TW202204350A - 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 - Google Patents

作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 Download PDF

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傑瑞米 Ｒ 格林伍
紗言 孟多
許嘉翊
帕尼 甘納克達
費歐娜 蜜雪兒 馬克羅
尼可拉司 伯耶司
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Abstract

本揭示案提供可用於抑制JAK2之6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑化合物及其組合物。

Description

作為JAK2抑制劑之6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
傑納斯激酶2 (Janus kinase 2, JAK2)係參與JAK-STAT信號傳導路徑之非受體酪胺酸激酶，其在諸如免疫性、細胞分裂及細胞死亡等細胞過程中起作用。JAK-STAT路徑之功能障礙與多種疾病有關，包括癌症及其他增殖性疾病，以及免疫系統之疾病。舉例而言，基本上所有BCR-ABL1 陰性骨髓增殖性贅瘤均與使JAK2活化之突變相關。特定而言，JAK2 V617F係骨髓增殖性贅瘤中最為常見之突變，其在所有患者中之發生率為大約70%，且在患有真性多血症之患者中高達95%。(Vainchenker, W., Kralovics, R. Blood 2017, 129(6):667-79)。即便是較不常見之突變(諸如MPL 及CALR 中之突變)亦已顯示引起JAK2之活化，從而起始及/或驅動疾病進展。(Vainchenker, W.等人，F1000Research 2018, 7 (F1000 Faculty Rev):82)。此外，JAK2 中之多型性與各種自體免疫疾病及發炎性疾患有關，諸如牛皮癬及發炎性腸病。(O’Shea, J. J.等人，Ann. Rheum. Dis. 2013年4月，72:ii111-ii115)。經由JAK2以及JAK家族之其他成員之信號傳導增加亦與異位性皮膚炎相關。(Rodrigues, M. A.及Torres, T. J. Derm. Treat. 2019, 31(1):33-40)。
基於JAK (例如JAK2)抑制劑之結合模式對其進行分類。目前批准之所有JAK抑制劑均為I型抑制劑，其為結合激酶結構域之活性構形中的ATP結合位點從而阻斷催化之彼等抑制劑(Vainchenker, W.等人)。然而，觀察到I型抑制劑使JAK2活化環之磷酸化增加且可能在某些患者中產生獲得性抗性(Meyer S. C., Levine, R. L. Clin. Cancer Res. 2014, 20(8):2051-9)。另一方面，II型抑制劑結合激酶結構域之非活性構形中之ATP結合位點，且因此可避免I型抑制劑所觀察到的高度磷酸化(Wu, S. C.等人，Cancer Cell 2015年7月13日，28(1):29-41)。
本揭示案提供可用於抑制JAK2之化合物。在一些實施例中，所提供之化合物尤其可用於治療及/或預防與JAK2相關之疾病、病症或疾患。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-1化合物：
Figure 02_image003
I-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、W、X、Y、Z、R1 、R2 及Ra 係如本文所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物：
Figure 02_image005
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X、Y、Z、R1 、R2 及Ra 係如本文所定義。
相關申請案
本申請案主張2020年5月6日提出申請之美國申請案第63/020,645號、2020年10月5日提出申請之美國申請案第63/087,717號及2020年12月23日提出申請之美國申請案第63/130,254號之優先權及權益，該等美國申請案各自之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。 化合物及定義
本發明之化合物包括上文所概述之彼等化合物，且藉由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步闡釋。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York：2001中，其全部內容係以引用之方式併入本文中。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構意欲包括結構之所有立體異構(例如鏡像異構或非鏡像異構)形式，以及結構之所有幾何或構形異構形式。舉例而言，考慮每一立體中心之R及S構形作為本揭示案之一部分。因此，所提供化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物係在本揭示案之範圍內。舉例而言，在一些情形下，表1顯示化合物之一或多種立體異構物，且除非另有指示，否則代表每一單獨之立體異構物及/或作為混合物。除非另有說明，否則所提供化合物之所有互變異構形式均在本揭示案之範圍內。
除非另有指示，否則本文所繪示之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多種同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構(包括用氘或氚置換氫，或用13 C或14 C富集碳置換碳)之化合物係在本揭示案之範圍內。
脂肪族： 術語「脂肪族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之單環或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」或「脂環族」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另有指定，否則脂肪族基團含有1-12個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子(例如C1-6 )。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子(例如C1-5 )。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子(例如C1-4 )。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子(例如C1-3 )，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子(例如C1-2 )。適宜脂肪族基團包括(但不限於)經取代或未經取代之直鏈或具支鏈烷基、烯基、炔基及其雜合體。在一些實施例中，「脂肪族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈烴鏈，其與分子之其餘部分具有單一連接點。
烷基： 術語「烷基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有(除非另有指定) 1-12個、1-10個、1-8個、1-6個、1-4個、1-3個或1-2個碳原子(例如C1-12 、C1-10 、C1-8 、C1-6 、C1-4 、C1-3 或C1-2 )之視情況經取代之直鏈或具支鏈飽和烴基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基。
碳環基： 如本文所用，術語「碳環基」、「碳環(carbocycle及carbocyclic ring)」係指如本文所闡述具有3至14個成員之飽和或部分不飽和環狀脂肪族單環、雙環或多環系統，其中脂肪族環系統如本文所闡述視情況經取代。碳環基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、降莰基、金剛烷基及環辛二烯基。在一些實施例中，「碳環基」(或「脂環族」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之視情況經取代之單環C3 -C8 烴或視情況經取代之C7 -C10 雙環烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。術語「環烷基」係指具有約3至約10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。在一些實施例中，環烷基具有3-6個碳。例示性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之視情況經取代之非芳香族單環或多環系統。例示性單環環烯基環包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
烯基： 術語「烯基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有至少一個雙鍵且具有(除非另有指定) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C2-12 、C2-10 、C2-8 、C2-6 、C2-4 或C2-3 )之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴鏈。例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及庚烯基。
炔基： 術語「炔基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有至少一個三鍵且具有(除非另有指定) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C2-12 、C2-10 、C2-8 、C2-6 、C2-4 或C2-3 )之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴基。例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及庚炔基。
芳基： 術語「芳基」係指具有總計6至14個環成員(例如C6-14 )之單環及雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳香族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在一些實施例中，「芳基」係指芳香族環系統，其包括(但不限於)可帶有一或多個取代基之苯基、萘基、蒽基及諸如此類。除非另有指定，否則「芳基」為烴。
雜芳基： 術語「雜芳基」及「雜芳-」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子(例如5員至6員單環雜芳基或9員至10員雙環雜芳基)；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子以外亦具有1至5個雜原子之單環或雙環基團。例示性雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶酮基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻吩并嘧啶基、三唑并吡啶基及苯并異噁唑基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香族環與一或多個芳基、脂環族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳香族環上(亦即，具有1至3個雜原子之雙環雜芳基環)。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H- 喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮及苯并異噁唑基。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。
雜原子： 如本文所用之術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。
雜環： 如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用，且係指穩定的3員至8員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子以外亦具有一或多個(諸如一至四個)如上文所定義之雜原子。在關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N-取代之吡咯啶基中)。雜環可在任一雜原子或碳原子處連接至其側基，從而得到穩定結構，且任一環原子均可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及硫嗎啉基。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。雙環雜環亦包括其中雜環與一或多個芳基、雜芳基或脂環族環稠合之基團。例示性雙環雜環基團包括吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氧雜環戊烯基、1,3-二氫異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基及四氫喹啉基。雙環雜環亦可為螺環系統(例如7員至11員螺環稠合雜環，其除碳原子以外亦具有一或多種如上文所定義之雜原子(例如一種、兩種、三種或四種雜原子))。
部分不飽和： 如本文所用，術語「部分不飽和」在提及環部分時意指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳香族(例如芳基或雜芳基)部分。
患者或個體： 如本文所用，術語「患者」或「個體」係指出於(例如)實驗、診斷、預防、化妝及/或治療目的，向其投與或可向其投與所提供組合物之任何生物體。典型患者或個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者係人類。在一些實施例中，患者或個體患有或易患一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體展示病症或疾患之一或多種症狀。在一些實施例中，患者或個體已診斷患有一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體正在接受或已接受某一療法以診斷及/或治療疾病、病症或疾患。
經取代 或視情況經取代： 如本文所闡述，本揭示案之化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」不管前面是否有術語「視情況」均意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。「經取代」適用於一或多個自結構為顯式或隱式之氫(例如
Figure 02_image007
係指至少
Figure 02_image009
；且
Figure 02_image011
係指至少
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
)。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。由本發明設想之取代基組合較佳為可形成穩定或化學可行化合物之彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所提供之一或多個目的而經受各條件以容許其產生、偵測且在某些實施例中其回收、純化及使用時，其並不發生實質性變化。描述為「經取代」之基團較佳具有1至4個取代基、更佳1或2個取代基。描述為「視情況經取代」之基團可未經取代或如上文所闡述「經取代」。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2 )0-4 Ro ；-(CH2 )0-4 ORo ；-O(CH2 )0-4 Ro 、-O-(CH2 )0-4 C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 CH(ORo )2 ；-(CH2 )0-4 SRo ；-(CH2 )0-4 Ph，其可經Ro 取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經Ro 取代；-CH=CHPh，其可經Ro 取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經Ro 取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )2 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)Ro ；-N(Ro )C(S)Ro ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)NRo 2 ；-N(Ro )C(S)NRo 2 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)ORo ；-N(Ro )N(Ro )C(O)Ro ；-N(Ro )N(Ro )C(O)NRo 2 ；-N(Ro )N(Ro )C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 C(O)Ro ；-C(S)Ro ；-(CH2 )0-4 C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 C(O)SRo ；-(CH2 )0-4 C(O)OSiRo 3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)Ro ；-OC(O)(CH2 )0-4 SRo ；-(CH2 )0-4 SC(O)Ro ；-(CH2 )0-4 C(O)NRo 2 ；-C(S)NRo 2 ；-C(S)SRo ；-SC(S)SRo 、-(CH2 )0-4 OC(O)NRo 2 ；-C(O)N(ORo )Ro ；-C(O)C(O)Ro ；-C(O)CH2 C(O)Ro ；-C(NORo )Ro ；-(CH2 )0-4 SSRo ；- (CH2 )0-4 S(O)2 Ro ；-(CH2 )0-4 S(O)2 ORo ；-(CH2 )0-4 OS(O)2 Ro ；-S(O)2 NRo 2 ；-(CH2 )0-4 S(O)Ro ；-N(Ro )S(O)2 NRo 2 ；-N(Ro )S(O)2 Ro ；-N(ORo )Ro ；-C(NH)NRo 2 ；-P(O)2 Ro ；-P(O)Ro 2 ；-OP(O)Ro 2 ；-OP(O)(ORo )2 ；-SiRo 3 ；-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(Ro )2 ；或-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro )2 ，其中每一Ro 可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C1-6 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之Ro 與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
Ro (或兩個獨立出現之Ro 與其中間原子一起形成之環)上的適宜單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2 )0-2 Rl 、-(鹵基Rl )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 ORl 、-(CH2 )0-2 CH(ORl )2 、-O(鹵基Rl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)Rl 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)ORl 、-(CH2 )0-2 SRl 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHRl 、-(CH2 )0-2 NRl 2 、-NO2 、-SiRl 3 、-OSiRl 3 、-C(O)SRl 、-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl ，其中每一Rl 未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。Ro 之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」基團之飽和碳原子上的適宜二價取代基包括以下：=O (「側氧基」)、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中每一獨立出現之R* 選自氫、如下文所定義可經取代之C1-6 脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中每一獨立出現之R* 選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R* 之脂肪族基團上之適宜取代基包括鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中每一Rl 未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中每一R† 獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R† 與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R† 之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地為鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中每一Rl 未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
治療： 如本文所用，術語「治療(treat)」(以及「治療(treatment或treating)」)係指部分或完全緩和、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或疾患之一或多種症狀、特徵及/或病因、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發病率之療法的任何投與。在一些實施例中，此治療可針對不展現相關疾病、病症及/或疾患之征象的個體及/或僅展現疾病、病症及/或疾患之早期征象的個體。或者或另外，此治療可針對展現相關疾病、病症及/或疾患之一或多種已確立征象之個體。在一些實施例中，治療可針對已診斷為患有相關疾病、病症及/或疾患之個體。 所提供之化合物
本揭示案提供式I-1化合物：
Figure 02_image003
I-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CRw 或N； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rw 、Rx 及Ry 各自獨立地為氫、鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； 每一R3 獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CRw 或N； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rw 、Rx 及Ry 各自獨立地為氫、鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； 每一R3 獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。
在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物：
Figure 02_image005
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rx 及Ry 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。
在一些實施例中，本揭示案提供式II化合物：
Figure 02_image023
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 、Rx 及Ry 係如上文針對式I-1所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 、Rx 及Ry 係如上文針對式I所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式III化合物：
Figure 02_image025
III 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 及Ry 係如上文針對式I-1所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 及Ry 係如上文針對式I所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV化合物：
Figure 02_image027
IV 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 及Rx 係如上文針對式I-1所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 及Rx 係如上文針對式I所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式I'化合物：
Figure 02_image029
I' 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 、X及Y係如上文針對式I-1所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中；且 Rb 為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-NO2 、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-OC(O)R’、-OC(O)N(R)2 、-OC(O)OR、-OSO2 R、-OSO2 N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO2 R’、-SO2 R’、-SO2 N(R)2 、-SO3 R’、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。
在式I'之一些實施例中，環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 、X及Y係如上文針對式I所定義，且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式II'化合物：
Figure 02_image031
II' 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 、Rx 及Ry 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 、Rx 及Ry 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式III'化合物：
Figure 02_image033
III' 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 及Ry 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 及Ry 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV'化合物：
Figure 02_image035
IV' 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 及Rx 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、Z、R1 、R2 、Ra 及Rx 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-A化合物：
Figure 02_image037
I-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X、Y、R’及Ra 係如上文針對式I-1所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、X、Y、R’及Ra 係如上文針對式I所定義。
一些實施例中，本揭示案提供式II-A化合物：
Figure 02_image039
II-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R’、Rx 、Ry 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、R’、Rx 、Ry 及Ra 係如上文針對式I所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式III-A化合物：
Figure 02_image041
III-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R’、Ry 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、R’、Ry 及Ra 係如上文針對式I所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV-A化合物：
Figure 02_image043
IV-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R’、Rx 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，環A、L、R’、Rx 及Ra 係如上文針對式I所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-B化合物：
Figure 02_image045
I-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、X、Y、Z、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、X、Y、Z、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-B化合物：
Figure 02_image047
II-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Z、R1 、R2 、Rx 、Ry 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、Z、R1 、R2 、Rx 、Ry 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式III-B化合物：
Figure 02_image049
III-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Z、R1 、R2 、Ry 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、Z、R1 、R2 、Ry 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV-B化合物：
Figure 02_image051
IV-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Z、R1 、R2 、Rx 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、Z、R1 、R2 、Rx 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-C化合物：
Figure 02_image053
I-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、X、Y、R’及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、X、Y、R’及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-C化合物：
Figure 02_image055
II-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R’、Rx 、Ry 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、R’、Rx 、Ry 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式III-C化合物：
Figure 02_image057
III-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R’、Ry 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、R’、Ry 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV-C化合物：
Figure 02_image059
IV-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R’、Rx 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、R’、Rx 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-D化合物：
Figure 02_image061
I-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、X、Y、Z、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、X、Y、Z、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-D化合物：
Figure 02_image063
II-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Z、Rx 、Ry 、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、Z、Rx 、Ry 、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式III-D化合物：
Figure 02_image065
III-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Z、Ry 、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、Z、Ry 、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV-D化合物：
Figure 02_image067
IV-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Z、Rx 、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、Z、Rx 、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-E化合物：
Figure 02_image069
I-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、X、Y、R’及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、X、Y、R’及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-E化合物：
Figure 02_image071
II-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R’、Rx 、Ry 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、R’、Rx 、Ry 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式III-E化合物：
Figure 02_image073
III-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R’、Ry 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、R’、Ry 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV-E化合物：
Figure 02_image075
IV-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R’、Rx 及Ra 係如上文針對式I-1所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義，且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，L、R’、Rx 及Ra 係如上文針對式I所定義且Rb 係如上文針對式I'所定義。
在式I-1之一些實施例中，W為CRw 。在一些實施例中，W為N。
在式I-1、I、I'、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E中之任一者之一些實施例中，X為CRx 。在一些實施例中，X為N。
在式I-1、I、I'、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E中之任一者之一些實施例中，Y為CRy 。在一些實施例中，Y為N。
在式I-1之一些實施例中，W為CRw 或N，X為CRx 或N，且Y為CRy 或N，且W、X及Y中不超過一者為N。在式I-1之一些實施例中，W為CRw 或N，X為CRx 或N，且Y為CRy 或N，且W、X及Y中不超過兩者為N。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-D、II-D、III-D及IV-D中之任一者之一些實施例中，Z為-O-。在一些實施例中，Z為-NRz -。在一些實施例中，Z為-NH-。
在式I-1中之任一者之一些實施例中，Rw 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。在一些實施例中，Rw 為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。在一些實施例中，Rw 為氫或甲基。在一些實施例中，Rw 為氫、甲基或-CN。在一些實施例中，Rw 為氫。在一些實施例中，Rw 為鹵素。在一些實施例中，Rw 為氟。在一些實施例中，Rw 為氯。在一些實施例中，Rw 為溴。在一些實施例中，Rw 為碘。在一些實施例中，Rw 為-OR3 。在一些實施例中，Rw 為-OR3 ，其中R3 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Y為N，W為CRw ，且Rw 為-OR3 ，其中R3 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Rw 為-N(R3 )2 。在一些實施例中，Rw 為-SR3 。在一些實施例中，Rw 為-SR3 ，其中R3 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Y為N，W為CRw ，且Rw 為-SR3 ，其中R3 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Rw 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Rw 為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，Rw 為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Rw 為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rw 為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rw 為視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，Rw 為視情況經取代之甲基(例如視情況經一或多個氟取代之甲基)。在一些實施例中，Rw 為甲基。在一些實施例中，Rw 為-CN。
在式I-1、I、II、IV、I'、II'、IV'、I-A、II-A、IV-A、I-B、II-B、IV-B、I-C、II-C、IV-C、I-D、II-D、IV-D、I-E、II-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，Rx 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。在一些實施例中，Rx 為氫、鹵素、-OR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。在一些實施例中，Rx 為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。在一些實施例中，Rx 為鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 或-CN。在一些實施例中，Rx 為鹵素、-OR3 或-CN。在一些實施例中，Rx 為氫或甲基。在一些實施例中，Rx 為氫、甲基或-CN。在一些實施例中，Rx 為氫。在一些實施例中，Rx 為鹵素。在一些實施例中，Rx 為氟。在一些實施例中，Rx 為氯。在一些實施例中，Rx 為溴。在一些實施例中，Rx 為碘。在一些實施例中，Rx 為-OR3 。在一些實施例中，Rx 為-OCH3 。在一些實施例中，Rx 為-N(R3 )2 。在一些實施例中，Rx 為-SR3 。在一些實施例中，Rx 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Rx 為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，Rx 為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Rx 為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rx 為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rx 為視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，Rx 為乙基。在一些實施例中，Rx 為視情況經取代之甲基(例如視情況經一或多個氟取代之甲基，例如-CHF2 )。在一些實施例中，Rx 為甲基。在一些實施例中，Rx 為-CN。
在式I-1、I、II、III、I'、II'、III'、I-A、II-A、III-A、I-B、II-B、III-B、I-C、II-C、III-C、I-D II-D、III-D、I-E、II-E及III-E中之任一者之一些實施例中，Ry 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。在一些實施例中，Ry 為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。在一些實施例中，Ry 為氫或甲基。在一些實施例中，Ry 為氫、甲基或-CN。在一些實施例中，Ry 為氫。在一些實施例中，Ry 為鹵素。在一些實施例中，Ry 為氟。在一些實施例中，Ry 為氯。在一些實施例中，Ry 為溴。在一些實施例中，Ry 為碘。在一些實施例中，Ry 為-OR3 。在一些實施例中，Ry 為-OR3 ，其中R3 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，W為N，Y為CRy ，且Ry 為-OR3 ，其中R3 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Ry 為-N(R3 )2 。在一些實施例中，Ry 為-SR3 。在一些實施例中，Ry 為-SR3 ，其中R3 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，W為N，Y為CRy ，且Ry 為-SR3 ，其中R3 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Ry 為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之甲基(例如視情況經一或多個氟取代之甲基)。在一些實施例中，Ry 為甲基。在一些實施例中，Ry 為-CN。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，Rz 為氫。在一些實施例中，Rz 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Rz 為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，Rz 為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Rz 為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rz 為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rz 為視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，Rz 為未經取代之C1-2 烷基。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-D、II-D、III-D及IV-D中之任一者之一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)R’或-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)R’。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)R’。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(視情況經取代之C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(視情況經取代之C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)R’，其中R’為視情況經-OC1-6 烷基取代之C1-6 脂肪族或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)R’，其中R’為視情況經-OC1-6 烷基取代之C1-6 脂肪族或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(視情況經取代之C1-6 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(視情況經取代之C1-6 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)R’，其中R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)R’，其中R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(C1-6 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(C1-6 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(視情況經取代之C1-4 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(視情況經取代之C1-4 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)R’，其中R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)R’，其中R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(視情況經取代之C1-2 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(視情況經取代之C1-2 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)R’，其中R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)R’，其中R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(C1-2 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(C1-2 烷基)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)CH3 。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)CH3 。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(視情況經取代之C3-7 碳環基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(視情況經取代之C3-7 碳環基)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)(視情況經取代之環丙基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)(視情況經取代之環丙基)。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)CH3 或-N(R)C(O)(環丙基)。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)CH3 或-N(H)C(O)(環丙基)。
在一些實施例中，R1 為-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(R)(C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(H)(C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(R)(直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(H)(直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(R)(C1-6 烷基)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(H)(C1-6 烷基)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(R)(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(H)(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(R)(C1-2 烷基)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(H)(C1-2 烷基)。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(R)CH3 。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(H)(R)。
在一些實施例中，R1 為-N(R)2 。在一些實施例中，R1 為-N(H)(R)。
在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子的視情況經取代之3員至5員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子的視情況經取代之4員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子之3員至5員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。在一些實施例中，R1 為-N(R)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子之4員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子的視情況經取代之3員至5員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子的視情況經取代之4員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子之3員至5員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。在一些實施例中，R1 為-N(H)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子之4員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image077
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，R1 選自：
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
。在一些實施例中，R1 選自：
Figure 02_image081
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
。在一些實施例中，R1 選自：
Figure 02_image081
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
或
Figure 02_image077
。在一些實施例中，R1 選自：
Figure 02_image081
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
或
Figure 02_image077
。在一些實施例中，R1 選自：
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
。在一些實施例中，R1 選自：
Figure 02_image115
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
。在一些實施例中，R1 選自：
Figure 02_image115
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
或
Figure 02_image079
。在一些實施例中，R1 選自：
Figure 02_image115
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
或
Figure 02_image079
。在一些實施例中，R1 為-C(O)N(H)CH3 。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-D、II-D、III-D及IV-D中之任一者之一些實施例中，R2 為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R2 為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R2 為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R2 為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R2 為視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R2 為未經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R2 為甲基。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，每一R3 獨立地為氫或視情況經取代之C1-4 脂肪族。在一些實施例中，每一R3 獨立地為氫或視情況經取代之C1-2 脂肪族。在一些實施例中，每一R3 為氫。在一些實施例中，每一R3 獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，每一R3 獨立地為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，每一R3 獨立地為視情況經取代之C1-4 脂肪族。在一些實施例中，每一R3 獨立地為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-4 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-4 脂肪族)。在一些實施例中，每一R3 獨立地為視情況經取代之C1-2 脂肪族。在一些實施例中，每一R3 為甲基。在一些實施例中，每一R3 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一些實施例中，每一R3 獨立地為氫或C1-4 烷基。在一些實施例中，每一R3 獨立地為氫或C1-2 烷基。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，環A (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、Ro 、-CN、-ORo 、-SRo 、-N(Ro )2 、-NO2 、-C(O)Ro 、-C(O)ORo 、-C(O)NRo 2 、-OC(O)Ro 、-OC(O)NRo 2 、-OC(O)ORo 、-OS(O)2 Ro 、-OS(O)2 NRo 2 、-N(Ro )C(O)Ro 、-N(Ro )S(O)2 Ro 、-S(O)2 Ro ，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自以下之基團取代：-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 及-S(O)2 ORo 。在一些實施例中，環A (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、Ro 、-CN、-ORo 、-SRo 、-N(Ro )2 、-NO2 、-C(O)Ro 、-C(O)ORo 、-C(O)NRo 2 、-OC(O)Ro 、-OC(O)NRo 2 、-OC(O)ORo 、-OS(O)2 Ro 、-OS(O)2 NRo 2 、-N(Ro )C(O)Ro 、-N(Ro )S(O)2 Ro 、-S(O)2 Ro 、-SO2 NRo 2 及-S(O)2 ORo ，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自以下之基團取代：-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-S(O)2 R† 及-S(O)2 NR† 2 。在一些實施例中，環A (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自側氧基、鹵素及Ro 之基團取代，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自-R† 之基團取代。
在一些實施例中，環A視情況經一或多個Rb 取代(亦即，除經-L-Ra 取代以外)，其中Rb 係如上文式I’中所定義且闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，在化合價容許之情形下，環A經零個、一個、兩個、三個、四個或五個Rb 取代。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環A不為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之異噁唑基或吡唑基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之異噁唑基、吡唑基或噻唑基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之異噁唑基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吡啶基、吡啶酮基或嗒嗪酮基。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之3員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之4員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之5員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之環己基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之7員飽和或部分不飽和單環碳環基。
在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之四氫苯并[d]噻唑基、四氫吡唑[1,5-a]吡啶基、異吲哚啉酮基、吲哚啉酮基或四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之四氫異喹啉基。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，L為共價鍵。在一些實施例中，L為二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈。在一些實施例中，L為二價C1-2 直鏈或具支鏈烴鏈。在一些實施例中，L為亞甲基(-CH2 -)。在一些實施例中，L為-CH2 CH2 -。在一些實施例中，L為-CH2 CH2 CH2 -。在一些實施例中，L為共價鍵或-CH2 -。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，Ra 為鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
在一些實施例中，Ra 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之3員至6員飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和螺環雙環雜環基。
在一些實施例中，Ra 為C1-4 烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。
在一些實施例中，Ra 為氫。在一些實施例中，Ra 不為氫。
在一些實施例中，Ra 為鹵素。在一些實施例中，Ra 為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，Ra 為氟。在一些實施例中，Ra 為氯。在一些實施例中，Ra 不為鹵素。在一些實施例中，Ra 不為氟。在一些實施例中，Ra 不為氯。
在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN或-O(C1-6 烷基)取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN或-OCH3 取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH或-OCH3 取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Ra 為C1-6 烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN或-OCH3 取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)(例如-OCH3 )取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Ra 為C1-4 烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN或-OCH3 取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)(例如-OCH3 )取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C1 烷基(例如甲基)。在一些實施例中，Ra 為甲基、-CF3 或-CH2 OCH3 。在一些實施例中，Ra 為甲基、-CF3 、-CH2 OCH3 或-CH2 CN。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C2 烷基。在一些實施例中，Ra 為-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH或-C(O)CH3 。在一些實施例中，Ra 為-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(O)CH3 -CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 或-CH2 CH2 CN。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C3 烷基。在一些實施例中，Ra 為異丙基或-C(CH3 )2 CN。在一些實施例中，Ra 為異丙基、-C(CH3 )2 CN或-CH2 CH(OH)CH3 。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C4 烷基。在一些實施例中，Ra 為第三丁基。在一些實施例中，Ra 為第三丁基或-CH2 CH(CH3 )CH2 OH。在一些實施例中，Ra 不為-CF3 。
在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基，其視情況經一或多個C1-6 烷基(例如甲基)取代。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之咪唑基、吡唑基或噁唑基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個C1-6 烷基(例如甲基)取代之咪唑基、吡唑基或噁唑基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
或
Figure 02_image136
。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image134
或
Figure 02_image136
。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳基。
在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個-(C1-6 伸烷基)OH、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個-CH2 OH、-CN、-OH或-OCH3 取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個-(C1-6 伸烷基)OH、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經一或多個-CH2 OH、-CN、-OH或-OCH3 取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C3 環烷基。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image143
或
Figure 02_image145
。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C4 環烷基。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
或
Figure 02_image155
。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
或
Figure 02_image159
。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C5 環烷基。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image161
。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之C6 環烷基。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image163
。
在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)或-O(C1-4 烷基)取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)或-O(C1-4 烷基)取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-C(O)(C1-4 烷基)、-O(C1-4 烷基)或視情況經一或多個鹵素及-O(C1-4 烷基)取代之C1-4 烷基取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、C1-2 烷基、-C(O)CH3 或-OCH3 取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、視情況經一或多個氟取代之C1-2 烷基、-C(O)CH3 或-OCH3 取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、氟、-C(O)CH3 、-OCH3 或視情況經一或多個氟及-OCH3 取代之C1-2 烷基取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)或-O(C1-4 烷基)取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)或-O(C1-4 烷基)取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-C(O)(C1-4 烷基)、-O(C1-4 烷基)或視情況經一或多個鹵素及-O(C1-4 烷基)取代之C1-4 烷基取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、C1-2 烷基、-C(O)CH3 或-OCH3 取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、視情況經一或多個氟取代之C1-2 烷基、-C(O)CH3 或-OCH3 取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、氟、-C(O)CH3 、-OCH3 或視情況經一或多個氟及-OCH3 取代之C1-2 烷基取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
或
Figure 02_image169
。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之吡咯啶基或四氫呋喃基。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
或
Figure 02_image175
。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image171
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image173
或
Figure 02_image175
。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image190
或
Figure 02_image175
。在一些實施例中，Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之六氫吡嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基或1,4-二噁烷基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基或1,4-二噁烷基。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
或
Figure 02_image202
。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
或
Figure 02_image202
。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image214
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
或
Figure 02_image202
。在一些實施例中，Ra 不為
Figure 02_image221
。在一些實施例中，Ra 不為
Figure 02_image192
。
在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基，其視情況經一或多個-C(O)(C1-4 烷基)取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基，其視情況經一或多個-C(O)CH3 取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員至10員飽和螺環雙環雜環基，其視情況經一或多個-C(O)(C1-4 烷基)取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員至10員飽和螺環雙環雜環基，其視情況經一或多個-C(O)CH3 取代。在一些實施例中，Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，Ra 為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之2-氧雜螺[3.3]庚基或2-氮雜螺[3.3]庚基。在一些實施例中，Ra 為視情況經取代之2-氧雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基或4-氧雜螺[2.4]庚基。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image224
或
Figure 02_image226
。在一些實施例中，Ra 為
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
或
Figure 02_image230
。
在一些實施例中，Ra 選自由以下組成之群：
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image230
及
Figure 02_image226
。
在一些實施例中，Ra 不為氟、氯、溴、-CF3 、
Figure 02_image221
或
Figure 02_image192
。在一些實施例中，Ra 不為氯、溴或
Figure 02_image221
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，
Figure 02_image280
為-Ra (亦即L為共價鍵)。在一些實施例中，
Figure 02_image280
為-(C1-3 伸烷基)-Ra (亦即L為C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈)。在一些實施例中，
Figure 02_image280
為-(C1-2 伸烷基)-Ra (亦即L為C1-2 直鏈或具支鏈烴鏈)。在一些實施例中，
Figure 02_image280
為-CH2 -Ra (亦即L為C1 烴鏈)。在一些實施例中，
Figure 02_image280
為-CH2 CH2 -Ra (亦即L為C2 直鏈烴鏈)。在一些實施例中，
Figure 02_image280
為-CH2 CH2 CH2 -Ra (亦即L為C3 直鏈烴鏈)。
在式I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，如化合價規則所容許，Rb 可至多出現五次，且各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-NO2 、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-OC(O)R’、-OC(O)N(R)2 、-OC(O)OR、-OSO2 R、-OSO2 N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO2 R’、-SO2 R’、-SO2 N(R)2 、-SO3 R’、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，Rb 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-4 環烷基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至5員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。在一些實施例中，Rb 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基或視情況經取代之C3-4 環烷基。在一些實施例中，Rb 為視情況經取代之C1-4 烷基或視情況經取代之C3-4 環烷基。在一些實施例中，Rb 為視情況經一或多個氟取代之C3-4 環烷基或C1-4 烷基。
在一些實施例中，Rb 為氫。
在一些實施例中，Rb 為鹵素。在一些實施例中，Rb 為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，Rb 為氟。在一些實施例中，Rb 為氯。在一些實施例中，Rb 不為鹵素。在一些實施例中，Rb 不為氟。在一些實施例中，Rb 不為氯。
在一些實施例中，Rb 為-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-NO2 、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-OC(O)R’、-OC(O)N(R)2 、-OC(O)OR、-OSO2 R、-OSO2 N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO2 R’、-SO2 R、-SO2 N(R)2 或-SO3 R’。在一些實施例中，Rb 為-CN、-SR、-N(R)2 、-NO2 、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-OC(O)R’、-OC(O)N(R)2 、-OC(O)OR、-OSO2 R、-OSO2 N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO2 R’、-SO2 R、-SO2 N(R)2 或-SO3 R’。在一些實施例中，Rb 不為-OR。在一些實施例中，Rb 不為
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
或
Figure 02_image288
。
在一些實施例中，Rb 為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，Rb 為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，Rb 為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Rb 為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rb 為視情況經一或多個鹵素取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rb 為視情況經鹵素及-CN中之一或多者取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Rb 為甲基。在一些實施例中，Rb 為-CF3 。在一些實施例中，Rb 為第三丁基。在一些實施例中，Rb 為-CF2 CF3 。在一些實施例中，Rb 為-C(CH3 )2 CN。
在一些實施例中，Rb 為視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，Rb 為視情況經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中，Rb 為環丙基。在一些實施例中，Rb 為環丁基。
在一些實施例中，Rb 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，Rb 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，Rb 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至5員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，Rb 為氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，Rb 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，Rb 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。在一些實施例中，Rb 為吡唑基。
在一些實施例中，Rb 不為氟、氯、溴、-OR或-CF3 。在一些實施例中，Rb 不為氟、氯、溴、-CF3 、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
或
Figure 02_image288
。在一些實施例中，Rb 不為氯、溴或-OR。在一些實施例中，Rb 不為氯、溴、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
或
Figure 02_image288
。
在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為
Figure 02_image296
。
在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
及
Figure 02_image332
。
在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image298
。在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image335
或
Figure 02_image337
。在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
或
Figure 02_image304
。在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
或
Figure 02_image308
。在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
或
Figure 02_image308
。在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
或
Figure 02_image318
。在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image320
。在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為選自以下之視情況經取代之基團：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
或
Figure 02_image332
。在一些實施例中，視情況經取代之
Figure 02_image294
為視情況經取代之
Figure 02_image326
。
在一些實施例中，
Figure 02_image294
選自：
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
及
Figure 02_image381
。
在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image349
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
或
Figure 02_image357
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
或
Figure 02_image357
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
或
Figure 02_image361
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
或
Figure 02_image361
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
或
Figure 02_image371
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image373
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
或
Figure 02_image381
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image379
。
在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
或
Figure 02_image442
。
在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
或
Figure 02_image406
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
或
Figure 02_image412
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
或
Figure 02_image414
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
或
Figure 02_image418
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
或
Figure 02_image418
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
或
Figure 02_image430
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image432
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
或
Figure 02_image440
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image442
。
在一些實施例中，
Figure 02_image294
選自：
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image521
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
、
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
、
Figure 02_image561
、
Figure 02_image563
、
Figure 02_image565
、
Figure 02_image567
、
Figure 02_image569
、
Figure 02_image571
、
Figure 02_image573
、
Figure 02_image575
、
Figure 02_image577
、
Figure 02_image579
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image599
、
Figure 02_image601
、
Figure 02_image603
、
Figure 02_image605
、
Figure 02_image607
、
Figure 02_image609
、
Figure 02_image611
、
Figure 02_image613
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image631
、
Figure 02_image633
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image637
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image641
、
Figure 02_image643
、
Figure 02_image645
及
Figure 02_image647
。
在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
或
Figure 02_image483
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
或
Figure 02_image483
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image557
或
Figure 02_image559
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
或
Figure 02_image561
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
、
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
、
Figure 02_image561
、
Figure 02_image563
、
Figure 02_image565
或
Figure 02_image571
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image521
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
、
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
、
Figure 02_image561
、
Figure 02_image563
、
Figure 02_image565
、
Figure 02_image567
、
Figure 02_image569
或
Figure 02_image571
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image573
、
Figure 02_image575
、
Figure 02_image577
、
Figure 02_image579
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image599
、
Figure 02_image601
、
Figure 02_image603
、
Figure 02_image605
、
Figure 02_image607
、
Figure 02_image609
、
Figure 02_image611
、
Figure 02_image613
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
或
Figure 02_image629
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image573
、
Figure 02_image575
、
Figure 02_image577
、
Figure 02_image579
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image599
、
Figure 02_image601
、
Figure 02_image603
、
Figure 02_image605
、
Figure 02_image607
、
Figure 02_image609
、
Figure 02_image611
、
Figure 02_image613
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
或
Figure 02_image629
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image631
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image633
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image637
、
Figure 02_image641
、
Figure 02_image643
、
Figure 02_image645
或
Figure 02_image647
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
為：
Figure 02_image639
。
在一些實施例中，
Figure 02_image294
不為：
Figure 02_image782
、
Figure 02_image784
、
Figure 02_image786
、
Figure 02_image788
、
Figure 02_image790
、
Figure 02_image792
、
Figure 02_image473
或
Figure 02_image795
。在一些實施例中，
Figure 02_image294
不為：
Figure 02_image782
、
Figure 02_image784
、
Figure 02_image786
、
Figure 02_image788
或
Figure 02_image790
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，每一R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，每一R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，每一R獨立地為氫或C1-6 烷基。在一些實施例中，每一R獨立地為氫或視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，每一R獨立地為氫或C1-4 烷基。在一些實施例中，每一R獨立地為氫或甲基。
在一些實施例中，R為氫。
在一些實施例中，R為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，R為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R為視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R為未經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R為甲基。
在一些實施例中，R為視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。
在一些實施例中，R為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，兩個R基在連接至同一氮時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。在一些實施例中，兩個R基在連接至同一氮時一起形成具有0-1個額外雜原子之視情況經取代之3員至5員飽和單環雜環基。在一些實施例中，兩個R基在連接至同一氮時一起形成具有0-1個額外雜原子之視情況經取代之4員飽和單環雜環基。在一些實施例中，兩個R基在連接至同一氮時一起形成具有0-1個額外雜原子之3員至5員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。在一些實施例中，兩個R基在連接至同一氮時一起形成具有0-1個額外雜原子之4員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基或視情況經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中，每一R’獨立地為視情況經取代之C1-2 烷基或視情況經取代之C3-4 環烷基。在一些實施例中，每一R’獨立地為甲基或視情況經取代之C3 環烷基。在一些實施例中，每一R’獨立地為C1-2 烷基或C3-4 環烷基。在一些實施例中，每一R’獨立地為甲基或環丙基。在一些實施例中，每一R’獨立地為甲基、
Figure 02_image143
或
Figure 02_image801
。在一些實施例中，每一R’獨立地為甲基、-CH2 CH2 OCH3 、
Figure 02_image143
或
Figure 02_image801
。在一些實施例中，每一R’獨立地為甲基、-CH2 CH2 OCH3 、
Figure 02_image804
、
Figure 02_image806
、
Figure 02_image143
或
Figure 02_image801
。
在一些實施例中，R’為視情況經取代之C1-6 脂肪族。在一些實施例中，R’為視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-6 脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C1-6 脂肪族)。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R’為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R’為視情況經-OC1-6 烷基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R’為未經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R’為甲基。在一些實施例中，R’為-CH2 CH2 OCH3 。在一些實施例中，R’為視情況經具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基(例如嗎啉基或四氫吡喃基)取代之C1-2 烷基。
在一些實施例中，R’為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，R’為視情況經一或多個鹵素取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中，R’為視情況經一或多個鹵素取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C3 環烷基。在一些實施例中，R’為
Figure 02_image143
。在一些實施例中，R’為
Figure 02_image801
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，化合物不為：
Figure 02_image808
Figure 02_image810
Figure 02_image812
Figure 02_image814
Figure 02_image816
Figure 02_image818
Figure 02_image820
Figure 02_image822
Figure 02_image824
Figure 02_image826
Figure 02_image828
Figure 02_image830
Figure 02_image832
   
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，化合物不為：
Figure 02_image818
Figure 02_image820
Figure 02_image822
Figure 02_image824
Figure 02_image826
Figure 02_image828
Figure 02_image830
Figure 02_image832
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，化合物不為：
Figure 02_image841
Figure 02_image843
Figure 02_image845
Figure 02_image847
Figure 02_image849
Figure 02_image851
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-N(H)C(O)R’且R’為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基)時，則環A不為苯基。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-N(H)C(O)R’且R’為甲基時，則環A不為苯基。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-N(H)C(O)R’，R’為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基)且環A為苯基時，則Ra 不為氟。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-N(H)C(O)R’，R’為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基)且環A為苯基時，則Ra 不為-CF3 或視情況經取代之六氫吡嗪基。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-N(H)C(O)R’，R’為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基)且環A為苯基時，則Ra 不為-CF3 或
Figure 02_image192
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-N(H)C(O)R’，R’為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基)且環A為苯基時，則Rb 不為-CF3 或
Figure 02_image854
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-C(O)NH(R)且R為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基，例如甲基)時，則環A不為苯基。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-C(O)NH(R)，R為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基，例如甲基)且環A為苯基時，則Ra 及Rb 均不為氯或溴。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-C(O)NH(R)，R為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基，例如甲基)且環A為苯基時，則Ra 不為氯或溴。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-C(O)NH(R)，R為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基，例如甲基)且環A為苯基時，則Ra 不為
Figure 02_image221
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-C(O)NH(R)，R為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基，例如甲基)且環A為苯基時，則Rb 不為-OR。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當R1 為-C(O)NH(R)，R為視情況經取代之C1-6 脂肪族(例如視情況經取代之C1-6 烷基，例如視情況經取代之C1-2 烷基，例如甲基)且環A為苯基時，則Rb 不為
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
或
Figure 02_image288
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當環A為苯基，R1 為-NHC(O)R’或-NH2 ，R2 為-CH3 ，X為CH，且R’為視情況經取代之C1-2 脂肪族時，則Ra 及Rb 不為氟或
Figure 02_image192
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當環A為苯基，R1 為-NHC(O)CH3 ，R2 為-CH3 ，且X為N時，則Ra 及Rb 不為氟或
Figure 02_image192
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當環A為苯基，R1 為-NHC(O)CH3 ，R2 為-CH3 ，且X為CCH3 時，則Ra 及Rb 不為
Figure 02_image192
。
在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A及IV-A中之任一者之一些實施例中，當環A為苯基，R1 為-C(O)NHCH3 ，R2 為C1-2 烷基，且X為CH時，則Ra 及Rb 不為鹵素。
在一些實施例中，本揭示案提供選自表1之化合物：
Figure 02_image861
I-1
Figure 02_image863
I-2
Figure 02_image865
I-3
Figure 02_image867
I-4
Figure 02_image869
I-5
Figure 02_image871
I-6
Figure 02_image873
I-7
Figure 02_image875
I-8
Figure 02_image877
I-9
Figure 02_image879
I-10
Figure 02_image881
I-11
Figure 02_image883
I-12
Figure 02_image885
I-12-i
Figure 02_image887
I-12-ii
Figure 02_image889
I-13
Figure 02_image891
I-14
Figure 02_image893
I-15
Figure 02_image895
I-16
Figure 02_image897
I-17
Figure 02_image899
I-18
Figure 02_image901
I-19’
Figure 02_image903
I-19
Figure 02_image905
I-23
Figure 02_image907
I-20’
Figure 02_image909
I-20
Figure 02_image911
I-24
Figure 02_image913
I-21’
Figure 02_image915
I-21
Figure 02_image917
I-25
Figure 02_image919
I-22’
Figure 02_image921
I-22
Figure 02_image923
I-26
Figure 02_image925
I-27
Figure 02_image927
I-28
Figure 02_image929
I-29
Figure 02_image931
I-30
Figure 02_image933
I-31
Figure 02_image935
I-32
Figure 02_image937
I-33
Figure 02_image939
I-34
Figure 02_image941
I-35
Figure 02_image943
I-36
Figure 02_image945
I-36-i
Figure 02_image947
I-36-ii
Figure 02_image949
I-37
Figure 02_image951
I-38
Figure 02_image953
I-39
Figure 02_image955
I-40
Figure 02_image957
I-41
Figure 02_image959
I-42
Figure 02_image961
I-43
Figure 02_image963
I-44
Figure 02_image965
I-45
Figure 02_image967
I-45-i
Figure 02_image969
I-45-ii
Figure 02_image971
I-46
Figure 02_image973
I-47
Figure 02_image975
I-48
Figure 02_image977
I-49
Figure 02_image979
I-50
Figure 02_image981
I-50-i
Figure 02_image983
I-50-ii
Figure 02_image985
I-51
Figure 02_image987
I-52
Figure 02_image989
I-53
Figure 02_image991
I-54
Figure 02_image993
I-55
Figure 02_image995
I-56
Figure 02_image997
I-57
Figure 02_image999
I-58
Figure 02_image1001
I-58-i
Figure 02_image1003
I-58-ii
Figure 02_image1005
I-59’
Figure 02_image1007
I-59-i
Figure 02_image1009
I-59-ii
Figure 02_image1011
I-60-i
Figure 02_image1013
I-60-ii
Figure 02_image1015
I-61
Figure 02_image1017
I-62
Figure 02_image1019
I-63
Figure 02_image1021
I-64
Figure 02_image1023
I-65
Figure 02_image1025
I-66
Figure 02_image1027
I-66-i
Figure 02_image1029
I-66-ii
Figure 02_image1031
I-67
Figure 02_image1033
I-67-i
Figure 02_image1035
I-67-ii
Figure 02_image1037
I-68
Figure 02_image1039
I-68-i
Figure 02_image1041
I-68-ii
Figure 02_image1043
I-69
Figure 02_image1045
I-70
Figure 02_image1047
I-71
Figure 02_image1049
I-72
Figure 02_image1051
I-73
Figure 02_image1053
I-74
Figure 02_image1055
I-75
Figure 02_image1057
I-75-i
Figure 02_image1059
I-75-ii
Figure 02_image1061
I-76
Figure 02_image1063
I-76-i
Figure 02_image1065
I-76-ii
Figure 02_image1067
I-77
Figure 02_image1069
I-77-i
Figure 02_image1071
I-77-ii
Figure 02_image1073
I-78
Figure 02_image1075
I-78-i
Figure 02_image1077
I-78-ii
Figure 02_image1079
I-79-i
Figure 02_image1081
I-79-ii
Figure 02_image1083
I-80
Figure 02_image1085
I-81
Figure 02_image1087
I-82
Figure 02_image1089
I-83
Figure 02_image1091
I-84
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I-85
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I-86
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I-87
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I-87-i
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I-87-ii
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I-88
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I-89
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I-90
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I-91
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I-93
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I-94
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I-96
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I-97
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I-100
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I-109’
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I-124’
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I-126’
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I-126
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I-127
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I-128
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I-128-i
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I-129-i
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I-130
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I-134
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I-135
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I-135-i
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I-136
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I-137
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I-138’
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I-141’
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I-143’
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I-143
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I-144
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I-145’
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I-145
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I-146
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I-147’
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I-147
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I-148
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I-148-i
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I-148-ii
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I-149
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I-150’
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I-150
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I-151’
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I-154’
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I-154
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I-155’
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I-156
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I-157’
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I-157
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I-158
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I-159
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I-160’
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I-161
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I-162
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I-162-i
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I-162-iv
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I-163
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I-163-i
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I-164
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I-165’
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I-169
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I-170’
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I-173’
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I-173
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I-174
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I-175
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I-175-i
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I-176
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I-187
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I-188
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I-189-i
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I-212-i
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I-214
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I-215
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I-216
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案涵蓋以下認識：所提供之化合物(例如)與其他已知化合物相比展示某些合意特性。舉例而言，在一些實施例中，所提供之化合物在一或多種生物化學或細胞分析(例如本文所闡述之JAK2結合分析或SET2-pSTAT5細胞分析)中較其他已知化合物更強效及/或具有一或多種使其更適於藥物開發之其他特性，諸如優於其他激酶之選擇性及/或更佳之ADME (吸收、分佈、代謝及排泄)性質，包括(但不限於)更佳之滲透性、細胞毒性、肝細胞穩定性、溶解度及/或血漿蛋白質結合概況(例如基於隨後實例中所闡述之分析)。在一些實施例中，所提供之化合物在本文所闡述之一或多種分析中(例如)與其他已知化合物相比展示某些合意特性。不希望受任何特定理論束縛，本揭示案涵蓋以下認識：6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑(例如本文所闡述之化合物)較相應5-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑展示某些更合意之特性(諸如在本文所闡述之一或多種分析中更佳之性質)。
在一些實施例中，所提供之化合物係以鹽形式(例如醫藥學上可接受之鹽形式)提供及/或利用。除非另有指示，否則對本文所提供化合物之提及應理解為包括對其鹽之提及。醫藥學上可接受之鹽形式為此項技術中所已知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)中對醫藥學上可接受之鹽予以詳細闡述。
應瞭解，在整個本揭示案中，除非另有指示，否則對式I-1化合物之提及意欲亦包括式I、I'、II'、III'、IV'、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E，以及本文所揭示之此等式之化合物種類。 製備所提供之化合物
在一些實施例中，根據以下方案製備所提供之化合物(例如式I-1化合物，其中Z為-NH-)：
Figure 02_image1499
其中環A、L、W、X、Y、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I-1所定義。因此，在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備中間體A.2：使中間體A.1與硫光氣在適宜鹼(例如NaHCO3 或三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備化合物A-1：使中間體A.2與中間體A.3-1在適宜偶合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或N,N’-二異丙基碳二亞胺)存在下接觸。
在一些實施例中，根據以下方案製備所提供之化合物(例如式I化合物，其中Z為-NH-)：
Figure 02_image1501
其中環A、L、X、Y、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I所定義。因此，在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備中間體A.2：使中間體A.1與硫光氣在適宜鹼(例如NaHCO3 或三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備化合物A：使中間體A.2與中間體A.3在適宜偶合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或N,N’-二異丙基碳二亞胺)存在下接觸。
在一些實施例中，根據以下方案製備所提供之化合物(例如式I-1化合物，其中Z為-O-)：
Figure 02_image1503
其中LG為適宜脫離基(例如鹵素，例如氯)，且環A、L、W、X、Y、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I-1所定義。因此，在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備化合物B-1：使中間體B.1-1與中間體B.2在適宜鹼(例如K2 CO3 )存在下接觸。
在一些實施例中，根據以下方案製備所提供之化合物(例如式I-1化合物，其中Z為-O-)：
Figure 02_image1505
其中LG為適宜脫離基(例如鹵素，例如氯)，且環A、L、X、Y、R1 、R2 及Ra 係如上文針對式I所定義。因此，在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備化合物B：使中間體B.1與中間體B.2在適宜鹼(例如K2 CO3 )存在下接觸。
在一些實施例中，藉由包含闡述於實例部分中之純化方法之製程獲得所提供之化合物。在一些此等實施例中，化合物為第1溶析異構物。在一些此等實施例中，化合物為第2溶析異構物。在一些實施例中，化合物為第3溶析異構物。在一些實施例中，化合物為第4溶析異構物。在一些實施例中，化合物為第5、第6、第7、第8或更靠後之溶析異構物。 組合物
本揭示案亦提供組合物，其包含本文所提供之化合物與一或多種其他組分。在一些實施例中，所提供之組合物包含及/或遞送本文所闡述之化合物(例如式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E之化合物)。
在一些實施例中，所提供之組合物為醫藥組合物，其包含及/或遞送本文所提供之化合物(例如式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E之化合物)且進一步包含醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物通常含有有效達成期望治療效應、同時避免不良副作用或使其最小化之量的活性劑(例如本文所闡述之化合物)。在一些實施例中，所提供之醫藥組合物包含本文所闡述之化合物及一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗黏附劑及/或抗靜電劑等。所提供之醫藥組合物可呈多種形式，包括口服劑型、局部乳霜、局部貼劑、離子電滲形式、栓劑、鼻用噴霧及/或吸入器、滴眼劑、眼內注射形式、儲積形式以及可注射及可輸注溶液。製備醫藥組合物之方法為此項技術中所熟知。
在一些實施例中，以單位劑型調配所提供之化合物以便於投與及統一劑量。如本文所用之表述「單位劑型」係指供投與給個體之活性劑(例如本文所闡述之化合物)之物理離散單元。通常，每一此單元含有預定量之活性劑。在一些實施例中，單位劑型含有整個單次劑量之劑。在一些實施例中，投與一個以上單位劑型以達成總單次劑量。在一些實施例中，需要或預期需要投與多個單位劑型，以達成預期效應。單位劑型可例如為含有預定量之一或多種活性劑之液體醫藥組合物、含有預定量之一或多種活性劑之固體醫藥組合物(例如錠劑、膠囊或諸如此類)、含有預定量之一或多種活性劑之持續釋放調配物或含有預定量之一或多種活性劑之藥物遞送裝置等。
可使用有效治療本文所闡述之任何疾病或病症或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑來投與所提供之組合物。 用途
本揭示案提供本文所闡述之化合物及組合物之用途。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物可用於醫學(例如作為療法)。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物在研究中可用作(例如)生物分析中之分析工具及/或對照化合物。
在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之個體投與所提供化合物或組合物之方法。在一些實施例中，本揭示案提供向患有或易患與JAK2相關之疾病、病症或疾患之個體投與所提供化合物或組合物之方法。
在一些實施例中，所提供之化合物可用作JAK2抑制劑。在一些實施例中，所提供之化合物可用作II型JAK2抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供抑制個體中的JAK2之方法，其包括投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供抑制生物樣品中的JAK2之方法，其包括使該樣品與所提供之化合物或組合物接觸。
JAK (例如JAK2)與多種疾病、病症及疾患有關，諸如骨髓增殖性贅瘤(Vainchenker, W.等人，F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):82)、異位性皮膚炎(Rodrigues, M. A.及Torres, T. J. Derm. Treat. 2019, 31(1), 33-40.)及急性呼吸症候群、過度發炎及/或細胞介素風暴症候群(The Lancet . doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0)。因此，在一些實施例中，本揭示案提供治療有需要個體的與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向該個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與JAK2之過表現相關。
在一些實施例中，本揭示案提供治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供治療增殖性疾病之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。
在一些實施例中，本揭示案提供治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，血液惡性病為白血病(例如慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病或急性單核球性白血病)。在一些實施例中，血液惡性病為淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤)。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為NK/T細胞淋巴瘤(例如皮膚性T細胞淋巴瘤)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓增殖性贅瘤(例如真性多血症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓發育不良症候群。
在一些實施例中，本揭示案提供治療發炎性疾病、病症或疾患(例如急性呼吸症候群、過度發炎及/或細胞介素風暴症候群(包括與COVID-19相關之彼等症候群)或異位性皮膚炎)之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。
在一些實施例中，所提供之化合物或組合物係作為組合療法之一部分投與。如本文所用，術語「組合療法」係指使個體同時暴露於兩種或更多種治療或預防方案(例如兩種或更多種治療劑或預防劑)之彼等情形。在一些實施例中，該兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，此等方案可依序投與(例如第一方案之所有「劑量」均在投與第二方案之任何劑量之前投與)；在一些實施例中，此等劑係以重疊投藥方案投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及向接受組合中之其他劑或用藥程式之個體投與一或多種劑或用藥程式。為清晰起見，組合療法不要求個別劑以單一組合物一起投與(或甚至必須同時投與)，但在一些實施例中，兩種或更多種劑或其活性部分可以組合組合物一起投與。
舉例而言，在一些實施例中，將所提供之化合物或組合物投與給正在接受或已接受一或多種額外療法(例如抗癌療法及/或解決此抗癌療法之一或多種副作用之療法，或以其他方式提供姑息性照護)之個體。例示性額外療法包括(但不限於) BCL2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))、HDAC抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat))、BET抑制劑(例如米維布塞(mivebresib))、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、LSD1抑制劑(例如IMG-7289)及CXCR2抑制劑。JAK2抑制劑與BCL2、HDAC、BET及蛋白酶體抑制劑之有用組合已在源自皮膚性T細胞淋巴瘤患者之細胞中得到證實(Yumeen, S.等人，Blood Adv. 2020, 4(10), 2213-2226)。JAK2抑制劑與LSD1抑制劑之組合在骨髓增殖性贅瘤之小鼠模型中展示良好功效(Jutzi, J.S.等人，HemaSphere 2018, 2(3), dx.doi.org/10.1097/HS9.0000000000000054)。已顯示，CXCR2活性調節涉及腫瘤生長、血管生成及/或轉移之信號傳導路徑，包括JAK-STAT3路徑(Jaffer, T., Ma, D. Transl. Cancer Res. 2016, 5(增刊4), S616-S628)。 例示性實施例
以下編號實施例雖為非限制性的，但例示本揭示案之某些態樣： A1.   一種式I-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image001
I-1 其中： W為CRw 或N； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rw 、Rx 及Ry 各自獨立地為氫、鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； R3 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。 A2.   如實施例A1之化合物，其中： W為CRw 或N； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rw 、Rx 及Ry 各自獨立地為氫、鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； R3 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。 A3.   如實施例A1或A2之化合物，其中： W為CH； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rx 及Ry 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。 A4.   如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物不為：
Figure 02_image808
Figure 02_image810
Figure 02_image812
Figure 02_image814
Figure 02_image816
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Figure 02_image826
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Figure 02_image830
Figure 02_image832
Figure 02_image841
Figure 02_image843
Figure 02_image845
Figure 02_image847
Figure 02_image849
Figure 02_image851
。		   
A5.   如前述實施例中任一實施例之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 A5.   如前述實施例中任一實施例之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。 A6.   如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Ra 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之3員至6員飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和螺環雙環雜環基。 A7.   如前述實施例中任一實施例之化合物，其中：
Figure 02_image294
為
Figure 02_image296
；且 Rb 為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-NO2 、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-OC(O)R’、-OC(O)N(R)2 、-OC(O)OR、-OSO2 R、-OSO2 N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO2 R’、-SO2 R’、-SO2 N(R)2 、-SO3 R’、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。 A8.   如實施例A7之化合物，其中
Figure 02_image296
為：
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
或
Figure 02_image442
。 A9.   如實施例A7或A8之化合物，其中Rb 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基或視情況經取代之C3-4 環烷基。 A10. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(R)2 。 A11. 如實施例A10之化合物，其中R1 為-N(H)(R)。 A12. 如實施例A1至A9中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(R)C(O)R’。 A13. 如實施例A12之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)R’。 A14. 如實施例A13之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)CH3 。 A15. 如實施例A1至A9中任一實施例之化合物，其中R1 為-C(O)N(R)2 。 A16. 如實施例A15之化合物，其中R1 為-C(O)N(H)CH3 。 A17. 如實施例A1至A9中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(R)C(O)N(R)2 。 A18. 如實施例A17之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)N(R)2 。 A19. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R2 為C1-4 烷基。 A20. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中X為CRx 。 A21. 如實施例A20之化合物，其中Rx 為氫、鹵素、-OR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。 A22. 如實施例A21之化合物，其中Rx 為氫。 A23. 如實施例A1至A19中任一實施例之化合物，其中X為N。 A24. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y為CRy 。 A25. 如實施例A24之化合物，其中Ry 為氫。 A26. 如實施例A1至A23中任一實施例之化合物，其中Y為N。 A27. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Z為-NRz -。 A28. 如實施例27之化合物，其中Rz 為氫。 A29. 如實施例A1至A26中任一實施例之化合物，其中Z為-O-。 A30. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-A化合物：
Figure 02_image037
I-A 或其醫藥學上可接受之鹽。 A31. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-B化合物：
Figure 02_image045
I-B 或其醫藥學上可接受之鹽。 A32. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-C化合物：
Figure 02_image053
I-C 或其醫藥學上可接受之鹽。 A33. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-D化合物：
Figure 02_image061
I-D 或其醫藥學上可接受之鹽。 A34. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-E化合物：
Figure 02_image069
I-E 或其醫藥學上可接受之鹽。 A35. 如實施例1之化合物，其中該化合物為表1化合物。 A36. 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。 A37. 一種抑制個體中之JAK2之方法，其包括投與如實施例A1至A35中任一實施例之化合物或如實施例A36之組合物。 A38. 一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例A1至A35中任一實施例之化合物或如實施例A36之組合物。 A39. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例A1至A35中任一實施例之化合物或如實施例A36之組合物。 A40. 一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例A1至A35中任一實施例之化合物或如實施例A36之組合物。 A41. 如實施例A40之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。 A42. 一種治療骨髓增殖性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例A1至A35中任一實施例之化合物或如實施例A36之組合物。 A43. 如實施例A42之方法，其中該骨髓增殖性贅瘤為真性多血症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。 B1.   一種式I-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image001
I-1 其中： W為CRw 或N； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rw 、Rx 及Ry 各自獨立地為氫、鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； R3 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。 B2.   如實施例B1之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。 B3.   如實施例B1之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。 B4.   如實施例B1之化合物，其中環A為視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。 B5.   如實施例B1之化合物，其中環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 B6.   如實施例B1之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 B7.   如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Ra 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之3員至6員飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和螺環雙環雜環基。 B8.   如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)取代之C1-4 烷基。 B9.   如實施例B1至B7中任一實施例之化合物，其中Ra 為視情況經一或多個-(C1-6 伸烷基)OH、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)取代之3員至6員飽和單環碳環基。 B10. 如實施例B1至B7中任一實施例之化合物，其中Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-C(O)(C1-4 烷基)、-O(C1-4 烷基)或視情況經一或多個鹵素及-O(C1-4 烷基)取代之C1-4 烷基取代。 B11. 如實施例B1至B7中任一實施例之化合物，其中Ra 為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。 B12. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Ra 為C1-4 烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。 B13. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中：
Figure 02_image294
為
Figure 02_image296
；且 Rb 為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-NO2 、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-OC(O)R’、-OC(O)N(R)2 、-OC(O)OR、-OSO2 R、-OSO2 N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO2 R’、-SO2 R’、-SO2 N(R)2 、-SO3 R’、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。 B14. 如實施例B13之化合物，其中
Figure 02_image296
為：
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
或
Figure 02_image442
。 B15. 如實施例B13或B14之化合物，其中
Figure 02_image296
為：
Figure 02_image412
或
Figure 02_image424
。 B16. 如實施例B13至B15中任一實施例之化合物，其中Rb 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-4 環烷基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至5員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。 B17. 如實施例B13至B16中任一實施例之化合物，其中Rb 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基或視情況經取代之C3-4 環烷基。 B18. 如實施例B13至B16中任一實施例之化合物，其中Rb 為視情況經一或多個氟取代之C3-4 環烷基或C1-4 烷基。 B19. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-B化合物：
Figure 02_image045
I-B 或其醫藥學上可接受之鹽。 B20. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-C化合物：
Figure 02_image053
I-C 或其醫藥學上可接受之鹽。 B21. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-D化合物：
Figure 02_image061
I-D 或其醫藥學上可接受之鹽。 B22. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-E化合物：
Figure 02_image069
I-E 或其醫藥學上可接受之鹽。 B23. 一種式I-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image001
I-1 其中： W為CRw 或N； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rw 、Rx 及Ry 各自獨立地為氫、鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； R3 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。 B22. 如實施例B21之化合物，其中該化合物不為：
Figure 02_image808
Figure 02_image810
Figure 02_image812
Figure 02_image814
Figure 02_image816
Figure 02_image818
Figure 02_image820
Figure 02_image822
Figure 02_image824
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Figure 02_image828
Figure 02_image830
Figure 02_image832
Figure 02_image841
Figure 02_image843
Figure 02_image845
Figure 02_image847
Figure 02_image849
Figure 02_image851
。		   
B24. 如實施例B22或B23之化合物，其中： (i)    若R1 為-NHC(O)R’或-NH2 ，R2 為-CH3 ，X為CH，且R’為視情況經取代之C1-2 脂肪族，則Ra 及Rb 不為氟或
Figure 02_image192
； (ii)   若R1 為-NHC(O)CH3 ，R2 為-CH3 ，且X為N，則Ra 及Rb 不為氟或
Figure 02_image192
； (iii)  若R1 為-NHC(O)CH3 ，R2 為-CH3 ，且X為CCH3 ，則Ra 及Rb 不為
Figure 02_image192
；且 (iv)   若R1 為-C(O)NHCH3 ，R2 為C1-2 烷基，且X為CH，則Ra 及Rb 不為鹵素。 B25. 如實施例B22至B24中任一實施例之化合物，其中Ra 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之3員至6員飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和螺環雙環雜環基。 B26. 如實施例B22至B25中任一實施例之化合物，其中Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)取代之C1-4 烷基。 B27. 如實施例B22至B25中任一實施例之化合物，其中Ra 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員單環雜芳基，其視情況經一或多個C1-6 烷基取代。 B28. 如實施例B22至B25中任一實施例之化合物，其中Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-C(O)(C1-4 烷基)、-O(C1-4 烷基)或視情況經一或多個鹵素及-O(C1-4 烷基)取代之C1-4 烷基取代。 B29. 如實施例B22至B28中任一實施例之化合物，其中：
Figure 02_image294
為
Figure 02_image296
；且 Rb 為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-NO2 、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-OC(O)R’、-OC(O)N(R)2 、-OC(O)OR、-OSO2 R、-OSO2 N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO2 R’、-SO2 R’、-SO2 N(R)2 、-SO3 R’、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。 B30. 如實施例B22至B29中任一實施例之化合物，其中
Figure 02_image296
為：
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
或
Figure 02_image406
。 B31. 如實施例B29或B30之化合物，其中Rb 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基或視情況經取代之C3-4 環烷基。 B32. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中L為共價鍵或-CH2 -。 B33. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(R)2 。 B34. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(H)(R)。 B35. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(R)C(O)R’。 B36. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)R’。 B37. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)(視情況經取代之C1-4 烷基)。 B38. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)CH3 或-N(H)C(O)(環丙基)。 B39. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-C(O)N(R)2 。 B40. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-C(O)N(H)CH3 。 B41. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(R)C(O)N(R)2 。 B42. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)N(R)2 。 B43. 如實施例B1至B32中任一實施例之化合物，其中R1 為-N(R)C(O)N(R)2 ，其中連接至同一氮之該兩個R基一起形成具有0-1個額外雜原子之3員至5員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、C1-6 烷基及-O(C1-6 烷基)取代。 B44. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R2 為C1-4 烷基。 B45. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R2 為甲基。 B46. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中X為CRx 。 B47. 如實施例B46之化合物，其中Rx 為氫、鹵素、-OR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。 B48. 如實施例B46之化合物，其中Rx 為鹵素、-OR3 或-CN。 B49. 如實施例B46之化合物，其中Rx 為鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 或-CN。 B50. 如實施例B1至B45中任一實施例之化合物，其中X為N。 B51. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Y為CRy 。 B52. 如實施例B51之化合物，其中Ry 為氫。 B53. 如實施例B1至B50中任一實施例之化合物，其中Y為N。 B54. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中W為CRw 。 B55. 如實施例B54之化合物，其中Rw 為氫。 B56. 如實施例B1至B53中任一實施例之化合物，其中W為N。 B57. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中Z為-NRz -。 B58. 如實施例B57之化合物，其中Rz 為氫。 B59. 如實施例B1至B56中任一實施例之化合物，其中Z為-O-。 B60. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 B61. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中每一R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族。 B62. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中每一R’獨立地為視情況經取代之C1-2 烷基或視情況經取代之C3-4 環烷基。 B63. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中： W為CH； Rx 及Ry 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 B64. 如前述實施例中任一實施例之化合物，其中該化合物為式I-A化合物：
Figure 02_image037
I-A 或其醫藥學上可接受之鹽。 B65. 一種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 B66. 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。 B67. 一種抑制個體中的JAK2之方法，其包括投與如實施例B1至B63中任一實施例之化合物或如實施例B64之組合物。 B68. 如實施例B67之方法，其中所投與化合物或組合物之特徵在於其為II型JAK2抑制劑。 B69. 一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例B1至B65中任一實施例之化合物或如實施例B66之組合物。 B70. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例B1至B65中任一實施例之化合物或如實施例B66之組合物。 B71. 一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例B1至B65中任一實施例之化合物或如實施例B66之組合物。 B72. 如實施例B71之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。 B73. 一種治療骨髓增殖性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例B1至B65中任一實施例之化合物或如實施例B66之組合物。 B74. 如實施例B73之方法，其中該骨髓增殖性贅瘤為真性多血症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。實例
如下文實例中所闡述，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法繪示本揭示案之某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用于如本文所闡述之所有化合物及該等化合物各自之亞類及種類。 中間體之製備 中間體 Int-1 之製備 ：N-(4-羥基吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1612
化合物 Int-1 .2 之合成 。在0℃下向苄醇(17.05 g, 157.69 mmol, 1.0當量)於THF (250 mL)中之溶液中以小份添加氫化鈉(12.61 g, 315.38 mmol, 2.0當量)。將混合物攪拌1 h，且分多份添加2-氯-4-硝基吡啶(Int-1 .1 , 25 g, 157.69 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到Int-1 .2 。MS (ES):m/z 220.13 [M+H]+ 。
化合物 Int-1 .3 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使化合物Int-1 .2 (20 g, 91.05 mmol, 1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液脫氣。在氬氣氛下添加2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(4.34 g, 9.105 mmol, 0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(4.17 g, 4.55 mmol, 0.05當量)，且再次脫氣5 min。向混合物中添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液(1 M於THF中，182 mL, 182.1 mmol, 2.0當量)，且將其在60℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到Int-1 .3 。MS (ES):m/z 201.2 [M+H]+ 。
化合物 Int-1 .4 之合成 。在室溫下向化合物Int-1 .3 (11.2 g, 55.93 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(110 mL)及吡啶(6.3 mL, 78.30 mmol, 1.4當量)中之溶液中緩慢添加乙酸酐(6.34 mL, 67.11 mmol, 1.2當量)並攪拌1 h。將反應混合物傾倒在冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到Int-1 .4 。MS (ES):m/z 243.21 [M+H]+ 。
化合物 Int-1 之合成 。將裝填有化合物Int-1 .4 (6.1 g, 25.18 mmol, 1.0當量)、10%碳載鈀(2 g)及甲醇(60 mL)之圓底燒瓶抽真空且用氫氣吹掃三次。將反應混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌1 h。將燒瓶抽真空且用氮氣吹掃，之後使其於空氣中敞口。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到Int-1 。MS (ES):m/z 153.2 [M+H]+ 。中間體 Int-2 之製備 ：N-(4-(4-胺基-3-(甲基胺基)苯氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1614
化合物 Int-2 .2 之合成 。在0℃下向2,4-二氟-1-硝基苯(Int-2 .1, 1.0 g, 6.29 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺溶液(33%於乙醇中，1.18 mL, 12.58 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰上並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到Int-2 .2 。MS (ES):m/z 171.2 [M+H]+ 。
化合物 Int-2 .3 之合成 。將Int-2 .2 (0.170 g, 0.99 mmol, 1.0當量)、Int-1 (0.152 g, 0.99 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(0.273 g, 1.98 mmol, 2.0當量)於N- 甲基-2-吡咯啶酮(1.7 mL)中之混合物在氮氣下在130℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰上並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到Int-2 .3 。MS (ES):m/z 303.3 [M+H]+ 。
化合物 Int-2 之合成 。將裝填有Int-2 .3 (0.180 g, 0.59 mmol, 1.0當量)、10%碳載鈀(0.1 g)及甲醇(2 mL)之圓底燒瓶抽真空且用氫氣吹掃。將反應混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌2 h。將燒瓶抽真空且用氮氣吹掃，之後使其於空氣中敞口。經由Celite®墊過濾混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到Int-2 。MS (ES):m/z 273.3 [M+H]+ 。中間體 Int-3 之製備 ：N-(4-(4-胺基-2-甲基-3-(甲基胺基)苯氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1616
化合物 Int-3 .2 之合成 。Int-3.2 係自1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(Int-3 .1 )遵循化合物Int-2.2 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 185.2 [M+H]+ 。
化合物 Int-3 .3 之合成 。Int-3.3 係自Int-3 .2 遵循化合物Int-2.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 317.03 [M+H]+ 。
化合物 Int-3 之合成 。Int-3 係自Int-3 .3 遵循化合物Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 287.3 [M+H]+ 。中間體 Int-4 之製備 ：N-(4-(4-胺基-2-氰基-3-(甲基胺基)苯氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1618
化合物 Int-4 .2 之合成： 在-10℃下向2,6-二氟苯甲腈(Int-4 .1 , 5.0 g, 35.94 mmol, 1.0當量)於濃硫酸(15 mL)中之溶液中緩慢添加濃硝酸(6 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將其傾倒在碎冰上。藉由過濾收集沈澱物，用少量水沖洗並風乾，得到Int-4 .2 。MS (ES):m/z 185.1 [M+H]+ 。
化合物 Int-4 .3 之合成 。在0℃下向Int-4 .2 (2.6 g, 14.12 mmol, 1.0當量)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺溶液(40%於水中，2.19 mL, 28.24 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到Int-4 .3 。MS (ES):m/z 196.2 [M+H]+ 。
化合物 Int-4 .4 之合成 。Int-4.4 係自Int-4.3 遵循化合物Int-2.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 328.3 [M+H]+ 。
化合物 Int-4 之合成 。將化合物Int-4 .4 (0.860 g, 2.63 mmol, 1.0當量)、氯化銨(1.406 g, 26.3 mmol, 10當量)、鐵粉(1.472, 26.3 mmol, 10當量)於乙醇(9 mL)及水(3 mL)中之混合物在氮氣下在80℃下攪拌3 h。經由Celite®墊過濾該混合物。將濾液傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到Int-4 。MS (ES):m/z 298.3 [M+H]+ 。中間體 Int-5 之製備 ：N-(4-((5-胺基-6-(甲基胺基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1620
化合物 Int-5 .2 之合成 。在0℃下向2,6-二氯-3-硝基吡啶(Int-5 .1 , 5.0 g, 25.91 mmol, 1.0當量)於乙醇(30 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺溶液(33%於乙醇中，4.9 mL, 51.82 mmol, 2.0當量)，之後添加碳酸鈉(4.10 g, 38.7 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得Int-5 .2 。MS (ES):m/z 188.5 [M+H]+ 。
化合物 Int-5 .3 之合成 。將Int-5 .2 (0.500 g, 2.67 mmol, 1.0當量)、Int-1 (0.405 g, 2.67 mmol, 1.0當量)及碳酸鈉(0.311 g, 2.93 mmol, 1.1當量)於DMF (5 mL)中之混合物在氮氣下在90℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到1 .3 。MS (ES):m/z 304.3 [M+H]+ 。
化合物 Int-5 之合成 。Int-5 係自Int-5 .3 遵循化合物Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 274.3 [M+H]+ 。 化合物之製備
實例 1 ： N-( 4-((2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1622
化合物 1.2 之合成 。在0℃下向1 .1 (0.8 g, 5.71 mmol, 1.0當量)及三乙胺(2.38 mL, 17.13 mmol, 3.0當量)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加硫光氣(0.52 mL, 6.85 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到1 .2 。MS (ES):m/z 183.2 [M+H]+ 。
化合物 I-1 之合成 。向Int-2 (0.100 g, 0.37 mmol, 1.0當量)及1.2 (0.087 g, 0.47 mmol, 1.3當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加N-乙基-N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.141 g, 0.74 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在50℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-1 。MS (ES):m/z: 421.6 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6, 400 M Hz): δ 10.14 (bs, 2H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42-7.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.86-6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。實例 2 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1624
I-2 之合成 。向Int-3 (0.150 g, 0.52 mmol, 1.0當量)及1 .2 (0.124 g, 0.68 mmol, 1.3當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加N,N′-二異丙基碳二亞胺(0.087 mL, 1.04 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-2 。MS (ES):m/z: 435.1[M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.14-8.13 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.80 (t, 1H), 6.73 (bs, 1H), 6.55 (bs, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。實例 3 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1626
化合物 I-3 之合成 。化合物I-3 係自Int-4 及1.2 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 446.45 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.24 (s, 1H), 8.22-8.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.69 (bs, 2H), 3.95 (bs, 3H), 3.78 (bs, 1H), 2.07-2.06 (d, 3H), 1.27 (s, 9H)。實例 4 ： N -(4-((2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1628
化合物 4 .2 之合成 。化合物4.2 係自4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(4.1 )遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 238.5 [M+H]+ 。
I-4 之合成 。化合物I-4 係自4.2 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 476.6 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33-8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.49-7.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90-6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.61 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。實例 5 ： N -(4-((2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1,7-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1630
化合物 I-5 之合成 。化合物I-5 係自Int-3 及4.2 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 490.71 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26-8.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.14-8.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68-7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34-7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.83 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.55-6.54 (d,J = 4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。實例 6 ： N -(4-((2-((2,4-二氟苯基)胺基)-1,7-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1632
化合物 6 .2 之合成 。化合物6.2 係自2,4-二氟苯胺(6.1 )遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 172.2 [M+H]+ 。
化合物 I-6 之合成 。化合物I-6 係自Int-3 及6.2 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 424.0 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.84-6.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。實例 7 ： N -(4-((2-((3-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1634
化合物 7 .2 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(7 .1 , 0.7 g, 2.92 mmol, 1.0當量)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.72 g, 5.83 mmol, 2.0當量)、碳酸銫(2.37 g, 7.3 mmol, 2.5當量)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物脫氣。添加BINAP (2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘) (0.363 g, 0.584 mmol, 0.2當量)及Pd2 (dba)3 (0.267 g, 0.292 mmol, 0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在氬氣下在110℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%-15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到7 .2 。MS (ES):m/z 247.2 [M+H]+ 。
化合物 7 .3 之合成 。化合物7.3 係自7.2 遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 289.3 [M+H]+ 。
I-7 之合成 。化合物I-7 係自7.3 及Int-2 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由與甲醇一起研磨純化產物並在真空下乾燥。MS (ES):m/z: 527.49 [M-H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.87-6.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.61 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.36 (bs, 1H), 4.15-4.11 (t, 2H), 3.69 (s, 5H), 3.27 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。實例 8 ： N -(4-((2-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1636
化合物 8 .2 之合成 。化合物8.2 係自2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙腈(8.1 )遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 203.2 [M+H]+ 。
I-8 之合成 。化合物I-8 係自8.2 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 441.29[M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.91-7.89 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.43-7.41 (d,J = 8 Hz, 1H ), 7.24 (s, 1H), 6.87-6.85 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。實例 9 ： N -(4-((1-甲基-2-((4-((1-甲基-1H -咪唑-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1638
化合物 9 .3 之合成 。在-78℃下經5 min向5-碘-1-甲基-1H -咪唑(9 .2, 1.9 g, 9.13 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，7.3 mL, 18.26 mmol, 2.0當量)。向反應混合物中添加4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲醛(9 .1, 2.00 g, 9.13 mmol, 1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌10 min。將其傾倒在飽和氯化銨溶液上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到9 .3 。MS (ES):m/z 302.2 [M+H]+ 。
化合物 9 .4 之合成 。向化合物9 .3 (0.460 g, 1.53 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加三溴化磷(0.44 mL, 4.59 mmol, 3.0當量)，且將反應混合物在80℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到9 .4 。MS (ES):m/z 286.2 [M+H]+ 。
化合物 9 .5 之合成 。將化合物9 .4 (0.210 g, 0.736 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(0.1 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到9 .5 。MS (ES):m/z 256.3 [M+H]+ 。
化合物 9 .6 之合成 。化合物9.6 係自9.4 遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 298.3 [M+H]+ 。
I-9 之合成 。化合物I-9 係自9.6 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 534.15 [M-H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。實例 10 ： N -(4-((2-((4-((1H -吡唑-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1640
化合物 10 .2 之合成 。在0℃下向4-碘-1H -吡唑(10 .1 , 5.0 g, 25.78 mmol, 1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中以小份添加氫化鈉(1.48 g, 30.93 mmol, 1.2當量)。添加後，將混合物攪拌15 min，之後添加4-甲氧基苄基氯(4.85 g, 30.93 mmol, 1.2當量)且在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到10 .2 。MS (ES):m/z 315.13 [M+H]+ 。
化合物 10 .4 之合成 。在-10℃下向10 .2 (2.06 g, 6.37 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M於THF中，12.25 mL, 15.92 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在-10℃下攪拌30 min，且添加4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲醛(10 .3 , 1.12 g, 5.09 mmol, 0.8當量)於THF (10 mL)中之溶液並攪拌5 min。將其傾倒在冰上，攪拌且經1 N鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到10 .4 。MS (ES):m/z 408.4 [M+H]+ 。
化合物 10 .5 之合成 。在0℃下向10 .4 (0.700 g, 1.72 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)及三氟乙酸(7 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(3.5 mL)。使其升溫至50℃並攪拌1 h。將其小心地傾倒在冷的飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到10 .5 。MS (ES):m/z 392.4 [M+H]+ 。
化合物 10 .6 之合成 。化合物10.6 係自10.5 遵循化合物9.5 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 362.4 [M+H]+ 。
化合物 10 .7 之合成 。化合物10.7 係自10.6 遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 404.4 [M+H]+ 。
化合物 10 .8 之合成 。化合物10.8 係自10.7 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 626.6 [M+H]+ 。
I-10 之合成 。將10 .8 (0.162 g, 0.258 mmol, 1.0當量)及氫氧化鈀(0.200 g)於乙醇(8 mL)及環己烯(4 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用乙醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-10 。MS (ES):m/z: 522.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (bs, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。實例 11 ： N -(4-((2-((3-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1642
化合物 11 .2 之合成 。在0℃下向4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(11 .1 , 10 g, 42.53 mmol, 1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中分多份添加硼氫化鈉(4.84 g, 127.59 mmol, 3.0當量)，之後經30 min之時期緩慢添加三氟化硼合乙醚(15.7 mL, 127.59 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，9%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到11.2 。MS (ES):m/z 222.1 [M+H]+ 。
化合物 11 .3 之合成 。向11 .2 (9.0 g, 40.7 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(90 mL)中之溶液中添加氧化銀(47 g, 203.5 mmol, 5.0當量)、水(9 mL)，之後添加碘甲烷(25 mL, 407 mmol, 10當量)。將反應混合物在室溫下於黑暗中攪拌16 h。經由Celite®墊過濾反應混合物，且將濾液傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到11 .3 。MS (ES):m/z 236.2 [M+H]+ 。
化合物 11 .4 之合成 。向11 .3 (4.6 g, 19.56 mmol, 1.0當量)於硫酸(46 mL)中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(5.59 g, 19.56 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並攪拌。藉由過濾收集沈澱物，用水沖洗並在真空下乾燥。MS (ES):m/z 315.1 [M+H]+ 。
化合物 11 .5 之合成 。向11 .4 (1.5 g, 4.78 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(12 mL)及水(12 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.602 g, 10.75 mmol, 2.25當量)。藉由氬氣鼓泡10 min使反應混合物脫氣。添加2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(0.052 g, 0.123 mmol, 0.18當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.131 g, 0.143 mmol, 0.03當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在氬氣下在80℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，9%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到11 .5 。MS (ES):m/z 252.2 [M+H]+ 。
化合物 11 .6 之合成 。向11 .5 (0.45 g, 1.79 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(0.494 g, 3.58 mmol, 2.0當量)於DMF (4 mL)中之混合物中添加碘甲烷(0.381 g, 2.68 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在氬氣下在70℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到11 .6 。MS (ES):m/z 266.2 [M+H]+ 。
化合物 11 .7 之合成 。化合物11.7 係自11.6 遵循化合物9.5 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 236.3 [M+H]+ 。
化合物 11 .8 之合成 。在0℃下向11 .7 (0.120 g, 0.510 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.214 g, 2.55 mmol, 5.0當量)於水(1 mL)中之溶液，之後添加硫光氣(0.146 g, 1.27 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得11 .8 。MS (ES):m/z 278.3 [M+H]+ 。
I-11 之合成 。化合物I-11 係自11.8 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 516.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。實例 12 ： (R )-N -(4-((1-甲基-2-((3-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((1-甲基-2-((3-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1644
化合物 12 .2 之合成 。在0℃下向3-(三氟甲基)苯甲醛(12 .1, 10 g, 57.43 mmol, 1.0當量)於濃硫酸(98%, 20 mL)中之混合物中緩慢添加硝酸(2.5 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌8 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到12 .2 。MS (ES):m/z 220.2 [M+H]+ 。
化合物 12 .3 之合成 。在0℃下向二乙基膦基乙酸乙酯(4.74 g, 22.59 mmol, 1.1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.18 g, 24.64 mmol, 1.2當量)並攪拌30 min。向溶液中添加12 .2 (4.5 g, 20.54 mmol, 1.2當量)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到12 .3 。MS (ES):m/z 290.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-12 .4 之合成 。將化合物12 .3 (4.0 g, 13.83 mmol, 1.0當量)及四甲基胍(0.6 mL)於硝基甲烷(40 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-12 .4 。MS (ES):m/z 351.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-12 .5 之合成 。在0℃下向(±)-12 .4 (1.1 g, 3.14 mmol, 1.0當量)於異丙醇(60 mL)及1 N鹽酸水溶液(30 mL)中之溶液中分多份添加鋅塵(3.9 g, 61.23 mmol, 19.5當量)。添加後，使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將其緩慢傾倒至攪拌中之飽和碳酸氫鈉水溶液中，且用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物以得到胺，將其溶解於乙醇(20 mL)中，添加三乙胺(2 mL)並加熱至回流持續16 h。將反應混合物傾倒至冰-水中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-12 .5 。MS (ES):m/z 245.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-12 .6 之合成 。向12 .5 (0.4 g, 1.64 mmol, 1.0當量)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加酞酸酐(0.485 g, 3.28 mmol, 2.0當量)並在80℃下攪拌4 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-12 .6 。MS (ES):m/z 375.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-12 .7 之合成 。將(±)-12 .6 (0.271 g, 0.723 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(0.209 g, 1.51 mmol, 2.1當量)於DMF (3 mL)中之混合物攪拌15 min且添加碘甲烷(0.123 g, 0.867 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在85℃下攪拌3 h。將其傾倒至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.7%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-12 .7 。MS (ES):m/z 389.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-12 .8 之合成 。向(±)-12 .7 (0.190 g, 0.489 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加肼(99%, 1 mL)，且將混合物加熱至回流持續2 h。將其傾倒至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得(±)-12 .8 。MS (ES):m/z 259.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-12 .9 之合成 。化合物(±)-12.9 係自化合物(±)-12.8 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 301.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-12 之合成 。化合物(±)-I-12 係自(±)-12.9 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 539.5 [M+H]+ 。
I-12-a 及 I-12-b 。在HPLC (CHIRALPAK IH (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1%二乙胺/正己烷(B) 0.1%二乙胺/異丙醇:乙腈(70: 30)；流量：20 mL/min)上分離(±)-I-12 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-12-a )及第二溶析流份(I-12-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-12-a ： MS (ES):m/z: 539.8 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。
I-12-b ：MS (ES):m/z: 539.4 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。實例 13 ： N -(4-((1-甲基-2-((6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1646
化合物 13 .2 之合成 。於微波反應器中將6-溴吡啶-2-胺(13 .1 , 1.5 g, 8.67 mmol, 1.0當量)與嗎啉(7.47 mL, 86.7 mmol, 10當量)之混合物在150℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到13 .2 。MS (ES):m/z 180.3 [M+H]+ 。
化合物 13 .3 之合成 。化合物13.3 係自13.2 遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 222.3 [M+H]+ 。
I-13 之合成 。化合物I-12 係自13.3 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z: 460.45 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.90-6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.40-6.38 (d,J = 8 Hz, 1H), 3.69 (bs, 8H), 3.55 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。實例 14 ： N -(4-((2-((4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1648
化合物 14 .2 之合成 。在0℃下向苄醇(17.05 g, 157.69 mmol, 1.0當量)於THF (250 mL)中之溶液中添加氫化鈉(12.61 g, 315.38 mmol, 2當量)並攪拌1 h。添加2-氯-4-硝基吡啶(14 .1 , 25 g, 157.69 mmol, 1.0當量)，且將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到1 .1 。MS (ES):m/z 220.13 [M+H]+ 。
化合物 14 .3 之合成 。 藉由氬氣鼓泡10 min使14 .2 (20 g, 91.05 mmol, 1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液脫氣。添加2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(4.34 g, 9.105 mmol, 0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (4.17 g, 4.55 mmol, 0.05當量)，且脫氣5 min。向混合物中添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液(1 M於THF中，182 mL, 182.1 mmol, 2.0當量)，且將反應混合物在氬氣下在60℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到14 .3 。MS (ES):m/z 201.2 [M+H]+ 。
化合物 14 .4 之合成 。在室溫下向14 .3 (0.8 g, 4.0 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.67 mL, 12.0 mmol, 3.0當量)，之後添加環丙基羰基氯(0.49 g, 4.8 mmol, 1.2當量)並攪拌1 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到14 .4 。MS (ES):m/z 269.3 [M+H]+ 。
化合物 14 .5 之合成 。化合物14.5 係自14.4 遵循Int-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 179.2 [M+H]+ 。
化合物 14 .7 之合成 。在0℃下向4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸(14 .6 , 10 g, 48.75 mmol, 1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(18.4 g, 58.5 mmol, 1.2當量)。將反應混合物攪拌30 min，且添加1-乙基六氫吡嗪(6.67, 58.5 mmol, 1.2當量)，之後添加N,N- 二異丙基乙胺(24 mL, 146.25 mmol, 3.0當量)。將其在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到14 .7 。MS (ES):m/z 302.3 [M+H]+ 。
化合物 14 .8 之合成 。在0℃下向14 .7 (2 g, 6.64 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中，19.9 mL, 19.92 mmol, 3.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續3 h。使其冷卻至室溫，小心地傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得14 .8 。MS (ES):m/z 288.3 [M+H]+ 。
化合物 14 .9 之合成 。化合物14.9 係自14.8 遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 330.3 [M+H]+ 。
化合物 14 .11 之合成 。在0℃下向2,4-二氟-1-硝基苯(14 .10 , 1.0 g, 6.29 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺溶液(33%於乙醇中，1.18 mL, 12.58 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得14 .11 。MS (ES):m/z 171.2 [M+H]+ 。
化合物 14 .12 之合成 。化合物14.12 係自14.11 及14.5 遵循化合物Int-2.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 329.3 [M+H]+ 。
化合物 14 .13 之合成 。化合物14.13 係自14.12 遵循化合物Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 299.3 [M+H]+ 。
I-14 之合成 。化合物I-14 係自14.9 及14.13 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 594.30 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.79 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.68-7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45-7.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.87-6.85 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.66-6.65 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.33 (bs, 10H), 1.95 (bs, 1H), 1.01-0.97 (t, 3H), 0.75 (bs, 4H)。實例 15 ： 4-((2-((4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)-N -甲基吡啶醯胺
Figure 02_image1650
化合物 15 .2 之合成 。於微波反應器中將化合物15 .1 (0.5 g, 2.93 mmol, 1.0當量)與1 M鹽酸(5 mL)之混合物在150℃下攪拌2 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到15 .2 。MS (ES):m/z 153.2 [M+H]+ 。
化合物 15 .3 之合成 。化合物15.3 係自Int-2.2 及15.2 遵循化合物Int-2.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 303.3 [M+H]+ 。
化合物 15 .4 之合成 。化合物15.4 係自15.3 遵循化合物Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 273.3 [M+H]+ 。
I-15 之合成 。化合物I-15 係自15.4 及14.9 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 568.9 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.35 (s, 1H), 8.80-8.78 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.50-8.49 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21-8.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.36 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.93-6.90 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (bs, 6H), 2.33 (bs, 4H), 1.01-0.97 (t, 3H)。實例 16 ： 4-((2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)-N -甲基吡啶醯胺
Figure 02_image1652
I-16 之合成 。化合物I-16 係自化合物15.4 及化合物1.2 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 421.46 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49-8.48 (d, 2H), 7.46 (bs, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.89-6.87 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.56 (bs, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。實例 17 ： N -(4-((2-((3-(第三丁基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1654
化合物 17 .2 之合成 。化合物17.2 係自17.1 遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 196.3 [M+H]+ 。
I-17 之合成 。化合物I-17 係自17.2 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 434.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56-10.50 (m, 2H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35-7.16 (m, 2H), 6.84-6.78 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (bs, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。實例 18 ： N -(4-((2-((3-(第三丁基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1656
I-18 之合成 。化合物I-18 係自17.2 及Int-3 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 448.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53-10.48 (t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.07-7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.74 (t, 1H), 6.56-6.55 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (bs, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。實例 19 ： (S )-N -(4-((2-((3-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-5-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1658
化合物 19 .1 之合成 。向配備有迪安-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)及冷凝器之圓底燒瓶中裝填5-(第三丁基)-1H -吡唑-3-胺(17 .1 , 5.0 g, 35.92 mmol, 1.0當量)、2,5-己二酮(4.09 g, 35.92 mmol, 1.0當量)、甲苯(100 mL)及几滴乙酸(催化性)。將反應混合物加熱至回流持續3小時。使其冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到19 .1 。MS (ES):m/z 218.3 [M+H]+ 。
化合物 19 .3 及 19.4 之合成 。將19 .1 (2.5 g, 11.50 mmol, 1.0當量)、19 .2 (1.91 g, 11.50 mmol, 1.0當量)及碳酸銫(7.49 g, 23 mmol, 2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物在氮氣下在70℃下攪拌12 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到19 .3 。MS (ES):m/z 287.4 [M+H]+ 及19 .4 。MS (ES):m/z 248.3 [M+H]+ 。
化合物 19 .5 之合成 藉由微波反應器將19 .3 (0.100 g, 0.347 mmol, 1.0當量)及鹽酸羥胺(0.239 g, 3.47 mmol, 10當量)於乙醇-水(2/1, v/v, 3 mL)中之溶液在120℃下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中，且藉由添加2 N氫氧化鈉水溶液將pH調整至約10。用二氯甲烷萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到19 .5 。MS (ES):m/z 210.3 [M+H]+ 。
化合物 19 .6 之合成 。化合物19.6 係自19.5 遵循化合物1.2 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 252.3 [M+H]+ 。
I-19 之合成 。化合物I-19 係自19.6 及Int-2 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 490.85 [M+H]+ ,1 H NMR (CDCl3 , 400 M Hz): δ 8.14-8.12 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.17-7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (bs, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.25 (bs, 1H), 4.14 (bs, 2H), 4.02 (bs, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.54 (bs, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。實例 20 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1660
化合物 20 .1 之合成 。化合物20.1 係自化合物19.4 遵循化合物19.5 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 210.3 [M+H]+ 。
合物 20 .2 之合成。化合物20.2 係自化合物20.1 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即使用。MS (ES):m/z 252.3 [M+H]+ 。
化合物 I-20 之合成 。化合物I-20 係自20.2 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 490.25 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.14-8.13 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.06 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.61-6.60 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 (bs, 1H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.24 (bs, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。實例 21 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1662
I-21 之合成 。化合物I-21 係自20.2 及Int-4 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z: 515.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.22-8.20 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.02-7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.81 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。實例 22 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1664
I-22 之合成 。化合物I-22 係自20.2 及Int-5 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 491.45 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.77 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.84-6.82 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.71-6.70 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (bs, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。實例 23 ： (R )-N -(4-((2-((3-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-5-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1666
化合物 23 .2 及 23 .3 之合成 。化合物23.2 及23.3 係自化合物19.1 及23.1 遵循化合物19.3 及19.4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析分離異構物(CombiFlash®，2%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)，得到23 .2 。MS (ES):m/z 287.4 [M+H]+ 及23 .3 。MS (ES):m/z 248.3 [M+H]+ 。
I-23 之合成 。化合物I-23 係自23.2 遵循化合物I-19 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 490.80 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.17-7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80-6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (bs, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.65 (bs, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。實例 24 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1668
化合物 I-24 之合成 。化合物I-24 係自23.3 遵循化合物I-20 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 490.37 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10-7.04 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (bs, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。實例 25 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1670
化合物 I-25 之合成 。化合物I-25 係自Int-4 及24.2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 515.36 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.22-8.20 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.02-7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。實例 26 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1672
化合物 I-26 之合成 。化合物I-26 係自Int-5 及24.2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 491.40 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.77 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.84-6.82 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.71-6.70 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (bs, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。實例 27 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫-2H -吡喃-4-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1674
化合物 27 .2 之合成 。在0℃下向四氫-2H -吡喃-4-醇(27 .1 ,4 .0 g, 39.16 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(40 mL)及三乙胺(13.64 mL, 97.9 mmol, 2.5當量)中之溶液中緩慢添加甲磺醯氯(3.61 mL, 46.99 mmol, 1.2當量) 。使反應混合物升溫至室溫並攪拌6 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到27 .2 。MS (ES):m/z 181.2 [M+H]+ 。
化合物 27 .3 及 27 .4 之合成 。化合物27.3 及27.4 係自27.2 及19.1 遵循化合物19.3 及19.4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析分離異構物(CombiFlash®，8%-12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)，得到27 .3 。MS (ES):m/z 302.4 [M+H]+ 及27 .4 。MS (ES):m/z 302.3 [M+H]+ 。
化合物 I-27 之合成 。化合物I-27 係自化合物27.4 遵循I-20 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 503.85 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37-7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82-6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.50 (bs, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。實例 28 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(((1s ,3s )-3-羥基環丁基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1676
化合物 28 .2 之合成 。在0℃下向28 .4 (5 g, 39.02 mmol, 1.0當量)於甲醇(25 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(2.21 g, 58.53 mmol, 1.5當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且藉由添加1 N鹽酸將pH調整為4-5。用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得28 .2 。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 131.2 [M+H]+ 。
化合物 28 .3 之合成 。向28 .2 (3.6 g, 27.66 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(36 mL)中之溶液中添加咪唑(2.82 g, 41.49 mmol, 1.5當量)，之後添加第三丁基二甲基氯矽烷(6.22 g, 41.49 mmol, 1.5當量)並在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到28 .3 。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.19-4.14 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.57-2.46 (m, 3H), 2.25-2.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
化合物 28 .4 之合成 。在0℃下向28 .3 (4.1 g, 16.78 mmol, 1.0當量)於乙醚(40 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中，20.1 mL, 20.13 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在反應完成後，添加水(4 mL)及15%氫氧化鈉(12 mL)並攪拌30 min。用乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到28 .4 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.22-4.15 (m, 1H),3.66-3.62 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
化合物 28 .5 之合成 。在0℃下向28 .4 (2.3 g, 10.63 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.44 mL, 31.89 mmol, 3.0當量)，之後添加甲磺醯氯(2.45 mL, 31.89 mmol, 3.0當量)，且在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到28 .5 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.24-4.16 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
化合物 28 .6 及 28 .7 之合成 。向19 .1 (2.0 g, 9.20 mmol, 1.0當量)及28 .5 (3.25 g, 11.04 mmol, 1.2當量)於DMF (7 mL)中之溶液中添加碳酸銫(5.98 g, 18.40 mmol, 2.0當量)，將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到28 .6 。MS (ES):m/z 416.7 [M+H]+ 及28 .7 (0.500 g，產率：13.07%)。MS (ES):m/z 416.6 [M+H]+ 。
化合物 28 .8 之合成 。於微波反應器中將28 .7 (0.500 g, 1.2 mmol, 1.0當量)及鹽酸羥胺(0.828 g, 12 mmol, 10當量)於乙醇:水(2:1, 10 mL)中之溶液在120℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，藉由2 N氫氧化鈉中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得手性混合物，藉由製備型HPLC對其進行分離，獲得28 .8 。MS (ES):m/z 224.3 [M+H]+ 及28 .9 。MS (ES):m/z 224.2 [M+H]+ 。
化合物 28 .9 之合成 。化合物28.9 係自28.8 遵循1.2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 266.4 [M+H]+ 。
I-28 之合成 。化合物I-28 係自化合物28.9 遵循I-1 之合成中每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 504.9 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.14-8.13 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35-7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.81-6.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.60 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02-5.01 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.08-4.07 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。實例 29 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1r ,3r )-3-羥基環丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1678
化合物 29 .2 之合成 在0℃下向29 .1 (3.0 g, 16.83 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(30 mL)及三乙胺(3.0 mL, 21.87 mmol, 1.3當量)中之溶液中添加甲磺醯氯(1.7 mL, 21.87 mmol, 1.3當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到29 .2 。MS (ES):m/z 257.3 [M+H]+ 。
化合物 29 .3 、 29 .4 、 29 .5 及 29 .6 之合成 。化合物29 .3 、 29 .4 、 29 .5 及29 .6 係自化合物19.1 及29.2 遵循化合物19.3 及19.4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析分離異構物(CombiFlash®，8%-12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)。MS (ES):m/z 378.5 [M+H]+ 。
化合物 29 .9 之合成 。化合物29.9 係自29.5 遵循化合物I-20 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 580.7 [M+H]+ 。
I-29 之合成 。將化合物29 .9 (0.070 g, 0.120 mmol, 1.0當量)及20%碳載氫氧化鈀(0.150 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌12 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-29 。MS (ES):m/z: 490.51 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83-6.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.19-5.18 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.74 (bs, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。實例 30 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1s ,3s )-3-羥基環丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1680
化合物 I-30 之合成 。化合物I-30 係自29.6 以與I-29 之合成中相同之方式來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 490.46 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.15-8.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82-6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.61-6.60 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.20-5.19 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.62 (bs, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。實例 31 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1682
化合物 31 .2 及 31 .3 之合成 。在0℃下向31 .1 (0.4 g, 2.65 mmol, 1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.165 g, 3.45 mmol, 1.3當量)並攪拌30 min。向該溶液中添加17 .1 (0.0.368 g, 2.65 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得31 .2 。MS (ES):m/z 210.3 [M+H]+ 及31 .3 。MS (ES):m/z 210.3 [M+H]+ 。
化合物31 .4 之合成 。化合物31.4 係自31.2 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 252.3 [M+H]+ 。
I-31 之合成 。化合物31.4 係自31.4 及Int-2 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 489.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.15-8.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82-6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H ), 6.60 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.56-4.54 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.60 (bs, 3H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。實例 32 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1684
I-32 之合成 。化合物I-32 係自31.4 及Int-4 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 515.15 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.04 (bs, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.69 (bs, 2H), 4.54 (bs, 2H), 4.29 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。實例 33 ： N -(4-((1-甲基-2-((1-((四氫-2H -吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1686
化合物 33 .1 之合成 。在0℃下向1,1,1-三乙氧基乙烷(20 g, 123.28 mmol, 1.0當量)及吡啶(21 mL, 258.8 mmol, 2.1當量)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(52 g, 246.57 mmol, 2.0當量)。使反應溶液升溫至室溫並攪拌16 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得33 .1 。MS (ES):m/z 213.2 [M+H]+ 。
化合物 33 .2 之合成 。在0℃下向33 .1 (14.2 g, 66.93 mmol, 1.0當量)於乙腈(150 mL)中之溶液中添加氨水溶液(28 mL) 。使反應混合物升溫至室溫並攪拌24 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得粗製物，將其與正戊烷一起研磨，獲得33 .2 。MS (ES):m/z 184.2 [M+H]+ 。
化合物 33 .3 之合成 。向33 .2 (7.0 g, 38.22 mmol, 1.0當量)於乙醇(70 mL)中之溶液中添加三乙胺(5.3 mL, 38.22 mmol, 1.0當量)，之後添加肼鹽酸鹽(2.61 g, 38.22 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到33 .3 。MS (ES):m/z 152.1 [M+H]+ 。
化合物 33 .4 及 33 .5 之合成 。在0℃下向4-(溴甲基)四氫-2H -吡喃(0.7 g, 4.63 mmol, 1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.288 g, 6.019 mmol, 1.3當量)並攪拌30 min。向該溶液中添加33 .3 (0.829 g, 4.63 mmol, 1.0當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌16 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得33 .4 。MS (ES):m/z 250.4 [M+H]+ 及33 .5 。MS (ES):m/z 250.4 [M+H]+ 。
化合物 33 .6 之合成 。化合物33.6 係自33.4 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即使用。MS (ES):m/z 292.3 [M+H]+ 。
I-33 之合成 。化合物I-33 係自33.6 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 530.49 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.15-8.13 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.85-6.83 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.61-6.60 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.20 (bs,1H), 2.02 (s, 3H), 1.56 (bs, 1H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 3H)。實例 34 ： N -(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-((四氫-2H -吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1688
I-34 之合成 。化合物I-34 係自33.6 及Int-4 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z: 555.42 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.22-8.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.75-7.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07-7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.71-6.70 (d,J = 4 Hz, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.20 (bs, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H)。實例 35 ： N -(4-((2-((1-(((1s ,4s )-4-羥基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1690
化合物 35 .2 之合成 。向35 .1 (5.0 g, 34.68 mmol, 1.0當量)及三乙胺(10.6 mL, 76.29 mmol, 2.2當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(11.5 g, 76.29 mmol, 2.2當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，用1 M鹽酸酸化至pH = 4，並用乙醚萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌並在減壓下濃縮，獲得粗產物。將該粗產物溶解於甲醇與THF之混合物(1:1, 20 mL)中，且在室溫下添加5 M氫氧化鈉水溶液(10 mL) 。將混合物攪拌3 h且濃縮至一半體積。使其經2 M鹽酸酸化至pH = 4，並用乙醚萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得35 .2 。MS (ES):m/z 259.4 [M+H]+ 。
化合物 35 .3 之合成 。在0℃下向35 .2 (3.0 g, 11.61 mmol, 1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中，23.2 mL, 23.2 mmol, 2.0當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌3 h。將其小心地傾倒在冰-水上，用1 M鹽酸中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得35 .3 。MS (ES):m/z 245.5 [M+H]+ 。
化合物 35 .4 之合成 。在0℃下向35 .3 (1.7 g, 6.95 mmol, 1.0當量)及三乙胺(1.25 mL, 9.035 mmol, 1.3當量)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(1.6 mL, 20.85 mmol, 1.3當量)。使反應溶液升溫至室溫並攪拌12 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到35 .4 。MS (ES):m/z 323.5 [M+H]+ 。
化合物 35 .5 及 35 .6 之合成 。在0℃下向33 .3 (0.6 g, 3.97 mmol, 1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.247 g, 5.161 mmol, 1.3當量)並攪拌30 min。向混合物中添加35 .4 (1.28 g, 3.97 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得35 .5 。MS (ES):m/z 378.5 [M+H]+ 及35 .6 。MS (ES):m/z 378.5 [M+H]+ 。
化合物 35 .7 之合成 。化合物35.7 係自35.5 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 420.5 [M+H]+ 。
化合物 35 .8 之合成 。化合物35.8 係自35.5 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 658.8 [M+H]+ 。
I-35 之合成 。向35 .8 (0.062 g, 0.094 mmol, 1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨溶液(1 M於THF中，5 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-35 。MS (ES):m/z: 544.57 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.15-8.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.85-6.83 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.62-6.60 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.57-4.56 (d, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (bs, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.55 (bs, 2H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.30 (bs, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H)。實例 36 ： (S )-N -(4-((1-甲基-2-((1-((四氫-2H -吡喃-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (R )-N -(4-((1-甲基-2-((1-((四氫-2H -吡喃-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1692
化合物 (±)-36 .2 及 (±)-36 .3 之合成 。在0℃下向33 .3 (0.5 g, 3.31 mmol, 1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.206 g, 4.303 mmol, 1.3當量)並攪拌30 min。向混合物中添加3-(溴甲基)四氫-2H -吡喃((±)-36 .1 , 0.592 g, 3.31 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得(±)-36 .2 。MS (ES):m/z 250.3 [M+H]+ 及(±)-36 .3 。MS (ES):m/z 250.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-36 .4 之合成 。化合物(±)-36 .4 係自(±)-36 .2 遵循如11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 292.3 [M+H]+ 。
化合物(±)-I-36 之合成 。化合物(±)-I-36 係自(±)-36 .4 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 530.5 [M+H]+ 。
I-36-a 及 I-36-b 。在SFC (管柱：CHIRALCEL OJ-H (250 mm × 4.6 mm, 5 µm)；溶析液：0.1% DEA於甲醇中；流量：4 mL/min)上分離(±)-I-36 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-36-a )及第二溶析流份(I-36-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-36-a. MS (ES):m/z: 530.44 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.15-8.13 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.86-6.83 (d,J = 10.4 Hz, 1H ), 6.62-6.60 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.71 (bs, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.19 (bs, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.69-1.60 (m, 3H), 1.49 (bs, 1H), 1.34-1.23 (m, 1H)。
I-36-b. MS (ES):m/z: 530.49 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44-7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.86-6.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H ), 6.62-6.61 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.71 (bs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.20 (bs, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 3H), 1.50 (bs, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H)。實例 37 ： N -(4-((2-((1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1694
化合物 37 .2 之合成 。在0℃下向37 .1 (0.600 g, 5.35 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(0.203 g, 5.35 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得37 .2 。MS (ES):m/z 115.2 [M+H]+ 。
化合物 37 .3 之合成 。在0℃下向37 .2 (0.540 g, 4.73 mmol, 1.0當量)及三乙胺(1.64 mL, 11.82 mmol, 2.5當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.71 mL, 9.46 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到37 .3 。MS (ES):m/z 193.2 [M+H]+ 。
化合物 37 .4 及 37 .5 之合成 。向37 .3 (0.4 g, 2.08 mmol, 1.0當量)及33 .3 (0.314 g, 2.08 mmol, 1.0當量)於DMF (7 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.352 g, 4.16 mmol, 2.0當量)，將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得37 .4 。MS (ES):m/z 248.2 [M+H]+ 及37 .5 。MS (ES):m/z 248.3 [M+H]+ 。
化合物 37 .6 之合成 。化合物37.6 係自37.4 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 290.2 [M+H]+ 。
I-37 之合成 。化合物I-37 係自37.6 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 527.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.15-8.13 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23-7.22 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.02 (s, 3H)。實例 38 ： N -(4-((2-((1-(((1r ,4r )-4-羥基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1696
化合物 38 .2 之合成 。向38 .1 (5.0 g, 29.03 mmol, 1.0當量)及咪唑(5.0 g, 72.57 mmol, 1.2當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(5.2 g, 34.83 mmol, 1.2當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到38 .2 。MS (ES):m/z 287.5 [M+H]+ 。
化合物 38 .3 之合成 。在0℃下向38 .2 (4.2 g, 14.66 mmol, 1.0當量)於乙醚(42 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中，16.1 mL, 16.12 mmol, 1.1當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌4 h。將其小心地傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得38 .3 。MS (ES):m/z 245.5 [M+H]+ 。
化合物 38 .4 之合成 。化合物38.4 係自38.3 遵循35.4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 323.5 [M+H]+ 。
化合物 38 .5 及 38 .6 之合成 。化合物38.5 及38.6 係自38.4 及33.3遵循35.5 及35.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC分離異構物，獲得38 .5 。MS (ES):m/z 378.5 [M+H]+ 及38 .6 。MS (ES):m/z 378.5 [M+H]+ 。
化合物 38 .7 之合成 。化合物38 .7 係自38.5 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 420.5 [M+H]+ 。
化合物 38 .8 之合成 。化合物38.8 係自38.7 及Int-2 遵循I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 658.8 [M+H]+ 。
化合物 I-38 之合成 。化合物I-38 係自38.8遵循I-35 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 544.49 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.15-8.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.85-6.83 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.62-6.60 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.56-4.55 (d, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.55 (bs, 2H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.30 (bs, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H)。實例 39 ： N -(4-((2-((1-(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1698
化合物 39 .2 之合成 。在0℃下向39 .1 (2.0 g, 9.47 mmol, 1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(1.439 g, 37.88 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得39 .2 。MS (ES):m/z 214.3 [M+H]+ 。
化合物 39 .3 之合成 。在0℃下向39 .2 (1.6 g, 7.5 mmol, 1.0當量)及三乙胺(1.35 mL, 9.75 mmol, 1.3當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.75 mL, 9.75 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到39 .3 。MS (ES):m/z 292.3 [M+H]+ 。
化合物 39 .4 及 39 .5 之合成 。化合物39.4 及39.5 係自39.3 及17.1 遵循37.4 及37.5 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC分離異構物，獲得39 .4 ，MS (ES):m/z 347.3 [M+H]+ 及39 .5 ，MS (ES):m/z 347.3 [M+H]+ 。
化合物 39 .6 之合成 。化合物39.6 係自39.4 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 389.4 [M+H]+ 。
化合物 39 .7 之合成 。化合物39.7 係自39.6 遵循I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 627.6 [M+H]+ 。
化合物 39 .8 之合成 。在0℃下向39 .7 (0.110 g, 0.175 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.199 g, 1.75 mmol, 10.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液上，並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得39 .8 。MS (ES):m/z 526.5 [M+H]+ 。
I-39 之合成 。在0℃下向39 .8 (0.074 g, 0.140 mmol, 1.0當量)及三乙胺(0.058 mL, 0.42 mmol, 1.5當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(0.014 g, 0.140 mmol, 1.0當量)。將反應混合物攪拌15 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。藉由矽膠上之急速管柱層析對此進行進一步純化(CombiFlash®，0.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)，得到I-39 。MS (ES):m/z: 569.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.86-6.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (bs, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.75-1.74 (m, 3H)。實例 40 ： N -(4-((2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1700
化合物 40 .2 之合成 。在-78℃下向40 .1 (10 g, 99.88 mmol, 1.0當量)及碘甲烷(24.8 mL, 399.52 mmol, 4.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1 M於THF中，219 mL, 219.7 mmol, 2.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到40 .2 。MS (ES):m/z 129.2 [M+H]+ 。
化合物 40 .3 之合成 。在-78℃下向二異丙胺(4.88 g, 48.37 mmol, 1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰溶液(2.5 M於己烷中，24.2 mL, 60.46 mmol, 1.25當量)。將反應混合物攪拌5 min，之後添加乙腈(2.5 mL, 48.37 mmol, 1.0當量)。將反應混合物攪拌10 min，且向其添加於THF (30 mL)中之化合物40 .3 (6.20 g, 48.37 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在5℃下攪拌6 h。將其傾倒在冷的飽和氯化銨溶液上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到40 .3 。MS (ES):m/z 170.2 [M+H]+ 。
化合物 40 .4 之合成 。向40 .3 (3.9 g, 23.05 mmol, 1.0當量)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加肼鹽酸鹽(2.35 g, 34.57 mmol, 1.5當量)，之後添加碳酸鉀(4.77 g, 34.57 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至回流持續16 h。使其在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到40 .4 。MS (ES):m/z 184.26 [M+H]+ 。
化合物 40 .5 之合成 。向40 .4 (1.1 g, 6.0 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(2.15 mL, 30 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到40 .5 。MS (ES):m/z 166.24 [M+H]+ 。
化合物 40 .6 之合成 。化合物40.6 係自40.5 遵循1.2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 208.3 [M+H]+ 。
化合物 I-40 之合成 。化合物I-40 係自40.6 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z: 446.41 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.36 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82-6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 2H), 3.94 (bs, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.68 (s, 3H), 1.25 (bs, 4H)。實例 41 ： N -(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1702
I-41 之合成 。化合物I-41 係自40.6 及Int-4 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%-7%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 470.83 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.22-8.20 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.03-7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (bs, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.02-3.90 (m, 4H), 2.04 (s, 6H), 1.67 (bs, 2H), 1.30 (bs, 6H)。實例 42 ： N -(4-((2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1704
I-42 之合成 。化合物I-42 係自40.6 及Int-5 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%-6%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 447.45 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 6.84-6.82 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.71-6.70 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.04 (bs, 4H), 1.67 (bs, 2H), 1.30 (bs, 6H)。實例 43 ： N -(4-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d ]噻唑-2-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1706
化合物 43 .2 之合成 。向3,3-二甲基環己-1-酮(43 .1 , 6.0 g, 47.54 mmol, 1.0當量)於乙醇(60 mL)中之溶液中添加硫脲(10.86 g, 142 mmol, 3.0當量)，之後添加碘(12.02 g, 47.54 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續8 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到43 .2 。MS (ES):m/z 183.3 [M+H]+ 。
化合物 43 .3 之合成 。向43 .2 (0.200 g, 1.1 mmol, 1.0當量)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加硫代羰基二咪唑(0.214, 1.208 mmol, 1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在反應完成後，將沈澱固體過濾出，充分乾燥，獲得43 .3 。MS (ES):m/z 293.4 [M+H]+ 。
I-43 之合成 。向43 .3 (0.100 g, 0.349 mmol, 1.0當量)及Int-3 (0.122 g, 0.417 mmol, 1.2當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.047 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌6 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-43 。MS (ES):m/z: 477.81 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.83 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.13-8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03-2.02 (d, 3H), 1.55 (bs, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.99-0.84 (m, 2H)。實例 44 ： N -(4-((2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d ]噻唑-2-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1708
化合物 44 .2 之合成 。化合物44.2 係自4,4-二甲基環己-1-酮(44.1 )遵循43.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 183.3 [M+H]+ 。
化合物 44 .3 之合成 。化合物44.3 係自44.2 遵循43.3 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 293.4 [M+H]+ 。
I-44 之合成 。將44 .3 (0.100 g, 0.349 mmol, 1.0當量)、Int-3 (0.113 g, 0.384 mmol, 1.1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.047 mmol, 3.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液在氮氣下在70℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得I-44 。MS (ES):m/z: 477.81 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.88 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.14-8.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81-6.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (bs, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.01 (s, 6H)。實例 45 ： (R )-N -(4-((1-甲基-2-((2-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((1-甲基-2-((2-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1710
化合物 45 .2 之合成 。向45 .1 (8.0 g, 36.36 mmol, 1.0當量)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加1-氯丙-2-酮(5.05 g, 54.54 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至回流持續24 h。使其在減壓下濃縮。使殘餘物吸收於水中且用飽和碳酸鈉溶液鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取水溶液。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到45 .2 。MS (ES):m/z 259.2 [M+H]+ 。
化合物 45 .3 之合成 。向45 .2 (4.8 g, 18.16 mmol, 1.0當量)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加(二乙醯氧基碘)苯(11.69 g, 36.32 mmol, 2.0當量)、氟化銫(11.04 g, 72.64 mmol, 4.0當量)，之後添加三氟甲基三甲基矽烷(10.314 g, 72.64 mmol, 4.0當量)且在室溫下攪拌4 h。利用Celite®床對其進行過濾且用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到45 .3 。MS (ES):m/z 327.2 [M+H]+ 。
化合物 45 .4 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使45 .3 (1.7 g, 5.21 mmol, 1.0當量)、二苯基甲亞胺(1.037 g, 5.73 mmol, 1.1當量)及碳酸銫(3.39 g, 10.42 mmol, 2.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物脫氣。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.090 g, 0.156 mmol, 0.03當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0, 0.071 g, 0.078 mmol, 0.015當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在80℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到45 .4 。MS (ES):m/z 380.4 [M+H]+ 。
化合物 45 .5 之合成 。向45 .4 (1.62 g, 4.27 mmol, 1.0當量)於THF (16 mL)中之溶液中添加1 N鹽酸(16 mL, 10v)，且在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。分離水層，用飽和碳酸氫鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得45 .5 。MS (ES):m/z 216.2 [M+H]+ 。
化合物 45.6 之合成。 將化合物45.5 (0.500 g, 2.32 mmol, 1.0 eq)、10%碳載鈀(0.500 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在280 psi氫氣下在90℃下攪拌12 h。在反應完成後，經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得45.6 。MS (ES):m/z 220.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-45 .7 之合成 。化合物(±)-45 .7 係自45.6 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 262.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-45 之合成 。化合物(±)-I-45 係自(±)-45 .6 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物，得到。MS (ES):m/z: 500.5 [M+H]+ 。
I-45-a 及 I-45-b 。藉由SFC (CHIRALPAK AD-H (250 mm × 4.6 mm, 5 µm)，溶析液：0.1% DEA於MEOH中；流量：4 mL/min)分離I-45 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-45-a )及第二溶析流份(I-45-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-45-a ：MS (ES):m/z: 500.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.47 (s, 1H), 8.13-8.12 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29-7.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90-6.88 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.22 (bs, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。
I-45-b ：MS (ES):m/z: 500.77 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.46 (s, 1H), 8.13-8.12 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29-7.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89-6.88 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.22 (bs, 3H), 2.13-2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。實例 46 ： N -(4-((2-((2-乙醯基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1712
化合物 46 .2 之合成 在0℃下向46 .1 (5.0 g, 35.94 mmol, 1.0當量)於濃硫酸(20 mL)中之溶液中添加硝酸鉀(4.17 g, 41.35 mmol, 1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在碎冰上，藉由氫氧化銨水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到46 .2 。MS (ES):m/z 179.2 [M+H]+ 。
化合物 46 .3 之合成 。在0℃下向46 .2 (1.3 g, 7.30 mmol, 1.0當量)於三氟甲磺酸(2.5 mL)中之溶液中添加N-碘-琥珀醯亞胺(1.97 g, 8.76 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冷的飽和碳酸氫鈉溶液上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到46 .3 。MS (ES):m/z 305.1 [M+H]+ 。
化合物 46 .4 之合成 。在0℃下向46 .3 (0.9 g, 2.96 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.23 mL, 8.88 mmol, 3.0當量)，之後添加乙醯氯(0.25 mL, 3.55 mmol, 1.2當量)，且在室溫下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到46 .4 。MS (ES):m/z 347.12 [M+H]+ 。
化合物 46 .5 之合成 。藉由微波反應器將46.4 (0.350 g, 1.01 mmol, 1.0當量)、氯化銅(II) (0.027 g, 0.202 mmol, 0.2當量)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲基酯(0.582 g, 3.03 mmol, 3.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在120℃下加熱2 h。將反應混合物轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 289.23 [M+H]+ 。
化合物 46 .6 之合成 。將化合物46 .5 (0.155 g, 0.537 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(0.050 g)於乙醇(10 mL)中之混合物抽真空且用氫氣吹掃三次。將反應混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到46 .6 。MS (ES):m/z 259.24 [M+H]+ 。
化合物 46 .7 之合成 。化合物46.7 係自46.6 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 301.3 [M+H]+ 。
I-46 之合成 。化合物I-46 係自46.7 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 539.57 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.16 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50-7.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.89-6.87 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 3.71 (bs, 5H), 2.96 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.14-2.11 (d, 3H), 2.00 (s, 3H)。實例 47 ： N -(4-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)吲哚啉-6-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1714
化合物 47 .2 之合成 。在0℃下向47 .1 (10 g, 4.90 mmol, 1.0當量)於硫酸(10 mL)中之溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺溶液(1.32 g, 5.88 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其小心地傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得47 .2 。MS (ES):m/z 332.2 [M+H]+ 。
化合物 47 .3 之合成 。在室溫下將草酸二甲酯(4.27 g, 36.25 mmol, 1.0當量)添加至甲醇鈉於甲醇中之溶液(21%)(9.3 mL, 36.25 mmol, 1.0當量)中並攪拌1.5 h。向混合物中添加47 .2 (12 g, 36.25 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌12 h。將其添加至冰冷2.5 M鹽酸中，直至pH為4-5為止，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到47 .3 。MS (ES):m/z 418.2 [M+H]+ 。
化合物 47 .4 之合成 。在室溫下向47 .3 (10 g, 23.98 mmol, 1.0當量)於乙酸(20 mL)中之溶液中添加過氯酸(10 mL)。將混合物在80℃下加熱1 h。使其冷卻至室溫且添加30%過氧化氫溶液(59 mL, 527 mmol, 22當量)。將反應混合物在60℃下攪拌5 h。將其傾倒在飽和亞硫酸鈉水溶液上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水及2 N氫氧化鈉溶液洗滌。利用濃鹽酸使水層酸化至pH 3。藉由過濾收集沈澱物，用水沖洗並在真空下乾燥，得到47.4 。MS (ES):m/z 376.1 [M+H]+ 。
化合物 47 .5 之合成 。向47 .4 (2.5 g, 6.67 mmol, 1.0當量)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加草醯氯(3.75 mL, 43.7 mmol, 6.5當量)。將反應混合物在70℃下攪拌4 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到47 .5 。MS (ES):m/z 390.1 [M+H]+ 。
化合物 47 .6 之合成 。在0℃下向47 .5 (2.0 g, 5.14 mmol, 1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加市售15%氯化鈦(III)溶液(9.8 g, 63.73 mmol, 12.4當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到47 .6 。MS (ES):m/z 328.2 [M+H]+ 。
化合物 47 .7 之合成 。在0℃下向47 .6 (1.4 g, 4.28 mmol, 1.0當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(2.39 g, 21.4 mmol, 5.0當量)，之後添加溴化銅(I)二甲基硫錯合物(0.087 g, 0.428 mmol, 0.1當量)。在0℃下緩慢添加碘甲烷(1.27 g, 8.98 mmol, 2.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到47 .7 。MS (ES):m/z 356.1 [M+H]+ 。
化合物 47 .8 之合成 。向47 .7 (0.5 g, 1.41 mmol, 1.0當量)及甲磺酸2- 甲氧基乙基酯(0.260 g, 1.69 mmol, 1.2當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.14 g, 3.52 mmol, 2.5當量)，將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%-8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到47 .8 。MS (ES):m/z 414.5 [M+H]+ 。
化合物 47 .9 之合成 。向47 .8 (0.370 g, 0.895 mmol, 1.0當量)於二甲亞碸(4 mL)中之溶液中添加L-脯胺酸(0.020 g, 0.179 mmol, 0.2當量)、碘化銅(0.068 g, 0.358 mmol, 0.4當量)及碳酸鉀(0.432 g, 3.13 mmol, 3.5當量)，之後添加氫氧化銨溶液(0.13 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到47 .9 。MS (ES):m/z 303.3 [M+H]+ 。
化合物 47 .10 之合成 。化合物47.10 係自47.9 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 345.4 [M+H]+ 。
I-47 之合成 。化合物I-47 係自47.10 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 583.9 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.89-6.87 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.90-3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。實例 48 ： N -(4-((2-((1-(2-羥基乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)吲哚啉-6-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1716
化合物 48.2 之合成。 在0℃下向48.1 (1.0 g, 6.57 mmol, 1.0當量)及三乙胺(2.74 mL, 19.71 mmol, 3.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.76 mL, 9.85 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得48.2 。MS (ES):m/z 231.3 [M+H]+ 。
化合物 48.3 之合成。 化合物48.3 係自48.1 及47.7 遵循47.8 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%-12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 490.3 [M+H]+ 。
化合物 48.4 之合成 。化合物48.4 係自48.3 遵循47.9 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%-22%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 379.4 [M+H]+ 。
化合物 48.5 之合成。 化合物48.5 係自48.4 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 421.5 [M+H]+ 。
化合物 48.6 之合成。 化合物48.6 係自48.5 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 659.6 [M+H]+ 。
化合物 I-48 之合成 。在0℃下向化合物48.6 (0.100 g, 0.151 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.5 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由與甲醇一起研磨純化殘餘物，獲得I-48 。MS (ES):m/z: 569.9 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.89-6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.63 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.37 (s, 6H)。實例 49 ： N -(4-((1-甲基-2-((1,1,2-三甲基-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1718
化合物 49 .2 之合成 。向49 .1 (1.0 g, 4.90 mmol, 1.0當量)於0.2 M乙酸水溶液(20 mL)中之溶液中添加硝酸(2.08 mL, 49 mmol, 10當量)、溴(0.86 g, 5.39 mmol, 1.1當量)，之後經30 min之時期添加2.5 M硝酸銀水溶液(2.5 mL, 6.37 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得49 .2 。MS (ES):m/z 284.1 [M+H]+ 。
化合物 49 .3 之合成 。在0℃下向49 .2 (1.6 g, 5.65 mmol, 1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.82 mL, 11.3 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續4-5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得49 .3 。MS (ES):m/z 298.1 [M+H]+ 。
化合物 49 .4 之合成 。向49 .3 (0.710 g, 2.39 mmol, 1.0當量)於四氯化碳(10 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(0.425 g, 2.39 mmol, 1.0當量)，之後添加偶氮雙異丁腈(0.078 g, 0.478 mmol, 0.2當量)。將反應混合物加熱至回流持續1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得49 .4 。MS (ES):m/z 362.9 [M+H]+ 。
化合物 49 .5 之合成 。向49 .4 (0.480 g, 1.33 mmol, 1.0當量)於甲醇(5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加氫氧化銨水溶液(2.5 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌，加熱至回流持續4 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到49 .5 。MS (ES):m/z 281.1 [M+H]+ 。
化合物 49 .6 之合成 。在0℃下向49 .5 (0.205 g, 0.732 mmol, 1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中以小份添加氫化鈉(0.175 g, 3.66 mmol, 5.0當量)並攪拌20 min。向混合物中添加碘甲烷(0.620 g, 4.39 mmol, 6.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，17%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到49 .6 。MS (ES):m/z 323.2 [M+H]+ 。
化合物 49 .7 之合成 。化合物49.7 係自49.6 遵循47.9 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到49 .7 。MS (ES):m/z 259.3 [M+H]+ 。
化合物 49 .8 之合成 。化合物49.8 係自49.7 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 301.3 [M+H]+ 。
化合物 I-49 之合成 。化合物I-49 係自49.8 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z: 539.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.91-6.89 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。實例 50 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺
Figure 02_image1720
化合物 (±)-50 .1 之合成 。向Int-1 .3 (1.0 g, 4.99 mmol, 1.0當量)及2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(0.913 g, 7.485 mmol, 1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.17 mL, 12.48 mmol, 2.5當量)，且在室溫下攪拌30 min。在0℃下向混合物中添加丙基膦酸酐(約50%於乙酸乙酯中，2.38 g, 7.485 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%-25%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-50 .1 。MS (ES):m/z 305.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-50 .2 之合成 。抽真空添加化合物(±)-50 .1 (0.75 g, 2.46 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(0.3 g)於甲醇(15 mL)中之混合物且用氫氣吹掃三次。將反應混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%-35%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-50 .2 。MS (ES):m/z 215.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-50 .3 之合成 。化合物(±)-50 .3 係自(±)-50 .2 及Int-2.2 遵循Int-2.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%-30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 365.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-50 .4 之合成 。化合物(±)-50 .4 係自(±)-50 .3 遵循Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，35%-40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 335.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-50 。化合物(±)-I-50 係自化合物(±)-50 .4 及化合物1.2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 483.7 [M+H]+ 。
I-50-a 及 I-50-b 。使用SFC (CHIRALCEL OJ-H (250 mm × 4.6 mm, 5 µm)；溶析液：0.1%DEA於MEOH:ACN (50:50)中；流量= 4 mL/min)分離1 .7 (0.090 g)之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-50-a )及第二溶析流份(I-50-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-50-a. MS (ES):m/z: 483.76 [M+H]+ ,1 H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.17-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-6.93 (d,J = 7.2 Hz, 1H ), 6.73-6.71 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
I-50-b. MS (ES):m/z: 483.76 [M+H]+ ,1 H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.17-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-6.93 (d,J = 7.2 Hz, 1H ), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。實例 51 ： N -(4-((2-(((1r ,4r )-4-(第三丁基)環己基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1722
化合物 51 .2 及 51 .3 之合成 。將4-(第三丁基)環己-1-酮(51 .1 , 10 g, 64.83 mmol, 1.0當量)、苄胺(8.32 g, 77.79 mmol, 1.2當量)及分子篩(5.0 g)於甲醇(100 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。在0℃下向反應混合物中以小份添加硼氫化鈉(4.9 g, 129.6 mmol, 2.0當量)。使其升溫至室溫並攪拌6 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到51 .2 。MS (ES):m/z 246.4 [M+H]+ 及51 .3 。MS (ES):m/z 246.4 [M+H]+ 。
化合物 51 .4 之合成 。將化合物51 .3 (3.9 g, 15.89 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(2.0 g)於甲醇(40 mL)中之混合物抽真空並用1 atm氫氣吹掃，且在室溫下攪拌16 h。將其抽真空並用氮氣吹掃，之後於空氣中敞口。經由Celite®墊過濾混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得51 .4 。MS (ES):m/z 156.2 [M+H]+ 。
化合物 51 .5 之合成 。化合物51.5 係自51.4 遵循1.2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 198.3 [M+H]+ 。
I-51 之合成 。化合物I-51 係自51.5 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 436.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.47 (s, 1H), 8.13-8.12 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22-7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.84-6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.72 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.56 (bs, 1H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.17-1.02 (m, 2H), 0.88 (s, 9H)。實例 52 ： N -(4-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1724
化合物 52 .2 之合成 。在0℃下向52 .1 (5.0 g, 30.66 mmol, 1.0當量)於濃硫酸(25 mL)中之溶液中添加發煙硝酸(8 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌6 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到52 .2 。MS (ES):m/z 209.10 [M+H]+ 。
化合物 52 .3 之合成 。將52 .2 (1.0 g, 4.81 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(1.3 g, 9.62 mmol, 2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物在室溫下攪拌15 min。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.0 g, 7.21 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物在70℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到52 .3 。MS (ES):m/z 267.2 [M+H]+ 。
化合物 52 .4 之合成 。將裝填有化合物52 .3 (0.6 g, 2.25 mmol, 1.0當量)、10%碳載鈀(0.3 g)及甲醇(18 mL)之燒瓶抽真空且用氫氣吹掃三次。將混合物在1 atm氫氣氛下在室溫下攪拌1 h。將燒瓶抽真空且用氮氣吹掃三次，之後使其於空氣中敞口。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得52 .4 。MS (ES):m/z 237.2 [M+H]+ 。
化合物 52 .5 之合成 。化合物52.5 係自52.4 遵循1.2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 279.3 [M+H]+ 。
I-52 之合成 。化合物I-52 係自化合物52 .5 及Int-2 遵循I-12 之合成中所闡述之合成方案來合成。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z: 517.92 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92-6.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.67 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。實例 53 ： N -(4-((7-氰基-2-((1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1726
化合物 I-53 之合成 。化合物I-53 係自52.5 及Int-4 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 542.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24-8.23 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92-7.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.14-7.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.32-4.30 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.71-3.68 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。實例 54 ： N -(4-((1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1728
化合物 54 .2 之合成 。將54 .1 (1.0 g, 4.81 mmol, 1.0當量)、碳酸鉀(1.3 g, 9.62 mmol, 2.0當量)及碘甲烷(1.0 g, 7.21 mmol, 1.5當量)於DMF (15 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到54 .2 。MS (ES):m/z 223.12 [M+H]+ 。
化合物 54 .3 之合成 。化合物54.3 係自54.2 遵循52.4 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 193.14 [M+H]+ 。
化合物 54 .4 之合成 。化合物54.4 係自54.3 遵循1.2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 192.15 [M+H]+ 。
化合物 I-54 之合成 。化合物I-54 係自54.4 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z: 473.39 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92-6.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。實例 55 ： N -(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1730
化合物 I-55 之合成 。化合物I-55 係自54.4 及Int-4 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 498.76 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23-8.22 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.14-7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。實例 56 ： N -(4-((2-((1-((1s ,3s )-3-甲氧基環丁基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1732
化合物 56 .2 之合成 。在0℃下向56 .1 (10 g, 56.75 mmol, 1.0當量)於甲醇(100 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(6.4 g, 170.2 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得56 .2 。MS (ES):m/z 179.3 [M+H]+ 。
化合物 56 .3 之合成 。在0℃下向56 .2 (9.2 g, 51.62 mmol, 1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加氫化鈉(3.71 g, 77.43 mmol, 1.5當量)並攪拌30 min。添加碘甲烷(8.73 g, 61.94 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得56 .3 。MS (ES):m/z 193.3 [M+H]+ 。
化合物 56 .4 之合成 。將裝填有化合物56 .3 (8.1 g, 42.13 mmol, 1.0當量)、10%碳載鈀(4.0 g)及甲醇(80 mL)之燒瓶抽真空且用氫氣吹掃三次。將混合物在1 atm氫氣氛下在室溫下攪拌1 h。將燒瓶抽真空且用氮氣吹掃三次，之後使其於空氣中敞口。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到56 .4 。MS (ES):m/z 103.2 [M+H]+ 。
化合物 56 .6 之合成 。在0℃下向化合物56 .4 (3.4 g, 33.29 mmol, 1.0當量)、4-硝基苯甲酸(56 .5 , 5.56 g, 33.29 mmol, 1.0當量)及三苯基膦(10.46 g, 39.94 mmol, 1.2當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(8.067 g, 39.94 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到56 .6 。MS (ES):m/z 252.24 [M+H]+ 。
化合物 56 .7 之合成 。向56 .6 (3.9 g, 15.52 mmol, 1.0當量)於甲醇(40 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.28 g, 31.04 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得56 .7 。MS (ES):m/z 103.3 [M+H]+ 。
化合物 56 .8 之合成 。在0℃下向56 .7 (1.1 g, 10.77 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.95 mL, 14.0 mmol, 1.3當量)，之後添加甲磺醯氯(1.59 g, 14.0 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到56 .8 。MS (ES):m/z 181.2 [M+H]+ 。
化合物 56 .10 之合成 。將56 .9 (0.2 g, 0.961 mmol, 1.0當量)及56 .8 (0.207 g, 1.15 mmol, 1.2當量)及碳酸銫(0.468 g, 1.44 mmol, 1.5當量)於THF (7 mL)中之混合物加熱至回流持續72 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到56 .10 。MS (ES):m/z 293.2 [M+H]+ 。
化合物 56 .11 之合成 。化合物56.11 係自56.10 遵循Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 263.2 [M+H]+ 。
化合物 56 .12 之合成 。化合物56.12 係自56.11 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 305.3 [M+H]+ 。
化合物 I-56 之合成 。化合物I-56 係自56.12 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 540.8 [M-H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38-7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86-6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (bs, 2H),2.13-2.11 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。實例 57 ： N -(4-((2-((1-((1s ,3s )-3-甲氧基環丁基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1734
化合物 I-57 之合成 。化合物I-57 係自56.12 及Int-3 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 557.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15-8.13 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22-7.20 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.82-6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (bs, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.18-3.17 (d, 1H), 2.87 (bs, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)。實例 58 ： (R )-N -(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1736
化合物 (±)-58 .2 之合成 。將58 .1 (5.0 g, 48.96 mmol, 1.0當量)、碳酸氫鈉(12.337 g, 146.88 mmol, 3.0當量)及碘(37.3 g, 146.88 mmol, 3.0當量)於乙腈(25 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫代硫酸鈉水溶液、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-58 .2 。MS (ES):m/z 229.10 [M+H]+ 。
化合物 (±)-58 .3 之合成 。向52 .1 (2.25 g, 10.81 mmol, 1.0當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.98 g, 21.62 mmol, 2.0當量)並攪拌15 min。向混合物中添加(±)-58 .2 (2.96 g, 12.97 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-58 .3 。MS (ES):m/z 309.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-58 .4 之合成 。將化合物(±)-58 .3 (1.2 g, 3.89 mmol, 1.0當量)、10%碳載鈀(0.6 g)於甲醇(10 mL)及THF (4 mL)中之混合物抽真空且用氫氣吹掃。將該混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得(±)-58 .4 。MS (ES):m/z 279.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-58 .5 之合成 。化合物(±)-58 .5 係自(±)-58 .4 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 321.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-58 之合成 。化合物(±)-I-58 係自(±)-58.5 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 559.8 [M+H]+ 。
I-58-a 及 I-58-b 。在SFC (管柱：CHIRALCEL OJ-H (250 mm × 4.6 mm, 5 µm)；溶析液：0.1% DEA於IPA:ACN (50:50)中；流量= 4 mL/min)上分離I-58 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-58-a )及第二溶析流份(I-58-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-58-a. MS (ES):m/z: 559.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.65-8.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 6.92 (m, 1H ), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
I-58-b. MS (ES):m/z: 559.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.65-8.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 6.92 (m, 1H ), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。實例 59 ： N -(4-((2-((1-((3R ,4R )-4-甲氧基四氫-2H -吡喃-3-基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 N -(4-((2-((1-((3S ,4S )-4-甲氧基四氫-2H -吡喃-3-基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1738
化合物 59 .2 之合成 。在0℃下向59 .1 (10 g, 118.8 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中逐份添加間氯過氧苯甲酸(22.5 g, 130.68 mmol, 1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中並攪拌几分鐘。將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得59 .2 。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.84 (dd,J = 2.7 Hz, 13.4 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 3H), 3.10-3.09 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H)。
化合物反式 -(±)-59 .3 及反式 -(±)-59 .4 之合成 。將59 .2 (2.5 g, 12.01 mmol, 1.0當量)、52 .1 (6.01 g, 60.07 mmol, 5.0當量)及碳酸鉀(4.143 g, 30.02 mmol, 2.5當量)於DMF中之混合物在120℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析、之後藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得反式-(±)-59 .3 。MS (ES):m/z 309.2 [M+H]+ 及反式-(±)-59 .4 。MS (ES):m/z 309.3 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-59 .5 之合成 。在0℃下向反式-(±)-59 .3 (0.135 g, 0.438 mmol, 1.0當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.042 g, 0.876 mmol, 2.0當量)。將反應混合物攪拌30 min且添加碘甲烷(0.168 g, 0.876 mmol, 2.0當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h，之後將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得反式-(±)-59 .5 。MS (ES):m/z 323.2 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-59 .6 。化合物反式 -(±)-59 .6 係自反式 -(±)-59 .5 遵循52.4 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 293.3 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-59 .7 。化合物反式 -(±)-59 .7 係自反式 -(±)-59 .6 遵循1.2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 335.3 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-I-59 。化合物反式 -(±)-I-59 係自反式 -(±)-I-57 及Int-2 遵循I-2 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z: 573.8 [M+H]+ 。
I-59-a 及 I-59-b 。在HPLC (CHIRALCEL OX-H (250 mm × 21.0 mm, 5 µm)，移動相：(A) 0.1%二乙胺於己烷中(B) 0.1%二乙胺於異丙醇/乙腈(70:30)中；流量：19 mL/min)上分離反式 -(±)-I-59 ，得到第一溶析流份(I-59-a )及第二溶析流份(I-59-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-59-a ：MS (ES):m/z : 573.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.92-6.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 2H)。
I-59-b ：MS (ES):m/z : 573.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.92-6.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 2H)。實例 60 ： N -(4-((2-((1-((3R ,4S )-4-甲氧基四氫-2H -吡喃-3-基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 N -(4-((2-((1-((3S ,4R )-4-甲氧基四氫-2H -吡喃-3-基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1740
化合物 60 .1 之合成 。化合物60.1 係自52.1 遵循52.4 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 179.1 [M+H]+ 。
化合物 60 .2 之合成 。向60 .1 (6.5 g, 36.49 mmol, 1.0當量)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加乙酸酐(17 mL, 182.45 mmol, 5.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續2 h。使其在減壓下濃縮。藉由與乙醚一起研磨進一步純化殘餘物，獲得60 .2 。MS (ES):m/z 221.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-60 .4 之合成 。在0℃下向60 .3 (5.0 g, 49.94 mmol, 1.0當量)及乙酸銨(0.384 g, 4.99 mmol, 0.1當量)於乙醚(50 mL)中之混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺(9.28 g, 52.43 mmol, 1.05當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾該混合物，且將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-60 .4 。MS (ES):m/z 180.1 [M+H]+ 。
化合物 (±)-60 .5 之合成 。向(±)-60 .4 (4.6 g, 25.7 mmol, 1.0當量)及60 .2 (5.66 g, 25.7 mmol, 1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(5.67 g, 41.12 mmol, 1.6當量)，且在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-60 .5 。MS (ES):m/z 319.1 [M+H]+ 。
化合物 (±)-60 .6 。在0℃下向(±)-60 .5 (2.5 g, 7.86 mmol, 1.0當量)於甲醇(25 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(0.348 g, 9.43 mmol, 1.2當量)並攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-60 .6 。MS (ES):m/z 321.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-60 .7 之合成 。向(±)-60 .6 (1.2 g, 3.75 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(7.5 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加氧化銀(4.33 g, 18.75 mmol, 5.0當量)，且在室溫下攪拌15 min。向混合物中添加碘甲烷(0.798 g, 5.62 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌72 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-60 .7 。MS (ES):m/z 335.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-60 .8 之合成 。將(±)-60 .7 (0.680 g, 2.03 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(5.6 g, 40.6 mmol, 20當量)於甲醇(10 mL)中之混合物加熱至回流持續16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得(±)-60 .8 。MS (ES):m/z 293.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-60 .9 之合成 。化合物(±)-60 .9 係自(±)-60 .8 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 335.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-60 之合成 。化合物(±)-I-60 係自(±)-60.9 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 573.5 [M+H]+ 。
I-60-a 及 I-60-b 。在HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中(B) 0.1% DEA於2-丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)上分離化合物(±)-I-60 ，得到第一溶析流份(I-60-a )及第二溶析流份(I-60-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-60-a. MS (ES):m/z: 573.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.56 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.93-6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 1H)。
I-60-b. MS (ES):m/z: 573.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.93-6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.51 (bs, 1H)。實例 61 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1742
化合物 61.2 之合成 。向61.1 (5.0 g, 22.83 mmol, 1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(6.6 g, 47.94 mmol, 2.1當量)並攪拌15 min。向混合物中添加碘甲烷(3.56 g, 25.11 mmol, 1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得61.2 。MS (ES):m/z 234.02 [M+H]+ 。
化合物 61 .3 之合成 。藉由氬氣鼓泡10 min使61.2 (0.7 g, 3.0 mmol, 1.0當量)、環丙基硼酸(0.774 g, 9.0 mmol, 3.0當量)、磷酸鉀(1.9 g, 9.0 mmol, 3.0當量)及三環己基膦(0.168 g, 0.6 mmol, 0.2當量)於甲苯(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣。在氬氣下添加乙酸鈀(II) (0.336 g, 1.5 mmol, 0.5當量)，且再次脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到61.3 。MS (ES):m/z 195.2 [M+H]+ 。
化合物 61 .4 之合成 。化合物61.4 係自61.3 遵循52.4 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 165.21 [M+H]+ 。
化合物 61 .5 之合成 。化合物61.5 係自61.4 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 207.3 [M+H]+ 。
化合物 I-61 之合成 。化合物I-61 係自61.5 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z: 445.31 [M-H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.32-8.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H), 0.88-0.83 (m, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H)。實例 62 ： N -(4-((7-氰基-2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1744
化合物 I-62 之合成 。化合物I-62 係自61.5 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化殘餘物。MS (ES):m/z: 470.75 [M+H]+ , H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 2H), 7.85-7.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11-7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.71 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (bs, 1H), 0.86-0.85 (m, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H)。實例 63 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1746
I-63 之合成 。化合物I-63 係自61.5 及Int-4 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.7%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 446.96 [M+H]+ ,1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.46-8.45 (d,J = 2 Hz, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90-7.88 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H)。實例 64 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3,7-二甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1748
化合物 64.2 之合成 在0℃下向2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(64.1 , 3.0 g, 17.38 mmol, 1.0當量)及過氧化脲(3.43 g, 36.49 mmol, 2.1當量)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(4.8 mL, 34.76 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物溶解於三氯氧磷(15 mL)中，且在氮氣下在80℃下攪拌12 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得64.2 。MS (ES):m/z 208.1 [M+H]+ 。
化合物 64.3 之合成 。化合物64.3 係自64.2 遵循Int-2.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 202.6 [M+H]+ 。
化合物 64.4 之合成 。向64.3 (0.150 g, 0.744 mmol, 1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加Int-1 (0.113 g, 0.744 mmol, 1.0當量)，之後添加碳酸鈉(0.118 g, 1.116 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在氮氣下在90℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到64.4 。MS (ES):m/z 318.3 [M+H]+ 。
化合物 64.5 之合成 。化合物64.5 係自64.4 遵循Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 288.3 [M+H]+ 。
化合物 I-64 之合成 。化合物I-64 係自化合物64.5 及化合物61.5 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 460.40 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (bs, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.80 (bs, 1H), 0.88-0.87 (d, 2H), 0.60 (bs, 2H)。實例 65 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1750
化合物 65.1 之合成 。向61.1 (5.0 g, 22.83 mmol, 1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(6.6 g, 47.94 mmol, 2.1當量)並攪拌15 min。向混合物中添加異丙基溴(3.36 g, 27.39 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在85℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，7%-8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到65 .1 。MS (ES):m/z 262.2 [M+H]+ 。
化合物65.2 之合成 。化合物65.2 係自65.1 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 223.3 [M+H]+ 。
化合物 65.3 之合成 。化合物65.3 係自65.2 遵循52.4 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 193.3 [M+H]+ 。
化合物 65.4 之合成 。化合物65.4 係自65.3 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 235.3 [M+H]+ 。
化合物 I-65 之合成 。化合物I-65 係自65.4 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化殘餘物。MS (ES):m/z: 474.40 [M+H]+ , 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.25 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.22-8.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.93-6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 0.91-0.87 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)。實例 66 ： (R )-N -(4-((2-((5-環丙基-2-側氧基-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-環丙基-2-側氧基-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1752
化合物 (±)-66.3 之合成 。向66.1 (1.5 g, 6.85 mmol, 1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.89 g, 13.7 mmol, 2.0當量)並攪拌15 min。向混合物中添加3-(溴甲基)四氫呋喃((±)-66.2 , 1.36 g, 8.22 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在90℃下攪拌6 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-66.3 。MS (ES):m/z 304.1 [M+H]+ 。
所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z 265.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-66.5 之合成 。化合物(±)-66.5 係自(±)-66.4 遵循52.4 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 235.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-66.6 之合成 。化合物(±)-66.6 係自(±)-66.5 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 277.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-66 之合成 。化合物(±)-I-66 係自(±)-66.6 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z: 515.5 [M+H]+ 。
I-66-a 及 I-66-b 。在SFC (管柱：CHIRALCEL OJ-H (250 mm × 4.6 mm, 5 µm)；移動相：0.1% DEA於MeOH中；流量：4 mL/min)上分離(±)-I-66 ，得到第一溶析流份(I-66-a )及第二溶析流份(I-66-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-66-a. MS (ES):m/z: 515.3 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.33-8.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H ), 6.64-6.62 (m, 1H), 4.00-3.99 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H)。
I-66-b. MS (ES):m/z: 515.3 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.33-8.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H ), 6.64-6.62 (m, 1H), 4.00-3.99 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H)。實例 67 ： (R )-N -(4-((2-((5-環丙基-2-側氧基-1-(四氫-2H -吡喃-3-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-環丙基-2-側氧基-1-(四氫-2H -吡喃-3-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1754
化合物 67.2 之合成 。在-78℃下向67.1 (20 g, 238 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中逐滴添加於二氯甲烷(100 mL)中之溴(12.2 mL, 238 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h，接著使其升溫至室溫攪拌16 h。向混合物中逐滴添加於二氯甲烷(100 mL)中之三乙胺(66 mL, 476 mmol, 2.0當量)。將其攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加乙醚。藉由過濾去除固體。將濾液在減壓下濃縮。藉由真空蒸餾(80℃, 0.02 mm Hg)純化粗產物，獲得純化合物67.2 。1 H NMR (400 M Hz, CDCl3 ): 6.68 (s, 1H), 4.02-4.00 (t,J = 4 Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H)。
化合物 67.4 之合成 。向67.2 (8 g, 49.08 mmol, 1.0當量)及67.3 (6.48 g, 58.89 mmol, 1.2當量)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(13.6 g, 98.16 mmol, 2.0當量)，且藉由氬氣鼓泡穿過15 min使其脫氣。添加碘化銅(1.4 g, 7.40 mmol, 0.15當量)及1,2-二甲基乙二胺(1.60 mL, 14.72 mmol, 0.30當量)。利用氬氣使反應混合物再次脫氣5 min。將該混合物在氬氣下在110℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，獲得67.4 。MS (ES):m/z 193.09 [M+H]+ 。
化合物 (±)-67.5 之合成 。將67.4 (8 g, 41.62 mmol, 1.0當量)及木炭載鈀(4 g)於甲醇(100 mL)中之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，獲得(±)-67.5 。MS (ES):m/z 195.11 [M+H]+ 。
化合物 (±)-67.6 之合成 。在0℃下向(±)-67.5 (2 g, 10.30 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.33 mL, 30.9 mmol, 3.0當量)及乙酸酐(1.55 mL, 16.49 mmol, 1.6當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在水上並用二氯甲烷萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，0%-5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到(±)-67.6 。MS (ES):m/z 237.12 [M+H]+ 。
化合物 (±)-67.7 之合成 。向(±)-67.6 (0.9 g, 3.81 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.017 g, 5.71 mmol, 1.5當量)，且在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-67.7 。MS (ES):m/z 316.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-67.8 之合成。 化合物(±)-67.8 係自(±)-67.7 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，乙酸乙酯作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 277.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-67.9 之合成 。向化合物(±)-67.8 (0.182 g, 0.658 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.816 g, 13.16 mmol, 20.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續16 h。將其傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-67.9 。MS (ES):m/z 235.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-67.10 之合成 。化合物(±)-67.10 係自(±)-67.9 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 277.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-67 之合成 。化合物(±)-I-67 係自(±)-67.10 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 515.4 [M+H]+ 。
I-67-a 及 I-67-b 。在HPLC (管柱：CHIRALPAK IH (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1%二乙胺於正己烷中(B) 0.1%二乙胺於2-丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)上分離(±)-I-67 ，得到第一溶析流份(I-67-a )及第二溶析流份(I-67-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-67-a. MS (ES):m/z: 515.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.26-8.25 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H ), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.97 (bs, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 4H), 1.23 (bs, 1H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.67 (bs, 2H)。
I-67-b. MS (ES):m/z: 515.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.25 (bs, 2H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90-6.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H ), 6.63-6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.86 (bs, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.93-1.77 (m, 4H), 1.23 (bs, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.62-0.61 (bs, 2H)。實例 68 ： (R )-N -(4-((2-((5-環丙基-2-側氧基-1-(四氫-2H -吡喃-3-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-環丙基-2-側氧基-1-(四氫-2H -吡喃-3-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1756
化合物 (±)-I-68 之合成 。化合物(±)-I-68 係自(±)-67.10 及Int-4 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 516.41 [M+H]+ 。
I-68-a 及 I-68-b 。在HPLC (管柱CHIRALPAK IC (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1%二乙胺於正己烷中(B) 0.1%二乙胺於2-丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)上分離(±)-I-68 ，得到第一溶析流份(I-68-a )及第二溶析流份(I-68-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-68-a. MS (ES):m/z: 516.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21-8.20 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H ), 6.76 (bs, 1H), 4.86 (bs, 1H), 3.82 ( bs, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (bs, 2H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.93-1.77 (m, 4H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.63 (bs, 2H)。
I-68-b. MS (ES):m/z: 516.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22-8.21 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.27 (bs, 1H), 6.93-6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.76-6.75 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.87 (bs, 1H), 3.83 ( bs, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (bs, 2H), 3.18-3.17 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (bs, 1H), 1.86 (bs, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。實例 69 ： N -(4-((2-((5-環丙基-2-側氧基-1-(四氫-2H -吡喃-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1758
化合物 69.3 之合成 。在氮氣下向69.1 (3 g, 14.28 mmol, 1.0當量)及69.2 (2.4 g, 17.14 mmol, 1.2當量)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加乙酸銅(2.60 g, 14.28 mmol, 1.0當量)及三乙胺(5.0 mL, 35.7 mmol, 2.5當量)。將反應物在80℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，獲得69.3 。MS (ES):m/z 222.20 [M+H]+ 。
化合物 69.4 之合成 。化合物69.4 係自69.3 遵循52.4 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 195.23 [M+H]+ 。
化合物 69.5 之合成 。在0℃下向69.4 (0.500 g, 2.57 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.07 mL, 7.71 mmol, 3.0當量)，之後逐滴添加乙酸酐(0.51 mL, 5.14 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到69.5 。MS (ES):m/z 237.3 [M+H]+ 。
化合物 69.6 之合成 。向69.5 (0.4 g, 1.69 mmol, 1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(0.448 g, 2.53 mmol, 1.5當量)，且在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，80%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到69.6 。MS (ES):m/z 316.2 [M+H]+ 。
化合物 69.7 之合成 。化合物69.7 係自69.6 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 277.3 [M+H]+ 。
化合物 69.8 之合成 。向化合物69 .7 (0.185 g, 0.669 mmol, 1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.846 g, 13.38 mmol, 20.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續16 h。將其傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到69 .8 。MS (ES):m/z 235.3 [M+H]+ 。
化合物 69 .9 之合成 。化合物69.9 係自69.8 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 277.4 [M+H]+ 。
化合物 I-69 之合成 。化合物I-69 係自69.9 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 515.46 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24-8.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H)。實例 70 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1760
化合物 70.2 之合成 。在0℃下向70.1 (2.0 g, 19.58 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.798 g, 16.64 mmol, 0.85當量)並攪拌30 min。添加苄基溴(2.34 g, 13.70 mmol, 0.7當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到70.2 。MS (ES):m/z 193.3 [M+H]+ 。
化合物 70.3 之合成 。在0℃下向70.2 (1.05 g, 5.46 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.28 mL, 16.38 mmol, 3.0當量)，之後添加甲磺醯氯(1.27 mL, 16.38 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得70.3 。MS (ES):m/z 271.3 [M+H]+ 。
化合物 70 .4 之合成 。向70 .3 (0.4 g, 1.83 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.505 g, 3.66 mmol, 2.0當量)及四-丁基碘化銨(0.073 g, 0.201 mmol, 0.11當量)，之後添加61.1 (0.987 g, 3.65 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在50℃下攪拌4 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到70 .4 。MS (ES):m/z 394.2 [M+H]+ 。
化合物 70.5 之合成 。化合物70.5 係自70.4 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 355.4 [M+H]+ 。
化合物 70 .6 之合成 。向70 .5 (0.200 g, 0.564 mmol, 1.0當量)及鐵粉(0.157 g, 2.82 mmol, 5.0當量)於甲醇(5 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加几滴乙酸。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得70 .6 。MS (ES):m/z 325.4 [M+H]+ 。
化合物 70.7 之合成 。化合物70.7 係自70.6 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 367.4 [M+H]+ 。
化合物 I-70 之合成 。向Int-2 (0.074 g, 0.272 mmol, 1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加70.7 (0.100 g, 0.272 mmol, 1.0當量)，之後添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.103 g, 0.544 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得產物，將該產物溶解於二氯甲烷(2 mL)中且在0℃下逐滴添加三氟甲磺酸(0.5 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-70 。MS (ES):m/z: 515.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90-6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 0.88-0.87 (m, 2H), 0.69 (bs, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H), 0.44 (bs, 2H)。實例 71 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-(噁唑-2-基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1762
化合物 71.2 之合成 。在0℃下向71.1 (1.0 g, 10.09 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.82 mL, 13.11 mmol, 1.3當量)，之後添加甲磺醯氯(1.00 mL, 13.11 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得71.2 。MS (ES):m/z 178.2 [M+H]+ 。
化合物 71 .3 之合成 。向61.1 (1.0 g, 5.64 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.66 g, 11.28 mmol, 2.0當量)並攪拌15 min。向混合物中添加71.2 (1.24 g, 7.00 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到71.3 。MS (ES):m/z 301.1 [M+H]+ 。
化合物 71.4 之合成 。化合物71.4 係自71.3 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 262.2 [M+H]+ 。
化合物 71.5 之合成 。將化合物71.4 (0.070 g, 0.267 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(0.040 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得71.5 。MS (ES):m/z 232.3 [M+H]+ 。
化合物 71.6 之合成 。化合物71.6 係自71.5 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 274.3 [M+H]+ 。
化合物 I-71 之合成 。化合物I-71 係自71.6 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 512.4 [M+H]+ ,1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08-8.07 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (bs, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.58 (bs, 1H), 5.34 (bs, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.83-1.81 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.70-0.69 (m, 2H)。實例 72 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1764
化合物 72.1 之合成 。化合物73.1 係自61.1 遵循52.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，7%-8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 278.1 [M+H]+ 。
化合物 72 .2 之合成 。化合物72.2 係自72.1 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 239.2 [M+H]+ 。
化合物 72 .3 之合成 。化合物72.3 係自72.2 遵循52.4 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 209.3 [M+H]+ 。
化合物 72 .4 之合成 。化合物72.4 係自72.3 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 251.3 [M+H]+ 。
I-72 之合成 。向Int-5 (0.071 g, 0.259 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加72.4 (0.065 g, 0.259 mmol, 1.0當量)，之後添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.098 g, 0.518 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-72 。MS (ES):m/z: 490.40 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93-6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.65 (bs, 5H), 3.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.82-1.81 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H)。實例 73 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-((1s ,3s )-3-羥基環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1766
化合物 73.3 之合成 。在0℃下向73.1 (5.0 g, 32.44 mmol, 1.0當量)及73.2 (5.21 g, 42.17 mmol, 1.3當量)於DMF (50 mL)中之混合物中添加二異丙基乙胺(11.1 mL, 64.88 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h，且添加N-乙基-N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(8.7 g, 45.36 mmol, 1.4當量)及4-二甲基胺基吡啶(0.989 g, 8.11 mmol, 0.25當量)。使其升溫至室溫並攪拌16 h。將其傾倒在水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到73.3 。MS (ES):m/z 224.09 [M+H]+ 。
化合物 73.4 之合成 。向氫氧化鋰(1.22 g, 29.1 mmol, 5.0當量)於THF:水(15 mL, 2:1)中之溶液中添加73.3 (1.3 g, 5.82 mmol, 1.0當量)。將反應物在室溫下攪拌24 h。在減壓下去除大部分有機溶劑。利用1 N鹽酸使水性殘餘物酸化至大約pH 3。利用於二氯甲烷中之10%甲醇萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得73.4 。MS (ES):m/z 210.2 [M+H]+ 。
化合物 73.5 之合成 。在氮氣下向73.4 (0.8 g, 3.82 mmol, 1.0當量)及三乙胺(0.91 mL, 6.49 mmol, 1.7當量)於第三丁醇(15 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(1.36 g, 4.96 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，獲得73.5 。MS (ES):m/z 281.3 [M+H]+ 。
化合物 73.6 之合成 。在0℃下向73.5 (0.4 g, 1.43 mmol, 1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中分多份添加N-溴琥珀醯亞胺(0.354 g, 2.00 mmol, 1.4當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到73.6 。MS (ES):m/z 360.2 [M+H]+ 。
化合物 73.7 之合成 。化合物73.7 係自73.6 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 321.4 [M+H]+ 。
化合物 73.8 之合成 。在0℃下向73 .7 (0.059 g, 0.184 mmol, 1當量)於二噁烷(2 mL)中之溶液中逐滴添加於二噁烷(1 mL)中之4 N鹽酸。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得73 .8 。MS (ES):m/z 221.3 [M+H]+ 。
化合物 73 .9 之合成 。化合物73.9 係自73.8 遵循1.2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 263.3 [M+H]+ 。
化合物 I-73 之合成 。化合物I-73 係自73.9 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 501.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.25 (bs, 2H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)。實例 74 ： N -(4-((2-((1-((1r ,3r )-3-氰基環丁基)-5-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1768
化合物 74.2 之合成 。在0℃下向74.1 (1.0 g, 10.52 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(0.778 g, 21.04 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得74.2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 4.35-4.27 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.00 (bs, 1H)。
化合物 74.3 之合成 。在0℃下向74.2 (0.600 g, 6.18 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.58 mL, 18.54 mmol, 3.0當量)，之後添加甲磺醯氯(0.571 mL, 7.41 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到74.3 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 5.03-4.96 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.87-2.61 (m, 2H)。
化合物 74.4 之合成 。向3-胺基-5-溴吡啶-2(1H )-酮(0.5 g, 2.65 mmol, 1.0當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.30 mL, 3.18 mmol, 1.2當量)。將反應混合物加熱至回流持續2 h。在減壓下濃縮該混合物，且藉由與乙醚一起研磨純化殘餘物，獲得74.4 。MS (ES):m/z 232.2 [M+H]+ 。
化合物 74 .5 之合成 。向74.3 (0.900 g, 5.14 mmol, 1.0當量)及74.4 (1.19 g, 5.14 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.773 g, 12.85 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到74.5 。MS (ES):m/z 311.2 [M+H]+ 。
化合物 74.6 之合成 。化合物74.6 係自74.5 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 272.3 [M+H]+ 。
化合物 74.7 及 74.8 之合成 。向74.6 (0.150 g, 0.552 mmol, 1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.52 g, 11.04 mmol, 20當量)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到74.7 與74.8 之混合物。在SFC純化上對其進行進一步分離，獲得74.7 ，MS (ES):m/z 230.3 [M+H]+ 及74.8 ，MS (ES):m/z 230.3 [M+H]+ 。
化合物 74 .9 之合成 。化合物74.9 係自74.7 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 272.3 [M+H]+ 。
I-74 之合成 。化合物I-74 係自74.9 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z: 510.48 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.45 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.89-6.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (bs, 1H), 2.77 (bs, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (bs, 1H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.66 (bs, 2H)。實例 75 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-(((1S ,2R )-2-羥基環戊基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 N -(4-((2-((5-環丙基-1-(((1R ,2S )-2-羥基環戊基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1770
化合物反式 -(±)-75 .2 之合成 。在0℃下向75 .1 (10 g, 64.03 mmol, 1.0當量)於乙醚(100 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中，89 mL, 89.6 mmol, 1.4當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。利用冰-水(3 mL)及15%氫氧化鈉(3 mL)處理該混合物，經由Celite®墊過濾且用乙醚洗滌。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-2.4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到反式 -(±)-75 .2 。MS (ES):m/z 117.2 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-75 .3 之合成 。向反式 -(±)-75 .2 (1.5 g, 12.91 mmol, 1.0當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(2.32 g, 15.49 mmol, 1.2當量)，之後添加咪唑(2.10 g, 30.98 mmol, 2.4當量)。將混合物在室溫下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到反式 -(±)-75 .3 。MS (ES):m/z 231.4 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-75 .4 之合成 。在0℃下向反式 -(±)-75 .3 (1.2 g, 5.21 mmol, 1.0當量)於THF (12 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.5 g, 10.42 mmol, 2當量)並攪拌1 h，之後添加苄基溴(1.336 g, 7.815 mmol, 1.5當量)及四丁基碘化銨(0.192 g, 0.521 mmol, 0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙醚萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到反式 -(±)-75 .4 。MS (ES):m/z 321.5 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-75 .5 之合成 。在0℃下向反式 -(±)-75 .4 (0.960 g, 2.99 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨溶液(1 M於THF中，3.6 mL, 3.58 mmol, 1.2當量)並攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到反式 -(±)-75 .5 。MS (ES):m/z 207.3 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-75 .6 之合成 。在0℃下向反式 -(±)-75 .5 (0.600 g, 14.32 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.9 mL, 21.48 mmol, 1.5當量)，之後添加甲磺醯氯(1.1 mL, 14.32 mmol, 1.0當量)，且在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得反式 -(±)-75 .6 。MS (ES):m/z 285.4 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-75 .7 之合成 。向74.4 (0.610 g, 2.15 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.593 g, 4.3 mmol, 2.0當量)，之後添加反式 -(±)-75 .6 (0.495 g, 2.15 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在65℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-75 .7 。MS (ES):m/z 420.3 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-75 .8 之合成 。化合物反式 -(±)-75 .8 係自(±)-75 .7 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 381.5 [M+H]+ 。
化合物反式 -(±)-75 .9 之合成 。向反式 -(±)-75 .8 (0.225 g, 0.591 mmol, 1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.163 g, 1.182 mmol, 2.0當量)。將混合物加熱至回流持續16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-75 .9 。MS (ES):m/z 339.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-75 .10 。化合物(±)-75 .10 係自(±)-75 .9 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 381.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-75 .11 。化合物(±)-75 .11 係自(±)-75 .10 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 619.7 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-75 之合成 。在0℃下向(±)-75 .11 (0.125 g, 0.202 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.5 mL)並攪拌30 min。將其傾倒在冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%-3.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-I-75 。MS (ES):m/z: 529.2 [M+H]+ 。
I-75-a 及 I-75-b 。在SFC (管柱：CHIRALPAK IH (250 mm × 4.6 mm, 5 µm)；移動相：0.1% DEA於MEOH中；流量：4 mL/min)上分離化合物(±)-I-75 ，得到第一溶析流份(I-75-a )及第二溶析流份(I-75-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-75-a. MS (ES):m/z: 529.14 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 4.62-4.61 (d, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.83-3.78 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.24 (bs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H), 0.88-0.86 (d, 2H), 0.61-0.60 (d, 2H)。
I-75-b. MS (ES):m/z: 529.19 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90-6.88 (d,J = 6.8 Hz,, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 4.62-4.61 (d, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.83-3.78 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.24 (bs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H), 0.88-0.86 (d, 2H), 0.61-0.60 (d, 2H)。實例 76 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-(((1R ,2R )-2-甲氧基環丁基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 N -(4-((2-((5-環丙基-1-(((1S ,2S )-2-甲氧基環丁基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1772
化合物 76 .2 之合成 。在0℃下向76 .1 (4.0 g, 33.27 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(75 mL)中之溶液中添加丙烯酸乙酯(7.33 g, 78.99 mmol, 2.2當量)，之後添加二乙基氯化鋁溶液(1 M於己烷中，50 mL, 49.9 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2-3 h。在反應完成後，添加三乙胺(5 mL)，之後添加10%碳酸氫鈉水溶液，經由Celite®墊過濾並用二氯甲烷洗滌。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，0.5%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到76 .2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.25-4.19 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.35-1.29 (t, 3H)。
化合物 76 .3 之合成 。在0℃下向76 .2 (2.0 g, 9.08 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中，13.6 mL, 13.62 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在反應完成後，添加飽和硫酸鈉水溶液，經由Celite®墊過濾反應混合物並用乙醚洗滌。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到76 .3 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H)。
化合物 76 .4 之合成 。在0℃下向76 .3 (1.5 g, 8.41 mmol, 1.0當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.807 g, 16.82 mmol, 2當量)。將其攪拌1 h且添加苄基溴(1.72 g, 10.09 mmol, 1.2當量)及四丁基碘化銨(0.031 g, 0.0841 mmol, 0.01當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到76 .4 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.41-7.37 (m, 5H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.29 (bs, 2H)。
化合物 76 .5 之合成 。在0℃下向硝酸銀(3.87 g, 22.81 mmol, 3.4當量)及N-氯琥珀醯亞胺(2.67 g, 20.13 mmol, 3.0當量)於乙腈(10 mL)及水(1.8 mL)中之溶液中添加於乙腈(6 mL)中之76 .4 (1.8 g, 6.71 mmol, 1.0當量)並攪拌30 min。將其傾倒在飽和亞硫酸鈉水溶液上，攪拌且過濾沈澱固體，用乙酸乙酯洗滌。將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到76 .5 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.39-7.32 (m, 5H), 4.59-4.53 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.26-2.04 (m, 2H)。
化合物 (±)-76 .6 之合成 。在-78℃下向76 .5 (1.0 g, 5.26 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加L-selectride (1.49 g, 7.89 mmol, 1.5當量)並攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-76 .6 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.37-7.26 (m, 5H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 1H), 0.86-0.81 (m, 2H)。
化合物 (±)-76 .7 。在0℃下向(±)-76 .6 (0.700 g, 3.64 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中以小份添加氫化鈉(0.436 g, 10.92 mmol, 3.0當量)並攪拌20 min。向混合物中添加 碘甲烷(1.033 g, 7.28 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-76 .7 。MS (ES):m/z 207.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-76 .8 。將化合物(±)-76 .7 (0.600 g, 2.91 mmol, 1.0當量)、甲醇(10 mL)與10%碳載鈀(0.300 g)之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得(±)-76 .8 。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.26-4.23 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 2H)。
化合物 (±)-76 .9 。在0℃下向(±)-76 .8 (0.300 g, 2.58 mmol, 1.0當量)及三乙胺(1.07 mL, 7.74 mmol, 3.0當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.4 mL, 5.16 mmol, 2.0當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得(±)-76 .9 。MS (ES):m/z 195.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-76 .10 。向74.4 (0.350 g, 1.51 mmol, 1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.416 g, 3.02 mmol, 2.0當量)，之後添加(±)-76 .9 (0.35 g, 1.82 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在90℃下攪拌24 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，11%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-76 .10 。MS (ES):m/z 330.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-76 .11 。化合物(±)-76 .11 係自(±)-76 .10 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 291.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-76 .12 。將(±)-76 .11 (0.163 g, 0.561 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(1.54 g, 11.22 mmol, 20.0當量)於甲醇(5 mL)中之混合物加熱至回流持續16 h。將其傾倒在冰-水上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-76 .12 。MS (ES):m/z 249.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-76 .13 。化合物(±)-76 .13 係自(±)-76 .12 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 291.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-76 之合成 。化合物(±)-I-76 係自(±)-76.13 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 529.6 [M+H]+ 。
I-76-a 及 I-76-b 。在HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 4.6 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1%二乙胺於正己烷中(B) 0.1%二乙胺於2-丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)上分離(±)-I-76 ，得到第一溶析流份(I-76-a )及第二溶析流份(I-76-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-76-a. MS (ES):m/z: 530.09 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.89-6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.23 (bs, 2H), 0.86 (bs, 2H), 0.59 (bs, 2H)。
I-76-b. MS (ES):m/z: 529.6 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.89-6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (bs, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.17 (bs, 2H), 0.87 (bs, 2H), 0.59 (bs, 2H)。實例 77 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-(((1R ,2R )-2-羥基環丁基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 N -(4-((2-((5-環丙基-1-(((1S ,2S )-2-羥基環丁基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1774
化合物 77 .1 之合成 。在0℃下向76.3 (2.4 g, 13.46 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三乙胺(5.62 mL, 40.38 mmol, 3.0當量)，之後添加甲磺醯氯(2.1 mL, 26.92 mmol, 2.0當量)，且在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得77 .1 。MS (ES):m/z 257.4 [M+H]+ 。
化合物 77 .2 之合成 。向74.4 (1.6 g, 6.92 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.90 g, 13.84 mmol, 2.0當量)，之後添加77 .1 (2.31 g, 9.0 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在90℃下攪拌24 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到77 .3 。MS (ES):m/z 392.3 [M+H]+ 。
化合物 77 .3 之合成 。在0℃下向硝酸銀(1.167 g, 6.868 mmol, 3.4當量)及N-氯琥珀醯亞胺(2.67 g, 20.13 mmol, 3.0當量)於乙腈(12 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加於乙腈(8 mL)中之77 .2 (0.790 g, 2.02 mmol, 1.0當量)並攪拌30 min。將其傾倒在飽和亞硫酸鈉水溶液上，攪拌且過濾沈澱固體，用乙酸乙酯洗滌。將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，乙酸乙酯作為溶析液)純化殘餘物，得到77 .3 。MS (ES):m/z 314.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-77 .4 之合成 在-78℃下向77 .3 (0.500 g, 1.60 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加L-selectride (0.456 g, 2.4 mmol, 1.5當量)並攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-77 .4 。MS (ES):m/z 316.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-77 .5 。化合物(±)-77 .5 係自(±)-77 .4 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 277.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-77 .6 。將(±)-77 .5 (0.160 g, 0.579 mmol, 1.0當量)、甲醇(5 mL)與碳酸鉀(1.59 g, 11.58 mmol, 20.0當量)之混合物加熱至回流持續16 h。將其傾倒在冰-水上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-77 .6 。MS (ES):m/z 235.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-77 .7 之合成 。化合物(±)-77 .7 係自(±)-77 .6 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 277.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-77 之合成 。化合物(±)-I-77 係自(±)-77.7 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 515.5 [M+H]+ 。
I-77-a 及 I-77-b 。在SFC (管柱CHIRALPAK IH (250 mm × 4.6 mm, 5 µm)；移動相：0.1%二乙胺於MeOH中；流量：4 mL/min)上分離化合物(±)-I-77 ，得到第一溶析流份(I-77-a )及第二溶析流份(I-77-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-77-a. MS (ES):m/z: 515.6 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.89-6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.61 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.82 (bs, 1H), 2.16 (bs, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.81 (bs, 1H), 1.60-1.58 (d, 1H), 1.24 (bs, 1H), 0.87-0.85 (d, 2H), 0.60-0.59 (d, 2H)。
I-77-b. MS (ES):m/z: 515.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90-6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.81 (bs, 1H), 2.17 (bs, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.81 (bs, 1H), 1.60-1.58 (d, 1H), 1.24 (bs, 1H), 0.87-0.85 (d, 2H), 0.60-0.59 (d, 2H)。實例 78 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-((1R ,2S )-2-羥基環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 N -(4-((2-((5-環丙基-1-((1S ,2R )-2-羥基環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1776
化合物順式 -(±)-78 .3 之合成 。在0℃下向78 .1 (2.0 g, 12.98 mmol, 1.0當量)及(±)-78 .2 (1.92 g, 15.57 mmol, 1.2當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(4.5 mL, 25.96 mmol, 2.0當量)。將反應混合物攪拌2 h，且添加N-乙基-N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(3.48 g, 18.17 mmol, 1.4當量)及4-二甲基胺基吡啶(0.395 g, 3.24 mmol, 0.25當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，且利用於二氯甲烷中之2.0%甲醇溶析化合物，獲得(±)-78 .3 。MS (ES):m/z 224.09 [M+H]+ 。
化合物順式 -(±)-78 .4 之合成 。向氫氧化鋰(1.50 g, 35.85 mmol, 5.0當量)於THF:甲醇:水(15 mL, 2:1:1)中之溶液中添加順式 -(±)-78 .3 (1.6 g, 7.17 mmol, 1.0當量)，且在室溫下攪拌24 h。在減壓下去除大部分有機溶劑。利用1 N鹽酸使水性殘餘物酸化以調整至大約pH 3。利用於二氯甲烷中之10%甲醇萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得順式 -(±)-78 .4 。MS (ES):m/z 210.2 [M+H]+ 。
化合物順式 -(±)-78 .5 之合成 。在氮氣下向順式 -(±)-78 .4 (1.1 g, 5.26 mmol, 1.0當量)於第三丁醇 (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.19 mL, 15.78 mmol, 3.0當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(3.6 g, 13.15 mmol, 2.5當量)。將混合物在80℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，獲得順式 -(±)-78 .5 。MS (ES):m/z 281.3 [M+H]+ 。
化合物順式 -(±)-78 .6 之合成 。在0℃下向順式 -(±)-78 .5 (0.6 g, 2.14 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐份添加三溴化吡啶鎓(1.03 g, 3.21 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到順式 -(±)-78 .6 。MS (ES):m/z 360.2 [M+H]+ 。
化合物順式 -(±)-78 .7 之合成 。化合物順式 -(±)-78 .7 係自順式 -(±)-78 .6 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 321.4 [M+H]+ 。
化合物順式 -(±)-78 .8 之合成 。在0℃下向順式 -(±)-78 .7 (0.110 g, 0.343 mmol, 1.0當量)於二噁烷(1 mL)中之溶液中逐滴添加於二噁烷(1 mL)中之4 N鹽酸。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得順式 -(±)-78 .8 。MS (ES):m/z 221.3 [M+H]+ 。
化合物順式 -(±)-78 .9 之合成 。化合物順式 -(±)-78 .9 係自順式 -(±)-78 .8 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 263.3 [M+H]+ 。
化合物順式 -(±)-I-78 之合成 。化合物順式 -(±)-I-78 係自順式 -(±)-78 .9 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 501.7 [M+H]+ 。
I-78-a 及 I-78-b 。在HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1%二乙胺於正己烷中(B) 0.1%二乙胺於2-丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)上分離化合物(±)-I-78 ，得到第一溶析流份(I-78-a )及第二溶析流份(I-78-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-78-a. MS (ES):m/z: 501.1 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H ), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.23 (bs, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.62-0.59 (m, 2H)。
I-78-b. MS (ES):m/z: 501.2 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H ), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (bs, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.23 (bs, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.62 (bs, 2H)。實例 79 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-((1R ,2R )-2-羥基環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 N -(4-((2-((5-環丙基-1-((1S ,2S )-2-羥基環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1778
化合物 (±)-I-79 之合成 。化合物(±)-I-79 係自化合物78.1 及(±)-79.1 遵循(±)-I-78 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 501.7 [M+H]+ 。
I-79-a 及 I-79-b 。在HPLC (管柱：CHIRALPAK IH (250 mm x 21 mm, 5 µm)；移動相(A) 0.1%二乙胺於正己烷中(B) 0.1%二乙胺於2-丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)上分離化合物(±)-I-79 ，得到第一溶析流份(I-79-a )及第二溶析流份(I-79-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-79-a. MS (ES):m/z: 501.2 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89-6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.62-5.60 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.87 (bs, 1H), 1.23 (bs, 1H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.64 (bs, 2H)。
I-79-b. MS (ES):m/z: 501.2 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90-6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (bs, 1H), 5.63-5.61 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (bs, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.65 (bs, 2H)。實例 80 ： N -(4-((2-((1-異丙基-2-側氧基-5-(1H -吡唑-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1780
化合物 80 .1 之合成 。藉由氬氣鼓泡10 min使65 .2 (0.3 g, 1.15 mmol, 1.0當量)、1,4-二噁烷(12 mL)、吡唑(0.093 g, 1.38 mmol, 1.2當量)與碳酸鉀(0.396 g, 2.87 mmol, 2.5當量)之混合物脫氣，且添加1,2-二甲基乙二胺(0.015 g, 0.172 mmol, 0.15當量)及碘化銅(0.065 g, 0.345 mmol, 0.3當量)。使反應混合物脫氣5 min且在100℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到80 .1 。MS (ES):m/z 249.2 [M+H]+ 。
化合物 80 .2 之合成 。將化合物80 .1 (0.150 g, 0.604 mmol, 1.0當量)、甲醇(5 mL)與10%碳載鈀(0.065 g)之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得80 .2 。MS (ES):m/z 219.3 [M+H]+ 。
化合物 80 .3 之合成 。化合物80.3 係自80.2 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 261.3 [M+H]+ 。
化合物 I-80 之合成 。化合物I-80 係自80.3 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z: 499.41 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.93-8.92 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34-8.33 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.80-7.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.76 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.37 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.45-1.44 (d, 6H)。實例 81 ： N -(4-((2-((1-異丙基-2-側氧基-5-(1H -吡唑-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1782
化合物 I-81 之合成 。化合物I-81 係自80.3 及Int-5 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 497.99 [M-H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22-8.20 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.02-7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.77 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 6.95-6.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.76 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.45-1.43 (d, 6H)。實例 82 ： N -(4-((2-((5-(氮雜環丁-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1784
化合物 82 .1 之合成 。向61 .2 (0.5 g, 2.15 mmol, 1.0當量)於甲苯(50 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(0.367 g, 6.45.0 mmol, 3.0當量)、碳酸銫(1.7 g, 5.36 mmol, 2.5當量)。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使反應混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.124 g, 0.215 mmol, 0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.098 g, 0.1075 mmol, 0.05當量)。使反應混合物脫氣5 min且在130℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得82 .1 。MS (ES):m/z 210.21 [M+H]+ 。
化合物 82 .2 之合成 。將化合物82 .1 (0.040 g, 0.191 mmol, 1.0當量)、甲醇(3 mL)與10%碳載鈀(0.020 g)之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得82 .2 。MS (ES):m/z 180.2 [M+H]+ 。
化合物 82 .3 之合成 。化合物82.3 係自82.2 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 222.3 [M+H]+ 。
化合物 I-82 之合成 。化合物I-82 係自82.3 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z: 460.77 [M-H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 8.12-8.11 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.74-6.72 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.57-6.56 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.61-5.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (bs, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。實例 83 ： N -(4-((2-((5-(氮雜環丁-1-基)-1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1786
化合物 83 .1 之合成 向65 .1 (1.0 g, 3.83 mmol, 1.0當量)於乙醇(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(2.14 g, 38.3 mmol, 10當量)，之後添加氯化銨(2.06 g, 38.3 mmol, 10當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用乙醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到83 .1 。MS (ES):m/z 232.1 [M+H]+ 。
化合物 83 .2 之合成 。向83 .1 (0.725 g, 3.14 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(1.055 g, 12.56 mmol, 4.0當量)，之後添加氯甲酸苄基酯(2.66 g, 15.7 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到83 .2 。MS (ES):m/z 366.2 [M+H]+ 。
化合物 83 .3 之合成 。向83 .2 (0.55 g, 1.51 mmol, 1.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(0.429 g, 7.53 mmol, 5.0當量)及第三丁醇鈉(0.289 g, 3.02 mmol, 2.0當量)。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使反應混合物脫氣，且添加(2-聯苯)二-第三丁基膦(0.044 g, 0.151 mmol, 0.1當量)及乙酸鈀(0.016 g, 0.075 mmol, 0.05當量)。使其脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌15 min。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到83 .3 。MS (ES):m/z 342.4 [M+H]+ 。
化合物 83 .4 之合成 。將化合物83 .3 (0.090 g, 0.263 mmol, 1.0當量)、甲醇(2 mL)與10%碳載鈀(0.045 g)之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌15 min。經由Celite®墊過濾該混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得83 .4 。MS (ES):m/z 208.3 [M+H]+ 。
化合物 83 .5 之合成 。化合物83.5 係自83.5 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 250.3 [M+H]+ 。
化合物 I-83 之合成 。化合物I-83 係自83.5 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z: 488.46 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.13-8.12 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (bs, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.68 (bs, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.03 (bs, 4H), 3.60 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.25-1.24 (d, 6H)。實例 84 ： N -(4-((2-((6-環丙基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1788
化合物 84.2 之合成 。在0℃下向84.1 (0.9 g, 5.49 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.579 g, 12.07 mmol, 2.2q)並攪拌10 min。逐滴添加特戊醯氯(0.7 mL, 5.76 mmol, 1.05當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得84.2 。MS (ES):m/z 230.6 [M+H]+ 。
化合物 84.3 之合成 。將84.2 (1.1 g, 4.43 mmol, 1.0當量)於乙酸(10 mL)中之溶液在110℃下攪拌3 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用飽和碳酸氫鈉溶液中和。將沈澱固體過濾出且充分乾燥，獲得84.3 。MS (ES):m/z 271.3 [M+H]+ 。
化合物 84.4 之合成 。在室溫下向84.3 (0.7 g, 3.05 mmol, 1.0當量)於DMF (7 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.841 g, 6.1 mmol, 2.0當量)並攪拌15 min，之後添加碘甲烷(0.519 g, 3.66 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，獲得84.4 。MS (ES):m/z 244.6 [M+H]+ 。
化合物 84.5 之合成 。向84.4 (0.350 g, 1.44 mmol, 1.0當量)於二甲基乙醯胺(2 mL)、水(1 mL)及乙醇(0.7 mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(0.27 g, 3.16 mmol, 2.2當量)、碳酸銫(0.938 g, 2.88 mmol, 2.0當量)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (0.090 g, 0.129 mmol, 0.09當量)。於微波中將反應混合物在150℃下加熱30 min。使其冷卻至室溫，經由Celite®過濾。將濾液傾倒在水上，用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到84.5 。MS (ES):m/z 250.3 [M+H]+ 。
化合物 84 .6 之合成 。向84 .5 (0.155 g, 0.621 mmol, 1.0當量)於甲醇(2.5 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(25%於甲醇中，0.4 mL, 1.86 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在65℃下攪拌2 h。在減壓下去除大部分溶劑，且將殘餘物傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得84 .6 。MS (ES):m/z 166.2 [M+H]+ 。
化合物 84 .7 之合成 。化合物84.7 係自84.6 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 208.3 [M+H]+ 。
化合物 I-84 之合成 。化合物I-84 係自84.7 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 446.35 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.16-8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96-6.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.63 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.19-1.16 (m, 1H), 0.94 (bs, 2H), 0.81 (bs, 2H)。實例 85 ： N -(4-((2-((6-環丙基-2-異丙基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1790
化合物 85.1 之合成 。在室溫下向84.3 (1.0 g, 4.35 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.2 g, 8.7 mmol, 2.0當量)並攪拌15 min，之後添加異丙基溴(0.642 g, 5.22 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，獲得85.1 。MS (ES):m/z 272.7 [M+H]+ 。
化合物 85.2 之合成 。化合物85.2 係自85.1 遵循84.5 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 278.4 [M+H]+ 。
化合物 85 .3 之合成 。化合物85.3 係自85.2 遵循84.6 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 194.2 [M+H]+ 。
化合物 85 .4 之合成 。化合物85.4 係自85.3 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 236.3 [M+H]+ 。
化合物 I-85 之合成 。化合物I-85 係自85.4 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 475.06 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17-8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.33-1.31 (d, 6H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.85-0.83 (m, 2H)。實例 86 ： N -(4-((2-((6-環丙基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1792
化合物 I-86 之合成 。化合物I-86 係自84.7 及Int-5 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由與甲醇:乙醚(1:1)一起研磨純化產物。MS (ES):m/z: 447.81 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.23-8.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.09-8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.00-6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H) 3.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.83-0.82 (m, 2H)。實例 87 ： (R )-N -(4-((2-((6-環丙基-2-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((6-環丙基-2-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1794
化合物 87 .2 之合成 。在-78℃下向87 .1 (4.0 g, 30.28 mmol, 1.0當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加二異丙基醯胺鋰(2 M於THF中，18.15 mL, 36.3 mmol, 1.2當量)並攪拌15 min，之後添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(4.8 g, 36.3 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在3 N鹽酸溶液上，攪拌並用乙醚萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得粗製物，藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化該粗製物，得到87.2 。MS (ES):m/z 187.2 [M+H]+ 。
化合物 87 .3 之合成 。在0℃下向87 .2 (2 g, 10.74 mmol, 1.0當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中，21.5 mL, 21.48 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續2 h。使其冷卻至0℃且小心地添加冰-水(2 mL)及15%氫氧化鈉(2 mL)。經由Celite®墊過濾懸浮液並用乙醚沖洗。藉由分液漏斗分離濾液。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到87 .3 。MS (ES):m/z 131.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-87 .4 之合成 。向87 .3 (1.2 g, 9.22 mmol, 1.0當量)於1,2-二氯乙烷(12 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸銀(0.118 g, 0.461 mmol, 0.05當量)。將反應混合物於黑暗中在85℃下攪拌12 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用乙酸乙酯沖洗。藉由分液漏斗分離濾液。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到(±)-87 .4 。MS (ES):m/z 131.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-87 .5 之合成 。在0℃下向(±)-87 .4 (0.810 g, 6.22 mmol, 1.0當量)及三乙胺(2.16 mL, 15.55 mmol, 2.5當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.72 mL, 9.33 mmol, 1.5當量)，且在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得(±)-87 .5 。MS (ES):m/z 209.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-87 .6 之合成 。在室溫下向84 .3 (0.750 g, 3.27 mmol, 1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.66 g, 8.17 mmol, 2.5當量)並攪拌15 min，之後添加(±)-87 .5 (0.816 g, 3.92 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，獲得(±)-87 .6 。MS (ES):m/z 342.8 [M+H]+ 。
化合物 (±)-87 .7 之合成 。化合物(±)-87 .7 係自(±)-87 .6 遵循84.5 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 348.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-87 .8 之合成 。化合物(±)-87 .8 係自(±)-87 .7 遵循84.6 之合成中所闡述之程序來製備。MS (ES):m/z 264.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-87 .9 之合成 。化合物(±)-87 .9 係自(±)-87 .8 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 306.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-87 之合成 。化合物(±)-I-87 係自(±)-87 .9 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z: 544.6 [M+H]+ 。
I-87-a 及 I-87-b 。在HPLC (管柱：CHIRALCEL OX-H (250 mm × 21.0 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1%二乙胺於己烷中(B) 0.1%二乙胺於2-丙醇:甲醇(50:50)中；流量：19 mL/min)上分離化合物(±)-I-87 ，得到第一溶析流份(I-87-a )及第二溶析流份(I-87-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-87-a. MS (ES):m/z: 544.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.17-8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (bs, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H ), 6.65-6.63 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H)。
I-87-b. MS (ES):m/z: 544.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.17-8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.59 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H ), 6.64-6.62 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H)。實例 88 ： N -(4-((2-((5-環丙基-6-側氧基-1-(四氫-2H -吡喃-4-基)-1,6-二氫嗒嗪-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1796
化合物 88 .2 之合成 。向88 .1 (2.0 g, 12.98 mmol, 1.0當量)於乙酸(40 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(4.57 g, 46.72 mmol, 3.6當量)，之後添加溴(4.56 g, 28.55 mmol, 2.2當量)。將反應混合物在80℃下攪拌6-7 h。將其傾倒在水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.1%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到88.2 。MS (ES):m/z 234.1 [M+H]+ 。
化合物 88 .3 之合成 。向88 .2 (1.2 g, 5.15 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.34 g, 10.3 mmol, 2.0當量)並攪拌15 min。向混合物中添加4-溴四氫-2H -吡喃(1.7 g, 10.3 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到88 .3 。MS (ES):m/z 318.2 [M+H]+ 。
化合物 88 .4 之合成 。向88 .3 (0.700 g, 2.21 mmol, 1.0當量)於甲苯(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(0.568 g, 6.62 mmol, 3.0當量)、碳酸鉀(0.609 g, 4.42 mmol, 2.0當量)及三環己基膦(0.123 g, 0.442 mmol, 0.2當量)。使反應混合物在氬氣氛下脫氣10 min，接著添加乙酸鈀(II) (0.039 g, 0.176 mmol, 0.08當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌1-2 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到88 .4 。MS (ES):m/z 279.3 [M+H]+ 。
化合物 88 .5 之合成 。向88 .4 (0.275 g, 0.988 mmol, 1.0當量)於THF:甲醇:水(10 mL, 2:1:1)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.207 g, 4.94 mmol, 5.0當量)。將反應物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應物以獲得殘餘物。向混合物中添加水且用1 N鹽酸酸化以調整pH為約3。用乙酸乙酯萃取該混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得88 .5 。MS (ES):m/z 265.3 [M+H]+ 。
化合物 88 .6 之合成 。在氮氣下向88 .5 (0.210 g, 0.794 mmol, 1.0當量)於第三丁醇(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.33 mL, 2.38 mmol, 3.0當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.436 g, 1.58 mmol, 2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌3-4 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到88 .6 。MS (ES):m/z 336.4 [M+H]+ 。
化合物 88 .7 之合成 。在0℃下向88 .6 (0.110 g, 0.327 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得88 .7 。MS (ES):m/z 236.3 [M+H]+ 。
化合物 88 .8 之合成 。化合物88.8 係自88.7 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 278.3 [M+H]+ 。
化合物 I-88 之合成 。化合物I-88 係自88.8 及Int-2 遵循I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z: 516.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39-7.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.82 (bs, 2H)。實例 89 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1798
化合物 89 .2 之合成 。在0℃下向1 M氫氧化鈉水溶液(51 mL, 135 mmol, 1.0當量)中添加89 .1 (15 g, 135 mmol, 1.0當量)。15 min後，在0℃下添加硫酸二甲酯(12.8 mL, 135 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。使其經乙酸中和至pH 7並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到89 .2 。MS (ES):m/z 126.2 [M+H]+ 。
化合物 89 .3 之合成 。在0℃下向89 .2 (4.0 g, 31.97 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(6.79 g, 38.36 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到89 .3 。MS (ES):m/z 205.1 [M+H]+ 。
化合物 89 .4 之合成 。向89 .3 (3.0 g, 14.7 mmol, 1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.46 g, 32.34 mmol, 2.2當量)，且在室溫下攪拌15 min。向混合物中添加碘甲烷(1.04 mL, 16.17 mmol, 1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到89 .4 。MS (ES):m/z 219.1 [M+H]+ 。
化合物 89 .5 之合成 。化合物89.5 係自89.4 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 180.2 [M+H]+ 。
化合物 89 .6 之合成 。在0℃下向89 .5 (0.675 g, 3.77 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.73 mL, 7.54 mmol, 2.0當量)。將反應混合物攪拌30 min。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到89 .6 。MS (ES):m/z 166.2 [M+H]+ 。
化合物 89 .7 之合成 。向Int-2 (0.300 g, 1.10 mmol, 1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.213 g, 1.32 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將其與己烷一起進一步研磨，獲得89 .7 。MS (ES):m/z: 299.3 [M+H]+ 。
化合物 89 .8 之合成 。將磷醯氯(5 mL)中之化合物89 .7 (0.220 g, 0.737 mmol, 1.0當量)在100℃下攪拌4 h。使其冷卻且傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到89 .8 。MS (ES):m/z 317.7 [M+H]+ 。
I-89 之合成 。將89 .8 (0.065 g, 0.205 mmol, 1.0當量)、89 .6 (0.051 g, 0.307 mmol, 1.5當量)及碳酸鉀(0.056 g, 0.41 mmol, 2.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z: 446.35 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.52 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.63-6.62 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.79 (bs, 1H), 0.86-0.84 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。實例 90 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1800
化合物 90 .1 之合成 。向89 .3 (2.0 g, 9.8 mmol, 1.0當量)於二甲氧基乙烷(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(7.96 g, 24.5 mmol, 2.5當量)，且在室溫下攪拌15 min。向混合物中添加2-溴丙烷(2.41 g, 19.61 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到90 .1 。MS (ES):m/z 247.1 [M+H]+ 。
化合物 90 .2 之合成 。化合物90.2 係自90.1 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 180.2 [M+H]+ 。
化合物 90 .3 之合成 。在0℃下向90 .2 (0.950 g, 4.58 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.88 mL, 9.16 mmol, 2.0當量)。將反應混合物攪拌30 min。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到90 .3 。MS (ES):m/z 194.3 [M+H]+ 。
化合物 I-90 之合成 。將89 .8 (0.065 g, 0.205 mmol, 1.0當量)、90 .3 (0.059 g, 0.307 mmol, 1.5當量)及碳酸鉀(0.056 g, 0.41 mmol, 2.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-90 。MS (ES):m/z: 474.40 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.34-7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.33-1.32 (d, 6H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H)。實例 91 ： N -(4-((1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1802
化合物 91 .3 之合成 。將91 .2 (1.0 g, 3.45 mmol, 1.0當量)、碳酸鉀(0.952 g, 6.9 mmol, 2.0當量)及91 .1 (0.647 g, 5.17 mmol, 1.5當量)於DMF (10 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，0.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到91 .3 。MS (ES):m/z 335.2 [M+H]+ 。
化合物 91 .4 之合成 。向91 .3 (0.500 g, 1.50 mmol, 1.0當量)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(0.571 g, 2.25 mmol, 1.5當量)、乙酸鉀(0.441 g, 4.5 mmol, 3.0當量)及三環己基膦(0.084 g, 0.3 mmol, 0.2當量)。使反應混合物在氬氣氛下脫氣10 min，接著添加乙酸鈀(II) (0.034 g, 0.15 mmol, 0.1當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到91 .4 。MS (ES):m/z 382.2 [M+H]+ 。
化合物 91 .5 之合成 。向91 .4 (0.335 g, 0.878 mmol, 1.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加過氧化氫溶液(30%, 0.25 mL, 2.19 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到91 .5 。MS (ES):m/z 272.3 [M+H]+ 。
I-91 之合成 。於微波反應器中將91 .5 (0.150 g, 0.552 mmol, 1.0當量)、91 .6 (0.094 g, 0.552 mmol, 1.0當量)及碳酸銫(0.448 g, 1.38 mmol, 2.5當量)於DMF (3 mL)中之混合物在150℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物以得到材料，藉由製備型HPLC進一步純化該材料，獲得I-91 。MS (ES):m/z: 406.21 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (bs, 1H), 6.61 (bs, 1H), 6.31 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。實例 92 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-((1s ,3s )-3-羥基環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1804
化合物92 .2 之合成 。在0℃下向92 .1 (5 g, 28.37 mmol, 1.0當量)於甲醇(50 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(1.401 g, 36.88 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得92 .2 。MS (ES):m/z 179.3 [M+H]+ 。
化合物 92 .3 之合成 。在0℃下向化合物92 .2 (3.2 g, 17.95 mmol, 1.0當量)、4-硝基苯甲酸(3.0 g, 17.95 mmol, 1.0當量)及三苯基膦(5.64 g, 21.54 mmol, 1.2當量)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.35 g, 21.54 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將其傾倒在冰-水上並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到92 .3 。MS (ES):m/z 328.3 [M+H]+ 。
化合物 92 .4 之合成 。向92 .3 (2.45 g, 7.48 mmol, 1.0當量)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.09 g, 22.44 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得92 .4 。MS (ES):m/z 179.2 [M+H]+ 。
化合物 92 .5 之合成 。在0℃下向92 .4 (1.1 g, 6.17 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.1 mL, 8.02 mmol, 1.3當量)，之後添加甲磺醯氯(0.62 mL, 8.02 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到92 .5 。MS (ES):m/z 257.3 [M+H]+ 。
化合物 92 .6 之合成 。向89.3 (2.7 g, 13.23 mmol, 1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(12.93 g, 39.69 mmol, 3.0當量)並攪拌30 min。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加92 .5 (4.07 g, 15.88 mmol, 1.2當量)於DMF (10 mL)中之溶液。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到92 .6 。MS (ES):m/z 365.2 [M+H]+ 。
化合物 92 .7 之合成 。化合物92.7 係自92.6 遵循61.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 326.4 [M+H]+ 。
化合物 92 .8 之合成 。在0℃下向92 .7 (0.400 g, 1.23 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.6 mL, 6.15 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到92 .8 。MS (ES):m/z 222.3 [M+H]+ 。
化合物 I-92 之合成 。向Int-2 (0.095 g, 0.299 mmol, 1.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加92 .8 (0.100 g, 0.449 mmol, 1.5當量)，之後添加碳酸鉀(0.082 g, 0.598 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在120℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇氨於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-92 。MS (ES):m/z: 502.1 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 6.92-6.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.28-5.26 (d, 1H), 4.59-4.55 (m,1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.71-2.69 (d, 2H), 2.13-2.10 (d, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (bs, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H)。實例 93 ： N -(4-((2-((1-異丙基-2-側氧基-5-(1H -吡唑-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1806
化合物 93 .1 之合成 。向89 .3 (2.0 g, 9.8 mmol, 1.0當量)於二甲氧基乙烷(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(7.96 g, 24.5 mmol, 2.5當量)，且在室溫下攪拌15 min。向混合物中添加2-溴丙烷(2.41 g, 19.61 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.1%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到93 .1 。MS (ES):m/z 247.1 [M+H]+ 。
化合物 93 .2 之合成 。向93 .1 (1.4 g, 5.69 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中添加吡唑(0.464 g, 6.83 mmol, 1.2當量)、碳酸鉀(1.96 g, 14.22 mmol, 2.5當量)。使反應混合物在氬氣氛下脫氣10 min，接著添加1,2-二甲基乙二胺(0.075 g, 0.85 mmol, 0.15當量)及碘化銅(0.326 g, 1.707 mmol, 0.3當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到93 .2 。MS (ES):m/z 234.3 [M+H]+ 。
化合物 93 .3 之合成 。在0℃下向93 .5 (0.610 g, 2.61 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.49 mL, 5.22 mmol, 2.0當量)。將反應混合物攪拌2 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到93 .3 。MS (ES):m/z 220.2 [M+H]+ 。
化合物 93 .4 之合成 。向Int-5.3 (0.900 g, 3.29 mmol, 1.0當量)於THF (9 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.638 g, 3.94 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將其與己烷一起進一步研磨，獲得93.4 。MS (ES):m/z: 300.3 [M+H]+ 。
化合物 93 .5 之合成 。將磷醯氯(8 mL)中之化合物93 .4 (0.800 g, 2.67 mmol, 1.0當量)在100℃下攪拌4 h。使其冷卻且傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到93 .5 。MS (ES):m/z 318.7 [M+H]+ 。
化合物 I-93 之合成 。將93 .8 (0.070 g, 0.220 mmol, 1.0當量)、93 .6 (0.058 g, 0.264 mmol, 1.2當量)及碳酸鉀(0.091 g, 0.66 mmol, 3.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物在90℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-93 。MS (ES):m/z: 501.22 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24-8.22 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.01-6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.79 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.41-1.40 (d, 6H)。實例 94 ： N -(4-((7-氰基-2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1808
化合物 94 .1 之合成 。向Int-4 (0.200 g, 0.672 mmol, 1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.130 g, 0.806 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫且傾倒在冰-水上。將沈澱固體過濾出且與己烷一起研磨，獲得94 .1 。MS (ES):m/z: 324.3 [M+H]+ 。
化合物 94 .2 之合成 。將磷醯氯(5 mL)中之化合物94 .1 (0.180 g, 0.556 mmol, 1.0當量)在100℃下攪拌8 h。使其冷卻且傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到94 .2 。MS (ES):m/z 342.5 [M+H]+ 。
化合物 I-94 之合成 。將94 .2 (0.090 g, 0.263 mmol, 1.0當量)、89 .6 (0.108 g, 0.658 mmol, 2.5當量)及碳酸鉀(0.108 g, 0.789 mmol, 3.0當量)於DMF (3 mL)中之混合物在110℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-94 。MS (ES):m/z: 471.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 8.23-8.22 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.80-7.78 (d,J = 8.8 Hz, 1H),7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16-7.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H),6.74-6.72 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.79 (bs, 1H), 0.86-0.84 (d, 2H), 0.62-0.61 (d, 2H)。實例 95 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1810
化合物 I-95 之合成 。化合物I-95 係自93.5 及89.5 遵循I-94 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z: 447.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.22-8.20 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.92-7.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.98-6.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (bs, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (bs, 1H), 0.85 (bs, 2H), 0.62 (bs, 2H)。實例 96 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1812
化合物 96.2 之合成 在0℃下將過氧化氫(30 wt.%) (31 mL)逐滴添加至濃硫酸(60 mL)中。在0℃下向該溶液中逐滴添加96.1 (5.0 g, 38.43 mmol, 1.0 eq)於濃硫酸(60 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其小心地傾倒在碎冰上並攪拌。利用飽和碳酸氫鈉水溶液使水性混合物鹼化。藉由過濾去除沈澱物且用乙酸乙酯萃取濾液。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到96.2 。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.35 (bs, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H)。
化合物 96.3 之合成。 在0℃下向96.2 (2.3 g, 14.37 mmol, 1.0 eq)於乙腈(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%) (1.1 mL, 14.37 mmol, 1.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到96.3 。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.93 (bs, 1H), 7.78-7.75 (d, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)。
化合物 96.4 之合成 。將96.3 (1.6 g, 9.35 mmol, 1.0 eq)、Int-1 (1.71 g, 11.22 mmol, 1.2 eq)及碳酸鈉(1.98 g, 18.7 mmol, 2.0 eq)於DMF (15 mL)中之混合物在90℃下攪拌12 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到96.4 。 MS (ES):m/z 304.3 [M+H]+ 。
化合物 96.5 之合成 。化合物96.5 係自化合物96.4 遵循化合物Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 274.3 [M+H]+ 。
化合物 96.6 之合成 。將96.5 (0.550 g, 2.01 mmol, 1.0 eq)及1,1'-羰基二咪唑(1.041 g, 6.43 mmol, 3.2 eq)於THF (6 mL)中之混合物在70℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫且傾倒在冰-水上。藉由過濾收集沈澱物且使其與己烷一起研磨，獲得96.6 。MS (ES):m/z : 300.3 [M+H]+ 。
化合物 96.7 之合成。 將磷醯氯(10 mL)中之化合物96.6 (0.370 g, 1.24 mmol, 1.0 eq)加熱至回流持續8 h。使其冷卻至室溫且緩慢傾倒至冰-飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，獲得96.7 。MS (ES): m/z 318.7 [M+H]+ 。
化合物 I-96 之合成 。將96.7 (0.040 g, 0.125 mmol, 1.0 eq)、89.6 (0.031g, 0.188mmol, 1.5eq)及碳酸鉀(0.051g, 0.375 mmol, 3.0 eq)於DMF (2 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-96 。MS (ES):m/z : 447.19 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.96-7.95 (d,J = 2.0Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.69-6.68 (d, 3.6Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (bs, 1H), 0.87-0.86 (d, 2H), 0.65-0.64 (d, 2H)。實例 97 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1814
化合物 I-97 之合成。 化合物I-97 係自化合物96.7 及化合物90.3 遵循化合物I-96 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z : 475.20 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.69-6.68 (d, 3.2Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (bs, 1H), 1.35-1.33(d, 6H), 0.89-0.87 (d, 2H), 0.67-0.66 (d, 2H)。實例 98 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1816
化合物 98.2 之合成 在室溫下向3,5-二氟吡啶-2-胺(98.1 , 20 g, 153.73 mmol, 1.0當量)於乙酸(13.3 mL, 230.59 mmol, 1.5當量)中之溶液中添加乙酸酐(18.9 mL, 199.84 mmol, 1.3當量)，之後添加氯化鐵(催化性)並攪拌3 h。將反應混合物傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與己烷一起研磨，得到98.2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。
化合物 98.3 之合成。 在-78℃下向98.2 (18 g, 104.57 mmol, 1.0當量)及二異丙胺(36.2 mL, 261.4 mmol, 2.5當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中) (104 mL, 261.4 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h且添加碘甲烷(13 mL, 209.12 mmol, 2.0當量)。將反應物攪拌2 h且藉由添加1 N鹽酸淬滅。使其升溫至室溫並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與己烷一起研磨，獲得98.3 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
化合物 98.4 之合成 。向98.3 (9.00 g, 48.35 mmol, 1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(15 mL)。使反應混合物回流4 h。使其在減壓下濃縮。向此殘餘物中添加冰-水，且藉由添加3 N氫氧化鈉溶液將水溶液之pH調整至9-10。用乙醚萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到98.4 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 4.47 (bs, 2H), 2.24 (s, 3H)。
化合物 98.5 之合成。 在0℃下將過氧化氫(30 wt.%)(31 mL)逐滴添加至濃硫酸(60 mL)中。在0℃下向溶液中逐滴添加98.4 (4.5 g, 31.22 mmol, 1.0當量)於濃硫酸(60 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其小心地傾倒在碎冰上，攪拌且用飽和碳酸氫鈉鹼化。藉由過濾去除不溶固體且用乙酸乙酯萃取濾液。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到98.5 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.54 (bs, 1H), 2.35 (s, 3H)。
化合物 98.6 之合成。 在0℃下向98.5 (0.480 g, 2.76 mmol, 1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%) (0.2 mL, 2.76 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得98.6 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.21 (bs, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
化合物 98.7 之合成 。將98.6 (0.43 g, 2.32 mmol, 1.0當量)、Int-1 (0.424 g, 2.79 mmol, 1.2當量)及碳酸鈉(0.491 g, 4.64 mmol, 2.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在60℃下攪拌12 h。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到98.7 。MS (ES):m/z 318.3 [M+H]+ 。
化合物 98.8 之合成 。將化合物98.7 (0.320 g, 1.01 mmol, 1.0當量)、10%碳載鈀(0.300g)、甲醇(1 mL)及THF (4 mL)之混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌3 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到98.8 (0.210 g, 72.47%)。MS (ES):m/z 288.4 [M+H]+ 。
化合物 98.9 之合成。 將98.8 (0.210 g, 0.730 mmol, 1.0當量)及61.5 (0.150 g, 0.730 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液在110℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到98.9 。MS (ES):m/z 494.6 [M+H]+ 。
I-98 之合成 。向98.9 (0.154 g, 0.312 mmol, 1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.124 g, 3.12 mmol, 10當量)。將反應混合物在80℃下攪拌36 h。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到I-98 。MS (ES):m/z : 460.25 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.21 (bs, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.83 (bs, 1H), 0.87 (bs, 2H), 0.60 (bs, 2H)。實例 99 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1818
化合物 99.1 之合成。 化合物99.1 係自化合物96.5 及20.2 遵循化合物98.9 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 525.6 [M+H]+ 。
I-99 之合成 。化合物I-99 係自化合物99.1 遵循化合物I-98 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z : 491.28 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J =6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 6.67-6.66 (d,J =3.6Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.67 (s, 3H),     2.36-2.34 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。實例 100 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1820
化合物 100.1 之合成 。化合物100.1 係自化合物96.5 及化合物24.2 遵循化合物98.9 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z 525.5 [M+H]+ 。
I-100 之合成。 化合物I-100 係自化合物100.1 遵循化合物I-98 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z : 491.28 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.17-8.16 (d,J =5.6Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。實例 101 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1822
I-101 之合成 。化合物I-101 係自化合物Int-5 及化合物31.4 遵循化合物I-1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化產物。MS (ES):m/z : 491.2 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.74 (s, 1H), 10.56 (S, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.21-8.19 (d,J =5.2Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.47-7.45 (d,J =8.0Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.11-1.07 (m, 1H)。實例 102 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1824
化合物 102.1 之合成。 將98.8 (0.162 g, 0.563 mmol, 1.0當量)及1,1’-硫代羰基二咪唑(0.501 g, 2.815 mmol, 5.0當量)於THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫且傾倒在冰-水上。藉由過濾收集沈澱固體並風乾。將固體與己烷一起研磨，得到102.1 。MS (ES):m/z : 330.3 [M+H]+ 。
化合物 102.2 之合成。 在0℃下將化合物102.1 (0.086 g, 0.261 mmol, 1.0當量)添加至硫醯氯(0.7 mL, 9.135 mmol, 35當量)中並攪拌10 min。將反應混合物緩慢傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到102.2 。MS (ES): m/z 332.5 [M+H]+ 。
-102 之合成 。化合物I-102 係自化合物102.2 及化合物89.6 遵循化合物I-96 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 461.39 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.17-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.21 (bs, 1H), 6.60 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.83 (bs, 1H), 0.86 (bs, 2H), 0.64 (bs, 2H)。實例 103 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1826
化合物 103.1 之合成。 將96.5 (0.120 g, 0.439 mmol, 1.0當量)及61.5 (0.091 g, 0.439 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物在70℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到103.1 。MS (ES):m/z 480.5 [M+H]+ 。
I-103 之合成 。向103.1 (0.076 g, 0.158 mmol, 1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.031 g, 0.79 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到I-103 。MS (ES):m/z : 446.0 [M+H]+ ,1 H NMR (CDCl3 /MeOD, 400 MHz): δ 8.54 (bs, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (bs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.77-1.74 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.63 (bs, 2H)。實例 104 ： N -(4-((2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1828
化合物 104.1 之合成。 將96.5 (0.120 g, 0.439 mmol, 1.0當量)及40.8 (0.091 g, 0.439 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物在90℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到104.1 。MS (ES):m/z 481.5 [M+H]+ 。
I-104 之合成 。化合物I-104 係自化合物104.1 遵循化合物I-103 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 447.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.5 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.65 (bs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.68 (bs, 2H), 1.55 (bs, 2H), 1.32 (s, 6H)。實例 105 ： (R)-4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺
Figure 02_image1830
化合物 105.1 之合成 。化合物105.1 係自化合物15.4 及24.2 遵循化合物104.1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 525.6 [M+H]+ 。
I-105 之合成。 化合物I-105 係自化合物105.1 遵循化合物I-103 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 491.62 [M+H]+ ，手性HPLC純度：96.8%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53-8.52 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.02-8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.29 (bs, 1H), 4.10 (bs, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。實例 106 ： (S )-4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)-N -甲基吡啶醯胺
Figure 02_image1832
I-106 之合成 。化合物I-106 係自化合物15.4 及20.2 遵循化合物I-105 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.7%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 491.32 [M+H]+ ，手性HPLC純度：98%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.93 (s, 1H), 8.80-8.79 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.52-8.51 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-8.00(d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.11 (bs, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.26-2.23(m, 2H), 1.41 (s, 9H)。實例 107 ： 4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-基)氧基)-N -甲基吡啶醯胺
Figure 02_image1834
I-107 之合成。 化合物I-107 係自化合物15.4 及化合物61.4 遵循化合物I-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 445.49 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.79-8.78 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.52-8.50 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58-7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 6.95-6.93 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 1.83-1.82 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.61-0.60 (m, 2H)。實例 108 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1836
I-108 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使102.2 (0.032 g, 0.096 mmol, 1.0當量)、24.1 (0.024 g, 0.115 mmol, 1.2當量)及碳酸鉀(0.033 g, 0.24 mmol, 2.5當量)於1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物脫氣。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.006 g, 0.0096 mmol, 0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.004 g, 0.0048 mmol, 0.05當量)，且再脫氣5 min。於密封管中將反應混合物在120℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，傾倒至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物。MS (ES):m/z : 505.46 [M+H]+ ，手性HPLC純度：97%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.17-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.00 (bs, 2H), 3.83 (bs, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.26 (bs, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。實例 109 ： (R)-N-(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1838
化合物 109.1 之合成 。將96.3 (0.460 g, 2.58 mmol, 1.0當量)、14.5 (0.441 g, 2.58 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(1.068 g, 7.74 mmol, 3.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，35%-40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物。MS (ES):m/z 330.3 [M+H]+ 。
化合物 109.2 之合成 。化合物109.2 係自109.1 遵循化合物Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，45%-50%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 300.3 [M+H]+ 。
化合物 109.3 之合成。 化合物109.3 係自化合物109.2 及24.2 遵循化合物104.1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 551.6 [M+H]+ 。
I-109 之合成 。向109.3 (0.100 g, 0.181 mmol, 1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.036 g, 0.905 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到I-109 。MS (ES):m/z : 517.20 [M+H]+ ，手性HPLC純度：99%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.20-8.18 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64-7.63 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.20-1.16 (m, 1H), 0.77-0.75 (m, 4H)。實例 110 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1840
化合物 110.1 之合成。 化合物110.1 係自化合物109.2 及20.2 遵循化合物104.1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 551.6 [M+H]+ 。
I-110 之合成 。化合物I-110 係自化合物110.1 遵循化合物I-109 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物，得到I-110 。MS (ES):m/z : 517.16 [M+H]+ ，手性HPLC純度：100%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.96-7.95 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.63 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.29-5.23 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.20-1.18 (m, 1H), 0.77-0.75 (m, 4H)。實例 111 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1842
I-111 之合成。 化合物I-111 係自化合物102.2 及20.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 505.17 [M+H]+ ，手性HPLC純度：96%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.24 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.86 (bs, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (bs, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。實例 112 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1844
化合物 (±)-112.2 之合成。 在0℃下向(四氫呋喃-3-基)甲醇((±)-112.1 ) (5.0 g, 48.96 mmol, 1.0當量)及三乙胺(20.5 mL, 146.88 mmol, 3.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加MsCl (4.56 mL, 58.75 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到(±)-112.2 。MS (ES):m/z 181.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-112.4 之合成。 化合物(±)-112.4 係自化合物(±)-112.2 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-12%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 302.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-112.5 之合成。 化合物(±)-112.5 係自化合物(±)-112.4 遵循化合物19.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到(±)-112.5 。MS (ES):m/z 224.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-112 之合成 。 化合物(±)-112 係自化合物(±)-112.5 及96.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 505.6 [M+H]+ 。
I-112-a 及 I-112-b 。 在HPLC (CHIRALPAK IH (250 mm × 21 mm, 5 µm)；溶析液：(A) 0.1% DEA於正己烷中(B) 0.1% DEA於丙烷-2-醇:甲醇(30:70)中；流量：20 mL/ min)上分離(±)-I-112 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-112-a )及第二溶析流份(I-112-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-112-a. MS (ES):m/z : 503.1 [M-H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.17-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.59 (bs, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58- 3.57 (m, 2H), 2.89 (bs, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H)。
I-112-b. MS (ES):m/z : 505.18 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.17-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.59 (bs, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58- 3.57 (m, 2H), 2.89 (bs, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H)。實例 113 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1846
化合物 113.2 之合成。 在0℃下向113.1 (8.0 g, 124.88 mmol, 1.0當量)及三乙胺(19.1 mL, 137.36 mmol, 1.1當量)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中 緩慢添加三氟甲磺酸酐(22.4 mL, 133.6 mmol, 1.07當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到113.2 ，其不經進一步純化即用於下一反應中。
化合物 113.4 之合成 。將113.3 (1.5 g, 14.83 mmol, 1.0當量)、113.2 (4.36 g, 22.24 mmol, 1.5當量)及碳酸銫(9.63 g, 29.66 mmol, 2.0當量)於乙腈(15 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到113.4 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.68-4.66 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H)。
化合物 113.5 之合成。 在0℃下向113.4 (1.3 g, 8.83 mmol, 1.0當量)及三乙胺(3 mL, 22.07 mmol, 2.5當量)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加MsCl (0.82 mL, 10.59 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到113.5 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.82 (bs, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 3H), 2.75 (bs, 1H), 2.53 (bs, 2H), 2.11 (bs, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H)。
化合物 113.7 之合成。 化合物113.7 係自化合物113.5 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%-55%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 347.5 [M+H]+ 。
化合物 113.8 之合成。 化合物113.8 係自化合物113.7 遵循化合物19.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%-5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 269.4 [M+H]+ 。
I-113 之合成。 藉由氬氣鼓泡穿過10 min使96.7 (0.059 g, 0.186 mmol, 1.0當量)、113.8 (0.050 g, 0.186 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(0.077 g, 0.558 mmol, 3.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.021 g, 0.037 mmol, 0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.017 g, 0.0186 mmol, 0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-7%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到I-113 。MS (ES):m/z : 550.2 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96-7.95 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.62-4.50 (m, 2H), 4.24 (bs, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.02 (bs, 2H), 2.73-2.68 (m, 3H), 2.24-2.19 (m, 4H), 2.03 (bs, 2H), 1.81 (bs, 2H), 1.39 (s, 9H)。實例 114 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1848
化合物 114.2 之合成 。將113.3 (1.5 g, 14.83 mmol, 1.0當量)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(114.1 ) (3.18 g, 14.83 mmol, 1.0當量)及碳酸銫(9.63 g, 29.66 mmol, 2.0當量)於乙腈(30 mL)中之混合物在90℃下攪拌4 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到114.2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 6.06-5.75 (m, 1H), 3.74 (bs. 1H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 3H)。
化合物 114.3 之合成 。在0℃下向114.2 (1.1 g, 6.66 mmol, 1.0當量)及三乙胺(1.8 mL, 13.32 mmol, 2.0當量)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加MsCl (0.62 mL, 7.99 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到114.3 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 6.26-5.98 (m, 1H), 4.68 (bs, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, 4H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.92 (bs, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H)。
化合物 114.5 之合成。 化合物114.5 係自化合物114.3 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 365.5 [M+H]+ 。
化合物 114.6 之合成。 化合物114.6 係自化合物114.5 遵循化合物19.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%-5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 287.4 [M+H]+ 。
I-114 之合成 。化合物I-114 係自化合物114.6 遵循化合物I-113 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 568.6 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.97-7.96 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.67-7.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.63 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.30-6.02 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。實例 115 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1r ,3r )-3-羥基環丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1850
化合物 115.1 之合成 。將化合物29.7 (0.130 g, 0.434 mmol, 1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.130 g)於甲醇(5 mL)中之混合物用氫氣吹掃且在1 atm氫氣下在室溫下攪拌6 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，得到115.1 。MS (ES):m/z : 210.3 [M+H]+ 。
I-115 之合成。 化合物I-115 係自化合物115.1 及96.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 491.13 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.18-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66-7.63 (d, 2H), 6.66-6.59 (m, 2H), 5.22-5.18 (m, 2H), 4.47 (bs, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.34 (bs, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。實例 116 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1s ,3s )-3-羥基環丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1852
I-116 之合成。 化合物I-116 係自化合物30.1 遵循化合物I-115 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 492.3 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64-7.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20-5.19 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。實例 I-117 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1854
化合物 (±)-117.1 之合成 。 化合物(±)-117.1 係自化合物102.2 及(±)-112.5 遵循化合物I-113 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.1%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 519.6 [M+H]+ 。
I-117-a 及 I-117-b 。 在HPLC (CHIRALPAK IH (250 mm × 21 mm, 5 µm)；溶析液：(A) 0.1% DEA於正己烷中(B) 0.1% DEA於丙烷-2-醇:甲醇(20:80)中；流量：18 mL/min)上分離(±)-117.1 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-117-a )及第二溶析流份(I-117-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-117-a. MS (ES):m/z : 519.15 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.58 (bs, 2H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (bs, 2H)。
I-117-b. MS (ES):m/z : 519.16 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.17-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.58-6.56 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.57 (bs, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (bs, 2H)。實例 118 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙醯胺
Figure 02_image1856
化合物 118.1 之合成 。在0℃下向14.3 (1.3 g, 6.49 mmol, 1.0當量)及3-甲氧基丙酸(0.675 g, 6.49 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加氧氯化磷(1.3 mL, 1 v/w)，之後添加吡啶(1.3 mL, 1 v/w)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。將其傾倒在冰上，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到118.1 。MS (ES):m/z 287.3 [M+H]+ 。
化合物 118.2 之合成 。將化合物118.1 (0.820 g, 2.86 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(0.4 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到118.2 。MS (ES):m/z 197.2 [M+H]+ 。
化合物 118.3 之合成 。化合物118.3 係自化合物118.2 及96.3 遵循化合物96.4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%-2.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 348.3 [M+H]+ 。
化合物 118.4 之合成。 化合物118.4 係自化合物118.3 遵循化合物Int-2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%-3.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 318.4 [M+H]+ 。
化合物 118.5 之合成。 將118.4 (0.350 g, 1.1 mmol, 1.0當量)及1,1’-硫代羰基二咪唑(0.979 g, 5.5 mmol, 5.0當量)於THF (5 mL)中之溶液在70℃下攪拌1.5 h。使其冷卻至室溫且傾倒在冰-水上。藉由過濾收集沈澱固體且與己烷一起研磨，得到118.5 。MS (ES):m/z : 360.4 [M+H]+ 。
化合物 118.6 之合成。 化合物118.6 係自化合物118.5 遵循化合物102.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z 362.8 [M+H]+ 。
I-118 之合成。 化合物I-118 係自化合物118.6 及24.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 535.19 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.20-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。實例 119 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙醯胺
Figure 02_image1858
I-119 之合成。 化合物I-119 係自化合物118.6 及20.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 535.17 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.20-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。實例 120 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1860
化合物 120.2 之合成 。化合物120.2 係自化合物120.1 遵循化合物28.5 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 4.24-4.15 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.55 (bs, 1H), 1.96 (bs, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
化合物 120.3 之合成。 化合物120.3 係自化合物120.2 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到120.3 。MS (ES):m/z 401.5 [M+H]+ 。
化合物 120.4 之合成。 在0℃下向120.3 (0.390 g, 0.973 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.95 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到120.4 。
化合物 120.5 之合成 。向120.4 (0.240 g, 0.798 mmol, 1.0當量)及1-氟-2-碘乙烷(0.208 g, 1.20 mmol, 1.5當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.518 g, 1.596 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到120.5 。MS (ES):m/z 347.5 [M+H]+ 。
化合物 120.6 之合成 。於密封管中將120.5 (0.180 g, 0.519 mmol, 1.0當量)及鹽酸羥胺(1.79 g, 25.95 mmol, 50當量)於乙醇-水(2:1) (8 mL)中之溶液在120℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫且傾倒在冰-水上。藉由添加2 N氫氧化鈉將水溶液之pH調整至10，且用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到120.6 。MS (ES):m/z 269.4 [M+H]+ 。
I-120 之合成。 化合物I-120 係自化合物120.6 及96.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%-6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 550.6 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.25 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67-7.66 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.46 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.17 (bs 2H), 3.68 (s, 3H), 2.22-2.15 (bs, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.30-1.27 (m, 6H)。實例 I-121 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1862
I-121 之合成。 化合物I-121 係自化合物121.1 遵循化合物I-120 之合成中所闡述之每一步驟中之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-7%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 550.67 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.24 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67-7.66 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.44 (bs, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.07 (bs, 4H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 6H)。實例 I-122 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1r ,3r )-3-羥基環丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1864
化合物 122.1 之合成。 化合物122.1 係自化合物102.2 及29.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 595.7 [M+H]+ 。
I-122 之合成 。在0℃下向122.1 (0.052 g, 0.087 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.2 mL)。將反應混合物攪拌10 min。將其傾倒在冰-水上，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由與乙醚一起研磨進一步純化殘餘物，得到I-122 。MS (ES):m/z : 505.12 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 6 Hz,1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。實例 I-123 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1s ,3s )-3-羥基環丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1866
I-123 之合成。 化合物I-123 係自化合物102.2 及30.1 遵循化合物I-122 之合成中所闡述之程序來製備。藉由與乙醚一起研磨純化產物。MS (ES):m/z : 505.15 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 6 Hz,1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.22-5.21 (m, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (bs, 1H), 1.37 (s, 9H)。實例 I-124 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1868
I-124 之合成。 化合物I-124 係自化合物102.2 及120.5 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%-6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 564.12 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.17-8.15 (d,J = 5.6 Hz,1H), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 6.40 (bs, 1H), 4.67 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.18 (bs 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (bs, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.76 (bs, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.28 (m, 6H)。實例 I-125 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1870
I-125 之合成。 化合物I-125 係自化合物102.2 及121.5 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-7%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 563.87 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.24 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.17-8.16 (d,J = 5.6 Hz,1H), 7.90 (s, 1H), 7.61-7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.46 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.18 (bs 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (bs, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.69 (bs, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.31-1.28 (m, 6H)。實例 I-126 ： (R )-N -(4-((1,7-二甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1872
化合物 126.2 之合成。 向氫化鈉(6.2 g, 156.18 mmol, 3.0當量)於THF (100 mL)中之懸浮液中添加126.1 (10 g, 52.06 mmol, 1.0當量)及乙腈(1.68 mL, 52.06 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在50℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加4 N鹽酸且用乙醚萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到126.2 。其不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物 126.3 之合成。 向126.2 (6.0 g, 32.07 mmol, 1.0當量)於乙醇(60 mL)中之溶液中添加水合肼(98%) (3.14 mL, 64.14 mmol, 2.0當量)。使反應混合物回流12 h。使其冷卻至室溫且傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到126.3 。MS (ES):m/z 202.1 [M+H]+ 。
化合物 126.4 之合成。 向126.3 (3.0 g, 14.92 mmol, 1.0當量)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加己烷-2,5-二酮(1.87 g, 16.41 mmol, 1.1當量)，之後添加乙酸(0.2 mL，催化性)。使反應混合物回流5 h。將其傾倒在水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%-6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到126.4 。MS (ES):m/z 280.2 [M+H]+ 。
化合物 126.6 之合成。 化合物126.6 係自化合物126.4 及23.1 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到126.5 ，MS (ES):m/z 350.3 [M+H]+ 及126.6 ，MS (ES):m/z 350.3 [M+H]+ 。
化合物 126.7 之合成。 化合物126.7 係自化合物126.6 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 272.2 [M+H]+ 。
I-126 之合成。 化合物I-126 係自化合物102.2 及126.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 567.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.17-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 5.16 (bs, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.23-1.15 (m, 1H)。實例 I-127 ： (S )-N -(4-((1,7-二甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1874
I-127 之合成。 化合物I-127 係自化合物126.4 及19.3 遵循化合物I-126 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 567.1 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.17-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.24 (bs, 1H)。實例 128 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1876
化合物 (±)-128.2 之合成。 化合物(±)-128.2 係自化合物(±)-128.1 遵循化合物28.5 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 218.3[M+H]+ 。
化合物 (±)-128.3 之合成。 化合物(±)-128.3 係自化合物(±)-128.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%-35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 391.6 [M+H]+ 。
化合物 (±)-128.4 之合成。 將化合物(±)-128.3 (0.690 g, 1.77 mmol, 1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.35 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用於二氯甲烷中之10%甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，得到(±)-128.4 。MS (ES):m/z 300.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-128.5 之合成。 化合物(±)-128.5 係自化合物(±)-128.4 遵循化合物120.5 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 383.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-128.6 之合成。 化合物(±)-128.6 係自化合物(±)-128.5 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 305.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-128 之合成。 藉由氬氣鼓泡穿過10 min使102.2 (0.110 g, 0.331 mmol, 1.0當量)、(±)-128.6 (0.111 g, 0.364 mmol, 1.1當量)及碳酸銫(0.215 g, 0.662 mmol, 2.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.038 g, 0.0662 mmol, 0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.030 g, 0.0331 mmol, 0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌4 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-7%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到(±)-128 。
I-128-a 及 I-128-b 。藉由HPLC (CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)，溶析液：(A) 0.1% DEA於正己烷中(B) 0.1% DEA於丙烷-2-醇(40:60)中，流量= 18 mL/min)分離(±)- I-128 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-128-a )及第二溶析流份(I-128-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-128-a ：MS (ES):m/z : 600.26 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59-6.55 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.89-2.88 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
I-128-b ：MS (ES):m/z : 600.27 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59-6.55 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.89-2.88 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。實例 129 ： (S )-N -(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(第三丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (R )-N -(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(第三丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1878
化合物 (±)-129.2 之合成。 向(±)-129.1 (5.0 g, 48.96 mmol, 1.0當量)於乙腈(25 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(12.33 g, 146.88 mmol, 3.0當量)及碘(37.3 g, 146.88 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫代硫酸鈉水溶液、之後鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-129.2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 3.99-3.95 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.70 (bs, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 2H)。
化合物 (±)-129.3 之合成。 化合物(±)-129.3 係自化合物(±)-129.2 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 318.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-129.4 之合成。 化合物(±)-129.4 係自化合物(±)-129.3 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 240.3 [M+H]+ 。
化合物 129.4-a 及 129.4-b 之合成 。藉由HPLC (CHIRALPAK IG (250 mm × 21 mm, 5 µm)，溶析液：(A) 0.1% DEA於正己烷中(B) 0.1% DEA於丙烷-2-醇(50:50)中，流量= 20 mL/min)分離(±)-129.4 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(129.4-a )，MS (ES):m/z : 240.3 [M+H]+ 及第二溶析流份(129.4-b )，MS (ES):m/z : 240.3 [M+H]+ (*絕對立體化學未測定。)
I-129-a 之合成。 化合物I-129-a 係自化合物129.4-a 遵循化合物I-128 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 535.23 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59-6.56 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (bs, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.17 (bs, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
I-129-b 之合成。 化合物I-129-b 係自化合物129.4-b 遵循化合物I-128 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 535.53 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59-6.56 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (bs, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.17 (bs, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。實例 130 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2-氟乙基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1880
化合物 130.1 之合成。 化合物130.1 係自化合物19.2 及1-氟-2-碘乙烷遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 264.3 [M+H]+ 。
化合物 130.2 之合成。 化合物130.2 係自化合物130.1 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 186.3 [M+H]+ 。
I-130 之合成。 化合物I-130 係自化合物130.2 及102.2 遵循化合物I-128 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%-5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 467.24 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.97-7.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 2H), 4.95 (bs, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。實例 131 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(氰基甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1882
化合物 131.1 之合成 。在0℃下向19.2 (5.0 g, 23.01 mmol, 1.0當量)於DMF (25 mL)中之溶液中以小份添加氫化鈉(3.6 g, 92.04 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h，之後逐滴添加溴乙腈(13.7 g, 115.08 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到131.1 。MS (ES):m/z 257.3 [M+H]+ 。
化合物 131.2 之合成 。向131.1 (0.465 g, 1.82 mmol, 1.0當量)於水(20 mL)中之懸浮液中添加三氟乙酸(10 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌10 min。將其傾倒在冰-水上，之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗製物。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到131.2 。MS (ES):m/z 179.2 [M+H]+ 。
I-131 之合成。 化合物I-131 係自化合物131.2 及102.2 遵循化合物I-128之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 474.28 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。實例 132 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1884
I-132 之合成 。化合物I-132 係自化合物19.2 及三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯遵循化合物I-130 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 485.37 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.08 (bs, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.46 (bs, 1H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。實例 133 ： (R )-N -(4-((1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1886
化合物 133.1 之合成 。向14.13 (0.500 g, 1.67 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加1,1’-硫代羰基二咪唑(1.48 g, 8.35 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫且傾倒在冰-水上。藉由過濾收集沈澱固體並在真空下乾燥，得到133.1 。MS (ES):m/z : 342.4 [M+H]+ 。
化合物 133.2 之合成。 化合物133.2 係自化合物133.1 遵循化合物102.2之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z 344.7 [M+H]+ 。
I-133 之合成。 化合物I-133 係自化合物133.2 及126.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%-2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 579.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.72-7.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.61 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.16 (bs, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 4H)。實例 134 ： (S )-N -(4-((1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1888
I-134 之合成。 化合物I-134 係自化合物133.2 及127.3 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 579.2 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.85 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.02-8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.43-2.42 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.77-0.75 (m, 4H)。實例 135 ： (S )-N -(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(第三丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺及 (R )-N -(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(第三丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1890
I-135-a 之合成 。 化合物I-135-a 係自化合物133.2 及129.4-a 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 547.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO -d6 , 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.51-3.38 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.77-0.75 (m, 4H)。
I-135-b 之合成 。 化合物I-135-b 係自化合物133.2 及129.4-b 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 547.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.85 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.97-7.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.51-3.38 (m, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.77-0.75 (m, 4H)。實例 136 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2-氰基乙基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1892
化合物 136.1 之合成 。向19.2 (15 g, 69.02 mmol, 1.0當量)於乙腈(150 mL)中之溶液中添加丙烯腈(5.4 mL, 82.8 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%-15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到136.1 。MS (ES):m/z 271.3 [M+H]+ 。
化合物 136.2 之合成 。化合物136.2 係自化合物136.1 遵循化合物131.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 193.2 [M+H]+ 。
化合物 136.3 之合成。 在0℃下向102.1 (0.400 g, 0.261 mmol, 1.0當量)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.029 g, 0.365 mmol, 1.4當量)，之後添加溴(0.150 g, 0.939 mmol, 3.6當量)。將反應混合物攪拌10 min。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到136.3 。MS (ES): m/z 377.2 [M+H]+ 。
I-136 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使136.3 (0.100 g, 0.265 mmol, 1.0當量)、136.2 (0.051 g, 0.265 mmol, 1.0當量)及磷酸三鉀(0.393 g, 1.85 mmol, 7.0當量)於DMF (4 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (0.084 g, 0.106 mmol, 0.4當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到I-136 。MS (ES):m/z : 488.21 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.53 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.16-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.60-6.57 (m, 2H), 4.41-4.38 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。實例 137 ：N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2-氰基乙基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1894
I-137 之合成。 化合物I-137 係自化合物136.2 及133.2 遵循化合物I-136 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 500.20 [M+H]+ ，LCMS純度：100%，HPLC純度：99.24%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.83 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64-7.63 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.64 (bs, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.74 (bs, 4H)。實例 138 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1896
化合物 138.2 之合成。 向138.1 (2.5 g, 42.34 mmol, 1.0當量)於THF (25 mL)中之溶液中添加特戊醯氯(5.11 g, 42.34 mmol, 1.0當量)，且使反應混合物冷卻至-78℃。向此反應混合物中添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1 M於THF中) (84.6 mL, 84.68 mmol, 2.0當量)。使反應混合物升溫至室溫，之後添加1 N鹽酸直至pH = 2為止。用己烷萃取反應混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到138.2 。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物 138.3 之合成。 向138.2 (3.5 g, 24.45 mmol, 1.0當量)於乙醇(35 mL)中之溶液中添加水合肼(98%) (2.9 mL, 58.68 mmol, 2.4當量)。使反應混合物回流4 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到138.3 。MS (ES):m/z 158.1 [M+H]+ 。
化合物 138.4 之合成 。化合物138.4 係自化合物138.3 遵循化合物126.4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%-7%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 236.3 [M+H]+ 。
化合物 138.6 之合成。 化合物138.6 係自化合物138.4 及23.1 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。138.5 ：MS (ES):m/z 306.4 [M+H]+ 及138.6 ：MS (ES):m/z 306.4 [M+H]+ 。
化合物 138.7 之合成。化合物 138.7 係自化合物138.6 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 228.3 [M+H]+ 。
I-138 之合成。 化合物I-138 係自化合物138.7 及96.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 509.44 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。實例 139 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1898
I-139 之合成。 化合物I-139 係自化合物138.4 及19.3 遵循化合物I-138 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 509.44 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.17-8.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。實例 140 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(氰基甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1900
I-140 之合成。 化合物I-140 係自化合物130.2 及133.2 遵循化合物I-136 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 485.9 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.83 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67-7.64 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.71-6.70 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.48 (bs, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.75 (bs, 4H)。實例 141 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1902
化合物 141.1 之合成。 在-78℃下向98.1 (10 g, 76.87 mmol, 1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中) (61.4 mL, 153.7 mmol, 2.0當量)並攪拌40 min。添加六氯乙烷(36.3 g, 153.7 mmol, 2.0當量)，且將反應混合物在-78℃下攪拌40 min。小心地添加飽和氯化銨水溶液以淬滅反應。用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到141.1 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.98-7.94 (m, 1H), 6.48 (bs, 2H)。
化合物 141.2 之合成 。在室溫下將濃硫酸(3 mL)逐滴添加至過硫酸鉀(2.05 g, 7.6 mmol, 2.5當量)中並攪拌15 min。向混合物中以小份添加141.1 (0.5 g, 3.04 mmol, 1.0當量)，同時維持溫度在30℃-40℃範圍內。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌3-4 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌且用飽和碳酸氫鈉鹼化並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到141.2 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H)。
化合物 141.3 之合成。 在0℃下向141.2 (0.970 g, 4.99 mmol, 1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%) (0.8 mL, 9.98 mmol, 2.0當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌20 min。將其傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到141.3 。 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.05 (bs, 1H), 2.79 (d, 3H)。
化合物 141.4 之合成 。將於DMF (10 mL)中之141.3 (0.930 g, 4.52 mmol, 1.0當量)、Int-1 (0.895 g, 5.88 mmol, 1.3當量)及碳酸鈉(0.958 g, 9.04 mmol, 2.0當量)之混合物在50℃下攪拌6 h。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰-水上。藉由過濾收集沈澱固體，用水沖洗並在真空下乾燥，得到141.4 。MS (ES):m/z 338.7 [M+H]+ 。
化合物 141.5 之合成 。向化合物 141.4 (0.850 g, 2.52 mmol, 1.0當量)於乙醇-水(8:2, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.705 g, 12.6 mmol, 5.0當量)，之後添加氯化銨(0.673 g, 12.6 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用乙醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到141.5 。MS (ES):m/z 308.5 [M+H]+ 。
I-141 之合成 。在0℃下向141.5 (0.100 g, 0.324 mmol, 1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.065 g, 1.62 mmol, 5.0當量)並攪拌30 min。向混合物中添加24.2 (0.163 g, 0.649 mmol, 2.0當量)於THF (2 mL)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，得到I-141 。MS (ES):m/z : 525.45 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.18-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。實例 142 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1904
化合物 142.1 之合成 。向141.4 (0.150 g, 0.487 mmol, 1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加1,1’-硫代羰基二咪唑(0.433 g, 2.43 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫且傾倒在冰-水上。將沈澱固體過濾出且與己烷一起研磨，得到142.1 。MS (ES):m/z : 350.7 [M+H]+ 。
化合物 142.2 之合成 。化合物142.2 係自化合物142.1 遵循化合物136.3 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 397.6 [M+H]+ 。
I-142 之合成。 化合物I-142 係自化合物142.2 及20.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 525.88 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.18-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。實例 143 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1906
化合物 143.2 之合成。 化合物143.2 係自化合物143.1 遵循化合物28.5 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即使用。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.25-4.24 (d, 2H), 3.94-3.91 (m, 3H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.78 (bs, 1H), 1.48 (s, 9H)。
化合物 143.3 之合成。 化合物143.3 係自化合物143.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%-12%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到143.3 。MS (ES):m/z 403.5 [M+H]+ 。
化合物 143.4 之合成。 在0℃下向143.3 (1.67 g, 4.15 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加鹽酸溶液(4.0 M於二噁烷中) (11.7 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰-水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到143.4 。其不經進一步純化即使用。
化合物 143.5 之合成 。向143.4 (1.1 g, 3.48 mmol, 1.0當量)於1,2-二氯乙烷-甲醇(2:1, 10 mL)中之溶液中添加甲醛溶液(37%於水中) (1.4 mL, 17.4 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。向混合物中添加乙酸(0.49 mL, 8.7 mmol, 2.5當量)，之後添加氰基硼氫化鈉(1.1 g, 17.4 mmol, 5.0當量)。在反應完成後，將其轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%-3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到143.5 。MS (ES):m/z 331.5 [M+H]+ 。
化合物 143.6 之合成。 化合物143.6 係自化合物143.5 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，7%-8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到143.6 。MS (ES):m/z 253.3 [M+H]+ 。
I-143 之合成。化合物 I-143 係自化合物143.6 及96.7 遵循化合物I-136 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 534.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 3H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。實例 I-144 ： (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1908
I-144 之合成。 化合物I-144 係自化合物144.1 遵循化合物I-143 之合成中的每一步驟中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS(ES):m/z : 534.9 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.53 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J =5.6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 3H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。實例 145 ： (R )-N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1910
I-145 之合成。 化合物I-145 係自化合物142.2 及127.3 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 587.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6Hz,1H ), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 4H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)。實例 146 ： (S )-N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1912
I-146 之合成。 化合物I-146 係自化合物142.2 及126.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 587.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 4H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)。實例 I-147 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1914
化合物 147.1 之合成 。在-20℃下向98.2 (15 g, 87.14 mmol, 1.0當量)及N-甲醯基嗎啉(26.1 mL, 261.4 mmol, 3.0當量)於THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0 M於THF中) (200 mL, 200.4 mmol, 2.3當量)。添加後，將反應混合物在相同溫度下攪拌2 h。將其傾倒至檸檬酸一水合物(60.4 g)與氯化鈉(15 g)之冷的水溶液中，且將混合物在0℃下攪拌15 min。將有機層分離，用50%磷酸氫二鉀水溶液、之後鹽水洗滌。使其經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到147.1 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.46 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 2.09 (s, 3H)。
化合物 147.2 之合成。 在0℃下向147.1 (1.0 g, 5.0 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化二乙胺基硫(0.65 mL, 5.0 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，35%-40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到147.2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12-6.86 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。
化合物 147.3 之合成 。向147.2 (1.8 g, 8.10 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(3 mL)。使反應混合物回流1 h。使其在減壓下濃縮。向殘餘物中添加冰-水且用飽和碳酸氫鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到147.3 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.44-7.18 (m, 1H), 6.54 (s, 2H)。
化合物 147.4 之合成 。化合物147.4 係自化合物147.3 遵循化合物141.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到147.4 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 7.28-6.91 (m, 1H)。
化合物 147.5 之合成。 在0℃下向147.4 (0.155 g, 0.737 mmol, 1.0當量)於乙腈(3 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%) (0.06 mL, 0.737 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2-3 h。將其轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到147.5 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.96 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 2.86 (d, 3H)。
化合物 147.6 之合成 。將於DMF (2 mL)中之147.5 (0.120 g, 0.542 mmol, 1.0當量)、Int-1 (0.091 g, 0.596 mmol, 1.1當量)及碳酸鈉(0.110 g, 1.082 mmol, 2.0當量)之混合物在70℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%-30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到147.6 。MS(ES):m/z 354.3 [M+H]+ 。
化合物 147.7 之合成 。化合物147.7 係自化合物147.6 遵循化合物141.5 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到147.7 。MS(ES):m/z 324.3 [M+H]+ 。
化合物 147.8 之合成。 向147.7 (0.060 g, 0.185 mmol, 1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(0.164 g, 0.925 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫且傾倒至冰-水中。藉由過濾收集所形成之沈澱物且與己烷一起研磨，獲得147.8 。MS(ES):m/z : 366.3 [M+H]+ 。
化合物 147.9 之合成。 在0℃下向147.8 (0.040 g, 0.109 mmol, 1.0當量)於乙酸(2 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.013 g, 0.163 mmol, 1.5當量)，之後添加溴(0.078 g, 0.436 mmol, 4.0當量)。將反應混合物攪拌10 min。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於二氯甲烷中)進一步純化殘餘物，得到147.9 。MS (ES): m/z 413.2 [M+H]+ 。
I-147 之合成。 化合物I-147 係自化合物147.9 及24.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS(ES):m/z : 541.56 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.60 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.21-8.20 (d,J = 5.6Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.23 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 5H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。實例 148 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-((3,3-二氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-((3,3-二氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1916
化合物 148.1 之合成 。在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(47.54 g, 133.18 mmol, 1.5當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀溶液(1 M於THF中) (133.2 mL, 133.18 mmol, 1.5當量)。使溶液升溫至室溫並攪拌30 min。使其冷卻至0℃且添加至1-苄基-3,3-二氟六氫吡啶-4-酮(20 g, 88.79 mmol, 1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%-6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到148.1 。MS (ES):m/z 224.3 [M+H]+ 。
化合物 148.2 之合成 。向148.1 (8.0 g, 35.83 mmol, 1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加硼烷-THF (1 M於THF中) (72 mL, 71.66 mmol, 2.0當量)，且在70℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃且添加2 N氫氧化鈉溶液(100 mL)，之後添加30%過氧化氫(100 mL)。在室溫下攪拌15 min且在40℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%-30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到148.2 。MS (ES):m/z 242.3 [M+H]+ 。
化合物 148.3 之合成。 化合物148.3 係自化合物148.2 遵循化合物28.5 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 320.4 [M+H]+ 。
化合物 148.4 之合成。 化合物148.4 係自化合物148.3 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%-2.5%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到148.4 。MS (ES):m/z 441.5 [M+H]+ 。
化合物 148.5 之合成 。將化合物148.4 (0.600 g, 1.36 mmol, 1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.600 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌3-4 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用於二氯甲烷中之10%甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%-1.8%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到148.5 。MS (ES):m/z 351.4 [M+H]+ 。
化合物 148.6 之合成 。將148.5 (0.330 g, 0.941 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)及甲醛(37%於水中) (0.38 mL, 4.70 mmol, 5.0當量)中之溶液在室溫下攪拌30 min。向該溶液中添加乙酸(0.13 mL, 2.35 mmol, 2.5當量)，之後分多份添加氰基硼氫化鈉(0.296 g, 4.70 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌10 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到148.6 。MS (ES):m/z 365.5 [M+H]+ 。
化合物 148.7 之合成。 化合物148.7 係自化合物148.6 遵循化合物28.8 之合成中所闡述之程序來製備。
化合物 148.8 之合成。 向96.5 (3.5 g, 12.81 mmol, 1.0當量)於THF (35mL)中之溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(11.4 g, 64.05 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫且傾倒至冰-水中。藉由過濾收集沈澱固體且在減壓下乾燥，獲得148.7 。MS(ES):m/z : 316.3 [M+H]+ 。
化合物 148.9 之合成 。在0℃下向148.8 (0.510 g, 1.62 mmol, 1.0當量)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.524 g, 3.24 mmol, 2.0當量)，之後添加溴(1.036 g, 6.48 mmol, 4.0當量)。攪拌10 min且將其傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%-3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到148.8 。MS (ES): m/z 363.2 [M+H]+ 。
(±)-I-148 之合成。 化合物I-148 係自化合物148.7 及148.9 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到外消旋產物。
化合物 I-148-a 及 I-148-b 之合成 。藉由手性SFC (CHIRALPAK IC (250 mm × 21 mm, 5 µm)，溶析液：(A)液體二氧化碳及(B) 0.1% DEA於甲醇中，流量= 80 mL/ min)分離兩種鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-148-a )及第二溶析流份(I-148-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-148-a ： MS (ES):m/z : 566.5 [M-H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 11.46 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.17 (s, 1H),4.34-4.30 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.67 (bs, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (bs, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (bs, 2H), 1.55 (bs, 2H), 1.25 (s, 9H)。
I-148-b ： MS (ES):m/z : 568.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 11.46 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.68 (bs, 1H), 6.17 (s, 1H),4.34-4.30 (m, 1H), 4.09-4.03 (m,2H ), 3.67 (bs, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (bs, 2H), 1.46 (bs, 2H), 1.25 (s, 9H)。實例 149 ： (S )-N- (4-((7-氯-2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1918
化合物 149.1 之合成 。向1H -吡唑-3-胺(10.0 g, 120.35 mmol, 1.0當量)及己烷-2,5-二酮(13.74 g, 120.35 mmol, 1.0當量)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加乙酸(催化性)。利用迪安-斯達克分水器(Dean-Stark trap)使反應混合物回流以去除水。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到149.1 。MS (ES):m/z 162.2 [M+H]+ 。
化合物 149.2 之合成 。將149.1 (15 g, 93.05 mmol, 1.0當量)、19.3 (18.56 g, 111.66 mmol, 1.2當量)及碳酸銫(60.48 g, 186.01 mmol, 2.0當量)於DMF (150 mL)中之混合物在80℃-90℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，17%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到149.2 。MS (ES):m/z 232.3 [M+H]+ 。
化合物 149.3 之合成。 在-78℃下向149.2 (10 g, 43.23 mmol, 1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中) (22.5 mL, 56.19 mmol, 1.3當量)並攪拌1 h。向溶液中添加DMF (7.3 mL, 95.10 mmol, 2.2當量)，且將反應混合物在-78℃下攪拌30-40 min。小心地添加飽和氯化銨水溶液以淬滅反應。使混合物升溫至室溫並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到149.3 。
化合物 149.4 之合成。 在0℃下向149.3 (3.5 g, 13.50 mmol, 1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.62 g, 16.2 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得149.4 。
化合物 149.5 之合成 。在0℃下向149.4 (2.5 g, 9.57 mmol, 1.0當量)及三乙胺(4.0 mL, 28.71 mmol, 3.0當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加MsCl (1.1 mL, 14.35 mmol, 1.5當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到149.5 。MS (ES):m/z 280.7 [M+H]+ 。
化合物 149.6 之合成 。向149.6 (2.0 g, 7.15 mmol, 1.0當量)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.97 g, 14.3 mmol, 2.0當量)，之後添加三甲基氰矽烷(1.415 g, 14.3 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到149.6 。MS (ES):m/z 271.3 [M+H]+ 。
化合物 149.7 之合成 。在0℃下向149.6 (1.0 g, 3.70 mmol, 1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.592 g, 14.8 mmol, 4.0當量)並攪拌20 min。向混合物中添加碘甲烷(2.1 g, 14.8 mmol, 4.0當量)且使其升溫至室溫並攪拌30 min。將其傾倒至冰中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，22%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到149.7 。MS (ES):m/z 299.4 [M+H]+ 。
化合物 149.8 之合成。 向149.7 (0.3 g, 1.01 mmol, 1.0當量)於水(10 mL)中之懸浮液中添加三氟乙酸(3 mL)並在120℃下攪拌30 min。將反應混合物傾倒至冰-飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到149.8 。MS (ES):m/z 221.3 [M+H]+ 。
I-149 之合成。 化合物I-149 係自化合物142.2 及149.8 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到I-149 。MS (ES):m/z : 536.77 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 6.0Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)。實例 150 ： 反式 -N -(4-((7-氯-2-((1-(3-甲氧基環丁基)-5-(全氟乙基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1920
化合物 150.1 之合成。 化合物150.1 係自化合物56.4 遵循化合物28.5 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.73-4.69 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H)。
化合物 150.2 及 150.3 之合成。 向126.4 (2.4 g, 8.60 mmol, 1.0當量)及150.1 (2.32 g, 12.89 mmol, 1.5當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加碳酸銫(5.59 g, 17.2 mmol, 2.0當量)，且將反應混合物在80℃-90℃下加熱12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到150.2 與150.3 (88:12)之混合物。該混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物 150.5 之合成。 化合物150.5 係自上述150.2 與150.3 之混合物遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，28%-30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到150.5 。MS (ES):m/z 286.3 [M+H]+ 。
I-150 之合成。 化合物I-150 係自化合物142.2 及150.5 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.7%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到I-150 。MS (ES):m/z : 601.85 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.66 (d,J = 3.6Hz, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.23 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.44 (bs, 2H), 2.04 (s, 3H)。實例 151 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷-甲醯胺
Figure 02_image1922
I-151 之合成。 化合物I-151 係自化合物133.2 及138.7 遵循化合物I-136 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 535.49 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.81 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.95-7.94 (d,J = 2.4Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 5.27-5.26 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.20 (m, 1H), 0.76-0.75 (m, 4H)。實例 152 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1924
I-152 之合成。 化合物I-152 係自化合物133.2 及139.3 遵循化合物I-136 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 535.50 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.83 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 6.70-6.69 (m, 1H), 5.27-5.26 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25-1.19 (m, 1H), 0.77 (bs, 4H)。實例 153 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-(二氟甲基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1926
I-153 之合成。 化合物I-153 係自化合物147.9 及20.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 541.87 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.56 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.21 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.31-5.23 (s, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。實例 154 ： (S )-N- (4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-乙基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1928
化合物 154.1 之合成。 向98.2 (2.0 g, 11.62 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加二異丙胺(4.0 mL, 29.05 mmol, 2.5當量)，攪拌且冷卻至-78℃，之後添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中) (11.6 mL, 29.05 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。添加碘乙烷(1.1 mL, 13.94 mmol, 1.2當量)，且將反應混合物在-60℃至-70℃下攪拌2 h。小心地添加氯化銨水溶液以淬滅反應。使混合物升溫至室溫並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到154.1 。MS (ES):m/z 201.2 [M+H]+ 。
化合物 154.2 之合成 。向154.1 (1.3 g, 6.49 mmol, 1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(2.5 mL)。使反應混合物回流2 h。在減壓下去除大部分溶劑。向殘餘物中添加冰-水且藉由添加3 N氫氧化鈉水溶液將混合物之pH調整至9-10。用乙醚萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到154.2 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.76 (bs, 1H), 6.02 (bs, 2H), 2.64-2.59 (q, 2H), 1.17-1.13 (t, 3H)。
化合物 154.3 之合成。 向過硫酸鉀(3.34 g, 12.4 mmol, 2.8當量)於濃硫酸(5 mL)中之懸浮液中添加154.2 (0.7 g, 4.43 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到154.3 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.47 (bs, 1H), 3.00-2.94 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H)。
化合物 154.4 之合成。 在0℃下向154.3 (0.370 g, 1.97 mmol, 1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%) (0.2 mL, 2.95 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到154.4 。(0.365 g, 93.18%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.78 (s, 1H), 6.55-6.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 2.72-2.70 (q, 2H), 2.67-2.66 (d, 3H), 1.12-1.08 (t, 3H)。
化合物 154.5 之合成。 將154.4 (0.365 g, 1.83 mmol, 1.0當量)、Int-1 (0.334 g, 2.20 mmol, 1.2當量)及碳酸鈉(0.387 g, 3.66 mmol, 2.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到154.5 。MS (ES):m/z 332.3 [M+H]+ 。
化合物 154.6 之合成。 將化合物154.5 (0.229 g, 0.691 mmol, 1.0當量)、鐵粉(0.193 g, 3.45 mmol, 5.0當量)及氯化銨(0.193 g, 3.15 mmol, 5.0當量)於乙醇:水(8:2, 6 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用乙醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到154.6 。MS (ES):m/z 302.3 [M+H]+ 。
化合物 154.7 之合成 。化合物154.7 係自化合物154.6 遵循化合物148.8 之合成中所闡述之程序來製備。將產物與己烷一起研磨，得到154.7 。MS (ES):m/z : 344.4 [M+H]+ 。
化合物 154.8 之合成。 化合物154.8 係自化合物154.7 遵循化合物148.9 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z 391.2 [M+H]+ 。
I-154 之合成。 化合物I-154 係自化合物149.8 及154.8 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 530.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.51 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.17-8.15 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.85 (s, 5H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.82( bs, 6H), 1.55 (bs, 1H), 1.16-1.13 (t, 3H)。實例 155 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1930
化合物 155.1 之合成。 向142.1 (1.0 g, 2.86 mmol, 1.0當量)於甲醇(7 mL)及N-甲基-2-吡咯啶酮(15 mL)中之溶液中添加甲醇鈉於甲醇中之溶液(25% w/w, 8 mL, 37.18 mmol, 13當量)及碘化銅(0.119 g, 0.629 mmol, 0.22當量)。於密封管中將反應混合物在140℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰-水中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物。MS (ES):m/z : 304.3 [M+H]+ 。
化合物 155.2 之合成。 在0℃下向155.1 (0.050 g, 0.164 mmol, 1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加硫醯氯(0.49 mL, 6.06 mmol, 37當量)，且將反應混合物攪拌15 min。將反應混合物轉移至飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到155.2 。MS (ES): m/z 306.7 [M+H]+ 。
化合物 155.3 之合成。 在0℃下向155.2 (0.025 g, 0.081 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加吡啶(0.03 mL)，之後添加乙酸酐(0.019 mL, 0.202 mmol, 2.5當量)，且將反應混合物攪拌5 min。將反應混合物轉移至飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到155.3 。MS (ES): m/z 348.7 [M+H]+ 。
I-155 之合成。 化合物I-155 係自化合物24.1 及155.3 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 521.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.25 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.18-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H)。實例 156 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1932
I-156 之合成。 化合物I-156 係自化合物20.1 及155.3 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 521.49 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.66-6.65 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.09 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (bs, 2H), 1.41 (s, 9H)。實例 157 ： (R )-N- (4-((7-氯-2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1934
I-157 之合成。 遵循化合物I-149 之合成中所闡述之程序製備化合物I-157 。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 536.77 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)。實例 158 ： (R )-N- (4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-乙基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1936
I-158 之合成。 化合物I-158 係自化合物154.8 及157.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 530.49 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.29 (bs, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 5H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.82( bs, 6H), 1.55 (bs, 1H), 1.16-1.13 (t, 3H)。實例 159 ： N-(4-((7-氯-2-((1-((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)-5-(全氟乙基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1938
化合物 159.1 及 159.2 之合成。 將126.4 (1.2 g, 4.3 mmol, 1.0當量)、56.8 (0.930 g, 5.16 mmol, 1.2當量)及碳酸銫(2.8 g, 8.6 mmol, 2.0當量)於DMF (8 mL)中之混合物在80℃-90℃下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到159.1 與159.2 之混合物(91:8)。其不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物 159.3 之合成。 化合物159.3 係自上述159.1 與159.2 之混合物遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，28%-30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到159.3 。MS (ES):m/z 286.3 [M+H]+ 。
I-159 之合成。 化合物I-159 係自化合物159.3 及142.2 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 601.88 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.69 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.20-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.66 (d,J = 3.6Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.79 (bs, 2H), 2.52 (bs, 2H), 2.04 (s, 3H)。實例 160 ： (R )-N- (4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-(二氟甲基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1940
I-160 之合成。 化合物I-160 係自化合物147.9 及157.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 552.46 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.59 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.23 (m, 1H), 7.09-7.06 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.83-1.82 (d, 3H), 1.55 (bs, 3H)。實例 161 ： (S )-N- (4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-(二氟甲基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1942
I-161 之合成。 化合物I-161 係自化合物147.9 及149.8 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 552.85 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.59 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.23 (m, 1H), 7.09-7.06 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.83-1.82 (d, 3H), 1.55 (bs, 3H)。實例 162 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1S,2R)-2-羥基環戊基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-((1R,2S)-2-羥基環戊基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1944
化合物 (±)-162.1 之合成。 將化合物19.2 (105 g, 46.02 mmol, 1.0當量)、6-氧雜雙環[3.1.0]己烷(5.81 g, 69.02 mmol, 1.5當量)及碳酸銫(44.86 g, 138.06 mmol, 3.0當量)於DMF (100 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。將反應混合物轉移至水中且用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-162.1 。MS (ES):m/z 302.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-162.2 之合成。 在0℃下向化合物(±)-162.1 (1.6 g, 5.31 mmol, 1.0當量)及4-硝基苯甲酸(1.77 g, 10.62 mmol, 2.0當量)於甲苯(35 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(3.17 g, 7.96 mmol, 1.5當量)，之後添加偶氮二甲酸二乙酯(1.38 g, 7.96 mmol, 1.5當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-162.2 。MS (ES):m/z 451.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-162.3 之合成。 向(±)-162.2 (0.8 g, 1.78 mmol, 1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.96 g, 14.24 mmol, 8.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-162.3 。MS (ES):m/z 302.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-162.4 之合成。 在0℃下向(±)-162.3 (0.5 g, 1.66 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.132 g, 3.32 mmol, 2.0當量)並攪拌20 min，之後添加苄基溴(0.3 mL, 2.49 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-162.4 。MS (ES):m/z 392.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-162.5 之合成。 化合物(±)-162.5 係自(±)-162.4 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，28%-30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物。MS (ES):m/z 314.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-162.6 之合成。 化合物(±)-162.6 係自化合物(±)-162.5 及148.8 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 595.7 [M+H]+ 。
化合物 I-162-a 及 I-162-b 之合成 。在0℃下向(±)-162.6 (0.160 g, 0.269 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.6 mL)並攪拌15 min。將反應混合物轉移至冰-水中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到外消旋物。藉由HPLC (CHIRALPAK IH (250 mm × 21 mm, 5 µm)；溶析液：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於2-丙醇:甲醇(30:70)中；流量= 18 mL/min.)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-162-a )及第二溶析流份(I-162-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-162-a ： MS (ES):m/z : 505.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.96-7.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63-7.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.03-5.02 (d, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
I-162-b ： MS (ES):m/z : 505.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.96-7.95 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63-7.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.03-5.02 (d, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。實例 163 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷-甲醯胺及 (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1946
化合物 (±)-163.1 之合成。 向氫化鈉(2.2 g, 55.48 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之懸浮液中添加2-甲基丙烷-1,3-二醇(5.0 g, 55.48 mmol, 1.0當量)於THF (25 mL)中之溶液並在70℃下攪拌1 h。向混合物中添加苄基溴(6.6 mL, 55.48 mmol, 1.0當量)並在70℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫且傾倒至冰中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%-25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-163.1 。MS (ES):m/z 181.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-163.2 之合成。 化合物(±)-163.2 係自化合物(±)-163.1 遵循化合物28.5 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物 (±)-163.3 之合成。 化合物(±)-163.3 係自化合物(±)-163.2 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%-3.0%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 380.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-163.4 之合成。 化合物(±)-163.4 係自上述(±)-163.3 之混合物遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 302.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-163.5 之合成。 化合物(±)-163.5 係自化合物(±)-163.4 及133.2 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 609.5 [M+H]+ 。
化合物 I-163-a 及 I-163-b 之合成。 在0℃下向(±)-163.5 (0.110 g, 0.180 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.4 mL)並攪拌5 min。將反應混合物轉移至冰與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到外消旋物產物。藉由SFC (管柱CHIRAL-CEL OX-H (250 mm * 21 mm，5 µm，移動相：(A)液體二氧化碳及(B) 0.3% DEA於2-丙醇:乙腈(50:50)中；流量= 80 mL/ min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-163-a )及第二溶析流份(I-163-b )。
I-163-a ： MS (ES):m/z : 519.5 [M+H]+ ，LCMS純度：98.10%，HPLC純度：95.48%，手性HPLC：100%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.95-7.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.67-4.66 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (bs, 2H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.24 (d, 3H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H)。
I-163-b ： MS (ES):m/z : 519.5 [M+H]+ ，LCMS純度：100%，HPLC純度：99.41%，手性HPLC：100%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.95-7.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (bs, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.67-4.66 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (bs, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.24 (d, 3H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H)。實例 164 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1948
化合物 164.1 之合成。 在室溫下將濃硫酸(60 mL, 6 volumes)逐滴添加至過硫酸鉀(54.31 g, 201.15 mmol, 2.8當量)中並攪拌15 min。向混合物中分多份添加19.1 (10 g, 71.84 mmol, 1.0當量)，維持溫度為30℃-40℃。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在碎冰上，攪拌且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到164.1 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 1.29 (s, 9H)。
化合物 164.2 之合成。 化合物164.2 係自化合物164.2 及37.3 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 266.3 [M+H]+ 。
化合物 164.3 之合成。 向164.2 (0.200 g, 0.753 mmol, 1.0當量)於乙醇:水(2:1, 5 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.210 g, 3.765 mmol, 5當量)，之後添加氯化銨(0.203 g, 3.765 mmol, 5當量)。將反應混合物在50℃下加熱30 min。將其傾倒在冰-水上，過濾且用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得164.3 。MS (ES):m/z 236.3 [M+H]+ 。
I-164 之合成。 化合物I-164 係自化合物164.3 及133.2 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 543.9 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.83 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.95-7.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (bs, 2H), 6.77-6.68 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 35 (s, 9H), 1.19-1.16 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 4H)。實例 165 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 02_image1950
化合物 165.1 之合成。 在0℃下向14.3 (2.0 g, 9.99 mmol, 1.0當量)及三乙胺(4.2 mL, 29.97 mmol, 3.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(4.67 g, 29.97 mmol, 3.0當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌3 h。將其轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 321.3 [M+H]+ 。
化合物 165.2 之合成。 在0℃下向165.1 (3.0 g, 9.36 mmol, 1.0當量)及三乙胺(12.5 mL, 84.24 mmol, 9.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中逐滴添加3-甲氧基氮雜環丁烷(1.06 g, 12.17 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到165.2 MS (ES):m/z 314.3 [M+H]+ 。
化合物 165.3 之合成。 將化合物165.3 (1.1 g, 3.51 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(0.5 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣氛(1 atm)下在室溫下攪拌3 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮，獲得165.3 。MS (ES):m/z 224.2 [M+H]+ 。
化合物 165.4 之合成。 化合物165.4 係自化合物165.3 及96.3 遵循化合物96.4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 375.3 [M+H]+ 。
化合物 165.5 之合成。 化合物165.5 係自化合物165.4 遵循化合物Int-4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 345.5 [M+H]+ 。
化合物 165.6 之合成。 化合物165.6 係自化合物165.5 遵循化合物102.1 之合成中所闡述之程序來製備。藉由在己烷中研磨純化產物。MS (ES):m/z : 387.4 [M+H]+ 。
化合物 165.7 之合成。 化合物165.7 係自化合物165.6 遵循化合物102.2 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物。MS (ES): m/z 389.8 [M+H]+ 。
I-165 之合成。 化合物I-165 係自化合物165.7 及24.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 563.05 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.11-8.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96-7.95 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.62 (d,J = 2.4Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 6.60-6.58 (m, 2H), 5.77(s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.13-4.07 (m, 5H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。實例 166 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 02_image1952
I-166 之合成。 化合物I-166 係自化合物165.7 及20.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 562.64 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.88 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.10-8.09 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.94-7.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (bs, 1H), 6.59-6.56 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 5H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。實例 167 ： (R )-N- (4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1954
I-167 之合成。 化合物I-167 係自化合物155.3 及157.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 533.1 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09-7.08 (d,J = 5.6 Hz, 1H ), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.83 (bs, 6H)。實例 168 ： (S )-N- (4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1956
I-168 之合成。 化合物I-168 係自化合物155.3 及149.8 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 533.1 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.08-7.06 (d,J = 5.6 Hz, 1H ), 6.83-6.81 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (bs, 6H)。實例 169 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺及 (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1958
化合物 (±)-169.2 之合成。 化合物(±)-169.2 係自化合物(±)-169.1 遵循化合物28.5 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 5.24 (bs, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.12 (bs, 2H), 1.41 (s, 9H)。
化合物 (±)-169.3 之合成。 將19.2 (10 g, 46.02 mmol, 1.0當量)、(±)-169.2 (18.31 g, 69.02 mmol, 1.5當量)及碳酸銫(37.50 g, 115.05 mmol, 2.5當量)於DMF (100 mL)中之混合物在100℃下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%-12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-169.3 。MS (ES):m/z 387.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-169.4 之合成。 在0℃下向(±)-169.3 (3.3 g, 8.54 mmol, 1.0當量)於THF (35 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中) (51.2 mL, 51.24 mmol, 6.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌2 h。使其冷卻至0℃，且藉由飽和硫酸鈉水溶液小心地淬滅。經由Celite®墊過濾反應混合物並用乙醚洗滌。使濾液經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-169.4 。MS (ES):m/z 301.5 [M+H]+ 。
化合物 169.5 及 169.6 之合成。 外消旋物係自(±)-163.3 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，7%-8%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物。MS (ES):m/z 223.3 [M+H]+ 。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IG (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於2-丙醇:甲醇(50:50)中；流量= 20 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份(169.5 )及第二溶析流份(169.6 )。(*絕對立體化學未測定。)
化合物 169.7 之合成 。在0℃下向133.1 (1.8 g, 5.27 mmol, 1.0當量)於乙酸(18 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.640 g, 7.9 mmol, 1.5當量)，之後添加溴(3.37 g, 21.08 mmol, 4.0當量)。將反應混合物攪拌10 min。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到169.7 。MS (ES): m/z 389.2 [M+H]+ 。
I-169-a 之合成。 藉由氬氣鼓泡穿過10 min使169.7 (0.070 g, 0.180 mmol, 1.0當量)、169.5 (0.040 g, 0.180 mmol, 1.0當量)及磷酸三鉀(0.076 g, 0.36 mmol, 2.0當量)於THF (2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (0.028 g, 0.036 mmol, 0.2當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。將反應混合物轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到I-169-a 。MS (ES):m/z : 530.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.95-7.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (bs, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.98-2.67 (m, 2H), 2.25 (bs, 5H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.76-0.74 (m, 4H)。
I-169-b 之合成。 化合物I-169-b 係自化合物169.6 及169.7 遵循化合物I-169-a 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 530.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.95-7.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.30 (bs, 5H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.76-0.74 (m, 4H)。實例 170 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1960
化合物 170.1 之合成。 在0℃下向155.2 (0.045 g, 0.147 mmol, 1.0當量)及吡啶(0.06 mL, 0.617 mmol, 4.2當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(0.033 mL, 0.367 mmol, 2.5當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌15 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到170.1 。MS (ES):m/z 374.8 [M+H]+ 。
I-170 之合成。 化合物I-170 係自化合物170.1 及24.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 547.5 [M+H]+ ,1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 8.70 (s, 1H), 8.12-8.11 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (bs, 2H), 6.55-6.54 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 2H), 1.59 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (bs, 2H), 0.91-0.90 (m, 2H)。實例 171 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1962
I-171 之合成。 化合物I-171 係自化合物170.1 及20.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 547.5 [M+H]+ ,1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 8.70 (s, 1H), 8.12-8.11 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (bs, 2H), 6.55-6.54 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 2H), 1.59 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (bs, 2H), 0.91-0.90 (m, 2H)。實例 172 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1964
化合物 172.2 之合成。 在-78℃下向172.1 (25 g, 98.34 mmol, 1.0當量)於THF (250 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中) (78.6 mL, 196.68 mmol, 2.0當量)並攪拌1 h。緩慢添加飽和氯化銨溶液以淬滅反應。使混合物升溫至室溫並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到172.2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.84-7.82 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.41-7.39 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.11-6.07 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。
化合物 (±)-172.4 之合成。 於密封管中將172.2 (0.500 g, 2.13 mmol, 1.0當量)、172.3 (2.03 g, 8.54 mmol, 4.0當量)、氟化鋰(0.165 g, 6.39 mmol, 3.0當量)及乙腈(8 mL)之混合物在160℃下攪拌6 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，7%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-172.4 。MS (ES):m/z 368.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-172.5 之合成。 在0℃下向(±)-172.4 (6.1 g, 16.60 mmol, 1.0當量)於甲醇(60 mL)中之溶液中分多份添加鎂粉(2.78 g, 116.2 mmol, 7.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且藉由過濾收集沈澱固體。將固體溶解於5 N鹽酸中且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液中和。接著用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-172.5 。MS (ES):m/z 214.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-172.6 之合成。 在-10℃下向(±)-172.5 (2.0 g, 9.38 mmol, 1.0當量)及吡啶(3.8 mL, 46.9 mmol, 5.0當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(3.9 mL, 23.45 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在-10℃下攪拌30 min。將其轉移至水中，使用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。接著用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-172.6 。MS (ES):m/z 346.24 [M+H]+ 。
化合物 (±)-172.7 之合成。 將化合物(±)-172.6 (1.82 g, 5.27 mmol, 1.0當量)、19.2 (1.15 g, 5.27 mmol, 1.0當量)及碳酸銫(5.13 g, 15.81 mmol, 3.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物在120℃下攪拌5 h。將反應混合物轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-172.7 。MS (ES):m/z 413.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-172.8 之合成。 將化合物(±)-172.7 (1.0 g, 2.42 mmol, 1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.500 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌30 min。經由Celite®墊過濾反應混合物並用於二氯甲烷中之10%甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-172.8 。MS (ES):m/z 323.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-172.9 之合成。 向(±)-172.8 (0.364 g, 1.13 mmol, 1.0當量)於甲醇(7 mL)中之溶液中添加甲醛溶液(37%於水中) (0.5 mL, 5.65 mmol, 5.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌10 min。在0℃下向混合物中添加乙酸(0.169 g, 2.82 mmol, 2.5當量)，之後添加氰基硼氫化鈉(0.350 g, 5.65 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-172.9 。MS (ES):m/z 337.5 [M+H]+ 。
化合物 172.10 及 172.11 之合成。 外消旋物係自(±)-172.9 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於2-丙醇中；流量= 18 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份(172.10 )及第二溶析流份(170.11 )。MS (ES):m/z 259.3 [M+H]+ 。(*絕對立體化學未測定。)
I-172-a 之合成。 化合物I-172-a 係自化合物172.10 及155.3 遵循化合物I-169-a 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 570.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69-7.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
I-172-b 之合成。 化合物I-172-b 係自化合物172.10 及155.3 遵循化合物I-169-a 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 570.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 6.66-6.64 (m, 2H), 5.22-5.18 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。實例 173 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1966
化合物 173.2 之合成。 化合物173.2 係自化合物173.1 遵循化合物28.5 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 5.24 (bs, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.12 (bs, 2H), 1.41 (s, 9H)。
化合物 173.3 之合成。 化合物173.3 係自化合物173.2 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%-12%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 387.5 [M+H]+ 。
化合物 173.4 之合成。 在0℃下向173.3 (4.1 g, 10.61 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得173.4 。MS (ES):m/z 287.4 [M+H]+ 。
化合物 173.5 之合成。 將173.4 (1.0 g, 3.49 mmol, 1.0當量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.582 g, 4.19 mmol, 1.2當量)、碳酸鉀(1.44 g, 10.47 mmol, 3.0當量)及碘化鉀(0.028 g, 0.174 mmol, 0.05當量)於DMF (10 mL)中之混合物在120℃下加熱5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到173.5 。MS (ES):m/z 345.5 [M+H]+ 。
化合物 173.6 之合成。 化合物173.6 係自173.5 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%-5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到173.6 。MS (ES):m/z 223.3 [M+H]+ 。
I-173 之合成。 藉由氬氣鼓泡穿過10 min使169.7 (0.100 g, 0.257 mmol, 1.0當量)、173.6 (0.082 g, 0.309 mmol, 1.2當量)及第三丁醇鈉(0.049 g, 0.514 mmol, 2.0當量)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.029 g, 0.0514 mmol, 0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.023 g, 0.0257 mmol, 0.1當量)，再次脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在150℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到I-173 。MS (ES):m/z : 574.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.84 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 5H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.77-0.75 (m, 4H)。實例 174 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1968
I-174 之合成。 遵循化合物I-173 之合成中所闡述之程序製備化合物I-174 。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 574.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.83 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.19-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.95-7.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (bs, 2H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.96 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.74 (bs, 4H)。實例 175 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1970
化合物 (±)-175.2 之合成。 在0℃下向(±)-175.1 (9.5 g, 93.06 mmol, 1.0當量)及咪唑(14.55 g, 214.03 mmol, 2.3當量)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中添加第三丁基二苯基氯矽烷(31.04 g, 111.67 mmol, 1.2當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-175.2 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.74-7.65 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.03 (s, 9H)。
化合物 (±)-175.3 之合成。 在-78℃下向(±)-175.2 (28 g, 82.23 mmol, 1.0當量)於THF (560 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(3.0 M於乙醚中) (164 mL, 493.38 mmol, 6.0當量)並攪拌15 min。使其升溫至室溫並攪拌1 h。將反應混合物轉移至飽和氯化銨中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-175.3 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.67-7.62 (m, 4H), 7.47-7.41 (m, 6H), 4.38 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.10-1.09 (d, 6H), 0.98 (s, 9H)。
化合物 (±)-175.4 之合成。 在0℃下向(±)-175.3 (22 g, 59.05 mmol, 1.0當量)於吡啶(220 mL)中之溶液中分多份添加對甲苯磺醯氯(22.43 g, 118.1 mmol, 2.0當量)。在室溫下攪拌2 h且加熱至回流持續2 h。使反應混合物冷卻至室溫且傾倒至水中。用二氯甲烷萃取該混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-175.4 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.63-7.61 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 6H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.94 (s, 3H)。
化合物 (±)-175.5 之合成。 在0℃下向(±)-175.4 (17 g, 47.95 mmol, 1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加四-N- 丁基氟化銨(1 M於THF中) (96 mL, 95.9 mmol, 2.0當量)且攪拌30 min。將反應混合物攪拌6 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-175.5 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 4.83-4.82 (d, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.06 (s, 6H)。
化合物 175.6 之合成。 在0℃下向(±)-175.5 (4.0 g, 34.44 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加氯鉻酸吡啶鎓(22.21, 103.32 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在反應完成後，添加乙醚且藉由經由Celite®墊過濾去除沈澱固體。將濾液在減壓下濃縮，得到175.6 ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物 175.7 之合成。 向175.6 (3.9 g, 34.17 mmol, 1.0當量)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁基酯(4.96 g, 37.58 mmol, 1.1當量)。將反應混合物加熱至回流持續12 h且冷卻至室溫。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到175.7 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.51 (s, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (s, 6H)。
化合物 (±)-175.8 之合成。 向175.7 (3.0 g, 13.14 mmol, 1.0當量)於乙酸(30 mL)中之溶液中分多份添加氰基硼氫化鈉(0.814 g, 13.14 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌，用1 N氫氧化鈉溶液中和並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得(±)-175.8 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.12 (bs, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (s, 6H)。
化合物 (±)-175.9 之合成。 在0℃下向(±)-175.8 (2.5 g, 10.86 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(25 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M於二噁烷中，27 mL, 108.6 mmol, 10當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在減壓下濃縮該混合物，獲得(±)-175.9 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.85 (bs, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.21 (bs, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.91 (bs, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
化合物 (±)-175.11 之合成。 向(±)-175.9 (1.8 g, 10.80 mmol, 1.0當量)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加5,5-二甲基-2,4-二側氧基己酸乙基酯(175.10, 2.16 g, 10.80 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續12 h。使其在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-175.11 。MS (ES):m/z 295.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-175.12 之合成。 在0℃下向(±)-175.11 (1.8 g, 6.11 mmol, 1.0當量)於乙醇:水(8:2, 20 mL)中之溶液中添加粉狀氫氧化鈉(0.977 g, 24.44 mmol, 4.0當量)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且利用1 N HCl溶液將pH調整至2。用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將其與乙醚一起研磨，獲得(±)-175.12 。MS (ES):m/z 267.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-175.13 之合成。 向(±)-175.12 (0.5 g, 1.88 mmol, 1.0當量)於第三丁醇(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.52 mL, 3.76 mmol, 2.0當量)，之後添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.775 g, 2.82 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在90℃下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到(±)-175.13 。MS (ES):m/z 501.6 [M+H]+ 。
化合物 (±)-175.14 之合成。 向(±)-175.13 (0.5 g, 0.998 mmol, 1.0當量)於乙醇:水(5:1, 10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(20%於水中，2.0 mL)。於微波反應器中將反應混合物在160℃下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到(±)-175.14 。MS (ES):m/z 238.4 [M+H]+ 。
化合物 I-175-a 及 I-175-b 之合成。 化合物(±)-I-175 係自化合物(±)-175.14 及96.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由C-18矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，86%乙腈於水中)純化產物。藉由SFC (管柱：CHIRAL-cel OX-H (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A)液體二氧化碳，(B) 0.1% DEA於MeOH:乙腈(50:50)中；流量= 80 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-175-a )及第二溶析流份(I-175-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-175-a ：MS (ES):m/z : 519.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
I-175-b ： MS (ES):m/z : 519.9 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.23-4.22 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。實例 176 ：(S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2-羥基丙基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺及 (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2-羥基丙基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1972
化合物 (±)-176.2 之合成。 在0℃下向氫化鈉(2.88 g, 72.04 mmol, 1.5當量)於THF (25 mL)中之懸浮液中添加 2-羥基丙酸甲基酯((±)-176.1 , 5.0 g, 48.03 mmol, 1.0當量)於THF (25 mL)中之溶液並攪拌1 h。向反應混合物中添加苄基溴(6.85 mL, 57.63 mmol, 1.2當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-176.2 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.39-7.30 (m, 5H), 4.59-4.56 (d, 1H), 4.46-4.43 (d, 1H), 4.16-4.11 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
化合物 (±)-176.3 之合成。 在0℃下向(±)-176.2 (3.0 g, 15.45 mmol, 1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中) (39 mL, 38.62 mmol, 2.5當量)並攪拌1 h。藉由飽和硫酸鈉水溶液淬滅反應。藉由經由Celite®墊過濾去除沈澱固體並用乙酸乙酯洗滌。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到(±)-176.3 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.65-4.62 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.33 (bs, 1H), 1.10 (s, 3H)。
化合物 (±)-176.4 之合成。 在0℃下向(±)-176.3 (2.5 g, 15.04 mmol, 1.0當量)及三乙胺(6.3 mL, 45.12 mmol, 3.0當量)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加MsCl (2.3 mL, 30.08 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到(±)-176.4 。
化合物 (±)-176.5 之合成。 化合物(±)-176.5 係自化合物(±)-176.4 及19.2 遵循化合物28.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1%-2%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES):m/z 366.45 [M+H]+ 。
化合物 176.6 及 176.7 之合成。 外消旋物係自(±)-176.5 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IG (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於2-丙醇中；流量= 20 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份(176.6 )及第二溶析流份(176.7 )。MS (ES):m/z 288.4 [M+H]+ 。(*絕對立體化學未測定。)
化合物 176.8 之合成。 化合物176.8 係自化合物176.6 及170.1 遵循化合物I-169-a 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 625.5 [M+H]+ 。(*絕對立體化學未測定。)
I-176-a 之合成。 在0℃下向176.8 (0.065 g, 0.104 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.1 mL)並攪拌5 min。將反應混合物轉移至冰-飽和碳酸氫鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到I-176-a 。MS (ES):m/z : 535.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.85 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65-7.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.98-4.97 (d, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.96 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.14-1.13 (m, 3H), 0.76-0.74 (d, 4H)。(*絕對立體化學未測定。)
化合物 176.9 之合成。 化合物176.9 係自化合物176.7 及170.1 遵循化合物I-169-a 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 625.5 [M+H]+ 。(*絕對立體化學未測定。)
I-176-b 之合成。 化合物I-176-b 係自化合物176.9 遵循化合物I-176-a 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 535.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.85 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67-7.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.98-4.97 (d, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.16-1.14 (m, 3H), 0.77-0.76 (d, 4H)。(*絕對立體化學未測定。)實例 177 ： (R )-N- (4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1974
I-177 之合成。 化合物I-177 係自化合物126.7 及170.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 609.46 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.21-8.19 (d,J = 5.6 Hz,1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 5.16 (bs, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (bs, 1H), 2.34 (bs, 1H), 1.97 (bs, 1H), 1.24 (bs, 1H), 0.75 (bs, 4H)。實例 178 ： (S )-N- (4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1976
I-178 之合成。 化合物I-178 係自化合物127.3 及170.1 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 609.48 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.21-8.20 (d,J = 5.6 Hz,1H), 7.98 (s, 1H), 7.67-7.66 (d,J = 2.0 Hz,1H), 7.37 (s, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.68 (bs, 1H), 2.34 (bs, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.25 (bs, 1H), 0.77-0.76 (m, 4H)。實例 179 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1978
化合物 179.1 之合成。 向173.4 (2.0 g, 6.98 mmol, 1.0當量)及1-氟-2-碘乙烷(1.82 g, 10.47 mmol, 1.5當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.89 g, 20.94 mmol, 3.0當量)，且將反應混合物在120℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%-6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到179.1 。MS (ES):m/z 333.4 [M+H]+ 。
化合物 179.2 之合成。 化合物179.2 係自179.1 遵循化合物120.6 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4%-5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z 255.3 [M+H]+ 。
I-179 之合成。 化合物I-179 係自化合物179.2 及169.7 遵循化合物I-169-a 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 562.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.84 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.20-8.18 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.15-3.11 (t, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.34 (bs, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.77-0.75 (m, 4H)。實例 180 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1980
I-180 之合成。 遵循化合物I-179 之合成中所闡述之程序製備化合物I-180 。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 562.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.83 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.20-8.18 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.64 (bs, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.15-3.11 (t, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.34 (bs, 1H), 2.21-2.20 (m, 1H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.75 (m, 4H)。實例 181 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1982
化合物 181.1 之合成 。將14.5 (0.433 g, 2.43 mmol, 1.0當量)、141.3 (0.500 g, 2.43 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(0.838 g, 6.07 mmol, 2.5當量)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到181.1 。MS (ES):m/z 364.3 [M+H]+ 。
化合物 181.2 之合成。 向181.1 (0.590 g, 1.62 mmol, 1.0當量)於乙醇:水(2:1, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.445 g, 8.1 mmol, 5當量)，之後添加氯化銨(0.445 g, 8.1 mmol, 5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，過濾並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.3%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到181.2 。MS (ES):m/z 334.7 [M+H]+ 。
化合物 181.3 之合成。 化合物181.3 係自化合物181.2 遵循化合物148.8 之合成中所闡述之程序來製備。將產物與己烷一起研磨，得到181.3 。MS (ES):m/z : 376.7 [M+H]+ 。
化合物 181.4 之合成。 化合物181.4 係自化合物181.3 遵循化合物148.9 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物。MS (ES): m/z 423.7 [M+H]+ 。
I-184 之合成。 化合物I-184 係自化合物181.4 及173.6 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 608.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.21-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.63-7.62 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.70-6.69 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.78-0.76 (m, 4H)。實例 182 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1984
I-182 之合成。 化合物I-182 係自化合物181.4 及174.6 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 608.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.85 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.21-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63-7.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.78-0.76 (m, 4H)。實例 183 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1986
I-183 之合成。 藉由氬氣鼓泡穿過10 min使170.1 (0.070 g, 0.187 mmol, 1.0當量)、179.2 (0.052 g, 0.205 mmol, 1.1當量)、磷酸三鉀(0.119 g, 0.561 mmol, 3.0當量)及DMF (3 mL)之混合物脫氣。在氬氣氛下添加甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (0.044 g, 0.0561 mmol, 0.3當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物。MS (ES):m/z : 592.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.86 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 5H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.76-0.75 (m, 4H)。實例 184 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1988
I-184 之合成。 化合物I-184 係自化合物170.1 及180.2 遵循化合物I-183 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 592.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.86 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 5H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.76-0.75 (m, 4H)。實例 185 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1990
I-185 之合成。 化合物I-185 係自化合物142.2 及179.2 遵循化合物I-183 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 570.4 [M+H]+ ，LCMS純度：100%，HPLC純度：95.06%，手性HPLC純度：97.51%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.57 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.51-6.63 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 5H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。實例 186 ： (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1992
I-186 之合成。 化合物I-186 係自化合物142.2 及180.2 遵循化合物I-183 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES):m/z : 570.5 [M+H]+ ，LCMS純度：100%，HPLC純度：97%，手性HPLC純度：98.71%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 5H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。實例 187 ： (S )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-4-(四氫呋喃-3-基)噻唑-2-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (R )-N- (4-((2-((5-(第三丁基)-4-(四氫呋喃-3-基)噻唑-2-基)胺基)-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1994
化合物 187.2 之合成。 於微波反應中將187.1 (2.0 g, 12.80 mmol, 1.0當量)、酞酸酐(3.79 g, 25.60 mmol, 2.0當量)及三乙胺(5.4 mL, 38.4 mmol, 3.0當量)於甲苯(20 mL)中之溶液在200℃下攪拌2 h。將反應混合物轉移至水中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，11%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到187.2 。MS (ES):m/z 287.3 [M+H]+ 。
化合物 187.3 之合成。 向187.2 (2.1 g, 7.33 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺(6.5 g, 36.6 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物轉移至水中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到187.3 。MS (ES):m/z 366.2 [M+H]+ 。
化合物 187.4 之合成。 在0℃下向187.3 (1.9 g, 5.2 mmol, 1.0當量)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加肼(0.34 mL, 10.4 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到187.4 。MS (ES):m/z 236.1 [M+H]+ 。
化合物 187.6 之合成。 向187.4 (1.0 g, 4.25 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加187.5 (2.5 g, 12.76 mmol, 3.0當量)及碳酸鉀(1.76 g, 12.76 mmol, 3.0當量)。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使反應混合物脫氣。在氬氣氛下添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物(0.173 g, 0.212 mmol, 0.05當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在130℃下攪拌3 h。使反應混合物冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到187.6 。MS (ES):m/z 225.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-187.7 之合成。 將雷尼鎳(Raney nickel) (0.2 g)及化合物187.6 (0.250 g, 1.11 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣氛(1 atm)下攪拌12 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到(±)-187.7 。MS (ES):m/z 227.3 [M+H]+ 。
化合物 I-187-a 及 I-187-b 之合成。 化合物(±)-I-187 係自化合物(±)-187.7 及96.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於丙烷-2-醇:乙腈(70:30)中；流量= 20 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-187-a )及第二溶析流份(I-187-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-187-a . MS (ES):m/z : 508.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.18 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.74-3.51 (m, 5H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
I-187-b . MS (ES):m/z : 508.4 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.19 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.74-3.51 (m, 5H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。實例 188 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)- 1H- 吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1996
I-188 之合成。 化合物I-188 係自化合物155.3 及132.2 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES):m/z : 515.4 [M+H]+ ，LCMS純度：100%，HPLC純度：98.79%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.51 (bs, 2H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.58-6.30 (m, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。實例 189 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(4-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(4-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1998
化合物 (±)-189.1 之合成。 在15℃下向(±)-175.2 (40 g, 117.48 mmol, 1.0當量)於THF (120 mL)及乙醚(120 mL)中之溶液中添加異丙氧基鈦(16.69 g, 58.74 mmol, 0.5當量)，之後添加乙基溴化鎂(3.0 M於乙醚中) (117.5 mL, 352.4 mmol, 3.0當量)。將反應混合物攪拌1 h。將其轉移至飽和氯化銨中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-189.1 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.73-7.67 (m, 4H), 7.47-7.39 (m, 6H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 1H), 0.18-0.17 (m, 1H)。
化合物 (±)-189.2 之合成。 化合物(±)-189.2 係自化合物(±)-189.1 遵循化合物(±)-175.4 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到(±)-189.2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.67-7.64 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.79-0.66 (m, 3H), 0.31-0.22 (m, 1H)。
化合物 (±)-189.3 之合成。 化合物(±)-189.3 係自化合物(±)-189.2 遵循化合物(±)-175.5 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到(±)-189.3 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.12-3.99 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 1H)。
化合物 189.4 之合成。 化合物189.4 係自化合物(±)-189.3 遵循化合物175.6 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經純化即用於下一步驟中。
化合物 189.5 之合成。 化合物189.5 係自化合物189.4 遵循化合物175.7 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，17%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到189.5 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.60 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H)。
化合物 (±)-189.6 之合成。 化合物(±)-189.6 係自化合物189.5 遵循化合物(±)-175.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 6.59 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.44 (bs, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.09-1.06 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 1H), 0.56 (bs, 1H)。
化合物 (±)-189.7 之合成。 化合物(±)-189.7 係自化合物(±)-189.6 遵循化合物(±)-175.9 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.12 (bs, 1H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.29 (bs, 4H), 0.66-0.54 (m, 4H)。
化合物 (±)-189.8 之合成。 化合物(±)-189.8 係自化合物(±)-189.7 遵循化合物(±)-175.11 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到(±)-189.8 。MS(ES):m/z 293.4 [M+H]+ 。
化合物 (±)-189.9 之合成 。 化合物(±)-189.9 係自化合物(±)-189.8 遵循化合物(±)-175.12 之合成中所闡述之程序來製備。將粗產物與乙醚一起研磨，獲得(±)-189.9 。MS(ES):m/z 265.3 [M+H]+ 。
化合物 (±)-189.10 之合成。 化合物(±)-189.10 係自化合物(±)-189.9 遵循化合物(±)-175.13 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經純化即用於下一步驟中。MS(ES):m/z 497.6 [M+H]+ 。
化合物 (±)-189.11 之合成。 化合物(±)-189.11 係自化合物(±)-189.10 遵循化合物(±)-175.14 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到(±)-189.11 。MS(ES):m/z 236.4 [M+H]+ 。
化合物 I-189-a 及 I-189-b 之合成。 化合物(±)-I-189 係自化合物(±)-189.11 及148.9 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.3% DEA於正己烷中，(B) 0.3% DEA於丙烷-2-醇中；流量= 20 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-189-a )及第二溶析流份(I-189-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-189-a ： MS(ES):m/z : 517.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)。
I-189-b ： MS(ES):m/z : 517.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 10.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.18-8.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)。實例 190 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(4-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(4-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2000
化合物 (±)-I-190 之合成。 化合物(±)-I-190 係自化合物(±)-189.11 及155.3 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 547.5 [M+H]+ 。
化合物 I-190-a 及 I-190-b 之合成。藉由HPLC (管柱CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1%二乙胺於正己烷中，(B) 0.1%二乙胺於異丙醇:甲醇(50:50)中；流量= 20 mL/min)分離(±)-I-190之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-190-a )及第二溶析流份(I-190-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-190-a ： MS(ES):m/z : 547.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.66-6.65 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.23-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (s, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H)。
I-190-b ： MS(ES):m/z : 547.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.66-6.65 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.23-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (s, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H)。實例 191 ： N -(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image2002
化合物 I-191 之合成。 化合物I-191 係自化合物170.1 及61.4 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 502.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31-8.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67-7.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.76-0.74 (m, 4H), 0.61-0.57 (m, 2H)。實例 192 ： N -(4-((7-氯-2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2004
化合物 192.1 之合成。 在0℃下向氫化鈉(4.9 g, 122.7 mmol, 1.5當量)於THF (50 mL)中之懸浮液中添加3-硝基-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(14 g, 81.82 mmol, 1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液。攪拌30 min，之後添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(16.39 g, 98.18 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到192.1 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.66 (s, 1H), 5.85 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63-3.59 (t, 2H), 0.85-0.81 (t, 2H), 0.012 (s, 9H)。
化合物 192.2 之合成。 向192.1 (9.5 g, 31.52 mmol, 1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鋰(1 M於THF中) (63 mL, 63.04 mmol, 2.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將其傾倒至冰-水混合物中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到192.2 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.24 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.69-5.66 (m, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 2H), 3.59-3.55 (t, 2H), 0.04 (s, 9H)。
化合物 192.3 之合成。 在0℃下向192.2 (5.1 g, 18.66 mmol, 1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(7.8 mL, 55.98 mmol, 3.0當量)，之後添加甲磺醯氯(2.15 mL, 27.99 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水混合物中，攪拌並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到192.3 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.26 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。
化合物 192.4 之合成。 向192.3 (3.0 g, 10.28 mmol, 1.0當量)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.54 g, 25.7 mmol, 2.5當量)，之後添加三甲基氰矽烷(2.54 g, 25.7 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在90℃下攪拌5 h。將其傾倒至冰-水混合物中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到192.4 。MS(ES):m/z 283.3 [M+H]+ 。
化合物 192.5 之合成。 在0℃下向192.4 (1.9 g, 6.73 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.07 g, 26.92 mmol, 4.0當量)並攪拌20 min。向混合物中添加碘甲烷(3.82 g, 26.92 mmol, 4.0當量)，且在室溫下攪拌30 min。將反應混合物傾倒在碎冰上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，13%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到192.5 。MS(ES):m/z 311.4 [M+H]+ 。
化合物 192.6 之合成。 在0℃下向192.5 (1.2 g, 3.87 mmol, 1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)，且將混合物在室溫下攪拌6 h。將反應混合物傾倒在碎冰冷卻之飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到192.6 。MS(ES):m/z 181.2 [M+H]+ 。
化合物 192.7 之合成。 向192.6 (0.6 g, 3.33 mmol, 1.0當量)及37.3 (0.768 g, 4.0 mmol, 1.2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.2 g, 9.99 mmol, 3.0當量)，且在80℃-90℃下加熱5 h。將混合物傾倒至冰-水混合物中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到192.7 。MS (ES):m/z 277.3 [M+H]+ 。
化合物 192.8 之合成。 向192.7 (0.180 g, 0.651 mmol, 1.0當量)於乙醇:水(2:1, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.182 g, 3.255 mmol, 5.0當量)，之後添加氯化銨(0.175 g, 3.255 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在30℃下加熱1 h。將其傾倒至冰-水混合物中，過濾並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得192.8 。MS(ES):m/z 247.2 [M+H]+ 。
化合物 I-192 之合成。 化合物I-192 係自化合物192.8 及142.2 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 562.8 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.73-4.61 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.78 (s, 6H)。實例 193 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2006
化合物 I-193 之合成。 化合物I-193 係自化合物164.3 及142.2 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 551.8 [M]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.18-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.71 (bs, 2H), 4.58 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.55 (bs, 2H), 1.35 (s, 9H)。實例 194 ： N -(4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2008
化合物 I-194 之合成。 化合物I-194 係自化合物170.1 及164.3 遵循化合物I-128 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC純化產物。MS(ES):m/z : 578.8 [M]+ ,1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.73 (bs, 1H), 8.15-8.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.16-7.03 (m, 1H), 6.62-6.61 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 0.91-0.88 (m, 2H)。實例 195 ： (R )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-4-(四氫呋喃-3-基)噻唑-2-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及 (S )-N -(4-((2-((5-(第三丁基)-4-(四氫呋喃-3-基)噻唑-2-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2010
化合物 (±)-I-195 之合成。 化合物(±)-I-195 係自化合物(±)-187.7 及155.3 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS(ES):m/z : 538.1 [M+H]+ 。
化合物 I-195-a 及 I-195-b 之合成。 藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量= 20 mL/min)分離(±)-I-195 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-195-a )及第二溶析流份(I-195-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-195-a . MS(ES):m/z : 538.1 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.12 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.18-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
I-195-b . MS(ES):m/z : 538.1 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.12 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.18-8.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。實例 196 ： N -(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image2012
化合物 I-196 之合成。 化合物I-196 係自化合物170.1 及164.3 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 573.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 4H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.77-0.75 (m, 4H)。實例 197 ： N -(4-((7-氯-2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image2014
化合物 I-197 之合成。 化合物I-197 係自化合物181.4 及61.4 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 506.6 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30-8.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.21-8.20 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63-7.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 4H), 0.61-0.57 (m, 2H)。實例 198 ： (R )-N -(4-((2-((1-環丁基-2-(四氫呋喃-3-基)-1H -咪唑-4-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺及 (S )-N -(4-((2-((1-環丁基-2-(四氫呋喃-3-基)-1H -咪唑-4-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image2016
化合物 198.1 之合成。 在室溫下向2-溴-4-硝基-1H -咪唑(1.0 g, 5.21 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中分多份添加氫化鈉(0.208 g, 5.21 mmol, 1.0當量)並攪拌1 h，之後添加溴環丁烷(1.4 g, 10.42 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌48 h。將其傾倒至冰-水混合物中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到198.1 。MS (ES): m/z 247.1 [M+H]+ 。
化合物 198.2 之合成。 藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使198.1 (2.5 g, 10.16 mmol, 1.0當量)、2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.91 g, 30.48 mmol, 3.0當量)、碳酸鉀(7.01 g, 50.8 mmol, 5.0當量)、1,4-二噁烷(20 mL)及水(5 mL)之混合物脫氣。在氬氣氛下添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-DCM錯合物(0.829 g, 1.016 mmol, 0.1當量)，且再脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到198.2 。MS(ES):m/z 234.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-198.3 之合成。 將198.2 (0.500 g, 2.14 mmol, 1.0當量)、甲酸銨(0.539 g, 8.56 mmol, 4.0當量)、氫氧化鈀(0.350 g)於甲醇(10 mL)及THF (6 mL)中之混合物在氫壓下在室溫下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到(±)-198.3 。MS(ES):m/z 208.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-198 之合成。 化合物(±)-I-198 係自化合物(±)-198.3 及169.7 遵循化合物I-136 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，5.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 515.3 [M+H]+ 。
化合物 I-198-a 及 I-198-b 之合成。 藉由HPLC (管柱CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)及移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量= 22 mL/min)分離(±)-I-198 之鏡像異構物，得到第一溶析流份(I-198-a )及第二溶析流份(I-198-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-198-a . MS(ES):m/z : 515.3 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.83 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.20-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96-7.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.46 (bs, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.24 (bs, 2H), 0.77-0.75 (m, 4H)。
I-198-b . MS(ES):m/z : 515.3 [M+H]+ ，LCMS純度：95.42%，HPLC純度：95.00%，手性HPLC：99.16%，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.91 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.23-8.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.59 (bs, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.06 (bs, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.46 (bs, 2H), 2.34 (bs, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.24 (bs, 2H), 0.79-0.77 (m, 4H)。實例 199 ： N-(4-((2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image2018
化合物 199.1 之合成。 將147.5 (0.170 g, 0.768 mmol, 1.0當量)、14.5 (0.205 g, 1.15 mmol, 1.5當量)及碳酸鉀(0.317 g, 2.304 mmol, 3.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至冰-水中，且用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到199.1 。MS(ES):m/z 380.3 [M+H]+ 。
化合物 199.2 之合成。 將199.1 (0.169 g, 0.445 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(0.100 g)於乙酸乙酯(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用乙酸乙酯沖洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得199.2 。MS(ES):m/z 350.3 [M+H]+ 。
化合物 199.3 之合成。 向199.2 (0.090 g, 0.257 mmol, 1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(0.228 g, 1.285 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫且轉移至冰-水中。藉由過濾收集沈澱固體且與己烷一起研磨，獲得199.3 。MS(ES):m/z : 392.4 [M+H]+ 。
化合物 199.4 之合成。 在0℃下向199.3 (0.090 g, 0.229 mmol, 1.0當量)於乙酸(3.5 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.027 g, 0.343 mmol, 1.5當量)，之後添加溴(0.145 g, 0.916 mmol, 4.0當量)。將反應混合物攪拌15 min，且將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到199.4 。MS (ES): m/z 439.2 [M+H]+。
I-199 之合成。 化合物I-193 係自化合物199.4 及61.4 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 522.7 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33-8.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.24-8.23 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68-7.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.28 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 4H), 0.63-0.59 (m, 2H)。實例 200 ： N -(4-((2-((1-(3,3-雙(羥基甲基)環丁基)-5-(第三丁基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image2020
化合物 200.1 之合成。 向164.2 (0.4 g, 1.51 mmol, 1.0當量)於DMSO (4 mL)及水(0.8 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.8 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在碎冰-飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到200.1 。MS (ES): m/z 284.3 [M+H]+ 。
化合物 200.2 之合成。 在0℃下向200.2 (0.270 g, 0.952 mmol, 1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中分多份添加氫化鈉(0.190 g, 4.76 mmol, 5.0當量)並攪拌30 min，之後添加苄基溴(0.813 g, 4.76 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水混合物中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到200.2 。MS (ES): m/z 464.5 [M+H]+ 。
化合物 200.3 之合成。 向200.2 (0.240 g, 0.517 mmol, 1.0當量)於乙醇:水(2:1, 8 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.144 g, 2.585 mmol, 5.0當量)，之後添加氯化銨(0.139 g, 2.585 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在90℃下加熱1 h。將其傾倒至冰-水混合物中，過濾並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得200.3 。MS(ES):m/z 434.5 [M+H]+ 。
化合物 200.4 之合成。 化合物I-200 係自化合物200.3 及169.7 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)進一步純化產物，得到200.4 。MS(ES):m/z : 741.9 [M+H]+ 。
I-200 之合成。 在0℃下向200.4 (0.075 g, 0.090 mmol, 1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.2 mL)並攪拌5 min。將反應混合物傾倒在碎冰冷卻之飽和碳酸氫鈉溶液上並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到I-200 。MS(ES):m/z 561.3 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.65-7.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.77 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.77-0.75 (m, 4H)。實例 201 ： N -(4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image2022
I-201 之合成。 化合物I-201 係自化合物170.1 及54.3 遵循化合物I-108 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 530.2 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.22-8.20 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67(s, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.97 (bs, 1H), 0.75 (bs, 4H)。實例 202 ： N -(4-((7-氯-2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2024
I-202 之合成。 化合物I-202 係自化合物142.2 及61.4 遵循化合物I-128 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC進一步純化產物。MS(ES):m/z : 480.4 [M]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.62-0.59 (m, 2H)。實例 I-203 ： N -(4-((7-氯-2-((4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2026
I-203 之合成。 化合物I-203 係自化合物142.2 及14.8 遵循化合物I-128 之合成中所闡述之程序來製備。藉由製備型HPLC進一步純化產物。MS(ES):m/z : 603.5 [M]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21-8.16 (m, 3H), 7.75-7.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 4.01 (bs, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.35 (bs, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.02-0.98 (t, 3H)。實例 204 ： N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-(3-嗎啉基丙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2028
化合物 204.1 之合成。 將54.2 (8.0 g, 38.44 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(3.0 g)於甲醇(30 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，得到204.1 。MS(ES):m/z 179.1 [M+H]+ 。
化合物 204.2 之合成。 向204.1 (6.5 g, 36.49 mmol, 1.0當量)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加乙酸酐(17 mL, 182.45 mmol, 5.0當量)，且將反應混合物加熱至回流持續2 h。使其冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由與乙醚一起研磨純化殘餘物，得到204.2 。MS (ES): m/z 221.3 [M+H]+ 。
化合物 204.3 之合成。 在0℃下向3-嗎啉基丙-1-醇(2.0 g, 13.77 mmol, 1.0當量)及三乙胺(4.79 mL, 34.42 mmol, 2.5當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(1.4 mL, 17.90 mmol, 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，攪拌並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到204.3 。MS (ES):m/z 224.2 [M+H]+ 。
化合物 204.4 之合成。 向204.2 (2.0 g, 9.08 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.75 g, 27.24 mmol, 3.0當量)，之後添加204.3 (2.43 g, 10.90 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在90℃下攪拌12 h。將其轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到204.4 。MS(ES):m/z 348.2 [M+H]+ 。
化合物 204.5 之合成。 將204.4 (0.500 g, 1.44 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(3.97 g, 28.8 mmol, 20當量)於甲醇(10 mL)中之混合物加熱至回流持續16 h。將反應混合物轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到204.5 。MS(ES):m/z 306.3 [M+H]+ 。
化合物 204.6 之合成。 化合物204.6 係自204.5 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ES):m/z :348.3 [M+H]+ 。
I-204 之合成。 在0℃下向141.4 (0.070 g, 0.227 mmol, 1.0當量)及204.6 (0.095 g, 0.272 mmol, 1.2當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中) (0.68 mL, 0.681 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到I-204 。MS(ES):m/z : 621.3 [M]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64-8.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19-8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (bs, 4H), 2.32 (bs, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H)。實例 I-205 ： N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((4-(嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2030
化合物 205.1 之合成。 向4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸(3.0 g, 14.62 mmol, 1.0當量)及嗎啉(1.91 g, 21.93 mmol, 1.5當量)於DCM (60 mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(2.96 g, 21.93 mmol, 1.5當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.18 g, 21.93 mmol, 1.5當量)、N,N- 二異丙基乙胺(5.65 g, 43.86 mmol, 3.0當量)，且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物傾倒在冰-水上，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到205.1 。MS (ES):m/z 275.2 [M+H]+ 。
化合物 205.2 之合成。 在0℃下向205.1 (1 g, 3.65 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加硼烷-THF (1.04 mL, 10.95 mmol, 3.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續3 h。使其冷卻至室溫，且添加6 N鹽酸溶液(5 mL)。再次加熱至回流持續2 h，冷卻至室溫，傾倒至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到205.2 。MS(ES):m/z 261.3 [M+H]+ 。
化合物 205.3 之合成。 化合物205.3 係自205.2 遵循11.8 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化粗產物。MS(ES):m/z 303.3 [M+H]+ 。
I-205 之合成。 化合物I-205 係自205.3 及141.4 遵循I-204 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 575.8 [M]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21-8.16 (m, 3H), 7.77-7.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 6H), 2.41 (bs, 4H), 2.05 (s, 3H)。實例 206 ： N-(4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((1-(3-嗎啉基丙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2032
化合物 206.1 之合成。 向化合物141.1 (1.0 g, 6.08 mmol, 1.0當量)中添加0.5 M甲醇鈉於甲醇中之溶液(30 mL, 15.2 mmol, 2.5當量)及碘化銅(0.231 g, 1.216 mmol, 0.2當量)。將反應混合物在110℃下攪拌24 h。使其冷卻至室溫，在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，18%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到206.1 。MS(ES):m/z : 161 [M+H]+ 。
化合物 206.2 之合成。 在室溫下將濃硫酸(6.6 mL, 6 vol.)逐滴添加至過硫酸鉀(3.7 g, 13.74 mmol, 2.0當量)中並攪拌15 min。向此溶液中分多份添加206.1 (1.1 g, 6.87 mmol, 1.0當量)，同時維持溫度介於30℃-40℃之間。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將其轉移至碎冰中，攪拌且用飽和碳酸氫鈉鹼化並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到206.2 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 4.26 (s, 3H)。
化合物 206.3 之合成。 在0℃下向206.2 (0.165 g, 0.867 mmol, 1.0當量)於乙腈(1.5 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%, 0.1 mL, 1.30 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌10-20 min。將反應混合物傾倒在碎冰-水上並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得206.3 。MS(ES):m/z : 201.9 [M+H]+ 。
化合物 206.4 之合成。 將206.3 (0.112 g, 0.556 mmol, 1.0當量)、Int-1 (0.101 g, 0.668 mmol, 1.2當量)及碳酸鉀(0.230 g, 1.668 mmol, 3.0當量)於DMF (3 mL)中之混合物在50℃-60℃下攪拌5-6 h。使反應混合物冷卻至室溫且轉移至冰-水中。藉由過濾收集沈澱固體，用水沖洗並乾燥，得到206.4 。MS(ES):m/z 334.2 [M+H]+ 。
化合物 206.5 之合成。 向化合物206.5 (0.140 g, 0.420 mmol, 1.0當量)於異丙醇:水(8:2, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.141 g, 2.52 mmol, 6.0當量)，之後添加乙酸(0.151 g, 2.52 mmol, 6.0當量)。將反應混合物在100℃下加熱3 h。經由Celite®墊過濾該混合物並用異丙醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到206.5 。MS(ES):m/z 304.3 [M+H]+ 。
I-206 之合成。 化合物I-206 係自206.5 及204.6 遵循I-204 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 617.5 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66-8.65 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.18-1.14 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (bs, 4H), 2.34 (bs, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H)。實例 207 ： N -(4-((7-氰基-2-((5-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2034
I-207 之合成。 藉由氬氣鼓泡穿過10 min使I-202 (0.190 g, 0.395 mmol, 1.0當量)、鋅塵(0.005 g, 0.079 mmol, 0.2當量)及氰化鋅(0.231 g, 1.975 mmol, 5.0當量)於二甲基乙醯胺(6 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) (0.065 g, 0.118 mmol, 0.3當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.054 g, 0.059 mmol, 0.15當量)，且再脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在170℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到I-207 。MS(ES):m/z :471.2 [M]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26-8.24 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.77-6.76 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.84 (bs, 1H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.61-0.60 (m, 2H)。實例 208 ： N -(4-((7-氯-2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2036
化合物 I-208 之合成。 在0℃下向141.4 (0.500 g, 1.62 mmol, 1.0當量)及40.6 (0.370 g, 1.79 mmol, 1.1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，3.24 mL, 3.24 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物轉移至冰-水中，且用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF (5 mL)中且添加N -(3-二甲基胺基丙基)-N′- 乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.928 g, 4.86 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在70℃下加熱4 h。將反應混合物轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到I-208 。MS(ES):m/z : 481.6 [M+H]+ 。實例 209 ： N -(4-((7-氯-2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2038
I-209 之合成。 化合物I-209 係自I-208 遵循I-207 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z :472.0 [M]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.24-8.23 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.09-7.08 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.74 (bs, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.69 (bs, 2H), 1.56 (bs, 2H), 1.34 (s, 6H)。實例 210 ： N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2040
化合物 I-210 之合成。 化合物I-210 係自化合物142.2 及54.3 遵循化合物I-128 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z :508.2 [M]+ 。實例 211 ： N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2042
I-211 之合成。 化合物I-211 係自I-210 遵循I-207 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)進一步純化產物。MS(ES):m/z :499.0 [M]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25-8.23 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。實例 212 ： (S )-N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H -吡喃-2-基)乙醯胺及 (R -N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H -吡喃-2-基)乙醯胺
Figure 02_image2044
化合物 (±)-212.1 之合成。 在-78℃下向δ-戊內酯(10.0 g, 99.88 mmol, 1.0當量)於DCM (300 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(1 M於DCM中，120 mL, 119.85 mmol, 1.2當量)並攪拌2 h。藉由添加甲醇(30 mL)、之後添加飽和酒石酸鉀鈉溶液(100 mL)淬滅反應。藉由過濾去除沈澱固體且用乙酸乙酯萃取濾液。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到(±)-212.1 。其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 6.17-6.15 (m, 1H), 4.65 (bs, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 4H)。
化合物 (±)-212.2 之合成。 將(±)-212.1 (8.0 g, 78.33 mmol, 1.0當量)、丙二酸(9.78 g, 94 mmol, 1.2當量)、吡啶(13 mL, 161 mmol, 2.06當量)及六氫吡啶(0.77 mL, 7.833 mmol, 0.1當量)之混合物在室溫下攪拌16 h。將該混合物在105℃下再攪拌4 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至鹽酸水溶液(2 N)中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-212.2 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 4.24-4.11 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.40 (bs, 1H), 2.29-2.28 (m, 1H), 2.06 (bs, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 1H)。
化合物 (±)-212.3 之合成。 向(±)-212.2 (1.6 g, 11.1 mmol, 1.0當量)及Int-1.3 (2.44 g, 12.21 mmol, 1.1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (6.32 g, 16.65 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。向此反應混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(4.8 mL, 27.75 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到(±)-212.3 。MS(ES):m/z 327.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-212.4 之合成。 將化合物(±)-212.3 (0.565 g, 1.73 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(0.25 g)於甲醇(15 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到(±)-212.4 。MS(ES):m/z 237.5 [M+H]+ 。
化合物 (±)-212.5 之合成。 將(±)-212.4 (0.340 g, 1.44 mmol, 1.0當量)、141.3 (0.295 g, 1.44 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(0.397 g, 2.88 mmol, 2.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將其轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到(±)-212.5 。MS(ES):m/z 422.2 [M+H]+ 。
化合物 (±)-212.6 之合成。 向(±)-212.5 (0.260 g, 0.616 mmol, 1.0當量)於乙醇:水(2:1, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.172 g, 3.08 mmol, 5.0當量)，之後添加氯化銨(0.166 g, 3.08 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，過濾並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到(±)-212.6 。MS(ES):m/z 392.1 [M+H]+ 。
化合物 (±)-I-212 之合成。 化合物(±)-I-212 係自(±)-212.6 及54.4 遵循I-204 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 592.5 [M+H]+ 。
化合物 I-212a 及 I-212b 之合成。 藉由HPLC (管柱CHIRALCEL OX-H (250 mm * 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)分離外消旋物(±)-I-212 ，得到第一溶析流份(I-212-a) 及第二溶析流份(I-212-b )。(*絕對立體化學未測定。)
I-212-a ： MS(ES):m/z : 592.2 [M+H]+ ；1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21-8.20 (d,J = 5.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.71-6.70 (d,J = 4.8Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (bs, 2H), 2.42-2.34(m, 2H), 1.74 (bs. 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.43 (bs, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H)。
I-212-b ：MS(ES):m/z : 592.2 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.18 (s, 1H), 8.66-8.63 (m, 2H), 8.22-8.21 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (bs, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.76 (bs. 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.47 (bs, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H)。實例 213 ： N -(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-嗎啉基丙醯胺
Figure 02_image2046
化合物 213.1 之合成。 在0℃下向Int-1.3 (5.0 g, 24.97 mmol, 1.0當量)及吡啶(6.0 mL, 74.91 mmol, 3.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(9.5 mL, 99.88 mmol, 4.0當量)，且將混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到213.1 。MS(ES):m/z 291.5 [M+H]+ 。
化合物 213.2 之合成。 將213.1 (6.0 g, 20.64 mmol, 1.0當量)、嗎啉(8.99 g, 103.18 mmol, 5.0當量)及碳酸鉀(8.54 g, 61.92 mmol, 3.0當量)於DMF (60 mL)中之混合物在100℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到213.2 。MS(ES):m/z 342.4 [M+H]+ 。
化合物 213.3 之合成。 將213.2 (1.2 g, 3.51 mmol, 1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.6 g)於甲醇(15 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到213.3 。MS(ES):m/z 252.2 [M+H]+ 。
化合物 213.4 之合成。 將213.3 (0.650 g, 2.59 mmol, 1.0當量)、141.3 (0.531 g, 2.59 mmol, 1.0當量)及碳酸鉀(0.714 g, 5.18 mmol, 2.0當量)於DMF (7 mL)中之混合物在100℃下攪拌1 h。將其轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，3.3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到213.4 。MS(ES):m/z 437.5 [M+H]+ 。
化合物 213.5 之合成。 向213.4 (0.300 g, 0.686 mmol, 1.0當量)於乙醇:水(2:1, 8 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.192 g, 3.43 mmol, 5.0當量)，之後添加氯化銨(0.185 g, 3.43 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，過濾並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到213.5 。MS(ES):m/z 407.5 [M+H]+ 。
I-213 之合成。 化合物I-213 係自213.5 及54.4 遵循I-204 之合成中所闡述之程序來製備。藉由矽膠上之急速管柱層析(CombiFlash®，6.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS(ES):m/z : 607.2 [M+H]+ ,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.21 (d,J = 5.6Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 2.56 (bs, 4H), 2.38 (bs, 4H)。實例 215 ： N-(4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image1495
化合物I-215 係自206.5 及54.4 遵循I-204 之合成中所闡述之程序來製備。實例 216 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image1497
自181.4 及54.3 根據I-197 之合成中所闡述之程序、之後根據I-207 之合成中所闡述之程序進行氰化來製備化合物I-216 。 JAK2 結合分析
JAK2 (JH1結構域催化性，Y1007F、Y1008F)激酶在瞬時轉染之HEK293細胞中表現為與NFkB之DNA結合結構域之N末端融合物，且隨後加DNA標籤以用於qPCR偵測。將鏈黴抗生物素蛋白包覆之磁珠用生物素化小分子 配位體在室溫下處理30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。將結合配位體之珠粒用過量生物素封阻且用封阻緩衝液(SeaBlock (Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1 mmol/L DTT)洗滌，以去除未結合之配位體並降低非特異性噬菌體結合。藉由在1×結合緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20、0.1% BSA、1 mmol/L DTT)中將激酶、結合配位體之親和珠粒及測試化合物組合來彙集結合反應。將測試化合物在100% DMSO中製備為111×儲備液，且直接稀釋至分析孔中。所有反應均係以0.02 mL之最終體積在聚丙烯384孔板中實施。使分析板在室溫下振盪培育1小時，且用洗滌緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。接著將珠粒重新懸浮於溶析緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20、0.5 μmol/L非生物素化之親和配位體)中，且在室溫下振盪培育30分鐘。藉由qPCR量測溶析物中之激酶濃度。
上述JAK2 JH1結構域結合分析之結果呈現於表2中。表示為「A」之化合物之Kd ＜ 10 nM；表示為「B」之化合物之Kd ≥ 10 nM且＜ 50 nM；表示為「C」之化合物之Kd ≥ 50 nM且＜ 1 µM；表示為「D」之化合物之Kd ≥ 1 µM且＜ 5 µM；且表示為「E」之化合物之Kd ≥ 5 µM。表 2. JAK2 結合分析之結果
化合物 JAK2 Kd
I-1 A
I-2 A
I-3 A
I-4 C
I-5 B
I-6 A
I-7 C
I-8 C
I-9 D
I-10 C
I-11 B
I-12-a B
I-12-b B
I-13 E
I-14 A
I-15 B
I-16 C
I-17 C
I-18 B
I-19 C
I-20 A
I-21 A
I-22 A
I-23 D
I-24 A
I-25 A
I-26 A
I-27 A
I-28 A
I-29 A
I-30 A
I-31 A
I-32 A
I-33 C
I-34 A
I-35 C
I-36-a C
I-36-b C
I-37 A
I-38 C
I-39 A
I-40 A
I-41 A
I-42 A
I-43 D
I-44 C
I-45-a E
I-45-b E
I-46 B
I-47 B
I-48 B
I-49 B
I-50-a C
I-50-b C
I-51 D
I-52 A
I-53 A
I-54 A
I-55 A
I-56 D
I-57 C
I-58-a B
I-58-b C
I-59-a B
I-59-b B
I-60-a B
I-60-b A
I-61 A
I-62 A
I-63 A
I-64 B
I-65 A
I-66-a A
I-66-b A
I-67-a A
I-67-b A
I-68-a A
I-68-b A
I-69 A
I-70 A
I-71 A
I-72 A
I-73 A
I-74 C
I-75-a A
I-75-b A
I-76-a A
I-76-b B
I-77-a A
I-77-b A
I-78-a A
I-78-b B
I-79-a A
I-79-b A
I-80 A
I-81 A
I-82 D
I-83 E
I-84 A
I-85 A
I-86 C
I-87-a C
I-87-b C
I-88 D
I-89 B
I-90 A
I-91 D
I-92 B
I-93 B
I-94 A
I-95 C
I-96 B
I-97 B
I-98 A
I-99 A
I-100 A
I-101 C
I-103 A
I-104 A
I-105 C
I-106 C
I-108 A
I-109 A
I-110 A
I-111 A
I-112-a A
I-112-b A
I-113 B
I-114 A
I-115 A
I-116 A
I-117-a A
I-117-b A
I-118 A
I-119 A
I-120 B
I-121 B
I-122 A
I-123 A
I-124 A
I-125 A
I-126 A
I-127 A
I-128-a C
I-128-b C
I-129-a B
I-129-b A
I-130 A
I-131 A
I-132 A
I-133 A
I-134 A
I-135-a A
I-135-b B
I-136 A
I-137 A
I-138 A
I-139 A
I-140 A
I-141 A
I-142 A
I-143 B
I-144 B
I-145 A
I-146 A
I-147 A
I-148-a D
I-148-b D
I-149 A
I-150 A
I-151 A
I-152 A
I-153 A
I-154 A
I-155 A
I-156 A
I-157 A
I-158 A
I-159 A
I-160 A
I-161 A
I-162-a A
I-162-b B
I-163-a A
I-163-b A
I-164 A
I-165 A
I-166 A
I-167 A
I-168 A
I-169-b B
I-170 A
I-171 A
I-172-a A
I-172-b B
I-173 B
I-174 C
I-175-a A
I-175-b C
I-176-a A
I-176-b A
I-177 A
I-178 A
I-179 A
I-180 B
I-181 A
I-182 A
I-183 A
I-184 A
I-185 A
I-186 A
I-187-a A
I-187-b A
I-188 A
I-189-a A
I-189-b A
I-190-a A
I-190-b A
I-191 A
I-192 A
I-193 A
I-194 A
I-195-a A
I-195-b A
I-196 A
I-197 A
I-198-a A
I-198-b A
I-199 A
I-200 A
I-201 A
I-202 A
I-203 A
I-204 A
I-205 B
I-206 A
I-207 B
I-208 A
I-209 A
I-210 A
I-211 A
JAK 家族選擇性分析
藉由比較所提供之化合物在上述JAK2結合分析中之JAK2結合親和力(Kd )與其對一或多種其他激酶之結合親和力(Kd )來評估該等化合物之選擇性。如下測定對其他激酶之結合親和力：在源自BL21菌株之大腸桿菌(E. Coli)宿主中製備帶激酶標籤之T7噬菌體品系。使大腸桿菌生長至對數期並感染T7噬菌體，且在32℃下振盪培育直至溶解為止。將溶解物離心且過濾以去除細胞碎片。剩餘激酶在HEK-293細胞中產生且隨後加DNA標籤以用於qPCR偵測。將鏈黴抗生物素蛋白包覆之磁珠用生物素化小分子配位體在室溫下處理30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。將結合配位體之珠粒用過量生物素封阻且用封阻緩衝液(SeaBlock (Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1 mM DTT)洗滌，以去除未結合之配位體並降低非特異性結合。藉由在1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17× PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT)中將激酶、結合配位體之親和珠粒及測試化合物組合來彙集結合反應。將測試化合物在100% DMSO中製備為111×儲備液。使用具有三個DMSO對照點之11點3倍化合物稀釋系列測定Kd。藉由聲學轉移(非接觸式分配)將用於Kd量測之所有化合物分配於100% DMSO中。接著將化合物直接稀釋至分析中，使得DMSO之最終濃度為0.9%。所有反應均係在聚丙烯384孔板中實施。每一反應之最終體積為0.02 ml。使分析板在室溫下振盪培育1小時，且用洗滌緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。接著將珠粒重新懸浮於溶析緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20、0.5 μM非生物素化之親和配位體)中，且在室溫下振盪培育30分鐘。藉由qPCR量測溶析物中之激酶濃度。與一或多種其他激酶相比，對JAK2展現更佳結合親和力之化合物視為JAK2選擇性化合物。在一些實施例中，所提供之化合物對JAK2之選擇性可能優於以下激酶中之一或多者：JAK1、JAK3及Tyk2。 SET2-pSTAT5 細胞分析
此分析量測攜帶V617F突變之組成型活性原發性血小板減少症細胞中JAK2介導之pSTAT5信號傳導之抑制。將細胞自燒瓶收穫至細胞培養基中，且對細胞數目進行計數。用培養基稀釋細胞，且將100 µL細胞懸浮液(50000個/孔)添加至96孔細胞培養板之每一孔中。將測試化合物溶液添加至分析板。將板用蓋子覆蓋，且置於37℃ 5% CO2 培育器中4小時。4小時後，使細胞旋轉，且將細胞團粒用100 µL冷的PBS重新懸浮。接著，使細胞在4℃及4000 rpm下再次旋轉5 min。吸出PBS，且向每一細胞團粒添加25 µL溶解緩衝液(含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合劑)。將細胞溶解物在4℃下振盪20 min以使細胞完全溶解。使細胞溶解物在4℃及4000 rpm下旋轉15 min，且接著將上清液轉移至新板中且儲存在-80℃下。使用Meso-scale discovery (MSD)如下對板進行分析：利用於PBS中之捕獲抗體(40 µL/孔)包覆標準MSD板且在4℃下振盪培育過夜。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(含有0.1% Tween® 20清潔劑之Tris緩衝鹽水，TBST)洗滌三次。接著用150 µL封阻緩衝液(5% BSA於TBST中)封阻MSD板且在室溫及600 rpm下振盪1 h。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將樣品溶解物添加至MSD板(25 µL/孔)中且在室溫及600 rpm下振盪1 h。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將偵測抗體(在抗體偵測緩衝液1% BSA於1×TBST中製備)添加至MSD板中，且將該等板在室溫及600 rpm下振盪1 h。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將二級偵測抗體(在抗體偵測緩衝液1% BSA於1×TBST中製備)添加至MSD板中，且將該等板在室溫及600 rpm下振盪1 h。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。向板(150 µL/孔)中添加MSD讀取緩衝液(1×)，且用水自4×稀釋。使用MSD成像儀器根據製造商之說明書使板成像。 Caco2 滲透性分析
Caco-2細胞之製備：分別向Transwell®插槽之每一孔及儲器中添加50 μL及25 mL細胞培養基。接著，使HTS Transwell®板在細胞接種前在37℃、5% CO2 下培育1小時。利用培養基將Caco-2細胞稀釋至6.86×105個細胞/mL，且將50 μL細胞懸浮液分配至96孔HTS Transwell®板之濾孔中。將細胞在細胞培養培育器中於37℃、5% CO2 、95%相對濕度下培養14-18天。每隔一天更換細胞培養基，更換開始時間不得晚於初始平鋪後24小時。
儲備溶液之製備：在DMSO中製備10 mM測試化合物儲備溶液。在DMSO中以10 mM之濃度製備陽性對照儲備溶液。在此分析中使用地高辛(digoxin)及普萘洛爾(propranolol)作為對照化合物。
細胞單層完整性之評價：自儲器及每一Transwell®插槽中去除培養基且更換為預溫熱之新鮮培養基。使用Millicell上皮伏特-歐姆量測系統(Millipore, USA)量測跨越單層之跨上皮電阻(TEER)。在量測完成後，將板放回至培育器。根據以下方程式計算TEER值：TEER量測值(歐姆)×膜面積(cm2 ) = TEER值(歐姆• cm2 )。TEER值大於230歐姆• cm2 指示Caco-2單層品質良好。
分析程序：將Caco-2板自培育器中移除且用預溫熱之HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)洗滌兩次，且接著在37℃下培育30分鐘。在DMSO中稀釋對照化合物儲備溶液以獲得1 mM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)稀釋以獲得5 μM工作溶液。在DMSO中稀釋測試化合物儲備溶液以獲得1 mM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)稀釋以獲得5 μM工作溶液。培育系統中DMSO之最終濃度為0.5%。為測定藥物在頂端向基底外側方向上之轉運速率，將75 μL之5 μM測試化合物工作溶液添加至Transwell®插槽(頂端區室)中，且向接收板孔(基底外側區室)中填充235 μL HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)。為測定藥物在基底外側向頂端方向上之轉運速率，將235 μL之5 μM測試化合物工作溶液添加至接收板孔(基底外側區室)中，且接著向Transwell®插槽(頂端區室)中填充75 μL HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)。藉由將50 μL之5 μM工作溶液轉移至96深孔板之孔中，之後添加200 μL含有適當內標準品(IS)之冷甲醇來製備時間0樣品。將板在37℃下培育2小時。在培育結束時，將50 μL來自供體側(對於Ap→Bl流動為頂端區室，且對於Bl→Ap為基底外側區室)及接收側(對於Ap→Bl流動為基底外側區室，且對於Bl→Ap為頂端區室)之樣品轉移至新的96孔板之孔中，之後添加4體積含有適當內標準品(IS)之冷乙腈或甲醇。使樣品渦旋5分鐘，且接著以3,220 g離心40分鐘。在LC-MS/MS分析之前，將100 µL上清液等分試樣與適當體積之超純水混合。為測定2小時轉運期後之螢蝦黃滲漏量，在超純水中製備螢蝦黃儲備溶液，且用HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)稀釋以達到最終濃度為100 μM。將100 μL螢蝦黃溶液添加至每一Transwell®插槽(頂端區室)中，之後用300 μL之HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)填充接收板(基底外側區室)中之孔。將板在37℃下培育30分鐘。直接自頂端及基底外側孔(使用基底外側出入孔)中移除80 μL樣品且轉移至新的96孔板之孔中。在螢光讀板儀中在485 nM激發及530 nM發射下量測螢蝦黃螢光(以監測單層完整性)信號。 細胞毒性分析
將HEK293T細胞自燒瓶收穫至細胞培養基中，且接著對細胞進行計數。將細胞用培養基稀釋至期望密度，且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養板之每一孔中。將板用蓋子覆蓋且在室溫下以1,000 RPM旋轉1分鐘，且接著轉移至37℃ 5% CO2 培育器中過夜。以10 mM DMSO儲備溶液溶解測試化合物。接著將45 μL儲備溶液轉移至384 PP板中。藉由使用TECAN (EVO200)液體處置器將15 μL化合物轉移至30 μL DMSO中實施3倍10點稀釋。使板在室溫下以1,000 RPM旋轉1分鐘，且在板振盪器上振盪2分鐘。藉由使用液體處置器Echo550將40 nL經稀釋之化合物自化合物源板轉移至細胞板中。在化合物處理48小時後，對化合物處理板實施CTG偵測：將板自培育器中移除且在室溫下平衡15分鐘。將30 μL CellTiter-Glo試劑添加至每一待偵測孔中。接著將板置於室溫下達30 min，之後在EnVision上讀數。利用以下公式計算抑制活性：抑制% = 100 × (LumHC - Lum樣品) / (LumHC -LumLC)，其中HC為自僅經0.1% DMSO處理之細胞獲得之讀數且LC為來自經10 μL星狀孢菌素處理之細胞之讀數。使用XLFit (方程式201)計算IC50 值。 肝細胞穩定性分析
在DMSO中製備測試化合物及陽性對照之10 mM儲備溶液。藉由將198 μL 50%乙腈/50%水與2 μL 10 mM儲備溶液合併使儲備溶液稀釋至100 μM。在該分析中使用維拉帕米(verapamil)作為陽性對照。使冷凍保存之肝細胞小瓶於37℃水浴中輕輕搖晃解凍。將內容物傾倒至50 mL解凍培養基錐形管中。使小瓶在室溫下以100 g離心10分鐘。將解凍培養基吸出且用無血清培育培養基重新懸浮肝細胞，得到約1.5 × 106個細胞/mL。使用台盼藍拒染法(Trypan Blue exclusion)對細胞存活率及密度進行計數，且接著用無血清培育培養基將細胞稀釋至0.5×106個活細胞/mL之工作細胞密度。將活細胞為0.5×106個/mL之一部分肝細胞煮沸5 min，之後添加至板中作為陰性對照以消除酶活性，從而使得應觀察到極少或沒有受質周轉。將198 μL肝細胞等分試樣分配至96孔未包覆板之每一孔中。將板置於培育器中大約10分鐘。將2 μL 100 μM測試化合物等分試樣及2 μL陽性對照添加至未包覆96孔板之各別孔中以起始反應。測試化合物之最終濃度為1 μM。以一式兩份實施此分析。將板在培育器中培育經設計之時間點。將25 μL內容物轉移且與6體積(150 μL)含有內標準品(100 nM阿普唑侖(alprazolam)、200 nM拉貝洛爾(labetalol)、200 nM咖啡因及200 nM雙氯芬酸)之冷乙腈混合，以在0、15、30、60、90及120分鐘之時間點終止反應。使樣品以3,220 g離心25分鐘，且使用150 μL上清液等分試樣進行LC-MS/MS分析。 動力學溶解度分析
在DMSO中以10 mM之濃度製備測試化合物之儲備溶液，且在DMSO中以30 mM之濃度製備對照化合物之儲備溶液。在該分析中使用雙氯芬酸作為陽性對照。將30 µL每一化合物之儲備溶液置於其96孔架中，之後將970 µL PBS (pH 4.0及pH 7.4)添加至無蓋溶解度樣品板之每一小瓶中。本研究以一式兩份實施。向每一小瓶中添加一個攪拌棒，且接著使用模製PTDE/SIL 96孔板蓋密封小瓶。將溶解度樣品板轉移至Thermomixer comfort板振盪器且在室溫下以1100 rpm振盪培育2小時。2小時培育後，使用大磁鐵將攪拌棒移除，且將來自溶解度樣品板之所有樣品轉移至過濾板中。藉由真空歧管過濾所有樣品。用甲醇稀釋過濾樣品。藉由LC-MS/MS分析樣品，且使用耦合有質譜峰鑑別及定量之LC針對DMSO中具有已知濃度之標準品進行定量。如下計算測試化合物之溶解度值，其中INJ VOL為注射體積，DF為稀釋因子，且STD為標準品：
Figure 02_image2050
血漿蛋白質結合分析
在DMSO中以200 μM之濃度製備測試化合物及對照化合物之工作溶液，且接著將工作溶液摻加至血漿中。化合物之最終濃度為1 μM。DMSO之最終濃度為0.5%。在該分析中使用酮康唑(ketoconazole)作為陽性對照。使透析膜在超純水中浸泡60分鐘以使條帶分離，接著在20%乙醇中浸泡20分鐘，最後在透析緩衝液中浸泡20分鐘。根據製造商之說明書組裝透析設置。每一單元含有150 μL血漿樣品，且用等體積之透析緩衝液(PBS)透析。以一式兩份實施該分析。將透析板密封，且於培育器中在37℃及5% CO2 下以100 rpm培育6小時。在培育結束時，將50 μL來自緩衝液室及血漿室之樣品轉移至96孔板之孔中。向每一緩衝液樣品中添加50 μL血漿，且向所收集之血漿樣品中補充等體積之PBS。添加400 μL含有內標準品(IS，100 nM阿普唑侖、200 nM拉貝洛爾、200 nM伊米帕明(imipramine)及2 μM酮洛芬(ketoplofen))之沈澱緩衝液乙腈以沈澱蛋白質並釋放化合物。使樣品渦旋2分鐘且以3,220 g離心30分鐘。藉由150 µL乙腈(含有內標準品):超純H2O = 1:1稀釋50 µL上清液等分試樣，且使用該混合物進行LC-MS/MS分析。
儘管吾人已闡述本發明之眾多實施例，但顯而易見，可對基本實例加以改動以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍將由隨附申請專利範圍而非由以實例方式所代表之具體實施例界定。
Figure 110116282-A0101-11-0001-1

Claims (55)

  1. 一種式I-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image001
    I-1 其中： W為CRw 或N； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rw 、Rx 及Ry 各自獨立地為氫、鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； R3 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。
  4. 如請求項1之化合物，其中環A為視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。
  5. 如請求項1之化合物，其中環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
  6. 如請求項1之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Ra 為鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基、視情況經取代之3員至6員飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和螺環雙環雜環基。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Ra 為視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)取代之C1-4 烷基。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Ra 為視情況經一或多個-(C1-6 伸烷基)OH、-CN、-OH或-O(C1-6 烷基)取代之3員至6員飽和單環碳環基。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Ra 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-C(O)(C1-4 烷基)、-O(C1-4 烷基)或視情況經一或多個鹵素及-O(C1-4 烷基)取代之C1-4 烷基取代。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Ra 為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Ra 為C1-4 烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中：
    Figure 03_image294
    為
    Figure 03_image296
    ；且 Rb 為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2 、-NO2 、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-OC(O)R’、-OC(O)N(R)2 、-OC(O)OR、-OSO2 R、-OSO2 N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO2 R’、-SO2 R’、-SO2 N(R)2 、-SO3 R’、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。
  14. 如請求項13之化合物，其中
    Figure 03_image296
    為：
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    、
    Figure 03_image434
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    或
    Figure 03_image442
    。
  15. 如請求項13或14之化合物，其中
    Figure 03_image296
    為：
    Figure 03_image412
    或
    Figure 03_image424
    。
  16. 如請求項13至15中任一項之化合物，其中Rb 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-4 環烷基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至5員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。
  17. 如請求項13至16中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經一或多個氟取代之C3-4 環烷基或C1-4 烷基。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為共價鍵或-CH2 -。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)R’。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)(視情況經取代之C1-4 烷基)。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)CH3 或-N(H)C(O)(環丙基)。
  22. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R1 為-C(O)N(H)CH3 。
  23. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R1 為-N(H)C(O)N(R)2 。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為C1-4 烷基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為甲基。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X為CRx 。
  27. 如請求項26之化合物，其中Rx 為氫、鹵素、-OR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中X為N。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為CRy 。
  30. 如請求項29之化合物，其中Ry 為氫。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中Y為N。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W為CRw 。
  33. 如請求項32之化合物，其中Rw 為氫。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中W為N。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Z為-NRz -。
  36. 如請求項35之化合物，其中Rz 為氫。
  37. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中Z為-O-。
  38. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一R’獨立地為視情況經取代之C1-2 烷基或視情況經取代之C3-4 環烷基。
  40. 如前述請求項中任一項之化合物，其中： W為CH； Rx 及Ry 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN；且 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
  41. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式I-A化合物：
    Figure 03_image037
    I-A 或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式I-B化合物：
    Figure 03_image045
    I-B 或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式I-C化合物：
    Figure 03_image053
    I-C 或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式I-D化合物：
    Figure 03_image061
    I-D 或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式I-E化合物：
    Figure 03_image069
    I-E 或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 一種式I-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image001
    I-1 其中： W為CRw 或N； X為CRx 或N； Y為CRy 或N； Z為-O-或-NRz -； Rw 、Rx 及Ry 各自獨立地為氫、鹵素、-OR3 、-N(R3 )2 、-SR3 、視情況經取代之C1-6 脂肪族或-CN； Rz 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； R1 為-N(R)2 、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R)2 或-N(R)C(O)N(R)2 ； R2 為視情況經取代之C1-6 脂肪族； R3 為氫或視情況經取代之C1-6 脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基； L為共價鍵或二價C1-3 直鏈或具支鏈烴鏈； Ra 為氫、鹵素、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C1-6 脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C1-6 脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基， 條件係該化合物不為：
    Figure 03_image808
    Figure 03_image810
    Figure 03_image812
    Figure 03_image814
    Figure 03_image816
    Figure 03_image818
    Figure 03_image820
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    Figure 03_image824
    Figure 03_image826
    Figure 03_image828
    Figure 03_image830
    Figure 03_image832
    Figure 03_image841
    Figure 03_image843
    Figure 03_image845
    Figure 03_image847
    Figure 03_image849
    Figure 03_image851
    。       
  47. 一種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  48. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  49. 一種抑制個體中之JAK2之方法，其包括投與如請求項1至47中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
  50. 一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至47中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
  51. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至47中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
  52. 一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至47中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
  53. 如請求項52之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。
  54. 一種治療骨髓增殖性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至47中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
  55. 如請求項54之方法，其中該骨髓增殖性贅瘤為真性多血症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。
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