JP2024517859A - 標的タンパク質を阻害又は分解するための化合物、それを含む組成物、それらの作製方法、及びそれらの使用方法 - Google Patents

標的タンパク質を阻害又は分解するための化合物、それを含む組成物、それらの作製方法、及びそれらの使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024517859A
JP2024517859A JP2023568271A JP2023568271A JP2024517859A JP 2024517859 A JP2024517859 A JP 2024517859A JP 2023568271 A JP2023568271 A JP 2023568271A JP 2023568271 A JP2023568271 A JP 2023568271A JP 2024517859 A JP2024517859 A JP 2024517859A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
certain embodiments
harness
formula
represented
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023568271A
Other languages
English (en)
Inventor
大輔 加藤
マッキントッシュ，ジョエル
ミハリッチ，ジェフリー
ペン，グー
ウェグジニアック，エリック
Original Assignee
ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド filed Critical ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド
Publication of JP2024517859A publication Critical patent/JP2024517859A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

標的とされたユビキチン化の調節剤として利用されるヘテロ二官能性化合物が、本明細書において提供される。前記化合物を含む薬学的に許容される組成物及び様々な疾患、病態、又は障害の治療において化合物、及び組成物を使用する方法も、本明細書において提供される。

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、２０２２年１月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／３０４，４９７号、及び２０２１年５月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１８３，６１９号の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容全体が、参照により本明細書に援用される。
技術分野
[0002] 本開示は、標的タンパク質をタンパク質分解するためのヘテロ二官能性化合物及び標的タンパク質によって調節される疾患を治療するための方法を提供する。
[0003] 細胞タンパク質の分解は、増殖、分化、及び細胞死を含む細胞機能の正常な維持のために必要とされる。タンパク質分解は、その不可逆的な性質により、一方向性のプロセスを制御するための調節スイッチとして働くのによく適している。この原理は、細胞周期の制御において明らかであり、ここで、ＤＮＡ複製の開始、染色体分離、及び有糸分裂からの脱出が、主要な調節タンパク質の破壊によって引き起こされる。
[0004] 真核生物において、タンパク質分解は、主に、破壊の標的とされるタンパク質がポリペプチドユビキチンにライゲートされるユビキチン経路を介して媒介される。タンパク質ユビキチン化のプロセスは、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン共役酵素（Ｅ２）、及びＥ３ユビキチンリガーゼ（Ｅ３）からなる酵素カスケードを介して進行する。Ｅ３リガーゼは、多様なタンパク質である。それらは、それぞれの特定のＥ３の基質内でリジン、セリン、トレオニン、又はシステイン残基にユビキチンを共有結合することによって、タンパク質を選択的に修正する。
[0005] 治療剤としてのＥ３リガーゼの調節は、特定のタンパク質基質に対するそれらの特異性のため、一般的なプロテアソーム阻害剤より魅力的であり得る。標的タンパク質の特定の分解は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに動員し、それによって標的タンパク質のユビキチン化及びプロテアソーム分解を促進するヘテロ二官能性小分子を用いて行われ得る。
[0006] 式（Ｉ）のヘテロ二官能性化合物及び、この化合物を含む組成物、化合物を製造する方法、並びに標的タンパク質によって媒介される疾患又は障害の治療において化合物及び組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、化合物は、ユビキチンタンパク質分解経路を介して標的タンパク質を分解する。
[0007] 一態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される：
Figure 2024517859000001
分子の左側は、ユビキチンリガーゼハーネスである。分子の右側（Ｙ部分）は、標的タンパク質に結合することが可能である。分子の中間部分（Ｌ部分）は、リンカーである。Ｗが、－ＣＨ又は－Ｎである。Ｚが、
Figure 2024517859000002
からなる群から選択される。化合物は、本明細書に詳細に記載される。
[0008] 一態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される：
Figure 2024517859000003
分子の左側は、ユビキチンリガーゼハーネスである。分子の右側（Ｙ部分）は、標的タンパク質に結合することが可能である。分子の中間部分（Ｌ部分）は、リンカーである。Ｗが、－ＣＨ又は－Ｎである。Ｚが、
Figure 2024517859000004
からなる群から選択される。化合物は、本明細書に詳細に記載される。
[0009] 別の態様において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物が、本明細書において提供される。ある実施形態において、組成物は、医薬組成物である。医薬組成物は、化合物及び任意の好適な薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む。
[0010] 別の態様において、分解化合物を作製する方法が、本明細書において提供される。本方法は、標的タンパク質に結合する標的結合部分であるＹを、直接又はリンカーＬを介してデグロンに連結して、分解化合物を形成する工程を含む。特定の実施形態において、標的結合部分Ｙは、本明細書に記載される部分である。特定の実施形態において、デグロンは、本明細書に記載されるハーネスである。特定の実施形態において、リンカーＬは、本明細書に記載されるリンカーである。デグロンは、Ｌに連結され、次に、Ｙに連結され得るか、又はＹが、Ｌに連結され、次に、デグロンに連結され得る。特定の実施形態において、本方法は、標的タンパク質を分解化合物と接触させる工程をさらに含む。
[0011] 別の態様において、本明細書に記載される化合物又は組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、本方法は、必要としている患者における標的タンパク質によって媒介される疾患又は障害の治療のためのものである。ある実施形態において、標的タンパク質は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）である。ある実施形態において、標的タンパク質は、チロシン－プロテインキナーゼ（ＩＴＫ／ＴＳＫ）である。ある実施形態において、標的タンパク質は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である。ある実施形態において、標的タンパク質は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）である。ある実施形態において、標的タンパク質は、Ｂｒｇ／Ｂｒａｈｍａ関連因子（ＢＡＦ複合体）である。ある実施形態において、標的タンパク質は、誘導性骨髄性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ－１）である。ある実施形態において、標的タンパク質は、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）である。ある実施形態において、標的タンパク質は、バリアツーオートインテグレーションファクター（ＢＡＦ）である。ある実施形態において、標的タンパク質は、ＢＣＲ－ＡＢＬである。ある実施形態において、疾患は、癌である。ある実施形態において、疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２タンパク質（例えばＭｐｒｏ、又はｎｓｐ５）、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、ＭＡＬＴ１、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びキナーゼ（例えば、広域スペクトル）からなる群から選択される。ある実施形態において、疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２タンパク質（例えばＭｐｒｏ、又はｎｓｐ５）、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、及びＭＡＬＴ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ－２（ＳＨＰ－２）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＦＧＦＲ１融合である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＦＧＦＲ３融合である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、マウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、三者モチーフ含有２４（ＴＲＩＭ２４）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２メインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）δである。特定の実施形態において、標的タンパク質は、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２Ａ（ＭＬＬ）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、粘膜関連リンパ系組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、１つ以上のキナーゼである。特定の実施形態において、標的タンパク質は、複数のキナーゼである。
[0012] 一態様において、必要としている対象における癌を治療又は予防する方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、本方法は、標的タンパク質のタンパク質分解を誘導することが可能なヘテロ二官能性化合物をある量で対象に経口投与する工程を含み、ここで、前記標的タンパク質は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；及びＢＣＲ－ＡＢＬからなる群から選択される。特定の実施形態において、本方法は、標的タンパク質のタンパク質分解を誘導することが可能なヘテロ二官能性化合物をある量で対象に経口投与する工程を含み、ここで、前記標的タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２タンパク質（例えばＭｐｒｏ、又はｎｓｐ５）、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、及びＭＡＬＴ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、本方法は、標的タンパク質のタンパク質分解を誘導することが可能なヘテロ二官能性化合物をある量で対象に経口投与する工程を含み、ここで、前記標的タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２タンパク質（例えばＭｐｒｏ、又はｎｓｐ５）、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、ＭＡＬＴ１、ＩＲＡＫ１、及びキナーゼ（例えば、広域スペクトル）からなる群から選択される。特定の実施形態において、量は、癌を治療又は予防するのに有効である。
[0013] 癌の治療のための、本明細書に記載される化合物、及びその組成物の使用も、本明細書において提供される。自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療のための、本明細書に記載される化合物、及びその組成物の使用も、本明細書において提供される。
[0014]ＨｉＢｉＴ細胞株におけるＩＴＫのインビトロ分解を示す。 [0015]ウエスタンブロット法によって観察される本明細書において提供される化合物３０及び３１の投与後の、マウス脾細胞におけるＩＴＫのインビボ分解を示す。 [0015]本明細書において提供される化合物３０及び３２の投与後の、マウス脾細胞におけるＩＴＫレベルのグラフを示す。 [0016]ウエスタンブロット法によって観察される本明細書において提供される化合物３０及び２９の投与後の、マウス脾細胞におけるＩＴＫのインビボ分解を示す。 [0016]本明細書において提供される化合物３０及び２９の投与後の、マウス脾細胞におけるＩＴＫレベルのグラフを示す。 [0016]インビボで経時的な化合物３０の濃度を示す。
好ましい実施形態の詳細な説明
[0017] ユビキチンタンパク質分解経路を介して標的タンパク質のタンパク質分解を誘導するヘテロ二官能性化合物が、本明細書において提供される。式（Ｉ～ＸＸＩＸ）、（Ｉａ～Ｉｆ）、（ＩＩａ～ＩＩｗ）、若しくは（Ｉ１～Ｉ１１５）の化合物並びにその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩も、本明細書において提供される。
[0018] 本明細書において使用される際、特に示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
定義
[0019] 本明細書において使用される際、「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ部分を指す。
[0020] 本明細書において使用される際、「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、及びアルキニルという用語を包含し、これらはそれぞれ、以下に記載されるように任意に置換される。
[0021] 本明細書において使用される際、「アルキル」基は、１～１２個（例えば、１～８、１～６、又は１～４個）の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であり得る。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、又は２－エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式（例えば、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式（例えば、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、若しくは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、若しくはヘテロアリールアミノカルボニル）、アミノ（例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、若しくはヘテロ脂環式アミノ）、スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、又はヒドロキシなどの１つ以上の置換基で置換され得る（すなわち、任意に置換される）。限定はされないが、置換アルキルのいくつかの例としては、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ－アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、及びアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル－ＳＯ２－アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、又はハロアルキルが挙げられる。
[0022] 本明細書において使用される際、「アルケニル」基は、２～８個（例えば、２～４又は２～６個）の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖状又は分枝鎖状であり得る。アルケニル基の例としては、限定はされないが、アリル、１－若しくは２－イソプロペニル、２－ブテニル、及び２－ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式（例えば、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式（例えば、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、若しくは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、若しくはヘテロアリールアミノカルボニル）、アミノ（例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、若しくは脂肪族スルホニルアミノ）、スルホニル（例えば、アルキル－ＳＯ２－、脂環式－ＳＯ２－、若しくはアリール－ＳＯ２－）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、又はヒドロキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換され得る。限定はされないが、置換アルケニルのいくつかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル－ＳＯ２－アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、又はハロアルケニルが挙げられる。
[0023] 本明細書において使用される際、「アルキニル」基は、２～８個（例えば、２～４又は２～６個）の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖状又は分枝鎖状であり得る。アルキニル基の例としては、限定はされないが、プロパルギル及びブチニルが挙げられる。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル（例えば、脂肪族スルファニル若しくは脂環式スルファニル）、スルフィニル（例えば、脂肪族スルフィニル若しくは脂環式スルフィニル）、スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－、脂肪族アミノ－ＳＯ２－、若しくは脂環式－ＳＯ２－）、アミド（例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、若しくはヘテロアリールアミノカルボニル）、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、（脂環式）カルボニル若しくは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、アミノ（例えば、脂肪族アミノ）、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、又は（ヘテロアリール）アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
[0024] 本明細書において使用される際、「アミド」は、「アミノカルボニル」及び「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独で又は別の基とともに使用される場合、末端で使用されるときは－Ｎ（ＲＸ）－Ｃ（Ｏ）－ＲＹ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＸ）２、及び内部で使用されるときは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＸ）－又は－Ｎ（ＲＸ）－Ｃ（Ｏ）－などのアミド基を指し、ここで、ＲＸ及びＲＹが、脂肪族、脂環式、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、又はヘテロ芳香脂肪族であり得る。アミド基の例としては、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノ若しくはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、又はシクロアルキルアミドが挙げられる。
[0025] 本明細書において使用される際、「アミノ」基は、－ＮＲＸＲＹを指し、ここで、ＲＸ及びＲＹのそれぞれが、独立して、水素（Ｈ又は－Ｈ）、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、又は（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、これらはそれぞれ、本明細書において定義されており、任意に置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアリールアミノが挙げられる。「アミノ」という用語が、末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合、それは、－ＮＲＸ－によって表され、ここで、ＲＸが、上記に定義されるのと同じ意味を有する。
[0026] 本明細書において使用される際、単独で使用される又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、又はテトラヒドロインデニル）；及び三環式（例えば、フルオレニルテトラヒドロフルオレニル、テトラヒドロアントラセニル、又はアントラセニル）環系を指し、ここで、単環式環系が芳香族であるか、又は二環式若しくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である。二環式及び三環式基としては、ベンゾ縮合２～３員炭素環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、２つ以上のＣ４～８炭素環式部分と縮合されたフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル）；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式若しくは三環式アリールの非芳香族炭素環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル（例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－若しくはアミノ－ＳＯ２－）；スルフィニル（例えば、脂肪族－Ｓ（Ｏ）－若しくは脂環式－Ｓ（Ｏ）－）；スルファニル（例えば、脂肪族－Ｓ－）；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；又はカルバモイルを含む１つ以上の置換基で任意に置換される。或いは、アリールは非置換であり得る。
[0027] 置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール（例えば、モノ－、ジ－（ｐ，ｍ－ジハロアリールなど）、及び（トリハロ）アリール）；（カルボキシ）アリール（例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、及び（アルコキシカルボニル）アリール）；（アミド）アリール（例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、及び（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール）；アミノアリール（例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリール若しくは（（ジアルキル）アミノ）アリール）；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール（例えば、（アミノスルホニル）アリール）；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ－アミノ－ｍ－アルコキシカルボニルアリール；ｐ－アミノ－ｍ－シアノアリール；ｐ－ハロ－ｍ－アミノアリール；又は（ｍ－（ヘテロ脂環式）－ｏ－（アルキル））アリールが挙げられる。
[0028] 本明細書において使用される際、「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」は、アリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、及び「アリール」は、本明細書において定義される。アラルキル基などの芳香脂肪族の例は、ベンジルである。
[0029] 本明細書において使用される際、「アラルキル」基は、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）を指す。「アルキル」及び「アリール」は両方とも、上記に定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族（例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはトリフルオロメチルを含むハロアルキルを含む、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル）、脂環式（例えば、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル）、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド（例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、若しくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、又はカルバモイルなどの１つ以上の置換基で任意に置換される。
[0030] 本明細書において使用される際、「二環式環系」は、２つの環を形成する６～１２員（例えば、８～１２員又は９員、１０員、若しくは１１員）の構造を含み、ここで、２つの環は、共通の少なくとも１つの原子（例えば、共通の２個の原子）を有する。二環式環系は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキル又はビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、及び二環式ヘテロアリールを含む。
[0031] 本明細書において使用される際、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基を包含し、これらはそれぞれ、以下に記載されるように任意に置換される。
[0032] 本明細書において使用される際、「シクロアルキル」基は、３～１０個（例えば、５～１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式又は二環式（縮合若しくは架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ－インデニル、デカヒドロ－ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、又は（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
[0033] 本明細書において使用される際、「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を有する３～１０個（例えば、４～８個）の炭素原子の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４－シクロヘキサ－ジ－エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ－インデニル、オクタヒドロ－ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、又はビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
[0034] シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル）、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）、ニトロ、カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ－、アルコキシカルボニル、若しくはアルキルカルボニルオキシ）、アシル（例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキル－ＳＯ２－及びアリール－ＳＯ２－）、スルフィニル（例えば、アルキル－Ｓ（Ｏ）－）、スルファニル（例えば、アルキル－Ｓ－）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、又はカルバモイルなどの１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
[0035] 本明細書において使用される際、「ヘテロ脂環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらはそれぞれ、以下に記載されるように任意に置換されている。
[0036] 本明細書において使用される際、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、又はそれらの組合せ）である、３～１０員の単環式又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）（例えば、５員～１０員の単環式又は二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４－ジオキソラニル、１，４－ジチアニル、１，３－ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネイル（thiopheneyl）、２－オキサ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジン、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン、及び２，６－ジオキサ－トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合されて、ヘテロアリールとして分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成し得る。
[0037] 本明細書において使用される際、「ヘテロシクロアルケニル」基は、環原子のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、又はＳ）である、１つ以上の二重結合を有する単環式又は二環式（例えば、５員～１０員の単環式又は二環式）非芳香環構造を指す。単環式及び二環式ヘテロ脂環式は、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
[0038] ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル）、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ－、アルコキシカルボニル、若しくはアルキルカルボニルオキシ）、アシル（例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキルスルホニル若しくはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、又はカルバモイルなどの１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
[0039] 本明細書において使用される際、「ヘテロアリール」基は、４～１５個の環原子を有し、環原子のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はそれらの組合せ）であり、単環式環系が芳香族であるか、又は二環式若しくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式、又は三環式環系を指す。ヘテロアリール基としては、２～３つの環を有するベンゾ縮合環系が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、１つ又は２つの４員～８員のヘテロ脂環式部分と縮合されたベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－イル、キノリニル、又はイソキノリニル）が挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ－インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ－キノリジル、ベンゾ－１，２，５－チアジアゾリル、又は１，８－ナフチリジルである。ヘテロアリールの他の例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン及び４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンが挙げられる。
[0040] 限定はされないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン－イル、２Ｈ－ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、又は１，３，５－トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
[0041] 限定はされないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンズイミダジル（benzimidazyl）、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８－ナフチリジル、又はプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
[0042] ヘテロアリールは、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル）；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式若しくは三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式又は複素環上）；カルボキシ；アミド；アシル（例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；スルホニル（例えば、脂肪族スルホニル又はアミノスルホニル）；スルフィニル（例えば、脂肪族スルフィニル）；スルファニル（例えば、脂肪族スルファニル）；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；又はカルバモイルなどの１つ以上の置換基で任意に置換される。或いは、ヘテロアリールは非置換であり得る。
[0043] 置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール（例えば、モノ－及びジ－（ハロ）ヘテロアリール）；（カルボキシ）ヘテロアリール（例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール）；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール（例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリール及び（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール）；（アミド）ヘテロアリール（例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、及び（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール）；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール（例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール）；（スルホニル）ヘテロアリール（例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール）；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール（例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール）；（アルキル）ヘテロアリール；又は（ハロアルキル）ヘテロアリール（例えば、トリハロアルキルヘテロアリール）が挙げられる。
[0044] 本明細書において使用される際、「ヘテロ芳香脂肪族」（ヘテロアラルキル基など）は、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、及び「ヘテロアリール」は、上記に定義されている。
[0045] 本明細書において使用される際、「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）を指す。「アルキル」及び「ヘテロアリール」は両方とも、上記に定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、又はカルバモイルなどの１つ以上の置換基で任意に置換される。
[0046] 本明細書において使用される際、「環式部分」及び「環式基」は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、又はヘテロアリールを含む、単環式、二環式、及び三環式環系を指し、これらはそれぞれ、既に定義されている。
[0047] 本明細書において使用される際、「架橋二環式環系」は、環が架橋されている二環式ヘテロ脂環式環系又は二環式脂環式環系を指す。架橋二環式環系の例としては、限定はされないが、アダマンタニル、ノルボルナニル（norbornanyl）、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６－ジオキサ－トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、又はカルバモイルなどの１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
[0048] 本明細書において使用される際、「アシル」基は、ホルミル基又はＲＸ－Ｃ（Ｏ）－（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル－Ｃ（Ｏ）－など）を指し、ここで、ＲＸ及び「アルキル」は、既に定義されている。アセチル及びピバロイルは、アシル基の例である。
[0049] 本明細書において使用される際、「アロイル」又は「ヘテロアロイル」は、アリール－Ｃ（Ｏ）－又はヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－を指す。アロイル又はヘテロアロイルのアリール及びヘテロアリール部分は、本明細書において既に定義されているように任意に置換される。
[0050] 本明細書において使用される際、「アルコキシ」基は、アルキル－Ｏ－基を指し、ここで、「アルキル」は、本明細書において既に定義されている。
[0051] 本明細書において使用される際、「カルバモイル」基は、構造－Ｏ－ＣＯ－ＮＲＸＲＹ又は－ＮＲＸ－ＣＯ－Ｏ－ＲＺを有する基を指し、ここで、ＲＸ及びＲＹが、上記に定義されており、ＲＺが、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、又はヘテロ芳香脂肪族であり得る。
[0052] 本明細書において使用される際、「カルボキシ」基は、末端基として使用されるときは－ＣＯＯＨ；又は内部基として使用されるときは－ＯＣ（Ｏ）－、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指す。
[0053] 本明細書において使用される際、エステルは、末端基として使用されるときは－ＣＯＯＲＸ；又は内部基として使用されるときは－ＣＯＯＲＸ－を指し、ここで、ＲＸが、上記に定義されている。
[0054] 本明細書において使用される際、ホルメートは、－ＯＣ（Ｏ）Ｈを指す。
[0055] 本明細書において使用される際、アセテートは、－ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、ここで、ＲＸが、上記に定義されている。
[0056] 本明細書において使用される際、「ハロ脂肪族」基は、１～３つのハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルという用語は、基－ＣＦ３を含む。
[0057] 本明細書において使用される際、「メルカプト」又は「スルフヒドリル」基は、－ＳＨを指す。
[0058] 本明細書において使用される際、「スルホ」基は、末端で使用されるときは－ＳＯ３Ｈ、若しくは－ＳＯ３ＲＸ、又は内部で使用されるときはＳ（Ｏ）３－を指す。
[0059] 本明細書において使用される際、「スルファミド」基は、末端で使用されるときは構造－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹＲＺ、及び内部で使用されるときは－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹ－を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、及びＲＺが、上記に定義されている。
[0060] 本明細書において使用される際、「スルファモイル」基は、構造－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹＲＺを指し、ここで、ＲＹ、及びＲＺが、上記に定義されている。
[0061] 本明細書において使用される際、「スルホンアミド」基は、末端で使用されるときは構造－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＸＲＹ、若しくは－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＲＺ；又は内部で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＸ－、若しくは－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、及びＲＺが、上記に定義される。
[0062] 本明細書において使用される際、「スルファニル」基は、末端で使用されるときは－Ｓ－ＲＸ、及び内部で使用されるときは－Ｓ－を指し、ここで、ＲＸが、上記に定義されている。スルファニルの例としては、脂肪族－Ｓ－、脂環式－Ｓ－、アリール－Ｓ－などが挙げられる。
[0063] 本明細書において使用される際、「スルフィニル」基は、末端で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）－ＲＸ、及び内部で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）－を指し、ここで、ＲＸが、上記に定義されている。スルフィニル基の例としては、脂肪族－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、（脂環式（脂肪族））－Ｓ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、ヘテロ脂環式－Ｓ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）－などが挙げられる。
[0064] 本明細書において使用される際、「スルホニル」基は、末端で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）２－ＲＸ、及び内部で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）２－を指し、ここで、ＲＸが、上記に定義されている。スルホニル基の例としては、脂肪族－Ｓ（Ｏ）２－、アリール－Ｓ（Ｏ）２－、（脂環式（脂肪族））－Ｓ（Ｏ）２－、脂環式－Ｓ（Ｏ）２－、ヘテロ脂環式－Ｓ（Ｏ）２－、ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、（脂環式（アミド（脂肪族）））－Ｓ（Ｏ）２－などが挙げられる。
[0065] 本明細書において使用される際、「スルホキシ」基は、末端で使用されるときは－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－ＲＸ、又は－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、及び内部で使用されるときは－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－を指し、ここで、ＲＸが、上記に定義されている。
[0066] 本明細書において使用される際、「ハロゲン」又は「ハロ」基は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を指す。
[0067] 本明細書において使用される際、カルボキシという用語によって包含される「アルコキシカルボニル」は、単独で又は別の基とともに使用されて、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－などの基を指す。
[0068] 本明細書において使用される際、「アルコキシアルキル」は、アルキル－Ｏ－アルキル－などのアルキル基を指し、ここで、アルキルが、上記に定義されている。
[0069] 本明細書において使用される際、「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－を指す。
[0070] 本明細書において使用される際、「オキソ」は、＝Ｏを指す。
[0071] 本明細書において使用される際、「ホスホ」という用語は、ホスフィネート及びホスホネートを指す。ホスフィネート及びホスホネートの例としては、－Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が挙げられ、ここで、ＲＰが、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式又はアミノである。
[0072] 本明細書において使用される際、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ－アルキル－を指す。
[0073] 本明細書において使用される際、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）－アルキル－を指す。
[0074] 本明細書において使用される際、「尿素」基は、構造－ＮＲＸ－ＣＯ－ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基は、それぞれ末端で使用されるときは構造－ＮＲＸ－ＣＳ－ＮＲＹＲＺ、及びそれぞれ内部で使用されるときは－ＮＲＸ－ＣＯ－ＮＲＹ－又は－ＮＲＸ－ＣＳ－ＮＲＹ－を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、及びＲＺが、上記に定義されている。
[0075] 本明細書において使用される際、「グアニジン」基は、構造－Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）又は－ＮＲＸ－Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、ここで、ＲＸ及びＲＹが、上記に定義されている。
[0076] 本明細書において使用される際、「アミジノ」基という用語は、構造－Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、ここで、ＲＸ及びＲＹが、上記に定義されている。
[0077] 本明細書において使用される際、「ビシナル」という用語は、一般に、２つ以上の炭素原子を含む基における置換基の配置であって、置換基が隣接する炭素原子に結合された配置を指す。
[0078] 本明細書において使用される際、「ジェミナル」という用語は、一般に、２つ以上の炭素原子を含む基における置換基の配置であって、置換基が同じ炭素原子に結合された配置を指す。
[0079] 「末端で」及び「内部で」という用語は、置換基内の基の位置を指す。基が置換基の末端に存在し、化学構造の残りの部分にさらに結合されていない場合、基は末端である。カルボキシアルキル（すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ－アルキル）は、末端で使用されるカルボキシ基の例である。基が化学構造の置換基の中間又は末端内に存在する場合、基は内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又はアルキル－ＯＣ（Ｏ）－）及びアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール－、又はアルキル－Ｏ（ＣＯ）－アリール－）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
[0080] 本明細書において使用される際、「脂肪族鎖」は、分枝鎖状又は直鎖状脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基）を指す。直鎖状脂肪族鎖は、構造－［ＣＨ２］ｖ－を有し、ここで、ｖが１～１２である。分枝鎖状脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換された直鎖状脂肪族鎖である。分枝鎖状脂肪族鎖は、構造－［ＣＱＱ］ｖ－を有し、ここで、各Ｑが、独立して、水素（Ｈ又は－Ｈ）、又は脂肪族基であるが；Ｑは、少なくとも１つの場合、脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、及びアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニル、及びアルキニルが、上記に定義される。
[0081] 本明細書に記載される際「保護基」という用語は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子に導入される部分又は官能基を指す。標準的な保護基は、Wuts and Greene:“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,” 4th Ed,Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.,Wiley-Interscience,New York:2006に示される。
[0082] 「任意に置換される」という用語は、特に規定されない限り、基が、非置換であるか、又はその基について列挙される置換基の１つ以上（例えば、１、２、３、４、若しくは５）で置換されることを意味し、置換基は、同じか又は異なり得る。特定の実施形態において、任意に置換される基は、非置換である。特定の実施形態において、任意に置換される基は、１つの置換基を有する。特定の実施形態において、任意に置換される基は、２つの置換基を有する。特定の実施形態において、任意に置換される基は、３つの置換基を有する。特定の実施形態において、任意に置換される基は、４つの置換基を有する。特定の実施形態において、任意に置換される基は、１～２つ、１～３つ、１～４つ、又は１～５つの置換基を有する。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、特に示されない限り、独立して、選択される。例えば、基－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）における各（Ｃ１～Ｃ４アルキル）置換基は、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などの基を生成するように、互いに独立して選択され得る。
[0083] 本明細書において使用される際、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、一般に、所与の構造中の水素原子が所定の置換基のラジカルで置換されていることを指す。特定の置換基は、定義において上記に並びに化合物及びそれらの例の説明において下記に記載されている。特に示されない限り、任意に置換される基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、所定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、この置換基は、位置ごとに同じであっても又は異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合されて、スピロ二環式環系を形成することができ、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する。スピロヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
[0084]
Figure 2024517859000005
が挙げられる。重なっている環で示されるスピロ化合物は、環が任意の頂点において結合し得ることを示す。例えば、スピロ基
Figure 2024517859000006
において、２つの環が、いずれかの環における３つの利用可能な頂点原子のいずれかにおいて結合し得る。
[0085] 当業者は、この説明によって想定される置換基の組合せが、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せであることを認識するであろう。
[0086] 本明細書において使用される際、「安定な又は化学的に実現可能な」という語句は、本明細書に開示される目的の１つ以上のための化合物の生成、検出、並びにそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変化しない化合物を指す。ある実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の条件の非存在下で、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持されたときに実質的に変化しない化合物である。
[0087] 元素の特定の同位体が、式中に示されない限り、本開示は、本明細書に開示される化合物の全てのアイソトポログ、例えば、化合物の重水素化誘導体（ここで、Ｈが、２Ｈ、すなわち、Ｄであり得る）を含む。アイソトポログは、構造中のいずれか若しくは全ての位置に同位体置換を有し得るか、又は構造中のいずれか若しくは全ての位置に天然存在度で存在する原子を有し得る。
[0088] 本開示は、本明細書に記載される化合物の任意の鏡像異性体又はジアステレオマー形態、及びｃｉｓ／ｔｒａｎｓ又はＥ／Ｚ異性体を含むあらゆる立体化学形態も含む。立体化学が、化学構造又は名称で明確に示されていない限り、構造又は名称は、示される化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。さらに、特定の立体化学形態が示される場合、全ての他の立体化学形態、並びに一般的な非立体特異的形態及び任意の比率の開示される化合物の混合物（任意の比率の開示される化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物を含む）も、本開示によって記載及び包含され、そのため、化合物のラセミ体、非ラセミ体、鏡像異性体富化及びスカレミック（scalemic）混合物が包含されることが理解される。その特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物などの、開示される化合物を含む組成物も意図される。任意の比率の開示される化合物の混合物を含む組成物（任意の比率の開示される化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物を含む組成物を含む）も、本開示によって包含され、そのため、化合物のラセミ体、非ラセミ体、鏡像異性体富化及びスカレミック混合物が、本開示によって包含される。立体化学が、分子の１つ又は複数の部分について明確に示されているが、分子の別の１つ又は複数の部分について明確に示されていない場合、構造は、立体化学が明確に示されていない１つ又は複数の部分についての全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。
[0089] 本開示は、本明細書に記載される化合物のあらゆる互変異性体も包含する。
[0090] 本開示は、本明細書に記載される化合物の全ての塩、並びに化合物のこのような塩を使用する方法を包含することが意図される。一実施形態において、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、薬物又は医薬品としてヒト及び／又は動物に投与され得る塩、並びに投与後、遊離化合物（中性化合物又は非塩化合物）の生物学的活性（biological depenactivity）の少なくとも一部を保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、化合物を酸で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定はされないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸、及びサリチル酸が挙げられる。アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などの、アミノ酸との塩基性化合物の塩も調製され得る。酸性化合物の所望の塩は、化合物を塩基で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。酸化合物の無機塩の例としては、限定はされないが、アルカリ金属及びアルカリ土類塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩；アンモニウム塩；及びアルミニウム塩が挙げられる。酸化合物の有機塩の例としては、限定はされないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、及びトリエチルアミン塩が挙げられる。アミノ酸との酸性化合物の塩、例えば、リジン塩も調製され得る。薬学的に許容される塩の一覧については、例えば、P. H. Stahl and C. G. Wermuth(eds.)“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use” Wiley-VCH、2011(ISBN:978-3-90639-051-2)を参照されたい。いくつかの薬学的に許容される塩はまた、Berge,J. Pharm. Sci. 66:1(1977)に開示される。
[0091] 本明細書において使用される際、「約」という用語は、値の±１０％以内を意味する。例えば、約１００ｍｇ／ｋｇの用量は、用量が９０ｍｇ／ｋｇ～１１０ｍｇ／ｋｇであり得ることを示す。さらなる例として、約５０％～約１００％の範囲のさらなる治療剤の量は、さらなる治療剤の量が、４５～５５％から９０～１１０％の範囲であることを示す。当業者は、本明細書に開示される他の値を説明するために使用されるときの「約」という用語の範囲及び適用を理解するであろう。
[0092] 特に記載しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座））形態；例えば、各不斉中心についての（Ｒ）－及び（Ｓ）－配置、（Ｚ）－及び（Ｅ）－二重結合異性体、並びに（Ｚ）－及び（Ｅ）－配座異性体を含むことが意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座）混合物が、本明細書の範囲内である。或いは、本明細書において使用される際、「鏡像体過剰率（ｅｅ）」は、例えば、単一の立体中心を含むキラル物質の純度を表す無次元のモル比を指す。例えば、０の鏡像体過剰率は、ラセミ体を示すであろう（例えば、鏡像異性体の５０：５０混合物であるか、又は一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに対して過剰ではない）。さらなる例として、９９の鏡像体過剰率は、ほぼ立体的に純粋な鏡像異性体化合物を示すであろう（すなわち、一方の鏡像異性体が他方のエナンチオマーより大過剰である）。パーセンテージ鏡像体過剰率、％ ｅｅ＝（［（Ｒ）－化合物］－［（Ｓ）－化合物］）／（［（Ｒ）－化合物］＋［（Ｓ）－化合物］）×１００、式中、（Ｒ）－化合物＞（Ｓ）－化合物；又は％ ｅｅ＝（［（Ｓ）－化合物］－［（Ｒ）－化合物］）／（［（Ｓ）－化合物］＋［（Ｒ）－化合物］）×１００、式中、（Ｓ）－化合物＞（Ｒ）－化合物。さらに、本明細書において使用される際、「ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）」は、２つ以上の立体中心を含むキラル物質の純度を表す無次元のモル比を指す。例えば、０のジアステレオマー過剰率は、ジアステレオ異性体の等モル混合物を示すであろう。さらなる例として、９９のジアステレオマー過剰率は、ほぼ立体的に純粋なジアステレオマー化合物を示すであろう（すなわち、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマーより大過剰である）。ジアステレオマー過剰率は、ｅｅと同様の方法によって計算され得る。当業者によって理解されるように、ｄｅは、通常、パーセントｄｅ（％ ｄｅ）として報告される。％ ｄｅは、％ ｅｅと同様の方法で計算され得る。
[0093] 特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物又は阻害剤は、９０～１００のｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅ範囲を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物又は阻害剤は、９５～１００のｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅ範囲を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物又は阻害剤は、９７～１００のｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅ範囲を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物又は阻害剤は、９８～１００のｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅ範囲を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物又は阻害剤は、９９～１００のｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅ範囲を有する。
[0094] 本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、２９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、３９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、４９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、５９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、６９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、７９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、８９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９０である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９１である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９２である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９３である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９４である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９
５である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９６である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９７である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９８である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、９９である。本明細書に記載される化合物又は阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅは、１００である。特定の実施形態において、本明細書の表１内に記載される化合物又は阻害剤は、この段落内に記載されるようなｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅを有する。特定の実施形態において、実施例及び／又は生物学的実施例に記載される化合物又は阻害剤は、この段落内に記載されるようなｅｅ、ｄｅ、％ ｅｅ、又は％ ｄｅを有する。特に記載しない限り、本明細書の化合物の全ての互変異性体は、本明細書の範囲内である。さらに、特に記載しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の置換、又は１３Ｃ－若しくは１４Ｃ－富化炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本明細書の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール若しくはプローブとして、又は治療剤として有用である。
[0095] 本明細書において使用される際、「＆１」という用語は、その化合物内の特定の化学元素又は原子（例えば、炭素）において「＆１」の表記を含む化合物が、示される化学元素又は原子において２つの立体異性体の混合物（例えば、上記のようなｄｅ又は％ ｄｅを有するジアステレオマー混合物）として調製されたことを意味する。
[0096] 化学構造及び命名法は、ChemDraw,version 19.0,Cambridge,MAに由来する。
[0097] 「第１」、「第２」、「第３」などの記述子の使用は、別個の要素（例えば、溶媒、反応工程、プロセス、試薬など）を区別するために使用され、記載される要素の相対的な順序又は相対的な時系列を指しても又は指さなくてもよいことが注記される。
[0098] 本明細書において使用される際、「安定な又は化学的に実現可能な」という語句は、本明細書に開示される目的の１つ以上のための化合物の生成、検出、並びにそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変化しない化合物を指す。ある実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の条件の非存在下で、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持されたときに実質的に変化しない化合物である。
[0099] 本明細書に開示される薬剤の「有効量」という用語は、具体的に記載される目的を遂行するのに十分な量である。特定の実施形態において、「有効量」は、記載される目的に関して、経験的に及び慣例的に決定され得る。特定の実施形態において、薬剤の「有効量」又は「十分な量」は、有益な臨床結果を含む有益な結果などの所望の生物学的効果を生じるのに十分な量である。ある実施形態において、「有効量」という用語は、個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における疾患又は障害を「治療する」のに有効な薬剤の量を指す。
[00100] 「医薬製剤」及び「医薬組成物」という用語は、有効成分の生物学的活性が有効であるのを可能にするような形態にあり、製剤又は組成物が投与され得る個体に対して許容できないほど毒性であるさらなる成分を含有しない調製物を指す。このような製剤又は組成物は、滅菌であり得る。
[00101] 本明細書において使用される際、「賦形剤」という用語は、用いられる投与量及び濃度においてそれらに曝される細胞又は哺乳動物に対して非毒性である薬学的に許容される賦形剤、担体、ビヒクル又は安定剤を含む。特定の実施形態において、生理学的に許容される賦形剤は、水性ｐＨ緩衝溶液である。
[00102] 疾患の「治療すること」又は「治療」という用語は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を個体において得るために、１つ以上の治療剤を個体（ヒト又はその他）に投与することを含み得るプロトコルを実行することを指す。特定の実施形態において、有益な又は所望の臨床結果としては、限定はされないが、１つ以上の症状の緩和又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患拡大の防止、疾患進行の遅延又は緩徐、病状の改善又は軽減、及び寛解（部分的か又は全体的かにかかわらず）が挙げられる。特定の実施形態において、「治療」はまた、治療を受けていない個体の予想生存と比較して、生存を延長させることを意味し得る。特定の実施形態において、「治療すること」及び「治療」は、１回の用量の１つ又は複数の治療剤の投与によって生じてもよく、又は一連の用量の１つ又は複数の治療剤の投与の際に生じてもよい。特定の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、兆候又は症状の完全な緩和を必要とせず、治癒を必要としない。特定の実施形態において、「治療」はまた、治療されている個体又は細胞の自然な経過を変化させるように（すなわち、臨床的介入の非存在下で生じるであろう個体又は細胞の経過を変化させるように）設計された１つ以上の治療剤を個体に投与することなどの臨床的介入を指し得る。特定の実施形態において、「治療剤」という用語は、標的タンパク質のタンパク質分解を誘導するＣＴＭ薬を指し得、ここで、前記標的タンパク質は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）；チロシン－プロテインキナーゼ（ＩＴＫ／ＴＳＫ）；ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）；Ｂｒｇ／Ｂｒａｈｍａ関連因子（ＢＡＦ複合体）；誘導性骨髄性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ－１）；シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）；バリアツーオートインテグレーションファクター（ＢＡＦ）；及びＢＣＲ－ＡＢＬ、又はそれらの組成物からなる群から選択される。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ－２（ＳＨＰ－２）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、マウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２タンパク質（例えばＭｐｒｏ、又はｎｓｐ５）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）δ、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２Ａ（ＭＬＬ）、及び粘膜関連リンパ系組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）からなる群から選択される。
[00103] 「個体」、「患者」又は「対象」という用語は、哺乳動物を指す。特定の実施形態において、治療のための「哺乳動物」は、ヒト；非ヒト霊長類；家畜及び牧場動物；及び動物園動物、スポーツ用動物、又はペット、例えばイヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む。ある実施形態において、個体又は対象はヒトである。
ヘテロ二官能性化合物
[00104] ヘテロ二官能性化合物が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ヘテロ二官能性化合物は、少なくとも２つの部分を含む。一方の部分は、標的タンパク質に特異的に結合することが可能である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；及びＢＣＲ－ＡＢＬからなる群から選択される。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、及びＭＡＬＴ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、ＭＡＬＴ１、ＩＲＡＫ１、及びキナーゼ（例えば、広域スペクトル）からなる群から選択される。他方の部分
Figure 2024517859000007
は、ユビキチンリガーゼを動員して、標的タンパク質を分解することが可能である。特定の実施形態において、ユビキチンリガーゼは、Ｅ３リガーゼである。特定の実施形態において、ユビキチンリガーゼは、セレブロン（ＣＲＢＮ）であるか、又は構成要素としてセレブロンを含む。
[00105] 特定の実施形態において、本明細書において提供される化合物は、記載される化合物並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、及び／又は混合物を含む。
[00106] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩が提供される。
[00107] 特定の実施形態において、Ｙが、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリーレン、複素環、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアリールであり、ここで、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリーレン、複素環、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアリールがそれぞれ、任意に置換される。特定の実施形態において、Ｙ部分が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）；チロシン－プロテインキナーゼ（ＩＴＫ／ＴＳＫ）；ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）；Ｂｒｇ／Ｂｒａｈｍａ関連因子（ＢＡＦ複合体）；誘導性骨髄性白血病細胞分化タンパク質（ＭｃＬ－１）；シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）；バリアツーオートインテグレーションファクター（ＢＡＦ）；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択される標的タンパク質に結合して、それをＥ３リガーゼに接近させて、タンパク質のユビキチン化及び分解を生じさせる能力を有する。
[00108] 一態様において、式（Ｉ）の化合物、並びにその立体異性体及び薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000008
が、本明細書において提供される。
[00109] 式（Ｉ）において、Ｗが、－ＣＨ又はＮである。特定の実施形態において、Ｗが－ＣＨである。特定の実施形態において、Ｗが－Ｎである。
[00110] 式（Ｉ）において、Ｚが、
Figure 2024517859000009
からなる群から選択される。
[00111] 式（Ｉ）において、Ｚが、
Figure 2024517859000010
からなる群から選択される。
[00112] 式（Ｉ）において、Ｌが、リンカー基である。特定の実施形態において、リンカー基は、１つ以上の非環式及び／又は環式部分を含む、３～４０個の炭素原子からなり、ここで、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、及びＰから選択されるヘテロ原子で任意に置換され得、又はリンカー基が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個のエチレングリコール単位を含む。
[00113] 式（Ｉ）において、Ｙが、化合物によって分解される標的タンパク質に結合する標的結合部分である。特定の実施形態において、Ｙが、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリーレン、複素環、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアリールであり、ここで、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリーレン、複素環、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアリールがそれぞれ、任意に置換される。
[00114] 特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000011
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00115] 特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000012
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00116] 特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000013
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00117] 特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000014
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00118] 特定の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000015
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00119] 特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000016
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00120] 特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000017
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00121] 特定の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000018
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00122] 特定の実施形態において、式（Ｘ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
Figure 2024517859000019
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00123] 特定の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000020
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00124] 特定の実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000021
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00125] 特定の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000022
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00126] 特定の実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000023
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00127] 特定の実施形態において、式（ＸＶ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000024
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00128] 特定の実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000025
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00129] 特定の実施形態において、式（ＸＶＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000026
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00130] 特定の実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000027
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00131] 特定の実施形態において、式（ＸＩＸ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000028
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00132] 特定の実施形態において、式（ＸＸ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000029
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00133] 特定の実施形態において、式（ＸＸＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000030
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00134] 特定の実施形態において、式（ＸＸＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000031
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00135] 特定の実施形態において、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000032
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00136] 特定の実施形態において、式（ＸＸＩＶ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000033
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00137] 特定の実施形態において、式（ＸＸＶ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000034
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00138] 特定の実施形態において、式（ＸＸＶＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000035
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00139] 特定の実施形態において、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000036
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00140] 特定の実施形態において、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000037
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00141] 特定の実施形態において、式（ＸＸＩＸ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000038
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00142] 式（Ｉ～ＸＸＩＸ）の任意の化合物の特定の実施形態において、Ｙが、
Figure 2024517859000039
Figure 2024517859000040
Figure 2024517859000041
から選択される。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２が、水素、又はハロゲンである。特定の実施形態において、Ａ１が、非存在、又は－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４ａ－、－ＣＨ（Ａ２ａ）－、－Ｎ（アルキル）－、－アルキル－である。特定の実施形態において、Ａ２が、非存在又は－Ｃ（Ｈ）（Ａ２ａ）－である。特定の実施形態において、Ａ２ａが、水素、アルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ａ３が結合である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであるか、又はＲ５に結合されて、置換シクロアルキルを形成するアルキレンである。特定の実施形態において、Ｒ５が、水素であるか、又はＲ４に結合されて、置換シクロアルキルを形成するアルキレンである。特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ４が、置換シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。特定の実施形態において、Ｒ６が、水素、又はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が－Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２が－Ｈである。特定の実施形態において、Ａ１が－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施形態において、Ａ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。特定の実施形態において、Ａ１が－ＣＨ２－である。特定の実施形態において、Ａ１が－Ｎ（ＣＨ３）－である。特定の実施形態において、Ａ１が－Ｏ－である。特定の実施形態において、Ａ１が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－である。特定の実施形態において、Ａ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－フェノール－である。特定の実施形態において、Ａ２が－ＣＨ２－である。特定の実施形態において、Ａ２が－ＣＨ２ＣＨ３－である。特定の実施形態において、Ａ２が－ＣＨ（ＣＨ３）－である。特定の実施形態において、Ａ２が－ＣＨ（フェニル）－である。
[00143] 特定の実施形態において、式（Ｉ）、及び（ＩＩ～ＸＸＩＸ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000042
である。特定の実施形態において、Ｒ１ Ｒ２及びＲ５のそれぞれがＨである。特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６のそれぞれがＣＨ３である。
[00144] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000043
である。
[00145] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000044
である。
[00146] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000045
である。
[00147] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000046
である。
[00148] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000047
である。
[00149] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000048
である。
[00150] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000049
である。
[00151] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000050
である。
[00152] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000051
である。
[00153] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000052
である。
[00154] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000053
である。特定の実施形態において、標的は、Ｂ－Ｒａｆである。
[00155] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000054
である。特定の実施形態において、標的は、Ｂ－Ｒａｆである。
[00156] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000055
である。特定の実施形態において、標的は、Ｂ－Ｒａｆである。
[00157] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000056
である。特定の実施形態において、標的は、Ｂ－Ｒａｆである。
[00158] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000057
である。特定の実施形態において、標的は、Ｂ－Ｒａｆである。
[00159] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000058
である。特定の実施形態において、標的は、Ｂ－Ｒａｆである。
[00160] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000059
である。特定の実施形態において、標的は、ＦＬＴ３である。
[00161] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000060
である。特定の実施形態において、標的は、ＣＤＫ４である。特定の実施形態において、標的は、ＣＤＫ６である。
[00162] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000061
である。特定の実施形態において、標的は、ＣＤＫ４である。特定の実施形態において、標的は、ＣＤＫ６である。
[00163] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000062
である。特定の実施形態において、標的は、ＳＨＰ－２である。
[00164] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000063
である。特定の実施形態において、標的は、ＳＨＰ－２である。
[00165] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000064
である。特定の実施形態において、標的は、ＳＨＰ－２である。
[00166] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000065
である。特定の実施形態において、標的は、ＦＧＦＲ１融合である。特定の実施形態において、標的は、ＦＧＦＲ３融合である。
[00167] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000066
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＤＭ２である。
[00168] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000067
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＤＭ２である。
[00169] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000068
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＤＭ２である。
[00170] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000069
である。特定の実施形態において、標的は、ＴＲＩＭ２４である。
[00171] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000070
である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２ Ｍｐｒｏ、又はｎｓｐ５である。
[00172] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000071
である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２ Ｍｐｒｏ、又はｎｓｐ５である。
[00173] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000072
である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２ Ｍｐｒｏ、又はｎｓｐ５である。
[00174] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000073
である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２ Ｍｐｒｏ、又はｎｓｐ５である。
[00175] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000074
である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、標的は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２である。特定の実施形態において、タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２ Ｍｐｒｏ、又はｎｓｐ５である。
[00176] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000075
である。特定の実施形態において、標的は、ＰＩ３Ｋ δである。
[00177] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000076
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＥＫである。
[00178] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000077
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＥＫである。
[00179] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000078
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＥＫである。
[00180] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000079
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＥＫである。
[00181] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000080
である。特定の実施形態において、標的は、ＢＣＲ－ＡＢＬである。
[00182] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000081
である。特定の実施形態において、標的は、ＢＣＲ－ＡＢＬである。
[00183] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000082
である。特定の実施形態において、標的は、ＢＣＲ－ＡＢＬである。
[00184] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000083
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＬＬである。
[00185] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000084
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＡＬＴ１である。
[00186] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000085
である。特定の実施形態において、標的は、ＭＡＬＴ１である。
[00187] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000086
である。特定の実施形態において、標的は、ＩＲＡＫ１である。
[00188] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000087
である。特定の実施形態において、標的は、キナーゼである。特定の実施形態において、標的は、１つ以上のキナーゼである。特定の実施形態において、標的は、複数のキナーゼである。
[00189] 特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、本明細書において提供され、式中、Ｙが、
Figure 2024517859000088
である。特定の実施形態において、標的は、キナーゼである。特定の実施形態において、標的は、１つ以上のキナーゼである。特定の実施形態において、標的は、複数のキナーゼである。
[00190] 特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000089
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00191] 特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000090
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00192] 特定の実施形態において、式（Ｉｂ１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000091
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00193] 特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000092
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00194] 特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000093
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00195] 特定の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000094
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00196] 特定の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000095
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00197] 特定の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000096
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00198] 特定の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000097
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00199] 特定の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000098
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00200] 特定の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000099
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00201] 特定の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000100
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00202] 特定の実施形態において、式（ＩＩｆ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000101
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00203] 特定の実施形態において、式（ＩＩｇ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000102
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00204] 特定の実施形態において、式（ＩＩｈ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000103
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00205] 特定の実施形態において、式（ＩＩｉ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000104
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00206] 特定の実施形態において、式（ＩＩｊ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000105
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00207] 特定の実施形態において、式（ＩＩｋ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000106
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00208] 特定の実施形態において、式（ＩＩｍ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000107
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00209] 特定の実施形態において、式（ＩＩｎ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000108
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00210] 特定の実施形態において、式（ＩＩｎ’）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000109
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00211] 特定の実施形態において、式（ＩＩｏ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000110
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00212] 特定の実施形態において、式（ＩＩｐ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000111
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00213] 特定の実施形態において、式（ＩＩｑ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000112
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00214] 特定の実施形態において、式（ＩＩｒ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000113
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00215] 特定の実施形態において、式（ＩＩｓ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000114
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00216] 特定の実施形態において、式（ＩＩｔ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000115
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00217] 特定の実施形態において、式（ＩＩｕ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000116
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00218] 特定の実施形態において、式（ＩＩｖ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000117
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00219] 特定の実施形態において、式（ＩＩｗ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000118
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00220] 特定の実施形態において、式（ＩＩｘ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000119
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00221] 特定の実施形態において、式（ＩＩｙ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000120
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00222] 特定の実施形態において、式（ＩＩｚ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000121
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00223] 特定の実施形態において、式（ＩＩａａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000122
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00224] 特定の実施形態において、式（ＩＩｂｂ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000123
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00225] 特定の実施形態において、式（ＩＩｃｃ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000124
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00226] 特定の実施形態において、式（ＩＩｄｄ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000125
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00227] 特定の実施形態において、式（ＩＩｅｅ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000126
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00228] 特定の実施形態において、式（ＩＩｆｆ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000127
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00229] 特定の実施形態において、式（ＩＩｇｇ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000128
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00230] 特定の実施形態において、式（ＩＩｈｈ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000129
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00231] 特定の実施形態において、式（ＩＩｉｉ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000130
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00232] 特定の実施形態において、式（ＩＩｊｊ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000131
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00233] 特定の実施形態において、式（ＩＩｋｋ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000132
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00234] 特定の実施形態において、式（ＩＩｍｍ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000133
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00235] 特定の実施形態において、式（ＩＩｎｎ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000134
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00236] 特定の実施形態において、式（ＩＩｏｏ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000135
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00237] 特定の実施形態において、式（ＩＩｐｐ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000136
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00238] 特定の実施形態において、式（ＩＩｑｑ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000137
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00239] 特定の実施形態において、式（ＩＩｑｑ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000138
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00240] 特定の実施形態において、式（ＩＩｒｒ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000139
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。特定の実施形態において、化合物の左側は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、Ｌの左に結合された化合物の部分は、ハーネスであり、ハーネスは、本明細書に記載される任意のハーネスである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式Ａ～βのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、以下の表中の式ＡＡ～ββのいずれかである。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ａで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｂで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｃで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｄで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｅで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｆで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｇで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｈで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｉで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｊで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｋで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｌで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｍで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｎで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｏで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｐで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｑで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｒで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｓで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｔで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｕで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｖで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｗで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｘで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｙで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式Ｚで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式αで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式βで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＡＡで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＢＢで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＣＣで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＤＤで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＥＥで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＦＦで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＧＧで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＨＨで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＩＩで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＪＪで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＫＫで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＬＬで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＭＭで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＮＮで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＯＯで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＰＰで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＱＱで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＲＲで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＳＳで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＴＴで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＵＵで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＶＶで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＷＷで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＸＸで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＹＹで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ＺＺで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ααで表される。特定の実施形態において、ハーネスは、式ββで表される。
[00241] 特定の実施形態において、以下のハーネスのいずれかを含む化合物が、本明細書において提供される。
Figure 2024517859000140
Figure 2024517859000141
Figure 2024517859000142
Figure 2024517859000143
Figure 2024517859000144
各ハーネスにおいて、波線及びＬが、Ｌ及び化合物の残りの部分への結合を示す。
[00242] 特定の実施形態において、式（Ｉ１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000145
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00243] 特定の実施形態において、式（Ｉ２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000146
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00244] 特定の実施形態において、式（Ｉ２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000147
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00245] 特定の実施形態において、式（Ｉ３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000148
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00246] 特定の実施形態において、式（Ｉ３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000149
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00247] 特定の実施形態において、式（Ｉ４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000150
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00248] 特定の実施形態において、式（Ｉ５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000151
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00249] 特定の実施形態において、式（Ｉ６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000152
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00250] 特定の実施形態において、式（Ｉ７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000153
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00251] 特定の実施形態において、式（Ｉ７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000154
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00252] 特定の実施形態において、式（Ｉ８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000155
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00253] 特定の実施形態において、式（Ｉ８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000156
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00254] 特定の実施形態において、式（Ｉ９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000157
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00255] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000158
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00256] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000159
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00257] 特定の実施形態において、式（Ｉ１２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000160
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00258] 特定の実施形態において、式（Ｉ１２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000161
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00259] 特定の実施形態において、式（Ｉ１３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000162
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00260] 特定の実施形態において、式（Ｉ１３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000163
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00261] 特定の実施形態において、式（Ｉ１４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000164
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00262] 特定の実施形態において、式（Ｉ１５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000165
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00263] 特定の実施形態において、式（Ｉ１６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000166
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00264] 特定の実施形態において、式（Ｉ１７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000167
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00265] 特定の実施形態において、式（Ｉ１７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000168
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00266] 特定の実施形態において、式（Ｉ１８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000169
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00267] 特定の実施形態において、式（Ｉ１８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000170
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00268] 特定の実施形態において、式（Ｉ１９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000171
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00269] 特定の実施形態において、式（Ｉ２０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000172
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00270] 特定の実施形態において、式（Ｉ２１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000173
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00271] 特定の実施形態において、式（Ｉ２２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000174
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00272] 特定の実施形態において、式（Ｉ２２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000175
が、本明細書において提供される。
[00273] 特定の実施形態において、式（Ｉ２３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000176
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00274] 特定の実施形態において、式（Ｉ２３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000177
が、本明細書において提供される。
[00275] 特定の実施形態において、式（Ｉ２４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000178
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00276] 特定の実施形態において、式（Ｉ２５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000179
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00277] 特定の実施形態において、式（Ｉ２６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000180
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00278] 特定の実施形態において、式（Ｉ２７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000181
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00279] 特定の実施形態において、式（Ｉ２７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000182
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00280] 特定の実施形態において、式（Ｉ２８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000183
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00281] 特定の実施形態において、式（Ｉ２８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000184
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00282] 特定の実施形態において、式（Ｉ２９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000185
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00283] 特定の実施形態において、式（Ｉ３０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000186
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00284] 特定の実施形態において、式（Ｉ３１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000187
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00285] 特定の実施形態において、式（Ｉ３２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000188
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00286] 特定の実施形態において、式（Ｉ３２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000189
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00287] 特定の実施形態において、式（Ｉ３３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000190
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00288] 特定の実施形態において、式（Ｉ３３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000191
が、本明細書において提供される。
[00289] 特定の実施形態において、式（Ｉ３４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000192
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00290] 特定の実施形態において、式（Ｉ３５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000193
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00291] 特定の実施形態において、式（Ｉ３６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000194
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00292] 特定の実施形態において、式（Ｉ３７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000195
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00293] 特定の実施形態において、式（Ｉ３７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000196
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00294] 特定の実施形態において、式（Ｉ３８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000197
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00295] 特定の実施形態において、式（Ｉ３８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000198
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00296] 特定の実施形態において、式（Ｉ３９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000199
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00297] 特定の実施形態において、式（Ｉ４０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000200
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00298] 特定の実施形態において、式（Ｉ４１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000201
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00299] 特定の実施形態において、式（Ｉ４２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000202
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00300] 特定の実施形態において、式（Ｉ４２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000203
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00301] 特定の実施形態において、式（Ｉ４３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000204
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00302] 特定の実施形態において、式（Ｉ４３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000205
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00303] 特定の実施形態において、式（Ｉ４４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000206
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00304] 特定の実施形態において、式（Ｉ４５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000207
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00305] 特定の実施形態において、式（Ｉ４６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000208
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00306] 特定の実施形態において、式（Ｉ４７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000209
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00307] 特定の実施形態において、式（Ｉ４７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000210
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00308] 特定の実施形態において、式（Ｉ４８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000211
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00309] 特定の実施形態において、式（Ｉ４８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000212
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00310] 特定の実施形態において、式（Ｉ４９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000213
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00311] 特定の実施形態において、式（Ｉ５０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000214
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00312] 特定の実施形態において、式（Ｉ５１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000215
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00313] 特定の実施形態において、式（Ｉ５２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000216
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00314] 特定の実施形態において、式（Ｉ５２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000217
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00315] 特定の実施形態において、式（Ｉ５３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000218
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00316] 特定の実施形態において、式（Ｉ５３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000219
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00317] 特定の実施形態において、式（Ｉ５４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000220
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00318] 特定の実施形態において、式（Ｉ５５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000221
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00319] 特定の実施形態において、式（Ｉ５６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000222
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00320] 特定の実施形態において、式（Ｉ５７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000223
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00321] 特定の実施形態において、式（Ｉ５７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000224
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00322] 特定の実施形態において、式（Ｉ５８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000225
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00323] 特定の実施形態において、式（Ｉ５８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000226
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00324] 特定の実施形態において、式（Ｉ５９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000227
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00325] 特定の実施形態において、式（Ｉ６０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000228
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00326] 特定の実施形態において、式（Ｉ６１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000229
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00327] 特定の実施形態において、式（Ｉ６２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000230
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00328] 特定の実施形態において、式（Ｉ６２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000231
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00329] 特定の実施形態において、式（Ｉ６３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000232
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00330] 特定の実施形態において、式（Ｉ６３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000233
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00331] 特定の実施形態において、式（Ｉ６４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000234
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00332] 特定の実施形態において、式（Ｉ６５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000235
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00333] 特定の実施形態において、式（Ｉ６６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000236
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00334] 特定の実施形態において、式（Ｉ６７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000237
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00335] 特定の実施形態において、式（Ｉ６７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000238
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00336] 特定の実施形態において、式（Ｉ６８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000239
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00337] 特定の実施形態において、式（Ｉ６８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000240
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00338] 特定の実施形態において、式（Ｉ６９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000241
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00339] 特定の実施形態において、式（Ｉ７０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000242
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00340] 特定の実施形態において、式（Ｉ７１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000243
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00341] 特定の実施形態において、式（Ｉ７２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000244
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00342] 特定の実施形態において、式（Ｉ７２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000245
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00343] 特定の実施形態において、式（Ｉ７３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000246
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00344] 特定の実施形態において、式（Ｉ７３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000247
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00345] 特定の実施形態において、式（Ｉ７４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000248
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00346] 特定の実施形態において、式（Ｉ７５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000249
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00347] 特定の実施形態において、式（Ｉ７６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000250
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00348] 特定の実施形態において、式（Ｉ７７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000251
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00349] 特定の実施形態において、式（Ｉ７７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000252
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00350] 特定の実施形態において、式（Ｉ７８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000253
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00351] 特定の実施形態において、式（Ｉ７８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000254
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00352] 特定の実施形態において、式（Ｉ７９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000255
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00353] 特定の実施形態において、式（Ｉ８０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000256
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00354] 特定の実施形態において、式（Ｉ８１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000257
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00355] 特定の実施形態において、式（Ｉ８２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000258
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00356] 特定の実施形態において、式（Ｉ８２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000259
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00357] 特定の実施形態において、式（Ｉ８３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000260
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00358] 特定の実施形態において、式（Ｉ８３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000261
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00359] 特定の実施形態において、式（Ｉ８４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000262
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00360] 特定の実施形態において、式（Ｉ８５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000263
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00361] 特定の実施形態において、式（Ｉ８６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000264
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00362] 特定の実施形態において、式（Ｉ８７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000265
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00363] 特定の実施形態において、式（Ｉ８７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000266
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00364] 特定の実施形態において、式（Ｉ８８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000267
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00365] 特定の実施形態において、式（Ｉ８８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000268
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00366] 特定の実施形態において、式（Ｉ８９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000269
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00367] 特定の実施形態において、式（Ｉ９０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000270
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00368] 特定の実施形態において、式（Ｉ９１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000271
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00369] 特定の実施形態において、式（Ｉ９２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000272
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00370] 特定の実施形態において、式（Ｉ９２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000273
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00371] 特定の実施形態において、式（Ｉ９３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000274
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00372] 特定の実施形態において、式（Ｉ９３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000275
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00373] 特定の実施形態において、式（Ｉ９４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000276
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00374] 特定の実施形態において、式（Ｉ９５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000277
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00375] 特定の実施形態において、式（Ｉ９６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000278
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00376] 特定の実施形態において、式（Ｉ９７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000279
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00377] 特定の実施形態において、式（Ｉ９７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000280
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00378] 特定の実施形態において、式（Ｉ９８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000281
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00379] 特定の実施形態において、式（Ｉ９８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000282
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00380] 特定の実施形態において、式（Ｉ９９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000283
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00381] 特定の実施形態において、式（Ｉ１００）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000284
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00382] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000285
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00383] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000286
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00384] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000287
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00385] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000288
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00386] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000289
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00387] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000290
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00388] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000291
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00389] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０６）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000292
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00390] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０７）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000293
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00391] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０７Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000294
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00392] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０８）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000295
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00393] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０８Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000296
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00394] 特定の実施形態において、式（Ｉ１０９）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000297
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00395] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１０）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000298
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00396] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１１）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000299
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00397] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１２）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000300
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00398] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１２Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000301
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00399] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１３）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000302
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00400] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１３Ａ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000303
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00401] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１４）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000304
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00402] 特定の実施形態において、式（Ｉ１１５）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩：
Figure 2024517859000305
が、本明細書において提供され、式中、変数は、以下に記載される。
[00403] 式（Ｉ～ＸＸＩＸ）、（Ｉａ～Ｉｆ）、又は（Ｉ１～Ｉ１１５）の任意の化合物の特定の実施形態において、Ｌが、式－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｌ５－Ｌ６－Ｌ７－で表されるリンカーである。各基Ｌｘが、以下に詳細に説明される。特定の実施形態において、リンカーは、少なくとも１つの複素環式基を含む。特定の実施形態において、リンカーは、１つの複素環式基を含む。特定の実施形態において、リンカーは、２つの複素環式基を含む。特定の実施形態において、リンカーは、３つの複素環式基を含む。特定の実施形態において、リンカーは、少なくとも１つのスピロ二環式ヘテロシクロアルキレン基を含む。特定の実施形態において、リンカーは、１つのスピロ二環式ヘテロシクロアルキレン基を含む。特定の実施形態において、リンカーは、２つのスピロ二環式ヘテロシクロアルキレン基を含む。特定の実施形態において、リンカーは、３つのスピロ二環式ヘテロシクロアルキレン基を含む。特定の実施形態において、リンカーは、少なくとも１つのヘテロシクロアルキレン基及び少なくとも１つのスピロ二環式ヘテロシクロアルキレンを含む。リンカーの残りの基は、当業者によって認識されるように、隣接する基との化学的適合性のために選択される。
[00404] 特定の実施形態において、Ｌが、式－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｌ５－Ｌ６－Ｌ７－で表されるリンカーである。特定の実施形態において、－Ｌ１－が、非存在、－Ｎ（Ｒ２１）－；Ｃ（Ｒ２２）－；Ｃ１～８アルキレン；Ｃ２～８アルキニレン；Ｑ１；又はＱ２である。特定の実施形態において、各－Ｌ２－、－Ｌ３－、－Ｌ４－、及び－Ｌ５－が、独立して、非存在；－Ｎ（Ｒ２１）－；Ｃ（Ｒ２２）－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｏ－；－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１～８－；Ｃ１～８アルキレン；Ｃ２～８アルキニレン；Ｑ１；Ｑ２；又はＱ３である。特定の実施形態において、各－Ｌ６－及び－Ｌ７－が、独立して、非存在；－Ｎ（Ｒ２１）－；－Ｃ（Ｒ２２）－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）－；－Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）；又は－Ｃ（Ｒ２２）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）である。特定の実施形態において、Ｌが、少なくとも１つのＱ１を含む。特定の実施形態において、Ｌが、１つのＱ１を含む。特定の実施形態において、Ｌが、２つのＱ１を含む。特定の実施形態において、Ｌが、３つのＱ１を含む。特定の実施形態において、Ｌが、少なくとも１つのＱ２を含む。特定の実施形態において、Ｌが、１つのＱ２を含む。特定の実施形態において、Ｌが、２つのＱ２を含む。特定の実施形態において、Ｌが、３つのＱ２を含む。特定の実施形態において、Ｌが、少なくとも１つのＱ１及び少なくとも１つのＱ２を含む。特定の実施形態において、Ｌが、１つのＱ１及び１つのＱ２を含む。
[00405] 特定の実施形態において、各Ｑ１が、少なくとも１つの窒素を含む３員～７員ヘテロシクロアルキレンである。特定の実施形態において、各Ｑ２が、少なくとも１つの窒素を含む５員～１３員スピロ二環式ヘテロシクロアルキレンである。特定の実施形態において、各Ｑ３が、３員～６員シクロアルキレンである。特定の実施形態において、各Ｒ２１が、水素、又はメチルである。特定の実施形態において、各Ｒ２２が、水素、メチル、アリール、又はヘテロアリールである。
[00406] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000306
で表される少なくとも１つの－Ｑ１－を含み、式中、ｎ１が、１、又は２であり、ｎ２が、１、又は２である。
[00407] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000307
からなる群から選択される少なくとも１つの－Ｑ１－を含む。
[00408] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000308
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ３が、１又は２である。
[00409] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000309
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む。
[00410] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000310
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ４が、１、又は２であり、ｎ５が、１、又は２であり、ｎ６が、１、又は２である。
[00411] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000311
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む。
[00412] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000312
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ８が、１、又は２である。
[00413] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000313
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む。
[00414] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000314
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ１８及びｎ１９が、２、若しくはピペリジニルであり；又はｎ１８が２である場合、ｎ１９は、３、若しくはアゼパニルであり；又はｎ１８が３である場合、ｎ１９は、２、若しくはアゼパニルである。
[00415] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000315
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む。
[00416] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000316
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ２２が、０～２であり；ｎ２３が、０～２であり、ｎ２４が、１、又は２である。特定の実施形態において、ｎ２２が２である場合、ｎ２３及びｎ２４は１であり；又はｎ２２が２である場合、ｎ２３及びｎ２４は２である。
[00417] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000317
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む。
[00418] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000318
で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む。
[00419] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000319
で表される少なくとも１つの－Ｑ３－を含み、式中、ｎ１が、１、又は２であり、ｎ２が、１、又は２である。
[00420] 特定の実施形態において、Ｌが、
Figure 2024517859000320
からなる群から選択される少なくとも１つの－Ｑ３－を含む。
[00421] 式（Ｉ～ＸＸＩＸ）、（Ｉａ～Ｉｆ）、又は（Ｉ１～Ｉ１１５）の任意の化合物の特定の実施形態において、Ｌが、
－Ｑ１－Ｎ（Ｍｅ）－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｎ（Ｍｅ）－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ２－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
－Ｑ１－Ｎ（Ｍｅ）－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ２－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｎ（Ｈ）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ２－Ｎ（Ｈ）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－；
－Ｑ１－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ１－；
－Ｑ１－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ２－；
－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－；
－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ２－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｎ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－；
－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｃ≡ＣＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ２－；
－Ｑ１－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ２－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－；
－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
－Ｑ１－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
－ＣＨ２－Ｑ１－；
－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－ＣＨ２－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ１－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ２－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ２－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ１－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ１－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ１－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｑ１－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）４－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）３－Ｑ１－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（チアゾリル）－；
－（ＣＨ２）３－Ｏ－Ｑ３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（チアゾリル）－；
－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（ピリダ－２－イル）－；
－（ＣＨ２）４－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）５－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（チアゾリル）－；
－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（ピリダ－２－イル）－；
－（ＣＨ２）７－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－（ＣＨ２）７－Ｑ１－Ｃ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｑ１－Ｃ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］４－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］５－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］７－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］８－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
－Ｎ（Ｈ）－Ｑ３－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＨ２－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）３－Ｑ１－（ＣＨ２）２－；
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－［（ＣＨ２）３－Ｏ］３－（ＣＨ２）２－ＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－［（ＣＨ２）３－Ｏ］３－（ＣＨ２）２－；
－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－［（ＣＨ２）２－Ｏ］３－（ＣＨ２）２－ＮＨ－；
－Ｑ１－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－；
－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ６Ｈ６）－ＣＨ２－；
－Ｑ１－（２－ピリジル）－Ｏ－ＣＨ２－；
－Ｎ（Ｈ）－Ｑ３－Ｘ１－（２－ピリジル）－Ｏ－；
－Ｎ（Ｈ）－Ｑ３－Ｘ１－（４－ピリジル）－；
－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｑ３－Ｘ１－（２－ピリジル）－Ｏ－ＣＨ２－；
－ＣＨ≡Ｃ－（ＣＨ２）２Ｑ１－；及び
－Ｑ１－から選択され、ここで、Ｘ１が、酸素、又は硫黄である。
[00422] 式（Ｉ～ＸＸＩＸ）、（Ｉａ～Ｉｆ）、又は（Ｉ１～Ｉ１１５）の任意の化合物の特定の実施形態において、リンカー基は、
Figure 2024517859000321
Figure 2024517859000322
Figure 2024517859000323
から選択され、式中、
Figure 2024517859000324
が、Ｙへの結合を表す。
[00423] 特定の実施形態において、以下の表１の化合物、又はその薬学的塩、立体異性体、及び／又は立体異性体の混合物が、本明細書において提供される。
Figure 2024517859000325
Figure 2024517859000326
Figure 2024517859000327
Figure 2024517859000328
Figure 2024517859000329
Figure 2024517859000330
Figure 2024517859000331
Figure 2024517859000332
Figure 2024517859000333
Figure 2024517859000334
Figure 2024517859000335
Figure 2024517859000336
Figure 2024517859000337
Figure 2024517859000338
Figure 2024517859000339
Figure 2024517859000340
Figure 2024517859000341
Figure 2024517859000342
Figure 2024517859000343
Figure 2024517859000344
Figure 2024517859000345
Figure 2024517859000346
Figure 2024517859000347
Figure 2024517859000348
Figure 2024517859000349
Figure 2024517859000350
Figure 2024517859000351
Figure 2024517859000352
Figure 2024517859000353
Figure 2024517859000354
Figure 2024517859000355
Figure 2024517859000356
Figure 2024517859000357
Figure 2024517859000358
Figure 2024517859000359
Figure 2024517859000360
Figure 2024517859000361
Figure 2024517859000362
Figure 2024517859000363
Figure 2024517859000364
Figure 2024517859000365
Figure 2024517859000366
Figure 2024517859000367
Figure 2024517859000368
Figure 2024517859000369
Figure 2024517859000370
Figure 2024517859000371
Figure 2024517859000372
Figure 2024517859000373
Figure 2024517859000374
Figure 2024517859000375
Figure 2024517859000376
Figure 2024517859000377
Figure 2024517859000378
Figure 2024517859000379
Figure 2024517859000380
Figure 2024517859000381
Figure 2024517859000382
Figure 2024517859000383
Figure 2024517859000384
Figure 2024517859000385
Figure 2024517859000386
Figure 2024517859000387
Figure 2024517859000388
Figure 2024517859000389
Figure 2024517859000390
Figure 2024517859000391
Figure 2024517859000392
Figure 2024517859000393
Figure 2024517859000394
Figure 2024517859000395
Figure 2024517859000396
Figure 2024517859000397
Figure 2024517859000398
Figure 2024517859000399
Figure 2024517859000400
Figure 2024517859000401
Figure 2024517859000402
Figure 2024517859000403
Figure 2024517859000404
Figure 2024517859000405
Figure 2024517859000406
Figure 2024517859000407
Figure 2024517859000408
Figure 2024517859000409
Figure 2024517859000410
Figure 2024517859000411
Figure 2024517859000412
Figure 2024517859000413
Figure 2024517859000414
Figure 2024517859000415
Figure 2024517859000416
Figure 2024517859000417
Figure 2024517859000418
Figure 2024517859000419
Figure 2024517859000420
Figure 2024517859000421
Figure 2024517859000422
Figure 2024517859000423
Figure 2024517859000424
Figure 2024517859000425
[00424] 特定の実施形態において、化合物は、表１中の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。
[00425] 本明細書において提供される化合物は、当業者によって好適であると見なされる任意の技術に従って、調製又は合成され得る。例示的な合成スキームが、以下に記載される。
化合物及び組成物の使用
[00426] 本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物は、１つ以上の標的タンパク質を分解するのに有用である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ユビキチンタンパク質分解経路を介して生物試料又は患者における、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択される。したがって、本開示の一実施形態は、疾患又は障害を治療する方法を提供し、ここで、前記疾患又は障害は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭｃＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及び／又はキナーゼ媒介性疾患又は障害からなる群から選択される。本明細書において使用される際、「ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及び／又はキナーゼ媒介性疾患又は障害」という用語は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭｃＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及び／又はキナーゼによって調節される任意の疾患、障害、又は他の有害な病態を意味する。ある場合に、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭｃＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及び／又はキナーゼ媒介性疾患又は障害は、増殖性疾患、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である。増殖性疾患の例としては、癌が挙げられる。
[00427] 特定の実施形態において、癌は、熟練した実施者に好適であると見なされる任意の癌である。特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍を含む。特定の実施形態において、癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態において、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、形質転換ＣＬＬ又はリヒター形質転換、小細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態において、癌は、慢性リンパ球性白血病である。特定の実施形態において、癌は、小細胞型リンパ腫である。特定の実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫である。特定の実施形態において、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、癌は、非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、癌は、マントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、癌は、辺縁帯リンパ腫である。特定の実施形態において、癌は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。特定の実施形態において、癌は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。特定の実施形態において、癌は、ＣＮＳリンパ腫である。特定の実施形態において、癌は、形質転換ＣＬＬ又はリヒター形質転換である。
[00428] 別の態様において、必要としている対象における標的タンパク質を分解する方法が、本明細書において提供される。本方法は、標的タンパク質のタンパク質分解を誘導することが可能なヘテロ二官能性化合物をある量で対象に投与する工程を含む。特定の実施形態において、量は、対象における標的タンパク質を分解するのに有効である。標的タンパク質は、対象の任意の細胞又は組織内で発現され得る。特定の実施形態において、標的タンパク質は、脾細胞内で発現される。特定の実施形態において、標的タンパク質は、末梢血単核細胞内で発現される。
[00429] 本方法において、ヘテロ二官能性化合物は、標的タンパク質に特異的に結合することが可能な部分を含む。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭｃＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択され、標的タンパク質を分解するためにユビキチンリガーゼを動員することが可能な部分をさらに含み、ここで、前記標的タンパク質は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択される。特定の化合物は、本明細書に記載される。化合物は、薬学的に許容される塩及び医薬組成物を含む任意の形態で投与され得る。
[00430] ヘテロ二官能性化合物は、熟練した実施者によって好適であると見なされる任意の用量で投与され得る。特定の実施形態において、用量は、０．１～１０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～９００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～８００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～７００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～６００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～５００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～４００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～３００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～２００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、及び１０００ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される。特定の実施形態において、用量は、約２５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約７５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約１００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約１５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約２００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約２５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約３００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約４００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約４５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約５００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約６００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約７００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約７５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約８００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約９００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約１０００ｍｇ／ｋｇである。
[00431] 用量は、当業者によって好適であると見なされるスケジュールで投与され得る。特定の実施形態において、用量は、１日１回投与される。特定の実施形態において、用量は、１日２回投与される。特定の実施形態において、用量は、１日３回投与される。特定の実施形態において、用量は、１日４回投与される。特定の実施形態において、用量は、分割用量で投与される。特定の実施形態において、用量は、１日に２回の分割用量で投与される。特定の実施形態において、用量は、１日に３回の分割用量で投与される。特定の実施形態において、用量は、１日に４回の分割用量で投与される。
[00432] 投与は、当業者によって好適であると見なされる任意の長さの時間にわたって継続し得る。特定の実施形態において、用量は、１４日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１３日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１２日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１１日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１０日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、９日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、８日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、７日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、６日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、５日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、４日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、３日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、２日間にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１日間投与される。
[00433] 投与スケジュールにおいて、用量は、熟練した実施者の判断に従って、連続した日数で又は周期的に投与され得る。特定の実施形態において、用量は、連続した日数で投与される。特定の実施形態において、用量は、用量間に間隔を空けて投与される。特定の実施形態において、間隔は、１日である。特定の実施形態において、間隔は、２日である。特定の実施形態において、間隔は、３日である。特定の実施形態において、間隔は、４日である。特定の実施形態において、間隔は、５日である。特定の実施形態において、間隔は、６日である。
[00434] 特定の実施形態において、用量は、毎週投与される。特定の実施形態において、用量は、週２回投与される。特定の実施形態において、用量は、週３回投与される。
[00435] 特定の実施形態において、用量は、用量間に第１の間隔を空けてある期間にわたって投与され、次に、用量は、用量間の第１の間隔の後、ある期間にわたって再投与され、ここで、この投与計画は、熟練した実施者の判断に従って、繰り返され得る（すなわち、例えば、用量のその後の投与間の第２、第３などの間隔の後、循環的に（cyclically）又は周期的に（cyclically））。例えば、一実施形態において、第１の用量が、１週間投与された後、第１の用量の投与なしで１週間の第１の間隔が続き；次に、第２の用量が、もう１週間にわたって再投与された後、第１又は第２の用量の投与なし１週間の第２の間隔が続き、それ以降も周期的に続く。第１、第２、第３などの用量の他の置き換え、続いて、第１、第２、第３などの間隔の置き換え、及びそれらの組合せが、熟練した実施者によって理解されるように及び患者の必要に応じて、本明細書において想定される。例えば、一実施形態において、第１の用量が、１週間にわたって毎日投与された後、第１の１日用量の投与なしで３週間の第１の間隔を空け；次に、第２の用量が、隔週でもう１週間にわたって再投与された後、第１の１日用量又は第２の隔週の用量の投与なしで４週間の第２の間隔を空け、それ以降も周期的に続く。
[00436] 化合物は、熟練した実施者によって好適であると見なされる任意の投与経路によって投与され得る。特定の実施形態において、用量は、経口投与される。投与のための製剤及び技術が、以下に詳細に記載される。
[00437] 特定の実施形態において、「癌」という用語は、限定はされないが、以下の癌を含む：類表皮口腔：口腔、唇、舌、口、咽頭、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；胃腸：胃癌、食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small bowel又はsmall intestine）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（large bowel又はlarge intestine）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸－直腸、結腸直腸、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、直腸；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、尿膜管癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、筋層浸潤尿路上皮癌；肝臓：肝細胞癌（hepatoma）（肝細胞癌（hepatocellular carcinoma））、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道癌；骨：骨肉腫（osteogenic sarcoma）（骨肉腫（osteosarcoma））、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌（cervical cancer）、子宮頸癌（cervical carcinoma）、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌）、顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、プラチナ耐性上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）ヘアリー細胞；リンパ系障害（例えば、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫）；皮膚：悪性（malilymphgnant）黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、ほくろ異形成母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌；甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、茶色細胞腫、傍神経節腫；副腎：神経芽細胞腫；及び転移性黒色腫。
[00438] 特定の実施形態において、自己免疫疾患の例としては、じんましん、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、急性移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、軸索及びニューロン（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）又は好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性疱疹又は妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、汗腺膿瘍（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）又はＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリーロンバーグ症候群、扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性症候群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、及びウェゲナー肉芽腫症（又は多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
[00439] 特定の実施形態において、「炎症性疾患」という用語は、限定はされないが、以下の炎症性疾患を含む：脳炎、脊髄炎、髄膜炎、くも膜炎、神経炎、涙腺炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、網膜炎、脈絡網膜炎、眼瞼炎、結膜炎、ブドウ膜炎、外耳炎、中耳炎、内耳炎、乳様突起炎、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、脈管炎、動脈炎、静脈炎、毛細管炎、副鼻腔炎、鼻炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、胸膜炎、縦隔炎、口内炎、歯肉炎、歯肉口内炎、舌炎、扁桃炎、唾液腺炎／耳下腺炎、口唇炎、歯髄炎、顎炎、食道炎、胃炎、胃腸炎、腸炎（enteritis）、大腸炎、腸炎（enterocolitis）、十二指腸炎、回腸炎、虫垂炎（caecitis）、虫垂炎（appendicitis）、直腸炎、肝炎、上行性胆管炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、皮膚炎、毛嚢炎、蜂巣炎、汗腺炎、関節炎、皮膚筋炎、軟部組織、筋炎、滑膜炎／腱滑膜炎、滑液嚢炎、腱付着部炎、筋膜炎、被膜炎、上顆炎、腱炎、脂肪織炎、骨軟骨炎：骨炎／骨髄炎、脊椎炎、骨膜炎、軟骨炎、腎炎、糸球体腎炎、腎盂腎炎、尿管炎、膀胱炎、尿道炎、卵巣炎、卵管炎、子宮内膜炎、子宮傍結合組織炎、子宮頸管炎、膣炎、外陰炎、乳腺炎、精巣炎、精巣上体炎、前立腺炎、精嚢腺炎、亀頭炎、包皮炎、亀頭包皮炎、絨毛膜羊膜炎、臍帯炎、臍炎、膵島炎、下垂体炎、甲状腺炎、甲状腺周囲炎、副腎炎、リンパ管炎、及びリンパ節炎。
製剤及び投与
[00440] 医薬組成物
[00441] 本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はビヒクルをさらに含む医薬組成物に製剤化され得る。一実施形態において、本開示は、上記の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、有効量の、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はビヒクルとを含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
[00442] 別の実施形態によれば、本明細書は、本明細書における化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、又はビヒクルとを含む組成物を提供する。本明細書の医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、「治療有効量」は、標的タンパク質を測定可能に分解するのに有効な量である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択される。特定の実施形態において、標的タンパク質の量を減少させるために、ここで、前記標的タンパク質は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択される。特定の実施形態において、生物試料又は患者において。特定の実施形態において、標的タンパク質によって媒介される疾患又は障害を治療及び／又は改善するのに有効である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択される。
[00443] 本開示の特定の化合物が、治療のために遊離形態で、又は必要に応じて、その薬学的に許容される誘導体（例えば、塩）として存在し得ることも理解されるであろう。本開示によれば、薬学的に許容される誘導体としては、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、又は必要としている患者への投与時に、本明細書において別に記載される化合物、又はその代謝物、若しくは残基を直接若しくは間接的に提供することができる任意の他の付加物／遊離体若しくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
[00444] 本明細書において使用される際、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適な塩を指す。
[00445] 薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、参照により本明細書に援用されるJ. Pharmaceutical Sciences 1977,66,1-19に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機、及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸を用いて；又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸を用いて；又はイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。本明細書はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性若しくは油溶性又は分散性の生成物を、このような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、必要に応じて、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
[00446] 薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有し得る。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば、非毒性、非炎症性、非免疫原性であるべきであり、又は対象への投与時に他の望ましくない反応若しくは副作用がないものであるべきである。標準的な医薬製剤化技術が用いられ得る。
[00447] 本明細書において使用される際、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとしては、所望される特定の剤形に適しているあらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E. W. Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)には、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、及びその調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体が、例えば、何らかの望ましくない生物学的影響を生じることによって、或いは薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な形で相互作用することによって、本明細書に記載される化合物と不適合でない限り、このような従来の担体媒体の使用は、本発明の範囲内であると考えられる。本明細書において使用される際、「副作用」という語句は、治療（例えば、予防剤又は治療剤）の望ましくない及び有害な作用を包含する。副作用は、常に望ましくないが、望ましくない作用は必ずしも有害であるわけではない。治療（例えば、予防剤、又は治療剤）の有害な作用は、有害、不快、又は危険であり得る。副作用としては、限定はされないが、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃及び腸の潰瘍及びびらんを含む）、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭壊死及び慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症及び貧血を含む）、口渇、金属味、妊娠の長期化、脱力感、眠気、疼痛（筋肉痛、骨痛、及び頭痛を含む）、脱毛、無力症、目まい、錐体外路症状、アカシジア、心血管障害、及び性機能障害が挙げられる。
[00448] 薬学的に許容される担体として働き得る材料のいくつかの例としては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（tween 80、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩など）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐薬ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに他の非毒性の適合性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び香料が挙げられる。防腐剤及び酸化防止剤も、調合者の判断に従って、組成物中に存在させることができる。
[00449] 本明細書において使用される際、「測定可能に分解する」という用語は、（ａ）本明細書の化合物及び標的タンパク質を含む試料と、前記化合物の非存在下で標的タンパク質を含む同等の試料との間の、標的タンパク質活性；又は（ｂ）経時的な試料における標的タンパク質の濃度の、測定可能な減少を意味する。特定の実施形態において、前記標的タンパク質は、ＢＴＫ；ＩＴＫ／ＴＳＫ；ＢＲＤ４；ＦＬＴ－３；ＢＡＦ；ＢＡＦ複合体；ＭＣＬ－１；ＳＴＡＴ３；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＣＤＫ４；ＣＤＫ６；ＳＨＰ－２；ＦＧＦＲ１；ＦＧＦＲ３；ＦＧＦＲ１融合；ＦＧＦＲ３融合；ＭＤＭ２；ＴＲＩＭ２４；ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２；ＰＩ３Ｋ；ＰＩ３Ｋ δ；ＭＥＫ；ＢＣＲ－ＡＢＬ；ＭＬＬ；ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択される。特定の実施形態において、前記標的タンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２タンパク質、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、ＭＡＬＴ１；ＩＲＡＫ１；及びキナーゼからなる群から選択される。
投与
[00450] 本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸内に、経鼻的に、口腔に、経膣的に又は埋込みリザーバを介して投与され得る。本明細書において使用される際、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、眼内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に又は静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、当該技術分野において公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液としての製剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁化媒体として従来通りに用いられる。
[00451] このために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、刺激のない任意の固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油のように、特にそれらのポリオキシエチル化形態において、注射剤の調製に有用である。これらの油の溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、エマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤も含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Tweens、Spans、及び薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤又はバイオアベイラビリティエンハンサーも、製剤のために使用され得る。
[00452] 本発明の薬学的に許容される組成物は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含む任意の経口的に許容される剤形において経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、有効成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料又は着色料も添加され得る。
[00453] 或いは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸又は膣内投与用の坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融して薬物を放出し得る好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。このような材料としては、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスが挙げられる。
[00454] 本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的が、目、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む局所適用によって容易にアクセスできる領域又は器官を含む場合、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官のそれぞれについて容易に調製される。
[00455] 下部腸管のための局所適用は、肛門坐薬製剤（上記を参照）又は好適なかん腸製剤において行われ得る。局所経皮パッチも使用され得る。
[00456] 局所適用のために、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏において製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定はされないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられる。或いは、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリームにおいて製剤化され得る。好適な担体としては、限定はされないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
[00457] 眼科用使用のために、薬学的に許容される組成物は、例えば、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含んで又は含まずに、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水若しくは他の水溶液中の微粉化懸濁液として、又は、好ましくは、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水若しくは他の水溶液中の溶液として製剤化され得る。或いは、眼科用使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏において製剤化され得る。本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
[00458] 特定の実施形態において、本開示の組成物は、経口投与される。本明細書の薬学的に許容される組成物は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液、又は溶液を含む任意の経口的に許容される剤形において経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、有効成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料、又は着色料も添加され得る。
[00459] 経口投与用の液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。本明細書における活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤のほか、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味料、並びに香料などのアジュバントも含み得る。
[00460] 経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、本明細書における活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム）、及び／又はａ）充填剤若しくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）；ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア）；ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）；ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム）；ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）；ｈ）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレイ）；及びｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
[00461] 同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬品製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。固体剤形は、任意に、乳白剤を含有し得る。これらの固体剤形はまた、例えば、任意に遅延させて、腸管の特定の部分において有効成分のみを放出するような組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。
[00462] 本明細書における活性化合物はまた、上記の１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬品製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、任意に、乳白剤も含有してもよく、また、例えば、任意に遅延させて、腸管の特定の部分において有効成分のみを放出するような組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
[00463] 本明細書の化合物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で製剤化される。本明細書において使用される際、「単位剤形」という語句は、治療される患者に適切な、薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定され得ることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物のための具体的な有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食習慣；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排せつ速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、及び医療分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
[00464] 組成物を単一の剤形で製造するために担体材料と組み合わされ得る本開示の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法、及び他の要因に応じて変化するであろう。組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の化合物又は阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
[00465] 治療又は予防される特定の病態、又は疾患に応じて、その病態を治療又は予防するために通常投与さらなる治療剤も、本開示の組成物中に存在し得る。本明細書において使用される際、特定の疾患、又は病態を治療又は予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「治療される疾患、又は病態に適切である」として知られている。
[00466] 化合物又は組成物は、１つ以上のさらなる治療活性薬剤と同時に、その前に、又はその後に投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定される用量及び／又は日程で投与されるであろう。この組合せで用いられるさらなる治療活性薬剤が、単一の組成物中で一緒に投与されるか又は異なる組成物中で別々に投与され得ることがさらに理解されるであろう。あるレジメンで用いるための特定の組合せは、本発明に係る化合物の、さらなる治療活性薬剤との適合性及び／又は達成される所望の治療効果を考慮に入れるであろう。一般に、組み合わせて用いられるさらなる治療活性薬剤が、それらが個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予想される。ある実施形態において、組み合わせて用いられるレベルは、個々に用いられるレベルより低いであろう。さらなる治療活性薬剤としては、限定はされないが、小さい有機分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（the Code of Federal Regulations）（ＣＦＲ）に示されるようにアメリカ食品医薬品局（the Food and Drugs Administration）によって承認される化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に結合された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン及び細胞が挙げられる。特定の実施形態において、さらなる治療活性薬剤は、抗癌剤（例えば、生物学的又は化学療法抗癌剤）である。他の実施形態において、さらなる治療活性薬剤は、抗炎症剤である。
[00467] 本開示の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物中で通常投与され得る量以下であろう。本明細書に開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲であろう。
製品及びキット
[00468] 本明細書に記載される化合物又は医薬組成物のいずれかを含む製品も提供される。製品は、化合物又は医薬組成物のための好適な容器又は包装材料を含む。好適な容器の例としては、限定はされないが、瓶、バイアル、シリンジ、静脈内バッグ、又はチューブが挙げられる。
[00469] 本明細書に記載される化合物又は医薬組成物のいずれかを含むキットも提供される。キットは、限定はされないが、瓶、バイアル、シリンジ、静脈内バッグ、又はチューブを含む好適な容器又は包装材料中に化合物又は医薬組成物を含有し得る。キットは、単回用量形態又は複数回用量形態における個体への投与のための化合物又は医薬組成物を含み得る。キットは、本明細書に開示される方法のいずれかに従って、化合物又は医薬組成物を個体に投与するための説明書又はラベルをさらに含み得る。キットは、限定はされないが、針、シリンジ、チューブ、又は静脈内バッグを含む、化合物又は医薬組成物を個体に投与するための器具をさらに含み得る。キットは、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物のいずれかを生成するための説明書をさらに含み得る。
[00470] 本明細書に記載される化合物、ワクチン、又は医薬組成物のいずれかを含む製品も提供される。製品は、化合物又は医薬組成物のための好適な容器又は包装材料を含む。製品は、化合物、腫瘍溶解性ウイルス、又は医薬組成物のための好適な容器又は包装材料を含む。好適な容器の例としては、限定はされないが、瓶、バイアル、シリンジ、静脈内バッグ、又はチューブが挙げられる。
[00471] 本開示は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態があくまでも例示のためのものであり、それらを考慮して様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。
分析方法及び機器
[00472] プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Bruker Ascend（商標）５００ＭＨｚ分光計において取得した。ＮＭＲスペクトルは、以下のように報告される：化学シフトδ（ｐｐｍ）、多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、及び積分。略語ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線及びｂｒ＝ブロードが、全体を通して使用される。質量スペクトルデータを、以下のシステム：Acquityフォトダイオードアレイ検出器、Acquity蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）及びWaters ZQ質量分析計を備えたWaters Acquity ｉ－クラス超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システムを用いて測定した。データを、Waters MassLynx 4.1ソフトウェアを用いて取得し、純度を、ＵＶ波長２２０ｎｍ、蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）及びエレクトロスプレー陽イオン（ＥＳＩ）（カラム：Acquity UPLC BEH C18 １．７μ ι ２．１×５０ｍｍ）によって特性評価した。使用される溶媒：０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル／水；流量０．７ｍＬ／分。分取ＨＰＬＣ精製を、１５ｍＬ／分の流量並びにＵＶ波長２１４ｎｍ及び２５４ｎｍによる検出を用いて行った（カラム：Jupiter（著作権）１０μＭ Proteo ９０Å、２５０×２１．２ｍｍ Ａ、溶媒：０．１％のトリフルオロ酢酸などの調整剤を含有するアセトニトリル／水）」。
[00473] 実施例において使用される略語には、以下が含まれる：
Figure 2024517859000426
Figure 2024517859000427
[00474] さらなる実施形態が、以下の実施例においてさらに詳細に開示され、これらは、特許請求の範囲を限定することは決して意図されていない。
ＬＨＰ構成単位を調製するための一般的なスキーム
[00475] ＣＲＢＮ標的化ＬＨＭは、一般に、スキームＢ１～Ｂ３に従って調製され得る。
スキームＢ１
Figure 2024517859000428
[00476] 特定の実施形態において、カルボン酸反応性基を含むＣＲＢＮ標的化ＬＨＭ構成単位は、スキームＢ１に従って調製され得る。スキームＢ１に従って調製され得るＣＲＢＮ標的化ＬＨＭ構成単位の詳細な反応手順及びさらなる実施例が、以下に記載される。
実施例１．｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝酢酸（ＨＣＢ１）
Figure 2024517859000429
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アセテート（ＨＣＢ１ｃ）
Figure 2024517859000430
[00477] ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペリジン－４－イル）アセテート（７６５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．４０ｍＬ、６７６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を、一晩、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中で撹拌した。次に、混合物を５０℃で６時間撹拌した。次に、混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を、酢酸エチルを含む分液漏斗に移し、２回の分量の水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％の酢酸エチル：ヘキサンによる勾配溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アセテート（０．６５５ｇ、４８．０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２ 必要値：３５５、実測値：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（ＨＣＢ１ｅ）
Figure 2024517859000431
[00478] 水（１．００ｍＬ）及びＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルボロン酸（４９５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アセテート（５２５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４０８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、４０分間にわたって１２０℃でマイクロ波にかけた。水層を、ピペットによって除去した。有機層を濃縮し、次に、４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィー（０～３５％の酢酸エチル：ヘキサンによる勾配溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（０．３０３ｇ、３６．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ４ 必要値：５６５、実測値：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（ＨＣＢ１ｆ）
Figure 2024517859000432
[00479] ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（３０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９．００ｍＬ）中で懸濁させた。次に、ＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。次に、１０％のＰｄ／Ｃ（３０３ｍｇ）を加え、混合物を、２時間にわたってＨ２のバルーン下で撹拌した。混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮した。粗残渣を、２４ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭによる勾配溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（０．１５２ｇ、７３．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ４ 必要値：３８７、実測値：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝酢酸（ＨＣＢ１）
Figure 2024517859000433
[00480] ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（２９．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（０．５０ｍＬ、０．０７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝酢酸（０．０２４８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ 必要値：３３１、実測値：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２．１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（ＨＣＢ２）
Figure 2024517859000434
[00481] １－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（ＨＣＢ２）を、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレートから出発して、実施例１と類似の手順によって調製した。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ 必要値：３１７、実測値：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３．３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ４ａ）
Figure 2024517859000435
工程１：［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（ＨＣＢ４ａ２）の合成
Figure 2024517859000436
[00482] ＤＭＦ（１３．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１．０６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン－４－イルメタノール（６９１．１０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を、酢酸エチルと水とに分け、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料を、０～１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離される４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（８２９ｍｇ、５１．７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ 必要値２７０、実測値：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メタノール（ＨＣＢ４ａ４）の合成
Figure 2024517859000437
[00483] ［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（２８２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルボロン酸（５２３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）が、マイクロ波バイアル中で、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中に堆積された。混合物を、４０分間にわたって１２０℃でマイクロ波にかけた。有機層を、シリカゲルカートリッジに直接充填し、混合物を、４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭによる勾配溶離）によって精製して、｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メタノール（０．１９８ｇ、３９．５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３ 必要値４８１、実測値：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ４ａ）の合成
Figure 2024517859000438
[00484] ｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メタノール（１９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１９８ｍｇ）を、５時間にわたってＨ２のバルーン下で、ＥｔＯＨ（６．００ｍＬ）中で撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、セライトに通してろ過した。混合物を減圧下で濃縮し、１２ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭによる勾配溶離）によって精製して、３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０３３９ｇ、２７．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ 必要値３０３、実測値：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４．３－（４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン合成（ＨＣＢ３５）
Figure 2024517859000439
工程１：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン（７５．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（６６．３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、１２０．６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を粉末として加えた。反応物を３０分間撹拌し、そのときＬＣＭＳは、反応の完了を示した。粗生成物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム精製（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２％のＴＥＡ）０～８％の溶出）により、所望の生成物（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ２ 必要値：４３８、実測値：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－｛［４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを、反応混合物に通してバブリングし、次に、反応物を１００℃で１時間加熱し、そのときＬＣＭＳが、反応の完了を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０～１０％）で溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラム精製により、所望の生成物（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｎ４Ｏ４ 必要値：６４８．４、実測値：ｍ／ｚ＝６４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－｛４－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに加えた。次に、湿潤Ｐｄ炭素（１５ｍｇ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加えて、出発材料を溶解させた。溶液を、一晩、水素バルーン下で撹拌した。反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、２％のＴＥＡ（０～１２％）を含むＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、それにより、所望の生成物を得た。（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５５％）。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４ 必要値：４７０、実測値：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させた。１時間後、揮発性物質を除去し、残渣を、減圧下に置いて乾固させて、３－｛４－［４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル｝ピペリジン－２，６－ジオン（定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２ 必要値：３７０、実測値：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５．３－（４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３６）
Figure 2024517859000440
工程１：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の［１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル］メタノール（２４０．００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ、１．８０ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）及び次に三酸化硫黄ピリジン錯体（１．４１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、そのときＴＬＣが、出発材料が残っていないことを示した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、有機層を水（２ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗材料を、精製せずに次の工程に使用した。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（２３０．００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０．５時間撹拌した。反応混合物を、５％の炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラム精製により、所望の生成物（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ２ 必要値：４３７．２、実測値：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１－｛４－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート。化合物を、実施例３８の工程２と同じ反応手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｎ４Ｏ４ 必要値：６４８．４、実測値：ｍ／ｚ＝６４９．７
[00485] 工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。化合物を、実施例３８の工程２と同じ反応手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ４ 必要値：４７０．３、実測値：ｍ／ｚ＝４７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３－（４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン。化合物を、実施例３８の工程２と同じ反応手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２ 必要値：３７０．２、実測値：ｍ／ｚ＝３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６．３－（５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３７）
Figure 2024517859000441
工程１：ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルボロン酸（２４４．８４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１４．０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭの溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５～１００％）で溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラム精製により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６８ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４ 必要値：５５２．３、実測値：ｍ／ｚ＝５５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させ、反応物を１時間にわたって静置させた。揮発性物質を除去し、粗材料を、減圧下に置いて乾固させて、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－（ピペラジン－１－イル）－２，３’－ビピリジンＨＣｌ塩（６８ｍｇ、定量的収率）を得た。
工程３：ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－（ピペラジン－１－イル）－２，３’－ビピリジン（６０．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２８．２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３．１６μＬ、０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４．３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、そのときＬＣＭＳが、出発材料が残っていないことを示した。粗生成物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２％のＴＥＡ（０～８％）を含むＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、それにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛４－［２’－（ベンジルオキシ）－６’－オキソ－５’Ｈ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４７Ｎ５Ｏ４ 必要値：５５９．３、実測値：ｍ／ｚ＝５６０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（｛４－［２’－（ベンジルオキシ）－６’－オキソ－５’Ｈ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の懸濁液を、１６時間にわたってＨ２雰囲気（バルーン）下で激しく撹拌した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、揮発性物質を除去した。粗生成物を、２％のＴＥＡ（０～１０％）を含むＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、それにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ 必要値：４７１．６、実測値：ｍ／ｚ＝４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させ、反応物を１時間にわたって静置させた。揮発性物質を除去し、この物質を減圧下に置いて乾固させて、３－（５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２ 必要値：３７１．２、実測値：ｍ／ｚ＝３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７．３－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン合成（ＨＣＢ３８）
Figure 2024517859000442
工程１：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（３００．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．３９ｍＬ、３．１６ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）を加え、次に、三酸化硫黄ピリジン錯体（２．４８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、粉末）をゆっくりと加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、そのときＴＬＣが、出発材料が残っていないことを示した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、有機溶液を、水（３ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（０．２８００ｇ、９４．３％）を粗生成物として得た。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（２８０．００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。０～１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラム精製により、所望の生成物（４０３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２ 必要値：３６０．３、実測値：ｍ／ｚ＝３６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．１、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、５Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２、７．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｑｄ，Ｊ＝１２．２、４．１Ｈｚ、２Ｈ）．
工程３：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（４０３．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮＢＳ（２３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニターし、これは、出発材料が残っていないことを示した。揮発性物質を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（０～１００％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２４２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ２ 必要値：４３９．２、実測値：ｍ／ｚ＝４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．０、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５－２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．２、７．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．４２－１．２７（ｍ，２Ｈ）．
工程４：ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（２４２．００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルボロン酸（１８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７１４．０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭを加えた。窒素を、５分間にわたって反応物に通してバブリングし、次に、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（２０～１００％）で溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラム精製により、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４７Ｎ５Ｏ４ 必要値：６４９．４、実測値：ｍ／ｚ＝６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：エタノール（８ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ炭素（９０ｍｇ）の懸濁液を、一晩、水素ガス下で撹拌した。固体をろ過し、揮発性物質を除去した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０～８％）で溶離するシリカゲルカラム精製により、所望の生成物（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ 必要値：４７１．３、実測値：ｍ／ｚ＝４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１－｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、反応物を１時間にわたって静置させた。揮発性物質を除去した後、所望の生成物が得られた（定量的収率）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２ 必要値：３７１．２、実測値：ｍ／ｚ＝３７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８．３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３９）
Figure 2024517859000443
工程１：ＨＢＣ３８工程４手順は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを提供するように構成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４ 必要値：５５２．３、実測値：ｍ／ｚ＝５５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＨＢＣ３８工程６手順は、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－（ピペラジン－１－イル）－２，３’－ビピリジンを提供するように構成された。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２ 必要値：４５２．２、実測値：ｍ／ｚ＝４５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－（ピペラジン－１－イル）－２，３’－ビピリジン（９６．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（４５．２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７９．８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。粗生成物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２’－（ベンジルオキシ）－６’－オキソ－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ４１Ｎ５Ｏ４ 必要値：５５９．３、実測値：ｍ／ｚ＝５６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：エタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２’－（ベンジルオキシ）－６’－オキソ－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ，）及びＰｄ炭素（２２ｍｇ）の懸濁液を、一晩、水素ガス下で撹拌した。固体をろ過し、揮発性物質を除去した。ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラム精製により、所望の生成物（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２’－（ベンジルオキシ）－６’－オキソ－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ 必要値：４７１．３、実測値：ｍ／ｚ＝４７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２’－（ベンジルオキシ）－６’－オキソ－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応物を１時間にわたって静置させた。揮発性物質を除去した後、所望の生成物が得られた（定量的収率）。３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２ 必要値：３７１．２、実測値：ｍ／ｚ＝３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９．３－（６－（４－（（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ４１）
Figure 2024517859000444
工程１及び２：［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（４４０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、そのときＴＬＣが、もはや出発材料が残っていないことを示した。反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、有機溶液を、水（２ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次に、粗生成物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させた。ｔｅｒｔ－ブチル４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ中０～６％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラム精製により、所望の生成物（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２工程で２９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ３５ＢｒＮ４Ｏ２ 必要値：４６７、実測値：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルボロン酸（５２．３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル｝（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７３．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５２．６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２５．５１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジオキサン及び０．５ｍｌの水に溶解させ、３分間にわたって窒素ガスをバブリングした。反応混合物を、１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発材料が残っていないことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％）で溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラム精製により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートカルボキシレート（６８ｍｇ、６４％）を単離した。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ４ 必要値：６７７．４、実測値：ｍ／ｚ＝６７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：５ｍｌのエタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６８．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２０ｍｇのパラジウム炭素（湿潤）の懸濁液を、一晩、水素ガス下で撹拌した。固体をろ過し、揮発性物質を除去した。２％のＴＥＡ）（０～１０％）を含むＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラム精製により、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ４１Ｎ５Ｏ４ 必要値：４９９．３、実測値：ｍ／ｚ＝５００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－［（｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）（メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、反応物を１時間にわたって静置させた。揮発性物質を除去した後、所望の生成物が得られた（定量的収率）。３－（６－（４－（（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ４ 必要値：３９９．３、実測値：ｍ／ｚ＝４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＢ２
Figure 2024517859000445
[00486] 特定の実施形態において、スキームＢ２に従って調製され得るアルコール及びアルデヒド反応性基を含むＣＲＢＮ標的化ＬＨＭ構成単位。
[00487] スキームＢ２において、官能化ジオンを、最初に、工程１においてリンカー前駆体に結合して、ハーネス構成単位（ＨＣＢ３Ｘ）を得た。工程１からのハーネス構成単位を、酸化反応条件に供して、新たなハーネス構成単位（ＨＣＢ４Ｘ）を得た。スキームＢ２に従って調製され得るＣＲＢＮ標的化ＬＨＭ構成単位の詳細な反応手順及びさらなる実施例が、以下に記載される。
実施例１０．３－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３）
Figure 2024517859000446
[00488] ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４３．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４－ピペリジンエタノール（２６．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、２日間にわたって１００℃の加熱ブロック中で加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機層を濃縮した。粗残渣を、５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の分取ＴＬＣによって精製して、３－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０１４９ｇ、２２．５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ 必要値：３１７、実測値：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１．３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ１０）
Figure 2024517859000447
工程－１：ＮＭＰ（０．４７ｍＬ）中の３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ勾配溶離）により、所望の化合物（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ 必要値：４７１、実測値：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１９８μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２ 必要値：３７１、実測値：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＢ３
Figure 2024517859000448
[00489] 特定の実施形態において、ＣＲＢＮ標的化ＬＨＭ構成単位は、スキームＢ３の経路Ａに従って、クロスカップリング反応条件を用いて調製され得る特定の部分を含む。特定の実施形態において、アルキン反応性部分を含むＣＲＢＮ標的化ＬＨＭ構成単位は、スキームＢ３の経路Ｂに従って、クロスカップリング反応条件を用いて調製され得る。スキームＢ３に従って調製され得るＣＲＢＮ標的化ＬＨＭ構成単位の詳細な反応手順及びさらなる実施例が、以下に記載される。
実施例１２．３－（４－（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３３）
Figure 2024517859000449
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（ＨＣＢ３３ｃ）
[00490] ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．３５Ｍ）中のＮ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を含む、アルゴンでパージしたフラスコに、３－（４－ブロモフェニル）－ピペリジン－２，６－ジオン（１．４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を、一晩、アルゴン下で、８５℃で加熱した（反応を、ＵＰＬＣによってモニターした）。混合物を、不溶性材料からろ過し、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物を白色の固体（１．３５ｇ、６６％）として得た。ＥＳＩ（－）［Ｍ－Ｈ］－＝３６９．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）、δ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＨＣＢ３３ｄ）
[00491] ＴＨＦ（８０．３８ｍＬ、０．０４５Ｍ）中のベンジル４－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．４１１ｇ、３．６１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５％のＰｄ（ＯＨ）２（０．０７当量）の懸濁液を、３時間にわたってＨ２雰囲気（バルーン）下で激しく撹拌した。還元の進行を、ＵＰＬＣ及びＮＭＲによってモニターした。固体をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、溶液を蒸発させて、白色の結晶性生成物（１．２６ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：２５４ｎｍ、Ｒｔ＝３．７３分、９６．２１％、ＥＳＩ（－）［Ｍ－Ｈ］－＝３７１．５９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）、δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（４０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した。揮発性物質を除去し、所望の生成物を、減圧下において乾固させた。粗材料を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ 必要値：２７２、実測値：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（３８．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製により、所望の生成物（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ４ 必要値：４６９、実測値：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：無色油としてのｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、３－｛４－［１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝ピペリジン－２，６－ジオン塩化水素塩（定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２ 必要値：３６９、実測値：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３．３－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成（ＨＣＢ３３ａ）
Figure 2024517859000450
工程１：１，５－ジメチル２－（４－ブロモフェニル）ペンタンジオエート（ＨＣＢ３３ａ２）
[00492] 無水トルエン（３０ｍＬ）中のメチル４－ブロモフェニルアセテート（１０．２ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－７０℃で、窒素雰囲気下で、トルエン（５０．０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０１ｇ、８．７３１ｍｍｏｌ、０．２当量）の懸濁液に滴下して加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）中の１８－クラウン－６－エーテル（１．１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を加えた。次に、トルエン（２０ｍＬ）中のメチルアクリレート（３．８ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、スラリー反応混合物を、低温で１時間及び周囲温度で２時間撹拌した。その後、反応物を、飽和ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を無色油（９．２ｇ、６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）、δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４－３．５０（ｍ，７Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）．
工程２：２－（４－ブロモフェニル）ペンタン二酸（ＨＣＢ３３ａ３）
[00493] ＴＨＦ：水（１：１）（３０ｍＬ、０．４Ｍ）中の１，５－ジメチル－２－（４－ブロモフェニル）ペンタンジオエート（４．７ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１当量）及び水酸化カリウム（２．１ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、室温で２時間、次に９０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、ＮＭＲ又はＵＰＬＣによってモニターした。完了後、得られた溶液を、希薄ＨＣｌで中和して、ｐＨ＝５、ジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体生成物（３．９５ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ（－）［Ｍ－Ｈ］－＝２８６．７５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）、δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）．
工程３：３－（４－ブロモフェニル）オキサン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３３ａ４）
[00494] 無水酢酸（３．２８ｍｌ、３４．８２ｍｍｏｌ、２０当量）中の２－（４－ブロモフェニル）－ペンタン二酸（０．５２６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１．５時間にわたって還流状態で加熱した。全ての揮発性物質を、低圧で蒸留によって除去し、粗残渣を、トルエンと２回共蒸発させて、所望の化合物（０．４３ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）、δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．０９－２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）．
工程４：３－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３３ａ）
[00495] ３－（４－ブロモフェニル）オキサン－２，６－ジオン（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び十分に粉砕された炭酸アンモニウム（４．９ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、空気冷却器を備えた１００ｍＬのフラスコ中で１２０分間にわたって１９０～２００℃に加熱した。反応混合物は、透明な液体になり、これは、冷却すると固化した。残渣を、温かい５０％のエタノール水溶液で研和し、これは、結晶のスラリーに転化した。結晶を収集し、５０％のエタノール水溶液で洗浄し、乾燥させて、灰色の結晶性固体（２．０ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ：２５４ｎｍ、Ｒｔ＝２．４２分、９８．６８％、ＥＳＩ（－）［Ｍ－Ｈ］－＝２６７．７０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）、δ １０．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４．３－（４－（４－（ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３４）
Figure 2024517859000451
工程１：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（ブタ－３－イン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）クロリドジクロロメタン（１３．０９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、０．２６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、窒素ガスを、５分間にわたって混合物に通してバブリングした。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。さらなる当量のｔｅｒｔ－ブチル４－（ブタ－３－イン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、水中１０％のクエン酸（３ｍＬ）、及び飽和塩水（３ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ溶離勾配ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（３６ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４ 必要値：４２５．２、実測値：ｍ／ｚ＝４２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロイソプロパノール溶液（５ｍＬ）中５％のトリフルオロ酢酸に溶解させ、３０分間にわたって静置させた。トリフルオロ酢酸及びヘキサフルオロイソプロパノールを除去した。残渣を、減圧下に置いて乾固させて、３－｛４－［４－（ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル］フェニル｝ピペリジン－２，６－ジオン（定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ 必要値：３２５．２、実測値：ｍ／ｚ＝３２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00496] ＩＴＫフック構成単位（ＢＢ Ｘ１～Ｘ２１）を調製する特定の実施例が、以下に詳細に説明される。
実施例１５．（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボン酸（ＢＢＸ１）
Figure 2024517859000452
工程１：１－メトキシ－５－メチルシクロヘキサ－１，４－ジエン（Ｘ１ａ）
[00497] ジエチルエーテル（９８２．２４ｍＬ、１．５Ｍ）及びｔｅｒｔ－ブチルアルコール（９８２ｍＬ、１．５Ｍ）中の３－メチルアニソール（１８０ｇ、１２２．７８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－７８℃で液体アンモニア（２９４７ｍＬ、０．５Ｍ）に滴下して加え、次に、ナトリウム（１５２ｇ、６．６３ｍｏｌ、３．０当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を－３５℃に温め、－３５℃で２時間、及び次に室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液をペンタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ、次に、水で（注意深く及び非常にゆっくりと）クエンチし、ペンタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１－メトキシ－５－メチルシクロヘキサ－１，４－ジエンを無色油（１７０ｇ、９２．９％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．４３（ｔｔ，Ｊ＝３．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．８７－２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）．
工程２：７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（Ｘ１ｃ）
[00498] ギ酸（４７．５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０３当量）を、室温でエチレングリコール（１５３０ｍＬ、０．８Ｍ）中の溶液１－メトキシ－５－メチルシクロヘキサ－１，４－ジエン（１５１．７７ｇ、１２４．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチした。得られた混合物をペンタンで抽出した。組み合わされた有機抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、塩水、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を濃縮して、１５５．２ｇの７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エンを無色油（収率８０．６７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．４４（ｔｑ，Ｊ＝３．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．２９－２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，５Ｈ）．
工程３：７，７－ジフルオロ－１－メチルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２－［１，３］ジオキソラン］（Ｘ１ｄ）
[00499] ＮａＩ（４．２１８ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）、ＴＨＦ（１７６ｍＬ、０．３２Ｍ）、７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（８．６８ｇ、５６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＴＭＳＣＦ３（２０．７８ｍＬ、１４０．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）を、５００ｍＬの中圧反応器に量り入れた。チューブをアルゴンでパージし、６５℃で１２時間撹拌し、次に、２０ｍＬの水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１．４９ｇ（定量的）の７，７－ジフルオロ－１－メチルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２－［１，３］ジオキソラン］を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．０５－３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．１８－１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５、４．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９－１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．７、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．８、６．７、３．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）．
工程４：７，７－ジフルオロ－１－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（Ｘ１ｅ）
[00500] アセトン（１８８ｍＬ、０．３Ｍ）及び水（３７．５ｍＬ、１．５Ｍ）中の７，７－ジフルオロ－１－メチルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２－［１，３］ジオキソラン］（１１．５０ｇ、５６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０７１ｇ、１９０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８．５２ｇの７，７－ジフルオロ－１－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オンを淡黄色の油（収率９４．５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１－２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．０８－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．９、１．８Ｈｚ、３Ｈ）．
工程５：エチル２－（７，７－ジフルオロ－６－メチル－４－オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－２－オキソアセテート（Ｘ１ｇ）
[00501] ２．５ｍＬのＥｔ２Ｏ中の７，７－ジフルオロ－１－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴン下で、－７８℃で１０ｍＬのＥｔ２Ｏ中のＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ（６．２４ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。混合物を－７８℃で維持し、６０分間撹拌した。２．５ｍＬのＥｔ２Ｏ中のシュウ酸ジエチル（０．９２２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液を、混合物に加えて、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ、０．２Ｍ）の総量を調整した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、１６時間にわたって室温にゆっくりと温めた。反応物を、１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をＥｔ２Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、分離し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．３７５ｇのオキソ－（２－オキソ－シクロヘキシル）－酢酸エチルエステルを黄色の油（収率８４．６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、７．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５－２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．８、１．７Ｈｚ、３Ｈ）．
工程６：エチル（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキシレート（Ｘ１ｈ）
[00502] 酢酸（５００ｍＬ）中のエチル２－［７，７－ジフルオロ－６－メチル－４－オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル］－２－オキソアセテート（５５．２ｇ、２１２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（６７．９ｇ、１．３６ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキシレート（２３ｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ラセミ生成物（１０ｇ）を、以下の条件下：［カラム、ＡＤ－Ｈ；カラム温度３５℃；共溶媒ＭｅＯＨ（０．２％のＤＩＥＡ）５０．５６％；共溶媒流量９０ｍＬ／分；総流量１７８ｍＬ／分；背圧１００バール；圧力低下９０；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ］で、分取キラルＳＦＣによって分離して、エチル（４ａＲ，５ａＳ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキシレート（４．５ｇ）を、キラル－ＳＦＣにおけるより短い保持時間で、黄色の固体として得て、及びエチル（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキシレート（４．２ｇ）を、キラルＳＦＣにおけるより長い保持時間で、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４－３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．２６（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１３６．２６、－１３７．６８、－１４６．１５、－１４６．５７．ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２ 必要値：２５６、実測値：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボン酸（ＢＢＸ１）
[00503] エタノール（３０５．０ｍＬ、０．１５Ｍ）中のエチル（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキシレート（１２．２ｇ、４７．６０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（１２２．０ｍＬ、０．３９Ｍ）中のＮａＯＨ（１９．５２２ｇ、４７６．０８８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、２００ｍＬの水に溶解させた。１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて、溶液のｐＨを４～５に調整した。固体を、ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体（１．８０５ｇ、７３％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９８（ｓ，２Ｈ）、３．０７－２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ２ 必要値：２２８、実測値：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（ＢＢＸ２）
Figure 2024517859000453
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｘ２ｃ）
[00504] Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（５０ｇ、２４８．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２９９．７ｇ、２．３２ｍｏｌ）の混合物に、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（４８．０ｇ、４９４．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１５．３ｇ、３０３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｇ、粗製）を淡黄色の油として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ 必要値：２４４、実測値：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ベンゾイルアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｘ２ｅ）
[00505] テトラヒドロフラン（２Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｇ、８１８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化フェニルマグネシウム（６１４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．２３ｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に、０～５℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。固体をろ過して取り出し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中０～１０％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ベンゾイルアゼチジン－１－カルボキシレート（５９ｇ、２工程で４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３ 必要値：２６１、実測値：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－ベンゾイルアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｘ１ｃ）
[00506] メタノール（５４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ベンゾイルアゼチジン－１－カルボキシレート（５４．８ｇ、２０９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１６．０ｇ、４１９．４ｍｍｏｌ）を０～５℃で少しずつ加えた。得られた混合物を、０～５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０～５℃で維持しながら水の添加によってクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［ヒドロキシ（フェニル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５３ｇ、９６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．０９（ｍ，５Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０－２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７６－２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３ 必要値：２６３、実測値：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１１Ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｘ２ｈ、及びＸ２ｈ’）
[00507] ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［ヒドロキシ（フェニル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（８０．５ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（６２ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、窒素下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中０～１０％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５３ｇ、７２％）を黄色の油として得た。ラセミ生成物（１０ｇ）を、以下の条件下：［カラム、（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－０１；カラム温度３５℃；共溶媒ＩＰＡ（０．１％のＤＩＥＡ）５０．５６％；共溶媒流量９０ｍＬ／分；総流量１７８；背圧１５００；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ］で、分取キラル－ＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ）を、キラル－ＳＦＣにおけるより短い保持時間で、黄色のシロップとして得て、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ）を、キラル－ＳＦＣにおけるより長い保持時間で、黄色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．１１－７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９５－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７－３．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４ 必要値：３５８、実測値：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（ＢＢＸ２）
[00508] メタノール（５０ｍＬ）中の３－［（Ｓ）－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でパラジウム炭素（乾燥、０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２（２気圧）下で、室温で２時間撹拌した。固体をろ過して取り出した。ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（Ｓ）－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、粗製）を赤色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ 必要値：３２８、実測値：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517859000454
[00509] 化合物ＢＢＸａを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキシレートから出発して、ＢＢＸ２の手順によって合成して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 必要値：２６６、実測値：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517859000455
[00510] 化合物ＢＢＸｂを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートから出発して、ＢＢＸ２の手順によって合成して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ 必要値：２５２、実測値：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517859000456
[00511] 化合物ＢＢＸｃを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートから出発して、ＢＢＸ２の手順によって合成して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 必要値：２３８、実測値：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－アゼチジン－３－イル（フェニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（ＢＢＸ３）
Figure 2024517859000457
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－（４－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｘ３ｂ）
[00512] Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボン酸（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３０２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５２４．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２３７．４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－（４－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８－３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６１－３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９２－２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３ 必要値：５３８、実測値：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－アゼチジン－３－イル（フェニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（ＢＢＸ３）
[00513] ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－（４－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フェニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水（０．５％のＨＣｌ）中１０～４０％のＭｅＣＮを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。濃縮の後、生成物を、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、プロパン－２－オール：ＣＨＣｌ３（１：５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－アゼチジン－３－イル（フェニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（１１６．１ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．２４（ｍ，５Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．２２（ｍ，５Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３３．５２、－１３４．０６、－１４５．４５、－１４５．９９．ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ 必要値：４３８、実測値：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（ＢＢＸ４）
Figure 2024517859000458
[00514] ＢＢＸ４を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレートから出発して、ＢＢＸ３の手順によって合成した。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ 必要値：３７６、実測値：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（ＢＢＸ５）
Figure 2024517859000459
[00515] ＢＢＸ５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートから出発して、ＢＢＸ３の手順によって合成した。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ 必要値：３６２、実測値：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（ＢＢＸ６）
Figure 2024517859000460
[00516] ＢＢＸ６を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートから出発して、ＢＢＸ３の手順によって合成した。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ 必要値：３４８、実測値：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１．（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－Ｎ－（１－（（Ｓ）－（１－（２－フルオロピリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（フェニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（ＢＢＸ７）
Figure 2024517859000461
[00517] （４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－｛１－［（Ｓ）－アゼチジン－３－イル（フェニル）メチル］ピラゾール－４－イル｝－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（２９１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び２，４－ジフルオロピリジン（５３．７６μＬ、６８．２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、０℃でジメチルホルムアミド（２．６９ｍＬ、２．５３ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温に温め、２０時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、０～１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンによる勾配溶離によって溶離する、１２ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－Ｎ－｛１－［（Ｓ）－［１－（２－フルオロピリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］（フェニル）メチル］ピラゾール－４－イル｝－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（０．２６６ｇ、８７．５％）を白色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ 必要値：５３３．２、実測値：ｍ／ｚ＝５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２．ベンジル２－（４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝－２－ニトロフェニル）－３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（ＢＢＸ８）
Figure 2024517859000462
工程１：カリウム３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパノエート（Ｘ８ｂ）
[00518] ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．６５ｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２５．００ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパン酸（５．００ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。エーテル（５０ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄して、カリウム３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパノエート（５．５５５０ｇ、９２．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）．
工程２：ベンジル３－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－３－オキソプロパノエート（Ｘ８ｄ）
[00519] ６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－カルボン酸（８５３ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（７８３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中で懸濁させた。次に、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）を滴下して加えた。別個のフラスコ中で、カリウム３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパノエート（２０４０ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１．６７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中で懸濁させた。次に、ＤＭＦ（７ｍＬ）を滴下して加えた。内部温度を５０℃に上昇させた。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。室温で１時間撹拌された第１の溶液を加えた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。次に、混合物を３５℃に冷却した。次に、トルエン（１０ｍＬ）及び１０％のクエン酸（１０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、層を分離した。有機層を、１０％のクエン酸（１０ｍＬ）、希薄ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、約２ｍＬのトルエンが残るまで濃縮した。ヘプタン（約５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。次に、ヘプタン（５ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を冷却し、一晩静置させた。混合物を減圧下で濃縮して、ベンジル３－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－３－オキソプロパノエート（１．１４１ｇ、７９．６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ 必要値：３２６、実測値：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ベンジル３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（Ｘ８ｅ）
[00520] 酢酸エチル（１１．００ｍＬ）中のベンジル３－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－３－オキソプロパノエート（１．４１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、パラ－トルエンスルホン酸水和物（４１．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてジヒドロピラン（０．５９ｍＬ、０．５５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を、酢酸エチルと水とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、勾配溶離０～５０％の酢酸エチル：ヘキサンを用いた４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（１．５０５ｇ、８４．９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ 必要値：４１０、実測値：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）カルバメート（Ｘ８ｇ）
[00521] 水（２０．００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５．００ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１．４０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、４－フルオロ－３－ニトロアニリン（２．００ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（２．０１ｍＬ、２．４０ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、１：１０の酢酸エチル：ヘキサンから研和した。得られた固体を、吸引しながらろ過して、ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）カルバメート（３．２０ｇ、８６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝９．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）．
工程５：ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（Ｘ８ｈ）
[00522] ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）カルバメート（３．２０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（４．３１ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．８２ｍＬ、１．８８ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物を、酢酸エチルと水とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（３．２７５ｇ、９７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）．
工程６：ベンジル２－（４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝－２－ニトロフェニル）－３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（Ｘ８ｊ）
[00523] ＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）中のベンジル３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（１．５０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（１．１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。室温で一晩撹拌した後、次に、混合物を９０℃でさらに２時間加熱した。次に、混合物を冷却し、酢酸エチルと５％のクエン酸水溶液とに分けた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ベンジル２－（４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝－２－ニトロフェニル）－３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（２．３９６０ｇ、９４．１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ８ 必要値：６９４、実測値：ｍ／ｚ＝６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：２－（６，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－アミン（ＢＢＸ８）
[00524] トルエン（１．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）中のベンジル２－（４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝－２－ニトロフェニル）－３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（内容全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１７／０２５３５７７ Ａｌ号を参照）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を、一晩、Ｈ２のバルーン下で撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、次に、セライトに通してろ過した。混合物を、約１ミリリットルの溶媒が残るまで濃縮した。次に、トルエン（３ｍＬ）を加えた。次に、混合物を、約１ミリリットルになるまで濃縮し、２－（６，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－アミンの得られた溶液を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ 必要値：３７８、実測値：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３．（Ｓ）－Ｎ－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（ＢＢＸ９）
Figure 2024517859000463
工程１：ベンジル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（Ｘ９ａ）
[00525] Ｄ－乳酸（４．０６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させた。水中の炭酸セシウムの２０％の溶液（７．３４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、溶液がｐＨ７に達するまで加えた。次に、混合物を濃縮した。得られた材料を、トルエンに溶解させ、減圧下で２回濃縮した。次に、得られた材料を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。臭化ベンジル（６．４３ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、次に、混合物を濃縮した。次に、１００ｍＬの酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。得られた溶液を水で洗浄し、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、０～３０％の酢酸エチル：ＤＣＭで溶離される８０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に、０～３５％の酢酸エチル：ヘキサンで溶離される８０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって再精製して、ベンジル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（４．３６ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３ 必要値：１８０、実測値：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：ベンジル（Ｒ）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（Ｘ９ｃ）
[00526] ０℃でＤＣＭ（７５ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２．７９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びルチジン（１．９ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を、０～１００％の酢酸エチル：ヘキサンで溶離される１２０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（２Ｒ）－２－（トルフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパノエート（３．９４ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．３４－５．２５（ｍ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（ベンジルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｘ９ｄ）
[00527] ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ）－２－（トルフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパノエート（３．９４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。得られた混合物をろ過した。次に、固体をＤＣＭで洗浄した。得られた溶液をシリカゲルにおいて濃縮し、０～５０％の酢酸エチル：ヘキサンで溶離される８０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ 必要値：３４８、実測値：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸（Ｘ９ｅ）
[00528] ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（４１０ｍｇ）の混合物を、９０分間にわたってＨ２のバルーン下で、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で撹拌した。次に、混合物を、セライトに通してろ過し、次に、それを、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。組み合わされた溶液を濃縮して、（２Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸（２．８８ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ 必要値：２５８、実測値：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ）－１－（（２－（６，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｘ９ｆ）
[00529] ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸（１６８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。５分後、得られた混合物を、トルエン（１ｍＬ）中の２－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－アミン（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。９０分後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。塩水を加えて、層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、０～５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離される２４ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｓ）－１－（｛２－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝（メチル）カルバモイル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０１ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ５０Ｎ６Ｏ４ 必要値：６１８、実測値：ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（ＢＢＸ９）
[00530] ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｓ）－１－（｛２－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝（メチル）カルバモイル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたってＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（０．２８１ｇ、定量的）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ 必要値：４３４、実測値：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４．２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＢＢＸ１０）
Figure 2024517859000464
工程１：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（Ｘ１０ｂ）
[00531] ＴＨＦ（１１．００ｍＬ）及び水（１１．００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２．２３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（８０．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（４．０１ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、勾配溶離０～４０％の酢酸エチル：ヘキサンによる４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１．７６７０ｇ、７８．６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ５ 必要値：２９９、実測値：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：ベンジル２－（４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－ニトロフェニル）－３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（Ｘ１０ｆ）
[00532] ＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）中のベンジル３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（６０６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）カルバメート（４２８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、混合物を冷却し、酢酸エチルと５％のクエン酸水溶液とに分けた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、０～４０％の酢酸エチル：ヘキサンで溶離される４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル２－（４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－ニトロフェニル）－３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（０．３７５ｇ、３７．３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ８ 必要値：６８０、実測値：ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－アミン（Ｘ１０ｇ）
[00533] ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）及びトルエン（４．００ｍＬ）中のベンジル２－（４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－ニトロフェニル）－３－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（２１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％のＰｄ／Ｃ（２１ｍｇ）を加えた。混合物を、１８時間にわたってＨ２のバルーン下で撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、セライトに通してろ過した。次に、トルエン（５ｍＬ）を加えた。混合物を、約１ミリリットルになるまで濃縮した。次に、トルエン（５ｍＬ）を加えた。混合物を、約１ミリリットルになるまで再度濃縮し、トルエン中の２－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－アミンの溶液として、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ 必要値：３６４、実測値：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（６，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｘ１０ｈ）
[00534] トルエン（１ｍＬ）中の２－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－アミン（１１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に加えた後、酢酸（９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をトルエン（３ｍＬ）で希釈し、１００℃で２．５時間加熱した。次に、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、粗残渣を、０～７５％の酢酸エチル：ＤＣＭで溶離される２４ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．０６９ｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ４７Ｎ５Ｏ４ 必要値：６０１、実測値：ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＢＢＸ１０）
[00535] ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［６，６－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びパラ－トルエンスルホン酸水和物（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、２５分間にわたって８５℃に加熱した。次に、混合物を冷却した。希薄炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（０．０４３ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ 必要値：４１７、実測値：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５．ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ＢＢＸ１１）
Figure 2024517859000465
[00536] ＢＢＸ１１を、（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボン酸から出発して、ＢＢＸ１０について上述される類似の手順によって調製した。ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ４３Ｆ２Ｎ５Ｏ４ 必要値：６３５、実測値：ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６．２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＢＢＸ１２）
Figure 2024517859000466
[00537] ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３１．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＤＣＭ（１．５０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）中で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２６．８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ 必要値：５３５、実測値：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７．２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＢＢＸ１３）
Figure 2024517859000467
[00538] ＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、パラ－トルエンスルホン酸水和物（３１．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で９０分間加熱した。混合物を、希釈炭酸水素ナトリウム水溶液と２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭとに分けた。水性層を、２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭでさらに２回抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（０．０３５０ｇ、９４．８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ 必要値：４５１、実測値：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８．ベンジル２－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）－３－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－３－オキソプロパノエート（ＢＢＸ１４）
Figure 2024517859000468
工程１：カリウム３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパノエート（Ｘ８ａ）
[00539] 無水ＥｔＯＨ（３７４ｍＬ、０．３５Ｍ）中の水酸化カリウム（７．３７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で無水ＥｔＯＨ（３１２ｍＬ、０．４２Ｍ）中のマロン酸モノベンジルエステル（３０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された溶液にゆっくりと加え、２分間撹拌した。得られた懸濁液を、ジエチルエーテル（３１２ｍＬ、０．４２Ｍ）で希釈し、沈殿物をろ過によって収集し、沈殿物を、ジエチルエーテル（２×３１２ｍＬ）で洗浄して、２９．８６ｇのマロン酸モノベンジルカリウムを白色の固体として得た（８４％）収率。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、重水）δ ７．３７（ｓ，３Ｈ）、７．４２－７．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）
工程２：ベンジル３－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（Ｘ１４ａ）
[00540] 無水ＴＨＦ（１０８ｍＬ、０．４５Ｍ）中の（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボン酸（１０．８ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１１．５１ｇ、７０．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した（注意：ＣＯ２が放出した）。この混合物に、６０℃に予熱された無水ＴＨＦ：無水ＤＭＦの混合物（１：１）（２１６ｍＬ、０．２３Ｍ）中のマロン酸モノベンジルカリウム（２１．９８ｇ、９４．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＭｇＣｌ２（１８．０２４ｇ、１８９．３０８ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を加えた。次に、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を冷水で希釈し、１０％のクエン酸水溶液でゆっくりと中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）によって精製して、ベンジル３－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（１５．０ｇ、４１．６２５ｍｍｏｌ、８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．２５（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０－２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３ 必要値：３６０、実測値：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ベンジル３－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（Ｘ１４ｂ）
[00541] 酢酸エチル（１２０．０ｍＬ、０．３５Ｍ）中のベンジル３－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（１５．０ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３９６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．６９６ｍｌ、６２．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を混合物に加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（２：８））によって精製して、ベンジル３－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（１７．２ｇ、３８．６９７ｍｍｏｌ、９３％）を無色の粘着性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．２４（ｍ，５Ｈ）、５．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０、９．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、３．３１－３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１５－２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）．
工程４：ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）カルバメート（Ｘ８ｇ）
[00542] 窒素雰囲気下で、炭酸水素ナトリウム（６．４５ｇ、７６．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解させ、次に、４－フルオロ－３－ニトロアニリン（１０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次に、クロロギ酸ベンジル（１２．１ｇ、７０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、≦３０℃の内部温度で滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に、層が分離するまで静置させた。有機相をろ過し、５ｗ／ｗ％の塩水（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、体積が約２０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。この濃縮された残渣に、ヘプタン（６０ｍＬ）を室温で加え、次に、混合物を、室温で３０分間撹拌した。さらなるヘプタン（２５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿した結晶を、ろ過によって収集し、酢酸エチル（６ｍＬ）及びヘプタン（５４ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。湿潤結晶を減圧下で乾燥させて、ベンジル４－フルオロ－３－ニトロフェニルカルバメート（１６ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、３．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）．
工程５：ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（Ｘ８ｈ）
[00543] Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ、０．５７Ｍ）中のベンジル４－フルオロ－３－ニトロフェニルカルバメート（１６．０ｇ、５５．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２１．５５３ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次に、ヨウ化メチル（９．３８９ｇ、６６．１４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温で滴下して加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、トルエン（１６０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を加え、この溶液を約１０分間撹拌した。次に、混合物を、層が分離するまで静置させた。有機層を、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、体積が約５０ｍＬになるまで、減圧下で濃縮した。この濃縮された体積に、ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなるヘプタン（６０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した結晶を、ろ過によって収集し、得られた湿潤結晶を、トルエン（３ｍＬ）及びヘプタン（２５ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。次に、湿潤結晶を、減圧下で乾燥させて、ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（１６．０ｇ、５２．５８４ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０、４．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、５Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）．
工程６：ベンジル２－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）－３－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－３－オキソプロパノエート（ＢＢＸ１４）
[00544] 無水ジメチルスルホキシド（６０．０ｍＬ、０．２２Ｍ）中のベンジル３－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－３－オキソプロパノエート（６．０ｇ、１３．４９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ベンジルＮ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（４．９２９ｇ、１６．１９９ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸カリウム（３．７３１ｇ、２６．９９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を連続して加えた。混合物を、２時間２０分にわたって９０℃で、油浴中で撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、５％のクエン酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン２：１）によって精製して、表題生成物を淡黄色の発泡体状の固体（８．２４ｇ、８４％の収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝９．４、６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．１３（ｍ，１０Ｈ）、６．３７－６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．０８（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．６８－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ８ 必要値：７２８、実測値：ｍ／ｚ＝７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９．２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－アミン（ＢＢＸ１５）
Figure 2024517859000469
ＢＢＸ１５の合成が、以下の実施例３０の工程２に示される。
実施例３０．（Ｓ）－Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（ＢＢＸ１６）
Figure 2024517859000470
工程１：２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－アミン（ＢＢＸ１５）
[00545] ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中のベンジルＮ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－メチルカルバメート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン下で撹拌した。３時間後、１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。４時間後、混合物をＴＨＦで希釈し、セライトに通してろ過し、トルエン（５ｍＬ）を加えた。混合物を約１ミリリットルになるまで濃縮し、トルエン（５ｍＬ）を加えた。次に、混合物を、約１ミリリットルになるまで濃縮し、トルエン中の２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－アミンの溶液として、さらに精製せずに次の工程に取り込んだ。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ 必要値：４１２、実測値：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ）－１－（（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｘ１６ｂ）
[00546] ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、混合物を、トルエン（１ｍＬ）中の２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－アミン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。一晩撹拌した後、混合物を、酢酸エチルを含む分液漏斗に移した。得られた溶液を水で洗浄し、塩水を加えて、層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、０～５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離される１２ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｓ）－１－（｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝（メチル）カルバモイル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０５２ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ４６Ｆ２Ｎ６Ｏ４ 必要値：６５２、実測値：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（ＢＢＸ１６）
[00547] 工程６に記載される手順に従って、ＢＢＸ９についての上記の手順において、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ）－１－（（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）から出発して、（Ｓ）－Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
実施例３１．Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（ＢＢＸ１７）
Figure 2024517859000471
[00548] ＢＢＸ１６についての手順に従って、［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（ＢＢＸ１７）（０．０８２ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ 必要値：４５３．２、実測値：ｍ／ｚ＝４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２．Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＢＸ１８）
Figure 2024517859000472
[00549] ＢＢＸ１４についての手順に従って、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（０．０７２ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ 必要値：４３９．２、実測値：ｍ／ｚ＝４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３．２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）
Figure 2024517859000473
工程１：４，４－ジメチル－２－オキソシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（Ｘ１９ｂ）
[00550] 窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（３１０ｍＬ）中のＮａＨ（１７．４３１ｇ、４３６ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に、約１時間にわたって０℃でＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の３，３－ジメチルシクロヘキサノン（５０．０ｇ、３９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のギ酸エチル（６０ｇ、８１２ｍｍｏｌ、２．０５当量）の溶液を、１時間にわたって０℃で滴下して加え、０℃から室温までさらに２時間にわたって撹拌した。完了時に、反応混合物に、水及びジエチルエーテルを加え、有機層を分離し、２ＮのＮａＯＨ溶液で抽出した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。次に、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｇ、８２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４２（ｓ，１Ｈ）、１０．０１－８．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｓ，６Ｈ）．
工程２：６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（Ｘ１９ｃ）
[00551] ＭｅＯＨ（２３５ｍＬ）中の４，４－ジメチル－２－オキソシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（５０．０ｇ、３２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１時間にわたって還流状態で加熱しながら、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（２５ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液を滴下して加え、次に、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した。次に、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４６．６ｇ、９６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、２．６１－２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｓ，６Ｈ）．
工程３：３－ヨード－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（Ｘ１９ｄ）
[00552] ＤＭＦ（９５０ｍＬ、０．３５Ｍ）中の６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（５０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ素（２１２ｇ、８３５ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＫＯＨ（９２ｇ、１６４７ｍｍｏｌ、４．９５当量）を室温で加え、混合物を４時間撹拌した。完了時に、反応物を氷浴中で冷却し、亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（２５０ｍＬの水中２５ｇ）を滴下して加えた。次に、さらなる水（６２５ｍＬ）を加えた。沈殿物が現れ、それをろ過して、表題化合物（５６ｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６９（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｓ，６Ｈ）．
工程４：３－ヨード－６，６－ジメチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（Ｘ１９ｅ）
[00553] アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（４５０ｍＬ、０．４５Ｍ）中の３－ヨード－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（５６ｇ、２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－１０℃の内部温度で、５００ｍｇの分量で少しずつＮａＨ（８．９ｇ、２２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次に、混合物を３０分間撹拌した。次に、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３５．９ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１５分間にわたって滴下して加え、混合物を２時間にわたってさらに撹拌した。完了時に、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、氷冷水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７１．５ｇ、９７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．７、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）、２．３０－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、－０．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、９Ｈ）．
工程５：メチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（Ｘ１９ｇ）
[00554] アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（６８５ｍＬ、０．５Ｍ）中のメチル１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（６０ｇ、３４２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－１０℃の内部温度でＮａＨ（１４．５ｇ、３７６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ加え、次に、混合物を１時間撹拌した。次に、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（６０．６ｍｌ、３４２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１時間にわたって滴下して加え、混合物を、一晩さらに撹拌した。完了時に、酢酸エチル及び水を反応混合物に加え、有機層を分離した。次に、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７６－７．６５（ｍ，３Ｈ）、６．６１－６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８７－０．７４（ｍ，２Ｈ）、－０．１１（ｓ，９Ｈ）．
工程６：［６－（メトキシカルボニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インドール－２－イル］ボロン酸（Ｘ１９ｈ）
[00555] ＴＨＦ（６６ｍＬ、１Ｍ）中のメチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（２０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（２３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次に、反応混合物を－１０℃に冷却した。次に、ＬＤＡ（ヘキサン中２Ｍの溶液、４４．２ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ、１．３５当量）を、内部温度を－１０℃に維持しながら、２０分間にわたって滴下して加えた。混合物を、１時間にわたってさらに撹拌した。次に、反応混合物を氷浴中で冷却し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ９になるまで滴下して加えた。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗材料を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
工程７：メチル２－（６，６－ジメチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（Ｘ１９ｉ）
[00556] アルゴン雰囲気下で、３－ヨード－６，６－ジメチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（３６．７ｇ、９０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、リン酸三カリウム（７６．７４ｇ、３６１．５ｍｍｏｌ、４当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体（７．４２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ジオキサン（５３２ｍＬ）及び水（２２６ｍＬ）の混合物中で混合した。次に、［６－（メトキシカルボニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インドール－２－イル］ボロン酸（３８ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１５分間にわたって１１０℃で加熱しながら少しずつ加え、混合物を、さらに５分間にわたって撹拌した。冷却した後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離した。次に、有機層を、水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％～１５％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（２８ｇ、３工程で４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．６４（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６－３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．６８－２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．９２－０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．７３－０．６３（ｍ，２Ｈ）、－０．０３（ｓ，９Ｈ）、－０．２１（ｓ，９Ｈ）．
工程８：２－（６，６－ジメチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（Ｘ１９ｊ）
[00557] ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８０ｍＬ）の混合物中のメチル２－（６，６－ジメチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（１６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４ＮのＮａＯＨ（３４．２ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、１０％のクエン酸水溶液を残渣に加えて、ｐＨを５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８：２）によって精製して、表題化合物（１３．４ｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．６４（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．６６－３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．６８－２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．９２－０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．７３－０．６３（ｍ，２Ｈ）、－０．０３（ｓ，９Ｈ）、－０．２１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓｉ２ 必要値：５６９、実測値：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）
[00558] Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．６３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（５２８μＬ、７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２．６５ｍＬ）中の２－（６，６－ジメチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インドール－６－カルボン酸（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１０％のクエン酸水溶液（ｐＨ～４～５）で酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ勾配溶離）により、所望の生成物（８７．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ 必要値：３０９、実測値：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４．（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＢＢＸ２０）
Figure 2024517859000474
工程１：ベンジル４－［２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｘ２０ａ）
[00559] ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１ｇ、３．２３５ｍｍｏｌ）、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１．６９ｍＬ、９．７０２ｍｍｏｌ）、１－ピペラジンカルボン酸ベンジル（０．６２４ｍｌ、３．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．８４５ｇ、４．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、砕いた氷の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物（０．９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ）、１１．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ、８Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ３ 必要値：５１１、実測値：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＢＢＸ２０）
[00560] ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジル４－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたってＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で、Ｈ２（１気圧）下で撹拌した。反応混合物を、Celiteに通してろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ 必要値：３７７、実測値：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５．（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＢＢＸ２１）
Figure 2024517859000475
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｘ２１ａ）
[00561] ＢＯＰ（６１．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中の２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（４３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。一晩撹拌した後、水（１ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３ 必要値：３１７、実測値：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（６－｛２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－１Ｈ－インドール－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール（ＢＢＸ２１）
[00562] ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６８．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたってＤＣＭ（０．５０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）中で撹拌した。次に、混合物を濃縮して、３－（６－｛２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－１Ｈ－インドール－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ 必要値３８９、実測値：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00563] 以下の一般的な手順スキーム１～４は、ＣＲＢＮハーネスが標的フックと結合されて、名称及び構造のＣＲＢＮベースのＣＴＭが得られる結合形成を示す。
スキーム１．一般的な手順１：アミド形成
Figure 2024517859000476
スキーム１：アミド形成による化合物１の合成
[00564] ＤＭＦ（４００μＬ）中のカルボン酸（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アミン（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４１．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（７６．１μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２７％）。％）を得た。例示的なアミドカップリングが、上記のスキーム１に示され、ここで、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）を、３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ１０）で処理して、３－（６－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０２－６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８．２、８．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．５０－２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．６、１３．９、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：６６２、実測値：ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＡＴＵ又はＢＯＰが、典型的に、カップリング試薬として使用されたが、他のカップリング剤が、当業者によって理解されるように、想定されている。
[00565] 一般的な手順１を使用することによって合成された本開示の化合物を含有する他のアミンは、化合物１～３、１０、１１、１９、３３、３５、３７～３９、４１、及び４２である。
スキーム２．一般的な手順２：還元的アミノ化
Figure 2024517859000477
スキーム２：還元的アミノ化による化合物２０の合成
[00566] ＤＣＥ（０．５０ｍＬ）中のアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、アルデヒド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌させた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌させた。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで抽出し、濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、アミン生成物（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４８％）を得た。例示的な還元的アミノ化が、スキーム２に示され、ここで、（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＢＢＸ２２）を、上記の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＣＢ４）で処理して、３－（６－（４－（（４－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ １０．０１（ｄ，Ｊ＝３０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．２５－３．０６（ｍ，５Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３０－２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：６９６、実測値：ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＤＣＭは、典型的に、溶媒として使用された。Ｅｔ３Ｎ又はｉ－Ｐｒ２ＮＥｔは、典型的に、塩基として使用された。
[00567] 一般的な手順２を使用することによって合成された本開示の化合物を含有する他のアミンは、化合物８、１５、及び２６である。
スキーム３．一般的な手順３：還元的アミノ化
Figure 2024517859000478
スキーム３：還元的アミノ化による化合物１２の合成
[00568] ＤＣＥ（０．６ｍＬ）中のアミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、アルデヒド（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４０．９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌させた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌させた。次に、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、アミン生成物（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。例示的な還元的アミノ化が、スキーム３に示され、ここで、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（ＢＢＸ６）を、上記の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＣＢ４）で処理して、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１２）を得た。
スキーム４．一般的な手順４：アミド形成
Figure 2024517859000479
スキーム４：アミド形成による化合物３０の合成
[00569] ＤＭＦ（２００μＬ）中のアミン（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、カルボン酸（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌させた。混合物を、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、アミド生成物（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５２％）を得た。例示的なアミドカップリングが、上記のスキーム４に示され、ここで、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（ＢＢＸ６）を、上記の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（ＨＣＢ２）で処理して、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（１－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．００（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．７、１２．９、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｄｔ，Ｊ＝２０．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄｑ、Ｊ＝１０．４、５．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７－１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ９Ｏ４ 必要値：６４７、実測値：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＡＴＵ又はＢＯＰが、典型的に、カップリング試薬として使用されたが、他のカップリング剤が、当業者によって理解されるように、想定されている。
[00570] 一般的な手順１を用いて合成された本開示の化合物を含有する他のアミドは、化合物１４、２１、２２、２３、及び３６である。
スキーム５．一般的な手順５：還元的アミノ化を介したＡＲ分解剤：ＡＲＶ－１１０類似体
Figure 2024517859000480
スキーム５：還元的アミノ化による化合物の合成
[00571] ＤＣＭ（０．０４Ｍ）中のアミン（１当量）及びアルデヒド（１当量）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）が加えられ得、反応混合物を室温で撹拌する。反応物をＨ２Ｏでクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、アミン生成物を得る。例示的な還元的アミノ化が、スキーム５に示され、ここで、３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ１００）（Ｘ＝Ｎ）、又は３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ２００）（Ｘ＝ＣＨ）及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（ＢＢＸ１００）を、上述されるように反応させて、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（１００）（Ｘ＝Ｎ）又はＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－６－（４－（（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（２００）（Ｘ＝ＣＨ）を得た。
スキーム６．一般的な手順６：還元的アミノ化を介したＥＲ分解剤：ＡＲＶ－４７１類似体
Figure 2024517859000481
スキーム６：還元的アミノ化による化合物の合成
[00572] ＤＣＭ（０．０４Ｍ）中のアミン（１当量）及びアルデヒド（１当量）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を加え、反応混合物が室温で撹拌され得る。反応物をＨ２Ｏでクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、アミン生成物を得る。例示的な還元的アミノ化が、スキーム６に示され、ここで、３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ１００）（Ｘ＝Ｎ）又は３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ２００）（Ｘ＝ＣＨ）及び１－（４－（（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＢＢＸ２００）を、上述されるように反応させて、３－（６－（４－（（１－（４－（（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００）（Ｘ＝Ｎ）又は３－（４－（４－（（１－（４－（（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００）（Ｘ＝ＣＨ）を得た。
スキーム７．一般的な手順７：還元的アミノ化
Figure 2024517859000482
スキーム７：還元的アミノ化による化合物の合成
[00573] ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアミン（ＢＢＸ３００）（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、アルデヒド（ＨＣＢ３００）（９．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ｘ＝Ｎ）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌させた。反応物をＨ２Ｏでクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、アミン生成物（５００）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４３％、Ｘ＝Ｎ）を得た。例示的な還元的アミノ化が、スキーム７に示され、ここで、３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３００）（Ｘ＝Ｎ）又は３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ４００）（Ｘ＝ＣＨ）及び（Ｒ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（ＢＢＸ５００）を、上述されるように反応させて、３－（（４－（１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（（Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５００）（Ｘ＝Ｎ）又は３－（（４－（１－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（（Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（６００）（Ｘ＝ＣＨ）を得た。
スキーム８．一般的な手順８：還元的アミノ化
Figure 2024517859000483
スキーム８：還元的アミノ化による化合物の合成
[00574] ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアミン（ＢＢＸ４００）（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、アルデヒド（ＨＣＢ３００）（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ｘ＝Ｎ）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。反応物をＨ２Ｏでクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、アミン生成物（７００）（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２３％、Ｘ＝Ｎ）を得た。例示的な還元的アミノ化が、スキーム８に示され、ここで、３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３００）（Ｘ＝Ｎ）又は３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ４００）（Ｘ＝ＣＨ）及び５－（ピペリジン－１－イル）－３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（ＢＢＸ４００）を、上述されるように反応させて、３－（（４－（１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（７００）（Ｘ＝Ｎ）又は３－（（４－（１－（（１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（８００）（Ｘ＝ＣＨ）を得た。
実施例３６．３－（６－（４－（（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１）
Figure 2024517859000484
[00575] ３－（６－（４－（メチル（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７８．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．１３０ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（６０．４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．１３０ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８１．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を室温で３０分間撹拌させた。反応物を減圧下で濃縮し、次に、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水中１０～８０％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の遊離塩基を、ＤＣＭ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて画分から抽出した。次に、有機層を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ：水から凍結乾燥させて、所望の生成物（０．０１７ｇ、ｍｍｏｌ、１２．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１－２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１８－２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．１１－１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ５０Ｎ８Ｏ３ 必要値：６９０．４、実測値：ｍ／ｚ＝６９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７．３－（６－（（１－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２）
Figure 2024517859000485
[00576] ３－（６－（メチル（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を室温で３０分間撹拌させた。反応物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水中１０～８０％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の遊離塩基を、ＤＣＭ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて画分から抽出した。次に、有機層を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ：水から凍結乾燥させて、所望の生成物（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８－２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ５０Ｎ８Ｏ３ 必要値：６９０．９、実測値：ｍ／ｚ＝６９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８．３－（６－（６－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３）
Figure 2024517859000486
[00577] ２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．９９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７μＬ、０．０９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（０．９９ｍＬ）中の３－（６－（６－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７μＬ、０．０９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～９５％のＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物（０．０３５ｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７－３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７－２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７８－２．６２（ｍ，５Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，１Ｈ）、２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、１．１６－１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｎ８Ｏ３ 必要値：６８８．４、実測値：ｍ／ｚ＝６８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９．Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（４）
Figure 2024517859000487
[00578] Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（０．０２３７ｇ、６８．４％）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ピペリジン－４－イル）プロパノエート（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．３３０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６２と類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１８－２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．９８－２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．７５－２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９－１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．０４－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ３９Ｆ２Ｎ７Ｏ３ 必要値 ６５５、実測値：ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０．Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（５）
Figure 2024517859000488
[00579] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（２２．３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５．００μＬ、０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒａｃ－１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルバルデヒド（１５．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を水でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶離によって溶離する、４ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（０．００３２ｇ、６．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ）、１１．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｓ，４Ｈ）、３．０８－２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、５Ｈ）、１．５５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）、１．２２－１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０８－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．９０－０．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４６Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：７２４．４、実測値：ｍ／ｚ＝７２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４６Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：７２４．４、実測値：ｍ／ｚ＝７２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１．Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６）
Figure 2024517859000489
[00580] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（２０．５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２．００μＬ、０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒａｃ－１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルバルデヒド（１５．５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９．１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物をＤＣＭで希釈し、濃縮し、０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶離によって溶離する、４ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２－｛１－［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミド（０．０１７ｇ、４２．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８－２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８７－２．６１（ｍ，７Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、５Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｐ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、５Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４８Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：７３８．４、実測値：ｍ／ｚ＝７３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２．３－（６－（４－（（２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７）
Figure 2024517859000490
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（７ａ）
Figure 2024517859000491
[00581] ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（phosphanium）；ヘキサフルオロ－λ５－ホスファヌイド（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、１ｍＬの水を加えた。混合物を、１ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（７ａ）（５０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３ 必要値：５０３、実測値：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（７ｂ）
Figure 2024517859000492
[00582] ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させた。１５分後、混合物を減圧下で濃縮して、（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（４０ｍｇ １００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ 必要値：４０３、実測値：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（６－（４－（（２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７）
Figure 2024517859000493
[00583] ＤＭＳＯ（１．５０ｍＬ）中の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＣＢ４）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、３－（６－｛２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル｝－１Ｈ－インドール－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール（７ｂ）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加えた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間激しく撹拌した後、ポリマー担持ボロヒドリド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Sigma Aldrich ２．５ｍｍｏｌ／ｇの充填）を加えた。一晩撹拌した後、混合物をろ過した。樹脂を、さらなる１ｍＬのＤＭＳＯで洗浄した。混合物をGenevacにおいて濃縮した。粗残渣を、１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離される分取ＴＬＣによって精製して、３－（６－（４－（（２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．００７６ｇ、１０．５％）（７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ）、１１．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．３２－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０８－２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．８１－２．６１（ｍ，７Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．３５－２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．０４－１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８１－１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｎ８Ｏ３ 必要値：６８８、実測値：ｍ／ｚ＝６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３．３－（６－（４－（（６－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８）
Figure 2024517859000494
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｘ２１ａ）
Figure 2024517859000495
[00584] ＢＯＰ（６１．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中の２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（４３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。一晩撹拌した後、水（１ｍＬ）を加えた。混合物を、ＤＣＭ（１ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：必要値：３１７、実測値：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（６－｛２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－１Ｈ－インドール－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール（ＢＢＸ２１）
Figure 2024517859000496
[00585] ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６８．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたってＤＣＭ（０．５０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）中で撹拌した。混合物を濃縮して、３－（６－｛２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－１Ｈ－インドール－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ 必要値：３８９、実測値：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（６－（４－（（６－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２７）
Figure 2024517859000497
[00586] ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（４２．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、３－（６－｛２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－１Ｈ－インドール－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール（５４．５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に加えた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、０．１４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を、数滴の水でクエンチし、次に、Genevac溶媒除去システムにおいて濃縮した。粗残渣を、２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離される分取ＴＬＣによって精製して、３－（６－（４－（（６－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．００９２ｇ、９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ）、１１．５６（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５１－４．３６（ｍ，３Ｈ）、４．３４－４．１２（ｍ，６Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２５－２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４６Ｎ８Ｏ３ 必要値：６７４、実測値：ｍ／ｚ＝６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４．３－（６－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９）
Figure 2024517859000498
[00587] 一般的な手順１を用いて、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０２－６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８．２、８．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．５０－２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．６、１３．９、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：６６２、実測値：ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５．３－（６－（１’－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－［４，４’－ピペリジン］－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０）
Figure 2024517859000499
[00588] 一般的な手順１を用いて、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、３－（６－（［４，４’－ピペリジン］－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２０－３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１４．０、８．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ，１Ｈ）、１．５７（ｐ，Ｊ＝８．０、７．１Ｈｚ、７Ｈ）、１．４１（ｓ，１Ｈ）、１．３６－１．１０（ｍ，８Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４５Ｎ７Ｏ３ 必要値：６４７、実測値：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６．３－（６－（４－（（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１）
Figure 2024517859000500
[00589] 一般的な手順を用いて、３－（６－（４－（（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ４１）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（９．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（２．９ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ９．９０（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．８５－２．６５（ｍ，７Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７－１．１９（ｍ，６Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ５０Ｎ８Ｏ３ 必要値：６９０．４、実測値：ｍ／ｚ＝６９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（１２）
Figure 2024517859000501
[00590] 一般的な手順３を用いて、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １３．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３０－８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９－３．０１（ｍ，５Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８、１２．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１７．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｑｄ，Ｊ＝１２．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ９Ｏ３ 必要値：６３３、実測値：ｍ／ｚ＝６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（１－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（１３）
Figure 2024517859000502
[00591] 一般的な手順４を用いて、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．００（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．７、１２．９、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｄｔ，Ｊ＝２０．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄｑ、Ｊ＝１０．４、５．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７－１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ９Ｏ４ 必要値：６４７、実測値：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（１－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（１４）
Figure 2024517859000503
[00592] 一般的な手順４を用いて、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、８．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２－４．３２（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８、８．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２－３．００（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ９Ｏ４ 必要値：６１９、実測値：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０．３－（６－（４－（（４－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン（１５）
Figure 2024517859000504
[00593] １－（５－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．６０ｍＬ）、ＩＰＡ（１．６０ｍＬ）、及び（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（５９．８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６７．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。６０分後、反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ、段階勾配）によって精製した。所望の化合物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水中１０～９５％のＭｅＣＮ）によって再精製して、所望の生成物（１５．２ｍｇ、１４．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３－６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９－２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｑｔ，Ｊ＝１４．７、７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４８Ｎ８Ｏ３ 必要値 ６７６．４、実測値：ｍ／ｚ＝６７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１．３－（６－（４－（２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１６）
Figure 2024517859000505
工程１：２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＢＢＸ１２）
Figure 2024517859000506
[00594] ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３１．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＤＣＭ（１．５０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）中で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２６．８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ 必要値：５３５、実測値：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（３ＲＳ）－３－｛６－［４－（２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（１６ａ）
Figure 2024517859000507
[00595] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（１５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、次に、ＨＡＴＵ（１９．０１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．００ｍＬ）を加えた。一晩撹拌した後、水を加え、混合物を、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、粗残渣を、２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離される分取ＴＬＣによって精製して、（３ＲＳ）－３－｛６－［４－（２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（０．０１４５ｇ、３４．７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４６Ｈ５２Ｆ２Ｎ８Ｏ５ 必要値：８３４、実測値：ｍ／ｚ＝８３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（６－（４－（２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１６）
Figure 2024517859000508
[00596] ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中の（３ＲＳ）－３－｛６－［４－（２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（１４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びパラ－トルエンスルホン酸水和物（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間にわたって９０℃の加熱ブロック中で加熱した。次に、混合物を冷却し、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を、ＤＣＭで、次に１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、粗残渣を、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離される分取ＴＬＣによって精製して、３－（６－（４－（２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．００４６ｇ、３５．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、１１．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３２－４．２２（ｍ，３Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１－２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．９４－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７－１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３４－１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５－０．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４Ｆ２Ｎ８Ｏ４ 必要値：７５０、実測値：ｍ／ｚ＝７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２．３－（６－（４－（２－（２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７）
Figure 2024517859000509
工程１：３－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３）
Figure 2024517859000510
[00597] ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中のｒ３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４３．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４－ピペリジンエタノール（２６．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、２日間にわたって１００℃の加熱ブロック中で加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、粗残渣を、５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ中における分取ＴＬＣによって精製して、３－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０１４９ｇ、２２．５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ 必要値：３１７、実測値：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（６－（４－（２－（２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７）
Figure 2024517859000511
[00598] ３－（６－（４－（２－（２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０１２６ｇ、９３．７％）を、３－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６７と類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｓ，１Ｈ）、１１．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８－６．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．２３－２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．９０－２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．２０－２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１０－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．１０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４８Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：７５０、実測値：ｍ／ｚ＝７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３．２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド（１８）
Figure 2024517859000512
工程１：０．３のＤＭＦ中の２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（１５．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び［（ジメチルアミノ）（｛［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ｝）メチリデン］ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ－λ５－ホスファヌイド（ＨＡＴＵ）（１８．４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３．８７μＬ、２５．０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌し、次に、０．３ｍｌのＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８ａ）（１０．３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。希釈された反応混合物を２５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラムにおいて精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［Ｎ－メチル２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－アミド］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８ｂ）（０．０１６ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ３ 必要値：５０５．７、実測値：ｍ／ｚ＝５０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［Ｎ－メチル２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－アミド］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８ｂ）（０．０１６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって、１０ｍｌの、ＨＦＩＰ中５％のＴＦＡで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ；生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ 必要値：４０５．６、実測値：ｍ／ｚ＝４０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：０．５ｍｌのＤＭＳＯ中の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（１８ｃ）（１０．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド（ＨＣＢ４）（１３．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍｌのＤＣＭ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。次に、１ｍｌの１０％のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、溶液を、３０ｍｌの、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中２～２０％のＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラムにおいて精製して、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド（１８）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝２３．３、１７．２、８．８Ｈｚ、５Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｄｔｔ、Ｊ＝２９．３、１２．５、５．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８－１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１－１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ５０Ｎ８Ｏ３ 必要値：６９０．４、実測値：ｍ／ｚ＝６９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４．３－（６－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１９）
Figure 2024517859000513
[00599] 一般的な手順１を用いて、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（９．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６４．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．３８－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄｄ，Ｊ＝２５．４、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４７Ｎ７Ｏ３ 必要値：６６２、実測値：ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５．３－（６－（４－（（４－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０）
Figure 2024517859000514
[00600] 一般的な手順２を用いて、（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ １０．０１（ｄ，Ｊ＝３０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．２５－３．０６（ｍ，５Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３０－２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：６９６、実測値：ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ）－（１－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）（フェニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（２１）
Figure 2024517859000515
[00601] 一般的な手順４を用いて、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－アゼチジン－３－イル（フェニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から出発して、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７－５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４２－４．１８（ｍ，５Ｈ）、４．１４－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄｐ，Ｊ＝１１．８、６．７、５．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．５、１１．７、１０．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３７Ｆ２Ｎ９Ｏ４ 必要値：７０９、実測値：ｍ／ｚ＝７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（（１－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（２２）
Figure 2024517859000516
[00602] 一般的な手順４を用いて、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４－３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｔｔ，Ｊ＝１０．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６－１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ９Ｏ４ 必要値：６６２、実測値：ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８．（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（（１－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（２３）
Figure 2024517859000517
[00603] 一般的な手順４を用いて、（４ａＳ，５ａＲ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．２９（ｍ，５Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６、８．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１－３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３１．０、１３．０、９．５、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ４ 必要値：６３４、実測値：ｍ／ｚ＝６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９．３－（６－（４－（（２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２４）
Figure 2024517859000518
[00604] ３－（６－（４－（（２－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０２２１ｇ、４４．０％）を、２－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２０．６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（２１．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６７と類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｓ，１Ｈ）、１１．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、３．１３－３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．２５－２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５－１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ５０Ｎ８Ｏ３ 必要値：７０２、実測値：ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０．Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（２５）
Figure 2024517859000519
[00605] Ｎ－［２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－［１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルプロパンアミド（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．３ｍｇ、４．５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋１］＋：６４２．２、実測値、６４２．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４８－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０１－６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７６－６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．４２－６．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８２－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．４０－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．２４－３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．７７－２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．２６－２．１４（ｍ，６Ｈ）、１．８４－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３ 必要値：６４１、実測値：ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１．３－（６－（４－（（４－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６）
Figure 2024517859000520
[00606] 一般的な手順２を用いて、（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物（１４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３－６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９－２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｑｔ，Ｊ＝１４．７、７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ８Ｏ３ 必要値：６６３、実測値：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２．Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２７）
Figure 2024517859000521
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アセテート（ＨＣＢ１ｃ）
Figure 2024517859000522
[00607] ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペリジン－４－イル）アセテート（７６５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．４０ｍＬ、６７６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を、一晩、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中で撹拌した。混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を室温で５日間撹拌し、酢酸エチルを含む分液漏斗に移し、次に、２回の分量の水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％の酢酸エチル：ヘキサンによる勾配溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アセテート（０．６５５ｇ、４８．０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２ 必要値：３５５、実測値：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（ＨＣＢ１ｅ）
Figure 2024517859000523
[00608] 水（１．００ｍＬ）及びＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルボロン酸（４９５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アセテート（５２５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４０８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、４０分間にわたって１２０℃でマイクロ波にかけた。水層を、ピペットによって除去した。有機層を濃縮し、次に、４０ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィー（０～３５％の酢酸エチル：ヘキサンによる勾配溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（０．３０３ｇ、３６．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ４ 必要値：５６５、実測値：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（ＨＣＢ１ｆ）
Figure 2024517859000524
[00609] ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（３０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９．００ｍＬ）中で懸濁させた。ＴＨＦ（４ｍＬ）を、１０％のＰｄ／Ｃ（３０３ｍｇ）とともに加えた。混合物を、２時間にわたってＨ２のバルーン下で撹拌した。混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗残渣を、２４ｇのカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭによる勾配溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（０．１５２ｇ、７３．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ４ 必要値：３８７、実測値：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝酢酸（ＨＣＢ１）
Figure 2024517859000525
[00610] ｔｅｒｔ－ブチル２－｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝アセテート（２９．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（０．５０ｍＬ、０．０７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝酢酸（０．０２４８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ 必要値：３３１、実測値：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２－（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２７ａ）
Figure 2024517859000526
[00611] ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－アミン（２８．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（２３．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．０４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。一晩撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗残渣を、５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離される分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２－（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．０４２８ｇ、８４．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４５Ｆ２Ｎ７Ｏ４ 必要値：７２５、実測値：ｍ／ｚ＝７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２７）
Figure 2024517859000527
[00612] Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（オキサン－２－イル）－４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２－（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（４２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びパラ－トルエンスルホン酸水和物（０．０２ｍＬ、２２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって５０℃で、ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中で撹拌した。混合物を水で希釈し、次に、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、粗残渣を、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離される分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．０２２７ｇ、５９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１７－２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７９－２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、０．９８－０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３ 必要値：６４１、実測値：ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３．３－（６－（４－（（２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２８）
Figure 2024517859000528
[00613] ３－（６－（４－（（２－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０１４９ｇ、３３．４％）を、３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１８．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６７と類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９７－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４８－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１７－２．９７（ｍ，７Ｈ）、２．９７－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５７－２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２２－２．１２（ｍ，５Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４６Ｆ２Ｎ８Ｏ３ 必要値：７３６、実測値：ｍ／ｚ＝７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４．（Ｓ）－Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（２９）
Figure 2024517859000529
[00614] （Ｓ）－Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（０．０２５０ｇ、３２．１％）を、１－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（４６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６７と類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７３（ｓ，１Ｈ）、１１．４７（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８－８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３－３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１９－２．７４（ｍ，１２Ｈ）、２．７４－２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．０７－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．４５－１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．２２－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｆ２Ｎ１０Ｏ３ 必要値：７５４、実測値：ｍ／ｚ＝７５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（３０）
Figure 2024517859000530
[00615] （２Ｓ）－Ｎ－（２－（（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１，４，４ａ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（０．０２６６ｇ、３４．６％）を、３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－Ｎ－｛２－［（４ａＳ，５ａＲ）－５，５－ジフルオロ－５ａ－メチル－１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，６Ｈ－シクロプロパ［ｆ］インダゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（４６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６７と類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ）、１１．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．３１－４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１８－２．７４（ｍ，１２Ｈ）、２．７４－２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１２－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．４２－１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２８－１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４９Ｆ２Ｎ９Ｏ３ 必要値：７５３、実測値：ｍ／ｚ＝７５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６．（Ｓ）－Ｎ－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（３１）
Figure 2024517859000531
[00616] （Ｓ）－Ｎ－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（０．０２４８ｇ、３７．８％）を、１－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６７と類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９１－２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．７５－２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１１Ｈ）、２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８－１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ５２Ｎ１０Ｏ３ 必要値：７２０、実測値：ｍ／ｚ＝７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（３２）
Figure 2024517859000532
工程１：１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＣＢ４）の合成
Figure 2024517859000533
[00617] ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ４ａ）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、０．１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジン錯体（１３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）は、出発材料の完全な消費を示した。水を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドを、ＤＭＳＯを含有する混合物として得て、それを、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ 必要値：３０１、実測値：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（３２）の合成
Figure 2024517859000534
[00618] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－Ｎ－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．０４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（５～９５％のＭｅＣＮ：０．１％のＴＦＡを含む水）によって精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－（４－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（０．０２５８ｇ、４３．３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６１－３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１０－２．７８（ｍ，７Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．６１－２．３４（ｍ，１１Ｈ）、２．２５（ｔｄ，Ｊ＝１４．５、１４．０、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．０７（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ５３Ｎ９Ｏ３ 必要値：７１９、実測値：ｍ／ｚ＝７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８．１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－Ｎ－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３３）
Figure 2024517859000535
[00619] ２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７４．８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．４５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１０．６１μＬ、０．１６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９１．９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１０．６１μＬ、０．１６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．４５ｍＬ）の混合物で処理した。３０分後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水中１０～９５％のＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物（０．０１６ｇ、９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１－２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１８－２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．１１－１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ５０Ｎ８Ｏ３ 必要値：６９０．４、実測値：ｍ／ｚ＝６９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｎ８Ｏ４ 必要値：７０５、実測値：ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９．３－（４－（４－（４－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（３４）
Figure 2024517859000536
[00620] ２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理することによって、一般的な手順１を用いて、３－（４－（４－（４－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオンを、３－（４－（４－（ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３４）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を調製した。生成物（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ）、１１．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－３．４８（ｍ，５Ｈ）、２．７６－２．５７（ｍ，７Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｑｄ，Ｊ＝１２．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｑ，Ｊ＝１４．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｑ，Ｊ＝６．１、５．１Ｈｚ、５Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４０Ｎ６Ｏ３ 必要値：６１６．３、実測値：ｍ／ｚ＝６１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０．３－（５－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５）
Figure 2024517859000537
[00621] ３－（５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３７）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（１０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理することによって、一般的な手順１を用いて、３－（５－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを調製した。生成物１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５０％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７－２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．３３－２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ８Ｏ３ 必要値：６６２．４、実測値：ｍ／ｚ＝６６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１．３－（４－（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（３６）
Figure 2024517859000538
[00622] 手順１を用いて調製される。ＤＭＦ（５５０μＬ）中の３－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（９３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、３－（４－（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３６）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１－２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０、１１．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｑ，Ｊ＝１３．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）．
実施例７２．３－（４－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（３７）
Figure 2024517859000539
[00623] ３－（４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３５）（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理することによって、一般的な手順１を用いて、３－（４－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオンを調製した。生成物（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、８６．８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３６．２、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔｄ，Ｊ＝１２．６、１１．３、８．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８－３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５８（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０－２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝８．０、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２９－１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．９４－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４７Ｎ７Ｏ３ 必要値：６６１．４、実測値：ｍ／ｚ＝６６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３．３－（４－（４－（（４－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（３８）
Figure 2024517859000540
[00624] ３－（４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３６）（７３．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（６１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理することによって、一般的な手順１を用いて、３－｛４－［４－（（４－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］フェニル）ピペリジン－２，６－ジオンを調製した。生成物（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８－６．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．４２（ｍ，７Ｈ）、２．７５－２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２８－２．０７（ｍ，３Ｈ）、２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｓ，１Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄｄ，Ｊ＝２１．６、１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｓ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４７Ｎ７Ｏ３ 必要値：６６１．４、実測値：ｍ／ｚ＝６６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４．３－（４－（１－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（３９）
Figure 2024517859000541
[00625] ３－（４－（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３３）（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理することによって、一般的な手順１を用いて、３－（４－（１－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオンを調製した。生成物（１９．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４７（ｓ，１Ｈ）、１０．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３－３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１７．０、５．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２５－２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３－１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｎ６Ｏ３ 必要値：６６０．４、実測値：ｍ／ｚ＝６６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５．３－（４－（４－（４－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ブチル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０）
Figure 2024517859000542
[00626] ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のｒａｃ－（Ｒ）－３－［４－（４－｛４－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］ピペラジン－１－イル｝ブタ－１－イン－１－イル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（３４）（１０．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び１０ｍｇのＰｄ炭素の懸濁液を、１６時間にわたってＨ２雰囲気（バルーン）下で激しく撹拌した。固体をろ過して取り出し、ＤＣＭで洗浄し、溶液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨによって発色されるＴＬＣによって精製して、ｒａｃ－（Ｒ）－３－［４－（４－｛４－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル］ピペラジン－１－イル｝ブチル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（３ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ９．９４（ｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，６Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｄｑ，Ｊ＝８．１、５．３、４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｓ，５Ｈ）、１．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ６Ｏ３ 必要値：６２０．３、実測値：ｍ／ｚ＝６２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６．３－（５－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４１）
Figure 2024517859000543
[00627] ３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３９）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（１０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理することによって、一般的な手順１を用いて、３－（５－（４－（（１－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを調製した。生成物（１６．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２、７．４、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｄｔｄ、Ｊ＝２７．７、１３．３、１１．９、６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｓ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ８Ｏ３ 必要値：６６２．４、実測値：ｍ／ｚ＝６６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７．３－（５－（４－（（４－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４２）
Figure 2024517859000544
[00628] ３－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣＢ３８）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＢＢＸ１９）（１０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理することによって、一般的な手順１を用いて、３－（５－（４－（（４－（２－（６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを調製した。生成物（４．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１８．４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６０（ｓ，１Ｈ）、１１．５１（ｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７９（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３５－８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝６０．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２１－３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．８１－２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｓ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ８Ｏ３ 必要値：６６２．４、実測値：ｍ／ｚ＝６６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：ハーネスアルデヒド合成
ハーネス１：１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（Ｈａｒ０１）
Figure 2024517859000545
[00629] ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）中のＣｐｄ＿１Ａ（７５．０ｇ、３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｐｄ＿１ａ（３６．５ｇ、３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｌ－ヒドロキシプロリン（８．３０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、０．２００当量）、ＣｕＩ（１２．１ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、０．２００当量）及びＫ３ＰＯ４（１３４ｇ、６３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、Ｎ２下で、２０℃で加えた。混合物を、Ｎ２下で、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿１Ａが消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．５１０分）が検出されたことを示した。混合物を２０℃に冷却し、水（１０００ｍＬ）に注いだ。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１５００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を、塩水（３０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１、Ｒｆ＝０．３５、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）によって精製した。Ｃｐｄ＿２Ａ（２２．０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ、２４．９％の収率、９７．３％の純度）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．５１０分、ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４－２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ）
Figure 2024517859000546
[00630] ジオキサン（２６３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５３．０ｍＬ）中のＣｐｄ＿２Ａ（２１．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｐｄ＿２ａ（３２．３ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６．３２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、０．１００当量）を、Ｎ２下で、２０℃で加えた。混合物を脱気し、次に、Ｎ２下で１２時間にわたって１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿２Ａが消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．８２９分）が検出されたことを示した。反応物を２０℃に冷却し、濃縮した。残渣を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１－２５／１－３／１）によって精製した。生成物が得られた（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．２０）。Ｃｐｄ＿３Ａ（３０．３ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、７１．６％の収率、９５．８％の純度）が茶色の油として得られた。ＬＣＭＳ：ＥＷ３４５２２－９－Ｐ１Ａ１、生成物：ＲＴ＝０．８２９分、ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ ８．２２－８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．２９（ｍ，１１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９－２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２４－１．１７（ｍ，２Ｈ）
Figure 2024517859000547
[00631] ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のＣｐｄ＿３Ａ（２８．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、９５．８％の純度、１．００当量）及びＡｃＯＨ（１０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、９．５６ｍＬ、３．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７．００ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、１０．０％の純度、１．００当量）及びＰｄ（ＯＨ）２（７．００ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、２０．０％の純度、０．１７９当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。反応混合物を、１２時間にわたって８０℃で、Ｈ２（５０．０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿３Ａ（２８．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、９５．８％の純度、１．００当量）が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．６７２分）が得られたことを示した。懸濁液を、Celiteのパッドに通してろ過し、パッドを、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ＊４）で洗浄した。溶液を、ロータリーエバポレータを用いて減圧下で、水浴において蒸発させた。Ｃｐｄ＿４Ａ（２０．０ｇ、粗製）が灰色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．６７２分、ｍ／ｚ＝３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５－１．１７（ｍ，２Ｈ）
Figure 2024517859000548
[00632] ＤＭＳＯ（２５．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＣｐｄ＿４Ａ（５．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、９０．５％の純度、１．００当量）の溶液に、ＤＭＰ（１２．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、９．２４ｍＬ、２．００当量）を２０℃でゆっくりと加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿４Ａが消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．６５９分）が得られたことを示した。混合物を、水（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を、ｐＨ＝１０になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で調整し、水性層を、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊６）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１２時間にわたって２５℃で、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で処理し、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。Ｈａｒ０１（３．３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６９．６％の収率、９２．３％の純度）が薄茶色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．８５７分、ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９－３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．６６－１．４７（ｍ，２Ｈ）
実施例７９：ハーネス２：１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（Ｈａｒ０２）
Figure 2024517859000549
[00633] 工程１：３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
[00634] 窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５Ｌの４つ口丸底フラスコ中に、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（４０８ｇ、１１０１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（４０８０ｍＬ）、水（８１６ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（７０１．７３ｇ、３３０５．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）、２－フルオロピリジン－４－イルボロン酸（１６３．０４ｇ、１１５７．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．３２ｇ、５５．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却させた。固体をろ過して取り出した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（８％）を含むシリカゲルカラムに適用した。これにより、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－２’－フルオロ－３，４’－ビピリジンを白色の固体（３１０ｇ、７２．８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２ 必要値：３８６、実測値：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00635] 工程２：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－２’－フルオロ－３，４’－ビピリジン
[00636] １０Ｌの４つ口丸底フラスコ中に、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－２’－フルオロ－３，４’－ビピリジン（３４０ｇ、８７９．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（６８００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３４ｇ、３１９．４８ｍｍｏｌ、０．３６当量）を入れた。上記に、Ｈ２（ガス）を導入して、圧力を約３気圧に保持した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。１６時間後、さらなるＰｄ／Ｃ（１０ｇ、９３．９６ｍｍｏｌ、０．１１当量）を加え、得られた溶液を、上記と同じ条件下で３０時間撹拌した。次に、固体をろ過して取り出した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを淡黄色の固体（１０３ｇ、５６．０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏ２ 必要値：２０８、実測値：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00637] 工程３：３－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
[00638] ４０ｍＬのバイアルに、３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０００．００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（５８０．８８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｍＬ、２．４８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＲＰ－ＦＣ（４１５ｇのＣ１８シリカ、５～２０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（１．７３ｇ、定量的収率）として得た。ＬＣＭＳ。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ 必要値：３０３．２、実測値：ｍ／ｚ＝３０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00639] 工程４：１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの合成
[00640] ２００ｍＬのフラスコに、３－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸（１７１０．００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）、及びＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０Ｃに冷却し、１，１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－１λ５，２－ベンズヨーダオキソール－１－イルアセテート（１．９１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０Ｃで１０分間撹拌した後、反応混合物を、３時間にわたって室温に温めながら撹拌した。３ｍＬのＴＥＡを、反応混合物に加え、次に、粗混合物を、シリカに吸着させ、次に、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、１０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（Ｈａｒ０２）を白色の固体（２３３ｍｇ、１８％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ 必要値：３０１．１、実測値：ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：ハーネス３：１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（Ｈａｒ０３）
Figure 2024517859000550
[00641] 工程１：窒素の不活性雰囲気下で５Ｌの４つ口丸底フラスコ中に、２，６－ジクロロピリジン（１５０．００ｇ、１０１３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルホルムアミド（３Ｌ）、ＮａＨ（２７２．００ｇ、１１３３４ｍｍｏｌ、１１．１８当量、６５％）を加えた。この後、ＢｎＯＨ（３２９．５０ｇ、３０５０ｍｍｏｌ、３．０１当量）を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却した。次に、反応物を、７Ｌの水／氷の添加によってクエンチした。固体をろ過によって収集し、濃縮した。これにより、２７６ｇ（９３．４６％）の２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジンを灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２９２；Ｔ＝１．４８分。
[00642] 工程２：窒素の不活性雰囲気下で３Ｌの４つ口丸底中に、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（２７６．００ｇ、９４７．３１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（２．７６Ｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４５．００ｇ、３１９６．５４ｍｍｏｌ、３．３７当量）を加えた。この後、Ｂｒ２（１５１．７０ｇ、９４９．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１０％）を用いたシリカゲルカラムに充填した。これにより、２５３ｇ（７２．１３％）の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７０。
[00643] 工程３：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された３Ｌの４つ口丸底フラスコ中に、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（２５３．００ｇ、６８３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（２．５３Ｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６１．００ｇ、１０２７．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（１３４．００ｇ、１３６５．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．１０ｇ、３４．２９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１５％）を用いたシリカゲルカラムに充填した。これにより、２００ｇ（７０．１４％）の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを白色の固体として得た。
[00644] 工程４：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された３Ｌの４つ口丸底フラスコ中に、２－フルオロ－５－ヨードピリジン（２００．００ｇ、８９６．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２．００Ｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（１２８．９０ｇ、１１１９．１５ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＤＩＥＡ（３４７．００ｇ、２６８４．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を、２×２ＬのＥＡで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、３×２Ｌの塩水で洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３５％）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１８２ｇ（６３．７８％）の［１－（５－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１９
[00645] 工程５：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された３Ｌの４つ口丸底フラスコ中に、［１－（５－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（１８２．００ｇ、５７２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１．８２Ｌ）、水（３６４．００ｍＬ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９８．４０ｇ、７１５．０５ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５７．９０ｇ、１１３４．２３ｍｍｏｌ、１．９８当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６．００ｇ、５７．１１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を、２×３ＬのＥＡで抽出し、有機層を、３×３Ｌの塩水で洗浄した。組み合わされた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（８５％）を用いたシリカゲルカラムに充填した。これにより、１４０ｇ（５０．８２％）の［１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル］メタノールを緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８２；。
[00646] 工程６：２Ｌの丸底フラスコ中に、［１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル］メタノール（３５．００ｇ、７２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０．００ｇ、１０％）を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気（４気圧）下で一晩撹拌した。次に、Ｐｄ／Ｃをろ過した後、さらに１０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、次に、再度、一晩撹拌した。一連のろ過／添加を３回繰り返した。固体をろ過した。得られたろ液を濃縮し、３×１００ｍＬのＥＡで洗浄し、これにより、６４ｇの粗生成物を得た。８ｇの粗生成物を、次の工程に直接使用し、残っている５６ｇの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。これにより、４５ｇの６’－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－１，３－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－２，６－ジオンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０４。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２－２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５８－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｑｄ，Ｊ＝１２．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｑ，Ｊ＝８．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ、１Ｈ）、１．１１（ｑｄ，Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）．
[00647] 工程７：窒素の雰囲気下で１Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、３－［６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．００ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（４００．００ｍＬ）を加えた。この後、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２．３０ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＥＡ（３：２）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５％）を用いたシリカゲルカラムに充填した。これにより、５ｇ（６２．９２％）の１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（Ｈａｒ０３）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３０２。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔｄｄ，Ｊ＝２４．６、１１．１、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｑｄ，Ｊ＝１２．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、３．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７－１．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例８１：ハーネス４：１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（Ｈａｒ０４）
Figure 2024517859000551
[00648] 工程１：ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の化合物１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（５０．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（２６．４ｇ、２２９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｋ３ＰＯ４（７５．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（６．７３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、０．２００当量）及びＬ－プロリン（４．６４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、０．２００当量）を、Ｎ２下で、２０℃で加えた。反応混合物を、Ｎ２下で、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（１．００Ｌ）に注いだ。混合物を０．５時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ中のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（７００ｍＬのＨ２Ｏ中の１００ｍｌのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（２５０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機層を、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１、Ｒｆ＝０．３０）によって精製した。所望の生成物（３１．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、４９．２％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
[00649] 工程２：ジオキサン（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０．０ｍＬ）中の（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（３０．０ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３５．１ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４．９ｇ、２５２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６．８８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、０．１００当量）を、Ｎ２下で、２０℃で加えた。反応物を、Ｎ２下で、１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮した。粗生成物を、３０分間にわたって２０℃で、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）からの再結晶化によって精製した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、Ｒｆ＝０．３０）によって精製した。所望の生成物（２２．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、５３．２％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
[00650] 工程３：ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｃＯＨ（７．１８ｇ、１１９ｍｍｏｌ、６．８４ｍＬ、３．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１０％の純度、１．００当量）及びＰｄ（ＯＨ）２（４．７９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、８．５６ｅ－１当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、１２時間にわたって８０℃で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮した。粗生成物を、３０分間にわたって２０℃で、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１（２００ｍＬ）で研和した。所望の生成物（８．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、６０．７％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
[00651] 工程４：ＤＭＳＯ（９０．０ｍＬ）中の３－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（８．６０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２４．１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ、２．００当量）を２０℃でゆっくりと加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＝１０になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で調整し、水性層を、酢酸エチル（３５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０分間にわたって２０℃で、酢酸エチル（１００ｍＬ）で研和した。表題化合物（７．１８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、４８．１％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ－Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００－１０．５７（ｍ，１Ｈ）、９．８０－９．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０９－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９５－６．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８９－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１７－１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．６５－１．４７（ｍ，２Ｈ）．
[00652] （Ｓ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure 2024517859000552
[00653] 粗生成物を、分取ＳＦＣ（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：６５％～６５％、４．５；６５０分）によって精製して、ＰＫ１（Ｓ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（Ｈａｒ０４）（１３．６４ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、４８．７％の収率）を黄色の固体及び粗ピーク２として得た。粗ピーク２を、分取ＳＦＣ（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＩＰＡ－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～６５％、４；５８０分）によって精製して、ＰＫ２（８．１３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ、２９．０４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＰＫ１ ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ 必要値：３００．２；実測値：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ－Ｈ］－。ＰＫ２ ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ 必要値：３００．２；実測値：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８２：ハーネス５：１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure 2024517859000553
[00654] ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０．０ｍＬ）中のＣｐｄ＿１Ｃ（４０．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ、１．００当量）及びＣｐｄ＿２ａ（５９．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．６ｇ、４２４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下で、２０℃で加えた。反応物を、Ｎ２下で、１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿１Ｃが消費され、７１％の所望のピーク（ＲＴ＝１．０７９分）が検出されたことを示した。反応物を２０℃に冷却した。残渣を、水（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８００ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．５０）によって精製した。Ｃｐｄ＿２Ｃ（５１．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、７１．８％の収率）が淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．０７９分、ｍ／ｚ＝４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
Figure 2024517859000554
[00655] ＤＭＳＯ（４１０ｍＬ）中のＣｐｄ＿１ａ（２１．１ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣｐｄ＿２Ｃ（４１．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｕＩ（１２．２ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、０．７０当量）、Ｌ－ヒドロキシプロリン（６．０２ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＫ３ＰＯ４（３９．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、Ｎ２下で、２０℃で加えた。混合物を、Ｎ２下で、１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿２Ｃが消費され、１００％の所望の質量（ＲＴ＝０．９３４分）が検出されたことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）に注いだ。混合物に、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。混合物をろ過して、ろ液を得た。混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）によって精製した。Ｃｐｄ＿３Ｃ（３５．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ、６２．３％の収率、９７．５％の純度）が淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．８０３分、ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．５５（ｍ，１０Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１－７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．７７－６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．０９－１．３２（ｍ，２Ｈ）
Figure 2024517859000555
[00656] ＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中のＣｐｄ＿３Ｃ（２５．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、９７．５％の純度、１．００当量）及びＡｃＯＨ（９．１４ｇ、１５２ｍｍｏｌ、８．７０ｍＬ、３．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．２５ｇ、１０．０％の純度）及びＰｄ（ＯＨ）２（６．２５ｇ、２０．０％の純度）を、２５℃で、Ｎ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、１２時間にわたって８０℃で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿３Ｃが消費され、８２．３％の所望の質量（ＲＴ＝０．７４０分）が検出されたことを示した。混合物を２０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．５０）によって精製した。Ｃｐｄ＿４Ｃ（４．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、３１．３０％の収率、１００％の純度）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．７３１分、ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２０－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６－３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４－２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．１６－２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2024517859000556
[00657] ＤＭＳＯ（４８．０ｍＬ）中のＣｐｄ＿４Ｃ（４．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＰ（１．３５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、９８３μＬ、０．２０当量）を２０℃でゆっくりと加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）は、Ｃｐｄ＿４Ｃ（Ｒｆ＝０．４０）が消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０．５０）が検出されたことを示した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ約１０に調整した。混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０分間にわたって２５℃で、酢酸エチル及びヘキサン（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１、２５Ｖ）で研和した。Ｈａｒ０５（４．８４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、７０．９％の収率、９８．５％の純度）が茶色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ＥＷ３４６１０－１７－Ｐ１Ｃ１、生成物：ＲＴ＝０．７４８分、ｍ／ｚ＝３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５９－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３７－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９５－２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．８６（ｍ，２Ｈ）．
フック合成
実施例８３：ＣＤＫ ４／６のためのフック
６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｈ０１）
Figure 2024517859000557
[00658] ６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｈ０１）を、Combi-blocks（カタログ番号：QJ-2085、バッチB52069）から購入した。
[00659] ７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｈ０２）
Figure 2024517859000558
[00660] ７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（Ｈ０２）を、Combi-blocks（カタログ番号：HD-1354、バッチB52670）から購入した。
実施例８４：ＳＨＰ２のためのフック
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノ－５－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（Ｈ０３）
Figure 2024517859000559
[00661] 化合物Ｈ０３を、全体が参照により本明細書に援用される、J. Med. Chem. 2020,63,7510－7528に従って合成した。
[00662] ６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン（Ｈ０４）
Figure 2024517859000560
[00663] 化合物Ｈ０４を、2HBiochemから購入した。
実施例８５：ＦＧＦＲ１／３融合（Ｈ０５）のためのフック
デス－エチルインフィグラチニブ：
[00664] ３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチル－１－（６－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）尿素
Figure 2024517859000561
[00665] 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024517859000562
[00666] ｎ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（２．５９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｃＯＨ（５４．１ｍｇ、９０１μｍｏｌ、５１．６μＬ、０．０５当量）を加えた。次に、反応混合物を、Ｎ２下で、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮して、残渣を得た。残渣に、撹拌しながら冷水（５００ｍＬ）を加え、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって、混合物のｐＨを、８～９に調整した。次に、混合物を、酢酸エチル（２２０ｍＬ＊５）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（約５０．０ｇ）上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５．０％：５．００％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、６１．３％の収率）を得た。ＬＣＳＭ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ 必要値：３８４、実測値：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00667] 工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024517859000563
[00668] Ｎ２下で乾燥ピリジン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、５０℃に温めた。混合物に、２，４－ジクロロ－３－イソシアナト－１，５－ジメトキシベンゼン（３．８７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液をＮ２下で加えた。反応混合物を、６時間にわたってＮ２下で、５０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝９５：５で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３８．０％の収率）を得た。ＬＣＳＭ Ｃ２９Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５ 必要値：６３１、実測値：ｍ／ｚ＝６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00669] 工程３：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチル－１－（６－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）尿素
Figure 2024517859000564
[00670] ＤＣＭ（３３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１６．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ、３７．６当量）を、Ｎ２下で、０℃で加えた。反応混合物を、４時間にわたってＮ２下で、２０℃で撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得た。撹拌しながら０℃で１０．０％の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることによって、残渣のｐＨを、ｐＨ＝１０～１１に調整した。混合物に、撹拌しながら酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加え、２５℃で１５分間超音波処理し、次に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを、水（１０．０ｍＬ＊２）で洗浄した。ろ過ケーキを、撹拌しながら、ジクロロメタン：メタノール＝３／１（１．００Ｌ）に溶解させた。得られた混合物をろ過した。ろ液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、撹拌しながらメタノール（１０．０ｍＬ）で研和し、ろ過し、ろ過ケーキを、ｎ－ヘキサン（３０．０ｍＬ＊２）で洗浄し、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチル－１－（６－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）尿素（Ｈ０５）（１．１０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、５１．１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９２－６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，６Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０５－３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．９０－２．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＳＭ Ｃ２４Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３ 必要値：５３１、実測値：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６：ＭＤＭ２（Ｈ０６）のためのフック
Figure 2024517859000565
[00671] 化合物Ｈ０６（ナブテマドリン（avtemadlin）；AMG-232）を、MedChemExpressから購入した。
実施例８７：Ｍｐｒｏ（Ｈ０８）のためのフック
（４Ｒ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボン酸及び（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボン酸の合成
スキーム
Figure 2024517859000566
[00672] 工程１：ｒａｃ－（Ｒ）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－カルボン酸（２）の合成：
[00673] ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）中の２－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸（５０ｇ、２６４．３１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｚｎ（３４．７ｇ、５２８．６２５ｍｍｏｌ、２当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、一晩６０℃で撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ液を収集し、減圧下で濃縮した。沈殿した固体を、ろ過によって収集し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。これにより、ｒａｃ－（Ｒ）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－カルボン酸（４０ｇ、７９．１５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３）についての計算値［Ｍ＋１］＋、１９２．１；実測値、１９２．１
[00674] 工程２：（４Ｒ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボン酸及び（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボン酸の合成：
[00675] ラセミ生成物（４０ｇ）を、以下の条件を用いた分取キラル－ＳＦＣ：カラム：CHIRALPAK IG、５＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：２００ｍＬ／分；勾配：アイソクラティック５０％のＢ；カラム温度（℃）：３５；背圧（バール）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：２．９５；ＲＴ２（分）：４．１３；試料溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；注入量：１９．９９ｍＬ；実行回数：６０によって分離した。これにより、１２．５ｇ（６２．５％）の（４Ｒ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボン酸（ＰＨ－ＮＵＲ－Ｐ０１－０２１）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３）についての計算値［Ｍ＋１］＋、１９２．１；実測値、１９１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９０－６．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ）、及び１３．７ｇ（６８．５％）の（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３）についての計算値［Ｍ＋１］＋、１９２．１；実測値，１９１．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９０－６．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ）．
[00676] ４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］－１－［（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（Ｈ０８）の合成
Figure 2024517859000567
スキーム
Figure 2024517859000568
[00677] 工程１：４－（２－ブロモフェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２）の合成：
[00678] ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（１００ｇ、０．５７８ｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３４５ｇ、１．７３４ｍｏｌ、３当量）の混合物に、ＮａＯＨ（１１６ｇ、２．８９ｍｏｌ、５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。上記の混合物に、ＣＨＣｌ３（３４４ｇ、２．８９ｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を、ろ過によって収集し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、固体を水に溶解させ、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた水層を、ｐＨ３～４になるまでＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、４－（２－ブロモフェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１７０ｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ５）についての計算値［Ｍ＋１］＋、３９９．１；実測値、４００．２。
[00679] 工程２：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－（２－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３）の合成：
[00680] ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（２－ブロモフェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１５ｇ、３７．４７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣＨＮ２（９３．６９ｍＬ、１８７．３７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、［ＰＥ及びＥＡ］のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９ｇ（５２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮＯ５）所望の質量＝４１３．０；実測質量＝４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00681] 工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４）の合成：
[00682] １，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－（２－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０００ｍｇ、１２．０６９ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５３２３ｍｇ、６０．３４５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（２３６８ｍｇ、２４．１３８ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９６６ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で一晩、８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（６／１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２．２ｇ、３１．６１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２４Ｈ３６ＢＮＯ７）についての計算値［Ｍ＋１］＋、４６２．３；実測値、４６２．２。
[00683] 工程４：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５）の合成：
[00684] １，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２．２ｇ、４．７６９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（０．９５ｇ、３．８１５ｍｍｏｌ、０．８当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１４．３０７ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．７８ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で３時間にわたって、８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（９３０ｍｇ、３８．７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ）についての計算値［Ｍ＋１］＋、５０３．１；実測値、５０３．１。
[00685] 工程５：メチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－４－カルボキシレート（６）の合成：
[00686] １，４－ジオキサン中のＨＣｌ（ガス）（２０ｍＬ、４Ｎ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（９３０ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、メチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－４－カルボキシレート（８５０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。粗生成物を、さらに精製せずに直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ）についての計算値［Ｍ＋１］＋、４０３．１；実測値、４０３．１。
[00687] 工程６：メチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］－１－［（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（７）の合成：
[00688] ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のメチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］ピペリジン－４－カルボキシレート（２３００ｍｇ、５．７０９ｍｍｏｌ、１当量）及び（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボン酸（１０９１ｍｇ、５．７０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＭＩ（１４０６ｍｇ、１７．１２７ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＣＦＨ（１６０１ｍｇ、５．７０９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で１時間にわたって、０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］－１－［（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（１５００ｍｇ、４５．６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ）についての計算値［Ｍ＋１］＋、５７６．１；実測値、５７６．１。
[00689] 工程７：４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］－１－［（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（Ｈ０８）の合成：
[00690] トルエン（４５ｍＬ）中のメチル４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］－１－［（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（１５００ｍｇ、２．６０４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、（ＣＨ３）３ＳｎＯＨ（４７０８ｍｇ、２６．０４０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－［２－（７－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）フェノキシ］－１－［（４Ｓ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（７５０ｍｇ、５１．２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ）についての計算値［Ｍ＋１］＋、５６２．１；実測値、５６２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．４４－８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．０２－７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．００（ｍ，４Ｈ）、６．９８－６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５９－４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２７－４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０１－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６４－３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．３０（ｍ，４Ｈ）．
実施例８８：ＭＥＫのためのフック
Figure 2024517859000569
[00691] Ｈ１０：１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（Ｈ１０）の合成
[00692] １－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオンを、国際公開第２０２１１４２３４５Ａ１号に従って、トラメチニブ（Combi-Blocksから購入された、製品番号：HB-6465、バッチ番号：B52129）から３工程で合成した。
Figure 2024517859000570
[00693] ５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の合成
[00694] １Ｍの塩化水素水溶液（４７．２ｍＬ、１．７２ｇ、４７．１９ｍｍｏｌ）中のビニメチニブ（３．９２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を、４８時間にわたって８５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ６になるまで中和した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、凍結乾燥させて、５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２．３６ｇ、６９．５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２ 必要値：３８１．０、実測値：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517859000571
[00695] ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）オキシ）アセテートの合成
[00696] ５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１６００．０ｍｇ、４．１８６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）アセテート（１２００．０ｍｇ、８．１５３６ｍｍｏｌ）、（｛［３－（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ｝メチリデン）（エチル）アミン塩酸塩（８８２．３ｍｇ、４．６０３ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４９．５ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（３．００ｍＬ、２．１８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル及び塩水で希釈した。水性相を、酢酸エチルで（３回）抽出し、組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、０～２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶離によって溶離される、４０ｇのシリカカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）オキシ）アセテート（３２６ｍｇ、１５．２３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４ 必要値：５１２．１、実測値：ｍ／ｚ＝５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517859000572
[00697] Ｈ１１：２－（（５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）オキシ）酢酸の合成
[00698] 塩化メチレン（２８．０ｍＬ、３７．０ｇ、４３５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）オキシ）アセテート（８３５．０ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７．００ｍＬ、１０．４ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に、塩化メチレン（２回）及びジエチルエーテル（２回）から濃縮した。得られた固体を、１：１のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏに溶解させ、一晩凍結乾燥させて、２－（（５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）オキシ）酢酸（Ｈ１１）（８１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、７６．３％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｔｄ，Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．３７、－１３０．１７、－１３３．５７．ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４ 必要値：４５４．０、実測値：ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517859000573
[00699] ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメートの合成
[00700] ５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（７６４．３ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（アミノオキシ）エチル］カルバメート（３９６．４ｍｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）、（｛［３－（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ｝メチリデン）（エチル）アミン塩酸塩（４２１．５ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６７．０ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、０．６１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル及び塩水で希釈した。水性相を、酢酸エチルで（３回）抽出し、組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、０～２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶離によって溶離される、２４ｇのシリカカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート（６００ｍｇ、５５．５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ４ 必要値：５４１．１、実測値：ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517859000574
[00701] Ｈ１２：Ｎ－（２－アミノエトキシ）－５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド（Ｈ１２）の合成
[00702] 塩化メチレン（３５．３ｍＬ、４６．６ｇ、５４８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート（１００８．０ｍｇ、１．８６５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（８．８２ｍＬ、１３．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に、塩化メチレン（２回）及びジエチルエーテル（２回）から濃縮した。得られた固体を、１：１のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏに溶解させ、一晩凍結乾燥させて、Ｎ－（２－アミノエトキシ）－６－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－７－フルオロ－３－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（９９０．５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９１．４％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９２－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．２３、－１３０．３０、－１３３．５７．ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ２ 必要値：４４１．０、実測値：ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：ＢＣＲ／ＡＢＬのためのフック
Figure 2024517859000575
[00703] 手順：４－（６－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）フェノール（１．２６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、エナミンカタログ番号EN300-28221232）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（２４３９ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３５４６ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波バイアルに充填した後、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中で、１．５時間にわたって１２５℃に加熱した。混合物をろ過し、次に、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ（７ｍＬ）に再溶解させた。トリフルオロ酢酸（６．９４ｍＬ、９０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。粗製生物を、１００ｇのC18Aq iscoカラム（勾配０～１００％のＡＣＮ－０．１％のＴＦＡ：水－０．１％のＴＦＡ）において精製した。所望の画分を濃縮し、次に、凍結乾燥させて、６－［４－（２－アミノエトキシ）フェニル］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－アミン（Ｈ１４）（１．３５３ｇ、５３．５４％）をＴＦＡ塩として得た。Ｍ＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝３９１．１４、実測値＝３９１．３４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２－７．９７（ｍ，５Ｈ）、７．８７－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例９０：ＭＡＬＴのためのフック
Figure 2024517859000576
[00704] （Ｓ）－１－（２－（２－アミノエトキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素（Ｈ１５）を、PharmaBlockから購入した。
[00705] １－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素の合成：
Figure 2024517859000577
[00706] ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中のＣｐｄ＿７（２２．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（３１．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｃｐｄ＿４ａ（９．４５ｇ、１３６ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ、１．２０当量）を加え、反応混合物を２５℃で３０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿７が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．６４４分）が得られたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、１時間にわたって２５℃で、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で処理し、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。Ｃｐｄ＿８（２１．７ｇ、９５．７ｍｍｏｌ、８３．９％の収率、９９．５％の純度）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝２２５、実測値＝２２６。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）．
Figure 2024517859000578
[00707] ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のＣｐｄ＿８（１９．７ｇ、８６．８ｍｍｏｌ、９９．５％の純度、１．００当量）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（９８．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、次に、反応混合物を、１２時間にわたって２５℃で加えた。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿８が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．３１０分）が得られたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、３ＮのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝１０に調整し、次に、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Ｃｐｄ＿９（１７．５ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、９２．９％の収率、９９．３％の純度）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝１９５、実測値＝１９６。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）．
Figure 2024517859000579
[00708] ＤＰＰＡ（６．８１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、５．３６ｍＬ、１．２０当量）及びＴＥＡ（７．８３ｇ、７７．３ｍｍｏｌ、１０．７ｍＬ、３．７５当量）を、ジオキサン（７５．０ｍＬ）中のＩｎｔ Ａ（７．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、９７．６％の純度、１．００当量）の溶液に加えた。得られた黄色の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。Ｃｐｄ＿９（４．０６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、９９．３％の純度、１．００当量）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿９が残っており（ＲＴ＝０．３９５分）、所望の質量（ＲＴ＝０．９４３分）が得られたことを示した。ＥＷ３４５２２－３１との反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製し、次に、凍結乾燥によって濃縮した。Ｃｐｄ＿１０（６．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、４９．１％の収率、９６．５％の純度）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝５４６、実測値＝５４７。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．６２－５．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）
Figure 2024517859000580
[00709] ＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ）中のＣｐｄ＿１０（６．５０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、９４．９％の純度、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１００ｍＬ、３５．５当量）を加え、次に、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿１０が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．６６７分）が得られたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１時間にわたって２５℃で、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で処理し、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。Ｈ１６（３．５０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、６９．０％の収率、９９．４％の純度）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝４４６、実測値＝４４７。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．０５－５．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
Figure 2024517859000581
[00710] フラスコＡ：ｔ－ＢｕＯＫ（１．００Ｍ、２１７ｍＬ、１．２０当量）を、０℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＣｐｄ＿１１（３４．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ、３３．４ｍＬ、１．２０当量）及びＭｇＣｌ２（２０．７ｇ、２１７ｍｍｏｌ、８．９２ｍＬ、１．２０当量）の溶液に滴下して加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。フラスコＢ：ＣＤＩ（３５．２ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＣｐｄ＿１２（３６．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。フラスコＢの内容物を、滴下漏斗（additional funnel）を介してフラスコＡに加え、得られた濁った白色の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿１１が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．９５１分）が得られたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１－２５／１－１０／１）によって精製した。生成物が得られた（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．４７）。Ｃｐｄ＿１３（２５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、３８．５％の収率、８４．２％の純度）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ－１００－５６＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝１４５、実測値＝１４６。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．５６－４．５９（ｍ，０．５Ｈ）、４．０８－４．１３（ｍ，０．５Ｈ）、３．４２－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2024517859000582
[00711] ＤＭＦ－ＤＭＡ（１５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１６．７ｍＬ、２．５８当量）中のＣｐｄ＿１３（１７．５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、８４．２％の純度、１．００当量）の溶液を、１２０℃で１時間加熱し、次に、８０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（６０．０ｍＬ）中のＣｐｄ＿１４（５．７５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、反応混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿１３が消費され、所望の質量（ＲＴ＝１．０２２分）が得られたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１～２０／１）によって精製した。生成物が得られた（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．６５）。Ｃｐｄ＿１５（１４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、６７．６％の収率、９７．１％の純度）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ－５６＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝３５４、実測値＝３５５。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，６Ｈ）
Figure 2024517859000583
[00712] ＴＦＡ（８４．４ｇ、７４０ｍｍｏｌ、５４．８ｍＬ、２２．４当量）中のＣｐｄ＿１５（１４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、９７．１％の純度、１．００当量）の溶液を、４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿１５が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．２５５分）が得られたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｃｐｄ＿１６（８．４３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、９６．３％の収率、９６．３％の純度）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝２５４、実測値＝２５５。
Figure 2024517859000584
[00713] ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中のＣｐｄ＿１６（８．４３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、９６．３％の純度、１．００当量）及びＮａ２ＣＯ３（２．００Ｍ、３１．８ｍＬ、２．００当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．３５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、８．７９ｍＬ、１．２０当量）を２５℃で加えた。次に、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｐｄ＿１６が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．８４８分）が得られたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（１０．０ｍＬ＊３）で抽出した。水性相を、１Ｎのクエン酸水溶液を用いてｐＨ＝４～５に調整し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１０．０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Ｉｎｔ Ａ（７．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、６４．７％の収率、９７．６％の純度）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ－５６＋Ｈ＋ ｍ／ｚ 予想値＝２９８、実測値＝２９９。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，６Ｈ）
実施例９１：汎キナーゼ結合剤のためのフック
Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（（２－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボキサミド（Ｈ１７）
Figure 2024517859000585
[00714] Ｈ１７を、供給業者：MedChemExpressから購入した。
実施例９２：ＩＲＡＫ １のためのフック
Figure 2024517859000586
[00715] Ｎ－（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－（ピペラジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｈ１８）を、全体が参照により援用される国際公開第２０１９０９９９２６号に従って、（４－フルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノールから合成した。
実施例９３：汎キナーゼ結合剤のためのフック
２－（（５－クロロ－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｈ１９）
Figure 2024517859000587
[00716] Ｈ１９を、Aurum Pharmtechから購入した。
実施例９４：汎キナーゼ結合剤のためのフック
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（Ｈ２０）
Figure 2024517859000588
[00717] Ｈ２０を、参考文献：全体が参照により援用される国際公開第２０１２１００４５９ Ａ１号に従って合成した。
実施例９５：化合物平行合成のための一般的な方法。
[00718] 化合物３４９～４８５を、以下の方法に従って調製した。
[00719] 標的分子が、タグ鎖（タグＩＤ）によって同定される。タグＩＤは、合成中の添加の順序で一緒に連結された個々の構成要素識別子（コード）からなる。
[00720] 標的化合物が、収束法（convergent approach）を用いて並行して合成される：
Figure 2024517859000589
[00721] 対Ｒ１－２及びＲ３－Ｒ４が、大きい容器中で合成され、次に、２ｍＬのFluidXチューブに移されるか、又は２ｍＬのFluidXチューブ中で直接合成されるかのいずれかである。各Ｒ１は、Ｈａｒ１、Ｈａｒ２、Ｈａｒ３、Ｈａｒ４、又はＨａｒ ５として符号化されるハーネスである。各Ｒ２は、０１４７、０１７２、又は０２２６として符号化されるｂｏｃジアミンである。各カルボン酸ｔブチルエステル（０２１２）Ｒ３は、０１１７又は０１４７として符号化されるｂｏｃジアミン；０２２５として符号化されるｂｏｃアミノ酸；０２１２として符号化されるアミノ酸ｔ－ブチルエステル；又は０１７３として符号化されるモノｔ－ブチルエステルジカルボン酸である。各Ｒ４は、Ｈ０１～Ｈ２１として符号化されるフックである。各Ｒ５は、Ｈ０１～Ｈ０５、Ｈ０９～Ｈ１０、又はＨ１２～Ｈ２０として符号化されるアミン含有フックである。反応は、２ｍＬのFluidXチューブ中で行われる。
Figure 2024517859000590
Figure 2024517859000591
Figure 2024517859000592
Figure 2024517859000593
Figure 2024517859000594
[00722] 反応のための一般的な還元的アミノ化手順：
Figure 2024517859000595
[00723] Ｒ１－Ｒ２、Ｒ１－Ｒ５、Ｒ１－Ｒ３－Ｒ４対：
[00724] １００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのジクロロエタン／ジメチルホルムアミド混合物中のアルデヒド（１０μモル）の溶液に、１００μＬの、ジメチルホルムアミド中のアミン（１１μモル、１．１当量）の溶液、及びジイソプロピルアミン（６μＬ、４０μモル、４当量）を連続して加える。
[00725] 得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、次に、ポリマー担持シアノボロヒドリド（２０ｍｇ、４０μモル、４当量）を充填された新しい容器中に移す。反応物を室温でさらに８時間撹拌し、その後、溶液を、９６ウェルフィルタプレートに移し、固体をろ過して取り出す。残渣を、１００μＬのＤＭＦで２回すすぐ。組み合わされた画分を、減圧下で乾燥させて、茶色の油性残渣を得る。粗混合物を、さらに精製せずに次の工程に使用する。Ｂｏｃ又はＴ－ブチルエステルが、化合物に残っている場合、以下の２つの方法を、脱保護に用いた。
[00726] 一般的なＢｏｃ又はｔ－ブチルエステル酸脱保護プロトコル：
[00727] 前の工程からのＲ１－Ｒ２粗混合物を、室温で２時間にわたって、４００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物で処理する。減圧下で乾燥させた後、脱保護されたアミン、トリフルオロ酢酸塩を、さらに精製せずに次の工程に使用する。
[00728] 反応のための一般的なアミドカップリング反応：
Figure 2024517859000596
[00729] Ｒ３－Ｒ４及びＲ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｒ４対。
[00730] ジメチルホルムアミド中の１００μＬ中のカルボン酸（１０μモル）の溶液に、４０μＬの、ＤＭＦ（４当量）中のジイソプロピルアミンの１Ｍ溶液及び１１０μＬの、１－ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）の１００ｍＭの溶液を連続して加え；１．１当量及び得られた溶液を、室温で２０分間撹拌し、その後、１００μＬ（１０μモル、１当量）のアミンの溶液を、反応混合物に加える。得られた反応混合物を、室温でさらに８時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、茶色の油を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用する。
[00731] Ｂｏｃ又はｔ－ブチルエステルが、化合物に残っている場合、以下の２つの方法を、脱保護に用いる：
[00732] 一般的なＢｏｃ又はｔ－ブチルエステル酸脱保護プロトコル：
[00733] 前の工程からのＲ１－Ｒ２粗混合物を、室温で２時間にわたって、４００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物で処理する。減圧下で乾燥させた後、脱保護されたアミン、トリフルオロ酢酸塩を、さらに精製せずに次の工程に使用する。
[00734] 全ての最終生成物を、所望の質量について分析し、ＨＰＬＣによって精製する。
実施例９６：化合物３５２
Figure 2024517859000597
[00735] （Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（（６－（４－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボキサミド。
Figure 2024517859000598
[00736] １００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのジクロロエタン／ジメチルホルムアミド混合物中の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３．０１ｍｇ、１０μモル）の溶液に、１００μＬの、ジメチルホルムアミド中のＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（（２－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボキサミド（４．９ｍｇ、１１μモル、１．１当量）の溶液、及びジイソプロピルアミン（６μＬ、４０μモル、４当量）を連続して加える。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に、ポリマー担持シアノボロヒドリド（２０ｍｇ、４０μモル、４当量）を充填された新しい容器中に移す。反応物を室温でさらに８時間撹拌し、その後、溶液を、９６ウェルフィルタプレートに移し、固体をろ過して取り出す。残渣を、１００μＬのＤＭＦで２回すすぐ。組み合わされた画分を、減圧下で乾燥させて、茶色の油性残渣を得る。粗混合物を、４００μＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、分取液体クロマトグラフィーによって精製して、１ｍｇ（１．３７μモル）、収率＝１５％を得る。
実施例９７：化合物３５４
Figure 2024517859000599
[00737] ２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2024517859000600
[00738] １００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのジクロロエタン／ジメチルホルムアミド混合物中の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３．０１ｍｇ、１０μモル）の溶液に、１００μＬの、ジメチルホルムアミド中の２－（（２－（（４－（４ｌ２－ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（４．８ｍｇ、１１μモル、１．１当量）の溶液、及びジイソプロピルアミン（６μＬ、４０μモル、４当量）を連続して加える。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に、ポリマー担持シアノボロヒドリド（２０ｍｇ、４０μモル、４当量）を充填された新しい容器中に移す。反応物を、室温でさらに８時間撹拌し、その後、溶液を、９６ウェルフィルタプレートに移し、固体をろ過して取り出す。残渣を、１００μＬのＤＭＦで２回すすぐ。組み合わされた画分を、減圧下で乾燥させて、茶色の油性残渣を得る。粗混合物を、４００μＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、分取液体クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製して、１ｍｇ（１．３７μモル）、収率＝１４％を得る。
実施例９８：化合物３５１
Figure 2024517859000601
[00739] Ｎ－（１－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
[00740] １００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのジクロロエタン／ジメチルホルムアミド混合物中の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３．０１ｍｇ、１０μモル）の溶液に、１００μＬの、ジメチルホルムアミド中の６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン（３．９ｍｇ、１１μモル、１．１当量）の溶液、及びジイソプロピルアミン（６μＬ、４０μモル、４当量）を連続して加える。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に、ポリマー担持シアノボロヒドリド（２０ｍｇ、４０μモル、４当量）を充填された新しい容器中に移す。反応物を、室温でさらに８時間撹拌し、その後、溶液を、９６ウェルフィルタプレートに移し、固体をろ過して取り出す。残渣を、１００μＬのＤＭＦで２回すすぐ。組み合わされた画分を、減圧下で乾燥させて、茶色の油性残渣を得る。粗混合物を、４００μＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、分取液体クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製して、１ｍｇ（１．３７μモル）、収率＝１４％を得る。
実施例９９：化合物４６９
Figure 2024517859000602
[00741] １－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2024517859000603
[00742] １００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのジクロロエタン／ジメチルホルムアミド混合物中の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３．０１ｍｇ、１０μモル）の溶液に、１００μＬの、ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．９ｍｇ、１０μモル、１当量）の溶液、及びジイソプロピルアミン（６μＬ、４０μモル、４当量）を連続して加える。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に、ポリマー担持シアノボロヒドリド（２０ｍｇ、４０μモル、４当量）を充填された新しい容器中に移す。反応物を、室温でさらに８時間撹拌し、その後、溶液を、９６ウェルフィルタプレートに移し、固体をろ過して取り出す。残渣を、１００μＬのＤＭＦで２回すすぐ。組み合わされた画分を、減圧下で乾燥させて、茶色の油性残渣を得る。粗混合物を、室温で２時間にわたって、４００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物で処理する。減圧下で乾燥させた後、脱保護されたカルボン酸を、さらに精製せずに次の工程に使用する。
[00743] ７－シクロペンチル－２－（（５－（４－（１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024517859000604
[00744] ＤＭＦ２００μＬ中の１－（（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（４．１ｍｇ、１０μモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０ｕｍｏｌ、４当量）及びＨＡＴＵ（１００μＬの、ＤＭＦ中１００ｍＭのストック溶液、１当量）を室温で連続して加え、反応混合物を１５分間撹拌し、次に、７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドの溶液（１００μＬのＤＭＦ中４．３ｍｇ、１０μモル、１当量）を一度に加える。反応混合物を、さらに８時間撹拌し、粗化合物を、分取液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６ｍｇ）を得る。
実施例１００：Ｒ１－Ｒ２対合成：Ｒ１＝Ｈａｒ１；Ｒ２＝０１４７。
[00745] ３－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2024517859000605
[00746] １００μＬの１／１ｖｏｌ／ｖｏｌのジクロロエタン／ジメチルホルムアミド混合物中の１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３．０１ｍｇ、１０μモル）の溶液に、１００μＬの、ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｍｇ、１０μモル、１当量）の溶液、及びジイソプロピルアミン（６μＬ、４０μモル、４当量）を連続して加える。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に、ポリマー担持シアノボロヒドリド（２０ｍｇ、４０μモル、４当量）を充填された新しい容器中に移す。反応物を、室温でさらに８時間撹拌し、その後、溶液を、９６ウェルフィルタプレートに移し、固体をろ過して取り出す。残渣を、１００μＬのＤＭＦで２回すすぐ。組み合わされた画分を、減圧下で乾燥させて、茶色の油性残渣を得る。粗混合物を、２時間にわたって、４００μＬの、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の１／１ｖｏｌの混合物で処理し、次に、減圧下で乾燥させる。茶色の油を、４００μＬの１／１ｖｏｌのジメチルホルムアミド／トルエン混合物に溶解させてから、減圧下で乾燥させる。得られた粗生成物（６ｍｇ、１００％）をさらに調製せずに使用する。
実施例１０１：Ｒ３－Ｒ４対合成：Ｒ３＝０１４７；Ｒ４＝Ｈ０６（ＡＭＧ－２３２）。
Figure 2024517859000606
[00747] ＤＭＦ１００μＬ中の２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（５．７ｍｇ、１０μモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０μモル、４当量）及びＨＡＴＵ（１００μＬの、ＤＭＦ中１００ｍＭのストック溶液、１当量）を室温で連続して加え、反応混合物を１５分間撹拌し、次に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの溶液（１００μＬのＤＭＦ中１．９ｍｇ、１０μモル、１当量）を一度に加える。反応混合物を、さらに８時間撹拌し、次に、減圧下で乾燥させる。得られた油を、２時間にわたって４００μＬのＤＭＣ／ＴＦＡ １／１で処理し、得られた混合物を、減圧下で乾燥させる。
実施例１０２：質量分析法データ
[00748] 化合物３５１～４８５は、以下の計算質量及び実測質量を示した。
Figure 2024517859000607
Figure 2024517859000608
Figure 2024517859000609
Figure 2024517859000610
生物学的実施例１－経口投与後のインビボ分解
ＩＴＫ分解ＨｉＢｉＴアッセイ
[00749] 本明細書において提供される化合物を、ＩＴＫ ＨｉＢｉｔ細胞株を用いてインビトロでアッセイした。化合物希釈系列（１１点、ＤＭＳＯ中の５倍希釈、最終的な必要とされる濃度の２０００倍で列Ａ／Ｂ、Ｃ／Ｄ、Ｅ／Ｆ、Ｇ、Ｈにおけるレプリケートを含むカラム２～１２を、９６ウェルプレート（Falcon、cat. no. 353077）において調製した。カラム１、列Ａ～Ｈは、対照ＤＭＳＯであった。２０００倍溶液は、２ｍＭ～１．０２４ｎＭの範囲であった（最終的なアッセイ濃度範囲１μＭ～０．５１２ｐＭ）。２０００倍溶液を、０．５％の最終的なＤＭＳＯ濃度及び１倍の最終的なアッセイ化合物濃度になるように、１０μＬの体積で細胞に加えた。細胞について、Ｃ末端ＨｉＢｉＴタグ化Ｍｏｌｔ４細胞（ATCC CRL-1552、モノクローナル細胞株クローン１Ｃ１０）を、完全なＲＰＭＩ（１０％のＦＢＳ、１％のＬ－グルタミン）中で、１×１０６個の細胞／ｍＬ、１００μＬ／ウェル（１００×１０４個の細胞／ウェル）で平板培養した。細胞を、３２℃／６％のＣＯ２で４時間にわたって、化合物３２及び化合物３０とともにインキュベートした。
[00750] インキュベーションの後、１００μＬの完全Nano-Glo HiBiT Lytic Detection Reagent（１：５０のNano-Glo HiBiT Lytic Substrate及び１：１００のLgBiT Proteinを含むNano-Glo HiBiT Lytic Buffer；Promega cat. no. N3040）を加えた。細胞を、室温（ＲＴ）で１０分間にわたってさらにインキュベートした。発光単位（ＬＵ）を、EnVisionプレートリーダー（Perkin Elmer、ウェル当たり０．１秒）において読み取った。試料当たり残っているパーセントＩＴＫを、以下のように計算した：
Figure 2024517859000611
[00751] Graphpad Prismを用いて、％ ＩＴＫ残留値を、化合物濃度の関数としてプロットした。ＤＣ５０及びＤｍａｘ値を決定するために、得られた曲線を、Prism曲線フィッティング式「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．反応－可変勾配（４つのパラメータ）」（ＤＣ５０として使用される報告される最良適合値ＩＣ５０）に当てはめた。ＩＴＫを、以下に示される抗体ベースのＭＳＤ（Meso-Scale Discovery）アッセイを用いて測定した。
ＩＴＫ分解ＭＳＤ（Meso Scale Discovery）アッセイ
[00752] 化合物希釈系列（７点、ＤＭＳＯ中の５倍希釈、最終的な必要とされる濃度の２０００倍でカラム１／２、３／４、５／６、７、８におけるレプリケートを含む列Ｂ～Ｈを、９６ウェルプレート（Falcon、cat. no. 353077）において調製した。列Ａ、カラム１～８は、対照ＤＭＳＯであった。２０００倍溶液は、２ｍＭ～１２８ｎＭの範囲であった（最終的なアッセイ濃度範囲１μＭ～６４Ｍ）。２０００倍溶液を、０．５％の最終的なＤＭＳＯ濃度及び１倍の最終的なアッセイ化合物濃度になるように、１０μＬの体積で細胞に加えた。細胞について、ヒトジャーカット（クローンE6-1 ATCC TIB-152）又はＭｏｔｌ４（ATCC CRL-1552）のいずれかを、完全ＲＰＭＩ（１０％のＦＢＳ、１％のＬ－グルタミン）中で、１×１０６個の細胞／ｍＬ、１００μＬ／ウェル（１００×１０４個の細胞／ウェル）で平板培養した。細胞を、３２℃／６％のＣＯ２で４又は６時間にわたってインキュベートした。
[00753] インキュベーションの後、プレートを、５分間にわたって１２００ｒｐｍで遠心分離した。上清を除去し、５０μＬの細胞溶解緩衝液（（ＭＳＤトリス溶解緩衝液（R60TX）、Complete Mini ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（Sigma 11836170001）、プロテアーゼ阻害剤混合液（Sigma、P2714）、ホスファターゼ阻害剤混合液２及び３（Sigma、P5726及びP0044）、ベンゾナーゼ（Sigma、E1014））を、各ウェルに加えた。プレートを密閉し、４℃で３０分間振った。プレートを遠心分離し、４５μＬを、プレートアッセイのために取り出す。
[00754] アッセイプレート調製：Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）マルチアレイｓｍスポット９６ウェルプレート（ヤギ抗ウサギＬ４５－ＲＡ）を、室温で穏やかに揺動させながら１時間にわたって３％のＢＳＡブロッキングバッファー（３％のウシ血清アルブミン（Sigma A3059）＋ＴＢＳ０．２％のTween-20）でブロッキングした。次に、プレートを、２００μＬの１×ＴＢＳＴ（ＴＢＳ０．２％のTween-20）で３回洗浄した。最後の洗浄の後、すべての液体を除去し、ウェル当たり５０μＬの捕捉抗体（abcam ITK Y402-ab32507）を、ブロッキングバッファー（上記参照）中１：１０００の希釈でプレートに加えた。プレートを密閉し、室温で２時間にわたって揺動させた。次に、プレートを、２００μＬの１×ＴＢＳＴで３回洗浄する。最後の洗浄の後、すべての液体を除去し、４５μＬの細胞溶解物（上記からの）を、プレートに加える。プレートを密閉し、４℃で一晩揺動させる。翌日、細胞溶解物を取り出し、アッセイプレートを、２００μＬの１×ＴＢＳＴで３回洗浄する。最後の洗浄の後、液体を除去し、検出抗体（ＣＳＴ ＩＴＫ（２Ｆ１２）#2380）を、ブロッキングバッファー中１：１０００の希釈で、ウェル当たり５０μＬで加える。プレートを密閉し、室温で２時間にわたって揺動させる。プレートを、２００ｕＬの１×ＴＢＳＴで３回洗浄する。最後の洗浄の後、すべての液体を除去し、ＭＳＤマウス抗ウサギスルホタグ（R32AC-1）を、ブロッキングバッファー中で１：１０００に希釈する。５０μＬを、プレート上で各ウェルに加える。プレートを密閉し、室温で１時間インキュベートする。プレートを、２００μＬの１×ＴＢＳＴで３回洗浄する。最後の洗浄の後、すべての液体を除去し、次に、１５０μＬの１×MSD Read Buffer T（R92PC）を、ＥＣＬ読み取りのために各ウェルに加える。
[00755] ＥＣＬシグナルを読み取るために、プレートを、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）MESO Sector S 600プレートリーダーにおいて読み取った。次に、パーセントＩＴＫを、以下に記載されるように計算した。
[00756] 試料当たり残っているパーセントＩＴＫを、以下のように計算した：
Figure 2024517859000612
[00757] Graphpad Prismを用いて、％ ＩＴＫ残留値を、化合物濃度の関数としてプロットした。ＤＣ５０及びＤｍａｘ値を決定するために、得られた曲線を、Prism曲線フィッティング式「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ反応－可変勾配（４つのパラメータ）」（ＤＣ５０として使用される報告される最良適合値ＩＣ５０）に当てはめた。
[00758] 図１に示されるように、化合物３２及び３０は、１０ｎＭ未満のＤＣ５０値でＩＴＫを分解した。Ｄｍａｘ値はそれぞれ、９０～１００％であった。
生物学的実施例２－経口投与後のインビボ分解
マウス脾細胞におけるＩＴＫ分解についてのウエスタンアッセイ
[00759] 化合物３０及び３１を、マウスに経口投与した。６時間後、脾細胞を採取した。ＩＴＫを、ウエスタンブロット法によって評価した。培地を除去し、細胞ペレットを、１００ｕＬの溶解緩衝液（ＲＩＰＡ緩衝液（Fisher、PI89901）、cOmplete Mini ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（Sigma 11836170001）、プロテアーゼ阻害剤混合液（Sigma、P2714）、ホスファターゼ阻害剤混合液２及び３（Sigma、P5726及びP0044）、ベンゾナーゼ（Sigma、E1014））に溶解させた。細胞を、－２０℃で一晩溶解させた。解凍の後、細胞を、１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次に、新しいチューブに移した。タンパク質レベルを、製造業者のプロトコル（EMD Millipore、cat. no. 71285-3）に従って行われるＢＣＡアッセイによって決定した。試料を、（４倍）ＬＤＳ試料緩衝液及び（１０倍）還元剤及びＨ２Ｏと組み合わせて、２６ウェルNuPAGE ４～１２％のビス－トリスタンパク質ゲル（１．０ｍｍ、Thermo cat. no. NP0326）のレーン当たり２０ｕｇのタンパク質を均等に充填した。試料を、NuPAGE ＭＥＳ ＳＤＳランニングバッファー中で、一定の１５０Ｖでゲルを電気泳動することによって分離した。電気泳動の後、タンパク質を、iBlot Gel Transfer Device及びiBlot Gel Transfer Stacks（Thermo cat. no. IB21001及びIB301001）及び転写方法Ｐ３（７分間にわたって２０Ｖ）を用いて、ニトロセルロース膜に転写した。膜を、５％のミルク溶液（ＴＢＳ（０．２％のTween-20））中で１時間にわたってブロッキングした。ブロッキングの後、膜を、穏やかに振とうしながら４℃で一晩、一次抗体（１：１０００のＣＳＴ ＩＴＫ（２Ｆ１２）#2380）とともにインキュベートした。ブロットを、ＴＢＳ（０．２％のTween-20）中で、１回の洗浄につき３０分間で２回洗浄した。洗浄の後、ブロットを、穏やかに振とうしながら室温で１時間にわたって、５％のミルク溶液（ＴＢＳ（０．２％のTween-20））中１：５０００で、二次ＨＲＰコンジュゲート抗体（Promega抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）ＨＲＰ cat. no. W4021）中でインキュベートした。ブロットを、ＴＢＳ（０．２％のTween-20）中で、１回の洗浄につき３０分間で２回洗浄した。ブロットを、室温で２分間にわたって、ＥＣＬ試薬１及び２（Amersham ＥＣＬウエスタンブロット法検出試薬、cat. no. RPN2106）の１：１混合物とともにインキュベートした。バンドを、Protein Simpleイメージャーを用いて視覚化した。次に、ブロットを、抗アクチン抗体（Sigmaモノクローナルマウス抗β－アクチン（クローンＡＣ－１５）、cat. no. A5441）及び二次ＨＲＰコンジュゲート抗体（Promega抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）ＨＲＰ、cat. no. W4021）の組合せを用いて再調査し、同様の工程が、上記のインキュベーション、洗浄、検出及び視覚化工程について用いられた。データを、Alpha Viewソフトウェアを用いて分析した。各試料バンドについての濃度測定読み取りを、レーンごとの対応するアクチンバンドのものに対して正規化した。試料当たりの残っているおよその％ ＩＴＫを、以下のように計算した：
Figure 2024517859000613
[00760] 残っている％ ＩＴＫが各試料について計算された後、群を一緒に平均して、アクチン及び対照に対して正規化された平均％ ＩＴＫを示した。図２Ａに示されるように、少なくとも化合物３０及び３１は、６時間の時点で、インビボでＩＴＫを分解した。化合物３は、６時間及び２４時間の時点で、インビボでＩＴＫを分解した。図２Ｂに示されるように、残っているＩＴＫのパーセントが、ビヒクルと比較して大幅に低下した。
生物学的実施例３－経口投与後のインビボ分解
マウスＰＫ分析
[00761] 化合物３０及び２９を、マウスに経口的投与した。６時間又は２４時間後、脾細胞を採取した。ＩＴＫを、ウエスタンブロット法によって評価した。血漿濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。血漿試料は、５０ｎｇ／ｍｌの内部標準を含有する１００μｌのアセトニトリルの添加によって沈殿されたタンパク質であった。得られた混合物をボルテックスし、５分間にわたって４０００ＲＰＭで遠心分離した。得られた上清のアリコート（７５μｌ）を、７５μｌの、水中０．１％のギ酸に加えて、注入用の最終的な試料を構成した。試料を、Sciex QTRAP 6500+質量分析計に連結されたShimadzu Exion LC Binary Gradient AD Pump ＨＬＰＣシステムに注入した。５μｌの試料を、７００μｌ／分の流量を用いて４０℃で、Waters Acquity UPLC BEH C18カラム１３０Ａ（２．１×３０ｍｍ、１．７ｍ）に注入した。移動相Ａは、水中０．１％のギ酸であり、移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１％のギ酸であった。１．０分間にわたって１５～９５％のＢの線形勾配を使用した。質量分析計を、最大感度のための複数回の反応モニタリングを伴い、陽イオンエレクトロスプレーモードで操作した。Sciex Analystソフトウェア（version 1.6.3）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器制御及び取得のために使用した。化合物濃度を、化合物ピーク面積比に対する内部標準の標準曲線に対して決定した。ノンコンパートメントＰＫパラメータを、Certara製のPhoenix 32ソフトウェア（version 8.2.0.4383）を用いて決定した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析からの血漿濃度、用量、投与経路、及び所望の単位を、ＰＫパラメータ計算に用いた。図３Ａに示されるように、化合物３０及び２９は、６時間の時点で、インビボでＩＴＫを分解し、化合物３０及び２９は、２４時間の時点でＩＴＫを分解した。図３Ｂに示されるように、化合物３０を、それぞれ６及び２４時間を通して、血漿中で検出した。図３Ｃは、６時間及び２４時間アッセイにおけるインビボ経口投与の後の、化合物３０の経時的な濃度を示す。
ノンコンパートメントＰＫパラメータ
[00762] Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔは全て、WinNonLin Phoenix 64 v 8.2.0.4383を用いて計算した。ノンコンパートメント分析を用いて、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔを、以下のように決定した：
Ｔｍａｘ－最大実測濃度に時間。
Ｃｍａｘ－上記に定義される時間Ｔｍａｘの時点で生じる最大実測濃度。
ＡＵＣｌａｓｔ－投与の時間から最後の測定可能な（正の）濃度の時間（Ｔｌａｓｔ）までの曲線下面積。
[00763] 生物学的アッセイの結果が、表３Ａ～３Ｃに報告される。
Figure 2024517859000614
Figure 2024517859000615
Figure 2024517859000616
他の実施形態
[00764] 上記の説明が、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定することは意図されないことが理解されるべきである。他の態様、利点、及び変更が、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (315)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2024517859000617
    （式中：
    Ｗが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｚが、
    Figure 2024517859000618
    からなる群から選択され、Ｌが、リンカー基であり；
    Ｙが、前記化合物によって分解される標的タンパク質に結合する標的結合部分である）
    又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  2. Figure 2024517859000619
    式中：
    Ｗが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｚが、
    Figure 2024517859000620
    からなる群から選択され；
    Ｌが、リンカー基であり；
    Ｙが、前記化合物によって分解される標的タンパク質に結合する標的結合部分である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  3. 前記リンカー基が、１つ以上の非環式及び／又は環式部分を含む、３～４０個の炭素原子を含み、ここで、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、及びＰから選択されるヘテロ原子で任意に置換され得、又は前記リンカー基が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個のエチレングリコール単位を含み；ここで、前記リンカー基が、任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｌ、前記リンカー基が、
    －Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｌ５－Ｌ６－Ｌ７－で表され、式中、
    －Ｌ１－が、非存在、－Ｎ（Ｒ２１）－；Ｃ（Ｒ２２）－；Ｃ１～８アルキレン；Ｃ２～８アルキニレン；Ｑ１；又はＱ２であり；
    各－Ｌ２－、－Ｌ３－、－Ｌ４－、及び－Ｌ５－が、独立して、非存在；－Ｎ（Ｒ２１）－；Ｃ（Ｒ２２）－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｏ－；－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１～８－；Ｃ１～８アルキレン；Ｃ２～８アルキニレン；Ｑ１；Ｑ２；又はＱ３であり；
    各－Ｌ６－及び－Ｌ７－が、独立して、非存在；－Ｎ（Ｒ２１）－；－Ｃ（Ｒ２２）－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）－；－Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）；又は－Ｃ（Ｒ２２）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）であり；
    各Ｑ１が、少なくとも１つの窒素を含む３員～７員ヘテロシクロアルキレンであり；
    各Ｑ２が、少なくとも１つの窒素を含む５員～１３員スピロ二環式ヘテロシクロアルキレンであり；
    各Ｑ３が、３員～６員シクロアルキレンであり；ここで、
    Ｒ１０が、Ｈ、又はメチルであり；
    Ｒ１１が、Ｈ、メチル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. 前記Ｙ部分が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）；チロシン－プロテインキナーゼ（ＩＴＫ／ＴＳＫ）；ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）；Ｂｒｇ／Ｂｒａｈｍａ関連因子（ＢＡＦ複合体）；誘導性骨髄性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ－１）；シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）；バリアツーオートインテグレーションファクター（ＢＡＦ）；及びＢＣＲ－ＡＢＬからなる群から選択される標的タンパク質に結合して、それをＥ３リガーゼに接近させて、前記タンパク質のユビキチン化及び分解を生じさせる能力を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｙが、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリーレン、複素環、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアリールであり、ここで、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリーレン、複素環、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアリールがそれぞれ、任意に置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｙが、
    Figure 2024517859000621
    Figure 2024517859000622
    Figure 2024517859000623
    から選択され；式中、
    Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、水素、又はハロゲンであり；
    Ａ１が、非存在、又は－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ａ２ａ－、－ＣＨ（Ａ２ａ）－、－Ｎ（アルキル）－、－アルキル－であり；
    Ａ２が、又は－Ｃ（Ｈ）（Ａ２ａ）－であり、ここで、Ａ２ａが、水素、アルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり；
    Ａ３が結合であり；
    Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであるか、又はＲ５に結合されて、置換シクロアルキルを形成するアルキレンであり；
    Ｒ５が、水素であるか、又はＲ４に結合されて、前記置換シクロアルキルを形成するアルキレンであり；
    ここで、Ｒ５及びＲ４が、前記置換シクロアルキルを形成する場合、前記シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｒ６が、水素、又はアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１がＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２がＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａ１が存在しない、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ａ１が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ａ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ａ１が－ＣＨ２－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａ１が－Ｎ（ＣＨ３）－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ａ１が－Ｏ－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ａ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－フェノール－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ａ２が存在しない、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ａ２が－ＣＨ２－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ａ２が－ＣＨ２ＣＨ３－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ａ２が－ＣＨ（ＣＨ３）－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ａ２が－ＣＨ（フェニル）－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ａ３が結合である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｙが、
    Figure 2024517859000624
    である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５のそれぞれが、－Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６のそれぞれが、－ＣＨ３である、請求項２２のいずれかに記載の化合物。
  26. Ｙが、
    Figure 2024517859000625
    である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｙが、
    Figure 2024517859000626
    である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｙが、
    Figure 2024517859000627
    である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｙが、
    Figure 2024517859000628
    である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｙが、
    Figure 2024517859000629
    である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｌが、
    Figure 2024517859000630
    で表される少なくとも１つの－Ｑ１－を含み、式中、ｎ１が、１、又は２であり、ｎ２が、１、又は２である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｌが、
    Figure 2024517859000631
    からなる群から選択される少なくとも１つの－Ｑ１－を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｌが、
    Figure 2024517859000632
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、ｎ３が、１、又は２である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｌが、
    Figure 2024517859000633
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｌが、
    Figure 2024517859000634
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ４が、１、又は２であり、ｎ５が、１、又は２であり、ｎ６が、１、又は２である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｌが、
    Figure 2024517859000635
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｌが、
    Figure 2024517859000636
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ８が、１、又は２である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｌが、
    Figure 2024517859000637
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｌが、
    Figure 2024517859000638
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ１８、及びｎ１９が、２、若しくはピペリジニルであり；又はｎ１８が２である場合、ｎ１９は、３、若しくはアゼパニルであり；又はｎ１８が３である場合、ｎ１９は、２、若しくはアゼパニルである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｌが、
    Figure 2024517859000639
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｌが、
    Figure 2024517859000640
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含み、式中、ｎ２２が、０～２であり；ｎ２３が、０～２であり、ｎ２４が、１、又は２である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. ｎ２２が２である場合、ｎ２３及びｎ２４は１であり；又はｎ２２が２である場合、各ｎ２３及びｎ２４は２である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｌが、
    Figure 2024517859000641
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｌが、
    Figure 2024517859000642
    で表される少なくとも１つの－Ｑ２－を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｌが、
    Figure 2024517859000643
    で表される少なくとも１つの－Ｑ３－を含み、式中、ｎ１が、１、又は２であり、ｎ２が、１、又は２である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｌが、
    Figure 2024517859000644
    からなる群から選択される少なくとも１つの－Ｑ３－を含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｌが、
    ａ．－Ｑ１－Ｎ（Ｍｅ）－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｂ．－Ｎ（Ｍｅ）－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｃ．－Ｑ２－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｄ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｅ．－Ｑ１－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｆ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｇ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
    ｈ．－Ｑ１－Ｎ（Ｍｅ）－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｉ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－；
    ｊ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ２－；
    ｋ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｎ（Ｈ）－；
    ｌ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ２－Ｎ（Ｈ）－；
    ｍ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－；
    ｎ．－Ｑ１－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ１－；
    ｏ．－Ｑ１－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ２－；
    ｐ．－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－；
    ｑ．－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ２－；
    ｒ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｎ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－；
    ｓ．－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｔ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｕ．－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｖ．－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｗ．－Ｃ≡ＣＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｘ．－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ２－；
    ｙ．－Ｑ１－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ２－；
    ｚ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－；
    ａａ．－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｂｂ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｑ１－Ｃ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
    ｃｃ．－Ｑ１－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－；
    ｄｄ．－ＣＨ２－Ｑ１－；
    ｅｅ．－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－ＣＨ２－；
    ｆｆ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｇｇ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｈｈ．－Ｑ１－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｉｉ．－Ｑ２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｊｊ．－Ｑ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｋｋ．－Ｑ２－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｌｌ．－Ｑ２－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｍｍ．－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｎｎ．－Ｑ１－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｏｏ．－Ｑ１－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｐｐ．－Ｑ１－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｑｑ．－Ｑ１－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｒｒ．－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｓｓ．－（ＣＨ２）４－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｔｔ．－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｕｕ．－（ＣＨ２）６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｖｖ．－（ＣＨ２）３－Ｑ１－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｗｗ．－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｘｘ．－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（チアゾリル）－；
    ｙｙ．－（ＣＨ２）３－Ｏ－Ｑ３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｚｚ．－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ａａａ．－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（チアゾリル）－；
    ｂｂｂ．－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（ピリダ－２－イル）－；
    ｃｃｃ．－（ＣＨ２）４－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｄｄｄ．－（ＣＨ２）５－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｅｅｅ．－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｆｆｆ．－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（チアゾリル）－；
    ｇｇｇ．－（ＣＨ２）６－Ｑ１－Ｃ（ピリダ－２－イル）－；
    ｈｈｈ．－（ＣＨ２）７－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｉｉｉ．－（ＣＨ２）７－Ｑ１－Ｃ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
    ｊｊｊ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｑ１－Ｃ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
    ｋｋｋ．－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｍｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－；
    ｌｌｌ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｍｍｍ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｎｎｎ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］２－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｏｏｏ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］３－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｐｐｐ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］４－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｑｑｑ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］５－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｒｒｒ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｓｓｓ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］７－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｔｔｔ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］８－Ｃ（Ｏ）－Ｑ１－Ｃ（Ｃ６Ｈ５）－；
    ｕｕｕ．－Ｎ（Ｈ）－Ｑ３－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＨ２－；
    ｖｖｖ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）３－Ｑ１－（ＣＨ２）２－；
    ｗｗｗ．－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－［（ＣＨ２）３－Ｏ］３－（ＣＨ２）２－ＮＨ－；
    ｘｘｘ．－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－［（ＣＨ２）３－Ｏ］３－（ＣＨ２）２－；
    ｙｙｙ．－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－［（ＣＨ２）２－Ｏ］３－（ＣＨ２）２－ＮＨ－；
    ｚｚｚ．－Ｑ１－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－；
    ａａａａ．－Ｑ１－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ６Ｈ６）－ＣＨ２－；
    ｂｂｂｂ．－Ｑ１－（２－ピリジル）－Ｏ－ＣＨ２－；
    ｃｃｃｃ．－Ｎ（Ｈ）－Ｑ３－Ｘ１－（２－ピリジル）－Ｏ－；
    ｄｄｄｄ．－Ｎ（Ｈ）－Ｑ３－Ｘ１－（４－ピリジル）－；
    ｅｅｅｅ．－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）２－Ｑ３－Ｘ１－（２－ピリジル）－Ｏ－ＣＨ２－；
    ｆｆｆｆ．－ＣＨ≡Ｃ－（ＣＨ２）２Ｑ１－；及び
    ｇｇｇｇ．－Ｑ１－から選択され、ここで、Ｘ１が、酸素、又は硫黄である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 前記リンカー基が、
    Figure 2024517859000645
    Figure 2024517859000646
    Figure 2024517859000647
    から選択され、式中、
    Figure 2024517859000648
    が、Ｙへの結合を表す、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 下式（ＩＩ）：
    Figure 2024517859000649
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  50. 下式（ＩＩＩ）：
    Figure 2024517859000650
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  51. 下式（ＩＶ）：
    Figure 2024517859000651
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  52. 下式（Ｖ）：
    Figure 2024517859000652
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  53. 下式（ＶＩ）：
    Figure 2024517859000653
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  54. 下式（ＶＩＩ）：
    Figure 2024517859000654
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  55. 下式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2024517859000655
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  56. 下式（ＩＸ）：
    Figure 2024517859000656
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  57. 下式（Ｘ）：
    Figure 2024517859000657
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  58. 下式（ＸＩ）：
    Figure 2024517859000658
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  59. 下式（ＸＩＩ）：
    Figure 2024517859000659
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  60. 下式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2024517859000660
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  61. 下式（ＸＩＶ）：
    Figure 2024517859000661
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  62. 下式（ＸＶ）：
    Figure 2024517859000662
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  63. 下式（ＸＶＩ）：
    Figure 2024517859000663
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  64. 下式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2024517859000664
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  65. 下式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2024517859000665
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  66. 下式（ＸＸＩＸ）：
    Figure 2024517859000666
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  67. 下式（ＸＸ）：
    Figure 2024517859000667
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  68. 下式（ＸＸＩ）：
    Figure 2024517859000668
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  69. 下式（ＸＸＩＩ）：
    Figure 2024517859000669
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  70. 下式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2024517859000670
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  71. 下式（ＸＸＩＶ）：
    Figure 2024517859000671
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  72. 下式（ＸＸＶ）：
    Figure 2024517859000672
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  73. 下式（ＸＸＶＩ）：
    Figure 2024517859000673
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  74. 下式（ＸＸＶＩＩ）：
    Figure 2024517859000674
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  75. 下式（ＸＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2024517859000675
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  76. 下式（ＸＸＩＸ）：
    Figure 2024517859000676
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  77. 下式（Ｉａ）：
    Figure 2024517859000677
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  78. 下式（Ｉｂ）：
    Figure 2024517859000678
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  79. 下式（Ｉｂ１）：
    Figure 2024517859000679
    で表される、式（Ｉｂ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  80. 下式（Ｉｃ）：
    Figure 2024517859000680
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  81. 下式（Ｉｄ）：
    Figure 2024517859000681
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  82. 下式（Ｉｅ）：
    Figure 2024517859000682
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  83. 下式（Ｉｆ）：
    Figure 2024517859000683
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  84. 下式（Ｉ１）：
    Figure 2024517859000684
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  85. 下式（Ｉ２）：
    Figure 2024517859000685
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  86. 下式（Ｉ２Ａ）：
    Figure 2024517859000686
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  87. 下式（Ｉ３）：
    Figure 2024517859000687
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  88. 下式（Ｉ３Ａ）：
    Figure 2024517859000688
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  89. 下式（Ｉ４）：
    Figure 2024517859000689
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  90. 下式（Ｉ５）：
    Figure 2024517859000690
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  91. 下式（Ｉ６）：
    Figure 2024517859000691
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  92. 下式（Ｉ７）：
    Figure 2024517859000692
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  93. 下式（Ｉ７Ａ）：
    Figure 2024517859000693
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  94. 下式（Ｉ８）：
    Figure 2024517859000694
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  95. 下式（Ｉ８Ａ）：
    Figure 2024517859000695
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  96. 下式（Ｉ９）：
    Figure 2024517859000696
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  97. 下式（Ｉ１０）：
    Figure 2024517859000697
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  98. 下式（Ｉ１１）：
    Figure 2024517859000698
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  99. 下式（Ｉ１２）：
    Figure 2024517859000699
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  100. 下式（Ｉ１２Ａ）：
    Figure 2024517859000700
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  101. 下式（Ｉ１３）：
    Figure 2024517859000701
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  102. 下式（Ｉ１３Ａ）：
    Figure 2024517859000702
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  103. 下式（Ｉ１４）：
    Figure 2024517859000703
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  104. 下式（Ｉ１５）：
    Figure 2024517859000704
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  105. 下式（Ｉ１６）：
    Figure 2024517859000705
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  106. 下式（Ｉ１７）：
    Figure 2024517859000706
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  107. 下式（Ｉ１７Ａ）：
    Figure 2024517859000707
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  108. 下式（Ｉ１８）：
    Figure 2024517859000708
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  109. 下式（Ｉ１８Ａ）：
    Figure 2024517859000709
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  110. 下式（Ｉ１９）：
    Figure 2024517859000710
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  111. 下式（Ｉ２０）：
    Figure 2024517859000711
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  112. 下式（Ｉ２１）：
    Figure 2024517859000712
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  113. 下式（Ｉ２２）：
    Figure 2024517859000713
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  114. 下式（Ｉ２２Ａ）：
    Figure 2024517859000714
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  115. 下式（Ｉ２３）：
    Figure 2024517859000715
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  116. 下式（Ｉ２３Ａ）：
    Figure 2024517859000716
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  117. 下式（Ｉ２４）：
    Figure 2024517859000717
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  118. 下式（Ｉ２５）：
    Figure 2024517859000718
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  119. 下式（Ｉ２６）：
    Figure 2024517859000719
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  120. 下式（Ｉ２７）：
    Figure 2024517859000720
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  121. 下式（Ｉ２７Ａ）：
    Figure 2024517859000721
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  122. 下式（Ｉ２８）：
    Figure 2024517859000722
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  123. 下式（Ｉ２８Ａ）：
    Figure 2024517859000723
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  124. 下式（Ｉ２９）：
    Figure 2024517859000724
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  125. 下式（Ｉ３０）：
    Figure 2024517859000725
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  126. 下式（Ｉ３１）：
    Figure 2024517859000726
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  127. 下式（Ｉ３２）：
    Figure 2024517859000727
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  128. 下式（Ｉ３２Ａ）：
    Figure 2024517859000728
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  129. 下式（Ｉ３３）：
    Figure 2024517859000729
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  130. 下式（Ｉ３３Ａ）：
    Figure 2024517859000730
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  131. 下式（Ｉ３４）：
    Figure 2024517859000731
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  132. 下式（Ｉ３５）：
    Figure 2024517859000732
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  133. 下式（Ｉ３６）：
    Figure 2024517859000733
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  134. 下式（Ｉ３７）：
    Figure 2024517859000734
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  135. 下式（Ｉ３７Ａ）：
    Figure 2024517859000735
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  136. 下式（Ｉ３８）：
    Figure 2024517859000736
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  137. 下式（Ｉ３８Ａ）：
    Figure 2024517859000737
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  138. 下式（Ｉ３９）：
    Figure 2024517859000738
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  139. 下式（Ｉ４０）：
    Figure 2024517859000739
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  140. 下式（Ｉ４１）：
    Figure 2024517859000740
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  141. 下式（Ｉ４２）：
    Figure 2024517859000741
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  142. 下式（Ｉ４２Ａ）で表される、請求項１に記載の化合物。
  143. Figure 2024517859000742
    又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  144. 下式（Ｉ４３）：
    Figure 2024517859000743
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  145. 下式（Ｉ４３Ａ）：
    Figure 2024517859000744
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  146. 下式（Ｉ４４）：
    Figure 2024517859000745
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  147. 下式（Ｉ４５）で表される、請求項１に記載の化合物。
  148. Figure 2024517859000746
    又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  149. 下式（Ｉ４６）：
    Figure 2024517859000747
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  150. 下式（Ｉ４７）：
    Figure 2024517859000748
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  151. 下式（Ｉ４７Ａ）：
    Figure 2024517859000749
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  152. 下式（Ｉ４８）：
    Figure 2024517859000750
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  153. 下式（Ｉ４８Ａ）：
    Figure 2024517859000751
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  154. 下式（Ｉ４９）：
    Figure 2024517859000752
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  155. 下式（Ｉ５０）：
    Figure 2024517859000753
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  156. 下式（Ｉ５１）：
    Figure 2024517859000754
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  157. 下式（Ｉ５２）：
    Figure 2024517859000755
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  158. 下式（Ｉ５２Ａ）：
    Figure 2024517859000756
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  159. 下式（Ｉ５３）：
    Figure 2024517859000757
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  160. 下式（Ｉ５３Ａ）：
    Figure 2024517859000758
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  161. 下式（Ｉ５４）：
    Figure 2024517859000759
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  162. 下式（Ｉ５５）：
    Figure 2024517859000760
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  163. 下式（Ｉ５６）：
    Figure 2024517859000761
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  164. 下式（Ｉ５７）：
    Figure 2024517859000762
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  165. 下式（Ｉ５７Ａ）：
    Figure 2024517859000763
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  166. 下式（Ｉ５８）：
    Figure 2024517859000764
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  167. 下式（Ｉ５８Ａ）：
    Figure 2024517859000765
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  168. 下式（Ｉ５９）：
    Figure 2024517859000766
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  169. 下式（Ｉ６０）：
    Figure 2024517859000767
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  170. 下式（Ｉ６１）：
    Figure 2024517859000768
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  171. 下式（Ｉ６２）：
    Figure 2024517859000769
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  172. 下式（Ｉ６２Ａ）：
    Figure 2024517859000770
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  173. 下式（Ｉ６３）：
    Figure 2024517859000771
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  174. 下式（Ｉ６３Ａ）：
    Figure 2024517859000772
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  175. 下式（Ｉ６４）：
    Figure 2024517859000773
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  176. 下式（Ｉ６５）：
    Figure 2024517859000774
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  177. 下式（Ｉ６６）：
    Figure 2024517859000775
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  178. 下式（Ｉ６７）：
    Figure 2024517859000776
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  179. 下式（Ｉ６７Ａ）：
    Figure 2024517859000777
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  180. 下式（Ｉ６８）：
    Figure 2024517859000778
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  181. 下式（Ｉ６８Ａ）：
    Figure 2024517859000779
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  182. 下式（Ｉ６９）：
    Figure 2024517859000780
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  183. 下式（Ｉ７０）：
    Figure 2024517859000781
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  184. 下式（Ｉ７１）：
    Figure 2024517859000782
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  185. 下式（Ｉ７２）：
    Figure 2024517859000783
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  186. 下式（Ｉ７２Ａ）：
    Figure 2024517859000784
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  187. 下式（Ｉ７３）：
    Figure 2024517859000785
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  188. 下式（Ｉ７３Ａ）：
    Figure 2024517859000786
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  189. 下式（Ｉ７４）：
    Figure 2024517859000787
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  190. 下式（Ｉ７５）：
    Figure 2024517859000788
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  191. 下式（Ｉ７６）：
    Figure 2024517859000789
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  192. 下式（Ｉ７７）：
    Figure 2024517859000790
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  193. 下式（Ｉ７７Ａ）：
    Figure 2024517859000791
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  194. 下式（Ｉ７８）：
    Figure 2024517859000792
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  195. 下式（Ｉ７８Ａ）：
    Figure 2024517859000793
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  196. 下式（Ｉ７９）：
    Figure 2024517859000794
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  197. 下式（Ｉ８０）：
    Figure 2024517859000795
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  198. 下式（Ｉ８１）：
    Figure 2024517859000796
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  199. 下式（Ｉ８２）：
    Figure 2024517859000797
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  200. 下式（Ｉ８２Ａ）：
    Figure 2024517859000798
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  201. 下式（Ｉ８３）：
    Figure 2024517859000799
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  202. 下式（Ｉ８３Ａ）：
    Figure 2024517859000800
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  203. 下式（Ｉ８４）：
    Figure 2024517859000801
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  204. 下式（Ｉ８５）：
    Figure 2024517859000802
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  205. 下式（Ｉ８６）：
    Figure 2024517859000803
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  206. 下式（Ｉ８７）：
    Figure 2024517859000804
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  207. 下式（Ｉ８７Ａ）：
    Figure 2024517859000805
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  208. 下式（Ｉ８８）：
    Figure 2024517859000806
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  209. 下式（Ｉ８８Ａ）：
    Figure 2024517859000807
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  210. 下式（Ｉ８９）：
    Figure 2024517859000808
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  211. 下式（Ｉ９０）：
    Figure 2024517859000809
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  212. 下式（Ｉ９１）：
    Figure 2024517859000810
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  213. 下式（Ｉ９２）：
    Figure 2024517859000811
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  214. 下式（Ｉ９２Ａ）：
    Figure 2024517859000812
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  215. 下式（Ｉ９３）：
    Figure 2024517859000813
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  216. 下式（Ｉ９３Ａ）：
    Figure 2024517859000814
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  217. 下式（Ｉ９４）：
    Figure 2024517859000815
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  218. 下式（Ｉ９５）：
    Figure 2024517859000816
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  219. 下式（Ｉ９６）：
    Figure 2024517859000817
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  220. 下式（Ｉ９７）：
    Figure 2024517859000818
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  221. 下式（Ｉ９７Ａ）：
    Figure 2024517859000819
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  222. 下式（Ｉ９８）：
    Figure 2024517859000820
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  223. 下式（Ｉ９８Ａ）：
    Figure 2024517859000821
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  224. 下式（Ｉ９９）：
    Figure 2024517859000822
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  225. 下式（Ｉ１００）：
    Figure 2024517859000823
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  226. 下式（Ｉ１０１）：
    Figure 2024517859000824
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  227. 下式（Ｉ１０２）：
    Figure 2024517859000825
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  228. 下式（Ｉ１０２Ａ）：
    Figure 2024517859000826
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  229. 下式（Ｉ１０３）：
    Figure 2024517859000827
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  230. 下式（Ｉ１０３Ａ）：
    Figure 2024517859000828
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  231. 下式（Ｉ１０４）：
    Figure 2024517859000829
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  232. 下式（Ｉ１０５）：
    Figure 2024517859000830
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  233. 下式（Ｉ１０６）：
    Figure 2024517859000831
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  234. 下式（Ｉ１０７）：
    Figure 2024517859000832
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  235. 下式（Ｉ１０７Ａ）：
    Figure 2024517859000833
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  236. 下式（Ｉ１０８）：
    Figure 2024517859000834
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  237. 下式（Ｉ１０８Ａ）：
    Figure 2024517859000835
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  238. 下式（Ｉ１０９）：
    Figure 2024517859000836
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  239. 下式（Ｉ１１０）：
    Figure 2024517859000837
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  240. 下式（Ｉ１１１）：
    Figure 2024517859000838
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  241. 下式（Ｉ１１２）：
    Figure 2024517859000839
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  242. 下式（Ｉ１１２Ａ）：
    Figure 2024517859000840
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  243. 下式（Ｉ１１３）：
    Figure 2024517859000841
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  244. 下式（Ｉ１１３Ａ）：
    Figure 2024517859000842
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  245. 下式（Ｉ１１４）：
    Figure 2024517859000843
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  246. 下式（Ｉ１１５）：
    Figure 2024517859000844
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  247. 表１から選択される、請求項１～２４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  248. 化合物２６：
    Figure 2024517859000845
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩。
  249. 細胞内の標的タンパク質を分解することが可能な分解化合物を作製する方法であって、
    標的タンパク質に結合する、Ｙ、標的結合部分を、直接又はリンカーＬを介してデグロンに連結して、前記分解化合物を形成する工程を含む方法。
  250. 細胞内の標的タンパク質を分解する方法であって、請求項２４５に記載の標的タンパク質のための分解化合物を作製する工程と、前記標的タンパク質を前記分解化合物と接触させる工程とを含む方法。
  251. 前記標的タンパク質が、ＦＬＴ３、ＳＨＰ－２、ＧＬＤ０６、ＣＤＫ４／６、ＭＡＬＴ１、ＢＲＡＦ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＥＫ、ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ３並びにその融合、ＲＥＴ及びその融合、ＢＣＬ－２、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＬＬ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、ＫＲＡＳ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＭＤＭ２、ＭＣＬ－１、ＰＩ３Ｋ α、ｅｌＦ４ｅ、ＫＳＲ、及びＴＲＩＭ２４からなる群から選択される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  252. 前記Ｙ標的結合部分が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）；チロシン－プロテインキナーゼ（ＩＴＫ／ＴＳＫ）；ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）；Ｂｒｇ／Ｂｒａｈｍａ関連因子（ＢＡＦ複合体）；誘導性骨髄性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ－１）；シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）；バリアツーオートインテグレーションファクター（ＢＡＦ）；及びＢＣＲ－ＡＢＬからなる群から選択される標的タンパク質に結合する能力を有する、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  253. 前記標的タンパク質が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２タンパク質、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、及びＭＡＬＴ１からなる群から選択される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  254. 前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000846
    Figure 2024517859000847
    Figure 2024517859000848
    からなる群から選択され；式中、
    Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、水素、又はハロゲンであり；
    Ａ１が、非存在、又は－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ａ２ａ－、－ＣＨ（Ａ２ａ）－、－Ｎ（アルキル）－、－アルキル－であり；
    Ａ２が、又は－Ｃ（Ｈ）（Ａ２ａ）－であり、ここで、Ａ２ａが、水素、アルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり；
    Ａ３が結合であり；
    Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであるか、又はＲ５に結合されて、置換シクロアルキルを形成するアルキレンであり；
    Ｒ５が、水素であるか、又はＲ４に結合されて、前記置換シクロアルキルを形成するアルキレンであり；
    ここで、Ｒ５及びＲ４が、前記置換シクロアルキルを形成する場合、前記シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｒ６が、水素、又はアルキルである、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  255. 前記標的タンパク質が、ＦＬＴ３であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000849
    からなる群から選択される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  256. 前記標的タンパク質が、Ｂ－ＲＡＦであり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000850
    からなる群から選択される化合物の残基である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  257. 前記標的タンパク質が、Ｂ－ＲＡＦであり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000851
    からなる群から選択される化合物の残基である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  258. 前記標的タンパク質が、ＣＤＫ４又はＣＤＫ６であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000852
    からなる群から選択される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  259. 前記標的タンパク質が、ＳＨＰ－２であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000853
    からなる群から選択される化合物の残基である、請求項２４５又は２４６に記載の方法。
  260. 前記標的タンパク質が、ＦＧＦＲ１融合及び／又はＦＧＦＲ３融合であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000854
    で表される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  261. 前記標的タンパク質が、ＭＤＭ２であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000855
    である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  262. 前記標的タンパク質が、ＴＲＩＭ２４であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000856
    である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  263. 前記標的が、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２タンパク質であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000857
    からなる群から選択される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  264. 前記標的タンパク質が、ＰＩ３Ｋ δであり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000858
    である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  265. 前記標的タンパク質が、ＭＥＫであり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000859
    からなる群から選択される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  266. 前記標的タンパク質が、ＢＣＲ－ＡＢＬであり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000860
    からなる群から選択される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  267. 前記標的タンパク質が、ＭＬＬであり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000861
    である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  268. 前記標的タンパク質が、ＭＡＬＴ１であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000862
    からなる群から選択される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  269. 前記標的タンパク質が、ＩＲＡＫ１であり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000863
    である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  270. 前記標的タンパク質が、１つ以上のキナーゼであり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000864
    である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  271. 前記標的タンパク質が、１つ以上のキナーゼであり、前記標的結合部分Ｙが、
    Figure 2024517859000865
    である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  272. 前記デグロンが、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  273. 前記デグロンが、セレブロンに結合する、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  274. 前記デグロンが、
    Figure 2024517859000866
    で表され、
    式中：
    各Ｘ１及びＸ２が、独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
    各Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、又はＸ８が、独立して、ＣＨ又はＮであり；
    Ｑが、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、又は－Ｓ－である、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  275. 前記デグロンが、
    Figure 2024517859000867
    で表され、式中、
    Ｗが、－ＣＨ又は－Ｎであり；
    Ｚが、
    Figure 2024517859000868
    からなる群から選択され；Ｌが、前記リンカー又は標的結合部分への結合を示す、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  276. 前記デグロンが、
    Figure 2024517859000869
    で表され、
    Ｗが、－ＣＨ又は－Ｎであり；
    Ｚが、
    Figure 2024517859000870
    からなる群から選択され；Ｌが、前記リンカー又は標的結合部分への結合を示す、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  277. リンカーＬが、１つ以上の非環式及び／又は環式部分を含む、３～４０個の炭素原子を含み、ここで、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、及びＰから選択されるヘテロ原子で任意に置換され得、又は前記リンカー基が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個のエチレングリコール単位を含み；ここで、前記リンカー基が、任意に置換される、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  278. Ｌ、前記リンカー基が、
    －Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｌ５－Ｌ６－Ｌ７－で表され、式中、
    －Ｌ１－が、非存在、－Ｎ（Ｒ２１）－；Ｃ（Ｒ２２）－；Ｃ１～８アルキレン；Ｃ２～８アルキニレン；Ｑ１；又はＱ２であり；
    各－Ｌ２－、－Ｌ３－、－Ｌ４－、及び－Ｌ５－が、独立して、非存在；－Ｎ（Ｒ２１）－；Ｃ（Ｒ２２）－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｏ－；－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１～８－；Ｃ１～８アルキレン；Ｃ２～８アルキニレン；Ｑ１；Ｑ２；又はＱ３であり；
    各－Ｌ６－及び－Ｌ７－が、独立して、非存在；－Ｎ（Ｒ２１）－；－Ｃ（Ｒ２２）－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）－；－Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）；又は－Ｃ（Ｒ２２）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）であり；
    各Ｑ１が、少なくとも１つの窒素を含む３員～７員ヘテロシクロアルキレンであり；
    各Ｑ２が、少なくとも１つの窒素を含む５員～１３員スピロ二環式ヘテロシクロアルキレンであり；
    各Ｑ３が、３員～６員シクロアルキレンであり；ここで、
    Ｒ１０が、Ｈ、又はメチルであり；
    Ｒ１１が、Ｈ、メチル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  279. 前記リンカー基Ｌが、
    Figure 2024517859000871
    Figure 2024517859000872
    Figure 2024517859000873
    から選択され、式中、
    Figure 2024517859000874
    が、Ｙへの結合を表す、請求項２４９又は２５０に記載の方法。
  280. 請求項２４５又は２４７～２７１のいずれか一項に記載の方法によって製造される化合物。
  281. 請求項１～２８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体及び／又は薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物。
  282. 必要としている患者における標的タンパク質によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１～２８０のいずれか一項に記載の化合物若しくは化合物の薬学的に許容される塩又は請求項２８１に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
  283. 前記標的タンパク質が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）；チロシン－プロテインキナーゼ（ＩＴＫ／ＴＳＫ）；ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）；Ｂｒｇ／Ｂｒａｈｍａ関連因子（ＢＡＦ複合体）；誘導性骨髄性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ－１）；シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）；バリアツーオートインテグレーションファクター（ＢＡＦ）；及びＢＣＲ－ＡＢＬからなる群から選択される、請求項２８２に記載の方法。
  284. 前記標的タンパク質が、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＳＨＰ－２、ＦＧＦＲ、ＦＧＦＲ１融合、ＦＧＦＲ３融合、ＭＤＭ２、ＴＲＩＭ２４、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２、ＰＩ３Ｋ δ、ＭＥＫ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＭＬＬ、ＭＡＬＴ１、ＩＲＡＫ１、及びキナーゼからなる群から選択される、請求項２８２に記載の方法。
  285. 前記疾患又は障害が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  286. 前記疾患又は障害が、チロシン－プロテインキナーゼ（ＩＴＫ／ＴＳＫ）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  287. 前記疾患又は障害が、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  288. 前記疾患又は障害が、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  289. 前記疾患又は障害が、Ｂｒｇ／Ｂｒａｈｍａ関連因子（ＢＡＦ複合体）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  290. 前記疾患又は障害が、誘導性骨髄性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ－１）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  291. 前記疾患又は障害が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  292. 前記疾患又は障害が、バリアツーオートインテグレーションファクター（ＢＡＦ）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  293. 前記疾患又は障害が、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  294. 前記疾患又は障害が、ＣＤＫ４によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  295. 前記疾患又は障害が、ＣＤＫ６によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  296. 前記疾患又は障害が、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ－２（ＳＨＰ－２）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  297. 前記疾患又は障害が、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  298. 前記疾患又は障害が、ＦＧＦＲ１融合によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  299. 前記疾患又は障害が、ＦＧＦＲ３融合によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  300. 前記疾患又は障害が、マウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  301. 前記疾患又は障害が、三者モチーフ含有２４（ＴＲＩＭ２４）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  302. 前記疾患又は障害が、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２メインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  303. 前記疾患又は障害が、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）δによって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  304. 前記疾患又は障害が、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  305. 前記疾患又は障害が、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２Ａ（ＭＬＬ）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  306. 前記疾患又は障害が、粘膜関連リンパ系組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  307. 前記疾患又は障害が、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）によって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  308. 前記疾患又は障害が、１つ以上のキナーゼによって媒介される、請求項２８２に記載の方法。
  309. 前記疾患又は障害が、癌である、請求項２８２に記載の方法。
  310. 前記癌が、骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、形質転換ＣＬＬ又はリヒター形質転換、小細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、転移性黒色腫、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、プラチナ耐性上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、胃癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、筋層浸潤尿路上皮癌、中皮腫、子宮頸癌、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）ヘアリー細胞、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項３０９に記載の方法。
  311. 前記疾患又は障害が、自己免疫疾患である、請求項２８２に記載の方法。
  312. 前記自己免疫疾患が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、急性移植片対宿主病、及び免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）からなる群から選択される、請求項２８２に記載の方法。
  313. 前記疾患又は障害が、炎症性疾患である、請求項２８２に記載の方法。
  314. 治療法に使用するための、請求項１～３１３のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
  315. 癌の治療に使用するための、請求項１～３１３のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
JP2023568271A 2021-05-03 2022-05-03 標的タンパク質を阻害又は分解するための化合物、それを含む組成物、それらの作製方法、及びそれらの使用方法 Pending JP2024517859A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163183619P 2021-05-03 2021-05-03
US63/183,619 2021-05-03
US202263304497P 2022-01-28 2022-01-28
US63/304,497 2022-01-28
PCT/US2022/027512 WO2022235698A1 (en) 2021-05-03 2022-05-03 Compounds for inhibiting or degrading target proteins, compositions, comprising the same, methods of their making, and methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024517859A true JP2024517859A (ja) 2024-04-23

Family

ID=81750420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023568271A Pending JP2024517859A (ja) 2021-05-03 2022-05-03 標的タンパク質を阻害又は分解するための化合物、それを含む組成物、それらの作製方法、及びそれらの使用方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230158151A1 (ja)
EP (1) EP4334302A1 (ja)
JP (1) JP2024517859A (ja)
AU (1) AU2022270089A1 (ja)
CA (1) CA3217892A1 (ja)
WO (1) WO2022235698A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022330009A1 (en) 2021-08-18 2024-01-25 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional degraders of interleukin-1 receptor-associated kinases and therapeutic use thereof
TW202340198A (zh) * 2022-01-28 2023-10-16 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 靶向ｍａｌｔ１的蛋白降解化合物、包含其的醫藥組合物及其用途
WO2023220640A1 (en) * 2022-05-10 2023-11-16 Biotheryx, Inc. Cdk protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
CN116751186A (zh) * 2022-12-23 2023-09-15 南京知和医药科技有限公司 一种雌激素受体调节剂的制备及其用途
CN116283918A (zh) * 2023-03-16 2023-06-23 泰比棣医药科技(石家庄)有限公司 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8299070B2 (en) * 2009-11-25 2012-10-30 Japan Tobacco Inc. Indole compounds and pharmaceutical use thereof
IL266842B (en) * 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
CN111825657A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 成都海创药业有限公司 一类靶向降解雄激素受体的双功能嵌合体杂环化合物及其用途
CN114174299A (zh) * 2019-07-26 2022-03-11 百济神州有限公司 通过btk抑制剂与e3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的降解以及使用方法
CN114521196A (zh) * 2019-09-16 2022-05-20 诺华股份有限公司 双官能团降解剂及其使用方法
CA3154386A1 (en) * 2019-10-17 2021-04-22 Michael Berlin Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022235698A1 (en) 2022-11-10
AU2022270089A1 (en) 2023-11-16
EP4334302A1 (en) 2024-03-13
US20230158151A1 (en) 2023-05-25
CA3217892A1 (en) 2022-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018388464B2 (en) 4-azaindole compounds
AU2016240033B2 (en) 1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors
JP2024517859A (ja) 標的タンパク質を阻害又は分解するための化合物、それを含む組成物、それらの作製方法、及びそれらの使用方法
US10954240B2 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
AU2024200566A1 (en) Pyridazinones as PARP7 inhibitors
JP2023504147A (ja) ユビキチンプロテオソーム経路を介したｂｔｋの分解のための二官能性化合物
JP2022508705A (ja) ユビキチンプロテオソーム経路を介してｂｔｋを分解するための二官能性化合物
JP2022024019A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
WO2015026683A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
KR20140071361A (ko) 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
KR20170075756A (ko) 카르바졸 유도체
CA2998705A1 (en) 1-phenylpyrrolidin-2-one derivatives as perk inhibitors
KR20180031773A (ko) Tnf 알파의 조정제로서 유용한 시클릭 화합물
KR20150090044A (ko) 아자퀴나졸린 카복사미드 유도체
CA3172498A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
CN117916231A (zh) 用于抑制或降解靶蛋白的化合物、包含其的组合物、其制备方法及其使用方法
JP2024517831A (ja) Ｉｔｋを阻害又は分解するための化合物、それを含む組成物、それらの作製方法及びそれらの使用方法
WO2023233033A1 (en) Novel par-2 inhibitors
EP4255904A2 (en) Novel par-2 inhibitors
CA3235182A1 (en) Bifunctional compounds for degrading itk via ubiquitin proteosome pathway
WO2024032702A1 (en) Heterocyclic compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2024032703A1 (en) Heterocyclic compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith