FR3064268A1 - Acyclonucleosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que medicaments. - Google Patents
Acyclonucleosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que medicaments. Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention se situe dans le domaine des composés chimiques appartenant au groupe des analogues de nucléotides. L'invention a pour objet des composés acyclonucléosides phosphonates ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, notamment pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines tels que Plasmodium falciparum. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés.
Description
Titulaire(s) : UNIVERSITE DE MONTPELLIER Etablissement public,CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE Etablissement public, ECOLE NATIONALE SUPERIEURE DE CHIMIE Etablissement public.
Demande(s) d’extension
Mandataire(s) : PONTET ALLANO & ASSOCIES.
ACYCLONUCLEOSIDES PHOSPHONATES, LEURS PRODROGUES, ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS.
FR 3 064 268 - A1
La présente invention se situe dans le domaine des composés chimiques appartenant au groupe des analogues de nucléotides. L'invention a pour objet des composés acyclonucléosides phosphonates ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, notamment pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines tels que Plasmodium falciparum. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés.
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Acyclonucléosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que médicaments
La présente invention se situe dans le domaine des composés chimiques appartenant au groupe des analogues de nucléotides.
L'invention a pour objet des composés acyclonucléosides phosphonates ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, notamment pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines tels que Plasmodium falciparum. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés.
L'intérêt thérapeutique de plusieurs analogues de nucléotides, notamment les acyclonucléosides phosphonates, abrégés en « ANP », a été décrit dans des applications anti-cancéreuses, anti-virales et anti-infectieuses.
L'article de Kaiser et al. (Chem. Med. Chem. Oct;10(10): 1707-23 ; 2015) décrit l'activité d'ANPs inhibiteurs de la 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transférase (PRT) de P. falciparum. Les ANPs décrits contiennent comme partie acyclique notamment l'acide (S)-2-(phosphonométhoxy)propanoique ou l'acide (S)-2(phosphonoéthoxy)propanoïque, c'est à dire que la chaîne d'atomes liant la base nucléique (ou nucléobase) et le groupe phosphonate comporte un atome d'oxygène. Les Ki observés pour certains de ces composés sur l'activité de l’hypoxanthine-guanine PhosphoRibosylTransférase humaine (HGPRT) et de l'hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase de Plasmodium falciparum (PfHGXPRT) sont de l'ordre du micromolaire. La plus faible concentration inhibitrice de 50% de la croissance de souches de Plasmodium falciparum est observée pour une forme prodrogue du composé et est de l'ordre de 20 μΜ.
Hockovâ et al. (Chem. Med. Chem. Oct; 10(10): 1707-23 ; 2015) décrit l'activité d'ANPs inhibiteurs de la 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transférase (PRT) de P. falciparum. Les composés décrits sont des aza-ANPs, la chaîne d'atomes liant la base nucléique (ou nucléobase) et le groupe phosphonate comportant un atome d'azote.
La demande internationale WO 2013/166545 décrit également l'activité d'aza-ANPs inhibiteurs de la 6-oxopurine PRT de P. falciparum.
Keough et al. (J. Med. Chem, 58, 827-846 ; 2015) décrit la synthèse de composés ANP comportant une base oxopurine et deux groupes phosphonate, la chaîne liant la base nucléique (ou nucléobase) et les groupes phosphonates comporte un atome d'azote et un atome d'oxygène.
La thèse de Mahesh Kasthuri (Kasthuri, Mahesh. Nouveaux anti-viraux pour le traitement des affections associées aux virus émergents. Montpellier : 2011. Université de Montpellier 2 : thèse de doctorat, Ingénérie Moléculaire, sous la direction de Peyrottes, Suzanne. (Disponible sur http://www.theses.fr/2011MQN20085') décrit des composés ANPs de formule générale suivante (Z) :
(Z) dans laquelle :
Ai représente une adénine ou une cytosine,
A2 représente soit un groupe -CH2, soit un groupe -CHOH, soit un groupe -CHNH2, soit un groupe -CN3 soit un groupe C=O, soit un groupe C=N-OH, soit un groupe C = N-OBn, * indique que l'atome de carbone de ces différents groupes est un carbone chiral lorsque A2 est différent un groupe -CH2; et
Rm représente un groupe hydroxyle, un groupe -ONa, un groupe - O- méthyle ou un groupe -O-éthyle.
Ces composés se sont révélés inactifs en tant qu'anti-viraux.
L'article de Kasthuri et ai. (Tetrahedron: Assymetry, 22, 1505-11 ; 2011) décrit la synthèse et la caractérisation d'analogues structuraux de l'antiviral Adefovir (PMEA), utilisé dans le traitement des infections par HBV. Les test in vitro, en présence de différents virus, montrent l'absence d'activité anti-virale et cytotoxique des composés.
L'article de Kasthuri et al. (New J. Chem., 38, 4736-42, 2014) décrit la synthèse et la caractérisation d'analogues structuraux de l'antiviral Cidofovir ((S)-HPMPC), dont la structure comporte une cytosine (pyrimidine). Les test in vitro en présence de différents virus montrent l'absence d'activité anti-virale ou cytotoxique des composés.
Hazelton et ai. (Chem Biol. 2012 Jun 22;19(6):721-30, 2012) décrivent l'activité de composés appartenant à la classe des immucilline phosphonates acycliques, dont la structure est caractérisée par la présence d'une base deazapurique et d'un atome d'azote dans la chaîne d'atomes liant ladite base et le groupe phosphonate.
Le paludisme, ou malaria, est un problème majeur de santé publique dû à une infection par des parasites du genre Plasmodium, notamment Plasmodium falciparum qui cause la forme la plus grave de la maladie. Du fait de l'apparition de la résistance de P. falciparum à de nombreux antipaludéens couramment utilisés tels que la chloroquine et, dans certaines régions du monde, à l'artémisinine, il est fortement souhaitable de développer de nouvelles classes d'anti-paludéens dont le mode d'action est différent de celui de ces médicaments.
Les inventeurs ont conçu, synthétisé et caractérisé in vitro des composés ANPs comprenant des hétérocycles, notamment une base purique, et un groupe phosphonate liés par une chaîne d'atomes -(CH2)nCH2CH(Y)CH2-, avec n =0,1 ou, ladite chaîne étant éventuellement substituée. Dans un modèle in vitro d'érythrocytes en culture infectés par Plasmodium falciparum, les inventeurs ont démontré que les composés selon l'invention inhibent la croissance du parasite, la concentration inhibitrice de 50% de la croissance étant de l'ordre du nanomolaire.
Plusieurs composés selon l'invention présentent une activité inhibitrice de Plasmodium falciparum très significative, alors que leur toxicité sur les cellules humaines est faible, la concentration inhibitrice de 50% de la croissance de cellules humaines étant de l'ordre du millimolaire. L'indice de sélectivité pour Plasmodium falciparum de ces composés est très élevé (supérieur à 800), ces composés agissent donc sélectivement vis-à-vis de ce parasite.
Sans être liés par une théorie particulière, parmi les mécanismes d'action possible pour les composés selon l'invention, au regard de leur structure analogue à celle de nucléotides, lesdits composés sont susceptibles de cibler la voie de biosynthèse des nucléotides puriques et/ou les transporteurs des nucléotides puriques ou leurs précurseurs. Il s'agirait donc d'une approche thérapeutique différente de celle des médicaments anti-paludéens les plus couramment utilisés, répondant ainsi au problème posé par l'apparition de la résistance à ces médicaments. Ces composés représentent donc une approche très prometteuse dans le développement de médicaments contre le paludisme et, plus généralement de par leur mode d'action, pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, notamment une bactérie ou un protozoaire.
Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet les composés de formule générale (I) suivante :
r3
dans laquelle A représente soit un hétérocycle de formule (IIA), soit un hétérocycle de formule (IIB) suivantes :
W1 W2
dans lesquelles :
0 - Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
W2 représente un atome d'halogène, un groupe -OR.5, un groupe -SR.5, un groupe -NH(R.s) ou un groupe -N(R.s)2 ;
Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=O ;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR.2 ou un groupe -C=O ;
Ri représente :
o soit un atome d'hydrogène, o soit un atome d'halogène, o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe -NH(Rs),
- un groupe -N(Rs)2,
- un groupe -ORs,
- un groupe -SRs,
- un groupe alkyle en Ci-Cô,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle ;
R2 représente :
o soit un atome d'hydrogène, o soit un atome d'halogène, o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe - NH(Rs),
- un groupe - N(Rs)2,
- un groupe - ORs,
- un groupe alkyle en Ci-Cô,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle,
- un groupe alcényle en C2-C6,
- un groupe alcynyle en C2-C6,
- un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,
- un groupe (Ci-C6)alkylaryle,
- un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle ;
R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :
- soit un groupe -ORô
- soit un groupe -NHR7,
- soit un groupe -N(R7)2 ;
Rs représente :
o un atome d'hydrogène, o un groupe alkyle en Ci-Cô, o un groupe alcényle en C2-C6, o un groupe alcynyle en C2-C6, o un groupe aryle, o un groupe acyle en Ci-Cô, o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle, lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ;
- R.6 représente :
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi un groupe ammonium, ou un groupe -N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4, o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe aryle,
- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester,
- un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,
- un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- R7 représente :
o soit une chaîne alkyle en Ci-Cô, o soit un groupe aryle, o soit un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
Y représente un substituant choisi parmi : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe-NH(Rs) et un groupe-N(R5)2 ;
C* représente un atome de carbone chiral lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme ou un microorganisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires.
Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I) en tant que tels, ou leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels :
W2 représente le groupe -NH2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ; n est égal à 1 ;
Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -NH2
Z le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô dans lequel Rô est un atome de sodium.
Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I) en tant que tels, ou leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels :
W2 représente le groupe -NH2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ; n est égal à 1 ;
Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -NH2
Z le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô dans lequel Rô est un atome de sodium, lesdits composés étant destinés à être utilisés en tant que médicament.
Enfin, selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif un composé de formule (I), à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels :
- W2 représente le groupe -NH2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ; n est égal à 1 ;
Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe - NH2
Z le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô dans lequel Rô est un atome de sodium, en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
DESCRIPTION DETAILLEE
La présente invention a pour premier objet des composés de formule générale (I) suivante :
R3
(I), dans laquelle A représente soit un hétérocycle de formule (IIA), soit un hétérocycle de formule (IIB) suivantes :
W1 W2
dans lesquelles :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
W2 représente un atome d'halogène, un groupe -ORs, un groupe -SRs, un groupe -NHRs ou un groupe -N(Rs)2 ;
Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=O ;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR.2 ou un groupe -C=O ;
Ri représente :
o soit un atome d'hydrogène, o soit un atome d'halogène, o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe -NH(Rs),
- un groupe -N(Rs)2,
- un groupe -ORs,
- un groupe -SRs,
- un groupe alkyle en Ci-Cô,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle ;
R2 représente :
o soit un atome d'hydrogène, o soit un atome d'halogène, o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe - NH(Rs),
- un groupe - N(Rs)2,
- un groupe - ORs,
- un groupe alkyle en Ci-Cô,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle,
- un groupe alcényle en C2-C6,
- un groupe alcynyle en C2-C6,
- un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,
- un groupe (Ci-C6)alkylaryle,
- un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle ;
R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :
o soit un groupe -ORô, o soit un groupe-NHR7, o soit un groupe -N(R7)2 ;
Rs représente :
o un atome d'hydrogène, o un groupe alkyle en Ci-Cô, o un groupe alcényle en C2-C6, o un groupe alcynyle en C2-C6, o un groupe aryle, o un groupe acyle en Ci-Cô, o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle, lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; - Rô représente :
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi un groupe ammonium ou un groupe -N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4, o soit un groupe choisi parmi
- un groupe aryle,
- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester, un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,
- un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- R.7 représente :
o une chaîne alkyle en Ci-Cô, o un groupe aryle ou o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
Y représente un substituant choisi parmi : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -OR.5, un groupe -SR.5, un groupe-N H(R.s) et un groupe-N(R.5)2 ;
C* représente un atome de carbone chiral lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires.
Les définitions ci-dessous sont données conformément à la présente invention.
On entend par halogène un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Le terme « hétéroatome » désigne un atome de tout élément connu à l'exception du carbone et de l'hydrogène. De préférence, dans un composé selon l'invention un hétéroatome désigne un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore.
Par « groupe hydroxyle » on désigne un groupe -OH.
Le terme « groupe ammonium » désigne le groupe -NH4+. Les groupes -N(RaRbRcRd)+ peuvent être des ammoniums secondaires, comme par exemple -NH2(Et)2+ ou le -NH2(Et)2+, tertiaires, comme par exemple -NH(Et)3+ ou -NH(Me)3+, ou quaternaire comme par exemple -N(Bu)4+
Conformément à l'invention, on entend par « groupe alkyle en C1-C12 », une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, c'est-à-dire comportant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 atomes de carbone. Le terme «groupe alkyle en Ci-Cô » désigne ainsi un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et « groupe alkyle en C1-C4» désigne ainsi un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, ledit groupe alkyle est linéaire. On peut citer à titre d'exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isoproppyle, butyle, n-butyle, isobutyle, tertbuyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle ou allyle.
Par « groupe alkyle en Ci2-C2o»on entend un groupe alkyle de 12 à 20 atomes de carbone, c'est-à-dire comportant 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 atomes de carbone. Dans un composé selon l'invention, ladite chaîne carbonée peut comprendre au moins un hétéroatome et/ou une ou plusieurs double liaison. On peut citer à titre d'exemple les groupes dodécanyle, tridécanyle, nonadécanyle et eicosanyle.
Par « groupe alcényle en C2-C6 », on entend une chaîne hydrocarbonée de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant au moins une double liaison entre deux atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple les groupes éthényle, 1propènyle, 2-propènyle, 2-méthyl-l-propènyle, 1-butènyle et 2-butènyle.
Par « groupe alcynyle en C2-C6 », on entend une chaîne hydrocarbonée de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant au moins une triple liaison entre deux atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple les groupes éthyne, 2propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle, 2-hexynyle, 3-hexynyle, propargyle et cyanométhyle.
Par « groupe aryle », on entend un groupe hydrocarboné monocyclique ou polycyclique aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple, les groupes phényle, naphtyle, en particulier 1-naphtyle et 2-naphtyle, lesdits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : groupe hydroxyle, -NH2, - NO2, - COOH, - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H, (Ci-Ce)alkyle, (Ci-C6)alcényle, amine secondaire, amine tertiaire et amine quaternaire.
Par « groupe aryl(Ci-C6)alkyle», on entend un radical alkyle dans lequel l’un des atomes d’hydrogène liés à un atome de carbone, typiquement un atome de carbone hybride terminal ou sp, est remplacé par un groupe aryle. A titre d'exemple on peut citer le groupe benzyle (Bn).
Par « groupe hétéroaryle » on entend un cycle aromatique hétérocyclique monocyclique à 5 à 7 chaînons ou bicyclique à 7 à 10 chaînons qui est constitué d’atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes indépendamment choisis dans le groupe consistant en N, O et S, et est aromatique. On peut citer à titre d'exemples les groupes : 1 H-indazole, dithiazinyle, indolyle, carbazole, quinolizinyle, thiadiazinyle, acridinyle, azocinyl, benzimidazolyle, benzofuranyle, benzothiofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benztetrazolyl, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, benzimidazalonyl, carbazolyle, β-carbolinyle, chromanyle, chroményle, cinnolinyle, décahydroquinolinyle, dihydrofuro [2, 3-b] tétrahydrofurane, furanyle, furazanyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, indazolyle, indolényle, indolinyle, indolizinyle, indolyle, isobenzofuranyle, isochromanyle, isoindazolyle, isoindolinyle, isoindolyle, isoquinoléinyle (benzimidazolyle), isothiazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, naphtyridinyle, octahydroisoquinolinyl , oxadiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, oxazolidinyle, oxazolyle, oxazolidinylperimidinyle, phénanthridinyle, phénanthrolinyle, phenarsazinyl, phénazinyle, phénothiazinyle , phénoxathiinyle, phénoxazinyle, phtalazinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, ptéridinyle, ptéridinyle, purinyle, pyranyle, pyrazinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolyle, pyrazolotriazinyl, pyridazinyle, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolidinyle, quinazolinyle, quinoléinyle, 4H -quinolizinyle, quinoxalinyle, quinuclidinyle, carbolinyle, 6H-l,2,5-thiadiazinyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle , Thianhrenyle, thiazolyle, thiényle, thiénothiazolyle, thiénooxazolyle, thiénoimidazolyle, thiophényle, triazinyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4triazolyle, 1,2,5-triazolyle, 1,3,4-triazolyle, tétrazolyle et le xanthényle. Dans un autre aspect de l'invention, des exemples de groupes hétéroaryle sont indolyle, benzimidazolyle, benzofuranyle, benzothiofuranyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benztetrazolyl, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, benzimidazalonyl, cinnolinyle, furanyle, imidazolyle, indazolyle, indolyle, isoquinolinyle isothiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, pyrazinyle, pyrazolyle, pyrazolotriazinyle, pyridazinyle, pyridyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, quinolinyle, thiazolyle, thiényle et tétrazolyle, lesdits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, -NH2, -NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H, (Ci-Cejalkyle, (Ci-C6)alcényle, amine secondaire, amine tertiaire et amine quaternaire.
Par « groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle», on entend un groupe hétéroaryle tel que défini précédemment et lié par un atome de carbone ou un hétéroatome à une chaîne alkyle en Ci-Cô telle que définie précédemment.
Par « hétérocycle », on entend un cycle à cinq, six ou sept chaînons pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Le cycle peut être saturé ou insaturé et peut optionnellement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, -NH2, -NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H, (Ci-Cejalkyle, (Ci-Cejalcényle, amine secondaire, amine tertiaire et amine quaternaire.
Par « groupe acyle en C2-C6 » on entend un groupe comprenant une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant de 2 à 6 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple le groupe CH3CO-, le groupe CH3CH2CH2CO- et le groupe C6H5CO-.
Par « groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle » on entend un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe dithioéthyle.
Par « groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester, » on entend un groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe O-CO-O-CH2-.
Par « groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle» on entend un groupe aryle tel que défini précédemment, notamment de 1 à 12 atomes de carbone, substitué par un groupe SS-(CH2)2-.
Par « groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle » ou « SATE », on entend un groupe alkyle ou aryle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe -CO-S-(CH2)2 ; on peut citer à titre d'exemple le S-benzoyl-2-thioéthyle.
Par « groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester » on entend un groupe alkyle ou aryle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe -CO-O-CH2-.
Le terme « substitué » désigne le remplacement d'au moins un atome d'hydrogène par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, -NH2, -NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcényle, amine secondaire, amine tertiaire et amine quaternaire.
Le terme « ester » désigne des composés contenant une fonction carboxyle ayant été estérifié avec un groupe carboné, et de formule RCOOR' où R. et R' représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C1-C12, avantageusement en Ci-Cô ou un groupe aryle tels que définis précédemment.
Par « acide aminé », abrégé en AA, on désigne un acide carboxylique comprenant également un groupe fonctionnel amine. Au sens de la présente invention, un tel acide aminé peut être un acide aminé naturel ou non naturel. Ledit acide aminé peut être de forme D ou L. On peut citer à titre d'exemple l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, le tryptophane, la valine, l'alanine, l'arginine, l'acide aspartique, la cystéine, l'acide glutamique, la glutamine, la glycine, l'ornithine, la proline, la sérine, la taurine, la tyrosine, la pyrrolysine et la sélénocystéine.
Par « résidu d'acide aminé » on entend la portion de l’acide aminé qui ne participe pas à la liaison avec l'atome de phosphore du groupe phosphonate et qui demeure libre. Par exemple un résidu arginine sera -NHCH2COOH.
Par « dérivé ester d'acide aminé », on désigne un acide aminé dont la fonction acide a été substituée par un groupe alkyle en C1-C12, avantageusement en Ci-Cô ou un groupe aryle tels que définis précédemment.
Par « dérivé amide d'acide aminé » on désigne un composé formé soit par un acide aminé tel que défini précédemment dont la fonction acide est liée à un atome d'azote et répondant à la formule AACONH2, ou à la formule AACONH-(Ci-C6)alkyle, ou à la formule AACONH-aryle, soit par au moins deux acides aminés (on aura dans ce cas des peptides).
Par « drogue » on entend un composé pharmacologiquement actif de formule (I) dans lequel R3 et R4 représentent un groupe -ORô, avec Rô représentant un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de lithium, un groupe ammonium ou un groupe -N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4.
Par « prodrogue » on entend un composé de formule (I) pharmacodynamiquement inerte et capable d'être transformé in vitro et/ou in vivo en une drogue pharmacologiquement active telle qu'elle a été définie ci-dessus.
Un atome chiral, ou asymétrique, désigne un atome dont chacun des substituants sont de nature différente. Plus particulièrement, le carbone chiral désigné par « C* », dans les composés selon la présente invention, possède quatre substituants de nature différente, lorsque Y est différent d'un hydrogène. De plus, lorsque les groupes R3 et R4, liés au phosphore d'un composé selon l'invention sont différents, ledit atome de phosphore est chiral.
Les différents isomères des composés selon l'invention, c'est-à-dire les énantiomères, stéréoisomères, rotamères, tautomères, diastéréosiomères ou racémates, sont inclus dans la portée de la présente invention. De tels isomères peuvent être obtenus dans une forme substantiellement pure, en mettant en œuvre une voie de synthèse permettant de contrôler la stéréochimie des composés obtenus ou le dédoublement chimique et/ou par l'utilisation de procédés de séparation tels que par exemple la chromatographie ou la recristallisation. Tous ces procédés sont bien connus de l'homme du métier.
Selon un aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréo isomères d'un composé selon l'invention. Plus particulièrement, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange de stéréo isomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R. ou de configuration S. Encore plus particulièrement, lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et/ou un mélange des stéréoisomères dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S. Dans un tel mélange, pour chacun des atomes chiraux, les proportions respectives des stéréoisomères sont comprises de préférence entre 1/99 et 99/1.
Selon un aspect plus particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères d'un composé selon l'invention. Plus particulièrement, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S. Lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et/ou un mélange racémique des stéréoisomères dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S.
Selon un aspect encore plus particulier, lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent l'énantiomère pur du composé dans lequel le carbone C* est de configuration R. Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent l'énantiomère pur du composé dans lequel le carbone C* est de configuration S.
Les composés de la présente invention peuvent être obtenus par des méthodes classiques bien connues dans l'état de l'art, notamment par une méthode de synthèse contrôlant la stéréochimie dudit carbone C*, permettant ainsi d'obtenir un énantiomère pur ou un mélange enrichi en l'un des énantiomères, relativement au carbone C*. Selon un aspect encore plus particulier, pour chaque composé selon l'invention, les inventeurs ont développé un procédé de synthèse à partir du pool chiral permettant d'obtenir le composé (S) pur, d'une part, et le composé (R.) pur, d'autre part.
De plus, selon un aspect particulier de l'invention, la voie de synthèse utilisée pour préparer les composés selon l'invention permet de contrôler la stéréochimie des éventuels autres atomes asymétriques des composés, tel que par exemple l'atome du phosphore du groupe phosphonate ou un ou plusieurs carbone d'un groupe carboné d'un composé, notamment un dérivé d'acide aminé.
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par des étapes de synthèse bien connues de l'homme du métier, et à partir de composés disponibles commercialement et peu onéreux. La stéréochimie des molécules finales provient de la chiralité des acides aminés utilisés pour la synthèse (acide aspartique) et est contrôlée tout au long de la synthèse.
Dans un mode particulier de l'invention, les composés pour leur utilisation selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle :
- W2 représente un groupe -O(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Cô, ou
- W2 représente un groupe représente un groupe -S(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Cô, ou
- W2 représente un groupe représente un groupe -N(Rs)2 dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Cô, ou
- W2 représente un groupe représente un groupe-NH(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Cô, ou
- W2 représente un groupe représente un groupe -NH2.
Selon un autre aspect particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle :
- Wi représente un atome d'oxygène ; ou W2 représente un groupe -NH(Rs), un groupe -N(Rs)2 ou un groupe -NH2 ;
- Xi représente un atome d'azote ;
- X2 représente un groupe -CH ;
- X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -CH.
Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention sont caractérisés en ce que Y représente un groupe -ORs, avec Rs représentant : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cô, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe alcynyle en C2-C6, un groupe aryle, un groupe acyle en Ci-Cô, ou un groupe aryl(Ci-C6)alkyle. Selon un aspect encore plus particulier, Rs représente un groupe méthyle, éthyle, benzyle, propargyle, allyle ou cyanométhyle.
Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention présentent une des caractéristiques structurales suivantes :
- R3et R4 représentent un groupe hydroxyle ;
- R3et R4 représentent un groupe -ORô dans lequel Rô représente un atome de sodium ou un atome de lithium.
Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention présentent une des caractéristiques structurales suivantes :
- R3 représente un groupe -ORô et R4 représente un groupe -NHR7 ;
- R3 représente un groupe -ORô et R4 représente un groupe -N(R7)2 ;
- R3 représente un groupe -NHR7 et R4 représente un groupe -NH(R7)2 ;
- R3 et R4 représentent un groupe-NHR7.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle A représente une purine choisie parmi : la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine, l'adénine et la 2,6-diaminopurine, pour leur utilisation selon la présente invention.
Le terme « guanine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle :
Wi représente un atome d'oxygène ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un groupe -NH2.
Le terme « xanthine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle :
Wi représente un atome d'oxygène ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -C=O.
Le terme « hypoxanthine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle : Wi représente un atome d'oxygène ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène.
Le terme « adénine » correspond à un hétérocycle de formule (IIB) dans laquelle :
W2 représente un groupe -NH2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène.
Le terme « 2,6-diaminopurine » correspond à un hétérocycle de formule (IIB) dans laquelle :
W2 représente un groupe -NH2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un groupe -NH2.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente une 6-oxo-purine choisie parmi la guanine, la xanthine et l'hypoxanthine, et plus particulièrement les composés dans lesquels A représente la guanine.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut également citer les composés dans lesquels A représente une 6-amino-purine choisie parmi l'adénine et la 2,6-diaminopurine, et plus particulièrement les composés dans lesquels A représente la 2,6-diaminopurine.
Selon un aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels n est égal à 0, 1 ou 2 ; la chaîne carbonée entre les hétérocycles et le groupe phosphonate comprend alors, respectivement, 3, 4 ou 5 atomes de carbones. Plus particulièrement on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels n est égal à 1.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine, la xanthine ou l'hypoxanthine, et plus particulièrement la guanine, et n est égal à 0, 1 ou 2, et plus particulièrement n est égal à 1.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut aussi citer les composés dans lesquels A représente l'adénine ou la 2,6diaminopurine, et plus particulièrement la 2,6-diaminopurine, et n est égal à 0, 1 ou 2, et plus particulièrement n est égal à 1.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels Y représente le groupe hydroxyle. Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NH2.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine, la xanthine ou l'hypoxanthine, n est égal à 0, 1 ou 2, et Y représente le groupe hydroxyle.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut aussi citer les composés dans lesquels A représente l'adénine ou la 2,6diaminopurine, n est égal à 0, 1 ou 2 et Y représente le groupe hydroxyle.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine ou la 2,6-diaminopurine, n est égal à 0, 1 ou 2, Y représente le groupe hydroxyle et R3 et R4 représentent chacun un groupe hydroxyle.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ; un atome de lithium, un groupe ammonium ou un groupe -N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. Lesdits composés représentent la forme « drogue » dudit composé.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe -ORô, soit un groupe -NHR7OU un groupe -N(R7)2 ; avec Rô représentant :
• un groupe aryle, • un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle (ou DTE), ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, • un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle (ou DTE), ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, • un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle (ou SATE), et notamment un groupe Sbenzoyl-2-thioéthyle (ou PheSATE), ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, • un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester (POM), • un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester (POC) ou • un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, notamment un atome d'oxygène, et R.7 représente :
• une chaîne alkyle en Ci-Cô, • un groupe aryle ou un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé, lesdits groupes représentés par R.6 ou R7 constituant des groupes protecteurs des fonctions phosphonate. La présence d'un tel groupe protecteur est destinée à faciliter le passage des composés selon l'invention à travers une membrane biologique, notamment la membrane de l'épithélium intestinal ou une membrane cellulaire, après l'administration in vivo et avant l'entrée dans la cellule cible. La nature d'un tel groupe protecteur influence donc la lipophilie du composé ainsi que sa cinétique de dégradation.
En particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer :
- Les composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente la guanine, n est égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle,
- Les composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente la 2,6diaminopurine, n est égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome de sodium.
Encore plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer :
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome de sodium ;
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome de sodium.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer :
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un groupe PheSATE ;
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un groupe PheSATE.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer :
- Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6diaminopurine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe ORô et Rô représente un atome de sodium ;
- Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6diaminopurine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe
- ORô et Rô représente un atome de sodium ;
- Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6diaminopurine , n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe
- ORô et Rô représente un atome de sodium.
Dans la présente invention, on désigne par « pharmaceutiquement acceptable » tout ingrédient qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire ou chez l'Homme.
On désigne par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1) les hydrates et les solvatés, (2) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l’acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou (3) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d’aluminium, un ion sodium ou un ion lithium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent les sels d'aluminium, et notamment l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « organisme auxotrophe pour les purines » un organisme vivant ne possédant pas de voie de synthèse de novo des purines nucléosides monophosphates, ou ne possédant pas substantiellement une telle voie de biosynthèse. Alors que les cellules de mammifères sont capables de produire les purines nucléoside monophosphates par synthèse de novo, d'une part, et par récupération des bases purines préformées, d'autre part, lesdits organismes auxotrophes pour les purines dépendent de la récupération des 6-oxo-purines provenant de la cellule hôte, et notamment de la récupération de l'hypoxanthine. L'activité de l'enzyme HG(X)PRT (Hypoxanthine-guanine-xanthine phosphoribosyl transférase) est cruciale pour la réplication et la survie de ces organismes parasites, mais d'autres enzymes et des transporteurs sont également impliquées dans cette voie métabolique de récupération. Ces enzymes et transporteurs indispensables à la survie du parasite constituent donc des cibles potentielles.
Les techniques de détermination de l'auxotrophie d'un organisme pour les purines reposent notamment mais non exclusivement sur le séquençage du génome dudit organisme et/ou des expérimentations après délétion génique, ces méthodes sont bien connues de l'homme du métier.
Les composés selon l'invention sont particulièrement indiqués pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophes pour les purines. Il est connu que certains nucléosides peuvent être toxiques. Les composés selon l'invention ne présentent pas, ou pas de façon substantielle, de toxicité vis-à-vis de cellules de mammifère.
Au sens de la présente invention, ledit organisme auxotrophe pour les purines est un microorganisme choisi parmi les bactéries et les protozoaires.
Selon un aspect particulier de l'invention, ledit organisme auxotrophe pour les purines est choisi parmi les suivants:
- Plasmodium spp., responsables du paludisme, particulièrement Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowiesi,
- Giardia, particulièrement Giardia lamblia,
- Helycobacter pylori,
- Mycobacterium tuberculosis,
- Escherichia coli,
- Trypanosoma brucei,
- Babesia, particulièrement Babesia divergens et Babesia canis, et
- Toxoplasma, en particulier Toxoplasma gondii.
Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un agent choisi parmi : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium malariae, Plasmodium ovale ou Plasmodium knowiesi, et plus particulièrement la prévention et/ou le traitement d'une infection par Plasmodium falciparum.
Selon un aspect encore plus particulier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du paludisme, causé par une infection par Plasmodium falciparum. Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du paludisme non compliqué, par voie orale, en première intention.
Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesquels :
- W2 représente le groupe-NHb ;
- Xi représente un atome d'azote ;
- X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ;
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe choisi parmi : un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle et un groupe -NH2 ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORô et Rô représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
Selon ce deuxième aspect, l'invention a donc pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesquels A représente une adénine et dans lesquels n est égal à 1 ; Y représente un groupe choisi parmi : un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle et un groupe -NH2 ; le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORô et -Rô représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente une 6-oxo-purine choisie parmi la guanine, la xanthine et l'hypoxanthine, et encore plus particulièrement A représente la guanine.
Encore plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente une 6-amino-purine choisie parmi l'adénine et la 2,6-diaminopurine à l'exception des composés dans lesquels :
A représente une adénine, n est égal à 1 ;
Y représente un groupe choisi parmi : un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle et un groupe -NH2 ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORô et Rô représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6-diaminopurine.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine ou la 2,6diaminopurine et en ce que :
n est égal à 1 et/ou
Y représente un groupe hydroxyle et/ou
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium ou un atome de lithium.
Encore plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est un nombre entier égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle, et plus particulièrement R3 et R4 représentent chacun un groupe - ORô et Rô représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6-diaminopurine, n est un nombre entier égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle, et plus particulièrement R.3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium.
Tout particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et -ORô représente un atome de sodium ;
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome de sodium ;
L'invention a également pour objet des composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et -ORô représente un groupe PheSATE ;
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un groupe PheSATE ;
L'invention a également pour objet des composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente la 2,6-diaminopurine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, et R3 et R4 représentent chacun représentent chacun un groupe - ORô et Rô représente un atome de sodium ;
- A représente la 2,6-diaminopurine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe - ORô et Rô représente un atome de sodium ;
- A représente la guanine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome de sodium.
Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesquels :
- W2 représente le groupe-NHb ;
- Xi représente un atome d'azote ;
- X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ;
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe choisi parmi : un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle et un groupe -NH2 ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, pour leur utilisation en tant que médicament.
Selon un aspect plus particulier, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, et notamment une infection par Plasmodium spp.
L'invention a également pour objet des composés selon l'invention, destinés à être utilisés comme médicament.
Enfin, selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'agent actif un composé de formule (I), à l'exception des composés dans lesquels :
- W2 représente le groupe -NH2 ;
- Xi représente un atome d'azote ;
- X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -CR.2 dans lequel R.2 représente un atome d'hydrogène ; n est égal à 1 ;
Y représente un groupe choisi parmi : un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle et un groupe -NH2 ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe -ORô et Rô représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
Une composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un composé selon l'invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », on entend toute substance autre que le principe actif, destinée à apporter une consistance, un goût, une couleur à un médicament, tout en évitant toute interaction avec le principe actif. L'excipient pharmaceutiquement acceptable selon l'invention sera choisi selon la forme pharmaceutique et le mode d’administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l’homme du métier, en vue d'être administré à l'homme ou aux animaux.
Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales d'une composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique adapté à un sujet comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant pharmaceutiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc.
Pour un traitement anti-paludique, une administration par voie orale est recommandée.
Les formes d'administration appropriées comprendront les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie causée par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires, et notamment le paludisme, causé par une infection par Plasmodium falciparum.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a également pour objet une méthode de prévention et/ou de traitement d'une infection causée par un organisme auxotrophe pour les purines, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à un sujet en ayant besoin d'un composé de formule (I).
Plus particulièrement, la méthode de prévention et/ou de traitement selon l'invention est caractérisée en ce que ledit sujet est un être humain ou un animal. Une méthode de prévention et/ou de traitement selon l'invention est notamment applicable à un sujet atteint de paludisme.
Les exemples 1 et 2 qui suivent illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 : Synthèse et caractérisation chimique des composés
1.1. Voie de synthèse générale :
Elle est donnée dans le schéma 1 pour des composés ayant comme base purique.
Les fonctions amines exocycliques des nucléobases puriques (formule I) sont protégées par des groupements protecteurs, notamment des groupements tert-butoxycarbonyle selon une procédure adaptée de la littérature (J. Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699; Tetrahedron 2007, 63, 9836-9841; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5786-5797) pour obtenir des précurseurs (formule II). Ces précurseurs sont engagés dans une réaction de Mitsunobu en présence d'époxy-alcools pour conduire aux intermédiaires (formule III). L'ouverture de l'époxyde par un phosphite diester silylé en présence de BF3 ethérate conduit au beta-hydroxyphosphate désiré (formule IV).
Les groupements protecteurs des fonctions éxocycliques des nucléobases puriques, ainsi que de la fonction phosphonate, sont éliminés selon les procédures décrites dans la littérature pour conduire aux composés de formule V.
R1= NH2 R2=H R1= OMe, R2=NH2 R1= R2= NH2
R1= N(Boc)2 R2=H R-i= OMe, R2=N(Boc)2 Ri= R2=N(Boc)2
R1= N(Boc)2, R2=H R-i= OMe, R2=N(Boc)2 Ri= R2=N(Boc)2 (iü)
R1= NH2 R2=H R-i= OH, R2=NH2 R1= R2=NH2 X=Na ou H
R1= N(Boc)2 R2=H R-i= OMe, R2=N(Boc)2 Ri= R2=N(Boc)2
R=Et
Schéma 1 : Voie de synthèse générale, (i) 1) BOC2O, DMAP, THF, ta, 15 h, 2) NaHCCb sat, MeOH, 50°C, 1 h ; (ii) (R) or (S)-glycidol (n=0) ou (R) or (S)-(2hydroxyéthyl)oxirane (n = l) , PPh3, DEAD, THF, rt, 16h ; (iii) 1) HP(0)0Et2, /V,O-BSA, toluène, reflux, 3 h, 2) Composé III, BF3.OEt2, CH2CI2, -60°C, 3 h, rt, 16 h ; (iv) TMSBr, CH3CN ou DMF, rt, 24 h.
1.2. Synthèse des composés de formule (III)
1.2.1 Synthèse du (R) et (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane
Ces époxydes sont préparés en trois étapes à partir du L- ou du D- acide aspartique selon une procédure adaptée de la littérature (J. Org. Chem. 1992, 57, 4352-4361) selon le schéma 2 qui suit :
HOOC^ (i)
HoN COOH
HOOC
Br zk^COOH (ü)
HO.
Br
ΌΗ (iii)
OH
D-acide aspartique Acide-(R)-2-Bromobutanoique (R)-2-Bromobutan-1,4-diol (S)-(2-hydroxyéthyl) oxirane
Schéma 2. Synthèse du (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane. (i) NaNCL, KBr, H2SO4 2N,
0°C, 3 h ; (ii) BH3.THF, THF, 0°C to rt, 3 h ; (iii) CS2CO3, CH2CI2, rt, 24 h.
1.2.2. Synthèse des composés de formule (III)
A une solution du composé (II) (1,1 éq.) et de triphénylphosphine (1,2 éq.) dans le THF anhydre (1 mL/mmol) sont ajoutés, sous argon, l'époxy-alcool (par exemple le (R) ou le (S)-glycidol ou le (R) ou (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane) (1,1 éq.). La solution est refroidie à 0°C et le diéthylazodicarboxylate (1,2 éq.) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité, à température sous argon durant une nuit. Les volatiles sont éliminés sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'éther éthylique, après une nuit à 4°C, le solide est éliminé. Le filtrat est concentré et purifié sur colonne de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 0-5% ou isocratique AcOEt) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule III).
Les composés de formule (III) suivants ont été synthétisés :
N(Boc)2
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yiJméthyl} adénine :
rendement = 87.7 %; huile incolore; Rf=0.41 (AcOEt) ;
[a]20D= +22.5 (c 1.02, MeOH);
XH NMR (CDCIs): δ = 1.46 (s, 18H), 2.52 (dd, 1H, 2J = 4.2 Hz, 3J = 2.7 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H, 2] = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz), 4.74 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H);
13C NMR (CDCIs): δ = 27.9 (6C), 45.4, 45.5, 49.9, 83.9 (2C), 128.6, 145.1, 150.6 (2C), 152.4 (2C), 153.5;
MS (ESI) m/z 392.2 [M + H]+;
HRMS: cale. C18H26N5O5 [M + H]+ 392.1934, obs. 392.1921.
o z n(Boc>2 2-Δ^ν'-^/Υ
N10
N6fN6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl]méthyl} adénine·.
rendement = 86.3 %; solide blanc; Rr=0.41 (AcOEt) ;
[a]20D= -16.8 (c 1.01, MeOH);
XH NMR (CDCb): δ = 1.45 (s, 18H), 2.52 (dd, 1H, 2J = 4.2 Hz, 3J = 2.7 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H, 2] = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz), 4.73 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H);
13C NMR. (CDCb): δ = 27.9 (6C), 45.3, 45.5, 49.9, 83.9 (2C), 128.6, 145.1, 150.6 (2C), 152.3 (2C), 153.5;
MS (ESI) m/z 392.3 [M + H]+;
HRMS: cale. CisHzeNsOs [M + H]+ 392.1934, obs. 392.1941.
N6,N6-Bis( tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyl}adénine rendement = 90.7 % ; huile incolore ; Rr=0.27 (CH2Cb/MeOH, 95/5, v/v) ;
XH NMR (DMSO-ûb) : δ = 1.37 (s, 18H), 1.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl]éthyl}adénine rendement = 91 % ; solide blanc ; Rr=0.31 (CH2Cb/MeOH, 95/5, v/v) ;
XH NMR (DMSO-ûb) : δ = 1.37 (s, 18H), 2.00 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.47 (t, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-de) : δ = 27.2, 31.9, 39.5, 45.2, 49.2, 83.1, 127.7, 146.8, 148.9, 149.9, 151.2, 153.1.
N(Boc)2
N2, N2-N6, N6-Tetra ( tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl] méthyl}2,6diaminopurine rendement = 84.8 % ; solide blanc ; Rr=0.55 (AcOEt) ;
XH NMR (DMSO-tfe) : δ = 1.36 (s, 36H), 2.44 (dd, 1H, 2J = 4.8 Hz, 3J = 2.4 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, 2J = 18.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.67 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.66 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-tfe) : δ = 27.0, 27.2, 44.7, 49.2, 82.8, 83.4, 125.9, 148.0, 149.5, 10 149.6, 150.2, 151.0, 154.0;
MS (ESI) m/z 607.3 [M + H] + ;
HRMS : cale. C28H43N6O9 [M + H]+ 607.3092, obs. 607.3088.
N(Boc)2
N
N(Boc)2
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl] méthyl}2,6diaminopurine rendement = 84 %; solide blanc; Rr=0.42 (EP/AcOEt, 4/6, v/v);
XH NMR (DMSO-tfe): δ = 1.36 (s, 36H), 2.44 (dd, 1H, 2J = 4.8 Hz, 3J = 2.7 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.67 (dd, 1H, 2J = 14.9 Hz, 3J = 3.2 Hz), 8.66 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-tfe): δ = 27.0, 27.2, 44.7, 49.2, 82.8, 83.4, 125.9, 148.0, 149.5, 149.6,
150.2, 151.0, 154.0;
MS (ESI) m/z 607.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. C28H43N6O9 [M + H]+ 607.3092, obs. 607.3082.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl] éthyle}2,6diaminopurine rendement = 90 % ; huile incolore ; Rf=0.34 (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v) ;
XH NMR (DMSO-be) : δ = 1.35 (s, 36H), 1.95-2.16 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 8.72 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-be) : δ = 27.0, 27.2, 31.9, 45.1, 49.2, 82.8, 83.4, 126.3, 148.0, 149.4, 5 149.5, 150.3, 150.7, 153.9;
MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + ; 643.3 [M + Na] + ; 1263.6 [M + 2Na] + .
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl] éthyle}2,610 diaminopurine rendement = 89 % ; solide blanc ; Rf=0.23 (CI-bCb/MeOH, 95/5, v/v) ;
XH NMR (DMSO-be) : δ = 1.35 (s, 36H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 8.71 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-be) : δ = 27.0, 27.2, 31.9, 41.1, 45.1, 49.1, 82.8, 83.4, 126.3, 148.0, 15 149.4, 149.5, 150.2, 150.7, 153.9;
MS (ESI) m/z 621.33 [M + H] + ; 643.31 [M + Na] + .
N(Boc)2
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl_9-{[(2R.)-oxiran-2-yl] méthyl}2aminopurine
0 rendement = 74 % ; solide blanc ; Rf=0.2 (AcOEt) ;
Ψ NMR (DMSO-bô) : δ = 1.39 (s, 18H), 2.5 (1H partiellement masqué par DMSO), 2.81 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.54 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.4 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-be) : δ = 27.3, 44.7, 44.8, 49.3, 54.2, 82.6, 118.7, 144.9, 150.3,
151.0, 152.7, 160.6;
MS (ESI) m/z 422.2 [M + H] + ;
HRMS : cale. C19H28N5O6 [M + H]+ 422.2040, obs. 422.2034.
f=\OMe \ N
N(Boc)2
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-méthyl_9-{[(2S)-oxiran-2-yl]methyl}2aminopurine rendement = 76 % ; solide blanc ; Rf=0.2 (AcOEt);
Ψ NMR (DMSO-c/δ) : δ = 1.39 (s, 18H), 2.5 (1H partiellement masqué par DMSO), 2.81 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 5.4 Hz), 4.54 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.4 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-c/δ): δ = 27.3, 44.7, 44.9, 49.3, 54.3, 82.7, 118.7, 144.9, 150.3, 151.0, 152.7, 160.6;
MS (ESI) m/z 422.2 [M + H] + ;
HRMS : cale. C19H28N5O6 [M + H]+ 422.2040, obs. 422.2047.
N(Boc)2 l\l2,l\l2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl_9-{[(2R)-oxiran-2-yl]ethyl}2-aminopurine : rendement = 79 % ; huile incolore ; Rf=0.37 (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v) ;
[o]20d = +17 (cO.Ol, HCCI3);
XH NMR (DMSO-c/δ) : δ = 1.38 (s, 18H), 1.90-2.10 (2m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 8.45 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-c/δ) : δ = 27.3, 32.1, 45.3, 49.1, 54.2, 82.6, 118.9, 144.8, 150.3, 150.7, 152.6, 160.5;
MS (ESI) m/z 436.22 [M + H] + ; 893.42 [2M + Na] + .
N(Boc)2 l\l2,l\l2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl_9-{[(2S)-oxiran-2-yl]ethyl}2-aminopurine 25 rendement = 78 % ; huile incolore ; Rf=0.36 (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v) ;
[o]20d = -26.7 (cO.Ol, DCM);
XH NMR. (DMSO-de) : δ = 1.38 (s, 18H), 1.93-2.19 (2m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.58 (m, 1H, partiellement masqué par DMSO), 2.94 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.37 (t, 1H), 8.45 (s, 1H) ;
13C NMR. (DMSO-de) : δ = 27.3, 32.10, 45.3, 49.1, 54.2, 82.6, 118.9, 144.8, 150.3, 151.0, 152.6, 160.5;
MS (ESI) m/z 436.22 [M + H] + ; 458.20 [M + Na] + ; 893.42 [2M + Na] + .
1.2.3. Procédure générale de synthèse des composés de formule IV
A une solution de diéthylphosphite (6 éq.) dans le toluène anhydre (lmL/mmol) et sous argon est ajouté le Bis(trimethylsilyl)acétamide (N,O-BSA) (6,4 éq.). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 h puis refroidi à température ambiante puis à -60°C. Une solution du composé III préparé selon l'exemple 1.2. (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre est canulée dans le milieu réactionnel précédent, puis une solution de BF3.OEt2 (6 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à -60°C pendant 3 h puis laissé à température ambiante. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (CFbCb/MeOH, 0-10%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule IV).
Les composés de formule (IV) suivants ont été synthétisés :
O OH N(BOC)2
EtO \ |\|
N^/
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl]adenine rendement = 62.6%; solide blanc ; Rf=0.42 (CH2CI2/MeOH, 90/10, v/v);
[α]2θο = +7.8 (c 1.02, MeOH);
Ψ NMR. (DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.84-2.08 (m, 2H), 3.90-4.04 (m, 4H), 4.24 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.83 (s, 1H);
13C NMR.(CDCI3): δ = 16.4, 16.5, 27.9, 30.9, 49.8, 62.4, 62.5, 65.3, 84.0, 128.7, 146.4,
150.4, 150.6, 152.0, 153.7;
31P NMR. (DMSO-d6): δ = 28.1;
MS (ESI) m/z 530.3 [M + H]+;
HR.MS: cale. CzzHstNsOsP [M + H]+ 530.2380, obs. 530.2391.
N(Boc)2
NN6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(25)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl]adenine·. rendement = 64.2 %; solide blanc ; Rr=0.42 (CH2Cl2/MeOH, 90/10, v/v);
[a]20D= -6.9 (c 1.01, MeOH);
XH NMR (DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.85-2.24 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.83 (s, 1H);
13C NMR(CDCI3): δ = 16.4, 16.5, 27.9, 31.0, 49.8, 62.4, 62.5, 65.4, 83.9, 128.6, 146.4,
150.4, 150.6, 152.0, 153.7;
31P NMR (DMSO-d6): δ = 28.1;
MS (ESI) m/z 530.3 [M + H]+;
HRMS: cale. C22H37N5O8P [M + H]+ 530.2380, obs. 530.2375.
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethyl phosphonobutyljadénine: rendement = 68 %; solide blanc ; Rr=0.15 (CI-bCb/MeOH, 95/5, v/v);
XH NMR (DMSO-d6): δ = 1.12-1.26 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.85-2.10 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.2, 32.6, 34.3, 36.8, 36.9, 60.6, 60.7, 60.8,
60.9, 62.9, 83.1, 127.7, 146.9, 148.8, 149.9, 151.2, 153.0;
31P NMR (DMSO-d6): δ = 28.5; MS (ESI) m/z 544.23 [M + H]+.
N(Boc)2 N <Z
O OH N
EtO-P^O
EtO
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethyl phosphonobutyljadénine·. rendement = 69 %; solide blanc ; Rr=0.17 (CI-bCb/MeOH, 95/5, v/v);
XH NMR (DMSO-d6): δ = 1.12-1.16 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 4.39 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.2, 32.6, 34.3, 36.8, 36.9, 60.6, 60.7, 60.8,
60.9, 63.0, 83.1, 127.7, 146.9, 148.8, 149.9, 151.2, 153.0;
31P NMR (DMSO-d6): δ = 28.5;
MS (ESI) m/z 544.26 [M + H]+.
N2, N2-N6, N6-Tetra ( tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl]
2,6-diaminopurine rendement = 36 %; solide blanc ; Rf=0.18 (ChhCb/MeOI-l, 95/5, v/v)
Ψ NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.36 (s, 36H), 2.00 (m, 2H), 3.99 (m, 4H, 2 x CH2), 4.22 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 27.9;
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 30.3, 32.1, 60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 64.0, 82.7, 83.3, 126.1, 148.5, 149.3, 149.6, 150.2, 150.7, 154.0 ;
MS (ESI) m/z 745.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. C32H54N6O12P [M + H]+ 745.3537, obs. 745.3543.
N2, N2-N6, N6-Tetra ( tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl]
2,6-diaminopurine rendement = 66 %; solide blanc ; Rf=0.21 (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v)
Ψ NMR (DMSO-c/e): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.36 (s, 36H), 2.00 (m, 2H), 3.99 (m, 4H, 2 x CH2), 4.20 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 27.9;
13C NMR (DMSO-tfe): δ = 16.0, 16.1, 27.1, 27.2, 30.3, 32.1, 60.8, 60.9, 61.0, 61.1,
63.9, 63.7, 82.7, 83.3, 126.1, 148.5, 149.3, 149.6, 150.2, 150.7, 154.0 ;
MS (ESI) m/z 745.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. C32H54N6O12P [M + H]+ 745.3537, obs. 745.3531.
N2, N2-N6, N6-Tetra ( tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl]
2,6-diaminopurine rendement = 70 %; solide blanc ; Rr=0.42 (CHzCb/MeOH, 9/1, v/v);
Ψ NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 6H), 1.36 (s, 36H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.70-3.96 (2m, 3H), 4.36 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.4;
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 32.6, 34.4, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9,
63.1, 82.8, 83.3, 126.2, 147.9, 149.4, 149.6, 150.3, 150.7, 153.7 ;
MS (ESI) m/z 759.37 [M + H] + ;
HRMS: cale. C33H56N6O12P [M + H]+ 759.3694, obs. 759.3687.
N2, N2-N6, N6-Tetra ( tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl]
2,6-diaminopurine rendement = 70 %; solide blanc ; Rr=0.24 (CHzCL/MeOH, 95/5, v/v);
Ψ NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 6H), 1.36 (s, 36H), 1.85-2.20 (2m, 4H), 3.80-4.05 (2m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.4; 13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 32.6, 34.4, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.1, 82.8, 83.3, 126.2, 147.9, 149.3, 149.6, 150.3, 150.7, 153.8 ;
MS (ESI) m/z 759.37 [M + H] + .
N(Boc)2 l\l2,l\l2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphono propyl]2-aminopurine rendement = 40.7 %; solide blanc ; Rf=0.16 (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v);
Ψ NMR. (DMSO-ùe): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.38 (s, 18H), 1.98 (m, 2H), 4.05 (m,
9H), 4.39 (m, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.30 (s, 1H);
31P NMR. (DMSO-d6): 28.1; 13C NMR. (DMSO-ùe): δ = 16.0, 16.1, 27.3, 54.2,60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 64.0, 64.1, 72.7, 82.5, 118.8, 145.5,150.3,152.7,160.5;
MS (ESI) m/z 560.3 [M + H] + ;
HR.MS: cale. C23H39N5O9P [M + H]+ 560.2485, obs. 560.2481.
l\l2,l\l2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-3-diethylphosphono propyl]2-aminopurine rendement = 43 %; solide blanc ; Rf=0.16 (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v);
Ψ NMR. (DMSO-ùe): δ = 1.23 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 2.00 (m, 2H), 4.08 (m,
9H), 4.40 (m, 1H), 5.43 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.30 (s, 1H);
31P NMR. (DMSO-d6): 28.1;
MS (ESI) m/z 560.3 [M + H] + ; 582.23 [M + Na] + .
N(Boc)2 l\l2,l\l2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphono butyl 2-aminopurine rendement = 41 %; solide blanc ; Rf=0.16 (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v);
[o]20d = +14 (cO.Ol, DCM);
Ψ NMR. (DMSO-ùe): δ = 1.17 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 3.78 (Μ, 1H), 3.94 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 5.07 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.39 (s, 1H); 31P NMR. (DMSO-d6): 28.5;
13C NMR. (DMSO-ùe): δ = 16.0, 16.1, 27.3, 54.2, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 82.5,
118.9, 144.7, 150.4, 150.7, 152.5, 160.4;
MS (ESI) m/z 574.26 [M + H]+, 596.25 [M + Na] + ;
HR.MS: cale. C24H40N5O9NaP [M + Na]+ 596.2461, obs. 596.2460.
OMe </ΝΪλ
O OH N^m<%(Boc)2
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphono butyl]2-aminopurine rendement = 48 %; solide blanc ; Rr=0.17 (ChbCb/MeOI-l, 95/5, v/v);
[o]20d = -15.3 (c 0.0098, DCM);
Ψ NMR (DMSO-c/δ): δ = 1.17 (t, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 1.85-2.0 (m, 3H), 2.10 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.94 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.08 (d, IH, J = 5.0 Hz), 8.40 (s, IH);
31P NMR (DMSO-d6): 28.5;
13C NMR (DMSO-tfe): δ = 16.0, 16.1, 27.3, 32.5, 34.4, 54.2, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 82.6, 118.9, 144.8, 150.4, 150.7, 152.5, 160.5;
MS (ESI) m/z 574.26 [M + H]+, 596.25 [M + Na] + .
1.2.4 Procédure générale de synthèse des composés de formule V
A une solution du composé de formule IV (1 éq.) dans le DMF ou l'acétonitrile anhydre (2 mL :0,l mmol) à 0°C sous argon, du bromotriméthylsilane (TMSBr) (5-10 éq.) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Puis de l'eau (5 mL) est ajoutée et l'agitation se poursuit à température ambiante pendant 1 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est soit purifié sur colonne de gel de silice (isocratique : iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1) ou en phase inverse (H2O/MeOH, 0-25%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées à l'acide phosphonique attendu. Les sels de sodium du composé attendu (de formule V) sont isolés après percolation sur une résine échange Dowex® Na+ (élution à l'eau).
Les composés de formule (V) suivants ont été synthétisés :
N-9-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphonopropyi] adénine rendement = 44.8 %; lyophilisât; Rf=0.66 (iPrOH/HzO/NHLOH 7/4/2);
XH NMR (D2O): δ = 1.83-1.95 (2m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.21-4.38 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 32.4, 34.1, 49.8, 49.9, 66.2, 117.7, 142.7, 148.4, 151.7, 154.8; 31P NMR (D2O): δ = 19.8; MS (ESI) m/z 272.06 [M + H]+; HRMS : cale. C8H11N5O4P [M + H]+ 272.0549, obs. 272.0551.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-3-phosphonopropyl] adénine rendement = 47 %; lyophilisât ; Rf=0.52 (iPrOH/HzO/NHLOH 7/4/2);
XH NMR (D2O): δ = 1.77-1.97 (2m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.21-4.40 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.02 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 32.4, 34.1, 49.8, 49.9, 66.3, 117.8, 142.8, 148.6, 151.9, 155.0; 31P NMR (D2O): δ = 19.7;
MS (ESI) m/z 318.04 [M + H]+; 296.05 [M-Na+2H]+; 274.07 [M-2Na+3H]+;
HRMS: cale. C8HllN5O4Na2P [M + H]+ 318.0344, obs. 318.0349.
N-9-[(2R.)-2-hydroxy-3-phosphonopropyi]2,6-diamino purine rendement = 64 %; lyophilisât ; Rf=0.46 (iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1);
XH NMR (D2O): δ = 1.67-1.8ç (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 7.78 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 32.5, 34.2, 49.4, 49.6, 66.6, 140.6, 155.7, 159.5;
31P NMR (D2O): δ = 18.7; MS (ESI) m/z 289.08 [M-2Na+3H]+, 311.06 [M-Na+2H]+, 333.05 [M + H]+;
HRMS: cale. C8H12N6O4Na2P [M + H]+ 333.0453, obs. 333.0460.
N- 9-[(2S)-2-hydroxy-3-phosphonopropyl]2,6-diamino pu ri ne rendement = 70.5%; lyophilisât ; Rf=0.56 (iPrOH/HzO/NHUOH 7/4/2);
XH NMR (D2O): δ = 1.54-1.80 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 7.80 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 32.8, 34.4, 49.6, 49.8, 67.1, 112.7, 140.6, 151.0, 155.8, 159.7;
31P NMR (D2O): δ = 17.5;
MS (ESI) m/z 289.08 [M-2Na+3H]+, 311.06 [M-Na+2H]+, 333.05 [M + H]+, 355.03 [M + Na]+;
HRMS: cale. C8H12N6O4Na2P [M + H]+ 333.0453, obs. 333.0450.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphonopropyi]guanine rendement = 68 %; lyophilisât ; Rf=0.44 (iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2);
XH NMR (D2O): δ = 1.80-2.00 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.18-4.33 (m, 2H), 7.76 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 32.6, 33.9, 49.6, 49.7, 66.2, 115.7, 140.6, 153.6, 158.8;
31P NMR (D2O): δ = 20.1;
MS (ESI) m/z 288.05 [M-H]', 577.11 [2M-H]’;
HRMS : cale. C8H11N5O5P [M-H]' 288.0498, obs. 288.0498.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-3-phosphono propyi]guanine rendement = 70.5 % ; lyophilisât ; Rf=0.57 (iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2) ;
XH NMR (D2O) : δ = 1.78-1.97 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 2H), 7.76 (s, 1H) ;
13C NMR (D2O) : δ = 32.3, 34.1, 49.5, 49.7, 66.2, 115.6, 140.6, 151.6, 153.5, 158.8; 31P NMR (D2O) : δ = 19.9;
MS (ESI) m/z 290.07 [M-2Na+3H]+, 312.05 [M-Na+2H]+; 334.03 [M + H]+;
HRMS : cale. C8HllN5O5Na2P [M + H]+ 334.0293, obs. 334.0302.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]adénine rendement = 99 %; lyophilisât ; Rf=0.21 (iPrOH/HzO/NHLOH 7/2/1);
XH NMR (D2O): δ = 1.79-1.99 (m, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 3.87-4.00 (m, 1H), 4.164.26 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 35.5, 36.7, 36.9, 37.0, 40.9, 65.5, 117.9, 142.2, 148.3, 151.8, 154.9;
31P NMR (D2O): δ = 20.7;
MS (ESI) m/z 332.02 [M + H]+; 310.04 [M-Na+2H]+; 288.07 [M-2Na+3H]+;
HRMS : cale. C9H15N5O4P [M-2Na+3H]+ 288.0862, obs. 288.0867.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]adénine rendement = 69 %; lyophilisât ; Rf=0.26 (iPrOH/l-bO/NI-LOH 7/2/1);
XH NMR (D2O): δ = 1.78-1.98 (m, 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.154.25 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 35.5, 36.7, 36.8, 36.9, 40.9, 65.5, 117.9, 142.2, 148.3, 151.8, 154.9;
31P NMR (D2O): δ = 20.6;
MS (ESI) m/z 310.04 [M + H]+; 288.07 [M-Na+2H]+;
HRMS: cale. C9H15N5O4P [M-Na+2H]+ 288.0862, obs. 288.0860.
2,6-diAmino-9-[(2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]purine rendement = 31%; lyophilisât ; Rf=0.19 (iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1);
XH NMR (D2O): δ = 1.75-1.96 (m, 3Η), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.064.14 (m, 2H), 7.76 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6): 20.2;
MS (ESI) m/z 303.10 [M + H] + ;
HRMS : cale. C9H16N6O4P [M + H]+ 303.0968, obs. 303.0971.
2,6-diamino-9-[(2S)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]purine rendement = 70 %; lyophilisât ; Rr=0.20 (iPrOH/l-hO/NI-LOH 7/2/1);
XH NMR (DMSO-d6): δ = 1.73-1.98 (2m, 3H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.90-4.0 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 7.77 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6): 20.2;
MS (ESI) m/z 303.12 [M + H] + ;
HRMS : cale. C9H16N6O4P [M + H]+ 303.0971, obs. 303.0971.
N-9-[(2R.)-2-hydroxy-3-phosphononutyl]guanine rendement = 68 %; lyophilisât ; Rr=0.60 (iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2);
[a]20D= +7 (c 0.0097, H2O);
XH NMR (D2O): δ = 1.77-1.96 (m, 3H), 2.08-2.21 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.0520 4.17 (m, 2H), 7.75 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 35.4, 36.7, 37.0, 37.1, 40.6, 65.4, 115.7, 140.7, 151.3, 153.5, 158.7;
31P NMR (D2O): δ = 20.5;
MS (ESI) m/z 304.08 [M-Na+2H]+, 326.06 [M + H]+;
HRMS: cale. C9H15N5O5P [M + H]+ 304.0811, obs. 304.0808.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-3-phosphono propyl]guanine rendement = 51 % ; lyophilisât ; Rf=0.10 (iPrOH/HzO/NHUOH 7/2/1);
XH NMR (D2O) : δ = 1.80-1.96 (m, 3H), 2.09-2.23 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.054.15 (m, 2H), 7.77 (s, 1H) ;
13C NMR (D2O) : δ = 35.0, 36.8, 36.9, 37.0, 40.5, 65.2, 115.7, 140.0, 151.3, 153.5, 158.7 ;
31P NMR (D2O) : δ = 21.0;
MS (ESI) m/z 348.04 [M + H]+, 326.06 [M-Na+2H]+, 304.08 [M-2Na+3H]+ ;
HRMS : cale. C9H15N5O5P [M-2Na+3H]+ 304.0811, obs. 304.0813.
1.2.5 Procédure générale de synthèse des prodrogues : composés de formule VI
Elle est illustrée dans le schéma 3 ci-dessous
n- 2, R,- OMe, R2-N(Boc)2 n= 2, R,= OMe, R2=N(Boc)2 n_ 2· R1“ 0Me’ R2“NH2
Schéma 3. (i) 1) HP(O)(OPheSATE)2, /V,O-BSA, dichlorométhane, reflux, 3 h, 2) Composé III, BF3.OEt2, CH2CI2, -60°C, 3 h, ta, 16 h ; (ii) CF3COOH, dichlorométhane, 0°C, 30min puis ta, 3 h.
A une solution de bis(S-benzoyl-2-thioéthyle)phosphite [HP(O)(OPheSATE)2] préparé selon les méthodes décrites par A. Hospital, et al. (Org. Lett. 2013, 15, 18, 4778-81) et A.D. Briggs et al. (Eur.J.Pharm. Sci., 1997, 5, 199)(6 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (lmL/mmol) et sous argon est ajouté le /V,O-BSA (6,5 éq.). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 h puis refroidi à température ambiante puis à -60°C. Une solution du composé III (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre est canulée dans le milieu réactionnel précédent, puis une solution de BF3.OEt2 (6 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à -60°C pendant 3 h puis laissé à température ambiante. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (AcOEt/Acétone, 0-50%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule VI).
Les composés de formule (VI) suivants ont été synthétisés :
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl-9-[(2R.)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2thioethyl)phosphonobutyl]-2-aminopurine rendement = 23 %; huile ;
[o]20d = +6.9 (c 0.0101, HCCI3); Rf=0.4 (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v);
Ψ NMR (CDCb): δ = 1.43 (s, 18H), 2.15 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.30 (t, 4H), 4.0-4.39 (m, 9H), 7.42 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.88-8.0 (m, 5H);
31P NMR (CDCb): 29.9;
13C NMR (CDCb): δ = 27.8, 29.2, 29.7, 30.3, 31.7, 31.9, 40.6, 53.9, 54.5, 63.0, 64.4,
64.3, 83.2, 127.3, 128.7, 133.7, 136.5, 151.0, 190.9;
MS (ESI) m/z 846.26 [M + H]+, 746.21 [M-Boc+2H] + ; 646.16 [M-2Boc+3H] + .
l\l2,l\l2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-O-methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-22 0 thioethyl)phosphonobutyl]-2-aminopurine rendement = 23 %; huile; Rf=0.7 (ChbCb/MeOH, 9/1, v/v);
Ψ NMR (CDCb): δ = 1.39 (s, 18H), 1.93-2.05 (m, 4H), 3.26 (pt, 4H), 3.81 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.15-4.49 (2m, 6H), 7.38 (pt, 4H), 7.50 (pt, 2H), 7.87 (m, 5H);
31P NMR (CDCb): 29.8;
13C NMR (CDCb): δ = 28.0, 29.4, 29.9, 32.1, 33.2, 34.6, 41.2, 54.9, 63.2, 64.4, 64.5,
83.5, 127.5, 128.9, 133.9, 136.7, 143.3, 151.0, 190.9;
MS (ESI) m/z 846.26 [M + H]+, 746.21 [M-Boc+2H] + ; 646.16 [M-2Boc+3H] + .
1.2.6 Procédure générale de synthèse des prodrogues : composés de formule VII
A une solution du composé de formule VI (1 éq.) obtenu selon l'exemplel.2.5. dans le dichlorométhane anhydre (lOmL/mmol) refroidi à 0°C, et sous argon, est ajoutée une solution d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane anhydre (l,3ml_, 1/1, v/v). Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 min puis est laissé revenir à température ambiante. Après 2h30, le milieu réactionnel est dilué par de l'éthanol absolu puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH, 0-10%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule VII).
Les composés de formule (VII) suivants ont été synthétisés :
6-O-Methyl-9-[(2R.)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2-thioethyl)phosphonobutyl]-2aminopurine rendement = 53 %; huile ;
[a]15 * * * * 20 * * * * 25D= +16.7 (c 0.0078, HCCI3); Rf=0.27 (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v);
Ψ NMR. (CDCb): δ = 1.95 (m, 4H), 3.27 (pt, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.0820 4.40 (m, 6H), 7.40 (m, 4H), 7.57 (m, 3H), 7.85 (m, 4H);
31P NMR. (CDCb): 30.1;
13C NMR.(CDCb): δ = 28.2, 31.6, 33.4, 37.3, 37.5, 39.4, 53.3, 61.9, 63.2, 113.7, 126.3,
127.7, 132.7, 135.5, 138.7, 151.2, 157.8, 160.9, 189.8, 190.0;
MS (ESI) m/z 646.17 [M + H] + .
HR.MS : cale. C28H33N5O7PS2 [M + H]+ cale. 646.1559, obs. 646.1560.
OMe
(CeHs-COS-CHjCHjOfe-P
6-O-Methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2-thioethyl)phosphonobutyl]2-amino p u ri ne rendement = 97 %; huile; Rr=0.23 (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v);
XH NMR. (CDCb): δ = 1.75-2.20 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.85-4.10 (m, 4H), 4.17 (m, 5H), 7.33 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 4H); 31P NMR (CDCb): 30.4;
13C NMR (CDCb): δ = 28.0, 28.2, 30.3, 35.4, 37.3, 37.5, 39.1, 52.5, 53.1, 61.9, 63.8,
113.2, 114.0, 116.8, 126.2, 127.4, 132.7, 135.4, 138.4, 151.7, 158.3, 160.7, 161.6, 161.9, 189.7, 199.8;
MS (ESI) m/z 646.16 [M + H]+ ;
HRMS: cale. C28H33N5O7PS2 [M + H]+ cale. 646.1559, obs. 646.1563.
EXEMPLE 2 : Détection de l'activité anti-paludique et de la toxicité des composés
2.1. Détection de l'activité anti-Plasmodium falciparum in vitro
La mesure de l’activité antipaludique consiste à mettre en contact les érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum 3D7 avec des concentrations variables de composé à tester pendant 48 h (soit la durée d'un cycle chez P. falciparum). Les conditions de
0 culture sont 1,5% d'hématocrite et 0,6% de parasitémie initiale dans du milieu complet (RPMI 1640 + 10% sérum humain AB+ + gentamycine). La viabilité du parasite est mesurée par son aptitude à synthétiser les acides nucléiques à partir d’un précurseur radioactif, la [3H]-hypoxanthine ou la 3H-Ethanolamine.
5 La structure des différents composés testés est présentée dans le tableau 1 ci-dessous :
| Référence composé | A | n | Y | Configuration de C* | Re |
| 1 | Adénine | 1 | -OH | S | -H |
| 2 | Adénine | 1 | -OH | R | -H |
| 3 | Guanine | 1 | -OH | S | -H |
| 4 | Guanine | 1 | -OH | S | PheSATE |
| 5 | Guanine | 1 | -OH | R | -H |
| 6 | Guanine | 1 | -OH | R | PheSATE |
| 7 | 2,6 Diaminopurine | 1 | -OH | S | -H |
| 8 | 2,6 Diaminopurine | 1 | -OH | R. | -H |
| 9 | Adénine | 0 | -OH | S | -H |
| 10 | Adénine | 0 | -OH | R. | -H |
| 11 | Guanine | 0 | -OH | R. | -H |
| 12 | Guanine | 0 | -OH | S | -H |
| 13 | 2,6 Diaminopurine | 0 | -OH | R. | -H |
| 14 | 2,6 Diaminopurine | 0 | -OH | S | -H |
Tableau 1 : structure des composés testés
Après 48 h d'incubation en absence (contrôle) ou en présence du composé à tester, le précurseur radioactif est ajouté et la réaction est encore poursuivie pendant 18 h puis arrêtée par congélation à -80°C. Les macromolécules, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont collectées sur filtre. La radioactivité incorporée est mesurée au compteur à scintillation après addition de cocktail scintillant.
Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir d'une suspension d'érythrocytes sains 10 (mêmes conditions que pour les suspensions parasitées). La viabilité des parasites est exprimée en pourcentage du contrôle (non spécifique déduit). Les mesures sont analysées au moyen des logiciels Excel et Prism et la CIso (concentration capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des parasites) est déterminée graphiquement.
Les CIso ainsi déterminées sont le résultat d'au moins deux expériences réalisées indépendamment en dupliquât. Les résultats obtenus sont détaillés dans le Tableau 2 ci-dessous.
Les lots A et B correspondent à deux synthèses différentes selon un même procédé et réalisées dans leur intégralité par deux manipulateurs différents, à six mois d'intervalle.
| Activité contre P. falciparum (3D7) Détection | Activité contre les cellules K562 | |||
| 3H-Hypoxanthine | 3H- Ethanolamine | 3H-Thymidine | ||
| Lot A | Lot B | Lot A | Lot B | |
| R.éf. Composé | CI50 | CI50 | CI50 | CI50 |
| (μΜ) | (μΜ) | (μΜ) | (μΜ) |
| 1 | >1000 | Nd | >1000 | Nd |
| 2 | >1000 | Nd | >1000 | Nd |
| 3 | 3,3 | 7,05 | 6 | >5.000 |
| 4 | Nd | 57 | Nd | 22 |
| 5 | 0,058 | 0,0775 | 0,043 | 10.000 |
| 6 | Nd | 62 | Nd | 20 |
| 7 | >1000 | Nd | >1000 | Nd |
| 8 | 48 | Nd | 120 | Nd |
| 9 | >1000 | Nd | >1000 | Nd |
| 10 | >1000 | Nd | >1000 | Nd |
| 11 | >1000 | Nd | >1000 | Nd |
| 12 | Nd | Nd | Nd | Nd |
| 13 | 510 | Nd | 740 | Nd |
| 14 | 595 | Nd | 650 | Nd |
| Chloroquine | 0,0145 | Nd | 0,014 | Nd |
Tableau 2 : résultats expérimentaux
Nd : non déterminé
2.2. Détection de la toxicité de composés vis-à-vis de cellules K562
Des suspensions de cellules humaines (8000 cellules par puits) sont cultivées dans du milieu RPMI complet (RPMI 1640 medium, L-glutamine, pénicilline/streptomycine et 10% sérum de veau fœtal) (200 pl_), soit en absence du composé à tester (contrôles), soit en contact avec des concentrations variables dudit composé.
Après 24 h d'incubation (soit environ un cycle cellulaire), 0,7 pCi de [3H]-thymidine (précurseur radiomarqué de la synthèse des acides nucléiques) dilués dans 30 pl_ de milieu RPMI complet sont ajoutés à chaque puits. Après 6 h d'incubation supplémentaire, la réaction d'incorporation de thymidine est stoppée par congélation à
- 80°C. Comme pour la détermination de l'activité antipaludique in vitro, les macromolécules, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont collectées sur filtre. La radioactivité incorporée est mesurée au compteur à scintillation après addition de cocktail scintillant.
Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir de milieu R.PMI complet. La viabilité des cellules est exprimée en pourcentage du contrôle (non spécifique déduit). Les mesures sont analysées au moyen des logiciels Excel et Prism et la CI50 (concentration capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des cellules) est déterminée graphiquement.
Les CI50 ainsi déterminées sont le résultat d'au moins deux expériences réalisées indépendamment en dupliquât.
Les résultats obtenus sont détaillés dans le Tableau 2 ci-dessus.
2.3. Conclusion
Les composés « drogue » N° 3, 5, et 8 montrent une bonne activité in vitro contre P. falciparum avec des CI50 inférieures à 50 μΜ. Le composé 5 est le meilleur candidat avec une activité de l'ordre du nanomolaire. Ces composés montrent une très bonne sélectivité pour P. falciparum, avec un index de sélectivité supérieur à 800 comparé aux cellules de mammifères K562. Les composés prodrogue N°4 et 6 montrent une bonne activité contre P. falciparum (de l'ordre du micromolaire) mais pas de sélectivité. Il est envisagé de caractériser d'autres groupements protecteurs de la fonction phosphonate pour limiter leur toxicité vis-à-vis des cellules mammifères et améliorer leur activité/efficacité in vitro et in vivo.
Claims (10)
- REVENDICATIONS1. Composés de formule générale (I) suivante :r3 dans laquelleA représente soit un hétérocycle de formule (IIA) soit un hétérocycle de formule (IIB) suivante :W1 W2 dans lesquelles :Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;W2 représente un atome d'halogène, un groupe -ORs, un groupe -SRs, un groupe -NHRs ou un groupe -N(Rs)2 ;Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=O ;X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=O ;Ri représente :o Soit un atome d'hydrogène, o Soit un atome d'halogène, o Soit un groupe choisi parmi :- un groupe -NHRs,- un groupe -N(Rs)2,- un groupe -ORs,- un groupe -SRs,
- un groupe alkyle en Ci-Cô, - un groupe aryle, - un groupe hétéroaryle ; R2 représente : 0 Soit un atome d'hydrogène, 0 Soit un atome d'halogène, 0 Soit un groupe choisi parmi : - un groupe -NHRs, - un groupe -N(Rs)2, - un groupe -ORs, - un groupe alkyle en Ci-Cô, - un groupe aryle, - un groupe hétéroaryle, - un groupe alcényle en C2-C6, - un groupe alcynyle en C2-C6, - un groupe aryl (Ci-Ce)alkyle, - un groupe (Ci-Ce)alkylaryle, - un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :- soit un groupe -ORô, - soit un groupe -NHR7, - soit un groupe -N(R7)2 ; Rs représente : 0 un atome d'hydrogène, 0 un groupe alkyle en Ci-Cô, 0 un groupe alcényle en C2-C6, 0 un groupe alcynyle en C2-C6, 0 un groupe aryle, 0 un groupe acyle en Ci-Cô ou 0 un groupe aryl(Ci-C6)alkyle, lesdits groupes? contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; Rô représente :o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi :- un groupe ammonium,- un groupe -N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,- un groupe aryle,- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,- un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester, un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,- un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome ;- R7 représente :o une chaîne alkyle en Ci-Cô, o un groupe aryle ou o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;Y représente un substituant choisi parmi : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -ORs, un groupe -SRs, un groupe -NHRs et un groupe -N(Rs)2 ;C* représente un atome de carbone chiral lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires. - 2. Composés pour leur utilisation selon la revendication 1, dans lesquels A représente une purine choisie parmi : la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine, l'adénine, la 2-aminopurine et la 2,6-diaminopurine.
- 3. Composé pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisé en ce que :- A représente la guanine ;- n est égal à 1 ;- Y représente un groupe hydroxyle ;- le carbone chiral C* est de configuration R et- R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô dans lequel Rô est un atome de sodium.
- 4. Composés pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ladite infection est une infection causée par un agent choisi parmi : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi, Giardia lamblia, Helycobacter pyiori, Mycobacterium tuberculosis, Escherichia coli, Trypanosoma brucei, Babesia divergens, Babesia canis et Toxoplasma gondii.
- 5. Composés pour leur utilisation selon la revendication 4, caractérisés en ce que ladite infection est une infection causée par Plasmodium falciparum.
- 6.Composés de formule générale (I) suivante :r3AY O (I) dans laquelleA représente soit un hétérocycle de formule (IIA) soit un hétérocycle de formule (IIB) suivante :(IIA)W2 (IIB) dans lesquelles :Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;W2 représente un atome d'halogène, un groupe -ORs, un groupe -SRs, un groupe -NHRs ou un groupe -N(Rs)2 ;Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=O ;X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=O ;Ri représente :
0 Soit un atome d'hydrogène, 0 Soit un atome d'halogène, 0 Soit un groupe choisi parmi : - un groupe -NHRs, - un groupe -N(Rs)2, - un groupe -ORs, - un groupe -SRs, - un groupe alkyle en Ci-Cô, - un groupe aryle, - un groupe hétéroaryle ; R2 représente : 0 Soit un atome d'hydrogène, 0 Soit un atome d'halogène, 0 Soit un groupe choisi parmi : - un groupe -NHRs, - un groupe -N(Rs)2, - un groupe -ORs, - un groupe alkyle en Ci-Cô, - un groupe aryle, - un groupe hétéroaryle, - un groupe alcényle en C2-C6, - un groupe alcynyle en C2-Cô, - un groupe aryl (Ci-C6)alkyle, - un groupe (Ci-Ce)alkylaryle, - un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :- soit un groupe -ORô, - soit un groupe -NHR7, - soit un groupe -N(R7)2 ; Rs représente : 0 un atome d'hydrogène, 0 un groupe alkyle en Ci-Cô, 0 un groupe alcényle en C2-C6, 0 un groupe alcynyle en C2-C6, 0 un groupe aryle, 0 un groupe acyle en Ci-Cô ou 0 un groupe aryl(Ci-C6)alkyle, lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; Rô représente :o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi :- un groupe ammonium,- un groupe -N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,- un groupe aryle,- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,- un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,- un groupe (Ci-C&)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester, un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,- un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome ;R7 représente :o une chaîne alkyle en Ci-Cô, o un groupe aryle ou o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;Y représente un substituant choisi parmi : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -ORs, un groupe -SRs, un groupe -NHRs et un groupe -N(Rs)2 ;C* représente un atome de carbone chiral lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène, à l'exception des composés dans lesquels :- W2 représente le groupe -NH2 ;- Xi représente un atome d'azote ;- X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;- X3 représente un atome d'azote ;- X4 représente un groupe -CR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ;- n est égal à 1 ;- Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe- NH2 ;- le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et- R.3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Rô est un atome de sodium. - 7. Composé selon la revendication 6 caractérisé en ce que :Wi représente un atome d'oxygène ;Xi représente un atome d'azote ;X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;X3 représente un atome d'azote ;X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un groupe -NH2. n est égal à 1 ;Y représente un groupe hydroxyle ; le carbone chiral C* est de configuration R, etR3 et R4 représentent chacun un groupe -ORô dans lequel Rô est un atome de sodium.
- 8. Composés selon l'une des revendications 6 ou 7, destinés à être utilisés comme médicament.
- 9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie causée par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires, et notamment la prévention et/ou le traitement du paludisme causé par une infection par Plasmodium falciparum
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