PT2505586E - Composto de indole e sua utilização farmacêutica - Google Patents

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Kikuchi Shinichi
Inoue Teruhiko
Kaya Tetsudo
Matsumura Koji
Masuo Ritsuki
Suzuki Motoya
Maekawa Michihide
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Japan Tobacco Inc
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTO DE INDOLE E SUA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um composto de indole e a uma sua utilização farmacêutica. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um composto para a profilaxia ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças autoimunes, rejeição de transplantes e semelhantes, por supressão de células Th2 e/ou mastócitos funcionais pela inibição da cinase de células T induzivel (ITK), e à sua utilização. Técnica Anterior A ITK é uma tirosina-cinase de tipo não recetora que pertence à familia Tec e é essencial para a ativação de células T, e é principalmente expressa em células T, mastócitos e células assassinas naturais. A ITK é ativada em células T após estimulação do recetor de células T (TCR), e é ativada em mastócitos após ativação do recetor de alta afinidade de imunoglobulina (Ig) E. Subsequente à estimulação do recetor em células T, a Lck, a qual é um membro da familia de tirosina-cinases Src, fosforila a Y511 na ansa do dominio cinase de ITK. A ITK ativada é, em conjunto com a Zap-70, necessária para a fosforilação e ativação de PLC-γ. A PLC-γ catalisa a formação de ácido inositol-1,4,5-trisfosfórico e diacilglicerol, originando a mobilização de cálcio e ativação de PKC, respetivamente. Estes eventos ativam muitas vias a jusante e, finalmente, provocam a produção de citocinas em células Tea desgranulação em mastócitos.
Estudos utilizando ratinhos com ITK anulada confirmaram que a ITK está envolvida na diferenciação de células Th2.
A célula Th2 é um tipo de célula T auxiliar positiva para CD4 (células Th) , a qual se diferencia a partir de células T nalf por estimulação de antigénio, e produz citocina. As citocinas, tais como interleucina (IL)-4, IL-5, IL-13 e semelhantes, produzidas pelas células Th2 são denominadas citocinas Th2 e são conhecidas como estando envolvidas no mecanismo de doença alérgica e semelhantes, uma vez que promove a produção de anticorpos por células plasmáticas diferenciadas a partir de células B e ativa células, tais como eosinófilos (um tipo de granulócitos) e semelhantes. Tal como as células Th2, as células Thl que se diferenciam a partir das células T naif produzem as denominadas citocinas Thl, tais como interferão (IFN)-y e semelhantes, e as células Thl e as células Th2 mantêm uma relação de equilíbrio denominado equilíbrio Thl/Th2 através da supressão das funções uma da outra. Um desequilíbrio para qualquer das citocinas é considerado originar doenças específicas para cada delas. 0 ratinho com ITK anulada foi referido como inibindo seletivamente a diferenciação celular Th2 e a produção de citocinas Th2.
Além do mais, foi referido que a inibição de ITK inibe a ativação de mastócitos.
Os mastócitos contêm vários mediadores químicos, tal como histamina. Quando um antigénio se liga à IgE ligada à superfície celular, a reticulação estabelecida desencadeia a ativação de células, a qual origina, consequentemente, a libertação do seu conteúdo (mediadores químicos, tais como histamina e semelhantes) (desgranulação). Dos mediadores químicos libertados a partir dos mastócitos, a histamina e semelhantes, têm uma ação de constrição do músculo liso brônquico, um efeito de melhoramento da permeabilidade de vasos sanguíneos, uma ação secretora na mucosa e semelhantes e provocam asma e doenças alérgicas.
Por conseguinte, prevê-se que um inibidor de ITK que suprima a proliferação de células Th2 e a produção de citocinas Th2, e/ou suprima a desgranulação e produção de histamina e semelhantes por supressão da ativação de mastócitos exiba um efeito como um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças que envolvam a proliferação de células Th2, produção de citocinas Th2, desgranulação, produção de histamina e semelhantes, por exemplo, doenças inflamatórias, doenças alérgicas e semelhantes.
Recentemente, foi sugerido que a ITK estaria também envolvida na ativação de células Thl7, as quais são um tipo de células Th, e prevê-se que um inibidor de ITK exiba efeito como um agente para o tratamento ou profilaxia das doenças que envolvam células Thl7, tal como as doenças autoimunes (e. g., reumatismo e semelhantes).
Além disso, foi sugerido que a ITK estaria envolvida numa reação mista de linfócitos. Assim, prevê-se que um inibidor de ITK exiba um efeito como um inibidor de rejeição no transplante.
Além disso, foi sugerido que a ITK estaria envolvida na infeção por HIV. Assim, prevê-se que um inibidor de ITK exiba um efeito como um agente profilático ou terapêutico para a infeção por HIV. 0 documento US 2007/0254937 refere-se a derivados de tienopirazole, sua preparação, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, e as suas utilizações farmacêuticas no tratamento de estados patológicos capazes de serem modulados pela inibição de proteina-cinases, em particular tirosina-cinase induzivel por interleucina-2 (ITK).
Divulgação da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção A presente invenção tem por objetivo proporcionar um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias, um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças alérgicas, um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças autoimunes, um inibidor de rejeição de transplante e semelhantes, o qual se baseia numa ação inibidora de ITK.
Meios para Resolver os Problemas A presente requerente realizou estudos intensivos numa tentativa para desenvolver um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias, um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças alérgicas, um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças autoimunes, um inibidor de rejeição de transplante e semelhantes, o qual baseia-se numa ação inibidora de ITK, e estabeleceu um composto de indole tendo uma ação inibidora de ITK, o que resultou na realização da presente invenção.
Por conseguinte, a presente invenção proporciona o seguinte.
[1] Um composto representado pela seguinte fórmula [I] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que R1 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io; R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alguilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6; e R4 é um grupo representado por
0 gual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de índole, em gue R5 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6, e R6 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alguilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6, (c) um grupo carboxilo, (d) um grupo alcoxi Ci-6~carbonilo, (e) um grupo arilo Ce-ior (f) um grupo ariloxilo Ce-io, (g) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com grupo (s) alguilo Ci-6, (h) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6, e (i) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, (3) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo arilo C6-io, ou (5) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci_6, ou R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros (a referida amina cíclica está opcionalmente condensada com heterociclo insaturado de 5 ou 6 membros) opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6, (c) um grupo alcoxilo Ci_6, e (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo; R7 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6^ e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6/· e R8 é (1) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Ce-io»· (c) um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo C1-er (d) um grupo arilo Cõ-ior (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxilo Ci_6/ e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, (h) um grupo ariloxilo C6-icu (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros, (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros, e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci_6, (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-io, e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo Ci-6, (2) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-icu (3) um grupo cicloalquilo C3-e opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-e, (4) um grupo arilo C6-io opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído(s) com 1 a 3 átomos de halogéneo, (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo(s) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído (s) com grupo (s) arilo C6-ior (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci_6, (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Cisr (b) um grupo alquil Ci-6~carbonilo, e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, ou (9) um grupo aril C6-io_carbonilo, ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo e, opcionalmente, substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci-6, e (d) um grupo cicloalquilo C3-6· [2] Um composto representado pela seguinte fórmula [I-a] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que R1 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io; R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alguilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci~e; R7 é um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6, e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6, e R8 é (1) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-nu (c) um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-e, (d) um grupo arilo C6-icu (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxilo Ci_6/ e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, (h) um grupo ariloxilo C6-icu (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros, (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros, e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci_6, (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-io, e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo Ci-6, (2) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-icu (3) um grupo cicloalquilo C3-e opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-e, (4) um grupo arilo C6-io opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído(s) com 1 a 3 átomos de halogéneo, (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo(s) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído (s) com grupo (s) arilo C6-ior (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci_6, (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Cisr (b) um grupo alquil Ci-6~carbonilo, e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, ou (9) um grupo aril C6-io_carbonilo, ou R7' e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo e, opcionalmente, substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci-6, e (d) um grupo cicloalquilo C3-6· [3] 0 composto de acordo com a [2] supramencionada, em que R1 é um átomo de hidrogénio; e R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci—6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[4] 0 composto de acordo com a [3] supramencionada, em que R7' é um grupo alquilo Ci-6,” e R8 é um grupo alquilo Ci_6 substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-ior (c) um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci_6, (d) um grupo arilo C6~io, (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxilo Ci-6^ e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, (h) um grupo ariloxilo C6-i0f (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros, (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros, e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci-6, (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io/· e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo Ci-6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[5] Um composto selecionado das seguintes fórmulas
e
J ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[6] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
[7] Um inibidor de ITK compreendendo o composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[8] Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença inflamatória, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[9] 0 agente de acordo com a [8] supramencionada, em que a doença inflamatória é artrite reumatoide.
[10] Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença alérgica, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[11] Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença autoimune, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[12] 0 agente de acordo com a [11] supramencionada, em que a doença autoimune é artrite reumatoide.
[13] Um inibidor de rejeição de transplante, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[14] 0 composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de inibição de ITK num mamífero.
[15] 0 composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória num mamífero.
[16] 0 composto para utilização de acordo com a [15] supramencionada, em que a doença inflamatória é artrite reumatoide.
[17] 0 composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença alérgica num mamifero.
[18] 0 composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença autoimune num mamífero.
[19] 0 composto para utilização de acordo com a [18] supramencionada, em que a doença autoimune é artrite reumatoide.
[20] O composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de supressão de rejeição de transplante num mamífero.
[21] Utilização do composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para produzir um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença inflamatória.
[22] A utilização de acordo com a [21] supramencionada, em que a doença inflamatória é artrite reumatoide.
[23] Utilização do composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para produzir um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença alérgica.
[24] Utilização do composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para produzir um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença autoimune.
[25] A utilização de acordo com a [24] supramencionada, em que a doença autoimune é artrite reumatoide.
[26] Utilização do composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para produzir um inibidor de rejeição de transplante.
[27] Um kit comercial que compreende (a) uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo e (b) uma descrição escrita associada ao mesmo, a qual declara que a composição farmacêutica pode ou deve ser utilizada para tratar ou prevenir uma doença inflamatória, uma doença alérgica ou uma doença autoimune.
[28] Uma embalagem comercial compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer uma de [1] a [5] supramencionadas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo e (b) uma descrição escrita associada à mesma, a qual declara que a composição farmacêutica pode ou deve ser utilizada para tratar ou prevenir uma doença inflamatória, uma doença alérgica ou uma doença autoimune.
[1'] Um composto representado pela seguinte fórmula [I'] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato:
em que R1' é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io; R2' e R3' são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6; e R4 é um grupo representado por
0 qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole, em que
Rb é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6, e R6' é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6, (c) um grupo carboxilo, (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, (e) um grupo arilo C6-io/· (f) um grupo ariloxilo Ce-icu (g) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci_6, (h) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci_6, e (i) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, (3) um grupo alcoxilo Ci-6, (4) um grupo arilo C6-io, ou (5) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci_6, ou R5' e R6' formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros (a amina cíclica está opcionalmente condensada com um heterociclo insaturado de 5 ou 6 membros) , a qual está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6, (c) um grupo alcoxilo Ci_6, e (d) um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo; R7 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6r e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com grupo (s) alquilo Ci-6, e R8' é (1) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Ce-io, (c) um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo C1-6, (d) um grupo arilo Ce-io, (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo C1-6, (iii) um grupo alcoxilo Ci-6, e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3_6, (h) um grupo ariloxilo Ce-io, (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros, (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros, e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci-6, (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) arilo Ce-ior e (iv) um grupo cicloalquil C3-6_carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo Ci-6, (2) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-i0f (3) um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6f (4) um grupo arilo Cô-io opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído (s) com 1 a 3 átomos de halogéneo, (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo(s) alquilo Ci-6 opcionalmente subst ituído (s) com grupo (s) arilo C6-ior (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6, (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci-6r (b) um grupo alquil Ci_6_carbonilo, e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3~e, ou (9) um grupo aril C6-io~carbonilo, ou R7" e R8' formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo e opcionalmente substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci_6, e (d) um grupo cicloalquilo C3-6· [2'] Um composto representado pela seguinte fórmula [I * —a] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato:
em que R1' é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Cô-io; R2' e R3' são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-e opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-ε; R7 é um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6, e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com grupo (s) alquilo Ci-6, e R8' é (1) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Cô-io, (c) um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo C1-6, (d) um grupo arilo Ce-io, (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo C1-6, (iii) um grupo alcoxilo Ci_6, e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3_6, (h) um grupo ariloxilo C6-nu (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros, (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros, e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci-6, (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-io/· e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo Ci-6, (2) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6^10, (3) um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-e, (4) um grupo arilo Cô-io opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído (s) com 1 a 3 átomos de halogéneo, (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo(s) alquilo Ci-6 opcionalmente subst ituído (s) com grupo (s) arilo C6-ior (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6, (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci-6f (b) um grupo alquil Ci-6-carbonilo, e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3_6, ou (9) um grupo aril C6-io~carbonilo, ou R7'" e R8' formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo e opcionalmente substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci-6, e (d) um grupo cicloalquilo C3-6· [3'] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
[4'] Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença inflamatória, compreendendo o composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
[5'] Um inibidor de ITK que compreende o composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
[6'] Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença alérgica, compreendendo o composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
[7'] Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença autoimune, compreendendo o composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
[8'] Um inibidor de rejeição de transplante, compreendendo o composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
[9'] 0 composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória num mamífero.
[10'] O composto de acordo com a [1'] ou [2' ] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença alérgica num mamífero.
[11'] O composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença autoimune num mamífero.
[12'] O composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, para utilização num método para suprimir a rejeição de transplante num mamífero.
[13'] Utilização do composto de acordo com a [1'] ou [2'] supramencionada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato para produzir um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença inflamatória.
Efeito da Invenção O composto de indole da presente invenção inibe eficazmente a atividade ITK, suprime a proliferação e ativação de células Th2, e/ou suprime a ativação de mastócitos. Por conseguinte, é eficaz como um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças que envolvem a proliferação ou a ativação de células Th2 ou a ativação de mastócitos, por exemplo, doenças alérgicas, doenças inflamatórias e doenças autoimunes, ou como um inibidor de rejeição de transplante.
Descrição de Formas de Realização A presente invenção é explicada em pormenor a seguir. A definição dos termos utilizados na presente descrição é como se segue. 0 "opcionalmente substituído" inclui a substituição e sem substituição (nenhuma substituição) na posição substituível de um grupo objeto. Aqui, "nenhuma substituição" significa que todas as posições substituíveis de um grupo objeto são, cada, um átomo de hidrogénio.
Os exemplos de "átomo de halogéneo" incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. 0 "grupo alquilo Ci_6" significa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou cadeia ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo neopentilo, um grupo 1,2-dimetilpropilo, um grupo 1-etilpropilo, um grupo hexilo, um grupo iso-hexilo, um grupo 1,2,2-trimetilpropilo, um grupo 1,1-dimetilbutilo, um grupo 2.2- dimetilbutilo, um grupo 3,3-dimetilbutilo, um grupo 2-etilbutilo e semelhantes. 0 "grupo alcoxilo Ci-6" significa um grupo hidroxilo substituído com o "grupo alquilo Ci_6" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo, um grupo butoxilo, um grupo isobutoxilo, um grupo sec-butoxilo, um grupo terc-butoxilo, um grupo pentiloxilo, um grupo isopentiloxilo, um grupo neopentiloxilo, um grupo 1,2-dimetilpropiloxilo, um grupo 1-etilpropiloxilo, um grupo hexiloxilo, um grupo iso-hexiloxilo, um grupo 1,2,2-trimetilpropiloxilo, um grupo 1,1-dimetilbutiloxilo, um grupo 2,2-dimetilbutiloxilo, um grupo 3.3- dimetilbutiloxilo, um grupo 2-etilbutiloxilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquilo C3-6" significa um grupo hidrocarboneto saturado monocíclico possuindo 3 a 6 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquiloxilo C3-6" significa um grupo hidroxilo substituído com o "grupo cicloalquilo C3-6" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo ciclopropiloxilo, um grupo ciclobutiloxilo, um grupo ciclopentiloxilo, um grupo ciclo-hexiloxilo e semelhantes. 0 "grupo arilo C6-io" significa um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 10 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, um grupo 2-naftilo e semelhantes. É preferido um grupo fenilo. 0 "grupo ariloxilo C6-io" significa um grupo hidroxilo substituído com o "grupo arilo C6-io" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo fenoxilo, um grupo 1-naftiloxilo, um grupo 2-naftiloxilo e semelhantes. É preferido um grupo fenoxilo. 0 "grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros" significa um grupo heterocíclico monocíclico insaturado ou parcialmente insaturado possuindo 5 ou 6 átomos constituintes de anel, o qual contém, além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre. Quando o grupo contém um átomo de enxofre como um heteroátomo, o átomo de enxofre está opcionalmente mono- ou dioxidado. Os exemplos de tais grupos incluem um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo oxazolilo, um grupo oxazolinilo, um grupo isoxazolilo, um grupo isoxazolinilo, um grupo tiazolilo, um grupo tiazolinilo, um grupo isotiazolilo, um grupo isotiazolinilo, um grupo imidazolilo, um grupo imidazolinilo, um grupo pirazolilo, um grupo pirazolinilo, um grupo oxadiazolilo (um grupo 1,2,5-oxadiazolilo, um grupo 1,3,4- oxadiazolilo, um grupo 1.2.4- oxadiazolilo), um grupo tiadiazolilo (um grupo 1.2.5- tiadiazolilo, um grupo 1,3,4-tiadiazolilo, um grupo 1,2,4-tiadiazolilo), um grupo triazolilo (um grupo 1,2,3-triazolilo, um grupo 1,2,4-triazolilo), um grupo tetrazolilo, um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirazinilo, um grupo triazinilo, um grupo di-hidropiridilo e semelhantes. 0 "grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros" significa um grupo hidroxilo substituído com o "grupo heterocíclico insaturado de 5-ou 6 membros" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo furiloxilo, um grupo tieniloxilo, um grupo pirroliloxilo, um grupo oxazoliloxilo, um grupo oxazoliniloxilo, um grupo isoxazoliloxilo, um grupo isoxazoliniloxilo, um grupo tiazoliloxilo, um grupo tiazoliniloxilo, um grupo isotiazoliloxilo, um grupo isotiazoliniloxilo, um grupo imidazoliloxilo, um grupo imidazoliniloxilo, um grupo pirazoliloxilo, um grupo pirazoliniloxilo, um grupo oxadiazoliloxilo (um grupo 1,2,5-oxadiazoliloxilo, um grupo 1,3,4-oxadiazoliloxilo, um grupo 1,2,4-oxadiazoliloxilo), um grupo tiadiazoliloxilo (um grupo 1,2,5-tiadiazoliloxilo, um grupo 1,3,4-tiadiazoliloxilo, um grupo 1,2,4-tiadiazoliloxilo), um grupo triazoliloxilo (um grupo 1,2,3-triazoliloxilo, um grupo 1,2,4-triazoliloxilo), um grupo tetrazoliloxilo, um grupo piridiloxilo, um grupo pirimidiniloxilo, um grupo piridaziniloxilo, um grupo piraziniloxilo, um grupo triaziniloxilo, um grupo di-hidropiridiloxilo e semelhantes. 0 "grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros" significa um grupo heterocíclico monocíclico saturado possuindo 5 a 8 átomos constituintes de anel, que contém, além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre. Quando o grupo contém um átomo de enxofre como um heteroátomo, o átomo de enxofre está opcionalmente mono- ou dioxidado. Os exemplos de tais grupos incluem um grupo pirrolidinilo, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo tetra-hidrotienilo, um grupo tetra-hidrotiopiranilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo isoxazolidinilo, um grupo tiazolidinilo, um grupo isotiazolidinilo, um grupo imidazolidinilo, um grupo pirazolidinilo, um grupo piperidilo (incluindo um grupo piperidino), um grupo morfolinilo (incluindo um grupo morfolino), um grupo tiomorfolinilo (incluindo um grupo tiomorfolino) , um grupo piperazinilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo 1.1- dioxidotetra-hidrotienilo, um grupo 1,1-dioxidotetra-hidrotiopiranilo, um grupo 1,1-dioxidotiomorfolinilo (incluindo um grupo 1,1-dioxidotiomorfolino) e semelhantes. 0 "grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros" significa, entre os "grupos heterocíclicos saturados de 5 a 8 membros" supramencionados, um grupo possuindo 5 ou 6 átomos constituintes de anel, e os seus exemplos incluem um grupo pirrolidinilo, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo tetra-hidrotienilo, um grupo tetra-hidrotiopiranilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo isoxazolidinilo, um grupo tiazolidinilo, um grupo isotiazolidinilo, um grupo imidazolidinilo, um grupo pirazolidinilo, um grupo piperidilo (incluindo um grupo piperidino), um grupo morfolinilo (incluindo um grupo morfolino), um grupo tiomorfolinilo (incluindo um grupo tiomorfolino) , um grupo piperazinilo, um grupo 1.1- dioxidoisotiazolidinilo, um grupo 1,1-dioxidotetra-hidrotienilo, um grupo 1,1-dioxidotetra-hidrotiopiranilo, um grupo 1,1- dioxidotiomorfolinilo (incluindo um grupo 1.1- dioxidotiomorfolino) e semelhantes. 0 "grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros" significa um grupo hidroxilo substituído com o "grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo pirrolidiniloxilo, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra-hidropiraniloxilo, um grupo tetra-hidrotieniloxilo, um grupo tetra-hidrotiopiraniloxilo, um grupo oxazolidiniloxilo, um grupo isoxazolidiniloxilo, um grupo tiazolidiniloxilo, um grupo isotiazolidiniloxilo, um grupo imidazolidiniloxilo, um grupo pirazolidiniloxilo, um grupo piperidiloxilo (incluindo um grupo piperidinoxilo), um grupo morfoliniloxilo (incluindo um grupo morfolinoxilo), um grupo tiomorfoliniloxilo (incluindo um tiomorfolinoxilo), um grupo piperaziniloxilo, um grupo 1,1-dioxidoisotiazolidiniloxilo, um grupo 1,1-dioxidotetra-hidrotieniloxilo, um grupo 1,1-dioxidotetra-hidrotiopiraniloxilo, um grupo 1,1-dioxidotiomorfoliniloxilo (incluindo um grupo 1,1-dioxidotiomorfolinooxilo) e semelhantes. 0 "grupo alquil Ci-6-carbonilo" significa um grupo carbonilo ao qual está ligado o "grupo alquilo Ci-6" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo acetilo, um grupo propanoílo, um grupo butanoilo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoílo, um grupo 3-metilbutanoílo e semelhantes. 0 "grupo alcoxi Ci-6-carbonilo" significa um grupo carbonilo ao qual está ligado o "grupo alcoxilo Ci-6" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo propoxicarbonilo, um grupo isopropoxicarbonilo, um grupo butoxicarbonilo, um grupo isobutoxicarbonilo, um grupo sec-butoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo pentiloxicarbonilo, um grupo isopentiloxicarbonilo, um grupo neopentiloxicarbonilo, um grupo hexiloxicarbonilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquil C3-6-carbonilo" significa um grupo carbonilo ao qual está ligado o "grupo cicloalquilo C3-e" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclobutilcarbonilo, um grupo ciclopentilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo e semelhantes. 0 "grupo aril C6-io-carbonilo" significa um grupo carbonilo ao qual está ligado o "grupo arilo Οδ-ίο" supramencionado, e os seus exemplos incluem um grupo benzoilo e semelhantes. 0 "grupo carboxi-alcoxilo Ci-e" significa o "grupo alcoxilo Ci-6" supramencionado ao qual está ligado um grupo carboxilo, e os seus exemplos incluem um grupo carboximetoxilo, um grupo 2-carboxietoxilo, um grupo 3-carboxipropoxilo, um grupo 2-carboxi-l-metiletoxilo, um grupo 4-carboxibutoxilo e semelhantes. É preferido um carboximetoxilo. A "amina cíclica de 5 ou 6 membros" significa um heterociclo saturado possuindo 5 ou 6 átomos constituintes de anel, o qual contém, pelo menos, um átomo de azoto, além de átomos de carbono, além disso contém opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, o qual está ligado através do átomo de azoto constituinte do anel. Quando o anel contém um átomo de enxofre como um heteroátomo, o átomo de enxofre está opcionalmente mono- ou dioxidado. Os exemplos de um tal anel incluem pirrolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 1,1-dioxidoisotiazolidina, 1,1-dioxidotiomorfolina e semelhantes. 0 "heterociclo insaturado de 5 ou 6 membros" significa um grupo heterociclico monociclico insaturado ou parcialmente insaturado possuindo 5 ou 6 átomos constituintes de anel, que contém, além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre. Quando o anel contém um átomo de enxofre como um heteroátomo, o átomo de enxofre está opcionalmente mono- ou dioxidado. Os exemplos de tais anéis incluem furano, tiofeno, pirrole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, imidazole, pirazole, oxadiazole, tiadiazole, triazole, tetrazole, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, riazina e semelhantes.
Cada grupo de um composto representado pela fórmula [I] (a seguir, por vezes, abreviado como composto [I]) é explicado a seguir. R1 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) e, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio. R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo) e são, de um modo preferido, iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo). R4 é um grupo representado por
o qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole. R4 é de um modo preferido [0052]
o qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole, ou
o qual está ligado na posição 6 do anel de indole, e de um modo mais preferido
o qual está ligado na posição 6 do anel de indole. R5 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo). R6 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo, um grupo 1,2-dimetilpropilo, um grupo 1,2,2-trimetilpropilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo), (c) um grupo carboxilo, (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo), (e) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (f) um grupo ariloxilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (g) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupos alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (h) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo furilo, um grupo pirrolilo, um grupo tiazolilo, um grupo tetrazolilo, um grupo imidazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo), e (i) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo morfolinilo), (3) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), ou (5) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo 1,3,4-tiadiazolilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo).
Alternativamente, R5 e R5 podem formar, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina) (a amina cíclica está opcionalmente condensada com um heterociclo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, imidazole)) , a qual está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo), (c) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo terc-butoxicarbonilo). R7 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), de um modo preferido um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo), e , de um modo mais preferido, um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo). R8 é (1) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (c) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (d) um grupo arilo Cõ-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo morfolinilo (incluindo um grupo morfolino), um grupo 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo imidazolidinilo) °Pcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes Selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci-6 (de urn modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de urn modo preferido, um grupo ciclopentiloxilo), (h) um grupo ariloxilo Cô-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo piridiloxilo), (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra-hidropiraniloxilo), e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci_6 (de urn modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo carboximetoxilo), (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo, um grupo propanoílo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoílo, um grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente substituído com 1 a 3 subst ituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Cõ-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (2) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) , (3) um grupo cicloalquilo C3_6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci—6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo (de um modo preferido, um átomo de flúor), (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo isoxazolilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (b) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo), e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexiloxilo), ou (9) um grupo aril C6-io_carbonilo (de um modo preferido, um grupo benzoilo). R8 é, de um modo preferido, um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo) substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (c) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (d) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo morfolinilo (incluindo um grupo morfolino), um grupo 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo imidazolidinilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentiloxilo), (h) um grupo ariloxilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo piridiloxilo), (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra-hidropiraniloxilo), e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo carboximetoxilo), (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo, um grupo propanoílo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoílo, um grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo). R8 é de um modo mais preferido um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo) substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (c) um grupo cicloalquilo C3_6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (d) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) oxo, e (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo morfolinilo (incluindo um grupo morfolino)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo. R8 é de um modo particularmente preferido um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo) substituído com grupo(s) heterocíclico(s) saturado(s) de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo morfolino) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo.
Alternativamente, R7 e R8 podem formar, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo (de um modo preferido, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) e, opcionalmente, substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexilo).
Como Composto [I], é preferido um composto em que R1 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo); R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo); e R4 é
o qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole, ou
o qual está ligado na posição 6 do anel de indole (de um modo preferido,
o qual está ligado na posição 6 do anel de índole), em que R5 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo), e R6 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo, um grupo 1,2-dimetilpropilo, um grupo 1,2,2-trimetilpropilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo), (c) um grupo carboxilo, (d) um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo), (e) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (f) um grupo ariloxilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (g) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (h) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo furilo, um grupo pirrolilo, um grupo tiazolilo, um grupo tetrazolilo, um grupo imidazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), e (i) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo morfolinilo), (3) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), ou (5) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo 1,3,4-tiadiazolilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), ou R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina) (a amina cíclica está opcionalmente condensada com um heterociclo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, imidazole) ) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo), (c) um grupo alcoxilo Ci^6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo terc-butoxicarbonilo); R7 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) [de um modo preferido, um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubst ituido com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo)], e R8 é (1) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (c) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo) , (d) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo(s) 0X0, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo morfolinilo (incluindo um grupo morfolino), um grupo 1, 1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo imidazolidinilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de urn modo preferido, um grupo ciclopentiloxilo), (h) um grupo ariloxilo Cô-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo piridiloxilo), (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra-hidropiraniloxilo), e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci-6 (de urn modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo carboximetoxilo), (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de urn modo preferido, um grupo acetilo, um grupo propanoílo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoílo, um grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Cô-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (2) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo) opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-1 o (de um modo preferido, um grupo fenilo) , (3) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo (de um modo preferido, um átomo de flúor), (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo isoxazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (b) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo), e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexiloxilo), ou (9) um grupo aril C6-io_carbonilo (de um modo preferido, um grupo benzoílo), ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo (de um modo preferido, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2- oxooxazolidina) e, opcionalmente, substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexilo).
Em particular, é particularmente preferido um composto em que R1 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6_i0 (de um modo preferido, um grupo fenilo); R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo); R4 é
que está ligado na posição 6 do anel de indole, em que R7 é um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), e R8 é (1) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (c) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (d) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo morfolinilo (incluindo um grupo morfolino), um grupo 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo imidazolidinilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentiloxilo), (h) um grupo ariloxilo Cô-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo piridiloxilo), (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra-hidropiraniloxilo), e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo carboximetoxilo), (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo, um grupo propanoilo, um grupo 2-metilpropanoilo, um grupo 2,2-dimetilpropanoilo, um grupo 3-metilbutanoilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Cô-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (2) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo) opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) , (3) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci^6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) opcionalmente substituído com um grupo alguilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo (de um modo preferido, um átomo de flúor), (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo isoxazolilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (7) um grupo heterocí clico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (b) um grupo alquil Ci_6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo), e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3_6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexiloxilo), ou (9) um grupo aril C6-io_carbonilo (de um modo preferido, um grupo benzoilo), ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo (de um modo preferido, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2 oxooxazolidina) e opcionalmente substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo (s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexilo), isto é, um composto representado pela fórmula supramencionada [I-a].
Como um composto representado pela fórmula [I-a], é preferido um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio; R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) ; R7' é um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo), e R8 é um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo) substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (c) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo C1-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (d) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo morfolinilo (incluindo um grupo morfolino), um grupo 1, 1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo imidazolidinilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentiloxilo), (h) um grupo ariloxilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo piridiloxilo), (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra- hidropiraniloxilo), e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo carboximetoxilo), (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo, um grupo propanoilo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoílo, um grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo).
Noutra forma de realização, como composto [I], é preferido um composto representado pela fórmula supramencionada [I'] (a seguir por vezes abreviado como composto [I'])· Cada grupo do composto [I'] é explicado a seguir. R1' é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Οβ-ιο (de um modo preferido, um grupo fenilo). R2' e R3' são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo). R4' é um grupo representado por
o qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole. R4' é de um modo preferido
o qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole, ou
o qual está ligado na posição 6 do anel de indole, de um modo mais preferido,
o qual está ligado na posição 6 do anel de indole. R5' é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo). R6' é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo, um grupo 1,2-dimetilpropilo, um grupo 1,2,2-trimetilpropilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo), (c) um grupo carboxilo, (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo), (e) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (f) um grupo ariloxilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (g) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (h) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo furilo, um grupo pirrolilo, um grupo tiazolilo, um grupo tetrazolilo, um grupo imidazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo), e (i) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo morfolinilo), (3) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), ou (5) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo 1,3,4-tiadiazolilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo).
Alternativamente, R5' e R6' podem formar, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina) (a amina cíclica está opcionalmente condensada com um heterociclo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, imidazole) ) , o qual está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo), (c) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo terc-butoxicarbonilo). R7 e (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), de um modo preferido um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo). R8' é (1) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (c) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (d) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo morfolinilo, um grupo 1, 1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo imidazolidinilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci-e (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentiloxilo), (h) um grupo ariloxilo Ce-ιο (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo piridiloxilo), (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra-hidropiraniloxilo), e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (ii) um grupo alquil Ci-6_carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo, um grupo propanoílo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoílo, um grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente substituído com 1 a 3 subst ituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxi Ci-6~carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Cô-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (2) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo) opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) , (3) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci—6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo (de um modo preferido, um átomo de flúor), (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo isoxazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (b) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo), e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexiloxilo), ou (9) um grupo aril C6-io_carbonilo (de um modo preferido, um grupo benzoílo).
Alternativamente, R7" e R8' pode formar, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo (de um modo preferido, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) e, opcionalmente, ainda substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexilo).
Como composto [!'], é preferido um composto em que R1' é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo); R2' e R3' são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo); R4' é
o qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole, ou
o qual está ligado na posição 6 do anel de indole (de um modo preferido,
o qual está ligado na posição 6 do anel de índole), em que R5' é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo), e R6' é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo Ci-e (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo, um grupo 1,2-dimetilpropilo, um grupo 1,2,2-trimetilpropilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo), (c) um grupo carboxilo, (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo), (e) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (f) um grupo ariloxilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (g) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com grupo (s) alguilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (h) um grupo heterociclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo furilo, um grupo pirrolilo, um grupo tiazolilo, um grupo tetrazolilo, um grupo imidazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), e (i) um grupo heterociclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo morfolinilo), (3) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), ou (5) um grupo heterociclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo 1,3,4-tiadiazolilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo) , ou R5' e R6' formam, em conjunto com o átomo de azoto ao gual estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina) (a amina cíclica está opcionalmente condensada com um heterociclo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, imidazole)) , a qual está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo), (c) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo terc-butoxicarbonilo); R7" é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo C1-5 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com grupo (s) alguilo C1-6 (de um modo preferido, um grupo metilo)], e R8' é (1) um grupo alguilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (c) um grupo cicloalquilo C3_6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo C1-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (d) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo morfolinilo, um grupo 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo imidazolidinilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Cι-g (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentiloxilo), (h) um grupo ariloxilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo piridiloxilo), (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra-hidropiraniloxilo), e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo, um grupo propanoilo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoilo, um grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (2) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo) opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) , (3) um grupo cicloalguilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci—6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo (de um modo preferido, um átomo de flúor), (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo isoxazolilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (b) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo), e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexiloxilo), ou (9) um grupo aril C6-io-carbonilo (de um modo preferido, um grupo benzoilo), ou R7" e R8' formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo (de um modo preferido, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) e opcionalmente ainda substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci_5 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo (s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexilo).
Entre os anteriores, é particularmente preferido um composto em gue R1' é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo); R2' e R3' são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo); R4' é
o qual está ligado na posição 6 do anel de indole, em que R7" é um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), e R8' é (1) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo neopentilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo C1-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (c) um grupo cicloalquilo C3_6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (d) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo imidazolilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo pirazolilo) opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo, um grupo azepanilo, um grupo azocanilo, um grupo morfolinilo, um grupo 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, um grupo oxazolidinilo, um grupo imidazolidinilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo C1-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-e (de um modo preferido, um grupo ciclopentiloxilo), (h) um grupo ariloxilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenoxilo), (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo piridiloxilo), (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofuriloxilo, um grupo tetra-hidropiraniloxilo), e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com substituintes selecionados de (i) um grupo alguilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo, um grupo propanoilo, um grupo 2-metilpropanoilo, um grupo 2,2-dimetilpropanoilo, um grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), e (iv) um grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclo-hexilcarbonilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (2) um grupo alcoxilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo) opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) , (3) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo C1-6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), (4) um grupo arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo) opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo (de um modo preferido, um átomo de flúor), (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io (de um modo preferido, um grupo fenilo), (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo isoxazolilo) opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, um grupo tetra-hidrofurilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci-6 (de um modo preferido, um grupo metilo), (b) um grupo alquil Ci-6-carbonilo (de um modo preferido, um grupo acetilo), e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexiloxilo), ou (9) um grupo aril C6-io-carbonilo (de um modo preferido, um grupo benzoílo), ou R7" e R8' formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo (de um modo preferido, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) e, opcionalmente, substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metilo) opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo metoxilo), e (d) um grupo cicloalquilo C3-6 (de um modo preferido, um grupo ciclo-hexilo), isto é, um composto representado pela fórmula supramencionada [I'-a].
Um sal farmaceuticamente aceitável de composto [I] pode ser qualquer sal desde que forme um sal não tóxico com o composto da presente invenção, e os seus exemplos incluem sais com ácidos inorqânicos, sais com ácidos orqânicos, sais com bases inorqânicas, sais com bases orqânicas, sais com aminoácidos e semelhantes.
Os exemplos dos sais com ácidos inorqânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e semelhantes.
Os exemplos dos sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes.
Os exemplos dos sais com bases inorgânicas incluem sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de amónio e semelhantes.
Os exemplos dos sais com bases orgânicas incluem os sais com metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinchonina, meglumina e semelhantes.
Os exemplos dos sais com aminoácidos incluem sais com lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.
Quando é desejado um sal de composto [I], cada sal pode ser obtido fazendo reagir o composto [I] com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico ou aminoácido de acordo com um método conhecido. 0 "solvato" é o composto [I] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual está coordenado com uma molécula de solvente, e também abrange hidratos. 0 solvato é de um modo preferido um solvato farmaceuticamente aceitável, os seus exemplos incluem um hidrato, etanolato, dimetilsulfoxidato e semelhantes do composto [I] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos específicos incluem semi-hidrato, 1 hidrato, 2 hidrato ou 1 etanolato do composto [I], 1 hidrato do sal de sódio ou 2/3 etanolato do 2 cloridrato do composto [I], e semelhantes.
Os solvatos podem ser obtidos por um método conhecido.
Além disso, vários "isómeros" estão presentes num composto representado pela fórmula [I] . Por exemplo, a forma cis e a forma trans estão presentes como isómeros geométricos, e quando está presente um átomo de carbono assimétrico, estão presentes enantiómeros e diastereómeros como estereoisómeros devido ao átomo de carbono assimétrico. Além disso, quando está presente um eixo de assimetria, estão presentes estereoisómeros devido ao eixo de assimetria. Em alguns casos pode estar também presentes tautómeros.
Alternativamente, podem estar também presentes estereoisómeros derivados da direção de um par de eletrões não partilhado no átomo de azoto. Por conseguinte, todos estes isómeros e misturas dos mesmos estão abrangidos no âmbito da presente invenção.
Além disso, o composto [I] pode ser marcado com isótopos (e. g. , 3H, 14C, 35S, etc.) .
Um conversor de deutério obtido convertendo 1H do composto [I] em 2H (D) está também abrangido num composto representado pela fórmula [I].
Como composto [I] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, é preferido um composto [I] substancialmente purificado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato. Mais preferido é o composto [I] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, o qual é purificado para ter uma pureza superior a 80%.
Na presente invenção, um profármaco do composto [I] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato (a seguir por vezes abreviado como o composto da presente invenção) pode ser também um medicamento útil. O "profármaco" é um derivado do composto da presente invenção possuindo um grupo química ou metabolicamente degradável que, após administração ao corpo, restabelece o composto original, por exemplo, por hidrólise, solvólise ou decomposição sob condições fisiológicas, e exibe eficácia inerente. Inclui um complexo não covalente, e um sal. 0 profármaco é utilizado, por exemplo, para melhorar a absorção na administração oral, ou visar uma unidade alvo.
Os exemplos da unidade modificada incluem, no composto da presente invenção, um grupo funcional altamente reativo, tais como um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo amino e semelhantes.
Os exemplos específicos do grupo de modificação de hidroxilo incluem um grupo acetilo, um grupo propanonilo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoílo, um grupo palmitoílo, um grupo benzoílo, um grupo 4-metilbenzoílo, um grupo dimetilcarbamoílo, um grupo dimetilaminometilcarbonilo, um grupo sulfo, um grupo alanilo, um grupo fumarilo, um grupo 3-carboxibenzoílo, um grupo 2-carboxietilcarbonilo, um grupo 3-(carboxilato de sódio)benzoílo e semelhantes.
Os exemplos específicos do grupo de modificação de carboxilo incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propanoílo, um grupo 2-metilpropanoílo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo 2,2-dimetilpropanoiloximetilo, um grupo carboximetilo, um grupo dimetilaminometilo, um grupo 1-(acetiloxi)etilo, um grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, um grupo 1-(isopropiloxicarboniloxi)etilo, um grupo l-(ciclo- hexiloxicarboniloxi)etilo, um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, um grupo benzilo, um grupo fenilo, um grupo o-tolilo, um grupo morfolinoetilo, um grupo N,N-dietilcarbamoilmetilo, um grupo ftalidilo e semelhantes.
Os exemplos específicos do grupo de modificação de amino incluem um grupo terc-butilo, um grupo docosanoílo, um grupo 2,2-dimetilpropanoilmetiloxilo, um grupo alanilo, um grupo hexilcarbamoílo, um grupo pentilcarbamoílo, um grupo 3-metiltio- 1-(acetilamino)propilcarbonilo, um grupo 1-sulfo-l-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilo, um grupo tetra-hidrofuranilo, um grupo pirrolidilmetilo e semelhantes.
Quando o composto de indole da presente invenção é utilizado como um medicamento, particularmente uma composição farmacêutica, é preferido um composto quimicamente estável.
Os exemplos da "composição farmacêutica" incluem preparações orais, tais como comprimidos, cápsulas, granulados, pós, trociscos, xaropes, emulsões, suspensões e semelhantes, e agentes parentéricos, tais como preparações externas, supositórios, injeções, colírios, preparações nasais, preparações pulmonares e semelhantes. A composição farmacêutica da presente invenção é produzida de acordo com um método conhecido na técnica de preparações farmacêuticas, misturando, etc., o composto da presente invenção com uma quantidade adequada de, pelo menos, um tipo de veículo farmaceuticamente aceitável e semelhantes, consoante apropriado. Embora o conteúdo do composto da presente invenção na composição farmacêutica varie dependendo da forma de dosagem, dose e semelhantes, aquele é, por exemplo, 0,1 a 100% em peso da composição inteira.
Os exemplos do "veículo farmaceuticamente aceitável" incluem várias substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente utilizadas como materiais de preparações, por exemplo, excipientes, desintegrantes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes e semelhantes, para preparações sólidas, e solventes, solubilizantes, agentes de suspensão, agentes isotonizantes, agentes tampão, agentes calmantes e semelhantes, para preparações líquidas. Se necessário, além do mais, são utilizados aditivos tais como conservantes, antioxidantes, corantes, edulcorantes e semelhantes.
Os exemplos do "excipiente" incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido de milho, dextrina, celulose microcristalina, celulose cristalina, carmelose, carmelose cálcica, carboximetilamido de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, goma-arábica e semelhantes.
Os exemplos do "desintegrante" incluem carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, carboximetilamido de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina e semelhantes.
Os exemplos do "aglutinante" incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, celulose cristalina, sacarose, dextrina, amido, gelatina, carmelose sódica, goma arábica e semelhantes.
Os exemplos do "deslizante" incluem ácido silícico anidro leve, estearato de magnésio e semelhantes.
Os exemplos do "lubrificante" incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e semelhantes.
Os exemplos do "solvente" incluem água purificada, etanol, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite e semelhantes.
Os exemplos do "solubilizante" incluem propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes.
Os exemplos do "agente de suspensão" incluem cloreto de benzalcónio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propilenoglicol, povidona, metilcelulose, monoestearato de glicerol e semelhantes.
Os exemplos do "agente isotonizante" incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, D-manitol e semelhantes.
Os exemplos do "agente tampão" incluem hidrogenofosfato de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes.
Os exemplos do "agente calmante" incluem álcool benzilico e semelhantes.
Os exemplos do "conservante" incluem para-hidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, álcool benzilico, desidroacetato de sódio, ácido sórbico e semelhantes.
Os exemplos do "antioxidante" incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico e semelhantes.
Os exemplos do "corante" incluem cores alimentares (e. g., Corante Alimentar Vermelho N.2 2 ou 3, Corante Alimentar Amarelo N.2 4 ou 5, etc.), β-caroteno e semelhantes.
Os exemplos do "edulcorante" incluem sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame e semelhantes. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral ou por via parentérica (e. g., administração tópica, retal, intravenosa, etc.) a humanos bem como mamíferos diferentes de humanos (e. g., ratinho, rato, hamster, cobaio, coelho, gato, cão, suíno, bovino, cavalo, ovelhas, macaco etc.). A dose varia dependendo do objeto de administração, doença, sintoma, forma de dosagem, via de administração e semelhantes. Por exemplo, a dose diária para administração oral a um doente adulto (peso corporal: cerca de 60 kg) situa-se geralmente dentro da gama de cerca de 1 mg a 1 g, com base no composto [I] como o ingrediente ativo. Esta quantidade pode ser administrada em uma até várias porções. O composto da presente invenção tem uma atividade inibidora da cinase de células T induzível (ITK) . Por conseguinte, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um ingrediente ativo de um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias, um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças alérgicas, um agente para o tratamento ou profilaxia de doenças autoimunes, um inibidor de rejeição de transplante e semelhantes. "Inibir a ITK" ou "ter atividade inibidora de ITK" significa inibir a função de ITK para eliminar ou atenuar a atividade ou ter essa atividade. Por exemplo, significa medir a atividade inibidora de ITK com base nas condições no Exemplo Experimental 1 abaixo mencionado, e administrar um composto que tem uma atividade inibidora a um mamífero, inclusive um ser humano, para inibir a função de ITK. "Inibir a ITK" significa, de um modo preferido, "inibir a ITK humana". 0 "inibidor de ITK" é de um modo preferido um "inibidor de ITK humano".
Embora a doença inflamatória não esteja particularmente limitada, os exemplos da mesma incluem artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino e semelhantes.
Embora a doença alérgica não esteja particularmente limitada, os exemplos da mesma incluem dermatite atópica, asma, rinite alérgica e semelhantes.
Embora a doença autoimune não esteja particularmente limitada, os exemplos da mesma incluem artrite reumatoide, lúpus eritematoso disseminado, psoríase, doença inflamatória do intestino e semelhantes. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado em combinação com um ou uma multiplicidade de outros medicamentos (a seguir também referidos como um fármaco simultâneo) de acordo com um método geralmente utilizado no campo clínico (a seguir referido como utilização associada). 0 período de administração do composto da presente invenção e de um fármaco simultâneo não está limitado, e podem ser administrados a um objeto de administração como uma preparação de associação, ou ambas as preparações podem ser administradas simultaneamente ou em intervalos determinados como preparações individuais. Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção e um fármaco simultâneo podem ser utilizados na forma de um kit. A dose do fármaco simultâneo é semelhante à dose clinicamente utilizada e pode ser apropriadamente selecionada de acordo com o objeto de administração, doença, sintoma, forma de dosagem, via de administração, altura de administração, combinação e semelhantes. A forma de administração simultânea do fármaco não está particularmente limitada, e é apenas necessário que o composto da presente invenção seja combinado com um fármaco simultâneo. A seguir, é explicado abaixo um exemplo dos métodos de produção do composto para pôr em prática a presente invenção. No entanto, o método de produção do composto da presente invenção não se encontra limitado àquele.
Mesmo que não se encontre uma divulgação diretamente correspondente nos seguintes métodos de produção, os passos podem ser modificados para produção eficiente do composto, tais como a introdução de um grupo de proteção num grupo funcional com desproteção num passo subsequente, a submissão de um grupo funcional como um precursor a cada passo, seguido de conversão num grupo funcional desejado numa etapa adequada, mudando a ordem dos Métodos de Produção e passos, e semelhantes.
Os tratamentos após reação em cada passo, podem ser aqueles convencionais, onde o isolamento e a purificação podem ser realizados consoante necessário de acordo com um método selecionado de modo apropriado a partir de métodos convencionais tais como cristalização, recristalização, destilação, partição, cromatografia sobre sílica gel, HPLC preparativa e semelhantes, ou uma combinação daqueles métodos. Método de produção 1
em que R9 e R10 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo de proteção de amino; e os outros símbolos são como definidos acima.
Os exemplos do "grupo de proteção de amino" para R9 ou R10 incluem um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo tritilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo metoximetilo, um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, um grupo p-toluenossulfonilo e semelhantes, sendo dada preferência a um grupo terc-butoxicarbonilo. (passo 1) 0 composto [3] pode ser obtido submetendo o composto [1] e o composto [2] à reação de acoplamento de Suzuki. Por exemplo, o composto [3] pode ser obtido fazendo reagir o composto [1] com o composto [2] num solvente sob aquecimento na presença de uma base e um catalisador de paládio. De um modo preferido, a reação é realizada adicionando gradualmente o composto [2] na presença de todos os outros reagentes sob aquecimento.
Os exemplos do catalisador de paládio a ser utilizado para a reação incluem tetraquistrifenilfosfinapaládio, complexo de dicloreto de (bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio-cloreto de metileno e semelhantes.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem fosfato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano e semelhantes; solventes de tipo álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; solventes de tipo hidrocarboneto, tais como tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes; e um seu solvente misto com água. 0 composto [1] e composto [2] podem ser produtos comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com os seguintes métodos de produção 2 e 3 ou por um método convencional. (passo 2) 0 composto [I] pode ser obtido removendo R9 e R10 do composto [3] por uma reação de desproteção geral. A reação de desproteção pode ser realizada sob condições adequadas para cada tipo ou uma combinação de R9 e R10. Por exemplo, quando ambos R9 e R10 são grupos terc-butoxicarbonilo, o composto [I] pode ser obtido tratando o composto [3] num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes de tipo álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes; e um seu solvente misto com água. Método de produção 2
em que cada símbolo é como definido acima. (passo 1) 0 composto [5] pode ser obtido fazendo reagir o composto [4] com formato de etilo num solvente na presença de uma base.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, diisopropilamida de litio, hexametildissilazida de lítio e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano e semelhantes; solventes de tipo álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; e solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes. 0 composto [4] pode ser um produto comercialmente disponível ou pode ser obtido por um método convencional. (passo 2) 0 composto [6] pode ser obtido fazendo reagir o composto [5] com hidrazina num solvente a uma temperatura desde a temperatura ambiente até sob aquecimento. De um modo preferido, este passo é, por vezes, realizado desde a temperatura ambiente até sob aquecimento. Além disso, um ácido pode ser utilizado, consoante necessário, para a reação.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; e solventes polares tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes.
Os exemplos do ácido a ser utilizado para a reação incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfónico, p-toluenossulfonato de pirídio e semelhantes. (passo 3) 0 composto [7] pode ser obtido fazendo reagir o composto [6] com iodo num solvente na presença de uma base a uma temperatura desde a temperatura ambiente até sob aquecimento.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes de tipo álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes; e um seu solvente misto com água. (passo 4) O composto [1] pode ser obtido introduzindo um grupo de proteção de amino (R9) no composto [7]. Por exemplo, quando R9 é um grupo terc-butoxicarbonilo, o composto [1] pode ser obtido fazendo reagir o composto [7] com dicarbonato de di-terc-butilo num solvente desde a temperatura ambiente até sob aquecimento na presença de uma base.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem aminas terciárias, tais como trietilamina, 4- dimetilaminopiridina e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes de tipo éster, tal como acetato de etilo e semelhantes; solventes de tipo hidrocarboneto, tais como tolueno, hexano, xileno e semelhantes; e solventes polares tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes. Método de produção 3
em que cada símbolo é como definido acima. (passo 1) 0 composto [9] pode ser obtido introduzindo um grupo de proteção de amino (R10) no composto [8]. Por exemplo, quando R10 é um grupo terc-butoxicarbonilo, o composto [9] pode ser obtido fazendo reagir o composto [8] com dicarbonato de di-terc-butilo num solvente desde a temperatura ambiente até sob aquecimento na presença de uma base.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem aminas terciárias, tais como 4-dimetilaminopiridina, trietilamina e semelhantes, sendo dada preferência a 4- dimetilaminopiridina.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes de tipo éster, tal como acetato de etilo e semelhantes; solventes de tipo hidrocarboneto, tais como tolueno, hexano, xileno e semelhantes; e solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes. 0 composto [8] pode ser um produto comercialmente disponível ou pode ser obtido por um método convencional. (passo 2) 0 composto [2] pode ser obtido fazendo reagir o composto [9] com borato num solvente sob arrefecimento na presença de uma base. A reação é, de um modo preferido, realizada adicionando gradualmente, gota a gota, uma base sob arrefecimento na presença de borato.
Os exemplos do borato a ser utilizado para a reação incluem borato de triisopropilo, borato de trimetilo e semelhantes.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem butil-litio, diisopropilamida de litio, hexametildissilazida de litio e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietilico, 1,2-dimetoxietano e semelhantes. 0 composto [I-b], o qual é o composto [I], em que R4 é um grupo representado por
o qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole, pode ser também produzido de acordo com o seguinte método de produção 4 ou 7. Método de produção 4
em que R11 é um grupo de proteção de carboxilo; e os outros símbolos são como definidos acima.
Os exemplos do "grupo de proteção de carboxilo" para R11 incluem um grupo alquilo tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo terc-butilo e semelhantes, um grupo terc-butildimetilsililo, um grupo benzilo, um grupo metoxietoximetilo e semelhantes. (passo 1) 0 composto [10] pode ser obtido do mesmo modo que no método de produção 1, a partir do composto [1] e do composto [2-1] obtido do mesmo modo que no método de produção 3. (passo 2) O composto [11] pode ser obtido removendo R11 do composto [10] por uma reação de desproteção. A reação de desproteção pode ser realizada sob condições adequadas para o tipo de R11. Por exemplo, quando R11 é um grupo alquilo, o composto [11] pode ser obtido hidrolisando o composto [10] num solvente na presença de uma base a uma temperatura desde a temperatura ambiente até sob aquecimento, e acidificando a solução obtida.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem um solvente misto de água com solventes de tipo álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; e um seu solvente misto com solventes de tipo éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes. (passo 3) O composto [I-b] pode ser obtido fazendo reagir o composto [11] com a amina [12] num solvente na presença de um agente de condensação a uma temperatura desde arrefecimento até aquecimento. Pode ser utilizado um ativador para realizar a reação de forma suave.
Os exemplos do agente de condensação a ser utilizado para a reação incluem N, N '-carbonildiimidazole, N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) e semelhantes.
Os exemplos do ativador a ser utilizado para a reação incluem hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazole e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo hidrocarboneto, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes polares, tais como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes; piridina; e um seu solvente misto. A amina [12] pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtida por um método convencional. 0 composto [ I — c] , o qual é o composto [I], em que R4 é um grupo representado por
o qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole, pode ser também produzido pelo seguinte método de produção 5 ou 6. Método de produção 5
em que R12 é um grupo de proteção de amino; R13 é um grupo alquilo tais como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo terc-butilo e semelhantes, um grupo benzilo e semelhantes; e os outros símbolos são como definidos acima.
Os exemplos do "grupo de proteção de amino" para R12 incluem um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, um grupo tritilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo metoximetilo, um grupo p-toluenossulfonilo e semelhantes, sendo dada preferência a um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo. (passo 1) 0 composto [13] pode ser obtido introduzindo um grupo de proteção de amino (R12) no composto [10a]. Por exemplo, quando R12 é um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, o composto [13] pode ser obtido fazendo reagir o composto [10a] com cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo num solvente sob arrefecimento na presença de uma base.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem hidreto de sódio e semelhantes.
Os exemplos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e semelhantes; e solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes. (passo 2) 0 composto [14] pode ser obtido removendo R11 do composto [13] . A reação pode ser realizada do mesmo modo que no passo 2 do método de produção 4. (passo 3) 0 composto [15] pode ser obtido submetendo o composto [14] ao rearranjo de Curtius com azida de difenilfosforilo para dar o isocianato correspondente e fazendo reagir o isocianato obtido com o álcool correspondente (R13OH) . 0 rearranjo de Curtius pode ser também realizado fazendo reagir o cloreto de ácido do composto [14] com azida de sódio para produzir a azida de ácido correspondente, seguido de aquecimento. Quando o álcool (R OH) está presente no rearranjo de Curtius, o isocianato é feito reagir imediatamente com o álcool para dar o composto [15] . Por exemplo, quando R13 é um grupo benzilo, o composto [15] pode ser obtido fazendo reagir o composto [14] por adição, gota a gota, de azida de difenilfosforilo num solvente sob aquecimento na presença de álcool benzilico e uma amina terciária.
Os exemplos de amina terciária a ser utilizada para a reação incluem trietilamina e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo hidrocarboneto, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; e solventes de tipo éter tais como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1.2- dimetoxietano, tetra-hidrofurano e semelhantes. (passo 4)
Quando R7 não é um átomo de hidrogénio, o composto [16] pode ser obtido introduzindo R7 fazendo reagir o composto [15] com um agente alquilante correspondente num solvente sob arrefecimento com gelo até à temperatura ambiente na presença de uma base. 0 agente alquilante a ser utilizado para a reação pode ser qualquer desde que possa introduzir R7, e os seus exemplos incluem iodeto de metilo, iodeto de etilo, cloreto de benziloximetano e semelhantes.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem hidreto de sódio, butil-lítio, diisopropilamida de lítio, hexametildissilazida de litio e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo hidrocarboneto, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1.2- dimetoxietano, tetra-hidrofurano e semelhantes; e solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes.
Quando R7 é um átomo de hidrogénio, o composto [15] pode ser diretamente submetido ao passo 5 sem realizar o passo 4. (passo 5) 0 composto [17] pode ser obtido reduzindo o composto [16] por um método convencional. Por exemplo, quando R13 é um grupo benzilo, o composto [17] pode ser obtido por um método convencional, tal como redução catalítica e semelhantes. A redução catalítica pode ser realizada, por exemplo, num solvente na presença de um catalisador metálico desde a temperatura ambiente até aquecimento à pressão normal até sob pressurização e utilizando hidrogénio gasoso. Como uma fonte de hidrogénio, pode ser utilizado formato de amónio, ciclo-hexeno, diciclo-hexeno e semelhantes.
Os exemplos do catalisador metálico a ser utilizado para a reação incluem paládio sobre carvão, hidróxido de paládio, negro de paládio, níquel de Raney e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes de tipo éster, tal como acetato de etilo e semelhantes; e um seu solvente misto. (passo 6) 0 composto [19] pode ser obtido condensando o composto [17] com o composto [18] de acordo com um método de condensação de amida geralmente utilizado. Por exemplo, o composto [18] é tratado com um agente de halogenação num solvente à temperatura ambiente para dar o halogeneto de ácido correspondente. Em seguida, o halogeneto de ácido obtido é condensado com o composto [17] na presença de uma amina terciária ou piridina desde arrefecimento até à temperatura ambiente para dar o composto [19].
Os exemplos do agente de halogenação a ser utilizado para a reação incluem cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e semelhantes.
Os exemplos da amina terciária a ser utilizada para a reação incluem trietilamina e semelhantes.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e semelhantes; e um seu solvente misto com água. 0 composto [18] pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser obtido de acordo com um método convencional. Quando o halogeneto de ácido correspondente está comercialmente disponível, este pode ser também utilizado.
Além disso, o composto [19] pode ser também obtido condensando o composto [17] e o composto [18] do mesmo modo que no passo 3 do método de produção 4. (passo 7) 0 composto [ I — c] pode ser obtido removendo R12 do composto [19] por uma reação de desproteção. A reação de desproteção pode ser realizada utilizando condições adequadas para o tipo de R12. Por exemplo, quando R12 é um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, o composto [I—c] pode ser obtido fazendo reagir o composto [19] num solvente sob aquecimento na presença de fluoreto de tetrabutilamónio e etilenodiamina.
Os exemplos preferidos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de tipo éter tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; e solventes polares tais como N,N—dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e semelhantes. Método de produção 6
em que cada símbolo é como definido acima. (passo 1) 0 composto [20] pode ser obtido removendo R12 do composto [16] obtido no passo 4 do método de produção 5. A reação pode ser realizada do mesmo modo que no passo 7 do método de produção 5. (passo 2) O composto [21] pode ser obtido submetendo o composto [20] a uma reação de redução. A reação pode ser realizada do mesmo modo que no passo 5 do método de produção 5. (passo 3) O composto [22] pode ser obtido condensando o composto [21] e o composto [18]. A reação pode ser realizada do mesmo modo que no passo 6 do método de produção 5.
Alternativamente, o composto [I-c] é por vezes obtido diretamente pela reação supramencionada sem realizar o passo 4. (passo 4) O composto [I-c] pode ser obtido a partir do composto [22] removendo um grupo acilo no anel de pirazole. Por exemplo, o composto [I—ο] pode ser obtido hidrolisando o composto [22] num solvente desde a temperatura ambiente até aquecimento na presença de uma base.
Os exemplos da base a ser utilizada para a reação incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e semelhantes.
Os exemplos do solvente a ser utilizado para a reação incluem solventes de álcoois aquosos, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; e um seu solvente misto com solventes de tipo éter, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes. Método de produção 7
(passo 1) 0 composto [24] pode ser obtido condensando o composto [14] obtido no passo 2 do método de produção 5 com a amina [23] . A reação pode ser realizada do mesmo modo que no passo 3 do método de produção 4. (passo 2) 0 composto [25] pode ser obtido fazendo reagir o composto [24] com o agente alquilante correspondente para introduzir R5. A reação pode ser realizada do mesmo modo que no passo 4 do método de produção 5. (passo 3) 0 composto [I-b] pode ser obtido removendo R12 do composto [25] por uma reação de desproteção. A reação pode ser realizada do mesmo modo que no passo 7 do método de produção 5.
Exemplos A presente invenção é explicada em pormenor a seguir reportando aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplo Experimental, os quais não são para ser interpretados como limitativos. A temperatura ambiente nos Exemplos de Referência e Exemplos significa 1-40 °C.
Exemplo de Referência 1
Produção de 3-iodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidroindazole- 1-carboxilato de terc-butilo (passo 1)
Produção de 3-iodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazole
Sob uma atmosfera de azoto, a uma suspensão de hidreto de sódio (28 g, 697 mmol) em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3,3-dimetilciclo-hexanona (80 g, 634 mmol) em tetra-hidrofurano (250 mL) sob arrefecimento com gelo ao longo de cerca de 1 h, e a mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida, foi adicionada, gota a gota ao longo de cerca de 1 h, uma solução de formato de etilo (99 g, 1,3 mol) em tetra-hidrofurano (250 mL) , e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 1 h, e à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura reacional foram adicionados água e acetato de etilo e a camada orgânica foi separada e extraída com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado, e extraída com acetato de etilo. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 4.4- dimetil-2-oxociclo-hexanocarbaldeído. A uma solução do 4.4- dimetil-2-oxociclo-hexanocarbaldeído obtido em metanol (376 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de mono-hidrato de hidrazina (31 mL, 640 mmol) em metanol (31 mL) com aquecimento sob refluxo ao longo de cerca de 1 h, e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 6.6- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazole. A uma solução do 6.6- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazole obtido em N,N-dimetilformamida (1,4 L) foram adicionados iodo (232 g, 915 mmol) e hidróxido de potássio (121 g, 1,8 mol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante cerca de 4 h. Em seguida, sob arrefecimento com gelo, foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa (800 mL) de hidrogenossulfito de sódio (80 g). Foi adicionada água (2 L), e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, foi adicionado hexano (350 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente,. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com hexano, e secos sob pressão reduzida para dar 3-iodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazole (41 g, rendimento 23%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (s, 6H) , 1,47 (t, 2H, J = 6,38 Hz), 2,21 (t, 2H, J = 6,38 Hz), 2,33 (s, 2H) , 12,69 (s, 1H) . (passo 2)
Produção de 3-iodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidroindazole-1-carboxilato de terc-butilo
A uma solução de 3-iodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazole (41 g, 147 mmol), trietilamina (22 mL, 155 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (824 mg, 7 mmol) em tetra-hidrofurano (163 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (34 g, 155 mmol) em tetra-hidrofurano (41 mL), à temperatura ambiente, ao longo de 40 min, e a mistura foi agitada durante 30 min. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado como uma suspensão espessa em hexano (130 mL) a 60 °C e arrefecido em gelo. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com hexano, e secos sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (53 g, rendimento 95%). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,46 (t, 2H, J = 6,38 Hz), 1,56 (s, 9H) , 2,23 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,63 (s, 2H) .
Exemplo de Referência 2
Produção de 2-boronilindole-l,6-dicarboxilato de 1-terc-butilo 6-metilo (passo 1)
Produção de lH-indole-6-carboxilato de metilo
Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de ácido lH-indole-6-carboxí lico (121 g, 752 mmol) em N,N- dimetilformamida (360 mL) foi adicionado carbonato de potássio (124 g, 900 mmol) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, iodometano (56 mL, 900 mmol), à temperatura ambiente, ao longo de 15 min, e a mistura foi agitada durante 2 h. Em seguida, à solução reacional foram adicionados água (1,2 L) e hexano (100 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados sucessivamente com água e hexano, e secos sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (115 g, rendimento 87%) . RMN de ΤΗ (400 MHz), DMSO-d6) δ: 3,85 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 1,61 Hz), 7,60-7,63 (3H, m), 8,07 (1H, s), 11,48 (1H, s). (passo 2)
Produção de indole-1,6-dicarboxilato de 1-terc-butilo 6-metilo
A uma solução de lH-indole-6-carboxilato de metilo (124 g, 708 mmol) em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (865 mg, 7 mmol) . Em seguida, foi adicionada, gota a gota, à temperatura ambiente ao longo de cerca de 1 h, uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (156 g, 715 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (193 g, rendimento 99%) . RMN de TH (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,65 (9H, s) , 3,89 (3H, s) , 6,82 (1H, dd, J = 3, 63, 0, 86 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,06 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8, 06, 0,86
Hz), 7,87 (1H, d, J = 3,63 Hz), 8,76 (1H, d, J = 0,81 Hz), (passo 3)
Produção de 2-boronilindole-l,6-dicarboxilato de 1-terc-butilo 6-metilo
A uma solução de indole-1,6-dicarboxilato de 1-terc-butilo 6-metilo (107 g, 389 mmol) em tetra-hidrofurano (135 mL) foi adicionado borato de triisopropilo (135 mL, 584 mmol), e a temperatura interna foi arrefecida até -5 °C. Em seguida, foi adicionada, gota a gota, ao longo de 1,5 h, uma solução (253 mL, 506 mmol) de diisopropilamida de litio em hexano, enquanto a temperatura interna era mantida a -5 °C ou abaixo, e a mistura foi adicionalmente agitada durante 1 h. Em seguida, à solução reacional foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (1,2 L) sob arrefecimento com gelo. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secas sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado como uma suspensão espessa com um solvente misto de acetato de etilo (333 mL) e hexano (666 mL) , e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com hexano, e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (73 g, rendimento 59%). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,62 (s, 9H) , 3,88 (s, 3H) , 6,72 (d, 1H, J = 0,88 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 4,08 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 8,16, 1,54 Hz), 8,33 (s, 2H) , 8,78 (t, 1H, J = 0,77 Hz).
Exemplo de Referência 3
Produção de ácido (S)-2-(morfolin-4-il)propiónico (passo 1)
Produção de (S)-2-(morfolin-4-il)propionato de benzilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de tosilato de éster benzílico de L-alanina (3,4 g, 9,7 mmol) e trietilamina (6,8 mL) em dimetilsulfóxido (17 mL) foi adicionada uma solução de l-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,5 mL, 12 mmol) em dimetilsulfóxido (3 mL) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h. À solução reacional foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (1,6 g, rendimento 64%). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,20 (d, 3H, J = 7,25 Hz), 2,44-2,59 (m, 4H), 3,35 (q, 1H, J= 7,25 Hz), 3,47-3,59 (m, 4H), 5,16-5,09 (m, 2H) , 7,29-7,40 (m, 5H) . (passo 2)
Produção de ácido (S)-2-(morfolin-4-il)propiónico
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de (S)-2-(morfolin-4-il)propionato de benzilo (43 g, 172 mmol) em metanol (430 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20%-carbono (4,3 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 h sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. A mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (25,4 g, 93%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,17 (d, 3H, J = 6,98 Hz), 2,47-2, 63 (m, 4H) , 3,17 (q, 1H, J = 6,98 Hz), 3, 50-3, 63 (m, 4H) .
Exemplo de Referência 4
Produção de ácido (3-oxomorfolin-4-il)acético (passo 1)
Produção de 2-cloro-N-(2-hidroxietil)acetamida
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de 2-aminoetanol (5 g, 82 mmol) e trietilamina (11,4 mL, 82 mmol) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionada, gota a gota, cloreto de cloroacetilo (6,2 mL, 78 mmol) sob arrefecimento com gelo ao longo de 30 min, e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reacional foi adicionalmente agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h, e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (3,2 g, rendimento 30%) . RMN de λΕ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,16 (q, 2H, J = 5,87 Hz), 3,42 (q, 2H, J = 5,87 Hz), 4,06 (s, 2H) , 4,71 (t, 1H, J = 5,45 Hz), 8,18 (s, 1H). (passo 2)
Produção de morfolin-3-ona
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de 2-cloro-N-(2-hidroxietil)acetamida (3,2 g, 23 mmol) em tetra-hidrofurano (64 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,2 g, 30 mmol) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida, a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h, e adicionalmente a 60 °C durante 4 h. Depois de arrefecer, foi adicionada água (540 pL) e a mistura reacional foi seca sobre sulfato de magnésio. 0 sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (232 mg, rendimento 10%) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,20-3,23 (m, 2H) , 3,70-3,73 (m, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 7,88-8, 07 (s 1, 1H) . (passo 3)
Produção de (3-oxomorfolin-4-il)acetato de benzilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de morfolin-3-ona (220 mg, 2,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (2,2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (105 mg, 2,6 mmol) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida, foi adicionado bromoacetato de benzilo (379 pL, 2,4 mmol), e a mistura foi agitada durante 2 h. À solução reacional foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secas sobre sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (321 mg, rendimento 59%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,40-3,43 (m, 2H) , 3,83-3,85 (m, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 7,32-7,41 (m, 5H) . (passo 4)
Produção de ácido (3-oxomorfolin-4-il)acético
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de (3-oxomorfolin-4-il)acetato de benzilo (319 mg, 1,3 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20%-carbono (64 mg) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 h sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. A mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (206 mg, rendimento acima do peso). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,37-3, 40 (m, 2H) , 3,82-3,84 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 12,22-13,57 (s 1, 1H).
Exemplo de Referência 5
Produção de 6-benziloximetil-3-iodo-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidroindazole-l-carboxilato de terc-butilo (passo 1)
Produção de 7-metil-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona
Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de bis (trimetilsilil) amida de lítio (1 M, 100 mL, 100 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (15,6 g, 100 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) a -78 °C, ao longo de cerca de 30 min, e a mistura foi agitada durante 30 min. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, ao longo de 5 min, iodeto de metilo (2,5 mL, 120 mmol) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min, e à temperatura ambiente durante 2 h. À mistura reacional foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraida três vezes com éter dietilico. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (10,6 g, rendimento 62%). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (3H, d, J = 6,62 Hz), 1,65 (1H, t, J = 13,01 Hz), 1, 84-2,04 (3H, m) , 2,19 (1H, ddd, J = 14,50, 5,13, 3,03 Hz), 2,49-2,69 (2H, m), 3,85-4,06 (4H, m). (passo 2)
Produção de 7-hidroximetil-7-metil-l, 4- dioxaspiro[4.5]decan-8-ona
Foi dissolvido 7-metil-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (10,5 g, 62 mmol) em solução metanólica de hidróxido de potássio (10 p/p%, 60 g) . À solução foi adicionada, gota a gota, uma solução de solução aquosa de formaldeído (37%, 4,6 mL) em metanol (5 mL) sob arrefecimento com gelo ao longo de 20 min, e a mistura foi agitada durante 30 min. Em seguida, à mistura reacional foram adicionados ácido clorídrico 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (6,9 g, rendimento 56%). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, s) , 1,67 (1H, dd, J = 14,00, 1,41 Hz), 1,86-1, 97 (2H, m) , 2,08 (1H, dd, J = 14,00, 1,61 Hz), 2,33-2,48 (2H, m) , 3, 42-3, 50 (2H, m) , 3, 90-3, 95 (4H, m) , 4,63 (1H, t, J = 5,24 Hz). (passo 3)
Produção de (7-metil-1,4-dioxaspiro[4.5]deca-7-il)metanol
A uma solução de 7-hidroximetil-7-metil-1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (6,9 g, 65 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionada hidrazida de p-toluenossulfonilo (7,4 g, 40 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 h. Em seguida, à solução reacional foram adicionados metanol (120 mL), cianoboro-hidreto de sódio (2,9 g, 46 mmol) e uma solução (100 mL) de cloreto de zinco (3,1 g, 23 mmol) em metanol, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. Depois de arrefecer, a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (700 mL) foi adicionada, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (4,0 g, rendimento 61%). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,96 (3H, s) , 1,18-1,87 (8H, m) , 3,18 (1H, d, J = 8,06 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,88, 6,45 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 10,88, 9, 07 Hz), 3, 93-3, 94 (4H, m) . (passo 4)
Produção de 7-benziloximetil-7-metil-l,4- dioxaspiro[4.5]decano
Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de (7-metil-l, 4-dioxaspiro[4.5]deca-7-il)metanol (4,0 g, 21 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,1 g, 27 mmol) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 min. Em seguida, à mistura reacional foi adicionado brometo de benzilo (3,1 mL, 25 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi adicionalmente agitada durante 1 h. À mistura reacional foram adicionados éter dietilico e água, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (5,7 g, rendimento 93%) . RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (3H, s) , 1,14-1,19 (1H, m), 1,32-1,59 (7H, m) , 3,20 (2H, dd, J = 28,41, 8, 66 Hz), 3,77- 3,85 (4H, m), 4,45 (2H, s), 7,29-7,33 (5H, m). (passo 5)
Produção de 3-benziloximetil-3-metilciclo-hexanona
A uma solução de 7-benziloximetil-7-metil-l,4-dioxaspiro[4.5]decano (5,3 g, 19 mmol) num solvente misto de acetona (42 mL; e água (11 mL) foi adicionada p-toluenossulfonato de piridinio (4,8 g, 19 mmol), e a mistura foi agitada com aquecimento a 80 °C durante 2 h. Depois de arrefecer, à mistura reacional foram adicionados acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraida com acetato de etilo, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (3,9 g, rendimento 88%). RMN de (400 MHz, DMSO-ds) δ: 0,88 (3H, s) , 1,43-1,49 (1H, m), 1,72-1, 84 (3H, m) , 2,01 (1H, dt, J = 13, 67, 1,43 Hz), 2,17- 2,26 (2H, m) , 2,32 (1H, d, J = 13,45 Hz), 3,17 (2H, dd, J = 10,81, 8,82 Hz), 4,47 (2H, s), 7,26-7,38 (5H, m). (passo 6)
Produção de 6-benziloximetil-3-iodo-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidroindazole-l-carboxilato de terc-butilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 1, o composto em epígrafe (3,8 g) foi obtido a partir de 3-benziloximetil-3-metilciclo-hexanona (3,9 g).
Exemplo de Referência 6
Produção de ácido (2-oxopiperidin-l-il)acético (passo 1)
Produção de (2-oxopiperidin-l-il)acetato de benzilo
Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de piperidin-2-ona (9,8 g, 99 mmol) em N, N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (4,4 g, 110 mmol) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida, foi adicionado bromoacetato de benzilo (19 mL, 120 mmol) e a mistura foi adicionalmente agitada durante 2 h. À mistura reacional foram adicionados acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (6,0 g, rendimento 24%). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1, 62-1, 66 (4H, m) , 2,11 (2H, t, J = 6,45 Hz), 3,10-3,12 (2H, m) , 4,21 (2H, s), 5,18 (2H, s) , 7,21-7,40 (5H, m). (passo 2)
Produção de ácido (2-oxopiperidin-l-il)acético
Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de (2-oxopiperidin-l-il)acetato de benzilo (6,0 g, 24 mmol) em metanol (60 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20%-carbono (400 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 h sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. A mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (4,0 g, rendimento acima do peso). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,71-1,74 (4H, m) , 2,23 (2H, t, J = 6,04 Hz), 3,17-3,31 (2H, m), 3,94 (2H, s), 12,58 (1H, s).
Exemplo 1
Produção de N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metilacetamida (passo 1)
Produção de 2-(l-terc-butoxicarbonil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)indole-1,6-dicarboxilato de 1-terc-butilo 6-metilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de 3-iodo-6, 6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidroindazole-l-carboxilato de terc-butilo obtido no Exemplo de Referência 1 (49 g, 130 mmol) , fosfato de potássio (110 g, 520 mmol) e complexo de dicloreto de (bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio-cloreto de metileno (11 g, 13 mmol) num solvente misto de 1,4-dioxano (780 mL) e água (330 mL) foi adicionado 2-boronilindole-l,6-dicarboxilato de 1-terc-butilo 6-metilo (42 g, 130 mmol) obtido no Exemplo de Referência 2 em porções de 2 g com aguecimento a 110 °C ao longo de 15 min, e a mistura foi agitada durante 5 min. Depois de arrefecer, à mistura reacional foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (40 g, rendimento 58%). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,01 (s, 6H) , 1,40 (s, 9H) , 1,48 (t, 2H, J = 6,15 Hz), 1,57 (s, 9H) , 2,41 (t, 2H, J = 5,80 Hz), 2,72 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 7,06 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 8,35, 1,16 Hz), 8,73 (t, 1H, J = 0,70 Hz). (passo 2)
Produção de 2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol- 3-il)indole-6-carboxilato de metilo
A uma solução de 2-(l-terc-butoxicarbonil-6,6-dimetil- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-indazol-3-il)indole-1,6-dicarboxilato de 1-terc-butilo 6-metilo (39 g, 75 mmol) num solvente misto de metanol (180 mL) e tetra-hidrofurano (120 mL) foi adicionada, gota a gota, solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (149 mL, 2 98 mmol) sob arrefecimento com gelo ao longo de 15 min, e a mistura foi agitada durante 15 min. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, ácido clorídrico 1 N para ajustar o pH a 5. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos sob pressão reduzida para dar o composto em epigrafe (23 g, rendimento 97%) . RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,01 (s, 6H) , 1,58 (t, 2H, J = 6,38 Hz), 2,42 (s, 2H) , 2,68 (t, 2H, J = 6,15 Hz), 3,85 (s, 3H), 6,67 (s, 1H) , 7,59 (s, 2H) , 8,07 (s, 1H) , 11,71 (s, 1H) , 12,66 (s, 1H). (passo 3)
Produção de 2-{ 6, 6-dimetil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-indazol-3-il}—1—[2— (trimetilsilil)etoximetil]-lH-indole-6-carboxilato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de 2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)indole-6-carboxilato de metilo (23 g, 71 mmol) em N,N-dimetilformamida (230 mL) foi adicionado hidreto de sódio (6,3 g, 157 mmol) em porções de cerca de 500 mg a uma temperatura interna de -10 °C, e a mistura foi agitada durante 30 min. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, ao longo de 15 min, cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (26 g, 157 mmol) e a mistura foi adicionalmente agitada durante 2 h. À mistura reacional foram adicionados acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (33 g, rendimento 80%) . RMN de 1ti (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,21 (s, 9H) , -0,03 (s, 9H) , 0,68 (t, 2H, J = 8,00 Hz), 0,87 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 1,03 (s, 6H), 1,54 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,50 (s, 2H) , 2,63 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,30-3,31 (m, 2H) , 3,59 (t, 2H, J = 8,00 Hz), 3,87 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 6,14 (s, 2H) , 6,83 (d, 1H, J = 0,70 Hz), 7, 67-7,72 (m, 2H) , 8,22 (s, 1H) . (passo 4)
Produção de ácido 2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}- 1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indole-6-carboxílico
A uma solução de 2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsiiil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}- 1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indole-6-carboxilato de metilo (33 g, 57 mmol) num solvente misto de tetra-hidrofurano (165 mL) e metanol (165 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (71 mL, 284 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 h. Depois de arrefecer, a mistura reacional foi concentrada, foi adicionada solução aquosa de ácido cítrico a 10% ao resíduo para ajustar o pH a 5, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (31 g, rendimento 97%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,21 — 0,20 (m, 9H) , -0,05-0,03 (m, 9H), 0,68-0,71 (m, 2H) , 0,85-0,91 (m, 2H) , 1,03 (s, 6H) , 1,54 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 5,95 Hz), 3,57-3,61 (m, 2H) , 5,42 (s, 2H) , 6,13 (d, 2H, J = 3,53 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 3,42 Hz), 7, 65-7,70 (m, 2H) , 8,20 (s, 1H) . (passo 5)
Produção de (2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}- 1- [2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)carbamato de benzilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de ácido 2- {6,6-dimetil-1-[2 - (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1H-indole-6-carboxílico (26 g, 45 mmol), trietilamina (8,2 mL, 59 mmol) e álcool benzilico (18 mL, 180 mmol) em tolueno (260 mL) foi adicionada, gota a gota, azida de difenilfosforilo (12 mL, 54 mmol) a 115 °C ao longo de 2 h. Depois de arrefecer, foi adicionada água à mistura reacional e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio. 0 sulfato de magnésio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel e lavado como uma suspensão espessa em hexano (210 mL) com aquecimento a 60 °C. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com hexano, e secos sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (28 g, rendimento 91%) . RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,19 (s, 9H) , -0,03 (s, 9H), 0,69 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 0,86 (t, 2H, J = 8,05 Hz), 1,02 (s, 6H), 1,52 (t, 2H, J = 6,18 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 8,05 Hz), 5,17 (s, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 5,96 (s, 2H) , 6,61 (s, 1H) , 7,10 (dd, 1H, J= 8,49, 1, 65 Hz), 7,34-7,46 (m, 6H), 7,86 (s, 1H), 9,71 (s, 1H). (passo 6)
Produção de N-(2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilcarbamato de benzilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de (2-{6,6-dimetil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)carbamato de benzilo (3 g, 4,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (219 mg, 5,5 mmol) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, à mistura reacional foi adicionado iodeto de metilo (0,6 mL, 6,9 mmol) e a mistura foi adicionalmente agitada durante 3 h. À mistura reacional foram adicionados acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (2,2 g, rendimento 69%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,21 (s, 9H) , -0,03 (s, 9H) , 0,66 (t, 2H, J = 8,01 Hz), 0,86 (t, 2H, J = 8,01 Hz), 1,02 (s, 6H) , 1,53 (t, 2H, J = 6,01 Hz), 2,49 (s, 2H) , 2,60 (t, 2H, J = 6,01 Hz), 3,29 (s, 3H) , 3,29 (t, 2H, J = 8,01), 3,59 (t, 2H, J = 8,01 Hz), 5,09 (s, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 6,00 (s, 2H) , 6,70 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H, J = 8,41, 2,00 Hz), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,44-7,59 (m, 2H). (passo 7)
Produção de N- (2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilamina
Uma solução de N-(2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etizoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3- il}-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilcarbamato de benzilo (2,2 g, 3,1 mmol), paládio a 10%-carvão (216 mg) e formato de amónio (989 mg, 16 mmol) em etanol (30 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h. Depois de arrefecer, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (1,4 g, rendimento 79%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,18 (s, 9H) , -0,03 (s, 9H), 0,69 (t, 2H, J = 8,41 Hz), 0,86 (t, 2H, J = 8,41 Hz), 1,01 (s, 6H) , 1,52 (t, 2H, J = 6,41 Hz), 2,47 (s, 2H) , 2,57 (t, 2H, J = 6,41 Hz), 2,73 (d, 3H, J = 5,21 Hz), 3,31 (t, 2H, J = 8,41), 3,58 (t, 2H, J = 8,41 Hz), 5,36 (s, 2H) , 5,50 (q, 1H, J = 5,21 Hz), 5,94 (s, 2H) , 6,42-6,55 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H, J = 8,41 Hz). (passo 8)
Produção de N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metilacetamida
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de N—(2—{6,6— dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilamina (100 mg, 0,18 mmol) e trietilamina (75 pL, 0,54 mmol) em clorofórmio (1,5 mL) foi adicionado cloreto de acetilo (19 pL, 0,27 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 h. Foi adicionada água à mistura reacional e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar N- (2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilacetamida. Uma solução da N-(2-{6,6-dimetil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilacetamida obtida em N,N-dimetilformamida (1,4 mL) foi adicionada a fluoreto de tetrabutilamónio (1,8 mL, 1,8 mmol) concentrada antecipadamente sob pressão reduzida. Foi adicionada etilenodiamina (0,7 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento a 90 °C durante 24 h. Depois de arrefecer, foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (26 mg, rendimento 42%).
Exemplo 2
Produção de N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-etilacetamida (passo 1)
Produção de N-(2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-etilamina
Sob uma atmosfera de azoto, N-(2-{6,6-dimetil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-etilcarbamato de benzilo foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 1, Passo 6, a partir de (2-{6,6-dimetil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1- [2- (trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)carbamato de benzilo obtido no Exemplo 1, Passo 5. A uma solução do N— (2—{6, 6 — dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-etilcarbamato de benzilo obtido (979 mg, 1,4 mmol) em metanol (8 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20%-carbono (400 mg) . Em seguida, a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal durante 1,5 h. Após a reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (802 mg, rendimento 100%). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,18 (s, 9H) , -0,03 (s, 9H) , 0,72 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 0,89 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,05 (s, 6H), 1,21-1,24 (m, 3H), 1,52-1,57 (m, 2H), 2,50 (s, 2H) , 2,56-2, 64 (m, 2H) , 3,10-3,13 (m, 2H) , 3,32-3,36 (m, 2H) , 3,61 (t, 2H, J = 8, 0
Hz ), 5,39 (s, 2H) , 5,96 (s, 2H) , 6,50 (s, 2H) , 6,51-6,54 (m, 1H), 6,61 (s 1, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz). (passo 2)
Produção de N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-etilacetamida
Do mesmo modo que no Exemplo 1, Passo 8, o composto em epígrafe (24 mg, rendimento 35%) foi obtido a partir de N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-etilamina (110 mg, 0,19 mmol).
Exemplo 3
Produção de N-{2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il}-N-metilcarbamato de benzilo
Uma solução de N-(2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilcarbamato de benzilo (13 g, 19 mmol) obtido no Exemplo 1, Passo 6, em N,N dimetilformamida (102 mL) foi adicionada a fluoreto de tetrabutilamónio (93 mL, 93 mmol) concentrada antecipadamente sob pressão reduzida e, em seguida, foi adicionada etilenodiamina (19 mL) . A mistura foi agitada com aquecimento a 90 °C durante 7 h. Depois de arrefecer, foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água, solução aquosa de ácido cítrico a 10% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (7,2 g, rendimento 91%).
Exemplo 4
Produção de (S) -N-[2-(6, 6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il)propionamida (passo 1)
Produção de N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metilamina
Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de N-{2-(6,6- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il}-N-metilcarbamato de benzilo obtido no Exemplo 3 (7,2 g, 17 mmol) em etanol (72 mL) foram adicionados paládio a 10%-carvão (723 mg) e formato de amónio (2,5 g, 39 mmol), e a mistura foi agitada com aquecimento a 65 °C durante 40 min. Depois de arrefecer, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado como uma suspensão espessa em água (300 mL) . O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (4,5 g, rendimento 90%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (s, 6H) , 1,56 (t, 2H, J = 6,41 Hz), 2,38 (s, 2H) , 2,61 (t, 2H, J = 6,41 Hz), 2,69 (d, 3H, J = 4,81 Hz), 5, 24-5, 34 (m, 1H) , 6, 33-6, 46 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,41 Hz), 10,65 (s, 1H), 12,28 (s, 1H). (passo 2)
Produção de (S)-N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazoi-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il)propionamida
A uma solução de N-{2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il}-N-metilamina (45 mg, 0,15 mmol) em piridina (1 mL) foram adicionados ácido (S)-2-(morfolin-4-il)propiónico obtido no Exemplo de Referência 3 (110 mg, 0,69 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (106 mg, 0,55 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 14 h. À mistura reacional foram adicionados clorofórmio e água, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, o residuo foi dissolvido num solvente misto de tetra-hidrofurano (1 mL) e metanol (1 mL). À solução foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,35 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 20 min. À mistura reacional foram adicionados clorofórmio e água, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em camada fina sobre silica gel para dar o composto em epígrafe (52 mg, rendimento 78%).
Exemplo 5
Produção de cloridrato de (S)-N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metil-2-(morfolin- 4-il)propionamida
A uma solução de (S)-N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il) propionamida obtida no Exemplo 4 (100 mg, 0,23 mmol) em acetato de etilo (1 mL) foi adicionado ácido clorídrico 4 N/acetato de etilo (0,06 mL, 0,24 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 min. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com acetato de etilo, e secos sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (75 mg, 69%).
Exemplo 6
Produção de N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metil-2-(3-oxomorfolin-4-il)acetamida
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de N-[2-(6,6-dimetil-4,5, 6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metilamina obtida no Exemplo 4, Passo 1 (40 mg, 0,14 mmol) e ácido (3-oxomorfolin-4-il)acético obtido no Exemplo de
Referência 4 (76 mg, 0,48 mmol) em piridina (1,3 mL) foi adicionado cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (91 mg, 0,48 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 12 h. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (1,2 mL), foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (1,0 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 45 min. Em seguida, à mistura reacional foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica gel para dar o composto em epígrafe (40 mg, rendimento 67%).
Exemplo 7
Produção de (2-hidroxi-l-metiletil)metilamida do ácido 2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico (passo 1)
Produção de (2-hidroxi-l-metiletil)amida do ácido 2 —{6,6 — dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indole-6-carboxílico
A uma solução de ácido 2-{6,6-dimetil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etroximetil]-lH-indole-6-carboxílico obtido no Exemplo 1, Passo 4 (500 mg, 0,88 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foram adicionados mono-hidrato de 1- hidroxibenzotriazole (161 mg, 1,1 mmol), cloridrato de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (202 mg, 1,1 mmol) e 2- amino-l-propanol (84 mg, 1,1 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 7 h. À mistura reacional foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (511 mg, rendimento 93%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMS0-ds) δ: -0,22 (s, 9H) , -0,03 (s, 9H) , 0,68 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 0,87 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 1,03 (s, 6H) , 1,17 (d, 3H, J = 6,72 Hz), 1,54 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,50 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,29 (t, 2H, J= 8,12 Hz), 3, 35-3, 39 (m, 1H) , 3, 48-3, 53 (m, 1H) , 3,60 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 4,01-4,11 (m, 1H) , 4,74 (t, 1H, J = 5,68 Hz), 5,41 (s, 2H), 6,11 (s, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 7,57-7, 67 (m, 2H) , 8,01 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 8,15 (s, 1H). (passo 2)
Produção de [ 2-(terc-butildifenilsililoxi)-1- metiletil]amida do ácido 2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il- 1- [2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indole-6-carboxilico
A uma solução de (2-hidroxi-l-metiletil)amida do ácido 2- {6,6-dimetil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra- hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1H-indole-6-carboxílico (265 mg, 0,42 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,7 mL) foram adicionados imidazole (35 mg, 0,51 mmol) e cloreto de terc-butildifenilsililo (132 pL, 0,51 mmol) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 8 h. Em seguida, à mistura reacional foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (341 mg, rendimento 93%) . RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,24 (s, 9H) , -0,03 (s, 9H) , 0,64 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 0,87 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 1,00 (s, 9H), 1,02 (s, 6H) , 1,26 (d, 3H, J = 6,96 Hz), 1,53 (t, 2H, J= 6,38 Hz), 2,50 (s, 2H) , 2, 60-2, 65 (m, 2H) , 3,24-3, 28 (m, 5H) , 3,55-3, 65 (m, 3H) , 3,70-3, 77 (m, 1H) , 4,23-4,34 (m, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 6,09 (s, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 7,36-7,47 (m, 6H) , 7,58-7, 67 (m, 6H) , 8,10-8,16 (m, 2H) . (passo 3)
Produção de [ (2-(terc-butildifenilsililoxi)-1- metiletil]metilamida do ácido 2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indole-6-carboxílico
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de [2-(terc-butildifenilsililoxi)-1-metiletil]amida do ácido 2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol- 3-il}-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1H-indole-6-carboxílico (337 mg, 0,39 mmol) em N, N-dimetilformamida (3,4 mL) foram adicionados hidreto de sódio (19 mg, 0,47 mmol) e iodeto de metilo (36 pL, 0,58 mmol) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. À mistura reacional foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (149 mg, rendimento 44%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,23 (s, 9H) , -0,05 (s, 9H) , 0,59-0, 62 (m 1, 2H) , 0,86 (dd, 2H, J = 10,44, 5, 80 Hz), 0,98 (s, 9H), 1,02 (s, 6H) , 1,08 (s 1, 3H) , 1,54 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,50 (s, 2H) , 2,61-2,64 (m 1, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 3,21-3,29 (m, 2H) , 3, 38-3, 46 (m, 0, 6H) , 3, 54-3, 83 (m, 1,4H), 3,58 (t, 2H, J = 8,00 Hz), 4,04-4,17 (m, 0,6H), 4,72-4, 90 (m 1, 0, 4H) , 5,39-5,41 (m 1, 2H) , 5, 69-5, 83 (m, 0,6H), 5, 96-6, 09 (m, 1, 4H) , 6,77 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J= 9,04 Hz), 7,17-7,75 (m, 12H) . (passo 4)
Produção de (2-hidroxi-l-metiletil)metilamida do ácido 2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico
Uma solução de [2-(terc-butildifenilsililoxi)-1- metiletil]metilamida do ácido 2-{6,6-dimetil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indole-6-carboxílico (145 mg, 0,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,2 mL) foi adicionada a fluoreto de tetrabutilamónio (1,7 mL, 1,7 mmol) concentrado antecipadamente sob pressão reduzida. Foi adicionada etilenodiamina (0,29 mL) , e a mistura foi agitada com aquecimento a 90 °C durante 14 h. Depois de arrefecer, à mistura foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água, solução aquosa de ácido citrico a 10% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (57 mg, rendimento 90%) .
Exemplo 8
Produção de N-[2-(6-hidroximetil-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metil-2-(2-oxopiperidin-1-il)acetamida (passo 1)
Produção de N-(2-{6-benziloximetil-6-metil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilamina
Do mesmo modo que no Exemplo 1, passo 7, o composto em epígrafe foi obtido a partir de 6-benziloximetil-3-iodo-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidroindazole-l-carboxilato de terc-butilo obtido no Exemplo de Referência 5 e 2-boronilindole-l,6-dicarboxilato de 1-terc-butilo 6-metilo obtido no Exemplo de Referência 2. (passo 2)
Produção de N-(2-{6-hidroximetil-6-metil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oxopiperidin-l-il)acetamida
A uma solução de N-(2-{6-benziloximetil-6-metil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metilamina (150 mg, 0,23 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 mL) foram adicionados ácido (2-oxopiperidin-l-il)acético obtido no Exemplo de Referência 6 (43 mg, 0,27 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (52 mg, 0,27 mmol) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (37 mg, 0,27 mmol), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. À mistura reacional foram adicionados acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e solução aguosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar N-(2-{6-benziloximetil-6-metil-l-[2-(trimetilsilil)- etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oxopiperidin-l-il)acetamida (158 mg). Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução da N-(2-{6-benziloximetil-6-metil-l-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oxopiperidin-l-il)acetamida obtido (158 mg) num solvente misto de metanol (0,8 mL) e tetra-hidrofurano (0,8 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20%-carbono (150 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal durante 4 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (120 mg, rendimento 75%). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,21 (9H, s) , -0,04 (9H, s), 0,67 (2H, t, J = 7,86 Hz), 0,86 (2H, t, J = 8,06 Hz), 0,93 (3H, s), 1,44-1,73 (6H, m) , 2,12-2,21 (2H, m) , 2,39 (1H, d, J = 16,52 Hz), 2,59-2, 65 (2H, m) , 2,59 (1H, d, J = 16,52 Hz), 3,22 (3H, s), 3,27 (2H, s), 3,31 (2H, t, J = 8,06 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,86 Hz), 3,81 (2H, s) , 4,71 (1H, t, J = 5,44 Hz), 5,38 (1H, d, J = 11,28 Hz), 5,41 (1H, d, J = 11,69 Hz), 6,02 (1H, d, J = 10,48 Hz), 6,07 (1H, d, J = 10,88
Hz ), 6,74 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,66
Hz ), 7,60 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,06
Hz ) . (passo 3)
Produção de N-[2-(6-hidroximetil-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-lH-indazol-3-il)-lH-indol-6-il]-N-metil-2-(2-oxopiperidin-1-il)acetamida
Uma solução de N-(2-{6-hidroximetil-6-metil-l-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-il}-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-lH-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oxopiperidin-l-il)acetamida (63 mg, 0,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionada a fluoreto de tetrabutilamdnio (0,6 mL, 0,6 mmol) concentrado antecipadamente sob pressão reduzida. Foi adicionada etilenodiamina (0,2 mL) , e a mistura foi agitada com aguecimento a 80 °C, de um dia para o outro. Depois de arrefecer, foram adicionados água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe (5,5 mg, rendimento 16%).
Os compostos dos Exemplos 9 - 381 foram obtidos do mesmo modo que nos Exemplos supramencionados. As fórmulas estruturais e os seus dados de espetros de RMN de ΤΗ são mostrados nas
Tabelas 1-1 a 1-78.
Nas tabelas, os compostos numa forma oticamente ativa são indicados com (uma forma oticamente ativa) sob o N.2 do Exemplo.
Os espetros de RMN de foram medidos em CDCI3 ou DMSO-D6, com tetrametilsilano como um padrão interno, e todos os valores δ são mostrados em ppm. A menos que especificamente indicado na tabela, a capacidade de resolução foi medida a 400 MHz.
Os símbolos nas tabelas têm os seguintes significados. s: singuleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto dd: duplo dupleto ddd: duplo dupleto de dupletos s 1: singuleto largo m: multipleto J: constante de acoplamento [Tabela 1-1]
Exemplo Experimental: atividade inibidora de ITK
(1) Preparação de enzima hlTK A enzima hlTK foi preparada expressando fortemente hlTK de comprimento total marcada com FLAG em células Sf9 e purificando a mesma por coluna com anticorpo anti-FLAG. (2) Preparação de GST-SLP76 biotinilada A GST-SLP76 biotinilada foi preparada expressando fortemente SLP76 marcada com GST (aa95-175) em Escherichia coli, purificando a mesma por coluna de sepharose glutatião e biotinilando a mesma. (3) Preparação de soluções (i) tampão para diluição: ácido 3-(N-morfolino)propanossulfónico 20 mmol/L (pH 7,0) (DOJINDO LABORATORIES), 10 mmol/L de cloreto de magnésio (Sigma-Aldrich Corporation) , 1 mmol/L de ditiotreitol (Nacalai Tesque, Inc.), 0,1% de gelatina (Sigma-Aldrich Corporation) (ii) solução de substrato: 0,2 pg/mL de biotinilado GST-SLP76, 100 pmol/L de ATP (Sigma-Aldrich Corporation), preparado com tampão para diluição (iii) solução do composto de ensaio: composto de ensaio, dimetilsulfóxido a 50% (DMSO), preparada com tampão para diluição (iv) solução de enzima: 50 ng/mL de enzima hlTK, preparada com tampão para diluição (v) solução de controlo: solução após remoção do composto de ensaio da mistura das (i), (ii) e (iii) supramencionadas (vi) solução em branco: solução após remoção de ATP das misturas das (i), (ii) e (iii) supramencionadas (vii) tampão de deteção: Anti-Fosfotirosina (PT66)-Criptato a 0,1 pg/mL (Cisbio), XL665 de ligação a estreptavidina a
2,5 pg/mL (Cisbio), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanossulfónico a 50 mmol/L (pH 7,4) (Nacalai Tesque, Inc.), EDTA a 30 mmol/L (NipponGene), 0,1% de TritonX (Sigma-Aldrich Corporation), fluoreto de potássio a 200 mmol/L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0,05% de albumina de soro bovino (Sigma-Aldrich Corporation)
(4) Medição da atividade inibidora de ITK
Foram adicionadas uma solução de substrato (25 pL/poço), uma solução do composto de ensaio (5 pL/poço) e uma solução de enzima (20 pL/poço) em placas brancas de metade da área de 96 poços (placa, Corning Incorporated 3642) para iniciar uma reação de cinase. A placa foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, foi adicionado um tampão de deteção (50 pL/poço) à placa. Após 2 h da adição do tampão de deteção, a intensidade de fluorescência a 620 nm (excitada a 337 nm) e intensidade de fluorescência a 665 nm (excitada a 620 nm) foram medidas por um leitor de fluorescência de microplacas. A razão (intensidade de fluorescência a 665 nm/intensidade de fluorescência a 620 nm xlOOOO) de cada composto de ensaio foi calculada a partir da intensidade de fluorescência medida. Simultaneamente, a medição foi realizada utilizando uma solução em branco e uma solução de controlo, e a % do valor de controlo de cada composto de ensaio foi calculada a partir da seguinte f ó rmu1a. % de controlo = (Razão para o composto de ensaio - Razão para o branco)/(Razão para o controlo - Razão para o branco)*100 taxa inibidora de ITK (%) = 100 - (% de controlo) O valor de IC50 foi calculado a partir das concentrações do composto de ensaio em 2 pontos que enquadram a razão inibidora de ITK a 50%. Os resultados são mostrados na Tabela 2 em valores de nM. O valor numérico em % na tabela mostra a taxa inibidora de ITK (%) à concentração indicada nos parênteses.
No teste para os compostos dos Exemplos 380 e 381, a concentração de ATP das soluções de substrato foi de 6 pmol/L. A partir dos resultados acima, é evidente que o composto da presente invenção tem uma ação inibidora de ITK.
Exemplo de Formulação 1 (produção de cápsulas) 1) composto do Exemplo 1 30 mg 2) celulose microcristalina 10 mg 3) lactose 19 mg 4) estearato de magnésio 1 mg 1), 2), 3) e 4) são misturados e introduzidos numa cápsula de gelatina.
Exemplo de Formulação 2 (produção de comprimidos) 1) composto do Exemplo 1 10 g 2) lactose 50 g 3) amido de milho 15 g 4) carmelose cálcica 44 g 5) estearato de magnésio 1 g
As quantidades totais de 1), 2) e 3) e 30 g de 4) são amassadas com água, secas em vácuo e peneiradas. O pó peneirado é misturado com 14 g de 4) e 1 g de 5) , e a mistura é transformada em comprimidos por uma máquina de fabrico de comprimidos. Desta maneira, são obtidos 1000 comprimidos contendo, cada, 10 mg do composto do Exemplo 1 por comprimido.
Aplicabilidade Industrial
Assim, o composto de indole da presente invenção pode ser um medicamento eficaz para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças autoimunes, rejeição de transplantes e semelhantes.
Este pedido baseia-se num pedido de patente N.2 2009-268040 apresentada no Japão.

Claims (32)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto representado pela seguinte fórmula [I] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    em que R1 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io; R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6; e R4 é um grupo representado por
    0 qual está ligado na posição 5 ou na posição 6 do anel de indole, em que R5 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci_6, e R6 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6, (c) um grupo carboxilo, (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, (e) um grupo arilo Ce-icu (f) um grupo ariloxilo Ce-icu (g) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6, (h) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci-β, e (i) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, (3) um grupo alcoxilo Ci-6, (4) um grupo arilo C6-icn ou (5) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6, ou R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros (a referida amina cíclica está opcionalmente condensada com heterociclo insaturado de 5 ou 6 membros) opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci-5, (c) um grupo alcoxilo Ci_6, e (d) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo; R7 é (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6r e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com grupo (s) alquilo Ci-6, e R8 é (1) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Ce-io, (c) um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo C1-6, (d) um grupo arilo Ce-io, (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo C1-6, (iii) um grupo alcoxilo Ci-6, e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, (h) um grupo ariloxilo C6-io/ (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros, (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros, e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci-6, (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6-10, e (iv) um grupo cicloalquil C3_6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo C1-6, (2) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-10, (3) um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6/ (4) um grupo arilo Ce-io opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ch-e opcionalmente substituído(s) com 1 a 3 átomos de halogéneo, (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo(s) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído (s) com grupo (s) arilo Ce-io, (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6, (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo C\~e, (b) um grupo alquil Ci-6_carbonilo, e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, ou (9) um grupo aril C6-io_carbonilo, ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo e opcionalmente substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci_6, e (d) um grupo cicloalquilo C3-6.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 representado pela seguinte fórmula [ I — a] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    em que R1 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxilo, ou (3) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io; R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, (1) um átomo de hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6; R7' é um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6f e (c) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo (s) alquilo Ci-6, e R8 é (1) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo Ce-io, (c) um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci-6, (d) um grupo arilo C6-i0f (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxilo Ci-6, e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, (h) um grupo ariloxilo C6-10, (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros, (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros, e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo Ci-6, (ii) um grupo alquil Ci-6_carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-6, (iii) um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) arilo C6_io, e (iv) um grupo cicloalquil C3_6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo C1-6, (2) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-io, (3) um grupo cicloalquilo C3-e opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, e (b) um grupo alcoxilo Ci-6/ (4) um grupo arilo C6_i0 opcionalmente substituído com grupo(s) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído(s) com 1 a 3 átomos de halogéneo, (5) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com grupo(s) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído (s) com grupo (s) arilo Cô-iOf (6) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo (s) alquilo Ci-6, (7) um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alquilo Ci-6r (b) um grupo alquil Ci-6_carbonilo, e (c) um grupo oxo, (8) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, ou (9) um grupo aril C6-io_carbonilo, ou R7' e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de carbono aos quais estão ligados, uma amina cíclica de 5 ou 6 membros substituída com um grupo oxo e opcionalmente substituída ainda com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo, (c) um grupo alcoxilo Ci_6, e (d) um grupo cicloalquilo C3_6.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é um átomo de hidrogénio; e R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci-6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R7' é um grupo alquilo Ci-6; e R8 é um grupo alquilo Ci-6 substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidroxilo, (b) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-icv (c) um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com grupo (s) alcoxilo Ci_6, (d) um grupo arilo C6-io, (e) um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) oxo, (f) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um grupo hidroxilo, (ii) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-e, (iii) um grupo alcoxilo Ci-e, e (iv) um grupo oxo, (g) um grupo cicloalquiloxilo C3-6, (h) um grupo ariloxilo Ce-io, (i) um grupo heterocicliloxilo insaturado de 5 ou 6 membros, (j) um grupo heterocicliloxilo saturado de 5 ou 6 membros, e (k) um grupo amino opcionalmente mono- ou dissubstituido com substituintes selecionados de (i) um grupo alquilo C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 subst ituintes selecionados de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo carboxi-alcoxilo C1-6, (ii) um grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci_6, (iii) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com grupo (s) arilo C6-icu e (iv) um grupo cicloalquil C3-6~carbonilo opcionalmente substituído com grupo(s) alcoxilo Ci—6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado das seguintes fórmulas
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Inibidor de ITK compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Agente para utilização no tratamento ou profilaxia de uma doença inflamatória, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Agente para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a doença inflamatória é artrite reumatoide.
  16. 16. Agente para utilização no tratamento ou profilaxia de uma doença alérgica, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Agente para utilização no tratamento ou profilaxia de uma doença autoimune, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Agente para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que a doença autoimune é artrite reumatoide.
  19. 19. Composição farmacêutica para utilização como um inibidor de rejeição de transplante, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização num método de inibição de ITK num mamífero.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória num mamífero.
  22. 22. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a doença inflamatória é artrite reumatoide.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença alérgica num mamífero.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença autoimune num mamifero.
  25. 25. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 24, em que a doença autoimune é artrite reumatoide.
  26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização num método de supressão de rejeição de transplante num mamifero.
  27. 27. Utilização do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para produzir um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença inflamatória.
  28. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 27, em que a doença inflamatória é artrite reumatoide.
  29. 29. Utilização do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para produzir um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença alérgica.
  30. 30. Utilização do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para produzir um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença autoimune.
  31. 31. Utilização de acordo com a reivindicação 30, em que a doença autoimune é artrite reumatoide.
  32. 32. Utilização do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para produzir um inibidor de rejeição de transplante.
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