CN117136192A

CN117136192A - 缀合的铁调素模拟物

Info

Publication number: CN117136192A
Application number: CN202180059134.9A
Authority: CN
Inventors: G·T·伯恩; A·班达里; 张婕; B·T·弗雷德里克; M·L·斯迈思
Original assignee: Protagonist Therapeutics Inc
Current assignee: Protagonist Therapeutics Inc
Priority date: 2020-07-28
Filing date: 2021-07-28
Publication date: 2023-11-28
Also published as: CN116457000A

Abstract

本发明提供了具有改善的体内半衰期的铁调素类似物，以及相关的药物组合物和其使用方法。

Description

缀合的铁调素模拟物

相关申请交叉引用

本申请要求于2020年7月28日提交的美国临时专利申请第63/057,582号、于2020年7月28日提交的美国临时专利申请第63/057,577号、以及于2021年4月1日提交的美国临时专利申请第63/169,527号、于2021年4月1日提交的美国临时专利申请第63/169,533号、于2021年4月1日提交的美国临时专利申请第63/169,515号、于2020年7月28日提交的美国临时专利申请第63/057,583号、于2020年7月28日提交的美国临时专利申请第63/057,574号的优先权权益，所述美国临时专利申请中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且特此以全文引用的方式并入。创建于2021年7月28日的所述ASCII副本命名为PRTH_054_02WO_ST25.txt，并且大小为154KB。

技术领域

本发明尤其涉及某些铁调素肽类似物，包含肽单体和肽二聚体两者，以及其缀合物和衍生物，以及包括肽类似物的组合物，并且涉及肽类似物用于治疗和/或预防各种疾病、病状或病症的用途，包含治疗和/或预防红细胞增多，如真性红细胞增多症、铁超负荷疾病，如遗传性血色素沉着症、铁负荷性贫血以及本文所描述的其它病状和病症。

背景技术

铁调素(也被称为LEAP-1)，一种由肝产生的肽激素，是人和其它哺乳动物的铁稳态调节剂。铁调素通过与其受体，即铁出口通道铁转运蛋白结合从而引起其内化和降解而起作用。人铁调素是25-氨基酸肽(Hep25)。参见Krause等人(2000)《欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett)》480:147-150和Park等人(2001)《生物化学杂志(J Biol Chem)》276:7806-7810。铁调素的生物活性25-氨基酸形式的结构是简单的发夹，其具有8个半胱氨酸，形成4个二硫键，如Jordan等人《生物化学杂志》284:24155-67所描述。铁调节功能需要N端区，并且5个N端氨基酸残基的缺失引起铁调节功能的丢失。参见Nemeth等人(2006)《血液(Blood)》107:328-33。

铁调素活性异常与铁超负荷疾病相关，包含遗传性血色素沉着症(HH)和铁负荷性贫血。遗传性血色素沉着症是遗传性铁超负荷疾病，其主要由铁调素缺乏引起，或者在一些情况下由铁调素抗性引起。这允许过量吸收饮食中的铁并发展铁超负荷。HH的临床表现可以包含肝病(例如，肝硬化NASH和肝细胞癌)、糖尿病和心力衰竭。目前，HH的唯一治疗方法是常规的静脉切开术，这对于患者来说负担沉重。铁负荷性贫血是遗传性贫血，其具有无效性红细胞生成，如β-地中海贫血，其伴有严重的铁超负荷。铁超负荷引起的并发症是这些患者发病和死亡的主要原因。铁调素缺乏是非输血患者的铁超负荷的主要原因，并且导致输血患者的铁超负荷。目前对这些患者的铁超负荷的治疗是铁螯合，其非常繁重，有时无效，并且伴有频繁的副作用。

铁调素具有限制其用作药物的若干限制，包含部分由于折叠期间的蛋白质聚集和沉淀而难以合成的过程，这进而导致低生物利用度、注射部位反应、免疫原性和高商品成本。本领域需要的是具有铁调素活性并且还具有其它有益的物理性质，如改善的溶解度、稳定性和/或效力的化合物，使得可负担地生产铁调素样化合物，并且用于治疗与铁调素相关的疾病和病症，例如本文所述的那些疾病和病症。

本发明解决了此类需求，提供了新型肽类似物，包含肽单体类似物和肽二聚体类似物，其具有铁调素活性，并且还具有使本发明的肽适合于替代铁调素的其它有益性质。

发明内容

本发明总体上涉及表现出铁调素活性的肽类似物，包含单体和二聚体两者，以及使用所述肽类似物的方法。

一方面，本发明包含包括式(I)肽的铁调素类似物：

R¹-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(Ia)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基、C₁-C₂₀烷酰基或C₁-C₂₀环烷酰基；

R²为NH₂、经取代的氨基、OH或经取代的羟基；

X1不存在，或者为Asp、isoAsp、Asp(OMe)、Glu、GluOMe、bhGlu、bGlu、Gly、N取代的Gly、Gla、Glp、Ala、Arg、Dab、Leu、Lys、Dap、Orn、(D)Asp、(D)Arg、Tet1、或Tet2、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X2为Ala、Thr、Gly、N取代的Gly或Ser；

X3为Ala、Gly、N取代的Gly、His或经取代的His；

X4为Ala、Phe、Dpa、Gly、N取代的Gly、bhPhe、a-MePhe、NMe-Phe、D-Phe或2Pal；

X5为Pro、D-Pro、bhPro、D-bhPro、NPC、D-NPC、Gaba、2-吡咯烷丙酸(Ppa)、2-吡咯烷丁酸(Pba)、Glu、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X6不存在，或者为除Cys、(D)Cys、aMeCys、hCys或Pen之外的任何氨基酸；

X7不存在，或者为Ala、Gly、N取代的Gly、Ile、Val、Leu、NLeu、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X8不存在，或者为Ala、(D)Ala、Ile、Gly、N取代的Gly、Glu、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、经取代的Lys、(D)Lys、经取代的(D)Lys、aMeLys或123三唑；

X9不存在，或者为Ala、Ile、Gly、N取代的Gly、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X10不存在，或者为Ala、Gly、N取代的Gly、Ile、Phe、bhPhe、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X11不存在，或者为Ala、Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys；

并且

X12-X14中的每一个不存在或者独立地为任何氨基酸；

前提是：

i)所述肽可以进一步在任何氨基酸处缀合；

ii)所述肽的氨基酸中的任何氨基酸可为所述氨基酸的对应(D)-氨基酸，或者可为N取代的；并且

iii)所述肽是线性肽或者是环化内酰胺；并且

其中Dapa为二氨基丙酸；Dpa或DIP为3,3-二苯基丙氨酸或b,b-二苯基丙氨酸；bhPhe为b-高苯丙氨酸；Bip为联苯基丙氨酸；bhPro为b-高脯氨酸；Tic为L-1,2,3,4,-四氢-异喹啉-3-甲酸；NPC为L-六氢烟碱酸；bhTrp为b-高色氨酸；1-Nal为1-萘基丙氨酸；2-Nal为2-萘基丙氨酸；Orn为鸟苷酸；Nleu为正亮氨酸；2Pal为2-吡啶基丙氨酸；Ppa为2-(R)-吡咯烷丙酸；Pba为2-(R)-吡咯烷丁酸；经取代的Phe为苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；经取代的bhPhe为b-高苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；经取代的Trp为N-甲基-L-色氨酸、a-甲基色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的色氨酸；经取代的bhTrp为N-甲基-L-b-高色氨酸、a-甲基-b-高色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的b-高色氨酸；Tet1为(S)-(2-氨基)-3-(2H-四唑-5-基)丙酸；并且Tet2为(S)-(2-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)丁酸；

123三唑为并且

Dab为

一方面，本发明包含包括式(I)肽的铁调素类似物：

R¹-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(Ib)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R²为NH₂、经取代的氨基、OH或经取代的羟基；

X1不存在，或者为Asp、isoAsp、Asp(OMe)、Glu、bhGlu、bGlu、Gly、N取代的Gly、Gla、Glp、Ala、Arg、Leu、Lys、Dap、Orn、(D)Asp、(D)Arg、Tet1或Tet2；

X2为Ala、Thr、Gly、N取代的Gly或Ser；

X3为Ala、Gly、N取代的Gly、His或经取代的His；

X4为Phe、Dpa、Gly、N取代的Gly、bhPhe、a-MePhe、NMe-Phe、D-Phe或2Pal；

X5为Pro、D-Pro、bhPro、D-bhPro、NPC、D-NPC、Gaba、2-吡咯烷丙酸(Ppa)或2-吡咯烷丁酸(Pba)；

X8不存在，或者为Ala、(D)Ala、Ile、Gly、N取代的Gly、Glu、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、经取代的Lys、(D)Lys、经取代的(D)Lys或aMeLys；

X11不存在，或者为Ala、Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys；

并且

每个X12-X14不存在或者独立地为任何氨基酸；

前提是

i)所述肽不包括二硫键或硫醚键；ii)所述肽可以进一步在任何氨基酸处缀合；iii)所述肽的氨基酸中的任何氨基酸可以是所述氨基酸的对应(D)-氨基酸，或者可以是N取代的；其中Dapa为二氨基丙酸；Dpa或DIP为3,3-二苯基丙氨酸或b,b-二苯基丙氨酸；bhPhe为b-高苯丙氨酸；Bip为联苯基丙氨酸；bhPro为b-高脯氨酸；Tic为L-1,2,3,4,-四氢-异喹啉-3-甲酸；NPC为L-六氢烟碱酸；bhTrp为b-高色氨酸；1-Nal为1-萘基丙氨酸；2-Nal为2-萘基丙氨酸；Orn为鸟苷酸；Nleu为正亮氨酸；2Pal为2-吡啶基丙氨酸；Ppa为2-(R)-吡咯烷丙酸；Pba为2-(R)-吡咯烷丁酸；经取代的Phe为苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；经取代的bhPhe为b-高苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；经取代的Trp为N-甲基-L-色氨酸、a-甲基色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的色氨酸；经取代的bhTrp为N-甲基-L-b-高色氨酸、a-甲基-b-高色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的b-高色氨酸；Tet1为(S)-(2-氨基)-3-(2H-四唑-5-基)丙酸；并且

Tet2为(S)-(2-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)丁酸。

在一个实施例中，X1为Glu，X2为Thr，X4为Dpa，或者X5为Pro。

另一方面，本发明包含包括式(II)肽的铁调素类似物：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R² (II)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹、R²、X3、X6-X14如针对式(I)所描述。

另一方面，本发明包含包括式(IXa)肽的铁调素类似物：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R² (IXa)；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹、R²以及X11-X14如针对式(I)所描述。

另一方面，本发明包含包括式(XXI)肽的铁调素类似物：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R² (XXI)，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(I)所描述；

X6不存在，为Ala或经取代的Lys；X7不存在，为Ile、经取代的Lys或经取代的(D)Lys；X9不存在或为bhPhe；

并且X8为Lys(L1Z)或(D)Lys(L1Z)，其中L1为接头，并且Z为半衰期延长部分。

在一个实施例中，R¹为IVA或异戊酸。

在一个实施例中，R²为NH₂。在一个实施例中，R²为OH。

在本发明的铁调素类似物中的任一种的特定实施例中，所述经取代的Lys或经取代的(D)Lys是直接地或通过接头被选自以下的酸取代的Lys或(D)Lys：C12(月桂酸)、C14(肉豆蔻酸)、C16(棕榈酸)、C18(硬脂酸)、C20、C12二酸、C14二酸、C16二酸、C18二酸、C20二酸、生物素和异戊酸，或其残基。在一个实施例中，所述接头是Ahx、PEG或PEG-Ahx。

在本发明的铁调素类似物中的任一种的特定实施例中，X8或X10为Lys或被L1Z取代的(D)Lys；其中L1不存在，为Dapa、D-Dapa、或isoGlu、PEG、Ahx、isoGlu-PEG、PEG-isoGlu、PEG-Ahx、isoGlu-Ahx或isoGlu-PEG-Ahx；Ahx为氨基己酸部分；PEG为-[C(O)-CH₂-(Peg)_n-N(H)]_m-或-[C(O)-CH₂-CH₂-(Peg)_n-N(H)]_m-；并且Peg为-OCH₂CH₂-，m为1、2或3；并且n为1-100K之间的整数；并且Z为半衰期延长部分。在一个实施例中，所述半衰期延长部分为C₁₀-C₂₁烷酰基。

在某些实施例中，本发明的肽类似物或二聚体包括与N端X1残基缀合的异戊酸部分。在某些实施例中，本发明的肽类似物或二聚体包括与N端Asp残基缀合的异戊酸部分。在某些实施例中，本发明的肽类似物或二聚体包括与N端Glu残基缀合的异戊酸部分。

在某些实施例中，本发明的肽类似物包括酰胺化的C端残基。

在一相关实施例中，本发明包含编码本发明的铁调素类似物或二聚体(或二聚体的单体亚基)的肽的多核苷酸。

在一另外的相关实施例中，本发明包含包括本发明的多核苷酸的载体。在特定实施例中，所述载体是包括启动子的表达载体，所述启动子例如以促进所述多核苷酸的表达的方式与所述多核苷酸可操作地连接。

在另一个实施例中，本发明包含药物组合物，所述药物组合物包括本发明的铁调素类似物、二聚体、多核苷酸或载体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒剂。

在另一个实施例中，本发明提供了一种结合铁转运蛋白或诱导铁转运蛋白内化和降解的方法，所述方法包括使所述铁转运蛋白与本发明的至少一种铁调素类似物、二聚体或组合物接触。

在另外的实施例中，本发明包含一种用于治疗有需要的受试者的铁代谢疾病的方法，所述方法包括向所述受试者提供有效量的本发明的铁调素类似物或药物组合物。在某些实施例中，所述铁调素类似物或药物组合物通过口服、静脉内、腹膜、皮内、皮下、肌肉内、鞘内、吸入、气化、雾化、舌下、口腔、肠胃外、直肠、阴道或局部施用途径向所述受试者提供。在某些实施例中，所述铁调素类似物或药物组合物通过口服或皮下施用途径向所述受试者提供。在某些实施例中，所述铁代谢疾病是铁超负荷疾病。在某些实施例中，所述铁调素类似物或药物组合物至多或约每天两次、至多或约每天一次、至多或约每两天一次、至多或约每周一次或者至多或约每月一次向所述受试者提供。在特定实施例中，所述铁调素类似物以约1mg至约100mg或约1mg至约5mg的剂量向所述受试者提供。

在另一个实施例中，本发明提供了包括本发明的铁调素类似物或药物组合物的装置，所述装置用于向受试者任选地口服或皮下递送本发明的铁调素类似物或二聚体。

在又另一个实施例中，本发明包含试剂盒，所述试剂盒包括本发明的铁调素类似物或药物组合物，所述试剂盒与试剂、装置或说明材料或其组合一起包装。

具体实施方式

本发明总体上涉及铁调素类似物肽及其制备和使用方法。在某些实施例中，所述铁调素类似物表现出一种或多种铁调素活性。在某些实施例中，本发明涉及包括一个或多个肽亚基的铁调素肽类似物，所述一个或多个肽亚基通过分子内键，例如，分子内二硫键形成环化结构。在特定实施例中，所述环化结构具有与非环化铁调素肽及其类似物相比增加的效力和选择性。在特定实施例中，本发明的铁调素类似物肽例如在口服递送时表现出与铁调素或先前的铁调素类似物相比增加的半衰期。

定义和命名法

除非本文另外定义，否则本申请使用的科学和技术术语应该具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。通常，与本文所描述的化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学结合使用的命名法及其技术是本领域熟知和常用的命名法和技术。

如本文所使用的，除非另外说明，否则以下术语具有赋予它们的含义。

贯穿本说明书，词语“包括(comprise)”或如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”等变体应当被理解为暗示包含所陈述整数(或分量)或整数(或分量)组，但不排除任何其它整数(或分量)或整数(或分量)组。

除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数形式。

术语“包含(including)”用于意指“包含但不限于”。“包含”和“包含但不限于”可互换地使用。

术语“患者”、“受试者”和“个体”可以可互换地使用，并且是指人类或非人类动物。这些术语包含哺乳如人类、灵长类动物、家畜(例如，牛、猪)、伴侣动物(例如，犬科动物、猫科动物)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。术语“哺乳动物”是指任何哺乳动物物种，如人类、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔、家畜等。

如本文所使用的，术语“肽”广泛地是指通过肽键连接在一起的两个或更多个氨基酸的序列。应当理解，此术语不表示氨基酸的聚合物的具体长度，也不旨在暗示或区分多肽是使用重组技术、化学或酶促合成产生的还是天然存在的。

如本文所使用的，术语“肽类似物”或“铁调素类似物”广泛地是指肽单体和肽二聚体，所述肽单体和肽二聚体包括与铁调素或其功能区一样的一个或多个结构特征和/或功能活性。在某些实施例中，肽类似物包含与铁调素共享显著氨基酸序列同一性的肽，例如，与野生型铁调素(例如，人铁调素)氨基酸序列相比，包括一个或多个氨基酸插入、缺失或取代的肽。在某些实施例中，肽类似物包括一种或多种另外的修饰，例如与另一种化合物的缀合。术语“肽类似物”涵盖本发明的任何肽单体或肽二聚体。在某些情况下，“肽类似物”在本文中也可以或替代性地被称为“铁调素类似物”、“铁调素肽类似物”或“铁调素类似物肽”。

如本文所使用的，陈述“序列同一性”、“百分比同一性”、“百分比同源性”或例如包括“与…50％相同的序列”是指序列在一个比较窗口内在逐核苷酸的基础上或在逐氨基酸的基础上相同的程度。因此，“序列同一性百分比”可以通过以下来计算：在比较窗口内比较两个经过最佳比对的序列，测定相同的核酸碱基(例如，A、T、C、G、I)或相同的氨基酸残基(例如，Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys和Met)出现在这两个序列中的位置的数量以产生匹配位置的数量，用匹配位置的数量除以比较窗口中的位置的总数(即，窗口大小)，以及将结果乘以100以产生序列同一性百分比。

序列之间的序列相似性或序列同一性的计算(这些术语在本文中可互换使用)可以如下进行。为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比，可以对序列进行比对以用于最佳比较的目的(例如，可以在第一氨基酸和第二氨基酸或核酸序列中的一个或两个中引入空位以进行最佳比对，并且出于比较的目的，可以忽略非同源序列)。在某些实施例中，出于比较目的比对的参考序列长度是参考序列长度的至少30％、优选地至少40％、更优选地至少50％、60％、以及甚至更优选地至少70％、80％、90％、100％。然后将对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸进行比较。当第一序列中的位置被与在第二序列中的对应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则这些分子在所述位置处是相同的。

两个序列之间的同一性百分比是由所述序列共享的相同位置的数量的函数，考虑了空位的数量和每个空位的长度，需要引入所述函数以进行两个序列的最佳比对。

序列的比较和两个序列之间的同一性百分比的确定可以使用数学算法来完成。在一些实施例中，两个氨基酸序列之间的同一性百分比是使用已合并到GCG软件包中的GAP程序中的Needleman和Wunsch,(1970,《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》48:444-453)算法，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵和以及空位权重16、14、12、10、8、6或4以及长度权重1、2、3、4、5或6确定的。在又另一个优选实施例中，两个核苷酸序列之间的同一性百分比是使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵以及空位权重40、50、60、70或80和长度权重1、2、3、4、5或6确定的。另一组示例性参数包含Blossum 62评分矩阵，其中空位罚分为12，空位延伸罚分为4，并且移码空位罚分为5。两个氨基酸或核苷酸序列之间的同一性百分比也可以使用已合并到ALIGN程序(2.0版)中的E.Meyers和W.Miller(1989,《计算机在生物科学中的应用(Cabios)》，4:11-17)的算法，使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12以及空位罚分4来确定。

本文所描述的肽序列可以用作“查询序列”以对公共数据库进行检索，从而例如，标识其它家族成员或相关序列。此类搜索可以使用Altschul等人,(1990,《分子生物学杂志》,215:403-10)的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)来执行。可以用NBLAST程序(评分＝100，字长＝12)进行BLAST核苷酸搜索，以获得与本发明的核酸分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程序(评分＝50，字长＝3)进行BLAST蛋白质搜索，以获得与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的有空位的比对，可以利用有空位的BLAST，如Altschul等人(《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》25:3389-3402,1997)中所描述的。当利用BLAST程序和有空位的BLAST程序时，可以使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。

如本文所使用的，术语“保守取代”表示一个或多个氨基酸被另一个生物学上类似的残基替换。实例包含具有类似特性的氨基酸残基的取代，例如小氨基酸、酸性氨基酸、极性氨基酸、碱性氨基酸、疏水性氨基酸和芳香族氨基酸。参见例如下表。在本发明的一些实施例中，一个或多个Met残基被正亮氨酸(Nle)取代，所述Nle作为Met的生物电子等排体，但与Met相反，其不易被氧化。在一些实施例中，一个或多个Trp残基被Phe取代，或者一个或多个Phe残基被Trp取代，而在一些实施例中，一个或多个Pro残基被Npc取代，或者一个或多个Npc残基被Pro取代。用在内源性哺乳动物肽和蛋白质中通常未发现的残基进行的保守取代的另一个实例是用例如鸟氨酸、刀豆氨酸、氨基乙基半胱氨酸或其它碱性氨基酸进行Arg或Lys的保守取代。在一些实施例中，另一个保守取代是一个或多个Pro残基被bhPro或Leu或D-Npc(异哌啶酸)取代。关于肽和蛋白质中的表型沉默的取代的进一步信息，参见例如，Bowie等人《科学(Science)》247,1306-1310,1990。在下文的方案中，氨基酸的保守取代按物理化学性质分组。I：中性，亲水性；II：酸和酰胺；III：碱性；IV：疏水性；V：芳香族，庞大的氨基酸。

I	II	III	IV	V
					A	N	H	M	F
S	D	R	L	Y
					T	E	K	I	W
P	Q		V
					G			C

在下文的方案中，氨基酸的保守取代按物理化学性质分组。VI：中性或疏水性；VII：酸性；VIII：碱性；IX：极性；X：芳香族。

VI	VII	VIII	IX	X
					A	E	H	M	F
L	D	R	S	Y
					I		K	T	W
P			C
					G			N
V			Q

如本文所使用的，术语“氨基酸”或“任何氨基酸”是指任何和所有氨基酸，包含天然存在的氨基酸(例如，a-氨基酸)、非天然氨基酸(unnatural amino acid)、经修饰的氨基酸和非天然氨基酸(non-natural amino acid)。所述氨基酸包含D-氨基酸和L-氨基酸两者。天然氨基酸包含在自然界中发现的那些氨基酸，例如组合到肽链中以形成大量蛋白质的构建块的23种氨基酸。这些天然氨基酸主要是L立体异构体，尽管一些D-氨基酸存在于细菌包膜和一些抗生素中。20种“标准”天然氨基酸在上表中列出。“非标准”天然氨基酸是吡咯赖氨酸(在产甲烷生物体和其它真核生物中发现)、硒代半胱氨酸(存在于许多非真核生物以及大多数真核生物中)和N-甲酰甲硫氨酸(由细菌、线粒体和叶绿体中的起始密码子AUG编码)。“非天然(unnatural/non-natural)”氨基酸是天然存在的或化学合成的非蛋白原的氨基酸(即，非天然编码或未在遗传密码中发现的那些氨基酸)。已知超过140种天然氨基酸，并且成千上万的更多组合是可能的。“非天然”氨基酸的实例包含β氨基酸(β³和β²)、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、线性核心氨基酸、二氨基酸、D-氨基酸和N-甲基氨基酸。非天然氨基酸也包含经修饰的氨基酸。“经修饰的”氨基酸包含已经化学修饰以包含氨基酸上并非天然存在的一个或多个基团或化学部分的氨基酸(例如，天然氨基酸)。

如技术人员所清楚的，本文所公开的肽序列从左至右示出，其中序列的左端是肽的N端，并且序列的右端是肽的C端。本文所公开的序列中包括在序列的氨基端(N端)合并“Hy-”部分并且在序列的羧基端(C端)合并“-OH”部分或“-NH₂”部分的序列。在此类情况下，并且除非另外指出，否则分别地所考虑的序列的N端处的“Hy-”部分指示对应于N端处的游离伯氨基或仲氨基的存在的氢原子，而序列的C端处的“-OH”或“-NH₂”部分指示对应于C端处的氨基(CONH₂)的存在的羟基或氨基。在本发明的每个序列中，C端“-OH”部分可以被C端“-NH₂”部分取代，并且反之亦然。应进一步理解，氨基端或羧基端处的部分可以是键，例如，共价键，尤其是在氨基端或羧基端与接头或另一个化学部分，例如，PEG部分结合的情况下。

如本文所使用的，术语“NH₂”是指存在于多肽的氨基端处的游离氨基。如本文所使用的，术语“OH”是指存在于肽的羧基端处的游离羧基。进一步地，如本文所使用的，术语“Ac”是指通过多肽的C端或N端的酰化的乙酰基保护。

如本文所使用的，术语“羧基”是指-CO₂H。

在大多数情况下，本文所使用的天然存在的和非天然存在的氨酰基残基的名称遵循IUPAC有机化学命名委员会(IUPAC Commission on the Nomenclature of OrganicChemistry)和IUPAC-IUB生物化学命名委员会(IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature)建议的命名约定，如“α-氨基酸的命名(Nomenclature ofα-Amino Acids)(建议(Recommendations),1974)”《生物化学(Biochemistry)》,14(2),(1975)中所阐述。如果本说明书和所附权利要求中所采用的氨基酸和氨酰基残基的名称和缩写与这些建议不同，则将向读者清楚解释这些名称和缩写。以下表1A和1B中定义了用于描述本发明的一些缩写。

表1A.非天然氨基酸和化学部分的缩写

表1B.非天然氨基酸和化学部分的缩写

贯穿本说明书，除非天然存在的氨基酸由其全称(例如，丙氨酸、精氨酸等)表示，否则它们由其常规的三字母或单字母缩写(例如，Ala或A用于丙氨酸，Arg或R用于精氨酸等)表示。在不太常见或非天然存在的氨基酸的情况下，除非以其全称(例如，肌氨酸、鸟氨酸等)表示，否则其残基通常使用三字符代码或四字符代码，包含Sar或Sarc(肌氨酸，即，N-甲基甘氨酸)、Aib(α-氨基异丁酸)、Daba(2,4-二氨基丁酸)、Dapa(2,3-二氨基丙酸)、γ-Glu(γ-谷氨酸)、pGlu(焦谷氨酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)，β-Pro(吡咯烷-3-甲酸)、8Ado(8-氨基-3,6-二氧杂辛酸)、Abu(4-氨基丁酸)、bhPro(β-高脯氨酸)、bhPhe(β-高-L-苯丙氨酸)、bhAsp(β-高-天冬氨酸)、Dpa(β,β-二苯基丙氨酸)、Ida(亚氨基二乙酸)、hCys(高半胱氨酸)、bhDpa(β-高-β,β-二苯基丙氨酸)。

此外，R¹在所有序列中都可以被异戊酸或等效物取代。在一些实施例中，其中本发明的肽与酸性化合物，如异戊酸、异丁酸、戊酸等缀合，此类缀合的存在以酸形式引用。因此，例如，但不限于任何方式，在一些实施例中，本申请可以将此类缀合引用为异戊酸，而不是通过引用异戊酰基来指示异戊酸与肽的缀合。

应当理解，对于本文所提供的铁调素类似物式中的每一个，键可以由基于式和成分的“-”指示或隐含指示。例如，“B7(L1Z)”应当理解为包含B7与L1之间的键(如果L1存在的话)或者包含B7与Z之间的键(如果L1不存在的话)。类似地，“B5(L1Z)”应理解为包含B5与L1之间的键(如果L1存在的话)或者包含B5与Z之间的键(如果L1不存在的话)。另外，应当理解，当两者都存在时，L1与Z之间存在键。因此，某些取代基，例如，B7、L1和J的定义可以在定义的取代基之前和/或之后包含“-”，但在每种情况下，应当理解取代基通过单键与其它取代基结合。例如，在“J”被定义为Lys、D-Lys、Arg、Pro、-Pro-Arg-等的情况下，应当理解，J通过单键与Xaa2和Y1结合。因此，取代基的定义可以包含或者可以不包含“-”，但仍然理解为与相邻取代基结合。

如本文所使用的，术语“L-氨基酸”是指肽的“L”异构形式，并且相反地，术语“D-氨基酸”是指肽的“D”异构形式。在某些实施例中，本文所描述的氨基酸残基是“L”异构体形式，然而，呈“D”异构形式的残基可以取代任何L-氨基酸残基，只要肽保留期望的功能。

除非另外指示，否则参考所考虑的天然和非天然氨基酸的L-异构形式，所述L-异构形式具有手性中心。在适当的情况下，氨基酸的D-异构形式在常规三字母代码(例如，Dasp、(D)Asp或D-Asp；Dphe、(D)Phe或D-Phe)之前以常规方式由前缀“D”指示。

如本文所使用的，“Lys的较低同源物”是指具有赖氨酸的结构但其侧链中具有与赖氨酸相比一个或多个更少碳的氨基酸。

如本文所使用的，“Lys的较高同源物”是指具有赖氨酸的结构但其侧链中具有与赖氨酸相比一个或多个另外的碳原子的氨基酸。

如本文所使用的，术语“DRP”是指富含二硫的肽。

如本文所使用的，术语“二聚体”广泛地指包括两个或更多个单体亚基的肽。某些二聚体包括两个DRP。本发明的二聚体包含同源二聚体和异源二聚体。二聚体的单体亚基可以在其C端或N端处连接，或者其可以通过内部氨基酸残基连接。二聚体的每个单体亚基可以通过相同位点连接，或者每个单体亚基可以通过不同位点(例如，C端、N端或内部位点)连接。

术语“电子等排体替代”或“电子等排体取代”在本文中可互换地使用，以指代具有与指定氨基酸类似的化学和/或结构性质的任何氨基酸或其它类似物部分。在某些实施例中，电子等排体替代是用天然或非天然氨基酸进行的保守替代。

如本文所使用的，术语“环化”是指其中多肽分子的一部分如通过形成二硫桥或其它类似键与多肽分子的另一部分连接以形成封闭环的反应。

如本文所使用的，术语“亚基”是指连接以形成二聚体肽组合物的多肽单体对中的一个多肽单体。

如本文所使用的，术语“接头部分”广泛地指能够将两个肽单体亚基连接(linking或joining)在一起以形成二聚体的化学结构。

在本发明的上下文中，术语“溶剂化物”是指在溶质(例如，根据本发明的铁调素类似物或其药学上可接受的盐)与溶剂之间形成的限定化学计量的复合物。在这方面，溶剂可以是例如水、乙醇或另一种药学上可接受的通常小分子有机物种，如但不限于乙酸或乳酸。当所考虑的溶剂为水时，此类溶剂化物通常被称为水合物。

如本文所使用的，“铁代谢疾病”包含其中异常铁代谢直接引起疾病、或其中铁血液水平调节异常引起疾病、或其中铁调节异常是另一种疾病的结果、或其中疾病可以通过调节铁水平来治疗等的疾病。更具体地，根据本公开的铁代谢疾病包含铁超负荷疾病、铁缺乏病症、铁生物分布病症、铁代谢的其它病症以及潜在地与铁代谢有关的其它病症等。铁代谢疾病包含血色素沉着症、HFE突变血色素沉着症、铁转运蛋白突变血色素沉着症、转铁蛋白受体2突变血色素沉着症、铁调素调节蛋白突变血色素沉着症、铁调素突变血色素沉着症、青少年血色素沉着症、新生儿血色素沉着症、铁调素缺乏症、输血性铁超负荷、地中海贫血、中间型地中海贫血、α型地中海贫血、铁粒幼细胞性贫血、卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、非洲铁超负荷、高铁蛋白血症、血浆铜蓝蛋白缺乏症、转铁蛋白缺乏症、先天性红细胞生成异常性贫血、低色小红细胞性贫血、镰状细胞病、真性红细胞增多症(原发性和继发性)、继发性红细胞生成，如慢性阻塞性肺病(COPD)、肾移植后、Chuvash、HIF和PHD突变、以及特发性脊髓发育不良、丙酮酸激酶缺乏症、缺铁性肥胖、其它贫血、过度产生铁调素或诱导其过度产生的良性或恶性肿瘤、铁调素过量病状、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich ataxia)、纤细综合征(gracile syndrome)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、威尔逊氏病(Wilson's disease)、肺含铁血黄素沉着症、肝细胞性肝癌、癌症、肝炎、肝硬化、异食癖、慢性肾衰竭、胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性病症、多发性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)。

在一些实施例中，所述疾病和病症与铁超负荷疾病有关，如铁血色素沉着症、HFE突变血色素沉着症、铁转运蛋白突变血色素沉着症、转铁蛋白受体2突变血色素沉着症、铁调素调节蛋白突变血色素沉着症、铁调素突变血色素沉着症、青少年血色素沉着症、新生儿血色素沉着症、铁调素缺乏症、输血性铁超负荷、地中海贫血、中间型地中海贫血、α型地中海贫血、镰状细胞病、脊髓发育不良、铁粒幼细胞性感染、糖尿病视网膜病变和丙酮酸激酶缺乏症。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物用于治疗通常未被鉴定为与铁相关的疾病和病症。例如，铁调素在鼠类胰腺中高度表达，表明糖尿病(I型或II型)、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和其它病症可以通过治疗潜在的铁代谢病症来改善。参见Ilyin,G.等人(2003),《欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett.)》542 22-26，所述文献通过引用并入本文。因此，本发明的肽可以用于治疗这些疾病和病状。本领域的技术人员能够容易地确定是否可以使用本领域已知的方法用根据本发明的肽来治疗给定疾病，所述方法包含通过引用并入本文的WO 2004092405的测定，以及本领域已知的监测铁调素、铁调素调节蛋白或铁水平和表达的测定，如通过引用并入本文的美国专利第7,534,764中描述的测定。

在本发明的某些实施例中，铁代谢疾病是铁超负荷疾病，其包含遗传性血色素沉着症、铁负荷性贫血、酒精性肝病和慢性丙型肝炎。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”表示本发明的肽或化合物的盐或两性离子形式，所述药学上可接受的盐是水溶性的或油溶性的或可分散的，适用于治疗没有异常毒性、刺激性和过敏应答的疾病；与合理的收益/风险比率相称，并且对其预期用途有效。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备或者通过使氨基与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包含乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，可以用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基溴和苯乙基溴将本发明的化合物中的氨基季铵化。可以用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包含无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。药学上可接受的盐可以适当地为所选的盐，例如，在酸加成盐和碱性盐中。酸加成盐的实例包含氯盐、柠檬酸盐和乙酸盐。碱性盐的实例包含其中阳离子选自如钠离子或钾离子、碱土金属阳离子，如钙离子或镁离子以及经取代的铵离子，如N(R1)(R2)(R3)(R4)+型离子的盐，其中R1、R2、R3和R4通常独立地表示氢、任选取代的C1-6-烷基或任选取代的C2-6-烯基。相关C1-6-烷基的实例包含甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。可能相关的C2-6-烯基的实例包含乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。药学上可接受的盐的其它实例描述于以下中：《雷明顿氏药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第17版,AlfonsoR.Gennaro(编辑),美国宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mark Publishing Company,Easton,PA,USA),1985(以及其最近的版本)；《制药技术百科全书(Encyclopaedia ofPharmaceutical Technology)》,第3版,James Swarbrick(编辑),美国纽约州的美国英富曼卫生保健(有限公司)(Informa Healthcare USA(Inc.),NY,USA),2007；以及《药物科学期刊(J.Pharm.Sci.)》66:2(1977)。而且，有关适合的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的《药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》(Wiley-VCH公司,2002)。其它合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。代表性实例包含铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、环匹罗司乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可能形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。

如本文所使用的，术语“N(α)甲基化”描述氨基酸的α胺的甲基化，通常也被称为N-甲基化。

如本文使用的，术语“对称甲基化(sym methylation)”或“Arg-Me-sym”描述了精氨酸的胍基团的两个氮的对称甲基化。此外，术语“非对称甲基化(asym methylation)”或“Arg-Me-asym”描述了精氨酸的胍基团的单个氮的甲基化。

如本文所使用的，术语“酰化有机化合物”是指在形成C端二聚体之前用于使氨基酸亚基的N端酰化的具有羧酸官能团的各种化合物。酰化有机化合物的非限制性实例包含环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯乙酸、3-苯基丙酸、琥珀酸、戊二酸、环戊烷羧酸、3,3,3-三氟丙酸、3-氟甲基丁酸、四氢-2H-吡喃-4-甲酸。

术语“烷基”包含含有1至24个碳原子的直链或支链、非环状或环状饱和的脂肪族烃。代表性的饱和直链烷基包含但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，而饱和支链烷基包含但不仅限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性饱和环状烷基包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，而不饱和环状烷基包含但不限于环戊基、环己基等。

如本文所使用的，“治疗有效量”的本发明的肽激动剂意在描述用于治疗铁调素相关疾病，包含但不限于本文所描述的任何疾病和病症(例如，铁代谢疾病)的足够量的肽激动剂。在特定实施例中，治疗有效量将实现适用于任何医学治疗的期望的效益/风险比。

铁调素的肽类似物

本发明提供了铁调素的肽类似物，其可以是单体或二聚体(统称为“铁调素类似物”)。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物与铁转运蛋白，例如人铁转运蛋白结合。在某些实施例中，本发明的铁调素类似物与人铁转运蛋白特异性结合。如本文所使用的，“与…特异性结合”是指特异性结合剂与给定配体的优先相互作用优于样品中的其它试剂。例如，与给定配体特异性结合的特异性结合剂在合适的条件下以相对于与样品中的其它组分的任何非特异性相互作用的量或程度的可观察到的量或程度与给定配体结合。合适的条件是允许给定特异性结合剂与给定配体之间的相互作用的条件。这些条件包含pH、温度、浓度、溶剂、温育时间等，并且可以在给定特异性结合剂和配体对之间不同，但可以由本领域的技术人员容易地确定。在一些实施例中，本发明的铁调素类似物以比铁调素参考化合物(例如，本文所提供的铁调素参考化合物中的任一种)更大的特异性与铁转运蛋白结合。在一些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出比铁调素参考化合物(例如，本文所提供的铁调素参考化合物中的任一种)高至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、700％、1000％或10,000％的铁转运蛋白特异性。在一些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出比铁调素参考化合物(例如，本文所提供的铁调素参考化合物中的任一种)高至少约5倍或至少约10倍、20倍、50倍或100倍的铁转运蛋白特异性。

在某些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出铁调素活性。在一些实施例中，所述活性是体外或体内活性，例如，本文所描述的体内或体外活性。在一些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出由铁调素参考化合物(例如，本文所提供的铁调素参考化合物中的任一种)表现出的活性的至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或大于99％。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出由铁调素参考化合物表现出的铁转运蛋白结合能力的至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或大于99％。在一些实施例中，与铁调素参考化合物相比，本发明的铁调素类似物的针对与铁转运蛋白(例如，人铁转运蛋白)结合的EC50或IC₅₀更低(即，结合亲和力更高)。在一些实施例中，与铁调素参考化合物相比，本发明的铁调素类似物在铁转运蛋白竞争性结合测定中的EC50或IC₅₀低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、700％或1000％。

在某些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出与铁调素参考化合物相比增加的铁调素活性。在一些实施例中，所述活性是体外或体内活性，例如，本文所描述的体内或体外活性。在某些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出比铁调素参考化合物的铁调素活性高1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、120倍、140倍、160倍、180倍或200倍的铁调素活性。在某些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出比铁调素参考化合物的活性高至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或大于99％、100％、200％、300％、400％、500％、700％、或1000％的活性。

在一些实施例中，本发明的肽类似物表现出比铁调素参考化合物的用于诱导人铁转运蛋白降解的体外活性高至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或大于99％、100％、200％、300％、400％、500％、700％或1000％的用于诱导人铁转运蛋白降解的体外活性，其中根据本文所描述的方法测量所述活性。

在一些实施例中，本发明的肽或肽二聚体表现出比铁调素参考化合物的用于诱导个体体内游离血浆铁还原的体外活性高至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或大于99％、100％、200％、300％、400％、500％、700％或1000％的用于诱导个体体内游离血浆铁还原的体外活性，其中根据本文所描述的方法测量所述活性。

在一些实施例中，所述活性是体外或体内活性，例如，本文所描述的体内或体外活性。在某些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出比铁调素参考化合物的活性高1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、120倍、140倍、160倍、180倍或200倍或高至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、700％或1000％的活性，其中所述活性是用于诱导铁转运蛋白降解的体外活性，例如根据本文的实例所测量；或者其中所述活性是用于还原游离血浆铁的体内活性，例如根据本文的实例所测量。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物模拟Hep25的铁调素活性，所述生物活性人25-氨基酸形式在本文中被称为“微型铁调素”。如本文所使用的，在某些实施例中，具有“铁调素活性”的化合物(例如，铁调素类似物)意指当以剂量依赖性和时间依赖性方式施用(例如，肠胃外注射或口服施用)于受试者(例如，小鼠或人)时，化合物具有降低所述受试者的血浆铁浓度的能力。参见例如，如Rivera等人(2005),《血液》106:2196-9中所展示。在一些实施例中，本发明的肽使受试者的血浆铁浓度降低至少约1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍，或至少约5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约99％。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物具有体外活性，如通过在表达铁转运蛋白的细胞系中引起铁调素内化和降解的能力所测定，如Nemeth等人(2006)《血液》107:328-33中所教导的。在一些实施例中，体外活性是通过经工程化以显示与绿色荧光蛋白融合的铁转运蛋白的细胞的剂量依赖性荧光损失来测量的，如Nemeth等人(2006)《血液》107:328-33中所述。将细胞的等分试样与分级浓度的Hep25或微型铁调素的参考制剂一起温育24小时。如本文所提供的，EC₅₀值作为引发由参考化合物产生的最大荧光损失的50％的给定化合物(例如，本发明的铁调素类似物肽或肽二聚体)的浓度提供。此测定中的Hep25制剂的EC₅₀的范围为5nM至15nM，并且在某些实施例中，本发明优选铁调素类似物在体外活性测定中的EC₅₀值为约1,000nM或更低。在某些实施例中，本发明的铁调素类似物在体外活性测定中的EC₅₀(例如，如Nemeth等人(2006)《血液》107:328-33或本文的实例中所描述的)小于约0.01nM、0.05nM、0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、25nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、200nM或500nM中的任何一个。在一些实施例中，铁调素类似物或生物治疗性组合物(例如，本文所描述的药物组合物中的任一种)的EC₅₀或IC₅₀值为约1nM或更小。

可以使用本领域已知的用于计算根据本发明的铁调素类似物的铁调素活性和体外活性的其它方法。例如，在某些实施例中，铁调素类似物或参考肽的体外活性通过其内化细胞铁转运蛋白的能力来测量，其通过免疫组织化学或流式细胞术使用识别铁转运蛋白的胞外表位的抗体来测定。可替代地，在某些实施例中，铁调素类似物或参考肽的体外活性是通过其抑制铁从预先装载有放射性同位素或稳定铁同位素的铁转运蛋白表达细胞流出的剂量依赖性能力来测量的，如Nemeth等人(2006)《血液》107:328-33中所述。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物表现出与铁调素参考化合物相比增加的稳定性(例如，如通过半衰期、蛋白质降解速率测量的)。在某些实施例中，本发明的铁调素类似物的稳定性与铁调素参考化合物的稳定性相比增加至少约1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、120倍、140倍、160倍、180倍或200倍或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％。在一些实施例中，稳定性是本文所描述的稳定性。在一些实施例中，稳定性是血浆稳定性，例如，如根据本文所描述的方法任选测量的。在一些实施例中，稳定性是口服递送时的稳定性。

在特定实施例中，本发明的铁调素类似物表现出比铁调素参考化合物的半衰期更长的半衰期。在特定实施例中，本发明的铁调素类似物在给定的一组条件(例如，温度、pH)下的半衰期为至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约12小时、至少约18小时、至少约1天、至少约2天、至少约4天、至少约7天、至少约10天、至少约两周、至少约三周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月或更长时间或介于其之间的任何中间半衰期或范围、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约4天、约7天、约10天、约两周、约三周、约1个月、约2个月、约3个月或更长时间或介于其之间的任何中间半衰期或范围。在一些实施例中，本发明的铁调素类似物的半衰期由于其与一个或多个亲脂性取代基或半衰期延长部分，例如本文所公开的亲脂性取代基或半衰期延长部分中的任一种的缀合而延长。在一些实施例中，本发明的铁调素类似物的半衰期由于其与一个或多个聚合部分，例如本文所公开的聚合部分或半衰期延长部分中的任一种的缀合而延长。在某些实施例中，本发明的铁调素类似物具有如上文所描述的在一组给定条件下的半衰期，其中温度为约25℃、约4℃或约37℃，并且pH为生理pH，或者pH为约7.4。

在某些实施例中，包括缀合的半衰期延长部分的本发明的铁调素类似物在口服、静脉内或皮下施用后具有与相同类似物相比增加的血清半衰期，但缺少缀合的半衰期延长部分。在特定实施例中，本发明的铁调素类似物在口服、静脉内或皮下施用中的任一种之后的血清半衰期为至少12小时、至少24小时、至少30小时、至少36小时、至少48小时、至少72小时或至少168小时。在特定实施例中，所述血清半衰期介于12与168小时之间、介于24与168小时之间、介于36与168小时之间或介于48与168小时之间。

在某些实施例中，本发明的铁调素类似物，例如包括缀合的半衰期延长部分的铁调素类似物，在向受试者口服、静脉内或皮下施用后引起血清铁浓度降低。在特定实施例中，在不向受试者施用铁调素类似物的情况下，所述受试者的血清铁浓度降低至血清铁浓度的小于10％、小于20％、小于25％、小于30％、小于40％、小于50％、小于60％、小于70％、小于80％或小于90％。在特定实施例中，在向受试者施用后，所述降低的血清铁浓度保持至少1小时、至少4小时、至少10小时、至少12小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时或至少72小时。在特定实施例中，所述降低的血清铁浓度保持持续介于12与168小时之间、介于24与168小时之间、介于36与168小时之间或介于48与168小时之间。在一个实施例中，在向受试者例如静脉内、口服或皮下施用后约4小时或约10小时时，所述受试者的血清铁浓度降低至小于20％。在一个实施例中，在例如静脉内、口服或皮下施用后，受试者的血清铁浓度降低至小于50％或小于60％，持续约24小时至约30小时。

在一些实施例中，使用本领域已知的任何合适的方法在体外测量半衰期，例如，在一些实施例中，本发明的铁调素类似物的稳定性是通过将所述铁调素类似物与预热的人血清(西格玛公司(Sigma))在37℃下一起温育来测定的。样品在各种时间点采集，通常至多24小时，并且通过从血清蛋白中分离铁调素类似物并且然后使用LC-MS分析所关注的铁调素类似物的存在来分析样品的稳定性。

在一些实施例中，使用本领域已知的任何合适的方法在体内测量铁调素类似物的稳定性，例如，在一些实施例中，通过向受试者，如人或任何哺乳动物(例如，小鼠)施用肽或肽二聚体并且然后在各种时间点，通常至多24小时，通过抽血从受试者采集样品，以在体内测定铁调素类似物的稳定性。然后如上文关于测量半衰期的体外方法所描述来分析样品。在一些实施例中，本发明的铁调素类似物的体内稳定性通过本文的实例中所公开的方法测定。

在一些实施例中，本发明提供了如本文所描述的铁调素类似物，其中，所述铁调素类似物表现出与铁调素参考化合物相比改善的溶解度或改善的聚集特性。溶解度可以通过本领域已知的任何合适的方法来测定。在一些实施例中，本领域已知的用于测定溶解度的合适方法包含将肽(例如，本发明的铁调素类似物)在各种缓冲液(乙酸盐pH 4.0、乙酸盐pH5.0、磷酸/柠檬酸pH 5.0、柠檬酸pH 6.0、磷酸pH 6.0、磷酸pH 7.0、磷酸pH 7.5、强PBS pH7.5、Tris pH 7.5、Tris pH 8.0、甘氨酸pH 9.0、水、乙酸(pH 5.0和本领域已知的其它)中温育并使用标准技术测试聚集或溶解。这些方法包含但不限于例如，视觉沉淀、动态光散射、圆二色性和荧光染料，用于测量表面疏水性并检测聚集或原纤化。在一些实施例中，改善的溶解度意指肽(例如，本发明的铁调素类似物)比铁调素参考化合物更易溶于给定液体。

在某些实施例中，本发明提供如本文所描述的铁调素类似物，其中所述铁调素类似物在特定溶液或缓冲液中(例如，在水中或在本领域已知的或本文所公开的缓冲液中)表现出的溶解度与铁调素参考化合物的溶解度相比增加至少约1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、120倍、140倍、160倍、180倍或200倍或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％。

在某些实施例中，本发明提供如本文所描述的铁调素类似物，其中所述铁调素类似物表现出减少的聚集，其中所述肽在溶液中的聚集比铁调素参考化合物在特定溶液或缓冲液中(例如，在水中或在本领域已知的或本文所公开的缓冲液中)的聚集少至少约1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、120倍、140倍、160倍、180倍或200倍或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％。

在一些实施例中，本发明提供了如本文所描述的铁调素类似物，其中所述铁调素类似物表现出比铁调素参考化合物少的降解(即，降解稳定性更大)，例如，多于或约10％更少、多于或约20％更少、多于或约30％更少、多于或约40％更少或者多于或约50％更少。在一些实施例中，降解稳定性通过本领域已知的任何合适的方法测定。在一些实施例中，本领域已知的用于测定降解稳定性的合适方法包含Hawe等人《药物科学杂志(J Pharm Sci)》,第101卷,第3号,2012,第895-913页中描述的方法，所述文献整体并入本文。在一些实施例中，此类方法用于选择具有增强的保质期的有效序列。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物是合成制造的。在其它实施例中，本发明的铁调素类似物是重组制造的。

本发明的各种铁调素类似物单体和二聚体肽可以仅由天然氨基酸构造。可替代地，这些铁调素类似物可以包含非天然氨基酸，包含但不限于经修饰的氨基酸。在某些实施例中，经修饰的氨基酸包含已被化学修饰以包含氨基酸上并非天然存在的一个或多个基团或化学部分的天然氨基酸。本发明的铁调素类似物可以另外地包含D-氨基酸。仍进一步地，本发明的铁调素类似物肽单体和二聚体可以包含氨基酸类似物。在特定实施例中，本发明的肽类似物包括本文所描述的肽类似物中的任一种，其中所述肽类似物的一个或多个天然氨基酸残基被非天然氨基酸或D-氨基酸取代。

在某些实施例中，本发明的铁调素类似物包含一种或多种经修饰的或非天然氨基酸。例如，在某些实施例中，铁调素类似物包含以下中的一种或多种：Daba、Dapa、Pen、Sar、Cit、Pba、Cav、HLeu、2-Nal、1-Nal、d-1-Nal、d-2-Nal、Bip、Phe(4-OMe)、Tyr(4-OMe)、βhTrp、βhPhe、Phe(4-CF₃)、2-2-茚满、1-1-茚满、环丁基、βhPhe、hLeu、Gla、Phe(4-NH₂)、hPhe、1-Nal、Nle、3-3-diPhe、环丁基-Ala、Cha、Bip、β-Glu、Phe(4-Guan)、高氨基酸、D-氨基酸和各种N-甲基化氨基酸。本领域的技术人员应当理解，可以制备其它经修饰的或非天然氨基酸，以及用经修饰的或非天然氨基酸对天然氨基酸进行各种其它取代，以获得类似的期望结果，并且此类取代在本发明的教导和精神的范围内。

本发明包含本文所描述的铁调素类似物中的任一种，例如，呈游离或盐形式的铁调素类似物。

本文所描述的化合物包含同位素标记的化合物，其与本文所呈现的各种式和结构中所陈述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子置换。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，如分别为²H、³H、¹3C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl。本文所描述的某些同位素标记的化合物，例如并入如³H和¹⁴C等放射性同位素中的化合物可以用于药物和/或底物组织分布测定。进一步地，用同位素(如氘，即²H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。在特定实施例中，化合物被氘同位素取代。在更特定实施例中，最不稳定的氢被氘取代。

本发明的铁调素类似物包含本文所描述的与接头部分，包含本文所描述的特异性接头部分中的任一种连接的肽单体或二聚体中的任一种。

本发明的铁调素类似物包含肽，例如，单体或二聚体，所述肽包括肽单体亚基，所述肽单体亚基与本文所描述的铁调素类似物肽序列(例如，本文所公开的肽中的任一种)具有至少85％、至少90％、至少92％、至少94％、至少95％、至少98％或至少99％的氨基酸序列同一性，包含但不限于表2和3中示出的氨基酸序列中的任何一个。

在某些实施例中，本发明的肽类似物或本发明的二聚体肽类似物的单体亚基包括7至35个氨基酸残基、8至35个氨基酸残基、9至35个氨基酸残基、10至35个氨基酸残基、7至25个氨基酸残基、8至25个氨基酸残基、9至25个氨基酸残基、10至25个氨基酸残基、7至18个氨基酸残基、8至18个氨基酸残基、9至18个氨基酸残基或者10至18个氨基酸残基，以及任选地一个或多个另外的非氨基酸部分，如缀合的化学部分，例如，半衰期延长部分、PEG或接头部分，或由其组成。在特定实施例中，铁调素类似物的单体亚基包括7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个或35个氨基酸残基或由其组成。在特定实施例中，本发明的铁调素类似物的单体亚基包括10至18个氨基酸残基以及任选地一个或多个另外的非氨基酸部分，如缀合的化学部分，例如，PEG或接头部分，或由其组成。在各个实施例中，单体亚基包括7至35个氨基酸残基、9至18个氨基酸残基或10至18个氨基酸残基或由其组成。在本文所描述的各个式中的任一个的特定实施例中，X包括7至35个氨基酸残基、8至35个氨基酸残基、9至35个氨基酸残基、10至35个氨基酸残基、7至25个氨基酸残基、8至25个氨基酸残基、9至25个氨基酸残基、10至25个氨基酸残基、7至18个氨基酸残基、8至18个氨基酸残基、9至18个氨基酸残基或10至18个氨基酸残基，或由其组成。

在特定实施例中，本发明的铁调素类似物或二聚体不包含PCT/US2014/030352或PCT/US2015/038370中描述的化合物中的任一种。

肽铁调素类似物

在某些实施例中，本发明的铁调素类似物包括任选地与酸部分缀合的单个肽亚基。在某些实施例中，所述酸部分直接或通过接头缀合。

一方面，本发明包含包括式(I)肽的铁调素类似物：

R¹-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(Ia)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R²为NH₂、经取代的氨基、OH或经取代的羟基；

X1不存在，或者为Asp、isoAsp、Asp(OMe)、Glu、bhGlu、bGlu、Gly、N取代的Gly、Gla、Glp、Ala、Arg、Dab、Leu、Lys、Dap、Orn、(D)Asp、(D)Arg、Tet1、或Tet2、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X2为Ala、Thr、Gly、N取代的Gly或Ser；

X3为Ala、Gly、N取代的Gly、His或经取代的His；

X11不存在，或者为Ala、Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys；

并且

X12-X14中的每一个不存在或者独立地为任何氨基酸；

前提是：

i)所述肽可以进一步在任何氨基酸处缀合；

iii)所述肽是线性肽或者是环化内酰胺；并且

其中Dapa为二氨基丙酸；Dpa或DIP为3,3-二苯基丙氨酸或b,b-二苯基丙氨酸；bhPhe为b-高苯丙氨酸；Bip为联苯基丙氨酸；bhPro为b-高脯氨酸；Tic为L-1,2,3,4,-四氢-异喹啉-3-甲酸；NPC为L-六氢烟碱酸；bhTrp为b-高色氨酸；1-Nal为1-萘基丙氨酸；2-Nal为2-萘基丙氨酸；Orn为鸟苷酸；Nleu为正亮氨酸；2Pal为2-吡啶基丙氨酸；Ppa为2-(R)-吡咯烷丙酸；Pba为2-(R)-吡咯烷丁酸；经取代的Phe为苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；经取代的bhPhe为b-高苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；经取代的Trp为N-甲基-L-色氨酸、a-甲基色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的色氨酸；

经取代的bhTrp为N-甲基-L-b-高色氨酸、a-甲基-b-高色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的b-高色氨酸；Tet1为(S)-(2-氨基)-3-(2H-四唑-5-基)丙酸；并且Tet2为(S)-(2-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)丁酸；

123三唑为并且

Dab为

一方面，本发明包含包括式(I)肽的铁调素类似物：

R¹-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(Ib)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R²为-NH₂或-OH；

X2为Ala、Thr、Gly、N取代的Gly或Ser；

X3为Ala、His或经取代的His；

X11不存在，或者为Ala、Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys；

并且

每个X12-X14不存在或者独立地为任何氨基酸；

前提是

i)所述肽并非由二硫键或硫醚键组成；ii)所述肽可以进一步在任何氨基酸处缀合；iii)所述肽的氨基酸中的任何氨基酸可以是所述氨基酸的对应(D)-氨基酸，或者可以进一步是N取代的；

Dapa为二氨基丙酸；Dpa或DIP为3,3-二苯基丙氨酸或b,b-二苯基丙氨酸；bhPhe为b-高苯丙氨酸；Bip为联苯基丙氨酸；bhPro为b-高脯氨酸；Tic为L-1,2,3,4,-四氢-异喹啉-3-甲酸；NPC为L-六氢烟碱酸；bhTrp为b-高色氨酸；1-Nal为1-萘基丙氨酸；2-Nal为2-萘基丙氨酸；Orn为鸟苷酸；Nleu为正亮氨酸；2Pal为2-吡啶基丙氨酸；Pba为2-(R)-吡咯烷丁酸；经取代的Phe为苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；经取代的bhPhe为b-高苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；经取代的Trp为N-甲基-L-色氨酸、a-甲基色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的色氨酸；经取代的bhTrp为N-甲基-L-b-高色氨酸、a-甲基-b-高色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的b-高色氨酸；Tet1为(S)-(2-氨基)-3-(2H-四唑-5-基)丙酸；并且Tet2为(S)-(2-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)丁酸。

在所述肽，包含但不限于式(Ia)或(Ib)肽中的任一种的一个实施例中，

X1为Asp、Glu、(D)Asp、Tet1或Tet2；

X2为Thr或Ser；

X3为His或经取代的His；

X7不存在，为Ile、Val、Leu、NLeu、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X8不存在，或者为Ile、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、经取代的Lys、(D)Lys、经取代的(D)Lys或aMeLys；

X10不存在，或者为Ala、Ile、Phe、bhPhe、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；并且

X11不存在，或者为Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys。

X1为Glu、Dab、Dap、Orn、Lys或Tet1；

X2为Thr；

X3为His或1MeHis；

X4为Dpa；

X5为Pro；

X6不存在，为Ala、Glu或经取代的Lys；

X7不存在，或者为Ile、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X8不存在，或者为Ile、Glu、Asp、123三唑、Lys、经取代的Lys、(D)Lys、经取代的(D)Lys或aMeLys；

X9不存在，或者为bhPhe；

X11不存在，或者为Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys。

在一个实施例中，X1为Glu。

在一个实施例中，X2为Thr。

在一个实施例中，X4为Dpa。

在一个实施例中，X5为Pro。

在一个实施例中，肽根据式II：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(II)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²、X3、X6-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X9不存在，为bhPhe、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys。

在一个实施例中，X9不存在。

在一个实施例中，X9为bhPhe。

在一个实施例中，肽根据式III：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-X6-X7-X8-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(III)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²、X3、X6-X8以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X6为Ala、Lys或经取代的Lys。

在一个实施例中，X6为Ala。

在一个实施例中，肽根据式IV：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-X7-X8-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (IV)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²、X3、X7-X8以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X7不存在，为Ile、Lys或经取代的Lys。

在一个实施例中，X7不存在。

在一个实施例中，X7为Ile。

在一个实施例中，肽根据式V：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-X8-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (V)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²、X3、X8以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X8为Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys。

在一个实施例中，X8为(D)Lys或经取代的(D)Lys。

在一个实施例中，X8为Lys或Lys(Ac)。

在一个实施例中，X8为(D)Lys或(D)Lys(Ac)。

在一个实施例中，X8为缀合的氨基酸。

在一个实施例中，X8为缀合的Lys或(D)Lys。

在一个实施例中，X8为Lys(L1Z)或(D)Lys(L1Z)，其中L1为接头，并且Z为半衰期延长部分。

在一个实施例中，肽根据式VIa或VIb：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (VIa)；或

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (VIb)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²、X3以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，肽根据式VIc：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(VIc)；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²、X3以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X3为His。

在一个实施例中，肽根据式VIIa或VIIb：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (VIIa)；或

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (VIIb)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，肽根据式VIIc：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(VIIc)；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X3为(1-Me)His。

在一个实施例中，肽根据式VIIIa或VIIIb：

R¹-Glu-Thr-[(1-Me)His]-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (VIIIa)；或

R¹-Glu-Thr-[(1-Me)His]-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (VIIIb)；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X10为Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys。

在一个实施例中，X10为(D)Lys或经取代的(D)Lys。

在一个实施例中，X10为(D)Lys或(D)Lys(Ac)。

在一个实施例中，X10为Lys(Ahx_Palm)。

在一个实施例中，X10为缀合的氨基酸。

在一个实施例中，X10为缀合的Lys或(D)Lys。

在一个实施例中，X10为Lys(L1Z)或(D)Lys(L1Z)，其中L1为接头，并且Z为半衰期延长部分。

在一个实施例中，PEG为-[C(O)-CH₂-(Peg)_n-N(H)]_m-或-[C(O)-CH₂-CH₂-(Peg)_n-N(H)]_m-；并且Peg为-OCH₂CH₂-，m为1、2或3；并且n为1-100之间的整数，或者为10K、20K或30K。

在一个实施例中，m为1。在另一个实施例中，m为2。

在一个实施例中，n为2。在另一个实施例中，n为4。在另一个实施例中，n为8。在另一个实施例中，n为11。在另一个实施例中，n为12。在另一个实施例中，n为20K。

在一个实施例中，PEG为1Peg2；并且1Peg2为-C(O)-CH₂-(Peg)₂-N(H)-。

在另一个实施例中，PEG为2Peg2；并且2Peg2为-C(O)-CH₂-CH₂-(Peg)₂-N(H)-。

在另一个实施例中，PEG为1Peg2-1Peg2；并且每个1Peg2为-C(O)-CH₂-CH₂-(Peg)₂-N(H)-。

在另一个实施例中，PEG为1Peg2-1Peg2；并且1Peg2-1Peg2为-[(C(O)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-NH-C(O)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-NH-]-。

在另一个实施例中，PEG为2Peg4；并且2Peg4为-C(O)-CH₂-CH₂-(Peg)₄-N(H)-或-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₄-NH]-。

在另一个实施例中，PEG为1Peg8；并且1Peg8为-C(O)-CH₂-(Peg)₈-N(H)-或-[C(O)-CH₂-(OCH₂CH₂)₈-NH]-。

在另一个实施例中，PEG为2Peg8；并且2Peg8为-C(O)-CH₂-CH₂-(Peg)₈-N(H)-或-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₈-NH]-。

在另一个实施例中，PEG为1Peg11；并且1Peg11为-C(O)-CH₂-(Peg)₁₁-N(H)-或-[C(O)-CH₂-(OCH₂CH₂)₁₁-NH]-。

在另一个实施例中，PEG为2Peg11；并且2Peg11为-C(O)-CH₂-CH₂-(Peg)₁₁-N(H)-或-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₁₁-NH]-。

在另一个实施例中，PEG为2Peg11'或2Peg12；并且2Peg11'或2Peg12为-C(O)-CH₂-CH₂-(Peg)₁₂-N(H)-或-[C(O)-CH₂-CH₂–(OCH₂CH₂)₁₂-NH]-。

在一个实施例中，当PEG与Lys连接时，PEG的-C(O)-与Lys的N^ε连接。

在一个实施例中，当PEG与isoGlu连接时，PEG的-N(H)-与isoGlu的-C(O)-连接。

在一个实施例中，当PEG与Ahx连接时，PEG的-N(H)-与Ahx的-C(O)-连接。

在一个实施例中，当PEG与Palm连接时，PEG的-N(H)-与Palm的-C(O)-连接。

在一个实施例中，肽根据式IX：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X6-X7-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R² (IXa)；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹、R²、X6、X7以及X11-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，肽根据式IXa或IXb：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R² (IXa)；或

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R² (IXb)；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²以及X11-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，肽是根据式Xa或Xb的肽：

R¹-Glu-Thr-[(1-Me)His]-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R² (Xa)；或

R¹-Glu-Thr-[(1-Me)His]-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R² (Xb)；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹、R²以及X11-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，肽是线性肽。

在一个实施例中，肽是内酰胺。

在一个实施例中，肽是内酰胺，其中任何游离-NH₂用任何游离-C(O)₂H环化。

在一个实施例中，肽根据式XXI：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R² (XXI)，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述；

在一个实施例中，X8为Lys(L1Z)。

在一个实施例中，X8为(D)Lys(L1Z)。

在一个实施例中，肽根据式XXII：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X6-X7-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXII)，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述；

X6不存在，为Ala或经取代的Lys；X7不存在，为Ile、经取代的Lys或经取代的(D)Lys；X9不存在或为bhPhe。

在一个实施例中，X6不存在。

在一个实施例中，X6为经取代的Lys。

在一个实施例中，X6为Ala。

在一个实施例中，肽根据式XXIIIa或XXIIIb：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X7-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXIIIa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-X7-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXIIIb)，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述；

X7不存在，为Ile、经取代的Lys或经取代的(D)Lys；X9不存在或为bhPhe。

在一个实施例中，X7不存在。

在一个实施例中，X7为经取代的(D)Lys。

在一个实施例中，X7为经取代的Lys。

在一个实施例中，X7为Ile。

在一个实施例中，肽根据式XXIVa、XXIVb、XXIVc或XXIVd：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXIVa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXIVb)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXIVc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXIVd)，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述；

X9不存在或为bhPhe。

在一个实施例中，X9不存在。

在一个实施例中，肽根据式XXVa、XXVb、XXVc或XXVd：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVb)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (XXVc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVd)，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X9为bhPhe。

在一个实施例中，肽根据式XXVIa、XXVIb、XXVIc或XXVId：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVIa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R² (XXVIb)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVIc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVId)，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X10为Lys或(D)Lys。

在一个实施例中，X10为(D)Lys。

在一个实施例中，肽根据式XXVIIa、XXVIIb、XXVIIc或XXVIId：R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-X11-X12-X13-X14-R² (XXVIIa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-[(D)LYS]-X11-X12-X13

-X14-R²(XXVIIb)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-[(D)LYS]-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIIc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-[(D)LYS]-X11-X12-X13-X1

4-R²(XXVIId)，

其中R¹、R²以及X11-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，X10不存在。

在一个实施例中，肽根据式XXVIIIa、XXVIIIb、XXVIIIc或XXVIIId：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIIIa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIIIb)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIIIc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIIId)，

其中R¹、R²以及X11-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述。

在一个实施例中，L1为单键。

在一个实施例中，L1为iso-Glu。

在一个实施例中，L1为Ahx。

在一个实施例中，L1为iso-Glu-Ahx。

在一个实施例中，L1为PEG。

根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为PEG-Ahx。

在一个实施例中，L1为iso-Glu-PEG-Ahx。

在一个实施例中，PEG为-[C(O)-CH2-(Peg)n-N(H)]m-或-[C(O)-CH2-CH2-(Peg)n-N(H)]m-；并且Peg为-OCH2CH2-，m为1、2或3；并且n为1-100之间的整数，或者为10K、20K或30K。

在一个实施例中，m为1。

在一个实施例中，m为2。

在一个实施例中，n为2。

在一个实施例中，n为4。

在一个实施例中，n为8。

在一个实施例中，n为11。

在一个实施例中，n为12。

在一个实施例中，n为20K。

在一个实施例中，PEG为1Peg2；并且1Peg2为-C(O)-CH2-(Peg)2-N(H)-。

在一个实施例中，PEG为2Peg2；并且2Peg2为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)2-N(H)-。

在一个实施例中，PEG为1Peg2-1Peg2；并且每个1Peg2为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)2-N(H)-。

在一个实施例中，PEG为1Peg2-1Peg2；并且1Peg2-1Peg2为-[(C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH-]-。

在一个实施例中，PEG为2Peg4；并且2Peg4为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)4-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)4-NH]-。

在一个实施例中，PEG为1Peg8；并且1Peg8为-C(O)-CH2-(Peg)8-N(H)-或-[C(O)-CH2-(OCH2CH2)8-NH]-。

在一个实施例中，PEG为2Peg8；并且2Peg8为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)8-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)8-NH]-。

在一个实施例中，PEG为1Peg11；并且1Peg11为-C(O)-CH2-(Peg)11-N(H)-或-[C(O)-CH2-(OCH2CH2)11-NH]-。

在一个实施例中，PEG为2Peg11；并且2Peg11为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)11-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)11-NH]-。

在一个实施例中，PEG为2Peg11'或2Peg12；并且2Peg11'或2Peg12为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)12-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)12-NH]-。

在一个实施例中，当PEG与Lys连接时，PEG的-C(O)-与Lys的Ne连接。

在一个实施例中，Z为Palm。

在一个实施例中，L1Z为-Ahx_Palm。

在一个实施例中，L1Z为-bAla_Palm。

在一个实施例中，L1Z为-IsoGlu_Palm。

在一个实施例中，L1Z为PEG12_Palm。

在一个实施例中，L1Z为-1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸。

在一个实施例中，X11、X12、X13和X14中的每一个不存在。

在一个实施例中，肽根据式XXI：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X6-X7-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXI)，

其中R¹、R²以及X10-X14如针对式(Ia)或式(Ib)所描述；

X6不存在或为经取代的Lys；X7不存在或为经取代的Lys；X9不存在或为bhPhe。

在一个实施例中，-L1Z中的每一个独立地为：

PEG11_OMe；

PEG12_C18酸；

1PEG2_1PEG2_Ahx_Palm；

1PEG2_Ahx_Palm；

Ado_Palm；

Ahx_Palm；

Ahx_PEG20K；

PEG12_Ahx_IsoGlu_山萮酸；

PEG12_Ahx_Palm；

PEG12_DEKHKS_Palm；

PEG12_IsoGlu_C18酸；

PEG12_Ahx_C18酸；

PEG12_IsoGlu_Palm；

PEG12_KKK_Palm；

PEG12_KKKG_Palm；

PEG12_DEKHKS_Palm；

PEG12_Palm；

PEG12_PEG12_Palm；

PEG20K；

PEG4_Ahx_Palm；

PEG4_Palm；

PEG8_Ahx_Palm；或

IsoGlu_Palm；

-1PEG2_1PEG2_Dap_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C10_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C12_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C14_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C16_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C22_二酸；

-1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_C18_二酸；

-1PEG8_IsoGlu_C18_二酸；

-IsoGlu_C18_二酸；

-PEG12_Ahx_C18_二酸；

-PEG12_C16_二酸；

-PEG12_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_1PEG2_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸；

-PEG12_IsoGlu_C18_二酸；

-PEG4_IsoGlu_C18_二酸；或

-PEG4_PEG4_IsoGlu_C18_二酸；

其中

PEG11_OMe为-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₁₁-OMe]；

1PEG2为-C(O)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-NH-；

PEG4为-C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₄-NH-；

PEG8为-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₈-NH-；

1PEG8为-[C(O)-CH₂-(OCH₂CH₂)₈-NH-；

PEG12为-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₁₂-NH-；

Ado为-[C(O)-(CH₂)₁₁-NH]-；

Cn酸为-C(O)(CH₂)_n-2-CH₃；C18酸为-C(O)-(CH₂)₁₆-Me；

Palm为-C(O)-(CH₂)₁₄-Me；

isoGlu为异谷氨酸；

isoGlu_Palm为

Ahx为-[C(O)-(CH₂)₅-NH]-；

Cn_二酸为-C(O)-(CH₂)_n-2-COOH；其中n为10、12、14、16、18或22。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为(D)Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(1PEG8_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(1PEG8_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为(D)Lys(1PEG8_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(1PEG8_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(1PEG2_1PEG2_Dap_C_n_二酸)；并且Lys(1PEG2_1PEG2_Dap_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为(D)Lys(IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(PEG12_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(PEG12_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为(D)Lys(PEG12_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG12_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为(D)Lys(PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(PEG4_PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(PEG4_PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为(D)Lys(PEG4_PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG4_PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)；并且Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为(D)Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为Lys(PEG12_C_n_二酸)；并且Lys(PEG12_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为(D)Lys(PEG12_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG12_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

在一个实施例中，X8或X10为123三唑。

在一个实施例中，X11不存在，为Ala、(D)Lys或经取代的Lys。

在一个实施例中，X11不存在。

根据权利要求1至156中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11为Ala。

在一个实施例中，X11为(D)Lys。

在一个实施例中，X11为Lys(Ahx_Palm)。

在一个实施例中，X12不存在或为Ala。

在一个实施例中，X12不存在。

在一个实施例中，X12为Ala。

在一个实施例中，X13不存在。

在一个实施例中，X14不存在。

在一个实施例中，R²为NH₂。

在一个实施例中，R²为经取代的氨基。

在一个实施例中，R²为N-烷基氨基。

在一个实施例中，R²为N-烷基氨基，其中烷基被进一步取代或未经取代。

在一个实施例中，R²为N-烷基氨基，其中烷基为进一步经取代的芳基或杂芳基。

在一个实施例中，R²为烷基氨基，其中烷基为未经取代的或被芳基取代；并且烷基为乙基、丙基、丁基或戊基。

在一个实施例中，R²为烷基氨基，其中烷基为未经取代的或被苯基取代；并且烷基为乙基、丙基、丁基或戊基。

在一个实施例中，R²为OH。

在一个实施例中，R¹为C₁-C₂₀烷酰基。

在一个实施例中，R¹为IVA或异戊酸。

在一个实施例中，肽是线性肽。

在一个实施例中，肽是内酰胺。

在一个实施例中，X11不存在，为Ala、(D)Lys或经取代的Lys。

在一个实施例中，X11不存在。

在一个实施例中，X11为Ala。

在一个实施例中，X11为(D)Lys。

在一个实施例中，X11为Lys(Ahx_Palm)。

在一个实施例中，X12不存在或为Ala。

在一个实施例中，X12不存在。

在一个实施例中，X12为Ala。

在一个实施例中，X13不存在。

在一个实施例中，X14不存在。

在一个实施例中，R²为NH₂。在另一个实施例中，R²为经取代的氨基。在另一个实施例中，R²为烷基氨基或(经取代的烷基)氨基。在另一个实施例中，R²为甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、苄基氨基或苯乙基氨基。

在一个实施例中，R²为OH。

在一个实施例中，R¹为C₁-C₂₀烷酰基。

在一个实施例中，R¹为IVA或异戊酸。

在具有本文所阐述的各种式中的任一种的肽类似物的某些实施例中，R¹选自甲基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、异戊酰基、异丁酰基、辛基和月桂酸、十六烷酸和γ-Glu-十六烷酸的缀合的酰胺。

在某些实施例中，经取代的Lys是被以下取代的Lys：Ac、PEG、Ahx、isoGlu、C₁₀-C₂₀烷酰基、PEG-Ahx、PEG-isoGlu、Ahx-C₁₀-C₂₀烷酰基、isoGlu-C₁₀-C₂₀烷酰基、PEG-Ahx-C₁₀-C₂₀烷酰基、PEG-isoGlu-C₁₀-C₂₀烷酰基或本文所描述的其它中的任一种。在一个实施例中，Lys被取代为Lys的N^ε。

在某些实施例中，经取代的(D)Lys是被以下取代的(D)Lys：Ac、PEG、Ahx、isoGlu、C₁₀-C₂₀烷酰基、PEG-Ahx、PEG-isoGlu、Ahx-C₁₀-C₂₀烷酰基、isoGlu-C₁₀-C₂₀烷酰基、PEG-Ahx-C₁₀-C₂₀烷酰基、PEG-isoGlu-C₁₀-C₂₀烷酰基或本文所描述的其它中的任一种。在一个实施例中，(D)Lys被取代为(D)Lys的N^ε。

在某个实施例中，C₁₀-C₂₀烷酰基为Palm。

在某个实施例中，本发明包含包括表6A-C中所示的氨基酸序列的多肽，或具有与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、至少90％、至少92％、至少94％或至少95％同一性的任何氨基酸序列的多肽。

在某个实施例中，本发明包含具有下述结构或包括下述氨基酸序列的铁调素类似物：

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ahx_Palm)]-[bhPhe]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ac)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[Lys(Ac)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-[Lys(Ac)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-[Lys(Ac)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-L-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-L-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(1Peg2_1Peg2_Ahx_C18_二酸)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(1Peg2_1Peg2_Ahx_C18_二酸)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-S-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-I-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-F-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-E-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-[(D)Lys]-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-[Lys(Ahx_Palm)]-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ac)]-NH₂；

异戊酸-A-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(1Peg2_1Peg2_Ahx_C18_二酸-[(D)Lys]-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(1Peg2_1Peg2_Ahx_C18_二酸)]-[(D)Lys]-[bhPhe]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-A-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Ala]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-A-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-A-T-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-E-A-H-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-E-T-A-[Dpa]-P-A-I-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-E-T-[(1-Me)His]-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-[Tet1]-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-[Tet2]-T-H-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-[Tet1]-T-[(1-Me)His]-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-[Tet2]-T-[(1-Me)His]-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-[Tet2]-T-[(1-Me)His]-[Dpa]-P-A-I-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-NH₂；

异戊酸-E-T-H-[Dpa]-P-A-I-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；

异戊酸-[Tet1]-T-[(1-Me)His]-[Dpa]-P-A-I-[bhPhe]-[(D)Lys]-A-NH₂；或

异戊酸-[Tet1]-T-[(1-Me)His]-[Dpa]-P-A-I-[bhPhe]-[(D)Lys]-NH₂。

ID编号321

ID编号319

ID编号322

ID编号318

ID编号320

ID编号56

ID编号286

ID编号58

ID编号287

ID编号156

ID编号292

在一特定实施例中，肽是其中FPN活性<100nM的肽中的任一种。在另一个特定实施例中，肽是其中FPN活性<50nM的肽中的任一种。在另一个特定实施例中，肽是其中FPN活性<20nM的肽中的任一种。在另一个特定实施例中，肽是其中FPN活性<10nM的肽中的任一种。在更特定的实施例中，肽是其中FPN活性<5nM的肽中的任一种。

肽类似物缀合物

在某些实施例中，本发明的铁调素类似物，包含单体和二聚体两者，包括一个或多个缀合的化学取代基，如亲脂性取代基和聚合部分，其在本文中统称为半衰期延长部分。不希望受任何特定理论的束缚，据信亲脂性取代基与血流中的白蛋白结合，由此使铁调素类似物免于酶促降解，并且因此增强其半衰期。另外，据信聚合物部分增强血流中的半衰期并且降低血流中的清除率，并且在一些情况下增强通过上皮的渗透性和在固有层中的保留。此外，还推测在一些情况下，这些取代基可以增强通过上皮的渗透性和固有层中的保留。技术人员将清楚用于制备本发明上下文中采用的化合物的合适的技术。关于合适的化学的非限制性实例，参见例如，WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等人(《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2007,50,6126-32)和Knudsen等人2000(《药物化学杂志》43,1664-1669)。

在一个实施例中，本发明的铁调素类似物中的一个或多个氨基酸残基(例如，Lys残基)的侧链进一步与亲脂性取代基或其它半衰期延长部分缀合(例如，共价连接)。亲脂性取代基可以与氨基酸侧链中的原子共价键合，或可替代地可以通过一个或多个间隔子或接头部分与氨基酸侧链缀合。间隔子或接头部分(当存在时)可以提供铁调素类似物与亲脂性取代基之间的间隔。

在某些实施例中，亲脂性取代基或半衰期延长部分包括具有4至30个C原子，例如至少8个或12个C原子，并且优选地24个C原子或更少，或20个C原子或更少的烃链。烃链可以是线性的或支化的，并且可以是饱和的或不饱和的。在某些实施例中，烃链被部分取代，所述部分形成与氨基酸侧链或间隔子的连接的一部分，例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。在一些实施例中，烃链被酰基取代，并且因此烃链可以形成烷酰基的一部分，例如棕榈酰基、己酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或硬脂酰基。

亲脂性取代基可以与本发明的铁调素类似物中的任何氨基酸侧链缀合。在某个实施例中，氨基酸侧链包含羧基、羟基、硫醇、酰胺或胺，其用于形成具有间隔子或亲脂性取代基的酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺。例如，亲脂性取代基可以与Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Ser、Thr、Tyr、Trp、Cys或Dbu、Dpr或Orn缀合。在某些实施例中，亲脂性取代基与Lys缀合。本文所提供的式中的任何一个中示出为Lys的氨基酸可以替换为例如其中添加亲脂性取代基的Dbu、Dpr或Orn。

在本发明的另外的实施例中，可替代地或另外地，本发明的铁调素类似物中的一个或多个氨基酸残基的侧链可以与聚合部分或其它半衰期延长部分缀合，例如，以便增加体内(例如，在血浆中)的溶解度和/或半衰期和/或生物利用度。还已知此类修饰减少治疗性蛋白质和肽的清除(例如，肾清除)。

如本文所使用的，“聚乙二醇”或“PEG”是通式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的聚醚化合物。PEG也被称为聚氧化乙烯(PEO)或聚氧乙烯(POE)，根据其分子量，PEO、PEE或POG，如本文所使用的，是指氧化乙烯的低聚物或聚合物。这三个名称是化学上同义的，但PEG倾向于指分子质量低于20,000g/mol的寡聚物和聚合物，PEO是指分子质量高于20,000g/mol的聚合物，并且POE是指任何分子质量的聚合物。PEG和PEO为液体或低熔点固体，取决于其分子量。贯穿本公开，这3个名称无差别地使用。PEG通过氧化乙烯的聚合来制备，并且在300g/mol至10,000,000g/mol的广泛分子量范围内可商购获得。虽然具有不同分子量的PEG和PEO用于不同应用，并且由于链长效应而具有不同的物理性质(例如，粘度)，但其化学性质几乎相同。聚合部分优选地是水溶性的(两亲性或亲水性)、无毒的和药学惰性的。合适的聚合部分包含聚乙二醇(PEG)、PEG的均聚物或共聚物、PEG的单甲基取代的聚合物(mPEG)或聚氧乙烯甘油(POG)。参见例如，《国际血液学杂志(Int.J.Hematology)》68:1(1998)；《生物缀合化学(Bioconjugate Chem.)》6:150(1995)；以及《治疗性药物载体系统锐评(Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Sys.)》9:249(1992)。还涵盖出于半衰期延长目的而制备的PEG，例如单激活的、烷氧基封端的聚亚烷基氧化物(POA的)，如单甲氧基封端的聚乙二醇(mPEG的)；还考虑了双激活的聚氧化乙烯(乙二醇)或其它PEG衍生物。出于本发明的目的，通常选择合适的聚合物的重量基本上在约200至约40,000的范围内变化。在某些实施例中，使用分子量为200至2,000道尔顿或200至500道尔顿的PEG。还可以使用不同形式的PEG，取决于用于聚合过程的引发剂，例如，常见引发剂是单功能甲基醚PEG或甲氧基聚(乙二醇)，缩写为mPEG。其它合适的引发剂是本领域已知的并且适于在本发明中使用。

低分子量PEG也可以作为纯寡聚物获得，被称为单分散的、均匀的或离散的。这些用于本发明的某些实施例中。

PEG还具有不同的几何形状：支化PEG具有从中央核心基团发出的三个至十个PEG链；星形PEG具有从中央核心基团发出的10个至100个PEG链；并且梳状PEG具有通常移植到聚合物主链上的多个PEG链。PEG也可以是支化的。PEG名称中通常包含的数字指示其平均分子量(例如，具有n＝9的PEG的平均分子量为大约400道尔顿，并且将被标记PEG 400)。

如本文所使用的，“PEG化(PEGylation)”是将PEG结构与本发明的铁调素类似物偶联(例如，共价地)的作用，在某些实施例中，其被称为“PEG化铁调素类似物”。在某些实施例中，PEG化侧链的PEG为分子量为约200至约40,000的PEG。在某些实施例中，缀合的半衰期延长部分的PEG部分为PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10或PEG11。在特定实施例中，其为PEG11。在某些实施例中，PEG化间隔子的PEG为PEG3或PEG8。在一些实施例中，间隔子是PEG化的。在某些实施例中，PEG化间隔子的PEG为PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10或PEG11。在某些实施例中，PEG化间隔子的PEG为PEG3或PEG8。

在一些实施例中，本发明包含与PEG缀合的铁调素类似物肽(或其二聚体)，其通过点击化学或通过本领域已知的任何其它合适的方式通过例如酰胺、硫醇共价连接。在特定实施例中，PEG通过酰胺键连接，并且因此，所使用的某些PEG衍生物将适当地功能化。例如，在某些实施例中，作为O-(2-氨基乙基)-O'-(2-羧基乙基)-十一乙二醇的PEG11具有胺和羧酸两者，用于与本发明的肽连接。在某些实施例中，PEG25含有二酸和25二醇部分。

其它合适的聚合部分包含聚氨基酸，如聚赖氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸(参见例如，Gombotz等人(1995),《生物缀合化学》,第6:332-351卷；Hudecz等人(1992),《生物缀合化学》,第3卷,49-57以及Tsukada等人(1984),《美国国立癌症研究所杂志(J.Natl.CancerInst.)》,第73卷,721-729)。聚合部分可以是直链的或支链的。在一些实施例中，其分子量为500-40,000Da，例如，500-10,000Da、1000-5000Da、10,000-20,000Da或20,000-40,000Da。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物可以包括两个或更多个此类聚合部分，在这种情况下，所有此类部分的总分子量将通常落在上文所提供的范围内。

在一些实施例中，聚合部分可以(通过共价键)与氨基酸侧链的氨基、羧基或硫基偶联。某些实例是Cys残基的硫醇基团和Lys残基的ε氨基，并且也可以涉及Asp和Glu残基的羧基。

技术人员将非常了解可以用于进行偶联反应的合适技术。例如，具有甲氧基的PEG部分可以使用可从Nektar Therapeutics AL公司(Nektar Therapeutics AL)商购获得的试剂通过马来酰亚胺键与Cys硫醇基团偶联。还参见WO 2008/101017和上文引用的参考文献，获得合适的化学的细节。马来酰亚胺官能化的PEG也可以与Cys残基的侧链巯基缀合。

如本文所使用的，二硫键氧化可以在单个步骤内发生或者为两步骤过程。如本文所使用的，对于单个氧化步骤，三苯甲基保护基团通常在组装期间采用，从而允许在切割期间进行脱保护，随后是溶液氧化。当需要第二二硫键时，存在天然或选择性氧化的选项。对于需要正交保护性基团的选择性氧化，Acm和三苯甲基用作针对半胱氨酸的保护性基团。切割引起一个保护性半胱氨酸对的去除，从而允许此对的氧化。然后进行半胱氨酸保护的Acm基团的第二氧化脱保护步骤。对于天然氧化，三苯甲基保护性基团用于所有半胱氨酸，从而允许肽的天然折叠。

技术人员将非常了解可以用于进行氧化步骤的合适技术。

在特定实施例中，本发明的铁调素类似物包括半衰期延长部分，其可以选自但不限于以下：Ahx-Palm、PEG2-Palm、PEG11-Palm、isoGlu-Palm、dapa-Palm、isoGlu-月桂酸、isoGlu-肉豆蔻酸和isoGlu-异戊酸。

在特定实施例中，铁调素类似物包括具有下文示出的结构的半衰期延长部分，其中n＝0至24或者n＝14至24：

在某些实施例中，本发明的铁调素类似物包括表2中示出的缀合的半衰期延长部分。

表2.说明性半衰期延长部分

在某些实施例中，半衰期延长部分直接与铁调素类似物缀合，而在其它实施例中，半衰期延长部分通过接头部分，例如，表3中描绘的接头部分中的任一种与铁调素类似物肽缀合。

表3.说明性接头部分*

*(Peg)为-(OCH2CH2)-

参考表3中示出的接头结构，引用n＝1至24或者n＝1至25等(例如，在L4或L5中)指示n可以是所述范围内的任何整数。可以使用的另外的接头部分在“缩写”表中示出。

在特定实施例中，本发明的铁调素类似物包括表3中示出的接头部分中的任何一个以及表2中示出的半衰期延长部分中的任何一个，包含表4中示出的以下组合中的任何一个。

表4.铁调素类似物中的说明性接头和半衰期延长部分组合

在某些实施例中，铁调素类似物包括两个或更多个接头。在特定实施例中，所述两个或更多个接头是多联体的，即彼此结合。

在相关实施例中，本发明包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽具有存在于本文所描述的铁调素类似物中的任一种中的肽序列。

另外，本发明包含包括本发明的多核苷酸的载体，例如，表达载体。

治疗方法

在一些实施例中，本发明提供了用于治疗患有与调节异常的铁调素信号传导相关的疾病或病症的受试者的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本发明的铁调素类似物。在一些实施例中，施用于受试者的铁调素类似物存在于组合物(例如，药物组合物)中。在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有特征在于铁转运蛋白的活性或表达增加的疾病或病症的受试者的方法，其中所述方法包括向个体施用足以(部分或完全)与受试者体内的铁转运蛋白或模拟铁调素结合或使其激动的量的本发明的铁调素类似物或组合物。在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有特征在于铁代谢调节异常的疾病或病症的受试者的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本发明的铁调素类似物或组合物。

在一些实施例中，本发明的方法包括向有需要的受试者提供本发明的铁调素类似物或组合物。在特定实施例中，所述有需要的受试者已被诊断患有特征在于铁水平调节异常的疾病或病症(例如，铁代谢疾病或病症；与铁超负荷有关的疾病或病症；以及与铁调素活性或表达异常有关的疾病或病症)或已确定有患上所述疾病或病症的风险。在特定实施例中，受试者是哺乳动物(例如，人)。

在某些实施例中，所述疾病或病症是铁代谢疾病，例如，铁超负荷疾病、铁缺乏病症、铁生物分布病症或另一种铁代谢病症以及潜在地与铁代谢有关的其它病症等。在特定实施例中，铁代谢疾病是血色素沉着症、HFE突变血色素沉着症、铁转运蛋白突变血色素沉着症、转铁蛋白受体2突变血色素沉着症、铁调素调节蛋白突变血色素沉着症、铁调素突变血色素沉着症、青少年血色素沉着症、新生儿血色素沉着症、铁调素缺乏症、输血性铁超负荷、地中海贫血、中间型地中海贫血、α型地中海贫血、β型地中海贫血、铁粒幼细胞性贫血、卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、非洲铁超负荷、高铁蛋白血症、血浆铜蓝蛋白缺乏症、转铁蛋白缺乏症、先天性红细胞生成异常性贫血、低色小红细胞性贫血、镰状细胞病、真性红细胞增多症(原发性和继发性)、继发性红细胞生成，如慢性阻塞性肺病(COPD)、肾移植后、Chuvash、HIF和PHD突变、以及特发性脊髓发育不良、丙酮酸激酶缺乏症、低色小红细胞性贫血、输血依赖性贫血、溶血性贫血、缺铁性肥胖、其它贫血、过度产生铁调素或诱导其过度产生的良性或恶性肿瘤、铁调素过量病状、弗里德赖希氏共济失调、纤细综合征、哈勒沃登-施帕茨病、威尔逊氏病、肺含铁血黄素沉着症、肝细胞性肝癌、癌症(例如，肝癌)、肝炎、肝硬化、异食癖、慢性肾衰竭、胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性病症、痴呆症、多发性硬化症、帕金森氏病、亨廷顿氏病或阿尔茨海默氏病。

在某些实施例中，所述疾病或病症与铁超负荷疾病有关，如铁血色素沉着症、HFE突变血色素沉着症、铁转运蛋白突变血色素沉着症、转铁蛋白受体2突变血色素沉着症、铁调素调节蛋白突变血色素沉着症、铁调素突变血色素沉着症、青少年血色素沉着症、新生儿血色素沉着症、铁调素缺乏症、输血性铁超负荷、地中海贫血、中间型地中海贫血、α型地中海贫血、镰状细胞病、脊髓发育不良、铁粒幼细胞性感染、糖尿病视网膜病变和丙酮酸激酶缺乏症。

在某些实施例中，所述疾病或病症是通常未被鉴定为与铁相关的疾病或病症。例如，铁调素在鼠类胰腺中高度表达，表明糖尿病(I型或II型)、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和其它病症可以通过治疗潜在的铁代谢病症来改善。参见Ilyin,G.等人(2003),《欧洲生化学会联合会快报》542 22-26，所述文献通过引用并入本文。因此，本发明的肽可以用于治疗这些疾病和病状。本领域的技术人员能够容易地确定是否可以使用本领域已知的方法用根据本发明的肽来治疗给定疾病，所述方法包含通过引用并入本文的WO 2004092405的测定，以及本领域已知的监测铁调素、铁调素调节蛋白或铁水平和表达的测定，如通过引用并入本文的美国专利第7,534,764中描述的测定。

在某些实施例中，所述疾病或病症是绝经后骨质疏松症。

在本发明的某些实施例中，铁代谢疾病是铁超负荷疾病，其包含遗传性血色素沉着症、铁负荷性贫血、酒精性肝病、心脏病和/或心力衰竭、心肌病和慢性丙型肝炎。

在特定实施例中，这些疾病、病症或适应症中的任一种是由铁调素缺乏或铁超负荷引起的或与其相关。

在一些实施例中，本发明的方法包括向有需要的受试者提供本发明的铁调素类似物(即，第一治疗剂)与第二治疗剂组合。在某些实施例中，在向受试者施用药物组合物之前和/或同时和/或之后，向受试者提供第二治疗剂。在特定实施例中，第二治疗剂是铁螯合剂。在某些实施例中，第二治疗剂选自铁螯合剂去铁胺(Deferoxamine)和地拉罗司(Deferasirox)(Exjade^TM)。在另一个实施例中，所述方法包括向受试者施用第三治疗剂。

本发明提供了包括本发明的一种或多种铁调素类似物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物(例如，药物组合物)。药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂是指任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或调配物助剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可能令人期望的是包含如糖、氯化钠等等渗剂。

术语“药学上可接受的载体”包含标准药物载体中的任一种。用于治疗用途的药学上可接受的载体是药学领域中熟知的，并且例如在“《雷明顿氏药物科学》”,第17版,Alfonso R.Gennaro(编辑),美国宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司,1985中描述。例如，可以使用在略微酸性或生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。合适的pH缓冲剂可以是例如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TTPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸或乙酸盐(例如，作为乙酸钠)或其混合物。此术语进一步涵盖美国药典中列出的用于动物，包含人的任何载体。

在某些实施例中，组合物包括本文所公开的两种或更多种铁调素类似物。在某些实施例中，所述组合选自以下之一：(i)本文示出的铁调素类似物肽单体中的任何两种或更多种；(ii)本文所公开的铁调素类似物肽二聚体中的任何两种或更多种；(iii)本文所公开的铁调素类似物肽单体中的任何一种或多种，以及本文所公开的铁调素类似物肽二聚体中的任何一种或多种。

应当理解，将本发明的铁调素类似物(即，本发明的一种或多种铁调素类似物肽单体或本发明的一种或多种铁调素类似物肽二聚体)包含在药物组合物中也涵盖将本发明的铁调素类似物的药学上可接受的盐或溶剂化物包含在内。在特定实施例中，药物组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或媒剂。

在某些实施例中，本发明提供了包括铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗如本文或其它地方所公开的各种病状、疾病或病症(参见例如，本文的治疗方法)。在特定实施例中，本发明提供了包括铁调素类似物肽单体或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗如本文其它地方所公开的各种病状、疾病或病症(参见例如，本文的治疗方法)。在特定实施例中，本发明提供了包括铁调素类似物肽二聚体或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗如本文所公开的各种病状、疾病或病症。

本发明的铁调素类似物可以被调配成药物组合物，其适合于在储存或不储存的情况下施用，并且通常包括治疗有效量的本发明的至少一种铁调素类似物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒剂。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物药物组合物呈单位剂型。在此类形式中，将组合物分成含有适当量的一种或多种活性组分的单位剂量。单位剂型可以呈现为包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如，小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊或粉剂。单位剂型也可以是例如胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。单位剂型还可以以单剂量可注射形式提供，例如以含有液相(通常为水性)组合物的笔式装置的形式提供。组合物可以被调配用于任何合适的施用途径和方式，例如，本文所公开的施用途径和方式中的任一种。

在特定实施例中，铁调素类似物或包括铁调素类似物的药物组合物悬浮于缓释基质中。如本文所使用的，缓释基质是由可通过酶或酸基水解或通过溶解降解的材料(通常为聚合物)制成的基质。一旦插入体内，基质就会受到酶和体液的作用。缓释基质理想地选自生物相容性材料，如脂质体、聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯共乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酸酐、聚(原)酯、多肽、透明质酸、胶原蛋白、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和硅氧烷。可生物降解基质的一个实施例是聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)之一的基质。

在某些实施例中，组合物肠胃外、皮下或口服施用。在特定实施例中，组合物口服、脑池内、阴道内、腹膜内、直肠内、局部(如通过粉末、软膏、滴剂、栓剂或透皮贴剂施用，包含玻璃体内、鼻内和经由吸入的递送)或口腔施用。如本文所使用的，术语“肠胃外”是指施用方式，其包含静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、皮内和关节内注射和输注。因此，在某些实施例中，组合物被调配用于通过这些施用途径中的任一种递送。

在某些实施例中，用于肠胃外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性溶液或非水性溶液、分散剂、悬浮液或乳液或无菌粉末，用于在使用前重构为无菌可注射溶液或分散剂。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、β-环糊精、植物油(如橄榄油)和如油酸乙酯等可注射有机酯。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣材料，在分散体的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。通过包含延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝以及明胶)，可以实现可注射药物形式的延长的吸收。

可注射储库(depot)形式包含通过在如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)、聚(酸酐)和(聚)乙二醇(如PEG)等一种或多种生物可降解聚合物中形成铁调素类似物的微胶囊基质来制备的可注射储库形式。取决于肽与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制铁调素类似物的释放速率。储库可注射调配物还通过将铁调素类似物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在仅在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

本发明的铁调素类似物也可以在脂质体或其它基于脂质的载体中施用。如本领域已知的，脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水合液态晶体形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受的和可代谢的脂质。除本发明的铁调素类似物之外，呈脂质体形式的本发明的组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。在某些实施例中，脂质包括磷脂，包含天然和合成的磷脂酰胆碱(卵磷脂)和丝氨酸。形成脂质体的方法是本领域已知的。

适合于肠胃外施用的要使用的本发明中的药物组合物可以包括与受体的血液等渗的肽抑制剂的无菌水溶液和/或悬浮液，通常使用氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等。

在一些方面，本发明提供了一种用于口服递送的药物组合物。可以根据本文所描述的方法、技术和/或递送媒剂中的任何方法、技术和/或递送媒剂制备用于口服施用的本发明的组合物和铁调素类似物。进一步地，本领域技术人员将理解，本发明的铁调素类似物可以被修饰或整合到系统或递送媒剂中，所述系统或递送媒剂未在本文中公开，但在本领域中是熟知的并且适用于肽的口服递送。

在某些实施例中，用于口服施用的调配物可以包括佐剂(例如，间苯二酚和/或非离子表面活性剂，如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人工增加肠壁的渗透性，和/或酶促抑制剂(例如，胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸(DFF)或抑肽酶)以抑制酶促降解。在某些实施例中，用于口服施用的固体型剂型的铁调素类似物可以与如蔗糖、乳糖、纤维素、甘露醇、海藻糖、棉子糖、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、甲壳素、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯等至少一种添加剂混合。这些剂型还可以含有其它类型的添加剂，例如非活性稀释剂、润滑剂(如硬脂酸镁、对羟基苯甲酸酯)、防腐剂(如山梨酸、抗坏血酸、α-生育酚)、抗氧化剂(如半胱氨酸)、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、pH调节剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。

在特定实施例中，与本发明的铁调素类似物相容的口服剂型或单位剂量可以包含铁调素类似物和非药物组分或赋形剂的混合物，以及可以被视为成分或包装的其它不可使用材料。口服组合物可以包含液体剂型、固体剂型和半固体剂型中的至少一者。在一些实施例中，提供了包括有效量的铁调素类似物的口服剂型，其中所述剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、凝胶剂、糊剂、饮用剂、糖浆剂、软膏和栓剂中的至少一种。在一些情况下，提供了被设计和配置以实现铁调素类似物在受试者的小肠和/或结肠中的延迟释放的口服剂型。

在一个实施例中，包括本发明铁调素类似物的口服药物组合物包括肠溶包衣，所述肠溶包衣被设计用于延迟铁调素类似物在小肠中的释放。在至少一些实施例中，提供了药物组合物，其包括本发明的铁调素类似物和在延迟释放的药物调配物中的蛋白酶抑制剂，如抑肽酶。在一些实例中，本发明的药物组合物包括肠溶包衣，所述肠溶包衣在约5.0或更高的pH下可溶于胃液。在至少一个实施例中，提供了药物组合物，所述药物组合物包括肠溶包衣，所述肠溶包衣包括具有可解离的羧基的聚合物，如纤维素的衍生物，包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素和偏苯三酸乙酸纤维素以及纤维素和其它碳水化合物聚合物的类似衍生物。

在一个实施例中，包括本发明的铁调素类似物的药物组合物在肠溶包衣中提供，所述肠溶包衣被设计成以受控方式在受试者的下消化道系统内保护和释放药物组合物，并且避免全身性副作用。除了肠溶包衣外，本发明的铁调素类似物可以被包封、涂覆、接合或以其它方式缔合在任何相容性口服药物递送系统或组分内。例如，在一些实施例中，本发明的铁调素类似物在脂质载体系统中提供，所述脂质载体系统包括聚合水凝胶、纳米颗粒、微球、胶束和其它脂质系统中的至少一者。

为了克服小肠中的肽降解，本发明的一些实施例包括其中含有本发明的铁调素类似物的水凝胶聚合物载体系统，由此所述水凝胶聚合物保护铁调素类似物免于在小肠和/或结肠中的蛋白水解。本发明的铁调素类似物可以进一步被调配成与被设计用于增加溶解动力学和增强肽的肠吸收的载体系统相容使用。这些方法包含使用脂质体、胶束和纳米颗粒来增加肽的GI道渗透。

各种生物响应性系统也可以与本发明的一个或多个铁调素类似物组合，以提供用于口服递送的药剂。在一些实施例中，本发明的铁调素类似物与如水凝胶和具有氢键合基团的粘膜粘附聚合物(例如，PEG、聚(甲基丙烯)酸[PMAA]、纤维素、壳聚糖和藻酸盐)等生物响应性系统组合使用，以提供用于口服施用的治疗剂。其它实施例包含用于优化或延长本文所公开的铁调素类似物的药物停留时间的方法，其中所述铁调素类似物表面的表面被修饰以通过氢键、具有连接的粘蛋白的聚合物或/和疏水相互作用包括粘膜粘附性质。根据本发明的期望特征，这些经修饰的肽分子可以证明增加药物在受试者体内的停留时间。此外，靶向粘膜粘附系统可以特异性地在肠上皮细胞和M细胞表面处与受体结合，由此进一步增加对含有铁调素类似物的颗粒的摄取。

其它实施例包括用于口服递送本发明的铁调素类似物的方法，其中所述铁调素类似物与渗透促进剂组合向受试者提供，所述渗透增强剂通过增加细胞间或跨细胞渗透来促进跨肠粘膜的肽转运。例如，在一个实施例中，渗透促进剂与铁调素类似物组合，其中所述渗透促进剂包括长链脂肪酸、胆汁盐、两亲性表面活性剂和螯合剂中的至少一者。在一个实施例中，包括N-[(羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠的渗透促进剂用于与本发明的铁调素类似物形成弱非共价缔合，其中所述渗透促进剂有利于膜转运和一旦到达血液循环的进一步解离。在另一个实施例中，本发明的铁调素类似物与寡精氨酸缀合，由此增加肽进入到各种细胞类型中的细胞渗透。进一步地，在至少一个实施例中，在本发明的肽抑制剂和选自由环糊精(CD)和树状物组成的组的渗透促进剂之间提供非共价键，其中所述渗透促进剂减少肽聚集并增加铁调素类似物分子的稳定性和溶解性。

本发明的其它实施例提供了用于用本发明的具有增加的半衰期的铁调素类似物治疗受试者的方法。一方面，本发明提供了在体外或体内(例如，当向人类受试者施用时)具有至少若干小时至一天的半衰期的铁调素类似物，所述半衰期对于每天(q.d)或每天两次(b.i.d.)给药治疗有效量来说是足够的。在另一个实施例中，铁调素类似物的半衰期为三天或更长，对于每周(q.w.)给药治疗有效量来说是足够的。进一步地，在另一个实施例中，铁调素类似物的半衰期为八天或更长，对于每两周(b.i.w.)或每月给药治疗有效量来说是足够的。在另一个实施例中，铁调素类似物被衍生或修饰，使得其与未经衍生或未经修饰的铁调素类似物相比具有更长的半衰期。在另一个实施例中，铁调素类似物含有一种或多种化学修饰以增加血清半衰期。

当用于本文所描述的治疗或递送系统中的至少一种时，本发明的铁调素类似物可以以纯形式采用，或者在存在此类形式的情况下，以药学上可接受的盐的形式使用。

剂量

本发明的铁调素类似物和组合物的总每日用量可以由主治医师在合理的医学判断范围内决定。针对任何特定受试者的特定治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包含：a)所治疗的病症和所述病症的严重程度；b)所采用的具体化合物的活性；c)所采用的具体组合物、患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；d)施用时间、施用途径以及所采用的具体铁调素类似物的排泄速率；e)所述治疗的持续时间；f)与所采用的具体铁调素类似物组合或重合使用的药物，以及医学领域中熟知的类似因素。

在特定实施例中，以单一剂量或分次剂量向人或其它哺乳动物宿主施用的本发明的铁调素类似物的总每日剂量可以为例如每天0.0001mg/kg体重至300mg/kg体重或每天1mg/kg体重至300mg/kg体重。在某些实施例中，本发明的铁调素类似物的剂量的范围为约0.0001mg/kg体重至约100mg/kg体重/天，如每天约0.0005mg/kg体重至约50mg/kg体重，如每天约0.001mg/kg体重至约10mg/kg体重，如每天约0.01mg/kg体重至约1mg/kg体重，其在一个或多个剂量，如一个至三个剂量中施用。在特定实施例中，例如对于人类患者，总剂量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg，约每周一次或每周两次。在特定实施例中，总剂量的范围为每个人类患者约1mg至约5mg、或约1mg至约3mg、或约2mg至约3mg，例如，约每周一次。

在各个实施例中，本发明的铁调素类似物可以连续施用(例如，通过静脉内施用或另一种连续药物施用方法)，或者可以以一定的间隔，通常以规则的时间间隔向受试者施用，具体取决于期望剂量和由技术人员针对特定受试者选择的药物组合物。固定施用给药间隔包含例如每天一次、每天两次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次或每六天一次、每周一次或每周两次、每月一次或每月两次等。

在某些情况下，例如在长期施用期间，本发明的此类规则的铁调素类似物施用方案可以有利地中断一定的时间段，使得用药治疗的受试者降低药物的水平或停止服用药物，这通常被称为“药物假期”。药物假期可用于例如维持或恢复对药物的敏感性，特别是在长期慢性治疗期间，或者用于减少受试者接受药物的长期治疗的不希望的副作用。药物假期的定时取决于规则的给药方案的定时和采用药物假期的目的(例如，恢复药物敏感性和/或减少连续长期施用的不希望的副作用)。在一些实施例中，药物假期可以是药物剂量的降低(例如，在某一时间间隔内降低至低于治疗有效量)。在其它实施例中，在使用相同或不同的给药方案(例如，以较低或较高剂量和/或施用频率)再次开始施用之前，药物施用停止，持续某一时间间隔。本发明的药物假期因此可以从广泛的时间段和剂量方案中选择。示例性药物假期为两天或更多天、一周或更多周或者一个月或更多个月，至多约24个月的药物假期。因此，例如，本发明的肽、肽类似物或二聚体的规则的每日给药方案可以例如被一周、或两周或四周的药物假期中断，之后恢复先前的规则给药方案(例如，每日或每周给药方案)。设想了可用于施用本发明的铁调素类似物的各种其它药物假期方案。

因此，铁调素类似物可以通过包括由相应药物假期阶段分开的两个或更多个施用阶段的施用方案递送。

在每个施用阶段期间，根据预定施用模式以治疗有效量向受体受试者施用铁调素类似物。施用模式可以包括在施用阶段的持续时间内向受体受试者连续施用药物。可替代地，施用模式可以包括向受体受试者施用多个剂量的铁调素类似物，其中所述剂量按给药间隔隔开。

给药模式可以包括每个施用阶段至少两个剂量、每个施用阶段至少五个剂量、每个施用阶段至少10个剂量、每个施用阶段至少20个剂量、每个施用阶段至少30个剂量或更多。

所述给药间隔可以是规则的给药间隔，其可以如上文所阐述的，包含每天一次、每天两次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次或每六天一次、每周一次或每周两次、每月一次或每月两次，或规则的甚至不太频繁的给药间隔，具体取决于本发明的铁调素类似物的特定剂量调配物、生物利用度和药代动力学曲线。

施用阶段的持续时间可以为至少两天、至少一周、至少2周、至少4周、至少一个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月或更长。

在施用模式包括多个剂量的情况下，以下药物假期阶段的持续时间比在此施用模式中使用的给药间隔长。在给药间隔不规则的情况下，药物假期阶段的持续时间可以大于在给药阶段过程中的剂量之间的平均间隔。可替代地，药物假期的持续时间可以比施用阶段期间的连续剂量之间的最长间隔更长。

药物假期阶段的持续时间可以是相关给药间隔的持续时间(或其平均值)的至少两倍、相关给药间隔的持续时间或其平均值的至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍或至少20倍。

在这些约束内，药物假期阶段的持续时间可以为至少两天、至少一周、至少2周、至少4周、至少一个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月或更长，具体取决于先前施用阶段期间的施用模式。

施用方案包括至少2个施用阶段。连续施用阶段通过相应的药物假期阶段分开。因此，施用方案可以包括至少3个、至少4个、至少5个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个或至少30个施用阶段或更多，每个施用阶段由相应的药物假期阶段分开。

连续施用阶段可以利用相同的施用模式，但这可能并不总是期望的或必要的。然而，如果其它药物或活性剂与本发明的铁调素类似物组合施用，则通常在连续施用阶段给予相同的药物或活性剂组合。在某些实施例中，受体受试者是人。

在一些实施例中，本发明提供了包括本文所公开的至少一种铁调素类似物的组合物和药剂。在一些实施例中，本发明提供了制造包括本文所公开的至少一种铁调素类似物的用于治疗铁代谢疾病(如铁超负荷疾病)的药物的方法。在一些实施例中，本发明提供了制造包括本文所公开的至少一种铁调素类似物的用于治疗糖尿病(I型或II型)、胰岛素抵抗或葡萄糖不耐受的药物的方法。本发明还提供了治疗受试者，如哺乳动物受试者，并且优选地人类受试者的铁代谢疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所公开的至少一种铁调素类似物或组合物。在一些实施例中，铁调素类似物或组合物以治疗有效量施用。还提供了治疗受试者，如哺乳动物受试者，并且优选地人类受试者的糖尿病(I型或II型)、胰岛素抵抗或葡萄糖不耐受的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所公开的至少一种铁调素类似物或组合物。在一些实施例中，铁调素类似物或组合物以治疗有效量施用。

在一些实施例中，本发明提供了用于制造本文所公开的铁调素类似物或铁调素类似物组合物(例如，药物组合物)的方法。

在一些实施例中，本发明提供了包括本发明的至少一种铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以用于向受试者递送铁调素类似物的装置。

在一些实施例中，本发明提供了与铁转运蛋白结合或诱导铁转运蛋白内化和降解的方法，所述方法包括使铁转运蛋白与本文所公开的至少一种铁调素类似物或铁调素类似物组合物接触。

在一些实施例中，本发明提供了与铁转运蛋白结合以阻断孔和出口功能而不引起铁转运蛋白内化的方法。此类方法包括使铁转运蛋白与本文所公开的至少一种铁调素类似物或铁调素类似物组合物接触。

在一些实施例中，本发明提供了试剂盒，其包括与试剂、装置、说明材料或其组合一起包装的本文所公开的至少一种铁调素类似物或铁调素类似物组合物(例如，药物组合物)。

在一些实施例中，本发明提供了通过植入物或渗透泵、通过筒或微型泵或通过本领域的技术人员所理解的，如本领域中熟知的其它方式，向受试者施用本发明的铁调素类似物或铁调素类似物组合物(例如，药物组合物)的方法。

在一些实施例中，本发明提供了包括如本文所公开的至少一种铁调素类似物的复合物，所述复合物与铁转运蛋白，优选地人铁转运蛋白，或抗体(如与本文所公开的铁调素类似物Hep25特异性结合的抗体)或其组合结合。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物在FPN内化测定内的测量结果(例如，EC₅₀)小于500nM。如技术人员将认识到的，铁调素类似物的功能取决于铁调素类似物的三级结构和所呈现的结合表面。因此，有可能对编码铁调素类似物的序列进行微小改变，其不影响折叠或者不在结合表面上并且维持功能。在其它实施例中，本发明提供了与本文所描述的任何铁调素类似物的氨基酸序列具有85％或更高(例如85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％)同一性或同源性的铁调素类似物，其表现出活性(例如，铁调素活性)，或减轻涉及铁调素的疾病或适应症的症状。

在其它实施例中，本发明提供了与本文所呈现的任何铁调素类似物或者根据本文所描述的式或铁调素类似物中的任一种的肽的氨基酸序列具有85％或更高(例如85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％)的同一性或同源性的铁调素类似物。

在一些实施例中，本发明的铁调素类似物可以包括与本文列举的特异性肽类似物序列中的一个或多个相比具有至多10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个氨基酸取代的功能片段或其变体。

除了本文实例中描述的方法之外，本发明的铁调素类似物可以使用本领域已知的方法产生，包含化学合成、生物合成或使用重组DNA方法的体外合成和固相合成。参见例如，Kelly和Winkler(1990)《基因工程原理和方法(Genetic Engineering Principles andMethods)》,第12卷,J.K.Setlow编辑,纽约的普莱纽姆出版社(Plenum Press,NY),第1-19页；Merrifield(1964)《美国化学学会期刊(J Amer Chem Soc)》85:2149；Houghten(1985)《美国国家科学院院刊(PNAS USA)》82:5131-5135；以及Stewart和Young(1984)《固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)》,第2版伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯公司(Pierce,Rockford,IL)，所述文献通过引用并入本文。本发明的铁调素类似物可以使用本领域已知的蛋白质纯化技术纯化，如反相高效液相色谱法(HPLC)、离子交换或免疫亲和色谱法、过滤或尺寸排阻或电泳。参见Olsnes,S.和A.Pihl(1973)《生物化学(Biochem.)》12(16):3121-3126；以及Scopes(1982)《蛋白质纯化(Protein Purification)》,纽约的施普林格出版公司(Springer-Verlag,NY)，所述文献通过引用并入本文。可替代地，本发明的铁调素类似物可以通过本领域已知的重组DNA技术制备。因此，本文涵盖编码本发明的多肽的多核苷酸。在某些优选实施例中，多核苷酸是分离的。如本文所使用的，“分离的多核苷酸”是指在与多核苷酸天然存在的环境不同的环境中的多核苷酸。

实例

以下实例展示了本发明的某些具体实施例。除非另外详细描述，否则以下实例是使用本领域的技术人员熟知的并且为常规的标准技术进行的。应当理解，这些实例仅用于说明性目的，并且并不声称对于本发明的条件或范围是完全确定的。因此，这些实例不应以任何方式解释为限制本发明的范围。

缩写：

DCM：二氯甲烷

DMF： N,N-二甲基甲酰胺

NMP： N-甲基吡咯烷酮

HBTU：六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲

HATU：六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲

DCC：二环己基碳二亚胺

NHS： N-羟基琥珀酰亚胺

DIPEA：二异丙基乙胺

EtOH：乙醇

Et2O：二乙醚

Hy：氢

TFA：三氟乙酸

TIS：三异丙基硅烷

ACN：乙腈

HPLC：高效液相色谱法

ESI-MS：电子喷雾电离质谱法

PBS：磷酸盐缓冲盐水

Boc：叔丁氧基羰基

Fmoc：芴基甲氧基羰基

ACM：乙酰胺甲基

IVA：异戊酸(或异戊酰基)

K()：在本文所提供的肽序列中，其中化合物或化学基团在赖氨酸残基之后直接以括号形式呈现，应当理解，括号中的化合物或化学基团是与赖氨酸残基缀合的侧链。因此，例如但不限于，K-[(PEG8)]-指示PEG8部分与此赖氨酸的侧链缀合。

Palm：指示棕榈酸(棕榈酰基)的缀合。

合成方案-1

肽单体的合成

使用梅里菲尔德固相合成技术(Merrifield solid phase synthesistechnique)，在蛋白质科技公司(Protein Technology)的Symphony多通道合成仪上合成本发明的肽单体。使用HBTU(O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-四氟-磷酸)、二异丙基乙胺(DIEA)偶联条件组装肽。对于一些氨基酸偶联，使用PyAOP((六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷)和DIEA条件。将Rink酰胺MBHA树脂(100-200目，0.57mmol/g)用于具有C端酰胺的肽，并且将具有N-α-Fmoc保护的氨基酸的预装载Wang树脂用于具有C端酸的肽。以100mmol浓度制备偶联试剂(HBTU和DIEA预混合)。类似地，以100mmol浓度制备氨基酸溶液。基于医学化学优化和/或噬菌体显示来鉴定本发明的肽抑制剂，并且筛选以鉴定具有优越结合和/或抑制性质的本发明的肽抑制剂。

组装

使用标准Symphony方案组装肽。肽序列如下组装：将每个反应小瓶中的树脂(250mg，0.14mmol)用4ml的DMF洗涤两次，随后用2.5ml的20％4-甲基哌啶(Fmoc脱保护)处理10分钟。然后将树脂过滤并用DMF(4ml)洗涤两次，并用哌啶处理另外30分钟。再次用DMF(4ml)将树脂洗涤三次，随后添加2.5ml的氨基酸和2.5ml的HBTU-DIEA混合物。在45分钟的频繁搅拌之后，过滤树脂并用DMF(每次4ml)洗涤三次。对于本发明的典型肽，进行双偶联。在完成偶联反应之后，用DMF(每次4ml)将树脂洗涤三次，然后进行下一个氨基酸偶联。

切割

在肽组装完成后，通过用切割试剂，如试剂K(82.5％三氟乙酸、5％水、5％茴香硫醚、5％苯酚、2.5％1,2-乙二硫醇)处理从树脂切割肽。切割试剂能够成功地从树脂中切割肽，以及所有剩余的侧链保护性基团。

将切割的肽在冷二乙醚中沉淀，随后用乙醚洗涤两次。将滤液倒出，并添加第二等分试样的冷醚，并且重复程序。将粗肽溶解于乙腈:水(7:3，含1％TFA)的溶液中并过滤。然后在纯化之前，使用电喷雾电离质谱法(ESI-MS)(Micromass/Waters ZQ)来验证线性肽的质量。

纯化

在Gemini C18柱(4.6mm x 250mm)(飞诺美(Phenomenex))上进行分析反相高效液相色谱法(HPLC)。在Gemini 10μm C18柱(22mm x 250mm)(飞诺美)上进行半制备反相HPLC。使用含缓冲液B的A(流动相A：含0.15％TFA的水，流动相B：含0.1％TFA的乙腈(ACN))的线性梯度，以1毫升/分钟(分析)和20毫升/分钟(制备)的流速实现分离。使用含缓冲液B的A(流动相A：含0.15％TFA的水，流动相B：含0.1％TFA的乙腈(ACN))的线性梯度，以1毫升/分钟(分析)和15毫升/分钟(制备)的流速实现分离。

合成方案-1

肽单体的合成

使用标准Fmoc固相合成技术，在CEM Liberty Blue^TM微波肽合成仪上合成本发明的肽单体。使用具有微波加热的Oxyma/DIC(氰基羟基亚氨基乙酸乙酯/二异丙基碳二亚胺)组装肽。将Rink酰胺-MBHA树脂(100-200目，0.66mmol/g)用于具有C端酰胺的肽，并且将具有N-α-Fmoc保护的氨基酸的预装载Wang树脂用于具有C端酸的肽。将Oxyma制备为含0.1MDIEA的DMF中的1M溶液。将DIC制备为在DMF中的0.5M溶液。以200mM制备氨基酸。基于药物化学优化和/或噬菌体显示来鉴定本发明的肽抑制剂，并且筛选以鉴定具有优越结合和/或抑制性质的本发明的肽抑制剂。

组装

使用标准CEM Liberty Blue^TM方案制备肽。肽序列如下组装：将树脂(400mg，0.25mmol)悬浮于10ml的50/50DMF/DCM中。然后将树脂转移到微波腔中的反应容器。使用重复的Fmoc脱保护和Oxyma/DIC偶联循环组装肽。对于脱保护，将含20％4-甲基哌啶的DMF添加到反应容器中并加热至90℃，持续65秒。将脱保护溶液排放，并用DMF将树脂洗涤三次。对于大多数氨基酸，然后向反应容器中添加5当量的氨基酸、Oxyma和DIC，并且微波辐射将混合反应快速加热至90℃，持续4分钟。对于精氨酸和组氨酸残基，使用温度分别为75℃和50℃、持续10分钟的较温和条件来防止外消旋化。通常在室温下使用仅1.5-2当量的试剂手动将罕见并且昂贵的氨基酸偶联过夜。困难的偶联通常在90℃下双偶联2x 4分钟。在偶联后，用DMF洗涤树脂，并且重复整个循环，直到完成期望的肽组装。

切割

在肽组装完成后，然后通过用标准切割混合物91:5:2:2TFA/H₂O/TIPS/DODT处理从树脂中切割的肽，持续2小时。如果存在多于一个Arg(Pbf)残基，则允许切割进行额外一小时。

将切割的肽在冷二乙醚中沉淀。倾析出滤液，并添加第二等分试样的冷醚，并且重复程序。然后在纯化之前，使用电喷雾电离质谱法(ESI-MS)(ZQ^TM)来验证线性肽的质量。

纯化

在C18柱(4.6mm x 250mm)(飞诺美)上进行分析反相高效液相色谱法(HPLC)。在10μm C18柱(22mm x 250mm)(飞诺美)或10μm，300AC18柱(21.2mm x 250mm)(飞诺美)上进行半制备反相HPLC。使用含缓冲液B的A(流动相A：含0.15％TFA的水，流动相B：含0.1％TFA的乙腈(ACN))的线性梯度，以1毫升/分钟(分析)和20毫升/分钟(制备)的流速实现分离。

实例1A

肽类似物的合成

除非另外说明，否则下文使用的试剂和溶剂可在标准实验室试剂或分析级别商购获得，并且无需进一步纯化即可使用。

肽的固相合成程序

方法A

使用优化的9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)固相肽合成方案化学合成本发明的肽类似物。对于C端酰胺，使用rink-酰胺树脂，尽管也使用wang树脂和三苯甲基树脂来产生C端酸。侧链保护性基团如下：Glu、Thr和Tyr：O-丁基；Trp和Lys：t-Boc(叔丁基氧基羰基)；Arg：N-γ-2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；His、Gln、Asn、Cys：三苯甲基。对于选择性二硫桥形成，Acm(乙酰氨基甲基)也用作Cys保护性基团。对于偶联，将四倍至十倍过量的含有Fmoc氨基酸、HBTU和DIEA(1:1:1.1)于DMF中的溶液添加到膨胀树脂[HBTU：六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲；DIEA：二异丙基乙胺；DMF：二甲基甲酰胺]中。使用HATU(六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲)替代HBTU，以改善困难区中的偶联效率。通过用DMF、哌啶(2:1)溶液处理来实现Fmoc保护性基团的去除。

方法B

可替代地，利用CEM liberty Blue微波辅助肽合成仪合成肽。使用Liberty Blue，通过添加含20％4-甲基哌啶的DMF和含0.1M Oxyma的DMF进行FMOC脱保护，并且然后使用微波辐射加热至90℃，持续4分钟。在DMF洗涤后，通过添加0.2M氨基酸(4-6当量)、0.5M DIC(4-6当量)和1MOxyma(含0.1M DIEA)4-6当量(全部在DMF中)来偶联FMOC-氨基酸。使用微波辐射将偶联溶液加热至90℃，持续4分钟。当偶联Arg或其它空间位阻氨基酸时，采用第二偶联。当与组氨酸偶联时，将反应加热至50℃，持续10分钟。重复此循环，直到获得全长肽为止。

从树脂切割肽的程序

通过将干燥树脂在含有三氟乙酸、水、乙二硫醇和三异丙基硅烷(90:5:2.5:2.5)的溶液中搅拌2至4小时来实现本发明的肽类似物(例如，化合物2)的侧链脱保护和切割。在TFA去除之后，使用冰冷的二乙醚将肽沉淀。将溶液离心，并倾析醚，随后进行第二次二乙醚洗涤。将肽溶解于含有0.1％TFA(三氟乙酸)的乙腈水溶液(1:1)中，并过滤所得溶液。使用电喷雾电离质谱法(ESI-MS)评估线性肽质量。

肽纯化程序

使用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)实现本发明的肽(例如，2号化合物)的纯化。使用C18柱(3μm，50x 2mm)以1毫升/分钟的流速进行分析。使用制备型RP-HPLC，使用C18柱(5μm，250x 21.2mm)以20毫升/分钟的流速实现线性肽的纯化。使用含缓冲液B的A的线性梯度实现分离(缓冲液A：水性0.05％TFA；缓冲液B：含0.043％TFA、90％乙腈的水)。

本领域的技术人员将理解，肽合成的标准方法可以用于产生本发明的化合物。

半衰期延长部分的缀合

在树脂上进行肽的缀合。使用Lys(ivDde)作为关键氨基酸。在树脂上组装肽之后，使用含3x 5分钟2％肼的DMF进行ivDde基团的选择性脱保护，持续5分钟。使用HBTU、DIEA1-2当量进行接头的激活和酰化，持续3小时，并且去除Fmoc，随后用脂质酸进行第二次酰化，得到缀合的肽。

实例1B

肽的合成：异戊酸-Glu-Thr-His-DIP-Pro-Ala-Ile-Lys(Ahx-Palm)-bhF-NH₂(9

号肽)

以0.13mmol的规模合成9号肽的TFA盐。完成后，将45.31mg的>95％纯9号肽分离为白色粉末，表示21.5％的总产率。

使用Merrifield固相合成技术，在蛋白质科技公司的Symphony多通道合成仪上合成肽9号肽，并使用标准Fmoc保护合成条件在Rink酰胺MBHA(100-200目，0.66mmol/g)树脂上进行构建。通过用强酸切割然后沉淀来从树脂和保护性集团中分离所构建的肽。然后通过RP-HPLC纯化粗沉淀物。将纯级分冻干得到最终产物9号肽。

肽组装

溶胀树脂：将200mg的Rink酰胺MBHA固相树脂(0.66mmol/g装载)转移到25mL反应容器(用于Symphony肽合成仪)。用3.75mL的DMF(3x 10分钟)溶胀树脂。

步骤1：偶联FMOC-β高-L-Phe-OH：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-β高-L-Phe-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤2：FMOC-L-Lys(IvDde)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Lys(IvDde)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤3：FMOC-L-Dpa-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Ile-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤4：FMOC-L-Ala-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Ala-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤5：FMOC-Pro-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-Pro-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤6：FMOC-L-DIP-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-DIP-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤7：FMOC-L-His(Trt)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-His(Trt)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤8：FMOC-L-Thr(tBu)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Thr(tBu)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤9：FMOC-L-Glu(tBu)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Glu(tBu)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤10：异戊酸的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL含异戊酸的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤11：IvDde去除和Fmoc-Ahx-OH的偶联：使用含2％-5％肼的DMF从树脂结合的肽的Lys C端去除IvDde(4x 30分钟)，随后洗涤DMF。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸Fmoc-Ahx-OH的DMF(200mM)和2.0mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤12：棕榈酸的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL含异戊酸的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤13：TFA切割和醚沉淀：将10ml的切割混合物[TFA切割混合物(90/5/2.5/2.5TFA/水/Tips/DODT)]添加到受保护的树脂结合肽中并振荡两小时。添加冷二乙醚，从而形成白色沉淀物，然后将其离心。倾析醚为废物，并且对沉淀物再进行2次醚洗涤。将所得白色沉淀饼溶解于乙腈/水(7:3)中，并在纯化之前过滤。

步骤14：RP-HPLC纯化：在10μm C18柱(22mm x 250mm)(飞诺美)上进行半制备反相HPLC。使用含缓冲液B的A(流动相A：含0.15％TFA的水，流动相B：含0.1％TFA的乙腈(ACN))的线性梯度，以20毫升/分钟(制备)的流速实现分离。

步骤15：最终冻干和分析：通过分析型RP-HPLC分析收集的级分，并且合并>95％纯度的所有级分。将合并的级分冻干得到纯度为97％的肽呈白色粉末的9号肽。对经纯化的9号肽进行低分辨率LC/MS，得到肽的1个带电状态，M+2/2为807.70，并且分子离子[M+1]为1613.80。实验质量与理论质量的1614.0Da[M+1]一致。

实例1C

肽的合成：异戊酸

-Glu-Thr-His-Dpa-Pro-Ala-Ile-(D)Lys-bhF-Lys(Ahx-Palm)-NH₂(4号肽)

以0.13mmol的规模合成4号肽的TFA盐。完成后，将27.74mg的>95％纯4号肽分离为白色粉末，表示12.2％的总产率。

使用Merrifield固相合成技术，在蛋白质科技公司的Symphony多通道合成仪上合成肽4号肽，并使用标准Fmoc保护合成条件在Rink酰胺MBHA(100-200目，0.66mmol/g)树脂上进行构建。通过用强酸切割然后沉淀来从树脂和保护性集团中分离所构建的肽。然后通过RP-HPLC纯化粗沉淀物。将纯级分冻干得到最终产物4号肽。

肽组装

步骤1：FMOC-L-Lys(IvDde)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Lys(IvDde)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤2：偶联FMOC-β高-L-Phe-OH：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-β高-L-Phe-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤3：FMOC-D-Lys(Boc)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-D-Lys(Boc)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤4：FMOC-L-Ile-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Ile-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤5：FMOC-L-Ala-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Ala-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤6：FMOC-Pro-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-Pro-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤7：FMOC-L-Dpa-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-DIP-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤8：FMOC-L-His(Trt)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-His(Trt)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤9：FMOC-L-Thr(tBu)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Thr(tBu)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤10：FMOC-L-Glu(tBu)-OH的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸FMOC-L-Glu(tBu)-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤11：异戊酸的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL含异戊酸的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤12：IvDde去除和Fmoc-Ahx-OH的偶联：使用含2％-5％肼的DMF从树脂结合的肽的Lys C端去除IvDde(4x 30分钟)，随后洗涤DMF。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL的含氨基酸Fmoc-Ahx-OH的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤13：棕榈酸的偶联：通过用2.5ml的含20％哌啶的DMF分别对溶胀的Rink酰胺树脂进行5分钟和10分钟的两次处理来实现Fmoc基团的脱保护。在脱保护后，用3.75mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)，并且随后添加2.5mL含异戊酸的DMF(200mM)和2.5mL的含偶联试剂HBTU-DIEA混合物的DMF(200mM和220mM)。将偶联反应混合1小时，过滤并重复一次(双偶联)。在完成偶联反应后，在开始下一个脱保护/偶联周期之前，用6.25mL的DMF洗涤树脂(3x 0.1分钟)。

步骤14：TFA切割和醚沉淀：将10ml的切割混合物[TFA切割混合物(90/5/2.5/2.5TFA/水/Tips/DODT)]添加到受保护的树脂结合肽中并振荡两小时。添加冷二乙醚，从而形成白色沉淀物，然后将其离心。倾析醚为废物，并且对沉淀物再进行2次醚洗涤。将所得白色沉淀饼溶解于乙腈/水(7:3)中，并在纯化之前过滤。

步骤15：RP-HPLC纯化：在10μm C18柱(22mm x 250mm)(飞诺美)上进行半制备反相HPLC。使用含缓冲液B的A(流动相A：含0.15％TFA的水，流动相B：含0.1％TFA的乙腈(ACN))的线性梯度，以20毫升/分钟(制备)的流速实现分离。

步骤16：最终冻干和分析：通过分析型RP-HPLC分析收集的级分，并且合并>95％纯度的所有级分。将合并的级分冻干得到纯度为97％的肽呈白色粉末的4号肽。对经纯化的4号肽进行低分辨率LC/MS，得到肽的2个带电状态，M+3/3为581.5，M+2/2为871.70并且分子离子为1741.90[M+1]。实验质量与理论质量的1742.09Da[M+1]一致。

实例2A

肽类似物的活性

在体外测试肽类似物用于诱导人铁转运蛋白的内化。内化后，将铁转运蛋白降解。使用测定(FPN活性测定)测量受体的荧光的减少。

从来自Origene(NM_014585)的cDNA克隆对编码人铁转运蛋白(SLC40A1)的cDNA进行克隆。使用也编码用于亚克隆的末端限制位点的引物，但不使用终止密码子，通过PCR扩增编码铁转运蛋白的DNA。将铁转运蛋白受体亚克隆到含有新霉素(G418)抗性标志物的哺乳动物GFP表达载体中，使得铁转运蛋白的阅读框与GFP蛋白在框内融合。通过DNA测序确认编码蛋白质的DNA的保真度。使用HEK293细胞转染铁转运蛋白-GFP受体表达质粒。根据标准方案将细胞在生长培养基中生长，并使用Lipofectamine(制造商的方案，英杰公司(Invitrogen))用质粒转染。使用G418在生长培养基(其中仅有已摄取并合并cDNA表达质粒的细胞)中选择稳定表达铁转运蛋白-GFP的细胞，并且在Cytomation MoFlo^TM细胞分选仪上分选若干次，以获得GFP阳性细胞(488nm/530nm)。将细胞繁殖并冷冻在等分试样中。

为了测定铁调素类似物(化合物)对人铁转运蛋白的活性，将细胞在96孔板中在标准培养基(不含酚红)中温育。在培养箱中将化合物添加至期望的最终浓度，持续至少18小时。温育后，通过全细胞GFP荧光(易美逊读板器(Envision plate reader)，485/535滤波器对)或通过Beckman Coulter Quanta^TM流式细胞术(表示为在485nm/525nm处的荧光强度的几何平均值)测定剩余的GFP荧光。在培养箱中将化合物添加至期望的最终浓度，持续至少18小时，但不超过24小时。

在某些实验中，参考化合物包含天然铁调素、微型铁调素和R1-微型铁调素，其为微型铁调素的类似物。RI-微型铁调素中的“RI”是指逆反。逆反肽是在所有D氨基酸中具有反向序列的肽。实例是Hy-Glu-Thr-His-NH₂成为Hy-DHis-DThr-DGlu-NH₂。根据上述FPN活性测定，测定这些参考化合物针对铁转运蛋白内化/降解的EC₅₀。这些肽充当对照标准。

表5.参考化合物

表6A、表6B和表6C中提供了针对本发明的各种肽类似物测定的效力EC₅₀值(nM)。这些值如本文所描述测定。化合物ID编号由“化合物ID(Compd ID)”指示，并且参考化合物由“参考化合物(Ref.Compd.)”指示。表6A、6B和6C中示出了根据这些数据测定的FPN EC₅₀值。表6D中示出了T47D(MSA)IC₅₀值。如果没有示出，则尚未测定数据。

表6A.说明性铁调素类似物

@氨基酸的游离-NH₂以及氨基酸的游离-C(O)₂H被环化以形成内酰胺

表6B.说明性铁调素类似物

表6C.说明性铁调素类似物

^@氨基酸的游离-NH2和氨基酸的游离-C(O)2H被环化以形成内酰胺；^@@丙氨酸的侧链C和三唑的C5连接在一起形成C-C键

表6D.说明性铁调素类似物

实例2C

肽类似物的活性

在基于T47D细胞的测定中评价肽在引起铁转运蛋白内化中的效力。T47D细胞系(HTB 133，ATCC)是内源性表达铁转运蛋白的人乳腺癌粘附细胞系。在此内化测定中，在存在血清白蛋白的情况下评价测试肽的效力，所述血清白蛋白是血液中的主要蛋白质组分。将T47D细胞维持在RPMI培养基(含有所需量的胎牛血清)中并定期传代培养。在为测定做准备时，将细胞以每孔80-100k个细胞的密度以100ul体积接种在96孔板中，并允许静置过夜。第二天，首先用0.5％小鼠血清白蛋白(MSA从小鼠血清纯化；西格玛公司，A3139)在稀释系列(10点系列，起始浓度为约5μM，通常为3-4倍稀释步骤)中制备测试肽。将测试肽稀释系列在室温下温育30分钟。然后从96孔细胞板中吸出培养基，并且添加测试肽稀释序列。温育1小时后，吸出含有测试肽的培养基，并且以200nM的固定浓度添加AF647缀合的检测肽。AF647缀合的检测肽先前经验证与铁转运蛋白结合并引起其内化。在2小时温育后再次洗涤细胞，以准备用于流式细胞术分析。测量AF647阳性群体的中值荧光强度(MFI)(在从分析中去除死细胞和非单峰细胞之后)。使用MFI值生成剂量应答曲线，并获得测试肽的IC50效力。通过使用Graphpad Prism中的4参数非线性拟合函数来计算IC50效力(表6D)。

表6D.T47D/MSA数据

实例2D

肽类似物的LAD2活性

在过敏反应性反应中，主要机制涉及直接刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞，导致释放过敏反应性介质，如组胺和β-己糖胺酶。McNeil等人(McNeil BD等人,2015)最近的研究报道，人肥大细胞上的特异性膜受体MrgprX2诱导过敏反应性反应。源自人肥大细胞肉瘤/白血病的LAD2(过敏性疾病实验室2)人肥大细胞系(Kirsenbaum等人,2003)通常用于研究过敏反应性反应，因为其生物学性质与原代人肥大细胞的生物学性质相同，包含MrgprX2受体的过表达和对脱颗粒肽的敏感性(Kulka等人,2008)。通过荧光定量法评估过敏反应性介质(如β-己糖胺酶)的释放。

在LAD2细胞中评价铁调素模拟物的脱颗粒潜力。在测定当天，将化合物的连续稀释液添加到以20000个细胞/孔铺板在96孔板中的LAD2细胞中。温育30分钟后，使用荧光底物4-甲基伞型基-N-乙酰基-b-D-葡糖胺对释放到上清液和细胞裂解物中的β-己糖胺酶的量进行定量。通过将β-己糖胺酶释放的％(y轴)与所测试的肽的浓度(x轴)作图，生成剂量应答曲线。基于以下等式使用XLfit 5.5.0.5计算EC₅₀值和标准误差：4参数S形模型：f＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中A＝Emin，B＝Emax，C＝EC50并且D＝斜率。

参考文献：McNeil BD等人,《自然(Nature)》,12,519(2015)；Kirshenbaum等人《白血病研究(Leukemia Res.)》27,677(2003)；Kulka等人《免疫学(Immunology)》123,398(2008)。

实例3

肽类似物的体内验证

测试本发明的铁调素类似物的体内活性，以测定其降低血清中的游离Fe2+的能力。

以1000nmol/kg向小鼠(n＝3/组)静脉内或皮下施用铁调素类似物或媒剂对照。在施用后30分钟、1小时、2小时、4小时、10小时、24小时、30小时、36小时和48小时时，从施用铁调素类似物的小鼠组采集血清样品。根据来自测定制造商的说明(测定：IRON2：ACN 661)，使用比色测定在Cobas c 111上测量血浆/血清中的铁含量。

在另一个实验中，以1000nmol/kg向小鼠(n＝3/组)皮下施用各种铁调素类似物或媒剂对照。在施用后30小时和36小时时，从施用媒剂或铁调素类似物的小鼠组采集血清样品。根据来自测定制造商的说明(测定：IRON2：ACN 661)，使用比色测定在Cobas c 111上测量血浆/血清中的铁含量。

这些研究表明，本发明的铁调素类似物降低血清铁水平持续至少30小时，因此证实其增加的血清稳定性。

实例4

肽类似物的体外验证

部分基于根据本文所描述的实验结果确定的结构活性关系(SAR)，使用实例1中所描述的方法合成本发明的各种铁调素样肽，并且如实例2中所描述的测试体外活性。参考化合物包含天然铁调素、微型铁调素、R1-微型铁调素、参考化合物1和参考化合物2。汇总表6A-C中示出了肽的EC₅₀值。

实例5

血浆稳定性

进行血浆稳定性实验以补充体内结果并辅助设计强效、稳定的铁转运蛋白激动剂。为了预测大鼠和小鼠血浆中的稳定性，最初在这些基质中进行离体稳定性研究。

将所关注的肽(20μM)与预热的血浆(BioreclamationIVT公共I(BioreclamationIVT))在37℃下温育。在至多24小时(例如，0小时、0.25小时、1小时、3小时、6小时和24小时)的各个时间点取等分试样，并且立即用4体积的有机溶剂(乙腈/甲醇(1:1)和0.1％甲酸，含1μM内标物)淬灭。将淬灭的样品储存在4℃下直至实验结束，并以17,000g离心15分钟。用去离子水将上清液1:1稀释，并使用LC-MS进行分析。基于峰面积比(分析物与内标物)相对于时间零点时的初始水平计算每个时间点的剩余百分比。通过使用GraphPad拟合到一阶指数衰变方程来计算半衰期。

实例6

减少小鼠中的血清铁

在野生型小鼠模型C57BL/6中通过PO给药测试设计用于口服稳定性的铁调素模拟化合物的全身吸收。在研究开始之前，将动物以正常啮齿动物饮食适应4-5天，并且在研究开始之前禁食过夜。每组4只动物各自接受媒剂或化合物。在盐水中以5mg/mL的浓度调配化合物。小鼠以每只动物20g体重200μl的体积通过口服强饲接受给药溶液。每组以50mg/kg/剂量接受1个剂量的化合物。标记为媒剂的组仅接受调配物。在给药后4小时抽血，并且制备用于PK和PD测量的血清。通过质谱法测量化合物浓度，并使用比色法在罗氏cobas c系统(Roche cobas c system)上测量样品中的铁浓度。

实例7

减少小鼠中的血清铁

在另一个实验中，通过在野生型小鼠模型C57BL/6中PO给药，测试了一组新的化合物的全身吸收。在研究开始之前，将动物以正常啮齿动物饮食适应4-5天。在第一剂量之前的夜间，将小鼠转换为低铁饮食(含有2ppm铁)，并且在研究的其余部分期间维持此饮食。每组5只动物各自接受媒剂或化合物。化合物的浓度为30mg/mL，在0.7％NaCl+10mM乙酸Na缓冲液中调配。在每个剂量之前约2小时取出食物，以确保在PO给药之前，胃里没有任何食物颗粒。小鼠以每只动物20g体重200μl的体积通过口服强饲接受给药溶液。每组以300mg/kg/剂量连续几天接受2个剂量的化合物。标记为媒剂的组仅接受调配物。在最后给药后4.5小时抽血，并且制备用于PD测量的血清。使用比色法在罗氏cobas c系统上测量血清铁浓度。

实例8

代表性化合物在小鼠中的血清铁还原能力的药效学效应

在第二体内研究中，用单剂量300mg/kg/剂量对两天内2个剂量300mg/kg QD(每天一次)测试代表性化合物的药效学效应。在研究开始之前，将C57BL/6小鼠以正常啮齿动物饮食适应4-5天。在第一剂量之前的夜间，将小鼠转换为低铁饮食(含有2ppm铁)，并且在研究的其余部分期间维持此饮食。每组5只动物各自接受媒剂或化合物。将化合物以30mg/mL浓度在0.7％NaCl+10mM乙酸Na缓冲液中调配。在每个剂量之前约2小时取出食物，以确保在PO给药之前，胃里没有任何食物颗粒。小鼠以每只动物20g体重200μl的体积通过口服强饲接受给药溶液。

实例9

本发明的代表性化合物字啊小鼠中的口服给药的PK/PD效应

在用健康野生型小鼠模型C57/BL6进行的另一项体内研究中，测试了代表性化合物在三天内多次给药的PK和PD效应。将小鼠在适应期间以正常啮齿类动物饲料维持，并且在第一剂量的前一晚切换到铁缺乏饮食(含有约2ppm的铁)。每组5只小鼠的多个组以不同剂量强度、以BID形式在经三天共接受6个剂量的媒剂或本发明的代表性化合物。通过口服强饲向小鼠给药在0.7％盐水和10mM乙酸钠中调配的代表性化合物。不同组接受媒剂、150mg/kg/剂量BID、75mg/kg/剂量BID、37.5mg/kg/剂量BID或18.75mg/kg/剂量BID。额外组接受除了在饮用水(DW)中的共100mg/kg/天的化合物之外100mg/kg/剂量BID，由此接受300g/kg/天的总剂量。在最后剂量后3小时，将媒剂组标记为铁激发，并且所有化合物给药组通过口服强饲以每只动物4mg/kg铁接受铁溶液。在铁激发后90分钟采集血液，以制备用于PK和PD测量的血清。通过质谱法测量化合物浓度，并使用比色法在罗氏cobas c系统上测量样品中的铁浓度。

实例10

减少小鼠中的血清铁

在单独的分类中，测试了新的化合物组在野生型小鼠模型C57BL/6中口服给药时的药效学效应。在研究开始之前，将动物以正常啮齿动物饮食适应4-5天。被指定接受两个剂量的代表性化合物的5只动物的组在第一剂量前的晚上接受铁缺乏饮食(含有2-ppm的铁)，并且被指定用于单剂量的不同化合物的所有其它组在化合物给药之前用铁缺乏饮食处理两个晚上。给药溶液中化合物的浓度为30mg/mL，在0.7％NaCl+10mM乙酸Na缓冲液中调配。在任何给药之前约2小时取出食物，以确保在PO给药之前，胃里没有任何食物颗粒。小鼠以每只动物20g体重200μl的体积通过口服强饲接受给药溶液。标记为媒剂的组仅接受调配物。在最后给药后4.5小时抽血，并且制备用于PD测量的血清。使用比色法在罗氏cobas c系统上测量血清铁浓度。

实例11

在模拟胃液中的稳定性

通过将2g氯化钠、7mL盐酸(37％)添加到最终体积1L水中并将pH调节至1.2来制备空白SGF。

通过将320mg胃蛋白酶(P6887，来自猪胃粘膜)溶解于100mL空白SGF中并在室温下搅拌30分钟来制备SGF。将溶液通过0.45μm膜和等分试样过滤，并在-20℃下储存。

将所关注的实验化合物(以20μM的浓度)与预热的SGF在37℃下温育。在至多24小时(例如，0小时、0.25小时、1小时、3小时、6小时和24小时)的各个时间点取等分试样，并且立即用4体积的有机溶剂(乙腈/甲醇(1:1)和0.1％甲酸，含1μM内标物)淬灭。将淬灭的样品储存在4℃下直至实验结束，并以4,000rpm离心10分钟。用去离子水将上清液1:1稀释，并使用LC-MS进行分析。基于峰面积比(分析物与内标物)相对于时间零点时的初始水平计算每个时间点的剩余百分比。通过使用GraphPad拟合到一阶指数衰变方程来计算半衰期。

实例12

在模拟肠液中的稳定性

通过将0.348g NaOH、3.954g磷酸二氢钠一水合物和6.186g NaCl溶解于最终体积1升水(pH调节至6.5)中来制备空白FaSSIF。

通过将1.2g猪胰酶(化学供应公司(Chem supply)，PL378)溶解于100mL空白FaSSIF中并在室温下搅拌30分钟来制备FaSSIF。将溶液通过0.45μm膜和等分试样过滤，并在-20℃下储存。

将所关注的实验化合物(20μM)与预热的FaSSIF(最终培养混合物中的1％胰酶)在37℃下温育。在至多24小时(例如，0小时、0.25小时、1小时、3小时、6小时和24小时)的各个时间点取等分试样，并且立即用4体积的有机溶剂(乙腈/甲醇(1:1)和0.1％甲酸，含1μM内标物)淬灭。将淬灭的样品储存在4℃下直至实验结束，并以4,000rpm离心10分钟。用去离子水将上清液1:1稀释，并使用LC-MS进行分析。基于峰面积比(分析物与内标物)相对于时间零点时的初始水平计算每个时间点的剩余百分比。通过使用GraphPad拟合到一阶指数衰变方程来计算半衰期。

实例13

针对易于“非特异性结合”的肽的改良实验

将所关注的化合物(以20μM的浓度)与预热的FaSSIF(最终工作溶液中的1％胰酶)混合。将溶液混合物等分，并在37℃下温育。所需等分试样的数量与时间点数量(例如，0小时、0.25小时、1小时、3小时、6小时和24小时)相等。在每个时间点，取一个等分试样，并且立即用4体积的有机溶剂(乙腈/甲醇(1:1)和0.1％甲酸，含有1μM内标物)淬灭。其余步骤与一般实验相同。

本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有上述美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开均通过引用以其整体并入本文。

如本申请中给出和阐述的本发明的化合物的至少一些化学名称和序列可能已经通过使用可商购获得的化学命名软件程序在自动化基础上生成，并且尚未经过独立验证。在所指示的化学名称或序列与所描绘的结构不同的情况下，以所描绘的结构为准。在结构中存在手性中心但没有显示手性中心的特定立体化学的化学结构中，与手性结构相关的两种对映体都涵盖在此结构中。类似地，对于其中存在E/Z异构体但未具体提及的肽，两种异构体均被具体公开和覆盖。

根据前文，应当了解，尽管本文出于说明的目的已经描述了本发明的具体实施例，但是可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改。

序列表

<110> 领导医疗有限公司

<120> 缀合的铁调素模拟物

<130> PRTH-054/02WO 321085-2385

<160> 423

<170> PatentIn 版本3.5

<210> 1

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 1

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 2

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 2

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 3

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 3

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 4

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 5

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 5

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 6

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa

1 5

<210> 7

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 7

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Xaa

1 5

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 8

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa

1 5

<210> 9

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 9

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 10

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ac)

<400> 10

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 11

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

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<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

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Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 12

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<400> 12

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa

1 5

<210> 13

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ac)

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Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Xaa

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ac)

<400> 14

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa

1 5

<210> 15

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 15

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 16

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 16

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Leu

1 5 10

<210> 17

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 17

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 18

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<400> 18

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa

1 5

<210> 19

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 19

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 20

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 20

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ser Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 21

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 21

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 22

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 22

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Phe Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 23

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 23

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Glu Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 24

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 24

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 25

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ac)

<400> 25

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 26

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 26

Xaa Ala Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 27

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 27

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 28

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> bhPhe

<400> 28

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 29

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 29

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Ala Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 30

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 30

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 31

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 31

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 32

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 32

Xaa Ala Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 33

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 33

Xaa Glu Ala His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 34

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 34

Xaa Glu Thr Ala Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 35

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 35

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 36

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 36

Xaa Glu Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 37

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 37

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 38

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet2

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 38

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Ala

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<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet2

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

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<223> (D)Lys

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet2

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

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Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 42

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> (D)Lys

<400> 42

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 43

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> (D)Lys

<400> 43

Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 44

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> (D)Lys

<400> 44

Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 45

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 45

Xaa Leu Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 46

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 46

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 47

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 47

Xaa Leu Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 48

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 48

Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 49

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 49

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 50

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 50

Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 51

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N_乙基_Phe

<400> 51

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 52

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N_苄基

<400> 52

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 53

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N_丙基

<400> 53

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 54

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N_丁基_Phe

<400> 54

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 55

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 55

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Lys Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 56

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 56

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 57

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 57

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 58

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 58

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Glu Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 59

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 59

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Glu

1 5 10

<210> 60

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 60

Xaa Ala Thr His Xaa Pro Glu Ile Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 61

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 61

Xaa Ala Thr His Xaa Pro Lys Ile Glu Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 62

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 62

Xaa Ala Thr His Glu Pro Lys Ile Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 63

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 63

Xaa Ala Thr His Lys Pro Glu Ile Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 64

<400> 64

000

<210> 65

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Phe(2,3-diF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 65

Xaa Glu Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 66

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 二异戊胺_CH2_酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> (D)Lys

<400> 66

Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 67

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 没食子酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 67

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 68

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 琥珀酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 68

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 69

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 戊二酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 69

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 70

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 焦糖酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 70

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 71

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> IDA

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 71

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 72

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 间苯二甲酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 72

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 73

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Ac_CF3

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 73

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 74

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> TriF_丁酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 74

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 75

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> (D)Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ac)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 75

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 76

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 76

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 77

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Glu(OMe)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 77

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Xaa

1 5

<210> 78

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(IsoGlu_palm)

<400> 78

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 79

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<400> 79

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 80

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<400> 80

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 81

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 81

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 82

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Ppa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 82

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 83

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Pba

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 83

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 84

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<400> 84

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Xaa Xaa

1 5

<210> 85

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 85

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 86

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> N-(CH2CH2CH2CO2H)Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 86

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 87

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> N-(羟乙基)Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 87

Xaa Glu Xaa His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 88

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> N-(咪唑乙基)Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 88

Xaa Glu Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 89

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> N-(CH2CH2C(Ph)2)Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 89

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 90

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 类肽_CH2_A

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 90

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 91

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N-(异戊基)Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 91

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 92

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> 类肽Lys_Ahx_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 92

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 93

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N-(CH2CH2Ph)Gly

<400> 93

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 94

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_1PEG2_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 94

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 95

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(2Peg4_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 95

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 96

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_1PEG8_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 96

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 97

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(PEG12_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 97

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 98

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_bAla_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 98

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 99

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_bAla_bAla_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 99

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 100

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_1PEG2_1PEG2_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 100

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 101

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1Peg2_1Peg2_Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 101

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 102

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_1PEG2_1PEG2_IsoGlu_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 102

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 103

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 103

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 104

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_Ahx_C10

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 104

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 105

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 105

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 106

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_Ahx_C14

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 106

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 107

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 107

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 108

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_Ahx_C22

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 108

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 109

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 109

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa

1 5

<210> 110

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 110

Xaa Glu Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa

1 5

<210> 111

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 111

Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Pro Ala Ile Xaa

1 5

<210> 112

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Pba

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 112

Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 113

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 113

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 114

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet2

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 114

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 115

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 115

Xaa Glu Thr Xaa Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 116

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 116

Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 117

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Tet2

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> His(1-Me)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 117

Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 118

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 118

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 119

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> hI

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 119

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 120

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 120

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 121

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> hLeu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 121

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 122

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 122

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Val Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 123

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Di乙基Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 123

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 124

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Tba

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 124

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 125

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Tle

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 125

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 126

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Aoc

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 126

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 127

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<400> 127

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Xaa Xaa

1 5

<210> 128

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Pba

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 128

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 129

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 129

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 130

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 130

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 131

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(IsoGlu_palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 131

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 132

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 132

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 133

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 133

Xaa Arg Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 134

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> (D)Arg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 134

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 135

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N-MePhe

<400> 135

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 136

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N-MePhe

<400> 136

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 137

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N-MePhe

<400> 137

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 138

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> meL

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N-MePhe

<400> 138

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 139

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> meL

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N-MePhe

<400> 139

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 140

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> meL

<400> 140

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 141

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> meL

<400> 141

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 142

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> meL

<400> 142

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 143

<400> 143

000

<210> 144

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> meL

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 144

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Leu

1 5 10

<210> 145

<400> 145

000

<210> 146

<400> 146

000

<210> 147

<400> 147

000

<210> 148

<400> 148

000

<210> 149

<400> 149

000

<210> 150

<400> 150

000

<210> 151

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 151

Xaa Glu Thr His Ala Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 152

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 152

Xaa Glu Thr His Xaa Ala Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Ala

1 5 10

<210> 153

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Lys_IVA

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<400> 153

Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5

<210> 154

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 154

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 155

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(Gal)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 155

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 156

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Gal)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 156

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 157

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Gal)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 157

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 158

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Gal)

<400> 158

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 159

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> (D)Lys(Gal)

<400> 159

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 160

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> (D)Lys(Gal)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 160

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 161

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> (D)Lys(Gal)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 161

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 162

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> (D)Lys(Gal)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 162

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 163

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> (D)Lys(Gal)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 163

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 164

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Me2-(CH2)2-NH-C(O)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 164

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 165

<400> 165

000

<210> 166

<400> 166

000

<210> 167

<400> 167

000

<210> 168

<400> 168

000

<210> 169

<400> 169

000

<210> 170

<400> 170

000

<210> 171

<400> 171

000

<210> 172

<400> 172

000

<210> 173

<400> 173

000

<210> 174

<400> 174

000

<210> 175

<400> 175

000

<210> 176

<400> 176

000

<210> 177

<400> 177

000

<210> 178

<400> 178

000

<210> 179

<400> 179

000

<210> 180

<400> 180

000

<210> 181

<400> 181

000

<210> 182

<400> 182

000

<210> 183

<400> 183

000

<210> 184

<400> 184

000

<210> 185

<400> 185

000

<210> 186

<400> 186

000

<210> 187

<400> 187

000

<210> 188

<400> 188

000

<210> 189

<400> 189

000

<210> 190

<400> 190

000

<210> 191

<400> 191

000

<210> 192

<400> 192

000

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<400> 193

000

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<400> 194

000

<210> 195

<400> 195

000

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<400> 196

000

<210> 197

<400> 197

000

<210> 198

<400> 198

000

<210> 199

<400> 199

000

<210> 200

<400> 200

000

<210> 201

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> ac

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 201

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 202

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 202

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 203

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 203

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 204

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 204

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Leu

1 5 10

<210> 205

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 205

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Leu

1 5 10

<210> 206

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 206

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Leu

1 5 10

<210> 207

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 207

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Leu

1 5 10

<210> 208

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 208

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Leu Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 209

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 209

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 210

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> ac

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys_IVA)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 210

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 211

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> meL

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 211

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Leu

1 5 10

<210> 212

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 212

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 213

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 213

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 214

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> dLys_1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 214

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 215

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> dLys_1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 215

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 216

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 216

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 217

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 217

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 218

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> dLys_1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 218

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 219

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> dLys_1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 219

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 220

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_乙基_Phe

<400> 220

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 221

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 丙基_胺

<400> 221

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 222

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 222

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 223

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_乙基_Phe

<400> 223

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 224

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 丙基_胺

<400> 224

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 225

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 225

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 226

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N_乙基_Phe

<400> 226

Xaa Leu Thr His Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 227

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 苄基_胺

<400> 227

Xaa Leu Thr His Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 228

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 丙基_胺

<400> 228

Xaa Leu Thr His Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 229

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N_丁基_Phe

<400> 229

Xaa Leu Thr His Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 230

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Dap

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<400> 230

Xaa Glu Thr His Phe Pro Xaa Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Asp Lys

<210> 231

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Dap

<400> 231

Xaa Glu Thr His Phe Pro Asp Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Xaa Lys

<210> 232

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Dap

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<400> 232

Xaa Glu Thr His Phe Pro Xaa Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Glu Lys

<210> 233

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Dap

<400> 233

Xaa Glu Thr His Phe Pro Glu Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Xaa Lys

<210> 234

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> ac

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 234

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 235

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 235

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 236

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> ac

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 236

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 237

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 237

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 238

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys_Lac

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 238

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 239

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys_Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 239

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 240

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys_GalNH

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 240

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 241

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Lys(Gal)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 241

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 242

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_Ahx_C14

<400> 242

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 243

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_C12)

<400> 243

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 244

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_Ahx_C10

<400> 244

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 245

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_Ahx_C14

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> (D)Lys

<400> 245

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Xaa

<210> 246

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_Ahx_C14

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> (D)Ala

<400> 246

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Xaa

<210> 247

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_Ahx_C14

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> (D)Ser

<400> 247

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Xaa

1 5 10

<210> 248

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_IsoGlu_C14

<400> 248

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 249

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_IsoGlu_C12

<400> 249

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 250

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_IsoGlu_C10

<400> 250

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Lys

<210> 251

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_IsoGlu_C14

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> (D)Lys

<400> 251

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Ala Xaa

<210> 252

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_IsoGlu_C14

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> (D)Ala

<400> 252

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Xaa

<210> 253

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys_IsoGlu_C14

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> (D)Ser

<400> 253

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Xaa

1 5 10

<210> 254

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> meL

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 254

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 255

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> meL

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 255

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 256

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 256

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 257

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 丁酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 257

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 258

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 环己酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 258

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 259

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(IsoGlu_palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 259

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 260

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys_bAla_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 260

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 261

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丙基_Phe

<400> 261

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 262

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_戊基_Phe

<400> 262

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 263

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_乙基_Nap

<400> 263

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 264

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丙基_Phe

<400> 264

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 265

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_戊基_Phe

<400> 265

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 266

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_乙基_Nap

<400> 266

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 267

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 环己酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 267

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 268

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 丙酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 268

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 269

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 庚酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 269

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 270

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 辛酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 270

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 271

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N_丁基_Phe

<400> 271

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 272

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N_丁基_Phe

<400> 272

Xaa Leu Thr His Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 273

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N_丁基_Phe

<400> 273

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa

1 5

<210> 274

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 274

Xaa Leu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 275

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 275

Xaa Glu Thr His Xaa Asp Lys Ile Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 276

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Dap

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 276

Xaa Glu Thr His Xaa Glu Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 277

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 277

Xaa Glu Thr His Xaa Lys Asp Ile Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 278

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Dap

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 278

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 279

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 279

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Asp Lys Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 280

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Dap

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 280

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 281

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 281

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Lys Asp Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 282

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Dap

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 282

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 283

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 丁酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 283

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 284

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 环己酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 284

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 285

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(IsoGlu_palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 285

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 286

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys_bAla_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丁基_Phe

<400> 286

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 287

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_丙基_Phe

<400> 287

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 288

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_戊基_Phe

<400> 288

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 289

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N_乙基_Nap

<400> 289

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 290

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Ahx

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 十六烷胺

<400> 290

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 291

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> 123三唑

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 291

Xaa Ala Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 292

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> 123三唑

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 292

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 293

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Abu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(PEG12_C18_二酸)

<400> 293

Xaa Glu Thr His Phe Pro Xaa Ile Xaa Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly

1 5 10 15

Cys Lys

<210> 294

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Abu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(PEG12_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> (D)Lys

<400> 294

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Cys

1 5 10

<210> 295

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Gaba

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 295

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 296

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Ahx

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<400> 296

Xaa Glu Thr His Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 297

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 6氨基己酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> 十六烷胺

<400> 297

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Xaa Xaa

1 5

<210> 298

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> bAla

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 6氨基己酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> 十六烷胺

<400> 298

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 299

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Gaba

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 6氨基己酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> 十六烷胺

<400> 299

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 300

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 300

Xaa Lys Thr His Phe Pro Ala Ile Glu Phe Xaa

1 5 10

<210> 301

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 301

Xaa Lys Thr His Phe Pro Ala Ile Glu Xaa

1 5 10

<210> 302

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 302

Xaa Lys Thr His Phe Pro Ile Glu Phe Xaa

1 5 10

<210> 303

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 303

Xaa Lys Thr His Phe Pro Glu Phe Xaa

1 5

<210> 304

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 304

Xaa Lys Thr His Phe Pro Glu Xaa

1 5

<210> 305

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 305

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ala Ile Lys Phe Xaa

1 5 10

<210> 306

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 306

Xaa Glu Thr His Phe Pro Ile Lys Phe Xaa

1 5 10

<210> 307

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 307

Xaa Glu Thr His Phe Pro Lys Phe Xaa

1 5

<210> 308

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 308

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Glu Xaa Xaa

1 5 10

<210> 309

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 309

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Glu Xaa

1 5 10

<210> 310

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 310

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ile Glu Xaa Xaa

1 5 10

<210> 311

<400> 311

000

<210> 312

<400> 312

000

<210> 313

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 313

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Lys Xaa Xaa

1 5 10

<210> 314

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 314

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Ile Lys Xaa

1 5 10

<210> 315

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 315

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ile Lys Xaa Xaa

1 5 10

<210> 316

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 316

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Lys Xaa Xaa

1 5

<210> 317

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 317

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Lys Xaa

1 5

<210> 318

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Orn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 318

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Glu Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 319

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Dab

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 319

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Glu Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 320

<400> 320

000

<210> 321

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 321

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Asp Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 322

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Orn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 322

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Asp Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 323

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Dab

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 323

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Asp Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 324

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Dap

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 324

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Asp Xaa Xaa Arg

1 5 10

<210> 325

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<400> 325

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Glu Xaa Xaa

1 5 10

<210> 326

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 326

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Xaa Ile Glu Xaa Arg

1 5 10

<210> 327

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 327

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Xaa Glu Xaa Arg

1 5 10

<210> 328

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<400> 328

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Xaa Glu Xaa Arg

1 5 10

<210> 329

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<400> 329

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Xaa Glu Xaa

1 5

<210> 330

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 330

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Ile Lys Xaa Arg

1 5 10

<210> 331

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<400> 331

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Ala Xaa Lys Xaa Arg

1 5 10

<210> 332

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<400> 332

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Lys Xaa Arg

1 5 10

<210> 333

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<400> 333

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Lys Xaa

1 5

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<210> 335

<400> 335

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<400> 337

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<400> 339

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<400> 341

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<400> 342

000

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<400> 344

000

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<400> 345

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<400> 346

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<210> 347

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<210> 352

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<210> 353

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000

<210> 354

<400> 354

000

<210> 355

<400> 355

000

<210> 356

<400> 356

000

<210> 357

<400> 357

000

<210> 358

<400> 358

000

<210> 359

<400> 359

000

<210> 360

<400> 360

000

<210> 361

<400> 361

000

<210> 362

<400> 362

000

<210> 363

<400> 363

000

<210> 364

<400> 364

000

<210> 365

<400> 365

000

<210> 366

<400> 366

000

<210> 367

<400> 367

000

<210> 368

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<210> 369

<400> 369

000

<210> 370

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000

<210> 371

<400> 371

000

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<210> 373

<400> 373

000

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<400> 382

000

<210> 383

<400> 383

000

<210> 384

<400> 384

000

<210> 385

<400> 385

000

<210> 386

<400> 386

000

<210> 387

<400> 387

000

<210> 388

<400> 388

000

<210> 389

<400> 389

000

<210> 390

<400> 390

000

<210> 391

<400> 391

000

<210> 392

<400> 392

000

<210> 393

<400> 393

000

<210> 394

<400> 394

000

<210> 395

<400> 395

000

<210> 396

<400> 396

000

<210> 397

<400> 397

000

<210> 398

<400> 398

000

<210> 399

<400> 399

000

<210> 400

<400> 400

000

<210> 401

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Hcy

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> (D)Lys

<400> 401

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Cys Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 402

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Dab

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhGly(苯基丁基)

<400> 402

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 403

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Orn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhGly(苯基丁基)

<400> 403

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 404

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(PEG12_PEG12_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 苯基戊基胺

<400> 404

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 405

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(2PEG24_Palm

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 苯基戊基胺

<400> 405

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 406

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_Dap_C18_二酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 苯基戊基胺

<400> 406

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 407

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(1PEG2_1PEG2_DMG_N_2ae_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 苯基戊基胺

<400> 407

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 408

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 苯基戊基胺

<400> 408

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 409

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 苯基戊基胺

<400> 409

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 410

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 十六烷胺

<400> 410

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa

1 5

<210> 411

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 12-氨基月桂酸

<400> 411

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa

1 5

<210> 412

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Dodecyl 胺

<400> 412

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa

1 5

<210> 413

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 苯基丁基胺

<400> 413

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa

1 5

<210> 414

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(肉碱)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> 苯基丁基胺

<400> 414

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Xaa Glu Xaa Xaa

1 5 10

<210> 415

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Lys(肉碱)

<400> 415

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Glu Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 416

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Lys(肉碱)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 416

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Xaa Glu Xaa Xaa

1 5 10

<210> 417

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> NH2CH2CH2_NCH3CH3_CH2COOH

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<400> 417

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 418

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> NH2CH2CH2_NCH3CH3_CH2COOH

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 418

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Xaa Glu Xaa Xaa

1 5 10

<210> 419

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> NH2CH2CH2_NCH3CH3_CH2COOH

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> (D)Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> bhPhe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Lys(Ahx_Palm)

<400> 419

Xaa Glu Thr His Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 420

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Dap

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhGly(苯基丁基)

<400> 420

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 421

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Dab

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhGly(苯基丁基)

<400> 421

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 422

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Orn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhGly(苯基丁基)

<400> 422

Xaa Xaa Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

<210> 423

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 实验室制备-铁调素的肽类似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 异戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Dpa

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> N-MeLys(Ahx_Palm)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> bhGly(苯基丁基)

<400> 423

Xaa Lys Thr His Xaa Pro Ala Ile Xaa Xaa

1 5 10

Claims

1.一种铁调素类似物，其包括根据式Ia的肽：

R¹-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(Ia)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R²为NH₂、经取代的氨基、OH或经取代的羟基；

X1不存在，或者为Asp、isoAsp、Asp(OMe)、Glu、Glu-OMe、bhGlu、bGlu、经取代的Glu、Gly、N取代的Gly、Gla、Glp、Ala、Arg、Dab、Leu、Lys、Dap、Orn、(D)Asp、(D)Arg、Tet1、或Tet2、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X2为Ala、Thr、Gly、N取代的Gly或Ser；

X3为Ala、Gly、N取代的Gly、His或经取代的His；

X11不存在，或者为Ala、Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys；并且

X12-X14中的每一个不存在或者独立地为任何氨基酸；

前提是：

i)所述肽能够进一步在任何氨基酸处缀合；

iii)所述肽是线性肽或者是环化内酰胺；并且

其中Dapa为二氨基丙酸；Dpa或DIP为3,3-二苯基丙氨酸或b,b-二苯基丙氨酸；bhPhe为b-高苯丙氨酸；Bip为联苯基丙氨酸；bhPro为b-高脯氨酸；Tic为L-1,2,3,4,-四氢-异喹啉-3-甲酸；NPC为L-六氢烟碱酸；bhTrp为b-高色氨酸；1-Nal为1-萘基丙氨酸；2-Nal为2-萘基丙氨酸；Orn为鸟苷酸；Nleu为正亮氨酸；2Pal为2-吡啶基丙氨酸；Ppa为2-(R)-吡咯烷丙酸；Pba为2-(R)-吡咯烷丁酸；经取代的Phe为苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；

经取代的bhPhe为b-高苯丙氨酸，其中苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t-Bu、羧基、CN或胍取代；

经取代的Trp为N-甲基-L-色氨酸、a-甲基色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的色氨酸；

经取代的bhTrp为N-甲基-L-b-高色氨酸、a-甲基-b-高色氨酸或被F、Cl、OH或t-Bu取代的b-高色氨酸；

Tet1为(S)-(2-氨基)-3-(2H-四唑-5-基)丙酸；并且Tet2为(S)-(2-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)丁酸；

123三唑为并且

Dab为

2.一种铁调素类似物，其包括根据式Ib的肽：

R¹-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(Ib)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R²为NH₂、经取代的氨基、OH或经取代的羟基；

X1不存在，或者为Asp、isoAsp、Asp(OMe)、Glu、Glu-OMe、bhGlu、Gly、N取代的Gly、Gla、Glp、Ala、Arg、Leu、Lys、Dap、Orn、(D)Asp、(D)Arg、Tet1或Tet2；

X2为Ala、Thr、Gly、N取代的Gly或Ser；

X3为Ala、Gly、N取代的Gly、His或经取代的His；

X12-X14中的每一个不存在或者独立地为任何氨基酸；

前提是：

i)所述肽能够进一步在任何氨基酸处缀合；

Tet1为(S)-(2-氨基)-3-(2H-四唑-5-基)丙酸；并且Tet2为(S)-(2-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)丁酸。

3.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

X1为Asp、Glu、(D)Asp、Tet1或Tet2；

X2为Thr或Ser；

X3为His或经取代的His；

X7不存在，或者为Ile、Val、Leu、NLeu、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys；

X11不存在，或者为Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys。

4.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

X1为Glu、Dab、Dap、Orn、Lys或Tet1；

X2为Thr；

X3为His或1MeHis；

X4为Dpa；

X5为Pro；

X6不存在，为Ala、Glu或经取代的Lys；

X9不存在，或者为bhPhe；

X11不存在，或者为Pro、bhPhe、Lys、经取代的Lys或(D)Lys。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为Glu。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为Thr。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为Dpa。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X5为Pro。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式II：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(II)其中R¹、R²、X3、X6-X14如权利要求1或权利要求2所述。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9不存在，为bhPhe、Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9不存在。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为bhPhe。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式III：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-X6-X7-X8-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(III)

其中R¹、R²、X3、X6-X8以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X6为Ala、Lys或经取代的Lys。

15.根据权利要求1至13中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X6为Ala。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式IV：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-X7-X8-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(IV)

其中R¹、R²、X3、X7-X8以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7不存在，为Ile、Lys或经取代的Lys。

18.根据权利要求1至16中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7不存在。

19.根据权利要求1至16中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为Ile。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式V：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-X8-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(V)其中R¹、R²、X3、X8以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys。

22.根据权利要求1至20中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为(D)Lys或经取代的(D)Lys。

23.根据权利要求1至20中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为Lys、(D)Lys、Lys(Ac)或(D)Lys(Ac)。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式VIa、VIb或VIc：

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(VIa)；

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(VIb)；或

R¹-Glu-Thr-X3-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(VIc)；

其中R¹、R²、X3以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为缀合的氨基酸。

26.根据权利要求1至24中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为缀合的Lys或(D)Lys。

27.根据权利要求1至24中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为Lys(L1Z)或(D)Lys(L1Z)，其中L1为接头，并且Z为半衰期延长部分。

28.根据权利要求1至24中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为His。

29.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式VIIa、VIIb或VIIc：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(VIIa)；

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(VIIb)；或

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(VIIc)；

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为(1-Me)His。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式VIIIa或VIIIb：

R¹-Glu-Thr-[(1-Me)His]-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(VIIIa)；或

R¹-Glu-Thr-[(1-Me)His]-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(VIIIb)；

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为Lys、经取代的Lys、(D)Lys或经取代的(D)Lys。

33.根据权利要求1至31中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为(D)Lys或经取代的(D)Lys。

34.根据权利要求1至31中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为(D)Lys或(D)Lys(Ac)。

35.根据权利要求1至31中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为Lys(Ahx_Palm)。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为缀合的氨基酸。

37.根据权利要求1至35中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为缀合的Lys或(D)Lys。

38.根据权利要求1至35中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为Lys(L1Z)或(D)Lys(L1Z)，其中L1为接头，并且其中Z为半衰期延长部分。

39.根据权利要求30或38中任一项所述的铁调素类似物，其中L1为单键。

40.根据权利要求30或36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为iso-Glu。

41.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为Ahx。

42.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为iso-Glu-Ahx。

43.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为PEG。

44.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为PEG-Ahx。

45.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为iso-Glu-PEG-Ahx。

46.根据权利要求41所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为-[C(O)-CH2-(Peg)n-N(H)]m-或-[C(O)-CH2-CH2-(Peg)n-N(H)]m-；并且Peg为-OCH2CH2-，m为1、2或3；并且n为1至100之间的整数，或者为10K、20K或30K。

47.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。

48.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。

49.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。

50.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。

51.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为8。

52.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为11。

53.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为12。

54.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为20K。

55.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg2；并且1Peg2为-C(O)-CH2-(Peg)2-N(H)-。

56.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg2；并且2Peg2为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)2-N(H)-。

57.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg2-1Peg2；并且每个1Peg2为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)2-N(H)-。

58.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg2-1Peg2；并且1Peg2-1Peg2为-[(C(O)-CH2–(OCH2CH2)2-NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH-]-。

59.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg4；并且2Peg4为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)4-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)4-NH]-。

60.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg8；并且1Peg8为-C(O)-CH2-(Peg)8-N(H)-或-[C(O)-CH2-(OCH2CH2)8-NH]-。

61.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg8；并且2Peg8为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)8-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)8-NH]-。

62.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg11；并且1Peg11为-C(O)-CH2-(Peg)11-N(H)-或-[C(O)-CH2-(OCH2CH2)11-NH]-。

63.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg11；并且2Peg11为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)11-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)11-NH]-。

64.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg11'或2Peg12；并且2Peg11'或2Peg12为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)12-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)12-NH]-。

65.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Lys连接时，PEG的-C(O)-与Lys的Ne连接。

66.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与isoGlu连接时，PEG的-N(H)-与isoGlu的-C(O)-连接。

67.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Ahx连接时，PEG的-N(H)-与Ahx的-C(O)-连接。

68.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Palm连接时，PEG的-N(H)-与Palm的-C(O)-连接。

69.根据权利要求1至38中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为Palm。

70.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式IXa或IXb：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R²(IXa)；或

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R²(IXb)；

其中R¹、R²以及X11-X14如权利要求1或权利要求2所述。

71.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式Xa或Xb：

R¹-Glu-Thr-[(1-Me)His]-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[(D)Lys]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R²(Xa)；或R¹-Glu-Thr-[(1-Me)His]-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(Ac)]-[bhPhe]-[Lys(Ahx_Palm)]-X11-X12-X13-X14-R²(Xb)；

其中R¹、R²以及X11-X14如权利要求1或权利要求2所述。

72.根据权利要求1至71中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是线性肽。

73.根据权利要求1至71中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是内酰胺。

74.根据权利要求1至71中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是内酰胺，其中任何游离-NH₂用任何游离-C(O)₂H环化。

75.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXI：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXI)，

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述；

76.根据权利要求75所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为Lys(L1Z)。

77.根据权利要求75所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为(D)Lys(L1Z)。

78.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXII：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X6-X7-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXII)，

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述；

79.根据权利要求75至78中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X6不存在。

80.根据权利要求75至78中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X6为经取代的Lys。

81.根据权利要求75至78中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X6为Ala。

82.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXIIIa或XXIIIb：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X7-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(XXIIIa)，

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述；

83.根据权利要求78至82中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7不存在。

84.根据权利要求78至82中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为经取代的(D)Lys。

85.根据权利要求78至82中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为经取代的Lys。

86.根据权利要求78至82中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为Ile。

87.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXIVa、XXIVb、XXIVc或XXIVd：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(XXIVa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(XXIVc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(XXIVd)，

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述；

X9不存在或为bhPhe。

88.根据权利要求78至87中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9不存在。

89.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXVa、XXVb、XXVc或XXVd：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVa)，R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVb)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVd)，

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述。

90.根据权利要求78至87中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为bhPhe。

91.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXVIa、XXVIb、XXVIc或XXVId：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²(XXVIb)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIc)，

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述。

92.根据权利要求78至91中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为Lys或(D)Lys。

93.根据权利要求78至91中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为(D)Lys。

94.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXVIIa、XXVIIb、XXVIIc或XXVIId：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-[(D)Lys]-X11-X12-X13-X14-R²(XXVIIa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-[(D)LYS]-X11-X12-X13-X14-R²(XXVIIb)，R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-[(D)LYS]-X11-X12-X13-X14-R²(XXVIIc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-[(D)LYS]-X11-X12-X13-X14-R²(XXVIId)，

其中R¹、R²以及X11-X14如权利要求1或权利要求2所述。

95.根据权利要求78至91中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10不存在。

96.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXVIIIa、XXVIIIb、XXVIIIc或XXVIIId：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIIIa)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-Ile-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X11-X12-X13-X14-R²(XXVIIIb)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIIIc)，

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-Ala-[Lys(L1Z)]-[bhPhe]-X11-X12-X13-X14-R²

(XXVIIId)，

其中R¹、R²以及X11-X14如权利要求1或权利要求2所述。

97.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物，其中L1为单键。

98.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为iso-Glu。

99.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为Ahx。

100.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为iso-Glu-Ahx。

101.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为PEG。

102.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为PEG-Ahx。

103.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为iso-Glu-PEG-Ahx。

104.根据权利要求41所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为-[C(O)-CH2-(Peg)n-N(H)]m-或-[C(O)-CH2-CH2-(Peg)n-N(H)]m-；并且Peg为-OCH2CH2-，m为1、2或3；并且n为1至100之间的整数，或者为10K、20K或30K。

105.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。

106.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。

107.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。

108.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。

109.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为8。

110.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为11。

111.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为12。

112.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为20K。

113.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg2；并且1Peg2为

-C(O)-CH2-(Peg)2-N(H)-。

114.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg2；并且2Peg2为

-C(O)-CH2-CH2-(Peg)2-N(H)-。

115.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg2-1Peg2；并且每个1Peg2为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)2-N(H)-。

116.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg2-1Peg2；并且1Peg2-1Peg2为-[(C(O)-CH2–(OCH2CH2)2-NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH-]-。

117.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg4；并且2Peg4为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)4-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)4-NH]-。

118.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg8；并且1Peg8为-C(O)-CH2-(Peg)8-N(H)-或-[C(O)-CH2-(OCH2CH2)8-NH]-。

119.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg8；并且2Peg8为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)8-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)8-NH]-。

120.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为1Peg11；并且1Peg11为-C(O)-CH2-(Peg)11-N(H)-或-[C(O)-CH2-(OCH2CH2)11-NH]-。

121.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg11；并且2Peg11为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)11-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)11-NH]-。

122.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG为2Peg11'或2Peg12；并且2Peg11'或2Peg12为-C(O)-CH2-CH2-(Peg)12-N(H)-或-[C(O)-CH2-CH2-(OCH2CH2)12-NH]-。

123.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Lys连接时，PEG的-C(O)-与Lys的Ne连接。

124.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与isoGlu连接时，PEG的-N(H)-与isoGlu的-C(O)-连接。

125.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Ahx连接时，PEG的-N(H)-与Ahx的-C(O)-连接。

126.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Palm连接时，PEG的-N(H)-与Palm的-C(O)-连接。

127.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为Palm。

128.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1Z为-Ahx_Palm。

129.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1Z为-bAla_Palm。

130.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1Z为-IsoGlu_Palm。

131.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1Z为PEG12_Palm。

132.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1Z为-1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸。

133.根据权利要求78至96中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11、X12、X13和X14中的每一个不存在。

134.根据权利要求78至78中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式XXI：

R¹-Glu-Thr-His-[Dpa]-Pro-X6-X7-[Lys(L1Z)]-X9-X10-X11-X12-X13-X14-R²

(XXI)，

其中R¹、R²以及X10-X14如权利要求1或权利要求2所述；

135.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-L1Z中的每一个独立地为：

PEG11_OMe；

PEG12_C18酸；

1PEG2_1PEG2_Ahx_Palm；

1PEG2_Ahx_Palm；

Ado_Palm；

Ahx_Palm；

Ahx_PEG20K；

PEG12_Ahx_IsoGlu_山萮酸；

PEG12_Ahx_Palm；

PEG12_DEKHKS_Palm；

PEG12_IsoGlu_C18酸；

PEG12_Ahx_C18酸；

PEG12_IsoGlu_Palm；

PEG12_KKK_Palm；

PEG12_KKKG_Palm；

PEG12_DEKHKS_Palm；

PEG12_Palm；

PEG12_PEG12_Palm；

PEG20K；

PEG4_Ahx_Palm；

PEG4_Palm；

PEG8_Ahx_Palm；或IsoGlu_Palm；

-1PEG2_1PEG2_Dap_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C10_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C12_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C14_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C16_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C22_二酸；

-1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_C18_二酸；

-1PEG8_IsoGlu_C18_二酸；

-IsoGlu_C18_二酸；

-PEG12_Ahx_C18_二酸；

-PEG12_C16_二酸；

-PEG12_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_1PEG2_C18_二酸；

-1PEG2_1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C18_二酸；-PEG12_IsoGlu_C18_二酸；

-PEG4_IsoGlu_C18_二酸；或

-PEG4_PEG4_IsoGlu_C18_二酸；

其中

PEG11_OMe为-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₁₁-OMe]；

1PEG2为-C(O)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-NH-；

PEG4为-C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₄-NH-；

PEG8为-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₈-NH-；

1PEG8为-[C(O)-CH₂-(OCH₂CH₂)₈-NH-；

PEG12为-[C(O)-CH₂-CH₂-(OCH₂CH₂)₁₂-NH-；

Ado为-[C(O)-(CH₂)₁₁-NH]-；

Cn酸为-C(O)(CH₂)_n-2-CH₃；C18酸为-C(O)-(CH₂)₁₆-Me；

Palm为-C(O)-(CH₂)₁₄-Me；

isoGlu为异谷氨酸；

isoGlu_Palm为

Ahx为-[C(O)-(CH₂)₅-NH]-；

Cn_二酸为-C(O)-(CH₂)_n-2-COOH；其中n为10、12、14、16、18或22。

136.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

137.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(1PEG2_1PEG2_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

138.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(1PEG8_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(1PEG8_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

139.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(1PEG8_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(1PEG8_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

140.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(1PEG2_1PEG2_Dap_C_n_二酸)；并且Lys(1PEG2_1PEG2_Dap_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

141.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

142.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

143.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(PEG12_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(PEG12_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

144.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(PEG12_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG12_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

145.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

146.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

147.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(PEG4_PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(PEG4_PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

148.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(PEG4_PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG4_PEG4_IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

149.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(IsoGlu_C_n_二酸)；并且Lys(IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

150.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(IsoGlu_C_n_二酸)；并且(D)Lys(IsoGlu_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

151.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)；并且Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

152.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)；并且Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

153.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG12_Ahx_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

154.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为Lys(PEG12_C_n_二酸)；并且Lys(PEG12_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

155.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为(D)Lys(PEG12_C_n_二酸)；并且(D)Lys(PEG12_C_n_二酸)为

并且n为10、12、14、16或18。

156.根据权利要求1至134中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8或X10为123三唑。

157.根据权利要求1至156中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11不存在，为Ala、(D)Lys或经取代的Lys。

158.根据权利要求1至156中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11不存在。

159.根据权利要求1至156中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11为Ala。

160.根据权利要求1至156中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11为(D)Lys。

161.根据权利要求1至156中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11为Lys(Ahx_Palm)。

162.根据权利要求1至161中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X12不存在或为Ala。

163.根据权利要求1至161中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X12不存在。

164.根据权利要求1至161中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X12为Ala。

165.根据权利要求1至164中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X13不存在。

166.根据权利要求1至165中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X14不存在。

167.根据权利要求1至166中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为NH₂。

168.根据权利要求1至166中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为经取代的氨基。

169.根据权利要求1至166中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为N-烷基氨基。

170.根据权利要求1至166中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为N-烷基氨基，其中烷基被进一步取代或未经取代。

171.根据权利要求1至166中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为N-烷基氨基，其中烷基为进一步经取代的芳基或杂芳基。

172.根据权利要求1至166中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为烷基氨基，其中烷基为未经取代的或被芳基取代；并且烷基为乙基、丙基、丁基或戊基。

173.根据权利要求1至166中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为烷基氨基，其中烷基为未经取代的或被苯基取代；并且烷基为乙基、丙基、丁基或戊基。

174.根据权利要求1至166中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为OH。

175.根据权利要求1至174中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为C₁-C₂₀烷酰基。

176.根据权利要求1至174中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为IVA或异戊酸。

177.根据权利要求1至176中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是线性肽。

178.根据权利要求1至176中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是内酰胺。

179.根据权利要求1至176中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是内酰胺，其中任何游离-NH₂用任何游离-C(O)₂H环化。

180.一种铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包括肽或由肽组成，其中所述肽是表6A-C中列出的肽中的任一种。

181.一种铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包括肽或由肽组成，其中所述肽为

ID编号321

ID编号319

ID编号322

ID编号318

ID编号320

ID编号56

ID编号286

ID编号58

ID编号287

ID编号156

或ID编号292

182.一种多核苷酸，其编码根据权利要求1至181中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物中存在的肽。

183.一种载体，其包括根据权利要求182所述的多核苷酸。

184.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至181中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、根据权利要求182所述的多核苷酸或根据权利要求86所述的载体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒剂。

185.一种结合铁转运蛋白或诱导铁转运蛋白内化和降解的方法，所述方法包括使所述铁转运蛋白与至少一种根据权利要求1至181中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求184所述的药物组合物接触。

186.一种用于治疗有需要的受试者的铁代谢疾病的方法，所述方法包括向所述受试者提供有效量的根据权利要求1至181中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求184所述的药物组合物。

187.一种用于治疗有需要的受试者的与失调的铁调素信号传导相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者提供有效量的根据权利要求1至181中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求184所述的药物组合物。

188.根据权利要求186或权利要求187所述的方法，其中所述药物组合物通过口服、静脉内、腹膜、皮内、皮下、肌肉内、鞘内、吸入、气化、雾化、舌下、口腔、肠胃外、直肠、阴道或局部施用途径向所述受试者提供。

189.根据权利要求188所述的方法，其中所述药物组合物通过口服或皮下施用途径向所述受试者提供。

190.根据权利要求186至189中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是铁代谢疾病。

191.根据权利要求190所述的方法，其中所述铁代谢疾病是铁超负荷疾病。

192.根据权利要求186至189中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是血色素沉着症、地中海贫血或真性红细胞增多症。

193.根据权利要求186至192中任一项所述的方法，其中所述铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或所述药物组合物至多每天两次、至多每天一次、至多每两天一次、至多每周一次或至多每月一次向所述受试者提供。

194.根据权利要求186至192中任一项所述的方法，其中所述铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或所述药物组合物以约1mg至约100mg的剂量向所述受试者提供。

195.一种装置，其包括根据权利要求184所述的药物组合物，所述装置用于向受试者任选地口服或皮下递送所述铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

196.一种试剂盒，其包括根据权利要求184所述的药物组合物，所述试剂盒与试剂、装置或说明材料或其组合一起包装。