CN116283918A - 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，该类化合物通过降解受体酪氨酸激酶，特别是盘状结构域受体(discoidin domain receptors，DDRs)，调控下游关键蛋白并进一步起到治疗相关疾病的作用，并显示突出的抑制肿瘤细胞增殖的能力。本发明开发的结构新颖、生物活性优秀、能安全有效地抑制或降解DDR1的PROTAC化合物，所述化合物可有效降解或抑制受体酪氨酸激酶，尤其是DDR1和/或DDR2，可用于治疗与DDR1以及其他RTK稳态失衡相关的疾病。本发明进一步将受体酪氨酸激酶靶蛋白募集至特定的E3连接酶并完成泛素化标记和降解，可用于制备预防、诊断或治疗受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症的药物。

Description

一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，该类化合物通过降解受体酪氨酸激酶，特别是盘状结构域受体(discoidin domain receptors，DDRs)，调控下游关键蛋白并进一步起到治疗相关疾病的作用，并显示突出的抑制肿瘤细胞增殖的能力。
背景技术
受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases，RTKs)位于细胞表面，是一种对多种信号分子例如生长因子、细胞因子和激素具有高度亲和力的受体。作为酪氨酸激酶家族的重要组成部分，受体酪氨酸激酶通过催化下游蛋白酪氨酸磷酸化而参与细胞信号转导。目前已知的RTKs有五十多种，可分为20个不同亚族，包括表皮生长因子受体亚族、血管内皮生长因子受体亚族、肝细胞生长因子受体亚族等。他们分别在控制细胞增殖、迁移、分化和代谢过程中起着非常重要的作用。在蛋白结构上，RTKs由三个组成部分构成，包括配体结合位点的细胞外结构域(ECD)、疏水的α螺旋区跨膜域以及含有酪氨酸蛋白激酶活性的胞内结构域，而胞内结构域又可以分为近膜结构域、酪氨酸激酶域和羧基末端。(Trenker andJura，Curr Opin Cell Biol.2020，63:174–185.)一般生理状态下，非活化的受体酪氨酸激酶以单体形式存在；当其细胞外结构域与信号分子结合时，受体分子单体在细胞膜上二聚化或寡聚化，细胞内结构域的酪氨酸残基磷酸化，激酶的功能被激活，其末端形成一个信号复合物。胞内结构域磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内下游信号蛋白的结合位点，结合后的下游信号蛋白被激活，通过不同的信号转导途径，扩大信息，引起细胞内一系列的生化反应，或者通过信息矩阵多途径引起细胞的综合性应答，进而控制细胞增殖迁移分化和凋亡等过程(Lemmon MA，Schlessinger J.Cell.2010；141:1117–34)。
RTK信号的失调可以导致细胞的多种异常状态，RTK失调在类癌细胞的发育和调控上起着重要作用。RTK变异会激活一系列下级关联反应，破坏细胞生长/增殖和细胞死亡之间的平衡，触发RTKs失调驱动的肿瘤发生。在人类癌症中，导致组成性RTK激活失调主要机制包括功能获得突变、基因组扩增、染色体重排、自分泌激活及激酶结构域重复。很多实验证明了酪氨酸激酶家族与肿瘤的发病有着密切的关系，抑制受体酪氨酸激酶是治疗癌症的有效措施。因此，RTKs成为开发肿瘤治疗手段的重要靶点。很多种基于小分子化合物或者单抗的RTK抑制剂被开发成治疗各种肿瘤的药物(Punit S.Oncogene 2021，40(24):4079-4093)。相对于传统的化疗药物，RTK抑制剂(TKI)具有选择性高、副作用少等优点，但是这种信号转导抑制剂只能阻断肿瘤细胞的部分信号途径，其他信号途径的代偿机制往往使得治疗效果减弱。另外，靶向药物TKI的应用可能导致肿瘤出现耐药性，大大降低了治疗效果。酪氨酸激酶抑制剂耐药的分子机制包括激酶的过表达和突变、药物摄取、药物结合、三磷酸腺苷结合转运蛋白介导的药物外排、DNA修复机制缺陷、异常信号通路的活化、表观遗传修饰和肿瘤微环境等。因此，开发针对RTKs失调导致的各种疾病的新方法和技术手段是迫切需要的。
盘状结构域受体(Discoidin domain receptors，DDRs)作为受体酪氨酸激酶(RTKs)中的一员，在控制细胞增殖和分化的信号转导通路中扮演重要的角色，DDRs的失调与多种疾病有密切的联系，包括癌症、神经系统变性、慢性炎症和纤维化等。DDRs能促进肿瘤细胞恶性增殖并与肿瘤细胞的侵袭和转移有关。对DDR调控手段的深入研究能为临床上预防和治疗肿瘤等疾病的发生开辟一条新的途径。据研究，包括DDR1和DDR2在内的DDR家族成员，在各种组织中表达广泛。其中，DDR1主要表达在肺、肾、结肠、脑的上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、少突胶质细胞和巨噬细胞，而DDR2则主要表达在肾脏、皮肤、肺、心脏和结缔组织中的成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞和软骨细胞。
DDRs由三个主要的结构域构成，它们分别为细胞外配体结合区域、跨膜区域和细胞内含酪氨酸激酶区域。其中，胞外域由可以结合配体胶原蛋白的盘状结构域和类盘状结构域组成；跨膜域包括胞外近膜域和跨膜螺旋区，该区域可以介导非依赖胶原的受体二聚化(Yeung DA，Jmol Biol.2019；431:368-390)；胞内域包括胞内近膜域和催化酪氨酸激酶域。另外，DDRs具有与其他RTK不同的激活机制，它们需要胶原蛋白结合刺激来启动下游通路，导致自身磷酸化。DDRs激活过程具有胶原蛋白特异性，即DDR1和DDR2需要不同类型的胶原蛋白活化。DDR1优先与胶原蛋白I-V和VIII胶原结合，对X型胶原则亲和力较低。研究表明，DDR1的功能主要是通过三条途径实现，它们分别为经典的胶原-DDR1信号通路，其依赖DDR1激酶活性，直接影响下游分子Shc、Nck2、Shp-2等；或者，依赖胶原结合但是不依赖DDR1激酶活性的非经典DDR1信号通路；或者，即不依赖胶原刺激也不依赖DDR1激酶活性就可以发挥作用。
研究表明，DDR1在肺癌、乳腺癌、脑瘤、卵巢癌、食管癌、头颈部肿瘤、肝癌、睾丸癌等多种肿瘤中均有表达，其高表达与肿瘤预后不良密切相关(Rammal H，FrontPharmacol.2016；7:55)。例如，非小细胞肺癌患者的癌细胞组织中DDR1表达与死亡率呈正相关，DDR1在肺癌组织中表达及磷酸化水平均明显升高。对171例非小细胞肺癌的免疫组化分析表明，DDR1在侵略性非小细胞肺癌中的阳性率高达61％(Yang SH.Oncol Rep.2010；24:311-319)。同时，DDR1能促进多种恶性肿瘤细胞的增殖与生长。例如，在人结肠癌和乳腺癌中，DDR1可以通过下游信号蛋白Ras/Raf/ERK以及PI3K/Akt通路的激活，上调抗凋亡蛋白Bcl-xL，进而使得癌细胞在毒性应激状态下存活(MatadagSP.Medicinal ChemistryResearch，2021，30(3):535-551)。
天然IV型胶原激活的DDR1在乳腺癌MDA-MB-231细胞系中可以诱导癌细胞中CD9的表达增加，进而导致癌细胞发生迁移；还通过DDR1和Src依赖的途径诱导基质金属蛋白酶-2和金属蛋白酶-9分泌和侵袭，提高其细胞表达水平，DDR1激活对乳腺癌细胞的侵袭能力和代谢活动具有重要作用。同样地，DDR1引起的这两种金属蛋白酶的上调也是肝癌细胞转移和侵袭的必要条件(Lee，JH.Sci.Rep.2018，8，1)。另外，体内体外实验表明了DDRs涉及肿瘤细胞的分化；进一步的，它们还通过破坏正常的细胞-基质中的信号传递促进细胞恶性转化及肿瘤侵袭、转移的作用，可以帮助肿瘤在周围建立屏障，防止T细胞浸润和杀伤肿瘤细胞的作用。研究表明，DDR1可以通过促进上皮细胞-间充质细胞转化增加非小细胞肺癌细胞的侵袭和迁移能力；DDR1还可以通过调控T细胞、CD4+以及CD8+来抑制抗肿瘤免疫应答，进而促进乳腺癌的增长(Zhong，X.Oncol Rep.2019；42(6):2844-2854)；DDR1可以通过对肿瘤微环境的影响削弱免疫系统对癌细胞的清除；DDR1可以在肿瘤发展过程中使细胞外基质(ECM)呈现高度有序的状态，影响免疫细胞的浸润及其削弱其杀伤肿瘤细胞的作用。另有研究表明，在敲除DDR1的小鼠模型中，肿瘤内T细胞的浸润改善，并抑制了肿瘤的生长。可以推论，DDR1基因敲除或抑制DDR1蛋白，是阻断肿瘤的抗免疫监控能力潜在方法。DDR1可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点(Sun X，Nature，2021，599(7886):673-678)。临床前研究提示，DDR1抑制剂在非小细胞肺癌、胃癌、食管癌肝癌、乳腺癌和结肠直肠癌患者来源的肿瘤移植小鼠模型中，表现出广泛的抗肿瘤活性。
除了在肿瘤发病中的作用，DDRs还是多种炎性细胞因子分泌的关键介质，在包括骨关节炎、器官纤维化、动脉粥样硬化等多种炎症性疾病中出现失调(Leitinger，B.Int.Rev.Cellmol.Biol.2014，310，39-87)。DDR1也同时与肝脏、肾脏、肺组织和血管的纤维化病变有关。研究证实，DDR1不仅直接刺激炎症因子的分泌，也增强其他促炎细胞因子和细菌产物的效应(Matsuyama，W.J.Immunol.2004，172，2332–2340)。在各种肾病模型中，对DDR表达的抑制可以预防肾脏的炎性变化和纤维化。实验证实，DDR1缺失可有效降低博来霉素诱导的肺部炎症和肺纤维化(Avivi-Green，C.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2006，174，420–427)。在以炎症突出以及单侧输尿管梗阻的抗肾小球基底膜肾小球肾炎的模型中研究发现，抑制DDR1表达可造成炎症细胞迁移减少并阻碍纤维化形成(Guerrot，DAm.J.Pathol.2011，179，83)。
作为RTKs家族的独特成员，DDRs特别是DDR1，与癌症、炎症、纤维化和神经退化性疾病的发生和发展有着密切的联系，被视为干预治疗这些疾病的潜在重要靶点。通常对RTKs的调控抑制主要通过拮抗细胞内的激酶活性的小分子抑制剂或中和干扰胞外结构域功能的抗体药物来完成。同样，DDR1抑制剂也可分为作用于胞外结合区域的单克隆抗体类和作用于胞内激酶域，影响下游信号通路的小分子抑制剂类。后者又可分为多靶点RTK抑制剂和选择性DDR1抑制剂。因为一些RTKs家族成员的激酶ATP结合区的结构有高度同源性，特别是DDRs和c-Kit、Bcr-Abl激酶之间，很多RTK多靶点激酶抑制剂具有一定的DDR1抑制活性。例如，多靶点抑制剂伊马替尼(Imatinib)、达沙替尼(Dasatinib)和尼洛替尼(Nilotinib)可以抑制由胶原诱导的DDR1自身磷酸化。目前，多种已经上市的Bcr-Abl抑制剂，如普纳替尼(Ponatinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、巴菲替尼(Bafetinib)，呈现较强的DDR1抑制活性。此外，p38 MAPK抑制剂达马莫德(Doramapimod)、B-Raf/VGFR双靶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)和c-Met/VEGFR-2双靶抑制剂Foretinib激酶抑制剂对DDR1激酶域有很强的结合力。近几年来，相当多的基于DDR与小分子三维分子结构合理设计的高选择性的DDR1抑制剂被发现和开发，其中很多在肿瘤、神经系统变性病、阿尔茨海默病、干眼综合征、炎症性和纤维化疾病具有潜在的应用前景(William AD Biomolecules.2021，11(11):1671)。DDR1小分子抑制剂包括的母核结构类型有脲、喹唑啉、异喹唑啉、四氢异喹唑啉、1H-吲哚、螺环吲哚啉以及三杂螺环癸酮等(WO2017/038870、WO2016064970A1、WO2015060373A1、CN108276388A、WO2017137334A1、WO2017/038871)。
尽管这些DDRs抑制剂的生物活性被很多实验所证实，但是像大部分其他RTK抑制剂一样，这类小分子药物依赖于对ATP结合域的占位性竞争，长期应用能引起细胞耐药性。同时，RTK兼具激酶催化功能和其他域的非催化功能，单纯的依靠小分子抑制剂的占位竞争无法抵消RTK的全部功能，因此，寻找可以更有效的调控DDR1以及其他RTK功能的手段是迫切需要的。
利用真核生物细胞内的泛素-蛋白酶系统(UPS)调控细胞内蛋白水平的方法近十几年来得到了极大的重视。UPS通过高效、特异的诱导蛋白质降解进行信号功能负向调节，它可以降解细胞内80％-90％泛素化的蛋白。对于维持细胞中各种蛋白质的水平具有极其重要的作用，涉及了调节细胞周期、增殖、凋亡、转移、基因表达、信号传递等几乎一切生命活动。由76个氨基酸组成的泛素蛋白是普遍存在于真核细胞内高度保守蛋白。蛋白质的泛素化标记启动底物蛋白的降解，该过程是在泛素激活酶(Ubiquitin activating enzyme)E1、泛素结合酶(Ubiquitin conjugating enzyme)E2和E3泛素连接酶(Ubiquitin ligase)的协同作用下进行。首先，泛素通过其C末端甘氨酸上的羧基和泛素活化酶E1上的必需半胱氨酸巯基形成高能硫酯键而连接到E1上，成为活化状态的泛素；其次，活化的泛素从泛素活化酶E1转移到泛素结合酶E2上；最后，在E3泛素连接酶的作用下，将连接在泛素结合酶E2上的泛素分子通过异构肽键的共价连接方式连接到底物蛋白上。底物蛋白被泛素化后可以被输送到26S蛋白酶体上或者进入溶酶体(lysosome)消化降解。E3泛素连接酶对底物蛋白特异的识别能力，决定了泛素介导的蛋白降解具有特异性。
蛋白降解靶向嵌合体PROTAC(Proteolytic Targeting Chimera)技术利用了胞内的泛素-蛋白酶体系统降解特定的蛋白。这种技术将可以结合特定靶向蛋白的小分子配体，通过桥链片段连接和E3泛素连接酶的配体，构成一个双功能化合物。通过优化的链接位置和桥链的长短，使PROTAC分子两端的配体同时结合于靶蛋白与E3泛素连接酶，形成一个靶蛋白-PROTACs-E3连结酶三元复合物，进而促进靶蛋白的泛素化标记，并进而被蛋白酶体系统降解。由于三元复合物形成的特点，PROTAC技术采用的靶蛋白配体不需要具有很强的靶点结合活性，由此可以靶向传统抑制剂无法成药的靶点蛋白，例如骨架蛋白和转录因子等；另外由于靶蛋白的整体降解有助于克服小分子抑制剂的耐药性问题；PROTAC分子以催化机制反复循环作用，PROTAC诱发的降解是事件驱动的，而不是占位驱动的，在形成复合物并完成泛素转移后，药物解离并以酶的方式转移到下一个靶点。在一定程度上可以实现低剂量维持有效的药物活性。PROTAC的技术难点在于靶蛋白降解与生成速率的关系，靶蛋白结合泛素的能力，靶蛋白配体以及E3泛素连接酶配体的连接的构象和位点，桥链的长度和组成的修饰以及浓度等对三元复合物的形成及其稳定性产生影响，因此调控起来更具挑战性。在已知的超过600种的E3泛素连接酶中，实际应用于PROTAC化合物设计的只有有限的几种，包括CRBN类、VHL类、MDM2类、cIAP1类。这些E3泛素连接酶赋予底物特异性以实现靶蛋白泛素化。在常见E3泛素连接酶中的Von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子由伸蛋白B和C、Cul2和Rbx1组成，其主要底物是缺氧诱导因子1(HIF-1)。对于E3泛素连接酶VHL的配体研究得到了其复合物的晶体结构，从而证实了小分子化合物可以模仿转录因子HIF-1主要底物(CN108601764A)。在应用过程中，VHL的配体与E3泛素连接酶的结合性相对较弱，容易造成对于靶蛋白的降解不彻底，引起脱靶效应。另外一种重要的E3连接酶Cereblon(CRBN)是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，显示了其在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROC1)组成E3泛素连接酶复合体。该复合体能泛素化一系列蛋白。考虑到邻苯二甲酰亚胺结构单元与CRBN的结合能力，该结构单元常被作为E3连接酶募集配体来劫持CRBN以降解目标蛋白质。迄今为止利用PROTAC技术开发的实验性药物有很多种，包括核蛋白受体降解剂、激酶类降解剂、转录因子降解剂等。以RTK为靶点的PROTACs可以阻断激酶矩阵信号传导，防止失活的激酶借助其骨架功能传递致癌基因信号，导致RTK持续的功能丧失。现有的RTK降解剂可以降解的激酶包括野生型或突变型EGFR、HER2、c-MET等。本发明设计开发具有独特结构的靶向酪氨酸激酶受体的降解剂，特别是针对DDR1的PROTAC降解剂，该类化合物可以通过降解异常的酪氨酸激酶受体治疗相关疾病，因此具有重大的临床意义。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题在于提供一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，该类化合物通过降解特定的受体酪氨酸激酶，特别是盘状结构域受体(discoidin domain receptors，DDRs)，调控下游关键蛋白并进一步起到治疗相关疾病的作用，并显示突出的抑制肿瘤细胞增殖的能力；
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供所述降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物的制备方法及应用。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种双功能化合物，所述化合物具有如X-L-Y所示的结构，所述X、L、Y部分之间通过共价键连接；其中，
所述X部分为可以结合受体酪氨酸激酶的配体，优选为能够结合盘状结构域受体DDRs的配体；更优选为能够结合盘状结构域受体家族中DDR1的配体；
所述Y部分为可以结合E3泛素连接酶的配体，优选为可以结合E3连接酶Cereblon(CRBN)的配体；更优选为可以结合Von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子的配体；
所述L部分为连接所述X部分与Y部分的连接基团。
具体的，所述的双功能化合物，所述X部分选自如下X1-X6所示的结构，其中，波折线表示X部分与L部分进行共价键连接的位置；
Figure BDA0004130429810000051
其中，
所述R1选自H、F或Cl；
所述R2选自H，-OR3、-NHR3、F、Cl或Br；
优选的，所述-NHR3中，所述R3选自H、C1-4直链或支链烷基或任意氢原子被氟取代的C1-4直链或支链烷基，或者ArCO-；其中，所述Ar选自H、卤素、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基、C1-4直链或支链胺基取代的5-8元芳香环基；
优选的，所述Ar优选为H、卤素、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基或C1-4直链或支链胺基取代的苯基；
所述R6选自H、F、Cl、OR7或NHR7；
优选的，所述NHR7中，所述R7选自H、C1-4直链或支链烷基；
所述A1选自O或NH；
所述A2选自N或CH；
所述M1选自NR3、CH2、O、CO或Cy1；
所述M2选自NH、O、CO或Cy1；
所述Cy1选自取代或未取代的4-7元碳杂单环、取代或未取代的5-10元碳杂并环、取代或未取代的4-7元单环烷基、取代或未取代的5-10元并环烷基、取代或未取代的7-10元桥环烷基或者取代或未取代的5-8元芳香环基；
优选的，所述Cy1中，所述取代包括任选被0-3个选自H、F、Cl、OH、COOH、CN、NH2、羰基、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、羟基取代的C1-4直链或支链烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
优选的，所述Cy1中，所述杂单环、杂并环为含0至4个选自O、S、N的杂原子；所述芳香环基含有0-3个选自N、S、O的杂原子；
更优选的，所述Cy1选自哌啶、哌嗪、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯、吡唑、咪唑、三氮唑、2,2-二氟哌啶、2,2-二氟哌嗪、2,2,3,3-四氟哌嗪，2,2,5,5-四氟哌嗪或2,2,6,6-四氟哌嗪。
具体的，所述的双功能化合物，所述Y部分为VHL配体，所述Y部分选择如下Y1-Y3所示的结构，其中，星号(×)位置表示Y部分与L部分共价键连接的位置；
Figure BDA0004130429810000061
其中，
所述R4选自H、C1-C5直链或支链烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基；
优选的，所述杂环烷基含有1-3个选自O、N、S的杂原子；
优选的，所述R4选自异丙基、叔丁基、环己基或四氢吡喃基；
所述R5选自C1-C5直链或支链烷基、C3-C6取代的环烷基；
优选的，所述R5选自甲基、乙基、异丙基或1-氟代环丙烷基；
所述E1选自NH、NR3、CH2或者Cy2；
优选的，所述Cy2选自取代或未取代的4-7元碳杂单环或者取代或未取代的5-8元芳香环基；
优选的，所述芳香环基、碳杂单环被0-3个选自H、F、Cl、OH、COOH、CN、NH2、羰基、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、羟基取代的C1-4直链或支链烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
优选的，所述杂单环含0-4个选自O、S、N的杂原子；所述芳香环基含有0-3个选自N、S、O的杂原子；
优选的，所述Cy2选自哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷或1,2,3-三氮唑；
所述E2选自O、NH、或者Cy3；
优选的，所述Cy3选自4-7元碳杂单环；
优选的，所述Cy3选自哌啶、哌嗪或氮杂环丁烷。
具体的，所述的双功能化合物，所述Y部分为E3连接酶Cereblon(CRBN)的配体，所述Y部分选自哌啶-2,6-二酮类化合物、沙利度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物。
具体的，所述的双功能化合物，所述Y部分具有如下Y4-Y8所示的结构，其中，星号(×)位置表示Y部分与L部分共价键连接的位置；
Figure BDA0004130429810000071
其中，
其中D1、D2、D3、D4彼此独立的选自0-2个N、CH或CR6；
优选的，所述D1、D2、D3、D4彼此独立的为CH或CR6；或者，当所述D1、D2、D3或D4中至少有一个为CH或CR6时，其余所述D1、D2、D3或D4中至少有一个为N；
具体的，例如所述D1为CH或CR6时，所述D2、D3、D4中至少有一个为N；或者，当所述D2为CH或CR6时，所述D2、D3、D4中至少有一个为N；或者，当D3为CH或CR6时，所述D1、D2、D4中至少有一个为N；或者，当D4为CH或CR6时，所述D1、D2、D3中至少有一个为N；
所述D5选自-(CH2)q-、-CF2、CO、-W1
Figure BDA0004130429810000072
W2-或-W1/>
Figure BDA0004130429810000073
W2/>
Figure BDA0004130429810000074
W3-；其中，q任选自自然数0-5；所述W1、W2或W3彼此独立的选自CR7R8、N、NH、CO或CF2；其中，所述W1与W2、W2与W3分别独立地由共价单键或双键连接；所述R7或R8彼此独立的选自H或者C1-4直链或支链烷基；
所述D6选自CH2、CO或者为共价键；
所述D11选自NR7或者为共价键；
具体的D6和D11可同时不存在，即同时为共价键直接连接；
所述D12选自CH或N；当D12为CH时，其构型可以为R或S；
所述Y8中，所述D7、D8、D9、D10中至少一个为N或共价键，其余彼此独立的选自N、O、S或CH2；
所述E3、R6彼此独立的与D1，D2，D3或D4通过共价键相连，且连接位点的所述D1、D2、D3或D4为CH或CR6C；
优选的，所述E3选自NH、CH2、CF2、O、-CH＝CH-、-C≡C-、-Cy4或Cy4-Cy5；
优选的，所述R6选自H、F、Cl、OR7或NHR7；
所述Cy4选自4-7元碳杂单环、5-10元碳杂并环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、7-10元桥环烷基或5-8元芳香环基；
优选的，所述芳香环基、单环烷基、碳杂单环、碳杂并环任选的被0-3个选自H、F、Cl、OH、COOH、CN、NH2、羰基、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、羟基取代的C1-4直链或支链烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
优选的，所述杂单环、杂并环含有0-4个选自O、S、N的杂原子；所述芳香环基含有0-3个选自N、S、O的杂原子；
优选的，所述Cy4选自任意取代的哌啶、哌嗪或氮杂环丁烷；
所述Cy5通过共价键与Cy4连接；其结构选自4-7元碳杂单环、5-10元碳杂并环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、7-10元桥环烷基或5-8元芳香环基；
优选的，所述芳香环基、单环烷基、碳杂单环、碳杂并环任选的被0-3个选自H、F、Cl、OH、COOH、CN、NH2、羰基、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、羟基取代的C1-4直链或支链烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
优选的，所述杂单环、杂并环含有0-4个选自O、S、N的杂原子；所述芳香环基含有0-3个选自N、S、O的杂原子；
优选的，所述Cy5选自任意取代的氮杂环丁烷、哌啶或哌嗪。
具体的，所述的双功能化合物，所述L部分为共价键，直接连接所述X部分和Y部分；
或者，
所述L部分选自-O-、-C＝O、-OCO-、-CH2(CH2)nCO-、-CH2(CH2)n-、-CONHCH2(CH2)nCO-、-COCH2(CH2)nCO-、-O(CH2)n-、-O(CH2)nCO-、-O(CH2)nNH-、-NH(CH2)nCO-、-CH2CH2N(R3)CO-、-CH2OCH2CO-、-CH2Ar1CO-，其中，所述Ar1选自苯环、噻吩环或1H-吡咯；n任选为自然数0-14；
或者，
所述L部分选自如下所示的结构，其中，波折线表示L与X部分共价键连接的位置，星号(×)位置表示与Y部分共价键连接的位置；
Figure BDA0004130429810000081
Figure BDA0004130429810000091
Figure BDA0004130429810000101
其中，
所述T1选自O、CH2或CO；
所述T2选自O、CH2、CF2、NH或CO；
所述T3、T7彼此独立的选自N、CH；
所述T4选自CH2或CO；
所述T5、T6彼此独立的选自CH2、CF2或CO；
所述T8选自O、CH2、CF2、NH或CO；
所述T9选自O、NH或CH2；
所述Ar2选自苯基、咪唑基或吡唑基；
所述R8选自H、C1-4直链或支链烷基；
m任选自自然数0-2、n任选自自然数0-12、p任选自自然数1-6、q任选自自然数0-5、r任选自自然数0-3。
具体的，所述的双功能化合物，所述化合物选自如下表1中结构的任一个。
表1化合物结构
Figure BDA0004130429810000103
/>
Figure BDA0004130429810000111
/>
Figure BDA0004130429810000121
/>
Figure BDA0004130429810000131
/>
Figure BDA0004130429810000141
/>
Figure BDA0004130429810000151
/>
Figure BDA0004130429810000161
/>
Figure BDA0004130429810000171
/>
Figure BDA0004130429810000181
/>
Figure BDA0004130429810000191
/>
Figure BDA0004130429810000201
/>
Figure BDA0004130429810000211
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Figure BDA0004130429810000221
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Figure BDA0004130429810000231
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Figure BDA0004130429810000241
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Figure BDA0004130429810000251
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Figure BDA0004130429810000261
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Figure BDA0004130429810000271
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Figure BDA0004130429810000281
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Figure BDA0004130429810000291
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Figure BDA0004130429810000301
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Figure BDA0004130429810000311
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Figure BDA0004130429810000321
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Figure BDA0004130429810000331
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Figure BDA0004130429810000341
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Figure BDA0004130429810000351
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Figure BDA0004130429810000361
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Figure BDA0004130429810000371
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Figure BDA0004130429810000381
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Figure BDA0004130429810000391
本发明还公开了一种降解受体酪氨酸激酶的药物组合物，包含所述双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或者前药。
具体的，所述化合物中包含有手性中心的化合物形成不同立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本发明涉及的立体异构体或以光学纯形式，如大于95％ee，或其混合物形式存在，包括外消旋混合物。这些光学纯异构体可以采用光学纯起始物开始不对称合成或通过手性拆分来制备。
具体的，所述的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种的生物活性剂；
优选的，所述生物活性剂包括抗癌制剂、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂或抗炎剂中的至少一种。
本发明还公开了所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或者前药的药物组合物的制备方法，即可按照现有技术传统方式完成制备。
本发明还公开了所述双功能化合物或者所述药物组合物用于制备降解或抑制受体酪氨酸激酶的制剂的用途。
具体的，所述受体酪氨酸激酶包括野生型或局部变异盘状结构域受体(DDR)，尤其是DDR1和/或DDR2。
本发明还公开了所述双功能化合物或者所述药物组合物用于制备预防、诊断或治疗受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症的药物的用途。
具体的，所述受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症包括与DDR1或DDR2异常表达相关的癌症、免疫相关疾病、纤维化疾病、神经退化性疾病或炎症性疾病。
具体的，所述异常过度表达或过度活跃。
具体的，所述癌症包括胃癌、肠癌、食道癌、头颈癌、肺癌、肝癌，脑癌，乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌、甲状腺癌，前列腺癌，软组织癌，子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、白血病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神经上皮瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤或神经鞘瘤。
具体的，所述炎症性疾病和免疫相关疾病包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、中轴型脊椎关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、复发性口腔溃疡、川崎病、脊柱关节炎、视神经脊髓炎、白塞病、狼疮性肾炎、家族性地中海热、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、哮喘、动脉硬化或克罗恩病等。
具体的，所述神经退行性疾病包括阿兹海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨丁顿舞蹈症、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、痉挛性截瘫或重症肌无力。
本发明所述药物制剂，添加所述双功能化合物作为活性成分，也可以选择所需结构的双功能化合物作为唯一活性成分。
用于本发明的药物制剂可以选择适合口服或注射给药、吸入给药的制剂类型，对本说领域的技术人员来说，下述的剂型可含作为活性成分以制备所需药物制剂。
为制备本发明适合的药物制剂，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。
片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此，用于本发明的药物在合计可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式，例如所述化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
作为可以选择的方式，需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。
在所述药物制剂的治疗用途中，所述化合物的日服用剂量按照常规剂量即可。这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的化合物而变化，一般来说，开始以小于该化合物最佳剂量的较小剂量治疗，此后，小量增加此剂量达到最佳效果，方便起见，如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。
本发明开发的结构新颖、生物活性优秀、能安全有效地抑制或降解DDR1的PROTAC化合物，所述化合物可有效降解或抑制受体酪氨酸激酶，尤其是DDR1和/或DDR2，可用于治疗与DDR1以及其他RTK稳态失衡相关的疾病。本发明进一步将受体酪氨酸激酶靶蛋白募集至特定的E3连接酶并完成泛素化标记和降解，可用于制备预防、诊断或治疗受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症的药物。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为本发明不同化合物对MKN45肿瘤细胞的抑制作用；
图2为本发明不同化合物对SNU5肿瘤细胞的抑制作用；
图3为本发明不同化合物对肿瘤细胞MKN45中DDR1的降解活性免疫印迹实验；
图4为本发明不同化合物对肿瘤细胞MKN45中DDR1的降解活性测量；
图5为本发明代表性化合物TPD12140抑制小鼠皮下移植瘤增长和体重变化曲线；
图6为本发明代表性化合物TPD12140降解靶蛋白DDR1机制研究结果。
具体实施方式
下面结合实施例及其实施例附图进一步说明本发明。这些实施例仅仅是用于更详细的具体说明，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
虽然本发明所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细的描述。在下文中，如未特别说明，所使用的材料和操作方法是本领域公知的。除非另外定义，本发明中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本发明目的化合物合成采用了反应流程图所示方法。产品经过核磁共振，质谱和液相色谱确证结构和纯度。如无特殊说明，合成方法制备本发明的化合物采用的起始原料是商业渠道获得的或可以根据本领域或本文所描述的已知方法制备。
化合物的一般合成：鉴于本公开内容或通过以下一般方案中所示的说明性方法，使用本领域技术人员已知的方法制备本公开化合物。如果需要，在一般方案的任一个中，可以在合成中使用合适的保护基团。应理解，所述实施方案和示例并非旨在限制本公开的范围，并且本文提出的权利要求旨在涵盖所有实施方案和示例，无论是否在本文中明确呈现。
实施例1：化合物TPD005305的合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005305，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000421
在250mL单口瓶中加入化合物1(20g，139mol)，原甲酸三乙酯(70mL)升温到100℃搅拌2小时。反应液降至室温，加入甲基叔丁基醚过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得化合物2(23g，黄色固体)，计算产率：82.7％。
在100mL单口瓶中加入化合物2(5g，25mol)、5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.5g，25mmol)和异丙醇(50mL)，室温下搅拌3小时。反应液过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得化合物3(8g，黄色固体)，计算产率：95％。
在100mL单口瓶中加入二苯醚(80mL)，并升温至240℃，分次加入化合物3(8g，23.9mmol)，搅拌30分钟，反应液降至室温，加入甲基叔丁基醚过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得化合物4(4.5g，棕色固体)粗品。
在100mL单口瓶中加入三氯氧磷(50mL)、化合物4(4.5g，crude)，升温至100℃搅拌2小时，反应液将至室温，浓缩除去三氯氧磷。加入甲基叔丁基醚过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得化合物5(1g，棕色固体)，计算产率：两步16.7％。
在100mL单口瓶中，加入化合物6(2g，6.4mmol)、化合物5(1.6g，6.4mmol)、碳酸铯(4.2g，12.7mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，升温至100℃搅拌过夜。反应液降至室温，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相水洗干燥浓缩。粗品用柱层析纯化得到化合物7(1g，黄色固体)，计算产率：29.8％。
在100mL三口瓶中，加入氢化铝锂(144mg，3.8mmol)、无水四氢呋喃(10mL)，氮气保护下在0℃滴加化合物7(1g，1.9mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)。滴加完毕，室温下搅拌1小时，反应液用十水硫酸钠淬灭并过滤，滤饼用二氯甲烷：甲醇(20:1)洗涤，滤液浓缩得到化合物8(500mg，黄色固体)，计算产率：52.6％。
在50mL三口瓶中加入化合物8(500mg，1mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护下加入氢化钠(200mg，5mmol)。室温下搅拌30分钟，并加入化合物2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(250mg，1.2mmol)，室温下搅拌过夜。反应液倒入氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相干燥浓缩得到化合物9(230mg，黄色固体)，计算产率：36.6％。
在50mL单口瓶中加入化合物9(1.2g，1.9mmol)、甲醇(10mL)、2N盐酸(10mL)，于室温下搅拌2小时。反应液倒入水中，碳酸钠溶液调pH＝7-8，过滤滤饼干燥得到化合物10(700mg，黄色固体)，计算产率：90％。
在100mL三口瓶中加入化合物10(400mg，0.73mmol)、三乙胺(148mg，1.5mmol)、二氯甲烷(10mL)，于0℃滴加甲基磺酰氯(126mg，1.1mmol)，加毕室温下搅拌2小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相干燥浓缩得到化合物core 1(400mg，黄色液体)粗品。
取化合物11(15g，74.6mmol)、丙烯酸乙酯(8.96g，89.6mol)和叔丁醇钾(12.5g，112mmol)的四氢呋喃溶液(150mL)，室温搅拌过夜，反应液用1N HCl(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机相水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥过柱得到化合物12(6.5g，30％)。
在化合物12(6.5g，22.6mmol)的甲醇溶液中(60mL)加入氢氧化钠(1.8g，45.3mmol)，室温搅拌过夜。反应液旋干，加水稀释，用1N盐酸调节PH＝6，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相无水硫酸钠干燥旋干得到化合物13(2g，32％)。
在100mL单口瓶中，加入化合物13(150mg，0.55mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(257mg，0.55mmol、1-羟基苯并三唑(111.4mg，0.82mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(158mg，0.82mmol)、N,N-二异丙基乙胺(248mg，1.9mmol)、二氯甲烷(5mL)，室温下搅拌过夜。反应液水洗干燥浓缩，粗品用制备板纯化得到化合物14(230mg，黄色固体)，计算产率：61.2％。
在100mL单口瓶中，加入化合物14(230mg，0.34mmol)、盐酸/乙酸乙酯(2N，5mL)、室温下搅拌30分钟。反应液浓缩得到化合物15(200mg，黄色固体)，计算产率：96％。
在100mL单口瓶中加入化合物15(200mg，0.32mmol)，core 1(200mg，0.32mmol)，碘化钠(97mg，0.64mmol)，碳酸钾(89mg，0.64mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，80℃下搅拌3小时。反应液降至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取(10ml×3).有机相水洗干燥浓缩，粗品用高压制备纯化得到化合物TPD005305(50mg，黄色固体)，计算产率：14％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C60H69FN8O10S[M+H]+1112.5；found 1112.7。可见，化合物结构正确。
实施例2：化合物TPD005313合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005313，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000441
将按照实施例1中方法步骤合成的化合物core 1(200mg，0.32mmol)、化合物2(109.8mg，0.48mmol)、碘化钠(97mg，0.64mmol)和碳酸钾(88.6mg，0.67mmol)，在DMF(5ml)中的溶液在100℃下搅拌过夜。反应完成后将反应液加入(20ml)冰水中，并用EA(10ml×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品化合物3黄色固体(200mg，收率82.6％)。
将化合物3(200mg，0.26mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(5ml)，室温反应2小时。旋干反应液得到化合物4的黄色固体(160mg，收率92.4％)。
将化合物4(80mg，0.12mmol)和化合物4-1(40.4mg，0.15mmol)溶于NMP(5ml)中，室温下加入DIEA(31mg，0.24mmol)，反应液100℃反应过夜。反应液高压制备得化合物TPD005313黄色固体(4mg，收率3.6％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C50H51FN7O9[M+H]+912.4；found 912.5。可见，化合物结构正确。
实施例3：化合物TPD005315合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005315，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000451
将化合物1(10g，42.2mmol)，4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(10g，42.2mmol)和碳酸钾
(12.5g，90.9mmol)溶于DMF(100ml)中，50℃下搅拌过夜。反应完成后将反应液加入(200ml)冰水中，并用EA(100ml×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，过柱纯化得到化合物2黄色固体(6g，收率36.3％)。
将化合物2(6g，16.5mmol)溶于甲醇中，加入钯碳(1g)，20Psi氢气下室温过夜，过滤，旋干得到化合物3的黄色固体(2.2g，收率55.7％)。
将化合物Core1(100mg，0.16mmol)和化合物3(62mg，0.24mmol)溶于DMF(2ml)中，加入NaI(48mg，0.32mmol)和碳酸钾(44.3mg，0.32mmol)，100℃反应过夜。反应完成将反应液倒入水中，EA(10ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗品化合物4的黄色固体(110mg，收率88％)。
将化合物4(110mg，0.14mmol)溶于EA(2ml)中，加入4N HCl/EA(2ml)，室温反应2小时。反应完成真空旋干溶剂高压制备得化合物5的黄色固体(10mg，收率10％)。
将化合物5(10mg，0.015mmol)和化合物5-1(5mg，0.018mmol)溶于NMP(2ml)中，室温下加入DIEA(4mg，0.03mmol)，反应液100度过夜反应。反应液高压制备得化合物TPD005315黄色固体(1mg，收率7.3％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C51H53FN7O10
[M+H]+942.4；found 942.5。可见，化合物结构正确。
实施例4：化合物TPD005316合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005316，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000461
将化合物1(10g，45.4mmol)、叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯(12.16g，54.5mmol)和碳酸钾(12.5g，90.9mmol)溶于DMF(100ml)中，50℃下搅拌过夜。反应完成后将反应液加入冰水中(200ml)，并用EA(100ml×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，过柱纯化得到化合物2黄色固体(6g，收率36.3％)。
将化合物2(6g，16.5mmol)溶于甲醇中，加入钯碳(1g)，20Psi氢气下室温过夜。过滤，旋干得到化合物3的黄色固体(2.2g，收率59.4％)。
将如实施例1中制备的化合物Core1(100mg，0.16mmol)和化合物3(62mg，0.24mmol)溶于DMF(2ml)中，加入NaI(48mg，0.32mmol)和碳酸钾(44.3mg，0.32mmol)，于100℃反应过夜。反应完成将反应液倒入水中，加入EA(10ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗品化合物4的黄色固体(102mg，收率84.2％)。
将化合物4(102mg，0.13mmol)溶于EA(2ml)中，加入4N HCl/EA(2ml)，室温反应2小时。反应完成真空旋干溶剂的化合物5的黄色固体(80mg，收率90％)。
将化合物5(80mg，0.12mmol)和化合物4-1(40.4mg，0.14mmol)溶于NMP(2ml)中，室温下加入DIEA(31mg，0.24mmol)，反应液100度过夜反应。反应液高压制备得化合物TPD005316黄色固体(2mg，收率1.8％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C49H50FN8O9[M+H]+913.4；found 913.3。可见，化合物结构正确。
实施例5：化合物TPD005317合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005317，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000471
将化合物1(450mg，1.63mmol)、甘氨酸叔丁酯(256.3mg，1.96mmol)和DIEA(420.6mg，3.26mmol)在DMF(10ml)中，于100℃下搅拌过夜。反应完成后将反应液加入冰水(30ml)中，并用EA(20ml×2)萃取，有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体粗品化合物2(610mg，收率101.3％)。
将化合物2(300mg，0.78mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(5ml)，室温反应2小时，旋干反应液得到化合物3的黄色固体(280mg，粗品)。
将前述化合物Core1(100mg，0.16mmol)和N-BOC-哌嗪(59.7mg，0.32mmol)溶于DMF(5ml)中，加入NaI(48mg，0.32mmol)和碳酸钾(44.3mg，0.32mmol)，80℃反应过夜。反应完成将反应液倒入水中，EA(10ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂DCM:MeOH＝10:1，制备板纯化得化合物4的黄色固体(54mg，收率47.3％)。
将化合物4(54mg，0.75mmol)溶于(2ml)DCM中，加入TFA(0.4ml)，室温反应1小时。反应完成真空旋干溶剂得到化合物5的黄色固体(80mg，收率90％)。
将化合物5(80mg，0.13mmol)和化合物3(66mg，0.2mmol)溶于DMF(2ml)中，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)和TEA(26mg，0.26mmol)，反应液100℃过夜反应。反应液高压制备得化合物TPD005317的黄色固体(17mg，收率14.1％)。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC49H48FN8O10[M+H]+927.3；found 927.2。可见，化合物结构正确。
实施例6：化合物TPD005401合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005401，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000481
250ml三口瓶中，加入化合物1(10.0g，0.05mol)、4-氨基苯酚(7.33g，0.07mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)。溶解后加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(25.5g，0.07mol)和N,N-二异丙基乙胺(17.3g，0.13mol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，加乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相水洗3次，饱和食盐水洗1次，硫酸钠干燥，旋干。粗品用二氯甲烷打浆，过滤，滤饼干燥得化合物2(9.00g，白色固体)产率：64.3％。
250ml单口瓶中加入化合物2(10.0g，0.03mol)、7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(8.70g，0.03mol)、碳酸铯(21.0g，0.06mol)和二甲基亚砜(100ml)，反应液120℃下搅拌过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用石油醚/乙酸乙酯(1:1)和二氯甲烷/甲醇(20:1-10:1)过柱，得化合物3(10g，棕色固体)产率：48.3％。
250ml氢化瓶中加入化合物3(8.00g，0.013mol)，钯碳(3.00g)和四氢呋喃(40ml)和甲醇(40ml)。氢气置换空气3次，20Psi氢气环境下40℃搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干得化合物4(6.00g，黄色固体)产率：88.9％。
250ml三口瓶中加入化合物4(7.00g，0.01mol)、吡啶(14.0g，0.18mol)、二氯甲烷(35ml)和四氢呋喃(35ml)。0℃下滴加三氟甲磺酸酐(26.0g，0.09mol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1-3:1)得化合物5(4.00g，黄色固体)，产率：44.9％。
20ml反应瓶中加入化合物5(100mg，0.16mmol)、4-羟甲基哌啶(40.0mg，0.35mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(30.0mg，0.03mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(40.0mg，0.06mmol)、碳酸铯(105mg，0.32mmol)和1,4-二氧六环(10ml)，氮气置换，100℃搅拌过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1-2:1)得化合物6(30.0mg，黄色固体)，产率：31.8％。
100ml三口瓶中加入化合物6(380mg，0.64mmol)、三乙胺(99.0mg，0.97mmol)、二氯甲烷(5ml)和甲基磺酰氯(89.0mg，0.78mmol)。反应液25℃搅拌过夜，加水淬灭，二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物core2(320mg，黄色固体)，产率：74.3％。
100ml单口瓶中加入化合物core2(200mg，0.30mmol)、2-(哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(723mg，0.36mmol)、碳酸钾(83.0mg，0.60mmol)、碘化钠(90.0mg，0.60mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20ml)。反应液100℃搅拌过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物7(200mg，黄色固体)，产率：86.5％。
100ml单口瓶中加入化合物7(400mg，0.52mmol)、二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)，反应液室温搅拌过夜，旋干，用甲基叔丁基醚打浆得粗品化合物8(400mg，黄色固体)。
100ml三口瓶中加入化合物8(500mg，0.70mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(492mg，1.05mmol)，和三乙胺(213mg，2.11mmol)，用DCM(5ml)溶解，加入1-羟基苯并三唑(114mg，0.25mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(161mg，0.85mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用高压制备纯化得化合物TPD005401(35mg，黄色固体)，产率：4.7％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C61H72FN10O8S[M+H]+1122.5；found1122.6。可见，化合物结构正确。
实施例7：化合物TPD005402B合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005402B，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000491
100ml单口瓶中加入按照实施例6中步骤制备的化合物core2(200mg，0.30mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(67.0mg，0.36mmol)、碳酸钾(83.4mg，0.60mmol)、碘化钠(90.0mg，0.60mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)。反应液80℃搅拌过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物9(100mg，黄色固体)，产率：44.0％。
100ml单口瓶中加入化合物9(100mg，0.13mmol)、二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)，反应液室温搅拌过夜，旋干，用甲基叔丁基醚打浆得粗品化合物10(80mg，黄色固体)，产率：92.3％。
100ml三口瓶中加入化合物10(95mg，0.15mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(102mg，0.22mmol)和三乙胺(44.2mg，0.44mmol)，溶于二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基苯并三唑(23.6mg，0.18mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(33.4mg，0.18mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用高压制备纯化得化合物TPD00542B(19mg，黄色固体)产率：11.7％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C61H71FN9O8S[M+H]+1107.5；found1107.5。可见，化合物结构正确。
实施例8：化合物TPD005406合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005406，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000501
取化合物7(10g，42.6mmol)、丙烯酸叔丁酯(8.17g，63.8mol)和叔丁醇钾(12.5g，112mmol)的四氢呋喃溶液(150ml)，室温搅拌过夜，反应液用1N HCl(100ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml×2)。合并的有机相水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥过柱得到化合物8(5g，32.5％)。
在化合物8(5g，13.8mmol)的甲醇溶液(50ml)中加入钯碳(1g)，在氢气环境(30psi)室温搅拌过夜。反应液过滤旋干得到化合物9(1.5g，47.6％)。
100ml单口瓶中加入化合物core 2(100mg，0.15mmol)、3-(哌啶-4-酰氧基)丙酸叔丁酯(68.7mg，0.30mmol)、碳酸钾(83.0mg，0.60mmol)、碘化钠(90.0mg，0.60mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。反应液100℃搅拌过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物10(80mg，黄色固体)，产率：66.7％。
100ml单口瓶中加入化合物7(80mg，0.11mmol)、二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)，反应液室温搅拌过夜，旋干，用甲基叔丁基醚打浆得粗品化合物11(50mg，黄色固体)。
100ml三口瓶中加入化合物11(50mg，0.07mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(49mg，0.11mmol)和三乙胺(21.3mg，0.2mmol)，用DCM(2ml)溶解，加入1-羟基苯并三唑(11.4mg，0.03mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(16.1mg，0.09mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用高压制备纯化得化合物TPD005406(10mg，黄色固体)，产率：12.8％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C63H75FN9O9S[M+H]+1151.5；
found 1151.3。可见，化合物结构正确。
实施例9：化合物TPD005407合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005407，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000511
取化合物12(10g，42.6mmol)的DMF溶液(100ml)中0℃下加入NaH(3.8g，112mmol)，室温反应1小时，溴乙酸叔丁酯(12.4g，63.8mol)的DMF溶液(30ml)于室温加入上溶液中，室温搅拌过夜。反应液倒入氯化铵溶液(500ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(500ml×2)。合并的有机相水洗(500ml)，无水硫酸钠干燥过柱得到化合物8(5g，33％)。
在化合物13(5g，13.8mmol)的甲醇溶液中(50ml)，加入钯碳(1g)，在氢气环境(30psi)室温搅拌过夜。反应液过滤旋干得到化合物14(3g，80％)。
100ml单口瓶中加入化合物core 1(100mg，0.15mmol)、2-(哌啶-4-酰氧基)乙酸叔丁酯(64.5mg，0.30mmol)、碳酸钾(83.0mg，0.60mmol)、碘化钠(90.0mg，0.60mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。反应液100℃搅拌过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物15(60mg，黄色固体)，产率：50.8％。
100ml单口瓶中加入化合物7(60mg，0.08mmol)、二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)，反应液室温搅拌过夜，旋干，用甲基叔丁基醚打浆得粗品化合物11(40mg，黄色固体)。
100ml三口瓶中加入化合物16(50mg，0.06mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(49mg，0.11mmol)和三乙胺(21.3mg，0.2mmol)，用DCM(2ml)溶解，加入1-羟基苯并三唑(11.4mg，0.03mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(16.1mg，0.09mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用高压制备纯化得化合物TPD005407(10mg，黄色固体)，产率：15.9％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C62H73FN9O9S[M+H]+1137.5；found1137.3。可见，化合物结构正确。
实施例10：化合物TPD005409合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005409，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000521
将化合物5(200mg，0.32mmol)、哌啶-4-羧酸叔丁酯(131.6mg，0.71mmol)、BINAP(80.4mg，0.13mmol)、Pd(dba)2(55.7mg，0.10mmol)和碳酸铯(210.4mg，0.65mmol)，溶于1,4-dioxane(5ml)中，100℃反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物6黄色固体(50mg，收率23.6％)。
将化合物6(50mg，0.08mmol)溶于TFA(1ml)中，室温反应过夜。反应完成真空旋干溶剂的化合物7黄色固体(50mg，收率109.4％)。
将化合物7(50mg，0.08mmol)、core1(58.5mg，0.13mmol)、HOBT(13.5mg，0.10mmol)、EDCI(19.2mg，0.10mmol)和三乙胺(25.4mg，0.25mmol)，溶于DMF(2ml)中，室温反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，pre-HPLC纯化得到化合物TPD005409黄色固体(10.5mg，收率12.5％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C55H60FN8O8S[M+H]+1011.4；found 1011.3。可见，化合物结构正确。
实施例11：化合物TPD005410合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005410，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000522
将化合物5(200mg，0.32mmol)、4-哌啶乙酸叔丁酯草酸盐(141.5mg，0.71mmol)、BINAP(80.4mg，0.13mmol)、Pd(dba)2(55.7mg，0.10mmol)和碳酸铯(210.4mg，0.65mmol)，溶于1,4-dioxane(5ml)中，100℃反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物8黄色固体(50mg，收率23.2％)。
将化合物8(50mg，0.07mmol)溶于TFA(1ml)中，室温反应过夜，反应完成真空旋干溶剂的化合物9黄色固体(50mg)。
将化合物9(50mg，0.08mmol)、core1(52.7mg，0.12mmol)、HOBT(13.2mg，0.10mmol)、EDCI(18.8mg，0.10mmol)和三乙胺(24.8mg，0.24mmol)，溶于DMF(2ml)中，室温反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，pre-HPLC纯化得到化合物TPD005410黄色固体(6.5mg，收率7.7％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C56H62FN8O8S[M+H]+1024.4；found 1024.3。可见，化合物结构正确。
实施例12：化合物TPD005411合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005411，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000531
20ml反应瓶中加入化合物5(100mg，0.16mmol)、2-(哌啶-4-酰氧基)乙酸叔丁酯(75.3mg，0.35mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(30.0mg，0.03mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(40.0mg，0.06mmol)、碳酸铯(105mg，0.32mmol)和1,4-二氧六环(10ml)，氮气置换，100℃搅拌过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1-2:1)得化合物21(70.0mg，黄色固体)，产率：63.6％。
100ml单口瓶中加入化合物21(70mg，0.10mmol)、二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)，反应液室温搅拌过夜，旋干，用甲基叔丁基醚打浆得粗品化合物22(30mg，黄色固体)。
100ml三口瓶中加入化合物22(30mg，0.05mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(44.2mg，0.1mmol)，和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，用DCM(2ml)溶解，加入1-羟基苯并三唑(27.2mg，0.2mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(38.4mg，0.2mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用高压制备纯化得化合物TPD005411(10mg，黄色固体)，产率：20％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C56H62FN8O9S[M+H]+1040.4；found1040.4。可见，化合物结构正确。
实施例13：化合物TPD005412合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005412，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000541
20ml反应瓶中加入化合物5(100mg，0.16mmol)，3-(哌啶-4-酰氧基)丙酸叔丁酯(80mg，0.35mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(30.0mg，0.03mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(40.0mg，0.06mmol)，碳酸铯(105mg，0.32mmol)和1,4-二氧六环(10ml)，氮气置换，100℃搅拌过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1-2:1)得化合物23(80.0mg，黄色固体)，产率：70.8％。
100ml单口瓶中加入化合物23(80mg，0.11mmol)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)，反应液室温搅拌过夜，旋干，用甲基叔丁基醚打浆得粗品化合物22(30mg，黄色固体)。
100ml三口瓶中加入化合物24(30mg，0.05mmol)，(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(44.2mg，0.1mmol)，和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，用DCM(2ml)溶解，加入1-羟基苯并三唑(27.2mg，0.2mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(38.4mg，0.2mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用高压制备纯化得化合物TPD005412(10mg，黄色固体)产率：20％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C57H64FN8O9S[M+H]+1054.4；found 1054.3。可见，化合物结构正确。
实施例14：化合物TPD005415合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005415，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000542
将化合物5(200mg，0.32mmol)，3-氨基丙酸叔丁酯(103.1mg，0.71mmol)，BINAP(80.4mg，0.13mmol),Pd(dba)2(55.7mg，0.10mmol)和碳酸铯(210.4mg，0.65mmol)溶于1,4-dioxane(5ml)中，100℃反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物8黄色固体(50mg，收率25.2％)。
将化合物10(50mg，0.07mmol)溶于TFA(1ml)中，室温反应过夜。反应完成真空旋干溶剂的化合物11黄色固体(50mg，收率110.1％)。
将化合物11(50mg，0.09mmol)，core1(57.8mg，0.13mmol)，HOBT(14.5mg，0.11mmol)，EDCI(20.6mg，0.11mmol)和三乙胺(27.2mg，0.27mmol)，溶于DMF(2ml)中，室温反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，pre-HPLC纯化得到化合物TPD005415黄色固体(11mg，收率12.7％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H56FN8O8S[M+H]+970.4；found 970.3。可见，化合物结构正确。
实施例15：化合物TPD005417合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005417，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000551
将化合物5(200mg，0.32mmol)，甘氨酸叔丁酯(93.2mg，0.71mmol)，BINAP(80.4mg，0.13mmol)，Pd(dba)2(55.7mg，0.10mmol)和碳酸铯(210.4mg，0.65mmol)溶于1,4-dioxane(5ml)中，100℃反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物12黄色固体(50mg，收率25.8％)。
将化合物12(50mg，0.08mmol)溶于TFA(1ml)中，室温反应过夜。反应完成真空旋干溶剂的化合物13黄色固体(50mg，收率110.3％)。
将化合物13(50mg，0.09mmol)，core1(59.3mg，0.14mmol)，HOBT(14.9mg，0.11mmol)，EDCI(21.1mg，0.11mmol)和三乙胺(27.9mg，0.28mmol)溶于DMF(2ml)中，室温反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，pre-HPLC纯化得到化合物TPD005417黄色固体(10.1mg，收率11.5％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C51H54FN8O8S[M+H]+956.4；found 956.3。可见，化合物结构正确。
实施例16：化合物TPD005420合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005420，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000561
将化合物5(200mg，0.32mmol)，4-羟基哌啶(49.0mg，0.48mmol)，BINAP(80.4mg，0.13mmol)，Pd(dba)2(55.7mg，0.10mmol)和碳酸铯(210.4mg，0.65mmol)溶于1,4-dioxane(5ml)中，100℃反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物14黄色固体(50mg，收率27.1％)。
将化合物14(250mg，0.44mmol)溶于DCM(10ml)中，分批加入戴斯-马丁(371.6mg，0.88mmol)，室温反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用DCM(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物15黄色固体(150mg，收率60.2％)。
将化合物15(150mg，0.26mmol)和哌啶-4-羧酸叔丁酯(146.6mg，0.79mmol)溶于DCM(5ml)和钛酸四异丙酯(1ml)中，室温下搅拌3h，加入醋酸硼氢化钠(167.9mg，0.79mmol)，室温反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用DCM(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物16黄色固体(40mg，收率20.5％)。
将化合物12(70mg，0.09mmol)溶于TFA(1ml)中，室温反应过夜。反应完成真空旋干溶剂的化合物13黄色固体(70mg，收率108.2％)。
将化合物17(70mg，0.10mmol)，core1(71.8mg，0.15mmol)，HOBT(16.7mg，0.12mmol)，EDCI(23.6mg，0.12mmol)和三乙胺(31.2mg，0.31mmol)溶于DMF(2ml)中，室温反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，pre-HPLC纯化得到化合物TPD005420黄色固体(10.3mg，收率9.1％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C60H69FN9O8S[M+H]+1094.5；found 1094.3。可见，化合物结构正确。
实施例17：化合物TPD005421合成
本实施例用于制备合成化合物TPD005421，具体合成路线如下：
Figure BDA0004130429810000571
将化合物5(200mg，0.32mmol)，4-羟基哌啶(81.8mg，0.71mmol)，BINAP(80.4mg，0.13mmol)，Pd(dba)2(55.7mg，0.10mmol)和碳酸铯(210.4mg，0.65mmol)溶于1,4-dioxane(5ml)中，100℃反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物14黄色固体(50mg，收率26.5％)。
将化合物18(500mg，0.86mmol)和三乙胺(129.8mg，1.28mmol)溶于DCM(5ml)中，0℃滴加MsCl(117.6mg，1.03mmol)，室温反应2小时。反应完成后将反应液用水(2ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物19黄色固体(500mg，收率88.2％)。
将化合物19(300mg，0.45mmol)，哌啶-4-羧酸叔丁酯(125.8mg，0.68mmol)，碘化钠(135.8mg，0.91mmol)和碳酸钾(187.7mg，1.36mmol)溶于DMF(5ml)中，80℃搅拌过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，制备板纯化得到化合物20黄色固体(200mg，收率58.8％)。
将化合物20(200mg，0.27mmol)溶于TFA(2ml)中，室温反应过夜。反应完成真空旋干溶剂的化合物21黄色固体(150mg，收率69.7％)。
将化合物21(100mg，0.14mmol)，前述化合物core2(68.4mg，0.22mmol)，HOBT(23.3mg，0.17mmol)，EDCI(33.1mg，0.17mmol)和三乙胺(43.6mg，0.43mmol)溶于DMF(2ml)中，室温反应过夜。反应完成后将反应液加入(30ml)水中，并用EA(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，pre-HPLC纯化得到化合物TPD005421黄色固体(12.1mg，收率7.6％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C55H59FN8O7S[M+H]+994.4；found 994.3。可见，化合物结构正确。
实施例18：化合物TPD005423合成
Figure BDA0004130429810000572
100ml单口瓶中加入化合物core1(300mg，0.45mmol)，氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(94.2mg，0.6mmol)，碳酸钾(83.0mg，0.60mmol)，碘化钠(90.0mg，0.60mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。反应液100℃搅拌过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物7(120mg，黄色固体)产率：36.5％。
40ml单口瓶中加入化合物35(120mg，0.17mmol)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)，反应液室温搅拌过夜，旋干，用甲基叔丁基醚打浆得粗品化合物36(100mg，黄色固体)。
100ml三口瓶中加入化合物8(100mg，0.15mmol)，(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(124mg，0.3mmol)和三乙胺(50.5mg，0.5mmol)，用DCM(5ml)溶解，加入1-羟基苯并三唑(114mg，0.25mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(161mg，0.85mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用高压制备纯化得化合物TPD005423(10mg，黄色固体)，产率：6.2％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C59H67FN9O8S[M+H]+1079.5；found1079.4。可见，化合物结构正确。
实施例19：化合物TPD005424合成
Figure BDA0004130429810000581
100ml三口瓶中依次加入化合物int-A(600mg，0.9685mmol)、4-Boc-氨基哌啶(387.94mg，1.937mmol)、碳酸铯(631.11mg，1.937mmol)、BINAP(241.22mg，0.3874mmol)、Pd2(dba)3(177.37mg，0.1937mmol)和1,4-二氧六环(30ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD5424-1(440mg，黄色固体，纯度84.226％)，产率：57.13％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C37H40FN5O6[M+H]+670.3；found 670.2.1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.34(s，1H)，8.81(s，1H)，8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52-7.45(m，4H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.02(s，3H)，3.64(d，J＝12.1Hz，2H)，2.83(t，J＝11.0Hz，2H)，2.11(d，J＝10.9Hz，2H)，1.74-1.71(m，2H)，1.68-1.65(m，4H)，1.47(s，9H)。
50ml三口瓶中加入化合物TPD5424-1(440mg，0.657mmol)、DCM(8ml)和TFA(4ml)。反应液20℃下反应4小时。反应完毕后反应液直接旋干得到粗品化合物TPD5424-2(440mg，黄色固体，纯度91.595％)，产率：89.73％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C32H32FN5O4[M+H]+570.2；found 570.2。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5424-2(300mg，0.563mmol)、1,1-环丙基二甲酸单甲酯(91mg，0.632mmol)、DMF(5ml)、HATU(300mg，0.790mmol)和三乙胺(266mg，2.633mmol)。反应混合物在20℃下反应16小时。反应完毕后反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，水相用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD5424-3(250mg，黄色固体，纯度97.596％)，产率：66.58％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C38H38FN5O7[M+H]+696.3；found 696.1。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.49(s，1H)，8.88(d，J＝7.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.53(s，1H)，7.49-7.46(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.70-3.62(m，5H)，2.96(t，J＝10.4Hz，2H)，2.13-2.11(m，2H)，1.88-1.64(m，8H)，1.59-1.56(m，2H)。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5424-3(100mg，0.1437mmol)、THF(2ml)、H2O(1ml)和一水合氢氧化锂(12.06mg，0.2874mmol)。20℃反应3小时。反应液用稀盐酸调pH值到8，然后混合物用乙酸乙酯(5ml)萃取三次，将合并的有机相用饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得粗品化合物TPD5424-5(50mg，黄色固体，纯度97.614％)，产率：49.83％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C37H36FN5O7[M+H]+682.26；found682.2。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5424-4(50mg，0.0733mmol)、化合物TPD5424-5(34.72mg，0.0806mmol)、DMF(4ml)、HATU(41.81mg，0.1099mmol)和三乙胺(22.25mg，0..2199mmol)。反应混合物在20℃下反应16小时。反应完毕后反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，水相用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005424(26.6mg，类白色固体，纯度97.557％)，产率：32.33％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC59H64FN9O9S[M+H]+1094.45；found 1094.7。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，9.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.68(t，J＝5.9Hz，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝18.3，8.3Hz，3H)，7.67-7.59(m，2H)，7.46(s，1H)，7.44-7.36(m，4H)，7.34(s，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(dd，J＝12.3，5.5Hz，2H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，5.15(d，J＝3.5Hz，1H)，4.58-4.17(m，5H)，3.99-3.76(m，4H)，3.72-3.47(m，4H)，2.86-2.66(m，2H)，2.43(s，3H)，2.04(d，J＝8.5Hz，1H)，1.96-1.65(m，5H)，1.47(s，4H)，1.29(s，4H)，0.95(s 9H)。可见，化合物结构正确。
实施例20：化合物TPD005430合成
Figure BDA0004130429810000601
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5488-1(200mg，0.3421mmol)、三乙胺(103.85mg，1.0263mmol)和二氯甲烷(10ml)。在氮气保护下降温到0℃。然后滴加甲基磺酰氯(58.78mg，0.51315mmol)。滴加完毕后撤去冷浴，自然升温到20℃反应1小时。反应液倾入水(20ml)中，用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干得到粗品化合物TPD5430-1(220mg，黄色固体，纯度83.913％)，产率：81.44％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C34H35FN4O7S[M+H]+663.22；found 663.1。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD5430-2(110mg，0.166mmol)、3-吖啶甲酸叔丁酯盐酸盐(38.58mg，0.1992mmol)、碳酸钾(45.89mg，0.332mmol)、碘化钠(49.8mg，0.332mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。反应液倾入水(20ml)中。用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD005430-2(50mg，黄色固体，纯度96.731％)，产率：40.24％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C41H46FN5O6[M+H]+724.34；found 724.4。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.19(s，1H)，8.88(s，1H)，8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.41(s，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，3H)，7.05(t，J＝6.4Hz，2H)，6.33(d，J＝5.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.66-3.57(m，2H)，3.56-3.48(m，3H)，3.28-3.18(m，4H)，2.52-2.48(m，2H)，2.29-2.21(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.73-1.68(m，5H)，1.54-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中加入化合物TPD5488-2(100mg，0.1382mmol)、二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(3ml)。20℃反应16小时。浓缩至干得到粗品化合物TPD5430-3(90mg，黄色固体，纯度79.272％)，产率：66.06％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C37H38FN5O6[M+H]+668.28；found668.3。1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝14.78(s，1H)，10.32(s，1H)，10.00(s，1H)，8.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.54(s，1H)，7.33(d，J＝9.2Hz，2H)，7.16(t，J＝9.2Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.71(d，J＝6.8Hz，1H)，4.29-4.07(m，7H)，4.00(s，3H)，3.38-3.17(m，4H)，2.27-2.19(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.70-1.57(m，3H)，1.49(d，J＝8.4Hz，4H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD5430-3(45mg，0.0674mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3ml)、(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸(32.09mg，0.1011mmol)、HOBt(13.66mg，0.1011mmol)、EDCI(19.38mg，0.1011mmol)和三乙胺(40.84mg，0.4044mmol)。氮气保护下，25℃反应16小时。反应液倾入水(10ml)中。用EA(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝4/1，得到化合物TPD005430(6.65mg，黄色固体，纯度97.127％)，产率：4.97％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H55FN8O7S[M+H]+967.39；found967.7。1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.08(s，1H)，8.98(s，1H)，8.80(br.s.，0.35H)，8.46(br.s.，0.76H)，8.35(br.s.，1H)，7.75(d，J＝6.4Hz，2H)，7.65(br.s.，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.38(s，3H)，7.21-7.14(m，4H)，6.94(s，1H)，6.27(br.s.，1H)，5.12(s，1H)，4.42-4.25(m，4H)，3.90(s，3H)，3.56-3.44(m，6H)，3.23(s，1H)，3.15(s，3H)，2.51(s，3H)，2.20(s，1H)，2.06-1.96(m，3H)，1.90-1.85(m，1H)，1.55-1.35(m，7H)，1.24(s，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例21：化合物TPD005431合成
Figure BDA0004130429810000612
25ml单口瓶中依次加入3-氧代-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.4065mmol)、化合物TPD5431-1(189.85mg，0.4065mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠258.46mg，1.2195mmol)、二氯乙烷(6ml)和冰醋酸(73.23mg，1.2195mmol)。50℃下反应16个小时。反应完毕后，反应液并倒入10ml饱和氯化铵水溶液中，用DCM(10ml)萃取三次，将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，残渣通过制备板进行纯化，展开剂为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD5431-2(210mg，白色固体，纯度89.921％)，产率：79.31％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC30H43N5O5S[M+H]+586.3；found 586.1。1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝8.99(d，J＝6.2Hz，1H)，8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，7.51-7.31(m，4H)，5.07(d，J＝2.8Hz，1H)，4.50-4.32(m，3H)，4.26-4.20(m，1H)，4.12-3.69(m，3H)，3.81-3.50(m，4H)，3.39(br.s.，1H)，3.00(br.s.，1H)，2.45(d，J＝3.2Hz，3H)，2.13-1.79(m，2H)，1.36(d，J＝3.2Hz，9H)，0.92(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中加入化合物TPD5431-2(180mg，0.3073mmol)和氯化氢甲醇溶液(4N，6mL)。在25℃下反应30分钟。反应完毕减压浓缩得到化合物TPD5431-3(185mg，黄色固体，纯度85.380％)，产率：98.44％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C25H35N5O3S[M+H]+486.3；found486.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中加入化合物TPD5488-1(100mg，0.171mmol)、DCM(6ml)和三乙胺(51.91mg，0.513mmol)，温度降至0℃后滴加甲磺酰氯(29.38mg，0.2565mmol)。在0℃下反应1小时。反应完毕后倒入水中(10ml)，用DCM(3ml)萃取3次。合并有机相水洗、盐水洗、饱和硫酸钠干燥过滤，并浓缩至干，得到粗品化合物TPD5431(50mg，黄色油状物，纯度40.853％)，产率：25.26％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C34H35FN4O7S[M+H]+663.2；found 229.2and663.1。可见，化合物结构正确。
25mL单口瓶中依次加入化合物TPD5431-4(70mg，0.1056mmol)、化合物TPD5431-3(102.57mg，0.2112mmol)、碳酸钾(58.38mg，0.4224mmol)、碘化钠(31.68mg，0.2112mmol)和DMF(5ml)。80℃反应16小时。反应完毕后冷却至室温，倾倒入水(10ml)中，用EA(5ml)萃取3次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％氨水)；梯度：30-90/8分钟，得到化合物TPD005431(11.2mg，类白色固体，纯度95.035％)，产率9.56％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C58H66FN9O7S[M/2+H]+526.7；found 526.9。1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.17(s，1H)，10.06(s，1H)，8.97(d，J＝6.0Hz，1H)，8.59(t，J＝5.9Hz，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.48-7.32(m，5H)，7.23-7.09(m，4H)，6.93(s，1H)，6.26(d，J＝5.2Hz，1H)，5.14(d，J＝10.2Hz，1H)，4.50-4.29(m，3H)，4.25-4.20(m，1H)，3.90(s，3H)，3.64(d，J＝11.1Hz，1H)，3.58-3.41(m，6H)，3.22-3.10(m，3H)，3.00(br.s.，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.44(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.20-2.14(m，1H)，2.10-1.97(m，3H)，1.93-1.85(m，1H)，1.55-1.43(m，4H)，1.42-1.33(m，2H)，1.23(s，1H)，0.96-0.79(m，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例22：化合物TPD005432合成
Figure BDA0004130429810000621
100ml三口瓶中依次加入化合物int-A(1400mg，2.2579mmol)、4-羟基哌啶(502.84mg，4.97134mmol)、Pd2(dba)3(413.85mg，0.45194mmol)、BINAP(562.82mg，0.9038mmol)、碳酸铯(1472.51mg，4.5194mmol)和二氧六环(50ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，向反应液中加入水，用EtOAc(100ml)萃取3次。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱剂及比例为DCM/MeOH＝100/1～20/1，得到产物化合物TPD5432-1(595mg，黄色固体，纯度85.651％)，产率：37.67％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C32H31FN4O5[M+H]+571.23；found 571.2。可见，化合物结构正确。
氮气保护下，于50ml三口瓶中加入草酰氯(143.48mg，1.1304mmol)和DCM(2ml)。降温至-78℃滴加DMSO(176.34mg，2.2608mmol)的DCM(1ml)溶液。将得到的混合物在-78℃下保持0.5小时。然后在-78℃滴加化合物TPD5432-1(430mg，0.7536mmol)的DCM(2ml)溶液。将得到的混合物在-78℃下保持1小时。然后在-78℃滴加TEA(228.77mg，2.2608mmol)。所得混合物自然升温反应至20℃并保持0.5小时。反应完毕后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。混合物用DCM(20ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到产物化合物TPD5432-2(290mg，黄色固体，纯度92.290％)，产率：62.46％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC32H29FN4O5[M+H]+569.21；found 569.0。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.35(s，1H)，8.66(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58-7.46(m，5H)，7.19-7.17(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.57-3.54(m，4H)，2.72-2.69(m，4H)，1.75-1.65(m，4H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中加入DCE(10ml)、化合物TPD5432-2(150mg，0.2638mmol)、3-吖啶甲酸叔丁酯盐酸盐(255.45mg，1.319mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(167.73mg，0.7913mmol)、钛酸四异丙酯(0.5ml)。在氮气保护下，反应液升温至40℃后反应16小时。反应完毕，向混合物中加入水，混合物用EtOAc(10ml)萃取3次。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到产物化合物TPD5432-3(100mg，黄色固体，纯度96.741％)，产率：51.67％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C40H44FN5O6[M+H]+710.33；found 710.5。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中加入化合物TPD5432-3(50mg，0.0704mmol)、DCM(2ml)、三氟乙酸(2ml)。将所得混合物在20℃搅拌2小时。反应完毕，旋干混合物得到粗产物化合物TPD5432-4(46mg，白色固体，纯度92.176％)，产率：92.19％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C36H36FN5O6[M+H]+654.26；found 654.3。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5432-4(46mg，0.0704mmol)、HATU(40.15mg，0.1056mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(40.3mg，0.0704mmol)和TEA(35.62mg，0.352mmol)。氮气保护下，15℃反应16小时。反应完毕后，反应液加水淬灭。用乙酸乙酯(10ml)萃取三次。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：sunfire，5μm，19-150mm；检测器：254nm；流动相：ACN/H2O(0.1％ FAin H2O)；梯度：10-50/8分钟；保留时间：7.0分钟，得到产物化合物TPD005432(23.5mg，黄色固体，纯度97.684％)，产率：22.03％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C58H64FN9O8S[M+H]+1066.46；found 533.8(半峰)；356.2(三分之一峰)1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.98(s，1H)，8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.47-7.37(m，5H)，7.31(s，1H)，7.23-7.13(m，4H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，4.57(d，J＝9.4Hz，1H)，4.48-4.40(m，2H)，4.37(s，1H)，4.22(dd，J＝15.7，5.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.67-3.64(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.22(dd，J＝28.7，6.4Hz，3H)，2.74(t，J＝10.0Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.30(br.s.，1H)，2.15-1.75(m，5H)，1.48(s，4H)，1.36(d，J＝9.0Hz，2H)，1.23(s，2H)，0.95-0.93(m，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例23：化合物TPD005436合成
Figure BDA0004130429810000641
250ml三口瓶中依次加入化合物int-A(1.4g，2.2597mmol)、4-哌啶甲酸乙酯(710.49mg，4.5194mmol)、碳酸铯(1.472g，4.5194mmol)、BINAP(562.82mg，0.9038mmol)、Pd2(dba)3(413.85mg，0.4519)和1,4-二氧六环(70ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD5436-1(660mg，棕色固体，纯度72.545％)，产率：33.81％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C35H35FN4O6[M+H]+627.3；found627.4。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5436-1(600mg，0.9574mmol)、一水合氢氧化锂(80.35mg，1.9148mmol)和甲醇/水＝2:1(10ml)。在20℃下反应4小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5436-2(700mg，棕色固体)，产率：86.17％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC33H31FN4O6[M+H]+599.2；found 599.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5436-2(200mg，0.3341mmol)、4-哌啶甲酸乙酯(63.03mg，0.4009mmol)、HATU(254.07mg，0.6682mmol)、三乙胺(101.43mg，0.6682mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下20℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用EA(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD5436-3(200mg，棕色固体，纯度80.484％)，产率：65.31％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C41H44FN5O7[M+H]+738.3；found738.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.47(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，4.11-4.05(m，2H)，3.95(s，3H)，3.62(d，J＝11.1Hz，2H)，3.24-3.06(m，2H)，2.92-2.83(m，3H)，2.79-2.68(m，4H)，2.65-2.59(m，1H)，1.89-1.70(m，6H)，1.47(s，4H)，1.21-1.17(m，3H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5436-3(200mg，0.2711mmol)、一水合氢氧化锂(22.75mg，0.5422mmol)和甲醇/水＝2:1(3ml)。在20℃下反应4小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5436-4(250mg，棕色固体)，产率：85.58％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC39H40FN5O7[M+H]+710.3；found 710.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5436-4(250mg，0.3522mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(197.38mg，0.4226mmol)、HATU(267.83mg，0.7044mmol)、三乙胺(71.28mg，0.7044mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下20℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用EA(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005436(31.2mg，浅黄色固体，纯度96.544％)，产率：7.47％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C61H68FN9O9S[M+H]+1122.5；found 1122.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.99(s，1H)，8.58((br.s.，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.47(s，1H)，7.44-7.38(m，4H)，7.31(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，5.14(d，J＝3.3Hz，1H)，4.54(d，J＝9.7Hz，1H)，4.45-4.31(m，3H)，4.35(s，1H)，4.25-4.20(m，1H)，4.03(br.s.，1H)，3.95(s，3H)，3.68-3.61(m，4H)，3.07-3.02(m，1H)，2.83-2.67(m，4H)，2.45(s，3H)，2.08-1.87(m，3H)，1.81-1.62(m，6H)，1.47(s，5H)，1.23(s，1H)，0.95-0.92(m，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例24：化合物TPD005452合成
Figure BDA0004130429810000651
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5436-2(300mg，0.5012mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(83.95mg，0.6014mmol)、HATU(381.14mg，1.0024mmol)、三乙胺(101.43mg，1.0024mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下20℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用EA(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD5452-1(190mg，棕色固体，纯度90.489％)，产率：50.18％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C37H38FN5O7[M+H]+684.3；found684.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.07(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(t，J＝5.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.48(s，1H)，7.34(s，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，4.13-4.08(m，2H)，3.96(s，1H)，3.83(d，J＝5.9Hz，1H)，3.62(d，J＝11.5Hz，1H)，2.74-2.68(m，3H)，1.84-1.79(m，4H)，1.48(s，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5436-3(190mg，0.2779mmol)、一水合氢氧化锂(23.32mg，0.5558mmol)和甲醇/水＝2:1(3ml)。在20℃下反应4小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5436-4(200mg，棕色固体)，产率：76.90％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC35H34FN5O7[M+H]+656.2；found 656.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5452-2(100mg，0.1525mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(85.46mg，0.183mmol)、HATU(115.97mg，0.305mmol)、三乙胺(30.86mg，0.305mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下20℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用EA(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝6/1，得到化合物TPD005452(28.2mg，浅黄色固体，纯度95.282％)，产率：16.52％；LCMS(ESI)m/zcalcd.for C57H62FN9O9S[M+H]+1068.4；found534.7；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.94(s，1H)，8.67(t，J＝6.4Hz，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.46(s，1H)，7.44-7.37(m，4H)，7.33(s，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，5.17(d，J＝3.5Hz，1H)，4.54(d，J＝9.5Hz，1H)，4.48-4.46(m，1H)，4.44-4.41(m，1H)，4.36(br.s.，1H)，4.25-4.19(m，1H)，3.93(s，3H)，3.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.69-3.63(m，4H)，2.67(br.s.，2H)，2.43(s，3H)，2.01-1.84(m，6H)，1.47(s，4H)，1.23(s，1H)，0.94-0.92(m，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例25：化合物TPD005453合成
Figure BDA0004130429810000661
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5436-2(300mg，0.5012mmol)、5-氨基戊酸乙酯盐酸盐(109.26mg，0.6014mmol)、HATU(381.14mg，1.0024mmol)、三乙胺(101.43mg，1.0024mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用EA(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD5453-1(110mg，棕色固体，纯度82.845％)，产率：25.06％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C40H44FN5O7[M+H]+726.32；found 726.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.47(s，1H)，7.33(s，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.40(d，J＝5.1Hz，1H)，4.08-4.03(m，2H)，3.95(s，3H)，3.62(d，J＝11.1Hz，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.89(s，4H)，2.70-2.63(m，2H)，2.30(s，1H)，1.79(br.s.，4H)，1.47(s，4H)，1.43-1.38(m，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5453-1(110mg，0.1516mmol)、一水合氢氧化锂(12.72mg，0.3032mmol)和甲醇/水＝2/1(3ml)。在25℃下反应4小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5453-2(110mg，棕色固体)，产率：90.50％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC38H40FN5O7[M+H]+698.3；found 698.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5453-2(100mg，0.1433mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(80.31mg，0.17196mmol)、HATU(108.97g，0.2866mmol)、三乙胺(29mg，0.2866mmol)和DMF(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用EA(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝8/1，得到化合物TPD005453(21.8mg，浅黄色固体，纯度97.007％)，产率：13.26％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C60H68FN9O9S[M+H]+1110.5；found555.8(半峰)；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.07(s，1H)，8.98(s，1H)，8.59(t，J＝6.4Hz，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(t，J＝5.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.47(s，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.32(s，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.40(d，J＝5.1Hz，1H)，5.16(d，J＝3.4Hz，1H)，4.55(d，J＝9.4Hz，1H)，4.47-4.41(m，2H)，4.36(br.s.，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.95(s，3H)，3.66-3.60(m，4H)，3.06-3.04(m，2H)，2.67-2.66(m，2H)，2.44(s，3H)，2.31-2.24(m，2H)，2.16-2.10(m，1H)，2.08-1.99(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.79(br.s.，4H)，1.47(s，4H)，1.42-1.35(m，2H)，1.23(s，1H)，0.94(s，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例26：化合物TPD005457合成
Figure BDA0004130429810000671
25ml单口瓶中依次加入化合物int-A(200mg，0.3228mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(132.27mg，0.7101mmol)、碳酸铯(210.35mg，0.6456mmol)、二氧六环(10ml)、Pd2(dba)3(59.12mg，0.0645mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(80.4mg，0.1291mmol)。氮气保护100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～50/1，得到化合物TPD5457-1(63.33mg，黄色固体，纯度88.841％)，产率：53.16％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C36H38FN5O6[M+H]+656.3；found656.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67-7.62(m，2H)，7.50(s，1H)，7.34(s，1H)，7.24-7.12(m，4H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.53(br.s.，4H)，3.18-3.01(m，4H)，1.49-1.37(m，13H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中加入化合物TPD5457-1(280mg，0.4270mmol)、DCM(2ml)和TFA(2ml)。25℃反应30分钟。反应液浓缩至干，得到粗品化合物TPD5457-2(440mg，白色固体，纯度82.094％)，产率94.24％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C31H30FN5O4[M+H]+556.2；found556.1。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中加入化合物TPD5457-2(300mg，0.54mmol)、4-溴丁酸乙酯(210.66mg，1.08mmol)、碳酸钾(223.9mg，1.62mmol)、碘化钾(8.96mg，0.054mmol)和乙腈(30mL)。20℃反应16小时。反应液倾入水(50ml)中，用EA(30ml)萃取3次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，残渣通过制备板进行纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD5457-3(100mg，黄色固体，纯度98.017％)，产率：27.11％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C37H40FN5O6[M+H]+670.3；found670.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69-7.58(m，2H)，7.48(s，1H)，7.31(s，1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.14(br.s.，4H)，2.56(br.s.，4H)，2.38-2.32(m，4H)，1.82-1.65(m，2H)，1.48(s，4H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5457-3(100mg，0.1493mmol)、EtOH(0.5ml)、H2O(0.5ml)和一水合氢氧化锂(9.4mg，0.2239mmol)。25℃反应2小时。反应液浓缩至干，得到粗品化合物TPD5457-4(100mg，白色固体，纯度91.427％)，产率：94.44％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C35H36FN5O6[M+H]+642.3；found 642.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5457-4(110mg，0.1714mmol)、DMF(6ml)、TEA(34.69mg，0.3428mmol)、HATU(130.34mg，0.3428mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(12-氮杂环基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(96.06mg，0.2056mmol)。在25℃下反应16小时。反应液倾入水(10ml)中，用EA(5ml)萃取3次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过制备板进行纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝6/1，得到化合物TPD005457(30.1mg，类白色固体，纯度96.484％)，产率：16.04％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C57H64FN9O8S[M+H]+1054.5；found1054.7；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.98(s，1H)，8.58(t，J＝5.9Hz，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(br.s.，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88-7.83(m，2H)，7.48(s，1H)，7.44-7.37(q，J＝8.3Hz，4H)，7.32(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.40(d，J＝5.1Hz，1H)，5.15(d，J＝3.2Hz，1H)，4.57(d，J＝9.4Hz，1H)，4.47-4.12(m，2H)，4.36(br.s.，1H)，4.25-4.19(m，1H)，3.98-3.92(m，3H)，3.71-3.61(m，2H)，3.15(br.s.，4H)，2.56(br.s.，2H)，2.44(s，4H)，2.39-2.27(m，3H)，2.22(d，J＝7.1Hz，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.72(br.s.，2H)，1.47(s，4H)，1.23(s，1H)，0.98-0.93(m，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例27：化合物TPD005488合成
Figure BDA0004130429810000681
100ml三口瓶中依次加入化合物int-A(600mg，0.9685mmol)、哌啶-4-甲醇(245.4mg，2.1307mmol)、碳酸铯(631.11mg，1.937mmol)、BINAP(241.22mg，0.3874mmol)、Pd2(dba)3(177.37mg，0.1937)和1,4-二氧六环(30ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD5488-1(360mg，黄色固体，纯度63.777％)，产率：40.55％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C33H33FN4O5[M+H]+585.2；found 585.1；1HNMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51-7.46(m，4H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07-7.03(m，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.76-3.73(m，2H)，3.60(d，J＝6.4Hz，2H)，2.74-2.68(m，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.75-1.53(m，8H)。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中加入草酰氯(86.85mg，0.6842mmol)和DCM(5ml)。在氮气保护下，反应液降温至-78℃后滴加DMSO(106.91mg，1.3684mmol)。在-78℃下反应半小时后滴加化合物TPD5488-2(200mg，0.3421mmol)的DCM(5ml)溶液。在-78℃下反应1小时后滴加TEA(276.94mg，2.7368mmol)。滴加完毕后撤去冷浴，自然升温反应1小时。反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干得到粗品化合物TPD5488-2(80mg，黄色固体，纯度53.406％)，产率：21.43％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C33H31FN4O5[M+H]+583.2；found 583.0。可见，化合物结构正确。
250ml三口瓶中加入草酰氯(5.51g，43.4mmol)和DCM(80ml)。在氮气保护下，反应液降温至-78℃后滴加DMSO(6.784g，86.8mmol)。在-78℃下反应半小时后滴加化合物4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5，21.7mmol)的DCM(20ml)溶液。在-78℃下反应1小时后滴加TEA(17.47g，173.6mmol)。滴加完毕后撤去冷浴，自然升温反应1小时。反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，有机相分离，水相用DCM(80ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干得到粗品化合物TPD5488-4(4g，浅黄色油状物，纯度90％)，产率：72.81％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C11H20N2O3[M+H]+229.2；found229.2and 247.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝9.58(s，1H)，3.28(br.s.，1H)，3.21(s，3H)，2.41-2.39(m，6H)，1.40(s，9H)。可见，化合物结构正确。
250ml三口瓶中依次加入化合物TPD5488-4(1.76g，7.71mmol)、DCE(50ml)、3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g，7.71mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.08g，19.2mmol)。氮气保护下，20℃反应16小时。反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中。有机相分离，水相用DCM(50ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝60/1～40/1，得到化合物TPD5488-5(1.78g，白色固体，纯度92.874％)，产率：42.21％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C24H33N5O5[M+H]+472.3；found 472.1；1HNMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.20(s，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，5.26(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.33(d，J＝15.4Hz，1H)，4.25(br.s.，1H)，4.16(d，J＝15.3Hz，1H)，3.46(s，4H)，3.29(dd，J＝10.4，5.1Hz，2H)，2.96-2.85(m，2H)，2.71(t，J＝5.4Hz，2H)，2.48-2.32(m，5H)，2.27-2.17(m，1H)，1.48(s，9H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5488-5(500mg，1.0581mmol)和氯化氢1,4-二氧六环溶液(10ml，4N)。在20℃下反应4小时，反应完毕后浓缩至干得到粗品化合物TPD5488-6(480mg，白色固体)，产率：98.09％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C19H25N5O3[M+H]+372.2；found 372.0。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5488-2(80mg，0.1373mmol)、DCE(4ml)、化合物TPD5488-6(56.1mg，0.151mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(87.3mg，0.4119mmol)。氮气保护下，20℃反应16小时。反应完毕后，反应液浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005488(15.6mg，浅黄色固体，纯度99.304％)，产率：12.02％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H56FN9O7[M+H]+938.4；found938.4；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.38(s，1H)，8.80(s，1H)，8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，8.23(br.s.，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.54-7.44(m，4H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29 -7.26(m，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，6.43(d，J＝5.3Hz，1H)，5.21(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.02(s，3H)，3.71(d，J＝11.5Hz，2H)，3.35(br.s.，2H)，2.96-2.57(m，12H)，2.45-2.18(m，5H)，1.90(d，J＝12.7Hz，3H)，1.80-1.61(m，6H)，1.59-1.44(m，3H)。可见，化合物结构正确。
实施例28：化合物TPD005494合成
Figure BDA0004130429810000701
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5432-2(550mg，0.9673mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(900.8mg，4.8365mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(615.03mg，2.9019mmol)、钛酸四异丙酯(1ml)、DCE(10ml)。将反应混合物在氮气保护下和40℃搅拌16小时。反应完毕后，反应液降至室温，向反应液中加入水，用DCM(20ml)萃取3次。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到产物化合物TPD5494-1(800mg，黄色固体，纯度80.329％)，产率：89.92％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C41H47FN6O6[M+H]+739.4；found 739.5；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.21(s，1H)，8.68(s，1H)，8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H)，7.49-7.33(m，4H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04-6.90(m，2H)，6.36(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.73-3.65(m，3H)，3.39-3.38(m，5H)，2.74(br.s.，8H)，2.51(br.s.，4H)，1.61-1.60(m，6H)，1.40(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中加入化合物TPD5494-1(500mg，0.6767mmol)，DCM(2.5ml)，三氟乙酸(2.5ml)。将得到的混合物在20℃下反应3小时。反应完毕后，直接旋干得到黄色固体产物化合物TPD5494-2(400mg，黄色固体，纯度90.161％)，产率：83.43％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C36H39FN6O4[M+H]+639.3；found 639.3。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD54945-2(400mg，0.6262mmol)、HATU(357.15mg，0.9393mmol)、己二酸单乙酯(109.08mg，0.6262mmol)和TEA(316.83mg，3.131mmol)。在氮气保护下，反应液20℃反应16小时。反应完毕，向混合物中加入水，混合物用DCM(5ml)萃取3次。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到黄色固体产物化合物TPD5494-3(50mg，黄色固体，纯度95.357％)，产率：9.58％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C44H51FN6O7[M+H]+795.4；found 795.5。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中加入化合物TPD5494-3(50mg，0.0629mmol)、THF/MeOH/H2O＝1/1/1(2ml)、LiOH.H2O(5.28mg，0.1258mmol)。将所得混合物在20℃搅拌3小时。反应完毕，旋干反应液得粗产物化合物TPD5494-4(48mg，白色固体，纯度96.029％)，产率：95.55％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C42H47FN6O7[M+H]+767.3；found767.5。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入DMF(5ml)、化合物TPD5494-4(48mg，0.0626mmol)、HATU(35.7mg，0.0939mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(35.84mg，0.0626mmol)和TEA(31.67mg，0.313mmol)。氮气保护下，20℃反应16小时。反应完毕后，反应液加水淬灭。用乙酸乙酯(10ml)萃取三次。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到黄色固体产物化合物TPD005494(13.5mg，黄色固体，纯度95.005％)，产率：17.41％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC64H75FN10O9S[M+H]+1079.5；found 1179.6；1H NMR(400MHz，DMSO-_d6):δ10.18(s，1H)，10.05(s，1H)，8.98(s，1H)，8.57(t，J＝6.1Hz，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.0Hz，2H)，7.51-7.34(m，5H)，7.32(s，1H)，7.25-7.10(m，4H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.13(d，J＝3.4Hz，1H)，4.55(d，J＝9.3Hz，1H)，4.44(dd，J＝15.5，7.0Hz，2H)，4.35(s，1H)，4.21(dd，J＝15.9，5.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.66(s，4H)，3.44(s，4H)，2.64(d，J＝10.7Hz，2H)，2.45(d，J＝5.5Hz，5H)，2.29(s，3H)，2.19-1.97(m，3H)，1.94-1.81(m，3H)，1.63(d，J＝10.2Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.23(s，1H)，0.94(s，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例29：化合物TPD005495合成
Figure BDA0004130429810000721
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD5495-1(2g，12.33mmol)、2-羟基乙酸叔丁酯(1.63g，12.33mmol)、甲醇钠(1.33g，24.66mmol)和四氢呋喃(50ml)。氮气保护下20℃反应48小时。反应完毕后，反应液用饱和氯化铵(100ml)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取(100ml)三次。合并的有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋干得到残渣。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝50/1～15/1，得到化合物TPD5495-2(800mg，无色油状物，纯度88.706％)，产率：19.55％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C16H22O5[M+H]+295.2；found 295.1and 317.1(加Na)；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.41-7.27(m，3H)，5.15(s，2H)，3.97(s，1H)，3.84(t，J＝6.4Hz，1H)，2.70(t，J＝6.4Hz，1H)，1.47(s，5H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中加入化合物TPD5495-2(200mg，0.68mmol)和EA(2ml)。继续加入Pd/C(43mg，0.41mmol)，将反应混合物在H2环境下在20℃搅拌2小时。过滤混合物并浓缩至干得到粗品化合物TPD5495-2(100mg，黄色固体，纯度90％)，产率：64.86％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C9H16O5[M-H]-203.1；found 203.2。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5494-2(172mg，0.27mmol)、化合物TPD5494-2(55mg，0.27mmol)、HATU(154mg，0.40mmol)、三乙胺(136mg，1.35mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下20℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用EA(6ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝5/1，得到化合物TPD005495-4(70mg，浅黄色固体，纯度90.63％)，产率：61.20％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C45H53FN6O8[M+H]+825.3；found 825.4and 826.4；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.17(s，1H)，10.05(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.65-7.62(m，2H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，3.96(s，5H)，3.67-3.63(d，J＝11.3Hz，4H)，3.45(m，5H)，2.59-2.54(t，J＝11.2Hz，8H)，1.88(m，2H)，1.64-1.62(m，2H)，1.47(m，4H)，1.47(s，4H)，1.42(s，9H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5495-4(100mg，0.12mmol)、DCM(3ml)和三氟乙酸(1ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5496-4(90mg，棕色固体，纯度82.471％)，产率：79.62％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C4H45FN6O8[M+H]+769.3；found 385.2and 769.3。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5495-5(90mg，0.12mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(74mg，0.13mmol)、HATU(67mg，0.18mmol)、三乙胺(59mg，0.59mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(20ml)中，用EA(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝8/1，得到化合物TPD005496(15.5mg，浅黄色固体，纯度97.458％)，产率：10.93％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C63H73FN10O10S[M+H]+1181.5；found 1181.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.16(s，1H)，10.05(s，1H)，8.99(s，1H)，8.59(br.s.，1H)，8.44(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，3H)，7.40-7.38(m，5H)，7.22(s，1H)，7.17-7.13(m，4H)，6.40(d，J＝4.7Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.58(d，J＝9.2Hz，1H)，4.39-4.35(m，3H)，4.27-4.25(m，2H)，3.94(s，5H)，3.73-3.64(m，6H)，3.46(s，4H)，2.66-2.63(m，4H)，2.49(s，3H)，2.07(m，2H)，2.02-1.82(m，4H)，1.59(m，3H)，1.47(s，4H)，1.23(s，1H)，0.93(s，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例30：化合物TPD005496合成
Figure BDA0004130429810000731
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5432-2(350mg，0.6156mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(651.67mg，3.078mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(391.41，1.8468mmol)、钛酸四异丙酯(1.5ml)和1,2-二氯乙烷(5ml)。氮气保护下40℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(10ml)中，用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD5496-1(500mg，棕色固体，纯度75.139％)，产率：82.72％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C42H48FN5O6[M+H]+738.4；found 738.4；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.17(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.65(d，J＝11.3Hz，2H)，2.92-2.85(m，4H)，2.64(t，J＝11.2Hz，2H)，2.46-2.43(m，2H)，1.84-1.76(m，4H)，1.69-1.63(m，4H)，1.47(s，4H)，1.39(s，10H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5496-1(450mg，0.6099mmol)，DCM(2ml)和三氟乙酸(2ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5496-2(450mg，棕色固体)，产率：81.41％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C38H40FN5O6[M+H]+682.3；found682.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5496-2(450mg，0.6601mmol)、H-Y-ABU-OTBU盐酸盐(155.01mg，0.7921mmol)、HATU(501.98mg，1.3202mmol)、三乙胺(133.59mg，1.3202mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(20ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD5496-3(250mg，棕色固体，纯度76.554％)，产率：35.24％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C46H55FN6O7[M+H]+823.4；found 823.4。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5496-3(250mg，0.3038mmol)、DCM(3ml)和三氟乙酸(2ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5496-4(200mg，棕色固体)，产率：71.49％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C42H47FN6O＝[M+H]+767.4；found767.3。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5496-4(200mg，0.2608mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(146.16mg，0.3129mmol)、HATU(198.33mg，0.5216mmol)、三乙胺(52.78mg，0.5216mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(20ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝5/1，得到化合物TPD005496(10.4mg，浅黄色固体，纯度95.075％)，产率：3.22％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C64H75FN10O9S[M+H]+1179.5；found 590.4(半峰)；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.20(s，1H)，10.05(s，1H)，8.99(s，1H)，8.57(br.s.，1H)，8.45(d，J＝4.9Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.50-7.36(m，6H)，7.22-7.13(m，4H)，6.41(d，J＝4.7Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.45-4.36(m，3H)，4.25-4.19(m，1H)，3.96(s，3H)，3.73-3.57(m，5H)，3.05(s，3H)，2.72-2.67(m，2H)，2.45(s，3H)，2.33-2.16(m，4H)，2.07-1.91(m，9H)，1.62(s，2H)，1.48(s，4H)，1.23(br.s.，3H)，0.95(s，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例31：化合物TPD005505合成
Figure BDA0004130429810000751
25ml三口瓶中依次加入化合物int-A(300mg，0.4842mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(274.03mg，0.7263mmol)、碳酸钠(102.65mg，0.9684mmol)、Pd(dppf)Cl2(70.86mg，0.09684)和DMSO/H2O＝5/1(6ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(20ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD5505-1(350mg，棕色固体，纯度87.238％)，产率：87.48％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C40H41FN6O6[M+H]+721.3；found 721.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，4.48-4.40(m，2H)，4.10-4.05(m，6H)，2.07-2.04(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.48(s，4H)，1.43(s，9H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5505-1(300mg，0.4162mmol)，DCM(4ml)和三氟乙酸(2ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5505-2(320mg，棕色固体)，产率：77.73％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C35H33FN6O4[M+H]+621.3；found621.4。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5505-2(320mg，0.5156mmol)、己二酸单乙酯(107.77mg，0.61872mmol)、HATU(392.09mg，1.0312mmol)、三乙胺(104.35mg，1.0312mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(20ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD5505-3(340mg，棕色固体，纯度94.211％)，产率：79.97％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C43H45FN6O7[M+H]+777.3；found 777.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.23(s，1H)，10.04(s，1H)，8.60(d，J＝5.5Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67-7.63(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，6.57(d，J＝5.5Hz，1H)，4.54-4.50(m，2H)，4.08-4.03(m，6H)，3.17(s，2H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，2.32(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.99-1.93(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.58-1.54(m，4H)，1.48(s，4H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5505-3(300mg，0.3862mmol)、一水合氢氧化锂(32.41mg，0.7724mmol)和甲醇/水＝2/1(3ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5505-4(300mg，棕色固体)，产率：85.24％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC41H41FN6O7[M+H]+749.3；found 749.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5505-4(300mg，0.4006mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(224.51mg，0.48072mmol)、HATU(304.64mg，0.8012mmol)、三乙胺(81.07mg，0.8012mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(20ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD005505(13.3mg，白色固体，纯度98.177％)，产率：2.80％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC63H69FN10O9S[M+H]+1161.5；found 1161.6；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.20(s，1H)，10.05(s，1H)，8.98(s，1H)，8.59-8.52(m，2H)，8.43(s，1H)，8.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67-7.60(m，3H)，7.43-7.37(m，5H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.49(d，J＝5.3Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.57-4.51(m，3H)，4.46-4.41(m，2H)，4.35(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，4.04(s，4H)，3.65(br.s.，2H)，3.23-3.17(m，1H)，2.70(d，J＝25.1Hz，1H)，2.44(s，4H)，2.39-2.35(m，2H)，2.33-2.28(m，1H)，2.18-1.99(m，4H)，1.95-1.75(m，3H)，1.56-1.45(m，8H)，0.94(s，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例32：化合物TPD005706合成
Figure BDA0004130429810000761
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD5706-1(5g，21.3mmol)、丙烯酸叔丁酯(4.10g，31.95mmol)、叔丁醇钾(0.48g，4.26mmol)和1,4-二氧六环(50ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温倾入饱和氯化铵水溶液(100ml)中，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干得到粗品化合物TPD5706-2(1.4g，黄色固体，纯度20.909％)，产率：3.76％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC20H29NO5[M+H]+364.2；found 308.1。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5706-2(1.4g，3.9mmol)、THF(15ml)、和Pd/C(0.14g，10％ Pd，50％wet)。氢气保护下，25℃反应4小时。反应完毕后，反应液过滤并浓缩至干得到粗品化合物TPD5706-3(900mg，棕色油，纯度37.009％)，产率：33.33％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H23NO3[M+H]+230.2；found 230.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29 -3.25(m，1H)，3.13(s，2H)，2.87(d，J＝12.0Hz，2H)，2.44 -2.41(m，1H)，2.38(t，J＝6.4Hz，2H)，1.78 -1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.26 -1.17(m，2H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD5706-3(800mg，3.4886mmol)、int-A(2.161g，3.4886mmol)、碳酸铯(2.27331g，6.9772mmol)、BINAP(868.9mg，1.3954mmol)、Pd2(dba)3(638.92mg，0.6977mmol)和1,4-二氧六环(40ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝150/1～30/1，得到化合物TPD5706-4(470mg，棕色固体，纯度72.189％)，产率：13.92％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C39H43FN4O7[M+H]+699.3；found 350.2and699.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.07(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.47(s，1H)，7.23 -7.13(m，5H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50(s，1H)，3.39(s，2H)，2.89(t，J＝9.2Hz，2H)，2.44(t，J＝6.0Hz，2H)，1.96(s，2H)，1.65-1.63(m，2H)，1.47(s，4H)，1.42(s，9H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5706-4(400mg，0.5724mmol)，DCM(2ml)和三氟乙酸(2ml)。在25℃下反应4小时，反应完毕后浓缩至干得到粗品化合物TPD5706-5(380mg，棕色固体)，产率：57.95％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C35H35FN4O7[M+H]+643.3；found643.4。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5706-5(100mg，0.1556mmol)，DCM(10ml)和1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(41.58mg，0.3112mmol)，混合液在25℃下搅拌0.5小时。然后加入吡啶(36.92mg，0.4668mmol)和5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(85.04mg，0.3112mmol)的DCM混合液。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应液倾入水(10ml)中。有机相分离，水相用DCM(5ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：20-55/8分钟，得到化合物TPD005706(11.6mg，黄色固体，纯度98.769％)，产率：7.97％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C48H44FN7O10[M+H]+898.3；found 449.6和898.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.13(s，1H)，10.67(s，1H)，10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.42(d，J＝4.9Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.24(s，0.5H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.45(s，1H)，7.25-7.13(m，5H)，6.38(d，J＝4.8Hz，1H)，5.15-5.10(m，1H)，3.93(s，3H)，3.82-3.80(m，2H)，3.55(br.s.，2H)，2.89-2.84(m，3H)，2.69-2.66(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.01-1.98(m，3H)，1.65-1.63(m，2H)，1.47(s，3H)，1.23(s，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例33：化合物TPD005714合成
Figure BDA0004130429810000781
500ml高压釜中依次加入化合物TPD5714-1(5g，28.6mmol)、醋酸钯(1.28g，5.72mmol)、dppf(3.17g，5.72mmol)甲醇(50ml)、三乙胺(10ml)和DMF(150ml)。冲入0.4MPa的一氧化碳气体，在80℃反应16小时。反应完毕后，反应液过滤，滤液旋干得到残渣。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝80/1～60/1，得到化合物TPD5714-2(2.4g，棕色固体，纯度70％)，产率：38.11％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C5H6N4O2[M+H]+155.1；found155.1；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.83(s，1H)，6.02(br.s，2H)，4.06(s，3H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD5714-2(1.8g，7.82mmol)、ACN(30ml)、亚硝酸叔丁酯(4.84g，46.91mmol)和二甲基二硫(7.36g，78.19mmol)。氮气保护下60℃反应16小时。反应完毕后，反应液浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EA＝10/1～5/1，得到化合物TPD5714-2(800mg，浅黄色油状物，纯度83.445％)，产率：32.68％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C9H16O5[M-H]+186.0；found 186.0；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.95(s，1H)，4.08(s，3H)，2.83(s，3H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5494-3(2g，10.80mmol)、哌啶甲醇(1.49g，12.94mmol)和ACN(40ml)。氮气保护下25℃反应5小时。反应完毕后，反应液倾入水(150ml)中，用EA(80ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EA＝5/1～1/1，得到化合物TPD005714-4(310mg，浅黄色固体，纯度79.48％)，产率：9.26％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C11H16N4O3[M+H]+253.1；found 253.2；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.69(s，1H)，4.00(s，3H)，3.56(d，J＝5.9Hz，2H)，3.06(br.s，2H)，1.91 -1.85(m，3H)，1.49-1.41(m，1H)，1.35-1.23(m，3H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5714-4(140mg，0.56mmol)、LiOH(47mg，1.11mmol)和THF(3ml)、MeOH(3ml)、H2O(3ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5496-5(81mg，黄色固体，纯度88.152％)，产率：54.00％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C10H14N4O3[M+H]+239.1；found 239.1。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5714-5(170mg，0.71mmol)、int-B(347mg，0.71mmol)、HATU(407mg，1.07mmol)、TEA(369mg，2.85mmol)和DMF(3mL)。在25℃下反应16小时，反应完毕后，反应液倾入水(10ml)中，用EA(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。高压制备得到化合物TPD5496-6(85mg，棕色固体，纯度88.183％)，产率：14.87％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C4H45FN6O8[M+H]+707.3；found707.4。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5714-6(70mg，0.10mmol)、戴斯-马丁氧化剂(63mg，0.15mmol)和DCM(3ml)。在25℃下反应0.5小时，反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中，用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。得到粗品化合物TPD5714-7(35mg，棕色固体，纯度65.428％)，产率：32.83％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C4H45FN6O8[M+H]+705.3；found705.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5714-7(35mg，0.05mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(18.8mg，0.05mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(21mg，0.09mmol)和DCE(2ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入碳酸氢钠(10ml)中，用DCM(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD005714(3.0mg，浅黄色固体，纯度88.487％)，产率：5.23％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC54H51FN12O9[M+H]+1031.39；found 1031.60；1H NMR(400MHz，CDCl3:CD3OD＝10:1):δ＝9.39(s，1H)，8.97(s，1H)，8.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.76-7.73(m.，4H)，7.56-7.49(m，3H)，7.23-7.19(m，2H)，7.15-7.11(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.76-6.72(m，1H)，5.36-5.34(m，1H)，4.19(s，3H)，3.70-3.62(m，2H)，3.39-3.35(m，4H)，3.17-3.14(m，2H)，2.83-2.80(m，4H)，2.64-2.61(m，1H)，2.16-2.08(m，3H)，2.05-1.99(m，3H)，1.74-1.69(m，4H)，1.63-1.56(m，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例34：化合物TPD005734合成
Figure BDA0004130429810000791
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5735-6(500mg，1.3199mmol)、4-甲酰基-N-CBZ哌啶(359.04mg，1.45189mmol)和1,2-二氯乙烷(8ml)。然后在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(839.22mg，3.9597mmol)。然后在25℃反应16小时。反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝20/1，得到粗品化合物TPD5734-6(400mg，黄色固体，纯度60％)，产率：31.7％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C31H35N5O6[M+H]+574.26；found 574.5。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5734-6(800mg，1.3946mmol)、氢氧化钯(300mg)和乙酸乙酯(20ml)。然后在20psi氢气下30℃反应3小时。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液浓缩至干得到粗品化合物TPD5734-7(500mg，黄色固体，纯度60％)，产率：48.95％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H29N5O4[M+H]+440.22；found 440.1。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中加入int B(100mg，0.2056mmol)、三乙胺(83.22mg，0.8224mmol)和二氯甲烷(3ml)、四氢呋喃(3ml)。然后在0℃下滴加丙烯酰氯(37.22mg，0.4112mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。然后在0℃反应2小时。反应液倾入水(10ml)中。用DCM(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD5734-8(50mg，黄色固体，纯度99.242％)，产率：44.65％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C30H25FN4O5[M+H]+541.18；found 542.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，9.72(s，1H)，8.88(s，1H)，8.52(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.61(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.83(m，1H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，6.36(d，J＝16.8Hz，1H)，5.81(d，J＝11.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，1.48(s，4H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD5734-8(45mg，0.0832mmol)、乙腈(3ml)、化合物TPD5734-7(36.57mg，0.0832mmol)和DBU(38mg，0.2496mmol)。氮气保护下，25℃反应16小时。反应液倾入水(10ml)中。用DCM(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005734(10.2mg，黄色固体，纯度97.581％)，产率：12.2％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC53H54FN9O9[M+H]+980.40；found 980.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.09(s，1H)，10.82(s，1H)，10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，8.92(s，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69-7.63(m，3H)，7.59(s，1H)，7.35(s，1H)，7.27-7.23(m，3H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，6.45(d，J＝4.8Hz，1H)，5.10-5.04(m，1H)，4.05(s，3H)，3.45(s，3H)，3.05(br.s.，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.64(br.s.，8H)，2.25(br.s.，2H)，2.01(br.s.，3H)，1.80(d，J＝10.4Hz，2H)，1.63(br.s.，1H)，1.47(s，4H)，1.31-1.24(m，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例35：化合物TPD005735合成
Figure BDA0004130429810000811
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD5735-4(4g，0.0145mol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(3.26g，0.0174mol)、三乙胺(2.93g，0.029mol)和二甲基亚砜(50ml)。然后在90℃反应16小时。反应液倾入水(100ml)中，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂及比例为PE/EtOAc＝3/1～1/1，得到化合物TPD5735-5(2.5g，黄色固体，纯度98.803％)，产率：38.62％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C22H26N4O6[M+H]+443.19；found343.0，387.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.09(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，5.10-5.06(m，1H)，3.47(s，8H)，2.93-2.84(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)，1.43(s，9H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD5735-5(2.5g，0.0056mol)、乙酸乙酯(10ml)和乙酸乙酯盐酸气(50ml)。然后在25℃反应16小时。反应液过滤，滤饼干燥得到粗品化合物TPD5735-6(1.9g，黄色固体，纯度75.193％)，产率：67.86％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC17H18N4O4[M+H]+343.13；found 343.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.10(s，1H)，9.28(s，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.12-5.07(m，1H)，3.57(s，4H)，3.21(s，4H)，2.93-2.84(m，1H)，2.67-2.53(m，2H)，2.04-1.99(m，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物int B(100mg，0.2056mmol)、三乙胺(83.22mg，0.8224mmol)、四氢呋喃(3mL)和二氯甲烷(3ml)。然后在0℃下滴加氯乙酰氯(34.85mg，0.3084mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。然后在0℃反应2小时。反应液倾入水(10ml)中，用DCM(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD5735-9(70mg，黄色固体，纯度98.963％)，产率：59.85％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C29H24ClFN4O5[M+H]+563.14；found 563.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.05(s，1H)，9.84(s，1H)，8.79(s，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.63(m，3H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.48(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.06(s，3H)，1.48(s，4H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD5735-9(65mg，0.1155mmol)、化合物TPD5734-7(50.76mg，0.1155mmol)、碳酸钾(31.88mg，0.231mmol)、碘化钾(1.92mg，0.01155mmol)和乙腈(3ml)。然后在25℃反应16小时。反应液过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD005735(8.85mg，黄色固体，纯度95.813％)，产率：7.62％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H52FN9O9[M+H]+966.39,967.39；found 966.3，967.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.09(s，1H)，10.27(s，1H)，10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，8.86(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69-7.63(m，4H)，7.35(s，1H)，7.28-7.24(m，3H)，7.16(t，J＝9.2Hz，2H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，5.10-5.05(dd，J＝5.2，5.6Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.45(s，4H)，3.21(s，2H)，2.92-2.85(m，3H)，2.67-2.55(m，5H)，2.30-2.25(m，4H)，2.03-2.00(m，1H)，1.82(d，J＝10.4Hz，2H)，1.62(br.s.，1H)，1.48(s，4H)，1.30-1.22(m，3H)。可见，化合物结构正确。
实施例36：化合物TPD005736合成
Figure BDA0004130429810000821
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD5736-1(5g，0.027mmol)、4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(6.68g，0.027mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(11.44g，0.054mmol)和二氯乙烷(100ml)。15℃反应16个小时。反应完毕后将体系倒入水(50ml)中，用二氯甲烷(50ml)萃取三次。合并有有机相后依次用水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，再用无水硫酸钠进行干燥，过滤后进行减压浓缩。残渣通过硅胶色谱柱进行纯化，洗脱剂比例为PE/EA＝10/1～3/1，得到化合物TPD5736-2(6.2g，无色油，纯度93.260)，产率：51.48％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C24H36N2O4[M+H]+417.3；found 417.2；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.41-7.28(m，5H)，5.12(s，2H)，4.16(s，2H)，2.78(d，J＝11.3Hz，4H)，2.24-2.07(m，3H)，1.94(t，J＝10.9Hz，2H)，1.82(d，J＝10.6Hz，2H)，1.75-1.63(m，4H)，1.60(s，1H)，1.43(s，9H)，1.08(d，J＝11.7Hz，2H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD5736-2(2.0g，4.8mmol)、THF(40ml)和钯炭(0.4g，含量10％，含水量50％)。体系在1atm氢气下15℃反应16小时。反应完毕后用硅藻土进行过滤，THF洗涤。滤液减压浓缩得到化合物TPD5736-3(1.2g，白色固体，纯度55.619％)，产率：50.00％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C16H30N2O2[M+H]+283.2；found283.1；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝3.06(d，J＝12.1Hz，2H)，2.80(d，J＝11.5Hz，2H)，2.58(td，J＝12.1，2.0Hz，2H)，2.19-2.14(m，1H)，2.12(d，J＝7.1Hz，2H)，1.92(t，J＝11.3Hz，2H)，1.82(d，J＝10.0Hz，2H)，1.74-1.88(m，4H)，1.82-1.57(m，3.8Hz，1H)，1.43(s，8H)，1.12-1.02(m，2H)。可见，化合物结构正确。
40ml单口瓶中加入化合物TPD5736-3(562.36mg，1.991mmol)、2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮(500mg，1.810mmol)、DIEA(701.85mg，5.431mmol)和DMSO(5ml)。100℃反应16小时。反应完毕后冷却至室温，然后倒入冷水(20ml)中，过滤将滤饼通过硅胶色谱柱进行纯化，洗脱剂比例为PE/EA＝5/1～2/1，得到化合物TPD5736-4(750mg，黄色固体，纯度91.595％)，产率：70.46％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C29H38N4O6[M+H]+539.3；found 229.2and 539.1；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.25(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，4.96-4.92(m，1H)，4.02-3.86(m，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.88-2.73(m，4H)，2.26-2.06(m，4H)，1.97(t，J＝10.8Hz，2H)，1.86(t，J＝13.1Hz，4H)，1.77-1.53(m，4H)，1.44(s，9H)，1.29-1.21(m，2H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中加入化合物TPD5736-4(500mg，0.928mmol)和HCl/EA(4N，20ml)。20℃反应16小时后升温至60℃再反应8小时。反应完毕后将体系减压浓缩至干得到化合物TPD5736-5(450mg，黄色固体，纯度85.053％)，产率：79.45％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC25H30N4O6[M+H]+483.2；found 483.0。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5736-5(100mg，0.2072mmol)、int-C(103.71mg，0.2072mmol)、HATU(157.57mg，0.4144mmol)、三乙胺(41.93mg，0.4144mmol)和DMF(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(3ml)中，用EA(1ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005736(25mg，黄色固体，纯度97.359％)，产率：12.16％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H53FN8O9[M+H]+965.4；found 965.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.09(s，1H)，10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.79-7.64(m，6H)，7.54(s，1H)，7.31-7.13(m，6H)，6.52(d，J＝4.8Hz，1H)，5.09 -5.04(m，1H)，4.40(s，2H)，4.05(d，J＝12.4Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.00-2.88(m，5H)，2.14(s，2H)，1.99(s，2H)，1.90(s，2H)，1.79(d，J＝12.8Hz，4H)，1.68(br.s.，2H)，1.47(s，4H)，1.23-1.16(m，5H)。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物int-A(500mg，0.807mmol)、氰化锌(189.52mg，1.614mmol)、四(三苯基膦)钯(93.25mg，0.0807mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。然后在110℃反应3小时。反应液倾入水(30ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂及比例为PE/EtOAc＝3/1～1/1，得到化合物int-C-1(250mg，黄色固体，纯度98.176％)，产率：61.26％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C28H21FN4O4[M+H]+497.15；found497.6；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.23(s，1H)，10.49(s，1H)，8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，4.08(s，3H)，1.48(s，4H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物int-C-1(250mg，0.5035mmol)、乙醇(5ml)和氨水(3ml)。然后加入雷尼镍(100mg)。然后在氢气球下20℃反应4小时。反应液过滤，滤液浓缩至干，得到化合物int-C(150mg，白色固体，纯度99.425％)，产率：59.19％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C28H25FN4O4[M+H]+501.19；found 501.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.18(br.s.，1H)，10.05(br.s.，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.50(s，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.50(d，J＝5.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.86(s，2H)，1.47(s，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例37：化合物TPD005745合成
Figure BDA0004130429810000841
50ml三口瓶中依次加入化合物2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮(200mg，0.7241mmol)、2-(哌啶-1-基)乙酸叔丁酯、DIEA(280.75mg，2.1723mmol)和DMSO溶液(10ml)。氮气保护下90℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中析出黄色固体，过滤并用二氯甲烷溶解黄色固体，无水硫酸钠干燥、旋干，得到化合物TPD5745-13(280mg，黄色固体，纯度60.632％)，产率：79.50％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H28N4O6[M+H]+457.5；found 457.1。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5745-13(200mg，0.4381mmol)、3N氯化氢1,4-二氧六环溶液(10ml)。氮气保护下15℃反应4小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，得到化合物TPD5745-14(150mg，黄色固体，纯度92.973％)，产率：79.50％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC19H20N4O6[M+H]+401.14；found 401.0。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中加入氯化亚砜(20ml)并加入化合物TPD5745-9(1g，0.0036mol)。在氮气保护下，反应液升温至70℃后反应3个小时。反应液浓缩至干得到粗品化合物TPD5745-10(0.9g，浅黄色油状物，纯度93.903％)，产率：72.81％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC15H18ClNO3[M-Cl+OCH3+H]+292.35；found 292.0。可见，化合物结构正确。
250ml三口瓶中加入int-B(450mg，0.925mmol)和TEA(280.80mg，2.7750mmol)于DCM(55ml)。在氮气保护下，反应液降温至0℃后滴加溶于DCM(5ml)的化合物TPD-5745-11(410.37mg，1.3875mmol)。滴加完毕后反应在15℃下反应一个半小时。反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中，用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD5745-11(360mg，白色固体，纯度87.842％)，产率：45.84％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C42H40FN5O7[M+H]+746.29；found 764.4。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5745-11(300mg，0.4023mmol)和Pd(OH)2/C(100mg，10％)于乙酸乙酯(5ml)。在15℃下反应6小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5745-12(70mg，白色固体，纯度30.526％)，产率：8.68％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC19H25N5O3[M+H]+612.67；found 612.1。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5745-12(70mg，0.1144mmol)、HATU(65.25mg，0.1716mmol)、化合物TPD5745-14(45.8mg，0.1144mmol)和TEA(57.88mg，0.572mmol)。氮气保护下，15℃反应16小时。反应完毕后，反应液加水淬灭。用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005745(23.5mg，黄色固体，纯度97.684％)，产率：22.03％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H52FN9O10[M+H]+994.05；found994.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.08(s，1H)，10.19-10.09(m，1H)，10.05(br.s.，1H)，9.41(br.s.，1H)，8.78(s，1H)，8.49-8.47(m，1H)，7.68(br.s.，2H)，7.64(br.s.，3H)，7.35(s，1H)，7.23(s，1H)，7.16(br.s.，3H),7.13(br.s.，2H)，6.47-6.44(m，1H)，5.10-5.05(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)，4.02-4.01(m，3H)，3.44(s，3H)，3.12-3.04(m，4H)，2.56(br.s.，5H)，2.08(br.s.，4H)，1.75(m，2H)，1.48(s，3H)，1.23-0.93(m，7H)。可见，化合物结构正确。
实施例38：化合物TPD005746合成
Figure BDA0004130429810000851
250ml单口瓶中依次加入1-Boc-哌嗪(5.0g，26.7mmol)、1-Cbz-4-哌啶甲醛(6.6g，26.7mmol)、醋酸(4.81g，80.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(11.32g，53.4mmol)。在20℃下反应16小时。反应完毕后将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中。用DCM(100ml)萃取3次。合并的有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋干得到残渣。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂及比例为DCM/MeOH＝60/1～40/1，得到化合物TPD5746-10(5.1g，无色油状物，纯度85.387％)，产率：38.95％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H35N3O4[M+H]+418.2；found 418.0；1HNMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.36-7.30(m，5H)，5.12(s，2H)，4.17(br.s.2H)，3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，2.77(br.s.2H)，2.33(t，J＝4.8Hz，4H)，2.17-2.15(m，2H)，1.76-1.61(m，3H)，1.46(s，9H)，1.13-1.05(m，2H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中加入化合物TPD5746-10(1g，2.4mmol)、EA(20ml)和氢氧化钯炭(0.1g，钯含量10％，含水50％)。在25℃下通入20psi氢气反应2小时。过滤后浓缩至干，得到化合物TPD5746-11(320mg，灰色固体，纯度43.468％)，产率：20.83％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C15H29N3O2[M+H]+284.2；found 284.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝3.28((t，J＝5.2Hz，5H)，2.87(d，J＝12.0Hz，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.28-2.21(m，4H)，2.07(d，J＝7.0Hz，2H)，1.64-1.49(m，3H)，0.97-0.87(m，2H)。可见，化合物结构正确。
25mL单口瓶中加入化合物TPD5746-11(320mg，1.1251mmol)、DIEA(436.22mg，3.3753mmol)、DMSO(2ml)和2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮(310.78mg，1.1251mmol)。100℃反应16小时。冷却至室温，反应液倾入水(20ml)中，搅拌10分钟。过滤，滤饼用水洗涤后通过硅胶色谱柱进行纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～50/1，得到化合物TPD5746-12(510mg，黄色固体，纯度97.998％)，产率：82.17％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C28H37N5O6[M+H]+540.3；found 540.1and484.1。
25mL单口瓶中加入化合物TPD5746-12(260mg，0.4809mmol)和氯化氢二氧六环溶液(3N，10ml)。25℃反应2小时。反应液浓缩至干，得到化合物TPD5746-13(248mg，黄色固体，纯度95.127％)，产率：95.74％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H29N5O4[M+H]+440.22；found440.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5746-13(43mg，0.0839mmol)、化合物TPD5735-9(47.23mg，0.0839mmol)、碳酸钾(34.79mg，0.0839mmol)、乙腈(6ml)和碘化钾(1.39mg，0.00839mmol)。25℃反应16小时。反应液倒入水(10ml)中，EA(10ml)萃取3次，合并有机相水洗、盐水洗、无水硫酸钠干燥过滤浓缩后通过制备板进行纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005746(31.4mg，黄色固体，纯度97.503％)，产率37.78％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H52FN9O9[M+H]+966.4；found 966.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.10(s，1H)，10.22(d，J＝4.9Hz，2H)，10.07(s，1H)，8.88(s，1H)，8.52(t，J＝5.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69-7.62(m，4H)，7.33(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，3H)，4.12(t，J＝8.9Hz，2H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，5.11-5.06(m，1H)，4.11-4.05(d，J＝19.4Hz，5H)，3.25(s，2H)，3.07-2.83(m，4H)，2.73
-2.59(m，6H)，2.23(d，J＝6.1Hz，2H)，2.10-1.92(m，2H)，1.83(d，J＝12.6Hz，2H)，1.49(s，4H)，1.26-1.16(m，5H)。可见，化合物结构正确。
实施例39：化合物TPD005752m合成
Figure BDA0004130429810000861
100ml三口瓶中依次加入化合物4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，7.2mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(2.76g，14.4mmol)、DIEA(1.86g，14.4mmol)和DMF(20ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(30ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD5752m-2(1.1g，绿色固体，纯度95.775％)，产率：37.50％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C20H28N4O4[M+H]+389.2；found389.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.77(s，1H)，6.78-6.76(m，2H)，6.62-6.60(m，2H)，5.45(d，J＝7.4Hz，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.43(br.s.，4H)，2.87-2.85(m，4H)，2.77-2.68(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.12-2.08(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.41(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5752m-2(250mg，0.6419mmol)，EA(1ml)和HCl/EA(2ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5752m-3(250mg，蓝色固体)，产率：75.14％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C15H20N4O2[M+H]+289.2；found289.2。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物int-B(862.6mg，1.7731mmol)、TEA(717.68mg，7.0924mmol)和DCM(10ml)。降温至0℃后加入化合物TPD5752m-4(500mg，
3.5462mmol)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至0℃倾入水(30ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到粗品化合物TPD5752m-5(480mg，棕色油，纯度76.441％)，产率：17.51％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C31H28ClFN4O5[M+H]+591.2；found 591.2；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.20(s，1H)，10.07(s，1H)，9.54(s，1H)，8.78(s，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.26-7.24(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，4.03(s，3H)，3.73(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.48(s，4H)。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5752m-5(500mg，0.846mmol)、4-羟甲基哌啶(194.75mg，1.692mmol)、K2CO3(233.85mg，1.692mmol)、KI(28.09mg，0.1692mmol)和乙腈(10ml)。氮气保护下60℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温倾入水(10ml)中，用EA(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD5752m-6(240mg，棕色固体，纯度97.264％)，产率：41.19％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C37H40FN5O6[M+H]+670.3；found 670.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，9.39(s，1H)，8.79(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66-7.63(m，3H)，7.27-7.23(m，2H)，7.18-7.13(m，3H)，4.44(s，1H)，4.03(s，2H)，3.22-3.17(m，4H)，2.97(br.s.，2H)，2.55-2.54(m，2H)，1.82(br.s.，2H)，1.67-1.64(m，3H)，1.48(s，3H)，1.36-1.34(m，2H)，1.17(br.s.，2H)。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物草酰氯(90.96mg，0.7166mmol)和DCM(2ml)，降温至-78℃后加入DMSO(111.79mg，1.4332mmol)的DCM(1ml)溶液，-78℃搅拌0.5小时。然后再加入化合物TPD5752m-6(240mg，0.3583mmol)的DCM(2ml)溶液，-78℃搅拌0.5小时。最后，加入TEA(290.05mg，2.8664mmol)，缓慢恢复至室温，氮气保护下反应1小时。反应完毕后，反应液倾入饱和NaHCO3溶液(6ml)中，用DCM(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到粗品化合物TPD5752m-7(240mg，棕色固体，纯度31.626％)，产率：31.73％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C37H38FN5O6[M+H]+668.3；found668.3。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5752m-7(160mg，0.2396mmol)，化合物TPD5752m-3(82.91mg，0.2875mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(101.56mg，0.4792mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应液倾入水(5ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(5ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％NH3H2O)；梯度：40-80/8分钟，得到化合物TPD005752m(2.47mg，灰色固体，纯度87.474％)，产率：0.96％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C52H58FN9O7[M+H]+940.4；found314.3和470.8(三分之一峰和半峰)；1H NMR(400MHz，CD3OD):δ＝8.93(s，1H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73-7.70(m，3H)，7.58-7.54(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.89-6.87(m，2H)，6.73-6.71(m，2H)，6.56(d，J＝5.3Hz，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.09(s，3H)，3.13-3.11(m，2H)，3.02(br.s.，3H)，2.79-2.71(m，2H)，2.61-2.56(m，7H)，2.34-2.30(m，1H)，2.20(t，J＝6.7Hz，1H)，2.03-1.97(m，3H)，1.92-1.88(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.64(br.s.，3H)，1.30(s，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例40：化合物TPD005760合成
Figure BDA0004130429810000881
50ml单口瓶中加入int-H(280mg，0.87mmol)、4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(323mg，1.31mmol)、DCE(10ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(554mg，2.61mmol)和冰醋酸(157mg，2.61mmol)。在25℃下反应16小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用二氯甲烷(5ml)萃取三次。合并有机相并依次用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)进行洗涤。后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干得到粗产品，通过硅胶色谱柱进行纯化，洗脱剂比例为PE/EA＝5/1～0/1，得到化合物TPD5760-1(160mg，白色固体，纯度92.58％)，产率：30.76％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C29H37FN6O4[M+H]+553.3；found 553.1；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.90(s，1H)，7.37-7.28(m，6H)，6.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.51-5.47(m，1H)，5.13(s，2H)，4.18(br.s.，2H)，2.96(d，J＝4.2Hz，4H)，2.91-2.85(m，3H)，2.84-2.72(m，4H)，2.56(s，4H)，2.40-2.29(m，1H)，2.23(d，J＝7.0Hz，2H)，1.83-1.63(m，4H)，1.11(d，J＝10.8Hz，2H)。可见，化合物结构正确。
250ml单口瓶中加入化合物TPD5760-1(160mg，0.35mmol)、EA(4ml)和氢氧化钯碳(40mg，10％)。在25℃下通入1atm氢气反应1小时。过滤后浓缩至干得到粗品化合物TPD5760-2(120mg，棕色油，纯度39.10％)，产率：41.56％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC21H31FN6O2[M+H]+419.3；found 419.1。可见，化合物结构正确。
25mL单口瓶中加入化合物TPD5760-2(55mg，0.13mmol)、化合物TPD5735-9(73.98mg，0.13mmol)、乙腈(5ml)、碳酸钾(36.32mg，0.26mmol)和碘化钾(2mg，0.01mmol)。25℃反应16小时。反应液倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次，合并有机相依次用水(20ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤后通过制备板进行纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005760(12.6mg，类白色固体，纯度99.553％)，产率8.56％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C50H54F2N10O7[M+H]+945.4；found 945.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.81(s，1H)，10.23(d，J＝24.7Hz，2H)，10.06(s，1H)，8.86(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68-7.59(m，3H)，7.47-7.42(m，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19-7.11(m，2H)，6.50-6.46(m，2H)，5.20(d，J＝7.5Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.20(s，2H)，2.87(d，J＝14.8Hz，6H)，2.80(s，3H)，2.56(s，2H)，2.45-2.32(m，2H)，2.26(t，J＝9.1Hz，4H)，1.86-1.79(m，3H)，1.59(br.s.，1H)，1.48(s，4H)，1.24(d，J＝10.4Hz，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例41：化合物TPD005773合成
Figure BDA0004130429810000891
250ml三口瓶中依次加入化合物int-A(1.0g，1.61mmol)、甘氨酸叔丁酯(423mg，3.23mmol)、碳酸铯(1051mg，3.23mmol)、XantPhos(187mg，0.323mmol)、Pd2(dba)3(148mg，0.16mmol)和1,4-二氧六环(50ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD5773-1(680mg，黄色固体，纯度98.573％)，产率：69.14％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C33H33FN4O6[M+H]+601.2；found 601.2；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.16(s，1H)，10.06(s，1H)，8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.39(s，1H)，7.20-7.13(m，4H)，6.73(s，1H)，6.28(d，J＝5.2Hz，1H)，6.08(t，J＝6.1Hz，1H)，3.99-3.97(m，5H)，1.47(s，4H)，1.44(s，9H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5773-1(250mg，0.416mmol)，DCM(2ml)和三氟乙酸(1ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5773-2(250mg，黄色固体)，产率：89.33％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C29H25FN4O6[M+H]+545.2；found 545.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5773-2(100mg，0.184mmol)、化合物TPD5760-2(77mg，0.184mmol)、HATU(105mg，0.275mmol)、三乙胺(37mg，0.367mmol)和DMF(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用EA(2ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005773(26.4mg，类白色固体，纯度96.12％)，产率：14.65％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C50H54F2N10O7[M+H]+945.4；found 945.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.81(s，1H)，10.17(s，1H)，10.06(s，1H)，8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.40(s，1H)，7.21-7.13(m，4H)，6.97(s，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，6.27(d，J＝5.3Hz，1H)，5.98(br.s.，1H)，5.20(d，J＝9.6Hz，1H)，4.41(d，J＝13.9Hz，1H)，4.14-4.07(m，2H)，4.00(br.s.，4H)，3.06(t，J＝12.0Hz，1H)，2.89-2.84(m，5H)，2.81(s，3H)，2.69(t，J＝11.4Hz，1H)，2.56(br.s.，1H)，2.43-2.30(m，2H)，2.21(s，2H)，2.04-1.73(m，5H)，1.47(s，4H)，1.23(s，2H)，1.14(d，J＝12.6Hz，1H)，1.02-0.95(m，1H)。可见，化合物结构正确。
实施例42：化合物TPD005774合成
Figure BDA0004130429810000901
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD5773-1(400mg，0.67mmol)，DCM(2ml)和三氟乙酸(1ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5773-2(400mg，黄色固体)，产率：72.60％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C29H25FN4O6[M+H]+545.2；found 545.0。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5773-2(350mg，0.64mmol)、4-羟甲基哌啶(111mg，0.964mmol)、EDCI(185mg，0.96mmol)、HOBT(130mg，0.96mmol)、三乙胺(195mg，1.93mmol)和DCM(5ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，用DCM(2ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD5774-1(240mg，黄色固体，纯度96.292％)，产率：56.02％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C35H36FN5O6[M+H]+642.3；found 642.1；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.17(s，1H)，10.07(s，1H)，8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.39(s，1H)，7.21-7.13(m，4H)，6.97(s，1H)，6.27(d，J＝5.2Hz，1H)，5.96(t，J＝4.2Hz，1H)，4.54(t，J＝5.2Hz，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.13-4.04(m，3H)，4.00(s，3H)，3.27(t，J＝5.6Hz，3H)，3.17(d，J＝4.7Hz，1H)，3.03(t，J＝11.9Hz，1H)，2.65(t，J＝11.7Hz，1H)，1.77-1.65(m，3H)，1.47(s，4H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD5774-1(190mg，0.30mmol)和DCM(5ml)。降温至0℃后加入戴斯-马丁氧化剂(251mg，0.59mmol)。氮气保护下25℃反应3小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(3ml)和水(5ml)，用DCM(3ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD5774-2(90mg，白色固体，纯度84.277％)，产率：40.05％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C35H34FN5O6[M+H]+640.2；found 640.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.18(s，1H)，10.07(s，1H)，9.62(s，1H)，8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.39(s，1H)，7.21-7.13(m，4H)，6.97(s，1H)，6.27(d，J＝5.2Hz，1H)，5.95(t，J＝4.3Hz，1H)，4.20-4.09(m，3H)，4.00(s，3H)，3.92(d，J＝13.7Hz，1H)，3.27-3.16(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，1.99-1.87(m，2H)，1.60-1.53(m，1H)，1.47(s，4H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5774-2(90mg，0.14mmol)，Int-I-5(86mg，0.28mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)、醋酸(25mg，0.42mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，30℃下反应16小时。反应液倾入水(5ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(5ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-15um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％NH3H2O)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD005774(1.05mg，白色固体，纯度93.818％)，产率：0.78％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C49H52F2N10O7[M+H]+931.4；found931.4；1H NMR(400MHz，CD3OD):δ＝8.41(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.45-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.68(d，J＝6.8Hz，1H)，6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(d，J＝6.1Hz，2H)，4.15(s，3H)，3.75-3.55(m，4H)，3.18-3.13(m，4H)，2.85-2.69(m，4H)，2.26-2.17(m，4H)，2.07-2.02(m，3H)，1.65(s，3H)，1.29(s，9H)。可见，化合物结构正确。
实施例43：化合物TPD005901合成
Figure BDA0004130429810000911
50ml单口瓶中依次加入化合物DMF(15ml)、化合物TPD55901-1(1g，3.90mmol)、4-Boc-1-哌嗪乙酸(1.05g，4.29mmol)、HATU(2.22g，5.85mmol)和DIEA(1.26g，9.75mmol)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD5901-1(1g，白色固体，纯度98.733％)，产率：51.28％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C24H31N5O6[M+H]+486.2；found 486.1；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.10(s，1H)，8.47(s，1H)，7.73(dd，J＝7.7，4.5Hz，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，5.20(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.54-3.47(m，4H)，3.21(s，2H)，2.93-2.75(m，2H)，2.61(t，J＝4.8Hz，4H)，2.38(dd，J＝13.1，5.3Hz，1H)，2.28-2.14(m，1H)，1.47(s，9H)。可见，化合物结构正确。
20ml单口瓶中依次加入化合物TPD5901-2(200mg，0.41mmol)和1,4-dioxane/HCl(4N，10ml)。在25℃下反应4小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5901-3(180mg，棕色固体)，产率：94.55％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C19H23N5O4[M+H]+386.2；found386.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5488-2(100mg，0.17mmol)、化合物TPD5901-3(66mg，0.17mmol)、DCE(4ml)和STAB(73mg，0.34mmol)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005901(16.7mg，浅黄色固体，纯度95.093％)，产率：19.46％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H54FN9O8[M+H]+952.4；found 952.7；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.52(s，1H)，9.33(s，1H)，8.84(s，1H)，8.54(d，J＝2.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.82(d，J＝7.3Hz，2H)，7.72(d，J＝7.0Hz，2H)，7.67-7.52(m，5H)，7.25(d，J＝6.7Hz，2H)，7.13(t，J＝7.4Hz，2H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，5.30(d，J＝13.3Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.11(s，3H)，3.81(d，J＝9.6Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.09-2.88(m，2H)，2.79(br.s.，6H)，2.64(br.s.，3H)，2.56-2.28(m，5H)，2.00(d，J＝12.5Hz，3H)，1.89-1.73(m，9H)，1.67-1.55(m，3H)。可见，化合物结构正确。
实施例44：化合物TPD005907合成
Figure BDA0004130429810000921
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD5907-1(2.0g，0.01mol)、苄基-1-哌嗪碳酸酯(2.20g，0.01mol)、氰基硼氢化钠(1.26g，0.02mol)和甲醇(30ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(30ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD5907-2(3.5g，无色油，纯度56.272％)，产率：49.00％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C22H33N3O4[M+H]+404.2；found 404.1。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD5907-2(1.5g，0.0037mol)、Pd(OH)2(3g，10％)和EA(25ml)。氢气气氛下50℃反应16小时。反应完毕后，将反应液降至室温，过滤、浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝20/1～4/1，得到化合物TPD5907-3(0.75g，黄色固体)，产率：67.57％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C14H27N3O2[M+H]+270.21；found 270.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝3.93(d，J＝11.1Hz，1H)，2.80-2.58(m，3H)，2.47-2.37(m，2H)，2.35-2.25(m，0H)，1.69(d，J＝12.7Hz，1H)，1.38(s，4H)，1.29-1.17(m，1H)。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5907-3(482mg，1.78mmol)、sm-1(480mg，1.49mmol)、PEPPSI IHept-Cl(145mg，0.149mmol)碳酸铯(968mg，2.97mmol)和1,4-二氧六环(25ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(50ml)中，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～20/1，得到化合物TPD5907-4(170mg，黄色固体，纯度63.146％)，产率：14.68％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC27H37N5O5[M+H]+512.28；found 512.1.可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5907-4(170mg，0.27mmol)4N HCl/1,4-二氧六环(8ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5907-5(180mg，黄色固体)。LCMS(ESI)m/z calcd.forC22H29N5O3[M+H]+412.22；found 412.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5907-5(177mg，0.43mol)、化合物TPD5488-2(250mg，0.43mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1832mg，0.86mmol)和DCE(8ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(20ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(20ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD005907(10.8mg，黄色固体，纯度96.778％)，产率：2.49％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C55H60FN9O7[M+H]+978.46；found489.7，978.4；1H NMR(400MHz，CD3OD):δ＝8.41(d，J＝5.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.56(dd，J＝8.9，4.9Hz，2H)，7.48(t，J＝6.9Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.24(dd，J＝19.1，7.4Hz，3H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝5.4Hz，1H)，5.17(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.50(d，J＝17.1Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.74(d，J＝9.6Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.20(s，4H)，3.01-2.63(m，13H)，2.59-2.45(m，1H)，2.25-2.12(m，3H)，2.09-2.01(m，1H)，2.01-1.83(m，4H)，1.70-1.52(m，6H)。可见，化合物结构正确。
实施例45：化合物TPD005937合成
Figure BDA0004130429810000931
50ml三口瓶中依次加入化合物TPD5937-1(400mg，1.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(87mg，0.12mmol)、CuI(24mg，0.12mmol)、DMF(16ml)、丙炔氧基三甲基硅烷(238mg，1.86mmol)和DIEA(320mg，2.48mmol)。氮气保护下80℃反应6小时。反应完毕后将反应液倾入水(10ml)中，用乙酸乙酯(5ml)萃取六次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD5937-2(250mg，黄色固体，纯度95.746％)，产率：69.59％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC16H14N2O4[M+H]+299.1；found 299.0；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.01(s，1H)，7.74(d，J＝6.9Hz，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，5.43(t，J＝5.9Hz，1H)，5.17-5.13(m，1H)，4.35-4.33(m，2H)，3.16(d，J＝5.2Hz，2H)，3.13-3.10(m，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.58(d，J＝17.3Hz，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。可见，化合物结构正确。
300ml氢化瓶中加入化合物TPD5937-2(800mg，2.68mmol)、Pd/C(800mg，乙醇洗涤除水)和乙醇(80ml)。通入20-40psi氢气后升温至50℃反应72小时。反应完毕后过滤，滤饼用大量乙醇洗涤。将滤液浓缩至干得到化合物TPD5937-3(220mg，白色固体，纯度54.175％)，产率：14.70％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C16H18N2O4[M+H]+303.1；found303.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.01(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，5.17 -5.12(m，1H)，4.49-4.29(m，2H)，3.46-3.40(m，3H)，2.76-2.53(m，4H)，2.46-2.30(m，2H)，1.83-1.68(m，2H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中加入化合物TPD5937-3(290mg，0.96mmol)和DCM(25ml)。在氮气保护下，反应液降温至0℃后加DMP(814mg，1.92mmol)，在30℃下反应3小时。反应完毕后将反应液倾入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液(50ml)中，有机相分离，水相用DCM(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干得到粗品化合物TPD5937-4(52mg，白色固体，纯度87.420％)，产率：15.78％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC16H16N2O4[M+H]+301.1；found 301.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，9.73(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.52-7.40(m，2H)，5.16-5.12(m，1H)，4.54-4.31(m，2H)，2.98-2.86(m，4H)，2.61(d，J＝17.5Hz，1H),2.47-2.37(m，2H)，2.07-1.95(m，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD5488-2(170mg，0.29mmol)、DCE(3.4ml)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.32mmol)、冰醋酸(53mg，0.88mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(124mg，0.58mmol)。氮气保护下，30℃反应2小时。反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD5937-5(120mg，黄色固体，纯度97.751％)，产率：53.32％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C42H49FN6O6[M+H]+753.4；found 753.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.21-10.02(m，2H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.25-7.11(m，4H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.59(d，J＝11.2Hz，2H)，3.33(d，J＝3.2Hz，6H)，2.64(t，J＝11.1Hz，2H)，2.31(br.s.，4H)，2.21(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83(d，J＝11.9Hz，2H)，1.71(br.s.，1H)，1.47(s，4H)，1.40(s，9H)，1.33-1.21(m，2H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5937-5(90mg，0.12mmol)、二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(1.5ml)。在30℃下反应2小时，反应完毕后用饱和碳酸氢钠调节pH至8，有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干化合物TPD5937-6(82mg，黄色固体，纯度93.306％)，产率：98.16％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C37H41FN6O4[M+H]+653.3；found 653.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.13(d，J＝48.7Hz，2H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66 -7.63(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.24-7.12(m，4H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.58(d，J＝11.5Hz，2H)，2.74(s，4H)，2.63(t，J＝11.1Hz，2H)，2.32(br.s.，4H)，2.17(d，J＝7.1Hz，2H)，1.82(d，J＝12.1Hz，2H)，1.70(br.s.，1H)，1.48(s，4H)，1.35-1.24(m，3H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD5488-2(82mg，0.13mmol)、DCE(6ml)、化合物TPD5937-4(41mg，0.14mmol)、冰醋酸(23mg，0.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)。氮气保护下，25℃反应16小时。反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005937(39mg，黄色固体，纯度99.422％)，产率：32.96％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H57FN8O7[M+H]+937.4；found 937.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，10.13(d，J＝49.4Hz，2H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.58-7.56(m，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.31(s，1H)，7.25-7.10(m，4H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.17-5.13(m，1H)，4.51-4.31(m，2H)，3.94(s，3H)，3.58(d，J＝11.1Hz，2H)，2.98-2.88(m，1H)，2.68-2.61(m，5H)，2.45-2.25(m，8H)，2.18(d，J＝6.3Hz，2H)，2.05-2.00(m，1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.47(s，4H)，1.30-1.19(m，6H)。可见，化合物结构正确。
实施例46：化合物TPD005937-三氟乙酸盐合成
Figure BDA0004130429810000951
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD005937(10mg，0.0097mmol)、DCM(2ml)和TFA(1ml)。体系在30℃下反应10分钟。浓缩至干后得到产品化合物TPD005937-TFA(7.4mg，黄色固体，纯度96.678)，产率：52.58％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H57FN8O7[M+H]+937.4；found 937.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.04(s，1H)，10.33(s，1H)，10.02(s，1H)，8.73(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67-7.61(m，4H)，7.52-7.47(m，3H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，2H)，6.74(d，J＝6.6Hz，1H)，5.20-5.15(m，1H)，4.52-4.31(m，2H)，4.05(s，3H)，3.79(d，J＝11.0Hz，2H)，3.06-2.90(m，4H)，2.84(t，J＝11.5Hz，2H)，2.73-2.68(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.46 -2.24(m，3H)，2.22-1.74(m，8H)，1.49(d，J＝6.5Hz，4H)，1.37(d，J＝11.2Hz，2H)，1.23(s，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例47：化合物TPD005972合成
Figure BDA0004130429810000961
50ml单口瓶中依次加入化合物DMSO(10ml)、化合物TPD55972-1(500mg，1.81mmol)、4-N-(2-胺乙基)-1-N-Boc-哌啶(500mg，2.17mmol)和DIEA(468mg，3.62mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中，用乙酸乙酯(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～60/1，得到化合物TPD5972-2(420mg，黄色固体，纯度97.762％)，产率：46.62％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C24H31N5O6[M+H]+486.2；found 486.1；1HNMR(400MHz，CDCl3):δ＝11.10(s，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，6.79(t，J＝4.7Hz，1H)，5.07(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，3.42-3.28(m，8H)，2.95-2.80(m，1H)，2.65-2.56(m，3H)，2.43-2.34(m，4H)，2.09-1.96(m，1H)，1.37(s，9H)。可见，化合物结构正确。
20ml单口瓶中依次加入化合物TPD5972-2(420mg，0.86mmol)和HCl(g)/EA(4N，10ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD5972-3(360mg，棕色固体)，产率：97.87％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C19H23N5O4[M+H]+386.2；found386.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5488-2(100mg，0.17mmol)、化合物TPD5972-3(79mg，0.21mmol)、DCE(4ml)和STAB(73mg，0.34mmol)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD005972(12.4mg，黄色固体，纯度95.422％)，产率：7.23％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H54FN9O8[M+H]+952.4；found 952.7；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝11.11(s，1H)，10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68-7.54(m，3H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.26-7.07(m，5H)，7.03(d，J＝7.1Hz，1H)，6.77(t，J＝4.6Hz，1H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.08(dd，J＝13.0，5.4Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，1H)，3.94(s，4H)，3.59(d，J＝11.3Hz，2H)，3.43-3.35(m，3H)，2.95-2.81(m，1H)，2.71-2.55(m，6H)，2.43-2.35(m，4H)，2.21(d，J＝6.9Hz，2H)，2.06-1.97(m，1H)，1.83(d，J＝11.4Hz，2H)，1.76-1.51(m，3H)，1.47(s，4H)，1.41-1.25(m，4H)，0.95-0.84(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例48：化合物TPD007022合成
Figure BDA0004130429810000971
化合物7022-1(500mg)经过与中间体7022-2酰胺缩合反应得到化合物7022-3。该产品经过氧化反应制备了其相应的醛基衍生物7022-4(100mg)。加入25ml单口瓶中依次加入化合物TPD7022-5(81mg)、DCE(4ml)和STAB(80mg)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD007022(17mg，黄色固体，纯度97％)。LCMS(ESI)m/z calcd.forC48H49FN11O5[M+H]+877.4；found 877.7。可见，化合物结构正确。
实施例49：化合物TPD007026合成
Figure BDA0004130429810000972
/>
化合物7026-1(700mg)经过与溴代乙酸酰胺缩合反应得到化合物7026-2。该产品与4-羟甲基哌啶在碱性条件缩合得到7026-3，随后经过氧化反应制备了其相应的醛基衍生物7026-4(90mg)。将其加入25ml单口瓶中并依次加入化合物TPD7022-5(75mg)、DCE(4ml)和STAB(77mg)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD007022(15mg，淡黄色固体，纯度97％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C48H48FN12O6[M+H]+907.4；found 907.6。可见，化合物结构正确。
实施例50：化合物TPD009004合成
Figure BDA0004130429810000981
化合物7022-1(600mg)经过与9004-1缩合反应得到化合物9004-2。该产品氢氧化锂溶液中水解得到9004-3，后者加入25ml单口瓶中并依次加入化合物VH032、DCM(5ml)、HOBt(5mg)和EDCI。氮气保护下25℃反应15小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD009004(19mg，淡黄色固体，纯度96％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C56H64FN12O5S[M+H]+1035.5；found 1035.6。可见，化合物结构正确。
实施例51：化合物TPD009006合成
Figure BDA0004130429810000982
化合物9006-1(500mg)在DCM(10ml)中与EDCI，HOBt反应，与9004-1进行酰胺缩合反应得到化合物9006-2。该产品氢氧化锂溶液中水解得到9006-3，后者加入25ml单口瓶中并依次加入化合物VH032、DCM(5ml)、HOBt(5mg)和EDCI。氮气保护下25℃反应17小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD009006(13mg，淡黄色固体，纯度98％)。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C58H67FN13O6S[M+H]+1092.5；found1092.6。可见，化合物结构正确。
实施例52：化合物TPD10001合成
Figure BDA0004130429810000991
化合物10001-1(550mg)在DCM(10ml)中与DIAD，PPh3反应，然后加入10001-2进行缩合反应得到化合物10001-3。该产品在氢氧化锂溶液中水解得到10001-4，后者加入25ml单口瓶中并依次加入化合物VH032、DCM(5ml)、HOBt(5mg)和EDCI。氮气保护下25℃反应19小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD10001(11mg，淡黄色固体，纯度98％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H59N10O6S[M+H]+963.4；found 963.6。可见，化合物结构正确。
实施例53：化合物TPD10013合成
Figure BDA0004130429810000992
化合物10001-4(90mg)在DCM(5ml)中与化合物来拿度胺、HOBt(5mg)和EDCI反应。氮气保护下25℃搅拌19小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD10001(17mg，淡黄色固体，纯度96％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C44H42N9O6[M+H]+792.3；found 792.5。可见，化合物结构正确。
实施例54：化合物TPD10040合成
Figure BDA0004130429810000993
化合物10040-4(70mg)在DCM(7ml)中与DIAD，PPh3反应，然后加入N-Boc保护的4-羟基哌啶进行缩合反应，得到粗品经TFA/DCM脱保护得到的10040-2。该产品加入25ml单口瓶中并依次加入化合物10040-3、碳酸钾和甲醇。氮气保护下25℃反应12小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD10040(9mg，淡黄色固体，纯度98％)。LCMS(ESI)m/z calcd.forC37H38Cl2FN8O5[M+H]+763.2；found 763.3。可见，化合物结构正确。
实施例55：化合物TPD10041合成
Figure BDA0004130429810001001
化合物10040-2(90mg)在DCE(7ml)中与STAB，2,2-二甲氧基乙醛反应，然后得到的粗品在HCl/THF体系中脱除保护基得到10041-1。该产品加入25ml单口瓶中并依次加入化合物10041-2、STAB和DCE。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD10041(7mg，淡黄色固体，纯度98％)。LCMS(ESI)m/z calcd.for C40H43Cl2FN9O5[M+H]+818.3；found 818.4。可见，化合物结构正确。
实施例56：化合物TPD10050合成
Figure BDA0004130429810001002
化合物10050-1(100mg)在无水THF(9ml)中与NaH反应，随后加入N-Boc-4-溴代哌啶，反应得到的化合物粗品与TFA/DCM反应脱除保护基得到10050-2。该产品加入25ml单口瓶中并依次加入化合物10040-3、碳酸钾和甲醇。氮气保护下25℃反应12小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD10040(11mg，淡黄色固体，纯度96％)。LCMS(ESI)m/z calcd.forC39H43ClN9O6S[M+H]+800.3；found 800.3。可见，化合物结构正确。
实施例57：化合物TPD10051合成
Figure BDA0004130429810001011
化合物10050-1(100mg)经Swern氧化得到化合物10051-1，后者在DCE(7ml)中与STAB，4-羟甲基哌啶反应制得10051-2，然后再经Swern氧化得到化合物10051-3。该产品加入25ml单口瓶中并依次加入化合物10041-2、STAB和DCE。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD10051(9mg，淡黄色固体，纯度98％)。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C41H46ClN10O5S[M+H]+825.4；found 825.5。可见，化合物结构正确。
实施例58：化合物TPD12001合成
Figure BDA0004130429810001012
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12001-1(2g，10.8mmol)、NBS(2.88g，16.2mmol)、AIBN(0.18g，1.08mmol)、和CCl4(20ml)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到粗品化合物TPD12001-2(3.1g，黄色油，纯度85.695％)，产率：92.59％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C8H7BrClNO2[M+H]+263.9，263.9；found 264.1，266.0；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.71(d，J＝5.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.02(s，3H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12001-2(3g，11.3mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(2.23g，13.5mmol)、DIEA(2.92g，22.6mmol)和DMF(30ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(100ml)中，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12001-3(1.72g，黄色固体，纯度92.354％)，产率：50.44％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H10ClN3O3[M+H]+280.0；found280.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.06(s，1H)，8.63(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝4.9Hz，1H)，5.18(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.60(d，J＝18.2Hz，1H)，4.44(d，J＝18.3Hz，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD12001-3(500mg，1.79mmol)、4-N-(2-胺乙基)-1-N-BOC-哌啶(492mg，2.15mmol)、DIEA(462mg，3.58mmol)和DMSO(10ml)。氮气保护下140℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(50ml)中，用EA(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12001-4(130mg，黄色固体，纯度97.218％)，产率：14.93％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H32N6O5[M+H]+473.3；found473.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.04(s，1H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，6.82(d，J＝5.2Hz，1H)，6.67(t，J＝5.4Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.27(d，J＝18.1Hz，1H)，4.15(d，J＝18.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝13.1，6.6Hz，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.64-2.54(m，2H)，2.39-2.29(m，8H)，2.08-2.03(m，2H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12001-4(130mg，0.27mmol)、1,4-二氧六环(5ml)和4N HCl/1,4-二氧六环(3ml)。在25℃下反应3小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12001-5(140mg，黄色固体)，产率：94.68％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C18H24N6O3[M+H]+373.2；found 373.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12001-5(70mg，0.19mmol)、化合物TPD5488-2(110mg，0.19mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)、和DCE(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝8/1，得到化合物TPD12001(12.5mg，浅黄色固体，纯度96.23％)，产率：6.81％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C51H55FN10O7[M+H]+940.1；found 940.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.05(s，1H)，10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.83(d，J＝5.2Hz，1H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.28(d，J＝18.0Hz，1H)，4.16(d，J＝17.9Hz，1H)，3.94(s，4H)，3.60-3.53(m，4H)，2.95-2.87(m，1H)，2.67-2.59(m，4H)，2.33-2.24(m，8H)，2.07-2.04(m，1H)，1.82(d，J＝11.6Hz，2H)，1.70(s，1H)，1.47(s，4H)，1.32(d，J＝14.9Hz，4H)，1.25(d，J＝3.8Hz，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例59：化合物TPD12003合成
Figure BDA0004130429810001031
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12003-1(3g，17.5mmol)、硫酸二甲酯(4.41g，35mmol)、K2CO3(7.26g，52.5mmol)和DMF(40ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(150ml)中，用EA(80ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝20/1～5/1，得到化合物TPD12003-2(2.5g，白色固体，纯度93.222％)，产率：61.76％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C8H8ClNO2[M+H]+186.0；found 186.0；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.88(s，1H)，7.25(s，1H)，3.94(s，3H)，2.63(s，3H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12003-2(1.5g，8.1mmol)、NBS(2.16g，12.2mmol)、AIBN(0.13g，0.81mmol)和CCl4(30ml)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(60ml)中，用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到粗品化合物TPD12003-3(2.4g，黄色油状物)，产率：33.33％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C8H7BrClNO2[M+H]+263.9，265.9；found 263.9，265.9。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12003-3(2.4g，9.1mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(1.8g，10.9mmol)、DIEA(2.35g，18.2mmol)和DMF(30ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(100ml)中，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12003-4(500mg，淡紫色固体，纯度99.318％)，产率：19.78％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H10ClN3O3[M+H]+280.0；found280.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.04(s，1H)，8.80(s，1H)，7.87(s，1H)，5.14(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.57(d，J＝18.8Hz，1H)，4.44(d，J＝18.7Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD12003-4(200mg，0.72mmol)、4-N-(2-胺乙基)-1-N-BOC-哌啶(197mg，0.86mmol)、DIEA(185mg，1.43mmol)和DMSO(5ml)。氮气保护下120℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(20ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12003-5(100mg，棕色固体，纯度90.95％)，产率：26.86％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H32N6O5[M+H]+473.2；found 473.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.96(s，1H)，8.35(s，1H)，7.09(s，1H)，6.59(s，1H)，5.03(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，4.18(d，J＝17.5Hz，1H)，3.46-3.42(m，2H)，3.31(br.s，4H)，2.94-2.85(m，1H)，2.60-2.51(m，2H)，2.38-2.31(m，6H)，1.97-1.92(m，1H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12003-5(100mg，0.21mmol)，1,4-二氧六环(1ml)和4N HCl/1,4-二氧六环(2ml)。氮气保护下，25℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12003-6(100mg，棕色固体)，产率：95.50％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C18H24N6O3[M+H]+373.2；found 373.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12003-6(100mg，0.27mmol)，化合物TPD5488-2(156mg，0.27mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(114mg，0.54mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(5ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(5ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝6/1，得到化合物TPD12003(16.1mg，黄色固体，纯度98.655％)，产率：6.29％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC51H55FN10O7[M+H]+939.4；found939.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.97(s，1H)，10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，7.08(br.s，1H)，6.60(s，1H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.03(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，4.18(d，J＝17.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.59(d，J＝11.1Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.67-2.56(m，4H)，2.38-2.28(m，6H)，2.20(br.s，2H)，1.96-1.91(m，1H)，1.82(d，J＝11.4Hz，2H)，1.70(br.s，1H)，1.47(s，4H)，1.34-1.23(m，6H)。可见，化合物结构正确。
实施例60：化合物TPD12009合成
Figure BDA0004130429810001041
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12009-1(50mg，0.18mmol)、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.27mmol)、DMSO(5ml)和DIEA(69mg，0.54mmol)。氮气保护下140℃反应16小时。将体系冷却至室温后倒入冰水(20ml)中，用乙酸乙酯(10ml)萃取三次。合并有机相后依次用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤。无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD12009-2(10mg，棕色油，纯度58.279％)，产率：6.88％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H32N6O5[M+H]+473.2；found 473.1。可见，化合物结构正确。
40ml单口瓶中加入化合物TPD12009-2(20mg，0.042mmol)、DCM(1ml)和氯化氢二氧六环溶液(2ml，4M)。在30℃下反应1小时后将体系旋干，加入DCE(0.5ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(18mg，0.084mmol)。氮气保护下于30℃反应72小时。将体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)中，用DCM(2ml)萃取3次。合并有机相后依次用水(2ml)和饱和食盐水(2ml)洗涤。无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD12009(2.4mg，黄色固体，纯度83.866％)，产率：4.98％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC51H55FN10O7[M+H]+939.4；found 939.7；1H NMR(400MHz，CD3OD):δ＝8.38(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.58-7.54(m，3H)，7.47-7.42(m，1H)，7.39(s，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.09-7.05(m，3H)，6.88(d，J＝1.0Hz，1H)，6.50(d，J＝5.4Hz，1H)，5.34(t，J＝4.7Hz，2H)，5.41-5.27(m，1H)，4.02(s，3H)，3.69(d，J＝11.2Hz，2H)，3.49(d，J＝5.9Hz，2H)，3.13-3.10(m，1H)，2.78-2.73(m，4H)，2.59-2.55(m，2H)，2.39(d，J＝7.0Hz，2H)，2.21-2.17(m，2H)，2.02(d，J＝5.0Hz，2H)，1.92(d，J＝8.7Hz，2H)，1.80(br.s，2H)，1.64(s，4H)，1.33(s，6H)。可见，化合物结构正确。
实施例61：化合物TPD12013合成
Figure BDA0004130429810001051
250ml三口瓶中依次加入化合物TPD12013-1(5.0g，33.1mmol)和DCM(100ml)。体系降至0℃后加入m-CPBA(8.57g，49.6mmol)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和NaHCO3溶液(100ml)中，用DCM(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12013-2(6g，黄色油，纯度81.067％)，产率：87.92％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C8H9NO3[M+H]+168.1；found 168.1；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.13(d，J＝6.4Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.31(s，3H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12013-2(6.0g，35.9mmol)、POCl3(27.52g，179.5mmol)和DCE(60ml)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，浓缩后用饱和NaHCO3溶液调至碱性，用DCM(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝20/1～5/1，得到化合物TPD12013-3(1.9g，棕色油，纯度97.863％)，产率：27.86％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C8H8ClNO2[M+H]+186.0；found 186.0；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝5.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.32(s，3H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12013-3(1.7g，9.2mmol)、NBS(2.46g，13.8mmol)、AIBN(0.15g，0.92mmol)和CCl4(50ml)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(100ml)中，用DCM(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝50/1～30/1，得到化合物TPD12013-4(1.7g，黄色油，纯度97.915％)，产率：68.48％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C8H7BrClNO2[M+H]+263.9；found264.0；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54(d，J＝5.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.05(s，3H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12013-4(1.7g，6.4mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(1.26g，7.68mmol)、DIEA(1.65g，12.8mmol)和DMF(30ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(100ml)中，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12013-5(1g，紫色固体，纯度90.452％)，产率：50.00％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H10ClN3O3[M+H]+280.0；found 280.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.06(s，1H)，8.75(d，J＝5.3Hz，1H)，7.81(d，J＝5.3Hz，1H)，5.20(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.58(d，J＝17.8Hz，1H)，4.42(d，J＝17.8Hz，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.55-2.44(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD12013-5(350mg，1.25mmol)、4-N-(2-胺乙基)-1-N-BOC-哌啶(344.37mg，1.50mmol)、DIEA(323.49mg，2.50mmol)和DMSO(5ml)。氮气保护下120℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(10ml)中，用EA(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD12013-6(240mg，黄色固体，纯度57.007％)，产率：23.09％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H32N6O5[M+H]+473.2；found 473.3。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12013-6(240mg，0.5068mmol)，1,4-二氧六环(2ml)和4N HCl/1,4-二氧六环(4ml)。氮气保护下，25℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12013-7(240mg，黄色固体)，产率：74.88％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C18H24N6O3[M+H]+373.2；found 373.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12003-6(100mg，0.27mmol)，化合物TPD5488-2(156mg，0.27mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(114mg，0.54mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(5ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(5ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝6/1，得到化合物TPD12003(16.1mg，黄色固体，纯度98.655％)，产率：6.29％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC51H55FN10O7[M+H]+939.4；found470.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.04(s，1H)，10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.68(d，J＝5.7Hz，1H)，6.57(t，J＝5.2Hz，1H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.25(d，J＝17.1Hz，1H)，4.14(d，J＝17.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.59(d，J＝10.7Hz，4H)，3.32(d，J＝5.9Hz，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.67-2.61(m，4H)，2.42-2.26(m，6H)，2.20(d，J＝6.8Hz，2H)，2.07-1.99(m，1H)，1.82(d，J＝12.1Hz，2H)，1.69(br.s，1H)，1.47(s，4H)，1.36-1.24(m，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例62：化合物TPD12068合成
Figure BDA0004130429810001071
250ml三口瓶中依次加入化合物int-N-1(5.0g，21.3mmol)和THF(100ml)。体系降至0℃后加入NaH(1.70g，42.6mmol)。氮气保护下0℃反应1小时。然后依次加入溴乙腈(5.11g，42.6mmol)、碘化钾(0.35g，2.13mmol)和四丁基溴化铵(0.69g，2.13mmol)。氮气保护下25℃反应15小时。反应完毕后，反应液倾入饱和NH4Cl溶液(300ml)中，用EA(100ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物int-N-2(4.7g，棕色固体，纯度92.512％)，产率：74.65％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C14H15N3O3[M+H]+274.1；found274.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝7.39-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，4.46(s，2H)，4.08(s，2H)，3.69(s，2H)，3.47(t，J＝5.5Hz，2H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物int-N-2(5.0g，18.3mmol)、EtOH/NH3H2O＝10/1(50ml)和雷尼镍(1.07g，18.3mmol)。氢气(1atm)气氛下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液抽滤，滤液浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物int-N(2.0g，棕色油状物，纯度94.845％)，产率：37.16％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C14H19N3O3[M+H]+278.1；found 278.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12001-3(670mg，2.40mmol)、int-N(664mg，2.40mmol)、DIEA(619mg，4.79mmol)和DMSO(10ml)。氮气保护下145℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(60ml)中，用EA(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12068-1(100mg，棕色固体，纯度93.032％)，产率：7.46％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C26H28N6O6[M+H]+521.2；found521.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.04(s，1H)，8.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38-7.35(m，5H)，6.89(t，J＝5.0Hz，1H)，6.83(d，J＝5.2Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.24(d，J＝17.9Hz，1H)，4.13(d，J＝17.9Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.58-3.52(m，7H)，3.42-3.39(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.61(d，J＝16.4Hz，1H)，2.35-2.24(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD 12068-1(100mg，0.38mmol)、EA(5ml)和Pd(OH)2/C(54mg，10％wet)。氢气(1atm)气氛下40℃反应48小时。反应完毕后，反应液抽滤并浓缩至干，得到粗品化合物TPD12068-2(30mg，黄色油，纯度92.378％)，产率：21.42％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C18H22N6O4[M+H]+387.2；found 387.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12068-2(30mg，0.078mmol)，化合物TPD5488-2(54mg，0.093mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.16mmol)、醋酸(14mg，0.23mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应6小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(5ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：15-40/6分钟，得到化合物TPD12068(8.62mg，黄色固体，纯度98.240％)，产率：11.08％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C51H53FN10O8[M+H]+953.4；found477.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.06(s，1H)，10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22(s，0.6H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.8，5.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝5.8Hz，1H)，6.84(d，J＝5.1Hz，1H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，4.26(d，J＝18.0Hz，1H)，4.15(d，J＝18.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.58(d，J＝8.0Hz，5H)，3.50(d，J＝3.6Hz，3H)，2.97(s，2H)，2.93-2.87(m，1H)，2.67-2.60(m，5H)，2.36-2.29(m，1H)，2.24(d，J＝6.6Hz，2H)，1.80(d，J＝11.9Hz，2H)，1.69(s，1H)，1.47(s，4H)，1.35-1.23(m，3H)。可见，化合物结构正确。
实施例63：化合物TPD12081合成
Figure BDA0004130429810001081
100ml三口瓶中依次加入化合物TPD12081-1(2g，10.09mmol)、乙腈(30ml)、溴乙腈(1.21g，10.09mmol)和碳酸钾(2.07g，15.13mmol)。氮气保护下25℃反应4小时。反应完毕后，反应液过滤，滤液浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12081-2(1.6g，黄色固体，纯度98.554％)，产率：66.00％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H19N3O2[M+H]+238.2；found 237.8；1HNMR(400MHz，CDCl3):δ＝4.15-4.09(m，2H)，3.60(s，2H)，3.38-3.25(m，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.47-2.44(m，1H)，1.61-1.58(m，1H)，1.46(s，9H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD12081-2(1g，4.21mmol)、EtOH(10ml)、氨水(1ml)和雷尼镍(0.49g)。在1atm氢气下25℃反应16小时。反应完毕后抽滤，滤液浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～10/1，得到化合物TPD12081-3(0.26g，棕色固体，纯度86.928％)，产率：21.43％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H23FN3O2[M+H]+242.18；found 242.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.00-3.99(m，2H)，3.80(s，2H)，3.15-3.06(m，3H)，2.75-2.65(m，3H)，2.34-2.27(m，2H)，1.55-1.53(m，2H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12081-3(260mg，1.07mmol)、化合物TPD12003-4(330mg，1.18mmol)、DIEA(416mg，3.22mmol)和DMSO(3ml)。在氮气保护下，120℃下反应16小时。反应完毕反应液降至室温。反应液倾入水(10ml)中，水相用乙酸乙酯(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD12081-4(100mg，棕色固体，纯度95.665％)，产率：18.37％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C24H32N6O5[M+H]+485.24；found 485.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.96(br.s，1H)，8.35(s，1H)，7.04(s，1H)，6.56(s，1H)，5.02(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝58.9，17.4Hz，2H)，3.95(d，J＝5.9Hz，2H)，3.50-3.41(m，2H)，3.06-2.76(m，7H)，2.68(t，J＝6.7Hz，2H)，2.36-2.23(m，3H)，2.09-1.84(m，2H)，1.58(d，J＝7.8Hz，1H)，1.38(s，9H)。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12081-4(50mg，0.103mmol)和HCl(g)/1.4-dioxane(40ml，4N)。25℃反应半小时。反应液浓缩至干得到粗品化合物TPD12081-5(40mg，黄色固体)，产率：90％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C24H33N5O5[M+H]+385.2；found 385.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5488-2(100mg，0.18mmol)、DCE(4ml)、化合物TPD12081-5(69mg，0.18mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)。氮气保护下，25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，水相用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD12081(15.3mg，黄色固体，纯度99.365％)，产率：8.90％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H55FN10O7[M+H]+951.4；found952.4；1H NMR(400MHz，CD3OD):δ＝8.56-8.32(m，3H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.39(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，6.65(s，1H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，5.05(dd，J＝13.0，4.7Hz，1H)，4.48-4.30(m，3H)，4.02(s，3H)，3.71(br.s，2H)，3.65-3.56(m，2H)，3.51-3.32(m，4H)，3.16-2.87(m，4H)，2.85-2.60(m，4H)，2.33(br.s，2H)，2.11-1.78(m，4H)，1.68-1.46(m，6H)。可见，化合物结构正确。
实施例64：化合物TPD12082合成
Figure BDA0004130429810001091
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12086-7(50mg，0.13mmol)，化合物TPD5488-2(76mg，0.13mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：5-40/8分钟，得到化合物TPD12082(9.44mg，黄色固体，纯度98.466％)，产率：7.07％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H55FN10O7[M+H]+951.4；found 951.5；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.98(s，1H)，10.19(s，1H)，10.07(s，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.22(s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.25-7.13(m，5H)，6.59(s，1H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.03(dd，J＝13.1，5.1Hz，1H)，4.33(d，J＝17.2Hz，1H)，4.19(d，J＝17.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.66(s，3H)，2.97-2.84(m，6H)，2.67-2.57(m，4H)，2.36-2.26(m，4H)，1.98-1.79(m，5H)，1.70(s，1H)，1.47(s，4H)，1.35-1.23(m，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例65：化合物TPD12083合成
Figure BDA0004130429810001101
50ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(500mg，2.51mmol)、2-溴乙酰胺(415mg，3.01mmol)、碳酸钾(1040mg，7.53mmol)和乙腈(10ml)。氮气保护下25℃反应2小时。反应完毕后，反应液倾入水(30ml)中，用EA(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12083-3a(500mg，白色固体，纯度96.019％)，产率：74.65％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H21N3O3[M+H]+256.2；found 255.7；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝7.16(s，1H)，7.01(s，1H)，3.94(d，J＝5.7Hz，2H)，3.10-2.99(m，4H)，2.80(dd，J＝41.5，9.0Hz，2H)，2.30(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)，1.59(d，J＝8.0Hz，1H)，1.38(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12083-3a(200mg，0.78mmol)、化合物TPD12003-4(218mg，0.78mmol)、醋酸钯(35mg，0.156mmol)、Xant-Phos(90mg，0.156mmol)、碳酸铯(381mg，1.17mmol)和1,4-二氧六环(5ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用EA(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD12083-4(57mg，棕色固体，纯度94.190％)，产率：13.78％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C24H30N6O6[M+H]+499.2；found499.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12083-4(57mg，0.114mmol)，1,4-二氧六环(2ml)和4N HCl/1,4-二氧六环(2ml)。氮气保护下，25℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12083-5(60mg，白色固体)，产率：89.48％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C19H22N6O4[M+H]+399.2；found 399.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12083-5(60mg，0.15mmol)，化合物TPD5488-2(88mg，0.15mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应6小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(5ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：T3 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：20-35/7分钟，得到化合物TPD12083(6.86mg，黄色固体，纯度97.191％)，产率：4.38％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H53FN10O8[M+H]+965.4；found 965.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，10.31(s，1H)，10.01(s，1H)，8.74-8.68(m，2H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65-7.62(m，4H)，7.42(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，3H)，6.69(br.s，1H)，5.11(dd，J＝13.0，4.8Hz，1H)，4.55(d，J＝18.2Hz，1H)，4.41(d，J＝18.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.77(br.s，4H)，3.65-3.56(m，3H)，2.81(br.s，3H)，2.67-2.57(m，1H)，2.33-2.25(m，5H)，2.03-1.91(m，6H)，1.62(s，1H)，1.48(d，J＝16.1Hz，8H)。可见，化合物结构正确。
实施例66：化合物TPD12086合成
Figure BDA0004130429810001111
500ml三口瓶中依次加入化合物int-O-1(10g，52.6mmol)、EtOH(200ml)和5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(10.77g，57.8mmol)。氮气保护下回流反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，抽滤，得到化合物int-O-2(16g，黄色固体，纯度99.855％)，产率：92.02％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H11BrFNO4[M+H]+344.0；found286.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.23(d，J＝14.0Hz，1H)，8.52(d，J＝14.3Hz，1H)，8.06(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.44(t，J＝8.7Hz，1H)，1.68(s，6H)。可见，化合物结构正确。
250ml单口瓶中依次加入化合物int-O-2(8g，23.2mmol)和二苯醚(80ml)。氮气保护下240℃反应15分钟。另一批次操作相同。反应完毕后，反应液降至室温，抽滤得到化合物int-O-3(7.8g，棕色固体，纯度52.957％)，产率：36.13％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC9H5BrFNO[M+H]+241.9；found 242.0，244.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.90(s，1H)，7.99-7.91(m，1H)，7.86(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，7.67-7.57(m，1H)，6.05(dd，J＝13.9，7.4Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
250ml三口瓶中依次加入化合物int-O-3(7.8g，32.2mmol)、甲苯(100ml)和POCl3(14.81g，96.5mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，浓缩后用饱和NaHCO3溶液调至碱性，用DCM(100ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝50/1～30/1，得到化合物int-O-4(2.5g，黄色固体，纯度98.538％)，产率：29.50％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C9H4BrClFN[M+H]+259.9；found 259.9，262.0。可见，化合物结构正确。
500ml单口瓶中依次加入化合物int-A-1(20g，89.6mmol)、4-氨基苯酚(13.69g，125.4mmol)、HATU(47.7g，125.4mmol)、DIEA(28.95g，224mmol)和DMF(200ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物int-A-2(24g，棕色油，纯度82.759％)，产率：70.54％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C17H15FN2O3[M+H]+315.1；found315.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.17(s，1H)，9.74(s，1H)，9.23(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.70(dd，J＝7.0，5.1Hz，2H)，1.44(d，J＝1.6Hz，4H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物int-O-4(2g，7.7mmol)、int-A-2(2.90g，9.24mmol)、碳酸铯(5.02g，15.4mmol)和DMSO(30ml)。氮气保护下120℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(100ml)中，用EA(100ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝5/1～2/1，得到化合物int-O(1.0g，棕色油，纯度96.582％)，产率：23.38％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C26H18BrF2N3O3[M+H]+538.1；found 538.1，540.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.22(s，1H)，10.05(s，1H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45(d，J＝6.7Hz，1H)，8.17(d，J＝9.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，2H)，6.65(d，J＝5.0Hz，1H)，1.47(s，4H)。可见，化合物结构正确。
250ml三口瓶中依次加入化合物TPD12086-1(5g，25.1mmol)、碳酸氢钠(4.22g，50.2mmol)和DCM/H2O＝1/1(100ml)。体系降至0℃后加入CbzCl(5.14g，30.1mmol)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(100ml)中，用DCM(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝10/1～5/1，得到化合物TPD12086-2(5.7g，黄色油，纯度96％)，产率：65.74％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C18H24N2O4[M+H]+333.2；found 233.2，355.2；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.37-7.32(m，5H)，5.17(s，2H)，4.13(d，J＝21.6Hz，3H)，3.99(s，1H)，3.44(d，J＝12.2Hz，2H)，2.58(dd，J＝15.0，6.5Hz，1H)，1.61(s，1H)，1.41(s，9H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12086-2(5.7g，17.1mmol)，DCM(30ml)和三氟乙酸(60ml)。氮气保护下，25℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12086-3(6g，棕色油)，产率：87.13％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H16N2O2[M+H]+233.1；found 233.1。可见，化合物结构正确。
250ml单口瓶中依次加入化合物TPD12086-3(6g，25.8mmol)、溴乙腈(3.71g，31.0mmol)、碳酸钾(10.70g，77.4mmol)和ACN(100ml)。氮气保护下25℃反应3小时。反应完毕后，反应液倾入水(300ml)中，用EA(100ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝200/1～50/1，得到化合物TPD12086-4(5.4g，棕色油，纯度92.063％)，产率：70.93％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C15H17N3O2[M+H]+272.1；found 272.2。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12086-4(4.4g，16.2mmol)、EtOH/NH3H2O＝10/1(60ml)和雷尼镍(2.85g)。氢气(1atm)气氛下40℃反应16小时。反应完毕后，反应液抽滤并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12086-5(2g，棕色油，纯度95.061％)，产率：42.59％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC15H21N3O2[M+H]+276.2；found 276.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝7.39-7.34(m，5H)，5.11(s，2H)，3.62(d，J＝12.1Hz，1H)，3.51(t，J＝15.4Hz，4H)，3.26(d，J＝11.4Hz，3H)，2.40-2.31(m，4H)，1.41(d，J＝8.4Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD12086-5(500mg，1.82mmol)、化合物TPD12003-4(508mg，1.82mmol)、DIEA(469mg，3.63mmol)和DMSO(5ml)。氮气保护下120℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用EA(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12086-6(200mg，棕色固体，纯度86.411％)，产率：21.24％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C27H30N6O5[M+H]+519.2；found 519.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12086-6(80mg，0.15mmol)和三氟乙酸(2ml)。氮气保护下，75℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12086-7(100mg，棕色固体)，产率：54.50％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C19H24N6O3[M+H]+385.2；found 385.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物int-O(250mg，0.46mmol)、4-羟甲基哌啶(107mg，0.93mmol)、Pd2(dba)3(43mg，0.046mmol)、BINAP(58mg，0.093mmol)、碳酸铯(303mg，0.93mmol)和1,4-二氧六环(10ml)。氮气保护下100℃反应16小时。另外五批次操作相同。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(1200ml)中，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12086-8(310mg，黄色固体，纯度91.691％)，产率：17.82％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C32H30F2N4O4[M+H]+573.2；found 573.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，4.54(t，J＝5.3Hz，1H)，3.58(d，J＝11.4Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.77(t，J＝11.1Hz，2H)，1.82(d，J＝10.8Hz，2H)，1.58(br.s，1H)，1.47(s，4H)，1.38-1.23(m，3H)。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物草酰氯(137mg，1.08mmol)和DCM(4ml)，降温至-78℃后加入DMSO(169mg，2.17mmol)的DCM(2ml)溶液，-78℃搅拌0.5小时。然后再加入化合物TPD12086-8(310mg，0.54mmol)的DCM(4ml)溶液，-78℃搅拌0.5小时。最后，加入TEA(438mg，4.33mmol)，缓慢恢复至室温，氮气保护下反应1小时。反应完毕后，反应液倾入饱和NaHCO3溶液(30ml)中，用DCM(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝12/1，得到化合物TPD12086-9(180mg，黄色固体，纯度95.968％)，产率：55.91％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC32H28F2N4O4[M+H]+571.2；found 571.3；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，9.68(s，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，7.87(d，J＝13.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H)，3.52-3.49(m，2H)，2.94(t，J＝10.3Hz，2H)，2.73(s，1H)，2.04(d，J＝10.3Hz，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.47(s，4H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12086-7(50mg，0.13mmol)，化合物TPD12086-9(74mg，0.13mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：20-35/7分钟，得到化合物TPD12086(13.26mg，黄色固体，纯度98.425％)，产率：10.68％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC51H52F2N10O6[M+H]+939.4；found 470.2；939.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.98(s，1H)，10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.22(s，2H)，7.86(d，J＝13.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23-7.13(m，5H)，6.59(s，1H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，5.04(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，4.19(d，J＝17.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.98-2.84(m，6H)，2.79-2.74(m，4H)，2.41-2.22(m，4H)，1.93-1.83(m，5H)，1.73(s，1H)，1.47(s，4H)，1.33-1.23(m，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例67：化合物TPD12088合成
Figure BDA0004130429810001141
50ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(500mg，2.51mmol)、2-溴乙酰胺(415mg，3.01mmol)、碳酸钾(1040mg，7.53mmol)和乙腈(10ml)。氮气保护下25℃反应2小时。反应完毕后，反应液倾入水(30ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12088-1(410mg，白色固体，纯度92.085％)，产率：58.70％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H21N3O3[M+H]+256.2；found 255.8；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝7.23(s，1H)，7.09(s，1H)，3.56-3.39(m，4H)，3.28-3.20(m，2H)，2.86(s，2H)，2.43(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.38(d，J＝8.5Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12088-1(410mg，1.60mmol)、化合物TPD12003-4(537mg，1.92mmol)、醋酸钯(72mg，0.32mmol)、Xant-Phos(185mg，0.32mmol)、碳酸铯(782mg，2.40mmol)和1,4-二氧六环(10ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12088-2(200mg，黄色固体，纯度93.691％)，产率：23.45％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C24H30N6O6[M+H]+499.2；found499.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，1H)，10.44(s，1H)，8.70(s，1H)，8.32(s，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.55(d，J＝18.5Hz，1H)，4.40(d，J＝18.5Hz，1H)，3.68-3.49(m，4H)，3.34-3.26(m，5H)，2.95-2.86(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.02-1.99(m，1H)，1.44(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12088-2(200mg，0.40mmol)，1,4-二氧六环(1ml)和4N HCl/1,4-二氧六环(4ml)。氮气保护下，25℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12088-3(200mg，类白色固体)，产率：102.57％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C19H22N6O4[M+H]+399.2；found 399.0。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12088-3(100mg，0.25mmol)，化合物TPD12086-9(143mg，0.25mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(5ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：20-35/7分钟，得到化合物TPD12088(19.5mg，黄色固体，纯度98.134％)，产率：7.73％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C51H50F2N10O7[M+H]+953.4；found 953.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，10.41(s，1H)，10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.19(s，0.7H)，7.86(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.55(d，J＝18.5Hz，1H)，4.41(d，J＝18.5Hz，1H)，3.64-3.58(m，5H)，2.95-2.78(m，8H)，2.67-2.53(m，3H)，2.43-2.33(m，2H)，2.01-1.99(m，1H)，1.87(dd，J＝20.3，10.1Hz，3H)，1.78(s，1H)，1.47(s，4H)，1.34-1.32(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例68：化合物TPD12096合成
Figure BDA0004130429810001161
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12096-1(2g，0.01mol)、溴乙腈(1.44g，0.012mol)、K2CO3(4.15g，0.03mol)、和ACN(30ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(90ml)中，用EA(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到化合物TPD12096-2(2g，黄色油，纯度82.6％)，产率：69.00％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H19N3O2[M+H]+238.2；found 238.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.20(d，J＝9.6Hz，1H)，3.82-3.66(m，2H)，3.32-3.17(m，2H)，3.10(t，J＝10.0Hz，1H)，2.81-2.65(m，2H)，1.80(d，J＝9.5Hz，1H)，1.63(t，J＝9.8Hz，1H)，1.39(d，J＝3.5Hz，9H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12096-2(1g，4.20mmol)、Raney Ni(0.74g，12.6mol)、EtOH(20ml)和NH3H2O(2ml)。氢气保护下40℃反应8小时。反应完毕后，将反应液降至室温，过滤、浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12096-3(0.7g，黄色油)，产率：54.76％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC12H23N3O2[M+H]+242.2；found 242.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.11(d，J＝9.7Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.8，10.1Hz，2H)，2.79(d，J＝9.2Hz，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.50-2.43(m，4H)，2.39(d，J＝9.5Hz，1H)，1.69(d，J＝9.4Hz，1H)，1.58(dd，J＝20.3，10.2Hz，1H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12096-3(286mg，1.18mmol)、化合物TPD12003-4(300mg，1.08mmol)、DIEA(208mg，1.61mmol)和DMSO(4ml)。氮气保护下130℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(20ml)中，用EA(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD12096-4(130mg，黄色固体，纯度72.993％)，产率：18.22％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C24H32N6O5[M+H]+485.2；found485.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.96(s，1H)，8.34(s，1H)，7.13(s，1H)，6.58(s，1H)，5.76(s，1H)，5.02(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，4.21-4.11(m，2H)，3.50(d，J＝8.9Hz，1H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，3.10–3.01(m，2H)，2.92-2.83(m，2H)，2.59(dd，J＝32.9，15.3Hz，4H)，2.32(ddd，J＝26.4，13.3，4.3Hz，2H)，1.98-1.90(m，1H)，1.67(dd，J＝30.9，10.4Hz，2H)，1.38(s，10H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12096-4(130mg，0.27mmol)和4N HCl/1,4-二氧六环(5ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12096-5(150mg，黄色固体)，产率：76.84％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C19H24N6O3[M+H]+385.2；found 385.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12096-5(150mg，0.39mol)、化合物TPD5488-2(273mg，0.47mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.78mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12096(54.6mg，黄色固体，纯度95.636％)，产率：14.07％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC52H55FN10O7[M+H]+951.4；found951.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.99(s，1H)，10.19(s，1H)，10.07(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.22(s，2H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.23-7.12(m，5H)，6.60(s，1H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.03(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，4.19(d，J＝17.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.59(d，J＝10.7Hz，2H)，3.48(s，1H)，3.41(s，3H)，2.83-2.57(m，9H)，2.39-2.26(m，2H)，1.98-1.90(m，1H)，1.85(d，J＝11.3Hz，2H)，1.69(s，2H)，1.56(s，1H)，1.47(s，4H)，1.35(s，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例69：化合物TPD12097合成
Figure BDA0004130429810001171
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12097-1(2g，0.01mol)、溴乙腈(1.44g，0.012mol)、K2CO3(4.15g，0.03mol)、和ACN(30ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(90ml)中，用EA(60ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到化合物TPD12097-2(2g，黄色油，纯度81.383％)，产率：68％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H19N3O2[M+H]+238.2；found 237.9；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.20(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81-3.66(m，2H)，3.55(s，1H)，3.31(d，J＝10.5Hz，1H)，3.10(t，J＝10.2Hz，1H)，2.79(d，J＝8.4Hz，1H)，2.69(d，J＝9.4Hz，1H)，1.80(d，J＝8.8Hz，1H)，1.63(t，J＝9.9Hz，1H)，1.39(d，J＝3.2Hz，9H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12097-2(2g，8.43mol)、Raney Ni(0.59g)、EtOH(24ml)和NH3H2O(3ml)。氢气保护下40℃反应16小时。反应完毕后，将反应液降至室温，过滤、浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝120/1～30/1，得到化合物TPD12097-3(1.8g，黄色油，纯度56.329％)，产率：50.00％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC12H23N3O2[M+H]+242.2；found 242.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.12(d，J＝10.7Hz，1H)，3.40(s，1H)，3.30(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.09-3.02(m，1H)，2.79(d，J＝9.3Hz，1H)，2.54-2.38(m，6H)，1.69(d，J＝9.5Hz，1H)，1.63-1.56(m，1H)，1.39(s，10H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12097-3(334mg，1.38mmol)、化合物TPD12003-4(350mg，1.25mmol)、DIEA(323mg，2.50mmol)和DMSO(4ml)。氮气保护下130℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(20ml)中，用EA(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD12097-4(52mg，黄色固体，纯度42.921％)，产率：48.91％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C23H32N6O5[M+H]+485.2；found485.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12097-4(150mg，0.31mmol)4N HCl/1,4-二氧六环(4ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12097-5(280mg，黄色固体)，产率：119.52％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C18H24N6O3[M+H]+385.2；found385.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12097-5(280mg，0.73mmol)、化合物TPD5488-2(424mg，0.73mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(309mg，1.46mmol)和DCE(8ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(40ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12097(6.68mg，黄色固体，纯度97.125％)，产率：0.93％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C51H55FN10O7[M+H]+951.4；found951.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.98(s，1H)，10.19(s，1H)，10.07(s，1H)，8.46-8.17(m，3H)，7.76(d，J＝7.7Hz，2H)，7.64(s，2H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.25-7.03(m，4H)，6.59(s，1H)，6.39(s，1H)，5.03(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33(d，J＝17.6Hz，1H)，4.18(d，J＝17.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.57(s，10H)，2.68(d，J＝12.0Hz，8H)，1.95(s，2H)，1.84(s，2H)，1.61(s，2H)，1.47(s，5H)，1.24(s，5H)。可见，化合物结构正确。
实施例70：化合物TPD12100合成
Figure BDA0004130429810001181
100ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(1g，0.005mol)、2-溴乙酰胺(0.72g，0.0052mol)、K2CO3(1.04g，0.0075mol)、和ACN(10ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用EA(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1得到化合物TPD12100-1(1.2g，白色固体，纯度67.57％)，产率：64.00％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H21N3O3[M+H]+256.16；found256.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝7.22(s，1H)，7.10(s，1H)，4.13(t，J＝10.7Hz，1H)，3.81(s，1H)，3.43(s，1H)，3.31(d，J＝4.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝31.6，18.1Hz，3H)，2.83(d，J＝8.9Hz，1H)，1.75(d，J＝9.5Hz，1H)，1.63-1.53(m，1H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12100-1(450mg，1.76mmol)、化合物TPD12003-4(737mg，2.63mmol)、XantPhos(203mg，0.35mmol)、Pd(OAc)2(79mg，0.35mmol)、CS2CO3(1430mg，4.39mmol)和1,4-dioxane(5ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝12/1，得到化合物TPD12100-2(180mg，黄色固体，纯度98.889％)，产率：20.30％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C24H30N6O6[M+H]+499.22；found499.1；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，10.30(s，1H)，8.70(s，1H)，8.33(s，1H)，7.17(d，J＝47.5Hz，3H)，5.76(s，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.55(d，J＝18.5Hz，1H)，4.41(d，J＝18.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝23.4，12.7Hz，2H)，3.63-3.37(m，5H)，2.63(d，J＝9.3Hz，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.41(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12100-2(180mg，0.36mmol)和4N HCl/1,4-二氧六环(5ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12100-3(200mg，黄色固体，纯度70.214％)，产率：97.84％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C19H22N6O4[M+H]+399.17；found 399.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12100-3(200mg，0.50mmol)、化合物TPD5488-2(273mg，0.47mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(213mg，1.00mmol)和DCE(4ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12100(48.8mg，黄色固体，纯度98.482％)，产率：9.92％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C52H53FN10O8[M+H]+965.4；found965.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，1H)，10.26(s，1H)，10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.32(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.56(d，J＝18.4Hz，1H)，4.41(d，J＝18.6Hz，1H)，3.95(s，4H)，3.60(d，J＝8.6Hz，5H)，2.88-2.54(m，9H)，2.37(dd，J＝17.8，9.8Hz，4H)，2.04-1.97(m，1H)，1.88(s，2H)，1.71(s，2H)，1.47(s，5H)。可见，化合物结构正确。
实施例71：化合物TPD12101合成
Figure BDA0004130429810001191
25ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(500mg，2.51mmol)、2-溴代乙酰胺(363mg，2.63mmol)、K2CO3(520mg，3.76mmol)、和ACN(8ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(10ml)中，用EA(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到化合物TPD120101-1a(500mg，白色固体，纯度94.532％)，产率：73.49％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H21N3O3[M+H]+256.2；found255.9；1H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ＝7.16(d，J＝46.2Hz，2H)，4.15(d，J＝12.1Hz，1H)，3.43(s，1H)，3.30(s，1H)，3.19-2.95(m，3H)，2.82(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，2.48(s，1H)，1.75(d，J＝9.5Hz，1H)，1.65-1.55(m，1H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12101-1a(500mg，1.97mmol)、化合物TPD12003-4(550mg，1.97mmol)、醋酸钯(88mg，0.39mmol)、XantPhos(28mg，0.39mmol)、Cs2CO3(961mg，2.95mmol)和1，4-二氧六环(15ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，将反应液降至室温，加水(50ml)过滤，滤饼用乙酯洗干净，滤液用乙酯(60ml)萃取三遍，将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～50/1。粗品通过薄层色谱板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD12101-2a(250mg，黄色固体，纯度85.589％)，产率：21.78％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C24H30N6O6[M+H]+499.2；found 499.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，10.30(s，1H)，5.76(s，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.55(d，J＝18.5Hz，1H)，4.41(d，J＝18.5Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.44(t，J＝10.3Hz，3H)，3.12-2.99(m，5H)，2.82(dd，J＝9.4，1.7Hz，2H)，2.63(d，J＝9.4Hz，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.83(d，J＝9.7Hz，1H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12101-2a(250mg，0.50mmol)和4N HCl/1,4-二氧六环(8ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12101-3a(250mg，黄色固体，纯度79.403％)，产率：99.54％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C19H22N6O4[M+H]+399.2；found 399.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12101-3a(125mg，0.31mmol)、化合物TPD5488-2(183mg，0.31mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(133mg，0.63mmol)和DCE(6ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(10ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12101(20.89mg，黄色固体，纯度98.574％)，产率：6.79％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C52H53FN10O8[M+H]+965.4；found483.2，965.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，1H)，10.27(s，1H)，10.19(s，1H)，10.07(s，1H)，8.71(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.20(s，2H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.32(s，1H)，7.25-7.10(m，4H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.56(d，J＝18.7Hz，1H)，4.42(d，J＝18.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.60(d，J＝8.6Hz，2H)，3.44(s，4H)，3.05-2.74(m，5H)，2.63(s，4H)，2.00(d，J＝5.2Hz，1H)，1.88(s，2H)，1.74(s，2H)，1.52-1.23(m，7H)。可见，化合物结构正确。
实施例72：化合物TPD12102合成
Figure BDA0004130429810001211
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12100-3a(105mg，0.26mmol)、化合物TPD12086-9(150mg，0.26mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.53mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(10ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12102(23.1mg，黄色固体，纯度96.732％)，产率：8.14％。
LCMS(ESI)m/z calcd.for C51H50F2N10O7[M+H]+953.38；found 953.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，10.23(d，J＝23.6Hz，2H)，10.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.86(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.56(d，J＝18.6Hz，1H)，4.41(d，J＝18.4Hz，1H)，3.58(d，J＝10.1Hz，2H)，3.42(s，3H)，2.95-2.84(m，2H)，2.77(t，J＝8.4Hz，3H)，2.69(d，J＝10.0Hz，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.48-2.30(m，4H)，2.03-1.96(m，1H)，1.92(d，J＝4.6Hz，2H)，1.70(s，2H)，1.58(s，1H)，1.47(s，4H)，1.36(s，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例73：化合物TPD12110合成
Figure BDA0004130429810001212
/>
50ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(300mg，1.51mmol)、丙烯酰胺(139mg，1.96mmol)、碳酸钾(312mg，2.26mmol)和甲醇(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD12110-1(400mg，无色油状物)，产率：88.45％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H23N3O3[M+H]+270.2；found 270.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12110-1(300mg，1.11mmol)、化合物TPD12003-4(310mg，1.11mmol)、醋酸钯(50mg，0.22mmol)、XantPhos(128mg，0.22mmol)、碳酸铯(542mg，1.66mmol)和1,4-二氧六环(6ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，并浓缩至干。残渣通过柱层析纯化，洗脱剂及比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12110-2(100mg，黄色固体，纯度88.457％)，产率：11.64％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C25H32N6O6[M+H]+513.2；found 513.1；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.80(s，1H)，11.58(s，1H)，8.76(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，5.19(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝62.6，16.8Hz，2H)，3.75-3.59(m，2H)，3.27(d，J＝10.1Hz，1H)，3.09-2.78(m，5H)，2.56-2.48(m，2H)，2.36(qd，J＝13.1，4.8Hz，1H)，2.27-2.16(m，1H)，2.11-1.95(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.54-1.40(m，10H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12110-2(100mg，0.19mmol)和4N HCl/1,4-二氧六环(6ml)。氮气保护下，25℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12110-3(100mg，类白色固体)，产率：96.97％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C20H24N6O4[M+H]+413.2；found 413.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12110-3(85mg，0.206mmol)，化合物TPD5488-2(120mg，0.206mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.412mmol)和DCE(4ml)。氮气保护下，20℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板分离(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物TPD12110(16.3mg，黄色固体，纯度98.666％)，产率：7.09％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H55FN10O8[M+H]+979.4；found490.2；979.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.37-11.24(m，1H)，11.03(s，1H)，10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.69(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.32(s，1H)，7.27-7.10(m，4H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝58.2，18.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.67-3.40(m，5H)，3.02-2.72(m，7H)，2.69-2.55(m，6H)，2.44-2.25(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.94-1.81(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.67-1.55(m，1H)，1.47(s，4H)，1.43-1.28(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例74：化合物TPD12112合成
Figure BDA0004130429810001221
50ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(500mg，2.51mmol)、丙烯酰胺(232mg，3.26mmol)、碳酸钾(520mg，3.76mmol)和甲醇(15ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(50ml)中，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12112-1(340mg，白色固体，纯度97.539％)，产率：48.89％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H23N3O3[M+H]+270.2；found 269.9；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝7.33(s，1H)，6.76(s，1H)，3.94(d，J＝5.8Hz，2H)，3.00-2.89(m，2H)，2.78-2.66(m，4H)，2.29-2.19(m，3H)，1.52(d，J＝7.9Hz，1H)，1.38(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12112-1(300mg，1.11mmol)、化合物TPD12003-4(310mg，1.11mmol)、醋酸钯(50mg，0.22mmol)、XantPhos(128mg，0.22mmol)、碳酸铯(542mg，1.66mmol)和1,4-二氧六环(5ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用EA(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD12112-2(90mg，棕色固体，纯度98.588％)，产率：15.57％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC25H32N6O6[M+H]+513.2；found 513.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.07(s，1H)，11.01(s，1H)，8.67(s，1H)，8.33(s，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53(d，J＝18.4Hz，1H)，4.38(d，J＝18.4Hz，1H)，3.97(d，J＝5.7Hz，2H)，2.95-2.81(m，7H)，2.63-2.59(m，3H)，2.43-2.33(m，1H)，2.28(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.61(d，J＝7.9Hz，1H)，1.38(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12112-2(90mg，0.18mmol)，1,4-二氧六环(1ml)和4N HCl/1,4-二氧六环(4ml)。氮气保护下，25℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12112-3(100mg，类白色固体)，产率：111.99％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC20H24N6O4[M+H]+413.2；found 413.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12112-3(100mg，0.24mmol)，化合物TPD5488-2(141mg，0.24mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(103mg，0.485mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：T35um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：20-35/7分钟，得到化合物TPD12112(21.3mg，黄色固体，纯度97.980％)，产率：8.25％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H55FN10O8[M+H]+979.4；found 490.3；979.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.18(s，1H)，11.04(s，1H)，10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.21(s，1.4H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.09(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53(d，J＝18.5Hz，1H)，4.39(d，J＝18.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.56(d，J＝12.3Hz，5H)，2.99(dd，J＝17.8，8.9Hz，4H)，2.93-2.85(m，3H)，2.67-2.58(m，5H)，2.41-2.33(m，4H)，1.99-1.94(m，1H)，1.89(d，J＝7.9Hz，1H)，1.80(d，J＝11.2Hz，2H)，1.47(s，4H)，1.40-1.32(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例75：化合物TPD12113合成
Figure BDA0004130429810001231
25ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(600mg，3.01mmol)、3-溴代丙酰胺(595mg，3.91mmol)、K2CO3(624mg，4.52mmol)、和ACN(15ml)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(10ml)中，用EA(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到化合物TPD120113-1(650mg，白色固体，纯度74.165％)，产率：59.22％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H23N3O3[M+H]+270.2；found269.9；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝6.75(s，1H)，3.54-3.38(m，6H)，3.24-3.16(m，2H)，2.47(s，1H)，2.32(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，2.06(t，J＝7.1Hz，2H)，1.42(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12113-1(650mg，2.32mmol)、化合物TPD12003-4(628mg，2.32mmol)、醋酸钯(104mg，0.46mmol)、XantPhos(268.94mg，0.46482mmol)、Cs2CO3(1136mg，3.49mmol)和1,4-二氧六环(15ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，将反应液降至室温，加水(50ml)过滤，滤饼用乙酯洗干净，滤液用乙酯(60ml)萃取三遍，将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～50/1。粗品通过薄层色谱板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝15/1，得到化合物TPD12113-2(250mg，黄色固体，纯度94.269％)，产率：21.32％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C25H32N6O6[M+H]+513.2；found 513.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，2H)，8.69(s，1H)，8.33(s，1H)，5.75(s，1H)，5.09(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.59-4.33(m，2H)，3.53(dd，J＝20.2，12.3Hz，4H)，3.28-3.20(m，2H)，2.98-2.86(m，1H)，2.72-2.57(m，3H)，2.46-2.26(m，3H)，2.04-1.95(m，1H)，1.43(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12113-2(270mg，0.53mmol)和4N HCl/1,4-二氧六环(8ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12113-3(270mg，黄色固体，纯度94.118％)，产率：117.2.％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C20H24N6O4[M+H]+413.2；found 413.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12113-3(135mg，0.33mmol)、化合物TPD5488-2(191mg，0.3273mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(139mg，0.65mmol)和DCE(6ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12113(7.46mg，黄色固体，纯度97.940％)，产率：2.29％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C53H55FN10O8[M+H]+979.4；found490.3,979.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.19(s，1H)，11.02(s，1H)，10.19(s，1H)，10.07(s，1H)，8.69(s，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.22(s，2H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.23-7.12(m，4H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.54(d，J＝18.3Hz，1H)，4.39(d，J＝18.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.17(s，1H)，2.87-2.68(m，5H)，2.79-2.53(m，6H)，2.33-2.40(m，4H)，2.09-1.94(m，2H)，1.91-1.68(m，5H)，1.47(s，4H)，1.34-1.23(m，3H)。可见，化合物结构正确。
实施例76：化合物TPD12116合成
Figure BDA0004130429810001251
50ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(500mg，2.51mmol)、丙烯腈(160mg，3.01mmol)和甲醇(10ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(50ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物TPD12116-1(560mg，无色油，纯度93.352％)，产率：82.57％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H21N3O2[M+H]+252.2；found 251.8；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.14(d，J＝9.9Hz，1H)，3.51(s，1H)，3.25(dd，J＝10.0，5.2Hz，2H)，3.10-3.04(m，1H)，2.82-2.79(m，1H)，2.74-2.68(m，2H)，2.58(t，J＝6.5Hz，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12116-1(560mg，2.22mmol)、EtOH/NH3H2O＝10/1(10ml)和雷尼镍(130mg，2.22mmol)。氢气(1atm)保护下40℃反应16小时。反应完毕后，反应液抽滤并浓缩至干，得到粗品化合物TPD12116-2(530mg，无色油，纯度83.869％)，产率：78.13％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H25N3O2[M+H]+256.2；found 255.8。可见，化合物结构正确。
25ml三口瓶中依次加入化合物TPD12116-2(500mg，1.95mmol)、化合物TPD12003-4(545mg，1.95mmol)、DIEA(504mg，3.90mmol)和DMSO(5ml)。氮气保护下130℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用EA(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝8/1，得到化合物TPD12116-3(200mg，棕色固体，纯度83.106％)，产率：17.06％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C25H34N6O5[M+H]+499.2；found499.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.97(s，1H)，8.35(s，1H)，7.21(t，J＝5.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.02(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，4.20-4.12(m，2H)，3.35-3.30(m，4H)，3.05(t，J＝11.3Hz，1H)，2.94-2.79(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.42-2.27(m，3H)，1.96-1.93(m，1H)，1.71(d，J＝9.1Hz，1H)，1.65-1.58(m，3H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12116-3(200mg，0.40mmol)，1,4-二氧六环(1ml)和4N HCl/1,4-二氧六环(4ml)。氮气保护下，25℃下反应2小时。反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12116-4(200mg，类白色固体)，产率：90.98％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C20H26N6O3[M+H]+399.2；found 399.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12116-4(100mg，0.25mmol)，化合物TPD5488-2(146mg，0.25mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：5-40/7分钟，得到化合物TPD12116(4.65mg，黄色固体，纯度98.518％)，产率：1.71％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H57FN10O7[M+H]+965.4；found 483.3；966.4；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.00(s，1H)，10.20(s，1H)，10.07(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.25(s，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.31(d，J＝16.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.03(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.33(d，J＝17.3Hz，2H)，4.19(d，J＝17.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.59(d，J＝11.3Hz，5H)，3.44(s，1H)，3.36(s，2H)，2.94-2.80(m，5H)，2.74(d，J＝9.1Hz，1H)，2.66-2.60(m，3H)，2.38-2.27(m，2H)，1.95-1.92(m，1H)，1.85(d，J＝10.7Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.55(br.s，1H)，1.47(s，4H)，1.35(br.s，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例77：化合物TPD12118合成
Figure BDA0004130429810001261
100ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(1g，0.005mol)、丙烯腈(0.27g，0.005mol)和MeOH(10ml)。氮气保护下65℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，得到化合物TPD12118-1(0.9g，白色固体，纯度79.943％)，产率：56.00％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C13H21N3O2[M+H]+252.16；found 252.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝3.59-3.40(m，4H)，3.23(dd，J＝18.2，12.1Hz，2H)，2.52(d，J＝13.1Hz，5H)，2.38(d，J＝7.5Hz，1H)，1.43(s，9H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12118-1(0.9g，0.0036mol)、Raney Ni(0.63g，0.0108mol)、EtOH(20ml)和NH3H2O(2ml)。氢气保护下40℃反应8小时。反应完毕后，将反应液降至室温，过滤、浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12118-2(0.7g，黄色油，纯度81.874％)，产率：61.11％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C13H25N3O2[M+H]+256.19；found 256.1；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.27(s，1H)，3.56(s，2H)，3.35(dd，J＝18.5，6.3Hz，3H)，2.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75(s，6H)，1.49(d，J＝4.2Hz，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12118-2(500mg，2.06mmol)、化合物TPD12003-4(582mg，2.27mmol)、DIEA(400mg，3.09mmol)和DMSO(6ml)。氮气保护下130℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用EA(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝8/1，得到化合物TPD12118-3(65mg，黄色固体，纯度93.786％)，产率：5.91％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C25H34N6O5[M+H]+499.26；found499.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.96(s，1H)，8.34(s，1H)，7.21(d，J＝7.1Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.76(s，2H)，5.02(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.24(dd，J＝58.0，17.4Hz，2H)，3.43(dd，J＝29.2，10.7Hz，3H)，3.19(d，J＝12.3Hz，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.63(d，J＝30.7Hz，2H)，2.34(dd，J＝14.9，10.0Hz，4H)，1.95(s，2H)，1.58(d，J＝7.3Hz，2H)，1.44-1.38(m，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12118-3(65mg，0.13mmol)和4N HCl/1,4-二氧六环(3ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12118-4(80mg，黄色固体)，产率：77.09％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C20H26N6O3[M+H]+399.21；found399.0。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12118-4(80mg，0.20mmol)、化合物TPD5488-2(117mg，0.20mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)和DCE(2ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12118(6.21mg，黄色固体，纯度98.746％)，产率：2.89％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H57FN10O7[M+H]+965.44；found965.4；1H NMR(400MHz，CD3OD):δ＝8.57-8.46(m，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.56(dd，J＝8.9，4.8Hz，2H)，7.36-7.28(m，3H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝6.6Hz，2H)，5.09(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，4.55-4.30(m，4H)，4.09(s，3H)，3.94(d，J＝12.2Hz，2H)，3.62-3.36(m，5H)，3.30-3.13(m，4H)，2.97-2.58(m，7H)，2.49-2.35(m，2H)，2.04(dd，J＝75.8，6.6Hz，7H)，1.65(s，5H)，1.44(d，J＝30.5Hz，2H)，1.30(d，J＝8.9Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
实施例78：化合物TPD12139合成
Figure BDA0004130429810001271
250ml三口瓶中依次加入化合物sm-1(25g，0.1295mol)、浓硫酸(125ml)和浓硝酸(12.5ml)。氮气保护下50℃反应2小时。反应完毕后，反应液降至室温，用NaOH溶液调至弱碱性，用DCM(100ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝20/1～5/1，得到化合物int-P-1(15g，类白色固体，纯度99.721％)，产率：48.57％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C6H2BrF2NO2[M+H]+237.9；found 353.1；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.20-8.09(m，1H)，7.16-7.11(m，1H)。可见，化合物结构正确。
500ml三口瓶中依次加入化合物int-P-1(14g，58.8mmol)和甲醇(200ml)。氮气保护下，降至0℃后分批加入甲醇钠(7.94g，147mmol)并0℃反应3小时。反应完毕后，反应液倒入水(600ml)中，用EA(200ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝20/1～5/1，得到化合物int-P-2(6g，白色固体，纯度99％)，产率：40.48％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C7H5BrFNO3[M+H]+249.9；found 263.9；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝8.14(dd，J＝9.2，8.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝9.4，1.5Hz，1H)，4.04(s，3H)。可见，化合物结构正确。
250ml三口瓶中依次加入化合物int-P-2(6g，24.0mmol)、EtOH/H2O＝3/1(120ml)、铁粉(6.70g，120mmol)和氯化铵(6.42g，120mmol)。氮气保护下80℃反应4小时。反应完毕后，反应液降至室温，抽滤，滤液倒入水(300ml)中，用EA(200ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝20/1～5/1，得到化合物int-P-3(4.7g，黄色油，纯度99.619％)，产率：88.75％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C7H7BrFNO[M+H]+219.9；found219.9；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝6.77-6.70(m，2H)，4.91(s，2H)，3.73(s，3H)。可见，化合物结构正确。
250ml三口瓶中依次加入化合物int-P-3(4.7g，21.4mmol)、EtOH(100ml)和5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(4.78g，25.7mmol)。氮气保护下回流反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，抽滤，得到化合物int-P-4(7.8g，类白色固体，纯度99.659％)，产率：97.20％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C14H13BrFNO5[M+H]+374.0；found317.8；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.25(d，J＝14.3Hz，1H)，8.55(d，J＝14.3Hz，1H)，7.82(t，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.68(s，6H)。可见，化合物结构正确。
250ml单口瓶中依次加入化合物int-P-4(7.8g，20.8mmol)和二苯醚(100ml)。氮气保护下240℃反应1小时。反应完毕后，反应液降至室温，抽滤得到化合物int-P-5(3.7g，棕色固体，纯度99.415％)，产率：64.90％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C10H7BrFNO2[M+H]+271.9；found 271.9；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.95(s，1H)，7.83(t，J＝6.3Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，6.09(d，J＝7.2Hz，1H)，3.95(s，3H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物int-P-5(3.6g，13.2mmol)、甲苯(50ml)和POCl3(6.07g，39.5mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，浓缩后用饱和NaHCO3溶液调至弱碱性，用DCM(100ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝50/1～30/1，得到化合物int-P-6(2.7g，类白色固体，纯度99.539％)，产率：70.45％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C10H6BrClFNO[M+H]+289.9；found 289.9；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝8.73(d，J＝4.7Hz，1H)，7.86(d，J＝4.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.06(s，3H)，可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物int-P-6(1.8g，6.2mmol)、int-A-2(1.95g，6.2mmol)、碳酸铯(4.04g，12.4mmol)和DMSO(40ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(200ml)中，用DCM(100ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝5/1～2/1，得到化合物int-P(0.9g，类白色固体，纯度92.536％)，产率：24.19％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C27H20BrF2N3O4[M+H]+568.1；found 568.0；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.23(s，1H)，10.05(s，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，2H)，6.66(d，J＝5.1Hz，1H)，4.05(s，3H)，1.49(s，4H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物int-P(1.2g，2.11mmol)、4-羟甲基哌啶(486mg，4.22mmol)、Pd2(dba)3(290mg，0.32mmol)、BINAP(394mg，0.63mmol)、碳酸铯(1.38g，4.22mmol)和1,4-二氧六环(30ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(100ml)中，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12139-1(380mg，棕色固体，纯度91.919％)，产率：27.45％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C33H32F2N4O5[M+H]+603.2；found 603.1。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物草酰氯(160mg，1.26mmol)和DCM(4ml)，降温至-78℃后加入DMSO(197mg，2.52mmol)的DCM(2ml)溶液，-78℃搅拌0.5小时。然后再加入化合物TPD12139-1(380mg，0.63mmol)的DCM(4ml)溶液，-78℃搅拌0.5小时。最后，加入TEA(510mg，5.04mmol)，缓慢恢复至室温，氮气保护下反应1小时。反应完毕后，反应液倾入饱和NaHCO3溶液(30ml)中，用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过制备板纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝12/1，得到化合物TPD12139-2(160mg，黄色固体，纯度92.928％)，产率：39.26％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC33H30F2N4O5[M+H]+601.2；found 601.1；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.20(s，1H)，10.05(s，1H)，9.68(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.37(br.s，2H)，3.19(t，J＝11.1Hz，2H)，2.58-2.53(m，1H)，1.95(d，J＝10.2Hz，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.48(s，4H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12112-3(60mg，0.15mmol)，化合物TPD12139-2(87mg，0.15mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.29mmol)和DCE(5ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：5-40/7分钟，得到化合物TPD12139(26.35mg，黄色固体，纯度96.683％)，产率：16.29％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC53H54F2N10O8[M+H]+997.4；found 499.4；997.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.17(s，1H)，11.01(s，1H)，10.21(s，1H)，10.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.23(s，1.7H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，5.09(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.53(d，J＝18.4Hz，1H)，4.39(d，J＝18.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.67(s，2H)，3.31(d，J＝10.9Hz，2H)，3.13-2.85(m，10H)，2.67-2.54(m，4H)，2.41-2.33(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.75(d，J＝10.9Hz，2H)，1.55(br.s，1H)，1.48(s，4H)，1.32(d，J＝11.0Hz，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例79：化合物TPD12140合成
Figure BDA0004130429810001301
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12140-4(60mg，0.146mmol)，化合物TPD12139-2(88mg，0.146mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.292mmol)和DCE(5ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：T3 5um19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：20-35/7分钟，得到化合物TPD12140(21.1mg，黄色固体，纯度98.864％)，产率：13.31％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C54H55F2N9O8[M+H]+996.4；found 498.8；996.3；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.05(s，1H)，10.21(s，1H)，10.06(s，1H)，9.97(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81-7.76(m，3H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.32(s，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，5.16(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.40(d，J＝17.5Hz，1H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.67(s，2H)，3.31(d，J＝11.4Hz，2H)，3.13-2.88(m，10H)，2.67-2.54(m，3H)，2.33-2.28(m，3H)，2.05-2.02(m，1H)，1.84(d，J＝7.3Hz，1H)，1.75(d，J＝11.4Hz，2H)，1.56(s，1H)，1.48(s，4H)，1.37-1.32(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例80：化合物TPD12148合成
Figure BDA0004130429810001302
500ml三口瓶中依次加入化合物sm-1(25g，0.0976mol)、EtOH(300ml)和sm-2(18.17g，0.0976mol)。氮气保护下回流反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，抽滤，得到化合物int-Q-1(35g，黄色固体，纯度98.883％)，产率：86.48％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C14H11BrF3NO5[M+H]+409.98，411.98；found 351.8，353.8；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.26(s，1H)，8.58(s，1H)，8.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.63-7.52(m，1H)，1.68(s，6H)。可见，化合物结构正确。
250ml单口瓶中依次加入化合物int-Q-1(12g，0.0292mol)和二苯醚(120ml)。氮气保护下240℃反应30分钟。另两批次操作相同。反应完毕后，反应液降至室温，抽滤得到化合物int-Q-2(17g，白色固体，纯度93.766％)，产率：60.61％。LCMS(ESI)m/zcalcd.forC10H5BrF3NO2[M+H]+307.95，309.95；found 307.9，309.9；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.99(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，8.00-7.88(m，1H)，7.70(dd，J＝35.0，9.1Hz，1H)，6.11(dd，J＝14.7，7.4Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
500ml三口瓶中依次加入化合物int-Q-2(17g，0.0551mol)、甲苯(200ml)和POCl3(25.37g，0.165mol)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，浓缩后用饱和NaHCO3溶液调至碱性，用DCM(200ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝50/1～30/1，得到化合物int-Q-3(4.2g，白色固体，纯度99.055％)，产率：25.49％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C10H4BrClF3NO[M+H]+325.91，327.91；found325.8，327.8；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝8.95(d，J＝4.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.16(d，J＝1.0Hz，1H)，7.93(d，J＝4.7Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
1000ml单口瓶中依次加入化合物int-A-1(34g，0.152mol)、4-氨基苯酚(23.27g，0.213mol)、HATU(81.07g，0.213mol)、DIEA(49.21g，0.381mol)和DMF(300ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～30/1，得到化合物int-A-2(22g，棕色油，纯度94.060％)，产率：43.20％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C17H15FN2O3[M+H]+315.11；found315.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.18(s，1H)，9.75(s，1H)，9.28(s，1H)，7.72-7.54(m，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(t，J＝8.9Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，1.45(s，4H)。可见，化合物结构正确。
100ml三口瓶中依次加入化合物int-Q-3(4.2g,0.0129mol)、int-A-2(4.87g，0.0154mol)、碳酸铯(8.41g，0.0258mol)和DMSO(50ml)。氮气保护下120℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(300ml)中，用DCM(200ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝5/1～2/1，得到化合物int-Q(7g，黄色固体，纯度96.576％)，产率：86.82％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C27H18BrF4N3O4[M+H]+604.04，606.04；found 603.9，605.9；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.23(s，1H)，10.05(s，1H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.31(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝5.2Hz，1H)，1.48(s，4H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物int-Q(3.5g，0.0058mol)、4-羟甲基哌啶(1.34g，0.0116mol)、Pd2(dba)3(0.53g，0.0005mol)、BINAP(0.72g，0.0011mol)、碳酸铯(3.78g，0.0116mol)和1,4-二氧六环(70ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(200ml)中，用EA(150ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝80/1～30/1，得到化合物TPD12148-1(2g，黄色固体，纯度68.172％)，产率：36.21％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C33H30F4N4O5[M+H]+639.22；found 639.0；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.21(s，1H)，10.06(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(d，J＝1.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.65(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，2H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，4.55(t，J＝5.3Hz，1H)，3.52(d，J＝11.8Hz，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.77(t，J＝11.2Hz，2H)，1.83(d，J＝11.5Hz，2H)，1.58(s，1H)，1.48(s，4H)，1.34(dd，J＝20.7，11.7Hz，2H)。可见，化合物结构正确。
50ml三口瓶中依次加入化合物草酰氯(0.41g，0.0032mol)和DCM(15ml)，降温至-78℃后加入DMSO(0.5g，0.0064mol)的DCM(5ml)溶液，-78℃搅拌0.5小时。然后再加入化合物TPD12148-1(1g，0.0016mol)的DCM(10ml)溶液，-78℃搅拌0.5小时。最后，加入TEA(1.3g，0.0128mol)，缓慢恢复至室温，氮气保护下反应1小时。反应完毕后，反应液倾入饱和NaHCO3溶液(60ml)中，用DCM(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝80/1～30/1，得到化合物TPD12148-2(0.7g，黄色固体，纯度70.18％)，产率：50.00％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC33H28F4N4O5[M+H]+637.2；found 637.1；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.21(s，1H)，10.06(s，1H)，8.64(t，J＝5.0Hz，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.54(d，J＝11.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.48(t，J＝5.6Hz，1H)，3.57-3.45(m，3H)，3.26(s，2H)，3.04–2.82(m，1H)，2.72(t，J＝12.1Hz，1H)，2.06(dd，J＝19.6，11.2Hz，1H)，1.85(d，J＝12.3Hz，1H)，1.68(dd，J＝20.3，10.4Hz，1H)，1.48(s，4H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12112-3(150mg，0.36mmol)，化合物TPD12148-2(231mg，0.36mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.72mmol)和DCE(5ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：5-40/7分钟，得到化合物TPD12148(40.0mg，黄色固体，纯度98.899％)，产率：9.98％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H52F4N10O8[M+H]+1033.4；found 517.3；1033.3；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.18(s，1H)，11.03(s，1H)，10.21(s，1H)，10.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.21(s，1.2H)，8.04(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.54(d，J＝18.5Hz，1H)，4.39(d，J＝18.4Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.49(d，J＝11.2Hz，2H)，3.02-2.86(m，7H)，2.74(t，J＝11.2Hz，2H)，2.66-2.61(m，3H)，2.41-2.34(m，4H)，2.00-1.97(m，1H)，1.92-1.85(m，3H)，1.53(s，1H)，1.48(s，4H)，1.32(dd，J＝22.0，11.1Hz，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例81：化合物TPD12149合成
Figure BDA0004130429810001331
100ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(2g，0.01mol)、丙烯酸甲酯(1.29g，0.015mol)和MeOH(30ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，得到化合物TPD12140-1(2.9g，无色油，纯度92.339％)，产率：81％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC14H24N2O4[M+H]+285.17；found 285.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝3.93(d，J＝5.8Hz，2H)，3.60(d，J＝10.8Hz，3H)，3.05-2.86(m，2H)，2.80-2.63(m，4H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.30-2.21(m，1H)，1.49(d，J＝7.9Hz，1H)，1.38(s，9H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12140-1(2.9g，0.0102mol)、一水合氢氧化锂(1.28g，0.0306mol)、MeOH(20ml)和H2O(10ml)。氢气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，将反应液降至室温，过滤、浓缩至干，得到化合物TPD12140-2(1g，黄色油，纯度70.663％)，产率：25.49％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H22N2O4[M+H]+271.16；found271.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝3.95-3.89(m，3H)，3.03-2.82(m，3H)，2.70-2.63(m，4H)，2.19(dd，J＝16.0，8.3Hz，3H)，1.38(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12140-2(1020mg，3.76mmol)、来那度胺(650mg，2.51mmol)、DIEA(648mg，5.01mmol)、HATU(1097mg，5.01mmol)和DMF(25ml)。氮气保护下50℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(100ml)中，用EA(90ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～20/1，得到化合物TPD12140-3(770mg，红色固体，纯度77.576％)，产率：46.48％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C26H33N5O6[M+H]+512.24；found512.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，1H)，9.88(s，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，5.19-5.11(m，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.41-4.29(m，2H)，3.99(t，J＝17.3Hz，3H)，3.01-2.75(m，8H)，2.35-2.23(m，2H)，1.43-1.29(m，12H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12140-3(110mg，0.21mmol)4N HCl/1,4-二氧六环(12ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12140-4(110mg，黄色固体)，产率：99.44％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C21H25N5O4[M+H]+412.19；found412.0。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12140-4(110mg，0.27mmol)、化合物TPD12148-2(171mg，0.27mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.53mmol)和DCE(2ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(5ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12149(31.5mg，黄色固体，纯度98.694％)，产率：11.45％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C54H53F4N9O8[M+H]+1032.07；found1032.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.05(s，1H)，10.22(s，1H)，10.06(s，1H)，9.97(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(s，2H)，8.04(s，1H)，7.78(t，J＝8.3Hz，3H)，7.70-7.58(m，2H)，7.58-7.40(m，3H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，5.20-5.12(m，1H)，4.40-4.31(m，J＝12.9Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.49(d，J＝10.9Hz，2H)，3.02-2.88(m，6H)，2.75(t，J＝11.1Hz，2H)，2.68-2.54(m，3H)，2.42-2.25(m，4H)，2.07-2.00(m，J＝5.1Hz，1H).，1.90-1.75(m，3H)，1.47(s，4H)，1.38-1.16(m，4H)。可见，化合物结构正确。
实施例82：化合物TPD12150合成
Figure BDA0004130429810001341
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12148-2(160mg，0.25mmol)、化合物TPD12141-4(99mg，0.25mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(107mg，0.50mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(10ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12150(60.7mg，黄色固体，纯度99.902％)，产率：22.09％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C55H52F4N8O7[M+H]+1013.39；found1013.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.04(s，1H)，10.21(s，1H)，10.06(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.55-7.50(m，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，5.17(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.46(d，J＝17.7Hz，1H)，4.31(d，J＝17.7Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.48(d，J＝10.4Hz，3H)，3.07(d，J＝10.9Hz，2H)，2.98-2.88(m，4H)，2.80-2.65(m，4H)，2.60(d，J＝17.2Hz，1H)，2.45-2.30(m，4H)，2.06-1.99(m，1H)，1.85(br.s，3H)，1.54(br.s，1H)，1.47(s，4H)，1.37-1.28(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例83：化合物TPD12162合成
Figure BDA0004130429810001342
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12112-3(150mg，0.36mmol)，化合物TPD12086-9(208mg，0.36mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)和DCE(5ml)。氮气保护下，25℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(15ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取两次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：sunfire5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％ FA)；梯度：5-40/7分钟，得到化合物TPD12162(52.9mg，黄色固体，纯度99.423％)，产率：14.96％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H52F2N10O7[M+H]+967.4；found 484.4；967.3；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.15(s，1H)，11.04(s，1H)，10.21(s，1H)，10.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.21(s，2.3H)，7.86(d，J＝13.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53(d，J＝18.5Hz，1H)，4.39(d，J＝18.4Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.55(d，J＝11.3Hz，2H)，3.06-2.86(m，8H)，2.75(t，J＝11.3Hz，2H)，2.67-2.54(m，4H)，2.41-2.30(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.84(d，J＝11.3Hz，2H)，1.59(s，1H)，1.47(s，4H)，1.42-1.37(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例84：化合物TPD12163合成
Figure BDA0004130429810001351
100ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(1g，0.005mol)、丙烯酰胺(0.36g，0.005mol)、K2CO3(1.04g，0.0075mol)、和MeOH(10ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(30ml)中，用EA(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝80/1～30/1得到化合物TPD12163-1(0.8g，白色固体，纯度73.888％)，产率：44.00％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H23N3O3[M+H]+270.17；found 270.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12163-1(800mg，2.73mmol)、化合物TPD12003-4(1241mg，4.44mmol)、XantPhos(342mg，0.59mmol)、Pd(OAc)2(133mg，0.59mmol)、Cs2CO3(2410mg，7.40mmol)和1,4-dioxane(10ml)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(40ml)中，用DCM(30ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD12163-2(240mg，黄色固体，纯度86.393％)，产率：13.64％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C25H32N6O6[M+H]+513.24；found 513.1；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.18-11.01(m，2H)，8.67(s，1H)，8.33(s，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53(d，J＝18.4Hz，1H)，4.39(d，J＝18.4Hz，1H)，4.15(d，J＝10.1Hz，1H)，3.52(s，1H)，3.22(d，J＝14.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝15.9，8.9Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.81(d，J＝7.3Hz，3H)，2.64-2.52(m，3H)，2.37(dd，J＝13.0，4.4Hz，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.71(d，J＝9.2Hz，1H)，1.62(t，J＝9.6Hz，1H)，1.38(s，9H)，1.20(d，J＝24.3Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12163-2(240mg，0.47mmol)和4N HCl/1,4-二氧六环(8ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12163-3(240mg，黄色固体，纯度75.179％)，产率：93.62％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C20H24N6O4[M+H]+413.19；found 413.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12163-3(108mg，0.26mmol)、化合物TPD12086-9(150mg，0.26mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.53mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(10ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12163(9.04mg，黄色固体，纯度92.832％)，产率：3.08％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C52H52F2N10O7[M+H]+967.40；found967.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.36(s，1H)，11.02(s，1H)，10.20(s，1H)，10.07(s，1H)，8.68(s，1H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.85(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68-7.56(m，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28-7.06(m，4H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.54(d，J＝18.3Hz，1H)，4.39(d，J＝18.1Hz，1H)，3.33(s，3H)，2.96-2.87(m，2H)，2.77(d，J＝7.1Hz，4H)，2.71-2.60(m，3H)，2.54(s，2H)，2.44-2.31(m，3H)，2.09-1.83(m，4H)，1.60(d，J＝32.7Hz，3H)，1.48-1.23(m，7H)。可见，化合物结构正确。
实施例85：化合物TPD12205合成
Figure BDA0004130429810001361
25ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(1000mg，5.02mmol)、K2CO3(1040mg，7.53mmol)、溴乙酸甲酯(768mg，5.02mmol)和ACN(15ml)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(20ml)中，用EtOAc(60ml)萃取三次，反应液浓缩至干，粗品通过硅胶色谱柱纯化，展开剂比例为D/M＝100/1～70/1,得到化合物TPD12216-1(1200mg，白色固体，纯度73.225％)，产率：64.53％；LCMS(ESI)m/zcalcd.for C13H22N2O4[M+H]+271.16；found 271.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.13(d，J＝11.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.49(d，J＝3.5Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.29-3.23(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.63-1.54(m，1H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
1000ml单口瓶中依次加入化合物TPD12216-1(1300mg，4.79mmol)、一水合氢氧化锂(603mg，14.37mmol)和MeOH/H2O＝2/1(15ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，旋干为固体，倾入水(12mL)中，用盐酸调至PH为7，加入盐使其饱和，然后用EA(60ml)和THF(60ml)萃取八次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。得到化合物TPD12216-2(1100mg，黄色油状，纯度46.144％)，产率：41.17％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C12H20N2O4[M+H]+257.14；found 257.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.15(d，J＝12.9Hz，1H)，3.66(d，J＝11.4Hz，2H)，3.18-3.06(m，3H)，2.94-2.87(m，1H)，2.67(t，J＝11.4Hz，1H)，1.89-1.81(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12216-2(1.00g，3.89mmol)、化合物TPD12215-3(1.01g，3.89mmol)、HATU(2.96g，7.77mmol)、DIEA(1.01g，7.77mmol)和DMF(20ml)。在50℃下反应16小时，反应完毕后降至室温，倾入水(100ml)中，用EtOAc(100ml)萃取五次，反应液浓缩至干，粗品通过硅胶色谱柱纯化，展开剂比例为DCM/MeOH＝50/1～15/1，粗品通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，经过得到粗品化合物TPD12216-3(40mg，黄色固体，纯度83.183％)，产率：1.72％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C25H31N5O6[M+H]+498.23；found498.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12216-3(30mg，0.060mmol)4N HCl/1,4-二氧六环(4ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12216-4(25mg，黄色固体，纯度95.206％)，产率：99.50％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C20H23N5O4[M+H]+399.18；found 399.6。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12215-5(40mg，0.101mmol)、化合物TPD12086-9(57mg，0.101mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.201mmol)和DCE(1ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(3ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12205(3.41mg，黄色固体，纯度96.597％)，产率：3.28％；LCMS(ESI)m/zcalcd.for C52H51F2N9O7[M+H]+952.39；found952.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.97(s，1H)，10.18(s，1H)，10.04(s，1H)，9.98(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝13.4Hz，1H)，7.80-7.71(m，3H)，7.70-7.59(m，3H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23-7.11(m，4H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，5.09(dd，J＝13.2，4.9Hz，1H)，4.43(d，J＝17.1Hz，1H)，4.30(d，J＝17.4Hz，1H)，3.68-3.47(m，4H)，2.96-2.85(m，1H)，2.83-2.53(m，7H)，2.42-2.24(m，5H)，2.03-1.95(m，1H)，1.92-1.86(m，2H)，1.74(d，J＝9.9Hz，3H)，1.65(d，J＝8.1Hz，1H)，1.56(s，1H)，1.47(s，4H)，1.39-1.30(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例86：化合物TPD12215合成
Figure BDA0004130429810001371
500ml单口瓶中依次加入化合物sm-2(20.0g，0.10mol)、NBS(27.4g，0.15mol)、AIBN(1.68g，10.3mmol)和四氯化碳(250ml)。氮气保护下70℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(200ml)中，用DCM(200ml)萃取两次，反应液浓缩至干，得到化合物TPD12215-1(34g，黄色固体，纯度58.534％)，产率：70.83％；LCMS(ESI)m/z calcd.forC9H8BrNO4[M+H]+273.96/275.96；found 275.0/276.0；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝8.16-7.97(m，3H)，5.10(s，2H)，3.96(s，3H)。可见，化合物结构正确。
1000ml单口瓶中依次加入化合物TPD12215-1(42g粗品，0.10mol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(30.26g，0.18mol)、DIEA(39.6g，0.31mol)和DMSO(450mL)。氮气保护下100℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(2500ml)中，用EA(3000ml)萃取八次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～20/1，得到化合物TPD12215-2(11.75g，绿色固体，纯度90.781％)，产率：24.09％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H11N3O5[M+H]+290.07；found289.9；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.06(s，1H)，8.53(s，1H)，8.36(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.18(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.61(d，J＝18.1Hz，1H)，4.50(d，J＝18.1Hz，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.50-2.38(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12215-2(3g，0.0104mol)、铁粉(1.16g，0.0208mol)、氯化铵(1.11g，0.0208mmol)、异丙醇(180ml)和H2O(60ml)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，将反应液降至室温，过滤、浓缩至干，残渣通过色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～20/1，得到化合物TPD12215-3(770mg，黄色固体，纯度94.466％)，产率：26.92％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C13H13N3O3[M+H]+260.10；found260.1；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.93(s，1H)，7.41-7.26(m，1H)，6.64-6.61(m，1H)，5.92-5.64(m，2H)，5.01(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H).4.37-4.02(m，2H)，2.97-2.83(m，1H)，2.60-2.53(m，2H)，2.40-2.26(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD12140-2(610mg，2.25mmol)、化合物TPD12215-3(583mg，2.25mmol)、HATU(1.71g，4.50mmol)、DIEA(581mg，4.50mmol)和DMF(10ml)。在50℃下反应16小时，反应完毕后降至室温，倾入水(60ml)中，用EA(160ml)萃取八次，残渣通过色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1～20/1，得到粗品化合物TPD12215-4(500mg，黄色固体，纯度86.189％)，产率：37.39％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C21H25N5O4[M+H]+512.24；found 512.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03-10.90(m，1H)，10.41-10.28(m，1H)，8.76(d，J＝4.2Hz，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.47(m，1H).4.54-4.22(m，3H)，4.14-4.07(m，3H)，4.05-3.94(m，3H)，2.95-2.89(m，5H)，2.69-2.57(m，3H)，2.37-2.29(m，2H)，1.39(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12215-4(110mg，0.21mmol)4N HCl/1,4-二氧六环(8ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12215-5(100mg，黄色固体，纯度89.832％)，产率：86.44％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C21H25N5O4[M+H]+412.19；found 412.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12215-5(120mg，0.29mmol)、化合物TPD12086-9(166mg，0.29mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(124mg，0.58mmol)和DCE(3ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(3ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12215(16mg，黄色固体，纯度97％)，产率：5％；LCMS(ESI)m/z calcd.for C54H53F4N9O8[M+H]+966.40；found 966.3；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.01(s，1H)，10.39(s，1H)，10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，2H)，7.99(s，1H)，7.86(d，J＝13.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70-7.56(m，4H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.19-7.11(m，2H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H).5.12-5.03(m，1H)，4.42(d，J＝17.3Hz，1H)，4.29(d，J＝17.3Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.54(d，J＝11.4Hz，2H)，3.09-2.65(m，10H)，2.63-2.53(m，3H)，2.43-2.26(m，3H)，2.02-1.80(m，4H)，1.56(s，1H)，1.47(s，4H)，1.41-1.32(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例87：化合物TPD12216合成
Figure BDA0004130429810001391
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12216-3(55mg，0.11mmol)4N HCl/1,4-二氧六环(8ml)。在25℃下反应1.5小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12216-4(50mg，白色固体，纯度83.291％)，产率：80.24％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C20H23N5O4[M+H]+398.18；found 398.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12216-4(70mg，0.18mmol)、化合物TPD5488-2(103mg，0.18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.35mmol)和DCE(2ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(3ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12216(2.17mg，黄色固体，纯度87％)，产率：0.19％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H54FN9O8[M+H]+963.41；found 482.9；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝10.97(s，1H)，10.18(s，1H)，10.07-9.97(m，1H)，8.43(d，J＝4.9Hz，1H)，8.27(s，2H)，8.07-7.93(m，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.68-7.58(m，J＝15.3，6.8Hz，3H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.23-7.10(m，4H)，6.39(d，J＝4.7Hz，1H)，5.14-5.03(m，1H)，4.43(d，J＝17.7Hz，1H)，4.35-4.24(m，1H)，3.94(s，3H)，3.63-3.55(m，3H)，3.49-3.40(m，5H)，3.37-3.30(m，5H)，2.75-2.62(m，5H)，2.42-2.31(m，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)，1.74(d，J＝9.7Hz，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.47(s，3H)，1.39-1.32(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例88：化合物TPD12218合成
Figure BDA0004130429810001392
50ml单口瓶中依次加入化合物sm-1(1.0g，5.02mmol)、sm-2(1.22g，7.53mmol)和甲醇(15ml)。氮气保护下20℃反应16小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1-60/1，得到化合物TPD12218-1(950mg，无色油状物，纯度97.200％)，产率：50.91％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C20H28N2O4[M+H]+361.2；found361.2；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.41-7.28(m，5H)，5.19-5.09(m，2H)，4.27(d，J＝51.6Hz，1H)，3.54-3.38(m，2H)，3.13(t，J＝10.3Hz，1H)，2.96-2.82(m，3H)，2.65-2.44(m，3H)，1.82-1.74(m，1H)，1.71-1.65(m，1H)，1.45(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12218-1(900mg，2.49mmol)、钯碳(100mg，10％)和乙酸乙酯(10ml)。1atm氢气压力下20℃反应16小时。反应完毕后，过滤，滤液旋干得到化合物TPD12218-2(500mg，无色油状物，纯度95％)，产率：70.31％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC13H22N2O4[M+H]+271.2；found 271.2；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝4.14(d，J＝11.5Hz，1H)，3.50(s，1H)，3.32-3.22(m，1H)，3.17(s，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.84-2.64(m，3H)，2.49-2.42(m，1H)，2.29(t，J＝7.0Hz，2H)，1.75-1.57(m，2H)，1.39(s，8H)。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12218-2(400mg，1.47mmol)、化合物TPD12215-3(382mg，1.47mmol)、HATU(1.12g，2.95mmol)、DIEA(572mg，2.95mmol)和DMF(5ml)。氮气保护下，70℃下反应16小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，水相用EA(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过柱层析纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1-30/1，得到化合物TPD12218-3(60mg，黄色固体，纯度81.748％)，产率：4.33％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C26H33N5O6[M+H]+512.2；found 512.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12218-3(60mg，0.117mmol)和1,4-dioxane(4ml，4N)。氮气保护下，20℃下反应4小时。反应完毕后浓缩至干，得到化合物TPD12218-4二盐酸盐(60mg，黄色固体，纯度92.356％)，产率：97.69％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC26H33N5O6[M+H]+411.2；found 411.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12218-3(58mg，0.12mmol)，化合物TPD5488-2(70mg，0.12mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)和DCE(4ml)。氮气保护下，20℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，。有机相分离，水相用DCM(10ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板分离(DCM/MeOH＝8/1)，得到化合物TPD12218(23.5mg，黄色固体，纯度97.638％)，产率：17.32％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C54H56FN9O8[M+H]+978.4；found490.2；979.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.01(s，1H)，10.54(s，1H)，10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71-7.57(m，4H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.27-7.11(m，4H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.09(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.43(d，J＝17.4Hz，1H)，4.29(d，J＝17.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.59(d，J＝10.9Hz，2H)，3.47(d，J＝26.9Hz，3H)，2.99-2.72(m，7H)，2.70-2.54(m，5H)，2.44-2.29(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.91-1.81(m，2H)，1.71(s，2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.47(s，4H)，1.42-1.29(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例89：化合物TPD12234合成
Figure BDA0004130429810001411
250ml三口瓶中依次加入化合物sm-1(5g，71.3mmol)、DCM(60ml)和TEA(8.66g，85.6mmol)。0℃下滴加MsCl(8.94g，78.5mmol)。升至20℃反应2小时。反应完毕后，用水(100ml)淬灭反应，将有机相分离，并用饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为PE/EtOAc＝30/1～10/1，得到化合物TPD12141-1a(1.6g，无色油状物)，产率：13.62％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C5H8O3S[M+H]+149.02；found 149.0；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝4.32(t，J＝6.7Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.67(td，J＝6.7，2.6Hz，2H)，2.08(t，J＝2.6Hz，1H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12141-1a(1.19g，8.03mmol)、ACN(20ml)、sm-2(1.6g，8.03mmol)和碳酸钾(1.66g，12.04mmol)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，加水(80ml)，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12141-2a(0.8g，黄色固体，纯度81.061％)，产率：32.13％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C14H22N2O2[M+H]+251.17；found 250.9；1HNMR(400MHz，CDCl3):δ＝4.05(br.s，2H)，3.30-2.97(m，2H)，2.93-2.71(m，5H)，2.43-2.32(m，3H)，1.97(t，J＝2.6Hz，1H)，1.65(d，J＝7.9Hz，1H)，1.45(s，9H)。可见，化合物结构正确。
100ml单口瓶中依次加入化合物TPD12141-1a(747mg，2.97mmol)、DMF(16ml)、sm-3(800mg，2.48mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(174mg，0.25mmol)、碘化亚酮(24mg，0.12mmol)和DIEA(640mg，4.95mmol)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，加水(80ml)，用EA(50ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干，残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝50/1～30/1，得到化合物TPD12141-3(460mg，黄色固体，纯度90.450％)，产率：34.05％。LCMS(ESI)m/z calcd.forC27H32N4O5[M+H]+493.24；found 493.1；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，5.16(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.46(d，J＝17.8Hz，1H)，4.30(d，J＝17.7Hz，1H)，3.97(d，J＝5.7Hz，2H)，3.18-2.99(m，2H)，2.97-2.76(m，5H)，2.68-2.56(m，3H)，2.46-2.36(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.54(d，J＝7.9Hz，1H)，1.37(s，9H)。可见，化合物结构正确。
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD12141-3(60mg，0.12mmol)和HCl(g)/1,4-dioxane(4ml)。20℃反应2小时。反应完毕后，反应液浓缩至干得到化合物TPD12141-4(65mg，黄色固体，纯度80.563％)，产率：92.52％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C22H24N4O3[M+H]+393.19；found 393.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD5488-2(70mg，0.12mmol)，化合物TPD12141-4(56mg，0.12mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)和DCE(4ml)。氮气保护下，20℃下反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水饱和NaHCO3溶液(10ml)。用DCM(20ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过制备板分离，展开剂比例为DCM/MeOH＝10/1，得到化合物TPD12234(11.5mg，类白色固体，纯度99.127％)，产率：9.91％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C55H55FN8O7[M+H]+959.42；found 480.3，961.3；1HNMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，1H)，10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.81-7.68(m，3H)，7.68-7.59(m，3H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.30(s，1H)，7.25-7.10(m，4H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.16(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.46(d，J＝17.7Hz，1H)，4.31(d，J＝17.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.59-3.49(m，6H)，3.05(d，J＝10.7Hz，2H)，2.98-2.81(m，5H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.65-2.55(m，3H)，2.46-2.37(m，2H)，2.35-2.28(m，2H)，2.06-1.97(m，1H)，1.84-1.79(m，2H)，1.47(s，4H)，1.41-1.30(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例90：化合物TPD12235合成
Figure BDA0004130429810001421
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12141-3(70mg，1.14mmol)4N HCl/1,4-二氧六环(6ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12141-4(65mg，黄色固体，纯度85.176％)，产率：99.51％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C22H24N4O3[M+H]+393.18；found 393.1。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12141-4(70mg，0.18mmol)、化合物TPD12086-9(102mg，0.18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)和DCE(2ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(3ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12235(15.8mg，黄色固体，纯度98.969％)，产率：8.52％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C54H52F2N8O6[M+H]+947.40；found948.3；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，1H)，10.19(s，1H)，10.05(s，1H).8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，2H)，7.85(d，J＝13.4Hz，1H)，7.79-7.69(m，3H)，7.67-7.58(m，3H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H).5.16(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.46(d，J＝17.7Hz，1H)，4.31(d，J＝17.7Hz，1H)，3.57-3.49(m，4H)，3.08(d，J＝10.8Hz，2H)，2.98-2.84(m，5H)，2.79-2.67(m，4H)，2.61(d，J＝17.4Hz，1H)，2.46-2.30(m，5H)，2.14-1.95(m，2H)，1.90-1.80(m，3H)，1.58-1.44(m，5H)，1.42-1.25(m，3H)。可见，化合物结构正确。
实施例91：化合物TPD12236合成
Figure BDA0004130429810001431
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12236-2(40mg，0.102mmol)、化合物TPD5488-2(59mg，0.102mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.204mmol)和DCE(2ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12236(10.67mg，黄色固体，纯度95.057％)，产率：9.72％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C55H55FN8O7[M+H]+959.09；found959.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，1H)，10.18(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(s，3H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.43(d，J＝17.6Hz，1H)，4.31(d，J＝17.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.55(s，4H)，3.11(d，J＝10.5Hz，3H)，2.95-2.80(m，5H)，2.72-2.66(m，2H)，2.59(d，J＝10.5Hz，2H)，2.42-2.28(m，5H)，2.00-1.93(m，1H)，1.82(d，J＝7.9Hz，2H)，1.75(s，1H)，1.47(s，4H)，1.41-1.31(m，2H)，1.23(s，1H)。可见，化合物结构正确。
实施例92：化合物TPD12237合成
Figure BDA0004130429810001432
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12236-2(40mg，0.102mmol)、化合物TPD12086-9(58mg，0.102mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.204mmol)和DCE(2ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12237(7.60mg，黄色固体，纯度99.509％)，产率：7.07％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C54H52F2N8O6[M+H]+947.4；found947.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.03(s，1H)，10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.61(m，3H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.44(d，J＝17.6Hz，1H)，4.32(d，J＝17.5Hz，1H)，3.54(d，J＝11.3Hz，4H)，3.10(d，J＝10.7Hz，3H)，2.94-2.84(m，5H)，2.77-2.67(m，4H)，2.57(d，J＝17.4Hz，1H)，2.38-2.32(m，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.84(t，J＝11.5Hz，3H)，1.75(s，1H)，1.47(s，4H)，1.42-1.33(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例93：化合物TPD12238合成
Figure BDA0004130429810001441
50ml单口瓶中依次加入化合物TPD12141-2a(1g，3.58mmol)、化合物TPD12003-4(1.08g，4.29mmol)、四(三苯基膦)钯(413mg，0.36mmol)，碘化亚铜(34mg，0.18mmol)，DIEA(924mg，7.15mmol)和DMF(15ml)。氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后，反应液降至室温，倾入水(60ml)中，用EA(15ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过硅胶色谱柱纯化，洗脱剂比例为DCM/MeOH＝100/1-30/1，得到化合物TPD12238-1(500mg，黄色固体，纯度98.367％)，产率：27.87％。LCMS(ESI)m/zcalcd.for C26H31N5O5[M+H]+494.2；found 494.3；1HNMR(400MHz，CDCl3):δ＝9.06(s，1H)，8.15(s，1H)，7.52(s，1H)，5.21(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，4.54(d，J＝17.1Hz，1H)，4.35(d，J＝17.1Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.19(d，J＝65.4Hz，2H)，2.93-2.80(m，6H)，2.41-2.21(m，4H)，1.65(d，J＝6.8Hz，2H)，1.45(s，9H)。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12238-1(150mg，0.30mmol)和4N HCl/1,4-二氧六环(10ml)。在25℃下反应2小时，反应完毕后浓缩至干，得到粗品化合物TPD12238-2(150mg，黄色固体，纯度72.993％)，产率：60.406％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C21H23N5O3[M+H]+394.18；found 394.2。可见，化合物结构正确。
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12238-2(150mg，0.38mol)、化合物TPD5488-2(222mg，0.38mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(162mg，0.76mmol)和DCE(2ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(6ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：XBridge-1 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：10-55/8分钟，得到化合物TPD12238(10.5mg，黄色固体，纯度82.478％)，产率：2.12％。LCMS(ESI)m/z calcd.for C54H54FN9O7[M+H]+962.41；found962.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.04(s，1H)，10.18(s，1H)，10.05(s，1H)，8.93(s，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68-7.58(m，3H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.27-7.07(m，4H)，6.61(d，J＝11.9Hz，1H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，6.14-5.98(m，1H)，5.13(dd，J＝13.4，5.4Hz，1H)，4.52(t，J＝15.9Hz，1H)，4.44-4.35(m，1H)，3.94(s，4H)，3.66-3.52(m，5H)，3.04-2.76(m，10H)，2.71-2.55(m，6H)，2.45-2.22(m，3H)，2.09-1.72(m，4H)，1.48(s，5H)，1.43-1.25(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实施例94：化合物TPD12239&化合物TPD12239a合成
Figure BDA0004130429810001451
25ml单口瓶中依次加入化合物TPD12238-2(100mg，0.25mmol)、化合物TPD12086-9(145mg，0.25mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)和DCE(4ml)。氮气保护下25℃反应16小时。反应完毕后，反应液倾入水(10ml)中，并加入适量饱和NaHCO3溶液，使反应液呈碱性。用DCM(5ml)萃取三次。将有机相合并、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，并浓缩至干。残渣通过高效液相色谱制备，相关参数如下：色谱柱：T3 5um 19-150mm；流动相：乙腈-水(0.1％FA)；梯度：15-35/9分钟，得到化合物TPD12239(11.33mg，白色固体，纯度99.700％，出锋时间：8.74分钟)，化合物TPD12239a(1.59mg，白色固体，纯度96.635％，出峰时间：8.51分钟)。
化合物TPD12239：LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H53F2N9O6[M+H]+950.4；found950.4；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.04(s，1H)，10.19(s，1H)，10.05(s，1H)，8.93(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69-7.56(m，3H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝11.9Hz，1H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，6.13-6.01(m，1H)，5.13(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.54(d，J＝18.3Hz，1H)，4.41(d，J＝18.2Hz，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.03-2.84(m，6H)，2.81-2.64(m，4H)，2.44-2.27(m，5H)，2.02-1.95(m，1H)，1.83(d，J＝12.3Hz，3H)，1.75(s，1H)，1.55(s，1H)，1.47(s，4H)，1.40-1.32(m，2H).。可见，化合物结构正确。
化合物TPD12239a：LCMS(ESI)m/z calcd.for C53H53F2N9O6[M+H]+951.4；found951.5；1H NMR(400MHz，DMSO_d6):δ＝11.02(s，1H)，10.19(s，1H)，10.06(s，1H)，8.85(s，1H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(d，J＝13.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(t，J＝6.7Hz，3H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(t，J＝8.6Hz，2H)，7.07-6.91(m，1H)，6.70(d，J＝15.8Hz，1H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.51(d，J＝18.2Hz，1H)，4.38(d，J＝18.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝22.2，8.0Hz，8H)，2.97(d，J＝11.0Hz，2H)，2.84-2.72(m，5H)，2.34-2.23(m，4H)，2.02-1.97(m，1H)，1.82(dd，J＝20.1，9.9Hz，3H)，1.75(s，1H)，1.47(s，5H)，1.38-1.32(m，2H)。可见，化合物结构正确。
实验例
1、本发明化合物对癌细胞的生长抑制作用的测定
取胃癌细胞(SNU5或者MKN45)以4×104个细胞/ml的浓度接种到96孔板中，每孔加入100μl。孵育30分钟。用显微镜观查细胞状态。配制化合物，分别称取一定量本专利的系列化合物或者对照药物卡博替尼，先用纯DMSO配制成浓度较高的母液，采取梯度稀释的方法，配置浓度为200μM、60μM、20μM、6μM、2μM、600nM、200nM、0nM药液，震荡使其充分混匀。对照组采用卡博替尼，以同样的溶剂和方式配制。
配制好后在96孔板中每孔加入1μl药液，再加100μl的培养基，每个剂量重复三次。轻轻摇晃使细胞和药液充分接触，放入培养箱中孵育72小时。72小时后取出，用CCK-8试剂盒显色，每孔加入20μl CCK-8试剂，轻轻摇匀后在培养箱中孵育1小时。1小时后取出，使用酶标仪在450nm波长下测量每孔的吸光度。
根据公式：细胞生长抑制率＝[1-(实验组吸光度-培养基对照组吸光度)/(空白对照组吸光度-培养基对照组吸光度)]×100％。可得出化合物在当前剂量和时间下对胃癌细胞的生长抑制能力。
依照浓度的梯度绘制图表，使用GraphPad Prism 9软件(GraphPadSoftware，LaJolla，CA)计算半数最大抑制浓度(IC50)，结果参见表2及附图1-2所示。可见，本发明所述化合物明显抑制肿瘤细胞增殖。
2、本发明化合物对靶蛋白降解作用的测定
Western blot实验：取胃癌细胞(MKN45)以2×105个细胞/ml的浓度接种到6孔板中，每孔加入2ml，孵育24小时。
隔天用显微镜观查细胞确认细胞状态。配制化合物，分别称取一定量本专利的系列化合物或者对照药物卡博替尼，先用纯DMSO配置成浓度较高的母液，采取梯度稀释的方法，配置化合物浓度为：2mM、200μM、100μM、20μM、2μM、200nM、0nM药液，其中，DMSO的最终浓度为0.5％。震荡使其充分混匀。每孔加入10μl药液。孵育24小时之后取出细胞，用移液器将悬浮细胞吸至1.5ml离心管中，5000rpm离心10min沉淀细胞。小心吸去培养基留细胞沉淀，加入1ml PBS轻微晃动，重复清洗3次后，将残液吸干。加入150μl预混1％ PMSF的RIPA裂解液，吹打使裂解液与细胞充分接触，置于冰上孵育10min。12000rpm离心10min，吸取上清液，利用BCA蛋白定量试剂盒测定并对样本上样量均一化。
按照50：1比例混合BCA-A、B液配制工作液，将样本稀释5倍后吸取20μl至96孔酶标板，加入200μl预混的BCA工作液，37℃孵育20min，用酶标仪测定A562nm吸光值，代入蛋白标准曲线公式得到样本浓度。计算上样20μg所需体积后，分装样本至1.5ml离心管中。每管加入10μl上样缓冲液混匀，置于95℃金属浴加热5min，使蛋白变性。
取4-20％梯度预制胶固定在胶架上，槽内添加电泳液，拔去梳子，Marker和蛋白样品进行上样，80V电泳30min后电压调至120V电泳，Marker条带至胶最前沿停止电泳。取出胶块切至合适大小，PVDF膜裁剪置于甲醇中激活，激活后PVDF膜置于转膜平衡液中平衡1min。以海绵垫、PVDF膜、胶、海绵垫的顺序置于夹板内，放入eBlot设备中进行快速湿转。取下膜置于1xTBST溶解的5％脱脂奶粉中封闭1h，按目标蛋白与内参蛋白的分子量大小对膜裁剪，置于1×TBST稀释的一抗中，4℃摇动过夜。
次日转移条带至1×TBST洗涤3次后，加入特定比例稀释的二抗摇动孵育1.5h，再次转移条带至1×TBST洗涤3次后，配制ECL显色液，将膜放入成像系统中，表面铺满ECL显色液，利用成像系统对膜进行拍照。
利用SHST analysis系统分析结果，测量目标蛋白与内参蛋白各条带的灰度值，目标蛋白灰度值/相应泳道GAPDH灰度值对结果进行归一化后，按照蛋白量＝实验组灰度值/空白对照组灰度值，进行量化分析。结果参见下表2及附图3-4。
可见，本发明化合物明显降解肿瘤细胞内靶蛋白DDR1。
3、本发明化合物对癌细胞的生长抑制作用以及靶蛋白降解作用
参照前述实验例1、2中步骤对本发明化合物抑制癌细胞的生长作用以及靶蛋白降解作用进行测量，得到以下结果(见下表2)。
对本发明化合物对肿瘤细胞系MKN45和SNU5的生长抑制作用分别进行了测量。活性以半数抑制浓度(IC50)表示。结果显示在下表2中；当半数抑制浓度小于等于100nM时，化合物活性标为“++++”；当半数抑制浓度大于100nM，小于500nM时，化合物活性标为“+++”；当半数抑制浓度大于500nM，小于1000nM时，化合物活性标为“++”；当半数抑制浓度大于1000nM，小于3000nM时，化合物活性标为“+”；当半数抑制浓度大于3000nM，化合物活性标为“-”。
对本发明化合物在肿瘤细胞系MKN45中降解DDR1的活性进行了测量。活性以半数降解浓度(DC50)和最大降解百分比(Dmax)表示；结果显示在下表2中；当半数降解浓度小于等于100nM时，化合物活性标为“++++”；当半数降解浓度大于100nM，小于500nM时，化合物活性标为“+++”；当半数降解浓度大于500nM，小于1000nM时，化合物活性标为“++”；当半数降解浓度大于1000nM，小于3000nM时，化合物活性标为“+”；当半数降解浓度大于3000nM，化合物活性标为“-”。当最大降解百分比大于等于85％时，化合物活性标为“++++”；当最大降解百分比大于75％，小于85％时，化合物活性标为“+++”；当最大降解百分比大于65％，小于75％时，化合物活性标为“++”；当最大降解百分比大于50％，小于65％时，化合物活性标为“+”；当最大降解百分比小于50％时，化合物活性标为“-”。
表2：本发明不同化合物对癌细胞的生长抑制作用以及靶蛋白降解作用
Figure BDA0004130429810001471
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Figure BDA0004130429810001481
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Figure BDA0004130429810001491
可见，本发明化合物对肿瘤细胞系MKN45和SNU5的生长抑制活性以半数抑制浓度(IC50)表示在1-3000nM之间。化合物对MKN45细胞系中DDR1降解活性以半数降解浓度(DC50)表示在1-3000nM之间；最大降解百分比在50％-95％之间。
4、本发明化合物对人胃癌MKN45细胞裸鼠皮下移植瘤模型的药效学研究
以健康雄性BALB/c Nude小鼠为模型，皮下种植人胃癌MKN45细胞，饲养7天后，肿瘤体积达到75-100mm3，随机分为5组，每组六只小鼠，分别为空白组，阳性药对照组，药物10mg/Kg组，药物30mg/Kg组和药物50mg/Kg组。
精密称取受试物化合物TPD12140或阳性对照药卡博替尼，溶解样品于5％DMSO/10％ PEG400/10％ Tween-80/75％ Saline，梯度稀释至低浓度，4℃保存备用，每周配制一次。每天给药1次，连续给药14天。每两天测量肿瘤体积并称量小鼠体重，结果分别见附图5中A-B所示。
可见，体内实验显示本发明药物在各个剂量组均对肿瘤有明显的抑制作用，并且平均体重无明显变化。
5、DDR1 mRNA的检测
将肿瘤细胞接种于6孔板中，每孔1-3×105个细胞，24小时后观察细胞生长状态。待细胞生长至80％左右汇合度，实验组细胞培养液中加入化合物TPD12140(工作浓度100nM)，对照组中加入等体积的DMSO，继续培养24小时。
RNA提取：弃去孔板中的培养基，加入1mL Trizol，室温放置10min；用枪吹打细胞数次，将裂解液转至DEPC处理过的1.5ml EP管中，加入200μl氯仿，振荡混匀15s。室温静置2-3min后，4℃12000rpm离心15min。然后取上层无色水相到DEPC处理过的EP管中，注意不要吸到中间蛋白层，加入600μl异丙醇，室温下静置10min或-80℃60min。4℃，12000rpm，离心15min。弃上清，加入用DEPC水新鲜配制的75％乙醇1.0ml，上下颠倒混匀，4℃7500rpm离心5min，重复上述操作1次。弃上清，用小枪头吸干液体。在空气中干燥沉淀，加入DEPC水，混匀溶解RNA。检测RNA样品的OD 260/280值。将RNA样品保存于-80℃冰箱。
cDNA第一链合成：取总RNA 500ng-5μg，加入Oligo(dT)Primer(0.5μg/μL)1μl，用DEPC水补齐体积至12μl，65℃5min，立即放于冰上2-5min。加入5×Reaction Buffer4μl，dNTP(10mmol/L)2μl，RNAase Inhibitor(20U/μL)1μL，M-MLV(200U/μL)1μl，反应体系充分混匀后42℃反应60min，后70℃处理15min灭活逆转录酶，cDNA产物-20℃保存。
荧光定量PCR：应用Invitrogen荧光定量试剂盒Platinum SYBRgreen qPCR SuperMix-UDG，每个样品每对引物设置3个复孔，每孔可以使用20μl体系。PCR结束后，再运行相应程序，可以检测PCR扩增的可靠性。融解曲线检测证明，所扩增的目标基因和内参基因(GAPDH)PCR产物特异性。最后用2-ΔΔCt算法对结果进行相对定量分析。
20μl PCR扩增反应体系和反应条件为：稀释4倍的cDNA第一链1μl，2×SYBRgreenqPCR Super Mix-UDG 10μl，上游和下游引物各0.5μl，补充dH2O至20μl。反应条件：50℃2min，95℃2min，95℃15s，60℃30s，72℃30s，40个循环。荧光定量PCR引物序列如下：
DDR1-F：CCGACTGGTTCGCTTCTACC；
DDR1-R：CGGTGTAAGACAGGAGTCCATC；
GAPDH-F：ATCTTCCAGGAGCGAGATCCC；
GAPDH-R：TGAGTCCTTCCACGATACCAA。
实验重复三次及以上，将实验数据利用GraphPad Prism软件进行统计分析。结果如图6中A所示，可见，本发明所述化合物不影响DDR1 mRNA的表达。
6、竞争抑制实验
取肿瘤细胞接种于6孔板中，每孔1×3×105个细胞，第二天观察细胞生长状态。待细胞生长至80％左右汇合度，实验组细胞培养液中加入化合物TPD12140(工作浓度100nM)及不同浓度的卡博替尼或来那度胺，对照组中加入等体积的DMSO，继续培养24小时。Western Blot检测DDR1蛋白表达(操作同上)。实验重复三次及以上，将实验数据利用GraphPad Prism软件进行统计分析。
实验结果如图6中B-C所示，可见，卡博替尼可以竞争性结合靶蛋白DDR1并抑制化合物的降解作用(B)，来那度胺可以竞争性结合E3泛素连接酶CRBN并抑制化合物对DDR1的降解作用(C)。
7、siRNA敲低实验
将肿瘤细胞接种于6孔板中，每孔1-3×105个细胞，第二天观察细胞生长状态。待细胞密度约30-50％时进行转染。在一定体积无抗生素和无血清培养基中加入CRBN siRNA混匀，用一定体积无血清和抗生素培养基混合转染试剂，混匀后室温放置5min，将稀释好的siRNA和转染试剂混合，轻柔混匀，室温静置20min。将该复合物缓慢加入细胞培养基中，轻柔摇晃混匀。孵育12h后，细胞更换培养基，在CO2培养箱中37℃继续温育36h后，实验组细胞培养液中加入化合物TPD12140(工作浓度100nM)，对照组中加入等体积的DMSO，继续培养24小时。Western Blot检测DDR1蛋白表达(操作同上)。实验重复三次及以上，将实验数据利用GraphPad Prism软件进行统计分析。
实验结果如图6中D所示，可见，SiRNA敲低E3泛素连接酶CRBN的表达，可以抑制化合物对DDR1的降解作用。
8、泛素-蛋白酶体系统抑制剂实验
将肿瘤细胞接种于6孔板中，每孔1-3×105个细胞，第二天观察细胞生长状态。待细胞生长至80％左右汇合度，实验组细胞培养液中加入蛋白酶体抑制剂MG132(工作浓度10uM)或蛋白泛素化抑制剂MLN4924(工作浓度1uM)，对照组中加入等体积的DMSO，继续培养6小时。将孔板中的培养基弃掉，PBS洗两次，加入新鲜培养基，向每组细胞中加入化合物TPD12140(工作浓度100nM)或等体积的DMSO，继续培养18小时。Western Blot检测DDR1蛋白表达(操作同上)。实验重复三次及以上，将实验数据利用GraphPad Prism软件进行统计分析。
实验结果如图6中E所示，可见，蛋白酶体抑制剂MG132和蛋白泛素化抑制剂MLN4924可以抑制化合物的降解作用。上述结果表明，本发明所述化合物通过泛素-蛋白酶体系统在蛋白水平降解DDR1蛋白，而且该降解作用依赖于DDR1-化合物-E3泛素连接酶三元复合物的形成。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (16)

1.一种双功能化合物，其特征在于，所述化合物具有如X-L-Y所示的结构，所述X、L、Y部分之间通过共价键连接；其中，
所述X部分为可以结合受体酪氨酸激酶的配体；优选为能够结合盘状结构域受体DDRs的配体；更优选为能够结合盘状结构域受体家族中DDR1的配体；
所述Y部分为可以结合E3泛素连接酶的配体；优选为可以结合E3连接酶Cereblon的配体；更优选为可以结合Von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子的配体；
所述L部分为连接所述X部分与Y部分的连接基团。
2.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述X部分选自如下X1-X6所示的结构，其中，波折线表示X部分与L部分进行共价键连接的位置；
Figure FDA0004130429800000011
其中，
所述R1选自H、F或Cl；
所述R2选自H，-OR3、-NHR3、F、Cl或Br；
优选的，所述-NHR3中，所述R3选自H、C1-4直链或支链烷基或任意氢原子被氟取代的C1-4直链或支链烷基，或者ArCO-；其中，所述Ar选自H、卤素、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基、C1-4直链或支链胺基取代的5-8元芳香环基；
优选的，所述Ar优选为H、卤素、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基或C1-4直链或支链胺基取代的苯基；
所述R6选自H、F、Cl、OR7或NHR7；
优选的，所述NHR7中，所述R7选自H、C1-4直链或支链烷基；
所述A1选自O或NH；
所述A2选自N或CH；
所述M1选自NR3、CH2、O、CO或Cy1；
所述M2选自NH、O、CO或Cy1；
所述Cy1选自取代或未取代的4-7元碳杂单环、取代或未取代的5-10元碳杂并环、取代或未取代的4-7元单环烷基、取代或未取代的5-10元并环烷基、取代或未取代的7-10元桥环烷基或者取代或未取代的5-8元芳香环基；
优选的，所述Cy1中，所述取代包括任选被0-3个选自H、F、Cl、OH、COOH、CN、NH2、羰基、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、羟基取代的C1-4直链或支链烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
优选的，所述Cy1中，所述杂单环、杂并环为含0至4个选自O、S、N的杂原子；所述芳香环基含有0-3个选自N、S、O的杂原子；
更优选的，所述Cy1选自哌啶、哌嗪、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯、吡唑、咪唑、三氮唑、2,2-二氟哌啶、2,2-二氟哌嗪、2,2,3,3-四氟哌嗪，2,2,5,5-四氟哌嗪或2,2,6,6-四氟哌嗪。
3.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述Y部分为VHL配体，所述Y部分选择如下Y1-Y3所示的结构，其中，星号(×)位置表示Y部分与L部分共价键连接的位置；
Figure FDA0004130429800000021
其中，
所述R4选自H、C1-C5直链或支链烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基；
优选的，所述杂环烷基含有1-3个选自O、N、S的杂原子；
优选的，所述R4选自异丙基、叔丁基、环己基或四氢吡喃基；
所述R5选自C1-C5直链或支链烷基、C3-C6取代的环烷基；
优选的，所述R5选自甲基、乙基、异丙基或1-氟代环丙烷基；
所述E1选自NH、NR3、CH2或者Cy2；
优选的，所述Cy2选自取代或未取代的4-7元碳杂单环或者取代或未取代的5-8元芳香环基；
优选的，所述芳香环基、碳杂单环被0-3个选自H、F、Cl、OH、COOH、CN、NH2、羰基、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、羟基取代的C1-4直链或支链烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
优选的，所述杂单环含0-4个选自O、S、N的杂原子；所述芳香环基含有0-3个选自N、S、O的杂原子；
优选的，所述Cy2选自哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷或1,2,3-三氮唑；
所述E2选自O、NH、或者Cy3；
优选的，所述Cy3选自4-7元碳杂单环；
优选的，所述Cy3选自哌啶、哌嗪或氮杂环丁烷。
4.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述Y部分为E3连接酶Cereblon的配体，所述Y部分选自哌啶-2,6-二酮类化合物、沙利度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物。
5.根据权利要求4所述的双功能化合物，其特征在于，所述Y部分具有如下Y4-Y8所示的结构，其中，星号(×)位置表示Y部分与L部分共价键连接的位置；
Figure FDA0004130429800000031
其中，
其中D1、D2、D3、D4彼此独立的选自0-2个N、CH或CR6；
优选的，所述D1、D2、D3、D4彼此独立的为CH或CR6；或者，当所述D1、D2、D3或D4中至少有一个为CH或CR6时，其余所述D1、D2、D3或D4中至少有一个为N；
所述D5选自-(CH2)q-、-CF2、CO、-W1
Figure FDA0004130429800000032
W2-或-W1/>
Figure FDA0004130429800000033
W2/>
Figure FDA0004130429800000034
W3-；其中，q任选自自然数0-5；所述W1、W2或W3彼此独立的选自CR7R8、N、NH、CO或CF2；其中，所述W1与W2、W2与W3分别独立地由共价单键或双键连接；所述R7或R8彼此独立的选自H或者C1-4直链或支链烷基；
所述D6选自CH2、CO或者为共价键；
所述D11选自NR7或者为共价键；
所述D12选自CH或N；
所述Y8中，所述D7、D8、D9、D10中至少一个为N或共价键，其余彼此独立的选自N、O、S或CH2；
所述E3、R6彼此独立的与D1，D2，D3或D4通过共价键相连，且连接位点的所述D1、D2、D3或D4为CH或CR6C；
优选的，所述E3选自NH、CH2、CF2、O、-CH＝CH-、-C≡C-、-Cy4或Cy4-Cy5；
优选的，所述R6选自H、F、Cl、OR7或NHR7；
所述Cy4选自4-7元碳杂单环、5-10元碳杂并环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、7-10元桥环烷基或5-8元芳香环基；
优选的，所述芳香环基、单环烷基、碳杂单环、碳杂并环任选的被0-3个选自H、F、Cl、OH、COOH、CN、NH2、羰基、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、羟基取代的C1-4直链或支链烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
优选的，所述杂单环、杂并环含有0-4个选自O、S、N的杂原子；所述芳香环基含有0-3个选自N、S、O的杂原子；
优选的，所述Cy4选自任意取代的哌啶、哌嗪或氮杂环丁烷；
所述Cy5选自4-7元碳杂单环、5-10元碳杂并环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、7-10元桥环烷基或5-8元芳香环基；
优选的，所述芳香环基、单环烷基、碳杂单环、碳杂并环任选的被0-3个选自H、F、Cl、OH、COOH、CN、NH2、羰基、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、羟基取代的C1-4直链或支链烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
优选的，所述杂单环、杂并环含有0-4个选自O、S、N的杂原子；所述芳香环基含有0-3个选自N、S、O的杂原子；
优选的，所述Cy5选自任意取代的氮杂环丁烷、哌啶或哌嗪。
6.根据权利要求1-5任一项所述的双功能化合物，其特征在于，所述L部分为共价键，直接连接所述X部分和Y部分；
或者，
所述L部分选自-O-、-C＝O、-OCO-、-CH2(CH2)nCO-、-CH2(CH2)n-、-CONHCH2(CH2)nCO-、-COCH2(CH2)nCO-、-O(CH2)n-、-O(CH2)nCO-、-O(CH2)nNH-、-NH(CH2)nCO-、-CH2CH2N(R3)CO-、-CH2OCH2CO-、-CH2Ar1CO-，其中，所述Ar1选自苯环、噻吩环或1H-吡咯；n任选为自然数0-14；
或者，
所述L部分选自如下所示的结构，其中，波折线表示L与X部分共价键连接的位置，星号(×)位置表示与Y部分共价键连接的位置；
Figure FDA0004130429800000041
Figure FDA0004130429800000051
Figure FDA0004130429800000061
其中，
所述T1选自O、CH2或CO；
所述T2选自O、CH2、CF2、NH或CO；
所述T3、T7彼此独立的选自N、CH；
所述T4选自CH2或CO；
所述T5、T6彼此独立的选自CH2、CF2或CO；
所述T8选自O、CH2、CF2、NH或CO；
所述T9选自O、NH或CH2；
所述Ar2选自苯基、咪唑基或吡唑基；
所述R8选自H、C1-4直链或支链烷基；
m任选自自然数0-2、n任选自自然数0-12、p任选自自然数1-6、q任选自自然数0-5、r任选自自然数0-3。
7.根据权利要求1-6任一项所述的双功能化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构中的任一个：
Figure FDA0004130429800000062
Figure FDA0004130429800000071
Figure FDA0004130429800000081
Figure FDA0004130429800000091
Figure FDA0004130429800000101
/>
Figure FDA0004130429800000111
/>
Figure FDA0004130429800000121
/>
Figure FDA0004130429800000131
/>
Figure FDA0004130429800000141
/>
Figure FDA0004130429800000151
/>
Figure FDA0004130429800000161
/>
Figure FDA0004130429800000171
/>
Figure FDA0004130429800000181
/>
Figure FDA0004130429800000191
/>
Figure FDA0004130429800000201
/>
Figure FDA0004130429800000211
/>
Figure FDA0004130429800000221
/>
Figure FDA0004130429800000231
/>
Figure FDA0004130429800000241
/>
Figure FDA0004130429800000251
/>
Figure FDA0004130429800000261
/>
Figure FDA0004130429800000271
/>
Figure FDA0004130429800000281
/>
Figure FDA0004130429800000291
/>
Figure FDA0004130429800000301
/>
Figure FDA0004130429800000311
/>
Figure FDA0004130429800000321
/>
Figure FDA0004130429800000331
/>
Figure FDA0004130429800000341
/>
Figure FDA0004130429800000351
/>
Figure FDA0004130429800000361
/>
Figure FDA0004130429800000371
/>
Figure FDA0004130429800000381
/>
Figure FDA0004130429800000391
/>
Figure FDA0004130429800000401
/>
Figure FDA0004130429800000411
/>
Figure FDA0004130429800000421
/>
Figure FDA0004130429800000431
/>
Figure FDA0004130429800000441
/>
Figure FDA0004130429800000451
8.一种降解受体酪氨酸激酶的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或者前药。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种的生物活性剂；
优选的，所述生物活性剂包括抗癌制剂、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂或抗炎剂中的至少一种。
10.权利要求1-7任一项所述双功能化合物或者权利要求8或9所述药物组合物用于制备降解或抑制受体酪氨酸激酶的制剂的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述受体酪氨酸激酶包括野生型或局部变异盘状结构域受体(DDR)，尤其是DDR1和/或DDR2。
12.权利要求1-7任一项所述双功能化合物或者权利要求8或9所述药物组合物用于制备预防、诊断或治疗受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症的药物的用途。
13.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症包括与DDR1或DDR2异常表达相关的癌症、免疫相关疾病、纤维化疾病、神经退化性疾病或炎症性疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述癌症包括胃癌、肠癌、食道癌、头颈癌、肺癌、肝癌，脑癌，乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌、甲状腺癌，前列腺癌，软组织癌，子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、白血病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神经上皮瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤或神经鞘瘤。
15.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病和免疫相关疾病包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、中轴型脊椎关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、复发性口腔溃疡、川崎病、脊柱关节炎、视神经脊髓炎、白塞病、狼疮性肾炎、家族性地中海热、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、哮喘、动脉硬化或克罗恩病。
16.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿兹海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨丁顿舞蹈症、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、痉挛性截瘫或重症肌无力。
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