CN117916231A

CN117916231A - 用于抑制或降解靶蛋白的化合物、包含其的组合物、其制备方法及其使用方法

Info

Publication number: CN117916231A
Application number: CN202280047328.1A
Authority: CN
Inventors: J·麦金托什; 加藤大辅; J·米哈利克; 彭舸; E·威格兹尼亚克
Original assignee: Nulex Therapeutics
Current assignee: Nulex Therapeutics
Priority date: 2021-05-03
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2024-04-19

Abstract

本发明提供了可用作靶向泛素化调节剂的异双官能化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗各种疾病、病症或病况的方法。

Description

用于抑制或降解靶蛋白的化合物、包含其的组合物、其制备方法及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求并享有于2022年1月28日提交的美国临时申请号63/304,497以及于2021年5月3日提交的美国临时申请号63/183,619的权益，其内容各自通过引用其全文并入本申请。

发明领域

本发明提供了用于蛋白水解降解靶蛋白的异双官能化合物以及治疗由所述靶蛋白调节的疾病的方法。

发明背景

细胞蛋白质降解是细胞功能(包括增殖、分化及细胞死亡)正常维持所必需的。蛋白水解的不可逆特性使其非常适合作为控制单向过程的调节开关。这一原理在细胞周期的控制中非常明显，其中DNA复制的启动、染色体分离以及有丝分裂的退出均是由破坏关键调节性蛋白而触发。

在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素途径介导，在所述途径中，目标破坏的蛋白质与多肽泛素连接。蛋白质泛素化过程通过酶级联进行，所述酶级联由泛素激活酶(E1)、泛素偶联酶(E2)和E3泛素连接酶(E3)组成。E3连接酶均为多种蛋白质。其通过将泛素共价连接至每个特定E3底物内的赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸或半胱氨酸残基来选择性地修饰蛋白质。

调节E3连接酶作为治疗剂可比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力，因为其对某些蛋白质底物具有特异性。可使用异双官能小分子将靶蛋白募集至泛素连接酶来实现靶蛋白的特异性降解，从而促进所述靶蛋白的泛素化及蛋白酶体降解。

发明摘要

本发明提供了式(I)所示异双官能化合物及包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法、以及使用所述化合物和组合物治疗由靶蛋白介导的疾病或病症的方法。在某些实施方案，所述化合物经由泛素蛋白水解途径降解所述靶蛋白。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

所述分子左侧是泛素连接酶线束(ubiquitin ligase harness harness)。所述分子右侧(Y基团部分)能够与靶蛋白结合。所述分子中间部分(L基团部分)是连接体。W是-CH或-N。Z选自由以下组成的组：

本发明详细描述了所述这些化合物。

所述分子左侧是泛素连接酶线束。所述分子右侧(Y基团部分)能够与靶蛋白结合。所述分子中间部分(L基团部分)是连接体。W是-CH或-N。Z选自由以下组成的组：

本发明详细描述了所述这些化合物。

另一方面，本发明提供了包含式(I)所示化合物的组合物。在一些实施方案，所述组合物是药物组合物。所述药物组合物包含所述化合物以及任何合适的药学上可接受的载体、辅料、或稀释剂。

另一方面，本发明提供了制备降解剂化合物的方法。所述方法包含将Y(结合靶蛋白的靶结合基团部分)直接连接至或经由连接体L连接至降解决定子，以形成所述降解剂化合物的步骤。在某些实施方案，所述靶结合基团部分Y是本发明所述的基团部分。在某些实施方案，所述降解决定子是本发明所述的线束(harness)。在某些实施方案，所述连接体L是本发明所述的连接体。所述降解决定子可连接至L，然后连接至Y，或者Y可连接至L，然后连接至所述降解决定子。在某些实施方案，所述方法进一步包含使靶蛋白与所述降解剂化合物接触的步骤。

另一方面，本发明提供了使用本发明所述化合物或组合物的方法。在一些实施方案，所述方法用于治疗有需要的患者中由靶蛋白介导的疾病或病症。在一些实施方案，所述靶蛋白是布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)。在一些实施方案，所述靶蛋白是酪氨酸蛋白激酶(ITK/TSK)。在一些实施方案，所述靶蛋白是溴结构域蛋白4(BRD4)。在一些实施方案，所述靶蛋白是FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)。在一些实施方案，所述靶蛋白是Brg/Brahma相关因子(BAF复合物)。在一些实施方案，所述靶蛋白是诱导髓系白血病细胞分化蛋白(MCL-1)。在一些实施方案，所述靶蛋白是信号转导子与转录激活子3(STAT3)。在一些实施方案，所述靶蛋白是屏障自整合因子(BAF)。在一些实施方案，所述靶蛋白是BCR-ABL。在一些实施方案，所述疾病是癌症。在一些实施方案，所述疾病是自身免疫性疾病。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2蛋白类(例如，Mpro或nsp5)、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、IRAK4、和激酶类(例如，广谱)。在一些实施方案，所述疾病是自身免疫性疾病。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2蛋白类(例如，Mpro或nsp5)、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、和MALT1。在某些实施方案，所述靶蛋白是含SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP-2)。在某些实施方案，所述靶蛋白是成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。在某些实施方案，所述靶蛋白是FGFR1融合体。在某些实施方案，所述靶蛋白是FGFR3融合体。在某些实施方案，所述靶蛋白是小鼠双微体2同源物(MDM2)。在某些实施方案，所述靶蛋白是三联基序蛋白24(TRIM24)。在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2主蛋白酶(Mpro)。在某些实施方案，所述靶蛋白是磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)δ。在某些实施方案，所述靶蛋白是丝裂原活化蛋白激酶(MEK)。在某些实施方案，所述靶蛋白是组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A(MLL)。在某些实施方案，所述靶蛋白是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)。在某些实施方案，所述靶蛋白是白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)。在某些实施方案，所述靶蛋白是一种或多种激酶。在某些实施方案，所述靶蛋白是多种激酶。

一方面，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法。在某些实施方案，所述方法包含向所述受试者口服施用一定量的能够诱导靶蛋白蛋白水解降解的异双官能化合物的步骤，其中所述靶蛋白选自由以下组成的组：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、和BCR-ABL。在某些实施方案，所述方法包含向所述受试者口服施用一定量的能够诱导靶蛋白蛋白水解降解的异双官能化合物的步骤，其中所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2蛋白类(例如，Mpro或nsp5)、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、和MALT1。在某些实施方案，所述方法包含向所述受试者口服施用一定量的能够诱导靶蛋白蛋白水解降解的异双官能化合物的步骤，其中所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2蛋白类(例如，Mpro或nsp5)、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类(例如，广谱)。在某些实施方案，所述量可有效治疗或预防癌症。

本发明还提供了使用本发明所述的化合物及其组合物治疗癌症的用途。本发明还提供了使用本发明所述的化合物及其组合物治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的用途。

附图简要说明

图1提供了HiBiT细胞系中ITK的体外降解。

图2A提供了通过蛋白质印迹法(Western blotting)观察到的施用本发明提供的化合物30和化合物31后小鼠脾细胞中ITK的体内降解；图2B提供了施用本发明提供的化合物30和化合物32后小鼠脾细胞中ITK水平的图表。

图3A提供了通过蛋白质印迹法(Western blotting)观察到的施用本发明提供的化合物30和化合物29后小鼠脾细胞中ITK的体内降解；图3B提供了施用本发明提供的化合物30和化合物29后小鼠脾细胞中ITK水平的图表；图3C提供了体内随时间变化的化合物30浓度。

本发明优选实施方案详细描述

本发明提供了通过泛素蛋白水解途径诱导靶蛋白的蛋白水解降解的异双官能化合物。本发明还提供了式(I-XXIX)、(Ia-If)、(IIa-IIw)、或(I1-I115)所示化合物及其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

如本发明所用，除非另有说明，否则以下定义应适用。

定义

本发明使用的术语“羟基”或“羟基基团”是指-OH基团部分。

本发明使用的术语“脂肪族”或“脂族”包括术语烷基、烯基和炔基，其各自任选地被取代，如下所述。

本发明使用的“烷基”基团是指含有1-12个(例如，1-8、1-6或1-4个)碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、或2-乙基己基。烷基基团可被(即，任选地被)一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素，二氧膦基，脂环族(例如，环烷基或环烯基)，杂脂环族(例如，杂环烷基或杂环烯基)，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基(例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、或(杂脂环族)羰基)，硝基，氰基，酰胺基(例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、或杂芳基氨基羰基)，氨基(例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、或杂脂环族氨基)，磺酰基(例如，脂肪族-SO₂-)，亚磺酰基，硫基，亚磺酰氧基(sulfoxy)，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，羧基，氨基甲酰基，脂环族氧基，杂脂环族氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，或羟基。非限制性地，取代的烷基的一些实例包括羧烷基(例如，HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基、和烷基羰氧基烷基)，氰基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(例如，(烷基-SO₂-氨基)烷基)，氨基烷基，酰胺基烷基，(脂环族)烷基，或卤代烷基。

本发明使用的“烯基”基团是指含有2-8个(例如，2-4或2-6个)碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。像烷基基团一样，烯基基团可以是直链或支链的。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、1-或2-异丙烯基、2-丁烯基、和2-己烯基。烯基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素，二氧膦基，脂环族(例如，环烷基或环烯基)，杂脂环族(例如，杂环烷基或杂环烯基)，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基(例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、或(杂脂环族)羰基)，硝基，氰基，酰胺基(例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、或杂芳基氨基羰基)，氨基(例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氨基、或脂肪族磺酰基氨基)，磺酰基(例如，烷基-SO₂-、脂环族-SO₂-、或芳基-SO₂-)，亚磺酰基，硫基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，羧基，氨基甲酰基，脂环族氧基，杂脂环族氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，或羟基。非限制性地，取代的烯基的一些实例包括氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(例如，(烷基-SO₂-氨基)烯基)，氨基烯基，酰胺基烯基，(脂环族)烯基，或卤代烯基。

本发明使用的“炔基”基团是指含有2-8个(例如，2-4或2-6个)碳原子并具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基基团可以是直链或支链的。炔基基团的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺酸基，巯基，硫基(例如，脂族硫基或脂环族硫基)，亚磺酰基(例如，脂族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基)，磺酰基(例如，脂族-SO₂-、脂族氨基-SO₂-或脂环族-SO₂-)，酰胺基(例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基、或杂芳基氨基羰基)，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，脂环族，杂脂环族，芳基，杂芳基，酰基(例如，(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基)，氨基(例如，脂族氨基)，亚磺酰氧基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，或(杂芳基)烷氧基。

本发明使用的“酰胺基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”两者。这些术语在单独使用或与另一基团结合使用时，当末端使用时，是指酰胺基基团，例如-N(R^X)-C(O)-R^Y或-C(O)-N(R^X)₂，以及当内部使用时，是指-C(O)-N(R^X)-或-N(R^X)-C(O)-，其中R^X和R^Y可分别是脂肪族、脂环族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基、或杂芳基脂肪族。酰胺基基团的实例包括烷基酰胺基(例如，烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂脂环族)酰胺基，(杂芳烷基)酰胺基，(杂芳基)酰胺基，(杂环烷基)烷基酰胺基，芳基酰胺基，芳烷基酰胺基，(环烷基)烷基酰胺基，或环烷基酰胺基。

本发明使用的“氨基”基团是指-NR^XR^Y，其中R^X和R^Y各自独立地为氢(H或-H)，脂肪族，脂环族，(脂环族)脂肪族，芳基，芳脂族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，杂芳基，羧基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，(脂肪族)羰基，(脂环族)羰基，((脂环族)脂肪族)羰基，芳基羰基，(芳脂族)羰基，(杂脂环族)羰基，((杂脂环族)脂肪族)羰基，(杂芳基)羰基，或(杂芳脂族)羰基，其各自如本发明所定义并任选地被取代。氨基基团的实例包括烷基氨基、二烷基氨基、或芳基氨基。当术语“氨基”并非末端基团(例如，烷基羰基氨基)时，其由-NR^X-表示，其中R^X具有与上述定义相同的含义。

本发明使用的“芳基”基团可单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大基团部分的一部分使用，是指单环(例如，苯基)；双环(例如，茚基、萘基、四氢萘基、或四氢茚基)；以及三环(例如，芴基、四氢芴基、四氢蒽基、或蒽基)环体系，其中单环环体系是芳族，或者双环或三环环体系中的至少一个环是芳族。所述双环和三环基团包括苯并稠合的2-3个原子组成的碳环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或更多个C_4-8碳环基团部分稠合的苯基。芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基(例如，(脂肪族)羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基；或(杂芳脂族)羰基)；磺酰基(例如，脂肪族-SO₂-、或氨基-SO₂-)；亚磺酰基(例如，脂肪族-S(O)-、或脂环族-S(O)-)；硫基(例如，脂肪族-S-)；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；氨基磺酰胺基；或氨基甲酰基。或者，芳基可以是未取代的。

取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基(例如，单卤代芳基、二卤代芳基(例如p,m-二卤代芳基)和(三卤代)芳基)；(羧基)芳基(例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基)；(酰胺基)芳基(例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基(例如，(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或者(间-(杂脂环族)-邻-(烷基))芳基。

本发明使用的“芳脂族”例如“芳烷基”基团是指被芳基基团取代的脂肪族基团(例如，C_1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”和“芳基”均具有本发明所述定义。诸如芳烷基基团的芳脂族的实例是苄基。

本发明使用的“芳烷基”基团是指被芳基基团取代的烷基基团(例如，C_1-4烷基基团)。“烷基”和“芳基”均具有上述所述定义。芳烷基基团的实例是苄基。芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟烷基、或卤代烷基如三氟甲基)，脂环族(例如，环烷基或环烯基)，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，酰胺基(例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、或杂芳烷基羰基氨基)，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的“双环环体系”包括形成两个环的6-12个(例如，8-12或9、10或11个)原子组成的结构，其中所述两个环具有至少一个共同的原子(例如，共有2个原子)。双环环体系包括双环脂族类(例如，双环烷基或双环烯基)，双环杂脂族类，双环芳基类和双环杂芳基类。

本发明使用的“脂环族”基团包括“环烷基”基团和“环烯基”基团，其各自如下文所述任选地被取代。

本发明使用的“环烷基”基团是指具有3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳环的单环或双环(稠合或桥接)的环。环烷基基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片烷基，立方烷基，八氢茚基，十氢萘基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2.]癸基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，或((氨基羰基)环烷基)环烷基。

本发明使用的“环烯基”基团是指具有一个或多个双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳族碳环。环烯基基团的实例包括环戊烯基，1,4-环己二烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢茚基，八氢萘基，环己烯基，双环[2.2.2]辛烯基，或双环[3.3.1]壬烯基。

环烷基或环烯基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如二氧膦基，脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)，脂环族，(脂环族)脂肪族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，芳基，杂芳基，烷氧基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳脂族)氧基，(杂芳脂族)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基(例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基，((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基、或(杂芳脂族)羰基氨基)，硝基，羧基(例如，HOOC-、烷氧基羰基、或烷基羰氧基)，酰基(例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基)，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基(例如，烷基-SO₂-和芳基-SO₂-)，亚磺酰基(例如，烷基-S(O)-)，硫基(例如，烷基-S-)，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的术语“杂脂环族”包括杂环烷基基团和杂环烯基基团，其各自如下文所述任选地被取代。

本发明使用的“杂环烷基”基团是指3-10个原子组成的的单环或双环(稠合、桥接或螺)(例如，5至10个原子组成的单环或双环)饱和的环结构，其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，氮(N)、氧(O)、硫(S)、或其组合)。杂环烷基基团的非限制性实例包括哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1,4-二噁烷基，1,4-二噻烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，八氢苯并呋喃基，八氢苯并吡喃基，八氢苯并噻喃基，八氢吲哚基，八氢氮茚基，八氢喹啉基，八氢苯并[b]噻吩基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基，十氢-2,7-萘啶，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶，和2,6-二氧杂三环[3.3.1.0^3,7]壬基。单环杂环烷基基团可与苯基基团部分稠合以形成结构式，例如四氢异喹啉，其将被分类为杂芳基。

本发明使用的“杂环烯基”基团是指具有一个或多个双键的单环或双环(例如，5至10个原子组成的单环或双环)非芳族环结构，和其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，N、O或S)。单环和双环杂脂环族类均根据标准化学命名法进行编号。

杂环烷基或杂环烯基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如二氧膦基，脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)，脂环族，(脂环族)脂肪族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，芳基，杂芳基，烷氧基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳脂族)氧基，(杂芳脂族)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基(例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基、或(杂芳脂族)羰基氨基)，硝基，羧基(例如，HOOC-、烷氧基羰基、或烷基羰氧基)，酰基(例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基)，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基(例如，烷基磺酰基和芳基磺酰基)，亚磺酰基(例如，烷基亚磺酰基)，硫基(例如，烷硫基)，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的“杂芳基”基团是指具有4至15个环原子的单环、双环或三环环体系，其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，N、O、S、或其组合)，和其中所述单环环体系是芳族的，或者所述双环或三环环体系中的至少一个环是芳族的。杂芳基基团包括具有2至3个环的苯并稠合的环体系。例如，苯并稠合的基团包括与一个或两个4至8个原子组成的杂脂环族基团稠合的苯并结构(例如，吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基，吡啶基，1H-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，异喹啉基，苯并噻唑基，呫吨基，噻吨基，酚噻嗪基，二氢吲哚基，苯并[1,3]二氧杂环戊烷基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1,2,5-噻二唑基，或1,8-萘啶基。杂芳基的其他实例包括1,2,3,4-四氢异喹啉和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪。

非限制性地，单环杂芳基包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1,3,4-噻二唑基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基(pyrazyl)或1,3,5-三嗪基(1,3,5-triazyl)。单环杂芳基类均根据标准化学命名法进行编号。

非限制性地，双环杂芳基包括吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基，或蝶啶基。双环杂芳基类均根据标准化学术语进行编号。

杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基(例如，脂肪族羰基、(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基)；磺酰基(例如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基)；亚磺酰基(例如，脂肪族亚磺酰基)；硫基(例如，脂肪族硫基)；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；氨基磺酰胺基；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可以是未取代的。

取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基(例如，单(卤代)杂芳基和二(卤代)杂芳基)；(羧基)杂芳基(例如，(烷氧基羰基)杂芳基)；氰基杂芳基；氨基杂芳基(例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基)；(酰胺基)杂芳基(例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族)羰基)杂芳基、和((烷基羰基)氨基)杂芳基)；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基(例如，(氨基磺酰基)杂芳基)；(磺酰基)杂芳基(例如，(烷基磺酰基)杂芳基)；(羟烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂脂环族)杂芳基；(脂环族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基(例如，(烷基羰基)杂芳基)；(烷基)杂芳基；或(卤代烷基)杂芳基(例如，三卤代烷基杂芳基)。

本发明使用的“杂芳脂族”(例如，杂芳烷基基团)是指被杂芳基基团取代的脂肪族基团(例如，C_1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。

本发明使用的“杂芳烷基”基团是指被杂芳基基团取代的烷基基团(例如，C_1-4烷基基团)。“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。杂芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧烷基、羟烷基、和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的“环状基团部分”和“环状基团”俱是指单环、双环和三环环体系，包括脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基，其各自均已在上文定义。

本发明使用的“桥接双环环体系”是指其中环进行桥接的双环杂脂环族环体系或双环脂环族环体系。桥接双环环体系的实例包括但不限于金刚烷基，降冰片烷基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2]癸基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂三环[3.3.1.0^3,7]壬基。桥接双环环体系可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧烷基、羟烷基、和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本发明使用的“酰基”基团是指甲酰基基团或R^X-C(O)-(例如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)，其中R^X和“烷基”均已在上文定义。乙酰基和新戊酰基均是酰基基团的实例。

本发明使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。如上文所定义，所述芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分均任选地被取代。

本发明使用的“烷氧基”基团是指烷基-O-基团，其中“烷基”如上文所定义。

本发明使用的“氨基甲酰基”基团是指具有结构-O-CO-NR^xR^y或-NR^x-CO-O-R^z的基团，其中R^X和R^Y均如上文所定义，和R^Z可以是脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基、或杂芳脂族。

本发明使用的“羧基”基团，当用作末端基团时，是指-COOH；或当用作内部基团时，是指-OC(O)-或-C(O)O-。

本发明使用的酯，当用作末端基团时，是指-COOR^X；或当用作内部基团时，是指-COOR^X-，其中R^X具有如上所述定义。

本发明使用的甲酸酯是指-OC(O)H。

本发明使用的乙酸酯是指-OC(O)R^X，其中R^X具有如上所述定义。

本发明使用的“卤代脂肪族”基团是指被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF₃。

本发明使用的“巯基”基团是指-SH。

本发明使用的“磺酸基”基团，当用作末端基团时，是指-SO₃H或-SO₃R^X，或当用作内部基团时，是指-S(O)₃-。

本发明使用的“氨基磺酰胺基(sulfamide)”基团，当用作末端基团时，是指结构-NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z，而用作内部基团时，是指结构-NR^X-S(O)₂-NR^Y-，其中R^X、R^Y、和R^Z均已在上文定义。

本发明使用的“氨磺酰基”基团是指结构-O-S(O)₂-NR^YR^Z，其中R^Y和R^Z均已在上文定义。

本发明使用的“磺酰胺基”基团，当用作末端基团时，是指结构-S(O)₂-NR^xR^y或-NR^x-S(O)₂-R^z；或用作内部基团时，是指结构-S(O)₂-NR^x-或-NR^x-S(O)₂-，其中R^X、R^Y、和R^Z均具有上述定义。

本发明使用的“硫基(sulfanyl)”基团，当用作末端基团时，是指-S-R^X，而用作内部基团时，是指-S-，其中R^X如上文所定义。硫基的实例包括脂肪族-S-、脂环族-S-、芳基-S-等。

本发明使用的“亚磺酰基”基团，当用作末端基团时，是指-S(O)-R^X，而用作内部基团时，是指-S(O)-，其中R^X如上文所定义。亚磺酰基基团的实例包括脂肪族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族(脂肪族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族-S(O)-、杂芳基-S(O)-、和/或其类似物。

本发明使用的“磺酰基”基团，当用作末端基团时，是指-S(O)₂-R^X，而用作内部基团时，是指-S(O)₂-，其中R^X如上文所定义。磺酰基基团的实例包括脂肪族-S(O)₂-、芳基-S(O)₂-、(脂环族(脂肪族))-S(O)₂-、脂环族-S(O)₂-、杂脂环族-S(O)₂-、杂芳基-S(O)₂-、(脂环族(酰胺基(脂肪族)))-S(O)₂-、和/或其类似物。

本发明使用的“亚磺酰氧基(sulfoxy)”基团，当用作末端基团时，是指-O-S(O)-R^X或-S(O)-O-R^X，而用作内部基团时，是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中R^X如上文所定义。

本发明使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。

本发明使用的“烷氧基羰基”，由术语“羧基”所涵盖，可单独使用或与另一基团结合使用，是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。

本发明使用的“烷氧基烷基”是指烷基基团，例如烷基-O-烷基-，其中烷基具有如上所述定义。

本发明使用的“羰基”是指-C(O)-。

本发明使用的“氧代”是指＝O。

本发明使用的术语“二氧膦基(phospho)”是指次膦酸基团和膦酸基团。次膦酸基团和膦酸基团的实例包括-P(O)(R^P)₂，其中R^P是脂肪族、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳基、杂芳基、脂环族、或氨基。

本发明使用的“氨基烷基”是指结构(R^X)₂N-烷基-。

本发明使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。

本发明使用的“脲基”基团是指结构-NR^X-CO-NR^YR^Z，和“硫脲基”基团，当用作末端基团时，是指结构-NR^X-CS-NR^YR^Z，而用作内部基团时，是指-NR^X-CO-NR^Y-或-NR^X-CS-NR^Y-，其中R^X、R^Y和R^Z均具有如上所述定义。

本发明使用的“胍基”基团是指结构-N＝C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y)或-NR^X-C(＝NR^X)NR^XR^Y，其中R^X和R^Y均具有如上所述定义。

本发明使用的术语“脒基”基团是指结构-C＝(NR^X)N(R^XR^Y)，其中R^X和R^Y均具有如上所述定义。

本发明使用的术语“邻位/邻接”通常是指取代基位于包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中所述取代基连接至相邻的碳原子。

本发明使用的术语“偕(geminal)”通常是指取代基位于包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中所述取代基连接至同一碳原子。

术语“末端”和“内部”是指基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基的末端而不进一步与化学结构的其余部分连接时，则所述基团为末端基团。羧基烷基(即R^XO(O)C-烷基)是末端使用的羧基基团的实例。当基团存在于化学结构的取代基中间时，则所述基团为内部基团。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)均是内部使用的羧基基团的实例。

本发明使用的“脂肪族链”是指支链或直链脂肪族基团(例如，烷基基团类、烯基基团类或炔基基团类)。直链脂肪族链具有结构-[CH₂]_v-，其中v是1-12。支链脂肪族链是被一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族链。支链脂肪族链具有结构-[CQQ]_v-，其中各Q分别独立地为氢(H或-H)或脂肪族基团；然而，在至少一个实施例中，Q应为脂肪族基团。术语脂肪族链包括烷基链类、烯基链类和炔基链类，其中烷基、烯基和炔基均具有如上所述定义。

如本发明所述，术语“保护基团”是指通过官能团的化学修饰引入分子中以便在随后的化学反应中获得化学选择性的基团部分或官能团。标准保护基团提供在Wuts和Greene的报道中："Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,"4th Ed,Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.,Wiley-Interscience,New York:2006。

除非另有说明，否则术语“任选取代的”或“任选地被取代”是指基团未被取代或被针对所述基团列出的一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在某些实施方案，任选取代的基团是未取代的。在某些实施方案，任选取代的基团具有一个取代基。在某些实施方案，任选取代的基团具有两个取代基。在某些实施方案，任选取代的基团具有三个取代基。在某些实施方案，任选取代的基团具有四个取代基。在某些实施方案，任选取代的基团具有1至2个、1至3个、1至4个、或1至5个取代基。当存在多个取代基时，除非另有说明，每个取代基均是独立选择的。例如，基团-N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)上的每个(C₁-C₄烷基)取代基均可彼此独立地选择，以产生诸如-N(CH₃)(CH₂CH₃)等基团。

本发明使用的术语“取代的”，无论是否以术语“任选地”作为前缀，通常是指用指定取代基的基团取代给定结构中的氢原子。具体的取代基如上文所定义以及下文对化合物及其实施例的描述。除非另有说明，否则任选取代的基团可在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当在任何给定结构中的一个以上位置可被选自指定基团的一个以上取代基取代时，所述取代基在每个位置处可以相同或不同。环取代基，例如杂环烷基，可与另一个环，例如环烷基连接，以形成螺双环环体系，例如，两个环共享一个共同的原子。螺杂环烷基类化合物的非限制性实例包括

用重叠环描绘的螺化合物表明所述环可在任何顶点键合。譬如，在螺环基团中，此两个环可在任一环中的三个可用顶点原子中的任一个处键合。

如本领域普通技术人员将认识到的，本发明设想的取代基的组合是使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。

本发明使用的短语“稳定或化学上可行的”是指在经受允许其生成、检测，及其回收、纯化，以及用于本发明所公开的一种或多种目的的条件时基本上没有改变的化合物。在一些实施方案，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应条件下，保持在40℃或更低的温度下至少一周而基本上没有改变的化合物。

除非通式中指明了元素的特定同位素，否则本发明内容包括本发明所公开化合物的所有同位素体(isotopologue)，诸如，例如化合物的氘代衍生物(其中H可以是²H，即D)。同位素体可在结构中的任何或所有位置处具有同位素置换，或者可在结构中的任何或所有位置处具有以天然丰度存在的原子。

本发明内容还包括任何或所有立体化学形式，包括本发明所述化合物的任何对映异构体或非对映异构体形式，以及顺式/反式或E/Z异构体。除非在化学结构或名称中明确指出立体化学，否则所述结构或名称旨在包含所描述化合物的所有可能的立体异构体。此外，在描述特定立体化学形式的情况下，应理解所有其他立体化学形式，以及所公开化合物的一般非立体化学形式及任何比例的混合物，包括所公开化合物的两种或更多种立体化学形式以任何比例的混合物，使得包括化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和成比例的混合物，亦均被描述并包含在本发明中。还意在包含所公开化合物的组合物，例如基本上纯的化合物(包括其特定立体化学形式)的组合物。包含任何比例的所公开化合物的混合物的组合物亦包含在本发明内容中，包括包含所公开化合物的两种或更多种立体化学形式的任何比例的混合物的组合物，使得化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和成比例的混合物均包含在本发明中。如果对分子的一个或多个部分明确指出立体化学，而不对分子的另一个或多个部分明确指出立体化学，则所述结构旨在涵盖立体化学未明确指出的一个或多个部分的所有可能的立体异构体。

本发明还包括本发明所述化合物的任何及所有互变异构体形式。

本发明旨在包括本发明所述化合物的所有盐类，以及所述化合物的此类盐的使用方法。在一个实施方案，所述化合物的盐包含药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是可作为药品或药物施用于人和/或动物并且在施用时保留游离化合物(即，中性化合物或非盐化合物)的至少一些生物活性的那些盐。所需的碱性化合物的盐可通过本领域技术人员已知的方法通过用酸处理所述化合物来制备得到。无机酸的实例包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸类、和水杨酸。亦可制备碱性化合物与氨基酸的盐类，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。所需的酸性化合物的盐可通过本领域技术人员已知的方法通过用碱处理所述化合物来制备得到。酸化合物的无机盐的实例包括但不限于，碱金属和碱土金属盐类，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；以及铝盐。酸化合物的有机盐的实例包括但不限于，普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N,N'-二苄基乙二胺、和三乙胺的盐类。亦可制备酸性化合物与氨基酸的盐类，例如赖氨酸盐。对于药学上可接受的盐的列表，参见，例如，P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.)“Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use”Wiley-VCH,2011(ISBN:978-3-90639-051-2)。以下文献中亦公开了数种药学上可接受的盐：Berge,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。

本发明使用的术语“约”或“大约”是指值的±10％以内。例如，约100mg/kg的剂量提供了所述剂量可为90mg/kg至110mg/kg。作为进一步的实例，范围为约50％至约100％的附加治疗剂的量提供了附加治疗剂的量可为45-55％至90-110％的范围。当用于描述本发明公开的其他值时，本领域技术人员将理解术语“约”或“大约”的范围及应用。

除非另有说明，否则本发明所述的结构还旨在包括所述结构的所有异构体形式(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象)形式)；例如，每个不对称中心的(R)和(S)构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物均包含在本发明范围内。或者，本发明使用的“对映异构体过量(ee)”是指描述包含例如单个立体中心的手性物质纯度的无量纲摩尔比。例如，对映异构体过量为零将表示外消旋体(例如，对映异构体的50:50混合物，或一种对映异构体相对于另一种对映异构体不过量)。作为进一步的实例，对映异构体过量为99将表示几乎立体纯的对映异构体化合物(即，一种对映异构体相对于另一种对映异构体大量过量)。对映异构体过量百分比，％ee＝([(R)-化合物]-[(S)-化合物])/([(R)-化合物]+[(S)-化合物])x 100，其中所述(R)-化合物>(S)-化合物；或％ee＝([(S)-化合物]-[(R)-化合物])/([(S)-化合物]+[(R)-化合物])x 100，其中所述(S)-化合物>(R)-化合物。此外，本发明使用的“非对映异构体过量(de)”是指描述包含多于一个立体中心的手性物质纯度的无量纲摩尔比。譬如，非对映异构体过量为零将表示非对映异构体的等摩尔混合物。作为进一步的实例，非对映异构体过量为99将表示几乎立体纯的非对映异构体化合物(即，一种非对映异构体相对于另一种非对映异构体大量过量)。非对映异构体过量可通过与ee类似的方法计算得到。正如技术人员所理解的，de通常报告为百分比de(％de)。％de可以与％ee类似的方式计算得到。

在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从90至100的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从95至100的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从97至100的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从98至100的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，本发明所述的化合物或抑制剂具有范围从99至100的ee、de、％ee或％de。

在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是1。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是2。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是3。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是4。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是5。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是6。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是7。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是8。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是9。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是10。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是11。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是12。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是13。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是14。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是15。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是16。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是17。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是18。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是19。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是20。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是21。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是22。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是23。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是24。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是25。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是26。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是27。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是28。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是29。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是30。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是31。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是32。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是33。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是34。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是35。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是36。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是37。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是38。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是39。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是40。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是41。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是42。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是43。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是44。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是45。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是46。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是47。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是48。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是49。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是50。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是51。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是52。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是53。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是54。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是55。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是56。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是57。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是58。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是59。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是60。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是61。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是62。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是63。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是64。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是65。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是66。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是67。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是68。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是69。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是70。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是71。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是72。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是73。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是74。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是75。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是76。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是77。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是78。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是79。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是80。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是81。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是82。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是83。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是84。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是85。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是86。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是87。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是88。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是89。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是90。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是91。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是92。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是93。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是94。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是95。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是96。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是97。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是98。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是99。在本发明所述的化合物或抑制剂的一个实施方案中，所述ee、de、％ee或％de是100。在某些实施方案，本发明表1中描述的化合物或抑制剂具有本段中所述的ee、de、％ee或％de。在某些实施方案，如实施例和/或生物学实施例中所述的化合物或抑制剂均具有如本段中所述的ee、de、％ee或％de。除非另有说明，否则本说明书化合物的所有互变异构形式均包含在本说明书的范围内。此外，除非另有说明，否则本发明描述的结构还意在包括仅在存在一种或多种同位素富集原子时而不同的化合物。譬如，除了用氘或氚代替氢，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替碳之外，具有本发明结构的化合物均包含在本说明书的范围内。此类化合物均可用作例如生物学试验中的分析工具或探针，或用作治疗剂。

本发明使用的术语“&1”是指在化合物内的特定化学元素或原子(例如，碳)处包括“&1”符号的化合物作为在所标注化学元素或原子处的两种立体异构体的混合物(例如，具有上述de或％de的非对映异构体混合物)制备得到。

化学结构和命名法均衍生自ChemDraw,版本19.0,剑桥(Cambridge),MA。

需要注意的是，可使用描述符“第一”、“第二”、“第三”等来区分单独的元素(例如，溶剂类、反应步骤类、合成方法类、试剂类等)，并且可以指或可以不指所述元素的相对顺序或相对时序。

本发明公开的药物或药剂的“有效量”是足以实现特定目的的量。在某些实施方案，“有效量”可根据所述目的以经验和常规方式确定。在某些实施方案，药物的“有效量”或“足够量”是足以产生所需生物学效应(例如有益结果，包括有益的临床结果)的量。在一些实施方案，术语“有效量”是指可有效“治疗”个体(例如，诸如人的哺乳动物)的疾病或病症的药物的量。

术语“药物制剂”和“药物组合物”俱是指其形式能够使活性成分的生物活性发挥作用的制剂，并且不包含对将要施用所述制剂或组合物的个体具有不可接受的毒性的附加组分。此类制剂或组合物可以是无菌的。

本发明使用的术语“辅料”包括在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的赋形剂、载体、媒剂或稳定剂。在某些实施方案，生理学上可接受的辅料是pH缓冲水溶液。

术语“治疗”或“处理”疾病是指执行一个方案，所述方案可包括向个体(人或其他受试者)施用一种或多种治疗剂，以努力在所述个体中获得有益或期望的结果，包括临床结果。在某些实施方案，有益或期望的临床结果包括，但不限于，减轻或改善一种或多种症状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、防止疾病传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、以及缓解(部分或全部)。在某些实施方案，“治疗”还可指与未接受治疗的个体的预期生存期相比延长了生存期。在某些实施方案，“治疗”和“处理”可通过施用一剂一种或多种治疗剂而发生，或可在施用一系列剂量的一种或多种治疗剂时发生。在某些实施方案，“治疗”或“处理”不需要完全缓解体征或症状，也不需要治愈。在某些实施方案，“治疗”亦可指临床干预，例如向个体施用一种或多种治疗剂，旨在改变被治疗个体或细胞的自然病程(即，改变在无临床干预的情况下将发生的个体或细胞的进程)。在某些实施方案，术语“治疗剂”可指可诱导靶蛋白蛋白水解降解的CTM药物或其组合物，其中所述靶蛋白选自由以下组成的组：布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)、酪氨酸蛋白激酶(ITK/TSK)、溴结构域蛋白4(BRD4)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)、Brg/Brahma相关因子(BAF复合物)、诱导髓系白血病细胞分化蛋白(MCL-1)、信号转导子与转录激活子3(STAT3)、屏障自整合因子(BAF)、和BCR-ABL，或其组合。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：含SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP-2)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、FGFR1融合体、FGFR3融合体、小鼠双微体2同源物(MDM2)、SARS-COV2蛋白(例如，Mpro或nsp5)、磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)δ、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)、组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A(MLL)、和粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)。

术语“个体”、“患者”或“受试者”是指哺乳动物。在某些实施方案，用于治疗目的的“哺乳动物”包括人类；非人类灵长类动物；家畜和农场动物；以及动物园、运动或宠物动物，例如犬、马、兔、牛、猪、仓鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、猫等。在一些实施方案，所述个体或受试者是人。

异双官能化合物

本发明提供了异双官能化合物。在某些实施方案，所述异双官能化合物包含至少两个基团部分。其中一个基团部分能够特异性结合靶蛋白。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、和BCR-ABL。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、和MALT1。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类(例如，广谱)。另一个基团部分能够募集泛素连接酶来降解靶蛋白。在某些实施方案，所述泛素连接酶是E3连接酶。在某些实施方案，所述泛素连接酶是cereblon(CRBN)或包含cereblon作为组分组成。

在某些实施方案，本发明提供的化合物包括所列举的化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、和/或混合物。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

在某些实施方案，Y是亚芳基、杂芳基、杂芳烷基、亚杂芳基、杂环、杂环烷基、或杂环烷基芳基，其中亚芳基、杂芳基、杂芳烷基、亚杂芳基、杂环、杂环烷基或杂环烷基芳基各自任选地被取代。在某些实施方案，所述Y基团部分具有结合选自由以下组成的组的靶蛋白的能力：布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)、酪氨酸蛋白激酶(ITK/TSK)、溴结构域蛋白4(BRD4)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)、Brg/Brahma相关因子(BAF复合物)、诱导髓系白血病细胞分化蛋白(MCL-1)、信号转导子与转录激活子3(STAT3)、屏障自整合因子(BAF)、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类；以使所述靶蛋白紧密接近E3连接酶，从而实现所述蛋白质的泛素化和降解。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

在式(I)中，W是-CH或N。在某些实施方案，W是-CH。在某些实施方案，W是-N。

在式(I)中，Z选自由以下组成的组：

在式(I)中，L是连接体基团。在某些实施方案，所述连接体基团由3至40个碳原子组成，其包含一个或多个无环基团部分和/或环状基团部分，其中所述一个或多个碳原子可任选地被选自O、N、S和P的杂原子替代，或者其中所述连接体基团包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个乙二醇单元。

在式(I)中，Y是靶结合基团部分，其结合待被所述化合物降解的靶蛋白。在某些实施方案，Y是亚芳基、杂芳基、杂芳烷基、亚杂芳基、杂环、杂环烷基、或杂环烷基芳基，其中亚芳基、杂芳基、杂芳烷基、亚杂芳基、杂环、杂环烷基或杂环烷基芳基各自任选地被取代。

在某些实施方案，本发明提供了式(II)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(III)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(IV)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(V)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(VI)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(VII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(VIII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(IX)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(X)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XI)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XIII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XIV)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XV)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XVI)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XVII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XVIII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XIX)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XX)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXI)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXIII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXIV)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXV)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXVI)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXVII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXVIII)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(XXIX)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在任一式(I至XXIX)所示化合物的某些实施方案中，Y选自：

在某些实施方案，R¹是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、氰基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、或-C(O)杂芳基。在某些实施方案，R²是H、或卤素。在某些实施方案，A¹不存在，或A¹是-O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH₃)-、-C(O)-NH-R^4a-、-CH(A^2a)-、-N(烷基)-、或-烷基-。在某些实施方案，A²不存在或A²是-C(H)(A^2a)-。在某些实施方案，A^2a是H、烷基、芳基、杂环、或杂芳基。在某些实施方案，A³是键。在某些实施方案，R³是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、氰基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、或-C(O)杂芳基。在某些实施方案，R⁴是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、氰基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或与R⁵连接以形成取代的环烷基的亚烷基。在某些实施方案，R⁵是H、或亚烷基，所述亚烷基与R⁴连接以形成所述取代的环烷基。在某些实施方案，R⁵与R⁴一起形成所述取代的环烷基。在某些实施方案，所述环烷基被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、氰基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、和卤素。在某些实施方案，R⁶是H、或烷基。在某些实施方案，R¹是-H。在某些实施方案，R²是-H。在某些实施方案，A¹是-C(O)-。在某些实施方案，A¹是-C(O)-NH-。在某些实施方案，A¹是-CH₂-。在某些实施方案，A¹是-N(CH₃)-。在某些实施方案，A¹是-O-。在某些实施方案，A¹是-C(O)-N(CH₃)-。在某些实施方案，A¹是-C(O)-NH-苯酚-。在某些实施方案，A²是-CH₂-。在某些实施方案，A²是-CH₂CH₃-。在某些实施方案，A²是-CH(CH₃)-。在某些实施方案，A²是-CH(苯基)-。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)和式(II-XXIX)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，R¹、R²和R⁵各自独立地为H。在某些实施方案，R³、R⁴和R⁶各自独立地为CH₃。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是B-Raf。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是B-Raf。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是B-Raf。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是B-Raf。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是B-Raf。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是B-Raf。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是FLT3。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是CDK4。在某些实施方案，所述靶蛋白是CDK6。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是SHP-2。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是SHP-2。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是SHP-2。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是FGFR1融合体。在某些实施方案，所述靶蛋白是FGFR3融合体。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MDM2。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MDM2。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MDM2。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是TRIM24。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2。在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2 Mpro或nsp5。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2。在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2。在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2 Mpro或nsp5。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2。在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2。在某些实施方案，所述靶蛋白是SARS-COV2Mpro或nsp5。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是PI3Kδ。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MEK。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MEK。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MEK。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MEK。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是BCR-ABL。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是BCR-ABL。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是BCR-ABL。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MLL。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MALT1。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是MALT1。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是IRAK1。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，所述靶蛋白是激酶。在某些实施方案，所述靶蛋白是一种或多种激酶。在某些实施方案，所述靶蛋白是多种激酶。

在某些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物，其中Y是：

在某些实施方案，本发明提供了式(Ia)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。在某些实施方案，所述化合物左侧是线束(harness)，和所述线束是本发明所述的任何线束。在某些实施方案，连接至L左侧的所述化合物的部分是线束，和所述线束是本发明所述的任何线束。在某些实施方案，所述线束是下表中式A-β中任一种。在某些实施方案，所述线束是下表中式AA-ββ中任一种。在某些实施方案，所述线束具有式A所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式B所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式C所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式D所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式E所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式F所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式G所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式H所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式I所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式J所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式K所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式L所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式M所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式N所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式O所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式P所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式Q所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式R所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式S所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式T所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式U所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式V所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式W所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式X所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式Y所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式Z所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式α所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式β所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式AA所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式BB所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式CC所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式DD所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式EE所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式FF所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式GG所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式HH所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式II所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式JJ所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式KK所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式LL所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式MM所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式NN所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式OO所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式PP所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式QQ所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式RR所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式SS所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式TT所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式UU所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式VV所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式WW所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式XX所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式YY所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式ZZ所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式αα所示结构。在某些实施方案，所述线束具有式ββ所示结构。

在某些实施方案，本发明提供了式(Ib)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(Ib1)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(Ic)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(Id)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(Ie)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(If)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIa)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIb)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIc)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IId)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIe)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIf)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIg)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIh)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIj)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIk)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIm)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIn)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIn′)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIo)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIp)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIq)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIr)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIs)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIt)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIu)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIv)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIw)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIx)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIy)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIz)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIaa)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIbb)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIcc)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIdd)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIee)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIff)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIgg)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIhh)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIii)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIjj)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIkk)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IImm)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IInn)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIoo)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIpp)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIqq)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(IIrr)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了包含任一以下线束(harness)的化合物：

在各线束中，波浪线和L表示连接至L以及所述化合物其余部分的键。

在某些实施方案，本发明提供了式(I1)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I2)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I2A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I3)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I3A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I4)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I5)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I6)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I7)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I7A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I8)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I8A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I9)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I10)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I11)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I12)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I12A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I13)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I13A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I14)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I15)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I16)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I17)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I17A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I18)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I18A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I19)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I20)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I21)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I22)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I22A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(I23)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I23A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(I24)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I25)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I26)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I27)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I27A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I28)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I28A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I29)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I30)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I31)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I32)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I32A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I33)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I33A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

在某些实施方案，本发明提供了式(I34)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I35)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I36)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I37)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I37A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I38)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I38A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I39)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I40)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I41)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I42)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I42A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I43)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I43A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I44)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I45)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I46)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I47)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I47A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I48)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I48A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I49)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I50)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I51)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I52)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I52A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I53)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I53A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I54)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I55)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I56)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I57)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I57A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I58)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I58A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I59)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I60)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I61)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I62)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I62A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I63)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I63A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I64)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I65)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I66)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I67)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I67A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I68)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I68A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I69)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I70)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I71)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I72)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I72A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I73)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I73A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I74)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I75)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I76)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I77)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I77A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I78)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I78A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I79)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I80)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I81)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I82)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I82A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I83)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I83A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I84)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I85)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I86)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I87)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I87A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I88)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I88A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I89)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I90)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I91)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I92)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I92A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I93)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I93A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I94)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I95)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I96)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I97)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I97A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I98)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I98A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I99)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I100)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I101)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I102)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I102A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I103)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I103A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I104)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I105)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I106)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I107)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I107A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I108)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I108A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I109)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I110)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I111)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I112)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I112A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I113)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I113A)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I114)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在某些实施方案，本发明提供了式(I115)所示化合物，或其立体异构体和/或药学上可接受的盐：

其中所述变量均如下文所述。

在任一式(I-XXIX)、(Ia-If)或(I1-I115)所示化合物的某些实施方案中，L是具有式-L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-所示连接体。各基团L^x均如下文详细描述。在某些实施方案，所述连接体包含至少一个杂环基团。在某些实施方案，所述连接体包含一个杂环基团。在某些实施方案，所述连接体包含两个杂环基团。在某些实施方案，所述连接体包含三个杂环基团。在某些实施方案，所述连接体包含至少一个螺双环亚杂环烷基基团。在某些实施方案，所述连接体包含一个螺双环亚杂环烷基基团。在某些实施方案，所述连接体包含两个螺双环亚杂环烷基基团。在某些实施方案，所述连接体包含三个螺双环亚杂环烷基基团。在某些实施方案，所述连接体包含至少一个亚杂环烷基基团和至少一个螺双环亚杂环烷基。选择所述连接体的其余基团以与相邻基团化学相容，如本领域技术人员将认识到的。

在某些实施方案，L是具有式-L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-所示结构的连接体。在某些实施方案，-L¹-不存在，或-L¹-是-N(R²¹)-、C(R²²)-、C_1-8亚烷基、C_2-8亚炔基、Q¹、或Q²。在某些实施方案，各-L²-、-L³-、-L⁴-和-L⁵-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、C(R²²)-、-C(O)-、-O-、-(CH₂-CH₂-O)_1-8-、C_1-8亚烷基、C_2-8亚炔基、Q¹、Q²、或Q³。在某些实施方案，各-L⁶-和-L⁷-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、-C(R²²)-、-C(O)-、-C(O)-N(R²¹)-、-N(R²¹)-C(O)、或-C(R²²)-C(O)-N(R²¹)。在某些实施方案，L包含至少一个Q¹。在某些实施方案，L包含一个Q¹。在某些实施方案，L包含两个Q¹。在某些实施方案，L包含三个Q¹。在某些实施方案，L包含至少一个Q²。在某些实施方案，L包含一个Q²。在某些实施方案，L包含两个Q²。在某些实施方案，L包含三个Q³。在某些实施方案，L包含至少一个Q¹和至少一个Q²。在某些实施方案，L包含一个Q¹和一个Q²。

在某些实施方案，各Q¹分别为包含至少1个N的3至7个原子组成的亚杂环烷基。在某些实施方案，各Q²分别为包含至少1个N的5至13个原子组成的螺双环亚杂环烷基。在某些实施方案，各Q³分别为3至6个原子组成的亚环烷基。在某些实施方案，各R²¹分别为H、或甲基。在某些实施方案，各R²²分别为H、甲基、芳基、或杂芳基。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q¹-，所述-Q¹-具有下式所示结构：其中n¹是1或2，和n²是1或2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q¹-，所述-Q¹-选自由以下组成的组：

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n³是1或2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n⁴是1或2，n⁵是1或2，和n⁶是1或2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n⁸是1或2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n¹⁸和n¹⁹各自为2、或哌啶基；或者当n¹⁸是2时，则n¹⁹是3，或氮杂环庚烷基；或者当n¹⁸是3时，则n¹⁹是2，或氮杂环庚烷基。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n²²是0至2，n²³是0至2，和n²⁴是1或2。在某些实施方案，当n²²是2时，则n²³和n²⁴各自为1；或者当n²²是2时，则n²³和n²⁴各自为2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q³-，所述-Q³-具有下式所示结构：其中n¹是1或2，和n²是1或2。

在某些实施方案，L包含至少一个-Q³-，所述-Q³-选自由以下组成的组：

在任一式(I-XXIX)、(Ia-If)或(I1-I115)所示化合物的某些实施方案中，L选自：

-Q¹-N(Me)-CH₂-Q¹-C(O)-；

-N(Me)-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q²-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-N(Me)-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-C(O)-N(Me)-；

-Q¹-N(Me)-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-；

-Q¹-CH₂-Q²-；

-Q¹-CH₂-Q¹-N(H)-；

-Q¹-CH₂-Q²-N(H)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-Q₁-；

-Q¹-CH₂-CH₂-Q¹-；

-Q¹-CH₂-CH₂-Q²-；

-Q¹-C(O)-Q¹-；

-Q¹-C(O)-Q²-；

-Q¹-CH₂-Q¹-N(Me)-C(O)-；

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-C(O)-；

-Q¹-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-C≡CCH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-C(O)-Q²-；

-Q¹-CH₂-CH₂-Q²-；

-Q¹-CH₂-Q¹-N-C(O)-；

-CH₂-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

-Q¹-CH₂-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

-Q¹-Q¹-C(O)-；

-CH₂-Q¹-；

-Q¹-C(O)-Q¹-CH₂-；

-N(H)-(CH₂)₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q²-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q²-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q²-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q²-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-Q¹-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-Q¹-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₄-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₃-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(噻唑基)-；

-(CH₂)₃-O-Q³-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(噻唑基)-；

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(吡啶-2-基)-；

-(CH₂)₄-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₅-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(噻唑基)-；

-(CH₂)₆-Q¹-C(吡啶-2-基)-；

-(CH₂)₇-Q¹-C(C₆H₅)-；

-(CH₂)₇-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₄-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₆-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₇-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₈-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

-N(H)-Q³-O-(CH₂)₂-CH₂-；

-N(H)-(CH₂)₃-Q¹-(CH₂)₂-；

-C(O)-N(H)-[(CH₂)₃-O]₃-(CH₂)₂-NH-；

-C(O)-N(H)-[(CH₂)₃-O]₃-(CH₂)₂-；

-Q¹-C(O)-[(CH₂)₂-O]₃-(CH₂)₂-NH-；

-Q¹-(CH₂)₃-O-CH₂-；

-Q¹-C(O)-(C₆H₆)-CH₂-；

-Q¹-(2-吡啶基)-O-CH₂-；

-N(H)-Q³-X¹-(2-吡啶基)-O-；

-N(H)-Q³-X¹-(4-吡啶基)-；

-N(H)-(CH₂)₂-Q³-X¹-(2-吡啶基)-O-CH₂-；

-CH≡C-(CH₂)₂Q¹-；和

-Q¹-，其中X¹是O或S。

在任一式(I-XXIX)、(Ia-If)或(I1-I115)所示化合物的某些实施方案中，所述连接体基团选自：

其中，表示连接至Y的附接点。

在某些实施方案，本发明提供了下表1所示化合物，或其可药用盐、立体异构体、和/或立体异构体的混合物。

表1

在某些实施方案，所述化合物选自表1所示化合物、及其药学上可接受的盐。

本发明提供的化合物可根据本领域技术人员认为合适的任何技术进行制备或合成。示例性合成方案描述如下。

化合物及组合物的用途

本发明所述异双官能化合物可用于降解一种或多种靶蛋白。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：经由泛素蛋白水解途径在生物样本中或患者体内的BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类。因此，本发明实施方案提供了治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组所介导的疾病或病症：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、McL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和/或激酶类。如本发明所用，术语“BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、McL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和/或激酶类介导的疾病或病症”是指由BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、McL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和/或激酶类调节的任何疾病、病症或其他有害病况。在一些实施例，BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、McL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和/或激酶类介导的疾病或病症是增殖性疾病、自身免疫性疾病、或炎性疾病。增殖性疾病的实例包括癌症。

在某些实施方案，所述癌症是本领域技术人员认为适合的任何癌症。在特定实施方案，所述癌症包含实体瘤。在某些实施方案，所述癌症是B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案，所述癌症选自由以下组成的组：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、转化性CLL或Richter转化、小细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、和中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。在某些实施方案，所述癌症是小细胞淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是滤泡性淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是套细胞淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是边缘区淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是华氏巨球蛋白血症。在某些实施方案，所述癌症是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。在某些实施方案，所述癌症是CNS淋巴瘤。在某些实施方案，所述癌症是转化性CLL或Richter转化。

另一方面，本发明提供了在有需要的受试者中降解靶蛋白的方法。所述方法包含向所述受试者施用一定量的能够诱导靶蛋白的蛋白水解降解的异双官能化合物的步骤。在某些实施方案，所述量可有效降解所述受试者的靶蛋白。所述靶蛋白可在所述受试者的任何细胞或组织中表达。在某些实施方案，所述靶蛋白在脾细胞中表达。在某些实施方案，所述靶蛋白在外周血单核细胞中表达。

在所述方法中，所述异双官能化合物包含能够特异性结合靶蛋白的基团部分。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类，并进一步包含能够募集泛素连接酶以降解靶蛋白的基团部分，其中所述靶蛋白选自由以下组成的组：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类。本发明描述了特定的化合物。所述化合物均可以任何形式进行施用，包括药学上可接受的盐及药物组合物形式。

所述异双官能化合物可以本领域从业人员认为合适的任何剂量进行施用。在某些实施方案，所述剂量是0.1-1000mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-900mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-800mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-700mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-600mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-500mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-400mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-300mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-200mg/kg。在某些实施方案，所述剂量是0.1-100mg/kg。在某些实施方案，所述剂量选自由以下组成的组：100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、450mg/kg、600mg/kg、800mg/kg、和1000mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约25mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约50mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约75mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约100mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约150mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约200mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约250mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约300mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约400mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约450mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约500mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约600mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约700mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约750mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约800mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约900mg/kg。在某些实施方案，所述剂量为约1000mg/kg。

所述剂量可按照本领域技术人员认为合适的给药方案进行施用。在某些实施方案，所述剂量每天施用一次。在某些实施方案，所述剂量每天施用两次。在某些实施方案，所述剂量每天施用三次。在某些实施方案，所述剂量每天施用四次。在某些实施方案，所述剂量以分开的剂量进行施用。在某些实施方案，所述剂量以每天两个分开的剂量进行施用。在某些实施方案，所述剂量以每天三个分开的剂量进行施用。在某些实施方案，所述剂量以每天四个分开的剂量进行施用。

给药可持续本领域技术人员认为合适的任何时间长度。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续14天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续13天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续12天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续11天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续10天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续9天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续8天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续7天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续6天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续5天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续4天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续3天。在某些实施方案，所述剂量每天施用，持续2天。在某些实施方案，所述剂量施用1天。

在所述给药方案中，根据技术人员的判断，所述剂量可相继数日或循环给药。在某些实施方案，所述剂量相继数日进行施用。在某些实施方案，所述剂量以剂量之间的间隔进行施用。在某些实施方案，所述间隔是1天。在某些实施方案，所述间隔是2天。在某些实施方案，所述间隔是3天。在某些实施方案，所述间隔是4天。在某些实施方案，所述间隔是5天。在某些实施方案，所述间隔是6天。

在某些实施方案，所述剂量每周施用一次。在某些实施方案，所述剂量每周施用两次。在某些实施方案，所述剂量每周施用三次。

在某些实施方案，所述剂量以剂量之间的第一间隔施用一段时间，然后在剂量之间的所述第一间隔之后再次施用所述剂量一段时间，其中，根据本领域技术人员的判断，所述给药方案可进行重复(即，循环地或周期性地，例如，在随后的剂量给药之间的第二、第三等间隔之后)。譬如，在一个实施方案，施用第一剂一周，随后是1周的第一间隔而不施用所述第一剂；然后，将第二剂再施用一周，随后是1周的第二间隔而不施用所述第一剂或第二剂，如此循环往复。如本领域从业人员和患者需求所理解的，本发明设想了针对第一、第二、第三等剂量的其他扰动以及随后针对第一、第二、第三等间隔的扰动及其组合。譬如，在一个实施方案，第一剂每天进行施用，持续一周，随后是3周的第一间隔，而不施用所述第一每日剂量；然后，第二剂每两周再次进行施用，持续另一周，随后是4周的第二间隔，而不施用所述第一每日剂量或第二每两周剂量，如此循环往复。

所述化合物可通过本领域技术人员认为合适的任何给药途径进行施用。在某些实施方案，所述剂量进行口服施用。下文详细描述了给药的制剂及技术。

在某些实施方案，术语“癌症”包括但不限于以下癌症：表皮样口腔：颊腔，唇，舌，口，咽，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤，和畸胎瘤；肺：支气管源性癌(鳞状细胞或表皮样、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨性错构瘤，间皮瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)；胃肠道：胃癌，食道(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡尔波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)，结肠，结肠直肠，结直肠，微卫星稳定型结直肠癌(MSS CRC)，直肠；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor，肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)，转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，肌层浸润性尿路上皮癌；肝：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤，胆道瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤(MM)，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和骨巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤变)，脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜神经胶质瘤、先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(宫颈癌、宫颈癌瘤、癌前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘细胞瘤、卵巢塞莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)，阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))，输卵管(癌)，乳腺癌，三阴性乳腺癌(TNBC)，铂耐药上皮性卵巢癌(EOC)；血液系统：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴样疾病(例如，套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、和滤泡性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤(malilymphgnant melanoma)，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡尔波西肉瘤(Karposi's sarcoma)，角化棘皮瘤，摩尔发育不良痣(molesdysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌；甲状腺髓样癌，未分化甲状腺癌，多发性内分泌肿瘤2A型，多发性内分泌肿瘤2B型，家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；肾上腺：神经母细胞瘤；和转移性黑素瘤。

在某些实施方案，自身免疫性疾病的实例包括荨麻疹，移植物抗宿主病(GVHD)，急性移植物抗宿主病，寻常型天疱疮，失迟缓症，爱迪生氏病(Addison’s disease)，成人斯蒂尔病(Adult Still'sdisease)，无丙种球蛋白血症，斑秃，淀粉样变性病，强直性脊柱炎，抗GBM/抗TBM肾炎，抗磷脂综合征，自身免疫性血管性水肿，自身免疫性家族性自主神经机能异常，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(AIED)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睾丸炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性视网膜病，轴突和神经元性神经病(AMAN)，巴洛病(Balódisease)，白塞病(Behcet’s disease)，良性黏膜类天疱疮，大疱性类天疱疮，卡斯尔门病(Castleman disease，CD)，乳糜泻，恰加斯病(Chagas disease)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)，慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)，变应性肉芽肿性血管炎(CSS)或嗜酸性粒细胞肉芽肿症(EGPA)，瘢痕性类天疱疮，科根氏综合征(Cogan’s syndrome)，冷凝集素病，先天性心脏传导阻滞，柯萨基病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)，CREST综合征，克罗恩病(Crohn’s disease)，疱疹样皮炎，皮肌炎，德维克氏病(Devic’sdisease，视神经脊髓炎)，盘状狼疮，德雷斯勒综合征(Dressler's syndrome)，子宫内膜异位症，嗜酸细胞性食管炎(EoE)，嗜酸细胞性筋膜炎，结节性红斑，混合性冷凝球蛋白血症，伊文氏综合征(Evans Syndrome)，纤维性肌痛症，纤维性肺泡炎，巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)，巨细胞性心肌炎，肾小球性肾炎，肺出血-肾炎综合征(Goodpasture’s syndrome)，肉芽肿性多血管炎，格雷夫斯病(Graves’disease)，格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)，桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)，溶血性贫血，过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)，妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮(PG)，化脓性汗腺炎(HS)(反常性痤疮)，低丙种球蛋白血症，IgA肾病，IgG4相关性硬化病，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，包涵体肌炎(IBM)，间质性膀胱炎(IC)，幼年型关节炎，幼年型糖尿病(1型糖尿病)，幼年型肌炎(JM)，川崎病(Kawasaki disease)，兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)，白细胞破碎性血管炎，扁平苔藓，硬化性萎缩性苔藓，木样结膜炎，线状IgA病(LAD)，狼疮，慢性莱姆病，美尼尔氏病(Meniere’sdisease)，显微镜下多血管炎(MPA)，混合性结缔组织病(MCTD)，蚕蚀性角膜溃疡(Mooren’sulcer)，穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)，多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB，多发性硬化症，重症肌无力，肌炎，发作性睡病，新生儿狼疮，视神经脊髓炎，嗜中性白血球减少症，眼部瘢痕性类天疱疮，视神经炎，复发性风湿病(PR)，PANDAS，副肿瘤性小脑变性(PCD)，阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，帕罗综合征(Parry Romberg syndrome)，睫状体扁平部炎(周围葡萄膜炎)，帕森纳格-特纳综合征(Parsonnage-Turner syndrome)，天疱疮，周围神经病变，静脉周围脑脊髓炎，恶性贫血(PA)，POEMS综合征，结节性多动脉炎，多腺性综合征I型、II型、III型，风湿性多肌痛，多肌炎，心肌梗死后综合征，心包切开术后综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，黄体酮性皮炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，纯红细胞再生障碍(PRCA)，坏疽性脓皮病，雷诺现象(Raynaud’sphenomenon)，反应性关节炎，反射性交感神经营养不良，复发性多软骨炎，不宁腿综合征(RLS)，腹膜后纤维化，风湿热，类风湿性关节炎，结节病，施密特综合征(Schmidt syndrome)，巩膜炎，硬皮病，干燥综合征(syndrome)，精子和睾丸自身免疫性疾病，僵人综合征(SPS)，亚急性细菌性心内膜炎(SBE)，苏萨克综合征(Susac's syndrome)，交感性眼炎(SO)，高安氏动脉炎(Takayasu’sarteritis)，颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)，血小板减少性紫癜(TTP)，痛性眼肌麻痹综合征(Tolosa-Hunt syndrome，THS)，横贯性脊髓炎，1型糖尿病，溃疡性结肠炎(UC)，未分化结缔组织病(UCTD)，葡萄膜炎，血管炎，白癜风，小柳原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)，和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis，或肉芽肿性多血管炎(GPA))。

在某些实施方案，术语“炎性疾病”包括但不限于以下炎性疾病：脑炎、脊髓炎、脑膜炎、蛛网膜炎、神经炎、泪腺炎、巩膜炎、表层巩膜炎、角膜炎、视网膜炎、脉络膜视网膜炎、睑缘炎、结膜炎、葡萄膜炎、外耳炎、中耳炎、迷路炎、乳突炎、心内膜炎、心肌炎、心包炎、血管炎、动脉炎、静脉炎、毛细血管炎、鼻窦炎、鼻炎、咽炎、喉炎、气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎、胸膜炎、纵隔炎、口腔炎、牙龈炎、龈口炎、舌炎、扁桃体炎、唾液腺炎/腮腺炎、唇炎、牙髓炎、颌炎、食管炎、胃炎、胃肠炎、肠炎、结肠炎、小肠结肠炎、十二指肠炎、回肠炎、盲肠炎、阑尾炎、直肠炎、肝炎、上行性胆管炎、胆囊炎、胰腺炎、腹膜炎、皮炎、毛囊炎、蜂窝织炎、汗腺炎、关节炎、皮肌炎、软组织、肌炎、滑膜炎/腱鞘炎、黏液囊炎、附着点炎(enthesitis)、筋膜炎、囊炎、上髁炎、肌腱炎、脂膜炎、骨软骨炎：骨炎/骨髓炎、脊椎炎、骨膜炎、软骨炎、肾炎、肾小球性肾炎、肾盂肾炎、输尿管炎、膀胱炎、尿道炎、卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎、子宫旁炎、宫颈炎、阴道炎、外阴炎、乳腺炎、睾丸炎、附睾炎、前列腺炎、精囊炎、龟头炎、包皮炎、阴茎头包皮炎、绒毛膜羊膜炎、脐带炎、脐炎、胰岛炎、垂体炎、甲状腺炎、甲状旁腺炎、肾上腺炎、淋巴管炎和淋巴结炎。

制剂和给药

药物组合物

本发明所述化合物可配制成进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、辅料或媒剂的药物组合物。在一个实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含上述本发明的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂、辅料或媒剂。在一个实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、辅料或媒剂。

根据另一实施方案，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅剂的组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的式(I)所示化合物，其中“治疗有效量”是有效可测定地降解靶蛋白的量。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类。在某些实施方案，所述有效量是可减少靶蛋白的量，其中所述靶蛋白选自由以下组成的组：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类。在某些实施方案，在生物样本中或在患者中。在某些实施方案，所述治疗有效量可有效治疗和/或改善由靶蛋白介导的疾病或病症。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类。

还应理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在以用于治疗，或在适当时以其药学上可接受的衍生物(例如盐)形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但不限于，药学上可接受的前药类，盐类，酯类，该等酯的盐类，或在向有需要的患者给药时能够直接或间接地提供的任何其他加合物/离析物或衍生物，如本发明另行描述的化合物、或其代谢物或残基。

本发明使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人及低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等的那些盐。

药学上可接受的盐均是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本发明。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机及有机酸类和碱类的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例包括由氨基基团与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐类，或通过采用本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的盐类。其他药学上可接受的盐类包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自适当碱的盐类包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还设想了本发明公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过此种季铵化可得到水溶性或油溶性或分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐类包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。药学上可接受的盐类在适当情况下，还包括无毒的铵，季铵，和使用反荷离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根、和芳基磺酸根形成的胺阳离子。

药学上可接受的载体可包含惰性成分，所述惰性成分不会不适当地抑制化合物的生物活性。药学上可接受的载体应是生物相容的，例如无毒、无炎性、无免疫原性、或在施用于受试者时无其他不良反应或副作用。可采用标准的药物制剂技术。

本发明所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括，适合所需特定剂型的任何及所有溶剂类，稀释剂类，或其他液体媒剂，分散或悬浮助剂类，表面活性剂类，等渗剂类，增稠剂类或乳化剂类，防腐剂类，固体粘合剂类，润滑剂类等。Remington'sPharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明所述化合物不相容，例如通过产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用，否则此类常规载体介质的使用亦包含在本发明范围内。本发明使用的短语“副作用”涵盖疗法(例如，预防剂或治疗剂)不期望的及不利的作用。副作用始终是不希望出现的，但不希望出现的副作用不一定是不利的。疗法(例如，预防剂或治疗剂)的副作用可能是有害的、不舒服的或有风险的。副作用包括，但不限于，发烧，发冷，昏睡，胃肠道毒性(包括胃和肠道溃疡及糜烂)，恶心，呕吐，神经毒性，肾毒性，肾脏毒性(包括乳头状坏死和慢性间质性肾炎等病症)，肝脏毒性(包括血清肝酶水平升高)，骨髓中毒性(包括白细胞减少症、骨髓抑制、血小板减少症和贫血)，口干，金属味，妊娠期延长，虚弱，嗜睡，疼痛(包括肌肉疼痛、骨骼疼痛和头痛)，脱发，乏力，头晕，锥体束外症状，静坐不能，心血管疾病和性功能障碍。

可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于，离子交换剂类，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白类(例如，人血清白蛋白)，缓冲物质类(例如，吐温80、磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾)，饱和植物脂肪酸类的部分甘油酯混合物，水，盐类或电解质类(例如，鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、或锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯类，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物类，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羊毛脂，糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物类，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂类，例如可可脂和栓剂蜡类；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂类，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液类，以及其他无毒的相容性润滑剂类(例如，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂类、释放剂类、包衣剂类、甜味剂类、调味剂类和加香剂类。根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在防腐剂类和抗氧化剂类。

本发明使用的术语“可测定地降解”是指(a)在包含本发明化合物和靶蛋白的样本与不含所述化合物但包含靶蛋白的等量样本之间，靶蛋白活性可测定地降低，或(b)随时间推移样本中靶蛋白的浓度可测定地降低。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：BTK、ITK/TSK、BRD4、FLT-3、BAF、BAF复合物、MCL-1、STAT3、BCR-ABL、CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类。在某些实施方案，所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2蛋白、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类。

给药

本发明组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或通过植入的储库进行施用。如本发明所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经口服、腹腔内或静脉内施用。本发明组合物的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。所述这些悬浮液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。所述无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。

出于此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯类或甘油二酯类。脂肪酸类，例如油酸及其甘油酯衍生物类，可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式亦可采用。所述这些油类溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂类。其他常用表面活性剂，例如吐温(Tweens)、司盘(Spans)及其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的乳化剂类或生物利用度增强剂类亦均可用于配制目的。

本发明药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。就口服片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂类，例如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水性混悬剂时，活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。若需要，亦可添加某些甜味剂类、调味剂类或着色剂类。

或者，本发明药学上可接受的组合物可以用于直肠或阴道施用的栓剂形式进行施用。所述这些可通过将药物与合适的无刺激性辅料混合来制备，所述无刺激性辅料在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此其将在直肠或阴道腔中熔化以释放药物。此类材料包括可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。

本发明药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其是当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。可容易地为这些区域或器官中的每一个制备合适的局部或外用制剂。

下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠制剂来实现。亦可采用局部透皮贴剂。

对于局部应用，所述药学上可接受的组合物可配制成合适的软膏，所述软膏包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所述药学上可接受的组合物可配制成合适的洗剂或霜剂，所述洗剂或霜剂包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科用途，所述药学上可接受的组合物可配制成例如等渗、pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的微粉化悬浮液，或者优选地配制成等渗、pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的溶液，可含或不含防腐剂如苯扎氯铵。或者，对于眼科用途，所述药学上可接受的组合物可配制成软膏剂，例如凡士林。本发明药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或经鼻吸入进行施用。此类组合物可根据药物制剂领域熟知的技术来制备，并且可使用苯甲醇或其他合适的防腐剂类、增强生物利用度的吸收促进剂类、碳氟化合物类和/或其他常规增溶剂类或分散剂类制备成盐水溶液。

在某些实施方案，本发明的组合物可进行口服施用。本发明药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。就口服片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂类，例如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水性混悬剂时，活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。若需要，亦可添加某些甜味剂类、调味剂类或着色剂类。

用于口服施用的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳剂类、微乳剂类、溶液剂类、混悬剂类、糖浆剂类和酏剂类。除本发明活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂类，例如水或其他溶剂，增溶剂类和乳化剂类，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨醇的脂肪酸酯类，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂类，例如润湿剂类、乳化剂类和悬浮剂类、甜味剂类、调味剂类和加香剂类。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂类，片剂类，丸剂类，散剂类和颗粒剂类。在此类固体剂型中，将本发明活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的辅料或载体混合，所述辅料或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂类或增量剂类，例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)粘合剂类，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶；c)保湿剂类，例如甘油；d)崩解剂类，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐类、和碳酸钠；e)溶液阻滞剂类，例如石蜡；f)吸收促进剂类，例如季铵类化合物；g)润湿剂类，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂类，例如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂类，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠，及其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂类。

相似类型的固体组合物亦可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用的辅料有乳糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳衣如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣进行制备。固体剂型可任选地包含遮光剂类。所述这些固体剂型还可具有使得它们仅仅，例如在肠道的某部位中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组分。可使用的包埋组分的实例包括聚合物质和蜡类。相似类型的固体组合物亦可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用的辅料有乳糖以及高分子量聚乙二醇等。

本发明活性化合物也可与一种或多种如上所述的辅料以微囊形式存在。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳衣如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣进行制备。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照惯例，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂类和其他压片助剂类，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂类。所述剂型均可任选地包含遮光剂类，并且还可具有使得它们仅仅，例如在肠道的某部位中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组分。可使用的包埋组分的实例包括聚合物质和蜡类。

本发明化合物优选以剂量单位形式进行配制，以便于给药以及剂量的均匀度。本发明使用的短语“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的药物的物理上离散的单位。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和所述疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径及所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物联合使用或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。

可与载体材料组合以产生单一剂型组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定的给药方式和其他因素而变化。应配制组合物，使得可将0.01-100mg/kg体重/天的化合物或抑制剂剂量施用于接受所述这些组合物的患者。

根据待治疗或预防的特定病症或疾病，通常施用以治疗或预防所述病症的附加治疗剂亦可存在于本发明组合物中。如本发明所用，通常被施用以治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂均被称为“适合于所治疗的疾病或病症”。

所述化合物或组合物可与一种或多种附加治疗活性剂同时、在其之前或之后进行施用。一般而言，每种药物将以针对所述药物确定的剂量和/或时间表进行施用。还应当理解，用于此组合的附加治疗活性剂可在单一组合物中一同施用或在不同组合物中单独施用。在方案中采用的特定组合将考虑本发明化合物与附加治疗活性剂的相容性和/或要实现的期望治疗效果。一般而言，预期组合使用的附加治疗活性剂的使用水平不超过其单独使用的水平。在一些实施方案，组合使用的水平将低于单独使用的水平。附加治疗活性剂包括但不限于，有机小分子类例如药物化合物类(例如，按照美国联邦法规(CFR)中规定的食品药品监督管理局批准的化合物)，肽类，蛋白质类，碳水化合物类，单糖类，寡糖类，多糖类，核蛋白质类，粘蛋白类，脂蛋白类，合成多肽类或蛋白质类，与蛋白质连接的小分子类，糖蛋白类，类固醇类，核酸类，DNA类，RNA类，核苷酸类，核苷类，寡核苷酸类，反义寡核苷酸类，脂质类，激素类，维生素类和细胞类。在某些实施方案，所述附加治疗剂是癌症药物(例如，生物治疗剂或化学治疗剂癌症药物)。在其他实施方案，所述附加治疗活性剂是抗炎剂。

在本发明组合物中存在的附加治疗剂的量将不超过在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。在本发明公开的组合物中附加治疗剂的量将是在通常包含所述药物作为唯一治疗活性剂的组合物中正常存在的量的约50％至100％的范围。

制品与试剂盒

本发明还提供了包含本发明所述的任何化合物或药物组合物的制品。所述制品包括用于所述化合物或药物组合物的适当容器或包装材料。适当容器的实例包括但不限于瓶子、小瓶、注射器、静脉输液袋、或管。

本发明还提供了包含本发明所述的任何化合物或药物组合物的试剂盒。试剂盒可在适当容器或包装材料中包含所述化合物或药物组合物，所述适当容器或包装材料包括但不限于瓶子、小瓶、注射器、静脉输液袋、或管。试剂盒可包含所述化合物或药物组合物，用于以单剂量形式或多剂量形式施用于个体。试剂盒可进一步包含用于根据本发明公开的任何方法向个体施用所述化合物或药物组合物的说明书或标签。试剂盒可进一步包含用于向个体施用所述化合物或药物组合物的设备，包括但不限于针头、注射器、导管、或静脉输液袋。试剂盒可进一步包含用于生成本发明公开的任何化合物或药物组合物的说明书。

本发明还提供了包含本发明所述的任何化合物、疫苗或药物组合物的制品。所述制品包括用于所述化合物或药物组合物的适当容器或包装材料。所述制品包括用于所述化合物、溶瘤病毒或药物组合物的适当容器或包装材料。适当容器的实例包括但不限于瓶子、小瓶、注射器、静脉输液袋、或管。

通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，其不应被解释为限制本发明的范围。应当理解，本发明中描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，本领域技术人员将根据其进行的各种修改/修饰或改变/变化均将包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

分析方法及仪器

质子核磁共振(NMR)谱在Bruker Ascend^TM 500MHz光谱仪上获得。NMR谱报告如下：化学位移δ(ppm)、多重性、耦合常数J(Hz)和积分。全文使用缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰和br＝宽峰。质谱数据采用以下系统测定：配备有Acquity光电二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器(ELSD)和Waters ZQ质谱仪的WatersAcquity i-class超高效液相色谱

(UPLC)系统。使用Waters MassLynx 4.1软件采集数据，并通过UV波长220nm、蒸发光散射检测器(ELSD)和电喷雾正离子(ESI)(色谱柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μι2.1x50mm)来表征纯度。所用溶剂：乙腈/水，含0.1％甲酸；流速0.7mL/min。制备型HPLC纯化采用15mL/min的流速，并通过UV波长214nm和254nm检测进行(色谱柱：10μM Proteo250x21.2mm A，溶剂：乙腈/水，含改性剂例如0.1％三氟乙酸)。

实施例中使用的缩写词包括：

于以下实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，所述这些实施例不以任何方式意图限制权利要求的范围。

制备LHP结构单元(Building Block)的一般方案

靶向CRBN的LHM通常可根据方案B1-B3制备得到。

方案B1

在某些实施方案，包含羧酸反应性基团的靶向CRBN的LHM结构单元可根据方案B1制备得到。下面描述的是可根据方案B1制备的靶向CRBN的LHM结构单元的详细反应程序及附加实施例。

实施例1.{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸(HCB1)

步骤1：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(HCB1c)

将2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(765mg，3.84mmol)、5-溴-2-氟吡啶(0.40mL，676mg，3.84mmol)和碳酸钾(1.06g，7.68mmol)于DMF(10.00mL)中搅拌过夜。然后混合物于50℃下加热6小时。然后将混合物在室温下搅拌5天。混合物用乙酸乙酯转移至分液漏斗中并用两份水清洗。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗残余物于40g柱上经快速色谱法纯化(用0至20％乙酸乙酯：己烷梯度洗脱)，得到2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(0.655g，48.0％)。LCMS:C₁₆H₂₃BrN₂O₂要求:355,实测值:m/z＝356[M+H]⁺。

步骤2：2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(HCB1e)

将2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(495mg，1.48mmol)、2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(525mg，1.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(171mg，0.15mmol)和碳酸钾(408mg，2.96mmol)的水(1.00mL)和THF(3.00mL)溶液于120℃下微波加热40分钟。用移液管除去水层。将有机层浓缩，残余物于40g柱上经快速色谱法纯化(用0至35％乙酸乙酯：己烷梯度洗脱)，得到2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(0.303g，36.2％)。LCMS:C₃₅H₃₉N₃O₄要求:565,实测值:m/z＝566[M+H]⁺。

步骤3：2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(HCB1f)

将2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(303mg，0.54mmol)悬浮于EtOH(9.00mL)中。然后加入THF(4mL)。然后加入10％ Pd/C(303mg)，将混合物在H₂气球下搅拌2小时。混合物用THF(100mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。滤液浓缩。粗残余物于24g柱上经快速色谱法纯化(用0至10％ MeOH：DCM梯度洗脱)，得到2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(0.152g，73.2％)。LCMS:C₂₁H₂₉N₃O₄要求:387,实测值:m/z＝388[M+H]⁺。

步骤4：{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸(HCB1)

将2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(29.00mg，0.07mmol)于DCM(0.50mL)和4M HCl的二氧六环溶液(0.50mL，0.07g，2.00mmol)中搅拌。搅拌过夜后，将混合物真空浓缩，得到{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸(0.0248g，100％)。LCMS:C₁₇H₂₁N₃O₄要求:331,实测值:m/z＝332[M+H]⁺。

实施例2. 1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(HCB2)

1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(HCB2)通过类似于实施例1的方法，由哌啶-4-甲酸叔丁酯作为起始物料制备得到。LCMS:C₁₆H₁₉N₃O₄要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

实施例3. 3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB4a)

步骤1：[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇的合成(HCB4a2)

向5-溴-2-氟吡啶(1.06g，6.00mmol)的DMF(13.00mL)混合物中加入哌啶-4-基甲醇(691.10mg，6.00mmol)和碳酸钾(1.66g，12.00mmol)。混合物于90℃下加热过夜。使混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗物料于40g柱上经快速色谱法纯化，用0至10％ MeOH：DCM洗脱，得到[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(829mg，51.7％)。LCMS:C₁₁H₁₅BrN₂O要求270,实测值:m/z＝271[M+H]⁺。

步骤2：{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲醇的合成(HCB4a4)

将[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(282mg，1.04mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(523mg，1.56mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(120mg，0.10mmol)和碳酸钾(287mg，2.08mmol)沉积在装有THF(3.00mL)和水(1.00mL)的微波小瓶中。混合物于120℃下微波40分钟。将有机层直接加载至硅胶柱上，混合物于40g柱上经快速色谱法纯化(用0至50％EtOAc：DCM梯度洗脱)，得到{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲醇(0.198g，39.5％)。LCMS:C₃₀H₃₁N₃O₃要求481,实测值:m/z＝482[M+H]⁺。

步骤3：3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB4a)

将{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲醇(198mg，0.41mmol)和10％ Pd/C(198mg)在H₂气球下于EtOH(6.00mL)中搅拌5小时。混合物用THF稀释并通过硅藻土过滤。将混合物真空浓缩，残余物于12g柱上经快速色谱法纯化(用0至20％MeOH：DCM梯度洗脱)，得到3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0339g，27.2％)。LCMS:C₁₆H₂₁N₃O₃要求303,实测值:m/z＝304[M+H]⁺。

实施例4. 3-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB35)

步骤1：向1-(4-溴苯基)哌嗪(75.00mg，0.31mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(66.34mg，0.31mmol)的DCM(2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，120.60mg，0.93mmol)和粉末状三乙酰氧基硼氢化钠(396mg，1.86mmol)。反应搅拌30分钟，LCMS指示反应完成。将粗产物溶于DCM(15mL)，用水洗，干燥，浓缩。硅胶柱纯化(MeOH：DCM(2％ TEA)0-8％洗脱)，得到所需产物(111mg，0.25mmol，81％)。LCMS:C₂₁H₃₂BrN₃O₂要求:438,实测值:m/z＝439[M+H]⁺。

步骤2：向4-{[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.25mmol)和4-{[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.25mmol)的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)溶液中加入Cs₂CO₃(247mg，0.76mmol)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(41mg，0.05mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物，然后将反应于100℃下加热1小时，LCMS表明反应完成。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。ISCO硅胶柱纯化，用MeOH：DCM(0-10％)洗脱，得到所需产物(68mg，0.1mmol，41％)。LCMS:C₄₀H₄₈N₄O₄要求:648.4,实测值:m/z＝649.7[M+H]⁺。

步骤3：将4-[(4-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.07mmol)加至25mL圆底烧瓶中。然后加入湿Pd/C(15mg)和EtOH(3mL)以溶解起始物料。将溶液在氢气球下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩。粗产物经ISCO硅胶柱色谱法纯化，用含有2％ TEA的MeOH：DCM(0-12％)洗脱，得到所需产物(18mg，0.04mmol，55％)。LCMS:C₂₆H₂₈N₄O₄要求:470,实测值:m/z＝471[M+H]⁺。

步骤4：将4-({4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.04mmol)溶于4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。1小时后，除去挥发物，将残余物真空干燥，得到3-{4-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(定量收率)。LCMS:C₂₁H₃₀N₄O₂要求:370,实测值:m/z＝371[M+H]⁺。

实施例5. 3-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB36)

步骤1：向[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲醇(240.00mg，0.89mmol)的DMSO(1.5mL)溶液中加入三乙胺(2.50mL，1.80g，17.77mmol)，然后加入三氧化硫吡啶络合物(1.41g，8.88mmol)。反应于室温下搅拌30分钟，TLC显示无起始物料剩余。将产物溶于EtOAc(50mL)，有机层用水(2mL×2)洗。将有机层干燥，浓缩。粗物料无需纯化即可用于下一步骤。

步骤2：向1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲醛(230.00mg，0.86mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.86mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，0.257mmol)，将反应搅拌0.5小时。反应混合物用5％碳酸氢钠溶液淬灭，然后用CH₂Cl₂萃取。将有机层干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱纯化，用0-80％ EtOAc/己烷洗脱，得到所需产物(221mg，0.5mmol，59％)。LCMS:C₂₁H₃₂BrN₃O₂要求:437.2,实测值:m/z＝439[M+H]⁺。

步骤3：4-[(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。此化合物按照与实施例38步骤2相同的反应程序制备得到。LCMS:C₄₀H₄₈N₄O₄要求:648.4,实测值:m/z＝649.7。

步骤4：4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。此化合物按照与实施例38步骤2相同的反应程序制备得到。LCMS:C₂₆H₃₈N₄O₄要求:470.3,实测值:m/z＝471.6[M+H]⁺。

步骤5：3-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。此化合物按照与实施例38步骤2相同的反应程序制备得到。LCMS:C₂₁H₃₀N₄O₂要求:370.2,实测值:m/z＝371.3[M+H]⁺。

实施例6. 3-(5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCB37)

步骤1：将4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250.00mg，0.73mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(244.84mg，0.73mmol)、碳酸铯(714.02mg，2.19mmol)和Pd(dppf)Cl₂·DCM的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液于100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，溶于EtOAc(30mL)，用盐水洗。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经ISCO硅胶柱纯化，用EtOAc的己烷溶液(5-100％)洗脱，得到4-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(168mg，41％)。LCMS:C₃₃H₃₆N₄O₄要求:552.3,实测值:m/z＝553.7[M+H]⁺。

步骤2：将4-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.00mg，0.14mmol)溶于4NHCl的二氧六环溶液(4mL)，将反应静置1小时。除去挥发物，将粗物料置于真空下直至干燥，得到2',6'-双(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-2,3'-联吡啶HCl盐(68mg，定量收率)。

步骤3：向2',6'-双(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-2,3'-联吡啶(60.00mg，0.13mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28.28mg，0.13mmol)的DCM(1mL)和DMSO(0.3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(23.16μL，0.02g，0.13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(84.30mg，0.40mmol)。反应搅拌30分钟，LCMS显示无起始物料剩余。将粗品溶于DCM(30mL)，用水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用含2％ TEA的MeOH/DCM(0-8％)洗脱，得到4-({4-[2'-(苄氧基)-6'-氧代-5'H-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，43％)。LCMS:C₃₉H₄₇N₅O₄要求:559.3,实测值:m/z＝560.7[M+H]⁺。

步骤4：将4-({4-[2'-(苄氧基)-6'-氧代-5'H-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.06mmol)和10％ Pd/C(10mg)的乙醇(5mL)悬浮液在H₂气氛(气球)下剧烈搅拌16小时。固体过滤，用DCM洗，除去挥发物。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用含2％ TEA的MeOH/DCM(0-10％)洗脱，得到4-((4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg，92％)。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471.6,实测值:m/z＝472.5[M+H]⁺。

步骤5：将4-((4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.06mmol)溶于4N HCl/二氧六环溶液(4mL)，将反应静置1小时。除去挥发物，所得物料置于真空下直至干燥，得到3-(5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(定量收率)。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.5[M+H]⁺。

实施例7. 3-(5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB38)

步骤1：向[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲醇(300.00mg，1.56mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入三乙胺(4.39mL，3.16g，31.21mmol)，然后缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(2.48g，15.60mmol，粉末)。反应在室温下搅拌30分钟，TLC显示无起始物料剩余。将产物溶于EtOAc(50mL)，有机溶液用水(3mL×2)洗。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(0.2800g，94.3％)为粗产物。所得粗产物无需纯化即可用于下一步骤。

步骤2：向1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(280.00mg，1.47mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.27g，1.47mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.94g，4.42mmol)，将反应搅拌30分钟。用碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，混合物用DCM(50mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶柱纯化，用0-10％ MeOH：DCM洗脱，得到所需产物(403mg，1.12mmol，76％)。LCMS:C₂₀H₃₂N₄O₂要求:360.3,实测值:m/z＝361.6[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.34(d,J＝2.9Hz,1H),8.09(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.16(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.72(d,J＝12.4Hz,2H),3.45(t,J＝5.0Hz,4H),2.77(td,J＝12.1,2.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.38(d,J＝5.5Hz,5H),2.25(d,J＝7.1Hz,2H),1.91(d,J＝13.2Hz,2H),1.70(ddd,J＝11.2,7.5,3.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.36(qd,J＝12.2,4.1Hz,2H)。

步骤3：向4-{[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(403.00mg，1.12mmol)的MeCN(10mL)溶液中缓慢加入NBS(238mg，1.34mmol)的MeCN(1mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS监测反应，显示无起始物料剩余。除去挥发物，粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc：DCM(0-100％)洗脱，得到所需产物(242mg，0.55mmol，49％)。LCMS:C₂₀H₃₁BrN₄O₂要求:439.2,实测值:m/z＝441.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.67(dt,J＝13.0,3.4Hz,2H),3.45(t,J＝5.1Hz,4H),2.85-2.69(m,2H),2.37(d,J＝5.2Hz,4H),2.24(d,J＝7.2Hz,2H),1.90(d,J＝13.2Hz,2H),1.69(ddt,J＝11.2,7.6,3.7Hz,1H),1.49(s,9H),1.42-1.27(m,2H)。

步骤4：向4-{[1-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(242.00mg，0.55mmol)和2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(184mg，0.55mmol)的二氧六环(5mL)和水(1.25mL)溶液中加入碳酸铯(714.02mg，2.19mmol)和Pd(dppf)Cl₂·DCM。将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟，然后将反应混合物于100℃下加热2小时。反应冷却，用EtOAc(40mL)稀释，然后用盐水洗。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经ISCO硅胶柱纯化，用EtOAc的DCM溶液(20-100％)洗脱，得到4-({1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(238mg，0.37mmol，67％)。LCMS:C₃₉H₄₇N₅O₄要求:649.4,实测值:m/z＝650.8[M+H]⁺。

步骤5：将4-({1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(238mg，0.37mmol)和Pd/C(90mg)的乙醇(8mL)和THF(4mL)悬浮液在氢气下搅拌过夜。固体过滤，除去挥发物。硅胶柱纯化，用MeOH：DCM(0-8％)洗脱，得到所需产物(46mg，0.1mmol，27％)。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471.3,实测值:m/z＝472.5[M+H]⁺。

步骤6：将4-[(1-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(1mL)。加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，将反应静置1小时。除去挥发物后，得到所需产物(定量收率)。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.4[M+H]⁺。

实施例8. 3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCB39)

步骤1：采用HBC38步骤4的方法，得到4-(2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C₃₃H₃₆N₄O₄要求:552.3,实测值:m/z＝553.5[M+H]⁺。

步骤2：采用HBC38步骤6的方法，得到2',6'-双(苄氧基)-6-(哌嗪-1-基)-2,3'-联吡啶。LCMS:C₂₈H₂₈N₄O₂要求:452.2,实测值:m/z＝453.5[M+H]⁺。

步骤3：将2',6'-双(苄氧基)-6-(哌嗪-1-基)-2,3'-联吡啶(96.00mg，0.21mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.24mg，0.21mmol)溶于4ml DCM，加入三乙酰氧基硼氢化钠(179.8mg，0.85mmol)，搅拌30分钟。将粗品溶于DCM(30mL)，用水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用0-80％ EtOAc/己烷洗脱，得到4-((4-(2'-(苄氧基)-6'-氧代-5',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.14mmol，64％)。LCMS:C₃₂H₄₁N₅O₄要求:559.3,实测值:m/z＝560.8[M+H]⁺。

步骤4：将4-((4-(2'-(苄氧基)-6'-氧代-5',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.14mmol)和Pd/C(22mg)的乙醇(3mL)和THF(3mL)悬浮液在氢气下搅拌过夜。固体过滤，除去挥发物。硅胶柱纯化，用EtOAc洗脱，得到所需产物(34mg，0.07mmol，53％)。4-((4-(2'-(苄氧基)-6'-氧代-5',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471.3,实测值:m/z＝472.6[M+H]⁺。

步骤5：向4-((4-(2'-(苄氧基)-6'-氧代-5',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34mg，0.07mmol)的DCM(1mL)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)，将反应静置1小时。除去挥发物后，得到所需产物(定量收率)。3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371.2,实测值:m/z＝372.5[M+H]⁺。

实施例9. 3-(6-(4-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB41)

步骤1和2：将[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(150mg，0.55mmol)溶于DCM(4mL)和DMSO(1mL)，然后加入三乙胺(0.77mL，5.53mmol)和三氧化硫吡啶络合物(440mg，2.77mmol)。将反应物搅拌30分钟，TLC表明不再剩余起始物料。反应混合物用DCM(40mL)稀释，将有机溶液用水(2mL×2)洗。有机溶液经硫酸钠干燥，浓缩，然后将粗产物重新溶于DCM(10mL)。加入4-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg，0.55mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g，1.5mmol)，将反应搅拌30分钟。用碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，然后用DCM(50mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶柱纯化，用0-6％ MeOH的DCM溶液洗脱，得到所需产物(75mg，0.16mmol，两步收率29％)。LCMS:C₂₂H₃₅B_rN₄O₂要求:467,实测值:m/z＝469[M+H]⁺。

步骤3：将2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(52.34mg，0.16mmol)、4-({[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(73.00mg，0.16mmol)和碳酸铯(152.65mg，0.47mmol)、Pd(dppf)Cl₂-DCM(25.51mg，0.03mmol)溶于2ml二氧六环和0.5ml水中，通氮气鼓泡3分钟。反应混合物于100℃下加热1小时。LCMS显示无起始物料剩余。减压蒸发溶剂。将产物溶于30ml EtOAc，用盐水洗，干燥，浓缩。ISCO硅胶柱纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，分离得到4-[({1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(68mg，64％)。LCMS:C₄₁H₅₁N₅O₄要求:677.4,实测值:m/z＝678.6[M+H]⁺。

步骤4：将4-[({1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(68.00mg，0.10mmol)和20mg Pd/C的5mL乙醇悬浮液在氢气下搅拌过夜。固体过滤，除去挥发物。硅胶柱纯化，用MeOH：DCM(含2％ TEA)(0-10％)洗脱，得到所需产物(28mg，0.06mmol，56％)。4-[({1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:

C₂₇H₄₁N₅O₄要求:499.3,实测值:m/z＝500.5[M+H]⁺。

步骤5：将4-[({1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.06mmol)溶于DCM(1mL)。加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，将反应静置1小时。除去挥发物后，得到所需产物(定量收率)。3-(6-(4-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS:C₂₂H₃₃N₅O₄要求:399.3,实测值:m/z＝400.5[M+H]⁺。

方案B2

在某些实施方案，靶向CRBN的LHM结构单元包含可根据方案B2制得的醇及醛反应性基团。

在方案B2中，首先在步骤1中将官能化二酮偶联至连接体前体以提供线束结构单元(HCB3X)。将步骤1中的线束结构单元经过氧化反应条件，以提供新的线束结构单元(HCB4X)。下面描述的是可根据方案B2制备的靶向CRBN的LHM结构单元的详细反应程序及附加实施例。

实施例10. 3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB3)

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(43.4mg，0.21mmol)、4-哌啶乙醇(26.9mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.05g，0.42mmol)的DMSO(1.00mL)溶液于100℃加热块中加热2天。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层浓缩。粗残余物经制备型TLC纯化，展开剂为5％MeOH：DCM，得到3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0149g，22.5％)。LCMS:C₁₇H₂₃N₃O₃要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

实施例11. 3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB10)

步骤1：将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(40mg，0.19mmol)、4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.19mmol)和i-Pr₂NEt(100μL，0.58mmol)的NMP(0.47mL)溶液在120℃下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc稀释，用H₂O洗，减压浓缩。快速色谱法(SiO₂，0-100％ MeOH-DCM梯度洗脱)纯化，得到所需化合物(54mg，0.11mmol，60％)。LCMS:C₂₅H₃₇N₅O₄要求:471,实测值:m/z＝472[M+H]⁺。

步骤2：将HCl(4M二氧六环溶液，198μL，0.77mmol)加至4-((4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.08mmol)的二氧六环(0.9mL)溶液中。搅拌16小时后，反应混合物减压浓缩，得到所需化合物。LCMS:C₂₀H₂₉N₅O₂要求:371,实测值:m/z＝372[M+H]⁺。

方案B3

在某些实施方案，靶向CRBN的LHM结构单元包含可根据方案B3的途径A使用交叉偶联反应条件来制备的某些基团部分。在某些实施方案，包含炔反应性基团部分的靶向CRBN的LHM结构单元可根据方案B3的途径B使用交叉偶联反应条件制备得到。下面描述的是可根据方案B3制备的靶向CRBN的LHM结构单元的详细反应程序及附加实施例。

实施例12. 3-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB33)

步骤1：4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(HCB33c)

向含有N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯(1.7g，5.22mmol，1.0当量)、K₂CO₃(2.2g，15.66mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.2g，0.26mmol，0.05当量)的DMF(15mL，0.35M)溶液中加入3-(4-溴苯基)-哌啶-2,6-二酮(1.4g，5.22mmol，1.0当量)。混合物在氩气下于85℃下加热过夜(通过UPLC监测反应)。将混合物滤除不溶物质，真空蒸发所有挥发物。所得残余物经快速色谱法纯化(20％至100％ EtOAc/己烷)，得到标题产物为白色固体(1.35g，66％)。ESI(-)[M-H]^-＝369.10。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d),δ7.98(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.06(m,1H),4.11(m,2H),3.78(m,1H),3.65(t,J＝5.7Hz,2H),2.75(m,2H),2.53(s,2H),2.34(s,2H),1.51(s,9H)。

步骤2：4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(HCB33d)

将4-{4-[(叔丁氧基)羰基]苯基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸苄酯(1.411g，3.618mmol，1.0当量)和5％ Pd(OH)₂(0.07当量)的THF(80.38mL，0.045M)悬浮液在H₂气氛(气球)下剧烈搅拌3小时。通过UPLC和NMR监测还原进度。固体过滤，用THF洗，蒸发溶液，得到白色结晶产物(1.26g，89％)。LCMS:254nm,R_t＝3.73min,96.21％,ESI(-)[M-H]^-＝371.59。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d),δ8.04(s,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),4.26(d,J＝13.3Hz,2H),3.78(m,1H),2.88-2.61(m,5H),2.31(m,2H),1.65(m,2H),1.65(m,2H),1.50(s,9H)。

步骤3：将4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.00mg，0.11mmol)溶于4NHCl/二氧六环(3mL)，搅拌30分钟。除去挥发物，将所需产物置于真空下至干燥。所得粗物料无需纯化即可用于下一步骤。LCMS:C₁₆H₂₀N₂O₂要求:272,实测值:m/z＝273[M+H]⁺。

步骤4：向(3R)-3-[4-(哌啶-4-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(38.00mg，0.14mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg)的DMSO(1mL)溶液中加入TEA(20mL，0.14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.42mmol)，将反应搅拌30分钟。LCMS表明反应完成。用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。硅胶色谱法纯化，得到所需产物(35mg，0.07mmol，53％)。LCMS:C₂₇H₃₉N₃O₄要求:469,实测值:m/z＝470[M+H]⁺。

步骤5：将4-[(4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯无色油状物(35mg，0.16mmol)溶于DCM(1mL)，加入4N HCl/二氧六环(2mL)。将反应搅拌1小时。减压除去所有溶剂，得到3-{4-[1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基]苯基}哌啶-2,6-二酮盐酸盐(定量收率)。LCMS:C₂₄H₃₁N₃O₂要求:369,实测值:m/z＝370[M+H]⁺。

实施例13. 3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮的合成(HCB33a)

步骤1：2-(4-溴苯基)戊二酸1,5-二甲酯(HCB33a2)

在-70℃、氮气氛下，将4-溴苯乙酸甲酯(10.2g，43.65mmol，1.0当量)的无水甲苯(30mL)溶液滴加至叔丁醇钾(1.01g，8.731mmol，0.2当量)的甲苯(50.0mL)悬浮液中。将所得混合物搅拌15分钟，加入18-冠-6-醚(1.1g，4.36mmol，0.1当量)的甲苯(10mL)溶液。然后，加入丙烯酸甲酯(3.8g，43.65mmol，1当量)的甲苯(20mL)溶液，将浆状反应混合物在低温下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌2小时。然后，将反应物倒入饱和HCl水溶液(100mL)中，用乙醚萃取产物，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩，残余物经快速色谱法纯化(0至15％ EtOAc/己烷)，得到所需化合物为无色油状物(9.2g，64％)。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d),δ7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),3.74-3.50(m,7H),2.37(m,1H),2.26(m,2H),2.10(m,1H)。

步骤2：2-(4-溴苯基)戊二酸(HCB33a3)

将1,5-二甲基-2-(4-溴苯基)戊二酸酯(4.7g，14.27mmol，1当量)和氢氧化钾(2.1g，35.69mmol，2.5当量)的THF：水(1：1)溶液(30mL，0.4M)于室温下搅拌2小时，然后于90℃下搅拌1小时。通过NMR或UPLC监测反应进程。反应完成后，将所得溶液用稀HCl中和至pH＝5，用乙醚萃取，经Na₂SO₄干燥。减压蒸发所有挥发物，得到灰白色固体产物(3.95g，92％)。ESI(-)[M-H]^-＝286.75。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d),δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.65(m,1H),2.50-2.36(m,3H),2.10(m,1H)。

步骤3：3-(4-溴苯基)氧杂环己烷-2,6-二酮(HCB33a4)

将2-(4-溴苯基)-戊二酸(0.526g，1.74mmol，1当量)的乙酸酐(3.28ml，34.82mmol，20当量)溶液加热回流1.5小时。通过低压蒸馏除去所有挥发物，将粗残余物与甲苯共蒸发两次，得到所需化合物(0.43g，83％)。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d),δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),3.88(m,1H),3.09-2.77(m,2H),2.30(m,2H)。

步骤4：3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB33a)

将3-(4-溴苯基)氧杂环己烷-2,6-二酮(3.0g，10.0mmol，1.0当量)和充分研磨的碳酸铵(4.9g，50.17mmol，5.0当量)的混合物于配备空气冷凝器的100mL烧瓶中加热至190-200℃，保持120分钟。反应混合物变成澄清液体，冷却后固化。将残余物与温热的50％乙醇水溶液一起研磨，将其转化为晶体浆液。收集晶体，用50％乙醇水溶液洗，干燥，得到灰色结晶固体(2.0g，71％)。LCMS:254nm,R_t＝2.42min,98.68％,ESI(-)[M-H]^-＝267.70。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ10.86(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.88(m,1H),2.62(m,1H),2.54(s,1H),2.17(m,1H),2.01(m,1H)。

实施例14. 3-(4-(4-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB34)

步骤1：向3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(50.00mg，0.19mmol)和4-(丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.37mmol)的THF(2mL)溶液中加入双(三苯基膦)氯化钯·二氯甲烷(13.09mg，0.02mmol)、碘化亚铜(I)(7.10mg，0.04mmol)和三乙胺(0.36mL，0.26g，2.61mmol)。然后，将氮气鼓泡通过混合物5分钟。反应混合物在60℃下加热1小时。加入另外当量的4-(丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.19mmol)，将反应在60℃下加热16小时。反应混合物用DCM(25mL)稀释，然后依次用水(3mL)、10％柠檬酸水溶液(3mL)和饱和盐水(3mL)洗。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸发，得到粗产物。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化(ISCO洗脱梯度0至5％ MeOH/DCM)，得到4-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]丁-3-炔-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(36mg，45％)。LCMS:C₂₄H₃₁N₃O₄要求:425.2,实测值:m/z＝426.5[M+H]⁺。

步骤2：将4-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]丁-3-炔-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.08mmol)溶于5％三氟乙酸的六氟异丙醇溶液(5mL)，静置30分钟。除去三氟乙酸和六氟异丙醇。将残余物置于真空下至干燥，得到3-{4-[4-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]苯基}哌啶-2,6-二酮(定量收率)。LCMS:C₁₉H₂₃N₃O₂要求:325.2,实测值:m/z＝326.5[M+H]⁺。

制备ITK钩结构单元(BB X₁至X₂₁)的具体实施例如下文详细描述。

实施例15.(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸(BBX₁)

步骤1：1-甲氧基-5-甲基环己-1,4-二烯(X₁a)

在-78℃下，将3-甲基苯甲醚(180g，122.78mol，1.0当量)的乙醚(982.24mL，1.5M)和叔丁醇(982mL，1.5M)溶液滴加至液氨(2947mL，0.5M)中，然后分批加入钠(152g，6.63mol，3.0当量)。将所得溶液温热至-35℃，于-35℃下搅拌2小时，然后于室温下搅拌过夜。所得悬浮液用戊烷稀释，用Na₂SO₄·10H₂O、然后水(小心且非常缓慢地)淬灭，然后用戊烷萃取，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到1-甲氧基-5-甲基环己-1,4-二烯为无色油状物(170g，92.9％收率)。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d)δ5.43(tt,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.66(d,J＝3.8Hz,1H),3.58(s,3H),2.87-2.73(m,2H),2.63(t,J＝7.7Hz,2H),1.72(d,J＝2.1Hz,3H)。

步骤2：7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(X₁c)

在室温下，将甲酸(47.5mL，1.26mmol，1.03当量)加至1-甲氧基-5-甲基环己-1,4-二烯(151.77g，124.18mmol，1.0当量)的乙二醇(1530mL，0.8M)溶液中。搅拌16小时后，反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。所得混合物用戊烷萃取。合并的有机萃取物用H₂O、盐水洗，经Na₂SO₄干燥。将所得溶液浓缩，得到155.2g的7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯为无色油状物(收率80.675％)。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d)δ5.44(tq,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.06-3.92(m,4H),2.29-2.16(m,4H),1.78-1.66(m,5H)。

步骤3：7,7-二氟-1-甲基螺[双环[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3]二氧戊环](X₁d)

将NaI(4.218g，28.14mmol，0.5当量)、THF(176mL，0.32M)、7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(8.68g，56.29mmol，1.0当量)和TMSCF₃(20.78mL，140.72mmol，2.5当量)称重置入500mL中压反应器中。将管用氩气吹扫并于65℃下搅拌12小时，然后用20mL水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和Na₂CO₃、盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到11.49g(定量)7,7-二氟-1-甲基螺[双环[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3]二氧戊环]为无色油状物。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d)δ4.05-3.87(m,4H),2.18-1.84(m,3H),1.69(ddd,J＝14.5,4.3,2.1Hz,1H),1.59-1.36(m,2H),1.27(dd,J＝2.7,1.8Hz,3H),1.17(dddd,J＝14.8,6.7,3.8,1.8Hz,1H)。

步骤4：7,7-二氟-1-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-酮(X₁e)

将7,7-二氟-1-甲基螺[双环[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3]二氧戊环](11.50g，56.29mmol，1.0当量)、TsOH·H₂O(1.071g，190.22mmol，0.1当量)的丙酮(188mL，0.3M)和水(37.5mL，1.5M)溶液于50℃下搅拌48小时。反应混合物用乙醚稀释。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到8.52g的7,7-二氟-1-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-酮为浅黄色油状物(收率94.5％)。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d)δ2.59(dd,J＝17.5,2.3Hz,1H),2.41-2.13(m,4H),2.08-1.85(m,1H),1.55-1.37(m,1H),1.31(dd,J＝2.9,1.8Hz,3H)。

步骤5：2-(7,7-二氟-6-甲基-4-氧代双环[4.1.0]庚烷-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(X₁g)

于-78℃、氩气下，将7,7-二氟-1-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-酮(1.0g，6.24mmol，1.0当量)的2.5mL Et₂O溶液加至LHMDS1M的THF(6.24mL，6.24mmol，1.0当量)和10mL Et₂O溶液中。混合物维持在-78℃并搅拌60分钟。将草酸二乙酯(0.922g，6.87mmol，1.01当量)的2.5mL Et₂O溶液加至混合物中以调节Et₂O的总量(15mL，0.2M)。反应混合物于-78℃下搅拌1小时。使反应混合物在16小时内缓慢温热至室温。用1N HCl淬灭反应。有机层用Et₂O萃取，用盐水洗，分离，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1.375g氧代-(2-氧代-环己基)-乙酸乙酯为黄色油状物(收率84.6％)。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d)δ15.04(s,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.18(ddd,J＝16.9,7.0,2.7Hz,1H),2.85-2.66(m,2H),2.56(dd,J＝18.1,2.9Hz,1H),1.56-1.45(m,1H),1.41(t,J＝7.1Hz,4H),1.32(dd,J＝2.8,1.7Hz,3H)。

步骤6：(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯(X₁h)

在室温下，向2-[7,7-二氟-6-甲基-4-氧代双环[4.1.0]庚烷-3-基]-2-氧代乙酸乙酯(55.2g，212.11mmol)的乙酸(500mL)溶液中滴加水合肼(67.9g，1.36mol)。将所得混合物在120℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物经快速柱色谱法纯化，用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯(23g，42％)为黄色固体。外消旋产物(10g)通过制备型手性SFC在以下条件下进行分离：[色谱柱，AD-H；柱温35℃；共溶剂MeOH(0.2％ DIEA)50.56％；共溶剂流速90mL/min；总流量178mL/min；背压100bar；压降90；检测器，UV 220nm]，得到(4aR,5aS)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯(4.5g)，其在手性SFC上的保留时间较短，为黄色固体，以及(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯(4.2g)，其在手性SFC上具有较长的保留时间，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CHCl₃-d)δ9.99(s,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.34-3.01(m,3H),2.81(dd,J＝16.8,3.6Hz,1H),1.72-1.50(m,1H),1.46-1.26(m,6H)。¹⁹F NMR(400MHz,CHCl₃-d)δ-136.26,-137.68,-146.15,-146.57。LCMS:C₁₂H₁₄F₂N₂O₂要求:256,实测值:m/z＝257

[M+H]⁺。

步骤7：(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸(BBX₁)

向(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯(12.2g，47.609mmol，1.0当量)的乙醇(305.0mL，0.15M)溶液中加入NaOH(19.522g，476.088mmol，10.0当量)的水溶液(122.0mL，0.39M)。所得混合物于50℃下搅拌2小时。反应混合物真空浓缩，将残余物溶于200mL水。用1N HCl水溶液将所得溶液的pH调节至4-5。通过过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(1.805g，73％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.98(s,2H),3.07-2.94(m,3H),2.77(dd,J＝17.3,3.9Hz,1H),1.83-1.68(m,1H),1.34(t,J＝2.0Hz,3H)。LCMS:C₁₀H₁₀F₂N₂O₂要求:228,实测值:m/z＝229[M+H]⁺。

实施例16.(S)-3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(BBX₂)

步骤1：3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(X₂c)

向1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸(50g，248.48mmol)和DIEA(299.7g，2.32mol)的N,N-二甲基甲酰胺(500mL)混合物中加入甲氧基(甲基)胺盐酸盐(48.0g，494.41mmol)和HATU(115.3g，303.24mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200g，粗品)为浅黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS:C₁₁H₂₀N₂O₄要求:244,实测值:m/z＝245[M+H]⁺。

步骤2：3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(X₂e)

在氮气、0℃下，向3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200g，818mmol)的四氢呋喃(2L)溶液中滴加苯基溴化镁(614mL，2M THF溶液，1.23mol)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后在0-5℃下用饱和NH₄Cl溶液淬灭。滤出固体，水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物经快速柱色谱法纯化，用0～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(59g，两步收率48％)为白色固体。LCMS:C₁₅H₁₉NO₃要求:261,实测值:m/z＝262[M+H]⁺。

步骤3：3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(X₁c)

在0-5℃下，向3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(54.8g，209.70mmol)的甲醇(540mL)溶液中分批加入NaBH₄(16.0g，419.4mmol)。所得混合物在0-5℃下搅拌2小时。通过添加水并维持在0-5℃来淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3-[羟基(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(53g，96％)为黄色油状物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.45-7.09(m,5H),5.55(d,J＝4.8Hz,1H),4.64(dd,J＝7.2,4.5Hz,1H),3.80-2.65(m,4H),2.76-2.74(m,1H),1.38(s,9H)。LCMS:C₁₅H₂₁NO₃要求:263,实测值:m/z＝264[M+H]⁺。

步骤4：(S)-3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11A)和(R)-3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(X₂h和X₂h’)

在0℃、氮气下，向3-[羟基(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50g，205mmol)、4-硝基-1H-吡唑(30g，260mmol)和PPh₃(80.5g，307mmol)的THF(500mL)混合物中滴加DIAD(62g，307mmol)。所得混合物在氮气下于室温搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物经快速柱色谱法纯化，用0～10％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到3-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(53g，72％)，为黄色油状物。外消旋产物(10g)通过制备型手性-SFC在以下条件下进行分离：[色谱柱，(R,R)WHELK-01；柱温35℃；共溶剂IPA(0.1％ DIEA)50.56％；共溶剂流速90mL/min；总流量178；背压1500；检测器，UV220nm]，得到(S)-3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g)，为黄色糖浆，其在手性SFC上的保留时间较短，以及(R)-3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.3g)，为黄色糖浆，其在手性SFC上的保留时间较长。¹H NMR(300MHz,CHCl₃-d)δ8.11-7.99(m,2H),7.48-7.37(m,3H),7.34-7.30(m,2H),5.41(d,J＝10.5Hz,1H),4.17-4.06(m,1H),3.95-3.94(m,1H),3.80(d,J＝4.8Hz,1H),3.67-3.47(m,2H),1.42(s,9H)。LCMS:C₁₈H₂₂N₄O₄要求:358,实测值:m/z＝359[M+H]⁺。

步骤5：(S)-叔丁基3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(BBX₂)

在氮气下，向3-[(S)-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(4.5g，13.67mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入Pd/C(干燥，0.5g)。将所得混合物在H₂(2atm)下于室温搅拌2小时。滤出固体。滤液真空浓缩，得到3-[(S)-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g，粗品)，为红色糖浆。LCMS:C₁₈H₂₄N₄O₂要求:328,实测值:m/z＝329[M+H]⁺。

以3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始物料，经由BBX₂的方法合成化合物BBX_a，得到所需产物。LCMS:C₁₃H₂₂N₄O₂要求:266,实测值:m/z＝267[M+H]⁺。

以3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始物料，经由BBX₂的方法合成化合物BBX_b，得到所需产物。LCMS:C₁₂H₂₀N₄O₂要求:252,实测值:m/z＝253[M+H]⁺。

以3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始物料，经由BBX₂的方法合成化合物BBX_c，得到所需产物。LCMS:C₁₁H₁₈N₄O₂要求:238,实测值:m/z＝239[M+H]⁺。

实施例17.(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃)

步骤1：3-((S)-(4-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(X₃b)

向(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酸(210mg，0.92mmol)、(S)-3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(302mg，0.92mmol)和HATU(524.4mg，1.38mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)搅拌溶液中加入DIEA(237.4mg，1.84mmol)。所得溶液于室温下搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经快速柱色谱法纯化，用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到3-((S)-(4-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(340mg，68％)为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.98(s,1H),10.20(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.43-7.31(m,5H),5.69(d,J＝10.4Hz,1H),3.88-3.83(m,2H),3.61-3.53(m,3H),3.05(s,3H),2.92-2.79(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.33(s,12H)。LCMS:C₂₈H₃₂F₂N₆O₃要求:538,实测值:m/z＝539[M+H]⁺。

步骤2：(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₃)

将3-((S)-(4-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(340mg，0.63mmol)的二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)溶液于室温下搅拌2小时。所得混合物真空浓缩。粗产物经反向快速色谱法纯化，用10～40％ MeCN的水溶液(0.5％ HCl)洗脱。浓缩后，用10％ Na₂CO₃水溶液中和产物，然后用丙-2-醇：CHCl₃(1：5)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(116.1mg，43％)为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.99(s,1H),10.16(s,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),7.34-7.24(m,5H),5.62(d,J＝11.1Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),3.47-3.22(m,5H),3.05(s,3H),2.84-2.77(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.34(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d₆)δ-133.52,-134.06,-145.45,-145.99。LCMS:C₂₃H₂₄F₂N₆O要求:438,实测值:m/z＝439[M+H]⁺。

实施例18.(4aS,5aR)-N-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₄)

BBX₄是经由BBX₃的方法，以3-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始物料合成得到。LCMS:C₁₈H₂₂F₂N₆O要求:376,实测值:m/z＝377[M+H]⁺。

实施例19.(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₅)

BBX₅是经由BBX₃的方法，以3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始物料合成得到。LCMS:C₁₇H₂₀F₂N₆O要求:362,实测值:m/z＝363[M+H]⁺。

实施例20.(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₆)

BBX₆是经由BBX₃的方法，以3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始物料合成得到。LCMS:C₁₆H₁₈F₂N₆O要求:348,实测值:m/z＝349[M+H]⁺。

实施例21.(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-(1-((S)-(1-(2-氟吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₇)

在0℃下，将(4aS,5aR)-N-{1-[(S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基]吡唑-4-基}-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(291mg，0.57mmol)和2,4-二氟吡啶(53.76μL，68.28mg，0.59mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.69mL，2.53g，34.57mmol)，在搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)。将反应温热至室温并搅拌20小时。反应用水稀释，然后用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取物用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，残余物于12g柱上经快速色谱纯化，用0至100％ EtOAc：己烷梯度洗脱，得到(4aS,5aR)-5,5-二氟-N-{1-[(S)-[1-(2-氟吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基](苯基)甲基]吡唑-4-基}-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(0.266g，87.5％)为白色泡沫状物。LCMS:C₂₈H₂₆F₃N₇O要求:533.2,实测值:m/z＝534.5[M+H]⁺。

实施例22. 2-(4-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(BBX₈)

步骤1：3-(苄氧基)-3-氧代丙酸钾(X₈b)

将KOH(1.65g)的EtOH(50mL)溶液滴加至3-(苄氧基)-3-氧代丙酸(5.00g，25.75mmol)的EtOH(25.00mL)溶液中。加入乙醚(50mL)。过滤所得固体，用乙醚洗，得到3-(苄氧基)-3-氧代丙酸钾(5.5550g，92.9％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.43-7.27(m,5H),5.03(s,2H),2.92(d,J＝1.5Hz,2H)。

步骤2：3-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄酯(X₈d)

将6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-甲酸(853mg，4.39mmol)和羰二咪唑(783mg，4.83mmol)悬浮于THF(5.00mL)。然后滴加DMF(1.7mL)。在分开的烧瓶中，将3-(苄氧基)-3-氧代丙酸钾(2040mg，8.78mmol)和氯化镁(1.67g，17.6mmol)悬浮于THF(7mL)。然后滴加DMF(7mL)。内部温度升至50℃。将所得混合物于60℃下搅拌30分钟。加入已在室温下搅拌1小时的第一溶液。将所得溶液在60℃下搅拌3小时。然后将混合物冷却至35℃。然后加入甲苯(10mL)和10％柠檬酸(10mL)。搅拌10分钟后，分层。有机层用10％柠檬酸(10mL)、稀NaHCO₃水溶液(10mL)和水(10mL x 2)洗。将有机层浓缩直至剩余约2mL甲苯。加入庚烷(约5mL)，混合物在60℃下搅拌30分钟。然后加入庚烷(5mL)。30分钟后，将混合物冷却并静置过夜。混合物真空浓缩，得到3-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄酯(1.141g，79.6％)。LCMS:C₁₉H₂₂N₂O₃要求:326,实测值:m/z＝327[M+H]⁺。

步骤3：3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(X₈e)

向3-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄酯(1.41g，4.32mmol)的乙酸乙酯(11.00mL)混合物中加入对甲苯磺酸盐水合物(41.1mg，0.22mmol)，随后加入二氢吡喃(0.59mL，0.55g，6.48mmol)。搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物于40g柱上经快速色谱法纯化，用0至50％乙酸乙酯：己烷梯度洗脱，得到3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(1.505g，84.9％)。LCMS:C₂₄H₃₀N₂O₄要求:410,实测值:m/z＝411[M+H]⁺。

步骤4：N-(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸苄酯(X₈g)

向碳酸氢钠(1.40g，16.65mmol)的水(20.00mL)和乙酸乙酯(15.00mL)混合物中加入4-氟-3-硝基苯胺(2.00g，12.81mmol)，然后加入氯甲酸苄酯(2.01mL，2.40g，14.09mmol)。搅拌过夜后，分离各层。将有机层用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗物料用1：10的乙酸乙酯：己烷研磨。抽滤所得固体，得到N-(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸苄酯(3.20g，86.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.29(s,1H),8.35(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),7.77(dt,J＝9.1,3.3Hz,1H),7.56(dd,J＝11.2,9.1Hz,1H),7.50-7.33(m,5H),5.20(s,2H)。

步骤5：N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(X₈h)

向N-(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸苄酯(3.20g，11.02mmol)的DMF(20.00mL)混合物中加入碳酸铯(4.31g，13.23mmol)和碘甲烷(0.82mL，1.88g，13.23mmol)。3小时后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(3.275g，97.7％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.20(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),7.83(dt,J＝8.9,3.4Hz,1H),7.62(dd,J＝11.0,9.0Hz,1H),7.41-7.29(m,5H),5.16(s,2H),3.31(s,3H)。

步骤6：2-(4-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(X₈j)

向3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(1.50g，3.67mmol)的DMSO(10.00mL)混合物中加入N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(1.12g，3.67mmol)，然后加入碳酸钾(1.01g，7.33mmol)。混合物于90℃下加热2小时。在室温下静置过夜后，然后将混合物于90℃下再加热2小时。然后将混合物冷却并将其在乙酸乙酯和5％柠檬酸水溶液之间分配。有机层用水洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到2-(4-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(2.3960g，94.1％)。LCMS:C₃₉H₄₂N₄O₈要求:694,实测值:m/z＝695[M+H]⁺。

步骤7：2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₈)

将2-(4-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(112mg，0.16mmol)(参见US2017/0253577A1，其内容通过引用其全文并入本发明)和10％ Pd/C(11mg)的甲苯(1.00mL)和EtOH(1.00mL)溶液在H₂气球下搅拌过夜。混合物用THF稀释，然后通过硅藻土过滤。将混合物浓缩直至剩余约1mL溶剂。然后加入甲苯(3mL)。然后将混合物浓缩至约1mL，所得溶液为2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺，其无需纯化即可用于下一步骤。LCMS:C₂₃H₃₀N₄O要求:378,实测值:m/z＝379[M+H]⁺。

实施例23.(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₉)

步骤1：(R)-2-羟基丙酸苄酯(X₉a)

将D-乳酸(4.06g，45.1mmol)溶于MeOH(40mL)。加入20％碳酸铯(7.34g，22.5mmol)水溶液直至溶液达到pH 7。然后浓缩混合物。将所得物料溶于甲苯，真空浓缩两次。然后将所得物料溶于DMF(100mL)。加入苄基溴(6.43mL，54.1mmol)。搅拌过夜后，浓缩混合物。然后加入100mL乙酸乙酯(100mL)，将混合物过滤。所得溶液用水洗，然后盐水洗，真空浓缩。粗残余物于80g柱上经快速色谱法纯化，用0至30％乙酸乙酯：DCM洗脱，然后于80g柱上经快速色谱法再次纯化，用0至35％乙酸乙酯：己烷洗脱，得到(2R)-2-羟基丙酸苄酯(4.36g，54％)。LCMS:C₁₀H₁₂O₃要求:180,实测值:m/z＝203[M+Na]⁺。

步骤2：(R)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸苄酯(X₉c)

在0℃下，向(2R)-2-羟基丙酸苄酯(2.79g，15.5mmol)和二甲基吡啶(1.9mL，16.3mmol)的DCM(75mL)混合物中加入三氟甲磺酸酐(2.67mL，16.3mmol)。1小时后，将混合物真空浓缩。粗物料于120g柱上经快速色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯：己烷洗脱，得到(2R)-2-(三氟甲磺酰氧基)丙酸苄酯(3.94g，81％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.45-7.35(m,5H),5.34-5.25(m,3H),1.74(d,J＝7.0Hz,3H)。

步骤3：(S)-4-(1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X₉d)

将(2R)-2-(三氟甲磺酰氧基)丙酸苄酯(3.94g，12.6mmol)的MeCN(30mL)混合物加至哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.35g，12.6mmol)和碳酸钾(3.49g，25.2mmol)的MeCN(30mL)混合物中。所得混合物于60℃下加热1小时。过滤所得混合物。然后用DCM清洗固体。将所得溶液浓缩至硅胶上并通过在80g柱上进行快速色谱法纯化，用0至50％乙酸乙酯：己烷洗脱，得到4-[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.1g，93％)。LCMS:C₁₉H₂₈N₂O₄要求:348,实测值:m/z＝349[M+H]⁺。

步骤4：(S)-2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)丙酸(X₉e)

将4-[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.1g，11.8mmol)和10％ Pd/C(410mg)的混合物在H₂气球下于EtOH(50mL)中搅拌90分钟。然后将混合物通过硅藻土过滤，然后用MeOH和DCM洗。将合并的溶液浓缩，得到(2S)-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙酸(2.88g，95％)。LCMS:C₁₂H₂₂N₂O₄要求:258,实测值:m/z＝259[M+H]⁺。

步骤5：4-((2S)-1-((2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X₉f)

将N,N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.60mmol)加至(2S)-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙酸(168mg，0.65mmol)和HATU(247mg，0.65mmol)的DMF(3mL)混合物中。5分钟后，将所得混合物加至2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(246mg，0.65mmol)的甲苯(1mL)溶液中。90分钟后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。加入盐水以使各层分离。有机层经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。粗残余物于24g柱上经快速色谱法纯化，用0至5％ MeOH：DCM洗脱，得到4-[(1S)-1-({2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.401g，定量)。LCMS:C₃₅H₅₀N₆O₄要求:618,实测值:m/z＝619[M+H]⁺。

步骤6：(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₉)

将4-[(1S)-1-({2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(401mg，0.65mmol)于EtOH(2mL)和4M HCl的二氧六环溶液(2mL，8mmol)中搅拌15分钟。混合物真空浓缩，得到(2S)-N-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(0.281g，定量)，为HCl盐。LCMS:C₂₅H₃₄N₆O要求:434,实测值:m/z＝435[M+H]⁺。

实施例24. 2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(BBX₁₀)

步骤1：1-叔丁基4-乙基4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸酯(X₁₀b)

向1-叔丁基4-乙基4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸酯(2.23g，7.51mmol)的THF(11.00mL)和水(11.00mL)混合物中加入OsO₄(80.3mg，0.32mmol)。5分钟后，加入高碘酸钠(4.01g，18.77mmol)。3小时后，将混合物在乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液之间分配。有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物于40g柱上经快速色谱法纯化，用0至40％乙酸乙酯：己烷梯度洗脱，得到标题化合物(1.7670g，78.6％)。LCMS:C₁₅H₂₅NO₅要求:299,实测值:m/z＝322[M+Na]⁺。

步骤2：2-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(X₁₀f)

向3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(606mg，1.48mmol)的DMSO(4.00mL)混合物中加入N-(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸苄酯(428mg，1.48mmol)和碳酸钾(408mg，2.95mmol)。混合物于90℃下加热2小时。然后将混合物冷却并在乙酸乙酯和5％柠檬酸水溶液之间分配。有机层用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。粗残余物于40g柱上经快速色谱法纯化，用0至40％乙酸乙酯：己烷洗脱，得到2-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(0.375g，37.3％)。LCMS:C₃₈H₄₀N₄O₈要求:680,实测值:m/z＝681[M+H]⁺。

步骤3：2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-胺(X₁₀g)

向2-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-硝基苯基)-3-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(210mg，0.31mmol)的EtOH(4.00mL)和甲苯(4.00mL)混合物中加入10％Pd/C(21mg)。将混合物在H₂气球下搅拌18小时。混合物用THF稀释并通过硅藻土过滤。然后加入甲苯(5mL)。将混合物浓缩至约1mL。然后加入甲苯(5mL)。将混合物再次浓缩至约1mL，其无需进一步纯化即可作为2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-胺的甲苯溶液用于下一步骤。LCMS:C₂₂H₂₈N₄O要求:364,实测值:m/z＝365[M+H]⁺。

步骤4：2-(2-(6,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(X₁₀h)

将2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-胺(113mg，0.31mmol)的甲苯(1mL)溶液加至1-叔丁基4-乙基4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸酯(92mg，0.31mmol)的THF(2mL)溶液中，然后加入乙酸(9.3mg，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(131mg，0.62mmol)。1小时后，将混合物用甲苯(3mL)稀释并于100℃下加热2.5小时。然后将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗。将有机层浓缩，粗残余物于24g柱上经快速色谱法纯化，用0至75％乙酸乙酯：DCM洗脱，得到2-{2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.069g，37％)。LCMS:C₃₅H₄₇N₅O₄要求:601,实测值:m/z＝602[M+H]⁺。

步骤5：2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(BBX₁₀)

将2-{2-[6,6-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(69mg，0.11mmol)和对甲苯磺酸盐水合物(44mg，0.23mmol)溶于EtOH(2mL)并加热至85℃保持25分钟。然后将混合物冷却。加入稀碳酸氢钠水溶液，混合物用DCM萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(0.043g，90％)。LCMS:C₂₅H₃₁N₅O要求:417,实测值:m/z＝418[M+H]⁺。

实施例25. 2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(BBX₁₁)

BBX₁₁通过与上述BBX₁₀类似的方法，以(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-羧酸作为起始物料制备得到。LCMS:C₃₅H₄₃F₂N₅O₄要求:635,实测值:m/z＝636[M+H]⁺。

实施例26. 2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(BBX₁₂)

将2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(31.00mg，0.05mmol)于DCM(1.50mL)和TFA(0.50mL)中搅拌10分钟。混合物真空浓缩，得到2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(26.8mg，100％)。LCMS:C₃₀H₃₅F₂N₅O要求:535,实测值:m/z＝536[M+H]⁺。

实施例27. 2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(BBX₁₃)

向2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(52.0mg，0.08mmol)的EtOH(1.00mL)混合物中加入对甲苯磺酸盐水合物(31.1mg，0.16mmol)。混合物于90℃下加热90分钟。将混合物在稀碳酸氢钠水溶液和20％ MeOH：DCM之间分配。水层用20％ MeOH：DCM再萃取两次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到2-(2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(0.0350g，94.8％)。LCMS:C₂₅H₂₇F₂N₅O要求:451,实测值:m/z＝452[M+H]⁺。

实施例28. 2-(4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-硝基苯基)-3-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄酯(BBX₁₄)

步骤1：3-(苄氧基)-3-氧代丙酸钾(X₈a)

在室温下，将氢氧化钾(7.37g，131mmol)的无水EtOH(374mL，0.35M)溶液缓慢加至剧烈搅拌的丙二酸单苄酯(30g，154mmol)的无水EtOH(312mL，0.42M)溶液中并搅拌2min。将所得悬浮液用乙醚(312mL，0.42M)稀释，过滤收集沉淀物，并用乙醚(2×312mL)清洗沉淀物，得到29.86g丙二酸单苄酯钾，为白色固体(84％收率)。¹H NMR(300MHz,D₂O)δ7.37(s,3H),7.42-7.26(m,2H),5.12(s,2H),3.26(s,2H)。

步骤2：3-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(X₁₄a)

向(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-甲酸(10.8g，47.37mmol，1当量)的无水THF(108mL，0.45M)溶液中分小份加入1,1'-羰二咪唑(11.51g，70.98mmol，1.5当量)。混合物于室温下搅拌1小时(注意：释放CO₂)。向所得混合物中加入丙二酸单苄酯钾(21.98g，94.74mmol，2.0当量)和MgCl₂(18.024g，189.308mmol，4.0当量)的预热至60℃的无水THF：无水DMF(1:1)混合物(216mL，0.23M)。然后将反应混合物在60℃下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，用冷水稀释残余物，然后用10％柠檬酸水溶液缓慢中和，用乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残余粗品经硅胶快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到3-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(15.0g，41.625mmol，88％)为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.24(s,1H),7.43-7.25(m,5H),5.13(s,2H),4.04(d,J＝1.3Hz,2H),3.10-2.96(m,3H),2.81(dd,J＝16.4,3.4Hz,1H),1.84-1.72(m,1H),1.34(t,J＝2.0Hz,3H)。LCMS:C₁₉H₁₈F₂N₂O3要求:360,实测值:m/z＝361[M+H]⁺。

步骤3：3-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(X₁₄b)

向3-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(15.0g，41.63mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(120.0mL，0.35M)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.396g，2.08mmol，0.05当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(5.696ml，62.43mmol，1.5当量)。反应混合物于室温下搅拌14小时。向混合物中加入5％ NaHCO₃水溶液(100mL)，将混合物搅拌10分钟。分离有机层，用盐水(120mL)洗，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。粗物料经快速色谱法纯化(乙酸乙酯：己烷(2：8))，得到3-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(17.2g，38.697mmol，93％)，为无色胶状油。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.43-7.24(m,5H),5.47(ddd,J＝16.0,9.1,2.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.82(s,1H),3.64(s,1H),3.31-3.16(m,1H),3.15-2.68(m,4H),1.96(d,J＝4.6Hz,1H),1.91-2.02(m,1H),1.89-1.75(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.58(d,J＝28.1Hz,4H),1.36(s,3H)。

步骤4：N-(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸苄酯(X₈g)

在氮气氛下，将碳酸氢钠(6.45g，76.86mmol，1.2当量)溶于水(150mL)和乙酸乙酯(75mL)，然后加入4-氟-3-硝基苯胺(10.0g，64mmol，1.0当量)。然后在内部温度≤30℃下滴加氯甲酸苄酯(12.1g，70.45mmol，1.1当量)。混合物于室温下搅拌3小时，然后静置直至各层分离。将有机相过滤，用5w/w％盐水(150mL)洗两次，减压浓缩直至体积为约20mL。在室温下，向所得浓缩残余物中加入庚烷(60mL)，然后将混合物于室温下搅拌30分钟。加入另外的庚烷(250mL)，混合物于室温下搅拌2小时。通过过滤收集经沉淀的晶体，用乙酸乙酯(6mL)和庚烷(54mL)的混合溶液洗。将湿晶体减压干燥，得到4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸苄酯(16g，收率86％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.28(s,1H),8.34(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.76(ddd,J＝9.1,3.9,2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝11.2,9.1Hz,1H),7.48-7.32(m,5H),5.19(s,2H)。

步骤5：N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(X₈h)

向4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸苄酯(16.0g，55.125mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(160mL，0.57M)溶液中加入碳酸铯(21.553g，66.15mmol，1.2当量)。然后在室温下滴加甲基碘(9.389g，66.148mmol，1.2当量)，将混合物在室温下搅拌3小时。然后加入甲苯(160mL)和水(80mL)，将所得溶液搅拌约10分钟。然后将混合物静置直至各层分离。有机层用水(100mL)洗两次，减压浓缩直至体积为约50mL。向此浓缩体积中加入庚烷(40mL)，将混合物于室温下搅拌30分钟。加入另外的庚烷(60mL)，混合物于室温下搅拌1小时。通过过滤收集经沉淀的晶体，用甲苯(3mL)和庚烷(25mL)的混合溶液清洗所得湿晶体。然后将湿晶体减压干燥，得到N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(16.0g，52.584mmol，收率95％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.19(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),7.82(ddd,J＝9.0,4.0,2.8Hz,1H),7.60(dd,J＝11.1,9.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.8Hz,5H),5.15(s,2H),3.30(s,3H)。

步骤6：2-(4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-硝基苯基)-3-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄酯(BBX₁₄)

向3-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄酯(6.0g，13.499mmol，1.0当量)的无水二甲亚砜(60.0mL，0.22M)溶液中依次加入N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(4.929g，16.199mmol，1.2当量)和碳酸钾(3.731g，26.996mmol，2.0当量)。混合物于90℃油浴中搅拌2小时和20分钟。然后将反应混合物冷却至室温，倒入5％柠檬酸水溶液(100mL)中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯：己烷2：1)，得到标题产物为淡黄色泡沫状固体(8.24g，收率84％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.21-8.01(m,1H),7.74(ddt,J＝9.4,6.4,2.8Hz,1H),7.53-7.13(m,10H),6.37-6.22(m,1H),5.44(dd,J＝16.9,8.0Hz,1H),5.31-5.08(m,4H),3.74(s,1H),3.68-3.48(m,2H),3.23-3.12(m,1H),3.00(s,3H),2.76(s,1H),2.03(s,1H),1.78(t,J＝15.4Hz,3H),1.51(s,3H),1.34(s,3H)。LCMS:C₃₉H₃₈F₂N₄O₈要求:728,实测值:m/z＝729[M+H]⁺。

实施例29. 2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₁₅)

BBX₁₅的合成如下文实施例30步骤2所示。

实施例30.(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₁₆)

步骤1：2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(BBX₁₅)

将N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基氨基甲酸苄酯(46mg，0.08mmol)和10％ Pd/C(5mg)的EtOH(1mL)和甲苯(1mL)混合物在H₂气球下搅拌反应。3小时后，加入10％ Pd/C(5mg)。4小时后，混合物用THF稀释，通过硅藻土过滤，加入甲苯(5mL)。将混合物浓缩至约1mL并加入甲苯(5mL)。然后将混合物浓缩至约1mL，其无需进一步纯化即可作为2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺的甲苯溶液用于下一步骤。LCMS:C₂₃H₂₆F₂N₄O要求:412,实测值:m/z＝413[M+H]⁺。

步骤2：4-((2S)-1-((2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(X₁₆b)

向(2S)-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙酸(21mg，0.08mmol)的DMF(1mL)混合物中加入HATU(32mg，0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.34mmol)。5分钟后，将混合物加至2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(35mg，0.08mmol)的甲苯(1mL)溶液中。搅拌过夜后，将混合物转移至含有乙酸乙酯的分液漏斗中。所得溶液用水洗，并加入盐水使各层分离。有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗残余物于12g柱上经快速色谱法纯化，用0至5％ MeOH：DCM洗脱，得到4-[(1S)-1-({2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}(甲基)氨基甲酰基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.052g，定量)。LCMS:C₃₅H₄₆F₂N₆O₄要求:652,实测值:m/z＝653[M+H]⁺。

步骤3：(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(BBX₁₆)

在上述针对BBX₉的方法中，按照步骤6所述方法，并以4-((2S)-1-((2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，0.919mmol)作为起始物料，得到(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(150mg，0.321mmol，35％)。

实施例31.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(BBX₁₇)

按照BBX₁₆的方法，以[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙酸(50mg，0.21mmol)作为起始物料，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(BBX₁₇)(0.082g，定量)。LCMS:C₂₅H₂₉F₂N₅O要求:453.2,实测值:m/z＝454.4[M+H]⁺。

实施例32.N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(BBX₁₈)

按照BBX₁₄的方法，以1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(72mg，0.31mmol)作为起始物料，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(0.072g，定量)。LCMS:C₂₄H₂₇F₂N₅O要求:439.2,实测值:m/z＝440.4[M+H]⁺。

实施例33. 2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)

步骤1：4,4-二甲基-2-氧代环己烷甲醛(X₁₉b)

在氮气氛下，于0℃下、约1小时，向NaH(17.431g，436mmol，1.1当量)的THF(310mL)悬浮液中滴加3,3-二甲基环己酮(50.0g，396mmol，1.0当量)的THF(160mL)溶液，将混合物搅拌1小时。然后，在0℃下、1小时内，滴加甲酸乙酯(60g，812mmol，2.05当量)的THF(160mL)溶液，混合物从0℃至室温再搅拌2小时。完成后，向反应混合物中加入水和乙醚，分离有机层并用2N NaOH溶液萃取。水层用浓HCl酸化并用乙醚萃取。然后，有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(50g，收率82％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.42(s,1H),10.01-8.98(m,1H),2.19(d,J＝7.7Hz,2H),2.06(s,2H),1.37(t,J＝6.7Hz,2H),0.91(s,6H)。

步骤2：6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(X₁₉c)

在加热回流下，向4,4-二甲基-2-氧代环己烷甲醛(50.0g，324mmol，1.0当量)的MeOH(235mL)溶液中滴加水合肼(25mL，327mmol，1.01当量)的MeOH(235mL)溶液，持续1小时，然后将混合物搅拌15分钟。反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分离有机层。然后将有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(46.6g，收率96％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.20(s,1H),7.25(s,1H),2.61-2.35(m,4H),1.44(t,J＝6.5Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H),0.94(s,6H)。

步骤3：3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(X_19d)

在室温下，向6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(50g，333mmol，1.0当量)的DMF(950mL，0.35M)溶液中加入I₂(212g，835mmol，2.5当量)和KOH(92g，1647mmol，4.95当量)，将混合物搅拌4小时。完成后，反应混合物在冰浴中冷却，滴加亚硫酸氢钠水溶液(25g的250mL水溶液)。然后加入更多的水(625mL)。出现沉淀，过滤，得到标题化合物(56g，65％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.69(s,1H),2.33(s,2H),2.21(t,J＝6.4Hz,2H),1.47(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(s,6H)。

步骤4：3-碘-6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(X₁₉e)

在氩气氛下，于-10℃的内部温度下，向3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(56g，203mmol，1.0当量)的DMF(450mL，0.45M)溶液中以500mg分批形式加入NaH(8.9g，223mmol，1.1当量)。然后将混合物搅拌30分钟。然后，在15分钟内滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(35.9mL，203mmol，1.0当量)，将混合物进一步搅拌2小时。完成后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用冰冷却的水和盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(71.5g，97％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ5.30(d,J＝17.8Hz,2H),3.49(dt,J＝15.7,7.9Hz,2H),2.40(s,1H),2.31(s,1H),2.30-2.16(m,2H),1.48(q,J＝6.2Hz,2H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H),0.79(t,J＝7.9Hz,2H),-0.06(d,J＝1.2Hz,9H)。

步骤5：1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(X_19g)

在氩气氛下，于-10℃的内部温度下，向1H-吲哚-6-甲酸甲酯(60g，342.5mmol，1.0当量)的DMF(685mL，0.5M)溶液中分批加入NaH(14.5g，376.8mmol，1.1当量)，然后将混合物搅拌1小时。然后，在1小时内滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(60.6ml，342.5mmol，1.0当量)，将混合物进一步搅拌过夜。完成后，将乙酸乙酯和水加至反应混合物中，分离有机层。然后，有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物无需纯化即可用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.21(s,1H),7.76-7.65(m,3H),6.61-6.55(m,1H),5.64(s,2H),3.87(s,3H),3.50-3.38(m,2H),0.87-0.74(m,2H),-0.11(s,9H)。

步骤6：[6-(甲氧基羰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-2-基]硼酸(X₁₉h)

向1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(20g，65.5mmol，1.0当量)的THF(66mL，1M)溶液中加入硼酸三异丙酯(23mL，19mmol，1.5当量)，然后将反应混合物冷却至-10℃。然后，在20分钟内滴加LDA(2M己烷溶液，44.2mL，88.4mmol，1.35当量)，同时保持内部温度在-10℃。混合物进一步搅拌1小时。然后，将反应混合物在冰浴中冷却，滴加10％ NaHCO₃水溶液直至pH 9。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗物料无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤7：2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(X₁₉i)

在氩气氛下，将3-碘-6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(36.7g，90.4mmol，1.0当量)、磷酸三钾(76.74g，361.5mmol，4当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM络合物(7.42g，9.04mmol，0.1当量)在二氧六环(532mL)和水(226mL)的混合物中混合。然后，分批加入[6-(甲氧基羰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-2-基]硼酸(38g，108.5mmol，1.2当量)，同时在100℃下加热15分钟，将混合物再搅拌5分钟。冷却后，将水和乙酸乙酯加至反应混合物中，分离有机层。然后，有机层用水和饱和盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经快速色谱法纯化(5％至15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(28g，三步收率48％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.22(s,1H),7.74-7.64(m,2H),6.83(s,1H),6.14(s,2H),5.42(s,2H),3.88(s,3H),3.66-3.52(m,4H),2.68-2.56(m,2H),1.54(t,J＝5.9Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H),1.03(s,6H),0.92-0.83(m,2H),0.73-0.63(m,2H),-0.03(s,9H),-0.21(s,9H)。

步骤8：2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸(X₁₉j)

向2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(16g，27.4mmol，1.0当量)的THF(80mL)和MeOH(80mL)混合物溶液中加入4N NaOH(34.2mL，137mmol，5当量)，将混合物在60℃下加热2小时。冷却后，浓缩反应混合物，向残余物中加入10％柠檬酸水溶液，将pH调节至5。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得化合物经快速色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯8：2)，得到标题化合物(13.4g，85％收率)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.63(s,1H),8.22(s,1H),7.74-7.64(m,2H),6.83(s,1H),6.14(s,2H),5.42(s,2H),3.66-3.52(m,4H),2.68-2.56(m,2H),1.54(t,J＝5.9Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H),1.03(s,6H),0.92-0.83(m,2H),0.73-0.63(m,2H),-0.03(s,9H),-0.21(s,9H)。LCMS:C₃₀H₄₇N₃O₄Si₂要求:569,实测值:m/z＝570[M+H]⁺。

步骤9：2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)

将Bu₄NF(1.0M THF溶液，2.63mL，2.63mmol)和乙二胺(528μL，7.9mmol)加至2-(6,6-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-4H-吲唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吲哚-6-甲酸(300mg，0.53mmol)的DME(2.65mL)溶液中。反应混合物在90℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于EtOAc，并用10％柠檬酸水溶液酸化(pH～4-5)。水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。快速色谱法(SiO₂，0-100％ H₂O：MeCN梯度洗脱)，得到所需产物(87.4mg，0.28mmol，54％)。LCMS:C₁₈H₁₉N₃O₂要求:309,实测值:m/z＝310[M+H]⁺。

实施例34.(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)

步骤1：4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(X₂₀a)

在0℃下，向2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(1g，3.235mmol)、i-Pr₂NEt(1.69mL，9.702mmol)、1-哌嗪甲酸苄酯(0.624ml，3.235mmol)的DMF(16mL)溶液中加入HATU(1.845g，4.852mmol)的DMF(5mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒在碎冰上，用EtOAc萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。使用EtOAc:己烷(4:6)进行快速色谱法，得到所需产物(0.92g，1.8mmol，56％)。¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂SO)δ12.58(s,1H),11.48(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.41-7.28(m,5H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.11(s,2H),3.51(d,J＝20.5Hz,8H),2.68(d,J＝4.5Hz,2H),2.42(s,2H),1.58(t,J＝6.2Hz,2H),1.01(s,6H)。LCMS:C₃₀H₃₃N₅O₃要求:511,实测值:m/z＝512[M+H]⁺。

步骤2：(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₀)

将4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(250mg，0.49mmol)的MeOH(5mL)和DCM(5mL)溶液在H₂(1atm)下在Pd/C(50mg)存在下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到所需产物(104mg，0.27mmol，55％)。LCMS:C₂₂H₂₇N₅O要求:377,实测值:m/z＝378[M+H]⁺。

实施例35.(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₁)

步骤1：6-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(X₂₁a)

将BOP(61.9mg，0.14mmol)加至2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(43.3mg，0.14mmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(27.8mg，0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.05g，0.42mmol)的DMF(0.70mL)混合物中。搅拌过夜后，加入水(1mL)。混合物用DCM(1mL)萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到6-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(68mg，100％)。LCMS:C₂₈H₃₅N₅O₃要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

步骤2：3-(6-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-1H-吲哚-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(BBX₂₁)

将6-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(68.6mg，0.14mmol)于DCM(0.50mL)和TFA(0.50mL)中搅拌15分钟。然后浓缩混合物，得到3-(6-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-1H-吲哚-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(52mg，0.14mmol)。LCMS:C₂₃H₂₇N₅O要求389,实测值:m/z＝390[M+H]⁺。

下述一般合成方案1-4示出了键形成，通过所述键形成，CRBN线束可与目标钩子耦合以提供基于CRBN的CTM的名称和结构式。

方案1.一般方法1：酰胺形成

方案1：经由酰胺形成合成化合物9

将羧酸(29mg，0.09mmol)、胺(29mg，0.08mmol)、BOP(41.5mg，0.09mmol)和i-Pr₂NEt(76.1μL，0.39mmol)的DMF(400μL)混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物通过HPLC(H₂O:MeCN，含0.1％ TFA)纯化，得到所需产物(14mg，0.02mmol，27％)。上述方案1提供了示例性酰胺偶联，其中将2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)用3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB10)处理，得到3-(6-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物9)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.45(s,1H),10.84(s,1H),9.34(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.02-6.94(m,2H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(d,J＝13.7Hz,2H),3.79(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),3.61(d,J＝11.8Hz,2H),3.21(t,J＝12.7Hz,2H),3.10(dd,J＝18.2,8.2Hz,4H),2.73-2.62(m,3H),2.54(s,1H),2.50-2.44(m,3H),2.42(s,2H),2.19(ddd,J＝25.6,13.9,8.0Hz,2H),2.00-1.93(m,1H),1.77(d,J＝19.2Hz,2H),1.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.22(d,J＝13.4Hz,3H),1.01(s,6H)。LCMS:C₃₈H₄₆F₂N₈O₃要求:662,实测值:m/z＝663

[M+H]⁺。

通常使用HATU或BOP作为偶联剂，但如本领域技术人员将理解的，亦涵盖其他偶联剂。

通过使用一般方法1合成的本发明其他含胺化合物是化合物1-3、10、11、19、33、35、37-39、41和42。

方案2.一般方法2：还原胺化

方案2：经由还原胺化合成化合物20

将胺(20mg，0.05mmol)、醛(15mg，0.05mmol)和Et₃N(34μL，0.11mmol)的DCE(0.50mL)混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(16.4mg，0.24mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。用H₂O淬灭反应，用10％ MeOH的DCM溶液萃取，浓缩，残余物经HPLC(H₂O:MeCN，含0.1％ TFA)纯化，得到胺产物(16mg，0.02mmol，48％)。方案2提供了示例性还原胺化，其中将(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(BBX₂₂)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB4)处理，如上所述，得到3-(6-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物20)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ10.01(d,J＝30.6Hz,1H),8.87(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.18(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.72(d,J＝3.5Hz,1H),4.10(d,J＝13.5Hz,2H),3.80(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.25-3.06(m,5H),3.00(d,J＝6.8Hz,2H),2.82(dd,J＝16.8,3.3Hz,1H),2.70-2.64(m,2H),2.30-2.05(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.81-1.74(m,1H),1.41(s,5H)。LCMS:C₃₈H₄₂F₂N₈O₃要求:696,实测值:m/z＝697

[M+H]⁺。

DCM通常用作溶剂。Et₃N或i-Pr₂NEt通常用作碱。

通过使用一般方法2合成的本发明其他含胺化合物是化合物8、15和26。

方案3.一般方法3：还原胺化

方案3：经由还原胺化合成化合物12

将胺(20mg，0.06mmol)、醛(17mg，0.06mmol)和Et₃N(40.9μL，0.29mmol)的DCE(0.6mL)混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(0.37mg，0.17mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用H₂O淬灭反应，用DCM萃取，浓缩，残余物经HPLC(H₂O:MeCN，含0.1％ TFA)纯化，得到胺产物(23mg，0.04mmol，64％)。方案3提供了示例性还原胺化，其中将(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₆)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB4)处理，如上所述，得到(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(化合物12)。

方案4.一般方法4：酰胺形成

方案4：经由酰胺形成合成化合物30

将胺(18mg，0.05mmol)、羧酸(16mg，0.05mmol)、HATU(28mg，0.06mmol)和i-Pr₂NEt(45μL，0.26mmol)的DMF(200μL)混合物在室温下搅拌1小时。混合物通过HPLC(H₂O:MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到酰胺产物(17mg，0.03mmol，52％)。上述方案4提供了示例性酰胺偶联，其中将(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(BBX₆)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(HCB2)处理，如上所述，得到(4aS,5aR)-N-(1-(1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(化合物13)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ10.93(s,1H),10.23(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.36(s,1H),5.25(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),4.49(dd,J＝9.0,5.2Hz,1H),4.29(t,J＝9.1Hz,1H),4.19(d,J＝13.4Hz,2H),4.09(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),3.92(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.27-3.15(m,2H),3.13-3.00(m,3H),2.82(dd,J＝16.9,3.3Hz,1H),2.69(ddt,J＝17.7,12.9,5.2Hz,2H),2.57(dt,J＝20.7,5.5Hz,1H),2.29(qd,J＝13.0,4.4Hz,1H),1.98(ddq,J＝10.4,5.3,2.9Hz,1H),1.87-1.75(m,3H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.35(s,3H)。LCMS:C₃₂H₃₅F₂N₉O₄要求:647,实测值:m/z＝648[M+H]⁺。

使用一般方法1合成的本发明其他含酰胺化合物是化合物14、21、22、23和36。

方案5.一般方法5：AR降解剂：经由还原胺化的ARV-110类似物

方案5：经由还原胺化合成化合物

将胺(1当量)和醛(1当量)的DCM(0.04M)混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入NaBH(OAc)₃(3当量)，将反应混合物在室温下搅拌。用H₂O淬灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗，浓缩，残余物经HPLC(H₂O/MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到胺产物。方案5提供了示例性还原胺化，其中将3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB100)(X＝N)、或3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB200)(X＝CH)与N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(BBX₁₀₀)如上所述进行反应，得到N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(100)(X＝N)或N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(200)(X＝CH)。

方案6.一般方法6：ER降解剂：经由还原胺化的ARV-471类似物

方案6：经由还原胺化合成化合物

将胺(1当量)和醛(1当量)的DCM(0.04M)混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入NaBH(OAc)₃(3当量)，将反应混合物在室温下搅拌。用H₂O淬灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗，浓缩，残余物经HPLC(H₂O/MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到胺产物。方案6提供了示例性还原胺化，其中将3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB100)(X＝N)、或3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB200)(X＝CH)与1-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(BBX₂₀₀)如上所述进行反应，得到3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(300)(X＝N)或3-(4-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(400)(X＝CH)。

方案7.一般方法7：还原胺化

方案7：经由还原胺化合成化合物

将NaBH(OAc)₃(21mg，0.1mmol)加至胺(BBX₃₀₀)(16mg，0.03mmol)、醛(HCB300)(9.9mg，0.03mmol，X＝N)和i-Pr₂NEt(70μL，0.4mmol)的DCM(1mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时。用H₂O淬灭反应。反应混合物用DCM萃取，浓缩，残余物经制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到胺产物(500)(12mg，0.01mmol，43％，X＝N)。方案7提供了示例性还原胺化，其中将3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB300)(X＝N)或3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB400)(X＝CH)与(R)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(BBX₅₀₀)如上所述进行反应，得到3-((4-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((R)-3-(3-甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(500)(X＝N)或3-((4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(600)(X＝CH)。

方案8.一般方法8：还原胺化

方案8：经由还原胺化合成化合物

将NaBH(OAc)₃(19mg，0.09mmol)加至胺(BBX₄₀₀)(11mg，0.03mmol)、醛(HCB300)(9mg，0.03mmol，X＝N)和i-Pr₂NEt(60μL，0.36mmol)的DCM(1mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。用H₂O淬灭反应。反应混合物用DCM萃取，浓缩，残余物经制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到胺产物(700)(4.8mg，0.01mmol，23％，X＝N)。方案8提供了示例性还原胺化，其中将3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB300)(X＝N)或3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB400)(X＝CH)与5-(哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(BBX₄₀₀)如上所述进行反应，得到3-((4-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(700)(X＝N)或3-((4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(800)(X＝CH)。

实施例36. 3-(6-(4-(((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(1)

将3-(6-(4-(甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(78.0mg，0.195mmol)、DMF(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(170μL，0.130g，0.976mmol)的混合物加至2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(60.4mg，0.195mmol)、DMF(0.80mL)、N,N-二异丙基乙胺(170μL，0.130g，0.976mmol)和HATU(81.6mg，0.215mmol)的混合物中，将反应在室温下搅拌30分钟。反应物减压浓缩，然后残余物经RP-HPLC纯化(10-80％ MeCN水溶液，含0.1％ TFA)。使用DCM和饱和Na₂CO₃从级分中提取所需的游离碱。然后将有机层减压浓缩，从MeCN：水中冻干，得到所需产物(0.017g，mmol，12.6％)。¹HNMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.81(s,1H),7.94(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.33(d,J＝12.8Hz,2H),3.73(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.75(t,J＝12.5Hz,3H),2.71-2.65(m,3H),2.43(s,2H),2.27(d,J＝6.5Hz,2H),2.19(s,3H),2.18-2.13(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.73(d,J＝11.8Hz,4H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.43-1.33(m,2H),1.11-1.04(m,2H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690.4,实测值:m/z＝691.7[M+H]⁺。

实施例37. 3-(6-((1-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(2)

将3-(6-(甲基(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(20mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)混合物加至2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(15mg，0.05mmol)、DMF(0.5mL)、N,N-二异丙基乙胺(8.7μL，0.05mmol)和HATU(21mg，0.06mmol)的混合物中，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应物通过RP-HPLC纯化(10-80％ MeCN水溶液，含0.1％ TFA)。使用DCM和饱和Na₂CO₃从级分中提取所需的游离碱。然后将有机层减压浓缩，从MeCN：水中冻干，得到所需产物(0.01g，0.01mmol，29％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.81(s,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.33(d,J＝13.1Hz,2H),3.73(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.98-2.82(m,2H),2.79-2.65(m,6H),2.43(s,2H),2.27(d,J＝6.5Hz,2H),2.19(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.76-1.70(m,4H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(dd,J＝14.1,10.2Hz,2H),1.25(s,1H),1.06(s,2H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690.9,实测值:m/z＝691.8[M+H]⁺。

实施例38. 3-(6-(6-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(3)

将2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(45mg，0.15mmol)、DMF(0.99mL)、N,N-二异丙基乙胺(127μL，0.09g，0.73mmol)和HATU(61mg，0.16mmol)的混合物用3-(6-(6-(哌啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(58mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(127μL，0.09g，0.73mmol)的DMF(0.99mL)溶液处理。30分钟后，将反应物减压浓缩，残余物经RP-HPLC纯化(10-95％ MeCN水溶液)，得到所需产物(0.035g，35％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.80(s,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,1H),6.62(s,1H),6.37(d,J＝8.5Hz,1H),3.87-3.81(m,3H),3.73(dd,J＝12.6,4.7Hz,1H),3.07-2.79(m,2H),2.78-2.62(m,5H),2.45-2.40(m,3H),2.30(s,1H),2.20-2.12(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.77(s,3H),1.62-1.56(m,2H),1.25(s,1H),1.16-1.05(m,2H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₀H₄₈N₈O₃要求:688.4,实测值:m/z＝689.8[M+H]⁺。

实施例39.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-

基)-3-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺(4)

N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-

基)-3-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺(0.0237g，68.4％)通过类似于实施例62的方法，以3-(哌啶-4-基)丙酸叔丁酯(400mg，1.88mmol)和5-溴-2-氟吡啶(0.330g，1.88mmol)作为起始物料，制备得到。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.70(s,1H),11.43(s,1H),10.89(s,1H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.13(s,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.64(s,1H),4.10(d,J＝13.1Hz,2H),3.84(d,J＝12.5Hz,1H),3.20(s,3H),3.18-2.99(m,3H),2.98-2.80(m,3H),2.75-2.46(m,2H),2.27-2.20(m,1H),2.08(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.92(m,1H),1.87(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),1.57(d,J＝13.0Hz,2H),1.49-1.41(m,3H),1.40(s,3H),1.04-0.98(m,2H)。LCMS:C₃₆H₃₉F₂N₇O₃要求655,实测值:m/z＝656[M+H]⁺。

实施例40.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-

基)-1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(5)

向N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(22.38mg，0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(35.00μL，0.03g，0.20mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入外消旋(rac)-1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲醛(15.34mg，0.05mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(21.58mg，0.10mmol)。1小时后，用水淬灭反应。混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，残余物于4g柱上经快速色谱纯化，通过用0至20％ MeOH/DCM梯度洗脱进行洗脱，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(0.0032g，6.0％)为白色固体。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.41(s,1H),10.78(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.21(d,J＝12.7Hz,2H),3.70(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.17(s,4H),3.08-2.97(m,2H),2.84(d,J＝17.2Hz,1H),2.76-2.62(m,3H),2.29(s,1H),2.17(dd,J＝12.7,8.5Hz,1H),2.01-1.92(m,1H),1.86(d,J＝9.3Hz,1H),1.67(d,J＝12.5Hz,5H),1.55(br s,3H),1.39(s,3H),1.23(s,1H),1.22-1.14(m,1H),1.08-0.95(m,2H),0.90-0.76(m,1H)。LCMS:C₄₀H₄₆F₂N₈O₃要求:724.4,实测值:m/z＝725.6[M+H]⁺。LCMS:C₄₀H₄₆F₂N₈O₃要求:724.4,实测值:m/z＝725.6[M+H]⁺。

实施例41.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(6)

向N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(20.50mg，0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(32.00μL，0.02g，0.18mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入外消旋-1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲醛(15.50mg，0.05mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.16mg，0.09mmol)。30分钟后，将反应用DCM稀释，浓缩，残余物于4g柱上经快速色谱法纯化，通过用0至20％ MeOH/DCM梯度洗脱进行洗脱，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-{1-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-N-甲基乙酰胺(0.017g，42.1％)为白色固体。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.68(s,1H),11.42(s,1H),10.78(s,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.20(d,J＝12.7Hz,2H),3.70(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.18(s,3H),3.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.08-2.97(m,2H),2.87-2.61(m,7H),2.14(tt,J＝12.5,6.4Hz,3H),1.96(dd,J＝11.5,5.8Hz,3H),1.86(dd,J＝14.8,7.0Hz,1H),1.68(d,J＝12.6Hz,5H),1.56(d,J＝12.5Hz,2H),1.39(s,3H),0.99(p,J＝12.8Hz,5H)。LCMS:C₄₁H₄₈F₂N₈O₃要求:738.4,实测值:m/z＝739.6[M+H]⁺。

实施例42. 3-(6-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(7)

步骤1：2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(7a)

向2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(31mg，0.10mmol)和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(21mg，0.10mmol)的DMF(0.50mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.30mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐((1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphanium；hexafluoro-lambda5-phosphanuide)(44mg，0.10mmol)。搅拌过夜后，加入1mL水。混合物用1mL DCM萃取两次。将合并的有机层真空浓缩，得到2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(7a)(50mg，100％)。LCMS:C₂₉H₃₇N₅O₃要求:503,实测值:m/z＝504[M+H]⁺。

步骤2：(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(7b)

将2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)溶于DCM(0.50mL)和TFA(0.50mL)。15分钟后，将混合物真空浓缩，得到(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(40mg，100％)。LCMS:C₂₄H₂₉N₅O要求:403,实测值:m/z＝404[M+H]⁺。

步骤3：3-(6-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(7)

向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HCB4)(30mg，0.10mmol)的DMSO(1.50mL)溶液中加入3-(6-{2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基}-1H-吲哚-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(7b)(40mg，0.10mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)。剧烈搅拌10分钟后，加入聚合物负载的硼氢化物(200mg，0.50mmol，Sigma Aldrich 2.5mmol/g载量)。搅拌过夜后，将混合物过滤。树脂用另外的1mL DMSO清洗。将混合物在Genevac上浓缩。粗残余物经制备型TLC纯化，用15％ MeOH/DCM洗脱，得到3-(6-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0076g，10.5％)(7)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),11.46(s,1H),10.80(s,1H),7.92(s,1H),7.56(d,J＝24.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.63(s,1H),4.32-4.12(m,2H),3.72(s,1H),3.58(s,3H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),3.18-3.11(m,2H),3.08-2.96(m,3H),2.81-2.61(m,7H),2.43(s,2H),2.35-2.12(m,3H),2.04-1.92(m,3H),1.81-1.36(m,4H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₀H₄₈N₈O₃要求:688,实测值:m/z＝689[M+H]⁺。

实施例43. 3-(6-(4-((6-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-)2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(8)

将BOP(61.9mg，0.14mmol)加至2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(43.3mg，0.14mmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(27.8mg，0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.05g，0.42mmol)的DMF(0.70mL)混合物中。搅拌过夜后，加入水(1mL)。混合物用DCM(1mL)萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到6-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(68mg，100％)。LCMS:要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

将6-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(68.6mg，0.14mmol)在DCM(0.50mL)和TFA(0.50mL)中搅拌15分钟。将混合物浓缩，得到3-(6-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-1H-吲哚-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(52mg，0.14mmol)。LCMS:C₂₃H₂₇N₅O要求:389,实测值:m/z＝390[M+H]⁺。

步骤3：3-(6-(4-((6-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(27)

向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(42.2mg，0.14mmol)的DMSO(2.00mL)混合物中加入3-(6-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-1H-吲哚-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑(54.53mg，0.14mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.20mL，0.14g，1.12mmol)。搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(74.2mg，0.35mmol)。搅拌过夜后，用几滴水淬灭反应混合物，然后在Genevac溶剂去除系统上浓缩。粗残余物经制备型TLC纯化，用20％ MeOH：DCM洗脱，得到3-(6-(4-((6-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0092g，9.6％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.63(s,1H),11.56(s,1H),10.82(s,1H),9.62(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.73(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.26(s,1H),6.88-6.83(m,1H),6.65(s,1H),4.59(s,1H),4.51-4.36(m,3H),4.34-4.12(m,6H),3.74(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.59(d,J＝7.0Hz,1H),3.11(s,2H),2.81(t,J＝12.2Hz,2H),2.74-2.64(m,2H),2.43(s,2H),2.25-2.09(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.25(s,1H),1.20-1.14(m,2H),1.02(s,6H)。LCMS:C₃₉H₄₆N₈O₃要求:674,实测值:m/z＝675[M+H]⁺。

实施例44. 3-(6-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(9)

使用一般方法1，将2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(29mg，0.09mmol)用3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(29mg，0.08mmol)处理，得到所需产物(14mg，0.02mmol，27％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.45(s,1H),10.84(s,1H),9.34(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.02-6.94(m,2H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(d,J＝13.7Hz,2H),3.79(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),3.61(d,J＝11.8Hz,2H),3.21(t,J＝12.7Hz,2H),3.10(dd,J＝18.2,8.2Hz,4H),2.73-2.62(m,3H),2.54(s,1H),2.50-2.44(m,3H),2.42(s,2H),2.19(ddd,J＝25.6,13.9,8.0Hz,2H),2.00-1.93(m,1H),1.77(d,J＝19.2Hz,2H),1.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.22(d,J＝13.4Hz,3H),1.01(s,6H)。LCMS:C₃₈H₄₆F₂N₈O₃要求:662,实测值:m/z＝663[M+H]⁺。

实施例45. 3-(6-(1'-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(10)

使用一般方法1，将2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(29mg，0.09mmol)用3-(6-([4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(28mg，0.08mmol)处理，得到所需产物(11mg，0.02mmol，22％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.40(s,1H),10.89(s,1H),7.87(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),4.24(d,J＝13.0Hz,2H),3.85(s,1H),3.20-3.13(m,4H),2.67(td,J＝14.0,8.7Hz,4H),2.55(d,J＝14.1Hz,1H),2.42(s,2H),2.25(d,J＝13.3Hz,1H),2.00-1.93(m,1H),1.81(d,J＝11.7Hz,2H),1.72(s,1H),1.57(p,J＝8.0,7.1Hz,7H),1.41(s,1H),1.36-1.10(m,8H),1.01(s,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,6H)。LCMS:C₃₈H₄₅N₇O₃要求:647,实测值:m/z＝648[M+H]⁺。

实施例46. 3-(6-(4-(((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(11)

使用一般方法，将3-(6-(4-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB41)(12mg，0.03mmol)用1,2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(9.3mg，0.03mmol)处理，得到所需产物(2.9mg，13％)。¹HNMR(500MHz,CD₃CN)δ9.90(s,2H),8.82(s,1H),7.97(s,1H),7.64(dd,J＝14.7,8.7Hz,2H),7.54(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝9.3Hz,1H),6.74(s,1H),5.48(s,2H),4.27(s,3H),3.78(d,J＝12.4Hz,1H),3.55(d,J＝12.2Hz,1H),3.22-2.85(m,4H),2.85-2.65(m,7H),1.77(d,J＝11.2Hz,1H),1.67(t,J＝6.4Hz,2H),1.47-1.19(m,6H),1.07(s,6H)。LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690.4,实测值:m/z＝691.8[M+H]⁺。

实施例47.(4aS,5aR)-N-(1-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(12)

使用一般方法3，将(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(20mg，0.06mmol)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(17mg，0.06mmol)处理，得到所需产物(23mg，0.04mmol，64％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ13.05(s,1H),10.91(s,1H),10.29(d,J＝16.5Hz,1H),10.12(s,1H),8.30-8.20(m,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.25(s,1H),5.38(q,J＝8.1Hz,1H),4.69(d,J＝9.9Hz,1H),4.63-4.56(m,1H),4.51(d,J＝11.1Hz,1H),4.39(d,J＝10.0Hz,2H),4.23(d,J＝13.3Hz,2H),3.88(dd,J＝12.9,4.8Hz,1H),3.09-3.01(m,5H),2.82(dd,J＝17.1,3.2Hz,1H),2.69(ddd,J＝17.8,12.9,5.4Hz,1H),2.56(dt,J＝17.7,3.8Hz,1H),2.26(qd,J＝12.9,4.5Hz,1H),2.02-1.92(m,2H),1.85-1.74(m,3H),1.35(s,3H),1.28(t,J＝11.1Hz,2H)。LCMS:C₃₂H₃₇F₂N₉O₃要求:633,实测值:m/z＝634[M+H]⁺。

实施例48.(4aS,5aR)-N-(1-(1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(13)

使用一般方法4，将(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(18mg，0.05mmol)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(16mg，0.05mmol)处理，得到所需产物(17mg，0.03mmol，52％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ10.93(s,1H),10.23(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.36(s,1H),5.25(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),4.49(dd,J＝9.0,5.2Hz,1H),4.29(t,J＝9.1Hz,1H),4.19(d,J＝13.4Hz,2H),4.09(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),3.92(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.27-3.15(m,2H),3.13-3.00(m,3H),2.82(dd,J＝16.9,3.3Hz,1H),2.69(ddt,J＝17.7,12.9,5.2Hz,2H),2.57(dt,J＝20.7,5.5Hz,1H),2.29(qd,J＝13.0,4.4Hz,1H),1.98(ddq,J＝10.4,5.3,2.9Hz,1H),1.87-1.75(m,3H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.35(s,3H)。LCMS:C₃₂H₃₅F₂N₉O₄要求:647,实测值:m/z＝648[M+H]⁺。

实施例49.(4aS,5aR)-N-(1-(1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(14)

使用一般方法4，将(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(18mg，0.05mmol)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(15mg，0.05mmol)处理，得到所需产物(21mg，0.03mmol，66％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ12.99(s,1H),10.92(s,1H),10.23(s,1H),8.19(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),6.84(s,1H),5.27(ddd,J＝13.4,8.1,5.3Hz,1H),4.56(t,J＝8.5Hz,1H),4.42-4.32(m,4H),4.24(s,2H),4.15(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),3.69(ddd,J＝14.8,8.7,6.0Hz,1H),3.12-3.00(m,3H),2.82(dd,J＝17.6,3.1Hz,1H),2.74-2.62(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.78(d,J＝12.7Hz,1H),1.35(s,3H)。LCMS:C₃₀H₃₁F₂N₉O₄要求:619,实测值:m/z＝620[M+H]⁺。

实施例50. 3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基哌啶-2,6-二酮(15)

将1-(5-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(50mg，0.16mmol)、DCM(1.60mL)、IPA(1.60mL)和(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(59.85mg，0.16mmol)的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(67.2mg，0.32mmol)处理。60分钟后，反应物经硅胶柱色谱法纯化(0-10％ MeOH/DCM，逐步梯度)。所需化合物经RP-HPLC(10-95％ MeCN水溶液，含0.1％ TFA)重新纯化，得到所需产物(15.2mg，14.2％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.23(s,1H),10.07(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.73-6.70(m,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),4.29(d,J＝12.7Hz,2H),3.68(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.89-2.79(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.44(s,2H),2.25(qt,J＝14.7,7.7Hz,3H),1.85(d,J＝13.0Hz,2H),1.77(s,1H),1.65(t,J＝6.3Hz,2H),1.24(d,J＝11.9Hz,4H),1.05(s,6H)。LCMS:C₃₉H₄₈N₈O₃要求676.4,实测值:m/z＝677.7[M+H]⁺。

实施例51. 3-(6-(4-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(16)

步骤1：2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(BBX₁₂)

将2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(31.00mg，0.05mmol)在DCM(1.50mL)和TFA(0.50mL)中搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，得到2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(26.8mg，100％)。LCMS:C₃₀H₃₅F₂N₅O要求:535,实测值:m/z＝536[M+H]⁺。

步骤2：(3RS)-3-{6-[4-(2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(16a)

向2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(26.8mg，0.05mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.04g，0.30mmol)，然后加入1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(15.8mg，0.05mmol)，然后加入HATU(19.01mg，0.05mmol)和DMF(1.00mL)。搅拌过夜后，加入水，混合物用10％ MeOH：DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，粗残余物经制备型TLC纯化，用20％ MeOH：DCM洗脱，得到(3RS)-3-{6-[4-(2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(0.0145g，34.7％)。LCMS:C₄₆H₅₂F₂N₈O₅要求:834,实测值:m/z＝835[M+H]⁺。

步骤3：3-(6-(4-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(16)

将(3RS)-3-{6-[4-(2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(14.5mg，0.02mmol)和对甲苯磺酸盐水合物(6.6mg，0.03mmol)的EtOH(2.00mL)混合物在90℃加热块中加热20分钟。然后将混合物冷却，加入碳酸氢钠水溶液稀释。混合物用DCM萃取，然后用10％ MeOH:DCM萃取。将合并的有机层浓缩，粗残余物经制备型TLC纯化，用10％ MeOH:DCM洗脱，得到3-(6-(4-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0046g，35.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.62(s,1H),11.25(s,1H),10.88(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.57(s,1H),4.32-4.22(m,3H),4.04(d,J＝13.7Hz,1H),3.88(t,J＝6.9Hz,2H),3.30(t,J＝12.4Hz,1H),3.21-2.95(m,5H),2.94-2.80(m,2H),2.75-2.64(m,1H),2.32-2.08(m,3H),2.03-1.97(m,1H),1.86(dd,J＝14.9,7.1Hz,1H),1.77-1.74(m,3H),1.66-1.57(m,5H),1.40(s,3H),1.34-1.20(m,2H),0.95-0.83(m,1H)。LCMS:C₄₁H₄₄F₂N₈O₄要求:750,实测值:m/z＝751[M+H]⁺。

实施例52. 3-(6-(4-(2-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(17)

步骤1：3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB3)

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(43.4mg，0.21mmol)、4-哌啶乙醇(26.9mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.05g，0.42mmol)的DMSO(1.00mL)混合物在100℃加热块中加热2天。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层浓缩，粗残余物经制备型TLC纯化，以5％MeOH:DCM展开，得到3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0149g，22.5％)。LCMS:C₁₇H₂₃N₃O₃要求:317,实测值:m/z＝318[M+H]⁺。

步骤2：3-(6-(4-(2-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(17)

3-(6-(4-(2-(2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0126g，93.7％)通过类似于实施例67的方法，以3-(6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(14.9mg，0.05mmol)和2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(22.6mg，0.05mmol)作为起始物料，制备得到。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.64(s,1H),11.31(s,1H),10.82(s,1H),9.13(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.58-6.52(m,1H),4.29(d,J＝12.8Hz,2H),3.88(s,2H),3.74(dd,J＝12.3,4.9Hz,1H),3.60-3.56(m,1H),3.30(s,2H),3.23-2.93(m,4H),2.90-2.61(m,4H),2.20-2.16(m,2H),2.10-1.93(m,2H),1.87-1.83(m,3H),1.80-1.72(m,2H),1.70-1.52(m,4H),1.40(s,3H),1.33-1.10(m,4H)。LCMS:C₄₂H₄₈F₂N₈O₃要求:750,实测值:m/z＝751[M+H]⁺。

实施例53. 2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(18)

步骤1：向2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(15.00mg，0.05mmol)和[(二甲氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓六氟磷酸盐(HATU)(18.44mg，0.05mmol)的0.3DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(33.87μL，25.07mg，0.19mmol)，将溶液搅拌5分钟，然后加入4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18a)(10.39mg，0.05mmol)的0.3ml DMF溶液，将反应混合物搅拌10分钟。LCMS表明反应完成。反应混合物用25ml EtOAc稀释，溶液用水洗两次，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物在ISCO硅胶柱上纯化，用0-10％ MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-[N-甲基-2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(18b)(0.016g，65％)。LCMS:C₂₉H₃₉N₅O₃要求:505.7,实测值:m/z＝506.7[M+H]⁺。

步骤2：4-[N-甲基-2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(18b)(0.016g，0.03mmol)用10ml 5％ TFA/HFIP处理30分钟。减压蒸发溶剂；所得产物无需纯化即可用于下一步骤。LCMS:C₂₄H₃₁N₅O要求:405.6,实测值:m/z＝406.6[M+H]⁺。

步骤3：向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(18c)(10.00mg，0.03mmol)和2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(HCB4)(13.4mg，0.03mmol)的0.5ml DMSO溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(23μL，0.13mmol)的1ml DCM溶液，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(21.1mg，0.1mmol)，将溶液搅拌1小时，然后用1ml 10％ NaHCO₃溶液淬灭，所得溶液用30ml 5％ MeOH/DCM萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩。将粗产物在ISCO硅胶柱上纯化，用2-20％MeOH/DCM洗脱，得到2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基))吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(18)(16mg，0.02mmol，66％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.58(s,1H),11.42(s,1H),10.81(s,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),6.63(s,1H),4.25(d,J＝12.7Hz,2H),3.72(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.01(s,1H),2.86(s,3H),2.71(ddt,J＝23.3,17.2,8.8Hz,5H),2.55(d,J＝2.5Hz,1H),2.43(s,2H),2.21(dtt,J＝29.3,12.5,5.5Hz,3H),2.08-1.83(m,4H),1.75(d,J＝12.5Hz,3H),1.71-1.54(m,4H),1.41(s,2H),1.26(d,J＝9.6Hz,6H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690.4,实测值:m/z＝691.8[M+H]⁺。

实施例54. 3-(6-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶)-4-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(19)

使用一般方法1，将2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(17mg，0.05mmol)用3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(16mg，0.04mmol)处理，得到所需产物(9.3mg，0.01mmol，30％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.40(s,1H),10.91(s,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(s,1H),4.18(d,J＝13.0Hz,2H),3.87(s,1H),3.04(t,J＝64.3Hz,4H),2.68(d,J＝5.4Hz,3H),2.56(d,J＝17.7Hz,1H),2.42(s,2H),2.38-2.19(m,1H),1.97(s,1H),1.79(d,J＝12.9Hz,2H),1.69(s,6H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.31(q,J＝7.4Hz,1H),1.20(s,3H),1.11(dd,J＝25.4,12.0Hz,2H),1.01(s,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,1H)。LCMS:C₃₉H₄₇N₇O₃要求:662,实测值:m/z＝663[M+H]⁺。

实施例55. 3-(6-(4-((4-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(20)

使用一般方法2，将(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(20mg，0.05mmol)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(15mg，0.05mmol)处理，得到所需产物(16mg，0.02mmol，48％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ10.01(d,J＝30.6Hz,1H),8.87(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.18(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.72(d,J＝3.5Hz,1H),4.10(d,J＝13.5Hz,2H),3.80(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.25-3.06(m,5H),3.00(d,J＝6.8Hz,2H),2.82(dd,J＝16.8,3.3Hz,1H),2.70-2.64(m,2H),2.30-2.05(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.81-1.74(m,1H),1.41(s,5H)。LCMS:C₃₈H₄₂F₂N₈O₃要求:696,实测值:m/z＝697[M+H]⁺。

实施例56.(4aS,5aR)-N-(1-((1S)-(1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(21)

使用一般方法4，以(4aS,5aR)-N-(1-((S)-氮杂环丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(23mg，0.05mmol)作为起始物料，用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(15mg，0.05mmol)处理，得到所需产物(20mg，0.03mmol，54％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.90(s,1H),8.82(s,1H),8.02(d,J＝4.9Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.63(s,1H),7.41-7.30(m,5H),6.71(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.57-5.51(m,1H),5.45(s,1H),4.42-4.18(m,5H),4.14-4.01(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.77(dp,J＝11.8,6.7,5.9Hz,3H),3.69-3.51(m,2H),3.16(d,J＝17.6Hz,1H),3.12-3.02(m,2H),2.81-2.74(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.17(dtd,J＝13.5,11.7,10.1,5.6Hz,1H),2.14-2.05(m,1H),1.66(dd,J＝15.2,6.9Hz,1H),1.37(s,3H)。LCMS:C₃₇H₃₇F₂N₉O₄要求:709,实测值:m/z＝710[M+H]⁺。

实施例57.(4aS,5aR)-N-(1-((1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(22)

使用一般方法4，将(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(27mg，0.07mmol)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(24mg，0.07mmol)处理，得到所需产物(19mg，0.03mmol，38％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.89(d,J＝4.9Hz,1H),8.83(d,J＝11.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.59(s,1H),7.17(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),4.31(d,J＝7.0Hz,2H),4.25(t,J＝8.5Hz,1H),4.07-4.00(m,3H),3.95(t,J＝9.2Hz,1H),3.79(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.70(dd,J＝10.0,5.4Hz,1H),3.34-3.24(m,2H),3.18(d,J＝17.6Hz,1H),3.14-3.04(m,3H),2.79(dd,J＝17.3,3.4Hz,1H),2.68(d,J＝3.0Hz,1H),2.62(tt,J＝10.1,4.1Hz,1H),2.27-2.07(m,2H),1.83(d,J＝14.1Hz,2H),1.76-1.63(m,3H),1.37(d,J＝2.5Hz,3H)。LCMS:C₃₃H₃₇F₂N₉O₄要求:662,实测值:m/z＝663[M+H]⁺。

实施例58.(4aS,5aR)-N-(1-((1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(23)

使用一般方法4，将(4aS,5aR)-N-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-甲酰胺(20mg，0.06mmol)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(16mg，0.06mmol)处理，得到所需产物(19mg，0.03mmol，55％)。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ8.91(s,1H),8.83(s,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.9,5.6,2.5Hz,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(s,1H),6.72(dt,J＝9.5,2.4Hz,1H),4.39-4.29(m,5H),4.26(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),4.16(t,J＝8.5Hz,1H),4.01(t,J＝9.2Hz,1H),3.93(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),3.82-3.73(m,2H),3.58(ddd,J＝14.6,8.6,6.1Hz,1H),3.21-3.05(m,4H),2.79(dd,J＝17.3,3.5Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.15(dddd,J＝31.0,13.0,9.5,3.9Hz,2H),1.72-1.63(m,1H),1.38(d,J＝2.6Hz,3H)。LCMS:C₃₁H₃₃F₂N₉O₄要求:634,实测值:m/z＝635[M+H]⁺。

实施例59. 3-(6-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(24)

3-(6-(4-((2-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0221g，44.0％)通过类似于实施例67的方法，以2-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(20.60mg，0.05mmol)和1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(21.1mg，0.07mmol)作为起始物料，制备得到。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.51(s,1H),11.28(s,1H),10.83(s,1H),8.94(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),3.75(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.60(d,J＝11.7Hz,2H),3.48(s,1H),3.13-3.04(m,4H),2.86(t,J＝12.3Hz,2H),2.75-2.64(m,3H),2.42(s,2H),2.25-2.08(m,5H),2.03-1.95(m,1H),1.87-1.80(m,4H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.35-1.16(m,3H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₁H₅₀N₈O₃要求:702,实测值:m/z＝703[M+H]⁺。

实施例60.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-3-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基丙酰胺(25)

将N-[2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-3-[1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]-N-甲基丙酰胺(25mg，0.034mmol，1当量)和HCl(4M二氧六环溶液，3mL)的混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物真空浓缩，得到所需产物(2.3mg，4.52％)为白色固体。MS(ESI)计算值C₃₅H₃₇F₂N₇O₃[M+1]⁺:642.2,实测值,642.2。¹H NMR(300MHz,(CD₃)₂CO)δ10.83(s,1H),9.58(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.01-6.91(m,1H),6.76-6.69(m,1H),6.42-6.33(m,1H),3.82-3.71(m,1H),3.53(s,2H),3.40-3.29(m,1H),3.26(s,3H),3.24-3.10(m,4H),2.77-2.56(m,3H),2.26-2.14(m,6H),1.84-1.68(m,2H),1.60-1.44(m,1H),1.48-1.40(m,3H),1.30(s,1H)。LCMS:C₃₅H₃₇F₂N₇O₃要求:641,实测值:m/z＝642[M+H]⁺。

实施例61. 3-(6-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(26)

使用一般方法2，将(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(103mg，0.27mmol)用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(99mg，0.33mmol)处理，得到所需产物(141mg，0.21mmol，76％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.23(s,1H),10.07(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.73-6.70(m,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),4.29(d,J＝12.7Hz,2H),3.68(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.89-2.79(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.44(s,2H),2.25(qt,J＝14.7,7.7Hz,3H),1.85(d,J＝13.0Hz,2H),1.77(s,1H),1.65(t,J＝6.3Hz,2H),1.24(d,J＝11.9Hz,4H),1.05(s,6H)。LCMS:C₃₈H₄₆N₈O₃要求:663,实测值:m/z＝664[M+H]⁺。

实施例62.N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(27)

步骤1：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(HCB1c)

将2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(765mg，3.84mmol)、5-溴-2-氟吡啶(0.40mL，676mg，3.84mmol)和碳酸钾(1.06g，7.68mmol)在DMF(10.00mL)中搅拌过夜。混合物在50℃下加热6小时。将混合物在室温下搅拌5天，用乙酸乙酯转移至分液漏斗中，然后用两份水洗。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗残余物于40g柱上经快速色谱法纯化(用0至20％乙酸乙酯：己烷梯度洗脱)，得到2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(0.655g，48.0％)。LCMS:C₁₆H₂₃BrN₂O₂要求:355,实测值:m/z＝356

[M+H]⁺。

将2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(495mg，1.48mmol)、2-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸叔丁酯(525mg，1.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(171mg，0.15mmol)和碳酸钾(408mg，2.96mmol)的水(1.00mL)和THF(3.00mL)混合物在120℃下微波加热40分钟。用移液管除去水层。将有机层浓缩，然后残余物于40g柱上经快速色谱法纯化(用0至35％乙酸乙酯：己烷梯度洗脱)，得到2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(0.303g，36.2％)。LCMS:C₃₅H₃₉N₃O₄要求:565,实测值:m/z＝566[M+H]⁺。

将2-{1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(303mg，0.54mmol)悬浮于EtOH(9.00mL)中。加入THF(4mL)以及10％ Pd/C(303mg)。将混合物在H₂气球下搅拌2小时。混合物用THF(100mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。滤液浓缩，粗残余物于24g柱上经快速色谱法纯化(用0至10％ MeOH：DCM梯度洗脱)，得到2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(0.152g，73.2％)。LCMS:C₂₁H₂₉N₃O₄要求:387,实测值:m/z＝388[M+H]⁺。

将2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(29.00mg，0.07mmol)在DCM(0.50mL)和4M HCl的二氧六环溶液(0.50mL，0.07g，2.00mmol)中搅拌。搅拌过夜后，将混合物真空浓缩，得到{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酸(0.0248g，100％)。LCMS:C₁₇H₂₁N₃O₄要求:331,实测值:m/z＝332[M+H]⁺。

步骤5：N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(27a)

将2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-胺(28.9mg，0.07mmol)的DMF(2.00mL)溶液加至2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(23.2mg，0.07mmol)、HATU(26.6mg，0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.04g，0.28mmol)的DMF(2.00mL)混合物中。搅拌过夜后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，粗残余物经制备型TLC纯化，用5％MeOH：DCM洗脱，得到N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.0428g，84.2％)。LCMS:C₄₀H₄₅F₂N₇O₄要求:725,实测值:m/z＝726[M+H]⁺。

步骤6：N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(27)

将N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(42.8mg，0.06mmol)和对甲苯磺酸盐水合物(0.02mL，22.4mg，0.12mmol)在EtOH(2.00mL)中于50℃下搅拌1小时。混合物用水稀释，然后用10％ MeOH：DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，粗残余物经制备型TLC纯化，用10％ MeOH：DCM洗脱，得到N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.0227g，59.4％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.67(s,1H),11.43(s,1H),10.79(s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.23(s,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(s,1H),4.17(d,J＝12.8Hz,2H),3.69(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.56(d,J＝3.5Hz,1H),3.21(s,3H),3.17-2.96(m,3H),2.87-2.80(m,1H),2.79-2.58(m,3H),2.20-2.08(m,1H),2.04-1.91(m,4H),1.86(dd,J＝15.1,6.9Hz,1H),1.65(d,J＝12.7Hz,2H),1.39(s,3H),0.98-0.92(m,2H)。LCMS:C₃₅H₃₇F₂N₇O₃要求:641,实测值:m/z＝642[M+H]⁺。

实施例63. 3-(6-(4-((2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(28)

3-(6-(4-((2-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.0149g，33.4％)通过类似于实施例67的方法，以3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(18.7mg，0.06mmol)和2-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(22.0mg，0.05mmol)作为起始物料，制备得到。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.65(s,1H),11.30(s,1H),10.85(s,1H),9.16(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.59(d,J＝17.2Hz,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),3.79(s,1H),3.62-3.56(m,2H),3.48-3.44(m,1H),3.17-2.97(m,7H),2.97-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.22-2.12(m,5H),2.02-1.95(m,1H),1.89-1.80(m,5H),1.40(s,3H),1.27-1.23(m,3H)。LCMS:C₄₁H₄₆F₂N₈O₃要求:736,实测值:m/z＝737[M+H]⁺。

实施例64.(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(29)

(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0250g，32.1％)通过类似于实施例67的方法，以1-{6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(30.0mg，0.10mmol)和(2S)-N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(46.9mg，0.10mmol)作为起始物料，制备得到。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.73(s,1H),11.47(s,1H),10.35(s,1H),9.22(s,1H),8.08-8.02(m,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.32(s,1H),6.96-6.86(m,2H),6.65(s,1H),4.29(d,J＝13.3Hz,2H),3.70(t,J＝6.7Hz,2H),3.53-3.25(m,3H),3.22(s,3H),3.19-2.74(m,12H),2.74-2.59(m,3H),2.07-2.04(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.83-1.67(m,3H),1.45-1.32(m,4H),1.22-1.18(m,2H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS:C₄₀H₄₈F₂N₁₀O₃要求:754,实测值:m/z＝755[M+H]⁺。

实施例65.(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(30)

(2S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙[f]吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0266g，34.6％)通过类似于实施例67的方法，以3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(30.0mg，0.10mmol)和(2S)-N-{2-[(4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,6H-环丙[f]吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(46.9mg，0.10mmol)作为起始物料，制备得到。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.72(s,1H),11.46(s,1H),10.82(s,1H),9.16(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.31(s,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.86-6.75(m,1H),6.64(s,1H),4.31-4.24(m,2H),3.74(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),3.42(t,J＝11.7Hz,2H),3.22(s,3H),3.18-2.74(m,12H),2.74-2.58(m,3H),2.22-2.14(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.83-1.67(m,3H),1.42-1.35(m,4H),1.28-1.13(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:C₄₁H₄₉F₂N₉O₃要求:753,实测值:m/z＝754[M+H]⁺。

实施例66.(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(31)

(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0248g，37.8％)通过类似于实施例67的方法，以1-{6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(28mg，0.09mmol)和(S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(40mg，0.09mmol)作为起始物料，制备得到。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),10.37(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.32(s,1H),6.98-6.90(m,2H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),4.28(d,J＝13.0Hz,2H),3.71(t,J＝6.7Hz,2H),3.60-3.32(m,2H),3.25(s,3H),2.91-2.82(m,3H),2.75-2.65(m,4H),2.51(t,J＝1.9Hz,11H),2.03-1.99(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.18-1.15(m,4H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₀H₅₂N₁₀O₃要求:720,实测值:m/z＝721[M+H]⁺。

实施例67.(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(32)

步骤1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛的合成(HCB4)

向3-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(HCB4a)(25mg，0.08mmol)的DMSO(1.00mL)混合物中加入三乙胺(0.23mL，0.17g，1.65mmol)，随后加入三氧化硫吡啶络合物(131mg，0.82mmol)。15分钟后，TLC(10％ MeOH：DCM)表明起始物料完全消耗。加入水，将混合物用DCM萃取两次。合并的有机层真空浓缩，得到1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛，为含有DMSO的混合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS:C₁₆H₁₉N₃O₃要求:301,实测值:m/z＝302[M+H]+。

步骤2：(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(32)

向(2S)-N-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺(36mg，0.08mmol)的DCM(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.04g，0.33mmol)。向所得混合物中加入1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(25mg，0.08mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.17mmol)。1小时后，加入水，混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，粗残余物经制备型HPLC(5至95％MeCN：水，含0.1％ TFA)纯化，得到(2S)-N-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基)-2-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(0.0258g，43.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),10.89(s,1H),9.05(s,1H),7.92(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.12(s,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(s,1H),4.26-4.20(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.61-3.32(m,3H),3.25(s,3H),3.10-2.78(m,7H),2.75-2.64(m,3H),2.61-2.34(m,11H),2.25(td,J＝14.5,14.0,10.2Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.33-1.07(m,4H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₁H₅₃N₉O₃要求:719,实测值:m/z＝720[M+H]⁺。

实施例68. 1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)-N-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(33)

将2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(74.81mg，0.24mmol)、DMF(1.45mL)、N,N-二异丙基乙胺(210.61μL，0.16g，1.21mmol)和HATU(91.95mg，0.24mmol)的混合物用N-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(100.00mg，0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(210.61μL，0.16g，1.21mmol)和DMF(1.45mL)的混合物处理。30分钟后，反应物减压浓缩，残余物经RP-HPLC(10-95％ MeCN水溶液，含0.1％ TFA)纯化，得到所需产物(0.016g，9.4％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.57(s,1H),11.43(s,1H),10.81(s,1H),7.94(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.33(d,J＝12.8Hz,2H),3.73(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.75(t,J＝12.5Hz,3H),2.71-2.65(m,3H),2.43(s,2H),2.27(d,J＝6.5Hz,2H),2.19(s,3H),2.18-2.13(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.73(d,J＝11.8Hz,4H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.43-1.33(m,2H),1.11-1.04(m,2H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₀H₅₀N₈O₃要求:690.4,实测值:m/z＝691.7[M+H]⁺。LCMS:C₄₀H₄₈N₈O₄要求:705,实测值:m/z＝706[M+H]⁺。

实施例69. 3-(4-(4-(4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(34)

3-(4-(4-(4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮使用一般方法1，通过将3-(4-(4-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB34)(30mg，0.09mmol)用2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(41mg，0.09mmol)处理，制备得到。产物(12mg，0.02mmol，20％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.58(s,1H),11.46(s,1H),10.85(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.63(s,1H),3.88(dd,J＝11.7,4.9Hz,1H),3.68-3.48(m,5H),2.76-2.57(m,7H),2.43(s,2H),2.20(qd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.02(dq,J＝14.4,5.2Hz,1H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.26(q,J＝6.1,5.1Hz,5H),1.02(s,6H)。LCMS:C₃₇H₄₀N₆O₃要求:616.3,实测值:m/z＝617.6[M+H]⁺。

实施例70. 3-(5-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(35)

3-(5-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮使用一般方法1，通过将3-(5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCB37)(13mg，0.03mmol)用2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(10.8mg，0.03mmol)处理。产物(12.2mg，0.02mmol，收率50％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),10.87(s,1H),9.37(s,1H),8.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),4.05-3.85(m,3H),3.65(d,J＝10.5Hz,2H),2.77-2.58(m,3H),2.43(s,2H),2.33-2.01(m,3H),1.81(s,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.23(d,J＝15.5Hz,3H),1.02(s,6H)。LCMS:C₃₈H₄₆N₈O₃要求:662.4,实测值:m/z＝663.7[M+H]⁺。

实施例71. 3-(4-(1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(36)

使用方法1制备得到。将3-(4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(29mg，0.11mmol)、2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(40mg，0.13mmol)、BOP(57mg，0.13mmol)、i-Pr₂NEt(93μL，0.54mmol)的DMF(550μL)混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物通过HPLC(H₂O/MeCN，含0.1％ TFA)纯化，得到3-(4-(1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(化合物36)(20mg，0.04mmol，33％)。¹H NMR(500MHz,(CD₃)₂SO)δ11.40(s,1H),10.82(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.62(d,J＝2.1Hz,1H),3.82(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),2.82(tt,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.71-2.60(m,3H),2.41(s,2H),2.17(ddt,J＝16.0,11.8,5.8Hz,1H),2.03(dq,J＝13.8,4.9Hz,1H)。

实施例72. 3-(4-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(37)

3-(4-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮使用一般方法1，通过将3-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB35)(13mg，0.04mmol)用2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(11mg，0.04mmol)处理，制备得到。产物(21mg，0.03mmol，收率86.8％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),10.80(s,1H),9.29(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.16(dd,J＝36.2,8.4Hz,2H),6.99(td,J＝12.6,11.3,8.1Hz,3H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),3.88-3.73(m,3H),3.63(d,J＝11.2Hz,3H),3.58(s,1H),3.17(d,J＝19.4Hz,4H),3.10-2.92(m,4H),2.68(q,J＝8.0,7.2Hz,2H),2.43(s,2H),2.29-1.93(m,4H),1.94-1.71(m,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.23(d,J＝13.6Hz,3H),1.02(s,6H)。LCMS:C₃₉H₄₇N₇O₃要求:661.4,实测值:m/z＝662.7[M+H]⁺。

实施例73. 3-(4-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(38)

3-{4-[4-((4-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基)哌啶-2,6-二酮使用一般方法1，通过将3-(4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB36)(73.4mg，0.2mmol)用2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(61.3mg，0.2mmol)处理，制备得到。产物(51mg，0.08mmol，38％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),10.77(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.03(t,J＝10.5Hz,3H),6.89(d,J＝8.3Hz,2H),6.68-6.57(m,1H),3.72(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),3.69-3.42(m,7H),2.75-2.56(m,5H),2.41(d,J＝15.0Hz,6H),2.28-2.07(m,3H),2.02(dt,J＝13.2,5.0Hz,1H),1.81(d,J＝12.6Hz,2H),1.68(s,1H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.22(dd,J＝21.6,10.8Hz,3H),1.02(s,7H)。LCMS:C₃₉H₄₇N₇O₃要求:661.4,实测值:m/z＝662.7[M+H]⁺。

实施例74. 3-(4-(1-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(39)

3-(4-(1-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮使用一般方法1，通过将3-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(HCB33)(17mg，0.05mmol)用2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(14mg，0.05mmol)处理，制备得到。产物(19.8mg，0.03mmol，66％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.47(s,1H),10.84(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.28-7.15(m,4H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),3.84(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),3.63(d,J＝11.8Hz,2H),3.13-3.01(m,4H),2.86-2.76(m,1H),2.67(dt,J＝17.0,5.3Hz,3H),2.43(s,2H),2.25-2.12(m,2H),2.09-1.94(m,5H),1.85(s,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.33-1.12(m,2H),1.02(s,6H)。LCMS:C₄₀H₄₈N₆O₃要求:660.4,实测值:m/z＝661.7[M+H]⁺。

实施例75. 3-(4-(4-(4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮(40)

将外消旋-(R)-3-[4-(4-{4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}丁-1-炔-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(34)(10.00mg，0.02mmol)和10mg Pd/C的EtOH(2ml)悬浮液在H₂气氛(气球)下剧烈搅拌16小时。滤出固体，用DCM洗，将溶液蒸发得到粗产物。粗产物经TLC纯化，用5％ MeOH的EtOAc溶液展开，得到外消旋-(R)-3-[4-(4-{4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基]哌嗪-1-基}丁基)苯基]哌啶-2,6-二酮(3mg，28％)。¹H NMR(500MHz,CH₃CN-d₃)δ9.94(d,J＝51.6Hz,1H),9.42(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.27-7.15(m,3H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),3.79(dd,J＝11.5,5.1Hz,1H),3.62(s,6H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),2.66(dq,J＝8.1,5.3,4.8Hz,3H),2.49(s,5H),1.67(t,J＝6.3Hz,4H),1.59-1.47(m,2H),1.41-1.24(m,3H),1.07(s,6H)。LCMS:C₃₇H₄₄N₆O₃要求:620.3,实测值:m/z＝621.7[M+H]⁺。

实施例76. 3-(5-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(41)

3-(5-(4-((1-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮使用一般方法1，通过将3-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCB39)(13mg，0.03mmol)用2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(10.8mg，0.03mmol)处理，制备得到。产物(16.1mg，0.02mmol，68％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),10.83(s,1H),9.40(s,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.01(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),4.31(d,J＝13.7Hz,2H),3.88(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),3.64-3.55(m,2H),3.19(dd,J＝12.6,6.0Hz,1H),3.15-3.02(m,3H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(ddd,J＝9.2,7.4,5.2Hz,2H),2.43(s,2H),2.18(dtd,J＝27.7,13.3,11.9,6.1Hz,3H),1.80(s,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.22(d,J＝11.3Hz,2H),1.02(s,6H)。LCMS:C₃₈H₄₆N₈O₃要求:662.4,实测值:m/z＝663.8[M+H]⁺。

实施例77. 3-(5-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(42)

3-(5-(4-((4-(2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮使用一般方法1，通过将3-(5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(HCB38)(13mg，0.03mmol)用2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(BBX₁₉)(10.8mg，0.03mmol)处理，制备得到。产物(4.5mg，0.01mmol，18.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.60(s,1H),11.51(d,J＝50.7Hz,1H),10.79(s,1H),9.51(s,1H),8.35-8.06(m,1H),7.61-7.51(m,2H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(s,1H),3.89(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),3.79(d,J＝12.2Hz,2H),3.49(d,J＝60.7Hz,3H),3.21-3.04(m,4H),2.81-2.61(m,5H),2.26-2.15(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.06-1.92(m,1H),1.83(s,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.34(d,J＝11.6Hz,1H),

1.19(t,J＝7.3Hz,1H),1.02(s,6H)。LCMS:C₃₈H₄₆N₈O₃要求:662.4,实测值:m/z＝663.5[M+H]⁺。

实施例78：线束(Harness)醛合成

线束(Harness)1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(Har01)

在20℃、N₂下，向化合物_1A(75.0g，316mmol，1.00当量)和化合物_1a(36.5g，316mmol，1.00当量)的DMSO(600mL)溶液中加入L-羟脯氨酸(8.30g，63.3mmol，0.200当量)、CuI(12.1g，63.3mmol，0.200当量)和K₃PO₄(134g，633mmol，2.00当量)。将混合物在N₂下于80℃搅拌12小时。LCMS显示化合物_1A被消耗并检测到所需质量(RT＝0.510min)。将混合物冷却至20℃，倒入水(1000mL)中。混合物在20℃下搅拌0.5小时。混合物用乙酸乙酯(1500mL*3)萃取。有机层用盐水(3000mL)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1，R_f＝0.35，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化。得到化合物_2A(22.0g，78.9mmol，24.9％收率，97.3％纯度)为黄色固体。LCMS:RT＝0.510min,m/z＝271.0(M+H)⁺；¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(t,J＝2.0Hz,1H),3.73(d,J＝12.8Hz,2H),3.73(d,J＝6.4Hz,2H),2.84-2.77(m,2H),1.87(d,J＝12.8Hz,3H),1.75-1.60(m,1H),1.42-1.33(m,2H)。

在20℃、N₂下，向化合物_2A(21.0g，77.4mmol，1.00当量)和化合物_2a(32.3g，77.4mmol，1.00当量)的二氧六环(263mL)和H₂O(53.0mL)溶液中加入K₂CO₃(32.1g，232mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(6.32g，7.74mmol，0.100当量)。将混合物脱气，然后在N₂下加热至100℃持续12小时。LCMS显示化合物_2A被消耗并检测到所需质量(RT＝0.829min)。反应冷却至20℃，浓缩。将残余物倒入水(500mL)中并用乙酸乙酯(500mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(1000mL)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1-25/1-3/1)纯化。得到产物(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，R_f＝0.20)。得到化合物_3A(30.3g，60.4mmol，收率71.6％，纯度95.8％)为褐色油状物。LCMS:EW34522-9-P1A1，产物:RT＝0.829min,m/z＝482.2(M+H)⁺；¹H NMR:(400MHz,DMSO_d₆)δ8.22-8.06(m,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.29(m,11H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),5.39(d,J＝14.4Hz,4H),4.52(t,J＝5.4Hz,1H),3.66(br d,J＝12.2Hz,2H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),2.69-2.54(m,2H),1.70(br d,J＝11.4Hz,2H),1.57-1.42(m,1H),1.24-1.17(m,2H)。

在N₂下，向化合物_3A(28.0g，55.7mmol，95.8％纯度，1.00当量)和AcOH(10.0g，167mmol，9.56mL，3.00当量)的EtOH(140mL)和THF(140mL)溶液中加入Pd/C(7.00g，55.7mmol，10.0％纯度，1.00当量)和Pd(OH)₂(7.00g，9.97mmol，20.0％纯度，0.179当量)。将悬浮液真空脱气并用H₂吹扫3次。反应混合物在H₂(50.0psi)下于80℃搅拌12小时。LCMS显示化合物_3A(28.0g，55.7mmol，95.8％纯度，1.00当量)被消耗并得到所需质量(RT＝0.672min)。悬浮液通过硅藻土垫过滤并用EtOH(200mL*4)清洗所述垫。使用旋转蒸发仪在减压水浴上蒸发溶液。得到化合物_4A(20.0g，粗品)为灰色固体。LCMS:产物:RT＝0.672min,m/z＝304.0(M+H)⁺；¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.18(br d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.20(br s,1H),3.83(br dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.76(br d,J＝11.0Hz,2H),3.31-3.22(m,2H),2.70(br s,2H),2.53(br d,J＝4.0Hz,1H),2.29(dt,J＝8.8,12.6Hz,1H),2.05-1.95(m,1H),1.74(br d,J＝12.4Hz,3H),1.54(br d,J＝2.8Hz,2H),1.25-1.17(m,2H)。

在20℃下，向化合物_4A(5.00g，14.9mmol，90.5％纯度，1.00当量)的DMSO(25.0mL)和DCM(100mL)溶液中缓慢加入DMP(12.6g，29.8mmol，9.24mL，2.00当量)。将反应在20℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物_4A被消耗并得到所需质量(RT＝0.659min)。将混合物倒入水(200mL)中。混合物用饱和Na₂CO₃水溶液调节直至pH＝10，水层用DCM(500mL*6)萃取。合并的有机层用Na₂S₂O₃溶液(200mL*2)洗，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(20.0mL)在25℃下处理12小时，然后过滤，将滤饼真空浓缩。得到线束01(Har01)(3.39g，10.3mmol，69.6％收率，92.3％纯度)为浅棕色固体。LCMS:产物:RT＝0.857min,m/z＝300.1(M+H)⁺；¹H NMR:(400MHz,DMSO_d₆)δ10.86(s,1H),9.63(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(br s,1H),3.83(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.79-3.60(m,2H),2.87(br t,J＝10.4Hz,1H),2.74-2.60(m,2H),2.54(br s,2H),2.33-2.27(m,1H),2.02-1.90(m,3H),1.66-1.47(m,2H)。

实施例79：线束(Harness)2：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(Har02)

步骤1：3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮

向其中吹扫并保持惰性氮气气氛的5L 4-颈圆底烧瓶中置入2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(408g，1101.97mmol，1.00当量)、二氧六环(4080mL)、水(816mL)、K₃PO₄(701.73g，3305.91mmol，3.00当量)、2-氟吡啶-4-基硼酸(163.04g，1157.06mmol，1.05当量)、Pd(dppf)Cl₂(40.32g，55.09mmol，0.05当量)。将所得溶液在100℃下搅拌3小时。使混合物冷却至室温。滤出固体。将所得混合物浓缩。残余物施加至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(8％)洗脱。得到2,6-双(苄氧基)-2'-氟-3,4'-联吡啶为白色固体(310g，72.8％)。LCMS:C₂₄H₁₉FN₂O₂要求:386,实测值:m/z＝387[M+H]⁺。

步骤2：2,6-双(苄氧基)-2'-氟-3,4'-联吡啶

向10L 4-颈圆底烧瓶中置入2,6-双(苄氧基)-2'-氟-3,4'-联吡啶(340g，879.85mmol，1.00当量)、THF(6800mL)，Pd/C(34g，319.48mmol，0.36当量)。向上述烧瓶中引入H₂(气体)以保持压力约3atm。所得溶液在室温下搅拌过夜。16小时后，加入另外的Pd/C(10g，93.96mmol，0.11当量)，将所得溶液在与之前相同的条件下搅拌30小时。然后滤出固体。将所得混合物浓缩。得到3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮为淡黄色固体(103g，56.0％)。LCMS:C₁₀H₉FN₂O₂要求:208,实测值:m/z＝209[M+H]⁺。

步骤3：3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮

向40mL小瓶中加入3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(1000.00mg，4.80mmol)、哌啶-4-基甲醇(580.88mg，5.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.36mL，2.48g，19.21mmol)和DMSO(7.00mL)。反应混合物在120℃下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩，残余物经RP-FC(415g C18二氧化硅，5-20％MeCN/H₂O+0.1％ TFA)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.73g，定量收率)。LCMS.C₁₆H₂₁N₃O₃要求:303.2,实测值:m/z＝304.5[M+H]⁺。

步骤4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛的合成

向200mL烧瓶中加入3-{2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮三氟乙酸(1710.00mg，4.10mmol)、DCM(50.00mL)和MeCN(10.00mL)。将反应混合物冷却至0℃，并一次性加入1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-1λ5,2-苯碘酰-1-基乙酸酯(1.91g，4.51mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，将反应混合物温热至室温搅拌3小时。向反应混合物中加入3mLTEA，然后将粗混合物吸附到硅胶上，然后通过柱色谱法纯化(120g二氧化硅，10-100％EtOAc/DCM)，得到标题化合物(Har02)为白色固体(233mg，18％)。LCMS C₁₆H₁₉N₃O₃要求:301.1,实测值:m/z＝302.1[M+H]⁺。

实施例80：线束(Harness)3：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(Har03)

步骤1：在氮气惰性气氛下，向5L 4-颈圆底烧瓶中加入2,6-二氯吡啶(150.00g，1013.58mmol，1.00当量)、二甲基甲酰胺(3L)、NaH(272.00g，11334mmol，11.18当量，65％)。随后在0℃搅拌下滴加BnOH(329.50g，3050mmol，3.01当量)。所得溶液在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却。然后通过加入7L水/冰来淬灭反应。通过过滤收集固体，浓缩。得到276g(93.46％)的2,6-双(苄氧基)吡啶为灰色固体。LCMS:(ES,m/z):[M+1]⁺＝292；T＝1.48min。

步骤2：在氮气惰性气氛下，向3L 4-颈圆底瓶中加入2,6-双(苄氧基)吡啶(276.00g，947.314mmol，1.00当量)、CH₃CN(2.76L)、K₂CO₃(445.00g，3196.54mmol，3.37当量)。随后在0℃下滴加Br₂(151.70g，949.26mmol，1.00当量)。所得溶液在室温下搅拌4小时。将所得反应混合物浓缩。残余物加载至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(10％)洗脱。得到253g(72.13％)的2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶为白色固体。LCMS:[M+1]⁺＝370。

步骤3：向其中吹扫并保持惰性氮气气氛的3L 4-颈圆底烧瓶中置入2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(253.00g，683.32mmol，1.00当量)、二氧六环(2.53L)、双(频哪醇合)二硼(261.00g，1027.80mmol，1.50当量)、醋酸钾(134.00g，1365.36mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(25.10g，34.290mmol，0.05当量)。所得溶液在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却。所得混合物浓缩，残余物加载至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(15％)洗脱。得到200g(70.14％)的2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶为白色固体。

步骤4：向其中吹扫并保持惰性氮气气氛的3L 4-颈圆底烧瓶中置入2-氟-5-碘吡啶(200.00g，896.90mmol，1.00当量)、DMSO(2.00L)、哌啶-4-基甲醇(128.90g，1119.15mmol，1.25当量)、DIEA(347.00g，2684.86mmol，3.00当量)。所得溶液在90℃下搅拌3天。将反应混合物冷却。所得混合物用2x2 L EA萃取，合并有机层。所得混合物用3x2 L盐水洗。将所得混合物浓缩。残余物加载至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(35％)洗脱。得到182g(63.78％)的[1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇黄色油状物。LCMS:[M+1]⁺＝319。

步骤5：向其中吹扫并保持氮气惰性气氛的3L 4-颈圆底烧瓶中加入[1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(182.00g，572.04mmol，1.00当量)、四氢呋喃(1.82L)、水(364.00mL)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(298.40g，715.05mmol，1.25当量)、K₂CO₃(157.90g，1134.23mmol，1.98当量)、四(三苯基膦)钯(0)(66.00g，57.114mmol，0.10当量)。所得溶液在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却。所得混合物用2x3 L EA萃取，有机层用3x3 L盐水洗。将合并的有机层浓缩。残余物加载至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(85％)洗脱。得到140g(50.82％)的[1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基]甲醇为绿色固体。LCMS:[M+1]⁺＝482。

步骤6：向2L圆底烧瓶中加入[1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基]甲醇(35.00g，72.67mmol，1.00当量)、四氢呋喃(120mL)、Pd/C(10.00g，10％)。将所得溶液在氢气氛(4atm)下搅拌过夜。然后过滤Pd/C，接着加入另外10g Pd/C(10％)，然后再次搅拌过夜。过滤/添加顺序重复3次。过滤固体。将所得滤液浓缩并用3x100 mL EA洗，得到64g粗产物。8g粗品直接用于下一步骤，剩余的56g粗品经快速色谱法进一步纯化。得到45g的6'-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-1,3-二氢-[3,3'-联吡啶]-2,6-二酮为黄色固体。LCMS:[M+1]⁺＝304。¹H-NMR:(300MHZ,DMSO-d₆,ppm):δ10.79(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.45(t,J＝5.1Hz,1H),4.27(d,J＝12.9Hz,2H),3.72(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.27(t,J＝5.1Hz,2H),2.82-2.59(m,3H),2.58-2.43(m,1H),2.17(qd,J＝12.5,4.4Hz,1H),1.98(dq,J＝8.5,4.7Hz,1H),1.71(d,J＝13.3Hz,2H),1.60(br,1H),1.11(qd,J＝11.9,3.8Hz,2H)。

步骤7：在氮气气氛下，向1L三颈圆底烧瓶中加入3-[6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮(8.00g，26.37mmol，1.00当量)和DCM(400.00mL)。随后在0℃下加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane，12.30g，31.59mmol，1.20当量)。所得溶液在0℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，滤液用盐水(200mL)洗，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩，残余物通过硅胶柱用DCM/EA(3:2)纯化。残余物加载至硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(15％)洗脱。得到5g(62.92％)的1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醛(Har03)为灰色固体。LCMS:(ES,m/z):[M+1]⁺＝302.¹H-NMR:(300MHZ,DMSO-d₆,ppm):δ10.80(s,1H),9.62(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(dd,J＝13.1,4.2Hz,2H),3.73(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.10-2.95(m,2H),2.64(tdd,J＝24.6,11.1,4.8Hz,2H),2.18(qd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.89(dd,J＝13.2,3.6Hz,3H),1.57-1.39(m,2H)。

实施例81：线束(Harness)4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(Har04)

步骤1：在20℃、N₂下，向化合物1-溴-4-碘苯(50.0g，176mmol，1.00当量)的DMSO(250mL)溶液中加入哌啶-4-基甲醇(26.4g，229mmol，1.30当量)、K₃PO₄(75.0g，353mmol，2.00当量)、CuI(6.73g，35.3mmol，0.200当量)和L-脯氨酸(4.64g，35.3mmol，0.200当量)。反应混合物在N₂下于80℃下搅拌12小时。将混合物冷却至20℃并倒入水(1.00L)中。将混合物搅拌0.5小时。混合物用乙酸乙酯(500mL*3)萃取。有机层用NH₃.H₂O的H₂O溶液(100mlNH₃.H₂O/700mL H₂O)(250mL*3)洗。有机层用盐水(1000mL)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1，R_f＝0.30)纯化。得到所需产物(31.0g，87.0mmol，49.2％收率)为黄色固体。LCMS:m/z＝270.0(M+H)⁺。

步骤2：在20℃和N₂下，向(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇(30.0g，84.2mmol，1.00当量)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(35.1g，84.2mmol，1.00当量)的二氧六环(300mL)和H₂O(60.0mL)溶液中加入K₂CO₃(34.9g，252mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(6.88g，8.43mmol，0.100当量)。反应混合物在N₂下于110℃下搅拌12小时。将反应冷却至20℃，过滤。滤液浓缩。粗产物通过在20℃下从MeOH(100mL)重结晶，保持30分钟来纯化。将混合物过滤，滤饼经柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1，R_f＝0.30)纯化。得到所需产物(22.5g，44.8mmol，53.2％收率)为黄色固体。LCMS:m/z＝481.2(M+H)⁺。

步骤3：在N₂下，向(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(20.0g，39.8mmol，1.00当量)和AcOH(7.18g，119mmol，6.84mL，3.00当量)的THF(200mL)和EtOH(200mL)溶液中加入Pd/C(5.00g，39.8mmol，10％纯度，1.00当量)和Pd(OH)₂(4.79g，34.1mmol，8.56e-1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H₂吹扫数次。混合物在H₂(50psi)下于80℃下搅拌12小时。将混合物冷却至20℃，过滤。滤液浓缩。将粗产物与石油醚/乙酸乙酯＝5/1(200mL)在20℃下研磨30分钟。得到所需产物(8.00g，24.2mmol，60.7％收率)为白色固体。LCMS:m/z＝303.2(M+H)⁺。

步骤4：在20℃下，向3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(8.60g，28.4mmol，1.00当量)的DMSO(90.0mL)溶液中缓慢加入戴斯-马丁高碘烷(24.1g，56.8mmol，17.6mL，2.00当量)。将反应在20℃下搅拌12小时。混合物用饱和Na₂CO₃水溶液调节直至pH＝10，水层用乙酸乙酯(350mL×3)萃取。合并的有机层用Na₂S₂O₃溶液(500mL)和盐水(500mL)洗，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物与乙酸乙酯(100mL)在20℃下研磨30分钟。得到标题化合物(7.18g，22.8mmol，48.1％收率)为灰白色固体。LCMS:m/z＝299.1(M-H)⁺。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ11.00-10.57(m,1H),9.80-9.35(m,1H),7.09-6.98(m,2H),6.95-6.83(m,2H),3.79-3.66(m,1H),3.63-3.49(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.70-2.59(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.17-1.89(m,4H),1.65-1.47(m,2H)。

(S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛

粗产物通过制备型SFC纯化(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：65％-65％，4.5；650分钟)，得到PK1(S)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(Har04)(13.64g，45.41mmol，48.7％收率)，为黄色固体和粗品峰2。粗品峰2经制备型SFC纯化(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[IPA-ACN]；B％：65％-65％，4；580分钟)得到PK2(8.13g，27.07mmol，29.04％收率)为灰白色固体。PK1 LCMS:C₁₇H₂₀N₂O₃要求:300.2；实测值:m/z＝299.1[M-H]^-。PK2 LCMS:C₁₇H₂₀N₂O₃要求:300.2；实测值:m/z＝299.1[M-H]^-。

实施例82：线束(Harness)5：1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛

在20℃和N₂下，向化合物_1C(40.0g，141mmol，18.0mL，1.00当量)和化合物_2a(59.0g，141mmol，1.00当量)的二氧六环(400mL)和H₂O(80.0mL)溶液中加入K₂CO₃(58.6g，424mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(11.5g，14.1mmol，0.10当量)。反应混合物在N₂下于110℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物_1C被消耗，并检测到71％所需峰(RT＝1.079min)。将反应冷却至20℃。将残余物倒入水(800mL)中并用乙酸乙酯(800mL*4)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物通过MPLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，R_f＝0.50)。得到化合物_2C(51.0g，114mmol，71.8％收率)为浅黄色油状物。LCMS:产物:RT＝1.079mins,m/z＝448.0(M+H)⁺。

在20℃和N₂下，向化合物_1a(21.1g，183mmol，2.00当量)和化合物_2C(41.0g，91.8mmol，1.0当量)的DMSO(410mL)溶液中加入CuI(12.2g，64.3mmol，0.70当量)、L-羟脯氨酸(6.02g，45.9mmol，0.50当量)和K₃PO₄(39.0g，183mmol，2.00当量)。混合物在N₂下于120℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物_2C被消耗，并检测到100％所需质量(RT＝0.934min)。将混合物倒入H₂O(1000mL)中。向混合物中加入乙酸乙酯(500mL)。过滤混合物，得到滤液。混合物用乙酸乙酯(500mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物通过MPLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，R_f＝0.50)。得到化合物_3C(35.0g，71.0mmol，62.3％收率，97.5％纯度)为浅黄色油状物。LCMS:产物:RT＝0.803min,m/z＝481.2(M+H)⁺；¹H NMR:(400MHz,DMSO_d₆)δ7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.55(m,10H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.01-7.12(m,1H),6.77-6.95(m,2H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(d,J＝10.6Hz,4H),4.48(t,J＝5.2Hz,1H),3.59(br d,J＝12.2Hz,2H),3.27(t,J＝5.8Hz,2H),2.55(br d,J＝2.0Hz,2H),1.70(br d,J＝10.8Hz,2H),1.40-1.56(m,1H),1.09-1.32(m,2H)。

在N₂、25℃下，向化合物_3C(25.0g，50.7mmol，97.5％纯度，1.00当量)和AcOH(9.14g，152mmol，8.70mL，3.00当量)的THF(250mL)和EtOH(250mL)溶液中加入Pd/C(6.25g，纯度10.0％)和Pd(OH)₂(6.25g，纯度20.0％)。将悬浮液在真空下脱气并用H₂吹扫数次。混合物在H₂(50psi)下于80℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物_3C被消耗，并检测到82.3％所需质量(RT＝0.740min)。将混合物冷却至20℃，过滤。滤液浓缩。粗产物通过MPLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，R_f＝0.50)。得到化合物_4C(4.80g，15.8mmol，收率31.30％，纯度100％)为淡黄色固体。LCMS:产物:RT＝0.731min,m/z＝303.1(M+H)⁺；¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.14(br s,1H),7.20-7.27(m,1H),6.89(br d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),3.66-3.83(m,3H),3.56(d,J＝6.4Hz,2H),2.54-2.86(m,4H),2.16-2.38(m,2H),1.86(br d,J＝12.2Hz,2H),1.58-1.78(m,1H),1.32-1.50(m,2H)。

在20℃下，向化合物_4C(4.80g，15.8mmol，1.00当量)的DMSO(48.0mL)溶液中缓慢加入DMP(1.35g，3.17mmol，983μL，0.20当量)。反应在20℃下搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)显示化合物_4C(R_f＝0.40)被消耗并检测到新斑点(R_f＝0.50)。将混合物倒入饱和Na₂CO₃水溶液(200mL)中。混合物用Na₂CO₃水溶液调节至pH～10。混合物用DCM(200mL*3)萃取。合并的有机层用Na₂S₂O₃溶液(100mL)和盐水(100mL)洗，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗产物与乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯/己烷＝1/1，25V)在25℃下研磨30分钟。得到Har05(4.84g，15.8mmol，70.9％收率，98.5％纯度)为棕色固体。LCMS:EW34610-17-P1C1,产物:RT＝0.748min,m/z＝301.1(M+H)⁺；¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ9.72(s,1H),8.08(br s,1H),7.27(s,1H),6.89(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),3.75(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.62(dt,J＝12.2,4.0Hz,2H),2.83-2.95(m,2H),2.59-2.80(m,2H),2.37-2.51(m,1H),2.18-2.34(m,2H),1.95-2.12(m,2H),1.72-1.86(m,2H)。

钩子(Hook)合成

实施例83：针对CDK 4/6的钩子(Hook)

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(H01)

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(H01)购自Combi-blocks(目录号：QJ-2085，批号B52069)。

7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(H02)

7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(H02)购自Combi-blocks(目录号：HD-1354，批号B52670)。

实施例84：针对SHP2的钩子(Hook)

(1-(6-氨基-5-((3-氨基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(H03)

化合物H03根据下述文献合成得到：J.Med.Chem.2020,63,7510-7528，其全部内容通过引用并入本发明。

6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(3,4-二氯苯基)吡嗪-2-胺(H04)

化合物H04购自2Hbiochem。

实施例85：针对FGFR1/3融合体的钩子(Hook)(H05)

去乙基英菲格拉替尼(Des-ethyl infigratinib)：

3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1-(6-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲

步骤1：4-(4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(2.59g，18.0mmol，1.00当量)的n-BuOH(100mL)溶液中加入4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00g，18.0mmol，1.00当量)和AcOH(54.1mg，901μmol，51.6μL，0.05当量)。然后将反应混合物在N₂下于120℃下搅拌16小时。将反应混合物直接浓缩，得到残余物。在搅拌下向残余物中加入冷水(500mL)，并在搅拌下通过加入饱和NaHCO₃水溶液将混合物的pH调节至8～9。然后混合物用乙酸乙酯(220mL*5)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗，经Na₂SO₄(约50.0g)干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝95.0％：5.00％)，得到4-(4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.50g，11.1mmol，61.3％收率)。LCSM C₂₀H₂₈N₆O₂要求:384,实测值:m/z＝385[M+H]⁺。

步骤2：4-(4-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.00g，10.4mmol，1.00当量)的无水吡啶(20.0mL)混合物在N₂下升温至50℃。在N₂下，向混合物中加入2,4-二氯-3-异氰酸基-1,5-二甲氧基苯(3.87g，15.6mmol，1.50当量)的溶液。反应混合物在N₂下于50℃下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。残余物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷：甲醇＝95：5洗脱，得到4-(4-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，3.95mmol，收率38.0％)。LCSM C₂₉H₃₅Cl₂N₇O₅要求:631,实测值:m/z＝632[M+H]⁺。

步骤3：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1-(6-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲

在0℃、N₂下，向4-(4-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，3.95mmol，1.00当量)的DCM(33.0mL)溶液中加入TFA(16.9g，149mmol，11.0mL，37.6当量)。反应混合物在N₂下于20℃下搅拌4小时。将反应物浓缩，得到残余物。在0℃和搅拌下通过加入10.0％饱和Na₂CO₃水溶液将残余物的pH调节至pH＝10～11。在搅拌下向混合物中加入乙酸乙酯(10.0mL)，25℃下超声15分钟，混合物过滤，滤饼用水(10.0mL*2)洗。将滤饼在搅拌下溶于二氯甲烷：甲醇＝3/1(1.00L)。过滤所得混合物。滤液用H₂O(100mL)洗。滤液浓缩，得到粗产物。粗品在搅拌下与甲醇(10.0mL)一起研磨，过滤，滤饼用正己烷(30.0mL*2)洗，滤饼减压干燥，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1-(6-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲(H05)(1.10g，2.02mmol，收率51.1％)。¹H NMR:(400MHz DMSO-d₆)δ9.43(s,1H),8.38(s,1H),7.42-7.40(m,2H),6.93(s,1H),6.92-6.90(m,2H),6.41(s,1H),3.94(s,6H),3.30(s,3H),3.05-3.03(m,4H),2.90-2.88(m,4H)。LCSM C₂₄H₂₇Cl₂N₇O₃要求:531,实测值:m/z＝532[M+H]⁺。

实施例86：针对MDM2的钩子(Hook)(H06)

化合物H06(avtemadlin；AMG-232)购自MedChemExpress。

实施例87：针对Mpro的钩子(Hook)(H08)

(4R)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-羧酸&(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-羧酸的合成

步骤1：外消旋-(R)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲酸的合成(2)：

在室温下，向2-羟基喹啉-4-羧酸(50g，264.31mmol，1当量)的AcOH(400mL)的搅拌溶液中分批加入Zn(34.7g，528.625mmol，2当量)。所得混合物在氮气氛下于60℃下搅拌过夜。将所得混合物过滤。收集滤液，真空浓缩。通过过滤收集经沉淀的固体并用水(3x100mL)洗。得到外消旋-(R)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲酸(40g，79.15％)为黄色固体。MS(ESI)计算值(C₁₀H₉NO₃)[M+1]⁺,192.1；实测值,192.1。

步骤2：(4R)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-甲酸&(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-甲酸的合成：

外消旋产物(40g)通过制备型手性SFC进行分离，条件如下：色谱柱：CHIRALPAKIG，5*25cm，5um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：200200mL/min；梯度：等度50％ B；柱温(℃)：35；背压(bar)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.95；RT2(min)：4.13；样品溶剂：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；进样量：19.99mL；运行次数：60。得到12.5g(62.5％)的(4R)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-甲酸(PH-NUR-P01-021)为黄色固体。MS(ESI)计算值(C₁₀H₉NO₃)[M+1]⁺,192.1；实测值,191.9。¹H NMR(400MHz,CH₃OH-d₄)δ7.39-7.33(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.90-6.83(m,1H),3.82-3.75(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.75-2.64(m,1H)，以及13.7g(68.5％)的(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-甲酸为黄色固体。MS(ESI)计算值(C₁₀H₉NO₃)[M+1]⁺,192.1；实测值,191.9。¹H NMR(400MHz,CH₃OH-d₄)δ7.39-7.32(m,1H),7.24-7.13(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.90-6.83(m,1H),3.83-3.75(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.75-2.64(m,1H)。

4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]-1-[(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-羰基]哌啶-4-甲酸的合成(H08)

步骤1：4-(2-溴苯氧基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸的合成(2)

在0℃下，向2-溴苯酚(100g，0.578mol，1当量)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(345g，1.734mol，3当量)的THF(800mL)混合物中加入NaOH(116g，2.89mol，5当量)。所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。向上述混合物中加入CHCl₃(344g，2.89mol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集经沉淀的固体并用DCM(3x 200mL)洗。然后将固体溶于水，用MTBE(3x 200mL)洗。将合并的水层用HCl(2N)酸化至pH 3～4，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到4-(2-溴苯氧基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(170g，粗品)为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C₁₇H₂₂BrNO₅)[M+1]⁺,399.1；实测值,400.2。

步骤2：1-叔丁基4-甲基4-(2-溴苯氧基)哌啶-1,4-二甲酸酯的合成(3)：

在0℃下，向4-(2-溴苯氧基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(15g，37.475mmol)的DCM(200mL)和MeOH(20mL)混合物中加入TMSCHN₂(93.69mL，187.375mmol，2M己烷溶液)。所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法[PE和EA]纯化，得到9g(52％)标题化合物为白色固体。LCMS:(C₁₈H₂₄BrNO₅)所需质量＝413.0；观察到的质量＝414.0[M+H]⁺。

步骤3：1-叔丁基4-甲基4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]哌啶-1,4-二甲酸酯的合成(4)：

向1-叔丁基4-甲基4-(2-溴苯氧基)哌啶-1,4-二甲酸酯(5000mg，12.069mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(15323mg，60.345mmol，5当量)的1,4-二氧六环(50mL)混合物中加入KOAc(2368mg，24.138mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1966mg，2.414mmol，0.2当量)。所得混合物在氮气氛下于80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(6/1)洗脱，得到1-叔丁基4-甲基4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]哌啶-1,4-二甲酸酯(2.2g，31.61％)为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C₂₄H₃₆BNO₇)[M+1]⁺,462.3；实测值,462.2。

步骤4：1-叔丁基4-甲基4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1,4-二甲酸酯的合成(5)：

向1-叔丁基4-甲基4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]哌啶-1,4-二甲酸酯(2.2g，4.769mmol，1当量)的1,4-二氧六环(30mL)混合物中加入2-溴-7-氯-1,3-苯并噻唑(0.95g，3.815mmol，0.8当量)、K₂CO₃(1.98g，14.307mmol，3当量)的H₂O(2mL)溶液、和Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(0.78g，0.954mmol，0.2当量)。所得混合物在氮气氛下于80℃下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，得到1-叔丁基4-甲基4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1,4-二甲酸酯(930mg，38.77％)为白色固体。MS(ESI)计算值(C₂₅H₂₇ClN₂O₅S)[M+1]⁺,503.1；实测值,503.1。

步骤5：4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-4-甲酸甲酯的合成(6)：

将1-叔丁基4-甲基4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1,4-二甲酸酯(930mg，1.849mmol，1当量)的HCl(气体)/1,4-二氧六环(20mL，4N)混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。得到4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-4-甲酸甲酯(850mg，粗品)为白色固体。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C₂₀H₁₉ClN₂O₃S)[M+1]⁺,403.1；实测值,403.1。

步骤6：4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]-1-[(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯的合成(7)：

在0℃下，向4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-4-甲酸甲酯(2300mg，5.709mmol，1当量)和(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-甲酸(1091mg，5.709mmol，1当量)的ACN(30mL)混合物中滴加NMI(1406mg，17.127mmol，3当量)和TCFH(1601mg，5.709mmol，1当量)。所得混合物在氮气氛下于0℃下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)洗脱，得到4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]-1-[(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(1500mg，45.61％)为白色固体。MS(ESI)计算值(C₃₀H₂₆ClN₃O₅S)[M+1]⁺,576.1；实测值,576.1。

步骤7：4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]-1-[(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-羰基]哌啶-4-甲酸的合成(H08)：

向4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]-1-[(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(1500mg，2.604mmol，1当量)的甲苯(45mL)混合物中加入(CH₃)₃SnOH(4708mg，26.040mmol，10当量)。所得混合物在80℃下搅拌2天。将所得混合物减压浓缩。残余物经反向快速色谱法纯化，用CH₃CN/H₂O(1/1)洗脱，得到4-[2-(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]-1-[(4S)-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-4-羰基]哌啶-4-甲酸(750mg，51.25％)为白色固体。MS(ESI)计算值(C₂₉H₂₄ClN₃O₅S)[M+1]⁺,562.1；实测值,562.2。¹H NMR(400MHz,CH₃OH-d₄)δ8.44-8.36(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,2H),7.30-7.00(m,4H),6.98-6.76(m,2H),4.59-4.53(m,1H),4.27-4.06(m,2H),4.01-3.78(m,1H),3.64-3.46(m,1H),2.88-2.63(m,2H),2.60-2.30(m,4H)。

实施例88：针对MEK的钩子(Hook)

H10的合成：1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(H10)

1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮根据WO2021142345A1，由曲美替尼(trametinib，购自Combi-Blocks，产品号：HB-6465，批号：B52129)分三步合成。

5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的合成

将比美替尼(Binimetinib，3.92g，8.88mmol)的1M氯化氢水溶液(47.2mL，1.72g，47.19mmol)加热至85℃，保持48小时。将反应冷却至室温并用1M NaOH水溶液中和至pH 6。通过过滤收集所得沉淀，冻干，得到5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(2.36g，69.51％)为白色固体。LCMS:C₁₅H₁₀BrF₂N₃O₂要求:381.0,实测值:m/z＝382.2[M+H]⁺。

2-((5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)氧基)乙酸叔丁酯的合成

将5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(1600.0mg，4.1867mmol)、2-(氨基氧基)乙酸叔丁酯(1200.0mg，8.1536mmol)、({[3-(二甲基氨基)丙基]亚氨基}亚甲基)(乙基)胺盐酸盐(882.3mg，4.603mmol)和羟基苯并三唑水合物(349.5mg，2.282mmol)溶于DMF(10.0mL)。加入三乙胺(3.00mL，2.18g，21.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应浓缩并用乙酸乙酯和盐水稀释。水相用乙酸乙酯(3x)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物于40g硅胶柱上经快速色谱法纯化，通过用0至20％ MeOH/EtOAc梯度洗脱来洗脱，得到2-((5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)氧基)乙酸叔丁酯(326mg，15.23％)为黄色固体。LCMS:

C₂₁H₂₁BrF₂N₄O₄要求:512.1,实测值:m/z＝513.3[M+H]⁺。

H11的合成：2-((5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)氧基)乙酸

向2-((5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)氧基)乙酸叔丁酯(835.0mg，1.633mmol)的二氯甲烷(28.0mL，37.0g，435mmol)搅拌溶液中加入三氟乙酸(7.00mL，10.4g，90.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后从二氯甲烷(2x)和乙醚(2x)中浓缩。将所得固体溶于1：1MeCN：H₂O，冻干过夜，得到2-((5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)氧基)乙酸(H11)(815mg，1.25mmol，76.3％，TFA盐)为黄色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.83(s,1H),8.46(s,1H),7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.43(dd,J＝11.1,2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.39(td,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.41(s,2H),3.90(s,3H)。¹⁹F NMR(471MHz,DMSO-d₆)δ-75.37,-130.17,-133.57。LCMS:C₁₇H₁₃BrF₂N₄O₄要求:454.0,实测值:m/z＝455.2[M+H]⁺。

(2-((5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

将5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(764.3mg，2.000mmol)、N-[2-(氨基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(396.4mg，2.249mmol)、({[3-(二甲基氨基)丙基]亚氨基}亚甲基)(乙基)胺盐酸盐(421.5mg，2.199mmol)和羟基苯并三唑水合物(167.0mg，1.090mmol)溶于DMF(5.00mL)。加入三乙胺(0.84mL，0.61g，6.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩并用乙酸乙酯和盐水稀释。水相用乙酸乙酯(3x)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物于24g硅胶柱上经快速色谱法纯化，通过用0至20％ MeOH/EtOAc梯度洗脱来洗脱，得到(2-((5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，55.52％)为黄色固体。LCMS:C₂₂H₂₄BrF₂N₅O₄要求:541.1,实测值:m/z＝542.4[M+H]⁺。

H12的合成：N-(2-氨基乙氧基)-5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(H12)

向(2-((5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1008.0mg，1.8654mmol)的二氯甲烷(35.3mL，46.6g，548mmol)搅拌溶液中加入三氟乙酸(8.82mL，13.0g，114mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后从二氯甲烷(2x)和乙醚(2x)中浓缩。将所得固体溶于1：1MeCN：H₂O，冻干过夜，得到N-(2-氨基乙氧基)-6-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺(990.5mg，1.79mmol，91.4％，TFA盐)为黄色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.92(s,1H),8.42(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.43(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),6.38(t,J＝8.7Hz,1H),4.01(t,J＝4.9Hz,2H),3.91(s,3H),3.03(d,J＝7.8Hz,2H)。¹⁹F NMR(471MHz,DMSO-d₆)δ-74.23,-130.30,-133.57。LCMS:C₁₇H₁₆BrF₂N₅O₂要求:441.0,实测值:m/z＝442.2[M+H]⁺。

实施例89：针对BCR/ABL的钩子(Hook)

方法：将4-(6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚(1.26g，3.63mmol，Enamine目录号EN300-28221232)、N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(2439mg，10.88mmol)和碳酸铯(3546mg，10.88mmol)装入20mL微波小瓶中，然后加入1,4-二氧六环(10mL)。将小瓶密封并在微波反应器中加热至125℃，保持1.5小时。将混合物过滤，然后浓缩。将粗品重新溶于DCM(7mL)。加入三氟乙酸(6.94mL，90.7mmol)，混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物浓缩。粗品于100g C18Aq isco色谱柱上纯化(梯度0-100％ ACN-0.1％ TFA：水-0.1％ TFA)。将所需级分浓缩，然后冻干，得到TFA盐形式的6-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-胺(H14)(1.353g，53.54％)。M+H⁺m/z预期值＝391.14,实测值＝391.34。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.22(s,1H),8.76(d,J＝1.0Hz,1H),8.12-7.97(m,5H),7.87-7.77(m,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝1.1Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),4.26(t,J＝5.0Hz,2H),3.28(q,J＝5.4Hz,2H)。

实施例90：针对MALT的钩子(Hook)

(S)-1-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(H15)购自PharmaBlock。

1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲的合成：

向化合物_7(22.0g，114mmol，1.00当量)和K₂CO₃(31.5g，228mmol，2.00当量)的THF(220mL)混合物中加入化合物_4a(9.45g，136mmol，7.94mL，1.20当量)，将反应混合物在25℃下搅拌30小时。LCMS显示化合物_7被消耗并得到所需质量(RT＝0.644min)。将反应混合物倒入H₂O(300mL)中，然后用乙酸乙酯(300mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物用乙酸乙酯(50.0mL)在25℃下处理1小时，然后过滤，将滤饼真空浓缩。得到化合物_8(21.7g，95.7mmol，83.9％收率，99.5％纯度)为白色固体。LCMS:M+H+m/z预期值＝225,实测值＝226。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ9.32(s,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,2H)。

向化合物_8(19.7g，86.8mmol，99.5％纯度，1.00当量)的HCl(100mL)和EtOH(400mL)溶液中加入SnCl₂·2H₂O(98.0g，434mmol，5.00当量)，然后将反应混合物在25℃下保持12小时。LCMS显示化合物_8被消耗并得到所需质量(RT＝0.310min)。将反应混合物真空浓缩。用3N NaOH溶液将残余物调节至pH＝10，然后用乙酸乙酯(500mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(500mL*2)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。得到化合物_9(17.5g，88.8mmol，92.9％收率，99.3％纯度)为黄色固体。LCMS:M+H+m/z预期值＝195,实测值＝196。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.85(s,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,2H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),4.28(s,2H)。

将DPPA(6.81g，24.7mmol，5.36mL，1.20当量)和TEA(7.83g，77.3mmol，10.7mL，3.75当量)加至Int A(中间体A，7.50g，20.6mmol，97.6％纯度，1.00当量)的二氧六环(75.0mL)溶液中。将所得黄色溶液在25℃下搅拌30分钟。加入化合物_9(4.06g，20.6mmol，99.3％纯度，1.00当量)，将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。LCMS显示化合物_9仍然存在(RT＝0.395min)，并得到所需质量(RT＝0.943min)。将含EW34522-31的反应混合物倒入H₂O(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经制备型HPLC(碱性条件)纯化，然后通过冻干浓缩。得到化合物_10(6.50g，11.4mmol，49.1％收率，96.5％纯度)为黄色固体。LCMS:M+H+m/z预期值＝546,实测值＝547。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.91(s,1H),8.80(s,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.29(s,1H),7.93(s,2H),6.66(s,1H),5.62-5.65(m,1H),3.24(s,3H),1.87(d,J＝7.2Hz,1H),1.40(s,9H)。

向化合物_10(6.50g，11.2mmol，94.9％纯度，1.00当量)的EtOAc(60.0mL)溶液中加入HCl/二氧六环(4.00M，100mL，35.5当量)，然后将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物_10被消耗，并得到所需质量(RT＝0.667min)。将反应混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(10.0mL)在25℃下处理1小时，然后过滤，将滤饼真空浓缩。得到H16(3.50g，7.78mmol，69.0％收率，99.4％纯度)为白色固体。LCMS:M+H+m/z预期值＝446,实测值＝447。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.67(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,2H),6.91(s,1H),5.05-5.10(m,1H),2.80(s,3H),1.95(d,J＝6.8Hz,3H)。

烧瓶A：在0℃下，将t-BuOK(1.00M，217mL，1.20当量)滴加至化合物_11(34.8g，217mmol，33.4mL，1.20当量)和MgCl₂(20.7g，217mmol，8.92mL，1.20当量)的THF(400mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌3小时。烧瓶B：将CDI(35.2g，217mmol，1.20当量)加至化合物_12(36.8g，181mmol，1.00当量)的THF(400mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌3小时。将烧瓶B中内容物通过附加漏斗加至烧瓶A中，将所得浑浊白色混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物_11被消耗，并得到所需质量(RT＝0.951min)。将反应混合物倒入H₂O(500mL)中，然后用乙酸乙酯(500mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(500mL*2)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1-25/1-10/1)纯化。得到产物(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，R_f＝0.47)。得到化合物_13(25.0g，69.8mmol，38.5％收率，纯度84.2％)为黄色油状物。LCMS:M-100-56+H+m/z预期值＝145,实测值＝146。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ4.56-4.59(m,0.5H),4.08-4.13(m,0.5H),3.42-3.50(m,1H),3.31(d,J＝16.0Hz,1H),2.80(d,J＝48.4Hz,2H),1.44(s,18H),1.28(s,3H)。

将化合物_13(17.5g，48.9mmol，84.2％纯度，1.00当量)的DMF-DMA(15.0g，126mmol，16.7mL，2.58当量)溶液在120℃下加热1小时，然后冷却至80℃，将化合物_14(5.75g，48.9mmol，1.00当量)的EtOH(60.0mL)溶液加至反应混合物中。所得混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物_13被消耗，并得到所需质量(RT＝1.022min)。将反应混合物倒入H₂O(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1～50/1～20/1)纯化。得到产物(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，R_f ＝0.65)。得到化合物_15(14.0g，33.0mmol，收率67.6％，纯度97.1％)为白色固体。LCMS:M-56+H+m/z预期值＝354,实测值＝355。¹H NMR:(400MHz,DMSO_d₆)δ8.72(s,1H),7.02(s,1H),5.77(d,J＝5.6Hz,1H),2.94(s,3H),1.67(d,J＝7.6Hz,3H),1.54(s,9H),1.33(s,3H),0.83(s,6H)。

将化合物_15(14.0g，33.0mmol，97.1％纯度，1.00当量)的TFA(84.4g，740mmol，54.8mL，22.4当量)溶液在40℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物_15被消耗，并得到所需质量(RT＝0.255min)。将反应混合物真空浓缩，得到化合物_16(8.43g，31.8mmol，96.3％收率，96.3％纯度)为黄色固体。LCMS:M+H+m/z预期值＝254,实测值＝255。

在25℃下，向化合物_16(8.43g，31.8mmol，纯度96.3％，1.00当量)和Na₂CO₃(2.00M，31.8mL，2.00当量)的THF(80.0mL)溶液中加入(Boc)₂O(8.35g，38.2mmol，8.79mL，1.20当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物_16被消耗，并得到所需质量(RT＝0.848min)。将反应混合物倒入H₂O(10.0mL)中，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取。水相用1N柠檬酸水溶液调节至pH＝4～5，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10.0mL*2)洗，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。得到Int A(7.50g，20.6mmol，64.7％收率，97.6％纯度)为黄色固体。LCMS:M-56+H+m/z预期值＝298,实测值＝299。¹H NMR:(400MHz,DMSO_d₆)δ8.80(s,1H),7.02(s,1H),6.00(d,J＝6.4Hz,1H),2.99(s,3H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H),1.26(s,3H),0.88(s,6H)。

实施例91：针对泛激酶结合剂的钩子(Hook for Pan Kinase Binder)

N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(H17)

H17购自供应商：MedChemExpress。

实施例92：针对IRAK 1的钩子(Hook)

N-(1-((1s,4s)-4-(羟甲基)环己基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(H18)根据WO2019099926由(4-氟-3-硝基-苯基)甲醇合成得到，此文献通过引用其整体并入。

实施例93：针对泛激酶结合剂的钩子(Hook for Pan Kinase Binder)

2-((5-氯-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(H19)

H19购自Aumm Pharmtech。

实施例94：针对泛激酶结合剂的钩子(Hook for Pan Kinase Binder)

N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(H20)

H20根据文献WO2012100459 A1合成得到，此文献通过引用其整体并入。

实施例95：化合物平行合成的一般方法学。

化合物349-485均按照下述方法制备得到。

目标分子通过标签链(TagID)进行识别。TagID由各个组件标识符(代码)组成，这些标识符在合成过程中按添加顺序连接在一起。

目标化合物使用收敛方法平行合成得到：

R1+R2→R1-R2

R3+R4→R3-R4

R1-R2+R3-R4→R1-R2-R3-R4

R1+R5→R1-R5

R1+R3-R4→R1-R3-R4

R1-2对和R3-R4对要么在大容器中合成，然后转移至2mL FluidX管中，要么直接在2mL FluidX管中合成。各R1分别是编码为Har1、Har2、Har3、Har4或Har5的线束。各R2分别是编码为0147、0172或0226的boc二胺。各甲酸叔丁酯(0212)R3分别是：编码为0117或0147的boc二胺；编码为0225的boc氨基酸；编码为0212的氨基酸叔丁酯；或编码为0173的二羧酸单叔丁酯。各R4分别是编码为H01至H21的钩子(hook)。各R5分别是编码为H01-H05、H09-H10或H12-H20的含胺钩子。反应均在2mL FluidX管中进行。

反应的一般还原胺化程序：

R1+R2→R1-R2

R1+R5→R1-R5

R1+R3-R4→R1-R3-R4

R1-R2对、R1-R5对、R1-R3-R4对：

向醛(10μmol)的100μL 1/1 v/v二氯乙烷/二甲基甲酰胺混合物溶液中，依次加入100μL胺(11μmol，1.1当量)的二甲基甲酰胺溶液、和二异丙胺(6μL，40μmol，4当量)。

将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后转移至装载有聚合物负载的氰基硼氢化物(20mg，40μmol，4当量)的新容器中。将反应混合物在室温下再搅拌8小时，然后将溶液转移至96孔过滤板中，滤出固体。残余物用100μL DMF冲洗两次。将合并的级分减压干燥，得到棕色油状残余物。粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。如果化合物上残留有Boc或叔丁酯，则采用以下两种方法进行脱保护：

一般Boc或叔丁酯酸脱保护方案：

将来自先前步骤的R1-R2粗混合物用400μL 1/1 v/v三氟乙酸/二氯甲烷混合物在室温下处理2小时。减压干燥后，脱保护的胺三氟乙酸盐无需进一步纯化即可用于下一步骤。

一般酰胺偶联反应的反应：

R3+R4→R3-R4

R1-R2+R3-R4→R1-R2-R3-R4

R3-R4对和R1-R2-R3-R4对。

向羧酸(10μmol)的100μL二甲基甲酰胺溶液中相继加入40μL 1M二异丙胺的DMF(4当量)溶液和110μL 100mM 1-双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、氮杂苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)溶液(1.1当量)，将所得溶液在室温下搅拌20分钟，然后将100μL(10μmol，1当量)胺溶液加至反应混合物中。所得反应混合物在室温下再搅拌8小时，然后减压除去溶剂，得到棕色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

如果化合物上残留有Boc或叔丁酯，可采用以下两种方法进行脱保护：

一般Boc或叔丁酯酸脱保护方案：

分析所有最终产物的所需质量并经由HPLC进行纯化。

实施例96：化合物352

(S)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((1-(5-(2，6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺。

向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(3.01mg，10μmol)的100μL 1/1v/v二氯乙烷/二甲基甲酰胺混合物溶液中，依次加入100μL N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(4.9mg，11μmol，1.1当量)的二甲基甲酰胺溶液和二异丙胺(6μL，40μmol，4当量)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后转移至装载有聚合物负载的氰基硼氢化物(20mg，40μmol,4当量)的新容器中。反应混合物在室温下再搅拌8小时，然后将溶液转移至96孔过滤板中，滤出固体。残余物用100μL DMF冲洗两次。将合并的级分减压干燥，得到棕色油状残余物。将粗混合物溶于400μL二甲基甲酰胺中，并通过制备型液相色谱法纯化，得到1mg(1.37μmol)，收率＝15％。

实施例97：化合物354

2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺

向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(3.01mg，10μmol)的100μL 1/1v/v二氯乙烷/二甲基甲酰胺混合物溶液中，依次加入100μL 2-((2-((4-(4l2-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(4.8mg，11μmol，1.1当量)的二甲基甲酰胺溶液和二异丙胺(6μL，40μmol，4当量)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后转移至装载有聚合物负载的氰基硼氢化物(20mg，40μmol，4当量)的新容器中。反应混合物在室温下再搅拌8小时，然后将溶液转移至96孔过滤板中，滤出固体。残余物用100μL DMF冲洗两次。将合并的级分减压干燥，得到棕色油状残余物。将粗混合物溶于400μL二甲基甲酰胺中，并通过制备型液相色谱法(方法A)纯化，得到标题化合物1mg(1.37μmol)，收率＝14％。

实施例98：化合物351

N-(1-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺

向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(3.01mg，10μmol)的100μL 1/1v/v二氯乙烷/二甲基甲酰胺混合物溶液中，依次加入100μL 6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(3.9mg，11μmol，1.1当量)的二甲基甲酰胺溶液和二异丙胺(6μL，40μmol，4当量)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后转移至装载有聚合物负载的氰基硼氢化物(20mg，40μmol，4当量)的新容器中。将反应混合物在室温下再搅拌8小时，然后将溶液转移至96孔过滤板中，滤出固体。残余物用100μL DMF冲洗两次。将合并的级分减压干燥，得到棕色油状残余物。将粗混合物溶于400μL二甲基甲酰胺中，并通过制备型液相色谱法(方法A)纯化，得到标题化合物1mg(1.37μmol)，收率＝14％。

实施例99：化合物469

1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸

向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(3.01mg，10μmol)的100μL 1/1v/v二氯乙烷/二甲基甲酰胺混合物溶液中，依次加入100μL哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.9mg，10μmol，1当量)的二甲基甲酰胺溶液和二异丙胺(6μL，40μmol，4当量)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后转移至装载有聚合物负载的氰基硼氢化物(20mg，40μmol，4当量)的新容器中。将反应混合物在室温下再搅拌8小时，然后将溶液转移至96孔过滤板中，滤出固体。残余物用100μL DMF冲洗两次。将合并的级分减压干燥，得到棕色油状残余物。将粗混合物用400μL 1/1v/v三氟乙酸/二氯甲烷混合物在室温下处理2小时。减压干燥后，脱保护的羧酸无需进一步纯化即可用于下一步骤。

7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基))哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

在室温下，向1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸(4.1mg，10μmol)的200μL DMF溶液中依次加入DIEA(40μmol，4当量)和HATU(100μL 100mM DMF储备溶液，1当量)，将反应混合物搅拌15分钟，然后一次性加入7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(4.3mg的100μL DMF溶液，10μmol，1当量)。将反应混合物再搅拌8小时，粗化合物经制备型液相色谱法纯化，得到标题化合物(0.6mg)。

实施例100：R1-R2对的合成：R1＝Har1；R2＝0147。

3-(5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(3.01mg，10μmol)的100μL 1/1v/v二氯乙烷/二甲基甲酰胺混合物溶液中，依次加入100μL哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9mg，10μmol，1当量)的二甲基甲酰胺溶液和二异丙胺(6μL，40μmol，4当量)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后转移至装载有聚合物负载的氰基硼氢化物(20mg，40μmol，4当量)的新容器中。将反应混合物在室温下再搅拌8小时，然后将溶液转移至96孔过滤板中，滤出固体。残余物用100μL DMF冲洗两次。将合并的级分减压干燥，得到棕色油状残余物。将粗混合物用400μL 1/1v/v二氯甲烷/三氟乙酸混合物处理2小时，然后减压干燥。将棕色油状物重新溶于400μL 1/1v/v二甲基甲酰胺/甲苯混合物，然后减压干燥。所得粗品(6mg，100％)无需进一步制备即可使用。

实施例101：R3-R4对的合成：R3＝0147；R4＝H06(AMG-232)

在室温下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(5.7mg，10μmol)的100μL DMF溶液中依次加入DIEA(40μmol，4当量)和HATU(100μL 100mM DMF储备溶液，1当量)，将反应混合物搅拌15分钟，然后一次性加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶液(1.9mg的100μL DMF溶液，10μmol，1当量)。将反应混合物再搅拌8小时，然后减压干燥。所得油状物用400μL DMC/TFA 1/1处理2小时，将所得混合物减压干燥。

实施例102：质谱数据

化合物351-485提供以下计算及观察到的质量：

生物学实施例1-口服给药后体内降解ITK降解HIBIT试验

本发明提供的化合物用ITK HiBit细胞系进行体外测定。化合物稀释系列(在96孔板(Falcon，目录号353077)中以2000倍最终所需浓度制备DMSO中的11点、5倍稀释液，第2-12列，并在第A/B、C/D、E/F、G、H行中重复)。第1列，A-H行均是对照DMSO。2000倍溶液的浓度范围为2mM至1.024nM(最终测定浓度范围为1μM至0.512pM)。将2000倍溶液以10μL体积加至细胞中，最终DMSO浓度为0.5％，最终测定化合物浓度为1x。对于细胞，将C端HiBiT标记的Molt4细胞(ATCC CRL-1552，单克隆细胞系克隆1C10)以1x10⁶个细胞/mL、100μL/孔(100x10⁴个细胞/孔)铺板于完全RPMI(10％ FBS、1％L-谷氨酰胺)。将细胞与化合物32和化合物30一起在32℃/6％CO₂下孵育4小时。

孵育后，加入100μL完全Nano-Glo HiBiT裂解检测试剂(Nano-Glo HiBiT裂解缓冲液，含1:50Nano-Glo HiBiT裂解底物和1:100LgBiT蛋白；Promega目录号N3040)。细胞在室温(RT)下进一步孵育10分钟。在EnVision酶标仪(Perkin Elmer，每孔0.1秒)上读取发光单位(LU)。每个样本剩余的ITK百分比计算如下：

使用Graphpad Prism，将ITK％剩余值绘制为化合物浓度的函数。为了确定DC₅₀和D_max值，将所得曲线拟合到Prism曲线拟合方程“log(抑制剂)vs响应-可变斜率(四个参数)”(报告的最佳拟合值IC₅₀用作DC₅₀)。ITK通过基于抗体的MSD(Meso-Scale Discovery)测定法进行测定，如下所示。

ITK降解MSD(Meso Scale Discovery)测定试验

化合物稀释系列(在96孔板(Falcon，目录号353077)中以2000倍最终所需浓度制备DMSO中的7点、5倍稀释液，第B-H行，并在第1/2、3/4、5/6、7、8列中重复)。第A行，1-8列均是对照DMSO。2000倍溶液的浓度范围为2mM至128nM(最终测定浓度范围为1μM至64M)。将2000倍溶液以10μL体积加至细胞中，最终DMSO浓度为0.5％，最终测定化合物浓度为1x。对于细胞，将人Jurkat(Clone E6-1 ATCC TIB-152)或Motl4(ATCC CRL-1552)以1x10⁶个细胞/mL、100μL/孔(100x10⁴个细胞/孔)铺板于完全RPMI(10％ FBS、1％ L-谷氨酰胺)。将细胞在32℃/6％ CO₂下孵育4或6小时。

孵育后，将板以1200rpm离心5分钟。除去上清液，向每孔中加入50μL细胞裂解缓冲液((MSD Tris裂解缓冲液(R60TX)、cOmplete Mini不含EDTA的蛋白酶抑制剂(Sigma11836170001)、蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitor Cocktail，Sigma，P2714)、磷酸酶抑制剂混合物2和3(Phosphatase Inhibitor Cocktail 2and 3，Sigma，P5726和P0044)、Benzonase(Sigma，E1014))。将板密封并在4℃下摇动30分钟。将板离心并取出45μL用于板分析。

测定板制备：Meso Scale Discovery(MSD)多阵列sm Spot 96孔板(山羊抗兔L45-RA)，用3％ BSA封闭缓冲液(3％牛血清白蛋白(Sigma A3059)+TBS 0.2％ Tween-20)封闭1小时，并于室温下轻轻摇动。然后用200μL 1x TBST(TBS 0.2％ Tween-20)将板清洗3次。最后一次清洗后，除去所有液体，将每孔50μL的捕获抗体(abcam ITK Y402-ab32507)以1:1000稀释的封闭缓冲液加至板中(参见上文)。将板密封并在室温下摇动2小时。然后用200μL 1x TBST将板清洗3次。最后一次清洗后，除去所有液体，将45μL细胞裂解液(来自上文)加至板中。将板密封并在4℃下摇动过夜。次日，除去细胞裂解物，用200μL 1x TBST将测定板清洗3次。最后一次清洗后，除去液体，并在封闭缓冲液中按1:1000稀释，每孔添加50μL检测抗体(CST ITK(2F12)#2380)。将板密封并在室温下摇动2小时。用200μL 1xTBST将板清洗3次。最后一次清洗后，除去所有液体，将MSD小鼠抗兔磺基标签(MSD Mouse anti-Rabbitsulfo tag，R32AC-1)在封闭缓冲液中稀释至1:1000。将50μL添加至板上的每个孔中。将板密封并在室温下孵育1小时。用200μL 1x TBST将板清洗3次。最后一次清洗后，除去所有液体，然后将150μL 1x MSD Read Buffer T(R92PC)加至每个孔中以进行ECL读数。

为了读取ECL信号，在Meso Scale Discovery(MSD)MESO Sector S 600读板仪上读取板。然后按如下所述计算ITK百分比。

每个样本剩余的ITK百分比计算如下：

使用Graphpad Prism，将ITK％剩余值绘制为化合物浓度的函数。为了确定DC₅₀和D_max值，将所得曲线拟合到Prism曲线拟合方程“log(抑制剂)vs响应-可变斜率(四个参数)”(报告的最佳拟合值IC₅₀用作DC₅₀)。

如图1所示，化合物32和化合物30均可降解ITK，DC₅₀值均小于10nM。D_max值均为90-100％。

生物学实施例2-口服给药后的体内降解

小鼠脾细胞ITK降解的蛋白质印迹法测定试验(Western Assay)

将化合物30和化合物31均口服施用于小鼠。6小时后，收获脾细胞。通过蛋白质印迹法(Western blotting)评估ITK。除去培养基，并在100μL裂解缓冲液(RIPA缓冲液(Fisher，PI89901)、cOmplete Mini不含EDTA的蛋白酶抑制剂(Sigma 11836170001)、蛋白酶抑制剂混合物(Sigma，P2714)、磷酸酶抑制剂混合物2和3(Sigma，P5726和P0044)、Benzonase(Sigma，E1014))中裂解细胞沉淀(cell pellet)。细胞在-20℃下裂解过夜。解冻后，将细胞以13000rpm离心10分钟，然后转移至新管中。根据制造商的方案(EMDMillipore，目录号71285-3)通过BCA测定法测定蛋白质水平。将样本与(4x)LDS样本缓冲液(LDS Sample Buffer)和(10x)还原剂以及H₂O混合，在26孔NuPAGE 4-12％ Bis-Tris蛋白质凝胶(1.0mm，Thermo目录号NP0326)的每泳道中均匀上样20μg蛋白质。通过在NuPAGEMESSDS电泳缓冲液中以恒定150V运行凝胶来分离样品。电泳后，使用iBlot凝胶转移装置(iBlot Gel Transfer Device)和iBlot凝胶转移堆栈(iBlot Gel Transfer Stacks，Thermo目录号IB21001和IB301001)以及转移方法P3(20V，进行7分钟)将蛋白质转移至硝酸纤维素膜上。将膜在5％牛奶溶液(TBS(0.2％Tween-20))中封闭1小时。封闭后，将膜与一抗(1∶1000 CST ITK(2F12)#2380)在4℃下孵育过夜，并轻轻摇动。将印迹在TBS(0.2％Tween-20)中清洗2次，每次清洗30分钟。清洗后，将印迹在HRP偶联二抗(Promega抗小鼠IgG(H+L)HRP，目录号W4021)、1∶5000的5％牛奶溶液(TBS(0.2％Tween-20))中孵育，于室温下轻轻摇动1小时。将印迹在TBS(0.2％Tween-20)中清洗2次，每次清洗30分钟。将印迹与ECL试剂1&2(Amersham ECL蛋白质印迹检测试剂，目录号RPN2106，按1∶1混合)，在室温下孵育2分钟。使用Protein Simple成像仪对条带进行可视化。然后用抗肌动蛋白抗体(Sigma单克隆小鼠抗β-肌动蛋白(克隆AC-15)，目录号A5441)和HRP偶联二抗(Promega抗小鼠IgG(H+L)HRP，目录号W4021)的组合重新探测印迹，并采取与上述类似的孵育、清洗、检测及可视化步骤。使用Alpha View软件分析数据。将每个样本带的光密度读数归一化为每泳道相应肌动蛋白带的光密度读数。每个样本剩余的近似ITK百分比计算如下：

归一化为肌动蛋白的

剩余

一旦计算出每个样本的剩余ITK百分比，将各组一起平均以显示归一化为肌动蛋白并相对于对照的平均ITK％。如图2A所示，化合物30和化合物31均可在6小时和24小时体内降解ITK。如图2B所示，与溶媒(vehicle)相比，剩余的ITK百分比大幅下降。

生物学实施例3-口服给药后的体内降解

小鼠PK分析

将化合物30和化合物29均口服施用于小鼠。6小时或24小时后，收获脾细胞。通过蛋白质印迹法(Western blotting)评估ITK。通过LC/MS/MS测定血药浓度。通过加入100μl含有50ng/ml内标的乙腈来沉淀血浆样本的蛋白质。将所得混合物涡旋并以4000RPM离心5分钟。将所得上清液的等分试样(75μl)加至75μl0.1％甲酸水溶液中，构成最终注射样品。将样品进样至连接至Sciex QTRAP 6500+质谱仪的Shimadzu Exion LC二元梯度AD泵HLPC系统(Shimadzu Exion LC Binary Gradient AD Pump HLPC system)。在40℃下，以700μl/分钟的流速将5μl样品进样至Waters Acquity UPLC BEH C18色谱柱130A(2.1x30mm，1.7m)。流动相A为0.1％甲酸水溶液，流动相B为0.1％甲酸/乙腈。在1.0分钟内采用15-95％B的线性梯度。质谱仪以正离子电喷雾模式运行，并具有多重反应监测以获得最大灵敏度。使用Sciex Analyst软件(版本1.6.3)进行LC/MS/MS仪器控制和采集。根据内标与化合物峰面积比的标准曲线来确定化合物浓度。使用Certara的Phoenix 32软件(版本8.2.0.4383)确定非房室PK参数。采用LC/MS/MS分析所得到的血药浓度、剂量、给药途径及所需单位进行PK参数计算。如图3A所示，化合物30和化合物29均可在6小时体内降解ITK，以及化合物30和化合物29均可在24小时体内降解ITK。如图3B所示，分别在6小时和24小时内在血浆中检测到化合物30。图3C提供了体内口服给药后在所述6小时和24小时测定试验中化合物30随时间变化的浓度。

非房室PK参数

C_max、T_max和AUC_last均使用WinNonLin Phoenix 64 v 8.2.0.4383计算得到。采用非房室分析，C_max、T_max和AUC_last确定如下：

T_max-观察到的最大浓度的时间。

C_max-观察到的最大浓度，发生在时间T_max，如上所定义。

AUC_last-从给药时间到最后一个可测定(阳性)浓度的时间(T_last)的曲线下面积。

生物学测定试验的结果报告于表3A-3C中。

表3A

表3B

化合物编号	C_Max(μM)	T_Max(h)	AUC_Last(h*μM)
				4	2.43	1	7.07
24	0.61	6	1.43
				26	7.11	6	36.5
27	0.609	1	1.69
				28	0.379	6	1.56
29	0.694	3.3	1.98
				30	0.87	2	1.25
31	3.08	2	16.5
				32	1.62	6	22.7
35	2.0	2	12
				37	5.4	2	72
38	11	3.3	150
				39	0.30	6	3.9
42	5.1	2	28

表3C

其他实施方案

应当理解，前述说明书旨在举例说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他案例、优点和修改/修饰均包含在所附权利要求书的范围内。

Claims

1.式(I)所示化合物：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐，其中：

W是CH或N；

Z选自由以下组成的组：

L是连接体基团；

Y是靶结合基团部分，其结合待被所述化合物降解的靶蛋白。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐，其中：

W是CH或N；

Z选自由以下组成的组：

L是连接体基团；

Y是靶结合基团部分，其结合待被所述化合物降解的靶蛋白。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述连接体基团包含3至40个碳原子，其包含一个或多个无环基团部分和/或环状基团部分，其中一个或多个碳原子可任选地被选自O、N、S和P的杂原子替代，或者其中所述连接体基团包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个乙二醇单元；其中所述连接体基团任选地被取代。

4.根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其中，所述连接体基团L具有下式所示结构：

-L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-，

其中：

-L¹-不存在，或-L¹-是-N(R²¹)-、C(R²²)-、C_1-8亚烷基、C_2-8亚炔基、Q¹、或Q²；

各-L²-、-L³-、-L⁴-和-L⁵-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、C(R²²)-、-C(O)-、-O-、-(CH₂-CH₂-O)_1-8-、C_1-8亚烷基、C_2-8亚炔基、Q¹、Q²、或Q³；

各-L⁶-和-L⁷-，分别独立地不存在，或分别独立地为-N(R²¹)-、-C(R²²)-、-C(O)-、-C(O)-N(R²¹)-、-N(R²¹)-C(O)、或-C(R²²)-C(O)-N(R²¹)；

各Q¹分别为包含至少1个N的3至7个原子组成的亚杂环烷基；

各Q²分别为包含至少1个N的5至13个原子组成的螺双环亚杂环烷基；

各Q³分别为3至6个原子组成的亚环烷基；其中，

R¹⁰是H、或甲基；和

R¹¹是H、甲基、芳基、或杂芳基。

5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，所述Y基团部分具有结合选自由以下组成的组的靶蛋白的能力：布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)、酪氨酸蛋白激酶(ITK/TSK)、溴结构域蛋白4(BRD4)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)、Brg/Brahma相关因子(BAF复合物)、诱导髓系白血病细胞分化蛋白(MCL-1)、信号转导子与转录激活子3(STAT3)、屏障自整合因子(BAF)、和BCR-ABL；以使所述靶蛋白紧密接近E3连接酶，从而实现所述蛋白质的泛素化和降解。

6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，Y是亚芳基、杂芳基、杂芳烷基、亚杂芳基、杂环、杂环烷基、或杂环烷基芳基，其中亚芳基、杂芳基、杂芳烷基、亚杂芳基、杂环、杂环烷基或杂环烷基芳基各自任选地被取代。

7.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，Y选自：

其中，

R¹是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、氰基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、或-C(O)杂芳基；

R²是H、或卤素；

A¹不存在，或A¹是-O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-NH-A^2a-、-CH(A^2a)-、-N(烷基)-、或-烷基-；

A²不存在或A²是-C(H)(A^2a)-，其中A^2a是H、烷基、芳基、杂环、或杂芳基；

A³是键；

R³是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、氰基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、或-C(O)杂芳基；

R⁴是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、氰基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或与R⁵连接以形成取代的环烷基的亚烷基；

R⁵是H、或亚烷基，所述亚烷基与R⁴连接以形成所述取代的环烷基；

其中当R⁵与R⁴一起形成所述取代的环烷基时，则所述环烷基被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、氰基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、和卤素；和

R⁶是H、或烷基。

8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，R¹是H。

9.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，R²是H。

10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A¹不存在。

11.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A¹是-C(O)-。

12.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A¹是-C(O)-NH-。

13.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A¹是-CH₂-。

14.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A¹是-N(CH₃)-。

15.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A¹是-O-。

16.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A¹是-C(O)-NH-苯酚-。

17.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A²不存在。

18.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A²是-CH₂-。

19.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A²是-CH₂CH₃-。

20.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A²是-CH(CH₃)-。

21.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A²是-CH(苯基)-。

22.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A³是键。

23.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中，Y是：

24.根据权利要求22所述的化合物，其中，R¹、R²和R⁵各自独立地为-H。

25.根据权利要求22所述的化合物，其中，R³、R⁴和R⁶各自独立地为-CH₃。

26.根据权利要求1-24任一项所述的化合物，其中，Y是：

27.根据权利要求1-24任一项所述的化合物，其中，Y是：

28.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中，Y是：

29.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中，Y是：

30.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中，Y是：

31.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q¹-，所述-Q¹-具有下式所示结构：其中n¹是1或2，和n²是1或2。

32.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q¹-，所述-Q¹-选自由以下组成的组：

33.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n³是1或2。

34.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

35.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n⁴是1或2，n⁵是1或2，和n⁶是1或2。

36.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

37.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n⁸是1或2。

38.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

39.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n¹⁸和n¹⁹各自为2、或哌啶基；或者当n¹⁸是2时，则n¹⁹是3，或氮杂环庚烷基；或者当n¹⁸是3时，则n¹⁹是2，或氮杂环庚烷基。

40.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

41.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：其中n²²是0至2，n²³是0至2，和n²⁴是1或2。

42.根据前述权利要求所述的化合物，其中，当n²²是2时，则n²³和n²⁴各自为1；或者当n²²是2时，则n²³和n²⁴各自为2。

43.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

44.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q²-，所述-Q²-具有下式所示结构：

45.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q³-，所述-Q³-具有下式所示结构：其中n¹是1或2，和n²是1或2。

46.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L包含至少一个-Q³-，所述-Q³-选自由以下组成的组：

47.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，L选自：

a.-Q¹-N(Me)-CH₂-Q¹-C(O)-；

b.-N(Me)-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

c.-Q²-CH₂-Q¹-C(O)-；

d.-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

e.-Q¹-Q¹-C(O)-；

f.-Q¹-CH₂-N(Me)-Q¹-C(O)-；

g.-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-C(O)-N(Me)-；

h.-Q¹-N(Me)-CH₂-Q¹-C(O)-；

i.-Q¹-CH₂-Q¹-；

j.-Q¹-CH₂-Q²-；

k.-Q¹-CH₂-Q¹-N(H)-；

l.-Q¹-CH₂-Q²-N(H)-；

m.-Q¹-CH₂-Q¹-CH₂-Q₁-；

n.-Q¹-CH₂-CH₂-Q¹-；

o.-Q¹-CH₂-CH₂-Q²-；

p.-Q¹-C(O)-Q¹-；

q.-Q¹-C(O)-Q²-；

r.-Q¹-CH₂-Q¹-N(Me)-C(O)-；

s.-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

t.-Q¹-CH₂-Q¹-C(O)-；

u.-Q¹-C(O)-；

v.-Q¹-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

w.-C≡CCH₂-Q¹-C(O)-；

x.-Q¹-C(O)-Q²-；

y.-Q¹-CH₂-CH₂-Q²-；

z.-Q¹-CH₂-Q¹-N-C(O)-；

aa.-CH₂-CH₂-CH₂-Q¹-C(O)-；

bb.-Q¹-CH₂-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

cc.-Q¹-Q¹-C(O)-；

dd.-CH₂-Q¹-；

ee.-Q¹-C(O)-Q¹-CH₂-；

ff.-N(H)-(CH₂)₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

gg.-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

hh.-Q¹-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ii.-Q²-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

jj.-Q²-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

kk.-Q²-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ll.-Q²-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

mm.-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

nn.-Q¹-Q¹-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

oo.-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

pp.-Q¹-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

qq.-Q¹-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

rr.-(CH₂)₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ss.-(CH₂)₄-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

tt.-(CH₂)₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

uu.-(CH₂)₆-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

vv.-(CH₂)₃-Q¹-CH₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ww.-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

xx.-(CH₂)₆-Q¹-C(噻唑基)-；

yy.-(CH₂)₃-O-Q³-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

zz.-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

aaa.-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(噻唑基)-；

bbb.-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(吡啶-2-基)-；

ccc.-(CH₂)₄-Q¹-C(C₆H₅)-；

ddd.-(CH₂)₅-Q¹-C(C₆H₅)-；

eee.-(CH₂)₆-Q¹-C(C₆H₅)-；

fff.-(CH₂)₆-Q¹-C(噻唑基)-；

ggg.-(CH₂)₆-Q¹-C(吡啶-2-基)-；

hhh.-(CH₂)₇-Q¹-C(C₆H₅)-；

iii.-(CH₂)₇-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

jjj.-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

kkk.-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(Me)-C(O)-N(Me)-；

lll.-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Q¹-C(C₆H₅)-；

mmm.-N(H)-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

nnn.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ooo.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₃-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ppp.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₄-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

qqq.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₅-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

rrr.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₆-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

sss.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₇-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

ttt.-N(H)-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₈-C(O)-Q¹-C(C₆H₅)-；

uuu.-N(H)-Q³-O-(CH₂)₂-CH₂-；

vvv.-N(H)-(CH₂)₃-Q¹-(CH₂)₂-；

www.-C(O)-N(H)-[(CH₂)₃-O]₃-(CH₂)₂-NH-；

xxx.-C(O)-N(H)-[(CH₂)₃-O]₃-(CH₂)₂-；

yyy.-Q¹-C(O)-[(CH₂)₂-O]₃-(CH₂)₂-NH-；

zzz.-Q¹-(CH₂)₃-O-CH₂-；

aaaa.-Q¹-C(O)-(C₆H₆)-CH₂-；

bbbb.-Q¹-(2-吡啶基)-O-CH₂-；

cccc.-N(H)-Q³-X¹-(2-吡啶基)-O-；

dddd.-N(H)-Q³-X¹-(4-吡啶基)-；

eeee.-N(H)-(CH₂)₂-Q³-X¹-(2-吡啶基)-O-CH₂-；

ffff.-CH≡C-(CH₂)₂Q¹-；和

gggg.-Q¹-，其中X¹是O或S。

48.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中，所述连接体基团选自：

其中，表示连接至Y的附接点。

49.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(II)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

50.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(III)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

51.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(IV)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

52.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(V)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

53.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(VI)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

54.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(VII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

55.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(VIII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

56.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(IX)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

57.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(X)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

58.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XI)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

59.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

60.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XIII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

61.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XIV)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

62.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XV)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

63.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XVI)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

64.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XVII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

65.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XVIII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

66.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXIX)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

67.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XX)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

68.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXI)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

69.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

70.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXIII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

71.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXIV)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

72.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXV)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

73.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXVI)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

74.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXVII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

75.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXVIII)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

76.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(XXIX)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

77.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(Ia)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

78.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(Ib)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

79.根据式(Ib)所示化合物，其具有下式(Ib1)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

80.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(Ic)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

81.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(Id)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

82.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(Ie)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

83.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(If)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

84.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I1)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

85.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I2)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

86.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I2A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

87.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I3)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

88.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I3A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

89.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I4)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

90.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I5)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

91.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I6)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

92.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I7)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

93.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I7A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

94.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I8)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

95.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I8A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

96.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I9)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

97.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I10)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

98.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I11)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

99.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I12)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

100.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I12A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

101.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I13)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

102.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I13A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

103.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I14)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

104.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I15)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

105.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I16)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

106.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I17)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

107.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I17A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

108.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I18)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

109.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I18A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

110.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I19)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

111.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I20)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

112.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I21)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

113.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I22)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

114.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I22A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

115.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I23)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

116.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I23A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

117.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I24)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

118.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I25)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

119.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I26)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

120.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I27)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

121.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I27A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

122.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I28)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

123.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I28A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

124.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I29)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

125.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I30)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

126.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I31)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

127.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I32)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

128.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I32A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

129.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I33)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

130.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I33A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

131.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I34)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

132.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I35)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

133.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I36)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

134.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I37)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

135.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I37A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

136.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I38)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

137.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I38A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

138.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I39)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

139.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I40)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

140.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I41)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

141.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I42)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

142.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I42A)所示结构：

143.或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

144.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I43)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

145.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I43A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

146.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I44)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

147.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I45)所示结构：

148.或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

149.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I46)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

150.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I47)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

151.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I47A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

152.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I48)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

153.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I48A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

154.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I49)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

155.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I50)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

156.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I51)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

157.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I52)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

158.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I52A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

159.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I53)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

160.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I53A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

161.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I54)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

162.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I55)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

163.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I56)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

164.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I57)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

165.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I57A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

166.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I58)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

167.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I58A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

168.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I59)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

169.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I60)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

170.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I61)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

171.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I62)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

172.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I62A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

173.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I63)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

174.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I63A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

175.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I64)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

176.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I65)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

177.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I66)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

178.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I67)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

179.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I67A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

180.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I68)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

181.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I68A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

182.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I69)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

183.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I70)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

184.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I71)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

185.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I72)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

186.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I72A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

187.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I73)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

188.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I73A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

189.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I74)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

190.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I75)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

191.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I76)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

192.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I77)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

193.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I77A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

194.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I78)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

195.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I78A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

196.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I79)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

197.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I80)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

198.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I81)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

199.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I82)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

200.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I82A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

201.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I83)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

202.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I83A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

203.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I84)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

204.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I85)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

205.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I86)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

206.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I87)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

207.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I87A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

208.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I88)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

209.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I88A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

210.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I89)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

211.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I90)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

212.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I91)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

213.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I92)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

214.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I92A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

215.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I93)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

216.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I93A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

217.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I94)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

218.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I95)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

219.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I96)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

220.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I97)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

221.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I97A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

222.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I98)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

223.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I98A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

224.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I99)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

225.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I100)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

226.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I101)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

227.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I102)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

228.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I102A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

229.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I103)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

230.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I103A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

231.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I104)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

232.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I105)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

233.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I106)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

234.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I107)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

235.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I107A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

236.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I108)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

237.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I108A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

238.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I109)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

239.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I110)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

240.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I111)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

241.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I112)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

242.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I112A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

243.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I113)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

244.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I113A)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

245.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I114)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

246.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(I115)所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

247.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其选自表1的化合物、或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

248.根据权利要求1所述的化合物，其具有化合物26所示结构：

或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。

249.制备能够降解细胞中靶蛋白的降解剂化合物的方法，其包含以下步骤：

将结合靶蛋白的靶结合基团部分Y直接连接至或经由连接体L连接至降解决定子，以形成所述降解剂化合物。

250.降解细胞中靶蛋白的方法，其包含以下步骤：制备权利要求245所述的针对所述靶蛋白的降解剂化合物，以及使所述靶蛋白与所述降解剂化合物接触。

251.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白选自由以下组成的组：FLT3、SHP-2、GLD06、CDK4/6、MALT1、BRAF、BCR-ABL、MEK、FGFR1和FGFR3及其融合体类、RET及其融合体类、BCL-2、PI3Kδ、MLL、Aurora A、KRAS、KRAS G12D、KRAS G12C、MDM2、MCL-1、PI3Kα、elF4e、KSR、和TRIM24。

252.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶结合基团部分Y具有结合选自由以下组成的组的靶蛋白的能力：布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、酪氨酸蛋白激酶(ITK/TSK)、溴结构域蛋白4(BRD4)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)、Brg/Brahma相关因子(BAF复合物)、诱导髓系白血病细胞分化蛋白(MCL-1)、信号转导子与转录激活子3(STAT3)、屏障自整合因子(BAF)、和BCR-ABL。

253.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR1、FGFR3、FGFR1融合体类、FGFR3融合体类、MDM2、TRIM24、SARS-COV2蛋白类、PI3K、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、和MALT1。

254.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶结合基团部分Y选自由以下组成的组：

其中，

R²是H、或卤素；

A¹不存在，或A¹是-O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-NH-A^2a-、-CH(A^2a)-、-N(烷基)-、-烷基-；

A³是键；

R⁶是H、或烷基。

255.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是FLT3，和所述靶结合基团部分Y选自由以下组成的组：

256.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是B-RAF，和所述靶结合基团部分Y是选自由以下组成的组的化合物的残基：

257.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是B-RAF，和所述靶结合基团部分Y是选自由以下组成的组的化合物的残基：

258.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是CDK4或CDK6，和所述靶结合基团部分Y选自由以下组成的组：

259.根据权利要求245或246所述的方法，其中，所述靶蛋白是SHP-2，和所述靶结合基团部分Y是选自由以下组成的组的化合物的残基：

260.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是FGFR1融合体和/或FGFR3融合体，和所述靶结合基团部分Y具有以下所示结构：

261.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是MDM2，和所述靶结合基团部分Y是：

262.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是TRIM24，和所述靶结合基团部分Y是：

263.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是SARS-COV2蛋白，和所述靶结合基团部分Y选自由以下组成的组：

264.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是PI3Kδ，和所述靶结合基团部分Y是：

265.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是MEK，和所述靶结合基团部分Y选自由以下组成的组：

266.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是BCR-ABL，和所述靶结合基团部分Y选自由以下组成的组：

267.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是MLL，和所述靶结合基团部分Y是：

268.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是MALT1，和所述靶结合基团部分Y选自由以下组成的组：

269.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是IRAK1，和所述靶结合基团部分Y是：

270.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是一种或多种激酶，和所述靶结合基团部分Y是：

271.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述靶蛋白是一种或多种激酶，和所述靶结合基团部分Y是：

272.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述降解决定子结合E3泛素连接酶。

273.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述降解决定子结合cereblon。

274.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述降解决定子具有下式所示结构：

其中：

各X¹和X²分别独立地为-CH₂-、-NH-、或-C(O)-；

各X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷或X⁸分别独立地为CH或N；和

Q是-CH₂-、-O-、-NH-、或-S-。

275.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述降解决定子具有下式所示结构：

其中：

W是-CH或-N；

Z选自由以下组成的组：

和

L表示连接至所述连接体或所述靶结合基团部分的键。

276.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述降解决定子具有下式所示结构：

其中：

W是-CH或-N；

Z选自由以下组成的组：

和

L表示连接至所述连接体或所述靶结合基团部分的键。

277.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述连接体L包含3至40个碳原子，其包含一个或多个无环基团部分和/或环状基团部分，其中一个或多个碳原子可任选地被选自O、N、S和P的杂原子替代，或者其中所述连接体基团包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个乙二醇单元；其中所述连接体基团任选地被取代。

278.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述连接体基团L具有下式所示结构：

-L¹-L²-L³-L⁴-L⁵-L⁶-L⁷-，

其中：

各Q¹分别为包含至少1个N的3至7个原子组成的亚杂环烷基；

各Q³分别为3至6个原子组成的亚环烷基；其中，

R¹⁰是H、或甲基；和

R¹¹是H、甲基、芳基、或杂芳基。

279.根据权利要求249或250所述的方法，其中，所述连接体基团L选自：

其中，表示连接至Y的附接点。

280.化合物，其通过权利要求245或247-271任一项所述的方法制备。

281.药物组合物，其包含前述权利要求任一项所述的化合物、或其立体异构体和/或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料、或稀释剂。

282.治疗有需要的患者中由靶蛋白介导的疾病或病症的方法，其包含向所述患者施用前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求281所述的药物组合物。

283.根据权利要求282所述的方法，其中，所述靶蛋白选自由以下组成的组：布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、酪氨酸蛋白激酶(ITK/TSK)、溴结构域蛋白4(BRD4)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)、Brg/Brahma相关因子(BAF复合物)、诱导髓系白血病细胞分化蛋白(MCL-1)、信号转导子与转录激活子3(STAT3)、屏障自整合因子(BAF)、和BCR-ABL。

284.根据权利要求282所述的方法，其中，所述靶蛋白选自由以下组成的组：CDK4、CDK6、SHP-2、FGFR、FGFR1融合体、FGFR3融合体、MDM2、TRIM24、SARS-COV2、PI3Kδ、MEK、BCR-ABL、MLL、MALT1、IRAK1、和激酶类。

285.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)介导。

286.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由酪氨酸蛋白激酶(ITK/TSK)介导。

287.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由溴结构域蛋白4(BRD4)介导。

288.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)介导。

289.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由Brg/Brahma相关因子(BAF复合物)介导。

290.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由诱导髓系白血病细胞分化蛋白(MCL-1)介导。

291.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由信号转导子与转录激活子3(STAT3)介导。

292.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由屏障自整合因子(BAF)介导。

293.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由BCR-ABL介导。

294.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由CDK4介导。

295.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由CDK6介导。

296.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由含SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP-2)介导。

297.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由成纤维细胞生长因子受体(FGFR)介导。

298.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由FGFR1融合体介导。

299.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由FGFR3融合体介导。

300.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由小鼠双微体2同源物(MDM2)介导。

301.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由三联基序蛋白24(TRIM24)介导。

302.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由SARS-COV2主蛋白酶(Mpro)介导。

303.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)δ介导。

304.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由丝裂原活化蛋白激酶(MEK)介导。

305.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A(MLL)介导。

306.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)介导。

307.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)介导。

308.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症由一种或多种激酶介导。

309.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症是癌症。

310.根据权利要求309所述的方法，其中，所述癌症选自由以下组成的组：髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、转化性CLL或Richter转化、小细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、转移性黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、铂耐药上皮性卵巢癌(EOC)、胃癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、肌层浸润性尿路上皮癌、间皮瘤、宫颈癌、微卫星稳定型结直肠癌(MSS CRC)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞、和华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’smacroglobulinemia)。

311.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症是自身免疫性疾病。

312.根据权利要求282所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病选自由以下组成的组：移植物抗宿主病(GVHD)、急性移植物抗宿主病、和免疫性血小板减少性紫癜(ITP)。

313.根据权利要求282所述的方法，其中，所述疾病或病症是炎性疾病。

314.根据前述权利要求任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗。

315.根据前述权利要求任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗癌症。