JP2015172051A - インドール化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Th2細胞は、CD4陽性ヘルパーT細胞(Th細胞)の1種であり、抗原刺激によってナイーブT細胞から分化し、サイトカインを産生する。Th2細胞により産生されるインターロイキン(IL)−4、IL−5、IL−13などのサイトカインは、Th2サイトカインと呼ばれ、B細胞から分化した形質細胞による抗体産生の亢進や顆粒球の一種である好酸球などの細胞を活性化することにより、アレルギー性疾患等の機構に関与していることが知られている。Th2細胞と同様にナイーブT細胞から分化するTh1細胞はインターフェロン(IFN)-γなどのいわゆるTh1サイトカインを産生し、Th1細胞
とTh2細胞は互いの機能を抑制し合ってTh1/Th2バランスと称される平衡関係を保っており、このバランスがどちらかに傾くことにより、それぞれに特有の疾患が生じると考えられている。ITKノックアウトマウスは、Th2細胞の分化、Th2サイトカインの産生を選択的に阻害することが報告されている。
マスト細胞の中にはヒスタミンをはじめとした各種化学伝達物質(ケミカルメディエーター)があり、細胞表面に結合したIgEに抗原が結合しその架橋が成立すると、それがトリガーとなって細胞の活性化がうながされ、結果的に内容物であるヒスタミンなどのケミカルメディエーターが放出される(脱顆粒)。こうしたマスト細胞から遊離されたケミカルメディエーターのうち、ヒスタミンなどは気管支平滑筋収縮作用、血管透過性亢進作用、粘液分泌作用などを有し、喘息やアレルギー性疾患の原因となる。
また最近、ITKはTh細胞の1種であるTh17細胞の活性化にも関与することが示
唆されており、ITK阻害剤はTh17細胞が関わる疾患、例えば、リウマチなどの自己免疫疾患の治療または予防剤としても、その効果が期待される。
また、ITKは混合リンパ球反応に関与することが示唆されており、ITK阻害剤は移植における拒絶反応の抑制剤としても、その効果が期待される。
さらには、ITKはHIV感染への関与が示唆されており、ITK阻害剤はHIV感染の予防または治療剤としても、その効果が期待される。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]下記一般式[I]で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
R1は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;R4は、インドール環の5位または6位に結合した
R5は、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基であり、かつ
R6は、
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C6−10アリール基、
(f)C6−10アリールオキシ基、
(g)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、および
(i)5または6員の飽和複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)C6−10アリール基、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
R5とR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(該環は、5または6員の不飽和複素環と縮合していてもよい。)を形成し;
R7は、
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、かつ
R8は、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基、
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(7)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
R7とR8は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミンを形成する。}
[2]下記一般式[I−a]で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
R1は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;R7’は、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、かつ
R8は、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基、
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(7)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
R7’とR8は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミンを形成する。}
[3]R1が水素原子であり;
R2およびR3が、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基である、上記[2]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[4]R7’がC1−6アルキル基であり;
R8が、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3
個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である、上記[3]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[5]下記式
[6]上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[7]上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ITK阻害剤。
[8]上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、炎症性疾患の治療または予防剤。
[9]炎症性疾患が関節リウマチである、上記[8]に記載の治療または予防剤。
[10]上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、アレルギー性疾患の治療または予防剤。
[11]上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患の治療または予防剤。
[12]自己免疫疾患が関節リウマチである、上記[11]に記載の治療または予防剤。[13]上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、移植における拒絶反応の抑制剤。
[14]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるITK阻害方法。
[15]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法。
[16]炎症性疾患が関節リウマチである、上記[15]に記載の治療または予防方法。[17]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
[18]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患の治療または予防方法。
[19]自己免疫疾患が関節リウマチである、上記[18]に記載の治療または予防方法。
[20]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における移植における拒絶反応の抑制方法。
[21]炎症性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
[22]炎症性疾患が関節リウマチである、上記[21]に記載の使用。
[23]アレルギー性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
[24]自己免疫疾患の治療または予防剤を製造するための、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
[25]自己免疫疾患が関節リウマチである、上記[24]に記載の使用。
[26]移植における拒絶反応の抑制剤を製造するための、上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
[27](a)上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び(b)該医薬組成物を炎症性疾患、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用キット。
[28](a)上記[1]乃至[5]のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び(b)該医薬組成物を炎症性疾患、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
[1’]下記一般式[I’]で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
R1’は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2’およびR3’は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;R4’は、インドール環の5位または6位に結合した
R5’は、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基であり、かつ
R6’は、
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C6−10アリール基、
(f)C6−10アリールオキシ基、
(g)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、および
(i)5または6員の飽和複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)C6−10アリール基、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
R5’とR6’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(該環は、5または6員の不飽和複素環と縮合していてもよい。)を形成し;
R7’’は、
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、かつ
R8’は、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)C1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基、
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(7)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
R7’’とR8’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミンを形成する。}
[2’]下記一般式[I’−a]で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
R1’は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2’およびR3’は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;R7’’’は、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、かつ
R8’は、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)C1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基、
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(7)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
R7’’’とR8’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミンを形成する。}
[3’]上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[4’]上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、炎症性疾患の治療または予防剤。
[5’]上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、ITK阻害剤。
[6’]上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、アレルギー性疾患の治療または予防剤。
[7’]上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、自己免疫疾患の治療または予防剤。
[8’]上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、移植における拒絶反応の抑制剤。
[9’]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法。
[10’]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺
乳動物におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
[11’]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患の治療または予防方法。
[12’]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における移植における拒絶反応の抑制方法。
[13’]炎症性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記[1’]または[2’]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物の使用。
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
されたヒドロキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
1,1−ジオキシドチオモルホリノ基も含む)等が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基)
であり、好ましくは水素原子である。
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)であり、好ましくは同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)である。
R4は、好ましくは、インドール環の5位もしくは6位に結合した
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)である。
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、
(e)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(f)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(g)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基)、および
(i)5または6員の飽和複素環基(好ましくは、モルホリニル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基)、
(3)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(4)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、1,3,4−チアジアゾリル基)
である。
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン)(該環は、5または6員の不飽和複素環(好ましくは、イミダゾール)と縮合していてもよい。)を形成してもよい。
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
であり、好ましくは、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
であり、より好ましくはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)である。
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましく
は、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基(モルホリノ基を含む)、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基)、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ基)、
(h)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基(好ましくは、ピリジルオキシ基)、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基)、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基(好ましくは、カルボキシメトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基、3−メチルブタノイル基)、
(iii)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、および
(iv)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基(好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基)、
(2)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよいC6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(5)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(6)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イソオキサゾリル基)、
(7)(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基)、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロヘキシルオキシ基)、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル基)
であり、R8として好ましくは、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基(モルホリノ基を含む)、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基)、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ基)、
(h)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基(好ましくは、ピリジルオキシ基)、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基)、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基(好ましくは、カルボキシメトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基、3−メチルブタノイル基)、
(iii)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、および
(iv)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基(好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基)
である。
R8としてさらに好ましくは、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、および
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、モルホリニル基(モルホリノ基を含む))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基)
である。
R8として特に好ましくは、
(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくはモルホリノ基)
で置換されたC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)
である。
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミン(好ましくは、2−オキソピロリジン、2−オキソピペリジン、2−オキソオキサゾリジン)を形成してもよい。
R1が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基)
であり;
R2およびR3が、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)であり;
R4が、インドール環の5位もしくは6位に結合した
R5が、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)であり、かつ
R6が、
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、
(e)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(f)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(g)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラ
ゾリル基、イミダゾリル基)、および
(i)5または6員の飽和複素環基(好ましくは、モルホリニル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基)、
(3)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(4)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、1,3,4−チアジアゾリル基)
であるか、あるいは
R5とR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン)(該環は、5または6員の不飽和複素環(好ましくは、イミダゾール)と縮合していてもよい。)を形成し;
R7が、
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
[好ましくは、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)]
であり、かつ
R8が、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好
ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基(モルホリノ基を含む)、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基)、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ基)、
(h)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基(好ましくは、ピリジルオキシ基)、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基)、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基(好ましくは、カルボキシメトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基、3−メチルブタノイル基)、
(iii)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、および
(iv)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基(好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基)、
(2)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよいC6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(5)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(6)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イソオキサゾリル基)、
(7)(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基)、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロヘキシルオキシ基)、また
は
(9)C6−10アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル基)
であるか、あるいは
R7とR8が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミン(好ましくは、2−オキソピロリジン、2−オキソピペリジン、2−オキソオキサゾリジン)を形成する
化合物が好ましい。
R1が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基)
であり;
R2およびR3が、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)であり;
R4が、インドール環の6位に結合した
R7が、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
であり、かつ
R8が、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基(モルホリノ基を含む)、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基)、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ基)、
(h)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基(好ましくは、ピリジルオキシ基)、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基)、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基(好ましくは、カルボキシメトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基、3−メチルブタノイル基)、
(iii)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、および
(iv)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基(好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基)、
(2)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよいC6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(5)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イソオキサゾリル基)、
(7)(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基)、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロヘキシルオキシ基)、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル基)
であるか、あるいは
R7とR8が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミン(好ましくは、2−オキソピロリジン、2−オキソピペリジン、2−オキソオキサゾリジン)を形成する
化合物、すなわち、上記一般式[I−a]で表される化合物が特に好ましい。
R1が水素原子であり;
R2およびR3が、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)であり;
R7’が、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
であり、かつ
R8が、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基(モルホリノ基を含む)、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基)、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ基)
、
(h)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基(好ましくは、ピリジルオキシ基)、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基)、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基(好ましくは、カルボキシメトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基、3−メチルブタノイル基)、
(iii)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、および
(iv)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基(好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基)
である化合物が好ましい。
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基)
である。
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)である。
R4’は、好ましくは、インドール環の5位もしくは6位に結合した
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)である。
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、
(e)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(f)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(g)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基)、および
(i)5または6員の飽和複素環基(好ましくは、モルホリニル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基)、
(3)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(4)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、1,3,4−チアジアゾリル基)
である。
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン)(該環は、5または6員の不飽和複素環(好ましくは、イミダゾール)と縮合していてもよい。)を形成してもよい。
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
であり、好ましくは、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
である。
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基)、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ基)、
(h)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基(好ましくは、ピリジルオキシ基)、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基)、および
(k)(i)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基、3−メチルブタノイル基)、
(iii)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、および
(iv)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基(好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基)、
(2)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよいC6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(5)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(6)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イソオキサゾリル基)、
(7)(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基)、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロヘキシルオキシ基)、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル基)
である。
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミン(好ましくは、2−オキソピロリジン、2−オキソピペリジン、2−オキソオキサゾリジン)を形成してもよい。
R1’が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基)
であり;
R2’およびR3’が、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)であり;
R4’が、インドール環の5位もしくは6位に結合した
R5’が、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)であり、かつ
R6’が、
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、
(e)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(f)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(g)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基)、および
(i)5または6員の飽和複素環基(好ましくは、モルホリニル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基)、
(3)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(4)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、1,3,4−チアジアゾリル基)
であるか、あるいは
R5’とR6’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン)(該環は、5または6員の不飽和複素環(好ましくは、イミダゾール)と縮合していてもよい。)を形成し;
R7’’が、
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
[好ましくは、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)]
であり、かつ
R8’が、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基)、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ基)、
(h)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基(好ましくは、ピリジルオキシ基)、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基)、および
(k)(i)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基、3−メチルブタノイル基)、
(iii)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、および
(iv)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基(好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基)、
(2)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよいC6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(5)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(6)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イソオキサゾリル基)、
(7)(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基)、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロヘキシルオキシ基)、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル基)
であるか、あるいは
R7’’とR8’が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミン(好ましくは、2−オキソピロリジン、2−オキソピペリジン、2−オキソオキサゾリジン)を形成する
化合物が好ましい。
R1’が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基)
であり;
R2’およびR3’が、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)であり;
R4’が、インドール環の6位に結合した
R7’’が、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基)
であり、かつ
R8’が、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(d)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基)、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基)、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ基)
、
(h)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ基)、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基(好ましくは、ピリジルオキシ基)、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基)、および
(k)(i)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、2,2−ジメチルプロパノイル基、3−メチルブタノイル基)、
(iii)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基)、および
(iv)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基(好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基)、
(2)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよいC6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)、
(5)C6−10アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(6)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基(好ましくは、イソオキサゾリル基)、
(7)(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル基)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基)、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロヘキシルオキシ基)、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル基)
であるか、あるいは
R7’’とR8’が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、
(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、および
(d)C3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル基)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換され
た5または6員の環状アミン(好ましくは、2−オキソピロリジン、2−オキソピペリジン、2−オキソオキサゾリジン)を形成する
化合物、すなわち、上記一般式[I’−a]で表される化合物が特に好ましい。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
化合物[I]の塩を所望の場合、化合物[I]と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、またはアミノ酸とを公知の方法に従って反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
あるいは窒素原子上の非共有電子対の向きに由来する立体異性体も存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
また、化合物[I]は、同位元素(例えば、3H、14C、35S等)で標識されていてもよい。
化合物[I]の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も一般式[I]で表される化合物に包含される。
ましい。さらに好ましくは、80%以上の純度に精製された、化合物[I]またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物である。
修飾部位としては本発明の化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、あるいは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素(例:食用赤色2号若しくは3号、食用黄色4号若しくは5号等)、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
ット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)に対しても、経口的または非経口的(例:局所、直腸、静脈投与等)に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者(体重:約60kg)に経口投与する場合の投与量は、有効成分である化合物[I]として、1日あたり、通常約1mg乃至1gの範囲である。これらの量を1回乃至数回に分けて投与することができる。
「ITKを阻害する」あるいは「ITKの阻害活性を有する」とは、ITKの機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱することあるいはそのような活性を有することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいてITKの阻害活性を測定し、阻害活性を有する化合物を、ヒトを含む哺乳動物に投与して、ITKの機能を阻害することを意味する。「ITKを阻害する」として、好ましくは、「ヒトITKを阻害する」である。「ITK阻害剤」として、好ましくは、「ヒトITK阻害剤」である。
該炎症性疾患としては、特に制限されないが、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患等が挙げられる。
該アレルギー疾患としては、特に制限されないが、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎等が挙げられる。
該自己免疫疾患としては、特に制限されないが、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患等が挙げられる。
本製造方法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う;官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する;各製造方法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実施してもよい。
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
R9またはR10で示される「アミノ基の保護基」としては、tert−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられ、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基である。
化合物[1]と化合物[2]を鈴木カップリング反応に付すことにより、化合物[3]を得ることができる。例えば、化合物[3]は、溶媒中、加熱下で塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物[1]を化合物[2]と反応させることにより得ることができる。反応は、加熱下、他の全ての試薬の存在下に化合物[2]を徐々に加えて行うことが好ましい。
反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、(ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド−塩化メチレン錯体等が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒;トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒;またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
化合物[1]及び化合物[2]は市販品であってもよく、あるいは、それぞれ下記の製造方法2及び3、または常法により得ることができる。
化合物[3]のR9及びR10を、通常の脱保護反応で除去することにより、化合物[
I]を得ることができる。脱保護反応は、R9及びR10の種類または組合せに応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、R9及びR10が共にtert−ブトキシカルボニル基である場合は、溶媒中、塩基の存在下、室温で化合物[3]を処理することにより、化合物[I]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒;またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
溶媒中、塩基の存在下、化合物[4]をギ酸エチルと反応させることにより、化合物[5]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
化合物[4]は市販品であるか、あるいは、常法により得ることができる。
溶媒中、室温下乃至加熱下で、化合物[5]をヒドラジンと反応させることにより、化合物[6]を得ることができる。該工程は、室温乃至加熱下で反応させることが好ましい場合がある。また、該反応には、必要に応じて酸を用いてもよい。
反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、ピリジウムp−トルエンスルホネート等が挙げられる。
溶媒中、塩基の存在下、室温乃至加熱下で、化合物[6]をヨウ素と反応させることにより、化合物[7]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒;またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
化合物[7]にアミノ基の保護基(R9)を導入することにより、化合物[1]を得ることができる。例えば、R9がtert−ブトキシカルボニル基である場合は、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物[7]を二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、化合物[1]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミンが挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
化合物[8]にアミノ基の保護基(R10)を導入することにより、化合物[9]を得ることができる。例えば、R10がtert−ブトキシカルボニル基である場合には、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物[8]を二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、化合物[9]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン等が挙げられ、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
化合物[8]は市販品であるか、あるいは、常法により得ることができる。
溶媒中、冷却下、塩基の存在下で、化合物[9]をホウ酸エステルと反応させることにより、化合物[2]を得ることができる。該反応は、冷却下、ホウ酸エステルの存在下で、塩基を滴下により徐々に加えて行うことが好ましい。
反応に用いるホウ酸エステルとしては、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチル等が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。
R11で示される「カルボキシル基の保護基」としては、メチル基、エチル基、ter
t−ブチル基等のアルキル基、tert−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられる。
(工程1)
化合物[1]と、製造方法3と同様にして得られる化合物[2−1]から、製造方法1
と同様にして、化合物[10]を得ることができる。
化合物[10]のR11を脱保護反応で除去することにより、化合物[11]を得ることができる。該脱保護反応は、R11の種類に応じて、適した条件を用いて行えばよく、例えば、R11がアルキル基の場合、溶媒中、塩基の存在下、室温乃至加熱下で化合物[10]を加水分解した後、得られた溶液を酸性にすることにより化合物[11]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒;またはそれらと1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が好ましい。
化合物[11]とアミン[12]を、溶媒中、縮合剤の存在下、冷却乃至加熱下で反応させることにより、化合物[I−b]を得ることができる。なお、本反応をスムーズに行うために活性化剤を使用してもよい。
反応に用いる縮合剤としては、N,N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)等が挙げられる。
反応に用いる活性化剤としては、ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒;ピリジン;またはそれらの混合溶媒が好ましい。
アミン[12]は市販品であってもよく、あるいは、常法により得ることもできる。
R12で示される「アミノ基の保護基」としては、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基である。
化合物[10]にアミノ基の保護基(R12)を導入することにより、化合物[13]を得ることができる。例えば、R12が2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基である場合は、溶媒中、冷却下、塩基の存在下で、化合物[10]を塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチルと反応させることにより、化合物[13]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
化合物[13]のR11を除去することにより、化合物[14]を得ることができる。該反応は、製造方法4の工程2と同様の方法により行うことができる。
化合物[14]を、ジフェニルホスホリルアジドを用いたクルチウス転位によりイソシアネートとし、得られたイソシアネートをアルコール類(R13OH)と反応させることにより、化合物[15]を得ることができる。クルチウス転位は、化合物[14]の酸塩化物をナトリウムアジドと反応させる等して酸アジドを生成し、その後、加熱することによっても行うことができる。クルチウス転位の際、アルコール類(R13OH)を介在させておくと、イソシアネートはただちに該アルコール類と反応して化合物[15]が生成される。例えば、R13がベンジル基の場合、溶媒中、加熱下、ベンジルアルコール及び第3級アミンの存在下で、ジフェニルホスホリルアジドを滴下することにより化合物[14]を反応させて、化合物[15]を得ることができる。
反応に用いる第3級アミンとしては、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
R7が水素原子でない場合、溶媒中、氷冷下乃至室温下、塩基の存在下で、化合物[15]を対応するアルキル化剤と反応させてR7を導入することにより、化合物[16]を得ることができる。
反応に用いるアルキル化剤は、R7を導入し得るものであればよく、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化ベンジルオキシメタン等が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
R7が水素原子である場合は、工程4を経ることなく、化合物[15]を直接、工程5に付すことができる。
化合物[16]を常法により還元することで、化合物[17]を得ることができる。例えば、R13がベンジル基の場合、接触還元等の常法により、化合物[17]を得ることができる。接触還元は、例えば、溶媒中、金属触媒の存在下、室温乃至加熱下、常圧乃至加圧下で、水素ガスにて行うことができる。なお、水素源として、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、ジシクロヘキセン等を用いてもよい。
反応に用いる金属触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、ラネーニッケル等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
(工程6)
化合物[17]と化合物[18]を、通常用いられるアミド縮合法に従って縮合させることにより、化合物[19]を得ることができる。例えば、溶媒中、室温下で、化合物[18]をハロゲン化剤で処理して、対応する酸ハライドを得る。次いで、第三級アミンまたはピリジンの存在下、冷却乃至室温下で、得られた酸ハライドと化合物[17]とを縮合させることにより、化合物[19]を得ることができる。
反応に用いるハロゲン化剤としては、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。
反応に用いる第三級アミンとしては、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒;1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;またはそれらと水の混合溶媒が好ましい。
化合物[18]は市販品であってもよく、あるいは、常法により得ることもできる。対応する酸ハライドが市販品である場合は、それを用いてもよい。
また、化合物[17]と化合物[18]を、製造方法4の工程3と同様の方法で縮合させて化合物[19]を得ることもできる。
化合物[19]のR12を脱保護反応で除去することにより、化合物[I−c]を得ることができる。該脱保護反応は、R12の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、R12が2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基の場合は、溶媒中、加熱下、テトラブチルアンモニウムフルオリド及びエチレンジアミンの存在下で化合物[19]を反応させることにより、化合物[I−c]を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
製造方法5の工程4で得られる化合物[16]のR12を除去することにより、化合物[20]を得ることができる。該反応は、製造方法5の工程7と同様の方法により行うことができる。
化合物[20]を還元反応に付すことにより、化合物[21]を得ることができる。該反応は、製造方法5の工程5と同様の方法により行うことができる。
化合物[21]を化合物[18]と縮合させることにより、化合物[22]を得ることができる。該反応は、製造方法5の工程6と同様の方法により行うことができる。
あるいは、上記反応により、工程4を経ることなく、直接、化合物[I−c]が得られ
る場合もある。
化合物[22]から、ピラゾール環上のアシル基を除去することにより、化合物[I−c]を得ることができる。例えば、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物[22]を加水分解することにより、化合物[I−c]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等の含水アルコール系溶媒;または、それらと1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が好ましい。
製造方法5の工程2で得られる化合物[14]とアミン[23]を縮合させることにより、化合物[24]を得ることができる。該反応は、製造方法4の工程3と同様の方法により行うことができる。
化合物[23]を対応するアルキル化剤と反応させてR5を導入することにより、化合物[25]を得ることができる。該反応は、製造方法5の工程4と同様の方法により行うことができる。
化合物[25]のR12を脱保護反応で除去することにより、化合物[I−b]を得ることができる。該反応は、製造方法5の工程7と同様の方法により行うことができる。
なお、参考例、実施例中の室温は1〜40℃を意味する。
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
エステルの製造
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールの製造
キサンカルボアルデヒドを得た。得られた4,4-ジメチル-2-オキソシクロヘキサンカルボ
アルデヒドのメタノール(376 ml)溶液に加熱還流下、ヒドラジン一水和物(31 ml, 640
mmol)のメタノール(31 ml)溶液を約1時間かけて滴下し、更に15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮し、6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを得た。得られた6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールのN,N-ジメチルホルムアミド(1.4 L)溶液に、
室温にてヨウ素(232 g, 915 mmol)及び水酸化カリウム(121 g, 1.8 mol)を加え、約
4時間攪拌した。次いで、氷冷下、亜硫酸水素ナトリウム(80 g)水溶液(800 ml)を滴下した。水(2 L)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水
にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。次いで、残渣にヘキサン(350 ml)を加え、室温にて攪拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥することにより3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(41 g, 収率23%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (s, 6H), 1.47 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.33 (s, 2H), 12.69 (s, 1H).
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
エステルの製造
)のテトラヒドロフラン(163 ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(34 g, 155 mmol)のテトラヒドロフラン(41 ml)溶液を室温にて40分間かけて滴下し、更に30分間攪拌
した。次いで、反応液を減圧濃縮した。残渣にヘキサン(130 ml)を加え、60℃にてスラリー洗浄し、その後、氷冷した。結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物(53 g, 収率95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (s, 6H), 1.46 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 1.56 (s, 9H), 2.23 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.63 (s, 2H).
2-ボロニルインドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステルの製造
ムアミド(360 ml)溶液に炭酸カリウム(124 g, 900 mmol)を加え、室温にて1時間攪
拌した。次いで、ヨードメタン(56 ml, 900 mmol)を室温にて15分間かけて滴下し、
更に2時間攪拌した。次いで、反応溶液に水(1.2 L)及びヘキサン(100 ml)を加え、
室温にて1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水及びヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥
させることにより表題化合物(115 g, 収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 1.61 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.07 (1H, s), 11.48 (1H, s).
インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
にて約1時間かけて滴下し、更に1時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(193 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 3.63,
0.86 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.06, 0.86 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.63 Hz), 8.76 (1H, d, J = 0.81 Hz).
2-ボロニルインドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
mmol)のテトラヒドロフラン(135 ml)溶液に、ホウ酸トリイソプロピル(135 ml, 584
mmol)を加え、内温を−5℃に冷却した。次いで、リチウムジイソプロピルアミドのヘ
キサン溶液(253 ml, 506 mmol)を、内温を−5℃以下に保ちながら1時間半かけて滴下し、更に1時間攪拌した。次いで、反応溶液に、氷冷下、10%クエン酸水溶液(1.2 L
)を滴下した。水層を酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(333 ml)及びヘキサン(666 ml)を加え、スラリー洗浄した後、ろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物(73 g, 収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 0.88 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 4.08 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.16, 1.54 Hz), 8.33 (s, 2H), 8.78 (t, 1H, J = 0.77 Hz).
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸の製造
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸 ベンジルエステルの製造
びトリエチルアミン(6.8 ml)のジメチルスルホキシド(17 ml)溶液に、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(1.5 ml, 12 mmol)のジメチルスルホキシド(3 ml)溶液を、
氷冷下にて加え、更に室温にて24時間攪拌した。反応溶液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(1.6 g, 収率64%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 7.25 Hz), 2.44-2.59 (m, 4H), 3.35 (q, 1H, J = 7.25 Hz), 3.47-3.59 (m, 4H), 5.16-5.09 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H).
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸の製造
減圧濃縮することにより表題化合物(25.4g, 93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (d, 3H, J = 6.98 Hz), 2.47-2.63 (m, 4H), 3.17 (q, 1H, J = 6.98 Hz), 3.50-3.63 (m, 4H).
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸の製造
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミドの製造
ml, 82 mmol)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液に、氷冷下、塩化クロロアセチル(6.2 ml, 78 mmol)を30分間かけて滴下し、1時間攪拌した。更に、室温にて3時間攪拌した後、反応液を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(3.2 g, 収率30%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.16 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 4.06 (s, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 5.45 Hz), 8.18 (s, 1H).
モルホリン-3-オンの製造
)のテトラヒドロフラン(64 ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(1.2 g, 30 mmol
)を加え、1時間攪拌した。その後、室温にて1時間、更に60℃にて4時間攪拌した。冷却後、水(540μl)を加えた後、反応液を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(232 mg, 収率10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.20-3.23 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.96 (s, 2H),
7.88-8.07 (brs, 1H).
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸 ベンジルエステルの製造
ミド(2.2 ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(105 mg, 2.6 mmol)を加え、更に1時間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸 ベンジルエステル(379μl, 2.4 mmol)を加え、更
に2時間攪拌した。反応溶液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(321 mg, 収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.40-3.43 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 4.08 (s, 2H),
4.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H).
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸の製造
を加えた。次いで、常圧の水素雰囲気下、2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物(206 mg, 収率over weight)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.37-3.40 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.03 (s, 2H),
4.06 (s, 2H), 12.22-13.57 (brs, 1H).
6-ベンジルオキシメチル-3-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンの製造
のテトラヒドロフラン(200 ml)溶液に、−78℃にて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(15.6 g, 100 mmol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を約30分間かけて滴
下し、更に30分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(2.5 ml, 120 mmol)を5分間かけて滴下し、更に−78℃にて30分間、室温にて2時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて3回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(10.6 g, 収率62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.62 Hz), 1.65 (1H, t, J = 13.01 Hz), 1.84-2.04 (3H, m), 2.19 (1H, ddd, J = 14.50, 5.13, 3.03 Hz), 2.49-2.69 (2H, m), 3.85-4.06 (4H, m).
7-ヒドロキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, s), 1.67 (1H, dd, J = 14.00, 1.41 Hz), 1.86-1.97 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J = 14.00, 1.61 Hz), 2.33-2.48 (2H, m), 3.42-3.50
(2H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.24 Hz).
(7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)メタノールの製造
)を加え、3時間加熱還流した。次いで、反応溶液にメタノール(120 ml)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.9 g, 46 mmol)及び塩化亜鉛(3.1 g, 23 mmol)のメタノール溶液(100 ml)を加え、更に2時間加熱還流した。冷却後、1N水酸化ナトリウム水溶液(700 ml)を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(4.0 g, 収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, s), 1.18-1.87 (8H, m), 3.18 (1H, d, J = 8.06 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.88, 6.45 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.88, 9.07 Hz), 3.93-3.94 (4H, m).
7-ベンジルオキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの製造
び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(5.7 g, 収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, s), 1.14-1.19 (1H, m), 1.32-1.59 (7H, m),
3.20 (2H, dd, J = 28.41, 8.66 Hz), 3.77-3.85 (4H, m), 4.45 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m).
3-ベンジルオキシメチル-3-メチルシクロヘキサノンの製造
)のアセトン(42 ml)及び水(11 ml)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(4.8 g, 19 mmol)を加え、80℃にて2時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル及び水を加え、分層した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(3.9 g, 収率88%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, s), 1.43-1.49 (1H, m), 1.72-1.84 (3H, m),
2.01 (1H, dt, J = 13.67, 1.43 Hz), 2.17-2.26 (2H, m), 2.32 (1H, d, J = 13.45 Hz), 3.17 (2H, dd, J = 10.81, 8.82 Hz), 4.47 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m).
6-ベンジルオキシメチル-3-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸の製造
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸 ベンジルエステルの製造
収率24%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.62-1.66 (4H, m), 2.11 (2H, t, J = 6.45 Hz), 3.10-3.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.40 (5H, m).
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸の製造
え、更に常圧の水素雰囲気下で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物(4.0 g, 収率over weight)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.71-1.74 (4H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.04 Hz), 3.17-3.31 (2H, m), 3.94 (2H, s), 12.58 (1H, s).
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアセトアミドの製造
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
(110 g, 520 mmol)及び(ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン)パラジウムジ
クロリド 塩化メチレン錯体(11 g, 13 mmol)の1,4-ジオキサン(780 ml)及び水(330 ml)溶液に、110℃で加熱下、参考例2で得られた2-ボロニルインドール-1,6-ジカル
ボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステル(42 g, 130 mmol)を2 gずつ15分間かけて加え、更に5分間攪拌した。冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物(40 g, 収率58%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.48 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 1.57 (s, 9H), 2.41 (t, 2H, J = 5.80 Hz), 2.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.35 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.35, 1.16 Hz), 8.73 (t, 1H,
J = 0.70 Hz).
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-6-カルボ
ン酸 メチルエステルの製造
、2N水酸化ナトリウム水溶液(149 ml, 298 mmol)を15分間かけて滴下し、更に15分間攪拌した。次いで、1N塩酸を滴下し、pHを5とした。析出した結晶をろ取し、水にて洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物(23 g, 収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (s, 6H), 1.58 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.42 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 3.85 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステルの製造
ド(230 ml)溶液に、内温−10℃にて水素化ナトリウム(6.3 g, 157 mmol)を約500 mgずつに分けて加え、更に30分間攪拌した。次いで、塩化2-(トリメチルシリル)エトキ
シメチル(26 g, 157 mmol)を15分間かけて滴下し、更に2時間攪拌した。反応液に、
酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物(33 g, 収率80%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.00
Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.00 Hz),
3.87 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 0.70 Hz), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸の製造
ルボン酸 メチルエステル(33 g, 57 mmol)のテトラヒドロフラン(165 ml)及びメタノール(165 ml)溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液(71 ml, 284 mmol)を加え、60
℃にて2時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、残渣に10%クエン酸水溶液を加え、pHを5とした後、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮することにより表題化合物(31 g, 収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21--0.20 (m, 9H), -0.05--0.03 (m, 9H), 0.68-0.71
(m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 5.95 Hz), 3.57-3.61 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.13 (d, 2H, J = 3.53 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 3.42 Hz), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
及びベンジルアルコール(18 ml, 180 mmol)のトルエン(260 ml)溶液に、115℃に
てジフェニルホスホリルアジド(12 ml, 54 mmol)を2時間かけて滴下した。冷却後、反応液に水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した後、ヘキサン(210 ml)中、60℃にて加熱スラリー洗浄した。生じた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物(28 g, 収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.19 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.16
Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.18 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.96
(s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.49, 1.65 Hz), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステルの製造
ルホルムアミド(30 ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(219 mg, 5.5 mmol)を加
え、更に10分間攪拌した。次いで、反応液にヨウ化メチル(0.6 ml, 6.9 mmol)を加え、更に3時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(2.2 g, 収率69%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.66 (t, 2H, J = 8.01
Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.53 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 2.49 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 8.01), 3.59 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 5.09 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.03
(dd, 1H, J = 8.41, 2.00 Hz), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.44-7.59 (m, 2H).
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミンの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.41
Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 1.01 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.47 (s, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.73 (d, 3H, J = 5.21 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 8.41), 3.58 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 5.36 (s, 2H), 5.50 (q, 1H, J = 5.21 Hz), 5.94 (s, 2H), 6.42-6.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 8.41 Hz).
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアセトアミドの製造
(75μl, 0.54 mmol)のクロロホルム(1.5 ml)溶液に、室温にて塩化アセチル(19μl,
0.27 mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮してN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシ
リル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアセトアミドを得た。得ら
れたN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアセトアミドのN,N-ジメチルホルムアミド(1.4 ml)溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.8 ml, 1.8 mmol)に加え、更に、エチレンジアミン(0.7 ml)を加えた後、90℃にて24時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、水層を2回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(26 mg, 収率42%)を得た。
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-エチルアセトアミドの製造
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルアミンの製造
エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシ
リル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)カルバミン酸 ベンジルエステルから、実
施例1工程6と同様にしてN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルカルバミン酸 ベンジルエステルを得た。得られ
たN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルカルバミン酸 ベンジルエステル(979 mg, 1.4 mmol)のメタノール(8 ml)溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(400 mg)を加えた。次いで、常圧の水素雰囲
気下で1時間半攪拌した。反応後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(802 mg, 収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.72 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.89 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.05 (s, 6H), 1.21-1.24 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H),
2.50 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.61 (t,
2H, J = 8.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-エチルアセトアミドの製造
表題化合物(24 mg, 収率35%)を得た。
N-{2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル}-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステルの製造
)を加えた後、90℃にて7時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、10%クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(7.2 g, 収率91%)を得た。
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドー
ル-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミドの製造
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアミンの製造
ンダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル}-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステル(7.2 g, 17 mmol)のエタノール(72 ml)溶液に、10%パラジウム炭素(723 mg)及び
ギ酸アンモニウム(2.5 g, 39 mmol)を加え、65℃にて40分間加熱攪拌した。冷却後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣に水(300 ml)を加え、スラリー洗浄した後、ろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物(4.5 g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (s, 6H), 1.56 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.38 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.69 (d, 3H, J = 4.81 Hz), 5.24-5.34 (m, 1H), 6.3
3-6.46 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.41 Hz), 10.65 (s, 1H), 12.28 (s, 1H).
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドー
ル-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミドの製造
加え、14時間攪拌した。反応液に、クロロホルム及び水を加え、分層した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。次いで、残渣にテトラヒドロフラン(1 ml)及びメタノール(1 ml)を加え溶解させた。反応液に、室温にて2N水酸化ナトリウム水溶液(0.35 ml)を加え、更に20分間攪拌した
。反応液に、クロロホルムと水を加え、分層した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(52 mg, 収率78%)を得た。
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドー
ル-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミド 塩酸塩の製造
て洗浄し、減圧乾燥させることで表題化合物(75 mg, 69%)を得た。
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)アセトアミドの製造
ドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアミン(40 mg, 0.14 mmol)及び参考例4で得られた(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸(76 mg, 0.48 mmol)のピリジン(1.3 ml)溶液に、室温にて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩(91 mg, 0.48 mmol)を加え、室温にて12時間攪拌した。次いで、反応
液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(1.2 ml)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.0 ml)を加え、室温にて45分間攪拌した。次いで、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分層した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(40 mg,
収率67%)を得た。
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カ
ルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)メチルアミドの製造
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミドの製造
チル]-1H-インドール-6-カルボン酸(500 mg, 0.88 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド
(5 ml)溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(161 mg, 1.1 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(202 mg, 1.1 mmol)及び2-アミノ-1-プロパノール(84 mg, 1.1 mmol)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(511 mg, 収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.22 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.12
Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.17 (d, 3H, J = 6.72 Hz), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.74 (t, 1H, J = 5.68 Hz), 5.41 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 8.15 (s, 1H).
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]アミドの製造
ルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミド(265 mg, 0.42 mmol)のN,N-ジメチル
ホルムアミド(2.7 ml)溶液に、氷冷下、イミダゾール(35 mg, 0.51 mmol)及び塩化tert-ブチルジフェニルシリル(132μl, 0.51 mmol)を加え、更に室温にて8時間攪拌した。次いで、反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(341 mg, 収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.24 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.64 (t, 2H, J = 8.12
Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.96 Hz), 1.53 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 5H), 3.55-3.65 (m, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 6H), 8.10-8.16 (m, 2H).
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]メチルアミドの製造
水素化ナトリウム(19 mg, 0.47 mmol)及びヨウ化メチル(36μl, 0.58 mmol)を加え、更に室温にて3時間攪拌した。反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(149 mg, 収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.23 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.59-0.62 (br m, 2H),
0.86 (dd, 2H, J = 10.44, 5.80 Hz), 0.98 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.08 (br s, 3H),
1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.61-2.64 (br m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 0.6H), 3.54-3.83 (m, 1.4H), 3.58 (t, 2H, J = 8.00
Hz), 4.04-4.17 (m, 0.6H), 4.72-4.90 (br m, 0.4H), 5.39-5.41 (br m, 2H), 5.69-5.83 (m, 0.6H), 5.96-6.09 (m, 1.4H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 9.04 Hz), 7.17-7.75 (m, 12H).
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カ
ルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)メチルアミドの製造
ルボン酸 [2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]メチルアミド(145
mg, 0.17 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2 ml)溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.7 ml, 1.7 mmol)に加え、更にエチレンジアミン(0.29 ml)を加えた後、90℃にて14時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エ
チルを加え、分層した。有機層を、水、10%クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(57 mg, 収率90
%)を得た。
N-[2-(6-ヒドロキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
N-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミンの製造
ロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び参考例2で得られた2-ボロニル
インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルから、実施例1工程7と同様の方法にて表題化合物を得た。
N-(2-{6-ヒドロキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
ル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミン(150 mg, 0.23 mmol)のN,N-ジメチルホル
ムアミド(3 ml)溶液に、参考例6で得られた(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸(43 mg, 0.27 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(52 mg, 0.27 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(37 mg, 0.27 mmol)を加
え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、分層した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、N-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミド(158 mg
)を得た。窒素雰囲気下、得られたN-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペ
リジン-1-イル)アセトアミド(158 mg)のメタノール(0.8 ml)及びテトラヒドロフラン(0.8 ml)溶液に室温にて20%水酸化パラジウム炭素(150 mg)を加え、更に常圧の水素雰囲気下で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物(120 mg, 収率75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (9H, s), -0.04 (9H, s), 0.67 (2H, t, J = 7.86
Hz), 0.86 (2H, t, J = 8.06 Hz), 0.93 (3H, s), 1.44-1.73 (6H, m), 2.12-2.21 (2H,
m), 2.39 (1H, d, J = 16.52 Hz), 2.59-2.65 (2H, m), 2.59 (1H, d, J = 16.52 Hz), 3.22 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.06 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.86 Hz), 3.81 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 5.44 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.28 Hz), 5.41 (1H,
d, J = 11.69 Hz), 6.02 (1H, d, J = 10.48 Hz), 6.07 (1H, d, J = 10.88 Hz), 6.74 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.06 Hz).
N-[2-(6-ヒドロキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
トラブチルアンモニウムフルオリド(0.6 ml, 0.6 mmol)に加え、更に、エチレンジアミン(0.2 ml)を加えた後、80℃にて終夜加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(5.5 mg, 収率16%)を得た。
表中、光学活性体の化合物には、実施例No.の下に(光学活性体)と付す。
1H−NMRスペクトルはCDCl3またはDMSO−D6中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示した。なお、表中に特に示さない場合、分解能は400MHzで測定した。
表中の記号は次のような意味である。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd :ダブル ダブレット(double doublet)
ddd:ダブル ダブル ダブレット(double double doublet)
brs:ブロード シングレット(broad singlet)
m :マルチプレット(multiplet)
J :カップリング定数(coupling constant)
(1)hITK酵素の調製
hITK酵素は、FLAGタグ付加全長hITKをSf9細胞中で強発現させ、抗FL
AG抗体カラムにて精製することにより調製した。
(2)Biotin化GST−SLP76の調製
Biotin化GST−SLP76は、GSTタグ付加SLP76(aa95−175)を大腸菌中で強発現させ、グルタチオンセファロースカラムにて精製した後に、Biotin化することにより調製した。
(3)溶液の調製
(i)希釈用緩衝液:20mmol/L 3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(
pH7.0)(同仁化学研究所)、10mmol/L塩化マグネシウム(Sigma−Aldrich社)、1mmol/Lジチオスレイトール(ナカライテスク社)、0.1%ゼラチン(Sigma−Aldrich社)
(ii)基質溶液:0.2μg/mL Biotin化GST−SLP76、100μmol/L ATP(Sigma−Aldrich社)、希釈用緩衝液で調製
(iii)被験化合物溶液:被験化合物、50%ジメチルスルホキシド(DMSO)、希釈用緩衝液で調製
(iv)酵素溶液:50ng/mL hITK酵素、希釈用緩衝液で調製
(v)コントロール溶液:上記(i)、(ii)および(iii)の混合液から被験化合物を除いた溶液
(vi)ブランク溶液:上記(i)、(ii)および(iii)の混合液からATPを除いた溶液
(vii)検出用緩衝液:0.1μg/mL Anti−Phosphotyrosine(PT66)−Cryptate(Cisbio社)、2.5μg/mL ストレプトアビジン付加XL665(Cisbio社)、50mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.4)(ナカライテスク社)、30mmol/L EDTA(ニッポンジーン社)、0.1%TritonX(Sigma−Aldrich社)、200mmol/Lフッ化カリウム(和光純薬工業)、0.05%ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich社)
(4)ITK阻害活性の測定
96穴ハーフエリア白プレート(プレート、Corning社 3642)に、基質溶液(25μL/well)、被験化合物溶液(5μL/well)および酵素溶液(20μL/well)を添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを室温で10分間静置した。その後、プレートに、検出用緩衝液(50μL/well)を添加した。検出用緩衝液の添加から2時間後、337nmで励起された620nmの蛍光強度、及び620nmの蛍光により励起された665nmの蛍光強度を蛍光マイクロプレートリーダーにて測定した。
測定した蛍光強度から各被験化合物のRatio(665nmでの蛍光強度/620nmでの蛍光強度×10000)を算出した。同時にブランク溶液およびコントロール溶液を用いて測定を行い、以下の式から各被験化合物の% of control値を算出した。
% of control=(被験化合物のRatio−ブランクのRatio)/(コントロールのRatio−ブランクのRatio)×100
ITK阻害率(%)=100−(% of control)
IC50値はITK阻害率50%を挟む2点の被験化合物濃度より算出した。結果を表2に、nMの値で示す。表中に%で示される数値は、カッコ内の濃度の時のITK阻害率(%)を表す。
1)実施例1の化合物 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (7)
- 以下の工程を含む下記一般式[I]で表される化合物の製造方法:
R1は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
R4は、インドール環の5位または6位に結合した
R5は、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基であり、かつ
R6は、
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C6−10アリール基、
(f)C6−10アリールオキシ基、
(g)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、および
(i)5または6員の飽和複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)C6−10アリール基、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
R5とR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(該環は、5または6員の不飽和複素環と縮合していてもよい。)を形成し;
R7は、
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、かつ
R8は、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基、
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(7)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
R7とR8は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミンを形成し;
R9及びR10は、同一または異なって、それぞれアミノ基の保護基を示す。}
(1) 化合物[1]と化合物[2]から化合物[3]を得る工程;および
(2) 化合物[3]から化合物[I]を得る工程。 - 以下の工程を含む下記一般式[I−c]で表される化合物の製造方法:
R1は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
R7は、
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、かつ
R8は、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基、
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(7)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
R7とR8は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミンを形成し;
R11はカルボキシル基の保護基を示し;
R12はアミノ基の保護基を示し;
R13はアルキル基またはベンジル基を示す。}
(1) 化合物[10a]から化合物[13]を得る工程;
(2) 化合物[13]から化合物[14]を得る工程;
(3) 化合物[14]から化合物[15]を得る工程;
(4) R7が水素原子でない場合、化合物[15]から化合物[16]を得る工程;
(5) 化合物[15](R7が水素原子である場合)または化合物[16](R7が水素原子でない場合)から化合物[17]を得る工程;
(6) 化合物[17]と化合物[18]から化合物[19]を得る工程;および
(7) 化合物[19]から化合物[I−c]を得る工程。 - 以下の工程を含む下記一般式[I−c]で表される化合物の製造方法:
R1は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
R7は、
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、かつ
R8は、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基、
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(7)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
R7とR8は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミンを形成し;
R12はアミノ基の保護基を示し;
R13はアルキル基またはベンジル基を示す。}
(1) 化合物[16]から化合物[20]を得る工程;
(2) 化合物[20]から化合物[21]を得る工程;
(3) 化合物[21]から化合物[22]を得る工程;および
(4) 化合物[22]から[I−c]を得る工程。 - 以下の工程を含む下記一般式[I−b]で表される化合物の製造方法:
R1は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
R5は、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基であり、かつ
R6は、
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C6−10アリール基、
(f)C6−10アリールオキシ基、
(g)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、および
(i)5または6員の飽和複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)C6−10アリール基、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
R5とR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(該環は、5または6員の不飽和複素環と縮合していてもよい。)を形成し;
R9及びR10は、同一または異なって、それぞれアミノ基の保護基を示し;
R11はカルボキシル基の保護基を示す。}
(1) 化合物[1]と化合物[2−1]から化合物[10]を得る工程;
(2) 化合物[10]から化合物[11]を得る工程;および
(3) 化合物[11]とアミン[12]から化合物[I−b]を得る工程。 - 以下の工程を含む下記一般式[I−b]で表される化合物の製造方法:
R1は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
R5は、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基であり、かつ
R6は、
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C6−10アリール基、
(f)C6−10アリールオキシ基、
(g)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、および
(i)5または6員の飽和複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)C6−10アリール基、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
R5とR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(該環は、5または6員の不飽和複素環と縮合していてもよい。)を形成し;
R12はアミノ基の保護基を示す。}
(1) 化合物[14]とアミン[23]から化合物[24]を得る工程;
(2) 化合物[24]から化合物[25]を得る工程;および
(3) 化合物[25]から化合物[I−b]を得る工程。 - 以下の工程を含む下記一般式[1]で表される化合物の製造方法:
R1は、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ基、または
(3)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
R9はアミノ基の保護基を示す。}
(1) 化合物[4]から化合物[5]を得る工程;
(2) 化合物[5]から化合物[6]を得る工程;
(3) 化合物[6]から化合物[7]を得る工程;および
(4) 化合物[7]から化合物[1]を得る工程。 - 以下の工程を含む下記一般式[2]で表される化合物の製造方法:
R4は、インドール環の5位または6位に結合した
R5は、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基であり、かつ
R6は、
(1)水素原子、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C6−10アリール基、
(f)C6−10アリールオキシ基、
(g)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、および
(i)5または6員の飽和複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C1−6アルコキシ基、
(4)C6−10アリール基、または
(5)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
R5とR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の環状アミン(該環は、5または6員の不飽和複素環と縮合していてもよい。)を形成し;
R7は、
(1)水素原子、または
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、かつ
R8は、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(d)C6−10アリール基、
(e)オキソ基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし8員の飽和複素環基、
(g)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h)C6−10アリールオキシ基、
(i)5または6員の不飽和複素環オキシ基、
(j)5または6員の飽和複素環オキシ基、および
(k)(i)ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基、
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基、
(7)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の飽和複素環基、
(8)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(9)C6−10アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
R7とR8は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された5または6員の環状アミンを形成し;
R10はアミノ基の保護基を示す。}
(1) 化合物[8]から化合物[9]を得る工程;および
(2) 化合物[9]から化合物[2]を得る工程。
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