CN112118844B - 含吲哚化合物的多发性硬化症治疗剂或预防剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供多发性硬化症的治疗剂或预防剂，其含有N‑[2‑(6,6‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑3‑基)‑1H‑吲哚‑6‑基]‑N‑甲基‑(2S)‑2‑(吗啉‑4‑基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。

Description

含吲哚化合物的多发性硬化症治疗剂或预防剂
[技术领域]
本发明涉及N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺（下文称为化合物A）或其药学上可接受的盐的新型制药用途。更特别地，本发明涉及多发性硬化症的治疗剂或预防剂、防止多发性硬化症复发的药剂和抑制多发性硬化症的身体障碍进展的药剂，它们各自含有化合物A或其药学上可接受的盐。
[背景技术]
多发性硬化症（MS）是中枢神经系统的一种炎性脱髓鞘病，其伴随着反复复发和缓解，并以炎性脱髓鞘病变的时间和空间多发性为特征。脱髓鞘可造成锥体束、小脑、脑干、感觉、膀胱、直肠、视觉和精神功能的各种障碍，其中症状和严重度可随脱髓鞘的位置和程度而变。主要表现是虚弱感、共济失调和感觉神经病，并且如排尿和排便障碍、精神和记忆障碍之类的症状可表示为病理进展（非专利文献1）。
MS基于临床过程分类为以下三种疾病类型（非专利文献2）。在复发缓解型MS（RRMS）中，反复出现急性加重（复发）和随后缓解。原发进展型MS（PPMS）是一种进展型MS，其从发展早期就没有表现出明显的复发。继发进展型MS（SPMS）是由RRMS过渡到没有明显复发的进展型MS造成的疾病类型。
实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型通常被视为与MS相关的动物模型（非专利文献3）。已经报道了诱导型T细胞激酶（ITK）敲除小鼠在使用EAE模型小鼠的实验中表现出疾病严重度的降低（非专利文献4）。但是，没有描述用低分子ITK抑制剂治疗MS。
在专利文献1和专利文献2中描述了化合物A，N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺，及其药学上可接受的盐。专利文献1描述了化合物A具有ITK抑制活性并可以是对治疗或预防如类风湿性关节炎、炎性肠病之类的疾病、抑制移植排斥等有效的药物。专利文献2描述了化合物A和其药学上可接受的盐的制备方法。
[文献清单]
[专利文献]
专利文献1: WO 2011/065402
专利文献2: WO 2016/002918
[非专利文献]
非专利文献1: RG Richards, FC Sampson, SM Beard, P Tappenden. A reviewof the natural history and epidemiology of multiple sclerosis: implicationsfor resource allocation and health economic models. Health TechnologyAssessment 2002; 6: 1-73.
非专利文献2: Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, SorensenPS, Thompson AJ, Defining the clinical course of multiple sclerosis: 2013修订版. Neurology. 2014 Jul 15; 83(3):278-86.
非专利文献3: Miller SD, Karpus WJ, Davidson TS. Experimentalautoimmune encephalomyelitis in the mouse. Current Protocols in Immunology2010; 15章: 15.1单元.
非专利文献4: Kannan, A. K., Kim, D. G., August, A., Bynoe, M. S. Itksignals promote neuroinflammation by regulating CD4+ T-cell activation andtrafficking. Journal of Neuroscience, 2015; 35(1); 221-233。
[发明概述]
[技术问题]
本发明要解决的问题是提供一种MS的治疗药物。
[对问题的解决方案]
本发明人在使用MS的疾病动物模型的实验中发现，化合物A及其盐显著减轻该疾病的严重度。基于这一发现，本发明人已经发现，化合物A及其药学上可接受的盐可以是对MS有效，并进一步对其它MS治疗药物例如FTY-720对其治疗效果不足的MS有效的药物，并完成了本发明。
也就是说，本发明提供了以下这些。
[1] 多发性硬化症的治疗剂或预防剂，其包含下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[2] [1]的治疗剂或预防剂，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[3] [2]的治疗剂或预防剂，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[4] [1]至[3]任一项的治疗剂或预防剂，其中所述多发性硬化症选自复发缓解型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症和继发进展型多发性硬化症。
[5] [1]至[4]任一项的治疗剂或预防剂，其中所述多发性硬化症是多发性硬化症的至少一种症状，其选自虚弱感、共济失调、感觉神经病、排尿困难、排便困难、精神障碍和记忆障碍。
[6] [1]至[5]任一项的治疗剂或预防剂，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[7] 防止多发性硬化症复发的药剂，其包含下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[8] [7]的药剂，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[9] [8]的药剂，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[10] [7]至[10]任一项的药剂，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[11] 抑制多发性硬化症的身体障碍进展的药剂，其包含下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[12] [11]的药剂，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[13] [12]的药剂，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[14] [11]至[13]任一项的药剂，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[15] 治疗或预防多发性硬化症的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[16] [15]的方法，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[17] [16]的方法，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[18] [15]至[17]任一项的方法，其中所述多发性硬化症选自复发缓解型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症和继发进展型多发性硬化症。
[19] [15]至[18]任一项的方法，其中所述多发性硬化症是多发性硬化症的至少一种症状，其选自虚弱感、共济失调、感觉神经病、排尿困难、排便困难、精神障碍和记忆障碍。
[20] [15]至[19]任一项的方法，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[21] 防止多发性硬化症复发的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[22] [21]的方法，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[23] [22]的方法，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[24] [21]至[23]任一项的方法，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[25] 抑制多发性硬化症的身体障碍进展的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[26] [25]的方法，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[27] [26]的方法，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[28] [25]至[27]任一项的方法，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[29] 用于治疗或预防多发性硬化症的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[30] [29]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[31] [30]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[32] [29]至[31]任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述多发性硬化症选自复发缓解型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症和继发进展型多发性硬化症。
[33] [29]至[32]任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述多发性硬化症是多发性硬化症的至少一种症状，其选自虚弱感、共济失调、感觉神经病、排尿困难、排便困难、精神障碍和记忆障碍。
[34] [29]至[33]任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[35] 用于防止多发性硬化症复发的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[36] [35]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[37] [36]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[38] [35]至[37]任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[39] 用于抑制多发性硬化症的身体障碍进展的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
[40] [39]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[41] [40]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[42] [39]至[41]任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[43] 下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备多发性硬化症的治疗剂或预防剂的用途：
。
[44] [43]的用途，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[45] [44]的用途，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[46] [43]至[45]任一项的用途，其中所述多发性硬化症选自复发缓解型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症和继发进展型多发性硬化症。
[47] [43]至[46]任一项的用途，其中所述多发性硬化症是多发性硬化症的至少一种症状，其选自虚弱感、共济失调、感觉神经病、排尿困难、排便困难、精神障碍和记忆障碍。
[48] [43]至[47]任一项的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[49] 下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备防止多发性硬化症复发的药剂的用途：
。
[50] [49]的用途，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[51] [50]的用途，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[52] [49]至[51]任一项的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[53] 下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制多发性硬化症的身体障碍进展的药剂的用途：
。
[54] [53]的用途，其中所述多发性硬化症是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
[55] [54]的用途，其中所述其它多发性硬化症治疗药物是FTY-720。
[56] [53]至[55]任一项的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
[本发明的有利效果]
根据本发明，化合物A不仅对MS的预防或治疗有效，还可作为用于延长缓解期或防止MS复发的药剂。
[附图简述]
图1显示口服给药媒介物、化合物A的一盐酸盐或FTY-720的盐酸盐的EAE模型小鼠和口服给药媒介物的正常小鼠中的临床评分的发展。
图2显示口服给药媒介物、化合物A的一盐酸盐或FTY-720的盐酸盐的过继转移EAE模型小鼠和口服给药媒介物的正常小鼠中的临床评分的发展。
[实施方案描述]
本说明书中的术语的定义如下。
化合物A是N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺，并由下列化学结构式表示：
。
技术领域中已知的任何盐可被接受为“药学上可接受的盐”，只要其没有伴随着过度毒性。具体而言，可举例给出与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐和与有机碱的盐。各种形式的药学上可接受的盐是本领域众所周知的并例如描述在下列参考文献中：
(a) Berge等人, J. Pharm. Sci., 66, p 1–19 (1977)，
(b) Stahl等人, “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)，和
(c) Paulekuhn等人, J. Med. Chem., 50, p 6665–6672 (2007)。
可以通过根据本身已知的方法使化合物A与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应来获得化合物A的各药学上可接受的盐。相对于一个分子的化合物A，可由半分子、一个分子或两个或更多个分子的酸或碱形成化合物A的药学上可接受的盐。
作为与无机酸的盐的实例给出与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸的盐。
作为与有机酸的盐的实例给出与乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、柠檬酸缩醛环酯（anhydromethylene citric acid）、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、1,2-乙二磺酸、十二烷基硫酸酯、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乙醇酰对氨基苯胂酸（glycollylarsanilic acid）、己基间苯二酚酸（hexylresorcinic acid）、羟基-萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、扑酸、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、茶氯酸（teoclic acid）、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬酰胺酸或谷氨酸的盐。
作为与无机碱的盐的实例给出与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋或铵的盐。
作为与有机碱的盐的实例给出与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羟甲基)甲基胺、精氨酸或赖氨酸的盐。
“药学上可接受的盐”的优选实施方案如下。
作为与无机酸的盐的实例给出与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或氢溴酸的盐。
作为与有机酸的盐的实例给出与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖醛酸、油酸、扑酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或2-羟基-1-乙磺酸的盐。
作为与无机碱的盐的实例给出与钠、钾、钙、镁或锌的盐。
作为与有机碱的盐的实例给出与三(羟甲基)甲基胺、N-甲基葡糖胺或赖氨酸的盐。
其中，化合物A的优选药学上可接受的盐是下列化学结构式所示的化合物A的一盐酸盐：
。
化合物A及其药学上可接受的盐可使用已知方法，例如专利文献1或专利文献2中描述的方法制备。
化合物A或其药学上可接受的盐可作为溶剂化物存在。
“溶剂化物”具有与化合物A或其药学上可接受的盐配位的溶剂分子，这包括水合物。药学上可接受的溶剂化物优选作为溶剂化物，且实例包括化合物A或其药学上可接受的盐的水合物、乙醇溶剂化物或二甲亚砜溶剂化物。
具体而言，可作为实例给出化合物A的半水合物、一水合物、二水合物或一(乙醇)溶剂化物，或化合物A的钠盐的一水合物或化合物A的二盐酸盐的2/3(乙醇)溶剂化物。可根据已知方法获得这些溶剂化物。
各自已基本纯化的化合物A或其药学上可接受的盐优选作为化合物A或其药学上可接受的盐。更优选地，化合物A或其药学上可接受的盐已纯化到至少80%的纯度。
本发明的多发性硬化症的治疗剂或预防剂例如根据药物制剂的技术领域中的已知方法通过酌情混合化合物A或其药学上可接受的盐与合适量的至少一种类型的药学上可接受的载体等制备。所述制剂中化合物A或其药学上可接受的盐的量随剂型、剂量等而变，但例如为整个制剂的0.1-100重量%。
本发明的治疗剂或预防剂可口服或肠胃外给药。口服给药或肠胃外给药如静脉、肌内、皮下、经皮、局部或直肠给药可作为剂型的实例给出。片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆、乳剂、混悬剂等可作为适合口服给药的剂型的实例给出，且外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、眼药膏、贴剂、凝胶剂、植入物、鼻制剂或肺制剂可作为适合肠胃外给药的剂型的实例给出。这些可根据药物制剂的技术领域中的已知方法制备。
“药学上可接受的载体”的实例包括常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，且实例包括用于固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂等；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等；和用于半固体制剂的基质（base）、乳化剂、保湿剂、稳定剂（stabilizer）、稳定剂（stabilizing agents）、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、胶凝剂、防腐剂、填料、溶剂、增溶剂、悬浮剂等。如果必要，使用如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂之类的添加剂也可接受。
“赋形剂”的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、阿拉伯树胶等。
“崩解剂”的实例包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。
“粘合剂”的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、蔗糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶等。
“流化剂”的实例包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
“润滑剂”的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
“溶剂”的实例包括纯净水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
“增溶剂”的实例包括丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
“悬浮剂”的实例包括苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。
“等渗剂”的实例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露糖醇等。
“缓冲剂”的实例包括磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
“舒缓剂”的实例包括苄醇等。
“基质”的实例包括水、动物和植物油（橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等）、低级醇（乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、酚等）、高级脂肪酸及其酯、蜡、高级醇、多元醇、烃（白矿脂、液体石蜡、石蜡等）、亲水矿脂、纯化羊毛脂、吸水软膏、含水羊毛脂、亲水软膏、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物（甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等）、合成聚合物（羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等）、丙二醇、聚乙二醇（Macrogol 200–600等）和其中两种或更多种类型的组合。
“防腐剂”的实例包括对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
“抗氧化剂”的实例包括亚硫酸钠、抗坏血酸等。
“着色剂”的实例包括食品色素（如Food Color Red No. 2或3、Food ColorYellow No. 4或5等）、β-胡萝卜素等。
“甜味剂”的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
本发明的治疗剂或预防剂在包括人类在内的哺乳动物（例如人类、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、绵羊、猴等）中的剂量随给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而变。例如，在使用化合物A作为活性成分计算时，口服给药于成年人患者（体重：大约60 kg）的日剂量通常为0.1 mg - 1 g，优选10 mg - 800 mg，更优选30 - 300 mg，特别优选50 - 200 mg，并且这种量可每天一份至数份在餐前、餐后或随餐给药。给药持续时间不受特别限制。
化合物A或其药学上可接受的盐可用作多发性硬化症的治疗剂或预防剂的活性成分。
在本说明书中，“治疗”也包括改善症状和预防或延迟加重。
在本说明书中，“预防”是指抑制症状的发作。
在本说明书中，多发性硬化症可以是其它多发性硬化症治疗药物对其治疗效果不足的多发性硬化症。
其它多发性硬化症治疗药物的实例包括FTY-720、富马酸二甲酯、特立氟胺、格拉替雷（glatiramer）、干扰素α-n1、干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、抗-VLA-4抗体、抗-CD52抗体、抗-CD20抗体、富马酸单甲酯、克拉屈滨、促肾上腺皮质激素、nabiximorus、氨吡啶、右美沙芬、diroximel、金刚烷胺、西尼莫德（Siponimod）、ponesimod、奥扎莫德（ozanimod）、生物素、马赛替尼、米托蒽醌等，优选FTY-720。FTY-720是2-氨基-2-[2-(4-辛基-苯基)-乙基]-丙-1,3-二醇，并且也被称为芬戈莫德。
不足治疗效果是指改善多发性硬化症的症状或预防或延迟其加重的效果在临床上不足。其优选是指改善多发性硬化症中的虚弱感或共济失调（身体障碍）的症状或预防或延迟其加重的效果在临床上不足。
化合物A或其药学上可接受的盐可用作抑制多发性硬化症的身体障碍进展的药剂、维持多发性硬化症的缓解的药剂（缓解维持剂）或防复发剂的活性成分。
抑制多发性硬化症的身体障碍进展的药剂是指用于停止或延迟身体障碍如共济失调等的进展的药剂。
维持缓解的药剂是指用于延长症状改善期的药剂。
防复发剂是指用于在缓解后抑制症状发作的药剂。
此外，多发性硬化症根据进展模式分类为复发缓解型、原发进展型、继发进展型和进展复发型。化合物A或其药学上可接受的盐可用作任何类型的多发性硬化症治疗剂或预防剂的活性成分。
此外，多发性硬化症的症状包括虚弱感、共济失调（身体障碍）、感觉神经病、排尿和排便障碍、精神和记忆障碍等。其中，化合物A或其药学上可接受的盐优选用于虚弱感或共济失调（身体障碍）。
本发明的治疗剂或预防剂可根据医学领域中常用的方法与一种或多种其它药物（下文也称为伴随药物）组合使用（下文称为组合使用）。
含有化合物A或其药学上可接受的盐的药物和伴随药物的给药时间不受限制，可接受的是这些作为组合药物给药于给药对象，也可接受的是这两种制剂同时给药或以固定间隔给药。此外，也可接受的是作为下述药品（medication）使用本发明的治疗剂或预防剂和伴随药物：所述药品的特征在于该药品是包含所述药剂和伴随药物的药盒。只要其基于临床实践中使用的剂量，伴随药物的剂量就可接受，并且可根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径、给药时间、组合等适当选择剂量。伴随药物的剂型不受特别限制，并且只要将含有化合物A或其药学上可接受的盐的药物与伴随药物组合就可接受。伴随药物的实例包括其它MS治疗药物，例如FTY-720、富马酸二甲酯、特立氟胺、格拉替雷（glatiramer）、干扰素α-n1、干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、抗-VLA-4抗体、抗-CD52抗体、抗-CD20抗体、富马酸单甲酯、克拉屈滨、促肾上腺皮质激素、nabiximorus、氨吡啶、右美沙芬、diroximel、金刚烷胺、西尼莫德（siponimod）、ponesimod、奥扎莫德（ozanimod）、生物素、马赛替尼、米托蒽醌等。
本发明的一个实施方案提供一种治疗或预防多发性硬化症的方法、一种防止多发性硬化症复发的方法、一种维持多发性硬化症缓解的方法和一种抑制多发性硬化症的身体障碍进展的方法，所述方法各自包括向哺乳动物给药治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。定义等如上所述。
在本说明书中，“有效量”是指例如在组织、系统、动物或人体中引起生物或医学响应的药品或药物的量。此外，“治疗有效量”是指提供治疗、治愈、预防或改善的任意量，其中与未接受该量的相应对象相比改善疾病、障碍或副作用或降低疾病的进展速率。
本发明的一个实施方案提供一种用于治疗或预防多发性硬化症的药物组合物、一种用于防止多发性硬化症复发的药物组合物、一种用于维持多发性硬化症缓解的药物组合物或一种用于抑制多发性硬化症的身体障碍进展的药物组合物，它们各自含有化合物A或其药学上可接受的盐。定义等如上所述。
本发明的一个实施方案提供化合物A或其药学上可接受的盐用于制备多发性硬化症的治疗剂或预防剂、多发性硬化症的防复发剂、维持多发性硬化症的缓解的药剂和抑制多发性硬化症的身体障碍进展的药剂的用途。定义等如上所述。
本发明的一个实施方案提供化合物A或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防多发性硬化症、防止多发性硬化症的复发、维持多发性硬化症的缓解或抑制多发性硬化症的身体障碍进展。定义等如上所述。
[实施例]
下面使用实施方案的实施例详细解释本发明，但本发明不受实施方案的这些实施例限制。
本发明的制剂实施例包括下列制剂。但是，本发明不受这些制剂实施例限制。
制剂实施例1: 胶囊的制备
1) 化合物A的一盐酸盐 30 mg
2) 微晶纤维素 10 mg
3) 乳糖 19 mg
4) 硬脂酸镁 1 mg
混合1)、2)、3)和4)并填充在明胶胶囊中。
制剂实施例2: 片剂的制备
1) 化合物A的一盐酸盐 10 g
2) 乳糖 50 g
3) 玉米淀粉 15 g
4) 羧甲基纤维素钙 44 g
5) 硬脂酸镁 1 g
将1)、2)和3)的总量和30克4)与水捏合，真空干燥并筛分。将筛过的粉末与14克4)和1克5)混合，该混合物借助压片机压片。由此获得1000个片剂，每片剂各含10 mg化合物A的一盐酸盐。
实验实施例1: 在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中化合物A的口服给药对临床评分提高的抑制效果
使用小鼠EAE模型，评估化合物A对临床评分提高的抑制效果。参考非专利文献3进行评估。作为实验动物，使用8周龄的雌性C57BL/6J小鼠（CHARLES RIVER LABORATORIESJAPAN, INC.）。将化合物A的一盐酸盐溶解在0.5% (w/v)甲基纤维素(MC)中以制备1 mg/mL、3 mg/mL和6 mg/mL化合物A溶液。将FTY-720盐酸盐（Cayman Chemical）溶解在0.5% (w/v) MC中以制备0.01 mg/mL FTY-720溶液。
将等比混合的1.5 mg/mL髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽（MOG；ANASPEC）和2 mg/mL弗氏完全佐剂（CFA；Chondrex）的乳剂在腹部两侧以100 μL/头的体积皮下给药于除正常组外的所有组（第1天）。以200 μL/头的体积腹膜内给药1 μg/mL百日咳毒素（PTX；ListBiological Laboratories）（第1和3天）。然后，将0.5%(w/v)甲基纤维素(MC)口服给药于正常组和媒介物组，将1 mg/mL、3 mg/mL或6 mg/mL化合物A溶液口服给药于化合物A给药组，并将0.01 mg/mL FTY-720溶液口服给药于FTY-720给药组，各自以10 mL/kg的体积每天一次，从乳剂给药日开始持续17天（第1 - 17天）。
作为临床评分（评分0；正常，评分1；尾巴不举（limp tail），评分2；后肢无力，评分3；部分后肢瘫痪，评分4；完全后肢瘫痪，评分5；濒死状态，死亡），随时间经过观察状态并对每个个体打分，从第1天开始持续18天。对每组计算平均临床评分，其结果显示在图1中。
实验实施例2: 在小鼠过继转移EAE模型中化合物A的口服给药对临床评分提高的抑制效果
使用小鼠过继转移EAE模型，评估化合物A对临床评分提高的抑制效果。参考非专利文献3进行评估。作为实验动物，使用8周龄的雌性C57BL/6J小鼠（CHARLES RIVERLABORATORIES JAPAN, INC.）。将化合物A的一盐酸盐溶解在0.5%(w/v)甲基纤维素(MC)中以制备6 mg/mL化合物A溶液。将FTY-720盐酸盐（Cayman Chemical）溶解在0.5%(w/v) MC中以制备0.01 mg/mL FTY-720溶液。
将等比混合的1.5 mg/mL MOG和2 mg/mL CFA的乳剂在腹部两侧以100 μL/头的体积皮下给药于实验动物。然后，以200 μL/头的体积腹膜内给药1 μg/mL PTX（在皮下给药后立即和在2天后）。从实验动物中收集脾脏并获得脾细胞（在皮下给药后7天）。脾细胞在含有10 ng/mL重组IL-23（R & D System）和5mg/mL MOG的培养基中培养2天（在皮下给药后7至9天）。将以6x107个细胞/mL制备的细胞悬液以500 μL/头的体积腹膜内给药于所有组（第1天）。然后，将0.5%(w/v) MC口服给药于媒介物组，将6 mg/mL化合物A溶液口服给药于化合物A给药组，并将0.01 mg/mL FTY-720溶液口服给药于FTY-720给药组，各自以10 mL/kg的体积每天一次，从细胞悬液给药日开始持续19天（第1 - 19天）。
作为临床评分（评分0；正常，评分1；尾巴不举（limp tail），评分2；后肢无力，评分3；部分后肢瘫痪，评分4；完全后肢瘫痪，评分5；濒死状态，死亡），随时间经过观察状态并对每个个体打分，从第1天开始持续20天。对每组计算平均临床评分，其结果显示在图2中。
[工业适用性]
本发明提供化合物A或其药学上可接受的盐的新型制药用途，其中目标疾病是多发性硬化症。

Claims (9)

1.下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备多发性硬化症的治疗剂或预防剂的用途，所述多发性硬化症是FTY-720对其治疗效果不足的多发性硬化症，
2.根据权利要求1的用途，其中所述多发性硬化症选自复发缓解型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症和继发进展型多发性硬化症。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述多发性硬化症是多发性硬化症的至少一种症状，其选自虚弱感、共济失调、感觉神经病、排尿困难、排便困难、精神障碍和记忆障碍。
4.根据权利要求1或2的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
5.根据权利要求3的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
6.下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备防止多发性硬化症复发的药剂的用途，所述多发性硬化症是FTY-720对其治疗效果不足的多发性硬化症，
7.根据权利要求6的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
8.下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制多发性硬化症的身体障碍进展的药剂的用途，所述多发性硬化症是FTY-720对其治疗效果不足的多发性硬化症，
9.根据权利要求8的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
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