JP7407705B2 - インドール化合物を含む多発性硬化症の治療又は予防剤 - Google Patents
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Description
[1]下記化学構造式:
[2]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[1]に記載の治療剤又は予防剤。
[3]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[2]に記載の治療剤又は予防剤。
[4]多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症及び二次性進行型多発性硬化症からなる群から選択される、[1]から[3]のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
[5]多発性硬化症が、脱力感、運動失調、知覚神経異常、排尿障害、排便障害、精神障害及び記憶障害からなる群から選択される少なくともひとつの多発性硬化症の症状である、[1]から[4]のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
[6]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[1]から[5]のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
[7]下記化学構造式:
[8]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[7]に記載の予防剤。
[9]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[8]に記載の予防剤。
[10]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[7]から[10]のいずれかに記載の予防剤。
[11]下記化学構造式:
[12]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[11]に記載の剤。
[13]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[12]に記載の剤。
[14]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[11]から[13]のいずれかに記載の剤。
[15]治療上有効量の、下記化学構造式:
[16]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[15]に記載の方法。
[17]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[16]に記載の方法。
[18]多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症及び二次性進行型多発性硬化症からなる群から選択される、[15]から[17]のいずれかに記載の方法。
[19]多発性硬化症が、脱力感、運動失調、知覚神経異常、排尿障害、排便障害、精神障害及び記憶障害からなる群から選択される少なくともひとつの多発性硬化症の症状である、[15]から[18]のいずれかに記載の方法。
[20]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[15]から[19]のいずれかに記載の方法。
[21]治療上有効量の、下記化学構造式:
[22]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[21]に記載の方法。
[23]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[22]に記載の方法。
[24]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[21]から[23]のいずれかに記載の方法。
[25]治療上有効量の、下記化学構造式:
[26]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[25]に記載の方法。
[27]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[26]に記載の方法。
[28]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[25]から[27]のいずれかに記載の方法。
[29]多発性硬化症の治療又は予防に使用されるための、下記化学構造式:
[30]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[29]に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[31]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[30]に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[32]多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症及び二次性進行型多発性硬化症からなる群から選択される、[29]から[31]のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[33]多発性硬化症が、脱力感、運動失調、知覚神経異常、排尿障害、排便障害、精神障害及び記憶障害からなる群から選択される少なくともひとつの多発性硬化症の症状である、[29]から[32]のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[34]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[29]から[33]のいずれかに記載の化合物の製薬上許容される塩。
[35]多発性硬化症の再発の予防に使用されるための、下記化学構造式:
[36]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[35]に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[37]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[36]に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[38]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[35]から[37]のいずれかに記載の化合物の製薬上許容される塩。
[39]多発性硬化症の身体的障害の進行の抑制に使用されるための、下記化学構造式:
[40]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[39]に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[41]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[40]に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[42]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[39]から[41]のいずれかに記載の化合物の製薬上許容される塩。
[43]多発性硬化症の治療剤又は予防剤を製造するための、下記化学構造式:
[44]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[43]に記載の使用。
[45]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[44]に記載の使用。
[46]多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症及び二次性進行型多発性硬化症からなる群から選択される、[43]から[45]のいずれかに記載の使用。
[47]多発性硬化症が、脱力感、運動失調、知覚神経異常、排尿障害、排便障害、精神障害及び記憶障害からなる群から選択される少なくともひとつの多発性硬化症の症状である、[43]から[46]のいずれかに記載の使用。
[48]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[43]から[47]のいずれかに記載の使用。
[49]多発性硬化症の再発の予防剤を製造するための、下記化学構造式:
[50]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[49]に記載の使用。
[51]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[50]に記載の使用。
[52]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[49]から[51]のいずれかに記載の使用。
[53]多発性硬化症の身体的障害の進行を抑制するための剤を製造するための、下記化学構造式:
[54]多発性硬化症が、他の多発性硬化症治療薬の治療効果が不十分な多発性硬化症である、[53]に記載の使用。
[55]他の多発性硬化症治療薬がFTY-720である、[54]に記載の使用。
[56]製薬上許容される塩が一塩酸塩である、[53]から[55]のいずれかに記載の使用。
化合物AはN-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-(2S)-2-(モルホリン-4-イル)プロパンアミドであり、下記化学構造式:
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977)、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
無機酸との塩としては、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が例示される。
有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸との塩が例示される。
無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が例示される。
有機塩基との塩としては、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N-メチルグルカミン又はリジンとの塩が例示される。
化合物A及びその製薬上許容される塩は公知の方法、例えば特許文献1又は特許文献2に記載の方法で製造することができる。
「溶媒和物」とは、化合物A又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物A又はその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物などが挙げられる。
具体的には、化合物Aの半水和物、1水和物、2水和物又は1エタノール和物、或いは化合物Aのナトリウム塩の1水和物又は2塩酸塩の2/3エタノール和物などが挙げられる。公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
化合物A又はその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、化合物A又はその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、80%以上の純度に精製された、化合物A又はその製薬上許容される塩である。
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴムなどが挙げられる。
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
「等張化剤」としては、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、D-マンニトールなどが挙げられる。
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸などが挙げられる。
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。
「着色剤」としては、食用色素(食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号など)、β-カロテンなどが挙げられる。
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームなどが挙げられる。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
他の多発性硬化症治療薬としては、FTY-720、フマル酸ジメチル、テリフルノミド、グラチラマー、インターフェロンα-n1、インターフェロンβ、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、抗VLA-4抗体、抗CD52抗体、抗CD20抗体、フマル酸モノメチル、クラドリビン、副腎皮質刺激ホルモン、ナビキシモルス、ファムプリジン、デキストロメトルファン、ジロキシメル、アマンタジン、シポニモド、ポネシモド、オザニモド、ビオチン、マシチニブ、ミトキサントロン等が挙げられ、好ましくはFTY-720である。FTY-720は2-アミノ-2-[2-(4-
オクチル-フェニル)-エチル]-プロパン-1,3-ジオールであり、フィンゴリモドとしても知られる。
治療効果が不十分とは、多発性硬化症の症状の改善、重症化の防止又は遅延に対する効果が臨床上十分でないことを意味する。好ましくは、脱力感又は運動失調(身体的障害)の多発性硬化症の症状の改善、重症化の防止又は遅延に対する効果が臨床上十分でないことを意味する。
多発性硬化症の身体的障害の進行を抑制するための剤とは、運動失調などの身体的障害の進行を停止または遅延させるための剤を意味する。
寛解を維持するための剤とは、症状が改善した期間を延長するための剤を意味する。
再発予防剤とは、寛解後の症状の発症を抑制する剤を意味する。
1)化合物Aの一塩酸塩 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)化合物Aの一塩酸塩 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)及び3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり化合物Aの一塩酸塩を10mg含有する錠剤1000錠を得る。
マウスEAEモデルを用いて、化合物Aによる臨床スコア増加抑制作用を評価した。評価は非特許文献3を参考に実施した。実験動物は、8週齢の雌性C57BL/6Jマウス(日本チャールス・リバー株式会社)を用いた。化合物Aの一塩酸塩を0.5%(w/v)メチルセルロース(MC)に溶解し、1mg/mL、3mg/mL及び6mg/mLの化合物A溶液を調製した。FTY-720の塩酸塩(Cayman Chemical社)を0.5%(w/v)MCに溶解し、0.01mg/mLのFTY-720溶液を調製した。
Normal群を除く全ての群に、1.5mg/mLのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパクペプチド(MOG;ANASPEC社)及び2mg/mLのフロイント完全アジュバント(CFA;Chondrex社)を等比で混合したエマルジョンを、100μL/headの投与容量で両側腹部に皮下投与した(day1)。1μg/mLの百日咳毒素(PTX;List Biological Laboratories社)を200μL/headの投与容量で腹腔内投与した(day1及び3)。エマルジョンの投与日より1日1回17日間(day1~17)、Normal群及びVehicle群に0.5%(w/v)メチルセルロース(MC)を、化合物A投与群に1mg/mL、3mg/mL又は6mg/mLの化合物A溶液を、FTY-720投与群に0.01mg/mLのFTY-720溶液を、10mL/kgの投与容量でそれぞれ経口投与した。
マウスAdoptive transfer EAEモデルを用いて、化合物Aによる臨床スコア増加抑制作用を評価した。評価は非特許文献3を参考に実施した。実験動物は、8週齢の雌性C57BL/6Jマウス(日本チャールス・リバー株式会社)を用いた。化合物Aの一塩酸塩を0.5%(w/v)メチルセルロース(MC)に溶解し、6mg/mLの化合物A溶液を調製した。FTY-720の塩酸塩(Cayman Chemical社)を0.5%(w/v)MCに溶解し、0.01mg/mLのFTY-720溶液を調製した。
実験動物に、1.5mg/mLのMOG及び2mg/mLのCFAを等比で混合したエマルジョンを、100μL/headの投与容量で両側腹部に皮下投与した。1μg/mLのPTXを200μL/headの投与容量で腹腔内投与した(皮下投与直後及び2日後)。実験動物から脾臓を採材し、脾細胞を得た(皮下投与7日後)。脾細胞を10ng/mLのrecombinant IL-23(R&D System社)と5mg/mLのMOGを含む培養培地で2日間培養した(皮下投与7日後から9日後)。6x107cells/mLに調製した細胞懸濁液を、全ての群に500μL/headの投与容量で腹腔内投与した(day1)。細胞懸濁液の投与日より1日1回19日間(day1~19)、Vehicle群に0.5%(w/v)MCを,化合物A投与群に6mg/mLの化合物A溶液を、FTY-720投与群に0.01mg/mLのFTY-720溶液を、10mL/kgの投与容量でそれぞれ経口投与した。
Claims (16)
- 下記化学構造式:
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、多発性硬化症の治療剤又は予防剤であって、多発性硬化症が、FTY-720の治療効果が不十分な多発性硬化症である、治療剤又は予防剤。 - 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症及び二次性進行型多発性硬化症からなる群から選択される、請求項1に記載の治療剤又は予防剤。
- 多発性硬化症が、脱力感、運動失調、知覚神経異常、排尿障害、排便障害、精神障害及び記憶障害からなる群から選択される少なくともひとつの多発性硬化症の症状である、請求項1又は2に記載の治療剤又は予防剤。
- 製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項1から3のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
- 下記化学構造式:
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、多発性硬化症の再発の予防剤であって、多発性硬化症が、FTY-720の治療効果が不十分な多発性硬化症である、予防剤。 - 製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項5に記載の予防剤。
- 下記化学構造式:
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、多発性硬化症の身体的障害の進行を抑制するための剤であって、多発性硬化症が、FTY-720の治療効果が不十分な多発性硬化症である、剤。 - 製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項7に記載の剤。
- 多発性硬化症の治療剤又は予防剤を製造するための、下記化学構造式:
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用であって、多発性硬化症が、FTY-720の治療効果が不十分な多発性硬化症である、使用。 - 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症及び二次性進行型多発性硬化症からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 多発性硬化症が、脱力感、運動失調、知覚神経異常、排尿障害、排便障害、精神障害及び記憶障害からなる群から選択される少なくともひとつの多発性硬化症の症状である、請求項9又は10に記載の使用。
- 製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項9から11のいずれか一項に記載の使用。
- 多発性硬化症の再発の予防剤を製造するための、下記化学構造式:
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用であって、多発性硬化症が、FTY-720の治療効果が不十分な多発性硬化症である、使用。 - 製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項13に記載の使用。
- 多発性硬化症の身体的障害の進行を抑制するための剤を製造するための、下記化学構造式:
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用であって、多発性硬化症が、FTY-720の治療効果が不十分な多発性硬化症である、使用。 - 製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項15に記載の使用。
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