JP2023544223A - 標的化ｐｅｔ／ｓｐｅｃｔ撮像のための放射性標識リガンド及びそれらの使用方法 - Google Patents

標的化ｐｅｔ／ｓｐｅｃｔ撮像のための放射性標識リガンド及びそれらの使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023544223A
JP2023544223A JP2023542829A JP2023542829A JP2023544223A JP 2023544223 A JP2023544223 A JP 2023544223A JP 2023542829 A JP2023542829 A JP 2023542829A JP 2023542829 A JP2023542829 A JP 2023542829A JP 2023544223 A JP2023544223 A JP 2023544223A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
leu
asp
ala
thr
trp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023542829A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェイソン エス ルイス
ヤナ ケイ レシェートニャク
ルーカス エム カーター
デヴィッド バウアー
Original Assignee
メモリアル スローン－ケタリング キャンサー センター
ユニバーシティー オブ ロード アイランド ボード オブ トラスティーズ
フリップ インコーポレイテッド
メモリアル ホスピタル フォー キャンサー アンド アライド ディジージズ
スローン － ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メモリアル スローン－ケタリング キャンサー センター, ユニバーシティー オブ ロード アイランド ボード オブ トラスティーズ, フリップ インコーポレイテッド, メモリアル ホスピタル フォー キャンサー アンド アライド ディジージズ, スローン － ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ filed Critical メモリアル スローン－ケタリング キャンサー センター
Publication of JP2023544223A publication Critical patent/JP2023544223A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nuclear Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本開示は、がんの検出のための化合物、複合体、組成物、及び方法を提供する。具体的には、本技術の化合物、複合体、組成物としては、ｐＨ（低）挿入ペプチドが挙げられる。本明細書には、対象におけるがんを検出するための画像診断において本技術の複合体及び組成物を使用する方法も開示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月２２日に出願された米国仮出願第６３／０８１，６３２号及び２０２１年９月９日に出願された米国仮出願第６３／２４２，３１５号の利益及び優先権を主張し、その各々は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本技術は、概して、改変ｐＨ（低）挿入ペプチドを含む組成物、及び対象におけるがんなどの酸性組織を検出するための診断撮像においてそれを使用する方法に関する。
政府支援の記載
本発明は、国立衛生研究所によって授与された、ＣＡ１８６７２１、ＣＡ１３８４６８、及びＣＡ００８７４８の政府支援で行われた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
本技術の背景の以下の説明は、単に本技術を理解する際の補助として提供され、本技術の先行技術を説明又は構成するとは認められていない。
がん細胞は、一般的に、それらの無秩序な増殖機構及び生存の必要性のために解糖経路のエネルギー産生を好み、よって過剰な酸性をもたらす。恒常性を維持するために、がん細胞は、解糖中に形成された乳酸を細胞外環境に放出する。乳酸放出は、正常組織のｐＨと比較して、これらの細胞のすぐ周りの細胞外ｐＨを低下させる。更に、急速に代謝する細胞による二酸化炭素の産生は、がん細胞表面上で炭酸脱水酵素の発現を引き起こし、細胞が二酸化炭素を搬出し、脱水酵素がそれを重炭酸イオン及び水素イオンに変換するにつれて、細胞外環境の更なる酸性化を促進する。ｐＨ勾配の差異により、急速に増殖する組織におけるこれらの酸性領域をマークするプローブは、潜在的に、正常組織からがん性組織を区別することができる。
よって、（ａ）腫瘍における高い腫瘍取り込み及び長期保持、並びに（ｂ）腫瘍細胞を検出するためのＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ撮像方法における使用のための非腫瘍組織における最小限の蓄積を示す新規診断組成物の必要性がある。
一態様では、本開示は、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、本化合物は、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境に局在化するように構成されているｐＨ（低）挿入ペプチド（「ｐＨＬＩＰ」）を含み、ｐＨＬＩＰは、Ｃ末端及びＮ末端を含み、Ｘ1は、ｐＨＬＩＰのアミノ酸残基の側鎖のヘテロ原子に共有結合し、アミノ酸残基は、Ｃ末端又はＮ末端から０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０残基である。
化合物において、Ｘ1は、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩを有し、
（Ｉ）
（ＩＩ）
（ＩＩＩ）
式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、Ｚ10、及びＺ11は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを提供する）又はＨであり、Ｗ1及びＷ2は、各々独立して、
、
（ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ1及びＹ2は、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合であり、Ｗ3は、
（ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、ｂは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ3は、Ｏ若しくはＳであり、ｃは、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、Ｙ4及びＹ5は、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合である。例えば、本明細書における任意の実施形態では、化合物は、Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４０）であり得、式中、Ｘ1は、式Ｉａを有する。
（Ｉａ）
関連態様では、本明細書に記載される化合物の任意の実施形態と、放射性核種と、を含む、複合体が提供される。そのような複合体において、Ｘ2は、Ｘ1及び放射性核種を一緒に表し、Ｘ2は、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩによって表すことができ、
（ＩＶ）
（Ｖ）
（ＶＩ）
式中、Ｍ1は、各出現で独立して、放射性核種であり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、Ｚ10、及びＺ11は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを提供する）又はＨであり、Ｗ1及びＷ2は、各々独立して、
、
（ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ1及びＹ2は、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合であり、Ｗ3は、
（ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、ｂは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ3は、Ｏ若しくはＳであり、ｃは、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、Ｙ4及びＹ5は、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合である。例えば、本明細書における任意の実施形態では、複合体は、Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４１）であり得、式中、Ｘ2は、式ＩＶａを有し、
（ＩＶａ）
Ｍ1は、89Ｚｒ4+である。
本技術の別の関連態様では、化合物及び／又は複合体並びに薬学的に許容される担体の態様及び実施形態のいずれか１つを含む組成物が提供される。更なる関連態様では、薬学的組成物が提供され、薬学的組成物は、有効量の、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境及び薬学的に許容される担体を含む組織を撮像するための、本明細書に記載される複合体の実施形態のいずれか１つを含む。
一態様では、本開示は、（ａ）対象に、有効量の、本明細書に記載される任意の実施形態の複合体を投与することを含み、前記複合体が、酸性ｐＨ環境を有する固形腫瘍に局在化するように構成されており、（ｂ）前記複合体によって放出される参照値よりも高い放射活性レベルを検出することによって、対象における１つ以上の固形腫瘍の存在を検出すること、を含む、検出を必要とする対象において固形腫瘍を検出するための方法を提供する。
別の態様では、本開示は、（ａ）対象に、有効量の、本明細書に記載される任意の実施形態の複合体を投与することを含み、前記複合体が、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境に局在化するように構成さ、（ｂ）前記複合体によって放出される参照値よりも高い放射活性レベルを検出することによって、対象における酸性罹患組織の存在を検出すること、を含む、検出を必要とする対象において酸性罹患組織を検出するための方法を提供する。
本明細書では、患者において、例えば、がんを診断するために好適な成分を含有するキットも開示される。一態様では、キットは、本技術の少なくとも１つの化合物及び使用説明書を含む。
実施例に従った、本技術の複合体の４Ｔ１腫瘍を担持するマウスへの注射後の示された時点での選択された臓器におけるエクスビボ生体内分布（平均％ＩＤ／ｇ±ＳＤ）を提供する。 実施例に従った、本技術の複合体の注射後の示された時点で撮像された代表的なマウスについての４Ｔ１腫瘍のレベルでのインビボＰＥＴ画像スライスを提供する。矢印は、マウスにおいて腫瘍がどこに位置するかを示す。 実施例に従った、最大強度投影（「ＭＩＰ」）及び冠状スライス（「体軸」）ＰＥＴ／ＣＴ画像を介した本技術の複合体の、腫瘍内注射後４時間、腫瘍内注射後２４時間、及び腫瘍内注射後１６８時間での脳腫瘍を担持するマウスについての代表的なインビボＰＥＴ画像を提供する。 実施例に従った、図３に関して示されたインビボＰＥＴ画像データの関心体積分析によって決定される平均臓器取り込みレベルを提供する。 実施例に従った、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰと膜の脂質二重層との相互作用を証明する、ｐＨ８、ＰＯＰＣリポソームの存在下ではｐＨ８、及びＰＯＰＣリポソームの存在下ではｐＨ４の水溶液中の本技術の複合体の「コールド」バリアント（「Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」）のトリプトファン蛍光スペクトルを提供する。 実施例に従った、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰと膜の脂質二重層との相互作用を同様に証明する、ｐＨ８、ＰＯＰＣリポソームの存在下ではｐＨ８、及びＰＯＰＣリポソームの存在下ではｐＨ４の水溶液中のＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの円二色性スペクトルを提供する。 実施例に従った、ＰＯＰＣリポソームの脂質二重層へのＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのｐＨ依存的挿入を証明するｐＨの関数としてのトリプトファン蛍光スペクトルの最大の位置の変化を例示する。データは、ヘンダーソン－ハッセルバルヒ式を使用して当てはめ、適合曲線及び９５％信頼区間は、それぞれ、黒色の線及び灰色の陰影によって示される。 実施例に従った、３２０カットオフフィルターを介して測定された正規化蛍光によって提供される、ｐＨ８からｐＨ４へのｐＨの低下によって誘発される、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの脂質二重層への挿入についての代表的な速度曲線を示す。黒色の線は、一指数関数適合である。 実施例に従った、８から３へのｐＨの低下によって誘導されるＰＯＰＣリポソームの脂質二重層へのＺｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの挿入を示すＺｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのトリプトファン蛍光スペクトルの変化を例示する。データは、ヘンダーソン－ハッセルバルヒ式（９５％信頼区間での黒色の線）で当てはめて、遷移の中点（ｐＫ）を確立した。 実施例に従った、８から３へのｐＨの低下によって誘導されるＰＯＰＣリポソームの脂質二重層へのＺｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの挿入を示すＺｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのトリプトファン蛍光スペクトルの変化を例示する。データは、ヘンダーソン－ハッセルバルヒ式（９５％信頼区間での黒色の線）で当てはめて、遷移の中点（ｐＫ）を確立した。 実施例に従った、８から３へのｐＨの低下によって誘導されるＰＯＰＣリポソームの脂質二重層へのＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの挿入を示すＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのトリプトファン蛍光スペクトルの変化を例示する。データは、ヘンダーソン－ハッセルバルヒ式（９５％信頼区間での黒色の線）で当てはめて、遷移の中点（ｐＫ）を確立した。 実施例に従った、遷移の中点（ｐＫ）を確立するためにデータがヘンダーソン－ハッセルバルヒ式（９５％信頼区間での黒色の線）で当てはめられた、８から３へのｐＨの低下によって誘導されるコイル－ヘリックス遷移を示すミリ度で測定されたＺｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの円二色性の変化を例示する。 実施例に従った、遷移の中点（ｐＫ）を確立するためにデータがヘンダーソン－ハッセルバルヒ式（９５％信頼区間での黒色の線）で当てはめられた、８から３へのｐＨの低下によって誘導されるコイル－ヘリックス遷移を示すミリ度で測定されたＺｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの円二色性の変化を例示する。 実施例に従った、遷移の中点（ｐＫ）を確立するためにデータがヘンダーソン－ハッセルバルヒ式（９５％信頼区間での黒色の線）で当てはめられた、８から３へのｐＨの低下によって誘導されるコイル－ヘリックス遷移を示すミリ度で測定されたＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの円二色性の変化を例示する。 実施例に従った、２００μＣｉ（１．２ｎｍｏｌ）の本技術の複合体が注射された同所性ＲＭ－１腫瘍同種移植片を担持する雄性無胸腺ヌードマウス（群当たり４匹のマウス）の群についての４８ｐ．ｉ．での選択された臓器におけるエクスビボ分布（平均％ＩＤ／ｇ±標準偏差）を図示する。 実施例に従った、本技術の複合体について４８時間ｐ．ｉでの冠状インビボＰＥＴ画像（最大強度投影）を提供し、丸は、腫瘍の位置を示す（スケール：組織グラム当たりの注射用量パーセント（％ＩＤ／ｇ））。
本技術の実質的な理解を提供するために、本方法の特定の態様、モード、実施形態、変形、及び特徴が、以下に様々な詳細さのレベルで記載されることを理解されたい。
本方法を実施する際には、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学、微生物学、及び組換えＤＮＡにおける多くの従来の技法が用いられる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｄｓ．（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．（２００７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）、ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＰＣＲ １：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ ａｔ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ ｅｄｓ．（１９９９）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ（２００５）Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇａｉｔ ｅｄ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、米国特許第４，６８３，１９５号、Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ（１９９９）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．（１９８４）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ（１９８６））、Ｐｅｒｂａｌ（１９８４）Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃａｌｏｓ ｅｄｓ．（１９８７）Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、Ｍａｋｒｉｄｅｓ ｅｄ．（２００３）Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ、Ｍａｙｅｒ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ ｅｄｓ．（１９８７）Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）、及びＨｅｒｚｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ（１９９６）Ｗｅｉｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい。
本開示は、非標的臓器及び組織における高い腫瘍取り込み、長期の腫瘍保持、及び最小限の蓄積を示す改変されたｐＨ（低）挿入ペプチドを含む、化合物、複合体、及び組成物を提供する。これらの複合体及び組成物は、がん性細胞などの酸性組織を検出するために、より短い時点（例えば、医学的撮像モダリティ陽電子放出断層撮影で使用される放射性医薬品であるフルデオキシグルコースＦ１８（「18Ｆ－ＦＤＧ」）又ははるかにより長い時点（例えば、放射性標識抗体）ではなく、より広い範囲の時間にわたる診断撮像を可能にするため、診断造影剤として有用である。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、概して、本技術が属する当業者により一般的に理解される同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が別途明確に指示しない限り、複数の参照物を含む。例えば、「細胞」への言及は、２つ以上の細胞の組み合わせなどを含む。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに以下に記載される細胞培養、分子遺伝学、有機化学、分析化学、生化学、及びハイブリダイゼーションにおける実験手順は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動するであろう。当業者に明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％を意味し（例えば、そのような数が可能な値の０％未満又は１００％を超える場合を除く）、例えば、「約１０質量％」は、「９質量％～１１質量％」を意味すると理解されるであろう。「約」が用語に先行する場合、用語は、「約」によって修飾されることなく、用語と同様に「約」を開示するものとして解釈されるべきであり、例えば、「約１０質量％」は、「１０質量％」を開示するとともに「９質量％～１１質量％」を開示することを理解されたい。
本開示で使用される「及び／又は」という語句は、列挙されたメンバーのいずれか１つを個別に又はそれらの任意の２つ以上の組み合わせを意味すると理解され、例えば、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」は、「Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ及びＢ、Ａ及びＣ、又はＢ及びＣ」を意味するであろう。
本明細書で使用される場合、対象への薬剤又は薬物の「投与」は、その意図される機能を行うために対象に化合物を導入又は送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、病巣内、若しくは皮下）、直腸、局所、動脈内、髄腔内、又は吸入によって若しくは脳脊髄液への導入を介したものを含む、任意の好適な経路によって実施することができる。投与には、自己投与及び他者による投与が含まれる。
本明細書において使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、並びに天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能するアミノ酸類似体を含む。天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるもの、並びに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸塩、及びＯ－ホスホセリンである。天然に存在するアミノ酸には、例えば、哺乳動物タンパク質に通常見られる２０個の最も一般的な左旋性（Ｌ）アミノ酸、すなわち、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン、（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びバリン（Ｖａｌ）が含まれる。アミノ酸は、本明細書では、一般に知られている３文字記号又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される１文字記号のいずれかによって称され得る。
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、ペプチド結合又は修飾ペプチド結合、すなわち、ペプチドアイソスターによって互いに結合した２つ以上のアミノ酸を含むポリマーを意味する。ポリペプチドは、一般にペプチド、グリコペプチド、又はオリゴマーと称される短鎖、及び一般にタンパク質と称されるより長い鎖の両方を指す。ポリペプチドは、２０の遺伝子コードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含有し得る。ポリペプチドには、翻訳後処理などの天然プロセスによって、又は当該技術分野で周知の化学修飾技法によってのいずれかで改変されたアミノ酸配列が含まれる。本明細書における任意の実施形態では、本技術の化合物及び複合体に含まれるペプチドは、Ｄ－アミノ酸のみを含み得る。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、悪性新生物又は腫瘍を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｌｙ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。例示的ながんとしては、聴神経鞘腫；腺がん；副腎がん；肛門がん；脈管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道がん（例えば、胆管がん）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳房の髄様がん）；脳がん（例えば、髄膜腫、膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺がん）；絨毛がん；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結合組織がん；上皮がん；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道腺がん、バレット腺がん）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増多症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺がん）；胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮がん））、喉頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口咽頭がん））；造血器がん（例えば、白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質性リンパ腫（例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；並びにＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫）；上述の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；血管芽細胞腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がん）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝腫）；肺がん（例えば、気管支原性がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、過好酸球増多症候群（ＨＥＳ）；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫）；神経内分泌がん（例えば、胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺がん、卵巣胚がん、卵巣腺がん）；乳頭腺がん；膵臓がん（例えば、膵臓腺がん、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内腫瘍；前立腺がん（例えば、前立腺腺がん）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮がん（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞がん（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織細胞腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺がん；小腸がん；汗腺がん；滑膜腫；精巣がん（例えば、精巣腫、精巣胚がん）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭がん、甲状腺乳頭がん（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；並びに外陰がん（例えば、外陰のパジェット病）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「対照」は、比較目的のために実験で使用される代替試料である。対照は、「陽性」であっても「陰性」であってもよい。
本明細書で使用される場合、「放射性標識」は、少なくとも１つの元素の放射性同位体を含む部分を指す。例示的な好適な放射性標識としては、本明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、放射性標識は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）で使用されるものである。いくつかの実施形態では、放射性標識は、単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）で使用されるものである。
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、対象又は単離された微生物から得られた臨床試料を指す。特定の実施形態では、試料は、対象から収集された組織、体液、又は微生物などの、生物源（すなわち、「生物試料」）から得られる。試料源としては、粘液、痰、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、気管支洗浄液（ＢＷ）、全血、体液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、尿、血漿、血清、又は組織が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、又は「患者」という用語は、交換可能に使用され、個々の生物、脊椎動物、哺乳動物、又はヒトを指す。特定の実施形態では、個体、患者、又は対象は、ヒトである。
一般に、「置換された」とは、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、非水素又は非炭素原子への結合によって置き換えられる、以下に定義される有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基はまた、炭素又は水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への、二重又は三重結合を含む、１つ以上の結合によって置き換えられる基を含む。よって、置換された基は、別途指定されない限り、１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、又は６つの置換基で置換される。置換基の例は、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシレート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ5）、スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；ウレア；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン：ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）などを含む。
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基などの置換された環基はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられる環及び環系を含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基はまた、置換又は非置換アルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換され得る。
アルキル基としては、１～１２個の炭素原子、典型的には１～１０個の炭素、又はいくつかの実施形態では、１～８個、１～６個、若しくは１～４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチル基などの基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、上記で列挙されたものなどの置換基で１回以上置換され得、限定なしに、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどを含む。
本明細書で使用される「アルカノイル」及び「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル基及び－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル基を指すことができる。
本技術の化合物内に２つ以上の結合点（すなわち、二価、三価、又は多価）を有する本明細書に記載される基は、接尾語、「ｅｎｅ」の使用によって指定される。例えば、二価アルキル基は、アルキレン基であり、二価アリール基は、アリーレン基であり、二価ヘテロアリール基は、二価ヘテロアリーレン基であるなどである。本技術の化合物への単一の結合点を有する置換基は、「ｅｎｅ」指定を使用して言及されない。よって、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンとは称されない。
本明細書で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、又はヨウ素を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは、塩素又は臭素である。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。
当業者によって理解されるであろうように、いずれか又は全ての目的のために、特に書面による説明を提供するという観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、いずれか及び全ての可能な部分範囲並びにそれらの部分範囲の組み合わせを包含する。いずれかの列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に説明し、それを可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、及び上位３分の１などに容易に分解することができる。また当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などのような全ての言語は、列挙された数を含み、上記で考察されるように部分範囲にその後分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるであろうように、範囲は、各個々のメンバーを含む。よって、例えば、１～３個の原子を有する基は、１、２、又は３個の原子を有する基を指す。同様に、１～５個の原子を有する基は、１、２、３、４、又は５個の原子を有する基などを指す。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理学的活性を保持し、生物学的に望ましくないものではない酸付加塩又は塩基付加塩を含む（例えば、塩は、過度に毒性、アレルギー性、又は刺激性ではなく、生物学的に利用可能である）。本技術の化合物が、例えば、アミノ基などの塩基性基を有するとき、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸）、又は酸性アミノ酸（アスパラギン酸及びグルタミン酸など）で形成することができる。本技術の化合物が、例えば、カルボン酸基などの、酸性基を有するとき、それは、金属、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｚｎ2+）、アンモニア若しくは有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）、又は塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、及びオルニチン）で塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離及び精製中に、又はその遊離塩基若しくは遊離酸形態の精製された化合物を、それぞれ、好適な酸若しくは塩基と別々に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって、インサイチュで調製することができる。
当業者は、本技術の化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／又は立体異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書及び特許請求の範囲内の式の図面は、可能な互変異性、立体配座異性、立体化学、又は幾何異性形態のうちの１つのみを表すことができるので、本技術は、本明細書に記載される有用性のうちの１つ以上を有する化合物の任意の互変異性、立体配座異性、立体化学、及び／又は幾何異性形態、並びにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきである。
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の存在及び濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、又は有機溶液若しくは水溶液中にあるかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中では、キナゾリノンは、互いの互変異性体と称される、以下の異性体形態を示し得る。
別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液中で、同様に互いの互変異性体と称される以下の異性体形態を示し得る。
構造式によって化合物を表すことの限界のために、本明細書に記載される化合物の全ての化学式は、化合物の全ての互変異性体形態を表し、本技術の範囲内であることを理解されたい。
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）は、特定の立体化学が明示的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、及びラセミ形態を含む。よって、本技術で使用される化合物は、描写から明らかなように、いずれか又は全ての非対称原子で濃縮又は分解された光学異性体を含む。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離又は合成することができ、これらの立体異性体は、全て本技術の範囲内である。
本技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在し得る。水和物は、化合物若しくは化合物を含む組成物の製造中に形成し得るか、又は水和物は、化合物の吸湿性のために経時的に形成し得る。本技術の化合物は、とりわけ、ＤＭＦ、エーテル、及びアルコール溶媒和物を含む、有機溶媒和物としても存在し得る。任意の特定の溶媒和物の特定及び調製は、合成有機化学又は医化学の通常の技術者の技能の範囲内である。
本技術の組成物
ｐＨ（低）挿入ペプチドは、酸性悪性組織を標的とすることができる独自のクラスの送達剤を表す。理論によって縛られることなく、標的化の分子メカニズムは、膜貫通アルファヘリックスのｐＨ依存的形成に基づいており、これは、比較的低い細胞外ｐＨを有する環境においてｐＨ（低）挿入ペプチドの細胞膜への挿入を伴う。ｐＨ（低）挿入ペプチドの少なくとも３つの折り畳み状態がある：溶液中の展開された非結合ペプチド（状態Ｉ）、生理学的ｐＨで膜脂質二重層と緩やかに相互作用する展開されたペプチド（状態ＩＩ）、及び低細胞外ｐＨにて膜を横切って挿入されたアルファ－ヘリックス構造の折り畳まれたペプチド（状態ＩＩＩ）。
一態様では、化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境に局在化するように構成されているｐＨ（低）挿入ペプチド（「ｐＨＬＩＰ」）を含み、ｐＨＬＩＰは、Ｃ末端及びＮ末端を含み、Ｘ1は、ｐＨＬＩＰのアミノ酸残基の側鎖のヘテロ原子に共有結合し、アミノ酸残基は、Ｃ末端又はＮ末端から０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０残基である。Ｎ末端から０残基であるアミノ酸残基は、アミノ酸残基がＮ末端残基であることを意味すると理解されるであろう。同様に、Ｃ末端から０残基であるアミノ酸残基は、アミノ酸残基がＣ末端残基であることを意味すると理解されるであろう。細胞外環境は、７．１以下のｐＨを有し得る。例えば、細胞外環境は、７．１、７．０、６．９、６．８、６．６、６．４、６．２、６．０、５．８、５．６、５．４、５．２、５．０、４．８、４．６、４．４、４．２、４．０、３．８、３．６、３．４、３．２、３．０、２．８、２．６、２．４、２．２、２．０、１．８、１．６、１．４、１．２、１．０、又はこれらの値のうちの任意の２つを含む及び／若しくはその間の任意の範囲であるｐＨを有し得る。（例えば、対象における）組織は、細胞外環境を含み得る。そのような組織としては、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、及び／又はがん組織（固形腫瘍など）が挙げられる。例示的ながん組織としては、これらに限定されないが、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝腫、肝細胞がん、脳腫瘍、肺がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ又はｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ又はｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、膠芽腫、扁平上皮がん、星細胞腫、唾液腺がん、外陰がん、陰茎がん、及び頭頸部がんが挙げられ、がん組織は、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、又はその転移性がんであり得る。
化合物において、Ｘ1は、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩを有し、
（Ｉ）
（ＩＩ）
（ＩＩＩ）
式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、Ｚ10、及びＺ11は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを提供する）又はＨであり、Ｗ1及びＷ2は、各々独立して、
、
（ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ1及びＹ2は、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合であり、Ｗ3は、
（ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、ｂは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ3は、Ｏ若しくはＳであり、ｃは、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、Ｙ4及びＹ5は、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、
アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合である。本明細書に開示される任意の実施形態では、Ｗ1及びＷ2は、各々独立して、
、
、
－（ＣＨ2）m－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）q－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）r－、又は結合であり得、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である。
本明細書に開示される任意の実施形態では、Ｗ3は、
（Ｙ3は、Ｏ若しくはＳであり、ｃは、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、－（ＣＨ2）f－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）g－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）h－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）i－、又は結合であり、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｈは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である。
本明細書における任意の実施形態では、式ＩのＸ1は、式Ｉａ、式Ｉｂ、又は式ＩＩＩａを有し得る。
（Ｉａ）
（Ｉｂ）
（ＩＩＩａ）
ｐＨＬＩＰは、各々がいずれか及び全ての目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０７６，４５１号、同第８，７０３，９０９号、同第８，８４６，０８１号、同第９，６７６，８２３号、及び同第９，２８９，５０８号、並びに各々がいずれか及び全ての目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２０１５／００８６６１７号及び同第２０１６／０２５６５６０号に記載されるいずれか１つであり得る。（側鎖Ｘ1のヘテロ原子が共有結合している）ｐＨＬＩＰのアミノ酸残基は、システイン又はリジンであり得る。本明細書における任意の実施形態では、Ｘ1は、ｐＨＬＩＰのシステイン残基の硫黄原子に共有結合し得るか、又はｐＨＬＩＰのリジン残基のε－窒素原子に共有結合し得る。明瞭さのために、ε－窒素原子を示すアミノ酸Ｌ－リジンの表示が以下に提供される。
ε-nitrogen atom：ε－窒素原子

本明細書における任意の実施形態では、Ｘ1は、ｐＨＬＩＰのＤ－システイン残基の硫黄原子に共有結合し得るか、又はｐＨＬＩＰのＤ－リジン残基のε－窒素原子に共有結合し得る。本明細書における任意の実施形態では、ｐＨＬＩＰは、
Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２３９）［注：「Ａｃ」はアセチル化Ｎ末端を意味する］、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号２）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号３）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号４）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号５）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号６）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号７）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号８）、又は
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のいずれか１つのＮ－アセチル化バリアントであり得る。
ｐＨＬＩＰは、本明細書における任意の実施形態では、以下の表１～７によって開示される例示的なｐＨＬＩＰのうちの１つであり得る。表４～７について、配列は、全てのＬ－アミノ酸、少なくとも１つのＬ－アミノ酸及び１つ以上のＤ－アミノ酸、又は全てのＤ－アミノ酸を指し、各Ｄ残基又はＥ残基（表１～３を参照されたい）は、表２からのその置換によって置き換えられ得、各非極性残基は、表３からのそのコード化アミノ酸置換、及び／又は表３からの非コード化アミノ酸置換によって置き換えられ得る。更に、本明細書における任意の実施形態におけるｐＨＬＩＰは、表４～７に開示される非Ｎ－アセチル化配列のＮ－アセチル化バリアントであり得る。

Figure 2023544223000045

Figure 2023544223000046



Figure 2023544223000050





Figure 2023544223000054

Figure 2023544223000055

Figure 2023544223000056

Figure 2023544223000057

Figure 2023544223000058
本明細書における任意の実施形態では、本技術の化合物は、
Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４０）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号９）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１０）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１１）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１２）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１３）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１４）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１５）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１６）、
又はこれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩であり得る。
関連態様では、本明細書に記載される化合物の任意の実施形態と、放射性核種と、を含む、複合体が提供される。そのような複合体において、Ｘ2は、Ｘ1及び放射性核種を一緒に表し、Ｘ2は、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩによって表され得、
（ＩＶ）
（Ｖ）
（ＶＩ）
式中、Ｍ1は、各出現で独立して、放射性核種であり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、Ｚ10、及びＺ11は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを提供する）又はＨであり、Ｗ1及びＷ2は、各々独立して、
、
（ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ1及びＹ2は、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合であり、Ｗ3は、
（ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、ｂは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ3は、Ｏ若しくはＳであり、ｃは、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、Ｙ4及びＹ5は、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合である。本明細書に開示される任意の実施形態では、Ｗ1及びＷ2は、各々独立して、
、
、
－（ＣＨ2）m－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）q－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）r－、又は結合であり得、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である。本明細書に開示される任意の実施形態では、Ｗ3は、
（Ｙ3は、Ｏ若しくはＳであり、ｃは、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、－（ＣＨ2）f－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）g－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）h－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）i－、又は結合であり、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｈは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である。
本明細書における任意の実施形態では、Ｘ2は、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、又は式ＶＩａを有し得る。
（ＩＶａ）
（ＩＶｂ）
（ＶＩａ）
本明細書における任意の実施形態では、本技術の複合体は、
Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４１）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１７）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１８）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１９）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号２０）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２１）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２２）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２３）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２４）、
又はこれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩であり得る。本明細書に開示される任意の実施形態では、放射性核種は、89Ｚｒ4+、67Ｇａ3+、又は68Ｇａ3+であり得る。
本技術の別の関連態様では、化合物及び／又は複合体並びに薬学的に許容される担体又は１つ以上の賦形剤若しくは充填剤（集合的に、そのような担体、賦形剤、充填剤などは、より具体的な用語が使用されない限り、「薬学的に許容される担体」と称される）の態様及び実施形態のいずれか１つを含む組成物が提供される。更なる関連態様では、薬学的組成物が提供され、薬学的組成物は、有効量の、７．４（又は本明細書に開示される任意の値若しくは範囲）よりも低いｐＨを有する細胞外環境及び薬学的に許容される担体を含む組織を撮像するための、本明細書に記載される複合体の実施形態のいずれか１つを含む。組織は、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、及び／又はがん組織（固形腫瘍など）であり得る。例示的ながん組織（及びそのような組織の例示的な固形腫瘍）としては、これらに限定されないが、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝腫、肝細胞がん、脳腫瘍、肺がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ又はｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ又はｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、膠芽腫、扁平上皮がん、星細胞腫、唾液腺がん、外陰がん、陰茎がん、及び頭頸部がんが挙げられ、がん組織は、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、又はその転移性がんであり得る。そのような組成物及び薬学的組成物は、本明細書に記載される任意の方法において使用され得る。
「有効量」は、選択された検出方法によって検出される必要がある本技術の複合体の量などの、所望の効果をもたらすために必要な複合体の量を指す。例えば、本技術の複合体の有効量は、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、及び／又はがん組織（固形腫瘍など）のうちの１つ以上を含むが、これらに限定されない、目的の標的への複合体の結合の検出を可能にするのに十分な量を含む。有効量の別の例としては、例えば、バックグラウンドを超える統計的に有意な放出などの、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織を有する対象における（バックグラウンドを超える）陽電子放出及び消滅から検出可能な陽電子放出及び／又はガンマ線放出を提供することができる量又は投与量が挙げられる。本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」は、ネコ、イヌ、齧歯類、又は霊長類などの、哺乳動物である。典型的には、対象は、ヒトであり、好ましくは、本明細書に記載されるように７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織を含む状態に罹患しているか又はその疑いのあるヒトである。「対象」及び「患者」という用語は、交換可能に使用され得る。
よって、本発明の技術は、本明細書に開示される化合物又は複合体のいずれかと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物及び医薬品を提供する。組成物は、本明細書に記載される方法及び撮像において使用され得る。そのような組成物及び医薬品は、本明細書に記載される組織のうちの１つ以上を撮像するための、有効量の本明細書に記載される任意の複合体を含む。薬学的組成物は、単位剤形で包装され得る。例えば、単位剤形は、対象に投与されるときに７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織を撮像するのに有効である。
薬学的組成物及び医薬品は、対象に投与されるときに７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織に関連する障害を撮像するために、本技術の１つ以上の化合物若しくは複合体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、又はその溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物及び複合体は、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織に関連する様々な障害を撮像するための製剤及び医薬品を調製するために使用され得る。そのような組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル、懸濁液、又は溶液の形態であり得る。即時組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、鼻腔、膣投与、又は埋め込まれたリザーバを介した、様々な投与経路のために製剤化することができる。非経口又は全身投与には、皮下、静脈内、腹腔内、及び筋肉内の注射が含まれるが、これらに限定されない。以下の剤形は、例として与えられており、本発明の技術を限定するものとして解釈されるべきではない。
経口、頬側、及び舌下投与のために、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ジェルカプセル、及びカプレットは、固体剤形として許容される。これらは、例えば、本技術の１つ以上の化合物若しくは複合体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその互変異性体を、デンプン又は他の添加剤などの少なくとも１つの添加剤と混合することによって調製することができる。好適な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、アガー、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成ポリマー又はグリセリドである。任意に、経口剤形は、不活性希釈剤、又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、又はパラベン若しくはソルビン酸などの防腐剤、又はアスコルビン酸、トコフェロール、若しくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味剤、又は芳香剤のような、投与を補助する他の成分を含有することができる。錠剤及び丸剤は、当該技術分野で既知の好適なコーティング材料で更に処理され得る。
経口投与のための液体剤形は、水などの不活性希釈剤を含有し得る、薬学的に許容されるエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液、及び溶液の形態であり得る。薬学的製剤及び医薬品は、無菌液体、例えば、これらに限定されないが、油、水、アルコール、及びこれらの組み合わせを使用して、液体懸濁液又は溶液として調製され得る。経口又は非経口投与のために、薬学的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤が添加され得る。
上記のように、懸濁液は、油を含み得る。そのような油は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、及びオリーブ油を含むが、これらに限定されない。懸濁液調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、及びアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含有し得る。懸濁液製剤は、これらに限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、及びプロピレングリコールなどのアルコールを含み得る。これに限定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱物油及びワセリンなどの石油炭化水素、並びに水もまた、懸濁液製剤に使用され得る。
注射可能な剤形は、一般的に、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製され得る水性懸濁液又は油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶媒又は希釈剤で調製される、溶液相又は懸濁液の形態であり得る。許容可能な溶媒又はビヒクルには、滅菌水、リンゲル溶液、又は等張性生理食塩水溶液が含まれる。等張性溶液は、対象と等張であると理解されるであろう。あるいは、滅菌油は、溶媒又は懸濁剤として使用され得る。典型的には、油又は脂肪酸は、天然又は合成油、脂肪酸、モノ－、ジ－、又はトリ－グリセリドを含む、不揮発性である。
注射のために、薬学的製剤及び／又は医薬品は、上記の適切な溶液での再構成に好適な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥、回転乾燥、若しくは噴霧乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、又は微粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射のために、製剤は、任意に、安定剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、生物学的利用能改変剤、及びこれらの組み合わせを含有し得る。
本技術の複合体は、鼻又は口を通した吸入によって肺に投与され得る。吸入のための好適な薬学的製剤としては、任意の適切な溶媒、並びに任意に、これらに限定されないが、安定剤、抗微生物剤、抗酸化剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、生物学的利用能改変剤、及びこれらの組み合わせなどの他の化合物を含有する、溶液、スプレー、乾燥粉末、又はエアロゾルが挙げられる。担体及び安定剤は、特定の複合体の要件で変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝液、塩、糖、又は糖アルコールを含む。水性及び非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤中の）エアロゾルは、典型的には、吸入による本技術の複合体の送達のために使用される。
本技術の複合体の局所（頬側及び舌下を含む）又は経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、及びパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、及び必要とされ得る任意の防腐剤又は緩衝剤と混合され得る。粉末及びスプレーは、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末などの賦形剤、又はこれらの物質の混合物とともに調製することができる。軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルはまた、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。吸収促進剤はまた、皮膚にわたる本技術の化合物及び複合体の流動を増加させるために使用することができる。そのような流動の速度は、速度制御膜を（例えば、経皮パッチの一部として）提供するか、又は化合物及び／若しくは複合体をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
上記のそれらの代表的な剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤及び担体は、当業者に一般的に知られており、よって、本技術に含まれる。そのような賦形剤及び担体は、例えば、各々が参照によって本明細書に組み込まれる、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒ：Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（２０００）に記載されている。
本技術の製剤は、以下に記載されるように、短時間作用性、高速放出性、長時間作用性、及び持続放出性であるように設計され得る。よって、薬学的製剤はまた、制御放出又は持続放出のために製剤化され得る。
本組成物はまた、例えば、ミセル若しくはリポソーム、又はいくつかの他のカプセル化形態を含み得るか、あるいは長期の貯蔵及び／又は送達効果を提供する延長放出形態で投与され得る。したがって、薬学的製剤及び医薬品は、ペレット又はシリンダーに圧縮され、デポ注射又はステントなどの移植片として筋肉内又は皮下に移植され得る。そのような移植片は、シリコーン及び生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を使用し得る。
具体的な投与量は、疾患の状態、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事、用量間隔、投与経路、排泄速度、並びに薬物の組み合わせに応じて調整され得る。有効量を含有する上記の剤形のいずれかは、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本技術の範囲内である。
当業者は、例えば、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織の（例えば、陽電子放出断層撮影を介した）統計的に有意な解像が達成されるまで、単に本技術の複合体を増加する量で患者に投与することによって、有効量を容易に決定することができる。本技術の複合体は、１日当たり約０．１～約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する正常なヒト成人について、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１～約１００ｍｇの範囲の投与量が十分である。しかしながら、使用される特定の投与量は、変動し得るか、又は当業者によって適切とみなされるように調整され得る。例えば、投与量は、患者の要件、撮像される状態の重症度、及び使用される複合体の薬理学的活性を含む、いくつかの因子に依存し得る。特定の患者のための最適な投与量の決定は、当業者に周知である。本技術に従った複合体の有効性を決定するために、様々なアッセイ及びモデルシステムを容易に使用することができる。
本技術の複合体はまた、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織の撮像において有用であり得る他の従来の造影剤とともに患者に投与することができる。そのような組織としては、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、及び／又はがん組織（固形腫瘍など）が挙げられる。例示的ながん組織（及びそのような組織の例示的な固形腫瘍）としては、これらに限定されないが、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝腫、肝細胞がん、脳腫瘍、肺がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ又はｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ又はｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、膠芽腫、扁平上皮がん、星細胞腫、唾液腺がん、外陰がん、陰茎がん、及び頭頸部がんが挙げられ、がん組織は、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、又はその転移性がんであり得る。よって、本技術の薬学的組成物は、本技術の複合体とは異なる造影剤を更に含み得る。投与は、経口投与、非経口投与、又は鼻腔投与を含み得る。これらの実施形態のいずれかでは、投与は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、皮内、腹腔内、病巣内、皮下、脳室内、経口、鼻腔内、直腸、局所、又は吸入を介したものであり得る。本技術の方法はまた、本技術の１つ以上の複合体と連続して又は組み合わせてのいずれかで、従来の造影剤を、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織の撮像に潜在的又は相乗的に有効であり得る量で投与することを含み得る。
一態様では、本技術の複合体は、画像化に好適な量又は投与量で患者に投与される。一般に、本技術の複合体を含む単位投与量は、患者の考慮事項に応じて変動するであろう。そのような考慮事項は、例えば、年齢、プロトコル、状態、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法などを含む。これらの考慮事項に基づく例示的な単位投与量はまた、当業者によって調整又は改変され得る。例えば、本技術の複合体を含む患者のための単位投与量は、１×１０-4ｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇ、好ましくは、１×１０-3ｇ／ｋｇ～１．０ｇ／ｋｇで変動することができる。本技術の複合体の投与量はまた、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇで変動することができる。
「会合」及び／又は「結合」という用語は、例えば、本技術の化合物又は複合体と目的の標的との間の化学的又は物理的相互作用を意味することができる。会合又は相互作用の例としては、共有結合、イオン結合、親水性間相互作用、疎水性間相互作用、及び複合体が挙げられる。会合はまた、各々が様々な化学的又は物理的相互作用を記載するために使用することができるように、一般に「結合」又は「親和性」を指すことができる。結合又は親和性を測定することはまた、当業者には日常的である。例えば、本技術の複合体は、目的の標的若しくはその前駆体、部分、断片、及びペプチド並びに／又はそれらの沈着物と結合又は相互作用することができる。
本技術の診断方法
一態様では、本開示は、（ａ）対象に、有効量の、本明細書に記載される任意の実施形態の複合体を投与することを含み、前記複合体が、酸性ｐＨ環境（すなわち、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境）を有する固形腫瘍に局在化するように構成されており、（ｂ）前記複合体によって放出される参照値よりも高い放射活性レベルを検出することによって、対象における１つ以上の固形腫瘍の存在を検出すること、を含む、検出を必要とする対象において固形腫瘍を検出するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍の環境は、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０以下のｐＨ値を有する。例えば、固形腫瘍の細胞外環境は、７．１、７．０、６．９、６．８、６．６、６．４、６．２、６．０、５．８、５．６、５．４、５．２、５．０、４．８、４．６、４．４、４．２、４．０、３．８、３．６、３．４、３．２、３．０、２．８、２．６、２．４、２．２、２．０、１．８、１．６、１．４、１．２、１．０、又はこれらの値のうちの任意の２つを含む及び／若しくはその間の任意の範囲であるｐＨを有し得る。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体によって放出される放射活性レベルは、陽電子放出断層撮影又は単一光子放出コンピュータ断層撮影を使用して検出される。
加えて又はあるいは、本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は、がんと診断されるか、がんのリスクがあるか、又はがんを有する疑いがある。がんは、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝腫、肝細胞がん、脳腫瘍、肺がん、胃がん又は胃部のがん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓又は腎性がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、膠芽腫、扁平上皮がん、星細胞腫、唾液腺がん、外陰がん、陰茎がん、及び頭頸部がんからなる群から選択され得、がんは、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、又はその転移性がんであり得る。
加えて又はあるいは、本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体は、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、嚢内に、皮内に、腹腔内に、病巣内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に、鼻腔内に、直腸に、局所的に、又は吸入によって投与される。特定の実施形態では、複合体は、対象の脳脊髄液又は血液に投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体によって放出される放射活性レベルは、複合体が投与される約５分～約１６８時間後に検出される。例えば、複合体によって放出される放射活性レベルは、複合体が投与される約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間、約２７時間、約２８時間、約２９時間、約３０時間、約３１時間、約３２時間、約３３時間、約３４時間、約３５時間、約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、約４８時間、約４８時間、約４９時間、約５０時間、約５１時間、約５２時間、約５３時間、約５４時間、約５５時間、約５６時間、約５７時間、約５８時間、約５９時間、約６０時間、約６１時間、約６２時間、約６３時間、約６４時間、約６５時間、約６６時間、約６７時間、約６８時間、約６９時間、約７０時間、約７１時間、約７２時間、約７３時間、約７４時間、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、約８２時間、約８３時間、約８４時間、約８５時間、約８６時間、約８７時間、約８８時間、約８９時間、約９０時間、約９１時間、約９２時間、約９３時間、約９４時間、約９５時間、約９６時間、約９７時間、約９８時間、約９９時間、約１００時間、約１０１時間、約１０２時間、約１０３時間、約１０４時間、約１０５時間、約１０６時間、約１０７時間、約１０８時間、約１０９時間、約１１０時間、約１１１時間、約１１２時間、約１１３時間、約１１４時間、約１１５時間、約１１６時間、約１１７時間、約１１８時間、約１１９時間、約１２０時間、約１２１時間、約１２２時間、約１２３時間、約１２４時間、約１２５時間、約１２６時間、約１２７時間、約１２８時間、約１２９時間、約１３０時間、約１３１時間、約１３２時間、約１３３時間、約１３４時間、約１３５時間、約１３６時間、約１３７時間、約１３８時間、約１３９時間、約１４０時間、約１４１時間、約１４２時間、約１４３時間、約１４４時間、約１４５時間、約１４６時間、約１４７時間、約１４８時間、約１４９時間、約１５０時間、約１５１時間、約１５２時間、約１５３時間、約１５４時間、約１５５時間後、約１５６時間、約１５７時間、約１５８時間、約１５９時間、約１６０時間、約１６１時間、約１６２時間、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、又は約１６８時間（又はこれらの値のうちの任意の２つを含む及び／若しくはその間の任意の範囲）後に検出され得る。
本明細書に開示される方法の特定の実施形態では、複合体によって放出される放射活性レベルは、組織グラム当たりの注射用量パーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表される。参照値は、非腫瘍（正常）組織に存在する放射活性レベルを測定し、非腫瘍（正常）組織に存在する平均放射活性レベル±標準偏差を計算することによって計算され得る。いくつかの実施形態では、参照値は、標準的取り込み値（ＳＵＶ）である。Ｔｈｉｅ ＪＡ，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．４５（９）：１４３１－４（２００４）を参照されたい。いくつかの実施形態では、腫瘍と正常組織との間の放射活性レベルの比は、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約３５：１、約４０：１、約４５：１、約５０：１、約５５：１、約６０：１、約６５：１、約７０：１、約７５：１、約８０：１、約８５：１、約９０：１、約９５：１、約１００：１、又はこれらの値のいずれか２つを含む及び／若しくはその間の任意の範囲である。
そのような複合体の有効性は、曲線下面積（ＡＵＣ）腫瘍：ＡＵＣ正常組織比を計算することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、複合体は、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約３５：１、約４０：１、約４５：１、約５０：１、約５５：１、約６０：１、約６５：１、約７０：１、約７５：１、約８０：１、約８５：１、約９０：１、約９５：１、約１００：１、又はこれらの値のいずれか２つを含む及び／若しくはその間の任意の範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）腫瘍：ＡＵＣ正常組織比を有する。
別の態様では、本開示は、（ａ）対象に、有効量の、本明細書に記載される任意の実施形態の複合体を投与することを含み、前記複合体が、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境に局在化するように構成されており、（ｂ）前記複合体によって放出される参照値よりも高い放射活性レベルを検出することによって、対象における酸性罹患組織（すなわち、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を有する組織）の存在を検出すること、を含む、検出を必要とする対象において酸性罹患組織を検出するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。酸性罹患組織の例としては、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、及び腫瘍が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸性罹患組織の細胞外環境は、７．３、７．２、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０以下であるｐＨ値を有する。例えば、組織の細胞外環境は、７．１、７．０、６．９、６．８、６．６、６．４、６．２、６．０、５．８、５．６、５．４、５．２、５．０、４．８、４．６、４．４、４．２、４．０、３．８、３．６、３．４、３．２、３．０、２．８、２．６、２．４、２．２、２．０、１．８、１．６、１．４、１．２、１．０、又はこれらの値のうちの任意の２つを含む及び／若しくはその間の任意の範囲であるｐＨを有し得る。複合体によって放出される放射活性レベルは、組織グラム当たりの注射用量パーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表され得る。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体によって放出される放射活性レベルは、陽電子放出断層撮影又は単一光子放出コンピュータ断層撮影を使用して検出される。
加えて又はあるいは、本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体は、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、嚢内に、眼窩内に、皮内に、腹腔内に、病巣内に、皮下に、脳室内に、経口的に、直腸に、局所的に、膣に、又は吸入によって投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、複合体によって放出される放射活性レベルは、複合体が投与される約５分～約１６８時間後に検出される。例えば、複合体によって放出される放射活性レベルは、複合体が投与される約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間、約２７時間、約２８時間、約２９時間、約３０時間、約３１時間、約３２時間、約３３時間、約３４時間、約３５時間、約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、約４８時間、約４８時間、約４９時間、約５０時間、約５１時間、約５２時間、約５３時間、約５４時間、約５５時間、約５６時間、約５７時間、約５８時間、約５９時間、約６０時間、約６１時間、約６２時間、約６３時間、約６４時間、約６５時間、約６６時間、約６７時間、約６８時間、約６９時間、約７０時間、約７１時間、約７２時間、約７３時間、約７４時間、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、約８２時間、約８３時間、約８４時間、約８５時間、約８６時間、約８７時間、約８８時間、約８９時間、約９０時間、約９１時間、約９２時間、約９３時間、約９４時間、約９５時間、約９６時間、約９７時間、約９８時間、約９９時間、約１００時間、約１０１時間、約１０２時間、約１０３時間、約１０４時間、約１０５時間、約１０６時間、約１０７時間、約１０８時間、約１０９時間、約１１０時間、約１１１時間、約１１２時間、約１１３時間、約１１４時間、約１１５時間、約１１６時間、約１１７時間、約１１８時間、約１１９時間、約１２０時間、約１２１時間、約１２２時間、約１２３時間、約１２４時間、約１２５時間、約１２６時間、約１２７時間、約１２８時間、約１２９時間、約１３０時間、約１３１時間、約１３２時間、約１３３時間、約１３４時間、約１３５時間、約１３６時間、約１３７時間、約１３８時間、約１３９時間、約１４０時間、約１４１時間、約１４２時間、約１４３時間、約１４４時間、約１４５時間、約１４６時間、約１４７時間、約１４８時間、約１４９時間、約１５０時間、約１５１時間、約１５２時間、約１５３時間、約１５４時間、約１５５時間後、約１５６時間、約１５７時間、約１５８時間、約１５９時間、約１６０時間、約１６１時間、約１６２時間、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、又は約１６８時間（又はこれらの値のうちの任意の２つを含む及び／若しくはその間の任意の範囲）後に検出され得る。
キット
本技術は、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、及び／又はがん組織（固形腫瘍など）のような、７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織を患者において診断するために好適な構成要素を含むキットを提供する。一態様では、キットは、本明細書に開示される本技術の少なくとも１つの化合物又は複合体及び使用説明書を含む。化合物又は複合体は、化合物又は複合体の無菌、液体製剤又は凍結乾燥調製物を含有するプレフィルドシリンジ又は自動注射ペンの形態で提供され得る（例えば、Ｋｉｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２８：１６１９－２９（２００６））。本明細書における任意の実施形態では、使用説明書は、本明細書に記載される任意の実施形態の複合体を生成するための説明書を含み得る。本明細書における任意の実施形態では、使用説明書は、本明細書に記載される任意の方法の任意の実施形態を実施するための説明書を含み得る。
キット構成要素が経口投与用に製剤化されていない場合、いくつかの他の経路を通してキット構成要素を送達することができるデバイスが含まれ得る。そのようなデバイスの例としては、シリンジ（非経口投与用）又は吸入デバイスが挙げられる。キット構成要素は、一緒に包装され得るか、又は２つ以上の容器に分離され得る。いくつかの実施形態では、容器は、再構成に好適な本技術の化合物又は複合体の無菌、凍結乾燥製剤を含有するバイアルであり得る。キットはまた、他の試薬の再構成及び／又は希釈に好適な１つ以上の緩衝液を含有し得る。使用され得る他の容器としては、パウチ、トレイ、ボックス、チューブなどが挙げられるが、これらに限定されない。キット構成要素は、容器内で無菌に包装及び維持され得る。
材料及び方法
代表的な一般情報。配列番号１を、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成によって調製し、その後、配列番号１を、（Ｎ－（３，１１，１４，２２，２５，３３－ヘキサオキソ－４，１０，１５，２１，２６，３２－ヘキサアザ－１０，２１，３２－トリヒドロキシテトラトリアコンタン）マレイミドとコンジュゲートした。得られた化合物は、（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ3］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号２５）であり、Ｘ3は、示されたＤ－システイン残基の硫黄原子に結合しており、以下の構造式を有する。
得られた化合物は、以下、実施例では「ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」と称される。
同様に、配列番号２３９を、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成によって調製し、その後、配列番号２３９を、「ＤＦＯ－ＳｑＯＥｔ」、「ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－３，４，３－Ｌｉ（１，２－ｈｏｐｏ）」、「ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＦＯ＊」、又は「ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＦＯ」（以下に提供される構造式）とコンジュゲートして、それぞれ、「ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」、「ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」、「ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」、及び「ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」を提供した。



ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰは、各々Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ4］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４２）であり、Ｘ4は、示されたＤ－リジン残基のε－窒素原子に結合しており、Ｘ4は、ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの各々について異なる。
特に、ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのＸ4は、以下の構造式を有する。
ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのＸ4は、以下の構造式を有する。
ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのＸ4は、以下の構造式を有する。
ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのＸ4は、以下の構造式を有する。
加えて、Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ｇｌｕ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｉｌｅ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｖａｌ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｕ）－Ｇｌｙ－（Ｄ－Ｔｈｒ）－Ｇｌｙ（配列番号２４３、「Ｌｙｓ－ＷＴ２Ｄ」）（本開示の表４における「Ｌｙｓ－ＷＴ２」を参照されたい）を、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成法によって調製し、その後、配列番号２４３を、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＦＯとコンジュゲートして「ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰ」を提供した。ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰは、Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ5］）－（Ｄ－Ｇｌｕ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｉｌｅ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｖａｌ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｕ）－Ｇｌｙ－（Ｄ－Ｔｈｒ）－Ｇｌｙ（配列番号２４４）であり、Ｘ5は、示されたＤ－リジン残基のε－硫黄原子に結合しており、Ｘ5は、以下の構造式を有する。
ＤＦＯ－ＳｑＯＥｔの例示的な合成：ＤＦＯ－ＳｑＯＥｔを、Ｓ．Ｅ．Ｒｕｄｄ，Ｐ．Ｒｏｓｅｌｔ，Ｃ．Ｃｕｌｌｉｎａｎｅ，Ｒ．Ｊ．Ｈｉｃｋｓ，Ｐ．Ｓ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１６，５２，１１８８９－１１８９２（ＤＯＩ：１０．１０３９／Ｃ６ＣＣ０５９６１Ａ）に記載されるプロトコルに従って調製した。特に、メシル酸デフェロキサミン（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃でエタノール（６ｍＬ）中で撹拌した。１時間後、エタノール（９ｍＬ）中の３，４－ジエトキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で更に３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール（３×１０ｍＬ）で粉砕した。生成物を真空乾燥させ、ＤＦＯ－ＳｑＯＥｔを白色の粉末（０．１７ｇ、８３％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6－ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ ９．６１（ｓ，６Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，５Ｈ），４．６４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｓ，５Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１０Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，７Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，１４．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ｄ6－ＤＭＳＯ，１０１ＭＨｚ）δ １８９．４，１８９．３，１８２．０，１８１．８，１７６．９，１７６．５，１７２．６，１７２．２，１７２．００，１７１．３，１７０．１，７０．２，６８．８，６８．７，４７．１，４７．０，４６．８，４３．７，４３．４，３９．５，３８．４，３０．１，２９．９，２９．６，２８．８，２７．６，２６．０，２５．８，２３．５，２２．９，２０．３，１５．６；ＥＳＩ ＭＳ［Ｍ+Ｈ+］：６８５．３７６８、（Ｃ31Ｈ53Ｎ6Ｏ11）+の計算：６８５．３７６７、［Ｍ+Ｎａ+］：７０７．３５８９、（Ｃ31Ｈ52ＮａＮ6Ｏ11）+の計算：７０７．３５８６。
ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰをもたらすＤＦＯ－ＳｑＯＥｔの配列番号２３９への例示的なコンジュゲーション：１０ｍｇの配列番号２３９（≧９５％純度）を１００μｌのＤＩＥＡ中の５ｍｇのＤＦＯ－ＳｑＯＥｔ、及び１．２ｍｌのＤＭＦと７２～９６時間反応させて、ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰをもたらした。コンジュゲーションからのペプチドの同一性を質量分析法（ＭＳ）によって確認し、純度を分析的Ｃ１８逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって分析した。ペプチドを、変動する緩衝系を利用して、ＲＰ－ＨＰＬＣカラムを通して精製した。緩衝系は、水（緩衝液Ａ）中の０．１％ＴＦＡ及び１００％アセトニトリルからなる有機相改変剤と対合した水溶液を含む。精製手順の完了後、所望のＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ画分を収集し、ジャー凍結乾燥法を用いて凍結乾燥して、５ｍｇのＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを＞９５％の純度で提供した。
ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－３，４，３－Ｌｉ（１，２－ｈｏｐｏ）の例示的な合成：ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－３，４，３－Ｌｉ（１，２－ｈｏｐｏ）を、Ｎ．Ｂｈｕｐａｔｈｉｒａｊｕ，Ａ．Ｙｏｕｎｅｓ，Ｍ．Ｃａｏ，Ｊ．Ａｌｉ，Ｈ．Ｔ．Ｃｉｃｅｋ，Ｋ．Ｍ．Ｔｕｌｌｙ，Ｓ．Ｐｏｎｎａｌａ，Ｊ．Ｗ．Ｂａｂｉｃｈ，Ｍ．Ａ．Ｄｅｒｉ，Ｊ．Ｓ．Ｌｅｗｉｓ，Ｌ．Ｃ．Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｉ，Ｃ．Ｍ．Ｄｒａｉｎ，Ｏｒｇ Ｂｉｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１９，１７，６８６６－６８７１（ＤＯＩ：１０．１０３９／ｃ９ｏｂ０１０６８ｈ）に記載されるプロトコルに従って合成した。
ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰをもたらすｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－３，４，３－Ｌｉ（１，２－ｈｏｐｏ）の配列番号２３９への例示的なコンジュゲーション：８ｍｇの配列番号２３９（≧９５％純度）を８０μｌのＤＩＥＡ中の５ｍｇのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－３，４，３－Ｌｉ（１，２－ｈｏｐｏ）及び１．２ｍｌのＤＭＳＯと３～４時間反応させて、ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰをもたらした。コンジュゲーションからのペプチドの同一性を質量分析法（ＭＳ）によって確認し、純度を分析的Ｃ１８逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって分析した。ペプチドを、変動する緩衝系を利用して、ＲＰ－ＨＰＬＣカラムを通して精製した。緩衝系は、水（緩衝液Ａ）中の０．１％ＴＦＡ及び１００％アセトニトリルからなる有機相改変剤と対合した水溶液を含む。精製手順の完了後、所望のＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ画分を収集し、ジャー凍結乾燥法を用いて凍結乾燥して、６ｍｇのＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを＞９５％の純度で提供した。
例示的標識（［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ）：約４００μｇのＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを無水ジメチルスルホキシドに溶解して、透明な２．０ｍｇ／ｍＬの溶液（溶液Ａ）をもたらした。別に、１Ｍのシュウ酸中の［89Ｚｒ］Ｚｒ－シュウ酸塩溶液を、１Ｍのシュウ酸で１００ｍＬの総体積まで希釈し、ｐＨを次いで１Ｍの水性炭酸ナトリウムを用いて約７．４に調整して、溶液Ｂをもたらした。約４０μＬの溶液Ａを溶液Ｂに添加し、得られた溶液を混合ブロック中で、５０℃で３０分間反応させた。Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔ又はＣ１８ Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して、非結合活性を除去した。純粋な放射性標識複合体［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰをＥｔＯＨで溶出し、動物への投与前に純度＞９３％の無菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈した。［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及び［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰを同様のプロトコルに従って調製した。
インビボ動物ＰＥＴ画像診断及び生体内分布。全ての注射は、無菌ＰＢＳ中＜１０％のＥｔＯＨで２００μＬ未満であった。ＰＥＴ画像を、４～１４４時間ｐ．ｉ．でＩｎｖｅｏｎ ＰＥＴ－ＣＴにおいて麻酔下のマウスで得た。全ての画像を、３Ｄ Ｓｌｉｃｅｒ（ｗｗｗ．ｓｌｉｃｅｒ．ｏｒｇ）を使用して分析した。エクスビボ生体内分布のための解剖を、報告された時点で麻酔しながら、ＣＯ2窒息又は頸椎脱臼後のマウスで行った。注射前及び注射後のシリンジの質量を使用して、注射物の質量を決定した。注射前及び注射後のシリンジの活性を使用して、投与された注射物のパーセントを決定した。注射された質量は、注射された放射能のパーセントによって補正した。４～５つのアリコート（１０μＬ）を秤量し、各研究の内部標準としてカウントした。収集された臓器の全てを、自動ガンマカウンター（Ｗｉｚａｒｄ ３”、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用してカウントした。総注射用量を、質量注射用量×注射画分放射能×内部標準平均カウント／ｇとして見出した。注射用量パーセント（％ＩＤ）を、組織のカウント×１００／総注射用量として決定した。％ＩＤ／ｇを、％ＩＤ／組織質量として計算した。％ＩＤ及び％ＩＤ／ｇの平均及び標準偏差を、マウスの各セットについての通常の方法（ｎ－１）を使用して決定した。
本技術の複合体を用いたインビトロ及びインビボ研究
これらの実施例は、本技術の複合体が、対象における酸性罹患組織（例えば、腫瘍）を検出するための方法において有用であることを実証する。
４Ｔ１同所性ＢＡＬＢ／ｃマウスモデル。ＭＳＫＣＣ ＩＡＣＵＣ承認された動物プロトコルに従って、動物研究を実施した。
ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｋａｒｍａｎｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）における自然発生乳がんに由来する４Ｔ１細胞を、１０％ＦＣＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル高グルコース培地中で培養した。ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）由来の４Ｔ１細胞を、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１．５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ3、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含有するように改変されたＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養した。
上記の４Ｔ１細胞を、培養物を含有するフラスコから取り出し、濃縮し、細胞計数のために最少培地に再懸濁した。細胞を次いで、３０μＬの培地中に約１００万個の細胞を含有するように希釈した（同所性同種移植片用）。ＭＳＫＣＣ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅが承認したプロトコルに従い、５～７週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に、マウスが麻酔下にある間、無菌外科的技術及び無菌ステープル閉鎖を使用して、約１００，０００個の４Ｔ１がん細胞を動物の右側の下乳房脂肪体に外科的に移植した。加えて、マウスに、外科的切開の前に、うなじにメロキシカム（２４時間鎮痛剤）及び皮内にブピバカインの注射を与えた。手術の１日後、マウスに再びメロキシカムを与え、検査して閉鎖が治癒していることを確認した。手術の２日後及び３日後、マウスを検査して、動物が健康であり、手術から良好に回復していることを確認した。手術の５～７日後、ステープルを除去した。手術の３週間後、腫瘍体積が約０．５ｃｍ3～約１ｃｍ3に到達したとき、マウスに１０～１００μＣｉ（約５μｇ）の［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを注射した。エクスビボ生体内分布及びインビボ画像化の両方に、時点当たり４匹のマウスを利用した。エクスビボ生体内分布分析のために、マウスを注射後４時間、注射後８時間、注射後２４時間、注射後４８時間、注射後７２時間、及び注射後１４４時間で犠牲にした（図１）。インビボ画像化のために、ＰＥＴスキャンを、注射後４時間、注射後２４時間、注射後４８時間、及び注射後１４４時間でマウスに実施し、代表的な画像を図２に提供する。
図１に示されるように、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰは、腫瘍組織における蓄積に長期間を提供する長い循環半減期を示す。腫瘍取り込みは、投与後約４８時間まで増加し続ける。肝臓及び腎臓を除いて、他の組織における取り込みは、最小限（例えば、筋肉、胃腸管）であるか、又は投与後に急速に消失するか（例えば、心臓及び呼吸器組織）のいずれかである。肝臓及び腎臓について、取り込みは、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの診断薬としての使用に大きな懸念をもたらさない。更に、これらの研究に示される腫瘍組織における顕著により高い相対的取り込み及び保持を考慮すると、全身投与に懸念がある場合、そのような懸念は、本技術の複合体の腫瘍内投与によって緩和される（例えば、この実施例セクションの「Ｕ３７３ヒト膠芽腫マウスモデル」を参照されたい）。
インビボ撮像データ（図２を参照されたい）は、エクスビボ生体内分布データを裏付け、４Ｔ１腫瘍における高い取り込みを更に証明し、限局性腫瘍取り込みは約１５％ＩＤ／ｇと高い。
Ｕ３７３ヒト膠芽腫マウスモデル。ＭＳＫＣＣ ＩＡＣＵＣに承認された動物プロトコルに従って、動物研究を実施した。Ｕ３７３細胞を、Ｃｈｏｗ，Ｋ．Ｋ，ｅｔ ａｌ．“Ｔ ｃｅｌｌｓ ｒｅｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｏ ＥｐｈＡ２ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ”Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１３，２１（３），６２９－３７に記載される手順に従って提供した。ＭＳＫＣＣ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅが承認したプロトコルに従い、３～６週齢のＩＣＲ－ＳＣＩＤマウス（ＩｃｒＴａｃ：ＩＣＲ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ、Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｈｕｄｓｏｎ，ＮＹ）の脳に、２μＬの培地中の約１０5個のＵ３７３．ｅＧＦＰ．ｆｆＬｕｃ細胞を、定位手術によって接種し、細胞を、５分かけて、右尾状核の中心に相当する、ブレグマに対して３ｍｍの深さに移植した。腫瘍体積が約０．１ｃｍ3に到達したとき、約１０μＣｉ（約５μｇ）の［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを、定位ガイダンスによって腫瘍内投与した。
インビボＰＥＴ画像は、注射後４時間、注射後２４時間、及び注射後１６８時間でマウスに実施し、代表的な最大強度投影（「ＭＩＰ」）及び冠状スライス（「体軸」）ＰＥＴ／ＣＴ画像は、図３に提供され、平均臓器取り込みレベルは、インビボＰＥＴ画像データの関心体積分析によって決定し、結果は、図４に提供される。
図３～図４によって例示されるように、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを、注射後１週間を超えるときで高レベル（＞８０％ＩＤ／ｇ平均、＞１５０％ＩＤ／ｇ最大）で保持した。多巣性取り込みパターンは、原発性腫瘍部位に腫瘍内注射された［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰが、浸潤性悪性組織の描写を可能にし得ることを示す。
これらの結果は、本技術の複合体が、対象における固形腫瘍を検出するための方法において有用であることを実証する。したがって、本明細書に開示される化合物及び複合体は、対象における酸性罹患組織を検出するための方法において有用である。
対象における酸性罹患組織を検出するための本技術の複合体の使用
この実施例は、本技術の複合体が、対象における酸性罹患組織を検出するための方法において有用であることを実証する。
脳虚血は、右中大脳動脈の３０分間の閉塞によって誘導される。野生型（ＷＴ）マウスには、虚血の０、６、２４、及び４８時間後に、本技術の複合体（インビボ画像化のための５００～６００μＣｉ（９～１１ｎｍｏｌ））が与えられる。マウスは、複合体を受けた後４８時間以内に犠牲にする。ＰＥＴ／ＣＴ（例えば、２ｐ．ｉ．及び４時間ｐ．ｉ．）及びＳＰＥＣＴ／ＣＴ（例えば、６ｐ．ｉ．及び２４時間ｐ．ｉ．）画像化研究が実施される。
本明細書に開示される複合体は、非標的組織における最小限の蓄積で、酸性罹患脳組織（虚血によって影響を受けた組織）に局在化することが予想される。
これらの結果は、本技術の複合体が、対象における酸性罹患組織を検出するための方法において有用であることを実証する。
生物物理学研究
生物物理学研究を、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及び［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰの「コールド」バージョンで、89Ｚｒ放射性核種を天然に存在するＺｒで置換することによって実施し、「コールド」バージョンは、それぞれ、「Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」、「Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」、「Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」、「Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」、「Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ」、及び「Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰ」と以降称される。集合的に、これらの「コールド」バージョンは、「コールドＺｒ－ｐＨＬＩＰ」と称される。
Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの例示的な合成及び特徴分析：塩化ジルコニウムの１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、５．０ｍｇの塩化ジルコニウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３５７４０５）を５００μＬの１８．２ＭΩ－ｃｍの水に溶解させることによって調製した。６０μＬのこの溶液を遠心分離バイアルに移した（溶液Ａ）。溶液Ａに、１００μＬの０．１Ｍシュウ酸を添加し、ｐＨを次いで０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液の連続した添加によって７．４に調整した。２．０ｍｇのＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを別のバイアルに添加し、５０μＬのジメチルスルホキシドの添加によって溶解した（溶液Ｂ）。溶液Ａ及びＢを合わせ、中程度の振盪（５００ｒｐｍ）、４０℃で、サーモミキサー上で１時間反応させた。その後、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ生成物を、固相抽出（Ｃ１８Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓ、Ｗａｔｅｒｓ）によって、まず粗反応混合物を３ｍＬの水に希釈し、抽出カートリッジに装填し、次いで１０ｍＬの水で「洗浄」（すなわち、溶出）し、最終的にＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを２ｍＬのアセトニトリルで５０ｍＬの遠心管に溶出させることによって、脱塩した。２ｍＬの水をアセトニトリル溶出液に添加し、精製された固体Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを凍結乾燥によって得た。Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰは、ＵＰＬＣ－ＭＳ（Ｃ１８カラム、６分にわたる５～９５％アセトニトリル／水勾配）によって特徴分析した。単一ＵＶピークは、４．００分で、２１４ｎｍで観察され、塩基ピークは、ｍ／ｚ＝１３４１．２（［Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ＋３Ｈ］3+）、予想：１３４２．６であった。二次ピーク（約１０％相対存在量）は、ｍ／ｚ＝１００６．３（［Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ＋４Ｈ］4+）、予想：１００７．１で観察された。これらの結果は、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの同一性及び純度を確認する。同様のプロトコルを利用して、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰの各々を提供した。
生物物理学研究において使用されるＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの例示的な調製：Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを、１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．６）に溶解し、濃度を、消光係数ε280＝１２９６０Ｍ-1ｃｍ-1を使用して、２８０ｎｍでの吸光度によって計算した。これは、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰの各々について同様に行った。
リポソーム調製：小型単層小胞をモデル膜として使用し、押出によって調製した。ＰＯＰＣ（１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）脂質をクロロホルムに溶解し、次いで真空下で２時間回転蒸発によって脱溶媒した。得られたＰＯＰＣフィルムを、ｐＨ８の１０ｍＭのリン酸緩衝液に再水和し、ボルテックスし、５０ｎｍの孔径を有する膜を通して２１回押出した。
定常状態蛍光測定：定常状態蛍光スペクトルを、ＰＣ１分光蛍光計（ＩＳＳ）を使用して測定した。トリプトファン蛍光を、２９５ｎｍの励起波長を使用して励起した。励起スリット及び発光スリットを８ｎｍに設定し、励起偏光子及び発光偏光子を、それぞれ、５４．７°及び０．０°に設定した。ＰＯＰＣを含む緩衝液の試料をベースラインとして使用し、ＰＯＰＣの存在下で測定されたシグナルから差し引いた。
ｐＨ依存性測定：ｐＨ依存性の測定は、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰの各々について、変動するｐＨでのコールド－Ｚｒ－ｐＨＬＩＰ環境の変化の指標として、ペプチド蛍光の最大の位置のシフトを使用することによって、ＰＣ１分光蛍光計を用いて行った。塩酸の添加後、４．６５μＭの特定のコールド－Ｚｒ－ｐＨＬＩＰ及び０．９３ｍＭのＰＯＰＣを含有する各溶液のｐＨを、スペクトル測定の前後に、Ｏｒｉｏｎ ＰｅｒＨｅｃＴ ＲＯＳＳ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐＨ Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ及びＯｒｉｏｎ Ｄｕａｌ Ｓｔａｒ ｐＨ及びＩＳＥ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ Ｍｅｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて測定して、平衡を確保した。各ｐＨでのトリプトファン蛍光スペクトルを記録し、スペクトルをＰｒｏｔｅｉｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｔｏｏｌｋｉｔ（ＰＦＡＳＴ）（５）を使用して分析して、スペクトル最大（λmax）の位置を決定した。λmaxの位置をｐＨの関数としてプロットし、
－高ｐＨでのスペクトル最大の位置、及び
－低ｐＨでのスペクトル最大の位置とした。ｐＨ依存性は、遷移の共同性（ｎ）及び遷移中点（ｐＫ）を決定するために、ＯｒｉｇｉｎＬａｂソフトウェアを使用して、ヘンダーソン－ハッセルバルヒ式に当てはめた（以下の式１を参照されたい）。
定常状態円二色性測定：定常状態ＣＤは、１９０～２６０ｎｍの範囲のＭＯＳ－４５０分光計（Ｂｉｏ－Ｌｏｇｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、１ｎｍのステップサイズで、２５．０℃に設定された温度制御で測定した。ＰＯＰＣを含む緩衝液の試料をベースラインとして使用し、ＰＯＰＣの存在下で測定されたシグナルから差し引いた。
動力学測定：Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰの各々のＰＯＰＣリポソームの脂質二重層へのＺｒ－ｐＨＬＩＰ挿入をリアルタイムで追跡するため、動力学測定を、ＳＦＭ－３００混合システム（Ｂｉｏ－Ｌｏｇｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を、ＭＯＳ－４５０分光計と組み合わせて、その温度制御を２５．０℃に設定して使用して行った。Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰの各々について、ｐＨ８のリン酸緩衝液中のＰＯＰＣリポソームと予め混合されたコールド－Ｚｒ－ｐＨＬＩＰを酸と混合して（５ｍｓデッドタイム）、ｐＨをｐＨ８からｐＨ５に低下させ、二重層へのコールド－Ｚｒ－ｐＨＬＩＰ挿入を促進した。挿入プロセスは、２９５ｎｍで励起された各コールド－Ｚｒ－ｐＨＬＩＰのトリプトファン蛍光の変化を記録し、３２０ｎｍでカットオフフィルターを使用することによって監視した。
データ分析：全てのデータは、Ｏｒｉｇｉｎ ８．５を用いてＬｅｖｅｎｂｅｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用する非線形最小二乗曲線当てはめ手順によって適切な式に当てはめた。
生物物理学研究の結果：生物物理学測定を実施して、リポソーム膜の脂質二重層とのＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰ相互作用を調査し、遷移の中点及び挿入の速度などの、挿入の主要パラメータを特定した。膜脂質二重層とのＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰの相互作用を、ＰＯＰＣリポソームを用いて研究した。以下の表８は、３つの状態で測定されたコールド－Ｚｒ－ｐＨＬＩＰの各々のトリプトファン蛍光スペクトルの最大（λmax）の位置を提供する：状態Ｉ（ｐＨ８の緩衝液中）、状態ＩＩ（ＰＯＰＣ（１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）リポソームの存在下でｐＨ８の緩衝液中）、及び状態ＩＩＩ（ＰＯＰＣリポソームの存在下でｐＨ４の緩衝液中）。
データは、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰが各々、トリプトファン残基のペプチド蛍光放出（図５、以上の表８）及び円二色性（Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰについては図６、他は図示せず）の変化によって監視される細胞膜とのｐＨＬＩＰ様ｐＨ依存的相互作用を示す。低ｐＨでの膜の脂質二重層へのＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰの各々の分割は、ｐＨＬＩＰファミリーのペプチドに従って、蛍光シグナルの増加及び１２ｎｍの放出の短波長へのシフト（図５、以上の表８）、並びに低ｐＨでのアルファヘリックス構造の形成（図６）によって観察される。Ｒｅｓｈｅｔｎｙａｋ ＹＫ，Ｍｏｓｈｎｉｋｏｖａ Ａ，Ａｎｄｒｅｅｖ ＯＡ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＤＭ．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｃｉｄｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｄ Ｔｉｓｓｕｅｓ ｂｙ ｐＨ－Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ Ｍｅｍｂｒａｎｅ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｏｌｄｉｎｇ．”Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｅｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０２０；８：３３５（Ｅｐｕｂ ２０２０／０５／１６；ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｂｉｏｅ．２０２０．００３３５；ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３２４１１６８４；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ７１９８８６８）、Ｒｅｓｈｅｔｎｙａｋ ＹＫ，Ｓｅｇａｌａ Ｍ，Ａｎｄｒｅｅｖ ＯＡ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＤＭ．“Ａ ｍｏｎｏｍｅｒｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｈａｔ ｌｉｖｅｓ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｗｏｒｌｄｓ：ｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｔｔａｃｈｅｄ ｔｏ，ａｎｄ ｉｎｓｅｒｔｅｄ ａｃｒｏｓｓ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒｓ．”Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ．２００７；９３（７）：２３６３－７２（Ｅｐｕｂ ２００７／０６／１５；ｄｏｉ：１０．１５２９／ｂｉｏｐｈｙｓｊ．１０７．１０９９６７；ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１７５５７７９２；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ１９６５４５３）、及びＳｈｅｎ Ｃ，Ｍｅｎｏｎ Ｒ，Ｄａｓ Ｄ，Ｂａｎｓａｌ Ｎ，Ｎａｈａｒ Ｎ，Ｇｕｄｕｒｕ Ｎ，Ｊａｅｇｌｅ Ｓ，Ｐｅｃｋｈａｍ Ｊ，Ｒｅｓｈｅｔｎｙａｋ ＹＫ．“Ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｔｏｏｌｋｉｔ：Ｄａｔａｂａｓｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｄａｔａ．”Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．２００８；７１（４）：１７４４－５４（ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｒｏｔ．２１８５７；ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１８１７５３２１）を参照されたい。Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰは、状態Ｉにおいて蛍光の最大の位置が短波長（３４７．２ｎｍ、以上の表８）にシフトするため、溶液におけるいくらかの凝集を実証する。特に、Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰは、状態ＩＩＩにおいて短波長へのシフトがないため、低ｐＨでのこれらの研究の膜の脂質二重層への挿入を示さない（他のコールド－Ｚｒ－ｐＨＬＩＰについては３４７．２ｎｍ対３３８－３４１ｎｍ、以上の表８）。
リポソームにおけるＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ挿入についての遷移の中点は、図７に示されるグラフから計算されるように、約ｐＨ５．８である（遷移の共同性は０．８である）。よって、腫瘍内のがん細胞の表面で見られるｐＨである、ｐＨ６．０では、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ分子の約４１％が平衡で形質膜にわたって挿入されると予想され、ｐＨ７．４（正常細胞の表面ｐＨ）では、Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ分子の約５．２％が膜に挿入されると予想される。Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｍ，Ｍｏｓｈｎｉｋｏｖａ Ａ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＤＭ，Ｒｅｓｈｅｔｎｙａｋ ＹＫ，Ａｎｄｒｅｅｖ ＯＡ．“Ｐｒｏｂｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｐＨ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｅｘ ｖｉｖｏ．”Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１６；１１３（２９）：８１７７－８１（ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１６０８２４７１１３；ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２７３８２１８１；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４９６１１５７）、及びＷｅｉ Ｄ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＤＭ，Ｒｅｓｈｅｔｎｙａｋ ＹＫ，Ａｎｄｒｅｅｖ ＯＡ．“Ｍａｐｐｉｎｇ ｐＨ ａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｆａｃｅｓ．”Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ．２０１９；２１（６）：１０２０－５（Ｅｐｕｂ ２０１９／０４／１７；ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１３０７－０１９－０１３３５－４；ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３０９８９４４０）を参照されたい。膜へのＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ挿入の速度定数が高いため（約２２．２秒-1、図８を参照されたい）、挿入は、急速な血流及びＺｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの酸性がん細胞への限られた曝露時間の条件下でも起こるであろう。
ＰＯＰＣリポソームの二重層へのＺｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ挿入の各々についての遷移の中点は、それぞれ、図９、図１０、及び図１１に表されるグラフから計算されるように、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰについて約ｐＨ５．８、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰについて約５．９、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰについて約５．９である。ＰＯＰＣリポソームの二重層へのＺｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのｐＨ依存的挿入はまた、遷移の中点（ｐＫ）、並びにＺｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰについて図１２、Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰについて図１３、及びＺｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰについて図１４に提供されるデータを確立するために、データがヘンダーソン－ハッセルバルヒ式（９５％信頼区間での黒色の線）で当てはめられた、８から３へのｐＨの低下によって誘導されるコイル－ヘリックス遷移を示すミリ度で測定された円二色性の変化によって監視された。Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰは、他のコールド－Ｚｒ－ｐＨＬＩＰと比較して、高ｐＨで膜へのより低い親和性を示す（オフターゲットの可能性が低い）一方で、Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰはまた、低ｐＨでｐＫ＝５．８（生細胞の形質膜への挿入のｐＫは、約６．０～６．２のより高いｐＨ値まで約０．２～０．４ｐＨ単位にシフトされることが予想されることに留意されたい）で膜に挿入し、そのような特性は、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰなどの因子がＰＥＴ画像化を良好に実施することを証明する。
更なるマウスモデル研究
［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及び［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰを、がんのＰＥＴプローブとしてのそれらの使用について比較した。同所性ＲＭ－１腫瘍同種移植片を担持する雄無胸腺ヌードマウス（群当たり４匹のマウス）の群を、侵襲性末期前立腺がんのモデルとして使用した。雄無胸腺ヌードマウス（群当たり４匹のマウス）の各群に、２００μＣｉ（１．２ｎｍｏｌ）の、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－ＷＴ２ＤｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及び［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰのうちの１つを注射した。マウスの群を、２４、４８、及び７２時間ｐ．ｉ．で画像化して、インビボで生体内分布を決定した。組織試料を、追加のエクスビボ生体内分布研究のために収集して、ＰＥＴデータ結果を確認した。組織スライスのオートラジオグラム及びヘマトキシリン・エオシン染色を使用して、腫瘍内部のコンジュゲートの分布を照射した。表９及び表１０は、各試験された複合体について、４８ｐ．ｉ．での選択された臓器におけるエクスビボ分布（平均％ＩＤ／ｇ±標準偏差）を提供し、そのようなデータはまた、図１５に図示される。図１６は、試験された複合体の各々について４８時間ｐ．ｉ．での冠状インビボＰＥＴ画像（最大強度投影）を提供し、丸は、腫瘍の位置を示す（スケール：組織グラム当たりの注射用量パーセント（％ＩＤ／ｇ））。４８時間ｐ．ｉ．での（１２．４±４．７）％ＩＤ／ｇの最高腫瘍取り込みが、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰについて得られた。

この研究は、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｃｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯｓｑａ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＨＯＰＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ＊－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰ、及び［89Ｚｒ］Ｚｒ－ＤＦＯ－ｌｙｓ－Ｖａｒ３ｐＨＬＩＰの各々が腫瘍を標的としたことを証明する。腫瘍組織のオートラジオグラフィー及びヘマトキシリン・エオシン染色は、その血管新生と薬物取り込みとの間の相関を明らかにした。本技術の全ての複合体について、おそらくそれらの酸－塩基調節機能に起因する、腎臓の皮質における高い蓄積（１３～５５％ＩＤ／ｇ）が観察された。
等価物
特定の実施形態が例示され、記載されているが、当業者は、前述の説明を読んだ後、本明細書に記載される本技術の化合物及び複合体への変更、等価物の置換、及び他のタイプの改変をもたらすことができる。上記の各態様及び実施形態はまた、他の態様及び実施形態のいずれか又は全てに関して開示されるような変形又は態様を含むか、又はそれと組み込むことができる。
本技術は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるものではなく、これは本技術の個々の態様の単一の例示として意図される。当業者に明白であろうように、本技術の多くの改変及び変形は、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本技術の範囲内の機能的に等価な方法及び装置は、前述の説明から当業者には明白であろう。そのような改変及び変形は、本技術の範囲内に入ることが意図される。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、又は生物系に限定されず、これらは、もちろん、変動することができることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することが意図されないことも理解されるべきである。
本明細書に例示的に記載される、実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない、任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の不在下で好適に実施され得る。よって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広範囲に限定なしに解釈されるものとする。加えて、本明細書で使用される用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用には、示され、説明された特徴又はその部分の任意の等価物を除外する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な改変が可能であることが認識される。加えて、「～から本質的になる」という語句は、特許請求される技術の基本的かつ新規特徴に実質的に影響を及ぼさない、それらの具体的に列挙された要素及びそれらの追加要素を含むと理解されるであろう。「～からなる」という語句は、指定されていない任意の要素を除外する。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者は、本開示が、それによってマーカッシュ群のいずれかの個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点からも記載されることを認識するであろう。一般的な開示内に該当するより狭い種及び亜属の群化の各々はまた、本発明の一部を形成する。これは、切除された材料が本明細書に具体的に記載されているか否かにかかわらず、任意の主題を属から除去する但し書き又は負の制限を伴う本発明の一般的な説明を含む。
当業者によって理解されるであろうように、いずれか又は全ての目的のために、特に書面による説明を提供するという観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、いずれか及び全ての可能な部分範囲並びにそれらの部分範囲の組み合わせを包含する。いずれかの列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に説明し、それを可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、及び上位３分の１などに容易に分解することができる。また当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などの全ての言語は、列挙された数を含み、上記で考察されるように部分範囲にその後分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるであろうように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
本明細書において言及される全ての出版物、特許出願、発行された特許、及び他の文献（例えば、雑誌、記事、及び／又は教科書）は、各個々の出版物、特許出願、発行された特許、又は他の文献が参照によってその全体が組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれた本文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
本技術は、以下の文字項で列挙される特徴及び特徴の組み合わせを含み得るが、これらに限定されず、以下の項は、本明細書に添付される特許請求の範囲を限定する、又は全てのそのような特徴が必ずしもそのような特許請求の範囲に含まれなければならないことを要求するとして解釈されるべきではないことが理解される。
Ａ． ７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境に局在化するように構成されているｐＨ（低）挿入ペプチド（「ｐＨＬＩＰ」）であって、Ｃ末端及びＮ末端を含む、ｐＨＬＩＰと、
ｐＨＬＩＰのアミノ酸残基の側鎖のヘテロ原子に共有結合したＸ1であって、アミノ酸残基が、Ｃ末端又はＮ末端から０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０残基である、Ｘ1と、を含む、化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘ1が、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩを有し、
（Ｉ）
（ＩＩ）
（ＩＩＩ）
式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、Ｚ10、及びＺ11が、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを提供する）又はＨであり、
Ｗ1及びＷ2が、各々独立して、
、
（ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ1及びＹ2が、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合であり、
Ｗ3が、
（ａが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、ｂが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ3が、Ｏ若しくはＳであり、ｃが、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（ｅが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、Ｙ4及びＹ5が、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｂ．ｐＨＬＩＰが、７．１よりも低いｐＨを有する細胞外環境に局在化するように構成されている、項Ａの化合物。
Ｃ．ｐＨＬＩＰが、細胞外環境を含む組織に局在化するように構成されている、項Ａ又は項Ｂの化合物。
Ｄ．Ｗ1及びＷ2が、各々独立して、
、
、
－（ＣＨ2）m－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）q－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）r－、又は結合であり、
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｒが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である、項Ａ～Ｃのいずれか１つの化合物。
Ｅ．Ｗ3が、
（Ｙ3が、Ｏ若しくはＳであり、ｃが、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、－（ＣＨ2）f－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）g－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）h－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）i－、又は結合であり、
ｆが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｇが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｈが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｉが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である、項Ａ～Ｄのいずれか１つの化合物。
Ｆ．ｐＨＬＩＰが、
Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２３９）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号２）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号３）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号４）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号５、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号６、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号７）、又は
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号８）である、項Ａ～Ｅのいずれか１つの化合物。
Ｇ．アミノ酸残基が、システイン又はリジンである、項Ａ～Ｆのいずれか１つの化合物。
Ｈ．Ｘ1が、ｐＨＬＩＰのシステイン残基の硫黄原子に共有結合しているか、又はｐＨＬＩＰのリジン残基のε－窒素原子に共有結合している、項Ａ～Ｇのいずれか１つの化合物。
Ｉ．アミノ酸残基が、Ｄ－システイン又はＤ－リジンである、項Ａ～Ｈのいずれか１つの化合物。
Ｊ．Ｘ1が、ｐＨＬＩＰのＤ－システイン残基の硫黄原子に共有結合しているか、又はｐＨＬＩＰのＤ－リジン残基のε－窒素原子に共有結合している、項Ａ～Ｉのいずれか１つの化合物。
Ｋ．化合物が、
Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４０）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号９）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１０）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１１）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１２）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１３）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１４）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１５）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１６）、又は
そのいずれか１つの薬学的に許容される塩である、項Ａ～Ｊのいずれか１つの化合物。
Ｌ．化合物が、
Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４０）若しくはその薬学的に許容される塩、又は
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号９）若しくはその薬学的に許容される塩である、項Ａ～Ｋのいずれか１つの化合物。
Ｍ．Ｘ1が、式Ｉａ、式Ｉｂ、又は式ＩＩＩａを有する、項Ａ～Ｌのいずれか１つの化合物。
（Ｉａ）
（Ｉｂ）
（ＩＩＩａ）
Ｎ．項Ａ～Ｍのいずれか１つの化合物と、Ｘ1基によってキレートされた放射性核種と、を含む、複合体。
Ｏ．Ｘ2が、Ｘ1及び放射性核種を一緒に表しており、Ｘ2が、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩによって表され、
（ＩＶ）
（Ｖ）

（ＶＩ）
式中、
Ｍ1が、各出現で独立して、放射性核種（例えば、89Ｚｒ4+、67Ｇａ3+、又は68Ｇａ3+）であり、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、Ｚ10、及びＺ11が、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを提供する）又はＨであり、
Ｗ1及びＷ2が、各々独立して、
、
（ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ1及びＹ2が、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合であり、
Ｗ3が、
（ａが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、ｂが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（Ｙ3が、Ｏ若しくはＳであり、ｃが、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
（ｅが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、Ｙ4及びＹ5が、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合である、項Ｎの複合体。
Ｐ．Ｗ1及びＷ2が、各々独立して、
、
、
－（ＣＨ2）m－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）q－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）r－、又は結合であり、
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｒが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である、項Ｏの複合体。
Ｑ．Ｗ3が、
（Ｙ3が、Ｏ若しくはＳであり、ｃが、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
（ｄが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、－（ＣＨ2）f－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）g－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）h－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）i－、又は結合であり、
ｆが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｇが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｈが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
ｉが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である、項Ｏ又は項Ｐの複合体。
Ｒ．Ｘ2が、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、又は式ＶＩａを有する、項Ｏ～Ｑのいずれか１つの複合体。
（ＩＶａ）
（ＩＶｂ）
（ＶＩａ）
Ｓ．複合体が、
Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４１）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１７）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１８）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１９）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号２０）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２１）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２２）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２３）、
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２４）、又は
そのいずれか１つの薬学的に許容される塩である、項Ｏ～Ｒのいずれか１つの複合体。
Ｔ．複合体が、
Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４１）若しくはその薬学的に許容される塩、又は
（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１７）若しくはその薬学的に許容される塩である、項Ｏ～Ｓのいずれか１つの複合体。
Ｕ．項Ａ～Ｍのいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
Ｖ．項Ｎ～Ｔのいずれか１つの複合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
Ｗ．７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織を検出するための薬学的組成物であって、有効量の項Ｎ～Ｔのいずれか１つの複合体及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
Ｘ．組織が、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、及びがん組織からなる群のうちの１つ以上を含む、項Ｗの薬学的組成物。
Ｙ．がん組織が、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、及びそれらのいずれか１つの転移性がんからなる群から選択される、項Ｘの薬学的組成物。
Ｚ．がん組織が、脳腫瘍である、項Ｘ又は項Ｙの薬学的組成物。
ＡＡ．検出を必要とする対象において罹患組織を検出するための方法であって、
（ａ）有効量の項Ｎ～Ｔのいずれか１つの複合体を対象に投与することと、
（ｂ）前記複合体によって放出される参照値よりも高い放射活性レベルを検出することによって、対象における７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織の存在を検出し、それによって罹患組織を検出することと、を含む、方法。
ＡＢ．複合体によって放出される放射活性レベルが、陽電子放出断層撮影又は単一光子放出コンピュータ断層撮影を使用して検出される、項ＡＡの方法。
ＡＣ．対象が、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、又はがんと診断されるか、又はその疑いがある、項ＡＡ又は項ＡＢの方法。
ＡＤ．がんが、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、及びそれらのいずれか１つの転移性がんからなる群から選択される、項ＡＣの方法。
ＡＥ．がんが、脳腫瘍である、項ＡＣ又は項ＡＤの方法。
ＡＦ．複合体が、対象の脳脊髄液又は血液に投与される、項ＡＡ～ＡＥのいずれか１つの方法。
ＡＧ．複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、嚢内に、皮内に、腹腔内に、病巣内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に、鼻腔内に、直腸に、局所的に、又は吸入によって投与される、項ＡＡ～ＡＦのいずれか１つの方法。
ＡＨ．複合体によって放出される放射活性レベルが、複合体が投与される４～２４時間後に検出される、項ＡＡ～ＡＧのいずれか１つの方法。
ＡＩ．複合体によって放出される放射活性レベルが、組織グラム当たりの注射用量パーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表される、項ＡＡ～ＡＨのいずれか１つの方法。
ＡＪ．固形腫瘍と正常組織との間の放射活性レベルの比が、約２：１～約１００：１である、項ＡＡ～ＡＩのいずれか１つの方法。
ＡＫ．検出を必要とする対象において固形腫瘍を検出するための方法であって、
（ａ）有効量の項Ｎ～Ｔのいずれか１つの複合体を対象に投与することと、
（ｂ）前記複合体によって放出される参照値よりも高い放射活性レベルを検出することによって、対象における１つ以上の固形腫瘍の存在を検出することと、を含む、方法。
ＡＬ．複合体によって放出される放射活性レベルが、陽電子放出断層撮影又は単一光子放出コンピュータ断層撮影を使用して検出される、項ＡＫの方法。
ＡＭ．がんの１つ以上の固形腫瘍が、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、及びそれらのいずれか１つの転移性がんからなる群から選択される、項ＡＫ又は項ＡＬの方法。
ＡＮ．１つ以上の固形腫瘍が、脳腫瘍を含む、項ＡＫ～ＡＭのいずれか１つの方法。
ＡＯ．複合体が、対象の脳脊髄液又は血液に投与される、項ＡＫ～ＡＮのいずれか１つの方法。
ＡＰ．複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、嚢内に、皮内に、腹腔内に、病巣内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に、鼻腔内に、直腸に、局所的に、又は吸入によって投与される、項ＡＫ～ＡＯのいずれか１つの方法。
ＡＱ．複合体によって放出される放射活性レベルが、複合体が投与される４～２４時間後に検出される、項ＡＫ～ＡＰのいずれか１つの方法。
ＡＲ．複合体によって放出される放射活性レベルが、組織グラム当たりの注射用量パーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表される、項ＡＫ～ＡＱのいずれか１つの方法。
ＡＳ．固形腫瘍と正常組織との間の放射活性レベルの比が、約２：１～約１００：１である、項ＡＫ～ＡＲのいずれか１つの方法。
ＡＴ．項Ａ～Ｍのいずれか１つの化合物及び使用説明書を含む、キット。
ＡＵ．使用説明書が、項Ｎ～Ｔのいずれか１つの複合体を生成するための説明書を含む、項ＡＴのキット。
ＡＶ．使用説明書が、項ＡＡ～ＡＪのいずれか１つの方法を実施するための説明書を含む、項ＡＴ又は項ＡＵのキット。
ＡＷ．使用説明書が、項ＡＫ～ＡＳのいずれか１つの方法を実施するための説明書を含む、項ＡＴ～ＡＶのいずれか１つのキット。
他の実施形態は、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲とともに、以下の特許請求の範囲に記載されている。

Claims (49)

  1. ７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境に局在化するように構成されているｐＨ（低）挿入ペプチド（「ｐＨＬＩＰ」）であって、前記ｐＨＬＩＰが、Ｃ末端及びＮ末端を含み、
    前記ｐＨＬＩＰのアミノ酸残基の側鎖のヘテロ原子に共有結合したＸ1であって、前記アミノ酸残基が、Ｃ末端又はＮ末端から０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０残基である、Ｘ1と、を含む、化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｘ1が、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩを有し、
    （Ｉ）
    （ＩＩ）
    （ＩＩＩ）
    式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、Ｚ10、及びＺ11が、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを提供する）又はＨであり、
    Ｗ1及びＷ2が、各々独立して、
    、
    （ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
    （Ｙ1及びＹ2が、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合であり、
    Ｗ3が、
    （ａが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、ｂが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
    （Ｙ3が、Ｏ若しくはＳであり、ｃが、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
    （ｄが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
    （ｅが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、Ｙ4及びＹ5が、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. ｐＨＬＩＰが、７．１よりも低いｐＨを有する細胞外環境に局在化するように構成されている、請求項１に記載の化合物。
  3. ｐＨＬＩＰが、前記細胞外環境を含む組織に局在化するように構成されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｗ1及びＷ2が、各々独立して、
    、
    、
    －（ＣＨ2）m－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）q－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）r－、又は結合であり、
    ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｒが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｗ3が、
    （Ｙ3が、Ｏ若しくはＳであり、ｃが、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
    （ｄが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、－（ＣＨ2）f－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）g－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）h－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）i－、又は結合であり、
    ｆが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｇが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｈが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である、請求項１に記載の化合物。
  6. ｐＨＬＩＰが、
    Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２３９）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号２）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号３）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号４）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号５、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号６、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号７）、又は
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｇｌｙ）（配列番号８）である、請求項１に記載の化合物。
  7. アミノ酸残基が、システイン又はリジンである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘ1が、ｐＨＬＩＰのシステイン残基の硫黄原子に共有結合しているか、又は前記ｐＨＬＩＰのリジン残基のε－窒素原子に共有結合している、請求項１に記載の化合物。
  9. アミノ酸残基が、Ｄ－システイン又はＤ－リジンである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘ1が、ｐＨＬＩＰのＤ－システイン残基の硫黄原子に共有結合しているか、又はｐＨＬＩＰのＤ－リジン残基のε－窒素原子に共有結合している、請求項１に記載の化合物。
  11. 化合物が、
    Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４０）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号９）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１０）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１１）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１２）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１３）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１４）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１５）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｇｌｙ）（配列番号１６）、又は
    そのいずれか１つの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. 化合物が、
    Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４０）若しくはその薬学的に許容される塩、又は
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ1］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号９）若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｘ1が、式Ｉａ、式Ｉｂ、又は式ＩＩＩａを有する、請求項１に記載の化合物。
    （Ｉａ）
    （Ｉｂ）
    （ＩＩＩａ）
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、Ｘ1基によってキレートされた放射性核種と、を含む、複合体。
  15. Ｘ2が、Ｘ1及び放射性核種が一緒に表しており、Ｘ2が、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩによって表され、
    （ＩＶ）
    （Ｖ）
    （ＶＩ）
    式中、
    Ｍ1が、各出現で独立して、放射性核種（例えば、89Ｚｒ4+、67Ｇａ3+、又は68Ｇａ3+）であり、
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、Ｚ10、及びＺ11が、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを提供する）又はＨであり、
    Ｗ1及びＷ2が、各々独立して、
    、
    （ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
    （Ｙ1及びＹ2が、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合であり、
    Ｗ3が、
    （ａが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、ｂが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
    （Ｙ3が、Ｏ若しくはＳであり、ｃが、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
    （ｄが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、
    （ｅが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２であり、Ｙ4及びＹ5が、各々独立して、Ｏ若しくはＳである）、アルキレン、アルカノイレン、ポリ（アルキレングリコール）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（ポリ（アルキレングリコール））－、又は結合である、請求項１４に記載の複合体。
  16. Ｗ1及びＷ2が、各々独立して、
    、
    、
    －（ＣＨ2）m－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）p－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）q－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）r－、又は結合であり、
    ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｒが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である、請求項１５に記載の複合体。
  17. Ｗ3が、
    （Ｙ3が、Ｏ若しくはＳであり、ｃが、０、１、２、３、４、若しくは５である）、
    （ｄが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２である）、－（ＣＨ2）f－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）g－、－ＣＨ2ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）h－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2－（Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2）i－、又は結合であり、
    ｆが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｇが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｈが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である、請求項１５に記載の複合体。
  18. Ｘ2が、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、又は式ＶＩａを有する、請求項１５に記載の複合体。
    （ＩＶａ）
    （ＩＶｂ）
    （ＶＩａ）
  19. 複合体が、
    Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４１）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１７）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１８）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１９）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号２０）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２１）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２２）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２３）、
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｇｌｙ）（配列番号２４）、又は
    そのいずれか１つの薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の複合体。
  20. 複合体が、
    Ａｃ－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｌｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｌａ）（配列番号２４１）若しくはその薬学的に許容される塩、又は
    （Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｃｙｓ［Ｘ2］）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｇｌｎ）－（Ｄ－Ａｓｎ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｄ－Ａｌａ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｐｒｏ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｔｈｒ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ａｓｐ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｌｅｕ）－（Ｄ－Ｔｒｐ）（配列番号１７）若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の複合体。
  21. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
  22. 請求項１４～２０のいずれか一項に記載の複合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
  23. ７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織を検出するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１４～２０のいずれか一項に記載の複合体及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  24. 組織が、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、及びがん組織からなる群のうちの１つ以上を含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
  25. がん組織が、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、及びそれらのいずれか１つの転移性がんからなる群から選択される、請求項２４に記載の薬学的組成物。
  26. がん組織が、脳腫瘍である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  27. 検出を必要とする対象において罹患組織を検出するための方法であって、
    （ａ）有効量の請求項１４～２０のいずれか一項に記載の複合体を前記対象に投与することと、
    （ｂ）参照値よりも高い前記複合体によって放出される放射活性レベルを検出することによって、前記対象における７．４よりも低いｐＨを有する細胞外環境を含む組織の存在を検出し、それによって前記罹患組織を検出することと、を含む、方法。
  28. 複合体によって放出される前記放射活性レベルが、陽電子放出断層撮影又は単一光子放出コンピュータ断層撮影を使用して検出される、請求項２７に記載の方法。
  29. 対象が、アテローム性動脈硬化性プラーク、虚血性心筋、脳卒中によって影響された組織、炎症を起こした組織、又はがんと診断されるか、又はその疑いがある、請求項２７に記載の方法。
  30. がんが、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、及びそれらのいずれか１つの転移性がんからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. がんが、脳腫瘍である、請求項３０に記載の方法。
  32. 複合体が、対象の脳脊髄液又は血液に投与される、請求項２７に記載の方法。
  33. 複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、嚢内に、皮内に、腹腔内に、病巣内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に、鼻腔内に、直腸に、局所的に、又は吸入によって投与される、請求項２７に記載の方法。
  34. 複合体によって放出される前記放射活性レベルが、前記複合体が投与される４～２４時間後に検出される、請求項２７に記載の方法。
  35. 複合体によって放出される前記放射活性レベルが、組織グラム当たりの注射用量パーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表される、請求項２７に記載の方法。
  36. 固形腫瘍と正常組織との間の放射活性レベルの比が、約２：１～約１００：１である、請求項２７に記載の方法。
  37. 検出を必要とする対象において固形腫瘍を検出するための方法であって、
    （ａ）有効量の請求項１４～２０のいずれか一項に記載の複合体を対象に投与することと、
    （ｂ）前記複合体によって放出される参照値よりも高い放射活性レベルを検出することによって、前記対象における１つ以上の固形腫瘍の存在を検出することと、を含む、方法。
  38. 複合体によって放出される前記放射活性レベルが、陽電子放出断層撮影又は単一光子放出コンピュータ断層撮影を使用して検出される、請求項３７に記載の方法。
  39. がんの１つ以上の固形腫瘍が、乳がん、脳腫瘍、前立腺がん、黒色腫、及びそれらのいずれか１つの転移性がんからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  40. １つ以上の固形腫瘍が、脳腫瘍を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 複合体が、前記対象の前記脳脊髄液又は血液に投与される、請求項３７に記載の方法。
  42. 複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、嚢内に、皮内に、腹腔内に、病巣内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に、鼻腔内に、直腸に、局所的に、又は吸入によって投与される、請求項３７に記載の方法。
  43. 複合体によって放出される前記放射活性レベルが、前記複合体が投与される４～２４時間後に検出される、請求項３７に記載の方法。
  44. 複合体によって放出される前記放射活性レベルが、組織グラム当たりの注射用量パーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表される、請求項３７に記載の方法。
  45. 固形腫瘍と正常組織との間の放射活性レベルの比が、約２：１～約１００：１である、請求項３７に記載の方法。
  46. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物及び使用説明書を含む、キット。
  47. 使用説明書が、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の複合体を生成するための説明書を含む、請求項４６に記載のキット。
  48. 使用説明書が、請求項２７～３６のいずれか一項に記載の方法を実施するための説明書を含む、請求項４６又は４７に記載のキット。
  49. 使用説明書が、請求項３７～４５のいずれか一項に記載の方法を実施するための説明書を含む、請求項４６～４８のいずれか一項に記載のキット。
JP2023542829A 2020-09-22 2021-09-21 標的化ｐｅｔ／ｓｐｅｃｔ撮像のための放射性標識リガンド及びそれらの使用方法 Pending JP2023544223A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063081632P 2020-09-22 2020-09-22
US63/081,632 2020-09-22
US202163242315P 2021-09-09 2021-09-09
US63/242,315 2021-09-09
PCT/US2021/051322 WO2022066650A1 (en) 2020-09-22 2021-09-21 Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023544223A true JP2023544223A (ja) 2023-10-20

Family

ID=80845776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023542829A Pending JP2023544223A (ja) 2020-09-22 2021-09-21 標的化ｐｅｔ／ｓｐｅｃｔ撮像のための放射性標識リガンド及びそれらの使用方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230372551A1 (ja)
EP (1) EP4216981A1 (ja)
JP (1) JP2023544223A (ja)
AU (1) AU2021347150A1 (ja)
CA (1) CA3193223A1 (ja)
WO (1) WO2022066650A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3066384A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Rhode Island Council On Postsecondary Education Linked and other ph-triggered compounds
WO2024040027A2 (en) * 2022-08-15 2024-02-22 University Of Rhode Island Board Of Trustees Phlip®-mediated delivery of sting agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ731966A (en) * 2014-10-16 2019-11-29 Univ Melbourne Novel imaging composition and uses thereof
WO2018023098A1 (en) * 2016-07-29 2018-02-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use
EP3519034A4 (en) * 2016-09-29 2021-02-17 The Regents of The University of California CHELATING MOLECULES
EP3917580A4 (en) * 2019-01-28 2022-11-23 University of Rhode Island Board of Trustees EPITOPE ATTACHMENT MEDIATED BY A PHLIP® PEPTIDE AT THE LEVEL OF CELLULAR SURFACES

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022066650A1 (en) 2022-03-31
CA3193223A1 (en) 2022-03-31
AU2021347150A1 (en) 2023-05-04
EP4216981A1 (en) 2023-08-02
US20230372551A1 (en) 2023-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6942147B2 (ja) Ｍｔ１−ｍｍｐに対して特異的な二環式ペプチド−毒素コンジュゲート
TWI822827B (zh) IL-2Rγc配體、包含IL-2Rγc配體的化合物及其用途
US20240156998A1 (en) Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use
JP2023544223A (ja) 標的化ｐｅｔ／ｓｐｅｃｔ撮像のための放射性標識リガンド及びそれらの使用方法
JP6580581B2 (ja) 注射用医薬組成物
US20230106131A1 (en) Polypeptide conjugates for intracellular delivery of stapled peptides
WO2020230780A1 (ja) Ｒａｓ阻害ペプチド
US20240139279A1 (en) Cyclic prosaposin peptides and uses thereof
KR102413079B1 (ko) 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체
EP3269727B1 (en) Anti-hepatitis b virus x protein polypeptide pharmaceutical
US20210269482A1 (en) Peptoid-peptide macrocycles, pharmaceutical compositions and methods of using the same
EP2894161B1 (en) Peptide for inhibiting vascular endothelial growth factor receptor
CA3241030A1 (en) Neutrophil exocytosis inhibitors
WO2023088236A1 (zh) Mt1-mmp的双环肽配体及其缀合物
CN117136192A (zh) 缀合的铁调素模拟物