CN106661043B - 2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基衍生物 - Google Patents

2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，或涉及其药学上适用的酸加成盐，涉及所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或旋光异构体，其可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

Description

2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基衍生物
本发明涉及式I化合物
Figure BPA0000234810100000011
其中
L是键、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、CH2C(O)NH-、-CH2NH-、-NH-或-NHC(O)NH-；
R1是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基-烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或
是苯基或选自由吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基组成的组的基团的杂芳基，并且其中苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基或O-CH2-环烷基；
X是CH或N；
或涉及其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或旋光异构体。
现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(trace amine associated receptors，TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
所述化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症(depression)、焦虑症(anxietydisorders)、双相型精神障碍(bipolar disorder)、注意缺陷多动障碍(attentiondeficit hyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-related disorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神药物滥用(substanceabuse)和代谢性疾病(metabolic disorders)如进食障碍(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energy consumption andassimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders and malfunction of bodytemperature homeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadianrhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。
对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括对-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神药物滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”介导[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种假基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Ga活化TAAR1。已显示TA的调节异常有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意缺陷多动障碍、精神药物滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
使用的参考文献：
1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.于FundamentalNeuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)中，第193-234页，Academic Press；
2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatment approaches todepression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
3 Carlsson，A.等(2001)Interactions between monoamines，glutamate，andGABA in schizophrenia：new evidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4 Tuite，P.和Riss，J.(2003)Recent developments in the pharmacologicaltreatment of Parkinson′s disease.Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；
5 Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6 Usdin，Earl；Sandler，Merton；编辑，Psychopharmacology Series，第1卷：Trace Amines and the Brain.[Proceedings of a Study Group at the14th AnnualMeeting of the American College of Neuropsychoparmacology，San Juan，PuertoRico](1976)；
7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in trace amines inspiredby a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
8 Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Trace amine receptors as targetsfor novel therapeutics：legend，myth and fact.Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9 Premont，R.T.等(2001)Following the trace of elusive amines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)A high-affinity[3H]tryptaminebinding site in human brain.Prog.Brain Res.106，285-291；
11 McCormack，J.K.等(1986)Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101；
12 Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines from ratstriatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidaseinhibitor.Life Sci.44，1149-1156；
13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects of amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake andmazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14 Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupledreceptors.Genomics 85，372-385。
本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)以及糖尿病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。优选的卤素基团是氟。
如本文所使用的，术语“卤素取代的低级烷基”表示如对于术语“低级烷基”所限定的包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。此种基团的实例有CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
如本文所使用的，术语″被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文限定的低级烷氧基，并且其中至少一个氢原子被卤素原子替代。这样的基团的实例是OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3或OCH2CHF2。
术语“环烷基”表示包含3至6个碳原子的饱和的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R1是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基-烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基并且L如上文所述，例如以下化合物
(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
N-丁基-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
N-(3-甲氧基丙基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺
4，4，4-三氟-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺
4，4，4-三氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
(1R，3R，4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
(1S，3S，4S)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，或
(1R，3S，4R)-3-(2-氟苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中R1是苯基，其任选地被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基或O-CH2-环烷基苯基，并且L如上文所述，例如以下化合物
3-氯-N-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-氯-N-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
1-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(4-氯苯基)-3-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
4-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
1-(4-氯苯基)-3-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺
N-(4-氯苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-溴苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-氟苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
4，4，4-三氟-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
N-(4-溴苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-氟苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺，或
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基，其任选地被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基或O-CH2-环烷基苯基，并且L如上文所述，例如以下化合物
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
6-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-环丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-环丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
2-乙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
3-异丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-1-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
4-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-环丙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
2-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-环丙基-4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
2-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
3-丁基-4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-3-异丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-异丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，或
4-氟-3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或以会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1至8和对106个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1至8中给出的顺序，而是根据原材料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法，所述方法包括
a)从下式的化合物裂开N-保护基团(PG)
Figure BPA0000234810100000131
得到下式的化合物
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基(BOC)的N-保护基团，并且其他限定如上所述，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
一般步骤
方案1
Figure BPA0000234810100000141
步骤A：内酯1向酮2的转化可以通过在-78℃至0℃的温度，在惰性气氛下苯基格氏试剂与内酯1和Me(MeO)NH·HCl在无水非质子有机溶剂如THF、二乙醚、DME、TBME中的加成来完成。
优选的条件是在THF中在-70℃使用苯基溴化镁达10小时。
步骤B：酮2向相应二醇3的还原可以通过在溶剂如THF、二乙醚、DME、1，4-二
Figure BPA0000234810100000142
烷和TBME、甲醇或乙醇中，用还原试剂如NaBH4、LiBH4、ZnBH4、9-BBN、硼烷-THF配合物、LiAlH4或DIBAL-H处理来完成。
优选的条件是NaBH4作为还原试剂在MeOH中在0℃达2小时。
步骤C：二醇3的环化可以通过Mitsunobu-型反应，酸介导的阳离子环化，或涉及磺酸酯中间体的逐步过程完成。
在Mitsunobu-型反应中，转化可以通过在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000151
烷、THF或TBME，或其他非质子有机溶剂如甲苯和苯中，用三苯基膦和偶氮二羧酸酯，如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)处理来完成。
在酸介导的阳离子环化中，转化可以通过在升高的温度用无机酸如H2SO4、H3PO4处理，或通过在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中，在0℃至室温用有机酸如三氟乙酸、BF3·Et2O(任选地具有添加剂如Et3SiH)处理来完成。
在逐步过程中，转化可以通过在0℃至50℃，在有机碱，如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000152
烷、THF或TBME中，或使用有机碱作为溶剂，用一当量的磺酰氯如甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯处理二醇3来完成。可以通过在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000153
烷、THF或TBME中，用非亲核碱如氢化钠、叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾处理，将得到的磺酸酯转化为保护的桥接的-吗啉4。
优选的条件是Mitsunobu-型方法：用DIAD和三苯基膦在甲苯中在0℃处理二醇3并在室温继续反应16小时。
步骤D：脱保护可以通过碱-诱导的反应或涉及苄基-保护的中间体的逐步过程完成。
在碱-诱导的反应中，脱保护可以通过在溶剂如甲醇、乙醇中，在升高的温度如90℃至150℃，用碱如肼、KOH、NaOH或Cs2CO3处理来进行。
在逐步过程中，可以通过如下方式将苯甲酰基保护基团转化为苄基保护基团：在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000154
烷、THF或TBME中，在0℃至60℃，用还原试剂如LiAlH4、BH3·THF和BH3·Me2S处理。可以将得到的苄基通过Pd催化剂催化的氢化反应或通过如下方式去除：用氯甲酸酯如ClCOOCH2CH2Cl、ClCOOCH(Cl)Me、ClCOOCH2Ph和ClCOOCH2CCl3，和任选地用碱如三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠，在溶剂如甲苯、THF、二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000155
烷或TBME中，在室温至升高的温度处理。
优选的条件是逐步过程，对于第一步骤使用THF中的LiAlH4在0℃至室温2小时，接着用ClCOOCH2CH2Cl在甲苯中在110℃处理16小时。
步骤E：桥接的-吗啉5的保护可以通过用碳酸二叔丁酯，任选地在有机或无机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000161
烷、THF或TBME中处理来完成。
优选的条件是THF，在作为碱的碳酸钾的存在下，在室温达10小时。
步骤F：桥接的-吗啉6的碘化可以通过用卤化剂如碘和碘琥珀酰亚胺，或多价碘连同碘，如[二(三氟乙酰氧基)碘]苯/碘和二(乙酰氧基)苯基碘/碘，在卤化的溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷中，在室温至80℃处理来完成。
优选的条件是二(三氟乙酰氧基)碘]苯/碘在四氯甲烷中在室温。
步骤G：碘化物7与二苯甲酮亚胺的偶联可以在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下，在溶剂如二
Figure BPA0000234810100000162
烷、DME、THF、甲苯和DMSO中，在升高的温度，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应来完成。
优选的条件是催化性三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，催化性4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)和Cs2CO3，在甲苯中在100℃达5小时。
步骤H：8中N-二苯基亚甲基基团的去除可以通过在常压或升高的压力下用氢氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源，用催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍(Raney nickel)，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物中转移氢化来完成。
该转变还可以通过用羟胺盐酸盐，连同碱如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，在溶剂如MeOH、EtOH、二
Figure BPA0000234810100000164
烷、THF、DMF或其混合物中处理来进行。
优选的条件是羟胺盐酸盐，连同乙酸钠，在MeOH中，在室温历时2小时。
备选地，N-二苯基亚甲基-保护的苯胺8可以通过方案2中所述的反应的顺序制备。
方案2
Figure BPA0000234810100000171
步骤A：格氏加成可以通过将苯基格氏试剂(10，X1＝Cl或Br，通过处理对溴苯基溴化物或碘化物原位形成)与内酯1在无水非质子有机溶剂如THF和二乙醚中在-78℃至0℃的温度，在惰性气氛下加成来完成。
优选的条件是在无水THF中在-78℃使用对溴苯基溴化镁(10，X1＝Br)达30分钟。
步骤B：酮11至相应二醇12的还原可以通过在溶剂如THF、二乙醚、DME、1，4-二
Figure BPA0000234810100000172
烷和TBME、甲醇或乙醇中，用还原试剂如NaBH4、LiBH4、ZnBH4、9-BBN、硼烷-THF配合物、LiAlH4或DIBAL-H处理来完成。
优选的条件是NaBH4作为还原试剂在MeOH中在0℃达2小时。
步骤C：二醇12的环化可以通过Mitsunobu-型反应、酸介导的阳离子环化，或涉及磺酸酯中间体的逐步过程完成。
在Mitsunobu-型反应中，转化可以通过在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000173
烷、THF或TBME，或其他非质子有机溶剂如甲苯和苯中，用三苯基膦和偶氮二羧酸酯，如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)处理来完成。
在酸介导的阳离子环化，转化可以通过在升高的温度用无机酸如H2SO4、H3PO4处理，或通过在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中，在0℃至室温用有机酸如三氟乙酸、BF3·Et2O(任选地具有添加剂如Et3SiH)，处理来完成。
在逐步过程中，转化可以通过在0℃至50℃，在有机碱，如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000181
烷、THF或TBME中，或使用有机碱作为溶剂，用一当量的磺酰氯如甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯处理二醇12来完成。可以通过在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中，用非亲核碱如氢化钠、叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾处理，将得到的磺酸酯转化为保护的桥接的-吗啉13。
优选的条件是Mitsunobu-型方法：用DIAD和三苯基膦在甲苯中在0℃处理二醇12并在室温继续反应12小时。
步骤D：脱保护可以通过碱-诱导的反应或涉及苄基-保护的中间体的逐步过程完成。
在碱-诱导的反应中，脱保护可以通过在溶剂如甲醇、乙醇中，在升高的温度如90℃至150℃，用碱如肼、KOH、NaOH或Cs2CO3处理来进行。
在逐步过程中，可以通过如下方式将苯甲酰基保护基团转化为苄基保护基团：在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中，在0℃至60℃，用还原试剂如LiAlH4、BH3·THF和BH3·Me2S处理。可以将得到的苄基通过Pd催化剂催化的氢化反应或通过如下方式去除：用氯甲酸酯如ClCOOCH2CH2Cl、ClCOOCH(Cl)Me、ClCOOCH2Ph和ClCOOCH2CCl3，和任选地用碱如三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠，在溶剂如甲苯、THF、二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000184
烷或TBME中，在室温至升高的温度处理。
优选的条件是碱-诱导的反应，使用KOH作为碱并且使用MeOH作为溶剂在密封管中在110℃达30分钟。
步骤E：桥接的-吗啉14的保护可以通过用碳酸二叔丁酯，任选地在有机或无机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000185
烷、THF或TBME中处理来完成。
优选的条件是THF，在作为碱的碳酸钾的存在下，在室温达10小时。
步骤F：碘化物15与二苯甲酮亚胺的偶联可以在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下，在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯和DMSO中，在升高的温度，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应来完成。
优选的条件是催化性三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化性2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和KOtBu，在甲苯中，通过微波加热在90℃达30分钟。
方案3
Figure BPA0000234810100000191
步骤A：苯基吗啉5的硝化可以通过用发烟硝酸或硝酸连同其他有机和无机酸如三氟乙酸和硫酸，在-40℃至室温，任选地在烃或卤化烃溶剂如己烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中处理来完成。备选地，可以通过用硝酸盐如硝酸钾、硝酸钠或硝酸铯，在其他有机和无机酸如三氟乙酸和硫酸中，在-40℃至室温处理苯基吗啉5来进行反应。16-a和16-b可以或者通过色谱分离或者作为混合物进行到下一步骤。
优选的条件是用发烟硝酸在0-5℃处理。
步骤B：来自步骤A的桥接的-吗啉16-a，16-b或它们的混合物的保护，可以通过用碳酸二叔丁酯，任选地在有机或无机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷，或1，2-二氯乙烷，或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BPA0000234810100000202
烷、THF或TBME中处理来完成。
优选的条件是THF，在作为碱的碳酸钾的存在下，在室温10小时。17-a和17-b可以或者通过色谱分离或者作为混合物进行到下一步骤。
步骤C：来自步骤B的17-a，17-b或它们的混合物的硝基的还原，可以通过用还原试剂如SnCl2、Na2S2O4或Zn粉末，任选地用乙酸或三氟乙酸作为添加剂，在作为溶剂的MeOH或EtOH中，在升高的温度处理来完成。备选地，转化可以通过在常压或升高的压力下用氢氢化，或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源，用催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BPA0000234810100000203
烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、DMF或其混合物中转氢化来进行。在该阶段可以通过二氧化硅色谱分离苯胺9和18。
优选的条件是使用SnCl2作为还原试剂，利用乙酸作为添加剂，在EtOH中，在回流温度。
方案4
其中X1是卤素、L1是键、-C(O)-、CH2C(O)-、-CH2-或-NHC(O)-；并且R1是苯基或选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基组成的组的杂芳基，并且其中苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基或O-CH2-环烷基。
步骤A：芳基卤19(包括7，其中X1＝I，和15，其中X1＝Br)与芳基胺(20-a)、芳基酰胺(20-b)、芳基脲(20-c)或芳基甲胺(20-d)的偶联可以通过用钯或铜催化剂、配体和碱，在溶剂如二
Figure BPA0000234810100000211
烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的温度处理，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应来完成。
优选的条件是催化性三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，催化性4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)和Cs2CO3，在二
Figure BPA0000234810100000212
烷中，在90℃达16小时。
步骤B：BOC N-保护基团的去除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0-80℃进行。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温2小时。
方案5
步骤A：苯胺9或18和羧酸22-a的酰胺形成可以通过在偶联试剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU的存在下，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO或包括二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000222
烷、THF、DME或TBME的醚溶剂中反应来完成。
优选的条件是HATU连同N，N-二异丙基乙胺，在DMF中，在室温12小时。
苯胺9或18和异氰酸酯22-b的脲形成可以通过在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯中反应来完成。
优选的条件是三乙胺作为碱，在二氯甲烷中，在室温16小时。
步骤B：BOC N-保护基团的去除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0-80℃进行。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温2小时。
方案6
Figure BPA0000234810100000231
步骤A：芳基卤19(包括7，其中X1＝I，和15，其中X1＝Br)与烷基胺(24)的偶联可以用钯或铜催化剂、配体和碱在溶剂如二
Figure BPA0000234810100000232
烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的温度处理，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应完成。
优选的条件是催化性三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化性4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)和Cs2CO3，在二
Figure BPA0000234810100000233
烷中，在90℃达16小时。
步骤B：BOC N-保护基团的去除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0-80℃进行。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温2小时。
方案7
Figure BPA0000234810100000241
步骤A：芳基卤19(包括7，其中X1＝I，和15，其中X1＝Br)与烷基羧酸(26)的偶联可以通过在偶联试剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU的存在下，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO或包括二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000242
烷、THF、DME或TBME的醚溶剂中反应来完成。
优选的条件是HATU连同N，N-二异丙基乙胺，在DMF中，在室温12小时。
步骤B：BOC N-保护基团的去除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0-80℃进行。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温2小时。
方案8
Figure BPA0000234810100000251
步骤A：卤化物19的羰基化可以通过用烷基锂试剂，在无水溶剂如二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000252
烷、THF、DME或TBME中锂化，接着加入CO2实现。备选地，这种转变可以通过在过渡金属催化剂，如Pd、Mo、Co、Cu催化剂连同配体和添加剂的存在下用CO偶联来实现。溶剂的选择可以是DMF、THF、二
Figure BPA0000234810100000253
烷、DMSO、乙醇和水。
优选的条件是用nBuLi在-78℃在无水THF中锂化，接着将干燥CO2鼓泡入反应溶液。
步骤B：酸27与胺28的偶联可以通过在偶联试剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU的存在下，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO或包括二乙醚、二
Figure BPA0000234810100000254
烷、THF、DME或TBME的醚溶剂反应实现。
优选的条件是HATU连同N，N-二异丙基乙胺，在DMF中，在室温2小时。
步骤C：BOC N-保护基团的去除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0-80℃进行。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温2小时。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的具体说明可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
实施例1
3-氯-N-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000261
a)[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-苯基-甲酮
在-78℃在N2气氛下，向(1R，4R)-5-苯甲酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(21.7g，CAS：444313-68-2，Tetrahedron，2007，63(32)，7523-7531中报道的步骤制备)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(11.6g，CAS：6638-79-5)在无水四氢呋喃(1.5L)中的溶液中加入苯基溴化镁(133mL，3M于二乙醚中，CAS：100-58-3)。将反应物在-70℃搅拌10小时。LCMS表明反应完成。将反应用饱和NH4Cl水溶液(100ml)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。急骤色谱(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝1∶1)得到[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-苯基-甲酮(6.67g，产率23％)，为白色固体。
MS(ESI)：296.1([M+H]+)。
b)[(2R，4R)-4-羟基-2-[(S)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮
在0℃向[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-苯基-甲酮(6g)在MeOH(200mL)中的溶液分份地加入NaBH4(3g)。将反应物搅拌1.5h，直到TLC分析表明反应完成。加入丙酮(10mL)以猝灭过量的NaBH4。将混合物在减压下浓缩。加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)。将混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝1∶2)纯化，得到[(2R，4R)-4-羟基-2-[(S)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(5.5g，92％)，为白色固体。MS(ESI)：298.1([M+H]+)。
c)苯基-[(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
在0℃向[(2R，4R)-4-羟基-2-[(S)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(5.5g)和PPh3(5.82g)在甲苯(100mL)中的混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，4.49g，CAS：2446-83-5)。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并用叔丁基甲醚稀释。将悬浮液搅拌并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化，得到苯基-[(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮(4.1g，产率79％)，为白色固体。
MS(ESI)：280.1([M+H]+)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.625-7.285(10H)，5.25(1H)，4.96(1H)，4.56(1H)，3.65(2H)，1.93(1H)，1.51(1H)。
d)(1R，3S，4R)-5-苄基-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在0℃向苯基-[(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮(10g)在THF(200mL)中的混合物中加入LiAlH4(5.3g)。将反应物在室温搅拌2小时，直到LCMS表明起始材料完全消耗。加入Na2SO4·10H2O(10g)以猝灭过量的LiAlH4。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩并且进一步在高真空下干燥，得到粗制(1R，3S，4R)-5-苄基-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(10g，定量产率)，其在不纯化的情况下直接用于下一步骤。MS(ESI)：266.1([M+H]+)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.46-7.24(10H)，5.29(1H)，4.63(1H)，4.01-3.92(2H)，3.40(1H)，3.02(1H)，3.00(1H)，1.72(1H)，1.67(1H)。
e)(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在氮下，向(1R，3S，4R)-5-苄基-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(16g)在甲苯(250ml)中的溶液中逐滴加入ClCOOCH2CH2Cl(17g)。将反应混合物在回流条件下加热16小时，直到TLC表明起始材料完全消耗。然后将反应物冷却至室温。加入MeOH(5mL)并将反应物搅拌一小时。在减压下去除挥发物质。通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2∶MeOH＝10∶0至5∶1)纯化残留物，得到(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(4.5g，产率45％)，为黄色油状物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37-7.24(5H)，4.91(1H)，4.70(1H)，3.62(1H)，3.16(1H)，3.02(1H)，1.83(1H)，1.51(1H)。
f)(1R，3S，4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，3S，4R)- 3-(4-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在-20℃，向发烟硝酸(15mL)中加入(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.4g)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将反应物搅拌0.5h。将混合物倒入冰水中。加入NaOH以将pH调至～10。将混合物在减压下浓缩并用MeOH(50ml)稀释。过滤悬浮液并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2∶MeOH＝10∶0至5∶1)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，3S，4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的混合物(1.25g，总产率71.0％)，为黄色油状物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.23-8.11(2H)，7.76-7.47(2H)，4.98(1H)，4.78-4.77(1H)，3.78-3.70(1H)，3.18-3.08(2H)，1.76-1.56(2H)。
g)(1R，3S，4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯 和(1R，3S，4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
在室温向(1R，3S，4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷和(1R，3S，4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.1g)在THF(20mL)中的混合物中加入K2CO3(2.1g)和Boc2O(1.3g)。将反应物搅拌16小时，直到TLC分析表明起始材料完全消耗。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残留物用盐水(20ml)稀释。将混合物用CH2Cl2(3x20ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并随后在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝10∶0至5∶1)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯和(1R，3S，4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯的混合物(1.45g，总产率91％)，为白色固体。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.24-8.14(2H)，7.68-7.45(2H)，5.10(1H)，4.83(1H)，4.51-4.37(1H)，3.59-3.37(2H)，1.75-1.69(2H)，1.57(9H)。
h)(1R，3S，4R)-3-(3-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
向(1R，3S，4R)-3-(3-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯和(1R，3S，4R)-3-(4-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.2g)在乙醇(50mL)中的混合物中加入二水合氯化锡(II)(4.51g，CAS：10025-69-1)和乙酸(2.4g)。在N2气氛下将反应物在50℃搅拌4小时，直到TLC分析表明起始材料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC(以体积计石油醚/EtOAc＝1∶1)纯，得到(1R，3S，4R)-3-(3-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(240mg，产率20.6％)，为黄色固体。
MS(ESI)：291.0([M+H]+)，235.0([M-C4H8+H]+)，191.0([M-C4H8-CO2+H]+)。
i)(1R，3S，4R)-3-[3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-5-甲酸叔丁酯
将3-氯苯甲酸(38mg，CAS：535-80-8)，HATU(114mg，CAS：148893-10-1)和DIPEA(0.17mL，CAS：7087-68-5)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在室温搅拌30min。向反应混合物中加入(1R，3S，4R)-3-(3-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(58mg)。将反应物在室温搅拌3小时，直到TLC分析表明起始材料完全消耗。将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释。将溶液用NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。进一步在高真空下干燥得到粗制(1R，3S，4R)-3-[3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯，为棕色固体。
j)3-氯-N-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
将来自步骤(i)的粗制(1R，3S，4R)-3-[3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(为棕色固体)溶解在CH2Cl2(2mL)和三氟乙酸(TFA，0.5mL，CAS：76-05-1)的混合物中。将溶液在室温搅拌一小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C18柱)，得到3-氯-N-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺(18mg，两步中27％产率)纯化，为白色固体。
MS：331.1({37Cl}M+H)+，329.1([35Cl}M+H)+。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.98(1H)，7.89(1H)，7.68(1H)，7.60(2H)，7.54(1H)，7.36(1H)，7.12(1H)，4.95(1H)，4.73(1H)，3.65(1H)，3.05(1H)，2.96(1H)，1.88(1H)，1.54(1H)。
实施例2
4-氯-N-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000301
类似于实施例1，在步骤(i)中使用4-氯苯甲酸(CAS：74-11-3)替代3-氯苯甲酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例3
1-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BPA0000234810100000311
a)(1R，3S，4R)-3-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂 双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
在室温向(1R，3S，4R)-3-(3-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(44mg)和Et3N(23mg，CAS：121-44-8)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(34mg，CAS：1548-13-6)。将反应物搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液(5ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥得到(1R，3S，4R)-3-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(50mg，产率70％)，为棕色固体。
b)1-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲 基)苯基]脲
向来自步骤(a)的(1R，3S，4R)-3-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(50mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5ml，CAS：76-05-1)。将反应物在室温搅拌一小时。在减压下去除挥发物。将粗制混合物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C18柱)纯化，得到1-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲(10mg，产率26％)，为白色固体。
MS(ESI)：378.1([M+H]+)
1H NMR：(甲醇-d4，400MHz)δ7.663-7.583(4H)，7.44(1H)，7.33-7.28(2H)，7.00(1H)，4.92(1H)，4.72(1H)，3.63(1H)，3.06-2.94(2H)，1.86(1H)，1.53(1H)。
实施例4
1-(4-氯苯基)-3-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
Figure BPA0000234810100000321
类似于实施例3，在步骤(a)中使用异氰酸4-氯苯酯(CAS：104-12-1)替代异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：346.1([{37Cl}M+H]+)，344.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例5
1-(3-氯苯基)-3-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
Figure BPA0000234810100000322
类似于实施例3，在步骤(a)中使用异氰酸3-氯苯酯(CAS：2909-38-8)替代异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：346.1([{37Cl}M+H]+)，344.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例6
(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在步骤(e)，实施例1中制备标题化合物。
MS(ESI)：176.1([M+H]+)
实施例7
4-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000331
a)(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
在0℃向(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(3.85g)在THF(100mL)中的溶液中加入K2CO3(5.88g，CAS：584-08-7)和Boc2O(5.88g，CAS：24424-99-5)。将反应物在室温搅拌过夜。TLC分析表明反应完成。过滤混合物，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝10∶0至5∶1)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(5.9g，产率98％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36-7.285(m，5H)，5.056(1H)，4.78(1H)，4.41(1H)，3.51(1H)，3.37(1H)，1.86(1H)，1.67-1.52(10H)。
b)(1R，3S，4R)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，将(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.1g)，[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.1g，CAS：2712-78-9)，和碘(1.1g，CAS：7553-56-2)在CCl4(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。LC-MS分析表明超过90％转化。将反应混合物用NaHSO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，并用盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(C-18，MeCN/水中0.1％NH3)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(560mg，产率35％)，为棕色固体。
MS(ESI)：424.0(M+Na)+，346.0(M-C4H8+H)+，302.0(M-C4H8-CO2+H)+。
c)4-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
在N2气氛下，将(1R，3S，4R)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)，4-氯苯甲酰胺(23mg，CAS：619-56-7)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，CAS：51364-51-3)，双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，10mg，CAS：161265-03-8)和Cs2CO3(162mg，CAS：534-17-8)在二
Figure BPA0000234810100000342
烷(1mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。TLC分析表明反应完成。过滤混合物。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(C-18柱，H2O中0.1％NH3/MeCN)纯化，得到粗制中间体，为棕色油状物。将粗制中间体溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。将溶液在室温搅拌一小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到4-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺(10mg，2个步骤中30％产率)，为白色固体。MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+)，329.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.95(2H)，7.76(2H)，7.56(2H)，7.38(2H)，5.18(1H)，4.96(1H)，4.42(1H)，3.47(1H)，3.37(1H)，2.15(1H)，1.83(1H)。
实施例8
3-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000341
a)[(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-苯基-甲酮
(1S，4S)-5-苯甲酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(CAS：31560-25-5)可以根据报道的步骤(Tetrahedron，1971，27(5)，961-967)制备。
在氮下，在-70℃在10小时内向(1S，4S)-5-苯甲酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(32g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(17g，CAS：6638-79-5)在无水THF(2.0L)中的溶液中加入苯基溴化镁(133mL，3M于二乙醚中，CAS：100-58-3)。TLC分析表明反应完成。然后将反应用饱和NH4Cl溶液水猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化，得到[(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-苯基-甲酮(50g，产率38％)，为白色固体。MS(ESI)：296.2([M+H]+)
b)[(2S，4S)-4-羟基-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮
在0℃向[(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-苯基-甲酮(50g)在MeOH(500mL)中的溶液中分份加入NaBH4(25g，CAS：16940-66-2)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，直到LCMS分析表明反应完成。加入丙酮以猝灭过量的NaBH4。在减压下去除挥发物。加入饱和NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝1∶2)纯化，得到[(2S，4S)-4-羟基-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(33g，产率：65％)，为白色固体。MS(ESI)：298.2([M+H]+)
c)苯基-[(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
在0℃向[(2S，4S)-4-羟基-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(16g)和PPh3(17g，CAS：603-35-0)在无水甲苯(200mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，14g，CAS：2446-83-5)。将反应物在室温搅拌过夜。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在叔丁基甲醚(MTBE，200mL，CAS：1634-04-4)中。过滤悬浮液。收集滤液并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化，得到苯基-[(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮(11.5g，产率：77％)，为白色固体。MS(ESI)：280.2([M+H]+)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61-7.13(10H)，5.20(1H)，4.96(1H)，4.82(1H)，3.70-3.51(2H)，1.90(1H)，1.67(1H)。
d)(1S，3R，4S)-5-苄基-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在0℃向苯基-[(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮(3g)在无水THF(30mL)中的溶液中加入LiAlH4(1.7g，CAS：16853-85-3)。将反应物在室温搅拌2小时。加入固体Na2SO4·10H2O(10g，CAS：7727-73-3)以猝灭过量的LiAlH4。过滤混合物。将滤液在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到粗制(1S，3R，4S)-5-苄基-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，为黄色油状物(3g，定量产率)，其在不纯化的情况下用于下一步骤。MS(ESI)：266.2([M+H]+)
e)(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
向来自步骤(d)的粗制(1S，3R，4S)-5-苄基-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(3g，11mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸2-氯乙酯(3.2g，CAS：627-11-2)。将反应物在110℃在N2气氛下搅拌过夜。加入MeOH(20mL)并将反应物在室温搅拌一小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2∶MeOH＝10∶1，1％NH3·H2O加入至流动相)纯化，得到(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(350mg，产率：17％)，为黄色固体。
MS(ESI)：176.1([M+H]+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.29(5H)，5.55(1H)，4.88(1H)，4.36(1H)，3.57(1H)，3.42(1H)，2.10(1H)，1.98(1H)。
f)(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
向(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(10g)在无水THF(150mL)中的溶液中加入K2CO3(24g)和Boc2O(14g，CAS：24424-99-5)。将反应物在室温搅拌过夜。在减压下去除挥发物。加入饱和NaCl溶液(100mL)。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化，得到(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(4.2g，产率：25％)，为黄色固体。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.26(5H)，5.04(1H)，4.76(1H)，4.39(1H)，3.50(1H)，3.35(1H)，1.84(1H)，1.63(1H)，1.51(9H)。
g)(1S，3R，4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
向(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.0g)在CCl4(12mL)中的溶液中加入[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.88g，CAS：2712-78-9)和碘(1.0g，CAS：7553-56-2)。在N2气氛下将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用氯仿(200mL)稀释。将溶液用5％NaHSO3(2x50mL)和10％NaCl水溶液(5x50mL)洗涤。在减压下去除挥发物。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化，得到(1S，3R，4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(600mg)，为棕色油状物。
MS(ESI)：345.8(M-C4H8+H)+，301.9(M-C4H8-CO2+H)+。
h)3-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
在N2气氛下，将(1S，3R，4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)，3-氯苯甲酰胺(22mg，CAS：618-48-4)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，CAS：51364-51-3)，双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，19mg，CAS：161265-03-8)和Cs2CO3(163mg，CAS：534-17-8)在二
Figure BPA0000234810100000371
烷(1mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。TLC分析表明反应完成。过滤混合物。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(C-18柱，H2O中0.1％NH3/MeCN)纯化，得到粗制中间体，为棕色油状物。将粗制中间体溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。将溶液在室温搅拌一小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到3-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺(10mg，2个步骤中30％产率)，为白色固体。MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+)，329.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.95(1H)，7.87(1H)，7.75(2H)，7.60(1H)，7.53(1H)，7.37(2H)，5.15(1H)，4.95(1H)，4.39(1H)，3.46(1H)，3.36(1H)，2.13(1H)，1.82(1H)。
实施例9
(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure BPA0000234810100000381
在步骤(e)，实施例8中制备标题化合物。
MS(ESI)：176.1([M+H]+)
实施例10
3-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000382
类似于实施例7，在步骤(c)中使用3-氯苯甲酰胺(CAS：618-48-4)替代4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+)，329.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例11
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BPA0000234810100000383
在N2气氛下，将(1R，3S，4R)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)，2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(24mg，CAS：74784-70-6)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，CAS：51364-51-3)，双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，10mg，CAS：161265-03-8)和Cs2CO3(162mg，CAS：534-17-8)在二
Figure BPA0000234810100000384
烷(1mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。TLC分析表明反应完成。过滤混合物。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(C-18柱，H2O中0.1％NH3/MeCN)纯化，得到粗制中间体，为棕色油状物。将粗制中间体溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。将溶液在室温搅拌一小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到标题化合物(12mg，2个步骤中36％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：336.2([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.40(1H)，7.78(1H)，7.76(2H)，7.33(2H)，6.93(1H)，5.17(1H)，4.91(1H)，4.38(1H)，3.46(1H)，3.37(1H)，2.16(1H)，1.84(1H)。
实施例12
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000391
a)4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺
在室温向4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(384mg，CAS：355391-05-8)，HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。将反应物搅拌过夜。在减压下去除挥发物。将混合物通过反相色谱(C-18柱，流动相：A，H2O；B，具有0.5％NH3·H2O的CH3CN)纯化，得到4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(275mg，产率72％)。MS(ESI)：192.1(M+H)+。
b)4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基] 苯基]苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(c)中使用4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺替代4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：365.1([M+H]+)。
实施例13
6-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000401
类似于实施例7，在步骤(c)中使用6-乙氧基吡啶-3-甲酰胺(CAS：473693-84-4)替代4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：340.2([M+H]+)。
实施例14
4-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000402
类似于实施例8，在步骤(h)中使用4-氯苯甲酰胺(CAS：619-56-7)替代3-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例15
6-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000411
类似于实施例8，在步骤(h)中使用6-乙氧基吡啶-3-甲酰胺(CAS：473693-84-4)替代3-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：340.2([M+H]+)。
实施例16
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例8，在步骤(h)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(CAS：676533-51-0)替代3-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：394.1([M+H]+)。
实施例17
4-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000413
类似于实施例8，在步骤(h)中使用4-乙氧基苯甲酰胺(CAS：55836-71-0)替代3-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：339.2([M+H]+)。
实施例18
2-环丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
a)2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺
在室温向2-环丙基嘧啶-5-甲酸(328mg，CAS：648423-79-4)，HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。将反应物搅拌过夜。在减压下去除挥发物。将混合物通过反相色谱(C-18柱，流动相：A，H2O；B，具有0.5％NH3·H2O的CH3CN)纯化，得到2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺，为白色固体(241mg，产率74％)。MS(ESI)：164.1(M+H)+。
b)2-环丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧 啶-5-甲酰胺
类似于实施例8，在步骤(h)中使用2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺(CAS：1447607-18-2)替代3-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.2([M+H]+)。
实施例19
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BPA0000234810100000431
在N2气氛下，将(1S，3R，4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(50mg)，2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(80mg，CAS：74784-70-6)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，CAS：51364-51-3)，双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，20mg，CAS：161265-03-8)和Cs2CO3(120mg，CAS：534-17-8)在二
Figure BPA0000234810100000433
烷(3mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。TLC分析表明反应完成。过滤混合物。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(C-18柱，H2O中0.1％NH3/MeCN)纯化，得到粗制中间体，为棕色油状物。将粗制中间体溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。将溶液在室温搅拌一小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到标题化合物(16mg，2个步骤中32％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：336.1([M+H]+)。
实施例20
5-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
类似于实施例19，使用2-氨基-5-氯吡啶(CAS：1072-98-6)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：304.0([{37Cl}M+H]+)，302.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例21
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
Figure BPA0000234810100000441
类似于实施例19，使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.1([M+H]+)。
实施例22
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
类似于实施例19，使用5-三氟甲基-2-氨基吡嗪(CAS：69816-38-2)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.0([M+H]+)。
实施例23
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure BPA0000234810100000443
类似于实施例19，使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(CAS：69034-08-8)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.0([M+H]+)。
实施例24
5-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
Figure BPA0000234810100000451
类似于实施例11，使用2-氨基-5-氯吡啶(CAS：1072-98-6)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：304.1([{37Cl}M+H]+)，302.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例25
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000452
类似于实施例8，在步骤(h)中使用4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：147149-98-2)替代3-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
实施例26
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于实施例11，使用4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：147149-98-2)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
实施例27
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000462
类似于实施例11，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(CAS：676533-51-0)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
实施例28
4-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例11，使用4-乙氧基苯甲酰胺(CAS：55836-71-0)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：339.2([M+H]+)。
实施例29
2-环丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000471
类似于实施例11，使用2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺(CAS：1447607-18-2)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.2([M+H]+)。
实施例30
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BPA0000234810100000472
类似于实施例11，使用5-三氟甲基-2-氨基吡嗪(CAS：69816-38-2)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.1([M+H]+)。
实施例31
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure BPA0000234810100000481
类似于实施例11，使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(CAS：69034-08-8)替代2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.2([M+H]+)。
实施例32
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000482
类似于实施例8，在步骤(h)中使用4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺替代3-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：365.1([M+H]+)。
实施例33
1-(4-氯苯基)-3-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
Figure BPA0000234810100000483
在N2气氛下，将(1S，3R，4S)-3-(4-碘苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)，4-氯苯基脲(22mg，CAS：140-38-5)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，CAS：51364-51-3)，双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，19mg，CAS：161265-03-8)和Cs2CO3(163mg，CAS：534-17-8)在二烷(1mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。TLC分析表明反应完成。过滤混合物。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(C-18柱，H2O中的0.1％NH3/MeCN)纯化，得到粗制中间体，为棕色油状物。将粗制中间体溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。将溶液在室温搅拌一小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到标题化合物(4mg，2个步骤中12％产率)，为白色固体。
MS(ESI)：346.1([{37Cl}M+H]+)，344.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例34
2-乙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
a)2-乙基嘧啶-5-甲酰胺
在室温向2-乙基嘧啶-5-甲酸(304mg，CAS：72790-16-0)，HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。将反应物搅拌过夜。在减压下去除挥发物。将混合物通过反相色谱(C-18柱，流动相：A，H2O；B，具有0.5％NH3·H2O的CH3CN)纯化，得到2-乙基嘧啶-5-甲酰胺，为白色固体(120mg，产率40％)。MS(ESI)：152.2(M+H)+。
b)2-乙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶- 5-甲酰胺
类似于实施例8，在步骤(h)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酰胺替代3-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。蜡状固体。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
实施例35
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
Figure BPA0000234810100000501
a)[(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-(4-溴苯基)甲酮
在-78℃向1，4-二溴苯(30g，CAS：106-37-6)在无水THF(500mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂溶液(2.5M于己烷中，52mL，CAS：109-72-8)。继续搅拌30分钟。然后在-78℃将该溶液缓慢加入至(1S，4S)-5-苯甲酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25g)在无水THF(1.0L)中的溶液中。将反应物搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液(300mL)以猝灭反应。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在CH2Cl2(1.0L)中。收集有机层。将水层用CH2Cl2(3x500mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，得到[(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-(4-溴苯基)甲酮(20g，53mmol，产率：41％)，为白色固体。
MS(ESI)：375.9([{81Br}M+H]+)，373.9([{79Br}M+H]+)。
b)[(2S，4S)-2-[(R)-(4-溴苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮
在0℃向[(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-(4-溴苯基)甲酮(20g，53mmol，来自步骤a)在MeOH(100mL)中的溶液中加入NaBH4(8.1g，213mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。加入丙酮以猝灭过量的NaBH4。在减压下去除挥发物。加入饱和NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到[(2S，4S)-2-[(R)-(4-溴苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(15g，产率：41％)，为白色固体。
MS(ESI)：378.0([{81Br}M+H]+)，376.0([{79Br}M+H]+)。
c)[(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮
在0℃向得到的[(2S，4S)-2-[(R)-(4-溴苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(9.5g)和PPh3(8.5g，CAS：603-35-0)在无水甲苯(100mL)中的溶液中加入DIAD(6.6g，CAS：2446-83-5)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除挥发物。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到[(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮(4g，产率：45％)，为白色固体。MS(ESI)：360.1([{81Br}M+H]+)，358.1([{79Br}M+H]+)。
d)(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
向[(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮(10g)在MeOH(28mL)中的溶液中加入KOH(31g)。将反应物在回流温度搅拌30分钟，直到TLC分析表明反应完成。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在CH2Cl2(200mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计MeOH∶CH2Cl2＝1∶20)纯化，得到(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(6.3g，产率：89％)，为澄清油状物。
MS(ESI)：256.0([{81Br}M+H]+)，254.0([{79Br}M+H]+)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.44(2H)，7.15(2H)，4.81(1H)，4.67(1H)，3.56(1H)，3.11(1H)，2.99(1H)，1.73(1H)，1.49(1H)。
e)(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
向(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(6.3g)在THF(100mL)中的溶液中加入K2CO3(10.3g)和Boc2O(6.5g)。将混合物在室温搅拌过夜直到TLC分析表明反应完成。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在CH2Cl2(200mL)中并过滤。收集滤液并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(4.0g，产率：45％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.48(2H)，7.22(1H)，7.14(1H)，4.97(1H)，4.75(1H)，4.35(1H)，3.48(1H)，3.34(1H)，1.77(1H)，1.63(1H)，1.554-1.499(9H)。
f)N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基) 吡啶-4-胺
向4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(33mg，CAS：147149-98-2)和(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(50mg)在二
Figure BPA0000234810100000521
烷(3mL)中的溶液中加入Cs2CO3(136mg，CAS：534-17-8)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，CAS：51364-51-3)和双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，20mg，CAS：161265-03-8)。将反应物在90℃在N2气氛下搅拌过夜。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在CH2Cl2(10mL)中并通过二氧化硅薄垫过滤。将滤液浓缩并在高真空下干燥，得到粗制(1S，3R，4S)-3-[4-[[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)，为棕色油状物，将其直接用于下一步骤。
向(1S，3R，4S)-3-[4-[[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。将混合物在室温搅拌30分钟。然后在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(24mg，经2个步骤34％产率)，为白色固体。MS(ESI)：336.1([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.27(1H)，7.47(2H)，7.36(2H)，7.31(1H)，7.18(1H)，5.20(1H)，4.95(1H)，4.43(1H)，3.45(1H)，3.36(1H)，2.11(1H)，1.84(1H)。
实施例36
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
a)(1S，3R，4S)-3-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷- 5-甲酸叔丁酯
向(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.0g)，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，200mg，CAS：98327-87-8)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(200mg，CAS：51364-51-3)和叔丁醇钠(806mg，CAS：865-48-5)在无水甲苯(10mL)中的溶液中加入二苯甲酮亚胺(610mg，CAS：1013-88-3)。在90℃在微波中将反应物在N2气氛下搅拌30分钟。LCMS表明反应完成。将混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到(1S，3R，4S)-3-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.15g，89％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：455.2([M+H]+)。
b)(1S，3R，4S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
在0℃向(1S，3R，4S)-3-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.15g)在无水MeOH(10mL)中的溶液中加入乙酸钠(802mg，CAS：127-09-3)和羟胺盐酸盐(348mg，CAS：5470-11-1)。将反应物在0℃搅拌30分钟，直到TLC分析表明反应完成。将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并且用饱和Na2CO3水溶液(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残留物通过色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(1S，3R，4S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(500mg，68％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：291.2([M+H]+)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.11(1H)，7.05(1H)，6.68(2H)，4.94(1H)，4.72(1H)，4.31(1H)，3.66(2H)，3.47(1H)，3.32(1H)，1.86(1H)，1.61(1H)，1.54-1.50(9H)。
c)N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
向(1S，3R，4S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(67mg，CAS：148893-10-1)和DIPEA(104mg，CAS：7087-68-5)。将混合物在室温搅拌30分钟。加入5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(50mg，CAS：80194-69-0)。将反应物在室温搅拌2小时，直到LCMS分析表明反应完成。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在CH2Cl2(20mL)中，并用水和盐水洗涤。将有机层在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到粗制(1S，3R，4S)-3-[4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。
向粗制(1S，3R，4S)-3-[4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(40mg)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。将混合物在室温搅拌30分钟。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(6mg)，为白色固体。MS(ESI)：455.2([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ9.04(1H)，8.39(2H)，7.87(2H)，7.40(2H)，5.16(1H)，4.95(1H)，4.40(1H)，3.46(1H)，3.36(1H)，2.14(1H)，1.82(1H)。
实施例37
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000551
类似于实施例36，在步骤(c)中使用4-氯-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：1291275-83-6)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：361.2([{37Cl}M+H]+)，359.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例38
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
Figure BPA0000234810100000552
类似于实施例35，在步骤(f)中使用4-氯苄胺(CAS：104-86-9)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：317.1([{37Cl}M+H]+)，315.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例39
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺
Figure BPA0000234810100000553
类似于实施例35，在步骤(f)中使用4-(三氟甲基)苄胺(CAS：3300-51-4)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：349.2([M+H]+)。
实施例40
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
Figure BPA0000234810100000561
类似于实施例35，在步骤(f)中使用4-氟苄胺(CAS：140-75-0)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：299.2([M+H]+)。
实施例41
N-丁基-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
Figure BPA0000234810100000562
类似于实施例35，在步骤(f)中使用正丁基胺(CAS：109-73-9)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：247.2([M+H]+)。
实施例42
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000571
类似于实施例36，在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(CAS：878742-59-7)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：365.2([M+H]+)。
实施例43
3-异丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000572
类似于实施例36，在步骤(c)中使用3-异丙基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：327.3([M+H]+)。
实施例44
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000573
类似于实施例36，在步骤(c)中使用6-三氟甲基烟酸(CAS：231291-22-8)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。MS(ESI)：364.2([M+H]+)。
实施例45
4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000581
a)3-羟基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向一水合肼(3.85g，CAS：7803-57-8)在甲苯(30mL)中的溶液中加入乙酸(15mL)和乙炔二羧酸二甲酯(10g，CAS：762-42-5)。将反应物在室温搅拌3小时。将混合物倒入冰水中。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到3-羟基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7.5g，75％产率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.81(1H)，10.03(1H)，5.96(1H)，3.77(3H)。
b)3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-羟基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4g)在DMF(25mL)中的溶液中加入K2CO3(5.83g)和碘乙烷(4.8g，CAS：75-03-6)。将反应物在室温搅拌15小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过从CH2Cl2(10ml)重结晶纯化，得到3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.2g，46％产率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.12(1H)，6.22(1H)，4.13～4.08(2H)，3.81～3.75(3H)，1.32～1.25(3H)。
c)4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在0℃向3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.2g)在DMF(40mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(2.06g，CAS：128-09-6)。将反应物加温至50℃并继续搅拌15小时。在减压下去除挥发物。将混合物倒入水中。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.65g，63％产率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.44(1H)，4.26～4.20(2H)，3.85(3H)，1.33～1.30(3H)。
d)4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸
在冰浴冷却下向4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.65g)在THF/MeOH(V/V＝1∶1，30mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(16mL)。将反应物在回流条件搅拌3小时。将反应溶液倒入水中并用浓HCl溶液将pH调节至1。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸(1.4g，92％产率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.25(1H)，4.25～4.20(2H)，1.33～1.30(3H)。
e)4-氯-3-乙氧基N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例36，在步骤(c)中使用4-氯-3-乙氧基-1H-吡唑-5-甲酸替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：365.1([{37Cl}M+H]+)，363.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例46
4-氯-3-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000591
类似于实施例36，在步骤(c)中使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：29400-84-8)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：335.2([{37Cl}M+H]+)，333.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例47
4-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例36，在步骤(c)中使用4-甲基吡唑-3-甲酸(CAS：82231-51-4)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：299.0([M+H]+)。
实施例48
4-氯-1-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000602
类似于实施例36，在步骤(c)中使用4-氯-1-甲基-5-丙基-吡唑-3-甲酸(CAS：1248078-41-2)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：377.2([{37Cl}M+H]+)，375.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例49
4-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000611
类似于实施例36，在步骤(c)中使用4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1340578-20-2)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：363.2([{37Cl}M+H]+)，361.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例50
3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000612
类似于实施例36，在步骤(c)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：957129-38-3)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：327.2([M+H]+)。
实施例51
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000613
类似于实施例36，在步骤(c)中使用5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(CAS：881409-53-6)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：394.3([M+H]+)。
实施例52
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺
Figure BPA0000234810100000621
类似于实施例35，在步骤(f)中使用4-(三氟甲氧基)苄胺(CAS：93919-56-3)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：365.1([M+H]+)。
实施例53
(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在实施例35的制备过程中在步骤(d)中获得标题化合物。
MS(ESI)：256.0([{81Br}M+H]+)，254.0([{79Br}M+H]+)。
实施例54
(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure BPA0000234810100000631
a)[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-(4-溴苯基)甲酮
在-78℃向1，4-二溴苯(54.5g，CAS：106-37-6)在无水THF(1.0L)中的溶液中逐滴加入正丁基锂溶液(2.5M于己烷中，91mL，CAS：109-72-8)。继续搅拌30分钟。然后在-78℃将溶液缓慢加入至(1R，4R)-5-苯甲酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(50g)在无水THF(1.0L)中的溶液中。将反应物搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液(300mL)以猝灭反应。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在CH2Cl2(1.0L)中。收集有机层。将水层用CH2Cl2(3x500mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶3)纯化，得到[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-(4-溴苯基)甲酮(30g，产率：35％)，为白色固体。
MS(ESI)：376.0([{81Br}M+H]+)，374.0([{79Br}M+H]+)。
b)[(2R，4R)-2-[(S)-(4-溴苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮
在0℃向[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-(4-溴苯基)甲酮(33g)在MeOH(300mL)中的溶液中加入NaBH4(13g)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。将丙酮加入至猝灭过量的NaBH4。在减压下去除挥发物。加入饱和NH4Cl水溶液(200mL)。将混合物用EtOAc(3x 500mL)萃取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，石油醚∶以体积计乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到[(2R，4R)-2-[(S)-(4-溴苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(25g，产率：76％)，为白色固体。
MS(ESI)：378.0([{81Br}M+H]+)，376.0([{79Br}M+H]+)。
c)[(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮
在0℃向得到的[(2R，4R)-2-[(S)-(4-溴苯基)-羟基-甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(22g)和PPh3(18g)在无水甲苯(300mL)中的溶液中加入DIAD(14g，CAS：2446-83-5)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在叔丁基甲醚(600mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)纯化，得到[(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮(12g，产率：57％)，为白色固体。MS(ESI)：360.0([{81Br}M+H]+)，358.0([{79Br}M+H]+)。
d)(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
向[(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-苯基-甲酮(12.5g)在MeOH(35mL)中的溶液中加入KOH(39g)。将反应物在回流温度搅拌一小时，直到LCMS分析表明反应完成。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在CH2Cl2(200mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计MeOH∶CH2Cl2＝1∶20至1∶5)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(7g，产率：75％)，为澄清油状物。
MS(ESI)：256.0([{81Br}M+H]+)，254.0([{79Br}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.51(d，2H)，7.24(d，2H)，4.90(s，1H)，4.73(s，1H)，3.66(s，1H)，3.07(d，1H)，2.98(d，1H)，1.79(d，1H)，1.54(d，1H)。
实施例55
N-(4-氯苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000641
a)4-[(1S，3R，4S)-5-叔丁氧基羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸
在-78℃向(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(800mg，2.25mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入正丁基锂溶液(2.5M于己烷中，1.2mL，2.9mmol，CAS：109-72-8)。在-78℃继续搅拌30分钟。将干燥CO2鼓泡入溶液达10分钟。将溶液加温至室温。向反应溶液中加入1M HCl水溶液以调节pH至4～5。将混合物用CH2Cl2(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下去除挥发物。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝100/1～30/1)纯化，得到4-[(1S，3R，4S)-5-叔丁氧基羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸(450mg，62％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(m，2H)，7.42(dd，2H)，5.09(d，1H)，4.80(s，1H)，4.43(d，1H)，3.52(m，1H)，3.37(t，1H)，1.78(d，1H)，1.67(m，1H)，1.57～1.55(m，9H)。
b)N-(4-氯苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
向4-[(1S，3R，4S)-5-叔丁氧基羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸(40mg，0.125mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(52mg，0.14mmol，CAS：148893-10-1)，DIPEA(49mg，0.38mmol，CAS：7087-68-5)和4-氯苯胺(16mg，0.125mmol，CAS：106-47-8)。将溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释。将溶液用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)和三氟乙酸(1mL)的混合物中。将溶液在室温搅拌2小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到N-(4-氯苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺(25mg，61％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.98(d，2H)，7.71(d，2H)，7.52(d，2H)，7.36(d，2H)，5.22(s，1H)，4.98(s，1H)，4.47(s，1H)，3.48(d，1H)，3.36(d，1H)，2.09(d，1H)，1.84(d，1H)。
MS(ESI)：330.9([{37Cl}M+H]+)，329.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例56
N-(4-溴苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
类似于实施例55，在步骤(b)中使用4-溴苯胺(CAS：106-40-1)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：374.9([{81Br}M+H]+)，372.9([{79Br}M+H]+)。
实施例57
N-(4-氟苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000662
类似于实施例55，在步骤(b)中使用4-氟苯胺(CAS：371-40-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：313.0([M+H]+)。
实施例58
N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000663
类似于实施例55，在步骤(b)中使用4-乙氧基苯胺(CAS：156-43-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
实施例59
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000671
类似于实施例55，在步骤(b)中使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：363.0([M+H]+)。
实施例60
N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000672
类似于实施例55，在步骤(b)中使用3-氨基-6-氯吡啶(CAS：5350-93-6)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：332.1([{37Cl}M+H]+)，330.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例61
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
Figure BPA0000234810100000681
类似于实施例35，在步骤(f)中使用5-氨基-2-三氟甲基吡啶(CAS：106877-33-2)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：336.2([M+H]+)。
实施例62
N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000682
类似于实施例55，在步骤(b)中使用6-乙氧基-3-吡啶胺(CAS：52025-34-0)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：340.2([M+H]+)。
实施例63
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000683
类似于实施例55，在步骤(b)中使用4-(三氟甲基)苄胺(CAS：3300-51-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：377.1([M+H]+)。
实施例64
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000691
类似于实施例55，在步骤(b)中使用4-氯苄胺(CAS：104-86-9)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：345.1([{37Cl}M+H]+)，343.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例65
N-(3-甲氧基丙基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
Figure BPA0000234810100000692
类似于实施例35，在步骤(f)中使用3-甲氧基丙基胺(CAS：5332-73-0)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：263.1([M+H]+)。
实施例66
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺
类似于实施例36，在步骤(c)中使用2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸(CAS：675-67-2)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：331.1([M+H]+)。
实施例67
3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
向(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(6.8g，27mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入K2CO3(11g，81mmol)和Boc2O(7g，32mmol，CAS：24424-99-5)。将溶液在室温搅拌过夜。过滤混合物。收集滤液并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(4.0g，产率：45％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.49(m，2H)，7.23(d，1H)，7.16(d，1H)，4.98(d，1H)，4.77(s，1H)，4.36(d，1H)，3.50(dd，1H)，3.36(t，1H)，1.78(d，1H)，1.65-1.51(m，10H)。
b)(1R，3S，4R)-3-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷- 5-甲酸叔丁酯
向(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.0g，3mmol)，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，373mg，0.6mmol，CAS：98327-87-8)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(275mg，0.3mmol，CAS：51364-51-3)和叔丁醇钠(873mg，9mmol，CAS：865-48-5)在无水甲苯(10mL)中的溶液中加入二苯甲酮亚胺(652mg，3.6mmol，CAS：1013-88-3)。将反应物在90℃在微波中在N2气氛下搅拌30分钟。LCMS表明反应完成。将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.1g，81％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：455.2([M+H]+)。
c)(1R，3S，4R)-3-(4-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯
在0℃向(1R，3S，4R)-3-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(454mg，1mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液中加入乙酸钠(328mg，4mmol，CAS：127-09-3)和羟胺盐酸盐(138mg，2.0mmol，CAS：5470-11-1)。将反应物在0℃搅拌30分钟，直到TLC分析表明反应完成。将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并用NaOH水溶液(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过色谱(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶1，具有0.1％三乙胺)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-(4-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(200mg，72％产率)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.13(d，1H)，7.06(d，1H)，6.69(2H)，4.96(d，1H)，4.73(s，1H)，4.33(1H)，3.48(dd，1H)，3.34(t，1H)，1.87(d，1H)，1.65-1.51(m，10H)。
d)3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
向5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(20mg，0.129mmol，CAS：957129-38-3)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(52mg，0.129mmol，CAS：148893-10-1)和DIPEA(26mg，0.258mmol，CAS：7087-68-5)。将溶液在室温搅拌30分钟。加入(1R，3S，4R)-3-(4-氨基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(25mg，0.086mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。TLC分析表明反应完成。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.3％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)纯化，得到(1R，3S，4R)-3-[4-[(3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯，为白色固体，随后将其溶解在无水CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL，CAS：76-05-1)的混合物中。将混合物在室温搅拌2小时。在减压下去除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.5％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)纯化，得到3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(6mg，经2个步骤21％)，为白色固体。MS(ESI)：327.2([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.70(d，2H)，7.31(d，2H)，5.04(s，1H)，4.84(s，1H)，4.05(s，1H)，3.27(d，1H)，3.17(d，1H)，2.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.01(d，1H)，1.69(d，1H)，1.24(t，3H)。
实施例68
4-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000721
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1340578-20-2)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：363.0([{37Cl}M+H]+)，361.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例69
3-环丙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000731
a)3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在室温在N2气氛下向乙醇钠(7.6g，0.112mol，CAS：141-52-6)在无水乙醇(150ml)中的溶液中分份加入草酸二乙酯(16.4g，0.112mol，CAS：95-92-1)。之后加入乙基环丙基酮。将混合物在50℃搅拌20小时。将溶液冷却至室温。乙酸(9g，0.15mmol)和一水合肼(98％纯度，8.1g，0.15mol，CAS：7803-57-8)。将反应物在50℃搅拌12小时，直到LCMS分析表明反应完成。将反应溶液冷却至室温。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在二氯甲烷(400mL)中并用盐水(40ml)洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到产物3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，4.6％产率)，为白色固体。MS(ESI)：195.1([M+H]+)。
b)3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
向3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，5mmol)在乙醇/H2O(V/V＝5∶1，12mL)中的溶液中加入NaOH(0.6g，15mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩并用2N HCl(20mL)酸化至pH＝～2。将混合物用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥，得到3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(250mg，30％产率)，为白色固体。
MS(ESI)：167.1([M+H]+)。
1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ2.28(s，3H)，1.82(m，1H)，0.93(m，2H)，0.76(m，2H)。
c)3-环丙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
实施例70
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺
Figure BPA0000234810100000741
类似于实施例36，在步骤(c)中使用2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酸(CAS：840489-14-7)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：345.2([M+H]+)。
实施例71
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000742
类似于实施例67，在步骤(d)中使用5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(CAS：80194-69-0)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
实施例72
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000751
类似于实施例67，在步骤(d)中使用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(CAS：231291-22-8)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
实施例73
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸(CAS：675-67-2)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：331.1([M+H]+)。
实施例74
2-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000753
类似于实施例67，在步骤(d)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酸(CAS：72790-16-0)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.1([M+H]+)。
实施例75
3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000761
类似于实施例67，在步骤(d)中使用3-异丙基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：327.2([M+H]+)。
实施例76
4-氯-3-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000762
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：158668-22-5)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：349.1([{37Cl}M+H]+)，347.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例77
3-环丙基-4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000771
类似于实施例67，在步骤(d)中使用5-环丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-74-2)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：343.2([M+H]+)。
实施例78
4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000772
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-氟-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-64-0)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：345.2([M+H]+)。
实施例79
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
Figure BPA0000234810100000781
类似于实施例35，在步骤(f)中使用2-氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(CAS：852921-89-2)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
实施例80
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
Figure BPA0000234810100000782
类似于实施例35，在步骤(f)中使用2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺(CAS：1431654-73-7)替代4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
实施例81
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000783
类似于实施例67，在步骤(d)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(CAS：878742-59-7)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：365.1([M+H]+)。
实施例82
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000791
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291275-83-6)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：361.1([{37Cl}M+H]+)，359.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例83
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
Figure BPA0000234810100000792
类似于实施例80，在钯催化的偶联步骤中使用(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯替代(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：367.2([M+H]+)。
实施例84
4，4，4-三氟-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
Figure BPA0000234810100000801
类似于实施例36，在步骤(c)中使用4，4，4-三氟丁酸(CAS：406-93-9)替代5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：315.1([M+H]+)。
实施例85
4，4，4-三氟-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
Figure BPA0000234810100000802
a)4-[(1R，3S，4R)-5-叔丁氧基羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸
在-78℃向(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(800mg，2.25mmol，在实施例67步骤a中制备)在THF(20mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M于己烷中，1.17mL，2.93mmol)。继续搅拌30分钟。将干燥CO2鼓泡入溶液达10min。将溶液加温至室温。TLC分析表明起始材料完全消耗。向反应溶液中加入1M HCl水溶液以调节pH至4～5。将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物用石油醚(100mL)稀释并搅拌30分钟。将沉淀通过过滤收集并在高真空下干燥，得到4-[(1R，3S，4R)-5-叔丁氧基羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸(300mg，42％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(t，2H)，7.46(d，1H)，7.39(d，1H)，5.09(d，1H)，4.80(s，1H)，4.43(d，1H)，3.52(m，1H)，3.37(t，1H)，1.78(d，1H)，1.65(m，1H)，1.55(d，9H)。
b)4，4，4-三氟-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁 酰胺
向4-[(1R，3S，4R)-5-叔丁氧基羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酸(40mg，0.125mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(52.4mg，0.138mmol，CAS：148893-10-1)，二异丙基乙胺(48.6mg，0.376mmol)，和4-氯苯胺(16mg，0.125mmol，CAS：106-47-8)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用CH2Cl2(10mL)稀释。将混合物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。
将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)和三氟乙酸(1mL)的混合物中。将溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)纯化，得到4，4，4-三氟-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺(20mg，0.061mmol，48％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.97(d，2H)，7.71(dd，2H)，7.52(d，2H)，7.36(dd，2H)，5.22(s，1H)，4.98(s，1H)，4.47(s，1H)，3.4(d，1H)，3.37(d，1H)，2.09(d，1H)，1.84(dd，1H)。
MS(ESI)：331.0([{37Cl}M+H]+)，329.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例86
N-(4-溴苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000811
类似于实施例85，在步骤(b)中使用4-溴苯胺(CAS：106-40-1)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：374.9([{81Br}M+H]+)，372.9([{79Br}M+H]+)。
实施例87
N-(4-氟苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000821
类似于实施例85，在步骤(b)中使用4-氟苯胺(CAS：371-40-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：313.0([M+H]+)。
实施例88
N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000822
类似于实施例85，在步骤(b)中使用4-乙氧基苯胺(CAS：156-43-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
实施例89
2-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000831
a)5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向一水合肼(44.8g，0.894mol，CAS：7803-57-8)在甲苯(300mL)和乙酸(180mL)中的混合物中的溶液中加入乙炔二羧酸二甲酯(100mL，0.813mol，CAS：762-42-5)。将溶液在室温搅拌3小时。将混合物倒入冰水中。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，在高真空下干燥，得到5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(67.5g，59％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.81(s，1H)，10.03(br，1H)，5.91(br，1H)，3.78(s，3H)。
b)5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10g，70.4mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入Cs2CO3(25g，77.5mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(16.3g，70.4mmol，CAS：6226-25-1)。将溶液在室温搅拌过夜。然后小心将混合物倒入500ml冰水中。将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，并在高真空下干燥，得到5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(12g，76％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.41(s，1H)，6.73(s，1H)，4.86(m，2H)，3.84(s，3H)
c)2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯
向5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(12.0g，53.4mmol)，Cs2CO3(52.0g，161mmol)在DMF(100.0ml)中的溶液中分份加入2-溴丙烷(7.2g，56.0mmol，CAS：75-26-3)。将溶液在室温搅拌过夜。然后将溶液在减压下浓缩并倒入水中。将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，并在高真空下干燥，得到2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(10.3g，74％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.45(s，1H)，5.35(m，1H)，4.82(m，2H)，3.83(s，3H)，1.36(d，6H)。
d)2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸
将2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(4.3g，16.2mmol)，NaOH(1.9g，48.5mmol)在MeOH/水(V/V＝3∶1，50.0ml)的混合物中的溶液在室温搅拌过夜。然后在0℃将溶液的pH用浓HCl(5ml)调节至4～5。小心将溶液倒入500ml冰水。将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，并在高真空下干燥，得到2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸(3.86g，95％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.37(s，1H)，5.38(m，1H)，4.79(m，2H)，1.34(d，6H)。
e)2-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5- (2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：425.2([M+H]+)。
实施例90
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺
Figure BPA0000234810100000841
类似于实施例67，在步骤(d)中使用2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酸(CAS：840489-14-7)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：345.1([M+H]+)。
实施例91
4，4，4-三氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
Figure BPA0000234810100000851
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4，4，4-三氟丁酸(CAS：406-93-9)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：315.1([M+H]+)。
实施例92
3-丁基-4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000852
a)3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0-5℃向EtONa(13.2g，0.2mol，CAS：141-52-6)在无水乙醇(400mL)中的溶液中加入草酸二乙酯(29.2g，0.2mol，CAS：95-92-1)和2-己酮(20g，0.2mol，CAS：591-78-6)。将溶液加温至50℃并继续搅拌过夜。将混合物冷却至0-5℃。加入乙酸(12g，0.2mol)，接着加入一水合肼(10g，0.2mol，CAS：7803-57-8)。将混合物在30℃搅拌12小时。在减压下去除挥发物。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(1L)萃取。将有机层用盐水洗涤并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～80/1)纯化，得到3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(13g，33％产率)，为黄色固体。
b)3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃向3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8.0g，40.8mmol)在CH3CN(500mL)中的溶液中加入氟试剂(Selectfluor)(17.3g，48.9mmol，CAS：140681-55-6)。然后将溶液在70℃搅拌15小时。在减压下去除挥发物。将残留物用HCl水溶液(3N，200mL)稀释并用CH2Cl2(500mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～100/1)纯化，得到3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.4g，16％产率)，为黄色油状物。
c)3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸
在0℃向3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.4g，6.53mmol)在THF/MeOH(20/20mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(13.1mL，13.1mmol)。然后将溶液回流3小时。将反应混合物倒入水中，并用浓HCl酸化至pH～1。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，并在减压下浓缩。将残留物从乙酸乙酯(10mL)重结晶，得到3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸(0.4g，33％的产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.30(br，1H)，2.55(t，2H)，1.55(m，2H)，1.29(m，2H)，0.88(t，3H)。
MS(ESI)：187.0([M+H]+)，209.0([M+Na]+)。
d)3-丁基-4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]- 1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用3-丁基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.73(d，2H)，7.34(d，2H)，5.15(s，1H)，4.93(s，1H)，4.37(s，1H)，3.46(m，1H)，3.35(m，1H)，2.70(t，2H)，2.12(d，1H)，1.82(d，1H)，1.67(m，2H)，1.39(m，2H)，0.96(t，3H)。
MS(ESI)：359.2([M+H]+)。
实施例93
3-丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000871
a)3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸
在0℃向3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.0g，25.5mmol)在THF/MeOH(30/30mL)中的溶液中加入1MNaOH水溶液(51mL，51mmol)。然后将溶液回流3小时。将反应混合物倒入水中并且用浓HCl酸化至约pH＝1。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤并在减压下浓缩。将残留物从乙酸乙酯(50mL)重结晶，得到3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸(2.0g，47％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.9(br，2H)，6.47(s，1H)，2.59(t，2H)，1.55(m，2H)，1.29(m，2H)，0.89(t，3H)。
b)3-丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡 唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用3-丁基-1H-吡唑-5-甲酸替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：341.2([M+H]+)。
实施例94
N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
类似于实施例85，在步骤(b)中使用3-氨基-6-氯吡啶(CAS：5350-93-6)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：332.1([{37Cl}M+H]+)，330.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例95
N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000881
类似于实施例85，在步骤(b)中使用6-乙氧基-3-吡啶胺(CAS：52025-34-0)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：340.2([M+H]+)。
实施例96
4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000882
类似于实施例85，在步骤(b)中使用4-(三氟甲基)苄胺(CAS：3300-51-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：377.2([M+H]+)。
实施例97
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
Figure BPA0000234810100000891
类似于实施例85，在步骤(b)中使用4-氯苄胺(CAS：104-86-9)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。
MS(ESI)：345.1([{37Cl}M+H]+)，343.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例98
4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000892
a)5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向一水合肼(3.85g，0.077mol，CAS：7803-57-8)在甲苯(30mL)中的溶液中加入乙酸(15mL)和乙炔二羧酸二甲酯(10g，0.07mol，CAS：762-42-5)。将溶液在室温搅拌3小时。将混合物倒入冰水中。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(7.5g，75％的产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.81(s，1H)，10.04(br，1H)，5.96(br，1H)，3.77(s，3H)。
b)5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4g，28.17mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入K2CO3(5.83g，42.2mmol)和CH3CH2I(4.8g，31mmol，CAS：75-03-6)。将溶液在室温搅拌15小时。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过从CH2Cl2(10ml)重结晶纯化，得到5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.2g，46％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，6.23(s，1H)，4.11(m，2H)，3.81(s，3H)，1.28(m，3H)。
c)4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃向5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.2g，12.94mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(2.06g，15.5mmol，CAS：128-09-6)。将反应加温至50℃并继续搅拌15小时。在减压下去除大部分挥发物。将残留物倒入水中。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.65g，63％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.45(br，1H)，4.23(m，2H)，1.32(t，3H)。
d)4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃向4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.65g，8.06mmol)在THF/MeOH(V/V＝1∶1，30mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(16.1mL，16.1mmol)。然后将溶液回流3小时。将反应混合物倒入水中并用浓HCl酸化至pH＝～1。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸(1.4g，92％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.25(s，1H)，4.23(m，2H)，1.32(t，3H)。
e)4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.65(d，2H)，7.29(d，2H)，4.91(s，1H)，4.69(s，1H)，4.30(m，2H)，3.57(s，1H)，3.00(m，2H)，1.80(d，1H)，1.50(d，1H)，1.40(t，3H)。
MS(ESI)：365.1([{37Cl}M+H]+)，363.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例99
4-溴-3-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000911
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-溴-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291177-22-4)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：393.1([{81Br}M+H]+)，391.1([{79Br}M+H]+)。
实施例100
4-氟-3-异丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000912
a)5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向CH3CH2ONa(7g，0.1mol)在无水乙醇(150mL)中的溶液中加入草酸二乙酯(15g，0.1mol，CAS：95-92-1)和4-甲基-2-戊酮(10g，0.1mol，CAS：108-10-1)。将混合物在50℃搅拌20小时。将含有6-甲基-2，4-二氧代-庚酸乙酯的反应溶液直接用于下一步骤。
向6-甲基-2，4-二氧代-庚酸乙酯的上述溶液中加入乙酸(9g，0.15mol)和一水合肼(8.1g，0.15mol，CAS：7803-57-8)。将反应混合物在室温搅拌12小时。在减压下去除挥发物。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至2∶1纯化，得到5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为白色固体(13g，68％产率)。
MS(ESI)：197.2([M+H]+)。
b)4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃向5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.0g，25.5mmol)在CH3CN(300mL)中的溶液中加入氟试剂(Selectfluor)(18.0g，51.0mmol，CAS：140681-55-6)。将溶液在70℃搅拌15小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物用HCl水溶液(3N，200mL)稀释并用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～100/1)纯化，得到4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g，26％产率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.42(m，2H)，2.55(d，2H)，2.00(m，1H)，1.40(t，3H)，0.95(d，6H)。
c)4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃向4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g，6.54mmol)在THF/MeOH(V/V＝1∶1，20mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(13.1mL，13.1mmol)。然后将溶液回流3小时。将反应溶液倒入水中并用浓HCl酸化至pH～1。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤(20mL)并在减压下浓缩。将残留物从乙酸乙酯(30mL)重结晶，得到4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸(1.2g，99％的产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.37(br，1H)，2.44(d，2H)，1.89(m，1H)，0.87(d，6H)。
MS(ESI)：187.1([M+H]+)。
d)4-氟-3-异丁基N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：359.2([M+H]+)。
实施例101
3-异丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000931
a)5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3g，15.3mmol)在乙醇/水(V/V＝5∶1，60mL)中的溶液中加入NaOH(1.8g，45.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥得到5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸(2g，80％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ6.58(s，1H)，2.57(d，2H)，1.95(m，1H)，0.96(d，6H)。
MS(ESI)：169.2([M+H]+)。
b)3-异丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H- 吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：341.2([M+H]+)。
实施例102
4-氯-3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000941
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-氯-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291271-55-0)替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：363.1([{37Cl}M+H]+)，361.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例103
4-氟-3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA0000234810100000942
a)5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃向CH3CH2ONa(23g，0.34mol)在无水EtOH(500mL)中的溶液中加入草酸二乙酯(50g，0.34mol，CAS：95-92-1)和3-甲基-2-丁酮(29g，0.34mol，CAS：563-80-4)。将溶液在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至0～5℃，并加入乙酸(20.4g，0.34mol)，接着加入一水合肼(17.2g，0.34mol，CAS：7803-57-8)。将混合物在30℃搅拌过夜并且之后冷却至室温。在减压下去除挥发物。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)稀释并用乙酸乙酯(1L)萃取。将有机层用盐水洗涤并在减压下浓缩，得到所需粗产物。通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～80/1)纯化，得到粗制5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(30g，48％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：183.1([M+H]+)。
b)4-氟-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.0g，0.027mmol)在CH3CN(300mL)中的溶液中加入氟试剂(Selectfluor)(12.65g，35.67mmol，CAS：140681-55-6)。将溶液在70℃搅拌15小时并且之后冷却至室温。在减压下去除挥发物。将残留物用HCl水溶液(3N，200mL)稀释并用CH2Cl2(100mLx2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～100/1)纯化，得到4-氟-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(900mg，17％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：201.1([M+H]+)。
c)4-氟-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃向4-氟-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(900mg，4.49mmol)在THF/MeOH(10/10mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(9mL，8.98mmol)。然后将溶液回流3小时。将反应溶液倒入水中并用浓HCl酸化至pH～1。将混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在减压下浓缩。将残留物从乙酸乙酯(10mL)重结晶，得到4-氟-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(450mg，58％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ3.08(m，1H)，1.32(d，6H)。
MS(ESI)：173.1([M+H]+)。
d)4-氟-3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，在步骤(d)中使用4-氟-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：345.2([M+H]+)。
实施例104
(1R，3R，4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure BPA0000234810100000961
a)[(2R，4R)-4-羟基-2-(吡啶-2-羰基)吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮
在-70℃向2-溴吡啶(3.64g，0.023mol，CAS：109-04-6)在THF(60mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，9.2mL，0.023mol)。将混合物搅拌30分钟。然后在-70℃将上述溶液逐滴加入至(1R，4R)-5-苯甲酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(5g，0.023mol，CAS：444313-68-2)在THF(100mL)中的溶液中。将反应物搅拌30分钟。然后通过加入NH4Cl水溶液(100mL)将反应溶液猝灭。将混合物用CH2Cl2(100mL×2)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～50/1)纯化，得到[(2R，4R)-4-羟基-2-(吡啶-2-羰基)吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(1.0g，15％的产率)，为黄色油状物.
MS(ESI)：297.0([M+H]+)。
b)[(2R，4R)-4-羟基-2-[(R)-羟基(2-吡啶基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮
在0℃向[(2R，4R)-4-羟基-2-(吡啶-2-羰基)吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(1.0g，3.35mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入NaBH4(255mg，6.7mol)。将溶液在室温搅拌2小时。然后将反应溶液倒入水(50mL)中。将混合物用CH2Cl2(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过急骤色谱(以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～50/1)纯化，得到[(2R，4R)-4-羟基-2-[(R)-羟基(2-吡啶基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(720mg，72％的产率)，为白色固体。
MS(ESI)：299.0([M+H]+)。
c)苯基-[(1R，3R，4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
在0℃向[(2R，4R)-4-羟基-2-[(R)-羟基(2-吡啶基)甲基]吡咯烷-1-基]-苯基-甲酮(0.72g，2.41mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入PPh3(758mg，2.89mol)和偶氮二羧酸二异丙酯(584mg，2.89mmol，CAS：2446-83-5)。将溶液在室温搅拌过夜。在减压下去除挥发物。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/乙酸乙酯＝10/1～1/1)纯化，得到苯基-[(1R，3R，4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮(350mg，52％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：281.1([M+H]+)。
d)(1R，3R，4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
向苯基-[(1R，3R，4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮(0.75g，2.67mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入KOH(3g，53.5mmol)。将混合物在回流温度搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并用MeOH(50mL)稀释。加入浓HCl以将pH调节至～7。通过过滤去除沉淀。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：具有0.5％NH3·H2O的H2O，B：CH3CN，C18柱)纯化，得到(1R，3R，4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(10mg，2.1％的产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.51(d，1H)，7.84(m，1H)，7.48(d，1H)，7.31(m，1H)，4.94(s，1H)，4.77(s，1H)，3.94(s，1H)，3.14(d，1H)，3.01(d，1H)，1.79(d，1H)，1.59(d，1H)。
MS(ESI)：177.1([M+H]+)。
实施例105
(1S，3S，4S)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure BPA0000234810100000971
类似于实施例104，在步骤(a)中使用(1S，4S)-5-苯甲酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(CAS：31560-25-5)替代(1R，4R)-5-苯甲酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，获得标题化合物。MS(ESI)：177.1([M+H]+)。
实施例106
(1R，3S，4R)-3-(2-氟苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure BPA0000234810100000981
类似于实施例104，在步骤(a)中使用1-氟-2-碘苯(CAS：348-52-7)替代2-溴吡啶，获得标题化合物。
MS(ESI)：194.0([M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，7.17(m，1H)，7.05(m，1H)，5.07(s，1H)，4.70(s，1H)，3.62(s，1H)，3.00(d，1H)，2.92(d，1H)，1.74(d，1H)，1.51(d，1H)。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，从基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用延伸高保真PCR体系(Expand High FidelityPCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2 +和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA0000234810100000992
唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/well)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA0000234810100000993
唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA0000234810100001001
唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA0000234810100001002
唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA0000234810100001003
唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
所述化合物在小鼠或大鼠中显示如下表所示的对TAAR1的Ki值(以μM计)。
Figure BPA0000234810100001021
Figure BPA0000234810100001031
可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)以及糖尿病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BPA0000234810100001041
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
Figure BPA0000234810100001051
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (14)

1.一种式I化合物
Figure FDA0002175587890000011
其中
L是键、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、CH2C(O)NH-、-CH2NH-、-NH-或-NHC(O)NH-；
R1是氢、C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基-C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基、被卤素取代的C1-7烷基或是苯基或选自由吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基组成的组的杂芳基，并且其中苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、被卤素取代的C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基、C3-6环烷基或O-CH2-C3-6环烷基；
X是CH或N；
或其药学上适用的酸加成盐。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢、C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基-C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷基并且L如权利要求1中所述。
3.权利要求2所述的式I化合物，所述化合物是
(1R，3S，4R)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
(1S，3R，4S)-3-苯基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
N-丁基-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
(1S，3R，4S)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
(1R，3S，4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
N-(3-甲氧基丙基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺
4，4，4-三氟-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺
4，4，4-三氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
(1R，3R，4R)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
(1S，3S，4S)-3-(2-吡啶基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，或
(1R，3S，4R)-3-(2-氟苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
4.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是苯基，其任选地被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、被卤素取代的C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基、C3-6环烷基或O-CH2-C3-6环烷基，并且L如权利要求1中所述。
5.权利要求4所述的式I化合物，所述化合物是
3-氯-N-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-氯-N-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
1-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(4-氯苯基)-3-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[3-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
4-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺3-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]苯甲酰胺
1-(4-氯苯基)-3-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]脲
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯胺
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺
N-(4-氯苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-溴苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-氟苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
4，4，4-三氟-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]丁酰胺
N-(4-溴苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-氟苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(4-乙氧基苯基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺，或
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺。
6.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基，其任选地被一个、两个或三个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、被卤素取代的C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基、C3-6环烷基或O-CH2-C3-6环烷基，并且L如权利要求1中所述。
7.权利要求6所述的式I化合物，所述化合物是
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
6-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-环丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-环丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
2-乙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
3-异丙基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-1-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
4-氯-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
3-乙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-环丙基-4-甲基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
2-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-环丙基-4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
N-[4-[(1S，3R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
2-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
3-丁基-4-氟-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(6-氯-3-吡啶基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
N-(6-乙氧基-3-吡啶基)-4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯甲酰胺
4-氯-3-乙氧基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-乙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-3-异丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2，2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-异丁基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，或
4-氟-3-异丙基-N-[4-[(1R，3S，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。
8.一种制备权利要求1至7中任一项所限定的式I化合物的方法，所述方法包括
a)从下式的化合物裂开N-保护基团(PG)
Figure FDA0002175587890000081
得到下式的化合物
Figure FDA0002175587890000091
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基(BOC)的N-保护基团，并且其他定义如权利要求1中所述，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
9.根据权利要求8所述的方法制备的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和药用载体和/或佐剂。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和药用载体和/或佐剂，其用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、神经变性疾病、偏头痛、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、肥胖症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和药用载体和/或佐剂，其用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、高血压、糖尿病、糖尿病并发症或异常脂肪血症。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、神经变性疾病、偏头痛、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、肥胖症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
14.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、高血压、糖尿病、糖尿病并发症或异常脂肪血症。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017157873A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
JP2019517524A (ja) * 2016-06-02 2019-06-24 パーデュー ファーマ エルピー 疼痛治療のための微量アミン関連受容体１アゴニスト及び部分アゴニスト
CN106187911A (zh) * 2016-07-04 2016-12-07 烟台凯博医药科技有限公司 2‑三氟甲基嘧啶‑4‑羧酸及其衍生物和制备方法
US20230416199A1 (en) * 2020-10-23 2023-12-28 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibitors of amino acid transport
WO2023033679A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») (azacycloalkyl)methoxy-substituted benzamides as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
WO2023033681A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») Substituted 2-(5-aryl-4 h-1,2,4-triazol-3-yl)ethanamines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
WO2023033680A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») Substituted 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[ f][1,4]oxazepines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
WO2023156565A1 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Awakn Ls Europe Holdings Limited Bridged ring compounds and their therapeutic use as cns agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN85106973A (zh) * 1984-08-24 1987-04-01 中国医学科学院药物研究所 新型σ-丁内酰胺之药物组分的制备方法及医药应用
WO2014072257A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3431257A1 (de) * 1984-08-24 1986-03-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue (delta)-butyrolactame, pharmakologisch aktive zusammensetzungen derselben, verfahren zu ihrer herstellung und ihre medizinische verwendung
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
FR2912404B1 (fr) * 2007-02-09 2009-04-10 Sanofi Aventis Sa Derives d'azabicycloalkane,leur preparation et leur application en therapeutique.
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
CA2943889A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl derivatives as taar1 modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN85106973A (zh) * 1984-08-24 1987-04-01 中国医学科学院药物研究所 新型σ-丁内酰胺之药物组分的制备方法及医药应用
WO2014072257A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine derivatives

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