TWI583687B - ２－氧雜－５－氮雜雙環［２．２．１］庚－３－基衍生物 - Google Patents

２－氧雜－５－氮雜雙環［２．２．１］庚－３－基衍生物 Download PDF

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Description

2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基衍生物
本發明係關於下式化合物 其中L係鍵、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、CH2C(O)NH-、-CH2NH-、-NH-或-NHC(O)NH-；R1係氫、低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基-烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基，或係苯基或選自由吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基組成之群之雜芳基，且其中苯基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、環烷基或O-CH2-環烷基；X係CH或N；或係關於其醫藥上適宜酸加成鹽，係關於所有外消旋混合物、所有其相應鏡像異構物及/或光學異構物。
現已發現式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其對TAAR1具 有良好親和力。
該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮性病症、雙極性病症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病症(例如精神分裂症)、神經疾病(例如帕金森氏病(Parkinson’s disease))、神經退化性病症(例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease))、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝病症(例如飲食病症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、異常血脂症、能量損耗及同化病症)、體溫穩定病症及功能失調、睡眠及晝夜節律病症及心血管病症。
一些生理效應(即心血管效應、低血壓、誘導鎮靜)在旨在治療如上文所述中樞神經系統疾病之藥劑之情形下可視為不合意副效應，已報導可結合至腎上腺素能受體之化合物具有該等生理效應(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717 037)。因此，期望獲得對TAAR1受體之選擇性優於腎上腺素能受體之藥劑。本發明之目標對TAAR1受體顯示優於腎上腺素能受體之選擇性，具體而言相對於人類及大鼠α 1及α 2腎上腺素能受體之良好選擇性。
經典生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經傳導質在中樞及外周神經系統中發揮重要作用[1]。其合成及儲存以及其在釋放後之降解及再吸收受到緊密調控。已知生物胺含量失衡係許多病理條件下腦功能改變之原因[2-5]。在結構、代謝及亞細胞定位上，第二類內源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))與經典生物胺顯著重疊。TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺及奧克巴胺(octopamine)，且其通常以低於經典生物胺之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。
其失調與各種精神疾病(例如精神分裂症及抑鬱症[7])以及其他病況(例如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏病、藥物濫用及飲食病症[8,9])相關。
長期以來，吾人僅基於人類及其他哺乳動物CNS中解剖學上離散之高親和力TA結合位點來推測TA特異性受體[10,11]。因此，吾人相信TA之藥理學效應係藉助經典生物胺之熟知機制(藉由觸發其釋放、抑制其再吸收或藉由與其受體系統「交叉反應」)來介導[9,12,13]。此觀點隨著最近鑑別新穎GPCR家族之若干成員痕量胺相關受體(TAAR)而顯著改變[7,14]。在人類中有9個TAAR基因(包括3個假基因)且在小鼠中有16個基因(包括1個假基因)。TAAR基因不含內含子(一者例外，TAAR2含有1個內含子)且彼此相鄰位於同一染色體片段上。該等受體基因之系統發生關係與深入的GPCR藥效團相似性比較相一致，且藥理學數據表明該等受體形成3個不同亞家族[7,14]。TAAR1處於在人類與齧齒類動物中高度保守之含有4個基因(TAAR1-4)之亞類中。TA經由Gα活化TAAR1。已顯示TA失調係各種疾病(例如抑鬱症、精神病、注意力不足過動症、藥物濫用、帕金森氏病、偏頭痛、飲食病症、代謝病症)之病因，且因此TAAR1配體對該等疾病之治療具有高潛力。
因此，增加關於痕量胺相關受體之知識受到廣泛關注。
所用參考文獻：
1 Deutch, A.Y.及Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters.在Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L及Squire, L.R.編輯)，第193頁至第234頁，Academic Press中；2 Wong, M.L.及Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev .Neurosci. 2, 343 - 351；3 Carlsson, A.等人，(2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia：new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260； 4 Tuite, P.及Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352；5 Castellanos, F.X.及Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628；6 Usdin, Earl；Sandler, Merton；編者.Psychopharmacology Series，第1卷：Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976)；7 Lindemann, L.及Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281；8 Branchek, T.A.及Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics：legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90 - 97；9 Premont, R.T.等人，(2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475；10 Mousseau, D.D.及Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291；11 McCormack, J.K.等人，(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101；12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156；13 Parker, E.M.及Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210；14 Lindemann, L.等人，(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385。
本發明之目標係式I之新穎化合物及其醫藥上可接受之鹽、其用於製造用以治療與痕量胺相關受體之生物功能相關之疾病之藥劑的用途、其製造及基於本發明化合物之藥劑於控制或預防諸如以下病恙之用途：抑鬱症、焦慮性病症、雙極性病症、注意力不足過動症、壓力相關病症、精神病症(例如精神分裂症)、神經疾病(例如帕金森氏病)、神經退化性病症(例如阿茲海默氏病)、癲癇、偏頭痛、藥物濫用及代謝病症(例如飲食病症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、異常血脂症、能量損耗及同化病症)、體溫穩定病症及功能失調、睡眠及晝夜節律病症及心血管病症。
使用本發明化合物之較佳適應症係抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
本文所用術語「低碳數烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
本文所用之術語「低碳數烷氧基」表示烷基殘基係如上文所定 義並經由氧原子附接之基團。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。較佳鹵素基團係氟。
本文所用術語「經鹵素取代之低碳數烷基」」表示如針對術語「低碳數烷基」所定義之含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，其中至少一個氫原子經鹵素原子替代。較佳鹵素原子係氟。該等基團之實例係CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
如本文所用術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」表示如上文所定義之低碳數烷氧基，其中至少一個氫原子經鹵素原子替代。該等基團之實例係OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3或OCH2CHF2。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳環原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋諸如以下等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之一個實施例係式I化合物，其中R1係氫、低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基-烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷基，且L係如上文所闡述，例如以下化合物：(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
正丁基-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺
(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
N-(3-甲氧基丙基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2 三氟乙氧基)乙醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3,3,3三氟丙氧基)乙醯胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2三氟乙氧基)乙醯胺
4,4,4-三氟-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙醯胺
4,4,4-三氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺
(1R,3R,4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
(1S,3S,4S)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷或(1R,3S,4R)-3-(2-氟苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。
本發明之一個實施例係其他式I化合物，其中R1係苯基，其視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、環烷基或O-CH2-環烷基苯基，且L係如上文所闡述，例如以下化合物：3-氯-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
4-氯-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
1-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(4-氯苯基)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] 苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
4-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
3-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
3-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3基]苯基]苯甲醯胺
4-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
4-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
4-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3基]苯基]苯甲醯胺
1-(4-氯苯基)-3-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺
4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3- 基]苯胺
4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺
N-(4-氯苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
N-(4-溴苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
N-(4-氟苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺
4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
4,4,4-三氟-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺
N-(4-溴苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
N-(4-氟苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲 基)苯基]甲基]苯甲醯胺或 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺。
本發明之一個實施例係式I化合物，其中R1係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基，其視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、環烷基或O-CH2-環烷基苯基，且L係如上文所闡述，例如以下化合物：N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
6-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲醯胺
6-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
2-環丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
2-環丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
2-乙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
4-氯-3-環丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
3-異丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-1-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-丙基-吡唑-3-甲醯胺
4-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-環丙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
2-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-環丙基-4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
4-氯-3-環丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
2-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺
3-丁基-4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-溴-3-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氟-3-異丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-異丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺或 4-氟-3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺。
本發明式I化合物之製備可以連續或彙聚式合成路徑來實施。本發明化合物之合成顯示於以下方案1至8及106個特定實例之闡述中。 實施所得產物之反應及純化所需之技能已為彼等熟習此項技術者所知。除非說明相反之情況，否則以下製程闡述中所用之取代基及下標具有本文中上文給出之意義。
更詳細地，式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造。用於個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者已知。然而，反應順序並不限於方案1至8中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，反應步驟之順序可自由改變。起始材料可自市面購得或可藉由類似於下文所給方法之方法、藉由闡述或實例中引用之參考文獻中所闡述之方法或藉由業內已知之方法來製備。
本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由業內已知方法來製備，例如藉由下文所述製程，該製程包含 a)自下式化合物解離N-保護基團(PG)
反應成下式化合物
其中PG係選自-C(O)O-第三丁基(BOC)之N-保護基團且其他定義係如上文所闡述，且，若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
一般程序
步驟A： 可藉由在-78℃至0℃之溫度下在惰性氣氛下在無水非質子有機溶劑(例如THF、乙醚、DME、TBME)中向內酯1及Me(MeO)NH‧HCl中添加苯基格氏試劑(Grignard reagent)將內酯1轉化為酮2。
較佳條件係在-70℃下在THF中使用苯基溴化鎂保持10小時。
步驟B ：可藉由在溶劑(例如THF、乙醚、DME、1,4-二噁烷及TBME、甲醇或乙醇)中利用還原劑(例如NaBH4、LiBH4、ZnBH4、9-BBN、硼烷-THF複合物、LiAlH4或DIBAL-H)處理將酮2還原為相應二 醇3。
較佳條件係NaBH4作為還原劑在MeOH中在0℃下保持2小時。
步驟C ：可藉由光延型反應(Mitsunobu-type reaction)、酸介導之陽離子環化或涉及磺酸酯中間體之逐步製程實現二醇3之環化。
在光延型反應中，可藉由在醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)或其他非質子有機溶劑(例如甲苯及苯)中利用三苯基膦及偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD))處理實現轉化。
在酸介導之陽離子環化中，可藉由在升高之溫度下利用無機酸(例如H2SO4、H3PO4)處理或藉由在0℃至室溫下在溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯)中利用有機酸(例如三氟乙酸、BF3‧Et2O)視情況利用添加劑(例如Et3SiH)處理來實現轉化。
在逐步製程中，可藉由在0℃至50℃下在有機鹼(例如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下在醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中或使用有機鹼作為溶劑利用1當量磺醯氯(例如甲烷磺醯氯或甲苯磺醯氯)處理二醇3實現轉化。可藉由在醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中利用非親核鹼(例如氫化鈉、第三丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鉀)處理將所得磺酸酯轉化為經保護之橋接嗎啉4。
較佳條件係光延型製程：在0℃下在甲苯中利用DIAD及三苯基膦處理二醇3，並使該反應在室溫下繼續16小時。
步驟D： 可藉由鹼誘導之反應或涉及苄基保護之中間體之逐步製程實現去保護。
在鹼誘導之反應中，可藉由在升高之溫度(例如90℃至150℃)下在溶劑(例如甲醇、乙醇)中利用鹼(例如肼、KOH、NaOH或Cs2CO3)處理實現去保護。
在逐步製程中，可藉由在0℃至60℃下在醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中利用還原劑(例如LiAlH4、BH3‧THF及BH3‧Me2S)處理將苯甲醯基保護基團轉化為苄基保護基團。所得苄基可藉由Pd觸媒催化之氫化反應或在室溫至升高之溫度下在溶劑(例如甲苯、THF、乙醚、二噁烷或TBME)中利用氯甲酸酯(例如ClCOOCH2CH2Cl、ClCOOCH(Cl)Me、ClCOOCH2Ph及ClCOOCH2CCl3)及視情況利用鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺及氫氧化鈉)處理進行去除。
較佳條件係逐步製程，第一步驟在0℃至室溫下在THF中使用LiAlH4保持2小時，隨後在甲苯中在110℃下利用ClCOOCH2CH2Cl處理16小時。
步驟E ：可藉由在鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中視情況在有機鹼或無機鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)存在下利用碳酸二-第三丁基酯處理實現橋接嗎啉5之保護。
較佳條件係THF在碳酸鉀作為鹼存在下在室溫下保持10小時。
步驟F ：可藉由在室溫至80℃下在鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷)中利用鹵化試劑(例如碘及碘琥珀醯亞胺或多價碘以及碘(例如[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯/碘及雙(乙醯氧基)苯基碘/碘))處理實現橋接嗎啉6之碘化。
較佳條件係在室溫下在四氯甲烷中利用雙(三氟乙醯氧基)碘]苯/碘。
步驟G ：可藉由在鈀或銅觸媒、配體及鹼存在下在溶劑(例如二噁烷、DME、THF、甲苯及DMSO)中在升高之溫度下實現碘7與二苯甲酮亞胺之偶合，例如使用鈀催化之Buchwald-Hartwig反應來達成。
較佳條件係催化性叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性4,5-雙(二苯 基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos)及Cs2CO3在甲苯中在100℃下保持5小時。
步驟H ：可藉由在正常或升高之壓力下利用氫進行氫化或藉由在溶劑(例如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物)中使用甲酸銨或環己二烯作為氫源利用觸媒(例如PtO2、Pd-C或Raney鎳)進行轉移氫化實現8中N-二苯基亞甲基之去除。
亦可藉由在溶劑(例如MeOH、EtOH、二噁烷、THF、DMF或其混合物)中利用鹽酸羥胺以及鹼(例如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)處理實現轉化。
較佳條件係利用鹽酸羥胺以及乙酸鈉在MeOH中在室溫下保持2小時。
或者，可藉由繪示於方案2中之反應順序製備N-二苯基亞甲基保護之苯胺8。
步驟A： 可藉由在-78℃至0℃之溫度下在惰性氣氛下在無水非質子有機溶劑(例如THF及乙醚)中使苯基格氏試劑(10,X1=Cl或Br，藉由處理對二溴苯或對溴碘苯原位形成)與內酯1加成實現格氏加成。
較佳條件係使用對溴苯基溴化鎂(10,X1=Br)在無水THF中在-78℃下保持30分鐘。
步驟B ：可藉由在溶劑(例如THF、乙醚、DME、1,4-二噁烷及TBME、甲醇或乙醇)中利用還原劑(例如NaBH4、LiBH4、ZnBH4、9-BBN、硼烷-THF複合物、LiAlH4或DIBAL-H)處理將酮11還原為相應二醇12。
較佳條件係NaBH4作為還原劑在MeOH中在0℃下保持2小時。
步驟C ：可藉由光延型反應、酸介導之陽離子環化或涉及磺酸酯中間體之逐步製程實現二醇12之環化。
在光延型反應中，可藉由在醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)或其他非質子有機溶劑(例如甲苯及苯)中利用三苯基膦及偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD))處理實現轉化。
在酸介導之陽離子環化中，可藉由在升高之溫度下利用無機酸(例如H2SO4、H3PO4)處理或藉由在0℃至室溫下在溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯)中利用有機酸(例如三氟乙酸、BF3‧Et2O)視情況利用添加劑(例如Et3SiH)處理實現轉化。
在逐步製程中，可藉由在0℃至50℃下在醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中或使用有機鹼作為溶劑在有機鹼(例如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下利用1當量磺醯氯(例如甲烷磺醯氯或甲苯磺醯氯)處理二醇12實現轉化。可藉由在醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中利用非親核鹼(例如氫化鈉、第三丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鉀)處將所得磺酸酯轉化為經保護橋 接嗎啉13。
較佳條件係光延型製程：在0℃下在甲苯中利用DIAD及三苯基膦處理二醇12，並使反應在室溫下繼續12小時。
步驟D： 可藉由鹼誘導之反應或涉及苄基保護之中間體之逐步製程實現去保護。
在鹼誘導之反應中，可藉由在升高之溫度(例如90℃至150℃)下在溶劑(例如甲醇、乙醇)中利用鹼(例如肼、KOH、NaOH或Cs2CO3)處理實現去保護。
在逐步製程中，可藉由在0℃至60℃下在醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中利用還原劑(例如LiAlH4、BH3‧THF及BH3‧Me2S)處理將苯甲醯基保護基團轉化為苄基保護基團。所得苄基可藉由Pd觸媒催化之氫化反應或在室溫至升高之溫度下在溶劑(例如甲苯、THF、乙醚、二噁烷或TBME)中利用氯甲酸酯(例如ClCOOCH2CH2Cl、ClCOOCH(Cl)Me、ClCOOCH2Ph及ClCOOCH2CCl3)及視情況利用鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺及氫氧化鈉)處理來去除。
較佳條件係鹼誘導之反應，使用KOH作為及MeOH作為溶劑在密封管中在110℃下保持30分鐘。
步驟E ：可藉由在鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中視情況在有機或無機鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)存在下利用碳酸二-第三丁基酯處理實現橋接嗎啉14之保護。
較佳條件係THF在碳酸鉀作為鹼存在下在室溫下保持10小時。
步驟F ：可藉由在升高之溫度下在鈀或銅觸媒、配體及鹼存在下在溶劑(例如二噁烷、DME、THF、甲苯及DMSO)中實現碘15與二苯甲酮亞胺之偶合，例如使用鈀催化之Buchwald-Hartwig反應來達成。
較佳條件係催化性叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基(BINAP)及KOtBu在甲苯中藉由微波加熱在90℃下保持30分鐘。
步驟A： 可藉由在-40℃至室溫下視情況在烴或鹵化烴溶劑(例如己烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中利用發煙硝酸或硝酸以及其他有機及無機酸(例如三氟乙酸及硫酸)處理實現苯基嗎啉5之硝化。或者，可藉由在-40℃至室溫下在其他有機及無機酸(例如三氟乙酸及硫酸)中利用硝酸鹽(例如硝酸鉀、硝酸鈉或硝酸銫)處理苯基嗎啉5實施該反應。16-a及16-b可藉由層析分離或作為混合物用於下一步驟。
較佳條件係在0-5℃下利用發煙硝酸進行處理。
步驟B ：可藉由在鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚系溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中視情況在有機或無機鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)存在下利用碳酸二-第三丁基酯處理實現來自步驟A之橋接嗎啉16- a、16-b或其混合物之保護。
較佳條件係THF在碳酸鉀作為鹼存在下在室溫下保持10小時。17-a及17-b可藉由層析分離或作為混合物用於下一步驟。
步驟C ：可藉由在升高之溫度下在作為溶劑之MeOH或EtOH中視情況利用乙酸或三氟乙酸作為添加劑利用還原劑(例如SnCl2、Na2S2O4或Zn粉末)處理還原來自步驟B之17-a、17-b或其混合物之硝基。或者，可藉由在正常或升高之壓力下利用氫進行氫化或藉由在溶劑(例如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、DMF或其混合物)中使用甲酸銨或環己二烯作為氫源利用觸媒(例如PtO2、Pd-C或Raney鎳)進行轉移氫化來實現轉化。可在此階段藉由二氧化矽層析分離苯胺9及18。
較佳條件係使用SnCl2作為還原劑、利用乙酸作為添加劑在EtOH中在回流溫度下。
其中X1係鹵素，L1係鍵、-C(O)-、CH2C(O)-、-CH2-或-NHC(O)-；且R1係苯基或選自由吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基組成之群之雜芳基，且其中苯基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素 取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、環烷基或O-CH2-環烷基。
步驟A： 可藉由在升高之溫度下在溶劑(例如二噁烷、DMF、THF、甲苯、DMF及DMSO)中利用鈀或銅觸媒、配體及鹼處理實現芳基鹵19(包括7(其中X1=I)及15(其中X1=Br))與芳基胺(20-a)、芳基醯胺(20-b)、芳基尿素(20-c)或芳基甲胺(20-d)之偶合，例如使用鈀催化之Buchwald-Hartwig反應來達成。
較佳條件係催化性叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos)及Cs2CO3在二噁烷中在90℃下保持16小時。
步驟B ：可在0至80℃下在溶劑(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中利用無機酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有機酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸)去除BOC N-保護基團。
較佳條件係利用CF3COOH作為酸在CH2Cl2中在室溫下保持2小時。
方案5
步驟A： 可藉由在溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚系溶劑(包括乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME))中在偶合劑(例如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU)存在下在有機鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下之反應實現苯胺9或18及羧酸22-a之醯胺形成。
較佳條件係HATU以及N,N-二異丙基乙胺在DMF中在室溫下保持12小時。
可藉由在鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯)中在有機鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下之反應實現苯胺9或18及異氰酸酯22-b之脲形成。
較佳條件係三乙胺作為鹼在二氯甲烷中在室溫下保持16小時。
步驟B ：可在0至80℃下在溶劑(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中利用無機酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有機酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸)去除BOC N-保護基團。
較佳條件係利用CF3COOH作為酸在CH2Cl2中在室溫下保持2小 時。
步驟A： 可藉由在升高之溫度下在溶劑(例如二噁烷、DMF、THF、甲苯、DMF及DMSO)中利用鈀或銅觸媒、配體、鹼處理實現芳基鹵19(包括7(其中X1=I)及15(其中X1=Br))與烷基胺(24)之偶合，例如使用鈀催化之Buchwald-Hartwig反應來達成。
較佳條件係催化性叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos)及Cs2CO3在二噁烷中在90℃下保持16小時。
步驟B ：可在0至80℃下在溶劑(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中利用無機酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有機酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸)去除BOC N-保護基團。
較佳條件係利用CF3COOH作為酸在CH2Cl2中在室溫下保持2小時。
方案7
步驟A： 可藉由在溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚系溶劑(包括乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME))中在偶合劑(例如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU)存在下在有機鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下之反應實現芳基鹵19(包括7(其中X1=I)及15(其中X1=Br))與烷基羧酸(26)之偶合。
較佳條件係HATU以及N,N-二異丙基乙胺在DMF中在室溫下保持12小時。
步驟B ：可在0至80℃下在溶劑(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中利用無機酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有機酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸)去除BOC N-保護基團。
較佳條件係利用CF3COOH作為酸在CH2Cl2中在室溫下保持2小時。
方案8
步驟A： 可在無水溶劑(例如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中利用烷基鋰試劑進行鋰化隨後添加CO2達成鹵化物19之羰基化。或者，可藉由在過渡金屬觸媒(例如Pd、Mo、Co、Cu觸媒)以及配體及添加劑存在下與CO偶合達成該轉化。所選溶劑可為DMF、THF、二噁烷、DMSO、乙醇及水。
較佳條件係在-78℃下在無水THF中利用nBuLi進行鋰化，隨後將乾燥CO2鼓泡至反應溶液中。
步驟B ：可藉由在溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚系溶劑(包括乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME))中在偶合劑(例如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU)存在下在有機鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下之反應達成酸27與胺28之偶合。
較佳條件係HATU以及N,N-二異丙基乙胺在DMF中在室溫下保持2小時。
步驟C ：可在0℃至80℃下在溶劑(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中利用無機酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有機酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸)去除BOC N-保護基團。
較佳條件係利用CF3COOH作為酸在CH2Cl2中在室溫下保持2小 時。
化合物之離析及純化
若期望，本文所述化合物及中間體之離析及純化可藉由任一適宜分離或純化程序來實現，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓液相層析或該等程序之組合。參考下文之製備及實例可獲知關於適宜分離及離析程序之特定說明。然而，當然亦可使用其他等效分離或離析程序。可使用對掌性HPLC來分離式I之對掌性化合物之外消旋混合物。亦可使用對掌性HPLC來分離對掌性合成中間體之外消旋混合物。
式I化合物之鹽
式I化合物為鹼性且可轉化為相應酸加成鹽。該轉化係藉由用至少化學計量量之適當酸處理來完成，該酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；及有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。通常，將游離鹼溶解於惰性有機溶劑中，例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及諸如此類，並將酸添加於類似溶劑中。將溫度維持在0℃與50℃之間。所得鹽自發沈澱或可用極性較低之溶劑自溶液中析出。
實例1 3-氯-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
a)[(2R,4R)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-苯基-甲酮
在-78℃下在N2氣氛下向(1R,4R)-5-苯甲醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(21.7g,CAS：444313-68-2，根據Tetrahedron,2007,63(32),7523-7531中所報導之程序製得)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(11.6g,CAS：6638-79-5)於無水四氫呋喃(1.5L)中之溶液中添加苯基溴化鎂(133mL,3M於乙醚中，CAS：100-58-3)。將反應物在-70℃下攪拌10小時。LCMS指示反應之完成。用飽和NH4Cl水溶液(100ml)淬滅反應物。使用乙酸乙酯(2×500ml)萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1：1(以體積計))得到白色固體狀[(2R,4R)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-苯基-甲酮(6.67g，產率23%)。
MS(ESI)：296.1([M+H]+)。
b)[(2R,4R)-4-羥基-2-[(S)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮
在0℃下向[(2R,4R)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-苯基-甲酮(6g)於MeOH(200mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(3g)。將反應物攪拌1.5h直至TLC分析指示反應完成。添加丙酮(10mL)以淬滅過量NaBH4。在減壓下濃縮混合物。添加飽和NH4Cl水溶液(100mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚/EtOAc=1：2(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(2R,4R)-4-羥基-2-[(S)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(5.5g,92%)。MS(ESI)：298.1([M+H]+)。
c)苯基-[(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
在0℃下向[(2R,4R)-4-羥基-2-[(S)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(5.5g)及PPh3(5.82g)於甲苯(100mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD,4.49g,CAS：2446-83-5)。將反應物於室 溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物並用第三丁基甲醚稀釋。攪拌懸浮液並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，石油醚/EtOAc=1：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀苯基-[(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮(4.1g，產率79%)。
MS(ESI)：280.1([M+H]+)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.625-7.285(10H),5.25(1H),4.96(1H),4.56(1H),3.65(2H),1.93(1H),1.51(1H)。
d)(1R,3S,4R)-5-苄基-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
在0℃下向苯基-[(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮(10g)於THF(200mL)中之混合物中添加LiAlH4(5.3g)。將反應物在室溫下攪拌2小時直至LCMS指示起始材料消耗完全。添加Na2SO4‧10H2O(10g)以淬滅過量LiAlH4。過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液並進一步在高真空下乾燥，從而得到粗製(1R,3S,4R)-5-苄基-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(10g，定量產率)，其未經純化直接用於下一步驟中。MS(ESI)：266.1([M+H]+)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.46-7.24(10H),5.29(1H),4.63(1H),4.01-3.92(2H),3.40(1H),3.02(1H),3.00(1H),1.72(1H),1.67(1H)。
e)(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
在氮下，向(1R,3S,4R)-5-苄基-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(16g)於甲苯(250ml)中之溶液中逐滴添加ClCOOCH2CH2Cl(17g)。將反應混合物在回流條件下加熱16小時直至TLC指示起始材料消耗完全。然後使反應物冷卻至室溫。添加MeOH(5mL)並將反應物攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由急驟層析(矽膠，CH2Cl2：MeOH=10：0至5：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色油狀 (1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(4.5g，產率45%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.37-7.24(5H),4.91(1H),4.70(1H),3.62(1H),3.16(1H),3.02(1H),1.83(1H),1.51(1H)。
f)(1R,3S,4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷及(1R,3S,4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
在-20℃下，向發煙硝酸(15mL)中添加(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.4g)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。將反應物攪拌0.5h。將混合物傾倒至冰水中。添加NaOH以將pH調整至約10。在減壓下濃縮混合物並用MeOH(50ml)稀釋。過濾懸浮液且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，CH2Cl2：MeOH=10：0至5：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到(1R,3S,4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷及(1R,3S,4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷之黃色油狀混合物(1.25g，總產率71.0%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.23-8.11(2H),7.76-7.47(2H),4.98(1H),4.78-4.77(1H),3.78-3.70(1H),3.18-3.08(2H),1.76-1.56(2H)。
g)(1R,3S,4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯及(1R,3S,4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
在室溫下向(1R,3S,4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷及(1R,3S,4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.1g)於THF(20mL)中之混合物中添加K2CO3(2.1g)及Boc2O(1.3g)。將反應物攪拌16小時直至TLC分析指示起始材料消耗完全。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。用鹽水(20ml)稀釋殘餘物。用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，且隨後在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=10：0至5：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到(1R,3S,4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯及(1R,3S,4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯之白色固體狀混合物(1.45g,總產率91%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.24-8.14(2H),7.68-7.45(2H),5.10(1H),4.83(1H),4.51-4.37(1H),3.59-3.37(2H),1.75-1.69(2H),1.57(9H)。
h)(1R,3S,4R)-3-(3-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
向(1R,3S,4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯及(1R,3S,4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(1.2g)於乙醇(50mL)中之混合物中添加二水合氯化錫(II)(4.51g,CAS：10025-69-1)及乙酸(2.4g)。在N2氣氛下將反應物在50℃下攪拌4小時直至TLC分析指示起始材料消耗完全。用飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物，用CH2Cl2萃取，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=1：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀(1R,3S,4R)-3-(3-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(240mg，產率20.6%)。
MS(ESI)：291.0([M+H]+),235.0([M-C4H8+H]+),191.0([M-C4H8-CO2+H]+)。
i)(1R,3S,4R)-3-[3-[(3-氯苯甲醯基)胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
將3-氯苯甲酸(38mg,CAS：535-80-8)、HATU(114mg,CAS：148893-10-1)及DIPEA(0.17mL,CAS：7087-68-5)於CH2Cl2(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30min。向反應混合物中添加(1R,3S,4R)-3-(3-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(58mg)。將反應物在室溫下攪拌3小時直至TLC分析指示起始材料消耗完全。用 CH2Cl2(50mL)稀釋反應混合物。用NH4Cl水溶液(50mL)洗滌溶液，經Na2SO4乾燥，並於減壓下濃縮。在高真空下進一步乾燥，得到粗製褐色固體狀(1R,3S,4R)-3-[3-[(3-氯苯甲醯基)胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯。
j)3-氯-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
將來自步驟(i)之粗製(1R,3S,4R)-3-[3-[(3-氯苯甲醯基)胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯褐色固體狀溶解於CH2Cl2(2mL)及三氟乙酸(TFA,0.5mL,CAS：76-05-1)之混合物中。將溶液於室溫下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN with 0.1% TFA,C18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀3-氯-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺(18mg,27%產率，在兩個步驟中)。
MS：331.1({37Cl}M+H)+,329.1({35Cl}M+H)+。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.98(1H),7.89(1H),7.68(1H),7.60(2H),7.54(1H),7.36(1H),7.12(1H),4.95(1H),4.73(1H),3.65(1H),3.05(1H),2.96(1H),1.88(1H),1.54(1H)。
實例2 4-氯-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例1類似之方式在步驟(i)中使用4-氯苯甲酸(CAS：74-11-3)代替3-氯苯甲酸獲得。灰白色固體。MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+),329.1([{35Cl}M+H]+)。
實例3 1-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
a)(1R,3S,4R)-3-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
在室溫下向(1R,3S,4R)-3-(3-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(44mg)及Et3N(23mg,CAS：121-44-8)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(34mg,CAS：1548-13-6)。將反應物攪拌過夜。用CH2Cl2(20ml)稀釋反應混合物，用NaHCO3水溶液(5ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在高真空下進一步乾燥，得到褐色固體狀(1R,3S,4R)-3-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(50mg，產率70%)。
b)1-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
向來自步驟(a)之(1R,3S,4R)-3-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(50mg)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加TFA(0.5m1,CAS：76-05-1)。將反應物在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C18管柱)純化粗製混合物，從而得到白色固體狀1-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲(10mg，產率26%)。
MS(ESI)：378.1([M+H]+)
1H NMR：(甲醇-d4,400MHz)δ 7.663-7.583(4H),7.44(1H),7.33-7.28(2H),7.00(1H),4.92(1H),4.72(1H),3.63(1H),3.06-2.94(2H),1.86(1H),1.53(1H)。
實例4 1-(4-氯苯基)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
該標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用4-氯苯基異氰酸酯(CAS：104-12-1)代替4-(三氟甲基)苯基異氰酸酯獲得。白色固體。MS(ESI)：346.1([{37Cl}M+H]+),344.1([{35Cl}M+H]+)。
實例5 1-(3-氯苯基)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
該標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用3-氯苯基異氰酸酯(CAS：2909-38-8)代替4-(三氟甲基)苯基異氰酸酯獲得。白色固體。MS(ESI)：346.1([{37Cl}M+H]+),344.1([{35Cl}M+H]+)。
實例6 (1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
該標題化合物係在實例1步驟(e)中進行製備。
MS(ESI)：176.1([M+H]+)
實例7 4-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
a)(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
在0℃下向(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(3.85g)於THF(100mL)中之溶液中添加K2CO3(5.88g,CAS：584-08-7)及Boc2O(5.88g,CAS：24424-99-5)。將反應物於室溫下攪拌過夜。TLC分析指示反應完成。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=10：0至5：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(5.9g，產率98%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.36-7.285(m,5H),5.056(1H),4.78(1H),4.41(1H),3.51(1H),3.37(1H),1.86(1H),1.67-1.52(10H)。
b)(1R,3S,4R)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
在N2氣氛下，將(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚 烷-5-甲酸第三丁基酯(1.1g)、[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(2.1g,CAS：2712-78-9)及碘(1.1g,CAS：7553-56-2)於CCl4(10mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。LC-MS分析指示超過90%之轉化率。用NaHSO3水溶液稀釋反應混合物，用CH2Cl2萃取，並用鹽水洗滌。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(C-18,MeCN/0.1% NH3水溶液)純化殘餘物，從而得到褐色固體狀(1R,3S,4R)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(560mg，產率35%)。
MS(ESI)：424.0(M+Na)+,346.0(M-C4H8+H)+,302.0(M-C4H8-CO2+H)+。
c)4-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
在N2氣氛下，將(1R,3S,4R)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)、4-氯苯甲醯胺(23mg,CAS：619-56-7)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18mg,CAS：51364-51-3)、雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,10mg,CAS：161265-03-8)及Cs2CO3(162mg,CAS：534-17-8)於二噁烷(1mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。TLC分析指示反應之完成。過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(C-18管柱，0.1% NH3於H2O/MeCN中)純化殘餘物，從而得到褐色油狀粗製中間體。將粗製中間體溶解於CH2Cl2(2mL)中。添加TFA(0.5mL,CAS：76-05-1)。將溶液於室溫下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：具有0.1% TFA之CH3CN,C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀4-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺(10mg,30%產率，在2個步驟中)。MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+),329.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ 7.95(2H),7.76(2H),7.56(2H),7.38(2H),5.18(1H),4.96(1H),4.42(1H),3.47(1H),3.37(1H),2.15(1H),1.83(1H)。
實例8 3-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
a)[(2S,4S)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-苯基-甲酮
可根據所報導之程序(Tetrahedron,1971,27(5),961-967)製備(1S,4S)-5-苯甲醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(CAS：31560-25-5)。
在氮下，在-70℃下經10小時向(1S,4S)-5-苯甲醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(32g)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(17g,CAS：6638-79-5)於無水THF(2.0L)中之溶液中添加苯基溴化鎂(133mL,3M於乙醚中，CAS：100-58-3)。TLC分析指示反應之完成。然後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚/EtOAc=1：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(2S,4S)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-苯基-甲酮(50g，產率38%)。MS(ESI)：296.2([M+H]+)
b)[(2S,4S)-4-羥基-2-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮
在0℃下向[(2S,4S)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-苯基-甲酮(50g)於MeOH(500mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(25g,CAS： 16940-66-2)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時直至LCMS分析指示反應之完成。添加丙酮以淬滅過量NaBH4。在減壓下去除揮發物。添加飽和NH4Cl水溶液。使用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚/EtOAc=1：2(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(2S,4S)-4-羥基-2-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(33g，產率：65%)。MS(ESI)：298.2([M+H]+)
c)苯基-[(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
在0℃下向[(2S,4S)-4-羥基-2-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(16g)及PPh3(17g,CAS：603-35-0)於無水甲苯(200mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD,14g,CAS：2446-83-5)。將反應物於室溫下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於第三丁基甲醚(MTBE,200mL,CAS：1634-04-4)中。過濾懸浮液。收集濾液並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚/EtOAc=1：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀苯基-[(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮(11.5g，產率：77%)。MS(ESI)：280.2([M+H]+)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.61-7.13(10H),5.20(1H),4.96(1H),4.82(1H),3.70-3.51(2H),1.90(1H),1.67(1H)。
d)(1S,3R,4S)-5-苄基-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
在0℃下向苯基-[(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮(3g)於無水THF(30mL)中之溶液中添加LiAlH4(1.7g,CAS：16853-85-3)。將反應物於室溫下攪拌2小時。添加固體Na2SO4‧10H2O(10g,CAS：7727-73-3)以淬滅過量LiAlH4。過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液並在高真空下乾燥，從而得到粗製黃色油狀(1S,3R,4S)-5-苄基-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(3g，定量產率)，其未經純 化即用於下一步驟中。MS(ESI)：266.2([M+H]+)
e)(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
向來自步驟(d)之粗製(1S,3R,4S)-5-苄基-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(3g,11mmol)於甲苯(40ml)中之溶液中逐滴添加氯甲酸2-氯乙基酯(3.2g,CAS：627-11-2)。在110℃下將反應物在N2氣氛下攪拌過夜。添加MeOH(20mL)並將反應物在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由急驟層析(矽膠，CH2Cl2：MeOH=10：1(以體積計)，1% NH3‧H2O添加至流動相中)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(350mg，產率：17%)。
MS(ESI)：176.1([M+H]+)
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.38-7.29(5H),5.55(1H),4.88(1H),4.36(1H),3.57(1H),3.42(1H),2.10(1H),1.98(1H)。
f)(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
向(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(10g)於無水THF(150mL)中之溶液中添加K2CO3(24g)及Boc2O(14g,CAS：24424-99-5)。將反應物於室溫下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。添加飽和NaCl溶液(100mL)。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚/EtOAc=20：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(4.2g，產率：25%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.38-7.26(5H),5.04(1H),4.76(1H),4.39(1H),3.50(1H),3.35(1H),1.84(1H),1.63(1H),1.51(9H)。
g)(1S,3R,4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三 丁基酯
向(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(1.0g)於CCl4(12mL)中之溶液中添加[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(1.88g,CAS：2712-78-9)及碘(1.0g,CAS：7553-56-2)。將反應物於室溫及N2氣氛下攪拌過夜。用氯仿(200mL)稀釋混合物。用5% NaHSO3(2×50mL)及10% NaCl水溶液(5×50mL)洗滌溶液。在減壓下去除揮發物。藉由急驟層析(矽膠，石油醚/EtOAc=20：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到褐色油狀(1S,3R,4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(600mg)。
MS(ESI)：345.8(M-C4H8+H)+,301.9(M-C4H8-CO2+H)+。
h)3-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
在N2氣氛下，將(1S,3R,4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)、3-氯苯甲醯胺(22mg,CAS：618-48-4)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18mg,CAS：51364-51-3)、雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,19mg,CAS：161265-03-8)，及Cs2CO3(163mg,CAS：534-17-8)於二噁烷(1mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。TLC分析指示反應之完成。過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(C-18管柱，0.1% NH3於H2O/MeCN中)純化殘餘物，從而得到粗製褐色油狀中間體。將粗製中間體溶解於CH2Cl2(2mL)中。添加TFA(0.5mL,CAS：76-05-1)。將溶液於室溫下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀3-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺(10mg,30%產率，在2個步驟中)。MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+),329.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ 7.95(1H),7.87(1H),7.75(2H),7.60(1H),7.53(1H),7.37(2H),5.15(1H),4.95(1H),4.39(1H),3.46(1H),3.36(1H),2.13(1H),1.82(1H)。
實例9 (1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
該標題化合物係在實例8步驟(e)中製得。
MS(ESI)：176.1([M+H]+)
實例10 3-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例7類似之方式在步驟(c)中使用3-氯苯甲醯胺(CAS：618-48-4)代替4-氯苯甲醯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+),329.0([{35Cl}M+H]+)。
實例11 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在N2氣氛下，將(1R,3S,4R)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)、2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶(24mg,CAS：74784-70-6)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18mg,CAS：51364-51-3)、雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,10mg,CAS：161265-03-8)及Cs2CO3(162mg,CAS：534-17-8)於二噁烷(1mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。TLC分析指示反應之完成。過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(C-18管柱，0.1% NH3於H2O/MeCN中)純化殘餘物，從而得到粗製褐色油狀中間體。將粗製中間體溶解於CH2Cl2(2mL)中。添加TFA(0.5mL,CAS：76-05-1)。將溶液於室溫下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀標題化合物(12mg,36%產率，在2個步驟中)。
MS(ESI)：336.2([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ 8.40(1H),7.78(1H),7.76(2H),7.33(2H),6.93(1H),5.17(1H),4.91(1H),4.38(1H),3.46(1H),3.37(1H),2.16(1H),1.84(1H)。
實例12 4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
a)4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下向4-(環丙基甲氧基)苯甲酸(384mg,CAS：355391-05- 8)、HATU(836mg,CAS：148893-10-1)及Et3N(606mg,CAS：121-44-8)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加NH3水溶液(25%至28%,1.0mL)。將反應物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。藉助反相層析(C-18管柱，流動相：A,H2O；B,CH3CN(具有0.5% NH3‧H2O))純化混合物，從而得到白色固體狀4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺(275mg，產率72%)。MS(ESI)：192.1(M+H)+。
b)4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例7類似之方式在步驟(c)中使用4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺代替4-氯苯甲醯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：365.1([M+H]+)。
實例13 6-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲醯胺
該標題化合物係以與實例7類似之方式在步驟(c)中使用6-乙氧基吡啶-3-甲醯胺(CAS：473693-84-4)代替4-氯苯甲醯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：340.2([M+H]+)。
實例14 4-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例8類似之方式在步驟(h)中使用4-氯苯甲醯胺(CAS：619-56-7)代替3-氯苯甲醯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+),329.1([{35Cl}M+H]+)。
實例15 6-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲醯胺
該標題化合物係以與實例8類似之方式在步驟(h)中使用6-乙氧基吡啶-3-甲醯胺(CAS：473693-84-4)代替3-氯苯甲醯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：340.2([M+H]+)。
實例16 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
該標題化合物係以與實例8類似之方式在步驟(h)中使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺(CAS：676533-51-0)代替3-氯苯甲醯胺獲 得。白色固體。MS(ESI)：394.1([M+H]+)。
實例17 4-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例8類似之方式在步驟(h)中使用4-氯苯甲醯胺(CAS：55836-71-0)代替3-氯苯甲醯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：339.2([M+H]+)。
實例18 2-環丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
a)2-環丙基嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下向2-環丙基嘧啶-5-甲酸(328mg,CAS：648423-79-4)、HATU(836mg,CAS：148893-10-1)及Et3N(606mg,CAS：121-44-8)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加NH3水溶液(25%至28%,1.0mL)。將反應物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。藉助反相層析(C-18管柱，流動相：A,H2O；B,CH3CN(具有0.5% NH3‧H2O))純化混合物，從而得到白色固體狀2-環丙基嘧啶-5-甲醯胺(241mg，產率74%)。MS(ESI)： 164.1(M+H)+。
b)2-環丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例8類似之方式在步驟(h)中使用2-環丙基嘧啶-5-甲醯胺(CAS：1447607-18-2)代替3-氯苯甲醯胺而獲得。白色固體。MS(ESI)：337.2([M+H]+)。
實例19 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在N2氣氛下，將(1S,3R,4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(50mg)、2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶(80mg,CAS：74784-70-6)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(20mg,CAS：51364-51-3)、雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,20mg,CAS：161265-03-8)及Cs2CO3(120mg,CAS：534-17-8)於二噁烷(3mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。TLC分析指示反應之完成。過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(C-18管柱，0.1% NH3於H2O/MeCN中)純化殘餘物，從而得到粗製褐色油狀中間體。將粗製中間體溶解於CH2Cl2(2mL)中。添加TFA(0.5mL,CAS：76-05-1)。將溶液於室溫下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀標題化合物(16mg,32%產率，在2個步驟中)。
MS(ESI)：336.1([M+H]+)。
實例20 5-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
該標題化合物係以與實例19類似之方式使用2-胺基-5-氯吡啶(CAS：1072-98-6)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：304.0([{37Cl}M+H]+),302.0([{35Cl}M+H]+)。
實例21 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
該標題化合物係以與實例19類似之方式使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：337.1([M+H]+)。
實例22 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
該標題化合物係以與實例19類似之方式使用5-三氟甲基-2-胺基 吡嗪(CAS：69816-38-2)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：337.0([M+H]+)。
實例23 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
該標題化合物係以與實例19類似之方式使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(CAS：69034-08-8)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：337.0([M+H]+)。
實例24 5-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
該標題化合物係以與實例11類似之方式使用2-胺基-5-氯吡啶(CAS：1072-98-6)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：304.1([{37Cl}M+H]+),302.1([{35Cl}M+H]+)。
實例25 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
該標題化合物係以與實例8類似之方式在步驟(h)中使用4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：147149-98-2)代替3-氯苯甲醯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
實例26 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
該標題化合物係以與實例11類似之方式使用4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：147149-98-2)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
實例27 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
該標題化合物係以與實例11類似之方式使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺(CAS：676533-51-0)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲 得。白色固體。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
實例28 4-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例11類似之方式使用4-乙氧基苯甲醯胺(CAS：55836-71-0)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：339.2([M+H]+)。
實例29 2-環丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例11類似之方式使用2-環丙基嘧啶-5-甲醯胺(CAS：1447607-18-2)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：337.2([M+H]+)。
實例30 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
該標題化合物係以與實例11類似之方式使用5-三氟甲基-2-胺基吡嗪(CAS：69816-38-2)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：337.1([M+H]+)。
實例31 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
該標題化合物係以與實例11類似之方式使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(CAS：69034-08-8)代替2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：337.2([M+H]+)。
實例32 4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例8類似之方式在步驟(h)中使用4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺代替3-氯苯甲醯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：365.1 ([M+H]+)。
實例33 1-(4-氯苯基)-3-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
在N2氣氛下，將(1S,3R,4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)、4-氯苯基脲(22mg,CAS：140-38-5)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18mg,CAS：51364-51-3)、雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,19mg,CAS：161265-03-8)及Cs2CO3(163mg,CAS：534-17-8)於二噁烷(1mL)中之溶液在90℃攪拌過夜。TLC分析指示反應之完成。過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(C-18管柱，0.1% NH3於H2O/MeCN中)純化殘餘物，從而得到粗製褐色油狀中間體。將粗製中間體溶解於CH2Cl2(2mL)中。添加TFA(0.5mL,CAS：76-05-1)。將溶液於室溫下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物(4mg,12%產率，在2固步驟中)。
MS(ESI)：346.1([{37Cl}M+H]+),344.1([{35Cl}M+H]+)。
實例34 2-乙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
a)2-乙基嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下向2-乙基嘧啶-5-甲酸(304mg,CAS：72790-16-0)、HATU(836mg,CAS：148893-10-1)及Et3N(606mg,CAS：121-44-8)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加NH3水溶液(25%至28%,1.0mL)。將反應物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。藉助反相層析(C-18管柱，流動相：A,H2O；B,CH3CN(具有0.5% NH3‧H2O))純化混合物，從而得到白色固體狀2-乙基嘧啶-5-甲醯胺(120mg，產率40%)。MS(ESI)：152.2(M+H)+。
b)2-乙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例8類似之方式在步驟(h)中使用2-乙基嘧啶-5-甲醯胺代替3-氯苯甲醯胺獲得。蠟狀固體。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
實例35 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
a)[(2S,4S)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-(4-溴苯基)甲酮
在-78℃下向1,4-二溴苯(30g,CAS：106-37-6)於無水THF(500mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M於己烷中，52mL,CAS： 109-72-8)。繼續攪拌30分鐘。然後在-78℃下將此溶液緩慢添加至(1S,4S)-5-苯甲醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(25g)於無水THF(1.0L)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液(300mL)以淬滅反應。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1.0L)中。收集有機層。用CH2Cl2(3×500mL)萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1：3(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(2S,4S)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-(4-溴苯基)甲酮(20g,53mmol，產率：41%)。
MS(ESI)：375.9([{81Br}M+H]+),373.9([{79Br}M+H]+)。
b)[(2S,4S)-2-[(R)-(4-溴苯基)-羥基-甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮
在0℃下向[(2S,4S)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-(4-溴苯基)甲酮(20g,53mmol，來自步驟a)於MeOH(100mL)中之溶液中添加NaBH4(8.1g,213mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1.5小時。添加丙酮以淬滅過量NaBH4。在減壓下去除揮發物。添加飽和NH4Cl水溶液。用EtOAc萃取混合物，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(2S,4S)-2-[(R)-(4-溴苯基)-羥基-甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(15g，產率：41%)。
MS(ESI)：378.0([{81Br}M+H]+),376.0([{79Br}M+H]+)。
c)[(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮
在0℃下向[(2S,4S)-2-[(R)-(4-溴苯基)-羥基-甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(9.5g)及PPh3(8.5g,CAS：603-35-0)於無水甲苯(100mL)中之溶液中添加DIAD(6.6g,CAS：2446-83-5)。在室溫下將混合 物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=5：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮(4g，產率：45%)。MS(ESI)：360.1([{81Br}M+H]+),358.1([{79Br}M+H]+)。
d)(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
向[(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮(10g)於MeOH(28mL)中之溶液中添加KOH(31g)。將反應物在回流溫度下攪拌30分鐘直至TLC分析指示反應之完成。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(200mL)中並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，MeOH：CH2Cl2=1：20(以體積計))純化殘餘物，從而得到澄清油狀(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(6.3g，產率：89%)。
MS(ESI)：256.0([{81Br}M+H]+),254.0([{79Br}M+H]+)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.44(2H),7.15(2H),4.81(1H),4.67(1H),3.56(1H),3.11(1H),2.99(1H),1.73(1H),1.49(1H)。
e)(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
向(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(6.3g)於THF(100mL)中之溶液中添加K2CO3(10.3g)及Boc2O(6.5g)。將混合物在室溫下攪拌過夜直至TLC分析指示反應完成。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(200mL)中並過濾。收集濾液並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(4.0g，產率：45%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.48(2H),7.22(1H),7.14(1H),4.97 (1H),4.75(1H),4.35(1H),3.48(1H),3.34(1H),1.77(1H),1.63(1H),1.554-1.499(9H)。
f)N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
向4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶(33mg,CAS：147149-98-2)及(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(50mg)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加Cs2CO3(136mg,CAS：534-17-8)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(20mg,CAS：51364-51-3)及雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,20mg,CAS：161265-03-8)。將反應物在90℃下在N2氣氛下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(10mL)中並藉助薄二氧化矽墊過濾。濃縮濾液並在高真空下乾燥，從而得到粗製褐色油狀(1S,3R,4S)-3-[4-[[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)，其係直接用於下一步驟中。
向(1S,3R,4S)-3-[4-[[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)於無水CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL,CAS：76-05-1)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(24mg,34%產率，經2個步驟)。MS(ESI)：336.1([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ 8.27(1H),7.47(2H),7.36(2H),7.31(1H),7.18(1H),5.20(1H),4.95(1H),4.43(1H),3.45(1H),3.36(1H),2.11(1H),1.84(1H)。
實例36 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
a)(1S,3R,4S)-3-[4-(二苯亞甲基胺基)苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
向(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(1.0g),2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP,200mg,CAS：98327-87-8)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(200mg,CAS：51364-51-3)及第三丁醇鈉(806mg,CAS：865-48-5)於無水甲苯(10mL)中之溶液中添加二苯甲酮亞胺(610mg,CAS：1013-88-3)。在微波中在90℃下將反應物在N2氣氛下攪拌30分鐘。LCMS指示反應完成。使該混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，並用乙酸乙酯烷(3×20mL)萃取。用鹽水(3×20mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=5：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀(1S,3R,4S)-3-[4-(二苯亞甲基胺基)苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(1.15g,89%產率)。MS(ESI)：455.2([M+H]+)。
b)(1S,3R,4S)-3-(4-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
在0℃下向(1S,3R,4S)-3-[4-(二苯亞甲基胺基)苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(1.15g)於無水MeOH(10mL)中之溶液中添加乙酸鈉(802mg,CAS：127-09-3)及鹽酸羥胺(348mg,CAS：5470-11-1)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘直至TLC分析指示反應之完 成。用CH2Cl2(100mL)稀釋混合物，並用飽和Na2CO3水溶液(50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀(1S,3R,4S)-3-(4-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(500mg,68%產率)。
MS(ESI)：291.2([M+H]+)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.11(1H),7.05(1H),6.68(2H),4.94(1H),4.72(1H),4.31(1H),3.66(2H),3.47(1H),3.32(1H),1.86(1H),1.61(1H),1.54-1.50(9H)。
c)N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
向(1S,3R,4S)-3-(4-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(67mg,CAS：148893-10-1)及DIPEA(104mg,CAS：7087-68-5)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(50mg,CAS：80194-69-0)。將反應物在室溫下攪拌2小時直至LCMS分析指示反應之完成。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(20mL)中，並用水及鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機層並在高真空下乾燥，從而得到粗製黃色固體狀(1S,3R,4S)-3-[4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)，其係直接用於下一步驟中。
向粗製(1S,3R,4S)-3-[4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40mg)於無水CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL,CAS：76-05-1)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白 色固體狀N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(6mg)。MS(ESI)：455.2([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ 9.04(1H),8.39(2H),7.87(2H),7.40(2H),5.16(1H),4.95(1H),4.40(1H),3.46(1H),3.36(1H),2.14(1H),1.82(1H)。
實例37 4-氯-3-環丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用4-氯-5-環丙基-2H-吡唑-3-羧酸(CAS：1291275-83-6)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：361.2([{37Cl}M+H]+),359.2([{35Cl}M+H]+)。
實例38 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺
該標題化合物係以與實例35類似之方式在步驟(f)中使用4-氯苄基胺(CAS：104-86-9)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：317.1([{37Cl}M+H]+),315.2([{35Cl}M+H]+)。
實例39 4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺
該標題化合物係以與實例35類似之方式在步驟(f)中使用4-(三氟甲基)苄基胺(CAS：3300-51-4)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：349.2([M+H]+)。
實例40 N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺
該標題化合物係以與實例35類似之方式在步驟(f)中使用4-氟苄基胺(CAS：140-75-0)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：299.2([M+H]+)。
實例41 正丁基-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺
該標題化合物係以與實例35類似之方式在步驟(f)中使用正丁基胺(CAS：109-73-9)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。
MS(ESI)：247.2([M+H]+)。
實例42 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧酸(CAS：878742-59-7)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：365.2([M+H]+)。
實例43 3-異丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用3-異丙基吡唑-5-羧酸(CAS：92933-47-6)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：327.3([M+H]+)。
實例44 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲 基)吡啶-3-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用6-三氟甲基菸鹼酸(CAS：231291-22-8)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。蠟狀固體。MS(ESI)：364.2([M+H]+)。
實例45 4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)3-羥基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向單水合肼(3.85g,CAS：7803-57-8)於甲苯(30mL)中之溶液中添加乙酸(15mL)及乙炔二甲酸二甲酯(10g,CAS：762-42-5)。將反應物於室溫下攪拌3小時。將混合物傾倒至冰水中。藉助過濾收集沈澱物，用水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀3-羥基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7.5g,75%產率)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 12.81(1H),10.03(1H),5.96(1H),3.77(3H)。
b)3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-羥基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4g)於DMF(25mL)中之溶液中添 加K2CO3(5.83g)及碘乙烷(4.8g,CAS：75-03-6)。將反應物於室溫下攪拌15小時。將混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯(100mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由自CH2Cl2(10ml)重結晶純化粗製產物，從而得到白色固體狀3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.2g,46%產率)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.12(1H),6.22(1H),4.13~4.08(2H),3.81~3.75(3H),1.32~1.25(3H)。
c)4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在0℃下向3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.2g)於DMF(40mL)中之溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(2.06g,CAS：128-09-6)。使反應物升溫至50℃下並繼續攪拌15小時。在減壓下去除揮發物。將混合物傾倒至水中。藉助過濾收集沈澱物，用水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.65g,63%產率)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.44(1H),4.26~4.20(2H),3.85(3H),1.33~1.30(3H)。
d)4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸
在冰浴冷卻下向4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.65g)於THF/MeOH(V/V=1：1,30mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(16mL)。將反應物在回流條件下攪拌3小時。將反應溶液傾倒至水中並用濃HCl溶液將pH調整至1。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸(1.4g,92%產率)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.25(1H),4.25~4.20(2H),1.33~1.30(3H)。
e)4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：365.1([{37Cl}M+H]+),363.2([{35Cl}M+H]+)。
實例46 4-氯-3-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：29400-84-8)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：335.2([{37Cl}M+H]+),333.2([{35Cl}M+H]+)。
實例47 4-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用4-甲基吡唑-3-羧酸(CAS：82231-51-4)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：299.0([M+H]+)。
實例48 4-氯-1-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-丙基-吡唑-3-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用4-氯-1-甲基-5-丙基-吡唑-3-甲酸(CAS：1248078-41-2)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：377.2([{37Cl}M+H]+),375.2([{35Cl}M+H]+)。
實例49 4-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1340578-20-2)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：363.2([{37Cl}M+H]+),361.2([{35Cl}M+H]+)。
實例50 3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：957129-38-3)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：327.2([M+H]+)。
實例51 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(CAS：881409-53-6)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：394.3([M+H]+)。
實例52 4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺
該標題化合物係以與實例35類似之方式在步驟(f)中使用4-(三氟 甲氧基)苄基胺(CAS：93919-56-3)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：365.1([M+H]+)。
實例53 (1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
該標題化合物係在實例35之製備期間在步驟(d)中獲得。
MS(ESI)：256.0([{81Br}M+H]+),254.0([{79Br}M+H]+)。
實例54 (1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
a)[(2R,4R)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-(4-溴苯基)甲酮
在-78℃下向1,4-二溴苯(54.5g,CAS：106-37-6)於無水THF(1.0L)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M於己烷中，91mL,CAS：109-72-8)。繼續攪拌30分鐘。然後在-78℃下將此溶液緩慢添加至(1R,4R)-5-苯甲醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(50g)於無水THF(1.0L)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液(300mL)以淬滅反應。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1.0L)中。收集有機層。用CH2Cl2(3×500mL)萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=5：1至1：3(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(2R,4R)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-(4-溴苯基)甲酮(30g,產率：35%)。
MS(ESI)：376.0([{81Br}M+H]+),374.0([{79Br}M+H]+)。
b)[(2R,4R)-2-[(S)-(4-溴苯基)-羥基-甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮
在0℃下向[(2R,4R)-1-苯甲醯基-4-羥基-吡咯啶-2-基]-(4-溴苯基)甲酮(33g)於MeOH(300mL)中之溶液中添加NaBH4(13g)。將反應混合物於0℃下攪拌1.5小時。添加丙酮以淬滅過量NaBH4。在減壓下去除揮發物。添加飽和NH4Cl水溶液(200mL)。用EtOAc(3×500mL)萃取混合物，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1：2(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(2R,4R)-2-[(S)-(4-溴苯基)-羥基-甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(25g，產率：76%)。
MS(ESI)：378.0([{81Br}M+H]+),376.0([{79Br}M+H]+)。
c)[(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮
在0℃下向[(2R,4R)-2-[(S)-(4-溴苯基)-羥基-甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(22g)及PPh3(18g)於無水甲苯(300mL)中之溶液中添加DIAD(14g,CAS：2446-83-5)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於第三丁基甲基醚(600mL)中並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=5：1至1：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮(12g，產率：57%)。MS(ESI)：360.0([{81Br}M+H]+),358.0([{79Br}M+H]+)。
d)(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
向[(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮(12.5g)於MeOH(35mL)添中之溶液中加KOH(39g)。將反應物在回流溫度下攪拌1小時直至LCMS分析指示反應之完成。在減壓 下去除揮發物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(200mL)中並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，MeOH：CH2Cl2=1：20至1：5(以體積計))純化殘餘物，從而得到澄清油狀(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(7g，產率：75%)。
MS(ESI)：256.0([{81Br}M+H]+),254.0([{79Br}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ 7.51(d,2H),7.24(d,2H),4.90(s,1H),4.73(s,1H),3.66(s,1H),3.07(d,1H),2.98(d,1H),1.79(d,1H),1.54(d,1H)。
實例55 N-(4-氯苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
a)4-[(1S,3R,4S)-5-第三丁氧基羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸
在-78℃下向(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(800mg,2.25mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加正丁基鋰溶液(2.5M於己烷中，1.2mL,2.9mmol,CAS：109-72-8)。在-78℃下繼續攪拌30分鐘。將乾燥CO2鼓泡至溶液中保持10分鐘。使溶液升溫至室溫。向反應溶液中添加1M aq HCl以將pH調整至4至5。用CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥。在減壓下去除揮發物。藉助急驟層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH=100/1至30/1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀4-[(1S,3R,4S)-5-第三丁氧基羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲 酸(450mg,62%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(m,2H),7.42(dd,2H),5.09(d,1H),4.80(s,1H),4.43(d,1H),3.52(m,1H),3.37(t,1H),1.78(d,1H),1.67(m,1H),1.57~1.55(m,9H)。
b)N-(4-氯苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
向4-[(1S,3R,4S)-5-第三丁氧基羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸(40mg,0.125mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(52mg,0.14mmol,CAS：148893-10-1)、DIPEA(49mg,0.38mmol,CAS：7087-68-5)及4-氯苯胺(16mg,0.125mmol,CAS：106-47-8)。將溶液在室溫下攪拌過夜。然後用CH2Cl2(10mL)稀釋反應混合物。用鹽水(20mL)洗滌溶液，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)及三氟乙酸(1mL)之混合物中。將溶液於室溫下攪拌2小時。在減壓下去除揮發物。藉助prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀N-(4-氯苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺(25mg,61%產率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.98(d,2H),7.71(d,2H),7.52(d,2H),7.36(d,2H),5.22(s,1H),4.98(s,1H),4.47(s,1H),3.48(d,1H),3.36(d,1H),2.09(d,1H),1.84(d,1H)。
MS(ESI)：330.9([{37Cl}M+H]+),329.0([{35Cl}M+H]+)。
實例56 N-(4-溴苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例55類似之方式在步驟(b)中使用4-溴苯胺(CAS：106-40-1)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。
MS(ESI)：374.9([{81Br}M+H]+),372.9([{79Br}M+H]+)。
實例57 N-(4-氟苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例55類似之方式在步驟(b)中使用4-氟苯胺(CAS：371-40-4)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：313.0([M+H]+)。
實例58 N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例55類似之方式在步驟(b)中使用4-乙氧基苯胺(CAS：156-43-4)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。MS(ESI)： 339.0([M+H]+)。
實例59 4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例55類似之方式在步驟(b)中使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：363.0([M+H]+)。
實例60 N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例55類似之方式在步驟(b)中使用3-胺基-6-氯吡啶(CAS：5350-93-6)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。
MS(ESI)：332.1([{37Cl}M+H]+),330.1([{35Cl}M+H]+)。
實例61 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
該標題化合物係以與實例35類似之方式在步驟(f)中使用5-胺基-2-三氟甲基吡啶(CAS：106877-33-2)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：336.2([M+H]+)。
實例62 N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例55類似之方式在步驟(b)中使用6-乙氧基-3-吡啶胺(CAS：52025-34-0)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：340.2([M+H]+)。
實例63 4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例55類似之方式在步驟(b)中使用4-(三氟甲基)苄基胺(CAS：3300-51-4)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：377.1([M+H]+)。
實例64 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物下以與實例55類似之方式在步驟(b)中使用4-氯苯甲胺(CAS：104-86-9)代替4-氯苯胺而獲得。白色固體。
MS(ESI)：345.1([{37Cl}M+H]+),343.1([{35Cl}M+H]+)。
實例65 N-(3-甲氧基丙基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺
該標題化合物係以與實例35類似之方在步驟(f)中式使用3-甲氧基丙胺(CAS：5332-73-0)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：263.1([M+H]+)。
實例66 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用2-(2,2,2- 三氟乙氧基)乙酸(CAS：675-67-2)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：331.1([M+H]+)。
實例67 3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
向(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(6.8g,27mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加K2CO3(11g,81mmol)及Boc2O(7g,32mmol,CAS：24424-99-5)。將溶液在室溫下攪拌過夜。過濾該混合物。收集濾液並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(4.0g，產率：45%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.49(m,2H),7.23(d,1H),7.16(d,1H),4.98(d,1H),4.77(s,1H),4.36(d,1H),3.50(dd,1H),3.36(t,1H),1.78(d,1H),1.65-1.51(m,10H)。
b)(1R,3S,4R)-3-[4-(二苯亞甲基胺基)苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
向(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(1.0g,3mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP,373mg,0.6mmol,CAS：98327-87-8)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(275 mg,0.3mmol,CAS：51364-51-3)及第三丁醇鈉(873mg,9mmol,CAS：865-48-5)於無水甲苯(10mL)中之溶液中添加二苯甲酮亞胺(652mg,3.6mmol,CAS：1013-88-3)。在微波中在90℃下將反應物在N2氣氛下攪拌30分鐘。LCMS指示反應完成。使混合物冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(3×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=10：1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀(1R,3S,4R)-3-[4-(二苯亞甲基胺基)苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(1.1g,81%產率)。
MS(ESI)：455.2([M+H]+)。
c)(1R,3S,4R)-3-(4-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
在0。℃下向(1R,3S,4R)-3-[4-(二苯亞甲基胺基)苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(454mg,1mmol)於無水MeOH(5mL)中之溶液中添加乙酸鈉(328mg,4mmol,CAS：127-09-3)及鹽酸羥胺(138mg,2.0mmol,CAS：5470-11-1)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘直至TLC分析指示反應完成。用CH2Cl2(100mL)稀釋混合物，並用NaOH水溶液(50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1：0至1：1(具有0.1%三乙胺))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀(1R,3S,4R)-3-(4-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(200mg,72%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.13(d,1H),7.06(d,1H),6.69(2H),4.96(d,1H),4.73(s,1H),4.33(1H),3.48(dd,1H),3.34(t,1H),1.87(d,1H),1.65-1.51(m,10H)。
d)3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
向5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(20mg,0.129mmol,CAS：957129-38-3)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(52mg,0.129mmol,CAS：148893-10-1)及DIPEA(26mg,0.258mmol,CAS：7087-68-5)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加(1R,3S,4R)-3-(4-胺基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(25mg,0.086mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜。TLC分析指示反應之完成。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.3% NH3‧H2O),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀(1R,3S,4R)-3-[4-[(3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羰基)胺基]苯基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯，然後將其溶解於無水CH2Cl2(2mL)及TFA(1mL,CAS：76-05-1)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下去除揮發物。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.5% NH3‧H2O),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(6mg,21%，經2個步驟)。MS(ESI)：327.2([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ 7.70(d,2H),7.31(d,2H),5.04(s,1H),4.84(s,1H),4.05(s,1H),3.27(d,1H),3.17(d,1H),2.68(m,2H),2.25(s,3H),2.01(d,1H),1.69(d,1H),1.24(t,3H)。
實例68 4-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例類似之方式67在步驟(d)中使用4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1340578-20-2)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：363.0([{37Cl}M+H]+),361.0([{35Cl}M+H]+)。
實例69 3-環丙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)3-環丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在室溫下在N2氣氛下向乙醇鈉(7.6g,0.112mol,CAS：141-52-6)於無水乙醇(150ml)中之溶液中逐份添加草酸二乙酯(16.4g,0.112mol,CAS：95-92-1)。隨後添加乙基環丙基酮。將混合物在50℃下攪拌20小時。使溶液冷卻至室溫。乙酸(9g,0.15mmol)及單水合肼(98%純度，8.1g,0.15mol,CAS：7803-57-8)。將反應物在50℃下攪拌12小時直至LCMS分析指示反應完成。使反應溶液冷卻至室溫。在減壓下去除揮發物。將殘留物溶解於二氯甲烷(400mL)中並用鹽水(40mL)洗滌。將該溶液經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析 (矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1(以體積計))純化，得到產物白色固體狀3-環丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g,4.6%產率)。MS(ESI)：195.1([M+H]+)。
b)3-環丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
向3-環丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g,5mmol)於乙醇/H2O(V/V=5：1,12mL)中之溶液中添加NaOH(0.6g,15mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物並利用2N HCl(20mL)酸化至pH=約2。用CH2Cl2(2×50mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。在高真空下進一步乾燥，得到白色固體狀3-環丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(250mg,30%產率)。
MS(ESI)：167.1([M+H]+)。
1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ 2.28(s,3H),1.82(m,1H),0.93(m,2H),0.76(m,2H)。
c)3-環丙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用3-環丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
實例70 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙酸(CAS：840489-14-7)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲獲得酸。白色固體。MS(ESI)：345.2([M+H]+)。
實例71 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(CAS：80194-69-0)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
實例72 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(CAS：231291-22-8)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
實例73 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2-三 氟乙氧基)乙醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸(CAS：675-67-2)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：331.1([M+H]+)。
實例74 2-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酸(CAS：72790-16-0)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：325.1([M+H]+)。
實例75 3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用3-異丙 基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：327.2([M+H]+)。
實例76 4-氯-3-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：158668-22-5)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：349.1([{37Cl}M+H]+),347.1([{35Cl}M+H]+)。
實例77 3-環丙基-4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-74-2)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸來獲得。白色固體。MS(ESI)：343.2([M+H]+)。
實例78 4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基 -1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4-氟-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-64-0)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：345.2([M+H]+)。
實例79 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
標該題化合物係以與實例35類似之方式在步驟(f)中使用2-胺基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶(CAS：852921-89-2)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶而獲得。白色固體。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
實例80 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
該標題化合物係以與實例35類似之方式在步驟(f)中使用2-(2,2,2- 三氟乙氧基)嘧啶-4-胺(CAS：1431654-73-7)代替4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶獲得。白色固體。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
實例81 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(CAS：878742-59-7)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：365.1([M+H]+)。
實例82 4-氯-3-環丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4-氯-3-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291275-83-6)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸來獲得。白色固體。MS(ESI)：361.1([{37Cl}M+H]+),359.1([{35Cl}M+H]+)。
實例83 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
該標題化合物係以與實例80類似之方式在鈀催化之偶合步驟中使用(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯代替(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯獲得。白色固體。MS(ESI)：367.2([M+H]+)。
實例84 4,4,4-三氟-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺
該標題化合物係以與實例36類似之方式在步驟(c)中使用4,4,4-三氟丁酸(CAS：406-93-9)代替5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸來獲得。白色固體。MS(ESI)：315.1([M+H]+)。
實例85 4,4,4-三氟-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺
a)4-[(1R,3S,4R)-5-第三丁氧基羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸
在-78℃下向(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚 烷-5-甲酸第三丁基酯(800mg,2.25mmol，在步驟a中製備，實例67)於THF(20mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，1.17mL,2.93mmol)。繼續攪拌30分鐘。將乾燥CO2鼓泡至溶液中保持10min。使溶液升溫至室溫。TLC分析指示起始材料消耗完全。向反應溶液中添加1M HCl水溶液以將pH調整至4至5。用CH2Cl2萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。用石油醚(100mL)稀釋殘餘物並攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱物並在高真空下乾燥，從而得到黃色固體狀4-[(1R,3S,4R)-5-第三丁氧基羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸(300mg,42%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(t,2H),7.46(d,1H),7.39(d,1H),5.09(d,1H),4.80(s,1H),4.43(d,1H),3.52(m,1H),3.37(t,1H),1.78(d,1H),1.65(m,1H),1.55(d,9H)。
b)4,4,4-三氟-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺
向4-[(1R,3S,4R)-5-第三丁氧基羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸(40mg,0.125mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(52.4mg,0.138mmol,CAS：148893-10-1)、二異丙基乙胺(48.6mg,0.376mmol)及4-氯苯胺(16mg,0.125mmol,CAS：106-47-8)。將溶液在室溫下攪拌過夜。用CH2Cl2(10mL)稀釋反應溶液。用鹽水(20mL)洗滌混合物，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。
將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)及三氟乙酸(1mL)之混合物中。將溶液於室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O,B：CH3CN(具有0.1% TFA),C-18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀4,4,4-三氟-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺(20mg,0.061mmol,48%產率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.97(d,2H),7.71(dd,2H),7.52 (d,2H),7.36(dd,2H),5.22(s,1H),4.98(s,1H),4.47(s,1H),3.4(d,1H),3.37(d,1H),2.09(d,1H),1.84(dd,1H)。
MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+),329.0([{35Cl}M+H]+)。
實例86 N-(4-溴苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例85類似之方式在步驟(b)中使用4-溴苯胺(CAS：106-40-1)代替4-氯苯胺而獲得。白色固體。
MS(ESI)：374.9([{81Br}M+H]+),372.9([{79Br}M+H]+)。
實例87 N-(4-氟苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例85類似之方式在步驟(b)中使用4-氟苯胺(CAS：371-40-4)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。
MS(ESI)：313.0([M+H]+)。
實例88 N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例85類似之方式在步驟(b)中使用4-乙氧基苯胺(CAS：156-43-4)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。
MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
實例89 2-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺
a)5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向單水合肼(44.8g,0.894mol,CAS：7803-57-8)於甲苯(300mL)及乙酸(180mL)之混合物中之溶液中添加乙炔二甲酸二甲酯(100mL,0.813mol,CAS：762-42-5)。將溶液於室溫下攪拌3小時。將混合物傾倒至冰水中。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(67.5g,59%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),10.03(br,1H),5.91(br,1H),3.78(s,3H)。
b)5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10g,70.4mmol)於DMF(100ml)中之溶液中添加Cs2CO3(25g,77.5mmol)及2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(16.3g,70.4mmol,CAS：6226-25-1)。將溶液在室溫下攪拌過 夜。然後，將混合物小心傾倒至500ml冰水中。藉助過濾收集沈澱物，用冷水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(12g,76%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.41(s,1H),6.73(s,1H),4.86(m,2H),3.84(s,3H)
c)2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯
向5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(12.0g,53.4mmol)、Cs2CO3(52.0g,161mmol)於DMF(100.0ml)中之溶液中逐份添加2-溴丙烷(7.2g,56.0mmol,CAS：75-26-3)。將溶液在室溫下攪拌過夜。然後，在減壓下濃縮溶液並將其傾倒至水中。藉助過濾收集沈澱物，用冷水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(10.3g,74%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.45(s,1H),5.35(m,1H),4.82(m,2H),3.83(s,3H),1.36(d,6H)。
d)2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸
將2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(4.3g,16.2mmol)、NaOH(1.9g,48.5mmol)於MeOH/水(V/V=3：1,50.0ml)之混合物中之溶液在室溫下攪拌過夜。然後，在0℃下用濃HCl(5ml)將溶液之pH調整至4至5。將溶液小心傾倒至500ml冰水中。藉由過濾收集沈澱物，用冷卻水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸(3.86g,95%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.37(s,1H),5.38(m,1H),4.79(m,2H),1.34(d,6H)。
e)2-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用2-異丙 基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)[M+H]+=425.2。
實例90 N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙酸(CAS：840489-14-7)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：345.1([M+H]+)。
實例91 4,4,4-三氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4,4,4-三氟丁酸(CAS：406-93-9)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：315.1([M+H]+)。
實例92 3-丁基-4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0-5℃下向EtONa(13.2g,0.2mol,CAS：141-52-6)於無水乙醇(400mL)中之溶液中添加草酸二乙酯(29.2g,0.2mol,CAS：95-92-1)及2-己酮(20g,0.2mol,CAS：591-78-6)。使溶液升溫至50℃並繼續攪拌過夜。使混合物冷卻至0-5℃。添加乙酸(12g,0.2mol)，隨後單水合肼(10g,0.2mol,CAS：7803-57-8)。將混合物在30℃下攪拌12小時。在減壓下去除揮發物。用飽和NaHCO3水溶液(500mL)稀釋殘餘物。使用乙酸乙酯(1L)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH=200/1至80/1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(13g,33%產率)。
b)3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8.0g,40.8mmol)於CH3CN(500mL)中之溶液中添加Selectfluor(17.3g,48.9mmol,CAS：140681-55-6)。然後將溶液於70℃下攪拌15小時。在減壓下去除揮發物。用HCl水溶液(3N,200mL)稀釋殘餘物並用CH2Cl2萃取(500mL)。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH=200/1至100/1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色油狀3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.4g,16%產率)。
c)3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸
在0℃下向3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.4g,6.53mmol)於 THF/MeOH(20/20mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(13.1mL,13.1mmol)。然後將溶液回流3小時。將反應混合物傾倒至水中，並用濃HCl酸化至pH約1。用乙酸乙酯(100mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層，並在減壓下濃縮。自乙酸乙酯(10mL)使殘餘物重結晶，從而得到黃色固體狀3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸(0.4g,33%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.30(br,1H),2.55(t,2H),1.55(m,2H),1.29(m,2H),0.88(t,3H)。
MS(ESI)：187.0([M+H]+),209.0([M+Na]+)。
d)3-丁基-4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.73(d,2H),7.34(d,2H),5.15(s,1H),4.93(s,1H),4.37(s,1H),3.46(m,1H),3.35(m,1H),2.70(t,2H),2.12(d,1H),1.82(d,1H),1.67(m,2H),1.39(m,2H),0.96(t,3H)。
MS(ESI)：359.2([M+H]+)。
實例93 3-丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸
在0℃下向3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.0g,25.5mmol)於THF/MeOH(30/30mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(51mL,51mmol)。然後將溶液回流3小時。將反應混合物傾倒至水中並用濃HCl酸化至約pH=1。用乙酸乙酯(100mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層，並在減壓下濃縮。自乙酸乙酯(50mL)使殘餘物重結晶，從而得到黃色固體狀3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸(2.0g,47%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.9(br,2H),6.47(s,1H),2.59(t,2H),1.55(m,2H),1.29(m,2H),0.89(t,3H)。
b)3-丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：341.2([M+H]+)。
實例94 N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例85類似之方式在步驟(b)中使用3-胺基-6-氯吡啶(CAS：5350-93-6)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。
MS(ESI)：332.1([{37Cl}M+H]+),330.1([{35Cl}M+H]+)。
實例95 N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3- 基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例85類似之方式在步驟(b)中使用6-乙氧基-3-吡啶胺(CAS：52025-34-0)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。
MS(ESI)：340.2([M+H]+)。
實例96 4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例85類似之方式在步驟(b)中使用4-(三氟甲基)苄基胺(CAS：3300-51-4)代替4-氯苯胺獲得。白色固體。MS(ESI)：377.2([M+H]+)。
實例97 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺
該標題化合物係以與實例85類似之方式在步驟(b)中使用4-氯苯甲胺(CAS：104-86-9)代替4-氯苯胺而獲得。
MS(ESI)：345.1([{37Cl}M+H]+),343.1([{35Cl}M+H]+)。
實例98 4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向單水合肼(3.85g,0.077mol,CAS：7803-57-8)於甲苯(30mL)中之溶液中添加乙酸(15mL)及乙炔二甲酸二甲酯(10g,0.07mol,CAS：762-42-5)。將溶液於室溫下攪拌3小時。將混合物傾倒至冰水中。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(7.5g,75%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),10.04(br,1H),5.96(br,1H),3.77(s,3H)。
b)5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4g,28.17mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加K2CO3(5.83g,42.2mmol)及CH3CH2I(4.8g,31mmol,CAS：75-03-6)。將溶液於室溫下攪拌15小時。然後，將混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯(100mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由自CH2Cl2(10ml)重結晶純化粗製產物，從而得到白色固體狀5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.2g,46%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.13(s,1H),6.23(s,1H),4.11(m,2H),3.81(s,3H),1.28(m,3H)。
c)4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃下向5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.2g,12.94mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(2.06g,15.5mmol,CAS：128-09-6)。使反應物升溫至50℃並繼續攪拌15小時。在減壓下去除大部分揮發物。將殘餘物傾倒至水中。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.65g,63%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.45(br,1H),4.23(m,2H),1.32(t,3H)。
d)4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃下向4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.65g,8.06mmol)於THF/MeOH(V/V=1：1,30mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(16.1mL,16.1mmol)。然後將溶液回流3小時。將反應混合物傾倒至水中並用濃HCl酸化至pH=約1。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸(1.4g,92%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.25(s,1H),4.23(m,2H),1.32(t,3H)。
e)4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.65(d,2H),7.29(d,2H),4.91(s,1H),4.69(s,1H),4.30(m,2H),3.57(s,1H),3.00(m,2H),1.80(d,1H),1.50(d,1H),1.40(t,3H)。
MS(ESI)：365.1([{37Cl}M+H]+),363.1([{35Cl}M+H]+)。
實例99 4-溴-3-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4-溴-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291177-22-4)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。
MS(ESI)：393.1([{81Br}M+H]+),391.1([{79Br}M+H]+)。
實例100 4-氟-3-異丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向CH3CH2ONa(7g,0.1mol)於無水乙醇(150mL)中之溶液中添加草酸二乙酯(15g,0.1mol,CAS：95-92-1)及4-甲基-2-戊酮(10g,0.1mol,CAS：108-10-1)。將混合物於50℃下攪拌20小時。將含有6-甲基-2,4-二側氧基-庚酸乙酯之反應溶液直接用於下一步驟中。
向6-甲基-2,4-二側氧基-庚酸乙酯之上述溶液中添加乙酸(9g, 0.15mol)及單水合肼(8.1g,0.15mol,CAS：7803-57-8)。在室溫下將反應混合物攪拌12小時。在減壓下去除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1至2：1(以體積計)純化粗製產物，從而得到5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯白色固體狀(13g,68%產率)。
MS(ESI)：197.2([M+H]+)。
b)4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下向5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.0g,25.5mmol)於CH3CN(300mL)中之溶液中添加Selectfluor(18.0g,51.0mmol,CAS：140681-55-6)。將溶液於70℃下攪拌15小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。用HCl水溶液(3N,200mL)稀釋殘餘物並用CH2Cl2(100mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH=200/1至100/1(以體積計))純化，得到黃色油狀4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g,26%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.42(m,2H),2.55(d,2H),2.00(m,1H),1.40(t,3H),0.95(d,6H)。
c)4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃下向4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g,6.54mmol)於THF/MeOH(V/V=1：1,20mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(13.1mL,13.1mmol)。然後將溶液回流3小時。將反應溶液傾倒至水中並用濃HCl酸化至pH約1。用乙酸乙酯(100mL)萃取該混合物。用鹽水(20mL)洗滌有機層，並在減壓下濃縮。自乙酸乙酯(30mL)使殘餘物重結晶，從而得到黃色固體狀4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸(1.2g,99%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 3.37(br,1H),2.44(d,2H),1.89(m,1H),0.87(d,6H)。
MS(ESI)：187.1([M+H]+)。
d)4-氟-3-異丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：359.2([M+H]+)。
實例101 3-異丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3g,15.3mmol)於乙醇/水(V/V=5：1,60mL)中之溶液中添加NaOH(1.8g,45.9mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮反應溶液。用乙酸乙酯(2×100mL)將殘餘物萃取兩次。用鹽水(40mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在高真空下進一步乾燥，得到白色固體狀5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸(2g,80%產率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 6.58(s,1H),2.57(d,2H),1.95(m,1H),0.96(d,6H)。
MS(ESI)：169.2([M+H]+)。
b)3-異丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用5-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。MS(ESI)：341.2([M+H]+)。
實例102 4-氯-3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4-氯-3-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291271-55-0)代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。
MS(ESI)：363.1([{37Cl}M+H]+),361.1([{35Cl}M+H]+)。
實例103 4-氟-3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下向CH3CH2ONa(23g,0.34mol)於無水EtOH(500mL)中 之溶液中添加草酸二乙酯(50g,0.34mol,CAS：95-92-1)及3-甲基-2-丁酮(29g,0.34mol,CAS：563-80-4)。將溶液於50℃下攪拌過夜。使混合物冷卻至0℃至5℃，並添加乙酸(20.4g,0.34mol)，隨後單水合肼(17.2g,0.34mol,CAS：7803-57-8)。將混合物在30℃下攪拌過夜且在之後冷卻至室溫。在減壓下去除揮發物。用飽和NaHCO3水溶液(500mL)稀釋殘餘物並用乙酸乙酯(1L)萃取。用鹽水洗滌有機層並在減壓下濃縮，從而得到期望之粗製產物。藉由急驟層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH=200/1至80/1(以體積計))純化，得到粗製黃色固體狀5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(30g,48%產率)。
MS(ESI)：183.1([M+H]+)。
b)4-氟-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下向5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.0g,0.027mmol)於CH3CN(300mL)中之溶液中添加Selectfluor(12.65g,35.67mmol,CAS：140681-55-6)。將溶液在70℃下攪拌15小時並在之後冷卻至室溫。在減壓下去除揮發物。用HCl水溶液(3N,200mL)稀釋殘餘物並用CH2Cl2(100mL×2)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH=200/1至100/1(以體積計))純化，得到黃色油狀4-氟-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(900mg,17%產率)。
MS(ESI)：201.1([M+H]+)。
c)4-氟-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃下向4-氟-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(900mg,4.49mmol)於THF/MeOH(10/10mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(9mL,8.98mmol)。然後將溶液回流3小時。將反應溶液傾倒至水中並用濃HCl酸化至pH約1。用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，在減壓下濃縮。自乙酸乙酯(10mL)使殘餘物重結 晶，從而得到白色固體狀4-氟-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(450mg,58%產率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 3.08(m,1H),1.32(d,6H)。
MS(ESI)：173.1([M+H]+)。
d)4-氟-3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
該標題化合物係以與實例67類似之方式在步驟(d)中使用4-氟-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸代替5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸獲得。白色固體。
MS(ESI)：345.2([M+H]+)。
實例104 (1R,3R,4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
a)[(2R,4R)-4-羥基-2-(吡啶-2-羰基)吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮
在-70℃下向2-溴吡啶(3.64g,0.023mol,CAS：109-04-6)於THF(60mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M,9.2mL,0.023mol)。將混合物攪拌30分鐘。然後，在-70℃下將上述溶液逐滴添加至(1R,4R)-5-苯甲醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(5g,0.023mol,CAS：444313-68-2)於THF(100mL)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘。然後，藉由添加NH4Cl水溶液(100mL)淬滅反應溶液。用CH2Cl2(100mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉助急驟層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH=200/1至50/1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色油狀[(2R,4R)-4-羥基-2-(吡啶-2-羰基)吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(1.0g,15%產率)。
MS(ESI)：297.0([M+H]+)。
b)[(2R,4R)-4-羥基-2-[(R)-羥基(2-吡啶基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮
在0℃下向[(2R,4R)-4-羥基-2-(吡啶-2-羰基)吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(1.0g,3.35mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加NaBH4(255mg,6.7mol)。將溶液於室溫下攪拌2小時。然後，將反應溶液傾倒至水(50mL)中。用CH2Cl2(50mL×2)萃取混合物。用鹽水(50mL×2)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH=200/1至50/1(以體積計))純化殘餘物，從而得到白色固體狀[(2R,4R)-4-羥基-2-[(R)-羥基(2-吡啶基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(720mg,72%產率)。
MS(ESI)：299.0([M+H]+)。
c)苯基-[(1R,3R,4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
在0℃下向[(2R,4R)-4-羥基-2-[(R)-羥基(2-吡啶基)甲基]吡咯啶-1-基]-苯基-甲酮(0.72g,2.41mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中添加PPh3(758mg,2.89mol)及偶氮二甲酸二異丙基酯(584mg,2.89mmol,CAS：2446-83-5)。將溶液在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物。藉助急驟層析(矽膠，CH2Cl2/乙酸乙酯=10/1至1/1(以體積計))純化殘餘物，從而得到黃色固體狀苯基-[(1R,3R,4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮(350mg,52%產率)。
MS(ESI)：281.1([M+H]+)。
d)(1R,3R,4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
向苯基-[(1R,3R,4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮(0.75g,2.67mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加KOH(3g,53.5mmol)。將混合物在回流溫度下攪拌1h。使反應混合物冷卻至室 溫並用MeOH(50mL)稀釋。添加濃HCl以將pH調整至約7。藉由過濾去除沈澱物。在減壓下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC(流動相A：H2O(具有0.5% NH3‧H2O),B：CH3CN,C18管柱)純化殘餘物，從而得到白色固體狀(1R,3R,4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(10mg,2.1%產率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.51(d,1H),7.84(m,1H),7.48(d,1H),7.31(m,1H),4.94(s,1H),4.77(s,1H),3.94(s,1H),3.14(d,1H),3.01(d,1H),1.79(d,1H),1.59(d,1H)。
MS(ESI)：177.1([M+H]+)。
實例105 (1S,3S,4S)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
該標題化合物係以與實例104類似之方式在步驟(a)中使用(1S,4S)-5-苯甲醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(CAS：31560-25-5)代替(1R,4R)-5-苯甲醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮獲得。MS(ESI)：177.1([M+H]+)。
實例106 (1R,3S,4R)-3-(2-氟苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷
該標題化合物係以與實例104類似之方式在步驟(a)中使用1-氟-2-碘苯(CAS：348-52-7)代替2-溴吡啶而獲得。
MS(ESI)：194.0([M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.38(m,1H),7.28(m,1H),7.17(m,1H),7.05(m,1H),5.07(s,1H),4.70(s,1H),3.62(s,1H),3.00(d,1H),2.92(d,1H),1.74(d,1H),1.51(d,1H)。
材料及方法 TAAR表現質粒及穩定轉染細胞系之構築
對於表現質粒之構築，基本上如Lindemann等人[14]所述自基因組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR1之編碼序列。使用含1.5mM Mg2+之擴增高保真度PCR系統(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，並按照製造商說明書將經純化PCR產物選殖至pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物亞選殖至pIRESneo2載體(BD Clontech,Palo Alto,California)中，並在引入細胞系中之前測序驗證表現載體。
基本上如Lindemann等人(2005)所述培養HEK293細胞(ATCC編號CRL-1573)。為生成穩定轉染細胞系，按照製造商說明書用Lipofect胺2000(Invitrogen)用含有TAAR編碼序列(上文所述)之pIRESneo2表現質粒轉染HEK293細胞，並在轉染24小時後以1mg/ml G418(Sigma,Buchs，瑞士)補充培養基。培養約10 d時段後，分離純系，使其擴增並按照製造商提供之非乙醯化EIA程序利用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系統(Amersham)測試對痕量胺(所有化合物皆購自Sigma)之反應性。所有後續研究皆使用在15代培養期間展示穩定EC50之單株細胞系。
對大鼠TAAR1之放射性配體結合分析 膜製備及放射性配體結合。
在37℃及5% CO2下將穩定表現大鼠TAAR1之HEK-293細胞維持於含有胎牛血清(10%，在56℃下熱不活化30min)、青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(1%)及375μg/ml遺傳黴素(genetici) (Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中。使用胰蛋白酶/EDTA自培養燒瓶釋放細胞，收穫，用冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)洗滌兩次，在4℃下以1’000rpm沈澱5min，冷凍並儲存在-80℃下。將冷凍沈澱懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中，並使用Polytron(PT 6000,Kinematica)以14’000rpm均質化20s。將勻漿於4℃下以48’000×g離心30min。隨後，去除上清液並棄除，並使用Polytron(20s，以14’000rpm)將沈澱再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中。重複此程序，並將最終沈澱再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中，並使用Polytron均質化。通常，將2ml膜部分之等份試樣儲存在-80℃下。對於每一新膜批料，經由飽和曲線來確定解離常數(Kd)。以等於所計算Kd值之濃度(通常約為2.3nM)使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(闡述於WO 2008/098857中)，從而達成約0.2%之放射性配體結合且特異性結合佔總結合之約85%。非特異性結合定義為在10μM未經標記配體存在下所結合3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺的量。所有化合物皆在寬範圍濃度(10pM至10μM)下一式兩份進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，並添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(濃度為3.3×Kd，以nM計)及500μl膜(以50μg蛋白質/ml再懸浮)。將該96深孔板在4℃下培育1hr。藉助預先浸泡於聚乙烯亞胺(0.3%)中1hr之UniFilter-96板(Packard Instrument公司)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)進行快速過濾來終止培育，並使用1ml冷結合緩衝液洗滌3次。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96板，且在1小時後使用TopCount痕量板閃爍計數器(Packard Instrument公 司)計數放射性。
對小鼠TAAR1之放射性配體結合分析 膜製備及放射性配體結合。
在37℃及5% CO2下將穩定表現小鼠TAAR1之HEK-293細胞維持於含有胎牛血清(10%，在56℃下熱不活化30min)、青黴素/鏈黴素(1%)及375μg/ml遺傳黴素(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中。使用胰蛋白酶/EDTA自培養燒瓶釋放細胞，收穫，用冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)洗滌兩次，在4℃下以1’000rpm沈澱5min，冷凍並儲存在-80℃下。將冷凍沈澱懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中，並使用Polytron(PT 6000,Kinematica)以14’000rpm均質化20s。將勻漿於4℃下以48’000×g離心30min。隨後，去除上清液並棄除，並使用Polytron(20s，以14’000rpm)將沈澱再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中。重複此程序，並將最終沈澱再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中，並使用Polytron均質化。通常，將2ml膜部分之等份試樣儲存在-80℃下。對於每一新膜批料，經由飽和曲線來確定解離常數(Kd)。以等於所計算Kd值之濃度(通常約為0.7nM)使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(闡述於WO 2008/098857中)，從而達成約0.5%之放射性配體結合且特異性結合佔總結合之約70%。非特異性結合定義為在10μM未經標記配體存在下所結合3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺的量。所有化合物皆在寬範圍濃度(10pM至10μM)下一式兩份進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，並添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(濃度為3.3×Kd，以nM計)及500μl膜(以60μg蛋 白質/ml再懸浮)。將該96深孔板在4℃下培育1hr。藉助預先浸泡於聚乙烯亞胺(0.3%)中1hr之UniFilter-96板(Packard Instrument公司)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)進行快速過濾來終止培育，並使用1ml冷結合緩衝液洗滌3次。添加45μl Microscint40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96板，且在1小時後使用TopCount痕量板閃爍計數器(Packard Instrument公司)計數放射性。
該等化合物對小鼠或大鼠TAAR1(以μM計)顯示如下表中所示之Ki值(μM)。
式I化合物及式I化合物之醫藥上可接受之鹽可作為藥劑使用，例如呈醫藥製劑形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實施投與。
式I化合物可使用醫藥上惰性之無機或有機載劑處理來產生醫藥 製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之載劑。軟明膠膠囊之適宜載劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑為(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。
此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑亦係本發明之目標，其產生方法亦係本發明之目標，該產生方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽及視需要一或多種其他有治療價值之物質以及一或多種治療惰性載劑製成蓋倫製劑(galenical)投與形式。
本發明之最佳適應症係彼等包括中樞神經系統病症者，例如抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病之治療或預防。
劑量可在較寬限值內變化，當然，其必須適應每一具體病例之個體需要。在經口投與之情形下，成人用劑量可在每天約0.01mg至約1000mg通式I化合物或其相應量之醫藥上可接受之鹽內變化。每日劑量可以單一劑量或分開劑量投與，且另外，當對此予以說明時亦可超過上限。
錠劑調配物(濕法製粒)
製造程序
1.將第1項、第2項、第3項及第4項混合並用純化水製粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒穿過適宜研磨設備。
4.添加第5項並混合三分鐘；於適宜壓機上壓縮。
膠囊調配物
製造程序
1.在適宜混合器中將第1項、第2項及第3項混合30分鐘。
2.添加第4項及第5項並混合3分鐘。
3.填充至適宜膠囊中。

Claims (14)

  1. 一種下式I之化合物， 其中L係鍵、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、CH2C(O)NH-、-CH2NH-、-NH-或-NHC(O)NH-；R1係氫、低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基-烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或係苯基或選自由吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基組成之群之雜芳基，且其中苯基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、環烷基或O-CH2-環烷基；X係CH或N；或其醫藥上適宜之酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有其相應鏡像異構物及/或光學異構物。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R1係氫、低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基-烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷基，且L係如請求項1中所闡述。
  3. 如請求項2之式I化合物，該等化合物係(1R,3S,4R)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1S,3R,4S)-3-苯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 正丁基-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺(1S,3R,4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1R,3S,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷N-(3-甲氧基丙基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2三氟乙氧基)乙醯胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3,3,3三氟丙氧基)乙醯胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2三氟乙氧基)乙醯胺4,4,4-三氟-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙醯胺4,4,4-三氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺(1R,3R,4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1S,3S,4S)-3-(2-吡啶基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷或(1R,3S,4R)-3-(2-氟苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中R1係苯基，其視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、環烷基或O-CH2-環烷基苯基，且L係如請求項1中所闡述。
  5. 如請求項4之式I化合物，該等化合物係 3-氯-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺4-氯-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺1-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲1-(4-氯苯基)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲1-(3-氯苯基)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲4-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺3-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺3-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3基]苯基]苯甲醯胺4-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺4-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺4-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲醯胺4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3基]苯基]苯甲醯胺 1-(4-氯苯基)-3-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯胺4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺N-(4-氯苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺N-(4-溴苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺N-(4-氟苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺4,4,4-三氟-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁醯胺 N-(4-溴苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺N-(4-氟苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺或N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中R1係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基，其視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、環烷基或O-CH2-環烷基苯基，且L係如請求項1中所闡述。
  7. 如請求項6之式I化合物，該等化合物係N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺6-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲醯胺6-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲醯胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺2-環丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺5-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺5-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺2-環丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺2-乙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺4-氯-3-環丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺3-異丙基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-1-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-丙基-吡唑-3-甲醯胺4-氯-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺 N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺3-環丙基-4-甲基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺2-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-環丙基-4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺 N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺N-[4-[(1S,3R,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺4-氯-3-環丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺2-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺3-丁基-4-氟-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯甲醯胺4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-溴-3-乙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氟-3-異丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺 3-異丁基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺或4-氟-3-異丙基-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺。
  8. 一種製造如請求項1至7中任一項之式I化合物之方法，該方法包含a)自下式化合物解離N-保護基團(PG) 反應成下式化合物 其中PG係選自-C(O)O-第三丁基(BOC)之N-保護基團且其他定義係如請求項1中所闡述，且，若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係藉由如請求項8之方法來製造。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及醫 藥上可接受之載劑及/或佐劑，其用於治療抑鬱症、焦慮性病症、雙極性病症、注意力不足過動症(ADHD)、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、神經退化性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝病症、飲食病症、糖尿病、肥胖、異常血脂症、能量損耗及同化病症、體溫穩定病症及功能失調、睡眠及晝夜節律病症及心血管病症。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係作為治療活性物質用於治療抑鬱症、焦慮性病症、雙極性病症、注意力不足過動症(ADHD)、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝病症、飲食病症、糖尿病、肥胖、異常血脂症、能量損耗及同化病症、體溫穩定病症及功能失調、睡眠及晝夜節律病症及心血管病症。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療性及/或預防性治療以下疾病之藥劑：抑鬱症、焦慮性病症、雙極性病症、注意力不足過動症(ADHD)、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝病症、飲食病症、糖尿病、肥胖、異常血脂症、能量損耗及同化病症、體溫穩定病症及功能失調、睡眠及晝夜節律病症及心血管病症。
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