TWI822827B - IL-2Rγc配體、包含IL-2Rγc配體的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申請公開了IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體以及包含所述配體的化合物。所述配體和化合物例如包含所述IL-2Rβ配體和/或所述IL-2Rγc配體的異二聚體和融合蛋白是IL-2受體激動劑。
Description
本申請有關IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體和具有IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物。包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物如合成異二聚體和重組融合蛋白可以是IL-2受體激動劑。
重組人白細胞介素-2(IL-2)是臨床上最早研究的免疫腫瘤劑之一，並於20世紀90年代被FDA批准用於針對一些特別具有挑戰性的癌症、黑素瘤和腎癌。IL-2是有效的，在高達10%的具有這些腫瘤患者中產生持久的響應，但是它的效用受到非常嚴重的劑量限制毒性的限制。此外，IL-2在指導T細胞介導的抗腫瘤響應中的功效受到同時由IL-2驅動的T細胞抑制系統上調的損害。一直在尋找降低IL-2療法的毒性和避免對抗腫瘤活性的免疫抑制限制的策略。迄今為止，已經開發出適度有效的策略來控制這種強效生物製劑的全身暴露，從而控制其毒性。IL-2的複雜生物學的闡明引起對天然IL-2分子的修飾，以改變腫瘤毒性和抑制的平衡。然而，這些方法受到使用天然IL-2作為範本，因此保留了母體分子的不希望的、結構驅動的生物活性的因素的限制。
對其抗腫瘤特性至關重要的是，IL-2對NK細胞和細胞毒性CD8+T細胞發揮強有力的刺激作用。然而，矛盾的是，抗腫瘤作用受到IL-2介導的對調節性T細胞(Treg)的刺激的抑制，這有效地減弱了抗腫瘤免疫應答。IL-2的這
種雙重作用在很大程度上受到在負責免疫穩態的各種細胞上表達的IL-2受體(IL-2R)亞基的性質的控制。IL-2由三個受體亞基的組合識別，這三個亞基在許多類型的免疫細胞上有差異和有條件地表達。稱為IL-2Rβ(β)和IL-2Rγ-公共(γc)的兩個訊號傳導亞基，當通過與IL-2結合被帶入正確定向的並置時，啟動訊號傳導。IL-2以約1nM的親和力結合IL-2Rβγc，形成活性三元複合物。大多數免疫細胞以不同水準表達IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基。還有第三種非訊號傳導IL-2R亞基，IL-2Rα(也稱為CD25)，它在一小組免疫細胞(特別是Treg)上表達。IL-2Rαβγc複合物對IL-2具有很高的親和力(約10pM)，因此表達所有三個亞基的細胞對IL-2更敏感。提高IL-2受體激動劑抗腫瘤的功效的一種流行且得到良好支援的策略包括工程改造IL-2R選擇性以降低IL-2與IL-2Rα亞基的結合，同時維持IL-2Rβγc結合和訊號傳導以有利於細胞毒性效應T細胞(Teff細胞)在腫瘤部位的浸潤和刺激超過Treg。
臨床環境中IL-2毒性的原因還不太清楚；但被認為是對表達IL-2Rβγc的T細胞過度的外周免疫刺激，同時伴有炎性細胞因數的過量釋放的結果。由於天然細胞因數的半衰期很短，通過經常施用維持充分腫瘤暴露所需的高劑量IL-2來誘導毒性。
解決IL-2作為一種有用的免疫腫瘤療法的局限性的策略利用突變體、融合蛋白或化學修飾的IL-2來改變該免疫調節劑的複雜的生物學。一個實例是IL-2的修飾形式，即用6個大的可裂解聚乙二醇部分進行修飾，此實現改變受體亞基結合特異性和延長IL-2的可逆失活前藥的迴圈半衰期的雙重目的。隨著前藥的全身迴圈，聚乙二醇去除的級聯賦予該細胞因數的不同活性和非活性形式的複雜的藥代動力學(PK)特徵，產生低持續的外周暴露於活性IL-2激動，
從而避免高劑量IL-2的Cmax驅動的嚴重副作用。最後兩個待裂解的PEG位於IL-2Rα結合位點附近，干擾IL-2Rα結合，但允許IL-2Rβγc訊號傳導，因此有利於細胞毒性T細胞活性超過抑制性Treg活性。這產生了一種有希望的治療分子，其解決了作為抗癌治療劑的IL-2的兩個主要缺陷：(a)避免在Treg上活化IL-2Rαβγc，和(b)IL-2Rβγc活化化合物的半衰期延長。然而，這些效果必然交織在一起並且難以單獨優化，這在臨床前和臨床開發過程中經常需要。這限制了生物活性IL-2蛋白作為賦予多種新特性的起點的使用。
本申請根據35 U.S.C.§ 119(e)要求2018年12月28日提交的美國臨時申請第62/785,754號和2018年8月6日提交的美國臨時申請第62/715,097號的優先權，這些申請中的每一個均通過引用整體併入本文。
本申請含有以ASCII格式通過電子提交，並通過引用整體在此併入本文的序列表。該ASCII副本創建於2019年11月22日，命名為62AJ-000130TW-302172_SL.txt，並且大小為270,208位元組。
根據本發明，IL-2Rβ配體對人IL-2Rβ亞基展現出的結合親和力(IC50)小於100μM。
根據本發明，IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：903和SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1050中任一個的氨基酸序列。
根據本發明，IL-2Rγc配體對人IL-2Rγc亞基展現出的結合親和力(IC50)小於100μM。
根據本發明，IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一個的氨基酸序列。
根據本發明，化合物包含至少一個根據本發明的IL-2Rβ配體和/或根據本發明的IL-2Rγc配體。
根據本發明，藥物組合物包含根據本發明的IL-2Rβ配體和/或根據本發明的IL-2Rγc配體、根據本發明的化合物、或其組合。
根據本發明，治療患者的癌症的方法包括向需要此類治療的患者施用治療有效量的根據本發明的藥物組合物。
根據本發明，治療患者的自身免疫性疾病的方法包括向需要此類治療的患者施用治療有效量的根據本發明的藥物組合物。
根據本發明，方法包括：篩選化合物的IL-2Rβ和/或IL-2Rγc活性的方法；活化人IL-2受體的方法；治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體訊號傳導途徑與疾病的病因相關；治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體的活化在治療所述疾病方面有效；治療患者的疾病的方法，其中抑制IL-2受體在治療所述疾病方面有效；治療患者的疾病的方法，其中表達IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基的細胞與所述疾病的病因相關；治療患者的疾病的方法，其中表達IL-2Rγc亞基和/或L-2Rγc亞基的細胞與所述疾病的病因相關；治療患者的疾病的方法，其中降低Treg細胞對IL-2的敏感性在治療所述疾病方面有效；對表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞成像的方法；診斷患者的疾病的方法，其中所述疾病與表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞相關；將化合物靶向表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞的方法；以及將細胞毒性化合物遞送至表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞的方法。
根據本發明，IL-2Rβ亞基的結合位點，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO：1-163、164-182、578-808和1028-1042的IL-2Rβ配體組與所述組中的其
它IL-2Rβ配體中的每個競爭結合到所述結合位點；具有氨基酸序列SEQ ID NO：1041的IL-2Rβ配體不與所述IL-2Rβ配體組競爭結合到所述結合位點；並且IL-2不與所述IL-2β配體組競爭結合到所述結合位點。
根據本發明，IL-2Rγc亞基的結合位點，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO：194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267和932-940的IL-2Rγc配體組與所述組中其它IL-2Rγ配體中的每個競爭結合到所述結合位點；具有氨基酸序列SEQ ID NO：948的IL-2Rγc配體不與所述IL-2Rγc配體組競爭結合到所述結合位點；並且IL-2不與所述IL-2Rγc配體組競爭結合到所述結合位點。
現在參考某些化合物和方法。所公開的實施方案不旨在限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍旨在涵蓋所有替代物、修改和等同物。
本文描述的圖式僅用於說明目的。圖式不旨在限制本公開的範圍。
圖1通過蛋白質印跡分析顯示了由根據本公開的IL-2Rβγc激動劑對NK-92細胞中的STAT5的磷酸化。
圖2A通過蛋白質印跡分析顯示了由根據本公開的IL-2Rβγc激動劑對TF-1細胞中的STAT5的磷酸化。
圖2B顯示了比較數個轉染的TF-1細胞群的RT-qPCR基因表達譜。
圖3通過蛋白質印跡分析顯示了由根據本公開的IL-2Rβγc激動劑對NK-92細胞中STAT5、ERK1/2和AKT的活化。
圖4A通過蛋白質印跡分析顯示了由根據本公開的IL-2Rβγc激動劑對NK-92細胞中的STAT5的磷酸化。
圖4B顯示了通過在圖4A評價的IL-2Rβγc激動劑得到的NK-92細胞中的pSTAT5劑量相應曲線。
圖5A-圖5C顯示了使用根據本公開的IL-2Rβγc激動劑(圖5A)、通過rhIL-2(圖5B)進行的NK-92增殖測定的結果和重疊比較(圖5C)。
圖6顯示了在pH 6.0和pH 7.5下各種噬菌體結合的ELISA訊號。
圖7顯示了與在pH 6.0和pH 7.5下展現出相似結合親和力的非pH依賴性克隆相比，展現出pH依賴性結合的噬菌體的ELISA訊號。
圖8A-圖8B顯示了在pH 6.0和pH 7.5下非pH依賴性克隆(圖8A)和pH依賴性噬菌體(圖8B)的噬菌體結合IC50曲線。
圖9A-圖9B顯示了非pH依賴性克隆的與IL-2Rβ-Fc結合的肽的IC50曲線(圖9A)，以及展現pH依賴性結合的來自篩選的肽的IC50曲線(圖9B)。
圖10顯示了由本公開提供的異二聚體IL-2Rβγc激動劑對NK-92細胞中的STAT5的磷酸化。
不在兩個字母或符號之間的破折號(“-”)用於表示部分或取代基的連接點。例如，-CONH2通過碳原子連接，-X1-X2-表示氨基酸X1和X2通過單鍵共價鍵合。
“烷基”是指通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子而得到的飽和或不飽和、支鏈或直鏈單價烴基。烷基的實例包括甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、丙-1-
烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1炔-1-基、丁-1炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。術語“烷基”特別旨在包括具有任何飽和度或飽和水準的基團，即僅具有碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳三鍵的基團以及具有碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵組合的基團。當預期達到特定的飽和水準時，使用術語鏈烷基、鏈烯基和炔基。在某些實施方案中，烷基是C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基，並且在某些實施方案中，是乙基或甲基。
“環烷基”是指飽和或部分不飽和的環狀烷基。在某些實施方案中，環烷基是C3-6環烷基、C3-5環烷基、C5-6環烷基、環丙基、環戊基，並且在某些實施方案中是環己基。在某些實施方案中，環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
“雜環烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指飽和或不飽和的環烷基基團，其中一個或多個碳原子(和某些相關的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子替代；或者是指母體芳環體系，其中一個或多個碳原子(和某些相關聯的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子替代，使得該環體系違反休克爾規則(Hückel-rule)。替代一個或多個碳原子的雜原子的實例包括N、P、O、S和Si。雜環烷基的實例包括衍生自環氧化物、吖嗪、環硫乙烷、咪唑烷、嗎啉、呱嗪、呱啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環等的基團。在某些實施方案中，雜環烷基是C5雜環烷基，並且選自吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、doxolanyl和二硫戊環基(dithiolanyl)。在某些實施方案中，雜環烷基是C6雜環烷基，並且選自呱啶基、四氫吡喃基、呱啶基、噁嗪基、二硫雜環己基(dithianyl)和二氧雜環己基(dioxanyl)。在某些實施方案中，雜環烷基
是C3-6雜環烷基、C3-5雜環烷基、C5-6雜環烷基，並且在某些實施方案中，是C5雜環烷基或C6雜環烷基。在雜環烷基的某些實施方案中，雜原子基團選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3-)、-SO-和-SO2-，在某些實施方案中，雜原子基團選自-O-和-NH-，並且在某些實施方案中，雜原子基團是-O-或-NH-。
“激動劑”是指生物活性配體，其與其互補的生物活性受體或亞基結合，並活化受體以引起由受體介導的生物反應，或增強由受體介導的預先存在的生物活性。
“親和力”是指單個生物分子與其配體/結合配偶體之間結合相互作用的強度。親和力表示為IC50。
“拮抗劑”指結合其互補受體或亞基並阻斷或降低受體的生物回應的生物活性配體或化合物。
氨基酸殘基縮寫如下：丙氨酸是Ala或A；精氨酸是Arg是R；天冬醯胺是Asn或N；天冬氨酸是Asp或D；半胱氨酸是Cys或C；谷氨酸是Glu或E；穀氨醯胺是Gln或Q；甘氨酸是Gly或G；組氨酸是His或H；異亮氨酸是Ile或I；亮氨酸是Leu或L；賴氨酸是Lys或K；蛋氨酸是Met或M；苯丙氨酸是Phe或F；脯氨酸是Pro或P；絲氨酸是Ser或S；蘇氨酸是Thr或T；色氨酸是Trp或W；酪氨酸是Tyr或Y；並且纈氨酸是Val或V。
“非天然氨基酸”包括例如β-氨基酸、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、咪唑環上連接有烷基或雜原子部分的組氨酸衍生物、具有含吡啶側鏈的氨基酸、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、環取代的苯基丙氨酸和酪氨酸衍生物以及N-甲基氨基酸。
具有大疏水側鏈的氨基酸包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)。
具有小疏水側鏈的氨基酸包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)。
具有鹼性側鏈的氨基酸包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)和組氨酸(H)。
具有酸性側鏈的氨基酸包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)。
具有極性/中性側鏈的氨基酸包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)。
具有芳族側鏈的氨基酸包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)和酪氨酸(Y)。
具有羥基側鏈的氨基酸包括絲氨酸(S)、蘇氨酸T)和酪氨酸(Y)。
“保守氨基酸取代”是指以下組的每個中的氨基酸可以被該組中的另一個氨基酸取代：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸D)和谷氨酸(E)；包含極性中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)和組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W))；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)和酪氨酸(Y)。
“PEG”、“聚乙二醇”和“聚(乙二醇)”是指任何非肽水溶性聚(環氧乙烷)。PEG可以包含結構-(OCH2CH2)n-其中，n是1至4,000的整數。PEG還可以包括諸如-CH2CH2-O(CH2CH2)n-CH2CH2-和/或-(OCH2CH2)nO-部分的部分，這取決於例如在合成轉化過程中末端氧是否已經被替代。PEG可以用合適的端基封
端。PEG中至少50%的重複單位可以具有結構-CH2CH2-。PEG可以具有任何合適的分子量、結構和/或幾何形狀，例如支鏈的、線性的、叉形的或多官能的。
在聚合物的情形中的分子量是指如通過使用聚苯乙烯標準品的凝膠滲透色譜測定的數均分子量。聚合物可以具有多分散指數(即聚合物的數均分子量和重均分子量不相等)，例如小於1.2、小於1.15、小於1.10、小於1.05或小於1.03。
接頭是指結合至少一個IL-2R配體如IL-2Rα配體、IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的部分。接頭可以與另一個IL-2R配體結合，該配體可以是相同的IL-2R配體或不同的IL-2R配體。接頭也可以結合一個或多個提供所需生理功能的另外部分。接頭可以是二價或多價的。接頭可以是水解穩定的，或者可以包括生理上可水解的或酶促可降解的鍵聯。接頭可以結合IL-2R配體形成二聚體、三聚體或更高階多配體肽(異聚體)和化合物。
“生理上可裂解的”或“可水解的”或“可降解的”鍵是在生理條件下與水反應(即水解)的鍵。鍵在水中水解的趨勢將不僅取決於連接兩個中心原子的鍵聯的一般類型，還取決於連接至這些中心原子的取代基。合適的水解不穩定的或弱的鍵聯包括但不限於羧酸酯、磷酸酯、酸酐、縮醛、縮酮、醯氧基烷基醚、亞胺、原酸酯、肽和寡核苷酸。
“可酶促降解的鍵聯”是指可被一種或多種酶降解或裂解的鍵聯。
“水解穩定的”鍵聯或鍵是指化學鍵，例如共價鍵，其在水中基本上是穩定的，使得化學鍵在生理條件下在較長時間內不會發生任何明顯程度的水解。水解穩定的鍵聯的實例包括但不限於以下：碳-碳鍵(例如，在脂肪鏈中)、醚、醯胺、聚氨酯等。通常，水解穩定的鍵聯是指在生理條件下展現出每天低於約1%至2%的水解速率。
“IL-2Rα配體”是指能夠以小於100μM的親和力(IC50)結合哺乳動物IL-2受體的IL-2Rα亞基的肽。
“IL-2Rβ配體”是指能夠以小於100μM的親和力(IC50)結合哺乳動物IL-2受體的IL-2β亞基的肽。
“IL-2Rγc配體是指能夠以小於100μM的親和力(IC50)結合哺乳動物IL-2受體的IL-2Rγc亞基的肽。
“人IL-2Rα配體”是指能夠以小於100μM的親和力(IC50)結合人IL-2受體的IL-2Rα亞基的肽。
“人IL-2β配體”是指能夠以小於100μM的親和力(IC50)結合人IL-2受體的IL-2β亞基的肽。
“人IL-2Rγc配體”是指能夠以小於100μM的親和力(IC50)結合哺乳動物IL-2受體的IL-2Rγc亞基的肽。
“人IL-2Rα配體”是指能夠以小於100μM的親和力(IC50)結合人IL-2受體的IL-2Rα亞基的肽。
“IL-2Rβ亞基”是指人(智人)白細胞介素-2受體亞基β前體NCBI參考序列NP_000689.1。
“IL-2Rγc亞基”是指人(智人)白細胞介素-2受體亞基γ前體NCBI參考序列NP_000197.1。
“IL-2R配體融合蛋白”是指通過重組DNA技術製備的蛋白質，其中哺乳動物IL-2受體的配體的翻譯閱讀框與另一種蛋白質(即IL-2受體融合配偶體)的翻譯閱讀框融合，產生單一重組多肽。IL-2R配體融合蛋白可以包含IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體，或者IL-2Rβ配體和白IL-2Rγc配體兩者。IL-2R配體融合蛋白可以作為二硫鍵連接的二聚體產生，通過位於鉸鏈區的二硫鍵連接在一起。IL-2R配體融合蛋白可以包括肽接頭，所述接頭諸如位於組成融合蛋白的
兩種蛋白質之間的氨基酸序列，所以接頭肽序列不是來源於任一配偶體蛋白質。肽接頭可以作為間隔基摻入融合蛋白中，以促進組分蛋白質部分的適當蛋白質折疊和穩定性，改善蛋白質表達，和/或使兩個融合配偶體具有更好的生物活性。肽接頭可分為非結構化柔性肽或剛性結構化肽的類別。
生物等排體是符合等排體最廣泛定義的原子或分子。生物等排性的概念是基於這樣一個概念，即具有化學和物理相似性的單個原子、基團、部分或整個分子會產生相似的生物效應。母體化合物的生物等排體仍然可以被其適當的靶標識別和接受，但是與母體分子相比，其功能將發生改變。受生物等排替代影響的參數包括例如，大小、構象、誘導和仲介效應、極化性、靜電相互作用能力、電荷分佈、H鍵形成能力、pKa(酸度)、溶解度、疏水性、親油性、親水性、極性、效價、選擇性、反應性、或化學和代謝穩定性、ADME(吸收、分佈、代謝和排泄)。雖然在藥物中很常見，但是母體分子中的羧基或羧酸官能團(-CO2H)可以用合適的替代物或(生物)等排體來代替，以克服化學或生物缺點，同時保留帶有一個或多個羧基或羧酸官能團(-CO2H)的母體分子的所需屬性。
“等排體”或“等排體置換”是指任何氨基酸或具有與特定氨基酸相似的物理化學和/或結構性質的其它類似物部分。氨基酸的“等排體”或“合適的等排體”是同一類別的另一種氨基酸，其中基於側鏈與極性溶劑如水接觸的傾向，氨基酸屬於以下類別：疏水的(與水接觸的傾向低)、極性的或帶電的(在能量上有利於與水的接觸)。帶電氨基酸殘基的實例包括賴氨酸(+)、精氨酸(+)、天冬氨酸(-)和谷氨酸(-)。極性氨基酸的實例包括絲氨酸、蘇氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、組氨酸和酪氨酸。說明性疏水氨基酸包括丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸。氨基酸甘氨酸沒有側鏈，很難歸入上述類別之一。然而，甘氨酸通常存在於蛋白質的表
面，通常在環內，為這些區域提供了高度的靈活性，並且等排體可能具有類似的特徵。脯氨酸具有相反的作用，通過在多肽鏈的片段上施加一定的扭轉角來為蛋白質結構提供剛性。等排體可以是氨基酸的衍生物，例如與參考氨基酸相比具有一個或多個經修飾的側鏈的衍生物。
“環化”是指其中肽或多肽分子的一部分與肽或多肽分子的另一部分連接形成閉環的反應，例如通過形成二硫鍵或其它類似鍵，例如內醯胺鍵。在特定實施方案中，本文描述的肽單體化合物或肽二聚體化合物的單體亞單位通過肽單體或單體亞單位中存在的兩個氨基酸殘基之間的分子內鍵而環化。
“患者”是指哺乳動物，例如人。
“肽”是指其中單體是通過醯胺鍵連接在一起的α-氨基酸的聚合物。肽可以包含例如少於100個氨基酸、少於50個氨基酸、少於40個氨基酸、少於30個氨基酸或少於20個氨基酸。肽可以包含天然存在的α-氨基酸、非天然存在的氨基酸或其組合。
除了僅由天然氨基酸組成的肽之外，還提供了肽模擬物或肽類似物。結構上類似於治療上有用的肽的肽模擬物可用於產生等同或增強的治療或預防效果。通常，肽類比物在結構上類似於範例肽，例如，具有生物或藥理學活性的肽，例如天然存在的受體結合肽，但是通過本領域已知的方法，具有一個或多個任選被諸如-CH2-NH-、-CH2-S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(順式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-和-CH2SO-的鍵聯取代的肽鍵聯。
共有序列的一個或多個氨基酸被相同類型的D-氨基酸系統取代，例如用D-賴氨酸代替L-賴氨酸，可以用來產生更穩定的肽。此外，包含共有序列或基本相同的共有序列變異的拘束性肽(constrained peptide)可以通過本領域已知的方法產生；例如，通過添加能夠形成使肽環化的分子內二硫橋的內部半胱氨酸殘基。
合成或非天然存在的氨基酸是指在體內不是天然存在的氨基酸，但是其可以摻入本公開提供的肽配體中。合成氨基酸的合適的實例包括天然存在的L-α氨基酸的D-α氨基酸以及由式H2NCHR5COOH表示的非天然存在的D-和L-α氨基酸，其中R5是C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環烷基；6至10個碳原子的芳族殘基，任選在芳族核上具有1至3個選自羥基、低級烷氧基、氨基和羧基的取代基；-亞烷基-Y，其中亞烷基是具有1至7個碳原子的亞烷基，並且Y選自具有3至7個碳原子的羥基、氨基、環烷基和環烯基；6至10個碳原子的芳基，例如芳核上1至3個選自羥基、低級烷氧基、氨基和羧基的取代基；3至7個碳原子和1至2個選自氧、硫和氮的雜原子的雜環；-C(O)R2，其中R2選自氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基；以及-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自氫和低級烷基；-S(O)nR6，其中n為1或2，R2為C1-6烷基，條件是R5不限定天然氨基酸的側鏈。
其它合成氨基酸的實例包括其中氨基與羧基被多於一個碳原子分開的氨基酸，例如b-丙氨酸、g-氨基丁酸等。
合適的合成氨基酸的實例包括天然存在的L-氨基酸的D-氨基酸；L-1-萘基-丙氨酸；L-2-萘基丙氨酸；L-環己基丙氨酸；L-2-氨基異丁酸；甲硫氨酸的亞碸和碸衍生物，即HOOC-(H2NCH)CH2CH2-S(O)nR6，其中n和R6如上定義；以及甲硫氨酸的低級烷氧基衍生物，即HOOC-(H2NCH)CH2CH2OR6，其中R6如上定義。
“多肽”是指其中單體是通過醯胺鍵連接在一起的α-氨基酸並包含100個以上氨基酸的聚合物。
“N-末端”是指肽或多肽的末端，例如IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體的N-末端，其帶有氨基，而羧基末端帶有羧基酸基。
“C-末端”是指肽或多肽的末端，例如IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體的C-末端，其帶有羧酸基團，而氨基末端帶有氨基。
“藥學上可接受的”是指由聯邦或州政府的監管機構批准或認可的，或在美國藥典或其它公認的藥典中列出的用於動物，並且更具體地用於人。
“藥學上可接受的鹽”是指化合物的鹽，其具有母體化合物的期望的藥理學活性。此類鹽包括酸加成鹽，由無機酸和母體化合物內的一個或多個可質子化官能團如伯胺、仲胺或叔胺形成。無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。在某些實施方案中，鹽由有機酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等。在某些實施方案中，當母體化合物中存在的一個或多個酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合替代時；或者與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位時形成鹽。在某些實施方案中，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。在某些實施方案中，藥學上可接受的鹽是鈉鹽。在其中化合物具有兩個或多個可電離基團的某些實施方案中，藥學上可接受的鹽包含一種或多種抗衡離子，例如雙鹽，例如二鹽酸鹽。
術語“藥學上可接受的鹽”包括水合物和其它溶劑合物，以及結晶或非結晶形式的鹽。在公開了特定的藥學上可接受的鹽的情況下，應當理解的是，特定的鹽(例如鹽酸鹽)是鹽的實例，並且可以使用本領域技術人員已知的
技術形成其它鹽。此外，本領域技術人員將能夠使用本領域公知的技術將藥學上可接受的鹽轉化成相應的化合物、游離鹼和/或游離酸。另參見：Stahl和Wermuth,C.G.(編)，Handbook of Pharmaceutical Salts,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2008。
“藥學上可接受的媒介物”是指藥學上可接受的稀釋劑、藥學上可接受的佐劑、藥學上可接受的賦形劑、藥學上可接受的載體或前述任何一種的組合，本公開提供的化合物可以與它們一起施用於患者，並且當以足以提供治療有效量的化合物的劑量施用時，其不破壞其藥理學活性並且無毒。
“溶劑合物”是指化合物與化學計量或非化學計量量的一種或多種溶劑分子的分子複合物。這種溶劑分子是製藥領域中常用的那些，已知它們對患者無害，例如水、乙醇等。化合物或化合物的部分與溶劑的分子複合物可以通過非共價分子內力，例如靜電力、范德華力或氫鍵來穩定。術語“水合物”是指其中一種或多種溶劑分子是水的溶劑合物。
“藥物組合物”是指由本公開提供的IL-2R結合化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的媒介物，通過該媒介物將該化合物或其藥學上可接受的鹽施用於患者。藥學上可接受的媒介物是本領域已知的。
“疾病”是指前述中任何一種的疾病、病狀、狀況或症狀。
“預防(preventing/prevention)”是指獲得疾病或病狀的風險降低(即，在可能暴露於疾病或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病的症狀的患者中，導致疾病的至少一種臨床症狀不發展)。在一些實施方案中，“預防”是指通過以預防性方式服用化合物來減輕疾病的症狀。用於預防或預防疾病的治療劑的應用被稱為“防治(prophylaxis)”。
“前藥”是指需要在體內轉化以釋放活性治療化合物的治療化合物的衍生物。前藥在轉化為母體藥物之前，通常(雖然不是必然的)沒有藥理活性。
“前部分(promoiety)”是指通過在特定使用條件下可裂解的一個或多個鍵與治療化合物鍵合，通常是與治療化合物的官能團鍵合的基團。藥物和前部分之間的一個或多個鍵可以通過酶促或非酶促的方法裂解。在使用條件下，例如在向患者施用後，治療化合物和前部分之間的一個或多個鍵可被裂解以釋放母體治療化合物。前部分的裂解可以自發進行，例如通過水解反應，或者它可以被另一種劑催化或誘導，例如通過酶、光、酸，或者通過物理或環境參數的改變或暴露，例如溫度、pH等的改變。該劑可以是對於使用條件內源性的，例如前藥所施用的患者的體循環中或胃的酸性條件中存在的酶，或者所述劑可以外源性提供。
“基本上”是指例如大於90%、大於95%、大於98%或大於99%。
“治療有效量”是指當向受試者施用以用於治療疾病或疾病的至少一種臨床症狀時，足以治療該疾病或其症狀的化合物的量。“治療有效量”可以根據例如化合物、疾病和/或症狀、疾病的嚴重性和/或疾病或病狀的症狀、待治療患者的年齡、體重和/或健康以及處方醫生的判斷而變化。任何給定情況下的適當量可以由本領域技術人員確定，或者能夠通過常規實驗確定。
“治療有效劑量”是指對患者的疾病或病狀提供有效治療的劑量。治療有效劑量可能因化合物而異，因患者而異，並且可能取決於患者的狀況和遞送途徑等因素。治療有效劑量可以根據本領域技術人員已知的常規藥理學程式來確定。
疾病的“治療(treating/treatment)”是指阻止或改善疾病或疾病或病狀的至少一種臨床症狀，降低獲得疾病或疾病的至少一種臨床症狀的風險，降
低疾病或疾病的至少一種臨床症狀的發展，或降低發展疾病或疾病的至少一種臨床症狀的風險。“治療”還指在物理上(例如，可辨別症狀的穩定)、生理上(例如，物理參數的穩定)或兩者都抑制疾病，並指抑制至少一種患者可辨別或不可辨別的物理參數或表現。在某些實施方案中，“治療”是指延遲患者的疾病或其至少一種或多種症狀的發作，所述患者可能暴露於或易患疾病或病狀，即使該患者尚未經歷或顯示該疾病的症狀。
“Treg”或“Treg細胞”指調節性T細胞。調節性T細胞是抑制其它免疫細胞活性的一類T細胞，並且用流式細胞術通過細胞標記物表型CD4+/CD25+/FOXP3+、CD4+CD25+CD127lo或CD4+/CD25+/FOXP3+/CD127lo來定義。因為FOXP3是一種細胞內蛋白質，並且需要細胞固定和滲透以便進行染色，所以細胞表面表型CD4+CD25+CD127lo-可用於定義活Treg。Treg還包括各種Treg亞類，如Ttreg(胸腺衍生的)和Ttreg(外周衍生的，自外周中的原初T細胞分化)。所有Treg均表達IL-2Rαβγ受體，不產生IL-2，並依賴IL-2以供生長。本領域技術人員將認識到，Treg將被IL-2Rαβγc偏向性激動劑更有效地活化。
“CD4+T細胞”是一類淋巴細胞，其通過刺激諸如巨噬細胞、B淋巴細胞(B細胞)、CD8淋巴細胞(CD8細胞)等其它免疫細胞對抗感染，從而起到協調免疫反應的作用。CD4+T細胞識別存在於MHCII類分子上的肽，這些分子存在於抗原遞呈細胞上。
“CD8+(細胞毒性)T細胞”在胸腺中產生並表達T細胞受體。細胞毒性T細胞表達二聚共受體CD8，所述CD8通常包含一個CD8α鏈和一個CD8β鏈。CD8+T細胞識別由存在於所有有核細胞上的MHC 1類分子遞呈的肽。CD8異二聚體在T細胞/抗原遞呈細胞相互作用過程中與MHC 1類的保守部分結合。CD8+T細胞(細胞毒性T淋巴細胞，或CTL)對於針對包括病毒和細菌在內的細胞內病原體的免疫防禦和腫瘤監視非常重要。
“NK(自然殺傷)細胞”是與T細胞和B細胞屬於同一家族的淋巴細胞，作為固有免疫系統的細胞，被歸類為第一類固有淋巴細胞(ILC)。NK細胞對多種病理激發作出應答，包括殺死病毒感染的細胞以及檢測和控制癌症的早期跡象。
“T細胞的功能活化”被定義為在T細胞中由IL-2介導的應答。用於T細胞的功能活化的測定包括刺激pSTAT5、Treg細胞增殖或增殖標誌物(如Ki67)、免疫細胞類型比率的變化和刺激T細胞效應蛋白的水準。
現在詳細提及化合物、組合物和方法的某些實施方案。所公開的實施例不意圖限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍旨在涵蓋所有替代物、修改和等同物。
白細胞介素-2(IL-2)通過具有免疫刺激和免疫調節功能，在調節免疫應答和維持外周自我耐受方面起著至關重要的作用。IL-2主要作為一種T細胞生長因數，對T細胞的增殖和存活以及效應細胞和記憶T細胞的產生是必需的。IL-2是一種四α-螺旋束細胞因數，屬於結構相關細胞因數家族，包括IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。IL-2由活化的CD4+ T細胞響應於抗原刺激而產生，並且也可由CD8+ T細胞和固有免疫細胞如活化的樹突細胞(DC)和自然殺傷(NK)細胞產生。
IL-2與多種形式的IL-2受體(IL-2R)結合，特別是單體、二聚體和三聚體形式。單體IL-2R由膜相關IL-2Rα(CD25)鏈組成，其也以可溶性形式存在；然而，它不能誘導訊號傳導事件。三聚體IL-2R由IL-2Rα、IL-2Rβ(CD122)和IL-2Rγc組成，也稱為共有γ鏈(γc)或CD132，並且由IL-2細胞因數家族的所有成員共用。二聚IL-2R包含IL-2Rγc和IL-2Rβ亞基。與單體IL-2R相反，二聚體和三聚體IL-2受體在IL-2結合後都導致下游訊號傳導級聯。IL-2以高親和力結合三聚體IL-2R，但以中-低親和力結合二聚體IL-2R，從而改變細胞對IL-2的敏感
性。此外，IL-2可結合活化的樹突細胞表面表達的IL-2Rα，用於向鄰近細胞(包括表達IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基的抗原特異性原初T細胞和NK細胞)的反式遞呈。IL-2的這種反式遞呈已被證明有助於最初的高親和力IL-2訊號傳導，這是免疫應答早期對致敏原初T細胞以產生IL-2所必需的。
IL-2首先被IL2Rα捕獲，引起IL-2的構象改變，增加其對IL-2Rβ的親和力。IL-2與IL-2Rβγc的締合誘導IL-2Rβ和IL-2Rγc的胞質尾部的訊號傳導基序的二聚化，從而導致Janus激酶、JAK1和JAK3的磷酸化/活化，這進而對IL-2Rβ亞基的尾部的關鍵酪氨酸殘基發揮激酶活性。
下游訊號傳導通過三個主要途徑發生，即JAK-STAT途徑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT途徑和絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途徑。這些途徑通過銜接蛋白Shc和轉錄因數STAT5的募集，最終導致有助於IL-2依賴性生物作用的靶基因的轉錄。IL-2訊號傳導的靶基因包括細胞週期蛋白D2、bcl-2、fasL、cd25(編碼IL-2Rα)、socs1-2和編碼轉錄因數BLIMP1的IL-2沉默基因prdm1。負調節因數IL-2 BLIMP1的產生對維持效應T細胞和Treg細胞之間的平衡是必需的，這對於免疫體內平衡至關重要。
IL-2通過刺激T細胞的增殖和分化以及通過維持和擴增免疫抑制性Treg細胞群，在T細胞活化方面發揮雙重作用。常規的原初CD4+和CD8+ T細胞表達二聚體IL-2R，因此需要高濃度的IL-2來誘導它們的初始增殖。一旦被活化，這些T細胞表達高親和力的三聚體IL-2R，驅動T細胞分化為效應細胞(Teft)或記憶細胞。這種差異取決於IL-2訊號的強度和持續時間。
在低-中等水準的IL-2存在下CD8+ T細胞的初級擴增過程中，CD8+ T細胞的一個子組將分化為記憶性T細胞。細胞通過下調CD25和上調CD127(IL-7R)和CD62(L-選擇素)來做到這一點，CD127和CD62是再感染後二次應答的關鍵受體。在急性感染期間，持續高水準的IL-2導致CD25的快速上調
和CD8+細胞向細胞毒性效應細胞的分化。上調誘導IL-2驅動的死亡受體fas和fasL的表達，從而在病原體清除後導致活化誘導的細胞死亡(AICD)。對於CD4+ T細胞，IL-2對STAT5訊號傳導的活化通過調節每個應答的適當受體的表達來影響它們向多個輔助T細胞群(包括Th1、Th2和Th17)的分化。
通過維持FOXP3和CD25的表達，IL-2的穩態或背景水準對於Treg細胞的存活和功能是必需的。Treg細胞天然存在於胸腺中，並且一旦與自身肽接觸就會被活化。此外，Treg細胞可以通過在與外周淋巴器官中的抗原相互作用時刺激常規CD4+ T細胞而產生。因為Treg細胞不產生IL-2，所以它們依賴於產生IL-2的細胞，如常規的T細胞。此外，由於它們高表達IL-2Rα(CD25)，Treg能夠消耗和限制IL-2的全身濃度，確保免疫平衡的調節。在缺乏IL2的情況下，Treg細胞的數量減少，並且效應T細胞的數量增加，導致對自身免疫和炎症病狀的易感性增強。因此，在低水準的IL-2下Treg細胞的獨特活化(不活化CD4+或CD8+ T細胞)使得IL-2作為自身免疫性和炎性疾病的有希望的治療劑而得以發展。
由免疫系統的兩種類型產生IL-2突出了這種細胞因數在感染早期和二次適應性應答中的重要性。此外，IL-2在保護性免疫和免疫耐受中的雙重功能使得IL-2作為免疫刺激劑和免疫抑制劑，分別對於癌症和自身免疫性疾病的看似相反的療法中成為潛在的治療劑。
本公開有關IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體以及包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物。包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體的化合物可以是IL-2R激動劑，包括選擇性IL-2R激動劑。
本公開提供的IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體包含肽結構域，這些肽結構域適用於同時掩蔽外周生物活性、至腫瘤的靶向遞送、選擇性活化細胞毒性抗腫瘤細胞和在腫瘤部位直接活化IL-2受體的策略。本公開提供的IL-2Rβ配
體和IL-2Rγc配體以及包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物也可用於治療自身免疫性疾病。
IL-2Rα配體和包含IL-2Rα配體的化合物公開在2019年6月3日提交的美國臨時申請號62/856,305中，該申請全文通過引用併入本文。
IL-2R激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可被設計成選擇性活化IL-2受體的特定形式。小肽IL-2R配體，其氨基酸序列與天然細胞因數的氨基酸序列無關，並且能夠選擇性地結合和活化IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基以產生治療性IL-2活性，同時避免了基於IL-2的化合物在癌症療法中的有限的臨床成功的影響。因為IL-2R肽配體很小，即5至30個氨基酸，具有非常低的免疫原性潛能，所以可以將小肽IL-2R配體摻入化合物中以增強治療效果。例如，這允許調節IL-2R肽配體對三個IL-2R亞基中每一個的親和力，以指導特定免疫細胞群體的回應性，並且從而提供化學靶向腫瘤部位的靈活性。
IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基的肽配體可以從高度複雜的肽多樣性文庫如噬菌體展示文庫中鑒定，通過肽合成進行優化，並且可以組裝成單體、同型寡聚體、異二聚體或其它化合物，並且可以設計成使IL-2Rβ和IL-2Rγc結合亞基形成有效的訊號傳導構象。
本公開提供的IL-2R的小激動劑可以活化不表達白介素-2Rα亞基的細胞，其效力與表達IL-2Rα亞基的細胞相似，從而避免優先活化表達IL-2Rα的細胞，例如Treg。這些IL-2R激動劑被稱為選擇性IL-2Rβγc激動劑。因為本公開提供的選擇性IL-2R激動劑可以化學合成，所以IL-2R激動劑可以使用天然和/或非天然氨基酸進行修飾，以獨立地調整與每個受體亞基的結合親和力，從而優化效力和功效，並提高代謝穩定性。小激動劑也允許以較低的誘導免疫原性的可能性進行這種修飾。此外，由於它們的化學可塑性(chemical malleability)，肽可以被“籠閉”，以利用腫瘤特異性環境觸發因數如蛋白酶或對低pH敏感的複
合物來構建可逆非活性前藥。例如，肽的pH依賴性結合特性可以通過使用具有側鏈可電離基團的非天然氨基酸來優化，所述非天然氨基酸的pKa在pH 5.0至pH 8.0的範圍內。與蛋白質一樣，藥代動力學增強部分如聚乙二醇可以作為“籠閉”策略的一部分或獨立於“籠閉”策略附接到肽上。最後，可以保留肽上的位點用於連接多種腫瘤靶向部分，例如腫瘤特異性抗體。IL-2Rβγc激動劑的這些特徵可以在基於由本公開提供的IL-2Rβγc激動劑設計最佳治療候選物時加以利用。
本公開提供的某些化合物包含選擇性活化特定形式的IL-2受體的配體。這些激動劑可以刺激細胞毒性腫瘤靶向細胞群，而不會在腫瘤部位誘導Treg的免疫抑制活性。激動劑的細胞選擇性可增強IL-2抗腫瘤療法的功效。
具有與IL-2Rβγc亞基的結合親和力的肽可以通過隨機肽多樣性產生系統結合例如使用質粒上的肽或噬菌體系統上的肽親和力富集過程來鑒定。也可以使用合成肽文庫技術，如DNA編碼的肽文庫。
使用此類系統，隨機肽通常被設計成在長度上具有限定數量的氨基酸殘基，例如6至20個氨基酸。為生成編碼隨機肽的寡核苷酸的集合，可以使用密碼子基序(NNK)x(其中N是核苷酸A、C、G或T(等摩爾；取決於所採用的方法，可以採用其它核苷酸)，K是G或T(等摩爾)，並且x是對應於肽中氨基酸的數量的整數，例如6至20)來指定由NNX基序產生的32個可能密碼子中的任何一個：1個用於12種氨基酸中的每一種，2個用於5種氨基酸中的每一種，3個用於3種氨基酸中的每一種，以及三個終止密碼子中的僅一個。因此，NNK基序編碼所有氨基酸，僅編碼一個終止密碼子，並減少密碼子偏好性。
在所採用的系統中，隨機肽可以遞呈於噬菌體顆粒的表面，作為包含噬菌體fd衍生物的pIII或pVIII外殼蛋白(噬菌體上的肽)的融合蛋白的一部分，或者作為與質粒結合的LacI肽融合蛋白(質粒上的肽)的融合蛋白。噬菌體
或質粒，包括編碼肽的DNA，可以通過使用固定的IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基的親和力富集過程來鑒定和分離。親和力富集過程，有時稱為“淘選”，包括多輪以下操作：將噬菌體或質粒與固定的受體孵育，收集與受體結合的噬菌體或質粒(連同伴隨的DNA)，以及產生更多收集的噬菌體或質粒(連同伴隨的LacI-肽融合蛋白)。可在淘選過程中使用IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基的胞外結構域(ECD)。IL-2Rβ和IL-2Rγc的工程改造形式可以在宿主細胞例如CHO細胞中表達。受體收穫後，可以測試受體與IL-2Rβ或IL-2Rγc特異性噬菌體克隆的結合。肽也可以通過淘選與Fc結構域融合的IL-2R亞基來鑒定。IL-2受體及其胞外結構域可以在重組宿主細胞中產生。
經過幾輪親和力富集後，噬菌體或質粒和伴隨的肽可通過ELISA進行檢測，以確定肽是否特異性結合IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基。除了在除去未結合的噬菌體後，可以用抗體諸如兔抗噬菌體抗體處理孔，然後用鹼性磷酸酶(AP)綴合的山羊抗兔抗體處理孔之外，可以使用與親和力富集過程所述方法相似的方法進行測定。每個孔中鹼性磷酸酶的量可以通過標準方法確定。
通過將測試孔與沒有IL-2受體的對照孔進行比較，可以確定融合蛋白是否與受體特異性結合。發現與IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基結合的噬菌體集合可以使用放射性標記的單價受體以集落轉移(colony lift)探測的形式進行篩選。這種探針可以通過使用蛋白激酶A使與可溶性受體的C末端融合的肽序列磷酸化來產生。然後可以用33P將受體標記為高比活性，以供用作單價探針來使用菌落轉移來鑒定高親和力配體。
發現特異性結合IL-2Rβ亞基或IL-2Rγc亞基的肽然後可以被合成為游離肽(例如，無噬菌體)，並在阻斷測定中進行測試。阻斷測定可以以與ELISA相似的方式進行，例外之處是在可以檢測受體結合的示蹤化合物之前將IL-2Rβ或IL-2Rγc結合肽或參考肽添加到孔中。示蹤化合物的實例包括攜帶受體
結合肽的特異性噬菌體克隆、已知結合受體的放射性標記或生物素化肽或IL-2的標記變體。阻斷示蹤劑與IL-2Rβ或IL-2Rγc結合的肽是本發明的優選化合物。
當使用允許多價配體-受體相互作用的隨機肽生成系統時，固定受體的密度可能是確定可結合固定受體的配體親和力的重要因素。在較高的受體密度下，例如，當每個抗受體抗體包被的孔用0.25mg至0.5mg的受體處理時，多價結合比在較低的受體密度下更可能發生(例如，每個抗受體抗體包被的孔用0.5至1ng的受體處理)。如果發生多價結合，則更有可能分離親和力相對較低的配體，除非使用高密度的固定受體來鑒定先導化合物，並使用較低的受體密度來分離親和力較高的衍生化合物。
可用於鑒定結合IL-2R的肽的篩選方法可包括首先鑒定結合受體的胞外結構域的前導肽，然後合成類似前導肽的其它肽。例如，使用噬菌體系統上的肽，可以篩選隨機文庫以發現遞呈與IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基結合的肽的噬菌體。噬菌體DNA可以被測序以確定展示在噬菌體表面的肽的序列。
例如，能夠特異性結合IL-2R的克隆可以從隨機線性文庫中鑒定。這些肽的序列可以用作構建其它肽文庫的基礎，這些肽文庫被設計成包含最初鑒定的肽的高頻率衍生物。可以合成這些文庫，以便有利於產生與結合肽的差異僅在於數個殘基的肽。這種方法包括合成具有結合肽編碼序列的寡核苷酸，除了在合成中不使用四種核苷三磷酸中每一種的純製劑，而是可以使用四種核苷三磷酸的混合物(即，55%的“正確”核苷酸和15%的其它三種核苷酸中的每一種是用於該目的的一種優選混合物，並且70%的“正確”核苷酸和10%的其它三種核苷酸中的每一種是用於該目的的另一種優選混合物)來產生結合肽編碼序列的衍生物。
多種策略可用於衍生前導肽，方式是基於共有序列製備“主題誘變(mutagenesis on a theme)”文庫，並以70：10：10：10的頻率誘變，其中每個
末端有5個NNK密碼子(在有或沒有肽洗脫的情況下用放射性標記的單價受體探測)。
“質粒上的肽”方法也可用於肽篩選和誘變研究。根據這種方法，隨機肽可以通過自攜帶融合基因的質粒載體的表達在LacI的C末端融合。lacI-肽融合物與其編碼基因的連接通過質粒上的lacO序列發生，從而形成可通過固定受體上的親和力純化(淘選)進行篩選的穩定的肽-lacI-質粒複合物。然後可以通過電穿孔將如此分離的質粒重新引入大腸桿菌中，以擴增所選擇的群體，用於額外的數輪篩選，或用於單個克隆的檢查。
此外，隨機肽篩選和誘變研究可以使用修飾的C末端Lac-1展示系統進行，在所述系統中展示化合價可以降低。可以篩選文庫，並且可以將所得的DNA插入物作為集合克隆到麥芽糖結合蛋白(MBP)載體中，允許它們作為C末端融合蛋白來表達。來自隨機挑選的單個MBP融合克隆的粗細胞裂解物然後可以以ELISA的形式測定IL-2R結合。
多種方法可用於評估IC50結合親和力值。例如，競爭性結合ELISA測定、IL-2示蹤劑、IL-2β配體示蹤劑或IL-2γc配體示蹤劑可用於確定肽是否抑制示蹤劑與IL-2受體胞外結構域的結合。IC50值可以使用游離肽來測定，該游離肽任選地可以是C末端醯胺化的，或者可以製備成酯或其它羧醯胺。為了重建由噬菌體展示的確切序列，合成肽的N末端和C末端氨基酸可以在一個或兩個甘氨酸殘基之前。這些甘氨酸被認為不是結合或活性所必需的。
一般來說，IC50大於約100μM的肽和肽模擬物缺乏足夠的結合親和力(IC50)來用於成像、靶向、診斷和治療應用。對於成像、靶向和診斷目的，肽和肽類比物可以具有例如約1μM或更小的IC50，並且對於藥物目的，肽和肽類比物可以具有例如小於100μM或小於100nM的IC50。
穩健和定量生物測定可用於表徵展現IL-2Rβγc激動劑活性的化合物的生物活性。該測定可以測量IL-2受體的活化，測量IL-2R活化的下游功能後果和/或測量活化的IL-2受體的治療相關結果和功能。該測定可用於測量IL-2R選擇性激動劑和包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療活性和效力，並且也可用於測量IL-2選擇性激動劑在動物或人中的藥效學。
IL-2Rβγc亞基的活化可以用合適的測定來測定。一個實例是可以測量訊號轉導蛋白STAT5磷酸化的測定，用對磷酸化蛋白(pSTAT5)特異的抗體的測量流式細胞術。STAT5的磷酸化是IL-2訊號轉導途徑中的一個重要步驟。因此，對細胞中磷酸化STAT5(pSTAT5)的測量將被認為反映這些細胞中的IL-2活化，並將在給定適當的暴露時間和條件下預測IL-2治療的其它生物學結果。
用於評估功能活化的另一種測定是使用測量IL-2刺激的細胞增殖的測定。細胞增殖可以通過例如以下方式來測定：測量氚化胸苷摻入純化的T細胞群中，使用流式細胞術測量混合細胞群中特定T細胞類型的細胞數量的增加，或者通過流式細胞術測量重要的螢光染料如羧基螢光素琥珀醯亞胺酯(CFSE)的細胞分裂相關稀釋度。
本公開提供的IL-2Rβ配體可以展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於1000μM、小於100μM、小於10μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
IL-2Rβ配體可以展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)為1pM至100μM、10pM至10μM、100pμ至1μM、0.001μM至1μM、或者0.01μM至1μM。
本公開提供的IL-2Rβ配體可以展現對哺乳動物IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
IL-2Rβ配體可以展現對哺乳動物IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)為1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM、或者0.01μM至1μM。
本公開提供的IL-2Rβ配體可以展現對人IL-2Rβ亞基和對人IL-2Rγc亞基中的每個結合親和力(IC50)小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
IL-2Rβ配體可以展現對人IL-2Rβ亞基和人IL-2Rγc亞基中的每個的結合親和力(IC50)為1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM、或者0.01μM至1μM。
IL-2Rβ配體可以展現對人IL-2Rα(CD25)亞基的結合親和力(IC50)大於100μM、大於1mM、大於10mM或大於100mM。
IL-2Rβ配體可以展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)是IL-2Rβ配體對人IL-2Rα亞基的結合親和力(IC50)的至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或至少1,000倍。
IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：903以及SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1050的氨基酸序列。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：903以及SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1050的氨基酸序列，該氨基酸序列可獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或
酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
IL-2Rβ配體可以具有式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)或式(1b)的氨基酸序(SEQ ID NO：3)：-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10- (1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11- (1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12- (1b)
其中，X1選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y；X2選自A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3選自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5選自A、G、I、Q、S、T、V和W；X6選自A、D、E、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和V；X7選自F、I、K、L、Q和V；X8選自D、F、G、H、M、N、W和Y；X9選自A、D、E、M、P、Q、S、T、V和W；X10選自D、F、I、L、M、S、T、V和Y；X11選自D、E、F、H、I、L、M、Q、S、T、V、W和Y；並且X12選自F、I、L、M、N、S、V、W和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X1可選自F、I、L、M和V。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X2可選自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X5可為A。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X6可選自D、E和Q。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X7可選自F、I、L和V。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X8可為G。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X9可選自D、E和Q。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X10可選自F、I、L、M、V和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X11可選自D和E。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X12可選自F、I、L、M和V。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X1可選自F、I、L、M和V；X2可選自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3可選自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4可選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5可為A；X6可選自D、E和Q；X7可選自F、I、L和V；X8可為G；X9可選自D、E和Q；X10可選自F、I、L、M、V和Y；X11可選自D和E；並且X12可選自F、I、L、M和V。
IL-2Rβ配體可包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：3)：-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10- (1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11- (1a)
-X1-X2-C-X3-X4X5-X6X7-X8-X9-X10-C-X11-X12- (1b)
其中，X1可選自氨基酸；X2可選自氨基酸；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X6可選自氨基酸；X7可
選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X8可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X9可選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X10可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X11可選自氨基酸；並且X12可選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X1可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X2可選自氨基酸；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X6可選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X7可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X8可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X9可選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X10可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X11可選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；並且X12可選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X1可選自I、L、M、V、F、W和Y；X2可選自氨基酸；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可選自A、G、P、S和T；X6可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7可選自I、L、M、V、F、W和Y；X8可選自A、G、P、S和T；X9可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10可選自I、L、M、V、F、W和Y；X11可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；並且X12可選自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X1可選自I、L、M、V、F、W和Y；X2可選自氨基酸；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可為A；X6可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7可選自I、L、M、V、F、W和Y；X8可為G；X9可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10可選自I、L、M、V、F、W和Y；X11可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；並且X12可選自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X1可選自I、L、M和V。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X2可選自D和E。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X6可選自Q、E和D。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X7可選自V、L和I。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X9可選自E、D和Q。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X10可選自L、V、I和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X11可選自D和E。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X12可選自L、I和F。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X1可選自L、I、F和V；X2可選自D和E；X6可選自Q、E和D；X7可選自V、L和I；X8可為G；X9可選自E、D和Q；X10可選自L、V、I和Y；X11可選自D和E；並且X12可選自L、I和F。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配體中，X1可選自F、I、M和Y；X2可選自E、D和R；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可為A；X6可選自A、P和Q；X7可選自I和V；X8可為G；X9可選自E和Q；X10可選自I、L和V；X11可選自E、D和Q；並且X12可選自I和L。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：4至SEQ ID NO：163中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：163中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：163中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈
氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：163的IL-2Rβ配體展現對IL-2Rβ亞基的親和力小於100μM。
IL-2Rβ配體可包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO：164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：166)：-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22- (2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23- (2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24- (2b)
其中，X13可選自A、D、E、G、N、Q、R和V；X14可選自E、F、I、L、M和Q；X15可選自D、G、L和N；X16可選自L、P、V和Y；X17可選自F、G和M；X18可選自A、D、N和Q；X19可選自F、I、L、S、V、W和Y；X20可選自D和W；X21可選自P和Y；X22可選自A、D、Q和S；X23可選自I、L、Q、W和Y；並且X24可選自E、F、I、L、T、V和W。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X16可為V。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X17可為G。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X20可為W。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X21可為P。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X13可選自E、N和Q；X14可選自I和M；X15可選自D、L和N；X16可為V；X17可為G；X18可選自D和Q；X19可選
自V、W和Y；X20可為W；X21可為P；X22可選自D和S；X23可選自L和Q；並且X24可選自I、L和V。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：167至SEQ ID NO：182中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：164至SEQ ID NO：182中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：164至SEQ ID NO：182中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側
鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：164至SEQ ID NO：182的IL-2Rβ配體展現對IL-2Rβ亞基的親和力小於100μM。
IL-2Rβ配體可包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO：164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：166)：-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22- (2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23- (2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24- (2b)
其中，X13可選自氨基酸；X14可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X15可選自氨基酸；X16可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X27可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X18可選自氨基酸；X19可選自氨基酸；X20可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X21可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X22可選自氨基酸；X23可選自氨基酸；並且X24可選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X13可選自氨基酸；X14可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X15可選自氨基酸；X16可選自包含大疏水側的氨基酸鏈；X17可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X18可選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X19可選自包含大疏水或中性側鏈的氨基酸；X20可選自包含大疏水
側鏈的氨基酸；X21可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X22可選自氨基酸；X23可選自氨基酸；並且X24可選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X13可選自氨基酸；X14可選自I、L、M、V、F、W和Y；X15可選自D、E、I、L、M、V、F、Y和W；X16可選自I、L、M、N、V、F、Y和W；X17可選自A、G、P、S和T；X18可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X19可選自I、L、M、V、F、W和Y；X20可選自I、L、M、N、V、F、Y和W；X21可選自A、G、P、S和T；X22可選自氨基酸；X23可選自氨基酸；並且X24可選自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X14可選自I和M。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X16可為V。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X17可為G。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X18可選自D和Q。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X20可為W。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X21可為P。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X23可選自F、I、L和V。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配體中，X13可選自氨基酸；X14可選自I和M；X15可選自氨基酸；X16可為V；X17可為G；X18可選自D和Q；X19可選自I、L、M、V、F、W和Y；X20可為W；X21可為P；X22可選自氨基酸；X23可選自氨基酸；並且X24可選自F、I、L和V。
IL-2Rβ配體可包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO：183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：184)：-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35- (3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36- (3a)
其中，X25可選自氨基酸；X26可選自氨基酸；X27可選自I和V；X28可為G；X29可選自D、E和N；X30可選自F、L和Y；X31可選自F、I和V；X32可選自D和Q；X33可選自氨基酸；X34可選自氨基酸；X35可選自氨基酸；並且X36可選自氨基酸。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ中，X25可選自L、S、T和Y；X26可選自H和Q；X27可選自I和V；X28可為G；X29可選自D、E和N；X30可選自F、L和Y；X31可選自F、I和V；X32可選自D和Q；X33可選自D、L和W；X34可選自G、L和T；X35可選自D、I和S；並且X36可選自A和M。
IL-2Rβ配體可包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO：183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：184)：-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35- (3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36- (3a)
其中，X25可選自氨基酸；X26可選自氨基酸；X27可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X28可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X29可選自包含酸性側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X30可選自氨基酸；X31可選自氨基酸；X32可選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X33可選自氨基酸；X34可選自氨基酸；X35可選自氨基酸；並且X36可選自氨基酸。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配體中，X25可選自氨基酸；X26可選自氨基酸；X27可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X28可選自包含小疏水側鏈的氨基
酸；X29可選自包含酸性側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X30可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X31可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X32可選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X33可選自氨基酸；X34可選自氨基酸；X35可選自氨基酸；並且X36可選自氨基酸。
IL-2Rβ配體可包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO：183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：184)：-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35- (3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36- (3a)
其中，X25可選自氨基酸；X26可選自氨基酸；X27可選自I、L、M、V、F、Y和W；X28可選自A、G、P、S和T；X29可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X30可選自I、L、M、V、F、Y和W；X31可選自I、L、M、V、F、Y和W；X32可選自D、E、H、N、Q、T和Y；X33可選自氨基酸；X34可選自氨基酸；X35可選自氨基酸；並且X36可選自氨基酸。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配體中，X27可選自V和I。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配體中，X28可為G。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配體中，X29可選自D和E。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配體中，X30可選自V、L、F和Y。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配體中，X31可選自I、V和F。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配體中，X32可選自Q和D。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配體中，X25可選自氨基酸；X26可選自氨基酸；X27可選自V和I；X28可為G；X29可選自D和E；X30可選自V、L、F和Y；
X31可選自I、V和F；X32可選自Q和D；X33可選自氨基酸；X34可選自氨基酸；X35可選自氨基酸；並且X36可選自氨基酸。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：185至SEQ ID NO：193中的任一者的氨基酸序列：
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：183至SEQ ID NO：193中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：183至SEQ ID NO：193中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、
纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：183至SEQ ID NO：193的IL-2Rβ配體展現對IL-2Rβ亞基的親和力小於100μM。
An IL-2Rβ配體可包含式(13)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1028：
-X201-X202-X203-X204-X205-X206-X207-X208-X209-X210-X211-X212- (13)
其中，X201可選自氨基酸；X202可選自氨基酸；X203可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X204可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X205可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X206可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X207可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X208可選自氨基酸；X209可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X210可選自氨基酸；X211可選自氨基酸；並且X212可選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X201可選自氨基酸；X202可選自氨基酸；X203可選自D和E；X204可選自I、L、M、V、F、Y和W；X205可選自A、G、P、S和T；X206可選自D和E；X207可選自I、L、M、V、F、Y和W；X208可選自氨基酸；X209可選自D和E；X210可選自氨基酸；X211可選自氨基酸；並且X212可選自I、L、M、V、F、Y和W。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X201可選自C、F、L、S和W；X202可選自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y；X203可選自A、C、D、E、L、M、N、S、W和Y；X204可選自A、D、I、M、V和W；X205可選自D、E、G和I；X206可選自C、D、G、H、L、Q、S和T；X207可選自C、D、I、L、V、W和Y；X208可選自C、D、L、V和W；X209可選自C、D、G、I、M、N、P、Q和
W；X210可選自D、F、L、M、P、S、T和Y；X211可選自C、F、L、V和W；並且X212可選自L、N、S、T和V。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X201可選自C、F、L、S和W。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X202可選自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X203可選自D和E。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X204可為V。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X205可為G。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X206可為D。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X207可選自I、W和Y。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X208可選自C、D、L、V和W。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X209可為D。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X210可選自D、F、L、M、P、S、T和Y。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X211可選自C、F、L、V和W。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X212可選自L和V。
在式(13)的IL-2Rβ配體中，X201可選自氨基酸；X202可選自氨基酸；X203可選自D和E；X204可為V；X205可為G；X206可為D；X207可選自I、Y和W；X208可選自氨基酸；X209可為D；X210可選自氨基酸；X211可選自氨基酸；並且X212可選自I、L、M、V、F、Y和W。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：1029至SEQ ID NO：1043中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1043中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1043中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
An IL-2β配體可包含選自SEQ ID NO：1044至SEQ ID NO：1050中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：1044至SEQ ID NO：1050中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1044至SEQ ID NO：1050中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：144至SEQ ID NO：150的IL-2Rβ配體展現對IL-2Rβ亞基的親和力小於100μM。
IL-2β配體可包含式(10)的氨基酸序列(SEQ ID NO：578)：
-X191-X192-X193-X194-X195-C-X196-X197-X198-X199-X200-X201-X202-X203-C-X204-X205-X206-X207-X208- (10)
其中，X191可選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X192可選自氨基酸；X193可選自包含大疏水側鏈或芳族側氨基酸鏈；X194可選自包含大疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；X195可選自包含酸性側鏈或小疏水側鏈的氨基酸；X196可選自包含大疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；X197可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X198可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X199可選自包含極性/中性側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；X200可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X201可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X202可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X203可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X204可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X205可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X206可選自包含酸性側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X207可選自包含氨基酸的氨基酸；並且可選自包含酸性側鏈的氨基酸。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X192可選自氨基酸；X193可選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X194可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R；X195可選自D、E、A、G、P、S和T；X196可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R；X197可選自F、I、L、M、V、W和Y；X198可選自A、G、P、S和T；X199可選自H、N、Q、S、T、Y、H、K和R；X200可選自F、I、L、M、V、W和Y；X201可選自A、G、P、S和T；X202可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X203可選自F、I、L、M、V、W和Y；X204可選自D和E；X205可選自F、I、L、M、V、W和Y；X206可選自D、E、F、H、I、L、M、V、W和Y；X207可選自氨基酸；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可為W。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X192可選自氨基酸。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X193可選自F、H、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X193可選自F、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X194可選自H、L和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X194可為L。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X194可為Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X195可選自D和P。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X195可為D。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X195可為P。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X196可選自H和W。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X196可為H。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X196可為W。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X197可為M。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X198可為A。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X199可選自H、K、R和Q。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X199可為Q。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X199可選自H、K和R。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X200可選自L和V。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X200可為L。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X201可為G。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X202可選自D、E和Q。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X202可為E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X203可為L。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X204可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X204可為D。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X205可為L。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X206可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X207可選自氨基酸。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y；X192可選自氨基酸；X193可選自F、H、W和Y；X194可選自H、L和Y；X195可選自D和P；X196可選自H、R和W；X197可為M；X198可為A；X199可選自H、K、R和Q；X200可選自L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自D、E、H、F、W和Y；X207可選自氨基酸；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y；X192可選自氨基酸；X193可為Y；X194可選自H、L和Y；X195可為D；X196可為W；X197可為M；X198可為A；X199可為Q；X200可選自L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自D和E；X207可選自氨基酸；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y；X192可選自氨基酸；X193可為Y；X194可選自H、L和Y；X195可為D；X196可為H；X197可為M；X198可為A；X199可為Q；X200可選自L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自D和E；X207可選自氨基酸；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y；X192可選自氨基酸；X193可為Y；X194可選自H、L和Y；X195可為D；X196可為R；X197可為M；X198可為A；X199可為Q；X200可選自L和V；X201可為G；X202可選自D、E
和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自D和E；X207可選自氨基酸；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y；X192可選自氨基酸；X193可為Y；X194可選自H、L和Y；X195可為P；X196可為W；X197可為M；X198可為A；X199可為Q；X200可選自L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自D和E；X207可選自氨基酸；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y；X192可選自氨基酸；X193可為Y；X194可選自H、L和Y；X195可為D；X196可為W；X197可為M；X198可為A；X199可選自H、K和R；X200可選自L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自D和E；X207可選自氨基酸；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y；X192可選自氨基酸；X193可為Y；X194可選自H、L和Y；X195可為D；X196可為W；X197可為M；X198可為A；X199可為Q；X200可選自L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自F、H、W和Y；X207可選自氨基酸；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X192可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可選自A、C、D、F、G、H、I、L、M、N、P、R、S、T、V、W和Y；X194可選自F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X195可選自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、S、W和Y；X196可選自A、E、F、G、H、Q、R、S、W和Y；X197可選自A、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X198可為A；X199可選自A、D、H、K、L、N、P、Q、R、S和Y；X200可選自I、L、M、P和V；X201可選自G、H和W；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自A、D、E、H、I、L、T、V和Y；X205可選自F、I、L、M、V、W和Y；X206可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X207可選自A、C、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208可選自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y；X192可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可選自F、H、W和Y；X194可選自F、H、I、L、VW和Y；X195可選自D、E和P；X196可選自F、H、R、S、W和Y；X197可選自F、I、L、M和V；X198可為A；X199可選自H、K、N、Q和R；X200可選自I、L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可選自F、I、L、M、V和Y；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自D、E、N和Q；X207可選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可為W；X192可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可選自F、H、W和Y；X194可為Y；X195可選自D、E和P；X196可選自H、R和W；X197可選自I和M；X198可為A；X199可選自K、Q和R；X200可選自I、L和V；X201可為G；X202可為E；X203可為L；X204可為D；X205可為L；X206可選自D和E；X207可選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X192可選自A、D、E、F、G、
H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可選自F、H、W和Y；X194可選自F、H、L、W和Y；X195可選自D、E和P；X196可選自F、H、R、S、W和Y；X197可選自F、I、L、M和V；X198可為A；X199可選自H、K、Q、N和R；X200可選自I、L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可選自F、I、L、M、V和W；X206可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X207可選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自A、G、P、S和T。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、H、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X192可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X192可選自A、G、P、S和T。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X192可選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X193可選自F、H、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X193可為W。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X194可選自F、H、L、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X194可選自H、L和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X194可為Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X195可選自D、E和P。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X195可為D。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X195可為P。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X196可選自F、H、R、S、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X196可選自H、R和W。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X196可為W。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X197可選自F、I、L、M和V。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X197可選自I和M。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X197可為M。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X198可為A。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X199可選自H、K、Q、N和R。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X199可選自H、K和R。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X199可為Q。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X200可選自I、L和V。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X200可選自L和V。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X201可為G。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X202可選自D、E和Q。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X202可為E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X203可為L。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X204可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X204可為D。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X205可選自F、I、L、M、V和W。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X205可為L。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X206可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X206可為D。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X206可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X207可選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X207可選自A、G、P、S和T。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X207可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、I、L、M、V、W和Y；X192可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可選自F、H、W和Y；X194可選自H、L和Y；X195可選自D和P；X196可選自H、R和W；X197可選自I和M；X198可為A；X199可選自H、K、Q和R；X200可選自L和V；X201可為G；X202可選自D、E和Q；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X207可選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、I、L、M、V、W和Y；X192可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可為W；X194可為Y；X195可選自D和P；X196可為W；X197可為M；X198可為A；X199可為Q；X199可選自H、K和R；X200可選自L和V；X201可為G；X202可為E；X203可為L；X204可選自D和E；X205可為L；X206可為D；X207可選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208可選自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配體中，X191可選自F、I、L、M、V、W和Y；X193可為W；X194可為Y；X195可選自D和P；X196可選自H、R和W；X197可為M；X198可為A；X199可選自H、K、Q和R；X200可選自L和V；X201可為G；X202可為E；X203可為L；X204可為D；X205可為L；X206可為D；X207可選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208可選自D和E。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：579至SEQ ID NO：808中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：808中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：808中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：808的IL-2Rβ配體展現對IL-2Rβ亞基的親和力小於100μM。
IL-2β配體可包含式(11)的氨基酸序列(SEQ ID NO：809)：-X211-X212-X213-X214-C-X215-X216-X217-X218-X219-X220-X221-X222-C-X223-X224-X225- (11)
其中，X211可選自氨基酸；X212可選自包含芳族側鏈的氨基酸；X213可選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X214可為P；X215可選自包含芳族側鏈的氨基酸；X216可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X217可為A；X218可
選自包含鹼性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X219可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X220可為G；X221可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X222可為L；X223可為D；X224可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X225可選自包含酸性側鏈的氨基酸。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自氨基酸；X212可選自F、H、W和Y；X213可選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X214可為P；X215可選自F、H、W和Y；X216可選自F、I、L、M、V、W和Y；X217可為A；X218可選自K、R、H、N、Q、S、T和Y；X219可選自F、I、L、M、V、W和Y；X220可為G；X221可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X222可為L；X223可為D；X224可選自F、I、L、M、V、W和Y；並且X225可選自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自氨基酸。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自H、K和R。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自H和R。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X212可選自F、H、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X212可為W。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X213可選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X213可為L。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X213可為Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X214可為P。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X215可選自F、H、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X215可為W。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X216可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X216可為M。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X217可為A。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X218可選自K、R、H、N、Q、S、T和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X218可選自K和R。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X218可為Q。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X219可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X219可為L。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X220可為G。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X221可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X221可為E。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X222可為L。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X223可為D。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X224可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X224可為L。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X225可選自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自H、K和R；X212可為W；X213可為Y；X214可為P；X215可為W；X216可為M；X217可為A；X218可選自N和Q；X219可選自L和V；X220可為G；X221可選自E、D和Q；X222可為L；X223可為D；X224可選自L和M；並且X225可選自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自A、D、E、G、H、L、M、N、Q、R、S、T和V；X212可選自C、F、W和Y X213可選自F、H、K、L、N、Q、R、S、W和Y；X214可為P；X215可選自W和Y；X216可選自F、I、K、L、M、R、S、T和V；X217可為A；X218可選自D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S和Y；X219可選自L、P和V；X220可選自G、H和W；X221可選自D、E和Q；X222可選自L和M；X223可為D；X224可選自L、M、Q和V；並且X225可選自A、D、E、F、G、H、L、N、Q、T和V。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自H和R；X212可選自F和W；X213可選自F、L、W和Y；X214可為P；X215可選自W和Y；X216可選自F、I、L、M和V；X217可為A；X218可選自D、E、H、K、N、Q和R；X219可選自L和V；X220可為G；X221可選自D、E和Q；X222可選自L和M；X223可為D；X224可為選自L、M和V；並且X225可選自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自H和R；X212可為W；X213可為Y；X214可為P；X215可為W；X216可為M；X217可為A；X218可為Q；X219可為L；X220可為G；X221可為Q；X222可為L；X223可為D；X224可為L；並且X225可選自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自H和R；X212可為W；X213可為L；X214可為P；X215可為W；X216可為M；X217可為A；X218可為Q；X219可為L；X220可為G；X221可為Q；X222可為L；X223可為D；X224可為L；並且X225可選自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配體中，X211可選自H和R；X212可為W；X213可為Y；X214可為P；X215可為W；X216可為M；X217可為A；X218可選自K和R；X219可為L；X220可為G；X221可為Q；X222可為L；X223可為D；X224可為L；並且X225可選自D和E。
L-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：810至SEQ ID NO：903中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：809至SEQ ID NO：903中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：809至SEQ ID NO：903中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：809至SEQ ID NO：903的IL-2Rβ配體展現對IL-2Rβ亞基的親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rβ配體可包含例如5至50個氨基酸、5至40個氨基酸、5至30個氨基酸、5至30個氨基酸、6至25個氨基酸或7至20個氨基酸。
IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基、對哺乳動物IL-2Rβ亞基或對人IL-2Rβ亞基和哺乳動物IL-2Rβ亞基兩者的結合親和力(IC50)為1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公開提供的IL-2Rβ配體可展現例如對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)為0.1μM至50μM。
IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基、對哺乳動物IL-2Rβ亞基或對人IL-2Rβ亞基和哺乳動物IL-2Rβ亞基兩者的結合親和力(IC50)小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基和對人IL-2Rγc亞基中每者的結合親和力(IC50)小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基和對人IL-2Rγc亞基中每者的結合親和力(IC50)為1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公開提供的IL-2Rβ配體可展現例如對人IL-2Rα(CD25)亞基的結合親和力(IC50)大於100μM、大於1mM、大於10mM或大於100mM。
IL-2Rβ配體可展現的對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)可為IL-2Rβ配體對人IL-2Rα亞基的結合親和力的至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或至少1,000倍。
本公開提供的IL-2Rγc配體可展現對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
本公開提供的IL-2Rγc配體可展現對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)為1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公開提供的IL-2Rγc配體可展現對哺乳動物IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
本公開提供的IL-2Rγc配體可展現對哺乳動物IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)例如為1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公開提供的IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一者的氨基酸序列。
本公開提供的IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一者的氨基酸序列，所述氨基酸序列獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)或甘氨酸(G)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；天冬醯胺(N)或穀氨醯胺(Q)；具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、酪氨酸(Y)或組氨酸(H)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
IL-2Rγc配體可包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO：194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：195)：
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60- (4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62- (4a)
其中，X51可選自G、I、K、L、Q、R、T、Y和V；X52可選自A、D、E、H、I、L、M、R、S、T、V和W；X53可選自D、E、F、N、Q、S和T；X54可選自A、D、E、G、I、M、N、Q、R、S和T；X55可選自D、E、F、Q、S、T、W和Y；X56可選自D、E、F、G、L、M、N、Q和Y；X57可選自E、G、N、S和Q；X58可選自I、K、M、P、T和V；X59可選自I、L、M、S、T和V；X60可選自F、I和L；X61可選自F、T和W；並且X62可選自A、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自I、L和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X52可選自S和T。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X53可選自D、E、N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X54可選自D、E、N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X55可選自F、W和Y。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X56可選自D、E、N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X57可為G。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X58可選自I和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X59可選自I、L、M和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X60可選自F、I和L。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X61可為W。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X62可選自N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自I、L和V；X52可選自S和T；X53可選自D、E、N和Q；X54可選自D和N；X55可選自F、W和Y；X56可選自D、E、N和Q；X57可為G；X58可選自I和V；X59可選自I、L、M和V；X60可選自F、I和L；X61可為W；並且X62可選自N和Q。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：196至SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：913中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：913中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：913中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸序列獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：913的IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rγc配體可包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO：194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：195)：-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60- (4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62- (4a)
其中，X51可選自氨基酸；X52可選自氨基酸；X53可選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X54可選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X55可選自氨基酸；X56可選自氨基酸；X57可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X58可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X59可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X60可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X61可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X62可選自氨基酸。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自包含大疏水側鏈和鹼性側鏈的氨基酸；X52可選自包含含羥基側鏈和大疏水側鏈的氨基酸；X53可選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X54可選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X55可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X56可選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X57可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X58可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X59可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X60可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X61可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X62可選自包含極性-中性側鏈的氨基酸。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自R、K、H、F、I、L、M、V、Y和W；X52可選自S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X53可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X54可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X55可選自F、I、L、M、V、Y和W；X56可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X57可選自A、G、P、S和T；X58可選自F、I、L、M、V、Y和W；X59可選自F、I、L、M、V、Y和W；X60可選自F、I、L、M、V、Y和W；X61可選自F、I、L、M、V、Y和W；並且X62可選自H、N、Q、S、T和Y。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自I、L和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X52可選自S和T。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X53可選自D、E和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X54可選自D、E和N。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X55可選自F、Y和W。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X56可選自D、E、N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X57可為G。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X58可選自I和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X59可選自I、L、M和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X60可選自F、I和L。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X61可為W。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X62可選自N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自I、L和V；X52可選自S和T；X53可選自D、E和Q；X54可選自D、E和N；X55可選自F、Y和W；X56可選自D、E、N和Q；X57可為G；X58可選自I和V；X59可選自I、L、M和V；X60可選自F、I和L；X61可為W；並且X62可選自N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自G、I、K、L、Q、R和V；X52可選自A、D、E、H、I、L、M、R、S、T、V和W；X53可選自D、E、F、N、Q、S和T；X54可選自A、D、E、G、I、M、N、R、S和T；X55可選自D、E、F、Q、S、T、W和Y；X56可選自D、E、F、G、L、M、N、Q、S和Y；X57可選自C、E、G、N、Q和S；X58可選自I、P、T和V；X59可選自I、K、L、M、P、S、T和V；X60可選自F、I和L；X61可選自F、T和W；並且X62可選自A、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自I、L和V；X52可選自S和T；X53可選自D、E、N和Q；X54可選自D、E、N、S和T；X55可選自F、S、
T、W和Y；X56可選自D、E、N和Q；X57可選自G和N；X58可選自I和V；X59可選自I、L、M和V；X60可選自F、I和L；X61可為W；並且X62可選自N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配體中，X51可選自I、L和V；X52可選自S和T；X53可為Q；X54可選自D、E、N、S和T；X55可選自S、T和W；X56可選自D、E、N和Q；X57可為G；X58可為V；X59可為L；X60可為L；X61可為W；並且X62可選自N和Q。
IL-2Rγc配體可包含式(5)的氨基酸序列(SEQ ID NO：211)或式(5a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：212)：-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80- (5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82- (5a)
其中，X71可選自F、G、I、L、P、Q、R、T和V；X72可選自A、D、E、I、M、R、S、T和V；X73可選自D、E、F、M、N、Q、S、T、V、W和Y；X74可選自D、E、F、G、I、L、M、P、R、S、T和V；X75可選自F、H、L、W和Y；X76可選自D、E、H、L、N、Q、S和T；X77可選自G、T、Q和E；X78可選自I、L、M、Q和V；X79可選自D、E、N、Q和R；X80可選自D、F、I和L；X81可選自F、I、L、R、T、W和Y；並且X82可選自A、F、G、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自I、L和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X72可選自A、D、E、I、M和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X73可選自E、Q和N。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X74可選自D和E。
在式(5)和(5s)的IL-2Rγc配體中，X75可選自F、W和Y。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X76可選自D、E、L、N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X77可為G。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X78可選自I、M和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X79可選自D、E、Q和R。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X80可選自F、I和L。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X81可為W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X82可選自N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自I、L和V；X72可選自A、D、E、I、M和V；X73可選自E、Q和N；X74可選自D和E；X75可選自F、W和Y；X76可選自D、E、L、N和Q；X77可為G；X78可選自I、M和V；X79可選自D、E、Q和R；X80可選自F、I和L；X81可為W；並且X82可選自N和Q。
IL-2Rγc配體可包含式(5)的氨基酸序列(SEQ ID NO：211)或式(5a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：212)：-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80- (5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82- (5a)
其中，X61可選自氨基酸；X62可選自氨基酸；X63可選自氨基酸；X64可選自氨基酸；X65可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X66可選自氨基酸；X67可選自小疏水側鏈；X68可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X69可選自包
含鹼性側鏈、酸性側鏈或極性-中性側鏈的氨基酸；X70可選自包含大疏水側鏈氨基酸；X71可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X72可選自氨基酸。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X72可選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X73可選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X74可選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X75可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X76可選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X77可選自小疏水側鏈；X78可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X79可選自包含鹼性側鏈、酸性側鏈或極性-中性側鏈的氨基酸；X80可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X81可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X82可選自包含極性中性側鏈的氨基酸。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自F、I、L、M、V、Y和W；X72可選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X73可選自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X74可選自D、E、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X75可選自F、I、L、M、V、Y和W；X76可選自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X77可選自A、G、P、S和T；X78可選自F、I、L、M、V、Y和W；X79可選自R、K、H、D、E、H、N、Q、S、T和Y；X80可選自F、I、L、M、V、Y和W；X81可選自F、I、L、M、V、Y和W；並且X82可選自H、N、Q、S、T和Y。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自I、L和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X72可選自D、E、I、M和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X73可選自E、N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X74可選自D和E。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X75可選自F、W和Y。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X76可選自D、E和N。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X77可為G。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X78可選自I、M和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X79可選自D、E、N、Q和R。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X80可選自F、I和L。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X81可為W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X82可選自N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自I、L和V；X72可選自D、E、I、M和V；X73可選自E、N和Q；X74可選自D和E；X75可選自F、W和Y；X76可選自D、E和N；X77可為G；X78可選自I、M和V；X79可選自D、E、N、Q和R；X80可選自F、I和L；X81可為W；並且X82可選自N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自F、G、I、L、P、Q、R、T和V；X72可選自A、D、E、I、M、L、M、R、S、T和V；X73可選自D、E、F、M、N、Q、S、T、V、W和Y；X74可選自D、E、F、G、I、L、M、P、R、S、T和V；X75可選自F、H、L、W和Y；X76可選自D、E、H、L、N、Q、S和T；X77可選自E、G、Q和T；X78可選自I、L、M、Q和V；X79可選自D、E、N、Q和R；X80可選自D、F、I和L；X81可選自C、F、I、L、Q、R、T、W和Y；並且X82可選自A、F、G、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自F、I、L和V；X72可選自D、E、I、S、T和V；X73可選自D、E、N和Q；X74可選自D、E、F、I、L、M和V；X75可選自F、W和Y；X76可選自D、E、N和Q；X77可為G；X78可選自I、L、M和V；X79可選自D、E、N、Q和R；X80可選自D、F、I和L；X81可選自F、I、L和W；並且X82可選自F、I、L、N、Q和W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配體中，X71可選自F、I、L和V；X72可選自D、E、I、S、T和V；X73可選自D、E、N和Q；X74可選自D、E、F、I、
L、M和V；X75可為W；X76可選自D、E、N和Q；X77可為G；X78可為V；X79可選自D、E、N、Q和R；X80可為L；X81可為W；並且X82可選自F、I、L、N、Q和W。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：213至SEQ ID NO：233和SEQ ID NO：914至SEQ ID NO：920中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：211至SEQ ID NO：233和SEQ ID NO：914至SEQ ID NO：920中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：211至SEQ ID NO：233和SEQ ID NO：914至SEQ ID NO：920中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：211至SEQ ID NO：233和SEQ ID NO：914至SEQ ID NO：920的IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rγc配體可包含式(6)的氨基酸序列(SEQ ID NO：234)或式(6a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：235)：-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101- (6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103- (6a)
其中，X91可選自C、D、E和L；X92可選自C、L、M、R、S、V和W；X93可選自C、D、F、P和R；X94可選自A、D、L、Q、S和W；X95可選自D、E、F、L和V；X96可選自A、D、E、F、G、K、Q和S；X97可選自E、L、M和W；X98可選自G、I、L、W和Y；X99可選自E、I、R、T和V；X100可為W；X101可選自C、A、I、L、P和V；X102可選自C、D、G、H；並且X103可選自C、D、E、H、S和T。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X91可選自D和E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X92可選自L、M、R、S、V和W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X93可選自D和F。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X94可為S。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X95可選自D和E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X96可選自D和E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X97可選自L、M和W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X98可為G。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X99可為E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X100可為W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X101可選自I、L和V。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X102可選自D和G。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X103可選自S和T。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X91可選自D和E；X92可選自L、M、R、S、V和W；X93可選自D和F；X94可為S；X95可選自D和E；X96可選自D
和E；X97可選自L、M和W；X98可為G；X99可為E；X100可為W；X101可選自I、L和V；X102可選自D和G；並且X103可選自S和T。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：236至SEQ ID NO：245中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：234至SEQ ID NO：245中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：234至SEQ ID NO：245中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸
(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：234至SEQ ID NO：245的IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rγc配體可包含式(6)的氨基酸序列(SEQ ID NO：234)或式(6a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：235)：-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101- (6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103- (6a)
其中，X91可選自包含酸性側鏈的氨基酸或半胱氨酸；X92可選自氨基酸；X93可選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X94可選自氨基酸；X95可選自氨基酸；X96可選自氨基酸；X97可選自含大疏水側鏈的氨基酸包；X98可選自包含小疏水側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X99可選自氨基酸；X100可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X101可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X102可選自包含小疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸或半胱氨酸；並且X103可選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸半胱氨酸。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X91可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X92可選自氨基酸；X93可選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X94可選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X95可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X96可選自氨基酸；X97可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X98可選自包含小疏水側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X99可選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈氨基酸；X100可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X101可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；
X102可選自包含小疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；並且X103可選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X91可選自D和E；X92可選自氨基酸；X93可選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X94可選自D、E、S和T；X95可選自D和E；X96可選自氨基酸；X97可選自F、I、L、M、V、Y和W；X98可選自A、G、P、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X99可選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X100可選自F、I、L、M、V、Y和W；X101可選自F、I、L、M、V、Y和W；X102可選自D、E、A、G、P、S和T；並且X103可選自D、E、S和T。
在式(6)-6a)的IL-2Rγc配體中，X91可選自D和E。
在式(6)-(6a)的IL-2Rγc配體中，X92可選自氨基酸。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X93可選自D和F。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X94可為S。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X95可選自D和E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X96可選自氨基酸。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X97可選自L、M和W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X98可為G。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X99可為E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X100可為W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X101可選自I、L和V。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X102可選自D和G。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X103可選自S和T。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配體中，X91可選自D和E；X92可選自氨基酸；X93可選自D和F；X94可為S；X95可選自D和E；X96可選自氨基酸；X97可
選自L、M和W；X98可為G；X99可為E；X100可為W；X101可選自I、L和V；X102可選自D和G；並且X103可選自S和T。
IL-2Rγc配體可包含式(7)的氨基酸序列(SEQ ID NO：246)或式(7a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：247)：-X114-X115-C-X116-X117-X118- (7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121- (7a)
其中，X111可選自D、G、I和Q；X112可選自D、I和L；X113可選自G、L、M、Q、R、S和Y；X114可選自D、E、G、L、S、T和Y；X115可選自E、L、P和Q；X116可選自D、E、K、L、S和T；X117可選自D、F、S和W；X118可選自F、N、W和Y；X119可選自F、I、L、R和W；X120可選自A、E、L和S；並且X121可選自H、I、K、N、Q和V。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X111可選自D和Q。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X112可選自I和L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X113可選自G、L、M、R、S和Y。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X114可為L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X15可選自E和Q。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X116可選自D和E。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X117可選自F和W。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X118可選自F、W和Y。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X119可選自F、I和L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X120可為S。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X121可選自N和Q。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X111可選自D和Q；X112可選自I和L；X113可選自G、L、M、R、S和Y；X114可為L；X115可選自E和Q；X116可選自D和E；X117可選自F和W；X118可選自F、W和Y；X119可選自F、I和L；X120可為S；並且X121可選自N和Q。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X111可選自D、G、I、Q和W；X112可選自C、D、I和L；X113可選自G、L、M、Q、R、S和Y；X114可選自D、E、G、L、Q、S、T和Y；X115可選自E、G、L、P和Q；X116可選自D、E、K、L、S和T；X117可選自D、F、S和W；X118可選自F、N、W和Y；X119可選自F、I、L、R和W；X120可選自A、C、E、L和S；並且X121可選自H、I、K、N、Q和V。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X111可選自D和Q；X112可選自I和L；X113可選自G、L、M、Q、R、S和Y；X114可選自D和S；X115可為L；X116可選自D和E；X117可選自F和W；X118可選自F、W和Y；X119可選自F、I、L和W；X120可選自L和S；並且X121可選自N和Q。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：248至SEQ ID NO：254和SEQ ID NO：921至SEQ ID NO：922中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：246至SEQ ID NO：254和SEQ ID NO：921至SEQ ID NO：922中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸
序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：246至SEQ ID NO：254和SEQ ID NO：921至SEQ ID NO：922中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：246至SEQ ID NO：254和SEQ ID NO：921至SEQ ID NO：922的IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rγc配體可包含式(7)的氨基酸序列(SEQ ID NO：246)或式(7a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：247)：-X114-X115-C-X116-X117-X118- (7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X118-X119-X120-X121- (7a)
其中，X111可選自氨基酸；X112可選自包含大疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X113可選自氨基酸；X114可選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨
基酸；X115可選自氨基酸；X116可選自氨基酸；X117可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X118可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X119可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X120可選自氨基酸；並且X121可選自氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X111可選自氨基酸；X112可選自包含大疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X113可選自氨基酸；X114可選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈氨基酸；X115可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X116可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X117可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X118可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X119可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X120可選自氨基酸；並且X121可選自包含極性-中性側鏈的氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X111可選自氨基酸；X112可選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X113可選自氨基酸；X114可選自D、E、S和T；X115可選自F、I、L、M、V、Y和W；X116可選自D和E；X117可選自F、I、L、M、V、Y和W；X118可選自F、I、L、M、V、Y和W；X119可選自F、I、L、M、V、Y和W；X120可選自氨基酸；並且X121可選自H、N、Q、S、T和Y。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X111可選自氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X112可選自I和L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X113可選自氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X114可選自D、E和S。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X115可為L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X116可選自D和E。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X117可選自F和W。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X118可選自F、W和Y。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X119可選自F、I和L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X120可選自氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X121可選自Q和N。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配體中，X111可選自氨基酸；X112可選自I和L；X113可選自氨基酸；X114可選自D、E和S；X115可為L；X116可選自
D和E；X117可選自F和W；X118可選自F、W和Y；X119可選自F、I和L；X120可選自氨基酸；並且X121可選自Q和N。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：264和SEQ ID NO：923至SEQ ID NO：930中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：264和SEQ ID NO：923至SEQ ID NO：930中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：264和SEQ ID NO：923至SEQ ID NO：930中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的
氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：264和SEQ ID NO：923至SEQ ID NO：930 IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rγc配體可包含式(8)的氨基酸序列(SEQ ID NO：931)：-C-X131-X132-X133-X134-X135-X136-X137-X138-X139-X140-X141-X142-C- (8)
其中，X131可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X132可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X133可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X134可選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X135可選自包含鹼性側鏈和酸性或極性中性側鏈的氨基酸；X136可選自氨基酸；X137可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X138可選自包含酸性或極性中性側鏈的氨基酸；X139可選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X140可選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X141可選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；並且X142可選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X131可選自F、I、L、M、V、Y和W；X132可選自F、I、L、M、V、Y和W；X133可選自F、I、L、M、V、Y和W；X134可選自F、H、I、L、M、V、Y和W；X135可選自R、K、H、D、E、N和Q；X136可選自氨基酸；X137可選自A、G、P、S和T；X138可選自D、E、N和Q；X139可選自F、H、I、L、M、V、Y和W；X140可選自A、
G、P、S、T和Y；X141可選自F、H、I、L、M、V、Y和W；並且X142可選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X131可選自F和Y；X132可為I；X133可選自F、I、L、M、V、Y和W；X134可為Y；X135可為R；X136可選自氨基酸；X137可為G；X138可為E；X139可為F；X140可選自S、T和Y；X141可為Y；並且X142可選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X131可選自F和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X132可選自I、V和L。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X132可為I。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X133可選自M、L、Y和I。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X134可選自F、H和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X134可為Y。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X135可選自R、K、D和E。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X135可為R。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X136可選自氨基酸。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X137可為G。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X138可選自D和E。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X138可為E。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X139可選自F、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X139可為F。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X140可選自S和T。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X141可選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X141可為Y。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X142可選自I、L、M、V和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X131可選自F和Y；X132可為I；X133可選自M、L、Y和I；X134可為Y；X135可為R；X136可選自氨基酸；X137可為
G；X138可為E；X139可為F；X140可選自S和T；X141可為Y；並且X142可選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X131可選自A、C、D、E、F、G、L、P和Y；X132可選自C、I、L、N、S和V；X133可選自A、I、L、M、Q、R和Y；X134可選自F、H、K、L、T和Y；X135可選自D、E、G、H、I、K、L、P、Q、R、S和Y；X136可選自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T；X137可選自C、D、E、G、K、N、P、Q和T；X138可選自D、E、F、K、P、R和T；X139可選自A、F、L、R、T、V、W和Y；X140可選自D、E、G、L、N、S、T、W和Y；X141可選自A、C、F、G、I、L、M和Y；並且X142可選自C、E、I、L、M、V和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X131可選自F和Y；X132可選自I、L和V；X133可選自I、M、R和Y；X134可選自F、H和Y；X135可選自D、E、K和R；X136可選自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T；X137可為G；X138可選自D和E；X139可選自F、W和Y；X140可選自S和T；X141可選自F、I、L、M和Y；並且X142可選自I、L、M、V和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X131可為F；X132可為I；X133可選自I、M、R和Y；X134可為Y；X135可選自D、E、K和R；X136可選自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T；X137可為G；X138可為E；X139可為F；X140可選自S和T；X141可為Y；並且X142可選自I、L、M、V和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配體中，X131可為F，X132可為I，X134可為Y，X125可為R，X137可為G，X138可為E，X139可為F並且X141可為Y。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：265至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：932至SEQ ID NO：940中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：265至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：931至SEQ ID NO：940中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：265至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：931至SEQ ID NO：940中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：265至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：931至SEQ ID NO：940的IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rγc配體可包含式(9)的氨基酸序列(SEQ ID NO：941)或式9a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：942)：
-X155-X156-X157-X158-X159- (9)
-X151-X152-X153-X154-C-X155-X156-X157-X158-X159-C-X160-X161-X1622-X163- (9a)
其中，X151可選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X152可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X153可選自包含酸性或極性中性側鏈的氨基酸；X154可選自包含鹼性側鏈的氨基酸；X155可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X156可選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X157可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X158可選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X159可選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X160可選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X161可選自氨基酸；X162可選自包含大疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；並且X163可選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X151可選自A、G、P、S和T；X152可選自F、I、L、M、V、Y和W；X153可選自D、E、N和Q；X154可選自H、K和R；X155可選自F、I、L、M、V、Y和W；X156可選自A、G、P、S和T；X157可選自A、G、P、S和T；X158可選自A、G、P、S和T；X159可選自A、G、P、S和T；X160可選自A、G、P、S和T；X161可選自氨基酸；X162可選自F、I、L、M、V、Y、W、R、K和H；並且X163可選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X151可選自K、M、N和K；X152可選自M、L和Y；X153可選自N、Y和L；X154可為K；X155可選自A、W、R、Y和N；X156可選自T、N和S；X157可選自P和A；X158可選自S、R、F和L；X159可選自Q、S、E和T；X160可選自S、Q和A；X161可選自V、S、G、L和N；X162可選自I、K、R和V；並且X163可選自F和L。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X151可選自S和T。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X152可選自L和M。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X152可為L。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X153可為N。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X154可為K。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X155可選自W和Y。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X156可選自S和T。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X156可為S。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X157可為P。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X158可為S。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X159可選自S和T。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X159可為S。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X160可為S。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X161可選自氨基酸。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X162可選自I、V、R和K。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X162可選自I和V。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X162可選自R和K。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X163可選自F和L。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X163可為L。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X151可選自S和T；X152可為L；X153可為N；X154可為K；X155可選自W和Y；X156可為S；X157可為P；X158可為S；X159可為S；X160可為S和T；X161可選自氨基酸；X162可為I；並且X163可為F。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配體中，X152可為L，X153可為N，X154可為K，X156可為S，X157可為P，X158可為S，X159可為S，X160可為S，X162可為I，並且X163可為F。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：943至SEQ ID NO：948中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：941至SEQ ID NO：948中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：941至SEQ ID NO：948中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：941至SEQ ID NO：948的IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rγc配體可包含式(12)的氨基酸序列(SEQ ID NO：949)：-X171-X172-X173-X174-X175-C-X176-X177-X178-X179-X180-X181-X182-X183 -C-X184-X185-X186-X187-X188- (12)
其中，X171可選自包含鹼性側鏈的氨基酸；X172可選自包含含羥基側鏈氨基酸；X173可選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X174可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X175可選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X176可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X177可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X178可選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X179可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X180可為G；X181可為V；X182可為E；X183可為L；X184可為W；X185可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X186可為E；X187可選自氨基酸；並且X188可選自包含酸性側鏈的氨基酸。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自H、K和R；X172可選自S、T和Y；X173可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174可選自F、I、L、M、V、W和Y；X175可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X177可選自D和E；X178可選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X179可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X180可為G；X181可為V；X182可為E；X183可為L；X184可為W；X185可選自F、I、L、M、V、W和Y；X186可為E；X187可選自氨基酸；並且X188可選自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自D、E、G、H、K、M、N、P、Q、R、S和T；X172可選自A、D、E、G、I、K、L、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X173可選自A、D、E、F、G、I、Q、S、T、V、W和Y；X174可選自A、I、E、I、L、M、N、Q、R、S、T和V；X175可選自A、E、I、L、M、N、Q、R、S、T和V；X176可選自D、E、H、L、Q、R和V；X177可選自D、E、N、T和V；X178可選自F、S、W和Y；X179可選自A、D、E、G、H、K、N、Q、R和Y；X180可選自G和R；X181可為V；X182可選自D、E和Y；X183可選自F、I和L；X184可為W；X185可選自C、H、I、L、P、Q、T、V和Y；X186可選自A、D、E、G、M、R、S、T和V；X187可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X188可選自A、C、D、E、F、G、I、K、L、N、P、Q、R、S和V。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自H、K和R；X172可選自S、T和Y；X173可選自D、E、F、I和V；X174可選自I和V；X175可選自E、I、L、M和V；X176可選自D、E和Q；X177可選自D和E；X178可選自F和W；X179可選自D、E、N和Q；X180可為G；X181可為V；X182可選自D和
E；X183可為L；X184可為W；X185可選自I、L、Q和V；X186可選自D和E；X187可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X188可選自D、E、N和Q。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自K和R；X172可選自S、T和Y；X173可選自D、E、F、I和V；X174可為V；X175可選自E、L、M和V；X176可為Q；X177可選自D和E；X178可為W；X179可選自D、E、N和Q；X180可為G；X181可為V；X182可為E；X183可為L；X184可為W；X185可選自I、L、Q和V；X186可選自D和E；X187可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X188可選自D、E、N和Q。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自H、K和R。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X172可選自S、T和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X173可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X173可選自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X173可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X174可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X174可為V。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X175可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X175可選自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X175可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X176可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X176可選自E和Q。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X177可選自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X178可選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X178可選自F、H、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X178可為W。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X179可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X179可選自D、E和Q。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X180可為G。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X181可為V。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X182可為E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X183可為L。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X184可為W。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X185可選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X185可為L。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X186可為E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X187可選自氨基酸。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X188可選自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自H、K和R；X172可選自S、T和Y；X173可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174可選自F、I、L、M、V、W和Y；X175可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X177可選自D和E；X178可選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X179可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X180可為G；X181可為V；X182可為E；X183可為L；X184可選自W；X185可選自F、I、L、M、V、W和Y；X186可為E；X187可選自氨基酸；並且X188可選自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自H、K和R；X172可選自S、T和Y；X173可選自D和E；X174可為V；X175可選自D和E；X176可選自
E和Q；X177可選自D和E；X178可選自F、H、W和Y；X179可選自D、E和Q；X180可為G；X181可為V；X182可為E；X183可為L；X184可為W；X185可選自F、I、L、M、V、W和Y；X186可為E；X187可選自氨基酸；並且X188可選自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自H、K和R；X172可選自S、T和Y；X173可選自F、I、L、M、V、W和Y；X174可為V；X175可選自F、I、L、M、V、W和Y；X176可選自E和Q；X177可選自D和E；X178可選自F、H、W和Y；X179可選自D、E和Q；X180可為G；X181可為V；X182可為E；X183可為L；X184可為W；X185可選自F、I、L、M、V、W和Y；X186可為E；X187可選自氨基酸；並且X188可選自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配體中，X171可選自H、K和R；X172可選自S、T和Y；X173可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174可為V；X175可選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176可選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X176可選自E和Q；X177可選自D和E；X178可為W；X179可選自D、E和Q；X180可為G；X181可為V；X182可為E；X183可為L；X184可為W；X185可選自F、I、L、M、V、W和Y；X186可為E；X187可選自氨基酸；並且X188可選自D和E。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：950至SEQ ID NO：1027中任一者的氨基酸序列：
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：949至SEQ ID NO：1027中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：949至SEQ ID NO：1027中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO：949至SEQ ID NO：1027的IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
IL-2Rγc配體可包含例如5至50個氨基酸、5至40個氨基酸、5至30個氨基酸、5至30個氨基酸、6至25個氨基酸或7至20個氨基酸。
IL-2Rγc配體可展現對人IL-2Rγc亞基、對哺乳動物IL-2Rγc亞基或對人IL-2Rγc亞基和哺乳動物IL-2Rγc亞基兩者的結合親和力(IC50)為1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公開提供的IL-2Rγc配體可展現例如對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)為0.1μM至50μM。
IL-2Rγc配體可展現對人IL-2Rγc亞基、對哺乳動物IL-2Rγc亞基或對人IL-2Rγc亞基和哺乳動物IL-2Rγc亞基兩者的結合親和力(IC50)小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
IL-2Rγc配體可展現對人IL-2Rγc亞基和對人IL-2Rγc亞基中的每者的結合親和力(IC50)小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM。
IL-2Rγc配體可展現對人IL-2Rγc亞基和對人IL-2Rγc亞基中的每者的結合親和力(IC50)為1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公開提供的IL-2Rγc配體可展現對人IL-2Rα(CD25)亞基的結合親和力(IC50)大於100μM、大於1mM、大於10mM或大於100mM。
IL-2Rγc配體可展現的對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)是IL-2Rγc配體對人IL-2Rα亞基的結合親和力(IC50)的至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或至少1,000倍。
具有SEQ ID NO：268至SEQ ID NO：376的氨基酸序列被排除在根據本發明的氨基酸序列的範圍之外。在另外涵蓋SEQ ID NO：268至SEQ ID NO：376中任一者的氨基酸序列的屬或亞屬中，SEQ ID NO：268至SEQ ID NO：376的氨基酸序列包括在所述屬或亞屬的範圍內。
實體腫瘤展現出與正常組織的代謝差異。實體腫瘤對糖酵解代謝的更大依賴，產生更酸性的腫瘤微環境。例如，實體腫瘤微環境的pH可以比
大多數正常組織的pH低1至2。可以利用這種pH差異來增強治療劑的在相對於正常外周組織中的活性的在實體腫瘤中的活性。
使用合適的pH選擇性篩選方法，可以鑒定出在較低pH下對IL-2具有較大結合親和力而在中性pH下較弱結合親和力的肽。IL-2激動劑和拮抗劑可以基於所鑒定的pH選擇性肽構建。這些pH選擇性的激動劑和拮抗劑可以展現出增強的治療指數，從而反映靶向實體腫瘤增加的細胞毒性和對正常組織降低的毒性。
酸性偏向親和力選擇已用於鑒定如下的受體配體，所述受體配體在pH<6.5時具有與實體腫瘤微環境相當的增加的親和力，而在中性pH>7.0時具有與正常組織相當的降低的親和力。這些肽配體可以作為構建pH靶向和pH選擇性拮抗劑和激動劑的組分。
本公開提供的IL-2Rβ配體可以包含pH選擇性IL-2Rβ配體。
pH選擇性IL-2Rβ配體可包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：3)：-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10- (1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11- (1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12- (1b)
其中，X1可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X2可選自氨基酸；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可選自氨基酸；X6可選自氨基酸；X7可選自氨基酸；X8可選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X9可選自包含
極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X10可選自氨基酸；X11可選自氨基酸；並且X12可選自氨基酸。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X1可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X2可選自包含酸性側鏈的氨基酸；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X6可選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X7可選自包含極性-中性或大疏水側鏈的氨基酸；X8可選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X9可選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X10可選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X11可選自包含酸性側鏈的氨基酸；並且X12可選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X1可選自I、L、M、V、F、W和Y；X2可選自D和E；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可選自A、G、P、S和T；X6可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7可選自H、N、Q、S、T、Y、I、L、M、V、F、W和Y；X8可選自A、G、P、S和T；X9可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10可選自I、L、M、V、F、W和Y；X11可選自D和E；並且X12可選自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X1可選自I、L、M、V、F、W和Y；X2可選自D和E；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可為A；X6可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7可選自H、N、Q、S、T、Y、I、L、M、V、F、W和Y；X8可為G；X9可選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10可選自I、L、M、V、F、W和Y；X11可選自D和E；並且X12可選自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X1可選自L、I、F和V。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X2可選自D和E。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X6可選自Q、E和D；在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X7可選自V、L和I。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X9可選自E、D和Q。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X10可選自L、V、I和Y。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X11可選自D和E。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X12可選自L、I和F。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X1可選自L、I、F和V；X2可選自D和E；X6可選自Q、E和D；X7可選自V、L和I；X9可選自E、D和Q；X10可選自L、V、I和Y；X11可選自D和E；並且X12可選自L、I和F。
在式(1)-(1b)的pH選擇性IL-2Rβ配體中，X1可選自F、I、M和Y；X2可選自E、D和R；X3可選自氨基酸；X4可選自氨基酸；X5可為A；X6可選自A、P和Q；X7可選自I和V；X8可為G；X9可選自E和Q；X10可選自I、L和V；X11可選自E、D和Q；並且X12可選自I和L。
pH選擇性IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO：400至SEQ ID NO：577中任一者的氨基酸序列：
與pH 6.0相比，在pH 7.5下展現與IL-2Rβ受體的結合減少超過15%的pH選擇性IL-2Rβ配體包括SEQ ID NO：400、402-405、407、409、410、411、413、415、416、418、419、420、421、423、425-432、436、438-440，442-446、448、450、452、453-456、459-461、463-468、470、471、473-477、479、481-486、489、491、493-496、498-507、510-519、521-524、526-531、534-537、543、545-548、550、551、558-564、566、568-573和575，其中pH選擇性結合如實施例9-12所述來測定。
與pH 6.0相比，在pH 7.5下展現與IL-2Rβ受體的結合減少超過50%的pH選擇性IL-2Rβ配體包括SEQ ID NO：400、404-405、407、409、410、413、415、420、426、431、432、438-440、442、444-446、450、452、453、
455、459、464-467、473-475、479、480、482-484、486、489、493、496、498、502、504、510-514、516-519、521-523、527-530、537、543、545-547、550、558-564、571-573和575，其中pH選擇性結合如實施例9-12所述來測定。
與pH 6.0相比，在pH 7.5下pH選擇性IL-2Rβ配體可展現與IL-2Rβ受體的結合減少超過99%，與pH 6.0相比，在pH 7.5下與IL-2Rβ受體的結合減少超過90%以上、超過80%、超過70%、超過60%、超過50%、超過40%、超過30%、超過20%或超過10%，其中pH選擇性結合如實施例9-12所述來測定。
pH選擇性IL-2Rβ配體可包含5至30個氨基酸。
在pH 6.0下，pH選擇性IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力為1pM至100μM。
在pH 6.0下，pH選擇性IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力為0.1μM至50μM。
在pH 6.0下，pH選擇性IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力小於100μM。
在pH 6.0下，pH選擇性IL-2Rβ配體可展現對哺乳動物IL-2Rβ亞基的結合親和力小於100μM。
pH選擇性IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基和人IL-2Rγc亞基中每者的結合親和力小於100μM。
pH選擇性IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rα(CD25)亞基的結合親和力大於100μM。
pH選擇性IL-2Rβ配體可展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力是IL-2Rβ配體對人IL-2Rα亞基的結合親和力的至少10倍。
使用合適的pH選擇性篩選方法，可以鑒定出在較低pH下對IL-2具有較大結合親和力而在中性pH下較弱結合親和力的肽。IL-2激動劑和拮抗劑
可以基於所鑒定的pH選擇性肽構建。這些pH選擇性的激動劑和拮抗劑可以展現出增強的治療指數，從而反映靶向實體腫瘤增加的細胞毒性和對正常組織降低的毒性。
酸性偏向親和力選擇已用於鑒定如下的受體配體，所述受體配體在pH<6.5時具有與實體腫瘤微環境相當的增加的親和力，而在中性pH>7.0時具有與正常組織相當的降低的親和力。這些肽配體可以作為構建pH靶向和pH選擇性拮抗劑和激動劑的組分。
本公開提供的某些IL-2Rβ配體展現對IL-2Rβ亞基的結合親和力小於10μM，和對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
IL-2Rβ配體的某些家族與IL-2Rβ配體的某些其它家族競爭性結合IL-2Rβ亞基，並且與IL-2Rβ配體的其它家族非競爭性結合IL-2Rβ亞基並且還與IL-2R非競爭性結合IL-2Rβ亞基，並且其中與IL-2Rγc沒有可檢測的結合。
IL-2Rβ亞基的特異性結合位點可以被定義為這樣的結合位點，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO：1-163、164-182、578-808和1028-1043的IL-2Rβ配體組中的某些IL-2Rβ配體與IL-2Rβ配體組中的其它IL-2Rβ配體競爭性結合該結合位點；具有氨基酸序列SEQ ID NO：1044的IL-2Rβ配體不與IL-2Rβ配體組競爭結合該結合位點；並且IL-2不與IL-2Rβ配體組競爭結合該結合位點。
IL-2Rβ配體組中的某些IL-2Rβ配體(SEQ ID NO：1-163、164-182、578-808和1028-1043)具有對IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於100μM，並且對IL-2Rγc的結合親和力(IC50)為不可檢測的結合。
具有氨基酸序列SEQ ID NO：224的IL-2Rγc配體不與IL-2Rβ配體組競爭結合所述結合位點。
IL-2Rβ配體組(SEQ ID NO：1-163、164-182、578-808和1028-1043)可以包括具有氨基酸序列SEQ ID NO：58、83、142、169、170、1033和663的IL-2Rβ配體組。
IL-2Rβ配體的該IL-2R結合位點可以使用競爭性結合測定來表徵，例如，如實施例20中所述。
本公開提供的某些IL-2Rγc配體展現對IL-2Rγc亞基的結合親和力小於100μM，並且對IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
IL-2Rγc配體的某些家族與IL-2Rγc配體的某些其它家族競爭性結合IL-2Rγc亞基，而與IL-2Rγc配體的其它家族非競爭性結合IL-2Rγc亞基。
IL-2Rγc亞基的特異性結合位點可以被定義為這樣的結合位點，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO：194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267和932-940的IL-2Rγc配體組與IL-2Rγc配體組內的其它IL-2Rγc亞基中的每一個競爭性地結合該結合位點；具有氨基酸序列SEQ ID NO：948的IL-2Rγc配體不與IL-2Rγc配體組競爭結合該結合位點。
IL-2Rγc配體組中的某些IL-2Rγc配體(SEQ ID NO：194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267和932-940)具有對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM和對IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
具有氨基酸序列SEQ ID NO：58的IL-2Rβ配體不與IL-2Rγc配體組競爭結合該結合位點。
IL-2Rγc配體組可包括具有氨基酸序列SEQ ID NO：198、202、224、236、248和266的IL-2Rγc配體組。
這些IL-2Rγc配體的這種IL-2R結合位點可以使用競爭性結合測定來表徵，例如，如實施例20中所述。
包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：1-163、164-182、578-80或1028-1043的IL-2Rβ配體的本公開提供的化合物可以結合IL-2Rβ亞基上的特異性結合位點；並且包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267或932-940的IL-2Rγc配體的本公開提供的化合物可以結合IL-2Rγc亞基上的特異性結合位點。
本公開提供的治療患者的疾病的方法可以包括向患者施用治療有效量的化合物，該化合物包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：1-163、164-182、578-80或1028-1043的IL-2Rβ配體和/或具有氨基酸序列SEQ ID NO：194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267或932-940的IL-2Rγc配體。
本公開提供的治療患者的疾病的方法可以包括向患者施用治療有效量的化合物，該化合物結合IL-2Rβ的特異性結合位點和/或IL-2Rγc亞基的特異性結合位點。
本公開提供的方法包括通過提供與IL-2Rβ的特異性結合位點和/或IL-2Rγc亞基的特異性結合位點相互作用的配體或化合物來調節IL-2R的活性的方法。
本公開提供的診斷患者對的疾病的方法包括向患者施用有效量的配體或化合物，所述配體或化合物結合IL-2Rβ的特異性結合位點和/或IL-2Rγc亞基的特異性結合位點。
本公開提供的肽可以通過本領域已知的方法合成，例如通過使用標準固相技術。標準方法包括專有固相合成、部分固相合成方法、片段縮合、經典溶液合成，並且甚至通過重組DNA技術。在固相上，可以使用α-氨基保護的樹脂從肽的C-末端開始合成。合適的起始原料可以通過例如將所需的α-氨基酸連接到氯甲基化樹脂、羥甲基樹脂或二苯甲基胺樹脂上來製備。本公開
提供的肽可以通過例如借助碳酸氫銫催化劑將α-氨基保護的氨基酸偶聯到氯甲基化樹脂上來製備。初始偶聯後，α-氨基保護基團可以通過選擇試劑來去除，所述試劑包括室溫下有機溶劑中的三氟乙酸(TFA)或鹽酸(HCl)溶液。
α-氨基保護基團是已知在肽逐步合成領域有用的基團。包括醯基型保護基團如甲醯基、三氟乙醯基和乙醯基；芳族氨基甲酸酯型保護基團如苄氧羰基(Cbz)和取代的Cbz；脂族氨基甲酸酯保護基團如叔丁氧羰基(Boc)、異丙氧羰基和環己基氧羰基；以及烷基型保護基團如苄基和三苯甲基。Boc和Fmoc是優選保護基團。側鏈保護基團在偶聯過程中保持完整，並且在氨基末端保護基團的去保護過程中或偶聯過程中不會斷裂。側鏈保護基團必須在最終肽合成完成後，並且在不會改變目標肽的反應條件下可除去。
Tyr的合適的側鏈保護基團包括四氫吡喃基、叔丁基、三苯甲基、苄基、Cbz、Z-Br-Cbz和2,5-二氯苄基。Asp的合適的側鏈保護基團包括苄基、2,6-二氯苄基、甲基、乙基和環己基。Thr和Ser的合適的側鏈保護基團包括乙醯基、苯甲醯基、三苯甲基、四氫吡喃基、苄基、2,6-二氯苄基和Cbz。Thr和Ser的合適的側鏈保護基是苄基。Arg的合適的側鏈保護基團包括硝基、甲苯磺醯基(Tos)、Cbz、金剛烷氧基羰基甲磺醯基(Mts)或Boc。Lys的合適的側鏈保護基團包括Cbz、2-氯苄氧羰基(2-ClCbz)、2-溴苄氧羰基(2-BrCbz)、Tos或Boc。
除去α-氨基保護基團後，剩餘的受保護氨基酸可以按所需順序逐步偶聯。過量的每種受保護的氨基酸通常與適當的羧基活化劑一起使用，所述羧基活化劑例如二環己基碳二亞胺(DCC)溶液，例如在二氯甲烷(CH2 Cl2)、二甲基甲醯胺(DMF)混合物中。
在所需的氨基酸序列完成後，所需的肽可以通過用試劑如三氟乙酸或氟化氫(HF)處理從樹脂載體上解偶聯，該試劑不僅將肽從樹脂上裂解，
而且裂解所有剩餘的側鏈保護基團。當使用氯甲基化樹脂時，氟化氫處理導致游離肽酸的形成。當使用二苯甲基胺樹脂時，氟化氫處理直接導致游離肽醯胺。或者，當使用氯甲基化樹脂時，可以通過用氨處理肽樹脂來解偶聯側鏈保護肽，以得到所需的側鏈保護醯胺，或者用烷基胺處理肽樹脂來得到側鏈保護的烷基醯胺或二烷基醯胺。然後通過用氟化氫處理，以通常的方式除去側鏈保護，得到游離醯胺、烷基醯胺或二烷基醯胺。這些固相肽合成程式在本領域中是眾所周知的，並且不僅可以用於確定具有這種活性的肽的最小尺寸，還可以使形成肽組的所有肽在一個、兩個或多個殘基上不同於優選基序(或該基序的最小尺寸)。然後可以篩選單個肽與IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基結合的能力。肽合成方法也可用於合成本公開提供的所有肽化合物的截短類似物和缺失類似物以及截短類似物和缺失類似物的組合。
這些程式也可用於合成這樣的肽，其中除20個天然存在的、遺傳編碼的氨基酸之外的氨基酸在本發明任何化合物的一個、兩個或多個位置被取代。例如，萘丙氨酸可以取代色氨酸，以促進合成。可以被取代到本發明肽中的其它合成氨基酸包括L-羥丙基、L-3,4-二羥基苯丙氨醯基、d氨基酸如L-d-羥基賴氨醯基和D-d-甲基丙氨醯基、L-a-甲基丙氨醯基、b氨基酸和異喹啉基。D-氨基酸和非天然存在的合成氨基酸也可以摻入本公開提供的肽中。
20個遺傳編碼氨基酸(或D氨基酸)的天然存在的側鏈可以用其它側鏈替代，例如用烷基、低級烷基、環狀4-、5-、6-、7-元烷基、醯胺、醯胺低級烷基、醯胺二(低級烷基)、低級烷氧基、羥基、羧基及其低級酯衍生物，以及用4-、5-、6-、7-元雜環取代。例如，可以使用脯氨酸類似物，其中脯氨酸殘基的環大小從5個成員變為4、6或7個成員。環狀基團可以是飽和或不飽和的，並且如果是不飽和的，可以是芳族或非芳族的。
環狀基團可以是飽和或不飽和的，如果是不飽和的，可以是芳族或非芳族的。雜環基團可以包含例如一個或多個氮、氧和/或硫雜原子。這類基團的實例包括呋咕基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基(例如嗎啉代)、噁唑基、呱嗪基(例如，1-呱嗪基)、呱啶基(例如，1-呱啶基(1-piperidyl)和呱啶基(piperidino))、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(例如。1-吡咯烷基)、吡咯啉基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、硫嗎啉基(例如，硫嗎啉代)和三唑基。這些雜環基團可以被取代或未被取代。當基團被取代時，取代基可以是烷基、烷氧基、鹵素、氧或取代或未取代的苯基。
本公開提供的肽可以通過例如磷酸化和通過本領域已知的其它方法進行修飾。因此，本公開的肽也可以用作製備具有相似生物活性的肽模擬物的基礎。
多種技術可用於構建這樣的肽模擬物，所述肽模擬物具有與相應的肽相同或相似的所需生物活性，但是在溶解性、穩定性以及對水解和蛋白水解的敏感性方面比肽具有更有利的活性。以下描述了用於製備在N-末端氨基、C-末端羧基修飾的肽模擬物和/或將肽中的一個或多個醯胺鍵聯改變為非醯胺鍵聯的方法。兩個或多個這樣的修飾可以在一個肽類比結構中組合(例如，在肽中C-末端羧基的修飾和在兩個氨基酸之間包含-CH2-氨基甲酸酯鍵聯)。
肽可以自由合成，或者也可以製備為相應的醯胺或酯。肽的氨基和/或羧基末端也可以被修飾。氨基末端修飾包括甲基化(即，-NHCH3或-NH(CH3)2)、乙醯化、添加碳苯甲醯基或用任何含有由RCOO-定義的羧酸酯官能團的封閉基團封閉氨基末端，其中R可選自萘基、吖啶基、甾基(steroidyl)和類似的基團。羧基末端修飾包括用羧醯胺基團取代游離酸或在羧基末端形成環
狀內醯胺以引入結構限制。氨基末端修飾還包括例如烷基化、乙醯化、添加碳苯甲醯基和形成琥珀醯亞胺基團。
在製備其中C-末端羧基被酯如-C(O)OR替代的肽模擬物時，使用用於製備肽酸的樹脂，並且用鹼和合適的醇如甲醇裂解側鏈保護肽。然後可以通過用氟化氫處理以通常的方式除去側鏈保護基團，以得到所需的酯。
在製備其中C-末端羧基被醯胺-C(O)NR3R4替代的肽模擬物時，二苯甲基胺樹脂被用作肽合成的固體支持物。合成完成後，用於從載體中釋放肽的氟化氫處理直接產生游離肽醯胺(即，C-末端為-C(O)NH2)。或者，在肽合成過程中使用氯甲基化樹脂，並與氨反應，將側鏈保護肽從載體上裂解，產生游離肽醯胺，並且與烷基胺或二烷基胺反應，產生側鏈保護的烷基醯胺或二烷基醯胺(即，C-末端是-C(O)NRR1，其中R和R1如上定義)。然後可以通過用氟化氫處理，以通常的方式除去側鏈保護，得到游離醯胺、烷基醯胺或二烷基醯胺。
C-末端羧基或C-末端酯可以通過以下方式被誘導環化以形成環肽：羧基或酯的-OH或酯(OR)分別與N-末端氨基的內部置換。例如，在合成和裂解得到肽酸後，游離酸被合適的羧基活化劑轉化成活化酯，所述羧基活化劑例如二環己基碳二亞胺(DCC)溶液，例如在二氯甲烷(CH2Cl2)、二甲基甲醯胺(DMF)混合物中的溶液。然後，環肽可以通過活化酯與N-末端胺的內部置換形成。
肽可以被環化，或者可以在肽的末端摻入去氨基或去羧基殘基，使得不存在末端氨基或羧基，以降低對蛋白酶的敏感性或限制肽的構象。肽的C-末端官能團包括例如醯胺、醯胺低級烷基、醯胺二(低級烷基)、低級烷氧基、羥基和羧基及其低級酯衍生物，以及其藥學上可接受的鹽。
本公開提供的肽化合物也可以用作具有相似生物活性的非肽化合物的結構模型。本領域技術人員認識到，多種技術可用於構建具有與特定肽化合物相同或相似的所需生物活性，但是在例如溶解性、穩定性以及對水解和蛋白水解的易感性方面具有比肽化合物更有利的活性的化合物。這些技術包括用由膦酸酯、醯胺酯、氨基甲酸酯、磺醯胺、仲胺和N-甲基氨基酸組成的骨架取代肽骨架。
具有一個或多個肽基鍵聯-C(O)NH-的肽模擬物可以被鍵聯如-CH2-氨基甲酸酯鍵聯、膦酸酯鍵聯、-CH2-磺醯胺鍵聯、脲鍵聯、仲胺(-CH2NH-)鍵聯或烷基化肽基鍵聯-C(O)NR6-所取代，其中R6是C1-6烷基，可以在常規肽合成過程中通過在合成過程中的適當點用適當保護的氨基酸類似物取代氨基酸試劑來製備。
合適的試劑包括例如氨基酸類似物，在所述氨基酸類似物中氨基酸的羧基被適合形成上述鍵聯之一的部分替代。例如，如果肽中的-C(O)NR-可以被-CH2-氨基甲酸酯鍵聯(-CH2OC(O)NR-替代，那麼適當保護的氨基酸的羧基(-COOH)基團首先被還原為-CH2OH基團，然後通過常規方法將-CH2OH基團轉化為-OC(O)Cl官能團或對硝基碳酸酯-OC(O)O-C6H4-p-NO2官能團。這些官能團中的任何一個與固體支援物上發現的部分製備的肽的N-末端上的游離胺或烷基化胺反應，導致形成-CH2OC(O)NR-鍵聯。類似地，肽中的醯胺鍵聯可以被膦酸酯鍵聯替代。
用-CH2-磺醯胺鍵聯替代肽中的醯胺鍵可以通過以下方式實現：將適當保護的氨基酸的羧基(-COOH)基團還原成-CH2OH基團，然後通過常規方法將羥基轉化成合適的離去基團如甲苯磺醯基。甲苯磺醯化衍生物與例如硫代乙酸反應，然後水解和氧化氯化，將提供-CH2-S(O)2Cl官能團，所述官能團替代原本適當保護的氨基酸的羧基。在肽合成中使用這種適當保護的氨基酸類
似物提供了包含-CH2S(O)2NR-鍵聯，其替代了肽中的醯胺鍵，從而提供了肽模擬物。用脲鍵聯替代肽中的醯胺鍵聯可以用類似的方法實現。
其中-CH2NH-鍵聯替代肽中醯胺鍵聯的仲胺鍵聯可以通過使用例如適當保護的二肽類似物來製備，在所述二肽類似物中，醯胺鍵聯的羰基鍵已通過常規方法被還原成CH2基團。例如，在二甘油的情況下，將醯胺還原成胺將在脫保護後產生H2NCH2CH2NHCH2COOH，後者然後在下一個偶聯反應中以氮保護形式使用。通過還原二肽中醯胺鍵聯的羰基製備這種類似物是本領域已知的。
適當保護的氨基酸類似物可以以與相應氨基酸相同的方式用於常規肽合成。例如，在該反應中通常可以使用約3當量的受保護氨基酸類似物。使用惰性有機稀釋劑如二氯甲烷或DMF，並且當酸作為反應副產物產生時，反應溶劑通常含有過量的叔胺來清除反應過程中產生的酸。一種特別優選的叔胺是二異丙基乙胺，其通常過量使用約10倍。該反應導致具有非肽基鍵聯的氨基酸類似物摻入肽類比物中。這種取代可以根據需要重複，使得肽中從零到所有的醯胺鍵都被非醯胺鍵替代。
本公開提供的肽可以環化，或者脫氨基或脫羧基殘基可以摻入肽的末端，使得沒有末端氨基或羧基，以降低對蛋白酶的敏感性或限制肽的構象。本發明化合物的C-末端官能團包括醯胺、醯胺低級烷基、醯胺二(低級烷基)、低級烷氧基、羥基和羧基及其低級酯衍生物，以及其藥學上可接受的鹽。
本公開提供的肽可以以環化形式存在，在半胱氨酸的巰基之間具有分子內二硫鍵。或者，可以在半胱氨酸的巰基之間產生分子間二硫鍵，以產生二聚(或更高寡聚)化合物。一個或多個半胱氨酸殘基也可以被同型半胱氨酸取代。其中一個硫可以被CH2基團或硫的其它等排體替代。這些類似物可以
通過分子內或分子間置換來製備。本領域技術人員將容易理解，這種置換也可以使用以上所示的a-氨基-g-丁酸衍生物和同型半胱氨酸的其它同系物來進行。
或者，肽的氨基末端可以用α-取代的乙酸封端，其中α-取代基是離去基團，例如α-鹵代乙酸，例如α-氯乙酸、α-溴乙酸或α-碘乙酸。本公開提供的肽可以通過有半胱氨酸或同型半胱氨酸殘基的硫置換離去基團而環化或二聚化。
IL-2R激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以是例如合成肽、肽與另一肽或蛋白質的綴合物、重組融合蛋白或單鏈肽。
IL-2R激動劑化合物可以包含本公開提供的IL-2Rβ配體、本公開提供的IL-2Rγc配體、或本公開提供的IL-2Rβ配體和本公開提供的IL-2Rγc配體兩者。
IL-2R激動劑化合物可以包含本公開提供的IL-2Rβ配體，例如SEQ ID NO：1-193、578-903或1028-1050的IL-2Rβ配體；本公開提供的IL-2Rγc配體，例如ID NO：194-267或904-1027的IL-2Rγc配體；或本發明提供的IL-2Rβ配體和本公開提供的IL-2Rγc配體兩者。
本公開提供的肽可以包含IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體和額外的氨基酸。
額外的氨基酸可以鍵合到IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體的C-末端，IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體的N-末端，或IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體的C-末端和N-末端。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的肽可以包含例如10至50個氨基酸、10至40個氨基酸、10至30個氨基酸或15至25個氨基酸。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的肽可以包含例如5至300個氨基酸、10至200個氨基酸或10至100個氨基酸。
包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體的肽對於相應的人IL-2R亞基的結合親和力(IC50)與單獨的相應IL-2R配體的結合親和力基本相同。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以是綴合物。
綴合物可以包含一個或多個IL-2Rβ配體、一個或多個IL-2Rγc配體或其組合。
綴合物可以是包含兩個IL-2Rβ配體或兩個IL-2Rγc配體的同二聚體。
綴合物可以是包含至少一個IL-2Rβ配體和至少一個IL-2Rγc配體的異二聚體。
綴合物可以是包含與蛋白質共價偶聯的至少一個IL-2Rβ配體和至少一個IL-2Rγc配體的異二聚體。
綴合物可以包含接頭，其中接頭被配置成將IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體連接到一個或多個其它IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體。接頭可以通過共價鍵或通過非共價鍵如通過離子鍵連接到IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體和任何附加部分。
每個IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以通過C-末端、N-末端或C-末端和N-末端兩者獨立地連接到接頭。
例如，在同二聚體中，第一IL-2Rβ配體的C-末端和第二IL-2Rβ配體的C-末端可以連接到接頭；第一IL-2Rβ配體的N-末端和第二IL-2Rβ配體的N-末端可以連接到接頭；或者第一IL-2Rβ配體的C-末端和第二IL-2Rβ配體的N-末端可以連接到接頭。
例如，在同二聚體中，第一IL-2Rγc配體的C-末端和第二IL-2Rγc配體的C-末端可以連接到接頭；第一IL-2Rγc配體的N-末端和第二IL-2Rγc配體
的N-末端可以連接到接頭；或者第一IL-2Rγc配體的C-末端和第二IL-2Rγc配體的N-末端可以連接到接頭。
例如，在異二聚體中，IL-2Rβ配體的C-末端和IL-2Rγc配體的C-末端可以連接到接頭；IL-2Rβ配體的N-末端和IL-2Rγc配體的N-末端可以連接到接頭；IL-2Rβ配體的C-末端和IL-2Rγc配體的N-末端可以連接到接頭，或者IL-2Rβ配體的N-末端和IL-2Rγc配體的C-末端可以連接到接頭。
包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體的異二聚體化合物可以被配置成活化IL-2R受體。
包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體的異二聚體化合物可以被配置成活化IL-2R受體，而不活化表達IL-2Rα配體的細胞。
例如，當與包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體的異二聚體化合物孵育時，表達IL-2Rβγc亞基的原代人外周血單核細胞(PBMC)使轉錄5(STAT5)磷酸化；並且表達IL-2Rα(CD25)亞基的原代人外周血單核細胞(PBMC)不使轉錄5(STAT5)磷酸化。
異二聚體可以包含IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體和接頭，其中接頭被配置成使得異二聚體是IL-2R受體的激動劑。
接頭可以包含有利於IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體與IL-2R受體結合的長度。例如，接頭可以具有例如20Å至100Å、30Å至80Å或40Å至60Å的長度。
接頭可以包含有助於IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體與IL-2R受體結合的化學結構。例如，接頭可以包含肽或烴。
肽接頭可以包含例如5至100個氨基酸、5至80個氨基酸、5至60個氨基酸、5至40個氨基酸、5至20個氨基酸或5至10個氨基酸。肽接頭可以包
含例如2至100個氨基酸、2至80個氨基酸、2至60個氨基酸、2至40個氨基酸、2至20個氨基酸、5至10個氨基酸或2至5個氨基酸。
烴接頭可以是聚環氧乙烷。聚環氧乙烷可以具有下式的結構-(O-(CH2)2-)n-(CH2)2-，其中n是1至30的整數。
烴接頭可以衍生自具有式H2N-(O-(CH2)2-)n-(CH2)2-COOH結構的聚環氧乙烷，其中n是1至30的整數。
肽二聚體化合物可以包含兩個單體亞單位，其中肽二聚體化合物包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體。肽二聚體化合物中存在的單體亞單位可以在其C-或N-末端連接，或者通過內部氨基酸殘基連接，例如通過接頭部分連接。兩個單體亞單位可以通過它們各自的N-末端連接，兩個單體亞單位可以通過它們各自的C-末端連接，或者兩個單體亞單位可以通過內部氨基酸殘基連接。一個單體亞單位可以(通過其N-末端、C-末端中的任何一個，或者通過內部氨基酸)連接至另一個單體亞基(通過其N-末端、C-末端或內部氨基酸中的任何一個)，並且鍵聯可以通過肽二聚體化合物的兩個單體亞單位上相同或不同的氨基酸殘基發生。肽二聚體化合物的單體亞單位可以通過它們的N-末端和C-末端連接。單體亞單位的兩個N-末端可以連接；單體亞單位的兩個C-末端可以連接；第一單體亞單位的N-末端可以連接到肽二聚體化合物的第二單體亞單位的C-末端，並且第一單體亞單位的C-末端可以連接到肽二聚體化合物的第二單體亞單位的N-末端。
接頭可以包含肽或非肽。接頭部分可以包括任何合適的結構、長度和/或尺寸。接頭部分可以包括例如DIG、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、IDA-Palm、IDA-Boc、IDA-Ac、IDA-異戊酸、ADA三嗪、三嗪-Boc、間苯二甲酸、1,3-苯二乙酸、Glu、Asp、D-Glu、D-Asp、1,4-苯二乙酸、聯苯二乙酸、環丙基乙酸、琥珀酸、戊二酸、
十二烷二酸、適當的脂肪族二酸、適當的的芳族二酸、雜芳族化合物、和分子量例如為400Da至40,000Da的聚乙二醇。當接頭是IDA、ADA或任何具有游離胺的接頭時，它可以用醯化有機化合物醯化，此類化合物例如2-me-三氟丁基、三氟戊基、乙醯基、辛醯基、丁基、戊基、己基、棕櫚基、月桂基、油醯基、月桂基、三氟甲基丁酸、環戊烷羧酸、環丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氫-2H-吡喃-4-羧酸、琥珀酸和戊二酸、具有10-20個碳單元的直鏈脂肪酸、膽酸和其它膽汁酸。小PEG(PEG4-PEG13)、Glu、異Glu或Asp可在醯化前用作間隔基。
接頭可以通過連接兩個含硫的C-或N-末端氨基酸來連接兩個單體亞單位。這兩個含硫氨基酸可以通過包括二鹵化物、脂肪鏈或PEG的接頭連接。接頭可以通過在每個單體亞單位的C-末端連接含硫的C-末端氨基酸來連接兩個單體亞單位。接頭可以通過在每個單體亞單位的N-末端連接含硫的N-末端氨基酸來連接兩個單體亞單位。接頭可以通過將一個單體亞單位的含硫C-末端氨基酸連接到另一個單體亞單位的含硫N-末端氨基酸來連接兩個單體亞單位。這兩個含硫氨基酸可以通過接頭連接，該接頭包括同雙官能馬來醯亞胺交聯劑、二鹵化物、1,2-雙(溴甲基)苯、1,2-雙(氯甲基)苯、1,3-雙(溴甲基)苯、1,3-雙(氯甲基)苯、1,4-雙(溴甲基)苯、1,4-雙(氯甲基)苯、3,3'-雙-溴甲基-聯苯或2,2'-雙-溴甲基-聯苯。鹵乙醯基交聯劑的實例包含碘乙醯基或溴乙醯基。這些同雙官能接頭可以含有包含PEG或脂肪鏈的間隔基。接頭可以是雙功能接頭(例如，二酸、二胺、二鹵化物、N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)活化的二酯、雙馬來醯亞胺，其能夠通過胺、酯、硫醚、二硫或醚鍵連接兩個單體亞單位。
合適的接頭的實例包括DIG、PEG4、PEG4-生物素、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc-IDA、戊二酸、間苯二甲酸、1,3-苯二乙酸、1,4-苯二乙酸、1,2-苯二乙酸、三
嗪、Boc-三嗪、IDA-生物素、PEG4-生物素、AADA、脂肪族化合物、芳族化合物、雜芳香族化合物和分子量為400Da至40,000Da的基於聚乙二醇的接頭。合適的雙功能接頭的實例包括二酸、二胺、二鹵化物、N-羥基珀醯亞胺(NHS)活化的二酯、雙馬來醯亞胺，它們能夠通過胺、酯、硫醚、二硫或醚鍵連接兩個單體亞單位。
肽單體和化合物可以通過二硫鍵、內醯胺鍵、烯烴鍵、三唑鍵、硒醚鍵或二硒醚鍵形成環化結構。在一些情況下，每個肽配體的環化結構可以增加配體和包含配體的化合物的效力和選擇性。
例如，異二聚體可以包含本公開提供的IL-2Rβ配體，諸如SEQ ID NO：1-193、578-903或1028-1050的IL-2Rβ配體；本公開提供的IL-2Rγc配體，諸如SEQ ID NO：194-267和904-1027的IL-2Rγc配體；以及接頭，例如長度為10Å至60Å的聚乙二醇基接頭。
單個IL-2Rβ和IL-2Rγc配體可以以各種方式連接以產生異二聚體，可以評估該異二聚體的IL-2R激動劑活性、拮抗劑活性或其它相關活性。激動劑活性可能依賴於異二聚體同時與IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基結合，以誘導與訊號傳導相容的鄰近性和取向。數種化合物特徵可以影響異二聚體的活性，諸如例如接頭結構、接頭長度、肽配體取向和單體肽的ECD結合位點特異性。
因為IL-2R受體的訊號傳導可能與一系列誘導的亞基取向相容，所以接頭可以促進一個或多個IL-2R結合位點之外的結合。IL-2R與IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基的四元複合物的尺寸表明，長度高達約50Å的接頭可用於連接IL-2Rβ和IL-2Rγc配體，以誘導產生性亞基排列和激動劑活性。
例如，包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體的異二聚體可以通過PEG接頭連接。在肽遠端的PEG接頭的末端，可以連接炔烴官能團。另一種肽單體可以用末端疊氮化物官能化。單體可以利用點擊化學偶聯，例如，在與某些肽
配體中存在的二硫橋的維持相容的條件下，利用疊氮化物和炔烴之間的1,3偶極Huisgen環加成反應形成三唑鍵聯。炔烴和疊氮基團可以使用市售的氨基酸構件摻入每種單體中。兩個肽配體之間的間距可以使用不同長度的PEG接頭來選擇。使用市售的Fmoc-PEG氨基酸，可以合成10Å或更小至50Å或更大的總接頭長度，從而提供廣泛的異二聚體接頭長度多樣性。
誘導的受體亞基取向以及正確的細胞內排列和訊號傳導的可能性可部分取決於肽配體連接形成異二聚體的取向。為了確定合適的誘導的亞基取向，肽配體可以以四(4)種可能取向中的任何一種連接，使得兩個亞基結合配體的C-末端通過接頭連接，兩個亞基結合配體的N-末端通過接頭連接，或者一個結合亞基的N-末端可以通過合適的接頭連接至另一個結合亞基的C-末端(可能有兩種情況)。異二聚體也可以通過氨基酸側鏈連接。異二聚體也可以通過氨基酸側鏈連接。異二聚體連接取向可以通過，例如，合成具有點擊功能的配體單體，即疊氮化物或炔烴，以及在N-末端或C-末端的聚乙二醇接頭來進行工程改造。
本公開提供的肽可以包括至少一個IL-2Rβ配體和/或至少一個IL-2Rγc配體。肽可以包括例如少於50個氨基酸，其可以包括構成至少一個IL-2Rβ配體和/或至少一個IL-2Rγc配體的氨基酸。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的肽可以包含例如5至100個氨基酸、5至80個氨基酸、5至50個氨基酸、10至40個氨基酸、10至30個氨基酸或15至25個氨基酸。
除了IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體之外，肽可以包括額外的氨基酸，例如，用於建立IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的構象和/或將IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體偶聯到其它化合物上。額外的氨基酸可以鍵合至IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的N-末端和/或C-末端。
本公開提供的綴合物包括至少一個IL-2Rβ配體和/或至少一個IL-2Rγc配體。
綴合物可以包含多肽。
多肽可以是具有兩個以上IL-2Rβ配體和/或兩個或更多個IL-2Rγc配體的單鏈肽。IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以通過氨基酸接頭鍵合。
氨基酸接頭可以包含例如多於1個氨基酸、多於5個氨基酸、多於10個氨基酸、多於50個氨基酸或多於100個氨基酸。肽接頭可以包含例如1至100個氨基酸、3至75個氨基酸、5至50個氨基酸或10至25個氨基酸。
例如，在同二聚體中，第一IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的C-末端和第二IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的C-末端可以連接到接頭；第一IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的N-末端和第二IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的N-末端可以連接到接頭；或者第一IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的C-末端和第二IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的N-末端可以連接到接頭。
本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的多肽可以包含例如5個氨基酸至4,000個氨基酸、5個氨基酸至3,000個氨基酸、5個氨基酸至2,500個氨基酸或5個氨基酸至2,000個氨基酸。
多肽可以是合成肽或重組多肽。
單鏈肽可以是具有至少一個IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體以及一個或多個IL-2Rα配體、一個或多個IL-2Rβ配體和/或一個或多個IL-2Rγc配體的異聚體。例如，單鏈肽可以包含IL-2Rα配體、IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體，其中用氨基酸接頭偶聯相鄰配體。單鏈肽還可以在多肽的N-末端和/或C-末端包含額外的氨基酸。
IL-2Rα配體、IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以任何順序排列。
每個相鄰配體可以通過每個配體的N-末端、通過每個配體的C-末端、通過相鄰配體的N-末端和C-末端、或通過配體和/或接頭的側鏈獨立偶聯。
例如，在異聚體中，IL-2Rα配體的C-末端可以連接到接頭，並且IL-2Rβ配體的N-末端或IL-2Rγc配體的N-末端可以連接到接頭；IL-2Rβ配體的C-末端或IL-2Rγc配體的N-末端可以連接到接頭，或者IL-2Rα配體的N-末端可以連接到接頭。
單個IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以以各種方式連接以產生同二聚體或同聚體、異聚體，可以評估這些同二聚體或同聚體、異聚體的IL-2R激動劑和/或IL-2R拮抗劑活性。例如，IL-2Rα配體的同二聚體或IL-2Rα配體與IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc的異二聚體可用作IL-2R拮抗劑。激動劑活性可能依賴於異聚體同時與IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基結合，以誘導與訊號傳導或抑制相容的鄰近性和取向。數種化合物特徵可以影響同二聚體或異二聚體的活性，例如接頭結構、接頭長度、肽配體取向、單體肽的ECD結合位點特異性以及每個配體對各自受體亞基的親和力。IL-2R激動劑和IL-2R拮抗劑活性可以依賴於，例如，增加IL-2Rα配體對IL-2Rα亞基的親和力、IL-2Rβ配體對IL-2Rβ亞基的親和力和/或IL-2Rγc配體對IL-2Rγc亞基的親和力。誘導的受體亞基取向以及細胞內正確排列和訊號傳導的可能性可部分取決於肽配體連接形成異聚體的取向的功能。為了確定合適的誘導亞基取向，相鄰的IL-2R配體可以在四(4)個可能取向中的任何一個上連接，使得兩個亞基結合配體的C-末端通過接頭連接，兩個亞基結合配體的N-末端通過接頭連接，或者一個結合亞基的N-末端可以通過合適的接頭連接至另一個結合亞基的C-末端。同聚體和異聚體也可以通過氨基酸側鏈連接。異聚體連接取向可以例如通過以下方式來工程改造：合成具有點擊功能的配體單體，即疊氮化物或炔烴，以及在N-末端或C-末端的PEG接頭。
多肽可以是合成修飾的多肽，其包含一種或多種IL-2Rβ配體和/或一種或多種IL-2Rγc配體。這些修飾可以影響例如多肽的活性或多肽的藥代動力學。實例包括合併聚乙二醇部分或白蛋白結合部分的多肽。
包含IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體或IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體兩者的化合物包括融合蛋白。
IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以與另一種賦予構建體所需功能的蛋白質融合。例如，蛋白質可以賦予所需的藥代動力學特徵，或者可以設計成靶向特定抗原。
合適的融合配偶體的實例包括Fc融合蛋白、IgG融合蛋白、人血清白蛋白(HSA)融合蛋白、其它人蛋白和突變體和/或其變體；和親水的、可生物降解的蛋白質聚合物。融合蛋白配偶體可以是天然存在的蛋白、經修飾的天然存在的蛋白或合成的蛋白。
例如，本公開提供的IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以融合到增加化合物迴圈半衰期的蛋白質。治療蛋白與IgG或IgG Fc結構域的融合通過增加蛋白質的流體動力學半徑，從而降低腎清除率，並通過新生兒Fc受體(FcRn)介導的融合蛋白再迴圈來實現此目的，從而延長迴圈半衰期。其它融合蛋白可以被設計成改變特性，例如藥代動力學、生物分佈、藥效學、藥理學、細胞毒性和/或靶向性。
本發明提供的融合蛋白可以包含一種肽，或與一種或多種融合蛋白配偶體連接的本發明提供的多個串聯肽。融合蛋白配偶體可以連接到串聯肽的N-末端和/或C-末端。一個或多個融合蛋白配偶體可以連接到串聯肽的N-末端和/或C-末端。IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以連接到一個或多個融合蛋白配偶體，其中每個融合蛋白配偶體可以相同，或者一些融合蛋白配偶體可以不同於連接到肽的其它融合蛋白配偶體。
IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體與融合配偶體蛋白之間接合處的氨基酸序列可以是兩種蛋白序列的直接融合，也可以是與中間接頭肽的融合。可包括接頭肽作為兩個蛋白質部分之間的間隔基。接頭肽可促進組分蛋白質部分的適當蛋白質折疊和穩定性，改善蛋白質表達，並增強組分蛋白質部分的生物活性。融合蛋白中使用的肽接頭可以設計成非結構化的柔性肽。肽接頭可以例如富含甘氨酸和絲氨酸，例如序列的重複序列，該序列例如，GS、GGS、GGGS、GGGGS、(GGGGs)3、(Gly)8、(Gly)6、(EAAAK)1-3、A(EAAAK)4ALEA(EAAAK)4A、PAPAP、AEAAAKEAAAKA、(Ala-Pro)a(10-34aa)、二硫化物、VSQTSKLTR AETVFPDV、PLG LWA和GFLG、RVQDVIERFWDFIDQLSGSGSGK、和VDADGPLARLKKAIFSPGSGSGK、(PA)n(其中n是1至20的整數，諸如(PA)10)、和(GS)n(其中n是1至20的整數，諸如(GS)10)。具有完全延伸的β鏈構象的柔性接頭肽可以具有每殘基約3.5Å的端到端長度。因此，5、10、15或10個殘基的接頭肽的最大完全延伸長度分別為17.5Å、35Å、52.5Å、70Å、140Å或大於140Å。
接頭肽可促進獲得單個融合蛋白部分的適當構象和取向，以促進IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體與IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的接合，促進IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體與IL-2R受體的結合，使融合蛋白再迴圈，並延長活性部分的迴圈半衰期。因為影響這些相互作用的因素很難預測，接頭肽的需求和適當長度必須根據經驗進行測試和確定。
設計和構建包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的融合蛋白有多種選項，並且可以選擇這些選項以獲得具有所需生物活性和藥物特性的分子。設計選項包括，例如，IL-2R選擇性激動劑的性質，配偶體蛋白部分的選擇，融合蛋白中融合配偶體的構象，以及IL-2R配體和融合配偶體蛋白之間接合處的氨基酸序列。
一般來說，本公開提供的融合蛋白的製備可以通過公認的重組DNA技術來完成，所述技術包括例如聚合酶鏈式擴增反應(PCR)、質粒DNA的製備、用限制性酶切割DNA、寡核苷酸的製備、DNA的連接、DNA的分離、將DNA引入合適的細胞、宿主的轉化或轉染以及宿主的培養。此外，可以使用離液劑和眾所周知的電泳、離心和色譜方法分離和純化融合蛋白。
編碼本公開提供的融合蛋白的基因可以包括限制性酶消化和連接，作為用於產生編碼所需融合物的DNA的基本步驟。在連接之前，可能需要對DNA片段的末端進行修飾，並且這可以通過填充突出部分、用核酸酶(例如ExoIII)缺失該片段的末端部分、定點誘變或通過PCR添加新的鹼基對來實現。可以使用多接頭和適體來促進選定片段的連接。表達構建體可以利用大腸桿菌的多輪限制性內切酶消化、連接和轉化來分階段組裝。許多適於構建表達構建體的克隆載體在本領域中是已知的。克隆載體的選擇可以受選擇用於將表達構建體引入宿主細胞的基因轉移系統的影響。在每個階段結束時，可以通過限制性內切酶消化、DNA序列、雜交和PCR分析得到的構建體。
定點誘變可用於通過本領域已知的方法將特定突變引入編碼本公開提供的融合蛋白的基因中。任何合適的定點誘變程式可用於本發明。有許多商業試劑盒可用於製備本發明的變體。
根據本發明，可以使用各種啟動子(轉錄起始調節區)。合適啟動子的選擇可以取決於被建議的表達宿主。可以使用來自異源的啟動子，只要它們在選擇的宿主中具有功能。
各種訊號序列可用於促進本文所述蛋白質的表達。選擇或設計訊號序列用於高效分泌，並且也可以使用在表達宿主中的加工。與人IL-2R編碼序列同源的訊號序列可用於哺乳動物細胞。其它合適的訊號序列/宿主細胞對包括用於在枯草芽孢桿菌(B.subtilis)中分泌的枯草芽孢桿菌sacB訊號序列，以
及用於巴斯德畢赤酵母(P.pastoris)分泌的釀酒酵母(Saccharontyces cerevisiae)α交配因數或巴斯德畢赤酵母酸性磷酸酶phoI訊號序列。訊號序列可以通過編碼訊號肽酶切割位元點的序列直接連接到蛋白質編碼序列，或者通過短核苷酸橋連接。
對於真核蛋白質表達系統已鑒定出增強轉錄和翻譯的元件。例如，將花椰菜花葉病毒(CaMV)啟動子定位在異源啟動子任一側1000bp，可以將植物細胞中的轉錄水準提高10-400倍。表達構建體還應包含合適的翻譯起始序列。對表達構建體進行修飾使其包含一個Kozak共識序列以用於正確的翻譯起始，可以將翻譯水準提高10倍。
將表達盒連接到與所用宿主相容的合適載體上。載體必須能夠適應編碼待表達融合蛋白的DNA序列。合適的宿主細胞包括真核細胞和原核細胞，例如那些易於轉化並在培養基中展現快速生長的細胞。合適的宿主細胞的實例包括原核生物，如大腸桿菌、枯草芽孢桿菌等；和真核生物，如動物細胞和酵母菌株，如釀酒酵母。合適的哺乳動物細胞包括HEK、J558、NSO、SP2-O或CHO。其它合適的宿主包括例如昆蟲細胞，例如Sf9。可以採用常規的培養條件。然後可以選擇穩定的轉化或轉染細胞系。體外轉錄翻譯系統也可以用作表達系統。
編碼所需融合蛋白的核酸可以通過轉染細胞的標準技術引入宿主細胞。術語“轉染(transfecting/transfaction)”旨在涵蓋用於將核酸引入宿主細胞的所有常規技術，包括磷酸鈣共沉澱、DEAE-葡聚糖介導的轉染、脂轉染、電穿孔、顯微注射、病毒轉導和/或整合。
或者，可以將合成基因構建用於本文所述融合蛋白的構建的全部或部分。這可能需要體外合成設計的多核苷酸分子來編碼感興趣的多肽分
子。基因合成可以利用多種技術進行，諸如基於多重微晶片的技術和類似技術，其中將寡核苷酸合成並組裝在光可程式設計微流控晶片上。
本公開提供的融合蛋白可以從收穫的宿主細胞或培養基中分離。標準蛋白質純化技術用於從培養基或收穫的細胞中分離感興趣的蛋白質。例如，純化技術可用於從各種方法(包括滾瓶、旋轉燒瓶、組織培養板、生物反應器或發酵罐)大規模(即至少毫克量)表達和純化所需的融合蛋白。
本公開提供的化合物包含至少一種IL-2Rβ配體和/或至少一種IL-2Rγc配體。化合物可以包含例如1至10個IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體，1至6個IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體，或1至3個IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體。包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的實例包括肽和綴合物。綴合物的實例包括一個或多個IL-2Rβ配體，和/或一個或多個IL-2Rγc配體，其結合多肽、大分子如聚乙二醇、融合蛋白或生物分子如抗體。
在功能上，包含至少一個IL-2Rβ配體和/或至少一個IL-2Rγc配體的化合物可以是IL-2Rβγc激動劑、IL-2Rαβγc激動劑、IL-2Rβγc拮抗劑、IL-2Rαβγc拮抗劑、診斷試劑、成像試劑、靶向化合物、細胞毒性化合物和顯示雙重藥理學的化合物。
本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以具有例如1,000至400,000Da、1,000至200,000Da、1,000至100,000Da、1,000Da至20,000Da、1,500Da至15,000Da、2,000Da至10,000Da或5,000Da至10,000Da的分子量。
本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以連接到一個或多個部分，這些部分賦予該化合物增強治療效果的特性。特性的實例包括效力、水溶性、極性、親脂性、藥代動力學、靶向性、生物利用度、pH
依賴性結合、生物活性、藥效學、細胞活性、代謝、功效、可逆喪失能力(incapacitation)(籠閉(caging))、選擇性或上述任何的組合。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包含一個或多個可在體內裂解的部分。該部分可在目標特定環境中裂解，諸如例如通過目標特定或目標富集的酶或pH裂解。該部分可在暴露於電磁能如可見光或紅外輻射和/或暴露於熱能時裂解。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包括聚合物、肽或抗體。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包括腫瘤靶向部分，諸如，例如腫瘤特異性抗體、腫瘤特異性抗體片段、腫瘤特異性蛋白質、腫瘤特異性肽、非肽基腫瘤細胞配體或上述任何的組合。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包括免疫細胞靶向部分，諸如，例如免疫細胞特異性抗體、免疫細胞特異性抗體片段、免疫細胞特異性蛋白質、免疫細胞特異性肽、非肽基免疫細胞配體或上述任何的組合。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包含一個或多個籠狀分子(caged molecule)。籠狀分子實際上可以包封化合物，並且可以用於防止某些組織中的生物活性，例如，以保護外周組織免受IL-2Rαβγc活化的毒性。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包含如下部分，其中該部分包括小分子、肽、聚合物或抗體。小分子可以是非肽基分子。該部分可以展現藥理作用。當該部分與IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體結合時和/或在該部分從包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物上裂解後，藥理作用可以顯現。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包含被配置成維持包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的迴圈儲庫(circulating reservoir)的部分。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包含被配置成靶向腫瘤中效應免疫細胞的IL-2R導向的免疫刺激的部分。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包含被配置成靶向特定免疫細胞如Treg細胞的部分。
該部分可以包含對由包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物靶向的細胞有毒性的化合物。毒性部分可以被裂解或以其它方式活化，例如通過暴露於電磁輻射。毒性部分可以例如通過暴露於電磁輻射如可見輻射或紫外輻射而被活化。
本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以活化IL-2R受體。本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以抑制IL-2R受體。本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的某些化合物可以結合IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基，並防止其它化合物結合IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基。包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以降低IL-2R激動劑與高度表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞的結合的效力或干擾其結合。包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可降低細胞對IL-2R的敏感性。
本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包括充當IL-2Rβγc激動劑或IL-2Rαβγc激動劑的化合物。
本公開提供的IL-2Rβγc激動劑或IL-2Rαβγc激動劑可以包含合成肽或串聯連接的重組肽，以產生單鏈肽，該單鏈肽包含IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體，和在IL-2Rαβγc激動劑的情況下包含IL-2Rα配體。配體可以是任何順序，並且可以通過氨基酸接頭分離。合成肽可以包含天然氨基酸或具有天然氨基酸和
用非天然氨基酸進行的合適取代的肽。本公開提供的IL-2Rβγc激動劑和IL-2Rαβγc激動劑可以是包含IL-2Rγc配體和IL-2Rβ配體的重組融合蛋白，並且在IL-2Rαβγc激動劑的情況下，包含IL-2Rα配體和融合配偶體例如Fc蛋白、IgG蛋白、人血清白蛋白或其它天然或設計的蛋白，或者親水性、可生物降解的蛋白聚合物。IL-2Rβγc激動劑或IL-2Rαβγc激動劑可以包含一個或多個IL-2Rβ配體和/或一個或多個IL-2Rγc配體，並且在IL-2Rαβγc激動劑的情況下，包含一個或多個IL-2Rα配體。IL-2Rβγc激動劑或IL-2Rαβγc激動劑可以包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體，並且在IL-2Rαβγc激動劑的情況下，包含IL-2Rα配體，並且還可以包含一個或多個被選擇用於修改IL-2R激動劑的藥代動力學的部分，諸如PEG或白蛋白結合部分。
IL-2Rβγc激動劑可結合IL-2Rβ亞基和IL-2Rγc亞基，並可活化IL-2R受體。IL-2Rβγc激動劑對IL-2Rβ亞基和IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)可以獨立地為例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100nM、小於10nM或小於1nM。IL-2Rβγc激動劑可以與IL-2競爭性或非競爭性結合IL-2Rβ和IL-2Rγc。
IL-2Rαβγc激動劑可結合IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc並活化IL-2R受體。IL-2Rαβγc激動劑對IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc的結合親和力(IC50)可以是例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100nM、小於10nM或小於1nM。IL-2Rαβγc激動劑可以與IL-2競爭性或非競爭性結合IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc。
包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體，並且在IL-2Rαβγc激動劑的情況下包含IL-2Rα配體的IL-2Rβγc激動劑或IL-2Rαβγc激動劑，可被配置成更有效地活化表達IL-2Rβ亞基和IL-2Rγc亞基的細胞，從而通過控制激動劑的劑量促進差異活化在不同細胞類型表面表達的IL-2R的能力。例如，當與包含IL-2Rβ配體和
IL-2Rγc配體的異聚體化合物孵育時，表達IL-2Rαβγc亞基的原代人外周血單核細胞(PBMC)使轉錄5(STAT5)磷酸化。異聚體可以包含IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體和接頭，其中接頭被配置成使得異聚體是IL-2R受體的激動劑。接頭可以包含有利於IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體與IL-2R受體結合的長度。例如，接頭的長度可以為10Å至400Å、10Å至300Å、10Å至200Å、20Å至100Å、30Å至80Å或40Å至60Å。接頭可以包含促進IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體同時結合各自的IL-2R受體亞基的化學結構。例如，接頭可以包含肽或烴。
IL-2Rβγc激動劑或IL-2Rαβγc激動劑可部分活化IL-2R受體。部分活化指的是活化水準，即，例如，最大活化的小於75%、最大活化的小於50%、小於25%、小於10%、或小於1%。最大活化(Emax)是在高激動劑濃度(如高濃度IL-2R)下可獲得的細胞訊號(活化)的幅度。部分IL-2R激動劑可有效調節表達IL-2R的不同細胞類型中IL-2R對IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基的活化的回應水準。例如，已知不同的細胞類型在IL-2R亞基、IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc中每個的表達水準方面不同，並且對IL-2R激動劑表現出不同的敏感性。
包含一個或多個IL-2Rα配體、一個或多個IL-2Rβ配體和一個或多個IL-2Rγc配體的IL-2R激動劑可對表達IL-2Rα亞基(如Treg)的細胞展現出增強的結合和效力。
IL-2Rαβγc激動劑可以包含IL-2Rα配體和經修飾的IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體。可以選擇或設計經修飾的IL-2Rβ和IL-2Rγc配體來結合和活化IL-2R，但是對IL-2R的親和力和效力較低或中等。這種IL-2Rαβγc激動劑可以在高表達IL-2Rα的細胞和具有低水準的IL-2Rα表達的細胞之間；例如，在具有IL-2Rα的高表達的Treg和具有IL-2Rα的低表達水準的Teff細胞之間對IL-2R活化具有更大的差異敏感性。
IL-2Rβγc激動劑或IL-2Rαβγc激動劑可以包含一個或多個IL-2Rβ配體和/或一個或多個IL-2Rγc配體，並且在IL-2Rαβγc激動劑的情況下，包含一個或多個IL-2Rα配體。與具有IL-2Rα、IL-2Rβ和/或IL-2Rγc的低表達水準的細胞相比，多個IL-2Rα配體、IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的存在可優先增加IL-2R激動劑對高度表達IL-2Rα、IL-2Rβ和/或IL-2Rγc的細胞的效力。
IL-2R激動劑可以包含具有除了由IL-2R受體活化介導的藥理活性之外的額外藥理活性的部分。藥理活性可以是具有與IL-2R激動劑協同的治療功效的活性，或者藥理活性可以是具有與IL-2R激動劑不協同的治療功效的活性。例如，具有有用的藥理學活性的部分或分子可以包括檢查點抑制劑。
本公開提供的化合物包括IL-2Rβ拮抗劑和IL-2Rγc拮抗劑。IL-2R拮抗劑是包含IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體的化合物，其抑制IL-2R及其突變體和經修飾的形式與IL-2Rβ亞基或IL-2Rγc亞基的結合和/或減少IL-2R受體的IL-2R活化。
IL-2Rβ拮抗劑和IL-2Rγc拮抗劑可以減弱表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞對由IL-2或其突變體和修飾形式活化的敏感性。
IL-2Rβ拮抗劑和IL-2Rγc拮抗劑可以包括具有一個以上IL-2Rβ配體或一個以上IL-2Rγc配體的化合物，並且可以與IL-2競爭性或非競爭性地結合IL-2受體。
IL-2Rβ拮抗劑和IL-2Rγc拮抗劑可以包含一個或多個IL-2Rβ配體或一個或多個IL-2Rγc配體和具有有用的藥理活性的部分。該部分可以展現出與抑制IL-2R協同或與抑制IL-2R不協同的藥理活性。
IL-2Rβ拮抗劑和IL-2Rγc拮抗劑可以進一步包括重組融合蛋白。
本公開提供的化合物包括IL-2R拮抗劑。
IL-2R拮抗劑可以包含IL-2Rα配體和IL-2Rβ配體；IL-2Rα配體和IL-2Rγc配體；或IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體。
IL-2R拮抗劑包括結合IL-2Rβ或IL-2Rγc亞基並抑制IL-2受體活化的化合物。
IL-2R拮抗劑包括結合IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基並抑制IL-2受體的活化的化合物，其中IL-2Rβ和IL-2Rγc配體被配置成不活化IL-2受體。此類化合物是IL-2R活化的高親和力拮抗劑，並且IL-2Rβ和IL-2Rγc配體的存在增強了IL-2R拮抗劑的效力。
IL-2R拮抗劑包括包含IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體的化合物，它們被配置成展現IL-2受體的部分活化。這些化合物是部分IL-2R拮抗劑的實例。此類化合物可用於調節具有不同IL-2R亞基表達水準的細胞中細胞對IL-2R激動劑的響應水準。部分IL-2R激動劑/拮抗劑的使用可以調節具有不同的IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基表達水準的細胞對IL-2R激動劑的響應。
IL-2R拮抗劑可以包含一個或多個IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體。IL-2R拮抗劑可以是肽或多肽，其可以是合成的或重組的。IL-2R配體可以以任何順序、任何方向偶聯，並且可以與接頭偶聯。接頭可以包含天然和/或非天然氨基酸和/或非肽基結構。
IL-2R拮抗劑可以被化學修飾，以包括例如影響IL-2R拮抗劑的藥代動力學的部分，例如PEG和白蛋白結合部分。
IL-2R拮抗劑可以進一步包括重組融合蛋白。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物包括診斷試劑。作為診斷試劑，包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可用於檢測和/或測量表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞。這些化合物可用於測定細胞、細胞群或組織中IL-2β和/或IL-2γc的表達水準。這些化合物可用於評估IL-2Rβ亞基和/
或IL-2Rγc亞基與細胞或細胞群的結合親和力。這些化合物可用於例如基於IL-2β和/或IL-2γc表達水準確定特定類型的細胞。
這些化合物可用於體外和體內診斷。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的診斷化合物可以包含可檢測的標記。可檢測標記可以是可裂解的或不可裂解的。
可檢測標記可以包括例如放射性標記、螢光標記、酶標記。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的診斷化合物可用於測量生物樣品如患者血液樣品中表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞和/或表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞的表達水準。例如，可以使用流式細胞術進行測量。當與患者的疾病或患者的疾病的藥理學顯著參數相關時，表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞數量和/或IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的表達水準可用於通知疾病的治療。例如，如果IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的表達水準高於或低於特定疾病的治療上有意義的閾值，則可以向患者施用本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物來治療該疾病。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以連接到固體支援物上。基於化合物結合IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的能力，這些化合物可用作檢測例如在活細胞、固定細胞、生物液體、組織勻漿、純化的和天然的生物材料中IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的試劑。此外，基於其結合IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的能力，本發明的肽可用於例如原位染色、FACS(螢光活化細胞分選)、蛋白質印跡和ELISA。此外，本公開提供的化合物可用於受體純化，或純化在細胞表面表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞。
本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物也可用作各種醫學研究和診斷用途的試劑。此類用途包括，例如，用作功能測定中定量候選IL-2R激動劑或IL-2R拮抗劑活性的校準標準；用於維持IL-2依賴性細胞
系的增殖和生長；(3)通過共結晶用於IL-2受體的結構分析；用於研究IL-2訊號轉導/受體活化的機制；以及其中牽涉IL-2受體的其它研究和診斷應用。
評估單個患者對療法的響應並使患者獲得最佳療法是現代醫療保健的最大挑戰之一，並且與個性化醫療的趨勢相關。包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可對其中與疾病病因相關的細胞表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的疾病具有靶向選擇性。例如，被放射標記用於正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可用於基於單個研究、個案患者分析來預測治療的靶向性，從而排除預期不會受益於用影響IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基活性的治療化合物治療的受試者。一旦與包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的濃度相關聯，使用放射性標記的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的PET/SPECT掃描可提供三維分佈圖，該圖然後可用於宏觀劑量計算。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包含一種或多種成像劑。IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以將化合物導向和定位於表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞、細胞群和組織。成像化合物可以包含一種或多種成像劑，例如放射性標記、螢光標記、酶標記或PET成像劑。
成像劑可用於確定表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞數量，表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞的表達水準，或IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的性質，例如IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基對特定IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體和/或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的親和力。成像劑可用於例如評估表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的癌細胞，或評估Treg和/或Teff細胞。
可以檢測標記來確定化合物在患者體內的生物分佈或評估治療效果的潛力。例如，表達高水準的IL-2R受體和/或IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基
的腫瘤可能是本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的治療化合物的具有吸引力的目標。
成像劑可用於在療法前、療法期間和/或療法後評估表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的成像劑可進一步包含能夠結合細胞表面，並且特別是細胞表面上表達的蛋白質的部分。該蛋白質可以指示某種細胞類型，並被稱為細胞表面標誌物。包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體和細胞表面標誌物的成像劑可用於評估表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基和細胞表面標誌物的細胞、細胞群和/或組織。評估可以包括確定表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基和細胞表面標誌物的細胞的數量，IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基和細胞表面標誌物的表達水準，和/或成像劑對IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基和/或細胞表面標誌物的親和力。
成像劑可用於在療法前、療法期間和/或療法後評估表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基和細胞表面標誌物的細胞。
作為一個實際實例，腫瘤病變的T細胞浸潤是數種腫瘤類型中已知的預後因素，並且在其中一些腫瘤類型中用作治療機制。例如，在轉移性黑素瘤中，用免疫檢查點抑制劑治療在約30-50%的患者中誘導臨床益處。腫瘤浸潤性T細胞在其表面表達IL-2受體。因此，這些T細胞可以通過用包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體和放射性標記如PET示蹤物的化合物進行分子成像來視覺化。
作為另一個實例，IL-2由活化的T淋巴細胞合成和分泌，特別是CD8+ CTL和CD4+ Th1淋巴細胞。在許多類型的炎性疾病中觀察到T淋巴細胞活化，例如炎性退行性疾病、移植排斥、腫瘤炎症、器官特異性自身免疫性疾病和脂肪炎性胰島素抗性。IL-2以高親和力結合細胞膜IL-2受體，該受體主要
在活化的T淋巴細胞的細胞表面表達。因此，通過放射性標記的IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體對活化的T淋巴細胞的PET成像為研究這些炎症性疾病中的免疫細胞浸潤提供了一種體內動態的方法。
本公開提供的化合物可以被標記。標記的化合物可用於診斷。
本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體和選擇性IL-2Rβγc激動劑的化合物可以用可檢測的標記物標記。該標記可用於確定化合物在患者體內的生物分佈或評估治療效果的潛力。例如，表達高水準的IL-2R受體的腫瘤可能是選擇性IL-2Rβγc激動劑和本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的具有吸引力的目標。
因此，本公開提供的化合物包括標記的化合物。標記的化合物可以是可檢測的標記物，例如放射性標記的氨基酸或生物素基部分與多肽的連接，其中所述連接的生物素基部分可以通過標記的親和素(例如，含有螢光標記物的鏈黴親和素或可以通過光學或比色法檢測的酶活性)來檢測。標記多肽和糖蛋白的各種方法是本領域已知的，並且可以使用。用於多肽的標記的實例包括例如放射性同位素如3H、14C、35S、125I和131I；螢光標記如FITC、羅丹明和鑭系磷光體；酶標記如辣根過氧化物酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶和鹼性磷酸酶、生物素基；由第二報告蛋白識別的預定多肽表位如亮氨酸拉鍊對序列；第二抗體、金屬配體和表位元標記的結合位元點。標記可以通過不同長度的間隔臂連接，以減少潛在的空間位阻。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以包含細胞特異性靶向部分或分子。
細胞特異性靶向部分可以包括對細胞表面的組分如受體、蛋白質或表位元具有親和力的部分。部分可以包括例如對細胞表面組分具有親和力的配體或抗體。
靶向部分可以將包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物導向並集中在被靶向部分所靶向的細胞、細胞群或組織中。
靶向部分可以增強針對被靶向細胞或細胞群的IL-2R激動或IL-2R拮抗的效力。
靶向部分可以在被靶向的細胞和未被靶向部分靶向的細胞之間提供對IL-2R激動或IL-2R拮抗的不同回應。
靶向部分可以在具有高表達水準的靶向組分的細胞和具有低表達水準的靶向組分的細胞之間提供對IL-2R激動或IL-2R拮抗的不同回應。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以進一步包含生物活性部分或生物活性分子。包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可用於將生物活性部分或生物活性分子遞送至細胞、細胞群或表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的組織。
生物活性部分或分子可以是不可裂解的，並且當與包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物結合時能夠發揮生物活性。
生物活性部分或分子可以是可裂解的。該部分可以通過任何合適的機制裂解，例如通過pH、酶、熱和/或電磁機制。電磁機制包括，例如，將化合物暴露於紅外、可見或紫外輻射，其中生物活性部分通過能夠被輻射裂解的光不穩定部分連接到包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物。
生物活性分子可以是不可裂解的，但是可以以其它方式活化，諸如例如通過暴露於電磁輻射而可活化。
可以選擇IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體以在一定的pH下具有與IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基增強的結合。例如，在與實體腫瘤微環境相當的低pH下，pH選擇性的IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體可以分別與IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基具有更大的親和力。與和健康組織相關的正常pH環境中的細胞相
比，包含低pH選擇性IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可用於優先活化在低pH環境中表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞。
因此，包含選擇性IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體如pH選擇性IL-2Rβ配體和/或pH選擇性IL-2Rγc配體的化合物可以與其它pH選擇性生物活性部分和分子一起使用。
生物活性部分或生物活性分子本身可以對特定細胞群具有選擇性。例如，生物活性部分或生物活性分子可以在被選擇性IL-2β配體和/或IL-2γc配體靶向的細胞上展現出較高或較低的親和力、效力和/或活性。例如，生物活性部分或分子在低pH腫瘤微環境中當被pH選擇性的IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體靶向時，可以展現出較大的生物活性。在該實例中，通過pH選擇性IL-2β配體和/或IL-2γc配體，生物活性部分被導向位於低pH腫瘤微環境中的細胞，所述細胞表達IL-2β亞基和/或IL-2γc亞基。因此，在低pH腫瘤微環境中，pH選擇性生物活性部分的活性得到增強。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以進一步包含細胞毒性部分或細胞毒性分子。此類化合物可用於將細胞毒性部分或化合物遞送至表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞，例如T細胞。細胞毒性部分或分子在與化合物鍵合時可以發揮細胞毒性，或者可以被裂解，並且當從化合物釋放時，該部分或分子可以是細胞毒性的；或者細胞毒性部分可以被電磁輻射活化。
細胞毒性部分或分子可用於耗盡被靶向的表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞。
含有IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的細胞毒性化合物可以具有一個以上的IL-2Rβ配體和/或一個以上的IL-2Rγc配體，並且因此與具有較低的IL-
2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的表達水準的細胞相比，可以對高度表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的細胞、細胞群和組織展現出較高的親和力和/或選擇性。
含有IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的細胞毒性化合物可進一步包含細胞表面靶向組分。這種細胞毒性化合物可以對表達IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基和表面靶標組分的細胞、細胞群和組織展現出增強的功效。
合適的細胞毒性分子的實例包括抗微管劑、烷化劑和DNA小溝結合劑。
包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以進一步包含具有與IL-2活性無關的有用的藥理學活性的部分。
藥理學部分可以與IL-2R激動劑活性協同作用，或者與IL-2R拮抗劑活性協同作用，或者藥理學部分可以不展現與IL-2Rβ亞基和/或IL-2Rγc亞基的活性的協同作用。
合適的藥理學部分的實例包括抗體和抗體片段，它們是檢查點分子、促凋亡和抗凋亡分子、細胞毒性分子、趨化因數的激動劑、趨化因數的拮抗劑、細胞因數、生長因數和其它細胞表面受體的抑制劑，以及細胞表面粘附分子如整聯蛋白的配體和抑制劑。
本公開提供的肽可以通過本領域已知的方法合成，例如通過使用標準固相技術。
本公開提供的包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的肽可以通過例如磷酸化和本領域已知的其它方法進行修飾。因此，本公開提供的肽也可以用作製備具有相似生物活性的肽模擬物的基礎。
多種技術可用於構建肽模擬物，所述肽模擬物具有與相應肽相同或相似的所需生物活性，但是在溶解性、穩定性以及對水解和蛋白水解的敏感性方面比肽具有更有利的活性。
本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以摻入藥物組合物中以通過任何合適的施用途徑施用於患者，這類施用途徑包括皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、經口、舌下、腦內、陰道內、經皮、直腸、吸入或局部。在某些實施方案中，本公開提供的藥物組合物是可注射製劑。本公開提供的藥物組合物可以是可注射的靜脈製劑。本公開提供的藥物組合物可以是口服製劑。口服製劑可以是口服劑型。藥物組合物可以被配製成靜脈內施用或皮下施用。
本公開提供的藥物組合物可以包含治療有效量的選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥學上可接受的鹽以及合適量的一種或多種藥學上可接受的媒介物，從而提供用於向患者適當施用的組合物。本領域中描述了合適的藥物媒介物和製備藥物組合物的方法。
選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以通過靜脈內注射施用。用於注射的合適的形式包括選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的無菌水溶液或分散體。可以在生理緩衝溶液中配製選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物。在施用之前，選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥學上可接受的鹽可以通過任何公認的技術進行滅菌，此類技術包括添加抗菌劑或抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimersol)等。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥學上可接受的鹽可以在施用給受試者之前通過過濾滅菌，從而使對額外滅菌劑的需求最小化或消除。選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的可注射劑
量可包括約0.01mL至約10mL、約0.1mL至約10mL、約0.1mL至約5mL，並且在某些實施方案中，約1mL至約5mL。
藥物組合物可包含治療有效量的一種或多種選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物，優選為純化形式，以及合適量的藥學上可接受的媒介物，以便提供用於向患者適當施用的形式。當向患者施用時，化合物和藥學上可接受的媒介物優選是無菌的。當化合物被靜脈內施用時，水是優選的媒介。鹽水溶液以及右旋糖和甘油水溶液也可以用作液體媒介物，特別是用於注射溶液。合適的藥物媒介物還包括賦形劑，例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。藥物組合物也可以含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。此外，可以使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
包含化合物的藥物組合物可以通過常規的混合、溶解、制粒、懸浮、乳化、封裝、包埋或凍幹工藝來製造。藥物組合物可以使用一種或多種生理上可接受的載體、稀釋劑；賦形劑或助劑以常規方式配製，所述載體、稀釋劑；賦形劑或助劑有助於將化合物加工成可藥用的製劑。適當的配製取決於選擇的施用途徑。本公開提供的藥物組合物可以採取溶液、懸浮液、乳液的形式或任何其它適合使用的形式。本領域描述了合適的藥物媒介物的實例。
對於腸胃外施用，可將選擇性IL-2Rβγc激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物摻入溶液或懸浮液中。腸胃外施用是指通過注射施用，例如通過靜脈內、囊內、鞘內、胸膜內、瘤內、皮下或腹膜內注射或膀胱內注射。選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以靜脈內施用。
溶液或懸浮液還可包含至少一種下述助劑：無菌稀釋劑如注射用水、鹽水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；緩衝劑如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及張力調節劑如氯化鈉或右旋糖。腸胃外製劑可以裝入安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑膠製成的多劑量容器中。
評估單個患者對療法的響應並使患者獲得最佳療法是現代醫療保健的最大挑戰之一，並且與個性化醫療的趨勢相關。選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可對某些癌症具有靶向選擇性。被放射性標記以用於正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)的選擇性IL-2Rβγc激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可用於基於單個研究、個案患者分析來預測治療的靶向性，從而排除預期不會從治療中獲益的受試者。一旦與濃度選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物相關聯，使用放射性標記的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的PET/SPECT，即可以提供三維分佈圖，所述圖然後可以用於宏觀劑量計算。
因此，本領域技術人員有能力測定和使用選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和/或其用於療法的藥物組合物。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和/或其藥物組合物通常可以有效達到預期目的的量使用。為了用於治療疾病如癌症，可以以治療有效量施用或應用選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和/或其藥物組合物。
將有效治療本文公開的特定病狀或疾患的選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和/或前述任一種的藥物組合物
的量將部分取決於所述病狀或疾患的性質，並且可以通過本領域已知的標準臨床技術來確定。此外，體外或體內測定可以任選地用於幫助鑒定最佳劑量範圍。所施用的選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、和/或前述任一種的藥物組合物的量將取決於，除其它因素外，被治療的受試者、受試者的體重、痛苦的嚴重程度、施用方式和處方醫生的判斷。
選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物，在用於人之前，可在體外和體內測定所需的治療活性。例如，體外測定可用於確定是優選施用特定化合物還是化合物的組合。使用動物模型系統也可以證明這些化合物是有效和安全的。
在某些實施方案中，治療有效劑量的選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和/或前述任一種的藥物組合物將提供治療益處，而不會引起實質性毒性。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、和/或前述任一種的藥物組合物的毒性可以使用標準藥物程式來確定，並且可以由本領域技術人員容易地確定。毒性和治療效果的劑量比是治療指數。在某些實施方案中，選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和/或前述任一種的藥物組合物在治療疾病和病狀中展現出特別高的治療指數。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和/或前述任一種的藥物組合物的劑量將在迴圈濃度範圍內，該迴圈濃度包括具有最小毒性的有效劑量。
本公開提供的包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物或其藥物組合物可包含在試劑盒中，該試劑盒可用於將該化合物施用於患者以用於治療目的。試劑盒可包括本公開提供的適向患者施用的包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物，以及用於向患者施用所述藥物組合物的說明書。該試劑盒可以是用於治療癌症的試劑盒。用於治
療患者的癌症的試劑盒可包含本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、用於施用該化合物的藥學上可接受的媒介物和用於向患者施用該化合物的說明書。
藥物組合物可以與施用說明書一起包含在容器、包裝或分配器中。
與試劑盒一起提供的說明書可以列印和/或例如，作為電子可讀介質、錄影帶、錄音帶、快閃記憶體設備提供，或者可以在互聯網網站上發佈或作為電子通信分發給患者和/或保健提供者。
本發明提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可用於治療患者的癌症。癌症可以是例如實體瘤或轉移。
可以施用本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或其藥物組合物來治療已知通過活化或抑制IL-2受體來治療的癌症。可以施用本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或其藥物組合物來治療已知通過活化或抑制IL-2Rβγc亞基來治療的癌症，並且其中IL-2Rα亞基的同時活化損害了治療功效和/或使不希望的副作用最小化。
本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或其藥物組合物可用於治療例如下述癌症中的一種或多種：急性成淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、腎上腺皮質癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌(非黑素瘤)、B細胞淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓腫瘤、腦幹癌、腦腫瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、類癌瘤、頭頸癌、中樞神經系統胚胎性腫瘤、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤、宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、促結締組織增生小圓細胞
瘤、導管癌、染料癌(dye cancer)、內分泌胰腺腫瘤(胰島細胞瘤)、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神經母細胞瘤、尤因家族腫瘤、顱外生殖細胞瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸間質瘤、妊娠滋養層腫瘤、膠質母細胞瘤、膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、淋巴譜系造血腫瘤、肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤、下嚥癌、下丘腦和視覺通路膠質瘤、ID相關淋巴瘤、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤、卡波西肉瘤、腎癌、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、男性乳腺癌、惡性纖維組織細胞瘤、惡性生殖細胞瘤、惡性間皮瘤、髓母細胞瘤、黑素瘤、默克爾細胞癌、間皮瘤、口腔癌、多發性內分泌腫瘤綜合征、多發性骨髓瘤、蕈樣真菌病、脊髓發育不良、骨髓增生性腫瘤、鼻腔和副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性潛能腫瘤、胰腺癌、胰腺神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體實質腫瘤、松果體母細胞瘤和幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠期乳腺癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性肝癌、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂和輸尿管、呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮裡綜合征(Sézary syndrome)、皮膚癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌(非黑素瘤)、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、視通路和下丘腦神經膠質瘤、外陰癌、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、威爾姆氏瘤(Wilms tumor)、以及前述任何一種的全身性和中心轉移。
本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑和包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物，或前述任一種的藥物組合物可用於治療實體腫瘤。
本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或前述任一種的藥物組合物可用於治療例如下列癌症中的一種或多種，其中所述癌症選自以下中的任何一種：原發性成人和兒童腦和CNS癌症，包括成膠質細胞瘤(GBM)和星形細胞瘤；皮膚癌，包括黑素瘤；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)，以及大細胞肺癌；乳腺癌，包括三陰性乳腺癌(TNBC)；血液癌症，包括骨髓增生異常綜合征(MDS)、多發性骨髓瘤(MM)和急性骨髓性白血病(AML)；前列腺癌，包括去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、肝癌，包括肝細胞癌(HCC)；食道癌和胃癌以及上述任何一種的任何全身性和中樞性轉移。
本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或前述任一種的藥物組合物的量將至少部分取決於疾病的性質，並可通過本領域已知的標準臨床技術來確定。此外，可採用體外或體內測定來幫助鑒定最佳給藥範圍。給藥方案和給藥間隔也可以通過本領域技術人員已知的方法來確定。本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的量可以取決於，除其它因素外，被治療的受試者、受試者的體重、疾病的嚴重程度、施用途徑和處方醫生的判斷。
對於全身給藥，治療有效劑量最初可以從體外測定估計。也可以使用本領域已知的技術，從體內資料，例如動物模型估計初始劑量。這樣的資訊可以用於更精確地確定人體內的有用劑量。本領域普通技術人員可以基於動物資料優化向人的施用。
可以選擇本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的劑量和合適的給藥間隔，以在患者血液中維持本
公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的持續的治療有效濃度，並且在某些實施方案中，不超過最小不利濃度。
在某些實施方案中，本公開提供的包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物可以例如每週一次、每兩週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次或每6週一次施用。給藥可以單獨提供，或與其它藥物組合提供，並且可以持續有效治療疾病所需的時間。也可以在一段時間內使用連續或半連續施用進行給藥。給藥包括在進食或禁食狀態下向哺乳動物諸如人施用藥物組合物。
藥物組合物可以以單一劑型或多劑型施用，或者在一段時間內以連續或累積劑量施用。當使用多種劑型時，包含在多種劑型中的每一種中的本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的量可以相同或不同。
用於施用的合適的每日劑量範圍可以是每千克體重約2μg至約200mg的本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物。
用於施用的合適的每日劑量範圍可以是每平方米(m2)體表約1μg至約50mg的本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物。
本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以以例如0.001mg/天至100mg/天的量或任何其它合適的每日劑量施用以治療受試者的癌症。劑量可以是例如0.01μg/kg體重/周至100μg/kg體重/周或任何其它合適的劑量。
可以施用本公開提供的包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物來治療受試者的癌症，從而在受
試者的血液或血漿中提供選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療有效濃度。本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物在受試者血液中的治療有效濃度可以是例如0.01μg/L至1000μg/L、0.1μg/L至500μg/L、1μg/L至250μg/L或約10μg/L至約100μg/L。本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物在受試者血液中的治療有效濃度可以是例如至少0.01μg/L、至少0.1μg/L、至少1μg/L、至少約10μg/L，或至少100μg/L。受試者血液中的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療有效濃度可以例如小於導致不可接受的副作用(包括對體內平衡的副作用)的量。受試者血液中的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療有效濃度可以是足以恢復和/或維持受試者體內平衡的量。
可以施用包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物來治療受試者的疾病，從而在受試者的血液中提供選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療有效濃度持續延長的時間段，諸如例如至少約4小時，至少約6小時，至少約12小時、至少1天、至少2天、至少3天或至少1周。
在治療方案期間，施用的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的量可以變化。
除了本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物之外，本公開提供的藥物組合物還可以包含一種或多種藥物活性化合物。可以提供此類化合物，例如，用於治療用選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物治療的癌症、或者治療除了用選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物治療的癌症之外的疾病、病狀或疾患、治療由施用選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ
配體和/或IL-2Rγc配體的化合物引起的副作用、增強選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的功效，和/或調節選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的活性。
本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以與至少一種其它治療劑組合使用。可將選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物與另一種用於治療受試者的癌症的化合物一起施用於患者。在某些實施方案中，至少一種其它治療劑可以是不同的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物。選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和至少一種其它治療劑可以額外或在某些實施方案中協同作用。至少一種另外的治療劑可以包含在包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的相同藥物組合物或媒介物中，或者可以包含在單獨的藥物組合物或媒介物中。因此，除了施用選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物之外，本公開提供的方法還包括施用一種或多種有效治療癌症或與癌症不同的疾病、病狀或疾患的治療劑。本公開提供的方法包括施用選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和一種或多種其它治療劑，條件是組合施用不抑制選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療功效和/或不產生不利的組合效果。
包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物可以與另一種治療劑的施用同時施用，該另一種治療劑可以是與包含選擇性IL-2Rβγc激動劑和/或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物相同的藥物組合物的一部分，或在不同的藥物組合物中。選擇性IL-2Rβγc激動劑和/或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以在施用另一種治療劑之前或之後施用。在組合療法的某些實施方案中，組合療法
可以包括交替施用選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和包含另一種治療劑的組合物，例如，以使與特定藥物相關的副作用最小化。當選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物與可能產生不利的藥物作用(包括例如毒性)的另一種治療劑同時施用時，另一種治療劑可以以低於引發不利的藥物反應的閾值的劑量進行施用。
本公開提供的包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物可以與一種或多種物質一起施用，例如以增強、調節和/或控制選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的釋放、生物利用度、療效、治療效力和/或穩定性。例如，包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物可以與具有增強選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥理作用的活性劑共同施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為對治療患者的癌症有效的試劑聯合施用，所述癌症諸如用選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物治療的同一種癌症。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾增殖的試劑聯合施用。
在某些實施方案中，選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾代謝的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾線粒體代謝的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或
IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為是抗代謝物的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾RNA轉錄的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含選擇性IL-2Rβγc激動劑的藥物組合物可以與已知或被認為干擾RNA翻譯的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾蛋白質合成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾用於DNA合成和複製的前體的合成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾嘌呤合成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾核苷合成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為與mTOR相互作用的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為與mTOR抑制劑相互作用的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾細胞週期檢查點的試劑聯合施用。
IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與檢查點抑制劑聯合施用，所述檢查點抑制劑包括CTLA-4抑制劑如易普利姆瑪(ipilimumab)；PD1抑制劑如帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武單抗(nivolumab)；以及PD-LI抑制劑如阿特珠單抗
(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)和德瓦魯單抗(durvalumab)。IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與免疫調節劑如CD137/4-1BB、CD27、GIYR和/或OC40聯合施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為是細胞毒性的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為是抑制細胞生長的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為會引起DNA損傷的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為引起細胞週期停滯的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為引起有絲分裂災難的試劑聯合施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知的或被認為調節耐藥性的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知的或被認為能降低多藥抗性的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為與膜蛋白相互作用的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為與質膜蛋白相互作用的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為與核膜蛋白相互作用的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合
物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為與一種或多種穹隆體主蛋白相互作用的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為與MVP(穹隆體主蛋白)基因的基因產物相互作用的試劑聯合施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物，可以與已知或被認為調節谷胱甘肽濃度的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為調節細胞內谷胱甘肽濃度的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物可與已知或被認為降低細胞內谷胱甘肽濃度的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物可以與已知的或被認為減少谷胱甘肽向細胞中的攝取的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為減少谷胱甘肽合成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為減少細胞內谷胱甘肽合成的試劑聯合施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾新血管形成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為減少新血管形成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化
合物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為促進新血管形成的試劑聯合施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾激素體內平衡的試劑聯合施用。在某些實施方案中，選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾激素合成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾激素受體結合的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾激素訊號轉導的試劑聯合施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾生長因數體內平衡的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾生長因數合成的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾生長因數受體表達的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知的或被認為干擾生長因數結合生長因數受體的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾生長因數與生長因數受體結合的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾生長因數受體訊號轉導
的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾刺蝟(Hh)訊號傳導的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任一種的藥物組合物可以與已知或被認為抑制刺蝟途徑訊號傳導的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為抑制ALK(間變性淋巴瘤激酶)途徑訊號傳導的試劑聯合施用。選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為抑制非同源末端連接的試劑(NHEJ)是一種途徑的試劑聯合施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任一種的藥物組合物可以與一種或多種已知或被認為是以下物質的試劑聯合施用：VEGFR(血管內皮生長因數受體)抑制劑、RTK(受體酪氨酸激酶)抑制劑、鈉通道電流阻斷劑、aFAK(黏著斑激酶)抑制劑、GLI(膠質瘤相關致癌基因)抑制劑、GLI1抑制劑、GLI2抑制劑、GLI3抑制劑、MASK(絲裂原活化蛋白激酶)抑制劑、MASK/ERK途徑(也稱為Ras-Raf-MEK-ERK途徑)抑制劑、MEK1抑制劑、MEK2抑制劑、MEK5抑制劑、MEK5/ERK5抑制劑、aRTA(腎小管酸中毒)抑制劑、ALK(間變性淋巴瘤激酶)抑制劑、Aa LK激酶抑制劑、核易位抑制劑、PORCN(豪豬)抑制劑、5-ARI(5α-還原酶抑制劑)、拓撲異構酶抑制劑、Ras(大鼠肉瘤)抑制劑、K-ras抑制劑、CERK(神經醯胺激酶)抑制劑、PKB(蛋白激酶B，也稱為AKT)抑制劑、AKT1抑制劑、EZH2(Zeste基因增強子同源物2)抑制劑、BET(溴結構域和超末端結構域基序(bromodomain and extraterminal domain motif))抑制劑、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制劑、JAK(janus激酶)抑制劑、SYK/JAK抑制劑、IDO(吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶)抑制劑、IDO1抑
制劑、RXR(維甲酸X受體)活化劑、選擇性RXR活化劑、p-糖蛋白抑制劑、ERK抑制劑、PI3K(磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶)抑制劑、BRD(含溴結構域蛋白)抑制劑、BRD2抑制劑、BRD3抑制劑、BRD4抑制劑、BRDT(溴結構域睾丸特異性蛋白)、逆轉錄酶抑制劑、NRT(核苷類似物逆轉錄酶)抑制劑、PIM(莫洛尼病毒前病毒整合)抑制劑、EGFR(表皮生長因數受體)抑制劑、光敏劑、放射增敏劑、ROS(原癌基因、受體酪氨酸激酶)抑制劑、ROS1(原癌基因1)抑制劑、CK(酪蛋白激酶)抑制劑、CK2抑制劑、Bcr-Abl(斷裂點叢集區-阿貝爾森原癌基因)酪氨酸激酶抑制劑諸如達沙替尼(dasatinib)、微管穩定劑、微管解聚/分解抑制劑、DNA嵌入劑、雄激素受體拮抗劑、化學保護劑、HDAC(組蛋白去乙醯化酶)抑制劑、DPP(二肽基二肽基肽酶)抑制劑、DPP-4抑制劑、BTK(布魯頓酪氨酸激酶)抑制劑、激酶抑制劑如伊馬替尼(imatinib)、酪氨酸激酶抑制劑如尼祿替尼(nilotinib)、ARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)抑制劑、CDK(細胞週期蛋白依賴性激酶)抑制劑、CDK4抑制劑、CDK6抑制劑、CDK4/6抑制劑、HIF1α(缺氧誘導因數1-α)抑制劑、DNA連接酶抑制劑、DNA連接酶IV抑制劑、NHEJ(非同源末端連接)抑制劑、DNA連接酶IV、NHEJ抑制劑和RAF抑制劑、TKI和RAF抑制劑、TKI和RAF抑制劑如索拉非尼(sorafenib)、PDT(光動力療法)敏化劑、ATR(共濟失調毛細血管擴張症和Rad3相關蛋白激酶)抑制劑或上述任意的組合。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或前述任一種的藥物組合物可以與一種或多種化療劑聯合施用，所述化療劑例如VEGFR抑制劑如呋喹替尼(fruquintinib)、莫特塞尼(motesanib)/AMG-706、瓦他拉尼(vatalanib)；RTK抑制劑，如帕那替尼(ponatinib)；鈉通道阻滯劑，如GS967；FAK抑制劑如TAE226；GLI1和GLI2抑制劑如GANT61；MEK抑制劑如比米替尼(binimetinib)；RTA抑制劑，如利尼伐尼(linifanib)；ALK抑制
劑如布格替尼(brigstinib)；溴丙酮酸；DNA烷化劑，如噻替派(thiotepa)；核轉移因素，如JSH-23；PORCn抑制劑，如Wnt-C59；5α-還原酶抑制劑，如度他雄胺(dutasteride)；拓撲異構酶抑制劑，如卡柔比星(carubicin)；RAS抑制劑，如Kobe0065；CerK抑制劑，如NVP-231；AKT抑制劑，如優普色替(uprosertib)；EZH2抑制劑，如GSK-503；BET溴結構域抑制劑，如OTX015；MEK5/ERK5抑制劑，如BIX02189；Syl/JAK抑制劑，如賽度替尼(cerdulatinib)；IDO1抑制劑，如NLG919；視黃醛X受體活化劑，如貝沙羅汀(bexsrotene)；PGP抑制劑，如鹽酸阿替米胺(acotiamide HCl)或鹽酸阿考替胺(actotiamide HCl)；Erk抑制劑，如SCH772984；PI3K抑制劑，如gedatolisib；JAK抑制劑，如盧梭利替尼(ruxolitinib)；AKT抑制劑，如afuresertib或afuresertib鹽酸鹽；ALK1抑制劑，如色瑞替尼(ceritinib)；HDAC抑制劑，如艾貝司他(abexinostat)；DPP抑制劑，如奧格列汀(oamarigliptin)；EGFR抑制劑，如吉非替尼(gefittinib)；EZH2抑制劑，如GSK126；BTK抑制劑，如依魯替尼(ibrutinib)；激酶抑制劑，如鹽酸伊馬替尼(imatinin HCl)；IDO抑制劑，如INCB024360；DNA交聯劑，如絲裂黴素C；酪氨酸激酶抑制劑，如尼祿替尼；PARP抑制劑，如奧拉帕尼(olaparib)；微管蛋白穩定促進劑，如紫杉醇；CDK4/6抑制劑，如帕博西尼(palbociclib)；RTK抑制劑，如舒尼替尼(sunitinib)；PDT敏化劑，如他拉泊芬(tslsporfin)；p-糖蛋白抑制劑，如ariquidar；ATR抑制劑，如VE-822；HDAC抑制劑，如PCI-24781；DPP抑制劑，如奧格列汀(omarigliptin)；EGFR抑制劑，如gefinib；EZH2抑制劑，如GSK126；BTK抑制劑，如依魯替尼(irbrutinib)；IDO抑制劑，如INCB024360；或上述任意的組合。
例如，選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或前述任何一種可以與另一種化療劑聯合施用，所述化療劑例如是N-乙醯半胱氨酸(NAC)、阿黴素(Adriamycin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、氨磷
汀(amifostine)、三氧化二砷、抗壞血酸、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、丁硫氨酸-亞碸亞胺(buthionine sulfoxime)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、環孢菌素、阿糖胞苷、達沙替尼、放線菌素、去纖苷酸(defibrotide)、地塞米松、多西他賽、多柔比星(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、干擾素α、易普利姆瑪、來那度胺(lenalidomide)、亞葉酸(leucovorin)、美法侖(melphalan)、黴酚酸酯(mycofenolate mofetil)、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕比司他(panobinostat)、培非格司亭(pegfilrastim)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、來那度胺(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、西羅莫司(sirolimus)、2-巰基乙烷磺酸鈉(MESNA)、硫代硫酸鈉、他克莫司(tacrolimus)、替莫唑胺(temozolomide)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派、拓撲替康(topotecan)、萬珂(velcade)或上述任意的組合。在某些實施方案中，選擇性IL-2Rβγc激動劑和/或其藥物組合物可用於與其它化療劑的組合療法，所述化療劑包括一種或多種抗代謝物，例如葉酸類似物；嘧啶類似物，如氟尿嘧啶、氟尿苷和胞嘧啶阿糖胞苷；嘌呤類似物，如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤和噴司他丁(pentostatin)；天然產物，如長春花鹼、長春新鹼、依託泊苷、tertiposide、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxurubicin)、博萊黴素(bleomycin)、mithamycin、絲裂黴素C、L-天冬醯胺酶和干擾素α；鉑配位絡合物，例如順鉑和卡鉑；米托蒽醌；羥基脲；甲基苄肼(procarbazine)；激素和拮抗劑如潑尼松、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬(tamoxifen)、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺(flutamide)和亮丙瑞林；抗血管生成劑或抑制劑如血管抑素、視黃酸、紫杉醇、雌二醇衍生
物和噻唑並嘧啶衍生物；凋亡預防劑；雷公藤內酯(triptolide)；秋水仙鹼；盧利康唑(luliconazole)；和放射療法。
選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物可以與抑制DNA修復的化合物如O6-苄基鳥嘌呤(O6-BG)共同施用。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與一種或多種化療劑聯合施用，所述化療劑諸如，例如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、醋酸阿比特龍、n-乙醯半胱氨酸、鹽酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、阿黴素、腺嘌呤、阿法替尼(afatinib)、馬來酸阿法替尼、阿侖單抗、阿侖膦酸鈉、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌醇鈉(allopurinol sodium)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨魯米特(aminoglutethimide)、氨基乙醯丙酸、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、血管抑素(angiostatin)、阿普斯特(apremilast)、阿瑞匹坦(aprepitant)、三氧化二砷、抗壞血酸、l-天冬醯胺酶、阿紮胞苷、硫唑嘌呤鈉(azathioprine sodium)、巴多昔芬(bazedoxifene)(serm)、貝利司他(belinostat)、苯達莫司汀hcl、o6-苄基鳥嘌呤(o6-bg)、貝伐單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比立考達(biricodar)、硫酸博萊黴素、硼替佐米、博舒替尼(bosutinib)、溴夫定(brivudine)、布舍瑞林(buserelin)、白消安、丁硫氨酸-亞碸亞胺、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱、氯屈膦酸二鈉(clodronate disodium)、氯法拉濱、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、環孢菌素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、達拉非尼(dabrafenib)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D、達沙替尼、放線菌素D(datinomycin)、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、去纖苷酸(defribrotide)、醋酸地加瑞克(degarelix acetate)、地塞米
松、鹽酸右雷佐生(dexrazoxane hydrochloride)、地吖醌(diaziquone)、己烯雌酚(diethyl stilbestrol)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、鹽酸多柔比星、多柔比星游離鹼、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、度他雄胺、艾曲波帕(eltrombopag)、恩雜魯胺(enzalutamide)、鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、磷酸依託泊苷、依託泊苷、伊維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭、芬戈莫德(fingolimod)、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺、福美司坦(formestane)、甲醯美法侖(formylmelphalan)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、鹽酸吉西他濱、吉西他濱游離鹼、谷胱甘肽、磷醯胺氮芥(glyciphosphoramide)、甘磷醯芥(glyfosfin)、醋酸戈舍瑞林、鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride)、庚鉑(heptaplatin)、5-氨基乙醯丙酸己酯、醋酸組氨瑞林(histrelin acetate)、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、羥基脲、伊班膦酸鈉(ibandronate sodium)、依魯替尼、埃克替尼(icotinib)、鹽酸依達比星(idarubicin HCl)、艾代拉裡斯(idelalisib)、碘苷、異環磷醯胺、干擾素α、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫特(imiquimod)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ngenol mebutate)、易普利姆瑪、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽乙酸鹽(lanreotide acetate)、拉帕替尼(lapatinib)游離鹼、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉索昔芬(lasofoxifene)、來那度胺、來曲唑(letrozole)、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、鹽酸左旋咪唑(levamisole hydrochloride)、左旋亞葉酸鈣(levoleucovorin calcium)、碘苄胍(iobenguane)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬羅匹坦(maropitant)、馬索羅酚(masoprocol)、鹽酸氮芥
(mechlorethamine hydrochloride)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、鹽酸美法侖、巰嘌呤、巰乙磺酸鈉(mercaptoethane sulfonate sodium)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基乙醯丙酸甲酯、亞甲藍(methylene blue)、異甲靛(methylisoindigotin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、光神黴素(mithamycin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、諾龍(nandrolone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈妥吡坦(netupitant)、尼祿替尼、尼魯米特(nilutamide)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧拉帕尼、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、帕比司他、帕瑞肽(pasireotide)、鹽酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁、培洛黴素(peplomycin)、呱泊溴烷(pipobroman)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、泊馬度胺(pomalidomide)、帕納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非黴素(porfiromycin)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松、鹽酸甲基苄肼、鹽酸喹高利特(quinagolide hydrochloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉多替尼(radotinib)、雷莫司汀(ranimustine)、維甲酸、來那度胺(revlimide)、利妥昔單抗(rituxinab)、羅米地辛(romidepsin)、盧梭利替尼(ruxolitinib)、磷酸盧梭利替尼、司莫司汀
(semustine)、西羅莫司、硫代硫酸鈉、索拉非尼游離鹼、索拉非尼甲苯磺酸酯、鏈脲菌素(streptozocin)、舒芬太尼(sufentanil)、舒尼替尼、他克莫司、他拉泊芬鈉(talaporfin sodium)、他米巴羅汀(tamibarotene)、檸檬酸他莫昔芬、他噴他多(tapentadol)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、特立氟胺(teriflunomide)、替尼泊苷(tertiposide)、睾內酯(testolactone)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、托西尼布磷酸鹽(toceranib phosphate)、鹽酸拓撲替康、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司瓊(tropisetron)、烏拉莫司汀(uramustine)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、vedotin、維莫非尼(vemurafenib)、維替泊芬(verteporfin)、長春花鹼、硫酸長春新鹼、長春新鹼游離鹼、長春地辛、酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)、伏立諾他(vorinostat)和唑來膦酸(zoledronic acid)。
選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與一種或多種化療劑聯合施用，所述化療劑包括玻瑪西尼(abemaciclib)、醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡拉布替尼(acalabrutinib)AC-T、ADE、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、馬來酸阿法替尼、阿地白介素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖單抗、alpelisib、氨磷汀、氨基乙醯丙酸鹽酸鹽、阿那曲唑、阿帕魯胺(apalutamide)、阿瑞匹坦、三氧化二砷、軟腐歐文氏菌天冬醯胺酶(asparaginase erwinia chrysanthemi)、阿特珠單抗、阿維魯單抗、axicabtagene ciloleucel、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、BEACOPP、貝利司他、鹽酸苯達莫司汀、BEP、貝伐單抗、貝沙
羅汀、比卡魯胺、比米替尼、硫酸博萊黴素、博納吐單抗(blinatumomab)、硼替佐米、博舒替尼、本妥昔單抗(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、BuMel、白消安、卡巴他賽、蘋果酸卡博替尼(cabazantinib-s-malate)、CAF、calasplasase pegol-mknl、卡培他濱、卡拉珠單抗(caplacizumab)-yhdp、CAPOX、卡鉑、卡鉑-紫杉醇、卡非佐米、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、CEM、塞普利單抗(cemilimab)-rwlc、色瑞替尼、西妥昔單抗(cetuximab)、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-潑尼松、CHOP、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱、CMF、考比替尼(cobimetinib)、鹽酸庫潘尼西(copanlisib hydrochloride)、COPDAC、COPP、COPP-ABV、克唑替尼、CVP、環磷醯胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、甲磺酸達拉非尼、達卡巴嗪、達克替尼(dacomitinib)、放線菌素D、達雷木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin α)、達沙替尼、鹽酸道諾黴素、鹽酸道諾黴素和阿糖胞苷脂質體、地西他濱、去纖苷酸鈉、地加瑞克、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地塞米松、鹽酸右雷佐生、地努圖希單抗(dinutuximab)、多西他賽、鹽酸多柔比星、鹽酸多柔比星脂質體、德瓦魯單抗(durvalumab)、度維利塞(duvelisib)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕乙醇胺(eltrombopag olamine)、依馬利人單抗(emapalumab)-lzsg、恩西地平(enasidenib mesylate)、康奈非尼(encorafenib)、恩雜魯胺、鹽酸表柔比星、EPOCH、阿法依伯汀(epoetin alfa)、厄達替尼(erdafitinib)、甲磺酸艾日布林、鹽酸埃羅替尼、依託泊苷、磷酸依託泊苷、伊維莫司、依西美坦、fec、非格司亭、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶局部用藥、氟他胺、folfiri、folfiri-貝伐單抗、folfiri-西妥昔單抗、folfirinox、folfox、福他替尼二鈉鹽(fostamatinib disodium)、FU-LV、氟維司群、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱-順鉑、吉西他濱-奧沙利鉑、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、富馬酸吉特替尼(gilteritinib fumarate)、馬來
酸格拉吉布(glasdegib maleate)、穀卡匹酶(glucarpidase)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、格拉司瓊、HPV二價疫苗、HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、重組HPV四價疫苗、羥基脲、hyper-CVAD、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼、ICE、鹽酸伊達比星、艾代拉裡斯、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫特、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、干擾素α-2b重組體、碘苄胍I131、易普利姆瑪、鹽酸伊立替康、鹽酸伊立替康脂質體、易武西單抗(ivosidenib)、伊沙匹隆、檸檬酸伊沙唑米(ixazomib citrate)、JEB、蘭瑞肽乙酸鹽、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(lapatinib ditosylate)、硫酸拉羅替尼(larotrectinib sulfate)、來那度胺、甲磺酸樂伐替尼(lenvatinib mesylate)、來曲唑、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀、蘿拉替尼(lorlatinib)、鑥177注射液(lutetium Lu 177-dotatate)、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、美法侖、鹽酸美法侖、巰嘌呤、2-巰基乙烷磺酸鈉、甲氨蝶呤、溴化甲基納曲酮(methylnaltrexone bromide)、米哚妥林(midostaurin)、絲裂黴素c、鹽酸米托蒽醌、莫戈美珠單抗(mogamulizumab-kpkc)、moxetumomab pasudotox-tdfk、MVAC、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈拉濱、馬來酸來那替尼(neratinib maleate)、netupitant和帕洛諾司瓊鹽酸鹽、尼祿替尼、尼魯米特、甲苯磺酸尼拉帕尼一水物(niraparib tosylate monohydrate)、納武單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、OEPA、奧法木單抗(ofatumumab)、OFF、奧拉帕尼、奧拉單抗(olaratumab)、高三尖杉酯鹼、鹽酸昂丹司瓊、OPPA、甲磺酸奧希替尼(osimertinib mesylate)、奧沙利鉑、紫杉醇、紫杉醇白蛋白穩定的納米顆粒製劑、PAD、帕博西尼、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和netupitant、帕米膦酸二鈉、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他、鹽酸帕唑帕尼、PCV、PEB、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干擾素α-2b、帕博利珠單抗、培美曲塞二鈉、帕妥珠單抗(pertuzumab)、普樂沙
福、polatuzumab vedotin-piiq、泊馬度胺、鹽酸帕納替尼、普拉曲沙、潑尼松、鹽酸甲基苄肼、鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)、鐳223二氯、鹽酸雷洛昔芬、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、拉布立酶(rasburicase)、依庫麗單抗(ravulizumab-cwvz)、R-CHOP、R-CVP、重組HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、重組干擾素α-2b、瑞格非尼(regorafenib)、R-EPOCH、瑞博西尼(ribociclib)、R-ICE、利妥昔單抗、利妥昔單抗和人透明質酸酶、鹽酸羅拉吡坦(rolapitant hydrochloride)、羅米地辛、羅米司亭(romiplostim)、瑞卡帕布樟腦磺酸鹽(rucaparib camsylate)、磷酸盧梭利替尼、司妥昔單抗(siltuximab)、sipuleucel-t、索尼得吉(sonidegib)、甲苯磺酸索拉非尼、STANFORD V、蘋果酸舒尼替尼、TAC、tagraxofusp-erzs、甲苯磺酸他拉唑帕尼(talazoparib tosylate)、滑石、拉他莫金(talimogene laherparepvec)、檸檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西羅莫司、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、tisagenlecleucel、托珠單抗(tocilizumab)、鹽酸拓撲替康、托瑞米芬、TPF、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗和透明質酸酶-oysk、三氟尿苷和替比嘧啶鹽酸鹽、尿苷三乙酸酯、VAC、戊柔比星、VAMP、凡德他尼、VeIP、維莫非尼、維奈托克(venetoclax)、硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼脂質體、酒石酸長春瑞濱、vip、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他、XELIRI、XELOX、阿柏西普(Ziv-aflibercept)、唑來膦酸和前述任何一種的組合。
可以使用體外和動物研究以及臨床試驗來評估施用本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物用於治療癌症的功效。
本公開提供的選擇性IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物和/或前述任一種的藥物組合物在治療上述癌症方面的適用性
可以通過本領域描述的方法來確定。例如，開發用於證明溶瘤劑的抗腫瘤活性的篩選是已知的(Miller等，J Med Chem,1977,20(3),409-413；Sweeney等，Cancer Res,1978,38(9),2886-2891；以及Weiss和Von Hoff,Semin Oncol,1985,12(3增刊4),69-74。因此，本領域技術人員很有能力測定和使用這些化合物和/或其藥物組合物來治療上述疾病或疾患。
本公開提供的化合物可用於治療自身免疫性疾病。自身免疫性疾病被定義為免疫系統攻擊自身蛋白質、細胞和組織的人疾病。自身免疫性疾病的綜合列表和綜述可見於The Autoimmune Diseases(Rose和Mackay,2014,Academic Press)。
本公開提供的IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物以及前述任一種的藥物組合物可以施用於患者以治療炎性疾病或自身免疫性疾病。
炎性疾病的實例包括過敏、阿爾茨海默病、貧血、強直性脊柱炎、關節炎、動脈粥樣硬化、哮喘、孤獨症、關節炎、腕管綜合征、乳糜瀉、結腸炎、克羅恩病、充血性心力衰竭、皮炎、糖尿病、憩室炎、濕疹、纖維肌痛、纖維化、膽囊疾病胃食管反流病、橋本氏甲狀腺炎、心臟病發作、肝炎、腸易激綜合征、腎衰竭、狼瘡、多發性硬化、腎炎、神經病、胰腺炎、帕金森氏病、銀屑病、風濕性多肌痛、類風濕性關節炎、硬皮病、中風、手術併發症和潰瘍性結腸炎。
自身免疫性疾病的實例包括愛迪生氏病(Addison’s disease)、無丙種球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、強直性脊柱炎、抗GBM/抗TBN腎炎、抗磷脂綜合征、自身免疫性血管性水腫、自身免疫性自主異常、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳疾病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性視網膜病、自身免疫性蕁麻疹、軸突和神經元神經
病、Balo病、白塞氏病(Behcet’s disease)、良性粘膜類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、卡斯爾曼病(Castleman disease)、乳糜瀉、查加斯病(Chagas disease)、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病、慢性復發性多病灶性骨髓炎、查格-施特勞斯病(Churg-Strauss)、瘢痕性類天皰瘡(cicatricial pemphigoid)、Cogan綜合征(Cogan’ syndrome)、冷凝集素病、先天性心臟病、柯薩奇心肌炎(Coxcackie myocarditits)、CREST綜合征、克羅恩病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、Devic氏病(Devic’s disease)、盤狀狼瘡、德雷斯勒綜合征(Dressler’s syndrome)、子宮內膜異位症、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合冷球蛋白血症、埃文斯綜合征(Evans syndrome)、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎、巨細胞心肌炎、腎小球腎炎、古德佩斯特氏綜合征(Goodpasture’s syndrome)、肉芽腫性多血管炎、格雷夫斯病(Graves’ disease)、格林-巴厘綜合征(Gullain-Barre syndrome)、橋本甲狀腺炎(Hashimoto’ thyroiditis)、溶血性貧血、Henoch-Schonlein紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹或妊娠性類天皰瘡、低丙種球蛋白血症、IgA腎病、IgG4相關硬化性病、免疫性血小板減少性紫癜、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病、幼年型肌炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、Lambert-Eaton綜合征(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破碎性血管炎(leukocytoclastic vasculitis)、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA疾病、狼瘡、慢性萊姆病、梅尼埃病(Meniere’s diseases)、顯微鏡下多血管炎、混合結締組織病、莫倫角膜潰瘍(Mooren’s ulcer)、Mucha-Habermann病(Mucha-Habermann disease)、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經神經脊髓炎(neuromyelitis,optica)、中性粒細胞減少症、眼部瘢痕性天皰瘡、視神經炎、復發性風濕病、PANDAS、副腫瘤性小腦變性、陣發性夜間血紅蛋白尿、帕羅綜合征(Parry Romberg syndrome)、睫狀體扁平部炎、帕森納-特納綜合征(Parsonnage-Turner syndrome)、天皰瘡、
周圍神經病、靜脈周腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS綜合征、結節性多動脈炎、多腺性綜合征、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗死後綜合征、心包切開術後綜合征、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、孕酮性皮炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、純紅細胞再生障礙、壞疽性膿皮病、雷諾現象(Raynaud’s phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、復發性多軟骨炎、不寧腿綜合征、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、結節病、施密特綜合征(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、乾燥綜合征(Sjogren’s syndrome)、精子和睾丸自身免疫、僵人綜合征、亞急性細菌性心內膜炎、Susac綜合征、交感性眼炎、大動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、血小板減少性紫癜、Tolosa-Hunt綜合征、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病、葡萄膜炎、血管炎(vaculitis)、白癜風和韋格納肉芽腫。
選擇性IL-2Rαβγc激動劑、包含IL-2Rβ配體和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與一種或多種免疫抑制劑聯合施用，所述免疫抑制劑包括例如皮質類固醇如潑尼松、布地奈德(budesonide)和潑尼松龍；Janus激酶抑制劑，如托法替尼(tofacitinib)；鈣調神經磷酸酶抑制劑，如環孢菌素和他克莫司；mTOR抑制劑，如西羅莫司和依維莫司；IMDH抑制劑，如硫唑嘌呤、來氟米特(leflunomide)和黴酚酸酯；生物製劑，如阿巴西普阿達木單抗(abatacept adalimumab)、阿那白滯素(anakinra)、賽妥珠單抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab、英夫利西單抗(infliximab)、ixekizumab、那他珠單抗(natalizumab)、利妥昔單抗、蘇金單抗(secukinumab)、托珠單抗(tocilizumab)、烏司奴單抗(ustekinumab)和維多珠單抗(vedolizumab)；和單克隆抗體，如巴厘昔單抗(basiliximab)和達利珠單抗(daclizumab)。
本公開提供的IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物以及前述任一種的藥物組合物可以施用於患者，以治療與T細胞的活化、增殖、代謝和/或分化相關的疾病。
本公開提供的IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物以及前述任一種的藥物組合物可以施用於患者以治療器官移植。
本公開提供的IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物以及前述任一種的藥物組合物可以與另一種用於治療受試者的炎症性疾病或自身免疫性疾病的化合物一起施用於患者。所述至少一種其它治療劑可以是本公開提供的不同的IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物。IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物和至少一種其它治療劑可以疊加或協同作用。至少一種另外的治療劑可以包含在包含IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物的相同藥物組合物或媒介物中，或者可以包含在單獨的藥物組合物或媒介物中。因此，除了施用IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物之外，本公開提供的方法還包括施用一種或多種有效治療炎性疾病或自身免疫性疾病或與炎性疾病或自身免疫性疾病不同的疾病、疾患或病狀的治療劑。本公開提供的方法包括施用IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物和一種或多種其它治療劑，條件是聯合施用不抑制IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療功效和/或不產生不利的組合效果。
包含IL-2Rβγc激動劑的藥物組合物或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物可以與另一種治療劑同時施用，該治療劑可以是與包含IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物相同或不同的藥物組合物的一部分。IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物可以在施用另一種治療劑之前或之後施用。在聯合治療中，聯合治療可以包括交替施用IL-2Rβγc
激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物和包含另一種治療劑的組合物，例如，以使與特定藥物相關的副作用最小化。當IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物與可能產生包括例如毒性在內的副作用的另一種治療劑同時施用時，另一種治療劑可以低於引發副作用的閾值的劑量施用。
包含IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物可以與一種或多種物質一起施用，以增強、調節和/或控制IL-2Rβγc激動劑的化合物或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc和/或IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物的釋放、生物利用度、治療功效、治療效力、穩定性等。例如，為了增強IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療功效，IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物或前述任一種的藥物組合物可以與一種或多種活性劑共同施用，以增加IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物從胃腸道到體循環的吸收或擴散，或抑制IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物在受試者的血液中的降解。包含IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物的藥物組合物可以與具有增強IL-2Rβγc激動劑或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物的治療功效的活性劑共同施用。
IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為對治療患者的炎性疾病或自身免疫性疾病有效的試劑聯合施用。
IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾增殖的試劑聯合施用。IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾有絲分裂的試劑聯合施用。IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物或包含前述任何一種的藥物組合物
可以與已知或被認為干擾DNA複製的試劑聯合施用。IL-2Rβγc激動劑、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配體的化合物、或包含IL-2Rβγc激動劑的藥物組合物可以與已知或被認為干擾DNA修復的試劑聯合施用。
本公開提供的化合物可在體外用作理解IL-2的生物學作用的工具，包括評估被認為影響IL-2的產生和受其影響的許多因素和受體結合過程。本發明化合物也可用於開發結合並活化IL-2R的其它化合物，因為本發明化合物提供了關於結構和活性之間關係的有用資訊，這將促進這種開發。
這些化合物也可用作篩選新的IL-2受體拮抗劑的測定中的競爭性結合劑。在這樣的測定實施方案中，本發明的化合物可以不經修飾而使用，或者可以以多種方式修飾；例如通過標記，例如共價或非共價連接直接或間接提供可檢測訊號的部分。在這些測定中的任何一種中，其材料可以直接或間接標記。直接標記的可能性包括標記組，例如：放射性標記如125I；酶如過氧化物酶和鹼性磷酸酶；以及能夠監測螢光強度、波長偏移或螢光偏振的變化的螢光標記。間接標記的可能性包括一種成分的生物素化，然後結合與上述標記組之一偶聯的抗生物素蛋白。在化合物要連接到固體載體上的情況下，化合物也可以包括間隔物或接頭。
基於其結合IL-2受體的能力，本公開提供的肽可用作檢測IL-2受體的試劑，例如在活細胞、固定細胞上、在生物液體中、組織勻漿中、純化的和天然的生物材料中。例如，通過標記這樣的肽，人們可以識別在其表面上具有IL-2受體的細胞。此外，基於其結合IL-2受體的能力，本發明的肽可用於例如原位染色、FACS(螢光活化細胞分選)、蛋白質印跡和ELISA。此外，基於其結合IL-2受體的能力，本公開提供的肽可用於受體純化，或用於純化在細胞表面(或透化細胞內部)表達IL-2受體的細胞。
本公開提供的化合物也可以用作各種醫學研究和診斷用途的商業試劑。這些用途包括，例如，(1)在各種功能測定中用作定量候選IL-2激動劑活性的校準標準；(2)用於維持IL-2依賴性細胞系的增殖和生長；(3)通過共結晶用於IL-2受體的結構分析；(4)用於研究IL-2訊號轉導/受體活化的機制；以及(5)其它研究和診斷應用，其中IL-2受體優選被活化，或者這種活化可以方便地針對已知量的IL-2R激動劑進行校準。
實施例
以下實施例詳細描述了用於測定具有IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基的肽的活性的方法。對於本領域技術人員來說顯而易見的是，在不脫離本公開的範圍的情況下，可以對材料和方法實施許多修改。在實施例中，IL-2Rβ亞基是指人IL-2Rβ(CD122蛋白，Fc標籤)(27-239)，登記號NP_000869.1，並且從ACRObiosystems,Inc.獲得，產品號為ILB-H5253。IL-2Rγc亞基”是指人IL-2Rγc(CD132蛋白，Fc標籤)(23-254)，登記號AAH14972，從ACRObiosystems,Inc.獲得，產品號為ILG-H5256。
實施例1
在磁珠上針對Fc-受體融合物進行噬菌體展示pIII文庫淘選(酸洗脫)
文庫淘選程式
每個文庫樣品使用五十(50)μL蛋白G Dynabeads®(Invitrogen)。在重懸浮原料瓶後，將所需體積的珠粒轉移到無菌微量離心管中，並施加到磁體上。
將珠粒放在磁體上，除去上清液，並且用1mL的PT緩衝液(1×PBS，0.05% Tween®20)洗滌珠粒。
除去上清液，並加入1mL PBS+1% BSA+0.05% Tween®20，並於25℃混合至少1小時以封閉珠粒。
將管施加到磁體上，並除去封閉溶液。對於每個待測試的文庫，在每輪中向每個文庫樣品中加入5μg感興趣的Fc融合的受體，以使總體積達到至少400μL。使樣品於25℃混合至少1h。將樣品施加到磁體上並除去上清液。
每50μL珠粒加入二百200μL PT緩衝液。使樣品充分混合，並將200μL等分試樣轉移到管中，所述管對於每個待篩選的文庫進行預先標記。向每個管中添加額外的500μL的PT，混合樣品，然後施加到磁體上。總共700μL/管用於清洗。
從-20℃冰箱中取出一(1)mL文庫的等分試樣。向每個試管中加入一百(1000μL 10×BT緩衝液(5% BSA，0.5% Tween®20，於1×PBS中)，並渦旋。將文庫樣品轉移到含有珠粒的預先標記的管中。然後將樣品在旋轉器上於4℃孵育至少2h。對於另外幾輪篩選，使用來自每個文庫的前一輪擴增的1mL等分試樣。用磁體回收珠粒，除去噬菌體溶液。將珠粒用1mL PT緩衝液洗滌2次。加入五百(500)μL PT緩衝液，並將懸浮液轉移到乾淨的管中。在磁體上回收珠粒，並除去最後的洗滌液。
向每個孔中加入四百七十五(475)μL噬菌體洗脫緩衝液(0.2M甘氨酸-HCL，pH 2.2，1mg/mL BSA)。將樣品在旋轉器上於25℃孵育10min。在磁體上回收珠粒，並將洗脫的噬菌體轉移到乾淨的管中。
向475μL洗脫液中加入二十五(25)μL中和緩衝液(2M Tris鹼)。將中和的樣品保持在4℃直到TG1細胞準備擴增。篩選後將樣品儲存在-20℃。將五十(50)μL(總體積的約10%)轉移到1.5mL微量離心管中，並於-20℃儲存，用於深度測序。
實施例2
TG1培養與文庫擴增
將文庫加入到珠粒後，使新鮮的TG1(或OmniMax)培養物生長約1至1.5h。將2X-YT培養基(10mL)置於50mL Falcon®管中。向Falcon管中加入二百(200)μL的TG1過夜。將2X-YT培養基(600μL)置於比色皿中，用於OD600空白。使培養物以250rpm且37℃生長，60min後進行第一次OD測量。TG1細胞在使用時應處於對數生長期，OD600為0.5-0.7。
將洗脫的噬菌體(400μL至450μL)加入到在50mL Falcon®管中的OD600為0.5-0.7的1mL TG1細胞中。將噬菌體和TG1細胞於37℃孵育30min，不振盪。留出約50至100μL用於滴定和表徵。
將2YT培養基(10.5mL)加入到12μL的羧苄青黴素(carb)(100mg/mL，制得100μg/mL)和24μL的50%葡萄糖(制得0.1%葡萄糖)中，並將細胞於37℃以250rpm振盪培養1h。
然後加入M13K07輔助噬菌體(5×1010pfu，24μL的原料，2×1012pfu/mL)並渦旋混合。將噬菌體和細胞於37℃孵育30min，不振盪。
將卡那黴素和阿拉伯糖在2YT培養基/羧苄青黴素-100/0.1%葡萄糖中分別稀釋至3mg/mL和2.4%，並且每次擴增加入100μL。使混合物於37℃和250rpm孵育過夜。
將培養物轉移到50mL高速VWR離心管中，並在JSP-F50C離心機中於4℃以8,000g離心15min以使細胞沉澱。
將上清液轉移到50mL高速VWR離心管中，並加入0.2體積的PEG/NaCl(以0.25mL至3mL PEG/NaCl使體積增加用於12mL擴增)，混合，並在冰上孵育30分鐘。
然後將細胞在JSP-F50C離心機中於4℃以10,500g離心15min。移去上清液，通過移液將噬菌體沉澱重懸在總共1mL的PBT(1×PBS，0.05% Tween®20，0.5% BSA)中。
將樣品轉移到Eppendorf管中，渦旋，並以12,000rpm離心30s。將上清液轉移到乾淨的Eppendorf管中，並於4℃儲存。該擴增的噬菌體樣品(250-500μL)用於下一輪篩選。
實施例3
從單個菌落製備培養物
深孔板的九十六(96)個孔中填充有1mL 2YT肉湯/氨苄青黴素-50/0.1%葡萄糖。使用P20吸頭將九十六(96)個菌落放入孔中。吸頭留在孔裡以標記位置。在整個板完成後，使用多通道移液管移除吸頭。板上覆蓋透氣膜。
將接種的一個或多個板在振盪器中於37℃孵育，直到培養物變混濁，通常以250rpm在4h內。
將所述一個或多個板從培養箱中取出，並從每個孔中移出50μL培養物至另一個深孔塊中，該深孔塊被稱為“存檔塊(Archive Block)”，其含有1
mL 2YT肉湯/氨苄青黴素-50/0.1%葡萄糖。用透氣膜覆蓋板，並於37℃以250rpm孵育過夜。
孵育過夜後，將M13K07輔助噬菌體加入到2YT肉湯/氨苄青黴素-50/0.1%葡萄糖(每塊6.0mL)中的2×1010pfu/mL中。將五十(50)μL稀釋的M13K07加入到深孔塊中的每個培養孔中。深孔塊上覆蓋透氣膜，並於37℃以250rpm孵育30min。
在2YT肉湯/氨苄青黴素-50/0.1%葡萄糖(每塊6.0ml)中，將卡那黴素稀釋至0.5mg/ml，阿拉伯糖稀釋至0.4%，並且向每個孔中加入50μL。用透氣膜覆蓋板，並在37℃以250rpm孵育過夜。
從培養箱中取出“存檔塊”培養物，並將50μL轉移到含有50μL 50%甘油的96孔板中。用箔片密封板，並在-80℃儲存。用箔片密封覆蓋塊中剩餘的培養物，並在4℃儲存。
將該塊離心並用M13K07以4000rpm接種15min。在避免細菌沉澱的同時，將850μL噬菌體上清液轉移到新鮮的深孔板上，用箔密封覆蓋，並在4℃儲存。
實施例4
Fc-受體融合物的ELISA方案
對於每個待測定的塊，以50μL/孔用Fc-受體融合物(1μg/mL，在PBS中)包被1×96孔ELISA板。將孔在25℃孵育至少1h。
從每個孔中取出Fc-受體融合物。將三百(300)μL封閉緩衝液(1×PBS，1% BSA)加入受體包被板的每個孔中。用薄膜覆蓋板，並在37℃放置1h或在4℃過夜。
將板用PT(1×PBS，0.05% Tween®20)緩衝液洗滌4次。
向每個孔中加入五十(50)μL的PBT。向每個孔中加入五十(50)μL來自該塊的噬菌體上清液，並在4℃孵育1h。
用冷PT洗滌板4次。
向每個孔中加入100μL在冷PBT中稀釋1：5000的抗M13-HRP抗體。將孔在4℃孵育1h。
然後用冷PT洗滌板4次。
然後向每個孔中加入五十(50)μL的TMB，並將孔在25℃孵育1-10min。加入五十(50)μL“停止”溶液，並且在450nm對板讀數。
實施例5
評價肽異二聚體使IL-2Rβγc二聚化和活化IL-2應答細胞的能力
在鑒定出展現IL-2Rβ和IL-2Rγc結合活性的配體後，鑒定展現IL-2R激動劑活性的化合物。這包括評估肽使IL-2Rβγc亞基二聚化和在基於細胞的測定中發出訊號的能力。二聚化是活化受體訊號傳導方面的必要但不充分的步驟。為了評估基於細胞的測定中的激動劑活性，測試了IL-2響應細胞系的IL-2訊號傳導的指標，即STAT5的磷酸化。然後在原代人外周血單核細胞(PBMC)中測試在這些細胞系中表現出IL-2Rβγc激動劑活性的化合物的IL-2R激動性，以及有利於活化表達IL-2Rβγc亞基但IL-2Rα(CD25)亞基表達低或無的細胞類型的所需選擇性。
使用β-Gal互補系統評估二聚化潛力，其中每個相應IL-2受體亞基的胞內結構域的一部分被β-Gal的功能互補片段替代，當足夠接近時，這些片段恢復催化活性。當用IL-2處理時，表達這些構建體的細胞產生β-Gal活性，其中IC50為約26nM(參見DiscoverX產品規範)。所有合成的、潛在激動性的肽都用這種測定進行了測試。
對候選化合物在兩種細胞系中誘導STAT5磷酸化進行評分：(1)NK-92細胞，一種表達所有三種IL-2受體亞基的人細胞系，其對IL-2Rβγc偏倚變體以及野生型IL-2有回應；和(2)來源於人紅白血病細胞系TF-1的TF-1β細胞，其僅天然表達IL-2Rγc，並通過轉染IL-2Rβ而被工程改造為IL-2應答性細胞。構建TF-1β，並通過QPCR和FACS分析驗證兩種細胞系中的IL-2R亞基表達水準。
將化合物在兩種細胞系中都進行了測試。進行劑量回應測定，以確定測試化合物的IC50，並將測試化合物與作為IL-2Rβγc受體偏倚的指標的IL-2進行比較。
通過轉染和表達IL-2Rβ亞基賦予TF-1細胞IL-2響應性證明，肽激動劑活性依賴於IL-2Rβ亞基的存在。為了確定化合物活性不是由於細胞因數的污染或肽誘導產生IL-2或IL-15的間接作用，將針對IL-2和IL-15的中和抗體(R&D Systems)包括在活性測定中，並顯示抑制IL-2和IL-15的活性，但對測試肽的激動劑活性沒有影響。
將在細胞系中展現IL-2R激動劑活性的化合物在從個體供體(可從Lonza商購)收集的人原代免疫細胞(PBMC)上進行測試，並且在一些情況下在純化的CD4+細胞(Lonza)上測試。來自正常供體的大部分PBMC對IL-2有回應。為了評估測試化合物的IL-2激動劑活性，將細胞暴露於化合物或IL-2中，並通過蛋白質印跡分析對STAT5磷酸化進行評分。對那些展現出PBMC的STAT 5活化的化合物進行後續測定，所述後續測定被設計來評估這些化合物與IL-2相比的亞基偏倚。該測定包括測定30min內測試化合物和IL-2(1至1000IU)的劑量回應，通過基於FACS的方案評分，該方案允許檢測作為IL-2R活化指標的細胞內pSTAT5和細胞表面CD25，即IL-2Rα亞基。表達三個IL-2R亞基IL-2Rαβγc的細胞以非常高的親和力(約10pM)結合IL-2，因此對低濃度IL-2敏感；而僅表達IL-2Rβγc(約1nM親和力)的細胞需要暴露於高得多的IL-2水準以供活化。因為本公
開提供的化合物被選擇用於結合IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基，而不是IL-2Rα亞基，所以這些化合物的效力預計與細胞上IL-2Rα的表達水準不相關；並且用本公開提供的化合物處理或用IL-2處理的細胞的回應特徵的比較應該揭示任何偏倚。
實施例6
鑒定的肽
已經篩選了四個隨機文庫，每個文庫含有大約1010個獨立的重組體，每個克隆可能顯示已針對與個體人IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基結合進行篩選的獨特的肽序列。在針對Rβ亞基胞外結構域(ECD)篩選這四個初始文庫時，鑒定並確認了98個獨特的肽克隆為IL-2Rβ的配體。這些IL-2Rβ配體可分為至少兩個序列家族：家族1和家族2。
在針對γc亞基篩選四個初始文庫時，已經鑒定了15個獨特的肽序列，首次分析這有限數量的克隆表明，這些序列可能代表一個以上不同的序列家族。在目前的解析度水準上，這些肽序列似乎與人IL-2沒有序列相似性。已經測試了迄今為止回收的大多數肽與IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亞基的結合，並且發現所有測試的肽僅與它們所選擇的亞基結合(通過噬菌體ELISA；能夠檢測弱至10-50μM的親和力)。
對鑒定的肽樣品進行分析，以確定人和小鼠受體的特異性。最初在人IL-2受體上選擇，沒有IL-2Rβ配體和IL-2Rγc配體只與相應的人亞基結合。
已經合成了具有SEQ ID NO：377至SEQ ID NO：399的肽，並且已經評估了其IL-2Rβ和IL-2Rγc活性。具有SEQ ID NO：377至SEQ ID NO：385
的肽包括IL-2Rβ配體，並且具有SEQ ID NO：386至SEQ ID NO：399的肽包括IL-2Rγc配體。
實施例7
製備NK-92細胞用於測試STAT5活化
將NK-92細胞以4×105個細胞接種在24孔板中的1mL饑餓培養基(SM)中，並在37℃和5% CO2下孵育過夜。饑餓培養基含有RPMI 1640+20% FBS+2mM L-穀氨醯胺+1mM NaPyr+10mM HEPES+0.1mM BME(無rhIL-2補充)。
製備1μg/mL抗hIL-2中和抗體(0.2mg/mL儲備液)或山羊IgG對照(1mg/mL儲備液)的處理混合物。
將處理混合物和抗體混合物在37℃、5% CO2下加入到細胞持續30min。然後將每個樣品轉移到1.5mL微量離心管中，並以1,500RPM離心5min。將細胞在1mL PBS中洗滌並再次離心。
將磷酸酶和蛋白酶抑制劑混合物(Thermo #78442)以1：100的稀釋度加入到mPER緩衝液中。細胞沉澱後，向每個樣品中加入50μL mPER緩衝液，並反復移吸以使其均勻。
將裂解物在室溫下以14,000RPM離心5min。將上清液轉移到乾淨的管中，並在-80℃冷凍保存。
人IL-2抗體(山羊IgG)獲自R&D Systems No.AF-202-NA；正常山羊IgG對照獲自R&D Systems No.AB-108-C；抗STAT5抗體(兔)，Cell Signaling
No.94205S；抗pSTAT5抗體(兔)，Cell Signaling No.4322S；並且山羊抗兔IgG-HRP獲自Jackson Immunoresearch No.111-035-144。
表1提供了每個樣品的抗體、處理和工作儲備液製備。化合物A和B是本公開提供的IL-2Rβγc激動劑。
對樣品進行蛋白質印跡，並且結果在圖1中顯示。在圖1所示的蛋白質印跡中，用抗pSTAT5抗體探測樣品編號1-10，用抗STAT5抗體探測樣品編號1-10，用抗pSTAT5抗體探測樣品編號11-20，並且用抗STAT5抗體探測樣品編號11-20。處理試劑包括抗STAT5抗體(兔)，Cell Signaling No.94205S；抗pSTAT5抗體(兔)，Cell Signaling No.4322S；和山羊抗兔IgG-HRP，Jackson Immunoresearch No.111-035-144。
化合物A和B誘導(以劑量回應方式)STAT5磷酸化(pSTAT5)。如圖1所示，前兩組三條泳道包括兩種測試化合物，接下來的三條泳道是IL-2陽性對照。最後的泳道(10)是“饑餓”細胞，顯示在起始細胞群中沒有pSTAT5的背景。化合物A是指SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：224的異二聚體。化合物B是指SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：237的異二聚體。
在泳道的最上面一行是對照實驗的結果，該實驗被設計用於排除測試樣品被IL-2污染的可能性。為了評價污染，除了在所有樣品中加入IL-2中和抗體之外，進行與上述泳道相同的操作。如泳道7-9所示，IL-2對照被該處理抑制，但是測試化合物泳道(1-6)顯顯示與減去Ab泳道大致相同的結果，表明化合物泳道中的活性不是由於污染IL-2。此外，泳道9對照具有大量添加的DMSO(1%)，即肽化合物的稀釋劑。添加DMSO不會導致STAT5磷酸化。
圖3顯示了由本公開提供的IL-2Rβγc激動劑A和B實現的NK-92細胞中STAT5、ERK1/2和AKT的活化。IL-2Rβγc激動劑A是指SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：224的異二聚體。IL-2Rβγc激動劑B是指SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：237的異二聚體。
圖4A和圖4B中顯示了NK-92細胞中L-2Rβγc激動劑A和B的pSTAT5劑量響應曲線。
圖5A-圖5C中顯示了使用IL-2Rβγc激動劑A和B、rhIL-2和其它肽C-G的NK-92細胞增殖測定的結果。化合物A-G如表2所限定：
為了進行測定，將NK-92細胞以20,000個細胞/孔接種在96孔板中的饑餓培養基中。以3倍系列稀釋度將處理加入每個孔中，其中肽的最大濃度為10μM，並且rhL-2的最大濃度為6.67nM。然後將細胞在37℃孵育48h。加入CellTiter-Glo®試劑，並且將細胞在25℃孵育10min，然後進行發光讀數。圖5A顯示了肽樣品的RLU，圖5B顯示了rhIL-2樣品，並且圖5C顯示了圖5A和圖5B的重疊。
實施例8
製備TF-1β和TF-1細胞用於測試STAT5活化
對TF-1β和TF-1親本細胞進行計數。收集細胞，並將2.5×106個細胞在200×g沉澱5分鐘。將沉澱的細胞用25mL不含添加劑的RPMI洗滌。
將TF-1β和TF-1親本細胞以5×105個細胞接種於T25燒瓶中的5mL饑餓培養基(SM)中，並在37℃和5% CO2在燒瓶直立的情況下孵育過夜。
對TF-1β和TF-1親本細胞進行計數，並測定活力。如有必要，將細胞在SM中稀釋至5×105個細胞/mL，然後將1mL懸浮液加入24孔培養皿的6孔/細胞系中，並在37℃和5% CO2孵育。
將處理(見實施例7)在37℃和5% CO2加入到細胞持續30min。將經處理的細胞轉移到1.5mL微量離心管中，並以1,500RPM離心5min。將細胞在1mL PBS中洗滌，再次離心，並吸取上清液。處理試劑包括抗STAT5抗體(兔)，Cell Signaling No.94205S；抗pSTAT5抗體(兔)，Cell Signaling No.4322S；和山羊抗兔IgG-HRP，Jackson Immunoresearch No.111-035-144。
將磷酸酶和蛋白酶抑制劑混合物(Thermo No.78442)以1：100稀釋度加入到mPER緩衝液中。細胞沉澱後，向每個樣品中加入50μL mPER緩衝液，並且反復吸移混合物以使其均勻化。
將裂解物在25℃以14,000RPM離心5min。將上清液轉移到乾淨的管中，並在-80℃冷凍保存。
表3提供了每個樣品的抗體、處理和工作儲備液製備。化合物A和B是本發明提供的IL-2Rβγc激動劑。
1饑餓培養基：RPMI 1640、2.5g/L葡萄糖(總計4.5g/L)、5% FBS、2mM L-穀氨醯胺、1mM NaPyr和10mM HEPES(無GM-CSF補充)。
對樣品進行蛋白質印跡，並且結果在圖2A中顯示。
表4和圖2B中顯示了比較用在肽模擬pSTAT5評價中使用的全長IL-2Rβ轉染的數個TF-1β細胞群(G418濃度不同)的RT-qPCR基因表達譜。在圖2B中，相對表達水準被標準化為GAPDH=1×106個複製(REL=1×106×2(Ct graph-Ct target))。
實施例9
pH選擇性篩選
用兩個肽文庫篩選IL-2Rβ亞基，以鑒定對受體亞基展現出pH依賴性親和力的肽。篩選方法利用不同酸性和中性pH條件下的結合和洗脫迴圈。
實施例10
針對pH依賴性的噬菌體篩選ELISA方案
使用噬菌體ELISA在兩個目標pH值下測定噬菌體與IL-2Rβ-GPI的結合，並計算在pH7.4的結合相對於在pH 6.0的結合的百分比變化。數種肽的結果在圖6中顯示。孔G03是噬菌體展示pH依賴性與IL-2Rβ的結合的實例。
圖7顯示了與在pH 6.0和pH 7.4都展現出相似的結合親和力的非pH依賴性克隆(陰性克隆)相比，展現出pH依賴性結合的噬菌體克隆(17E01、17G03、18A08、17H07)的實例。
實施例11
針對pH依賴性噬菌體滴定的ELISA方案
使用實施例10中描述的ELISA篩選方案，其中有以下不同：(1)所有96孔ELISA板都含有IL-2Rβ-GPI靶標；和(2)在2種不同的PBT pH緩衝液中準備噬菌體上清液的滴定；pH 6.0和pH 7.4。
噬菌體滴定使用以下程式在96孔聚丙烯板上進行。製備噬菌體在PBT pH 6緩衝液和pH 7.4緩衝液中的3倍稀釋液。將一百(100)μL稀釋的噬菌體轉移到靶標包被的測定板上，並在4℃孵育1h。
用冷PT(pH 6.0)洗滌pH 6.0孔3次，並且用冷PT(pH 7.4)洗滌pH 7.4孔2次。
用抗M13-HRP檢測結合的噬菌體。
在圖8A中顯示在pH 6.0和pH 7.4展現相似結合的pH非依賴性肽的結合曲線，並且在圖8B中顯示pH依賴性克隆的結合曲線。
實施例12
生物素化肽pH依賴性結合(IL-2Rβ/Fc-受體結合/多價)的ELISA方案：
對於待測定的每種肽，將16個ELISA板孔用中性抗生物素蛋白(PBS(pH7.2)中的10μg/mL)以50μL/孔包被。將包被的孔在25℃孵育至少1h。
從每個孔中取出中性抗生物素蛋白。將三百(300)μL封閉緩衝液(1×PBS(pH 7.2)，1% BSA)添加到中性抗生物素蛋白包被板的每個孔中。將所有板覆蓋並在25℃保持1h或在4℃過夜。
將孵育的板用PT(1×PBS(pH 7.2)，0.05% Tween®20)緩衝液洗滌4次。
將生物素化肽在PBT(pH 7.2)緩衝液中稀釋至1μM，並將50uL加入到合適的16個孔(每種結合pH為8個)中。將板在25℃孵育至少1h。
在聚丙烯板中，使用pH 6.0和pH 7.4的PBT並且稀釋3倍，從2μg/mL開始，準備兩(2)次IL-2Rβ-Fc蛋白的滴定。
將板用PT(1×PBS(pH 7.2),0.05% Tween®20)緩衝液洗滌4次。
將五十(50)μL的IL-2Rβ-Fc蛋白稀釋液加入到在pH 6.0或pH 7.4緩衝的測定板中，並在4℃孵育1h。
將經孵育的板用相應的緩衝PT(50mM PBS(pH 6.0)、0.05% Tween®20或50mM PBS(pH 7.4)、0.05% Tween®20)洗滌3次。
向每個孔中加入五十(50)μL在冷PBT(pH 6.0)中以1：2500稀釋的山羊抗huIgG-HRP。然後將板在4℃孵育1h。
然後用冷PT(pH 6.0)洗滌板4次。
然後向每個孔中加入五十(50)μL TMB，並將孔在25℃孵育1-10min。向每個孔中加入五十(50)μL“停止”溶液，並在450nm對板進行讀數。
圖9A和圖9B分別顯示了比較在pH 6.0和pH 7.4展現pH非依賴性結合的肽和pH依賴肽的IL-2Rβ-Fc結合曲線。Fc結合是多價相互作用，因此超過單價結合的估計。
實施例13
特異性異二聚體IL-2Rβγc激動劑
通過使用標準點擊化學方法將具有SEQ ID NO：58的IL-2Rβ配體的C-末端與具有SEQ ID NO：224的IL-2Rγc配體的C-末端用包含4個氨基酸且長度約34Å的接頭連接，來構建異二聚體。
使異二聚體與NK92細胞一起孵育，並且使用實施例7和實施例8中描述的方法測量隨濃度變化的STAT5磷酸化。結果在圖10中提供。
實施例14
特異性異二聚體
通過使用標準點擊化學方法將本公開提供的IL-2Rβ配體與本公開提供的IL-2Rγc配體用包含3至6個氨基酸的接頭連接，來構建異二聚體。
實施例15A
NK92和TF1-β細胞中的pSTAT5活化
使用RT-qPCR基因表達譜分析來測定NK92和TF-1β細胞中IL-2R亞基的表達水準。結果在表5中提供。
使實施例14的異二聚體與NK92細胞和TF-1β細胞一起孵育，並且使用實施例7和實施例8中描述的方法測量隨濃度變化的STAT5磷酸化。結果在表5中提供。
表5.IL-2Rαβγc亞基表達水準和STAT5磷酸化。
實施例15B
NK-92細胞的增殖
使用實施例7中描述的程式測定NK-92細胞的增殖。
對於實施例14的異二聚體的NK-92細胞增殖的EC50<10-8M。
實施例16
人T細胞中的pSTAT5活化
使用實施例17中描述的方法測定由實施例14的異二聚體對靜止CD8 T細胞、靜止CD4 T細胞和靜止Treg(CD25hi CD127lo)細胞的pSTAT5活化。
孵育時間為30min，並且用流式細胞術測定pSTAT5。
實施例14的異二聚體在測試的不同人T細胞群中展現出相似的效力。相比之下，IL-2對Treg和CD4 T細胞有一種效力偏倚(potency bias)。
實施例17
靜止和活化人CD8細胞中的STAT5磷酸化
用可商購自STEMCELLTM Technologies Inc的EasySepTM人CD8+ T細胞分離試劑盒，使用整個PBMC彙集物(pool)分離CD8 T細胞。
用可商購自STEMCELLTM Technologies Inc的EasySepTM人CD4+CD127 lowCD25+調節性T細胞分離試劑盒，使用整個PBMC彙集物分離Treg細胞。
對於靜止組，進行pSTAT5測定，並且在ELISA測量前使裂解物在-180℃冷凍。
對於活化組，將細胞以106個細胞/mL重懸於CTS OpTmizerTM培養基中，並為CD28/CD3活化做準備。
對於CD8細胞，將1μg/μL aCD28抗體的溶液加入到細胞懸浮液中，並以2-3mL/孔在預先包被有1μg/mL aCD3抗體的6孔板中進行鋪板。
對於Treg細胞，將10μg/mL CD28抗體的溶液加入到細胞懸液中，並以2-3mL/孔在預先包被有10μg/mL CD3抗體的6孔板中進行鋪板。
將細胞孵育三(3)天。
孵育後，將細胞以5×103個細胞/mL重新懸浮在新鮮的CTSTM OpTmizerTM培養基(ThermoFisher Scientific)中，並在6孔板中以2-3mL/孔鋪板。將重新鋪板的細胞孵育兩(2)天。
向細胞中加入不同濃度的對照和測試化合物，並在37℃孵育30分鐘。
收集細胞、進行計數、裂解和針對pSTAT5活化進行測定。
對於靜止CD8 T細胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
對於活化的CD8 T細胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
實施例18
靜止和活化的人Treg細胞中的STAT5磷酸化
使用與實施例17中所述相同的程式來測量STAT5磷酸化。
對於靜止Treg細胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
對於活化Treg細胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
實施例19
IL-2Rα和IL-2Rβ結合
使用RT-qPCR基因表達譜分析來測定IL-2R亞基在TF-1親本和TF-1β細胞中的表達水準。結果在表6中提供。
將TF-1親本細胞和TF-1β細胞與實施例14的異二聚體一起孵育，並測量隨濃度變化的STAT5活化。結果在表6中提供。
對於TF-1親本細胞，STAT5未被活化。
對於活化的Treg細胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
這些結果表明實施例14的異二聚體的活性需要IL-2Rβ亞基的存在。此外，在單獨的實驗中，確定實施例14的異二聚體的活性沒有被IL-2和IL-15抗體阻斷。
實施例20
競爭性結合
進行競爭性結合測定來表徵某些IL-2Rβ和IL-2Rγc配體的IL-2R結合位點。
使展示來自IL-2Rβ配體家族的肽的代表性噬菌體克隆結合至固定在微量滴定孔中的IL-2Rβ的胞外結構域。噬菌體結合在合成測試肽存在和不存在的情況下進行，以確定噬菌體肽和測試肽是否競爭與IL-2Rβ上的相同位點結合。選擇合成測試肽來代表來自IL-2Rβ配體家族的肽，以及陽性和陰性對照肽。表7提供了評估的IL-2Rβ配體家族序列和特異性IL-2Rβ配體。
IL-2Rβ配體對IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於10μM，並且對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
通過用針對噬菌體外殼蛋白的抗體(抗噬菌體Ab)染色、用針對抗噬菌體Ab的經標記二抗染色來檢測與固定的IL-2Rβ ECD結合的噬菌體，並通過在微量滴定板光學讀取器中讀取OD來評分。
比較在存在和不存在測試肽時每個噬菌體結合的ELISA訊號，以確定哪些合成肽與哪些噬菌體肽競爭結合IL-2Rβ亞基。展現出競爭性結合(即，交叉抑制)的那些肽對被認為結合在IL-2受體上的相同功能位點。結果在表8中提供。
IL-2Rβ配體不與IL-2競爭性結合IL-2Rβ亞基的結合位點。
進行了類似的研究來評估IL-2Rγc配體的結合。表9提供了評估的IL-2Rγc配體家族序列和特異性IL-2Rγc配體。
IL-2Rγc配體對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於10μM，並且對IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
結果在表10中提供。
本發明的方面
本發明通過以下方面來進一步限定。
方面1. 一種IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力小於100μM。
方面2. 如方面1所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含5至30個氨基酸。
方面3. 如方面1至2中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力為1pM至100μM。
方面4. 如方面1至2中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力為0.1μM至50μM。
方面5. 如方面1至2中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力小於100μM。
方面6. 如方面1至5中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對哺乳動物IL-2Rβ亞基的結合親和力小於100μM。
方面7. 如方面1至6中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基和對人IL-2Rγc亞基中的每個的結合親和力小於100μM。
方面8. 如方面1至7中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rα(CD25)亞基的結合親和力大於100μM。
方面9. 如方面1至8中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力是IL-2Rβ配體對人IL-2Rα亞基的結合親和力的至少10倍。
方面10. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：3)：-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10- (1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11- (1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12- (1b)
其中，X1選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y；X2選自A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3選自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5選自A、G、I、Q、S、T、V和W；X6選自A、D、E、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和V；X7選自F、I、K、L、Q和V；X8選自D、F、G、H、M、N、W和Y；X9選自A、D、E、M、P、Q、S、T、V和W；X10選自D、F、I、L、M、S、T、V和Y；X11選自D、E、F、H、I、L、M、Q、S、T、V、W和Y；並且X12選自F、I、L、M、N、S、V、W和Y。
方面11. 如方面10所述的IL-2Rβ配體，其中X1選自F、I、L、M和V。
方面12. 如方面1至11中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X2選自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y。
方面13. 如方面1至12中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X5是A。
方面14. 如方面1至13中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X6選自D、E和Q。
方面15. 如方面1至14中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X7選自F、I、L和V。
方面16. 如方面1至15中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X8是G。
方面17. 如方面1至16中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X9選自D、E和Q。
方面18. 如方面1至17中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X10選自F、I、L、M、V和Y。
方面19. 如方面1至18中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X11選自D和E。
方面20. 如方面1至19中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X12選自F、I、L、M和V。
方面21. 如方面10所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自F、I、L、M和V；X2選自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3選自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5是A；X6選自D、E和Q；X7選自F、I、L和V；X8是G；X9選自D、E和Q；X10選自F、I、L、M、V和Y；X11選自D和E；並且X12選自F、I、L、M和V。
方面22. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：3)：-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10- (1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11- (1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12- (1b)
其中，X1選自氨基酸X2選自氨基酸；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X6選自氨基酸；X7選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X8選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X9選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X10選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X11選自氨基酸；並且X12選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面23. 如方面22所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X2選自氨基酸；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X6選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X7選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X8選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X9選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X10選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X11選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；並且X12選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面24. 如方面22所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自I、L、M、V、F、W和Y；X2選自氨基酸；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5選自A、G、P、S和T；X6選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7選自I、L、M、V、F、W和Y；X8選自A、G、P、S和T；X9選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10選自I、L、M、V、F、W和Y；X11選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；並且X12選自I、L、M、V、F、W和Y。
方面25. 如方面22所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自I、L、M、V、F、W和Y；X2選自氨基酸；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5是A；X6選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7選自I、L、M、V、F、W和Y；X8是G；X9選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10選自I、L、M、V、F、W和Y；X11選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；並且X12選自I、L、M、V、F、W和Y。
方面26. 如方面25所述的IL-2Rβ配體，其中X1選自I、L、M和V。
方面27. 如方面25至26中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X2選自D和E。
方面28. 如方面25至27中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X6選自Q、E和D。
方面29. 如方面25至28中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X7選自V、L和I。
方面30. 如方面25至29中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X9選自E、D和Q。
方面31. 如方面25至30中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X10選自L、V、I和Y。
方面32. 如方面25至31中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X11選自D和E。
方面33. 如方面25至32中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X12選自L、I和F。
方面34. 如方面25所述IL-2Rβ配體，其中，X1選自L、I、F和V；X2選自D和E；X6選自Q、E和D；X7選自V、L和I；X9選自E、D和Q；X10選自L、V、I和Y；X11選自D和E；並且X12選自L、I和F。
方面35. 如方面25所述IL-2Rβ配體，其中，X1選自F、I、M和Y；X2選自E、D和R；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5是A；X6選自A、P和Q；X7選自I和V；X8是G；X9選自E和Q；X10選自I、L和V；X11選自E、D和Q；並且X12選自I和L。
方面36. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：4至SEQ ID NO：163中任一個的氨基酸序列。
方面37. 如方面36所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：4至SEQ ID NO：163中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G結尾。
方面38. 如方面36至37中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：4至SEQ ID NO：163中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面39. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO：164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：166)：-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22- (2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23- (2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24- (2b)
其中，X13選自A、D、E、G、N、Q、R和V；X14選自E、F、I、L、M和Q；X15選自D、G、L和N；X16選自L、P、V和Y；X17選自F、G和M；X18選自A、D、N和Q；X19選自F、I、L、S、V、W和Y；X20選自D和W；X21選自P和Y；X22選自A、D、Q和S；X23選自I、L、Q、W和Y；並且X24選自E、F、I、L、T、V和W。
方面40. 如方面39所述的IL-2Rβ配體，其中X16是V。
方面41. 如方面39至40中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X17是G。
方面42. 如方面39至41中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X20是W。
方面43. 如方面39至42中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X21是P。
方面44. 如方面39所述的IL-2Rβ配體，其中，X13選自E、N和Q；X14選自I和M；X15選自D、L和N；X16是V；X17是G；X18選自D和Q；X19選自V、W和Y；X20是W；X21是P；X22選自D和S；X23選自L和Q；並且X24選自I、L和V。
方面45. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：167至SEQ ID NO：182中任一者的氨基酸序列。
方面46. 如方面45所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：167至SEQ ID NO：182中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G結尾。
方面47. 如方面45至46中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：167至SEQ ID NO：182中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組
氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面48. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO：164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：166)：-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22- (2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23- (2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-(2b)
其中，X13選自氨基酸；X14選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X15選自氨基酸；X16選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X27選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X18選自氨基酸；X19選自氨基酸；X20選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X21選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X22選自氨基酸；X23選自氨基酸；並且X24選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面49. 如方面48所述的IL-2Rβ配體，其中，X13選自氨基酸；X14選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X15選自氨基酸；X16選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X17選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X18選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X19選自包含大疏水或中性側鏈的氨基酸；X20選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X21選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X22選自氨基酸；X23選自氨基酸；並且X24選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面50. 如方面48所述的IL-2Rβ配體，其中，X13選自氨基酸；X14選自I、L、M、V、F、W和Y；X15選自D、E、I、L、M、V、F、Y和W；X16選自I、L、M、N、V、F、Y和W；X17選自A、G、P、S和T；X18選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X19選自I、L、M、V、F、W和Y；X20選自I、L、M、N、V、F、Y和W；X21選自A、G、P、S和T；X22選自氨基酸；X23選自氨基酸；並且X24選自I、L、M、V、F、W和Y。
方面51. 如方面50所述的IL-2Rβ配體，其中X14選自I和M。
方面52. 如方面50至51中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X16是V。
方面53. 如方面50至52中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X17是G。
方面54. 如方面50至53中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X18選自D和Q。
方面55. 如方面50至54中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X20是W。
方面56. 如方面50至55中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X21是P。
方面57. 如方面50至56中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X23選自F、I、L和V。
方面58. 如方面50所述的IL-2Rβ配體，其中，X13選自氨基酸；X14選自I和M；X15選自氨基酸；X16是V；X17是G；X18選自D和Q；X19選自I、L、M、V、F、W和Y；X20是W；X21是P；X22選自氨基酸；X23選自氨基酸；並且X24選自F、I、L和V。
方面59. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO：183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：184)：-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35- (3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36- (3a)
其中，X25選自氨基酸；X26選自氨基酸；X27選自I和V；X28是G；X29選自D、E和N；X30選自F、L和Y；X31選自F、I和V；X32選自D和Q；X33選自氨基酸；X34選自氨基酸；X35選自氨基酸；並且X36選自氨基酸。
方面60. 如方面59所述的IL-2Rβ配體，其中，X25選自L、S、T和Y；X26選自H和Q；X27選自I和V；X28是G；X29選自D、E和N；X30選自F、L和Y；X31選自F、I和V；X32選自D和Q；X33選自D、L和W；X34選自G、L和T；X35選自D、I和S；並且X36選自A和M。
方面61. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO：183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：184)：-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35- (3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36- (3a)
其中，X25選自氨基酸；X26選自氨基酸；X27選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X28選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X29選自包含酸性側鏈或極性
中性側鏈的氨基酸；X30選自氨基酸；X31選自氨基酸；X32選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X33選自氨基酸；X34選自氨基酸；X35選自氨基酸；並且X36選自氨基酸。
方面62. 如方面61所述的IL-2Rβ配體，其中，X25選自氨基酸；X26選自氨基酸；X27選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X28選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X29選自包含酸性側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X30選自包含大疏水側鏈氨基酸；X31選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X32選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；並且X33選自氨基酸；X34選自氨基酸；X35選自氨基酸；並且X36選自氨基酸。
方面63. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO：183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：184)：-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35- (3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36- (3a)
其中，X25選自氨基酸；X26選自氨基酸；X27選自I、L、M、V、F、Y和W；X28選自A、G、P、S和T；X29選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X30選自I、L、M、V、F、Y和W；X31選自I、L、M、V、F、Y和W；X32選自D、E、H、N、Q、T和Y；X33選自氨基酸；X34選自氨基酸；X35選自氨基酸；並且X36選自氨基酸。
方面64. 如方面63所述的IL-2Rβ配體，其中X27選自V和I。
方面65. 如方面63至64中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X28是G。
方面67. 如方面63至65中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X29選自D和E。
方面68. 如方面63至66中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X30選自V、L、F和Y。
方面69. 如方面63至67中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X31選自I、V和F。
方面69a. 如方面63至68中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X32選自Q和D。
方面70. 如方面63所述的IL-2Rβ配體，其中，X25選自氨基酸；X26選自氨基酸；X27選自V和I；X28是G；X29選自D和E；X30選自V、L、F和Y；X31選自I、V和F；X32選自Q和D；X33選自氨基酸；X34選自氨基酸；X35選自氨基酸；並且X36選自氨基酸。
方面71. 如方面1至9中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：185至SEQ ID NO：193中的任一個的氨基酸序列。
方面72. 如方面71所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：185至SEQ ID NO：193中的任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G結尾。
方面73. 如方面71至72中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：185至SEQ ID NO：193中的任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側
鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面74. 一種IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對人IL-2Rγc亞基的結合親和力小於100μM。
方面75. 如方面74所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含5至30個氨基酸。
方面76. 如方面74至75中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對所述人IL-2Rγc亞基的結合親和力為1pM至100μM。
方面77. 如方面74至75中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對所述人IL-2Rγc亞基的結合親和力為0.1μM至50μM。
方面78. 如方面74至75中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對所述人IL-2Rγc亞基的結合親和力小於100μM。
方面79. 如方面74至78中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對所述人IL-2Rβ亞基和所述人IL-2Rγc亞基中每者的結合親和力小於100μM。
方面80. 如方面74至79中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對所述人IL-2Rα(CD25)亞基的結合親和力。
方面81. 如方面74至80中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對所述人IL-2Rγc亞基的結合親和力是所述IL-2Rγc配體對所述人IL-2Rα亞基的結合親和力的至少10倍。
方面82. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO：194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：195)：-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60- (4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62- (4a)
其中，X51選自G、I、K、L、Q、R、T和V；X52選自A、E、I、L、R、S、T、V和W；X53選自D、E、F、N、Q、S和T；X54選自D、E、I、M、N、Q、R和S；X55選自D、E、F、S、T、W和Y；X56選自D、E、F、G、L、M、N、Q和Y；X57選自E、G和N；X58選自I、P、T和V；X59選自I、L、M、S、T和V；X60選自F、I和L；X61選自F、T和W；並且X62選自A、E、G、M、L、N、P、Q、S、V和W。
方面83. 如方面82所述的IL-2Rγc配體，其中X51選自I、L和V。
方面84. 如方面82至83中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X52選自S和T。
方面85. 如方面82至84中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X53選自D、E、N和Q。
方面86. 如方面82至85中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X54選自D、E、N和Q。
方面87. 如方面82至86中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X55選自F、W和Y。
方面88. 如方面82至87中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X56選自D、E、N和Q。
方面89. 如方面82至88中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X57是G。
方面90. 如方面82至89中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X58選自I和V。
方面91. 如方面82至90中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X59選自I、L、M和V。
方面92. 如方面82至91中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X60選自F、I和L。
方面93. 如方面82至92中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X61是W。
方面94. 如方面82至93中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X62選自N和Q。
方面95. 如方面82所述的IL-2Rγc配體，其中，X51選自I、L和V；X52選自S和T；X53選自D、E、N和Q；X54選自D和N；X55選自F、W和Y；X56選自D、E、N和Q；X57是G；X58選自I和V；X59選自I、L、M和V；X60選自F、I和L；X61是W；並且X62選自N和Q。
方面96. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：196至SEQ ID NO：210中任一個的氨基酸序列。
方面97. 如方面96所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：196至SEQ ID NO：210中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G結尾。
方面98. 如方面96至97中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：196至SEQ ID NO：210中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸序列獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面99. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO：194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：195)：-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60- (4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62- (4a)
其中，X51選自氨基酸；X52選自氨基酸；X53選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X54選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；
X55選自氨基酸；X56選自氨基酸；X57選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X58選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X59選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X60選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X61選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X62選自氨基酸。
方面100. 如方面99所述的IL-2Rγc配體，其中，X51選自包含大疏水側鏈和鹼性側鏈的氨基酸；X52選自包含含羥基側鏈和大疏水側鏈的氨基酸；X53選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X54選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X55選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X56選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X57選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X58選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X59選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X60選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X61選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X62選自包含極性-中性側鏈的氨基酸。
方面101. 如方面99所述的IL-2Rγc配體，其中，X51選自R、K、H、F、I、L、M、V、Y和W；X52選自S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X53選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X54選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X55選自F、I、L、M、V、Y和W；X56選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X57選自A、G、P、S和T；X58選自F、I、L、M、V、Y和W；X59選自F、I、L、M、V、Y和W；X60選自F、I、L、M、V、Y和W；X61選自F、I、L、M、V、Y和W；並且X62選自H、N、Q、S、T和Y。
方面102. 如方面101所述的IL-2Rγc配體，其中X51選自I、L和V。
方面103. 如方面101至102中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X52選自S和T。
方面104. 如方面101至103中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X53選自D、E和Q。
方面105. 如方面101至104中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X54選自D、E和N。
方面106. 如方面101至105中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X55選自F、Y和W。
方面107. 如方面101至106中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X56選自D、E、N和Q。
方面108. 如方面101至107中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X57是G。
方面109. 如方面101至108中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X58選自I和V。
方面110.如方面101至109中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X59選自I、L、M和V。
方面111. 如方面101至110中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X60選自F、I和L。
方面112. 如方面101至111中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X61是W。
方面113. 如方面101至112中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X62選自N和Q。
方面114. 如方面101所述的IL-2Rγc配體，其中，X51選自I、L和V；X52選自S和T；X53選自D、E和Q；X54選自D、E和N；X55選自F、Y和W；X56選自D、E、N和Q；X57是G；X58選自I和V；X59選自I、L、M和V；X60選自F、I和L；X61是W；並且X62選自N和Q。
方面115. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(5)(SEQ ID NO：211)或式(5a)(SEQ ID NO：212)的氨基酸序列：-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80- (5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82- (5a)
其中，X71選自I、L、P、Q、R、T和V；X72選自A、D、E、I、M、R、T和V；X73選自E、M、N、Q、S T、V、W和Y；X74選自D、E、F、G、I、M、R、S、T和V；X75選自F、W和Y；X76選自D、E、L、N、Q和S；X77選自G；X78選自I、M和V；X79選自D、E、N、Q和R；X80選自F、I和L；X81選自I、L、R、T、W和Y；並且X82選自A、F、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
方面116. 如方面115所述的IL-2Rγc配體，其中X71選自I、L和V。
方面117. 如方面115至116中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X72選自A、D、E、I、M和V。
方面118. 如方面115至117中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X73選自E、Q和N。
方面119. 如方面115至118中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X74選自D和E。
方面120. 如方面115至119中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X75選自F、W和Y。
方面121. 如方面115至120中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X76選自D、E、L、N和Q。
方面122. 如方面115至121中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X77是G。
方面123. 如方面115至122中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X78選自I、M和V。
方面124. 如方面115至123中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X79選自D、E、Q和R。
方面125. 如方面115至124中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X80選自F、I和L。
方面126.如方面115至125中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X81是W。
方面127. 如方面115至126中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X82選自N和Q。
方面128. 如方面115所述的IL-2Rγc配體，其中，X71選自I、L和V；X72選自A、D、E、I、M和V；X73選自E、Q和N；X74選自D和E；X75選自F、W和Y；X76選自D、E、L、N和Q；X77是G；X78選自I、M和V；X79選自D、E、Q和R；X80選自F、I和L；X81是W；並且X82選自N和Q。
方面129. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(5)(SEQ ID NO：211)或式(5a)(SEQ ID NO：212)的氨基酸序列：-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80- (5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82- (5a)
其中，X61選自氨基酸；X62選自氨基酸；X63選自氨基酸；X64選自氨基酸；X65選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X66選自氨基酸；X67選自小疏水側鏈；X68選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X69選自包含鹼性側鏈、酸性側鏈或極性-中性側鏈的氨基酸；X70選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X71選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X72選自氨基酸。
方面130. 如方面129所述的IL-2Rγc配體，其中，X71選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X72選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X73選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X74選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X75選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X76選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X77選自小疏水側鏈；X78選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X79選自包含鹼性側鏈、酸性側鏈或極性-中性側鏈的氨基酸；X80選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X81選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X82選自包含極性中性側鏈的氨基酸。
方面131. 如方面129所述的IL-2Rγc配體，其中，X71選自F、I、L、M、V、Y和W；X72選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X73選自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X74選自D、E、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X75選自F、I、L、M、V、Y和W；X76選自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X77選自A、G、P、S和T；X78選自F、I、L、M、V、Y和W；X79選自R、K、H、D、E、H、N、Q、S、T和Y；X80選自F、I、L、M、V、Y和W；X81選自F、I、L、M、V、Y和W；並且X82選自H、N、Q、S、T和Y。
方面132. 如方面131所述的IL-2Rγc配體，其中X71選自I、L和V。
方面133. 如方面131至132中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X72選自D、E、I、M和V。
方面134. 如方面131至133中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X73選自E、N和Q。
方面135. 如方面131至134中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X74選自D和E。
方面136. 如方面131至135中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X75選自F、W和Y。
方面137. 如方面131至136中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X76選自D、E和N。
方面138. 如方面131至137中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X77選自G。
方面139. 如方面131至138中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X78選自I、M和V。
方面140. 如方面131至139中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X79選自D、E、N、Q和R。
方面141. 如方面131至140中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X80選自F、I和L。
方面142. 如方面131至141中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X81是W。.
方面143. 如方面131至142中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X82選自N和Q。
方面144. 如方面131所述的IL-2Rγc配體，其中，X71選自I、L和V；X72選自D、E、I、M和V；X73選自E、N和Q；X74選自D和E；X75選自F、W和Y；X76選自D、E和N；X77選自G；X78選自I、M和V；X79選自D、E、N、Q和R；X80選自F、I和L；X81是W；並且X82選自N和Q。
方面145. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：213至SEQ ID NO：233中任一個的氨基酸序列：
方面146. 如方面145所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：213至SEQ ID NO：233中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G結尾。
方面147. 如方面145至146中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：213至SEQ ID NO：233中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏
水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面148. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(6)(SEQ ID NO：234)或式(6a)(SEQ ID NO：235)的氨基酸序列：-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101- (6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96X97-X98-X9-X100-X101-X102-X103- (6a)
其中，X91選自C、D、E和L；X92選自C、L、M、R、S、V和W；X93選自C、D、F、P和R；X94選自A、D、L、Q、S和W；X95選自D、E、F、L和V；X96選自A、D、E、F、G、K、Q和S；X97選自E、L、M和W；X98選自G、I、L、W和Y；X99選自E、I、R、T和V；X100是W；X101選自C、A、I、L、P和V；X102選自C、D、G、H；並且X103選自C、D、E、H、S和T。
方面149. 如方面148所述的IL-2Rγc配體，其中X91選自D和E。
方面150. 如方面148至149中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X92選自L、M、R、S、V和W。
方面151. 如方面148至150中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X93選自D和F。
方面152. 如方面148至151中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X94是S。
方面153. 如方面148至152中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X95選自D和E。
方面154. 如方面148至153中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X96選自D和E。
方面155. 如方面148至154中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X97選自L、M和W。
方面156. 如方面148至155中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X98是G。
方面157. 如方面148至156中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X99是E。.
方面158. 如方面148至157中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X100是W。
方面159. 如方面148至158中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X101選自I、L和V。
方面160. 如方面148至159中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X102選自D和G。
方面161. 如方面148至160中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X103選自S和T。
方面162. 如方面148所述的IL-2Rγc配體，其中，X91選自D和E；X92選自L、M、R、S、V和W；X93選自D和F；X94是S；X95選自D和E；X96選自D和E；X97選自L、M和W；X98是G；X99是E；X100是W；X101選自I、L和V；並且X102選自D和G；並且X103選自S和T。
方面163. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：236至SEQ ID NO：245中任一者的氨基酸序列。
方面164. 如方面163所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：236至SEQ ID NO：245中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G結尾。
方面165. 如方面163至164中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：236至SEQ ID NO：245中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈
的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面166. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(6)(SEQ ID NO：234)或式(6a)(SEQ ID NO：235)的氨基酸序列：-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101- (6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X9-X100-X101-X102-X103- (6a)
其中，X91選自包含酸性側鏈氨基酸或半胱氨酸；X92選自氨基酸；X93選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X94選自氨基酸；X95選自氨基酸；X96選自氨基酸；X97選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X98選自包含小疏水側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X99選自氨基酸；X100選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X101選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X102選自包含小疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸或半胱氨酸；並且X103選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸或半胱氨酸。
方面167. 如方面166所述的IL-2Rγc配體，其中，X91選自包含酸性側鏈的氨基酸；X92選自氨基酸；X93選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X94選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X95選自包含酸性側鏈的氨基酸；X96選自氨基酸；X97選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X98選自包含小疏水側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X99選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X100選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X101選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X102選自包含小疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；並且X103選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸。
方面168. 如方面166所述的IL-2Rγc配體，其中，X91選自D和E；X92選自氨基酸；X93選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X94選自D、E、S和T；X95選自D和E；X96選自氨基酸；X97選自F、I、L、M、V、Y和W；X98選自A、G、P、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X99選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X100選自F、I、L、M、V、Y和W；X101選自F、I、L、M、V、Y和W；X102選自D、E、A、G、P、S和T；並且X103選自D、E、S和T。
方面169. 如方面168所述的IL-2Rγc配體，其中X91選自D和E。
方面170. 如方面168至169中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X92選自氨基酸。
方面171. 如方面168至170中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X93選自D和F。
方面172. 如方面168至171中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X94是S。
方面173. 如方面168至172中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X95選自D和E。
方面174. 如方面168至173中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X96選自氨基酸。
方面175. 如方面168至174中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X97選自L、M和W。
方面176. 如方面168至175中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X98是G。
方面177. 如方面168至176中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X99是E。
方面178. 如方面168至177中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X100是W。
方面179. 如方面168至178中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X101選自I、L和V。
方面180. 如方面168至179中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X102選自D和G。
方面181. 如方面168至180中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X103選自S和T。
方面182. 如方面168所述的IL-2Rγc配體，其中，X91選自D和E；X92選自氨基酸；X93選自D和F；X94是S；X95選自D和E；X96選自氨基酸；X97選自L、M和W；X98是G；X99是E；X100是W；X101選自I、L和V；X102選自D和G；並且X103選自S和T。
方面183. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(7)(SEQ ID NO：246)或式(7a)(SEQ ID NO：247)的氨基酸序列：-X114-X115-C-X116-X117-X118- (7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121- (7a)
其中，X111選自D、G、I和Q；X112選自D、I和L；X113選自G、L、M、R、S和Y；X114選自D、E、S、T和Y；X115選自E、L、P和Q；X116選自D、E、L、S和T；X117選自F、S和W；X118選自F、N、W和Y；X119選自F、I、L和R；X120選自A、E、L和S；並且X121選自K、N、Q和V。
方面184. 如方面183所述的IL-2Rγc配體，其中X111選自D和Q。
方面185. 如方面183至184中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X112選自I和L。
方面186. 如方面183至185中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X113選自G、L、M、R、S和Y。
方面187. 如方面183至186中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X114是L。
方面188. 如方面183至187中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X15選自E和Q。
方面189. 如方面183至188中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X116選自D和E。
方面190. 如方面183至189中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X117選自F和W。
方面191. 如方面183至190中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X118選自F、W和Y。
方面192. 如方面183至191中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X119選自F、I和L。
方面193. 如方面183至192中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X120是S。
方面194. 如方面183至193中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X121選自N和Q。
方面195. 如方面183所述的IL-2Rγc配體，其中，X111選自D和Q；X112選自I和L；X113選自G、L、M、R、S和Y；X114是L；X115選自E和Q；X116選自D和E；X117選自F和W；X118選自F、W和Y；X119選自F、I和L；X120是S；並且和X121選自N和Q。
方面196. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：248至SEQ ID NO：254中任一個的氨基酸序列：
方面197. 如方面196所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：248至SEQ ID NO：254中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G結尾。
方面198. 如方面196至197中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：248至SEQ ID NO：254中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸；具有酸性側鏈的
氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面199. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(7)(SEQ ID NO：246)或式(7a)(SEQ ID NO：247)的氨基酸序列：-X114-X115-C-X116-X117-X118- (7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121- (7a)
其中，X111選自氨基酸；X112選自包含大疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X113選自氨基酸；X114選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X115選自氨基酸；X116選自氨基酸；X117選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X118選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X119選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X120選自氨基酸；並且X121選自氨基酸。
方面200. 如方面199所述的IL-2Rγc配體，其中，X111選自氨基酸；X112選自包含大疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X113選自氨基酸；X114選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X115選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X116選自包含酸性側鏈的氨基酸；X117選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X118選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X119選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X120選自氨基酸；並且X121選自包含極性-中性側鏈的氨基酸。
方面201. 如方面199所述的IL-2Rγc配體，其中，X111選自氨基酸；X112選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X113選自氨基酸；X114選自D、E、S和T；X115選自F、I、L、M、V、Y和W；X116選自D和E；X117選自F、I、L、M、V、Y和W；X118選自F、I、L、M、V、Y和W；X119選自
F、I、L、M、V、Y和W；X120選自氨基酸；並且X121選自H、N、Q、S、T和Y。
方面202. 如方面201所述的IL-2Rγc配體，其中X111選自氨基酸。
方面203. 如方面201至202中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X112選自I和L。
方面204. 如方面201至203中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X113選自氨基酸。
方面205. 如方面201至204中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X114選自D、E和S。
方面206. 如方面201至205中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X115是L。
方面207. 如方面201至206中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X116選自D和E。
方面208. 如方面201至207中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X117選自F和W。
方面209. 如方面201至208中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X118選自F、W和Y。
方面210. 如方面201至209中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X119選自F、I和L。
方面211. 如方面201至210中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X120選自氨基酸。
方面212. 如方面201至211中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X121選自Q和N。
方面213. 如方面201所述的IL-2Rγc配體，其中，X111選自氨基酸；X112選自I和L；X113選自氨基酸；X114選自D、E和S；X115是L；X116選自D和E；X117選自F和W；X118選自F、W和Y；X119選自F、I和L；X120選自氨基酸；並且X121選自Q和N。
方面214. 如方面74至81中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：267中任一者的氨基酸序列：
方面215. 如方面214所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：267中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G結尾。
方面216. 如方面214至215中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：267中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面217. 一種pH選擇性IL-2Rβ配體，其包含選自具有SEQ ID NO：400至SEQ ID NO：577的配體的氨基酸序列。
方面218. 如方面217所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中與pH 6.0相比，在pH 7.5下所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現與所述IL-2Rβ受體的結合減少超過15%。
方面219. 如方面518所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中所述配體包含選自具有SEQ ID：NO：400、402-405、407、409、410、411、413、415、416、418、419、420、421、423、425-432、436、438-440、442-446、448、450、452、453-456、459-461、463-468、470、471、473-477、479、481-486、489、491、493-496、498-507、510-519、521-524、526-531、534-537、543、545-548、550、551、558-564、566、568-573和575的配體的氨基酸序列，其中pH選擇性結合如實施例9-12來測定。
方面220. 如方面217所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中與pH 6.0相比，在pH 7.5下所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現與IL-2Rβ受體的結合減少超過50%。
方面221. 如方面520所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中所述配體包含選自具有SEQ ID：NO：400、404-405、407、409、410、413、415、420、426、431、432、438-440、442、444-446、450、452、453、455、459、464-467、473-475、479、480、482-484、486、489、493、496、498、502、504、510-514、516-519、521-523、527-530、537、543、545-547、550、558-564、571-573和575的配體的氨基酸序列，其中pH選擇性結合如實施例9-12來測定。
方面222. 如方面217至221中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中所述pH選擇性IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：400至SEQ ID NO：577中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面223. 如方面217至222中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中所述pH選擇性IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：400至SEQ ID NO：577中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面224. 如方面217至223中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中所述pH選擇性IL-2Rβ配體包含5至30個氨基酸。
方面225. 如方面217至224中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中在pH 6.0下，所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)為1pM至100μM。
方面226. 如方面217至224中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中在pH 6.0下，所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)為0.1μM至50μM。
方面227. 如方面217至224中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中在pH 6.0下，所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面228. 如方面217至224中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中在pH 6.0下，所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現對哺乳動物IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面229. 如方面217至228中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基和人IL-2Rγc亞基中每者的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面230. 如方面217至229中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rα(CD25)亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
方面231. 如方面217至230中任一項所述的pH選擇性IL-2Rβ配體，其中所述pH選擇性IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)是IL-2Rβ配體對人IL-2Rα亞基的結合親和力(IC50)的至少10倍。
方面232. 一種化合物，其包含：如方面1至73和217至231中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；或如方面1至73中任一項所述的IL-2Rβ配體和如方面74至216中任一項所述IL-2Rγc配體。
方面233. 如方面232所述的化合物，其中所述化合物選自肽、綴合物、融合蛋白和單鏈肽。
方面234. 如方面233所述的化合物，其中所述化合物是肽。
方面235. 如方面234所述的化合物，其中所述肽的分子量在500道爾頓至15,000道爾頓的範圍內。
方面236. 如方面234至235中任一項所述的化合物，其中所述肽包含5至5,000個氨基酸。
方面237. 如方面233所述的化合物，其中所述化合物包含綴合物。
方面238. 如方面237所述的化合物，其中所述綴合物包含至少一個IL-2Rβ配體。
方面239. 如方面237所述的化合物，其中所述綴合物包含：至少兩個IL-2Rβ配體；和至少一個連接至所述至少兩個IL-2Rβ配體中的每一個的接頭。
方面240. 如方面237至239中任一項所述的化合物，其中所述綴合物包含至少一個IL-2Rγc配體。
方面241. 如方面237所述的化合物，其中所述綴合物包含：至少兩個IL-2Rγc配體；和至少一個連接至所述至少兩個IL-2Rγc配體中的每一個的接頭。
方面242. 如方面的化合物237，其中所述綴合物包含：至少一個IL-2Rβ配體；至少一個IL-2Rγc配體；和至少一個連接至所述至少一個IL-2Rβ配體和連接至所述至少一個IL-2Rγc配體的接頭。
方面243.如方面237至228中任一項所述的化合物，其中所述綴合物包含至少一個被配置成改變所述綴合物的特性的部分。
方面244. 如方面243所述的化合物，其中所述特性選自水溶性、極性、親脂性、藥代動力學特徵、靶向性、生物利用度、pH依賴性結合和籠閉(可逆喪失能力)。
方面245. 如方面243至244中任一項所述的化合物，其中所述至少一個部分在體內可裂解。
方面246.如方面243至245中任一項所述的化合物，其中所述至少一個部分包含不可逆裂解的前部分。
方面247. 如方面246所述的化合物，其中所述前部分被配置成可在靶標特異性環境中釋放。
方面248. 如方面247所述的化合物，其中所述靶標特異性環境包括酶、pH或其組合。
方面249. 如方面248所述的化合物，其中所述部分包括聚合物、肽、抗體或上述任何的組合。
方面250. 如方面243所述的化合物，其包含藥代動力學部分。
方面251. 如方面250所述的化合物，其中所述藥代動力學部分包括聚乙二醇。
方面252. 如方面243所述的化合物，其包含腫瘤靶向部分。
方面253. 如方面252所述的化合物，其中所述腫瘤靶向部分包括腫瘤特異性抗體、腫瘤特異性抗體片段、腫瘤特異性蛋白質、腫瘤特異性肽或上述任何的組合。
方面254. 如方面232所述的化合物，其包含共價鍵合至所述IL-2Rβ配體、所述IL-2Rγc配體或其組合的接頭。
方面255. 如方面254所述的化合物，其中所述接頭是具有5至50個氨基酸的肽。
方面256. 如方面254所述的化合物，其中所述接頭包括聚乙二醇。
方面257. 如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含異二聚體，其中所述異二聚體包含：IL-2Rβ配體；IL-2Rγc配體；和接頭；其中所述IL-2Rβ配體和所述IL-2Rγc配體中的每者包含氨基末端(N-末端)、羧基末端(C-末端)和氨基酸側鏈；其中所述IL-2Rβ配體通過所述氨基末端(N-末端)、所述羧基末端(C-末端)、氨基酸側鏈和上述任何的組合連接至所述接頭；並且其中所述IL-2Rγc配體通過所述氨基末端(N-末端)、所述羧基末端(C-末端)、氨基酸側鏈和上述任何的組合連接至所述接頭。
方面258. 如方面232所述的化合物，其中所述綴合物包含異二聚體，其中所述異二聚體包含：IL-2Rβ配體；IL-2Rγc配體；和接頭；其中所述IL-2Rβ配體和所述IL-2Rγc配體中的每者包含氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)；並且其中所述IL-2Rβ配體和所述IL-2Rγc配體中的每者共價鍵合至所述接頭。
方面259. 如方面258所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體和所述IL-2Rγc配體中的每者通過各自的C-末端共價鍵合至所述接頭。
方面260. 如方面258所述的化合物，其中，所述IL-2Rβ配體的所述N-末端共價鍵合至所述接頭；並且所述IL-2Rγc配體的所述C-末端共價鍵合至所述接頭。
方面261. 如方面258所述的化合物，其中，所述IL-2Rβ配體的所述C-末端共價鍵合至所述接頭；並且所述IL-2Rγc配體的所述N-末端共價鍵合至所述接頭。
方面262. 如方面258所述的化合物，其中，所述IL-2Rβ配體通過氨基酸側鏈共價鍵合至所述接頭；並且所述IL-2Rγc配體通過氨基酸側鏈共價鍵合至所述接頭。
方面263. 如方面258所述的化合物，其中，所述IL-2Rβ配體通過氨基酸側鏈、通過所述C-末端或通過所述N-末端共價鍵合至所述接頭；並且所述IL-2Rγc配體通過氨基酸側鏈、通過所述C-末端或通過所述N-末端共價鍵合至所述接頭。
方面264. 如方面258所述的化合物，其中所述異二聚體被配置成活化所述IL-2受體。
方面265. 如方面258所述的化合物，其中所述接頭被配置成使得所述異二聚體活化所述IL-2受體。
方面266. 如方面258至265中任一項所述的化合物，其中，當與所述異二聚體孵育時，表達人IL-2Rβγc亞基的原代人外周血單核細胞(PBMC)使轉錄5(STAT5)磷酸化。
方面267. 如方面258至266中任一項所述的化合物，其中，當與所述異二聚體孵育時，表達人IL-2Rα[CD25]亞基的原代人外周血單核細胞(PBMC)不使轉錄5(STAT5)磷酸化。
方面268. 如方面258至267中任一項所述的化合物，其中所述異二聚體包含被配置成活化人IL-2Rβγc訊號傳導途徑的構象。
方面269. 如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含單鏈肽。
方面270. 如方面269所述的化合物，其中所述單鏈肽包含至少一個IL-2Rβ配體。
方面271. 如方面269所述的化合物，其中所述單鏈肽包含：至少兩個IL-2Rβ配體；和至少一個連接至所述至少兩個IL-2Rβ配體的接頭。
方面272. 如方面269所述的化合物，其中所述單鏈肽包含至少一個IL-2Rγc配體。
方面273. 如方面269所述的化合物，其中所述單鏈肽包含：至少兩個IL-2Rγc配體；和至少一個連接至所述至少兩個IL-2Rγc配體的接頭。
方面274. 如方面269所述的化合物，其中所述單鏈肽包含：至少一個IL-2Rβ配體；至少一個IL-2Rγc配體；和至少一個連接至所述至少一個IL-2Rβ配體和連接至所述至少一個IL-2Rγc配體的接頭。
方面275. 如方面232所述的化合物，其中所述化合物是融合蛋白。
方面276. 如方面275所述的化合物，其中所述融合蛋白包含：IL-2Rβ配體；IL-2Rγc配體；和肽接頭結構域，其中所述肽接頭結構域鍵合至所述IL-2Rβ配體和鍵合至所述IL-2Rγc配體。
方面277. 如方面275所述的化合物，其中，每個結構域具有氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)；並且其中所述融合蛋白被配置成使得所述C-末端和人IL-2變體蛋白結構域通過肽鍵融合至所述肽接頭結構域的N-末端和所述肽接頭結構域的N-末端，並且IgG Fc蛋白結構域的N-末端通過肽鍵融合至所述肽接頭結構域的C-末端。
方面278. 一種核酸，其編碼如方面275所述的融合蛋白。
方面279. 如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含標記。
方面280. 如方面279所述的化合物，其中所述標記選自放射性同位素、螢光團或其組合。
方面281. 如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含籠以保護周圍組織免於IL-2R活化的毒性。
方面282. 如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含前藥。
方面283. 如方面282所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成維持所述前藥的迴圈儲庫的部分。
方面284. 如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向腫瘤中效應免疫細胞的IL-2R導向的免疫刺激的部分。
方面285. 一種藥物組合物，其包含：如方面1至73和217至231中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面232至284中任一項所述的化合物；或上述任何的組合。
方面286. 一種治療患者的癌症的方法，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的方面270所述的藥物組合物。
方面287. 一種治療患者的癌症的方法，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的：如方面1至73和217至231中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面232至284中任一項所述的化合物；或上述任何的組合。
方面288. 如方面287所述的方法，其中所述癌症包括實體腫瘤。
方面289. 一種治療患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的方面285所述的藥物組合物。
方面290. 一種治療患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的：如方面1至73和217至231中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面232至284中任一項所述的化合物；或上述任何的組合。
方面291. 一種篩選化合物的IL-2受體活性的方法，其包括：使細胞與如方面1至73和217至231中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面232至284中任一項所述的化合物；或上述任何的組合接觸；其中所述細胞表達所述IL-2受體；並且使所述細胞與測試化合物接觸；並且測定所述測試化合物的活性。
方面292. 一種活化人IL-2Rβ亞基、人IL-2Rγc亞基、或者人IL-2Rβ亞基和人IL-2Rγc亞基二者的方法，其包括使表達IL-2受體的細胞體內與以下物質接觸：如方面1至73和217至23中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面232至284中任一項所述的化合物；或上述任何的組合。
方面293. 一種活化患者中的人IL-2Rβ亞基和人IL-2Rγc亞基的方法，其包括向患者施用有效量的：如方面1至73和217至231中任一項所述
的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面232至284中任一項所述的化合物；或上述任何的組合。
方面294. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體訊號傳導途徑與所述疾病的病因相關，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的：如方面1至73和217至231中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面232至284中任一項所述的化合物；或上述任何的組合。
方面295. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體的活化在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的：如方面1至73和217至231中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面74至216中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面232至284中任一項所述的化合物；或上述任何的組合。
方面1A. 一種IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面2A. 如方面1A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含5至30個氨基酸。
方面3A. 如方面1A至2A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)為1pM至100μM。
方面4A. 如方面1A至2A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)為0.1μM至50μM。
方面5A. 如方面1A至2A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面6A. 如方面1A至2A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對哺乳動物IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面7A. 如方面1A至6A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基和對人IL-2Rγc亞基中的每個的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面8A. 如方面1A至7A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rα(CD25)亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
方面9A. 如方面1A至7A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體展現對人IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)是所述IL-2Rβ配體對人IL-2Rα亞基的結合親和力(IC50)的至少10倍。
方面10A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：3)：-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10- (1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11- (1a)
-X1-X2-C-X3-X4X5-X6X7-X8-X9-X10-C-X11-X12- (1b)
其中，X1選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y；X2選自A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3選自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5選自A、G、I、Q、S、T、V和W；X6選自A、D、E、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和V；X7選自F、I、K、L、Q和V；X8選自D、F、G、H、M、N、W和Y；X9選自A、D、E、M、P、Q、S、T、V和W；X10選自D、F、I、L、M、S、T、V和Y；X11選自D、E、F、H、I、L、M、Q、S、T、V、W和Y；並且X12選自F、I、L、M、N、S、V、W和Y。
方面11A. 如方面10A所述的IL-2Rβ配體，其中X1選自F、I、L、M和V。
方面12A. 如方面10A至11A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X2選自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y。
方面13A. 如方面10A至12A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X5是A。
方面14A. 如方面10A至13A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X6選自D、E和Q。
方面15A. 如方面10A至14A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X7選自F、I、L和V。
方面16A. 如方面10A至15A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X8是G。
方面17A. 如方面10A至16A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X9選自D、E和Q。
方面18A. 如方面10A至17A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X10選自F、I、L、M、V和Y。
方面19A. 如方面10A至18A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X11選自D和E。
方面20A. 如方面10A至19A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X12選自F、I、L、M和V。
方面21A. 如方面10A所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自F、I、L、M和V；X2選自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3選自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5是A；X6選自D、E和Q；X7選自F、I、L和V；X8是G；X9選自D、E和Q；X10選自F、I、L、M、V和Y；X11選自D和E；並且X12選自F、I、L、M和V。
方面22A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：3)：-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10- (1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11- (1a)
-X1-X2-C-X3-X4X5-X6X7-X8-X9-X10-C-X11-X12- (1b)
其中，X1選自氨基酸；X2選自氨基酸；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5選自氨基酸包含小疏水側鏈；X6選自氨基酸；X7選自包含大疏水
側鏈的氨基酸；X8選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X9選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X10選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X11選自氨基酸；並且X12選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面23A. 如方面22A所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X2選自氨基酸；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X6選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X7選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X8選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X9選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X10選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X11選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；並且X12選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面24A. 如方面22A至23A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自I、L、M、V、F、W和Y；X2選自氨基酸；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5選自A、G、P、S和T；X6選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7選自I、L、M、V、F、W和Y；X8選自A、G、P、S和T；X9選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10選自I、L、M、V、F、W和Y；X11選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；並且X12選自I、L、M、V、F、W和Y。
方面25A. 如方面22A至23A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自I、L、M、V、F、W和Y；X2選自氨基酸；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5是A；X6選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7選自I、L、M、V、F、W和Y；X8是G；X9選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10選自I、L、M、V、F、W和Y；X11選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；並且X12選自I、L、M、V、F、W和Y。
方面26A. 如方面25A所述的IL-2Rβ配體，其中X1選自I、L、M和V。
方面27A. 如方面25A至26A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X2選自D和E。
方面28A. 如方面25A至27A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X6選自Q、E和D。
方面29A. 如方面25A至28A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X7選自V、L和I。
方面30A. 如方面25A至29A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X9選自E、D和Q。
方面31A. 如方面25A至30A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X10選自L、V、I和Y。
方面32A. 如方面25A至31A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X11選自D和E。
方面33A. 如方面25A至32A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X12選自L、I和F。
方面34A. 如方面25A所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自L、I、F和V；X2選自D和E；X6選自Q、E和D；X7選自V、L和I；X9選自E、D和Q；X10選自L、V、I和Y；X11選自D和E；並且X12選自L、I和F。
方面35A. 如方面25A所述的IL-2Rβ配體，其中，X1選自F、I、M和Y；X2選自E、D和R；X3選自氨基酸；X4選自氨基酸；X5是A；X6選自A、P和Q；X7選自I和V；X8是G；X9選自E和Q；X10選自I、L和V；X11選自E、D和Q；並且X12選自I和L。
方面36A. 如方面22A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：4至SEQ ID NO：163中任一者的氨基酸序列：
方面37A. 如方面36A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：4至SEQ ID NO：163中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面38A. 如方面36A至37A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：4至SEQ ID NO：163中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸
(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面39A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO：164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：166)：-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22- (2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23- (2a)
-X13-X14-C-X15-X16X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24- (2b)
其中，X13選自A、D、E、G、N、Q、R和V；X14選自E、F、I、L、M和Q；X15選自D、G、L和N；X16選自L、P、V和Y；X17選自F、G和M；X18選自A、D、N和Q；X19選自F、I、L、S、V、W和Y；X20選自D和W；X21選自P和Y；X22選自A、D、Q和S；X23選自I、L、Q、W和Y；並且X24選自E、F、I、L、T、V和W。
方面40A. 如方面39A所述的IL-2Rβ配體，其中X16是V。
方面41A. 如方面39A至40A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X17是G。
方面42A. 如方面39A至41A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X20是W。
方面43A. 如方面39A至42A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X21是P。
方面44A. 如方面39A所述的IL-2Rβ配體，其中，X13選自E、N和Q；X14選自I和M；X15選自D、L和N；X16是V；X17是G；X18選自D和Q；X19選自V、W和Y；X20是W；X21是P；X22選自D和S；X23選自L和Q；並且X24選自I、L和V。
方面45A. 如方面39A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：167至SEQ ID NO：182中任一個的氨基酸序列。
方面46A. 如方面45A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：167至SEQ ID NO：182中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面47A. 如方面45A至46A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：167至SEQ ID NO：182中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面48A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO：164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO：166)：-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22- (2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23- (2a)
-X13-X14-C-X15-X16X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24- (2b)
其中，X13選自氨基酸；X14選自包含大疏水側鏈的氨基酸X15選自氨基酸；X16選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X27選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X18選自氨基酸；X19選自氨基酸；X20選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X21
選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X22選自氨基酸；X23選自氨基酸；並且X24選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面49A. 如方面48A所述的IL-2Rβ配體，其中，X13選自氨基酸；X14選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X15選自氨基酸；X16選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X17選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X18選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；X19選自包含大疏水或中性側鏈的氨基酸；X20選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X21選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X22選自氨基酸；X23選自氨基酸；並且X24選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面50A. 如方面48A至49A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中，X13選自氨基酸；X14選自I、L、M、V、F、W和Y；X15選自D、E、I、L、M、V、F、Y和W；X16選自I、L、M、N、V、F、Y和W；X17選自A、G、P、S和T；X18選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X19選自I、L、M、V、F、W和Y；X20選自I、L、M、N、V、F、Y和W；X21選自A、G、P、S和T；X22選自氨基酸；X23選自氨基酸；並且X24選自I、L、M、V、F、W和Y。
方面51A. 如方面50A所述的IL-2Rβ配體，其中X14選自I和M。
方面52A. 如方面50A至51A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X16是V。
方面53A. 如方面50A至52A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X17是G。
方面54A. 如方面50A至53A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X18選自D和Q。
方面55A. 如方面50A至54A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X20是W。
方面56A. 如方面50A至55A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X21是P。
方面57A. 如方面50A至56A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X23選自F、I、L和V。
方面58A. 如方面50A所述的IL-2Rβ配體，其中，X13選自氨基酸；X14選自I和M；X15選自氨基酸；X16是V；X17是G；X18選自D和Q；X19選自I、L、M、V、F、W和Y；X20是W；X21是P；X22選自氨基酸；X23選自氨基酸；並且X24選自F、I、L和V。
方面59A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO：183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：184)：-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35- (3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36- (3a)
其中，X25選自氨基酸；X26選自氨基酸；X27選自I和V；X28是G；X29選自D、E和N；X30選自F、L和Y；X31選自F、I和V；X32選自D和Q；X33選自氨基酸；X34選自氨基酸；X35選自氨基酸；並且X36選自氨基酸。
方面60A. 如方面59A所述的IL-2Rβ配體，其中，X25選自L、S、T和Y；X26選自H和Q；X27選自I和V；X28是G；X29選自D、E和N；X30選自F、L和Y；X31選自F、I和V；X32選自D和Q；X33選自D、L和W；X34選自G、L和T；X35選自D、I和S；並且X36選自A和M。
方面61A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO：183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：184)：-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35- (3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36- (3a)
其中，X25選自氨基酸；X26選自氨基酸；X27選自I、L、M、V、F、Y和W；X28選自A、G、P、S和T；X29選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X30選自I、L、M、V、F、Y和W；X31選自I、L、M、V、F、Y和W；X32選自D、E、H、N、Q、T和Y；X33選自氨基酸；X34選自氨基酸；X35選自氨基酸；並且X36選自氨基酸。
方面64A. 如方面63A所述的IL-2Rβ配體，其中X27選自V和I。
方面65A. 如方面63A至64A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X28是G。
方面66A. 如方面63A至65A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X29選自D和E。
方面67A. 如方面63A至66A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X30選自V、L、F和Y。
方面68A. 如方面63A至67A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X31選自I、V和F。
方面69A. 如方面63A至68A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X32選自Q和D。
方面70A. 如方面63A所述的IL-2Rβ配體，其中，X25選自氨基酸；X26選自氨基酸；X27選自V和I；X28是G；X29選自D和E；X30選自V、L、F和Y；X31選自I、V和F；X32選自Q和D；X33選自氨基酸；X34選自氨基酸；X35選自氨基酸；並且X36選自氨基酸。
方面71A. 如方面63A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：185至SEQ ID NO：193中的任一者的氨基酸序列：
方面72A. 如方面71A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：185至SEQ ID NO：193中的任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面73A. 如方面71A至72A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：185至SEQ ID NO：193中的任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具
有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面74A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(13)的氨基酸序列(SEQ ID NO：1028)：-X201-X202-X203-X204-X205-X206-X207-X208-X209-X210-X211-X212- (13)
其中，X201選自氨基酸；X202選自氨基酸；X203選自包含酸性側鏈的氨基酸；X204選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X205選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X206選自包含酸性側鏈的氨基酸；X207選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X208選自氨基酸；X209選自包含酸性側鏈的氨基酸；X210選自氨基酸；X211選自氨基酸；並且X212選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面75A. 如方面74A所述的IL-2Rβ配體，其中，X201選自氨基酸；X202選自氨基酸；X203選自D和E；X204選自I、L、M、V、F、Y和W；X205選自A、G、P、S和T；X206選自D和E；X207選自I、L、M、V、F、Y和W；X208選自氨基酸；X209選自D和E；X210選自氨基酸；X211選自氨基酸；並且X212選自I、L、M、V、F、Y和W。
方面76A. 如方面74A所述的IL-2Rβ配體，其中，X201選自C、F、L、S和W；X202選自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y；X203選自A、C、D、E、L、M、N、S、W和Y；X204選自A、D、I、M、V和W；X205選自D、E、G和I；X206選自C、D、G、H、L、Q、S和T；X207選自C、D、I、L、V、W和Y；X208選自C、D、L、V和W；X209選自C、D、G、I、M、
N、P、Q和W；X210選自D、F、L、M、P、S、T和Y；X211選自C、F、L、V和W；並且X212選自L、N、S、T和V。
方面77A. 如方面76A所述的IL-2Rβ配體，其中X201選自C、F、L、S和W。
方面78A. 如方面76A至77A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X202選自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y。
方面79A. 如方面76A至78A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X203選自D和E。
方面80A. 如方面76A至79A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X204是V。
方面81A. 如方面76A至80A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X205是G。
方面82A. 如方面76A至81A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X206是D。
方面83A. 如方面76A至82A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X207選自I、W和Y。
方面84A. 如方面76A至83A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X208選自C、D、L、V和W。
方面85A. 如方面76A至84A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X209是D。
方面86A. 如方面76A至85A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X210選自D、F、L、M、P、S、T和Y。
方面87A. 如方面76A至86A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X211選自C、F、L、V和W。
方面88A. 如方面76A至87A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X212選自L和V。
方面89A. 如方面76A所述的IL-2Rβ配體，其中，X201選自氨基酸；X202選自氨基酸；X203選自D和E；X204是V；X205是G；X206是D；X207選自I、Y和W；X208選自氨基酸；X209是D；X210選自氨基酸；X211選自氨基酸；並且X212選自I、L、M、V、F、Y和W。
方面90A. 如方面76A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1042中任一者的氨基酸序列。
方面91A. 如方面90A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1042中任一個的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面92A. 如方面90A至91A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1042中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面93A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1044至SEQ ID NO：1050中任一者的氨基酸序列。
方面94A. 如方面93A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1044至SEQ ID NO：1050中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面95A. 如方面93A至94A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1044至SEQ ID NO：1050中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側
鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面96A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含式(10)的氨基酸序列(SEQ ID NO：578)：-X191-X192-X193-X194-X195-C-X196-X197-X198-X199-X200-X201-X202-X203-C-X204-X205-X206-X207-X208- (10)
其中，X191選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X192選自氨基酸；X193選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X194選自包含大疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；X195選自包含酸性側鏈或小疏水側鏈的氨基酸；X196選自包含大疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；X197選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X198選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X199選自包含極性/中性側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；X200選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X201選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X202選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X203選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X204選自包含酸性側鏈的氨基酸；X205選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X206選自包含酸性側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X207選自包含氨基酸的氨基酸；並且X208選自包含酸性側鏈的氨基酸。
方面97A. 如方面96A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X192選自氨基酸；X193選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X194選自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R；X195選自D、E、A、G、P、S和T；X196選自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R；X197選自F、I、L、M、V、W和Y；X198選自A、G、P、S和T；X199選自H、N、Q、S、T、Y、H、K和R；X200選自F、I、L、M、V、W和Y；X201選自A、G、P、S和T；X202選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X203選自F、I、L、M、
V、W和Y；X204選自D和E；X205選自F、I、L、M、V、W和Y；X206選自D、E、F、H、I、L、M、V、W和Y；X207選自氨基酸；並且X208選自D和E。
方面98A. 如方面97A所述的IL-2Rβ配體，其中X191選自F、H、W和Y。
方面99A. 如方面97A至98A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X191是W。
方面100A. 如方面97A至99A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X192選自氨基酸。
方面101A. 如方面97A至100A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X193選自F、H、W和Y。
方面102A. 如方面97A至100A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X193選自F、W和Y。
方面103A. 如方面97A至102A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X194選自H、L和Y。
方面104A. 如方面97A至102A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X194是L。
方面105A. 如方面97A至102A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X194是Y。
方面106A. 如方面97A至105A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X195選自D和P。
方面107A. 如方面97A至105A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X195是D。
方面108A. 如方面97A至105A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X195是P。
方面109A. 如方面97A至108A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X196選自H和W。
方面110A. 如方面97A至108A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X196是H。
方面111A. 如方面97A至108A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X196是W。
方面112A. 如方面97A至111A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X197是M。
方面113A. 如方面97A至112A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X198是A。
方面114A. 如方面97AA至113中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X199選自H、K、R和Q。
方面115A. 如方面97A至113A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X199是Q。
方面116A. 如方面97A至113A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X199選自H、K和R。
方面117A. 如方面97A至116A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X200選自L和V。
方面118A. 如方面97A至116A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X200是L。
方面119A. 如方面97A至118A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X201是G。
方面120A. 如方面97A至119A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X202選自D、E和Q。
方面121A. 如方面97A至119A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X202是E。
方面122A. 如方面97A至121A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X203是L。
方面123A. 如方面97A至122A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X204選自D和E。
方面124A. 如方面97A至122A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X204是D。
方面125A. 如方面97A至124A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X205是L。
方面126A. 如方面97A至125A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X206選自D和E。
方面127A. 如方面97A至126A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X207選自氨基酸。
方面128A. 如方面97A至127A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X208選自D和E。
方面129A. 如方面97A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、W和Y；X192選自氨基酸；X193選自F、H、W和Y；X194選自H、L和Y；X195選自D和P；X196選自H、R和W；X197是M；X198是A；X199選自H、K、R和Q；X200選自L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206選自D、E、H、F、W和Y；X207選自氨基酸；並且X208選自D和E。
方面130A. 如方面96A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、W和Y；X192選自氨基酸；X193是Y；X194選自H、L和Y；X195是D；X196是W；X197是M；X198是A；X199是Q；X200選自L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206選自D和E；X207選自氨基酸；並且X208選自D和E。
方面131A. 如方面96A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、W和Y；X192選自氨基酸；X193是Y；X194選自H、L和Y；X195是D；X196是H；X197是M；X198是A；X199是Q；X200選自L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206選自D和E；X207選自氨基酸；並且X208選自D和E。
方面132A. 如方面96A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、W和Y；X192選自氨基酸；X193是Y；X194選自H、L和Y；X195是D；X196是R；X197是M；X198是A；X199是Q；X200選自L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206選自D和E；X207選自氨基酸；並且X208選自D和E。
方面133A. 如方面96A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、W和Y；X192選自氨基酸；X193是Y；X194選自H、L和Y；X195是P；X196是W；X197是M；X198是A；X199是Q；X200選自L和V；X201是G；X202
選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206選自D和E；X207選自氨基酸；並且X208選自D和E。
方面134A. 如方面96A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、W和Y；X192選自氨基酸；X193是Y；X194選自H、L和Y；X195是D；X196是W；X197是M；X198是A；X199選自H、K和R；X200選自L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206選自D和E；X207選自氨基酸；並且X208選自D和E。
方面135A. 如方面96A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、W和Y；X192選自氨基酸；X193是Y；X194選自H、L和Y；X195是D；X196是W；X197是M；X198是A；X199是Q；X200選自L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206選自F、H、W和Y；X207選自氨基酸；並且X208選自D和E。
方面136A. 如方面96A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X192選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193選自A、C、D、F、G、H、I、L、M、N P、R、S、T、V、W和Y；X194選自F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X195選自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、S、W和Y；X196選自A、E、F、G、H、Q、R、S、W和Y；X197選自A、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；X198是A；X199選自A、D、H、K、L、N、P、Q、R、S和Y；X200選自I、L、M、P和V；X201選自G、H和W；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自A、D、E、H、I、L、T、V和Y；X205選自F、I、L、M、V、W和Y；X206選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X207選自A、C、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208選自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
方面137A. 如方面136A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、H、W和Y；X192選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193選自F、H、W和Y；X194選自F、H、I、L、V W和Y；X195選自D、E和P；X196選自F、H、R、S、W和Y；X197選自F、I、
L、M和V；X198是A；X199選自H、K、N、Q和R；X200選自I、L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203選自F、I、L、M、V和Y；X204選自D和E；X205是L；X206選自D、E、N和Q；X207選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208選自D和E。
方面138A. 如方面136A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191是W；X192選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193選自F、H、W和Y；X194是Y；X195選自D、E和P；X196選自H、R和W；X197選自I和M；X198是A；X199選自K、Q和R；X200選自I、L和V；X201是G；X202是E；X203是L；X204是D；X205是L；X206選自D和E；X207選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208選自D和E。
方面139A. 如方面136A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X192選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193選自F、H、W和Y；X194選自F、H、L、W和Y；X195選自D、E和P；X196選自F、H、R、S、W和Y；X197選自F、I、L、M和V；X198是A；X199選自H、K、Q、N和R；X200選自I、L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205選自F、I、L、M、V和W；X206選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X207選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208選自D和E。
方面140A. 如方面139A所述的IL-2Rβ配體，其中X191選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
方面141A. 如方面139A至140A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X191選自A、G、P、S和T。
方面142A. 如方面139A至140A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X191選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
方面143A. 如方面139A至140A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X191選自F、H、W和Y。
方面144A. 如方面139A至143A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X192選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
方面145A. 如方面139A至143A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X192選自A、G、P、S和T。
方面146A. 如方面139A至143A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X192選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
方面147A. 如方面139A至146A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X193選自F、H、W和Y。
方面148A. 如方面139A至146A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X193是W。
方面149A. 如方面139A至148A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X194選自F、H、L、W和Y。
方面150A. 如方面139A至148A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X194選自H、L和Y。
方面151A. 如方面139A至148A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X194是Y。
方面152A. 如方面139A至151A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X195選自D、E和P。
方面153A. 如方面139A至151A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X195是D。
方面154A. 如方面139A至151A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X195是P。
方面155A. 如方面139A至154A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X196選自F、H、R、S、W和Y。
方面156A. 如方面139A至154A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X196選自H、R和W。
方面157A. 如方面139A至154A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X196是W。
方面158A. 如方面139A至157A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X197選自F、I、L、M和V。
方面159A. 如方面139A至157A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X197選自I和M。
方面160A. 如方面139A至157A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X197是M。
方面161A. 如方面139A至160A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X198是A。
方面162A. 如方面139A至161A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X199選自H、K、Q、N和R。
方面163A. 如方面139A至161A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X199選自H、K和R。
方面164A. 如方面139A至161A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X199是Q。
方面165A. 如方面139A至164A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X200選自I、L和V。
方面166A. 如方面139A至164A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X200選自L和V。
方面167A. 如方面139A至166A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X201是G。
方面168A. 如方面139A至167A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X202選自D、E和Q。
方面169A. 如方面139A至167A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X202是E。
方面170A. 如方面139A至169A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X203是L。
方面171A. 如方面139A至170A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X204選自D和E。
方面172A. 如方面139A至170A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X204是D。
方面173A. 如方面139A至171A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X205選自F、I、L、M、V和W。
方面174A. 如方面139A至171A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X205是L。
方面175A. 如方面139A至174A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X206選自D和E。
方面176A. 如方面139A至174A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X206是D。
方面177A. 如方面139A至174A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X206選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面178A. 如方面139A至177A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X207選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
方面179A. 如方面139A至177A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X207選自A、G、P、S和T。
方面180A. 如方面139A至177A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X207選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面181A. 如方面139A至180A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X208選自D和E。
方面182A. 如方面139A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、I、L、M、V、W和Y；X192選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193選自F、H、W和Y；X194選自H、L和Y；X195選自D和P；X196選自H、R和W；X197選自I和M；X198是A；X199選自H、K、Q和R；X200選自L和V；X201是G；X202選自D、E和Q；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X207選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208選自D和E。
方面183A. 如方面139A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、I、L、M、V、W和Y；X192選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193是W；X194是Y；X195選自D和P；
X196是W；X197是M；X198是A；X199是Q；X199選自H、K和R；X200選自L和V；X201是G；X202是E；X203是L；X204選自D和E；X205是L；X206是D；X207選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208選自D和E。
方面184A. 如方面139A所述的IL-2Rβ配體，其中，X191選自F、I、L、M、V、W和Y；X193是W；X194是Y；X195選自D和P；X196選自H、R和W；X197是M；X198是A；X199選自H、K、Q和R；X200選自L和V；X201是G；X202是E；X203是L；X204是D；X205是L；X206是D；X207選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X208選自D和E。
方面185A. 如方面97A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：579至SEQ ID NO：808中任一者的氨基酸序列。
方面186A. 如方面185A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：579至SEQ ID NO：808中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面187A. 如方面185A至186A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：579至SEQ ID NO：808中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面188A. 如方面1A至9A中任一項所述的IL-2β配體，其中所述IL-2β配體包含式(11)的氨基酸序列(SEQ ID NO：809)：
-X211-X212-X213-X214-C-X215-X216-X217-X218-X219-X220-X221-X222-C-X223-X224-X225- (11)
其中，X211選自氨基酸；X212選自包含芳族側鏈的氨基酸；X213選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X214是P；X215選自包含芳族側鏈的氨基酸；X216選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X217是A；X218選自包含鹼性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X219選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X220是G；X221選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X222是L；X223是D；X224選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X225選自包含酸性側鏈的氨基酸。
方面189A. 如方面188A所述的IL-2Rβ配體，其中，X211選自氨基酸；X212選自F、H、W和Y；X213選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X214是P；X215選自F、H、W和Y；X216選自F、I、L、M、V、W和Y；X217是A；X218選自K、R、H、N、Q、S、T和Y；X219選自F、I、L、M、V、W和Y；X220是G；X221選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X222是L；X223是D；X224選自F、I、L、M、V、W和Y；並且X225選自D和E。
方面190A. 如方面189A所述的IL-2Rβ配體，其中X211選自氨基酸。
方面191A. 如方面189A至190A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X211選自H、K和R。
方面192A. 如方面189A至190A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X211選自H和R。
方面193A. 如方面189A至192A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X212選自F、H、W和Y。
方面194A. 如方面189A至192A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X212是W。
方面195A. 如方面189A至194A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X213選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
方面196A. 如方面189A至194A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X213是L。
方面197A. 如方面189A至194A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X213是Y。
方面198A. 如方面189A至197A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X214是P。
方面199A. 如方面189A至198A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X215選自F、H、W和Y。
方面200A. 如方面189A至198A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X215是W。
方面201A. 如方面189A至200A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X216選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面202A. 如方面189A至200A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X216是M。
方面203A. 如方面189A至202A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X217是A。
方面204A. 如方面189A至203A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X218選自K、R、H、N、Q、S、T和Y。
方面205A. 如方面189A至203A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X218選自K和R。
方面206A. 如方面189A至203A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X218是Q。
方面207A. 如方面189A至206A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X219選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面208A. 如方面189A至206A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X219是L。
方面209A. 如方面189A至208A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X220是G。
方面210A. 如方面189A至209A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X221選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
方面211A. 如方面189A至209A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X221是E。
方面212A. 如方面189A至211A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X222是L。
方面213A. 如方面189A至212A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X223是D。
方面214A. 如方面189A至213A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X224選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面215A. 如方面189A至213A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X224是L。
方面216A. 如方面189A至215A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中X225選自D和E。
方面217A. 如方面188A所述的IL-2Rβ配體，其中，X211選自H、K和R；X212是W；X213是Y；X214是P；X215是W；X216是M；X217是A；X218選自N和Q；X219選自L和V；X220是G；X221選自E、D和Q；X222是L；X223是D；X224選自L和M；並且X225選自D和E。
方面218A. 如方面188A所述的IL-2Rβ配體，其中，X211選自A、D、E、G、H、L、M、N、Q、R、S、T和V；X212選自C、F、W和Y；X213選自F、H、K、L、N、Q、R、S、W和Y；X214是P；X215選自W和Y；X216選自F、I、K、L、M、R、S、T和V；X217是A；X218選自D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S和Y；X219選自L、P和V；X220選自G、H和W；X221選自D、E和Q；X222選自L和M；X223是D；X224選自L、M、Q和V；並且X225選自A、D、E、F、G、H、L、N、Q、T和V。
方面219A. 如方面218A所述的IL-2Rβ配體，其中，X211選自H和R；X212選自F和W；X213選自F、L、W和Y；X214是P；X215選自W和Y；X216選自F、I、L、M和V；X217是A；X218選自D、E、H、K、N、Q和R；X219選自L和V；X220是G；X221選自D、E和Q；X222選自L和M；X223是D；X224選自L、M和V；並且X225選自D和E。
方面220A. 如方面218A所述的IL-2Rβ配體，其中，X211選自H和R；X212是W；X213是Y；X214是P；X215是W；X216是M；X217是A；X218
是Q；X219是L；X220是G；X221是Q；X222是L；X223是D；X224是L；並且X225選自D和E。
方面221A. 如方面218A所述的IL-2Rβ配體，其中，X211選自H和R；X212是W；X213是L；X214是P；X215是W；X216是M；X217是A；X218是Q；X219是L；X220是G；X221是Q；X222是L；X223是D；X224是L；並且X225選自D和E。
方面222A. 如方面218A所述的IL-2Rβ配體，其中，X211選自H和R；X212是W；X213是Y；X214是P；X215是W；X216是M；X217是A；X218選自K和R；X219是L；X220是G；X221是Q；X222是L；X223是D；X224是L；並且X225選自D和E。
方面223A. 如方面188A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：810至SEQ ID NO：903中任一者的氨基酸序列。
方面224A. 如方面223A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：810至SEQ ID NO：903中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面225A. 如方面223A至224A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：810至SEQ ID NO：903中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；和具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面226A. 如方面1A所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：903和SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1043中任一者的氨基酸序列。
方面227A. 如方面1A至226A中任一項所述的IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體不包含SEQ ID NO：268和至SEQ ID NO：374的氨基酸序列。
方面228A. 一種化合物，其包含至少一個方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體。
方面229A. 如方面228A所述的化合物，其中所述化合物還包含至少一個SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一者的IL-2Rγc配體.
方面230A. 如方面228A至229A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含至少一個IL-2Rγc配體。
方面231A. 如方面228A至230A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含IL-2Rγc配體、接頭和IL-2Rβ配體。
方面232A. 如方面231A所述的化合物，其中所述接頭包括肽接頭。
方面233A. 如方面231A所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體的C-末端共價鍵合至所述接頭，並且所述IL-2Rβ配體的C-末端鍵合至所述接頭。
方面234A. 如方面231A所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體的N-末端共價鍵合至所述接頭，並且所述IL-2Rβ配體的C-末端鍵合至所述接頭。
方面235A. 如方面231A所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體的C-末端共價鍵合至所述接頭，並且所述IL-2Rβ配體的N-末端鍵合至所述接頭。
方面236A. 如方面231A所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體的N-末端共價鍵合至所述接頭，並且所述IL-2Rβ配體的N-末端鍵合至所述接頭。
方面237A. 如方面228A至236A中任一項所述的化合物，其中所述化合物選自肽、綴合物、融合蛋白和單鏈肽。
方面238A. 如方面228A至237A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含至少一個被配置成改變所述綴合物的特性的部分。
方面239A. 如方面238A所述的化合物，其中所述特性選自水溶性、極性、親脂性、藥代動力學特徵、靶向性、生物利用度、pH依賴性結合、生物活性、藥效學、細胞活性、代謝、功效、籠閉(可逆喪失能力)和上述任何的組合。
方面240A. 如方面238A至239A中任一項所述的化合物，其中所述至少一個部分包括小分子、聚合物、肽或抗體。
方面241A. 如方面228A至240A中任一項所述的化合物，其包含藥代動力學部分。
方面242A. 如方面241A所述的化合物，其中所述藥代動力學部分包括聚乙二醇。
方面243A. 如方面228A至242A中任一項所述的化合物，其包含腫瘤靶向部分。
方面244A. 如方面243A所述的化合物，其中所述腫瘤靶向部分包括腫瘤特異性抗體、腫瘤特異性抗體片段、腫瘤特異性蛋白質或腫瘤特異性肽。
方面245A. 如方面228A至244A中任一項所述的化合物，其包含免疫細胞靶向部分。
方面246A. 如方面228A至245A中任一項所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R激動劑。
方面247A. 如方面228A至246A中任一項所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R拮抗劑。
方面248A. 如方面228A至247A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含融合蛋白，其中所述IL-2Rβ配體鍵合至融合配偶體。
方面249A. 如方面248A所述的化合物，其中所述融合蛋白配偶體包括IgG分子、IgG Fab片段或Fc片段。
方面250A. 如方面248A所述的化合物，其中所述蛋白融合配偶體包括IL-2、IL-2的變體、IL-2的突變體或IL-2R激動劑。
方面251A. 如方面228A至250A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含標記。
方面252A. 如方面251A所述的化合物，其中所述標記選自放射性同位素、螢光團或其組合。
方面253A. 如方面228A至252A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含籠以保護周圍組織免於IL-2R活化的毒性。
方面254A. 如方面228A至253A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向腫瘤中效應免疫細胞的IL-2R導向的免疫刺激的部分。
方面255A. 如方面228A至254A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含可裂解部分。
方面256A. 如方面228A至240A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含對表達高水準的IL-2Rβ亞基的細胞有毒性的部分。
方面257A. 如方面256A所述的化合物，其中表達高水準的IL-2Rβ亞基的所述細胞包括癌細胞。
方面258A. 如方面228A至257A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含成像劑、診斷劑、靶向劑、治療劑或上述任何的組合。
方面259A. 如方面228A至258A中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向腫瘤中效應免疫細胞的IL-2R導向的免疫刺激的部分。
方面260A. 一種藥物組合物，其包含：如方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面228A至259A中任一項所述的化合物；或其組合。
方面261A. 如方面260A所述的藥物組合物，其還包含：SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一者的IL-2Rγc配體；包含SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一個的IL-2Rγc配體的化合物；或其組合。
方面262A. 一種治療患者的癌症的方法，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的方面260A所述的藥物組合物。
方面263A. 如方面262A所述的方法，其中所述癌症包括實體腫瘤。
方面264A. 一種治療患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的方面260A至261A中任一項所述的藥物組合物。
方面265A. 一種篩選化合物的IL-2Rβ活性的方法，其包括：使細胞與如方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體；如方面228A至259A中任一項所述的化合物；或上述任何的組合接觸；其中所述細胞表達所述IL-2Rβ亞基；並且使所述細胞與測試化合物接觸；並且測定所述測試化合物的活性。
方面266A. 一種活化人IL-2受體的方法，其包括使表達人IL-2受體的細胞體內與包含以下物質的化合物：如方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體和SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一個的IL-2Rγc配體，或如方面228A至259A中任一項所述的化合物接觸。
方面267A. 一種活化患者中的人IL-2受體的方法，其包括使表達人IL-2受體的細胞體內與包含以下物質的化合物：如方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體和SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一者的IL-2Rγc配體，或如方面228A至259A中任一項所述的化合物接觸。
方面268A. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體訊號傳導途徑與所述疾病的病因相關，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物。
方面269A. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體的活化在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物。
方面270A. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體的抑制在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物。
方面271A. 一種治療患者的疾病的方法，其中表達IL-2Rβ亞基的細胞與所述疾病的病因相關，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物。
方面272A. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2R的活化在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物。
方面273A. 一種治療患者的疾病的方法，其中抑制IL-2R在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物。
方面274A. 一種治療患者的疾病的方法，其中降低Treg細胞對IL-2的敏感性在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物。
方面275A. 一種對表達IL-2Rβ亞基的細胞成像的方法，其包括向患者施用有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物。
方面276A. 一種診斷患者的疾病的方法，其中所述疾病與表達IL-2Rβ亞基的細胞相關，所述方法包括：向患者施用有效量的包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物，或方面228A至259A中任一項所述的化合物；和測定包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物或方面228A至259A中任一項所述的化合物的生物分佈。
方面277A. 一種治療患者的疾病的方法，其包括：使來自患者的生物樣品與方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體或包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物接觸；確定和所述IL-2Rβ配體與所述生物樣品的細胞的結合相關的至少一種特性；和基於所述至少一種確定的特性向患有所述疾病的所述患者施用包含方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體的化合物。
方面278A. 如方面277A所述的方法，其中所述至少一種特性包括：所述生物樣品的細胞中所述IL-2Rβ亞基的表達水準；表達所述IL-2Rβ亞基的生物樣品的細胞的表徵；和/或表達所述IL-2Rβ亞基的生物樣品的細胞的結合親和力(IC50)。
方面279A. 一種使化合物靶向表達IL-2Rβ亞基的細胞的方法，其包括向患者施用有效量的包含以下物質的化合物：如方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體；和靶向部分。
方面280A. 一種將細胞毒性化合物遞送至表達IL-2Rγc亞基的細胞的方法，其包括向患者施用有效量的包含以下物質的化合物：如方面1A至227A中任一項所述的IL-2Rβ配體；和細胞毒性部分。
方面281A. 一種IL-2Rβ亞基的結合位點，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO：1-163、164-182、578-808和1028-1043的IL-2Rβ配體組與所述組內的其它IL-2Rβ配體中的每個競爭結合至所述結合位點；具有氨基酸序列SEQ ID NO：1044的IL-2Rβ配體不與所述IL-2Rβ配體組競爭結合至所述結合位點；並且IL-2不與所述IL-2Rβ配體組競爭結合至所述結合位點。
方面282A. 如方面281A所述的結合位點，其中所述IL-2Rβ配體組的每個IL-2Rβ配體對所述IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面283A. 如方面281A至282A中任一項所述的結合位點，其中所述IL-2Rβ配體組的每個IL-2Rβ配體對IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
方面284A. 如方面281A至283A中任一項所述的結合位點，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO：224的IL-2Rγc配體不與所述IL-2Rβ配體組競爭結合至所述結合位點。
方面285A. 如方面281A至284A中任一項所述的結合位點，其中所述IL-2Rβ配體組包括具有氨基酸序列SEQ ID NOS：58、83、142、169、170和1042的IL-2Rβ配體。
方面1B. 一種IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面2B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含5至30個氨基酸。
方面3B. 如方面1B至2B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)為1pM至100μM。
方面4B. 如方面1B至2B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)為0.1μM至50μM。
方面5B. 如方面1B至2B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面6B. 如方面1B至2B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對人IL-2Rβ亞基和人IL-2Rγc亞基中的每個的結合親和力(IC50)至小於100μM。
方面7B. 如方面1B至2B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對人IL-2Rα亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
方面8B. 如方面1B至2B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體展現對人IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)是所述IL-2Rγc配體對人IL-2Rα亞基的結合親和力(IC50)的至少10倍。
方面9B. 如方面1B至8B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO：194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：195)：-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60- (4)
-X51-X52-C-X53-X54X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62- (4a)
其中，X51選自G、I、K、L、Q、R、T、Y和V；X52選自A、D、E、H、I、L、M、R、S、T、V和W；X53選自D、E、F、N、Q、S和T；X54選自A、D、E、G、I、M、N、Q、R、S和T；X55選自D、E、F、S、
T、W和Y；X56選自D、E、F、G、L、M、N、Q和Y；X57選自E、G、N、S和Q；X58選自I、K、M、P、T和V；X59選自I、L、M、S、T和V；X60選自F、I和L；X61選自F、T和W；並且X62選自、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y。
方面10B. 如方面9B所述的IL-2Rγc配體，其中X51選自I、L和V。
方面11B. 如方面9B至10B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X52選自S和T。
方面12B. 如方面9B至11B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X53選自D、E、N和Q。
方面13B. 如方面9B至12B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X54選自D、E、N和Q。
方面14B. 如方面9B至13B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X55選自F、W和Y。
方面15B. 如方面9B至14B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X56選自D、E、N和Q。
方面16B. 如方面9B至15B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X57是G。
方面17B. 如方面9B至16B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X58選自I和V。
方面18B. 如方面9B至17B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X59選自I、L、M和V。
方面19B. 如方面9B至18B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X60選自F、I和L。
方面20B. 如方面9B至19B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X61是W。
方面21B. 如方面9B至20B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X62選自N和Q。
方面22B. 如方面9B所述的IL-2Rγc配體，其中，X51選自I、L和V；X52選自S和T；X53選自D、E、N和Q；X54選自D和N；X55選自F、
W和Y；X56選自D、E、N和Q；X57是G；X58選自I和V；X59選自I、L、M和V；X60選自F、I和L；X61是W；並且X62選自N和Q。
方面23B. 如方面9B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：196至SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：913中任一者的氨基酸序列。
方面24B. 如方面23B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：196至SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：913中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面25B. 如方面23B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：196至SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：913中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸序列獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面26B. 如方面1B至8B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO：194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：195)：-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60- (4)
-X51-X52-C-X53-X54X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62- (4a)
其中，X51選自氨基酸；X52選自氨基酸；X53選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X54選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X55選自氨基酸；X56選自氨基酸；X57選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X58選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X59選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X60選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X61選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X62選自氨基酸。
方面27B. 如方面26B所述的IL-2Rγc配體，其中，X51選自包含大疏水側鏈和鹼性側鏈的氨基酸；X52選自包含含羥基側鏈和大疏水側鏈的氨基酸；X53選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X54選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X55選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X56選自包含極性-中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X57選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X58選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X59選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X60選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X61選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X62選自包含極性-中性側鏈的氨基酸。
方面28B. 如方面26B至27B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中，X51選自R、K、H、F、I、L、M、V、Y和W；X52選自S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X53選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X54選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X55選自F、I、L、M、V、Y和W；X56選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X57選自A、G、P、S和T；X58選自F、I、L、M、V、Y和W；X59選自F、I、L、M、V、Y和W；X60選自F、I、L、M、V、Y和W；X61選自F、I、L、M、V、Y和W；並且X62選自H、N、Q、S、T和Y。
方面29B. 如方面28B所述的IL-2Rγc配體，其中X51選自I、L和V。
方面30B. 如方面28B至29B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X52選自S和T。
方面31B. 如方面28B至30B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X53選自D、E和Q。
方面32B. 如方面28B至31B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X54選自D、E和N。
方面33B. 如方面28B至32B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X55選自F、Y和W。
方面34B. 如方面28B至33B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X56選自D、E、N和Q。
方面35B. 如方面28B至34B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X57是G。
方面36B. 如方面28B至35B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X58選自I和V。
方面37B. 如方面28B至36B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X59選自I、L、M和V。
方面38B. 如方面28B至37B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X60選自F、I和L。
方面39B. 如方面28B至38B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X61是W。
方面40B. 如方面28B至39B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X62選自N和Q。
方面41B. 如方面28B所述的IL-2Rγc配體，其中，X51選自I、L和V；X52選自S和T；X53選自D、E和Q；X54選自D、E和N；X55選自F、Y和W；X56選自D、E、N和Q；X57是G；X58選自I和V；X59選自I、L、M和V；X60選自F、I和L；X61是W；並且X62選自N和Q。
方面42B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(5)(SEQ ID NO：211)或式(5a)(SEQ ID NO：212)的氨基酸序列：-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80- (5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82- (5a)
其中，X71選自F、G、I、L、P、Q、R、T和V；X72選自A、D、E、I、M、R、S、T和V；X73選自D、E、F、M、N、Q、S、T、V、W
和Y；X74選自D、E、F、G、I、L、M、P、R、S、T和V；X75選自F、H、L、W和Y；X76選自D、E、H、L、N、Q、S和T；X77選自G、T、Q和E；X78選自I、L、M、Q和V；X79選自D、E、N、Q和R；X80選自D、F、I和L；X81選自F、I、L、R、T、W和Y；並且X82選自A、F、G、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
方面43B. 如方面42B所述的IL-2Rγc配體，其中X71選自I、L和V。
方面44B. 如方面42B至43B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X72選自A、D、E、I、M和V。
方面45B. 如方面42B至44B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X73選自E、Q和N。
方面46B. 如方面42B至45B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X74選自D和E。
方面47B. 如方面42B至46B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X75選自F、W和Y。
方面48B. 如方面42B至47B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X76選自D、E、L、N和Q。
方面49B. 如方面42B至48B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X77是G。
方面50B. 如方面42B至49B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X78選自I、M和V。
方面51B. 如方面42B至50B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X79選自D、E、Q和R。
方面52B. 如方面42B至51B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X80選自F、I和L。
方面53B. 如方面42B至52B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X81是W。
方面54B. 如方面42B至53B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X82選自N和Q。
方面55B. 如方面42B所述的IL-2Rγc配體，其中，X71選自I、L和V；X72選自A、D、E、I、M和V；X73選自E、Q和N；X74選自D和E；X75選自F、W和Y；X76選自D、E、L、N和Q；X77是G；X78選自I、M和V；X79選自D、E、Q和R；X80選自F、I和L；X81是W；並且X82選自N和Q。
方面56B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(5)(SEQ ID NO：211)或式(5a)(SEQ ID NO：212)的氨基酸序列：-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80- (5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82- (5a)
其中，X61選自氨基酸；X62選自氨基酸；X63選自氨基酸；X64選自氨基酸；X65選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X66選自氨基酸；X67選自小疏水側鏈；X68選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X69選自包含鹼性側鏈、酸性側鏈或極性-中性側鏈的氨基酸；X70選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X71選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X72選自氨基酸。
方面57B. 如方面56B所述的IL-2Rγc配體，其中，X71選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X72選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X73選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X74選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X75選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X76選自包含酸性側鏈、含羥基側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；X77選自小疏水側鏈；X78選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X79選自包含鹼性側鏈、酸性側鏈或極性-中性側鏈的氨基酸；X80選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X81選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X82選自包含極性中性側鏈的氨基酸。
方面58B. 如方面56B至57B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中，X71選自F、I、L、M、V、Y和W；X72選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X73選自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X74選自D、E、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X75選自F、I、L、M、V、Y和W；X76選自D、
E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X77選自A、G、P、S和T；X78選自F、I、L、M、V、Y和W；X79選自R、K、H、D、E、H、N、Q、S、T和Y；X80選自F、I、L、M、V、Y和W；X81選自F、I、L、M、V、Y和W；並且X82選自H、N、Q、S、T和Y。
方面59B. 如方面58B所述的IL-2Rγc配體，其中X71選自I、L和V。
方面60B. 如方面58B至59B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X72選自D、E、I、M和V。
方面61B. 如方面58B至60B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X73選自E、N和Q。
方面62B. 如方面58B至61B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X74選自D和E。
方面63B. 如方面58B至62B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X75選自F、W和Y。
方面64B. 如方面58B至63B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X76選自D、E和N。
方面65B. 如方面58B至64B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X77選自G。
方面66B. 如方面58B至65B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X78選自I、M和V。
方面67B. 如方面58B至66B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X79選自D、E、N、Q和R。
方面68B. 如方面58B至67B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X80選自F、I和L。
方面69B. 如方面58B至68B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X81是W。
方面70B. 如方面58B至69B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X82選自N和Q。
方面71B. 如方面58B所述的IL-2Rγc配體，其中，X71選自I、L和V；X72選自D、E、I、M和V；X73選自E、N和Q；X74選自D和E；X75
選自F、W和Y；X76選自D、E和N；X77選自G；X78選自I、M和V；X79選自D、E、N、Q和R；X80選自F、I和L；X81是W；並且X82選自N和Q。
方面72B. 如方面56B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：213至SEQ ID NO：233和SEQ ID NO：914至SEQ ID NO：920中任一者的氨基酸序列。
方面73B. 如方面72B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：213至SEQ ID NO：233和SEQ ID NO：914至SEQ ID NO：920中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面74B. 如方面72B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：213至SEQ ID NO：233和SEQ ID NO：914至SEQ ID NO：920中任一者的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面75B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(6)(SEQ ID NO：234)或式(6a)(SEQ ID NO：235)的氨基酸序列：-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101- (6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103- (6a)
其中，X91選自C、D、E和L；X92選自C、L、M、R、S、V和W；X93選自C、D、F、P和R；X94選自A、D、L、Q、S和W；X95選自D、E、F、L和V；X96選自A、D、E、F、G、K、Q和S；X97選自E、L、M和W；X98選自G、I、L、W和Y；X99選自E、I、R、T和V；X100是W；X101選自C、A、I、L、P和V；X102選自C、D、G、H；並且X103選自C、D、E、H、S和T。
方面76B. 如方面75B所述的IL-2Rγc配體，其中X91選自D和E。
方面77B. 如方面75B至76B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X92選自L、M、R、S、V和W。
方面78B. 如方面75B至77B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X93選自D和F。
方面79B. 如方面75B至78B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X94是S。
方面80B. 如方面75B至79B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X95選自D和E。
方面81B. 如方面75B至80B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X96選自D和E。
方面82B. 如方面75B至81B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X97選自L、M和W。
方面83B. 如方面75B至82B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X98是G。
方面84B. 如方面75B至83B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X99是E。
方面85B. 如方面75B至84B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X100是W。
方面86B. 如方面75B至85B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X101選自I、L和V。
方面87B. 如方面75B至86B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X102選自D和G。
方面88B. 如方面75B至87B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X103選自S和T。
方面89B. 如方面75B所述的IL-2Rγc配體，其中，X91選自D和E；X92選自L、M、R、S、V和W；X93選自D和F；X94是S；X95選自D和E；X96選自D和E；X97選自L、M和W；X98是G；X99是E；X100是W；X101選自I、L和V；X102選自D和G；並且X103選自S和T。
方面90B. 如方面75B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：236至SEQ ID NO：245中任一者的氨基酸序列：
方面91B. 如方面90B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：236至SEQ ID NO：245中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面92B. 如方面90B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：236至SEQ ID NO：245中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面93B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(6)(SEQ ID NO：234)或式(6a)(SEQ ID NO：235)的氨基酸序列：-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101- (6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103- (6a)
其中，X91選自包含酸性側鏈的氨基酸或半胱氨酸；X92選自氨基酸；X93選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X94選自氨基酸；X95選自氨基酸；X96選自氨基酸；X97選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X98選自包含小疏水側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X99選自氨基酸；X100選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X101選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X102選自包含小疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸或半胱氨酸；並且X103選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸或半胱氨酸。
方面94B. 如方面93B所述的IL-2Rγc配體，其中，X91選自包含酸性側鏈的氨基酸；X92選自氨基酸；X93選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X94選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X95選自包含酸性側鏈的氨基酸；X96選自氨基酸；X97選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X98選自包含小疏水側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X99選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X100選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X101選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X102選自包含小疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；並且X103選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸。
方面95B. 如方面93B至94B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中，X91選自D和E；X92選自氨基酸；X93選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X94選自D、E、S和T；X95選自D和E；X96選自氨基酸；X97選自F、I、L、M、V、Y和W；X98選自A、G、P、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X99選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X100選自F、I、L、M、V、Y和W；X101選自F、I、L、M、V、Y和W；X102選自D、E、A、G、P、S和T；並且X103選自D、E、S和T。
方面96B. 如方面95B所述的IL-2Rγc配體，其中X91選自D和E。
方面97B. 如方面95B至96B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X92選自氨基酸。
方面98B. 如方面95B至97B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X93選自D和F。
方面99B. 如方面95B至98B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X94是S。
方面100B. 如方面95B至99B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X95選自D和E。
方面101B. 如方面95B至100B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X96選自氨基酸。
方面102B. 如方面95B至101B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X97選自L、M和W。
方面103B. 如方面95B至102B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X98是G。
方面104B. 如方面95B至103B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X99是E。
方面105B. 如方面95B至104B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X100是W。
方面106B. 如方面95B至105B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X101選自I、L和V。
方面107B. 如方面95B至106B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X102選自D和G。
方面108B. 如方面95B至107B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X103選自S和T。
方面109B. 如方面95B所述的IL-2Rγc配體，其中，X91選自D和E；X92選自氨基酸；X93選自D和F；X94是S；X95選自D和E；X96選自氨基酸；X97選自L、M和W；X98是G；X99是E；X100是W；X101選自I、L和V；X102選自D和G；並且X103選自S和T。
方面110B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(7)(SEQ ID NO：246)或式(7a)(SEQ ID NO：247)的氨基酸序列：-X114-X115-C-X116-X117-X118- (7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X118-X119-X120-X121- (7a)
其中，X111選自D、G、I和Q；X112選自D、I和L；X113選自G、L、M、Q、R、S和Y；X114選自D、E、G、L、S、T和Y；X115選自E、L、P和Q；X116選自D、E、K、L、S和T；X117選自D、F、S和W；X118選自F、N、W和Y；X119選自F、I、L、R和W；X120選自A、E、L和S；並且X121選自H、L、K、N、Q和V。
方面111B. 如方面110B所述的IL-2Rγc配體，其中X111選自D和Q。
方面112B. 如方面110B至111B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X112選自I和L。
方面113B. 如方面110B至112B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X113選自G、L、M、R、S和Y。
方面114B. 如方面110B至113B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X114是L。
方面115B. 如方面110B至114B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X15選自E和Q。
方面116B. 如方面110B至115B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X116選自D和E。
方面117B. 如方面110B至116B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X117選自F和W。
方面118B. 如方面110B至117B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X118選自F、W和Y。
方面119B. 如方面110B至118B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X119選自F、I和L。
方面120B. 如方面110B至119B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X120是S。
方面121B. 如方面110B至120B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中Y121選自N和Q。
方面122B. 如方面110B所述的IL-2Rγc配體，其中，X111選自D和Q；X112選自I和L；X113選自G、L、M、R、S和Y；X114是L；X115選自E和Q；X116選自D和E；X117選自F和W；X118選自F、W和Y；X119選自F、I和L；X120是S；並且X121選自N和Q。
方面123B. 如方面110B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：248至SEQ ID NO：254和SEQ ID NO：921至SEQ ID NO：922中任一者的氨基酸序列。
方面124B. 如方面123B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：248至SEQ ID NO：254和SEQ ID NO：921至SEQ ID NO：922中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面125B. 如方面123B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：248至SEQ ID NO：254和SEQ ID NO：921至SEQ ID NO：922中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面126B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(7)(SEQ ID NO：246)或式(7a)(SEQ ID NO：247)的氨基酸序列：-X114-X115-C-X116-X117-X118- (7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X118-X119-X120-X121- (7a)
其中，X111選自氨基酸；X112選自包含大疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X113選自氨基酸；X114選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X115選自氨基酸；X116選自氨基酸；X117選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X118選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X119選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X120選自氨基酸；並且X121選自氨基酸。
方面127B. 如方面125B所述的IL-2Rγc配體，其中，X111選自氨基酸；X112選自包含大疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；X113選自氨基酸；X114選自包含酸性側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X115選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X116選自包含酸性側鏈的氨基酸；X117選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X118選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X119選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X120選自氨基酸；並且X121選自包含極性-中性側鏈的氨基酸。
方面128B. 如方面126B至127B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中，X111選自氨基酸；X112選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X113選自氨基酸；X114選自D、E、S、T和Y；X115選自F、I、L、M、V、Y和W；X116選自D和E；X117選自F、I、L、M、V、Y和W；X118選自F、I、L、M、V、Y和W；X119選自F、I、L、M、V、Y和W；X120選自氨基酸；並且X121選自H、N、Q、S、T和Y。
方面129B. 如方面128B所述的IL-2Rγc配體，其中X111選自氨基酸。
方面130B. 如方面128B至129B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X112選自I和L。
方面131B. 如方面128B至130B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X113選自氨基酸。
方面132B. 如方面128B至131B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X114選自D、E和S。
方面133B. 如方面128B至132B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X115是L。
方面134B. 如方面128B至133B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X116選自D和E。
方面135B. 如方面128B至134B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X117選自F和W。
方面136B. 如方面128B至135B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X118選自F、W和Y。
方面137B. 如方面128B至136B中任一項所述IL-2Rγc配體的，其中X119選自F、I和L。
方面138B. 如方面128B至137B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X120選自氨基酸。
方面139B. 如方面128B至138B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X121選自Q和N。
方面140B. 如方面128B所述的IL-2Rγc配體，其中，X111選自氨基酸；X112選自I和L；X113選自氨基酸；X114選自D、E和S；X115是L；X116選自D和E；X117選自F和W；X118選自F、W和Y；X119選自F、I和L；X120選自氨基酸；並且X121選自Q和N。
方面141B. 如方面126B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：923至SEQ ID NO：930中任一者的氨基酸序列。
方面142B. 如方面141B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：264和SEQ ID NO：923至SEQ ID NO：930中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面143B. 如方面141B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：255至SEQ ID NO：264和SEQ ID NO：923至SEQ ID NO：930中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、
亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面144B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中IL-2Rγc配體包含式(8)(SEQ ID NO：931)的氨基酸序列：-C-X131-X132-X133-X134-X135-X136-X137-X138-X139-X140-X141-X142-C- (8)
其中，X131選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X132選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X133選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X134選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X135選自包含鹼性側鏈和酸性或極性中性側鏈的氨基酸；X136選自氨基酸；X137選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X138選自包含酸性或極性中性側鏈的氨基酸；X139選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X140選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X141選自包含大疏水側鏈的氨基酸；並且X142選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面145B. 如方面144B所述的IL-2Rγc配體，其中，X131選自F、I、L、M、V、Y和W；X132選自F、I、L、M、V、Y和W；X133選自F、I、L、M、V、Y和W；X134選自F、I、L、M、V、Y和W；X135選自R、K、H、D、E、N和Q；X136選自氨基酸；X137選自A、G、P、S和T；X138選自D、E、N和Q；X139選自F、I、L、M、V、Y和W；X140選自A、G、P、S和T；X141選自F、I、L、M、V、Y和W；並且X142選自F、I、L、M、V、Y和W。
方面146B. 如方面144B至145B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中，X131選自G、G、A、E、F、G、L和Y；X132選自I、S、N、L、I和V；X133選自A、M、L、Y、R、M、A、Y和I；X134選自Y、L、H、T、Y、F、K；X135選自R、Q、D、G、P、Y、L、I、K和E；X136選自S、G、T、I、F、Q、R、H、N和L；X137選自G、P、Q、T、D、G、N和K；X138選自E、D、K、F、T；X139選自F、R、W、Y、V、L和A；X140選自T、W、
N、E、D、S、T和L；X141選自M、W、Y、F、A、L和I；並且X142選自I、V、Y、L、V、Y、I、E和M。
方面147B. 如方面146B所述的IL-2Rγc配體，其中X131選自F和Y。
方面148B. 如方面146B至147B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X132選自I、V和L。
方面149B. 如方面146B至147B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X132是I。
方面150B. 如方面146B至149B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X133選自M、L、Y和I。
方面151B. 如方面146B至150B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X134選自F、H和Y。
方面152B. 如方面146B至150B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X134是Y。
方面153B. 如方面146B至152B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X135選自R、K、D和E。
方面154B. 如方面146B至152B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X135是R。
方面155B. 如方面146B至154B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X136選自氨基酸。
方面156B. 如方面146B至155B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X137是G。
方面157B. 如方面146B至156B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X138選自D和E。
方面158B. 如方面146B至156B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X138是E。
方面159B. 如方面146B至158B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X139選自F、Y和W。
方面160B. 如方面146B至158B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X139是F。
方面161B. 如方面146B至160B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X140選自S和T。
方面162B. 如方面146B至161B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X141選自F、I、L、M、V、Y和W。
方面163B. 如方面146B至161B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X141是Y。
方面164B. 如方面146B至163B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X142選自I、L、M、V和Y。
方面165B. 如方面146B所述的IL-2Rγc配體，其中，X131選自F和Y；X132是I；X133選自M、L、Y和I；X134是Y；X135是R；X136選自氨基酸；X137是G；X138是E；X139是F；X140選自S和T；X141是Y；並且X142選自F、I、L、M、V、Y和W。
方面166B. 如方面146B所述的IL-2Rγc配體，其中X131是F，X132是I，X134是Y，X125是R，X137是G，X138是E，X139是F，並且X141是Y。
方面167B. 如方面144B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：265至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：932至SEQ ID NO：940中任一者的氨基酸序列。
方面168B. 如方面167B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：265至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：932至SEQ ID NO：940中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面169B. 如方面167B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：265至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：932至SEQ ID NO：940中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨
酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面170B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中IL-2Rγc配體包含式(9)的氨基酸序列(SEQ ID NO：941)或式(9a)的氨基酸序列(SEQ ID NO：942)：-X155-X156-X157-X158-X159- (9)
-X151-X152-X153-X154-C-X155-X156-X157-X158-X159-C-X160-X161-X162-X163- (9a)
其中，X151選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X152選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X153選自包含酸性或極性中性側鏈的氨基酸；X154選自包含鹼性側鏈的氨基酸；X155選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X156選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X157選自包含小疏水側鏈的氨基酸；X158選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X159選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X160選自包含小疏水側鏈或含羥基側鏈的氨基酸；X161選自氨基酸；X162選自包含大疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；並且X163選自包含大疏水側鏈的氨基酸。
方面171B. 如方面170B所述的IL-2Rγc配體，其中，X151選自A、G、P、S和T；X152選自F、I、L、M、V、Y和W；X153選自D、E、N和Q；X154選自H、K和R；X155選自F、I、L、M、V、Y和W；X156選自A、G、P、S、T和Y；X157選自A、G、P、S和T；X158選自A、G、P、S、T和Y；X159選自A、G、P、S、T和Y；X160選自A、G、P、S、T和Y；X161選自氨基酸；X162選自F、I、L、M、V、Y、W、R、K和H；並且X163選自F、I、L、M、V、Y和W。
方面172B. 如方面170B至171B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中，X151選自K、M、N和K；X152選自M、L和Y；X153選自N、Y和L；X154是K；X155選自A、W、R、Y和N；X156選自T、N和S；X157選自P和A；X158選自S、R、F和L；X159選自Q、S、E和T；X160選自S、Q和A；X161選自V、S、G、L和N；X162選自I、K、R和V；並且X163選自F和L。
方面173B. 如方面172B所述的IL-2Rγc配體，其中X151選自S和T。
方面174B. 如方面172B至173B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X152選自L和M。
方面175B. 如方面172B至173B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X152是L。
方面176B. 如方面172B至175B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X153是N。
方面177B. 如方面172B至176B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X154是K。
方面178B. 如方面172B至177B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X155選自W和Y。
方面179B. 如方面172B至178B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X156選自S和T。
方面180B. 如方面172B至178B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X156是S。
方面181B. 如方面172B至180B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X157是P。
方面182B. 如方面172B至181B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X158是S。
方面183B. 如方面172B至182B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X159選自S和T。
方面184B. 如方面172B至182B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X159是S。
方面185B. 如方面172B至183B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X160是S。
方面186B. 如方面172B至184B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X161選自氨基酸。
方面187B. 如方面172B至185B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X162選自I、V、R和K。
方面188B. 如方面172B至185B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X162選自I和V。
方面189B. 如方面172B至185B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X162選自R和K。
方面190B. 如方面172B至186B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X163選自F和L。
方面191B. 如方面172B至186B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X163是L。
方面192B. 如方面172B所述的IL-2Rγc配體，其中，X151選自S和T；X152是L；X153是N；X154是K；X155選自W和Y；X156是S；X157是P；X158是S；X159是S；X160是S T；X161選自氨基酸；X162是I；並且X163是F。
方面193B. 如方面172B所述的IL-2Rγc配體，其中X152是L，X153是N，X154是K，X156是S，X157是P，X158是S，X159是S，X160是S，X162是I，並且X163是F。
方面194B. 如方面170B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：943至SEQ ID NO：948中任一者的氨基酸序列：
方面195B. 如方面194B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：943至SEQ ID NO：948中任一者的氨基酸序列，其中氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面196B. 如方面194B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：943至SEQ ID NO：948中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的
氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)
方面197B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含式(12)的氨基酸序列(SEQ ID NO：949)：-X171-X172-X173-X174-X175-C-X176-X177-X178-X179-X180-X181-X182-X183-C-X184-X185-X186-X187-X188- (12)
其中，X171選自包含鹼性側鏈的氨基酸；X172選自包含含羥基側鏈的氨基酸；X173選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X174選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X175選自包含酸性側鏈或大疏水側鏈的氨基酸；X176選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X177選自包含酸性側鏈的氨基酸；X178選自包含大疏水側鏈或芳族側鏈的氨基酸；X179選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸；X180是G；X181是V；X182是E；X183是L；X184是W；X185選自包含大疏水側鏈的氨基酸；X186是E；X187選自氨基酸；並且X188選自包含酸性側鏈的氨基酸。
方面198B. 如方面196B所述的IL-2Rγc配體，其中，X171選自H、K和R；X172選自S、T和Y；X173選自D、E、F、I和V；X174選自I和V；X175選自E、I、L、M和V；X176選自D、E和Q；X177選自D和E；X178選自F和W；X179選自D、E、N和Q；X180是G；X181是V；X182選自D和E；X183是L；X184是W；X185選自I、L、Q和V；X186選自D和E；X187選自
A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且X188選自D、E、N和Q。
方面199B. 如方面198B所述的IL-2Rγc配體，其中X171選自H、K和R。
方面200B. 如方面198B至199B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X172選自S、T和Y。
方面201B. 如方面198B至200B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X173選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
方面202B. 如方面198B至200B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X173選自D和E。
方面203B. 如方面198B至200B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X173選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面204B. 如方面198B至203B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X174選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面205B. 如方面198B至203B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X174是V。
方面206B. 如方面198B至205B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X175選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
方面207B. 如方面198B至205B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X175選自D和E。
方面208B. 如方面198B至205B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X175選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面209B. 如方面198B至208B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X176選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
方面210B. 如方面198B至208B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X176選自E和Q。
方面211B. 如方面198B至210B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X177選自D和E。
方面212B. 如方面198B至211B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X178選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
方面213B. 如方面198B至211B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X178選自F、H、W和Y。
方面214B. 如方面198B至211B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X178是W。
方面215B. 如方面198B至214B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X179選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
方面216B. 如方面198B至214B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X179選自D、E和Q。
方面217B. 如方面198B至216B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X180是G。
方面218B. 如方面198B至217B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X181是V。
方面219B. 如方面198B至218B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X182是E。
方面220B. 如方面198B至219B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X183是L。
方面221B. 如方面198B至220B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X184是W。
方面222B. 如方面198B至221B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X185選自F、I、L、M、V、W和Y。
方面223B. 如方面198B至221B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X185是L。
方面224B. 如方面198B至223B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X186是E。
方面225B. 如方面198B至224B中任一項所述IL-2Rγc配體的，其中X187選自氨基酸。
方面226B. 如方面198B至225B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中X188選自D和E。
方面227B. 如方面198B所述的IL-2Rγc配體，其中，X171選自H、K和R；X172選自S、T和Y；X173選自D、E、F、I、L、M、V、W和
Y；X174選自F、I、L、M、V、W和Y；X175選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X177選自D和E；X178選自F、H、I、L、M、V、W和Y；X179選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X180是G；X181是V；X182是E；X183是L；X184選自W；X185選自F、I、L、M、V、W和Y；X186是E；X187選自氨基酸；並且X188選自D和E。
方面228B. 如方面198B所述的IL-2Rγc配體，其中，X171選自H、K和R；X172選自S、T和Y；X173選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174是V；X175選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176選自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X176選自E和Q；X177選自D和E；X178是W；X179選自D、E和Q；X180是G；X181是V；X182是E；X183是L；X184是W；X185選自F、I、L、M、V、W和Y；X186是E；X187選自氨基酸；並且X188選自D和E。
方面229B. 如方面196B所述的IL-2Rγc配體，其中IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：950至SEQ ID NO：1027中任一者的氨基酸序列。
方面230B. 如方面229B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：950至SEQ ID NO：1027中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
方面231B. 如方面229B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：950至SEQ ID NO：1027中任一個的氨基酸序列，其中每個氨基酸獨立地包含下列保守取代中的一個或多個：具有小疏水側鏈的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性-中性側鏈的氨基酸，包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大疏水側鏈的氨基酸，包括異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族側鏈的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面232B. 如方面1B所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：194至SEQ ID NO：267和SEQ ID NO：904至SEQ ID NO：1027中任一者的氨基酸序列。
方面233B. 如方面1B至232B中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體不包含SEQ ID NO：375和至SEQ ID NO：376的氨基酸序列。
方面234B. 一種化合物，其包含至少一個方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體。
方面235B. 如方面234B所述的化合物，其中所述化合物還包含至少一個選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO.578至SEQ ID NO：903和SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1043中任一個的IL-2Rβ配體。
方面236B. 如方面234B至235B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含至少一個IL-2Rγc配體。
方面237B. 如方面234B至235B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含接頭，其中所述接頭偶聯所述至少一個IL-2Rγc配體、至少一個其它IL-2Rγc配體、至少一個IL-2Rβ配體和/或至少一個IL-2Rγc配體。
方面238B. 如方面234B至235B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含IL-2Rγc配體、接頭和IL-2Rβ配體。
方面239B. 如方面238B所述的化合物，其中所述接頭包括肽接頭。
方面240B. 如方面238B至239B中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體的C-末端共價鍵合至所述接頭，並且所述IL-2Rβ配體的C-末端鍵合至所述接頭。
方面241B. 如方面238B至239B中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體的N-末端共價鍵合至所述接頭，並且所述IL-2Rβ配體的C-末端鍵合至所述接頭。
方面242B. 如方面238B至239B中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體的C-末端共價鍵合至所述接頭，並且所述IL-2Rβ配體的N-末端鍵合至所述接頭。
方面243B. 如方面238B至239B中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體的N-末端共價鍵合至所述接頭，並且所述IL-2Rβ配體的N-末端鍵合至所述接頭。
方面244B. 如方面234B至243B中任一項所述的化合物，其中所述化合物選自肽、綴合物、融合蛋白和單鏈肽。
方面245B. 如方面234B至244B中任一項所述的所述化合物，其中所述化合物包含至少一個被配置成改變所述綴合物的特性的部分。
方面246B. 如方面245B所述的化合物，其中所述特性選自水溶性、極性、親脂性、藥代動力學特徵、靶向性、生物利用度、pH依賴性結合、生物活性、藥效學、細胞活性、代謝、功效、籠閉(可逆喪失能力)和上述任何的組合。
方面247B. 如方面245B至246B中任一項所述的化合物，其中所述至少一個部分包括小分子、聚合物、肽或抗體。
方面248B. 如方面234B至247B中任一項所述的化合物，其包含藥代動力學部分。
方面249B. 如方面248B所述的化合物，其中所述藥代動力學部分包括聚乙二醇。
方面250B. 如方面234B至249B中任一項所述的化合物，其包含腫瘤靶向部分。
方面251B. 如方面250B所述的化合物，其中所述腫瘤靶向部分包括腫瘤特異性抗體、腫瘤特異性抗體片段、腫瘤特異性蛋白質或腫瘤特異性肽。
方面252B. 如方面234B至251B中任一項所述的化合物，其包含免疫細胞靶向部分。
方面253B. 如方面234B至252B中任一項所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R激動劑。
方面254B. 如方面234B至253B中任一項所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R拮抗劑。
方面255B. 如方面234B至254B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含融合蛋白，其中所述IL-2Rα配體鍵合至融合配偶體。
方面256B. 如方面255B所述的化合物，其中所述融合蛋白配偶體包括IgG分子、IgG Fab片段或Fc片段。
方面257B. 如方面255B至256B中任一項所述的化合物，其中所述蛋白融合配偶體包括IL-2、IL-2的變體、IL-2的突變體或IL-2R激動劑。
方面258B. 如方面234B至257B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含標記。
方面259B. 如方面258B所述的化合物，其中所述標記選自放射性同位素、螢光團或其組合。
方面260B. 如方面234B至259B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含籠以保護周圍組織免於IL-2R活化的毒性。
方面261B. 如方面234B至260B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向腫瘤中效應免疫細胞的IL-2R導向的免疫刺激的部分。
方面262B. 如方面234B至261B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含可裂解部分。
方面263B. 如方面234B至262B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含對表達高水準的IL-2Rγc亞基的細胞有毒性的部分。
方面264B. 如方面263B所述的化合物，其中表達高水準的IL-2Rγc亞基的所述細胞包括癌細胞。
方面265B. 如方面234B至264B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含成像劑、診斷劑、靶向劑、治療劑或上述任何的組合。
方面266B. 如方面234B至265B中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向腫瘤中效應免疫細胞的IL-2R導向的免疫刺激的部分。
方面267B. 一種藥物組合物，其包含：方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體；方面234B至266B中任一項所述的化合物；或其組合。
方面268B. 如方面267B所述的藥物組合物，其還包含：選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：903和SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1043中任一者的IL-2Rβ配體；包含選自
SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：903和SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1043中任一者的IL-2Rβ配體的化合物；或其組合。
方面269B. 一種治療患者的癌症的方法，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的方面267B至268B中任一項所述的藥物組合物。
方面270B. 如方面269B所述的方法，其中所述癌症包括實體腫瘤
方面271B. 一種治療患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的方面267B至268B中任一項所述的藥物組合物。
方面272B. 一種篩選化合物的IL-2Rγc活性的方法，其包括：使細胞與如方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體；如方面234B至266B中任一項所述的化合物；或上述任何的組合接觸；其中所述細胞表達所述IL-2Rγc亞基；並且使所述細胞與測試化合物接觸；並且測定所述測試化合物的活性。
方面273B. 一種活化人IL-2受體的方法，其包括使表達人IL-2受體的細胞體內與包含以下物質化合物：如方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體和選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：903和SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1043中任一個的L-2Rβ配體，或如方面234B至266B中任一項所述的化合物接觸。
方面274B. 一種活化患者中的人IL-2受體的方法，其包括使表達人IL-2受體的細胞體內與包含以下物質化合物：如方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體和選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：578至SEQ ID NO：903和SEQ ID NO：1028至SEQ ID NO：1043中任一個的L-2Rβ配體，或如方面234B至266B中任一項所述的化合物接觸。
方面275B. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體訊號傳導途徑與所述疾病的病因相關，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物。
方面276B. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體的活化在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物。
方面277B. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2受體的抑制在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物。
方面278B. 一種治療患者的疾病的方法，其中表達IL-2Rβ亞基的細胞與所述疾病的病因相關，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物。
方面279B. 一種治療患者的疾病的方法，其中IL-2R的活化在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物。
方面280B. 一種治療患者的疾病的方法，其中抑制IL-2R在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物。
方面281B. 一種治療患者的疾病的方法，其中降低Treg細胞對IL-2的敏感性在治療所述疾病方面有效，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物。
方面282B. 一種對表達IL-2Rγc亞基的細胞成像的方法，所述方法包括向患者施用有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物。
方面283B. 一種診斷患者的疾病的方法，其中所述疾病與表達IL-2Rγc亞基的細胞相關，所述方法包括：向患者施用有效量的包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所
述的化合物；和測定包含方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物，或方面234B至266B中任一項所述的化合物的生物分佈。
方面284B. 一種治療患者的疾病的方法，其包括：使來自患者的生物樣品與如方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體或包含如方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物接觸；確定和所述IL-2Rγc配體與所述生物樣品的細胞的結合相關的至少一種特性；和基於所述至少一種確定的特性向患有所述疾病的所述患者施用包含如方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體的化合物。
方面285B. 如方面284B所述的方法，其中所述至少一種特性包括：所述生物樣品的細胞中所述IL-2Rγc亞基的表達水準；表達所述IL-2Rγc亞基的生物樣品的細胞的表徵；和/或表達所述IL-2Rγc亞基的生物樣品的細胞的結合親和力(IC50)。
方面286B. 一種使化合物靶向表達IL-2Rγc亞基的細胞的方法，其包括向患者施用有效量的包含以下物質的化合物：如方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體；和靶向部分。
方面287B. 一種將細胞毒性化合物遞送至表達IL-2Rγc亞基的細胞的方法，其包括向患者施用有效量的包含以下物質的化合物：如方面1B至233B中任一項所述的IL-2Rγc配體；和細胞毒性部分。
方面288B. 一種IL-2Rγc亞基的結合位點，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO：194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267和932-940的IL-2Rγc配體組與所述組內的其它IL-2Rγc配體中的每個競爭結合至所述結合位點；具有氨基酸序列SEQ ID NO：948的IL-2Rγc配體不與所述IL-2Rγc配體組競爭結合至所述結合位點；並且IL-2不與所述IL-2Rγc配體組競爭結合至所述結合位點。
方面289B. 如方面288B所述的結合位點，其中所述IL-2Rγc配體組的每個IL-2Rγc配體對所述IL-2Rγc亞基的結合親和力(IC50)小於100μM。
方面290B. 如方面288B至289B中任一項所述的結合位點，其中所述IL-2Rγc配體組的每個IL-2Rγc配體對所述IL-2Rβ亞基的結合親和力(IC50)大於100μM。
方面291B. 如方面288B至290B中任一項所述的結合位點，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO：58的IL-2Rβ配體不與所述IL-2Rγc配體組競爭結合至所述結合位點。
方面292B. 如方面288B至291B中任一項所述的結合位點，其中所述IL-2Rγc配體組由具有氨基酸序列SEQ ID NOS：198、202、224、236和248的肽組成。
最後，應該注意，存在實施本文公開的實施方案的替代方式。因此，這些實施方案應被認為是說明性的而非限制性的，並且申請專利範圍不限於本文提供的細節，而是可以在其範圍和等同物範圍內進行修改。
<110> 麥地金公司(MEDIKINE,INC.)
<120> 與IL-2Rγc結合的化合物
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<160> 1050
<170> PatentIn version 3.5
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
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<220>
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<211> 14
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 209
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(11)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> 任何氨基酸
<400> 212
<210> 213
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 213
<210> 214
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 214
<210> 215
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 215
<210> 216
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 216
<210> 217
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 217
<210> 218
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 218
<210> 219
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 219
<210> 220
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 220
<210> 221
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 221
<210> 222
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 222
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<211> 12
<212> PRT
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<220>
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<211> 14
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<211> 14
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<220>
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<220>
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<400> 227
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<211> 14
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<220>
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
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<400> 229
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 230
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 231
<210> 232
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 232
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 233
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(13)
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 236
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 237
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 238
<210> 239
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 239
<210> 240
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 240
<210> 241
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 241
<210> 242
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 242
<210> 243
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 243
<210> 244
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 244
<210> 245
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 245
<210> 246
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(6)
<223> 任何氨基酸
<400> 246
<210> 247
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(12)
<223> 任何氨基酸
<400> 247
<210> 248
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 248
<210> 249
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 249
<210> 250
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 250
<210> 251
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 251
<210> 252
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 252
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(14)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> 任何氨基酸
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<210> 579
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 14
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<220>
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<400> 580
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<211> 14
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<220>
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<400> 582
<210> 583
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 20
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<210> 586
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 586
<210> 587
<211> 20
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 587
<210> 588
<211> 20
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<211> 20
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 589
<210> 590
<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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Claims (11)
- 一種IL-2Rγc配體，其包含選自SEQ ID NO：951-965,967-980,982,983,986,987,989-1005,1007,1008,1010,1012,1014-1024,1026，和1027中任一個的氨基酸序列：
並且，其中所述IL-2Rγc配體對人IL-2Rγc亞基展現出的結合親和力(IC50)小於100μM。
- 如請求項1所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO：952-962、965、971、972、974和1012中任一個的氨基酸序列：
並且，其中所述IL-2Rγc配體對人IL-2Rγc亞基展現出的結合親和力(IC50)小於100μM。
- 如請求項1所述的IL-2Rγc配體，其中所述IL-2Rγc配體包含具有SEQ ID NO：965的氨基酸序列，或者具有SEQ ID NO：965的包含一個保守氨基酸取代的氨基酸序列：SEQ ID NO：965 V V C Q D W E G V E L C W Q並且，其中所述IL-2Rγc配體對人IL-2Rγc亞基展現出的結合親和力(IC50)小於100μM。
- 如請求項1至3中任一項所述的IL-2Rγc配體，其中所述氨基酸序列在N-末端、C-末端或者在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-結尾。
- 一種化合物，其包含至少一種請求項1至4中任一項所述的IL-2Rγc配體。
- 如請求項5所述的化合物，其中所述化合物選自肽、綴合物和融合蛋白。
- 如請求項5和6中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含至少一種IL-2Rβ配體。
- 如請求項7所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配體通過接頭與所述IL-2Rβ配體結合。
- 一種藥物組合物，其包含請求項1至4中任一項所述的IL-2Rγc配體或請求項5至8中任一項所述的化合物。
- 一種如請求項1至4中任一項所述之IL-2Rγc配體之用途，其用以製備治療癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病之藥物。
- 一種如請求項5至8中任一項所述之化合物之用途，其用以製備治療癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病之藥物。
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