CN110461858A - 酰基核苷膦酸酯、其前药及其作为药物的用途 - Google Patents
酰基核苷膦酸酯、其前药及其作为药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110461858A CN110461858A CN201880020241.9A CN201880020241A CN110461858A CN 110461858 A CN110461858 A CN 110461858A CN 201880020241 A CN201880020241 A CN 201880020241A CN 110461858 A CN110461858 A CN 110461858A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- atom
- alkyl
- indicate
- indicates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Acyl nucleosides phosphonate ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title abstract description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 claims abstract description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 59
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 43
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 30
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 18
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 13
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241001455947 Babesia divergens Species 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000223801 Plasmodium knowlesi Species 0.000 claims description 3
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 claims description 3
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 claims description 3
- 241000223846 Babesia canis Species 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 2
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims 1
- 206010035500 Plasmodium falciparum infection Diseases 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 106
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 106
- 239000002585 base Substances 0.000 description 83
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 59
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Chemical class 0.000 description 34
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 13
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000009715 Angong Niuhuang Pill Substances 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 125000004219 purine nucleobase group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 101000988835 Escherichia coli (strain K12) Hypoxanthine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- CCHNOBQMQBSRHQ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;7h-purin-6-amine Chemical compound OP(O)(O)=O.NC1=NC=NC2=C1NC=N2 CCHNOBQMQBSRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN[C@@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005070 1,2,3-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical class N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 150000004868 1,2,5-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical class O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBLFZXCXYDKRW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=N1.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 IZBLFZXCXYDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- IPRDZAMUYMOJTA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1NC=N2 IPRDZAMUYMOJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrazolo[4,3-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2C=NNC2=C1 RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 6h-1,2,5-thiadiazine Chemical compound C1SN=CC=N1 BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQBBONREXMTLAX-UHFFFAOYSA-N C1=CCCCCCC1.N1C=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CCCCCCC1.N1C=CC=CC=C1 OQBBONREXMTLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVKWEMBYMOJHH-RXMQYKEDSA-N [(3R)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-3-hydroxybutyl]phosphonic acid Chemical compound NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)C[C@@H](CCP(=O)(O)O)O)N YAVKWEMBYMOJHH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KFSPJZKFMULHEP-YFKPBYRVSA-N [(3R)-4-(6-amino-7H-purin-2-yl)-3-hydroxybutyl]phosphonic acid Chemical compound O[C@H](CC1=NC(=C2NC=NC2=N1)N)CCP(=O)(O)O KFSPJZKFMULHEP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YAVKWEMBYMOJHH-YFKPBYRVSA-N [(3S)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-3-hydroxybutyl]phosphonic acid Chemical compound NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)C[C@H](CCP(=O)(O)O)O)N YAVKWEMBYMOJHH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical compound [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- SULWMEGSVQCTSK-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphite Chemical group CCOP(O)OCC SULWMEGSVQCTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024241 parasitism Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N purin-2-one Chemical compound O=C1N=CC2=NC=NC2=N1 UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930183339 qinghaosu Natural products 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000059 tachyzoite Anatomy 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于核苷酸类似物的组的化合物领域。本发明涉及酰基核苷膦酸酯化合物及其制备方法和它们作为药物的用途，特别是用于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体(例如恶性疟原虫)感染引起的疾病。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物。
Description
本发明属于核苷酸类似物的组的化合物领域。
本发明涉及酰基核苷膦酸酯化合物及其制备方法和它们作为药物的用途，特别是用于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体(例如恶性疟原虫)感染引起的疾病。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物。
在抗癌、抗病毒和抗感染应用中已经描述了许多核苷酸类似物，特别是缩写为“ANP”的酰基核苷膦酸酯的治疗价值。
Kaiser等人的文章(Chem.Med.Chem.Oct；10(10)：1707-23；2015)描述了抑制恶性疟原虫的6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶(PRT)的ANP的活性。所描述的ANP含有非环状部分，特别是(S)-2-(膦酰基甲氧基)丙酸或(S)-2-(膦酰基乙氧基)丙酸，即连接核酸碱基(或核碱基)和膦酸酯基团的的原子的链包含氢原子。对于这些化合物中的一些，对人类次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)和恶性疟原虫的次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(PfHGXPRT)的活性观察到的Ki是微摩尔量级。对于前药形式的化合物，观察抑制50％恶性疟原虫菌株生长的最低浓度，在20μM量级。
Hocková等人(Chem.Med.Chem.Oct；10(10)：1707-23；2015)描述了抑制恶性疟原虫的6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶(PRT)的ANP的活性。所描述的化合物是氮杂-ANP，连接核酸碱基(或核碱基)和膦酸酯基团的原子的链包含氮原子。
国际申请WO2013/166545还描述了抑制恶性疟原虫的6-氧代嘌呤PRT的氮杂-ANP的活性。
Keough等人(J.Med.Chem，58，827-846；2015)描述了包含氧代嘌呤碱基和两个膦酸酯基团的ANP化合物的合成；连接核酸碱基(或核碱基)和膦酸酯基团的链包含氮原子和氧原子。
Cesnek等人的文章(2012)涉及9-膦酰基烷基和9-膦酰基烷氧基烷基嘌呤化合物，并涉及抑制恶性疟原虫的次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(PfHGXPRT)的活性的体外评价。
Mahesh Kasthuri的论文(Kasthuri，Mahesh.Nouveaux anti-viraux pour letraitemenet des affections associées aux virusémergents[New antivirals forthe treatment of disorders associated with emergent viruses(用于治疗与紧急病毒相关的病症的新的抗病毒药物)]。蒙彼利埃：2011年。蒙彼利埃大学2：博士论文，分子工程，在Peyrottes，Suzanne的指导下(可在http://www.theses.fr/2011MON20085获得)描述了具有以下通式(Z)的ANP化合物：
其中：
-A1表示腺嘌呤或胞嘧啶，
-A2表示-CH2基团、-CHOH基团、-CNHN2基团、-CN3基团、C＝O基团、C＝N-OH基团或C＝N-OBn基团，
-*指示当A2与-CH2基团不同时，这些不同基团的碳原子是手性碳；以及
-Rm表示羟基、-ONa基团、-O-甲基或-O-乙基。
发现这些化合物作为抗病毒药物是无活性的。
Kasthuri等人的文章(Tetrahedron：Assymetry(四面体：不对称)，22，1505-11；2011)描述了用于治疗HBV感染的抗病毒阿德福韦(PMEA)的结构类似物的合成和表征。在不同病毒存在下的体外测试显示该化合物不具有抗病毒和细胞毒活性。
Kasthuri等人的文章(New J.Chem.，38，4736-42，2014)描述了抗病毒西多福韦((S)-HPMPC)的结构类似物的合成和表征，其结构包含胞嘧啶(嘧啶)。在不同病毒存在下的体外测试显示该化合物不具有抗病毒或细胞毒活性。
Hazelton等人(Chem Biol.2012年6月22日；19(6)：721-30，2012)描述了属于非环状异莫司林(immucilline)膦酸酯类化合物的活性，其结构的特征在于存在脱氮嘌呤碱基以及在连接所述碱基和膦酸酯基团的原子链中存在氮原子。
疟疾是由疟原虫属的寄生虫感染引起的主要公共卫生问题，特别是恶性疟原虫，其引起最严重形式的疾病。由于恶性疟原虫对许多常用的抗疟疾药物(如氯喹)以及世界上某些地区的青蒿素出现耐药性，因此非常需要开发新种类抗疟疾药，其作用方式与这些药物不同。
本发明人已设计、合成和表征了包括杂环的体外ANP化合物，特别是嘌呤碱基和膦酸酯基团，通过原子链-(CH2)nCH2CH(Y)CH2-连接，其中n＝0或1，所述链任选被取代。在被恶性疟原虫感染的培养的红细胞的体外模型中，发明人已经显示，根据本发明的化合物抑制寄生虫的生长，50％生长抑制浓度在纳摩尔量级。
根据本发明的几种化合物具有高度显著的恶性疟原虫抑制活性，而它们对人细胞的毒性低，对人细胞生长的50％抑制浓度为毫摩尔量级。这些化合物对恶性疟原虫的选择性指数非常高(大于800)；因此，这些化合物选择性地作用于该寄生虫。
不受特定理论的束缚，在根据本发明的化合物的可能的作用机制中，鉴于它们的结构类似于核苷酸的结构，所述化合物能够靶向嘌呤核苷酸的生物合成途径和/或嘌呤核苷酸或其前体的转运蛋白。因此，治疗方法不同于最常用的抗疟疾药物，从而解决了对这些药物出现耐药性的问题。因此，这些化合物代表了开发抗疟疾药物的非常有前途的方法，并且更一般地，由于它们的作用方式，用于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体(特别是细菌或原生动物)感染引起的疾病。
根据第一方面，本发明因此涉及具有以下通式(I)的化合物：
其中A表示如下的式(IIA)的杂环或式(IIB)的杂环：
其中：
-W1表示氧原子或硫原子；
-W2表示卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团或-N(R5)2基团；
-X1表示氮原子或-CH-基团；
-X2表示氮原子、-CR1基团或-C＝O基团；
-X3表示氮原子或-CH-基团；
-X4表示氮原子、-CR2基团或-C＝O基团；
-R1表示：
o氢原子，或
o卤素原子，或
o选自以下的基团：
--NH(R5)基团，
--N(R5)2基团，
--OR5基团，
--SR5基团，
-C1-C6烷基，
-芳基，
-杂芳基；
-R2表示：
o氢原子，或
o卤素原子，或
o选自以下的基团：
--NH(R5)基团，
--N(R5)2基团，
--OR5基团，
-C1-C6烷基，
-芳基，
-杂芳基；
-C2-C6烯基，
-C2-C6炔基，
-芳基(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基芳基，
-杂芳基(C1-C6)烷基；
-R3和R4相同或不同，各自彼此独立地表示：
--OR6基团，或
--NHR7基团，或
--N(R7)2基团；
-R5表示：
o氢原子，
o C1-C6烷基，
o C2-C6烯基，
o C2-C6炔基，
o芳基，
o C1-C6酰基，
o芳基(C1-C6)烷基，
所述基团任选含有一个或多个杂原子；
-R6表示：
o氢原子、钠原子或锂原子，或
o选自铵基或-N(RaRbRcRd)+基团的基团，其中Ra、Rb、
Rc和Rd相同或不同，各自表示氢原子或C1-C4烷基，或
o选自以下的基团：
-芳基，
-S-(C1-C12)烷基-2-二硫代乙基，所述烷基任选包括至少一个杂原子，
-S-(C1-C12)芳基-2-二硫代乙基，所述芳基任选包括至少一个杂原子，
-S-(C1-C6)酰基-2-硫代乙基，所述酰基任选包括至少一个杂原子，
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基酯基，
-烷氧基(C1-C6)羰氧基甲基酯基，
-C12-C20烷基，其任选包括至少一个杂原子，
-R7表示：
o C1-C6烷基链，或
o芳基，或
o氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物；
-n是等于0、1或2的数；
-Y表示选自以下的取代基：卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团和-N(R5)2基团；
-C*表示手性碳原子，
其立体异构体及其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗对嘌呤营养缺陷的生物体或微生物感染，所述生物体选自细菌和原生动物。
根据第二方面，本发明涉及式(I)化合物本身，或其盐和立体异构体，式(I)的化合物除外，其中：
-W2表示-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子；
-n等于1；
-Y表示羟基或-NH2基团；
-手性碳C*具有构型R或S，以及
-R3和R4各自表示-OR6基团，其中R6是钠原子。
根据第三方面，本发明涉及式(I)化合物本身，或其盐和立体异构体，式(I)的化合物除外，其中：
-W2表示-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子；
-n等于1；
-Y表示羟基或-NH2基团；
-手性碳C*具有构型R或S，以及
-R3和R4各自表示-OR6基团，其中R6是钠原子，
所述化合物旨在用作药物。
最后，根据第四方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物作为活性成分，式(I)的化合物除外，其中：
-W2表示-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子；
-n等于1；
-Y表示羟基或-NH2基团；
-手性碳C*具有构型R或S，以及
-R3和R4各自表示-OR6基团，其中R6是钠原子，
与任何药学上可接受的赋形剂组合。
具体实施方式
首先，本发明具有、首先涉及具有以下通式(I)的化合物：
其中A表示如下的式(IIA)的杂环或式(IIB)的杂环：
其中：
-W1表示氧原子或硫原子；
-W2表示卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团或-N(R5)2基团；
-X1表示氮原子或-CH-基团；
-X2表示氮原子、-CR1基团或-C＝O基团；
-X3表示氮原子或-CH-基团；
-X4表示氮原子、-CR2基团或-C＝O基团；
-R1表示：
o氢原子，或
o卤素原子，或
o选自以下的基团：
--NH(R5)基团，
--N(R5)2基团，
--OR5基团，
--SR5基团，
-C1-C6烷基，
-芳基，
-杂芳基；
-R2表示：
o氢原子，或
o卤素原子，或
o选自以下的基团：
--NH(R5)基团，
--N(R5)2基团，
--OR5基团，
-C1-C6烷基，
-芳基，
-杂芳基；
-C2-C6烯基，
-C2-C6炔基，
-芳基(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基芳基，
-杂芳基(C1-C6)烷基；
-R3和R4相同或不同，各自彼此独立地表示：
--OR6基团，或
--NHR7基团，或
--N(R7)2基团；
-R5表示：
o氢原子，
o C1-C6烷基，
o C2-C6烯基，
o C2-C6炔基，
o芳基，
o C1-C6酰基，
o芳基(C1-C6)烷基，
所述基团任选含有一个或多个杂原子；
-R6表示：
o氢原子、钠原子或锂原子，或
o选自铵基或-N(RaRbRcRd)+基团的基团，其中Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，各自表示氢原子或C1-C4烷基，或
o选自以下的基团：
-芳基，
-S-(C1-C12)烷基-2-二硫代乙基，所述烷基任选包括至少一个杂原子，
-S-(C1-C12)芳基-2-二硫代乙基，所述芳基任选包括至少一个杂原子，
-S-(C1-C6)酰基-2-硫代乙基，所述酰基任选包括至少一个杂原子，
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基酯基，
-烷氧基(C1-C6)羰氧基甲基酯基，
-C12-C20烷基，其任选包括至少一个杂原子，
-R7表示：
o C1-C6烷基链，
o芳基，或
o氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物；
-n是等于0、1或2的数；
-Y表示选自以下的取代基：卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NH(R5)基团和-N(R5)2基团；
-C*表示手性碳原子，
其立体异构体及其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗对嘌呤营养缺陷的生物体或微生物感染，所述生物体选自细菌和原生动物。
根据本发明给出以下定义。
按照惯例，在图IIA和IIB中，一方面，取代基X1和X2之间，另一方面，取代基X3和X4之间的键用双键表示，以表示最稳定形式的化合物。然而，如果X2和/或X4表示-C＝O基团，则X1和X2之间和/或X3和X4之间的键将由单键表示。
“卤素”应理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“杂原子”表示除碳和氢之外的任何已知元素的原子。优选地，在根据本发明的化合物中，杂原子表示氮、氧、硫或磷原子。
“羟基”表示-OH基团。
术语“铵基”表示-NH4 +基团。基团-N(RaRbRcRd)+可以是仲铵基，例如-NH2(Et)2 +或-NH2(Et)2 +，叔铵基，例如-NH(Et)3 +或-NH(Me)3 +，或季铵基，例如-N(Bu)4 +。
根据本发明，“C1-C12烷基”表示包含1至12个碳原子的单价的直链、支链或环状烃链，即包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子。因此，术语“C1-C6烷基”表示包含1至6个碳原子的烷基，并且“C1-C4烷基”因此表示包含1至4个碳原子的烷基。在本发明的优选的实施方案中，所述烷基是直链的。作为实例，可以提及甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基或烯丙基。
“C12-C20烷基”表示具有12至20个碳原子的烷基，即包含12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。在根据本发明的化合物中，所述碳链可包括至少一个杂原子和/或一个或多个双键。作为实例，可以提及十二烷基、十三烷基、十九烷基和二十烷基。
“C2-C6烯基”应理解为是指具有2至6个碳原子的直链、支链或环状烃链，其在两个碳原子之间包含至少一个双键。作为实例，可以提及乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
“C2-C6炔基”应理解为是指具有2至6个碳原子的直链、支链或环状烃链，其在两个碳原子之间包含至少一个叁键。作为实例，可以提及乙炔、2-丙烯基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、炔丙基和氰基甲基。
“芳基”应理解为是指包含5至10个碳原子的单环或多环芳族烃基。作为实例，可以提及苯基、萘基，特别是1-萘基和2-萘基，所述基团可能被选自卤素原子和选自以下的基团的一个或多个取代基取代：羟基、-NH2、-NO2、-COOH、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、＝O、-CN、-SH、-SO2H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、仲胺、叔胺和季胺基。
“芳基(C1-C6)烷基”应理解为是指其中与碳原子(通常为末端或sp杂化碳原子)结合的氢原子之一被芳基取代的烷基。作为实例，可以提及苄基(Bn)。
“杂芳基”应理解为是指具有5至7个链成员的单环杂环芳环或具有7至10个链成员的双环杂环芳环，其由碳原子和1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子组成，并且其为芳香族。作为实例，可以提及以下：1H-吲唑，二噻嗪基，吲哚基，咔唑，喹嗪基，噻二嗪基，吖啶基，氮杂环辛烯基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)，咔唑基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，噌啉基，十氢喹啉基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，吲唑基，吲哚基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基(苯并咪唑基)，异噻唑基，异恶唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，恶唑烷基咟啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩吡嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯氧基硫酰基(phenoxathiinyl)，吩恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，吡唑并三嗪基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，咔啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻吩基(Thianhrenyl)，噻唑基，噻吩基(thienyl)，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，四唑基和占吨基。在本发明的另一个方面，杂芳基的实例是吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)，噌啉基，呋喃基，咪唑基，吲唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，恶唑基，吡嗪基，吡唑基，吡唑基三嗪基，哒嗪基，吡啶基(pyridyl)，吡啶基(pyridinyl)，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和四唑基，所述基团可以被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和选自以下的基团：羟基、-NH2、-NO2、-COOH、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、＝O、-CN、-SH、-SO2H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、仲胺、叔胺和季胺基。
“杂芳基(C1-C6)烷基”应理解为是指如上定义的杂芳基，并且通过碳原子或杂原子与如上定义的C1-C6烷基链结合。
“杂环”应理解为是指具有五个、六个或七个环成员的环，可能含有一个或多个选自N、O或S的杂原子。该环可以是饱和的或不饱和的，并且可以任选地带有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子和选自以下的基团：羟基、-NH2、-NO2、-COOH、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、＝O、-CN、-SH、-SO2H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、仲胺、叔胺和季胺基。
“C2-C6酰基”应理解为是指包含2至6个碳原子的饱和或不饱和的直链、支链或环状单价烃链的基团。作为实例，可以提及CH3CO-基团、CH3CH2CH2CO-基团和C6H5CO-基团。
"S-(C1-C12)烷基-2-二硫代乙基"应理解为是指被二硫代乙基取代的如上定义的包含1至12个碳原子的烷基。
“烷氧基(C1-C6)羰氧基甲基酯基团”应理解为是指被O-CO-O-CH2-基团取代的如上定义的包含1至6个碳原子的烷基。
“S-(C1-C12)芳基-2-二硫代乙基”应理解为是指被S-S-(CH2)2-基团取代的特别是具有1至12个碳原子的如上定义的芳基。
"S-(C1-C6)酰基-2-硫代乙基"或"SATE"应理解为是被-CO-S-(CH2)2基团取代的如上定义的包含1至6个碳原子的烷基或芳基；作为实例，可以提及S-苯甲酰基-2-硫代乙基。
“(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基酯基团”应理解为是指被-CO-O-CH2-基团取代的如上定义的包含1至6个碳原子的烷基或芳基。
术语“取代的”表示用选自以下的取代基取代至少一个氢原子：卤素原子和选自以下的基团：羟基、-NH2、-NO2、-COOH、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、＝O、-CN、-SH、-SO2H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、仲胺、叔胺和季胺基。
术语“酯”表示含有羧基官能团的化合物，其已被碳基酯化，并具有式RCOOR'，其中R和R'各自彼此独立地表示如上定义的C1-C12，有利地C1-C6烷基或芳基。
“氨基酸”缩写为AA，表示还包括官能胺基的羧酸。在本发明的意义上，这种氨基酸可以是天然或非天然氨基酸。所述氨基酸可以是D或L形式。作为实例，可以提及组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，精氨酸，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，鸟氨酸，脯氨酸，丝氨酸，牛磺酸，酪氨酸，吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。
“氨基酸残基”应理解为是指不参与和膦酸酯基团的磷原子键合并且保持游离的氨基酸部分。例如，精氨酸残基是-NHCH2COOH。
“氨基酸酯衍生物”应理解为是指氨基酸，其酸官能团已经被如上定义的C1-C12，有利地C1-C6烷基或芳基取代。
“氨基酸酰胺衍生物”表示由如上定义的氨基酸形成的化合物，其酸官能团与氮原子结合，并且对应于式AACONH2，或对应于式AACONH-(C1-C6)烷基或式AACONH-芳基，或由至少两个氨基酸形成的化合物(在这种情况下，其产生肽)。
"药物"应理解为是指式(I)的药理学活性化合物，其中R3和R4表示-OR6基团，其中R6表示氢原子、钠原子、锂原子、铵基或-N(RaRbRcRd)+基团，其中Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，各自表示氢原子或C1-C4烷基。
“前药”应理解为是指式(I)的药效学惰性化合物，其能够在体外和/或体内转化成如上定义的药理学活性药物。
手性或不对称原子表示其每个取代基是不同类型的原子。更特别地，在根据本发明的化合物中，表示为"C*"的手性碳具有四个不同类型的取代基。此外，当与根据本发明的化合物的磷结合的基团R3和R4不同时，所述磷原子是手性的。
根据本发明的化合物的不同异构体，即对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，非对映异构体或外消旋体，包括在本发明的范围内。这些异构体可以通过使用合成途径以基本上纯的形式得到，所述合成途径使得可以控制所得到的化合物的立体化学或化学分裂和/或通过使用分离方法，例如色谱法或重结晶。所有这些方法都是本领域技术人员所公知的。
根据一个具体方面，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括根据本发明的化合物的立体异构体的混合物。更具体地，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括立体异构体的混合物，其碳C*分别具有构型R或构型S。甚至更具体地，当化合物的磷是手性时，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括立体异构体的混合物，其碳C*分别具有构型R或构型S，和/或立体异构体的混合物，其磷分别具有构型R或构型S。在这种混合物中，对于每个手性原子，立体异构体的各自比例优选在1/99和99/1之间。
根据更具体的方面，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括根据本发明的化合物的立体异构体的外消旋混合物。更具体地，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括立体异构体的外消旋混合物，其碳C*分别具有构型R或构型S。当化合物的磷是手性时，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括立体异构体的外消旋混合物，其碳C*分别具有构型R或构型S，和/或立体异构体的外消旋混合物，其磷分别具有构型R或构型S。
根据甚至更具体的方面，当化合物的磷是手性时，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括立体异构体的混合物，其碳C*分别具有构型R或构型S，并且其磷分别具有构型R或构型S。
根据本发明的另一个具体方面，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括该化合物的纯对映异构体，其中碳C*具有构型R。根据本发明的具体方面，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物包括该化合物的纯对映异构体，其中碳C*具有构型S。
本发明的化合物可以通过现有技术中公知的常规方法得到，特别是通过控制所述碳C*的立体化学的合成方法，因此使得可以得到纯对映异构体或相对于碳C*富含其中一种对映异构体的混合物。根据甚至更具体的方面，对于根据本发明的每种化合物，本发明人开发了基于手性池的合成方法，一方面使得可以得到纯化合物(S)，另一方面使得可以得到纯化合物(R)。
此外，根据本发明的具体方面，用于制备根据本发明的化合物的合成途径使得可以控制化合物的其他可能的不对称原子的立体化学，例如，膦酸酯基团的磷原子，或化合物的碳基的一个或多个碳原子，特别是氨基酸衍生物。
根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的合成步骤和市售可得的廉价化合物得到。最终分子的立体化学起源于用于合成的氨基酸(天冬氨酸)的手性，并且在整个合成过程中受控。
在本发明的一个具体实施方案中，对于它们根据本发明的用途，化合物对应于式(I)，其中：
-W2表示-O(R5)基团，其中R5表示C1-C6烷基，或
-W2表示-S(R5)基团，其中R5表示C1-C6烷基，或
-W2表示-N(R5)2基团，其中R5表示C1-C6烷基，或
-W2表示-NH(R5)基团，其中R5表示C1-C6烷基，或
-W2表示-NH2基团。
根据另一个具体方面，对于它们根据本发明的用途，化合物对应于式(I)，其中：
-W1表示氧原子；或W2表示-NH(R5)基团、-N(R5)2基团或-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CH基团；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CH基团。
根据另一个具体方面，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物的特征在于Y表示-OR5基团，其中R5表示：氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C1-C6酰基或芳基(C1-C6)烷基。根据甚至更具体的方面，R5表示甲基、乙基、苄基、炔丙基、烯丙基或氰基甲基。
根据另一个具体方面，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物具有以下结构特征之一：
-R3和R4表示羟基；
-R3和R4表示-OR6基团，其中R6表示钠原子或锂原子。
根据另一个具体方面，对于它们根据本发明的用途，式(I)化合物具有以下结构特征之一：
-R3表示-OR6基团，R4表示-NHR7基团；
-R3表示-OR6基团，R4表示-N(R7)2基团；
-R3表示-NHR7基团，R4表示-NH(R7)2基团；
-R3和R4表示-NHR7基团。
根据另一个具体方面，对于它们根据本发明的用途，本发明涉及式(I)化合物，其中A表示选自以下的嘌呤：鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤。
术语"鸟嘌呤"相应于式(IIA)的杂环，其中：
-W1表示氧原子；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示-NH2基团。
术语"黄嘌呤"相应于式(IIA)的杂环，其中：
-W1表示氧原子；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-C＝O基团。
术语"次黄嘌呤"相应于式(IIA)的杂环，其中：
-W1表示氧原子；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子。
术语"腺嘌呤"相应于式(IIB)的杂环，其中：
-W2表示-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子。
术语"2,6-二氨基嘌呤"相应于式(IIB)的杂环，其中：
-W2表示-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示-NH2基团。
在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及其中A表示选自鸟嘌呤、黄嘌呤和次黄嘌呤的6-氧代嘌呤的化合物，更特别是其中A表示鸟嘌呤的化合物。
在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，还可以提及其中A表示选自腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤的6-氨基嘌呤的化合物，更特别是其中A表示2,6-二氨基嘌呤的化合物。
根据一具体方面，在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物，其中n等于0、1或2；杂环和膦酸酯基团之间的碳链则分别包含3、4或5个碳原子。更具体地，可以提及其中n等于1的式(I)化合物。
更具体地，在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物，其中A表示鸟嘌呤、黄嘌呤或次黄嘌呤，更特别是鸟嘌呤，并且n等于0、1或2，更特别是n等于1。
在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，还可以提及这样的化合物，其中A表示腺嘌呤或2,6-二氨基嘌呤，更特别是2,6-二氨基嘌呤，并且n等于0、1或2，更特别是n等于1。
根据另一个具体方面，在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及其中Y表示羟基的化合物。根据另一个具体方面，在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及其中Y表示氢原子或-NH2基团的化合物。
更具体地，在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物，其中A表示鸟嘌呤、黄嘌呤或次黄嘌呤，n等于0、1或2，并且Y表示羟基。
在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，还可以提及这样的化合物，其中A表示腺嘌呤或2,6-二氨基嘌呤，n等于0、1或2，并且Y表示羟基。
更具体地，在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物，其中A表示鸟嘌呤或2,6-二氨基嘌呤，n等于0、1或2，Y表示羟基，并且R3和R4各自表示羟基。
根据另一个具体方面，在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物，其中R3和R4各自表示-OR6基团，其中R6表示氢原子、钠原子、锂原子，铵基或-N(RaRbRcRd)+基团，其中Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，各自表示氢原子或C1-C4烷基。所述化合物表示所述化合物的“药物”形式。
根据另一个具体方面，在式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物，其中R3和R4相同或不同，各自彼此独立地表示-OR6基团或-NHR7基团或-N(R7)2基团，其中R6表示：
·芳基，
·S-(C1-C12)烷基-2-二硫代乙基(或DTE)，所述烷基任选包括至少一个杂原子，
·S-(C1-C12)芳基-2-二硫代乙基(或DTE)，所述芳基任选包括至少一个杂原子，
·S-(C1-C6)酰基-2-硫代乙基(或SATE)，特别是S-苯甲酰基-2-硫代乙基(或PheSATE)，所述酰基任选包括至少一个杂原子，
·(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基酯基(POM)，
·烷氧基(C1-C6)羰氧基甲基酯基(POC)，或
·C12-C20烷基，其任选包括至少一个杂原子，特别是氧原子，并且R7表示：
·C1-C6烷基链，
·芳基或氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物,由R6或R7表示的所述基团构成膦酸酯官能团的保护基团。这种保护基团的存在旨在促进根据本发明的化合物在体内给药后以及进入靶向细胞之前通过生物膜，特别是肠上皮细胞膜或细胞膜。因此，这种保护基团的性质影响化合物的亲脂性及其降解动力学。
特别地，在有利的式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及：
-式(I)化合物，其特征在于A表示鸟嘌呤，n等于1，并且Y表示羟基，
-式(I)化合物，其特征在于A表示2,6-二氨基嘌呤，n等于1，并且Y表示羟基。
更具体地，在有利的式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的式(I)化合物，其中A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子。
甚至更具体地，在有利的式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及：
-式(I)化合物，其中A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型R，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子；
-式(I)化合物，其中A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型S，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子。
根据另一个具体方面，在有利的式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及：
-式(I)化合物，其中A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型R，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示PheSATE基团；
-式(I)化合物，其中A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型S，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示PheSATE基团。
根据另一个具体方面，在有利的式(I)化合物中，对于它们根据本发明的用途，可以提及：
-式(I)化合物，其中A表示2,6-二氨基嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型R，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子；
-式(I)化合物，其中A表示2,6-二氨基嘌呤，n等于0，Y表示羟基，手性碳C*具有构型R，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子；
-式(I)化合物，其中A表示2,6-二氨基嘌呤，n等于0，Y表示羟基，手性碳C*具有构型S，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子。
在本发明中，“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的任何成分，其通常是安全、无毒的，并且在生物学上或其它方面不是不希望的，并且对于兽医用途或用于人类是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”表示如上定义的药学上可接受的盐，并且其具有母体化合物的所需药理学活性。这种盐包括：
(1)水合物和溶剂化物，
(2)药学上可接受的酸加成盐，与药学上可接受的无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸；或与药学上可接受的有机酸形成，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸和类似的酸，或
(3)药学上可接受的碱加成盐，当母体组合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成，所述金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子、钠离子或锂离子，或与药学上可接受的有机或无机碱配位。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括铝盐，特别是氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明的上下文中，“对嘌呤营养缺陷型的生物体”应理解为是指不具有从头合成嘌呤单磷酸核苷的途径或基本上不具有这种生物合成途径的活生物体。虽然哺乳动物的细胞能够一方面通过从头合成，另一方面通过恢复预先形成的嘌呤碱基，来产生嘌呤单磷酸核苷，但是对嘌呤营养缺陷的所述生物体依赖于来自细胞宿主的6-氧代嘌呤的恢复，特别是次黄嘌呤的恢复。酶HG(X)PRT(次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶)的活性对这些寄生生物体的复制和存活至关重要；但其他酶和转运蛋白也参与这种代谢恢复途径。因此，这些对寄生虫存活必不可少的酶和转运蛋白构成了潜在的靶标。
用于确定生物体的嘌呤营养缺陷型的技术特别但不仅仅基于所述生物体的基因组测序和/或基因缺失后的实验，这些方法是本领域技术人员公知的。
根据本发明的化合物特别指示用于它们预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体感染引起的疾病。已知某些核苷可能是有毒的。根据本发明的化合物对哺乳动物细胞没有或基本上没有毒性。
在本发明的意义上，对嘌呤营养缺陷(auzotrophic)的所述生物体是选自细菌和原生动物的微生物。
根据本发明的一具体方面，对嘌呤营养缺陷的所述生物体选自以下：
-疟原虫属，引起疟疾，特别是恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫，
-贾第鞭毛虫属，特别是兰氏贾第鞭毛虫，
-幽门螺杆菌，
-结核分枝杆菌，
-大肠杆菌，
-布氏锥虫，
-巴贝虫属，特别是分歧巴贝虫和犬巴贝虫，以及
-弓形虫，特别是鼠弓形体。
根据更具体的方面，本发明涉及根据本发明的化合物，其用于预防和/或治疗选自以下的试剂的感染：恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫或诺氏疟原虫，更特别是预防和/或治疗恶性疟原虫感染。
根据甚至更具体的方面，本发明涉及根据本发明的化合物，其用于预防和/或治疗由恶性疟原虫感染引起的疟疾。根据更具体的方面，本发明涉及根据本发明的化合物，其用于通过口服途径预防和/或治疗无并发症的疟疾，特别是作为第一意图的治疗。
根据甚至更具体的方面，本发明涉及根据本发明的化合物，其用于预防和/或治疗由弓形虫，特别是鼠弓形体感染引起的病理。
根据第二方面，本发明涉及式(I)化合物，其盐和立体异构体，以下化合物除外，其中：
-W2表示-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子；
-n等于1；
-Y表示选自以下的基团：羟基和-NH2基团；
-手性碳C*具有构型R或S，以及
-R3和R4相同并且各自表示-OR6基团，并且R6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基。
根据该第二方面，本发明因此涉及式(I)化合物，其盐和立体异构体，以下化合物除外，其中A表示腺嘌呤并且其中n等于1；Y表示选自以下的基团：羟基和-NH2基团；手性碳C*具有构型R或S，R3和R4相同并且各自表示-OR6基团，并且-R6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，其特征在于A表示选自鸟嘌呤、黄嘌呤和次黄嘌呤的6-氧代嘌呤，甚至更特别地A表示鸟嘌呤。
甚至更特别地，本发明涉及式(I)化合物，其特征在于A表示选自腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤的6-氨基嘌呤，以下化合物除外，其中：
-A表示腺嘌呤，
-n等于1；
-Y表示选自以下的基团：羟基和-NH2基团；
-手性碳C*具有构型R或S，以及
-R3和R4相同并且各自表示-OR6基团，并且R6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基。
更具体地，本发明涉及其中A表示2,6-二氨基嘌呤的式(I)化合物。
根据另一个具体方面，本发明涉及其中A表示鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤或2,6-二氨基嘌呤的式(I)化合物，并且：
-n等于1，和/或
-Y表示羟基，和/或
-R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示氢原子或钠原子或锂原子。
甚至更具体地，本发明涉及式(I)化合物，其中A表示鸟嘌呤，n是等于1的整数，并且Y表示羟基，更特别是R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示氢原子、钠原子或锂原子。
根据另一个方面，本发明涉及式(I)化合物，其中A表示2,6-二氨基嘌呤，n是等于1的整数，并且Y表示羟基，更特别是R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示氢原子、钠原子或锂原子。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，其中：
-A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型R，R3和R4各自表示-OR6基团，并且-OR6表示钠原子；
-A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型S，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子。
本发明还涉及式(I)化合物，其中：
-A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型R，R3和R4各自表示-OR6基团，并且-OR6表示PheSATE基团；
-A表示鸟嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型S，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示PheSATE基团。
本发明还涉及式(I)化合物，其中：
-A表示2,6-二氨基嘌呤，n等于1，Y表示羟基，手性碳C*具有构型R，R3和R4各自表示-OR6基团，并且-OR6表示钠原子；
-A表示2,6-二氨基嘌呤，n等于0，Y表示羟基，手性碳C*具有构型S，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子；
-A表示鸟嘌呤，n等于0，Y表示羟基，手性碳C*具有构型S，R3和R4各自表示-OR6基团，并且R6表示钠原子。
根据第三方面，本发明涉及式(I)化合物，其盐和立体异构体，以下化合物除外，其中：
-W2表示-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子；
-n等于1；
-Y表示选自以下的基团：羟基和-NH2基团；
-手性碳C*具有构型R或S，以及
-R3和R4相同并且各自表示-OR6基团，并且R6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基，
用于它们作为药物的用途。
根据更具体的方面，本发明涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和立体异构体和它们作为药物的用途，用于预防和/或治疗对嘌呤营养缺陷的生物体感染，特别是疟原虫属感染。
本发明还涉及根据本发明的化合物，其旨在用作药物。
最后，根据第四方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物作为活性成分，但以下化合物除外，其中：
-W2表示-NH2基团；
-X1表示氮原子；
-X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
-X3表示氮原子；
-X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子；
-n等于1；
-Y表示选自以下的基团：羟基和-NH2基团；
-手性碳C*具有构型R或S，以及
-R3和R4相同并且各自表示-OR6基团，并且R6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基。
根据本发明的药物组合物包含根据本发明的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”应理解为是指除活性成分之外的任何物质，其旨在赋予药物稠度、风味、颜色，同时避免与活性成分的任何相互作用。根据药物形式和所需的给药途径，从本领域技术人员已知的常用赋形剂中选择根据本发明的药学上可接受的赋形剂，以便给予人或动物。
根据本发明的药物组合物的给药途径、剂量和最佳盖伦制剂形式可以根据在确定适合于受试者的药物治疗时通常考虑的标准来确定，例如，患者的年龄或体重，他/她的一般状况的严重程度，对治疗的耐受性，观察到的副作用。根据所需的给药类型，根据本发明的药物组合物还可包含至少一种药学上可接受的赋形剂。此外，根据本发明的药物组合物可以包含至少一种本领域技术人员已知的药物佐剂，选自增稠剂、防腐剂、香料、染料、化学或矿物质过滤剂、水合剂、矿物质水等。
对于抗疟疾治疗，建议通过口服途径给药。适当的给药形式包括通过口服途径的形式，例如片剂，软或硬凝胶胶囊，散剂，颗粒剂和口服溶液剂或悬浮液剂，舌下或口腔给药形式。
根据另一个具体方面，本发明还涉及根据本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体感染引起的疾病，所述生物体选自细菌和原生动物，特别是由恶性疟原虫感染引起的疟疾。
根据另一个具体方面，本发明还涉及预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体引起的感染的方法，其特征在于所述方法包括给予需要的受试者式(I)化合物。
更具体地，根据本发明的预防和/或治疗方法的特征在于所述受试者是人或动物。根据本发明的预防和/或治疗方法特别适用于患有疟疾的受试者。
下面的实施例1和2说明本发明。
根据实施例2，图1A至1C显示代表检测不同化合物的体外抗弓形虫病活性的实验结果的图像；化合物3号(图1A)，5号(图1B)和15号(图1C)分别以5μM(中心柱)和50μM(右柱)的浓度加入到成纤维细胞的单层中。
实施例1：化合物的合成和化学表征
1.1.一般合成途径：
对于具有嘌呤碱基的化合物，一般合成途径在图1中给出。
根据文献(J.Org.Chem.2000，65，7697-7699；Tetrahedron(四面体)2007，63，9836-9841；Eur.J.Org.Chem.2008，5786-5797)改编的程序，嘌呤核碱基(式I)的环外胺官能团受保护基团保护，特别是受叔丁氧基羰基保护，以得到前体(式II)。这些前体在环氧-醇存在下用于光延(Mitsunobu)反应，导致中间体产物(式III)。在BF3醚合物存在下，通过甲硅烷基化的亚磷酸酯二酯打开环氧化物，导致所需的β-羟基磷酸酯(式IV)。
根据文献中描述的程序除去嘌呤核碱基的胺官能团的保护基团，由式IV化合物导致式V或VI化合物。
根据文献中描述的程序使嘌呤核碱基脱氨基，由式VI化合物导致式VII化合物。
根据文献中描述的程序除去膦酸酯官能团的保护基团，由式IV化合物导致式V化合物，以及由式VII化合物导致式VIII化合物。
方案1：一般合成途径。(i)1)Boc2O，DMAP，THF，室温，15小时，2)饱和NaHCO3，MeOH，50℃，1小时；(ii)(R)或(S)-缩水甘油(n＝0)或(R)或(S)-(2-羟乙基)环氧乙烷(n＝1)，PPh3，DEAD，THF，室温，16小时；(iii)1)HP(O)OEt2，N,O-BSA，甲苯，回流，3小时，2)化合物III，BF3.OEt2，CH2Cl2，-60℃，3小时，室温，16小时；(iv)TMSBr，CH3CN或DMF，室温，24小时；(v)TFA，CH2Cl2，室温，5小时；(vi)NaNO2，H2O，CH3COOH，65℃，2小时。
1.2.式(III)化合物的合成
1.2.1(R)和(S)-(2-羟乙基)环氧乙烷的合成
根据以下方案2，根据由文献(J.Org.Chem.1992，57，4352-4361)改编的程序，由L-或D-天冬氨酸分三步制备这些环氧化物：
方案2.(S)-(2-羟乙基)环氧乙烷的合成。(i)NaNO2，KBr，2N H2SO4，0℃，3小时；(ii)BH3.THF，THF，0℃至室温，3小时；(iii)Cs2CO3，CH2Cl2，室温，24小时。
1.2.2.式(III)化合物的合成
在氩气下，将环氧-醇(例如，(R)或(S)-缩水甘油或(R)或(S)-(2-羟乙基)环氧乙烷)(1.1当量)加入到化合物(II)(1.1当量)和三苯基膦(1.2当量)的无水THF溶液(1mL/mmol)中。将溶液冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.2当量)。将反应介质在氩气下在一温度下搅拌过夜。减压除去挥发物，将残余物溶于乙醚中，在4℃下一夜后，除去固体。将滤液浓缩并在硅胶柱(CH2Cl2/MeOH，0-5％或等度AcOEt)上纯化，在合并的级分蒸发后，导致预期的化合物(式III)。
合成以下式(III)化合物：
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基}腺嘌呤：
产率＝87.7％；无色油；Rf＝0.41(AcOEt)；
[α]20 D＝+22.5(c 1.02，MeOH)；
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.46(s，18H)，2.52(dd，1H，2J＝4.2Hz，3J＝2.7Hz)，2.90(m，1H)，3.40(m，1H)，4.25(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝6.0Hz)，4.74(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝2.7Hz)，8.16(s，1H)，8.87(s，1H)；
13C NMR(CDCl3：δ＝27.9(6C)，45.4，45.5，49.9，83.9(2C)，128.6，145.1，150.6(2C)，152.4(2C)，153.5；
MS(ESI)m/z 392.2[M+H]+；
HRMS：计算值C18H26N5O5[M+H]+392.1934，实测值392.1921。
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-{[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲基}腺嘌呤：
产率＝86.3％；白色固体；Rf＝0.41(AcOEt)；
[α]20 D＝-16.8(c 1.01，MeOH)；
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，18H)，2.52(dd，1H，2J＝4.2Hz，3J＝2.7Hz)，2.90(m，1H)，3.39(m，1H)，4.24(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝6.0Hz)，4.73(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝2.7Hz)，8.16(s，1H)，8.87(s，1H)；
13C NMR(CDCl3：δ＝27.9(6C)，45.3，45.5，49.9，83.9(2C)，128.6，145.1，150.6(2C)，152.3(2C)，153.5；
MS(ESI)m/z 392.3[M+H]+；
HRMS：计算值C18H26N5O5[M+H]+392.1934，实测值392.1941。
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙基}腺嘌呤：
产率＝90.7％；无色油；Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.37(s，18H)，1.99(m，1H)，2.20(m，1H)，2.32(m，1H)，2.58(m，1H)，2.97(m，1H)，4.46(t，2H)，8.66(s，1H)，8.83(s，1H)。
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-{[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}腺嘌呤：
产率＝91％；白色固体；Rf＝0.31(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.37(s，18H)，2.00(m，1H)，2.21(m，1H)，2.34(m，1H)，2.59(m，1H)，2.98(m，1H)，4.47(t，2H)，8.68(s，1H)，8.85(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.2，31.9，39.5，45.2，49.2，83.1，127.7，146.8，148.9，149.9，151.2，153.1。
N2,N2-N6,N6-四(叔丁氧基羰基)-9-{[g(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基}2,6-二氨基嘌呤
产率＝84.8％；白色固体；Rf＝0.55(AcOEt)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.36(s，36H)，2.44(dd，1H，2J＝4.8Hz，3J＝2.4Hz)，2.83(m，1H)，3.45(m，1H)，4.40(dd，1H，2J＝18.0Hz，3J＝5.7Hz)，4.67(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝3.3Hz)，8.66(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.0，27.2，44.7，49.2，82.8，83.4，125.9，148.0，149.5，149.6，150.2，151.0，154.0；
MS(ESI)m/z 607.3[M+H]+；
HRMS：计算值C28H43N6O9[M+H]+607.3092，实测值607.3088。
N2,N2-N6,N6-四(叔丁氧基羰基)-9-{[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲基}2,6-二氨基嘌呤
产率＝84％；白色固体；Rf＝0.42(EP/AcOEt，4/6，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.36(s，36H)，2.44(dd，1H，2J＝4.8Hz，3J＝2.7Hz)，2.83(m，1H)，3.45(m，1H)，4.40(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝5.7Hz)，4.67(dd，1H，2J＝14.9Hz，3J＝3.2Hz)，8.66(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.0，27.2，44.7，49.2，82.8，83.4，125.9，148.0，149.5，149.6，150.2，151.0，154.0；
MS(ESI)m/z 607.3[M+H]+；
HRMS：计算值C28H43N6O9[M+H]+607.3092，实测值607.3082。
N2,N2-N6,N6-四(叔丁氧基羰基)-9-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙基}2,6-二氨基嘌呤
产率＝90％；无色油；Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.35(s，36H)，1.95-2.16(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，2.27(m，1H)，2.56(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，4.45(t，2H)，8.72(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.0，27.2，31.9，45.1，49.2，82.8，83.4，126.3，148.0，149.4，149.5，150.3，150.7，153.9；
MS(ESI)m/z 621.3[M+H]+；643.3[M+Na]+；1263.6[M+2Na]+。
N2,N2-N6,N6-四(叔丁氧基羰基)-9-{[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}2,6-二氨基嘌呤
产率＝89％；白色固体；Rf＝0.23(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.35(s，36H)，1.97-2.04(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.26(m，1H)，2.56(m，1H)，2.94(m，1H)，4.44(t，2H)，8.71(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.0，27.2，31.9，41.1，45.1，49.1，82.8，83.4，126.3，148.0，149.4，149.5，150.2，150.7，153.9；
MS(ESI)m/z 621.33[M+H]+；643.31[M+Na]+。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基_9-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基}2-氨基嘌呤
产率＝74％；白色固体；Rf＝0.2(AcOEt)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.39(s，18H)，2.5(1H，被DMSO部分遮蔽)，2.81(m，1H)，3.40(m，1H)，4.1(s，3H)，4.34(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝5.7Hz)，4.54(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝3.3Hz)，8.4(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.3，44.7，44.8，49.3，54.2，82.6，118.7，144.9，150.3，151.0，152.7，160.6；
MS(ESI)m/z 422.2[M+H]+；
HRMS：计算值C19H28N5O6[M+H]+422.2040，实测值422.2034。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基_9-{[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲基}2-氨基嘌呤
产率＝76％；白色固体；Rf＝0.2(AcOEt)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.39(s，18H)，2.5(1H，被DMSO部分遮蔽)，2.81(m，1H)，3.41(m，1H)，4.1(s，3H)，4.34(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝5.4Hz)，4.54(dd，1H，2J＝15.0Hz，3J＝3.3Hz)，8.4(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.3，44.7，44.9，49.3，54.3，82.7，118.7，144.9，150.3，151.0，152.7，160.6；
MS(ESI)m/z 422.2[M+H]+；
HRMS：计算值C19H28N5O6[M+H]+422.2040，实测值422.2047。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基_9-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙基}2-氨基嘌呤
产率＝79％；无色油；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v)；
[α]20 D＝+17(c 0.01，HCCl3)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.38(s，18H)，1.90-2.10(2m，2H)，2.28(m，1H)，2.58(m，1H)，2.93(m，1H)，4.06(s，3H)，4.37(t，2H)，8.45(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.3，32.1，45.3，49.1，54.2，82.6，118.9，144.8，150.3，150.7，152.6，160.5；
MS(ESI)m/z 436.22[M+H]+；893.42[2M+Na]+。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基_9-{[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}2-氨基嘌呤
产率＝78％；无色油；Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v)；
[α]20 D＝-26.7(c 0.01，DCM)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.38(s，18H)，1.93-2.19(2m，2H)，2.29(m，1H)，2.58(m，1H，被DMSO部分遮蔽)，2.94(m，2H)，4.06(s，3H)，4.37(t，1H)，8.45(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝27.3，32.10，45.3，49.1，54.2，82.6，118.9，144.8，150.3，151.0，152.6，160.5；
MS(ESI)m/z 436.22[M+H]+；458.20[M+Na]+；893.42[2M+Na]+。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基-N7-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙基}2-氨基嘌呤：产率＝19％；无色油；Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.39(s，18H)，1.90-2.0(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.41-2.45(m，1H)，2.49-2.53(m，1H)，2.76-2.79(m，1H)，4.14(s，3H)，4.43-4.57(m，2H)，8.06(s，1H)；13C NMR(CDCl3)：δ＝27.9，34.1，44.7，46.9，48.9，54.6，82.9，111.2，146.3，151.2，151.9，157.4，162.9；MS(ESI)m/z 436.22[M+H]+。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-9-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙基}2-氨基嘌呤产率＝71％；无色油；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.43(s，18H)，1.93-2.01(m，1H)，2.30-2.42(m，1H)，2.43-2.46(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.90-2.97(m，1H)，4.43-4.48(m，2H)，8.16(s，1H)，9.12(s，1H)；13C NMR(CDCl3)：δ＝27.9，29.7，32.6，41.2，46.8，49.3，83.3，146.2，149.6；MS(ESI)m/z 406.21[M+H]+。
N-1-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙基}5,6-二氯苯并咪唑
产率＝29％；无色油，Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.80-1.96(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.48-2.53(m，1H)，2.65-2.72(m，1H)，2.87-2.92(m，1H)，4.38(t，2H)，7.57(s，1H)，7.93(s，1H)，8.25(s，1H)。MS(ESI)m/z 257.003[M+H]+；MS(ESI)m/z 256.95[M-H]-；
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-{[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙基}6-氨基-2-氟嘌呤
产率＝50％；无色油；Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.46(s，18H)，1.85-1.96(m，1H)，2.27-2.42(m，1H)，2.45-2.51(m，1H)，2.76(m，1H)，2.92-2.96(m，1H)，4.39(t，2H)，7.26(s，1H)，8.07(s，1H)；13C NMR(CDCl3)：δ＝26.7，31.4，40.5，45.8，48.2，83.3，125.9，144.1，148.9，151.0，151.1，154.0，154.1，156.0，157.7；MS(ESI)m/z424.2。
1.2.3.合成式IV化合物的一般程序
在氩气下，将双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(N,O-BSA)(6.4当量)加入到亚磷酸二乙酯(6当量)的无水甲苯溶液(1mL/mmol)中。将反应介质加热回流3小时，随后冷却至室温，随后冷却至-60℃。通过套管将根据实施例1.2制备的化合物III(1当量)的无水二氯甲烷溶液转移至前面的反应介质，随后加入BF3.OEt2(6当量)溶液。搅拌下，将反应介质在-60℃下保持3小时，随后在室温下保持。搅拌过夜后，将反应介质减压浓缩。将残余物在硅胶柱(CH2Cl2/MeOH，0-10％)上纯化，在合并的级分蒸发后，导致预期的化合物(式IV)。
合成以下式(IV)化合物：
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-[(2R)-2-羟基-3-二乙基膦酰基丙基]腺嘌呤
产率＝62.6％；白色固体；Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH，90/10，v/v)；
[α]20 D＝+7.8(c 1.02，MeOH)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.22(t，6H)，1.38(s，18H)，1.84-2.08(m，2H)，3.90-4.04(m，4H)，4.24(m，2H)，4.46(m，1H)，5.50(d，1H)，8.52(s，1H)，8.83(s，1H)；
13C NMR(CDCl3)：δ＝16.4，16.5，27.9，30.9，49.8，62.4，62.5，65.3，84.0，128.7，146.4，150.4，150.6，152.0，153.7；
31P NMR(DMSO-d6)：δ＝28.1；
MS(ESI)m/z 530.3[M+H]+；
HRMS：计算值C22H37N5O8P[M+H]+530.2380，实测值530.2391。
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-[(2S)-2-羟基-3-二乙基膦酰基丙基]腺嘌呤：
产率＝64.2％；白色固体；Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH，90/10，v/v)；
[α]20 D＝-6.9(c 1.01，MeOH)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.23(t，6H)，1.38(s，18H)，1.85-2.24(m，2H)，4.01(m，4H)，4.23(m，2H)，4.46(m，1H)，5.48(d，1H)，8.51(s，1H)，8.83(s，1H)；
13C NMR(CDCl3)：δ＝16.4，16.5，27.9，31.0，49.8，62.4，62.5，65.4，83.9，128.6，146.4，150.4，150.6，152.0，153.7；
31P NMR(DMSO-d6)：δ＝28.1；
MS(ESI)m/z 530.3[M+H]+；
HRMS：计算值C22H37N5O8P[M+H]+530.2380，实测值530.2375。
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]腺嘌呤：
产率＝68％；白色固体；Rf＝0.15(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.12-1.26(m，6H)，1.37(s，18H)，1.85-2.10(m，3H)，2.20(m，1H)，3.74(m，1H)，3.80-4.00(m，4H)，4.41(m，2H)，5.08(d，1H)，8.61(s，1H)，8.83(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.2，32.6，34.3，36.8，36.9，60.6，60.7，60.8，60.9，62.9，83.1，127.7，146.9，148.8，149.9，151.2，153.0；
31P NMR(DMSO-d6)：δ＝28.5；MS(ESI)m/z 544.23[M+H]+。
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-[(2S)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]腺嘌呤：
产率＝69％；白色固体；Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.12-1.16(m，6H)，1.37(s，18H)，1.85-2.05(m，3H)，2.20(m，1H)，3.73(m，1H)，3.85-3.95(m，4H)，4.39(m，2H)，5.08(d，1H)，8.61(s，1H)，8.83(s，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.2，32.6，34.3，36.8，36.9，60.6，60.7，60.8，60.9，63.0，83.1，127.7，146.9，148.8，149.9，151.2，153.0；
31P NMR(DMSO-d6)：δ＝28.5；
MS(ESI)m/z 544.26[M+H]+。
N2,N2-N6,N6-四(叔丁氧基羰基)-9-[(2R)-2-羟基-3-二乙基膦酰基丙基]2,6-二氨基嘌呤
产率＝36％；白色固体；Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.22(pt，6H，2x CH3)，1.36(s，36H)，2.00(m，2H)，3.99(m，4H，2x CH2)，4.22(m，1H)，4.47(m，1H)，5.51(d，1H，J＝5.1Hz)，8.56(s，1H)；31P NMR(DMSO-d6)：27.9；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.0，27.2，30.3，32.1，60.8，60.9，61.0，61.1，64.0，82.7，83.3，126.1，148.5，149.3，149.6，150.2，150.7，154.0；
MS(ESI)m/z 745.3[M+H]+；
HRMS：计算值C32H54N6O12P[M+H]+745.3537，实测值745.3543。
N2,N2-N6,N6-四(叔丁氧基羰基)-9-[(2S)-2-羟基-3-二乙基膦酰基丙基]2,6-二氨基嘌呤
产率＝66％；白色固体；Rf＝0.21(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.22(pt，6H，2x CH3)，1.36(s，36H)，2.00(m，2H)，3.99(m，4H，2x CH2)，4.20(m，1H)，4.47(m，1H)，5.51(d，1H，J＝5.1Hz)，8.56(s，1H)；31P NMR(DMSO-d6)：27.9；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.1，27.2，30.3，32.1，60.8，60.9，61.0，61.1，63.9，63.7，82.7，83.3，126.1，148.5，149.3，149.6，150.2，150.7，154.0；
MS(ESI)m/z 745.3[M+H]+；
HRMS：计算值C32H54N6O12P[M+H]+745.3537，实测值745.3531。
N2,N2-N6,N6-四(叔丁氧基羰基)-9-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]2,6-二氨基嘌呤
产率＝70％；白色固体；Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.18(t，6H)，1.36(s，36H)，1.90-2.10(m，3H)，2.14(m，1H)，3.70-3.96(2m，3H)，4.36(m，1H)，5.11(d，1H)，8.67(s，1H)；31P NMR(DMSO-d6)：28.4；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.0，27.2，32.6，34.4，60.6，60.7，60.8，60.9，63.1，82.8，83.3，126.2，147.9，149.4，149.6，150.3，150.7，153.7；
MS(ESI)m/z 759.37[M+H]+；
HRMS：计算值C33H56N6O12P[M+H]+759.3694，实测值759.3687。
N2,N2-N6,N6-四(叔丁氧基羰基)-9-[(2S)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]2,6-二氨基嘌呤
产率＝70％；白色固体；Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.18(t，6H)，1.36(s，36H)，1.85-2.20(2m，4H)，3.80-4.05(2m，4H)，4.36(m，1H)，5.11(d，1H)，8.67(s，1H)；31P NMR(DMSO-d6)：28.4；13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.0，27.2，32.6，34.4，60.6，60.7，60.8，60.9，63.1，82.8，83.3，126.2，147.9，149.3，149.6，150.3，150.7，153.8；
MS(ESI)m/z 759.37[M+H]+。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基-9-[(2R)-2-羟基-3-二乙基膦酰基丙基]2-氨基嘌呤
产率＝40.7％；白色固体；Rf＝0.16(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.22(pt，6H，2x CH3)，1.38(s，18H)，1.98(m，2H)，4.05(m，9H)，4.39(m，1H)，5.41(d，1H，J＝5.1Hz)，8.30(s，1H)；
31P NMR(DMSO-d6)：28.1；13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.3，54.2，60.8，60.9，61.0，61.1，64.0，64.1，72.7，82.5，118.8，145.5，150.3，152.7，160.5；
MS(ESI)m/z 560.3[M+H]+；
HRMS：计算值C23H39N5O9P[M+H]+560.2485，实测值560.2481。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基-9-[(2S)-2-羟基-3-二乙基膦酰基丙基]2-氨基嘌呤
产率＝43％；白色固体；Rf＝0.16(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.23(pt，6H，2x CH3)，1.39(s，18H)，2.00(m，2H)，4.08(m，9H)，4.40(m，1H)，5.43(d，1H，J＝5.4Hz)，8.30(s，1H)；
31P NMR(DMSO-d6)：28.1；
MS(ESI)m/z 560.3[M+H]+；582.23[M+Na]+。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基-9-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]2-氨基嘌呤
产率＝41％；白色固体；Rf＝0.16(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
[α]20 D＝+14(c 0.01，DCM)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.17(pt，6H，2x CH3)，1.39(s，18H)，1.84-2.00(m，3H)，2.09(m，1H)，3.78(M，1H)，3.94(m，4H)，4.06(s，3H)，4.28(m，2H)，5.07(d，1H，J＝5.1Hz)，8.39(s，1H)；31P NMR(DMSO-d6)：28.5；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.3，54.2，60.6，60.7，60.8，60.9，63.0，82.5，118.9，144.7，150.4，150.7，152.5，160.4；
MS(ESI)m/z 574.26[M+H]+，596.25[M+Na]+；
HRMS：计算值C24H40N5O9NaP[M+Na]+596.2461，实测值596.2460。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基-9-[(2S)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]2-氨基嘌呤
产率＝48％；白色固体；Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
[α]20 D＝-15.3(c 0.0098，DCM)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.17(t，6H，2x CH3)，1.39(s，18H)，1.85-2.0(m，3H)，2.10(m，1H)，3.78(m，1H)，3.94(m，4H)，4.06(s，3H)，4.29(m，2H)，5.08(d，1H，J＝5.0Hz)，8.40(s，1H)；
31P NMR(DMSO-d6)：28.5；
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝16.0，16.1，27.3，32.5，34.4，54.2，60.6，60.7，60.8，60.9，63.0，82.6，118.9，144.8，150.4，150.7，152.5，160.5；
MS(ESI)m/z 574.26[M+H]+，596.25[M+Na]+。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基-7-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]2-氨基嘌呤
产率＝39％；白色固体；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.28(pt，6H，2x CH3)，1.44(s，18H)，1.83-2.05(2m，4H)，3.80(m，1H)，3.97(m，1H)，4.04-4.15(m，7H)，4.49(m，2)，8.08(s，1H)；31P NMR(CDCl3)：29.2；13C NMR(CDCl3：δ＝16.3，16.4，27.9，29.7，54.5，62.1，82.9，146.9，151.3，157.5，163.0；MS(ESI)m/z 574.26[M+H]+，1147.52[2M+H]+；HRMS：计算值C24H41N5O9P[M+H]+574.2642，实测值574.2648。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-9-[(2S)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]2-氨基嘌呤
产率＝73％；白色固体；Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.30(pt，6H，2x CH3)，1.46(s，18H)，1.85-2.17(2m，4H)，3.87(m，1H)，4.09(m，4H)，4.90(m，2H)，8.37(s，1H)，9.13(s，1H)；31P NMR(CDCl3)：29.0；13C NMR(CDCl3：δ＝16.6，16.7，28.2，33.1，34.5，37.8，37.9，40.9，62.4，63.4，83.6，147.2，149.8，151.4，153.1；MS(ESI)m/z566.24[M+Na]+。
N-1-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]5,6-二氯苯并咪唑
产率＝68％；白色固体；Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.23(m，6H)，1.80-2.05(m，8H)，3.83(m，1H)，4.04(m，4H)，4.20-4.41(2m，2H)，7.55(s，1H)，7.82(s，1H)，7.965(s，1H)；13C NMR(CDCl3)：δ＝16.2，16.3，22.5，33.0，34.4，37.6，37.8，41.5，62.0，62.9，63.0，111.2，121.3，126.2，127.0，132.9，142.9，145.2，172.9；31P NMR(CDCl3)：δ＝29.0；MS(ESI)m/z 395.07[M+H]+。
N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-9-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]-6-氨基-2-氟嘌呤
产率＝89％；白色固体；Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.30(pt，6H)，1.49(s，18H)，1.90-2.2(2m，5H)，3.95(m，1H)，4.05-4.17(m，4H)，4.45(m，2H)，8.25(s，1H)；31P NMR(CDCl3)：29.1；13C NMR(CDCl3：δ＝15.3，15.4，26.7，31.8，33.2，36.3，36.4，40.1，61.2，62.3，62.4，83.4，144.8，149.0，150.7，150.9，154.0，155.8；MS(ESI)m/z 562.25[M+H]+。
1.2.4合成式V和VIII化合物的一般程序
在氩气下，在0℃下，将溴代三甲基硅烷(TMSBr)(5-10当量)加入到式IV化合物(1当量)的DMF或无水乙腈(2mL：0.1mmol)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。随后，加入水(5mL)，并在室温下继续搅拌1小时。将反应介质减压浓缩，并将残余物在硅胶柱(等度：iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)或反相柱(H2O/MeOH，0-25％)上纯化，在合并的级分蒸发后，导致预期的膦酸。在通过Na+交换树脂(用水洗脱)渗滤后，分离预期的化合物(式V)的钠盐。
合成以下式(V)化合物：
N-9-[(2R)-2-羟基-3-膦酰基丙基]腺嘌呤
产率＝44.8％；冻干产物；Rf＝0.66(iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.83-1.95(2m，2H)，4.05-4.16(m，1H)，4.21-4.38(m，2H)，7.96(s，1H)，8.00(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝32.4，34.1，49.8，49.9，66.2，117.7，142.7，148.4，151.7，154.8；
31P NMR(D2O)：δ＝19.8；MS(ESI)m/z 272.06[M+H]+；HRMS：计算值C8H11N5O4P[M+H]+272.0549，实测值272.0551。
N-9-[(2S)-2-羟基-3-膦酰基丙基]腺嘌呤
产率＝47％；冻干产物；Rf＝0.52(iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.77-1.97(2m，2H)，4.06-4.17(m，1H)，4.21-4.40(m，2H)，8.00(s，1H)，8.02(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝32.4，34.1，49.8，49.9，66.3，117.8，142.8，148.6，151.9，155.0；
31P NMR(D2O)：δ＝19.7；
MS(ESI)m/z 318.04[M+H]+；296.05[M-Na+2H]+；274.07[M-2Na+3H]+；
HRMS：计算值C8H11N5O4Na2P[M+H]+318.0344，实测值318.0349。
N-9-[(2R)-2-羟基-3-膦酰基丙基]2,6-二氨基嘌呤
产率＝64％；冻干产物；Rf＝0.46(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；
1H NMR(D2O)：(m，2H)，3.96-4.10(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，7.78(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝32.5，34.2，49.4，49.6，66.6，140.6，155.7，159.5；
31P NMR(D2O)：δ＝18.7；MS(ESI)m/z 289.08[M-2Na+3H]+，311.06[M-Na+2H]+，333.05[M+H]+；
HRMS：计算值C8H12N6O4Na2P[M+H]+333.0453，实测值333.0460。
N-9-[(2S)-2-羟基-3-膦酰基丙基]2,6-二氨基嘌呤
产率＝70.5％；冻干产物；Rf＝0.56(iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.54-1.80(m，2H)，3.93-4.03(m，1H)，4.17-4.28(m，2H)，7.80(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝32.8，34.4，49.6，49.8，67.1，112.7，140.6，151.0，155.8，159.7；
31P NMR(D2O)：δ＝17.5；
MS(ESI)m/z 289.08[M-2Na+3H]+，311.06[M-Na+2H]+，333.05[M+H]+；355.03[M+Na]+；
HRMS：计算值C8H12N6O4Na2P[M+H]+333.0453，实测值333.0450。
N-9-[(2R)-2-羟基-3-膦酰基丙基]鸟嘌呤
产率＝68％；冻干产物；Rf＝0.44(iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.80-2.00(m，2H)，3.93-4.05(m，1H)，4.18-4.33(m，2H)，7.76(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝32.6，33.9，49.6，49.7，66.2，115.7，140.6，153.6，158.8；
31P NMR(D2O)：δ＝20.1；
MS(ESI)m/z 288.05[M-H]-，577.11[2M-H]-；
HRMS：计算值C8H11N5O5P[M-H]-288.0498，实测值288.0498。
N-9-[(2S)-2-羟基-3-膦酰基丙基]鸟嘌呤
产率＝70.5％；冻干产物；Rf＝0.57(iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.78-1.97(m，2H)，3.93-4.05(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)，7.76(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝32.3，34.1，49.5，49.7，66.2，115.6，140.6，151.6，153.5，158.8；
31P NMR(D2O)：δ＝19.9；
MS(ESI)m/z 290.07[M-2Na+3H]+，312.05[M-Na+2H]+；334.03[M+H]+；
HRMS：计算值C8H11N5O5Na2P[M+H]+334.0293，实测值334.0302。
N-9-[(2R)-2-羟基-4-膦酰基丁基]腺嘌呤
产率＝99％；冻干产物；Rf＝0.21(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.79-1.99(m，3H)，2.11-2.24(m，1H)，3.87-4.00(m，1H)，4.16-4.26(m，2H)，7.96(s，1H)，7.99(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝35.5，36.7，36.9，37.0，40.9，65.5，117.9，142.2，148.3，151.8，154.9；
31P NMR(D2O)：δ＝20.7；
MS(ESI)m/z 332.02[M+H]+；310.04[M-Na+2H]+；288.07[M-2Na+3H]+；
HRMS：计算值C9H15N5O4P[M-2Na+3H]+288.0862，实测值288.0867。
N-9-[(2S)-2-羟基-4-膦酰基丁基]腺嘌呤
产率＝69％；冻干产物；Rf＝0.26(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.78-1.98(m，3H)，2.11-2.22(m，1H)，3.87-3.98(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，7.96(s，1H)，7.98(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝35.5，36.7，36.8，36.9，40.9，65.5，117.9，142.2，148.3，151.8，154.9；
31P NMR(D2O)：δ＝20.6；
MS(ESI)m/z 310.04[M+H]+；288.07[M-Na+2H]+；
HRMS：计算值C9H15N5O4P[M-Na+2H]+288.0862，实测值288.0860。
2,6-二氨基-9-[(2R)-2-羟基-4-膦酰基丁基]嘌呤
产率＝31％；冻干产物；Rf＝0.19(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.75-1.96(m，3H)，2.07-2.19(m，1H)，3.90-3.97(m，1H)，4.06-4.14(m，2H)，7.76(s，1H)；
31P NMR(DMSO-d6)：20.2；
MS(ESI)m/z 303.10[M+H]+；
HRMS：计算值C9H16N6O4P[M+H]+303.0968，实测值303.0971。
2,6-二氨基-9-[(2S)-2-羟基-4-膦酰基丁基]嘌呤
产率＝70％；冻干产物；Rf＝0.20(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.73-1.98(2m，3H)，2.08-2.20(m，1H)，3.90-4.0(m，1H)，4.06-4.17(m，2H)，7.77(s，1H)；
31P NMR(DMSO-d6)：20.2；
MS(ESI)m/z 303.12[M+H]+；
HRMS：计算值C9H16N6O4P[M+H]+303.0971，实测值303.0971。
N-9-[(2R)-2-羟基-3-膦酰基丁基]鸟嘌呤
产率＝68％；冻干产物；Rf＝0.60(iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2)；
[α]20 D＝+7(c 0.0097，H2O)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.77-1.96(m，3H)，2.08-2.21(m，1H)，3.87-3.98(m，1H)，4.05-4.17(m，2H)，7.75(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝35.4，36.7，37.0，37.1，40.6，65.4，115.7，140.7，151.3，153.5，158.7；
31P NMR(D2O)：δ＝20.5；
MS(ESI)m/z 304.08[M-Na+2H]+，326.06[M+H]+；
HRMS：计算值C9H15N5O5P[M+H]+304.0811，实测值304.0808。
N-9-[(2S)-2-羟基-3-膦酰基丙基]鸟嘌呤
产率＝51％；冻干产物；Rf＝0.10(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；
1H NMR(D2O)：δ＝1.80-1.96(m，3H)，2.09-2.23(m，1H)，3.87-3.98(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，7.77(s，1H)；
13C NMR(D2O)：δ＝35.0，36.8，36.9，37.0，40.5，65.2，115.7，140.0，151.3，153.5，158.7；
31P NMR(D2O)：δ＝21.0；
MS(ESI)m/z 348.04[M+H]+，326.06[M-Na+2H]+，304.08[M-2Na+3H]+；
HRMS：计算值C9H15N5O5P[M-2Na+3H]+304.0811，实测值304.0813。
N-7-[(2R)-2-羟基-3-膦酰基丁基]鸟嘌呤
产率＝34％；冻干产物；Rf＝0.22(iPrOH/H2O/NH4OH 7/4/2)；[α]20 D＝+2.2(c0.0104，H2O)；1H NMR(D2O)：δ＝1.80-1.90(m，3H)，2.02-2.21(m，1H)，3.92(sl，1H)，4.11-4.31(m，2H)，7.80(s，1H)；13C NMR(D2O)：δ＝35.3，36.6，38.0，38.1，43.9，44.3，54.1，65.2，65.4，108.0，144.0，145.0，153.1，155.7，158.3，158.7，159.3，160.8；31P NMR(D2O)：δ＝20.8；MS(ESI)m/z 302.07[M-H]-；605.14[2M-H]-；HRMS：计算值C9H13N5O5P[M-H]-302.0654，实测值302.0657。
N-9-[(2R)-2-羟基-3-膦酰基丁基]2-氨基嘌呤
产率＝40％；冻干产物；Rf＝0.32(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；[α]20 D＝+2.8(c0.0124，H2O)；1H NMR(D2O)：δ＝1.85-2.11(2m，3H)，2.26-2.28(m，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.32(m，2H)，8.18(s，1H)，8.63-8.64(d，1H)；13C NMR(D2O)：δ＝35.3，36.5，36.6，40.3，65.3，126.5，145.2，147.5，152.9，158.9；31P NMR(D2O)：δ＝20.8；MS(ESI)m/z 286.07[M-H]-；573.15[2M-H]-；HRMS：计算值C9H13N5O4P[M-H]-286.0705，实测值286.0704。
N-1-[(2R)-2-羟基-4-膦酰基丁基]5,6-二氯苯并咪唑
产率＝34％；冻干产物；Rf＝0.53(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；1H NMR(D2O)：δ＝1.75-1.98(2m，3H)，2.16-2.18(m，1H)，3.86(m，1H)，4.24-4.30(m，2H)，7.63(bs，2H)，8.14(bs，1H)；13C NMR(D2O)：δ＝35.5，36.7，36.8，41.9，65.3，112.1，119.6，125.7，126.3；31PNMR(D2O)：δ＝20.7；MS(ESI)m/z 339.01[M+H]+；HRMS：计算值C11H14N2O4PCl2[M+H]+339.0068，实测值339.0070。
6-氨基-2-氟-9-[(2R)-2-羟基-4-膦酰基丁基]嘌呤
产率＝26％；冻干产物；Rf＝0.39(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；[α]20 D＝+3.5(c0.0071，H2O)；1H NMR(D2O)：δ＝1.80-1.96(m，3H)，2.17-2.21(m，1H)，3.93-3.97(m，1H)，4.17(t，2H)，7.88(s，1H)；31P NMR(DMSO-d6)：20.7；13C NMR(D2O)：δ＝35.4，36.7，36.8，40.3，65.2，141.5，141.6，150.8，153.1，157.2；MS(ESI)m/z 326.2[M-H]-。
合成以下式(VIII)化合物：
N-9-[(2R)-2-羟基-4-膦酰基丁基]黄嘌呤
产率＝46％；冻干产物；Rf＝0.17(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；[α]20 D＝+17.5°(c4.4，H2O)；1H NMR(D2O)：δ＝1.84-2.00(m，3H)，2.20-2.27(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，4.21-4.24(t，2H)，7.79(s，1H)；13C NMR(D2O)：δ＝35.9，36.4，41.6，65.1，115.2，139.1，143.2，153.5，160.0。31P NMR(D2O)：20.4；HRMS：计算值C9H14N4O6P[M-H]-303.0494，实测值303.0492。
N-9-[(2S)-2-羟基-4-膦酰基丁基]黄嘌呤
产率＝40％；冻干产物；Rf＝0.15(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；[α]20 D＝-17.6°(c4.9，H2O)；1H NMR(D2O)：δ＝1.85-1.98(m，3H)，2.19-2.26(m，1H)，3.94-4.01(m，1H)，4.20-4.23(t，2H)，7.78(s，1H)；13C NMR(D2O)：δ＝35.9，36.5，41.3，65.1，115.1，139.2，144.9，154.5，160.2。31P NMR(D2O)：20.4；HRMS：计算值C9H14N4O6P[M+H]+305.0651，实测值305.065。
N-9-[(2R)-2-羟基-4-膦酰基丁基]次黄嘌呤
产率＝70％；冻干产物；Rf＝0.19(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；[α]20 D＝+16.3°(c6.45，H2O)；1H NMR(D2O)：δ＝1.76-1.81(m，2H)，1.99-2.03(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，3.93-4.00(m，1H)，4.37-4.40(t，2H)，8.16(s，1H)，8.19(s，1H)；13C NMR(D2O)：δ＝35.9，37.1，41.3，65.6，123.3，142.4，145.5，148.9，158.7。31P NMR(D2O)：19.8；HRMS：计算值C9H12N4O5P[M-H]-287.0545，实测值287.0547。
N-9-[(2S)-2-羟基-4-膦酰基丁基]次黄嘌呤
产率＝52％；冻干产物；Rf＝0.19(iPrOH/H2O/NH4OH 7/2/1)；[α]20 D＝-14.2°(c4.7，H2O)；1H NMR(D2O)：δ＝1.81-1.86(m，2H)，1.99-2.04(m，1H)，2.24-2.30(m，1H)，3.92-3.99(m，1H)，4.38-4.41(t，2H)，8.16(s，1H)，8.19(s，1H)；13C NMR(D2O)：δ＝36.0，37.1，41.3，65.4，123.3，142.4，145.5，148.9，158.7。31P NMR(D2O)：20.2；HRMS：计算值C9H14N4O5P[M+H]+289.0702，实测值289.0703。
1.2.5合成式VI化合物的一般程序
在氩气和室温下，将三氟乙酸(7/3，v/v)的二氯甲烷(19mL：0.1mmol)溶液加入到式IV化合物(1当量)的无水二氯甲烷(1.5mL：0.1mmol)溶液中。将反应介质在室温下搅拌5小时，随后减压浓缩，并将残余物在硅胶柱(CH2Cl2/MeOH，0-10％)上纯化，在合并的级分蒸发后，导致预期的式VI化合物。
合成以下式(VI)化合物：
N-9-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]腺嘌呤
产率＝定量；白色固体；Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；[α]20 D＝+15.0°(c 0.2，DCM)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.27-1.31(t，6H)，1.88-2.02(m，3H)，2.10-2.18(m，1H)，3.81-3.93(m，1H)，4.04-4.12(m，4H)，4.33-4.49(m，2H)，6.87(s，2H)，7.91(s，1H)，8.31(s，1H)；31P NMR(CDCl3)：28.7；13C NMR(CDCl3)：δ＝16.4，16.5，33.6，38.2，40.9，62.1，62.3，63.2，119.5，142.0，149.9，150.3，154.5；HRMS：计算值C13H23N5O4P[M+H]+344.1488，实测值344.1487。
N-9-[(2S)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]腺嘌呤
产率＝定量；白色固体；Rf＝0.39(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；[α]20 D＝-16.2°(c 0.1，DCM)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.27-1.31(2t，6H)，1.85-2.20(m，3H)，3.79-3.96(m，1H)，4.0-4.17(m，4H)，4.31-4.50(m，2H)，6.87(s，2H)，7.91(s，1H)，8.31(s，1H)；31P NMR(CDCl3)：28.7；13C NMR(CDCl3)：δ＝16.4，16.5，33.5，38.2，40.9，62.2，62.3，63.2，119.5，142.0，149.9，150.3，154.5；HRMS：计算值C13H23N5O4P[M+H]+344.1488，实测值344.1490。
N-9-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]2-氨基-6-O-甲基嘌呤
产率＝定量；白色固体；Rf＝0.50(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；[α]20 D＝+20.9°(c 0.5，DCM)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.28-1.32(2t，6H)，1.88-2.14(m，4H)，3.91-4.01(m，1H)，4.03-4.12(m，4H)，4.13(s，3H)，4.26-4.43(m，2H)，7.81(s，1H)；31P NMR(CDCl3)：29.1；13C NMR(CDCl3)：δ＝16.4，16.5，33.4，38.1，41.4，54.1，62.3，62.4，63.4，114.7，140.2，149.3，157.8，162.2；HRMS：计算值C14H25N5O5P[M+H]+374.1593，实测值374.1589。
N-9-[(2S)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]2-氨基-6-O-甲基嘌呤
产率＝定量；白色固体；Rf＝0.50(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；[α]20 D＝-17.6°(c 1.0，DCM)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.28-1.32(2t，6H)，1.92-2.13(m，4H)，3.90-4.02(m，1H)，4.05-4.12(m，4H)，4.13(s，3H)，4.25-4.42(m，2H)，7.81(s，1H)；31P NMR(CDCl3)：29.2；13C NMR(CDCl3)：δ＝16.4，16.5，33.8，38.1，41.4，55.1，62.3，62.4，63.4，114.7，140.2，149.3，157.8，162.2；HRMS：计算值C14H25N5O5P[M+H]+374.1593，实测值374.1597。
将亚硝酸钠水溶液(15当量，2.22mL：1mmol的NaNO2)滴加到式VI化合物(1当量)在加热至65℃的1M乙酸(15mL：1mmol)中的溶液中。将反应介质在65℃下搅拌2小时，随后在冰浴中冷却，并通过加入1M氢氧化钠水溶液中和至pH 7。随后减压浓缩反应介质，残余物通过反相色谱法在硅胶柱(H2O/MeOH，0-100％)上纯化，在合并的级分蒸发并冻干残余物后，导致预期的式VII化合物。
合成以下式(VII)化合物：
N-9-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]次黄嘌呤
产率＝66％；白色固体；Rf＝0.3(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；[α]20 D＝+14.8°(c 1.2，DCM)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.27-1.31(2t，6H)，1.93-2.18(m，4H)，3.90-3.97(m，1H)，4.08-4.12(m，4H)，4.30-4.44(m，2H)，7.91(s，1H)，8.14(s，1H)；31P NMR(CDCl3)：29.4；13C NMR(CDCl3)：δ＝16.5，16.6，33.8，38.4，40.9，62.1，62.3，63.2，124.7，140.9，145.3，149.2，159.2；HRMS：计算值C13H22N4O5P[M+H]+345.1328，实测值345.1326。
N-9-[(2S)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]次黄嘌呤
产率＝83％；白色固体；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；[α]20 D＝-16.5°(c 0.5，DCM)；1H NMR(CDCl3)：δ＝1.23(t，6H)，2.00-2.08(m，1H)，2.14-2.29(m，3H)，3.80-3.85(m，1H)，4.01-4.08(m，4H)，4.40-4.44(m，2H)，8.14(s，1H)，8.22(s，1H)；31P NMR(D2O)：31.0；13C NMR(D2O)：δ＝15.4，15.5，32.5，36.9，40.9，63.2，63.3，63.4，142.3，146.1；HRMS：计算值C13H22N4O5P[M+H]+345.1328，实测值345.1329。
N-9-[(2R)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]6-O-甲基-2-氧代嘌呤
产率＝49％；白色固体；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；[α]20 D＝+19.6°(c 0.6，DCM)；1H NMR(D2O)：δ＝1.17-1.21(2t，6H)，1.9-2.00-2.08(m，1H)，2.11-2.25(m，3H)，3.66-3.84(m，1H)，3.97-4.07(m，4H)，4.04(s，3H)，4.21-4.24(m，2H)，7.79(s，1H)；31P NMR(D2O)：31.2；13C NMR(D2O)：δ＝15.3，15.45，32.3，37.0，39.8，53.8，63.1，63.2，63.3，112.4，140.1，154.3，162.0，166.8；HRMS：计算值C14H24N4O6P[M+H]+375.1433，实测值375.1431。
N-9-[(2S)-2-羟基-4-二乙基膦酰基丁基]6-O-甲基-2-氧代嘌呤
产率＝53％；白色固体；Rf＝0.41(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；[α]20 D＝-20.2°(c 1.1，DCM)；1H NMR(D2O)：δ＝1.17-1.21(2t，6H)，1.9-2.00-2.08(m，1H)，2.11-2.24(m，3H)，3.66-3.84(m，1H)，3.97-4.06(m，4H)，4.04(s，3H)，4.21-4.24(m，2H)，7.79(s，1H)；31P NMR(D2O)：31.2；13C NMR(D2O)：δ＝15.3，15.4，32.3，36.9，39.8，53.8，63.1，63.2，63.3，112.4，140.1，154.4，162.0，166.9；HRMS：计算值C14H24N4O6P[M+H]+375.1433，实测值375.1434。
1.2.7合成前药：式X化合物的一般程序
合成前药的一般程序在以下方案3中说明
方案3.(i)1)HP(O)(OPheSATE)2，N,O-BSA，二氯甲烷，回流，3小时，2)化合物III，BF3.OEt2，CH2Cl2，-60℃，3小时，室温，16小时；(ii)CF3COOH，二氯甲烷，0℃，30分钟，随后室温，3小时。
在氩气下，将N,O-BSA(6.5当量)加入到根据A.Hospital等人(Org.Lett.2013，15，18，4778-81)和A.D.Briggs等人(Eur.J.Pharm.Sci.，1997，5，199)描述的方法制备的双(S-苯甲酰基-2-硫代乙基)亚磷酸酯[HP(O)(OPheSATE)2](6当量)的无水二氯甲烷溶液(1mL/mmol)中。将反应介质加热回流3小时，随后冷却至室温，然后冷却至-60℃。通过套管将化合物III(1当量)的无水二氯甲烷溶液转移到前面的反应介质中，随后加入BF3.OEt2(6当量)的溶液。搅拌下，将反应介质在-60℃下保持3小时，随后在室温下保持。搅拌过夜后，将反应介质减压浓缩。将残余物在硅胶柱(AcOEt/丙酮，0-50％)上纯化，在合并的级分蒸发后，导致预期的化合物(式IX)。
合成以下式(IX)化合物：
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基-9-[(2R)-2-羟基-4-双(S-苯甲酰基-2-硫代乙基)膦酰基丁基]-2-氨基嘌呤
产率＝23％；油；
[α]20 D＝+6.9(c 0.0101，HCCl3)；Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.43(s，18H)，2.15(s，2H)，2.61(m，2H)，3.30(t，4H)，4.0-4.39(m，9H)，7.42(m，4H)，7.55(m，2H)，7.88-8.0(m，5H)；
31P NMR(CDCl3)：29.9；
13C NMR(CDCl3)：δ＝27.8，29.2，29.7，30.3，31.7，31.9，40.6，53.9，54.5，63.0，64.4，64.3，83.2，127.3，128.7，133.7，136.5，151.0，190.9；
MS(ESI)m/z 846.26[M+H]+，746.21[M-Boc+2H]+；646.16[M-2Boc+3H]+。
N2,N2-双(叔丁氧基羰基)-6-O-甲基-9-[(2S)-2-羟基-4-双(S-苯甲酰基-2-硫代乙基)膦酰基丁基]-2-氨基嘌呤
产率＝23％；油；Rf＝0.7(CH2Cl2/MeOH，9/1，v/v)；
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.39(s，18H)，1.93-2.05(m，4H)，3.26(pt，4H)，3.81(m，1H)，4.06(s，3H)，4.15-4.49(2m，6H)，7.38(pt，4H)，7.50(pt，2H)，7.87(m，5H)；
31P NMR(CDCl3)：29.8；
13C NMR(CDCl3)：δ＝28.0，29.4，29.9，32.1，33.2，34.6，41.2，54.9，63.2，64.4，64.5，83.5，127.5，128.9，133.9，136.7，143.3，151.0，190.9；
MS(ESI)m/z 846.26[M+H]+，746.21[M-Boc+2H]+；646.16[M-2Boc+3H]+。
在氩气下，将三氟乙酸的无水二氯甲烷(1.3mL，1/1，v/v)溶液加入到冷却至0℃的根据上述实施例得到的式IX化合物(1当量)的无水二氯甲烷(10mL/mmol)溶液中。将反应介质在0℃下搅拌30分钟，随后使其恢复至室温。2小时30分钟后，将反应介质用无水乙醇稀释，随后减压浓缩。将残余物在硅胶柱(DCM/MeOH，0-10％)上纯化，在合并的级分蒸发后，导致预期的化合物(式X)。
合成以下式(X)化合物：
6-O-甲基-9-[(2R)-2-羟基-4-双(S-苯甲酰基-2-硫代乙基)膦酰基丁基]-2-氨基嘌呤
产率＝53％；油；
[α]20 D＝+16.7(c 0.0078，HCCl3)；Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.95(m，4H)，3.27(pt，4H)，3.86(m，1H)，3.98(s，3H)，4.08-4.40(m，6H)，7.40(m，4H)，7.57(m，3H)，7.85(m，4H)；
31P NMR(CDCl3)：30.1；
13C NMR(CDCl3)：δ＝28.2，31.6，33.4，37.3，37.5，39.4，53.3，61.9，63.2，113.7，126.3，127.7，132.7，135.5，138.7，151.2，157.8，160.9，189.8，190.0；
MS(ESI)m/z 646.17[M+H]+。
HRMS：计算值C28H33N5O7PS2[M+H]+计算值646.1559，实测值646.1560。
6-O-甲基-9-[(2S)-2-羟基-4-双(S-苯甲酰基-2-硫代乙基)膦酰基丁基]-2-氨基嘌呤
产率＝97％；油；Rf＝0.23(CH2Cl2/MeOH，95/5，v/v)；
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.75-2.20(m，3H)，2.26(m，1H)，3.23(m，4H)，3.85-4.10(m，4H)，4.17(m，5H)，7.33(m，4H)，7.47(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72-7.81(m，4H)；31P NMR(CDCl3)：30.4；
13C NMR(CDCl3)：δ＝28.0，28.2，30.3，35.4，37.3，37.5，39.1，52.5，53.1，61.9，63.8，113.2，114.0，116.8，126.2，127.4，132.7，135.4，138.4，151.7，158.3，160.7，161.6，161.9，189.7，199.8；
MS(ESI)m/z 646.16[M+H]+；
HRMS：计算值C28H33N5O7PS2[M+H]+计算值646.1559，实测值646.1563。
实施例2：检测化合物的抗寄生活性和毒性
所测不同化合物的结构列于下表1中：
表1：所测化合物的结构2.1.检测体外抗恶性疟原虫活性
抗疟疾活性的测量包括使被恶性疟原虫(菌株3D7)感染的红细胞与可变浓度的所测化合物接触48小时(或恶性疟原虫的一个周期的持续时间)。培养条件是在完全培养基(RPMI 1640+10％人血清AB++庆大霉素)中1.5％的血细胞比容和0.6％的初始寄生虫血症。通过其从放射性前体[3H]-次黄嘌呤或3H-乙醇胺合成核酸的能力，来测量寄生虫的活力。
在不存在所测化合物(对照)或在所测化合物存在下，孵育48小时后，加入放射性前体，并继续反应另一个18小时，随后在-80℃下冷冻停止反应。在过滤器上收集大分子，包括放射性标记的核酸。在加入闪烁混合物后，用闪烁计数器测量掺入的放射性。
基于健康红细胞的悬浮液(与含寄生虫的悬浮液相同的条件)测量放射性背景噪声。寄生虫的活力用对照的(非特异性衍生的)百分数表述。借助Excel和Prism软件分析测量结果，并以图形方式测定IC50(能够体外抑制50％寄生虫生长的浓度)。
如此测定的IC50值是独立地一式两份进行的至少两次实验的结果。所得结果详述于下表2中。批次A和B根据相同的程序对应于两种不同的合成，并且由两个不同的操作者以六个月的间隔全部进行。
表2：实验结果Nd：未测定
2.2.检测化合物对K562细胞的毒性
在不存在所测化合物(对照)或与可变浓度的所述化合物接触的情况下，在完全RPMI培养基(RPMI 1640培养基，L-谷氨酰胺，青霉素/链霉素和10％胎牛血清)(200μL)中培养人细胞悬浮液(每井孔8000个细胞)。
孵育24小时(或约一个细胞周期)后，将在30μL完全RPMI培养基中稀释的0.7μCi的[3H]-胸苷(合成核酸的放射性标记的前体)加入每个井孔中。在另外孵育6小时后，通过在-80℃下冷冻来停止胸苷掺入反应。至于体外抗疟疾活性的测定，在过滤器上收集大分子，包括放射性标记的核酸。在加入闪烁混合物后，用闪烁计数器测量掺入的放射性。
基于完全RPMI培养基测量放射性背景噪声。细胞的活力用对照的(非特异性衍生的)百分数表述。使用Excel和Prism软件分析测量结果，并以图形方式测定IC50(能够体外抑制50％细胞生长的浓度)。
如此测定的IC50值是独立地一式两份进行的至少两次实验的结果。
所得结果详述于上表2中。
2.2.检测体外抗分歧巴贝虫活性
通过使被分歧巴贝虫感染的红细胞与可变浓度的所测化合物接触16小时(即分歧巴贝虫的2个周期的持续时间)，来测量化合物抗分歧焦虫生长的活性。培养条件是在完全培养基(RPMI 1640+10％人血清AB++庆大霉素)中1.5％的血细胞比容和0.6％的初始寄生虫血症。通过其从放射性前体[3H]-次黄嘌呤合成核酸的能力，来测量寄生虫的活力。
在不存在化合物(对照)或在化合物存在下，孵育16小时后，加入放射性前体并继续反应另一个8小时，随后在-80℃下冷冻停止反应。至于体外抗寄生活性的测定，在过滤器上收集大分子，包括放射性标记的核酸。在加入闪烁混合物后，用闪烁计数器测量掺入的放射性。
基于健康红细胞的悬浮液(与含寄生虫的悬浮液相同的条件)测量放射性背景噪声。寄生虫的活力用对照的(非特异性衍生的)百分数表述。使用Excel和Prism软件分析测量结果，并以图形方式测定IC50(能够体外抑制50％细胞生长的浓度)。
如此测定的IC50值是独立地一式两份进行的至少两次实验的结果。所得结果详述于下表3中。
表3：实验结果2.3.通过“噬斑测定”检测体外抗弓形虫病活性
该测试基于细胞内形式(速殖子)的鼠弓形体引起其宿主细胞(这里是成纤维细胞的单层)的裂解以及随后感染邻近细胞的能力，使得随着时间(数天)的推移，在单层细胞中宏观可见的孔变得明显，并且可以测量其面积。在24井孔培养板中，在存在或不存在药物的情况下，将约80个寄生虫加入成纤维细胞(HFF细胞)的单层中7天。然后，用4％多聚甲醛固定细胞，随后用吉姆萨染色。在显微镜下观察细胞，并使用软件(Zeiss)测量裂解噬斑的大小。将细胞维持在完全培养基(DMEM+5％胎牛血清+谷氨酰胺+青霉素/链霉素)中培养。药物抑制鼠弓形体生长的能力与裂解噬斑大小的减少成比例。
在以下表4(2个值的平均值)和图1中收集所得结果。
表4：实验结果2.5结论
“药物”化合物3、5、8和15号显示对抗恶性疟原虫良好的体外活性，具有小于50μM的IC50值，化合物16在较小程度上也是如此，具有小于100μM的IC50值。化合物5是最佳候选物，活性在纳摩尔量级。
化合物3和5在对抗分歧巴贝虫的相同浓度范围内也具有活性。
对抗鼠弓形体，在微摩尔量级的浓度下，仅化合物5具有活性。
这些化合物对三种寄生虫显示非常良好的选择性，与哺乳动物K562细胞相比，选择性指数大于或等于1000。在对抗鼠弓形体测试中证实了这种选择性；在50μM的化合物5中，没有寄生虫存活，而成纤维细胞的细胞草坪(lawn)是完整的。这些结果表明该分子家族对嘌呤营养缺陷的寄生虫的强特异性。推理地，目标对于嘌呤营养缺陷的寄生虫因此是特异性的，或者具有与人类中的等同物显著不同的结构。
前药化合物4号和6号显示对抗恶性疟原虫的良好活性(在微摩尔量级)，但是没有选择性。
Claims (10)
1.具有以下通式(I)的化合物：
其中
- A表示如下的式(IIA)的杂环或式(IIB)的杂环：
其中：
- W1表示氧原子或硫原子；
- W2表示卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团或-N(R5)2基团；
- X1表示氮原子或-CH-基团；
- X2表示氮原子、-CR1基团或-C＝O基团；
- X3表示氮原子或-CH-基团；
- X4表示氮原子、-CR2基团或-C＝O基团；
- R1表示：
o 氢原子，或
o 卤素原子，或
o 选自以下的基团：
- -NHR5基团，
- -N(R5)2基团，
- -OR5基团，
- -SR5基团，
- C1-C6烷基，
- 芳基，
- 杂芳基；
- R2表示：
o 氢原子，或
o 卤素原子，或
o 选自以下的基团：
- -NHR5基团，
- -N(R5)2基团，
- -OR5基团，
- C1-C6烷基，
- 芳基，
- 杂芳基；
- C2-C6烯基，
- C2-C6炔基，
- 芳基(C1-C6)烷基，
- (C1-C6)烷基芳基，
- 杂芳基(C1-C6)烷基；
- R3和R4相同或不同，各自彼此独立地表示：
- -OR6基团，或
- -NHR7基团，或
- -N(R7)2基团；
- R5表示：
o 氢原子，
o C1-C6烷基，
o C2-C6烯基，
o C2-C6炔基，
o 芳基，
o C1-C6酰基，
o 芳基(C1-C6)烷基，
所述基团任选含有一个或多个杂原子；
- R6表示：
o 氢原子、钠原子或锂原子，或
o 选自以下的基团：
- 铵基，
- -N(RaRbRcRd)+基团，其中Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，各自表示氢原子或C1-C4烷基，
- 芳基，
- S-(C1-C12)烷基-2-二硫代乙基，所述烷基任选包括至少一个杂原子，
- S-(C1-C12)芳基-2-二硫代乙基，所述芳基任选包括至少一个杂原子，
- S-(C1-C6)酰基-2-硫代乙基，所述酰基任选包括至少一个杂原子，
- (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基酯基，
- 烷氧基(C1-C6)羰氧基甲基酯基，
- C12-C20烷基，其任选包括至少一个杂原子，
- R7表示：
o C1-C6烷基链，
o 芳基，或
o 氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物；
- n是等于0、1或2的整数；
- Y表示选自以下的取代基：卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团和-N(R5)2基团；
- C*表示手性碳原子，
其立体异构体及其药学上可接受的盐
用于预防和/或治疗对嘌呤营养缺陷的生物体感染，所述生物体选自细菌和原生动物。
2.根据权利要求1的用于其用途的化合物，其中A表示选自以下的嘌呤：鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、腺嘌呤、2-氨基嘌呤和2,6-二氨基嘌呤。
3.根据权利要求2的用于其用途的化合物，其特征在于：
- A表示鸟嘌呤；
- n等于1；
- Y表示羟基；
- 手性碳C*具有构型R，以及
- R3和R4各自表示-OR6基团，其中R6是钠原子。
4.根据权利要求1-3中任一项的用于其用途的化合物，其特征在于所述感染由选自以下的试剂引起：恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫、兰氏贾第鞭毛虫、幽门螺杆菌、结核分枝杆菌、大肠杆菌、布氏锥虫、分歧巴贝虫、犬巴贝虫和鼠弓形体。
5.根据权利要求4的用于其用途的化合物，其特征在于所述感染是由恶性疟原虫引起的感染。
6.具有以下通式(I)的化合物：
其中
- A表示如下的具有式(IIA)的杂环或具有式(IIB)的杂环：
其中：
- W1表示氧原子或硫原子；
- W2表示卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团或-N(R5)2基团；
- X1表示氮原子或-CH-基团；
- X2表示氮原子、-CR1基团或-C＝O基团；
- X3表示氮原子或-CH-基团；
- X4表示氮原子、-CR2基团或-C＝O基团；
- R1表示：
o 氢原子，或
o 卤素原子，或
o 选自以下的基团：
- -NHR5基团，
- -N(R5)2基团，
- -OR5基团，
- -SR5基团，
- C1-C6烷基，
- 芳基，
- 杂芳基；
- R2表示：
o 氢原子，或
o 卤素原子，或
o 选自以下的基团：
- -NHR5基团，
- -N(R5)2基团，
- -OR5基团，
- C1-C6烷基，
- 芳基，
- 杂芳基；
- C2-C6烯基，
- C2-C6炔基，
- 芳基(C1-C6)烷基，
- (C1-C6)烷基芳基，
- 杂芳基(C1-C6)烷基；
- R3和R4相同或不同，各自彼此独立地表示：
- -OR6基团，或
- -NHR7基团，或
- -N(R7)2基团；
- R5表示：
o 氢原子，
o C1-C6烷基，
o C2-C6烯基，
o C2-C6炔基，
o 芳基，
o C1-C6酰基，
o 芳基(C1-C6)烷基，
所述基团任选含有一个或多个杂原子；
- R6表示：
o 氢原子、钠原子或锂原子，或
o 选自以下的基团：
- 铵基，
- -N(RaRbRcRd)+基团，其中Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，各自表示氢原子或C1-C4烷基，
- 芳基，
- S-(C1-C12)烷基-2-二硫代乙基，所述烷基任选包括至少一个杂原子，
- S-(C1-C12)芳基-2-二硫代乙基，所述芳基任选包括至少一个杂原子，
- S-(C1-C6)酰基-2-硫代乙基，所述酰基任选包括至少一个杂原子，
- (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基酯基，
- 烷氧基(C1-C6)羰氧基甲基酯基，
- C12-C20烷基，其任选包括至少一个杂原子，
- R7表示：
o C1-C6烷基链，
o 芳基，或
o 氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物；
- n是等于0、1或2的整数；
- Y表示选自以下的取代基：卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团和-N(R5)2基团；
- C*表示手性碳原子，
以下化合物除外，其中：
- W2表示-NH2基团；
- X1表示氮原子；
- X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
- X3表示氮原子；
- X4表示-CR2基团，其中R2表示氢原子；
- n等于1；
- Y表示氢原子、羟基或-NH2基团；
- 手性碳C*具有构型R或S，以及
- R3和R4各自表示-OR6基团，其中R6是钠原子。
7.根据权利要求6的化合物，其特征在于：
- W1表示氧原子；
- X1表示氮原子；
- X2表示-CR1基团，其中R1表示氢原子；
- X3表示氮原子；
- X4表示-CR2基团，其中R2表示-NH2基团；
- n等于1；
- Y表示羟基；
- 手性碳C*具有构型R，以及
- R3和R4各自表示-OR6基团，其中R6是钠原子。
8.根据权利要求6或7的化合物，旨在用作药物。
9.一种药物组合物，包含至少一种根据权利要求6和7中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9的药物组合物，用于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体感染引起的疾病，所述生物体选自细菌和原生动物，特别是预防和/或治疗由恶性疟原虫感染引起的疟疾。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1752405A FR3064268A1 (fr) | 2017-03-23 | 2017-03-23 | Acyclonucleosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que medicaments. |
| FR1752405 | 2017-03-23 | ||
| PCT/EP2018/057219 WO2018172435A1 (fr) | 2017-03-23 | 2018-03-21 | Acyclonucleosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que medicaments. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110461858A true CN110461858A (zh) | 2019-11-15 |
Family
ID=59859137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880020241.9A Pending CN110461858A (zh) | 2017-03-23 | 2018-03-21 | 酰基核苷膦酸酯、其前药及其作为药物的用途 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11299506B2 (zh) |
| EP (1) | EP3601302A1 (zh) |
| CN (1) | CN110461858A (zh) |
| BR (1) | BR112019019736A2 (zh) |
| FR (1) | FR3064268A1 (zh) |
| WO (1) | WO2018172435A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201906271B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4146639A1 (en) | 2020-05-06 | 2023-03-15 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
| TW202241889A (zh) | 2020-12-23 | 2022-11-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 |
| WO2023086319A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0296589A (ja) * | 1988-09-30 | 1990-04-09 | Asahi Glass Co Ltd | ヌクレオシド類 |
| WO2013166545A2 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | The University Of Queensland | 6-oxopurine phosphoribosyltransferase inhibitors |
-
2017
- 2017-03-23 FR FR1752405A patent/FR3064268A1/fr not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-03-21 WO PCT/EP2018/057219 patent/WO2018172435A1/fr unknown
- 2018-03-21 US US16/496,888 patent/US11299506B2/en active Active
- 2018-03-21 CN CN201880020241.9A patent/CN110461858A/zh active Pending
- 2018-03-21 BR BR112019019736A patent/BR112019019736A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-03-21 EP EP18717242.4A patent/EP3601302A1/fr not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-09-23 ZA ZA2019/06271A patent/ZA201906271B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0296589A (ja) * | 1988-09-30 | 1990-04-09 | Asahi Glass Co Ltd | ヌクレオシド類 |
| WO2013166545A2 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | The University Of Queensland | 6-oxopurine phosphoribosyltransferase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| L.W.GUDDAT ET AL.: "Synthesis of 9-phosphonoalkyl and 9-phosphonoalkoxyalkyl purines:Evaluation of their ability to act as inhibitors ofPlasmodium falciparum,Plasmodium vivaxand human hypoxanthine–guanine–(xanthine) phosphoribosyltransferases", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| SUZANNE PEYROTTES ET AL.: "Synthesis of (R)- and (S)-b-hydroxyphosphonate acyclonucleosides: structural analogues of Adefovir (PMEA)", 《TETRAHEDRON:ASYMMETRY》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201906271B (en) | 2020-08-26 |
| US11299506B2 (en) | 2022-04-12 |
| EP3601302A1 (fr) | 2020-02-05 |
| FR3064268A1 (fr) | 2018-09-28 |
| US20200101091A1 (en) | 2020-04-02 |
| BR112019019736A2 (pt) | 2020-04-14 |
| WO2018172435A1 (fr) | 2018-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3601258B1 (en) | Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators | |
| TWI362934B (en) | Phosphonate analogs of hiv inhibitor compounds | |
| DE60315023T2 (de) | Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst | |
| AU2013296627C9 (en) | Deuterated ibrutinib | |
| TWI603977B (zh) | 作為激酶抑制劑之化合物及組合物 | |
| EA019749B1 (ru) | Противовирусные соединения | |
| JP4317975B2 (ja) | 特に神経興奮薬性アミノ酸に感受性をもつ中枢神経系受容体のエフェクターを構成する化合物、その製造およびその生物学的利用 | |
| CA3226539A1 (en) | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor | |
| CN104302638A (zh) | 用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 | |
| RO119413B1 (ro) | Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare | |
| TW200922602A (en) | Phosphonic acid derivatives | |
| CN110461858A (zh) | 酰基核苷膦酸酯、其前药及其作为药物的用途 | |
| CA3226492A1 (en) | Bicyclic peptide inhibitors of interleukin-23 receptor | |
| CA2912064A1 (en) | Compounds for inhibiting drug-resistant strains of hiv-1 integrase | |
| CA3037369A1 (en) | Yap1 inhibitors that target the interaction of yap1 with oct4 | |
| CN111410661A (zh) | 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途 | |
| AU2022258377A9 (en) | Ring-modified proline short peptide compound and use thereof | |
| DE69026964T2 (de) | Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CN111253412B (zh) | α-倒捻子素衍生物及其应用 | |
| TW200530214A (en) | Organic compounds | |
| TW442469B (en) | Fibrinogen receptor antagonists having substituted β-amino acid residues and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| KR20140023332A (ko) | 티에노〔２，３ｄ〕피리미딘 유도체 및 부정맥을 치료하기 위한 이의 용도 | |
| KR20170005495A (ko) | 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체 | |
| EP2558093A1 (en) | Prodrugs of an hiv reverse transcriptase inhibitor | |
| US20140200226A1 (en) | Anti-malarial compounds from marine natural products |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191115 |