CN102712624A

CN102712624A - 吲哚化合物及其制药用途

Info

Publication number: CN102712624A
Application number: CN2010800622993A
Authority: CN
Inventors: 井上照彥; 嘉屋彻道; 菊池慎一; 松村宏治; 增尾律己; 铃木基哉; 前川道荣
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2030-11-25
Also published as: US20130116240A1; US8299070B2; PE20121358A1; JP2011132222A; SMT201600258B; CY1117559T1; TWI491591B; US20170267662A1; CA2781660C; JP2021091718A; NZ600840A; AU2010323579B2; KR101766502B1; EP2505586A4; BR112012012529A2; TW201124378A; EP2505586A1; CL2012001328A1; EP3059234A1; US20210284627A1

Abstract

提供了炎性疾病、过敏性疾病、自体免疫疾病、移植排斥等的治疗或预防剂。下式[I]所示的化合物或其可药用盐或其溶剂合物：

Description

吲哚化合物及其制药用途

技术领域

本发明涉及吲哚化合物及其制药用途。更特别地，本发明涉及通过抑制诱导T细胞激酶（ITK）以抑制Th2细胞和/或肥大细胞的功能从而预防或治疗炎性疾病、过敏性疾病、自体免疫疾病、移植排斥等的化合物及其用途。

背景技术

ITK是属于Tec族并为T细胞活化所必需的非受体型酪氨酸激酶，其主要在T细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞中表达。ITK在T细胞中在刺激T细胞受体（TCR）时活化，在肥大细胞中在活化高亲和性免疫球蛋白（Ig）E受体时活化。在T细胞中的受体刺激后，作为Src酪氨酸激酶家族的一个成员的Lck将ITK激酶域活化环中的Y511磷酸化。活化的ITK连同Zap-70均是PLC-γ的磷酸化和活化所必需的。PLC-γ催化肌醇1,4,5-三磷酸和二酰甘油的形成，分别造成钙动员和PKC活化。这些事件激活许多下游通路，并最终造成T细胞中的细胞因子生成和肥大细胞中的脱粒。

使用ITK敲除小鼠的研究证实，在Th2细胞的分化中涉及ITK。

Th2细胞是一种CD4阳性辅助T细胞（Th细胞），其通过抗原刺激从初始T细胞中分化并产生细胞因子。Th2细胞产生的细胞因子，如白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13等被称作Th2细胞因子并已知参与过敏性疾病等的机制，因为其通过由B细胞分化的浆细胞促进抗体生成并激活细胞，如嗜酸性粒细胞（一种粒细胞）等。类似于Th2细胞，由初始T细胞分化的Th1细胞产生所谓的Th1细胞因子，如干扰素(IFN)-γ等，且Th1细胞和Th2细胞通过抑制相互的功能来保持平衡关系，被称作Th1/Th2平衡。认为偏向任一细胞因子的失衡均造成它们各自特异性的疾病。ITK敲除小鼠已被报道选择性抑制Th2细胞分化和Th2细胞因子生成。

此外，已经报道，ITK抑制会抑制肥大细胞的活化。

肥大细胞含有各种化学介体，如组胺。当抗原与结合到细胞表面上的IgE结合时，所建立的交联触发细胞活化，这因此造成其内容物（化学介体，如组胺等）的释放（脱粒）。在由肥大细胞释放的化学介体中，组胺等具有支气管平滑肌收缩作用、血管渗透性增强作用、粘液分泌作用等并造成哮喘和过敏性疾病。

因此，通过抑制肥大细胞活化来抑制Th2细胞增殖和Th2细胞因子生成和/或抑制组胺的脱粒和生成等的ITK抑制剂被期望表现出作为涉及Th2细胞增殖、Th2细胞因子生成、脱粒、组胺生成等的疾病，例如炎性疾病、过敏性疾病等的治疗或预防剂的效果。

最近，ITK被指出也参与Th17细胞（其是一种Th细胞）的活化，且ITK抑制剂被期望表现出作为涉及Th17细胞的疾病，如自体免疫疾病（例如风湿病等）的治疗或预防剂的效果。

此外，ITK被指出参与混合淋巴细胞反应。因此，ITK抑制剂被期望表现出作为移植排斥的抑制剂的效果。

此外，ITK被指出参与HIV感染。因此，ITK抑制剂被期望表现出作为HIV感染的预防或治疗剂的效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题

本发明旨在提供基于ITK抑制作用的炎性疾病的治疗或预防剂、过敏性疾病的治疗或预防剂、自体免疫疾病的治疗或预防剂、移植排斥抑制剂等。

解决技术问题的方式

本发明人已经在开发基于ITK抑制作用的炎性疾病的治疗或预防剂、过敏性疾病的治疗或预防剂、自体免疫疾病的治疗或预防剂、移植排斥抑制剂等的尝试中作出大量研究，并且发现了具有ITK抑制作用的吲哚化合物，从而完成了本发明。

相应地，本发明提供下列。

[1] 下式[I]所示的化合物或其可药用盐：

其中

R¹是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基；

R²和R³相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基；且

R⁴是下式所示的基团

,

其键合至吲哚环的5-位或6-位，

其中

R⁵是

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基，且

R⁶是

(1)氢原子、

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基、

(c)羧基、

(d)C_1-6烷氧基-羰基、

(e)C_6-10芳基、

(f)C_6-10芳氧基、

(g)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基、

(h)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，和

(i)5-或6-元饱和杂环基团，

(3)C_1-6烷氧基、

(4)C_6-10芳基，或

(5)任选被1至3个取代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，或

R⁵和R⁶与和它们键合的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（所述环胺任选与5-或6-元不饱和杂环稠合），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷基、

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_1-6烷氧基-羰基；

R⁷是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基，和

(c)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基，且

R⁸是

(1)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基、

(c)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基、

(d)C_6-10芳基、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、

(f)任选被1至3个取代基取代的5-至8-元饱和杂环基团，所述取代基选自

(i)羟基、

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基中的取代基取代的C_1-6烷基、

(iii)C_1-6烷氧基，和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基、

(h)C_6-10芳氧基、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基，和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)任选被1至3个选自羟基、羧基和羧基-C_1-6烷氧基中的取代基取代的C_1-6烷基，

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基中的取代基取代的C_1-6烷基-羰基，

(iii)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基-羰基，和

(iv)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基-羰基

(2)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基，

(3)任选被1至3个取代基取代的C_3-6环烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，

(4)任选被C_1-6烷基取代的C_6-10芳基，所述C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

(5)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基，所述C_1-6烷基任选被C_6-10芳基取代，

(6)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，

(7)任选被1至3个取代基取代的5-或6-元饱和杂环基团，所述取代基选自

(a)C_1-6烷基、

(b)C_1-6烷基-羰基，和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基，或

(9)C_6-10芳基-羰基，或

R⁷和R⁸与和它们键合的氮原子和碳原子一起形成被氧代基取代并任选进一步被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基，

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_3-6环烷基。

[2] 下式[I-a]所示的化合物或其可药用盐：

其中

R¹是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基；

R²和R³相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基；

R⁷’是任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基，和

(c)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基，且

R⁸是

(1)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基、

(c)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基、

(d)C_6-10芳基、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基，和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基、

(h)C_6-10芳氧基、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基，和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)任选被1至3个选自羟基、羧基和羧基-C_1-6烷氧基中的取代基取代的C_1-6烷基、

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基中的取代基取代的C_1-6烷基-羰基、

(iii)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基-羰基，和

(iv)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基-羰基，

(2)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基，

(3)任选被1至3个取代基取代的C_3-6环烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，

(6)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，

(a)C_1-6烷基、

(b)C_1-6烷基-羰基，和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基，或

(9)C_6-10芳基-羰基，或

R^7’和R⁸与和它们键合的氮原子和碳原子一起形成被氧代基取代并任选进一步被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基、

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_3-6环烷基。

[3] 根据上述[2]的化合物或其可药用盐，其中

R¹是氢原子；且

R²和R³相同或不同并且各自是C_1-6烷基。

[4] 根据上述[3]的化合物或其可药用盐，其中

R^7’是C_1-6烷基；且

R⁸是被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基、

(c)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基、

(d)C_6-10芳基、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基，和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基、

(h)C_6-10芳氧基、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基，和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(iii)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基-羰基，和

(iv)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基-羰基。

[5] 选自下式的化合物

或其可药用盐。

[6] 包含根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。

[7] 包含根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐的ITK抑制剂。

[8] 炎性疾病的治疗或预防剂，其包含根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[9] 根据上述[8]的药剂，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。

[10] 过敏性疾病的治疗或预防剂，其包含根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[11] 自体免疫疾病的治疗或预防剂，其包含根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[12] 根据上述[11]的药剂，其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。

[13] 移植排斥抑制剂，其包含根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[14] 抑制哺乳动物的ITK的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[15] 治疗或预防哺乳动物的炎性疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[16] 根据上述[15]的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。

[17] 治疗或预防哺乳动物的过敏性疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[18] 治疗或预防哺乳动物的自体免疫疾病的方法，包括给予制药有效量的根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[19] 根据上述[18]的方法，其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。

[20] 抑制哺乳动物的移植排斥的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐。

[21] 根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐用于制造炎性疾病的治疗或预防剂的用途。

[22] 根据上述[21]的用途，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。

[23] 根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐用于制造过敏性疾病的治疗或预防剂的用途。

[24] 根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐用于制造自体免疫疾病的治疗或预防剂的用途。

[25] 根据上述[24]的用途，其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。

[26] 根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐用于制造移植排斥抑制剂的用途。

[27] 商业药盒，其包含(a)包含根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物和(b)与其相关的书面说明，其陈述所述药物组合物可以或应该用于治疗或预防炎性疾病、过敏性疾病或自体免疫疾病。

[28] 商业包装，其包含(a)包含根据上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物和(b)与其相关的书面说明，其陈述所述药物组合物可以或应该用于治疗或预防炎性疾病、过敏性疾病或自体免疫疾病。

[1’] 下式[I’]所示的化合物或其可药用盐或其溶剂合物：

其中

R^1’是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基；

R^2’和R^3’相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基；且

R^4’是下式所示的基团

,

其键合至吲哚环的5-位或6-位，

其中

R^5’是

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基，且

R^6’是

(1)氢原子、

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基、

(c)羧基、

(d)C_1-6烷氧基-羰基、

(e)C_6-10芳基、

(f)C_6-10芳氧基、

(g)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基、

(h)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，和

(i)5-或6-元饱和杂环基团，

(3)C_1-6烷氧基、

(4)C_6-10芳基，或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，或

R^5’和R^6’与和它们键合的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（所述环胺任选与5-或6-元不饱和杂环稠合），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷基、

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_1-6烷氧基-羰基；

R^7’’是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基，和

(c)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基，且

R^8’是

(1)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基、

(c)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基、

(d)C_6-10芳基、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基，和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基、

(h)C_6-10芳氧基、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基，和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)C_1-6烷基、

(iii)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基-羰基，和

(iv)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基-羰基，

(2)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基，

(3)任选被1至3个取代基取代的C_3-6环烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，

(6)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，

(a)C_1-6烷基,

(b)C_1-6烷基-羰基，和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基，或

(9)C_6-10芳基-羰基，或

R^7’’和R^8’与和它们键合的氮原子和碳原子一起形成被氧代基取代并任选进一步被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基、

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_3-6环烷基。

[2’] 下式[I’-a]所示的化合物或其可药用盐或其溶剂合物：

其中

R^1’是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基；

R^2’和R^3’相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基；

R^7’’’是任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基，和

(c)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基，且

R^8’是

(1)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基、

(c)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基、

(d)C_6-10芳基、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、

(i)羟基、

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基中的取代基取代的C_1-6烷基，

(iii)C_1-6烷氧基，和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基、

(h)C_6-10芳氧基、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基，和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)C_1-6烷基、

(iii)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基-羰基，和

(iv)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基-羰基，

(2)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基，

(3)任选被1至3个取代基取代的C_3-6环烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，

(6)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，

(a)C_1-6烷基、

(b)C_1-6烷基-羰基，和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基，或

(9)C_6-10芳基-羰基，或

R^7’’’和R^8’与和它们键合的氮原子和碳原子一起形成被氧代基取代并任选进一步被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基、

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_3-6环烷基。

[3’] 包含根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物和可药用载体的药物组合物。

[4’] 包含根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物的炎性疾病的治疗或预防剂。

[5’] 包含根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物的ITK抑制剂。

[6’] 包含根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物的过敏性疾病的治疗或预防剂。

[7’] 包含根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物的自体免疫疾病的治疗或预防剂。

[8’] 包含根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物的移植排斥抑制剂。

[9’] 治疗或预防哺乳动物的炎性疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物。

[10’] 治疗或预防哺乳动物的过敏性疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物。

[11’] 治疗或预防哺乳动物的自体免疫疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物。

[12’] 抑制哺乳动物的移植排斥的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物。

[13’] 根据上述[1’]或[2’]的化合物或其可药用盐或其溶剂合物用于制造炎性疾病的治疗或预防剂的用途。

发明效果

本发明的吲哚化合物有效抑制ITK活性，抑制Th2细胞的增殖和活化，和/或抑制肥大细胞的活化。因此，其有效作为涉及Th2细胞的增殖或活化或肥大细胞的活化的疾病，例如过敏性疾病、炎性疾病和自体免疫疾病的治疗或预防剂或作为移植排斥抑制剂。

具体实施方式

下面详细解释本发明。

本说明书中所用的术语的定义如下。

“任选取代”包括在目标基团的可取代位置取代和未取代（无取代）。在此，“无取代”是指目标基团的所有可取代位置各自是氢原子。

“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

“C_1-6烷氧基”是指被上述“C_1-6烷基”取代的羟基，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。

“C_3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的单环饱和烃基，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“C_3-6环烷氧基”是指被上述“C_3-6环烷基”取代的羟基，其实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

“C_6-10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳烃基，其实例包括苯基、1-萘基、2-萘基等。优选的是苯基。

“C_6-10芳氧基”是指被上述“C_6-10芳基”取代的羟基，其实例包括苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。优选的是苯氧基。

“5-或6-元不饱和杂环基团”是指具有5或6个环组成原子的单环不饱和或部分不饱和杂环基团，其除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。在该基团含有硫原子作为杂原子时，硫原子任选单-或二-氧化。此类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、异噻唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁二唑基（1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基）、噻二唑基（1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基）、三唑基（1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基）、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基等。

“5-或6-元不饱和杂环氧基”是指被上述“5-或6-元不饱和杂环基团”取代的羟基，其实例包括呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、噁唑氧基、噁唑啉氧基、异噁唑氧基、异噁唑啉氧基、噻唑氧基、噻唑啉氧基、异噻唑氧基、异噻唑啉氧基、咪唑氧基、咪唑啉氧基、吡唑氧基、吡唑啉氧基、噁二唑氧基（1,2,5-噁二唑氧基、1,3,4-噁二唑氧基、1,2,4-噁二唑氧基）、噻二唑氧基（1,2,5-噻二唑氧基、1,3,4-噻二唑氧基、1,2,4-噻二唑氧基）、三唑氧基（1,2,3-三唑氧基、1,2,4-三唑氧基）、四唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、哒嗪氧基、吡嗪氧基、三嗪氧基、二氢吡啶氧基等。

“5-至8-元饱和杂环基团”是指具有5至8个环组成原子的单环饱和杂环基团，其除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。在该基团含有硫原子作为杂原子时，硫原子任选单-或二-氧化。此类基团的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基（包括哌啶子基）、吗啉基（包括吗啉代基团）、硫代吗啉基（包括硫代吗啉代基团）、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、1,1-二氧化异噻唑烷基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化四氢硫代吡喃基、1,1-二氧化硫代吗啉基（包括1,1-二氧化硫代吗啉代基团）等。

“5-或6-元饱和杂环基团”是指在上述“5-至8-元饱和杂环基团”中的具有5或6个环组成原子的基团，其实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基（包括哌啶子基）、吗啉基（包括吗啉代基团）、硫代吗啉基（包括硫代吗啉代基团）、哌嗪基、1,1-二氧化异噻唑烷基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化四氢硫代吡喃基、1,1-二氧化硫代吗啉基（包括1,1-二氧化硫代吗啉代基团）等。

“5-或6-元饱和杂环氧基”是指被上述“5-或6-元饱和杂环基团”取代的羟基，其实例包括吡咯烷氧基、四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基、四氢噻吩氧基、四氢硫代吡喃氧基、噁唑烷氧基、异噁唑烷氧基、噻唑烷氧基、异噻唑烷氧基、咪唑烷氧基、吡唑烷氧基、哌啶氧基（包括哌啶子基氧基）、吗啉氧基（包括吗啉代氧基）、硫代吗啉氧基（包括硫代吗啉代氧基）、哌嗪氧基、1,1-二氧化异噻唑烷氧基、1,1-二氧化四氢噻吩氧基、1,1-二氧化四氢硫代吡喃氧基、1,1-二氧化硫代吗啉氧基（包括1,1-二氧化硫代吗啉代氧基）等。

“C_1-6烷基-羰基”是指与上述“C_1-6烷基”键合的羰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、3-甲基丁酰基等。

“C_1-6烷氧基-羰基”是指与上述“C_1-6烷氧基”键合的羰基，其实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基等。

“C_3-6环烷基-羰基”是指与上述“C_3-6环烷基”键合的羰基，其实例包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等。

“C_6-10芳基-羰基”是指与上述“C_6-10芳基”键合的羰基，其实例包括苯甲酰基等。

“羧基-C_1-6烷氧基”是指与羧基键合的上述“C_1-6烷氧基”，其实例包括羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、2-羧基-1-甲基乙氧基、4-羧基丁氧基等。优选的是羧基甲氧基。

“5-或6-元环胺”是指具有5或6个环组成原子的饱和杂环，其除碳原子外还含有至少1个氮原子，进一步任选含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，该杂环经由构成该环的氮原子键合。在该环含有硫原子作为杂原子时，硫原子任选单-或二-氧化。此类环的实例包括吡咯烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、1,1-二氧化异噻唑烷、1,1-二氧化硫代吗啉等。

“5-或6-元不饱和杂环”是指具有5或6个环组成原子的单环不饱和或部分不饱和杂环基团，其除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。在该环含有硫原子作为杂原子时，硫原子任选单-或二-氧化。此类环的实例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪等。

下面解释式[1]所示的化合物（下面有时缩写为化合物[1]）的各基团。

R¹是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代的C_1-6烷氧基（优选甲氧基、异丙氧基）

并且优选是氢原子。

R²和R³相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基），所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），优选相同或不同并且各自是C_1-6烷基（优选甲基）。

R⁴是下式所示的基团

其键合至吲哚环的5-位或6-位。

R⁴优选是

其键合至吲哚环的5-位或6-位，或

其键合至吲哚环的6-位，更优选是

其键合至吲哚环的6-位。

R⁵是

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基（优选甲基、乙基）。

R⁶是

(1)氢原子、

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基、丙氧基、异丙氧基）、

(c)羧基、

(d)C_1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基、叔丁氧基羰基）、

(e)C_6-10芳基（优选苯基）、

(f)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(g)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基、

(h)任选被C_1-6烷基（优选甲基）取代的5-或6-元不饱和杂环基团（优选呋喃基、吡咯基、噻唑基、四唑基、咪唑基），和

(i)5-或6-元饱和杂环基团（优选吗啉基）、

(3)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）、

(4)C_6-10芳基（优选苯基），或

(5)任选被1至3个取代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团（优选1,3,4-噻二唑基），所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）。

或者，R⁵和R⁶可以与和它们键合的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉）（所述环胺任选与5-或6-元不饱和杂环（优选咪唑）稠合），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷基（优选甲基、乙基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_1-6烷氧基-羰基（优选叔丁氧基羰基）。

R⁷是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基，

优选为任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基，

更优选为C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基）。

R⁸是

(1)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代的C_1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基）、

(c)任选被C_1-6烷氧基（优选甲氧基）取代的C_3-6环烷基（优选环戊基、环己基）、

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团（优选咪唑基、二氢吡啶基、吡唑基）、

(f)任选被1至3个取代基取代的5-至8-元饱和杂环基团（优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基（包括吗啉代基团）、1,1-二氧化异噻唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基），所述取代基选自

(i)羟基、

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基（优选甲氧基）中的取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基）、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基（优选环戊氧基）、

(h)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基（优选吡啶氧基）、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基（优选四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基），和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)任选被1至3个选自羟基、羧基和羧基-C_1-6烷氧基（优选羧基甲氧基）中的取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基），

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基（优选甲氧基）中的取代基取代的C_1-6烷基-羰基（优选乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、3-甲基丁酰基），

(iii)任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代的C_1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基、叔丁氧基羰基），和

(iv)任选被C_1-6烷氧基（优选甲氧基）取代的C_3-6环烷基-羰基（优选环丙基羰基、环己基羰基），

(2)任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代的C_1-6烷氧基（优选甲氧基），

(3)任选被1至3个取代基取代的C_3-6环烷基（优选环戊基、环己基），所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）、

(4)任选被C_1-6烷基（优选甲基）取代的C_6-10芳基（优选苯基），所述C_1-6烷基任选被1至3个卤素原子（优选氟原子）取代，

(5)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基，所述C_1-6烷基任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代，

(6)任选被C_1-6烷基（优选甲基）取代的5-或6-元不饱和杂环基团（优选异噁唑基），

(7)任选被1至3个取代基取代的5-或6-元饱和杂环基团（优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基），所述取代基选自

(a)C_1-6烷基（优选甲基）、

(b)C_1-6烷基-羰基（优选乙酰基），和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基（优选环己氧基），或

(9)C_6-10芳基-羰基（优选苯甲酰基）。

R⁸优选是被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基），所述取代基选自

(a)羟基、

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(i)羟基、

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基（优选甲氧基）中的取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基），

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基（优选环戊氧基）、

(h)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基（优选吡啶氧基）、

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(iv)任选被C_1-6烷氧基（优选甲氧基）取代的C_3-6环烷基-羰基（优选环丙基羰基、环己基羰基）。

R⁸更优选是被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基），所述取代基选自

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团（优选咪唑基、二氢吡啶基、吡唑基），和

(f)任选被1至3个取代基取代的5-至8-元饱和杂环基团（优选吗啉基（包括吗啉代基团）），所述取代基选自

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基。

R⁸特别优选是被5-至8-元饱和杂环基团（优选吗啉代基团）取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基），所述5-至8-元饱和杂环基团任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基。

或者，R⁷和R⁸可以与和它们键合的氮原子和碳原子一起形成被氧代基取代并任选进一步被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（优选2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、2-氧代噁唑烷），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基（优选甲基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_3-6环烷基（优选环己基）。

作为化合物[I]，下述化合物是优选的，其中

R¹是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代的C_1-6烷氧基（优选甲氧基、异丙氧基）；

R²和R³相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）；且

R⁴是

其键合至吲哚环的5-位或6-位，或

其键合至吲哚环的6-位（优选

其键合至吲哚环的6-位），

其中

R⁵是

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基（优选甲基、乙基），且

R⁶是

(1)氢原子、

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基、丙氧基、异丙氧基）、

(c)羧基、

(d)C_1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基、叔丁氧基羰基）、

(e)C_6-10芳基（优选苯基）、

(f)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(g)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基、

(i)5-或6-元饱和杂环基团（优选吗啉基），

(3)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）、

(4)C_6-10芳基（优选苯基），或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），或

R⁵和R⁶与和它们键合的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉）（所述环胺任选与5-或6-元不饱和杂环（优选咪唑）稠合），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷基（优选甲基、乙基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_1-6烷氧基-羰基（优选叔丁氧基羰基）；

R⁷是

(1)氢原子，或

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基

[优选为

任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基]，且

R⁸是

(a)羟基、

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基（优选环戊氧基）、

(h)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基（优选吡啶氧基）、

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)任选被1至3个选自羟基、羧基和羧基-C_1-6烷氧基（优选羧基甲氧基）中的取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基）、

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基（优选甲氧基）中的取代基取代的C_1-6烷基-羰基（优选乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、3-甲基丁酰基）、

(2)任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代的C_1-6烷氧基（优选甲氧基）、

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），

(a)C_1-6烷基（优选甲基）、

(b)C_1-6烷基-羰基（优选乙酰基），和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基（优选环己氧基），或

(9)C_6-10芳基-羰基（优选苯甲酰基），或

R⁷和R⁸与和它们键合的氮原子和碳原子一起形成被氧代基取代并任选进一步被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（优选2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、2-氧代噁唑烷），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基（优选甲基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_3-6环烷基（优选环己基）。

特别地，下述化合物，其中

R¹是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

R²和R³相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）；

R⁴是

其键合至吲哚环的6-位，

其中

R⁷是任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基，且

R⁸是

(a)羟基、

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基（优选环戊氧基）、

(h)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基（优选吡啶氧基）、

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），

(a)C_1-6烷基（优选甲基）、

(b)C_1-6烷基-羰基（优选乙酰基），和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基（优选环己氧基），或

(9)C_6-10芳基-羰基（优选苯甲酰基），或

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基（优选甲基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_3-6环烷基（优选环己基），

即上述式[I-a]所示的化合物特别优选。

作为式[I-a]所示的化合物，下述化合物是优选的，其中

R¹是氢原子；

R²和R³相同或不同并且各自是C_1-6烷基（优选甲基）；

R^7’是C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基），且

R⁸是被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基），所述取代基选自

(a)羟基、

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基（优选环戊氧基）、

(h)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基（优选吡啶氧基）、

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

在另一实施方案中，作为化合物[I]，上述式[I’]所示的化合物（下文有时缩写为化合物[I’]）是优选的。下面解释化合物[I’]的各基团。

R^1’是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代的C_1-6烷氧基（优选甲氧基、异丙氧基）。

R^2’和R^3’相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）。

R^4’是下式所示的基团

其键合至吲哚环的5-位或6-位。

R^4’优选是

其键合至吲哚环的5-位或6-位，或

其键合至吲哚环的6-位，更优选为

其键合至吲哚环的6-位。

R^5’是

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基（优选甲基、乙基）。

R^6’是

(1)氢原子、

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基、丙氧基、异丙氧基）、

(c)羧基、

(d)C_1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基、叔丁氧基羰基）、

(e)C_6-10芳基（优选苯基）、

(f)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(g)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基、

(i)5-或6-元饱和杂环基团（优选吗啉基），

(3)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）、

(4)C_6-10芳基（优选苯基），或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）。

或者，R^5’和R^6’可以与和它们键合的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉）（所述环胺任选与5-或6-元不饱和杂环（优选咪唑）稠合），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷基（优选甲基、乙基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_1-6烷氧基-羰基（优选叔丁氧基羰基）。

R^7’’是

(1)氢原子，或

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基，

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基。

R^8’是

(a)羟基、

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(f)任选被1至3个取代基取代的5-至8-元饱和杂环基团（优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基、1,1-二氧化异噻唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基），所述取代基选自

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基（优选环戊氧基）、

(h)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基（优选吡啶氧基）、

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)C_1-6烷基（优选甲基）、

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），

(a)C_1-6烷基（优选甲基）、

(b)C_1-6烷基-羰基（优选乙酰基），和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基（优选环己氧基），或

(9)C_6-10芳基-羰基（优选苯甲酰基）。

或者，R^7’’和R^8’可以与和它们键合的氮原子和碳原子一起形成被氧代基取代并任选进一步被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（优选2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、2-氧代噁唑烷），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基（优选甲基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_3-6环烷基（优选环己基）。

作为化合物[I’]，下述化合物是优选的，其中

R^1’是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

R^2’和R^3’相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）；

R^4’是

其键合至吲哚环的5-位或6-位，或

其键合至吲哚环的6-位（优选为

其键合至吲哚环的6-位），

其中

R^5’是

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基（优选甲基、乙基），且

R^6’是

(1)氢原子、

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基、丙氧基、异丙氧基）、

(c)羧基、

(d)C_1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基、叔丁氧基羰基）、

(e)C_6-10芳基（优选苯基）、

(f)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(g)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基、

(i)5-或6-元饱和杂环基团（优选吗啉基），

(3)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）、

(4)C_6-10芳基（优选苯基），或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），或

R^5’和R^6’与和它们键合的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉）（所述环胺任选与5-或6-元不饱和杂环（优选咪唑）稠合），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷基（优选甲基、乙基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_1-6烷氧基-羰基（优选叔丁氧基羰基）；

R^7’’是

(1)氢原子，或

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基

[优选为

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基]，且

R^8’是

(a)羟基、

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基（优选环戊氧基）、

(h)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基（优选吡啶氧基）、

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)C_1-6烷基（优选甲基）、

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），

(5)任选被C_6-10芳基（优选苯基）取代的单-或二-取代的氨基 C_1-6烷基（优选甲基），

(a)C_1-6烷基（优选甲基）、

(b)C_1-6烷基-羰基（优选乙酰基），和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基（优选环己氧基），或

(9)C_6-10芳基-羰基（优选苯甲酰基），或

R^7’’和R^8’与和它们键合的氮原子和碳原子一起形成被氧代基取代并任选进一步被1至3个取代基取代的5-或6-元环胺（优选2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、2-氧代噁唑烷），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基（优选甲基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_3-6环烷基（优选环己基）。

在上述中，下述化合物，其中

R^1’是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

R^2’和R^3’相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）；

R^4’是

其键合至吲哚环的6-位，

其中

R^7’’是任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基（优选甲基、乙基、丙基），所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(c)任选被C_1-6烷基（优选甲基）单-或二-取代的氨基，且

R^8’是

(a)羟基、

(d)C_6-10芳基（优选苯基）、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基（优选环戊氧基）、

(h)C_6-10芳氧基（优选苯氧基）、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基（优选吡啶氧基）、

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(i)C_1-6烷基（优选甲基）、

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基（优选甲氧基）、

(a)C_1-6烷基（优选甲基）、

(b)C_1-6烷基-羰基（优选乙酰基），和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基（优选环己氧基），或

(9)C_6-10芳基-羰基（优选苯甲酰基），或

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基（优选甲基）、

(c)C_1-6烷氧基（优选甲氧基），和

(d)C_3-6环烷基（优选环己基），

即，上述式[I’-a]所示的化合物特别优选。

化合物[I]的可药用盐可以是任何盐，只要其与本发明的化合物形成无毒盐，其实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐等。

与无机酸的盐的实例包括与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等的盐。

与有机酸的盐的实例包括与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。

与无机碱的盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。

与有机碱的盐的实例包括与甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺等的盐。

与氨基酸的盐的实例包括与赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

在需要化合物[I]的盐时，可以通过使化合物[I]与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸根据已知方法反应来获得各盐。

“溶剂合物”是与溶剂分子进行了配位的化合物[I]或其可药用盐，也包括水合物。溶剂合物优选是可药用溶剂合物，其实例包括化合物[I]或其可药用盐的水合物、乙醇化物、二甲亚砜化物等。具体实例包括化合物[I]的半水合物、一水合物、二水合物或1乙醇化物、化合物[I]的钠盐的一水合物或的二盐酸盐的2/3乙醇化物等。

可以通过已知方法获得溶剂合物。

此外，在式[I]所示的化合物中存在各种“异构体”。例如，顺式形式和反式形式作为几何异构体存在，在存在不对称碳原子时，由于该不对称碳原子，存在对映体和非对映体作为立体异构体。此外，在存在轴不对称时，由于轴不对称而存在立体异构体。在一些情况下也可存在互变异构体。

或者，也可存在由氮原子上的非共有电子对的方向产生的立体异构体。因此，所有这些异构体及其混合物都包含在本发明的范围内。

此外，化合物[I]可以用同位素（例如³H、¹⁴C、³⁵S等）标记。

通过将化合物[I]的¹H转化成²H (D)而得的氘转换体也包括在式[I]所示的化合物中。

作为化合物[I]或其可药用盐或其溶剂合物，基本纯化的化合物[I]或其可药用盐或其溶剂合物是优选的。更优选的是提纯至具有大于80%纯度的化合物[I]或其可药用盐或其溶剂合物。

在本发明中，化合物[I]或其可药用盐或其溶剂合物（下文有时缩写为本发明的化合物）的前药也是可用的药剂。“前药”是具有可化学或代谢降解的基团的本发明的化合物的衍生物，其在给药于身体后，通过例如水解、溶剂分解或在生理条件下分解恢复成原始化合物并表现出固有效力。其包括非共价络合物，和盐。前药例如用于改进口服时的吸收或靶向至靶部分。

修饰部分的实例在本发明的化合物中包括高反应性官能团，如羟基、羧基、氨基等。

羟基修饰基团的具体实例包括乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、棕榈酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、二甲基氨甲酰基、二甲基氨基甲基羰基、磺基、丙氨酰基、反丁烯二酰基、3-羧基苯甲酰基、2-羧乙基羰基、3-钠羧基苯甲酰基等。

羧基修饰基团的具体实例包括甲基、乙基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙酰氧基甲基、羧基甲基、二甲基氨基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基、1-(环己氧基羰氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二唑-4-基)甲基、苄基、苯基、邻甲苯基、吗啉基乙基、N,N-二乙基氨甲酰基甲基、酞基等。

氨基修饰基团的具体实例包括叔丁基、二十碳酰基、2,2-二甲基丙酰基甲氧基、丙氨酰基、己基氨甲酰基、戊基氨甲酰基、3-甲基硫代-1-(乙酰基氨基)丙基羰基、1-硫基-1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二唑-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二唑-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡络烷基甲基等。

当本发明的吲哚化合物用作药剂，特别是药物组合物时，化学稳定的化合物是优选的。

“药物组合物”的实例包括口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等，和肠胃外制剂，如外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、鼻制剂、肺制剂等。

本发明的药物组合物根据药物制剂领域中已知的方法通过混合本发明的化合物与视情况而定的合适量的至少一种可药用载体等制造。尽管药物组合物中本发明的化合物的含量随剂型、剂量等而变，其例如为全部组合物的0.1至100重量%。

“可药用载体”的实例包括常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，例如用于固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等，和用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等。此外，如果必要，使用如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂之类的添加剂。

“赋形剂”的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、阿拉伯树胶等。

“崩解剂”的实例包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。

“粘合剂”的实例包括羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、蔗糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶等。

“助流剂”的实例包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。

“润滑剂”的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。

“溶剂”的实例包括纯水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。

“增溶剂”的实例包括丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

“悬浮剂”的实例包括苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。

“等渗剂”的实例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露醇等。

“缓冲剂”的实例包括磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。

“舒缓剂”的实例包括苄醇等。

“防腐剂”的实例包括对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。

“抗氧化剂”的实例包括亚硫酸钠、抗坏血酸等。

“着色剂”的实例包括食品色素（例如Food Color Red No. 2或3、Food Color Yellow No. 4或5等）、β-胡萝卜素等。

“甜味剂”的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。

本发明的药物组合物可以经口或经肠胃外（例如局部、直肠、静脉给药等）给药于人以及非人哺乳动物（例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴子等）。剂量随给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而不同。例如，基于作为活性成分的化合物[1]，成年患者（体重：大约60公斤）的口服给药日剂量通常在大约1毫克至1克的范围内。这种量可以分一至数份给药。

本发明的化合物具有诱导T细胞激酶（ITK）-抑制活性。因此，本发明的化合物可用作炎性疾病的治疗或预防剂、过敏性疾病的治疗或预防剂、自体免疫疾病的治疗或预防剂、移植排斥抑制剂等的活性成分。

“抑制ITK”或“具有ITK抑制活性”是指抑制ITK的功能以消除或减弱其活性或具有这样的活性。例如，其是指根据下述实验例1中的条件测量ITK抑制活性并将具有抑制活性的化合物施用于包括人在内的哺乳动物以抑制ITK的功能。“抑制ITK”优选是指“抑制人ITK”。“ITK抑制剂”优选是“人ITK抑制剂”。

尽管炎性疾病不受特别限制，但其实例包括类风湿性关节炎、炎性肠道疾病等。

尽管过敏性疾病不受特别限制，但其实例包括特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎等。

尽管自体免疫疾病不受特别限制，但其实例包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、炎性肠道疾病等。

本发明的化合物可以根据医疗领域中常用的方法与一种或多种其它药剂（下文也称作并用药物）联合使用（下面称作联合应用）。

本发明的化合物和并用药物的给药期不限，它们可以作为联合制剂给药于给药对象，或这两种制剂可以作为独立制剂同时给药或以给定的间隔时间给药。此外，本发明的药物组合物和并用药物可以以药盒形式使用。并用药物的剂量类似于临床使用剂量，并可以根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径、给药时间、组合等适当选择。并用药物的给药形式不受特别限制，仅要求本发明的化合物与并用药物结合。

接着，下面解释用于实施本发明的化合物的制造方法的一个实例。但是，本发明的化合物的制造方法不限于此。

即使在下列制造方法中没有找到直接相应的公开内容，也可以为有效制造该化合物而修改步骤，如在官能团中引入保护基并在后继步骤中脱保护，使官能团作为前体经受各步骤接着在合适的阶段转化成所需官能团，改变制造方法和步骤的顺序等。

各步骤中的反应后的处理可以是常规处理，其中可以视必要根据从常规方法中适当选择的方法，如结晶、重结晶、蒸馏、分液、硅胶色谱法、制备HPLC等或这些方法的组合进行分离和提纯。

制造方法1

其中R⁹和R¹⁰相同或不同并且各自是氨基-保护基；其它符号如上定义。

R⁹或R¹⁰的“氨基-保护基”的实例包括叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、三苯甲基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、对甲苯磺酰基等，优选的是叔丁氧基羰基。

(步骤1)

可以通过对化合物[1]和化合物[2]施以Suzuki偶联反应来获得化合物[3]。例如，可以通过使化合物[1]与化合物[2]在溶剂中在加热下在碱和钯催化剂存在下反应获得化合物[3]。优选通过在加热下在所有其它试剂存在下逐渐添加化合物[2]来进行该反应。

要用于该反应的钯催化剂的实例包括四（三苯基膦）钯、(双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷络合物等。

要用于该反应的碱的实例包括磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂，如甲苯、己烷、二甲苯等；极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等；和它们与水的混合溶剂。

化合物[1]和化合物[2]可以是市售产品，或可以根据下列制造方法2和3或常规方法获得。

(步骤2)

可以通过普通脱保护反应除去化合物[3]的R⁹和R¹⁰来获得化合物[I]。可以在适合R⁹和R¹⁰的种类或组合的条件下进行脱保护反应。例如，当R⁹和R¹⁰都是叔丁氧基羰基时，可以通过在溶剂中在碱存在下在室温下处理化合物[3]来获得化合物[I]。

要用于该反应的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等；和它们与水的混合溶剂。

制造方法2

其中各符号如上定义。

(步骤1)

可以通过使化合物[4]与甲酸乙酯在溶剂中在碱存在下反应来获得化合物[5]。

要用于该反应的碱的实例包括氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；和极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等。

化合物[4]可以是市售产品或可以通过常规方法获得。

(步骤2)

可以通过在室温至加热下在溶剂中使化合物[5]与肼反应来获得化合物[6]。这种步骤有时优选在室温至加热下进行。此外，酸可视必要用于该反应。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；和极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等。

要用于该反应的酸的实例包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓等。

(步骤3)

可以通过在溶剂中在碱存在下在室温至加热下使化合物[6]与碘反应来获得化合物[7]。

要用于该反应的碱的实例包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等。

(步骤4)

可以通过将氨基-保护基（R⁹）引入化合物[7]中来获得化合物[1]。例如，在R⁹是叔丁氧基羰基时，可以通过在溶剂中在室温至加热下在碱存在下使化合物[7]与二碳酸二叔丁酯反应来获得化合物[1]。

要用于该反应的碱的实例包括叔胺，如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等；酯溶剂，如乙酸乙酯等；烃溶剂，如甲苯、己烷、二甲苯等；和极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等。

制造方法3

其中各符号如上定义。

(步骤1)

可以通过将氨基-保护基（R¹⁰）引入化合物[8]中来获得化合物[9]。例如，在R¹⁰是叔丁氧基羰基时，可以通过在溶剂中在室温至加热下在碱存在下使化合物[8]与二碳酸二叔丁酯反应来获得化合物[9]。

要用于该反应的碱的实例包括叔胺，如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺等，优选的是4-二甲基氨基吡啶。

化合物[8]可以是市售产品或可以通过常规方法获得。

(步骤2)

可以通过在溶剂中在冷却下在碱存在下使化合物[9]与硼酸酯反应来获得化合物[2]。优选通过在冷却下在硼酸酯存在下逐渐滴加碱来进行该反应。

要用于该反应的硼酸酯的实例包括硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯等。

要用于该反应的碱的实例包括丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等。

也可以根据下列制造方法4或7制造化合物[I-b]，其是其中R⁴是键合至吲哚环的5-位或6-位的下式所示的基团的化合物[I]

。

制造方法4

其中R¹¹是羧基-保护基；其它符号如上定义。

R¹¹的“羧基-保护基”的实例包括烷基，如甲基、乙基、叔丁基等，叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、甲氧基乙氧基甲基等。

(步骤1)

可以以与制造方法1中相同的方式由化合物[1]和以与制造方法3中相同的方式获得的化合物[2-1]获得化合物[10]。

(步骤2)

可以通过脱保护反应除去化合物[10]的R¹¹来获得化合物[11]。可以在适合R¹¹的种类的条件下进行脱保护反应。例如，在R¹¹是烷基时，可以通过在溶剂中在碱存在下在室温至加热下水解化合物[10]和酸化所得溶液来获得化合物[11]。

要用于该反应的碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括水与醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的混合溶剂；及其与醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等的混合溶剂。

(步骤3)

可以通过在溶剂中在缩合剂存在下在从冷却至加热的温度下使化合物[11]与胺[12]反应来获得化合物[I-b]。活化剂可用于平稳实施该反应。

要用于该反应的缩合剂的实例包括N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）等。

要用于该反应的活化剂的实例包括羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括烃溶剂，如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等；吡啶；和它们的混合溶剂。

胺[12]可以是市售产品或可以通过常规方法获得。

也可以通过下列制造方法5或6制造化合物[I-c]，其是其中R⁴是键合至吲哚环的5-位或6-位的下式所示的基团的化合物[I]

。

制造方法5

其中R¹²是氨基-保护基；R¹³是烷基，如甲基、乙基、叔丁基等，苄基等；其它符号如上定义。

R¹²的“氨基-保护基”的实例包括2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯甲基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、对甲苯磺酰基等，优选的是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。

(步骤1)

可以通过将氨基-保护基（R¹²）引入化合物[10]中来获得化合物[13]。例如，在R¹²是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基时，可以通过在溶剂中在冷却下在碱存在下使化合物[10]与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应来获得化合物[13]。

要用于该反应的碱的实例包括氢化钠等。

要用于该反应的溶剂的实例包括醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；和极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等。

(步骤2)

可以通过除去化合物[13]的R¹¹来获得化合物[14]。可以以与制造方法4的步骤2中相同的方式进行该反应。

(步骤3)

可以通过用二苯基磷酰叠氮化物对化合物[14]施以Curtius重排以获得相应的异氰酸酯并使所得异氰酸酯与相应的醇（R¹³OH）反应来获得化合物[15]。也可以通过使化合物[14]的酰基氯与叠氮化钠反应以获得相应的酰基叠氮化物、接着加热来进行Curtius重排。在Curtius重排中存在醇（R¹³OH）时，会使异氰酸酯立即与醇反应产生化合物[15]。例如，在R¹³是苄基时，可以通过在溶剂中在加热下在苄醇和叔胺存在下滴加二苯基磷酰叠氮化物以使化合物[14]反应来获得化合物[15]。

要用于该反应的叔胺的实例包括三乙胺等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括烃溶剂，如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；和醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等。

(步骤4)

在R⁷不是氢原子时，可以通过在溶剂中在冰冷却至室温下在碱存在下使化合物[15]与相应的烷基化剂反应以引入R⁷来获得化合物[16]。

要用于该反应的烷基化剂可以是任何，只要其可引入R⁷，其实例包括甲基碘、乙基碘、苄氧基甲烷氯等。

要用于该反应的碱的实例包括氢化钠、丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括烃溶剂，如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；和极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等。

在R⁷是氢原子时，可以对化合物[15]直接施以步骤5而不进行步骤4。

(步骤5)

可以通过常规方法还原化合物[16]以获得化合物[17]。例如，在R¹³是苄基时，可以通过常规方法，如催化还原等获得化合物[17]。可以例如在溶剂中在金属催化剂存在下在室温至加热下在常压至加压下并使用氢气进行催化还原。作为氢源，可以使用甲酸铵、环己烯、二环己烯等。

要用于该反应的金属催化剂的实例包括钯碳、氢氧化钯、钯黑、阮内镍等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等；酯溶剂，如乙酸乙酯等；和它们的混合溶剂。

(步骤6)

可以通过根据常用的酰胺缩合法使化合物[17]与化合物[18]缩合来获得化合物[19]。例如，在溶剂中在室温下用卤化剂处理化合物[18]以获得相应的酰基卤。然后，所得酰基卤在叔胺或吡啶存在下在冷却至室温下与化合物[17]缩合以获得化合物[19]。

要用于该反应的卤化剂的实例包括草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷等。

要用于该反应的叔胺的实例包括三乙胺等。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；和它们与水的混合溶剂。

化合物[18]可以是市售产品，或可以根据常规方法获得。在相应的酰基卤可购得时，其也可以使用。

此外，也可以通过以与制造方法4的步骤3中相同的方式使化合物[17]和化合物[18]缩合来获得化合物[19]。

(步骤7)

可以通过脱保护反应除去化合物[19]的R¹²来获得化合物[I-c]。可以使用适合R¹²的种类的条件进行脱保护反应。例如，在R¹²是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基时，可以通过在溶剂中在加热下在四丁基氟化铵和乙二胺存在下使化合物[19]反应来获得化合物[I-c]。

要用于该反应的溶剂的优选实例包括醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等；和极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等。

制造方法6

其中各符号如上定义。

(步骤1)

可以通过除去制造方法5的步骤4中获得的化合物[16]的R¹²来获得化合物[20]。可以以与制造方法5的步骤7中相同的方式进行该反应。

(步骤2)

可以通过对化合物[20]施以还原反应来获得化合物[21]。可以以与制造方法5的步骤5中相同的方式进行该反应。

(步骤3)

可以通过使化合物[21]和化合物[18]缩合来获得化合物[22]。可以以与制造方法5的步骤6中相同的方式进行该反应。

或者，有时直接通过上述反应获得化合物[I-c]而不进行步骤4。

(步骤4)

可以由化合物[22]通过除去吡唑环上的酰基来获得化合物[I-c]。例如，可以通过在溶剂中在室温至加热下在碱存在下水解化合物[22]来获得化合物[I-c]。

要用于该反应的溶剂的实例包括水性醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；和它们与醚溶剂，如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等的混合溶剂。

制造方法7

(步骤1)

可以通过使制造方法5的步骤2中获得的化合物[14]与胺[23]缩合来获得化合物[24]。可以以与制造方法4的步骤3中相同的方式进行该反应。

(步骤2)

可以通过使化合物[23]与相应的烷基化剂反应以引入R⁵来获得化合物[25]。可以以与制造方法5的步骤4中相同的方式进行该反应。

(步骤3)

可以通过脱保护反应除去化合物[25]的R¹²来获得化合物[I-b]。可以以与制造方法5的步骤7中相同的方式进行该反应。

实施例

下面参照参比例、实施例和实验例详细解释本发明，它们不应被视为限制。

参比例和实施例中的室温是指1 - 40 ℃。

参比例1

3-碘代-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-甲酸叔丁酯的制造

(步骤1)

3-碘代-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑的制造

在氮气氛下，在冰冷却下经大约1小时向氢化钠（28克，697毫摩尔）在四氢呋喃（500毫升）中的悬浮液中滴加3,3-二甲基环己酮（80克，634毫摩尔）在四氢呋喃（250毫升）中的溶液，并将该混合物搅拌1小时。然后，经大约1小时滴加甲酸乙酯（99克，1.3摩尔）在四氢呋喃（250毫升）中的溶液，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层并用2N氢氧化钠水溶液萃取。水层用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，将滤液减压浓缩以获得4,4-二甲基-2-氧代环己烷甲醛。在加热的同时在回流下经大约1小时向所得4,4-二甲基-2-氧代环己烷甲醛在甲醇（376毫升）中的溶液中滴加一水合肼（31毫升，640毫摩尔）在甲醇（31毫升）中的溶液，并将该混合物搅拌15分钟。将反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。然后，有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，将滤液减压浓缩以获得6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑。在室温下向所得6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑在N,N-二甲基甲酰胺（1.4升）中的溶液中加入碘（232克，915毫摩尔）和氢氧化钾（121克，1.8摩尔），并将该混合物搅拌大约4小时。然后，在冰冷却下，滴加亚硫酸氢钠（80克）的水溶液（800毫升）。加入水（2升），并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。然后，将己烷（350毫升）添加到残留物中，并在室温下搅拌该混合物。过滤收集沉淀晶体，用己烷洗涤，并减压干燥以获得3-碘代-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑（41克，收率23%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 0.94 (s, 6H), 1.47 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.33 (s, 2H), 12.69 (s, 1H)。

(步骤2)

3-碘代-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-甲酸叔丁酯的制造

在室温下经40分钟向3-碘代-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑（41克，147毫摩尔）、三乙胺（22毫升，155毫摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（824毫克，7毫摩尔）在四氢呋喃（163毫升）中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯（34克，155毫摩尔）在四氢呋喃（41毫升）中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。然后，将反应混合物减压浓缩。残留物在己烷（130毫升）中在60 ℃下浆液洗涤并用冰冷却。过滤收集晶体，用己烷洗涤，并减压干燥以获得标题化合物（53克，收率95%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 0.95 (s, 6H), 1.46 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 1.56 (s, 9H), 2.23 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.63 (s, 2H)。

参比例2

2-二羟基硼基(boronyl)吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁基6-甲基酯的制造

(步骤1)

1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制造

在氮气氛下，向1H-吲哚-6-甲酸（121克，752毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（360毫升）中的溶液中加入碳酸钾（124克，900毫摩尔），并在室温下搅拌该混合物1小时。然后，在室温下经15分钟滴加碘甲烷（56毫升，900毫摩尔），并将该混合物搅拌2小时。然后，向该反应溶液中加入水（1.2升）和己烷（100毫升），并在室温下搅拌该混合物1小时。过滤收集沉淀晶体，相继用水和己烷洗涤，并减压干燥以获得标题化合物（115克，收率87%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 3.85 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 1.61 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.07 (1H, s), 11.48 (1H, s)。

(步骤2)

吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯的制造

向1H-吲哚-6-甲酸甲酯（124克，708毫摩尔）在四氢呋喃（500毫升）中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶（865毫克，7毫摩尔）。然后，在室温下经大约1小时滴加二碳酸二叔丁酯（156克，715毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的溶液，并将该混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（193克，收率99%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.65 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 3.63, 0.86 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.06, 0.86 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.63 Hz), 8.76 (1H, d, J = 0.81 Hz)。

(步骤3)

2-二羟基硼基吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯的制造

向吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯（107克，389毫摩尔）在四氢呋喃（135毫升）中的溶液中加入硼酸三异丙酯（135毫升，584毫摩尔），并将内部温度冷却至-5 ℃。然后，在使内部温度保持在-5 ℃或更低的同时经1.5小时滴加二异丙基氨基锂在己烷中的溶液（253毫升，506毫摩尔），并将该混合物进一步搅拌1小时。然后，在冰冷却下向反应溶液中滴加10%柠檬酸水溶液（1.2升）。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，并将滤液减压浓缩。残留物用乙酸乙酯（333毫升）和己烷（666毫升）的混合溶剂浆液洗涤，过滤收集沉淀物，用己烷洗涤，并减压干燥以获得标题化合物（73克，收率59%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.62 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 0.88 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 4.08 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.16, 1.54 Hz), 8.33 (s, 2H), 8.78 (t, 1H, J = 0.77 Hz)。

参比例3

(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸的制造

(步骤1)

(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸苄酯的制造

在氩气氛下，在冰冷却下向L-丙氨酸苄酯甲苯磺酸盐（3.4克，9.7毫摩尔）和三乙胺（6.8毫升）在二甲亚砜（17毫升）中的溶液中加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷（1.5毫升，12毫摩尔）在二甲亚砜（3毫升）中的溶液，并在室温下搅拌该混合物24小时。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。然后，有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（1.6克，收率64%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.20 (d, 3H, J = 7.25 Hz), 2.44-2.59 (m, 4H), 3.35 (q, 1H, J = 7.25 Hz), 3.47-3.59 (m, 4H), 5.16-5.09 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H)。

(步骤2)

(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸的制造

在氩气氛下，在室温下向(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸苄酯（43克，172毫摩尔）在甲醇（430毫升）中的溶液中加入20%氢氧化钯-碳（4.3克），并将该混合物在氢气氛下在常压下搅拌3小时。反应混合物经C盐过滤，将滤液减压浓缩以获得标题化合物（25.4克，93%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.17 (d, 3H, J = 6.98 Hz), 2.47-2.63 (m, 4H), 3.17 (q, 1H, J = 6.98 Hz), 3.50-3.63 (m, 4H)。

参比例4

(3-氧代吗啉-4-基)乙酸的制造

(步骤1)

2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺的制造

在氩气氛下，在冰冷却下经30分钟向2-氨基乙醇（5克，82毫摩尔）和三乙胺（11.4毫升，82毫摩尔）在四氢呋喃（60毫升）中的溶液中滴加氯乙酰氯（6.2毫升，78毫摩尔），并将该混合物搅拌1小时。反应混合物在室温下进一步搅拌3小时，并经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（3.2克，收率30%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 3.16 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 4.06 (s, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 5.45 Hz), 8.18 (s, 1H)。

(步骤2)

吗啉-3-酮的制造

在氩气氛下，在冰冷却下向2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺（3.2克，23毫摩尔）在四氢呋喃（64毫升）中的溶液中加入氢化钠（1.2克，30毫摩尔），并将该混合物搅拌1小时。然后，将该混合物在室温下搅拌1小时，并在60 ℃下进一步搅拌4小时。在冷却后，加入水（540微升），反应混合物经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（232毫克，收率10%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 3.20-3.23 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.88-8.07 (brs, 1H)。

(步骤3)

(3-氧代吗啉-4-基)乙酸苄酯的制造

在氩气氛下，在冰冷却下向吗啉-3-酮（220毫克，2.2毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（2.2毫升）中的溶液中加入氢化钠（105毫克，2.6毫摩尔），并将该混合物搅拌1小时。然后，加入溴乙酸苄酯（379微升，2.4毫摩尔），并将该混合物搅拌2小时。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（321毫克，收率59%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 3.40-3.43 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H)。

(步骤4)

(3-氧代吗啉-4-基)乙酸的制造

在氩气氛下，在室温下向(3-氧代吗啉-4-基)乙酸苄酯（319毫克，1.3毫摩尔）在甲醇（5毫升）中的溶液中加入20%氢氧化钯-碳（64毫克）。然后，该混合物在氢气氛下在常压下搅拌2小时。反应混合物经C盐过滤，将滤液减压浓缩以获得标题化合物（206毫克，收率过重）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 3.37-3.40 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 12.22-13.57 (brs, 1H)。

参比例5

6-苄氧基甲基-3-碘代-6-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-甲酸叔丁酯的制造

(步骤1)

7-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮的制造

在氮气氛下，在-78 ℃下经大约30分钟向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂（1M，100毫升，100毫摩尔）在四氢呋喃（200毫升）中的溶液中滴加1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮（15.6克，100毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。然后，经5分钟滴加甲基碘（2.5毫升，120毫摩尔），并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，该混合物用二乙醚萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（10.6克，收率62%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.62 Hz), 1.65 (1H, t, J = 13.01 Hz), 1.84-2.04 (3H, m), 2.19 (1H, ddd, J = 14.50, 5.13, 3.03 Hz), 2.49-2.69 (2H, m), 3.85-4.06 (4H, m)。

(步骤2)

7-羟基甲基-7-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮的制造

将7-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮（10.5克，62毫摩尔）溶解在氢氧化钾的甲醇溶液（10 w/w%, 60克）中。在冰冷却下经20分钟向该溶液中滴加甲醛水溶液（37%，4.6毫升）在甲醇（5毫升）中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。然后，向该反应混合物中加入1 N盐酸和饱和氯化铵水溶液，该混合物用氯仿萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（6.9克，收率56%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 0.98 (3H, s), 1.67 (1H, dd, J = 14.00, 1.41 Hz), 1.86-1.97 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J = 14.00, 1.61 Hz), 2.33-2.48 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.24 Hz)。

(步骤3)

(7-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-7-基)甲醇的制造

向7-羟基甲基-7-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮（6.9克，65毫摩尔）在甲醇（40毫升）中的溶液中加入对甲苯磺酰肼（7.4克，40毫摩尔），并将该混合物在回流下加热3小时。然后，向该反应溶液中加入甲醇（120毫升）、氰基硼氢化钠（2.9克，46毫摩尔）和氯化锌（3.1克，23毫摩尔）在甲醇中的溶液（100毫升），并将该混合物在回流下加热2小时。在冷却后，加入1 N氢氧化钠水溶液（700毫升），该混合物经C盐过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（4.0克，收率61%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 0.96 (3H, s), 1.18-1.87 (8H, m), 3.18 (1H, d, J = 8.06 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.88, 6.45 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.88, 9.07 Hz), 3.93-3.94 (4H, m)。

(步骤4)

7-苄氧基甲基-7-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸烷的制造

在氮气氛下，在冰冷却下向(7-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-7-基)甲醇（4.0克，21毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（40毫升）中的溶液中加入氢化钠（1.1克，27毫摩尔），并将该混合物搅拌30分钟。然后，向该反应混合物中加入苄基溴（3.1毫升，25毫摩尔）在室温下，并将该混合物进一步搅拌1小时。向该反应混合物中加入二乙醚和水，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（5.7克，收率93%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 0.95 (3H, s), 1.14-1.19 (1H, m), 1.32-1.59 (7H, m), 3.20 (2H, dd, J = 28.41, 8.66 Hz), 3.77-3.85 (4H, m), 4.45 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m)。

(步骤5)

3-苄氧基甲基-3-甲基环己酮的制造

向7-苄氧基甲基-7-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸烷（5.3克，19毫摩尔）在丙酮（42毫升）和水（11毫升）的混合溶剂中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓（4.8克，19毫摩尔），并将该混合物在80℃下加热下搅拌2小时。在冷却后，向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（3.9克，收率88%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 0.88 (3H, s), 1.43-1.49 (1H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.01 (1H, dt, J = 13.67, 1.43 Hz), 2.17-2.26 (2H, m), 2.32 (1H, d, J = 13.45 Hz), 3.17 (2H, dd, J = 10.81, 8.82 Hz), 4.47 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m)。

(步骤6)

以与参比例1中相同的方式，由3-苄氧基甲基-3-甲基环己酮（3.9克）获得标题化合物（3.8克）。

参比例6

(2-氧代-哌啶-1-基)乙酸的制造

(步骤1)

(2-氧代-哌啶-1-基)乙酸苄酯的制造

在氮气氛下，在冰冷却下向哌啶-2-酮（9.8克，99毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（100毫升）中的溶液中加入氢化钠（4.4克，110毫摩尔），并将该混合物搅拌1小时。然后，加入溴乙酸苄酯（19毫升，120毫摩尔），并将该混合物进一步搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并分离有机层，相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（6.0克，收率24%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.62-1.66 (4H, m), 2.11 (2H, t, J = 6.45 Hz), 3.10-3.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.40 (5H, m)。

(步骤2)

(2-氧代-哌啶-1-基)乙酸的制造

在氮气氛下，在室温下向(2-氧代-哌啶-1-基)乙酸苄酯（6.0克，24毫摩尔）在甲醇（60毫升）中的溶液中加入20%氢氧化钯-碳（400毫克），并将该混合物在氢气氛下在常压下搅拌4小时。反应混合物经C盐过滤，将滤液减压浓缩以获得标题化合物（4.0克，收率过重）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.71-1.74 (4H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.04 Hz), 3.17-3.31 (2H, m), 3.94 (2H, s), 12.58 (1H, s)。

实施例1

N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基乙酰胺的制造

(步骤1)

2-(1-叔丁氧基羰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯的制造

在氩气氛下，在110℃下加热的同时经15分钟向参比例1中获得的3-碘代-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-甲酸叔丁酯（49克，130毫摩尔）、磷酸钾（110克，520毫摩尔）和(双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷络合物（11克，13毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（780毫升）和水（330毫升）的混合溶剂中的溶液中分份（每份2克）加入参比例2中获得的2-二羟基硼基吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯（42克，130毫摩尔），并将该混合物搅拌5分钟。在冷却后，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（40克，收率58%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.01 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.48 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 1.57 (s, 9H), 2.41 (t, 2H, J = 5.80 Hz), 2.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.35 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.35, 1.16 Hz), 8.73 (t, 1H, J = 0.70 Hz)。

(步骤2)

2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)吲哚-6-甲酸甲酯的制造

在冰冷却下经15分钟向2-(1-叔丁氧基羰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯（39克，75毫摩尔）在甲醇（180毫升）和四氢呋喃（120毫升）的混合溶剂中的溶液中滴加2 N氢氧化钠水溶液（149毫升，298毫摩尔），并将该混合物搅拌15分钟。然后，滴加1 N盐酸以将pH调节至5。过滤收集沉淀晶体，用水洗涤，并减压干燥以获得标题化合物（23克，收率97%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.01 (s, 6H), 1.58 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.42 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 3.85 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 12.66 (s, 1H)。

(步骤3)

2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制造

在氩气氛下，在-10 ℃的内部温度下向2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)吲哚-6-甲酸甲酯（23克，71毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（230毫升）中的溶液中分份（每份大约500毫克）加入氢化钠（6.3克，157毫摩尔），并将该混合物搅拌30分钟。然后，经15分钟滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯（26克，157毫摩尔），并将该混合物进一步搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（33克，收率80%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 3.87 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 0.70 Hz), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.22 (s, 1H)。

(步骤4)

2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸的制造

向2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（33克，57毫摩尔）在四氢呋喃（165毫升）和甲醇（165毫升）的混合溶剂中的溶液中加入4 N氢氧化钠水溶液（71毫升，284毫摩尔），并将该混合物在60 ℃下加热2小时。在冷却后，将反应混合物浓缩，将10%柠檬酸水溶液添加到残留物中以将pH调节至5，并用乙酸乙酯萃取该混合物。然后，有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，将滤液减压浓缩以获得标题化合物（31克，收率97%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.21--0.20 (m, 9H), -0.05--0.03 (m, 9H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 5.95 Hz), 3.57-3.61 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.13 (d, 2H, J = 3.53 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 3.42 Hz), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H)。

(步骤5)

(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)氨基甲酸苄酯的制造

在氩气氛下，在115 ℃下经2小时向2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸（26克，45毫摩尔）、三乙胺（8.2毫升，59毫摩尔）和苄醇（18毫升，180毫摩尔）在甲苯（260毫升）中的溶液中滴加二苯基磷酰叠氮化物（12毫升，54毫摩尔）。在冷却后，将水添加到反应混合物中，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，并在60 ℃下加热的同时在己烷（210毫升）中浆液洗涤。过滤收集所得晶体，用己烷洗涤，并减压干燥以获得标题化合物（28克，收率91%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.19 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.16 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.18 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.49, 1.65 Hz), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)。

(步骤6)

N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯的制造

在氩气氛下，在冰冷却下向(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)氨基甲酸苄酯（3克，4.6毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中加入氢化钠（219毫克，5.5毫摩尔），并将该混合物搅拌10分钟。然后，向该反应混合物中加入甲基碘（0.6毫升，6.9毫摩尔），并将该混合物进一步搅拌3小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（2.2克，收率69%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.66 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.53 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 2.49 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 8.01), 3.59 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 5.09 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 8.41, 2.00 Hz), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.44-7.59 (m, 2H)。

(步骤7)

N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺的制造

将N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯（2.2克，3.1毫摩尔）、10%钯-碳（216毫克）和甲酸铵（989毫克，16毫摩尔）在乙醇（30毫升）中的溶液在回流下加热2.5小时。在冷却后，反应混合物经C盐过滤，并浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（1.4克，收率79%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 1.01 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.47 (s, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.73 (d, 3H, J = 5.21 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 8.41), 3.58 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 5.36 (s, 2H), 5.50 (q, 1H, J = 5.21 Hz), 5.94 (s, 2H), 6.42-6.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 8.41 Hz)。

(步骤8)

在氩气氛下，在室温下向N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺（100毫克，0.18毫摩尔）和三乙胺（75微升，0.54毫摩尔）在氯仿（1.5毫升）中的溶液中加入乙酰氯（19微升，0.27毫摩尔），并将该混合物搅拌2小时。将水添加到反应混合物中，该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，将滤液减压浓缩以获得N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基乙酰胺。将所得N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基乙酰胺在N,N-二甲基甲酰胺（1.4毫升）中的溶液添加到预先减压浓缩的四丁基氟化铵（1.8毫升，1.8毫摩尔）中。加入乙二胺（0.7毫升），并将该混合物在90 ℃下加热的同时搅拌24小时。在冷却后，加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。然后，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过薄层硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（26毫克，收率42%）。

实施例2

N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-乙基乙酰胺的制造

(步骤1)

N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-乙基胺的制造

在氮气氛下，以与实施例1，步骤6中相同的方式由实施例1，步骤5中获得的(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)氨基甲酸苄酯获得N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-乙基氨基甲酸苄酯。向所得N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-乙基氨基甲酸苄酯（979毫克，1.4毫摩尔）在甲醇（8毫升）中的溶液中加入20%氢氧化钯-碳（400毫克）。然后，该混合物在氢气氛下在常压下搅拌1.5小时。在该反应后，反应混合物经C盐过滤，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（802毫克，收率100%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.72 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.89 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.05 (s, 6H), 1.21-1.24 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz)。

(步骤2)

以与实施例1，步骤8中相同的方式，由N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-乙基胺（110毫克，0.19毫摩尔）获得标题化合物（24毫克，收率35%）。

实施例3

N-{2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基}-N-甲基氨基甲酸苄酯的制造

将实施例1，步骤6中获得的N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯（13克，19毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（102毫升）中的溶液添加到预先减压浓缩的四丁基氟化铵（93毫升，93毫摩尔）中，然后加入乙二胺（19毫升）。该混合物在90 ℃下加热的同时搅拌7小时。在冷却后，加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。然后，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层相继用水、10%柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（7.2克，收率91%）。

实施例4

(S)-N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰胺的制造

(步骤1)

N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺的制造

在氮气氛下，向实施例3中获得的N-{2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基}-N-甲基氨基甲酸苄酯（7.2克，17毫摩尔）在乙醇（72毫升）中的溶液中加入10%钯-碳（723毫克）和甲酸铵（2.5克，39毫摩尔），该混合物在65℃下加热的同时搅拌40分钟。在冷却后，反应混合物经C盐过滤，并将滤液减压浓缩。残留物在水（300毫升）中浆液洗涤。过滤收集沉淀物，用水洗涤，并减压干燥以获得标题化合物（4.5克，收率90%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.00 (s, 6H), 1.56 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.38 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.69 (d, 3H, J = 4.81 Hz), 5.24-5.34 (m, 1H), 6.33-6.46 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.41 Hz), 10.65 (s, 1H), 12.28 (s, 1H)。

(步骤2)

在室温下向N-{2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基}-N-甲基胺（45毫克，0.15毫摩尔）在吡啶（1毫升）中的溶液中加入参比例3中获得的(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸（110毫克，0.69毫摩尔）和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（106毫克，0.55毫摩尔），并将该混合物搅拌14小时。向该反应混合物中加入氯仿和水，并分离有机层。有机层经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。然后，将残留物溶解在四氢呋喃（1毫升）和甲醇（1毫升）的混合溶剂中。在室温下向该溶液中加入2 N氢氧化钠水溶液（0.35毫升），并将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入氯仿和水，并分离有机层。有机层经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过薄层硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（52毫克，收率78%）。

实施例5

(S)-N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰胺盐酸盐的制造

在室温下向实施例4中获得的(S)-N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰胺（100毫克，0.23毫摩尔）在乙酸乙酯（1毫升）中的溶液中加入4 N盐酸/乙酸乙酯（0.06毫升，0.24毫摩尔），并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀晶体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥以获得标题化合物（75毫克，69%）。

实施例6

N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(3-氧代吗啉-4-基)乙酰胺的制造

在氩气氛下，在室温下向实施例4，步骤1中获得的N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺（40毫克，0.14毫摩尔）和参比例4中获得的(3-氧代吗啉-4-基)乙酸（76毫克，0.48毫摩尔）在吡啶（1.3毫升）中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（91毫克，0.48毫摩尔），并在室温下搅拌该混合物12小时。然后，将反应混合物减压浓缩。将残留物溶解在甲醇（1.2毫升）中，加入2 N氢氧化钠水溶液（1.0毫升），并在室温下搅拌该混合物45分钟。然后，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（40毫克，收率67%）。

实施例7

2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-羟基-1-甲基乙基)甲基酰胺的制造

(步骤1)

2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸(2-羟基-1-甲基乙基)酰胺的制造

在室温下向实施例1，步骤4中获得的2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸（500毫克，0.88毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的溶液中加入一水合1-羟基苯并三唑（161毫克，1.1毫摩尔）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（202毫克，1.1毫摩尔）和2-氨基-1-丙醇（84毫克，1.1毫摩尔），并在室温下搅拌该混合物7小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（511毫克，收率93%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.22 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.17 (d, 3H, J = 6.72 Hz), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.74 (t, 1H, J = 5.68 Hz), 5.41 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 8.15 (s, 1H)。

(步骤2)

2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基乙基]酰胺的制造

在冰冷却下向2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸（2-羟基-1-甲基乙基)酰胺（265毫克，0.42毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（2.7毫升）中的溶液中加入咪唑（35毫克，0.51毫摩尔）和叔丁基二苯基甲硅烷基氯（132微升，0.51毫摩尔），并在室温下搅拌该混合物8小时。然后，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（341毫克，收率93%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.24 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.64 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.96 Hz), 1.53 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 5H), 3.55-3.65 (m, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 6H), 8.10-8.16 (m, 2H)。

(步骤3)

2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸[(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基乙基]甲基酰胺的制造

在氩气氛下，在冰冷却下向2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基乙基]酰胺（337毫克，0.39毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（3.4毫升）中的溶液中加入氢化钠（19毫克，0.47毫摩尔）和甲基碘（36微升，0.58毫摩尔），并在室温下搅拌该混合物3小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（149毫克，收率44%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.23 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.59-0.62 (br m, 2H), 0.86 (dd, 2H, J = 10.44, 5.80 Hz), 0.98 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.08 (br s, 3H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.61-2.64 (br m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 0.6H), 3.54-3.83 (m, 1.4H), 3.58 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 4.04-4.17 (m, 0.6H), 4.72-4.90 (br m, 0.4H), 5.39-5.41 (br m, 2H), 5.69-5.83 (m, 0.6H), 5.96-6.09 (m, 1.4H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 9.04 Hz), 7.17-7.75 (m, 12H)。

(步骤4)

将2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-甲酸[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基乙基]甲基酰胺（145毫克，0.17毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（1.2毫升）中的溶液中添加到预先减压浓缩的四丁基氟化铵（1.7毫升，1.7毫摩尔）中。加入乙二胺（0.29毫升），该混合物在90 ℃下加热的同时搅拌14小时。在冷却后，向该混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，相继用水、10%柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（57毫克，收率90%）。

实施例8

N-[2-(6-羟基甲基-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙酰胺的制造

(步骤1)

N-(2-{6-苄氧基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺的制造

以与实施例1，步骤7中相同的方式，由参比例5中获得的6-苄氧基甲基-3-碘代-6-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-甲酸叔丁酯和参比例2中获得的2-二羟基硼基吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯获得标题化合物。

(步骤2)

N-(2-{6-羟基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙酰胺的制造

向N-(2-{6-苄氧基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺（150毫克，0.23毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（3毫升）中的溶液中加入参比例6中获得的(2-氧代-哌啶-1-基)乙酸（43毫克，0.27毫摩尔）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（52毫克，0.27毫摩尔）和一水合1-羟基苯并三唑（37毫克，0.27毫摩尔），并在室温下搅拌该混合物整夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离有机层，相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯以获得N-(2-{6-苄氧基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙酰胺（158毫克）。在氮气氛下，在室温下向所得N-(2-{6-苄氧基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙酰胺（158毫克）在甲醇（0.8毫升）和四氢呋喃（0.8毫升）的混合溶剂中的溶液中加入20%氢氧化钯-碳（150毫克），并将该混合物在氢气氛下在常压下搅拌4小时。反应混合物经C盐过滤，将滤液减压浓缩以获得标题化合物（120毫克，收率75%）。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: -0.21 (9H, s), -0.04 (9H, s), 0.67 (2H, t, J = 7.86 Hz), 0.86 (2H, t, J = 8.06 Hz), 0.93 (3H, s), 1.44-1.73 (6H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.39 (1H, d, J = 16.52 Hz), 2.59-2.65 (2H, m), 2.59 (1H, d, J = 16.52 Hz), 3.22 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.06 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.86 Hz), 3.81 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 5.44 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.28 Hz), 5.41 (1H, d, J = 11.69 Hz), 6.02 (1H, d, J = 10.48 Hz), 6.07 (1H, d, J = 10.88 Hz), 6.74 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.06 Hz)。

(步骤3)

将N-(2-{6-羟基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙酰胺（63毫克，0.09毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（1.5毫升）中的溶液添加到预先减压浓缩的四丁基氟化铵（0.6毫升，0.6毫摩尔）中。加入乙二胺（0.2毫升），该混合物在80℃下加热的同时搅拌整夜。在冷却后，加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。然后，有机层相继用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残留物通过薄层硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（5.5毫克，收率16%）。

实施例9 – 381的化合物以与上述实施例中相同的方式获得。结构式及其¹H-NMR光谱数据显示在表1-1至1-78中。

在表中，光学活性形式的化合物在实施例No.下标示有（光学活性形式）。

在CDCl₃或DMSO-D₆中以四甲基硅烷作为内标测量¹H-NMR光谱，所有δ值以ppm显示。除非表中另行指明，在400 MHz下测量分辨能力。

表中的符号是指下列。

s: 单峰

d: 二重峰

t: 三重峰

q: 四重峰

dd: 双二重峰

ddd: 双重双二重峰

brs: 宽单峰

m: 多重峰

J: 耦合常数。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表1-9]

[表1-10]

[表1-11]

[表1-12]

[表1-13]

[表1-14]

[表1-15]

[表1-16]

[表1-17]

[表1-18]

[表1-19]

[表1-20]

[表1-21]

[表1-22]

[表1-23]

[表1-24]

[表1-25]

[表1-26]

[表1-27]

[表1-28]

[表1-29]

[表1-30]

[表1-31]

[表1-32]

[表1-33]

[表1-34]

[表1-35]

[表1-36]

[表1-37]

[表1-38]

[表1-39]

[表1-40]

[表1-41]

[表1-42]

[表1-43]

[表1-44]

[表1-45]

[表1-46]

[表1-47]

[表1-48]

[表1-49]

[表1-50]

[表1-51]

[表1-52]

[表1-53]

[表1-54]

[表1-55]

[表1-56]

[表1-57]

[表1-58]

[表1-59]

[表1-60]

[表1-61]

[表1-62]

[表1-63]

[表1-64]

[表1-65]

[表1-66]

[表1-67]

[表1-68]

[表1-69]

[表1-70]

[表1-71]

[表1-72]

[表1-73]

[表1-74]

[表1-75]

[表1-76]

[表1-77]

[表1-78]

实验例：ITK抑制活性

(1) hITK酶的制备

通过在Sf9细胞中强表达FLAG-标记的全长hITK并经抗-FLAG抗体柱提纯，制备hITK酶。

(2) 生物素化的GST-SLP76的制备

通过在大肠杆菌中强表达GST-标记的SLP76 (aa95-175)、经谷胱甘肽琼脂糖柱提纯并将其生物素化，制备生物素化的GST-SLP76。

(3) 溶液的制备

(i) 稀释缓冲液：20 mmol/L 3-(N-吗啉基)丙磺酸（pH 7.0）（DOJINDO LABORATORIES）、10 mmol/L氯化镁（Sigma-Aldrich Corporation）、1 mmol/L二硫苏糖醇（Nacalai Tesque, Inc.）、0.1%明胶（Sigma-Aldrich Corporation）

(ii) 底物溶液：0.2 μg/mL生物素化GST-SLP76、100 μmol/L ATP（Sigma-Aldrich Corporation），用稀释缓冲液制备

(iii) 试验化合物溶液：试验化合物，50%二甲亚砜（DMSO），用稀释缓冲液制备

(iv) 酶溶液：50 ng/mL hITK酶，用稀释缓冲液制备

(v) 对照溶液：从上述(i)、(ii)和(iii)的混合物中除去试验化合物后的溶液

(vi) 空白溶液：从上述(i)、(ii)和(iii)的混合物中除去ATP后的溶液

(vii) 检测缓冲液：0.1 μg/mL抗磷酸酪氨酸(PT66)-Cryptate（Cisbio）、2.5 μg/mL链霉亲和素结合XL665（Cisbio）、50 mmol/L 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸（pH 7.4）（Nacalai Tesque, Inc.）、30 mmol/L EDTA（NipponGene）、0.1% TritonX（Sigma-Aldrich Corporation）、200 mmol/L氟化钾（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.）、0.05%牛血清白蛋白（Sigma-Aldrich Corporation）

(4) ITK抑制活性的测量

将底物溶液（25微升/孔）、试验化合物溶液（5微升/孔）和酶溶液（20微升/孔）添加到96孔半区白板（板，Corning Incorporated 3642）中以开始激酶反应。该板在室温下静置10分钟。然后，将检测缓冲液（50微升/孔）添加到板中。在添加检测缓冲液起2小时后，通过荧光酶标仪测量在620纳米下的荧光强度（在337纳米下激发）和在665纳米下的荧光强度（在620纳米下激发）。

由测得的荧光强度计算各试验化合物的比率（在665纳米下的荧光强度/在620纳米下的荧光强度×10000）。同时，使用空白溶液和对照溶液进行测量，并由下列公式计算各试验化合物的对照值%。

对照物的% = (试验化合物的比率– 空白的比率)/(对照物的比率 – 空白的比率) ×100

ITK抑制率(%)=100-(对照物的%)

由夹住50% ITK抑制率的2个点处的试验化合物浓度计算IC₅₀值。结果以nM值显示在表2中，表中的以%计的数值显示在括号中所示浓度下的ITK抑制率(%)。

表2-1

表2-2

表2-3

表2-4

表2-5

表2-6

表2-7

表2-8

在对实施例380和381的化合物的试验中，底物溶液的ATP浓度为6微摩尔/升。

从上述结果清楚看出，本发明的化合物具有ITK抑制作用。

制剂例1（胶囊的制造）

1) 实施例1的化合物 30 mg

2) 微晶纤维素 10 mg

3) 乳糖 19 mg

4) 硬脂酸镁 1 mg

将1)、2)、3)和4)混合并装在明胶胶囊中。

制剂例2（片剂的制造）

1) 实施例1的化合物 10 g

2) 乳糖 50 g

3) 玉米淀粉 15 g

4) 羧甲基纤维素钙 44 g

5) 硬脂酸镁 1 g

将全部量的1)、2)和3)和30克4)与水捏合，真空干燥并筛分。将筛过的粉末与14克4)和1克5)混合，该混合物通过压片机压片。由此获得1000片片剂，每片各含10毫克实施例1的化合物。

工业适用性

因此，本发明的吲哚化合物可以是有效治疗或预防炎性疾病、过敏性疾病、自体免疫疾病、移植排斥等的药剂。

本申请基于在日本提交的专利申请No. 2009-268040，其内容全部并入本文。

Claims

1. 下式[I]所示的化合物或其可药用盐：

Figure 2010800622993100001DEST_PATH_IMAGE002

其中

R¹是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基；

R²和R³相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基；且

R⁴是下式所示的基团

Figure 2010800622993100001DEST_PATH_IMAGE004

,

其键合至吲哚环的5-位或6-位，

其中

R⁵是

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基，且

R⁶是

(1)氢原子、

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基、

(c)羧基、

(d)C_1-6烷氧基-羰基、

(e)C_6-10芳基、

(f)C_6-10芳氧基、

(g)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基、

(h)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，和

(i)5-或6-元饱和杂环基团，

(3)C_1-6烷氧基、

(4)C_6-10芳基，或

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，或

(a)羟基、

(b)C_1-6烷基、

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_1-6烷氧基-羰基；

R⁷是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基，和

(c)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基，且

R⁸是

(1)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基、

(c)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基、

(d)C_6-10芳基、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基，和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基、

(h)C_6-10芳氧基、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基，和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(iii)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基-羰基，和

(iv)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基-羰基，

(2)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基，

(3)任选被1至3个取代基取代的C_3-6环烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，

(6)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团

(a)C_1-6烷基、

(b)C_1-6烷基-羰基，和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基，或

(9)C_6-10芳基-羰基，或

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基，

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_3-6环烷基。

2. 下式[I-a]所示的化合物或其可药用盐：

Figure 2010800622993100001DEST_PATH_IMAGE006

其中

R¹是

(1)氢原子、

(2)羟基，或

(3)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基；

R²和R³相同或不同并且各自是

(1)氢原子，或

(2)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基；

(a)羟基、

(b)C_1-6烷氧基，和

(c)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨基，且

R⁸是

(1)任选被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基、

(c)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基、

(d)C_6-10芳基、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基，和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基、

(h)C_6-10芳氧基、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基，和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(iii)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基-羰基，和

(iv)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基-羰基，

(2)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基，

(3)任选被1至3个取代基取代的C_3-6环烷基，所述取代基选自

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，

(6)任选被C_1-6烷基取代的5-或6-元不饱和杂环基团，

(a)C_1-6烷基、

(b)C_1-6烷基-羰基，和

(c)氧代基，

(8)C_3-6环烷氧基，或

(9)C_6-10芳基-羰基，或

(a)羟基、

(b)任选被羟基取代的C_1-6烷基、

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)C_3-6环烷基。

3. 根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中

R¹是氢原子；且

R²和R³相同或不同并且各自是C_1-6烷基。

4. 根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中

R^7’是C_1-6烷基；且

R⁸是被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自

(a)羟基、

(b)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基、

(c)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基、

(d)C_6-10芳基、

(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、

(i)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基，和

(iv)氧代基，

(g)C_3-6环烷氧基、

(h)C_6-10芳氧基、

(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、

(j)5-或6-元饱和杂环氧基，和

(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自

(iii)任选被C_6-10芳基取代的C_1-6烷氧基-羰基，和

(iv)任选被C_1-6烷氧基取代的C_3-6环烷基-羰基。

5. 选自下式的化合物

Figure 2010800622993100001DEST_PATH_IMAGE008

Figure 2010800622993100001DEST_PATH_IMAGE010

Figure 2010800622993100001DEST_PATH_IMAGE012

或其可药用盐。

6. 包含根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。

7. 包含根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐的ITK抑制剂。

8. 包含根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐的炎性疾病的治疗或预防剂。

9. 根据权利要求8的药剂，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。

10. 过敏性疾病的治疗或预防剂，其包含根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。

11. 自体免疫疾病的治疗或预防剂，其包含根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。

12. 根据权利要求11的药剂，其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。

13. 移植排斥抑制剂，其包含根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。

14. 抑制哺乳动物的ITK的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。

15. 治疗或预防哺乳动物的炎性疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。

16. 根据权利要求15的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。

17. 治疗或预防哺乳动物的过敏性疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。

18. 治疗或预防哺乳动物的自体免疫疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。

19. 根据权利要求18的方法，其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。

20. 抑制哺乳动物的移植排斥的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。

21. 根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐用于制造炎性疾病的治疗或预防剂的用途。

22. 根据权利要求21的用途，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。

23. 根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐用于制造过敏性疾病的治疗或预防剂的用途。

24. 根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐用于制造自体免疫疾病的治疗或预防剂的用途。

25. 根据权利要求24的用途，其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。

26. 根据权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐用于制造移植排斥抑制剂的用途。