JP7292366B2 - ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 - Google Patents
ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7292366B2 JP7292366B2 JP2021202579A JP2021202579A JP7292366B2 JP 7292366 B2 JP7292366 B2 JP 7292366B2 JP 2021202579 A JP2021202579 A JP 2021202579A JP 2021202579 A JP2021202579 A JP 2021202579A JP 7292366 B2 JP7292366 B2 JP 7292366B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- pyrrolidin
- amino
- methylbutanamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ドラプロイン-ドライソロイインペプチド類似体、当該化合物を含む薬学的組成物、および当該化合物でがんを処置する方法が本明細書において提供される。
がんはヒトの死因の第2位であり、これを超えるのは冠疾患のみである。米国では、がんは死亡件数4件のうち約1件を占める。世界的には、がんにより毎年数百万人が死亡している。米国がん協会が報告するように、米国だけでもがんにより毎年50万人を優に超える人が死亡しており、毎年150万件を超える新たな診断症例がある。心疾患による死亡件数は著しく減少したが、がんによる死亡件数は一般に上昇している。来世紀の初頭には、新規医薬が発見されなければ、がんは死因の第1位になると予測される。
新規ドラプロイン-ドライソロイインペプチド類似体が本明細書において提供される。したがって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される:
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して-Hまたはアルキルであり;
Xは-O-、-NRz-、-S-であるか、または存在せず;
ここでRzは-Hまたはアルキルであり;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、または-アルキル-N3であり;
R4は式
の基であり;
ここでR17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hであり;
R5はsec-ブチルまたはイソブチルであり;
R6は-Hまたはアルキルであり;
R7およびR8はそれぞれ独立して-H、アルキル、-CO2Ra、CONRbRc、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
ここでRaは-Hまたはアルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはアルキルであり;
R9は-Hまたはアルキルであり; あるいは、R9はR4およびそれらが結合している原子と一緒になって置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10は-Hまたはアルキルであり;
R11は-Hまたはアルキルであり;
R12は-Hまたはアルキルであり;
R13は-Hまたはアルキルであり;
R14は-H、-OH、またはアルキルであり、
但し、Xが存在せず、R15、R16、R17、およびR18がそれぞれメチルである場合、R8は置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環ではない。
[本発明1001]
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して-Hまたはアルキルであり;
Xは-O-、-NRz-、-S-であるか、または存在せず;
ここでRzは-Hまたはアルキルであり;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、または-アルキル-N3であり;
R4は式
の基であり;
ここでR17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hであり;
R5はsec-ブチルまたはイソブチルであり;
R6は-Hまたはアルキルであり;
R7およびR8はそれぞれ独立して-H、アルキル、-CO2Ra、CONRbRc、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
ここでRaは-Hまたはアルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはアルキルであり;
R9は-Hまたはアルキルであり; あるいは、R9はR4およびそれらが結合している原子と一緒になって置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10は-Hまたはアルキルであり;
R11は-Hまたはアルキルであり;
R12は-Hまたはアルキルであり;
R13は-Hまたはアルキルであり;
R14は-H、-OH、またはアルキルであり、
但し、Xが存在せず、R15、R16、R17、およびR18がそれぞれメチルである場合、R8は置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環ではない。
[本発明1002]
Xが存在しない、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R15およびR16がそれぞれ独立して-Hまたはアルキルであり;
R7が-H、-CO2Ra、-CONRbRc、または置換もしくは非置換複素環であり;
R8が置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R14が-Hである、
本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R15およびR16がそれぞれメチルである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
R17が-OH、-NH2、-SH、または-N3であり;
R18は-Hまたはアルキルである、
本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R7が-H、-CO2Ra、または-CONRbRcであり;
R8がフェニルである、
本発明1005の化合物。
[本発明1007]
以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩:
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((2S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-N-((S)-3-アミノ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルペンタ-4-インアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-バリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-アジド-1-(ジメチル-L-バリル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(S)-3-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-4-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-セリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-イソロイシネート;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
((2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド; および
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド。
[本発明1008]
以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩:
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート; および
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート。
[本発明1009]
有効量の本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1010]
そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための薬学的組成物である、本発明1009の薬学的組成物。
[本発明1011]
そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための医薬の製造のための、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
[本発明1012]
そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
[本発明1013]
そのような処置を必要とする対象におけるがんの処置のための、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1014]
がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、方法。
簡潔化するために、特許を含む本明細書に引用される刊行物の開示を、参照により本明細書に組み入れる。
であり、ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、または-アルキル-N3である。さらに他の態様では、R15およびR16はそれぞれ独立して-H、アルキル、-(CH2)0~6C≡CH、-(CH2)0~6CH=CH2、-(CH2)0~6OH、-(CH2)0~6NH2、-(CH2)0~6SH、または-(CH2)0~6N3である。いくつかの態様では、R15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはアルキルである。いくつかの態様では、R15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはメチルである。いくつかの態様では、R15は-OHであり、R16は水素である。いくつかの態様では、R15は-OHであり、R16はメチルである。
であり、ここでR17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hである。他の態様では、R4は
であり、ここでR17は-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hであり、R18は-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルケニル、アルキニル、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-SH、-アルキル-N3、または-アルキル-CO2Hである。さらに他の態様では、R17およびR18はそれぞれ独立して-H、アルキル、-(CH2)0~6C≡CH、-(CH2)0~6CH=CH2、-(CH2)0~6OH、-(CH2)0~6NH2、-(CH2)0~6SH、または-(CH2)0~6N3である。いくつかの態様では、R17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アルキル、-アルキル-NH2、または-アルキル-N3である。いくつかの態様では、R17およびR18はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、メチル、-CH2NH2、または-CH2N3である。
R1およびR2はそれぞれ独立して-HまたはC1~6アルキルであり;
Xは-O-であるかまたは存在せず;
R3は
であり; ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはC1~6アルキルであり;
R4は
であり; ここでR17は-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、-C1~6アルキル-NH2、アルキニル、アルケニル、または-C1~6アルキル-N3であり; R18は-HまたはC1~6アルキルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-H、C1~6アルキル、-CO2Ra、-CONRbRc、テトラゾリル、またはチアゾリルであり; ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり; RbおよびRcはそれぞれ-HまたはC1~6アルキルであり;
R8は-H、C1~6アルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してC1~6アルキルであり;
R14は-H、C1~6アルキル、または-OHである。
R1およびR2はそれぞれ独立して-Hまたはメチルであり;
Xは-O-であるかまたは存在せず;
R3は
であり; ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはメチルであり;
R4は
であり; ここでR17は-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、アミノメチル、アルキニル、アルケニル、またはアジドメチルであり; R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-H、メチル、-CO2Ra、または-CONRbRcであり; ここでRaは-Hまたはメチルであり; RbおよびRcはそれぞれ-Hまたはメチルであり;
R8は-H、メチル、エチル、ピリジニル、ピペリジニル、非置換フェニル、ハロで置換されたフェニルであり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれメチルであり;
R14は-H、メチル、または-OHである。
R1およびR2はそれぞれ独立して-HまたはC1~6アルキルであり;
Xは存在せず;
R3は
であり; ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはC1~6アルキルであり;
R4は
であり; ここでR17は-N3であり、R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-H、C1~6アルキル、-CO2Ra、-CONRbRc、テトラゾリル、またはチアゾリルであり; ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり; RbおよびRcはそれぞれ-HまたはC1~6アルキルであり;
R8は-H、C1~6アルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してC1~6アルキルであり;
R14は-H、C1~6アルキル、または-OHである。
R1およびR2はそれぞれ独立して-HまたはC1~6アルキルであり;
Xは-O-であり;
R3は
であり; ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、またはC1~6アルキルであり;
R4は
であり; ここでR17は-N3であり、R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-H、C1~6アルキル、-CO2Ra、-CONRbRc、テトラゾリル、またはチアゾリルであり; ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり; RbおよびRcはそれぞれ-HまたはC1~6アルキルであり;
R8は-H、C1~6アルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換複素環であり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してC1~6アルキルであり;
R14は-H、C1~6アルキル、または-OHである。
R1およびR2はそれぞれメチルであり;
Xは存在せず;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれメチルであり;
R4は式
の基であり;
ここでR17は-N3、-NH2、-OH、-SHであり、R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-CO2RaまたはCONRbRcであり、
ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはC1~6アルキルであり;
R8はフェニルであり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してメチルであり;
R14は-Hである。
R1およびR2はそれぞれ-Hであり;
Xは-O-であり;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれメチルであり;
R4は式
の基であり;
ここでR17は-N3であり、R18は-Hまたはメチルであり;
R5はsec-ブチルであり;
R6は-Hであり;
R7は-CO2RaまたはCONRbRcであり、
ここでRaは-HまたはC1~6アルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたはC1~6アルキルであり;
R8はフェニルであり;
R9は-Hであり;
R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立してメチルであり;
R14は-Hである。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((2S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-N-((S)-3-アミノ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルペンタ-4-インアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-バリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-アジド-1-(ジメチル-L-バリル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(S)-3-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-4-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-セリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-イソロイシネート;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
((2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド; および
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
および薬学的に許容されるその塩。
方法A: 0~0.50分: 定組成 水80/アセトニトリル10/1%ギ酸水溶液10; 0.50~3.50分: 線形勾配 水80/アセトニトリル10/1%ギ酸水溶液10→水0/アセトニトリル90/1%ギ酸水溶液10; 3.50~3.99分 定組成 水0/アセトニトリル90/1%ギ酸水溶液10; 3.99~4.00分 線形勾配 水0/アセトニトリル90/1%ギ酸水溶液10→水80/アセトニトリル10/1%ギ酸水溶液10。
方法B: 0~0.50分: 定組成 水85/アセトニトリル5/1%ギ酸水溶液10; 0.50~1.60分: 線形勾配 水85/アセトニトリル5/1%ギ酸水溶液10→水0/アセトニトリル98/1%ギ酸水溶液2; 1.60~1.80分 定組成 水0/アセトニトリル98/1%ギ酸水溶液2; 1.80~1.90分 線形勾配 水0/アセトニトリル98/1%ギ酸水溶液2→水85/アセトニトリル5/1%ギ酸水溶液10; 1.90~2.00分 定組成 水85/アセトニトリル5/1%ギ酸水溶液10。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(8.00g、17.1mmol)およびH-Phe-OMe HCl塩(4.42g、20.5mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌室温懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(DIEA; 9.13mL、51.3mmol)、続いてピロ炭酸ジエチル(DEPC; 5.15mL、34.2mmol)を加えた。10時間後、液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)による分析は反応が完了したことを示した。CH2Cl2中2%~10% MeOHを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりBoc-Dap-Phe-OMeを単離した。合計7.45gのBoc-Dap-Phe-OMe(16.61mmol、収率97%)を得た。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Fmoc-Thr(Bzl)-OH(2.92g、6.76mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(2.00g、6.76mmol)のEtOAc(15mL)中攪拌室温溶液にDIEA(2.17mL、12.2mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。DIEA(2.17mL、12.2mmol)を反応混合物に加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。CMPI(2.76g、10.8mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Thr(Bzl)-Dil-OtBuを単離した。合計3.71gのFmoc-Thr(Bzl)-Dil-OtBu(5.51mmol、収率82%)を得た。
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(10.0g、21.4mmol)および2-(2-ピリジル)エチルアミン(3.83mL、32.0mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌室温懸濁液にDIEA(11.4mL、64.1mmol)、続いてDEPC(4.83mL、32.0mmol)を加えた。終夜攪拌後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。CH2Cl2中2%~10% MeOH/1% NEt3を溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりBoc-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミンを単離した。合計7.42gのBoc-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミン(19.0mmol、収率89%)を得た。
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Thr(Bzl)-Dil-OtBu(0.357g、0.618mmol)のCH2Cl2(5mL)中室温溶液にTFA(4mL)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(2S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((2S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド
標記化合物を実施例3の水素化工程の副生成物として得た。合計0.010gの標記化合物をTFA塩(0.001mmol)として得た。LCMS RT = 1.83分(方法A); ESI-MS m/z 697.76 [M+H]+; HRMS m/z 697.5226 [C36H68N6O7+H]+。
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
標記化合物を実施例4の水素化工程の副生成物として得た。合計0.010gの標記化合物をTFA塩(0.012mmol)として得た。LCMS RT = 1.81分(方法A); ESI-MS m/z 711.43 [M+H]+; HRMS m/z 711.5389 [C37H70N6O7+H]+。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
(2S,3S)-Fmoc-Abu(3-N3)-OH(1.00g、2.74mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(0.810g、2.74mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.880mL、4.93mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。DIEA(0.880mL、4.93mmol)を反応混合物に加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。CMPI(1.12g、4.38mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗Fmoc-Abu(3-N3)-Dil-OtBu(1.12g、1.84mmol)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Fmoc-Dpr(Boc)-OH(1.44g、3.38mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(1.00g、3.38mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(1.08mL、6.08mmol)を加えた。溶液を(0℃)に冷却し、20分間攪拌した。さらなるDIEA(1.08mL、6.08mmol)を反応混合物に加え、0℃溶液を20分間攪拌した。次にCMPI(1.38g、5.41mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に昇温させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBuを単離した。合計1.27gのFmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBu(1.90mmol、収率56%)を得た。
(S)-N-((S)-3-アミノ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド
粗Dov-Dpr(Fmoc)-Dil-OHおよびH-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミンTFA塩(0.230g、0.789mmol)のDMF(10mL)中攪拌室温懸濁液にDIEA(0.511mL、2.87mmol)、続いてHATU(0.545g、1.43mmol)を加えた。6時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(25mLx3)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計0.150gのDov-Dpr(Fmoc)-Dil-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミンをTFA塩(0.146mmol、20%)として得た。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
N-Boc-4-アジド-アラニンジシクロヘキシルアミン塩(1.02g、2.47mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(0.730g、2.74mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.792mL、4.44mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。DIEA(0.792mL、4.44mmol)を反応混合物に加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。CMPI(1.01g、3.95mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗N-Boc-4-アジド-Ala-Dil-OtBu(1.08g、2.29mmol)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
N-Boc-4-アジド-ホモアラニンジシクロヘキシルアミン塩(1.01g、2.37mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(0.700g、2.37mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.759mL、4.26mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。DIEA(0.759mL、4.26mmol)を反応混合物に加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。CMPI(0.967g、3.79mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗N-Boc-4-アジド-ホモAla-Dil-OtBu(1.09g、2.25mmol)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Fmoc-Dab(Boc)-OH(1.54g、3.38mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(1.00g、3.38mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(1.08mL、6.08mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。さらなるDIEA(1.08mL、6.08mmol)を反応混合物に加え、0℃溶液を20分間攪拌した。次にCMPI(1.38g、5.41mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に昇温させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Dab(Boc)-Dil-OtBuを単離した。合計1.18gのFmoc-Dpr(Boc)-Dil-OtBu(1.73mmol、収率51%)を得た。
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド
H-Dil-OtBu塩酸塩(0.60g、2.03mmol)およびFmoc-Val-OH(0.829g、2.44mmol)のEtOAc(3mL)中攪拌溶液にDIEA(0.65mL、3.7mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却し、20分間攪拌した後、DIEA(0.65mL、3.7mmol)を加えた。反応混合物をさらに20分間冷却した(0℃)後、CMPI(0.83g、3.7mmol)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を1M HCl(25mLx2)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Val-Dil-OtBuを単離した。合計1.1gのFmoc-Val-Dil-OtBu(1.9mmol、収率93%)を得た。
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン
H-Ser(Bzl)-OH(0.500g、2.56mmol)およびパラホルムアルデヒド(1.15g、38.4mmol)のMeOH(10mL)中攪拌室温溶液にHCO2NH4(0.808g、12.8mmol)およびパラジウム活性炭(10% Pdベース、0.250g)を加えた。72時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計0.168gのN,N-ジメチルSer(Bzl)-OH(0.498mmol、19%)をTFA塩として得た。
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン
H-Thr(Bzl)-OH(2.00g、9.56mmol)およびパラホルムアルデヒド(9.87g、95.6mmol)のMeOH(40mL)中攪拌室温溶液にHCO2NH4(3.01g、47.8mmol)およびパラジウム活性炭(10% Pdベース、1.00g)を加えた。72時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計1.54gのN,N-ジメチルThr(Bzl)-OH(4.38mmol、19%)をTFA塩として得た。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA塩(60mg、0.067mmol)のMeOH(0.1mL)およびTHF(0.1mL)中攪拌室温溶液に水酸化リチウム一水和物(9.6mg、0.229mmol)の水(0.1mL)溶液を加えた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計55.0mgの標記化合物をTFA塩(0.062mmol、93%)として得た。LCMS RT = 2.25分(方法A); ESI-MS m/z 773.45 [M+H]+; HRMS m/z 773.49119 [C39H64N8O8+H]+。
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド
N,N-ジメチルThr-Val-Dil-Dap-Phe-OH TFA塩(40mg、0.053mmol)のCH2Cl2(10mL)中攪拌室温溶液に塩化アンモニウム(5.72mg、0.107mmol)、DIEA(28.6μL、0.160mmol)、およびEDCI(30.3mg、0.107mmol)を加えた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計28.0mgの標記化合物をTFA塩(0.037mmol、70%)として得た。LCMS RT = 2.14分(方法A); ESI-MS m/z 747.61 [M+H]+; HRMS m/z 747.5017 [C39H66N6O8+H]+。
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド
N,N-ジメチルSer-Val-Dil-Dap-Phe-OH TFA塩(12mg、0.016mmol)のCH2Cl2(10mL)中攪拌室温溶液に塩化アンモニウム(1.00mg、0.019mmol)、DIEA(3.21μL、0.018mmol)、およびEDCI(5.09mg、0.018mmol)を加えた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計10.0mgの標記化合物をTFA塩(0.014mmol、83%)として得た。LCMS RT = 2.07分(方法A); ESI-MS m/z 733.63 [M+H]+; HRMS m/z 733.4866 [C38H64N6O8+H]+。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.96g、6.76mmol)およびH-Dil-OtBu塩酸塩(2.00g、6.76mmol)のEtOAc(15mL)中攪拌室温溶液にDIEA(2.17mL、12.2mmol)を加えた。溶液を冷却し(0℃)、20分間攪拌した。さらなるDIEA(2.17mL、12.2mmol)を反応混合物に加え、0℃溶液を20分間攪拌した。次にCMPI(2.76g、10.8mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に到達させた。12時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を0.1M HCl(100mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中18%~90% EtOAcを溶離液として使用するシリカゲル(シリカゲル40μm、60Å、3.0x17.0cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーによりFmoc-Cys(Trt)-Dil-OtBuを単離した。合計4.73gのFmoc-Cys(Trt)-Dil-OtBu(5.72mmol、収率85%)を得た。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(6.47g、13.8mmol)およびH-Phe-OtBu HCl塩(3.91g、15.2mmol)のDCM(20mL)中攪拌室温溶液にDIEA(8.78mL、55.2mmol)、続いてDEPC(3.12mL、20.7mmol)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
粗Dov-Ser(Bzl)-Dil-OH TFA塩(0.232g)およびH-Dap-Phe-OtBu TFA塩(0.196g、0.389mmol)のDMF(10mL)中攪拌室温懸濁液にDIEA(0.326mL、1.83mmol)、続いてHATU(0.348、0.914mmol)を加えた。6時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計0.378gのDov-Ser(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OtBu(0.380mmol、98%)をTFA塩として得た。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
粗Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA塩(0.180g)およびH-Dap-Phe-OtBu TFA塩(0.148g、0.294mmol)のDMF(10mL)中攪拌室温懸濁液にDIEA(0.246mL、1.38mmol)、続いてHATU(0.262、0.690mmol)を加えた。6時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計0.298gのDov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-Phe-OtBu(0.296mmol、78%)をTFA塩として得た。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
N,N-ジメチルSer(Bzl)-Val-Dil-Dap-Phe-OMe TFA塩(50.0mg、0.053mmol)およびパラジウム活性炭(10% Pdベース、10mg)のMeOH(10mL)中攪拌室温懸濁液を水素化した。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計8.00mgの標記化合物をTFA塩(0.009mmol、18%)として得た。LCMS RT = 2.38分(方法A); ESI-MS m/z 748.57 [M+H]+; HRMS m/z 748.4849 [C39H65N5O9+H]+。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
実施例および一般的合成スキームに記載の方法と類似した方法を使用して標記化合物を調製することができる。
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OMe TFA塩(10mg、0.011mmol)のTHF(0.10mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.022mL、0.022mmol)を加えた。4時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。H2O(0.05mL)を反応混合物に加えた。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計6.00mgの標記化合物をTFA塩(0.007mmol、62%)として得た。LCMS RT = 2.12分(方法A); ESI-MS m/z 761.63 [M+H]+; HRMS m/z 761.5159 [C40H68N6O8+H]+。
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH TFA塩(10mg、0.011mmol)のTHF(0.10mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.022mL、0.022mmol)を加えた。4時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。H2O(0.05mL)を反応混合物に加えた。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05% TFA水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計2.00mgの標記化合物をTFA塩(0.002mmol、21%)として得た。LCMS RT = 2.02分(方法A); ESI-MS m/z 747.65 [M+H]+; HRMS m/z 747.5008 [C39H66N6O8+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(6.47g、13.8mmol)およびフェネチルアミン(3.914g、15.19mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌25℃溶液にDIEA(8.76mL、55.2mmol)、続いてDEPC(3.12mL、20.7mmol)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計4.04gのBoc-Dap-フェネチルアミン(10.3mmol)を得た。LCMS RT = 3.00分(方法A); ESI-MS m/z 391.37 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(10.0g、0.021mol)および(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン(3.87g、0.026mol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌室温溶液にDIEA(11.4mL、0.064mol)およびDEPC(6.44mL、0.043mol)を加えた。14時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物に0.1M HCl(20.0mL)を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。合計7.92gのBoc-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン(18.8mmol、88%)を得た。LCMS RT = 2.25分(方法A); ESI-MS m/z 421.31 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(5.00g、10.7mmol)および2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(1.85g、11.7mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌室温溶液にDIEA(6.78mL、42.7mmol)およびDEPC(2.41mL、16.0mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計4.25gのBoc-Dap-2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(10.0mmol、94%)を得た。LCMS RT = 3.10分(方法A); ESI-MS m/z 425.32 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(5.00g、10.7mmol)および2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(1.85g、11.7mmol)のCH2Cl2(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(4.76mL、26.7mmol)およびDEPC(2.41mL、16.0mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計3.98gのBoc-Dap-2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(9.37mmol、88%)を得た。LCMS RT = 3.04分(方法A); ESI-MS m/z 425.23 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-PE TFA塩(25mg、0.030mmol)のTHF(0.5mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.045mL、0.045mmol)を加えた。1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計9.0mgの標記化合物をギ酸塩(0.012mmol、41%)として得た。LCMS RT = 1.02分(方法B); ESI-MS m/z 703.71 [M+H]+; HRMS m/z 703.5117 [C38H66N6O6+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-ノルエフェドリンTFA塩(27mg、0.031mmol)のTHF(0.3mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.046mL、0.046mmol)を加えた。2時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.05%トリフルオロ酢酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計6.8mgの標記化合物をTFA塩(0.008mmol、26%)として得た。LCMS RT = 1.95分(方法B); ESI-MS m/z 733.72 [M+H]+; HRMS m/z 733.5227 [C39H68N6O7+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-2-(4-クロロフェニル)エチルアミンTFA塩(117mg、0.133mmol)のTHF(0.3mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.2mL、0.2mmol)を加えた。2時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計9.0mgの標記化合物をギ酸塩(0.011mmol、9%)として得た。LCMS RT = 0.97分(方法B); ESI-MS m/z 737.51 [M+H]+; HRMS m/z 737.4731 [C38H65N6O6Cl+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-2-(2-クロロフェニル)エチルアミンギ酸塩(46mg、0.057mmol)のTHF(1.0mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.085mL、0.085mmol)を加えた。1時間後、粗反応混合物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計13.6mgの標記化合物をギ酸塩(0.017mmol、30%)として得た。LCMS RT = 1.03分(方法B); ESI-MS m/z 737.57 [M+H]+; HRMS m/z 737.4731 [C38H65N6O6Cl+H]+。
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA塩(0.450g、0.587mmol)およびH-Dap-フェネチルアミンTFA塩(0.200g、0.495mmol)のDMF(15mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.360mL、2.07mmol)を加えた後、HATU(0.526g、1.38mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計276mgのDov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-フェネチルアミン(0.266mmol、54%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.37分(方法B); ESI-MS m/z 925.48 [M+H]+。
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA塩(0.459g、0.599mmol)およびH-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリンTFA塩(0.225g、0.518mmol)のDMF(15mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.376mL、2.11mmol)を加えた後、HATU(0.536g、1.41mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計449mgのDov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン(0.420mmol、81%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.35分(方法B); ESI-MS m/z 955.74 [M+H]+。
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA塩(0.255g、0.333mmol)およびH-Dap-2-(4-クロロフェニル)エチルアミンTFA塩(0.127g、0.290mmol)のDMF(10mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.204mL、1.17mmol)を加えた後、HATU(0.298g、0.781mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Synergi 10μ Max-RP 80Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計190mgのDov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(0.177mmol、61%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.49分(方法B); ESI-MS m/z 959.62 [M+H]+。
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Dab(Fmoc)-Dil-OH TFA塩(0.306g、0.399mmol)およびH-Dap-2-(2-クロロフェニル)エチルアミンTFA塩(0.170g、0.388mmol)のDMF(5mL)中攪拌室温溶液にDIEA(0.300g、400μL、2.29mmol)を加えた後、HATU(360mg、0.944mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(10mLx3)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini 10μ Max-RP 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計115mgのDov-Dab(Fmoc)-Dil-Dap-2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(0.120mmol、26%)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.40分(方法B); ESI-MS m/z 959.75 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルペンタ-4-インアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Boc-プロパルギルGly-OH(1.00g、4.69mmol)およびH-Dil-OtBu HCl塩(1.15g、3.90mmol)のEtOAc(10mL)中攪拌25℃溶液にDIEA(1.49mL、9.38mmol)を加えた。溶液を(0℃)に冷却し、20分間攪拌し、さらなるDIEA(1.49mL、9.38mmol)を加え、反応混合物を0℃で20分間攪拌した。次にCMPI(1.80g、7.04mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。粗反応混合物を0.1M HCl(20mLx2)、続いてブライン(20mLx2)で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。合計2.05gのBoc-プロパルギルGly-Dil-OtBuを得た(4.50mmol、96%)。LCMS RT = 3.46分(方法A); ESI-MS m/z 455.42 [M+H]+。
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OHギ酸塩(42.1mg、0.051mmol)、塩化アンモニウム(7.9mg、0.148mmol)、TBTU(52.5mg、0.163mmol)のDMF(0.2mL)中攪拌室温溶液にヒューニッヒ塩基(0.045mL、0.258mmol)を加えた。16時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計13.4mgの標記化合物を得た(0.017mmol、33%)。LCMS RT = 1.05分(方法B); ESI-MS m/z 772.61 [M+H]+; HRMS m/z 772.5078 [C39H65N9O7+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA塩(0.300g、0.526mmol)およびH-Dap-2-(2-ピリジル)エチルアミンTFA塩(0.287g、0.709mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃溶液にDIEA(343μL、1.97mmol)を加えた後、HATU(0.501g、1.31mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計139mgの標記化合物を得た(0.190mmol、29%)。LCMS RT = 0.916分(方法B); ESI-MS m/z 730.64 [M+H]+; HRMS m/z 730.4985 [C37H63N9O6+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OHギ酸塩(24.0mg、0.029mmol)、tert-ブチルアミン塩酸塩(7.9mg、0.072mmol)、HATU(24.5mg、0.064mmol)のDMF(0.2mL)中攪拌室温溶液にヒューニッヒ塩基(0.022mL、0.124mmol)を加えた。18時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計15.4mgの標記化合物を得た(0.017mmol、59%)。LCMS RT = 1.27分(方法B); ESI-MS m/z 828.8 [M+H]+; HRMS m/z 828.5671 [C39H66N6O8+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-バリネート
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン(4.00 g, 8.54 mmol)およびH-Val-OMe HCl塩(1.80g、10.7mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(4.44g、6.00mL、34.4mmol)を加えた後、HATU(2.15g、2.00mL、0.013mol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計6.80gのBoc-Dap-Val-OMeを無色油状物(17.0mmol、80%)として得た。LCMS RT = 1.33分(方法B); ESI-MS m/z 401.6 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Boc-Lys(Fmoc)-OH(5.60g、12.0mmol)およびH-Dil-OtBu HCl(3.06g、10.9mmol)のEtOAc(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(4.44g、6.00mL、34.4mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。0.5時間後、さらなるDIEA(4.44g、6.00mL、34.4mmol)を反応混合物に加え、0℃反応液を0.5時間攪拌した。次にCMPI(4.20 g、16.4 mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、10時間攪拌した。粗反応液を1M HCl(30mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。合計7.38gのBoc-Lys(Fmoc)-Dil-OtBuを淡黄色固体(10.4mmol、86%)として得た。LCMS RT = 1.85分(方法B); ESI-MS m/z 710.1 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-アジド-1-(ジメチル-L-バリル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
cis-Fmoc-Pro(4-N3)-OH(2.00g、5.27mmol)およびH-Dil-OtBu HCl(1.49g、5.27mmol)のEtOAc(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(2.22g、3.0mL、17.2mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。冷却反応混合物にさらなるDIEA(2.22g、3.0mL、17.2mmol)を加え、0℃反応混合物を0.5時間攪拌した。次にCMPI(2.03g、7.93mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、10時間攪拌した。粗反応液を1M HCl(30mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。合計3.13gのcis-Fmoc-Pro(4-N3)-Dil-OtBuを黄色油状物(5.05mmol、76%)として得た。LCMS RT = 1.73分(方法B); ESI-MS m/z 621.46 [M+H]+。
(S)-3-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-4-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Boc-Asp(OBzl)-OH(5.00g、15.5mmol)およびH-Dil-OtBu TFA塩(4.36g、15.5mmol)のEtOAc(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(6.00g、8.10mL、46.41mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。0.5時間後、さらなるDIEA(6.00g、8.01mL、46.4mmol)を反応混合物に加え、0.5時間攪拌した。次にCMPI(5.93g、23.2mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、10時間攪拌した。粗反応液を1M HCl(30mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。合計7.85gのBoc-Asp(OBzl)-Dil-OtBuを褐色油状物(13.9mmol、90%)として得た。LCMS RT = 1.72分(方法B); ESI-MS m/z 565.3 [M+H]+。
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Thr(Bzl)-Dil-OH TFA塩(561mg、0.883mmol)およびH-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリンTFA塩(345mg、0.794mmol)のDMF(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(417mg、562μL、3.23mmol)を加えた後、HATU(820mg、2.15mmol)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計326mgのDov-Thr(Bzl)-Dil-Dap-(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリンを白色固体(0.396mmol、37%)として得た。LCMS RT = 1.20分(方法B); ESI-MS m/z 824.76 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-セリネート
Dov-Val-Dil-OH TFA塩(583mg、1.07mmol)およびH-Dap-Ser-OMe TFA塩(783mg、1.97mmol)のDMF(10mL)攪拌23℃懸濁液にDIEA(223mg、0.324mL、1.72mmol)を加えた後、HATU(1.03g、2.71mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中5%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計704mgの標記化合物を淡黄色固体(1.01mmol、74%)として得た。LCMS RT = 0.917分(方法B); ESI-MS m/z 700.43 [M+H]+; HRMS m/z 700.4843 [C35H65N5O9+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-イソロイシネート
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(6.62g、14.1mmol)およびH-Ile-OMe(3.08g、21.2mmol)のCH2Cl2(20mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(7.30g、9.90mL、56.5mmol)を加えた後、HATU(3.44g、3.20mL、0.021mol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計8.56gのBoc-Dap-Ile-OMeを褐色油状物(20.7mmol、88%)として得た。LCMS RT = 1.51分(方法B); ESI-MS m/z 415.16 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-NH2(13.4mg、0.017mmol)のTHF(0.1mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.035mL、0.035mmol)を加えた。3時間後、さらなるトリメチルホスフィンを加えた(1M、0.020mL、0.020mmol)。さらに1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。溶液を水およびDMFで希釈し、30分間静置した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計5.8mgの標記化合物を得た(0.008mmol、45%)。LCMS RT = 0.85分(方法B); ESI-MS m/z 746.6 [M+H]+; HRMS m/z 746.5173 [C39H67N7O7+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-NHt-Bu(15.4mg、0.019mmol)のTHF(0.1mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.037mL、0.037mmol)を加えた。3時間後、さらなるトリメチルホスフィンを加えた(1M、0.020mL、0.020mmol)。さらに1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。反応液を水およびDMFで希釈し、30分間静置した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計2.7mgの標記化合物を得た(0.003mmol、18%)。LCMS RT = 0.85分(方法B); ESI-MS m/z 746.6 [M+H]+; HRMS m/z 802.5799 [C43H75N7O7+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Fmoc-MeVal-OH(1.03g、2.90mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(1.35mL、7.74mmol)を加えた後、HATU(1.11g、2.90mmol)を加えた。5分後、H-4-アジド-Ala-Dil-OH(0.610g、2.90mmol)を反応混合物に加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)で希釈し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1% NH4OH水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計348mgのFmoc-MeVal-4-アジド-Ala-Dil-OH(0.535mmol、28%)を黄色油状物として得た。LCMS RT = 1.80分(方法B); ESI-MS m/z 651.3 [M+H]+。
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Fmoc-MeVal-OH(2.46g、6.96mmol)およびH-Abu(3-N3)-Dil-OtBu(2.46g、6.38mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(3.30g、4.5mL、25.5mmol)を加えた後、HATU(3.65g、9.57mmol)を加えた。6時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計3.16gのFmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OtBu(4.12mmol、65%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 2.08分(方法A); ESI-MS m/z 722.7 [M+H]+。
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド
Bod-Dap-OHジシクロヘキシルアミン(10.0g、21.3mmol)およびH-Phe-NH2 HCl塩(6.42g、32.0mmol)のCH2Cl2(20.0mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(11.0g、14.9mL、85.3mmol)を加えた後、DEPC(5.19g、4.80mL、0.032mol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液をH2O(25mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。粗画分を硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗橙色油状物を、CH2Cl2中2%~10%メタノールを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル40μm、60Å、サイズ)で精製した。合計7.25gのBoc-Dap-Phe-NH2(16.7mmol、78%)を黄色油状物として得た。LCMS RT = 1.28分(方法B); ESI-MS m/z 434.19 [M+H]+。
((2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド
Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OH(111mg、0.113mmol)、tert-ブチルアミン塩酸塩(31.5mg、0.287mmol)、HATU(92.0mg、0.242mmol)のDMF(1.0mL)中攪拌室温溶液にヒューニッヒ塩基(0.079mL、0.454mmol)を加えた。1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機画分を1N HClおよびブラインで洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗黄色油状物をピペリジン(2.0mL)およびアセトニトリル(5.0mL)に溶解させた。1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。アセトニトリル層をヘキサン(2x)で抽出し、アセトニトリル層を減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計50.3mgの標記化合物を得た(0.062mmol、55%)。LCMS RT = 1.29分(方法B); ESI-MS m/z 814.1 [M+H]+; HRMS m/z 814.5541 [C42H71N9O7+H]+。
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(6.47g、13.8mmol)およびH-Phe-OtBu(3.91g、15.2mmol)のDCM(20mL)中攪拌25℃溶液にDIEA(8.76mL、55.2mmol)を加えた後、DEPC(3.12mL、20.7)を加えた。8時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。合計5.35gのBoc-Dap-Phe-OtBuを得た(10.9mmol、79%)。LCMS RT = 2.89分(方法A); ESI-MS m/z 491.48 [M+H]+。
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン
Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA塩(410mg、0.527mmol)およびH-Dap-Phe-OtBu TFA塩(482mg、0.956mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(319mg、430μL、2.47mmol)を加えた後、HATU(470mg、1.23mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計648mgのFmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-OtBuを白色ギ酸塩(0.598mmol、97%)として得た。LCMS RT = 1.41分(方法B); ESI-MS m/z 1037.41 [M+H]+。
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Dov-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA塩(327mg、0.574mmol)およびH-Dap-Phe-OtBu TFA塩(0.340g、0.675mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(0.370g、0.500mL、2.87mmol)を加えた後、HATU(0.550g、1.43mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計453mg(0.518mmol、72%)の標記化合物をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.42分(方法B); ESI-MS m/z 828.94 [M+H]+; HRMS m/z 829.5536 [C43H72N8O8+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(2.48g、5.29mmol)および(S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミン(1.00g、5.29mmol)のCH2Cl2(20.0mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(2.73g、3.7mL、21.1mmol)を加えた後、DEPC(1.29g、1.20mL、7.93mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。揮発性有機物を減圧蒸発させた。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計2.52gのBoc-Dap-(S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミン(4.99mmol、94%)をギ酸塩として得た。LCMS RT = 1.35分(方法B); ESI-MS m/z 459.2 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド
Fmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-OH TFA塩(0.491g、0.631mmol)およびH-Dap-(S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミンTFA塩(0.532g、1.13mmol)のDMF(10mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(0.381g、0.500mL、2.97mmol)を加えた後、HATU(0.57g、1.486mmol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムパッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、Phenomenex Gemini NX-C18 10μ 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中10%~90% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計125mgのFmoc-MeVal-Abu(3-N3)-Dil-Dap-(S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エタンアミンをギ酸塩(0.119mmol、16%)として得た。LCMS RT = 1.94分(方法B); ESI-MS m/z 1005.35 [M+H]+。
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Boc-Dap-OHジシクロヘキシルアミン塩(1.95g、4.154mmol)および(S)-2-フェニル-1-(2-チアゾール-2-イル)エチルアミン(1.00g、4.154mmol)のCH2Cl2(20.0mL)中攪拌23℃懸濁液にDIEA(2.15g、2.9 mL、16.615mmol)を加えた後、DEPC(1.01g、0.9mL、0.006mol)を加えた。10時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物をH2O(25mLx2)、続いてブライン(25mLx2)で洗浄した。粗画分をMgSO4パッドで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。合計1.65gのBoc-Dap-(S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エタンアミン(3.48mmol、84%)を黄色油状物として得た。LCMS RT = 1.59分(方法B); ESI-MS m/z 475.2[M+H]+。
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-Ot-Buギ酸塩(102.5mg、0.117mmol)のDMF(1.0mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.350mL、0.350mmol)を加えた。2時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計70.1mgの標記化合物をギ酸塩(0.083mmol、70%)として得た。LCMS RT = 1.22分(方法B); ESI-MS m/z 803.3 [M+H]+; HRMS m/z 803.5642 [C43H74N6O8+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-テトラゾールギ酸塩(19.4mg、0.023mmol)のDMF(0.2mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.068mL、0.068mmol)を加えた。2時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計9.9mgの標記化合物をギ酸塩(0.012mmol、53%)として得た。LCMS RT = 1.07分(方法B); ESI-MS m/z 771.2 [M+H]+; HRMS m/z 771.5233 [C39H66N10O8+H]+。
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド
Dov-Abu(3-N3)-Dil-Dap-Phe-チアゾールギ酸塩(37.2mg、0.043mmol)のTHF(0.2mL)中攪拌室温溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(1M、0.090mL、0.090mmol)を加えた。1時間後、LCMSによる分析は反応が完了したことを示した。粗反応混合物を、Phenomenex Gemini-NX 10μ C-18 110Åカラム(150x30mm)を用い、0.1%ギ酸水溶液中5%~95% MeCNを溶離液として使用する分取RP-HPLCによって精製した。合計16.8mgの標記化合物をギ酸塩(0.020mmol、47%)として得た。LCMS RT = 1.15分(方法B); ESI-MS m/z 786.2 [M+H]+; HRMS m/z 786.4940 [C41H67N7O6S+H]+。
インビトロ細胞毒性実験
化合物のインビトロ有効性を、様々ながん細胞株に対するそれらの細胞毒性活性を評価することで測定した。このアッセイを組織培養処理透明96ウェルプレート中で行った。使用した細胞株はPC3(ヒト前立腺がん)、HCC-1954(ヒト乳管がん)、およびHCT15(ヒト結腸直腸腺がん、Pgp発現)であった。細胞を、増殖培地(RPMI-1640 + 10%熱失活ウシ胎仔血清)50μL中にてウェル当たり細胞約1,000~1,500個で播種し、37℃にて5% CO2で終夜インキュベートして細胞を結合させた。翌日、媒体対照(DMSO)または様々な濃度の化合物の2xストック50μLを各ウェルに三つ組で加えた。さらに、細胞がないかまたは未処理細胞のみがある対照ウェルを使用した。化合物の添加後にプレートを加湿組織培養インキュベーター中、37℃にて5% CO2で4~6日間インキュベートして細胞毒性を測定した。4~6日後、ウェル当たり20μLのPrestoBlue(商標)細胞生存試薬(Life Technologies #A13261)を加えた。プレートを37℃で1~2時間インキュベートした。蛍光をBiotek Synergy(商標)H4プレートリーダーを使用して540励起/590発光で記録した。代表的なデータを、未処理対照ウェルとの比較による生存パーセントとしてグラフ化する。図9~図30に示すように、このアッセイにおいて試験された化合物のデータを、未処理対照ウェルとの比較による生存パーセントとしてグラフ化する。
チューブリン重合の確定
本明細書に記載の化合物によるチューブリン重合の阻害をウシ脳チューブリンに関して評価した。化合物の活性を評価するために、チューブリンを一般チューブリン緩衝液100μL中にてウェル当たり約400μgで播種し、次にアッセイの開始時に最終濃度10μMの化合物によって二つ組で処理した。通常、チューブリン重合アッセイを試験化合物の添加後60分間、37℃で行った。チューブリン重合を、340nmの光学濃度値を使用する吸光分光法によって確定した。重合チューブリンの量を評価するために、試験化合物の添加後1分毎に340nmの光学濃度値を得た。分析のために、化合物処理チューブリンによるチューブリン重合の程度を、緩衝液処理チューブリンである対照のそれと比較した。特に、チューブリン阻害試験を、HTSチューブリン重合アッセイキット(Cytoskeleton Inc.; カタログ番号BK004P)を用い、以下の試料プロトコルを使用して行った。
1. アッセイの開始前30分間、分光光度計および96ウェルプレートを37℃に予備昇温させる。温かいプレートは高い重合活性および再現可能な結果のために必須である。
2. 分光光度計の使用準備が整うように、すべてのプレートリーダーパラメータ(340nmの吸光度、37℃、毎分1つの読取値)を入力する。チューブリンを37℃ウェル中に分割した時点で、読み取りが直ちに始まらなければならない。
3. 一般チューブリン緩衝液500μLを室温に昇温させる。温かい緩衝液がチューブリンリガンド希釈に必要である。
4. パクリタキセルを対照として含める。ウェル当たり10μLのパクリタキセルを使用し、これにより最終濃度を10μMとする。
5. 冷アッセイ緩衝液: 一般チューブリン緩衝液、1mM GTP、10%グリセリンを作製する。
6. チューブリン4mgを冷アッセイ緩衝液1mLで再懸濁させて最終タンパク質濃度を4mg/mLとする。管を氷上に置き、3分かけてタンパク質を完全に再懸濁させる。
7. 選択された化合物をアッセイ緩衝液中10X濃度で調製する。
8. 予備昇温プレートの所要数のウェル中に10X濃度化合物10μLをピペッティングする。プレートを37℃で2分間インキュベートする。
9. アッセイ緩衝液のみ10μLを2つの対照ウェル中にピペッティングする(緩衝液処理チューブリン)。
10. チューブリン100μLを所要数のウェル中にピペッティングする(2つのウェルは、緩衝液処理されたゼロ化合物対照とすべきである)。
11. プレートを37℃で分光光度計に直ちに入れ、340nmの光学濃度の1分毎の記録を開始する。340nmの光学濃度値を増加させることはチューブリン重合を増加させることに等しい。
試験化合物のインビボ有効性の確定: ICR SCIDマウスに移植された皮下樹立ヒト膀胱がん細胞株SW780における有効性評価
動物インビボ試験では、試験化合物を20mMヒスチジン、5%ショ糖(pH 6)、および15% DMSOで希釈する。雄ICR SCIDマウス(ニューヨーク州ハドソン、Taconic Farm)を標準的なげっ歯類マイクロアイソレーターケージに収容する。動物室の環境制御を、温度20~24℃、相対湿度30%~70%、および約12時間明所/12時間暗所サイクルを維持するように設定する。食物および水を自由に摂取させる。72時間の順化後、マウスに、50% complete cultrex(Trevigen, Inc.)とPBS(Gibco)との混合物に懸濁したSW780ヒト膀胱がん細胞(細胞2x106個/マウス)を移植し、腫瘍増殖速度をモニタリングする。平均腫瘍量が約200mm3に到達した時点で、腫瘍のサイズマッチングを行い、マウスを処置群にランダム化する(n = 8または10)。担腫瘍マウスを媒体または2もしくは4mg/kg(mpk)の試験化合物によって週1回投与スケジュールで3週間静脈内処置する。腫瘍量をキャリパー測定を使用して週2回評価する。
Claims (9)
- 下記式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、チューブリン重合阻害剤:
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して-Hまたは-C1~6アルキルであり;
Xは-O-、または存在せず;
R3は式
の基であり;
ここでR15およびR16はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、または-C1~6アルキルであり;
R4は式
の基であり;
ここでR17は、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、-C1~6アルキル-OH、-C1~6アルキル-NH2、-C1~6アルキル-SH、-C1~6アルキル-N3、または-C1~6アルキル-CO2Hであり;
ここでR18は、-H、-OH、-NH2、-SH、-N3、-CO2H、-C1~6アルキル、-C1~6アルキル-OH、-C1~6アルキル-NH2、-C1~6アルキル-SH、-C1~6アルキル-N3、または-C1~6アルキル-CO2Hであり;
R5はsec-ブチルまたはイソブチルであり;
R6は-Hまたは-C1~6アルキルであり;
R7およびR8はそれぞれ独立して-H、-C1~6アルキル、-CO2Ra、-CONRbRc、置換もしくは非置換フェニル、または3~12個の環原子を有する置換もしくは非置換複素環であり;
ここでRaは-Hまたは-C1~6アルキルであり;
RbおよびRcはそれぞれ独立してHまたは-C1~6アルキルであり;
R9は-Hまたは-C1~6アルキルであり; あるいは、R9はR4およびそれらが結合している原子と一緒になって3~12個の環原子を有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10は-Hまたは-C1~6アルキルであり;
R11は-Hまたは-C1~6アルキルであり;
R12は-Hまたは-C1~6アルキルであり;
R13は-Hまたは-C1~6アルキルであり;
R14は-H、-OH、または-C1~6アルキルである。 - Xが存在しない、請求項1記載の阻害剤。
- R15およびR16がそれぞれ独立して-Hまたは-C1~6アルキルであり;
R7が-H、-CO2Ra、-CONRbRc、または3~12個の環原子を有する置換もしくは非置換複素環であり;
R8が置換もしくは非置換フェニル、または3~12個の環原子を有する置換もしくは非置換複素環であり;
R14が-Hである、
請求項2記載の阻害剤。 - R15およびR16がそれぞれメチルである、請求項3記載の阻害剤。
- R17が-OH、-NH2、-SH、または-N3であり;
R18は-Hまたは-C1~6アルキルである、
請求項4記載の阻害剤。 - R7が-H、-CO2Ra、または-CONRbRcであり;
R8がフェニルである、
請求項5記載の阻害剤。 - 以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、チューブリン重合阻害剤:
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S)-2-(ジメチルアミノ)-N-((2S)-3-ヒドロキシ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチルブタンアミド;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((2S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピペリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-N-((S)-3-アミノ-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メルカプト-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-メチル-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート;
(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(フェネチルアミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(S)-4-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((2-クロロフェネチル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルペンタ-4-インアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-バリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-6-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,4S)-4-アジド-1-(ジメチル-L-バリル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(S)-3-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-4-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(2S,3R)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-ヒドロキシ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-セリネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-イソロイシネート;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アミノ-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
メチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
((2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド;
(2S,3S)-3-アジド-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド;
tert-ブチル ((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-メチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニネート;
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド; および
(2S,3S)-3-アミノ-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((S)-2-フェニル-1-(チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N-メチルブタンアミド。 - 以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、チューブリン重合阻害剤:
(S)-2-((S)-2-(アミノオキシ)-3-メチルブタンアミド)-N-((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタンアミド;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-L-フェニルアラニン;
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート; および
(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((2S,3R)-2-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート。 - 以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、チューブリン重合阻害剤:
(2S,3S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-3-アジド-N-メチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462004084P | 2014-05-28 | 2014-05-28 | |
US62/004,084 | 2014-05-28 | ||
JP2020081698A JP6995160B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-05-07 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020081698A Division JP6995160B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-05-07 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022027896A JP2022027896A (ja) | 2022-02-14 |
JP2022027896A5 JP2022027896A5 (ja) | 2022-03-09 |
JP7292366B2 true JP7292366B2 (ja) | 2023-06-16 |
Family
ID=54699722
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016569825A Pending JP2017519740A (ja) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
JP2020081698A Active JP6995160B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-05-07 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
JP2021202579A Active JP7292366B2 (ja) | 2014-05-28 | 2021-12-14 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016569825A Pending JP2017519740A (ja) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
JP2020081698A Active JP6995160B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-05-07 | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20170190735A1 (ja) |
EP (1) | EP3149024B9 (ja) |
JP (3) | JP2017519740A (ja) |
KR (1) | KR102413079B1 (ja) |
CN (1) | CN107041139A (ja) |
ES (1) | ES2883023T3 (ja) |
RU (1) | RU2747989C2 (ja) |
SG (1) | SG11201609739UA (ja) |
WO (1) | WO2015183978A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2883023T3 (es) * | 2014-05-28 | 2021-12-03 | Agensys Inc | Derivados de péptidos de dolaproína-dolaisoleuina citotóxicos para el tratamiento del cáncer |
WO2017058808A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Sirenas Llc | Anti-cancer compounds and conjugates thereof |
EP4321522A1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-14 | Seagen Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993003054A1 (en) | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel tetrapeptide derivative |
JP2009500424A (ja) | 2005-07-07 | 2009-01-08 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | フェニルアラニン側鎖修飾をc末端に有するモノメチルバリン化合物 |
WO2013173391A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
WO2014072888A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-il-13 receptor alpha 2 antibodies and antibody-drug conjugates |
WO2014072897A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-notch3 antibodies and antibody-drug conjugates |
JP2020128405A (ja) | 2014-05-28 | 2020-08-27 | アジェンシス,インコーポレイテッド | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US6569834B1 (en) | 1992-12-03 | 2003-05-27 | George R. Pettit | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
JPH06234790A (ja) * | 1993-02-09 | 1994-08-23 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 新規テトラペプチドアミド誘導体 |
ATE282630T1 (de) * | 1993-10-01 | 2004-12-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Dolastatin-derivate |
US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
US5521284A (en) * | 1994-08-01 | 1996-05-28 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
ATE459364T1 (de) | 2003-10-22 | 2010-03-15 | Univ Johns Hopkins | Verbesserte bakteriolyse-kombinationstherapie für die behandlung von tumoren |
CA2572318A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Neutec Pharma Plc | Treatment of cancer |
AU2005332660A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-12-14 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus |
TWI449711B (zh) * | 2005-06-30 | 2014-08-21 | Virobay Inc | C型肝炎病毒(hcv)抑制劑 |
US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
CN101932598B (zh) | 2008-01-30 | 2016-12-21 | 皮里斯股份公司 | 具有对人c-met受体酪氨酸激酶的亲和性的泪脂质运载蛋白的突变蛋白及其获得方法 |
NO2842575T3 (ja) * | 2008-03-18 | 2018-02-24 | ||
KR101674097B1 (ko) * | 2008-04-11 | 2016-11-08 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 췌장, 난소 및 다른 암의 검출 및 치료 |
JP2014515753A (ja) * | 2011-04-21 | 2014-07-03 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 新規な結合剤−薬物複合体(adc)およびそれらの使用 |
KR101597924B1 (ko) * | 2011-07-08 | 2016-03-07 | 지멘스 악티엔게젤샤프트 | 2겹 금속층을 포함하는 층 시스템 |
US20130190248A1 (en) * | 2011-07-26 | 2013-07-25 | Agensys, Inc. | Substituted peptide analogs |
SI2780039T1 (en) | 2011-11-17 | 2018-06-29 | Pfizer Inc. | Cytotoxic peptides and their conjugates between the antibody and the drug |
-
2015
- 2015-05-27 ES ES15799069T patent/ES2883023T3/es active Active
- 2015-05-27 EP EP15799069.8A patent/EP3149024B9/en active Active
- 2015-05-27 WO PCT/US2015/032704 patent/WO2015183978A1/en active Application Filing
- 2015-05-27 CN CN201580041582.0A patent/CN107041139A/zh active Pending
- 2015-05-27 SG SG11201609739UA patent/SG11201609739UA/en unknown
- 2015-05-27 JP JP2016569825A patent/JP2017519740A/ja active Pending
- 2015-05-27 RU RU2016150426A patent/RU2747989C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-05-27 US US15/313,906 patent/US20170190735A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-27 KR KR1020167036764A patent/KR102413079B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-11-14 US US16/684,208 patent/US11312748B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-07 JP JP2020081698A patent/JP6995160B2/ja active Active
-
2021
- 2021-12-14 JP JP2021202579A patent/JP7292366B2/ja active Active
-
2022
- 2022-03-18 US US17/698,353 patent/US20220204557A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993003054A1 (en) | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel tetrapeptide derivative |
JP2009500424A (ja) | 2005-07-07 | 2009-01-08 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | フェニルアラニン側鎖修飾をc末端に有するモノメチルバリン化合物 |
WO2013173391A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
WO2014072888A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-il-13 receptor alpha 2 antibodies and antibody-drug conjugates |
WO2014072897A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-notch3 antibodies and antibody-drug conjugates |
JP2020128405A (ja) | 2014-05-28 | 2020-08-27 | アジェンシス,インコーポレイテッド | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022027896A (ja) | 2022-02-14 |
US20200325170A1 (en) | 2020-10-15 |
US20170190735A1 (en) | 2017-07-06 |
RU2747989C2 (ru) | 2021-05-18 |
EP3149024A4 (en) | 2018-06-06 |
EP3149024B1 (en) | 2021-05-12 |
WO2015183978A1 (en) | 2015-12-03 |
KR102413079B1 (ko) | 2022-06-24 |
CN107041139A (zh) | 2017-08-11 |
RU2016150426A (ru) | 2018-07-03 |
EP3149024B9 (en) | 2021-10-27 |
JP2020128405A (ja) | 2020-08-27 |
US11312748B2 (en) | 2022-04-26 |
ES2883023T3 (es) | 2021-12-03 |
EP3149024A1 (en) | 2017-04-05 |
US20220204557A1 (en) | 2022-06-30 |
SG11201609739UA (en) | 2016-12-29 |
RU2016150426A3 (ja) | 2018-12-20 |
JP2017519740A (ja) | 2017-07-20 |
JP6995160B2 (ja) | 2022-01-14 |
KR20170005495A (ko) | 2017-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7292366B2 (ja) | ドラプロイン‐ドライソロイインペプチド誘導体 | |
US20230109312A1 (en) | Novel linkers for antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use | |
TWI248444B (en) | FAP-activated anti-tumour compounds | |
KR20210064234A (ko) | Kras 저해 작용을 갖는 환상 펩티드 화합물 | |
JP5548866B2 (ja) | 治療効果の改善のための新規の光学的に純粋な化合物 | |
KR20050106404A (ko) | 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물 | |
MX2011004019A (es) | Conjugados de etoposido y doxorubicina para entrega de farmacos. | |
EP2970417B1 (en) | Bh4 stabilized peptides and uses thereof | |
JP2023544223A (ja) | 標的化pet/spect撮像のための放射性標識リガンド及びそれらの使用方法 | |
KR102436012B1 (ko) | 항암제 프로드러그 컨쥬게이트의 새로운 용도 | |
WO2020230780A1 (ja) | Ras阻害ペプチド | |
US11357863B2 (en) | Peptide conjugates | |
JP2024510293A (ja) | 抗がん剤の抗がん効果増進用薬学的組成物 | |
JP4467985B2 (ja) | 新規なオピオイド誘導体 | |
WO2023155808A1 (zh) | 抗体-艾日布林或其衍生物的偶联物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途 | |
CN109439637B (zh) | 一种基于人钙调蛋白磷酸酶b亚基的靶向肽、制备方法及其应用 | |
WO2024046469A1 (zh) | 环肽及其制备方法、包括其的复合物、及其用途 | |
WO2024043249A1 (ja) | 環状ペプチドまたはその塩、およびmdmx阻害剤 | |
TW202417465A (zh) | 環肽或其鹽及mdmx抑制劑 | |
JP2023522311A (ja) | がんの予防または治療用薬学的組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220301 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230309 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230515 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230606 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7292366 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |