JP2022027896A - ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 - Google Patents
ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022027896A JP2022027896A JP2021202579A JP2021202579A JP2022027896A JP 2022027896 A JP2022027896 A JP 2022027896A JP 2021202579 A JP2021202579 A JP 2021202579A JP 2021202579 A JP2021202579 A JP 2021202579A JP 2022027896 A JP2022027896 A JP 2022027896A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- methylbutaneamide
- pyrrolidine
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 199
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 138
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- -1 Pyrrolidine-2-yl Chemical group 0.000 claims description 286
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 93
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 69
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- PRDWPBCNIYFBIV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(N)=O PRDWPBCNIYFBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- QOOQIPIZQFXWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-hydroxybutanamide Chemical compound CC(O)C(N(C)C)C(N)=O QOOQIPIZQFXWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UUXHICUVBOTXQS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanamide Chemical compound CCC(O)C(N)=O UUXHICUVBOTXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VTXPZVSCKQOHJD-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(dimethylamino)-3-hydroxypropanamide Chemical compound CN(C)[C@@H](CO)C(N)=O VTXPZVSCKQOHJD-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- QOOQIPIZQFXWTP-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-(dimethylamino)-3-hydroxybutanamide Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N(C)C)C(N)=O QOOQIPIZQFXWTP-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 225
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 165
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 132
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 131
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 125
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 123
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 115
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 110
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 96
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 76
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 73
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 65
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 65
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 64
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 64
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 64
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 46
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 46
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 44
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 41
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 38
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 25
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 24
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 24
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 0 *C1CCCCC1 Chemical compound *C1CCCCC1 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 13
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 8
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 5
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 5
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 4
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- LIWKOFAHRLBNMG-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LIWKOFAHRLBNMG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- PRDWPBCNIYFBIV-LURJTMIESA-N CC(C)[C@@H](C(N)=O)N(C)C Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N)=O)N(C)C PRDWPBCNIYFBIV-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- NXQBRADSLPEODL-QMMMGPOBSA-N (1s)-2-phenyl-1-(2h-tetrazol-5-yl)ethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1NN=NN=1)C1=CC=CC=C1 NXQBRADSLPEODL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DYBDGLCDMLNEMJ-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)OCC1=CC=CC=C1 DYBDGLCDMLNEMJ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- AMKHAJIFPHJYMH-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pent-4-ynoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC#C AMKHAJIFPHJYMH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KLHLGTPNBQXSJT-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical class Cl.NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KLHLGTPNBQXSJT-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CN)C(O)=O KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UCLAYMPJMDBLOX-ZCMDIHMWSA-N (2s)-4-azido-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid;n-cyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCN=[N+]=[N-] UCLAYMPJMDBLOX-ZCMDIHMWSA-N 0.000 description 1
- JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UCDMMWCWPVCHLL-OSPHWJPCSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound O([C@H](C)[C@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UCDMMWCWPVCHLL-OSPHWJPCSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- HOPXMBBEYJTPNX-SGTLLEGYSA-N (2s,4s)-4-azido-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](N=[N+]=[N-])CN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 HOPXMBBEYJTPNX-SGTLLEGYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1Cl RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKAUMAVONPSDRW-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(CNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 PKAUMAVONPSDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEKJPODSYVPCPW-ZGZXFVETSA-N 4-(aminomethyl)-N-[(12E,15S)-17,19-diazatricyclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen-15-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound NCC1CCC(CC1)C(=O)N[C@H]1C\C=C\CCCCc2ccccc2-c2cnc1[nH]2 DEKJPODSYVPCPW-ZGZXFVETSA-N 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N C(C1)C2NCC1NC2 Chemical compound C(C1)C2NCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N C(C1)C2OC1CC2 Chemical compound C(C1)C2OC1CC2 YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N C(CC1)CC2N1CCCC2 Chemical compound C(CC1)CC2N1CCCC2 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXMLSDKXHNVOQ-UHFFFAOYSA-N C1=CSC=CN1 Chemical compound C1=CSC=CN1 ZOXMLSDKXHNVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N C1CNCCNC1 Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N C1COCCNC1 Chemical compound C1COCCNC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVMXGZSUDOFSS-UHFFFAOYSA-N C1N=C(C(CC2)NCC2C2OCCNC2)OC1 Chemical compound C1N=C(C(CC2)NCC2C2OCCNC2)OC1 VMVMXGZSUDOFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N C1NCCSC1 Chemical compound C1NCCSC1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N C1Oc(cccc2)c2OC1 Chemical compound C1Oc(cccc2)c2OC1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGNGNOXLWRCMJZ-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(N)=O)N(C)C)=C Chemical compound CC(C(C(N)=O)N(C)C)=C CGNGNOXLWRCMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJULXSWMUJJOHR-UHFFFAOYSA-N CC1C(C=C=C)=CCCC1 Chemical compound CC1C(C=C=C)=CCCC1 WJULXSWMUJJOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZCIQGXVWFGKX-FXZQJPNFSA-N CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(N(CCC1)[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)C(N[C@@H](CC1=CC(C)CC=C1)c1ncc[s]1)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@H]([C@H](C)N)NC([C@H](C(C)=C)N(C)C)=O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(N(CCC1)[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)C(N[C@@H](CC1=CC(C)CC=C1)c1ncc[s]1)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@H]([C@H](C)N)NC([C@H](C(C)=C)N(C)C)=O)=O VUZCIQGXVWFGKX-FXZQJPNFSA-N 0.000 description 1
- YMWVCVNVDYKRNB-TZQUOVCTSA-N CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(N(CCC1)[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)C(N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@H](C(C)C)NC(C(CO)N(C)C)=O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(N(CCC1)[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)C(N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@H](C(C)C)NC(C(CO)N(C)C)=O)=O YMWVCVNVDYKRNB-TZQUOVCTSA-N 0.000 description 1
- YQAQHVJXRSPLKJ-PMTDAXKUSA-N CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(N(CCC1)[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)C(N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@H](C(C)C)NC([C@H]([C@@H](C)O)N(C)C)=O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(N(CCC1)[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)C(N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@H](C(C)C)NC([C@H]([C@@H](C)O)N(C)C)=O)=O YQAQHVJXRSPLKJ-PMTDAXKUSA-N 0.000 description 1
- JPYCSLOJAFTFEY-LVTDPAJASA-N CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(N(CCC1)[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)C(N[C@H](C)[C@H](c1ccccc1)O)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@H]([C@@H](C)O)NC([C@H](C(C)C)N(C)C)=O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(N(CCC1)[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)C(N[C@H](C)[C@H](c1ccccc1)O)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@H]([C@@H](C)O)NC([C@H](C(C)C)N(C)C)=O)=O JPYCSLOJAFTFEY-LVTDPAJASA-N 0.000 description 1
- PKFKYVFWCVEVCQ-BYPYZUCNSA-N C[C@@H](CC(C)=O)N Chemical compound C[C@@H](CC(C)=O)N PKFKYVFWCVEVCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N O-BENZYL-l-SERINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRVROVYLJHJIV-UHFFFAOYSA-N O=C1NCCCNC1 Chemical compound O=C1NCCCNC1 DRRVROVYLJHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N O=C1NCCN1 Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N O=C1NCCNC1 Chemical compound O=C1NCCNC1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N O=S1(CCCC1)=O Chemical compound O=S1(CCCC1)=O HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N O=S1(CCNCC1)=O Chemical compound O=S1(CCNCC1)=O NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRGCMIFZVPLSJ-UHFFFAOYSA-N O=S1(NCCCCC1)=O Chemical compound O=S1(NCCCCC1)=O NFRGCMIFZVPLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNBRRLREAHNCQ-UHFFFAOYSA-N OC1NCCCCC1 Chemical compound OC1NCCCCC1 VQNBRRLREAHNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N OC1OCCC1 Chemical compound OC1OCCC1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical class Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000037048 polymerization activity Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical class Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ドラプロイン-ドライソロイインペプチド類似体、当該化合物を含む薬学的組成物、および当該化合物でがんを処置する方法が本明細書において提供される。
がんはヒトの死因の第2位であり、これを超えるのは冠疾患のみである。米国では、がんは死亡件数4件のうち約1件を占める。世界的には、がんにより毎年数百万人が死亡している。米国がん協会が報告するように、米国だけでもがんにより毎年50万人を優に超える人が死亡しており、毎年150万件を超える新たな診断症例がある。心疾患による死亡件数は著しく減少したが、がんによる死亡件数は一般に上昇している。来世紀の初頭には、新規医薬が発見されなければ、がんは死因の第1位になると予測される。
新規ドラプロイン-ドライソロイインペプチド類似体が本明細書において提供される。したがって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される:
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して-Hまたはアルキルであり;
Xは-O-、-NRz-、-S-であるか、または存在せず;
ここでRzは-Hまたはアルキルであり;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、または-アルキル-N3であり;
R4は式
の基であり;
ここでR17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hであり;
R5はsec-ブチルまたはイソブチルであり;
R6は-Hまたはアルキルであり;
R7およびR8はそれぞれ独立して-H、アルキル、-CO2Ra、CONRbRc、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
ここでRaは-Hまたはアルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはアルキルであり;
R9は-Hまたはアルキルであり; あるいは、R9はR4およびそれらが結合している原子と一緒になって置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10は-Hまたはアルキルであり;
R11は-Hまたはアルキルであり;
R12は-Hまたはアルキルであり;
R13は-Hまたはアルキルであり;
R14は-H、-OH、またはアルキルであり、
但し、Xが存在せず、R15、R16、R17、およびR18がそれぞれメチルである場合、R8は置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環ではない。
[本発明1001]
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して-Hまたはアルキルであり;
Xは-O-、-NRz-、-S-であるか、または存在せず;
ここでRzは-Hまたはアルキルであり;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、または-アルキル-N3であり;
R4は式
の基であり;
ここでR17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hであり;
R5はsec-ブチルまたはイソブチルであり;
R6は-Hまたはアルキルであり;
R7およびR8はそれぞれ独立して-H、アルキル、-CO2Ra、CONRbRc、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
ここでRaは-Hまたはアルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはアルキルであり;
R9は-Hまたはアルキルであり; あるいは、R9はR4およびそれらが結合している原子と一緒になって置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10は-Hまたはアルキルであり;
R11は-Hまたはアルキルであり;
R12は-Hまたはアルキルであり;
R13は-Hまたはアルキルであり;
R14は-H、-OH、またはアルキルであり、
但し、Xが存在せず、R15、R16、R17、およびR18がそれぞれメチルである場合、R8は置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環ではない。
[本発明1002]
Xが存在しない、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R15およびR16がそれぞれ独立して-Hまたはアルキルであり;
R7が-H、-CO2Ra、-CONRbRc、または置換もしくは非置換複素環であり;
R8が置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R14が-Hである、
本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R15およびR16がそれぞれメチルである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
R17が-OH、-NH2、-SH、または-N3であり;
R18は-Hまたはアルキルである、
本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R7が-H、-CO2Ra、または-CONRbRcであり;
R8がフェニルである、
本発明1005の化合物。
[本発明1007]
以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩:
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((2S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-N-((S)-3-アミノ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルペンタ-4-インアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-バリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-アジド-1-(ジメチル-L-バリル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(S)-3-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-4-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-セリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-イソロイシネート;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
((2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド; および
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド。
[本発明1008]
以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩:
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート; および
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート。
[本発明1009]
有効量の本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1010]
そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための薬学的組成物である、本発明1009の薬学的組成物。
[本発明1011]
そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための医薬の製造のための、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
[本発明1012]
そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
[本発明1013]
そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1014]
がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、方法。
簡潔化するために、特許を含む本明細書に引用される刊行物の開示を、参照により本明細書に組み入れる。
であり、ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、または-アルキル-N3である。さらに他の態様では、R15およびR16はそれぞれ独立して-H、アルキル、-(CH2)0~6C≡CH、-(CH2)0~6CH=CH2、-(CH2)0~6OH、-(CH2)0~6NH2、-(CH2)0~6SH、または-(CH2)0~6N3である。いくつかの態様では、R15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはアルキルである。いくつかの態様では、R15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはメチルである。いくつかの態様では、R15は-OHであり、R16は水素である。いくつかの態様では、R15は-OHであり、R16はメチルである。
であり、ここでR17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hである。他の態様では、R4は
であり、ここでR17は-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hであり、R18は-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hである。さらに他の態様では、R17およびR18はそれぞれ独立して-H、アルキル、-(CH2)0~6C≡CH、-(CH2)0~6CH=CH2、-(CH2)0~6OH、-(CH2)0~6NH2、-(CH2)0~6SH、または-(CH2)0~6N3である。いくつかの態様では、R17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、-アルキル-NH2、または-アルキル-N3である。いくつかの態様では、R17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、メチル、-CH2NH2、または-CH2N3である。
R1およびR2はそれぞれ独立して-HまたはC1~6アルキルであり;
Xは-O-であるかまたは存在せず;
R3は
であり; ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはC1~6アルキルであり;
R4は
であり; ここでR17は-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、-C1~6アルキル-NH2、アルキニル、アルケニル、または-C1~6アルキル-N3であり; R18は-HまたはC1~6アルキルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-H、C1~6アルキル、-CO2Ra、-CONRbRc、テトラゾリル、またはチアゾリルであり; ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり; RbおよびRcはそれぞれ-HまたはC1~6アルキルであり;
R8は-H、C1~6アルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してC1~6アルキルであり;
R14は-H、C1~6アルキル、または-OHである。
R1およびR2はそれぞれ独立して-Hまたはメチルであり;
Xは-O-であるかまたは存在せず;
R3は
であり; ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはメチルであり;
R4は
であり; ここでR17は-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アミノメチル、アルキニル、アルケニル、またはアジドメチルであり; R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-H、メチル、-CO2Ra、または-CONRbRcであり; ここでRaは-Hまたはメチルであり; RbおよびRcはそれぞれ-Hまたはメチルであり;
R8は-H、メチル、エチル、ピリジニル、ピペリジニル、非置換フェニル、ハロで置換されたフェニルであり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれメチルであり;
R14は-H、メチル、または-OHである。
R1およびR2はそれぞれ独立して-HまたはC1~6アルキルであり;
Xは存在せず;
R3は
であり; ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはC1~6アルキルであり;
R4は
であり; ここでR17は-N3であり、R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-H、C1~6アルキル、-CO2Ra、-CONRbRc、テトラゾリル、またはチアゾリルであり; ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり; RbおよびRcはそれぞれ-HまたはC1~6アルキルであり;
R8は-H、C1~6アルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してC1~6アルキルであり;
R14は-H、C1~6アルキル、または-OHである。
R1およびR2はそれぞれ独立して-HまたはC1~6アルキルであり;
Xは-O-であり;
R3は
であり; ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはC1~6アルキルであり;
R4は
であり; ここでR17は-N3であり、R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-H、C1~6アルキル、-CO2Ra、-CONRbRc、テトラゾリル、またはチアゾリルであり; ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり; RbおよびRcはそれぞれ-HまたはC1~6アルキルであり;
R8は-H、C1~6アルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してC1~6アルキルであり;
R14は-H、C1~6アルキル、または-OHである。
R1およびR2はそれぞれメチルであり;
Xは存在せず;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれメチルであり;
R4は式
の基であり;
ここでR17は-N3、-NH2、-OH、-SHであり、R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-CO2RaまたはCONRbRcであり、
ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはC1~6アルキルであり;
R8はフェニルであり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してメチルであり;
R14は-Hである。
R1およびR2はそれぞれ-Hであり;
Xは-O-であり;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれメチルであり;
R4は式
の基であり;
ここでR17は-N3であり、R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-CO2RaまたはCONRbRcであり、
ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはC1~6アルキルであり;
R8はフェニルであり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してメチルであり;
R14は-Hである。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((2S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-N-((S)-3-アミノ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルペンタ-4-インアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-バリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-アジド-1-(ジメチル-L-バリル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(S)-3-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-4-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-セリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-イソロイシネート;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
((2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド; および
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
および薬学的に許容されるその塩。
方法A: 0~0.50分: 定組成 水80/アセトニトリル10/1%ギ酸水溶液10; 0.50~3.50分: 線形勾配 水80/アセトニトリル10/1%ギ酸水溶液10→水0/アセトニトリル90/1%ギ酸水溶液10; 3.50~3.99分 定組成 水0/アセトニトリル90/1%ギ酸水溶液10; 3.99~4.00分 線形勾配 水0/アセトニトリル90/1%ギ酸水溶液10→水80/アセトニトリル10/1%ギ酸水溶液10。
方法B: 0~0.50分: 定組成 水85/アセトニトリル5/1%ギ酸水溶液10; 0.50~1.60分: 線形勾配 水85/アセトニトリル5/1%ギ酸水溶液10→水0/アセトニトリル98/1%ギ酸水溶液2; 1.60~1.80分 定組成 水0/アセトニトリル98/1%ギ酸水溶液2; 1.80~1.90分 線形勾配 水0/アセトニトリル98/1%ギ酸水溶液2→水85/アセトニトリル5/1%ギ酸水溶液10; 1.90~2.00分 定組成 水85/アセトニトリル5/1%ギ酸水溶液10。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(8.00g、17.1mmol)およびH-Phe-OMe HCl塩(4.42g、20.5mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌室温懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(DIEA; 9.13mL、51.3mmol)、続いてピロ炭酸ジエチル(DEPC; 5.15mL、34.2mmol)を加えた。10時間後、液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)による分析は反応が完了したことを示した。CH2Cl2中2%~10% MeOHを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりBoc-Dap-Phe-OMeを単離した。合計7.45gのBoc-Dap-Phe-OMe(16.61mmol、収率97%)を得た。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Fmoc-Thr(Bzl)-OH(2.92g、6.76mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(2.00g、6.76mmol)のEtOAc(15mL)中攪拌室温溶液にDIEA(2.17mL、12.2mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。DIEA(2.17mL、12.2mmol)を反応混合物に加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。CMPI(2.76g、10.8mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Thr(Bzl)-Dil-OtBuを単離した。合計3.71gのFmoc-Thr(Bzl)-Dil-OtBu(5.51mmol、収率82%)を得た。
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(10.0g、21.4mmol)および2-(2-ピリジル)エチルアミン(3.83mL、32.0mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌室温懸濁液にDIEA(11.4mL、64.1mmol)、続いてDEPC(4.83mL、32.0mmol)を加えた。終夜攪拌後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。CH2Cl2中2%~10% MeOH/1% NEt3を溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりBoc-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミンを単離した。合計7.42gのBoc-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミン(19.0mmol、収率89%)を得た。
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Thr(Bzl)-Dil-OtBu(0.357g、0.618mmol)のCH2Cl2(5mL)中室温溶液にTFA(4mL)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(2S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((2S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド
標記化合物を実施例3の水素化工程の副生成物として得た。合計0.010gの標記化合物をTFA塩(0.001mmol)として得た。LCMS RT = 1.83分(方法A); ESI-MS m/z 697.76 [M+H]+; HRMS m/z 697.5226 [C36H68N6O7+H]+。
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
標記化合物を実施例4の水素化工程の副生成物として得た。合計0.010gの標記化合物をTFA塩(0.012mmol)として得た。LCMS RT = 1.81分(方法A); ESI-MS m/z 711.43 [M+H]+; HRMS m/z 711.5389 [C37H70N6O7+H]+。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
(2S,3S)-Fmoc-Abu(3-N3)-OH(1.00g、2.74mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(0.810g、2.74mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.880mL、4.93mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。DIEA(0.880mL、4.93mmol)を反応混合物に加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。CMPI(1.12g、4.38mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗Fmoc-Abu(3-N3)-Dil-OtBu(1.12g、1.84mmol)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Fmoc-Dpr(Boc)-OH(1.44g、3.38mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(1.00g、3.38mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(1.08mL、6.08mmol)を加えた。溶液を(0℃)に冷却し、20分間攪拌した。さらなるDIEA(1.08mL、6.08mmol)を反応混合物に加え、0℃溶液を20分間攪拌した。次にCMPI(1.38g、5.41mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に昇温させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBuを単離した。合計1.27gのFmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBu(1.90mmol、収率56%)を得た。
(S)-N-((S)-3-アミノ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド
粗Dov-Dpr(Fmoc)-Dil-OHおよびH-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミンTFA塩(0.230g、0.789mmol)のDMF(10mL)中攪拌室温懸濁液にDIEA(0.511mL、2.87mmol)、続いてHATU(0.545g、1.43mmol)を加えた。6時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(25mLx3)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計0.150gのDov-Dpr(Fmoc)-Dil-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミンをTFA塩(0.146mmol、20%)として得た。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
N-Boc-4-アジド-アラニンジシクロヘキシルアミン塩(1.02g、2.47mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(0.730g、2.74mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.792mL、4.44mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。DIEA(0.792mL、4.44mmol)を反応混合物に加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。CMPI(1.01g、3.95mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗N-Boc-4-アジド-Ala-Dil-OtBu(1.08g、2.29mmol)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
N-Boc-4-アジド-ホモアラニンジシクロヘキシルアミン塩(1.01g、2.37mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(0.700g、2.37mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.759mL、4.26mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。DIEA(0.759mL、4.26mmol)を反応混合物に加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。CMPI(0.967g、3.79mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗N-Boc-4-アジド-ホモAla-Dil-OtBu(1.09g、2.25mmol)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Fmoc-Dab(Boc)-OH(1.54g、3.38mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(1.00g、3.38mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(1.08mL、6.08mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。さらなるDIEA(1.08mL、6.08mmol)を反応混合物に加え、0℃溶液を20分間攪拌した。次にCMPI(1.38g、5.41mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に昇温させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Dab(Boc)-Dil-OtBuを単離した。合計1.18gのFmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBu(1.73mmol、収率51%)を得た。
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド
H-Dil-OtBu塩酸塩(0.60g、2.03mmol)およびFmoc-Val-OH(0.829g、2.44mmol)のEtOAc(3mL)中攪拌溶液にDIEA(0.65mL、3.7mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却し、20分間攪拌した後、DIEA(0.65mL、3.7mmol)を加えた。反応混合物をさらに20分間冷却した(0℃)後、CMPI(0.83g、3.7mmol)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を1M HCl(25mLx2)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Val-Dil-OtBuを単離した。合計1.1gのFmoc-Val-Dil-OtBu(1.9mmol、収率93%)を得た。
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン
H-Ser(Bzl)-OH(0.500g、2.56mmol)およびパラホルムアルデヒド(1.15g、38.4mmol)のMeOH(10mL)中攪拌室温溶液にHCO2NH4(0.808g、12.8mmol)およびパラジウム活性炭(10% Pdベース、0.250g)を加えた。72時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計0.168gのN,N-ジメチルSer(Bzl)-OH(0.498mmol、19%)をTFA塩として得た。
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン
H-Thr(Bzl)-OH(2.00g、9.56mmol)およびパラホルムアルデヒド(9.87g、95.6mmol)のMeOH(40mL)中攪拌室温溶液にHCO2NH4(3.01g、47.8mmol)およびパラジウム活性炭(10% Pdベース、1.00g)を加えた。72時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計1.54gのN,N-ジメチルThr(Bzl)-OH(4.38mmol、19%)をTFA塩として得た。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA塩(60mg、0.067mmol)のMeOH(0.1mL)およびTHF(0.1mL)中攪拌室温溶液に水酸化リチウム一水和物(9.6mg、0.229mmol)の水(0.1mL)溶液を加えた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計55.0mgの標記化合物をTFA塩(0.062mmol、93%)として得た。LCMS RT = 2.25分(方法A); ESI-MS m/z 773.45 [M+H]+; HRMS m/z 773.49119 [C39H64N8O8+H]+。
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド
N,N-ジメチルThr-Val-Dil-Dap-Phe-OH TFA塩(40mg、0.053mmol)のCH2Cl2(10mL)中攪拌室温溶液に塩化アンモニウム(5.72mg、0.107mmol)、DIEA(28.6μL、0.160mmol)、およびEDCI(30.3mg、0.107mmol)を加えた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計28.0mgの標記化合物をTFA塩(0.037mmol、70%)として得た。LCMS RT = 2.14分(方法A); ESI-MS m/z 747.61 [M+H]+; HRMS m/z 747.5017 [C39H66N6O8+H]+。
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド
N,N-ジメチルSer-Val-Dil-Dap-Phe-OH TFA塩(12mg、0.016mmol)のCH2Cl2(10mL)中攪拌室温溶液に塩化アンモニウム(1.00mg、0.019mmol)、DIEA(3.21μL、0.018mmol)、およびEDCI(5.09mg、0.018mmol)を加えた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計10.0mgの標記化合物をTFA塩(0.014mmol、83%)として得た。LCMS RT = 2.07分(方法A); ESI-MS m/z 733.63 [M+H]+; HRMS m/z 733.4866 [C38H64N6O8+H]+。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.96g、6.76mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(2.00g、6.76mmol)のEtOAc(15mL)中攪拌室温溶液にDIEA(2.17mL、12.2mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。さらなるDIEA(2.17mL、12.2mmol)を反応混合物に加え、0℃溶液を20分間攪拌した。次にCMPI(2.76g、10.8mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Cys(Trt)-Dil-OtBuを単離した。合計4.73gのFmoc-Cys(Trt)-Dil-OtBu(5.72mmol、収率85%)を得た。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(6.47g、13.8mmol)およびH-Phe-OtBu HCl塩(3.91g、15.2mmol)のDCM(20mL)中攪拌室温溶液にDIEA(8.78mL、55.2mmol)、続いてDEPC(3.12mL、20.7mmol)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
粗Dov-Ser(Bzl)-Dil-OH TFA塩(0.232g)およびH-Dap-Phe-OtBu TFA塩(0.196g、0.389mmol)のDMF(10mL)中攪拌室温懸濁液にDIEA(0.326mL、1.83mmol)、続いてHATU(0.348、0.914mmol)を加えた。6時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計0.378gのDov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OtBu(0.380mmol、98%)をTFA塩として得た。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
粗Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA塩(0.180g)およびH-Dap-Phe-OtBu TFA塩(0.148g、0.294mmol)のDMF(10mL)中攪拌室温懸濁液にDIEA(0.246mL、1.38mmol)、続いてHATU(0.262、0.690mmol)を加えた。6時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計0.298gのDov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OtBu(0.296mmol、78%)をTFA塩として得た。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
N,N-ジメチルSer(Bzl)-Val-Dil-Dap-Phe-OMe TFA塩(50.0mg、0.053mmol)およびパラジウム活性炭(10% Pdベース、10mg)のMeOH(10mL)中攪拌室温懸濁液を水素化した。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計8.00mgの標記化合物をTFA塩(0.009mmol、18%)として得た。LCMS RT = 2.38分(方法A); ESI-MS m/z 748.57 [M+H]+; HRMS m/z 748.4849 [C39H65N5O9+H]+。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
実施例および一般的合成スキームに記載の方法と類似した方法を使用して標記化合物を調製することができる。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA塩(10mg、0.011mmol)のTHF(0.10mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.022mL、0.022mmol)を加えた。4時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。H2O(0.05mL)を反応混合物に加えた。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計6.00mgの標記化合物をTFA塩(0.007mmol、62%)として得た。LCMS RT = 2.12分(方法A); ESI-MS m/z 761.63 [M+H]+; HRMS m/z 761.5159 [C40H68N6O8+H]+。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH TFA塩(10mg、0.011mmol)のTHF(0.10mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.022mL、0.022mmol)を加えた。4時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。H2O(0.05mL)を反応混合物に加えた。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計2.00mgの標記化合物をTFA塩(0.002mmol、21%)として得た。LCMS RT = 2.02分(方法A); ESI-MS m/z 747.65 [M+H]+; HRMS m/z 747.5008 [C39H66N6O8+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(6.47g、13.8mmol)およびフェネチルアミン(3.914g、15.19mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌25℃溶液にDIEA(8.76mL、55.2mmol)、続いてDEPC(3.12mL、20.7mmol)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計4.04gのBoc-Dap-フェネチルアミン(10.3mmol)を得た。LCMS RT = 3.00分(方法A); ESI-MS m/z 391.37 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(10.0g、0.021mol)および(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン(3.87g、0.026mol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌室温溶液にDIEA(11.4mL、0.064mol)およびDEPC(6.44mL、0.043mol)を加えた。14時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物に0.1M HCl(20.0mL)を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。合計7.92gのBoc-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン(18.8mmol、88%)を得た。LCMS RT = 2.25分(方法A); ESI-MS m/z 421.31 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(5.00g、10.7mmol)および2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(1.85g、11.7mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌室温溶液にDIEA(6.78mL、42.7mmol)およびDEPC(2.41mL、16.0mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計4.25gのBoc-Dap-2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(10.0mmol、94%)を得た。LCMS RT = 3.10分(方法A); ESI-MS m/z 425.32 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(5.00g、10.7mmol)および2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(1.85g、11.7mmol)のCH2Cl2(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(4.76mL、26.7mmol)およびDEPC(2.41mL、16.0mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計3.98gのBoc-Dap-2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(9.37mmol、88%)を得た。LCMS RT = 3.04分(方法A); ESI-MS m/z 425.23 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-PE TFA塩(25mg、0.030mmol)のTHF(0.5mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.045mL、0.045mmol)を加えた。1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計9.0mgの標記化合物をギ酸塩(0.012mmol、41%)として得た。LCMS RT = 1.02分(方法B); ESI-MS m/z 703.71 [M+H]+; HRMS m/z 703.5117 [C38H66N6O6+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-ノルエフェドリンTFA塩(27mg、0.031mmol)のTHF(0.3mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.046mL、0.046mmol)を加えた。2時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05%トリフルオロ酢酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計6.8mgの標記化合物をTFA塩(0.008mmol、26%)として得た。LCMS RT = 1.95分(方法B); ESI-MS m/z 733.72 [M+H]+; HRMS m/z 733.5227 [C39H68N6O7+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-2-(4-クロロフェニル)エチルアミンTFA塩(117mg、0.133mmol)のTHF(0.3mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.2mL、0.2mmol)を加えた。2時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計9.0mgの標記化合物をギ酸塩(0.011mmol、9%)として得た。LCMS RT = 0.97分(方法B); ESI-MS m/z 737.51 [M+H]+; HRMS m/z 737.4731 [C38H65N6O6Cl+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-2-(2-クロロフェニル)エチルアミンギ酸塩(46mg、0.057mmol)のTHF(1.0mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.085mL、0.085mmol)を加えた。1時間後、粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計13.6mgの標記化合物をギ酸塩(0.017mmol、30%)として得た。LCMS RT = 1.03分(方法B); ESI-MS m/z 737.57 [M+H]+; HRMS m/z 737.4731 [C38H65N6O6Cl+H]+。
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA塩(0.450g、0.587mmol)およびH-Dap-フェネチルアミンTFA塩(0.200g、0.495mmol)のDMF(15mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.360mL、2.07mmol)を加えた後、HATU(0.526g、1.38mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計276mgのDov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-フェネチルアミン(0.266mmol、54%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.37分(方法B); ESI-MS m/z 925.48 [M+H]+。
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA塩(0.459g、0.599mmol)およびH-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリンTFA塩(0.225g、0.518mmol)のDMF(15mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.376mL、2.11mmol)を加えた後、HATU(0.536g、1.41mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計449mgのDov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン(0.420mmol、81%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.35分(方法B); ESI-MS m/z 955.74 [M+H]+。
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA塩(0.255g、0.333mmol)およびH-Dap-2-(4-クロロフェニル)エチルアミンTFA塩(0.127g、0.290mmol)のDMF(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.204mL、1.17mmol)を加えた後、HATU(0.298g、0.781mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計190mgのDov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(0.177mmol、61%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.49分(方法B); ESI-MS m/z 959.62 [M+H]+。
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA塩(0.306g、0.399mmol)およびH-Dap-2-(2-クロロフェニル)エチルアミンTFA塩(0.170g、0.388mmol)のDMF(5mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.300g、400μL、2.29mmol)を加えた後、HATU(360mg、0.944mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(10mLx3)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini 10μ Max-RP 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計115mgのDov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(0.120mmol、26%)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.40分(方法B); ESI-MS m/z 959.75 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルペンタ-4-インアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Boc-プロパルギルGly-OH(1.00g、4.69mmol)およびH-Dil-OtBu HCl塩(1.15g、3.90mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌25℃溶液にDIEA(1.49mL、9.38mmol)を加えた。溶液を(0℃)に冷却し、20分間攪拌し、さらなるDIEA(1.49mL、9.38mmol)を加え、反応混合物を0℃で20分間攪拌した。次にCMPI(1.80g、7.04mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。粗反応混合物を0.1M HCl(20mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。合計2.05gのBoc-プロパルギルGly-Dil-OtBuを得た(4.50mmol、96%)。LCMS RT = 3.46分(方法A); ESI-MS m/z 455.42 [M+H]+。
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OHギ酸塩(42.1mg、0.051mmol)、塩化アンモニウム(7.9mg、0.148mmol)、TBTU(52.5mg、0.163mmol)のDMF(0.2mL)中攪拌室温溶液にヒューニッヒ塩基(0.045mL、0.258mmol)を加えた。16時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計13.4mgの標記化合物を得た(0.017mmol、33%)。LCMS RT = 1.05分(方法B); ESI-MS m/z 772.61 [M+H]+; HRMS m/z 772.5078 [C39H65N9O7+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA塩(0.300g、0.526mmol)およびH-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミンTFA塩(0.287g、0.709mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃溶液にDIEA(343μL、1.97mmol)を加えた後、HATU(0.501g、1.31mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計139mgの標記化合物を得た(0.190mmol、29%)。LCMS RT = 0.916分(方法B); ESI-MS m/z 730.64 [M+H]+; HRMS m/z 730.4985 [C37H63N9O6+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OHギ酸塩(24.0mg、0.029mmol)、tert-ブチルアミン塩酸塩(7.9mg、0.072mmol)、HATU(24.5mg、0.064mmol)のDMF(0.2mL)中攪拌室温溶液にヒューニッヒ塩基(0.022mL、0.124mmol)を加えた。18時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計15.4mgの標記化合物を得た(0.017mmol、59%)。LCMS RT = 1.27分(方法B); ESI-MS m/z 828.8 [M+H]+; HRMS m/z 828.5671 [C39H66N6O8+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-バリネート
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン(4.00 g, 8.54 mmol)およびH-Val-OMe HCl塩(1.80g、10.7mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(4.44g、6.00mL、34.4mmol)を加えた後、HATU(2.15g、2.00mL、0.013mol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計6.80gのBoc-Dap-Val-OMeを無色油状物(17.0mmol、80%)として得た。LCMS RT = 1.33分(方法B); ESI-MS m/z 401.6 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Boc-Lys(Fmoc)-OH(5.60g、12.0mmol)およびH-Dil-OtBu HCl(3.06g、10.9mmol)のEtOAc(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(4.44g、6.00mL、34.4mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。0.5時間後、さらなるDIEA(4.44g、6.00mL、34.4mmol)を反応混合物に加え、0℃反応液を0.5時間攪拌した。次にCMPI(4.20 g、16.4 mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、10時間攪拌した。粗反応液を1M HCl(30mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。合計7.38gのBoc-Lys(Fmoc)-Dil-OtBuを淡黄色固体(10.4mmol、86%)として得た。LCMS RT = 1.85分(方法B); ESI-MS m/z 710.1 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-アジド-1-(ジメチル-L-バリル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
cis-Fmoc-Pro(4-N3)-OH(2.00g、5.27mmol)およびH-Dil-OtBu HCl(1.49g、5.27mmol)のEtOAc(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(2.22g、3.0mL、17.2mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。冷却反応混合物にさらなるDIEA(2.22g、3.0mL、17.2mmol)を加え、0℃反応混合物を0.5時間攪拌した。次にCMPI(2.03g、7.93mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、10時間攪拌した。粗反応液を1M HCl(30mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。合計3.13gのcis-Fmoc-Pro(4-N3)-Dil-OtBuを黄色油状物(5.05mmol、76%)として得た。LCMS RT = 1.73分(方法B); ESI-MS m/z 621.46 [M+H]+。
(S)-3-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-4-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Boc-Asp(OBzl)-OH(5.00g、15.5mmol)およびH-Dil-OtBu TFA塩(4.36g、15.5mmol)のEtOAc(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(6.00g、8.10mL、46.41mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。0.5時間後、さらなるDIEA(6.00g、8.01mL、46.4mmol)を反応混合物に加え、0.5時間攪拌した。次にCMPI(5.93g、23.2mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、10時間攪拌した。粗反応液を1M HCl(30mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。合計7.85gのBoc-Asp(OBzl)-Dil-OtBuを褐色油状物(13.9mmol、90%)として得た。LCMS RT = 1.72分(方法B); ESI-MS m/z 565.3 [M+H]+。
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA塩(561mg、0.883mmol)およびH-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリンTFA塩(345mg、0.794mmol)のDMF(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(417mg、562μL、3.23mmol)を加えた後、HATU(820mg、2.15mmol)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計326mgのDov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリンを白色固体(0.396mmol、37%)として得た。LCMS RT = 1.20分(方法B); ESI-MS m/z 824.76 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-セリネート
Dov-Val-Dil-OH TFA塩(583mg、1.07mmol)およびH-Dap-Ser-OMe TFA塩(783mg、1.97mmol)のDMF(10mL)攪拌23℃懸濁液にDIEA(223mg、0.324mL、1.72mmol)を加えた後、HATU(1.03g、2.71mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中5%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計704mgの標記化合物を淡黄色固体(1.01mmol、74%)として得た。LCMS RT = 0.917分(方法B); ESI-MS m/z 700.43 [M+H]+; HRMS m/z 700.4843 [C35H65N5O9+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-イソロイシネート
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(6.62g、14.1mmol)およびH-Ile-OMe(3.08g、21.2mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(7.30g、9.90mL、56.5mmol)を加えた後、HATU(3.44g、3.20mL、0.021mol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計8.56gのBoc-Dap-Ile-OMeを褐色油状物(20.7mmol、88%)として得た。LCMS RT = 1.51分(方法B); ESI-MS m/z 415.16 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-NH2(13.4mg、0.017mmol)のTHF(0.1mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.035mL、0.035mmol)を加えた。3時間後、さらなるトリメチルホスフィンを加えた(1M、0.020mL、0.020mmol)。さらに1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。溶液を水およびDMFで希釈し、30分間静置した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計5.8mgの標記化合物を得た(0.008mmol、45%)。LCMS RT = 0.85分(方法B); ESI-MS m/z 746.6 [M+H]+; HRMS m/z 746.5173 [C39H67N7O7+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-NHt-Bu(15.4mg、0.019mmol)のTHF(0.1mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.037mL、0.037mmol)を加えた。3時間後、さらなるトリメチルホスフィンを加えた(1M、0.020mL、0.020mmol)。さらに1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。反応液を水およびDMFで希釈し、30分間静置した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計2.7mgの標記化合物を得た(0.003mmol、18%)。LCMS RT = 0.85分(方法B); ESI-MS m/z 746.6 [M+H]+; HRMS m/z 802.5799 [C43H75N7O7+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Fmoc-MeVal-OH(1.03g、2.90mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(1.35mL、7.74mmol)を加えた後、HATU(1.11g、2.90mmol)を加えた。5分後、H-4-アジド-Ala-Dil-OH(0.610g、2.90mmol)を反応混合物に加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)で希釈し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計348mgのFmoc-MeVal-4-アジド-Ala-Dil-OH(0.535mmol、28%)を黄色油状物として得た。LCMS RT = 1.80分(方法B); ESI-MS m/z 651.3 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Fmoc-MeVal-OH(2.46g、6.96mmol)およびH-Abu(3-N3)-Dil-OtBu(2.46g、6.38mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(3.30g、4.5mL、25.5mmol)を加えた後、HATU(3.65g、9.57mmol)を加えた。6時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計3.16gのFmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OtBu(4.12mmol、65%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 2.08分(方法A); ESI-MS m/z 722.7 [M+H]+。
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド
Bod-Dap-OHジシクロヘキシルアミン(10.0g、21.3mmol)およびH-Phe-NH2 HCl塩(6.42g、32.0mmol)のCH2Cl2(20.0mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(11.0g、14.9mL、85.3mmol)を加えた後、DEPC(5.19g、4.80mL、0.032mol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液をH2O(25mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗橙色油状物を、CH2Cl2中2%~10%メタノールを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル40μm、60Å、サイズ)で精製した。合計7.25gのBoc-Dap-Phe-NH2(16.7mmol、78%)を黄色油状物として得た。LCMS RT = 1.28分(方法B); ESI-MS m/z 434.19 [M+H]+。
((2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド
Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH(111mg、0.113mmol)、tert-ブチルアミン塩酸塩(31.5mg、0.287mmol)、HATU(92.0mg、0.242mmol)のDMF(1.0mL)中攪拌室温溶液にヒューニッヒ塩基(0.079mL、0.454mmol)を加えた。1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機画分を1N HClおよびブラインで洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗黄色油状物をピペリジン(2.0mL)およびアセトニトリル(5.0mL)に溶解させた。1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。アセトニトリル層をヘキサン(2x)で抽出し、アセトニトリル層を減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計50.3mgの標記化合物を得た(0.062mmol、55%)。LCMS RT = 1.29分(方法B); ESI-MS m/z 814.1 [M+H]+; HRMS m/z 814.5541 [C42H71N9O7+H]+。
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(6.47g、13.8mmol)およびH-Phe-OtBu(3.91g、15.2mmol)のDCM(20mL)中攪拌25℃溶液にDIEA(8.76mL、55.2mmol)を加えた後、DEPC(3.12mL、20.7)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計5.35gのBoc-Dap-Phe-OtBuを得た(10.9mmol、79%)。LCMS RT = 2.89分(方法A); ESI-MS m/z 491.48 [M+H]+。
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン
Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA塩(410mg、0.527mmol)およびH-Dap-Phe-OtBu TFA塩(482mg、0.956mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(319mg、430μL、2.47mmol)を加えた後、HATU(470mg、1.23mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計648mgのFmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OtBuを白色ギ酸塩(0.598mmol、97%)として得た。LCMS RT = 1.41分(方法B); ESI-MS m/z 1037.41 [M+H]+。
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA塩(327mg、0.574mmol)およびH-Dap-Phe-OtBu TFA塩(0.340g、0.675mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(0.370g、0.500mL、2.87mmol)を加えた後、HATU(0.550g、1.43mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計453mg(0.518mmol、72%)の標記化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.42分(方法B); ESI-MS m/z 828.94 [M+H]+; HRMS m/z 829.5536 [C43H72N8O8+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(2.48g、5.29mmol)および(S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミン(1.00g、5.29mmol)のCH2Cl2(20.0mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(2.73g、3.7mL、21.1mmol)を加えた後、DEPC(1.29g、1.20mL、7.93mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させた。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計2.52gのBoc-Dap-(S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミン(4.99mmol、94%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.35分(方法B); ESI-MS m/z 459.2 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド
Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA塩(0.491g、0.631mmol)およびH-Dap-(S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミンTFA塩(0.532g、1.13mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(0.381g、0.500mL、2.97mmol)を加えた後、HATU(0.57g、1.486mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計125mgのFmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-(S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミンをギ酸塩(0.119mmol、16%)として得た。LCMS RT = 1.94分(方法B); ESI-MS m/z 1005.35 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(1.95g、4.154mmol)および(S)-2-フェニル-1-(2-チアゾール-2-イル)エチルアミン(1.00g、4.154mmol)のCH2Cl2(20.0mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(2.15g、2.9 mL、16.615mmol)を加えた後、DEPC(1.01g、0.9mL、0.006mol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物をH2O(25mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。粗画分をMgSO4パッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。合計1.65gのBoc-Dap-(S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エタンアミン(3.48mmol、84%)を黄色油状物として得た。LCMS RT = 1.59分(方法B); ESI-MS m/z 475.2[M+H]+。
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-Ot-Buギ酸塩(102.5mg、0.117mmol)のDMF(1.0mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.350mL、0.350mmol)を加えた。2時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計70.1mgの標記化合物をギ酸塩(0.083mmol、70%)として得た。LCMS RT = 1.22分(方法B); ESI-MS m/z 803.3 [M+H]+; HRMS m/z 803.5642 [C43H74N6O8+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-テトラゾールギ酸塩(19.4mg、0.023mmol)のDMF(0.2mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.068mL、0.068mmol)を加えた。2時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計9.9mgの標記化合物をギ酸塩(0.012mmol、53%)として得た。LCMS RT = 1.07分(方法B); ESI-MS m/z 771.2 [M+H]+; HRMS m/z 771.5233 [C39H66N10O8+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-チアゾールギ酸塩(37.2mg、0.043mmol)のTHF(0.2mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.090mL、0.090mmol)を加えた。1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計16.8mgの標記化合物をギ酸塩(0.020mmol、47%)として得た。LCMS RT = 1.15分(方法B); ESI-MS m/z 786.2 [M+H]+; HRMS m/z 786.4940 [C41H67N7O6S+H]+。
インビトロ細胞毒性実験
化合物のインビトロ有効性を、様々ながん細胞株に対するそれらの細胞毒性活性を評価することで測定した。このアッセイを組織培養処理透明96ウェルプレート中で行った。使用した細胞株はPC3(ヒト前立腺がん)、HCC-1954(ヒト乳管がん)、およびHCT15(ヒト結腸直腸腺がん、Pgp発現)であった。細胞を、増殖培地(RPMI-1640 + 10%熱失活ウシ胎仔血清)50μL中にてウェル当たり細胞約1,000~1,500個で播種し、37℃にて5% CO2で終夜インキュベートして細胞を結合させた。翌日、媒体対照(DMSO)または様々な濃度の化合物の2xストック50μLを各ウェルに三つ組で加えた。さらに、細胞がないかまたは未処理細胞のみがある対照ウェルを使用した。化合物の添加後にプレートを加湿組織培養インキュベーター中、37℃にて5% CO2で4~6日間インキュベートして細胞毒性を測定した。4~6日後、ウェル当たり20μLのPrestoBlue(商標)細胞生存試薬(Life Technologies #A13261)を加えた。プレートを37℃で1~2時間インキュベートした。蛍光をBiotek Synergy(商標)H4プレートリーダーを使用して540励起/590発光で記録した。代表的なデータを、未処理対照ウェルとの比較による生存パーセントとしてグラフ化する。図9~図30に示すように、このアッセイにおいて試験された化合物のデータを、未処理対照ウェルとの比較による生存パーセントとしてグラフ化する。
チューブリン重合の確定
本明細書に記載の化合物によるチューブリン重合の阻害をウシ脳チューブリンに関して評価した。化合物の活性を評価するために、チューブリンを一般チューブリン緩衝液100μL中にてウェル当たり約400μgで播種し、次にアッセイの開始時に最終濃度10μMの化合物によって二つ組で処理した。通常、チューブリン重合アッセイを試験化合物の添加後60分間、37℃で行った。チューブリン重合を、340nmの光学濃度値を使用する吸光分光法によって確定した。重合チューブリンの量を評価するために、試験化合物の添加後1分毎に340nmの光学濃度値を得た。分析のために、化合物処理チューブリンによるチューブリン重合の程度を、緩衝液処理チューブリンである対照のそれと比較した。特に、チューブリン阻害試験を、HTSチューブリン重合アッセイキット(Cytoskeleton Inc.; カタログ番号BK004P)を用い、以下の試料プロトコルを使用して行った。
1. アッセイの開始前30分間、分光光度計および96ウェルプレートを37℃に予備昇温させる。温かいプレートは高い重合活性および再現可能な結果のために必須である。
2. 分光光度計の使用準備が整うように、すべてのプレートリーダーパラメータ(340nmの吸光度、37℃、毎分1つの読取値)を入力する。チューブリンを37℃ウェル中に分割した時点で、読み取りが直ちに始まらなければならない。
3. 一般チューブリン緩衝液500μLを室温に昇温させる。温かい緩衝液がチューブリンリガンド希釈に必要である。
4. パクリタキセルを対照として含める。ウェル当たり10μLのパクリタキセルを使用し、これにより最終濃度を10μMとする。
5. 冷アッセイ緩衝液: 一般チューブリン緩衝液、1mM GTP、10%グリセリンを作製する。
6. チューブリン4mgを冷アッセイ緩衝液1mLで再懸濁させて最終タンパク質濃度を4mg/mLとする。管を氷上に置き、3分かけてタンパク質を完全に再懸濁させる。
7. 選択された化合物をアッセイ緩衝液中10X濃度で調製する。
8. 予備昇温プレートの所要数のウェル中に10X濃度化合物10μLをピペッティングする。プレートを37℃で2分間インキュベートする。
9. アッセイ緩衝液のみ10μLを2つの対照ウェル中にピペッティングする(緩衝液処理チューブリン)。
10. チューブリン100μLを所要数のウェル中にピペッティングする(2つのウェルは、緩衝液処理されたゼロ化合物対照とすべきである)。
11. プレートを37℃で分光光度計に直ちに入れ、340nmの光学濃度の1分毎の記録を開始する。340nmの光学濃度値を増加させることはチューブリン重合を増加させることに等しい。
試験化合物のインビボ有効性の確定: ICR SCIDマウスに移植された皮下樹立ヒト膀胱がん細胞株SW780における有効性評価
動物インビボ試験では、試験化合物を20mMヒスチジン、5%ショ糖(pH 6)、および15% DMSOで希釈する。雄ICR SCIDマウス(ニューヨーク州ハドソン、Taconic Farm)を標準的なげっ歯類マイクロアイソレーターケージに収容する。動物室の環境制御を、温度20~24℃、相対湿度30%~70%、および約12時間明所/12時間暗所サイクルを維持するように設定する。食物および水を自由に摂取させる。72時間の順化後、マウスに、50% complete cultrex(Trevigen, Inc.)とPBS(Gibco)との混合物に懸濁したSW780ヒト膀胱がん細胞(細胞2x106個/マウス)を移植し、腫瘍増殖速度をモニタリングする。平均腫瘍量が約200mm3に到達した時点で、腫瘍のサイズマッチングを行い、マウスを処置群にランダム化する(n = 8または10)。担腫瘍マウスを媒体または2もしくは4mg/kg(mpk)の試験化合物によって週1回投与スケジュールで3週間静脈内処置する。腫瘍量をキャリパー測定を使用して週2回評価する。
Claims (14)
- 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して-Hまたはアルキルであり;
Xは-O-、-NRz-、-S-であるか、または存在せず;
ここでRzは-Hまたはアルキルであり;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、または-アルキル-N3であり;
R4は式
の基であり;
ここでR17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hであり;
R5はsec-ブチルまたはイソブチルであり;
R6は-Hまたはアルキルであり;
R7およびR8はそれぞれ独立して-H、アルキル、-CO2Ra、CONRbRc、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
ここでRaは-Hまたはアルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはアルキルであり;
R9は-Hまたはアルキルであり; あるいは、R9はR4およびそれらが結合している原子と一緒になって置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10は-Hまたはアルキルであり;
R11は-Hまたはアルキルであり;
R12は-Hまたはアルキルであり;
R13は-Hまたはアルキルであり;
R14は-H、-OH、またはアルキルであり、
但し、Xが存在せず、R15、R16、R17、およびR18がそれぞれメチルである場合、R8は置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環ではない。 - Xが存在しない、請求項1記載の化合物。
- R15およびR16がそれぞれ独立して-Hまたはアルキルであり;
R7が-H、-CO2Ra、-CONRbRc、または置換もしくは非置換複素環であり;
R8が置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R14が-Hである、
請求項2記載の化合物。 - R15およびR16がそれぞれメチルである、請求項3記載の化合物。
- R17が-OH、-NH2、-SH、または-N3であり;
R18は-Hまたはアルキルである、
請求項4記載の化合物。 - R7が-H、-CO2Ra、または-CONRbRcであり;
R8がフェニルである、
請求項5記載の化合物。 - 以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩:
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((2S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-N-((S)-3-アミノ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルペンタ-4-インアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-バリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-アジド-1-(ジメチル-L-バリル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(S)-3-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-4-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-セリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-イソロイシネート;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
((2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド; および
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド。 - 以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩:
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート; および
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート。 - 有効量の請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための薬学的組成物である、請求項9記載の薬学的組成物。
- そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための医薬の製造のための、請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための、請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための、請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462004084P | 2014-05-28 | 2014-05-28 | |
US62/004,084 | 2014-05-28 | ||
JP2020081698A JP6995160B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-05-07 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020081698A Division JP6995160B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-05-07 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022027896A true JP2022027896A (ja) | 2022-02-14 |
JP2022027896A5 JP2022027896A5 (ja) | 2022-03-09 |
JP7292366B2 JP7292366B2 (ja) | 2023-06-16 |
Family
ID=54699722
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016569825A Pending JP2017519740A (ja) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
JP2020081698A Active JP6995160B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-05-07 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
JP2021202579A Active JP7292366B2 (ja) | 2014-05-28 | 2021-12-14 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016569825A Pending JP2017519740A (ja) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
JP2020081698A Active JP6995160B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-05-07 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20170190735A1 (ja) |
EP (1) | EP3149024B9 (ja) |
JP (3) | JP2017519740A (ja) |
KR (1) | KR102413079B1 (ja) |
CN (1) | CN107041139A (ja) |
ES (1) | ES2883023T3 (ja) |
RU (1) | RU2747989C2 (ja) |
SG (1) | SG11201609739UA (ja) |
WO (1) | WO2015183978A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2747989C2 (ru) * | 2014-05-28 | 2021-05-18 | Эдженсис, Инк. | Производные пептидов долапроин-долаизолейина |
WO2017058808A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Sirenas Llc | Anti-cancer compounds and conjugates thereof |
EP4321522A1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-14 | Seagen Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993003054A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel tetrapeptide derivative |
JPH0881493A (ja) * | 1994-08-01 | 1996-03-26 | Univ Arizona Found | ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドアミド及びエステル類 |
JP2009500424A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | フェニルアラニン側鎖修飾をc末端に有するモノメチルバリン化合物 |
WO2013173391A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
WO2014072888A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-il-13 receptor alpha 2 antibodies and antibody-drug conjugates |
WO2014072897A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-notch3 antibodies and antibody-drug conjugates |
JP2020128405A (ja) * | 2014-05-28 | 2020-08-27 | アジェンシス,インコーポレイテッド | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6569834B1 (en) | 1992-12-03 | 2003-05-27 | George R. Pettit | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
JPH06234790A (ja) * | 1993-02-09 | 1994-08-23 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 新規テトラペプチドアミド誘導体 |
AU689131B2 (en) | 1993-10-01 | 1998-03-26 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel peptide derivative |
US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
DE602004025834D1 (de) | 2003-10-22 | 2010-04-15 | Univ Johns Hopkins | Die behandlung von tumoren |
CN101010100A (zh) * | 2004-07-02 | 2007-08-01 | 纽泰克医药有限公司 | 癌症的治疗方法 |
JP2008519863A (ja) | 2004-11-12 | 2008-06-12 | シアトル ジェネティクス インコーポレイティッド | N末端にアミノ安息香酸単位を有するオーリスタチン |
US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
CN101242816B (zh) * | 2005-06-30 | 2012-10-31 | 维罗贝股份有限公司 | Hcv抑制剂 |
WO2009095447A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Pieris Ag | Muteins of tear lipocalin having affinity to human c-met receptor tyrosine kinase and methods for obtaining the same |
US8609105B2 (en) * | 2008-03-18 | 2013-12-17 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
MY159553A (en) * | 2008-04-11 | 2017-01-13 | Seattle Genetics Inc | Detection and treatment of pancreatic, ovarian and other cancers |
TWI636793B (zh) | 2011-04-21 | 2018-10-01 | 西雅圖遺傳學公司 | 新穎結合劑-藥物接合物(ADCs)及其用途(二) |
WO2013007281A1 (de) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Siemens Aktiengesellschaft | Schichtsystem mit zweilagiger metallischen schicht |
US20130190248A1 (en) * | 2011-07-26 | 2013-07-25 | Agensys, Inc. | Substituted peptide analogs |
CA2852860C (en) * | 2011-11-17 | 2020-06-09 | Matthew David DOROSKI | Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof |
-
2015
- 2015-05-27 RU RU2016150426A patent/RU2747989C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-05-27 ES ES15799069T patent/ES2883023T3/es active Active
- 2015-05-27 SG SG11201609739UA patent/SG11201609739UA/en unknown
- 2015-05-27 EP EP15799069.8A patent/EP3149024B9/en active Active
- 2015-05-27 JP JP2016569825A patent/JP2017519740A/ja active Pending
- 2015-05-27 WO PCT/US2015/032704 patent/WO2015183978A1/en active Application Filing
- 2015-05-27 US US15/313,906 patent/US20170190735A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-27 KR KR1020167036764A patent/KR102413079B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-27 CN CN201580041582.0A patent/CN107041139A/zh active Pending
-
2019
- 2019-11-14 US US16/684,208 patent/US11312748B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-07 JP JP2020081698A patent/JP6995160B2/ja active Active
-
2021
- 2021-12-14 JP JP2021202579A patent/JP7292366B2/ja active Active
-
2022
- 2022-03-18 US US17/698,353 patent/US20220204557A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993003054A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel tetrapeptide derivative |
JPH0881493A (ja) * | 1994-08-01 | 1996-03-26 | Univ Arizona Found | ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドアミド及びエステル類 |
JP2009500424A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | フェニルアラニン側鎖修飾をc末端に有するモノメチルバリン化合物 |
WO2013173391A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
WO2014072888A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-il-13 receptor alpha 2 antibodies and antibody-drug conjugates |
WO2014072897A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-notch3 antibodies and antibody-drug conjugates |
JP2020128405A (ja) * | 2014-05-28 | 2020-08-27 | アジェンシス,インコーポレイテッド | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11312748B2 (en) | 2022-04-26 |
JP6995160B2 (ja) | 2022-01-14 |
RU2747989C2 (ru) | 2021-05-18 |
EP3149024A4 (en) | 2018-06-06 |
EP3149024B9 (en) | 2021-10-27 |
US20200325170A1 (en) | 2020-10-15 |
ES2883023T3 (es) | 2021-12-03 |
SG11201609739UA (en) | 2016-12-29 |
EP3149024B1 (en) | 2021-05-12 |
CN107041139A (zh) | 2017-08-11 |
US20170190735A1 (en) | 2017-07-06 |
JP2017519740A (ja) | 2017-07-20 |
KR102413079B1 (ko) | 2022-06-24 |
RU2016150426A3 (ja) | 2018-12-20 |
JP7292366B2 (ja) | 2023-06-16 |
EP3149024A1 (en) | 2017-04-05 |
JP2020128405A (ja) | 2020-08-27 |
US20220204557A1 (en) | 2022-06-30 |
KR20170005495A (ko) | 2017-01-13 |
WO2015183978A1 (en) | 2015-12-03 |
RU2016150426A (ru) | 2018-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6995160B2 (ja) | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 | |
US20230109312A1 (en) | Novel linkers for antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use | |
RU2543350C2 (ru) | Способы и композиции для лечения желудочно-кишечных расстройств | |
AU2018363807A1 (en) | A double-labeled probe for molecular imaging and use thereof | |
KR20110130898A (ko) | 암세포에 특이적인 활성을 갖는 신규 펩타이드 항암제 | |
TW202116356A (zh) | 作為治療劑之微管靶向藥劑之肽結合物 | |
TW202309064A (zh) | 環狀胜肽化合物的醫藥用途 | |
EP2970417B1 (en) | Bh4 stabilized peptides and uses thereof | |
JP6605475B2 (ja) | 抗炎症性トリペプチド | |
US11357863B2 (en) | Peptide conjugates | |
KR102436012B1 (ko) | 항암제 프로드러그 컨쥬게이트의 새로운 용도 | |
US20230372551A1 (en) | Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use | |
JP4467985B2 (ja) | 新規なオピオイド誘導体 | |
WO2023155808A1 (zh) | 抗体-艾日布林或其衍生物的偶联物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途 | |
WO2024067477A1 (zh) | 抗cd33抗体和抗cd33抗体-药物偶联物及其用途 | |
CN109439637B (zh) | 一种基于人钙调蛋白磷酸酶b亚基的靶向肽、制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220301 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230309 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230515 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230606 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7292366 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |