JP2023504147A - ユビキチンプロテオソーム経路を介したｂｔｋの分解のための二官能性化合物 - Google Patents

ユビキチンプロテオソーム経路を介したｂｔｋの分解のための二官能性化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢＴＫを分解するのに有用な化合物に関する。本明細書はまた、前記化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な疾患、状態、または障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、２０１９年１２月４日に出願された米国仮出願第６２／９４３，７２０号、２０２０年４月１５日に出願された米国仮出願第６３／０１０，５２４号に対する優先権を主張するものであり、２０１９年１０月１４日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／５６１１２号を組み込んでおり、これらはそれぞれ、それらの全体が参照により組み込まれる。
[0002] 本開示は、標的とされたブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）をタンパク質分解するための新規の二官能性化合物、およびＢＴＫによって調節された疾患を処置するための方法を提供する。
[0003] Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達は、Ｂ細胞発達、ならびに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達および生存を制御する。ＢＣＲシグナル伝達経路の誤制御は、Ｂ細胞の機能に関連する多くの疾患の兆候と関連しており、Ｂ細胞およびＢＣＲシグナル伝達を標的とすることには、明らかな治療的可能性がある（Woyachら；Blood, 120(6);1175-1184, 2012）。例えば、ＣＤ２０を標的とするモノクローナル抗体によるＢ細胞の枯渇は、Ｂ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、および炎症性疾患の処置に大きな影響を与える（Cangら；J Hematolo Oncol. 5;64, 2012.）。
[0004] ＢＴＫは、キナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーであり、ＢＣＲ経路における重要なシグナル伝達ハブである。ＢＴＫにおける変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（XLA）を引き起こし、ここで、Ｂ細胞の成熟が損なわれ、免疫グロブリン産生が低減される（Hendriksら；Expert Opin Ther Targets 15;1002-1021, 2011）。Ｂ細胞のシグナル伝達および機能におけるＢＴＫの中心的な役割によって、ＢＴＫは、自己免疫疾患および炎症性疾患と同様に、Ｂ細胞悪性腫瘍にとって魅力的な治療標的となる。ＢＴＫの共有結合的阻害剤であるイブルチニブは、慢性リンパ性白血病（CLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）および他のＢ細胞悪性腫瘍、ならびに移植片対宿主病（GvHD）を処置するのに承認されている（Miklosら；Blood, 120(21);2243-2250, 2017）。現在、イブルチニブおよび第２世代のＢＴＫ阻害剤は、腫瘍学および免疫関連の適応症、例えば関節リウマチについて調査されている（Akinleyeら；J of Hematolo Oncol. 6: 59, 2013;Liuら;J Pharm and Exper Ther. 338(1): 154-163. 2011;Di Paoloら;Nat Chem Biol. 7(1): 41-50, 2011）。
[0005] 化学量論的阻害の代替として、ＢＴＫのタンパク質分解は、ＢＣＲシグナル伝達を効果的に遮断することによって、Ｂ細胞の機能に劇的な結果をもたらし得る。ＢＴＫタンパク質を除去することによって、ＢＴＫキナーゼ活性、ならびにＢＴＫの任意のタンパク質相互作用またはスキャフォールド機能が排除されるであろう。ＢＴＫの特異的分解は、ヘテロ二官能性小分子を使用してＢＴＫをユビキチンリガーゼに動員することでＢＴＫのユビキチン化およびプロテアソーム分解を促進して、達成することができるであろう。レナリドミドまたはポマリドミドなどのサリドマイド誘導体を使用して、ユビキチンリガーゼ複合体の成分であるセレブロン（CRBN）に潜在的な基質を動員することができる。この独自の治療アプローチは、化学量論的ＢＴＫ阻害の機序とは異なるＢＴＫ活性およびＢＣＲシグナル伝達を妨害するための作用機序を提示し得る。さらに、この分解アプローチは、ＢＴＫのＣ４８１Ｓ変異型を効果的に標的とすることができ、この変異は臨床的に観察されたものであり、イブルチニブによる阻害に対する耐性をもたらす（Woyachら;Blood, 120(6): 1175-1184, 2012.）。
[0006] 現在、ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢＴＫのｉｎ ｖｉｖｏタンパク質分解を誘発することができる二官能性分子が依然として必要とされている。
[0007] 本明細書で提供されるのは、ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢＴＫのタンパク質分解を誘発する二官能性化合物を使用する方法である。
[0008] 一態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象においてがんを処置または予防する方法である。これらの方法は、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物を対象に経口投与する工程を含む。特定の実施形態において、この量は、がんを処置または予防するのに有効である。
[0009] 別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象においてブルトン型チロシンキナーゼを分解する方法である。これらの方法は、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物を対象に経口投与する工程を含む。特定の実施形態において、この量は、対象におけるブルトン型チロシンキナーゼを分解するのに有効である。
[0010] 別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象においてＢ細胞活性化を防止する方法である。これらの方法は、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物を対象に経口投与する工程を含む。特定の実施形態において、この量は、Ｂ細胞活性化を防止するのに有効である。
[0011] 別の態様において、本明細書で提供されるのは、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを分解する方法である。これらの方法は、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを発現する細胞を、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物と接触させる工程を含む。特定の実施形態において、この量は、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを分解するのに有効である。特定の実施形態において、変異体ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｃ４８１変異体である。特定の実施形態において、変異体ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｃ４８１Ｓ変異体である。
[0012] これらの方法において、二官能性化合物は、ＢＴＫを特異的に結合することができる部分を含み、ＢＴＫを分解するためにユビキチンリガーゼを動員することができる部分をさらに含む。特定の化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物は、薬学的に許容される塩および医薬組成物を含む任意の形態で投与することができる。
[0013]Ｂリンパ腫細胞株および初代ヒトＢ細胞における本明細書中の化合物によるＢＴＫ分解を示す図である。 [0014]本明細書中の化合物による野生型ＢＴＫおよびイブルチニブ耐性Ｃ４８１Ｓ ＢＴＫの分解を示す図である。 [0015]本明細書中の化合物による高度に選択的なＢＴＫの分解を実証する図である。 [0016]イブルチニブと比較して本明細書中の化合物に対する感受性が増加したＣ４８１Ｓ ＢＴＫ細胞の生存率を実証する図である。 [0017]本明細書中の化合物がＢ細胞活性化を防止することを実証する図である。 [0018]本明細書中の化合物をマウスに経口投与した後の脾細胞中のＢＴＫの用量に比例した分解を実証する図である。 [0019]本明細書中の化合物を経口投与した後の循環Ｂ細胞(circulating B cells)中のＢＴＫの用量および時間に比例した減少を実証する図である。 [0020]腫瘍およびイブルチニブ耐性腫瘍の異種移植モデルのマウスに本明細書中の化合物を経口投与した後の本明細書中の化合物の抗腫瘍活性を実証する図である。 [0021]ＢＴＫネオ基質Ａｉｏｌｏｓの分解を実証する図である。 [0022]ＭＯＬＴ４細胞中で２４時間後に、化合物７３、７２、１２１および４４ならびに対照化合物がネオ基質およびＩＴＫまたはＢＴＫレベルに与える効果を示す図である。 ＴＭＤ８細胞中で２４時間後に、化合物７３、７２、１２１および４４ならびに対照化合物がネオ基質およびＩＴＫまたはＢＴＫレベルに与える効果を示す図である。 [0023]ＭＯＬＴ４細胞中で、化合物４４、７２および１４９ならびに対照化合物がＣＲＢＮネオ基質およびＩＴＫレベルに与える効果を示す図である。 ＴＭＤ８細胞中で、化合物４４、７２および１４９ならびに対照化合物がＣＲＢＮネオ基質およびＩＴＫレベルに与える効果を示す図である。 [0024]化合物１３０、１４９および４４がＩＴＫレベルおよびＩＭｉＤ活性に与える効果を示す図である。 [0025]Ｋ５６２細胞中のキメラ標的分子（CTM）によるＴＥＣ分解を示す図である。 Ｋ５６２細胞中のキメラ標的分子（CTM）によるＴＥＣ分解を示す図である。 Ｋ５６２細胞中のキメラ標的分子（CTM）によるＴＥＣ分解を示す図である。 Ｋ５６２細胞中のキメラ標的分子（CTM）によるＴＥＣ分解を示す図である。
[0026] 本明細書で提供されるのは、ユビキチンタンパク質分解経路を介してブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）のタンパク質分解を誘発する二官能性化合物を使用する方法である。
[0027] 本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
定義
[0028] 本明細書の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５ｔｈ Ｅｄ．に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに’’Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
[0029] 本明細書に記載されているように、「保護基」とは、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子へと導入される部分または官能基を指す。標準的な保護基は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ：’’Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’４ｔｈ Ｅｄ，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００６に記載されている。
[0030] 本明細書に記載されているように、本明細書の化合物は、本明細書に一般的に図示されているものまたは明細書の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるものなどの１個または複数の置換基で任意選択により置換され得る。
[0031] 本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ部分を指す。
[0032] 本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルという用語を包含しており、これらはそれぞれ、以下に記載されているように任意選択により置換されている。
[0033] 本明細書で使用される場合、「アルキル」基とは、１～１２個（例えば、１～８個、１～６個、または１～４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖状または分岐状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、または２－エチルヘキシルが挙げられるが、これらに限定されることはない。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル）、アミノ（例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、またはヘテロ脂環式アミノ）、スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１個または複数の置換基で置換され得る（すなわち、任意選択により置換）。置換アルキルのいくつかの例としては、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ－アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル－ＳＯ２－アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが挙げられるが、これらに限定されることはない。
[0034] 本明細書で使用される場合、「アルケニル」基とは、２～８個（例えば、２～１２個、２～６個、または２～４個）の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖状または分枝状であってもよい。アルケニル基の例としては、アリル、１－または２－イソプロペニル、２－ブテニル、および２－ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されることはない。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル）、アミノ（例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ）、スルホニル（例えば、アルキル－ＳＯ２－、脂環式－ＳＯ２－、またはアリール－ＳＯ２－）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１個または複数の置換基で任意選択により置換され得る。置換アルケニルのいくつかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル－ＳＯ２－アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられるが、これらに限定されることはない。
[0035] 本明細書で使用される場合、「アルキニル」基とは、２～８個（例えば、２～１２個、２～６個、または２～４個）の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの三重結合を有する、脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖状または分枝状であってもよい。アルキニル基の例としては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されることはない。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル（例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル）、スルフィニル（例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル）、スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－、脂肪族アミノ－ＳＯ２－、または脂環式－ＳＯ２－）、アミド（例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアリールアミノカルボニル）、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、アミノ（例えば、脂肪族アミノ）、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシなどの１個または複数の置換基で任意選択により置換され得る。
[0036] 本明細書で使用される場合、「アミド」とは、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、末端で使用されるときは－Ｎ（ＲＸ）－Ｃ（Ｏ）－ＲＹまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＸ）２および内部で使用されるときは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＸ）－または－Ｎ（ＲＸ）－Ｃ（Ｏ）－などのアミド基を指し、式中、ＲＸおよびＲＹは、脂肪族、脂環式、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であってもよい。アミド基の例としては、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。
[0037] 本明細書で使用される場合、「アミノ」基とは、－ＮＲＸＲＹを指し、式中、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ、独立的に、水素（Ｈまたは－Ｈ）、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、これらはそれぞれ、本明細書で定義されており、任意選択により置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。「アミノ」という用語が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではない場合、これは、－ＮＲＸ－で表され、式中、ＲＸは、先に定義されているのと同じ意味を有する。
[0038] 本明細書で使用される場合、単独でされる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」基とは、単環式（例えば、フェニル）、二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、またはテトラヒドロインデニル）、および三環式（例えば、フルオレニルテトラヒドロフルオレニル、テトラヒドロアントラセニル、またはアントラセニル）環系を指し、ここで、単環式環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である。二環式および三環式基としては、ベンゾ縮合型の２～３員の炭素環式環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、２つ以上のＣ４～８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環式環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル（例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－またはアミノ－ＳＯ２－）；スルフィニル（例えば、脂肪族－Ｓ（Ｏ）－または脂環式－Ｓ（Ｏ）－）；スルファニル（例えば、脂肪族－Ｓ－）；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。あるいは、アリールは非置換であってもよい。
[0039] 置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール（例えば、モノ－、ジ－（ｐ，ｍ－ジハロアリールなど）、および（トリハロ）アリール）；（カルボキシ）アリール（例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール）；（アミド）アリール（例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール）；アミノアリール（例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール）；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール（例えば、（アミノスルホニル）アリール）；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ－アミノ－ｍ－アルコキシカルボニルアリール；ｐ－アミノ－ｍ－シアノアリール；ｐ－ハロ－ｍ－アミノアリール；または（ｍ－（ヘテロ脂環式）－ｏ－（アルキル））アリールが挙げられる。
[0040] 本明細書で使用される場合、「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」とは、アリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、および「アリール」は、本明細書で定義されている。アラルキル基などの芳香脂肪族の例は、ベンジルである。
[0041] 本明細書で使用される場合、「アラルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」はどちらも、先に定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族（例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）、脂環式（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド（例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
[0042] 本明細書で使用される場合、「二環式環系」は、２個の環を形成する６～１２（例えば、８～１２または９、１０もしくは１１）員の構造を含み、ここで、２個の環は、少なくとも１個の原子を共通で有する（例えば、２個の原子を共通で有する）。二環式環系は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
[0043] 本明細書で使用される場合、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含しており、これらはそれぞれ、以下に記載されているように任意選択により置換されている。
[0044] 本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基とは、３～１０個（例えば、５～１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ－インデニル、デカヒドロ－ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
[0045] 本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」基とは、１つまたは複数の二重結合を有する３～１０個（例えば、４～８個）の炭素原子の非芳香族炭素環式環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４－シクロヘキサ－ジ－エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ－インデニル、オクタヒドロ－ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
[0046] シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）、ニトロ、カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ－、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ）、アシル（例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキル－ＳＯ２－およびアリール－ＳＯ２－）、スルフィニル（例えば、アルキル－Ｓ（Ｏ）－）、スルファニル（例えば、アルキル－Ｓ－）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個または複数の置換基で任意選択により置換され得る。
[0047] 本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含しており、これらはそれぞれ、以下に記載されているように任意選択により置換されている。
[0048] 本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基とは、環原子のうちの１個または複数がヘテロ原子（例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、またはそれらの組合せ）である、３～１０員の単環式または二環式（縮合、架橋、またはスピロ）（例えば、５～１０員の単環式または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４－ジオキソラニル、１，４－ジチアニル、１，３－ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンイル、２－オキサ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジン、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン、および２，６－ジオキサ－トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールとして分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。
[0049] 本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を有し、環原子のうちの１個または複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５～１０員の単環式または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式ヘテロ脂環式は、標準的な化学命名法に従って番号が付けられる。
[0050] ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）、ニトロ、カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ－、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ）、アシル（例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個以上の置換基で任意選択により置換され得る。
[0051] 本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」基とは、４～１５個の環原子を有し、環原子のうちの１個または複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、かつ単環式環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式、または三環式環系を指す。ヘテロアリール基としては、２～３個の環を有するベンゾ縮合環系が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、１または２つの４～８員のヘテロ脂環式部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－イル、キノリニル、またはイソキノリニル）が挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ－インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ－キノリジル、ベンゾ－１，２，５－チアジアゾリル、または１，８－ナフチリジルである。ヘテロアリールの他の例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンおよび４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンが挙げられる。
[0052] 単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン－イル、２Ｈ－ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－プラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５－トリアジルが挙げられるが、これらに限定されることはない。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号が付けられる。
[0053] 二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８－ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられるが、これらに限定されることはない。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号が付けられる。
[0054] ヘテロアリールは、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環上）；カルボキシ；アミド；アシル（例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；スルホニル（例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル）；スルフィニル（例えば、脂肪族スルフィニル）；スルファニル（例えば、脂肪族スルファニル）；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。あるいは、ヘテロアリールは非置換であってもよい。
[0055] 置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール（例えば、モノ－およびジ－（ハロ）ヘテロアリール）；（カルボキシ）ヘテロアリール（例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール）；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール（例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリール、および（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール）；（アミド）ヘテロアリール（例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール）；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール（例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール）；（スルホニル）ヘテロアリール（例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール）；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール（例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール）；（アルキル）ヘテロアリール；または（ハロアルキル）ヘテロアリール（例えば、トリハロアルキルヘテロアリール）が挙げられる。
[0056] 本明細書で使用される場合、「ヘテロ芳香脂肪族」（ヘテロアラルキル基など）とは、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、先に定義されている。
[0057] 本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」はどちらも、先に定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
[0058] 本明細書で使用される場合、「環式部分」および「環式基」とは、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールを含む、単環式、二環式、および三環式環系を指し、これらはそれぞれ、すでに定義されている。
[0059] 本明細書で使用される場合、「架橋二環式環系」とは、環が架橋されている二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。架橋二環式環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６－ジオキサ－トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、これらに限定されることはない。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個または複数の置換基で任意選択により置換され得る。
[0060] 本明細書で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ－Ｃ（Ｏ）－（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル－Ｃ（Ｏ）－など）を指し、式中、ＲＸおよび「アルキル」は、すでに定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
[0061] 本明細書で使用される場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール－Ｃ（Ｏ）－またはヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書ですでに定義されているように、任意選択により置換されている。
[0062] 本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基とは、アルキル－Ｏ－基を指し、「アルキル」は、本明細書ですでに定義されている。
[0063] 本明細書で使用される場合、「カルバモイル」基とは、構造－Ｏ－ＣＯ－ＮＲＸＲＹまたは－ＮＲＸ－ＣＯ－Ｏ－ＲＺを有する基を指し、式中、ＲＸおよびＲＹは、先に定義されており、ＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であってもよい。
[0064] 本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基とは、末端基として使用されるときは－ＣＯＯＨを指し、または内部基として使用されるときには－ＯＣ（Ｏ）－もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指す。
[0065] 本明細書で使用される場合、エステルとは、末端基として使用されるときは－ＣＯＯＲＸを指し、または内部基として使用されるときは－ＣＯＯＲＸ－を指し、式中、ＲＸは、先に定義されている。
[0066] 本明細書で使用される場合、ホルメートとは、－ＯＣ（Ｏ）Ｈを指す。
[0067] 本明細書で使用される場合、アセテートとは、－ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、式中、ＲＸは、先に定義されている。
[0068] 本明細書で使用される場合、「ハロ脂肪族」基とは、１～３個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルという用語は、基－ＣＦ３を含む。
[0069] 本明細書で使用される場合、「メルカプト」または「スルフヒドリル」基とは、－ＳＨを指す。
[0070] 本明細書で使用される場合、「スルホ」基とは、末端で使用されるときは－ＳＯ３Ｈもしくは－ＳＯ３ＲＸを指し、または内部で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）３－を指す。
[0071] 本明細書で使用される場合、「スルファミド」基とは、末端で使用されるときは構造－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用されるときは－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹ－を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、先に定義されている。
[0072] 本明細書で使用される場合、「スルファモイル」基とは、構造－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹＲＺを指し、式中、ＲＹおよびＲＺは、先に定義されている。
[0073] 本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」基とは、末端で使用されるときは構造－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＸＲＹもしくは－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＲＺを指し、または内部で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＸ－もしくは－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、先に定義されている。
[0074] 本明細書で使用される場合、「スルファニル」基とは、末端で使用されるときは－Ｓ－ＲＸを指し、内部で使用されるときは－Ｓ－を指し、式中、ＲＸは、先に定義されている。スルファニルの例としては、脂肪族－Ｓ－、脂環式－Ｓ－、アリール－Ｓ－などが挙げられる。
[0075] 本明細書で使用される場合、「スルフィニル」基とは、末端で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）－ＲＸを指し、内部で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）－を指し、式中、ＲＸは、先に定義されている。スルフィニル基の例としては、脂肪族－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、（脂環式（脂肪族））－Ｓ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、ヘテロ脂環式－Ｓ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）－などが挙げられる。
[0076] 本明細書で使用される場合、「スルホニル」基とは、末端で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）２－ＲＸを指し、内部で使用されるときは－Ｓ（Ｏ）２－を指し、式中、ＲＸは、先に定義されている。スルホニル基の例としては、脂肪族－Ｓ（Ｏ）２－、アリール－Ｓ（Ｏ）２－、（脂環式（脂肪族））－Ｓ（Ｏ）２－、脂環式－Ｓ（Ｏ）２－、ヘテロ脂環式－Ｓ（Ｏ）２－、ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、（脂環式（アミド（脂肪族）））－Ｓ（Ｏ）２－などが挙げられる。
[0077] 本明細書で使用される場合、「スルホキシ」基とは、末端で使用されるときは－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－ＲＸまたは－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－ＲＸを指し、内部で使用されるときは－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－を指し、式中、ＲＸは、先に定義されている。
[0078] 本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。
[0079] 本明細書で使用される場合、カルボキシという用語に包含される「アルコキシカルボニル」とは、単独でまたは別の基と組み合わせて使用されて、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－などの基を指す。
[0080] 本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」とは、アルキル－Ｏ－アルキル－などのアルキル基を指し、アルキルは、先に定義されている。
[0081] 本明細書で使用される場合、「カルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）－を指す。
[0082] 本明細書で使用される場合、「オキソ」とは、＝Ｏを指す。
[0083] 本明細書で使用される場合、「ホスホ」という用語は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、－Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が挙げられ、式中、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはアミノである。
[0084] 本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」とは、構造（ＲＸ）２Ｎ－アルキル－を指す。
[0085] 本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」とは、構造（ＮＣ）－アルキル－を指す。
[0086] 本明細書で使用される場合、「尿素」基とは、構造－ＮＲＸ－ＣＯ－ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基とは、それぞれ末端で使用されるときは構造－ＮＲＸ－ＣＳ－ＮＲＹＲＺを指し、それぞれ内部で使用されるときは－ＮＲＸ－ＣＯ－ＮＲＹ－または－ＮＲＸ－ＣＳ－ＮＲＹ－を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、先に定義されている。
[0087] 本明細書で使用される場合、「グアニジン」基とは、構造－Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または－ＮＲＸ－Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、式中、ＲＸおよびＲＹは、先に定義されている。
[0088] 本明細書で使用される場合、「アミジノ」基という用語は、構造－Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、式中、ＲＸおよびＲＹは、先に定義されている。
[0089] 本明細書で使用される場合、「ビシナル」という用語は、一般に、２個以上の炭素原子を含む基上に置換基が配置されており、これらの置換基が、隣接する炭素原子に結合していることを指す。
[0090] 本明細書で使用される場合、「ジェミナル」という用語は、一般に、２個以上の炭素原子を含む基上に置換基が配置されており、これらの置換基が、同じ炭素原子に結合していることを指す。
[0091] 「末端で」および「内部で」という用語は、置換基内の基の位置を指す。基が置換基の末端に存在し、化学構造の残りにさらに結合していない場合、この基は末端にある。カルボキシアルキル（すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ－アルキル）は、末端で使用されるカルボキシ基の例である。基が化学構造の置換基の中央または末端内に存在する場合、この基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－またはアルキル－ＯＣ（Ｏ）－）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール－またはアルキル－Ｏ（ＣＯ）－アリール－）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
[0092] 本明細書で使用される場合、「脂肪族鎖」とは、分岐状または直鎖状脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を指す。直鎖状脂肪族鎖は、構造－［ＣＨ２］ｖ－を有し、式中、ｖは、１～１２である。分岐状脂肪族鎖は、１個または複数の脂肪族基で置換された直鎖状脂肪族鎖である。分岐状脂肪族鎖は、構造－［ＣＱＱ］ｖ－を有し、式中、Ｑはそれぞれ、独立的に、水素（Ｈまたは－Ｈ）または脂肪族基であるが、ただし、Ｑは、少なくとも１つの場合において脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、先に定義されている。
[0093] 「任意選択により置換された」という句は、本明細書では、「置換または非置換」という句と交換可能に使用される。本明細書に記載されているように、本明細書の化合物は、１個または複数の置換基で任意選択により置換され得て、例えば、先に一般的に図示されているか、または明細書の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されている。本明細書に記載されているように、本明細書に記載されている式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｍ）、（Ｘ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）に含まれる、変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹおよびＺ、ならびに他の変数は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。特に記載のない限り、変数Ｒ、Ｒ１０、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｌ１、Ｄ、Ｗ、Ｅ、Ｖ、Ｇ、ＹおよびＺ、ならびにそれらに含まれる他の変数についての特定の基はそれぞれ、本明細書に記載されているような１個または複数の置換基で任意選択により置換され得る。特定の基の置換基はそれぞれ、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１～３個で任意選択によりさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換され得て、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１～３個で任意選択により置換され得る。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１～３個で任意選択により置換され得る。２個のアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、これらの２個のアルコキシ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって環を形成することができる。
[0094] 本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、「任意選択により」という用語が先行しているかどうかにかかわらず、一般に、所与の構造中の水素原子が特定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。特定の置換基は、先に定義において、ならびに以下で化合物およびそれらの例の説明において記載されている。特に指示のない限り、任意選択により置換された基は、この基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有し得て、任意の所与の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、この置換基は、位置ごとに同じであっても、または異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合して、スピロ二環式環系を形成することができ、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有している。スピロヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
Figure 2023504147000002
が挙げられる。
[0095] 当業者であれば認識するように、この説明によって想定される置換基の組合せは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
[0096] 本明細書で使用される場合、「安定または化学的に実現可能な」という句は、本明細書に開示されている目的のうちの１つまたは複数のための、化合物の生成、検出およびそれらの回収、精製、ならびに使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の不在下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持されたときに実質的に変化しない化合物である。
[0097] 本明細書で使用される場合、「有効量」とは、処置される患者に治療効果を与えるのに必要な量と定義され、典型的には、患者の年齢、表面積、体重、および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投与量の相互関係（体表面積１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおまかに決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照されたい。本明細書で使用される場合、「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物を指す。
[0098] 本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値の±１０％以内を意味する。例えば、約１００ｍｇ／ｋｇの用量は、用量が９０ｍｇ／ｋｇ～１１０ｍｇ／ｋｇであってもよいことを提示する。さらなる例として、約５０％～約１００％の範囲のさらなる治療剤の量は、４５～５５％から９０～１１０％の範囲のさらなる治療剤の量を提示する。当業者であれば、本明細書に開示されている他の値を説明するために使用されるときの「約」という用語の範囲および適用を理解するであろう。
[0099] 特に明記しない限り、本明細書に図示されている構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についての（Ｒ）および（Ｓ）配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）混合物は、明細書の範囲に含まれる。あるいは、本明細書で使用される場合、「エナンチオマー過剰率（ｅｅ）」とは、例えば単一の立体中心を含むキラル物質の純度を表す無次元のモル比を指す。例えば、０のエナンチオマー過剰率は、ラセミ体を示すであろう（例えば、５０：５０のエナンチオマー混合物であるか、または一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに対して過剰ではない）。さらなる例として、９９のエナンチオマー過剰率は、ほぼ立体的に純粋なエナンチオマー化合物であること（すなわち、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに対して大過剰であること）を示すであろう。パーセンテージでのエナンチオマー過剰率、％ｅｅ＝（［（Ｒ）－化合物］－［（Ｓ）－化合物］）／（［（Ｒ）－化合物］＋［（Ｓ）－化合物］）×１００、式中、（Ｒ）－化合物＞（Ｓ）－化合物；または％ｅｅ＝（［（Ｓ）－化合物］－［（Ｒ）－化合物］）／（［（Ｓ）－化合物］＋［（Ｒ）－化合物］）×１００、式中、（Ｓ）－化合物＞（Ｒ）－化合物。さらに、本明細書で使用される場合、「ジアステレオマー過剰率（de）」は、１つより多くの立体中心を含むキラル物質の純度を表す無次元のモル比を指す。例えば、０のジアステレオマー過剰率は、ジアステレオ異性体の等モル混合物を示すであろう。さらなる例として、９９のジアステレオマー過剰率は、ほぼ立体的に純粋なジアステレオマー化合物であること（すなわち、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマーよりも大過剰であること）を示すであろう。ジアステレオマー過剰率は、ｅｅと同様の方法によって計算することができる。当業者であれば理解するように、ｄｅは、通常、パーセントｄｅ（%de）として報告される。％ｄｅは、％ｅｅと同様の手法で計算することができる。
[00100] 特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、０超のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅを有する。例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、１０のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅを有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、２５のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅを有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、５０のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅを有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、７５のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅを有する。
[00101] 特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、９０～１００のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅの範囲を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、９５～１００のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅの範囲を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、９７～１００のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅの範囲を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、９８～１００のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅの範囲を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物または阻害剤は、９９～１００のｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅの範囲を有する。
[00102] 本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、２９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、３９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、４９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、５９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、６９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、７９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、８９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９０である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９１である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態に
おいて、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９２である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９３である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９４である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９５である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９６である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９７である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９８である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、９９である。本明細書に記載されている化合物または阻害剤の一実施形態において、ｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅは、１００である。特定の実施形態において、本明細書の表１に記載されている化合物または阻害剤は、この段落に記載されているようなｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅを有する。特定の実施形態において、実施例および／または生物学的例に記載されているような化合物または阻害剤３２、３４、４４、５７、７２、１２１、１３０、１４９、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８は、この段落に記載されているようなｅｅ、ｄｅ、％ｅｅ、または％ｄｅを有する。特に明記しない限り、本明細書の化合物のすべての互変異性型は、本明細書の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書に図示されている構造は、１つまたは複数の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、本発明の構造を有する化合物は、重水素または三重水素による水素の置き換えまたは１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換えを除いて、本明細書の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または治療剤として有用である。
[00103] 本明細書で使用される場合、「＆１」という用語は、その化合物内の特定の化学元素または原子（例えば、炭素）において「＆１」の表記を含む化合物が、言及されている化学元素または原子において２つの立体異性体の混合物（例えば、上記のようなｄｅまたは％ｄｅを有するジアステレオマー混合物）として調製されたことを意味する。
[00104] 化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ，ｖｅｒｓｉｏｎ １１．０．１，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡに由来する。
[00105] 記述子「第１の」、「第２の」、「第３の」などの使用は、別個の要素（例えば、溶媒、反応工程、プロセス、試薬など）を区別するために使用され、説明されている要素の相対的な順序または相対的な時系列を指してもそうでなくてもよいことに留意されたい。
化合物および組成物の使用
[00106] 本明細書に記載されている二官能性化合物は、生物学的試料または患者において、ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢＴＫを分解するのに有用である。したがって、本開示の一実施形態は、ＢＴＫ媒介性の疾患または障害を処置する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「ＢＴＫ媒介性の疾患または障害」という用語は、ＢＴＫが役割を果たすと知られている任意の疾患、障害、または他の有害な状態を意味する。いくつかの場合において、ＢＴＫ媒介性の疾患または障害は、増殖性障害または自己免疫障害である。増殖性障害の例としては、がんが挙げられる。
[00107] 一態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象においてがんを処置または予防する方法である。特定の実施形態において、これらの方法は、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物を対象に経口投与する工程を含む。特定の実施形態において、この量は、がんを処置または予防するのに有効である。
[00108] 特定の実施形態において、がんは、下記の任意のがんである。特定の実施形態において、がんは固形腫瘍を含む。特定の実施形態において、がんはＢ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態において、がんは、慢性リンパ性白血病（CLL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、形質転換ＣＬＬまたはリヒター形質転換、小細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（FL）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL）、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、辺縁帯リンパ腫（MZL）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（WM）、および中枢神経系（CNS）リンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態において、がんは、慢性リンパ性白血病である。特定の実施形態において、がんは、小細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、がんは、濾胞性リンパ腫である。特定の実施形態において、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、がんは、マントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、がんは、辺縁帯リンパ腫である。特定の実施形態において、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。特定の実施形態において、がんは、小リンパ球性リンパ腫（SLL）である。特定の実施形態において、がんは、ＣＮＳリンパ腫である。特定の実施形態において、がんは、形質転換ＣＬＬまたはリヒター形質転換である。
[00109] 特定の実施形態において、対象は、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを有する。特定の実施形態において、対象は、Ｃ４８１変異体ブルトン型チロシンキナーゼを有する。特定の実施形態において、対象は、Ｃ４８１Ｓ変異体ブルトン型チロシンキナーゼを有する。特定の実施形態において、がんは、イブルチニブに耐性がある。当業者であれば、特定のイブルチニブ耐性のがんが、Ｃ４８１変異体ブルトン型チロシンキナーゼ、例えば、Ｃ４８１Ｓブルトン型チロシンキナーゼを発現すると認識するであろう。例えば、特定の実施形態において、対象は、Ｃ４８１変異体ブルトン型チロシンキナーゼを有し、がんは、慢性リンパ性白血病（CLL）である。
[00110] 別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象においてブルトン型チロシンキナーゼを分解する方法である。これらの方法は、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物を対象に経口投与する工程を含む。特定の実施形態において、この量は、対象におけるブルトン型チロシンキナーゼを分解するのに有効である。ブルトン型チロシンキナーゼは、対象の任意の細胞または組織で発現されていてもよい。特定の実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼは、脾細胞において発現される。特定の実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼは、末梢血単核細胞において発現される。
[00111] 特定の実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼは、変異型である。特定の実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｃ４８１突然変異を含む。特定の実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｃ４８１Ｓ突然変異を含む。特定の実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼは、イブルチニブに耐性がある。
[00112] 別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象においてＢ細胞活性化を防止する方法である。これらの方法は、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物を対象に経口投与する工程を含む。特定の実施形態において、この量は、Ｂ細胞活性化を防止するのに有効である。特定の実施形態において、Ｂ細胞は、ＣＤ６９を発現する。特定の実施形態において、Ｂ細胞は、ＣＤ８６を発現する。特定の実施形態において、Ｂ細胞は、ＣＤ６９およびＣＤ８６を発現する。
[00113] 別の態様において、本明細書で提供されるのは、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを分解する方法である。これらの方法は、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを発現する細胞を、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物と接触させる工程を含む。特定の実施形態において、この量は、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを分解するのに有効である。特定の実施形態において、変異体ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｃ４８１変異体である。特定の実施形態において、変異体ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｃ４８１Ｓ変異体である。
[00114] これらの方法において、二官能性化合物は、ＢＴＫを特異的に結合することができる部分を含み、ＢＴＫを分解するためにユビキチンリガーゼを動員することができる部分をさらに含む。特定の化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物は、薬学的に許容される塩および医薬組成物を含む任意の形態で投与することができる。
[00115] 二官能性化合物は、技術の実践者によって適切であると考えられる任意の用量で投与することができる。特定の実施形態において、用量は、０．１～１０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～９００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～８００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～７００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～６００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～５００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～４００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～３００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～２００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、および１０００ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される。特定の実施形態において、用量は、約２５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約７５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約１００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約１５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約２００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約２５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約３００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約４００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約４５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約５００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約６００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約７００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約７５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約８００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約９００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、用量は、約１０００ｍｇ／ｋｇである。
[00116] 用量は、当業者によって適切であると考えられるスケジュールで投与することができる。特定の実施形態において、用量は、１日当たり１回投与される。特定の実施形態において、用量は、１日当たり２回投与される。特定の実施形態において、用量は、１日当たり３回投与される。特定の実施形態において、用量は、１日当たり４回投与される。特定の実施形態において、用量は、分割された用量で投与される。特定の実施形態において、用量は、１日当たり２回に分けられた用量で投与される。特定の実施形態において、用量は、１日当たり３回に分けられた用量で投与される。特定の実施形態において、用量は、１日当たり４回に分けられた用量で投与される。
[00117] 投薬は、当業者によって適切であると考えられる任意の長さの時間にわたって継続することができる。特定の実施形態において、用量は、１４日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１３日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１２日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１１日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１０日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、９日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、８日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、７日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、６日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、５日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、４日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、３日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、２日にわたって毎日投与される。特定の実施形態において、用量は、１日にわたって投与される。
[00118] 投薬スケジュールにおいて、用量は、技術の実践者の判断に従って、連日でまたは循環的に投与することができる。特定の実施形態において、用量は、連日で投与される。特定の実施形態において、用量は、用量間で間隔を空けて投与される。特定の実施形態において、間隔は、１日である。特定の実施形態において、間隔は、２日である。特定の実施形態において、間隔は、３日である。特定の実施形態において、間隔は、４日である。特定の実施形態において、間隔は、５日である。特定の実施形態において、間隔は、６日である。
[00119] 特定の実施形態において、用量は、毎週投与される。特定の実施形態において、用量は、週に２回投与される。特定の実施形態において、用量は、週に３回投与される。
[00120] 特定の実施形態において、用量（複数可）は、用量（複数可）間で第１の間隔を空けて、一定期間にわたって投与され、次いで、これらの用量（複数可）は、用量（複数可）間の第１の間隔に続く期間にわたって再投与され、ここで、この投薬レジメンは、技術の実践者の判断に従って（すなわち、後の用量（複数可）の投与の間の、例えば、第２、第３などの間隔の後に、循環的または周期的に）、繰り返すことができる。例えば、一実施形態において、第１の用量が１週間にわたって投与され、続いて、第１の用量の投与なしで１週間の第１の間隔が置かれ、次いで、第２の用量がさらに１週間にわたって再投与され、続いて、第１または第２の用量の投与なしで１週間の第２の間隔が置かれ、そのように周期的に続く。本明細書では、第１、第２、第３などの用量（複数可）についての他の摂動、続いて、第１、第２、第３などの間隔（複数可）についての摂動、およびそれらの組合せが、技術の実践者および患者の必要性によって理解されるように企図される。例えば、一実施形態において、第１の用量が１週間にわたって毎日投与され、続いて、第１の毎日の用量の投与なしで３週間の第１の間隔が置かれ、次いで、第２の用量がさらに１週間にわたって隔週で再投与され、続いて、第１の毎日のまたは第２の隔週の用量の投与なしで４週間の第２の間隔が置かれ、そのように周期的に続く。
[00121] 化合物は、技術の実践者によって適切であると考えられる任意の投与経路によって投与することができる。特定の実施形態において、用量は、経口投与される。投与のための製剤化および技術は、以下に詳細に記載されている。
[00122] 特定の実施形態において、「がん」という用語は、以下のがんを含むが、これらに限定されることはない：類表皮口腔：頬腔、唇、舌、口、咽頭、頭頸部の扁平上皮癌（HNSCC）；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん（NSCLC）；胃腸：胃がん、食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌種、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small bowel or small intestines）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large bowel or large intestines）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、大腸マイクロサテライト安定性大腸がん（MSS CRC）、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）、筋層浸潤尿路上皮がん；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫（MM）、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸がん、子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌種）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、プラチナ耐性上皮性卵巣がん（EOC）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）毛状細胞；リンパ性障害（例えば、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫、および濾胞性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成性母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌；甲状腺髄様癌、未分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；副腎：神経芽細胞腫；および転移性黒色腫。
[00123] 自己免疫障害の例としては、じんましん、移植片対宿主疾患（GVHD）、急性移植片対宿主疾患、尋常性天疱瘡、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、軸索および神経細胞型ニューロパチー（AMAN）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（CD）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）、慢性再発多発性骨髄炎（CRMO）、チャーグ・ストラウス症候群（CSS）または好酸球性肉芽腫（EGPA）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（EoE）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（HSP）、妊娠性疱疹または妊娠性類天疱瘡（PG）、化膿性汗腺炎（HS）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫血小板減少性紫斑病（ITP）、封入体筋炎（IBM）、間質性膀胱炎（IC）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（JM）、川崎病、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性脈管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（LAD）、ループス、ライム病慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（MPA）、混合性結合組織病（MCTD）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多巣性運動神経障害（MMN）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重力筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（PR）、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症（PCD）、発作性夜間血色素尿症（PNH）、パリー・ロンベルグ症候群、扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、パーソネイジ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（PA）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆（PRCA）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群（RLS）、レトロ腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫；スティッフパーソン症候群（SPS）、亜急性細菌心内膜炎（SBE）、スザック症候群、交感性眼炎（SO）、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ・ハント症候群（THS）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（UC）、未分化結合組織疾患（UCTD）、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑症、フォークト・小柳・原田病、およびウェゲナー肉芽腫症（または多発血管炎性肉芽腫症（GPA）が挙げられる。
[00124] 特定の実施形態において、本明細書に提供されるのは、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを分解する方法である。これらの方法は、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを発現する細胞を、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる量の二官能性化合物と接触させる工程を含む。特定の実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができる二官能性化合物の量は、変異体ブルトン型チロシンキナーゼを分解するのに有効な量である。特定の実施形態において、変異体ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｃ４８１変異体である。特定の実施形態において、変異体ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｃ４８１Ｓ変異体である。接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏであってもよい。特定の実施形態において、接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏである。特定の実施形態において、接触は、ｉｎ ｖｉｖｏである。特定の実施形態において、接触は、それを必要とする対象においてである。
二官能性化合物
[00125] 本明細書で提供される方法は、二官能性化合物の投与を含む。二官能性化合物は、本明細書に記載されている任意の化合物であってもよい。特定の実施形態において、二官能性化合物は、少なくとも２つの部分を含む。一方の部分は、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を特異的に結合することができる。もう一方の部分は、ＢＴＫを分解するためにユビキチンリガーゼを動員することができる。特定の実施形態において、ユビキチンリガーゼは、Ｅ３リガーゼである。特定の実施形態において、ユビキチンリガーゼは、セレブロン（CRBN）であるか、または構成要素としてセレブロンを含む。
[00126] これらの方法において、化合物は、式（Ａ１）
Figure 2023504147000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得て、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｄは、結合またはリンカーであり、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｌは、結合またはリンカーであり、Ｙは、ユビキチンリガーゼを結合することができる部分である。
[00127] これらの方法において、化合物は、式（Ａ）
Figure 2023504147000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩であってもよく、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｄは、結合または－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、９～１０員の二環式アリール、５～６員の部分的もしくは完全に不飽和の単環式ヘテロ環、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、環Ａの単環式ヘテロ環および二環式ヘテロアリールはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、環Ａは、ハロ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、および任意選択により置換されたＣ１～６アルキルから選択される３個までの置換基で、任意選択によりかつ独立的に置換されており、環Ｂは、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、または８～１０員（例えば、８～９員または９～１０員）のスピロ二環式ヘテロ環であり、環Ｂは、任意選択により置換されており、環Ｂのヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロもしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式および二環式ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～８アルキル－、
Figure 2023504147000005
、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環であり、Ｘ５は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）であり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数（例えば、１、２、または３）であり、Ｙは、
Figure 2023504147000006
であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、独立的に、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ１～４アルキルであり、Ｃ１～４アルキルはそれぞれ、ハロ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＮＨ２、－ＮＨ２、または－ＣＦ３の３個までの実例で、任意選択によりかつ独立的に置換されており、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ、独立的に水素（Ｈまたは－Ｈ）であるか、またはそれらが結合している原子と一緒になって５～６員の部分不飽和または完全不飽和のベンゾ縮合ヘテロ環を形成しており、Ｚはそれぞれ、－Ｃ（ＲＡ）２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、ＲＡはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～４アルキルであり、ｑは、０、１、または２である。
[00128] 基Ｒの部分を除いて、式（Ａ）の化合物で定義されるような連結基Ｌのすべての部分は、特に指定しない限り、二価の部分である。例えば、Ｌにおいて存在する、任意のアルキル（例えば、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシルなど）、アリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルなど）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジン、ピペラジンなど）は、特に指定しない限り、二価である。
[00129] いくつかの実施形態において、環Ｂは、１～２個の窒素原子を有する任意選択により置換された５～６員のヘテロシクロアルキルである。例えば、環Ｂは、ピペリジン－イル（piperidine-yl）、ピペリジン－イル（piperizine-yl）、またはピロリジン－イルであり、これらのうちのいずれかが、任意選択により置換されている。
[00130] いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＮおよびＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～６員のヘテロアリールである。例えば、環Ｂは、ピリジン－イル、ピラジン－イル、またはピリミジンであり、これらのうちのいずれかが、任意選択により置換されている。
[00131] いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023504147000007
であり、式中、Ｒ１０は、ハロ、－Ｈ、－Ｃ１～５アルキル（例えば、－Ｃ１～３アルキル）、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Figure 2023504147000008
である。
[00132] いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023504147000009
であり、式中、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000010
であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル基である。例えば、環Ｂは、
Figure 2023504147000011
であり、式中、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000012
である。また、いくつかの場合において、環Ｂは、
Figure 2023504147000013
である。他の場合において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000014
である。
[00133] いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023504147000015
であり、式中、環Ａ’は、環Ａ’が縮合しているフェニル環と一緒になって９～１０員の二環式アリールまたは９～１０員の二環式ヘテロアリールを形成しており、二環式ヘテロアリール（すなわち、環Ａ’を含む二環式ヘテロアリール）は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する。例えば、環Ａは、
Figure 2023504147000016
である。
[00134] いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、または－ＣＨ２－である。
[00135] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である。
[00136] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、または－Ｃ１～５アルキル－である。
[00137] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合、
Figure 2023504147000017
、－Ｃ１～４アルキル－、または－Ｎ（Ｒ）－である。
[00138] いくつかの実施形態において、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－、または－Ｎ（Ｒ）－である。
[00139] いくつかの実施形態において、Ｘ５は結合である。
[00140] いくつかの実施形態において、Ｘ１は－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは１であり、Ｘ２は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である。
[00141] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2023504147000018
である。
[00142] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、
Figure 2023504147000019
である。
[00143] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員のシクロアルキル、または－Ｎ（Ｒ）－である。
[00144] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－ＮＨ－、
Figure 2023504147000020
である。
[00145] いくつかの実施形態において、Ｘ４は、結合、
Figure 2023504147000021
、－Ｃ１～４アルキル－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）－である。
[00146] いくつかの実施形態において、Ｘ５は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である。
[00147] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000022
Figure 2023504147000023
Figure 2023504147000024
Figure 2023504147000025
である。
[00148] いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2023504147000026
である。
[00149] いくつかの実施形態において、ＷはＮである。
[00150] いくつかの実施形態において、Ｄは結合である。
[00151] 本開示はまた、式（Ｂ）
Figure 2023504147000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｄは、結合または－ＮＨ－であり、環Ｂ１は、４～６員の、完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式ヘテロ環、または８～１０員の完全飽和のスピロ二環式ヘテロ環であり、環Ｂ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、またはオキソで任意選択により置換されたかつＮもしくはＯから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロもしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式および二環式ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
Figure 2023504147000028
、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、Ｙは、
Figure 2023504147000029
である。
[00152] いくつかの実施形態において、環Ｂ１は、
Figure 2023504147000030
であり、環Ｂ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＦ３、－Ｆ、
Figure 2023504147000031
から選択される任意選択により置換された１～３個の基である。例えば、環Ｂ１は、
Figure 2023504147000032
である。他の例において、環Ｂ１は、
Figure 2023504147000033
である。
[00153] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023504147000034
である。
[00154] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～３アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2023504147000035
である。
[00155] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。例えば、Ｘ３は、結合、
Figure 2023504147000036
である。
[00156] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000037
である。
[00157] いくつかの実施形態において、ＷはＮであり、Ｄは結合である。
[00158] 本開示はまた、式（Ｃ）
Figure 2023504147000038
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、環Ｃは、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の５～６員の単環式ヘテロ環であり、環Ｃのフェニルおよびヘテロ環はそれぞれ、任意選択により置換されており、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の二環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
Figure 2023504147000039
、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数である。
[00159] いくつかの実施形態において、ＷはＮである。
[00160] いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023504147000040
である。例えば、環Ｃは、
Figure 2023504147000041
である。他の例において、環Ｃは、
Figure 2023504147000042
である。
[00161] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ１は、
Figure 2023504147000043
である。いくつかの例において、Ｘ１は、
Figure 2023504147000044
である。
[00162] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ２は、結合または－Ｃ１～３アルキル－（例えば、－ＣＨ２－）である。
[00163] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。例えば、Ｘ３は、
Figure 2023504147000045
である。他の実施形態において、Ｘ３は、
Figure 2023504147000046
である。
[00164] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000047
である。例えば、Ｌは、
Figure 2023504147000048
である。
[00165] 本開示はまた、式（Ｄ）
Figure 2023504147000049
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、環Ａは、
Figure 2023504147000050
であり、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、Ｘ１は、－Ｃ１～５アルキル－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～５アルキル－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｙは、
Figure 2023504147000051
であり、Ｒ１０は、ハロ、－Ｈ、－Ｃ１～５アルキル、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Figure 2023504147000052
である。
[00166] いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023504147000053
である。
[00167] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。例えば、Ｘ１は、
Figure 2023504147000054
である。
[00168] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ２は、結合または－Ｃ１～４アルキル－である。
[00169] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ３は、
Figure 2023504147000055
である。
[00170] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000056
である。
[00171] いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロ、－Ｈ、－Ｃ１～５アルキル（例えば、－Ｃ１～３アルキル）、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。例えば、Ｒ１０は、ハロ、－Ｈ、Ｃ１～３アルキル、ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。他の場合において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000057
である。
[00172] いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000058
である。
[00173] いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000059
である。
[00174] いくつかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物は、（Ｄ－１）
Figure 2023504147000060
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、環Ａは、
Figure 2023504147000061
であり、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、Ｘ１は、－Ｃ１～５アルキル－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～５アルキル－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｙは、
Figure 2023504147000062
であり、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000063
である。
[00175] いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023504147000064
である。
[00176] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。例えば、Ｘ１は、
Figure 2023504147000065
である。
[00177] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ２は、結合または－Ｃ１～４アルキル－である。
[00178] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ３は、
Figure 2023504147000066
である。
[00179] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000067
である。
[00180] いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000068
である。
[00181] いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000069
である。
[00182] いくつかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物または式（Ｄ－１）の化合物は、式（Ｄ－２）
Figure 2023504147000070
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、環Ａ、Ｌ、Ｙ、およびＲ１０という用語は、式（Ａ）の化合物、式（Ｄ）の化合物、および式（Ｄ－１）の化合物で定義されている通りである。
[00183] いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023504147000071
である。
[00184] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。例えば、Ｘ１は、
Figure 2023504147000072
である。
[00185] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ２は、結合または－Ｃ１～４アルキル－である。
[00186] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ３は、
Figure 2023504147000073
である。
[00187] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000074
である。
[00188] いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000075
である。
[00189] いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000076
である。
[00190] 本開示はまた、式（Ｅ）
Figure 2023504147000077
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｄは、結合または－ＮＨ－であり、Ｗは、ＮまたはＣＨであり、環Ａは、フェニル、９～１０員の二環式アリール、５～６員の部分的もしくは完全に不飽和の単環式ヘテロ環、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、環Ａの単環式ヘテロ環および二環式ヘテロアリールはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、環Ｂは、任意選択により置換された５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式ヘテロ環、または任意選択により置換された８～１０員（例えば、８～９員または９～１０員）のスピロ二環式ヘテロ環であり、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式および二環式ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
Figure 2023504147000078
、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環であり、Ｘ５は、結合、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、Ｙは、
Figure 2023504147000079
であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つが窒素原子を有し、Ｙは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の窒素原子においてＬに直接結合している。
[00191] いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023504147000080
であり、式中、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000081
であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル基である。例えば、環Ｂは、
Figure 2023504147000082
であり、式中、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000083
である。他の例において、環Ｂは、
Figure 2023504147000084
である。
[00192] いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、
Figure 2023504147000085
である。
[00193] いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023504147000086
である。
[00194] いくつかの実施形態において、Ｘ５は－Ｎ（Ｒ）－である。
[00195] いくつかの実施形態において、Ｘ５は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である。
[00196] いくつかの実施形態において、Ｘ５は結合である。
[00197] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000087
Figure 2023504147000088
Figure 2023504147000089
である。
[00198] いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2023504147000090
である。
[00199] 本開示はまた、式（Ｆ）
Figure 2023504147000091
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式および二環式ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－Ｃ１～５アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
Figure 2023504147000092
、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、Ｙは、
Figure 2023504147000093
である。
[00200] いくつかの実施形態において、ＷはＮである。
[00201] いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2023504147000094
である。
[00202] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。例えば、Ｘ１は、
Figure 2023504147000095
である。いくつかの場合において、Ｘ１は、
Figure 2023504147000096
である。
[00203] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、結合または－Ｃ１～５アルキル－である。
[00204] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ３は、
Figure 2023504147000097
である。いくつかの場合において、Ｘ３は、
Figure 2023504147000098
である。
[00205] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000099
である。
[00206] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000100
である。
[00207] いくつかの実施形態において、ＷはＮであり、Ｌは、
Figure 2023504147000101
である。
[00208] 本開示はまた、式（Ｇ）
Figure 2023504147000102
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、Ｒ１、Ｌ、およびＹは、式（Ａ）の化合物について定義されている通りである。
[00209] いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
[00210] いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2023504147000103
である。
[00211] いくつかの実施形態において、ＷはＮである。
[00212] 本開示はまた、式（Ｈ）
Figure 2023504147000104
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、環Ｂ、Ｒ２、Ｚ、Ｗ、Ｄ、およびｑは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
[00213] いくつかの実施形態において、ｑは０である。
[00214] 本開示はまた、式（Ｊ）
Figure 2023504147000105
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、環Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｒ２、ｑ、およびＬは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
[00215] 本開示はまた、式（Ｋ）
Figure 2023504147000106
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、環Ａは、
Figure 2023504147000107
であり、環Ａは、ハロ、－ＣＮ、－カルボキシル、－ＮＨ２、および任意選択により置換された－Ｃ１～６アルキル（例えば、任意選択により置換された－Ｃ１～３アルキル）から選択される３個までの置換基で、任意選択によりかつ独立的に置換されており、Ｖは、結合または－ＣＨ２－であり、ＥおよびＧはそれぞれ、独立的に５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個の窒素原子を含む。環Ｂ、Ｗ、Ｒ２、ｑ、Ｒ’’、Ｒ’’’、および環Ａ’は、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。いくつかの実施形態において、環Ａ’は、環Ａ’が縮合しているフェニル環と一緒になって９～１０員の二環式アリールまたは９～１０員の二環式ヘテロアリールを形成しており、二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する。
[00216] いくつかの実施形態において、Ｄは結合であり、Ｗは窒素である。
[00217] 本開示はまた、式（Ｍ）
Figure 2023504147000108
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、Ｒ１０Ａは、－Ｈ、
Figure 2023504147000109
であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルであり、Ｘ１は、－Ｃ１～５アルキル－であり、環Ｃ－１は、１個の窒素原子を有する５～６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｙは、
Figure 2023504147000110
である。
[00218] いくつかの実施形態において、Ｒ１０Ａは、－Ｈまたは
Figure 2023504147000111
である。
[00219] いくつかの実施形態において、Ｒ１０Ａは、
Figure 2023504147000112
であり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはイソブチルである。例えば、Ｒ１はメチルである。
[00220] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、またはプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）である。例えば、Ｘ１はメチレン（－ＣＨ２－）である。
[00221] いくつかの実施形態において、環Ｃ－１は、
Figure 2023504147000113
である。例えば、環Ｃ－１は、
Figure 2023504147000114
である。
[00222] 本開示は、式（Ｘ）
Figure 2023504147000115
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、環Ａは、フェニル、５～６員の部分的もしくは完全に不飽和の単環式ヘテロ環、９～１０員の二環式アリール、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、環Ａのヘテロ環および二環式ヘテロアリールはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を独立的に有し、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の二環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意選択により置換されており、Ｘ１の単環式ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
Figure 2023504147000116
、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の炭素環であり、Ｘ５は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、
Ｙは、
Figure 2023504147000117
であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、独立的にハロまたはＣ１～４アルキルであり、Ｚはそれぞれ、－Ｃ（ＲＡ）２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、ＲＡはそれぞれ、独立的に－ＨまたはＣ１～４アルキルであり、ｑは、０、１、または２である。
[00223] いくつかの場合において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）
Figure 2023504147000118
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、環Ａは、フェニル、９～１０員の二環式アリール、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルで任意選択により置換されており、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員のシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環であり、Ｘ５は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数（例えば、１、２、または３）であり、
Ｙは、
Figure 2023504147000119
であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、独立的にハロまたはＣ１～４アルキルであり、Ｚはそれぞれ、－Ｃ（ＲＡ）２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、ＲＡはそれぞれ、独立的に－ＨまたはＣ１～４アルキルであり、ｑは、０、１、または２である。
[00224] いくつかの実施形態において、ｑは０である。他の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ２は－Ｆである。
[00225] いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－である。
[00226] いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2023504147000120
である。
[00227] 他の実施形態において、Ｙは、
Figure 2023504147000121
である。
[00228] いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ１～３アルキルである。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。他の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
[00229] いくつかの実施形態において、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－ＣＨ３である。例えば、Ｒはそれぞれ、－Ｈである。
[00230] いくつかの実施形態において、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である。例えば、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）－である。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。例えば、Ｘ１は、
Figure 2023504147000122
である。他の例において、Ｘ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子（例えば、Ｎ）を有する７～１０員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル環である。例えば、Ｘ１は、
Figure 2023504147000123
である。他の実施形態において、Ｘ１は、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－であり、式中、ｍは、１、２、３である。例えば、Ｘ１は、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは１である。別の例において、Ｘ１は、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ１～５アルキル－である。例えば、Ｘ１は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2023504147000124
である。
[00231] いくつかの実施形態において、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員のシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、または－Ｃ１～５アルキル－であり、式中、ｎは、１、２、または３である。例えば、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｘ２は、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、または－Ｃ１～５アルキル－である。いくつかの例において、Ｘ２は、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－または－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－であり、式中、ｎは、１または２である。他の例において、Ｘ２は－Ｃ１～５アルキル－である。例えば、Ｘ２は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などである。他の例において、Ｘ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの例において、Ｘ２は４～６員のシクロアルキルである。例えば、Ｘ２は、
Figure 2023504147000125
である。他の例において、Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｘ２は、
Figure 2023504147000126
である。
[00232] いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｘ３は結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、－Ｎ（Ｈ）－である。また、他の実施形態において、Ｘ３は、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－であり、式中、ｐは、１または２である。
[00233] いくつかの実施形態において、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、結合、
Figure 2023504147000127
、－Ｃ１～４アルキル－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）－である。例えば、Ｘ４は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－または－Ｎ（Ｈ）－である。他の例において、Ｘ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチルなどである。
[00234] いくつかの実施形態において、Ｘ５は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ５は結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどである。いくつかの実施形態において、Ｘ５は、－Ｎ（Ｈ）－または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－である。
[00235] いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023504147000128
Figure 2023504147000129
Figure 2023504147000130
Figure 2023504147000131
から選択される。
[00236] 本開示はまた、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023504147000132
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルで任意選択により置換されており、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員のシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環であり、Ｘ５は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、Ｙは、
Figure 2023504147000133
であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、独立的にハロまたは－Ｃ１～４アルキルであり、Ｚはそれぞれ、－Ｃ（ＲＡ）２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、ＲＡはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～４アルキルであり、ｑは、０、１、または２である。
[00237] 他の実施形態において、式（Ｉ－Ａ）の変数はそれぞれ、式（Ｘ）または（Ｉ）の化合物について本明細書で定義されている通りである。
[00238] 本開示はまた、式（Ｉ－Ｂ）
Figure 2023504147000134
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルで任意選択により置換されており、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員のシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環であり、Ｘ５は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、Ｙは、
Figure 2023504147000135
であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、独立的にハロまたはＣ１～４アルキルであり、Ｚはそれぞれ、－Ｃ（ＲＡ）２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、ＲＡはそれぞれ、独立的に－ＨまたはＣ１～４アルキルであり、ｑは、０、１、または２である。
[00239] 他の実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）の変数はそれぞれ、式（Ｘ）または（Ｉ）の化合物について本明細書で定義されている通りである。
[00240] 本開示はまた、式（ＩＩ）
Figure 2023504147000136
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＺはそれぞれ、式（Ｘ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、または（Ｉ－Ｂ）の化合物について本明細書で定義されている通りである。
[00241] いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）
Figure 2023504147000137
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はそれぞれ、式（Ｘ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、または（ＩＩ）の化合物について本明細書で定義されている通りである。
[00242] 本開示はまた、式（ＩＩＩ）
Figure 2023504147000138
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、Ｘ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルで任意選択により置換されており、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合または－Ｃ１～５アルキル－であり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｙは、
Figure 2023504147000139
であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、独立的にハロまたはＣ１～４アルキルであり、Ｚはそれぞれ、－Ｃ（ＲＡ）２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、ＲＡはそれぞれ、独立的に－Ｈであり、ｑは、０、１、または２である。
[00243] 本開示はまた、式（ＩＶ）
Figure 2023504147000140
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、Ｌは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルで任意選択により置換されており、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ２は、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員のシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、Ｘ４は、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環であり、Ｘ５は、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～３アルキルであり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、Ｙは、
Figure 2023504147000141
であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、独立的にハロまたは－Ｃ１～４アルキルであり、Ｚはそれぞれ、－Ｃ（ＲＡ）２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、ＲＡはそれぞれ、独立的に－Ｈまたは－Ｃ１～４アルキルであり、ｑは、０、１、または２である。
[00244] 一般的な合成スキーム
[00245] 化合物は、当業者によって適切であると考えられる任意の技術に従って調製または合成することができる。特定の実施形態において、化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月１４日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／５６１１２に従って調製される。例示的な合成スキームを以下で説明する。
[00246] 一般的手順１：アミドカップリング
[00247] アミン（０．０３ｍｍｏｌ）、酸（０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦの混合物を、室温で３０分にわたって撹拌した。この混合物をＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、アミド生成物を得た。以下のスキーム１において、例示的なアミドカップリングを提供し、ここで、３－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）プロパン酸、および（Ｒ）－３－（（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドを上記のように反応させて、３－（（４－（９－（３－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）プロパノイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（（Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物５７）を提供した。
[00248] スキーム１：アミド形成を介する化合物５７の合成
Figure 2023504147000142
[00249] 一般的手順１を使用して合成されたこの明細書の他のアミド含有化合物は、化合物２～９、１０～１４、１９、２０、２２～２８、６１、６２、６３、および６７であった。
[00250] 一般的手順２：還元的アミノ化
[00251] アミンＴＦＡ塩（０．０７ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥの混合物を、室温で１０分にわたって撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、アミン生成物を得た。スキーム２において、例示的な還元的アミノ化を提供し、ここで、（Ｒ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミドを、上記のように、（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－３－カルバルデヒドで処理して、３－（（４－（１－（（（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（（Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物３２）を提供した。
[00252] スキーム２：還元的アミノ化を介する化合物３２の合成
Figure 2023504147000143
[00253] 一般的手順２を使用して合成されたこの明細書の他のアミン含有化合物は、化合物３３、４６、５６、１５～１８、２１、３１、４８～５２、５４、５９、６０、３５、３６、および３８～４５であった。
[00254] スキーム３：本開示の化合物の合成
Figure 2023504147000144
[00255] 中間体（１－６）を脱エステル化することによって生成することができる中間体（３－１）を、カップリング条件下でアミン、Ｙ－ＮＨ２、で処理して、本開示の化合物（３－２）を生成し、ここで、Ｌの末端連結基はアミドである。
[00256] 一般的手順３：フッ化アリール置換
[00257] アミン（０．２２ｍｍｏｌ）、フッ化アリール（０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、９０℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物を得た。スキーム３において、例示的なフッ化アリール置換を提供し、ここで、（Ｒ）－３－（（４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドを、上記のように、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンで処理して、３－（（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（（Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物３４）を提供する。
[00258] スキーム３：フッ化アリール置換を介する化合物３４の合成
Figure 2023504147000145
一般的手順３を使用して合成されたこの明細書の他のアリールアミン含有化合物は、化合物５５、２９、４７、５３、５８、６４～６６、３７、および３０である。
[00259] 前述の合成スキームを使用して、表１の化合物を合成した。
[00260]
Figure 2023504147000146
Figure 2023504147000147
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製剤化および投与
[00261] 医薬組成物
[00262] 本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む医薬組成物に製剤化することができる。一実施形態において、本開示は、上記の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本開示は、本開示の有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物である。薬学的に許容される担体としては、例えば、意図される投与形態に関して、かつ従来の薬学的慣行に一致して適切に選択される、医薬希釈剤、賦形剤、または担体が挙げられる。
[00263] 別の実施形態によると、本明細書は、本明細書の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物を提供する。この明細書の医薬組成物は、治療有効量の式（Ａ１）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｄ－１）、（Ｄ－２）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｍ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｘ）の化合物を含み、ここで、「治療有効量」とは、（ａ）生物学的試料または患者においてＢＴＫを測定可能に分解する（またはＢＴＫの量を減らす）のに有効な量；または（ｂ）ＢＴＫによって媒介される疾患もしくは障害の処置および／もしくは改善に有効な量である。
[00264] 本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、あるいは哺乳動物、あるいはヒトを意味する。
[00265] 本開示の特定の化合物は、処置のために遊離形態で、または適切な場合にはその薬学的に許容される誘導体（例えば、塩）として存在し得るとも理解されるであろう。本開示によると、薬学的に許容される誘導体としては、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者への投与時に本明細書で別に記載されている化合物またはその代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる任意の他の付加物／遊離体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されることはない。
[00266] 本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切な塩を指す。
[00267] 医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９７７、６６、１～１９に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。この明細書の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、２－ヒドロキシ－エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ－トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレエート塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。この明細書ではまた、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化も想定されている。水もしくは油溶性または分散性の生成物は、そのような４級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
[00268] 薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を過度には阻害しない不活性成分を含有し得る。薬学的に許容される担体は、生体適合性のもの、例えば、非毒性のもの、非炎症性のもの、非免疫原性のもの、または対象への投与時に他の不所望な反応もしくは副作用のないものであるべきである。標準的な製剤化技術を用いることができる。
[00269] 本明細書で使用されるような薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、所望の特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）には、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体およびその調製のための既知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体が、任意の不所望な生物学的効果をもたらすことまたはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な形で相互作用することなどによって、本明細書に記載されている化合物と不適合である場合を除いて、そのような従来の担体媒体の使用は、この明細書の範囲内にあると企図される。本明細書で使用される場合、「副作用」という句は、治療（例えば、予防薬または治療薬）の不要かつ不利な効果を包含する。副作用は、常に不要であるが、不要な影響は必ずしも不利ではない。治療（予防薬または治療薬）からの副作用は、有害、不快、または危険であってもよい。副作用としては、発熱、寒気、倦怠感、消化器毒性（胃および腸の潰瘍およびびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎臓毒性、腎毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（上昇した血清肝酵素レベルを含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症、および貧血を含む）、口渇、金属味、妊娠の延長、脱力感、傾眠、痛み（筋肉痛、骨痛、および頭痛を含む）、脱毛、無力症、めまい、錐体外路系症状、アカシジア、心血管障害、および性機能障害が挙げられるが、これらに限定されることはない。
[00270] 薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（tween 80、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、または亜鉛塩など）の部分グリセリド混合物、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびホスフェート緩衝液、ならびに他の非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。配合者の判断によると、防腐剤および酸化防止剤も組成物中に存在し得る。
[00271] 本明細書で使用される場合、「測定可能に分解する」という用語は、この明細書の化合物およびＢＴＫを含む試料と、前記化合物の不在下でＢＴＫを含む同等の試料との間の（ａ）ＢＴＫ活性、または（ｂ）経時的な試料中のＢＴＫの濃度の測定可能な減少を意味する。
投与
[00272] 本開示の組成物は、経口投与される。この明細書の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含むがこれらに限定されることはない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口使用に水性懸濁液が必要である場合、有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加することもできる。
[00273] 経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。本明細書の活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤も含み得る。
[00274] 経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、本明細書の活性化合物は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。
[00275] 同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。錠剤、糖剤、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。固体剤形は、任意選択により乳白剤を含有し得る。これらの固体剤形はまた、例えば腸管の特定の部分においてのみ、任意選択により遅延的に有効成分（複数可）を放出するような、組成物の固体剤形であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。
[00276] 本明細書の活性化合物はまた、先に言及したように１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。これらの剤形は、任意選択により乳白剤を含み得て、また、例えば腸管の特定の部分においてのみ、任意選択により遅延的に有効成分（複数可）を放出するような、組成物の剤形であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
[00277] 本明細書の化合物は、投与を容易にするために、かつ投与量を均一にするために、投与量単位形態で製剤化される。本明細書で使用される場合、「投与量単位形態」という句は、処置される患者に適切な物理的に別個の薬剤の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物および組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されると理解されるであろう。任意の特定の患者または生物の特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排出率；処置期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学技術で周知の同様の要因を含む、様々な要因に応じて異なるであろう。
[00278] 単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わされ得る本開示の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式、および他の要因に応じて変化するであろう。これらの組成物は、化合物または阻害剤０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
[00279] 処置または予防されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療薬もまた、本開示の組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患または状態にとって適切である」と知られている。
[00280] 例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を本開示の化合物と組み合わせて、増殖性疾患およびがんを処置することができる。既知の化学療法剤の例としては、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブおよびコパンリシブ）、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブおよびアカラブルチニブ）、エトポシド、ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、およびウブリツキシマブ）、アレツズマブ(aletuzumab)、ベンダムスチン、クラドリビン、ドキソルビシン、クロルアンブシル、プレドニゾン、ミドスタウリン、レナリドミド、ポマリドミド、チェックポイント阻害剤（例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンボリズマブ(pembolizumab)、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ）、人工細胞療法（例えば、CAR-T療法-Kymriah（登録商標）、Yescarta（登録商標））、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されることはない。
[00281] また、いくつかの場合において、放射線療法は、本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩）がそれを必要とする患者に投与される処置過程中に投与される。
[00282] 本開示の化合物または阻害剤も組み合わせることが可能な薬剤の他の例としては、アルツハイマー病の処置、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）、パーキンソン病の処置、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン、多発性硬化症（MS）を処置するための薬剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、Avonex（登録商標）およびRebif（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン；喘息のための処置、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えばガンマグロブリンが挙げられるが、これらに限定されることはない。
[00283] 本開示の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、この治療薬を唯一の活性剤として含む組成物に通常投与され得る量を上回らないであろう。ここで開示されている組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲にある。
[00284] 追加の実施形態を、以下の実施例においてさらに詳細に開示するが、特許請求の範囲を限定することを決して意図しない。
実施例１
Figure 2023504147000189
[00285] メチル５－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネートの合成：メチル５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（１０２０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン（１０３３ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２９ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜撹拌させた。混合物を室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（８．１ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。固体を集め、乾燥してメチル５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（１．９０ｇ、９８．８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：２９２、実測値：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00286] ５－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸の合成：メチル５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（１．９０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３２４．９５ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．４ｍＬ）および水（８．４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌させた。揮発性物質を除去した。ＭｅＣＮ（１１．８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を集めて５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸（１．６８ｇ、９２．９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４の計算値：２７８、実測値：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
Figure 2023504147000190
[00287] （Ｒ）－５－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリナミドの合成：５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸（１９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、［（ジメチルアミノ）（｛［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ｝）メチリデン］ジメチルアザニウム、ヘキサフルオロ－ラムダ５－ホスファヌイド（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌させた。水中の０．１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌させた。混合物を濾過し、冷水Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を集めて５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（０．２７２ｇ、９９．４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ５の計算値：３８８、実測値：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00288] （Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピコリナミドの合成：５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（２５９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間撹拌させた。ｐＨが約７～８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨを添加し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭｅＣＮを添加し、混合物を約１０分間超音波処理した。混合物を濾過し、固体を集めて（Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピコリナミド（０．１５５ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の計算値：３４４、実測値：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
Figure 2023504147000191
[00289] （Ｓ）－５－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリナミドの合成：（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１１８．２８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、［（ジメチルアミノ）（｛［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ｝）メチリデン］ジメチルアザニウム、ヘキサフルオロ－ラムダ５－ホスファヌイド（５４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を室温で３０分間撹拌させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、固体５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（０．２７５０ｇ、９９％）を集めた。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ５の計算値：３８８、実測値：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00290] （Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピコリナミドの合成：５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（３３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および２Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間撹拌させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨが約７～８になるまで添加した。ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨを添加し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭｅＣＮを添加し、混合物を約１０分間超音波処理した。混合物を濾過し、固体を集めて、（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピコリナミド（１７５ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の計算値：３４４、実測値：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－｛［４－（ピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピラジン－２－カルボキサミドの合成：
[00291] ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（２－クロロエチル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023504147000192
[00292] ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．８ｍＬ、２５．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の混合物に、１－クロロ－２－イソシアナトエタン（１２．８ｍＬ、１５．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を２５分にわたって添加した。穏やかな発熱が観察された。４時間後、水１００ｍＬを添加した。層が分離された。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。混合物を酢酸エチル中に溶解し、酢酸エチルで溶出してブフナー漏斗２０００ｍＬ中の１０００ｃｃのシリカゲルに通して濾過した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（２－クロロエチル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（４０．６ｇ、１０６％）を得、これはさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３０５、実測値：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00293] ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023504147000193
[00294] 氷で冷やしたＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（２－クロロエチル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（４０．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％の水素化ナトリウム（１０．６ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。冷却槽に融解させて、反応物を室温で終夜撹拌した。さらなる分量の６０％の水素化ナトリウム（５．６５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を発泡させた。１０分後、穏やかな発熱が観察された。２時間後、水７５ｍＬを添加してクエンチした。層が分離された。２回の５０ｍＬのＤＣＭで水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。結果として得られた物質をアセトニトリルとヘキサンとの間で分割した。アセトニトリル層を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３．９ｇ、９５．４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値：２６９、実測値：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00295] ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023504147000194
[00296] 氷で冷やしたＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％の水素化ナトリウム（１０．１ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分後、冷却槽を取り除いた。混合物を１時間発泡させた。混合物を氷浴中で冷却した。ヨウ化メチル（１１．７ｍＬ、２６．７ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加した。混合物を発泡させた。冷却槽を室温まで温めた。室温で１６時間撹拌した後、水（７５ｍＬ）でクエンチした。層が分離された。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られた物質を、アセトニトリルとヘキサンとの間で分割した。アセトニトリル層を濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８．４ｇ、１０８％）を得、これはさらに精製することなく、粗生成物のまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の計算値：２８３、実測値：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
[00297] １－メチル－３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2023504147000195
[00298] ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３５．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３１０ｍＬ、１．２４ｍｏｌ）中の塩化水素４Ｍ溶液中で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、１－メチル－３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン塩酸塩（３５．０ｇ、１２８％）を得、これはさらに精製することなく、粗生成物のままで使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ９Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値：１８３、実測値：ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00299] ３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023504147000196
[00300] ３，５－ジクロロピラジン－２－カルボニトリル（２１．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、氷で冷やしたＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１－メチル－３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン塩酸塩（２７．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６．３ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１５分後、冷却槽を取り除いた。１６時間撹拌した後、混合物を水８００ｍＬで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物を、３３０ｇのシリカゲルカラムに０～３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－カルボニトリル（２２．１ｇ、５５．６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏの計算値：３２０、実測値：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00301] ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（｛３－シアノ－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023504147000197
[00302] ３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－カルボニトリル（２４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７４３４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で５回バックフィルした。混合物を１００℃で９０分間撹拌させた。混合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトに通して濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（｛３－シアノ－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５９ｍｇ、６０．７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ４０Ｎ８Ｏ３の計算値：５６０、実測値：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00303] ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（｛３－カルバモイル－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023504147000198
[00304] Ｈ２Ｏ２（水中３０％、２．５０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（｛３－シアノ－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌させた。混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（｛３－カルバモイル－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５２ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ４２Ｎ８Ｏ４の計算値：５７８、実測値：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00305] ５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－｛［４－（ピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023504147000199
[00306] ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（｛３－カルバモイル－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、２．７２ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌させた。揮発性物質を除去し、５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピラジン－２－カルボキサミド（２０９ｍｇ、定量）を得た。
実施例５
Figure 2023504147000200
[00307] （Ｒ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミドの合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを用いた、５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピラジン－２－カルボキサミドの調製と同様の方法で調製した。
実施例６
Figure 2023504147000201
[00308] （Ｒ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（（２－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミドの合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを用いた、５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピラジン－２－カルボキサミドの調製と同様の方法で調製した。
実施例７
Figure 2023504147000202
[00309] （Ｒ）－３－（（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートを用いた、５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピラジン－２－カルボキサミドの調製と同様の方法で調製した。
実施例８
[00310] （Ｒ）－３－（（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの合成：
Figure 2023504147000203
[00311] ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの合成：
[00312] ４－フルオロニトロベンゼン（５５４．７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（２．７４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜撹拌させた。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１２８７．００ｍｇ、８７．２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の計算値：３７５、実測値：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00313] ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－アミノフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの合成：
[00314] ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．２９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物から脱気し、Ｈ２で５回バックフィルした。混合物を室温で２時間撹拌させた。
[00315] 混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトに通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－アミノフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（８７１ｍｇ、７３．５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２の計算値：３４５、実測値：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00316] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－（４－（（３－シアノ－６－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの合成：
[00317] ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－アミノフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１６２．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－カルボニトリル（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［２’－（ジフェニルホスファニル）－［１，１’－ビナフタレン］－２－イル］ジフェニルホスファン（９６．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で５回バックフィルした。混合物を１００℃で９０分間撹拌させた。混合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトに通して濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－［４－（｛３－シアノ－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル）］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２０４ｍｇ、６８．８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ４７Ｎ９Ｏ３の計算値：６２９、実測値：ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00318] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－（４－（（３－カルバモイル－６－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）フェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの合成：
[00319] Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％、０．５５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル９－［４－（｛３－シアノ－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル）］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌させた。混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－［４－（｛３－カルバモイル－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（９５．００ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ４９Ｎ９Ｏ４の計算値：６４７、実測値：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00320] （Ｒ）－３－（（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの合成：
[00321] ｔｅｒｔ－ブチル９－［４－（｛３－カルバモイル－６－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）フェニル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌させた。揮発性物質を除去し、３－［（４－｛３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル｝フェニル）アミノ］－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（２１．００ｍｇ、９９．４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ９Ｏ２の計算値：５４７、実測値：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
一般的手順Ｂ
Figure 2023504147000204
[00322] 工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンの合成：
[00323] ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（５．０ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（６．９ｇ、４２．１４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（４．２ｇ、５１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で５時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、固体を濾過によって集めた。粗生成物を水で２回洗浄し、酢酸エチルで２回洗浄し、オーブン中で乾燥して、淡褐色の固形物の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（７．７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０３～８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８７～７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７５～７．７０（ｍ，１Ｈ）、５．１９～５．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９４～２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６３～２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１２～２．０６（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１０２．０７８。
[00324] 工程２：フッ化アリールのアミン置換
[00325] ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、ＲｘＲｙＮＨ（３．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して対応する最終生成物を得た。ＲｘＲｙは、本明細書中の別の箇所で規定される任意のアミンＲ基に相当する。
[00326] 工程３：アルコール酸化
[00327] デス・マーチンペルヨージナン（１．５４ｍｍｏｌ）を、アルキルアルコール（０．７７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌させた。ＣＨ２Ｃｌ２および水性Ｎａ２ＳＯ３(aqueous Ｎａ２ＳＯ３)を添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製してアルデヒドを得た。
実施例１０
[00328] ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成：
Figure 2023504147000205
[00329] ピペリジン－４－イルメタノールに一般的手順Ｂを用いて、黄色の固形物の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９３８．７ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９～２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６２～２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１７～１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７６～１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．２４～１．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３７２．１；実測値３７２．２。
実施例１１
[00330] １－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの合成：
Figure 2023504147000206
[00331] ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに一般的手順Ｂを用いて、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドを得た。ＭＳ（ESI）（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３７０、実測値３７０。
実施例１２
[00332] ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成：
Figure 2023504147000207
[00333] アゼチジン－３－イルメタノール塩酸塩に一般的手順Ｂを用いて、黄色の固形物の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．８５ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００～２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６５～２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０６～１．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３４４．１；実測値３４４．４。
[00334] 実施例１３
[00335] １－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒドの合成：
Figure 2023504147000208
[00336] ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに一般的手順Ｂを用いて、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒドを得た。ＭＳ（ESI）（Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４２、実測値３４２。
実施例１４
[00337] ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成：
Figure 2023504147000209
[00338] （Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノールに一般的手順Ｂを用いて、黄色の固形物の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６４３．１ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９～３．４１（ｍ，５Ｈ）、３．２２～３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９５～２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６７～２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．１２～１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８７～１．７６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３５８．１；実測値３５８．１。
実施例１５
[00339] （３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒドの合成：
Figure 2023504147000210
[00340] （２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに一般的手順Ｂを用いて、（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒドを得た。ＭＳ（ESI）（Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５６、実測値３５６。
実施例１６
[00341] Ｎ－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－６－（チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの合成：
Figure 2023504147000211
[00342] ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：６，８－ジブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ）、ＤＩＥＡ（１．３ｍＬ）、およびｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜撹拌させた。混合物を水中に注ぎ入れ、混合物を濾過した。水およびＥｔ２Ｏで洗浄した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７０ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２の計算値：４７１、実測値：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00343] ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
[00344] ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（｛６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２３ｍｇ）、２－（トリブチルスタンニル）－１，３－チアゾール（４０ｍｇ）および１，４－ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を５０℃で終夜撹拌させた。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５～９５ ＭｅＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２４ｍｇ、４８％）を得た。
[00345] Ｎ－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－６－（チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（６－（チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２４ｍｇ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌させた。揮発性物質を除去して、Ｎ－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－６－（チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンを得た。
実施例１７
Figure 2023504147000212
[00346] ［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール
[00347] ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（５５９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン－４－イルメタノール（３６６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物を、カラム４０ｇに乗せて０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（０．８４１ｇ、９７．６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏの計算値：２７０、実測値：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
Figure 2023504147000213
[00348] ｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メタノール
[00349] ［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（９３．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルボロン酸（１７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９４．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル瓶の中で、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中に沈下させた。混合物を１２０℃で４０分間マイクロ波加熱した。有機層を直接シリカゲルカートリッジ上に投入し、混合物を、カラム２４ｇに乗せて０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。結果として得られた物質を、カラム２４ｇに乗せて０～５０％酢酸エチル／ＤＣＭで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって再精製して、｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メタノール（０．０９７ｇ、５８．７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３の計算値：４８１、実測値：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
Figure 2023504147000214
[00350] ３－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン
[00351] エタノール（３．００ｍＬ）中の｛１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メタノール（９７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％のパラジウム炭素（９７．０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２の雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ５０ｍＬで洗浄したセライトのパッドに通して濾過した。結果として得られた溶液を濃縮し、次いで、カラム２４ｇに乗せて０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（０．０２１４ｇ、３４．３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の実測値：３０３、実測値：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
Figure 2023504147000215
[00352] ３－ブロモ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
[00353] １－メチル－３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オントリフルオロアセテート（１．４０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（９４８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４６ｍＬ、１．８３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中、９０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物を、カラム４０ｇに乗せて０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－ブロモ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（８２８ｍｇ、４８．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏの計算値：３６３、実測値：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
Figure 2023504147000216
[00354] ３－ブロモ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
[00355] ３－ブロモ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（２８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（６．００ｍＬ）中に懸濁させた。内容物が発泡するまでバイアル瓶に真空を適用し、ヘッドスペースをアルゴンで５サイクルバックフィルした。（アセチルオキシ）パラジオアセテート（（Acetyloxy）palladio acetate）（３４．８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（９６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。内容物が発泡するまでバイアル瓶に真空を適用し、ヘッドスペースをアルゴンで５サイクルバックフィルした。混合物を９０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いでカラム４０ｇに乗せて０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（｛２－シアノ－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝アミノ）－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（２５３ｍｇ、６２．４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の計算値：５２１、実測値：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
Figure 2023504147000217
[00356] ５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イルアミノ｝ピリジン－２－カルボキサミドトリフルオロアセテート
[00357] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（｛２－カルバモイル－５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝アミノ）－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（２０．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１．００ｍＬ、０．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を１時間撹拌した。混合物を濃縮して、５－［（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イルアミノ｝ピリジン－２－カルボキサミドトリフルオロアセテート（０．０２１ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ９Ｏ２の計算値：４３９、実測値：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
Figure 2023504147000218
[00358] Ａ：３，５－ジクロロピラジン－２－カルボニトリル（１．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルＮ－ピペリジニルカルバメート（２．０７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮して黄色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０→１５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により、白色の固形物のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－クロロ－５－シアノピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（２．５ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：３３８、実測値：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00359] Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－クロロ－５－シアノピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、４－メチルスルホニルアニリン（４０５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（アセチルオキシ）パラジオアセテート（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＥ（３５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物をＮ２の気流下で５分間脱気した。反応混合物を１１０℃に２．５時間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、濃縮した。精製（ＳｉＯ２、１０→６５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－シアノ－６－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（７６０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：４７２、実測値：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00360] Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－｛５－シアノ－６－［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－３－イル］カルバメート（７６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１００ｍｇ）およびＨ２Ｏ２（３３％、水溶性、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後、ＡＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、さらに１０分間撹拌した。ＡＣＮを添加すると発熱が観察された。混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、有機相をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－カルバモイル－６－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメートを得、その後、精製（ＳｉＯ２、０→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）した。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：４９０、実測値：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00361] Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－｛５－カルバモイル－６－［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－３－イル］カルバメートをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を粘度の高いオイルに濃縮し、後続してＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥して、（Ｒ）－５－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（４０２ｍｇ、４４％、３工程）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：３９０、実測値：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
Figure 2023504147000219
[00362] 手順Ｂによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－シアノ－６－（（３－メチルイソチアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（５．６ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値：４１５、計算値：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00363] 手順Ｃによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－カルバモイル－６－（（３－メチルイソチアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（８５０ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値：４３３、実測値：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00364] 手順Ｄによって（Ｒ）－５－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（（３－メチルイソチアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７ＯＳの計算値：３３３、実測値：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
Figure 2023504147000220
[00365] 手順Ｂによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－シアノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（９４１ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８Ｏ２の計算値：３９８、実測値：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00366] 手順Ｃによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－カルバモイル－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（２９７ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ８Ｏ３の計算値：４１６、実測値：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00367] 手順Ｄによって（Ｒ）－５－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ８Ｏの計算値：３１６、実測値：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00368] 手順Ｄによって（Ｒ）－５－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ８Ｏの計算値：４＝３１６、実測値：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
Figure 2023504147000221
[00369] Ｅ：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および４－ピペリジノン塩酸塩（２４５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解し、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（７０３ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を洗浄（２×Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、精製（ＳｉＯ２、１０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１３１ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ５の計算値：３５５、実測値：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
Figure 2023504147000222
[00370] 手順Ｅをピペリジン－４－イルメタノールに用いて、黄色の固形物の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９３９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９～２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６２～２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１７～１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７６～１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．２４～１．１２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の計算値：３７１、実測値：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00371] Ｆ：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（１．５０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、１，１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－１ラムダ５，２－ベンゾヨードキソール－１－イルアセテート（１．８８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（２ｍＬ、飽和水溶液）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機相を除去した。水層を抽出（ＣＨ２Ｃｌ２ ２×２０ｍＬ）し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。精製（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中２→６％ＭｅＯＨ）により、１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（１．２０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ５の計算値：３６９、実測値：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
Figure 2023504147000223
[00372] （Ｒ）－３－アミノ－１－Ｎ－Ｃｂｚ－ピペリジン（２５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌＯ４（１２６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に逐次的に添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＳｉＯ２、０→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、所望の生成物（４４１ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５の計算値：４１９、実測値：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00373] ＣＤＩ（２５５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３９２μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を、ベンジル（３Ｒ）－３－（｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル］メチル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．６ｍＬ）溶液に逐次的に添加した。８０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＳｉＯ２、０→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、所望の生成物（３６３ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ６の計算値：４４５、実測値：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00374] ｔｅｒｔ－ブチル７－［（３Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－３－イル］－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３６３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（８．１ｍＬ）溶液を、Ｈ２の風船の下、Ｐｄ／Ｃ（３６．３ｍｇ、１０ｗｔ％）と共に撹拌した。２時間撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－オキソ－７－（ピペリジン－３－イル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値：３１１、実測値：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00375] 手順Ａによってｔｅｒｔ－ブチル７－［（３Ｒ）－１－（６－クロロ－５－シアノピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３６４ｍｇ、９５％、２工程）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４の計算値：４４８、実測値：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00376] 手順Ｂによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（１－（５－シアノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３１ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ９Ｏ４の計算値：５０９、実測値：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00377] 手順Ｃによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（１－（５－カルバモイル－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２１ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ９Ｏ５の計算値：５２７、実測値：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00378] 化合物２１１：手順Ｄによって未精製アミンを得、それに手順Ｑを供して５－［（３Ｒ）－３－［２－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］ピペリジン－１－イル］－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１３．８ｍｇ、４９％、２工程）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．０７～４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１～３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４～３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７～２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１～２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１５～２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８～１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，６．０，５．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４４Ｎ１２Ｏ７の計算値：７８０、実測値：ｍ／ｚ＝７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
[00379] 化合物２１２
Figure 2023504147000224
[00380] 手順Ｄによって未精製アミンを得、それに手順Ｑを供して５－［（３Ｒ）－３－（２－｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］ピペリジン－１－イル］－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（９．５ｍｇ、３４％、２工程）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８１～３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７～３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８３～２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｔｔ，Ｊ＝８．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２～２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，１Ｈ）、１．８７（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．２，４．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０～１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｑｄ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４２Ｎ１２Ｏ７の計算値：７６６、実測値：ｍ／ｚ＝７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Figure 2023504147000225
[00381] Ｑ：４－（２－オキソエチル）－ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－エチルエステル（２３．７ｍｇ、７９μｍｏｌ）および（Ｒ）－５－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（（３－メチルイソチアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（４１ｍｇ、１０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の混合物をＤＣＥ（１ｍＬ）中に溶解し、室温で５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を一度に添加した。１６時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈し、水相を抽出（ＣＨ２Ｃｌ２ ３×５ｍＬ）した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗残留物を精製（RP-HPLC）して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ）－１－｛５－カルバモイル－６－［（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ８Ｏ４Ｓの計算値：５７０、実測値：ｍ／ｚ＝５７１。
[00382] 化合物２０５：手順Ｄによって未精製アミンを得、それに手順Ｑを供して５－［（３Ｒ）－３－［８－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３－［（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２９．７ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１～２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９～１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９４～１．６９（ｍ，９Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４９Ｎ１１Ｏ６Ｓの計算値：８２３、実測値：ｍ／ｚ＝８２４。
実施例３１
Figure 2023504147000226
[00383] Ｒ：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２２．３５ｍｇ、１００μｍｏｌ）および（１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスファニウムの混合物；ヘキサフルオロ－ラムダ５－ホスファヌイド（５０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、ならびにｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（６５μＬ、３７０μｍｏｌ）を室温で添加した。５分後、５－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－３－［（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２５．００ｍｇ、７０μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、抽出（ＣＨ２Ｃｌ２ ３×５ｍＬ）した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗残留物を精製（ＳｉＯ２、０→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（３Ｒ）－１－｛５－カルバモイル－６－［（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－３－イル］カルバモイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、６１％）を得た。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、３０分間撹拌した後、濃縮して乾燥状態にした。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ８Ｏ４Ｓの計算値：５４４、実測値：ｍ／ｚ＝５４６。
実施例３２
[00384] 化合物２１７
Figure 2023504147000227
[00385] 手順Ｑによって５－［（３Ｒ）－３－［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－アミド］ピペリジン－１－イル］３－［（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２７（ｄ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８～７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４８～３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．０９～２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．７２～２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２２～２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５～１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６４～１．２８（ｍ，５Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）、１．２０～０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ１２Ｏ６Ｓの計算値：７９８、実測値：ｍ／ｚ＝７９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
[00386] 化合物２１５
Figure 2023504147000228
[00387] 手順Ｑによって５－（（３Ｒ）－３－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（９．７ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８～７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１～２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９０～２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２～１．７１（ｍ，８Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，７Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４８Ｎ１２Ｏ６の計算値：７８０、実測値：ｍ／ｚ＝７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
[00388] 化合物２１８
Figure 2023504147000229
[00389] ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）の混合物中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３７．１ｍｇ、１００μＭ）およびＥｔ３Ｎ（１８．１μＬ、１３ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、１０μＬのクロロギ酸４－ニトロフェニル（２０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１０分後、氷浴を取り除き、反応混合物を１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、抽出（ＣＨ２Ｃｌ２ ２×３ｍＬ）した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。未精製炭酸ニトロフェニルおよび５－［（３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル］－３－［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１９．５ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１８．１μＬ、１３．１ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、濾過し、精製（RP-HPLC）して、（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル（（Ｒ）－１－（５－カルバモイル－６－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１７ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４～７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｓ，０Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９～３．１２（ｍ，１３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４～２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４１Ｎ９Ｏ９Ｓの計算値：７８７、実測値：ｍ／ｚ＝７８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
Figure 2023504147000230
[00390] （Ｒ）－３－アミノ－１－Ｎ－Ｃｂｚ－ピペリジン（２５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌＯ４（１２６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に逐次的に添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＳｉＯ２、０→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、所望の生成物（４４１ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５の計算値：４１９、実測値：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00391] ＣＤＩ（２５５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３９２μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を、ベンジル（３Ｒ）－３－（｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル］メチル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．６ｍＬ）溶液に逐次的に添加した。８０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＳｉＯ２、０→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、所望の生成物（３６３ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ６の計算値：４４５、実測値：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00392] ｔｅｒｔ－ブチル７－［（３Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－３－イル］－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３６３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（８．１ｍＬ）溶液を、Ｈ２の風船の下、Ｐｄ／Ｃ（３６．３ｍｇ、１０ｗｔ％）と共に撹拌した。２時間撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－オキソ－７－（ピペリジン－３－イル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値：３１１、実測値：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00393] 手順Ａによってｔｅｒｔ－ブチル７－［（３Ｒ）－１－（６－クロロ－５－シアノピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３６４ｍｇ、９５％、２工程）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４の計算値：４４８、実測値：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00394] 手順Ｂによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（１－（５－シアノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３１ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ９Ｏ４の計算値：５０９、実測値：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00395] 手順Ｃによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（１－（５－カルバモイル－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２１ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ９Ｏ５の計算値：５２７、実測値：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00396] 化合物２１３：手順Ｄによって未精製アミンを得、それに手順Ｑを供して５－（（３Ｒ）－３－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（８．４ｍｇ、３０％、２工程）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．９１～８．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３～３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．４７～３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．１６～３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８１～２．６２（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９２～１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｑｔ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ４０Ｎ１２Ｏ７の計算値：７５２、実測値：ｍ／ｚ＝７５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
Figure 2023504147000231
[00397] 手順Ｂによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－シアノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（９４１ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８Ｏ２の計算値：３９８、実測値：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00398] 手順Ｃによってｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－カルバモイル－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（２９７ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ８Ｏ３の計算値：４１６、実測値：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00399] 手順Ｄによって（Ｒ）－５－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ８Ｏの計算値：４＝３１６、実測値：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
[00400] 化合物２１６
Figure 2023504147000232
[00401] 手順Ｒによって（Ｒ）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（３－（ピペリジン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１９９ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ９Ｏ２の計算値：４２７、実測値：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00402] 手順Ｑによって５－［（３Ｒ）－３－［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル｝メチル）ピペリジン－４－アミド］ピペリジン－１－イル］－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（８．４ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８～７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４～４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８５～３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０～２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｄｄｄｔ，Ｊ＝２１．８，１３．４，７．８，４．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１～２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．８７～１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７１～１．４９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ１２Ｏ６の計算値：７５２、実測値：ｍ／ｚ＝７５３。
実施例３８
[00403] 一般的手順１：アミドカップリング
[00404] アミン（０．０３ｍｍｏｌ）、酸（０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦの混合物を室温で３０分間撹拌させた。混合物をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％TFA使用）によって精製してアミド生成物を得た。
[00405] 一般的手順２：還元的アミノ化
[00406] アミンＴＦＡ塩（０．０７ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥの混合物を室温で１０分間撹拌させた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％TFA使用）によって精製してアミン生成物を得た。
[00407] 一般的手順３：フッ化アリール置換
[00408] アミン（０．２２ｍｍｏｌ）、フッ化アリール（０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌させた。混合物をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％TFA使用）によって精製して所望の生成物を得た。
実施例３９
[00409] 一般的手順２による調製
[00410] 化合物１９５
Figure 2023504147000233
[00411] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝３９．７，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ，５Ｈ）、３．１１～２．７６（ｍ，８Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８～１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．８９～１．７１（ｍ，８Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ５４Ｎ１２Ｏ５の計算値：８０６、実測値：ｍ／ｚ＝８０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00412] 化合物１９４
Figure 2023504147000234
[00413] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２～４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．１７～２．８７（ｍ，６Ｈ）、２．８６～２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．２７～２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１１～１．６９（ｍ，１２Ｈ）、１．６８～１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ５４Ｎ１２Ｏ５の計算値：８０６、実測値：ｍ／ｚ＝８０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00414] 化合物２０１
Figure 2023504147000235
[00415] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６７～７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．０１～４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．６３～３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４５～３．２３（ｍ，５Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．１４～２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，９Ｈ）、１．９３～１．６３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１Ｎ１１Ｏ６の計算値：８１７、実測値：ｍ／ｚ＝８１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00416] 化合物２０２
Figure 2023504147000236
[00417] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，６．７Ｈｚ，５Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１～４．１６（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６～３．２６（ｍ，７Ｈ）、３．０３（ｔｔ，Ｊ＝３０．３，１４．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．８９～２．６３（ｍ，８Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．９４～１．５９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１Ｎ１１Ｏ６の計算値：８１７、実測値：ｍ／ｚ＝８１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00418] 化合物２０４
Figure 2023504147000237
[00419] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝３７．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９～３．４０（ｍ，９Ｈ）、３．２８～３．０５（ｍ，１６Ｈ）、２．９７～２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，４Ｈ）、２．２４～１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｑ，Ｊ＝５．６，５．１Ｈｚ，５Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｎ１４Ｏ６の計算値：８２０、実測値：ｍ／ｚ＝８２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00420] 化合物２０７
Figure 2023504147000238
[00421] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ）、１１．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３～８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８４～７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６７～３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３０～２．８１（ｍ，８Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６９～２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４３～２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２３～１．４６（ｍ，１１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ５０Ｎ１２Ｏ６の計算値：８１８、実測値：ｍ／ｚ＝８１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00422] 化合物２０８
Figure 2023504147000239
[00423] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７～３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６～２．８１（ｍ，６Ｈ）、２．７４～２．５５（ｍ，７Ｈ）、２．１６～１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９１～１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４８Ｎ１２Ｏ６の計算値：８１８、実測値：ｍ／ｚ＝８１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00424] 化合物２０９
Figure 2023504147000240
[00425] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２～４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５～３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０～２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６７～２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０～１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．６８～１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｑｄ，Ｊ＝１４．１，１２．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４７Ｎ１３Ｏ６の計算値：７９３、実測値：ｍ／ｚ＝７９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00426] 化合物２１０
Figure 2023504147000241
[00427] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ，２Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｔｄ，Ｊ＝５７．１，３１．０，２９．６，１５．４Ｈｚ，７Ｈ）、３．６２（ｔｔ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３～２．８５（ｍ，１６Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７～２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０９～１．７０（ｍ，９Ｈ）、１．６６～１．４２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ５３Ｎ１１Ｏ５の計算値：７９３、実測値：ｍ／ｚ＝７９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00428] 化合物１９６
Figure 2023504147000242
[00429] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１～３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９～３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３８～３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．２７～３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２０～３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１０～２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９５～２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．８０～２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５４～２．０１（ｍ，６Ｈ）、１．９２～１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０～１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４８Ｎ１０Ｏ４の計算値７２０、実測値：ｍ／ｚ＝７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00430] 化合物１９７
Figure 2023504147000243
[00431] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８～３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９～３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３８～３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．２８～３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２０～３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１２～２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９２～２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．８０～２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５７～２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．９２～１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．８０～１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７１～１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４８Ｎ１０Ｏ４の計算値７２０、実測値：ｍ／ｚ＝７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00432] 化合物１９８
Figure 2023504147000244
[00433] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６６～７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７～３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．６３～３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５０～３．１３（ｍ，１０Ｈ）、３．１３～２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．９５～２．４１（ｍ，７Ｈ）、２．３６～２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１７～２．０８（ｍ，６Ｈ）、１．９４～１．７７（ｍ，６Ｈ）、１．６８～１．６４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ５４Ｎ１２Ｏ５の計算値８１８、実測値：ｍ／ｚ＝８１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00434] 化合物１９９
Figure 2023504147000245
[00435] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６６～７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７～３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．６２～３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５０～３．１２（ｍ，８Ｈ）、３．１３～２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．９５～２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．６９～２．１９（ｍ，６Ｈ）、２．１８～２．０９（ｍ，５Ｈ）、１．９７～１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．７０～１．６４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ５４Ｎ１２Ｏ５の計算値８１８、実測値：ｍ／ｚ＝８１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00436] 化合物２００
Figure 2023504147000246
[00437] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３～７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２２～７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５～３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．４０～３．２１（ｍ，３Ｈ）、３．１３～２．９４（ｍ，６Ｈ）、２．９０～２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．２７～２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１０～１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．８８～１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．６１～１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３５～１．１４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ５３Ｎ１１Ｏ４の計算値７６３、実測値：ｍ／ｚ＝７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00438] 化合物２０６
Figure 2023504147000247
[00439] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８９～７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５～７．１８（ｍ，３Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２～３．９５（ｍ，５Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０～３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．２８～３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０４～２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．９３～２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６２～２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．０５～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９４～１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８７～１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．７５～１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６３～１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２６～１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４８Ｎ１２Ｏ６の計算値７９２、実測値：ｍ／ｚ＝７９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00440] 化合物２１４
Figure 2023504147000248
[00441] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８９～７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８～３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５６～３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２７～３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．０５～２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６２～２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．２２～２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０２～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８６～１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６２～１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３６～１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４６Ｎ１２Ｏ６の計算値７７８、実測値：ｍ／ｚ＝７７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00442] 化合物２１６
Figure 2023504147000249
[00443] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８～７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４～４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８５～３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０～２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｄｄｄｔ，Ｊ＝２１．８，１３．４，７．８，４．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１～２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．８７～１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７１～１．４９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ１２Ｏ６の計算値：７５３、実測値：ｍ／ｚ＝７５４。
[00444] 化合物２１３
Figure 2023504147000250
[00445] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２，４．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５～３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．２０～３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８６～２．６３（ｍ，６Ｈ）、２．０５～１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９３～１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７６～１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．９７～０．８１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ４０Ｎ１２Ｏ７の計算値：７５３、実測値：ｍ／ｚ＝７５４。
[00446] 化合物２０５
Figure 2023504147000251
[00447] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１～２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９～１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９４～１．６９（ｍ，９Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４９Ｎ１１Ｏ６Ｓの計算値：８２３、実測値：ｍ／ｚ＝８２４。
[00448] 化合物２１１
Figure 2023504147000252
[00449] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．０７～４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１～３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４～３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７～２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１～２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１５～２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８～１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，６．０，５．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４４Ｎ１２Ｏ７の計算値：７８０、実測値：ｍ／ｚ＝７８１。
[00450] 化合物２１２
Figure 2023504147000253
[00451] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８１～３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７～３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８３～２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｔｔ，Ｊ＝８．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２～２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，１Ｈ）、１．８７（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．２，４．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０～１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｑｄ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４２Ｎ１２Ｏ７の計算値：７６６、実測値：ｍ／ｚ＝７６７。
[00452] 化合物２１５
Figure 2023504147000254
[00453] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８～７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１～２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９０～２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２～１．７１（ｍ，８Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，７Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４８Ｎ１２Ｏ６の計算値：７８０、実測値：ｍ／ｚ＝７８１。
[00454] 化合物２１７
Figure 2023504147000255
[00455] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２７（ｄ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８～７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４８～３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．０９～２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．７２～２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２２～２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５～１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６４～１．２８（ｍ，５Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）、１．２０～０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ１２Ｏ６Ｓの計算値：７９８、実測値：ｍ／ｚ＝７９９。
[00456] 化合物２１８
Figure 2023504147000256
[00457] １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４～７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９～３．１２（ｍ，１３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４～２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４１Ｎ９Ｏ９Ｓの計算値：７８７、実測値：ｍ／ｚ＝７８８。
[00458] 化合物２０３
Figure 2023504147000257
[00459] ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ３７Ｎ９Ｏ４Ｓの計算値：７１５、実測値：ｍ／ｚ＝７１６。
[00460] 生物学的例１
[00461] 細胞培養
[00462] ラモス細胞(Ramos sells)（ＣＲＬ－１５９６）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。ＴＭＤ８細胞を東京医科歯科大学から入手した。ラモス細胞を、１０％の加熱不活性化したＦＢＳ（Fisher, MT35015CV製のCorning Premiumウシ胎仔血清）が補充されたＲＰＭＩ－１６４０媒体（ATCC、３０－２００１）中で増殖した。ＴＭＤ８細胞を、１０％の加熱不活性化したＦＢＳ（Fisher, MT35015CV製のCorning Premiumウシ胎仔血清）が補充されたＭＥＭアルファ媒体（Fisher、１２５７１０６３）中で増殖した。すべての細胞は、３７℃、５％ＣＯ２下で培養された。
[00463] ヒト末梢血単核細胞（PBMC）は、１）健常ヒトドナーのバフィーコートから末梢血造血性細胞を分離するためにＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（商標）（GE Healthcare）を使用することによって、または２）ＬｅｕｋｏＰａｋドネーションから直接入手した。ＰＢＭＣは、１０％の加熱不活性化したＦＢＳ（Fisher, MT35015CV製のCorning Premiumウシ胎仔血清）、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン、およびグルタミン２ｍＭが補充されたＲＰＭＩ中、３７℃、５％ＣＯ２下で増殖された。
[00464] ＢＴＫＣ４８１Ｓノックイン細胞株の発生
[00465] ＢＴＫＣ４８１Ｓを発現する細胞株を発生させるために、特異的ｇＲＮＡを有するＣａｓ９ ＲＮＰを電気穿孔法によって細胞中に導入した。遺伝子編集をシークエンシングによってポリクローナル性細胞集団中で評価した。モノクローナル細胞株は、単一細胞を単一ウェルに希釈することによって作製し、シークエンシングによって変異を確認した。
[00466] ウエスタンブロット経時的アッセイ
[00467] ＣＴＭ誘発型ＢＴＫ分解の動態の決定
[00468] 細胞を６ウェルプレート中にプレート化し、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％超のＤＭＳＯまたはＣＴＭで処置した。処置後、図示の時点で細胞を採取し、ＰＢＳで１回洗浄し、溶解した。ＢＴＫ特異抗体（Cell Signaling、８５４７）を使用してウエスタンブロット分析を実施した。
[00469] 生物学的例２
[00470] 細胞ＢＴＫ分解アッセイ
[00471] ４時間のインキュベーション後のＤＣ５０値によって測定して効力を決定するためのＩｎ ｖｉｔｒｏ細胞スクリーニング
[00472] ＢＴＫ ＣＴＭを、丸底９６ウェルプレート中の細胞に添加して最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％超にし、３７℃、５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした。製造業者のプロトコールにしたがってＣｉｓｂｉｏ Ｔｏｔａｌ－ＢＴＫ ＨＴＲＦ（相同時間分解蛍光）キット（６３ＡＤＫ０６４ＰＥＧ）を使用してＢＴＫレベルを決定した。簡潔には、細胞は、１Ｘ補完溶解バッファー中で３０分間インキュベートされた。乳白色の低容量の９６ウェルプレート（Cisbio、６６ＰＬ９６００５）中、細胞溶解物を２種の異なる特異的ＢＴＫ抗体と組み合わせ、片方はＥｕ３＋－クリプテートＦＲＥＴドナーとコンジュゲートし、他方はｄ２ＦＲＥＴアクセプターとコンジュゲートしていた。アッセイ対照は、Ｅｕ３＋－クリプテートＦＲＥＴドナー抗体のみを有する細胞溶解物を含有するウェルならびにＨＴＲＦ抗体および細胞またはＣｉｓｂｉｏから供給される対照溶解物を含まない溶解バッファーの両方を含有するウェルを含む。ＨＴＲＦ比を、（６６５ｎｍにおけるアクセプターシグナル／６２０ｎｍにおけるドナーシグナル）×１０４として算出した。ドナーを含有するがアクセプター、抗体は含まない対照ウェルからバックグラウンドＨＴＲＦレベルを決定した。バックグラウンドＨＴＲＦレベルはすべての試料から差し引かれた。読み取り値を、ＤＭＳＯで処置された細胞のＨＴＲＦレベルに対するＨＴＲＦレベルとして記録した。４パラメータ非線形回帰をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０２で実施してＤＣ５０値を得た。
[00473] 図１に示すように、本明細書中で提供される化合物の存在下で、複数の細胞株および初代ヒトＢ細胞でＢＴＫのロバストな時間依存性分解が観察された。図２に示すように、本明細書中で提供されるいくつかの化合物は、野生型ＢＴＫを発現するラモス細胞中のＢＴＫまたはイブルチニブ耐性Ｃ４８１Ｓ変異体ＢＴＫの分解を誘発した。
[00474] 生物学的例３
[00475] プロテオミクス
[00476] プロテオームへのＢＴＫ ＣＴＭ処置のグローバルエフェクトの決定
[00477] ＴＭＤ８細胞をＤＭＳＯまたはＣＴＭ ５０ｎＭで３重処置した。６時間後、細胞を採取し、ＰＢＳで２回洗浄し、凍結細胞ペレットとして保存した。プロテオーム解析には、試料の調製、タンデム質量タグ（TMT）標識化、フラクション、質量分析、およびデータ処理が含まれ、ＭＳ Ｂｉｏｗｏｒｋｓによって実施された。
[00478] 図３に示すように、本明細書中で提供される化合物は、ＴＭＤ８細胞中のＢＴＫを選択的に分解した。
[00479] 生物学的例４
[00480] 細胞生存アッセイ
[00481] ＢＴＫ依存性細胞株におけるＢＴＫ分解の効果の評価
[00482] 培養物中の生存細胞の数の代用として存在するＡＴＰの量を定量化する、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０ 発光細胞の生存アッセイ（Promega、Ｇ９２４２）を使用して細胞生存率を決定した。細胞を、９６ウェルプレート中のウェル当たり２０００～４０００細胞の密度でプレート化した。ＢＴＫ ＣＴＭまたはコンパレーター化合物の連続希釈液を添加し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．３％超にし、３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を、１：２０の希釈で細胞に添加し、プレートを室温で１０分インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して発光シグナルを読み取った。対照には、ＤＭＳＯで処置した細胞および細胞を含まず媒体のみを含むウェルが含まれていた。細胞を含まず媒体のみを含む対照ウェルによってバックグラウンド発光シグナルを決定し、次いですべての試料ウェルから差し引いた。次いで発光値をＤＭＳＯ処置ウェルに正規化し、生存細胞の比率で記録した。
[00483] 図４に示すように、野生型ＢＴＫ細胞は、本明細書中で提供される化合物およびイブルチニブに感受性だった。変異体Ｃ４８１３ ＢＴＫ細胞は、本明細書中で提供される化合物への感受性を保持していたが、イブルチニブに対する感受性は低かった。
[00484] 生物学的例５
[00485] Ｂ細胞活性化アッセイ
[00486] Ｂ細胞受容体シグナリングに与えるＢＴＫ分解の効果の評価
[00487] 凍結ヒト末梢血単核細胞（PBMC）を解凍し、ＤＭＳＯまたは化合物で４時間処置し、次いで１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＭ（Jackson Immunoresearch １０９－００６－１２９）によって１８時間刺激し、追加のＤＭＳＯ処置試料は未刺激のままにした。化合物は、刺激を受ける間、ずっと存在していた。細胞を生／死判別用染料（Fisher Ｌ３４９７６）で染色し、次いでＣＤ２０（Biolegend ３０２３３０）、ＣＤ３（BD Pharmingen ５５７７０５）、ＣＤ８６（Biolegend ３０５４１６）およびＣＤ６９（Biolegend ３１０９０６）に対するフルオロフォアコンジュゲート抗体で染色した。染色した細胞をＰＦＡ中に固定し、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｆｏｃｕｓｉｎｇ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo-Fisher Ａ２９００４）で走査し、ＦｌｏｗＪｏ（ｖ１０．５．３）およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ７．００）ソフトウェアを使用してデータを解析した。単一の生存しているリンパ球をＢ細胞（CD20+CD3-）およびＴ細胞（CD3+CD20-）に対してゲーティングし、ＣＤ８６およびＣＤ６９の幾何平均蛍光強度（MFI）を各集団について算出した。未刺激試料のＭＦＩをベースライン活性化の定量化に使用した。
[00488] 図５に示すように、ＢＴＫの化合物介在性分解が、Ｂ細胞における活性化マーカーＣＤ６９およびＣＤ８６の抗ＩｇＭ誘発された上方調節を防止した。
[00489] 生物学的例６
[00490] 細胞Ａｉｏｌｏｓ分解アッセイ
[00491] ＩＭｉＤ活性を決定するためのＩｎ ｖｉｔｒｏ細胞スクリーニング
[00492] 凍結ヒト末梢血単核細胞（PBMC）を解凍し、ＤＭＳＯまたは化合物で２４時間処置し、次いでＦｏｘｐ３／転写因子固定／透過化キット（eBioscience、００－５５２３）を使用して固定および透過化した。細胞を、ＣＤ２０（Biolegend ３０２３３０）、ＣＤ３（BD Pharmingen ５５２１２７）、およびＡｉｏｌｏｓ（Biolegend ３７１１０６）に対するフルオロフォアコンジュゲート抗体で染色した。追加のＤＭＳＯ処置ＰＢＭＣセットを、ＣＤ２０、ＣＤ３、およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７コンジュゲートマウスＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体（Biolegend ４００１３６）のために染色した。染色した細胞をＡｔｔｕｎｅ ＮｘＴ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｆｏｃｕｓｉｎｇ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo-Fisher Ａ２９００４）で走査し、ＦｌｏｗＪｏ（ｖ１０．５．３）およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ７．００）ソフトウェアを使用してデータを解析した。単一のリンパ球をＢ細胞（CD20+CD3-）およびＴ細胞（CD3+CD20-）に対してゲーティングし、Ａｉｏｌｏｓの幾何平均蛍光強度（MFI）を各集団について算出した。アイソタイプ対照のＭＦＩを各集団について算出し、バックグラウンド染色を定量化するために使用した。以下の式：％分解＝１００＊（試料MFI-アイソタイプMFI）／（DMSO MFI-アイソタイプMFI）を用いて、Ａｉｏｌｏｓ分解率を、それぞれの化合物で処置した試料について算出した。
[00493] 例示的結果を図９に示す。
[00494] 生物学的例７
[00495] マウスＰＤアッセイ
[00496] ＣＴＭがＩｎ ｖｉｖｏでＢＴＫ分解を触媒するかの決定
[00497] ＢＴＫデグレーダーの薬理学的プロファイルを決定する方法を、ＣＤ－１またはＢＡＬＢ／ｃマウスのいずれかにＣＴＭを投与することによって実施した。ＣＴＭは好適な配合で調製され、先行の薬物動態学的研究および忍容性研究から報告されている好適な用量レベルおよび頻度で強制経口投与（PO）を介して投与した。ＣＴＭの投与後、フローサイトメトリーまたはＨＴＲＦを使用して、血液または脾細胞中のＢＴＫレベルを測定する。フローサイトメトリーを介してＢＴＫレベルを評価する場合、最初に全血または脾細胞のいずれかをＡＣＫ ＲＢＣ溶解バッファーで処置して赤血球の溶解を促進した。次いで、残りの細胞を、ＣＤ４５、ＴＣＲベータおよびＣＤ４５Ｒ（Ｂ２２０）に対するフルオロフォアコンジュゲート抗体で染色した。細胞ペレットを１×ＰＢＳで洗浄し、Ｆｏｘｐ３／転写因子固定／透過化キットで２４時間固定および透過化した。次いで、細胞を非コンジュゲートＢＴＫ抗体で細胞内に染色し、フルオロフォアコンジュゲート二次抗体で検出した。染色した細胞をＡｔｔｕｎｅ ＮｘＴ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｆｏｃｕｓｉｎｇ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo-Fisher Ａ２９００４）上で走査し、ＦｌｏｗＪｏ（ｖ１０．５．３）およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ７．００）ソフトウェアを使用してデータを解析した。リンパ球を、ＣＤ４５＋ ＴＣＲベータ－Ｂ２２０＋として規定されるＢ細胞およびＣＤ４５＋ ＴＣＲベータ＋ Ｂ２２０－として規定されるＴ細胞に対してゲーティングした。ＢＴＫ幾何平均蛍光強度（MFI）をＢおよびＴ細胞について算出した。それぞれの化合物で処置した試料のＢＴＫ分解率を、下記の式：％分解＝１００＊（処置した試料B細胞BTK MFI-処置した試料T細胞BTK MFI）／ビヒクルB細胞BTK MFI-ビヒクルT細胞BTK MFI）を用いて算出した。
[00498] 図６に示すように、６時間の処置後、脾細胞内で、用量に比例したＢＴＫレベルの減少が観察され、血漿中での化合物の暴露に関連していた。図７に示すように、単一の経口投与後、循環マウスＢ細胞（circulating murine B cells）内に、用量およびｄｉｍｔ－依存性のＢＴＫレベルの減少が観察された。
[00499] 生物学的例８
[00500] ＴＭＤ８異種移植有効性研究
[00501] Ｉｎ ｖｉｖｏでのＢＴＫ分解の抗腫瘍効果の評価
[00502] ＴＭＤ８またはＴＭＤ８ ＢＴＫＣ４８１Ｓ腫瘍細胞のいずれかを持つＣＢ．１７ ＳＣＩＤ雌マウスにおいて、ＣＴＭおよびイブルチニブの抗腫瘍活性を評価した。マウスに、ＴＭＤ８またはＴＭＤ８ ＢＴＫＣ４８１Ｓ細胞のいずれかを皮下植菌し、腫瘍が所定のサイズに達したら、処置群、ビヒクル対照、ＣＴＭ（３０ｍｇ／ｋｇ）またはイブルチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ）に無作為化した。腫瘍を持つマウスに、ＣＴＭまたはイブルチニブの経口投与を１日１回（QD）または１日２回（BID）のいずれかを施した。
[00503] 腫瘍および体重を、２１日の期間にわたって、１週間に３回測定した。測定の最終日に、式［１－（T-T0/C-T0）］×１００を用いて腫瘍増殖阻害率（%TGI）を算出した、式中、ＴおよびＣは、処置（T）群および対照（C）群における腫瘍の平均サイズを表し、Ｔ０は、無作為化における腫瘍サイズを指す。
[00504] 図８に示すように、本明細書中の化合物による処置が、野生型ＢＴＫ異種移植モデルおよびイブルチニブ耐性Ｃ４８１Ｓ異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を引き起こした。
[00505] 生物学的例９
[00506] 細胞ＢＴＫ分解アッセイ
[00507] 細胞ＢＴＫ分解率を、化合物１３０の２つのジアステレオマーで、ＴＭＤ８細胞内にて、上記のとおりに４時間測定した。ＤＣ５０値およびＥＣ５０値は、応答が上と下の近似非線形回帰曲線の間にある濃度である。
Figure 2023504147000258
[00508] 生物学的例１０
[00509] ＴＭＤ８細胞中での２４時間におけるＢＴＫ分解率（合計BTK HTRF）
[00510] 本例は、ＢＴＫ ＣＴＭの効力がより長い時点でシフトするかを評価する。ＤＣ５０値は、典型的には、４時間の時点で算出する。ほとんどの試験したＣＴＭは、２４時間で、４時間より少しは強力だった。
Figure 2023504147000259
[00511] 生物学的例１１
[00512] ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓを発現するＴＭＤ８細胞中での４時間におけるＢＴＫ分解率（合計BTK HTRF）
[00513] この例は、ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓの分解におけるＣＴＭの効力を評価する。ＣＴＭ中で利用されるＢＴＫ結合部分は、ＢＴＫ活性部位に結合する。この例は、活性部位変異Ｃ４８１Ｓが、ＣＴＭ誘発型ＢＴＫ分解に影響を与えるかを評価する。ＣＴＭは、ブルトン型チロシンキナーゼＣ４８１Ｓに対して効力があるが、一般的に、ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓに比べてＷＴ ＢＴＫに対して２～３倍高い効力を有する。
Figure 2023504147000260
Figure 2023504147000261
[00514] 生物学的例１２
[00515] Ｍｉｎｏ細胞内の４時間でのＢＴＫ分解率（合計BTK HTRF）
[00516] この例は、マントル細胞リンパ腫（MCL）のモデルにおけるＣＴＭの効力を評価する。有効な治療指標を評価するために、上記のＴＭＤ８細胞（ABC-DLBCL）と同様にマントル細胞リンパ腫のモデル中でＢＴＫ ＣＴＭをアッセイした。試験したＣＴＭは、ＭＣＬ細胞株（MinoおよびRec-1）ならびにＴＭＤ８細胞内のＢＴＫ分解に対する効力と同様の効力を有していた。
Figure 2023504147000262
[00517] 生物学的例１３
[00518] ヒトＰＢＭＣにおけるＢＴＫ分解率（BTKフローサイトメトリー）
[00519] この例は、形質転換または不死化がん細胞株ではなく、初代ヒトＢ細胞内でのＣＴＭの効力を評価する。初代細胞は、生理的に適切なモデルと考えられている。したがって、この例は、細胞株モデルに加えて、これらの細胞内におけるＢＴＫ分解の効力、動態、およびレベルを立証する。さらに、このアッセイは、初代ヒトＢ細胞内のＢＴＫ分解を監視することが可能であると定め、これは臨床的バイオマーカーとして役立ちうる。
Figure 2023504147000263
[00520] 生物学的例１４
[00521] マントル細胞リンパ腫株におけるＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解（IkarosおよびAiolosフローサイトメトリー）
[00522] この例は、マントル細胞リンパ腫（MCL）の細胞モデルにおけるＣＴＭのＩＭｉＤ活性を評価する。現在承認されているＭＣＬ処置はイブルチニブおよびレナリドミドを含み、標的ＢＴＫおよび関連ＣＲＢＮが両方とも、この指標において実行可能な治療法であることを示唆する。これらのアッセイは、ＭＣＬ細胞モデル中のＩＭｉＤネオ基質（neosubstrates）を分解するＣＴＭの効力を決定し、ＭＣＬ異種移植における有効性研究を報告するデータを作成するためのものである。これらのデータは、一部の化合物（例えば、化合物１４９）のＩＭｉＤ活性を実証するが、他（例えば、化合物１３０）は実証せず、ＩＭｉＤネオ基質が、Ｍｉｎｏ細胞に比べてＲｅｃ－１細胞内でより強く分解されることを示し、後続するＩｎ ｖｉｔｒｏおよびＩｎ ｖｉｖｏ研究におけるＲｅｃ－１細胞を支持する。
Figure 2023504147000264
[00523] 図１０Ａおよび図１０Ｂに示すように、化合物４４は、ＴＭＤ８細胞および／またはＭＯＬＴ４細胞内の、２４時間後のネオ基質およびＩＴＫレベルに与えるいくつかの効果を有する。
[00524] 図１０Ａおよび図１０Ｂに示すように、化合物７２は、２４時間で、ＣＲＢＮネオ基質に影響しないが、ＩＴＫレベルには影響する。
[00525] 図１０Ａおよび図１０Ｂに示すように、化合物１２１は、２４時間で、ＣＲＢＮネオ基質およびＩＴＫに最小限の影響がある。
[00526] 図１１Ａおよび図１１Ｂに示すように、化合物４４および１４９は、細胞内のＣＲＢＮネオ基質およびＩＴＫレベルにいくらかの影響がある。
[00527] 図１２に示すように、化合物７２および１３０を含む、試験した他のＣＴＭは、ＩＴＫレベルにわずかに影響したが、ＩＭｉＤ活性を有さなかった。
生物学的例１５
[00528] ＴＥＣキナーゼ分解
[00529] この例は、ＣＴＭ処置が非標的タンパク質ＴＥＣキナーゼのレベルに影響するかを評価する。
[00530] ＢＴＫおよびＴＥＣキナーゼは、ＴＥＣキナーゼファミリーの２つのメンバーであり、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤はＴＥＣ作用に影響することが示された。ＴＥＣキナーゼに与えるこのイブルチニブの非標的効果は、イブルチニブ処置で臨床的に観察される出血の作用に関与していた。細胞内のＴＥＣレベルに与えるＢＴＫ ＣＴＭの効果を決定するために、Ｋ５６２細胞を、０．０２６～２０００ｎＭの濃度のＣＴＭで４時間処置した。細胞溶解物中のＴＥＣレベルをウエスタンブロットによって評価した。
[00531] 試験したＣＴＭは、図１３Ａ～図１３Ｄに示すように、Ｋ５６２細胞内で、ＴＥＣキナーゼレベルに対して軽度から中程度の効果を有するが、ＢＴＫの分解がＴＥＣより強力であることを示す。ＣＴＭは、化合物４４、７２、１４９および１３０を含む。
[00532] 生物学的例１６
[00533] Ｂ細胞活性化アッセイ（フローサイトメトリー）
[00534] この例は、ＣＴＭ処置が、Ｂ細胞受容体（BCR）シグナリングに影響するかを評価する。ＢＴＫは、Ｂ細胞受容体の活性化下流であり、Ｂ細胞の表面上の活性化マーカーＣＤ８６およびＣＤ６９の上方調節をもたらす。これらのデータは、ＢＴＫの分解が、イブルチニブによるＢＴＫの阻害と同様に、このシグナリング経路を遮断できることを例示する。
Figure 2023504147000265
[00535] 生物学的例１７
[00536] Ｔ細胞活性化アッセイ（ELISAおよびフローサイトメトリー）
[00537] この例は、ＩＭｉＤ活性を有するＣＴＭが、Ｔ細胞活性化に影響するかを評価する。Ｔ細胞の活性化は、レナリドミドおよびポマリドミドなどのＩＭｉＤが免疫系を調節できる一方法であると考えられる。これらのアッセイは、ＩＭｉＤ活性の有無にかかわらずＢＴＫ ＣＴＭが、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激によってＴ細胞受容体を刺激した後に、初代ヒトＴ細胞の活性化に影響するかを評価するために実施した。Ｔ細胞活性化を、ＩＬ－２分泌（ELISAアッセイ）ならびにＴ細胞の表面上の活性化マーカーＣＤ２５およびＣＤ６９の上方調節（フローサイトメトリー）によって測定した。データは、ベースライン（化合物の不在下での抗CD3/抗CD28刺激による刺激）に対する応答の倍率変化として提示される。
[00538] レナリドミドおよびポマリドミドは、ＩＬ－２分泌を誘発し、ベースラインレベル（抗CD3/抗CD28刺激単独）を超えてＣＤ２５およびＣＤ６９の発現を増加する。
[00539] イブルチニブ処置は、ベースラインに比べてＩＬ－２分泌ならびにＣＤ２５およびＣＤ６９の発現の減少をもたらす。ＢＴＫがＴ細胞内に存在しないため、これは、ＩＴＫなどの他のキナーゼに対するイブルチニブの非標的効果によるものでありうる。
[00540] ＩＭｉＤ活性を有するＣＴＭ（化合物４４、１４９、３０および２５など）は、ＩＬ－２分泌を増加させたが、ＩＭｉＤで観察されるレベルまでは増加しなかった。これらのＣＴＭによる処置は、潜在的にはＩＴＫに影響するようなＣＴＭの非ＩＭｉＤ効果により、ＣＤ２５およびＣＤ６９のレベルを変えないか、または減少させた。
[00541] これらのデータは、特定のＣＴＭのＩＭｉＤネオ基質分解作用とＩＬ－２分泌の面でのＴ細胞活性化に与えるその表現効果との間に相関関係があることを示唆する。
Figure 2023504147000266
[00542] 生物学的例１８
[00543] 細胞生存アッセイ（CellTiter-Glo）
[00544] この例は、細胞生存率に与えるＣＴＭ介在性分解の影響を評価する。特定のＢ細胞の悪影響は、ＢＣＲシグナリング、すなわち生存のためのＢＴＫに依存することが示されている。ここでは、ＢＴＫ依存性細胞株における生存率に影響を与えるＣＴＭの能力を評価した。ＭｉｎｏおよびＲｅｃ－１は、ＩＭｉＤに感受性のマントル細胞リンパ腫のモデルである。これらのＭＣＬ細胞株において、ＢＴＫ ＣＴＭは分解に影響し、ＩＭｉＤ活性を有するＣＴＭ（化合物４４および１４９）は、最小限のＩＭｉＤ活性を有するＣＴＭ（化合物１３０）より強力だった。
Figure 2023504147000267
[00545] 生物学的例１９
[00546] この例は、細胞生存率に与えるＣＴＭ介在性分解の影響を評価する。特定のＢ細胞の悪影響は、ＢＣＲシグナリング、すなわち生存のためのＢＴＫに依存することが示されている。ここでは、ＢＴＫ依存性細胞株における生存率に影響を与えるＣＴＭの能力を評価した。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＴＭＤ８は、ＢＴＫ分解または阻害に非常に感受性であった一方、イブルチニブ耐性変異体ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓを発現するＴＭＤ８細胞株は、ＢＴＫ分解に対する感受性を維持していた（WTより約２～５倍低い感受性）が、ＢＴＫ阻害には感受性でなかった。
Figure 2023504147000268
Figure 2023504147000269
Figure 2023504147000270
[00547] 生物学的例２０
[00548] 経口投与を用いたマウスＰＤ実験におけるＢＴＫのｉｎ ｖｉｖｏ分解
[00549] この例は、経口投与後の直接のマウスＰＤ測定を介してＢＴＫ ＣＴＭのｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価する。
[00550] さまざまなＢＴＫ ＣＴＭは、ロバストなｉｎ ｖｉｖｏでのＢＴＫ分解作用を実証し、その作用は、不活性化合物から、単一経口投与後２４時間でもＢＴＫ分解が維持された化合物までとさまざまであり、このデータは、Ｉｎ ｖｉｖｏでのＢＴＫ分解／再合成率を理解することを助けた。スクリーンを９０ｍｇ／ｋｇで６時間かけて完了し、次いで初期の化合物セットで強力なＢＴＫ分解作用が見られた後、より低い用量／より長い時点に変更した。このアッセイは、Ｉｎ ｖｉｖｏ有効性実験の化合物を選択する上で有用だった。アッセイは、マウスＰＤの結果とマウス腫瘍モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性との間に良好な相関関係を示した。
Figure 2023504147000271
Figure 2023504147000272
Figure 2023504147000273
Figure 2023504147000274
Figure 2023504147000275
[00551] 生物学的例２１
[00552] ラット、イヌおよびｃｙｎｏ由来のＰＤデータ
[00553] この例では、化合物を非マウス種における作用についてプロファイル化した。これらのデータを使用して、ヒトにおけるＢＴＫ分解作用の可能性を評価し、有効なヒト用量を推定した。
[00554] 複数のＢＴＫ ＣＴＭは、ラット、イヌ、およびｃｙｎｏ種の強力なＢＴＫ分解作用を実証した。このデータに基づいたヒト用量予測は、５００ｍｇ／日未満の有効なヒト用量を示唆する。
Figure 2023504147000276
Figure 2023504147000277
Figure 2023504147000278
[00555] 生物学的例２２
[00556] 非ヒト霊長類（cyno）ＤＲＦ ＰＤデータ
[00557] この例は、複数の連続した投与日数の後、ＢＴＫ ＣＴＭの効力および忍容性を評価し、ＢＴＫおよびＡｉｏｌｏｓ分解に対する化合物の効力を調べる。
[00558] 化合物は、一般的に、高い用量でも非常に忍容性だった。すべての化合物は、強力なＢＴＫ分解を実証した。化合物１４９は、投与から１４日後にＡｉｏｌｏｓ分解を実証し、一方で、他の試験したＣＴＭは、Ａｉｏｌｏｓ分解を実証しなかった。
[00559] 以下の表のデータは、指定された経口投与により動物に毎日投与した試験から得たものである。ＢＴＫおよびＡｉｏｌｏｓレベルの分析を、先行の投与から２４時間後に実施した。
Figure 2023504147000279
[00560] 生物学的例２３
[00561] マウスＤＲＦ ＰＤデータ
[00562] この例は、複数の連続した投与日数の後、ＢＴＫ ＣＴＭの効力および忍容性を評価し、ＢＴＫ分解に対する化合物の効力を評価する。
[00563] 化合物は、一般的に、高い用量でも非常に忍容性だった。すべての試験した化合物は、強力なＢＴＫ分解を実証した。
[00564] 以下の表のデータは、指定された経口投与により動物に毎日投与した試験から得たものである。ＢＴＫレベルの分析を、先行の投与から２４時間後に実施した。
Figure 2023504147000280
[00565] 生物学的例２４
[00566] ｃｙｎｏ ＤＲＦ研究における化合物の血漿中での暴露
[00567] この例は、ｃｙｎｏにおけるＩｎ ｖｉｖｏのＢＴＫおよび／またはＡｉｏｌｏｓ分解をもたらす化合物の血漿濃度を評価する。
[00568] 血漿濃度を決定し、このデータは、ヒトにおける用量および有効な化合物濃度を示す。
[00569] 以下の表のデータは、指定された経口投与により動物に毎日投与した試験から得たものである。血漿中の化合物濃度の分析を、先行の投与から２４時間後に実施した。
Figure 2023504147000281
Figure 2023504147000282
[00570] 生物学的例２５
[00571] マウス異種移植モデルにおける有効性
[00572] この例は、Ｃ４８１に阻害剤推進型ＢＴＫ変異を有する／有さないＢ細胞悪性腫瘍をモデル化したＷＴおよびＣ４８１Ｓ ＴＭＤ８モデルを含めた関連疾患モデルにおけるさまざまなＢＴＫ ＣＴＭの作用を調べる。
[00573] ＢＴＫ ＣＴＭは、ＷＴおよびＣ４８１Ｓ腫瘍モデルの両方において有意な有効性を実証する。
Figure 2023504147000283
Figure 2023504147000284
Figure 2023504147000285
Figure 2023504147000286
[00574] ％ＴＧＩは、（1-（処置した腫瘍の平均体積）/（対照腫瘍の平均体積））×１００％として規定されている。
[00575] 生物学的例２６
[00576] ＢＴＫ ＣＴＭのＰＫデータ
[00577] 本例は、ＰＫ－ＰＤ有効性の関係を立て、ヒト暴露を推定するためにＢＴＫ ＣＴＭのｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度を評価する。
[00578] ＢＴＫ ＣＴＭのｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫ特性は、試験した種々の化合物間でさまざまだった。中～低程度のｉｎ ｖｉｖｏクリアランスを有する分子が特定された。強力なＢＴＫ分解を可能にする好適な暴露が、複数の化合物で実証され、ヒト用量およびヒトＰＫの推定を可能にした。
Figure 2023504147000287
Figure 2023504147000288
[00579] ％Ｆ＝（AUCinf PO*IV用量）／（AUCinf IV*PO用量）＊１００
他の実施形態
[00580] 前述の説明は、例示を目的とするものであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。その他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲内にあるものとする。
ＩＴＫレベルに若干の影響があったが、ＩＭｉＤ活性にはなかった。

Claims (122)

  1. それを必要とする対象における自己免疫疾患またはがんを処置または予防する方法であって、ある量の二官能性化合物を前記対象に経口投与する工程を含み、前記二官能性化合物が、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができ、前記量が、自己免疫疾患またはがんを処置または予防するのに有効である、方法。
  2. 前記がんが固形腫瘍を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記がんがＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記がんが、慢性リンパ性白血病（CLL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、形質転換ＣＬＬまたはリヒター形質転換、小細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（FL）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL）、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、辺縁帯リンパ腫（MZL）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（WM）、中枢神経系（CNS）リンパ腫、転移性黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌（HNSCC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、プラチナ耐性上皮性卵巣がん（EOC）、胃がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、筋層浸潤尿路上皮がん、中皮腫、子宮頸がん、マイクロサテライト安定性大腸がん（MSS CRC）、および多発性骨髄腫（MM）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記自己免疫疾患が、移植片対宿主病（GVHD）、急性移植片対宿主病、および免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記対象がＣ４８１変異体ブルトン型チロシンキナーゼを有する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. 前記がんがイブルチニブ耐性である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. 前記対象がＣ４８１変異体ブルトン型チロシンキナーゼを有し、前記がんが慢性リンパ性白血病（CLL）である、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. それを必要とする対象における脾細胞ブルトン型チロシンキナーゼを分解する方法であって、ある量の二官能性化合物を前記対象に経口投与する工程を含み、前記二官能性化合物が、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができ、前記量が、前記対象における脾細胞ブルトン型チロシンキナーゼを分解するのに有効である、方法。
  10. 前記ブルトン型チロシンキナーゼがＣ４８１変異体ブルトン型チロシンキナーゼである、請求項９に記載の方法。
  11. それを必要とする対象におけるＢ細胞活性化を防止する方法であって、ある量の二官能性化合物を前記対象に経口投与する工程を含み、前記二官能性化合物が、ブルトン型チロシンキナーゼのタンパク質分解を誘発することができ、前記量が、Ｂ細胞活性化を防止するのに有効である、方法。
  12. 前記Ｂ細胞がＣＤ６９および／またはＣＤ８６を発現する、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記二官能性化合物を、０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与する、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
  14. 前記二官能性化合物を、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、および１０００ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で前記対象に投与する、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 前記二官能性化合物を、１日当たり１回、２回、３回、または４回投与する、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
  16. 前記二官能性化合物を、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日にわたって毎日投与する、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
  17. 前記二官能性化合物を周期的に投与する、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
  18. Ｃ４８１Ｓブルトン型チロシンキナーゼを分解する方法であって、前記Ｃ４８１Ｓブルトン型チロシンキナーゼを発現する細胞と、前記Ｃ４８１Ｓブルトン型チロシンキナーゼを分解するのに有効な量の二官能性化合物とを接触させる工程を含む、方法。
  19. 前記方法がｉｎ ｖｉｔｒｏである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記方法がｉｎ ｖｉｖｏである、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記Ｃ４８１Ｓブルトン型チロシンキナーゼを発現する細胞と、前記Ｃ４８１Ｓブルトン型チロシンキナーゼを分解するのに有効な量の二官能性化合物とを接触させることが、それを必要とする対象においてである、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記二官能性化合物が、式（Ａ）
    Figure 2023504147000289
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｗが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｄが、結合または－ＮＨ－であり、
    環Ａが、フェニル、９～１０員の二環式アリール、５～６員の部分的もしくは完全に不飽和の単環式ヘテロ環、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、環Ａの前記単環式ヘテロ環および二環式ヘテロアリールがそれぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、環Ａが、ハロ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、および任意選択により置換されたＣ１～６アルキルから選択される３個までの置換基で、任意選択によりかつ独立的に置換されており、
    環Ｂが、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、または８～１０員のスピロ二環式ヘテロ環であり、環Ｂが、任意選択により置換されており、環Ｂの前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、
    Ｌが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、
    Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロもしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式および二環式ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ２が、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘ３が、結合、－Ｃ１～８アルキル－、
    Figure 2023504147000290
    、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ４が、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環であり、
    Ｘ５が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、
    Ｒがそれぞれ、独立的に水素または－Ｃ１～３アルキルであり、
    ｍ、ｎ、およびｐがそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、
    Ｙが、
    Figure 2023504147000291
    Figure 2023504147000292
    であり、式中、
    Ｒ２がそれぞれ、独立的に、ハロ、－ＣＮ、またはＣ１～４アルキルであり、Ｃ１～４アルキルがそれぞれ、ハロ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＮＨ２、－ＮＨ２、または－ＣＦ３の３個までの実例で、任意選択によりかつ独立的に置換されており、
    Ｒ’’およびＲ’’’がそれぞれ、独立的に水素であるか、またはそれらが結合している原子と一緒になって５～６員の部分不飽和または完全不飽和のベンゾ縮合ヘテロ環を形成しており、
    Ｚがそれぞれ、－Ｃ（ＲＡ）２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、
    ＲＡがそれぞれ、独立的に水素または－Ｃ１～４アルキルであり、
    ｑが、０、１、または２である、
    請求項１から２１のいずれかに記載の方法。
  23. 環Ｂが、１～２個の窒素原子を有する任意選択により置換された５～６員のヘテロシクロアルキルである、請求項２２に記載の方法。
  24. 環Ｂが、ＮおよびＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～６員のヘテロアリールである、請求項２２に記載の方法。
  25. 環Ｂが、
    Figure 2023504147000293
    であり、式中、Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000294
    であり、式中、Ｒ１がＣ１～４アルキル基である、
    請求項２２に記載の方法。
  26. 環Ｂが、
    Figure 2023504147000295
    であり、式中、Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000296
    である、
    請求項２２または２５に記載の方法。
  27. 環Ｂが、
    Figure 2023504147000297
    である、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000298
    である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 環Ａが、
    Figure 2023504147000299
    であり、式中、環Ａ’が、環Ａ’が縮合しているフェニル環と一緒になって９～１０員の二環式アリールまたは９～１０員の二環式ヘテロアリールを形成しており、前記二環式ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 環Ａが、
    Figure 2023504147000300
    である、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５のうちの少なくとも１つが、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、または－ＣＨ２－である、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｘ１が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. Ｘ２が、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、または－Ｃ１～５アルキル－である、請求項２２から３２のいずれか一項に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｘ３が、結合、
    Figure 2023504147000301
    、－Ｃ１～４アルキル－、または－Ｎ（Ｒ）－である、請求項２２から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. Ｘ４が、結合、－ＣＨ２－、または－Ｎ（Ｒ）－である、請求項２２から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. Ｘ５が結合である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  37. Ｘ１が－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－であり、ｍが１であり、Ｘ２が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
  38. Ｘ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、
    Figure 2023504147000302
     である、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
  39. Ｘ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、
    Figure 2023504147000303
    である、請求項２２から３１、３７、または３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員のシクロアルキル、または－Ｎ（Ｒ）－である、請求項２２から３１または３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－ＮＨ－、
    Figure 2023504147000304
    である、請求項２２から３１または３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｘ４が、結合、
    Figure 2023504147000305
    、－Ｃ１～４アルキル－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）－である、請求項２２から３１または３７から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. Ｘ５が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である、請求項２２から３１または３７から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. Ｌが、
    Figure 2023504147000306
    Figure 2023504147000307
    Figure 2023504147000308
    Figure 2023504147000309
    である、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
  45. Ｙが、
    Figure 2023504147000310
    である、請求項２２から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. ＷがＮである、請求項２２から４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. Ｄが結合である、請求項２２から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｂ）
    Figure 2023504147000311
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｗが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｄが、結合または－ＮＨ－であり、
    環Ｂ１が、４～６員の、完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式ヘテロ環、または８～１０員の完全飽和のスピロ二環式ヘテロ環であり、環Ｂ１が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、またはオキソで任意選択により置換された、かつＮもしくはＯから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、
    Ｌが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、
    Ｘ１が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロもしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式および二環式ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ２が、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
    Figure 2023504147000312
    、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｒがそれぞれ、独立的に水素または－Ｃ１～３アルキルであり、
    ｍ、ｎ、およびｐがそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、
    Ｙが、
    Figure 2023504147000313
    である、請求項２２に記載の方法。
  49. 環Ｂ１が、
    Figure 2023504147000314
    であり、環Ｂ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＦ３、フッ素、
    Figure 2023504147000315
    から選択される任意選択により置換された１～３個の基である、
    請求項４８に記載の方法。
  50. 環Ｂ１が、
    Figure 2023504147000316
    である、請求項４８または４９に記載の方法。
  51. 環Ｂ１が、
    Figure 2023504147000317
    である、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. Ｘ１が、
    Figure 2023504147000318
    である、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. Ｘ２が、結合、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. Ｘ２が、結合、－Ｃ１～３アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、
    Figure 2023504147000319
    である、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されている、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. Ｘ３が、結合、
    Figure 2023504147000320
    である、請求項４８から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. Ｌが、
    Figure 2023504147000321
    である、請求項４８から５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. ＷがＮであり、Ｄが結合である、請求項４８から５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｃ）
    Figure 2023504147000322
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｗが、ＣＨまたはＮであり、
    環Ｃが、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の５～６員の単環式ヘテロ環であり、環Ｃの前記フェニルおよびヘテロ環がそれぞれ、任意選択により置換されており、
    Ｌが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、
    Ｘ１が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記二環式ヘテロシクロアルキルおよび前記単環式ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ２が、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
    Figure 2023504147000323
    、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｒがそれぞれ、独立的に水素または－Ｃ１～３アルキルであり、
    ｍ、ｎ、およびｐがそれぞれ、独立的に１～３の整数である、
    請求項２２に記載の方法。
  60. 環Ｃが、
    Figure 2023504147000324
    である、請求項５９に記載の方法。
  61. 環Ｃが、
    Figure 2023504147000325
    である、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. Ｘ１が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. Ｘ１が、
    Figure 2023504147000326
    である、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. Ｘ２が、結合、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項５９から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. Ｘ２が、結合または－Ｃ１～３アルキル－である、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  66. Ｘ３が、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されている、請求項５９から６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. Ｘ３が、
    Figure 2023504147000327
    である、請求項５９から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. Ｌが、
    Figure 2023504147000328
    である、請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｄ）
    Figure 2023504147000329
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｗが、ＣＨまたはＮであり、
    環Ａが、
    Figure 2023504147000330
    であり、
    Ｌが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、
    Ｘ１が、－Ｃ１～５アルキル－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ２が、結合、－Ｃ１～５アルキル－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｙが、
    Figure 2023504147000331
    であり、
    Ｒ１０が、ハロ、－Ｃ１～５アルキル、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    Figure 2023504147000332
    である、
    請求項２２に記載の方法。
  70. 式（Ｄ）の前記化合物が、式（Ｄ－１）
    Figure 2023504147000333
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｗが、ＣＨまたはＮであり、
    環Ａが、
    Figure 2023504147000334
    であり、
    Ｌが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、
    Ｘ１が、－Ｃ１～５アルキル－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ２が、結合、－Ｃ１～５アルキル－、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｙが、
    Figure 2023504147000335
    であり、
    Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000336
    である、
    請求項６９に記載の方法。
  71. 式（Ｄ）の前記化合物が、式（Ｄ－２）
    Figure 2023504147000337
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６９に記載の方法。
  72. 環Ａが、
    Figure 2023504147000338
    である、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. Ｘ１が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されている、請求項６９から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. Ｘ１が、
    Figure 2023504147000339
    である、請求項６９から７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. Ｘ２が、結合、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項６９から７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. Ｘ２が、結合または－Ｃ１～４アルキル－である、請求項６９から７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. Ｘ３が、結合、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項６９から７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. Ｘ３が、
    Figure 2023504147000340
    である、請求項６９から７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. Ｌが、
    Figure 2023504147000341
    である、請求項６９から７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000342
    である、請求項６９から７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000343
    である、請求項６９から７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｅ）
    Figure 2023504147000344
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｄが、結合または－ＮＨ－であり、
    Ｗが、ＮまたはＣＨであり、
    環Ａが、フェニル、９～１０員の二環式アリール、５～６員の部分的もしくは完全に不飽和の単環式ヘテロ環、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、環Ａの前記単環式ヘテロ環および二環式ヘテロアリールがそれぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、
    環Ｂが、任意選択により置換された５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式ヘテロ環、または任意選択により置換された８～１０員のスピロ二環式ヘテロ環であり、環Ｂが、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、
    Ｌが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－であり、
    Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式および二環式ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ２が、結合、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
    Figure 2023504147000345
    、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ４が、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ１～４アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のヘテロ環であり、
    Ｘ５が、結合、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり、
    Ｒがそれぞれ、独立的に水素または－Ｃ１～３アルキルであり、
    ｍ、ｎ、およびｐがそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、
    Ｙが、
    Figure 2023504147000346
    であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つが窒素原子を有し、Ｙが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の窒素原子においてＬに直接結合している、
    請求項２２に記載の方法。
  83. 環Ｂが、
    Figure 2023504147000347
    であり、式中、Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000348
    であり、式中、Ｒ１がＣ１～４アルキル基である、
    請求項８２に記載の方法。
  84. 環Ｂが、
    Figure 2023504147000349
    であり、式中、Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000350
    である、
    請求項８２または８３に記載の方法。
  85. 環Ｂが、
    Figure 2023504147000351
    である、請求項８２から８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. Ｒ１０が、
    Figure 2023504147000352
    である、請求項８２から８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 環Ａが、
    Figure 2023504147000353
    である、請求項８２から８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. Ｘ５が－Ｎ（Ｒ）－である、請求項８２から８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. Ｘ５が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－である、請求項８２から８７のいずれか一項に記載の方法。
  90. Ｘ５が結合である、請求項８２から８７のいずれか一項に記載の方法。
  91. Ｌが、
    Figure 2023504147000354
    Figure 2023504147000355
    Figure 2023504147000356
    である、請求項８２から８７のいずれか一項に記載の方法。
  92. Ｙが、
    Figure 2023504147000357
    である、請求項８２から９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｆ）
    Figure 2023504147000358
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｗが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｌが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－であり、
    Ｘ１が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（Ｃ６Ｈ４）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）ｍ－、－Ｃ１～５アルキル－、Ｎ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式および二環式ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｘ２が、結合、－Ｃ１～５アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～５アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘ３が、結合、－Ｃ１～４アルキル－、
    Figure 2023504147000359
    、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｐ－、Ｎ、ＯまたはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＣＨ３で任意選択により置換されており、
    Ｒがそれぞれ、独立的に水素または－Ｃ１～３アルキルであり、
    ｍ、ｎ、およびｐがそれぞれ、独立的に１～３の整数であり、
    Ｙが、
    Figure 2023504147000360
    である、請求項２２に記載の方法。
  94. ＷがＮである、請求項９３に記載の方法。
  95. Ｙが、
    Figure 2023504147000361
    である、請求項９３または９４に記載の方法。
  96. Ｘ１が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１の前記単環式ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、－ＣＨ３で任意選択により置換されている、請求項９３から９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. Ｘ１が、
    Figure 2023504147000362
    である、請求項９３から９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. Ｘ１が、
    Figure 2023504147000363
    である、請求項９３から９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. Ｘ２が、結合または－Ｃ１～５アルキル－である、請求項９３から９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. Ｘ３が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項９３から９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. Ｘ３が、
    Figure 2023504147000364
    である、請求項９３から１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. Ｘ３が、
    Figure 2023504147000365
    である、請求項９３から１００のいずれか一項に記載の方法。
  103. Ｌが、
    Figure 2023504147000366
    である、請求項９３から１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｇ）
    Figure 2023504147000367
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の方法。
  105. Ｒ１がメチルである、請求項１０４に記載の方法。
  106. Ｙが、
    Figure 2023504147000368
    である、請求項１０４または１０５に記載の方法。
  107. ＷがＮである、請求項１０４から１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｈ）
    Figure 2023504147000369
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の方法。
  109. ｑが０である、請求項１０８に記載の方法。
  110. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｊ）
    Figure 2023504147000370
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の方法。
  111. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｋ）
    Figure 2023504147000371
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    環Ａが、
    Figure 2023504147000372
    であり、環Ａが、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、ＮＨ２、および任意選択により置換されたＣ１～６アルキルから選択される３個までの置換基で、任意選択によりかつ独立的に置換されており、
    Ｖが、結合または－ＣＨ２－であり、
    ＥおよびＧがそれぞれ、独立的に５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、少なくとも１個の窒素原子を含む、
    請求項２２に記載の方法。
  112. Ｄが結合であり、Ｗが窒素原子である、請求項１１１に記載の方法。
  113. 式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｍ）
    Figure 2023504147000373
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１０Ａが、水素、
    Figure 2023504147000374
    であり、式中、
    Ｒ１が、Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｘ１が、－Ｃ１～５アルキル－であり、
    環Ｃ－１が、１個の窒素原子を有する５～６員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｙが、
    Figure 2023504147000375
    である、請求項２２に記載の方法。
  114. Ｒ１０Ａが、水素または
    Figure 2023504147000376
    である、請求項１１３に記載の方法。
  115. Ｒ１０Ａが、
    Figure 2023504147000377
    であり、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはイソブチルである、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  116. Ｒ１がメチルである、請求項１１３から１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. Ｘ１が、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項１１３から１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. Ｘ１が－ＣＨ２－である、請求項１１３から１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 環Ｃ－１が、
    Figure 2023504147000378
    である、請求項１１３から１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 環Ｃ－１が、
    Figure 2023504147000379
    である、請求項１１３から１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記化合物が、表１から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  122. 前記化合物を、前記化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたはアジュバントとを含む医薬組成物の形態で投与する、請求項１から１２１のいずれかに記載の方法。
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