JP6580581B2 - 注射用医薬組成物 - Google Patents
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Description
(a)式(1):
で表されるペプチド、Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu(配列番号:1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチドおよびそれらの塩から選択される1種以上のペプチド、
(b)トレハロースまたはトレハロース水和物、および
(c)pH調整剤。
(a)式(1):
で表されるペプチド、Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu(配列番号:1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチドおよびそれらの塩から選択される1種以上のペプチド
の安定性を向上させる方法であって、上記成分(a)、ならびに以下の成分(b)および(c):
(b)トレハロースまたはトレハロース水和物
(c)pH調整剤
を該組成物中に配合させることを含む、方法。
(a)式(1):
で表されるペプチド、Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu(配列番号:1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチドおよびそれらの塩から選択される1種以上のペプチド
の安定性を向上させる方法であって、上記成分(a)、ならびに以下の成分(b)、(c)および(d):
(b)トレハロースまたはトレハロース水和物
(c)pH調整剤
(d)メチオニン
を該組成物中に配合させることを含む、方法。
AlaまたはA:アラニン残基
ArgまたはR:アルギニン残基
AsnまたはN:アスパラギン残基
AspまたはD:アスパラギン酸残基
CysまたはC:システイン残基
GlnまたはQ:グルタミン残基
GluまたはE:グルタミン酸残基
GlyまたはG:グリシン残基
HisまたはH:ヒスチジン残基
IleまたはI:イソロイシン残基
LeuまたはL:ロイシン残基
LysまたはK:リジン残基
MetまたはM:メチオニン残基
PheまたはF:フェニルアラニン残基
ProまたはP:プロリン残基
SerまたはS:セリン残基
ThrまたはT:スレオニン残基
TrpまたはW:トリプトファン残基
TyrまたはY:チロシン残基
ValまたはV:バリン残基
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu(配列番号:3)で表されるアミノ酸配列からなるペプチドとは、ウィルムス腫瘍の癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質(具体的には、449個のアミノ酸からなるヒトのWT1タンパク質(配列番号:2))のN末端から126番目のアルギニン(Arg)から134番目のロイシン(Leu)までの9個の連続するアミノ酸からなる部分ペプチド(WT1126−134ペプチド)である。当該ペプチドは、MHCクラスI抗原に提示されかつCTLにより抗原認識されるペプチドである。
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu(配列番号:5)で表されるアミノ酸配列からなるペプチドとは、WT1タンパク質のN末端から235番目のシステイン(Cys)から243番目のロイシン(Leu)までの9個の連続するアミノ酸からなる部分ペプチド(WT1235−243ペプチド)において、そのN末端から2番目のアミノ酸をメチオニン(Met)からチロシン(Tyr)に改変した改変ペプチドである。当該ペプチドは、MHCクラスI抗原に提示されかつCTLにより抗原認識されるペプチドである。
上記方法で得られる本発明のペプチドが遊離体である場合には、該遊離体を公知の方法あるいはそれに準じる方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に本発明のペプチドが塩として得られた場合には、該塩を公知の方法あるいはそれに準じる方法によって遊離体または他の塩に変換することができる。
(b)トレハロースまたはトレハロース水和物
(c)pH調整剤
を含有することを特徴とする。
また、別の観点から、成分(a)がペプチド(2)である場合、pH調整剤において酸としては弱酸が好ましい。
本発明の注射用医薬組成物がペプチド(1)のみを含有する場合、本発明の液状製剤のpHは1〜10である。液状製剤が液剤の場合、溶解度および安定性の観点から好ましいpHは1〜4であり、さらに好ましくは1〜3であり、最も好ましいのは2〜3である。液状製剤が懸濁液剤の場合、溶解度の関係からpH5〜10が好ましい。上記以外のその他の態様では、液状製剤が液剤の場合、好ましいpHとして、1.5〜4.5、1.5〜3.5、1.5〜3.0、2.0〜3.0が挙げられ、懸濁液剤の場合、好ましいpHとして、4〜9、4〜6、5〜9が挙げられる。
一方、本発明の注射用医薬組成物がペプチド(2)のみを含有する場合、本発明の液状製剤のpHは2〜10であり、より具体的な範囲として、2〜3、3〜9、6〜9、7である。安定性の観点から好ましいpHは5〜10であり、さらに好ましくは6〜8である。
さらに、本発明の注射用医薬組成物がペプチド(1)とペプチド(2)とを含有する場合、本発明の液状製剤のpHは2〜10である。液状製剤が液剤の場合、安定性の観点から好ましいpHは2〜4、2〜3、1.7〜3.2、および1.5〜3.5が挙げられる。
本明細書における数字は記載している数字の一つ下の桁を四捨五入して表す。例えば、2であれば1.5以上2.5未満をさす。
本発明の液状製剤がpH調整剤を含まない場合に、所望のpH範囲より低いpH値を示す場合、pH調整剤として無機塩基または有機塩基を用いることができる。無機塩基および有機塩基としては、上記のものを用いることができる。本発明の注射用医薬組成物がペプチド(2)のみを含有する場合には、pH調整剤として無機塩基または有機塩基を用いることが好ましい。具体的には、リン酸水素二ナトリウム、トロメタモール、ヒスチジン、L−アルギニン、およびメグルミン等が挙げられる。好ましくはリン酸水素二ナトリウム、トロメタモール、L−アルギニン、およびメグルミンである。本発明の注射用医薬組成物において、有機塩基の組成物における重量あたりの含有量は特に規定はないが、本発明の液状製剤における重量あたりの含有量としては、1〜100mg/g、1〜50mg/g、1〜150mg/g、5〜100mg/g、5〜50mg/g、5〜150mg/g、10〜100mg/g、10〜50mg/g、および10〜150mg/g等が挙げられる。
本発明における「マンニトール」とは、糖アルコールの一種であり、ヘキシトールに分類され、マンノースの還元体に相当するものを表す。マンニトールには光学異性体が存在し、D体、L体またはDL体があるが、これらのうちのどれを使用しても本発明の効果に影響はない。好ましくは天然に多く存在するD−マンニトールである。また、マンニトールには複数の結晶系があるが、これらのうちのどれを使用しても本発明の効果に影響はない。本発明の注射用医薬組成物において、マンニトールの組成物における重量あたりの含有量は特に規定はないが、本発明の液状製剤における重量あたりの含有量としては、1〜20mg/g、1〜30mg/g、1〜50mg/g、3〜20mg/g、3〜30mg/g、5〜20mg/g、および5〜30mg/g等が挙げられる。
本発明の「メチオニン」は必須アミノ酸のひとつで、側鎖に硫黄原子を含んだ疎水性のアミノ酸である。「メチオニン」には光学異性体が存在し、D体、L体またはDL体があるが、これらのうちのどれを使用しても本発明の効果に影響はない。医薬品に多くの添加物としての使用前例があり、日本薬局方(第16改正)に記載されているL体が好ましい。本発明の注射用医薬組成物において、メチオニンの組成物における重量あたりの含有量は特に規定はないが、好ましくは本発明の液状製剤における重量あたりの含有量としては、1〜5mg/g、1〜10mg/g、1〜20mg/g、1〜30mg/g、3〜10mg/g、3〜20mg/g、3〜30mg/g、5〜10mg/g、5〜20mg/g、および5〜30mg/g等が挙げられる。
ペプチド(1)とペプチド(2)の両方を含有する本発明の液状製剤は、両ペプチドを上記の製法に供することで、直接(一段階で)調製することもできるし、各ペプチドを上記の製造に供して、別個の液剤または懸濁液剤として調製した後、両者を混合することにより得ることもできる。好ましい一実施態様においては、ペプチド(1)を含有する液剤または懸濁液剤を凍結乾燥し、これにペプチド(2)を含有する液剤または懸濁液剤を加えて、ペプチド(1)を含有する凍結乾燥製剤を溶解もしくは懸濁する方法が挙げられる。あるいは、各ペプチドを含有する2種の凍結乾燥製剤を調製した後、ペプチド(2)を含有する凍結乾燥製剤を凍結乾燥前の液剤または懸濁液剤よりも少量の水等で再溶解もしくは再懸濁し、該溶液または懸濁液を、ペプチド(1)を含有する凍結乾燥製剤に添加して溶解もしくは懸濁することで、凍結乾燥前の液剤または懸濁液剤よりも高濃度の液剤または懸濁液剤として調製することができる。
Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu(配列番号:1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(ペプチド(2))として、特許文献(WO2010/123065号)に記載されている方法で製造したペプチドを用い、トレハロースとして、トレハロース水和物である「トレハロースSG(林原生物化学研究所製)」を用い、D−マンニトールとして「マンニットS(三菱商事フードテック社製)もしくはD−(−)−Mannitol low in endotoxins(メルク社製)」を用いた。トロメタモールとして「トロメタモール(ナカライテスク社製)」を用い、ヒスチジンとして「ヒスチジン(ナカライテスク社製)」を用い、L−アルギニンとして「L−アルギニン塩酸塩(ナカライテスク社製)」を用い、メグルミンとして「メグルミン(ナカライテスク社製)」を用いた。乳酸として「乳酸(ナカライテスク社製)」を用い、酒石酸として「L(+)−Tartaric acid, powder(メルク社製)」を用い、クエン酸として「くえん酸一水和物(ナカライテスク社製)」を用いた。メチオニンとして「L−メチオニン(協和発酵バイオ社製)」を用いた。pH調整剤として、塩酸としては「1mol/l−塩酸(ナカライテスク社製)」を用い、水酸化ナトリウムとしては「1mol/l−水酸化ナトリウム溶液(ナカライテスク社製)」を用い、リン酸二水素ナトリウムとして「りん酸二水素ナトリウム二水和物(ナカライテスク社製)」を用いた。モンタナイドとして「(Montanide ISA 51 VG(SEPPIC社製)」を用いた。
式(1)で表されるペプチド(ペプチド(1))の合成
(C(Npys)RMFPNAPYLの合成)
Fmoc−Leu−Alko−樹脂(Alkoはp−アルコキシベンジルアルコール)282mg(渡辺化学製;0.71mmol/g、0.2mmol)を出発原料としFmoc/tBu法による固相合成によりペプチド鎖の組上げを行った。固相合成にはCS Bio社製CS336X型ペプチド合成機を用い、Fmoc基の脱保護は20%ピペリジンのDMF溶液で5分間および20分間処理することにより行った。保護アミノ酸のカップリングは1.05mmolの保護アミノ酸、1mmolのHBTU、2mmolのDIPEAのDMF溶液と1時間反応させることにより行った。得られた樹脂をDMFおよびエーテルで洗浄後減圧乾燥することにより、Boc-Cys(Npys)-Arg(Pmc)-Met-Phe-Pro-Asn(Trt)-Ala-Pro-Tyr(tBu)-Leu-Alko-樹脂630mgを得た。このペプチド樹脂にTFA/H2O/TIS=95/2.5/2.5の混合液10mlを加え、室温にて2時間振とうした。樹脂を濾去後、反応液を減圧濃縮した。反応液を氷冷しジエチルエーテル50mlを加えた。生じた沈殿物を濾取しエーテルで洗浄後減圧乾燥することにより粗ペプチド217mgを得た。得られた粗ペプチド溶液を20%酢酸水7mlとアセトニトリル1mlの混合液に溶解し逆相HPLCにて精製した。
ポンプ:Shimazu製;LC−8A型
カラム:YMC ODS−A 3cmφ×25cmL, 10μm
溶出液1:H2O/0.1%TFA
溶出液2:CH3CN/0.1%TFA
流速:20ml/min
検出:UV220nm
2液濃度15%で平衡化させたカラムに粗ペプチド溶液を注入した。その後2液濃度を10分間で37%に上昇させ、その後1分間あたり0.24%の割合で上昇させた。目的物を含む画分を集め凍結乾燥することにより、H-Cys(Npys)-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH 53mgを得た。
質量分析:LC−ESI/MS m/z =1366.1 [M+1]+ (理論値=1366.6)
〔すなわち式(1):
で表される化合物の合成〕
工程1で得たH-Cys(Npys)-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH 50mgと公知の方法(例えばWO07/063903)で合成したH-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH(すなわちCYTWNQMNL(配列番号:4)) 43mgを混合し、DMSO 1mLを加え、室温にて20分間攪拌した。反応液を0.1%TFA水 5mlで希釈し逆相HPLCにて精製した。
ポンプ:Shimazu製;LC−8A型
カラム:YMC ODS−A 3cmφ×25cmL, 10μm
溶出液1:H2O/0.1%TFA
溶出液2:CH3CN/0.1%TFA
流速:20ml/min
検出:UV220nm
2液濃度25%で平衡化させたカラムに当該反応液を注入した。その後2液濃度を1分間あたり0.25%の割合で上昇させた。目的物を含む画分を集め凍結乾燥した後、逆相HPLCによる再精製、凍結乾燥を行うことにより、(H-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH)(H-Cys-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH) disulfide bond(すなわち式(1)で示されるペプチド(ペプチド(1)) 21mgを得た。
質量分析:LC−ESI/MS m/z =1191.8 [M+2]2+ (理論値=1191.9)
〔実施例1〕
ペプチド(成分(a))として上記ペプチド(1)、成分(b)としてトレハロースを表1に記載の量となるよう注射用水に溶解させ、pH調整剤(成分(c))として、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを1に調整した。0.2μmの滅菌フィルターを通してろ過した後、ガラス製バイアルに1mLずつ充填し、ブチルゴム栓で密封した。これにより、実施例1の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(1)、トレハロース、pH調整剤(塩酸および/または水酸化ナトリウム)、注射用水を表1または2に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例2、3、5〜8および10の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(1)、トレハロース、pH調整剤(塩酸および/または水酸化ナトリウム)、注射用水を表1または2に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例4および9の液剤を得る。
実施例1と同様に、成分(a)として配列番号:1(WAPVLDFAPPGASAYGSL)で示されるペプチド(以下、ペプチド(2))、トレハロース、pH調整剤(塩酸および/または水酸化ナトリウム)、注射用水を表3または4に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例12、15および18の液剤を得た。
実施例1と同様に、成分(a)として配列番号:1(WAPVLDFAPPGASAYGSL)で示されるペプチド(以下、ペプチド(2))、トレハロース、pH調整剤(塩酸および/または水酸化ナトリウム)、注射用水を表3または4に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例11、13、14、16、17および19の液剤を得る。
実施例1と同様に、ペプチド(1)、トレハロース、D−マンニトール、注射用水、pH調整剤(塩酸および/または水酸化ナトリウム)を表5に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例20〜24の液剤を得た。
適量の注射用水にペプチド(1)、トレハロースを表6に記載の量で調製し、加えて攪拌機で分散後、pH調整剤として、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを4に調整することで実施例25の懸濁液剤を得た。
実施例25と同様に、適量の注射用水にペプチド(1)、トレハロースを表6に記載の量で調製し、表6に記載のpH調整剤を用いて、表6のpHに調整することで実施例26〜29の懸濁液剤を得た。
ペプチド(成分(a))としてペプチド(2)、トレハロース(成分(b))、pH調整剤(成分(c))として、トロメタモールを表7に記載の量となるよう注射用水に溶解させる。0.2μmの滅菌フィルターを通してろ過した後、ガラス製バイアルに1mLずつ充填し、ブチルゴム栓で密封する。これにより、実施例30の液剤を得た。
実施例30と同様に、ペプチド(2)、トレハロース、pH調整剤、注射用水を表7に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例31〜34の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(2)、トレハロース、溶解補助剤(クエン酸、乳酸、酒石酸)、pH調整剤(塩酸)、注射用水を表8に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例35〜37の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(2)、トレハロース、溶解補助剤(酒石酸)、pH調整剤(塩酸)、注射用水を表9または10に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例38〜43の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(2)、トレハロース、溶解補助剤(酒石酸)、pH調整剤(塩酸)、注射用水を表11に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例44〜47の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(1)、トレハロース、D−マンニトール、注射用水、pH調整剤(塩酸)を表12に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例48〜50の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(1)、トレハロース、D−マンニトール、メチオニン、注射用水、pH調整剤(塩酸)を表13に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例52の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(1)、トレハロース、D−マンニトール、メチオニン、注射用水、pH調整剤(塩酸)を表13に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例51、53および54の液剤を得る。
実施例1と同様に、ペプチド(2)、トレハロース、酒石酸、注射用水、pH調整剤(塩酸)を表14に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例55および56の液剤を得た。
実施例1と同様に、ペプチド(2)、トレハロース、酒石酸、注射用水、pH調整剤(塩酸)を表14に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例57および58の液剤を得る。
実施例1と同様に、ペプチド(1)、ペプチド(2)、トレハロース、D−マンニトール、L−メチオニン、酒石酸、注射用水、pH調整剤(塩酸)を表15または16に記載の量で調製し、バイアルに充填し、ブチルゴム栓で密封することにより実施例59〜66の液剤を得る。
〔実施例1A〜66A〕
実施例1、4、6、9、11、13、14、16、17、19、20、51、53、54および57〜66で製造した液剤または懸濁液剤をガラスバイアルに充填後、凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥を行い、実施例1A、4A、6A、9A、11A、13A、14A、16A、17A、19A、20A、51A、53A、54Aおよび57A〜66Aの凍結乾燥製剤を得る。なお、凍結乾燥は、−40℃付近で液体または懸濁液剤を凍結させた後、庫内を真空に減圧し、同時に、庫内の温度を−20℃付近に上昇させて20時間程度乾燥させ、さらに、庫内の温度を30℃付近に上昇させて12時間程度乾燥させる条件により、実施する。
実施例2、3、5、7、8、10、12、15、18、21〜50、52、55および56で製造した液剤をガラスバイアルに充填後、凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥を行い、実施例2A、3A、5A、7A、8A、10A、12A、15A、18A、21A〜50A、52A、55Aおよび56Aの凍結乾燥製剤を得た。なお、凍結乾燥は、−40℃付近で液剤を凍結させた後、庫内を真空に減圧し、同時に、庫内の温度を−20℃付近に上昇させて20時間程度乾燥させ、さらに、庫内の温度を30℃付近に上昇させて12時間程度乾燥させる条件により、実施した。
実施例2、3、5、7、8、10、12、15、18、21〜26、30〜34および52の液剤を25℃で1週間保存後、純度を評価した。純度は、C18逆相カラム(2.1mm×150mm、1.7μmまたは4.6mm×150mm、5μm)を用い、純水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相高速液体クロマトグラフィー法(検出波長:220nm)により測定した。本法で測定したピーク面積を用いて、以下の式によりペプチド純度および開始時の純度を100%とした場合の相対純度(対initial値)を算出した。
ペプチド純度(%)=ペプチドのピーク面積/類縁物質を含む総ピーク面積×100
相対純度(対initial値)(%)=保存時点のペプチド純度/開始時のペプチド純度×100
結果を表17に示す。どの製剤も25℃1週間で80%以上あり、安定な製剤を得ることができた。
実施例5A、10A、12A、15A、18A、23A〜26A、30A〜43A、48A〜50A、52A、55Aおよび56Aの凍結乾燥製剤を60℃で2週間保存後、注射用水を加え、液剤にした後、純度を評価した。純度は試験例1と同様に測定し算出した。
結果を表18に示す。どの製剤も60℃2週間で80%以上あり、安定な製剤を得ることができた。
実施例44A〜47Aの凍結乾燥製剤を40℃で1ヶ月保存後、注射用水を加えて復水した時の溶解性を目視にて確認した。結果を表19に示す。表19の結果から、溶解補助剤である酒石酸を予め添加しておくことで再溶解性が向上することが示唆された。
実施例51と同一の組成比からなる、ペプチド(1)、トレハロース、D−マンニトール、メチオニン、注射用水、pH調整剤(塩酸)を含み、pHを2.7に調整した実施例67の液剤を得た。実施例67の液剤をバイアルに2mL充填し、凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥を行い、実施例67Aの凍結乾燥製剤を得た。ペプチド(1)を含む実施例67Aの凍結乾燥製剤およびペプチド(2)を含む実施例55Aの凍結乾燥製剤を用いて、アジュバントと混合することにより癌ワクチン組成物を調製した。また、実施例67Aの凍結乾燥製剤の安定性を試験例2と同様に評価したところ、25℃で3ヶ月保存後の相対純度(対initial値)は100%であり、安定な製剤を得ることができた。
ペプチド(2)を含む実施例55Aの凍結乾燥製剤を1.2mLの注射用水で再溶解した。再溶解した製剤を1mL採取し、ペプチド(1)を含む実施例67Aの凍結乾燥製剤に加え、再溶解し、実施例68の液剤を作製した。この液剤0.9mLにアジュバントであるモンタナイドを0.9mL混合・乳化し、実施例67の癌ワクチン組成物とした。
上記癌ワクチン組成物のCTL誘導能を、HLA−A*02:01遺伝子導入マウスおよびHLA−A*24:02遺伝子導入マウスを用いたin vivoCTL誘導試験によって評価した。
HLA−A*02:01遺伝子導入マウス(C57BL/6CrHLA−A2.1DR1)は、マウスのMHCを欠損し、ヒトのMHCであるHLA−A*02:01とマウスMHCであるH−2DbのキメラHLA、およびHLA−DRB1*01:01を発現するマウスであり、本マウスを用いることで、HLA−A*02陽性のヒトでCTLを誘導し得るペプチドの選択が可能である(Eur J Immunol.2004;34:3060−9)。一方、HLA−A*24:02遺伝子導入マウス (C57BL/6CrHLA−A2402/Kb)は、ヒトのMHCであるHLA−A*24:02とマウスMHCであるH−2KbのキメラHLAを発現するマウスであり、本マウスを用いることで、HLA−A*24陽性のヒトでCTLを誘導し得るペプチドの選択が可能である(Int J Cancer.2002;100:565−70)。
上記癌ワクチン組成物を、マウスの尾根部皮内に50μL/siteで2箇所に投与した。癌ワクチン組成物のペプチド特異的T細胞誘導評価では、IFNγ ELISPOT assay kitを用いた。投与1週間後に、マウスをCO2ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。脾細胞調製の前日に、ELISPOTプレートを抗マウスIFNγ抗体で処理し、当日に10%FBSを含むRPMI1640培地でブロッキングした。調製したHLA−A*02:01遺伝子導入マウス由来の脾細胞を1.25×105cells/wellで、調製したHLA−A*24:02遺伝子導入マウス由来の脾細胞を5×105cells/wellで、それぞれブロッキングしたELISPOTプレートに播種した。ペプチド(配列番号:3、5)をDMSOで40mg/mLに溶解し、さらに10%FBSを含むRPMI1640培地で40μg/mLに希釈した。希釈したペプチドを最終濃度10μg/mLで、ELISPOTプレートに播種したHLA−A*02:01遺伝子導入マウス由来の脾細胞(配列番号:3)あるいはHLA−A*24:02遺伝子導入マウス由来の脾細胞(配列番号:5)に添加した。その後、18〜20時間、37℃、5% CO2下で培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、ELISPOTプレートを、添付のプロトコールに従って発色させた。発色したスポット数は、ImmunoSpot Analyzer(C.T.L.社製)によって測定した。
HLA−A*02:01遺伝子導入マウスを用いたIFNγ ELISPOT assayの結果を図1、HLA−A*24:02遺伝子導入マウス用いたIFNγ ELISPOT assayの結果図2に示す。
図1および2において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を、横軸はin vitroでパルスしたペプチドを示す。図1の黒棒はHLA−A*02:01遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:3で表されるペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド特異的CTLの数を示し、上記癌ワクチン組成物の投与によってマウス生体内において配列番号:3で表されるペプチドに特異的なCTLが誘導されたことを示す。図1において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A*02:01遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。本試験の結果、HLA−A*02:01遺伝子導入マウス由来の脾細胞において配列番号:3で表されるペプチドに特異的なIFNγの産生が確認された。
さらに、図2の黒棒はHLA−A*24:02遺伝子導入マウス用いた由来の脾細胞を配列番号:5で表されるペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド反応性細胞の数を示し、上記癌ワクチン組成物の投与によってマウス生体内において配列番号:5で表されるペプチドに特異的なCTLが誘導されたことを示す。図2において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A*24:02遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。本試験の結果、HLA−A*24:02遺伝子導入マウス由来の脾細胞において配列番号:5で表されるペプチドに特異的なIFNγの産生が確認された。
これにより、上記癌ワクチン組成物はin vivoで配列番号:3および配列番号:5で表されるペプチド特異的なCTLを誘導し得ることが明らかとなった。したがって、ペプチド(1)を含むペプチドが安定な製剤とペプチド(2)を含むペプチドが安定な製剤を再調製した製剤は、癌ワクチンとして使用できることが示唆される。
Claims (14)
- 以下の成分を含む注射用医薬組成物
(a)式(1):
(式中、CysとCysの間の結合はジスルフィド結合を表し、Leu−OHはLeuのC末端がフリーのカルボキシル基であることを示し、他の結合はペプチド結合を示す。)で表されるペプチドおよびその塩から選択される1種以上のペプチド、
(b)トレハロースまたはトレハロース水和物、および
(c)pH調整剤。 - さらにマンニトールを含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- マンニトールがD−マンニトールである、請求項2に記載の組成物。
- さらにメチオニンを含むことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- pHが1〜3であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 成分(a)が、式(1)で表されるペプチドおよびその塩から選択される1種以上のペプチドと、Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu(配列番号:1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチドおよびその塩から選択される1種以上のペプチドとを含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- さらにマンニトールを含むことを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- さらにメチオニンを含むことを特徴とする、請求項6または7に記載の組成物。
- さらに溶解補助剤を含むことを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 溶解補助剤が酒石酸である、請求項9に記載の組成物。
- pHが2〜3であることを特徴とする、請求項9または10に記載の組成物。
- pH調整剤が塩酸および/または水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が液剤、懸濁液剤、または凍結乾燥製剤であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物を含む癌ワクチン組成物。
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