KR20170005495A - 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체 - Google Patents

돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따라, 펩타이드 유사체, 이러한 화합물을 포함하는 의약 조성물 및 이러한 화합물을 이용한 암의 치료 방법이 제공된다.

Description

돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체{DERIVATIVES OF DOLAPROINE-DOLAISOLEUINE PEPTIDES}
[0001] 본 발명에 따라 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드 유사체, 이러한 화합물을 포함하는 의약 조성물 및 이러한 화합물을 이용하여 암을 치료하는 방법이 제공된다.
[0002] 암은 관상동맥 질환 다음으로 흔한 인간의 사망 원인이다. 미국에서, 암으로 인한 사망은 4명 중 1명 꼴이다. 전세게적으로, 매년 수백만명의 사람들이 암으로 사망한다. 미국 암협회에 따르면 미국에서만 암으로 인한 사망자수는 연간 50만명이 넘고, 매년 150만명 이상이 새롭게 암에 걸린 것으로 진단받고 있다. 심장 질환으로 인한 사망자수는 유의적으로 감소해 온 반면, 암으로 인한 사망은 일반적으로 증가 추세에 있다. 새로운 의약이 개발되지 않는 한, 다음 세기 초반에는, 암이 가장 큰 사망 원인이 될 것으로 예측된다.
[0003] 세계적으로, 몇몇 암이 가장 큰 사망 원인이 되고 있다. 특히, 폐, 전립선, 유방, 결장, 췌장, 난소 및 방광의 암종은 암으로 인한 사망의 주요 원인이다. 전이암은 거의 예외 없이 치명적이다. 뿐만 아니라, 원발암에서 초기에 생존한 암 환자들에 있어서도, 이들의 삶은 극적으로 변하기 마련이다. 많은 암 환자들이 암의 잠재적인 재발 또는 치료 실패를 인식한데 따른 강한 불안감을 경험한다. 많은 암 환자들은 치료 후 찾아오는 신체적 능력 저하를 경험한다. 뿐만 아니라, 많은 암 환자들이 재발을 경험한다.
[0004] 유망한 새로운 암 치료제로 돌라스타틴 및 예컨대 아우리스타틴과 같은 합성 돌라스타틴 유사체를 들 수 있다 (미국특허 5,635,483, 5,780,588, 6,323,315, 및 6,884,869; Shnyder et al. (2007) Int . J. Oncol . 31:353-360; Otani, M. et al. Jpn . J. Cancer Res. 2000, 91, 837-844; PCT Intl. Publ. Nos. WO 01/18032 A3, WO 2005/039492, WO 2006/132670, 및 WO 2009/095447; Fennell, B.J. et al. J. Antimicrob . Chemther . 2003, 51, 833-841). 돌라스타틴과 아우리스타틴은 마이크로튜불(microtubule) 동력학은 간섭하여 세포 분열을 막고 (Woyke et al. (2001) Antimicrob . Agents Chemother . 45(12):3580-3584), 항암 (미국특허 5,663,149) 및 항진균 활성 (Pettit et al. (1998) Antimicrob . Agents Chemother . 42:2961-2965)을 갖는 것으로 나타났다. 불행히도, 초기의 열기에도 불구하고, 돌라스타틴 10은 II상 임상 실험에서 단일제로서 실망스러운 결과를 나타냈다 (Shnyder (2007), 상기문헌). 아우리스타틴 패밀리 중 일부 화합물들은 돌라스타틴에 비해 효능과 약학적 특징이 개선되어 보다 보다 유망한 임상 후보로 나타났다 (Pettit et al. (1995) Anti-Cancer Drug Des. 10:529-544; Pettit et al. (1998) Anti-Cancer Drug Des. 13:243-277; Shnyder (2007), 상기문헌). 이 구조 유형의 다양한 합성 유사체가 설명된 바 있다 (미국특허 6,569,834; 미국특허 6,124,431; 및 Pettit et al. (2011) J. Nat. Prod. 74:962-968).
[0005] 아우리스타틴은 의약 개발에 있어 매력적인 특징들을 몇 가지 갖는다. 우선, 이 화합물들은 매우 강력하다. 둘째, 이들의 제조는 펩타이드 스캐폴드로 인해 간단하다. 셋째, 이들은 일반적인 펩타이드나 특히 다른 항암제 부류에 비해 우수한 약동학 및 대사 프로파일을 갖는다.
[0006] 항암제 분야의 유의한 진보에도 불구하고, 소망되는 약학적 특성을 갖는 새로운 항암 치료제가 여전히 요구되고 있다.
발명의 개요
[0007] 본 발명에 따라 새로운 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드 유사체가 제공된다. 따라서, 본 발명에 따라 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
Figure pct00001
식 중
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬;
X는 -O-, -NRz-, -S-이거나 , 또는 부재하고;
여기서 Rz는 -H 또는 알킬;
R3는 화학식
Figure pct00002
의 기이고;
여기서 R15 및 R16는 각각 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, 알킬, 알케닐, 알키닐, -알킬-OH, -알킬-NH2, -알킬-SH, 또는 -알킬-N3;
R4는 화학식:
Figure pct00003
기이며;
여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -알킬-OH, -알킬-NH2, -알킬-SH, -알킬-N3 또는 -알킬-CO2H
R5는 2차-부틸 또는 이소부틸;
R6는 -H 또는 알킬;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 알킬, -CO2Ra, CONRbRc, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리이고;
여기서 Ra는 -H 또는 알킬;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 알킬;
R9은 -H 또는 알킬; 또는 R9은 R4 및 이들이 결합한 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
R10은 -H 또는 알킬;
R11은 -H 또는 알킬;
R12는 -H 또는 알킬;
R13은 -H 또는 알킬; 및
R14은 -H, -OH 또는 알킬이며;
단, X가 부재하고 R15, R16, R17 및 R18이 각각 메틸이면, R8은 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리가 아니다.
[0008] 또한 본 발명에 따라 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물도 제공된다.
[0009] 또한 본 발명에 따라 암 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸렸거나 암 진단을 받은 대상자를 치료하는 방법이 제공된다.
[0010] 또한 본 발명에 따라 이러한 치료를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하기 위한 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도도 제공된다.
[0011] 또한 본 발명에 따라 이러한 치료를 필요로 하는 대상자에서 암 치료를 위한 의약을 제조하는데 있어서의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도도 제공된다.
[0012] 또한 본 발명에 따라 이러한 치료를 필요로 하는 대상자에서 암 치료를 위하여, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 사용 지침을 포함하는 키트가 제공된다.
[0013] 또한 본 발명에 따라 이러한 치료를 필요로 하는 대상자에서 암 치료에 사용되기 위한, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 제품이 제공된다.
[0014] 도 1은 실시예 2, 실시예 4, 및 실시예 6으로 처리된 튜불린에 대한 인 비트로(in vitro) 튜불린 중합 데이터를 나타낸 도면이다. 미처리(완충액) 튜불린은 튜불린 중합의 기저 수준(basal level)을 나타낸다. 튜불린 안정화제 (파클리탁셀) 및 튜불린 탈-안정화제 (대조군)이 대조군으로서 사용되었다. 모든 화합물들은 10 μM의 최종 농도로 사용되었다.
[0015] 도 2는 실시예 1, 실시예 3, 및 실시예 5로 처리된 튜불린에 대한 인 비트로 튜불린 중합 데이터를 나타낸 도면이다. 미처리(완충액) 튜불린은 튜불린 중합의 기저 수준(basal level)을 나타낸다. 튜불린 안정화제 (파클리탁셀) 및 튜불린 탈-안정화제 (대조군)이 대조군으로서 사용되었다. 모든 화합물들은 10 μM의 최종 농도로 사용되었다.
[0016] 도 3은 실시예 8, 실시예 9, 및 실시예 12로 처리된 튜불린에 대한 인 비트로 튜불린 중합 데이터를 나타낸 도면이다. 미처리(완충액) 튜불린은 튜불린 중합의 기저 수준(basal level)을 나타낸다. 튜불린 안정화제 (파클리탁셀) 및 튜불린 탈-안정화제 (대조군)이 대조군으로서 사용되었다. 모든 화합물들은 10 μM의 최종 농도로 사용되었다.
[0017] 도 4는 실시예 7, 실시예 10, 및 실시예 11로 처리된 튜불린에 대한 인 비트로 튜불린 중합 데이터를 나타낸 도면이다. 미처리(완충액) 튜불린은 튜불린 중합의 기저 수준(basal level)을 나타낸다. 튜불린 안정화제 (파클리탁셀) 및 튜불린 탈-안정화제 (대조군)이 대조군으로서 사용되었다. 모든 화합물들은 10 μM의 최종 농도로 사용되었다.
[0018] 도 5는 실시예 19, 실시예 20, 및 실시예 21로 처리된 튜불린에 대한 인 비트로 튜불린 중합 데이터를 나타낸 도면이다. 미처리(완충액) 튜불린은 튜불린 중합의 기저 수준(basal level)을 나타낸다. 튜불린 안정화제 (파클리탁셀) 및 튜불린 탈-안정화제 (대조군)이 대조군으로서 사용되었다. 모든 화합물들은 10 μM의 최종 농도로 사용되었다.
[0019] 도 6은 실시예 13, 실시예 16, 및 실시예 22로 처리된 튜불린에 대한 인 비트로 튜불린 중합 데이터를 나타낸 도면이다. 미처리(완충액) 튜불린은 튜불린 중합의 기저 수준(basal level)을 나타낸다. 튜불린 안정화제 (파클리탁셀) 및 튜불린 탈-안정화제 (대조군)이 대조군으로서 사용되었다. 모든 화합물들은 10 μM의 최종 농도로 사용되었다.
[0020] 도 7은 실시예 14, 실시예 15, 실시예 18, 실시예 20, 및 실시예 23으로 처리된 튜불린에 대한 인 비트로 튜불린 중합 데이터를 나타낸 도면이다. 미처리(완충액) 튜불린은 튜불린 중합의 기저 수준(basal level)을 나타낸다. 튜불린 안정화제 (파클리탁셀) 및 튜불린 탈-안정화제 (대조군)이 대조군으로서 사용되었다. 모든 화합물들은 10 μM의 최종 농도로 사용되었다.
[0021] 도 8은 실시예 17, 실시예 19, 실시예 25, 및 실시예 26으로 처리된 튜불린에 대한 인 비트로 튜불린 중합 데이터를 나타낸 도면이다. 미처리(완충액) 튜불린은 튜불린 중합의 기저 수준(basal level)을 나타낸다. 튜불린 안정화제 (파클리탁셀) 및 튜불린 탈-안정화제 (대조군)이 대조군으로서 사용되었다. 모든 화합물들은 10 μM의 최종 농도로 사용되었다.
[0022] 도 9는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 1, 2, 3 및 파클리탁셀에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0023] 도 10은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCT15 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 1, 2, 3 및 파클리탁셀에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0024] 도 11은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1954 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 1, 2, 3 및 파클리탁셀에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0025] 도 12는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 4, 5 및 6에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0026] 도 13은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCT15 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 4, 5 및 6에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0027] 도 14는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1954 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 4, 5 및 6에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0028] 도 15는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 7, 8 및 9에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0029] 도 16은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCT15 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 7, 8, 및 9에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0030] 도 17은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1954 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 7, 8 및 9에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0031] 도 18은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 10, 11 및 12에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0032] 도 19는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCT15 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 10, 11 및 12에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0033] 도 20은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1954 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 10, 11 및 12에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0034] 도 21은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 13, 14 및 15에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0035] 도 22는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1954 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 13, 14 및 15에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0036] 도 23은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 16, 21 및 22에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0037] 도 24는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1954 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 16, 21 및 22에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0038] 도 25는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 17, 18, 및 19에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0039] 도 26은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1954 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 17, 18, 및 19에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0040] 도 27은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 20 및 23에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0041] 도 28은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1954 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 20 및 23에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0042] 도 29는 실시예 B1에 설명된 바와 같이, PC3 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 25 및 26에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
[0043] 도 30은 실시예 B1에 설명된 바와 같이, HCC-1054 세포를 이용한 인 비트로 세포독성 실험에서 실시예 20 및 23에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 데이터는 생존 백분율 대 테스트 화합물의 농도를 미처리 대조군 웰과 비교하여 그래프로 나타내었다.
발명의 설명
[0044] 간결성을 위해, 특허문헌을 비롯하여 본 명세서에 인용된 간행물의 개시 내용은 본원발명에 참조 통합된 것으로 한다.
[0045] 본 발명에서, "포함하는", "함유하는", "비롯한" 등의 표현은 열린 문구로서 나열된 것들로 제한되는 것이 아니다.
[0046] 보다 간단한 설명을 위해, 본 발명에 주어진 몇몇 정량적 표현들은 "약"이라는 용어로 자격제한되지 않는다. "약"이라는 용어가 독점적으로 사용된 것이건 아니건, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 가치를 의미하는 것이며, 이러한 주어진 값에 있어서 실험 조건 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함하여, 통상의 기술자가 합리적으로 추론할 수 있는 그러한 주어진 값에 근사한 값을 의미하는 것이기도 하다.
[0047] 그 자체 또는 다른 용어의 일부로서 "알킬"이라는 용어는, 정상, 이차, 삼차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 포화된 C1-C12 탄화수소를 가리킨다. 특정한 알킬기들은 1 내지 8개의 탄소 원자들, 1 내지 6개의 탄소 원자들 또는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 알킬기이다. 알킬기의 비제한적인 예로는: 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸 (tBu), n-펜틸, 이소펜틸, 3차-펜틸, 및 n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다. 몇몇 구체예에서, 알킬기는 정상, 이차, 또는 삼차 탄소 원자를 가지며 시클릭 탄소 원자는 갖지 않는다.
[0048] 그 자체 또는 다른 용어의 일부로서 "알케닐"이라는 용어는 적어도 한 개의 불포화 자리, 즉 탄소-탄소, sp2 이중결합을 갖는 정상, 이차, 삼차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C12 탄화수소를 가리킨다. 일부 알케닐기들은 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기이다. 이의 비제한적인 예로는: 비닐(-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH2=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있다. 몇몇 구체예에서, 알케닐기는 정상, 이차, 또는 삼차 탄소 원자를 가지며 시클릭 탄소 원자는 갖지 않는다.
[0049] 그 자체 또는 다른 용어의 일부로서 "알키닐"이라는 용어는 적어도 한 개의 불포화 자리, 즉 탄소-탄소, sp 삼중결합을 갖는 정상, 이차, 삼차 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C12 탄화수소를 가리킨다. 일부 알키닐기들은 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기이다. 이의 비제한적인 예로는: 에티닐 (-C=CH) 및 2-프로피닐 (-CH2C=CH)을 들 수 있다. 몇몇 구체예에서, 알키닐기는 정상, 이차, 또는 삼차 탄소 원자를 가지며 시클릭 탄소 원자는 갖지 않는다.
[0050] "알콕시"라는 용어는 -O-알킬기를 가리키는데, 여기서 O는 분자의 나머지가 부착되는 지점이고 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
[0051] "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 고리 구조 1개 당 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자들 및 탄소 원자들로부터 선택된 3 내지 12개의 고리 원자들을 갖는 포화 또는 부분 포화된 모노시클릭 고리, 또는 융합형 고리, 브릿지형 고리 또는 스피로 폴리시클릭 고리 구조를 가리킨다. 일부 헤테로시클로알킬기들은 고리 구조 1개 당 3 내지 8개의 고리 원자 또는 5 내지 7개의 고리 원자들을 갖는 것들이다. 고리 구조는 임의로 탄소 또는 황 고리 멤버 상의 옥소기를 2개 이하 함유할 수도 있다. 예시적인 것들의 적절히 결합된 모이어티 형태에는 다음이 포함된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
[0052] "헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로사이클 1개 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 융합된 바이시클릭, 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로사이클 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 4개 이하 및 탄소 원자로부터 선택된 고리 원자들을 갖는 고리 구조)을 의미한다. 일부 헤테로아릴기는 고리 구조 1개 당 3 내지 8개의 고리 원자 또는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 것들이다. 헤테로아릴기의 예로는 적절히 결합된 모이어티 형태의 다음의 것들을 들 수 있다:
Figure pct00008
,
Figure pct00009
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Figure pct00010
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Figure pct00011
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Figure pct00012
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Figure pct00016
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Figure pct00017
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Figure pct00018
,
Figure pct00019
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Figure pct00020
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Figure pct00021
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Figure pct00022
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Figure pct00023
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Figure pct00024
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Figure pct00026
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Figure pct00027
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Figure pct00028
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Figure pct00029
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Figure pct00030
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Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
[0053] 본 명세서에서 "헤테로사이클" "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"이라는 용어에는 상기 정의된 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로아릴" 모이어티가 두 포함된다.
[0054] 통상의 기술자라면 상기 나열되거나 에시된 테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬기의 종류가 다가 아님을 이해할 것이며, 이들 용어의 정의에 속하는 다른 부가적인 종류도 얼마든지 선택가능함을 이해할 것이다.
[0055] "할로겐"이라는 용오에는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드가 포함된다. "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
[0056] "치환된"이라는 용어는 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 가짐을 의미한다. "비치환(치화되지 않은이라고도 함)"이라는 용어는 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "임의로 치환된"이라는 용어는 명시된 기가 치환되지 않거나 또는 한 개 이상의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조적 시스템에 사용될 경우, 그 시스템 상의 원자가가 허용하는 위치에서 치환이 일어남을 의미한다.
[0057] 본 명세서에 주어진 여하한 화학식은 그 구조에 도시된 구조를 갖는 화합물 뿐만 아니라 그의 변이 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것이기도 하다. 특히, 주어진 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 일반 화학식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체들 및 이의 혼합물도 그 화학식의 범위에 포함되는 것으로 간주한다. 따라서, 본 명세서에 주어진 모든 화학식은 라세메이트, 하나 이상의 에난티오머 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태, 및 이의 혼합물을 모두 포괄한다. 또한, 어떠한 구조는 기하이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성지체), 호변이성질체 또는 아트로프이성질체로서 존재할 수 있다. 이에 더해, 본 명세서에서 주어진 모든 화학식은 설사 특별히 명시되지 않았다 해도, 당해 화합물의 수화물, 용매화물 및 무정형과 결정다형 형태 및 그 혼합물 역시도 가리키는 것으로 의도된다. 몇몇 구체예에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
[0058] 본 명세서에 주어진 모든 화학식은 화합물의 비표지 형태는 물론 화합물의 동위원소 표지 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고, 주어진 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다. 본 발명에 설명된 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 들 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물들은 대사 연구(바람직하게는 14C), 반응동역학 연구(예컨대 2H 또는 3H), 약물 또는 기질 조직 분포 연구를 비롯한 탐지 또는 이미징 기술[양전자 방사단층촬영(PET) 또는 단일광자방출 단층촬영(SPECT)] including drug 또는 substrate tissue distribution assays, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 유용하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인해, 예컨대 인 비보(in vivo, 생체내) 반감기의 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 어떤 치료적 잇점을 제공할 수 있다. 본 명세서에 설명된 동위원소 표지된 화합물들과 그의 전구약물들은 동위원소 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하고, 일반적으로 후술되는 실시예 및 제조예 또는 반응식에 개시된 공정을 이용함으로써 제조될 수 있다.
[0059] 본 명세서에 주어진 모든 화학식에서, 명시된 변수에 대한 가능한 종류의 리스트로부터 특정 모이어티를 선택한다고 해서 그 변수에 대해 동일한 선택을 규정하는 것은 아니다. 달리 설명하면, 어떤 변수가 두 번 이상 나타날 경우, 명시된 리스트로부터 어떤 종을 선택한다고 해서 그 화학식 내 다른 곳의 동일한 변수에 대해서도 동일한 종을 선택하여야만 하는 것은 아니라는 의미이며, 즉 이러한 선택이 달리 명시되지 않는 한 서로 독립적으로 이루어짐을 의미하는 것이다.
[0060] 치환기 부류와 관련하여 j > i인 조건에서 "Ci -j"라 함은, 어떤 치환기 부류에 적용될 경우, 설명된 조성물, 용도 또는 방법의 구체예가 i와 j를 포함하여 i부터 j 까지의 탄소 멤버 갯수의 각각 및 그 모두가 독립적으로 구현됨을 의미한다. 예컨대, C1- 3 이라는 용어는 탄소 멤버 1개(C1)를 갖는 구체예, 탄소 멤버 2개(C2)를 갖는 구체예, 및 탄소 멤버 3개(C3)를 갖는 구체예를 모두 포괄하는 것이다.
[0061] Cn - m알킬이라는 용어는 선형 또는 분지형이건, 사슬 중 탄소 멤버의 총 갯수 N이 n ≤ N ≤ m (단, m > n)을 만족하는 것인 지방족 사슬을 의미한다.
[0062] 본 명세서의 화학명은 AutoNOMTM 소프트웨어를 이용하여 생성되었다. 화학구조와 그 구조에 붙여진 명칭에 차이가 있을 경우, 구조가 우선한다.
[0063] 전술한 명명법 및 정의 설명에 따라, 어떤 세트에 대한 명시적인 레퍼런스는, 달리 언급하지 않고, 화학적으로 의미가 있는 경우, 그러한 세트의 구체예에 대한 독립적인 지시 및 명시적으로 지칭된 세트의 가능한 각각 및 모든 서브세트 구체예를 가리키는 것으로 이해된다.
[0064] 몇몇 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬, 예컨대 C1-6알킬이다. 몇몇 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 메틸이다. 몇몇 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬이다. 몇몇 구체예에서, R1 및 R2 는 두 가지 모두 메틸이다. 몇몇 구체예에서, R1 및 R2는 두가지 모두 -H이다.
[0065] 몇몇 구체예에서, X는 부재한다. 다른 구체예에서, X는 -O-이다. 몇몇 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬이고, X는 부재한다. 몇몇 구체예에서, R1 및 R2는 두 가지 모두 메틸이고, X는 부재한다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 두 가지 모두 -H이고 X는 -O-이다. 몇몇 구체예에서, X는 -NRz-이고 여기서 Rz 는 -H 또는 알킬이다. 몇몇 구체예에서, Rz는 -H이다. 몇몇 구체예에서, X는 Rz는 알킬, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸이다.
[0066] 특정 구체예에서, R3는
Figure pct00034
이고, 여기서 R15 및 R16는 각각 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, 알킬, 알케닐, 알키닐, -알킬-OH, -알킬-NH2, -알킬-SH, 또는 -알킬-N3이다. 또 다른 구체예에서, R15 및 R16는 각각 독립적으로 -H, 알킬, -(CH2)0-6C=CH, -(CH2)0- 6CH=CH2, -(CH2)0- 6OH, -(CH2)0- 6NH2, -(CH2)0- 6SH, 또는 -(CH2)0-6N3이다. 몇몇 구체예에서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, -OH, 또는 알킬이다. 몇몇 구체예에서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, -OH, 또는 메틸이다. 몇몇 구체예에서, R15은 -OH이고 R16은 수소이다. 몇몇 구체예에서, R15은 -OH이고 R16 은 메틸이다.
[0067] 특정 구체예에서, R3는 분자의 나머지에 대해 R 입체화학 배열로 존재한다. 다른 구체예에서, R3는 분자의 나머지에 대해 S 입체화학 배열로 존재한다. 특정 구체예에서는, R3 기 자체가 하나 이상의 키랄(chiral) 중심을 가지며, 이러한 입체중심은 각각 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다.
[0068] 특정 구체예에서, R4는
Figure pct00035
이고, 여기서 R17 및 R18는 각각 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -알킬-OH, -알킬-NH2, -알킬-SH, -알킬-N3 또는 -알킬-CO2H이다. 다른 구체예에서, R4는
Figure pct00036
이고, 여기서 R17은 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -알킬-OH, -알킬-NH2, -알킬-SH, -알킬-N3 또는 -알킬-CO2H이며, R18은 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, 알케닐, 알키닐, -알킬-OH, -알킬-NH2, -알킬-SH, -알킬-N3 또는 -알킬-CO2H이다. 또 다른 구체예에서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 -H, 알킬, -(CH2)0-6C=CH, -(CH2)0-6CH=CH2, -(CH2)0- 6OH, -(CH2)0- 6NH2, -(CH2)0- 6SH, 또는 -(CH2)0- 6N3이다. 몇몇 구체예에서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, 알킬, -알킬-NH2, 또는 -알킬-N3이다. 몇몇 구체예에서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, 메틸, -CH2NH2, 또는 -CH2N3이다.
[0069] 특정 구체예에서, R4는 R9 및 이들이 결합한 원자들과 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, R4는 R9 및 이들이 결합한 원자들과 함께 -OH, -NH2, -SH, 및 -N3로부터 선택된 한 개 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, 헤테로시클로알킬 고리는 -OH, -NH2, -SH, 및 -N3로부터 선택된 한 개 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘 고리이다.
[0070] 특정 구체예에서, R4는 분자의 나머지에 대해 R 입체화학 배열로 존재한다. 다른 구체예에서, R4는 분자의 나머지에 대해 S 입체화학 배열로 존재한다. 특정 구체예에서, R4기는 그 자체로 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며 이들 입체중심은 각각 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다.
[0071] 특정 구체예에서, R5는 2차-부틸이다. 다른 구체예에서, R5는 이소부틸이다. 특정 구체예에서, R5는 분자의 나머지 부분에 대해 R 입체화학 배열로 존재한다. 다른 구체예에서, R5는 분자의 나머지 부분에 대해 S 입체화학 배열로 존재한다. 몇몇 구체예에서, R5 기 내의 키랄 중심은 R 배열이고, 다른 구체예에서, 그 중심은 S 배열로 존재한다.
[0072] 특정 구체예에서, R6는 -H이다. 다른 구체예에서, R6는 알킬, 예컨대 C1-8알킬, C1-4알킬, 메틸, 또는 에틸이다.
[0073] 몇몇 구체예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 알킬, -CO2Ra 또는 -CONRbRc이고; 여기서 Ra는 -H 또는 알킬, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸이며; 및 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬, 예컨대 C1-6알킬 또는 메틸이다.
[0074] 특정 구체예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, 옥소, 히드록시, 아미노, 알킬, 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다. 다른 특정 구체예에서, R7은 치환되지 않은 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리이다. 다른 특정 구체예에서, R7은 치환되지 않은 3-내지 8-원 헤테로시클릭 고리이다. 다른 특정 구체예에서, R8은 할로에 의해 임의 치환된 페닐이다.
[0075] 특정 구체예에서, R7은 분자의 나머지에 대해 R 입체화학 배열로 존재한다. 다른 구체예에서, R7은 분자의 나머지에 대해 S 입체화학 배열로 존재한다.
[0076] 특정 구체예에서, R8은 분자의 나머지에 대해 R 입체화학 배열로 존재한다. 다른 구체예에서, R8은 분자의 나머지에 대해 S 입체화학 배열로 존재한다.
[0077] 몇몇 구체예에서, R7은 -CO2Ra -CONRbRc; 테트라졸릴 또는 티아졸릴이고, 여기서 Ra는 -H 또는 알킬, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸이며; 및 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸이고; 및 R8은 할로에 의해 임의 치환된 페닐이다.
[0078] 몇몇 구체예에서, R9은 -H이다. 다른 구체예에서, R9은 알킬, 예컨대 C1-8알킬, C1- 4알킬, 메틸, 또는 에틸이다. 몇몇 구체예에서, R9은 -H 또는 메틸이다. 몇몇 구체예에서, R9은 메틸이다.
[0079] 몇몇 구체예에서, R10은 -H이다. 다른 구체예에서, R10은 알킬, 예컨대 C1- 8알킬, C1- 4알킬, 메틸, 또는 에틸이다. 몇몇 구체예에서, R10은 -H 또는 메틸이다. 몇몇 구체예에서, R10은 메틸이다.
[0080] 몇몇 구체예에서, R11은 -H이다. 다른 구체예에서, R11은 알킬, 예컨대 C1- 8알킬, C1- 4알킬, 메틸, 또는 에틸이다. 몇몇 구체예에서, R11은 -H 또는 메틸이다. 몇몇 구체예에서, R11은 메틸이다.
[0081] 몇몇 구체예에서, R12는 -H. 다른 구체예에서, R12는 알킬, 예컨대 C1- 8알킬, C1- 4알킬, 메틸, 또는 에틸이다. 몇몇 구체예에서, R12는 -H 또는 메틸이다. 몇몇 구체예에서, R12는 메틸이다.
[0082] 몇몇 구체예에서, R13은 -H. 다른 구체예에서, R13은 알킬, 예컨대 C1- 8알킬, C1- 4알킬, 메틸, 또는 에틸이다. 몇몇 구체예에서, R13은 -H 또는 메틸이다. 몇몇 구체예에서, R13은 메틸이다.
[0083] 몇몇 구체예에서, R14은 -H이다. 몇몇 구체예에서, R14은 알킬, 예컨대 C1-6알킬, 메틸, 또는 에틸이다. 몇몇 구체예에서, R14은 -OH이다.
[0084] 특정 구체예에서, R14은 분자의 나머지에 대해 R 입체화학 배열로 존재한다. 다른 구체예에서, R14은 분자의 나머지에 대해 S 입체화학 배열로 존재한다.
[0085] 몇몇 구체예에서, R7은 -CO2Ra이고, 여기서 Ra은 -H 또는 알킬, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸이며; R8은 페닐; 및 R14은 -H이다. 몇몇 구체예에서, R7은 -CONRbRc이고, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸이고; R8 is 은 페닐; 및 R14 is -H. 몇몇 구체예에서, R7 is 알킬, 예컨대 C1-6알킬 또는 메틸; R8페닐; 및 R14은 -OH이다. 몇몇 구체예에서, R7은 메틸, R8은 페닐, 및 R14은 -OH이다. 몇몇 구체예에서, R7 및 R14두 가지 모두 -H이고, R8은 피리디닐, 피페리디닐, 비치환 페닐, 또는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 부로모에 의해 치환된 페닐이다. 몇몇 구체예에서, R7은 -CO2Ra이고, 여기서 Ra는 -H 또는 알킬, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸이며; R8은 -H 또는 알킬이고, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸; 및 R14은 알킬, 예컨대 C1- 6알킬, 메틸, 또는 에틸이다. 몇몇 구체예에서, R7은 -CO2Ra이고, 여기서 Ra는 -H 또는 알킬, 예컨대 C1- 6알킬 또는 메틸; R8은 -H 또는 알킬, 예컨대 C1-6알킬 또는 메틸; 및 R14은 -OH이다.
[0086] 특정 구체예에서,
R1 및 R2은 각각 독립적으로 -H 또는 C1- 6알킬;
X는 -O- 또는 부재하고;
R3는
Figure pct00037
; 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, -OH, 또는 C1- 6알킬;
R4는
Figure pct00038
; 여기서 R17은 -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, -C1- 6알킬-NH2, 알키닐, 알케닐, 또는 -C1-6알킬-N3; 및 R18은 -H 또는 C1- 6알킬;
R5는 2차-부틸;
R6는 -H;
R7은 -H, C1- 6알킬, -CO2Ra, -CONRbRc, 테트라졸릴 또는 티아졸릴; 여기서 Ra 는 -H 또는 C1-6알킬이고; 및 Rb 및 Rc는 각각 -H 또는 C1-6알킬;
R8은 -H, C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리;
R9은 -H;
R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1- 6알킬; 및
R14은 -H, C1- 6알킬 또는 -OH이다.
[0087] 특정 구체예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 메틸;
X는 -O- 또는 부재하고;
R3는
Figure pct00039
; 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, -OH, 또는 메틸;
R4는
Figure pct00040
; 여기서 R17은 -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, 아미노메틸, 알키닐, 알케닐, 또는 아지도메틸; 및 R18은 -H 또는 메틸;
R5는 2차-부틸;
R6는 -H;
R7은 -H, 메틸, -CO2Ra, 또는 -CONRbRc; 여기서 Ra는 -H 또는 메틸; 및 Rb 및 Rc는 각각 -H 또는 메틸;
R8은 -H, 메틸, 에틸, 피리디닐, 피페리디닐, 비치환 페닐, 할로에 의해 치환된 페닐;
R9은 -H;
R10, R11, R12, 및 R13은 각각 메틸; 및
R14은 -H, 메틸 또는 -OH이다.
[0088] 특정 구체예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 C1- 6알킬;
X는 부재하고;
R3는
Figure pct00041
; 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, -OH, 또는 C1- 6알킬;
R4 는
Figure pct00042
; 여기서 R17은 -N3, 및 R18은 -H 또는 메틸;
R5는 2차-부틸;
R6는 -H;
R7은 -H, C1- 6알킬, -CO2Ra, -CONRbRc, 테트라졸릴 또는 티아졸릴; 여기서 Ra 는 -H 또는 C1-6알킬; 및 Rb 및 Rc는 각각 -H 또는 C1-6알킬;
R8은 -H, C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리;
R9은 -H;
R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1- 6알킬; 및
R14는 -H, C1- 6알킬 또는 -OH이다.
[0089] 특정 구체예에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 C1- 6알킬;
X는 -O-;
R3는
Figure pct00043
; 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, -OH, 또는 C1- 6알킬;
R4는
Figure pct00044
; 여기서 R17는 -N3, 및 R18는 -H 또는 메틸;
R5는 2차-부틸;
R6는 -H;
R7는 -H, C1- 6알킬, -CO2Ra, -CONRbRc, 테트라졸릴 또는 티아졸릴; 여기서 Ra 는 -H 또는 C1-6알킬; 및 Rb 및 Rc각각 -H 또는 C1- 6알킬;
R8은 -H, C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리;
R9은 -H;
R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1- 6알킬; 및
R14은 -H, C1- 6알킬 또는 -OH이다.
[0090] 화학식 (I)의 몇몇 구체예에서,
R1 및 R2는 각각 메틸;
X는 부재하고;
R3는 화학식:
Figure pct00045
의 기이고,
여기서 R15 및 R16는 각각 메틸;
R4는 화학식:
Figure pct00046
의 기이고;
여기서 R17은 -N3, -NH2, -OH, -SH, 및 R18은 -H 또는 메틸;
R5는 2차-부틸;
R6은 -H;
R7은 -CO2Ra 또는 CONRbRc,
여기서 Ra는 -H 또는 C1- 6알킬;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬;
R8은 페닐;
R9은 -H;
R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 메틸; 및
R14은 -H이다.
[0091] 화학식 (I)의 몇몇 구체예에서,
R1 및 R2는 각각 -H;
X는 -O-;
R3는 화학식:
Figure pct00047
의 기
여기서 R15 및 R16은 각각 메틸;
R4는 화학식:
Figure pct00048
의 기;
여기서 R17은 -N3, 및 R18은 -H 또는 메틸;
R5는 2차-부틸;
R6은 -H;
R7은 -CO2Ra 또는 CONRbRc,
여기서 Ra는 -H 또는 C1- 6알킬;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬;
R8은 페닐;
R9은 -H;
R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 메틸; 및
R14은 -H이다.
[0092] 본 명세서에 제공된 여하한 변수 그룹 정의는 다른 변수 그룹 정의와 조합적으로 사용가능하며, 그에 따라 본 명세서에 제공된 변수 그룹들의 가능한 모든 조합과 순열이 화학적으로 가능한 경우 상정될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
[0093] 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-2-(디메틸아미노)-N-((S)-3-히드록시-1-(((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드;
(2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(2S)-2-(디메틸아미노)-N-((2S)-3-히드록시-1-(((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피페리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드;
(2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피페리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-N-((S)-3-아미노-1-(((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미드;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-2-((S)-2-(아미노옥시)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((2S,3R)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)-N,3-디메틸부탄아미드;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-머캅토-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-머캅토-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
(2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
(S)-4-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(S)-4-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(S)-4-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
(S)-4-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸펜-4-틴아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3차-부틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-발리네이트;
메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸헥산아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-아지도-1-(디메틸-L-valyl)-N-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
(S)-3-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-4-(((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((S)-1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-4-옥소부탄산;
(2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-세리네이트;
메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-이소류시네이트;
(2S,3S)-3-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3차-부틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드;
((2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3차-부틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드;
3차-부틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌;
3차-부틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
(2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
(2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드;
(2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
3차-부틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
(2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드; 및
(2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
[0094] 또한 본 발명에 화학식 (I)의 화합물, 좋기로는 상기한 것들 및 본 명세서에 예시된 특정 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 이러한 염을 포함하는 의약 조성물 및 이러한 염을 이용한 방법도 제공된다.
[0095] "약학적으로 허용가능한 염"은 비독성의 생물학적으로 관용적이거나 또는 대상자에게 투여하는데 생물학적으로 적합한, 본 발명에 따른 화합물의 유리산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 문헌[S.M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19]을 참조할 것. 약학적으로 허용가능한 바람직한 염은 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상자의 조직과 접촉하는데 적합하고 약학적으로 효과적인 것들이다. 본 명세서에 설명된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 두 가지 종류의 관능기를 모두 가질 수 있으며, 그에 따라, 많은 무기 염기 또는 유기 염기 및 무기산 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 산 부가염, 예컨대 설페이트, 파이로
pharmaceutically acceptable 염s include acid addition 염s such as 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트 및 예컨대 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등과 같은 무기 염기와의 염, 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등과 같은 유기 염기와의 염, 예컨대 아세틸류신 등과 같은 다양한 아미노산 또는 아미노산 유도체와의 염, 암모늄 염 등을 들 수 있다.
[0096] 치료 목적 상, 본 명세서에 설명된 화합물들을 포함하는 의약 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 비독성이고, 달리 대상자에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본 명세서에 설명된 화합물의 제형화 및 투여를 용이하게 해주고 활성 성분과 공용성인 것이다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 예로는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 바인더, 색소, 유화제 또는 맛변형제를 들 수 있다. 바람직한 구체예에서, 의약 조성물은 멸균 조성물이다.
[0097] 본 명세서에 설명된 의약 조성물은 적절한 약학적 용매나 담체 중의 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 분산액, 또는 알약(pills), 정제, 로젠지, 좌약, 재조성용 분말, 또는 다양한 투여 제형 제조를 위해 기술분야에 공지인 종래 방법에 따른 고체 담체를 갖는 캡슐일 수 있다. 국소 투여를 위해, 본 명세서에 설명된 화합물은 크림 또는 연고 또는 국소 투여에 적합한 유사한 비히클로서 조제되는 것이 바람직하다. 본 명세서에 설명된 의약 조성물 및 화합물은 예컨대 경구, 경비, 비경구, 직장, 국소, 안내 또는 흡입 등 적절한 전달 경로에 의해 본 발명의 방법으로 투여될 수 있다.
[0098] 본 명세서에서 "치료하다" 또는 "치료하는" 등의 용어는 본 발명의 화합물을 치료적 잇점을 얻을 목적으로 대상자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것으로 의도된다. 치료에는 암 질환, 장애 또는 병태(conditions) 또는 암의 1가지 이상의 증상을 진행을 역전, 경감, 완화시키거나 또는 위중도를 감소시키는 것을 포함한다. "대상자"라는 용어는 인간과 같이 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 환자를 가리킨다.
[0099] 본 발명에 따라 제공된 치료법에서, "유효량"이라 함은 이러한 치료를 필요로 하는 대상자에서 소망되는 치료적 잇점을 일반적으로 가져오는데 충분한 양 또는 투여량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 투여량은 모델링, 투여량 증가 또는 임상시험 등의 일상적인 방법에 의해 일상적인 인자 에컨대 투여 방법 또는 경로 또는 약물 전달, 활성제의 약동학, 감염의 위중도 및 원인, 대상자의 건강 상태, 조건 및 체중, 치료 담당의사의 판단과 같은 일상 인자를 고려하여 확인할 수 있다. 예시적인 투여량은 1일 대상자의 체중 1 킬로그램 당 활성 화합물 약 1 ug 내지 2 mg 범위, 좋기로는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위이다. 충 투여량은 단일 또는 분할된 투여량 단위(예컨대, BID, TID, QID)로 주어질 수 있다.
[0100] 본 발명에 설명된 화합물은 암 치료시 부가적인 활성 성분과 조합되어 의약 조성물로서 또는 그러한 치료 방법에 사용될 수 있다. 부가적인 활성 성분은 본 발명에 설명된 화합물과 별도로 투여되거나 또는 본 발명에 설명된 화합물들과 본 발명에서 제공된 의약 조성물 중 함께 포함될 수 있다. 예컨대, 부가적인 활성 성분들은 비제한적인 예로서 벨케이드, 리툭시맙, 메토트렉세이트, 허셉틴, 빈크리스틴, 프레드니손, 이리노테칸 등 또는 이의 조합과 같이, 암과 연관된 다른 표적에 대하여 활성적인 것들을 비롯하여, 암을 치료하는데 효과적인 것으로 알려지거나 밝혀진 것들이다. 이러한 조합은 개시된 화합물의 효능을 증가시키고, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 또는 요구되는 투여량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
[0101] 본 발명에 설명된 화합물들은 부가적인 암 치료용 활성 성분들과 조합적으로 의약 조성물 또는 방법에 사용될 수 있다. 부가적인 활성 성분들은 본 발병의 화합물과 별도로 투여되거나 또는 본 발명에 제공된 의약 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 포함시켜 투여될 수도 있다. 예를 들어, 부가적인 활성 성분들은 비제한적인 예로서 벨케이드, 리툭시맙, 메토트렉세이트, 허셉틴, 빈크리스틴, 프레드니손, 이리노테칸 등과 같이 암과 연관된 다른 표적에 대해 활성적인 약물들을 비롯하여, 암을 치료하는데 효과적인 것으로 알려지거나 밝혀진 것들이다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나, 한 가지 이상의 부작용을 감소시키거나 또는 개시된 화합물의 요구 투여량은 감소시키는 역할을 할 수 있다.
[0102] 화학식 (I)의 화합물들을 이하의 특별한 실시예들과 이들의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식을 참조로 보다 구체적으로 설명한다. 당업자들은 본 발명에 개시된 다양한 화합물을 수득하기 위해, 소망되는 화합물 생산에 적합한 보호를 수행하거나 하지 않고 반응식을 통하여 궁극적으로 소망되는 치환을 수행할 수 있도록 출발물질들을 적절히 선택할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 궁극적으로 소망되는 치환기 대신 적절한 기를 이용하는 것이 필요하거나 요망될 수도 있는데 이러한 것은 반응식을 통해 수행되거나 또는 소망되는 치환기를 필요에 따라 적절히 대체할 수 있다. 이에 더해, 통상의 기술자는 반응 조건으로부터 특정 관능기들(아미노, 카르복시, 또는 측쇄기)을 보호할 수 있음과 적절할 때에 이러한 관능기들을 표준 조건하에 제거할 수 있음을 인식할 것이다. 반응식 A에 설명된 각 반응은 대략 실온 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 A
Figure pct00049
[0103] 반응식 A를 참조하면, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 돌라이소류인 (Dil) 표지된 (A)의 보호된 산 형태로부터 시작된다 (참조: Pettit et al. (1994) J. Org . Chem . 59:1796-1800). 화합물 (A)에는 3차-부틸 에스테르 보호기가 도시되어 있지만, 당업자라면 다른 적절한 대체물을 선택할 수 있을 것이다. 질소-보호된 발린 또는 이소류인 유도체 (B)와의 커플링 (여기서 PG는 Boc (t-부톡시카르보닐) 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc)기임)은, 표준 펩타이드 커플링 조건 하에 일어난다. 예를 들어, 반응은 디에틸 시아노포스포네이트 (DEPC), PyBrOP, PyBOP, BOP, 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸 (HOAt), HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 등, 또는 이의 조합의 존재 하에 수행된다. 반응은 일반적으로 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재 하에 수행된다. 적절한 용매로는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 에틸 아세테이트 등을 들 수 있다. 결과적인 디펩타이드 (C) 상의 아미노 보호기는 적절한 조건 하에 탈보호시켜 제거된다. 예컨대 PG가 Boc 기이면, 화합물 (C)를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 유리 아민(D)를 형성한다. PG가 Fmoc 기이면, 화합물 (C)를 피페리딘 또는 디에틸아민으로 처리하여 화합물 (D)를 얻는다. 이어서 화합물 (D)를 아미노산 유도체 (E)와, 전술한 바와 같이 펩타이드 커플링 조건 하에, 필요한 경우 보호된 형태로 커플링시켜, 트리펩타이드 (F)를 형성한다. 산 처리에 의해 카르복시 보호기를 제거하여 유리 산(G)를 수득한다.
반응식 B
Figure pct00050
[0104] 반응식 B를 참조하면, (H)로 표시된 아미노-보호된 돌라프로인 (Dap) (참조: Pettit et al. (1994) J. Org . Chem . 59:6287-6295)를 전술한 바와 같은 펩타이드 커플링 조건 하에 아민 (J)(기술분야에 공지인 방법을 이용하여 제조됨)와 커플링시킨다. 얻어진 디펩타이드 (K)를 반응식 A에서 논의된 바와 같이 탈보호시켜 화합물 (L)을 수득한다.
반응식 C
Figure pct00051
[0105] 반응식 C를 참조하면, 산 (G) 및 아민 (L)을 상기 논의된 펩타이드 커플링 조건 하에 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 반응 결과가 화학식 (I)의 보호된 형태이면, 적절한 탈보호 조건을 이용하여 표적 화합물을 얻는다.
실시예
[0106] 다음 실시예들은 본 발명에 제공된 조성물, 용도 및 방법을 설명하기 위한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 화합물들은 상기 일반법에 따라 제조된다.
[0107] 실시예 전반에 걸쳐 다음의 화학적 약어들이 이용된다: Dov (돌라발린); Abu (2-아미노부티르산); Dil (돌라이소류인); Dpr (2,3-디아미노프로피온산); Su (숙신이미디닐); Dab (2,4-디아미노부티르산); Dap (돌라프로인); Bzl (벤질); 및 Tr (트리틸).
[0108] 다음 중 한 가지 방법 (표시된 바와 같음)을 이용하여 Aquity UPLC BeH C8 1.7 μm 2.1 x 50 mm 컬럼, 40℃에서 LCMS 체류 시간을 획득하였다:
[0109] 방법 A: 0-0.50 분: 등용매 80 물/10 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산; 0.50-3.50 분: 선형 구배 80 물/10 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산 내지 0 물/90 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산; 3.50-3.99 분 등용매 0 물/90 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산; 3.99-4.00 분 선형 구배 0 물/90 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산 내지 80 물/10 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산.
[0110] 방법 B: 0-0.50 분: 등용매 85 물/5 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산; 0.50-1.60 분: 선형 구배 85 물/5 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산 내지 0 물/98 아세토니트릴/2 1% 물 중 포름산; 1.60-1.80 분 등용매 0 물/98 아세토니트릴/2 1% 물 중 포름산; 1.80-1.90 분 선형 구배 0 물/98 아세토니트릴/2 1% 물 중 포름산 내지 85 물/5 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산; 1.90-2.00 분 등용매 85 물/5 아세토니트릴/10 1% 물 중 포름산.
실시예 1
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시- N -메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00052
[0111] CH2Cl2 (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (8.00 g, 17.1 mmol) 및 H-Phe-OMe HCl 염 (4.42 g, 20.5 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (DIEA; 9.13 mL, 51.3 mmol)을 첨가하고 이어서 디에틸파이로카르보네이트 (DEPC; 5.15 mL, 34.2 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법 (LCMS)에 의한 분석 결과, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 2% 내지 10% MeOH를 이용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 3.0 x 17.0 cm)에 의해 Boc-Dap-Phe-OMe를 분리하였다. 총 7.45 g의 Boc-Dap-Phe-OMe (16.61 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
[0112] CH2Cl2 (10 mL) 중 Boc-Dap-Phe-OMe (4.67 g, 10.4 mmol)의 교반된 실온 용액에 트리플루오로아세트산 (TFA; 10 mL)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% TFA 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)에 의해 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.52 g의 H-Dap-Phe-OMe (6.23 mmol, 59%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0113] 에틸 아세테이트 (EtOAc; 15 mL) 중 Fmoc-Ser(Bzl)-OH (2.82 g, 6.76 mmol) 및 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(2.00 g, 6.76 mmol)의 교반된 실온 용액에DIEA (2.17 mL, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 냉각하고 (0℃) 및 20분간 교반하였다. DIEA (2.17 mL, 12.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 냉각하고(0℃) 20분간 교반하였다. 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (CMPI; 2.76 g, 10.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 0.1 M HCl (150 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공농축하였다. 용리액으로서 헥산 중 18% 내지 90% EtOAc을 이용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 3.0 x 17.0 cm)에 의해 Fmoc-Ser(Bzl)-Dil-OtBu를 분리하였다. 총 3.75 g의 Fmoc-Ser(Bzl)-Dil-OtBu (5.69 mmol, 84% 수율)가 수득되었다.
[0114] MeCN (5 mL) 중 Fmoc-Ser(Bzl)-Dil-OtBu (1.79 g, 2.72 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (4 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고 MeCN 층을 진공 농축하여 조질의 H-Ser(Bzl)-Dil-OtBu를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0115] DMF (10 mL) 중 조질의 H-Ser(Bzl)-Dil-OtBu 및 Dov (0.790 g, 5.44 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.45 mL , 8.16 mmol) 및 이어서 HATU (2.07 g, 5.44 mmol)를 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)에 의해 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.882 g의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OtBu (1.30 mmol, 48%)가 TFA 염으로서 수득되었다.
[0116] in CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OtBu (0.288 g, 0.425 mmol)의 실온 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0117] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OH TFA 염 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.163 g, 0.467 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.303 mL, 1.70 mmol) 및 이어서 HATU (0.323 g, 0.850 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.217 g의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OMe (0.228 mmol, 54%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0118] MeOH (5 mL) 중 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 0.174 g) 및 Dov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.217 g, 0.228 mmol)의 교반된 실온 현탁액을 감압 조건 하에 수소첨가하였다. 48 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.104 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.121 mmol, 47%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.32 분 (방법 A); ESI-MS m/z 748.72 [M+H]+; HRMS m/z 748.4846 [C39H65N5O9+H]+.
실시예 2
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-((2 S ,3 R )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00053
[0119] EtOAc (15 mL) 중 Fmoc-Thr(Bzl)-OH (2.92 g, 6.76 mmol) 및 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(2.00 g, 6.76 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (2.17 mL, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 냉각하고(0℃) 및 20분간 교반하였다. DIEA (2.17 mL, 12.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. CMPI (2.76 g, 10.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 0.1 M HCl (100 mL x 2)으로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공농축하였다. Fmoc-Thr(Bzl)-Dil-OtBu를 용리액으로서 헥산 중 18% 내지 90% EtOAc를 이용하여 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 3.0 x 17.0 cm)에 의해 분리하였다. 총 3.71 g의 Fmoc-Thr(Bzl)-Dil-OtBu (5.51 mmol, 82% 수율)가 수득되었다.
[0120] MeCN (5 mL) 중 Fmoc-Thr(Bzl)-Dil-OtBu (3.71 g, 5.51 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (4 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고 MeCN 층을 진공 농축하여 조질의 H-Thr(Bzl)-Dil-OtBu를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0121] DMF (20 mL) 중 조질의 H-Thr(Bzl)-Dil-OtBu 및 Dov (1.60 g, 11.0 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (2.95 mL , 16.5 mmol), 및 이어서 HATU (4.19 g, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 1.09 g의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OtBu (1.58 mmol, 29%)가 TFA 염으로서 수득되었다.
[0122] CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Thr(Bzl)-Dil-OtBu TFA 염 (0.331 g, 0.478 mmol)의 실온 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0123] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA 염 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.183 g, 0.526 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.341 mL, 1.92 mmol), 및 이어서 HATU (0.364 g, 0.957 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.290 g의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OMe (0.300 mmol, 63%)가 TFA 염으로서 수득되었다.
[0124] MeOH (5 mL) 중 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.290 g, 0.300 mmol) 및 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 0.232 g)의 교반된 실온 현탁액을 수소첨가시켰다. 24시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.129 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.147 mmol, 43%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.40 분 (방법 A); ESI-MS m/z 762.75 [M+H]+; HRMS m/z 762.50079 [C40H67N5O9+H]+.
실시예 3
( S )-2-(디메틸아미노)-N-(( S )-3-히드록시-1-((( 3 R ,4 S ,5 S )-3- 메톡시 -1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00054
[0125] CH2Cl2 (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (10.0 g, 21.4 mmol) 및 2-(2-피리딜)에틸아민 (3.83 mL, 32.0 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (11.4 mL, 64.1 mmol), 및 이어서 DEPC (4.83 mL, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 2% 내지 10% MeOH/1% NEt3을 이용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 3.0 x 17.0 cm)에 의해 Boc-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민을 분리하였다. 총 7.42 g의 Boc-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (19.0 mmol, 89% 수율)이 수득되었다.
[0126] CH2Cl2 (10 mL) 중 Boc-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (7.42 g, 19.0 mmol)의 교반된 실온 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 밤새 교반 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 4.50 g의 H-Dap-(2-피리딜)에틸아민 (11.1 mmol, 59%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0127] CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OtBu (0.287 g, 0.423 mmol)의 실온 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OH TFA 염을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0128] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OH TFA 염 및 H-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염 (0.136 g, 0.466 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.302 mL, 1.70 mmol) 및 이어서 HATU (0.322 g, 0.847 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.258 g의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (0.288 mmol, 68%)을 TFA 염으로서 수득하였다.
[0129] MeOH (5 mL) 중 Dov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염 (0.258 g, 0.330 mmol), 암모늄 포르메이트 (0.062 g, 0.991 mmol), 및 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 0.100 g)의 교반된 실온 현탁액을 수소첨가시켰다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 분리하였다. 총 0.014 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.017 mmol, 5%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.76 분 (방법 A); ESI-MS m/z 691.56 [M+H]+; HRMS m/z 691.4755 [C36H62N6O7+H]+.
실시예 4
( 2 S ,3 R )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )-3-히드록시-N-((3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드
Figure pct00055
[0130] CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Thr(Bzl)-Dil-OtBu (0.357 g, 0.618 mmol)의 실온 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0131] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA 염 및 H-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염 (0.198 g, 0.680 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.441 mL, 2.47 mmol), 및 이어서 HATU (0.470 g, 1.24 mmol) 및 HOBt (0.189 g, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.356 g의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (0.392 mmol, 63%)를 TFA 염으로서 수득하였다.
[0132] MeOH (5 mL) 중 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염 (0.356 g, 0.392 mmol), 암모늄 포르메이트 (0.085 g, 1.35 mmol), 및 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 0.175 g)의 교반된 실온 현탁액을 수소첨가시켰다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.010 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.012 mmol, 3%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.72 분 (방법 A); ESI-MS m/z 705.56 [M+H]+; 728.33 [M+Na]+ ; HRMS m/z 705.4917 [C37H64N6O7+H]+.
실시예 5
(2 S )-2-(디메틸아미노)-N-((2 S )-3-히드록시-1-((( 3 R ,4 S ,5 S )-3- 메톡시 -1-((2 S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피페리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00056
[0133] 표제 화합물이 실시예 3의 수소첨가 단계의 부산물로서 수득되었다. 총 0.010 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.001 mmol)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.83 분 (방법 A); ESI-MS m/z 697.76 [M+H]+; HRMS m/z 697.5226 [C36H68N6O7+H]+.
실시예 6
( 2 S ,3 R )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )-3-히드록시-N-((3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-((2 S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피페리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드
Figure pct00057
[0134] 표제 화합물이 실시예 4의 수소첨가 단계의 부산물로서 수득되었다. 총 0.010 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.012 mmol)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.81 분 (방법 A); ESI-MS m/z 711.43 [M+H]+; HRMS m/z 711.5389 [C37H70N6O7+H]+.
실시예 7
( S )- 메틸 2-(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00058
[0135] EtOAc (10 mL) 중 (2S,3S)-Fmoc-Abu(3-N3)-OH (1.00 g, 2.74 mmol) 및 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(0.810 g, 2.74 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.880 mL, 4.93 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. DIEA (0.880 mL, 4.93 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. CMPI (1.12 g, 4.38 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 0.1 M HCl (100 mL x 2), 이어서 염수 (20 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하여 조질의 Fmoc-Abu(3-N3)-Dil-OtBu (1.12 g, 1.84 mmol)를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0136] MeCN (10 mL) 중 Fmoc-Abu(3-N3)-Dil-OtBu (1.00 g, 1.65 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고 MeCN 층을 진공 농축하여 조질의 H-Abu(3-N3)-Dil-OtBu를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0137] DMF (10 mL) 중 조질의 H-Abu(3-N3)-Dil-OtBu 및 Dov (0.478 g, 3.29 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.880 mL , 4.94 mmol) 및 이어서 HATU (1.25 g, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.670 g의 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OtBu (1.07 mmol, 65%)를 TFA 염으로서 수득하였다.
[0138] CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OtBu TFA 염 (0.289 g, 0.425 mmol)의 실온 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0139] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (1.04 g, 1.82 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (1.59 g, 3.44 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.18 g, 1.60 mL, 9.11 mmol) 및 이어서 HATU (1.74 g, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 935 mg의 표제 화합물이 포름산 염으로서 수득되었다 (1.12 mmol, 49%). LCMS RT = 1.09 분 (방법 A); ESI-MS m/z 787.53 [M+H]+; HRMS m/z 787.5072 [C40H66N8O8+H]+.
실시예 8
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-3-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00059
[0140] EtOAc (10 mL) 중 Fmoc-Dpr(Boc)-OH (1.44 g, 3.38 mmol) 및 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(1.00 g, 3.38 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (1.08 mL, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. 부가적인 DIEA (1.08 mL, 6.08 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 0℃ 용액을 20분간 교반하였다. 이어서 CMPI (1.38 g, 5.41 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 0.1 M HCl (100 mL x 2), 및 이어서 염수 (20 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 헥산 중 18% 내지 90% EtOAc를 이용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 3.0 x 17.0 cm)에 의해 Fmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBu를 분리하였다. 총 1.27 g의 Fmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBu (1.90 mmol, 56% 수율)을 수득하였다.
[0141] MeCN (10 mL) 중 Fmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBu (1.27 g, 1.90 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고 MeCN 층을 진공 농축하여 조질의 H-Dpr(Boc)-Dil-OtBu를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0142] DMF (10 mL) 중 조질의 H-Dpr(Boc)-Dil-OtBu 및 Dov (0.552 g, 3.80 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.02 mL, 5.70 mmol), 및 이어서 HATU (1.45 g, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.598 g의 Dov-Dpr(Boc)-Dil-OtBu (0.871 mmol, 46%)가 TFA 염으로서 수득되었다.
[0143] CH2Cl2 (10 mL) 중 Dov-Dpr(Boc)-Dil-OtBu TFA 염 (1.52 g, 2.65 mmol)의 실온 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Dpr-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0144] CH2Cl2 (10 mL) 중 Dov-Dpr-Dil-OH TFA 염 (1.00 g, 1.89 mmol) 및 Fmoc-OSu (0.891 g, 2.64 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.460 mL, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켰다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 1.49 g의 농축된(enriched) Dov-Dpr(Fmoc)-Dil-OH가 포름산 염으로서 수득되었다.
[0145] DMF (10 mL) 중 Dov-Dpr(Fmoc)-Dil-OH 포름산 염 (1.20 g, 1.75 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.982 g, 2.13 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.970 g, 1.30 mL, 7.514 mmol) 및 이어서 HATU (1.43 g, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 1.01 g의 Dov-Dpr(Fmoc)-Dil-Dap-Phe-OMe (1.04 mmol, 56%)이 수득되었다.
[0146] 아세토니트릴 (10 mL) 중 Dov -Dpr(Fmoc)- Dil -Dap-Phe-OMe (1.01 g, 1.04 mmol)의 교반된 23℃ 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 3 시간 후,LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 조질의 반응 용액에 헥산을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 413 g의 표제 화합물을 포름산 염 (0.521 mmol, 50%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 2.10 분 (방법 A); ESI-MS m/z 747.84 [M+H]+; HRMS m/z 747.5008 [C39H66N6O8+H]+.
실시예 9
( S )-N-(( S )-3-아미노-1-((( 3 R ,4 S ,5 S )-3- 메톡시 -1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-1- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00060
[0147] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Dpr(Fmoc)-Dil-OH 및 H-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염 (0.230 g, 0.789 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.511 mL, 2.87 mmol) 및 이어서 HATU (0.545 g, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (25 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다.용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.150 g의 Dov-Dpr(Fmoc)-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민이 TFA 염 (0.146 mmol, 20%)으로서 수득되었다.
[0148] MeCN (10 mL) 중 Dov-Dpr(Fmoc)-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염 (0.150 g, 0.146 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고 및 MeCN 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP- HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.089 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.111 mmol, 75%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.52 분 (방법 A); ESI-MS m/z 690.67 [M+H]+; HRMS m/z 690.4917 [C36H63N7O6+H]+.
실시예 10
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-3-아지도-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00061
[0149] EtOAc (10 mL) 중 N-Boc-4-아지도-알라닌 디시클로헥실아민 염 (1.02 g, 2.47 mmol) 및 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(0.730 g, 2.74 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.792 mL, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. DIEA (0.792 mL, 4.44 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. CMPI (1.01 g, 3.95 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 0.1 M HCl (100 mL x 2) 및 이어서 염수(20 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축시켜 조질의 N-Boc-4-아지도-Ala-Dil-OtBu (1.08 g, 2.29 mmol)를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0150] CH2Cl2 (5 mL) 중 N-Boc-4-아지도-Ala-Dil-OtBu (1.08 g, 2.29 mmol)의 실온 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 H-4-아지도-Ala-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0151] DMF (10 mL) 중 Dov (0.739 g, 5.09 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.36 mL, 7.63 mmol), 및 이어서 HATU (1.95 g, 5.09 mmol)을 첨가하였다. 10분 후 조질의 H-4-아지도-Ala-Dil-OH를 반응 혼합물에 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.130 g의 Dov-4-아지도-Ala-Dil-OH (0.261 mmol, 10%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0152] DMF (10 mL) 중 Dov-4-아지도-Ala-Dil-OH TFA 염 (0.130 g, 0.261) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.205 g, 0.588 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.140 mL, 0.783 mmol) 및 이어서 HATU (0.198 g, 0.522 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.015 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.017 mmol, 7%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.36 분 (방법 A); ESI-MS m/z 773.48 [M+H]+; HRMS m/z 773.4916 [C39H64N8O8+H]+.
실시예 11
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-4-아지도-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00062
[0153] EtOAc (10 mL) 중 N-Boc-4-아지도-호모알라닌 디시클로헥실아민 염 (1.01 g, 2.37 mmol) 및 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(0.700 g, 2.37 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.759 mL, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. DIEA (0.759 mL, 4.26 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. CMPI (0.967 g, 3.79 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 0.1 M HCl (100 mL x 2) 및 이어서 염수(20 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축시켜 조질의 N-Boc-4-아지도-homoAla-Dil-OtBu (1.09 g, 2.25 mmol)를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0154] CH2Cl2 (5 mL) 중 N-Boc-4-아지도-homoAla-Dil-OtBu (1.09 g, 2.25 mmol)의 실온 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 H-4-아지도-homoAla-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0155] DMF (10 mL) 중 Dov (0.652 g, 4.49 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.20 mL, 6.73 mmol), 및 이어서 HATU (1.71 g, 4.49 mmol)를 첨가하였다. 10분 후 조질의 H-4-아지도-homoAla-Dil-OH TFA 염을 반응 혼합물에 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm) 이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.127 g의 Dov-4-아지도-homoAla-Dil-OH (0.223 mmol, 10%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0156] DMF (10 mL) 중 Dov-4-아지도-homoAla-Dil-OH TFA 염 (0.127 g, 0.223) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.198 g, 0.568 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.140 mL, 0.783 mmol), 및 이어서 HATU (0.198 g, 0.522 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.015 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.017 mmol, 7%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.38 분 (방법 A); ESI-MS m/z 787.49 [M+H]+; HRMS m/z 787.5078 [C40H66N8O8+H]+.
실시예 12
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-4-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00063
[0157] EtOAc (10 mL) 중 Fmoc-Dab(Boc)-OH (1.54 g, 3.38 mmol) 및 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(1.00 g, 3.38 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (1.08 mL, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. 부가적인 DIEA (1.08 mL, 6.08 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃ 용액을 20분간 교반하였다. 이어서 CMPI (1.38 g, 5.41 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 0.1 M HCl (100 mL x 2) 및 이어서 염수 (20 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 18% 내지 90% EtOAc을 이용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 3.0 x 17.0 cm)에 의해 Fmoc-Dab(Boc)-Dil-OtBu를 분리하였다. 총 1.18 g의 Fmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBu (1.73 mmol, 51% 수율)이 수득되었다.
[0158] MeCN (10 mL) 중 Fmoc-Dab(Boc)-Dil-OtBu (1.18 g, 1.73 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고 MeCN 층을 진공 농축하여 조질의 H-Dab(Boc)-Dil-OtBu를 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0159] DMF (10 mL) 중 조질의 H-Dab(Boc)-Dil-OtBu 및 Dov (0.502 g, 3.46 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.925 mL , 5.19 mmol), 및 이어서 HATU (1.32 g, 3.46 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.410 g의 Dov-Dab(Boc)-Dil-OtBu (0.583 mmol, 34%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0160] CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Dab(Boc)-Dil-OtBu TFA 염 (0.240 g, 0.419 mmol)의 실온 용액에 TFA (2 mL)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Dab-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0161] CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Dab-Dil-OH TFA 염 (0.175 g, 0.406 mmol) 및 Fmoc-OSu (0.151 g, 0.447 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.080 mL, 0.447 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 0.1 M HCl (100 mL x 2) 및 이어서 염수 (20 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축시켜 조질의 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0162] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH (0.363 g, 0.556 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.194 g, 0.420 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.291 mL, 1.67 mmol), 및 이어서 HATU (0.424 g, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.2% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 449 mg의 농축된 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-Phe-OMe를 포름산 염으로서 수득하였다.
[0163] MeCN (10 mL) 중 농축된 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-Phe-OMe 포름산 염 (0.449 g)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고 MeCN 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX C18 10μ Max-RP 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 RP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 43.0 g의 표제 화합물이 포름산 염 (0.053 mmol, 13%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.24 분 (방법 B); ESI-MS m/z 761.57 [M+H]+; HRMS m/z 761.5165 [C40H68N6O8+H]+.
실시예 13
( S )-2-(( S )-2-( 아미노옥시 )-3- 메틸부탄아미도 )-N-(( 3 R ,4 S ,5 S )-3- 메톡시 -1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드
Figure pct00064
[0164] EtOAc (3 mL) 중 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(0.60 g, 2.03 mmol) 및 Fmoc-Val-OH (0.829 g, 2.44 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.65 mL, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 20분간 교반한 다음, DIEA (0.65 mL, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 더 냉각하고 (0℃) CMPI (0.83 g, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 1 M HCl (25 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 헥산 중 18% 내지 90% EtOAc를 이용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 3.0 x 17.0 cm)에 의해 Fmoc-Val-Dil-OtBu를 분리하였다. 총 1.1 g의 Fmoc-Val-Dil-OtBu (1.9 mmol, 93% 수율)이 수득되었다.
[0165] CH2Cl2 (10 mL) 중 Fmoc-Val-Dil-OtBu (0.883 g, 1.52 mmol) 및 Boc-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (0.451 g, 1.52 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Fmoc-Val-Dil-OH 및 H-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0166] EtOAc (2 mL) 중 조질의 H-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염 및 Fmoc-Val-Dil-OH의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.10 mL, 6.08 mmol), 및 이어서 DEPC (0.92 mL, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 15 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응물을 NaHCO3 포화 용액 (50 mL) 및 이어서 물 (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 여과 및 진공 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 5% 내지 10% MeOH를 이용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 23 x 123 mm)에 의해 얻어진 점성 오일을 정제하였다. 총 0.888 g의 Fmoc-Val-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (1.11 mmol, 73% 수율)이 수득되었다.
[0167] CH2Cl2 (5 mL) 중 Fmoc-Val-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (1.75 g, 2.19 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 H-Val-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0168] DMF (5 mL) 중 조질의 H-Val-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 및 N-Boc-N-히드록시Val-OH (0.390 g, 1.67 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.797 mL, 5.02 mmol), 및 이어서 HATU (1.28 g, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하여 0.563 g의 조질의 N-Boc-N-히드록시Val-Val-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (0.712 mmol, 43%)을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0169] DMF (2 mL) 중 N-Boc-N-히드록시Val-Val-Dil-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 (0.563 g, 0.712 mmol)의 실온 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켰다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.209 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.302 mmol, 43%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.70 분 (방법 A); ESI-MS m/z 691.53 [M+H]+; HRMS m/z 691.4755 [C36H62N6O7+H]+.
실시예 14
(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 히드록시프로판아미도 )- N,3 - 디메틸부탄아미도 )-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌
Figure pct00065
[0170] MeOH (10 mL) 중 H-Ser(Bzl)-OH (0.500 g, 2.56 mmol) 및 파라포름알데하이드 (1.15 g, 38.4 mmol)의 교반된 실온 용액에 HCO2NH4 (0.808 g, 12.8 mmol) 및 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 0.250 g)을 첨가하였다. 72시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.168 g의 N,N-디메틸Ser(Bzl)-OH (0.498 mmol, 19%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0171] CH2Cl2 (20 mL) 중 조질의 Fmoc-Val-Dil-OtBu (13.3 g, 22.8 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (15 mL)을 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 H-Val-Dil-OtBu를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0172] DMF (10 mL) 중 조질의 H-Val-Dil-OtBu 및 N,N-디메틸Ser(Bzl)-OH TFA 염 (0.780 g, 3.49 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.25 mL, 6.99 mmol)및 이어서 HATU(1.77 g, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물 was diluted with 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL) EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.220 g의 N,N-디메틸Ser(Bzl)-Val-Dil-OtBu (0.325 mmol, 14%)을 TFA 염으로서 수득하였다.
[0173] CH2Cl2 (5 mL) 중 N,N-디메틸Ser(Bzl)-Val-Dil-OtBu TFA 염 (0.220 g, 0.325 mmol)의 실온 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 N,N-디메틸Ser(Bzl)-Val-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0174] DMF (5 mL) 중 조질의 N,N-디메틸Ser(Bzl)-Val-Dil-OH TFA 염 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.166 g, 0.477 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.207 mL, 1.30 mmol), 및 이어서 HATU (0.330 g, 0.868 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.201 g의 N,N-디메틸Ser(Bzl)-Val-Dil-Dap-Phe-OMe (0.211 mmol, 49%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0175] MeOH (6 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 N,N-디메틸Ser(Bzl)-Val-Dil-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.201 g, 0.211 mmol) 및 NH4HCO2 (2.00 g, 31.7 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 10% Pd/C (10 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 격렬히 교반하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 페닐알라닌의 페닐 에스테르의 가수분해와 함께 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 63.0 mg의 표제 화합물을 TFA 염 (0.074 mmol, 31%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 2.01 분 (방법 A); ESI-MS m/z 734.61 [M+H]+; HRMS m/z 734.4715 [C38H63N5O9+H]+.
실시예 15
(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-2-(( 2 S ,3 R )-2-(디메틸아미노)-3- 히드록시부탄아미도 )- N,3 - 디메틸부탄아미도 )-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌
Figure pct00066
[0176] MeOH (40 mL) 중 H-Thr(Bzl)-OH (2.00 g, 9.56 mmol) 및 파라포름알데하이드 (9.87 g, 95.6 mmol)의 교반된 실온 용액에 HCO2NH4 (3.01 g, 47.8 mmol) 및 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 1.00 g)을 첨가하였다. 72시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 1.54 g의 N,N-디메틸Thr(Bzl)-OH (4.38 mmol, 19%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0177] DMF (20 mL) 중 조질의 H-Val-Dil-OtBu 및 N,N-디메틸Thr(Bzl)-OH TFA 염 (1.21 g, 5.10 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.82 mL, 10.2 mmol), 및 이어서 HATU (2.59 g, 6.80 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (15 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.161 g의 N,N-디메틸Thr(Bzl)-Val-Dil-OtBu (0.234 mmol, 7%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0178] CH2Cl2 (5 mL) 중 N,N-디메틸Thr(Bzl)-Val-Dil-OtBu TFA 염 (0.220 g, 0.325 mmol)의 실온 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 N,N-디메틸Thr(Bzl)-Val-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0179] DMF (5 mL) 중 조질의 N,N-디메틸Thr(Bzl)-Val-Dil-OH TFA 염 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.118 g, 0.339 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.147 mL, 0.927 mmol), 및 이어서 HATU (0.235 g, 0.618 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.186 g의 N,N-디메틸Thr(Bzl)-Val-Dil-Dap-Phe-OMe (0.193 mmol, 62%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0180] MeOH (6 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 N,N-디메틸Thr(Bzl)-Val-Dil-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.186 g, 0.193 mmol) 및 NH4HCO2 (2.00 g, 31.7 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 10% Pd/C (100 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 격렬히 교반하였다. 72시간 후, LCMS 분석 결과 페닐알라닌의 메틸 에스테르 가수분해와 함께 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 63.0 mg의 표제 화합물을 TFA 염 (0.073 mmol, 38%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 2.04 분 (방법 A); ESI-MS m/z 748.58 [M+H]+; HRMS m/z 748.4854 [C39H65N5O9+H]+.
실시예 16
( S )-2-(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산
Figure pct00067
[0181] MeOH (0.1 mL) 및 THF (0.1 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA 염 (60 mg, 0.067 mmol)의 교반된 실온 용액에 물 (0.1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (9.6 mg, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 55.0 mg의 표제 화합물이 TFA 염 (0.062 mmol, 93%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.25 분 (방법 A); ESI-MS m/z 773.45 [M+H]+; HRMS m/z 773.49119 [C39H64N8O8+H]+.
실시예 17
( S )-N-(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((( S )-1-아미노-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((2 S ,3 R )-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드
Figure pct00068
[0182] CH2Cl2 (10 mL) 중 N,N-디메틸Thr-Val-Dil-Dap-Phe-OH TFA 염 (40 mg, 0.053 mmol)의 교반된 실온 용액에 염화암모늄 (5.72 mg, 0.107 mmol), DIEA (28.6 μL, 0.160 mmol) 및 EDCI (30.3 mg, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 28.0 mg의 표제 화합물이 TFA 염 (0.037 mmol, 70%)로서 수득되었다. LCMS RT = 2.14 분 (방법 A); ESI-MS m/z 747.61 [M+H]+; HRMS m/z 747.5017 [C39H66N6O8+H]+.
실시예 18
( S )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((( S )-1-아미노-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)- N ,3-디메틸부탄아미드
Figure pct00069
[0183] CH2Cl2 (10 mL) 중 N,N-디메틸Ser-Val-Dil-Dap-Phe-OH TFA 염 (12 mg, 0.016 mmol)의 교반된 실온 용액에 염화암모늄 (1.00 mg, 0.019 mmol), DIEA (3.21 μL, 0.018 mmol) 및 EDCI (5.09 mg, 0.018 mmol)을 첨가였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 10.0 mg의 표제 화합물을 TFA 염 (0.014 mmol, 83%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 2.07 분 (방법 A); ESI-MS m/z 733.63 [M+H]+; HRMS m/z 733.4866 [C38H64N6O8+H]+.
실시예 19
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( R )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-머캅토- N -메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00070
[0184] EtOAc (15 mL) 중 Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.96 g, 6.76 mmol) 및 H-Dil-OtBu 히드로클로라이드(2.00 g, 6.76 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (2.17 mL, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 냉각하고 (0℃) 20분간 교반하였다. 부가적인 DIEA (2.17 mL, 12.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃ 용액을 20분간 교반하였다. 이어서 CMPI (2.76 g, 10.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 0.1 M HCl (100 mL x 2), 및 이어서 염수 (20 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공농축하였다. 용리액으로서 헥산 중 18% 내지 90% EtOAc를 이용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, 3.0 x 17.0 cm)에 의해 Fmoc-Cys(Trt)-Dil-OtBu를 분리하였다. 총 4.73 g의 Fmoc-Cys(Trt)-Dil-OtBu (5.72 mmol, 85% 수율)가 수득되었다.
[0185] MeCN (10 mL) 중 Fmoc-Cys(Trt)-Dil-OtBu (2.61 g, 3.16 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고 MeCN 층을 진공 농축하여 조질의 H-Cys(Trt)-Dil-OtBu를 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0186] DMF (15 mL) 중 조질의 H-Cys(Trt)-Dil-OtBu 및 Dov (0.916 g, 6.31 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (1.69 mL, 9.47 mmol), 및 이어서 HATU (2.40 g, 6.31 mmol)를 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 1.40 g의 Dov-Cys(Trt)-Dil-OtBu (1.66 mmol, 52%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0187] CH2Cl2 (10 mL) 중 Dov-Cys(Trt)-Dil-OtBu TFA 염 (1.40 g, 1.66 mmol)의 실온 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Cys(Trt)-Dil-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0188] DMF (10 mL) 중 Dov-Cys(Trt)-Dil-OH TFA 염 (0.225 g, 285 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.139 g, 0.301 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.237 mL, 1.33 mmol), 및 이어서 HOBt (0.102 g, 0.666 mmol) 및 HATU (0.253 g, 0.666 mmol)을 첨가하였다. 철야 교반 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하고 추가 정제없이 사용하였다.
[0189] Dov-Cys(Trt)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.568 g, 0.507 mmol)의 실온 용액에 TFA (10 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 12시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 10.0 mg의 표제 화합물을 디설파이드 브릿지 다이머 TFA 염 (0.011 mmol, 3%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 2.50 분 (방법 A); ESI-MS m/z 764.60 [M+H]+; HRMS m/z 763.4547 z = 2.
실시예 20
( S )-2-(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( R )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )-3-머캅토- N -메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산
Figure pct00071
[0190] DCM (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (6.47 g, 13.8 mmol) 및 H-Phe-OtBu HCl 염 (3.91 g , 15.2 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (8.78 mL, 55.2 mmol), 및 이어서 DEPC (3.12 mL, 20.7 mmol)를 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0191] CH2Cl2 (10 mL) 중 Boc-Dap-Phe-OtBu (5.25 g, 10.7 mmol)의 교반된 실온 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 유리 페닐알라닌 카르복실산 및 tBu 에스테르와의 혼합물로서 반응이 종결된 것으로 나타났다.용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.85 g의 H-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (5.65 mmol)이 호박색 오일로서 수득되었고 총 2.01 g의 H-Dap-Phe-OH TFA 염 (4.49 mmol)이 황색 오일로서 수득되었다.
[0192] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Cys(Trt)-Dil-OH TFA 염 (0.208 g) 및 H-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (0.144 g, 0.369 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.219 mL, 1.23 mmol), 및 이어서 HATU (0.234g, 0.615 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.509 g의 농축된 Dov-Cys(Trt)-Dil-Dap-Phe-OtBu이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0193] 농축된 Dov-Cys(Trt)-Dil-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (0.509) 실온 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 60℃로 가열하고 24 시간 교반하였다. 24시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켰다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 56.0 mg의 표제 화합물이 TFA 염 (0.065 mmol, 25%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.32 분 (방법 A); ESI-MS m/z 750.60 [M+H]+; HRMS m/z 750.4460 [C38H63N5O8S+H]+.
실시예 21
( S )-2-(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )-3-히드록시- N -메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산
Figure pct00072
[0194] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-OH TFA 염 (0.232 g) 및 H-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (0.196 g, 0.389 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.326 mL, 1.83 mmol), 및 이어서 HATU (0.348, 0.914 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.378 g의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OtBu (0.380 mmol, 98%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0195] CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (0.455 g, 0.517 mmol)의 실온 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0196] MeOH (10 mL) 중 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 10.0 mg) 및 전술한 단계로부터의 조질의 Dov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OH TFA 염의 교반된 실온 현탁액을 수소첨가시켰다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.115 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.136 mmol, 28%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.10 분 (방법 A); ESI-MS m/z 734.61 [M+H]+; HRMS m/z 734.4708 [C38H63N5O9+H]+.
실시예 22
( S )-2-(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( 2 S ,3 R )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시- N -메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산
Figure pct00073
[0197] DMF (10 mL) 중 조질의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA 염 (0.180 g) 및 H-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (0.148 g, 0.294 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 DIEA (0.246 mL, 1.38 mmol), 및 이어서 HATU (0.262, 0.690 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.298 g Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OtBu (0.296 mmol, 78%)이 TFA 염으로서 수득되었다.
[0198] CH2Cl2 (5 mL) 중 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (0.298 g, 0.296 mmol)의 실온 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OH TFA 염을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0199] MeOH (10 mL) 중 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 10.0 mg) 및 이전 단계로부터의 조질의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OH TFA 염의 교반된 실온 현탁액을 수소첨가시켰다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 0.120 g의 표제 화합물이 TFA 염 (0.139 mmol, 47%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.22 분 (방법 A); ESI-MS m/z 748.62 [M+H]+; HRMS m/z 748.4842 [C39H65N5O9+H]+.
실시예 23
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)- N ,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00074
[0200] MeOH (10 mL) 중 활성 챠콜 상 팔라듐 (10% Pd 기반, 10 mg) 및 N,N-디메틸Ser(Bzl)-Val-Dil-Dap-Phe-OMe TFA 염 (50.0 mg, 0.053 mmol)의 교반된 실온 현탁액을 수소첨가시켰다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고 여액을 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 8.00 mg의 표제 화합물이 TFA 염 (0.009 mmol, 18%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.38 분 (방법 A); ESI-MS m/z 748.57 [M+H]+; HRMS m/z 748.4849 [C39H65N5O9+H]+.
실시예 24
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-2-((2 S ,3 R )-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)- N ,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00075
[0201] 표제 화합물은 여러 실시예들 및 일반 합성 반응식에 설명된 유사한 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예 25
( S )- 메틸 2-((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-((2 S ,3 S )-3-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00076
[0202] THF (0.10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA 염 (10 mg, 0.011 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF (1 M, 0.022 mL, 0.022 mmol) 중 트리메틸포스핀을 첨가하였다. 4 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났고 H2O (0.05 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 조질의 반응 혼합물 was purified by 예비 RP-HPLC with a Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm) using 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN. 총 6.00 mg의 표제 화합물 was obtained as the TFA 염 (0.007 mmol, 62%). LCMS RT = 2.12 분 (방법 A); ESI-MS m/z 761.63 [M+H]+; HRMS m/z 761.5159 [C40H68N6O8+H]+.
실시예 26
( S )-2-(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( 2 S ,3 S )-3-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산
Figure pct00077
[0203] THF (0.10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH TFA 염 (10 mg, 0.011 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF 중 트리메틸포스핀을 첨가하였다 (1 M, 0.022 mL, 0.022 mmol). 4 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 종결된 것으로 나타났고 H2O (0.05 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm) 이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 2.00 mg의 표제 화합물을 TFA 염 (0.002 mmol, 21%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 2.02 분 (방법 A); ESI-MS m/z 747.65 [M+H]+; HRMS m/z 747.5008 [C39H66N6O8+H]+.
실시예 27
( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00078
[0204] CH2Cl2 (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (6.47 g, 13.8 mmol) 및 페네틸아민 (3.914 g, 15.19 mmol)의 교반된 25℃ 용액에 DIEA (8.76 mL, 55.2 mmol), 및 이어서 DEPC (3.12 mL, 20.7 mmol)를 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 4.04 g의 Boc-Dap-페네틸아민 (10.3 mmol)이 수득되었다. LCMS RT = 3.00 분 (방법 A); ESI-MS m/z 391.37 [M+H]+.
[0205] CH2Cl2 (15.0 mL) 중 Boc-Dap-페네틸아민 (4.04 g, 10.3 mmol)의 교반된 25℃ 용액에 TFA (15.0 mL)를 첨가하였다. 14 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시키고, 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.51 g의 H-Dap-페네틸아민 (6.21 mmol)이 TFA 염으로서 수득되었다.LCMS RT = 1.72 분 (방법 A); ESI-MS m/z 291.29 [M+H]+.
[0206] DMF (5 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (0.300 g, 0.526 mmol) 및 H-Dap-페네틸아민 TFA 염 (0.191 g, 0.471 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.343 mL, 1.97 mmol), 및 이어서 HATU (0.501 g, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 196 mg의 표제 화합물이 TFA 염 (0.233 mmol, 49%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.45 분 (방법 A); ESI-MS m/z 729.55 [M+H]+; HRMS m/z 729.5030 [C38H64N8O6+H]+.
실시예 28
( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -((3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-3-(((1 S ,2 R )-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00079
[0207] CH2Cl2 (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (10.0 g, 0.021 mol) 및 (1R,2S)-(-)-노르에페드린 (3.87 g, 0.026 mol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (11.4 mL, 0.064 mol) 및 DEPC (6.44 mL, 0.043 mol)를 첨가하였다. 14 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물에 0.1 M HCl (20.0 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 총 7.92 g의 Boc-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 (18.8 mmol, 88%)이 수득되엇다. LCMS RT = 2.25 분 (방법 A); ESI-MS m/z 421.31 [M+H]+.
[0208] CH2Cl2 (10 mL) 중 Boc-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 (7.92 g, 18.8 mmol)의 교반된 실온 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 5.00 g의 H-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 (11.5 mmol, 61%)이 TFA 염으로서 제조되었다. LCMS RT = 1.10 분 (방법 A); ESI-MS m/z 321.33 [M+H]+.
[0209] DMF (5 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (0.300 g, 0.526 mmol) 및 H-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 TFA 염 (0.211 g, 0.486 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.351 mL, 1.97 mmol), 및 이어서 HATU (0.501 g, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 128 mg의 표제 화합물이 TFA 염 (0.147 mmol, 30%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.95 분 (방법 A); ESI-MS m/z 759.65 [M+H]+; HRMS m/z 759.5121 [C39H66N8O7+H]+.
실시예 29
( 2 S ,3 S )-3- 아지도 - N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((4- 클로로페네틸 )아미노)-1- 메톡시 -2- 메틸 -3- 옥소프로필 )피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00080
[0210] CH2Cl2 (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (5.00 g, 10.7 mmol) 및 2-(4-클로로페닐)에틸아민 (1.85 g, 11.7 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (6.78 mL, 42.7 mmol) 및 DEPC (2.41 mL, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 4.25 g의 Boc-Dap-2-(4-클로로페닐)에틸아민 (10.0 mmol, 94%)이 수득되었다. LCMS RT = 3.10 분 (방법 A); ESI-MS m/z 425.32 [M+H]+.
[0211] CH2Cl2 (15 mL) 중 Boc-Dap-2-(4-클로로페닐)에틸아민 (4.25 g, 10.0 mmol)의 교반된 실온 용액에 TFA (15 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.27 g의 H-Dap-2-(4-클로로페닐)에틸아민 (5.18 mmol, 52%)이 TFA 염으로서 제조되었다. LCMS RT = 2.05 분 (방법 A); ESI-MS m/z 325.24 [M+H]+.
[0212] DMF (10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (0.526 g, 0.923 mmol) 및 H-Dap-2-(4-클로로페닐)에틸아민 TFA 염 (0.347 g, 0.792 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.602 mL, 3.46 mmol), 및 이어서 HATU (0.878 g, 2.30 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 596 mg의 표제 화합물이 TFA 염 (0.680 mmol, 85%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.38 분 (방법 A); ESI-MS m/z 763.71 [M+H]+; HRMS m/z 763.4633 [C38H63N8O6Cl+H]+.
실시예 30
( 2 S ,3 S )-3- 아지도 - N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((2- 클로로페네틸 )아미노)-1- 메톡시 -2- 메틸 -3- 옥소프로필 )피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00081
[0213] CH2Cl2 (10 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (5.00 g, 10.7 mmol) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민 (1.85 g, 11.7 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (4.76 mL, 26.7 mmol) 및 DEPC (2.41 mL, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 3.98 g의 Boc-Dap-2-(2-클로로페닐)에틸아민 (9.37 mmol, 88%)이 수득되었다. LCMS RT = 3.04 분 (방법 A); ESI-MS m/z 425.23 [M+H]+.
[0214] CH2Cl2 (5 mL) 중 Boc-Dap-2-(2-클로로페닐)에틸아민 (3.98 g, 9.37 mmol)의 교반된 실온 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.87 g의 H-Dap-2-(2-클로로페닐)에틸아민 (6.55 mmol, 70%)이 TFA 염으로서 제조되었다. LCMS RT = 1.83 분 (방법 A); ESI-MS m/z 325.22 [M+H]+.
[0215] DMF (10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (0.450 g, 0.789 mmol) 및 H-Dap-2-(2-클로로페닐)에틸아민 TFA 염 (0.320 g, 0.731 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.515 mL, 2.96 mmol) 및 이어서 HATU (0.751 g, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 253 mg의 표제 화합물이 TFA 염 (0.289 mmol, RSM에 기초하여 32%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.26 분 (방법 B); ESI-MS m/z 763.60 [M+H]+; HRMS m/z 763.4632 [C38H63N8O6Cl+H]+.
실시예 31
( 2 S ,3 S )-3-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00082
[0216] THF (0.5 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-PE TFA 염 (25 mg, 0.030 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF (1 M, 0.045 mL, 0.045 mmol) 중 트리메틸포스핀을 첨가하였다. 1시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 9.0 mg의 표제 화합물이 포름산 염 (0.012 mmol, 41%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.02 분 (방법 B); ESI-MS m/z 703.71 [M+H]+; HRMS m/z 703.5117 [C38H66N6O6+H]+.
실시예 32
( 2 S ,3 S )-3-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -((3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-3-(((1 S ,2 R )-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00083
[0217] THF (0.3 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-노르에페드린 TFA 염 (27 mg, 0.031 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF (1 M, 0.046 mL, 0.046 mmol) 중 트리메틸포스핀을 첨가하였다. 2 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 트리플루오로아세트산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 6.8 mg의 표제 화합물을 TFA 염 (0.008 mmol, 26%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 1.95 분 (방법 B); ESI-MS m/z 733.72 [M+H]+; HRMS m/z 733.5227 [C39H68N6O7+H]+.
실시예 33
( 2 S ,3 S )-3-아미노- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((4- 클로로페네틸 )아미노)-1- 메톡시 -2- 메틸 -3- 옥소프로필 )피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00084
[0218] THF (0.3 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-2-(4-클로로페닐)에틸아민 TFA 염 (117 mg, 0.133 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF 중 트리메틸포스핀 (1 M, 0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, LCMS 분석에 의해 반응이 종결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 9.0 mg의 표제 화합물이 포름산 염 (0.011 mmol, 9%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 0.97 분 (방법 B); ESI-MS m/z 737.51 [M+H]+; HRMS m/z 737.4731 [C38H65N6O6Cl+H]+.
실시예 34
( 2 S ,3 S )-3-아미노- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((2- 클로로페네틸 )아미노)-1- 메톡시 -2- 메틸 -3- 옥소프로필 )피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00085
[0219] THF (1.0 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-2-(2-클로로페닐)에틸아민 포름산 염 (46 mg, 0.057 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF 중 트리메틸포스핀을 첨가하였다(1 M, 0.085 mL, 0.085 mmol). 1 시간 후, 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm) 이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물 정제하였다. 총 13.6 mg의 표제 화합물이 포름산 염 (0.017 mmol, 30%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.03 분 (방법 B); ESI-MS m/z 737.57 [M+H]+; HRMS m/z 737.4731 [C38H65N6O6Cl+H]+.
실시예 35
( S )-4-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-3- 메톡시 -1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00086
[0220] DMF (15 mL) 중 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA 염 (0.450 g, 0.587 mmol) 및 H-Dap-페네틸아민 TFA 염 (0.200 g, 0.495 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.360 mL, 2.07 mmol), 및 이어서 HATU (0.526 g, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 276 mg의 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-페네틸아민 (0.266 mmol, 54%)이 포름산 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.37 분 (방법 B); ESI-MS m/z 925.48 [M+H]+.
[0221] 아세토니트릴 (10 mL) 중 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-페네틸아민 (0.276 g, 0.266 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물에 헥산을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 98.0 mg의 표제 화합물이 포름산 염 (0.120 mmol, 45%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.02 분 (방법 B); ESI-MS m/z 703.78 [M+H]+; HRMS m/z 703.5117 [C38H66N6O6+H]+.
실시예 36
( S )-4-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -((3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-3-(((1 S ,2 R )-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00087
[0222] DMF (15 mL) 중 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA 염 (0.459 g, 0.599 mmol) 및 H-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 TFA 염 (0.225 g, 0.518 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.376 mL, 2.11 mmol), 및 이어서 HATU (0.536 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 449 mg의 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 (0.420 mmol, 81%)이 포름산 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.35 분 (방법 B); ESI-MS m/z 955.74 [M+H]+.
[0223] 아세토니트릴 (10 mL) 중 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 포름산 염 (0.449 g, 0.420 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물에 헥산을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축시켰다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 53.0 mg의 표제 화합물을 포름산 염 (0.068 mmol, 14%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 0.79 분 (방법 B); ESI-MS m/z 733.71 [M+H]+; HRMS m/z 733.5227 [C39H68N6O7+H]+.
실시예 37
( S )-4-아미노- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((4- 클로로페네틸 )아미노)-1- 메톡시 -2- 메틸 -3- 옥소프로필 )피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00088
[0224] DMF (10 mL) 중 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA 염 (0.255 g, 0.333 mmol) 및 H-Dap-2-(4-클로로페닐)에틸아민 TFA 염 (0.127 g, 0.290 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.204 mL, 1.17 mmol), 및 이어서 HATU (0.298 g, 0.781 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 190 mg의 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-2-(4-클로로페닐)에틸아민 (0.177 mmol, 61%)이 포름산 염으로서 수득되었다 (0.151 mmol, 85%), LCMS RT = 1.49 분 (방법 B); ESI-MS m/z 959.62 [M+H]+.
[0225] 아세토니트릴 (5 mL) 중 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-2-(4-클로로페닐)에틸아민 포름산 염 (0.190 g, 0.177 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물에 헥산을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 118 mg의 표제 화합물이 포름산 염 (0.151 mmol, 85%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.06 분 (방법 B); ESI-MS m/z 737.55 [M+H]+; HRMS m/z 737.4729 [C38H65N6O6Cl+H]+.
실시예 38
( S )-4-아미노-N-(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((2- 클로로페네틸 )아미노)-1- 메톡시 -2- 메틸 -3- 옥소프로필 )피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00089
[0226] DMF (5 mL) 중 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA 염 (0.306 g, 0.399 mmol) 및 H-Dap-2-(2-클로로페닐)에틸아민 TFA 염 (0.170 g, 0.388 mmol)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.300 g, 400 μL, 2.29 mmol), 및 이어서 HATU (360 mg, 0.944 mmol)를 부가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini 10μ Max-RP 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 115 mg의 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-2-(2-클로로페닐)에틸아민 (0.120 mmol, 26%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS RT = 1.40 분 (방법 B); ESI-MS m/z 959.75 [M+H]+.
[0227] 아세토니트릴 (10 mL) 중 Dov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-2-(2-클로로페닐)에틸아민 (0.115 g, 0.120 mmol)의 교반된 실온 용액에 피페리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 3 시간 후 LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물에 헥산을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축시켰다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 30.0 mg의 표제 화합물이 백색 고체 (0.041 mmol, 34%)로서 수득되었다. LCMS RT = 1.15 분 (방법 B); ESI-MS m/z 737.68 [M+H]+; HRMS m/z 737.4729 [C38H65N6O6Cl+H]+.
실시예 39
메틸 (( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N - 메틸펜-4-틴아미도 )-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트
Figure pct00090
[0228] EtOAc (10 mL)중 Boc-프로파르길Gly-OH (1.00 g, 4.69 mmol) 및 H-Dil-OtBu HCl 염 (1.15 g, 3.90 mmol)의 교반된 25℃ 용액에 DIEA (1.49 mL, 9.38 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 냉각하고(0℃) 20분간 교반하고 부가적인 DIEA (1.49 mL, 9.38 mmol)을 더 첨가하고 반응 혼합물을 0℃ 20 분간 교반하였다. 이어서 CMPI (1.80 g, 7.04 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여 실온으로 승온시키고 12 시간 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 0.1 M HCl (20 mL x 2) 및 이어서 염수 (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 분획은 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 총 2.05 g의 Boc-프로파르길Gly-Dil-OtBu가 수득되었다 (4.50 mmol, 96%). LCMS RT = 3.46 분 (방법 A); ESI-MS m/z 455.42 [M+H]+.
[0229] CH2Cl2 (6 mL) 중 Boc-프로파르길Gly-Dil-OtBu (2.05 g, 4.50 mmol)의 교반된 25℃ 용액에 TFA (6 mL)를 첨가하였다. 14 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 농축하여 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 1.30 g의 H-프로파르길Gly-Dil-OH가 TFA 염 (3.16 mmol, 70%)으로서 수득되었다.
[0230] DMF (10 mL) 중 Dov (1.27 g, 8.71 mmol)의 교반된 25℃ 용액에 DIEA (2.33 mL, 13.1 mmol), 및 이어서 HATU (3.32 g, 8.71 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, DMF 중 H-프로파르길Gly-Dil-OH TFA 염 (1.30 g, 3.16 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 455 mg의 Dov-propargyGly-Dil-OH가 TFA 염 (0.844 mmol, 27% 수율)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.65 분 (방법 A); ESI-MS m/z 425.95 [M+H]+.
[0231] DMF (10 mL) 중 Dov-프로파르길Gly-Dil-OH TFA 염 (0.198 g, 0.367 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.156 g, 0.338)의 교반된 실온 용액에 DIEA (0.222 mL, 1.40 mmol), 및 이어서 HATU (0.355 g, 0.931 mmol)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 10.0 mg의 표제 화합물을 TFA 염 (0.012 mmol, 3%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 2.50 분 (방법 A); ESI-MS m/z 756.44 [M+H]+; HRMS m/z 756.4902 [C41H65N5O8+H]+.
실시예 40
( 2 S ,3 S )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((( S )-1-아미노-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-3-아지도-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00091
[0232] DMF (0.2 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH 포름산 염 (42.1 mg, 0.051 mmol), 염화암모늄 (7.9 mg, 0.148 mmol), TBTU (52.5 mg, 0.163 mmol)의 교반된 실온 용액에 Hunig's 염기 (0.045 mL, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 수산화암모늄 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 13.4 mg의 표제 화합물이 수득되었다 (0.017 mmol, 33%). LCMS RT = 1.05 분 (방법 B); ESI-MS m/z 772.61 [M+H]+; HRMS m/z 772.5078 [C39H65N9O7+H]+.
실시예 41
( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00092
[0233] DMF (10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (0.300 g, 0.526 mmol) 및 H-Dap-2-(2-피리딜)에틸아민 TFA 염 (0.287 g, 0.709 mmol)의 교반된 23℃ 용액에 DIEA (343 μL, 1.97 mmol) 및 이어서 HATU (0.501 g, 1.31 mmol)를 부가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 139 mg의 표제 화합물이 수득되었다 (0.190 mmol, 29%). LCMS RT = 0.916 분 (방법 B); ESI-MS m/z 730.64 [M+H]+; HRMS m/z 730.4985 [C37H63N9O6+H]+.
실시예 42
( 2 S ,3 S )-3- 아지도 - N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((( S )-1-(3차- 부틸아미노 )-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00093
[0234] DMF (0.2 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH 포름산 염 (24.0 mg, 0.029 mmol), 3차-부틸 아민 히드로클로라이드(7.9 mg, 0.072 mmol), HATU (24.5 mg, 0.064 mmol)의 교반된 실온 용액에 Hunig's 염기 (0.022 mL, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 수산화암모늄 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 15.4 mg의 표제 화합물이 수득되었다 (0.017 mmol, 59%). LCMS RT = 1.27 분 (방법 B); ESI-MS m/z 828.8 [M+H]+; HRMS m/z 828.5671 [C39H66N6O8+H]+.
실시예 43
메틸 (( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-발리네이트
Figure pct00094
[0235] CH2Cl2 (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 (4.00 g, 8.54 mmol) 및 H-Val-OMe HCl 염 (1.80 g, 10.7 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (4.44 g, 6.00 mL, 34.4 mmol), 및 이어서 HATU (2.15 g, 2.00 mL, 0.013 mol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 6.80 g의 Boc-Dap-Val-OMe가 무색 오일로서 수득되었다 (17.0 mmol, 80%). LCMS RT = 1.33 분 (방법 B); ESI-MS m/z 401.6 [M+H]+.
[0236] 디옥산 (20 mL) 중 4.0 M HCl 중 Boc-Dap-Val-OMe (6.80 g, 17.0 mmol)의 23℃ 현탁액을 교반하였다. 4 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 4.57 g의 H-Dap-Val-OMe를 HCl 염 (13.6 mmol, 80%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 0.726 분 (방법 B); ESI-MS m/z 301.45 [M+H]+.
[0237] DMF (10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (0.144 g, 0.253 mmol) 및 H-Dap-Val-OMe HCl 염 (0.332 g, 0.985 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.222 g, 0.300 mL, 1.72 mmol), 및 이어서 HATU (0.240 g, 0.631 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 129 mg의 표제 화합물이 담황색 고체로서 수득되었다 (0.175 mmol, 55%). LCMS RT = 1.15 분 (방법 B); ESI-MS m/z 739.75 [M+H]+; HRMS m/z 739.5074 [C36H66N8O8+H]+.
실시예 44
메틸 ((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-6-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸헥산아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트
Figure pct00095
[0238] EtOAc (20 mL) 중 Boc-Lys(Fmoc)-OH (5.60 g, 12.0 mmol) 및 H-Dil-OtBu HCl (3.06 g, 10.9 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (4.44 g, 6.00 mL, 34.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 0.5 시간 교반하였다. 0.5 시간 후, 부가적인 DIEA (4.44 g, 6.00 mL, 34.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 0℃ 반응물을 0.5 시간 교반하였다. 이어서 CMPI (4.20 g, 16.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 이를 실온으로 서서히 승온시켜 10 시간 교반하였다. 조질의 반응물을 1 M HCl (30 mL x 2), 및 이어서 염수 (25 mL x 2)에 의해 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 총 7.38 g의 Boc-Lys(Fmoc)-Dil-OtBu가 담황색 고체 (10.4 mmol, 86%)로서 수득되었다. LCMS RT = 1.85 분 (방법 B); ESI-MS m/z 710.1 [M+H]+.
[0239] 디옥산 (10.0 mL) 중 4.0 M HCl 중 Boc-Lys(Fmoc)-Dil-OtBu (7.38 g, 10.4 mmol)의 23℃ 현탁액을 교반하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 7.05 g의 H-Lys(Fmoc)-Dil-OH가 담황색 HCl 염 (0.012 mol, 89%)으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.20 분 (방법 B); ESI-MS m/z 554.54 [M+H]+.
[0240] DMF (20 mL) 중 Dov-OH (2.50 g의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (4.44 g, 6.00 mL, 0.034 mol), 및 이어서 HATU (4.82 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, H-Lys(Fmoc)-Dil-OH HCl 염 (7.05 g, 0.012 mol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 4 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 4.45 g의 Dov-Lys(Fmoc)-Dil-OH가 담황색 고체 (6.54 mmol, 78%)로서 수득되었다. LCMS RT = 1.21 분 (방법 B); ESI-MS m/z 681.68 [M+H]+.
[0241] DMF (10 mL) 중 Dov-Lys(Fmoc)-Dil-OH (2.17 g, 3.19 mmol) 및 H-Dap-OMe TFA 염 (1.78 g, 3.85 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (1.65 g, 2.20 mL, 12.7 mmol), 및 이어서 HATU (1.94 g, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini 10μ Max-RP 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.25 g의 Dov-Lys(Fmoc)-Dil-Dap-Phe-OMe가 담황색 고체로서 수득되었다 (2.23 mmol, 70%). LCMS RT = 1.29 분 (방법 B); ESI-MS m/z 1011.77 [M+H]+.
[0242] 아세토니트릴 (20 mL) 중 Dov-Lys(Fmoc)-Dil-Dap-Phe-OMe (2.25 g, 2.23 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 2 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 용액에 헥산을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 898 mg의 표제 화합물이 백색 고체로서 수득되었다 (1.14 mmol, 51%). LCMS RT = 0.840 분 (방법 B); ESI-MS m/z 789.5 [M+H]+; HRMS m/z 789.5482 [C42H72N6O8+H]+.
실시예 45
메틸 ((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-((2 S ,4 S )-4-아지도-1-(디메틸-L-valyl)- N -메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트
Figure pct00096
[0243] EtOAc (20 mL) 중 cis-Fmoc-Pro(4-N3)-OH (2.00 g, 5.27 mmol) 및 H-Dil-OtBu HCl (1.49 g, 5.27 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (2.22 g, 3.0 mL, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 0.5 시간 교반하였다. 냉각되니 반응 혼합물에 부가적으로 DIEA (2.22 g, 3.0 mL, 17.2 mmol)를 첨가하고 0℃ 반응 혼합물을 0.5 시간 교반하였다. 이어서 CMPI (2.03 g, 7.93 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 이것을 서서히 실온으로 승온시킨 다음 10 시간 교반하였다. 조질의 반웅물을 1 M HCl (30 mL x 2), 및 이어서 염수 (25 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축시켜. 이 조질의 생성물을 추가 정제하지 않고 사용하였다. 총 3.13 g의 cis-Fmoc-Pro(4-N3)-Dil-OtBu가 황색 오일로서 수득되었다 (5.05 mmol, 76%). LCMS RT = 1.73 분 (방법 B); ESI-MS m/z 621.46 [M+H]+.
[0244] 아세토니트릴 (20 mL) 중 cis-Fmoc-Pro(4-N3)-Dil-OtBu (3.13 g, 4.04 mmol)의 교반된 23℃ 용액에 피페리딘 (10 mL)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 조질의 반응 혼합물에 헥산을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축하고 조질의 생성물을 추가 정제 없이 ㅅ사용하였다. 총 1.57 g의 H-Pro(4-N3)-Dil-OtBu가 맑은 오일로서 얻어졌다 (3.95 mmol, 88%). LCMS RT = 1.19 분 (방법 B); ESI-MS m/z 398.50 [M+H]+.
[0245] DMF (10 mL) 중 Dov-OH (1.03 g, 7.12 mmol) 및 H-Pro(4-N3)-Dil-OtBu (1.57 g, 3.56 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (1.84 g, 2.50 mL, 0.014 mol), 및 이어서 HATU (2.03 g, 5.33 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 817 mg의 Dov-Pro(4-N3)-Dil-OtBu가 백색 고체로서 수득되었다 (1.56 mmol, 44%). LCMS RT = 1.21 분 (방법 B); ESI-MS m/z 525.28 [M+H]+.
[0246] 3.0 M HCl 디옥산 중 Dov-Pro(4-N3)-Dil-OtBu (0.817 g, 1.56 mmol)의 23℃ 현탁액을 교반하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 704 mg의 Dov-Pro(4-N3)-Dil-OH가 HCl 염으로서 수득되었다 (1.39 mmol, 89%). LCMS RT = 0.676 분(방법 B); ESI-MS m/z 469.44 [M+H]+.
[0247] DMF (10 mL) 중 Dov-Pro(4-N3)-Dil-OH HCl 염 (0.120 g, 0.256 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (0.143 g, 0.310 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.132 g, 0.200 mL, 1.02 mmol), 및 이어서 HATU (0.156 g, 0.410 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 37.0 mg의 표제 화합물이 황색 고체로서 수득되었다(0.046 mmol, 18%). LCMS RT = 1.13 분 (방법 B); ESI-MS m/z 799.43 [M+H]+; HRMS m/z 799.5064 [C41H66N8O8+H]+.
실시예 46
( S )-3-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )-4-((( 3 R ,4 S ,5 S )-3- 메톡시 -1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-1-메톡시-3-((( S )-1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-4-옥소부탄산
Figure pct00097
[0248] EtOAc (20 mL) 중 Boc-Asp(OBzl)-OH (5.00 g, 15.5 mmol) 및 H-Dil-OtBu TFA 염 (4.36 g, 15.5 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (6.00 g, 8.10 mL, 46.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 0.5 시간 교반하였다. 0.5 시간 후, 부가적으로 DIEA (6.00 g, 8.01 mL, 46.4 mmol)를 반응 혼합물에 더 첨가하고 0.5 시간 교반하였다. 이어서 CMPI (5.93 g, 23.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온으로 서서히 승온시켜 10 시간 교반하였다. 이 조질의 반응물을 1 M HCl (30 mL x 2), 및 이어서 염수 (25 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획들을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 이 조질의 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 총 7.85 g의 Boc-Asp(OBzl)-Dil-OtBu가 갈색 오일로서 얻어졌다 (13.9 mmol, 90%). LCMS RT = 1.72 분 (방법 B); ESI-MS m/z 565.3 [M+H]+.
[0249] 디옥산 (20 mL) 중 4.0 M HCl 중 Boc-Asp(OBzl)-Dil-OtBu (7.85 g, 13.9 mmol)의 23℃ 용액을 교반하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 7.85 g의 농축된 H-Asp(OBzl)-Dil-OH가 HCl 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 0.951 분 (방법 B); ESI-MS m/z 409.40 [M+H]+.
[0250] DMF (20 mL) 중 Dov-OH (3.00 g, 20.7 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (6.96 g, 9.40 mL, 0.054 mol) 및 HATU (7.60 g, 19.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 농축된 H-Asp(OBzl)-Dil-OH HCl 염 (7.85 g)을 첨가하였다. 4 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.00 g의 Dov-Asp(OBzl)-Dil-OH가 백색 고체로서 수득되었다 (3.74 mmol, 28%). LCMS RT = 1.10 분 (방법 B); ESI-MS m/z 536.5 [M+H]+.
[0251] DMF (10 mL) 중 Dov-Asp(OBzl)-Dil-OH (1.00 g, 1.87 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (1.04 g, 2.25 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.970 g, 1.30 mL, 7.47 mmol), 및 이어서 HATU (1.14 g, 2.99 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 1.25 g의 Dov-Asp(OBzl)-Dil-Dap-Phe-OMe (1.44 mmol, 77%)가 오렌지색 고체로서 수득되었다. LCMS RT = 1.21 분 (방법 B); ESI-MS m/z 866.6 [M+H]+.
[0252] MeOH (10 mL) 중 Dov-Asp(OBzl)-Dil-Dap-Phe-OMe (0.525 g, 0.606 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하고, 이어서 수소 분위기를 가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과한 다음 휘발성 유기물을 증발시켰다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 6.00 mg의 표제 화합물이 백색 고체로서 수득되었다 (0.008 mmol, 1%). LCMS RT = 1.04 분 (방법 B); ESI-MS m/z 776.43 [M+H]+; HRMS m/z 776.4794 [C40H65N5O10+H]+.
실시예 47
( 2 S ,3 R )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )-3-히드록시- N -((3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-3-(((1 S ,2 R )-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00098
[0253] DMF (20 mL) 중 Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA 염 (561 mg, 0.883 mmol) 및 H-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 TFA 염 (345 mg, 0.794 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (417 mg, 562 μL, 3.23 mmol) 및 이어서 HATU (820 mg, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 326 mg의 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린이 백색 고체로서 수득되었다 (0.396 mmol, 37%). LCMS RT = 1.20 분 (방법 B); ESI-MS m/z 824.76 [M+H]+.
[0254] MeOH (10 mL) 중 Dov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-(1R,2S)-(-)-노르에페드린 (326 mg, 0.396 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액을 RaNi (CatCart) 및 높은 온도 (120℃) 및 압력 (80 bar)을 이용하여 연속 유동 수소화 반응기에 로딩하였다. 용리 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 총 15 mg의 표제 화합물이 백색 고체로서 수득되었다 (0.020 mmol, 5%). LCMS RT = 1.17 분 (방법 B); ESI-MS m/z 734.5 [M+H]+; HRMS m/z 734.5053 [C39H67N5O8+H]+.
실시예 48
메틸 (( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N ,3 - 디메틸부탄아미도 )-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-세리네이트
Figure pct00099
[0255] DMF (10 mL) 중 Dov-Val-Dil-OH TFA 염 (583 mg, 1.07 mmol) 및 H-Dap-Ser-OMe TFA 염 (783 mg, 1.97 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (223 mg, 0.324 mL, 1.72 mmol), 및 이어서 HATU (1.03 g, 2.71 mmol)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 704 mg의 표제 화합물이 담황색 고체로서 수득되었다 (1.01 mmol, 74%). LCMS RT = 0.917 분 (방법 B); ESI-MS m/z 700.43 [M+H]+; HRMS m/z 700.4843 [C35H65N5O9+H]+.
실시예 49
메틸 (( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-이소류시네이트
Figure pct00100
[0256] CH2Cl2 (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (6.62 g, 14.1 mmol) 및 H-Ile-OMe (3.08 g, 21.2 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (7.30 g, 9.90 mL, 56.5 mmol), 및 이어서 HATU (3.44 g, 3.20 mL, 0.021 mol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 8.56 g의 Boc-Dap-Ile-OMe가 갈색 오일로서 수득되었다 (20.7 mmol, 88%). LCMS RT = 1.51 분 (방법 B); ESI-MS m/z 415.16 [M+H]+.
[0257] CH2Cl2 (20 mL) 중 Boc-Dap-Ile-OMe (6.62 g, 16.0 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켰다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 3.55 g의 H-Dap-Ile-OMe가 황색 고체로서 수득되었다 (8.29 mmol, 52%). LCMS RT = 0.691 분 (방법 B); ESI-MS m/z 315.16 [M+H]+.
[0258] DMF (10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (150 mg, 0.329 mmol) 및 H-Dap-Ile-OMe (207 mg, 0.657 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (170 mg, 0.220 mL, 1.31 mmol), 및 이어서 HATU (251 mg, 0.657 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 148 mg의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.197 mmol, 60%). LCMS RT = 1.43 분 (방법 B); ESI-MS m/z 753.48 [M+H]+; HRMS m/z 753.5224 [C37H68N8O8+H]+.
실시예 50
( 2 S ,3 S )-3-아미노- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((( S )-1-아미노-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00101
[0259] THF (0.1 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-NH2 (13.4 mg, 0.017 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF 중 트리메틸포스핀 (1 M, 0.035 mL, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 부가적인 트리메틸포스핀을 더 첨가하였다 (1 M, 0.020 mL, 0.020 mmol). 다시 1 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용액을 물 및 DMF로 희석하고 30분간 정치시켰다. 용리액으로서 0.1% 수산화암모늄 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 5.8 mg의 표제 화합물이 수득되었다 (0.008 mmol, 45%). LCMS RT = 0.85 분 (방법 B); ESI-MS m/z 746.6 [M+H]+; HRMS m/z 746.5173 [C39H67N7O7+H]+.
실시예 51
( 2 S ,3 S )-3-아미노- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((( S )-1-(3차- 부틸아미노 )-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00102
[0260] THF (0.1 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-NHt-Bu (15.4 mg, 0.019 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF 중 트리메틸포스핀 (1 M, 0.037 mL, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 부가적인 트리메틸포스핀을 더 첨가하였다 (1 M, 0.020 mL, 0.020 mmol). 다시 1 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물 및 DMF로 희석하고 30분간 방치시켰다. 용리액으로서 0.1% 수산화암모늄 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 2.7 mg의 표제 화합물이 수득되었다 (0.003 mmol, 18%). LCMS RT = 0.85 분 (방법 B); ESI-MS m/z 746.6 [M+H]+; HRMS m/z 802.5799 [C43H75N7O7+H]+.
실시예 52
메틸 (( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( S )-3- 아지도 - N - 메틸 -2-(( S )-3- 메틸 -2-( 메틸아미노 ) 부탄아미도 ) 프로판아미도 )-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트
Figure pct00103
[0261] DMF (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-OH (1.03 g, 2.90 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (1.35 mL, 7.74 mmol), 및 이어서 HATU (1.11 g, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 5분 후 H-4-아지도-Ala-Dil-OH (0.610 g, 2.90 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (15 mL)로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 348 mg의 Fmoc-MeVal-4-아지도-Ala-Dil-OH (0.535 mmol, 28%)이 황색 오일로서 수득되었다. LCMS RT = 1.80 분 (방법 B); ESI-MS m/z 651.3 [M+H]+.
[0262] DMF (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-4-아지도-Ala-Dil-OH (348.00 mg, 0.535 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe (372.66 mg, 1.07 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (276 mg, 0.400 mL, 2.14 mmol) 및 이어서 HATU (408 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과, Fmoc기의 탈보호와 함께 동시적으로 반응이 종결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 5.00 mg의 표제 화합물이 수득되었다 (0.006 mmol, 1%). LCMS RT = 1.08 분 (방법 B); ESI-MS m/z 759.5 [M+H]+; HRMS m/z 759.4753 [C38H62N8O8+H]+.
실시예 53
메틸 (( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( 2 S ,3 S )-3- 아지도 - N - 메틸 -2-(( S )-3- 메틸 -2-( 메틸아미노 ) 부탄아미도 )부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트
[0263] DMF (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-OH (2.46 g, 6.96 mmol) 및 H-Abu(3-N3)-Dil-OtBu (2.46 g, 6.38 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (3.30 g, 4.5 mL, 25.5 mmol), 및 이어서 HATU (3.65 g, 9.57 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하 였다. 총 3.16 g의 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OtBu (4.12 mmol, 65%)가 포름산 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 2.08 분 (방법 A); ESI-MS m/z 722.7 [M+H]+.
[0264] CH2Cl2 (5.0 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OtBu 포름산 염 (3.16 g, 4.12 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 TFA (10.0 mL)를 첨가하였다. 14 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 오일을 얻었다. 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.26 g의 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH (2.90 mmol, 66%)이 TFA 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.80 분 (방법 B); ESI-MS m/z 665.3 [M+H]+.
[0265] DMF (2 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (80.0 mg, 0.103 mmol) 및 H-Dap-Phe-OMe TFA 염 (83.9 mg, 0.182 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.083 mL, 0.481 mmol) 및 이어서 HATU (91.8 mg, 0.241 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물 DMF로 희석하고 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 총 97.0 mg의 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OMe (0.093 mmol, 77%)이 포름산 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.90 분 (방법 B); ESI-MS m/z 995.6 [M+H]+.
[0266] 아세토니트릴 (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OMe (97.0 mg, 0.093 mmol)의 교반된 23℃ 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 비극성 부산물을 추출하기 위해, 이 조질의 반응 용액에 헥산 (25 mL x 3)을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축하고, 용리액으로서 0.1% NH4OH 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 74.0 mg의 표제 화합물 (0.096 mmol, 103%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS RT = 1.09 분 (방법 B); ESI-MS m/z 773.5 [M+H]+; HRMS m/z 773.4911 [C39H64N8O8+H]+.
실시예 54
( 2 S ,3 S )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((( S )-1-아미노-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-3-아지도- N -메틸-2-(( S )-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드
Figure pct00105
[0267] CH2Cl2 (20.0 mL) 중 Bod-Dap-OH 디시클로헥실아민 (10.0 g, 21.3 mmol) 및 H-Phe-NH2 HCl 염 (6.42 g, 32.0 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (11.0 g, 14.9 mL, 85.3 mmol) 및 이어서 부가적으로 DEPC (5.19 g, 4.80 mL, 0.032 mol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 H2O (25 mL x 2), 및 이어서 염수 (25 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공농축하였다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 2% 내지 10% 메탄올을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 40 ㎛, 60 Å, size)에 의해 조질의 오렌지색 오일을 정제하였다. 총 7.25 g의 Boc-Dap-Phe-NH2 (16.7 mmol, 78%)이 황색 오일로서 수득되었다. LCMS RT = 1.28 분 (방법 B); ESI-MS m/z 434.19 [M+H]+.
[0268] CH2Cl2 (10 mL) 중 Boc-Dap-Phe-NH2 (7.25 g, 16.7 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 6.00 g의 H-Dap-Phe-NH2가 오렌지색 고체로서 수득되었다 (13.4 mmol, 80%). LCMS RT = 0.691 분 (방법 B); ESI-MS m/z 334.17 [M+H]+.
[0269] DMF (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (456 mg, 0.586 mmol) 및 H-Dap-Phe-NH2 TFA 염 (457 mg, 1.02 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.350 g, 0.500 mL, 2.74 mmol) 및 이어서 HATU (0.520 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응물을 정제하였다. 총 526 mg의 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-NH2를 포름산 염으로서 수득하였다 (0.513 mmol, 75%). LCMS RT = 1.81 분 (방법 B); ESI-MS m/z 980.39 [M+H]+.
[0270] 아세토니트릴 (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-NH2 (525 mg, 0.513 mmol)의 교반된 23℃ 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 2 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 조질의 반응 용액에 헥산 (15 mL x 3)을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 354 mg의 표제 화합물을 TFA 염 (0.406 mmol, 79%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 1.15 분 (방법 B); ESI-MS m/z 758.24 [M+H]+; HRMS m/z 758.4915 [C38H63N9O7+H]+.
실시예 55
(( 2 S ,3 S )-3- 아지도 - N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-3-((( S )-1-(3차- 부틸아미노 )-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드
Figure pct00106
[0271] DMF (1.0 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH (111 mg, 0.113 mmol), 3차-부틸 아민 히드로클로라이드(31.5 mg, 0.287 mmol), HATU (92.0 mg, 0.242 mmol)의 교반된 실온 용액에 Hunig's 염기 (0.079 mL, 0.454 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 분획을 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 하에 농축시켰다. 조질의 황색 오일을 피페리딘 (2.0 mL) 및 아세토니트릴 (5.0 mL)에 용해시켰다. 1 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 아세토니트릴 층을 헥산 (2x)으로 추출하고 아세토니트릴 층을 감압 농축시켰다. 용리액으로서 0.1% 수산화암모늄 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 50.3 mg의 표제 화합물이 수득되었다 (0.062 mmol, 55%). LCMS RT = 1.29 분 (방법 B); ESI-MS m/z 814.1 [M+H]+; HRMS m/z 814.5541 [C42H71N9O7+H]+.
실시예 56
3차-부틸 ((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-((2 S ,3 S )-3-아지도- N -메틸-2-(( S )-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트
Figure pct00107
[0272] DCM (20 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (6.47 g, 13.8 mmol) 및 H-Phe-OtBu (3.91 g , 15.2 mmol)의 교반된 25℃ 용액에 DIEA (8.76 mL, 55.2 mmol) 및 이어서 DEPC (3.12 mL, 20.7)을 첨가하였다. 8시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 5.35 g의 Boc-Dap-Phe-OtBu가 수득되었다 (10.9 mmol, 79%). LCMS RT = 2.89 분 (방법 A); ESI-MS m/z 491.48 [M+H]+.
[0273] CH2Cl2 (10.0 mL) 중 Boc-Dap-Phe-OtBu (5.25 g, 10.7 mmol)의 교반된 실온 용액에 TFA (10.0 mL)를 첨가하였다. 12 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.05% 수성 TFA 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.85 g의 H-Dap-Phe-OtBu가 TFA 염으로서 수득되었다 (5.65 mmol, 68%). LCMS RT = 1.82 분 (방법 A); ESI-MS m/z 391.02 [M+H]+.
[0274] DMF (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (410 mg, 0.527 mmol) 및 H-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (482 mg, 0.956 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (319 mg, 430 μL, 2.47 mmol) 및 이어서 HATU (470 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 Fmoc 기의 10%가 제거됨과 함께 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 26.0 mg의 표제 화합물이 백색 포름산 염으로서 수득되었다 (0.030 mmol, 5%). LCMS RT = 1.41 분 (방법 B); ESI-MS m/z 815.33 [M+H]+; HRMS m/z 815.5383 [C42H70N8O8+H]+.
실시예 57
(( 2 R ,3 R )-3-(( S )-1-(( 3 R ,4 S ,5 S )-4-(( 2 S ,3 S )-3- 아지도 - N - 메틸 -2-(( S )-3- 메틸 -2-( 메틸아미노 ) 부탄아미도 ) 부탄아미도 )-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌
Figure pct00108
[0275] DMF (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (410 mg, 0.527 mmol) 및 H-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (482 mg, 0.956 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (319 mg, 430 μL, 2.47 mmol) 및 이어서 HATU (470 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 648 mg의 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OtBu가 백색 포름산 염으로서 수득되었다 (0.598 mmol, 97%). LCMS RT = 1.41 분 (방법 B); ESI-MS m/z 1037.41 [M+H]+.
[0276] CH2Cl2 (5.00 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OtBu 포름산 염 (648 mg, 0.598 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 TFA (5.00 mL)를 첨가하였다. 2 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 502 mg의 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH가 TFA 염으로서 수득되었다 (0.458 mmol, 77%). LCMS RT = 1.81 분 (방법 B); ESI-MS m/z 981.22 [M+H]+.
[0277] 아세토니트릴 (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH TFA 염 (392 mg, 0.382 mmol)의 교반된 23℃ 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 2 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 조질의 반응 용액에 헥산 (15 mL x 3)을 첨가하였다. 아세토니트릴 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 360 mg의 농축된 표제 화합물이 TFA 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.19 분 (방법 B); ESI-MS m/z 759.13 [M+H]+; HRMS m/z 759.4755 [C38H62N8O8+H]+.
실시예 58
3차-부틸 ((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-((2 S ,3 S )-3-아지도-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트
Figure pct00109
[0278] DMF (10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (327 mg, 0.574 mmol) 및 H-Dap-Phe-OtBu TFA 염 (0.340 g, 0.675 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.370 g, 0.500 mL, 2.87 mmol) 및 이어서 HATU (0.550 g, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응물을 정제하였다. 총 453 mg (0.518 mmol, 72%)의 표제 화합물이 포름산 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.42 분 (방법 B); ESI-MS m/z 828.94 [M+H]+; HRMS m/z 829.5536 [C43H72N8O8+H]+.
실시예 59
( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -((3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((( S )-2-페닐-1-(1 H -테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00110
[0279] CH2Cl2 (20.0 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (2.48 g, 5.29 mmol) 및 (S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에탄아민 (1.00 g, 5.29 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (2.73 g, 3.7 mL, 21.1 mmol) 및 이어서 DEPC (1.29 g, 1.20 mL, 7.93 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켰다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 2.52 g의 Boc-Dap-(S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에탄아민 (4.99 mmol, 94%)이 포름산 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.35 분 (방법 B); ESI-MS m/z 459.2 [M+H]+.
[0280] CH2Cl2 (10.0 mL) 중 Boc-Dap-(S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에탄아민 (2.52 g, 4.99 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 TFA (5.00 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 총 2.43 g의 H-Dap-(S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에탄아민 (5.14 mmol, 84%)이 TFA 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 0.575 분 (방법 B); ESI-MS m/z 359.2 [M+H]+.
[0281] DMF (10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (305 mg, 0.668 mmol) 및 H-Dap-(S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에탄아민 TFA 염 (0.36 g, 1.002 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.35 g, 0.5 mL, 2.67 mmol) 및 이어서 HATU (509 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다 총 47.0 mg의 표제 화합물이 포름산 염으로서 수득되었다 (0.056 mmol, 8%). LCMS RT = 1.24 분 (방법 B); ESI-MS m/z 797.3 [M+H]+; HRMS m/z 797.5139 [C39H64N12O6+H]+.
실시예 60
( 2 S,3 S )-3- 아지도 - N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-3- 메톡시 -1-(( S )-2-(( 1 R ,2 R )-1- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥소-3-((( S )-2-페닐-1-(1 H -테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸-2-(( S )-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드
Figure pct00111
[0282] DMF (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (0.491 g, 0.631 mmol) 및 H-Dap-(S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에탄아민 TFA 염 (0.532 g, 1.13 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.381 g, 0.500 mL, 2.97 mmol) 및 이어서 HATU (0.57 g, 1.486 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 125 mg의 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-(S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에탄아민이 포름산 염으로서 수득되었다 (0.119 mmol, 16%). LCMS RT = 1.94 분 (방법 B); ESI-MS m/z 1005.35 [M+H]+.
[0283] 아세토니트릴 (10 mL) 중 Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-(S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에탄아민 (525 mg, 0.499 mmol)의 교반된 23℃ 용액에 피페리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 2 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 용액에 헥산을 첨가하였다 (x3). 아세토니트릴 층을 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 20.0 mg의 표제 화합물이 TFA 염으로서 수득되었다 (0.022 mmol, 5%). LCMS RT = 1.37 분 (방법 B); ESI-MS m/z 783.42 [M+H]+; HRMS m/z 783.4979 [C38H62N12O6+H]+.
실시예 61
( 2 S ,3 S )-3- 아지도 -2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((( S )-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00112
[0284] CH2Cl2 (20.0 mL) 중 Boc-Dap-OH 디시클로헥실아민 염 (1.95 g, 4.154 mmol) 및 (S)-2-페닐-1-(2-티아졸-2-일)에틸아민 (1.00 g, 4.154 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (2.15 g, 2.9 mL, 16.615 mmol) 및 이어서 DEPC (1.01 g, 0.9 mL, 0.006 mol)을 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 H2O (25 mL x 2), 및 이어서 염수 (25 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 총 1.65 g의 Boc-Dap-(S)-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에탄아민 (3.48 mmol, 84%)이 황색 오일로서 수득되었다. LCMS RT = 1.59 분 (방법 B); ESI-MS m/z 475.2[M+H]+.
[0285] CH2Cl2 (10.0 mL) 중 Boc-Dap-(S)-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에탄아민 (1.65 g, 3.49 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 TFA (10.0 mL)를 첨가하였다. 4 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 휘발성 유기물을 진공 증발시켰다. 조질의 오일을 DMF (5 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)에 용해시켜 산도를 pH 8로 만들었다. 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 935 mg의 H-Dap-(S)-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에탄아민 (1.92 mmol, 55%)이 TFA 염으로서 수득되었다. LCMS RT = 1.04 분 (방법 B); ESI-MS m/z 375.0 [M+H]+.
[0286] DMF (10 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA 염 (302 mg, 0.661 mmol) 및 H-Dap-(S)-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에탄아민 TFA 염 (247 mg, 0.661 mmol)의 교반된 23℃ 현탁액에 DIEA (0.34 g, 0.5 mL, 2.65 mmol) 및 이어서 HATU (504 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 조질의 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 패드로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 중 10% 내지 90% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 HP-HPLC에 의해 조질의 오일을 정제하였다. 총 111 mg의 표제 화합물을 TFA 염 (0.120 mmol, 18%)으로서 수득하였다. LCMS RT = 1.33 분 (방법 B); ESI-MS m/z 812.2 [M+H]+; HRMS m/z 812.4835 [C41H65N9O6S+H]+.
실시예 62
3차-부틸 ((2 R ,3 R )-3-(( S )-1-((3 R ,4 S ,5 S )-4-((2 S ,3 S )-3-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)- N -메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트
Figure pct00113
[0287] DMF (1.0 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-Ot-Bu 포름산 염 (102.5 mg, 0.117 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF 중 트리메틸포스핀을 첨가하였다(1 M, 0.350 mL, 0.350 mmol). 2 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 70.1 mg의 표제 화합물을 포름산 염으로서 수득하였다 (0.083 mmol, 70%). LCMS RT = 1.22 분 (방법 B); ESI-MS m/z 803.3 [M+H]+; HRMS m/z 803.5642 [C43H74N6O8+H]+.
실시예 63
( 2 S ,3 S )-3-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((( S )-2-페닐-1-(1 H -테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00114
[0288] DMF (0.2 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-테트라졸e 포름산 염 (19.4 mg, 0.023 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF 중 트리메틸포스핀을 첨가하였다(1 M, 0.068 mL, 0.068 mmol). 2 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 9.9 mg의 표제 화합물이 포름산 염으로서 수득되었다 (0.012 mmol, 53%). LCMS RT = 1.07 분 (방법 B); ESI-MS m/z 771.2 [M+H]+; HRMS m/z 771.5233 [C39H66N10O8+H]+.
실시예 64
( 2 S ,3 S )-3-아미노-2-(( S )-2-(디메틸아미노)-3- 메틸부탄아미도 )- N -(( 3 R ,4 S ,5 S )-3-메톡시-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((( S )-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)- N -메틸부탄아미드
Figure pct00115
[0289] THF (0.2 mL) 중 Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-Thiazole 포름산 염 (37.2 mg, 0.043 mmol)의 교반된 실온 용액에 THF 중 트리메틸포스핀을 첨가하였다 (1 M, 0.090 mL, 0.090 mmol). 1 시간 후, LCMS 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용리액으로서 0.1% 포름산 수용액 중 5% 내지 95% MeCN을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110 Å 컬럼 (150 x 30 mm)이 구비된 예비 RP-HPLC에 의해 조질의 반응 혼합물을 정제하였다. 총 16.8 mg의 표제 화합물이 포름산 염으로서 수득되었다 (0.020 mmol, 47%). LCMS RT = 1.15 분 (방법 B); ESI-MS m/z 786.2 [M+H]+; HRMS m/z 786.4940 [C41H67N7O6S+H]+.
실시예 B1
인 비트로( In vitro ) 세포독성 실험
[0290] 다양한 암 세포주에 대한 화합물의 세포독성 활성을 평가함으로써 화합물의 인 비트로 효능을 화합물 측정하였다. 이 분석은 투명 조직-배양 처리된 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 사용된 세포주들은 PC3 (인간 전립선 암종), HCC-1954 (인간 유선관 암종), 및 HCT15 (인간 결장 선암종, Pgp-발현)이었다. 세포들을 웰 당 50 μL의 성장 배지 (RPMI-1640 + 10% 열-불활성화된 우태아혈청) 중 약 1,000-1,500개 세포로 접종하고 37℃에서 5% CO2와 함께 밤새 인큐베이션시켜 부착시켰다. 다음 날, 50 μL의 2x 비히클 대조군 스톡 (DMSO) 또는 다양한 농도의 화합물들을 각 웰에 삼중으로 첨가하였다. 이에 더해, 대조군 웰에는 무세포 또는 미처리 세포 단독을 이용하였다. 화합물 첨가 후 플레이트들을 5% CO2, 37℃의 습한 조직 배양 인큐베이터에서 4 내지 6일간 인큐베이션하여 세포독성을 측정하였다. 4 내지 6일 후, 웰 당 20 μL의 PrestoBlue™ Cell Viability Reagent (Life Technologies #A13261)을 첨가하였다. 플레이트들을 37℃에서 1 내지 2 시간 인큐베이션하였다. Biotek Synergy™ H4 플레이트 리더를 이용하여 540 ex/590 em에서 형광을 기록하였다. 대표적인 데이터를 미처리 대조군 웰에 대한 생존 백분율로서 그래프로 나타내었다. 이 분석법에서 테스트된 화합물의 데이터는 도 9-30에 도시된 바와 같이, 미처리 대조군 웰에 대한 생존 백분율로서 그래프로 나타내었다.
실시예 B2
튜불린 중합의 탐지
[0291] 본 발명에 따른 화합물들에 의한 튜불린 중합의 억제를 소의 뇌 튜불린에 대하여 평가하였다. 화합물의 활성을 평가하기 위해, 튜불린을 100 μL의 일반 튜불린 완충액 중 웰 당 약 400 μg으로 접종한 다음 화합물의 최종 농도를 10 μM로 하여 분석 초기에 이중으로 처리하였다. 튜불린 중합 분석은 일반적으로 테스트 화합물 첨가 후 60분 동안 37℃에서 수행하였다. 튜불린 중합은 340 nm에서의 광학 밀도값을 이용하여 흡수 분광학에 의해 측정하였다. 중합된 튜불린의 양을 평가하기 위해, 테스트 화합물 첨가 후 340 nm에서의 광학 밀도값을 매 분마다 관찰하였다. 분석을 위해, 화합물-처리된 튜불린에 의한 튜불린 중합 정도를, 완충액 처리된 튜불린인 대조군의 경우와 비교하였다. 특히, 다음의 프로토콜에 따라, HTS-Tubulin Polymerization Assay Kit (Cytoskeleton Inc.; Catalog # BK004P)을 이용하여 튜불린 억제 연구를 수행하였다:
1. 분석을 시작하기에 앞서 96-웰 플레이트와 분광광도계를 37℃로 30분간 예열한다. 높은 중합활성 및 재현가능한 결과를 위해서는 덥혀진 플레이트가 필수적이다.
2. 모든 플레이트 리더 파라미터를 입력하여(340 nm에서의 흡광도, 37℃, 매 분당 1회 판독) 분광광도계를 즉시 사용할 수 있도록 하였다. 일단 튜불린이 37℃ 웰에 분주되면, 즉각 판독을 시작하여야 한다.
3. 500 μL의 일반 튜불린 완충액을 실온으로 승온시킨다. 튜불린 리간드 희석에 따뜻한 완충액이 필요하다.
4. 파클리탁셀을 대조군으로서 포함시킨다. 웰 당 10 μL의 파클리탁셀을 이용하여 최종 농도를 10 μM 파이널로 한다.
5. 차가운 분석 완충액을 만든다: 일반 튜불린 완충액, 1 mM GTP, 10% 글리세롤.
6. 4mg의 튜불린을 1 mL의 차가운 분석 완충액에 재현탁시켜 최종 단백질 농도를 4 mg/mL로 만든다. 튜브를 아이스로 냉각시켜 3분간 단백질이 완전히 재현탁되도록 한다.
7. 선택된 화합물을 분석 완충액에 10배 농도로 제조한다.
8. 10배 농도의 화합물 10 μL를 예열된 플레이트의 소망되는 갯수의 웰에 피펫을 이용하여 넣는다. 플레이트를 37℃에서 2분간 인큐베이션한다.
9. 분석 완충액 10 μL를 2개의 대조군 웰 (완충액-처리된 튜불린)에만 피펫을 이용하여 넣는다.
10. 튜불린 100 μL를 소망되는 갯수의 웰에 피펫을 이용하여 넣는다 (2개의 웰은 완충액-처리된, 제로 화합물 대조군이어야 함).
11. 37℃에서 플레이트를 분광광도계에 즉시 옮기고 340 nm에서 매분마다 광학 밀도를 기록하기 시작한다. 340 nm에서의 증가하는 광학밀도 값은 튜불린 중합 증가와 동일시된다.
[0292] 이 분석법에서 테스트된 화합물들의 데이터를 도 1-8에 나타내었다.
실시예 B3
테스트 화합물의 인 비보(In Vivo ) 효능 탐지: ICR SCDI 마우스에 이식된 피하 수립된 인간 방광암 세포주 SW780에 있어서의 효능 평가
[0293] 동물 인 비보 연구를 위해, 테스트 화합물들을 20 mM 히스티딘, 5% 수크로스로 희석하고, DMSO로 pH 6으로 하였다. 수컷 ICR SCID 마우스들 (Taconic Farm, Hudson, NY)을 설치류용 표준 마이크로 분리 케이지에 넣었다. 동물의 공간을 위한 환경 제어를 실시하여 온도를 20-24℃로 유지하고, 상대 습도는 30% 내지 70%로 하고 약 12시간 명(light)/12시간 암(dark) 주기로 유지하였다. 물과 음식물에 자유로운 접근을 허락하였다. 72 시간의 순응 기간 후, PBS (Gibco)와 혼합된 50% 완전 cultrex (Trevigen, Inc.) 중에 현탁시킨 SW780 인간 방광암 세포 (2 x 106 세포/마우스)를 마우스들에게 이식하고, 종양 성장 속도를 모니터링하였다. 평균 종양 크기가 ~200 mm3에 도달하면, 조야을 크기 별로 맷칭시키고 마우스들을 무작위로 처리 그룹으로 나누었다 (n = 8 또는 10). 종양을 갖는 마우스들에게 QW 투여 스케쥴에 따라 3주일간 비히클 또는 테스트 화합물을 2 또는 4 mg/kg (mpk)의 양으로 투여하였다. 종양 크기를 캘리퍼 측정을 이용하여 주 2회 평가한다.
[0294] 본 발명의 화합물, 용도 및 방법에 관한 전술한 설명을 참조하여 통상의 기술자는 본 발명의 화합물, 용도 및 방법을 제조, 사용 또는 실시할 수 있을 것이며, 통상의 기술자라면 본 발명의 특정 구체예, 방법 및 실시예의 변형예, 조합 및 등가물이 존재함을 이해 내지 인식할 것이다. 본 발명의 화합물, 용도 및 방법은 따라서 전술한 구체예, 방법 또는 실시예들로 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물, 용도 및 방법의 범위 및 개념 내의 모든 구체예와 방법이 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (14)

  1. 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00116

    식 중
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬;
    X는 -O-, -NRz-, -S-, 또는 부재하고;
    여기서 Rz는 -H 또는 알킬;
    R3는 화학식:
    Figure pct00117
    의 기;
    여기서 R15 및 R16는 각각 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, 알킬, 알케닐, 알키닐, -알킬-OH, -알킬-NH2, -알킬-SH, 또는 -알킬-N3;
    R4는 화학식:
    Figure pct00118
    의 기;
    여기서 R17 및 R18는 각각 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -SH, -N3, -CO2H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -알킬-OH, -알킬-NH2, -알킬-SH, -알킬-N3 또는 -알킬-CO2H
    R5는 2차-부틸 또는 이소부틸;
    R6는 -H 또는 알킬;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 알킬, -CO2Ra, CONRbRc, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리;
    여기서 Ra는 -H 또는 알킬;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 알킬;
    R9은 -H 또는 알킬이거나; 또는 R9은 R4 및 이들이 결합한 원자들과 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R10은 -H 또는 알킬;
    R11은 -H 또는 알킬;
    R12는 -H 또는 알킬;
    R13은 -H 또는 알킬을 나타내고; 및
    R14은 -H, -OH 또는 알킬을 나타내며;
    단, X가 부재하고 R15, R16, R17 및 R18이 각각 메틸이면, R8은 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 부재하는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H 또는 알킬이고;
    R7은 -H, -CO2Ra, -CONRbRc 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리이며;
    R8은 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리이고; 및
    R14은 -H인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R15 및 R16은 각각 메틸인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R17은 -OH, -NH2, -SH 또는 -N3이고; 및
    R18은 -H 또는 알킬인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R7은 -H, -CO2Ra 또는 -CONRbRc이고; 및
    R8은 페닐인 것인 화합물.
  7. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-((S)-3-히드록시-1-(((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드;
    (2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (2S)-2-(디메틸아미노)-N-((2S)-3-히드록시-1-(((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피페리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드;
    (2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피페리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-N-((S)-3-아미노-1-(((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미드;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-2-((S)-2-(아미노옥시)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드;
    ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌;
    ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌;
    (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((2S,3R)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드;
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)-N,3-디메틸부탄아미드;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-머캅토-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-머캅토-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
    (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
    (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로판산;
    (2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    (S)-4-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (S)-4-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (S)-4-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    (S)-4-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-클로로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸펜-4-틴아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
    (2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3차-부틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-발리네이트;
    메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸헥산아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
    메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-아지도-1-(디메틸-L-valyl)-N-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
    (S)-3-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-4-(((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((S)-1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-4-옥소부탄산;
    (2S,3R)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-히드록시-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-세리네이트;
    메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-이소류시네이트;
    (2S,3S)-3-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아미노-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3차-부틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미드;
    메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)프로판아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
    메틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
    (2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드;
    ((2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3차-부틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드;
    3차-부틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
    ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌;
    3차-부틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
    (2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아지도-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드;
    (2S,3S)-3-아지도-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    3차-부틸 ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라니네이트;
    (2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드; 및
    (2S,3S)-3-아미노-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N-메틸부탄아미드;
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  8. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (S)-2-((S)-2-(아미노옥시)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((S)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드;
    ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌;
    ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닌;
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시프로판아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트; 및
    (S)-메틸 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 암 치료를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하기 위한 의약 조성물인 것인 의약 조성물.
  11. 암 치료를 필요로 하는 대상자에 있어서 암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
  12. 암 치료를 필요로 하는 대상자에 있어서 암을 치료하기 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
  13. 암 치료를 필요로 하는 대상자에 있어서 암을 치료하기 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  14. 암 치료를 필요로 하는 대상자에게 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
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