CN117693502A

CN117693502A - 用于抑制或降解itk的化合物、包含其的组合物、其制备方法及其使用方法

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Publication number: CN117693502A
Application number: CN202280047327.7A
Authority: CN
Inventors: J·麦金托什; 加藤大辅; J·米哈利克; 彭舸
Original assignee: Nulex Therapeutics
Current assignee: Nulex Therapeutics
Priority date: 2021-05-03
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2024-03-12
Also published as: WO2022235715A1; CA3217542A1; EP4334303A1; MX2023013001A; US20240279202A1; AU2022269594A1; JP2024517831A

Abstract

本发明提供了用于抑制和/或降解IL‑2诱导型T细胞激酶(ITK)的化合物、包含所述化合物的组合物、其制备方法、以及其用于治疗包括癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病的疾病或病症的方法。

Description

用于抑制或降解ITK的化合物、包含其的组合物、其制备方法及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请是PCT国际申请，要求并享有于2021年5月3日提交的美国临时申请号63/183,617的权益，其全部内容通过引用并入本申请。

发明领域

本发明提供了用于抑制和/或降解IL-2诱导型T细胞激酶(ITK)的化合物、包含所述化合物的组合物、其制备方法、以及其用于治疗包括癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病的疾病或病症的方法。

发明背景

IL-2诱导型T细胞激酶(ITK)是酪氨酸蛋白激酶并且是TEC激酶家族的成员。Gibson et al.,1993,Blood 82(5):1561-1572。ITK在T细胞中高度表达。Gomez-Rodriguezet al.,2011,FEBS J.278(12):1980-1989。据报道，ITK经由Lck激酶的磷酸化在T细胞受体(TCR)下游被激活。Gomez-Rodriguez et al.,2011。ITK被认为可激活磷脂酶Cγ1(PLCγ1)以驱动T细胞功能及免疫应答。Gomez-Rodriguez et al.,2011；Kosaka et al.,2006,Trends Immunol.27(10):453-60。ITK已被证明与多种炎性疾病、自身免疫性疾病和增殖性疾病有关，包括过敏性哮喘、特应性皮炎、再生障碍性贫血、炎症性肠病、神经炎症及T细胞淋巴瘤。Lechner et al.,2020,J.Mol.Medicine 98:1385-1395。ITK针对治疗多种炎性、自身免疫性和增殖性疾病和病症的疗法提供了一个有前景的靶点。

发明摘要

本发明提供了能够结合、抑制和/或降解ITK的化合物。所述化合物可用于治疗或预防有需要的受试者的炎性、自身免疫性和增殖性疾病和病症。

在第一方面，本发明提供了式(A)所示化合物：

ITK钩子(ITK Hook)-连接体(Linker)-泛素连接酶线束(Ubiquitin

Ligase Harness)

(A)

所述化合物包含ITK钩子(ITK hook)。所述ITK钩子是能够在体外、体内和/或细胞中结合ITK的基团部分。本发明描述了有用的ITK钩子。所述泛素连接酶线束(ubiquitinligase harness)是能够在体外、体内和/或细胞中连接泛素连接酶的基团部分。在某些实施方案，所述泛素连接酶是E3连接酶。在某些实施方案，所述泛素连接酶是cereblon。本发明描述了有用的泛素连接酶线束。所述化合物进一步包含连接体。所述连接体是能够共价结合所述线束和所述钩子同时使得所述线束或所述钩子可结合或连接其靶标的任何基团部分。通过连接泛素连接酶并结合ITK，所述这些化合物能够在适当条件下(例如在细胞中)靶向ITK进行降解。如本发明实施例所示，所述化合物在脾细胞和体内均可降解ITK。降解ITK提供了可用于治疗有需要的受试者的炎性、自身免疫性和增殖性疾病和病症的机制。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、或其立体异构体及药学上可接受的盐：

所述分子左侧是泛素连接酶线束(ubiquitin ligase harness)。所述分子右侧是ITK钩子(ITK hook)。所述分子中间部分是连接体。本发明详细描述了所述这些化合物。

另一方面，本发明提供了药物组合物。所述药物组合物包含所述化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、或辅料。

另一方面，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者的疾病或病症的方法。在某些实施方案，所述疾病或病症是炎性疾病或病症。在某些实施方案，所述疾病或病症是自身免疫疾病或病症。在某些实施方案，所述疾病或病症是增殖性疾病或病症，例如T细胞淋巴瘤。另一方面，本发明提供了用于治疗的化合物和组合物。另一方面，本发明提供用于治疗或预防炎性、自身免疫性或增殖性疾病和病症的化合物和组合物。另一方面，本发明提供了所述化合物和组合物用于制造药物的用途。另一方面，本发明提供了使用所述化合物和组合物在制备治疗或预防炎性、自身免疫性或增殖性疾病和病症的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了制备所述化合物或组合物的方法。本发明详细描述了其制备的合成方法。

所述化合物和组合物可用于在体外、体内和/或细胞中结合、抑制和/或降解ITK。因此，所述化合物和组合物可用于治疗或预防炎性、自身免疫性或增殖性疾病和病症。

附图简要说明

图1提供了HiBiT细胞系中ITK的体外降解。

图2提供了小鼠脾细胞中ITK的体内降解。

图3A提供了通过蛋白质印迹法(Western blotting)观察到的施用本发明提供的化合物后小鼠脾细胞中ITK的体内降解；图3B提供了施用本发明提供的化合物后小鼠脾细胞中ITK水平的图表。

图4A提供了通过蛋白质印迹法观察到的施用本发明提供的化合物后小鼠脾细胞中ITK的体内降解；图4B提供了施用本发明提供的化合物后小鼠脾细胞中ITK水平的图表；图4C提供了体内随时间变化的化合物浓度。

本发明优选实施方案详细描述

本发明提供了用于抑制和/或降解IL-2诱导型T细胞激酶的化合物、包含所述化合物的组合物、其制备方法、以及其用于治疗包括癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病的疾病或病症的方法。

定义

出于本发明目的，根据元素周期表，CAS版本，《化学和物理手册》，第75版(Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry andPhysics,75th Ed)，来标识化学元素。此外，有机化学的一般原理记载在"OrganicChemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和"March'sAdvanced Organic Chemistry,"5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001中，其全部内容在此通过引用并入本发明。

如本发明所述，“保护基团”是指通过官能团的化学修饰引入分子中以便在随后的化学反应中获得化学选择性的基团部分或官能团。标准保护基团提供在Wuts和Greene的报道中："Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,"4th Ed,Wuts,P.G.M.andGreene,T.W.,Wiley-Interscience,New York:2006。

如本发明所述，本发明化合物可任选地被一个或多个取代基取代，例如本发明总体上举例说明的，或以本说明书的特定类别、子类和种类举例说明的取代基。

本发明使用的术语“羟基”或“羟基基团”是指-OH基团部分。

本发明使用的术语“脂肪族”或“脂族”包括术语烷基、烯基和炔基，其各自任选地被取代，如下所述。

本发明使用的“烷基”基团是指含有1-12个(例如，1-8、1-6或1-4个)碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、或2-乙基己基。烷基基团可被(即，任选地被)一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素，二氧膦基，脂环族(例如，环烷基或环烯基)，杂脂环族(例如，杂环烷基或杂环烯基)，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基(例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、或(杂脂环族)羰基)，硝基，氰基，酰胺基(例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、或杂芳基氨基羰基)，氨基(例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、或杂脂环族氨基)，磺酰基(例如，脂肪族-SO₂-)，亚磺酰基，硫基，亚磺酰氧基(sulfoxy)，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，羧基，氨基甲酰基，脂环族氧基，杂脂环族氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，或羟基。非限制性地，取代的烷基的一些实例包括羧烷基(例如，HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基、和烷基羰氧基烷基)，氰基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(例如，(烷基-SO₂-氨基)烷基)，氨基烷基，酰胺基烷基，(脂环族)烷基，或卤代烷基。

本发明使用的“烯基”基团是指含有2-8个(例如，2-4或2-6个)碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。像烷基基团一样，烯基基团可以是直链或支链的。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、1-或2-异丙烯基、2-丁烯基、和2-己烯基。烯基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素，二氧膦基，脂环族(例如，环烷基或环烯基)，杂脂环族(例如，杂环烷基或杂环烯基)，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基(例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、或(杂脂环族)羰基)，硝基，氰基，酰胺基(例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、或杂芳基氨基羰基)，氨基(例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氨基、或脂肪族磺酰基氨基)，磺酰基(例如，烷基-SO₂-、脂环族-SO₂-、或芳基-SO₂-)，亚磺酰基，硫基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，羧基，氨基甲酰基，脂环族氧基，杂脂环族氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，或羟基。非限制性地，取代的烯基的一些实例包括氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(例如，(烷基-SO₂-氨基)烯基)，氨基烯基，酰胺基烯基，(脂环族)烯基，或卤代烯基。

本发明使用的“炔基”基团是指含有2-8个(例如，2-4或2-6个)碳原子并具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基基团可以是直链或支链的。炔基基团的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺酸基，巯基，硫基(例如，脂族硫基或脂环族硫基)，亚磺酰基(例如，脂族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基)，磺酰基(例如，脂族-SO₂-、脂族氨基-SO₂-或脂环族-SO₂-)，酰胺基(例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基、或杂芳基氨基羰基)，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，脂环族，杂脂环族，芳基，杂芳基，酰基(例如，(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基)，氨基(例如，脂族氨基)，亚磺酰氧基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，或(杂芳基)烷氧基。

本发明使用的“酰胺基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”两者。这些术语在单独使用或与另一基团结合使用时，当末端使用时，是指酰胺基基团，例如-N(R^X)-C(O)-R^Y或-C(O)-N(R^X)₂，以及当内部使用时，是指-C(O)-N(R^X)-或-N(R^X)-C(O)-，其中R^X和R^Y可分别是脂肪族、脂环族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基、或杂芳基脂肪族。酰胺基基团的实例包括烷基酰胺基(例如，烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂脂环族)酰胺基，(杂芳烷基)酰胺基，(杂芳基)酰胺基，(杂环烷基)烷基酰胺基，芳基酰胺基，芳烷基酰胺基，(环烷基)烷基酰胺基，或环烷基酰胺基。

本发明使用的“氨基”基团是指-NR^XR^Y，其中R^X和R^Y各自独立地为氢(H或-H)，脂肪族，脂环族，(脂环族)脂肪族，芳基，芳脂族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，杂芳基，羧基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，(脂肪族)羰基，(脂环族)羰基，((脂环族)脂肪族)羰基，芳基羰基，(芳脂族)羰基，(杂脂环族)羰基，((杂脂环族)脂肪族)羰基，(杂芳基)羰基，或(杂芳脂族)羰基，其各自如本发明所定义并任选地被取代。氨基基团的实例包括烷基氨基、二烷基氨基、或芳基氨基。当术语“氨基”并非末端基团(例如，烷基羰基氨基)时，其由-NR^X-表示，其中R^X具有与上述定义相同的含义。

本发明使用的“芳基”基团可单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大基团部分的一部分使用，是指单环(例如，苯基)；双环(例如，茚基、萘基、四氢萘基、或四氢茚基)；以及三环(例如，芴基、四氢芴基、四氢蒽基、或蒽基)环体系，其中单环环体系是芳族，或者双环或三环环体系中的至少一个环是芳族。所述双环和三环基团包括苯并稠合的2-3个原子组成的碳环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或更多个C_4-8碳环基团部分稠合的苯基。芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基(例如，(脂肪族)羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基；或(杂芳脂族)羰基)；磺酰基(例如，脂肪族-SO₂-、或氨基-SO₂-)；亚磺酰基(例如，脂肪族-S(O)-、或脂环族-S(O)-)；硫基(例如，脂肪族-S-)；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；氨基磺酰胺基；或氨基甲酰基。或者，芳基可以是未取代的。

取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基(例如，单卤代芳基、二卤代芳基(例如p,m-二卤代芳基)和(三卤代)芳基)；(羧基)芳基(例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基)；(酰胺基)芳基(例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基(例如，(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或者(间-(杂脂环族)-邻-(烷基))芳基。

本发明使用的“芳脂族”例如“芳烷基”基团是指被芳基基团取代的脂肪族基团(例如，C_1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”和“芳基”均具有本发明所述定义。诸如芳烷基基团的芳脂族的实例是苄基。

本发明使用的“芳烷基”基团是指被芳基基团取代的烷基基团(例如，C_1-4烷基基团)。“烷基”和“芳基”均具有上述所述定义。芳烷基基团的实例是苄基。芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟烷基、或卤代烷基如三氟甲基)，脂环族(例如，环烷基或环烯基)，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，酰胺基(例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、或杂芳烷基羰基氨基)，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的“双环环体系”包括形成两个环的6-12个(例如，8-12或9、10或11个)原子组成的结构，其中所述两个环具有至少一个共同的原子(例如，共有2个原子)。双环环体系包括双环脂族类(例如，双环烷基或双环烯基)，双环杂脂族类，双环芳基类和双环杂芳基类。

本发明使用的“脂环族”基团包括“环烷基”基团和“环烯基”基团，其各自如下文所述任选地被取代。

本发明使用的“环烷基”基团是指具有3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳环的单环或双环(稠合或桥接)的环。环烷基基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片烷基，立方烷基，八氢茚基，十氢萘基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2.]癸基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，或((氨基羰基)环烷基)环烷基。

本发明使用的“环烯基”基团是指具有一个或多个双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳族碳环。环烯基基团的实例包括环戊烯基，1,4-环己二烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢茚基，八氢萘基，环己烯基，双环[2.2.2]辛烯基，或双环[3.3.1]壬烯基。

环烷基或环烯基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如二氧膦基，脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)，脂环族，(脂环族)脂肪族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，芳基，杂芳基，烷氧基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳脂族)氧基，(杂芳脂族)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基(例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基，((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基、或(杂芳脂族)羰基氨基)，硝基，羧基(例如，HOOC-、烷氧基羰基、或烷基羰氧基)，酰基(例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基)，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基(例如，烷基-SO₂-和芳基-SO₂-)，亚磺酰基(例如，烷基-S(O)-)，硫基(例如，烷基-S-)，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的术语“杂脂环族”包括杂环烷基基团和杂环烯基基团，其各自如下文所述任选地被取代。

本发明使用的“杂环烷基”基团是指3-10个原子组成的的单环或双环(稠合、桥接或螺)(例如，5至10个原子组成的单环或双环)饱和的环结构，其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，氮(N)、氧(O)、硫(S)、或其组合)。杂环烷基基团的非限制性实例包括哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1,4-二噁烷基，1,4-二噻烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，八氢苯并呋喃基，八氢苯并吡喃基，八氢苯并噻喃基，八氢吲哚基，八氢氮茚基，八氢喹啉基，八氢苯并[b]噻吩基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基，十氢-2,7-萘啶，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶，和2,6-二氧杂三环[3.3.1.0^3,7]壬基。单环杂环烷基基团可与苯基基团部分稠合以形成结构式，例如四氢异喹啉，其将被分类为杂芳基。

本发明使用的“杂环烯基”基团是指具有一个或多个双键的单环或双环(例如，5至10个原子组成的单环或双环)非芳族环结构，和其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，N、O或S)。单环和双环杂脂环族类均根据标准化学命名法进行编号。

杂环烷基或杂环烯基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如二氧膦基，脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)，脂环族，(脂环族)脂肪族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，芳基，杂芳基，烷氧基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳脂族)氧基，(杂芳脂族)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基(例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基、或(杂芳脂族)羰基氨基)，硝基，羧基(例如，HOOC-、烷氧基羰基、或烷基羰氧基)，酰基(例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基)，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基(例如，烷基磺酰基和芳基磺酰基)，亚磺酰基(例如，烷基亚磺酰基)，硫基(例如，烷硫基)，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的“杂芳基”基团是指具有4至15个环原子的单环、双环或三环环体系，其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，N、O、S、或其组合)，和其中所述单环环体系是芳族的，或者所述双环或三环环体系中的至少一个环是芳族的。杂芳基基团包括具有2至3个环的苯并稠合的环体系。例如，苯并稠合的基团包括与一个或两个4至8个原子组成的杂脂环族基团稠合的苯并结构(例如，吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基，吡啶基，1H-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，异喹啉基，苯并噻唑基，呫吨基，噻吨基，酚噻嗪基，二氢吲哚基，苯并[1,3]二氧杂环戊烷基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1,2,5-噻二唑基，或1,8-萘啶基。杂芳基的其他实例包括1,2,3,4-四氢异喹啉和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪。

非限制性地，单环杂芳基包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1,3,4-噻二唑基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基(pyrazyl)或1,3,5-三嗪基(1,3,5-triazyl)。单环杂芳基类均根据标准化学命名法进行编号。

非限制性地，双环杂芳基包括吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基，或蝶啶基。双环杂芳基类均根据标准化学术语进行编号。

杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基(例如，脂肪族羰基、(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基)；磺酰基(例如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基)；亚磺酰基(例如，脂肪族亚磺酰基)；硫基(例如，脂肪族硫基)；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；氨基磺酰胺基；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可以是未取代的。

取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基(例如，单(卤代)杂芳基和二(卤代)杂芳基)；(羧基)杂芳基(例如，(烷氧基羰基)杂芳基)；氰基杂芳基；氨基杂芳基(例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基)；(酰胺基)杂芳基(例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族)羰基)杂芳基、和((烷基羰基)氨基)杂芳基)；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基(例如，(氨基磺酰基)杂芳基)；(磺酰基)杂芳基(例如，(烷基磺酰基)杂芳基)；(羟烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂脂环族)杂芳基；(脂环族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基(例如，(烷基羰基)杂芳基)；(烷基)杂芳基；或(卤代烷基)杂芳基(例如，三卤代烷基杂芳基)。

本发明使用的“杂芳脂族”(例如，杂芳烷基基团)是指被杂芳基基团取代的脂肪族基团(例如，C_1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。

本发明使用的“杂芳烷基”基团是指被杂芳基基团取代的烷基基团(例如，C_1-4烷基基团)。“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。杂芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧烷基、羟烷基、和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的“环状基团部分”和“环状基团”俱是指单环、双环和三环环体系，包括脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基，其各自均已在上文定义。

本发明使用的“桥接双环环体系”是指其中环进行桥接的双环杂脂环族环体系或双环脂环族环体系。桥接双环环体系的实例包括但不限于金刚烷基，降冰片烷基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2]癸基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂三环[3.3.1.0^3,7]壬基。桥接双环环体系可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧烷基、羟烷基、和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的“酰基”基团是指甲酰基基团或R^X-C(O)-(例如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)，其中R^X和“烷基”均已在上文定义。乙酰基和新戊酰基均是酰基基团的实例。

本发明使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。如上文所定义，所述芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分均任选地被取代。

本发明使用的“烷氧基”基团是指烷基-O-基团，其中“烷基”如上文所定义。

本发明使用的“氨基甲酰基”基团是指具有结构-O-CO-NR^xR^y或-NR^x-CO-O-R^z的基团，其中R^X和R^Y均如上文所定义，和R^Z可以是脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基、或杂芳脂族。

本发明使用的“羧基”基团，当用作末端基团时，是指-COOH；或当用作内部基团时，是指-OC(O)-或-C(O)O-。

本发明使用的酯，当用作末端基团时，是指-COOR^X；或当用作内部基团时，是指-COOR^X-，其中R^X具有如上所述定义。

本发明使用的甲酸酯是指-OC(O)H。

本发明使用的乙酸酯是指-OC(O)R^X，其中R^X具有如上所述定义。

本发明使用的“卤代脂肪族”基团是指被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF₃。

本发明使用的“巯基”基团是指-SH。

本发明使用的“磺酸基”基团，当用作末端基团时，是指-SO₃H或-SO₃R^X，或当用作内部基团时，是指-S(O)₃-。

本发明使用的“氨基磺酰胺基(sulfamide)”基团，当用作末端基团时，是指结构-NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z，而用作内部基团时，是指结构-NR^X-S(O)₂-NR^Y-，其中R^X、R^Y、和R^Z均已在上文定义。

本发明使用的“氨磺酰基”基团是指结构-O-S(O)₂-NR^YR^Z，其中R^Y和R^Z均已在上文定义。

本发明使用的“磺酰胺基”基团，当用作末端基团时，是指结构-S(O)₂-NR^xR^y或-NR^x-S(O)₂-R^z；或用作内部基团时，是指结构-S(O)₂-NR^x-或-NR^x-S(O)₂-，其中R^X、R^Y、和R^Z均具有上述定义。

本发明使用的“硫基(sulfanyl)”基团，当用作末端基团时，是指-S-R^X，而用作内部基团时，是指-S-，其中R^X如上文所定义。硫基的实例包括脂肪族-S-、脂环族-S-、芳基-S-等。

本发明使用的“亚磺酰基”基团，当用作末端基团时，是指-S(O)-R^X，而用作内部基团时，是指-S(O)-，其中R^X如上文所定义。亚磺酰基基团的实例包括脂肪族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族(脂肪族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族-S(O)-、杂芳基-S(O)-、和/或其类似物。

本发明使用的“磺酰基”基团，当用作末端基团时，是指-S(O)₂-R^X，而用作内部基团时，是指-S(O)₂-，其中R^X如上文所定义。磺酰基基团的实例包括脂肪族-S(O)₂-、芳基-S(O)₂-、(脂环族(脂肪族))-S(O)₂-、脂环族-S(O)₂-、杂脂环族-S(O)₂-、杂芳基-S(O)₂-、(脂环族(酰胺基(脂肪族)))-S(O)₂-、和/或其类似物。

本发明使用的“亚磺酰氧基(sulfoxy)”基团，当用作末端基团时，是指-O-S(O)-R^X或-S(O)-O-R^X，而用作内部基团时，是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中R^X如上文所定义。

本发明使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。

本发明使用的“烷氧基羰基”，由术语“羧基”所涵盖，可单独使用或与另一基团结合使用，是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。

本发明使用的“烷氧基烷基”是指烷基基团，例如烷基-O-烷基-，其中烷基具有如上所述定义。

本发明使用的“羰基”是指-C(O)-。

本发明使用的“氧代”是指＝O。

本发明使用的术语“二氧膦基(phospho)”是指次膦酸基团和膦酸基团。次膦酸基团和膦酸基团的实例包括-P(O)(R^P)₂，其中R^P是脂肪族、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳基、杂芳基、脂环族、或氨基。

本发明使用的“氨基烷基”是指结构(R^X)₂N-烷基-。

本发明使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。

本发明使用的“脲基”基团是指结构-NR^X-CO-NR^YR^Z，和“硫脲基”基团，当用作末端基团时，是指结构-NR^X-CS-NR^YR^Z，而用作内部基团时，是指-NR^X-CO-NR^Y-或-NR^X-CS-NR^Y-，其中R^X、R^Y和R^Z均具有如上所述定义。

本发明使用的“胍基”基团是指结构-N＝C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y)或-NR^X-C(＝NR^X)NR^XR^Y，其中R^X和R^Y均具有如上所述定义。

本发明使用的术语“脒基”基团是指结构-C＝(NR^X)N(R^XR^Y)，其中R^X和R^Y均具有如上所述定义。

本发明使用的术语“邻位/邻接”通常是指取代基位于包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中所述取代基连接至相邻的碳原子。

术语“偕(geminal)”通常是指取代基位于包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中所述取代基连接至同一碳原子。

术语“末端”和“内部”是指基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基的末端而不进一步与化学结构的其余部分连接时，则所述基团为末端基团。羧基烷基(即R^XO(O)C-烷基)是末端使用的羧基基团的实例。当基团存在于化学结构的取代基中间时，则所述基团为内部基团。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)均是内部使用的羧基基团的实例。

本发明使用的“脂肪族链”是指支链或直链脂肪族基团(例如，烷基基团类、烯基基团类或炔基基团类)。直链脂肪族链具有结构-[CH₂]_v-，其中v是1-12。支链脂肪族链是被一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族链。支链脂肪族链具有结构-[CQQ]_v-，其中各Q分别独立地为氢(H或-H)或脂肪族基团；然而，在至少一个实施例中，Q应为脂肪族基团。术语脂肪族链包括烷基链类、烯基链类和炔基链类，其中烷基、烯基和炔基均具有如上所述定义。

本发明使用的短语“任选取代的”或“任选地被取代”可与短语“取代或未取代的”互换使用。如本发明所述，本发明化合物可任选地被一个或多个取代基取代，例如上文总体上举例说明的，或以本说明书的特定类别、子类和种类举例说明的取代基。如本发明所述，本发明所述的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、和(VIb)所包含的变量R、R¹、R²、L和Z¹以及其他变量均涵盖特定基团，例如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R、R¹⁰、R^A、R¹、R²、L、L¹、D、W、E、V、G、Y和Z以及其中包含的其他变量的每个特定基团均可任选地被一个或多个本发明所述的取代基取代。特定基团的各取代基进一步任选地被卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族、杂脂环族、杂芳基、卤代烷基和烷基中的1至3个取代。例如，烷基基团可被烷硫基取代，和所述烷硫基可任选地被卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基中的1至3个取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选地被卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基中的1至3个取代。当两个烷氧基基团连接至相同原子或相邻原子时，则所述两个烷氧基基团同与之连接的原子一起可形成环。

本发明使用的术语“取代的”，无论是否以术语“任选地”作为前缀，通常是指用指定取代基的基团取代给定结构中的氢原子。具体的取代基如上文所定义以及下文对化合物及其实施例的描述。除非另有说明，否则任选取代的基团可在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当在任何给定结构中的一个以上位置可被选自指定基团的一个以上取代基取代时，所述取代基在每个位置处可以相同或不同。环取代基，例如杂环烷基，可与另一个环，例如环烷基连接，以形成螺双环环体系，例如，两个环共享一个共同的原子。螺杂环烷基类化合物的非限制性实例包括

用重叠环描绘的螺化合物表明环可在任何顶点键合。譬如，在螺环基团中，此两个环可在任一环中的三个可用顶点原子中的任一个处键合。

如本领域普通技术人员将认识到的，本发明设想的取代基的组合是使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。

本发明使用的短语“稳定或化学上可行的”是指在经受允许其生成、检测，及其回收、纯化，以及用于本发明所公开的一种或多种目的的条件时基本上没有改变的化合物。在一些实施方案，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应条件下，保持在40℃或更低的温度下至少一周而基本上没有改变的化合物。

本发明使用的“有效量”定义为赋予所治疗的患者治疗效果所需的量，并且通常基于患者的年龄、表面积、体重和病况来确定。Freireich et al.,Cancer Chemother.Rep.,50:219(1966)描述了动物和人的剂量之间的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)。身体表面积可根据患者的身高和体重大致确定。参见，例如Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。本发明使用的“患者”是指哺乳动物，包括人。

术语“药物制剂”和“药物组合物”俱是指其形式能够使活性成分的生物活性发挥作用的制剂，并且不包含对将要施用所述制剂或组合物的个体具有不可接受的毒性的附加组分。此类制剂或组合物可以是无菌的。

本发明使用的“辅料”包括在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的赋形剂、载体、媒剂或稳定剂。在某些实施方案，通常生理学上可接受的辅料是pH缓冲水溶液。

术语“治疗”或“处理”疾病是指执行一个方案，所述方案可包括向个体(人或其他受试者)施用一种或多种治疗剂，以努力在所述个体中获得有益或期望的结果，包括临床结果。在某些实施方案，有益或期望的临床结果包括，但不限于，减轻或改善一种或多种症状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、防止疾病传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、以及缓解(部分或全部)。在某些实施方案，“治疗”还可指与未接受治疗的个体的预期生存期相比延长了生存期。在某些实施方案，“治疗”和“处理”可通过施用一剂一种或多种治疗剂而发生，或可在施用一系列剂量的一种或多种治疗剂时发生。在某些实施方案，“治疗”或“处理”不需要完全缓解体征或症状，也不需要治愈。在某些实施方案，“治疗”亦可指临床干预，例如向个体施用一种或多种治疗剂，旨在改变被治疗个体或细胞的自然病程(即，改变在无临床干预的情况下将发生的个体或细胞的进程)。术语“治疗剂”可指可诱导酪氨酸蛋白激酶(ITK)蛋白水解降解的CTM药物、或其组合物。

术语“个体”、“患者”或“受试者”是指哺乳动物。在某些实施方案，用于治疗目的的“哺乳动物”包括人类；非人类灵长类动物；家畜和农场动物；以及动物园、运动或宠物动物，例如犬、马、兔、牛、猪、仓鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、猫等。在一些实施方案，所述个体或受试者是人。

本发明使用的术语“约”或“大约”是指值的±10％以内。例如，约100mg/kg的剂量提供了所述剂量可为90mg/kg至110mg/kg。作为进一步的实例，范围为约50％至约100％的附加治疗剂的量提供了附加治疗剂的量可为45-55％至90-110％的范围。当用于描述本发明公开的其他值时，本领域技术人员将理解术语“约”或“大约”的范围及应用。

除非另有说明，否则本发明所述的结构还旨在包括所述结构的所有异构体形式(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象)形式)；例如，每个不对称中心的(R)和(S)构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物均包含在本发明范围内。或者，本发明使用的“对映异构体过量(ee)”是指描述包含例如单个立体中心的手性物质纯度的无量纲摩尔比。例如，对映异构体过量为零将表示外消旋体(例如，对映异构体的50:50混合物，或一种对映异构体相对于另一种对映异构体不过量)。作为进一步的实例，对映异构体过量为99将表示几乎立体纯的对映异构体化合物(即，一种对映异构体相对于另一种对映异构体大量过量)。对映异构体过量百分比，％ee＝([(R)-化合物]-[(S)-化合物])/([(R)-化合物]+[(S)-化合物])x 100，其中所述(R)-化合物>(S)-化合物；或％ee＝([(S)-化合物]-[(R)-化合物])/([(S)-化合物]+[(R)-化合物])x 100，其中所述(S)-化合物>(R)-化合物。此外，本发明使用的“非对映异构体过量(de)”是指描述包含多于一个立体中心的手性物质纯度的无量纲摩尔比。譬如，非对映异构体过量为零将表示非对映异构体的等摩尔混合物。作为进一步的实例，非对映异构体过量为99将表示几乎立体纯的非对映异构体化合物(即，一种非对映异构体相对于另一种非对映异构体大量过量)。非对映异构体过量可通过与ee类似的方法计算得到。正如技术人员所理解的，de通常报告为百分比de(％de)。％de可以与％ee类似的方式计算得到。

在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有大于零的ee、de、％ee或％de。譬如，在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂的ee、de、％ee或％de为10。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂的ee、de、％ee或％de为25。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂的ee、de、％ee或％de为50。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂的ee、de、％ee或％de为75。

在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从90至100的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从95至100的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从97至100的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从98至100的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从99至100的ee、de、％ee或％de。

在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是1。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是2。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是3。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是4。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是5。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是6。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是7。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是8。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是9。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是10。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是11。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是12。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是13。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是14。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是15。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是16。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是17。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是18。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是19。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是20。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是21。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是22。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是23。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是24。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是25。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是26。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是27。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是28。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是29。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是30。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是31。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是32。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是33。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是34。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是35。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是36。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是37。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是38。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是39。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是40。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是41。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是42。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是43。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是44。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是45。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是46。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是47。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是48。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是49。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是50。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是51。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是52。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是53。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是54。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是55。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是56。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是57。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是58。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是59。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是60。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是61。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是62。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是63。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是64。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是65。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是66。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是67。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是68。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是69。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是70。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是71。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是72。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是73。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是74。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是75。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是76。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是77。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是78。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是79。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是80。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是81。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是82。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是83。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是84。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是85。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是86。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是87。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是88。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是89。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是90。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是91。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是92。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是93。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是94。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是95。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是96。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是97。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是98。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是99。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是100。在某些实施方案，本发明表1中描述的化合物或抑制剂具有本段中所述的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，如实施例和/或生物学实施例中所述的化合物或抑制剂均具有如本段中所述的ee、de、％ee或％de。除非另有说明，否则本说明书化合物的所有互变异构形式均包含在本说明书的范围内。此外，除非另有说明，否则本发明描述的结构还意在包括仅在存在一种或多种同位素富集原子时而不同的化合物。譬如，除了用氘或氚代替氢，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替碳之外，具有本发明结构的化合物均包含在本说明书的范围内。此类化合物可用作例如生物学试验中的分析工具或探针，或用作治疗剂。

本发明使用的术语“&1”是指在化合物内的特定化学元素或原子(例如，碳)处包括“&1”符号的化合物作为在所标注化学元素或原子处的两种立体异构体的混合物(例如，具有上述de或％de的非对映异构体混合物)制备得到。

化学结构和命名法均衍生自ChemDraw,版本19.0,剑桥(Cambridge),MA。

需要注意的是，可使用描述符“第一”、“第二”、“第三”等来区分单独的元素(例如，溶剂类、反应步骤类、方法类、试剂类等)，并且可以指或可以不指所述元素的相对顺序或相对时序。

化合物

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

在式(I)中，R¹是H或C_1-3烷基；R²是H、取代或未取代的C_1-5烷基、或取代或未取代的C_1-5烷氧基；R³是甲基、或亚甲基，所述亚甲基与R⁴连接以形成取代或未取代的环丙基；R⁴是H、或亚甲基，所述亚甲基与R³连接以形成所述取代或未取代的环丙基。在某些实施方案，当R³与R⁴一起形成所述取代的环丙基时，则所述环丙基被二氟取代。在某些实施方案，X¹是C-H或N。在某些实施方案，R¹⁰是H、或取代或未取代的C_1-8烷基。在某些实施方案，R¹⁰是H、或甲基。在某些实施方案，X¹是C-H；和R¹⁰是H。在某些实施方案，X¹是C；和R¹⁰是甲基。在某些实施方案，X¹是N；和R¹⁰是H。

在式(I)中，R¹是H或甲基；R²是甲基；R³是甲基、或亚甲基，所述亚甲基与R⁴连接以形成取代的环丙基；R⁴是H、或亚甲基，所述亚甲基与R³连接以形成所述取代的环丙基。在某些实施方案，当R³与R⁴一起形成所述取代的环丙基时，则所述环丙基被二氟取代。在某些实施方案，X¹是C-H或N。在某些实施方案，R¹⁰是H、或C_1-8烷基。在某些实施方案，R¹⁰是H、或甲基。在某些实施方案，X¹是C-H；和R¹⁰是H。在某些实施方案，X¹是C；和R¹⁰是甲基。在某些实施方案，X¹是N；和R¹⁰是H。

在某些实施方案，本发明提供了式II所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(III)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(IIIa)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(IV)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(IVa)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(V)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(Va)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(Vb)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(VI)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(VIa)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(VIb)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)中，X¹是C-H、或N。在式(I)中，Z¹是杂环、或-N(R¹)-杂环。在某些实施方案，Z¹选自由以下组成的组：

在某些实施方案，各R⁶分别为H、卤素、或-C₁-C₃烷基。在某些实施方案，各R⁶分别为H。在某些实施方案，各R⁶分别为甲基。在某些实施方案，R^a是卤素、-C₁-C₃烷基、或-C₁-C₃烷氧基。在某些实施方案，o是1、2、或3。

在本发明的子通式中，波浪线表示与分子其余部分连接的键。除非另有说明，多价基团部分可以任何方向连接至分子其余部分。当方向特定时，用字母表示连接方向。譬如，在Z¹中，所述表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)中，L是连接体。所述连接体可以是适合连接所述分子右侧部分和左侧部分的任何连接体。在特定实施方案，所述连接体不干扰所述分子的线束(harness)或钩子(hook)功能。在有利的实施方案中，所述连接体提供有用的溶解度、柔性、和/或所述分子部分之间的距离。在某些实施方案，L是具有下式所示结构的连接体：-L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-。各基团L^x如下详细描述。在某些实施方案，所述连接体包含至少一个杂环基团。在某些实施方案，所述连接体包含一个杂环基团。在某些实施方案，所述连接体包含两个杂环基团。在某些实施方案，所述连接体包含三个杂环基团。在某些实施方案，所述连接体包含至少一个螺双环亚杂环烷基基团。在某些实施方案，所述连接体包含一个螺双环亚杂环烷基基团。在某些实施方案，所述连接体包含两个螺双环亚杂环烷基基团。在某些实施方案，所述连接体包含三个螺双环亚杂环烷基基团。在某些实施方案，所述连接体包含至少一个亚杂环烷基基团和至少一个螺双亚杂环烷基。如本领域技术人员将认识到的，选择所述连接体的其余基团以与相邻基团化学相容。

在某些实施方案，L是具有下式所示结构的连接体：-L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-。在某些实施方案，-L¹-不存在，或-L¹-是-N(R²¹)-、C(R²²)-、C_1-8亚烷基、C_2-8亚炔基、Q¹、或Q²。某些实施方案，各-L²-、-L³-、-L⁴-和-L⁵-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、C(R²²)-、-C(O)-、-O-、-(CH₂-CH₂-O)_1-8-、C_1-8亚烷基、C_2-8亚炔基、Q¹、Q²、或Q³。某些实施方案，各-L⁶-和-L⁷-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、-C(R²²)-、-C(O)-、-C(O)-N(R²¹)-、-N(R²¹)-C(O)、或-C(R²²)-C(O)-N(R²¹)。某些实施方案，L包含至少一个Q¹。某些实施方案，L包含一个Q¹。某些实施方案，L包含两个Q¹。某些实施方案，L包含三个Q¹。某些实施方案，L包含至少一个Q²。某些实施方案，L包含一个Q²。某些实施方案，L包含两个Q²。某些实施方案，L包含三个Q²。某些实施方案，L包含至少一个Q¹和至少一个Q²。某些实施方案，L包含一个Q¹和一个Q²。

在某些实施方案，各Q¹分别为包含至少1个N的3至8个原子组成的亚杂环烷基，其中所述亚杂环烷基任选地被取代。在某些实施方案，各Q²分别为包含至少1个N的5至13个原子组成的螺双环亚杂环烷基，其中所述亚杂环烷基任选地被取代。在某些实施方案，各Q³分别为3至6个原子组成的亚环烷基，其中所述亚环烷基任选地被取代。在某些实施方案，各R²¹分别为H、或甲基。在某些实施方案，各R²²分别为H、甲基、芳基、或杂芳基。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z²是其中R⁷是H、卤素、或-C₁-C₃烷基；和R⁵是H、卤素、或-C₁-C₃烷基。在某些实施方案，R⁷是H；和R⁵是H。在某些实施方案，R⁵是-F。在某些实施方案，Z²是在某些实施方案，Z²是在某些实施方案，Z²是在某些实施方案，Z²是

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹选自由以下组成的组：其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹选自由以下组成的组：

其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。在某些实施方案，R^a是卤素、-C₁-C₃烷基、或-C₁-C₃烷氧基。在某些实施方案，o是1、2、或3。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，L包含至少一个-Q¹-，所述-Q¹-具有下式所示结构：其中n¹是1或2，和n²是1或2。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，L选自：

-Q¹-N(Me)-CH₂-Q¹-C(O)-；

-N(Me)-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q²-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-N(Me)-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-C(O)-N(Me)-；

-Q¹-N(Me)-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-；

-Q¹-CH₂-Q²-；

-Q¹-CH₂-CH₂-Q¹-；

-Q¹-CH₂-CH₂-Q²-；

-Q¹-C(O)-Q¹-；

-Q¹-C(O)-Q²-；

-Q¹-CH₂-Q¹-N(Me)-C(O)-；

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-C(O)-；

-Q¹-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-C≡CCH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-C(O)-Q²-；

-Q¹-CH₂-CH₂-Q²-；

-Q¹-CH₂-Q¹-N-C(O)-；

-CH₂-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

-Q¹-Q¹-C(O)-；

-CH₂-Q¹-；

-Q¹-C(O)-Q¹-CH₂-；

-N(H)-(CH₂)₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q²-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q²-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q²-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q²-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-Q¹-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₄-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₃-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(噻唑基)-；

-(CH₂)₃-O-Q³-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(噻唑基)-；

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(吡啶-2-基)-；

-(CH₂)₄-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₅-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(噻唑基)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(吡啶-2-基)-；

-(CH₂)₇-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₇-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₄-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₆-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₇-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₈-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-Q³-O-(CH₂)₂-CH₂-；

-N(H)-(CH₂)₃-Q¹-(CH₂)₂-；

-C(O)-N(H)-[(CH₂)₃-O]₃-(CH₂)₂-NH-；

-C(O)-N(H)-[(CH₂)₃-O]₃-(CH₂)₂-；

-Q¹-C(O)-[(CH₂)₂-O]₃-(CH₂)₂-NH-；

-Q¹-(CH₂)₃-O-CH₂-；

-Q¹-C(O)-(C₆H₆)-CH₂-；

-Q¹-(2-吡啶基)-O-CH₂-；

-N(H)-Q³-X-(2-吡啶基)-O-；

-N(H)-Q³-X-(4-吡啶基)-；

-N(H)-(CH₂)₂-Q³-X-(2-吡啶基)-O-CH₂-；

-CH≡C-(CH₂)₂Q¹-；

-Q¹-；

-Q¹-CH₂-C(O)-N(CH₃)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-N(CH₃)-C(O)-Q¹-C(O)-；

-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-；

-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-；

-O-Q¹-C(O)-Q¹-；

-C(O)-Q¹-；

-Q¹-C(O)-Q¹-；

-CH₂-C(O)-Q¹-；

-C(O)-Q¹-CH₂-Q¹-；

-C(O)-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-CH₂-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-C(O)-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-；

-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-；

-Q¹-C(O)-Q¹-CH₂-；和

-CH₂-Q¹-。在一些实施方案，X是O或S。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q¹-，所述-Q¹-选自由以下组成的组：其中-Q¹-任选地被独立地选自-F、-CH₃和-CH₂CH₃的基团单取代或二取代。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n³是1或2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n⁴是1或2，n⁵是1或2，和n⁶是1或2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n⁸是1或2，其中-Q²-任选地被独立地选自-F、-CH₃和-CH₂CH₃的基团单取代或二取代。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中-Q²-任选地被独立地选自-F、-CH₃和-CH₂CH₃的基团单取代或二取代。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n¹⁸和n¹⁹各自为2、或哌啶基；或者当n¹⁸是2时，则n¹⁹是3，或氮杂环庚烷基；或者当n¹⁸是3时，则n¹⁹是2，或氮杂环庚烷基。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n²²是0至2，n²³是0至2，和n²⁴是1或2。在某些实施方案，当n²²是2时，则n²³和n²⁴各自为1；或者当n²²是2时，则n²³和n²⁴各自为2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q³-，所述-Q³-具有下式所示结构：其中其中n¹是1或2，和n²是1或2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q³-，所述-Q³-选自由以下组成的组：

在某些实施方案，所述连接体基团L是-C(O)-。

在任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)所示化合物的某些实施方案中，所述连接体基团L选自：

其中表示连接至Z²的附接点；其中X是O或S。

在式(I)、(II)、(III)、或(IIIa)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、或(IIIa)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。

在式(I)、(II)、(III)、或(IIIa)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、或(IIIa)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R⁶是H。在本段的某些实施方案中，R⁶是甲基。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是-F；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是-F；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是-F；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是-F；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R⁶是H。在本段的某些实施方案中，R⁶是甲基。

在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、或(VIb)的某些实施方案中，Z¹是和Z²是在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是H；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是H；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是C-H；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是H；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是H。在本段的某些实施方案中，R¹是甲基；R¹⁰是甲基；X¹是N；R⁵是卤素；和R⁷是甲基。在本段的某些实施方案中，R⁶是H。在本段的某些实施方案中，R⁶是甲基。在本段的某些实施方案中，R^a是卤素、-C₁-C₃烷基、或-C₁-C₃烷氧基。在本段的某些实施方案中，R^a是卤素。在本段的某些实施方案中，R^a是-C₁-C₃烷基。在本段的某些实施方案中，R^a是-C₁-C₃烷氧基。在本段的某些实施方案中，o是1、2、3、或4。在本段的某些实施方案中，o是1。在本段的某些实施方案中，o是2。在本段的某些实施方案中，o是3。在本段的某些实施方案中，o是4。

在某些实施方案，本发明提供了下表1所示化合物、及其立体异构体和药学上可接受的盐：

表1

在某些实施方案，所述化合物选自表1所示化合物。

药物组合物

本发明所述化合物可配制成进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒剂的药物组合物。在一个实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含上述本发明的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒剂。在一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒剂。药学上可接受的载体包括，例如，药用稀释剂、辅料或载体，其适当地相对于预期给药形式进行选择，并且与常规药学实践相一致。

根据另一实施方案，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、和/或(VIb)的化合物，其中“治疗有效量”是：(a)有效地可测定地降解生物样本或患者中ITK的量(或减少ITK的量)；或(b)有效治疗和/或减轻由ITK介导的疾病或病症的量。

本发明使用的术语“患者”是指动物，或者哺乳动物，或者人。

还应理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在以用于治疗，或在适当时以其药学上可接受的衍生物(例如盐)形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但不限于，药学上可接受的前药类，盐类，酯类，该等酯的盐类，或在向有需要的患者给药时能够直接或间接地提供的任何其他加合物/离析物或衍生物，如本发明另行描述的化合物、或其代谢物或残基。

本发明使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人及低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等的那些盐。

药学上可接受的盐均是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本发明。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机及有机酸类和碱类的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例包括由氨基基团与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐类，或通过采用本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的盐类。其他药学上可接受的盐类包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自适当碱的盐类包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还设想了本发明公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过此种季铵化可得到水溶性或油溶性或分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐类包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。药学上可接受的盐类在适当情况下，还包括无毒的铵，季铵，和使用反荷离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根、和芳基磺酸根形成的胺阳离子。

药学上可接受的载体可包含惰性成分，所述惰性成分不会不适当地抑制化合物的生物活性。药学上可接受的载体应是生物相容的，例如无毒、无炎性、无免疫原性、或在施用于受试者时无其他不良反应或副作用。可采用标准的药物制剂技术。

本发明所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括，适合所需特定剂型的任何及所有溶剂类，稀释剂类，或其他液体媒剂，分散或悬浮助剂类，表面活性剂类，等渗剂类，增稠剂类或乳化剂类，防腐剂类，固体粘合剂类，润滑剂类等。Remington'sPharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明所述化合物不相容，例如通过产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用，否则此类常规载体介质的使用亦包含在本发明范围内。本发明使用的短语“副作用”涵盖疗法(例如，预防剂或治疗剂)不期望的及不利的作用。副作用始终是不希望出现的，但不希望出现的副作用不一定是不利的。疗法(例如，预防剂或治疗剂)的副作用可能是有害的、不舒服的或有风险的。副作用包括，但不限于，发烧，发冷，昏睡，胃肠道毒性(包括胃和肠道溃疡及糜烂)，恶心，呕吐，神经毒性，肾毒性，肾脏毒性(包括乳头状坏死和慢性间质性肾炎等病症)，肝脏毒性(包括血清肝酶水平升高)，骨髓中毒性(包括白细胞减少症、骨髓抑制、血小板减少症和贫血)，口干，金属味，妊娠期延长，虚弱，嗜睡，疼痛(包括肌肉疼痛、骨骼疼痛和头痛)，脱发，乏力，头晕，锥体束外症状，静坐不能，心血管疾病和性功能障碍。

可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于，离子交换剂类，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白类(例如，人血清白蛋白)，缓冲物质类(例如，吐温80、磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾)，饱和植物脂肪酸类的部分甘油酯混合物，水，盐类或电解质类(例如，鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、或锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯类，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物类，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羊毛脂，糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物类，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂类，例如可可脂和栓剂蜡类；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂类，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液类，以及其他无毒的相容性润滑剂类(例如，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂类、释放剂类、包衣剂类、甜味剂类、调味剂类和加香剂类。根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在防腐剂类和抗氧化剂类。

本发明使用的术语“可测定地降解”是指(a)在包含本发明化合物和ITK的样本与不含所述化合物但包含ITK的等量样本之间，ITK活性可测定地降低，或(b)随时间推移样本中ITK的浓度可测定地降低。

给药

本发明组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或通过植入的储库进行施用。如本发明所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经口服、腹腔内或静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。所述这些悬浮液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。

出于此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯类或甘油二酯类。脂肪酸类，例如油酸及其甘油酯衍生物类，可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式亦可采用。所述这些油类溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂类。其他常用表面活性剂，例如吐温(Tweens)、司盘(Spans)及其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的乳化剂类或生物利用度增强剂类亦均可用于配制目的。

本发明药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。就口服片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂类，例如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水性混悬剂时，活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。若需要，亦可添加某些甜味剂类、调味剂类或着色剂类。

或者，本发明药学上可接受的组合物可以用于直肠或阴道施用的栓剂形式进行施用。所述这些可通过将药物与合适的无刺激性辅料混合来制备，所述无刺激性辅料在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此其将在直肠或阴道腔中熔化以释放药物。此类材料包括可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。

本发明药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其是当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。可容易地为这些区域或器官中的每一个制备合适的局部或外用制剂。

下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠制剂来实现。亦可采用局部透皮贴剂。

对于局部应用，所述药学上可接受的组合物可配制成合适的软膏，所述软膏包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所述药学上可接受的组合物可配制成合适的洗剂或霜剂，所述洗剂或霜剂包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科用途，所述药学上可接受的组合物可配制成例如等渗、pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的微粉化悬浮液，或者优选地配制成等渗、pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的溶液，可含或不含防腐剂如苯扎氯铵。或者，对于眼科用途，所述药学上可接受的组合物可配制成软膏剂，例如凡士林。本发明药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或经鼻吸入进行施用。此类组合物可根据药物制剂领域熟知的技术来制备，并且可使用苯甲醇或其他合适的防腐剂类、增强生物利用度的吸收促进剂类、碳氟化合物类和/或其他常规增溶剂类或分散剂类制备成盐水溶液。

在某些实施方案，本发明的组合物可进行口服施用。本发明药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。就口服片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂类，例如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水性混悬剂时，活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。若需要，亦可添加某些甜味剂类、调味剂类或着色剂类。

用于口服施用的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳剂类、微乳剂类、溶液剂类、混悬剂类、糖浆剂类和酏剂类。除本发明活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂类，例如水或其他溶剂，增溶剂类和乳化剂类，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨醇的脂肪酸酯类，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂类，例如润湿剂类、乳化剂类和悬浮剂类、甜味剂类、调味剂类和加香剂类。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂类，片剂类，丸剂类，散剂类和颗粒剂类。在此类固体剂型中，将本发明活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的辅料或载体混合，所述辅料或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂类或增量剂类，例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)粘合剂类，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶；c)保湿剂类，例如甘油；d)崩解剂类，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐类、和碳酸钠；e)溶液阻滞剂类，例如石蜡；f)吸收促进剂类，例如季铵类化合物；g)润湿剂类，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂类，例如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂类，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠，及其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂类。

相似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用的辅料有乳糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳衣如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣进行制备。固体剂型可任选地包含遮光剂类。所述这些固体剂型还可具有使得它们仅仅，例如在肠道的某部位中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组分。可使用的包埋组分的实例包括聚合物质和蜡类。相似类型的固体组合物亦可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用的辅料有乳糖以及高分子量聚乙二醇等。

本发明活性化合物也可与一种或多种如上所述的辅料以微囊形式存在。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳衣如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣进行制备。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照惯例，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂类和其他压片助剂类，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂类。所述剂型可任选地包含遮光剂类，并且还可具有使得它们仅仅，例如在肠道的某部位中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组分。可使用的包埋组分的实例包括聚合物质和蜡类。

本发明化合物优选以剂量单位形式进行配制，以便于给药以及剂量的均匀度。本发明使用的短语“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的药物的物理上离散的单位。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和所述疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径及所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物联合使用或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。

可与载体材料组合以产生单一剂型组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定的给药方式和其他因素而变化。应配制组合物，使得可将0.01-100mg/kg体重/天的化合物或抑制剂剂量施用于接受所述这些组合物的患者。

根据待治疗或预防的特定病症或疾病，通常施用以治疗或预防所述病症的附加治疗剂亦可存在于本发明组合物中。如本发明所用，通常被施用以治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂均被称为“适合于所治疗的疾病或病症”。

所述化合物或组合物可与一种或多种附加治疗活性剂同时、在其之前或之后进行施用。一般而言，每种药物将以针对所述药物确定的剂量和/或时间表进行施用。还应当理解，用于此组合的附加治疗活性剂可在单一组合物中一同施用或在不同组合物中单独施用。在方案中采用的特定组合将考虑本发明化合物与附加治疗活性剂的相容性和/或要实现的期望治疗效果。一般而言，预期组合使用的附加治疗活性剂的使用水平不超过其单独使用的水平。在一些实施方案，组合使用的水平将低于单独使用的水平。附加治疗活性剂包括但不限于，有机小分子类例如药物化合物类(例如，按照美国联邦法规(CFR)中规定的食品药品监督管理局批准的化合物)，肽类，蛋白质类，碳水化合物类，单糖类，寡糖类，多糖类，核蛋白质类，粘蛋白类，脂蛋白类，合成多肽类或蛋白质类，与蛋白质连接的小分子类，糖蛋白类，类固醇类，核酸类，DNA类，RNA类，核苷酸类，核苷类，寡核苷酸类，反义寡核苷酸类，脂质类，激素类，维生素类和细胞类。在某些实施方案，所述附加治疗剂是癌症药物(例如，生物治疗剂或化学治疗剂癌症药物)。在其他实施方案，所述附加治疗活性剂是抗炎剂。

在本发明组合物中存在的附加治疗剂的量将不超过在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。在本发明公开的组合物中附加治疗剂的量将是在通常包含所述药物作为唯一治疗活性剂的组合物中正常存在的量的约50％至100％的范围。

使用方法

本发明所述的双官能化合物可用于经由泛素蛋白水解途径降解生物样本或患者中ITK。因此，本发明实施方案提供了治疗ITK介导的疾病或病症的方法。如本发明所用，术语“ITK介导的疾病或病症”是指已知ITK在其中起作用的任何疾病、病症或其他有害病况。在一些实施例，ITK介导的疾病或病症是增殖性疾病或自身免疫性疾病。增殖性疾病的实例包括癌症。

一方面，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法。在某些实施方案，所述方法包含向所述受试者口服施用一定量的双官能化合物的步骤，所述双官能化合物能够诱导ITK蛋白水解降解。在某些实施方案，所述量可有效治疗或预防所述癌症。

在某些实施方案，所述癌症是下文描述的任何癌症。在特定实施方案，所述癌症包含实体瘤。在某些实施方案，所述癌症是B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案，所述癌症选自由以下组成的组：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、转化性CLL或Richter转化、小细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、和中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。在某些实施方案，所述癌症是小细胞淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是滤泡性淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是套细胞淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是边缘区淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是华氏巨球蛋白血症。在某些实施方案，所述癌症是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。在某些实施方案，所述癌症是CNS淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是转化性CLL或Richter转化。

另一方面，本发明提供了在有需要的受试者中降解ITK的方法。所述方法包含向所述受试者口服施用一定量的能够诱导ITK蛋白水解降解的双官能化合物的步骤。在某些实施方案，所述量可有效降解受试者的ITK。所述ITK可在受试者的任何细胞或组织中表达。在某些实施方案，所述ITK在脾细胞中表达。在某些实施方案，所述ITK在外周血单核细胞中表达。

另一方面，本发明提供了防止有需要的受试者的B细胞活化的方法。所述方法包含向所述受试者口服施用一定量的双官能化合物的步骤，所述双官能化合物能够诱导ITK蛋白水解降解。在某些实施方案，所述量可有效防止B细胞活化。在某些实施方案，所述B细胞表达CD69。在某些实施方案，所述B细胞表达CD86。在某些实施方案，所述B细胞表达CD69和CD86。

在所述这些方法中，所述双官能化合物包含能够特异性结合ITK的基团部分，并且进一步包含能够募集泛素连接酶以降解所述ITK的基团部分。本发明描述了特定的化合物。所述化合物均可以任何形式进行施用，包括以药学上可接受的盐及药物组合物形式。

所述双官能化合物可以本领域从业人员认为合适的任何剂量进行施用。在某些实施方案，所述剂量是0.1-1000mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-900mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-800mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-700mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-600mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-500mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-400mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-300mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-200mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-100mg/kg。在某些实施方案，所述剂量选自由以下组成的组：100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、450mg/kg、600mg/kg、800mg/kg、和1000mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约25mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约50mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约75mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约100mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约150mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约200mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约250mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约300mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约400mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约450mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约500mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约600mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约700mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约750mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约800mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约900mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约1000mg/kg。

所述剂量可按照本领域技术人员认为合适的给药方案进行施用。在某些实施方案，所述剂量每天施用一次。在某些实施方案，所述剂量每天施用两次。在某些实施方案，所述剂量每天施用三次。在某些实施方案，所述剂量每天施用四次。在某些实施方案，所述剂量以分开的剂量进行施用。在某些实施方案，所述剂量以每天两个分开的剂量进行施用。在某些实施方案，所述剂量以每天三个分开的剂量进行施用。在某些实施方案，所述剂量以每天四个分开的剂量进行施用。

给药可持续本领域技术人员认为合适的任何时间长度。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续14天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续13天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续12天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续11天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续10天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续9天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续8天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续7天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续6天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续5天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续4天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续3天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续2天。在某些实施方案，所述剂量施用1天。

在所述给药方案中，根据技术人员的判断，所述剂量可相继数日或循环给药。在某些实施方案，所述剂量相继数日进行施用。在某些实施方案，所述剂量以剂量之间的间隔进行施用。在某些实施方案，所述间隔是1天。在某些实施方案，所述间隔是2天。在某些实施方案，所述间隔是3天。在某些实施方案，所述间隔是4天。在某些实施方案，所述间隔是5天。在某些实施方案，所述间隔是6天。

在某些实施方案，所述剂量每周施用一次。在某些实施方案，所述剂量每周施用两次。在某些实施方案，所述剂量每周施用三次。

在某些实施方案，所述剂量以剂量之间的第一间隔施用一段时间，然后在剂量之间的所述第一间隔之后再次施用所述剂量一段时间，其中，根据本领域技术人员的判断，所述给药方案可进行重复(即，循环地或周期性地，例如，在随后的剂量给药之间的第二、第三等间隔之后)。譬如，在一个实施方案，施用第一剂一周，随后是1周的第一间隔而不施用所述第一剂；然后，将第二剂再施用一周，随后是1周的第二间隔而不施用所述第一剂或第二剂，如此循环往复。如本领域从业人员和患者需求所理解的，本发明设想了针对第一、第二、第三等剂量的其他扰动以及随后针对第一、第二、第三等间隔的扰动及其组合。譬如，在一个实施方案，第一剂每天进行施用，持续一周，随后是3周的第一间隔，而不施用所述第一每日剂量；然后，第二剂每两周再次进行施用，持续另一周，随后是4周的第二间隔，而不施用所述第一每日剂量或第二每两周剂量，如此循环往复。

所述化合物可通过本领域技术人员认为合适的任何给药途径进行施用。在某些实施方案，所述剂量进行口服施用。下文详细描述了给药的制剂及技术。

在某些实施方案，术语“癌症”包括但不限于以下癌症：表皮样口腔：颊腔，唇，舌，口，咽，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤，和畸胎瘤；肺：支气管源性癌(鳞状细胞或表皮样、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨性错构瘤，间皮瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)；胃肠道：胃癌，食道(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡尔波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)，结肠，结肠直肠，结直肠，微卫星稳定型结直肠癌(MSS CRC)，直肠；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor，肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)，转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，肌层浸润性尿路上皮癌；肝：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤，胆道瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤(MM)，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和骨巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤变)，脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜神经胶质瘤、先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(宫颈癌、宫颈癌瘤、癌前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘细胞瘤、卵巢塞莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)，阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))，输卵管(癌)，乳腺癌，三阴性乳腺癌(TNBC)，铂耐药上皮性卵巢癌(EOC)；血液系统：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴样疾病(例如，套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、和滤泡性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤(malilymphgnant melanoma)，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡尔波西肉瘤(Karposi's sarcoma)，角化棘皮瘤，摩尔发育不良痣(molesdysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌；甲状腺髓样癌，未分化甲状腺癌，多发性内分泌肿瘤2A型，多发性内分泌肿瘤2B型，家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；肾上腺：神经母细胞瘤；和转移性黑素瘤。

在某些实施方案，术语“自身免疫性疾病”包括但不限于以下自身免疫性疾病：荨麻疹，移植物抗宿主病(GVHD)，急性移植物抗宿主病，寻常型天疱疮，失迟缓症，爱迪生氏病(Addison’s disease)，成人斯蒂尔病(Adult Still's disease)，无丙种球蛋白血症，斑秃，淀粉样变性病，强直性脊柱炎，抗GBM/抗TBM肾炎，抗磷脂综合征，自身免疫性血管性水肿，自身免疫性家族性自主神经机能异常，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(AIED)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睾丸炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性视网膜病，轴突和神经元性神经病(AMAN)，巴洛病(Balódisease)，白塞病(Behcet’s disease)，良性黏膜类天疱疮，大疱性类天疱疮，卡斯尔门病(Castlemandisease，CD)，乳糜泻，恰加斯病(Chagas disease)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)，慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)，变应性肉芽肿性血管炎(CSS)或嗜酸性粒细胞肉芽肿症(EGPA)，瘢痕性类天疱疮，科根氏综合征(Cogan’s syndrome)，冷凝集素病，先天性心脏传导阻滞，柯萨基病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)，CREST综合征，克罗恩病(Crohn’s disease)，疱疹样皮炎，皮肌炎，德维克氏病(Devic’s disease，视神经脊髓炎)，盘状狼疮，德雷斯勒综合征(Dressler'ssyndrome)，子宫内膜异位症，嗜酸细胞性食管炎(EoE)，嗜酸细胞性筋膜炎，结节性红斑，混合性冷凝球蛋白血症，伊文氏综合征(EvansSyndrome)，纤维性肌痛症，纤维性肺泡炎，巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)，巨细胞性心肌炎，肾小球性肾炎，肺出血-肾炎综合征(Goodpasture’s syndrome)，肉芽肿性多血管炎，格雷夫斯病(Graves’disease)，格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)，桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)，溶血性贫血，过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)，妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮(PG)，化脓性汗腺炎(HS)(反常性痤疮)，低丙种球蛋白血症，IgA肾病，IgG4相关性硬化病，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，包涵体肌炎(IBM)，间质性膀胱炎(IC)，幼年型关节炎，幼年型糖尿病(1型糖尿病)，幼年型肌炎(JM)，川崎病(Kawasaki disease)，兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)，白细胞破碎性血管炎，扁平苔藓，硬化性萎缩性苔藓，木样结膜炎，线状IgA病(LAD)，狼疮，慢性莱姆病，美尼尔氏病(Meniere’s disease)，显微镜下多血管炎(MPA)，混合性结缔组织病(MCTD)，蚕蚀性角膜溃疡(Mooren’s ulcer)，穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)，多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB，多发性硬化症，重症肌无力，肌炎，发作性睡病，新生儿狼疮，视神经脊髓炎，嗜中性白血球减少症，眼部瘢痕性类天疱疮，视神经炎，复发性风湿病(PR)，PANDAS，副肿瘤性小脑变性(PCD)，阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，帕罗综合征(Parry Rombergsyndrome)，睫状体扁平部炎(周围葡萄膜炎)，帕森纳格-特纳综合征(Parsonnage-Turnersyndrome)，天疱疮，周围神经病变，静脉周围脑脊髓炎，恶性贫血(PA)，POEMS综合征，结节性多动脉炎，多腺性综合征I型、II型、III型，风湿性多肌痛，多肌炎，心肌梗死后综合征，心包切开术后综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，黄体酮性皮炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，纯红细胞再生障碍(PRCA)，坏疽性脓皮病，雷诺现象(Raynaud’sphenomenon)，反应性关节炎，反射性交感神经营养不良，复发性多软骨炎，不宁腿综合征(RLS)，腹膜后纤维化，风湿热，类风湿性关节炎，结节病，施密特综合征(Schmidtsyndrome)，巩膜炎，硬皮病，干燥综合征(syndrome)，精子和睾丸自身免疫性疾病，僵人综合征(SPS)，亚急性细菌性心内膜炎(SBE)，苏萨克综合征(Susac's syndrome)，交感性眼炎(SO)，高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)，颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)，血小板减少性紫癜(TTP)，痛性眼肌麻痹综合征(Tolosa-Hunt syndrome，THS)，横贯性脊髓炎，1型糖尿病，溃疡性结肠炎(UC)，未分化结缔组织病(UCTD)，葡萄膜炎，血管炎，白癜风，小柳原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)，和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis，或肉芽肿性多血管炎(GPA))。

在某些实施方案，术语“炎性疾病”包括但不限于以下炎性疾病：脑炎、脊髓炎、脑膜炎、蛛网膜炎、神经炎、泪腺炎、巩膜炎、表层巩膜炎、角膜炎、视网膜炎、脉络膜视网膜炎、睑缘炎、结膜炎、葡萄膜炎、外耳炎、中耳炎、迷路炎、乳突炎、心内膜炎、心肌炎、心包炎、血管炎、动脉炎、静脉炎、毛细血管炎、鼻窦炎、鼻炎、咽炎、喉炎、气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎、胸膜炎、纵隔炎、口腔炎、牙龈炎、龈口炎、舌炎、扁桃体炎、唾液腺炎/腮腺炎、唇炎、牙髓炎、颌炎、食管炎、胃炎、胃肠炎、肠炎、结肠炎、小肠结肠炎、十二指肠炎、回肠炎、盲肠炎、阑尾炎、直肠炎、肝炎、上行性胆管炎、胆囊炎、胰腺炎、腹膜炎、皮炎、毛囊炎、蜂窝织炎、汗腺炎、关节炎、皮肌炎、软组织、肌炎、滑膜炎/腱鞘炎、黏液囊炎、附着点炎(enthesitis)、筋膜炎、囊炎、上髁炎、肌腱炎、脂膜炎、骨软骨炎：骨炎/骨髓炎、脊椎炎、骨膜炎、软骨炎、肾炎、肾小球性肾炎、肾盂肾炎、输尿管炎、膀胱炎、尿道炎、卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎、子宫旁炎、宫颈炎、阴道炎、外阴炎、乳腺炎、睾丸炎、附睾炎、前列腺炎、精囊炎、龟头炎、包皮炎、阴茎头包皮炎、绒毛膜羊膜炎、脐带炎、脐炎、胰岛炎、垂体炎、甲状腺炎、甲状旁腺炎、肾上腺炎、淋巴管炎和淋巴结炎。

制品与试剂盒

本发明还提供了包含本发明所述的任何化合物或药物组合物的制品。所述制品包括用于所述化合物或药物组合物的适当容器或包装材料。适当容器的实例包括但不限于瓶子、小瓶、注射器、静脉输液袋、或管。

本发明还提供了包含本发明所述的任何化合物或药物组合物的试剂盒。试剂盒可在适当容器或包装材料中包含化合物或药物组合物，所述适当容器或包装材料包括但不限于瓶子、小瓶、注射器、静脉输液袋、或管。试剂盒可包含所述化合物或药物组合物，用于以单剂量形式或多剂量形式施用于个体。试剂盒可进一步包含用于根据本发明公开的任何方法向个体施用所述化合物或药物组合物的说明书或标签。试剂盒可进一步包含用于向个体施用所述化合物或药物组合物的设备，包括但不限于针头、注射器、导管、或静脉输液袋。试剂盒可进一步包含用于生成本发明公开的任何化合物或药物组合物的说明书。

本发明还提供了包含本发明所述的任何化合物、疫苗或药物组合物的制品。所述制品包括用于所述化合物或药物组合物的适当容器或包装材料。所述制品包括用于所述化合物、溶瘤病毒或药物组合物的适当容器或包装材料。适当容器的实例包括但不限于瓶子、小瓶、注射器、静脉输液袋、或管。

通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，其不应被解释为限制本发明的范围。应当理解，本发明中描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，本领域技术人员将根据其进行的各种修改/修饰或改变/变化均将包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

实施例

在以下实施例中更详细地公开了另外的实施例，其不以任何方式旨在限制权利要求书的范围。

分析方法及仪器

质子核磁共振(NMR)谱在Bruker Ascend^TM 500MHz光谱仪上获得。NMR谱报告如下：化学位移δ(ppm)、多重性、耦合常数J(Hz)和积分。全文使用缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰和br＝宽峰。质谱数据采用以下系统测定：配备有Acquity光电二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器(ELSD)和Waters ZQ质谱仪的WatersAcquity i-class超高效液相色谱(UPLC)系统。使用Waters MassLynx 4.1软件采集数据，并通过UV波长220nm、蒸发光散射检测器(ELSD)和电喷雾正离子(ESI)(色谱柱：AcquityUPLC BEH C18 1.7μι2.1x 50mm)来表征纯度。所用溶剂：乙腈/水，含0.1％甲酸；流速0.7mL/min。制备型HPLC纯化采用15mL/min的流速，并通过UV波长214nm和254nm检测进行(色谱柱：10μM Proteo250x 21.2mm A，溶剂：乙腈/水，含改性剂例如0.1％三氟乙酸)。

实施例中使用的缩写词包括：

制备LHP结构单元(BUILDING BLOCK)的一般方案

靶向CRBN的LHM一般可按方案B1制备。

方案B1

在方案B1中，首先将官能化沙利度胺偶联至连接体前体。连接体前体(氨基叔丁酯)包含“连接体A”(即，代表一个或多个连接体片段，包括L5)和两个末端反应基团、胺和以酯形式保护的羧酸。下面的步骤1更详细地描述了使用示例性氨基酯连接体前体的初始偶联步骤。

步骤1：将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(0.26mmol)、氨基酯(0.26mmol)、乙基双(丙-2-基)胺(0.52mmol)和DMF(1mL)的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却并通过HPLC(5-95％ MeCN的H₂O溶液，含有0.1％ TFA)纯化，得到叔丁酯中间体。

然后将叔丁酯中间体水解(参见步骤2)以提供具有以羧酸封端的“连接体A”的靶向CRBN的LHP结构单元，其可以进一步偶联至另一部分。

步骤2：将4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}丁酸叔丁酯(0.10mmol)、CH₂Cl₂(1mL)和TFA(1mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到羧酸产物。

下面描述的是另外的可以根据方案B1制备的靶向CRBN的LHM结构单元的例子。

实施例1.3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸(HCB1)

步骤1产物：3-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1.8g，51.9％)。LCMS:C₂₂H₂₇N₃O₇要求:445,实测值:m/z＝468[M+Na]⁺。

步骤2产物：3-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]丙酸(HCB1)(526mg，32％)。LCMS:C₁₈H₁₉N₃O₇要求:389,实测值:m/z＝390[M+H]⁺。

实施例2.3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(HCB2)

步骤1产物：3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1.6g，41％)。LCMS:C₂₆H₃₅N₃O₉要求:533,实测值:m/z＝534[M+H]⁺。

步骤2产物：3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(HCB2)(1.2g，73.62％)。LCMS:C₂₂H₂₇N₃O₉要求:477,实测值:m/z＝478[M+H]⁺。

实施例3.3-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(HCB3)

步骤1产物：用3-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(2.1g，5.75mmol)处理2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(1.75g，6.32mmol)，得到3-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1.8g，2.9mmol，50.39％)，为黄色油状物。LCMS:C₃₀H₄₃N₃O₁₁要求:621,实测值:m/z＝622[M+H]⁺。

步骤2产物：以3-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1.8g，2.9mmol)为起始物料，制得所需产物(HCB3)(1.2g，2.07mmol，71.51％)，为黄色油状物。LCMS:C₂₆H₃₅N₃O₁₁要求:565,实测值:m/z＝566[M+H]⁺。

实施例4.3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(HCB4)

步骤1产物：用3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(2g，7.24mmol)处理2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(3.6g，7.24mmol)，得到3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1.5g，1.93mmol，26.66％)，为黄色油状物。LCMS:C₃₆H₅₅N₃O₁₄要求:753,实测值:m/z＝754[M+H]⁺。

步骤2产物：以3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(HCB4)(1.5g，1.93mmol)为起始物料，制得所需产物(1.21g，1.53mmol，80％)，为黄色胶状物。LCMS:C₃₂H₄₇N₃O₁₄要求:697,实测值:m/z＝698[M+H]⁺。

实施例5.6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酸(HCB5)

步骤1：6-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氨基}己酸叔丁酯

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(250mg，0.91mmol)、6-氨基己酸叔丁酯盐酸盐(203mg，0.91mmol)的NMP(3mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.6mL)，加热至85℃反应过夜。反应粗产物通过使用EtOAc:正己烷(0-100％)进行硅胶柱层析纯化，得到6-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氨基}己酸叔丁酯(111mg，28％)。LCMS:C₂₃H₂₉N₃O₆,要求:443.5,实测值:m/z＝444.4[M+H]⁺。

步骤2：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酸

向6-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氨基}己酸叔丁酯(111mg，0.25mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物浓缩，得到6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酸(HCB5)(78mg,78％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.00(s,1H),11.06(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.04(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.16(q,J＝6.4Hz,2H),2.23(t,J＝7.4Hz,2H),2.03-1.97(m,1H),1.56(dq,J＝14.8,7.2Hz,4H),1.39(q,J＝7.9Hz,2H)。LCMS:C₁₉H₂₁N₃O₆要求:387.4,实测值:m/z＝388.4[M+H]⁺。

实施例6.3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丙酸(HCB6)

步骤1：3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯

向3-(哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(HCB6b)(400.00mg,1.87mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(HCB6a)(515.56mg,1.87mmol)的NMP(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.65mL,0.48g,3.73mmol)，在85-90℃下加热16小时。将反应物在EtOAc:水(2x)中分离。然后将有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，浓缩。使用10-100％ EtOAc:正己烷进行硅胶柱纯化，得到所需产物(823mg)。LCMS:C₂₄H₃₀N₄O₆要求:470.5,实测值:m/z＝471.8[M+H]⁺。

步骤2：3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丙酸(HCB6)

将3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丙酸叔丁酯(820.00mg,1.74mmol)溶于三氟乙酸(9.94g,87.14mmol)，1小时后除去TFA。冻干得到3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基}丙酸(HCB6)(722mg,100％)。LCMS:C₂₀H₂₂N₄O₆要求:414.4,实测值:m/z＝415.4[M+H]⁺。

实施例7.2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸(HCB7)

步骤1：2-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}乙酸苄酯(HCB7b)

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(HCB6a)(70.00mg,0.25mmol)和2-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}乙酸苄酯(HCB7a)(69.53mg,0.25mmol)的NMP(2mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.13mL)，将反应加热至85℃过夜。粗产物用EtOAc:正己烷(10-100％)进行柱层析洗脱，得到2-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}乙酸苄酯(HCB7b)(68mg,51％)。LCMS:C₂₉H₃₀N₄O₆要求:530,实测值:m/z＝531[M+H]⁺。

步骤2：2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸(HCB7)

向2-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}乙酸苄酯(HCB7b)(68.00mg,0.13mmol)的EtOH(5mL)和DCM(2mL)溶液中加入Pd/C(6mg,0.06mmol)。将反应混合物用氢气吹扫并使用气球保持在氢气大气压下。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，得到2-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}乙酸苄酯(HCB7b)(56mg,99％)。LCMS:C₂₂H₂₄N₄O₆要求:440,实测值:m/z＝441[M+H]⁺。

实施例8.3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丙酸(HCB8)

HCB8的制备方法与HCB1类似，用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮替代2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮，制得标题化合物。LCMS:C₁₈H₁₉N₃O₇要求:389.1,实测值:m/z＝387.8[M-H]^-。

实施例9.1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(HCB9)

步骤1：4-{3-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯(HCB9c)

向氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(4.5g,28.62mmol,1.0当量)(HCB9a)和1-(苄氧基羰基)-4-哌啶酮(HCB9b)(7.35g,31.49mmol,1.10当量)的DCE(136mL,0.2M)溶液中加入乙酸(2.46mL,42.94mmol,1.5当量)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入NaBH(OAc)₃(9.71g,45.8mmol,1.6当量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO₃水溶液淬灭，用DCM(3x)萃取，用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩至干。所得无色油状物通过快速柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(0-10％)洗脱，得到呈白色固体状的所需产物(9.39g,88％收率)。ESI[M+H]⁺＝375.6。

步骤2：1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(HCB9d)

将4-{3-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯(HCB9c)(9.39g,25.07mmol,1.0当量)的MeOH(250mL,0.1M)溶液脱气并用氩气回填3次。然后加入Pd(OH)₂(0.7g,5.0mmol,0.2当量)，将混合物再次脱气并用氩气回填3次。然后将反应物脱气并通过气球充入H₂，在室温下搅拌过夜。通过UPLC监测反应，证实Cbz的裂解。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，得到所需产物(5.81g,96％)。

步骤3：1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(HCB9e)

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(HCB6a)(6.05g,21.9mmol,1.0当量)的DMSO(43.8mL,0.5M)溶液中加入1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(HCB9d)(5.79g,24.09mmol,1.1当量)和DIPEA(7.63mL,43.8mmol,2.0当量)。然后将反应混合物移至90℃的预热浴中，并在氩气氛下搅拌过夜。通过UPLC监测反应，显示所需产物的生成。将反应混合物用水淬灭，用DCM(3x)萃取，将有机相用冰冷的水洗。粗产物通过快速色谱法纯化，用DCM:丙酮(0-10％)洗脱，得到产物(HCB9e)为黄色固体(6.95g,64％)。ESI[M+H]⁺＝497.4。

步骤4：1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐(HCB9.HCl)

向1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(HCB9e)(4.95g,9.97mmol,1.0当量)的无水DCM(100mL,0.1M)中加入2M HCl的Et₂O溶液(50mL,99.69mmol,10.0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过UPLC监测反应，显示起始物料仍有剩余。加入另一部分的HCl的Et₂O溶液(50mL,99.69mmol,10.0当量)，将反应混合物再搅拌3小时。UPLC显示有10％的起始物料剩余。过滤沉淀物，将粗产物溶于DCM，随后加入2M HCl的Et₂O溶液(50mL,99.69mmol,10.0当量)。将反应物用超声处理45分钟。过滤沉淀的固体，用乙醚洗，并在真空下干燥，得到所需产物为HCl盐(4.83g,定量)。¹H NMR(300MHz,D₂O)δ7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.14(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.49-4.28(m,4H),4.08(d,J＝13.6Hz,2H),3.80(t,J＝9.0Hz,1H),3.69-3.56(m,1H),3.03(t,J＝12.8Hz,2H),2.92-2.73(m,2H),2.61(qd,J＝12.8,5.6Hz,1H),2.24-2.09(m,2H),1.59-1.42(m,2H)。LCMS:(254nm)R_t＝2.83min,94.5％,ESI[M+H]⁺＝441.07。

实施例10.2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸(HCB10)

步骤1：2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}乙酸叔丁酯(HCB10b)

向哌嗪-1-基-乙酸叔丁酯二盐酸盐(HCB10a)(4.46g,0.0163mmol,1.1当量)的DMSO(29.7mL,0.5M)溶液加入DIPEA(3.93mL,0.0297mmol,2当量)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(HCB6a)(4.1g,0.0148mmol,1当量)。将反应混合物在氩气下加热至90℃保持40小时。将反应混合物冷却至室温并滴加水(5mL)。形成亮黄色沉淀，过滤去除，滤饼用水(2x)洗。用DCM(2x)萃取滤液。将合并的DCM层减压浓缩，粗制油状物与亮黄色沉淀合并进行纯化。粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}乙酸叔丁酯(HCB10b)为黄色固体(5.49g,81％)。ESI[M+H]⁺＝457.7。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.96(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),3.55-3.45(m,4H),3.21(s,2H),2.98-2.81(m,2H),2.81-2.72(m,5H),2.24-2.09(m,1H),1.50(s,9H)。

步骤2：2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}乙酸三氟乙酸盐(HCB10.TFA)

向2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}乙酸叔丁酯(5.49g,12.03mmol,1当量)(HCB10b)的DCM(100mL,0.12M)溶液中加入TFA(50.6mL,661mmol,55当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。将所得亮黄色粘性固体用无水乙醚(200mL)进行超声处理，并另外搅拌1小时。过滤所得沉淀，用无水Et₂O洗两次，减压干燥，得到亮黄色固体(HCB10.TFA)(6.55g,定量)。LCMS(254nm):R_t＝2.69min,98.59％,ESI[M+H]⁺＝401.14.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H),10.87(brs,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.27(br s,2H),5.10(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.22(s,2H),4.11(br s,2H),3.45(br s,6H),3.38(dd,J＝139.7,7.0Hz,8H),2.90(ddd,J＝17.4,14.1,5.5Hz,1H),2.65-2.52(m,2H),2.10-1.97(m,1H)。

实施例11：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(HCB11)

步骤1：将1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(HCB11a)

将HCB6a(200mg,0.72mmol)、HCB9a(114mg,0.72mmol)和i-Pr₂NEt(441μL,2.53mmol)的NMP(1.8mL)溶液在90℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。经快速色谱法(SiO₂,零至5％ MeOH:DCM,梯度洗脱)纯化，得到芳胺产物(285mg,95％)。LCMS:C₂₁H₂₃N₃O₆要求:413,实测值:m/z＝414[M+H]⁺。

步骤2：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(HCB11)

将TFA(496μL,6.48mmol)加至1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(HCB11a)(134mg,0.32mmol)的DCM(1.6mL)溶液中。搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。经反相快速色谱法(0-100％ MeCN/H₂O)纯化，得到所需的羧酸(30mg,0.08mmol,26％)。LCMS:C₁₇H₁₅N₃O₆要求:357,实测值:m/z＝358[M+H]⁺。

实施例12.1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸(HCB 12)

步骤1：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(HCB 12b)

用哌啶-4-甲酸叔丁酯(34mg,0.18mmol)处理2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(50mg,0.18mmol)，得到所需产物(107mg,定量)。LCMS:C₂₃H₂₇N₃O₆要求:441,实测值:m/z＝442[M+H]⁺。

步骤2：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸(HCB 12)

以与(HCB1)类似的方式制备得到标题化合物。LCMS C₁₉H₁₉N₃O₆要求:386,实测值:m/z＝386[M+H]⁺。

实施例13.1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(HCB 12’)

采用(HCB1)的方法，用哌啶-4-甲酸叔丁酯(HCB 12a)(34mg,0.18mmol)处理2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(HCB1’)(50mg,0.18mmol)，得到所需产物(133mg,定量)。LCMS:C₂₃H₂₇N₃O₆要求:441,实测值:m/z＝442[M+H]⁺。

实施例14.1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(HCB 12")

采用(HCB1)的方法，用氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(HCB9a)(28mg,0.18mmol)处理2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(HCB1’)(200mg,0.72mmol)，得到所需产物(152mg,定量)。LCMS:C₂₁H₂₃N₃O₆要求:413,实测值:m/z＝414[M+H]⁺。

实施例15.4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁酸(HCB13)

步骤1：向氟-苯并呋喃-1,3-二酮(HCB13a)(27.16mmol)的HOAc(50mL)溶液中加入乙酸钠(46.17mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(HCB13b)(38.02mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温并用水稀释。通过过滤收集固体并干燥，得到氟酰亚胺中间体2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(3.0g,50％)。LCMS:C₁₃H₉FN₂O₄要求:276,实测值:m/z＝277[M+H]⁺。

步骤2：向HCB6a(0.68mmol)的DMF(30mL)溶液中加入4-(哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(HCB13c)(0.68mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.4mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时。将所得混合物冷却至室温并用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水和水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到叔丁酯中间体(3.3g,粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。粗产物4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(HCB13d)(4.4g,84％)。LCMS:C₂₅H₃₂N₄O₆要求:484,实测值:m/z＝485[M+H]⁺。

步骤3：向叔丁酯中间体(6.57mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压除去溶剂。残余物通过反相快速柱色谱法(20-80％乙腈水溶液)纯化，得到酸产物4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁酸(HCB13)的TFA盐(3.35g,56％)。LCMS:C₂₁H₂₄N₄O₆要求:428,实测值:m/z＝429[M+H]⁺。

4-(哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯的合成(HCB13c)

步骤1：向4-溴丁酸叔丁酯(HCB13ca)(8.5g,38.10mmol)和哌嗪-1-甲酸苄酯(HCB13cb)(10.1g,45.72mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入K₂CO₃(10.5g,76.20mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于60℃搅拌16小时。过滤固体，减压浓缩滤液。残余物通过用10～70％乙酸乙酯的石油醚溶液进行快速柱色谱法纯化，得到4-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苄酯(HCB13cd)(11.0g,79％)，为无色油状物。LCMS:C₂₀H₃₀N₂O₄要求:362,实测值:m/z＝363[M+H]⁺。

步骤2：在氮气气氛下，向4-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苄酯(HCB13cd)(11.0g,30.39mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入Pd/C(10％,2g)。将混合物在氢气气氛(2atm)下于室温搅拌16小时。过滤固体，滤液减压浓缩，得到4-(哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(HCB13c)(6.6g,粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS:C₁₂H₂₄N₂O₂要求:228,实测值:m/z＝229[M+H]⁺。

实施例16.6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己酸(HCB14)

以与HCB3类似的方式，通过用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(HCB1a’)替代2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(HCB6a)来制备HCB14，得到标题化合物。LCMS C₁₉H₂₁N₃O₆要求:387.1,实测值:m/z＝385.9[M-H]^-。

实施例17.8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)辛酸(HCB15)

以与HCB3类似的方式，通过用6-氨基己酸叔丁酯代替8-氨基辛酸叔丁酯来制备HCB15，得到标题化合物。LCMS:C₂₁H₂₅N₃O₆要求:415.2,实测值:m/z＝414.2[M-H]^-。

实施例18.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮(HCB16)

步骤1：将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(497mg,1.8mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(346mg,1.86mmol)和i-Pr₂NEt(1mL,5.73mmol)的DMF(6mL)混合物在90℃下搅拌过夜。将反应物用H₂O稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过在24g硅胶柱上，用0至10％MeOH:CH₂Cl₂梯度洗脱，得到4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.536g,67.3％)，为黄色固体。LCMS:C₂₂H₂₆N₄O₆要求:442,实测值m/z＝443[M+H]⁺。

步骤2：将4M氯化氢(1.4mL,5.6mmol)的二氧六环溶液滴加至4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(306mg,0.69mmol)的二氯甲烷(1.4mL)搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去挥发物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮(0.2362g,99.8％)，为白色固体。LCMS:C₁₇H₁₈N₄O₄要求:342.1,实测值m/z＝343.3[M+H]⁺。

靶向CRBN的LHP一般通过方案B2制备

方案B2

步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(HCB6a)

将5-氟-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(5.0g,30.10mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.9g,42.14mmol)和NaOAc(4.2g,51.17mmol)的HOAc(50mL)混合物在120℃下搅拌5小时，然后减压浓缩。残余物用水洗，并通过过滤收集固体。将粗产物用水洗两次，用乙酸乙酯洗两次，在烘箱中干燥，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(7.7g,92％)，为浅棕色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.16(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.75-7.70(m,1H),5.19-5.15(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.63-2.48(m,2H),2.12-2.06(m,1H).¹⁹F NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ-102.078。

步骤2：芳基氟的胺置换

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.0g,3.62mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中加入胺(3.60mmol)和DIEA(1.4g,10.83mmol)。将所得溶液在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并通过反相快速色谱纯化，得到相应的终产物。

步骤3：醇氧化成醛

向醇(1.06mmol)的CH₂Cl₂(10mL)混合物中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane，2.12mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过柱色谱法纯化混合物，得到所需的醛。

下面描述的是另外的根据方案B2制备的靶向CRBN的LHP结构单元的例子。

实施例19.(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(HCB17)

步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮

在方案B2的步骤1之后，用(S)-吡咯烷-3-基甲醇处理2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((S)-(-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(643.1mg,33％)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.78(t,J＝5.4Hz,1H),3.59-3.41(m,5H),3.22-3.17(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.67-2.44(m,3H),2.12-1.88(m,2H),1.87-1.76(m,1H).MS(ESI)计算值C₁₈H₁₉N₃O₅[M+H]⁺:358.1；实测值358.1。

步骤2：(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]异吲哚-1,3-二酮(258mg,0.72mmol)的DCM(5mL)混合物中加入1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-1λ⁵,2-苯并氧杂环戊烯-1-基乙酸酯(0.61g,1.44mmol)。90分钟后，加入硅胶并将混合物浓缩至干。将所得粉末转移至装载柱，混合物在24g柱上用0至100％的乙酸乙酯:正己烷洗脱，通过快速色谱法纯化，得到(3S)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]吡咯烷-3-甲醛(198mg,77％)。LCMS:C₁₈H₁₇N₃O₅要求:355,实测值:m/z＝356[M+H]⁺。

实施例20：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)哌啶-4-甲醛(HCB18)

步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮

在方案B2的步骤1之后，用哌啶-4-基甲醇处理2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(939mg,70％)，为黄色固体。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.51(t,J＝5.1Hz,1H),4.07(d,J＝13.2Hz,2H),3.27(t,J＝5.7Hz,2H),2.99-2.80(m,3H),2.62-2.55(m,2H),2.17-1.95(m,1H),1.76-1.67(m,3H),1.24-1.12(m,2H).MS(ESI)计算值C₁₉H₂₁N₃O₅[M+H]⁺:372.1；实测值372.2。

步骤2：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛

根据方案B2，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮氧化，得到1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛。LCMS:C₁₉H₁₉N₃O₅要求:369,实测值:m/z＝370[M+H]⁺。

实施例21.(2S)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吗啉-2-甲醛(HCB19)

步骤1：(2S)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吗啉-2-甲醛

按照方案B2步骤2的方法，用外消旋-2-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-氟异吲哚-1,3-二酮(180mg,0.65mmol)处理(2S)-吗啉-2-基甲醇盐酸盐(100mg,0.65mmol)。经反相快速色谱法(0至50％ MeCN:H₂O，梯度洗脱)纯化，得到所需产物(101mg,0.27mmol,42％)。LCMS:C₁₈H₁₉N₃O₆要求:373,实测值:m/z＝374[M+H]⁺。

步骤2：(2S)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吗啉-2-甲醛

向2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]异吲哚-1,3-二酮(20mg,0.05mmol)的DMSO(0.2mL)和DCM(0.2mL)混合物中加入Et₃N(82μL,0.55mmol)和SO₃-吡啶(40mg,0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在N₂正流下浓缩。经快速色谱法纯化，得到所需产物(17mg,0.05mmol,86％)。LCMS:C₁₈H₁₇N₃O₆要求:371,实测值:m/z＝372[M+H]⁺。

实施例22.1-{[(3R)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]吡咯烷-3-基]甲基}哌啶-4-甲酸(HCB 20)

步骤1：向(3S)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]吡咯烷-3-甲醛(50mg,0.14mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(26mg,0.14mmol)的DCE(1.4mL)溶液中加入TEA(97.5mL,0.7mmol,5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(89mg,0.42mmol,3当量)，将反应搅拌1小时。反应用水淬灭，用DCM萃取，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0-5％MeOH:DCM,梯度洗脱)纯化，得到所需产物(69mg,0.13mmol,94％)。LCMS:C₂₈H₃₆N₄O₆要求:524,实测值:m/z＝525[M+H]⁺。

步骤2：将1-{[(3R)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]吡咯烷-3-基]甲基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(34mg,0.06mmol)溶于DCM(1mL)，然后加入2M HCl的二氧六环(1mL,2mmol)溶液，反应混合物搅拌45分钟。然后减压除去溶剂。粗产物(44.7mg,定量)无需纯化即可使用。LCMS:C₂₄H₂₈N₄O₆要求:469,实测值:m/z＝470[M+H]⁺。

实施例23.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(HCB21)

2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(HCB21)的合成

步骤1：使用方案B2步骤2中描述的一般方法，用2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(4g,14.21mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(1.42mL,14.21mmol)取代得到2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮(2.8g,7.07mmol,49.75％)，为黄色油状物。LCMS:C₁₇H₁₉N₃O₆要求:361,实测值:m/z＝362[M+H]⁺。

步骤2：向2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮(2.8g,7.07mmol)和吡啶(9mL,111.5mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TsCl(2.79g,14.63mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用饱和NaCl水溶液洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。HPLC(H₂O:MeCN，含0.1％ TFA)纯化，得到甲苯磺酰化产物。如上所述，用TsCl处理2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮，得到2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(1.2g,2.39mmol,34％)。LCMS:C₂₄H₂₅N₃O₈S要求:515,实测值:m/z＝516[M+H]⁺。

使用实施例23的步骤1，用2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(2g,7.10mmol)处理2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(2g,7.10mmol)，得到2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮(2.2g,4.01mmol,56.41％)，为黄色油状物。LCMS:C₂₅H₃₅N₃O₁₀要求:537,实测值:m/z＝538[M+H]⁺。

使用实施例23的步骤2中的一般方法，采用2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮(2.2g,4.01mmol)得到2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(0.507g,717.68μmol,17.91％)，为绿色油状物。LCMS:C₃₂H₄₁N₃O₁₂S要求:691,实测值:m/z＝692[M+H]⁺。

实施例24.3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)丙酸(HCB51)

将外消旋-3-[(3R)-吡咯烷-3-基]丙酸(100mg,0.70mmol)、外消旋-2-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-氟异吲哚-1,3-二酮(193mg,0.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.49mL,2.79mmol)的DMF(2.00mL)溶液在90℃下加热3小时。冷却并在室温下静置两天后，将混合物浓缩，然后在40g柱上用0至10％ MeOH:DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，

得到3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)丙酸(0.0852g,30.5％)。LCMS:C₂₀H₂₁N₃O₆要求399,实测值:m/z＝400[M+H]⁺。

实施例25.3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB54)

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(43.4mg,0.21mmol)、4-哌啶乙醇(26.9mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.05g,0.42mmol)的DMSO(1.00mL)混合物在100℃的加热器加热两天。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层浓缩。残余物通过在5％ MeOH:DCM中经制备型TLC纯化，得到3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0149g，22.5％)。LCMS:C₁₇H₂₃N₃O₃要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

制备LHP结构单元的一般方案

靶向CRBN的LHL通常可以根据方案C1制备

方案C1

3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCBC3)

步骤1：3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(HCBC2)的合成

向3-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(50g,218.27mmol,1当量)和NBS(46.62g,261.93mmol,1.2当量)的CHCl₃(400mL)溶液中加入AIBN(3.58g,21.83mmol,0.1当量)。将混合物在70℃搅拌12小时，然后将反应物减压浓缩，，用DCM(400mL)稀释，用H₂O(100mL)和盐水(100mL)洗，用DCM(100mL)萃取，并用盐水(50mL)重新洗。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(63g,204.57mmol,93.72％)，为浅黄色固体。

步骤2：3-(4-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCBC3)的合成

向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(88.2g,286.39mmol,1当量)的MeCN(600mL)溶液中加入DIEA(49.23g,380.91mmol,66.35mL,1.33当量)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(51.01g,309.94mmol,1.08当量)。将混合物在80℃搅拌16小时。然后过滤反应混合物，将滤饼用混合溶液(EtOAc:H₂O＝100mL:200mL)研磨，得到3-(4-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(56.5g,174.85mmol,61.05％)，为紫色粉末状物。

实施例26.2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸(HBC22)

步骤1：2-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(HCB22b)的合成

向2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g,7.49mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入3-溴丙-1-炔(892.5mg,7.50mmol)和Cs₂CO₃(2.4g,7.50mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。过滤固体，减压蒸发滤液。残余物用0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液通过ISCO硅胶柱纯化，得到2-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.1g,62％)，为黄色油状物。MS(ESI)计算值C₁₃H₂₂N₂O₂[M+H]⁺:239.2；实测值,239.1。

步骤2：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成

向3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.5g,4.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)脱气溶液中加入2-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g,6.29mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(489.0mg,0.70mmol)、DIEA(20mL)和CuI(221.7mg,1.16mmol)。将所得溶液在氮气下于75℃搅拌16小时。加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液。残余物用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液通过快速柱色谱法纯化，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g,68％)，为黄色固体。MS(ESI)计算值C₂₆H₃₂N₄O₅[M+H]⁺:481.2；实测值,481.1。

步骤3：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成(HCB22c)

向2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2.2g,4.58mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入Pd/C(干燥，0.44g)。将所得溶液在氢气(2atm)下于室温搅拌16小时。过滤固体，减压蒸发滤液，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.4g,粗品)，为黄色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)计算值C₂₆H₃₆N₄O₅[M+H]⁺:485.3；实测值,485.2。

步骤4：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸TFA盐(HCB22c.TFA)的合成

向2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.4g,2.89mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化:[柱:XSelect CSH制备型C18 OBD柱,5m,19*150mm；流动相A:水(0.05％ TFA),流动相B:MeCN；流速:25mL/min；梯度:7分钟内5％ B至20％ B；254/220nm]，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸TFA盐(434.3mg,35％)，为黄色固体。MS(ESI)计算值C₂₂H₂₈N₄O₅[M+H]⁺:429.2；实测值,429.0.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),7.60-7.65(m,1H),7.52-7.47(m,2H),5.20-5.13(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.35-4.29(m,1H),3.51(s,3H),3.47-2.84(m,9H),2.72-2.50(m,4H),2.49-2.31(m,1H),2.05-1.97(m,3H)。

实施例27.(1R,3R)-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸(HCB23)

步骤1：3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成(HCB23a)

在室温下，向3-氧代环丁烷-1-甲酸(35.0g,306.7mmol)的四氢呋喃(350mL)和2-甲基丙-2-醇(350mL)溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(100.4g,460.1mmol)和Boc₂O(49.8g,228.6mmol)。在氮气下于室温搅拌5小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，通过快速柱色谱法纯化，得到3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯(17.0g,23％)，为黄色油状物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.37-3.11(m,5H),1.44(s,9H)。

步骤2：顺式-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成(HCB23b)

在0℃下，向3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯(17.0g,100.0mmol)的四氢呋喃(170mL)和甲醇(20mL)溶液中分次加入硼氢化钠(1.9g,50.00mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，反应混合物减压浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到顺-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯(18.5g,粗品)，为黄色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.20-4.03(m,1H),2.63-2.39(m,4H),2.18-1.97(m,2H),1.43(s,9H)。

步骤3：反式-3-(叔丁氧羰基)环丁基苯甲酸酯的合成(HCB23e)

在室温下，向顺式-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.0g,69.77mmol)、苯甲酸(17.5g,143.7mmol)和三苯基膦(35.6g,136.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加DEAD(25.0g,143.7mmol)。室温搅拌16小时后，加入水淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，通过快速柱色谱法纯化，得到反式-3-(叔丁氧基羰基)环丁基苯甲酸酯(14.3g,74％)，为黄色油状物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.03-7.92(m,2H),7.74-7.61(m,1H),7.61-7.48(m,2H),5.34-5.19(m,1H),3.18-2.99(m,1H),2.66-2.34(m,4H),1.44(s,9H)。

步骤4：反式-(1r,3r)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成(HCB23f)

在室温下，向反式-3-(叔丁氧羰基)环丁基苯甲酸酯(14.3g,51.81mmol)的甲醇(150mL)和水(75mL)溶液中加入氢氧化钠(2.3g,57.5mmol)。在室温下搅拌16小时后，加入水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用0～20％乙酸乙酯的石油醚洗脱，经快速柱色谱法纯化，得到反式-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.3g,71％)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.61-4.41(m,1H),2.97-2.79(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.24-2.07(m,2H),1.43(s,9H)。

步骤5：反式-3-(丙-2-炔-1-基氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成(HCB23h)

在0℃下，向反式-(1r,3r)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.0g,34.88mmol)和3-溴丙-1-炔(6.2g,52.32mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加t-BuOK(53mL,1M的THF溶液)。将混合物在室温下搅拌48小时，然后减压浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，经快速柱色谱法纯化，得到反式-3-(丙-2-炔-1-基氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.0g,82％)，为黄色油状物。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.42-4.29(m,1H),4.14-4.01(m,2H),3.03-2.87(m,1H),2.56-2.45(m,2H),2.42(t,J＝2.4Hz,1H),2.37-2.12(m,2H),1.45(s,9H)。

步骤6：反式-3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成(HCB23i)

在室温下，向3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(6.0g,18.58mmol)的无水DMF(100mL)脱气溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2.0g,2.79mmol)、碘化亚铜(I)(0.9g,4.64mmol)、N,N-二异丙基乙胺(70mL)和反式-3-(丙-2-炔-1-基氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.9g,27.86mmol)。在80℃搅拌16小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用15～100％乙腈水溶液洗脱，经反相快速柱色谱法纯化，得到反式-3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g,19％)，为粉红色固体。MS(ESI)计算值C₂₅H₂₈N₂O₆[M+H]⁺:453.2；实测值:453.2。

步骤7：反式-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成(HCB23j)

将反式-3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g,3.10mmol)和Pd/C(0.3g,10％)的乙酸乙酯(50mL)混合物在H₂气压(2atm)下在室温下搅拌16小时。过滤固体，滤液减压浓缩，得到反式-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g,粗品)，为棕色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)计算值C₂₅H₃₂N₂O₆[M+H]⁺:457.2；实测值:457.2。

步骤8：反式-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸的合成(HCB23)

在室温下，向反式-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸酯(1.1g,2.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物用15～50％乙腈水溶液洗脱，通过反相快速柱色谱法纯化，得到反式-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸(460.3mg,48％)，为白色固体，通过¹H NMR测定其含有～60％顺式-异构体。MS(ESI)计算值C₂₁H₂₄N₂O₆[M+H]⁺:401.2；实测值:401.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.17(br s,1H),11.00(s,1H),7.63-7.54(m,1H),7.51-7.42(m,2H),5.22-5.06(m,1H),4.47(d,J＝17.2Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),4.10-3.75(m,1H),3.33-3.23(m,2H),3.03-2.53(m,5H),2.48-2.29(m,3H),2.18-1.75(m,5H)。

实施例28.3-(4-(5-羟基戊基)-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCB24)

步骤1：将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg,0.15mmol)、CuI(3.0mg,0.02mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(6.5mg,0.01mmol)、4-戊炔-1-醇(20mg,0.23mmol)和Et₃N(290μL,1.9mmol)的DMF(0.75mL)悬浮液用N₂冲洗，并在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和MeOH稀释，并通过硅藻土垫过滤。经快速色谱法(SiO₂，0～10％ MeOH:DCM，梯度洗脱)，得到所需产物。LCMS:C₁₈H₁₈N₂O₄要求:326,实测值:m/z＝349[M+Na]⁺。

步骤2：将3-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(110mg,0.34mmol)的i-PrOH(5mL)和DCM(2mL)溶液在H₂下在Pd/C(10wt.％,11mg)的存在下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到所需产物(100mg,89％)。LCMS:C₁₈H₂₂N₂O₄要求:330,实测值:m/z＝331[M+H]⁺。

实施例29.5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酸(HCB 25)

步骤1和步骤2：采用与实施例28、HBC24类似的方法。

步骤3：将5-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-3H-异吲哚-4-基]戊-4-炔酸苄酯(81mg,0.19mmol)的EtOAc(5mL)和DCM(3mL)溶液在H₂下在Pd/C(10wt.％,8mg)的存在下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到所需产物(60mg,93％)。LCMS:C₁₈H₂₀N₂O₅要求:344,实测值:m/z＝367[M+Na]⁺。

实施例30.3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)丙氧基)丙酸(HCB 26)

合成方法与HBC24的方法类似。

LCMS:C₁₉H₂₂N₂O₆要求:374,实测值:m/z＝375[M+H]⁺。

实施例31.1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(HCB27)

步骤1：3-{5-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮(HCB27c)

向烧瓶中装入4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶(4.4g,28.22mmol,1.2当量)、3-(5-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(7.6g,23.52mmol,1当量)、叔丁醇钠固体(6.7g,70.55mmol,3当量)和用DMF(50mL,0.55M)脱气的二氧六环(150mL)。将烧瓶抽真空并用氩气回填3次。加入XPhos(2.3g,4.7mmol,0.2当量)和Pd(OAc)₂(0.79mg,3.5mmol,0.15当量)，并在混合物中鼓泡氩气25分钟。通过LCMS监测反应混合物并在100℃下搅拌过夜。然后，在减压下蒸发所有挥发物，残余物通过快速色谱法(20％至70％ EtOAc的正己烷)，得到标题产物(0.7g,7％)。ESI(+)[M+H]⁺＝400.25。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ10.94(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(m,2H),5.12-4.97(m,1H),4.60(d,J＝4.6Hz,1H),4.40-4.12(m,2H),4.00-3.72(m,6H),3.00-2.70(m,3H),2.64-2.54(m,1H),2.33(m,1H),1.96(m,1H),1.82-1.67(m,3H),1.47-1.28(m,2H)。

步骤2：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(HCB27)

向3-{5-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮(0.244g,0.6mmol,1当量)的THF:水(4:1,5mL,0.13M)悬浮液中加入PPTS(0.31g,1.2mmol,2当量)。将反应混合物在氩气下加热至70℃持续两天。减压除去挥发物，粗产物通过快速色谱法(0至20％丙酮的DCM溶液)纯化，得到标题化合物，为白色结晶固体(0.153g,68％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),9.63(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(m,2H),5.07(m,1H),4.37-4.15(m,2H),3.80(m,2H),3.09-2.83(m,3H),2.59(m,3H),2.37(m,1H),1.93(m,2H),1.59(m,2H)。LCMS:205nm,R_t＝2.93min,90.66％纯度；ESI(+)[M+H]⁺＝357.23。

实施例32.N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺(HCB28)

步骤1：5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲酸甲酯(HCB28c)

将5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g,4.63mmol,1.0当量)、4-[(苄氧基)甲基]哌啶(950mg,4.63mmol,1.0当量)、外消旋-BINAP(288mg,463μmol,0.1当量)、Pd₂(dba)₃(432mg,463μmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(4.52g,13.9mmol,3.0当量)悬浮于甲苯(30mL)中，将混合物加热至100℃持续12小时。反应将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，然后过滤并纯化(SiO₂,10→100％EtOAc:正己烷，产物以70％洗脱)，得到5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.1g,67％)。LCMS:C₂₀H₂₄N₂O₃要求:340,实测值:m/z＝341[M+H]⁺。

步骤2：5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲酸(HCB28d)

将5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲酸甲酯(510mg,1.50mmol,1.0当量)悬浮于MeOH:H₂O(1:4)中，在室温下一次性加入NaOH(90mg,2.25mmol,1.5当量)。16小时后，加入aq.HCl(1M)将pH调节至5。通过过滤收集固体，得到5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲酸(800mg,83％)。LCMS:C₁₉H₂₂N₂O₃要求:326,实测值:m/z＝327[M+H]⁺。

步骤3：5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(HCB28e)

在室温下，向5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲酸(510mg,1.56mmol,1.0当量)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(594mg,1.56mmol,1.0当量)。5分钟后，加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(257mg,1.56mmol,1.0当量)和DIPEA(1.09mL,6.25mmol,4.0当量)。将混合物搅拌16小时，在EtOAc:H₂O(各20mL)中分离。有机相用H₂O(5mL x2)、盐水(5mL x1)洗，将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。经纯化(SiO₂,0→4％ MeOH:CH₂Cl₂)，得到5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(625mg,92％)，为白色固体。LCMS:C₂₄H₂₈N₄O₄要求:436,实测值:m/z＝437[M+H]⁺。

步骤4：N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(HCB28f)

将5-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(500mg,1.15mmol,1.0当量)、乙酸(196μL,3.44mmol,3.0当量)、Pd(OH)₂(50mg)和Pd/C(50mg)在H₂(气球)气氛下悬浮于EtOH(100mL)中。将混合物加热至40℃持续18小时，然后冷却、过滤，浓缩。经纯化(SiO₂,0→8％MeOH:CH₂Cl₂)，得到N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(233mg,58％)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.74(dq,J＝13.3,6.4,5.8Hz,1H),3.95(d,J＝12.7Hz,2H),3.28(d,J＝6.1Hz,2H),2.88-2.73(m,3H),2.53(s,2H),2.23-2.11(m,1H),2.01(d,J＝13.1Hz,1H),1.78-1.71(m,2H),1.61(s,1H),1.21(h,J＝11.0,10.6Hz,2H).LCMS:C₁₇H₂₂N₄O₄要求:346,实测值:m/z＝347[M+H]⁺。

步骤5：N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺(HCB28)

将N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(200mg,580μmol,1.0当量)和Et₃N(321μL,2.31mmol,4.0当量)溶于DMSO(500μL)和CH₂Cl₂(500μL)。将反应混合物冷却至0℃并滴加SO₃·吡啶(184mg,1.15当量,2.0当量,在300μL DMSO中的溶液)。将反应混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后加入饱和NaHCO₃水溶液(5mL)。一分钟后，用CH₂Cl₂(10mL)稀释悬浮液，水相用CH₂Cl₂(3x 10mL)萃取。将合并的有机相用H₂O(5mLx2)、盐水(5mL x1)洗，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。纯化(SiO₂,0→10％ MeOH:CH₂Cl₂,产物以5％洗脱)，得到N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺，为白色泡沫(190mg,95％)。LCMS:C₁₇H₂₀N₄O₄要求:344,实测值:m/z＝345[M+H]⁺。

实施例33.1-(1-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(HCB30)

步骤1：将5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(339mg,1.6mmol)、4-(苄氧基)哌啶(300mg,1.6mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,91mg,0.16mmol)、Pd₂(dba)₃(144mg,0.16mmol)和Cs₂CO₃(1.5g,4.7mmol)沉积在二氧六环(3mL)中。对烧瓶抽真空直至混合物起泡，并用Ar回填顶部空间三个循环。将反应混合物在100℃下加热30分钟，然后通过硅藻土过滤。固体用EtOAc洗，然后滤液减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0-75％EtOAc:正己烷，梯度洗脱)纯化，提供所需产物(205mg,0.63mmol,40％)。LCMS:C₁₉H₂₂N₂O₃要求:326,实测值:m/z＝327[M+H]⁺。

步骤2：向5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(205mg,0.63mmol)的MeOH(1.5mL)、THF(1.5mL)和水(0.42mL)溶液中加入LiOH·H₂O(100mg,2.5mmol)。搅拌16小时后，减压除去挥发物，粗产物用1N HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到所需产物(139mg,0.45mmol,71％)。LCMS:C₁₈H₂₀N₂O₃要求:312,实测值:m/z＝313[M+H]⁺。

步骤3：向5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(139mg,0.44mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(73mg,0.44mmol)和HATU(254mg,0.67mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入i-Pr₂NEt(388μL,2.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，用H₂O淬灭反应，并用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0-5％ MeOH:DCM，梯度洗脱)纯化，得到所需产物(207mg,0.49mmol,50％)。LCMS:C₂₃H₂₆N₄O₄要求:422,实测值:m/z＝423[M+H]⁺。

步骤4：将5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(206mg,0.49mmol)的EtOH(5mL)和DCM(5mL)溶液在H₂(1atm)下在Pd/C(103mg)和Pd(OH)₂(103mg)的存在下在室温下搅拌三天。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到所需产物(81mg,0.24mmol,50％)。LCMS:C₁₆H₂₀N₄O₄要求:332,实测值:m/z＝333[M+H]⁺。

步骤5：向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异吲哚-1,3-二酮(39mg,0.12mmol)的DMSO(0.3mL)和DCM(0.3mL)混合物中加入Et₃N(164μL,1.1mmol)和SO₃·吡啶(83mg,0.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在正向N₂流下浓缩。经快速色谱法得到所需产物(22mg,0.066mmol,30％)。LCMS:C₁₆H₁₈N₄O₄要求:330,实测值:m/z＝331[M+H]⁺。

步骤6：将N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺(23mg,0.07mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(11mg,0.07mmol)的THF(0.20mL)溶液在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(22mg,0.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应用28-30％ NH₄OH水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0-10％ MeOH:DCM，梯度洗脱)纯化，得到所需产物(18mg,57％)。LCMS:C₂₄H₃₃N₅O₅要求:472,实测值:m/z＝473[M+H]⁺。

步骤7：采用一般的叔丁基脱保护方法，用2N HCl的二氧六环溶液处理1-(1-{6-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(10mg,0.02mmol)，得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS:C₂₀H₂₅N₅O₅要求:414,实测值:m/z＝415[M+H]⁺。

实施例34.1-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(HCB31)

步骤1：将5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(583mg,2.7mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(500mg,2.7mmol)、Xantphos(156mg,0.27mmol)、Pd₂(dba)₃(247mg,0.27mmol)和Cs₂CO₃(2.6g,8.1mmol)沉积在二氧六环(5.4mL)中。在烧瓶上抽真空，直到混合物起泡，并用Ar回填顶部空间三个循环。将反应混合物在100℃下加热30分钟，然后通过硅藻土过滤。用EtOAc清洗固体。减压浓缩挥发物。经快速色谱法(SiO₂,0-75％ EtOAc:正己烷，梯度洗脱)纯化，得到所需产物(380mg,1.2mmol,44％)。LCMS:C₁₇H₂₄N₂O₄要求:320,实测值:m/z＝321[M+H]⁺。

步骤2：向5-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(379mg,1.18mmol)的MeOH(3mL)、THF(3mL)和水(0.8mL)溶液中加入NaOH(189mg,4.7mmol)。搅拌1小时后，减压除去挥发物，反应混合物用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到所需产物(198mg,0.65mmol,55％)。LCMS:C₁₆H₂₂N₂O₄要求:306,实测值:m/z＝307[M+H]⁺。

步骤3：向5-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶甲酸(198mg,0.65mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(106mg,0.65mmol)和HATU(369mg,0.97mmol)的DMF(1.6mL)溶液中加入i-Pr₂NEt(563μL,3.2mmol)。在室温下搅拌16小时后，反应用H₂O淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0-5％ MeOH:DCM，梯度洗脱)纯化，得到所需产物(539mg,1.3mmol,定量)。LCMS:C₁₇H₂₀N₄O₅要求:416,实测值:m/z＝417[M+H]⁺。

步骤4：采用一般的叔丁基脱保护方法，用2N HCl的二氧六环溶液处理1-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(71mg,0.17mmol)，得到所需产物。粗产物无需纯化即可使用。LCMS:C₁₇H₂₀N₄O₅要求:360,实测值:m/z＝361[M+H]⁺。

实施例35.1-(1-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(HCB32)

步骤1：向1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(43mg,0.18mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(45mg,0.12mmol)的THF(360μL)溶液中加入i-Pr₂NEt(93μL,0.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，减压浓缩。采用0-100％ EtOAc:正己烷梯度洗脱，经硅胶快速色谱法纯化，得到所需产物(45mg,0.12mmol,69％)。LCMS:C₁₈H₂₆N₄O₄要求:362,实测值:m/z＝363[M+H]⁺。

步骤2：将1-[1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(45mg,0.12mmol)的EtOH(0.6mL)和EtOAc(0.6mL)溶液在H₂(1atm)下在Pd/C(12mg)的存在下于室温下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到所需产物(46mg,0.14mmol,定量)。LCMS:C₁₈H₂₈N₄O₂要求:332,实测值:m/z＝333[M+H]⁺。

步骤3：向1-[1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(46mg,0.14mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(35mg,0.18mmol)的DMF(0.35mL)溶液中加入i-Pr₂NEt(96μL,0.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用H₂O淬灭，用EtOAc萃取，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0-10％ MeOH:DCM，梯度洗脱)纯化，得到所需产物(29mg,0.06mmol,47％)。LCMS:C₂₃H₃₃N₅O₄要求:444,实测值:m/z＝445[M+H]⁺。

步骤4：采用一般的叔丁基脱保护方法，用HCl处理1-(1-{5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(29mg,0.06mmol)，得到所需产物(23.5mg,0.06mmol,94％)。LCMS:C₁₉H₂₅N₅O₄要求:387,实测值:m/z＝388[M+H]⁺。

中间体合成：1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯

步骤1：将氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g,6.4mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.5g,6.4mmol)的THF(12.7mL)溶液在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(2.0g,9.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应用28-30％ NH₄OH水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0-100％ EtOAc:正己烷，梯度洗脱)纯化，得到所需产物(1.8g,4.9mmol,78％)。LCMS:C₂₁H₃₀N₂O₄要求:374,实测值:m/z＝375[M+H]⁺。

步骤2：将4-[3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(300mg,0.80mmol)的MeOH(8mL)溶液在H₂(1atm)下在Pd/C(30mg)的存在下在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到所需产物(177mg,0.74mmol,92％)。LCMS:C₁₃H₂₄N₂O₂要求:240,实测值:m/z＝241[M+H]⁺。

实施例36.3-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB33)

步骤1：4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(HCB33c)

向装有N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯(1.7g,5.22mmol,1.0当量)、K₂CO₃(2.2g,15.66mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.2g,0.26mmol,0.05当量)的DMF(15mL,0.35M)溶液的经氩气吹扫的烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-哌啶-2,6-二酮(1.4g,5.22mmol,1.0当量)。将混合物在氩气下于85℃加热过夜(通过UPLC监测反应)。将混合物滤除不溶物，减压蒸发所有挥发物。所得残余物通过快速色谱法(20至100％ EtOAc的正己烷溶液)纯化，得到标题产物，为白色固体(1.35g,66％)。ESI(-)[M-H]^-＝369.10.¹H NMR(300MHz,氯仿-d),δ7.98(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.06(m,1H),4.11(m,2H),3.78(m,1H),3.65(t,J＝5.7Hz,2H),2.75(m,2H),2.53(s,2H),2.34(s,2H),1.51(s,9H)。

步骤2：4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(HCB33d)

将4-{4-[(叔丁氧基)羰基]苯基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸苄酯(1.411g,3.618mmol,1.0当量)和5％Pd(OH)₂(0.07当量)的THF(80.38mL,0.045M)悬浮液在H₂气氛(气球)下剧烈搅拌3小时。通过UPLC和NMR监测还原进程。过滤固体，用THF洗，蒸发溶液，得到白色结晶产物(1.26g,89％)。LCMS:254nm,R_t＝3.73min,96.21％,ESI(-)[M-H]^-＝371.59.¹HNMR(300MHz,氯仿-d),δ8.04(s,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),4.26(d,J＝13.3Hz,2H),3.78(m,1H),2.88-2.61(m,5H),2.31(m,2H),1.65(m,2H),1.65(m,2H),1.50(s,9H)。

步骤3：将4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.00mg,0.11mmol)溶于4N HCl的二氧六环溶液(3mL)并搅拌30分钟。除去挥发物，将所需产物置于真空下干燥。粗产物无需纯化即可用于下一步骤。LCMS:C₁₆H₂₀N₂O₂要求:272,实测值:m/z＝273[M+H]⁺。

步骤4：向(3R)-3-[4-(哌啶-4-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(38.00mg,0.14mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.14mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入TEA(20mL,0.14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(89mg,0.42mmol)，将反应物搅拌30分钟。LCMS表明反应完全。反应用水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经硅胶色谱纯化，得到所需产物(35mg,0.07mmol,53％)。LCMS:C₂₇H₃₉N₃O₄要求:469,实测值:m/z＝470[M+H]⁺。

步骤5：将呈无色油状的4-[(4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg,0.16mmol)溶于DCM(1mL)并加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)，反应搅拌1小时。减压除去所有溶剂，得到3-{4-[1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基]苯基}哌啶-2,6-二酮盐酸盐(定量收率)。LCMS:C₂₄H₃₁N₃O₂要求:369,实测值:m/z＝370[M+H]⁺。

实施例37.3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB33a)

步骤1：1,5-二甲基2-(4-溴苯基)戊二酸酯(HCB33a2)

在氮气氛下，在-70℃下，将4-溴苯乙酸甲酯(10.2g,43.65mmol,1.0当量)的无水甲苯(30mL)溶液滴加至叔丁醇钾(1.01g,8.731mmol,0.2当量)的甲苯(50.0mL)悬浮液中。将所得混合物搅拌15分钟，加入18-冠-6-醚(1.1g,4.36mmol,0.1当量)的甲苯(10mL)溶液。然后，加入丙烯酸甲酯(3.8g,43.65mmol,1当量)的甲苯(20mL)溶液，将浆状反应混合物在低温下搅拌1小时，在环境温度下搅拌2小时。然后，将反应物倒入饱和HCl水溶液(100mL)中，产物用乙醚萃取，Na₂SO₄干燥，减压浓缩，并通过快速色谱法(0至15％ EtOAc的正己烷溶液)纯化，得到所需化合物，为无色油状物(9.2g,64％)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d),δ7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),3.74-3.50(m,7H),2.37(m,1H),2.26(m,2H),2.10(m,1H)。

步骤2：2-(4-溴苯基)戊二酸(HCB33a3)

将1,5-二甲基-2-(4-溴苯基)戊二酸酯(4.7g,14.27mmol,1当量)和氢氧化钾(2.1g,35.69mmol,2.5当量)的THF:水(1:1)(30mL,0.4M)溶液在室温下搅拌2小时，然后在90℃下搅拌1小时。通过NMR或UPLC监测反应进程。完成后，将所得溶液用稀HCl中和至pH＝5，用乙醚萃取，并经Na₂SO₄干燥。减压蒸发所有挥发物，得到灰白色固体产物(3.95g,92％)。ESI(-)[M-H]^-＝286.75。¹H NMR(300MHz,氯仿-d),δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.65(m,1H),2.50-2.36(m,3H),2.10(m,1H)。

步骤3：3-(4-溴苯基)氧杂环己烷-2,6-二酮(HCB33a4)

将2-(4-溴苯基)-戊二酸(0.526g,1.74mmol,1当量)的乙酸酐(3.28mL,34.82mmol,20当量)溶液加热回流1.5小时。通过低压蒸馏除去所有挥发物，粗残余物与甲苯共蒸发两次，得到所需化合物(0.43g,83％)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d),δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),3.88(m,1H),3.09-2.77(m,2H),2.30(m,2H)。

步骤4：3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB33a)

将3-(4-溴苯基)氧杂环己烷-2,6-二酮(3.0g,10.0mmol,1.0当量)和充分研磨的碳酸铵(4.9g,50.17mmol,5.0当量)的混合物在配备有空气冷凝器的100mL烧瓶中加热至190-200℃持续120分钟。反应混合物变成澄清液体，冷却后固化。将残余物与温热的50％乙醇水溶液一起研磨，将其转化为晶体浆液。收集晶体，用50％乙醇水溶液洗，干燥，得到灰色结晶固体(2.0g,71％)。LCMS:254nm,R_t＝2.42min,98.68％,ESI(-)[M-H]^-＝267.70.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ10.86(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.88(m,1H),2.62(m,1H),2.54(s,1H),2.17(m,1H),2.01(m,1H)。

实施例38.3-(4-(4-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB34)

步骤1：向3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(50.00mg,0.19mmol)和4-(丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(89mg,0.37mmol)的THF(2mL)溶液中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)二氯甲烷(13.09mg,0.02mmol)、碘化铜(I)(7.10mg,0.04mmol)和三乙胺(0.36mL,0.26g,2.61mmol)。然后，将氮气鼓泡通过混合物5分钟。将反应混合物在60℃下加热1小时。添加另外当量的4-(丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.19mmol)，将反应在60℃下加热16小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释并依次用水(3mL)、10％柠檬酸水溶液(3mL)和饱和盐水(3mL)洗。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(ISCO，洗脱梯度，0至5％ MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到4-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]丁-3-炔-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(36mg,45％)。LCMS:C₂₄H₃₁N₃O₄要求:425.2,实测值:m/z＝426.5[M+H]⁺。

步骤2：将4-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]丁-3-炔-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(36mg,0.08mmol)溶于5％三氟乙酸的六氟异丙醇溶液(5mL)，静置30分钟。除去三氟乙酸和六氟异丙醇。将残余物置于真空下干燥，得到3-{4-[4-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(定量收率)。LCMS:C₁₉H₂₃N₃O₂要求:325.2,实测值:m/z＝326.5[M+H]⁺。

实施例39.3-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB35)

步骤1：向1-(4-溴苯基)哌嗪(75.00mg,0.31mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(66.34mg,0.31mmol)的DCM(2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,120.60mg,0.93mmol)和粉末状的三乙酰氧基硼氢化钠(396mg,1.86mmol)。反应物搅拌30分钟，LCMS指示反应完成。将粗产物溶于DCM(15mL)，用水洗，干燥，浓缩。经硅胶柱(MeOH:DCM(2％ TEA)0-8％洗脱)纯化，得到所需产物(111mg,0.25mmol,81％)。LCMS:C₂₁H₃₂BrN₃O₂要求:438,实测值:m/z＝439[M+H]⁺。

步骤2：向4-{[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg,0.25mmol)和4-{[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg,0.25mmol)的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)溶液中加入Cs₂CO₃(247mg,0.76mmol)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(41mg,0.05mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物，然后在100℃下加热反应1小时，此时LCMS指示反应完成。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。用MeOH:DCM(0-10％)洗脱，经ISCO硅胶柱纯化，得到所需产物(68mg,0.1mmol,41％)。LCMS:C₄₀H₄₈N₄O₄要求:648.4,实测值:m/z＝649.7[M+H]⁺。

步骤3：将4-[(4-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.07mmol)加入到25mL圆底烧瓶中。然后加入湿Pd/C(15mg)和EtOH(3mL)以使起始物料溶解。将溶液在氢气球下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。粗产物用含有2％TEA的MeOH:DCM(0-12％)洗脱，通过ISCO硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物(18mg,0.04mmol,55％)。LCMS:C₂₆H₂₈N₄O₄要求:470,实测值:m/z＝471[M+H]⁺。

步骤4：将4-({4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg,0.04mmol)溶于4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。1小时后，除去挥发物，并将残余物置于真空下干燥，得到3-{4-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(定量收率)。LCMS:C₂₁H₃₀N₄O₂要求:370,实测值:m/z＝371[M+H]⁺。

实施例40.3-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB36)

步骤1：向[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲醇(240.00mg,0.89mmol)的DMSO(1.5mL)溶液中加入三乙胺(2.50mL,1.80g,17.77mmol)，然后加入三氧化硫吡啶络合物(1.41g,8.88mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，此时TLC显示没有起始物料剩余。将产物溶于EtOAc(50mL)，有机层用水(2mL×2)洗。将有机层干燥，浓缩。粗产物无需纯化即可用于下一步骤。

步骤2：向1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲醛(230.00mg,0.86mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.16g,0.86mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g,0.257mmol)，将反应搅拌0.5小时。将反应混合物用5％碳酸氢钠溶液淬灭并用CH₂Cl₂萃取。将有机层干燥，减压浓缩。用0-80％ EtOAc的正己烷溶液洗脱，经硅胶柱纯化，得到所需产物(221mg,0.5mmol,59％)。LCMS:C₂₁H₃₂BrN₃O₂要求:437.2,实测值:m/z＝439[M+H]⁺。

步骤3：4-[(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。按照与实施例38的步骤2相同的反应方法制备所述化合物。LCMS:C₄₀H₄₈N₄O₄要求:648.4,实测值:m/z＝649.7[M+H]+。

步骤4：4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。按照与实施例38的步骤2相同的反应方法制备所述化合物。LCMS:C₂₆H₃₈N₄O₄要求:470.3,实测值:m/z＝471.6[M+H]⁺。

步骤5：3-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。按照与实施例38的步骤2相同的反应方法制备所述化合物。LCMS:C₂₁H₃₀N₄O₂要求:370.2,实测值:m/z＝371.3[M+H]⁺。

实施例41.3-(5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCB37)

步骤1：将4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250.00mg,0.73mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(244.84mg,0.73mmol)、碳酸铯(714.02mg,2.19mmol)和Pd(dppf)Cl₂·DCM的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，溶于EtOAc(30mL)，并用盐水洗。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。用EtOAc的正己烷(5-100％)洗脱，经ISCO硅胶柱纯化，得到4-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(168mg,41％)。LCMS:C₃₃H₃₆N₄O₄要求:552.3,实测值:m/z＝553.7[M+H]⁺。

步骤2：将4-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.00mg,0.14mmol)溶于4N HCl的二氧六环溶液(4mL)，将反应物静置1小时。除去挥发物并将粗产物置于真空下直至干燥，得到2',6'-双(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-2,3'-联吡啶HCl盐(68mg,定量收率)。

步骤3：向2',6'-双(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-2,3'-联吡啶(60.00mg,0.13mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28.28mg,0.13mmol)的DCM(1mL)和DMSO(0.3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(23.16μL,0.02g,0.13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(84.30mg,0.40mmol)。将反应搅拌30分钟，此时LCMS显示没有起始物料剩余。将粗品溶于DCM(30mL)，用水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物用含有2％ TEA的MeOH的DCM溶液(0-8％)洗脱，经硅胶柱色谱法纯化，得到4-({4-[2'-(苄氧基)-6'-氧代-5H-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg,43％)。LCMS:C₃₉H₄₇N₅O₄要求:559.3,实测值:m/z＝560.7[M+H]⁺。

步骤4：将4-({4-[2'-(苄氧基)-6'-氧代-5H-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg,0.06mmol)和10％ Pd/C(10mg)的乙醇(5mL)悬浮液在H₂气氛(气球)下剧烈搅拌16小时。过滤固体，用DCM洗，并除去挥发物。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用含有2％ TEA的MeOH的DCM溶液(0-10％)洗脱，得到4-((4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg,92％)。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471.6,实测值:m/z＝472.5[M+H]⁺。

步骤5：将4-((4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg,0.06mmol)溶于4N HCl的二氧六环溶液(4mL)，将反应物静置1小时。除去挥发物并将物料置于真空下直至干燥，得到3-(5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(定量收率)。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.5[M+H]⁺。

实施例42.3-(5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB38)

步骤1：向[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲醇(300.00mg,1.56mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入三乙胺(4.39mL,3.16g,31.21mmol)，然后缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(2.48g,15.60mmol,粉末)。将反应物在室温下搅拌30分钟，此时TLC显示没有起始物料剩余。将产物溶于EtOAc(50mL)，有机溶液并用水(3mL×2)洗。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗产物1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(0.2800g,94.3％)。该粗产物无需纯化即可用于下一步。

步骤2：向1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(280.00mg,1.47mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.27g,1.47mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.94g,4.42mmol)，将反应搅拌30分钟。用碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，混合物用DCM(50mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用0-10％ MeOH:DCM洗脱，经硅胶柱纯化，得到所需产物(403mg,1.12mmol,76％)。LCMS:C₂₀H₃₂N₄O₂要求:360.3,实测值:m/z＝361.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.34(d,J＝2.9Hz,1H),8.09(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.16(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.72(d,J＝12.4Hz,2H),3.45(t,J＝5.0Hz,4H),2.77(td,J＝12.1,2.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.38(d,J＝5.5Hz,5H),2.25(d,J＝7.1Hz,2H),1.91(d,J＝13.2Hz,2H),1.70(ddd,J＝11.2,7.5,3.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.36(qd,J＝12.2,4.1Hz,2H)。

步骤3：向4-{[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(403.00mg,1.12mmol)的MeCN(10mL)溶液中缓慢加入NBS(238mg,1.34mmol)的MeCN(1mL)溶液，将反应在室温下搅拌1小时。通过LCMS监测反应，显示没有起始物料剩余。除去挥发物，粗产物用EtOAc:DCM(0-100％)洗脱，经硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物(242mg,0.55mmol,49％)。LCMS:C₂₀H₃₁BrN₄O₂要求:439.2,实测值:m/z＝441.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.67(dt,J＝13.0,3.4Hz,2H),3.45(t,J＝5.1Hz,4H),2.85-2.69(m,2H),2.37(d,J＝5.2Hz,4H),2.24(d,J＝7.2Hz,2H),1.90(d,J＝13.2Hz,2H),1.69(ddt,J＝11.2,7.6,3.7Hz,1H),1.49(s,9H),1.42-1.27(m,2H)。

步骤4：向4-{[1-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(242.00mg,0.55mmol)和2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(184mg,0.55mmol)的二氧六环(5mL)和水(1.25mL)溶液中加入碳酸铯(714.02mg,2.19mmol)和Pd(dppf)Cl₂·DCM。将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟，然后将反应在100℃下加热2小时。将反应冷却，用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水洗。有机层经Na₂SO₄干燥、过滤，浓缩。用EtOAc的DCM溶液(20-100％)洗脱，经ISCO硅胶柱纯化，得到4-({1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(238mg,0.37mmol,67％)。LCMS:C₃₉H₄₇N₅O₄要求:649.4,实测值:m/z＝650.8[M+H]⁺。

步骤5：将4-({1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(238mg,0.37mmol)和Pd/C(90mg)的乙醇(8mL)和THF(4mL)悬浮液在氢气下搅拌过夜。过滤固体并除去挥发物。用MeOH:DCM(0-8％)洗脱，经硅胶柱纯化，得到所需产物(46mg,0.1mmol,27％)。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471.3,实测值:m/z＝472.5[M+H]⁺。

步骤6：将4-[(1-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(1mL)。加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，将反应物静置1小时。除去挥发物后，得到所需产物(定量收率)。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.4[M+H]⁺。

实施例43.3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCB39)

步骤1：采用HBC38步骤4的方法，得到4-(2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C₃₃H₃₆N₄O₄要求:552.3,实测值:m/z＝553.5[M+H]⁺。

步骤2：采用HBC38步骤6的方法，得到2',6'-双(苄氧基)-6-(哌嗪-1-基)-2,3'-联吡啶。LCMS:C₂₈H₂₈N₄O₂要求:452.2,实测值:m/z＝453.5[M+H]⁺。

步骤3：将2',6'-双(苄氧基)-6-(哌嗪-1-基)-2,3'-联吡啶(96.00mg,0.21mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.24mg,0.21mmol)溶于4ml DCM，加入三乙酰氧基硼氢化钠(179.8mg,0.85mmol)，搅拌30分钟。将粗产物溶于DCM(30mL)，用水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物用0-80％ EtOAC/正己烷洗脱，经硅胶柱色谱纯化，得到4-((4-(2'-(苄氧基)-6'-氧代-5',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg,0.14mmol,64％)。LCMS:C₃₂H₄₁N₅O₄要求:559.3,实测值:m/z＝560.8[M+H]⁺。

步骤4：将4-((4-(2'-(苄氧基)-6'-氧代-5',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg,0.14mmol)和Pd/C(22mg)的乙醇(3mL)和THF(3mL)悬浮液在氢气下搅拌过夜。过滤固体并除去挥发物。用EtOAc洗脱，经硅胶柱纯化，得到所需产物(34mg,0.07mmol,53％)。4-((4-(2'-(苄氧基)-6'-氧代-5',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471.3,实测值:m/z＝472.6[M+H]⁺。

步骤5：向4-((4-(2'-(苄氧基)-6'-氧代-5',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34mg,0.07mmol)的DCM(1mL)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)，并将反应物静置1小时。除去挥发物后，得到所需产物(定量收率)。3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.5[M+H]⁺。

实施例44.3-(5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB40)

步骤1：向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(154.15mg,0.72mmol)和1-(5-溴吡啶-3-基)哌嗪(175.00mg,0.72mmol)的DCM(5ml)溶液中加入三苯胺(73mg,0.72mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.46g,2.17mmol)，搅拌30分钟。用碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，混合物用DCM(50mL)萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用50-100％ EtOAc的DCM溶液洗脱，经硅胶柱纯化，得到所需产物(251mg,0.57mmol,78％)。4-((4-(5-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C₂₀H₃₁BrN₄O₂要求:439.2,实测值:m/z＝441.3[M+H]⁺。

步骤2：向4-{[4-(5-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(172.0mg,0.39mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(131.2mg,0.39mmol)和Pd(dppf)Cl₂-DCM(63.93mg,0.08mmol)的二氧六环(3.00mL)和水(0.75mL)溶液中加入碳酸铯(382.62mg,1.17mmol)，将溶液在氮气中鼓泡并在100℃下加热2小时。将反应冷却，用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水洗。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用EtOAc的DCM(60-100％)溶液洗脱，经硅胶柱纯化，得到所需产物(132mg,0.2mmol,52％)。4-((4-(2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C₃₉H₄₇N₅O₄要求:649.4,实测值:m/z＝650.7[M+H]⁺。

步骤3：将4-((4-(2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.20mmol)和Pd/C(40mg)的乙醇(3mL)和THF(3mL)悬浮液在氢气下搅拌过夜。过滤固体，除去挥发物。用MeOH的DCM溶液(0-8％)洗脱进行硅胶柱纯化，得到所需产物(10mg,0.02mmol,10.6％)。4-((4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471.3,实测值:m/z＝472.5[M+H]⁺。

步骤4：将4-((4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg,0.02mmol)溶于1ml 4N HC1的二氧六环溶液中，将反应物静置30分钟。除去挥发物后，得到所需产物(定量收率)。3-(5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.4[M+H]⁺。

实施例45.3-(6-(4-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB41)

步骤1和2：将[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(150mg,0.55mmol)溶于DCM(4mL)和DMSO(1mL)，然后加入三乙胺(0.77mL,5.53mmol)和三氧化硫吡啶复合物(440mg,2.77mmol)。将反应物搅拌30分钟，此时TLC显示不再有起始物料剩余。将反应混合物用DCM(40mL)稀释，有机溶液用水(2mL×2)洗。有机溶液用硫酸钠干燥，浓缩，然后将粗产物重新溶于DCM(10mL)。加入4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg,0.55mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g,1.5mmol)，反应搅拌30分钟。反应用碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，并用DCM(50mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用0-6％ MeOH的DCM溶液洗脱，经硅胶柱纯化，得到所需产物(75mg,0.16mmol,两步收率29％)。LCMS:C₂₂H₃₅B_rN₄O₂要求:467,实测值:m/z＝469[M+H]⁺。

步骤3：将2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(52.34mg,0.16mmol)、4-({[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(73.00mg,0.16mmol)和碳酸铯(152.65mg,0.47mmol)、Pd(dppf)C1₂-DCM(25.51mg,0.03mmol)溶于2ml二氧六环和0.5ml水，鼓入氮气3分钟。将反应混合物在100℃下加热1小时。LCMS显示没有剩余起始物料。减压蒸发溶剂。将产物溶于30ml EtOAc，用盐水洗，干燥，浓缩。用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，经ISCO硅胶柱纯化，分离得到4-[({1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg,64％)。LCMS:C₄₁H₅₁N₅O₄要求:677.4,实测值:m/z＝678.6[M+H]⁺。

步骤4：将4-[({1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-[-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(68.00mg,0.10mmol)和20mgPd/C(湿)的5ml乙醇悬浮液在氢气下搅拌过夜。过滤固体并除去挥发物。用MeOH:DCM(含2％TEA)(0-10％)洗脱，经硅胶柱纯化，得到所需产物(28mg,0.06mmol,56％)。4-[({1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C₂₇H₄₁N₅O₄要求:499.3,实测值:m/z＝500.5[M+H]⁺。

步骤5：将4-[({1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg,0.06mmol)溶于DCM(1mL)。加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，将反应物静置1小时。除去挥发物后，得到所需产物(定量收率)。3-(6-(4-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:C₂₂H₃₃N₅O₄要求:399.3,实测值:m/z＝400.5[M+H]⁺。

实施例46.3-(6-(6-(哌啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB42)

步骤1：将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(28mg,0.13mmol)、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(31mg,0.15mmol)、NMP(0.33mL)和i-Pr₂NEt(93.7μL,0.07g,0.54mmol)的混合物在150℃下搅拌1小时。反应物用EtOAc(5mL)和H₂O(10mL)稀释，将有机层减压浓缩。经反相快速色谱法(25-70％ MeCN:H₂O，含0.1％ TFA)纯化，得到所需化合物。LCMS:C₂₁H₂₈N₄O₄要求:400,实测值:m/z＝401[M+H]⁺。

步骤2：将2-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(54mg,0.13mmol)溶于DCM(0.6mL)，然后加入TFA(387μL,0.61g,5.39mmol)。20分钟后，减压除去挥发物。LCMS:C₁₆H₂₀N₄O₂要求:300.2,实测值:m/z＝301.6[M+H]⁺。

步骤3：用NaBH(OAc)₃(45mg,0.21mmol)处理3-(6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(45mg,0.14mmol)、DCM(1.15mL)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.6mg,0.16mmol)的混合物。1小时后，反应用DCM(5mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)稀释，减压浓缩有机相，得到所需产物(69mg,99％)，其无需进一步操作即可用于下一步骤。LCMS:C₂₇H₃₉N₅O₄要求:497.3,实测值:m/z＝498.5[M+H]⁺。

步骤4：用TFA(470μL,6.14mmol)处理3-(6-(6-(哌啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(69mg,0.14mmol)的DCM(0.47mL)混合物，将反应物搅拌20分钟。减压除去挥发物，将粗产物置于真空下干燥，得到所需产物(0.125g,0.157mmol)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:C₂₂H₃₁N₅O₂要求:397.3,实测值:m/z＝398.6[M+H]⁺。

实施例47.3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB43)

步骤1：[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(HCB41a)的合成

向5-溴-2-氟吡啶(1.06g,6.00mmol)的DMF(13.00mL)混合物中加入哌啶-4-基甲醇(691.10mg,6.00mmol)和碳酸钾(1.66g,12.00mmol)。混合物在90℃下加热过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分离，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物在40g柱上用0至10％MeOH:DCM洗脱，经快速色谱法纯化纯化，得到[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(829mg,51.7％)。LCMS:C₁₁H₁₅BrN₂O要求270,实测值:m/z＝271[M+H]⁺。

步骤2：{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲醇(HCB43c)的合成

将[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(282mg,1.04mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(523mg,1.56mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(120mg,0.10mmol)和碳酸钾(287mg,20.08mmol)沉积在微波小瓶中的THF(3.00mL)和水(1.00mL)中。将混合物在120℃下微波40分钟。将有机层直接加载到硅胶柱上，混合物通过在40g柱上经快速色谱法(用0至50％EtOAc:DCM梯度洗脱)纯化，得到(1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲醇(0.198g,39.5％)。LCMS:C₃₀H₃₁N₃O₃要求481,实测值:m/z＝482[M+H]⁺。

步骤3：3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB43)的合成

将{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲醇(198mg,0.41mmol)和10％ Pd/C(198mg)的EtOH(6.00mL)溶液在H₂气球下搅拌5小时。混合物用THF稀释并通过硅藻土过滤。将混合物减压浓缩，在12g硅胶柱上经快速色谱法(用0至20％MeOH:DCM梯度洗脱)纯化，得到3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0339g,27.2％)。LCMS:C₁₆H₂₁N₃O₃要求:303,实测值:m/z＝304[M+H]⁺。

实施例48.3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(HCB44)

步骤1：[1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(HCB44b)

将4-溴-2-氟吡啶(1.02g,5.78mmol)、碳酸钾(2.40g,17.3mmol)和哌啶-4-基甲醇(798mg,6.93mmol)的DMSO(14.00mL)溶液在100℃下加热1小时。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物在40g柱上经快速色谱法(用0至50％乙酸乙酯:DCM梯度洗脱)纯化，得到[1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(1.3200g,84.2％)。LCMS:C₁₁H₁₅BrN₂O要求:270,实测值:m/z＝271[M+H]⁺。

步骤2：{1-[2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基]哌啶-4-基}甲醇(HCB44c)

将[1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(402mg,1.48mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(497mg,1.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(171mg,0.15mmol)和碳酸钾(410mg,2.97mmol)的THF(3.00mL)和水(1.00mL)溶液在120℃下微波加热40分钟。除去水层，浓缩有机层。粗残余物经在40g柱上的快速色谱法(用0至100％乙酸乙酯:DCM梯度洗脱)纯化，得到{1-[2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基]哌啶-4-基}甲醇(0.3150g,44.1％)。LCMS:C₃₀H₃₁N₃O₃要求:481,实测值:m/z＝482[M+H]⁺。

步骤3：3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(HCB44)

将{1-[2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基]哌啶-4-基}甲醇(315mg,0.65mmol)和10％ Pd/C(315.00mg)在EtOH(6.00mL)和THF(3.00mL)中于H₂气球下搅拌4小时。混合物用THF(100mL)稀释并通过硅藻土过滤。将硅藻土垫用MeOH和DCM洗，将所得溶液浓缩。粗残余物通过在24g柱上的快速色谱法(用0至10％ MeOH:DCM梯度洗脱)纯化，得到3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(0.0729g,36.7％)。LCMS:C₁₆H₂₁N₃O₃要求:303,实测值:m/z＝304[M+H]⁺。

实施例49.(3R)-1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-3-甲醛(HCB45)

步骤1：(3R)-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(HCB45b)

在0℃和氮气下，将TBDPSCl(32.3mL,124mmol)加入到(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25.0g,124mmol)和咪唑(10.1g,149mmol)的DCM(500mL)混合物中。将混合物在23℃搅拌16小时，用水(300mL)稀释。有机相用水(100mL)、盐水(3×100mL)洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到油状标题产物(54.0g,99％)。m/z:ES⁺[M-C₆H₅-tBu+H]⁺＝306.2,LCMS(A05)；R_t＝2.47min.¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.67-7.60(m,4H),7.46-7.34(m,6H),3.64-3.55(m,2H),3.45-3.37(m,1H),3.37-3.22(m,1H),3.17-3.07(m,1H),2.42(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.60(s,1H),1.46(s,9H),1.08-1.02(m,9H).

步骤2：叔丁基-二苯基-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲氧基]硅烷2,2,2-三氟乙酸(HCB45c)

在23℃和氮气下，将TFA(50mL)加入到(3R)-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(54.0g,123mmol)的DCM(200mL)混合物中。将混合物在23℃搅拌1.5小时，浓缩。残余物用PhMe(150mL)稀释，浓缩(此过程重复两次)，得到呈油状的标题化合物(55.7g,定量)。m/z:ES⁺[M+H-TFA]⁺＝340.3,LCMS(A05)；R_t＝2.32min.¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.82(s,2H),7.65-7.57(m,4H),7.52-7.40(m,6H),3.65(d,J＝6.4Hz,2H),3.35-3.27(m,1H),3.24-3.10(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.01(s,9H)。

步骤3：2-溴戊二酸二甲酯(HCB45e)

在氮气下，将NaNO₂(25.5g,370mmol)的水(50mL)溶液在0℃下加至(2S)-2-氨基戊二酸(30g,204mmol)、NaBr(73.2g,711mol)和HBr(50mL,48％水溶液)的水(100mL)混合物中(保持内部温度低于10℃)。将混合物在23℃搅拌6小时，然后在23℃加入H₂SO₄(25.0mL)。将混合物用Et₂O(4×70.0mL)萃取，将合并的有机相用盐水(2×50.0mL)洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。在23℃、在氮气下，将H₂SO₄(10.0mL)添加至残余物的MeOH(80.0mL)混合物中。将混合物回流16小时，冷却至23℃，浓缩。残余物用Et₂O(100mL)和水(100mL)稀释。水相用Et₂O(4x 50.0mL)萃取。合并的有机层用水(60.0mL)、NaHCO₃(2×60.0mL)、盐水(2×50.0mL)洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到油状标题化合物(19g,39％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.34(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.65(s,3H),2.52-2.45(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.26(m,1H)。

步骤4：5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(HCB45g)

在23℃和氮气下，将甲胺(56.6mL,455mmol,33％wt的EtOH溶液)加至4-溴-2-氟-1-硝基-苯(50.0g,227mmol)的EtOH(455mL)混合物中。将混合物在23℃搅拌30分钟，过滤，用冷EtOH(200mL)洗，得到固体状标题化合物(48.2g,92％)。m/z(ES⁺)[M+H]⁺＝231.0,LCMS(A05)；R_t＝2.51min.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.23(d,J＝4.3Hz,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),2.95(d,J＝5.0Hz,3H)。

步骤5：(R)-5-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-甲基-2-硝基苯胺(HCB45h)

在23℃和氮气下，将RuPhos-Pd-G₃(2.71g,3.25mmol)加至5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(25g,108mmol)、叔丁基-二苯基-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲氧基]硅烷2,2,2-三氟乙酸(60.0g,119mmol,90％纯度)和Cs₂CO₃(106g,325mmol)的PhMe(600mL)溶液中。通过在23℃下鼓泡氮气15分钟将混合物脱气，然后在100℃下搅拌19小时，冷却至23℃，过滤，浓缩。产物通过用正己烷和EtOAc(0-50％)进行硅胶色谱法(2×330g串联柱)纯化，得到固体状标题化合物(41.0g,77％)。m/z:ES⁺[M+H]⁺＝490.4。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.91(d,J＝9.6Hz,1H),7.64-7.57(m,4H),7.50-7.37(m,6H),6.07(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),5.50(d,J＝2.4Hz,1H),3.68(d,J＝6.6Hz,2H),3.54-3.46(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.27-3.21(m,1H),2.90(d,J＝5.0Hz,3H),2.64-2.55(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.01(s,9H)。

步骤6：-(R)-5-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N1-甲基苯-1,2-二胺(HCB45i)

在23℃和氮气下，将(R)-5-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-甲基-2-硝基苯胺(20.0g,40.8mmol)的THF(100mL)和EtOH(100mL)溶液加入到10％Pd/C(4.4g,4.1mmol,50％湿)中。将混合物回流，然后在30分钟内加入水合肼(16mL,163mmol)。将混合物回流2小时，冷却至23℃，过滤(硅藻土)，用EtOAc(200mL)和EtOH(200mL)洗，浓缩，得到油状标题化合物(18.0g,96％)。m/z ESI⁺[M-Ph-tBu+H]⁺＝328.16.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.65-7.59(m,4H),7.48-7.38(m,6H),6.45-6.40(m,1H),5.71(d,J＝2.5Hz,1H),5.66(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),4.50(d,J＝4.9Hz,1H),3.65(d,J＝6.8Hz,2H),3.33(br s,2H),3.21(dd,J＝9.1,7.6Hz,1H),3.14-3.07(m,2H),2.97(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),2.68(d,J＝4.2Hz,3H),2.56-2.51(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.01(s,9H)。

步骤7：(R)-6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(HCB45j)

在0℃和氮气下，将三光气(8.09g,27.3mmol)在DCM(30mL)中的混合物加至(R)-5-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N1-甲基苯-1,2-二胺(38.0g,82.7mmol)和DIPEA(115mL,661mmol)的DCM(300mL)混合物中。混合物在0℃搅拌30分钟，用水(300mL)稀释。水相用DCM(2×100mL)萃取，合并的有机相用盐水(50.0mL)洗，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。将产物通过用DCM和MeOH(0-10％)进行硅胶色谱法(2×330g柱)纯化，得到固体形式的标题化合物(21g,52％)。m/z:ES⁺[M+H]⁺＝486.4。

步骤8：2-(5-((R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊二酸酯(HCB45I)

在23℃和氮气下，将2-溴戊二酸二甲酯(10.9g,30.9mmol,68％纯度)加至(R)-6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(10.0g,20.6mmol)和Cs₂CO₃(20.3g,62.3mmol)的DMF(100mL)溶液中。将混合物在100℃搅拌18小时，冷却至23℃并用EtOAc(200mL)和水(100mL)稀释。水相用EtOAc(2×100mL)萃取，合并的有机相用盐水(2×50mL)洗，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。产物通过用正己烷和EtOAc(0-50％)进行硅胶色谱法(220g柱)纯化，得到固体状标题化合物(9.00g,68％)。m/z:ES⁺[M+H]⁺＝644.4,LCMS(A05)；R_t＝2.33分钟。

步骤9：2-(5-((R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊二酸(HCB45m)

在23℃和氮气下，将NaOH(5M,14.0mL,70.0mmol)水溶液加入到2-(5-((R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊二酸二甲酯(9.00g,14.0mmol)的THF和水(200mL,1:1v/v)混合溶液中。混合物在23℃搅拌1小时，用EtOAc(100mL)和aq.HCl(1M,80.0mL)稀释。水相用EtOAc(3×50.0mL)萃取，合并的有机相用盐水(2×50.0mL)洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到固体状标题化合物(8.6g,定量)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.67-7.58(m,4H),7.51-7.36(m,6H),6.93-6.81(m,1H),6.41-6.30(m,1H),6.27-6.17(m,1H),4.95(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),3.69(d,J＝6.6Hz,2H),3.38-3.31(m,1H),3.29(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.41-2.21(m,2H),2.21-2.02(m,3H),1.86-1.79(m,1H),1.02(s,9H)。

步骤10：3-(5-((R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(HCB45n)

在23℃和氮气下，将HATU(6.792g,17.9mmol)加至2-(5-((R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊二酸(5.0g,8.12mmol)、三氟乙酰胺(1.01g,8.93mmol)和DIPEA(5.66mL,32.5mmol)的DMF(50.0mL)混合物中。将混合物在23℃搅拌18小时，浓缩。产物用DCM和MeOH(0-5％)进行硅胶色谱法(120g柱)纯化，得到固体形式的标题化合物(3.30g,68％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),7.65-7.60(m,4H),7.50-7.39(m,6H),6.93-6.87(m,1H),6.35(d,J＝2.1Hz,1H),6.20(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.26(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.69(d,J＝6.6Hz,2H),3.29(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.08-3.02(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.70(s,2H),2.67-2.55(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.02(s,9H)。

步骤11：3-[5-[(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(HCB45o)

在23℃和氮气下，将TBAF(8.00mL,8.00mmol,1M的THF溶液)加至3-(5-((R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.20g,5.36mmol)的THF(20mL)混合物中。将混合物在23℃搅拌3小时，然后浓缩。将产物通过用DCM和MeOH(0-12％)进行硅胶色谱法(220g柱)纯化，得到固体形式的标题化合物(1.30g,67％)。m/z:ES⁺[M]⁺＝358.2.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),6.21(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.25(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.69(t,J＝5.2Hz,1H),3.48-3.36(m,2H),3.37-3.32(m,1H),3.29(s,3H),3.27-3.15(m,2H),3.05-2.97(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.73-2.55(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.79-1.68(m,1H)。

步骤12：(3R)-1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-3-甲醛(HCB45)

向(3RS)-3-{5-[(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-2,6-二酮(33.50mg,0.09mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三乙胺(0.26mL,0.19g,1.87mmol)，然后加入三氧化硫吡啶络合物(148.77mg,0.93mmol)。25分钟后，加入水，混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化。m/z:ES⁺[M]⁺＝357.2。

实施例50.3-(5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(HCB46)

以4-哌啶乙醇为起始物料，通过类似于上述实施例48的方法制备3-(5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:C₁₉H₂₄N₄O₄要求:372,实测值:m/z＝373[M+H]⁺。

实施例51.3-(5-((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(HCB47)

以(S)-吡咯烷-3-基甲醇为起始物料，通过类似于上述实施例48的方法制备3-(5-((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:C₁₈H₂₂N₄O₄要求:358,实测值:m/z＝359[M+H]⁺。

实施例52.3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(HCB48)

以2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺和和4-哌啶乙醇为起始物料，通过类似于上述实施例48的方法制备3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:C₁₉H₂₄N₄O₄要求:372,实测值:m/z＝373[M+H]⁺。

实施例53.1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-甲醛(HCB55)

步骤1：3-(5-乙烯基-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)-2,6-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(HCB55b)

将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)-2,6-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg,0.16mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(42.8mg,0.32mmol)和碳酸铯(104mg,0.32mmol)悬浮于二氧六环(1.00mL)和水(0.20mL)中。抽真空并用氩气回填顶部空间5个循环。然后加入Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(13.0mg,0.02mmol)。抽真空并用氩气回填顶部空间5个循环。将混合物在80℃下加热3小时。加入水，混合物用DCM萃取3次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过在24g柱上的快速色谱法(用0至10％ MeOH:DCM梯度洗脱)纯化，得到3-(5-乙烯基-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)-2,6-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.0470g,76.4％)。LCMS:C₂₀H₂₃N₃O₅要求:385,实测值:m/z＝408[M+Na]⁺。

步骤2：1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-甲醛(HCB55)

向3-(5-乙烯基-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)-2,6-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(47.0mg,0.12mmol)的二氧六环(2.50mL)和水(0.25mL)混合物中加入偏高碘酸钠(51.3mg,0.24mmol)，然后是四氧化锇(29.4mg,0.12mmol)和甲基吗啉氧化物(7.14mg,0.06mmol)。30分钟后，加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。加入盐水使各层分离。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物通过在12g柱上进行快速色谱法(用0至10％ MeOH:DCM梯度洗脱)纯化，得到1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-甲醛(0.0142g,40.5％)。LCMS C₁₄H₁₃N₃O₄要求:287,实测值:m/z＝288[M+H]⁺。

制备LHP结构单元的一般方案

靶向CRBN的线束通常可以根据方案D1制备

方案D1

实施例54.2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(HCB49)

步骤1：向3-碘-1H-吲唑(300.00mg,1.23mmol)的THF(8mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.21g,1.84mmol)，将混合物冷却至0℃。混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(0.36mL,0.48g,2.46mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水洗，水层用EtOAc洗一次。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。经用EtOAc:正己烷(0-70％)洗脱的硅胶柱纯化，得到2-(3-碘吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(414mg,94％)。LCMS:C₁₃H₁₅IN₂O₂要求:358,实测值:m/z＝381[M+Na]⁺。

步骤2：向2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(50.00mg,0.15mmol)、2-(3-碘吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(53.43mg,0.15mmol)和碳酸钾(61.85mg,0.45mmol)的二氧六环(2mL)和水(0.5ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(34.48mg,0.03mmol)，反应混合物在100℃下加热1小时。通过LCMS监测反应，表明反应完成。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过用EtOAc:正己烷(5-100％)洗脱进行硅胶柱纯化，得到2-{3-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]吲唑-1-基}乙酸叔丁酯(68mg,87％)。LCMS:C₃₂H₃₁N₃O₄要求:521.2,实测值:m/z＝522.6[M+H]⁺。

步骤3：向250mL圆底烧瓶中装入2-{3-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]吲唑-1-基}乙酸叔丁酯(510.00mg,0.98mmol)和Pd/C(50mg)，并加入THF(6mL)和EtOH(9mL)，将溶液吹扫并在氢气球下搅拌2小时。通过LCMS监测反应，显示没有起始物料剩余并且所需产物是主要产物。过滤固体并蒸发溶剂，得到2-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吲唑-1-基]乙酸叔丁酯(310mg,92％收率)。LCMS:C₁₈H₂₁N₃O₄要求:343.2,实测值:m/z＝344.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),5.09-4.94(m,2H),3.75(qd,J＝7.0,1.5Hz,1H),3.13-2.91(m,1H),2.70(dt,J＝17.6,6.1Hz,1H),2.56(dt,J＝13.0,6.6Hz,1H),2.43(dtd,J＝14.4,5.5,2.7Hz,1H),1.51-1.41(m,9H)。

步骤4：将2-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吲唑-1-基]乙酸叔丁酯(310.00mg,0.90mmol)溶于DCM(10mL)和三氟乙酸(5mL)，将反应搅拌2小时。将溶液减压浓缩，得到2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(HCB49)(259mg,100％)。LCMS:C₁₄H₁₃N₃O₄要求:287.1,实测值:m/z＝288.2[M+H]⁺。

实施例55.3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)丙酸(HCB50)

用上面类似的方法合成3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)丙酸。LCMS:C₁₅H₁₅N₃O₄要求:301.1,实测值:m/z＝302.3[M+H]⁺。2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯。

实施例56.{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸(HCB52)

步骤1：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(HCB52b)

将2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(765mg,3.84mmol)、5-溴-2-氟吡啶(0.40mL,676mg,3.84mmol)和碳酸钾(1.06g,7.68mmol)在DMF(10.00mL)中搅拌过夜。然后将混合物在50℃下加热6小时。然后将混合物在室温下搅拌5天。将混合物用乙酸乙酯转移至分液漏斗中并用两份水洗。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过40g柱上的快速色谱法(用0至20％乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱)纯化，得到2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(0.655g,48.0％)。LCMS:C₁₆H₂₃BrN₂O₂要求:355,实测值:m/z＝356[M+H]⁺。

步骤2：2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(HCB52c)

将2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(495mg,1.48mmol)、2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(525mg,1.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(171mg,0.15mmol)和碳酸钾(408mg,2.96mmol)的水(1.00mL)和THF(3.00mL)溶液在120℃下微波加热40分钟。用移液管除去水层。将有机层浓缩，然后通过在40g柱上进行快速色谱法(用0至35％乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱)纯化，得到2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(0.303g,36.2％)。LCMS:C₃₅H₃₉N₃O₄要求:565,实测值:m/z＝566[M+H]⁺。

步骤3：2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(HCB52d)

将2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(303mg,0.54mmol)悬浮于EtOH(9.00mL)。然后加入THF(4mL)。然后加入10％ Pd/C(303mg)，将混合物在H₂气球下搅拌2小时。混合物用THF(100mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液。粗残余物通过在24g柱上的快速色谱法(用0至10％ MeOH:DCM梯度洗脱)纯化，得到2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(0.152g,73.2％)。LCMS:C₂₁H₂₉N₃O₄要求:387,实测值:m/z＝388[M+H]⁺。

步骤4：{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸(HCB52)

将2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(29.00mg,0.07mmol)在DCM(0.50mL)和4M HCl的二氧六环溶液(0.50mL,0.07g,2.00mmol)中搅拌。搅拌过夜后，将混合物减压浓缩，得到{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸(0.0248g,100％)。LCMS:C₁₇H₂₁N₃O₄要求:331,实测值:m/z＝332[M+H]⁺。

实施例57.1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(HCB53)

以哌啶-4-甲酸叔丁酯为起始物料，通过类似于实施例54的方法制备1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(HCB53)。LCMS:C₁₆H₁₉N₃O₄要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

实施例58.3-(4-(4-(((2R,6S-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB61)

步骤1：(3R,5S)-4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成(HCB61a)

将(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86mg,0.40mmol)、1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100mg,0.40mmol)、i-Pr₂NEt(232μL,1.3mmol)的DCM(3mL)混合溶液在室温下搅拌15分钟。加入NaBH(OAc)₃(212mg,1.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。用H₂O淬灭反应。将反应混合物用10％ MeOH/DCM萃取，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0to 5％ MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，得到(3R,5S)-4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(HCB61a)(149mg,0.30mmol,90％)。LCMS:C₂₈H₄₂N₄O₄要求:499,实测值:m/z＝500[M+H]⁺。

步骤2：3-(4-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB61a)

步骤2：将(3R,5S)-4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(HCB 61a)(43mg,0.087mmol)和HCl(4M的二氧六环溶液,216μL,0.87mmol)在室温下搅拌16小时。将所得混合物在N₂正流下浓缩，得到标题化合物。LCMS:C₂₃H₃₄N₄O₂要求:398,实测值:m/z＝399[M+H]⁺。

实施例59.1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)、(S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB63)和(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB64)

步骤1：(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇的合成(HCB62c)

在N₂下，向哌啶-4-基甲醇(264g,2.3mol)的DMSO(2.5L)溶液中加入1-溴-4-碘苯(500g,1.8mol)、K₃PO₄(750g,3.5mol)、L-脯氨酸(46.3g,353mmol)和Cul(67.3g,353mmol)。将反应混合物在N₂下于80℃搅拌12小时。LCMS显示1-溴-4-碘苯被消耗并且检测到63％的所需质量。将混合物冷却至20℃并倒入水(3L)中。混合物用乙酸乙酯(2.00L x 3)萃取并用NH₃.H₂O的H₂O溶液(500ml NH₃.H₂O在3.5L H₂O中)(1.50L*2)洗。有机层用盐水(2.00L*2)洗，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，通过柱层析色谱法(SiO₂,石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1,R_f＝0.44)纯化，得到淡黄色固体状的(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇(HCB62c)(1.2kg,3.2mol,61％,72％纯度)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ7.53-7.24(m,2H),6.95-6.69(m,2H),4.53-4.40(m,1H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),2.71-2.56(m,2H),1.71(d,J＝13.2Hz,2H),1.58-1.44(m,1H),1.29-1.07(m,2H).LCMS:C₁₂H₁₆BrNO要求:269,实测值:m/z＝270[M+H]⁺.

步骤2：(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇的合成(HCB62e)

在N₂下，向(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇(100g,370mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(169g,407mmol)的二氧六环(1000mL)和H₂O(200mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(30.2g,37mmol)和K₂CO₃(153g,1.1mol)。然后将混合物在110℃搅拌16小时。LCMS显示(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇被消耗并且检测到41％所需质量。过滤混合物。滤液用乙酸乙酯(2000mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(1000mL)洗，用Na₂SO₄干燥。过滤，减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO₂,石油醚/乙酸乙酯＝3/1,R_f＝0.1)纯化。将粗产物与石油醚(1000mL)在25℃下研磨30分钟。得到呈白色固体的(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(HCB62e)(325g,657mmol,44％,97％纯度)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ7.62-7.72(m,1H),7.23-7.48(m,12H),6.86-6.99(m,2H),6.43-6.55(m,1H),5.30-5.43(m,4H),4.44-4.52(m,1H),3.65-3.77(m,2H),3.24-3.32(m,2H),2.59-2.69(m,2H),1.68-1.78(m,2H),1.46-1.57(m,1H),1.17-1.29(m,2H).LCMS:C₃₁H₃₂N₂O₃要求:480,实测值:m/z＝481[M+H]⁺。

步骤3：3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB62f)

在N₂气氛下，向(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(70g,142mmol,98％纯度)的THF(700mL)和EtOH(700mL)溶液中加入Pd/C(14.5g,10％纯度)和Pd(OH)₂(14.5g,20％纯度)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫3次。将混合物在H₂(15psi)下于25℃搅拌16小时。LCMS显示起始物料被消耗并且检测到90.4％的所需质量。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，无需进一步纯化。得到白色固体状的3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB62f)(178g,556mmol,98％,95％纯度)。得到呈白色固体的标题化合物(325g,657mmol,44％收率,97％纯度)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ10.71-10.81(m,1H),6.97-7.09(m,2H),6.81-6.92(m,2H),4.41-4.50(m,1H),4.28-4.38(m,1H),3.66-3.75(m,2H),3.37-3.49(m,2H),3.24-3.31(m,2H),2.56-2.68(m,3H),1.96-2.20(m,2H),1.67-1.77(m,2H),1.42-1.57(m,1H),1.15-1.28(m,2H).LCMS:C₁₇H₂₂N₂O₃要求:302,实测值:m/z＝303[M+H]⁺。

步骤4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)

在25℃下，向3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(53.0g,165mmol,95％纯度)的DMSO(530mL)溶液中缓慢加入DMP(140g,331mmol,102mL)。然后将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物用饱和Na₂CO₃水溶液调节直至pH＝10，水层用乙酸乙酯(3000mL*3)萃取。合并的有机层用Na₂S₂O₃溶液(1000mL)和盐水(1000mL)洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。将粗产物与乙酸乙酯(500mL)在25℃下研磨30分钟。得到1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(54.0g,175mmol,35％收率,97％纯度)为黄色固体。¹HNMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ10.77(s,1H),9.53-9.70(m,1H),6.99-7.12(m,2H),6.79-6.96(m,2H),3.67-3.77(m,1H),3.48-3.63(m,2H),2.72-2.88(m,2H),2.57-2.68(m,1H),2.38-2.49(m,2H),1.88-2.20(m,4H),1.49-1.66(m,2H)。

(S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB63)(*任意归属)

粗对映体通过制备型SFC(柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[IPA-ACN]；B％:65％-65％,4；580分钟)纯化，得到标题化合物(8.13g,27.07mmol,29％,100％ee)，为灰白色固体。

(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB64)(*任意归属)

1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)通过制备型SFC纯化(柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm,10μm)；流动相:[Neu-IPA]；B％:65％-65％,4.5；650分钟)，得到(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB64)(*任意归属)(13.64g,45.41mmol,49％,98％ee)，为黄色固体和粗对异构映体。

实施例60.1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛(HCB65)

步骤1：(1-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇的合成(HCB65a)

按照(HCB62c)方法中描述的方法，以1-溴-2-氟-4-碘苯(30g,99.7mmol)为起始物料，制得标题化合物(11g,38.1mmol,38％)。LCMS:C₁₂H₁₅BrFNO要求:287,实测值:m/z＝288[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-氟-4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB65b)

按照(HCB62f)的方法中描述的方法，以(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇(17g,34.1mmol)为起始物料，制得标题化合物(11.4g,粗品)。LCMS:C₁₇H₂₁FN₂O₃要求:320,实测值:m/z＝321[M+H]⁺。

步骤3：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛的合成(HCB65)

按照(HCB62)方法中所描述的方法，以3-(2-氟-4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(11.4g,35.5mmol)为起始物料，制得标题化合物(2.06g,6.26mmol,18％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ10.79(s,1H),9.62(s,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),3.91-3.84(m,1H),3.67-3.59(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.97-1.86(m,3H),1.61-1.49(m,2H)。

实施例61.1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(HCB66)

步骤1：(1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇的合成(HCB66a)

按照(HCB62c)方法中描述的方法，以4-溴-2-氟-1-碘苯(100g,332mmol)为起始物料，制得标题化合物(10.7g,35.6mmol,11％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ7.42-7.36(m,1H),7.30-7.24(m,1H),6.98(t,J＝9.2Hz,1H),4.48(t,J＝5.2Hz,1H),3.31-3.27(m,3H),2.68-2.57(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.56-1.41(m,1H),1.34-1.20(m,2H).LCMS；C₁₂H₁₅BrFNO要求:287,实测值:m/z＝288[M+H]⁺。

步骤2：3-(3-氟-4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB66b)

按照(HCB62f)的方法中所述的方法，以(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇(11.6g,23.2mmol)为起始物料，制得标题化合物(8.4g,粗品)。LCMS:C₁₇H₂₁FN₂O₃要求:320,实测值:m/z＝321[M+H]⁺。

步骤3：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛的合成(HCB66)

按照(HCB62)方法中所述的方法，以3-(3-氟-4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(8.4g,26.2mmol)为起始物料，制得标题化合物(2.5g,7.6mmol,29％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ10.8(s,1H),9.64(s,1H),7.06-6.90(s,3H),3.83-3.76(m,1H),3.29-3.24(m,2H),2.76(t,J＝10.0Hz,2H),2.69-2.60(m,1H),2.48-2.41(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.04-1.91(m,3H),1.71-1.58(m,2H).

实施例62.3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB67)

步骤1：(1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将3-溴-6-氟-2-甲基吡啶(889mg,4.68mmol)、哌啶-4-基甲醇(539mg,4.68mmol)和碳酸钾(1.29g,9.36mmol)的DMF(10.00mL)混合物在70℃下加热4小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分离。将有机层浓缩。粗残余物通过在40g柱上用0至70％乙酸乙酯/正己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到[1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(0.524g,39.3％)。LCSM C₁₂H₁₇BrN₂O要求:284,实测值:m/z＝285[M+H]⁺。

步骤2：(1-(2',6'-双(苄氧基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将(1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(509mg,1.78mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(598mg,1.78mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(206mg,0.18mmol)和碳酸钾(493mg,3.57mmol)的THF(3.00mL)和水(1.00mL)混合物在120℃微波加热1小时。用移液管除去水层。将有机层装载到二氧化硅装载柱上，在40g柱上用0至70％乙酸乙酯/正己烷洗脱，经过快速色谱法纯化，得到(1-(2',6'-双(苄氧基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-基)甲醇(0.550g,62.2％)。LCSM C₃₁H₃₃N₃O₃要求:495,实测值:m/z＝496[M+H]⁺。

步骤3：3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB67)

将(1-(2',6'-双(苄氧基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-基)甲醇(550mg,1.11mmol)和10％ Pd/C(550.00mg)的EtOH(10.00mL)和THF(10.00mL)溶液于H₂气球下搅拌过夜。混合物用100mL THF稀释并通过硅藻土垫过滤。将混合物浓缩。粗残余物在24g柱上用0至10％ MeOH/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.112g,31.8％)。LCSM C₁₇H₂₃N₃O₃要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

实施例63.3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB68)

步骤1：(1-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲醇的合成

向1-溴-4-碘-2-甲基苯(1.00g,3.37mmol)的DMSO(5.00mL)混合物中加入哌啶-4-基甲醇(0.50g,4.38mmol)、L-脯氨酸(78mg,0.67mmol)、碘化铜(I)(128mg,0.67mmol)和磷酸钾(1.43g,6.74mmol)。将混合物在85℃加热器中加热4小时将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物40g柱上用0至100％乙酸乙酯/正己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲醇(0.445g,46.5％)。LCSM C₁₃H₁₈BrNO要求:283,实测值:m/z＝284[M+H]⁺。

步骤2：(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将(1-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲醇(445mg,1.57mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(525mg,1.57mmol)、碳酸钾(433mg,3.13mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(181mg,0.16mmol)的THF(3.00mL)和水(1.00mL)溶液在120℃下微波处理1小时。用移液管除去水层。将有机层装载到二氧化硅装载柱上。混合物通过在40g柱上用0至75％乙酸乙酯/正己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲醇(0.538g,69.5％)。LCSM C₃₂H₃₄N₂O₃要求:494,实测值:m/z＝495[M+H]⁺。

步骤3：3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB68)

将(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲醇(538mg,1.09mmol)和10％ Pd/C(538mg)在THF(10.00mL)和EtOH(10.00mL)中于H₂气球下搅拌24小时。混合物用THF稀释并通过硅藻土过滤。将所得混合物减压浓缩。粗残余物在24g柱上用0至20％ MeOH/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮(0.129g,37.5％)。LCSM C₁₈H₂₄N₂O₃要求:316,实测值:m/z＝317[M+H]⁺。

实施例64.3-(5-氟-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB69)

步骤1：(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将5-溴-2,3-二氟吡啶(993mg,5.12mmol)、哌啶-4-基甲醇(590mg,5.12mmol)和碳酸钾(1.41g,10.24mmol)在DMF(10.00mL)中搅拌1小时。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物通过40g柱上用0至50％乙酸乙酯/正己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(0.983g,66.4％)。LCSM C₁₁H₁₄BrFN₂O要求:288,实测值:m/z＝289[M+H]⁺。

步骤2：(1-(2',6'-双(苄氧基)-5-氟-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(507mg,1.75mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(588mg,1.75mmol)、碳酸钾(485mg,3.51mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(203mg,0.18mmol)沉积在微波瓶中，然后加入THF(3.00mL)和水(1.00mL)。用N₂冲洗顶部空间，盖上小瓶，然后在120℃下微波加热1小时。水层被移除。将有机层装载到二氧化硅装载柱上并通过在40g柱上用0至75％乙酸乙酯/正己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(2',6'-双(苄氧基)-5-氟-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-基)甲醇(0.636g,72.6％)。LCSMC₃₀H₃₀FN₃O₃要求:499,实测值:m/z＝500[M+H]⁺。

步骤3：3-(5-氟-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB69)

向(1-(2',6'-双(苄氧基)-5-氟-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-基)甲醇(829mg,1.66mmol)的THF(15.00mL)和EtOH(15.00mL)混合物中加入10％ Pd/C(829mg)。混合物在H₂气球下搅拌3.5小时。加入100mL THF并将混合物通过硅藻土垫过滤。将所得溶液浓缩。粗残余物通过40g柱上用0至10％ MeOH/DCM洗脱，经快速色谱法纯化，得到3-(5-氟-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.306g,57.4％)。LCSM C₁₆H₂₀FN₃O₃要求:321,实测值:m/z＝322[M+H]⁺。

实施例65.3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB70)

步骤1：(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(1.13g,3.61mmol)、哌啶-4-基甲醇(540mg,4.69mmol)、碘化铜(I)(137mg,0.72mmol)、L-脯氨酸(83mg,0.72mmol)和磷酸三钾(1.53g,7.22mmol)的DMSO(5.00mL)溶液沉积到小瓶中，用N₂冲洗小瓶，然后在85℃加热过夜。静置2天后，加入水和乙酸乙酯。将有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物通过40g柱上用0至75％乙酸乙酯/正己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇(0.763g,70.4％)。LCSM C₁₃H₁₈BrNO₂要求:299,实测值:m/z＝300[M+H]⁺。

步骤2：(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇(760mg,2.53mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(849mg,2.53mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(293mg,0.25mmol)和碳酸钾(700mg,5.06mmol)与THF(3.00mL)和水(1.00mL)一起装入微波瓶中。将混合物在120℃微波加热1小时。用移液管除去水层。有机层装载到二氧化硅柱上并通过在40g柱上用0至50％乙酸乙酯/DCM洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇(0.363g,28.1％)。LCSM C₃₂H₃₄N₂O₄要求:510,实测值:m/z＝511[M+H]⁺。

步骤3：3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB70)

向(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇(363mg,0.71mmol)的THF(10.00mL)和EtOH(10.00mL)混合物中加入10％ Pd/C(363mg)。混合物在H₂气球下搅拌4小时。混合物用100mL THF稀释并通过硅藻土垫过滤。将所得溶液浓缩，得到3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(0.233g,98.6％)。LCSMC₁₈H₂₄N₂O₄要求:332,实测值:m/z＝333[M+H]⁺。

实施例66.3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(HCB71)

步骤1：(1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将4-溴-2-氟吡啶(1.02g,5.78mmol)、碳酸钾(2.40g,17.3mmol)和哌啶-4-基甲醇(799mg,6.93mmol)的DMSO(14.00mL)溶液在100℃下加热1小时。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。粗残余物通过40g柱上用0至50％乙酸乙酯/DCM洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(1.32g,84.2％)。LCSM C₁₁H₁₅BrN₂O要求:270,实测值:m/z＝271[M+H]⁺。

步骤2：(1-(2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-基)甲醇的合成

将(1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(402mg,1.48mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(497mg,1.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(171mg,0.15mmol)和碳酸钾(410mg,2.97mmol)的THF(3.00mL)和水(1.00mL)混合物在120℃微波加热40分钟。除去水层，浓缩有机层。有机层通过40g柱上用0至100％乙酸乙酯/DCM洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-基)甲醇(0.315g,44.1％)。LCSM C₃₀H₃₁N₃O₃要求:481,实测值:m/z＝482[M+H]⁺。

步骤3：3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮的合成

将(1-(2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-基)甲醇(315mg,0.65mmol)和10％ Pd/C(315mg)在EtOH(6.00mL)和THF(3.00mL)中于H₂气球下搅拌4小时。将混合物用100mL THF稀释并通过硅藻土过滤。用MeOH和DCM洗硅藻土垫。将所得溶液浓缩。粗残余物在24g柱上用0至10％ MeOH/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(0.0729g,36.7％)。LCSM C₁₆H₂₁N₃O₃要求:303,实测值:m/z＝304[M+H]⁺。

实施例67.3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮(HCB72)

步骤1：2-(1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇的合成

将4-溴-2-氟吡啶(1.05g,5.97mmol)、4-哌啶乙醇(925mg,7.16mmol)和碳酸钾(2.47g,17.9mmol)的DMSO(14.00mL)混合物在100℃下加热45分钟。将混合物冷却并用乙酸乙酯和水转移至分液漏斗中。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物在80g柱上用0至100％乙酸乙酯/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到2-(1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1.44g,84.3％)。LCSM C₁₂H₁₇BrN₂O要求:284,实测值:m/z＝285[M+H]⁺。

步骤2：2-(1-(2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-基)乙醇-1-醇的合成

将2-(1-(4-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(440.00mg,1.54mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(517mg,1.54mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(178mg,0.15mmol)和碳酸钾(426mg,3.09mmol)的THF(3.00mL)和水(1.00mL)混合物在120℃下微波加热40分钟。用移液管除去水层。将有机层直接加载到硅胶加载柱上。该物料在40g柱上用0至100％乙酸乙酯/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到2-(1-(2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(0.4750g,62.1％)。LCSM C₃₁H₃₃N₃O₃要求:495,实测值:m/z＝496[M+H]⁺。

步骤3：3-(2-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB72)

向2-(1-(2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(475mg,0.96mmol)的EtOH(10.00mL)和THF(5.00mL)混合物中加入10％ Pd/C(475mg)。将混合物在H₂气球下搅拌4小时。将混合物用50mL THF稀释并通过硅藻土过滤。用另外的THF和DCM洗硅藻土垫。将所得溶液浓缩。粗残余物在40g柱上用0至10％MeOH/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到3-(2-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(0.0213g,7.0％)。LCSM C₁₇H₂₃N₃O₃要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

实施例68.3-(6-((S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB73)

步骤1：(2S)-4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

向20mL微波反应瓶中加入外消旋-(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(500.00mg,2.40mmol)、(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(577.20mg,2.88mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.68mL,1.24g,9.61mmol)和DMSO(5.00mL)。将反应混合物在微波中在180℃搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS:C20H28N4O4要求:388.2,实测值:m/z＝389.2[M+H]⁺。

步骤2：3-(6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向100mL圆底烧瓶中加入(2S)-4-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(932.00mg,2.40mmol)和DCM(3mL)。向反应混合物中加入三氟乙酸(2.77mL,4.10g,35.99mmol)。30分钟后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物通过反相柱色谱法(415g C18硅胶,0-20％ MeCN+0.1％TFA/H₂O+0.1％ TFA)纯化，得到白色固体状的标题化合物(151mg,22％)。LCMS:C₁₅H₂₀N₄O₂要求:288.2,实测值:m/z＝289.5[M+H]⁺。

步骤3：4-(((2S)-4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

向2打兰(dram)小瓶中加入(3R,S)-3-{6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(20.00mg,0.07mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.27mg,0.08mmol)、DMSO(0.10mL)和DCM(1.00mL)。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.04g,0.21mmol)。1小时后，反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM萃取3次。所得残余物通过柱色谱法纯化(4g硅胶，50-100％ EtOAc/DCM)，得到白色固体状的标题化合物(29mg,86％)。LCMS:C₂₆H₃₉N₅O₄要求:485.3,实测值:m/z＝486.4[M+H]⁺。

步骤4：3-(6-((S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB73)

向20mL小瓶中加入4-{[(2S)-4-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.00mg,0.06mmol)和DCM(0.30mL)。向混合物中逐滴加入4N氯化氢的二氧六环溶液(1.34mL,0.20g,5.37mmol)。1小时后，将反应混合物减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物(44mg,100％)。LCMS:C₂₁H₃₁N₅O₂要求:385.2,实测值:m/z＝386.3[M+H]⁺。

实施例69.3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB74)

步骤1：4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成

向20mL微波反应小瓶中加入外消旋-(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(500.00mg,2.40mmol)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(962.01mg,4.80mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.68mL,1.24g,9.61mmol)和DMSO(5.00mL)。将反应混合物在150℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，所得残余物不经进一步纯化即用于下一步。LCMS:C₂₀H₂₈N₄O₄要求:388.2,实测值:m/z＝389.3[M+H]⁺。

步骤2：3-(6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向20mL小瓶中加入外消旋-4-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(932.00mg,2.40mmol)和DCM(3mL)。向反应混合物中加入三氟乙酸(2.77mL,4.10g,35.99mmol)。30分钟后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物通过反相柱色谱法(100g C18硅胶，0-30％ MeCN+0.1％TFA/H₂O+0.1％TFA)纯化，得到白色固体状的标题化合物(235mg,34％)。LCMS:C₁₅H₂₀N₄O₂要求:288.2,实测值:m/z＝289.3[M+H]⁺。

步骤3：4-((4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

向2打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-[6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮(20.00mg,0.07mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.27mg,0.08mmol)、DCM(0.50mL)和DMSO(0.10mL)。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(44.10mg,0.21mmol)。1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM萃取3次。合并的有机层用MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱层析色谱法(4g硅胶,0-15％ MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg,75％)。LCMS:C₂₆H₃₉N₅O₄要求:485.3,实测值:m/z＝486.3[M+H]⁺。

步骤4：3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB74)的合成

向20mL小瓶中加入外消旋-4-[(4-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.00mg,0.05mmol)和DCM(0.30mL)。向混合物中逐滴加入4N氯化氢的二氧六环溶液(1.34mL,0.20g,5.37mmol)。1小时后，将反应混合物减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物(20mg,100％)。LCMS:C₂₁H₃₁N₅O₂要求:385.2,实测值:m/z＝386.3[M+H]⁺。

实施例70.2,6-双(苄氧基)-2'-氟-3,4'-联吡啶(HCB75)

步骤1：3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向用惰性氮气气氛吹扫并维持的5L 4颈圆底烧瓶中加入2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(408g,1101.97mmol,1.00当量)、二氧六环(4080mL)、水(816mL)、K₃PO₄(701.73g,3305.91mmol,3.00当量)、2-氟吡啶-4-基硼酸(163.04g,1157.06mmol,1.05当量)、Pd(dppf)Cl₂(40.32g,55.09mmol,0.05当量)。将所得溶液在100℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温。滤出固体。将所得混合物浓缩。将残余物加载至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(8％)洗脱，得到2,6-双(苄氧基)-2'-氟-3,4'-联吡啶(310g,72.8％)为白色固体。LCMS:C₂₄H₁₉FN₂O₂要求:386,实测值:m/z＝387[M+H]⁺。

步骤2：2,6-双(苄氧基)-2'-氟-3,4'-联吡啶的合成(HCB75)

向10L 4颈圆底烧瓶中加入2,6-双(苄氧基)-2'-氟-3,4'-联吡啶(340g,879.85mmol,1.00当量)、THF(6800mL)、Pd/C(34g,319.48mmol,0.36当量)。向上述体系中引入H₂(气体)以保持压力约3atm。将所得溶液在室温下搅拌过夜。16小时后，加入另外的Pd/C(10g,93.96mmol,0.11当量)，将所得溶液在与之前相同的条件下搅拌30小时。然后滤出固体。将所得混合物浓缩。得到3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(103g,56.0％)为浅黄色固体状。LCMS:C₁₀H₉FN₂O₂要求:208,实测值:m/z＝209[M+H]⁺。

实施例71.3-(2-(4-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(HCB76)

步骤1：4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成

向40mL小瓶中加入外消旋-(3R)-3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(1000.00mg,4.80mmol)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1443.01mg,7.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.36mL,2.48g,19.21mmol)和DMSO(7.00mL)。将反应混合物在115℃搅拌3天。然后将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。产物用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水(3x)洗，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱层析色谱法(80g硅胶,0-80％ EtOAc/DCM)纯化，得到浅棕色固体状的标题化合物(1.04g,56％)。LCMS:C₂₀H₂₈N₄O₄要求:388.2,实测值:m/z＝389.3[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向40mL小瓶中加入外消旋-4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1039.00mg,2.67mmol)和DCM(2.00mL)。向反应混合物中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(6.69mL,0.98g,26.75mmol)。1小时后，将反应混合物浓缩，得到白色固体状的标题化合物(952mg,定量收率)。LCMS:C₁₅H₂₀N₄O₂要求:288.2,实测值:m/z＝289.1[M+H]⁺。

步骤3：4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

向2打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(38.30mg,0.12mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.15mg,0.12mmol)、DCM(1.00mL)和三乙胺(0.11mL,0.08g,0.83mmol)。向反应混合物中一次性加入1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-1λ5,2-苯并碘氧杂戊环-1-基乙酸酯(0.15g,0.35mmol)。1小时后，用NaHCO₃(aq)淬灭反应混合物。产物用DCM(3x)萃取，用MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶,0-10％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(50mg,88％)。LCMS:C₂₆H₃₉N₅O₄要求:485.3,实测值:m/z＝486.4[M+H]⁺。

步骤4：3-(2-(4-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(HCB76)的合成

向20mL小瓶中加入外消旋-4-[(4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.30mg,0.10mmol)和DCM(0.50mL)。向反应混合物中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(2.33mL,0.34g,9.32mmol)。1小时后，将反应混合物减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物(75.6mg,定量收率)。LCMS:C₂₁H₃₁N₅O₂要求:385.2,实测值:m/z＝386.2[M+H]⁺。

实施例72.3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(HCB77)

步骤1：6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成

向40mL小瓶中加入6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1000.00mg,3.20mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(1470.31mg,3.52mmol)、磷酸三钾(2.04g,9.61mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.26g,0.32mmol)、二氧六环(7.00mL)和水(2.50mL)。将反应混合物用氮气脱气15分钟，然后在90℃搅拌16小时。然后将反应混合物用水和EtOAc稀释，然后通过硅藻土过滤。产物用EtOAc(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(80g硅胶,0-25％ EtOAc/正己烷)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.48g,88％)。LCMS:C₃₃H₃₄N₂O₄要求:522.3,实测值:m/z＝523.3[M+H]⁺。

步骤2：6-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成

向40mL小瓶中加入6-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1480.00mg,2.83mmol)、Pd/C(700.00mg)、THF(10.00mL)和EtOH(10.00mL)。将反应混合物用氢气吹扫5分钟，然后将反应混合物在氢气氛(气球)下搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩。所得残余物通过FC(40g硅胶，0-10％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(852mg,87％)。LCMS:C₁₉H₂₄N₂O₄要求:344.2,实测值:m/z＝345.2[M+H]⁺。

步骤3：6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成(HCB77)

向40mL小瓶中加入外消旋-6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(852.00mg,2.47mmol)和DCM(2.00mL)。向反应混合物中滴加4M氯化氢的二氧六环溶液(6.18mL,0.90g,24.74mmol)。1小时后，将反应混合物浓缩，得到白色固体状的标题化合物(707mg,定量收率)。LCMS:C₁₄H₁₆N₂O₂要求:244.1,实测值:m/z＝245.0[M+H]⁺。

实施例73.3-(2-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(HCB78)

步骤1：4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

向20mL小瓶中加入外消旋-(3R)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(150.00mg,0.53mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(113.95mg,0.53mmol)、三乙胺(0.52mL,0.38g,3.74mmol)、DMSO(2.00mL)和DCM(4.00mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g,1.60mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM(3x)萃取，用MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(24g硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为浅紫色无定形固体(188mg,80％)。LCMS:C₂₅H₃₅N₃O₄要求:441.3,实测值:m/z＝442.3[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB78)

向20mL小瓶中加入外消旋-4-({6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(187.90mg,0.43mmol)和DCM(1.00mL)。向溶液中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(2.13mL,0.31g,8.51mmol)。2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(194.2mg,定量收率)。LCMS:C₂₀H₂₇N₃O₂要求:341.2,实测值:m/z＝342.2[M+H]⁺。

实施例74.3-(2-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮(HCB79)

步骤1：7-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成

向40mL小瓶中加入7-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1000.00mg,3.20mmol)、2,6-二(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(1470.31mg,3.52mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.26g,0.32mmol)、磷酸三钾(2.04g,9.61mmol)、水(2.50mL)和二氧六环(7.00mL)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。产物用EtOAc(2x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(80g硅胶,0-25％ EtOAc/正己烷)纯化，得到标题化合物，为无色无定形固体(1.31g,78％)。LCMS:C₃₃H₃₄N₂O₄要求:522.3,实测值:m/z＝523.3[M+H]⁺。

步骤2：7-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成

向40mL小瓶中加入7-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1310.00mg,2.51mmol)、Pd/C(650.00mg)、EtOH(8.00mL)和THF(8.00mL)。将反应混合物用氢气吹扫5分钟，然后在氢气氛(气球)下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，所得残余物通过FC(40g硅胶,0-10％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(1.04g,定量收率)。LCMS:C₁₉H₂₄N₂O₄要求:344.2,实测值:m/z＝367.1[M+Na]⁺。

步骤3：3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向40mL小瓶中加入外消旋-7-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1040.00mg,3.02mmol)和DCM(2.00mL)。向反应混合物中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(7.55mL,1.10g,30.20mmol)。2小时后，将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为白色固体(829.0mg,定量收率)。LCMS:C₁₄H₁₆N₂O₂要求:244.1,实测值:m/z＝245.3[M+H]⁺。

步骤4：4-((7-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

向20mL小瓶中加入外消旋-(3R)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(150.00mg,0.53mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(113.95mg,0.53mmol)、三乙胺(0.52mL,0.38g,3.74mmol)、DCM(4.00mL)和DMSO(1.00mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g,1.60mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM(3x)萃取，用MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(24g硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物为白色固体(246mg,定量收率)。LCMS:C₂₅H₃₅N₃O₄要求:441.3,实测值:m/z＝442.3[M+H]⁺。

步骤5：3-(2-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB79)

向20mL小瓶中加入外消旋-4-({7-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(245.50mg,0.56mmol)和DCM(1.00mL)。向反应混合物中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(2.08mL,0.30g,8.34mmol)。2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(194.2mg,定量收率)。LCMS:C₂₀H₂₇N₃O₂要求:341.2,实测值:m/z＝342.3[M+H]⁺。

实施例75.3-(1-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(HCB80)

步骤1：6-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成

向40mL小瓶中加入6-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(1000.00mg,3.20mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(1470.31mg,3.52mmol)、Pd(dppf)Cl₂*DCM(0.26g,0.32mmol)、磷酸钾(2.04g,9.61mmol)、二氧六环(7.00mL)和水(2.50mL)。将反应混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在90℃搅拌2天。然后将反应混合物用水和EtOAc稀释，然后通过硅藻土过滤。产物用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱层析色谱(80g硅胶,0-30％ EtOAc/正己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色无定形固体(1.56g,93％)。LCMS:C₃₃H₃₄N₂O₄要求:522.3,实测值:m/z＝523.3[M+H]⁺。

步骤2：6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成

向40mL小瓶中加入6-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(1560.00mg,2.98mmol)、Pd/C(650.00mg)、EtOH(8.00mL)和THF(8.00mL)。将反应混合物用H₂吹扫30分钟，然后在H₂气氛下搅拌16小时。然后将反应混合物用DCM通过硅藻土过滤，然后浓缩。所得残余物通过FC(40g硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(976mg,95％)。LCMS:C₁₉H₂₄N₂O₄要求:344.2,实测值:m/z＝367.1[M+Na]⁺。

步骤3：3-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向40mL小瓶中加入6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(976.00mg,2.83mmol)和二氧六环(2.00mL)。向浆液中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(7.08mL,1.03g,28.34mmol)。反应混合物搅拌2小时，然后浓缩为白色固体(819.8mg,定量收率)。LCMS:C₁₄H₁₆N₂O₂要求:244.1,实测值:m/z＝245.4[M+H]⁺。

步骤4：4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

向20mL小瓶中加入3-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(150.00mg,0.53mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(113.95mg,0.53mmol)、三乙胺(0.52mL,0.38g,3.74mmol)和DCM(4.00mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(339.71mg,1.60mmol)。反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM(2x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所述残余物通过FC(24g硅胶,0-10％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(226mg,96％)。LCMS:C₂₅H₃₅N₃O₄要求:441.3,实测值:m/z＝442.3[M+H]⁺。

步骤5：3-(1-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB80)

向20mL小瓶中加入外消旋-4-({6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(226.10mg,0.51mmol)和DCM(1.00mL)。向反应混合物中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(1.92mL,0.28g,7.68mmol)。搅拌1小时，然后浓缩反应混合物。2小时后，反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(247mg,定量收率)。LCMS:C₂₀H₂₇N₃O₂要求:341.2,实测值:m/z＝342.3[M+H]⁺。

实施例76.1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-甲醛(HCB81)

步骤1：1-(2-氟-5-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

向20mL小瓶中加入3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酸(150.00mg,0.59mmol)、哌啶-4-基甲醇(68.50mg,0.59mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.31mL,0.23g,1.78mmol)和DMF(2mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(226.15mg,0.59mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物搅拌16小时，粗反应混合物通过RP-FC(100g C18硅胶,0-30％MeCN/水+0.1％TFA)纯化，得到白色固体形式的标题化合物(263mg,定量收率)。LCMS:C₁₇H₂₀FN₃O₄要求:349.1,实测值:m/z＝350.2[M+H]⁺。

步骤2：1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-甲醛的合成(HCB81)

向2打兰(dram)小瓶中加入1-{2-氟-5-[4-(羟甲基)哌啶-1-羰基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(40.00mg,0.11mmol)、DMSO(0.50mL)、DCM(1.50mL)和IBX聚苯乙烯(1.22mmol/g,0.3g)。反应混合物搅拌1天，然后用另外的20mL DCM过滤。将粗混合物浓缩并制成DMSO溶液用于下一步，无需进一步纯化。LCMS:C₁₇H₁₈FN₃O₄要求:347.1,实测值:m/z＝348.3[M+H]⁺。

实施例77.1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB82)

步骤1：1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(HCB82c)

向40mL小瓶中加入1-(4-溴苯基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(6400.00mg,23.78mmol)、碳酸铯(9.30g,28.54mmol)和DMF(60.00mL)。向反应混合物中加入4-甲氧基苄基氯(4.17mL,4842.08mg,30.92mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水淬灭。产物用DCM(3x)萃取，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(330g硅胶,0-50％ EtOAc/DCM)纯化。所得纯化的残余物减压浓缩成无定形固体，用正己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体(9.26g,定量收率)。LCMS:C₁₈H₁₇BrN₂O₃要求:388.0,实测值:m/z＝389.2[M+H]⁺。

步骤2：1-(4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

向2打兰(dram)小瓶中加入1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(550.00mg,1.41mmol)、4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶(666.42mg,4.24mmol)、二叔丁基({2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基})膦(240.01mg,0.57mmol)、(乙酰氧基)乙酸钯(63.45mg,0.28mmol)、碳酸铯(1.38g,4.24mmol)和二氧六环(5.00mL)。反应混合物用N₂吹扫10分钟，然后在95℃搅拌过夜。粗反应混合物用DCM和水稀释，然后通过硅藻土过滤。产物用DCM(3x)萃取，用MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(40g硅胶,0-100％EtOAc/正己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(395mg,60％)。LCMS:C₂₆H₃₁N₃O₅要求:465.2,实测值:m/z＝466.4[M+H]⁺。

步骤3：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛的合成(HCB82)

向20mL小瓶中加入1-{4-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基]苯基}-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(395.00mg,0.85mmol)和TFA(5.00mL)。向反应混合物中加入三氟甲磺酸(374.49uL,636.64mg,4.24mmol)。10分钟后完全转化。反应混合物用最少的水稀释，然后通过RP-FC(415g C18硅胶,0-50％MeCN/水+0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(40mg,16％)。LCMS:C₁₆H₂₁N₃O₃要求:301.1,实测值:m/z＝302.2[M+H]⁺。

实施例78.1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(HCB83)

步骤1：1-(4-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

向40mL小瓶中加入1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(500.00mg,1.28mmol)、外消旋-(3R)-吡咯烷-3-基甲醇(259.86mg,2.57mmol)、碳酸铯(1.26g,3.85mmol)、(乙酰氧基)乙酸钯(57.68mg,0.26mmol)、二叔丁基({2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基})膦(0.22g,0.51mmol)和二氧六环(5.00mL)。反应混合物在90℃搅拌过夜。反应混合物用水稀释，产物用EtOAc(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(24g硅胶,0-100％ DCM/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(295mg,56％)。LCMS:C₂₃H₂₇N₃O₄要求:409.2,实测值:m/z＝410.3[M+H]⁺。

步骤2：1-(4-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

向40mL小瓶中加入外消旋-1-{4-[(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(645.00mg,1.58mmol)和TFA(10.00mL)。向反应混合物中加入三氟甲磺酸(0.70mL,1.18g,7.88mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后用水(～5mL)稀释。所得混合物通过制备型FC(400g C18硅胶，0-50％ MeCN/水+0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(513mg,定量收率)。LCMS:C₁₅H₁₉N₃O₃要求:289.1,实测值:m/z＝290.2[M+H]⁺。

步骤3：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛的合成(HCB83)

向40mL小瓶中加入外消旋-1-{4-[(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(456.00mg,1.58mmol)、DCM(7.50mL)和DMSO(2.50mL)。将反应混合物冷却至0℃，然后将三氧化硫吡啶络合物(2508.41mg,15.76mmol)加入到反应混合物中。反应混合物搅拌升温至室温1小时，LCMS检测显示完全转化。2小时后，浓缩反应混合物，所得残余物通过RP-FC(100g C18硅胶,0-50％ MeCN/水+0.1％ TFA)纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体(245mg,54％)。LCMS:C₁₅H₁₇N₃O₃要求:287.1,实测值:m/z＝288.2[M+H]⁺。

实施例79.1-(4-(3-(哌嗪-1-基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(HCB84)

步骤1：4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

向2打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]吡咯烷-3-甲醛(30.00mg,0.10mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19.45mg,0.10mmol)、三乙胺(0.14mL,0.11g,1.04mmol)、DMSO(0.25mL)和DCM(0.75mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(66.39mg,0.31mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO₃(aq)稀释。产物用10％ MeOH/DCM(3x)萃取，经NaHCO₃干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶,0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(39.6mg,83％)。LCMS:C₂₄H₃₅N₅O₄要求:457.3,实测值:m/z＝458.4[M+H]⁺。

步骤2：1-(4-(3-(哌嗪-1-基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成(HCB84)

向20mL小瓶中加入外消旋-4-{[(3R)-1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39.60mg,0.09mmol)和DCM(1.00mL)。向反应混合物中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(0.32mL,0.05g,1.30mmol)，形成白色沉淀。将反应混合物搅拌1小时，然后减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(60mg,定量收率)。LCMS:C₁₉H₂₇N₅O₂要求:357.2,实测值:m/z＝358.3[M+H]⁺。

实施例80.3-{4-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(HCB85)

步骤1：向[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲醇(6.70g,24.80mmol)的15ml DMSO溶液中加入三乙胺(69.71mL,50.19g,495.98mmol)，在冰浴中冷却反应混合物，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物粉末(21.71g,136.40mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC表明没有SM剩余。将产物溶于EtOAc，有机层用水洗两次。有机溶液经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物无需纯化即可用于下一步。

步骤2：向1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲醛(6.60g,24.61mmol)、三乙胺(3.43mL,2.49g,24.61mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.04g,27.07mmol)的DCM溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.35g,39.38mmol)，反应混合物搅拌0.5小时。产物用10％ NaHCO₃溶液淬灭，溶液用DCM萃取两次，有机溶液用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物通过ISCO硅胶柱纯化，用5-60％EtOAc/正己烷洗脱，得到4-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.9g,73.2％)。LCMS C₂₁H₃₂BrN₃O₂要求:437.2,实测值:m/z＝439.2[M+H]⁺。

步骤3：将4-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.40g,5.47mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(2.40g,5.75mmol)和碳酸铯(5.35g,16.42mmol)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂(0.89g,1.09mmol)溶于42ml二氧六环和20ml水，鼓入氮气。将反应混合物在120℃下加热4小时。将产物溶于EtOAc，用盐水洗，有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物通过ISCO硅胶柱纯化，用EtOAc/正己烷洗脱，得到4-[(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.33g,65.6％)。LCMS C₄₀H₄₈N₄O₄要求:648.4,实测值:m/z＝649.5[M+H]⁺。

步骤4：将4-[(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.33g,3.59mmol)置于250ml圆底烧瓶中，加入10％湿Pd/C(1g)、40ml EtOH和20ml THF，吹扫后，溶液在氢气球下搅拌2天。LCMS指示反应完成。滤出Pd/C，用DCM洗固体，减压蒸发滤液。粗产物通过ISCO硅胶柱纯化，用MeOH/DCM(0-6％)洗脱，得到4-({1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.17g,69.2％)。LCMSC₂₆H₃₈N₄O₄要求:470.3实测值:m/z＝471.5[M+H]⁺。

步骤5：向4-({1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,0.85mmol)的5ml六氟异丙醇溶液中加入1ml TFA，将溶液放置30分钟。蒸发所有溶剂，得到3-{4-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮，为TFA盐。定量收率。

实施例81.3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酸(HCB86)

步骤1：3-{[2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基]氨基}丙酸的合成

向3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(9g,53.206mmol,1当量)的AcOH(40mL)混合物中加入丙烯酸(11.5g,159.618mmol,3当量)和H₂SO₄(0.5mL)。将所得混合物在100℃搅拌5小时。所得混合物减压浓缩，得到3-{[2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基]氨基}丙酸(13g,粗品)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)计算值(C₁₁H₁₂FNO₄)[M+1]⁺,242.1；实测值,242.1。

步骤2：3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酸甲酯的合成

向3-[[2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基]氨基]丙酸(13g,53.893mmol,1当量)的AcOH(60mL)混合物中加入尿素(16.18g,269.465mmol,5当量)。所得混合物在120℃搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过C18反相柱用ACN/H₂O(1/1)纯化。产生白色固体状的3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酸甲酯(3g,18.82％)。MS(ESI)计算值(C₁₂H₁₁FN₂O₄)[M+1]⁺,267.1；发现,267.1。

步骤3： ³-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酸的合成(HCB86)

向3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酸甲酯(3g,11.269mmol,1当量)的MeOH(20mL)和THF(20mL)混合物中加入NaOH(2.25g,56.254mmol,5当量)的H₂O(66mL)溶液。混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。残余物用90mL 1M HCl处理。所得混合物用EtOAc萃取，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，滤液减压浓缩。向上述混合物中加入HCl(20mL,4N)。将所得混合物在100℃搅拌1小时，冷却并用75mL冰水稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O洗。得到灰白色固体状的3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酸(827.1mg,24.32％)。MS(ESI)计算值(C₁₁H₉FN₂O₄)[M+1]⁺,253.1；实测值,253.2.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.18(s,1H),10.54(s,1H),8.06-7.99(m,1H),7.98-7.90(m,1H),7.49-7.40(m,1H),3.81-3.73(m,2H),2.78-2.71(m,2H)。

实施例82.1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]-4-氟哌啶-4-甲醛(HCB87)

步骤1：[4-氟-1-(4-碘苯基)哌啶-4-基]甲醇的合成

在室温和氮气气氛下，向1,4-二碘苯(1.5g,4.547mmol,1当量)、(4-氟哌啶-4-基)甲醇(302.7mg,2.273mmol,0.5当量)的DMSO(20mL)混合物中分批加入K₃PO₄(2895.3mg,13.641mmol,3.0当量)和L-脯氨酸(0.104g,0.9118mmol,0.2当量)。将所得混合物在80℃在氮气氛下搅拌2小时。用EtOAc萃取所得混合物。合并的有机层用水洗，用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(2/1)洗脱，得到[4-氟-1-(4-碘苯基)哌啶-4-基]甲醇(800mg,52.50％)，为黄色固体。MS(ESI)计算值(C₁₂H₁₅FINO)[M+1]⁺,336.1；实测值,336.1。

步骤2：(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}-4-氟哌啶-4-基)甲醇的合成

在室温、氮气氛下，向[1-(4-溴苯基)-4-氟哌啶-4-基]甲醇(2g,6.941mmol,1当量)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(11.6g,27.764mmol,4当量)的二氧六环(15mL)和H₂O(3mL)混合物中加入K₃PO₄(4.4g,20.823mmol,3当量)和第二代XPhos预催化剂(1.1g,1.388mmol,0.2当量)。将反应混合物在80℃下用微波辐射照射2小时。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂/EA(95/5)洗脱，得到(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}-4-氟哌啶-4-基)甲醇(980mg,28.32％)，为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C₃₁H₃₁FN₂O₃)[M+1]⁺,499.2；实测值,499.2。

步骤3：3-{4-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮的合成

在室温下，向(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}-4-氟哌啶-4-基)甲醇(950mg,1.905mmol,1当量)的THF(12mL)混合物中加入Pd(OH)₂/C(475.3mg)和Pd/C(474.5mg)。将所得混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。产生白色固体状的3-{4-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(480mg,粗品)。MS(ESI)计算值(C₁₇H₂₁FN₂O₃)[M+1]⁺,321.2；实测值,321.1。

步骤4：1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]-4-氟哌啶-4-甲醛的合成(HCB87)

在0℃和氮气氛下，向3-{4-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(300mg,0.936mmol,1当量)的THF(5mL)混合物中分批加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin,794.4mg,1.872mmol,2当量)。将所得混合物在0℃、氮气氛下搅拌4小时。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂/THF(88/12)洗脱，得到1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]-4-氟哌啶-4-甲醛(128.3mg,34.43％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₁₇H₁₉FN₂O₃)[M+1]⁺,319.1；实测值,319.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(d,J＝3.6Hz,1H),9.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.08-7.03(m,2H),6.97-6.91(m,2H),6.00(d,J＝6.0Hz,1H),3.76-3.72(m 1H),3.65-3.58(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.22-2.08(m,1H),2.04-2.01(m,2H),1.99-1.76(m,3H)。

实施例83.3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇

将5-溴-2-氟嘧啶(1.15g,6.48mmol)、哌啶-4-基甲醇(895mg,7.78mmol)和碳酸钾(2.69g,19.4mmol)的DMSO(14.00mL)混合物在100℃下加热45分钟。将混合物与乙酸乙酯和水一起转移至分液漏斗中。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物在40g柱上用0至100％乙酸乙酯/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(1.65g,93.4％)。LCSM C₁₀H₁₄BrN₃O要求:271,实测值:m/z＝272[M+H]⁺。

步骤2：(1-(5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇

将(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(510mg,1.87mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(628mg,1.87mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(217mg,0.19mmol)和碳酸钾(518mg,3.75mmol)的THF(3.00mL)和水(1.00mL)混合物在120℃微波加热40分钟。用移液管除去水层。将有机层直接加载到硅胶加载柱上，在40g柱上用0至100％乙酸乙酯/DCM洗脱，经快速色谱法纯化，得到(1-(5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(0.518g,57.3％)。LCSM C₂₉H₃₀N₄O₃要求:482,实测值:m/z＝483[M+H]⁺。

步骤3：3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮

将(1-(5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(518mg,1.07mmol)和10％ Pd/C(518mg)的THF(5.00mL)和EtOH(10.00mL)混合物在H₂气球下搅拌2.5小时。混合物用50mL THF稀释并通过硅藻土垫过滤。将所得溶液减压浓缩。粗残余物通过在40g柱上用0至10％ MeOH/DCM洗脱，经快速色谱法纯化，得到3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮(0.053g,16.2％)。LCSM C₁₅H₂₀N₄O₃要求:304,实测值:m/z＝305[M+H]⁺。

步骤4：N-(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸苄酯(X₈g)

在氮气氛下，将碳酸氢钠(6.45g,76.86mmol,1.2当量)溶于水(150mL)和乙酸乙酯(75mL)中，然后加入4-氟-3-硝基苯胺(10.0g,64mmol,1.0当量)。然后在内部温度≤30℃下滴加氯甲酸苄酯(12.1g,70.45mmol,1.1当量)。混合物在室温下搅拌3小时，然后静置直至各层分离。将有机相过滤，用5w/w％盐水(150mL)洗两次，减压浓缩直至体积为约20mL。在室温下向浓缩的残余物中加入庚烷(60mL)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。加入另外的庚烷(250mL)，混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的晶体，用乙酸乙酯(6mL)和庚烷(54mL)的混合溶液洗。湿晶体真空干燥，得到4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸苄酯(16g,收率86％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.28(s,1H),8.34(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.76(ddd,J＝9.1,3.9,2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝11.2,9.1Hz,1H),7.48-7.32(m,5H),5.19(s,2H)。

步骤5：N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(X₈h)

向4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸苄酯(16.0g,55.125mmol,1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(160mL,0.57M)溶液中加入碳酸铯(21.553g,66.15mmol,1.2当量)。然后在室温下滴加碘甲烷(9.389g,66.148mmol,1.2当量)，混合物在室温下搅拌3小时。然后加入甲苯(160mL)和水(80mL)，该溶液搅拌约10分钟。然后将混合物静置直至各层分离。有机层用水(100mL)洗两次，减压浓缩直至体积为约50mL。向该浓缩体积中加入庚烷(40mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入另外的庚烷(60mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并用甲苯(3mL)和庚烷(25mL)的混合溶液洗获得的湿晶体。然后将湿晶体真空干燥，得到N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(16.0g,52.584mmol,95％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.19(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),7.82(ddd,J＝9.0,4.0,2.8Hz,1H),7.60(dd,J＝11.1,9.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.8Hz,5H),5.15(s,2H),3.30(s,3H)。

步骤6：2-(4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-硝基苯基)-3-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄酯(BBX₁₄)

向3-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯的溶液(6.0g,13.499mmol,1.0当量)的无水二甲亚砜(60.0mL,0.22M)溶液中依次加入苄基N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(4.929g,16.199mmol,1.2当量)和碳酸钾(3.731g,26.996mmol,2.0当量)。将混合物在90℃的油浴中搅拌2小时20分钟。然后将反应混合物冷却至室温，倒入5％柠檬酸水溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残余物通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯:正己烷2:1)纯化，得到标题产物，为淡黄色泡沫状固体(8.24g,收率84％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.21-8.01(m,1H),7.74(ddt,J＝9.4,6.4,2.8Hz,1H),7.53-7.13(m,10H),6.37-6.22(m,1H),5.44(dd,J＝16.9,8.0Hz,1H),5.31-5.08(m,4H),3.74(s,1H),3.68-3.48(m,2H),3.23-3.12(m,1H),3.00(s,3H),2.76(s,1H),2.03(s,1H),1.78(t,J＝15.4Hz,3H),1.51(s,3H),1.34(s,3H).LCMS:C₃₉H₃₈F₂N₄O₈要求:728,实测值:m/z＝729[M+H]⁺。

实施例100.2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₁₅)

BBX₁₅的合成如下面实施例73的步骤2所示。

实施例101.(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₁₆)

步骤1：2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₁₅)

将N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基氨基甲酸苄酯(46mg,0.08mmol)和10％Pd/C(5mg)的EtOH(1mL)和甲苯(1mL)混合物在H₂气球下搅拌。3小时后，加入10％ Pd/C(5mg)。4小时后，将混合物用THF稀释，通过硅藻土过滤，加入甲苯(5mL)。将混合物浓缩至约1毫升并加入甲苯(5mL)。然后将混合物浓缩至约1毫升，无需进一步纯化即可得到2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺的甲苯溶液。LCMS:C₂₃H₂₆F₂N₄O要求:412,实测值:m/z＝413[M+H]⁺。

步骤2：4-((2S)-1-((2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X₁₆b)

向(2S)-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙酸(21mg,0.08mmol)的DMF(1mL)混合物中加入HATU(32mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.34mmol)。5分钟后，将混合物加入到2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(35mg,0.08mmol)的甲苯(1mL)溶液中。搅拌过夜后，将混合物转移至含有乙酸乙酯的分液漏斗中。所得溶液用水洗，并加入盐水以分离各层。将有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物在12g柱上用0至5％ MeOH:DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到4-[(1S)-1-({2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.052g,定量)。LCMS:C₃₅H₄₆F₂N₆O₄要求:652,实测值:m/z＝653[M+H]⁺。

步骤3：(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₁₆)

按照在上述BBX₉的方法中步骤6描述的方法，以4-((2S)-1-((2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,0.919mmol)为起始物料，制得(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(150mg,0.321mmol,35％)。

实施例102.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(BBX₁₇)

按照BBX₁₆的方法，以[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙酸(50mg,0.21mmol)为起始物料，制得N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(BBX₁₇)(0.082g,定量)。LCMS:C₂₅H₂₉F₂N₅O要求:453.2,实测值:m/z＝454.4[M+H]⁺。

实施例103.N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(BBX₁₈)

按照BBX₁₄的方法,以1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(72mg,0.31mmol)为起始物料，制得N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(0.072g,定量)。LCMS:C₂₄H₂₇F₂N₅O要求:439.2,实测值:m/z＝440.4[M+H]⁺。

实施例104.2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)

步骤1：4,4-二甲基-2-氧代环己烷甲醛(X₁₉b)

在氮气氛下，在0℃下向NaH(17.431g,436mmol,1.1当量)的THF(310mL)悬浮液中滴加3,3-二甲基环己酮(50.0g,396mmol,1.0当量)的THF(160mL)溶液，历时约1小时，将混合物搅拌1小时。然后，在1小时内在0℃下滴加甲酸乙酯(60g,812mmol,2.05当量)的THF(160mL)溶液，从0℃至室温再搅拌2小时。完成后，向反应混合物中加入水和乙醚，分离有机层并用2N NaOH溶液萃取。将水层用浓HCl酸化并用乙醚萃取。然后，将有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(50g,82％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.42(s,1H),10.01-8.98(m,1H),2.19(d,J＝7.7Hz,2H),2.06(s,2H),1.37(t,J＝6.7Hz,2H),0.91(s,6H)。

步骤2：6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(X₁₉c)

在加热回流下，历经1小时向4,4-二甲基-2-氧代环己烷甲醛(50.0g,324mmol,1.0当量)的MeOH(235mL)溶液中滴加水合肼(25mL,327mmol,1.01当量)的MeOH(20mL)溶液，然后将混合物搅拌15分钟。将反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分离有机层。然后将有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(46.6g,96％收率)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.20(s,1H),7.25(s,1H),2.61-2.35(m,4H),1.44(t,J＝6.5Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H),0.94(s,6H)。

步骤3：3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(X_19d)

在室温下，向6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(50g,333mmol,1.0当量)的DMF(950mL,0.35M)溶液中加入碘(212g,835mmol,2.5当量)和KOH(92g,1647mmol,4.95当量)，混合物搅拌4小时。完成后，将反应在冰浴中冷却并滴加亚硫酸氢钠水溶液(25g的250mL水溶液)。然后加入更多的水(625mL)。出现沉淀，过滤以获得标题化合物(56g,65％收率)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.69(s,1H),2.33(s,2H),2.21(t,J＝6.4Hz,2H),1.47(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(s,6H)。

步骤4：3-碘-6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(X₁₉e)

在氩气气氛下，在内部温度-10℃下，向3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(56g,203mmol,1.0当量)的DMF(450mL,0.45M)溶液中分批加入NaH(8.9g,223mmol,1.1当量)，每批500mg。然后混合物搅拌30分钟。然后，用15分钟滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(35.9mL,203mmol,1.0当量)，混合物进一步搅拌2小时。完成后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用冰冷的水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(71.5g,97％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ5.30(d,J＝17.8Hz,2H),3.49(dt,J＝15.7,7.9Hz,2H),2.40(s,1H),2.31(s,1H),2.30-2.16(m,2H),1.48(q,J＝6.2Hz,2H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H),0.79(t,J＝7.9Hz,2H),-0.06(d,J＝1.2Hz,9H)。

步骤5：1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(X_19g)

在氩气氛下，在-10℃的内部温度下，向1H-吲哚-6-甲酸甲酯(60g,342.5mmol,1.0当量)的DMF(685mL,0.5M)溶液中分批加入NaH(14.5g,376.8mmol,1.1当量)，然后将混合物搅拌1小时。然后，在1小时内滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(60.6mL,342.5mmol,1.0当量)，将混合物进一步搅拌过夜。完成后，将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中，并分离有机层。然后，将有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物无需纯化即可用于下一步。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.21(s,1H),7.76-7.65(m,3H),6.61-6.55(m,1H),5.64(s,2H),3.87(s,3H),3.50-3.38(m,2H),0.87-0.74(m,2H),-0.11(s,9H)。

步骤6：[6-(甲氧基羰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-2-基硼酸(X₁₉h)

向1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(20g,65.5mmol,1.0当量)的THF(66mL,1M)溶液中加入硼酸三异丙酯(23mL,19mmol,1.5当量)，然后将反应混合物冷却至-10℃。然后，在20分钟内滴加LDA(2M的正己烷溶液，44.2mL,88.4mmol,1.35当量)，同时保持内部温度在-10℃。将混合物进一步搅拌1小时。然后，将反应混合物在冰浴中冷却，滴加10％ NaHCO₃水溶液直至pH 9。将水层用乙酸乙酯萃取3次，并将合并的有机层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。粗物料无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤7：2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(X₁₉i)

在氩气氛下，将3-碘-6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(36.7g,90.4mmol,1.0当量)、磷酸三钾(76.74g,361.5mmol,4当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM络合物(7.42g,9.04mmol,0.1当量)的二氧六环(532mL)和水(226mL)混合物混合。然后，在110℃下加热，15分钟内分批加入[6-(甲氧基羰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-2-基]硼酸(38g,108.5mmol,1.2当量)，混合物再搅拌5分钟。冷却后，将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，并分离有机层。随后，有机层用水和饱和盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(5％至15％乙酸乙酯的正己烷溶液)，得到标题化合物(28g,三步收率48％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.22(s,1H),7.74-7.64(m,2H),6.83(s,1H),6.14(s,2H),5.42(s,2H),3.88(s,3H),3.66-3.52(m,4H),2.68-2.56(m,2H),1.54(t,J＝5.9Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H),1.03(s,6H),0.92-0.83(m,2H),0.73-0.63(m,2H),-0.03(s,9H),-0.21(s,9H)。

步骤8：2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸(X₁₉j)

向2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(16g,27.4mmol,1.0当量)的THF(80mL)和MeOH(80mL)混合溶液中加入4N NaOH(34.2mL,137mmol,5当量)，将混合物在60℃加热2小时。冷却后，浓缩反应混合物，向残余物中加入10％柠檬酸水溶液，将pH调节至5。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。化合物通过快速色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯8:2)，得到标题化合物(13.4g,85％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.63(s,1H),8.22(s,1H),7.74-7.64(m,2H),6.83(s,1H),6.14(s,2H),5.42(s,2H),3.66-3.52(m,4H),2.68-2.56(m,2H),1.54(t,J＝5.9Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H),1.03(s,6H),0.92-0.83(m,2H),0.73-0.63(m,2H),-0.03(s,9H),-0.21(s,9H).LCMS:C₃₀H₄₇N₃O₄Si₂要求:569,实测值:m/z＝570[M+H]⁺。

步骤9：2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)

将Bu₄NF(1.0M的THF溶液,2.63mL,2.63mmol)和乙二胺(528μL,7.9mmol)加入到2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吲哚-6-甲酸(300mg,0.53mmol)的DME(2.65mL)溶液中。将反应混合物在90℃搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于EtOAc，用10％柠檬酸水溶液酸化(pH～4-5)。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0-100％ H₂O:MeCN梯度洗脱)纯化，得到所需产物(87.4mg,0.28mmol,54％)。LCMS:C₁₈H₁₉N₃O₂要求:309,实测值:m/z＝310[M+H]⁺。

实施例105.(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)

步骤1：4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(X₂₀a)

在0℃下，向2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(1g,3.235mmol)、i-Pr₂NEt(1.69mL,9.702mmol)、1-哌嗪甲酸苄酯(0.624mL,3.235mmol)的DMF(16mL)溶液中加入HATU(1.845g,4.852mmol)的DMF(5mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒在碎冰上，用EtOAc萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残余物经EtOAc:正己烷(4:6)进行快速色谱法纯化，得到所需产物(0.92g,1.8mmol,56％)。¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂SO)δ12.58(s,1H),11.48(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.41-7.28(m,5H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.11(s,2H),3.51(d,J＝20.5Hz,8H),2.68(d,J＝4.5Hz,2H),2.42(s,2H),1.58(t,J＝6.2Hz,2H),1.01(s,6H).LCMS:C₃₀H₃₃N₅O₃要求:511,实测值:m/z＝512[M+H]⁺。

步骤2：(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)

将4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(250mg,0.49mmol)的MeOH(5mL)和DCM(5mL)溶液在Pd/C(50mg)的存在下在H₂(1atm)下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到所需产物(104mg,0.27mmol,55％)。LCMS:C₂₂H₂₇N₅O要求:377,实测值:m/z＝378[M+H]⁺。

实施例106.(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₁)

步骤1：6-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(X₂₁a)

将BOP(61.9mg,0.14mmol)加入到2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(43.3mg,0.14mmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(27.8mg,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.05g,0.42mmol)的DMF(0.70mL)溶液中。搅拌过夜后，加入水(1mL)。混合物用DCM(1mL)萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到6-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1,3-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(68mg,100％)。LCMS:C₂₈H₃₅N₅O₃要求:490,实测值:m/z＝318[M+H]⁺491。

步骤2：3-(6-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-1H-吲哚-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(BBX₂₁)

将6-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(68.6mg,0.14mmol)在DCM(0.50mL)和TFA(0.50mL)中搅拌15分钟。然后浓缩混合物，得到3-(6-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-1H-吲哚-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(52mg,0.14mmol)。LCMS:C₂₃H₂₇N₅O要求389,实测值:m/z＝390[M+H]⁺。

一般方法H1：酰胺化

方案H1：通过酰胺形成合成BBX₂₃

将胺X_23a(45mg,0.16mmol)、酸X_23b(30mg,0.14mmol)、HATU(54mg,0.14mmol)、i-Pr₂NEt(75μL,0.43mmol)的DMF(500μL)混合物在室温下搅拌16小时。用H₂O淬灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0至80％ EtOAc/正己烷梯度洗脱)纯化，得到酰胺产物X_23c(57mg,0.12mmol,81％)。LCMS:C₂₄H₃₅FN₆O₄要求:490,实测值:m/z＝491[M+H]⁺。在下面的方案H1中提供了一种示例性的酰胺偶联，其中(3S,4S)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和(S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸如上所述进行反应以提供(3S,4S)-3-氟-4-(4-((S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(X_23c,*任意归属)。

实施例107.(3S,4S)-3-氟-4-(4-((R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_24a,)

采用一般方法H1，用(3S,4S)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶-1-羧酸叔丁酯(45mg,0.16mmol)处理(R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(30mg,0.14mmol)，得到标题化合物X_24a，*任意归属(60mg,0.12mmol,85％)。LCMS:C₂₄H₃₅FN₆O₄要求:490,实测值:m/z＝491[M+H]⁺。

实施例108.(3R,4R)-3-氟-4-(4-((S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_25a)

采用一般方法H1，用(3R,4R)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(44mg,0.16mmol)处理(S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(30mg,0.14mmol)，得到标题化合物X_25a，任意归属(52mg,0.11mmol,74％)。LCMS:C₂₄H₃₅FN₆O₄要求:490,实测值:m/z＝491[M+H]⁺。

实施例109.(3R,4R)-3-氟-4-(4-((R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_26a)

采用一般方法H1，用(3R,4R)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(45mg,0.16mmol)处理(R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(30mg,0.14mmol)，得到标题化合物X_26a(64mg,0.13mmol,91％)。LCMS:C₂₄H₃₅FN₆O₄要求:490,实测值:m/z＝491[M+H]⁺。

实施例110.4-(4-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_27a)

采用一般方法H1，用4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(182mg,0.66mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸(100mg,0.44mmol)，得到标题化合物X_27a(107mg,0.22mmol,50％)。LCMS:C₂₆H₃₂F₂N₄O₃要求:486,实测值:m/z＝487[M+H]⁺。

实施例111.4-(5-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_28a)

采用一般方法H1，用4-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(182mg,0.66mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸(100mg,0.44mmol)，得到标题化合物X_28a(174mg,0.36mmol,81％)。LCMS:C₂₅H₃₁F₂N₅O₃要求:487,实测值:m/z＝488[M+H]⁺。

一般方法H2：Boc脱保护

方案H2：通过Boc脱保护合成BBX₂₈

将氨基甲酸叔丁酯X_23c(56mg,0.11mmol)和TFA(175μL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。将所得混合物在正压N₂流下浓缩。残余物经快速色谱法(C18,5至75％ MeCN/H₂O梯度洗脱)纯化，得到胺产物BBX₂₃(49mg,定量)。LCMS:C₁₉H₂₇FN₆O₂要求:390,实测值:m/z＝391[M+H]⁺。在下面的方案H2中提供了示例性的Boc脱保护，其中(3S,4S)-3-氟-4-(4-(S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_23c)如上所述进行反应，得到(S)-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₃)(*任意归属)。

实施例112.(R)-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₄)(*任意归属)

采用一般方法H2，处理(3S,4S)-3-氟-4-(4-((R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯X_24a(59mg,0.12mmol)，得到标题化合物BBX₂₄(34mg,0.10mmol,83％).LCMS:C₁₉H₂₇FN₆O₂要求:390,实测值:m/z＝391[M+H]⁺。

实施例113.(S)-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₅)(*任意归属)

采用一般方法H2，处理(3R,4R)-3-氟-4-(4-((S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯X_25a(52mg,0.11mmol)，得到标题化合物BBX₂₅(38mg,0.098mmol,93％)。LCMS:C₁₉H₂₇FN₆O₂要求:390,实测值:m/z＝391[M+H]⁺。

实施例114.(R)-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₆)(*任意归属)

采用一般方法H2，处理(3R,4R)-3-氟-4-(4-((R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯X_26a(64mg,0.13mmol)，得到标题化合物BBX₂₆(44mg,0.11mmol,87％)。LCMS:C₁₉H₂₇FN₆O₂要求:390,实测值:m/z＝391[M+H]⁺。

实施例115.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₇)

采用一般方法H2，处理4-(4-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯X_27a(107mg,0.22mmol)，得到标题化合物BBX₂₇。LCMS:C₂₁H₂₄F₂N₄O要求:386,实测值:m/z＝387[M+H]⁺。

实施例116.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₈)

采用一般方法H2，处理4-(5-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯X_28a(173mg,0.35mmol)，得到标题化合物BBX₂₈。LCMS:C₂₀H₂₃F₂N₅O要求:387,实测值:m/z＝388[M+H]⁺。

实施例117.2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚(BBX₂₉)

步骤1：(2S)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_29c)的合成

向20mL小瓶中加入(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_29a)(75mg,0.37mmol)、2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-甲酸(X_29b)(160mg,1当量)、DIEA(0.56mL,8.5当量)和DMF(1.5mL)。混合物搅拌直至固体完全溶解。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(145mg,0.38mmol)的DMF(0.4mL)溶液。1小时后，反应混合物用水稀释。产物用EtOAC(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法(硅胶,0-70％乙酸乙酯的正己烷溶液)纯化，得到(2S)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基(X_29c)。

步骤2：2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚(BBX₂₉)

将(2S)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_29c)和对甲苯磺酸盐水合物(0.10mL,124.79mg,0.66mmol)在75℃下搅拌5小时。将混合物冷却。加入水和少量饱和NaHCO₃水溶液。混合物用10％ MeOH/DCM萃取三次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩以提供粗物料。经色谱法(硅胶，0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚(BBX₂₉)(50mg,36％)。LCMS:C₂₃H₂₅F₂N₅O要求:425.2,实测值:m/z＝426.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(s,1H),3.26-3.16(m,3H),3.16-3.07(m,3H),3.04-2.93(m,2H),2.85(dd,J＝16.9,3.2Hz,1H),1.85-1.68(m,1H),1.44(s,3H),1.27-1.13(m,3H)。

实施例118.2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-6-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基}-1H-吲哚(BBX₃₀)

按照BBX₂₉的方法，以3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯为起始物料，制得2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-6-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基}-1H-吲哚(BBX₃₀)。LCMS:C₂₄H₂₅F₂N₅O要求:437.2,实测值:m/z＝438.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(s,1H),4.61(s,1H),3.96(s,2H),3.26-3.01(m,3H),2.85(dd,J＝16.9,3.2Hz,1H),2.14-1.86(m,4H),1.85-1.66(m,1H),1.45(s,3H)。

实施例119.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1rs,4rs)-4-甲酰基环己基]吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃₁)

按照BBX₂₉的方法，以(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸为起始物料，制得(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1rs,4rs)-4-甲酰基环己基]吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃₁)。LCMS:C₂₀H₂₃F₂N₅O₂要求:403.4,实测值:m/z＝404.4[M+H]⁺。

实施例120.(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(BBX₃₂)

步骤1：(2R)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_32b)

将(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(X_32a)(300mg,0.70mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(155mg,0.77mmol)、EDCI(148mg,0.77mmol)和HOBt(118mg,0.77mmol)的DMF(3.5mL)溶液在室温下搅拌16小时。加入NaBH(OAc)₃(212mg,1.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。用H₂O淬灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(SiO₂,0至100％ EtOAc/正己烷梯度洗脱)纯化，得到(2H)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(BBX₃₂)(407mg,0.67mmol,95％)。LCMS:C₃₃H₄₁F₂N₅O₄要求:609,实测值:m/z＝610[M+H]⁺。

步骤2：(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成(BBX₃₂)

将(2R)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_32b)(401mg,0.66mmol)在HCl(5.00mL,0.73g,20.00mmol)的4.0M二氧六环溶液中搅拌90分钟。将混合物浓缩，得到(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(0.304g,100％)。LCSMC₂₃H₂₅F₂N₅O要求:425,实测值:m/z＝426[M+H]⁺。

实施例121.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(BBX33)

步骤1：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_33c)

在氩气氛下，在室温下向4-硝基-1H-吡唑(X_33b)(10g,88.45mmol,1.2当量)的N-甲基-2-吡咯烷酮(184mL,0.4M)溶液中加入碳酸铯(48.03g,147.41mmol,2.0当量)。然后，向反应混合物中加入叔丁基4-[(甲磺酰氧基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(X_33a)(20.59g,73.70mmol,1.0当量)，将混合物在120℃进一步搅拌16小时。反应完成后，用乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)稀释，分离有机层。然后，有机层依次用水和饱和盐水洗，用硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，将滤液减压浓缩，得到粗品4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_33c)(74g)。残余物通过硅胶色谱法(正己烷/EtOAc 0至100％)纯化，得到4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_33c)(16.3g,55mmol,74％收率)，为白色固体。注意：通过使用Et₂O进行萃取，可以消除未反应的4-硝基吡唑，避免柱层析纯化。然而，衍生自甲磺酰衍生物的消除产物将存在于产物中，其可通过在还原后或在酰胺偶联后用Et₂O研磨来除去。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),8.13-8.07(m,1H),4.31(m,3H),3.02-2.80(m,2H),2.26-2.08(m,2H),1.92(dd,J＝12.2,4.4Hz,2H),1.50(s,9H).LCMS(254nm):方法:205_254_m_z_100-1000ALT ig45_6min_nonpolar.lcm,RT:2.82min,纯度:98.90％,ESI(-)[M-H]^-＝295.1。

步骤2：4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_33d)

将氢氧化Pd/C(1.63g,10％wt)加入到4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_33c)(16.3g,54.46mmol,1当量)的甲醇(16.3mL,0.04M)溶液中。将混合物反应用真空/氢气循环吹扫3次并在氢气气氛(1atm)下在室温下搅拌10小时。将反应物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(3×100mL)洗，蒸发至干，得到深色油，将其用Et₂O(100mL)溶解，浓缩(x2)以除去MeOH。所得粗制的4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_33d)(15g)不经进一步纯化而用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.18(d,J＝1.0Hz,1H),7.06(d,J＝0.9Hz,1H),4.32-4.07(m,3H),2.98-2.80(m,3H),2.09(d,J＝12.8Hz,2H),1.86(m,3H),1.49(s,9H).LCMS(254nm):方法:254_280_m_z_100-1000ALT ig45_6min_standard.lcm,ESI(+)[M+H]+＝267.4。

步骤3：4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X_33f)

在0℃下，向(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸(X_33e)(1.8g,7.57mmol,1.0当量)、三乙胺(3.2mL,22.72mmol,3.0当量)和4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_33a)(2.5g,9.09mmol,1.2当量)的乙酸乙酯(38mL,0.2M)混合物中缓慢加入T3P(50％的EtOAc溶液,3.61mL,11.36mmol,1.5当量)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌10小时。LCMS和TLC分析显示产物形成。将反应混合物在冰水浴上冷却，滴加水(100mL)。将混合物在室温下搅拌25分钟，用EtOAc(100mL)稀释，并分离各层(水溶液pH～6)。有机层用饱和NaHCO₃水溶液(2x 35mL)、盐水(35mL)洗，经Na₂SO₄干燥，蒸发得到4.1g粗品，为浅棕色泡沫状物。残余物通过硅胶快速色谱法(MeOH/DCM 0至2.5％)纯化，得到两批纯度略有差异的总计2.3g(4.82mmol,63％收率)的4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X_33f)，为浅棕色泡沫状物。注意：通过用乙醚仔细研磨粗品可以避免快速色谱法纯化。两批分别进行Boc脱保护。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),10.14(s,1H),8.02(s,1H),7.64(s,1H),4.40-4.22(m,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,2H),3.07(s,2H),3.03-2.97(m,1H),2.97-2.76(m,3H),2.03-1.88(m,3H),1.73(qd,J＝12.2,4.2Hz,3H),1.42(s,10H),1.35(d,J＝2.5Hz,3H).LCMS(254nm):方法:LCMS2-036-20-80-95-6-1-25-UV-BCM,Rt＝3.10min,纯度:lot#1:92％；lot#2:96％.ESI(+)[M+Na]＝499.42。

步骤4：(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成(BBX₃₃)

向4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_33f)(1.2g,2.42mmol,1.0当量)的无水二氯甲烷(30mL,0.08M)和甲醇(3mL)混合溶液中缓慢加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(4.23mL,16.92mmol,7.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。滤出固体，用Et₂O在过滤器上洗3次，真空干燥过夜，得到(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(BBX₃₃)(890mg,2.15mmol,89％)，为白色固体。注：同样地，另一批产品(1.1g)进行脱保护得到(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(BBX₃₃)(822mg)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.25(s,1H),9.00(d,J＝11.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.68(s,1H),4.46(p,J＝7.6Hz,1H),3.37(d,J＝12.5Hz,2H),3.13-2.98(m,5H),2.82(dd,J＝16.8,3.4Hz,1H),2.14(m,4H),1.85-1.72(m,1H),1.35(d,J＝2.5Hz,3H).LCMS(254nm):方法:LCMS2-036-5-80-80-7-1-25-UV-Rot,Rt＝3.06min,纯度:96％.ESI(+)[M+Na]＝377.24。

实施例122.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(哌啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃₄)

步骤1：4-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_34b)

在氩气气氛下，在室温下向4-硝基-1H-吡唑(X_33b)(0.925g,8.18mmol,1.2当量)的无水二甲基甲酰胺(17.04mL,0.4M)溶液中加入碳酸铯(4.442g,13.633mmol,2.0当量)。然后，向反应混合物中加入4-[(甲磺酰氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_34a)(2.0g,6.817mmol,1.0当量)，混合物在120℃进一步搅拌16小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。然后，将有机层依次用水和饱和盐水洗，经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈白色固体的4-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_34b)(1.58g,75％)。ESI(+)[M+H-Boc]⁺＝211.2.¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝2.0Hz,2H),4.17(d,J＝13.4Hz,2H),4.04(d,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.63(m,2H),2.13(ttt,J＝10.5,6.8,3.4Hz,1H),1.59(d,J＝11.7Hz,3H),1.47(s,9H),1.21(qd,J＝12.4,4.0Hz,3H)。

步骤2：4-[(4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_34c)

向4-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_34b)(1.58g,5.09mmol,1.0当量)的甲醇(196mL,0.026M)溶液中加入10％wt Pd(OH)₂/C(0.363g,0.255mmol,0.05当量)。反应混合物用真空/氢气循环吹扫3次并在室温下在氢气气氛下搅拌60小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(3x25 mL)洗，蒸发，得到1.5g粗品，为深灰色固体(NMR显示～20％的半还原中间体)。残余物通过硅胶色谱法(80g,DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到4-[(4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_34c)(1.15g,81％)，为黄色固体。ESI(+)[M+H]⁺＝281.5.¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.20(d,J＝0.9Hz,1H),7.02(d,J＝0.9Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),3.19(d,J＝46.1Hz,2H),2.67(t,J＝12.7Hz,2H),2.00(m,1H),1.56(d,J＝12.9Hz,2H),1.46(s,9H),1.16(qd,J＝12.3,4.4Hz,2H)。

步骤3：4-({4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_34d)

在0℃下，向(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸(X_33e)(0.894g,3.918mmol,1.0当量)、三乙胺(1.638ml,11.752mmol,3.0当量)和4-[(4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_34c)(1.153g,4.112mmol,1.05当量)的乙酸乙酯(19.59mL,0.2M)溶液中缓慢加入T3P(50％的EtOAc溶液,3.498mL,5.876mmol,1.5当量)。将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌10小时。将反应混合物在冰浴中冷却，滴加水(10mL)，在室温下搅拌25分钟，用EtOAc(50mL)稀释并分离各层(水溶液pH～6)。将有机层用饱和NaHCO₃(2x25 mL)、盐水(25mL)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到1.56g半固体粗品。将粗物料进行快速色谱法(Hex/EtOAc 50→100％)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到4-({4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_34d)(1.0g,50％)，为无色固体。ESI(+)[M+H]⁺＝491.2.¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J＝0.8Hz,1H),5.96(s,2H),4.14(m,2H),3.99(d,J＝7.2Hz,2H),3.35(d,J＝17.7Hz,1H),3.29-3.07(m,2H),2.79(dd,J＝17.0,3.3Hz,1H),2.68(t,J＝12.7Hz,2H),2.17-2.00(m,1H),1.66(d,J＝12.6Hz,1H),1.58(d,J＝14.3Hz,3H),1.47(s,9H),1.18(m,2H).

步骤4：(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(哌啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺的合成(BBX₃₄)

向4-({4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.039mmol,1.0当量)的无水二氯甲烷(25.48mL,0.08M)溶液中缓慢加入2M HCl的乙醚溶液(7.135mL,14.27mmol,7.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出固体，在过滤器上用Et₂O洗3次，真空干燥过夜，得到688mg(86％收率)标题化合物为白色固体。LCMS:C₁₉H₂₄F₂N₆O要求:390.2,实测值:m/z＝391.0[M+H]⁺,方法:LCMS2-036-10-60-95-6-1-25-UV,RT＝2.067min,95.33％纯度(254nm)；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.83(d,J＝11.1Hz,1H),8.48(d,J＝11.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(s,1H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H),3.23(d,J＝12.5Hz,2H),3.10-3.05(m,2H),3.01(s,1H),2.88-2.73(m,3H),2.08(d,J＝2.8Hz,1H),1.83-1.72(m,1H),1.68-1.57(m,2H),1.35(m,5H)。

实施例123.(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]吡唑-4-基}-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺的合成(BBX₃₅)

步骤1：(3S,4S)-3-氟-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_35b)

在室温下，向(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_35a)(1g,4.561mmol,1当量)、4-硝基吡唑(X_33b)(515.73mg,4.561mmol,1当量)和PPh₃(1.44g,5.473mmol,1.2当量)的THF(10mL)搅拌混合物中加入DIAD(1.20g,5.929mmol,1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(2/1)洗脱，得到黄色油状的(3S,4S)-3-氟-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_35b)(1g,69.78％)。

步骤2：(3S,4S)-4-(4-氨基吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_35b)

向(3S,4S)-3-氟-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_35b)(1g,3.182mmol,1当量)的MeOH(10mL)搅拌混合物中加入Pd/C(500mg)。将所得混合物在氢气氛下于室温搅拌3.5小时。过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。得到(3S,4S)-4-(4-氨基吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_35c)(700mg,粗品)为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C₁₃H₂₁FN₄O₂)[M+1]+,285.1；实测值,285.2。

步骤3：(3S,4S)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]吡唑-1-基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_35d)

在室温下，向(3S,4S)-4-(4-氨基吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_35c)(373.80mg,1.315mmol,1.2当量)、(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸(X_33e)(250mg,1.096mmol,1.0当量)和HATU(624.8mg,1.644mmol,1.5当量)的DMF(3mL)搅拌混合物中加入DIEA(424.8mg,3.288mmol,3当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物通过在以下条件(H₂O/MeCN＝1/1)下经反相快速柱色谱法纯化，得到(3S,4S)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]吡唑-1-基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_35d)(120mg,20.82％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₂₃H₂₉F₃N₆O₃)[M+1]+,495.2；实测值,495.2。

步骤4：(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]吡唑-4-基}-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺的合成(BBX₃₅)

在室温下，向(3S,4S)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]吡唑-1-基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_35d)(110mg,0.222mmol,1当量)的DCM(2mL)搅拌混合物中加入HCl(气体)的1,4-二氧六环(2mL,4N)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。得到浅黄色固体状的(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]吡唑-4-基}-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃₅)(91.2mg,HCl盐)。MS(ESI)计算值(C₁₈H₂₁F₃N₆O)[M+1]⁺,395.2；实测值,395.2.¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.16(s,1H),7.77(s,1H),5.22-5.12(m,1H),4.77-4.75(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.68-3.60(m,2H),3.49-3.39(m,1H),3.32-3.31(m,1H),3.19-3.17(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.45-2.43(m,2H),1.73-1.71(m,1H),1.44-1.43(m,3H)。

实施例124.(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]吡唑-4-基}-4,5a-二甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃₆)

步骤1：(3R,4R)-3-氟-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_36b)

在0℃下，向(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_36a)(500mg,2.280mmol,1当量)、4-硝基吡唑(X_33b)(257.9mg,2.280mmol,1当量)和PPh₃(717.8mg,2.736mmol,1.2当量)的THF(5mL)搅拌混合物中滴加DIAD(599.5mg,2.964mmol,1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA 2/1)纯化，得到(3R,4R)-3-氟-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_36b)(420mg,58.60％)，为黄色油状物。

步骤2：(3R,4R)-4-(4-氨基吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_3rc)

向(3R,4R)-3-氟-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_36b)(420mg,0.038mmol,1当量)的MeOH(5mL)搅拌混合物中加入Pd/C(210mg)。将所得混合物在氢气气氛下于室温搅拌3.5小时。过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到(3R,4R)-4-(4-氨基吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_36c)(310mg,81.59％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₁₃H₂₁FN₄O₂)[M+1]⁺,285.2；实测值,285.3。

步骤3：(3R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]吡唑-1-基}-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成(X_36d)

在室温下，向(3R,4R)-4-(4-氨基吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_36d)(310mg,1.090mmol,1当量)、(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸(X_33e)(298.6mg,1.308mmol,1.2当量)和HATU(621.8mg,1.635mmol,1.5当量)的DMF(3mL)搅拌混合物中加入DIEA(422.7mg,3.270mmol,3当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物通过反相快速柱色谱法在以下条件(H₂O/MeCN＝1/1)下纯化，得到(3R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]吡唑-1-基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_36d)(125mg,23.18％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₂₃H₂₉F₃N₆O₃)[M+1]⁺,495.2；实测值,495.4。

步骤4：(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]吡唑-4-基}-4,5a-二甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺的合成(BBX₃₆)

在室温下，向(3R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]吡唑-1-基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_36d)(120mg,0.243mmol,1当量)的DCM(2mL)搅拌混合物中加入HCl(气体)的1,4-二氧六环(2mL,4N)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物减压浓缩，然后冻干。得到白色固体状的(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]吡唑-4-基}-4,5a-二甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃₆)(104.3mg,67.73％)。MS(ESI)计算值(C₁₈H₂₁F₃N₆O)[M+1]⁺,395.2；实测值,395.2.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.24(s,1H),8.09(s,1H),7.75(s,1H),5.28-5.00(m,1H),4.74-4.70(m,1H),3.92-3.81(m,3H),3.21-3.19(m,5H),3.08-3.02(m,1H),2.33-2.28(m,2H),1.80-1.76(m,1H),1.36(s,3H)。

实施例125.6,6-二甲基-3-{6-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐(BBX₃₇)

步骤1：(3R)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_37c)

向2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-羧酸(X_37a)(0.569g,0.998mmol,1.0当量)的DMF(10mL,0.1M)溶液中加入DMAP(0.146g,1.195mmol,1.2当量)和Et₃N(0.166mL,1.198mmol,1.2当量)。加入EDC(0.287g,1.497mmol,1.5当量)，将反应混合物搅拌5分钟。然后，加入(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_37b)(0.2g,1mmol,1.0当量)并将反应在室温下搅拌直至反应完成(2天)。用10％柠檬酸溶液淬灭碱(直至pH 5)，然后用EtOAc萃取。将有机层过滤，减压浓缩，残余物经硅胶快速色谱法纯化(Hex/AcOEt 10至50％)，得到(3R)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_37c)(0.75,99％).¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.66-7.56(m,2H),7.11(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.08(s,2H),5.41(s,2H),3.74(s,2H),3.66-3.51(m,5H),2.62(t,J＝5.9Hz,2H),2.42(s,3H),1.81-1.72(m,2H),1.54(t,J＝5.7Hz,2H),1.41(s,9H),1.16(dd,J＝6.9,2.0Hz,4H),1.03(s,6H),0.86(t,J＝8.0Hz,2H),0.73-0.61(m,2H),-0.03(s,9H),-0.20(s,9H)。

步骤2：(3R)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_37d)

向(3R)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-将(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-3-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_37c)(0.74g,0.984mmol,1.0当量)的DMF(6mL,0.18M)溶液中加入预先在减压下浓缩的TBAF的THF溶液(5mL,4.8mmol,5当量)和乙二胺(0.987ml,14.764mmol,15当量)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后，混合物用H₂O和AcOEt稀释并分离有机层。然后，将水层用AcOEt萃取两次。合并的有机层依次用水、10％柠檬酸水溶液和盐水洗，经Na₂SO₄干燥。过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH,9.5:0.5至9:1)纯化，得到(3R)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_37d)(0.2g,41％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.58(s,1H),11.47(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(s,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(s,1H),4.08-3.81(m,2H),3.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.23-2.98(m,2H),2.71-2.62(m,2H),2.42(s,3H),1.58(t,J＝5.9Hz,2H),1.41(s,9H),1.16(d,J＝6.5Hz,4H),1.01(s,6H)。

步骤3：6,6-二甲基-3-{6-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐的合成(BBX₃₇)

在0℃下，将(3R)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_37d)(0.2g,0.407mmol,1.0当量)溶于2M HCl的Et₂O溶液(1.22ml,2.44mmol,6当量)。2小时后，过滤反应物并用新的Et₂O洗，得到6,6-二甲基-3-{6-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐(BBX₃₇)(0.201g,91％)。LCMS方法:LCMS2-036-10-60-95-6-1-25-UV,RT:2.717min,纯度:92.00％(254nm),ESI(+)[M+H]⁺＝392.0.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.52(s,1H),9.49-9.39(m,1H),8.99(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.46-3.23(m,3H),3.17(s,2H),2.69(dd,J＝13.2,7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.58(t,J＝5.8Hz,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H),1.01(s,6H)。

实施例126.6,6-二甲基-3-{6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐(BBX₃₈)

步骤1：(3S)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_38b)

向2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸的溶液(X_37a)(0.569g,1mmol,1.0当量)的DMF(10mL,0.1M)溶液中加入DMAP(0.146g,1.2mmol,1.2当量)和Et₃N(0.166mL,1.2mmol,1.2当量)。加入EDC(0.287g,1.5mmol,1.5当量)，将反应混合物搅拌5分钟，然后加入(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_38a)(0.2g,1mmol,1.0当量)，将反应在室温下搅拌直至完成(2天)。用10％柠檬酸溶液淬灭碱(直至pH 5)，然后用AcOEt萃取。过滤有机层，减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法(Hex/AcOEt 10至50％)纯化，得到(3S)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_38b)(0.75g,99％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.68-7.56(m,2H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.08(s,2H),5.41(s,2H),3.76(d,J＝14.9Hz,2H),3.59(t,J＝8.0Hz,3H),2.63(t,J＝5.9Hz,2H),2.42(s,3H),1.54(t,J＝5.7Hz,2H),1.41(s,9H),1.16(dd,J＝6.9,2.0Hz,4H),1.03(s,6H),0.87(t,J＝8.0Hz,2H),0.77-0.61(m,2H),-0.03(s,9H),-0.20(s,9H)。

步骤2：(3S)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_33c)

向(3S)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸(X_33b)(0.52g,0.691mmol,1.0当量)的DMF(4mL,0.18M)溶液中加入预先减压浓缩的1M TBAF的THF溶液(3.381mL,3.381mmol,5当量)和乙二胺(0.693mL,10.366mmol,15当量)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后，加入H₂O和AcOEt，分离有机层。然后，将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层依次用H₂O、10％柠檬酸水溶液和盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH,9.5:0.5至9:1)纯化，得到(3S)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_33c)(0.22g,45％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.58(s,1H),11.47(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(s,1H),3.98-3.86(m,2H),3.76(d,J＝13.9Hz,2H),3.24-3.01(m,2H),2.68(t,J＝6.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.59(t,J＝6.0Hz,2H),1.42(s,9H),1.16(d,J＝6.5Hz,4H),1.02(s,6H)。

步骤3：6,6-二甲基-3-{6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐的合成(BBX₃₈)

在0℃下，将(3S)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_33c)(0.22g,0.447mmol,1.0当量)溶于HCl的Et₂O溶液(1.4ml,2.68mmol,6当量)。2小时后，反应物过滤，用新的Et₂O洗，得到6,6-二甲基-3-{6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐(BBX₃₈)(0.229g,95％收率)，为灰色粉末状物。LCMS方法:LCMS2-036-10-60-95-6-1-25-UV,RT＝2.717min,纯度:93.11％(254nm),ESI(+)[M+H]⁺＝392.27.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.59(s,1H),9.66(d,J＝11.5Hz,1H),9.22(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(s,1H),4.08(d,J＝13.2Hz,2H),3.47-3.27(m,3H),3.27-3.06(m,2H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(s,3H),1.59(t,J＝6.1Hz,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H),1.01(s,6H)。

实施例127.3-[6-(2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐(BBX₃₉)

步骤1：4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成(X_39b)

向2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸(X_37a)(0.665g,1.17mmol)的无水DMF(11.7mL,0.1M)溶液中加入DMAP(0.171g,1.4mmol)和Et₃N(0.194mL,1.4mmol)、EDC(0.335g,1.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。通过加入冰沉淀产物。将悬浮液在室温下搅拌15分钟。然后，加入3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_39a)(0.25g,1.17mmol)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。将碱用10％柠檬酸溶液淬灭(直至pH 5)，然后用EtOAc萃取。减压蒸除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用正己烷/EtOAc(10至50％的EtOAc)洗脱，得到4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-碳基]-3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_39b)(0.89g,定量)，为黄色油状物。LCMS:C₄₁H₆₇N₅O₅Si₂,要求质量＝766.19,实测质量＝767.5[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.96(s,4H),7.66-7.56(m,1H),6.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.08(s,1H),5.42(d,J＝7.1Hz,2H),3.56(dt,J＝15.7,6.9Hz,4H),2.64(d,J＝13.8Hz,3H),1.53(d,J＝12.1Hz,5H),1.42(s,5H),1.03(d,J＝2.3Hz,6H),0.87(t,J＝8.0Hz,2H),0.71(dt,J＝15.8,7.5Hz,2H),-0.14--0.30(m,9H)。

步骤2：4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成(X_39c)

向4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_39b)(0.89g,1.16mmol)的无水DMF(6.45mL,0.18M)溶液中加入预先减压浓缩的TBAF的THF溶液(5.81mL,5.81mmol)和乙二胺(1.17ml,17.4mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。冷却后，加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用水、10％柠檬酸水溶液、饱和盐水洗，经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，减压蒸除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(5至10％的MeOH)洗脱，得到4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_39c)(0.33g,56％)，为黄色油状物。LCMS:C₂₉H₃₉N₅O₃,要求质量＝505.66,实测质量＝506.25[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.57(s,1H),11.44(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.53(s,2H),3.45(s,2H),3.38(s,2H),2.68(s,2H),2.42(s,2H),1.58(t,J＝6.4Hz,3H),1.50(s,6H),1.43(s,9H),1.01(s,6H)。

步骤3：3-[6-(2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐的合成(BBX₃₉)

在0℃下，将4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸丁酯(X_39c)(0.055g,0.109mmol)溶于HCl的Et₂O溶液(0.33ml,0.653mmol)。2小时后，过滤反应物，残余物用新的Et₂O洗，得到浅黄色固体状的3-[6-(2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑三盐酸盐(BBX₃₉)(0.04g,71％收率)。LCMS:C₂₄H₃₄Cl₃N₅O,要求质量＝405.55,实测质量＝406.0[M+H]⁺,方法:LCMS2-036-20-80-95-6-1-25-UV-BCM,RT＝1.983min,95.72％纯度(254nm)；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.58-7.42(m,2H),7.06(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.61(d,J＝1.9Hz,1H),3.30(t,J＝5.1Hz,3H),2.87(q,J＝5.5,4.1Hz,2H),2.71(d,J＝16.8Hz,4H),2.42(s,2H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.46(s,6H),1.01(s,6H)。

实施例128.6,6-二甲基-3-{6-[(3S)-3-甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基]-1H-吲哚-1-鎓-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-鎓三氯化物(BBX₄₀)

步骤1：(2S)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_40b)

向2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-羧酸(X_37a)(0.569g,0.998mmol,1.0当量)的DMF(10mL,0.1M)溶液中加入DMAP(0.146g,1.195mmol,1.2当量)和Et₃N(0.166mL,1.2mmol,1.2当量)。加入EDC(0.287g,1.5mmol,1.5当量)，将反应混合物搅拌5分钟，然后加入(S)-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_40a)(0.2g,0.94mmol,1.0当量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用10％柠檬酸溶液淬灭碱(直至pH 5)，然后用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法(正己烷/AcOEt,10至50％)纯化，得到(2S)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_40b)(858mg,98％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.63(d,J＝7.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.08(s,2H),5.41(s,2H),4.12-4.21(m,1H),3.77-3.68(m,2H),3.59(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(s,3H),1.54(s,2H),1.41(s,9H),1.09(s,4H),1.03(s,6H),0.87(t,J＝8.0Hz,2H),0.75-0.61(m,2H),-0.03(s,9H),-0.19(s,9H)。

步骤2：(2S)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_40c)

向(2S)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_40b)(0.858g,0.9mmol,1.0当量)的DMF(6mL,0.18M)溶液中加入预先减压浓缩的1M TBAF的THF溶液(5mL,4.9mmol,5当量)和乙二胺(1mL,14.7mmol,15当量)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后，混合物用H₂O和AcOEt稀释并分离有机层。然后水层用AcOEt萃取两次。合并的有机层依次用水、10％柠檬酸水溶液和盐水洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH,95:5至90:10)纯化，得到(2S)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_40c)(0.484g,51％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.58(s,1H),11.48(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(s,1H),4.28-4.01(m,2H),3.84-3.66(m,1H),3.23-2.89(m,3H),2.68(t,J＝5.9Hz,2H),2.42(s,3H),1.58(t,J＝6.5Hz,2H),1.41(s,9H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H),1.01(s,6H)。

步骤3：6,6-二甲基-3-{6-[(3S)-3-甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基]-1H-吲哚-1-鎓-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-鎓三氯化物的合成(BBX₄₀)

在0℃下，将(2S)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_40c)(0.25g,0.509mmol,1.0当量)溶于2M HCl的Et₂O溶液(1.526ml,3.052mmol,6当量)。2小时后，过滤反应物并用新的Et₂O洗，得到6,6-二甲基-3-{6-[(3S)-3-甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基]-1H-吲哚-1-鎓-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-鎓三氯化物(BBX₄₀)(0.267g,99％)，为浅棕色粉末状物。LCMS方法:LCMS2-036-10-60-95-6-1-25-UV,RT:2.703min,纯度:94.29％(254nm),ESI(+)[M+H]⁺＝392.03.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.53(s,1H),9.39(s,1H),9.16(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(s,1H),3.46-3.21(m,3H),3.17(s,1H),3.15-2.99(m,2H),2.68(t,J＝5.4Hz,2H),2.42(s,3H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.23(d,J＝5.5Hz,3H),1.01(s,6H)。

实施例129.6,6-二甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(BBX₄₁)

步骤1：(2R)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_41b)

向2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸(X_37a)(5.0g,8.774mmol,1.0当量)的无水二甲基甲酰胺(87.74mL,0.1M)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(1.286g,10.526mmol,1.2当量)、三乙胺(1.459mL,10.525mmol,1.2当量)和EDC盐酸盐(2.656g,13.162mmol,1.5当量)。5分钟后，在室温下，将(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(X_41a)(1.845g,9.212mmol,1.05当量)加入到所得溶液中。将反应混合物在氩气下于室温搅拌16小时。将冰冷的水(400ml)加入到混合物中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用5％ KHSO₄水溶液(300ml x2)、盐水(300mL x2)洗，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，将其通过快速色谱法(正己烷/乙酸乙酯,梯度10-50％)纯化，得到(2R)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_41b)(5.7g,86％)，为无色粘稠油状物。ESI(+)[M+H]⁺没有检测到。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.67-7.58(m,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.08(s,2H),5.41(s,2H),4.17(s,2H),3.72(s,1H),3.65-3.53(m,2H),3.41-3.31(m,1H),3.16-3.01(m,2H),2.63(s,2H),2.29-2.18(m,1H),1.54(t,J＝6.1Hz,2H),1.41(s,9H),1.24(s,1H),1.18-1.06(m,4H),1.03(s,6H),0.92-0.81(m,2H),0.68(dd,J＝8.6,7.4Hz,2H),-0.3(s,9H),-0.20(s,9H)。

步骤2：(2R)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_41c)

在氩气氛下，向(2R)-4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_41b)(5.6g,7.445mmol,1.0当量)的无水二甲基甲酰胺(41.36mL,0.18M)溶液中加入浓缩1M THF溶液后获得的TBAF(36.407mL,36.407mmol,4.89当量)。加入乙二胺(7.466mL,111.679mmol,15.0当量)。反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却后，混合物用水稀释(300ml)并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层依次用水(200mL x2)和盐水(200mL x2)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH,梯度0.1％-0.5％MeOH的DCM溶液)纯化两次，得到(2R)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_41c)(2.45g,67％)，为泡沫状固体。ESI(+)[M+H]⁺＝492.2.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.58(s,1H),11.53(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(s,1H),4.20-4.11(m,2H),3.81-3.66(m,1H),3.23-2.86(m,2H),2.68(t,J＝6.1Hz,2H),2.42(s,2H),1.58(t,J＝6.1Hz,2H),1.41(s,9H),1.28-1.18(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(s,6H)。

步骤3：6,6-二甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑的合成(BBX₄₁)

在0℃下，将(2R)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_41b)(2.4g,4.882mmol,1.0当量)溶于4M HCl的二氧六环溶液(61.02ml,244.08mmol,50.0当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物。获得的残余物用乙醚(70mL x3)研磨，得到6,6-二甲基-3-{6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(BBX₄₁)(1.98g,95％)，为浅粉色干燥固体形式的HCl盐(单)。LCMS(254nm):RT＝1.807min,97.57％纯度,ESI(+)[M+H]⁺＝392.30.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.54(s,1H),9.67-9.51(m,1H),9.51-9.30(m,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.09(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.24-4.12(m,2H),3.46-3.22(m,2H),3.2-2.96(m,2H),2.69(t,J＝5.9Hz,2H),2.43(s,2H),1.59(t,J＝6.1Hz,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),1.01(s,6H)。

实施例130.3-[6-(3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(BBX₄₂)

步骤1：4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2,2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_42b)

向2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-羧酸(X_37a)(0.532g,0.933mmol,1.0当量)的DMF(10mL,0.1M)溶液中加入DMAP(0.137g,1.12mmol,1.2当量)和Et₃N(0.155mL,1.2mmol,1.2当量)。加入EDC(0.27g,1.4mmol,1.5当量)，将反应混合物搅拌5分钟。然后，加入2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_42a)(0.2g,0.94mmol,1.0当量)，反应混合物在室温下搅拌过夜。用10％柠檬酸溶液淬灭碱(直至pH 5)，然后用AcOEt萃取。有机层用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法(正己烷/AcOEt,10至50％)纯化，得到4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_42b)(800mg,93％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.70-7.55(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.08(s,2H),5.40(s,2H),3.67-3.45(m,6H),2.62(s,2H),1.54(s,2H),1.41(s,9H),1.02(s,6H),0.86(t,J＝8.0Hz,2H),0.66(t,J＝7.9Hz,2H),0.04(s,9H),0.20(s,9H)。

步骤2：4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成(X_42c)

向4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]-2,2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(X_42b)(0.8g,0.9mmol,1.0当量)的DMF(5mL,0.18M)溶液中加入到预先减压浓缩的TBAF的THF溶液(4.5mL,4.4mmol,5当量)和乙二胺(0.9mL,13.3mmol,15当量)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后，加入水和乙酸乙酯，分离有机层。然后，将水层用AcOEt萃取两次。合并的有机层依次用水、10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗，用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,5至10％)纯化，得到4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_42c)(155mg,33％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.58(s,1H),11.47(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,1H),3.55(s,3H),2.70(d,J＝16.0Hz,2H),1.58(s,2H),1.41(s,9H),1.24(s,6H),1.01(s,6H)。

步骤3：3-[6-(3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑的合成(BBX₄₂)

在室温下，将4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X42c)(155mg,0.3mmol,1.0当量)溶于2M HCl的Et₂O(1mL,0.3M)溶液。2小时后反应完成，滤出产物并用新的Et₂O洗，得到3-[6-(3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(BBX₄₂)(179mg,94％)，为粉红色粉末状物。ESI(+)[M+H]⁺＝505.80.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.51(s,1H),9.21(s,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.08(d,J＝9.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.19(d,J＝9.7Hz,3H),2.68(s,2H),2.42(s,4H),1.59(s,2H),1.32(s,6H),1.01(s,6H)。

实施例131.3-[5-氟-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(BBX₄₃)

步骤1：4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯的合成(X_43b)

向2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸(X_37a)(P-43)(0.432g,0.735mmol,1.0当量)的无水二甲基甲酰胺(7.35mL,0.1M)溶液中加入DMAP(0.108g,0.884mmol,1.203当量)和Et₃N(0.122mL,0.88mmol,1.198当量)。加入EDC(0.211g,1.101mmol,1.498当量)，将反应混合物搅拌5分钟。然后，加入1-哌嗪甲酸苄酯(X_43a)(0.142mL,0.736mmol,1.002当量)，将反应混合物在室温下搅拌2天。用10％柠檬酸溶液淬灭碱，使pH～5，并用25mL AcOEt萃取3次。合并的有机层用水(2×30mL)洗，然后用盐水洗。将溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(正己烷/AcOEt，7/3)纯化，得到4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-羧酸苄酯(X_43b)(340mg,59％)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.38(s,7H),6.68(s,1H),5.44(s,2H),5.18(s,3H),3.64(dd,J＝10.5,5.8Hz,5H),3.47-3.39(m,3H),2.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.51(s,2H),2.07(s,2H),1.61(t,J＝6.2Hz,4H),1.09(s,7H),0.12(d,J＝3.2Hz,9H)。

步骤2：4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯的合成(X_43c)

向4-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(X_43b)(0.757g,0.958mmol,1.0当量)的无水二甲基甲酰胺(5.32mL,0.18M)溶液中加入预先减压浓缩的TBAF的THF溶液(5mL,5mmol,4.89当量)和乙二胺(0.961mL,14.4mmol,15.0当量)。将混合物在90℃搅拌4小时。冷却后，加入水和乙酸乙酯，分离有机层。然后，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层。合并的有机层依次用水(2×25mL)、10％柠檬酸水溶液(25mL)和饱和盐水洗，并经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(正己烷/AcOEt,0至100％)纯化，得到4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(X_43c)(200mg,39％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.62(s,1H),11.54(s,1H),7.49-7.27(m,7H),6.62(s,1H),5.11(s,2H),3.68(s,2H),3.51(s,2H),2.79-2.57(m,3H),2.42(s,2H),1.91(s,1H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.24(s,3H),1.01(s,6H)。

步骤3：3-[5-氟-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑的合成(BBX₄₃)

向4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(X_43c)(0.200g,0.378mmol,1.0当量)的甲醇(9.44mL,0.0 4M)溶液中一次性加入60-65％湿度的10wt％Pd/C(0.02g,0.2mmol,0.5当量)，将混合物在1大气压氢气下搅拌24小时。没有观察到转化，因此加入15重量％的Pd(OH)₂并将反应搅拌3天。没有观察到显著的转化，因此将反应混合物稀释在80mL MeOH中，加入70重量％的Pd/C，然后将反应混合物再搅拌1小时。观察到4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(X_43c)完全转化，但仅20％转化为所需产物，其余转化为单、二和三甲基化副产物。将溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-[5-氟-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(BBX₄₃)(3.2mg,2％)，为黄色固体。LCMS方法:ESI(+)[M+H]⁺＝395.48.¹H NMR(300MHz,乙腈-d₃)δ10.09(s,1H),8.15(s,2H),7.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(d,J＝10.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),3.87-3.77(m,2H),3.50-3.40(m,2H),3.10-2.99(m,2H),2.96-2.84(m,3H),2.75(t,J＝6.4Hz,3H),2.11(s,1H),1.65(t,J＝6.4Hz,2H),1.29(s,2H),1.05(s,6H)。

实施例132.N-(2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)新戊酰胺(X_37a-1)

步骤1：N-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-基]-2,2-二甲基丙酰胺的合成

向2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸(1.15g,1.96mmol)的甲苯(25ml)混合物中加入DPPA(0.7mL,3mmol)、三乙胺(0.7mL,5mmol)和t-BuOH(0.73mL,7.6mmol)。将混合物在氮气下于70℃搅拌30分钟，然后于100℃搅拌4小时。冷却后，将水加入到反应混合物中，分离有机层。然后，有机层依次用水和饱和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物料。膦酸二苯酯污染了从己烷中沉淀的产物，得到0.778g(60％收率)的标题化合物。LCMS:C₃₄H₅₅FN₄O₃Si₂要求:642.4,实测值:m/z＝541.4,方法:LCMS2-036-95-95-95-6-1-40-UV,RT＝1.903min,99.33％纯度(254nm)；¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.77(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(d,J＝11.0Hz,2H),6.65(s,1H),5.99(s,2H),5.40(s,2H),3.58(t,J＝8.0Hz,2H),3.28(d,J＝8.3Hz,2H),2.60(t,J＝5.6Hz,2H),1.53(t,J＝6.0Hz,2H),1.48(s,9H),1.02(s,6H),0.86(t,J＝8.0Hz,2H),0.76-0.63(m,2H),-0.03(s,9H),-0.19(s,9H)。

实施例133.2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₄₄)

步骤1：4-{1-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-(苄氧基)-1,3-二氧代丙烷-2-基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的合成(X_44c)

向3-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(X_44a)(0.91g,2.047mmol)的无水二甲亚砜(8.19mL,0.25M)溶液中依次加入2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(X_44b)(0.533g,2.457mmol)和无水碳酸钾(0.566g,4.095mmol)。将混合物在90℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温并倒入30ml冷水中。然后用乙酸乙酯(30mL×4)萃取混合物，合并的有机层依次用水(20mL×2)和饱和盐水(20mL×2)洗。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(正己烷和5％ EtOAc的DCM混合物，梯度5至20％)，得到4-{1-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-(苄氧基)-1,3-二氧代丙烷-2-基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(X_44c)(0.66g,45％)，为白色固体。LCMS:C₃₂H₃₀F₃N₃O₈,要求质量＝641.2实测质量＝642.1[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-dδ)δ8.60-8.48(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.40-7.20(m,4H),6.52-6.42(m,1H),5.54-5.40(m,1H),5.25(dd,J＝7.3,4.3Hz,2H),3.95-3.85(m,3H),3.75(d,J＝12.4Hz,1H),3.62(t,J＝10.7Hz,1H),3.48(s,1H),3.00(s,3H),2.25(d,J＝3.8Hz,1H),1.99(s,2H),1.80(d,J＝15.6Hz,2H),1.52(s,3H),1.39-1.27(m,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,1H)。

步骤2：2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成(X_44d)

向4-{1-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-(苄氧基)-1,3-二氧代丙烷-2-基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(X_44c)(0.65g,0.912mmol)的无水甲苯(9.12mL,0.1M)和乙醇(9.12mL,0.1M)溶液中加入60-65％湿的10wt％Pd/C(0.102g,0.957mmol)。将反应混合物用真空/氩气吹扫三次，然后用真空/氢气吹扫三次，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。滤饼用甲醇(10mL x2)洗。将滤液浓缩至干。粗产物用正己烷/EtOAc通过硅胶快速色谱法纯化，得到2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(X_44d)(0.163g,31％)，为白色固体。LCMS:C₂₄H₂₄F₃N₃O₃,要求质量＝459.2实测质量＝460.1[M+H]⁺。

步骤3：2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸的合成(BBX₄₄)

向2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(X_44d)(133mg,0.28mmol)的甲醇/THF/水(1:1:1,v/v/v；3mL)混合溶液中加入LiOH*H₂O(176mg,4.2mmol)。反应混合物在50℃搅拌16小时。加入另外5当量的LiOH.H₂O(58mg)，将反应混合物在50℃下再搅拌5小时。反应完成后，蒸除溶剂，将残余物在EtOAc(15mL)和1N HCl(10mL)之间分配。分离各层，水层用EtOAc(2×15mL)反萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗。收集有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。然后用DEE(2x 5mL)研磨得到107mg粗品，将其通过制备型HPLC纯化，得到2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-氟-1H-吲哚-6-羧酸(BBX₄₄)(44mg,42％)，为白色固体。LCMS:C₂₃H₂₂F₃N₃O₃,要求质量＝445.2实测质量＝444.3[M-H]^-.¹H NMR(300MHz,DMSO-dδ)δ11.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.3Hz,1H),7.30(d,J＝12.0Hz,1H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H),5.42(ddd,J＝18.1,9.9,2.5Hz,1H),3.91(d,J＝9.2Hz,1H),3.68(d,J＝13.4Hz,2H),3.13-2.93(m,4H),2.81(d,J＝17.3Hz,1H),2.06(d,J＝18.7Hz,1H),1.90(t,J＝11.1Hz,2H),1.70(s,1H),1.56(s,2H),1.40(s,3H)。

实施例134.(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₄₅)

步骤1：4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

向小瓶中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_45a)(16mg,0.084mmol)、2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸(X_45b)(35mg,0.079mmol)、EDCI(17mg,0.086mmol)和HOBt(13mg,0.086mmol)的DMF(0.4mL)溶液。将反应混合物搅拌16小时，用H₂O稀释，用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经快速色谱法(SiO₂,0至70％ EtOAc/正己烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(51mg,0.083mmol,定量)。

步骤2：(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成(BBX₄₅)

将步骤1的产物和HCl(4M的二氧六环溶液,0.8mL,3.3mmol)在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物在正向N₂流下浓缩。经快速色谱法(C18,0至75％MeCN的H₂O溶液)纯化，得到(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₄₅)(26mg,0.061mmol,74％)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44-7.39(m,1H),7.37-7.30(m,1H),6.71(s,1H),3.84-3.77(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.25-3.08(m,3H),2.98-2.91(m,2H),2.89-2.80(m,3H),1.82-1.72(m,1H),1.47-1.42(m,3H).LCMS:C₂₂H₂₂F₃N₅O要求:429,实测值:m/z＝430[M+H]⁺。

实施例135.6,6-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₄₆)

步骤1：4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-酰胺基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(X_46c)

在0℃下，向6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(0.8g,3.82mmol)、三甲胺(X_46b)(1.6mL,11.45mmol)和4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_46a)(1.27g,9.09mmol)的乙酸乙酯(19mL,0.2M)混合物中缓慢加入T3P(50％的EtOAc溶液,3.65mL,5.73mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌10小时。将反应混合物在冰水浴上冷却，滴加水(100mL)并在室温下搅拌25分钟，用EtOAc(100mL)稀释，分离各层(水溶液pH～6)。将有机层用饱和NaHCO₃(2x 35mL)、盐水(35mL)洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到4.1g浅棕色泡沫状粗品。然后通过硅胶快速色谱法(MeOH/DCM,0至5％)纯化，得到4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-酰胺基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_46c)(775mg,44％)，为白色固体。LCMS:C₂₃H₃₄N₆O₃,要求质量＝442.3实测质量＝441.1[M-H]^-.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.83(s,1H),10.08(s,1H),8.02(s,1H),7.64(s,1H),4.31(td,J＝11.4,5.8Hz,1H),4.10-3.94(m,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.89(s,2H),2.67(t,J＝6.3Hz,2H),2.39(s,2H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.74(qd,J＝12.2,4.3Hz,2H),1.48(t,J＝6.2Hz,2H),1.42(s,9H),0.97(s,6H)。

步骤2：6,6-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成(BBX₄₆)

向4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-酰胺基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(X_46c)(775mg,1.68mmol,1.0当量)的无水二氯甲烷(21mL)和甲醇(2.1mL)混合物溶液中缓慢加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(3.87mL,15.51mmol,7.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。滤出固体，在过滤器上用Et₂O洗3次，真空干燥过夜，得到呈白色固体的6,6-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₄₆)(618mg,96％,为盐酸盐)。LCMS:C₁₈H₂₆N₆O要求342.2实测质量＝343.7[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.17(s,1H),9.32(d,J＝11.1Hz,1H),9.07(d,J＝10.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.68(s,1H),4.44(q,J＝7.5Hz,1H),3.41-3.27(m,2H),3.03(s,2H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.39(s,2H),2.14(q,J＝5.6,5.1Hz,4H),1.47(t,J＝6.4Hz,2H),0.96(s,6H)。

实施例136.(1R,4R)-4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基]环己烷-1-甲酸(BBX₄₇)

步骤1：(1R,4R)-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成(X_47b)

在氩气气氛下、0℃下，在3小时内向4-硝基-1H-吡唑(X_33b)(1.20g,10.612mmol,1.0当量)、(1S,4S)-4-羟基环己烷-1-羧酸甲酯(X_47a)(2.02g,12.735mmol,1.2当量)、三苯基膦(5.57g,21.225mmol,2.0当量)和三乙胺(1.8mL,12.735mmol,1.2当量)的无水四氢呋喃(53mL,0.2M)搅拌溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.3g,21.225mmol,2.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。接下来，减压除去溶剂，粗残余物稀释在DCM中，通过加入正己烷沉淀，得到(1R,4R)-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲酸甲酯(X_47b)(0.824g,31％)，为浅黄色固体。LCMS:m/z(ESI+)计算值[C₁₁H₁₅N₃O₄+H+MeCN]⁺:295.14,实测值:295.10.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.90(d,J＝0.7Hz,1H),8.27(d,J＝0.7Hz,1H),4.28(tt,J＝12.0,3.7Hz,1H),3.61(s,3H),2.39(tt,J＝11.9,3.5Hz,1H),2.06(td,J＝15.5,3.6Hz,4H),1.81(qd,J＝13.8,13.0,3.9Hz,2H),1.60-1.44(m,2H)。

步骤2：(1R,4R)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成(X_47c)

将(1R,4R)-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲酸甲酯(X_47b)(0.824g,3.2407mmol,1.0当量)的甲醇(108mL,0.03M)溶液在氩气下脱气。向其中加入氢氧化Pd/C(0.100g,0.7130mmol,0.22当量)。将反应混合物用真空/氢气循环吹扫3次并在室温下在氢气(1atm)下搅拌过周末。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(3x 50mL)洗，将滤液蒸发至干，得到粗制(1R,4R)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲酸甲酯(X_47c)(709.4mg,98％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS:m/z(ESI+)计算值[C₁₁H₁₇N₃O₂+H]⁺:224.14,实测值:224.24.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.03(d,J＝0.9Hz,1H),6.89(d,J＝0.9Hz,1H),4.06(br-s,2H),3.94(tt,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),2.37(tt,J＝11.9,3.3Hz,1H),2.05-1.92(m,4H),1.76-1.60(m,2H),1.57-1.41(m,2H)。

步骤3：(1R,4R)-4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-氨基)-1H-吡唑-1-基]环己烷-1-羧酸甲酯的合成(X_47d)

在0℃下，向6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(X_46b)(1.36g,6.49mmol,1.0当量)、三乙胺(2.7mL,19.47mmol,3.0当量)和(1R,4R)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲酸甲酯(X_47c)(1.65g,6.49mmol,1.0当量)的无水二甲基甲酰胺(32.5mL,0.2M)溶液中缓慢加入丙膦酸酐(50％的EtOAc溶液,12.4mL,20.83mmol,3.21当量)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。然后，将反应混合物在冰水浴上冷却，滴加水(50mL)并在室温下搅拌25分钟，用EtOAc(50mL)稀释并分离各层(水溶液pH～6)。有机层用饱和NaHCO₃(3x50mL)、盐水(50mL)洗，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0至2.5％ MeOH的DCM溶液)纯化，随后用DCM和正己烷沉淀，得到(1R,4R)-4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-氨基)-1H-吡唑-1-基]环己烷-1-羧酸甲酯(X_47d)(9920mg,35％)，为淡粉色固体。LCMS:m/z(ESI+)计算值[C₂₁H₂₉N₅O₃+H]⁺:400.23,实测值:400.55.¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ8.04(s-ap,1H),7.67(s-ap,1H),4.14(tt,J＝12.1,3.9Hz,1H),3.68(s,3H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.49-2.44(m,2H),2.16(m,5H),1.92-1.76(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.57(t,J＝6.4Hz,2H),1.03(s,6H)。

步骤4：(1R,4R)-4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-酰胺基)-1H-吡唑-1-基]环己烷-1-甲酸的合成(BBX₄₇)

向(1R,4R)-4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-氨基)-1H-吡唑-1-基]环己烷-1-羧酸甲酯(X_47d)(0.36g,0.9mmol,1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(1:1:1v/v/v；13.5mL,0.2M)的混合物溶液中加入一水合氢氧化锂(0.756g,18.02mmol,20.0当量)。将反应混合物在50℃搅拌16小时。反应完成后，蒸发溶剂，将1N HCl加入到水相中直至pH 4-6。化合物用EtOAc(3×30mL)萃取，有机相用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。使用水、二乙醚和戊烷通过研磨纯化粗产物，得到(1R,4R)-4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-酰胺基)-1H-吡唑-1-基]环己烷-1-甲酸(BBX₄₇)(224mg,63％收率)，为浅粉色固体。LCMS:方法:LCMS-019-10-70-95-6-1-25-UV；RT 2.99min；纯度:98.67％at 254nm；m/z(ESI+)计算值[C₂₀H₂₇N₅O₃+H]⁺:386.22,实测值:385.93.¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ8.02(s,1H),7.65(s,1H),4.21-4.09(m,1H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.46-2.33(m,3H),2.24-2.10(m,4H),1.85(qd,J＝12.8,3.4Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.57(t,J＝6.4Hz,2H),1.03(s,6H)。

实施例137.6,6-二甲基-N-{1-[(1R,4R)-4-甲酰基环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₄₈)

步骤1：6,6-二甲基-N-{1-[(1R,4R)-4-(羟甲基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成(X_48a)

在0℃下，向(1R,4R)-4-[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基]环己烷-1-甲酸甲酯(X_47d)(0.64g,1.6mmol,1.0当量)的无水四氢呋喃(16mL,0.1M)和甲醇(3.2mL,0.5M)混合溶液中加入硼氢化锂(0.098g,4.5mmol,3.21当量)。然后，将混合物在50℃搅拌3小时。反应完成后，通过加入水(30mL)将其淬灭，用DCM(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×40mL)洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤，减压浓缩。将所得粗品通过硅胶色谱法(0至5％ MeOH的DCM溶液)纯化，得到6,6-二甲基-N-{1-[(1R,4R)-4-(羟甲基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(X_48a)(440mg,74％)，为白色固体。LCMS:m/z(ESI+)计算值[C₂₀H₂₉N₅O₂+H]⁺:372.24,实测值:372.55.¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ8.02(d,J＝0.7Hz,1H),7.64(d,J＝0.7Hz,1H),4.11(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),3.43(d,J＝6.3Hz,2H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.44(s,2H),2.16(d,J＝11.9Hz,2H),1.98(d,J＝13.3Hz,2H),1.81(m,2H),1.57(t,J＝6.4Hz,3H),1.19(m,2H),1.03(s,6H)。

步骤2：6,6-二甲基-N-{1-[(1R,4R)-4-甲酰基环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成(BBX₄₈)

在0℃下，向6,6-二甲基-N-{1-[(1R,4R)-4-(羟甲基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(X_48a)(0.44g,1.18mmol,1.0当量)的无水二氯甲烷(11.8mL,0.1M)中加入戴斯-马丁高碘烷(0.41g,0.973mmol,1.3当量)。然后，将混合物在室温下在氩气下搅拌30分钟。完成后，将反应物减压浓缩。使用C18柱和ACN+0.1％FA、H₂O+0.1％FA作为流动相，通过制备型HPLC纯化所得粗品，得到6,6-二甲基-N-{1-[(1R,4R)-4-甲酰基环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₄₈)(41.9mg,10％)，为白色固体。LCMS:方法:LCMS2-043-20-50-95-10-05-55-UV；RT＝5.78min；纯度at 254nm:95.07％；m/z(ESI+)计算值[C₂₀H₂₈N₅O₂+H]⁺:370.2,实测值:370.2.¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ8.01(s,1H),7.64(d,J＝0.7Hz,1H),4.26(d,J＝5.8Hz,1H),4.16-4.00(m,2H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(s,2H),2.15(d,J＝7.3Hz,2H),2.03(d,J＝12.7Hz,2H),1.85-1.69(m,3H),1.57(t,J＝6.4Hz,3H),1.31(d,J＝8.6Hz,2H),1.03(s,6H)。

实施例138.(1R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}环己烷-1-甲酸(BBX₄₉)

步骤1：(1R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}环己烷-1-羧酸甲酯(X_49a)

在0℃下，向(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸(X_33e)(0.92g,3.87mmol,1.0当量)、三乙胺(1.6mL,11.5mmol,3.0当量)和(1R,4R)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲酸甲酯(X_47c)(1.2g,4.72mmol,1.2当量)的乙酸乙酯(19.4mL,0.2M)混合物中缓慢加入丙膦酸酐(4.9mL,7.6mmol,2.0当量)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。完成后，将反应混合物在冰水浴上冷却，滴加水(40mL)，在室温下搅拌10分钟。然后，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水相并分离各层(水溶液pH～6)。有机层用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。将粗品在乙酸乙酯中稀释，并通过加入正己烷沉淀，得到(1R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}环己烷-1-羧酸甲酯(X_49a)(1.28g,76％)，为浅黄色固体。LCMS:m/z(ESI+)计算值[C₂₁H₂₅N₅O₃+H]⁺:434.2,实测值:434.2.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ12.96(s,1H),10.14(s,1H),8.00(s,1H),7.60(s,1H),4.17-4.04(m,1H),3.61(s,3H),3.03(d,J＝18.6Hz,3H),2.87-2.76(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.02(d,J＝10.6Hz,4H),1.84-1.64(m,3H),1.61-1.43(m,2H),1.35(s,3H)。

步骤2：(1R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-氨基]-1H-吡唑-1-基}环己烷-1-羧酸的合成(BBX₄₉)

在0℃下，向(1R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}环己烷-1-羧酸甲酯(X_49a)(0.3g,0.692mmol,1当量)的甲醇/四氢呋喃/水(1:1:1v:v:v；10.4mL,0.07M)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.58g,13.84mmol,20.0当量)，将反应混合物在50℃下搅拌16小时。反应完成后，蒸发挥发物，将残余物在EtOAc和1N HCl水溶液之间分配。分离有机层，减压浓缩。将残余物放入水(30mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机层用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。使用水、二乙醚和戊烷研磨粗产物，得到(1R,4R)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-氨基]-1H-吡唑-1-基}环己烷-1-羧酸(BBX₄₉)(181mg,62％)，为棕褐色固体。LCMS:m/z(ESI+)计算值[C₂₀H₂₃F₂N₅O₂+H]⁺:420.1,实测值:420.2.¹HNMR(300MHz,甲醇-d₄)δ8.02(s,1H),7.65(s,1H),4.20-4.09(m,1H),3.18-3.03(m,3H),2.80(dd,J＝17.0,3.5Hz,1H),2.44-2.33(m,1H),2.22-2.12(m,4H),1.92-1.77(m,2H),1.71-1.56(m,3H),1.39(d,J＝2.2Hz,3H)。

实施例139.2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(BBX₅₀)

步骤1：4,4-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲醛的合成(X_50c)

在0℃、氮气气氛下，在1小时内向3,3-二甲基环己酮(X_50a)(22g,174.328mmol,1当量)的THF(100mL)混合物中加入NaH(4.6g,191.761mmol,1.1当量)，然后在0℃滴加甲酸乙酯(X_50b)(25.83g,348.656mmol,2当量)。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌1小时。在室温下向上述混合物中加入DMF(20mL)。所得混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。产生黄色油状的4,4-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲醛(X_50c)(27g,粗品)。MS(ESI)计算值(C₉H₁₄O₂)[M+1]⁺,155.1；实测值,155.0。

步骤2：6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑的合成(X_50d)

向4,4-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲醛(X_50c)(21g,136.179mmol,1当量)的MeOH(100mL)混合物中加入水合肼(98％)(8.18g,163.415mmol,1.2当量)。所得混合物在80℃搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于水(200mL)。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗，用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。得到浅黄色固体状的6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(X_50d)(16g,粗品)。MS(ESI)计算值(C₉H₁₄N₂)[M+1]⁺,151.1；实测值,151.2。

步骤3：3-碘-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑的合成(X_50e)

在0℃下，向6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(X_50d)(16g,106.507mmol,1当量)的DMF(100mL)混合物中加入NIS(35.94g,159.761mmol,1.5当量)。将所得混合物在80℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温。向所得混合物中加入饱和Na₂S₂O₃水溶液。所得混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗，用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。产生黄色固体状的3-碘-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(X_50e)(14g,38.08％)。MS(ESI)计算值(C₉H₁₃IN₂)[M+1]⁺,277.1；实测值,277.2。

步骤4：3-碘-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成(X_50f)

在0℃下，向3-碘-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(X_50e)(32g,115.891mmol,1当量)和Boc₂O(25.29g,115.891mmol,1当量)的THF(150mL)中加入TEA(11.73g,115.891mmol,1当量)和DMAP(0.57g,4.636mmol,0.04当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(1/1)洗脱。得到黄色固体状的3-碘-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(X_50f)(36g,74.31％)。MS(ESI)计算值(C₁₄H₂₁ IN₂O₂)[M+1]⁺,377.1；实测值,377.2。

步骤5：叔丁基-5-甲基吲哚-1,5-二羧酸酯的合成(X_50h)

在0℃下，向1H-吲哚-5-甲酸甲酯(X_50g)(25g,142.705mmol,1当量)和Boc₂O(34.26g,156.976mmol,1.1当量)的THF(20mL)混合物中加入DMAP(1.74g,14.271mmol,0.1当量)。所得混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(1/1)洗脱。得到无色油状的叔丁基-5-甲基吲哚-1,5-二羧酸酯(X_50h)(37.2g,85.22％)。MS(ESI)计算值(C₁₅H₁₇NO₄)[M+1]⁺,276.1；实测值,276.1。

步骤6：1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吲哚-2-基硼酸的合成(X_50j)

在0℃和氮气气氛下，向叔丁基-5-甲基吲哚-1,5-二羧酸酯(X_50h)(20g,72.647mmol,1当量)和硼酸三异丙酯(X_50i)(20.49g,108.971mmol,1.5当量)的THF(100mL)混合物中滴加LDA(47.2mL,9 4.441mmol,1.3当量,2M)。所得混合物在氮气氛下于0℃搅拌2小时。用HCl(2N)水溶液将混合物中和至pH 7。分离有机层并用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。产生黄色固体状的1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吲哚-2-基硼酸(X_50j)(20g,粗品)。MS(ESI)计算值(C₁₅H₁₈BNO₆)[M+1]⁺,320.1；实测值,320.1。

步骤7：1-叔丁基5-甲基2-[1-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]吲哚-1,5-二羧酸酯的合成(X_50k)

向1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吲哚-2-基硼酸(X_50j)(20g,62.672mmol,1当量)和3-碘-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(X_50f)(23.58g,62.672mmol,1当量)的二氧六环(200mL)溶液中加入K₃PO₄(53.21g,250.688mmol,4当量)的H₂O(20mL)溶液和Pd(dppf)Cl₂(4.59g,6.267mmol,0.1当量)。所得混合物在氮气氛下于110℃搅拌4小时。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(1/1)洗脱。得到棕色固体形式的1-叔丁基5-甲基2-[1-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]吲哚-1,5-二甲酸酯(X_50k)(10g,25.90％)。MS(ESI)计算值(C₂₉H₃₇N₃O₆)[M+1]⁺,524.3；实测值,524.2。

步骤8：2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成(X_50l)

将1-叔丁基5-甲基2-[1-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]吲哚-1,5-二甲酸酯(X_50k)(20g,38.195mmol,1当量)的HCl(气体)/1,4-二氧六环(400mL,4N)混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物减压浓缩。得到黄色固体状的2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(X_50l)(16.5g,粗品)。MS(ESI)计算值(C₁₉H₂₁N₃O₂)[M+1]⁺,324.2；实测值,324.1。

步骤9：2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成(BBX₅₀)

在0℃下，向2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(X_50l)(16.5g,51.021mmol,1当量)的THF(100mL)、MeOH(100mL)和H₂O(100mL)混合物中加入NaOH(20.4 1g,510.210mmol,10当量)。所得混合物在65℃搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于水。混合物用HCl(2N)水溶液酸化至pH 7。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗。得到黄色固体状的2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(BBX₅₀)(11g,68.85％)。MS(ESI)计算值(C₁₈H₁₉N₃O₂)[M+1]⁺,310.2；实测值,310.1.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.74(s,1H),8.19(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(s,1H),2.73-2.65(m,2H),2.42(s,2H),1.63-1.55(m,2H),1.01(s,6H)。

实施例140.2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-5-羧酸(BBX₅₁)

步骤1：(4aS,5aR)-5,5-二氟-3-碘-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑的合成(X_51a)

在室温下，向(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸(X_33e)(1g,4.382mmol,1当量)和NaHCO₃(1.2g,14.461mmol,3.3当量)的DCE(6mL)、H₂O(6mL)溶液中加入NaI(1.6g,10.955mmol,2.5当量)和I₂(1.4g,5.697mmol,1.3当量)。所得混合物在100℃、氮气氛下搅拌4小时。所得混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂S₂O₃水溶液洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到(4aS,5aR)-5,5-二氟-3-碘-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑(X_51a)(1.1g,80.95％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₉H₉F₂IN₂)[M+1]⁺,311.0；实测值,310.9。

步骤2：1-叔丁基5-乙基2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]吲哚-1,5-二羧酸酯的合成(X_51c)

在室温下，向(4aS,5aR)-5,5-二氟-3-碘-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑(X_51b)(1.8g,5.805mmol,1当量)的二氧六环(21mL)和H₂O(9mL)混合物中加入1-(叔丁氧基羰基)-5-(乙氧基羰基)吲哚-2-基硼酸(X_51b)(3.8g,11.610mmol,2当量)、Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(0.5g,0.581mmol,0.1当量)和K₃PO₄(4.9g,23.220mmol,4当量)。所得混合物在110℃、氮气氛下搅拌30分钟。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂/EA(1/1)洗脱，得到1-叔丁基5-乙基2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]吲哚-1,5-二羧酸酯(X_51c)(650mg,23.75％)，为黄色固体。MS(ESI)计算值(C₂₀H₁₉F₂N₃O₂)[M+1]⁺,372.1；实测值,372.2。

步骤3：2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-5-甲酸的合成(BBX₅₁)

在0℃下，向2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(X_51c)(1.5g,4.197mmol,1当量)的THF/MeOH/H₂O(5mL/5mL/5mL)混合物中加入NaOH(1.6g,41.970mmol,10当量)。所得混合物在65℃搅拌过夜。通过加入HCl沉淀产物。产物通过反相柱色谱纯化，用CH₃CN/H₂O(35/65)洗脱，得到2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-5-甲酸(BBX₅₁)(700mg,48.3％)，为棕色固体。MS(ESI)计算值(C₁₈H₁₅F₂N₃O₂)[M+1]⁺,344.1；实测值,344.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.64(s,1H),8.20-7.71(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.68-7.42(m,1H),7.42-5.10(m,1H),3.20-2.96(m,3H),2.86-2.82(m,1H),1.89-1.84(m,1H),1.39(s,3H)。

实施例141.2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚(BBX₅₂)

步骤1：4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-5-羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(X_52a)

在室温下，向2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-5-羧酸(BBX₅₁)(450mg,1.311mmol,1当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_45a)(366.1mg,1.966mmol,1.5当量)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(747.5mg,1.966mmol,1.5当量)和DIEA(508.2mg,3.933mmol,3当量)。所得混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过C18反相柱用CH₃CN/H₂O(35/65)纯化。得到浅黄色固体形式的4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-5-羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_52a)(230mg,34.30％)。MS(ESI)计算值(C₂₇H₃₁F₂N₅O₃)[M+1]⁺,512.2；实测值,512.2。

步骤2：2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚的合成(BBX₅₂)

在室温下，向4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-5-羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X_52a)(200mg,0.391mmol,1当量)的DCM(2mL)溶液中加入HCl(气体)的1,4-二氧六环(2mL,4N)溶液。所得混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩，然后冻干。得到黄色固体状的2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚(BBX₅₂)(121.8mg,74.89％)。MS(ESI)计算值(C₂₂H₂₃F₂N₅O)[M+1]⁺,412.2；实测值,412.2.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.57(d,J＝2.0Hz,1H),9.36(s,2H),7.67(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.18(m,1H),6.94-5.51(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.23-3.08(m,5H),3.03-2.99(m,2H),2.92-2.81(m,1H),1.89-1.84(m,1H),1.39(s,3H)。

实施例142.6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸(BBX₅₃)

步骤1：6-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成(X_53b)

在室温下，向6-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(X_53a)(3g,6.293mmol,1当量)和DHP(1.06g,12.586mmol,2当量)的THF(30mL)混合物中加入TsOH(541.86mg,3.147mmol,0.5当量)。所得混合物在室温下再搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(7/1)洗脱，得到6-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯(X_53b)(2.4g,62.56％)，为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C₃₃H₄₄N₂O₄Si)[M+1]⁺,561.3；实测值,561.0。

步骤2：6-(羟甲基)-6-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成(X_53c)

在室温下，向6-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯(X_53b)(2.4g,4.28mmol,1当量)的THF(30mL)混合物中加入TBAF(4.48g,17.12mmol,4当量)。所得混合物在室温下搅拌2小时。用EtOAc萃取所得混合物。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，得到6-(羟甲基)-6-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯(X_53c)(1.5g,97.84％)，为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C₁₇H₂₆N₂O₄)[M+1]⁺,323.2；实测值,323.2。

步骤3：6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯(X_53d)

在0℃在氮气气氛下，向NaH(0.41g,17.214mmol,1.5当量)的THF(30mL)混合物中加入6-(羟甲基)-6-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯(X_53c)(3.7g,11.47mmol,1当量)。所得混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃加入碘甲烷(2.4g,17.21mmol,1.5当量)。所得混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下用水淬灭反应。用EtOAc萃取所得混合物。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，得到6-(甲氧基甲基)-6-甲基乙基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯(X_53d)(1g,25.90％)，为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C₁₈H₂₈N₂O₄)[M+1]⁺,337.2；实测值,337.2。

步骤4：6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯的合成(X_53e)

将6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸乙酯(X_53d)(760mg,2.25mmol,1当量)的HCl(气体)/1,4-二氧六环(5mL,4N)混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩，得到6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(X_53e)(500mg,粗品)，为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C₁₃H₂₀N₂O₃)[M+1]⁺,253.1；实测值,253.2。

步骤5：(6R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯和(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(X_53f)(*任意归属)的合成

外消旋产物X_53e(300mg)通过手性-HPLC分离，条件如下(柱:CHIRAL ARTCellulose-SC,2*25cm,5μm；流动相A:正己烷(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA-HPLC；流速:20mL/min；梯度:20分钟内8％ B至8％ B；波长:220/254nm；RT1(min):15.55；RT2(min):18.29；样品溶剂:MeOH:DCM＝1:1--HPLC)，得到(6R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(X_53f)(100mg,33.33％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₁₃H₂₀N₂O₃)[M+1]⁺,253.1；实测值,253.2。以及得到(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(X_53g)(160mg,53.33％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₁₃H₂₀N₂O₃)[M+1]⁺,253.2；实测值,253.1。

步骤6：(6R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸(BBX_53-f)(*任意归属)的合成

向(6R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(X_53f)(100mg,0.04mmol,1当量)的THF(2mL)、MeCN(2mL)和H₂O(2mL)溶液中加入LiOH(199.5mg,4.7mmol,12当量)。所得混合物在50℃搅拌3小时。用HCl(2N)水溶液将混合物酸化至pH＝3。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗，得到(6R)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸(BBX_53-f)(99.0mg,粗品)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₁₁H₁₆N₂O₃)[M+1]⁺,225.2；实测值,225.0.¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ3.37-3.33(m,3H),3.24-3.21(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.71-2.60(m,1H),2.41-2.37(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.65-1.49(m,1H),1.01(s,3H)。

步骤7：(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸(BBX_53-g)(*任意归属)的合成

向(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(X_53g)(160mg,0.04mmol,1当量)的THF(2mL)、MeCN(2mL)和H₂O(2mL)混合物中加入LiOH(319.3mg,7.6mmol,12当量)。所得混合物在50℃搅拌3小时。用HCl(2N)水溶液将混合物酸化至pH＝3。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗，得到(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸(BBX_53-g)(141.4mg,粗品)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₁₁H₁₆N₂O₃)[M+1]⁺,225.2；实测值,225.0.¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ3.37-3.32m,3H),3.30-3.21(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.41-2.37(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.60-1.51(m,1H),1.01(s,3H)。

以下一般方法方案1-14示出了键形成，通过该键，CRBN线束可与ITK钩子偶联以提供名称和结构的基于CRBN的ITK CTM。

方案1.一般方法1：酰胺形成

方案1：通过酰胺形成合成化合物27

将胺(15mg,0.03mmol)、羧酸(20mg,0.05mmol)、HATU(10mg,0.05mmol)和i-Pr₂NEt(18μL,0.10mmol)的DMF(200μL)混合物在室温搅拌1小时。混合物经HPLC(H₂O:MeCN,含0.1％TFA)纯化，得到酰胺产物(14mg,0.0175mmol,51％)。以上方案1提供了示例性的酰胺偶联，其中如上所述地用3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸(HCB1)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃)，以提供(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(化合物27)。

通常使用HATU或BOP作为偶联剂，但如本领域技术人员将理解的，亦涵盖其他偶联剂。

通过采用一般方法1合成的本发明的其他含酰胺化合物是化合物28-30、32、36-40、42、43、49-51、55、56、81、82和88-91。

方案2.一般方法2：置换

方案2：通过置换合成化合物77

将胺(20mg,0.05mmol)、甲苯磺酸酯(24mg,0.05mmol)和i-Pr₂NEt(23.7μL,0.14mmol)的DMF(200μL)混合物在70℃搅拌1小时。通过HPLC(20-70％ MeCN:H₂O)纯化得到胺产物(5mg,0.01mmol,14％)。以上方案2中提供了示例性置换，其中如上所述地用2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(HCB21)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃)，以提供(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基))-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基(氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(化合物77)。

通过采用一般方法2合成的本发明的另一种含胺化合物是化合物31。

方案3.一般方法3：还原胺化

方案3：通过还原胺化合成化合物44

将胺(39mg,0.11mmol)、醛(38mg,0.11mmol)和Et₃N(75μL,0.54mmol)的DCE(1.1mL)混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(68mg,0.32mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用H₂O淬灭反应，用DCM萃取，浓缩，残余物通过HPLC纯化(H₂O:MeCN，含有0.1％ TFA)，得到胺产物(11mg,0.01mmol,13％)。方案3中提供了示例性的还原胺化，其中如上所述地用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(HCB17)处理(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₅)，以提供(4aS,5aR)-N-(1-((1-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代异吲哚啉-3-基))-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(化合物44)。DCE或DCM通常用作溶剂。Et₃N或i-Pr₂NEt通常用作碱。

通过采用一般方法3合成的本发明的其他含胺化合物是化合物41和57。

方案4.一般方法4：还原胺化

方案4：通过还原胺化合成化合物37

将胺(16mg,0.04mmol)、醛(13mg,0.04mmol)和Et₃N(26μL,0.18mmol)的DCE(0.4mL)混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(23mg,0.11mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。用H₂O淬灭反应，用DCM萃取，浓缩，残余物通过HPLC(H₂O:MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到胺产物(19mg,0.02mmol,62％)。方案4中提供了示例性的还原胺化，其中如上所述用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(HCB17)处理(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₉)，以提供(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(化合物37)。

方案5.一般方法5：酰胺形成

方案5：通过酰胺形成合成化合物34

将胺(20mg,0.050mmol)、羧酸(20mg,0.050mmol)、BOP(24mg,0.05mmol)和i-Pr₂NEt(39μL,0.23mmol)的DMF(200μL)混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物通过HPLC(H₂O:MeCN,含0.1％TFA)纯化，得到酰胺产物(9.4mg,0.01mmol,24％)。以上方案5中提供了示例性的酰胺偶联，其中如上所述用l-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(HCB13)处理(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₉)，以提供(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(化合物34)。

通过采用一般方法5合成的本发明的另一种含酰胺化合物是化合物48。

方案6.一般方法6：酰胺形成

方案6：通过酰胺形成合成化合物35

将胺(20mg,0.070mmol)、羧酸(30mg,0.070mmol)、BOP(36mg,0.08mmol)和i-Pr₂NEt(59μL,0.34mmol)的DMF(350μL)混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物通过HPLC(H₂O:MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到酰胺产物(8.4mg,0.01mmol,17％)。以上方案6中提供了示例性的酰胺偶联，其中如上所述用1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(HCB19)处理2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₂₂)，以提供N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物35)。BBX₂₂是根据WO 2011/065402制备的，其内容通过引用整体并入本发明。

方案7.一般方法7：酰胺形成和随后的THP去保护

3-((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)丙酸的合成(HCB57)

按照实施例24(HCB51的合成)所述的方法，以(R)-3-(吡咯烷-3-基)丙酸(3g,21mmol,粗品)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(3.5g,13mmol)为起始物料，制得所需产物(4.4g,11mmol,50％)。LCMS:C₂₀H₂₁N₃O₆要求399,实测值:m/z＝400[M+H]⁺。

方案7：通过酰胺形成和随后的THP脱保护合成化合物67

向羧酸(110mg,0.275mmol)、HATU(150mg,0.396mmol)和i-Pr₂NEt(102mg,0.793mmol)的DMF(3mL)混合物中加入胺(109mg,0.264mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，用H₂O淬灭，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用H₂O洗，经MgSO₄干燥，减压浓缩。经反相快速色谱法(C18,MeCN:H₂O)纯化，得到酰胺产物(120mg,57％)。

通常采用HATU、T3P或BOP作为偶联剂，但如本领域技术人员将理解的，亦涵盖其他偶联剂。

将四氢吡喃基醚(140mg,0.176mmol,1当量)和HCl(4M的二氧六环溶液,8mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。粗产物(60mg)在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5μm；流动相A:水(0.1％甲酸),流动相B:MeCN；流速:60mL/min；梯度:8分钟内48％B至56％B,56％B；波长:254/220nm，得到所需产物(12mg,9.59％收率)，为黄色固体。

以上方案7中提供了示例性的酰胺偶联，其中2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₁₅)如上所述用3-((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)丙酸(HCB57)处理，得到N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(化合物67)。

通过采用一般方法7合成的本发明的其他含酰胺化合物是化合物1、2、20、21、36、58、61、69和70。

方案8.一般方法8：还原胺化

方案8：通过还原胺化合成化合物45

将胺(25mg,0.07mmol)、醛(24mg,0.07mmol)和Et₃N(45μL,0.18mmol)的DCE(0.4mL)混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(23mg,0.33mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。用H₂O淬灭反应，用DCM萃取，浓缩，残余物通过HPLC(H₂O:MeCN,含有0.1％TFA)纯化，得到胺产物(6.1mg,0.01mmol,12％)。方案8中提供了示例性的还原胺化，其中如上所述用(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶酰胺(HCB28)处理(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)，以提供(S)-5-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(45)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.54(s,1H),10.86(d,J＝4.0Hz,2H),9.42(s,1H),8.71(dd,J＝8.3,4.2Hz,2H),8.33(dd,J＝16.4,2.9Hz,2H),7.87(t,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(ddd,J＝21.1,9.1,2.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.83(d,J＝5.4Hz,1H),4.75(ddd,J＝13.1,7.9,5.3Hz,2H),3.99(t,J＝13.9Hz,3H),3.12(s,4H),2.87(dt,J＝42.7,13.0Hz,4H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(s,2H),2.43(s,2H),2.18(qd,J＝12.8,4.1Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.83(dd,J＝22.9,12.8Hz,4H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.48-1.28(m,3H),1.02(s,6H).LCMS:C₃₉H₄₇N₉O₄要求:706,实测值:m/z＝707[M+H]⁺。DCE或DCM通常用作溶剂。Et₃N或i-Pr₂NEt通常用作碱。

通过采用一般方法8合成的本发明的其他含胺化合物是化合物26、46-48、52和60。

方案9.一般方法9：酰胺形成

方案9：通过酰胺形成合成化合物53

将胺(29mg,0.11mmol)、羧酸(40mg,0.13mmol)、BOP(57mg,0.13mmol)和i-Pr₂NEt(93μL,0.54mmol)的DMF(550μL)混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物通过HPLC(H₂O:MeCN，含0.1％ TFA)纯化，得到酰胺产物(20mg,0.04mmol,33％)。以上方案9中提供了示例性的酰胺偶联，其中如上所述用2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)处理3-(4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB58)，以提供3-(4-(1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(化合物53)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.40(s,1H),10.82(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.62(d,J＝2.1Hz,1H),3.82(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),2.82(tt,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.71-2.60(m,3H),2.46(t,J＝4.2Hz,0H),2.41(s,2H),2.17(ddt,J＝16.0,11.8,5.8Hz,1H),2.03(dq,J＝13.8,4.9Hz,1H),1.81(s,2H),1.65(dd,J＝12.2,4.0Hz,1H),1.59(dt,J＝12.9,5.2Hz,3H),1.01(s,6H).LCMS:C₃₄H₃₇N₅O₃要求:563,实测值:m/z＝564[M+H]⁺。

通过采用一般方法9合成的本发明的其他含胺化合物是化合物37、54、58、59和61-63。

方案10.亲核芳族取代的一般方法10(S_NAr)

方案10：通过S_NAr合成化合物78

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮(HCB16)(138.25mg,0.4mmol)和(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-{l-[(S)-[1-(2-氟吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基](苯基)甲基]吡唑-4-基}-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₇)(106mg,0.2mmol)溶于二甲亚砜(1.01mL,1.11g,14.21mmol)，滴加三乙胺(137.7μL,0.1g,0.99mmol)。将反应物转移至0.5-2mL微波瓶中，在微波反应器中加热至120℃，持续7.5小时。再加入当量的三乙胺(27.5μL,0.02g,0.2mmol)，将反应物在微波反应器中加热至120℃，再持续10小时。将反应物用二氯甲烷稀释并用水洗。将粗物料浓缩并通过反相HPLC(5-95％MeCN水溶液)纯化，以提供(4aS,5aR)-N-{1-[(S)-[1-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]哌嗪-1-基}吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基](苯基)甲基]吡唑-4-基}-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(化合物78)(4mg,2％)，为黄色固体。LCMS:C₄₅H₄₃F₂N₁₁O₅要求:855.3,实测值:m/z＝856.7[M+H]⁺。

方案11.S_NAr的一般方法11

方案11：通过S_NAr合成化合物79

将外消旋-2-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-氟异吲哚-1,3-二酮(HCB6a)(14.4mg,0.05mmol)、i-Pr₂NEt(28μL,20.78mg,0.16mmol)和N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(22.68mg,0.05mmol)(BBX₁₇)溶于NMP(1.00mL,1.03g,10.39mmol)并加热至65℃持续2小时。然后将反应冷却，浓缩，在4g柱上用0至20％ MeOH:DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-(1-{2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物79)(9.3g,25％)，为黄色固体。LCMS:C₃₈H₃₇F₂N₇O₅要求:709.3,实测值:m/z＝710.5[M+H]⁺。

方案12.脲形成的一般方法12

5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的合成(HCB59)

步骤1：向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(75.00mg,0.27mmol)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(61.45mg,0.27mmol)的2ml NMP溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(142ul,0.81mmol)，将混合物在85℃下加热过夜。将溶液冷却。经ISCO硅胶柱纯化，用EtOAc的正己烷溶液(5-100％)洗脱，得到所需产物(68mg,0.14mmol,51.9％)。7-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS:C₂₅H₃₀N₄O₆要求:483,实测值:m/z＝484[M+H]⁺。

步骤2：向7-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(68.00mg,0.14mmol)的1ml DCM溶液中加入1ml 4N HCl的二氧六环溶液，将溶液搅拌45分钟。蒸发挥发物以提供所需产物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(HCB59)。LCMS:C₂₀H₂₂N₄O₄要求:383,实测值:m/z＝384[M+H]⁺。

方案12：通过脲形成合成化合物76

向(4aS,5aR)-N-{1-[(S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基]吡唑-4-基}-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃)(8.00mg,0.02mmol)的DCM(1mL)溶液中加入三甲胺(TEA)(5μL,0.04mmol)，所述溶液在氮气下在冰浴中冷却。然后加入氯甲酸4-硝基苯酯(3.68mg,0.02mmol)的DCM(0.5mL)溶液，反应搅拌15分钟。产物用水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。残余物经ISCO硅胶柱(4g)色谱法纯化以提供纯的中间体。将中间体溶于NMP(0.5mL)，分别加入5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(HCB59)(6.98mg,0.02mmol)的NMP(0.5mL)溶液和三乙胺(5.06uL,3.69mg,0.04mmol)，将反应混合物在65℃下搅拌过夜。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(4aS,5aR)-N-{1-[(S)-(1-{7-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基}氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基]吡唑-4-基}-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(化合物76)(4.1mg,26.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),11.08(s,1H),10.17(s,1H),8.08(s,1H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.42-7.28(m,6H),7.22(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.65(d,J＝10.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.04(s,7H),3.86(dt,J＝43.0,8.0Hz,2H),3.68(dt,J＝13.5,6.4Hz,1H),3.06(d,J＝5.1Hz,2H),2.10-1.96(m,1H),1.83-1.66(m,5H),1.47(q,J＝6.7Hz,2H),1.35(s,3H),1.32-1.11(m,6H),0.91-0.66(m,2H).LCMS:C₄₄H₄₄F₂N₁₀O₆要求:846,实测值:m/z＝847[M+H]⁺。

通过采用一般方法12合成的本发明的另一种含胺化合物是化合物53。

方案13.氧化和随后的还原胺化的一般方法13

方案13：通过氧化和随后的还原胺化合成化合物3

将三氧化硫吡啶络合物(141mg,0.89mmol)加入到醇(33mg,0.09mmol)和三乙胺(0.25mL,1.8mmol)的DMSO(1.00mL)的混合物中。将反应混合物搅拌20分钟并用H₂O淬灭。将反应混合物用DCM萃取，浓缩，得到醛产物。方案13中提供了示例性的氧化，其中如上所述氧化3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(BBX₉)，以提供含有1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛(HCB56)和DMSO的混合物(化合物3)。

将胺(38.7mg,0.09mmol)、醛(0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.36mmol)的DCM(1mL)混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(38mg,0.18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。用H₂O淬灭反应，用DCM萃取，浓缩，残余物通过制备型HPLC(10至95％ MeCN水溶液,含有0.1％TFA)纯化，得到胺产物(0.0284g,38.8％)。方案X₁₃中提供了示例性还原胺化，其中如上所述用1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛处理(2S)-N-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺，以提供(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(化合物3)。

SO₃·Pyr或DMP通常用作氧化剂。

DCE或DCM通常用作溶剂。Et₃N或i-Pr₂NEt通常用作碱。

通过采用一般方法13合成的本发明的其他含胺化合物是化合物10-14、16-19、22、23和25。

方案14.一般方法14：t-Bu脱保护和随后的酰胺形成

方案14：通过t-Bu脱保护和随后的酰胺形成合成化合物38

将叔丁酯(40mg,0.09mmol)和HCl(4M的二氧六环溶液,250μL)的混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。粗产物无需纯化即可用于下一步。

向所得羧酸、BOP(48mg,0.11mmol)和i-Pr₂NEt(157mg,0.91mmol)的DMF(0.5mL)混合物中加入胺(39.7mg,0.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，减压浓缩，并通过快速色谱纯化，用0至10％MeOH:DCM洗脱，得到酰胺产物(5.7mg,0.01mmol,7.4％)。

通常使用HATU或BOP作为偶联剂，但如本领域技术人员将理解的，已经考虑了其他偶联剂。

以上方案14中提供了示例性的酰胺偶联，其中如上所述用(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃)处理1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(HCB₁₂b)，以提供(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(化合物38)。

通过采用一般方法14合成的本发明的其他含酰胺化合物是化合物36-38和40。

一般方法15：还原胺化

方案15：通过胺形成合成化合物91

将胺(30mg,0.086mmol)、醛(28mg,0.095mmol)、i-Pr₂NEt(75μL,0.43mmol)的DCM(0.9mL)混合物在室温下搅拌15分钟。加入NaBH(OAc)₃(55mg,0.26mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用H₂O淬灭反应。将反应混合物用10％ MeOH/DCM萃取，减压浓缩。经PTLC(SiO₂,10％ MeOH/DCM)纯化以提供胺产物(13mg,0.020mmol,23％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.98(s,1H),10.77(s,1H),10.19(s,1H),8.16(s,1H),7.70(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(p,J＝6.9Hz,1H),3.76-3.63(m,4H),3.10-3.01(m,2H),2.83(d,J＝17.3Hz,1H),2.69-2.58(m,3H),2.50-2.40(m,2H),2.22-2.07(m,1H),2.02(dq,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.79(d,J＝12.3Hz,2H),1.50-1.42(m,1H),1.37(s,3H),1.26(d,J＝7.2Hz,5H).LCMS:C₃₃H₃₈F₂N₈O₃要求:632,实测值:m/z＝633[M+H]⁺。方案15中提供了示例性的还原胺化，其中(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺和1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛如上所述进行反应，以提供(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(91)。

一般方法16：还原胺化

方案16：通过还原胺化合成化合物129

将胺(20mg,0.051mmol)、醛(15mg,0.051mmol)、i-Pr₂NEt(89μL,0.51mmol)的DCM(0.5mL)混合物在室温下搅拌15分钟。加入NaBH(OAc)₃(33mg,0.15mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用H₂O淬灭反应。将反应混合物用10％ MeOH/DCM萃取，减压浓缩。经PTLC(SiO₂,7.5％ MeOH/DCM)纯化，以提供胺产物(11mg,0.016mmol,31％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.48(s,1H),10.13(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(dt,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),6.70-6.64(m,1H),4.27(d,J＝14.8Hz,3H),3.72-3.63(m,2H),3.60-2.94(m,2H),2.87(d,J＝12.7Hz,1H),2.85-2.74(m,4H),2.69(ddd,J＝17.2,10.4,5.4Hz,1H),2.54(s,1H),2.44(s,2H),2.24(qd,J＝14.5,11.8,6.3Hz,2H),1.94(d,J＝12.8Hz,1H),1.76(s,1H),1.65(t,J＝6.4Hz,2H),1.27-1.17(m,3H),1.05(s,6H).LCMS:C₃₉H₄₈N₈O₃要求:676,实测值:m/z＝677[M+H]⁺。方案16中提供了示例性的还原胺化，其中(R)-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮和1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛如上所述进行反应，以提供3-(6-(4-(((R)-4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(129)。

实施例143.N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(1)

步骤1：3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)丙酸(HCB51)

将3-(吡咯烷-3-基)丙酸(100mg,0.70mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(193mg,0.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.49mL,2.79mmol)的DMF(2.00mL)溶液在90℃下加热3小时。在室温下静置两天后，将混合物浓缩，然后在40g柱上用0至10％ MeOH:DCM洗脱，经快速色谱法纯化，得到3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)丙酸(0.0852g,30.5％)。LCMS:C₂₀H₂₁N₃O₆要求:399,实测值:m/z＝400[M+H]⁺。

步骤2：2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₈)

将2-(4-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸酯(112mg,0.16mmol)(参见US2017/0253577 A1，其内容通过引用整体并入本发明)和10％Pd/C(11mg)的甲苯(1.00mL)和EtOH(1.00mL)溶液在H₂气球下搅拌过夜。混合物用THF稀释，然后通过硅藻土过滤。将混合物浓缩直至剩余约1毫升溶剂，然后加入甲苯(3mL)。将混合物浓缩至约1毫升，得到2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺的溶液，无需纯化即可用于下一步骤。LCMS:C₂₃H₃₀N₄O要求:378,实测值:m/z＝379[M+H]⁺。

步骤3：N-(2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(1a)

向3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)丙酸(64mg,0.16mmol)和HATU(61mg,0.16mmol)的DMF(2.00mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.64mmol)。5分钟后，将混合物加入到2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(60mg,0.16mmol)的甲苯(1mL)溶液中。1小时后，将混合物转移至含有乙酸乙酯的分液漏斗中。混合物用水洗，加入盐水以分离各层。混合物用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过24g柱上的快速色谱法(用0至10％ MeOH:DCM梯度洗脱)纯化，得到N-(2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(0.121g,100％)。LCMS:C₄₃H₄₉N₇O₆要求:759,实测值:m/z＝760[M+H]⁺。

步骤4：N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺

向N-(2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(121mg,0.16mmol)的二氧六环(1.00mL)和EtOH(1.00mL)溶液中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(0.13mL,0.53mmol)。混合物在50℃下加热30分钟。将混合物浓缩，然后通过HPLC(5至95％ MeCN水溶液，含0.1％ TFA)纯化，得到N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(0.0169g,15.6％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.40(s,1H),11.07(s,1H),7.57(dd,J＝11.5,8.1Hz,2H),7.29(s,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.69-6.62(m,2H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.41(t,J＝8.7Hz,2H),3.33-3.24(m,1H),3.21(s,3H),2.95-2.78(m,2H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.63-2.35(m,4H),2.19-2.11(m,3H),2.05-1.95(m,2H),1.72-1.56(m,4H),1.55-1.42(m,1H),1.02(s,6H).LCMS:C₃₈H₄₁N₇O₅要求:675,实测值:m/z＝676[M+H]⁺。

实施例144.N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(2)

通过类似于实施例79的方法，以2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(19.00mg,0.05mmol)和3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丙酸(20.80mg,0.05mmol)为起始物料，制得N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(8.9mg,25％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.50(s,1H),11.10(s,1H),9.28(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.36-7.29(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.09(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.16(d,J＝12.5Hz,2H),3.26(s,3H),3.22-3.09(m,4H),2.89(ddd,J＝17.9,13.8,5.4Hz,1H),2.73-2.34(m,12H),2.06-2.00(m,1H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.02(s,6H).LCMS:C₃₈H₄₂N₈O₅要求:690,实测值:m/z＝691[M+H]⁺。

中间体BBX₉

实施例145.(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₉)

步骤1：(2R)-2-羟基丙酸苄酯(X₉b)

将D-乳酸(4.06g,45.07mmol)溶于MeOH(40mL)。加入20％碳酸铯(7.34g,22.5mmol)水溶液直至溶液达到pH 7。然后浓缩混合物，将所得物料溶于甲苯，减压浓缩，重复两次。将所得物料溶于DMF(100mL)，加入苄基溴(6.43mL,54.1mmol)。搅拌过夜后，浓缩混合物。加入乙酸乙酯(100mL)，将混合物过滤。所得溶液用水、盐水洗，减压浓缩。粗残余物在80g柱上用0至30％乙酸乙酯:DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，然后在80g柱上用0至35％乙酸乙酯:正己烷洗脱，经快速色谱法再纯化，得到(2R)-2-羟基丙酸苄酯(4.360g,53.7％)。LCMS:C₁₀H₁₂O₃要求:180,实测值:m/z＝203[M+Na]⁺。

步骤2：(2R)-2-(三氟甲磺酰氧基)丙酸苄酯(X₉c)

向0℃的(2R)-2-羟基丙酸苄酯(2.79g,15.5mmol)和二甲基吡啶(1.90mL,16.3mmol)的DCM(75mL)混合物中加入三氟甲磺酸酐(2.67mL,16.3mmol)。1小时后，将混合物减压浓缩。粗物料在120g柱上用0至100％乙酸乙酯:正己烷洗脱，经快速色谱纯化，得到(2R)-2-(三氟甲磺酰氧基)丙酸苄酯(3.94g,81.3％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.45-7.35(m,5H),5.34-5.25(m,3H),1.74(d,J＝7.0Hz,3H)。

步骤3：4-[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X₉d)

将(2R)-2-(三氟甲磺酰氧基)丙酸苄酯(3.94g,12.6mmol)的MeCN(30mL)混合物加入到哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.35g,12.6mmol)和碳酸钾(3.49g,25.2mmol)的MeCN(30mL)溶液中。将所得混合物在60℃下加热1小时。过滤所得混合物并用DCM洗固体。将所得溶液浓缩到硅胶上，在80g柱上用0至50％乙酸乙酯:正己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到4-[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.100g,93.3％)。LCMS:C₁₉H₂₈N₂O₄要求:348,实测值:m/z＝349[M+H]⁺。

步骤4：(2S)-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙酸(X₉e)

将4-[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.10g,11.8mmol)和10％ Pd/C(410mg)的混合物在EtOH(50mL)中于H₂气球下搅拌90分钟。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和DCM洗。将合并的溶液浓缩，得到(2S)-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙酸(2.876g,94.6％)。LCMS:C₁₂H₂₂N₂O₄要求:258,实测值:m/z＝259[M+H]⁺。

步骤5：4-[(1S)-1-({2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X₉f)

将N,N-二异丙基乙胺(0.45mL,2.60mmol)加入到(2S)-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基丙酸(168mg,0.65mmol)和HATU(247mg,0.65mmol)的DMF(3.00mL)混合物中。5分钟后，将所得混合物加入到2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(246.17mg,0.65mmol)的甲苯(1mL)溶液中。90分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。加入盐水以使各层分离，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物在24g柱上用0至5％ MeOH:DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到4-[(1S)-1-({2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.401g,100％)。LCMS:C₃₅H₅₀N₆O₄要求:618,实测值:m/z＝619[M+H]⁺。

步骤6：(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₉)

将4-[(1S)-1-({2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(401mg,0.65mmol)在EtOH(2.00mL)和4M HCl的二氧六环溶液(2.00mL,mg,8.00mmol)中搅拌15分钟。减压浓缩混合物以提供(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(0.281g,100％)，为HCl盐。LCMS:C₂₅H₃₄N₆O要求:434,实测值:m/z＝435[M+H]⁺。

实施例146.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(3)

步骤1：1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛(HCB56)

向3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(33mg,0.09mmol)和三乙胺(0.25mL,1.8mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三氧化硫吡啶络合物(141mg,0.89mmol)。20分钟后，在10％ MeOH:DCM中通过TLC观察到起始物料被消耗。加入水，混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到含有1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛和DMSO的混合物。LCMS:C₁₉H₂₂N₄O₄要求:371,实测值:m/z＝371[M+H]⁺。

步骤2：(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(3)

向(2S)-N-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(38.7mg,0.09mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.36mmol)。向所得混合物加入1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛(0.09mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg,0.18mmol)。30分钟后，加入水，混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，残余物通过制备型HPLC(10至95％ MeCN水溶液，含0.1％ TFA)纯化，得到(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基))-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0284g,38.8％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.43(s,1H),11.10(s,1H),9.00(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.03-6.87(m,4H),6.65(s,1H),5.36(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.57-3.32(m,2H),3.20-2.81(m,8H),2.80-2.58(m,7H),2.59-2.29(m,7H),2.03-1.97(m,1H),1.86-1.80(m,3H),1.62-1.56(m,2H),1.52-1.32(m,2H),1.30-1.07(m,4H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₄H₅₆N₁₀O₄要求:788,实测值:m/z＝789[M+H]⁺。

实施例147.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3S)-1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(4)

通过类似于实施例82的方法，以3-(5-((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(33.5mg,0.09mmol)和(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(40.4mg,0.09mmol)为起始物料，制得(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3S)-1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0287g,38.2％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),11.06(s,1H),9.25(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.98-6.90(m,2H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),6.38(d,J＝2.1Hz,1H),6.24(d,J＝8.7Hz,1H),5.28(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.51-3.39(m,2H),3.36-3.21(m,8H),3.05-2.87(m,4H),2.77-2.59(m,4H),2.57-2.36(m,11H),2.20-2.16(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.59(t,J＝6.5Hz,2H),1.27-1.09(m,3H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₃H₅₄N₁₀O₄要求:774,实测值:m/z＝775[M+H]⁺。

实施例148.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3R)-1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(5)

通过类似于实施例82的方法，以3-(5-(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(33.4mg,0.09mmol)和(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(40.42mg,0.09mmol)为起始物料，制得(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3R)-1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0371g,48.9％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),11.06(s,1H),9.21(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.98-6.90(m,2H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,1H),6.24(d,J＝8.4Hz,1H),5.28(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.66-3.38(m,3H),3.37-3.28(m,4H),3.28-3.20(m,4H),3.06-2.83(m,5H),2.80-2.60(m,7H),2.59-2.33(m,6H),2.20-2.16(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.31-1.08(m,3H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₃H₅₄N₁₀O₄要求:774,实测值:m/z＝775[M+H]⁺。

实施例149.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(6)

(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺通过类似于实施例82的方法，以3-(5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(48.0mg,0.13mmol)和(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(50.0mg,0.12mmol)为起始物料，制得(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0399g,43.5％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),11.10(s,1H),9.12(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.19-7.00(m,3H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(s,1H),5.35(d,J＝13.2Hz,1H),3.63(d,J＝11.3Hz,2H),3.55-3.31(m,4H),3.30-3.19(m,3H),3.14-2.59(m,10H),2.59-2.34(m,9H),2.04-1.98(m,1H),1.90-1.87(m,3H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.42(s,2H),1.30-1.08(m,3H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₄H₅₆N₁₀O₄要求:788,实测值:m/z＝789[M+H]⁺。

实施例150.5-(4-((4-((S)-1-((2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(7)

通过类似于实施例82的方法，以N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶酰胺(36.45mg,0.11mmol)和(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(46.00mg,0.11mmol)为起始物料，制得5-(4-((4-((S)-1-((2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(0.0336g,41.2％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),10.86(s,1H),9.04(s,1H),8.70(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),8.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.33(s,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),4.75(ddd,J＝13.1,8.3,5.3Hz,1H),3.97(d,J＝12.7Hz,2H),3.57-3.34(m,2H),3.25(s,3H),3.10-2.74(m,8H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.59-2.53(m,2H),2.43(s,2H),2.24-2.12(m,1H),2.10-1.98(m,3H),1.80(d,J＝12.7Hz,2H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.33-1.10(m,7H),1.03(s,6H).LCMS:C₄₂H₅₄N₁₀O₄要求:762,实测值:m/z＝763[M+H]⁺。

中间体BBX₁₀

2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(BBX₁₀)

步骤1：1-叔丁基4-乙基4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸酯(X₁₀b)

向1-叔丁基4-乙基4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸酯(2.23g,7.51mmol)的THF(11.00mL)和水(11.00mL)混合物中加入四氧化锇(80.3mg,0.32mmol)。5分钟后，加入高碘酸钠(4.01g,18.77mmol)。3小时后，将混合物在乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液之间分配。有机层用Na₂SO₄干燥、过滤，浓缩。粗残余物在40g柱上用0至40％乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，经快速色谱法纯化，得到所需产物(1.7670g,78.6％)。LCMS:C₁₅H₂₅NO₅要求:299,实测值:m/z＝322[M+Na]⁺。

步骤2：2-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(X₁₀e)

向3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(606mg,1.48mmol)的DMSO(4.00mL)混合物中加入N-(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸苄酯(428mg,1.48mmol)和碳酸钾(408mg,2.95mmol)。混合物在90℃下加热2小时。将混合物冷却并在乙酸乙酯和5％柠檬酸水溶液之间分配。有机层用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物在40g柱上用0至40％乙酸乙酯:正己烷洗脱，通过快速色谱法纯化，得到2-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(0.375g,37.3％)。LCMS:C₃₈H₄₀N₄O₈要求:680,实测值:m/z＝681[M+H]⁺。

步骤3：2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-胺(X₁₀f)

向2-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(210mg,0.31mmol)的EtOH(4.00mL)和甲苯(4.00mL)混合物中加入10％ Pd/C(21mg)。混合物在H₂气球下搅拌18小时。将混合物用THF稀释并通过硅藻土过滤。加入甲苯(5mL)并将混合物浓缩至约1毫升。加入甲苯(5mL)，并将混合物再次浓缩至约1毫升，作为2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-胺的甲苯溶液立即用于下一步骤。LCMS:C₂₂H₂₈N₄O要求:364,实测值:m/z＝365[M+H]⁺。

步骤4：2-{2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(X_10g)

将2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-胺(113mg,0.31mmol)的甲苯(1mL)溶液加至1-叔丁基4-乙基4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸酯(92mg,0.31mmol)的THF(2.00mL)溶液中，随后加入乙酸(9.3mg,0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(131mg,0.62mmol)。1小时后，将混合物用甲苯(3mL)稀释并在100℃下加热2.5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释。混合物用稀碳酸氢钠水溶液洗，将有机层浓缩。粗残余物在24g柱上用0至75％乙酸乙酯:DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到2-{2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.0690g,37.0％)。LCMS:C₃₅H₄₇N₅O₄要求:601,实测值:m/z＝602[M+H]⁺。

步骤5：2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(BBX₁₀)

将2-{2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(69mg,0.11mmol)和对甲苯磺酸盐水合物(44mg,0.23mmol)溶于EtOH(2.00mL)并加热至85℃持续25分钟。将混合物冷却，加入稀碳酸氢钠水溶液，混合物用DCM萃取3次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤，浓缩，得到2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.043g,90％)。LCMS:C₂₅H₃₁N₅O要求:417,实测值:m/z＝418[M+H]⁺。

实施例151.2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(BBX₁₁)

通过类似于实施例86的方法，以(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸为起始物料，制得2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。LCMS:C₃₅H₄₃F₂N₅O₄要求:635,实测值:m/z＝636[M+H]⁺。

实施例152.2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(BBX₁₃)

向2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(52.0mg,0.08mmol)的EtOH(1.00mL)混合物中加入对甲苯磺酸盐水合物(31.1mg,0.16mmol)。混合物在90℃下加热90分钟。将混合物在稀碳酸氢钠水溶液和20％MeOH:DCM之间分配。水层用20％ MeOH:DCM再萃取两次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.0350g,94.8％)。LCMS:C₂₅H₂₇F₂N₅O要求:451,实测值:m/z＝452[M+H]⁺。

实施例153.5-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(8)

向2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(13mg,0.03mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.26mmol)。向所得混合物中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-甲醛(9.2mg,0.03mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(14mg,0.06mmol)。搅拌过夜后，加入另外一份2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲醛(9.2mg,0.03mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(14mg,0.06mmol)。2小时后，加入水并将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，然后残余物通过用5％ MeOH:DCM洗脱进行制备型TLC纯化，然后再通过HPLC(5至95％ MeCN水溶液,含有0.1％ TFA)纯化，得到5-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.0026g,12％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.26(s,1H),11.17(s,1H),9.65(s,1H),8.15(s,1H),8.12-8.06(m,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.56(s,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.61-4.56(m,1H),3.92-3.83(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.21-3.14(m,2H),2.92(ddd,J＝17.5,14.1,5.4Hz,1H),2.70-2.64(m,3H),2.44-2.40(m,1H),2.19(t,J＝7.0Hz,2H),2.13-1.97(m,3H),1.88-1.82(m,2H),1.58(t,J＝6.5Hz,3H),1.38-1.27(m,1H),1.02(s,6H),0.95(t,J＝7.3Hz,1H).LCMS:C₃₉H₄₁N₇O₅要求:687,实测值:m/z＝688[M+H]⁺。

实施例154.(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(9)

将4-[(1S)-1-({2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.09mmol)在EtOH(1.00mL)和4MHCl的二氧六环溶液(1.00mL,4.00mmol)中搅拌20分钟。混合物在50℃下加热15分钟，然后浓缩。加入DCM(1.00mL)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.36mmol)。加入(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(32mg,0.09mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg,0.18mmol)。搅拌过夜后，用水淬灭反应并用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，然后通过制备型HPLC(10至95％ MeCN水溶液，含0.1％ TFA)纯化，得到(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0059g,7.7％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.47(s,1H),11.08(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.03-6.88(m,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(s,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.56-3.34(m,10H),3.26(s,3H),3.22-2.97(m,3H),2.95-2.81(m,3H),2.51(d,J＝2.9Hz,5H),2.29-2.12(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.95-1.71(m,2H),1.40(s,3H),1.34-1.00(m,5H).LCMS:C₄₃H₄₇F₂N₉O₅要求:807,实测值:m/z＝808[M+H]⁺。

实施例155.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(10)

步骤1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛的合成(HCB60)

向3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(25mg,0.08mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三乙胺(0.23mL,0.17g,1.65mmol)，随后加入三氧化硫吡啶复合物(131mg,0.82mmol)。15分钟后，TLC(10％ MeOH:DCM)显示起始物料完全被消耗。加入水，混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层减压浓缩，得到1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛，为含有DMSO的混合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS:C₁₆H₁₉N₃O₃要求:301,实测值:m/z＝302[M+H]+。

步骤2：(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺的合成(10)

向(2S)-N-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(36mg,0.08mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.04g,0.33mmol)。向所得混合物中加入1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(25mg,0.08mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(35mg,0.17mmol)。1小时后，加入水，混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，粗残余物通过制备型HPLC(5至95％ MeCN:水，含0.1％TFA)纯化，得到(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0258g,43.3)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),10.89(s,1H),9.05(s,1H),7.92(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.12(s,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(s,1H),4.26-4.20(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.61-3.32(m,3H),3.25(s,3H),3.10-2.78(m,7H),2.75-2.64(m,3H),2.61-2.34(m,11H),2.25(td,J＝14.5,14.0,10.2Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.33-1.07(m,4H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₁H₅₃N₉O₃要求:719,实测值:m/z＝720[M+H]⁺。

实施例156.(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(11)

通过类似于实施例91的方法，以1-{6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1,3-二嗪-2,4-二酮(28mg,0.09mmol)和(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(40mg,0.09mmol)为起始物料，制得(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0248g,37.8％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),10.37(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.32(s,1H),6.98-6.90(m,2H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),4.28(d,J＝13.0Hz,2H),3.71(t,J＝6.7Hz,2H),3.60-3.32(m,2H),3.25(s,3H),2.91-2.82(m,3H),2.75-2.65(m,4H),2.51(t,J＝1.9Hz,11H),2.03-1.99(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.18-1.15(m,4H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₀H₅₂N₁₀O₃要求:720,实测值:m/z＝721[M+H]⁺。

实施例157.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(12)

通过类似于实施例91的方法，以(3RS)-3-{5-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-1-氧代-3H-异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮(30.0mg,0.09mmol)和(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基))丙酰胺(37.8mg,0.09mmol)为起始物料，制得(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0244g,35.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),10.95(s,1H),9.18(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.67-6.61(m,3H),5.05(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.32(d,J＝16.6Hz,1H),4.20(d,J＝16.7Hz,1H),3.61-3.38(m,4H),3.38-3.17(m,4H),3.17-3.04(m,1H),2.97-2.86(m,2H),2.81-2.30(m,14H),2.19(s,1H),2.00-1.94(m,1H),1.78(s,1H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.34-1.09(m,4H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₃H₅₃N₉O₄要求:759,实测值:m/z＝760[M+H]⁺。

实施例158.3-(4-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(13)

通过类似于实施例91的方法，以3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(25.0mg,0.07mmol)和2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(25.1mg,0.06mmol)为起始物料，制得3-(4-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.0126g,23.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.52(s,1H),11.27(s,1H),11.11(s,1H),9.12(s,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),6.56(s,1H),5.38(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.93-3.86(m,2H),3.66(s,3H),3.64-3.57(m,1H),3.24-3.02(m,6H),2.96-2.86(m,1H),2.81-2.60(m,6H),2.42(s,2H),2.25-2.12(m,3H),2.12-1.78(m,7H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.51-1.45(m,2H),1.25(s,1H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₄H₅₃N₉O₄要求:771,实测值:m/z＝772[M+H]⁺。

实施例159.3-(5-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(14)

通过类似于实施例91的方法，以3-(5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(25.0mg,0.07mmol)和2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(20.0mg,0.05mmol)为起始物料，制得3-(5-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.0178g,32.6％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.51(s,1H),11.28(s,1H),11.08(s,1H),9.18(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.96(s,1H),6.87(s,1H),6.67(s,1H),6.56(s,1H),5.34-5.30(m,1H),3.93-3.85(m,2H),3.68-3.57(m,4H),3.10(t,J＝10.5Hz,4H),2.93-2.86(m,1H),2.78-2.59(m,5H),2.58-2.35(m,4H),2.23-2.13(m,4H),2.09-1.79(m,7H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.42-1.39(m,3H),1.25(s,1H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₄H₅₃N₉O₄要求:771,实测值:m/z＝772[M+H]⁺。

实施例160.5-((2-(2-((4aS,5aS)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(15)

将2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(25.0mg,0.06mmol)、5-(溴甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(25.0mg,0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.04g,0.28mmol)的DMF(1.00mL)混合物在50℃加热30分钟。将混合物减压浓缩，然后通过制备型TLC纯化，用8％ MeOH:DCM洗脱。将所得物料悬浮于MeCN(2mL)和水(2mL)中，加入0.1N HCl水溶液(1当量)。使混合物变均匀，冷冻并冻干，得到5-((2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(0.0126g,30.6％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.64(s,1H),11.29(s,1H),11.16(s,1H),10.06(s,1H),8.19(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),6.57(s,1H),5.21(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.63-4.56(m,2H),3.92-3.83(m,2H),3.23-2.97(m,5H),2.97-2.79(m,2H),2.72-2.34(m,3H),2.19(t,J＝7.0Hz,2H),2.13-1.92(m,4H),1.90-1.81(m,3H),1.40(s,3H).LCMS:C₃₉H₃₇F₂N₇O₅要求:721,实测值:m/z＝722[M+H]⁺。

实施例161.3-(4-(4-((2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(16)

通过类似于实施例91的方法，由3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(18.0mg,0.05mmol)和2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(25.0mg,0.06mmol)为起始物料，制得3-(4-(4-((2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.0103g,25.0％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.65(s,1H),11.31(s,1H),11.10(s,1H),9.17(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.95-6.88(m,2H),6.57(s,1H),5.37(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.67-3.57(m,5H),3.50-3.46(m,1H),3.22-2.98(m,7H),2.96-2.58(m,5H),2.23-2.13(m,3H),2.09-1.74(m,8H),1.57-1.35(m,5H),1.33-1.12(m,2H).LCMS:C₄₄H₄₉F₂N₉O4要求:805,实测值:m/z＝806[M+H]⁺。

实施例162.(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(17)

通过类似于实施例91的方法，以3-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(30.0mg,0.10mmol)和(2S)-N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(46.9mg,0.10mmol)为起始物料，制得(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0266g,34.6％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.72(s,1H),11.46(s,1H),10.82(s,1H),9.16(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.31(s,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.86-6.75(m,1H),6.64(s,1H),4.31-4.24(m,2H),3.74(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),3.42(t,J＝11.7Hz,2H),3.22(s,3H),3.18-2.74(m,12H),2.74-2.58(m,3H),2.22-2.14(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.83-1.67(m,3H),1.42-1.35(m,4H),1.28-1.13(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS:C₄₁H₄₉F₂N₉O₃要求:753,实测值:m/z＝754[M+H]⁺。

实施例163.(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(18)

通过类似于实施例91的方法，以1-{6-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(30.0mg,0.10mmol)和(2S)-N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(46.9mg,0.10mmol)为起始物料，制得(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0250g,32.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.73(s,1H),11.47(s,1H),10.35(s,1H),9.22(s,1H),8.08-8.02(m,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.32(s,1H),6.96-6.86(m,2H),6.65(s,1H),4.29(d,J＝13.3Hz,2H),3.70(t,J＝6.7Hz,2H),3.53-3.25(m,3H),3.22(s,3H),3.19-2.74(m,12H),2.74-2.59(m,3H),2.07-2.04(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.83-1.67(m,3H),1.45-1.32(m,4H),1.22-1.18(m,2H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS:C₄₀H₄₈F₂N₁₀O₃要求:754,实测值:m/z＝755[M+H]⁺。

实施例164.3-(6-(4-((2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(19)

通过类似于实施例91的方法，以3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(18.7mg,0.06mmol)和2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(22.0mg,0.05mmol)为起始物料，制得3-(6-(4-((2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0149g,33.4％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.65(s,1H),11.30(s,1H),10.85(s,1H),9.16(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.59(d,J＝17.2Hz,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),3.79(s,1H),3.62-3.56(m,2H),3.48-3.44(m,1H),3.17-2.97(m,7H),2.97-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.22-2.12(m,5H),2.02-1.95(m,1H),1.89-1.80(m,5H),1.40(s,3H),1.27-1.23(m,3H).LCMS:C₄₁H₄₆F₂N₈O₃要求:736,实测值:m/z＝737[M+H]⁺。

实施例165.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(20)

步骤1：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(HCB52b)

将2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(765mg,3.84mmol)、5-溴-2-氟吡啶(0.40mL,676mg,3.84mmol)和碳酸钾(1.06g,7.68mmol)在DMF(10.00mL)中搅拌过夜。混合物在50℃下加热6小时。混合物在室温下搅拌5天，用乙酸乙酯转移至分液漏斗中，然后用两份水洗。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗残余物在40g柱上通过快速色谱法(用0至20％乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱)纯化，得到2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(0.655g,48.0％)。LCMS:C₁₆H₂₃BrN₂O₂要求:355,实测值:m/z＝356[M+H]⁺。

将2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(495mg,1.48mmol)、2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(525mg,1.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(171mg,0.15mmol)和碳酸钾(408mg,2.96mmol)的水(1.00mL)和THF(3.00mL)溶液在120℃下微波加热40分钟。用移液管除去水层。将有机层浓缩，然后在40g柱上通过快速色谱法(用0至35％乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱)纯化，得到2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(0.303g,36.2％)。LCMS:C₃₅H₃₉N₃O₄要求:565,实测值:m/z＝566[M+H]⁺。

将2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(303mg,0.54mmol)悬浮于EtOH(9.00mL)。加入THF(4mL)以及10％ Pd/C(303mg)。混合物在H₂气球下搅拌2小时。将混合物用THF(100mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，粗残余物通过24g柱上的快速色谱法(用0至10％MeOH:DCM梯度洗脱)纯化，得到2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(0.152g,73.2％)。LCMS:C₂₁H₂₉N₃O₄要求:387,实测值:m/z＝388[M+H]⁺。

步骤5：N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(20a)

将2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(28.9mg,0.07mmol)的DMF(2.00mL)溶液加入到2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸酸(23.2mg,0.07mmol)、HATU(26.6mg,0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.04g,0.28mmol)的DMF(2.00mL)混合物中。搅拌过夜后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层浓缩，粗残余物通过制备型TLC纯化，用5％ MeOH:DCM洗脱，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.0428g,84.2％)。LCMS:C₄₀H₄₅F₂N₇O₄要求:725,实测值:m/z＝726[M+H]⁺。

步骤6：N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(20)

将N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(42.8mg,0.06mmol)和对甲苯磺酸盐水合物(0.02mL,22.4mg,0.12mmol)的EtOH(2.00mL)溶液于50℃搅拌1小时。将混合物用水稀释，然后用10％ MeOH:DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，粗残余物通过制备型TLC纯化，用10％MeOH:DCM洗脱，得到N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.0227g,59.4％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.67(s,1H),11.43(s,1H),10.79(s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.23(s,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(s,1H),4.17(d,J＝12.8Hz,2H),3.69(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.56(d,J＝3.5Hz,1H),3.21(s,3H),3.17-2.96(m,3H),2.87-2.80(m,1H),2.79-2.58(m,3H),2.20-2.08(m,1H),2.04-1.91(m,4H),1.86(dd,J＝15.1,6.9Hz,1H),1.65(d,J＝12.7Hz,2H),1.39(s,3H),0.98-0.92(m,2H).LCMS:C₃₅H₃₇F₂N₇O₃要求:641,实测值:m/z＝642[M+H]⁺。

实施例166.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺(21)

通过类似于实施例101的方法，以3-(哌啶-4-基)丙酸叔丁酯(400mg,1.88mmol)和5-溴-2-氟吡啶(0.330g,1.88mmol)为起始物料，制得N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺(0.0237g,68.4％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.70(s,1H),11.43(s,1H),10.89(s,1H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.13(s,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.64(s,1H),4.10(d,J＝13.1Hz,2H),3.84(d,J＝12.5Hz,1H),3.20(s,3H),3.18-2.99(m,3H),2.98-2.80(m,3H),2.75-2.46(m,2H),2.27-2.20(m,1H),2.08(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.92(m,1H),1.87(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),1.57(d,J＝13.0Hz,2H),1.49-1.41(m,3H),1.40(s,3H),1.04-0.98(m,2H).LCMS:C₃₆H₃₉F₂N₇O₃要求:655,实测值:m/z＝656[M+H]⁺。

实施例167.3-(6-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(22)

通过类似于实施例91的方法，以2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(20.60mg,0.05mmol)和1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(21.1mg,0.07mmol)为起始物料，制得3-(6-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0221g,44.0％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.51(s,1H),11.28(s,1H),10.83(s,1H),8.94(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),3.75(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.60(d,J＝11.7Hz,2H),3.48(s,1H),3.13-3.04(m,4H),2.86(t,J＝12.3Hz,2H),2.75-2.64(m,3H),2.42(s,2H),2.25-2.08(m,5H),2.03-1.95(m,1H),1.87-1.80(m,4H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.35-1.16(m,3H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₁H₅₀N₈O₃要求:702,实测值:m/z＝703[M+H]⁺。

实施例168.(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(23)

通过类似于实施例91的方法，以3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(25.0mg,0.08mmol)和(2S)-N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(38.9mg,0.08mmol)为起始物料，制得(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0307g,47.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.72(s,1H),11.45(s,1H),10.89(s,1H),8.97(s,1H),8.03(d,J＝5.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),6.96-6.92(m,1H),6.78(s,1H),6.65(s,1H),6.55-6.51(m,1H),4.29-4.25(m,2H),3.82-3.75(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.23(s,3H),3.17-2.73(m,14H),2.72-2.56(m,2H),2.32-2.12(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.77(s,3H),1.42-1.38(m,4H),1.30-1.00(m,5H).LCMS:C₄₁H₄₉F₂N₉O₃要求:753,实测值:m/z＝754[M+H]⁺。

实施例169.3-(6-(4-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(24)

步骤1：2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(BBX₁₂)

将2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯(31.00mg,0.05mmol)在DCM(1.50mL)和TFA(0.50mL)中搅拌10分钟。将混合物减压浓缩，得到2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(26.8mg,100％)。LCMS:C₃₀H₃₅F₂N₅O要求:535,实测值:m/z＝536[M+H]⁺。

步骤2：(3RS)-3-{6-[4-(2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(25a)

向2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(26.8mg,0.05mmol)的DCM(1.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.04g,0.30mmol)，随后加入1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(15.8mg,0.05mmol)，然后加入HATU(19.01mg,0.05mmol)和DMF(1.00mL)。搅拌过夜后，加入水，混合物用10％ MeOH:DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，粗残余物通过制备型TLC纯化，用20％ MeOH:DCM洗脱，得到(3RS)-3-{6-[4-(2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(0.0145g,34.7％)。LCMS:C₄₆H₅₂F₂N₈O₅要求:834,实测值:m/z＝835[M+H]⁺。

步骤2：3-(6-(4-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(24)

将(3RS)-3-{6-[4-(2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(14.5mg,0.02mmol)和对甲苯磺酸盐水合物(6.6mg,0.03mmol)的EtOH(2.00mL)溶液在90℃加热器中加热20分钟。然后将混合物冷却并加入碳酸氢钠水溶液稀释。混合物用DCM萃取，然后用10％ MeOH:DCM萃取。将合并的有机层浓缩，粗残余物通过制备型TLC纯化，用10％ MeOH:DCM洗脱，得到3-(6-(4-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0046g,35.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.62(s,1H),11.25(s,1H),10.88(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.57(s,1H),4.32-4.22(m,3H),4.04(d,J＝13.7Hz,1H),3.88(t,J＝6.9Hz,2H),3.30(t,J＝12.4Hz,1H),3.21-2.95(m,5H),2.94-2.80(m,2H),2.75-2.64(m,1H),2.32-2.08(m,3H),2.03-1.97(m,1H),1.86(dd,J＝14.9,7.1Hz,1H),1.77-1.74(m,3H),1.66-1.57(m,5H),1.40(s,3H),1.34-1.20(m,2H),0.95-0.83(m,1H).LCMS:C₄₁H₄₄F₂N₈O₄要求:750,实测值:m/z＝751[M+H]⁺。

实施例170.3-(6-(4-(2-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(25)

步骤1：3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB54)

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(43.4mg,0.21mmol)、4-哌啶乙醇(26.9mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.05g,0.42mmol)的DMSO(1.00mL)混合物在100℃的加热器中加热两天。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层浓缩，粗残余物在5％ MeOH:DCM中经制备型TLC纯化，得到3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0149g,22.5％)。LCMS:C₁₇H₂₃N₃O₃要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

步骤2：3-(6-(4-(2-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(25)

通过类似于实施例91的方法，由3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(14.9mg,0.05mmol)和2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(22.6mg,0.05mmol)作为起始物料，制得3-(6-(4-(2-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0126g,93.7％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.64(s,1H),11.31(s,1H),10.82(s,1H),9.13(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.58-6.52(m,1H),4.29(d,J＝12.8Hz,2H),3.88(s,2H),3.74(dd,J＝12.3,4.9Hz,1H),3.60-3.56(m,1H),3.30(s,2H),3.23-2.93(m,4H),2.90-2.61(m,4H),2.20-2.16(m,2H),2.10-1.93(m,2H),1.87-1.83(m,3H),1.80-1.72(m,2H),1.70-1.52(m,4H),1.40(s,3H),1.33-1.10(m,4H).LCMS:C₄₂H₄₈F₂N₈O₃要求:750,实测值:m/z＝751[M+H]⁺。

实施例171.3-{5-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]-1-氧代-3H-异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮(26)

步骤1：将1-(叔丁氧基羰基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]吲哚-6-甲酸(46.00mg,0.09mmol)和[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟硫酸盐(34.32mg,0.09mmol)溶于DMF(0.5mL)，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(63.06uL,46.67mg,0.36mmol)。将混合物搅拌5分钟后，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.81mg,0.09mmol)的DMF(0.25mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物溶于EtOAc(30mL)并用水洗两次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到3-[1-(叔丁氧基羰基)-6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基]吲哚-2-基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(61mg,未经纯化)。LCMS:C₃₇H₅₁N₅O₇要求:677.4,实测值:m/z＝678.8[M+H]⁺。

步骤2：向3-[1-(叔丁氧基羰基)-6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基]吲哚-2-基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(61mg,0.09mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入1M NaOH(2.00mL,2.00mmol)，将溶液在90℃下加热1小时。LCMS表明反应完成。将反应液在冰浴中冷却并加入1N HCl以调节pH至4～5。除去EtOH后，沉淀出白色固体。水层用EtOAc(30mL x 2)萃取，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39mg,91％)。LCMS:C₂₇H₃₅N₅O₃要求:477.3,实测值:m/z＝478.6[M+H]⁺。

步骤3：将4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39mg,0.08mmol)溶于DCM(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)。反应物搅拌30分钟，然后减压浓缩，得到6,6-二甲基-3-[6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-1,4,5,7-四氢吲唑(30mg,97％)。LCMS:C₂₂H₂₇N₅O要求:377.2,实测值:m/z＝378.5[M+H]⁺。

步骤4：向1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(18.40mg,0.05mmol)的DMSO(0.4mL)溶液中加入6,6-二甲基-3-[6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-1,4,5,7-四氢吲唑三氟乙酸盐(25.45mg,0.05mmol)和三乙胺(10.5mg,0.1mmol)，将反应物搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(109.73mg,0.52mmol,粉末)，将反应搅拌20分钟。LCMS表明反应完成。将水(0.5mL)加入到反应混合物中，然后反应混合物通过制备型HPLC纯化，用含有0.01％ TFA的乙腈和含有0.01％ TFA的水洗脱(5％至95％梯度洗脱)，得到3-{5-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]-1-氧代-3H-异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮(11.4mg,29％)。LCMS:C₄₁H₄₈N₈O₄要求:716.4,实测值:m/z＝717.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.54(s,1H),10.95(s,1H),9.53(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝9.4Hz,2H),7.21(s,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,3H),7.01(s,1H),6.66(s,1H),5.06(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.33(d,J＝16.8Hz,1H),4.21(d,J＝16.8Hz,1H),4.04(s,1H),3.93(d,J＝12.7Hz,2H),3.13(d,J＝13.2Hz,4H),2.97-2.82(m,3H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(t,J＝16.2Hz,1H),2.38(td,J＝14.4,13.8,9.5Hz,1H),2.09(d,J＝11.8Hz,1H),1.97(dt,J＝11.6,5.9Hz,1H),1.84(d,J＝12.5Hz,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.48(t,J＝6.8Hz,1H),1.33(d,J＝12.2Hz,1H),1.25(s,4H),1.18(t,J＝7.0Hz,2H),1.02(s,6H),0.86(t,J＝6.7Hz,1H)。

实施例172.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(27)

采用一般方法1，用3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸(20mg,0.051mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(15mg,0.034mmol)，得到所需产物(14mg,0.018mmol,51％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.95(s,1H),11.09(d,J＝4.0Hz,1H),10.17(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.38-7.27(m,5H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝7.1,2.8Hz,1H),6.58(q,J＝5.7Hz,1H),5.63(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),5.04(dt,J＝11.1,5.1Hz,1H),4.13(dt,J＝44.1,8.4Hz,1H),3.85(t,J＝8.0Hz,1H),3.78(q,J＝6.5,4.0Hz,1H),3.62(td,J＝6.4,3.0Hz,2H),3.60-3.48(m,3H),3.46(d,J＝4.0Hz,2H),3.09-2.98(m,3H),2.92-2.77(m,1H),2.27(qd,J＝16.2,15.7,6.7Hz,2H),1.99(td,J＝9.0,8.3,4.9Hz,1H),1.76(dd,J＝15.3,6.2Hz,1H),1.34(s,3H).LCMS:C₄₁H₄₁F₂N₉O₇要求:810,实测值:m/z＝810[M+H]⁺。

实施例173.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(28)

采用一般方法1，用3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(16mg,0.034mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(15mg,0.034mmol)，得到所需产物(8.1mg,0.0090mmol,26％)。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ8.03(dt,J＝5.1,2.7Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.49(dddd,J＝8.5,7.3,6.0,2.0Hz,1H),7.40-7.26(m,6H),7.06-6.98(m,2H),5.54(dtd,J＝11.3,5.4,3.2Hz,1H),5.02(dddd,J＝9.7,5.5,4.1,2.1Hz,1H),4.88(s,4H),4.80(s,1H),4.34(t,J＝8.3Hz,1H),4.24(t,J＝8.6Hz,0H),4.10-3.99(m,1H),3.95(td,J＝9.8,8.3,3.7Hz,1H),3.79-3.51(m,18H),3.44(dt,J＝8.2,5.3Hz,2H),3.17-3.01(m,4H),2.87-2.61(m,4H),2.31(tt,J＝11.1,4.1Hz,2H),2.11-2.01(m,1H),1.63(dd,J＝14.9,6.8Hz,1H),1.37(s,3H),1.28(s,6H).LCMS:C₄₅H₄₉F₂N₉O₉要求:898,实测值:m/z＝898[M+H]⁺。

实施例174.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(29)

采用一般方法1，用1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧十八烷-18-酸(16mg,0.034mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(15mg,0.034mmol)，得到所需产物(8.1mg,0.0090mmol,26％)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.40(m,1H),7.40-7.28(m,4H),7.08-6.98(m,2H),5.56(dd,J＝10.8,3.7Hz,1H),5.03(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),4.39-4.26(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.96(d,J＝7.2Hz,1H),3.80-3.64(m,4H),3.64-3.51(m,15H),3.46(dt,J＝5.5,2.7Hz,1H),3.18-3.02(m,3H),2.87-2.63(m,3H),2.40-2.29(m,2H),2.11-2.05(m,1H),1.64(dd,J＝14.6,6.6Hz,1H),1.37(s,3H).LCMS:C₄₉H₅₇F₂N₉O₁₁要求:986,实测值:m/z＝987[M+H]⁺。

实施例175.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(30)

采用一般方法1，用1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酸(24mg,0.034mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(15mg,0.034mmol)，得到所需产物(2.6mg,0.0023mmol,6.8％)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.7,7.1,1.7Hz,1H),7.39-7.29(m,4H),7.10-7.01(m,2H),5.56(dd,J＝10.8,3.8Hz,1H),5.03(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.88(s,1H),4.80(s,1H),4.32(dt,J＝49.2,8.6Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.98(s,1H),3.80-3.66(m,4H),3.64-3.51(m,25H),3.47(td,J＝5.2,2.8Hz,2H),3.34(p,J＝1.7Hz,1H),3.26(p,J＝1.6Hz,1H),3.10(dt,J＝38.8,17.4Hz,3H),2.89-2.64(m,3H),2.34(dtd,J＝8.6,6.1,3.4Hz,2H),2.08(ddd,J＝13.0,5.4,2.8Hz,1H),1.68-1.55(m,2H),1.37(d,J＝2.1Hz,3H),1.28(s,9H),0.88(q,J＝9.7,8.2Hz,3H).LCMS:C₅₅H₆₉F₂N₉O₁₄要求:1118,实测值:m/z＝1119[M+H]⁺。

实施例176.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(31)

采用一般方法2，用17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基4-甲基苯磺酸酯(16mg,0.023mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(10mg,0.023mmol)，得到所需产物(2.5mg,0.0026mmol,11％)。H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.02(s,1H),7.65(s,1H),7.52(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.37-7.26(m,5H),7.05(dd,J＝13.8,7.8Hz,2H),5.55(d,J＝10.4Hz,1H),5.03(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.88(s,1H),4.80(s,1H),3.69(t,J＝5.3Hz,2H),3.62(q,J＝1.4Hz,4H),3.60-3.51(m,9H),3.48(dt,J＝10.6,5.2Hz,3H),3.34(s,3H),3.26(p,J＝1.7Hz,1H),3.18-3.01(m,4H),2.87-2.64(m,6H),2.12-2.04(m,2H),1.64(dd,J＝15.2,7.2Hz,2H),1.37(d,J＝2.2Hz,3H),1.28(s,1H).LCMS:C₄₈H₅₇F₂N₉O₁₀要求:958,实测值:m/z＝959[M+H]⁺。

实施例177.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(32)

采用一般方法1，用5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酸(16mg,0.050mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(20mg,0.050mmol)，得到所需产物(19mg,0.02mmol,54％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.95(s,1H),10.98(s,1H),10.17(d,J＝4.5Hz,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(td,J＝4.1,2.0Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.40-7.31(m,4H),7.34-7.27(m,1H),5.68-5.63(m,1H),5.13(d,J＝13.4Hz,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.1Hz,1H),4.12(dt,J＝41.1,8.2Hz,1H),3.88-3.81(m,1H),3.76(dt,J＝16.7,8.5Hz,1H),3.53(ddd,J＝25.5,9.4,5.7Hz,1H),3.04(s,2H),3.00(s,1H),2.96-2.87(m,1H),2.81(d,J＝17.5Hz,1H),2.66-2.60(m,3H),2.58(s,1H),2.41(td,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.04(ddt,J＝16.0,10.7,5.6Hz,4H),1.80-1.74(m,1H),1.58(s,2H),1.53-1.46(m,2H),1.34(s,3H).LCMS:C₄₁H₄₂F₂N₈O₅要求:765,实测值:m/z＝788[M+Na]⁺。

实施例178.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(33)

采用一般方法4，用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(12mg,0.030mmol)处理(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(15mg,0.030mmol)，得到所需产物(14mg,0.02mmol,53％))。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ9.86(s,1H),8.90(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,6.4Hz,2H),7.35(s,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),4.93(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),3.51(dt,J＝33.2,10.6Hz,2H),3.38(q,J＝8.8,8.4Hz,1H),3.34-3.29(m,1H),3.24(s,3H),3.15(t,J＝8.7Hz,1H),2.72(dddd,J＝21.8,18.0,13.2,4.6Hz,4H),2.63(s,2H),2.45(s,3H),1.76(dt,J＝15.7,8.0Hz,1H),1.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(s,6H).LCMS:C₄₃H₅₁N₉O₅要求:774,实测值:m/z＝775[M+H]⁺。

实施例179.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(34)

采用一般方法5，用1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(20mg,0.050mmol)处理(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(20mg,0.050mmol)，得到所需产物(9.4mg,0.01mmol,24％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.55(s,1H),11.39(s,1H),11.07(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(s,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(s,1H),5.06(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.80(s,2H),3.38(s,5H),3.25(d,J＝6.8Hz,1H),3.18(s,4H),3.10(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.72-2.53(m,4H),2.41(s,3H),2.21(s,3H),2.05-1.97(m,1H),1.69(s,2H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.22(d,J＝15.8Hz,2H),1.01(d,J＝7.7Hz,9H).LCMS:C₄₇H₅₆N₁₀O₆要求:857,实测值:m/z＝858[M+H]⁺。

实施例180.N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(35)

采用一般方法6，用1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(30mg,0.070mmol)处理2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(20mg,0.070mmol)，得到所需产物(9.4mg,0.01mmol,17％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ9.81(s,1H),8.87(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.20(m,2H),7.08(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),4.91(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.70(d,J＝13.0Hz,2H),3.24(s,3H),3.16(d,J＝24.6Hz,5H),3.06(d,J＝9.2Hz,3H),2.71(tdd,J＝22.8,12.8,8.3Hz,5H),2.45(s,2H),1.70-1.60(m,4H),1.21(d,J＝10.5Hz,2H),1.04(s,5H).LCMS:C₄₀H₄₄N₈O₅要求:717,实测值:m/z＝718[M+H]⁺。

实施例181.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-(1-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-l,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(36)

采用一般方法7，用1-(1-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(23mg,0.060mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(26mg,0.060mmol)，得到所需产物(4.9mg,0.01mmol,10％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ10.99(s,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),8.66(s,1H),7.99(s,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(t,J＝2.8Hz,3H),7.04(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),5.51(d,J＝10.4Hz,1H),5.45(s,1H),4.40(d,J＝6.1Hz,1H),4.16(t,J＝8.4Hz,0H),4.07(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),4.01-3.84(m,3H),3.75-3.59(m,2H),3.19-3.03(m,3H),2.82-2.61(m,4H),2.32-2.24(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.66(dd,J＝14.7,6.9Hz,1H),1.37(s,3H),1.27(s,1H).LCMS:C₄₂H₄₇F₂N₁₁O₄要求:808,实测值:m/z＝809[M+H]⁺。

实施例182.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-(1-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(37)

采用一般方法9，用1-(1-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(8.6mg,0.020mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(9mg,0.020mmol)，得到所需产物(4.7mg,0.01mmol,26％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ10.99(s,1H),8.86(d,J＝4.4Hz,1H),8.75(s,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.39-7.30(m,5H),7.28(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.51(d,J＝10.3Hz,1H),5.45(s,2H),4.72(ddd,J＝13.0,7.8,5.3Hz,1H),4.15(t,J＝8.4Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.71(tdd,J＝16.7,11.6,5.6Hz,4H),3.60(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H),3.39(d,J＝8.9Hz,2H),3.20-2.96(m,8H),2.81-2.61(m,3H),2.27(dddd,J＝17.7,12.6,6.8,3.7Hz,2H),1.74(dt,J＝11.7,4.1Hz,2H),1.70-1.62(m,1H),1.37(s,3H),1.28(d,J＝5.8Hz,7H),0.88(q,J＝5.7,5.1Hz,1H).LCMS:C₄₃H₄₇F₂N₁₁O₅要求:836,实测值:m/z＝837[M+H]⁺。

实施例183.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(38)

采用一般方法14，用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(40mg,0.090mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(40mg,0.090mmol)，得到所需产物(5.7mg,0.01mmol,7.4％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.90-8.84(m,2H),8.02(d,J＝3.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.44-7.33(m,6H),7.30(s,1H),5.55(d,J＝10.7Hz,1H),4.95(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),4.26(dt,J＝51.7,8.5Hz,1H),3.94(td,J＝25.2,24.5,8.1Hz,4H),3.20-3.02(m,5H),2.71(dddd,J＝31.0,26.6,12.7,6.5Hz,4H),2.13-2.06(m,1H),1.77(d,J＝23.0Hz,4H),1.66(dd,J＝15.1,7.2Hz,1H),1.37(s,3H).LCMS:C₄₂H₄₁F₂N₉O₆要求:806,实测值:m/z＝807[M+H]⁺。

实施例184.(4aS,5aR)-N-(1-(1-(1-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(39)

采用一般方法1，用1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸(5mg,0.010mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(4mg,0.010mmol)，得到所需产物(3.6mg,0.045mmol,37％)。LCMS:C₄₀H₄₄F₂N₁₀O₆要求:799,实测值:m/z＝800[M+H]⁺。

实施例185.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(40)

采用一般方法1，用1-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(61mg,0.17mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(75mg,0.17mmol)，得到所需产物(41mg,0.05mmol,29％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.85(d,J＝7.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.01(d,J＝6.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(t,J＝5.2Hz,4H),7.32(d,J＝10.2Hz,2H),5.54(d,J＝10.8Hz,1H),4.72(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),4.30(t,J＝8.3Hz,1H),4.20(t,J＝8.5Hz,1H),3.99(q,J＝9.2,7.9Hz,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,3H),3.71(dd,J＝20.9,12.4Hz,1H),3.60(dd,J＝9.5,5.6Hz,1H),3.16(d,J＝17.6Hz,1H),3.12-3.05(m,2H),2.93(t,J＝11.7Hz,2H),2.81-2.61(m,3H),2.51(s,1H),2.12(dd,J＝13.0,4.7Hz,1H),1.82-1.61(m,5H),1.37(s,3H).LCMS:C₄₀H₄₂F₂N₁₀O₅要求:781,实测值:m/z＝782[M+H]⁺。

实施例186.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吗啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(41)

采用一般方法3，用(2S)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吗啉-2-甲醛(17mg,0.05mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(20mg,0.05mmol)，得到所需产物(5mg,0.01mmol,13％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.89(d,J＝10.1Hz,2H),7.99(d,J＝54.5Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.36(dd,J＝39.9,11.8Hz,5H),7.17(s,1H),5.05-4.91(m,2H),4.29-3.61(m,6H),3.40-2.91(m,6H),2.73(dq,J＝32.6,12.9,9.6Hz,5H),1.66(s,2H),1.36(s,3H).LCMS:C₄₁H₄₁F₂N₉O₆要求:794,实测值:m/z＝795[M+H]⁺。

实施例187.(4aS,5aR)-N-(1-((1-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(42)

采用一般方法1，用l-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(30mg,0.070mmol)处理(4aS,5aR)-N-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(24mg,0.07mmol)，得到所需产物(17mg,0.02mmol,31％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.98(s,1H),11.08(s,1H),10.81(d,J＝43.7Hz,1H),10.19(d,J＝4.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.42-7.25(m,6H),5.66(dd,J＝16.7,7.5Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.15(d,J＝19.1Hz,6H),3.99-3.35(m,3H),3.19-2.77(m,5H),2.66-2.53(m,1H),2.01(d,J＝15.7Hz,2H),1.81-1.71(m,1H),1.37(d,J＝26.1Hz,5H).LCMS:C₃₉H₄₂F₂N₁₀O₆要求:785,实测值:m/z＝786[M+H]⁺。

实施例188.(4aS,5aR)-N-(1-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(43)

采用一般方法1，用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5处理-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(12mg,0.03mmol)处理(4aS,5aR)-N-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(12mg,0.03mmol)，得到所需产物(4.3mg,0.01mmol,17％)。LCMS:C₃₄H₃₃F₂N₉O₆要求:702,实测值:m/z＝703[M+H]⁺。

实施例189.(4aS,5aR)-N-(1-((1-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(44)

采用一般方法3，用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(38mg,0.11mmol)处理(4aS,5aR)-N-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(39mg,0.11mmol)，得到所需产物(11mg,0.01mmol,13％)。LCMS:C₃₅H₃₇F₂N₉O₅要求:702,实测值:m/z＝703[M+H]⁺。

实施例190.(S)-6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)烟酰胺

采用一般方法8，用(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)烟酰胺(24mg,0.07mmol)处理(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(25mg,0.07mmol)，得到所需产物(6.1mg,0.01mmol,12％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.54(s,1H),10.86(d,J＝4.0Hz,2H),9.42(s,1H),8.71(dd,J＝8.3,4.2Hz,2H),8.33(dd,J＝16.4,2.9Hz,2H),7.87(t,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(ddd,J＝21.1,9.1,2.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.83(d,J＝5.4Hz,1H),4.75(ddd,J＝13.1,7.9,5.3Hz,2H),3.99(t,J＝13.9Hz,3H),3.12(s,4H),2.87(dt,J＝42.7,13.0Hz,4H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(s,2H),2.43(s,2H),2.18(qd,J＝12.8,4.1Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.83(dd,J＝22.9,12.8Hz,4H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.48-1.28(m,3H),1.02(s,6H).LCMS:C₃₉H₄₇N₉O₄要求:706,实测值:m/z＝707[M+H]⁺。

实施例191.(S)-3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(46)

采用一般方法8，用(S)-1-(1-(2,6-二氧代哌啶丁-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛(30mg,0.08mmol)处理(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(30mg,0.08mmol)，得到所需产物(8.6mg,0.01mmol,13％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.53(s,1H),11.09(s,1H),9.44(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(t,J＝8.0Hz,2H),6.65(s,1H),5.35(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.15(s,6H),2.94-2.84(m,1H),2.77-2.58(m,6H),2.42(s,2H),1.98(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),1.87(d,J＝12.4Hz,2H),1.58(t,J＝6.5Hz,2H),1.48(t,J＝12.4Hz,2H),1.01(s,6H).LCMS:C₄₁H₄₉N₉O₄要求:732,实测值:m/z＝733[M+H]⁺。

实施例192.3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(47)

采用一般方法8，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(99mg,0.33mmol)处理(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(103mg,0.27mmol)，得到所需产物(141mg,0.21mmol,76％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.23(s,1H),10.07(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.73-6.70(m,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),4.29(d,J＝12.7Hz,2H),3.68(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.89-2.79(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.44(s,2H),2.25(qt,J＝14.7,7.7Hz,3H),1.85(d,J＝13.0Hz,2H),1.77(s,1H),1.65(t,J＝6.3Hz,2H),1.24(d,J＝11.9Hz,4H),1.05(s,6H).LCMS:C₃₈H₄₆N₈O₃要求:663,实测值:m/z＝664[M+H]⁺。

实施例193.(R)-3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(48)

采用一般方法8，用(R)-1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛(30mg,0.08mmol)处理(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(30mg,0.08mmol)，得到所需产物(9.2mg,0.01mmol,16％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.54(s,1H),11.10(s,1H),9.46(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.91(t,J＝7.9Hz,2H),6.66(s,1H),5.37(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.18(d,J＝10.3Hz,6H),2.90(q,J＝9.6,5.6Hz,1H),2.79-2.59(m,5H),2.44(s,2H),2.03-1.96(m,2H),1.88(d,J＝12.3Hz,2H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.48(d,J＝11.9Hz,2H),1.03(s,6H).LCMS:C₄₁H₄₉N₉O₄要求:732,实测值:m/z＝733[M+H]⁺。

实施例194.(4aS,5aR)-N-(1-((1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(49)

采用一般方法1，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(16mg,0.06mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(20mg,0.06mmol)，得到所需产物(19mg,0.03mmol,55％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.91(s,1H),8.83(s,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.9,5.6,2.5Hz,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(s,1H),6.72(dt,J＝9.5,2.4Hz,1H),4.39-4.29(m,5H),4.26(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),4.16(t,J＝8.5Hz,1H),4.01(t,J＝9.2Hz,1H),3.93(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),3.82-3.73(m,2H),3.58(ddd,J＝14.6,8.6,6.1Hz,1H),3.21-3.05(m,4H),2.79(dd,J＝17.3,3.5Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.15(dddd,J＝31.0,13.0,9.5,3.9Hz,2H),1.72-1.63(m,1H),1.38(d,J＝2.6Hz,3H).LCMS:C₃₁H₃₃F₂N₉O₄要求:634,实测值:m/z＝635[M+H]⁺。

实施例195.(4aS,5aR)-N-(1-((1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(50)

采用一般方法1，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(24mg,0.07mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(27mg,0.07mmol)，得到所需产物(19mg,0.03mmol,38％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),8.83(d,J＝11.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.59(s,1H),7.17(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),4.31(d,J＝7.0Hz,2H),4.25(t,J＝8.5Hz,1H),4.07-4.00(m,3H),3.95(t,J＝9.2Hz,1H),3.79(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.70(dd,J＝10.0,5.4Hz,1H),3.34-3.24(m,2H),3.18(d,J＝17.6Hz,1H),3.14-3.04(m,3H),2.79(dd,J＝17.3,3.4Hz,1H),2.68(d,J＝3.0Hz,1H),2.62(tt,J＝10.1,4.1Hz,1H),2.27-2.07(m,2H),1.83(d,J＝14.1Hz,2H),1.76-1.63(m,3H),1.37(d,J＝2.5Hz,3H).LCMS:C₃₃H₃₇F₂N₉O₄要求:662,实测值:m/z＝663[M+H]⁺。

实施例196.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(51)

采用一般方法1，以(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(23mg,0.05mmol)为起始物料，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(15mg,0.05mmol)处理，得到所需产物(20mg,0.03mmol,54％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.90(s,1H),8.82(s,1H),8.02(d,J＝4.9Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.63(s,1H),7.41-7.30(m,5H),6.71(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.57-5.51(m,1H),5.45(s,1H),4.42-4.18(m,5H),4.14-4.01(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.77(dp,J＝11.8,6.7,5.9Hz,3H),3.69-3.51(m,2H),3.16(d,J＝17.6Hz,1H),3.12-3.02(m,2H),2.81-2.74(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.17(dtd,J＝13.5,11.7,10.1,5.6Hz,1H),2.14-2.05(m,1H),1.66(dd,J＝15.2,6.9Hz,1H),1.37(s,3H).LCMS:C₃₇H₃₇F₂N₉O₄要求:709,实测值:m/z＝710[M+H]⁺。

实施例197.3-(6-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(52)

采用一般方法8，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(15mg,0.05mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(20mg,0.05mmol)，得到所需产物(16mg,0.02mmol,48％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ10.01(d,J＝30.6Hz,1H),8.87(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.18(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.72(d,J＝3.5Hz,1H),4.10(d,J＝13.5Hz,2H),3.80(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.25-3.06(m,5H),3.00(d,J＝6.8Hz,2H),2.82(dd,J＝16.8,3.3Hz,1H),2.70-2.64(m,2H),2.30-2.05(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.81-1.74(m,1H),1.41(s,5H).LCMS:C₃₈H₄₂F₂N₈O₃要求:696,实测值:m/z＝697[M+H]⁺。

实施例198.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(53)

采用一般方法12，用(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃)处理2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)异吲哚啉-1,3-二酮，得到所需产物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),11.07(s,1H),10.16(s,1H),8.08(s,1H),7.66(t,J＝4.3Hz,2H),7.46-7.11(m,7H),5.65(d,J＝10.0Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.89(d,J＝48.1Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.52(s,3H),3.03(d,J＝20.3Hz,4H),2.85(dd,J＝30.0,15.4Hz,1H),2.74-2.62(m,3H),2.06-1.96(m,1H),1.83-1.64(m,3H),1.54(s,4H),1.35(s,3H),1.24(d,J＝9.5Hz,4H),0.91(dd,J＝48.2,6.7Hz,1H).LCMS:C₄₅H₄₆F₂N₁₀O₆要求:860,实测值:m/z＝861[M+H]⁺。

实施例199.3-(6-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(54)

采用一般方法9，用3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(16mg,0.04mmol)处理2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(17mg,0.05mmol)，得到所需产物(9.3mg,0.01mmol,30％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.40(s,1H),10.91(s,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(s,1H),4.18(d,J＝13.0Hz,2H),3.87(s,1H),3.04(t,J＝64.3Hz,4H),2.68(d,J＝5.4Hz,3H),2.56(d,J＝17.7Hz,1H),2.42(s,2H),2.38-2.19(m,1H),1.97(s,1H),1.79(d,J＝12.9Hz,2H),1.69(s,6H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.31(q,J＝7.4Hz,1H),1.20(s,3H),1.11(dd,J＝25.4,12.0Hz,2H),1.01(s,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,1H).LCMS:C₃₉H₄₇N₇O₃要求:662,实测值:m/z＝663[M+H]⁺。

实施例200.(4aS,5aR)-N-(1-(1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(55)

采用一般方法1，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(15mg,0.05mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(18mg,0.05mmol)，得到所需产物(21mg,0.03mmol,66％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.99(s,1H),10.92(s,1H),10.23(s,1H),8.19(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),6.84(s,1H),5.27(ddd,J＝13.4,8.1,5.3Hz,1H),4.56(t,J＝8.5Hz,1H),4.42-4.32(m,4H),4.24(s,2H),4.15(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),3.69(ddd,J＝14.8,8.7,6.0Hz,1H),3.12-3.00(m,3H),2.82(dd,J＝17.6,3.1Hz,1H),2.74-2.62(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.78(d,J＝12.7Hz,1H),1.35(s,3H).LCMS:C₃₀H₃₁F₂N₉O₄要求:619,实测值:m/z＝620[M+H]⁺。

实施例201.(4aS,5aR)-N-(1-(1-(1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-l,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(56)

采用一般方法1，用1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲酸(16mg,0.05mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(18mg,0.05mmol)，得到所需产物(17mg,0.03mmol,52％)。¹HNMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ10.93(s,1H),10.23(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.36(s,1H),5.25(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),4.49(dd,J＝9.0,5.2Hz,1H),4.29(t,J＝9.1Hz,1H),4.19(d,J＝13.4Hz,2H),4.09(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),3.92(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.27-3.15(m,2H),3.13-3.00(m,3H),2.82(dd,J＝16.9,3.3Hz,1H),2.69(ddt,J＝17.7,12.9,5.2Hz,2H),2.57(dt,J＝20.7,5.5Hz,1H),2.29(qd,J＝13.0,4.4Hz,1H),1.98(ddq,J＝10.4,5.3,2.9Hz,1H),1.87-1.75(m,3H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.35(s,3H).LCMS:C₃₅H₃₈F₂N₁₀O₅要求:716,实测值:m/z＝717[M+H]⁺。

实施例202.(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(57)

采用一般方法3，用1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛(21mg,0.06mmol)处理(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(20mg,0.06mmol)，得到所需产物(14mg,0.02mmol,34％)。¹HNMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ13.01(s,1H),11.08(s,1H),10.29(d,J＝13.4Hz,1H),9.78(s,1H),8.28(d,J＝15.4Hz,1H),7.84(d,J＝5.3Hz,1H),6.98(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(dd,J＝13.9,8.0Hz,2H),5.42-5.31(m,2H),4.69(s,1H),4.65-4.49(m,1H),4.44(d,J＝6.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.34(s,1H),3.20-2.99(m,5H),2.94-2.78(m,2H),2.74-2.58(m,5H),2.02-1.94(m,1H),1.79(t,J＝11.8Hz,4H),1.47(d,J＝12.0Hz,2H),1.35(s,3H).LCMS:C₃₅H₄₀F₂N₁₀O₄要求:702,实测值:m/z＝703[M+H]⁺。

实施例203.3-(6-(1'-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(58)

采用一般方法9，用3-(6-([4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(28mg,0.08mmol)处理2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(29mg,0.09mmol)，得到所需产物(11mg,0.02mmol,22％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.40(s,1H),10.89(s,1H),7.87(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),4.24(d,J＝13.0Hz,2H),3.85(s,1H),3.20-3.13(m,4H),2.67(td,J＝14.0,8.7Hz,3H),2.55(d,J＝14.1Hz,1H),2.42(s,2H),2.25(d,J＝13.3Hz,1H),2.00-1.93(m,1H),1.81(d,J＝11.7Hz,2H),1.72(s,1H),1.57(p,J＝8.0,7.1Hz,6H),1.41(s,1H),1.36-1.10(m,7H),0.94(t,J＝7.3Hz,6H).LCMS:C₃₈H₄₅N₇O₃要求:647,实测值:m/z＝648[M+H]⁺。

实施例204.3-(6-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(59)

采用一般方法9，用3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(29mg,0.08mmol)处理2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(29mg,0.09mmol)，得到所需产物(14mg,0.02mmol,27％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.45(s,1H),10.84(s,1H),9.34(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.02-6.94(m,2H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(d,J＝13.7Hz,2H),3.79(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),3.61(d,J＝11.8Hz,2H),3.21(t,J＝12.7Hz,2H),3.10(dd,J＝18.2,8.2Hz,4H),2.73-2.62(m,3H),2.54(s,1H),2.50-2.44(m,3H),2.42(s,2H),2.19(ddd,J＝25.6,13.9,8.0Hz,2H),2.00-1.93(m,1H),1.77(d,J＝19.2Hz,2H),1.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.22(d,J＝13.4Hz,3H),1.01(s,6H).LCMS:C₃₈H₄₆F₂N₈O₃要求:662,实测值:m/z＝663[M+H]⁺。

实施例205.3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基哌啶-2,6-二酮(60)

用三乙酰氧基硼氢化钠(67.2mg,0.32mmol)处理1-(5-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(50mg,0.16mmol)、DCM(1.60mL)、IPA(1.60mL)和(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(59.85mg,0.16mmol)的混合物。60分钟后，反应物通过硅胶柱色谱法(0-10％ MeOH的DCM溶液，逐步梯度)纯化。通过RP-HPLC(10-95％ MeCN水溶液,含0.1％TFA)再次纯化所需化合物，得到所需产物(15.2mg,14.2％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.23(s,1H),10.07(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.73-6.70(m,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),4.29(d,J＝12.7Hz,2H),3.68(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.89-2.79(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.44(s,2H),2.25(qt,J＝14.7,7.7Hz,3H),1.85(d,J＝13.0Hz,2H),1.77(s,1H),1.65(t,J＝6.3Hz,2H),1.24(d,J＝11.9Hz,4H),1.05(s,6H).LCMS:C₃₉H₄₈N₈O₃要求676.4,实测值:m/z＝677.7[M+H]⁺。

实施例206.3-(6-(6-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(61)

将2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(45mg,0.15mmol)、DMF(0.99mL)、N,N-二异丙基乙胺(127μL,0.09g,0.73mmol)和HATU(61mg,0.16mmol)的混合物用3-(6-(6-(哌啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(58mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(127μL,0.09g,0.73mmol)的DMF(0.99mL)溶液处理。30分钟后，减压浓缩反应物，残余物通过RP-HPLC(10-95％ MeCN水溶液)纯化，得到所需产物(0.035g,35％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.80(s,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,1H),6.62(s,1H),6.37(d,J＝8.5Hz,1H),3.87-3.81(m,3H),3.73(dd,J＝12.6,4.7Hz,1H),3.07-2.79(m,2H),2.78-2.62(m,5H),2.45-2.40(m,3H),2.30(s,1H),2.20-2.12(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.77(s,3H),1.62-1.56(m,2H),1.25(s,1H),1.16-1.05(m,2H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₀H₄₈N₈O₃要求:688.4,实测值:m/z＝689.8[M+H]⁺。

实施例207.3-(6-((1-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(62)

将3-(6-(甲基(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(20mg,0.05mmol)、DMF(0.5mL)的混合物加入到2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(15mg,0.05mmol)、DMF(0.5mL)、N,N-二异丙基乙胺(8.7μL,0.05mmol)和HATU(21mg,0.06mmol)的混合物中，反应物在室温下搅拌30分钟。反应物通过RP-HPLC(10-80％ MeCN水溶液，含0.1％TFA)纯化。使用DCM和饱和Na₂CO₃从级分中提取所需的游离碱。然后将有机层减压浓缩并用MeCN:水冻干，得到所需产物(0.01g,0.01mmol,29％)。¹HNMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.81(s,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.33(d,J＝13.1Hz,2H),3.73(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.98-2.82(m,2H),2.79-2.65(m,6H),2.43(s,2H),2.27(d,J＝6.5Hz,2H),2.19(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.76-1.70(m,4H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(dd,J＝14.1,10.2Hz,2H),1.25(s,1H),1.06(s,2H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690.9,实测值:m/z＝691.8[M+H]⁺。

实施例208.3-(6-(4-(((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(63)

将3-(6-(4-(甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(78.0mg,0.195mmol)、DMF(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(170μL,0.130g,0.976mmol)的混合物加入到2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(60.4mg,0.195mmol)、DMF(0.80mL)、N,N-二异丙基乙胺(170μL,0.130g,0.976mmol)和HATU(81.6mg,0.215mmol)的混合物中，反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物减压浓缩，然后通过RP-HPLC(10-80％ MeCN水溶液，含有0.1％ TFA)纯化。使用DCM和饱和Na₂CO₃从级分中提取所需的游离碱。然后将有机层减压浓缩并用MeCN:水冻干，得到所需产物(0.017g,mmol,12.6％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.81(s,1H),7.94(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.33(d,J＝12.8Hz,2H),3.73(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.75(t,J＝12.5Hz,3H),2.71-2.65(m,3H),2.43(s,2H),2.27(d,J＝6.5Hz,2H),2.19(s,3H),2.18-2.13(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.73(d,J＝11.8Hz,4H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.43-1.33(m,2H),1.11-1.04(m,2H),1.02(s,6H).LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690.4,实测值:m/z＝691.7[M+H]⁺。

实施例209.1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-N-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(64)

将2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(74.81mg,0.24mmol)、DMF(1.45mL)、N,N-二异丙基乙胺(210.61μL,0.16g,1.21mmol)和HATU(91.95mg,0.24mmol)的混合物用N-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(100.00mg,0.24mmol)、N-N-二异丙基乙胺(210.61μL,0.16g,1.21mmol)和DMF(1.45mL)处理。30分钟后，将反应物减压浓缩，残余物通过RP-HPLC(10-95％ MeCN水溶液,含有0.1％TFA)纯化，得到所需产物(0.016g,9.4％)。LCMS:C₄₀H₄₈N₈O₄要求:705,实测值:m/z＝706[M+H]⁺。

实施例210.(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(65)

在室温下，向(2S)-N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(76mg,0.162mmol,1当量)的DCM(3mL)混合物中加入DIEA(84mg,0.648mmol,4当量)和1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]哌啶-4-甲醛(60mg,0.162mmol,1当量)。然后0.5小时后，在0℃下加入NaBH(OAc)₃(68mg,0.324mmol,2当量)。所得混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物用CH₂Cl₂(2×3mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×2mL)洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物用MeCN:H₂O(1:1)洗脱，经反相快速色谱法纯化，得到黄色固体状的所需产物(21.3mg,15.98％)。¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.42(s,1H),11.10(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.06-6.76(m,4H),6.66-6.60(m,1H),5.41-5.29(m,1H),3.61(s,3H),3.26-3.15(m,5H),3.15-2.99(m,5H),2.99-2.79(m,3H),2.77-2.56(m,5H),2.34-2.28(m,5H),2.20-2.14(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.93-1.73(m,3H),1.63-1.57(m,1H),1.39(d,J＝2.4Hz,3H),1.33-1.21(m,2H),1.07-0.99(m,3H).LCMS:C₄₄H₅₂F₂N₁₀O₄要求:822,实测值:m/z＝823[M+H]⁺。

实施例211.5-(4-((4-((S)-1-((2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(66)

在室温下，向(2S)-N[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(136mg,0.290mmol,1当量)的DCM(5mL)混合物中加入DIEA(202μL,1.162mmol,4当量)和N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.290mmol,1当量)。然后0.5小时后在0℃加入NaBH(OAc)₃(123mg,0.581mmol,2当量)。所得混合物在室温下搅拌1小时。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(1×5mL)洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物用MeCN:H₂O(2:1)洗脱，通过反相快速色谱法纯化，得到白色固体状的所需产物(37.0mg,15.99％)。¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂SO)δ12.76(s,1H),11.53(s,1H),10.86(s,1H),9.76(s,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.36-8.29(m,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.34(s,1H),6.98-6.92(m,1H),6.65(s,1H),4.82-4.67(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.51-3.35(m,3H),3.23(s,3H),3.16-2.65(m,13H),2.55(s,1H),2.30-1.94(m,3H),1.92-1.82(m,3H),1.45-0.97(m,9H).LCMS:C₄₂H₅₀F₂N₁₀O₄要求:796,实测值:m/z＝797[M+H]⁺。

实施例212.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(67)

将N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-3-[(3R)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]吡咯烷-3-基]-N-甲基丙酰胺(140mg,0.176mmol,1当量)和HCl(4M二氧六环溶液,8mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。粗产物(60mg)使用以下条件进行制备型HPLC纯化:柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um；流动相A:水(0.1％ FA),流动相B:乙腈；流速:60mL/min；梯度:8分钟内48％B至56％B,56％B；波长:254/220nm，得到所需产物(12mg,9.59％)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂SO)δ11.80(s,1H),10.59(s,1H),9.85(s,1H),7.76-7.60(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.50 7.41(m,1H),7.05-6.92(m,1H),6.92-6.78(m,1H),6.78-6.69(m,1H),6.68-6.55(m,1H),5.11-4.83(m,1H),3.55-3.43(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.32-3.26(m,3H),3.26-3.10(m,3H),3.01-2.85(m,3H),2.79-2.71(m,3H),2.31-2.20(m,3H),1.90-1.74(m,3H),1.68-1.55(m,1H),1.49-1.39(m,3H),1.32-1.25(m,1H).LCMS:C₃₈H₃₇F₂N₇O₅要求:709,实测值:m/z＝710[M+H]⁺。

实施例213.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-((3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(68)

将N-[2-[(4aR,5aS)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-3-[(3S)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]吡咯烷-3-基]-N-甲基丙酰胺(120mg,0.151mmol,1当量)和HCl(4M二氧六环溶液,8mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。粗产物(90mg)使用以下条件进行制备型HPLC纯化:柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um；流动相A:水(0.1％ FA),流动相B:乙腈；流速:60mL/min；梯度:9分钟内从46％B到56％B,56％B；波长:254/220nm，得到所需产物，为黄色固体(21.2mg,18.12％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ7.72-7.61(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.49-7.39(m,1H),7.05-6.92(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.80-6.60(m,2H),5.12-4.98(m,1H),3.55-3.42(m,2H),3.42-3.32(m,1H),3.32-3.21(m,3H),3.21-3.08(m,3H),3.02-2.81(m,3H),2.81-2.70(m,2H),2.28-2.15(m,3H),2.15-2.08(m,3H),1.79-1.69(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.45-1.39(m,3H),1.31-1.28(m,2H).LCMS:C₃₈H₃₇F₂N₇O₅要求:709,实测值:m/z＝710[M+H]⁺。

实施例214.5-(3-(3-((2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(69)

在0℃下，向5-[3-[2-([2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基](甲基)氨基甲酰基)乙基]吡咯烷-1-基]-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.130mmol,1当量)的DCM(8mL)溶液加入TFA(0.8mL)。所得混合物在0℃搅拌6小时。将所得混合物减压浓缩。粗产物(100mg)使用以下条件进行制备型HPLC纯化(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃·H₂O),流动相B:MeCN；流速:60mL/min；梯度:9分钟内40％B至50％B,50％B；波长:254/220nm)，得到所需产物(7.6mg,8.32％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂CO)δ10.65(s,1H),8.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.88-7.77(m,2H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(s,1H),7-6.90(m,1H),6.81(d,J＝6.0Hz,1H),6.73(s,1H),4.88-4.74(m,1H),3.40(m,2H),3.21-3.09(m,3H),2.93-2.77(m,2H),2.75-2.61(m,2H),2.37-2.36(m,1H),2.25-2.20(m,4H),2.08-2.00(m,1H),1.87-1.68(m,4H),1.60-1.47(m,2H),1.43(s,3H),1.28(s,2H).LCMS:C₃₆H₃₈F₂N₈O₄要求:684,实测值:m/z＝685[M+H]⁺。

实施例215.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(70)

将N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-3-[1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]-N-甲基丙酰胺(25mg,0.034mmol,1当量)和HCl(4M二氧六环溶液,3mL)在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩，得到所需产物(2.3mg,4.52％)，为白色固体。MS(ESI)计算值C₃₅H₃₇F₂N₇O₃[M+1]⁺:642.2,实测值,642.2.¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂CO)δ10.83(s,1H),9.58(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.01-6.91(m,1H),6.76-6.69(m,1H),6.42-6.33(m,1H),3.82-3.71(m,1H),3.53(s,2H),3.40-3.29(m,1H),3.26(s,3H),3.24-3.10(m,4H),2.77-2.56(m,3H),2.26-2.14(m,6H),1.84-1.68(m,2H),1.60-1.44(m,1H),1.48-1.40(m,3H),1.30(s,1H).LCMS:C₃₅H₃₇F₂N₇O₃要求:641,实测值:m/z＝642[M+H]⁺。

实施例216.(2r,4r)-N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺(71a)和(2s,4s)-N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺(71b)

步骤1：N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺(71-I):

向6-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(169mg,0.412mmol,1当量)的DMF(3mL)混合物中加入TEA(250mg,2.473mmol,6当量)。所得混合物在氮气氛下于室温搅拌15分钟。向上述混合物中加入2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₁₅)(170mg,0.412mmol,1当量)和T3P(209mg,0.6 59mmol,1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。残余物使用反相柱用ACN/H₂O(2/1)纯化，得到N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺(80mg,24.09％收率)，为棕色固体。MS(ESI)计算值(C₄₄H₄₅F₂N₇O₆)[M+1]⁺,806.3；实测值,806.4。

步骤2：(2r,4r)-N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺(71a)和(2s,4s)-N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-[(3RS)-2,6-二元哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺(71b):

在0℃下，将N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺(71b)(65mg,0.081mmol,1当量)的混合物在HCl/二氧六环(2mL,4M)中搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。粗产物(40mg)通过使用以下条件(柱,Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:10分钟内47B至55B；254/220nm)进行制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的(2r,4r)-N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酰胺(5.6mg,14.0％收率)和黄色固体状的(2s,4s)-N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-6-[2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-N-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺(11.7mg,29.25％收率)。

化合物71a:MS(ESI)计算值(C₃₉H₃₇F₂N₇O₅)[M+1]⁺,722.3；实测值,722.3

化合物71b:MS(ESI)计算值(C₃₉H₃₇F₂N₇O₅)[M+1]⁺,722.3；实测值,722.3

化合物71a:¹H NMR(300MHz,CD₃COCD₃)δ11.9(s,1H),δ10.63(s,1H),9.88(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.76-6.66(m,2H),5.08-4.96(m,1H),3.47-3.37(m,2H),3.35-3.24(m,5H),3.23-3.11(m,4H),3.02-2.87(m,2H),2.83-2.66(m,2H),2.44-2.30(m,2H),2.21-2.09(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.99-1.77(m,2H),1.50-1.39(m,3H),1.31(s,1H)。

化合物71b:¹H NMR(300MHz,CD₃COCD₃)δ11.89(s,1H),10.66(s,1H),9.94(s,1H),7.68-7.55(m,2H),7.38-7.31(m,1H),6.95-6.84(m,2H),6.82-6.71(m,2H),5.12-5.00(m,1H),3.42-3.32(m,4H),3.27(s,3H),3.24-3.06(m,4H),3.05-2.90(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.47-2.34(m,2H),2.24-2.11(m,1H),1.98-1.84(m,4H),1.84-1.77(m,1H),1.50-1.41(m,3H)。

实施例217.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基乙酰胺(72)

将N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-2-[2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基乙酰胺(85mg,0.1mmol,1当量)的HCl(4M二氧六环溶液，5mL)混合物在0℃搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。粗产物(80mg)通过使用以下条件进行制备型HPLC纯化:柱,Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um；流动相A:水(0.1％甲酸),流动相B:MeCN；流速:60L/min；梯度:7分钟内从25B到35B；254/220nm，得到所需产物，为黄色固体(12mg,15.67％)。¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂SO)δ11.45(s,1H),11.06(s,1H),8.21(s,1H),7.65-7.51(m,2H),7.27(s,1H),6.94-6.85(m,2H),6.82-6.72(m,1H),6.62(s,1H),5.10-4.98(m,1H),3.49-3.30(m,3H),3.25-3.18(m,5H),3.17-2.95(m,3H),2.94-2.71(m,4H),2.63-2.51(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.92-1.72(m,3H),1.54-1.45(m,4H),1.38(s,3H).LCMS:C₄₁H₄₂F₂N₈O₅要求764,实测值:m/z＝765[M+H]⁺。

实施例218.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(73)

将N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(20.50mg,0.05mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(32.00uL,0.02g,0.18mmol)的DCM(1.00mL)溶液加入到外消旋-1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲醛(15.50mg,0.05mmol)中，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.16mg,0.09mmol)。30分钟后，用DCM稀释反应物,浓缩，在4g柱上用0至20％ MeOH/DCM梯度洗脱，通过快速色谱法纯化，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-{1-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-N-甲基乙酰胺(0.017g,42.1％)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.42(s,1H),10.78(s,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.20(d,J＝12.7Hz,2H),3.70(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.18(s,3H),3.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.08-2.97(m,2H),2.87-2.61(m,7H),2.14(tt,J＝12.5,6.4Hz,3H),1.96(dd,J＝11.5,5.8Hz,3H),1.86(dd,J＝14.8,7.0Hz,1H),1.68(d,J＝12.6Hz,5H),1.56(d,J＝12.5Hz,2H),1.39(s,3H),0.99(p,J＝12.8Hz,5H).LCMS:C₄₁H₄₈F₂N₈O₃要求:738.4,实测值:m/z＝739.6[M+H]⁺。

实施例219.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(74)

将N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(22.38mg,0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(35.00uL,0.03g,0.20mmol)的DCM(1.00mL)溶液加入到外消旋-1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲醛(15.34mg,0.05mmol)中，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(21.58mg,0.10mmol)。1小时后，用水淬灭反应。将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，在4g柱上用0至20％ MeOH/DCM梯度洗脱，通过快速色谱法纯化，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(0.0032g,6.0％)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.41(s,1H),10.78(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.21(d,J＝12.7Hz,2H),3.70(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.17(s,4H),3.08-2.97(m,2H),2.84(d,J＝17.2Hz,1H),2.76-2.62(m,3H),2.29(s,1H),2.17(dd,J＝12.7,8.5Hz,1H),2.01-1.92(m,1H),1.86(d,J＝9.3Hz,1H),1.67(d,J＝12.5Hz,5H),1.55(br s,3H),1.39(s,3H),1.23(s,1H),1.22-1.14(m,1H),1.08-0.95(m,2H),0.90-0.76(m,1H).LCMS:C₄₀H₄₆F₂N₈O₃要求:724.4,实测值:m/z＝725.6[M+H]⁺。

实施例220.5-(4-((4-(2-((2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(75)

向N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(32.08mg,0.07mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(48.00uL,0.04g,0.28mmol)的DCM(1.50mL)混合物溶液中加入外消旋-N-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺(25.00mg,0.07mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.77mg,0.15mmol)。1小时后，用水淬灭反应。混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，在4g柱上纯化用0至20％ MeOH/DCM梯度洗脱洗脱，通过快速色谱法纯化，得到5-[4-({4-[({2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)甲基]哌啶-1-基[甲基)哌啶-1-基]-N-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺(0.0210g,36.4％)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.67(s,1H),11.42(s,1H),10.83(s,1H),8.68(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(s,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.73(dt,J＝13.1,6.9Hz,1H),4.09(q,J＝5.3Hz,2H),3.89(d,J＝12.6Hz,2H),3.18(s,3H),3.11(d,J＝6.3Hz,1H),3.08-2.98(m,2H),2.89-2.68(m,5H),2.16(qd,J＝12.9,4.3Hz,1H),2.08(d,J＝6.2Hz,1H),2.04-1.97(m,1H),1.95(d,J＝6.5Hz,2H),1.91(s,2H),1.86(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),1.73(d,J＝12.5Hz,4H),1.56(s,2H),1.39(s,3H),1.12(d,J＝12.2Hz,2H),0.97(s,2H).LCMS:C₄₂H₄₉F₂N₉O₄要求:781.4,实测值:m/z＝782.6[M+H]⁺。

实施例221.(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(92)

采用一般方法15，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB64)(26mg,0.088mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(30mg,0.080mmol)，得到标题化合物(16mg,0.024mmol,30％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.96(s,1H),10.77(s,1H),10.12(s,1H),8.01(s,1H),7.64(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),4.09(s,1H),3.73(dd,J＝10.7,4.6Hz,1H),3.67(d,J＝12.0Hz,2H),3.07(d,J＝9.6Hz,2H),3.03(s,1H),2.94(d,J＝10.9Hz,2H),2.83(d,J＝17.1Hz,1H),2.66(d,J＝12.1Hz,2H),2.62(s,1H),2.47(d,J＝21.0Hz,2H),2.21(s,1H),2.17-1.85(m,5H),1.81(d,J＝11.8Hz,3H),1.67(s,1H),1.36(s,3H),1.22(q,J＝12.5,11.3Hz,2H).LCMS:C₃₅H₄₂F₂N₈O₃要求:660,实测值:m/z＝661[M+H]⁺。

实施例222.(4aS,5aR)-N-(1-((3S,4S)-1-((1-(6-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(93)

采用一般方法15，用(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶酰胺(HCB28)(31mg,0.089mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(32mg,0.081mmol)，得到标题化合物(22mg,0.030mmol,36％)。LCMS:C₃₅H₄₁F₃N₁₀O₄要求:722,实测值:m/z＝723[M+H]⁺。

实施例223.(4aS,5aR)-N-(1-((3R,4R)-1-((1-(6-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(94)

采用一般方法15，用(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶酰胺(HCB28)(29mg,0.084mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(30mg,0.076mmol)，得到标题化合物(27mg,0.036mmol,47％)。LCMS:C₃₅H₄₁F₃N₁₀O₄要求:722,实测值:m/z＝723[M+H]⁺。

实施例224.(4aS,5aR)-N-(1-((3S,4S)-1-((1-(4-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(*任意归属)

采用一般方法15，用(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB64)(114mg,0.38mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(150mg,0.38mmol)，得到标题化合物(30mg,0.044mmol,12％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ12.97(s,1H),10.78(s,1H),10.17(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.02-7.05(m,2H),6.90-6.88(m,2H),4.93-4.70(m,1H),4.39-4.20(m,1H),3.74-3.65(m,3H),3.33-3.20(m,1H),3.20-3.12(m,2H),3.10-3.01(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.70-2.60(m,3H),2.48-2.44(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.08-2.02(m,4H),2.01-1.90(m,2H),1.82-1.78(m,3H),1.72-1.62(m,1H),1.38-1.35(m,3H),1.22-1.10(m,2H).LCMS:C₃₅H₄₁F₃N₈O₃要求:678,实测值:m/z＝679[M+H]⁺。

实施例225.(4aS,5aR)-N-(1-((3R,4R)-1-((1-(4-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(96)(*任意归属)

采用一般方法15，用(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB64)(76mg,0.25mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(100mg,0.25mmol)，得到标题化合物(22mg,0.032mmol,13％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ12.97(s,1H),10.77(s,1H),10.16(s,1H),8.09(s,1H),7.71(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.95-6.75(m,2H),4.90-4.73(m,1H),4.39-4.21(m,1H),3.74-3.65(m,3H),3.32-3.28(m,1H),3.13-3.02(m,3H),2.96-2.85(m,2H),2.67-2.60(m,3H),2.50-2.44(m,1H),2.35-2.29(m,2H),2.20-1.97(m,6H),1.98-1.80(m,3H),1.78-1.60(m,1H),1.36(s,3H),1.32-1.20(m,2H).LCMS:C₃₅H₄₁F₃N₈O₃要求:678,实测值:m/z＝679[M+H]⁺。

实施例226.(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烷f]吲唑-3-甲酰胺(97)

采用一般方法15，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-甲醛(26mg,0.088mmol)处理处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(30mg,0.080mmol)，得到标题化合物(35mg,0.051mmol,64％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.97(s,1H),10.78(s,1H),10.12(s,1H),8.02(s,1H),7.64(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(p,J＝7.9Hz,1H),3.74(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.47(dt,J＝13.1,4.2Hz,2H),3.07(d,J＝9.8Hz,2H),3.00(t,J＝11.6Hz,5H),2.83(d,J＝15.8Hz,1H),2.69-2.60(m,2H),2.57(s,1H),2.51-2.43(m,1H),2.34-2.25(m,2H),2.14(qd,J＝11.5,4.4Hz,1H),2.02(dq,J＝13.5,5.0Hz,1H),1.93(dt,J＝9.8,5.7Hz,6H),1.87-1.71(m,3H),1.36(s,3H).LCMS:C₃₅H₄₁F₃N₈O₃要求:679,实测值:m/z＝680[M+H]⁺。

实施例227.(4aS,5aR)-N-(1-((3S,4S)-1-(((3R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(98)

采用一般方法15，用(3S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(24mg,0.084mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(30mg,0.076mmol)，得到标题化合物(27mg,0.041mmol,53％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.96(s,1H),10.74(s,1H),10.16(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),6.50(d,J＝8.1Hz,2H),4.84(d,J＝50.2Hz,1H),4.29(s,1H),3.68(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),3.38(s,1H),3.21(d,J＝8.2Hz,1H),3.12-2.88(m,5H),2.86-2.78(m,1H),2.61(ddt,J＝19.4,13.8,6.8Hz,2H),2.44(dt,J＝17.3,4.7Hz,3H),2.20-1.91(m,3H),1.78(dd,J＝15.5,5.7Hz,1H),1.71(dd,J＝12.5,7.6Hz,1H),1.35(s,3H).LCMS:C₃₄H₃₉F₃N₈O₃要求:665,实测值:m/z＝666[M+H]⁺。

实施例228.(4aS,5aR)-N-(1-((3R,4R)-1-(((3R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(99)

采用一般方法15，用(3S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(24mg,0.084mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(30mg,0.076mmol)，得到标题化合物(26mg,0.038mmol,49％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.96(s,1H),10.74(s,1H),10.15(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.49(d,J＝8.2Hz,2H),5.75(s,1H),4.94-4.72(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.09(q,J＝5.3Hz,1H),3.68(dd,J＝10.6,5.0Hz,1H),3.19(dd,J＝21.2,6.1Hz,2H),3.13-2.94(m,5H),2.86-2.78(m,1H),2.61(ddt,J＝19.4,13.8,6.6Hz,2H),2.49-2.40(m,3H),2.21-1.92(m,5H),1.78(dd,J＝15.3,5.9Hz,1H),1.70(dt,J＝11.8,7.6Hz,1H),1.35(s,3H).LCMS:C₃₄H₃₉F₃N₈O₃要求:665,实测值:m/z＝666[M+H]⁺。

实施例229.(4aS,5aR)-N-(1-((3S,4S)-1-(((3S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(100)

采用一般方法15，用(3R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(12mg,0.042mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(15mg,0.038mmol)，得到标题化合物(16mg,0.024mmol,62％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.98(s,1H),10.75(s,1H),10.17(s,1H),8.10(s,1H),7.71(s,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),6.51(d,J＝8.2Hz,2H),5.77(s,3H),4.86(ddt,J＝50.3,10.0,5.3Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),4.10(q,J＝5.2Hz,0H),3.69(dd,J＝10.6,5.0Hz,1H),3.39(dd,J＝10.0,7.0Hz,1H),3.20(dd,J＝20.4,6.6Hz,2H),3.14-2.89(m,5H),2.83(d,J＝16.6Hz,1H),2.62(ddd,J＝24.8,12.4,6.6Hz,2H),2.50-2.41(m,2H),2.23-1.92(m,3H),1.79(dd,J＝15.5,5.9Hz,1H),1.72(dq,J＝14.9,7.7Hz,1H),1.37(s,3H).LCMS:C₃₄H₃₉F₃N₈O₃要求:665,实测值:m/z＝666[M+H]⁺。

实施例230.(4aS,5aR)-N-(1-((3R,4R)-1-(((3S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(101)

采用一般方法15，用(3R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(12mg,0.042mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(15mg,0.038mmol)，得到标题化合物(18mg,0.027mmol,70％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.96(s,1H),10.74(s,1H),10.16(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.49(d,J＝8.1Hz,2H),4.96-4.73(m,1H),4.28(dt,J＝15.6,8.3Hz,1H),3.68(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.13-2.89(m,5H),2.86-2.78(m,1H),2.61(ddt,J＝19.3,13.7,6.6Hz,2H),2.44(dt,J＝17.4,4.9Hz,3H),2.22-1.89(m,4H),1.78(dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),1.71(dq,J＝14.8,7.7Hz,1H),1.35(s,3H).LCMS:C₃₄H₃₉F₃N₈O₃要求:665,实测值:m/z＝666[M+H]⁺。

实施例231.(4aS,5aR)-N-(1-((3S,4S)-1-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(102)

采用一般方法15，用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(12mg,0.042mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(15mg,0.038mmol)，得到标题化合物(17mg,0.023mmol,61％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.96(s,1H),11.06(s,1H),10.16(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.96-4.77(m,1H),4.29(dt,J＝16.3,11.3Hz,1H),3.61(dd,J＝10.3,7.2Hz,1H),3.51(td,J＝9.3,8.2,4.1Hz,1H),3.45-3.36(m,1H),3.15(dd,J＝10.3,6.9Hz,1H),3.10-2.99(m,2H),2.96-2.79(m,2H),2.69-2.53(m,2H),2.22-1.92(m,5H),1.82-1.71(m,2H),1.35(s,2H).LCMS:C₃₆H₃₈F₃N₉O₅要求:734,实测值:m/z＝735[M+H]⁺。

实施例232.(4aS,5aR)-N-(1-((3R,4R)-1-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(103)

采用一般方法15，用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(14mg,0.039mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(14mg,0.036mmol)，得到标题化合物(17mg,0.021mmol,60％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.98(s,1H),11.08(s,1H),10.17(s,1H),8.10(s,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.87(dtd,J＝50.1,9.6,4.9Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),3.64-3.49(m,2H),3.46-3.37(m,1H),3.21-3.11(m,1H),3.08(d,J＝10.4Hz,2H),3.05-2.97(m,1H),2.87(tdd,J＝20.3,14.4,5.7Hz,2H),2.70-2.54(m,2H),2.25-1.94(m,3H),1.78(dq,J＝15.8,8.6,7.9Hz,2H),1.37(s,2H),1.25(s,1H).LCMS:C₃₆H₃₈F₃N₉O₅要求:734,实测值:m/z＝735[M+H]⁺。

实施例233.(6S)-N-(1-((3S,4S)-1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(104)(*任意归属)

采用一般方法15，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(13mg,0.043mmol)处理(S)-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₃)(17mg,0.043mmol)，得到标题化合物(16mg,0.017mmol,55％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.82(s,1H),10.76(s,1H),10.09(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),4.91-4.72(m,1H),4.27(d,J＝9.1Hz,1H),3.71(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,2H),3.27(s,4H),3.15(s,2H),2.91-2.85(m,1H),2.74-2.57(m,5H),2.54(d,J＝16.1Hz,2H),2.45(dd,J＝17.3,4.6Hz,1H),2.38-2.23(m,3H),2.11(ddd,J＝20.9,14.4,10.9Hz,3H),2.05-1.93(m,1H),1.80(s,2H),1.59(p,J＝6.5Hz,1H),1.48(dt,J＝12.7,6.0Hz,1H),1.22(d,J＝19.4Hz,3H),0.93(s,3H).LCMS:C₃₆H₄₇FN₈O₄要求:675,实测值:m/z＝676[M+H]⁺。

实施例234.(6R)-N-(1-((3S,4S)-1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(105)(*任意归属)

采用一般方法15，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(12mg,0.038mmol)处理(R)-N-(1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₄)(15mg,0.038mmol)，得到标题化合物(18mg,0.027mmol,70％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.82(s,1H),10.76(s,1H),10.09(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,2H),4.91-4.73(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.71(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,2H),3.30-3.29(m,0H),3.27(s,3H),3.15(s,2H),2.88(d,J＝10.1Hz,1H),2.75-2.54(m,5H),2.46(d,J＝17.3Hz,1H),2.38-2.24(m,3H),2.17-2.05(m,3H),2.05-1.95(m,1H),1.80(s,2H),1.68(s,1H),1.59(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.52-1.45(m,1H),1.27-1.14(m,3H),0.93(s,3H).LCMS:C₃₆H₄₇FN₈O₄要求:675,实测值:m/z＝676[M+H]⁺。

实施例235.(6S)-N-(1-((3R,4R)-1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(106)(*任意归属)

采用一般方法15，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(12mg,0.038mmol)处理(S)-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₅)(15mg,0.038mmol)，得到标题化合物(14mg,0.021mmol,53％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.82(s,1H),10.76(s,1H),10.09(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),4.92-4.71(m,1H),4.28(s,1H),3.72(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,2H),3.27(s,3H),3.15(s,2H),2.88(d,J＝10.0Hz,1H),2.62(ddd,J＝31.7,24.1,18.7Hz,5H),2.44(d,J＝4.7Hz,0H),2.33(d,J＝16.2Hz,1H),2.29(s,2H),2.18-1.91(m,4H),1.80(s,1H),1.68(s,1H),1.58(q,J＝6.9Hz,1H),1.52-1.45(m,1H),1.25-1.18(m,2H),0.93(s,3H).LCMS:C₃₆H₄₇FN₈O₄要求:675,实测值:m/z＝676[M+H]⁺。

实施例236.(6R)-N-(1-((3R,4R)-1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(107)(*任意归属)

采用一般方法15，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(12mg,0.038mmol)处理(R)-N-(1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₆)(15mg,0.038mmol)，得到标题化合物(13.3mg,0.019mmol,50％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.82(s,1H),10.76(s,1H),10.09(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),4.91-4.72(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.72(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,2H),3.27(s,3H),3.15(s,2H),2.88(d,J＝10.1Hz,1H),2.74-2.57(m,5H),2.54(d,J＝15.7Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.38-2.24(m,3H),2.19-1.89(m,4H),1.80(s,2H),1.68(s,1H),1.59(dt,J＝13.9,6.8Hz,1H),1.52-1.45(m,1H),1.25-1.18(m,2H),0.93(s,3H).LCMS:C₃₆H₄₇FN₈O₄要求:675,实测值:m/z＝676[M+H]⁺。

实施例237.(4aS,5aR)-N-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(108)

采用一般方法15，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(15mg,0.048mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₇)(17mg,0.044mmol)，得到标题化合物(4.7mg,0.0066mmol,15％)。LCMS:C₃₇H₄₃F₂N₇O₃要求:671,实测值:m/z＝672[M+H]⁺。

实施例238.(4aS,5aR)-N-(4-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-羧酰胺(109)

采用一般方法15，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB60)(23mg,0.075mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₇)(27mg,0.069mmol)，得到标题化合物(3.8mg,0.055mmol,8％)。LCMS:C₃₇H₄₃F₂N₇O₃要求:671,实测值:m/z＝672[M+H]⁺。

实施例239.(4aS,5aR)-N-(6-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-羧酰胺(110)

采用一般方法15，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(23mg,0.077mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₈)(27mg,0.070mmol)，得到标题化合物(2.2mg,0.0032mmol,4.6％)。LCMS:C₃₇H₄₃F₂N₇O₃要求:671,实测值:m/z＝672[M+H]⁺。

实施例240.(4aS,5aR)-N-(6-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]唑-3-甲酰胺(111)

采用一般方法15，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB60)(24mg,0.081mmol)处理(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₂₈)(29mg,0.074mmol)，得到标题化合物(2.1mg,0.0030mmol,4.0％)。LCMS:C₃₆H₄₂F₂N₈O₃要求:672,实测值:m/z＝673[M+H]⁺。

实施例241.(4aS,5aR)-N-(1-{1-[(1-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2-氟苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(112)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₁F₃N₈O₃要求:678.3,实测值:m/z＝679.7[M+H]⁺。

实施例242.(4aS,5aR)-N-{1-[1-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(113)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₃H₄₀F₂N₁₀O₃要求:662.3,实测值:m/z＝663.6[M+H]⁺。

实施例243.(4aS,5aR)-N-(1-{1-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(114)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₄H₄₁F₂N₉O₃要求:661.3,实测值:m/z＝662.4[M+H]⁺。

实施例244.(4aS,5aR)-N-(1-{1-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(115)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₃H₄₀F₂N₁₀O₃要求:662.3,实测值:m/z＝663.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.99(s,1H),10.88(s,1H),10.20(s,1H),8.94(s,1H),8.25(s,2H),8.09(s,1H),7.69(s,1H),4.68(d,J＝13.0Hz,2H),4.46(s,1H),3.75(dd,J＝12.9,4.8Hz,2H),3.14(t,J＝10.6Hz,4H),3.09-3.02(m,5H),2.94(t,J＝12.7Hz,3H),2.84(d,J＝17.4Hz,1H),2.77-2.61(m,2H),2.24(t,J＝6.6Hz,6H),2.09(s,1H),1.99(d,J＝12.5Hz,2H),1.82(t,J＝17.8Hz,4H),1.37(s,4H),1.23(d,J＝15.5Hz,1H),1.20-1.07(m,2H)。

实施例245.(4aS,5aR)-N-(1-{1-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(116)

按照一般方法15合成所述化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),11.92(s,1H),10.77(s,1H),10.11(s,1H),8.01(s,1H),7.64(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),5.77(s,2H),4.10(q,J＝7.7,6.5Hz,1H),3.73(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.67(d,J＝12.1Hz,2H),3.18(d,J＝5.1Hz,1H),3.10-2.98(m,3H),2.94(d,J＝11.1Hz,2H),2.83(d,J＝17.1Hz,1H),2.65(dd,J＝13.6,9.8Hz,4H),2.21(d,J＝7.1Hz,2H),2.18-1.94(m,7H),1.92(s,4H),1.79(d,J＝9.0Hz,4H),1.67(s,1H),1.36(s,3H),1.30-1.16(m,3H)。

实施例246.(4aS,5aR)-N-(1-{1-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(117)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₂F₂N₈O₃要求:660.3,实测值:m/z＝661.7[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.97(s,1H),10.78(s,1H),10.12(s,1H),8.01(s,1H),7.64(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.10(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.84-3.48(m,5H),3.21-3.12(m,2H),3.12-2.98(m,4H),2.94(d,J＝10.9Hz,2H),2.83(d,J＝17.0Hz,1H),2.65(td,J＝11.7,4.7Hz,3H),2.21(d,J＝7.2Hz,2H),2.13(t,J＝10.5Hz,1H),2.10-1.84(m,7H),1.84-1.73(m,3H),1.67(s,1H),1.37(s,4H),1.30-1.21(m,9H)。

实施例247.(4aS,5aR)-N-(1-{1-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2-氟苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(118)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₁F₃N₈O₃要求:678.3,实测值:m/z＝679.4[M+H]⁺。

实施例248.(4aS,5aR)-N-[1-({1-[(1-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(119)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₆H₄₄F₂N₈O₃要求:674.4,实测值:m/z＝675.7[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.98(s,1H),10.78(s,1H),10.15(s,1H),8.01(s,1H),7.62(s,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),5.77(d,J＝2.4Hz,3H),4.22-3.86(m,3H),3.69(dd,J＝33.8,10.6Hz,4H),3.25-3.14(m,3H),3.14-2.97(m,4H),2.84(d,J＝17.0Hz,3H),2.63(t,J＝12.0Hz,3H),2.24-2.00(m,4H),1.79(t,J＝13.0Hz,6H),1.48(s,2H),1.37(s,4H),1.25(s,5H),1.11(t,J＝7.3Hz,2H)。

实施例249.(4aS,5aR)-N-[1-({1-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5a H,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(120)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₃F₂N₉O₃要求:675.3,实测值:m/z＝676.7[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.97(s,1H),11.96(s,1H),10.81(s,1H),10.15(s,1H),7.97(d,J＝30.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),4.25(d,J＝12.7Hz,2H),4.10(d,J＝5.8Hz,1H),3.96(d,J＝6.9Hz,2H),3.72(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),3.18(d,J＝4.2Hz,3H),3.13-3.01(m,3H),2.76(ddd,J＝52.3,36.8,14.9Hz,7H),2.26-2.07(m,3H),2.07-1.88(m,6H),1.77(dd,J＝27.5,13.4Hz,7H),1.48(s,2H),1.37(s,3H),1.23(s,4H),1.16-1.04(m,3H)。

实施例250.N-(1-{1-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(121)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₆N₈O₃要求:626.4,实测值:m/z＝627.6[M+H]⁺。

实施例251.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1rs,4rs)-4-{[6-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]甲基}环己基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(122)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₃H₃₈F₂N₈O₃要求:632.3,实测值:m/z＝633.5[M+H]⁺。

实施例252.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1sr,4sr)-4-({6-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}甲基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(123)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₄H₃₉F₂N₇O₃要求:631.3,实测值:m/z＝632.5[M+H]⁺。

实施例253.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1rs,4rs)-4-{[4-({5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(124)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₂F₂N₈O₄要求:676.3,实测值:m/z＝677.6[M+H]⁺。

实施例254.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1rs,4rs)-4-[(4-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)甲基]环己基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(125)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₄H₄₁F₂N₉O₃要求:661.3,实测值:m/z＝662.5[M+H]⁺。

实施例255.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1rs,4rs)-4-[(4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]环己基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(126)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₂F₂N₈O₃要求:660.3,实测值:m/z＝661.5[M+H]⁺。

实施例256.N-[(3SR)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{[(1rs,4rs)-4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}环己基]甲基}哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺(127)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₂F₂N₁₀O₄要求:704.3,实测值:m/z＝705.5[M+H]⁺。

实施例257.(4aS,5aR)-N-[1-(1-{[1-(4-{[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(128)

按照一般方法15合成所述化合物。LCMS:C₃₆H₄₃F₂N₉O₄要求:703.3,实测值:m/z＝704.6[M+H]⁺。

实施例258.3-(6-(4-(((S)-4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(130)

采用一般方法16，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB60)(20mg,0.066mmol)处理(S)-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(20mg,0.051mmol)，得到标题化合物(12mg,0.017mmol,33％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.73(s,1H),10.11(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.73-6.66(m,2H),4.33(s,1H),4.28(d,J＝15.0Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),3.29(s,1H),2.92-2.55(m,5H),2.45(s,2H),2.31-2.04(m,4H),1.94-1.70(m,2H),1.65(t,J＝6.4Hz,2H),1.61(s,1H),1.42-1.18(m,6H),1.06(s,5H).LCMS:C₃₉H₄₈N₈O₃要求:676,实测值:m/z＝677[M+H]⁺。

实施例259.3-(6-(4-(((N)-4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(131)

采用一般方法16，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB60)(20mg,0.066mmol)处理(S)-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(20mg,0.051mmol)，得到标题化合物(22mg,0.032mmol,62％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.87(s,1H),10.73(s,1H),8.04(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(s,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(t,J＝14.1Hz,3H),3.69-3.61(m,1H),3.37(s,1H),3.11-2.95(m,1H),2.90-2.60(m,6H),2.49(t,J＝10.8Hz,1H),2.40(s,3H),2.28-2.10(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.82-1.35(m,9H),1.30-1.10(m,2H),1.03(s,5H).LCMS:C₃₉H₄₈N₈O₃要求:676,实测值:m/z＝677[M+H]⁺。

实施例260.3-(6-(4-(((R)-4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(132)

采用一般方法16，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛处理(HCB60)(20mg,0.066mmol)处理(R)-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(20mg,0.051mmol)，得到标题化合物(10mg,0.010mmol,29％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.89(s,1H),10.76-10.60(m,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.29(dq,J＝8.0,3.0,2.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),4.28(ddt,J＝16.7,9.0,3.9Hz,3H),3.64(dd,J＝10.5,5.3Hz,1H),2.88-2.63(m,7H),2.40(s,2H),2.28-2.00(m,7H),1.82(t,J＝14.9Hz,2H),1.72(t,J＝8.0Hz,1H),1.62(t,J＝6.5Hz,2H),1.40-1.10(m,5H),1.03(s,8H).LCMS:C₃₉H₄₈N₈O₃要求:676,实测值:m/z＝677[M+H]⁺。

实施例261.3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(133)

采用一般方法16，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(25mg,0.081mmol)处理(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(30mg,0.074mmol)，得到标题化合物(22mg,0.032mmol,43％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.56(s,1H),11.44(s,1H),10.79(s,1H),7.92(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(s,1H),4.26(d,J＝12.6Hz,2H),3.71(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),3.52(s,3H),2.81-2.61(m,5H),2.54(s,1H),2.42(s,2H),2.16(d,J＝7.8Hz,3H),1.97(d,J＝12.7Hz,1H),1.77(d,J＝12.6Hz,2H),1.58(d,J＝6.1Hz,2H),1.23(s,2H),1.10-0.70(m,13H).LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690,实测值:m/z＝691[M+H]⁺。

实施例262.3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(134)

采用一般方法16，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)处理)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB60)(25mg,0.081mmol)处理2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(30mg,0.074mmol)，得到标题化合物(3.8mg,0.005mmol,6.7％)。LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690,实测值:m/z＝691[M+H]⁺。

实施例263.3-(4-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(135)

采用一般方法16，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(16mg,0.054mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(20mg,0.049mmol)，得到标题化合物(16mg,0.023mmol,47％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.70(s,1H),11.48(s,1H),10.76(s,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,3H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),6.62(s,1H),3.71(dd,J＝10.7,4.7Hz,1H),3.65(d,J＝11.5Hz,2H),3.53(s,4H),3.17-2.95(m,2H),2.84(d,J＝17.0Hz,1H),2.62(t,J＝12.1Hz,3H),2.44(s,1H),2.39(s,5H),2.20(d,J＝7.0Hz,2H),2.12(q,J＝13.1,12.4Hz,1H),2.00(dd,J＝13.1,6.0Hz,1H),1.92-1.73(m,3H),1.67(s,1H),1.39(s,3H),1.29-1.10(m,3H).LCMS:C₃₉H₄₃F₂N₇O₃要求:695,实测值:m/z＝696[M+H]⁺。

实施例264.3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(136)

采用一般方法16，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB60)(23mg,0.076mmol)处理(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(30mg,0.076mmol)，得到标题化合物(19mg,0.028mmol,36％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.79(s,1H),10.69(s,1H),9.97(s,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.56-6.45(m,3H),5.96(d,J＝8.9Hz,1H),5.78(s,1H),3.43(d,J＝12.7Hz,2H),2.89(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.85(s,2H),2.46(s,3H),1.93(t,J＝12.3Hz,2H),1.84(td,J＝12.0,11.5,5.9Hz,3H),1.60(s,4H),1.55(q,J＝1.9Hz,1H),1.50(s,2H),1.35(dd,J＝12.8,5.1Hz,3H),1.15(dt,J＝13.1,4.4Hz,1H),0.95(d,J＝11.9Hz,3H),0.76(t,J＝6.4Hz,2H),0.26(q,J＝12.3,10.9Hz,2H),0.19(s,6H).LCMS:C₃₈H₄₅FN₈O₃要求:680,实测值:m/z＝681[M+H]⁺。

实施例265.3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(137)

采用一般方法16，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(20mg,0.067mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₄₅)(26mg,0.061mmol)，得到标题化合物(23mg,0.032mmol,52％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.61(s,1H),11.51(s,1H),10.76(s,1H),7.31(dd,J＝14.5,8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),3.74-3.55(m,5H),3.29(d,J＝13.2Hz,3H),2.71-2.57(m,5H),2.48-2.45(m,12H),2.42(d,J＝5.4Hz,4H),2.31(s,2H),2.19(d,J＝7.2Hz,2H),2.16-2.05(m,1H),2.00(dq,J＝13.7,5.1Hz,1H),1.79(d,J＝12.7Hz,2H),1.57(t,J＝6.4Hz,2H),1.25-1.15(m,2H),1.00(s,5H).LCMS:C₃₈H₄₆FN₇O₃要求:679,实测值:m/z＝680[M+H]⁺。

实施例266.3-(4-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(138)

采用一般方法16，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)处理苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(20mg,0.067mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₄₅)(26mg,0.061mmol)，得到标题化合物(23mg,0.032mmol,52％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.74(s,1H),11.54(s,1H),10.76(s,1H),7.31(dd,J＝19.8,8.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(s,1H),3.74-3.61(m,5H),3.27(s,2H),3.05(dq,J＝27.7,16.4,14.9Hz,3H),2.84(d,J＝17.0Hz,1H),2.61(t,J＝11.8Hz,3H),2.48-2.38(m,2H),2.31(s,2H),2.19(d,J＝7.1Hz,2H),2.16-2.06(m,1H),2.00(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.90-1.82(m,1H),1.79(d,J＝12.7Hz,2H),1.66(s,1H),1.38(s,3H),1.27-1.13(m,2H).LCMS:C₃₉H₄₂F₃N₇O₃要求:713,实测值:m/z＝714[M+H]⁺。

实施例267.5-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(139)

采用一般方法16，用(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶酰胺(HCB28)(28mg,0.080mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)(哌嗪-1-基)甲酮(30mg,0.073mmol)，得到标题化合物(27mg,0.037mmol,51％)。LCMS:C₃₉H₄₃F₂N₉O₄要求:739,实测值:m/z＝740[M+H]⁺。

实施例268.3-(4-(4-((4-(2-((S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(140)(*任意归属)

在室温下，向(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-[6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-1,4,5,7-四氢吲唑(100mg,0.245mmol,1当量)的DMSO(1mL)搅拌混合物中加入DIEA(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下，向上述混合物中加入1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-甲醛(HCB62)(73.7mg,0.245mmol,1当量)和HOAc(0.5mL)。所得混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下，向上述混合物中加入NaBH(OAc)₃(104.02mg,0.490mmol,2当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用EtOAc萃取所得混合物。合并的有机层用水洗，用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物用CH₃CN/H₂O(1/1)洗脱，经硅胶柱色谱纯化，得到(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(36.8mg,20.72％)，为灰白色固体。MS(ESI)计算值(C₄₀H₄₉N₇O₄)[M+1]⁺,692.4；实测值,692.3.¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ12.56(s,1H),11.43(s,1H),10.76(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.04-7.02(m,3H),6.99-6.89(m,2H),6.62(s,1H),3.73-3.67(m,3H),3.54(s,3H),3.29(s,3H),3.19(s,2H),2.68-2.58(m,7H),2.46-2.31(m,5H),2.31-2.22(m,2H),2.22-2.19(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.24-1.20(m,3H),0.98(s,3H).LCMS:C₄₀H₄₉N₇O₄要求:691,实测值:m/z＝692[M+H]⁺。

实施例269.3-(4-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(141)

采用一般方法16，用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-甲醛(23mg,0.073mmol)处理(S)-(2-(6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(30mg,0.073mmol)，得到标题化合物(21mg,0.029mmol,40％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.49(s,1H),10.76(s,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.64(s,1H),3.72(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),3.53(s,5H),3.46(d,J＝12.5Hz,2H),3.04(ddd,J＝39.6,28.0,12.9Hz,5H),2.83(d,J＝16.9Hz,1H),2.68-2.58(m,2H),2.58-2.51(m,5H),2.49-2.41(m,1H),2.36(s,1H),2.18-2.06(m,1H),2.05-1.68(m,5H),1.38(s,3H).LCMS:C₃₉H₄₂F₃N₇O₃要求:714,实测值:m/z＝715[M+H]⁺。

实施例270.5-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(142)

采用一般方法16，用(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶酰胺(HCB28)(28mg,0.080mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)(哌嗪-1-基)甲酮(30mg,0.073mmol)，得到标题化合物(33mg,0.042mmol,58％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.69(s,1H),11.49(s,1H),10.84(s,1H),8.69(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(dt,J＝9.2,4.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.64(s,1H),4.73(ddd,J＝13.0,8.2,5.3Hz,1H),3.93(d,J＝12.4Hz,2H),3.61-3.43(m,5H),3.05(q,J＝21.3,19.4Hz,4H),2.82(dt,J＝34.0,12.8Hz,5H),2.39(s,5H),2.29(d,J＝6.5Hz,0H),2.22-2.10(m,4H),2.00(d,J＝12.4Hz,1H),1.81(d,J＝13.3Hz,5H),1.38(s,4H),1.27-1.12(m,3H).LCMS:C₃₉H₄₃F₂N₉O₄要求:740,实测值:m/z＝741[M+H]⁺。

实施例271.3-(4-((S)-3-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(143)

采用一般方法16，用(3R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(11mg,0.040mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)(哌嗪-1-基)甲酮(15mg,0.037mmol)，得到标题化合物(11mg,0.040mmol,43％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.49(s,1H),10.73(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.64(s,1H),6.48(d,J＝8.2Hz,2H),3.67(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),3.61-3.45(m,4H),3.38-3.31(m,1H),3.29-3.05(m,3H),3.03(s,1H),2.97(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),2.83(d,J＝16.9Hz,1H),2.60(ddt,J＝23.4,13.1,5.9Hz,2H),2.48-2.35(m,3H),2.14-2.04(m,2H),1.99(dq,J＝13.6,5.1Hz,1H),1.90-1.83(m,1H),1.70(dq,J＝15.2,7.7Hz,1H),1.38(s,3H).LCMS:C₃₈H₄₁F₂N₇O₃要求:682,实测值:m/z＝683[M+H]⁺。

实施例272.5-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(144)

采用一般方法16，用(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶酰胺(HCB28)(13mg,0.038mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₄₅)(15mg,0.035mmol)，得到标题化合物(20mg,0.027mmol,76％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.74(s,1H),11.54(s,1H),10.83(s,1H),8.68(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.33(d,J＝10.5Hz,1H),7.29(d,J＝5.4Hz,1H),6.61(s,1H),4.73(ddd,J＝13.0,8.2,5.3Hz,1H),3.92(d,J＝12.4Hz,2H),3.66(s,2H),3.27(s,2H),3.05(dq,J＝27.1,16.3,14.3Hz,3H),2.91-2.72(m,4H),2.43(s,2H),2.33(d,J＝23.3Hz,2H),2.16(dt,J＝21.6,7.6Hz,3H),2.03-1.97(m,1H),1.84(td,J＝27.4,24.0,14.0Hz,3H),1.38(s,3H),1.26-1.11(m,2H).LCMS:C₃₉H₄₂F₃N₉O₄要求:758,实测值:m/z＝759[M+H]⁺。

实施例273.3-(4-((R)-3-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(145)

采用一般方法16，用(3S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(11mg,0.040mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₄₅)(15mg,0.037mmol)，得到标题化合物(15mg,0.021mmol,57％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.74(s,1H),11.54(s,1H),10.73(s,1H),7.32(dd,J＝18.6,8.1Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(s,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,2H),3.67(dd,J＝10.7,5.1Hz,2H),3.35(d,J＝7.3Hz,1H),3.28(s,2H),3.24-2.92(m,4H),2.87-2.80(m,1H),2.60(ddt,J＝22.8,12.1,6.1Hz,1H),2.44(dt,J＝17.1,4.7Hz,1H),2.36(d,J＝7.1Hz,4H),2.09(tt,J＝9.3,5.9Hz,2H),2.00(dq,J＝8.1,5.0Hz,1H),1.86(dd,J＝15.0,7.0Hz,1H),1.70(dd,J＝12.4,7.3Hz,1H),1.38(s,3H).LCMS:C₃₈H₄₀F₃N₇O₃要求:700,实测值:m/z＝701[M+H]⁺。

实施例274.3-(4-((S)-3-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(146)

采用一般方法16，用(3R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(11mg,0.040mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₄₅)(15mg,0.037mmol)，得到标题化合物(22mg,0.031mmol,85％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.74(s,1H),11.54(s,1H),10.73(s,1H),7.32(dd,J＝18.6,8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(s,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,2H),3.67(dd,J＝10.7,5.1Hz,2H),3.39-3.34(m,1H),3.30-3.25(m,2H),3.23-2.92(m,4H),2.87-2.80(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.44(dt,J＝17.2,4.7Hz,1H),2.36(d,J＝7.5Hz,2H),2.08(q,J＝7.3,5.2Hz,2H),2.04-1.95(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.70(dq,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.38(s,3H).LCMS:C₃₈H₄₀F₃N₇O₃要求:700,实测值:m/z＝701[M+H]⁺。

实施例275.3-(4-((R)-3-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(147)

采用一般方法16，用(3S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(11mg,0.040mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)(哌嗪-1-基)甲酮(15mg,0.037mmol)，得到标题化合物(15mg,0.022mmol,61％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.51-11.47(m,1H),10.73(s,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.64(s,1H),6.48(d,J＝8.2Hz,2H),3.67(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),3.54(s,4H),3.36(d,J＝9.0Hz,1H),3.30-2.93(m,5H),2.87-2.80(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.47-2.35(m,3H),2.15-2.05(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.71(dt,J＝12.4,7.5Hz,1H),1.38(s,3H).LCMS:C₃₈H₄₁F₂N₇O₃要求:682,实测值:m/z＝683[M+H]⁺。

实施例276.(S)-3-(4-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(148)(*任意归属)

采用一般方法16，用(S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB63)(25mg,0.083mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)(哌嗪-1-基)甲酮(31mg,0.075mmol)，得到标题化合物(24mg,0.034mmol,45％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.61(s,1H),11.47(s,1H),10.76(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.87(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(s,1H),3.71(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),3.65(d,J＝11.9Hz,2H),3.53(s,4H),3.12(dd,J＝16.6,7.1Hz,1H),3.08-2.98(m,2H),2.83(dd,J＝16.5,3.4Hz,1H),2.62(t,J＝11.6Hz,3H),2.48-2.40(m,1H),2.38(s,4H),2.20(d,J＝7.1Hz,2H),2.17-2.05(m,1H),2.00(dq,J＝13.9,5.1Hz,1H),1.86(dd,J＝15.0,6.9Hz,1H),1.82-1.76(m,2H),1.71-1.64(m,1H),1.38(s,3H),1.21(dq,J＝20.6,8.5,6.6Hz,2H).LCMS:C₃₉H₄₃F₂N₇O₃要求:696,实测值:m/z＝697[M+H]⁺。

实施例277.5-((R)-3-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(149)

采用一般方法16，用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(HCB17)(17mg,0.048mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(18mg,0.044mmol)，得到标题化合物(14mg,0.018mmol,41％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.70(s,1H),11.48(s,1H),11.06(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.53(d,J＝30.4Hz,5H),3.40(q,J＝8.2Hz,1H),3.20-2.96(m,4H),2.93-2.79(m,2H),2.67-2.53(m,2H),2.48(s,3H),2.46-2.34(m,3H),2.14(s,1H),2.00(dd,J＝9.9,4.7Hz,1H),1.38(s,3H).LCMS:C₄₀H₄₀F₂N₈O₅要求:751,实测值:m/z＝752[M+H]⁺。

实施例278.5-((R)-3-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(150)

采用一般方法16，用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(14mg,0.039mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₄₅)(15mg,0.035mmol)，得到标题化合物(21mg,0.027mmol,76％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.75(s,1H),11.55(s,1H),11.06(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),6.90(s,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.61-3.45(m,2H),3.39(d,J＝9.4Hz,1H),3.33(s,1H),3.29(s,1H),3.13(dd,J＝17.9,9.4Hz,2H),3.09-2.96(m,2H),2.93-2.80(m,2H),2.67-2.53(m,2H),2.39(d,J＝7.4Hz,2H),2.13(d,J＝6.5Hz,0H),2.00(d,J＝11.9Hz,1H),1.93-1.82(m,1H),1.76(t,J＝10.2Hz,1H),1.38(s,3H).LCMS:C₄₀H₃₉F₃N₈O₅要求:769,实测值:m/z＝770[M+H]⁺。

实施例279.5-((R)-3-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(151)

采用一般方法16，用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(15mg,0.041mmol)处理(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)(哌嗪-1-基)甲酮(15mg,0.037mmol)，得到标题化合物(9.6mg,0.013mmol,34％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.49(s,1H),11.06(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.90(s,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),5.05(d,J＝11.8Hz,1H),3.61-3.53(m,3H),3.52-3.48(m,1H),3.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.20-2.96(m,3H),2.86(q,J＝17.3,16.3Hz,2H),2.58(dd,J＝35.3,18.0Hz,2H),2.41(p,J＝18.2,16.4Hz,5H),2.19-1.96(m,2H),1.91-1.70(m,2H),1.38(s,2H).LCMS:C₄₀H₄₀F₂N₈O₅要求:751,实测值:m/z＝752[M+H]⁺。

实施例280.(3RS)-3-[4-(4-{[(2S)-4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(152)

按照一般方法16合成所述化合物。LCMS:C₄₀H₄₉N₇O₃要求:675.4,实测值:m/z＝676.7[M+H]⁺。

实施例281.(3RS)-3-[4-(4-{[(2S)-4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(153)

按照一般方法16合成所述化合物。LCMS:C₄₀H₄₅F₂N₇O₃要求:709.4,实测值:m/z＝710.7[M+H]⁺。

实施例282.(3RS)-3-(4-{4-[(3-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(154)

按照一般方法16合成所述化合物。LCMS:C₄₁H₄₅F₂N₇O₃要求:721.4,实测值:m/z＝722.7[M+H]⁺。

实施例283.(3RS)-3-[4-(4-{[(2S)-4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]哌啶-2,6-二酮(155)

按照一般方法16合成所述化合物。LCMS:C₄₀H₄₄F₃N₇O₃要求:727.3,实测值:m/z＝728.7[M+H]⁺。

实施例284.3-[4-(4-{[(2R)-4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(156)

向外消旋-1-{4-[2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-甲醛(HCB62)(27mg,0.0899mmol)和(R)-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(35.2mg,0.0899mmol)和N,N-二异丙基乙胺(62ul,0.3596mmol)的DCM溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(57.16mg,0.27mmol)，搅拌1小时。粗产物用H₂O淬灭，用DCM萃取两次。收集有机层，经Na₂SO₄干燥，浓缩。通过用MeOH的DCM溶液(0-12％)洗脱进行ISCO硅胶柱纯化，得到3-[4-(4-{[(2R)-4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(156)(26mg,42.8％)。LCMS C₄₀H₄₉N₇O₃要求:675.4实测值m/z＝676.5[M+H]+。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),11.54(s,1H),10.78(s,1H),7.69-7.44(m,2H),7.08(dd,J＝21.2,8.1Hz,3H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(s,1H),3.73(dd,J＝11.1,5.0Hz,2H),3.37(d,J＝25.2Hz,17H),2.84-2.57(m,5H),2.43(s,2H),2.21-2.06(m,1H),2.06-1.81(m,3H),1.80-1.67(m,1H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.30(d,J＝48.6Hz,8H),1.02(s,6H)。

一般方法17：(158)3-(4-(4-(((2R,6S)-4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(157)和3-(4-(4-(((2R,6S)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(158)

方案17：化合物157的合成

实施例285.3-(4-(4-(((2R,6S)-4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(157)

将胺(34mg,0.087mmol)、酸(27mg,0.087mmol)、BOP(42mg,0.095mmol)、i-Pr₂NEt(75μL,0.43mmol)的DMF(450μL)混合物在室温下搅拌16小时。用H₂O淬灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。经PTLC(SiO₂,7.5％ MeOH/DCM)纯化，以提供标题化合物(29mg,0.041mmol,47％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.57(s,1H),11.45(s,1H),10.76(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,3H),6.87(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(s,1H),3.74-3.64(m,3H),2.71-2.53(m,4H),2.50(p,J＝1.8Hz,9H),2.48-2.33(m,4H),2.11(ddt,J＝15.5,11.3,5.8Hz,1H),2.00(dq,J＝13.6,5.0Hz,1H),1.82(d,J＝12.4Hz,2H),1.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.20(dt,J＝24.2,10.6Hz,2H),1.13(s,15H).LCMS:C₄₁H₅₁N₇O₃要求:690,实测值:m/z＝691[M+H]⁺。

实施例286.3-(4-(4-(((2R,6S)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(158)

采用一般方法17，用2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(29mg,0.085mmol)处理3-(4-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(34mg,0.085mmol)，得到标题化合物(30mg,0.040mmol,47％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.70(s,1H),11.48(s,1H),10.76(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(s,1H),3.74-3.63(m,3H),3.05(q,J＝22.1,19.1Hz,3H),2.90-2.70(m,1H),2.60(ddd,J＝25.8,12.4,8.1Hz,2H),2.48-2.42(m,1H),2.38(d,J＝6.6Hz,2H),2.11(ddt,J＝16.3,12.0,5.9Hz,1H),2.00(dq,J＝13.6,5.1Hz,1H),1.86(dd,J＝33.2,16.5Hz,3H),1.49(s,1H),1.39(s,3H),1.25-1.14(m,3H),1.01(s,7H).LCMS:C₄₁H₄₇F₂N₇O₃要求:724,实测值:m/z＝725[M+H]⁺。

实施例287.3-(4-(4-(((R)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(159)

向(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(BBX₃₂)(37mg,0.09mmol)和1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HCB62)(26mg,0.09mmol)的DCM(2.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.04g,0.35mmol)。混合物进行超声处理。加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg,0.26mmol)。1小时后，加入水。混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到3-(4-(4-(((R)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(0.0249g,39.5％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.49(s,1H),10.77(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.06-6.99(m,3H),6.91-6.86(m,2H),6.63(s,1H),3.72(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.66(d,J＝11.8Hz,3H),3.20-2.98(m,4H),2.89-2.82(m,2H),2.69-2.58(m,4H),2.50-2.36(m,2H),2.23-1.97(m,5H),1.88(d,J＝13.6Hz,2H),1.74(d,J＝12.6Hz,1H),1.64-1.61(m,1H),1.40(s,3H),1.29-1.15(m,2H),0.98-0.95(m,4H).LCSM C₄₀H₄₅F₂N₇O₃要求:709,实测值:m/z＝710[M+H]⁺。

实施例288.3-(4-(4-(((R)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(160)

向(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(BBX₃₂)(38mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.05g,0.36mmol)的DCM(2.00mL)混合物中加入1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛(HCB65)(28mg,0.09mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(57mg,0.27mmol)。1小时后，加入水，混合物用DCM萃取3次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到3-(4-(4-(((R)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(160)(0.0234g,34.6％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),11.49(s,1H),10.80(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.07(t,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.74-6.67(m,2H),6.64(s,1H),3.88(dd,J＝12.4,5.0Hz,2H),3.75-3.69(m,2H),3.16-3.11(m,1H),3.10-3.00(m,3H),2.88-2.81(m,3H),2.77-2.65(m,3H),2.43-2.40(m,2H),2.23-2.01(m,4H),2.00-1.91(m,1H),1.86(d,J＝13.3Hz,2H),1.77-1.60(m,2H),1.40(s,3H),1.26-1.09(m,2H),0.98-0.94(m,4H).LCSMC₄₀H₄₄F₃N₇O₃要求:727,实测值:m/z＝728[M+H]⁺。

实施例289.3-(4-(4-(((R)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(161)

向(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(BBX₃₂)(37mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.04g,0.35mmol)的DCM(2.00mL)混合物中加入1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(HCB66)(28mg,0.09mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg,0.26mmol)。1小时后，加入水。混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到3-(4-(4-(((R)-4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(161)(0.0231g,35.0％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),11.49(s,1H),10.81(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.04-6.92(m,4H),6.64(s,1H),4.01-3.55(m,4H),3.17-3.11(m,1H),3.06-3.03(m,3H),2.88-2.81(m,2H),2.71-2.54(m,3H),2.44-2.41(m,1H),2.25-2.14(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.90-1.86(m,3H),1.75(d,J＝12.6Hz,1H),1.69(s,1H),1.62-1.59(m,1H),1.40(s,3H),1.36-1.21(m,3H),0.99-0.96(m,4H).LCSM C₄₀H₄₄F₃N₇O₃要求:727,实测值:m/z＝728[M+H]⁺。

一般方法18：手性拆分

实施例290.(S)-3-(4-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(162)(*任意归属)

通过SFC分离3-(4-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮，得到标题化合物(74mg)和以下非对映异构体。

(R)-3-(4-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(163)(*任意归属)

(80mg)

SFC条件：Regis-(R,R)-Whelk-O 1,(5μm Kromasil-4.6x 150mm),i-PrOH:MeCN(4:6)+0.1％NH₄OH,6ml/min,100bars,40℃。

实施例291.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(1-{1-[(1rs&,4rs&)-4-({5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)环己烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(164)

一般方法19：酰胺偶联的标准条件和方法

将(1rs&,4rs&)-4-({5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吲唑-1-基}甲基)环己烷-1-甲酸(20mg,0.05mmol)、(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]将-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(20mg,1当量)和HATU(20mg,1当量,溶于0.1MDMF)合并在DIEA/DMF(0.25:1,0.2M)中并搅拌18小时。将反应溶液通过注射器过滤器，并通过参考相HPLC纯化以提供所需产物(22mg,56％)。LCMS:C₃₈H₄₃F₂N₉O₄要求:727.3,实测值:m/z＝728.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),10.85(s,1H),10.12(s,1H),8.03(s,2H),7.69-7.52(m,3H),7.25(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),4.51-4.30(m,2H),4.27(d,J＝6.9Hz,2H),4.06-3.90(m,2H),3.06(d,J＝8.2Hz,2H),3.02(s,1H),2.83(d,J＝18.1Hz,1H),2.78-2.60(m,3H),2.28(qd,J＝12.3,4.4Hz,1H),2.09(dq,J＝8.0,4.6Hz,1H),2.06-1.94(m,2H),1.90(s,1H),1.83-1.73(m,2H),1.67(s,3H),1.63-1.52(m,2H),1.36(s,4H),1.32-1.24(m,2H),1.17(t,J＝12.8Hz,2H)。

实施例292.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(1-{1-[(1rs&,4rs&)-4-({5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2H-吲唑-2-基}甲基)环己烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(165)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₈H₄₃F₂N₉O₄要求:727.3,实测值:m/z＝728.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),10.84(s,1H),10.12(s,1H),8.31(s,1H),8.03(s,1H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.46(d,J＝13.0Hz,1H),4.41-4.31(m,1H),4.28(d,J＝6.9Hz,2H),4.03(d,J＝13.3Hz,1H),3.91(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),3.16(s,2H),3.07(d,J＝8.6Hz,2H),3.02(s,1H),2.83(dd,J＝17.0,3.3Hz,1H),2.70(td,J＝11.6,5.4Hz,3H),2.58(s,1H),2.26(qd,J＝12.0,4.4Hz,1H),2.13-1.88(m,5H),1.79(dd,J＝14.8,6.9Hz,2H),1.68(d,J＝13.2Hz,3H),1.60(q,J＝15.3,14.4Hz,3H),1.36(s,5H),1.14(q,J＝12.9,12.3Hz,2H)。

实施例293.(4aS,5aR)-N-(1-{1-[2-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(166)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₁F₂N₉O₄要求:689.3,实测值:m/z＝690.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.98(s,1H),10.94(s,1H),10.14(s,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),4.51(d,J＝13.0Hz,1H),4.46-4.34(m,1H),4.18(d,J＝13.3Hz,3H),4.01(d,J＝13.9Hz,2H),3.17(s,6H),3.10-2.97(m,5H),2.88-2.76(m,2H),2.76-2.61(m,3H),2.60(s,1H),2.38-2.31(m,3H),2.29(dd,J＝13.8,5.2Hz,2H),2.08(s,2H),2.05-1.91(m,4H),1.91-1.74(m,6H),1.70(dd,J＝11.5,4.2Hz,2H),1.36(s,4H),1.27(d,J＝19.3Hz,4H)。

实施例294.(4aS,5aR)-N-(1-{1-[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(167)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₃H₃₇F₂N₉O₄要求:661.3,实测值:m/z＝662.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.98(s,1H),10.96(s,1H),10.16(s,1H),8.08(d,J＝6.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(s,1H),7.65(s,1H),7.17(d,J＝25.0Hz,1H),4.54-4.36(m,2H),4.14(d,J＝13.8Hz,1H),3.95(dd,J＝12.8,4.8Hz,2H),3.28(s,3H),3.16-2.99(m,4H),2.93-2.76(m,2H),2.76-2.55(m,2H),2.33(dt,J＝12.7,6.1Hz,3H),2.22-1.87(m,6H),1.77(t,J＝16.7Hz,3H),1.37(s,3H),1.25(s,1H)。

实施例295.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(1-{1-[(1r,4r)-4-({5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(168)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₀F₂N₈O₅要求:690.3,实测值:m/z＝691.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),10.86(s,1H),10.13(s,1H),8.12-7.92(m,2H),7.64(s,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(dt,J＝10.6,5.4Hz,1H),4.53-4.26(m,2H),4.10(d,J＝13.5Hz,1H),3.85(dd,J＝12.5,4.8Hz,2H),3.14-2.95(m,4H),2.83(dd,J＝17.0,3.3Hz,2H),2.71(ddt,J＝17.8,12.4,5.2Hz,4H),2.24(qd,J＝12.9,4.6Hz,2H),2.17-2.10(m,2H),2.06(s,1H),2.01(dq,J＝8.2,3.9Hz,2H),1.87-1.73(m,4H),1.69(d,J＝13.5Hz,1H),1.54(dt,J＝20.8,10.9Hz,5H),1.36(s,3H),1.25(s,1H)。

实施例296.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-(1-{1-[(1r,4r)-4-({1-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-基}氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(169)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₈H₄₄F₂N₁₀O₅要求:758.3,实测值:m/z＝759.3[M+H]⁺.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.13(s,1H),10.14(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),5.39(s,1H),4.45(dd,J＝34.1,12.0Hz,3H),4.07(d,J＝12.9Hz,3H),3.19(t,J＝12.8Hz,2H),3.07(d,J＝8.0Hz,3H),3.03(s,1H),2.90(d,J＝18.2Hz,1H),2.83(d,J＝16.9Hz,1H),2.70(s,5H),2.09(s,2H),2.02(d,J＝24.9Hz,5H),1.80(s,4H),1.68(s,1H),1.48(s,3H),1.36(s,3H),1.25(s,1H)。

实施例297.(4aS,5aR)-N-[1-(1-{1-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4a H,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(170)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₂H₃₃F₂N₉O₅要求:661.3,实测值:m/z＝662.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.97(s,1H),11.14(s,1H),10.14(s,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.26-7.07(m,2H),5.43(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.44(t,J＝11.3Hz,2H),3.12-2.94(m,4H),2.94-2.86(m,1H),2.86-2.58(m,4H),2.06(d,J＝21.3Hz,3H),1.90(d,J＝11.9Hz,2H),1.84-1.70(m,1H),1.36(s,3H),1.25(s,1H)。

实施例298.(4aS,5aR)-N-{1-[1-(1-{1-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(171)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₇H₄₂F₂N₁₀O₅要求:744.3,实测值:m/z＝745.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),11.10(s,1H),10.14(s,1H),8.06(s,1H),7.65(s,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.83(m,2H),5.43-5.31(m,1H),4.47(d,J＝47.8Hz,2H),4.15(s,1H),3.65(s,4H),3.14(s,3H),3.11-2.95(m,4H),2.83(d,J＝15.0Hz,4H),2.73(d,J＝14.2Hz,2H),2.09(s,4H),2.02(s,2H),1.95-1.60(m,7H),1.36(s,3H),1.25(s,1H)。

实施例299.(4aS,5aR)-N-{1-[(1-{1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(172)

所述化合物按照标准酰胺偶联条件和方法19合成。LCMS:C₃₅H₄₁F₂N₉O₄要求:689.3,实测值:m/z＝690.4[M+H]⁺。

实施例300.(4aS,5aR)-N-(1-{[1-(1-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(173)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₆H₄₂F₂N₈O₄要求:688.3,实测值:m/z＝689.3[M+H]⁺。

实施例301.6,6-二甲基-N-{l-[(1r,4r)-4-{6-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-l,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基}环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(174)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₄H₄₁N₇O₄要求:611.3,实测值:m/z＝612.7[M+H]⁺。

实施例302.6,6-二甲基-N-{1-[(1r,4r)-4-(4-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羰基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(175)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₄H₄₃N₉O₄要求:641.3,实测值:m/z＝642.7[M+H]⁺。

实施例303.6,6-二甲基-N-{1-[(1r,4r)-4-(4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌嗪-1-羰基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(176)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₄N₈O₄要求:640.3,实测值:m/z＝641.4[M+H]⁺。

实施例304.6,6-二甲基-N-{1-[(1r,4r)-4-[4-({5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-羰基]环己基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(177)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₄N₈O₅要求:656.3,实测值:m/z＝657.3[M+H]⁺。

实施例305.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1rs,4rs)-4-(4-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羰基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(178)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₄H₃₉F₂N₉O₄要求:675.3,实测值:m/z＝676.4[M+H]⁺。

实施例306.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-{1-[(1rs,4rs)-4-(4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌嗪-1-羰基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(179)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₀F₂N₈O₄要求:674.3,实测值:m/z＝675.2[M+H]⁺。

实施例307.5-[4-(4-{4-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羰基)哌啶-1-基]-N-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺(180)

按照标准酰胺偶联条件和方法19合成所述化合物。LCMS:C₃₅H₄₀F₂N₁₀O₅要求:718.3,实测值:m/z＝719.2[M+H]⁺。

实施例308.3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(181)

步骤1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛的合成

向3-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB67)(19mg,0.06mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三乙胺(0.17mL,0.12g,1.20mmol)，随后加入三氧化硫吡啶复合物(96mg,0.60mmol)。30分钟后加入水。混合物用DCM萃取三次，浓缩，得到1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB88)(19mg,100％)。LCSM C₁₇H₂₁N₃O₃要求:315,实测值:m/z＝316[M+H]⁺。

步骤2：3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB88)

将1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(19mg,0.06mmol)加入到(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)(23mg,0.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.06g,0.48mmol)的DCM(2.00mL)溶液中，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg,0.18mmol)。1小时后，加入水。混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0192g,46.3％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),11.46(s,1H),10.79(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.64-6.57(m,2H),4.27(d,J＝12.4Hz,2H),3.91(dd,J＝12.3,4.9Hz,1H),3.56-3.53(m,4H),2.79-2.67(m,5H),2.46-2.34(m,7H),2.29(s,3H),2.20(d,J＝6.7Hz,2H),2.19-2.09(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.81-1.75(m,3H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.12-1.06(m,2H),1.02(s,6H).LCSM C₃₉H₄₈N₈O₃要求:676,实测值:m/z＝677[M+H]⁺。

实施例309.3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮(182)

步骤1：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛的合成

向3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB68)(29mg,0.09mmol)和三乙胺(0.25mL,0.19g,1.83mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三氧化硫吡啶络合物(146mg,0.92mmol)。15分钟后，加入水。混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层浓缩，得到1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(29mg,100％)。LCSMC₁₈H₂₂N₂O₃要求:314,实测值:m/z＝315[M+H]⁺。

步骤2：3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮的合成

向(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)(34mg,0.09mmol)的DCM(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(HCB89)(0.13mL,0 0.09g,0.72mmol)，随后加入1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(29mg,0.09mmol)的1mL DCM溶液，最后加入三乙酰氧基硼氢化钠(57mg,0.27mmol)。搅拌1小时后，加入水。混合物用DCM萃取3次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮(0.0312g,50.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),11.46(s,1H),10.77(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),6.62(s,1H),3.90(dd,J＝12.3,4.9Hz,1H),3.66(d,J＝11.8Hz,2H),3.60-3.47(m,4H),2.75-2.58(m,5H),2.45-2.34(m,7H),2.24-2.19(m,5H),2.17-2.06(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.80(d,J＝12.7Hz,2H),1.68-1.65(m,1H),1.62-1.56(m,2H),1.27-1.18(m,2H),1.02(s,6H).LCSM C₄₀H₄₉N₇O₃要求:675,实测值:m/z＝676[M+H]⁺。

实施例310.3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(183)

步骤1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛的合成

向3-(5-氟-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB69)(33mg,0.10mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三乙胺(0.29mL,0.21g,2.05mmol)，随后加入三氧化硫吡啶络合物(163mg,1.03mmol)。20分钟后，加入水，混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到外消旋-1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-氟吡啶-2-基}哌啶-4-甲醛(33mg,100％)。LCSM C₁₆H₁₈FN₃O₃要求:319,实测值:m/z＝320[M+H]⁺。

步骤2：3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)(38mg,0.10mmol)的DCM(2.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.10g,0.80mmol)。向所得混合物中加入1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB90)(32mg,0.10mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg,0.30mmol)。搅拌过夜后，混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(183)(0.0451g,64.9％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),11.46(s,1H),10.86(s,1H),7.87(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(s,1H),3.94(d,J＝12.5Hz,2H),3.85(dd,J＝11.9,4.2Hz,1H),3.64-3.48(m,4H),2.83(t,J＝12.3Hz,2H),2.75-2.62(m,4H),2.42(d,J＝13.8Hz,6H),2.31-2.19(m,3H),2.02-1.99(m,1H),1.85-1.72(m,3H),1.59(t,J＝6.6Hz,2H),1.27-1.19(m,2H),1.02(s,6H).LCSMC₃₈H₄₅FN₈O₃要求:680,实测值:m/z＝681[M+H]⁺。

实施例311.3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(184)

步骤1：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛的合成

将三氧化硫吡啶络合物(158mg,0.99mmol)加入到3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(33mg,0.10mmol)和三乙胺(0.28mL,0.20g,1.99mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中。25分钟后，加入水，混合物用DCM萃取3次。将合并的有机层浓缩，得到1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(33mg,100％)。LCSMC₁₈H₂₂N₂O₄要求:330,实测值:m/z＝331[M+H]⁺。

步骤2：3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮

向N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.10g,0.80mmol)加入到(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)(38mg,0.10mmol)的DCM(2.00mL)混合物中加入1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(HCB91)(33mg,0.10mmol)的1mL DCM溶液。90分钟后，加入水。混合物用10％ MeOH/DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(0.0305g,43.2％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),11.46(s,1H),10.67(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),3.78(dd,J＝11.4,5.1Hz,1H),3.74-3.66(m,5H),3.63-3.44(m,4H),2.75-2.58(m,5H),2.49-2.31(m,7H),2.22(d,J＝7.1Hz,2H),2.19-2.07(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.81(d,J＝12.7Hz,2H),1.75-1.63(m,1H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.26-1.17(m,2H),1.02(s,6H).LCSM C₄₀H₄₉N₇O₄要求:691,实测值:m/z＝692[M+H]⁺。

实施例312.3-(2-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(185)

步骤1：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛的合成

向3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(HCB71)(12mg,0.04mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三乙胺(0.11mL,0.08g,0.79mmol)，然后加入三氧化硫吡啶复合物(63mg,0.40mmol)。15分钟后加入水。混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层浓缩，得到1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(12mg,100％)。LCSMC₁₆H₁₉N₃O₃要求:301,实测值:m/z＝302[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(165mg,0.04mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.04g,0.32mmol)。向所得混合物中加入1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(12mg,0.04mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg,0.12mmol)。1小时后，加入水，混合物用DCM萃取3次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到3-(2-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(0.0097g,34.5％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.49(s,1H),10.86(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),6.46(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(d,J＝12.6Hz,2H),3.76(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.63-3.48(m,4H),3.18-2.97(m,2H),2.90-2.73(m,3H),2.65(ddd,J＝17.1,12.1,5.3Hz,1H),2.55(s,1H),2.42-2.38(m,4H),2.30-2.16(m,3H),2.04-1.96(m,1H),1.92-1.74(m,3H),1.40(s,3H),1.30-1.23(m,2H),1.13-1.07(m,2H).LCSM C₃₈H₄₂F₂N₈O₃要求:696,实测值:m/z＝697[M+H]⁺。

实施例313.3-(2-(4-(2-(4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(186)

步骤1：2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛的合成

将三氧化硫吡啶络合物(105mg,0.66mmol)加入到3-(2-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(21mg,0.07mmol)和三乙胺(0.18mL,0.13g,1.32mmol)的DMSO(1.00mL)混合物溶液中。20分钟后，混合物用水稀释并用DCM萃取3次。将合并的有机层浓缩并泵送以提供2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛(21mg,100％)。LCSM C₁₇H₂₁N₃O₃要求:315,实测值:m/z＝316[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-(4-(2-(4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮的合成

将2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛(HCB93)(21mg,0.07mmol)的DCM(1.00mL)溶液加入到6,6-二甲基-3-[6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-1,4,5,7-四氢吲唑(BBX₂₀)(26.4mg,0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.10mL,0.07g,0.56mmol)的DCM(1.00mL)混合溶液中。将混合物进行超声处理。5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(45mg,0.21mmol)。2小时后，加入水，混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩。粗残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱，经制备型TLC纯化，得到3-(2-(4-(2-(4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(0.0195g,40.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),11.45(s,1H),10.86(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(s,1H),6.62(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.27(d,J＝12.8Hz,2H),3.76(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),3.55-3.51(m,4H),2.80-2.60(m,5H),2.45-2.36(m,10H),2.30-2.18(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.73(d,J＝12.7Hz,2H),1.62-1.54(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.18-1.07(m,2H),1.02(s,6H).LCSM C₃₉H₄₈N₈O₃要求:676,实测值:m/z＝677[M+H]⁺。

实施例314.3-(2-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮(187)

步骤1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醛的合成

向3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮(HCB94)(24mg,0.08mmol)和三乙胺(0.22mL,0.16g,1.58mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三氧化硫吡啶络合物(126mg,0.79mmol)。15分钟后，加入水。混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层浓缩，得到1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醛(24mg,100％)。LCSMC₁₅H₁₈N₄O₃要求:302,实测值:m/z＝303[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮的合成

将1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醛(24mg,0.08mmol)的DCM(1.00mL)混合物加入到6,6-二甲基-3-[6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-1,4,5,7-四氢吲唑(BBX₂₀)(23mg,0.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.08g,0.64mmol)的DCM(1.00mL)混合溶液中。将混合物用超声处理几分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(51mg,0.24mmol)。1小时15分钟后，加入水。混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层减压浓缩。粗残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱，经制备型TLC纯化，得到3-(2-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮(0.0072g,13.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),11.46(s,1H),10.86(s,1H),8.22(s,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.64(d,J＝12.8Hz,2H),3.73(dd,J＝12.8,4.9Hz,1H),3.56-3.53(m,4H),2.87(t,J＝12.4Hz,2H),2.75-2.64(m,3H),2.60-2.54(m,1H),2.47-2.33(m,6H),2.29-2.15(m,3H),2.02-1.95(m,1H),1.91-1.74(m,3H),1.59(t,J＝6.2Hz,2H),1.25(s,1H),1.11-0.97(m,8H).LCSM C₃₇H₄₅N₉O₃要求:663,实测值:m/z＝664[M+H]⁺。

实施例315.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)-2-(4-(((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(188)

步骤1：(2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成

在0℃下，将氢化钠60％(15mg,0.36mmol)加入到N-[2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基)-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吲哚-6-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.30mmol)的DMF(2.00mL)混合物中。25分钟后，加入碘甲烷(0.02mL,51.69mg,0.36mmol)。1小时后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩。粗残余物在24g柱上用0至20％乙酸乙酯/正己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到(2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.152g,74.4％)。LCSM C₃₅H₅₇FN₄O₄Si₂要求:672,实测值:m/z＝673[M+H]⁺。

步骤2：2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-胺的合成

将(2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(126mg,0.19mmol)溶于DCM(1.00mL)和TFA(1.00mL)。15分钟后，浓缩混合物，得到2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-胺(108mg,100％)。LCSMC₃₀H₄₉FN₄O₂Si₂要求:572,实测值:m/z＝573[M+H]⁺。

步骤3：(S)-4-(1-((2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

向2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-胺(109mg,0.19mmol)的DMF(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,0.20g,1.52mmol)。加入(2S)-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙酸(49mg,0.19mmol)，随后加入HATU(72mg,0.19mmol)。2小时后，将混合物加热至60℃，保持18小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。然后浓缩有机层，残余物在24g柱上用0至60％乙酸乙酯/正己烷洗脱，通过快速色谱法纯化，得到(S)-4-(1-((2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.0319g,20.6％)。LCSM C₄₂H₆₉FN₆O₅Si₂要求:812,实测值:m/z＝813[M+H]⁺。

步骤4：(S)-4-(1-((2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

将(S)-4-(1-((2-(6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31mg,0.04mmol)、乙二胺(0.15mL,0.14g,2.29mmol)和1M四丁基氟化铵THF溶液(0.38mL,0.38mmol)的DMF(1.00mL)混合物加热至80℃持续3小时。将混合物冷却。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩，然后通过用10％ MeOH/DCM洗脱进行制备型TLC纯化，得到(S)-4-(1-((2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基(0.012g,57％).LCSM C₃₀H₄₁FN₆O₃要求:552,实测值:m/z＝553[M+H]⁺。

步骤5：(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺的合成

将(S)-4-(1-((2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12mg,0.02mmol)溶于DCM(1.00mL)和TFA(1.00mL)。10分钟后，浓缩混合物，得到(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(9mg,100％)。LCSMC₂₅H₃₃FN₆O要求:452,实测值:m/z＝453[M+H]⁺。

步骤6：(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺的合成

向(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₅₄)(9mg,0.02mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.02g,0.16mmol)。加入1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB60)(6mg,0.02mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(13mg,0.06mmol)。40分钟后，加入水。混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，然后通过制备型TLC纯化，得到(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0101g,67.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),11.55-11.36(m,1H),10.80(s,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(d,J＝10.6Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.28(s,1H),6.77(d,J＝8.9Hz,1H),6.62(s,1H),4.23(d,J＝13.0Hz,2H),3.72(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.16(d,J＝13.8Hz,3H),2.81-2.62(m,5H),2.59-2.33(m,8H),2.32-2.01(m,8H),2.01-1.94(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.15-0.94(m,10H).LCSMC₄₁H₅₂FN₉O₃要求:737,实测值:m/z＝738[M+H]⁺。

实施例316.3-(6-((R)-4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(189)

向20mL小瓶中加入(3RS)-3-{6-[(3R)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(HCB95)(20.70mg,0.05mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(16.61mg,0.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.10mL,0.07g,0.57mmol)和DMF(1.0mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(20.42mg,0.05mmol)的DMF(0.4mL)溶液。1小时后，将反应混合物用水稀释。产物用DCM(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法(4g硅胶,0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(19.5mg,54％)。LCMS:C₃₉H₄₈N₈O₃要求:676.4,实测值:m/z＝677.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),11.42(s,1H),10.80(s,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(s,1H),5.76(s,1H),3.85(d,J＝12.1Hz,2H),3.72(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.04(t,J＝10.6Hz,1H),2.90(d,J＝10.9Hz,3H),2.75(t,J＝10.8Hz,1H),2.66(dt,J＝17.1,6.2Hz,3H),2.61-2.52(m,1H),2.41(s,2H),2.37(s,1H),2.16(s,2H),2.01-1.93(m,2H),1.81(s,2H),1.68(s,1H),1.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H),1.01(s,6H)。

实施例317.3-(6-((S)-4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(190)

向20mL小瓶中加入(3RS)-3-{6-[(3S)-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(23.00mg,0.06mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(18.46mg,0.06mmol)和DMF(1.0mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟硫酸盐(22.69mg,0.06mmol)的DMF(0.4mL)溶液。1小时后，将反应混合物用水稀释。产物用DCM(3x)萃取，用MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法(4g硅胶,0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(11.1mg,27％)。LCMS:C39H48N8O3要求:676.4,实测值:m/z＝677.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),11.42(s,1H),10.80(s,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),3.85(d,J＝12.0Hz,2H),3.72(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.05(t,J＝10.9Hz,1H),2.90(d,J＝13.1Hz,2H),2.80-2.69(m,1H),2.67(dt,J＝12.1,7.2Hz,3H),2.62-2.52(m,1H),2.40(d,J＝16.4Hz,3H),2.17(td,J＝12.5,8.4Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),1.81(s,2H),1.68(s,1H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H),1.01(s,6H)。

实施例318.3-(6-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(191)

向20mL小瓶中加入外消旋-(3R)-3-{6-[4-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(20.00mg,0.05mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(16.05mg,0.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.10mL,0.07g,0.57mmol)和DMF(1.0mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(19.73mg,0.05mmol)的DMF(0.1mL)溶液。1小时后，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法(4g硅胶,2-20％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(9.1mg,25％)。LCMS:C39H48N8O3要求:676.4,实测值:m/z＝677.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),11.42(s,1H),10.77(s,1H),7.88(s,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.62-6.55(m,2H),3.68(s,3H),3.57(d,J＝6.5Hz,2H),2.68(s,5H),2.42(s,2H),2.31(s,2H),2.14(d,J＝12.6Hz,2H),1.96(s,1H),1.83(s,2H),1.71(s,4H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.01(s,7H)。

实施例319.3-(2-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(192)

向20mL小瓶中加入外消旋-(3R)-3-{2-[4-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮盐酸盐(46.42mg,0.11mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(34.03mg,0.11mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,0.14g,1.10mmol)和DMF(1mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(41.83mg,0.11mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)稀释，用DCM(3x)萃取产物。合并的有机层经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法(4g硅胶,0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(35mg,47％)。LCMS:C₃₉H₄₈N₈O₃要求:676.4,实测值:m/z＝677.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),11.41(s,1H),10.84(s,1H),7.97(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.46(s,1H),6.38(s,1H),3.74(d,J＝10.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.58(s,2H),3.29(s,1H),3.10(s,1H),2.68(s,4H),2.41(s,2H),2.30(s,2H),2.20(d,J＝12.9Hz,2H),2.02-1.94(m,1H),1.82(s,2H),1.71(s,4H),1.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,2H),1.01(s,6H)。

实施例320.3-(2-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(193)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-[2-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐(HCB78,HCl)(30.00mg,0.07mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(22.40mg,0.07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.09g,0.72mmol)和DMF(1mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(27.53mg,0.07mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。用DCM(3x)萃取产物，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶，0-15％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(37.8mg,78％)。LCMS:C38H44N6O3要求:632.3,实测值:m/z＝633.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),11.42(s,1H),10.80(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.05-6.90(m,3H),6.60(s,1H),3.79-3.73(m,1H),3.53(s,2H),2.79(s,2H),2.69-2.59(m,5H),2.41(s,2H),2.21-2.11(m,1H),2.08-1.88(m,1H),1.77(s,2H),1.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.28-1.04(m,3H),1.01(s,6H)。

实施例321.3-(2-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(194)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-[2-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐(HCB78,HCl)(7.40mg,0.02mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸((BBX₅₀)(5.52mg,0.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.02g,0.18mmol)和DMF(0.25mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(6.79mg,0.02mmol)的DMF(0.5mL)溶液。1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)稀释。用DCM(3x)萃取产物，用MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶,0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(8.2mg,70％)。LCMS:C38H44N6O3要求:632.3,实测值:m/z＝633.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),11.43(s,1H),10.79(s,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝10.9Hz,2H),6.62(s,1H),3.76(d,J＝10.0Hz,2H),3.62(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),3.51(d,J＝8.1Hz,2H),3.29(s,2H),3.14(dd,J＝7.4,4.1Hz,1H),2.78(s,2H),2.66(d,J＝10.7Hz,6H),2.41(s,2H),2.37-2.27(m,2H),2.16(d,J＝12.3Hz,2H),2.04-1.95(m,2H),1.77(s,2H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.25(q,J＝7.3Hz,5H),1.12(d,J＝11.4Hz,2H),1.01(s,7H)。

实施例322.3-(2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(195)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(HCB78a HCl)(7.10mg,0.03mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(7.82mg,0.03mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.03g,0.25mmol)和DMF(0.5mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(9.62mg,0.03mmol)的DMF(0.25mL)溶液。反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。用DCM(3x)萃取产物，用MgSO₄干燥，然后浓缩。通过FC(4g硅胶,0.-10％ MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到白色固体状的标题化合物(11.2mg,79％)。LCMS:C₃₂H₃₃N₅O₃要求:535.3,实测值:m/z＝536.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),11.47(s,1H),10.82(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.06(d,J＝16.1Hz,2H),6.63(s,1H),4.71(s,2H),3.81(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),3.74(s,2H),3.62(s,1H),3.29(s,1H),3.14(s,1H),2.87(q,J＝5.1Hz,2H),2.72-2.61(m,3H),2.42(s,2H),2.18(dd,J＝12.6,8.5Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.25(q,J＝7.2Hz,10H),1.01(s,6H)。

实施例323.3-(2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(196)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(HCB78a HCl)(7.70mg,0.03mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(BBX₅₀)(8.48mg,0.03mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.04g,0.27mmol)和DMF(0.5mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(10.43mg,0.03mmol)的DMF(0.25mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。用DCM(3x)萃取产物，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物通过FC(4g硅胶,0.-10％ MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为白色固体(14.4mg,88％)。LCMS:C₃₂H₃₃N₅O₃要求:535.3,实测值:m/z＝536.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),11.49(s,1H),10.82(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.64(s,1H),4.72(s,2H),3.81(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.62(td,J＝6.6,3.9Hz,1H),3.29(s,1H),3.15(dt,J＝7.4,4.4Hz,1H),2.87(d,J＝6.0Hz,2H),2.72-2.61(m,3H),2.42(s,2H),2.24-2.13(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.25(q,J＝7.2Hz,10H),1.01(s,6H)。

实施例324.3-(2-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮(197)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-[2-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐(HCB79)(30.00mg,0.07mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(22.40mg,0.07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.09g,0.72mmol)和DMF(1mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(27.53mg,0.07mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。用DCM(3x)萃取产物，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶,0-15％ MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物为白色固体(20.2mg,43％)。LCMS:C38H44N6O3要求:632.3,实测值:m/z＝633.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.82(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(s,1H),6.62(s,1H),3.79(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.68(s,3H),2.43(s,2H),2.16(t,J＝10.8Hz,1H),2.09-1.91(m,1H),1.79(s,2H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.27-1.05(m,3H),1.02(s,5H)。

实施例325.3-(2-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮(198)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-[2-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐(HCB79)(7.40mg,0.02mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(BBX₅₀)(5.52mg,0.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.02g,0.18mmol)和DMF(0.25mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(6.79mg,0.02mmol)的DMF(0.5mL)溶液。1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)稀释。用DCM(3x)萃取产物，经MgSO₄干燥，然后浓缩，所得残余物通过FC(4g硅胶，0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状的标题化合物(6.2mg,57％)。LCMS:C₃₈H₄₄N₆O₃要求:632.3,实测值:m/z＝633.4[M+H]⁺.¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),11.43(s,1H),10.80(s,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),6.96(s,1H),6.88(s,1H),6.62(s,1H),3.77(s,2H),3.68-3.58(m,1H),3.51(s,2H),3.29(s,2H),3.14(dd,J＝7.4,4.3Hz,1H),2.78(s,2H),2.65(d,J＝15.4Hz,5H),2.41(s,2H),2.34(s,1H),2.29(s,1H),2.16(s,1H),2.05-1.98(m,1H),1.97(s,1H),1.76(s,2H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.25(q,J＝5.4Hz,6H),1.13(s,3H),1.01(s,6H)。

实施例326.3-(1-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(199)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-[2-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐(HCB80)(7.40mg,0.02mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(BBX₁₉)(5.52mg,0.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.02g,0.18mmol)和DMF(0.25mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(6.79mg,0.02mmol)的DMF(0.5mL)溶液。1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)稀释。用DCM(3x)萃取产物，经MgSO₄干燥，然后浓缩。通过FC(4g硅胶,0-20％ MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.2mg,70％)。LCMS:C₃₈H₄₄N₆O₃要求:632.3,实测值:m/z＝633.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),11.45(s,1H),10.73(s,1H),8.16(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),3.62(dq,J＝10.6,6.3Hz,3H),3.30(d,J＝6.4Hz,5H),3.15(dd,J＝12.3,7.3Hz,4H),2.73-2.56(m,5H),2.49-2.41(m,4H),2.09(s,1H),1.99(dd,J＝13.0,6.3Hz,3H),1.87-1.81(m,2H),1.73(s,3H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.26(q,J＝7.4Hz,12H),1.21(s,1H),1.02(s,6H)。

实施例327.3-(1-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮(200)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐(HCB80)(7.50mg,0.02mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(BBX₅₀)(5.60mg,0.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.02g,0.18mmol)和DMF(0.25mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(6.88mg,0.02mmol)的DMF(0.5mL)溶液。1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)稀释。用DCM(3x)萃取产物，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶,0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.9mg,14％)。LCMS:C₃₈H₄₄N₆O₃要求:632.3,实测值:m/z＝633.5[M+H]⁺.¹HNMR(500MHz,DMSO)δ12.54(s,1H),11.44(s,1H),10.71(s,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),3.59(dd,J＝10.6,5.0Hz,1H),3.28(d,J＝6.5Hz,5H),3.12(d,J＝7.0Hz,2H),2.66(d,J＝8.4Hz,4H),2.59(td,J＝11.0,5.3Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.41(s,2H),2.12-1.93(m,1H),1.85-1.80(m,3H),1.70(s,2H),1.58(t,J＝6.5Hz,2H),1.47(s,1H),1.23(s,3H),1.20(s,2H),1.01(s,7H)。

实施例328.(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(201)

向2打兰(dram)小瓶中加入1-[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酰基]哌啶-4-甲醛(20.19mg,0.06mmol)、(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(12.00mg,0.03mmol)、三乙胺(0.04mL,0.03g,0.29mmol)、DMSO(0.75mL)和DCM(0.75mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.80mg,0.15mmol)。反应混合物搅拌16小时后，用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应混合物。产物用DCM萃取(3x)，经MgSO₄干燥，然后浓缩。通过FC(4g硅胶,0-15％MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.4mg,53％)。LCMS:C₃₅H₄₀F₃N₉O₄要求:707.3,实测值:m/z＝708.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),10.52(s,1H),10.10(s,1H),7.99(s,1H),7.62(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.40-7.33(m,2H),4.44(s,1H),4.08(s,1H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.61(s,1H),3.06(d,J＝9.3Hz,3H),3.01(s,1H),2.91(d,J＝11.0Hz,2H),2.81(d,J＝17.4Hz,1H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.18(d,J＝7.0Hz,2H),2.04(t,J＝11.3Hz,2H),1.93(d,J＝15.4Hz,3H),1.90-1.84(m,1H),1.78(d,J＝17.3Hz,5H),1.68(s,1H),1.35(s,3H),1.23(s,1H),1.08(q,J＝11.2Hz,2H)。

实施例329.1-(5-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(202)

向1打兰(dram)小瓶中加入1-{2-氟-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(HCB96)(15.0mg,0.04mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(11.1mg,0.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.05g,0.36mmol)和DMF(1.0mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(13.7mg,0.04mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。用DCM(3x)萃取产物，经MgSO₄干燥，然后浓缩。通过FC(4g硅胶,0-10％ MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.7mg,26％)。LCMS:C39H45FN8O4要求:708.4,实测值:m/z＝709.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),11.44(s,1H),10.52(s,1H),7.51(dd,J＝16.8,7.6Hz,2H),7.44(s,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.43(s,1H),3.74(d,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,5H),3.29(s,2H),3.04(s,1H),2.76-2.66(m,5H),2.41(s,2H),2.37(s,4H),2.19(s,2H),1.82(s,2H),1.68(s,1H),1.58(s,2H),1.23(s,2H),1.09(d,J＝12.4Hz,2H),1.01(s,6H)。

实施例330.1-(5-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(203)

向1打兰(dram)小瓶中加入1-{2-氟-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羰基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(HCB96)(15.0mg,0.04mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羧酸(BBX₅₀)(11.1mg,0.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.05g,0.36mmol)和DMF(1.0mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(13.7mg,0.04mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶,0-10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(6.2mg,21％)。LCMS:C₃₉H₄₅FN₈O₄要求:708.4,实测值:m/z＝709.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),11.45(s,1H),10.52(s,2H),7.56(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,5H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),3.75(t,J＝7.1Hz,4H),3.61(s,3H),3.52(s,5H),3.14(s,1H),3.04(s,3H),2.76-2.69(m,4H),2.67(s,3H),2.41(s,3H),2.36(s,7H),2.33(s,1H),2.27(s,2H),2.17(d,J＝16.2Hz,5H),1.97(s,2H),1.82(s,5H),1.67(s,2H),1.58(s,2H),1.25(q,J＝6.7Hz,10H),1.08(d,J＝12.6Hz,6H),1.01(s,5H)。

实施例331.(4aS,5aR)-N-(1-((1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(204)

向2打兰(dram)小瓶中加入1-[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酰基]哌啶-4-甲醛(10.4mg,0.03mmol)、(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基甲基)吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(12.8mg,0.03mmol)、三乙胺(0.04mL,0.03g,0.29mmol)、DMSO(0.5mL)和DCM(0.5mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.1mg,0.09mmol)。反应混合物搅拌16小时后，用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应混合物。产物用DCM萃取(3x)，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶,0-15％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(13.4mg,62％)。LCMS:C₃₆H₄₂F₃N₉O₄要求:721.3,实测值:m/z＝722.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),10.52(s,1H),10.12(s,1H),7.97(s,1H),7.59(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),4.42(s,1H),3.93(d,J＝6.8Hz,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,1H),3.29(s,2H),3.08-2.99(m,4H),2.84(s,1H),2.79(d,J＝11.9Hz,3H),2.72(t,J＝7.0Hz,3H),2.13-2.07(m,2H),1.91(s,0H),1.78(d,J＝12.2Hz,8H),1.63(s,1H),1.43(d,J＝12.5Hz,2H),1.35(s,3H),1.25-1.14(m,3H),1.04(d,J＝12.7Hz,2H)。

实施例332.1-(4-((4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(205)

步骤1：向2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-甲酸(X_29b)(200.00mg,0.4679mmol)和[(二甲基氨基)的溶液({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(213.49mg,0.5615mmol)的2ml DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(490.32uL,362.84mg,2.8073mmol)，搅拌3分钟，加入4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(205a)(132.61mg,0.4679mmol)的1ml DMF溶液，反应混合物搅拌1小时。反应混合物用1ml水淬灭，水溶液用DCM萃取3次。将合并的有机溶液经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物用EtOAc(30％-100％)的正己烷溶液洗脱，通过ISCO硅胶色谱法纯化，得到4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(301mg,92.9％)。

步骤2：将4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(205b)(300.00mg,0.43mmol)溶于5ml六氟异丙醇，加入4M氯化氢的二氧六环溶液(3.00mL,0.44g,12.00mmol)，室温搅拌30分钟后，减压蒸发溶液。将产物冻干，得到2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚盐酸盐，为细白色粉末状物。定量产量。

步骤3：向4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-3-氟苯甲醛(HCB97)(10.00mg,0.04mmol)和2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚(205c)(21.53mg,0.04mmol)的DCM(3ml)和DMSO(1ml)溶液中加入三乙胺(23.5ul,0.17mmol)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.46mg,0.06mmol)。反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入1ml饱和NaHCO₃溶液中。所得溶液用DCM萃取两次。有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物用MeOH/DCM(5-20％)洗脱，通过ISCO硅胶色谱法纯化，得到1-[4-({4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}甲基)-2-氟苯基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(205)(5.8mg,18.8％)。LCMS C₃₉H₄₃F₃N₈O₃要求:728.3实测值:m/z＝729.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),11.53(d,J＝44.2Hz,1H),10.56(s,1H),7.54(t,J＝43.9Hz,6H),7.05(d,J＝37.8Hz,1H),6.59(d,J＝57.0Hz,1H),4.30(s,2H),3.74(d,J＝7.0Hz,3H),3.54(s,4H),3.08(qt,J＝13.5,8.8,7.8Hz,8H),2.87(t,J＝18.7Hz,3H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(s,2H),2.12(d,J＝58.0Hz,1H),1.90(d,J＝17.2Hz,2H),1.40(s,3H),1.20(td,J＝7.4,2.4Hz,8H)。

实施例333.1-(5-((4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(206)

按照与化合物205相同的方法合成所述化合物。LCMS C₃₉H₄₃F₃N₈O₃要求:728.3实测值:m/z＝729.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.46(s,1H),10.47(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.64(s,1H),3.72(q,J＝5.9Hz,2H),3.18-2.94(m,3H),2.82(dd,J＝25.4,13.7Hz,3H),2.73(dt,J＝8.4,4.0Hz,2H),2.56(d,J＝7.8Hz,9H),2.36(s,4H),2.16(d,J＝7.0Hz,2H),2.01-1.82(m,6H),1.68(d,J＝12.6Hz,2H),1.51(s,1H),1.40(s,3H),1.12(q,J＝12.0Hz,2H),0.99(td,J＝7.2,2.5Hz,13H)。

实施例334.(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(207)

向2打兰(dram)小瓶中加入1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-甲醛(12.6mg,0.04mmol)、(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(17.3mg,0.04mmol)、三乙胺(0.06mL,0.04g,0.42mmol)、DMSO(0.25mL)和DCM(0.75mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.80mg,0.15mmol)。反应混合物搅拌16小时后，用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应混合物。产物用DCM(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶，0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(9.4mg,32％)。LCMS:C₃₄H₄₁F₂N₉O₃要求:661.3,实测值:m/z＝662.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),10.25(s,1H),10.10(s,1H),8.00(s,1H),7.63(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(s,1H),3.68(d,J＝9.7Hz,4H),3.29(d,J＝2.5Hz,1H),3.09-3.00(m,4H),2.92(d,J＝10.9Hz,3H),2.82(d,J＝17.1Hz,1H),2.67(t,J＝7.8Hz,4H),2.63(s,1H),2.20(d,J＝7.1Hz,2H),2.05(t,J＝11.5Hz,2H),1.95(s,3H),1.90(d,J＝11.6Hz,1H),1.80(d,J＝11.8Hz,3H),1.67(s,1H),1.35(s,3H),1.21(d,J＝15.5Hz,3H)。

实施例335.1-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(208)

步骤1：4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

向20mL小瓶中加入1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-甲醛(13.00mg,0.04mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.03mg,0.04mmol)、三乙胺(0.06mL,0.04g,0.43mmol)、DCM(0.75mL)和DMSO(0.25mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.43mg,0.13mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM(3x)萃取，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法(4g硅胶，0-10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(10.1mg,50％)。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471.3,实测值:m/z＝472.5[M+H]⁺。

步骤2：1-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

向20mL小瓶中加入4-({1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.10mg,0.02mmol)和DCM(1.00mL)。向反应混合物中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(0.08mL,0.01g,0.32mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为白色固体(3.4mg,43％)。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.3,实测值:m/z＝372.5[M+H]⁺。

步骤3：1-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

向1打兰(dram)小瓶中加入1-{4-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(3.4mg,0.01mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2 0.8mg,0.01mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.02mL,0.01g,0.1mmol)和DMF(1.0mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(3.5mg,0.01mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶，0-20％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.4mg,40％)。LCMS:C₃₈H₄₆N₈O₃要求:662.4,实测值:m/z＝663.6[M+H]⁺。

实施例336.(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(209)

向2打兰(dram)小瓶中加入外消旋-(3R)-1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]吡咯烷-3-甲醛(HCB83)(15.0mg,0.05mmol)、(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(21.6mg,0.05mmol)、三乙胺(0.07mL,0.05g,0.52mmol)、DMSO(0.75mL)和DCM(0.25mL)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.80mg,0.15mmol)。反应混合物搅拌16小时后，用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应混合物。产物用DCM(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物通过FC(4g硅胶，0-20％ MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为白色固体(19.6mg,55％)。LCMS:C₃₃H₃₉F₂N₉O₃要求:647.3,实测值:m/z＝648.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),10.20(s,1H),10.11(s,1H),8.01(s,1H),7.63(s,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),6.51(d,J＝8.3Hz,2H),4.09(s,1H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H),3.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.23(t,J＝8.0Hz,1H),3.06(d,J＝9.7Hz,2H),3.03-2.93(m,4H),2.82(d,J＝17.1Hz,1H),2.67(t,J＝6.7Hz,2H),2.37(d,J＝7.7Hz,2H),2.16-2.04(m,3H),1.95(s,4H),1.91(d,J＝10.6Hz,1H),1.76(s,1H),1.71(d,J＝10.4Hz,1H),1.35(s,3H)。

实施例337.1-(4-(3-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(210)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-1-{4-[(3R)-3-(哌嗪-1-基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮盐酸盐(HCB84)(17.0mg,0.04mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(BBX₅₀)(13.4mg,0.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.06g,0.43mmol)和DMF(1.0mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(16.4mg,0.04mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶，0-10％ MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.9mg,17％)。LCMS:C₃₇H₄₄N₈O₃要求:648.4,实测值:m/z＝649.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.22(s,1H),9.57(s,1H),7.68(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(s,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),4.27(s,2H),3.66(t,J＝6.7Hz,2H),3.33(s,1H),3.25(q,J＝8.1Hz,1H),3.17(s,2H),3.04(t,J＝8.5Hz,1H),2.78(d,J＝9.0Hz,1H),2.68(t,J＝6.6Hz,4H),2.42(s,2H),2.23(s,1H),1.79(s,1H),1.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.01(s,6H)。

实施例338.1-(4-(3-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(211)

向1打兰(dram)小瓶中加入外消旋-1-{4-[(3R)-3-(哌嗪-1-基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮盐酸盐(HCB84)(17.0mg,0.04mmol)、2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(13.4mg,0.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.06g,0.43mmol)和DMF(1.0mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(13.7mg,0.04mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。产物用DCM(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。所得残余物通过FC(4g硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(6.7mg,26％)。LCMS:C₃₇H₄₄N₈O₃要求:648.4,实测值:m/z＝649.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),10.22(s,1H),9.60(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.11(dd,J＝11.2,8.0Hz,3H),6.64(s,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),4.26(s,2H),3.66(t,J＝6.7Hz,2H),3.52(t,J＝8.5Hz,1H),3.39-3.32(m,1H),3.33(s,1H),3.25(q,J＝8.2Hz,1H),3.16(s,2H),3.03(t,J＝8.5Hz,1H),2.80-2.74(m,1H),2.68(t,J＝6.5Hz,4H),2.42(s,2H),2.23(d,J＝11.2Hz,1H),1.78(dd,J＝12.2,8.5Hz,1H),1.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.01(s,6H)。

实施例339.(4aS,5aR)-N-[1-(1-{1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(212)

向1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-甲酸(4.20mg,0.01mmol)和(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-N-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(4.98mg,0.01mmol)的0.2ml DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(18.5ul,0.11mmol)、[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(5.03mg,0.01mmol)的0.2ml DMF溶液。反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，用DCM萃取两次。将有机溶液经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物用MeOH/DCM(4-20％)洗脱，通过ISCO硅胶色谱法纯化，得到(4aS,5aR)-N-[1-(1-{1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)吡唑-4-基]-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(3.4mg,36％)。LCMS C₃₄H₃₉F₂N₉O₄要求:675.3实测值:m/z＝676.5[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),10.27(s,1H),10.14(s,1H),8.06(s,1H),7.65(s,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.60-4.47(m,1H),4.40(d,J＝12.3Hz,1H),4.13(d,J＝13.5Hz,1H),3.72(q,J＝8.3,7.8Hz,4H),3.64(t,J＝6.7Hz,1H),3.19-2.99(m,4H),2.96-2.60(m,7H),2.05(dd,J＝31.6,12.1Hz,2H),1.96-1.61(m,8H),1.37(s,3H),1.26(dq,J＝10.0,4.4,2.7Hz,8H)。

实施例340.1-(6-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(213)

步骤1：向1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醛(40.30mg,0.13mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24.83mg,0.13mmol)的0.25ml DMSO和1ml DCM溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(17.2mg,0.13mmol)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(56.50mg,0.27mmol)，将反应搅拌20分钟，LCMS指示反应完成。将反应混合物用1ml水淬灭，水层用DCM萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物用甲醇的DCM溶液(0-10％)洗脱，通过ISCO硅胶色谱法纯化，得到4-({1-[5-(2,4-二嗪-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52mg,82.6％)。LCMS:C₂₄H₃₆N₆O₄要求:472.3实测值:m/z＝473.3。

步骤2：将4-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52mg,0.11mmol)溶于5％三氟乙酸的六氟异丙醇(2ml)，搅拌30分钟后，减压蒸发溶液。将产物冻干，得到1-{6-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮TFA盐。定量收率。LCMS:C₁₉H₂₈N₆O₂要求:372.2实测值:m/z＝373.3。

步骤3：向1-{6-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮双(三氟乙醛)(21.80mg,0.0383mmol)和2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-甲酸(13.17mg,0.0383mmol)的2ml DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(40.18uL,29.74mg,0.2301mmol)，然后加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(17.50mg,0.0460mmol)的1mlDMF溶液，将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用2ml水淬灭，水层用DCM萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物用甲醇的DCM溶液(0-20％)洗脱，通过ISCO硅胶色谱法纯化，得到1-(6-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(19mg,71％收率)。LCMS C₃₇H₄₁F₂N₉O₃要求:697.3实测值:[M+H]⁺＝698.5。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),11.54(d,J＝39.3Hz,1H),10.35(s,1H),9.60(s,1H),8.06(s,1H),7.52(dd,J＝34.0,10.4Hz,3H),7.07(d,J＝33.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.66(s,1H),4.29(s,3H),3.70(t,J＝6.7Hz,2H),3.66-3.45(m,2H),3.21-2.96(m,5H),2.85(d,J＝16.8Hz,3H),2.71(t,J＝6.7Hz,2H),2.39(d,J＝12.4Hz,1H),2.15(d,J＝50.3Hz,1H),1.94-1.72(m,3H),1.40(s,3H),1.31-1.02(m,4H)。

实施例341.3-{2-[4-({1-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮(214)

步骤1：向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(220.22mg,1.03mmol)和1-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪(250.00mg,1.03mmol)的DCM溶液中加入NaBH(OAc)₃(0.66g,3.097mmol)，搅拌0.5小时。反应混合物用10％NaHCO₃水溶液淬灭，用CH₂Cl₂萃取两次。有机溶液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物用20-100％ EtOAc/正己烷洗脱，通过硅胶柱色谱纯化，得到4-{[4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(251mg,0.571mmol,55.3％收率)。LCMSC₂₀H₃₁BrN₄O₂要求:438.16,实测值:m/z＝463.2[M+Na]⁺。

步骤2：在微波瓶中，将4-{[4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(310.00mg,0.71mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(236.47mg,0.71mmol)和Pd(dppf)Cl₂-DCM(115.23mg,0.14mmol)和碳酸铯(689.61mg,2.12mmol)沉积在二氧六环(5.00mL)和水(1.25mL)中，鼓入氮气，将混合物在100℃微波加热2.5小时。将有机层直接加载到硅胶柱上，用EtOAc/正己烷(20-100％)洗脱，混合物通过快速色谱法纯化，得到4-({4-[2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(420mg,0.643mmol,91.6％)。LCMS C₃₉H₄₇N₅O₄要求:649.36,实测值:m/z＝650.5[M+H]⁺。

步骤3：将4-({4-[2,6-双(苄氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.308mmol)和10％ Pd/C(50mg)的EtOH(3.00mL)和THF(3.00mL)溶液在H₂气球下搅拌16小时。混合物用THF稀释并通过硅藻土过滤。将混合物减压浓缩，残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化(用0至8％MeOH:DCM梯度洗脱)，得到4-({4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.083g,57.2％)。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求471.3,实测值:m/z＝472.7[M+H]⁺。

步骤4：向4-({4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(83mg,0.176mmol)的1mL DCM溶液中加入4N HCl的二氧六环(4mL)溶液，搅拌20分钟。将混合物减压浓缩，得到3-{2-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮(71.8mg,100％)，为HCl盐。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.4[M+H]⁺。

步骤5：向3-{2-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮(40mg,0.108mmol)和2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(33.3mg,0.108mmol)的0.5ml DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(55.7mg,0.431mmol)，搅拌3分钟，加入HATU(40.9mg,0.108mmol)的0.2ml DMF溶液，混合物搅拌20分钟。反应混合物用1ml水淬灭，用DCM萃取3次。有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。残余物经硅胶柱纯化，用MEOH/DCM(0-20％)洗脱，得到3-(2-[4-({1-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮(13mg,17.3％)。LCMS:C₃₈H_46N8O₃要求:662.3,实测值:m/z＝663.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.87(s,1H),8.04(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(s,1H),6.62(s,1H),6.56-6.48(m,1H),3.77(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.63(q,J＝6.2Hz,1H),3.55-3.39(m,4H),3.15(dt,J＝11.5,5.7Hz,1H),2.92(s,1H),2.76-2.57(m,2H),2.44(d,J＝11.8Hz,7H),2.31-2.14(m,3H),2.07-1.96(m,1H),1.83(d,J＝49.4Hz,3H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.21-1.06(m,2H),1.02(s,6H)。

实施例342.3-(5-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(215)

步骤1：向[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲醇(500.00mg,2.60mmol)的DMSO溶液中加入三乙胺(7.31mL,5.26g,52.01mmol)，然后加入三氧化硫吡啶络合物(4.14g,26.01mmol)，搅拌30分钟。TLC检测。将粗产物溶于EtOAc，有机溶液用水洗两次。有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(0.4800g,97.0％)。粗产物无需纯化即可用于下一步骤。

步骤2：向1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(480.00mg,2.52mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.47g,2.52mmol)的10mL DCM溶液中加入NaBH(OAc)₃(1/6g,7.57mmol)，将混合物搅拌0.5小时。将反应混合物用20％ NaHCO₃溶液淬灭，所得溶液用DCM萃取3次。有机溶液经Na₂SO₄干燥，浓缩。用EtOAc洗脱5分钟，然后用0-20％ MeOH的EtOAc溶液洗脱，经硅胶柱纯化，得到4-{[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(868mg,95.4％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.30(ddd,J＝8.7,3.0,1.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.74(dt,J＝12.6,3.6Hz,2H),3.31(d,J＝5.5Hz,4H),2.69(td,J＝12.2,2.6Hz,2H),2.55(s,6H),2.30(t,J＝5.1Hz,4H),2.17(d,J＝7.3Hz,2H),1.79(d,J＝13.0Hz,2H),1.40(s,9H),1.20(qd,J＝12.2,4.0Hz,2H)。

步骤3：向4-{[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(868.00mg,2.41mmol)的20ml乙腈溶液中缓慢加入NBS(514.25mg,2.89mmol)的7ml乙腈溶液，将混合物在0℃下搅拌1小时，蒸发乙腈，粗产物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc的DCM溶液(0-100％)洗脱，得到4-{[1-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(451mg,42.6％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),3.73(d,J＝12.7Hz,2H),2.72(td,J＝12.3,2.6Hz,2H),2.29(t,J＝5.1Hz,4H),2.16(d,J＝7.2Hz,2H),1.78(d,J＝13.5Hz,2H),1.71(ddd,J＝11.1,7.3,3.6Hz,0H),1.40(s,9H),1.17(qd,J＝12.3,4.0Hz,2H)。

步骤4：在微波瓶中，将4-{[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(451mg,1.03mmol)和Pd(dppf)C12-DCM(167.6mg,0.20mmol)和碳酸铯(1.0g,3.08mmol)沉积在二氧六环(9.00mL)和水(2.25mL)中，鼓入氮气，将混合物在100℃微波加热2小时。将有机层直接加载到硅胶柱上，用EtOAc/正己烷(0-100％)洗脱，通过快速色谱法纯化混合物，得到4-({1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg,0.954mmol,92.9％)。LCMS:C₃₉H₄₇N₅O₄要求:649.36,实测值:m/z＝650.7[M+H]⁺。

步骤5：将4-({1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg,0.954mmol)和10％ Pd/C(100mg)的EtOH(3.00mL)和THF(12.00mL)溶液在H₂气球下搅拌24小时。混合物用THF稀释并通过硅藻土过滤。将混合物减压浓缩并通过硅胶柱快速色谱法(用0至9％ MeOH:DCM梯度洗脱)纯化，得到4-[(1-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.124g,27.5％)。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求471.3,实测值:m/z＝472.5[M+H]⁺。

步骤6：向4-[(1-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.123g)的1mL DCM溶液中加入0.5mL TFA，将反应物搅拌40分钟。将混合物减压浓缩，得到3-{5-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}哌啶-2,6-二酮(HCB38)(100mg,100％)，为TFA盐。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.3[M+H]⁺。

步骤7：向3-{5-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}哌啶-2,6-二酮(HCB38)(25mg,0.0673mmol)和2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羧酸(20.8mg,0.0673mmol)的0.5ml DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(43.5mg,0.337mmol)，反应混合物搅拌3分钟，加入HATU(25.6mg,0.0673mmol)的0.2ml DMF溶液，混合物搅拌20分钟。粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，用含有0.01％ TFA的5-95％乙腈水溶液洗脱，得到3-{5-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}哌啶-2,6-二酮(215)(15mg,32％收率)。LCMS:C₃₈H₄₆N₈O₃要求:662.4,实测值:m/z＝663.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ10.02(s,1H),8.77(s,1H),8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.30(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),3.89(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),3.74(dt,J＝13.0,3.4Hz,2H),3.68-3.49(m,1H),2.93(d,J＝9.3Hz,2H),2.83-2.71(m,4H),2.69-2.53(m,2H),2.48(s,2H),2.43-2.11(m,3H),1.95-1.90(m,2H),1.66(t,J＝6.4Hz,2H),1.39(dt,J＝12.1,6.0Hz,2H),1.30(s,1H),1.24(s,1H),1.06(s,6H)。

实施例343.3-{5-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}哌啶-2,6-二酮(216)

按照上述化合物215所述的方法，以2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸为起始物料制备得到。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.65(s,1H),11.58(d,J＝58.3Hz,1H),10.79(s,1H),9.48(s,1H),8.23(s,1H),7.38(dd,J＝28.9,12.0Hz,3H),7.24-7.15(m,1H),6.63(s,1H),3.89(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),3.72(d,J＝45.0Hz,2H),3.52(s,0H),3.22-2.95(m,1H),2.81-2.63(m,4H),2.43(s,2H),2.29-2.05(m,2H),1.82(d,J＝12.4Hz,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.43-1.10(m,3H),1.02(s,6H).

实施例344.(3R)-3-{4-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(217)和(R)-3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(218)

步骤1：样品制备—将样品在40℃下溶于乙腈和THF的2:1混合物中至210ml，～51mg/ml。非手性色谱柱-Princeton SFC Diol 15x 2cm,5微米

手性柱-手性技术IH 15x 2cm,5微米

色谱柱串联用于在一个步骤去除手性杂质并拆分手性对映异构体。第一个二醇柱-->最后一个IH柱SFC条件：i-PrOH:MeCN(1:1)+0.1％ NH₄OH,70ml/min,100bars,40℃。

步骤2：将4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(HCB98a)(12.54g,26.6397mmol)溶于HFIP(66.00mL)，将混合物在冰浴中冷却。一旦温度降至10℃，在约10分钟内缓慢加入4M氯化氢的二氧六环溶液(66.60mL,9.71g,266.3967mmol)。加入过程中温度升至30℃。形成固体粘稠团块。再过20分钟后，将混合物减压浓缩，然后泵至干燥。将所得固体溶于水(20ml)和DCM(200ml)并转移至分液漏斗。加入约20ml饱和NaHCO₃水溶液。水层用DCM萃取5次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩(旋转蒸发浴温度低于30℃)，得到(3R)-3-{4-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(HCB98)(10g，98％手性纯度，100％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.05(d,J＝6.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,2H),3.72(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),3.66(ddt,J＝12.7,7.4,4.6Hz,2H),2.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.63(tdd,J＝12.1,10.2,9.4,4.2Hz,4H),2.48-2.42(m,1H),2.28(s,4H),2.19-2.07(m,3H),2.02(dt,J＝13.2,5.0Hz,1H),1.84-1.73(m,2H),1.65(ddd,J＝11.6,7.5,3.9Hz,1H),1.28-1.11(m,2H)。

步骤3：向在室温水浴中的(3R)-3-{4-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(HCB98)(9.50g,25.6412mmol)和2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羧酸(BBX₁₉)(7.93g,25.6412mmol)的DMF(60.00mL)混合物中分两次加入({[3-(二甲基氨基)丙基]亚氨基}亚甲基)(乙基)胺盐酸盐(4.92g,25.6412mmol)。搅拌3小时后，反应混合物仍未完全溶解，再加入20ml DMF。再过3小时后，加入N,N-二异丙基乙胺(13.40mL,9.94g,76.9237mmol)。搅拌10分钟后，将混合物倒入1.2L冰水中。过滤所得沉淀并用水洗。将所得固体溶于800ml 10％ MeOH/DCM。将混合物转移至分液漏斗，分离水层。将水层用300ml 10％ MeOH/DCM洗。合并的有机层浓缩至干。将粗物料溶于10％ MeOH/DCM中，浓缩到硅胶上，然后在330g柱上用0-10％ MeOH/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，得到(3R)-3-{4-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(217)(9.15g,53.92％)。

(R)-3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(218)(*任意归属)

按照上述化合物217所述的方法，以(S)-3-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB99)为起始物料制备得到。LCMS:C₃₉H₄₇N₇O₃,要求:661.4,实测值m/z＝662.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),11.44-11.40(m,1H),10.74(s,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.04-6.95(m,3H),6.89-6.83(m,2H),6.61-6.57(m,1H),3.69(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),3.63(d,J＝12.2Hz,2H),3.52(s,2H),2.69-2.56(m,5H),2.47-2.42(m,1H),2.40(s,2H),2.37(s,3H),2.19(d,J＝7.1Hz,2H),2.15-2.04(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.78(d,J＝11.5Hz,2H),1.66(t,J＝3.5,3.5Hz,1H),1.56(t,J＝6.4,6.4Hz,2H),1.24-1.13(m,2H),0.99(s,6H)。

(S)-3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(219)(*任意归属)

按照上述化合物217所述的方法，以(S)-4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为起始物料制备得到。LCMS:C₃₉H₄₇N7O₃,要求:661.4,实测值m/z＝662.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),11.42(s,1H),10.74(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.04-6.95(m,3H),6.89-6.83(m,2H),6.61-6.57(m,1H),5.74(s,1H),3.69(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),3.63(d,J＝12.2Hz,2H),3.52(s,2H),2.68-2.56(m,5H),2.47-2.41(m,2H),2.39(d,J＝14.0Hz,6H),2.19(d,J＝7.3Hz,2H),2.14-2.05(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.78(d,J＝12.0Hz,2H),1.68-1.61(m,1H),1.57(t,J＝6.4,6.4Hz,2H),1.25-1.14(m,3H),1.00(s,6H)。

实施例345.(R)-3-(4-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(220)(*任意归属)

按照上述化合物217的方法，以2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸为起始物料制备得到。LCMS:C₃₉H₄₂F₃N₇O₃要求:713,实测值:m/z＝714[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.75(s,1H),11.55(s,1H),10.77(s,1H),7.38-7.27(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.91-6.84(m,2H),6.62(s,1H),3.75-3.61(m,5H),3.31-3.23(m,2H),3.17-3.03(m,3H),2.89-2.80(m,1H),2.65-2.56(m,3H),2.50-2.40(m,3H),2.32(s,2H),2.23-2.17(m,2H),2.16-2.09(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.93-1.84(m,1H)1.83-1.76(m,2H),1.66(s,1H),1.39(s,3H),1.26-1.13(m,2H)。

实施例346.3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(221)

向3-{4-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]-2-氟苯基}哌啶-2,6-二酮(0.0068g,21.5％)和6,6-二甲基-3-[6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-1,4,5,7-四氢吲唑(BBX₂₀)(17.55mg,0.05mmol)的DCM溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(24.3uL,0.14mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(29.6mg,0.14mmol)，反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用DCM萃取两次。有机溶液用Na₂SO₄干燥，浓缩。残余物经ISCO硅胶柱纯化，用MeOH/DCM(0-12％)洗脱，得到3-{4-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]-2-氟苯基}哌啶-2,6-二酮(6.8mg,21.5％)。LCMS C₃₉H₄₆FN₇O₃要求:679.4,实测值:m/z＝680.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ9.93(s,1H),8.73(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),.78-6.61(m,3H),3.85(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),3.78-3.68(m,2H),3.01(d,J＝6.8Hz,2H),2.84-2.73(m,4H),2.71-2.58(m,2H),2.48(s,2H),1.92(d,J＝13.9Hz,4H),1.67(t,J＝6.4Hz,2H),1.39(qd,J＝12.4,3.9Hz,2H),1.07(s,6H)。

实施例347.3-{4-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}哌啶-2,6-二酮(222)

按照与化合物221相同的方法合成所述化合物。

LCMS:C₃₉H₄₆FN₇O₃要求:679.4,实测值:m/z＝680.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),10.83(s,1H),9.47(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.07-6.94(m,3H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),3.81(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),3.54(d,J＝23.6Hz,3H),3.14(s,4H),2.75-2.59(m,5H),2.43(s,2H),2.20(qd,J＝12.6,4.6Hz,1H),2.05-1.93(m,2H),1.86(d,J＝12.3Hz,2H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.42(d,J＝12.1Hz,2H),1.02(s,6H)。

实施例348.1-{[1-(2-{4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)吡唑-4-基]甲基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(223)

步骤1：向N-(1H-吡唑-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,mmol)和碳酸铯(1.98g,6.08mmol)的10ml乙腈溶液中加入2-溴乙酸苄酯(1.28g,5.59mmol)的5ml乙腈溶液，所得溶液搅拌30分钟，然后在60℃下加热反应过夜。将溶液冷却，减压蒸发溶剂。粗产物用EtOAc重新溶解，有机溶液用水和盐水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物通过ISCO硅胶色谱法纯化，用EtOAc/正己烷(5-100％)洗脱，得到2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡唑-1-基)乙酸苄酯(1.71g,100％收率)。LCMS:C₁₈H₂₃N₃O₄要求:345.2,实测值:m/z＝346.2.¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.43-7.33(m,5H),5.23(s,2H),4.94(s,2H),4.22(d,J＝5.7Hz,2H),1.48(s,9H)。

步骤2：将2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡唑-1-基)乙酸苄酯(1.7g,5.18mmol)溶于20ml 5％TFA的HFIP溶液，将反应混合物搅拌1小时。减压蒸发溶液。将产物重新溶于EtOAc，有机溶液用0.1NNH₄OH溶液(2ml)和盐水洗。有机溶液经Na₂SO₄干燥，浓缩。其无需纯化即可进行下一步骤。LCMS:C₁₃H₁₅N₃O₂要求:245.1,实测值:m/z＝246.2。

步骤3和步骤4：向2-[4-(氨基甲基)吡唑-1-基]乙酸苄酯(530.00mg,2.16mmol)的二氧六环(4.00mL)和DMF(2ml)溶液中加入三乙胺(1.21mL,0.87g,8.64mmol)，然后加入丙烯酸(155.71mg,2.16mmol)，将反应在70℃加热16小时，蒸发所有溶剂。将粗产物重新溶于10ml乙酸中，加入尿素(374.30mg,6.23mmol)，将溶液在120℃下加热16小时。减压蒸发溶剂。粗产物通过ISCO硅胶色谱法纯化，用EtOAc的正己烷溶液(10-100％)洗脱，得到2-{4-[(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)甲基]吡唑-1-基}乙酸苄酯(0.172g,23.3％)。LCMSC17H18N4O4要求:342.1实测值:m/z＝343.2[M+H]⁺。

步骤5：向2-{4-[(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)甲基]吡唑-1-基}乙酸苄酯(62.00mg,0.1811mmol)的1ml MeOH和1ml THF溶液中加入氢氧化锂(1+)水合物(15.11mg,0.3600mmol)的1ml水溶液，将所得溶液搅拌1小时。蒸发所有溶剂，将产物冻干，得到(4-[(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)甲基]吡唑-1-基}乙酸锂盐，定量收率。

步骤6：向(4-[(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)甲基]吡唑-1-基}乙酸(HCB100)(7.00mg,0.0278mmol)和6,6-二甲基-3-[6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-1,4,5,7-四氢吲唑(BBX₂₀)(10.48mg,0.0278mmol)的0.2ml DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(14.95uL,10.76mg,0.0833mmol)，然后加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(10.55mg,0.0278mmol)的0.1ml DMF溶液，将反应物搅拌1小时。反应混合物用1ml水淬灭，用DCM萃取三次。合并的有机溶液经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物通过ISCO硅胶色谱纯化，用MEOH的DCM溶液(0-20％)洗脱，得到1-{[1-(2-{4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)吡唑-4-基]甲基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(1.6mg,9.4％)。LCMS:C₃₂H₃₇N₉O₄要求:611.3,实测值:m/z＝612.5.¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,2H),7.42(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),5.02(s,2H),4.45(s,2H),3.68(pd,J＝6.7,3.9Hz,2H),3.57(d,J＝34.4Hz,4H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.15(qd,J＝7.4,4.3Hz,2H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.49(s,2H),1.67(t,J＝6.4Hz,2H),1.07(s,6H)。

实施例349.(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(*任意归属)

在室温下，向(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-[6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-1,4,5,7-四氢吲唑(100mg,0.245mmol,1当量)的DMSO(1mL)搅拌混合物中加入DIEA(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下，向上述混合物中加入1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-甲醛(HCB62)(73.7mg,0.245mmol,1当量)和HOAc(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下，向上述混合物中加入NaBH(OAc)₃(104.02mg,0.490mmol,2当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₃CN/H₂O(1/1)洗脱，得到(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(6S)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(36.8mg,20.72％)，为灰白色固体。MS(ESI)计算值(C₄₀H₄₉N₇O₄)[M+1]⁺,692.4；实测值,692.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.56(s,1H),11.43(s,1H),10.76(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.04-7.02(m,3H),6.99-6.89(m,2H),6.62(s,1H),3.73-3.67(m,3H),3.54(s,3H),3.29(s,3H),3.19(s,2H),2.68-2.58(m,7H),2.46-2.31(m,5H),2.31-2.22(m,2H),2.22-2.19(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.24-1.20(m,3H),0.98(s,3H)。

实施例350.(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(225)

向2-[(4aS,5aR)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-甲酸(40mg,0.130mmol,1当量)和3-{4-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(72.3mg,0.195mmol,1.5当量)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(74.2mg,0.195mmol,1.5当量)和DIEA(50.5mg,0.390mmol,3当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₃CN/H₂O(50/50)洗脱，得到(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(18.3mg,20.78％)，为灰白色固体。MS(ESI)计算值(C₃₉H₄₅N₇O₃)[M+1]⁺,660.3；实测值,660.4.¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.13-7.09(m,3H),7.00-6.97(m,2H),6.70(s,1H),3.86-3.76(m,7H),3.22-3.03(m,3H),2.79(s,1H),2.78-2.61(m,3H),2.58-2.51(m,4H),2.32-2.30(m,2H),2.22-2.20(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.89-1.74(m,1H),1.45-1.34(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.34-1.30(m,1H),1.01-0.91(m,1H),0.49-0.40(m,1H),0.31-0.24(m,1H)。

实施例351.(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3H-1,3-苯并二唑-5-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(226)

步骤1：4-({1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

在室温和氮气氛下，向4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,2.125mmol,1当量)的二氧六环(100mL)混合物中加入TEA(100mL)。所得混合物在氮气氛下于80℃搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。得到白色固体形式的4-({1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,粗品)。MS(ESI)计算值(C₂₆H₃₈N₄O₄)[M+1]⁺,471.3；实测值,471.2。

步骤2：3-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成

在-10℃下，向4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.212mmol,1当量)的HFIP(0.25mL)混合物中滴加HCl(气体)的1,4-二氧六环(5mL)溶液。所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将所得混合物在0℃减压浓缩。用CH₂Cl₂萃取所得混合物。合并的有机层用NaHCO₃(3N)水溶液洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。得到灰白色固体状的3-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(74mg,粗品)。MS(ESI)计算值(C₂₁H₃₀N₄O₂)[M+1]⁺,371.2；实测值,371.1。

步骤3：(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3H-1,3-苯并二唑-5-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮的合成

在室温下，向2-[(4aS,5aR)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3H-1,3-苯并二唑-5-甲酸(50mg,0.162mmol,1当量)、3-{4-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(72.1mg,0.194mmol,1.2当量)和HATU(92.5mg,0.243mmol,1.5当量)的DMF(5mL)混合物中加入DIEA(62.9mg,0.4860mmol,3当量)。所得混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过采用如下条件(MeCN/H₂O＝40/50)进行反相快速色谱法纯化，得到(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3H-1,3-苯并二唑-5-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(28.8mg,25.69％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₃₈H₄₄N₈O₃)[M+1]⁺,661.4；实测值,661.4.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.83(s,2H),10.76(s,1H),7.54(s,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.73-3.64(m,3H),3.53(s,3H),3.46-3.41(m,1H),3.03-2.99(m,2H),2.76-2.72(m,1H),2.70-2.57(m,3H),2.53-2.50(m,2H),2.44-2.39(m,4H),2.22-2.20(m,2H),2.13-2.10(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.68(s,1H),1.25-1.20(m,5H),1.13-1.10(m,1H),0.39-0.36(m,1H),0.18-0.16(m,1H)。

实施例352.(3RS)-3-(4-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3H-1,3-苯并二唑-5-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(227)

在室温下，向2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3H-1,3-苯并二唑-5-甲酸(50mg,0.145mmol,1当量)和3-{4-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(64.56mg,0.174mmol,1.2当量)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(82.82mg,0.217mmol,1.5当量)和DIEA(56.30mg,0.435mmol,3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物用CH₃CN/H₂O(50/50)洗脱，通过硅胶柱色谱纯化，得到(3R,S)-3-(4-{4-[(4-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3H-1,3-苯并二唑-5-羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮(29.4mg,72.91％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C₃₇H₄₃FN₈O₃)[M+1]⁺,697.3；实测值,697.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.98(d,J＝4.0Hz,1H),12.80(d,J＝8.4Hz,1H),10.76(s,1H),7.69-7.60(m,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.73-3.70(m,1H),3.69-3.64(m,2H),3.54(s,4H),3.27(s,2H),3.10-3.06(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.72-2.57(m,3H),2.48-2.43(m 1H),2.42-2.40(m,4H),2.22-2.20(m,2H),2.18-2.06(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.92-1.76(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.39(s,3H),1.30-1.14(m,2H)。

生物学实施例1-体外ITK降解

ITK降解HiBiT试验

本发明提供的化合物用ITK HiBit细胞系进行体外测定。化合物稀释系列(在96孔板(Falcon，目录号353077)中以2000倍最终所需浓度制备DMSO中的11点、5倍稀释液，第2-12列，并在第A/B、C/D、E/F、G、H行中重复)。第1列，A-H行均是对照DMSO。2000倍溶液的浓度范围为2mM至1.024nM(最终测定浓度范围为1μM至0.512pM)。将2000倍溶液以10μL体积加至细胞中，最终DMSO浓度为0.5％，最终测定化合物浓度为1x。对于细胞，将C端HiBiT标记的Molt4细胞(ATCC CRL-1552，单克隆细胞系克隆1C10)以1x10⁶个细胞/mL、100μL/孔(100x10⁴个细胞/孔)铺板于完全RPMI(10％ FBS、1％L-谷氨酰胺)。将细胞与化合物10和化合物17一起在32℃/6％CO₂下孵育4小时。

孵育后，加入100μL完全Nano-Glo HiBiT裂解检测试剂(Nano-Glo HiBiT裂解缓冲液，含1:50Nano-Glo HiBiT裂解底物和1:100LgBiT蛋白；Promega目录号N3040)。细胞在室温(RT)下进一步孵育10分钟。在EnVision酶标仪(Perkin Elmer，每孔0.1秒)上读取发光单位(LU)。每个样本剩余的ITK百分比计算如下：

使用Graphpad Prism，将ITK％剩余值绘制为化合物浓度的函数。为了确定DC₅₀和D_max值，将所得曲线拟合到Prism曲线拟合方程“log(抑制剂)vs响应-可变斜率(四个参数)”(报告的最佳拟合值IC₅₀用作DC₅₀)。ITK通过基于抗体的MSD(Meso-Scale Discovery)测定法进行测定，如下所示。

ITK降解MSD(Meso Scale Discovery)测定试验

在96孔板(Falcon，目录号353077)中制备化合物稀释系列(以2000倍最终所需浓度制备DMSO中的7点、5倍稀释液，第B-H行，并在第1/2、3/4、5/6、7、8列中重复)。第A行，1-8列均是对照DMSO。2000倍溶液的浓度范围为2mM至128nM(最终测定浓度范围为1μM至64M)。将2000倍溶液以10μL体积加至细胞中，最终DMSO浓度为0.5％，最终测定化合物浓度为1x。对于细胞，将人Jurkat(Clone E6-1 ATCC TIB-152)或Motl4(ATCC CRL-1552)以1x10⁶个细胞/mL、100μL/孔(100x10⁴个细胞/孔)铺板于完全RPMI(10％ FBS、1％ L-谷氨酰胺)。将细胞在32℃/6％ CO₂下孵育4或6小时。

孵育后，将板以1200rpm离心5分钟。除去上清液，向每孔中加入50μL细胞裂解缓冲液((MSD Tris裂解缓冲液(R60TX)、cOmplete Mini不含EDTA的蛋白酶抑制剂(Sigma11836170001)、蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitor Cocktail，Sigma，P2714)、磷酸酶抑制剂混合物2和3(Phosphatase Inhibitor Cocktail 2and 3，Sigma，P5726和P0044)、Benzonase(Sigma，E1014))。将板密封并在4℃下摇动30分钟。将板离心并取出45μL用于板分析。

测定板制备：Meso Scale Discovery(MSD)多阵列sm Spot 96孔板(山羊抗兔L45-RA)，用3％BSA封闭缓冲液(3％牛血清白蛋白(Sigma A3059)+TBS 0.2％Tween-20)封闭1小时，并于室温下轻轻摇动。然后用200μL 1x TBST(TBS 0.2％ Tween-20)将板清洗3次。最后一次清洗后，除去所有液体，将每孔50μL的捕获抗体(abcam ITK Y402-ab32507)以1:1000稀释的封闭缓冲液加至板中(参见上文)。将板密封并在室温下摇动2小时。然后用200μL 1xTBST将板清洗3次。最后一次清洗后，除去所有液体，将45μL细胞裂解液(来自上文)加至板中。将板密封并在4℃下摇动过夜。次日，除去细胞裂解物，用200μL 1x TBST将测定板清洗3次。最后一次清洗后，除去液体，并在封闭缓冲液中按1:1000稀释，每孔添加50μL检测抗体(CST ITK(2F12)#2380)。将板密封并在室温下摇动2小时。用200μL 1xTBST将板清洗3次。最后一次清洗后，除去所有液体，将MSD小鼠抗兔磺基标签(MSD Mouse anti-Rabbit sulfotag，R32AC-1)在封闭缓冲液中稀释至1:1000。将50μL添加至板上的每个孔中。将板密封并在室温下孵育1小时。用200μL 1x TBST将板清洗3次。最后一次清洗后，除去所有液体，然后将150μL 1x MSD Read Buffer T(R92PC)加至每个孔中以进行ECL读数。

为了读取ECL信号，在Meso Scale Discovery(MSD)MESO Sector S 600读板仪上读取板。然后按如下所述计算ITK百分比。

每个样本剩余的ITK百分比计算如下：

使用Graphpad Prism，将ITK％剩余值绘制为化合物浓度的函数。为了确定DC₅₀和D_max值，将所得曲线拟合到Prism曲线拟合方程“log(抑制剂)vs响应-可变斜率(四个参数)”(报告的最佳拟合值IC₅₀用作DC₅₀)。

如图1所示，化合物10和化合物17均可降解ITK，DC₅₀值小于10nM。D_max值分别为90-100％。

生物学实施例2-口服给药后的体内降解

ITK降解的小鼠PD测定

配制化合物1、3、7和42，并通过经口灌胃(PO)以90mg/kg施用于小鼠。在化合物给药后的规定时间点(1、2和6小时后)采集血液以确定PK参数。表2中提供了化合物3的平均计算浓度。浓度在6小时内增加。6小时后处死小鼠，分离脾细胞并用于制备蛋白质裂解物。根据标准方法，使用BCA测定法测定裂解物中的总蛋白质水平。然后通过蛋白质印迹法分析等量的蛋白质以确定每个样品中ITK的表达水平。使用Alpha View软件测定ITK条带强度，并相对于溶媒对照样品中ITK水平的平均值来确定每个受试动物中剩余的ITK百分比。如图2所示，至少化合物1、化合物3和化合物7均可在6小时体内降解ITK。

表2

时间点(h)	浓度(μM)
		1	0.228
2	0.702
		6	2.714

6小时后，收获脾细胞。通过蛋白质印迹法评价ITK。如图2所示，至少化合物1、化合物3和化合物7均可在6小时体内降解ITK。

生物学实施例3-口服给药后的体内降解

小鼠脾细胞ITK降解的蛋白质印迹法测定试验(Western Assay)

将化合物43、4、5、10、11、12、44、14、3和13口服施用于小鼠。6小时后，收获脾细胞。通过蛋白质印迹法(Western blotting)评估ITK。除去培养基，并在100μL裂解缓冲液(RIPA缓冲液(Fisher，PI89901)、cOmplete Mini不含EDTA的蛋白酶抑制剂(Sigma11836170001)、蛋白酶抑制剂混合物(Sigma，P2714)、磷酸酶抑制剂混合物2和3(Sigma，P5726和P0044)、Benzonase(Sigma，E1014))中裂解细胞沉淀(cell pellet)。细胞在-20℃下裂解过夜。解冻后，将细胞以13000rpm离心10分钟，然后转移至新管中。根据制造商的方案(EMD Millipore，目录号71285-3)通过BCA测定法测定蛋白质水平。将样本与(4x)LDS样本缓冲液(LDS Sample Buffer)和(10x)还原剂以及H₂O混合，在26孔NuPAGE 4-12％Bis-Tris蛋白质凝胶(1.0mm，Thermo目录号NP0326)的每泳道中均匀上样20μg蛋白质。通过在NuPAGE MESSDS电泳缓冲液中以恒定150V运行凝胶来分离样品。电泳后，使用iBlot凝胶转移装置(iBlot Gel Transfer Device)和iBlot凝胶转移堆栈(iBlot Gel TransferStacks，Thermo目录号IB21001和IB301001)以及转移方法P3(20V，进行7分钟)将蛋白质转移至硝酸纤维素膜上。将膜在5％牛奶溶液(TBS(0.2％Tween-20))中封闭1小时。封闭后，将膜与一抗(1:1000 CST ITK(2F12)#2380)在4℃下孵育过夜，并轻轻摇动。将印迹在TBS(0.2％ Tween-20)中清洗2次，每次清洗30分钟。清洗后，将印迹在HRP偶联二抗(Promega抗小鼠IgG(H+L)HRP，目录号W4021)、1:5000的5％牛奶溶液(TBS(0.2％ Tween-20))中孵育，于室温下轻轻摇动1小时。将印迹在TBS(0.2％ Tween-20)中清洗2次，每次清洗30分钟。将印迹与ECL试剂1&2(Amersham ECL蛋白质印迹检测试剂，目录号RPN2106，按1:1混合)，在室温下孵育2分钟。使用Protein Simple成像仪对条带进行可视化。然后用抗肌动蛋白抗体(Sigma单克隆小鼠抗β-肌动蛋白(克隆AC-15)，目录号A5441)和HRP偶联二抗(Promega抗小鼠IgG(H+L)HRP，目录号W4021)的组合重新探测印迹，并采取与上述类似的孵育、清洗、检测及可视化步骤。使用Alpha View软件分析数据。将每个样本带的光密度读数归一化为每泳道相应肌动蛋白带的光密度读数。每个样本剩余的近似ITK百分比计算如下：

一旦计算出每个样本的剩余ITK百分比，将各组一起平均以显示归一化为肌动蛋白并相对于对照的平均ITK％。如图3A所示，至少化合物43、4、5、10、11、12、44、14、3和13均可在6小时体内降解ITK。化合物3在6小时和24小时体内降解ITK。如图3B所示，与溶媒相比，剩余的ITK百分比大幅降低。

生物学实施例4-口服给药后的体内降解

小鼠PK分析

将化合物16、17和18口服施用于小鼠。在6小时或24小时后，收集脾细胞。通过蛋白质印迹法(Western blotting)评价ITK。通过LC/MS/MS测定血药浓度。通过加入100μl含有50ng/ml内标的乙腈，对血浆样本进行蛋白质沉淀。将所得混合物涡旋并以4000RPM离心5分钟。将所得上清液的等分试样(75μl)添加至75μl的0.1％甲酸水溶液中，以构成最终注射样品。将样品进样至连接至Sciex QTRAP 6500+质谱仪的Shimadzu Exion LC二元梯度AD泵HLPC系统(Shimadzu Exion LC Binary Gradient AD Pump HLPC system)。在40℃下，以700μl/分钟的流速将5μl样品进样至Waters Acquity UPLC BEH C18色谱柱130A(2.1x30mm，1.7m)。流动相A为0.1％甲酸水溶液，流动相B为0.1％甲酸/乙腈。在1.0分钟内采用15-95％ B的线性梯度。质谱仪以正离子电喷雾模式运行，并具有多重反应监测以获得最大灵敏度。使用Sciex Analyst软件(版本1.6.3)进行LC/MS/MS仪器控制和采集。根据内标与化合物峰面积比的标准曲线来确定化合物浓度。使用Certara的Phoenix 32软件(版本8.2.0.4383)确定非房室PK参数。采用LC/MS/MS分析所得到的血药浓度、剂量、给药途径及所需单位进行PK参数计算。如图4A所示，化合物17、18和16均可在6小时体内降解ITK，化合物17和化合物18均可在24小时降解ITK。如图4B所示，化合物16和化合物17分别在6小时和24小时的血浆中被检测到。图4C提供了在6小时和24小时测定试验中，体内口服给药后化合物17随时间变化的浓度。

非房室PK参数

C_max、T_max和AUC_last均使用WinNonLin Phoenix 64v 8.2.0.4383计算得到。采用非房室分析，C_max、T_max和AUC_last确定如下：

T_max-观察到的最大浓度的时间。

C_max-观察到的最大浓度，发生在时间T_max，如上所定义。

AUC_last-从给药时间到最后一个可测定(阳性)浓度的时间(T_last)的曲线下面积。

生物测定试验结果报告于表3A-3E中。

表3A

表3B

表3C

表3D

表3E

其他实施方案

应当理解，前述描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他案例、优点和修改/修饰均包含在所附权利要求书的范围内。

Claims

1.式(I)所示化合物：

其中：

X¹是C-H或N；

Z¹选自由以下组成的组：

其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点；

L是具有下式所示结构的连接体(linker)：

-L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-，其中，

-L¹-不存在，或-L¹-是-N(R²¹)-、C(R²²)-、取代或未取代的C_1-8亚烷基、取代或未取代的C_2-8亚炔基、Q¹、或Q²；

各-L²-、-L³-、-L⁴-和-L⁵-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、C(R²²)-、-C(O)-、-O-、-(CH₂-CH₂-O)_1-8-、取代或未取代的C_1-8亚烷基、取代或未取代的C_2-8亚炔基、Q¹、Q²、或Q³；

各-L⁶-和-L⁷-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、-C(R²²)-、-C(O)-、-C(O)-N(R²¹)-、-N(R²¹)-C(O)、或-C(R²²)-C(O)-N(R²¹)；

各Q¹分别为包含至少1个N的3至8个原子组成的亚杂环烷基，其中所述亚杂环烷基任选地被取代；

各Q²分别为包含至少1个N的5至13个原子组成的螺双环亚杂环烷基，其中所述亚杂环烷基任选地被取代；

各Q³分别为3至6个原子组成的亚环烷基，其中所述亚环烷基任选地被取代；

Z²是

R¹是H、或C_1-3烷基；

R²是H、取代或未取代的C_1-5烷基、或取代或未取代的C_1-5烷氧基；

R³是甲基；或亚甲基，所述亚甲基与R⁴连接以形成取代或未取代的环丙基；

R⁴是H；或亚甲基，所述亚甲基与R³连接以形成所述取代或未取代的环丙基；

R⁵是H、卤素、或-C₁-C₃烷基；

各R⁶分别为H、卤素、或-C₁-C₃烷基；

各R⁷分别为H、卤素、或-C₁-C₃烷基；

R¹⁰是H、或取代或未取代的C_1-8烷基；

各R²¹分别为H、或甲基；和

各R²²分别为H、甲基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基分别任选地被取代；

R^a是卤素、-C₁-C₃烷基、或-C₁-C₃烷氧基；

o是1、2、3、或4；或

其立体异构体和/或可药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z¹选自由以下组成的组：

其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点；

L是具有下式所示结构的连接体：

-L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-，其中，

-L¹-不存在，或-L¹-是-N(R²¹)-、C(R²²)-、C_1-8亚烷基、C_2-8亚炔基、Q¹、或Q²；

各-L²-、-L³-、-L⁴-和-L⁵-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、C(R²²)-、-C(O)-、-O-、-(CH₂-CH₂-O)_1-8-、C_1-8亚烷基、C_2-8亚炔基、Q¹、Q²、或Q³；

各Q¹分别为包含至少1个N的3至7个原子组成的亚杂环烷基；

各Q²分别为包含至少1个N的5至13个原子组成的螺双环亚杂环烷基；

各Q³分别为3至6个原子组成的亚环烷基；

Z²是

R¹是H、或甲基；

R²是甲基；

R³是甲基；或亚甲基，所述亚甲基与R⁴连接以形成取代的环丙基；

R⁴是H；或亚甲基，所述亚甲基与R³连接以形成所述取代的环丙基；

R⁵是H、或卤素；

各R⁶分别为H、或甲基；

各R⁷分别为H、或甲基；

R¹⁰是H、或C_1-8烷基；

各R²¹分别为H、或甲基；和

各R²²分别为H、甲基、芳基、或杂芳基；或

其立体异构体和/或可药用盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z¹选自由以下组成的组：

其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点；

L是具有下式所示结构的连接体：

L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-，其中，

各Q¹分别为包含至少1个N的3至7个原子组成的亚杂环烷基，其中所述亚杂环烷基任选地被取代；

Z²是

R¹是H、或C_1-3烷基；

R⁵是H、卤素、或-C₁-C₃烷基；

各R⁶分别为H、卤素、或-C₁-C₃烷基；

各R⁷分别为H、卤素、或-C₁-C₃烷基；

R¹⁰是H、或取代或未取代的C_1-8烷基；

各R²¹分别为H、或甲基；和

R^a是卤素、-C₁-C₃烷基、或-C₁-C₃烷氧基；

o是1、2、或3；或

其立体异构体和/或可药用盐。

4.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，当R³与R⁴一起形成所述取代的环丙基时，则所述环丙基被二氟取代。

5.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，Z²是其中R⁵是H或-F。

6.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，Z²是

7.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，Z²是

8.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，Z²是

9.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，R²是甲基；R³是甲基；和R⁴是H。

10.根据权利要求1或3-8任一项所述的化合物，其中，R²是H、甲基、-CH₂OH、或-CH₂OCH₃；R³是甲基；和R⁴是H。

11.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，R³是亚甲基，所述亚甲基与R⁴连接以形成取代的环丙基，所述取代的环丙基被二氟取代。

12.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，R³是亚甲基，所述亚甲基与R⁴连接以形成未取代的环丙基。

13.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，R^a是-F、-CH₃、或-OCH₃。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中，o是1。

15.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，R²是H；和R³与R⁴一起形成二氟环丙烷。

16.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，X¹是C；和R¹⁰是H。

17.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，X¹是C；和R¹⁰是甲基。

18.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，X¹是N；和R¹⁰是H。

19.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，Z¹选自由以下组成的组：其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

20.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，Z¹是其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

21.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，Z¹选自由以下组成的组：其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

22.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，Z¹选自由以下组成的组：其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

23.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，Z¹选自由以下组成的组：其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

24.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，Z¹选自由以下组成的组：其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

25.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，Z¹选自由以下组成的组：其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

26.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，Z¹是其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

27.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，Z¹是其中表示连接至X¹的附接点；和表示连接至L的附接点。

28.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q¹-，所述-Q¹-具有下式所示结构：其中n¹是1或2，和n²是1或2，其中-Q¹-是未取代的、或单取代或二取代的。

29.根据权利要求27所述的化合物，其中，-Q¹-是未取代的。

30.根据权利要求27所述的化合物，其中，-Q¹-被独立地选自卤素和-C₁-C₃烷基的基团单取代或二取代。

31.根据权利要求29所述的化合物，其中，-Q¹-被独立地选自-F、-CH₃和-CH₂CH₃的基团单取代或二取代。

32.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L选自：

a.-Q¹-N(Me)-CH₂-Q¹-C(O)-；

b.-N(Me)-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

c.-Q²-CH₂-Q¹-C(O)-；

d.-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

e.-Q¹-Q¹-C(O)-；

f.-Q¹-CH₂-N(Me)-Q¹-C(O)-；

g.-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-C(O)-N(Me)-；

h.-Q¹-N(Me)-CH₂-Q¹-C(O)-；

i.-Q¹-CH₂-Q¹-；

j.-Q¹-CH₂-Q²-；

k.-Q¹-CH₂-CH₂-Q¹-；

l.-Q¹-CH₂-CH₂-Q²-；

m.-Q¹-C(O)-Q¹-；

n.-Q¹-C(O)-Q²-；

o.-Q¹-CH₂-Q¹-N(Me)-C(O)-；

p.-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

q.-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

r.-Q¹-C(O)-；

s.-Q¹-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

t.-C≡CCH₂-Q¹-C(O)-；

u.-Q¹-C(O)-Q²-；

v.-Q¹-CH₂-CH₂-Q²-；

w.-Q¹-CH₂-Q¹-N-C(O)-；

x.-CH₂-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

y.-Q¹-CH₂-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

z.-Q¹-Q¹-C(O)-；

aa.-CH₂-Q¹-；

bb.-Q¹-C(O)-Q¹-CH₂-；

cc.-N(H)-(CH₂)₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

dd.-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ee.-Q¹-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ff.-Q²-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

gg.-Q²-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

hh.-Q²-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ii.-Q²-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

jj.-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

kk.-Q¹-Q¹-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ll.-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

mm.-Q¹-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

nn.-Q¹-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

oo.-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

pp.-(CH₂)₄-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

qq.-(CH₂)₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

rr.-(CH₂)₆-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ss.-(CH₂)₃-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

tt.-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

uu.-(CH₂)₆-Q¹-C(噻唑基)-；

vv.-(CH₂)₃-O-Q³-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ww.-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

xx.-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(噻唑基)-；

yy.-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(吡啶-2-基)-；

zz.-(CH₂)₄-Q¹-C(C₆H₅)-；

aaa.-(CH₂)₅-Q¹-C(C₆H₅)-；

bbb.-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

ccc.-(CH₂)₆-Q¹-C(噻唑基)-；

ddd.-(CH₂)₆-Q¹-C(吡啶-2-基)-；

eee.-(CH₂)₇-Q¹-C(C₆H₅)-；

fff.-(CH₂)₇-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

ggg.-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

hhh.-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

iii.-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Q¹-C(C₆H₅)-；

jjj.-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

kkk.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

lll.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

mmm.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₄-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

nnn.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ooo.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₆-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ppp.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₇-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；和

qqq.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₈-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

rrr-N(H)-Q³-O-(CH₂)₂-CH₂-；

sss-N(H)-(CH₂)₃-Q¹-(CH₂)₂-；

ttt-C(O)-N(H)-[(CH₂)₃-O]₃-(CH₂)₂-NH-；

uuu-C(O)-N(H)-[(CH₂)₃-O]₃-(CH₂)₂-；

vvv-Q¹-C(O)-[(CH₂)₂-O]₃-(CH₂)₂-NH-；

www-Q¹-(CH₂)₃-O-CH₂-；

xxx-Q¹-C(O)-(C₆H₆)-CH₂-；

yyy-Q¹-(2-吡啶基)-O-CH₂-；

zzz-N(H)-Q³-X-(2-吡啶基)-O-；

aaaa-N(H)-Q³-X-(4-吡啶基)-；和

bbbb-N(H)-(CH₂)₂-Q³-X-(2-吡啶基)-O-CH₂-，

cccc-CH≡C-(CH₂)₂Q¹-；和

dddd-Q¹-；

eeee-Q¹-CH₂-C(O)-N(CH₃)-；

ffff-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

gggg-Q¹-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

hhhh-Q¹-N(CH₃)-C(O)-Q¹-C(O)-；

iiii-CH₂-Q¹-C(O)-；

jjjj-Q¹-CH₂-Q¹-；

kkkk-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-；

llll-O-Q¹-C(O)-Q¹-；

mmmm-C(O)-Q¹-；

nnnn-Q¹-C(O)-Q¹-；

oooo-CH₂-C(O)-Q¹-；

pppp-C(O)-Q¹-CH₂-Q¹-；

qqqq-C(O)-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

rrrr-CH₂-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

ssss-C(O)-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-；

tttt-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-；

uuuu-Q¹-C(O)-Q¹-CH₂-；

vvvv-CH₂-Q¹-，其中X是O或S。

33.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q¹-，所述-Q¹-选自由以下组成的组：其中-Q¹-任选地被独立地选自-F、-CH₃和-CH₂CH₃的基团单取代或二取代。

34.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n³是1或2。

35.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

36.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n⁴是1或2，n⁵是1或2，和n⁶是1或2。

37.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

38.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n⁸是1或2，其中-Q²-任选地被独立地选自-F、-CH₃和-CH₂CH₃的基团单取代或二取代。

39.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中-Q²-任选地被独立地选自-F、-CH₃和-CH₂CH₃的基团单取代或二取代。

40.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n¹⁸和n¹⁹各自为2、或哌啶基；或者当n¹⁸是2时，则n¹⁹是3，或氮杂环庚烷基；或者当n¹⁸是3时，则n¹⁹是2，或氮杂环庚烷基。

41.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

42.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n²²是0至2，n²³是0至2，和n²⁴是1或2。

43.根据前述权利要求所述的化合物，其中，当n²²是2时，则n²³和n²⁴各自为1；或者当n²²是2时，则n²³和n²⁴各自为2。

44.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

45.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

46.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q³-，所述-Q³-具有下式所示结构：其中n¹是1或2，和n²是1或2。

47.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q³-，所述-Q³-选自由以下组成的组：

48.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，所述连接体基团是-C(O)-。

49.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，所述连接体基团选自：

其中表示连接至Z²的附接点；其中X是O或S。

50.根据式(I)所示化合物，其具有下式(II)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

51.根据式(I)所示化合物，其具有下式(III)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

52.根据式(III)所示化合物，其具有下式(IIIa)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

53.根据式(I)所示化合物，其具有下式(IV)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

54.根据式(IV)所示化合物，其具有下式(IVa)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

55.根据式(I)所示化合物，其具有下式(V)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

56.根据式(V)所示化合物，其具有下式(Va)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

57.根据式(V)所示化合物，其具有下式(Vb)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

58.根据式(I)所示化合物，其具有下式(VI)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

59.根据式(VI)所示化合物，其具有下式(VIa)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

60.根据式(VI)所示化合物，其具有下式(VIb)所示结构：

或其立体异构体及药学上可接受的盐。

61.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自表1所示化合物。

62.药物组合物，其包含前述权利要求任一项所述的化合物、或药学上可接受的载体、辅料、或稀释剂。

63.治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的前述权利要求任一项所述的化合物或组合物的步骤。

64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述疾病或病症是癌症。

65.根据前述权利要求任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗。

66.根据前述权利要求任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗癌症。