KR20210014656A

KR20210014656A - 인돌 화합물을 사용한 통증 또는 간질성 방광염의 치료 방법

Info

Publication number: KR20210014656A
Application number: KR1020207036925A
Authority: KR
Inventors: 요시후미 우에다; 무츠요시 마츠시타; 요시히로 기타가와; 아키라 마츠오; 다츠야 마에카와; 소타로 다키가와; 히로미츠 와타나베; 나오키 미야가와; 유지 하마다; 데츠야 혼도
Original assignee: 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date: 2018-05-25
Filing date: 2019-05-24
Publication date: 2021-02-09
Also published as: EP3801546A1; AU2019274870A1; CN112118843B; CN112118843A; JP2021008496A; MX2020012644A; JP6775699B2; US11464782B2; JP2020525413A; CA3100675A1; BR112020022377A2; WO2019225768A1; US20210205320A1

Abstract

N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-(2S)-2-(모르폴린-4-일)프로판아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 통증 또는 간질성 방광염의 치료제 또는 예방제가 제공된다.

Description

인돌 화합물을 사용한 통증 또는 간질성 방광염의 치료 방법

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2018년 5월 25일에 출원된 일본 출원 번호 2018-100671, 2018년 12월 28일에 출원된 일본 출원 번호 2018-246392, 및 2019년 4월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/835,675에 대한 우선권을 주장한다. 선행 출원의 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.

기술 분야

본 발명은 통증 또는 간질성 방광염을 위한 치료제 또는 예방제로서의 N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-(2S)-2-(모르폴린-4-일)프로판아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 의약 용도에 관한 것이다.

통증의 시그널은, 생리학적으로는 생체의 경고계로서 중요한 역할을 담당하고 있지만, "병적인" 통증은 생체에 악영향을 미치고, 생활의 질을 저하시킨다. 통증의 치료에는, 오피오이드 (모르핀 등의 마약성 진통제), 비스테로이드성 항염증약 (NSAID), 아세트아미노펜, 및 둘록세틴 및 프레가발린 등의 다른 약제가 사용된다. 그러나, 현재의 진통제에 의한 통증의 관리는 충분하지 않다. 또한 오피오이드는, 가장 효과적인 진통제인 것으로 고려되지만, 많은 나라에서 남용, 의존성 및 과잉섭취의 만연 확대와 연관되어 있다.

간질성 방광염은, 방광의 비특이적인 만성 염증과 연관된 질환이고, 빈뇨, 요의 항진, 요절박감 및/또는 방광통 등의 증상을 나타내는 질환이며, 이는 생활의 질의 현저한 저하를 초래한다. 통증과 연관된 간질성 방광염 또는 간질성 방광염이 의심되는 상태는, 통증성 방광 증후군, 방광 통증 증후군, 만성 골반통 증후군 등에 때때로 포함된다. (1) 빈뇨, 과지각 방광 및/또는 방광통 등의 하부 요로 증상이 존재하는 것, (2) 내시경 하에 휴너(Hunner) 궤양 및/또는 방광 확장술 후의 출혈에 기인한 방광의 병변을 확인하는 능력, 및 (3) 감염, 악성 종양 또는 요로결석 등의 다른 장애가 배제가능하다는 사실의 세 가지 조건이 간질성 방광염의 진단 기준의 한 예이다. 간질성 방광염은, 휴너 궤양을 나타내는 휴너형 또는 휴너 궤양을 나타내지 않는 비-휴너형으로 크게 분류된다.

본 발명은, 본 발명자들이 적어도 부분적으로 N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-(2S)-2-(모르폴린-4-일)프로판아미드 (본원에서는 "화합물 A"로 지칭됨)이 통각 과민성을 경감시키는 것을 발견한 것에 기초한다. 이 발견에 기초하여, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유효한 약제로서 사용될 수 있다.

또한 본 발명은, 본 발명자들이 적어도 부분적으로 화합물 A가 간질성 방광염의 중증도를 경감시키는 것을 발견한 것에 기초한다. 이 발견에 기초하여, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 간질성 방광염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유효한 약제로서 사용될 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 인간 대상체에서 통증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다:

또한 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 포함한다.

또한 본 발명은 통증의 치료제 또는 예방제의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.

또한 본 발명은 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

또한 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 통증의 치료제 또는 예방제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 침해수용성 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 혼합 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 염증성 통증, 근골격 통증 또는 암성 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 골관절염의 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 요통이다.

일부 실시양태에서, 통증은 간질성 방광염의 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 당뇨병성 말초 신경병증의 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 류마티스 관절염의 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 류마티스 관절염의 통증이 아니다.

일부 실시양태에서, 통증은 간질성 방광염의 통증이 아니다.

일부 실시양태에서, 통증은 류마티스 관절염 또는 간질성 방광염의 통증이 아니다.

일부 실시양태에서, 통증은 통증성 방광 증후군, 방광 통증 증후군 또는 만성 골반통 증후군이다.

일부 실시양태에서, 통증은 염증, 췌장염, 신장 결석, 두통, 월경곤란증, 근골격 통증, 염좌, 내장통, 난소낭포, 전립선염, 방광염, 염증성 장질환, 수술후통, 편두통, 삼차 신경통, 화상, 상처, 외상, 포진후 신경통, 근골격 질환, 강직성 척추염, 관절주위 병변, 암, 골 전이, HIV, 심근경색, 골절, 통풍, 관절, 좌골신경통, 겸상적혈구 발증, 자궁내막증, 섬유근 통증, 절개통, 지단홍통증, 악성 흑색종, 쇼그렌 증후군, 천식, 만성 비세균성 전립선염, 자궁 유섬유종, 외음부통, 환상지통, 신경근 결출, 당뇨병성 신경병증성 통증, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 중추성 통증 증후군, 반복 운동의 통증, 근막 통증, 수술기주위 통증, 만성 통증, 협심증, 원발성 통각과민증, 속발성 통각과민증, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 골다공증, 과민성 장 증후군, 치수염, 피부의 좌상, 건염, 산통(colic), 충수염, 소화성 궤양 질환, 방광 팽만, 타박상, 건주위염, 오십견, 척추 압박 골절, 척추 협착, 척추관 협착증, 추간판 헤르니아, 경완통 증후군, 척추 파열 골절, 발치후 통증, 급성 동맥 폐색 또는 지단홍통증과 연관된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 통증은 중등도의 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 중등도 내지 중증의 통증이다.

일부 실시양태에서, 통증은 중증의 통증이다.

일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 1염산염이다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여되고, 통증은 중등도의 통증이다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여되고, 통증은 중등도 내지 중증의 통증이다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여되고, 통증은 중증의 통증이다.

일부 실시양태에서, 화합물의 1염산염이 경구 투여되고, 통증은 중등도의 통증이다.

일부 실시양태에서, 화합물의 1염산염이 경구 투여되고, 통증은 중등도 내지 중증의 통증이다.

일부 실시양태에서, 화합물의 1염산염이 경구 투여되고, 통증은 중증의 통증이다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg 이상의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50-400 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50-200 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 75-200 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 75-150 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여되고 (예를 들어, 약 50-200 mg의 화합물에 상당하는 용량으로), 적어도 약 12주 동안 약 100 ng/mL 내지 약 550 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여되고 (예를 들어, 약 50 mg의 화합물에 상당하는 용량으로), 적어도 약 12주 동안 약 100 ng/mL 내지 약 150 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여되고 (예를 들어, 약 100 mg의 화합물에 상당하는 용량으로), 적어도 약 12주 동안 약 150 ng/mL 내지 약 250 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여되고 (예를 들어, 약 150 mg의 화합물에 상당하는 용량으로), 적어도 약 12주 동안 약 250 ng/mL 내지 약 350 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여되고 (예를 들어, 약 200 mg의 화합물에 상당하는 용량으로), 적어도 약 12주 동안 약 300 ng/mL 내지 약 550 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 간질성 방광염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 인간 대상체에서 간질성 방광염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다:

또한 본 발명은 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 인간 대상체의 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다:

또한 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 포함한다.

또한 본 발명은 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 치료제 또는 예방제의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.

또한 본 발명은 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

또한 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 치료제 또는 예방제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 간질성 방광염은 빈뇨, 야간 빈뇨, 요절박감, 요의 항진, 과민성 방광, 방광 불쾌감, 방광통 및 방광의 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 증상을 포함한다.

일부 실시양태에서, 간질성 방광염은 휴너형 간질성 방광염 또는 비-휴너형 간질성 방광염이다.

일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 1염산염이다.

일부 실시양태에서, 화합물의 1염산염은 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물의 1염산염은 1일 1회 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50-400 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg 또는 약 400 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여된다.

도 1은 비히클, 또는 10 mg/kg 또는 30 mg/kg의 화합물 A에 상당하는 양의 화합물 A의 1염산염을 경구 투여한 CIA 모델 래트, 및 비히클을 경구 투여한 통상 래트의 통각 역치를 나타낸다.
도 2a-2c는 위약 또는 화합물 A의 1염산염에 의한 치료 후, 치료 종료 시 (EOT; 도 2a), 2주 (도 2b) 및 12주 (도 2c)에 있어서의 수치적 평가 척도 (NRS) 통증의 기저로부터의 변화량을 나타내는 그래프이다.
도 3a-3c는 위약 또는 화합물 A의 1염산염에 의한 치료 후, EOT (도 3a), 2주 (도 3b) 및 12주 (도 3c)에 있어서의 적어도 30%의 통증 개선을 달성한 환자의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 4a-4c는 위약 또는 화합물 A의 1염산염에 의한 치료 후, EOT (도 4a), 2주 (도 4b) 및 12주 (도 4c)에 있어서의 적어도 50%의 통증 개선을 달성한 환자의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 5a-5c는 위약 또는 화합물 A의 1염산염에 의한 치료 후, EOT (도 5a), 2주 (도 5b) 및 12주 (도 5c)에 있어서의 적어도 70%의 통증 개선을 달성한 환자의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 6a-6c는 위약 또는 화합물 A의 1염산염에 의한 치료 후, EOT (도 6a), 2주 (도 6b) 및 12주 (도 6c)에 있어서의 건강 평가 질문표의 기능장해 지수 (HAQ-DI) 점수의 기저로부터의 변화량을 나타내는 그래프이다.
도 7a-7c는 위약 또는 화합물 A의 1염산염에 의한 치료 후, EOT (도 7a), 2주 (도 7b) 및 12주 (도 7c)에 있어서의 피험자의 압통 관절수 (TJC)의 기저로부터의 변화량을 나타내는 그래프이다.
도 8a-8b는 위약 또는 화합물 A의 1염산염에 의한 치료 후, 기저 통증 수준이 보다 낮은 환자 (도 8a) 또는 기저 통증 수준이 보다 높은 환자 (도 8b)에 있어서의 통증 NRS의 기저로부터의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 9는 50 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 화합물 A를 1일 1회 투여한 환자로부터 2, 4, 8 및 12주째에 투여 전에 수집된 혈액 샘플 중의 측정된 화합물 A의 최저 농도 (C_최저)를 나타내는 그래프이다.
도 10a-10b는 시험관내의 TrkA 억제에 대한 인간 노출의 배수 (도 10a) 및 래트에 있어서의 NGF-유발 통각과민의 억제에 대한 인간 노출의 배수 (도 10b)를 나타내는 그래프이다.
도 11은 비히클, 화합물 A의 1염산염 또는 항-NGF 항체를 투여한 CYP-유발 방광염 모델 마우스의 하복부 핥기 시간을 나타낸다.
도 12a는 CYP-유발 방광염을 갖는 래트의 단회 배뇨량에 대한 화합물 A의 효과를 나타낸다.
도 12b는 CYP-유발 방광염을 갖는 래트의 배뇨 간격에 대한 화합물 A의 효과를 나타낸다.

화합물 A 및 제약상 허용되는 염

"화합물 A"는 N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-(2S)-2-(모르폴린-4-일)프로판아미드이고, 하기 화학 구조식으로 나타내어진다:

관련 기술분야에서 알려져 있는 임의의 염은 과도한 독성을 수반하지 않는 한, "제약상 허용되는 염"으로서 허용된다. 구체적으로, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 및 유기 염기와의 염이 예로서 제공될 수 있다. 다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 기술 분야에서 널리 알려져 있으며, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다.

(a) Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, p 1-19 (1977),

(b) Stahl et al, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), and

(c) Paulekuhn et al, J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007).

자체 공지된 방법에 따라 화합물 A와 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써, 화합물 A의 각 제약상 허용되는 염을 얻을 수 있다. 화합물 A의 제약상 허용되는 염은 화합물 A의 절반의 분자 수, 화합물 A의 동일한 분자 수, 또는 화합물 A의 적어도 2배의 분자 수를 갖는 산 또는 염기와 형성되는 것이 또한 허용된다.

플루오린화수소산, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 인산, 또는 황산과의 염이 무기산과의 염의 예로서 제공된다.

아세트산, 아디프산, 알긴산, 4-아미노살리실산, 안히드로메틸렌 시트르산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에데트산칼슘, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 1,2-에탄디술폰산, 도데실황산, 에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵토네이트, 글루콘산, 글루쿠론산, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드록시-나프토산, 2-히드록시-1-에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸황산, 메틸 니트레이트, 메틸렌비스 (살리실산), 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 펙틴산, 피크르산, 프로피온산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클레이트, 티오시안산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산, 아스파르트산, 또는 글루탐산과의 염이 유기산과의 염의 예로서 제공된다.

리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 알루미늄, 아연, 비스무트 또는 암모늄과의 염이 무기 염기와의 염의 예로서 제공된다.

아레콜린, 베타인, 콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 아르기닌, 또는 리신과의 염이 유기 염기와의 염의 예로서 제공된다.

"제약상 허용되는 염"의 바람직한 형태는 이하와 같다.

염산, 질산, 황산, 인산, 또는 브로민화수소산과의 염이 무기산과의 염의 예로서 제공된다.

옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루쿠론산, 올레산, 파모산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 2-히드록시-1-에탄술폰산과의 염이 유기산과의 염의 예로서 제공된다.

나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 아연과의 염이 무기 염기와의 염의 예로서 제공된다.

트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸글루카민, 또는 리신과의 염이 유기 염기와의 염의 예로서 제공된다.

그 중에서도 바람직한 화합물 A의 제약상 허용되는 염은 화합물 A의 1염산염이며, 하기 화학 구조식으로 나타내어지는 화합물 A의 1염산염이다.

화합물 A 및 그의 제약상 허용되는 염은 공지의 방법, 예를 들어 WO 2011/065402 또는 WO 2016/002918에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물로서 존재할 수 있다.

"용매화물"은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용매의 분자에 배위된 것이며, 이는 수화물도 포함한다. 제약상 허용되는 용매화물이 용매화물로서 바람직하고, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올 용매화물, 디메틸술폭시드 용매화물을 포함한다.

구체적으로, 화합물 A의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1(에탄올)용매화물, 또는 화합물 A의 나트륨 염의 1수화물 또는 2염산염의 2/3(에탄올) 용매화물이 예로서 제공될 수 있다. 이들 용매화물은 공지의 방법에 따라 얻을 수 있다.

각각이 실질적으로 정제된 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 80%의 순도로 정제된다.

본 발명의 통증 또는 간질성 방광염의 치료제 또는 예방제는, 예를 들어 의약 제제의 기술 분야에서의 공지의 방법에 따라, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적절한 경우에, 적합한 양의 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 등과 혼합함으로써 제조된다. 상기 제제 중의 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 투여 형태, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들어 제제 전체의 0.1 내지 100 wt%이다.

본 발명의 치료제 또는 예방제는 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여, 또는 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 국소, 직장 투여 등의 비경구 투여가 투여 형태의 예로서 제공될 수 있다. 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등이 경구 투여에 적절한 투여 형태의 예로서 제공될 수 있고, 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 눈연고, 첩포제, 겔, 삽입제, 경비제, 경폐제 등이 비경구 투여에 적합한 투여 형태의 예로서 제공될 수 있다. 이들은 의약 제제의 기술 분야에 있어서 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.

"제약상 허용되는 담체"의 예는 제제 물질로서 통상적으로 사용된 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함하고, 예는 고형 제제에 대해 부형제, 붕해제, 결합제, 유동화제, 활택제 등을, 액상 제제에 대해 용제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을, 그리고 반고형 제제에 대해 기제, 유화제, 습윤제, 안정제, 안정화제, 분산제, 가소제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 겔화제, 방부제, 충전제, 용제, 용해제, 현탁화제 등을 포함한다. 또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가제를 사용하는 것이 허용된다.

"부형제"의 예는 락토스, 수크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미세결정질 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 스타치, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 아라비아 검 등을 포함한다.

"붕해제"의 예는 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 결정질 셀룰로스 등을 포함한다.

"결합제"의 예는, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 결정질 셀룰로스, 수크로스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로스 소듐, 아라비아 검 등을 포함한다.

"유동화제"의 예는 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다.

"활택제"의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 포함한다.

"용제"의 예는 정제수, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등을 포함한다.

"용해 보조제"의 예는 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다.

"현탁화제"의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르멜로스, 히드록시프로필셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로스, 모노스테아르산글리세린 등을 포함한다.

"등장화제"의 예는 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 포함한다.

"완충제"의 예는 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다.

"무통화제"의 예는 벤질 알콜 등을 포함한다.

"기제"의 예는 물, 식물성 오일 (올리브 오일, 옥수수 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 피마자 오일 등), 저급 알콜류 (에탄올, 프로판올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 페놀 등), 고급 지방산 및 그의 에스테르, 왁스류, 고급 알콜, 다가 알콜, 탄화수소류 (백색 페트롤라툼, 액체 파라핀, 파라핀 등), 친수 페트롤라툼, 정제 라놀린, 흡수 연고, 가수 라놀린, 친수 연고, 전분, 풀루란, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 덱스트란, 셀룰로스 유도체 (메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등), 합성 중합체 (카르복시비닐 중합체, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 등), 프로필렌 글리콜, 마크로골 (마크로골 200-600 등), 및 그의 2종 이상의 조합을 포함한다.

"보존제"의 예는 파라히드록시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 포함한다.

"항산화제"의 예는 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 포함한다.

"착색제"의 예는 식용 색소 (식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호), β-카로틴 등을 포함한다.

"감미제"의 예는 사카린 나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파르탐 등을 포함한다.

본 발명의 제제 예는 하기의 제제를 포함한다. 그러나, 본 발명은 이들의 제제로 제한되지 않는다.

제제 예 1: 캡슐의 제조

1) 화합물 A의 1염산염 30 mg

2) 미결정 셀룰로오스 10 mg

3) 락토스 19 mg

4) 스테아르산마그네슘 1 mg

1), 2), 3) 및 4)을 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전한다.

제제 예 2: 정제의 제조

1) 화합물 A의 1염산염 10g

2) 락토스 50g

3) 옥수수 전분 15g

4) 카르멜로스 칼슘 44g

5) 스테아르산마그네슘 1g

1), 2) 및 3)의 전량 및 30g의 4)를 물과 혼련하고, 진공 건조하고, 체질한다. 이 체질한 분말을 14g의 4) 및 1g의 5)와 혼합하고, 이 혼합물을 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 화합물 A의 1염산염을 각각 10 mg 함유하는 정제 1000정을 수득한다.

통증의 치료 또는 예방

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통증의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용될 수 있다.

본 명세서에 있어서, "치료"는 통증의 개선, 중증화의 방지 또는 지연, 관해(remission)의 유지, 재연의 방지, 및 나아가 재발의 방지를 포함한다.

본 명세서에 있어서, "예방"은 통증의 발증을 억제하는 것을 의미한다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 의약 분야에서 사용된 일반적인 방법을 사용하여, 1개 또는 복수의 다른 약제 (이하, "병용 약제"로도 칭함)와 조합하여 사용 (이하, "병용"으로도 칭함)될 수 있다.

병용 약제의 예는, 진통제 및 보조 진통제를 포함한다. 진통제는 오피오이드 수용체 효능제, 오피오이드 수용체 부분 효능제, NSAID, COX-2 억제제, 이온 채널 조절약, 중추 작용약, 신경병증성 통증용 약제, 암성 통증용 약, 및 다른 진통제를 포함한다. 보조 진통제는 항우울약, 항간질약, 항부정맥약, N-메틸-D-아스파르트산 길항제, 중추성 근이완약, 코르티코스테로이드, 항불안약, 골 수식약, 항히스타민약, 신경이완약, 및 다른 보조 진통제를 포함한다.

오피오이드 수용체 효능제의 예는 모르핀, 옥시코돈, 페티딘, 메타돈, 레보르파놀, 옥시모르폰, 펜타닐, 펜타조신, 트라마돌, 히드로모르폰, 펜타닐, 레미펜타닐, 타펜타돌, 히드로코돈, 수펜타닐, 벤즈히드로코돈, 옥시코데골 코데인 및 디히드로코데인을 포함한다.

오피오이드 수용체 부분 효능제의 예는 덱스트로모라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀, 메프타지놀, 엡타조신 및 디날부핀을 포함한다.

NSAID의 예는 아세틸살리실산, 파라세타몰, 인도메타신, 메페남산, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 술린닥, 플루르비프로펜, 디플루니살, 피록시캄, 아세메타신, 메클로페나메이트, 프로파세타몰, 케토롤락, 아세클로페낙, 잘토프로펜, 모페졸락, 덱스케토프로펜, 로르녹시캄, 멜록시캄, 및 펠루비프로펜을 포함한다.

COX-2 억제제의 예는 로페콕시브, 셀레콕시브, 파레콕시브 및 루미라콕시브를 포함한다.

이온 채널 조절약의 예는 지코노티드, 부피바카인 및 프리랄피나미드를 포함한다.

중추 작용약의 예는 네포팜 및 플루피르틴을 포함한다.

신경병증성 통증용 약제의 예는 카르바마제핀, 리도카인, 클로니딘, 가바펜틴, 둘록세틴, 프레가발린, 캡사이신 및 미로가발린을 포함한다.

암성 통증용 약의 예는, 칼시토닌, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 스트론튬, 및 렉시드로남을 포함한다.

다른 진통제의 예는 엡틴주맙, 라스미디탄, 우브로게판트, 아토게판트, 올리세리딘, 세브라노파돌, 파시누맙, 루세라스타트, 네리드론산, 렐루고릭스, 리메게판트, 타네주맙, 졸레드론산, 및 주캡사이신을 포함한다.

항우울약의 예는 아미트립틸린, 아목사핀, 노르트립틸린, 둘록세틴, 파록세틴, 플루복사민, 이미프라민, 데시프라민, 트라조돈, 부프로피온, 독세핀, 및 벤라팍신을 포함한다.

항간질약의 예는 프레가발린, 가바펜틴, 발프로산, 페니토인, 클로나제팜, 및 카르바마제핀을 포함한다.

항부정맥약의 예는 멕실레틴 및 리도카인을 포함한다.

N-메틸-D-아스파르트산 길항제의 예는 케타민을 포함한다.

중추성 근이완약의 예는 바클로펜, 오르페나드린, 카리소프로돌, 메토카르바몰, 클로르족사존, 및 시클로벤자프린을 포함한다.

코르티코스테로이드의 예는 베타메타손 및 덱사메타손을 포함한다.

항불안약의 예는 디아제팜 및 로라제팜을 포함한다.

골 수식 약의 예는 졸레드론산, 데노수맙, 칼시토닌 및 스트론튬 89를 포함한다.

항히스타민약의 예는 히드록시진 및 디펜히드라민을 포함한다.

신경이완약의 예는 메토트리메프라진 및 플루페나진을 포함한다.

다른 보조 진통제의 예는 옥트레오티드, 스코폴라민, 글리코피롤레이트, 클로니딘, 및 캡사이신을 포함한다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 약제 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상체에게 조합 약제로서 투여하는 것이 허용되고, 2종의 제제를 동시에 또는 일정한 간격을 두고 투여하는 것이 또한 허용된다. 또한, 본 발명의 치료제 또는 예방제 및 병용 약제를 의약으로서 사용하는 것이 허용되고, 여기서 의약은 상기 약제 및 병용 약제를 포함하는 키트인 것을 특징으로 한다. 병용 약제의 투여량은 임상 관리기준에서 사용되고 있는 투여량에 준하는 한 허용되고, 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 투여 형태, 투여 경로, 투여 시간, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 약제가 병용 약제와 조합되는 한 허용된다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 인간에게 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 명세서에서, "유효량"은, 예를 들어 조직, 계 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 의약 또는 약제의 양을 의미한다. 또한, "치료 유효량"은 치료, 치유, 예방 또는 개선을 생성하는 임의의 양을 의미하고, 여기서 이러한 양을 수용하지 않은 상응하는 대상체에 비해 통증 또는 부작용이 개선된다.

본 발명의 치료제 또는 예방제의 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 투여 형태, 투여 경로 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 성인 환자 (체중: 대략 60 kg)에게 경구 투여할 경우 1일 투여량은 유효 성분으로서 화합물 A를 사용하여 환산한 경우 일반적으로 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 10 mg 내지 800 mg의 범위 내이고, 이 양은 1일 1회 내지 수회 부분으로 식전, 식후, 식간에 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 통증이 발생한 경우 필요에 따라, 작용제를 1일 1회 또는 수회 투여하는 것이 허용된다. 투여 지속기간은 특별히 한정되지 않는다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량 범위의 예는 50 mg 이상의 화합물에 상당하는 용량, 예를 들어 약 50-400 mg의 화합물에 상당하는 용량, 약 50-200 mg의 화합물에 상당하는 용량, 약 75-200 mg의 화합물에 상당하는 용량, 또는 약 75-150 mg의 화합물에 상당하는 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.

화합물 A의 1염산염의 용량 범위는 50 mg 이상의 화합물에 상당하는 용량, 예를 들어 약 50-400 mg의 화합물에 상당하는 용량, 약 50-200 mg의 화합물에 상당하는 용량, 약 75-200 mg의 화합물에 상당하는 용량, 또는 약 75-150 mg의 화합물에 상당하는 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물은 화합물의 유리 형태를 의미한다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량의 예는 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg의 화합물에 상당하는 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 1일 1회 투여되어, 적어도 약 12주 동안 약 100 ng/mL 내지 약 600 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 제공할 수 있다. 예를 들어, 약 50-200 mg의 화합물에 상당하는 용량을 1일 1회 인간 대상체에게 투여하면, 적어도 약 12주 동안 약 100 ng/mL 내지 약 550 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성할 수 있다. 용어 "최저 농도" 및 "C_최저"는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다음 용량이 투여되기 전의 인간 대상체의 혈장 중 화합물 A의 최저 농도를 지칭한다. 평균 C_최저는 약 120 ng/mL 내지 약 520 ng/mL일 수 있다.

인간 대상체에게 약 50 mg의 화합물에 상당하는 용량을 1일 1회 투여하면 적어도 약 12주 동안 약 100 ng/mL 내지 약 150 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 평균 C_최저는 약 120 ng/mL 내지 약 140 ng/mL일 수 있다.

인간 대상체에게 약 100 mg의 화합물에 상당하는 용량을 1일 1회 투여하면 적어도 약 12주 동안 약 150 ng/mL 내지 약 250 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 평균 C_최저는 약 180 ng/mL 내지 약 230 ng/mL일 수 있다.

인간 대상체에게 약 150 mg의 화합물에 상당하는 용량을 1일 1회 투여하면 적어도 약 12주 동안 약 250 ng/mL 내지 약 350 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 평균 C_최저는 약 270 ng/mL 내지 약 340 ng/mL일 수 있다.

인간 대상체에게 약 200 mg의 화합물에 상당하는 용량을 1일 1회 투여하면 적어도 약 12주 동안 약 300 ng/mL로부터 약 550 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 평균 C_최저는 약 350 ng/mL 내지 약 550 ng/mL일 수 있다. 예를 들어, 평균 C_최저는 약 350 ng/mL 내지 약 450 ng/mL일 수 있다.

수치적 평가 척도 (NRS)를 사용하여 통증을 정량화하고 통증 관리의 진척을 측정할 수 있다. 0-10 스케일을 사용하여, 5 이하의 NRS 점수는 일반적으로 경도의 통증에 상당하는 것으로 생각되고, 6-7의 점수는 일반적으로 중등도의 통증에 상당하는 것으로 생각되고, 8 이상의 점수는 일반적으로 중증의 통증에 상당하는 것으로 생각된다. 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, 화합물 A는 NRS 스케일에서 8 이상의 통증을 갖는 대상자의 통증을 경감시키는 것이 발견되어, 중증의 통증을 갖는 대상체의 치료에 사용될 수 있음을 나타내고 있다.

또한 시각적 아날로그 척도 (VAS)를 사용하여 통증을 정량화하고 통증 관리의 진척을 측정할 수 있다. VAS는 "통증 없음" 및 "최악의 가능한 통증" 등의 극단적 제한을 정의하는 종점을 갖는 직선으로 이루어진다. 대상자는 2개의 종점 사의 선에 그/그녀의 수준을 표시하도록 요청된다. "통증 없음"과 표시 사이의 거리를 대상자의 통증으로 정의한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 포함한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 통증의 치료제 또는 예방제의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 통증의 치료제 또는 예방제를 포함한다.

간질성 방광염의 치료 또는 예방

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 간질성 방광염의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용될 수 있다. 또한, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 빈뇨, 야간 빈뇨, 요절박감, 요의 항진, 과민성 방광, 방광 불쾌감, 방광통, 방광의 염증 등의 간질성 방광염의 증상 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

간질성 방광염은 휴너 궤양을 나타내는 휴너형 및 휴너 궤양을 나타내지 않는 비-휴너형으로 크게 분류된다. 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 어떤 유형에 대해서도 간질성 방광염의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용될 수 있다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 요로 감염증의 과활동 방광 또는 방광염의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용될 수 있다. 요로 감염증에서의 과활동 방광 및 방광염은 간질성 방광염과 공통의 증상인 빈뇨 (즉, 빈뇨증)을 나타내는 질환이다. 일부 경우에, 과활동 방광은 방광에 현미경적 소견이 없기 때문에 간질성 방광염과는 별개의 질환으로서 진단된다. 그러나, 일부 경우에, 과활동 방광 대상자의 집단은 이러한 현미경 진단이 없는 간질성 방광염 대상자를 포함할 수 있다.

본 명세서에서, "치료"는 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 개선, 중증화의 방지 또는 지연, 관해의 유지, 재연의 방지, 나아가 재발의 방지를 포함한다.

본 명세서에서, "예방"은 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 발증을 억제하는 것을 의미한다.

본 발명의 치료제 또는 예방제는 의약 분야에서 사용된 일반적인 방법을 사용하여, 1개 또는 복수의 다른 약제 (이하, "병용 약제"로도 칭함)와 조합하여 사용 (이하, "병용"으로도 칭함)될 수 있다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 약제 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상체에게 조합 약제로서 투여하는 것이 허용되고, 2종의 제제를 동시에 또는 일정한 간격을 두고 투여하는 것이 또한 허용된다. 또한, 본 발명의 치료제 또는 예방제 및 병용 약제를 의약으로서 사용하는 것이 허용되고, 여기서 의약은 상기 약제 및 병용 약제를 포함하는 키트인 것을 특징으로 한다. 병용 약제의 투여량은 임상 관리기준에서 사용되고 있는 투여량에 준하는 한 허용되고, 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 투여 형태, 투여 경로, 투여시간, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 약제가 병용 약제와 조합되는 한 허용된다. 병용 약제의 예는 히드록시진, 아미트립틸린, 수플라타스트 토실레이트, 시메티딘, 코르티코스테로이드, 시클로스포린, 항생제, 및 옥시부티닌을 포함한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 인간에게 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 명세서에서, "유효량"은, 예를 들어 조직, 계 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 의약 또는 약제의 양을 의미한다. 또한, "치료 유효량"은 치료, 치유, 예방 또는 개선을 생성하는 임의의 양을 의미하고, 여기서 이러한 양을 수용하지 않은 상응하는 대상체에 비해 간질성 방광염 또는 부작용이 개선된다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량 범위의 예는 50 mg 이상의 화합물에 상당하는 용량, 예를 들어 약 50-400 mg의 화합물에 상당하는 용량, 약 50-200 mg의 화합물에 상당하는 용량, 약 75-200 mg의 화합물에 상당하는 용량 또는 약 75-150 mg의 화합물에 상당하는 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량의 예는 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg 또는 약 400 mg의 화합물에 상당하는 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 포함한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 치료제 또는 예방제의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 한 실시형태의 예는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 간질성 방광염 (또는 요로 감염증에서의 과활동 방광 또는 방광염)의 치료제 또는 예방제를 포함한다.

이하, 실시형태의 예를 사용하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시형태의 이들 예로 한정되는 것은 아니다.

이하의 실시예는 청구된 본 발명을 보다 양호하게 설명하기 위해서 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 특정한 물질이 언급되는 한, 이는 단순히 예시의 목적을 위한 것이고, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 능력을 행사하지 않고 또한 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고, 동등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.

실시예

실시예 1: 래트 콜라겐-유발 관절염 (CIA) 모델에 있어서의 화합물 A의 1염산염의 경구 투여에 의한 진통 효과

래트 CIA 모델의 관절염 발증 동안 통각 과민성에 대한 화합물 A의 진통 효과를 평가하였다. 통각 과민성은 란돌-셀리토법을 사용하여 기계적 자극에 대한 발 회피 역치 (PWT)를 사용하여 평가하였다.

암컷 LEW/CrlCrlj 래트 (니혼 찰스 리버 가부시키가이샤(Charles River Laboratories Japan, Inc.)를 실험에 사용하였다. 화합물 A의 1염산염을 0.5% 메틸셀룰로스 (MC)에 용해시켜 화합물 A의 2 mg/mL 및 6 mg/mL 용액을 제조하였다. 소 관절 연골 유래 II형 콜라겐 (콜라겐 리서치 센터(Collagen Research Center))을 아세트산에 용해시켜 2 mg/mL의 II형 콜라겐 용액을 제조하였다. 동일 부피의 2 mg/mL II형 콜라겐 용액 및 프로인트 불완전 아주반트를 혼합하여 1 mg/mL II형 콜라겐 에멀젼을 제조하였다.

제1일에, II형 콜라겐 에멀젼을 비히클 군, 화합물 A 10 mg/kg 투여 군 및 화합물 A 30 mg/kg 투여 군에 피내로 주사하였다. 제8일에, II형 콜라겐 에멀젼을 비히클 군, 화합물 A 10 mg/kg 투여 군 및 화합물 A 30 mg/kg 투여 군에 피내로 주사하였다. 제22일 내지 제28일에, 0.5% MC 용액을 비히클 군에 5 mL/kg의 부피로 1일 1회 경구 투여하였다. 동일한 기간 동안 2 mg/mL 또는 6 mg/mL의 화합물 A 용액을 화합물 A 10 mg/kg 투여 군 및 화합물 A 30 mg/kg 투여 군에 각각 5 mL/kg의 부피로 1일 1회 경구 투여하였다. 제28일에, 진통 효과를 란돌-셀리토 진통효과 계측기 (TK-201, 유니콤(UNICOM))을 사용하여 측정하였다. 각 군의 PWT 값에 대해 평균값 및 표준 편차를 산출하였다. 그 결과를 도 1에 도시한다. 화합물 A는 CIA를 갖는 래트에 있어서의 통각과민성을 경감시켰다.

실시예 2: 래트에서의 신경 성장 인자 (NGF)-유발 통각과민에 대한 화합물 A의 효과

화합물 A는 NGF에 대한 수용체인 TrkA에 대해 억제 효과를 갖는다. 본 연구의 목적은 래트에서의 NGF-유발 통각과민에 대한 화합물 A의 효과를 조사하는 것이다.

통증 관련 행동 (회피 행동)을 유발하기 위해, 래트의 좌측 뒷발의 족저부에 NGF를 주사하고, 열 잠기(thermal latency)/기계적 역치를 측정하였다. 이들의 회피 행동에 대한 화합물 A의 효과를 조사하였다.

NGF 주사 2일 전에, 실험 환경에 대한 순화 동안의 열 잠기 또는 기계적 역치를 측정하였다. NGF 주사 전날에, 체중 및 열 잠기 또는 기계적 역치의 값을 수득하였다.

50 μL의 NGF 용액을 래트 좌측 뒷발의 족저내로 주사하였다. 0.5 μg/부위의 NGF를 열 자극의 평가에서 선택하고, 1 μg/부위를 기계적 자극의 평가에서 선택하였다. 화합물 A의 1염산염 (1, 3 또는 10 mg/kg)을 NGF 주사와 동시에 경구 투여하였다.

열 자극에 대한 잠기를 NGF 용액의 주사 3 및 6시간 후에 측정하고, 기계적 자극에 대한 역치를 NGF 용액의 주사 1, 3 및 6시간 후에 측정하였다. 평가를 각 군의 맹검 시험으로서 실시하였다.

열 잠기는 족저 시험 장치를 사용하여 측정하였다. 적외선 열 자극을 뒷발의 족저부에 전달하고, 열원으로부터 발이 움츠러드는 시간을 열 잠기로서 자동적으로 기록하였다. 측정을 각 동물의 뒷발 둘 다에 대해 5회 실시하고, 각 뒷발의 최후 3개의 값의 평균을 각 동물의 열 잠기로 간주하였다. 순화를 위한 측정은 3회만 행하였다.

기계적 역치를 압력 진통효과 계측기를 사용하여 측정하였다. 일정한 비율로 증가된 기계 자극 (압력)을 뒷발에 추가하고, 동물이 그의 뒷발을 철회하거나 발성할 때까지의 부하 하의 압력을 기계적 역치 (mmHg)로서 기록하였다.

화합물 A는 비히클에 비해, 용량 상관 방식으로 NGF에 의해 유발되는 열 잠기의 감소를 방지하였다. 표 1을 참조한다. NGF 주사 6시간 후에 3 mg/kg의 용량으로부터 화합물 A의 유의한 효과가 관찰되었다.

표 1. 암컷 래트에 있어서의 NGF-유발 열 통각과민에 대한 화합물 A의 효과

화합물 A는 비히클에 비해, 용량 상관 방식으로 NGF에 의해 유발되는 기계적 역치의 저하를 방지하였다. 표 2를 참조한다. NGF 주사 6시간 후에 3 mg/kg의 용량으로부터 화합물 A의 유의한 효과가 관찰되었다.

표 2. 암컷 래트에 있어서의 NGF-유발 기계적 통각과민에 대한 화합물 A의 효과

실시예 3: 인간 류마티스 관절염 임상 시험에서의 통증 평가

화합물 A를, 활동성 류마티스 관절염의 피험자에 있어서, 다시설, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 병행군 연구에서 평가하였다. 피험자를 12주 동안 1일 1회 경구로 위약, 또는 50 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 유리 형태를 제공하기에 충분한 양의 화합물 A의 1염산염을 섭취하도록 무작위화하였다.

통증을 피험자가 수치적 평가 척도 (NRS)을 사용하여 평가하였다. 통증 NRS는 0 (통증 없음) 내지 10 (최대 통증)의 11점 스케일을 사용하여 과거 3일간의 관절염의 통증 중증도를 나타낸다. 약물 투여 후에 기저 NRS로부터 NRS가 얼마나 감소했는지를 평가하였다.

EOT (치료 종료), 2주 및 12주에서의 데이터를 취득하였다. EOT는 임상 연구에 있어서 일반적으로 사용되는 측정점이다. 12주의 연구에서, 이는 12주 시점에서의 모든 분석을 지칭한다. 그러나, 일부의 피험자는 연구를 도중에 중지했기 때문에, 중지 시점의 데이터를 이들의 피험자의 EOT로서 다룬다 (예를 들어, 8주째의 데이터는 8주째에 중지한 피험자의 EOT로서 사용됨). 2주 (2주를 완전히 완료한 피험자) 및 12주 (12주를 완전히 완료한 피험자) 데이터도 또한 표시된다.

위약 또는 화합물 A의 용량 중 하나로 치료한 후 NRS에 있어서의 기저 통증으로부터의 변화량을 도 2a (EOT), 도 2b (2주) 및 도 2c (12주)에 나타낸다.

달성률 (통증의 개선을 나타내는 피험자의 백분율)을 또한 임상적 개선의 측정에 사용하였다. 위약 또는 화합물 A의 용량 중 하나로 치료한 후, 통증에서 적어도 30% 개선을 달성한 환자의 백분율을 도 3a (EOT), 도 3b (2주) 및 도 3c (12주)에 나타낸다. 위약 또는 화합물 A의 용량 중 하나로 치료한 후, 통증에서 적어도 50% 개선을 달성한 환자의 백분율을 도 4a (EOT), 도 4b (2주) 및 도 4c (12주)에 나타낸다. 위약 또는 화합물 A의 용량 중 하나로 치료한 후, 통증에서 적어도 70% 개선을 달성한 환자의 백분율을 도 5a (EOT), 도 5b (2주) 및 도 5c (12주)에 나타낸다.

HAQ-DI (건강 평가 질문표의 기능장해 지수) 질문표를 사용하여 치료를 받은 환자의 생활의 질의 개선을 평가하였다. HAQ-DI는 8개의 카테고리의 일상 생활 활동: 착의 및 몸치장, 기립, 식사, 보행, 위생, 동작, 악력, 및 일반적인 일상 활동에 있어서, 피험자가 과거 1주 동안 경험한 난이도를 평가함으로써, 대상자의 기능적 능력의 정도를 평가한다. HAQ-DI 점수가 높을수록, 피험자의 기능이 악화되고 있는 것을 나타낸다. 위약 또는 화합물 A의 용량 중 하나로 치료한 후의 HAQ-DI 점수의 기저로부터의 변화량을 도 6a (EOT), 도 6b (2주) 및 도 6c (12주)에 나타낸다.

압통 관절 수 (TJC; 68개의 관절 중에 눌렀을 때 통증이 있는 관절의 수)를 평가하여 압통 또는 통증이 있다고 생각되는 관절의 수를 결정하였다. 위약 또는 화합물 A 중 어느 하나의 용량으로 치료한 후의 기저로부터의 TJC의 변화량을 도 7a (EOT), 도 7b (2주) 및 도 7c (12주)에 나타낸다.

통증 NRS의 변화를 기저 통증 수준이 보다 높은 분 (중앙 기저 통증 NRS ≥8.0) 및 기저 통증 수준이 보다 낮은 분 (중앙 기저 통증 NRS <8.0)의 2개의 하위군의 환자에서 평가하였다. 보다 높은 기저 통증 수준으로 치료를 개시한 피험자에서 통증 NRS의 보다 큰 감소가 관찰되었다. 도 8a 및 8b를 참조한다. 통증 NRS의 감소의 크기는 기저 통증 NRS가 보다 낮은 분과 보다 높은 분의 하위군이 상이하지만, 둘 다의 하위군이 최종적으로 대략 4의 통증 NRS 점수를 달성하였다.

임상 연구는 화합물 A에 의한 치료 후에 급속 (2주 이내) 및 장기 지속 (12주)의 진통 효과가 관찰된 것을 나타냈다. 항염증 효과만으로부터 발생하는 임의의 개선은 유익한 효과를 나타내기 전까지 보다 장기의 시간을 요구할 것이므로, 화합물 A에 의한 치료로부터의 2주 이내의 통증 점수의 개선이 화합물이 진통 효과를 갖는 것을 나타낸다.

임상 연구에서의 중증의 유해 사건 (SAE) 및 중증의 치료-발현성 유해 사건 (TEAE)의 발생률은 임상 연구에서 화합물 A의 어느 하나의 용량으로 치료를 받은 피험자에서는 낮았다 (각각 3.4% 및 2.9%). 화합물 A는 12주의 치료에 걸쳐 최대 200 mg의 용량에서는 안전하고 허용되었다.

실시예 4: 약동학적 평가

실시예 3에 기재된 인간 임상 연구에서는, 화합물 A의 혈장 수준의 정량화를 위해 2, 4, 8 및 12주째 투여 전에 피험자로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 화합물 A의 최저 농도 (C_최저)는 도 9에 나타낸다. 평균 최저 농도는 용량이 50 mg에서 200 mg로 증가함에 따라 증가하고, 연구 전반에서 최저 농도가 유지되었다. 표 3을 참조한다.

표 3. 치료에 의한 화합물 A 최저 혈장 농도 (ng/mL) 및 내원 수

전임상 약리 결과에 대한 인간 C_최저 배수가 결정되었다. 배수는 인간 노출 (12주에서의 평균 C_최저)을 전임상 IC₅₀ 또는 IC₉₀ 값으로 나눔으로써 산출하였다. 도 10a는 시험관내에서의 TrkA 억제에 대한 인간 노출의 배수를 나타낸다. 도 10b는 래트에 있어서의 NGF-유발 통각과민의 억제에 대한 인간 노출의 배수를 나타낸다.

실시예 5: 마우스 시클로포스파미드 (CYP)-유발 방광염 모델에 있어서의 화합물 A의 경구 투여의 효과

마우스 CYP-유발 방광염 모델에 있어서, 하복부 핥기 시간에 대한 화합물 A의 억제 효과를 평가하였다. 평가를 문헌 [M. Fujita et al., Eur J Pain. 20 (2016) 79-91]에 따라 실시하였다. 수컷 C57BL/6J 마우스(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)를 실험 동물로서 사용하였다.

1일 1회 4일간 (제1-4일), 식염수 용액에 용해시킨 20 mg/mL의 CYP (시그마(Sigma))를 비히클 군, 화합물 A 투여 군 및 항-NGF 항체 군에 10 mL/kg의 용량으로 복강내 투여하고, 식염수 용액을 모의 군에 10 mL/kg의 용량으로 복강내 투여하였다. 화합물 A의 1염산염을 0.5% 메틸 셀룰로스 (MC)에 용해시켜 화합물 A의 3 mg/mL, 6 mg/mL 및 10 mg/mL 용액을 제조하였다.

1일 1회 3일간 (제7-9일), 0.5% (w/v) (MC)를 모의 군, 비히클 군 및 항-NGF 항체 군에 경구 투여하고, 화합물 A의 3 mg/mL, 6 mg/mL 또는 10 mg/mL의 용액을 화합물 A 투여 군에 10 mL/kg의 부피로 경구 투여하였다. 또한, 단회로 (제7일), 이소형 대조군 BE 0083 (바이오 엑스 셀사(Bio X Cell))을 모의 군, 비히클 군 및 화합물 A 투여 군에 복강내 투여하고, 모노클로날 항-신경 성장 인자-β (NGF) 항체 (시그마)를 항-NGF 항체 군에 두당 150 μg의 부피로 복강내 투여하였다.

마우스의 행동을 CYP의 초회 투여 전 (사전), 및 제7일, 제8일 및 제10일에 90분간 비디오 카메라를 사용하여 기록하고, 하복부 핥기 시간 (초)을 계측하였다. 제7일 및 제8일에, 마우스의 행동을 기록한 후, 0.5% (w/v) MC를 모의 군, 비히클 군 및 항-NGF 항체 군에 경구 투여하고, 화합물 A의 용액을 화합물 A 투여 군에 경구 투여하였다. 또한, 제7일에는, 마우스의 행동을 촬영한 후, 이소형 대조군 BE 0083을 모의 군, 비히클 군 및 화합물 A 투여 군에 복강내 투여하고, 항-NGF 항체를 항-NGF 항체 투여 군에 복강내 투여하였다. 개별 동물의 핥기 시간의 평균 값을 각 군마다 산출하고, 그 결과를 도 11에 도시하였다. 화합물 A는 이 방광염 동물 모델에 있어서 하복부 핥기 시간을 감소시켰다.

실시예 6: 래트 CYP-유발 방광염 모델에서의 빈뇨에 대한 화합물 A의 경구 투여의 효과

단회 배뇨량 및 배뇨 간격에 의해 산출되는 빈뇨에 대한 화합물 A의 효과를 래트 CYP-유발 방광염 모델을 사용하여 평가하였다. 평가는 문헌 [GM. Herrera et al., PLoS ONE 5 (8): e12298]에 따라 실시하였다. 암컷 CD (SD) 래트 (니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)를 실험 동물로서 사용하였다. 화합물 A의 1염산염을 0.5% MC에 용해시켜 화합물 A의 2 mg/mL 및 6 mg/mL 용액을 제조하였다.

식염수에 용해시킨 30 mg/mL의 CYP (시그마)를 비히클 군 및 화합물 A군에 복강내 투여하고, 식염수를 모의 군에 5 mL/kg으로 복강내 투여하였다 (제1일).

0.5% (w/v) MC를 모의 군 및 비히클 군에서 5 mL/kg로 1일 1회 2일간 (제1-2일) 경구 투여하고, 화합물 A의 2 mg/mL 또는 6 mg/mL 용액을 화합물 A 투여 군에서 5 mL/kg로 1일 2회 (제1-2일) 경구 투여하였다.

제3일에 방광 내압 및 배뇨량을 방광 내압 측정법으로 측정하고, 단회 배뇨량 및 배뇨 간격을 계산하였다. 평균 값을 개개의 단회 배뇨량 및 배뇨 간격으로부터 각 군에 대해 계산하고, 결과를 각각 도 12a 및 도 12b에 나타냈다. 화합물 A는 이 방광염 동물 모델에 있어서 빈뇨를 억제하였다.

다른 실시형태

본 발명을 그 상세한 설명에 맞춰서 설명하지만, 상술한 설명은 첨부의 청구범위의 범위에 따라 정의되는 본 발명의 범위를 예시하고 제한하지는 않는 것으로 의도된다. 다른 측면, 이점 및 수정은 첨부의 청구범위 내에 있다.

Claims

통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 통증을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
제1항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증, 침해수용성 통증 또는 혼합 통증인 방법.
제1항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 근골격 통증 또는 암성 통증인 방법.
제1항에 있어서, 통증이 골관절염의 통증, 요통, 간질성 방광염의 통증 또는 당뇨병성 말초 신경병증의 통증인 방법.
제1항에 있어서, 통증이 류마티스 관절염의 통증인 방법.
제1항에 있어서, 통증이 류마티스 관절염의 통증이 아닌 것인 방법.
제1항에 있어서, 통증이 통증성 방광 증후군, 방광 통증 증후군 또는 만성 골반통 증후군인 방법.
제1항에 있어서, 통증이 염증, 췌장염, 신장 결석, 두통, 월경곤란증, 근골격 통증, 염좌, 내장통, 난소낭포, 전립선염, 방광염, 염증성 장질환, 수술후통, 편두통, 삼차 신경통, 화상, 상처, 외상, 포진후 신경통, 근골격 질환, 강직성 척추염, 관절 주위 병변, 암, 골 전이, HIV, 심근경색, 골절, 통풍, 관절, 좌골신경통, 겸상적혈구 발증, 자궁내막증, 섬유근 통증, 절개통, 지단홍통증, 악성 흑색종, 쇼그렌 증후군, 천식, 만성 비세균성 전립선염, 자궁 유섬유종, 외음부통, 환상지통, 신경근 결출, 당뇨병성 신경병증성 통증, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 중추성 통증 증후군, 반복 운동의 통증, 근막 통증, 수술기주위 통증, 만성 통증, 협심증, 원발성 통각과민증, 속발성 통각과민증, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 골다공증, 과민성 장 증후군, 치수염, 피부의 좌상, 건염, 산통, 충수염, 소화성 궤양 질환, 방광 팽만, 타박상, 건주위염, 오십견, 척추 압박 골절, 척추 협착, 척추관 협착증, 추간판 헤르니아, 경완통 증후군, 척추 파열 골절, 발치후 통증, 급성 동맥 폐색 또는 지단홍통증과 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 중등도의 통증, 중등도 내지 중증의 통증 또는 중증의 통증인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 1염산염인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50 mg 이상의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 50-400 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 50-200 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 75-200 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 75 내지 150 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg의 화합물에 상당하는 용량으로 경구 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하고, 적어도 약 12주 동안 약 100 ng/mL 내지 약 550 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하고, 적어도 약 12주 동안 약 100 ng/mL 내지 약 150 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하고, 적어도 약 12주 동안 약 150 ng/mL 내지 약 250 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하고, 적어도 약 12주 동안 약 250 ng/mL 내지 약 350 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하고, 적어도 약 12주 동안 약 300 ng/mL 내지 약 550 ng/mL의 화합물의 평균 최저 농도 (C_최저)를 생성하는 것인 방법.
간질성 방광염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 간질성 방광염을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
제24항에 있어서, 간질성 방광염이 빈뇨, 야간 빈뇨, 요절박감, 요의 항진, 과민성 방광, 방광 불쾌감, 방광통 및 방광의 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 증상을 특징으로 하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 간질성 방광염이 휴너형 간질성 방광염 또는 비-휴너형 간질성 방광염인 방법.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 1염산염인 방법.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 것인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것인 방법.