JP2019517524A - 疼痛治療のための微量アミン関連受容体1アゴニスト及び部分アゴニスト - Google Patents
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Abstract
Description
R1は、NH2、NH(低級アルキル)、または
R2及びR3は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであり;
R4は水素、フェニル、または低級アルキルであり;
R5は、それぞれ独立して、水素、ジュウテリウム、トリチウム、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、ハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−アリール(アリールは低級アルキルまたはハロゲンで場合により置換される)、−O−(CH2)O−O−低級アルキル、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル、ピペリジン−1−イル、またはテトラヒドロピラン−4−イルオキシであり、その場合、各R5の任意の置換基は同じかまたは異なっており;
R6は、水素またはハロゲンであり;
Xは結合、−(CHR)m−、−O(CHR)m−、−NRCHR’−、
−CHROCHR’−、−SCHR−、−S(O)2CH2−、−CH2SCH2−、
−CH2N(R)CHR’−、−シクロアルキル−(CHR)m−、または−SiRR’−CH2−であり;
R及びR’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されるベンジルであり、m>1の場合、各Rは同じかまたは異なっており;
Yは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
mは、1、2、3、または4であり;
nは、0、1、2、または3であり;
oは、2または3であり;
かつ
TAAR1アゴニストまたは部分アゴニストである化合物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
−A−B−は、−CH(R8)−、−N(R7)−CH(R8)−、−CH(R8)−N(R7)−、−NH−NH−、−O−CH(R8)−、−CH(R8)−O−、−S−CH(R8)−、−CH(R8)−S−、または−CH(R8)−CH(R8)−であり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキル、−(CH2)d−S−低級アルキル、−(CH2)d−O−低級アルキル、−(CH2)d−NHC(O)O−低級アルキル、−(CH2)d−アリール、または−(CH2)d−ヘテロアリールであり;
R9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアミノであり;
Arは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、またはピリジン−3−イルであり、
Eは、水素、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルキル、1つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、−(CH2)p−アリール、−(CH2)p−ヘテロアリール、−O−(CH2)p−アリール、−O−(CH2)p−ヘテロアリール、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−C(O)−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−O−フェニル、シクロアルキル、モルホリニル、NO2、アミノ、ヒドロキシ、−CH(OH)−フェニル、または−NHC(O)アリールであり;
pは、0または1であり;
qは、0、1、2、3、または4であり;
rは、0、1、2、3であり;
dは、0、1、2、または3であり;
かつ
TAAR1アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
式中、
R10は、水素または低級アルキルであり;
mは、1または2であり;
R11は、独立して、ヘテロシクロアルキル基が、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−(CH2)b−アリールで置換される、−(CH2)k−(O)jヘテロシクロアルキルまたは−C(O)−ヘテロシクロアルキルであるか;または2つのR11は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し;
kは、0、1、または2であり;
jは、0または1であり;
bは、0、1、または2であり;
R12は、(i)1つ以上の(同一または異なる)ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されるシクロアルキル;またはインダン−2−イルであるか、
(ii)ヘテロアリールで場合により置換されるヘテロシクロアルキルであるか;
(iii)アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCH2−シクロアルキル、OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3)、S−低級アルキル、低級アルコキシ、CH2−低級アルコキシ、低級アルキニル、シアノ、−C(O)−フェニル、−O−フェニル、−O−CH2−フェニル、フェニル、及び−CH2−フェニルの群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、さらに、フェニル環が、ハロゲン、−C(O)−低級アルキル、−C(O)OH、もしくは−C(O)O−低級アルキルで場合により置換されるか、または芳香環が、低級アルキルで場合により置換される、ヘテロシクロアルキル、OCH2−オキセタン−3−イル、またはO−テトラヒドロピラン−4−イルで場合により置換され;
Wは、結合、−N(R13)−、−CH2NH−、−CH(R14)−、−(CHR14)v−O−、−O−(CHR14)v、または−(CH2)2−であり;
Zは、結合または−CH2−であり;
R13は、水素または低級アルキルであり;
R14は、水素、1つ以上の(同一または異なる)ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシであり;
vは、0、1、2、または3であり;
かつ
TAAR1アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
式中、
R13は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R14は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
xは、0、1、または2であり;
yは、0、1、または2であり;
かつ
TAAR1アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本出願で使用される場合、本明細書で特に明示されている場合を除いて、以下の各用語は、以降で示す意味を有するものとする。それ以外の定義は、本出願を通して説明する。
一態様では、本開示は、TAAR1アゴニスト、部分アゴニスト、またはその混合物である治療有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより、対象の疼痛を治療または予防する方法を提供する。一実施形態では、治療または予防される疼痛は慢性疼痛(例えば、神経障害性疼痛)である。
一態様では、本開示は、治療有効量の式(I):
R1は、NH2、NH(低級アルキル)、または
R2及びR3は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであり;
R4は水素、フェニル、または低級アルキルであり;
R5は、それぞれ独立して、水素、ジュウテリウム、トリチウム、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、ハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−アリール(アリールは低級アルキルまたはハロゲンで場合により置換される)、−O−(CH2)O−O−低級アルキル、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル、ピペリジン−1−イル、またはテトラヒドロピラン−4−イルオキシであり、その場合、各R5の任意の置換基は同じかまたは異なっており;
R6は、水素またはハロゲンであり;
Xは、結合、−(CHR)m−、−O(CHR)m−、−NRCHR’−、−CHROCHR’−、−SCHR−、−S(O)2CH2−、−CH2SCH2−、−CH2N(R)CHR’−、−シクロアルキル−(CHR)m−、または−SiRR’−CH2−であり;
R及びR’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されるベンジルであり、m>1の場合、各Rは同じかまたは異なっており;
Yは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
mは、1、2、3、または4であり;
nは、0、1、2、または3であり;
oは、2または3であり;かつ
TAAR1アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、それを必要とする対象に投与することにより、対象の疼痛を治療する方法を提供する。
(4R,5S)−5−メチル−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5S)−5−メチル−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5R)−5−メチル−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S)−5−エチル−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5R)−5−メチル−4−(3−フェニル−プロピル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5S)−5−メチル−4−(3−フェニル−プロピル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5R)−4−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5S)−4−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5R)−4−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5S)−4−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5R)−4−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
4−シクロヘキシル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5S)−4−(2−シクロヘキシル−エチル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S,5R)−4−(2−シクロヘキシル−エチル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−((S)−2−フェニル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
3−[(S)−1−(S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルメチル)−プロポキシ]−フェノール;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
4−クロロ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)尿素;
(S)−4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−クロロ−ベンズアミド;
(R)−2−クロロ−6−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド;
(S)−1−(4−フルオロベンジル)−3−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)尿素;
(S)−1−(3−シアノフェニル)−3−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)尿素;
(RS)−1−[4−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
(S)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(R)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(3,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(4−クロロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(3,4−ジクロロ−フェニル)−イソプロピル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(4−ブロモ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(3−ブロモ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(3−クロロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[エチル−(2−フルオロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(2−クロロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(4−クロロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(4−クロロ−フェニル)−イソプロピル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(3,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(3,4−ジクロロ−フェニル)−イソプロピル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(3,5−ジクロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(3−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(2−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(2−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[エチル−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[メチル−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[エチル−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルメチル)−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン;
(S)−4−{[(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[エチル−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[ベンジル−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[ベンジル−(4−フルオロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[ベンジル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(エチル−m−トリル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[エチル−(3−エチル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[エチル−(4−エチル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(メチル−ナフタレン−2−イル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン,
(R)−4−[(メチル−ナフタレン−2−イル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−[(エチル−ナフタレン−2−イル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[エチル−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−{[エチル−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(エチル−インダン−5−イル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[メチル−(3−オキサゾール−5−イル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{[エチル−(3−オキサゾール−5−イル−フェニル)−アミノ]−メチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(4S)−4−(4−(1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン(1:1エピマー混合物);
(+)−(S)−4−(4−((S)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(−)−(S)−4−(4−((R)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
{5−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−ピリジン−2−イル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
N−{4−[3−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−プロピル]−フェニル}−4−クロロ−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−クロロ−ベンズアミド;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−尿素;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−クロロ−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−クロロ−ニコチンアミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−尿素;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−尿素;
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
1−メチル−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
シクロペンタンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
3,3−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
シクロブタンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
シクロプロパンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−シアノ−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−エトキシ−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−プロピル−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−エチニル−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−メトキシメチル−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−クロロ−フェニル)−イソ酪酸アミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−ブロモ−フェニル)−2−メトキシ−アセトアミド;
(S)−N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−アセトアミド;
4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
2−メトキシ−ピリミジン−5−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−ピラゾール−イル−ニコチンアミド;
1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
6−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
6−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
キノリン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
イソキノリン−1−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(3−クロロ−フェニル)−尿素;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−フルオロピコリン−アミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−メトキシ−ニコチンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−メチル−ニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−フルオロニコチンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−5−フルオロ−ニコチンアミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
[1,6]ナフチリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
[1,8]ナフチリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−ブロモ−ニコチンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2,5−ジフルオロ−ニコチンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−5,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2,6−ジフルオロ−ニコチンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−シアノ−ニコチンアミド;
6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド;
N−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−メトキシ−ニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−メトキシピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−6−フルオロニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−クロロニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−6−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4−クロロ−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2,4−ジクロロベンズアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
(S)−4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)−N−(4−シアノフェニル)ベンズアミド;
(S)−4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)−N−(4−エチニルフェニル)ベンズアミド;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−カルバミン酸4−クロロ−ベンジルエステル;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−カルバミン酸4−メトキシ−フェニルエステル;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−カルバミン酸4−フルオロ−フェニルエステル;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−カルバミン酸3−トリフルオロメチル−フェニルエステル;
1−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−尿素;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−エトキシピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−クロロ−4−メチルピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4−クロロ−6−メチルピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4,6−ジメチルピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4,6−ジクロロピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−エトキシピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−モルホリノピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−6−クロロ−5−メトキシピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−3−シクロプロピルプロパンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−メチルピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−メチルイソニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−クロロイソニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−クロロ−3−フルオロイソニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2,6−ジクロロイソニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−エチルピコリンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)−5−イソプロピルチアゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2,6−ジメトキシピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−tert−ブチルイソニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2,4’−ビピリジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミド;
2−エチル−6−メトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
N−(4−(2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4−クロロベンズアミド;
N−(4−(2−((4S,5R)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4−クロロベンズアミド;
2−イソプロピル−6−メトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−エチルピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−4−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−6−エチルピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−エチルオキサゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−シクロプロピルオキサゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−2−エチルオキサゾール−4−カルボキサミド;
5−エトキシ−ピラジン−2−カルボン酸{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
2−クロロ−6−メトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
5−エチル−ピラジン−2−カルボン酸{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
(S)−N−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニル)−6−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
2−クロロ−6−メトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド;
1−{4−[(S)−1−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルメチル)−プロピル]−フェニル}−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−{4−[(S)−1−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルメチル)−プロピル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
N−{4−[(R)−1−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルメチル)−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−フェニル}−4−クロロ−ベンズアミド;
(S)−4−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−ブロモ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−ブロモ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(3−ブロモ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−メチル−4−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2−ブロモ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−メチル−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(2−ブロモ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−メチル−4−(4−クロロ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(−)−(R)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(−)−(R)−4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン,
(RS)−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−o−トリル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−o−トリル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−メチル−4−p−トリル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−ビフェニル−4−イル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−ビフェニル−4−イル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4,5−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4,5−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(−)−(R)−4−(4,5−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−クロロ−2−エチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(+)−(S)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(4−クロロ−2−シクロプロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−2−エチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−2−シクロプロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−クロロ−ベンジル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2−フルオロ−5−メチル−ベンジル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−メチル−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−メチル−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−o−トリル−エチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−m−トリル−エチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−p−トリル−エチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{2−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−クロロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−フェニル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−クロロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−((S)−2−フェニル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−((R)−2−フェニル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−ブロモ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−クロロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(3−クロロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−(3−フェニル−プロピル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−フェニルスルファニルメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−ベンゼンスルホニルメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−ベンジルスルファニルメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−(4−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチルメチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(1−フェニル−シクロプロピルメチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[(ベンジル−エチル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−[(ジメチル−フェニル−シラニル)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−ナフタレン−2−イル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−ナフタレン−1−イル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−ナフタレン−1−イルメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−ナフタレン−1−イルメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−ナフタレン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−ナフタレン−2−イル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(2−シクロヘキシル−エチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(R)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(RS)−4−フェネチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−(ナフタレン−1−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−(4−(8−クロロナフタレン−1−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−{2−[4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−[2−(4−フェニルアミノ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン;
(S)−4−(4−(p−トリルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−(4−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−(4−(キノリン−8−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−(4−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−(4−(6−メチルキノリン−8−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン;
6−{−4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ニコチノニトリル;
(S)−4−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−アミン;
6−{−4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピラジン−2−カルボニトリル;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミン;
(S)−4−(4−(ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミンヒドロクロリド;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン;
5−{−4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピラジン−2−カルボニトリル;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピラジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−2−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン;
1−(2−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−5−イル)−エタノン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン;
(S)−4−(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−(4−(5−tert−ブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−(4−(5−(ペンタン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
2−{−4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−(4−(5−シクロブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
(S)−4−(4−(5−イソプロピルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−2−メチル−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン;及び
(S)−4−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン;
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び/もしくは光学異性体(立体異性体)、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式(IIa)または(IIb):
−A−B−は、−CH(R8)−、−N(R7)−CH(R8)−、−CH(R8)−N(R7)−、−NH−NH−、−O−CH(R8)−、−CH(R8)−O−、−S−CH(R8)−、−CH(R8)−S−、または−CH(R8)−CH(R8)−であり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキル、−(CH2)d−S−低級アルキル、−(CH2)d−O−低級アルキル、−(CH2)d−NHC(O)O−低級アルキル、−(CH2)d−アリール、または−(CH2)d−ヘテロアリールであり;
R9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアミノであり;
Arは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、またはピリジン−3−イルであり、
Eは、水素、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルキル、1つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、−(CH2)p−アリール、−(CH2)p−ヘテロアリール、−O−(CH2)p−アリール、−O−(CH2)p−ヘテロアリール、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−C(O)−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−O−フェニル、シクロアルキル、モルホリニル、NO2、アミノ、ヒドロキシ、−CH(OH)−フェニル、または−NHC(O)アリールであり;
pは、0または1であり;
qは、0、1、2、3、または4であり;
rは、0、1、2、3であり;
dは、0、1、2、または3であり;
かつ
TAAR1アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
(3−クロロ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−メチル−アミン;
(4−クロロ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−メチル−アミン;
(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−(3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン;
(4−フルオロ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−イソプロピル−アミン;
エチル−(3−フルオロ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−イソプロピル−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−エチル−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(2,5−ジフルオロ−フェニル)−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−イソプロピル−アミン;
(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−イソプロピル−m−トリル−アミン;
(3−ベンジルオキシ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−イソプロピル−アミン;
(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−イソプロピル−[3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン;
(3−ベンジル−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−イソプロピル−アミン;
ビフェニル−3−イル−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−イソプロピル−アミン;
[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−イソプロピル−アミン;
エチル−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−(3−フェノキシ−フェニル)−アミン;
(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−フェニル−アミン;
(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−(3−フェノキシ−フェニル)−アミン;
(3−ベンジルオキシ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(3−ブロモ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(3,4−ジフルオロ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(4−クロロ−フェニル)−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−メチル−アミン;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−メチル−アミン;
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−[4−(4−メトキシ−ベンジル)−フェニル]−アミン;
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−(2−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン;
2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(2,3−ジクロロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−[1−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
3−{4−[1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−(4−イソプロポキシ−フェニル)−プロパン−1−オン;
2−[4−(4−イソプロポキシ−フェノキシメチル)−フェノキシメチル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−ベンジル−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−[4−(3−フェニル−プロピル)−フェノキシメチル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2,3−ジメチル−フェノール;
2−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
N−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−N’−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ヒドラジン;
N−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−N’−(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラジン;
2−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−(4−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−アミン;
2−(ベンゾフラン−6−イルオキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−エチル]−1H−イミダゾール;
(R,S)−(1H−イミダゾール−2−イル)−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(R,S)−(1H−イミダゾール−2−イル)−(1−フェニル−プロピル)−アミン;
(R,S)−(1H−イミダゾール−2−イル)−(1−o−トリル−エチル)−アミン;
(R,S)−[1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−エチル]−(1H−イミダゾール−2−イル)−アミン;
(R,S)−[1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−(1H−イミダゾール−2−イル)−アミン;
2−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール;
2−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−1H−イミダゾール;
2−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル)−1H−イミダゾール;
4−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール;
4−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール;
4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール;
4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール;
4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール;
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール;
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール;
4−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール;
4−(2−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール;
4−(2,3−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール;
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール;
4−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール;
4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール;
5−(ベンゾフラン−6−イルオキシメチル)−1H−イミダゾール;
5−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−1−イミダゾール;
4−(4−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−5−メチル−1H−イミダゾール;及び
4−(ナフタレン−2−イルスルファニルメチル)−1H−イミダゾール;
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び/もしくは光学異性体(立体異性体)、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式(III):
式中、
R10は、水素または低級アルキルであり;
mは、1または2であり;
R11は、独立して、ヘテロシクロアルキル基が、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−(CH2)b−アリールで置換される、−(CH2)k−(O)jヘテロシクロアルキルまたは−C(O)−ヘテロシクロアルキルであるか;または2つのR11は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し;
kは、0、1、または2であり;
jは、0または1であり;
bは、0、1、または2であり;
R12は、(i)1つ以上の(同一または異なる)ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されるシクロアルキル;またはインダン−2−イルであるか、
(ii)ヘテロアリールで場合により置換されるヘテロシクロアルキルであるか;
(iii)アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCH2−シクロアルキル、OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3)、S−低級アルキル、低級アルコキシ、CH2−低級アルコキシ、低級アルキニル、シアノ、−C(O)−フェニル、−O−フェニル、−O−CH2−フェニル、フェニル、及び−CH2−フェニルの群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、さらに、フェニル環が、ハロゲン、−C(O)−低級アルキル、−C(O)OH、もしくは−C(O)O−低級アルキルで場合により置換されるか、または芳香環が、低級アルキルで場合により置換される、ヘテロシクロアルキル、OCH2−オキセタン−3−イル、またはO−テトラヒドロピラン−4−イルで場合により置換され;
Wは、結合、−N(R13)−、−CH2NH−、−CH(R14)−、−(CHR14)v−O−、−O−(CHR14)v、または−(CH2)2−であり;
Zは、結合または−CH2−であり;
R13は、水素または低級アルキルであり;
R14は、水素、1つ以上の(同一または異なる)ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシであり;
vは、0、1、2、または3である化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
式中、
R10は、水素または低級アルキルであり;
mは、1または2であり;
R11は、それぞれ独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−(CH2)b−アリールで場合により置換される−(CH2)k−(O)jヘテロシクロアルキルであるか;または2つのR11は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し;
kは、0、1、または2であり;
jは、0または1であり;
bは、0、1、または2であり;
R12は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリール基またはヘテロアリール基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、CF3、−OCF3、−OCH2CF3、低級アルコキシ、−CH2−低級アルコキシ、低級アルキニル、及びシアノの群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
Wは、結合、−N(R13)−、−CH2NH−、−CH(R14)−、−(CH2)v−O−、または−(CH2)2−であり;
R13は、水素または低級アルキルであり;
R14は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシであり;
vは、0、1、または2である化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
(RS)−1−(4−ブチル−2−メチル−フェニル)−3−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−尿素;
(RS)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−フェニル−3−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−(3−クロロ−フェニル)−3−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
(RS)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−[4−(2−ピロリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−尿素;
(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(2−ピロリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−尿素;
(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−尿素;
(RS)−1−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
(RS)−1−(4−クロロフェニル)−3−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)尿素;
(RS)−1−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−p−トリル尿素;
(RS)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)尿素;
(RS)−1−(3−クロロフェニル)−3−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)尿素;
(RS)−1−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−m−トリル尿素;
(RS)−1−(2−クロロフェニル)−3−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)尿素;
(RS)−1−(4−メチルベンジル)−3−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)尿素;
(R)−1−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
(S)−1−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
(RS)−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
(RS)−2,4−ジクロロ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−3−クロロ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−[4−(1−エチル−ピロリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−6−クロロ−ピリジン−3−カルボン酸(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−4−エトキシ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−プロピル−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−エチニル−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−シアノ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−3,4−ジクロロ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[4−((3RS,4RS)−4−フルオロ−ピロリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−[3−(ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−6−ピラゾール−1−イル−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ニコチンアミド;
(RS)−6−クロロ−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ニコチンアミド;
(RS)−4−クロロ−2−フルオロ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−4−クロロ−N−[4−(4−メチル−モルホリン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−キノリン−2−カルボン酸(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−イソキノリン−1−カルボン酸(4−ピロリジン−3−y1−フェニル)−アミド;
(RS)−4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(4−ピロリジン−3−y1−フェニル)−アミド;
(RS)−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−2−フルオロ−4−メトキシ−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド;
(RS)−6−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−3−クロロ−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−3,4−ジクロロ−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−エトキシ−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−2−フルオロ−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−(4−ピロリジン−2−イルメチル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−1−クロロ−イソキノリン−3−カルボン酸(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−4−クロロ−N−[4−(2−ピロリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−[4−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−((R)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−ピロリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−アミド;
(RS)−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−4−プロピル−ベンズアミド;
(RS)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−4−クロロ−N−[4−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−N−[4−(ピロリジン−3−イルオキシメチル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−4−クロロ−2−フルオロ−N−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−3,4−ジクロロ−N−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−4−クロロ−N−(4−ピロリジン−3−イルメチル−フェニル)−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(R)−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(R)−3−クロロ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−((S)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(S)−3−クロロ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−3,4−ジクロロ−N−[4−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−N−[4−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
(RS)−4−フルオロ−N−[4−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−3−クロロ−N−[4−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−4−エトキシ−N−[4−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(S)−6−クロロ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(R)−5−クロロ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
(S)−5−クロロ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
(RS)−4−クロロ−N−(4−(2−(ピペリジン−2−イル)エチル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−5−エトキシ−N−(4−(2−(ピロリジン−2−イル)エチル)フェニル)ピコリンアミド;
(RS)−N−(4−(2−(ピペリジン−2−イル)エチル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(RS)−3,4−ジクロロ−N−(4−(2−(ピペリジン−2−イル)エチル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−4−エチニル−N−(4−(2−(ピペリジン−2−イル)エチル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(RS)−5−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(RS)−4−メチル−N−(4−(ピロリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−4−メチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−4−メトキシ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−4−メトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
(RS)−4−(ベンジルオキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(RS)−2−(4−(6−シアノニコチンアミド)フェニル)モルホリン−4−イウムクロリド;
(R)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−4−エトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−4−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−4−クロロ−3−メトキシ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−4−クロロ−3−メトキシ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−3−クロロ−4−メトキシ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−3−クロロ−4−メトキシ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−N−(4−(ピロリジン−3−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(S)−N−(4−(ピロリジン−3−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(RS)−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(S)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(RS)−3−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(RS)−メチル4−((4−(4−(モルホリン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
(RS)−メチル2−クロロ−4−(4−(4−(モルホリン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェノキシ)ベンゾエート;
(RS)−4−シクロプロピルメトキシ−N−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−4−(メチルチオ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−2−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(RS)−5,6−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(RS)−4−(2−クロロメチル−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−N−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ベンズアミド;
(RS)−2,6−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(R)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(S)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(S)−3−クロロ−4−メチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−4−クロロ−3−メチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−3,4−ジメチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−4−クロロ−2−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−4−クロロ−2−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−フェニルチアゾール−5−カルボキサミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−フェニルチアゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)−4−(メチルチオ)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−4−(エチルチオ)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸((S)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸((R)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
(S)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)−6−メチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(S)−6−(メチルチオ)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(RS)−6−エトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−フェニルオキサゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−ブロモ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
(S)−6−ブロモ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ニコチンアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
(S)−3−メチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−5−(メチルチオ)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−3−(メチルチオ)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−3,4−ジメチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−3−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−3−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)−4−(メチルチオ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−4−(メチルチオ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
(R)−2,6−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(S)−2,6−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(RS)−2−クロロ−6−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(R)−4−エトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−4−エトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−3−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド;
(S)−2,6−ジクロロ−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(S)−2−クロロ−6−メチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)−2−クロロ−6−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(S)−2−クロロ−6−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−6−プロピルニコチンアミド;
(S)−6−エチル−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)ニコチンアミド;
(RS)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(RS)−2−エトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
(S)−4−クロロ−2−ヨード−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−N−(4−(1,4−オキサゼパン−2−イル)フェニル)−3−クロロベンズアミド;
3−クロロ−N−(4−((2S,6S)−6−メチルモルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
(R)−4−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)ベンジル)ベンズアミド;
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)ベンジル)ニコチンアミド;
3−クロロ−N−[4−((2S,5S)−5−メチル−モルホリン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[4−((2S,5R)−5−メチル−モルホリン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸4−フルオロ−フェニルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸4−フルオロ−ベンジルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸2−(4−クロロ−フェニル)−エチル
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸2−(3−クロロ−フェニル)−エチル
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エチルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸3−(4−クロロ−フェニル)−プロピルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸インダン−2−イルエステル;
(RS)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル;
(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−4−(ピペリジン−3−イル)フェニルカルバメート2,2,2−トリフルオロアセテート;
(S)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)アセトアミド;
(S)−4−クロロベンジル4−(ピペリジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(RS)−2−(4−クロロ−フェニル)−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アセトアミド;
(RS)−N−((RS)−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド;
(RS)−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
(RS)−3−(2−クロロ−フェニル)−N−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−プロピオンアミド;及び
(RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−N−(4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−プロピオンアミド;
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び/もしくは光学異性体(立体異性体)、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
式中、
R13は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R14は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
xは、0、1、または2であり;
yは、0、1、または2である化合物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示のTAAR1アゴニストまたは部分アゴニストの、疼痛の治療、改善、または予防の治療効果について動物モデルで試験することができる。
テールフリック試験:急性疼痛の治療または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、ラットのテールフリックを利用することができる。ラットを手で軽く押さえ、テールフリックユニット(モデル7360、イタリアのUgo Basileから市販)を使用して、尾部の先端から5cmの位置に放射熱の集束ビームを照射する。テールフリックの潜時は、熱刺激の開始から尾部を振り払うまでの間であると定義される。20秒以内に応答しない動物は、テールフリックユニットから移動させ、逃避潜時を20秒と割り当てる。テールフリックの潜時は、本開示の化合物の投与の直前(処置前)、ならびに1時間後、3時間後、及び5時間後に測定する。データは、テールフリックの潜時(複数可)で表し、最大許容効果率(%MPE)、すなわち20秒の効果率を次式により算出する:
本開示のTAAR1アゴニストまたは部分アゴニストは、急性疼痛、慢性疼痛、または神経障害性疼痛の治療に使用することができる。
本開示のTAAR1アゴニストまたは部分アゴニストは、それを必要とする対象の急性慢性神経障害性疼痛の治療または予防に有用である。対象にはヒトまたは動物が含まれるが、本発明はそれに限定されるものではない。
本開示の代表的なアゴニスト及び部分アゴニストを、雄Sprague−Dawleyラットの脊髄神経結紮(「SNL」)誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて試験する。機械的痛覚過敏を評価する肢圧試験を用いて、有害な機械的刺激に対する動物の感受性を測定する。グラム単位で測定される有害な機械的刺激に応答したラットの後肢逃避閾値(「PWT」)を鎮痛計(モデル7200、イタリアのUgo Basileから市販)を使用して、C.Stein,“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,” Pharmacol.Biochem.& Behavior 31:451−455(1988)に記載のように測定する。簡潔には、ラットの肢を小さいプラットフォームに置き、最大250グラムまで段階的に重量を付加する。肢が完全に逃避した時点の重量をエンドポイントとみなす。PWTは、各時点でラットごとに1回測定する。PWTは損傷した肢のみ測定する。手術前にラットを試験し、ベースライン、すなわち正常時のPWTを測定する。手術後3〜4週間、及び化合物投与後の別々の時点(例えば、1時間、3時間、及び5時間)でラットを再度試験する。ガバペンチンを陽性対照として使用する。薬物投与していないラットのPWTを測定するために、SNL対照も実施する。手術も薬物投与(すなわち、ビヒクル投与)もしていないラットのPWTを測定するために、偽対照も実施する。薬物投与後のPWTの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示す。データは、二元配置分散分析(ANOVA)に続く、Bonferroni多重比較検定によって分析する。
実施例1に記載の手順を用いて化合物1を試験した。試験の1時間前に3mg/kg以下で経口投与した場合、化合物1はラットのSNL誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物1は、ラットの神経障害性疼痛のSNL誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、PO投与後3時間で最大69%の逆転を達成した(図1を参照)。有効性は、30mg/kgの用量で最も顕著であった。最小有効量(「MED」)は3mg/kg以下であった。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、207〜331g(n=8〜10匹/群)の、SNL手術前(Sx前)及び手術後3週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物1(PO)及び陽性対照であるガバペンチン(腹腔内)を試験の1時間前に投与した。化合物1は0.5%メチルセルロースで製剤化し、対するガバペンチンは0.9%正常生理食塩水に溶解した。
実施例1に記載の手順を用いて化合物1を試験した。試験の1時間前に10mg/kgで腹腔内投与した場合、化合物1はラットのSNL誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物1は、ラットの神経障害性疼痛のSNL誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、IP投与後3時間で最大41%の逆転を達成した(図2を参照)。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、270〜360g(n=8〜9匹/群)の、SNL手術前(Sx前)及び手術後4週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物1(IP)及び陽性対照であるガバペンチン(IP)を試験の1時間前に投与した。化合物1は25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対するガバペンチンは0.9%正常生理食塩水に溶解した。
実施例1に記載の手順を用いて化合物2を試験した。試験の1時間前に1mg/kg以下でIP投与した場合、化合物2はラットのSNL誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物2は、ラットの神経障害性疼痛のSNL誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、IP投与後3時間で最大76%の逆転を達成した(図3を参照)。有効性は、10mg/kgの投与で最も顕著であった。MEDは1mg/kg以下であった。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、270〜360g(n=8〜9匹/群)の、SNL手術前(Sx前)及び手術後4週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物2(IP)及び陽性対照であるガバペンチン(IP)を試験の1時間前に投与した。化合物2は25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対するガバペンチンは0.9%正常生理食塩水に溶解した。
実施例1に記載の手順を用いて化合物3を試験した。試験の1時間前に10mg/kgで経口投与した場合、化合物3はラットのSNL誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物3は、ラットの神経障害性疼痛のSNL誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、PO投与後1時間で最大23%の逆転を達成した(図4を参照)。有効性は、10mg/kgの投与で最も顕著であった。MEDは10mg/kgであった。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、289〜359g(n=6〜10匹/群)の、SNL手術前(Sx前)及び手術後4週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物3(PO)及び陽性対照であるガバペンチン(IP)を試験の1時間前に投与した。化合物3は0.5%メチルセルロースで製剤化し、対するガバペンチンは0.9%正常生理食塩水に溶解した。
実施例1に記載の手順を用いて化合物3を試験した。試験の1時間前に3mg/kg以上で経口投与した場合、化合物3はラットのSNL誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物3は、ラットの神経障害性疼痛のSNL誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、IP投与後3時間で最大56%の逆転を達成した(図5を参照)。有効性は、10mg/kgの投与で最も顕著であった。MEDは3mg/kgであった。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、261〜328g(n=8〜11匹/群)の、SNL手術前(Sx前)及び手術後3週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物3及び陽性対照であるガバペンチンを試験の1時間前にIP投与した。化合物3は25%HPBCDで製剤化し、対するガバペンチンは0.9%正常生理食塩水に溶解した。
実施例1に記載の手順を用いて化合物2を試験した。試験の1時間前に10mg/kgで経口投与した場合、化合物2はラットのSNL誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物2は、ラットの神経障害性疼痛のSNL誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて有効性を示し、PO投与後3時間で最大22%の逆転を達成した(図6を参照)。有効性は、10mg/kgの投与で最も顕著であった。MEDは10mg/kgであった。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、266〜334g(n=8〜11匹/群)の、SNL手術前(Sx前)及び手術後3週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物2(PO)及び陽性対照であるガバペンチン(IP)を試験の1時間前に投与した。化合物2は0.5%メチルセルロースで製剤化し、対するガバペンチンは0.9%正常生理食塩水に溶解した。
実施例1に記載の手順を用いて化合物2を試験した。試験の1時間前にIP投与した場合、化合物2はラットのSNL誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物2は、ラットの神経障害性疼痛のSNL誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、IP投与後1時間で最大43%の逆転を達成した(図7を参照)。本実験では、雄254bp β−アレスチン2 KOラット、282〜388g(n=4〜11匹/群)の、SNL手術前(Sx前)及び手術後4週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物2(IP)及び陽性対照であるガバペンチン(皮下、SC)を試験の1時間前に投与した。化合物2は25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対するガバペンチンは0.9%正常生理食塩水に溶解した。
実施例1に記載の手順を用いて化合物2を試験した。試験の1時間前にIP投与した場合、化合物2はラットのSNL誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物2は、ラットの神経障害性疼痛のSNL誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、IP投与後3時間で最大61%の逆転を達成した(図8を参照)。本実験では、雄1276bp GRK5 KOラット、305〜410g(n=8〜11匹/群)の、SNL手術前(Sx前)及び手術後3週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物2(IP)及び陽性対照であるガバペンチン(IP)を試験の1時間前に投与した。化合物2は25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対するガバペンチンは0.9%正常生理食塩水に溶解した。
ロータロッド試験は、運動の協調性、強度、及び平衡感覚の評価に使用する。動物を装置の回転ロッド上に置く。速度5〜40rpmで加速する上記バー上に動物が留まることができる時間を記録する。本アッセイのカットオフ値は300秒である。データは、Bonferroni多重比較検定を用いた二元配置ANOVAによって分析する。
実施例10に記載の手順を用いて化合物1を試験した。化合物1を3mg/kg、10mg/kg、及び30mg/kgで経口投与した場合、運動失調症が生じなかった(図9を参照)。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、211〜241g(n=10匹/群)を加速ロータロッド(AccuScan;手動5〜40rpm)で試験した。実験の前日(平均ベースライン(BL)×2)、さらに化合物投与後1時間、3時間、及び5時間後に、5分間にわたり落下までの潜時を評価した。化合物1(PO)は0.5%メチルセルロースで製剤化し、対する陽性対照であるモルヒネ硫酸塩(SC)は0.9%NaClに溶解した。
実施例10に記載の手順を用いて化合物2を試験した。化合物2を30mg/kgでIP投与した場合、投与後1時間で運動能力に障害が生じた(図10を参照)。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、216〜238g(n=10匹/群)を加速ロータロッド(AccuScan;手動5〜40rpm)で試験した。実験の前日(平均ベースライン(BL)×2)、さらに化合物投与後1時間、3時間、及び5時間後に、5分間にわたり落下までの潜時を評価した。化合物2(IP)は25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対する陽性対照であるモルヒネ硫酸塩(SC)は0.9%NaClに溶解した。
急性疼痛の治療または予防に対する本開示のTAAR1アゴニストまたは部分アゴニストの作用を評価するために、ラットのテールフリックを利用することができる。上に記載した手順を用いて化合物2を試験した。化合物2は、試験用量3mg/kg、10mg/kg、及び30mg/kgでのテールフリックアッセイにおいて、強力な鎮痛効力を生じた陽性対照モルヒネと比較して、弱から非有意の鎮痛効力しか示さなかった(図11を参照)。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、224〜255g(n=8〜11匹/群)の、放射熱テールフリック装置(強度を40に設定)を用いた投与前日のテールフリックの潜時をベースラインとした。カットオフ値は20秒に設定した。化合物2は25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化してIP投与し、対する陽性対照であるモルヒネ硫酸塩は生理食塩水に溶解して皮下投与した。化合物はすべて、試験の1時間前に投与した。塩分率により投与量は10%減に相当した。
上に記載したホットプレート試験の手順を用いて化合物2を試験した。化合物2は、試験用量3mg/kg、10mg/kg、及び30mg/kgでのホットプレートアッセイにおいて、陽性対照モルヒネと比較して、鎮痛薬として有効ではなかった(図12を参照)。本実験では、雄Sprague−Dawleyラット、224〜255g(n=8〜11匹/群)の、ホットプレートを52℃に設定した場合の投与前日の肢潜時をベースラインとした。カットオフ値は30秒に設定した。化合物2は25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対する陽性対照であるモルヒネ硫酸塩は0.9%NaClに溶解した。試験の1時間前に、化合物2をIP投与し、モルヒネをSC投与した。塩分率により投与量は10%減に相当した。
本開示の有用な化合物をhTAAR1機能アッセイでスクリーニングした。スクリーニングした化合物のEC50値及びE最大値を表1に報告する。
GPCR cAMP調節アッセイを用いて、化合物がアゴニストとみなせるかまたはアンタゴニストとみなせるかを判断することができる。
cAMP Hunter細胞株を標準的手順に従って凍結貯蔵株から復元した。総容量20μLの細胞を白壁384ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に37℃でインキュベートした。DiscoverX HitHunter cAMP XS+アッセイを使用してcAMPの調節を決定した。
化合物がアゴニストとみなされるかどうかを決定するために、細胞を試験化合物とインキュベートして応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、15μLの2:1HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+ Ab試薬に交換した。アッセイ用緩衝液で試料株を直ちに希釈し、試料を4倍にした。5μLの4倍試料を細胞に添加して、室温または37℃で30分間または60分間インキュベートした。アッセイビヒクルの最終濃度は1%であった。
化合物がアゴニストとみなされるかどうかを決定するために、EC80フォルスコリンの存在下で細胞を試験化合物とインキュベートして応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、15μLの2:1HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+ Ab試薬に交換した。4倍EC80フォルスコリンを含有するアッセイ用緩衝液で試料株を直ちに希釈し、試料を4倍にした。5μLの4倍試料を細胞に添加して、室温または37℃で30分間または60分間インキュベートした。アッセイビヒクルの最終濃度は1%であった。
化合物がアロステリックとみなされるかどうかを決定するために、細胞を試験化合物とプレインキュベートした後、EC20濃度でアゴニストを誘導した。培地を細胞から吸引し、10μLの1:1HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+ Ab試薬に交換した。アッセイ用緩衝液で試料株を直ちに希釈し、試料を4倍にした。5μLの4倍化合物を細胞に添加して、室温または37℃で30分間インキュベートした。5μLの4倍EC20アゴニストを細胞に添加して、室温または37℃で30分間または60分間インキュベートした。Gi共役GPCRには、EC80フォルスコリンを加えた。
化合物がインバースアゴニストとみなされるかどうかを決定するために、EC20フォルスコリンの存在下で細胞を試料とプレインキュベートした。培地を細胞から吸引し、15μLの2:1HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+Ab試薬に交換した。4倍EC20フォルスコリンを含有するアッセイ用緩衝液で試料株を直ちに希釈し、試料を4倍にした。5μLの4倍試料を細胞に添加して、室温または37℃で30分間または60分間インキュベートした。アッセイビヒクルの最終濃度は1%であった。
化合物がアンタゴニストとみなされるかどうかを決定するために、細胞を試験化合物とプレインキュベートした後、EC80濃度でアゴニストと競合させた。培地を細胞から吸引し、10μLの1:1HBSS/Hepes:cAMP XS+Ab試薬に交換した。5μLの4倍化合物を細胞に添加して、室温または37℃で30分間インキュベートした。5μLの4倍EC80アゴニストを細胞に添加して、室温または37℃で30分間または60分間インキュベートした。Gi共役GPCRには、EC80フォルスコリンを加えた。
適切な化合物をインキュベートした後、20μLのcAMP XS+ED/CL細胞溶解カクテルと1時間インキュベートし、続いて20μLのcAMP XS+ EA試薬を加えて室温で3時間インキュベートすることによりアッセイシグナルを生成した。シグナル生成後、PerkinElmer Envision(商標)装置を用いてマイクロプレートを読み取り、化学発光シグナルを検出した。
CBISデータ解析スイート(ChemInnovation,CA)を使用して化合物の活性を分析した。RLUは、相対発光量の略語である。
Claims (47)
- 対象の疼痛を治療する方法であって、TAAR1アゴニストまたは部分アゴニストである治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物が、式(I):
式中、
R1は、NH2、NH(低級アルキル)、または
R2及びR3は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであり;
R4は水素、フェニル、または低級アルキルであり;
R5は、それぞれ独立して、水素、ジュウテリウム、トリチウム、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、ハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−アリール(アリールは低級アルキルまたはハロゲンで場合により置換される)、−O−(CH2)o−O−低級アルキル、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル、ピペリジン−1−イル、またはテトラヒドロピラン−4−イルオキシであり、その場合、各R5の任意の置換基は同じかまたは異なっており;
R6は、水素またはハロゲンであり;
Xは、結合、−(CHR)m−、−O(CHR)m−、−NRCHR’−、−CHROCHR’−、−SCHR−、−S(O)2CH2−、−CH2SCH2−、−CH2N(R)CHR’−、−シクロアルキル−(CHR)m−、または−SiRR’−CH2−であり;
R及びR’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されるベンジルであり、m>1の場合、各Rは同じかまたは異なっており;
Yは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
mは、1、2、3、または4であり;
nは、0、1、2、または3であり;
oは、2または3である、請求項1に記載の方法。 - 式(I)の前記化合物において、Yは、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピリミジル、インダニル、2,3−ジヒドロインドール−1−イル、または3,4−ジヒドロ−キノリン−1−イルである、請求項1または2に記載の方法。
- 式(I)の前記化合物において、
R2及びR3は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換されるC1−7アルキルであり;
R4は水素、フェニル、またはC1−7アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 式(I)の前記化合物において、
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで場合により置換されるC1−7アルキル、ハロゲンで場合により置換されるC1−7アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−COO−C1−7アルキル、または−O−(CH2)o−O−C1−7アルキルであり、ここで、oは2または3である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - 式(I)の前記化合物において、
Xは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2CH2O−、−CH2CH2O−、−CH2OCH2−、−CH(C2H5)CH2−、−N(R)CH2−、
- 式(I)の前記化合物において、
R1は、NH2であり;
R2及びR3は、水素またはC1〜C7アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C7アルキルであり;
R5は、水素またはハロゲンであり;
Xは、結合、−N(C2H5)CH2−、または−CH(C2H5)CH2−であり;
Yはフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、構造:
式中、
nは、1または2であり;
R5は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、式(IIa)または(IIb):
式中、
−A−B−は、−CH(R8)−、−N(R7)−CH(R8)−、−CH(R8)−N(R7)−、−NH−NH−、−O−CH(R8)−、−CH(R8)−O−、−S−CH(R8)−、−CH(R8)−S−、または−CH(R8)−CH(R8)−であり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキル、−(CH2)d−S−低級アルキル、−(CH2)d−O−低級アルキル、−(CH2)d−NHC(O)O−低級アルキル、−(CH2)d−アリール、または−(CH2)d−ヘテロアリールであり;
R9は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアミノであり;
Arは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、またはピリジン−3−イルであり;
Eは、水素、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルキル、1つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、−(CH2)p−アリール、−(CH2)p−ヘテロアリール、−O−(CH2)p−アリール、−O−(CH2)p−ヘテロアリール、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−C(O)−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−(CH2)r−O−フェニル、シクロアルキル、モルホリニル、NO2、アミノ、ヒドロキシ、−CH(OH)−フェニル、または−NHC(O)アリールであり;
pは、0または1であり;
qは、0、1、2、3、または4であり;
rは、0、1、2、3であり;
dは、0、1、2、または3である、請求項1に記載の方法。 - 式(IIa)または(IIb)の前記化合物において、R9は水素である、請求項1または20に記載の方法。
- 式(IIa)または(IIb)の前記化合物において、
−A−B−は、−CH2−または−CH2−N(R7)−であり、ここで、R7は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはベンジルである、請求項1、20、または21のいずれか1項に記載の方法。 - 式(IIa)または(IIb)の前記化合物において、
Arはフェニルであり;
Eは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、1つ以上のハロゲンで場合により置換されるC1〜C7アルキル、1つ以上のハロゲンで場合により置換されるC1〜C7アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、−CHOH−フェニル、または−O−[3−ピリンジル(pyrindyl)]である、請求項1または20〜22のいずれか1項に記載の方法。 - 式(IIa)または(IIb)の前記化合物において、
R9は水素であり;
−A−B−は、−CH2−または−CH2−N(R7)−であり、ここで、R7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはベンジルであり;
Arはフェニルであり;
Eは、水素、ハロゲン、1〜5個のハロゲンで場合により置換されるC1〜C4アルキル、1〜5個のハロゲンで場合により置換されるC1〜C4アルキルオキシ、フェニルまたはベンジルである、請求項1または20〜23のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、式(III):
式中、
R10は、水素または低級アルキルであり;
mは、1または2であり;
R11は、独立して、ヘテロシクロアルキル基が、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−(CH2)b−アリールで置換される、−(CH2)k−(O)jヘテロシクロアルキルまたは−C(O)−ヘテロシクロアルキルであるか;または2つのR11は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し;
kは、0、1、または2であり;
jは、0または1であり;
bは、0、1、または2であり;
R12は、(i)1つ以上の(同一または異なる)ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されるシクロアルキル;またはインダン−2−イルであるか;
(ii)ヘテロアリールで場合により置換されるヘテロシクロアルキルであるか;
(iii)アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの芳香環が、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCH2−シクロアルキル、OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3)、S−低級アルキル、低級アルコキシ、CH2−低級アルコキシ、低級アルキニル、シアノ、−C(O)−フェニル、−O−フェニル、−O−CH2−フェニル、フェニル、及び−CH2−フェニルの群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、さらに、フェニル環が、ハロゲン、−C(O)−低級アルキル、−C(O)OH、もしくは−C(O)O−低級アルキルで場合により置換されるか、または芳香環が、低級アルキルで場合により置換される、ヘテロシクロアルキル、OCH2−オキセタン−3−イル、またはO−テトラヒドロピラン−4−イルで場合により置換され;
Wは、結合、−N(R13)−、−CH2NH−、−CH(R14)−、−(CHR14)v−O−、−O−(CHR14)v、または−(CH2)2−であり;
Zは、結合または−CH2−であり;
R13は、水素または低級アルキルであり;
R14は、水素、1つ以上の(同一または異なる)ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシであり;
vは、0、1、2、または3である、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、式(IIIa):
式中、
R10は、水素または低級アルキルであり;
mは、1または2であり;
R11は、それぞれ独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−(CH2)b−アリールで場合により置換される−(CH2)k−(O)jヘテロシクロアルキルであるか;または2つのR11が、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し;
kは、0、1、または2であり;
jは、0または1であり;
bは、0、1、または2であり;
R12は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリール基またはヘテロアリール基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、CF3、−OCF3、−OCH2CF3、低級アルコキシ、−CH2−低級アルコキシ、低級アルキニル、及びシアノの群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され;
Wは、結合、−N(R13)−、−CH2NH−、−CH(R14)−、−(CH2)v−O−、または−(CH2)2−であり;
R13は、水素または低級アルキルであり;
R14は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシであり;
vは、0、1、または2である、請求項1または26に記載の方法。 - 式(III)または式(IIIa)の前記化合物において、
R12は、アリールまたはヘテロアリールであり、その場合の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、CF3、OCF3、OCH2CF3、低級アルコキシ、CH2−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノから選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され;
Wは、結合または−NR13−である、請求項1、26、及び27のいずれか1項に記載の方法。 - 式(III)または式(IIIa)の前記化合物において、
R12は、フェニルまたはピリジニルであり、フェニル基またはピリジニル基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、CF3、OCF3、OCH2CF3、低級アルコキシ、−CH2−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され;
Wは、結合または−N(R13)−である、請求項1または26〜28のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、式(IV):
式中、
R13は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R14は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
xは、0、1、または2であり;
yは、0、1、または2である、請求項1に記載の方法。 - R14が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、請求項1または31に記載の方法。
- R13が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、請求項1、31、または32のいずれか1項に記載の方法。
- R14がハロゲンである、請求項1または31〜33のいずれか1項に記載の方法。
- R14が塩素である、請求項1または31〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、構造:
- 前記化合物が、TAAR1に対して選択的親和性を有する、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、急性疼痛、慢性疼痛、または神経障害性疼痛の治療を目的とする、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、慢性疼痛または神経障害性疼痛の治療を目的とする、請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、神経障害性疼痛の治療を目的とする、請求項1〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物で投与される、請求項1〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、経口経路、頬側経路、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、または直腸経路による、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、急性疼痛、慢性疼痛、または神経障害性疼痛のいずれか1つ以上の治療を目的とする、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、神経障害性疼痛の治療を目的とする、請求項44に記載の方法。
- 前記投与が、経口経路、頬側経路、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、または直腸経路による、請求項1、44、または45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物で投与される、請求項1または44〜46のいずれか1項に記載の方法。
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