KR20210055694A - Il-2 수용체 결합 화합물 - Google Patents
Il-2 수용체 결합 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210055694A KR20210055694A KR1020217006619A KR20217006619A KR20210055694A KR 20210055694 A KR20210055694 A KR 20210055694A KR 1020217006619 A KR1020217006619 A KR 1020217006619A KR 20217006619 A KR20217006619 A KR 20217006619A KR 20210055694 A KR20210055694 A KR 20210055694A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ligand
- amino acids
- 2rγc
- seq
- amino acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 109
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 title abstract description 67
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 title abstract description 63
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 722
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 165
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 113
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 52
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 560
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 560
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 560
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 284
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 281
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 256
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 227
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 209
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 170
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 135
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 99
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 89
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 83
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 83
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 83
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 78
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 75
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 74
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 72
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 59
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 57
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 57
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 57
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 49
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 41
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 41
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 39
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 38
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 27
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 24
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 23
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 22
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 22
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 22
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 22
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 22
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 21
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 21
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 21
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 21
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 21
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 21
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 21
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 21
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 21
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 21
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 21
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 21
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 21
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 21
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 20
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 19
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 19
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 10
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 239000000816 peptidomimetic Chemical class 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 4
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102100026879 Interleukin-2 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009975 Positive Regulatory Domain I-Binding Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000006312 Cyclin D2 Human genes 0.000 description 1
- 108010058544 Cyclin D2 Proteins 0.000 description 1
- 101710189311 Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 150000007650 D alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702374 Enterobacteria phage fd Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124753 IL-2 agonist Drugs 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 101710154942 Interleukin-2 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102100024894 PR domain zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 101710193132 Pre-hexon-linking protein VIII Proteins 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 238000003314 affinity selection Methods 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001188 anti-phage Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005514 but-1-yn-3-yl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007444 cell Immobilization Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006545 glycolytic metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000008975 immunomodulatory function Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005960 long-lasting response Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드 및 이러한 리간드를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 리간드 및 화합물, 예컨대, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 이종이량체 및 융합 단백질은 IL-2 수용체 작용제일 수 있다.
Description
본 출원은 2018년 12월 28일자로 출원된 미국 가출원 제62/785,754호 및 2018년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/715,097호에 대한 35 U.S.C. § 119(e)하의 우선권을 주장하며, 이들의 각각은 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드, 및 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 갖는 화합물에 관한 것이다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 예컨대, 합성 이종이량체 및 재조합 융합 단백질은 IL-2 수용체 작용제일 수 있다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 2019년 7월 31일자로 생성된 상기 ASCII 복사본은 62AJ-000120PC-297328_SL.txt라는 명칭이고 그 크기는 328,997 바이트이다.
재조합 인간 인터류킨-2(IL-2)는 임상에서 연구된 최초의 면역항암제(immuno-oncology agent) 중 하나이고, 1990년대에 몇몇 특히 도전 중인 암, 흑색종 및 신장 암종에 대해서 사용하기 위하여 FDA에 의해 승인되었다. IL-2는 이들 종양을 가진 환자의 최대 10%에서 효과적이고 장기간 지속적인 반응을 생성하지만, 이의 유용성은 매우 심한 용량-제한 독성에 의해 제한된다. 또한, T-세포-매개 항-종양 반응을 유도함에 있어서 IL-2의 효능은 T-세포 억제 시스템의 동시 IL-2-구동 상향조절에 의해 손상된다. IL-2 요법의 독성을 저감시키고, 항-종양 활성도에 대한 면역억제 제한을 회피하기 위한 전략에 대한 지속적인 검색이 행해져 왔다. 지금까지, 전신 노출, 따라서 이 강력한 생물학적 제제의 독성을 제어하기 위하여 적절하게 효과적인 전략이 개발되어 왔다. IL-2의 복잡한 생물학의 해명은 종양 독성과 억제의 균형을 변경하기 위하여 천연 IL-2 분자의 변형을 초래하였다. 그러나, 이들 접근법은 주형으로서의 천연 IL-2의 사용에 의해 제한되고, 따라서 모 분자의 바람직하지 않은 구조-유도 생물활성도의 요소를 유지한다.
항-종양 특성에 중요한 IL-2는 NK 및 세포독성 CD8+ T-세포에 대한 강력한 자극 효과를 발휘한다. 그러나, 항-종양 효과는 T-조절 세포(Treg)의 IL-2-유도 자극에 의해 역설적으로 억제되어, 항-종양 면역 반응을 효과적으로 둔화시킨다. IL-2의 이러한 이중 효과는 면역 항상성을 담당하는 각종 세포 상에 발현되는 IL-2 수용체(IL-2R) 소단위(subunit)의 속성에 의해 크게 제어된다. IL-2는 3개의 수용체 소단위의 조합에 의해 인식되고, 이는 많은 유형의 면역 세포 상에 차동적으로 그리고 조건부로 발현된다. IL-2Rβ(β) 및 IL-2Rγ-공통(γc)으로 알려진 2개의 신호전달 소단위는, IL-2에 대한 결합에 의해 정확하게-배향 부가된 경우 신호전달을 개시한다. IL-2는 IL-2Rβγc와 약 1nM의 친화도로 결합하여 활성 삼원 복합체를 형성한다. 대부분의 면역 세포는, IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위를 각종 수준에서 발현한다. 또한, 면역 세포의 서브세트, 특히 Treg 상에 발현되는 제3의 비-신호전달 IL-2R 소단위인 IL-2Rα(CD25로도 알려짐)가 있다. IL-2Rαβγc의 복합체는 IL-2에 대해서 매우 높은 친화도(약 10pM)를 갖고, 따라서 모두 3개의 소단위를 발현하는 세포는 IL-2에 훨씬 더 민감하다. 종양에 대한 IL-2 수용체 작용제의 효능을 향상시키기 위한 인기 있는 잘-뒷받침된 전략은 종양 부위에서 Treg에 비해서 세포독성 효과기 T-세포(Teff 세포)의 침윤 및 자극을 선호하기 위하여 IL-2Rβγc 결합 및 신호전달을 유지하면서 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2의 결합을 저감시키기 위하여 IL-2R 선택성을 조작하는 것을 포함한다.
임상 현장에서 IL-2 독성의 원인은 덜 잘 이해되어 있지만; 염증성 사이토카인의 과도한 방출에 의해 수반되는 IL-2Rβγc-발현 T-세포의 과장된 말초 면역-자극의 결과인 것으로 여겨진다. 독성은 천연 사이토카인의 짧은 반감기 때문에 적절한 종양 노출을 지속시키는데 필요한 고용량의 IL-2의 빈번한 투여에 의해 유도된다.
유용한 면역-항암 요법으로서 IL-2의 제한을 해소하는 전략은 면역 조절제의 복합 생물학을 변경하기 위하여 돌연변이체, 융합 단백질 또는 화학적으로-변형된 IL-2를 이용한다. 일례는 수용체 소단위 결합 특이성을 변경하고 IL-2의 가역적 비활성 전구약물의 순환 반감기를 연장시키는 이중 목적을 제공하는 6개의 대형 절단 가능한 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티로 장식된 IL-2의 변형된 형태이다. 전구약물이 전신으로 순환됨에 따라서, PEG 제거의 캐스케이드는 사이토카인의 다양한-활성 및 비활성 형태의 복합 약동학(PK) 프로파일을 부여하여, 활성 IL-2 작용성에 대한 낮은 지속된 말초 노출을 생성함으로써, 고용량의 IL-2의 Cmax-유도된 심한 부작용을 회피한다. 절단될 마지막 2개의 PEG는 IL-2Rα 결합 부위 부근에 위치되어, IL-2Rα 결합을 간섭하지만, IL-2Rβγc 신호전달을 감안하면, 결과적으로 억제성 Treg 활성도에 비해서 세포독성 T-세포 활성도를 선호한다. 이것은 항암 치료제로서 IL-2의 2개의 주된 결점을 해결하는 유망한 치료용 분자를 수득한다: (a) Treg에 대한 IL-2Rαβγc의 활성화를 회피하는 것 및 (b) IL-2Rβγc-활성화 화합물의 반감기 연장. 그러나, 이들 효과는, 전임상 및 임상 개발 동안 종종 요구되는 것처럼, 반드시 얽혀 있고 개별적으로 최적화시키기 어렵다. 이것은 다수의 새로운 특성을 부여하기 위한 출발점으로서 생체활성 IL-2 단백질의 사용을 제한한다.
본 발명에 따르면, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
본 발명에 따르면, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1050 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 따르면, IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
본 발명에 따르면, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 따르면, 화합물은 본 발명에 따른 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 본 발명에 따른 IL-2Rγc 리간드를 포함한다.
본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 IL-2Rβ 리간드 및/또는 본 발명에 따른 IL-2Rγc 리간드; 본 발명에 따른 화합물; 또는 이들의 조성물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 환자의 암을 치료하는 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 환자의 자가면역 질환을 치료하는 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 방법은 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 활성도에 대해서 화합물을 스크리닝하는 방법; 인간 IL-2 수용체를 활성화시키는 방법; IL-2 수용체 신호전달 경로가 질환의 병인과 연관되는, 환자의 질환을 치료하는 방법; IL-2 수용체의 활성화가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법; IL-2 수용체의 저해가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법; IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포가 질환의 병인과 연관되는, 환자의 질환을 치료하는 방법; IL-2Rγc 소단위 및/또는 L-2Rγc 소단위를 발현하는 세포가 질환의 병인과 연관되는, 환자의 질환을 치료하는 방법; IL-2에 대한 Treg 세포의 민감도를 저감시키는 것이 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법; IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포를 영상화하는 방법; 질환이 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포와 연관되는, 환자의 질환을 진단하는 방법; IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포에 화합물을 표적으로 하는 방법; 및 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포에 세포독성 화합물을 전달하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따르면, IL-2Rβ 소단위의 결합 부위에 있어서, 서열번호 1 내지 163, 164 내지 182, 578 내지 808 및 1028 내지 1042의 아미노산 서열을 가진 IL-2Rβ 리간드의 그룹이 그 그룹 내의 다른 IL-2Rβ 리간드의 각각과 그 결합 부위에 대해서 경쟁적으로 결합하고; 서열번호 1041의 아미노산 서열을 가진 IL-2Rβ 리간드는 IL-2Rβ 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않고; IL-2는 IL-2Rβ 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는다.
본 발명에 따르면, IL-2Rγc 소단위의 결합 부위에 있어서, 서열번호 194 내지 210, 904 내지 913, 211 내지 233, 914 내지 920, 234 내지 245, 246 내지 254, 921, 922, 265 내지 267 및 932 내지 940의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드의 그룹은, 그 그룹 내의 다른 IL-2Rγc 리간드의 각각과 결합 부위에 경쟁적으로 결합하고; 서열번호 948의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드는 IL-2Rγc 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않고; IL-2는 IL-2Rγc 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는다.
이제 소정의 화합물 및 방법을 참조한다. 개시된 실시형태는 청구범위의 제한으로 의도되지 않는다. 반대로, 청구범위는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 기재된 도면은 단지 예시 목적을 위한 것이다. 도면은 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
도 1은 웨스턴 블롯 분석에 의해서 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5 인산화를 도시한다.
도 2a는 웨스턴 블롯 분석에 의해서 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제에 의한 TF-1 세포에서의 STAT5 인산화를 도시한다.
도 2b는 수 개의 형질감염된 TF-1 세포 집단을 포함하는 RT-qPCR 유전자 발현 프로파일링을 도시한다.
도 3은 웨스턴 블롯 분석에 의해서 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5, ERK1/2 및 AKT의 활성화를 도시한다.
도 4a는 웨스턴 블롯 분석에 의해서 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5 인산화를 도시한다.
도 4b는 도 4a에서 평가된 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 pSTAT5 용량 반응 곡선을 도시한다.
도 5a 내지 도 5c는 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제(도 5a)를 이용해서, rhIL-2(도 5b)에 의해, 그리고 오버레이 비교(도 5c)로서 NK-92 증식 검정의 결과를 도시한다.
도 6은 pH 6.0 및 pH 7.5에서 각종 파지 결합에 대한 ELISA 신호를 도시한다.
도 7은 pH 6.0 및 pH 7.5에서 유사한 결합 친화도를 나타낸 비-pH-의존적 클론과 비교한 pH-의존적 결합을 나타내는 파지에 대한 ELISA 신호를 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 pH 6.0 및 pH 7.5에서 비-pH-독립적 클론(도 8a) 및 pH-의존적 파지(도 8b)에 대한 파지 결합 IC50 곡선을 도시한다.
도 9a 및 도 9b는 비-pH-독립적 클론에 대해서 IL-2Rβ-Fc에 대한 펩타이드 결합(도 9a) 및 pH-의존적 결합을 나타낸 스크리닝으로부터의 펩타이드(도 9b)에 대한 IC50 곡선을 도시한다.
도 10은 본 개시내용에 의해 제공된 이종이량체성 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5 인산화를 도시한다.
도 1은 웨스턴 블롯 분석에 의해서 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5 인산화를 도시한다.
도 2a는 웨스턴 블롯 분석에 의해서 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제에 의한 TF-1 세포에서의 STAT5 인산화를 도시한다.
도 2b는 수 개의 형질감염된 TF-1 세포 집단을 포함하는 RT-qPCR 유전자 발현 프로파일링을 도시한다.
도 3은 웨스턴 블롯 분석에 의해서 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5, ERK1/2 및 AKT의 활성화를 도시한다.
도 4a는 웨스턴 블롯 분석에 의해서 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5 인산화를 도시한다.
도 4b는 도 4a에서 평가된 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 pSTAT5 용량 반응 곡선을 도시한다.
도 5a 내지 도 5c는 본 개시내용에 따른 IL-2Rβγc 작용제(도 5a)를 이용해서, rhIL-2(도 5b)에 의해, 그리고 오버레이 비교(도 5c)로서 NK-92 증식 검정의 결과를 도시한다.
도 6은 pH 6.0 및 pH 7.5에서 각종 파지 결합에 대한 ELISA 신호를 도시한다.
도 7은 pH 6.0 및 pH 7.5에서 유사한 결합 친화도를 나타낸 비-pH-의존적 클론과 비교한 pH-의존적 결합을 나타내는 파지에 대한 ELISA 신호를 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 pH 6.0 및 pH 7.5에서 비-pH-독립적 클론(도 8a) 및 pH-의존적 파지(도 8b)에 대한 파지 결합 IC50 곡선을 도시한다.
도 9a 및 도 9b는 비-pH-독립적 클론에 대해서 IL-2Rβ-Fc에 대한 펩타이드 결합(도 9a) 및 pH-의존적 결합을 나타낸 스크리닝으로부터의 펩타이드(도 9b)에 대한 IC50 곡선을 도시한다.
도 10은 본 개시내용에 의해 제공된 이종이량체성 IL-2Rβγc 작용제에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5 인산화를 도시한다.
2 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 모이어티 또는 치환체에 대한 부착점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해서 부착되고, -X1-X2-는 단일 결합을 통해서 공유 결합된 아미노산 X1 및 X2를 나타낸다.
"알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄, 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸; 에틸, 예컨대, 에탄일, 에텐일 및 에틴일; 프로필, 예컨대, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예컨대, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-다이엔-1-일, 부타-1,3-다이엔-2-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등등을 포함한다. 용어 "알킬"은 구체적으로 임의의 포화 정도 또는 수준을 갖는 기, 즉, 배타적으로 탄소-탄소 단일 결합을 갖는 기, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 기, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 기, 및 탄소-탄소 단일, 이중 및 삼중 결합의 조합을 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 포화 수준이 의도되는 경우, 용어 알칸일, 알켄일 및 알킨일이 사용된다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬기는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬이고, 그리고 소정의 실시형태에 있어서는, 에틸 또는 메틸이다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 환식 알킬 라디칼을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 C3-6 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸이고, 소정의 실시형태에 있어서는, 사이클로헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다.
"헤테로사이클로알킬"은, 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서, 1개 이상의 탄소 원자(및 소정의 연관된 수소 원자)가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 포화 또는 불포화 환식 알킬 라디칼; 또는 고리계가 휘켈규칙을 위반하도록 1개 이상의 탄소 원자(및 소정의 연관된 수소 원자)가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 모 방향족 고리계를 지칭한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 헤테로원자헤테로원자의 예는 N, P, O, S 및 Si를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 에폭사이드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 C5 헤테로사이클로알킬이고 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 독솔란일 및 다이티올란일으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 C6 헤테로사이클로알킬이고 피페리딘일, 테트라하이드로피라닐, 피페리진일, 옥사진일, 다이티안일 및 다이옥산일로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서 헤테로사이클로알킬기는 C3-6 헤테로사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로사이클로알킬이고, 그리고 소정의 실시형태에 있어서, C5 헤테로사이클로알킬 또는 C6 헤테로사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬의 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로원자기는 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택되고, 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로원자기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 소정의 실시형태에 있어서 헤테로원자기는 -O- 또는 -NH-이다.
"작용제"는 이의 상보성 생물학적 활성 수용체 또는 소단위(들)에 결합하고 수용체를 활성화시켜, 수용체에 의해 매개된 생물학적 반응을 초래하거나 수용체에 의해 매개된 기존의 생물학적 활성도를 증대시키는 생물학적 활성 리간드를 지칭한다.
"친화도"는 이의 리간드/결합 파트너에 대한 단일 생분자들 간의 결합 상호작용의 강도를 지칭한다. 친화도는 IC50으로 표현된다.
"길항제"는 이의 상보성 수용체 또는 소단위(들)에 결합하고 수용체의 생물학적 반응을 차단하거나 저감시키는 생물학적 활성 리간드 또는 화합물을 지칭한다.
아미노산 잔기는 다음과 같이 약기된다: 알라닌은 Ala 또는 A이고; 아르기닌은 Arg 또는 R이고; 아스파라긴은 Asn 또는 N이고; 아스파르트산은 Asp 또는 D이고; 시스테인은 Cys 또는 C이고; 글루탐산은 Glu 또는 E이고; 글루타민은 Gln 또는 Q이고; 글리신은 Gly 또는 G이고; 히스티딘은 His 또는 H이고; 아이소류신은 Ile 또는 I이고; 류신은 Leu 또는 L이고; 라이신은 Lys 또는 K이고; 메티오닌은 Met 또는 M이고; 페닐알라닌은 Phe 또는 F이고; 프롤린은 Pro 또는 P이고; 세린은 Ser 또는 S이고; 트레오닌은 Thr 또는 T이고; 트립토판은 Trp 또는 W이고; 티로신은 Tyr 또는 Y이고; 발린은 Val 또는 V이다.
"비-천연 아미노산"은, 예를 들어, β-아미노산, 동종-아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 이미다졸 고리에 부착된 알킬 또는 헤테로원자 모이어티를 갖는 히스티딘 유도체, 피리딘-함유 측쇄를 가진 아미노산, 3-치환된 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 고리-치환된 페닐알라닌 및 티로신 유도체, 및 N-메틸 아미노산을 포함한다.
대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 및 트립토판(W)을 포함한다.
소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함한다.
염기성 측쇄를 갖는 아미노산은 아르기닌(R), 라이신(K) 및 히스티딘(H)을 포함한다.
산성 측쇄를 갖는 아미노산은 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함한다.
극성/중성 측쇄를 갖는 아미노산은 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함한다.
방향족 측쇄를 갖는 아미노산은 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W), 및 티로신(Y)을 포함한다.
하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산은 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함한다.
"보존적 아미노산 치환"은 하기 그룹의 각각 내의 아미노산이 해당 그룹 내의 또 다른 아미노산으로 치환될 수 있는 것을 의미한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 및 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 및 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
"PEG", "폴리에틸렌 글리콜" 및 "폴리(에틸렌 글리콜)"은 임의의 비펩타이드성 수용성 폴리(에틸렌 옥사이드)를 지칭한다. PEG는 구조 -(OCH2CH2)n-를 포함할 수 있되, 여기서 n은, 예를 들어, 1 내지 4,000의 정수이다. PEG는 또한 말단 산소가, 예컨대, 합성 형질전환 동안 교체되었는지의 여부에 따라서 모이어티, 예컨대, -CH2CH2-O(CH2CH2O)n-CH2CH2- 및/또는 -(OCH2CH2)nO- 모이어티를 포함할 수 있다. PEG는 적합한 말단 기로 캐핑될 수 있다. PEG의 반복 소단위의 적어도 50%는 구조 -CH2CH2-를 가질 수 있다. PEG는 임의의 적합한 분자량, 구조, 및/또는 기하형태, 예컨대, 분지형, 선형, 포크형, 또는 다작용성을 가질 수 있다.
중합체의 맥락에서 분자량은 폴리스타이렌 표준품을 이용해서 겔 침투 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같은 수평균 분자량을 지칭한다. 중합체는 예를 들어 1.2 미만, 1.15 미만, 1.10 미만, 1.05 미만 또는 1.03 미만의 다분산 지수(즉, 중합체의 수평균 분자량과 중량평균 분자량은 동일하지 않음)를 가질 수 있다.
링커는 적어도 하나의 IL-2R 리간드, 예컨대, IL-2Rα 리간드, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드에 결합하는 모이어티를 지칭한다. 링커는 동일한 IL-2R 리간드 또는 상이한 IL-2R 리간드일 수 있는 또 다른 IL-2R 리간드에 결합할 수 있다. 링커는 또한 목적하는 생리학적 기능을 제공하는 하나 이상의 추가의 모이어티에 결합할 수 있다. 링커는 2가 또는 다가일 수 있다. 링커는 가수분해적으로 안정적일 수 있거나 생리학적으로 가수분해 가능한 또는 효소적으로 분해 가능한 연쇄(linkage)를 포함할 수 있다. 링커는 IL-2R 리간드에 결합하여 이량체, 삼량체, 또는 고차 멀티-리간드 펩타이드(헤테로머) 및 화합물을 형성할 수 있다.
"생리학적으로 절단 가능한" 또는 "가수분해 가능한" 또는 "분해 가능한" 결합은 생리학적 조건 하에 물과 반응하는(즉, 가수분해되는) 결합이다. 물에서 가수분해되는 결합의 경향은 2개의 중심 원자를 연결하는 일반적인 유형의 연쇄뿐만 아니라 이들 중심 원자에 부착된 치환체에 따라 좌우될 것이다. 적합한 가수분해적으로 불안정 또는 약한 연쇄는 카복실레이트 에스터, 포스페이트 에스터, 무수물, 아세탈, 케탈, 아실옥시알킬 에터, 이민, 오쏘에스터, 펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"효소적으로 분해 가능한 연쇄"는 하나 이상의 효소에 의해 분해 또는 절단될 수 있는 연쇄를 의미한다.
"가수분해적으로 안정적" 연쇄 또는 결합은, 화학 결합이 연장된 시간 기간에 걸쳐서 임의의 주목할 만한 정도로 가수분해를 겪도록 수중에서 실질적으로 안정적인, 화학 결합, 예컨대, 공유 결합을 지칭한다. 가수분해적으로 안정적 연쇄의 예는 이하를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: (예컨대, 지방족 사슬 내) 탄소-탄소 결합, 에터, 아마이드, 우레탄 등. 일반적으로, 가수분해적으로 안정적 연쇄는 생리학적 조건 하에 하루당 약 1% 내지 2% 미만의 가수분해 속도를 나타내는 것이다.
"IL-2Rα 리간드"는 포유류 IL-2 수용체의 IL-2Rα 소단위에 100μM 미만의 친화도(IC50)로 결합 가능한 펩타이드를 지칭한다.
"IL-2Rβ 리간드"는 포유류 IL-2 수용체의 IL-2Rβ 소단위에 100μM 미만의 친화도(IC50)로 결합 가능한 펩타이드를 지칭한다.
"IL-2Rγc 리간드"는 포유류 IL-2 수용체의 IL-2Rγc 소단위에 100μM 미만의 친화도(IC50)로 결합 가능한 펩타이드를 지칭한다.
"인간 IL-2Rα 리간드"는 인간 IL-2 수용체의 IL-2Rα 소단위에 100μM 미만의 친화도(IC50)로 결합 가능한 펩타이드를 지칭한다.
"인간 IL-2Rβ 리간드"는 인간 IL-2 수용체의 IL-2Rβ 소단위에 100μM 미만의 친화도(IC50)로 결합 가능한 펩타이드를 지칭한다.
"인간 IL-2Rγc 리간드"는 포유류 IL-2 수용체의 IL-2Rγc 소단위에 100μM 미만의 친화도(IC50)로 결합 가능한 펩타이드를 지칭한다.
"인간 IL-2Rα 리간드"는 인간 IL-2 수용체의 IL-2Rα 소단위에 100μM 미만의 친화도(IC50)로 결합 가능한 펩타이드를 지칭한다.
"IL-2Rβ 소단위"는 인간(호모 사피엔스) 인터류킨-2 수용체 소단위 β 전구체 NCBI 참조 서열 NP_000689.1을 지칭한다.
"IL-2Rγc 소단위"는 인간(호모 사피엔스) 인터류킨-2 수용체 소단위 γ 전구체 NCBI 참조 서열 NP_000197.1을 지칭한다.
"IL-2R 리간드 융합 단백질"은, 포유류 IL-2 수용체의 리간드의 번역 리딩 프레임이 다른 단백질의 것, 즉, IL-2 수용체 융합 파트너에 융합되어, 단일 재조합 폴리펩타이드를 생산하는 재조합 DNA 기술에 의해 제작된 단백질을 지칭한다. IL-2R 리간드 융합 단백질은 IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드, 또는 IL-2Rβ 리간드와 IL-2Rγc 리간드 둘 다를 포함할 수 있다. IL-2R 리간드 융합 단백질은 힌지 영역에 위치된 다이설파이드 결합에 의해 함께 접합된 다이설파이드-연결된 이량체로서 생산될 수 있다. IL-2R 리간드 융합 단백질은, 링커 펩타이드 서열이 파트너 단백질로부터 유래되지 않도록, 융합 단백질을 포함하는 두 단백질 사이에 위치된 펩타이드 링커, 예컨대, 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 펩타이드 링커는 성분 단백질 모이어티의 적절한 단백질 폴딩 및 안정성을 촉진시키고, 단백질 발현을 향상시키고/시키거나, 두 융합 파트너의 더 양호한 생체활성도를 가능하게 하도록 스페이서로서 융합 단백질 내에 혼입될 수 있다. 펩타이드 링커는 비구조화된 유연성 펩타이드 또는 강고한 구조화된 펩타이드의 범주로 나뉠 수 있다.
등배전자(bioisostere)는 등배전자체(isostere)에 대한 최광의의 정의에 적합화되는 원자 또는 분자이다. 등배전자성의 개념은, 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 단일 원자, 기, 모이어티, 또는 전체 분자가 유사한 생물학적 효과를 낸다는 개념에 기초한다. 모 화합물의 등배전자는 여전히 이의 적절한 표적에 의해 인식되고 수용될 수 있지만, 이의 기능은 모 분자와 비교해서 변경될 것이다. 등배전자 대체물에 영향을 미치는 파라미터는, 예를 들어, 크기, 입체형태, 유도 및 메조메리 효과, 분극성, 정전기 상호작용에 대한 능력, 전하 분포, H-결합 형성 능력, pKa(산성도), 용해도, 소수성, 친유성, 친수성, 극성, 효력, 선택성, 반응성, 또는 화학적 및 대사 안정성, ADME(흡수, 분포, 대사 및 배설)를 포함한다. 약제에서 공통이지만, 모 분자에서의 카복실기 또는 카복실산 작용기(-CO2H)는, 하나 이상의 카복실기 또는 카복실산 작용기(-CO2H)를 보유하는 모 분자의 목적하는 속성을 보유하면서 화학적 또는 생물학적 결점을 극복하기 위하여 적합한 대용물 또는 (바이오)등배전자체로 대체될 수 있다.
"등배전자체" 또는 "등배전자체 대체물"은 특정 아미노산과 유사한 생리화학적 및/또는 구조적 특성을 갖는 임의의 아미노산 또는 다른 아날로그 모이어티를 지칭한다. 아미노산의 "등배전자체" 또는 "적합한 등배전자체"는 동일한 부류의 또 다른 아미노산이고, 여기서 아미노산은 물과 같은 극성 용매와 접촉하도록 측쇄의 성향에 기초하여 하기 부류에 속한다: 소수성(물과 접촉되는 낮은 성향), 극성 또는 하전된(물과 활동적으로 유리한 접촉). 하전된 아미노산 잔기의 예는 라이신(+), 아르기닌(+), 아스파테이트(-) 및 글루타메이트(-)를 포함한다. 극성 아미노산의 예는 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 히스티딘 및 티로신을 포함한다. 예시적인 소수성 아미노산은 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 아미노산 글리신은 측쇄를 갖지 않고 상기 부류 중 하나에 배정되기 어렵다. 그러나, 글리신은 흔히 단백질의 표면에서, 흔히 루프 내에서 발견되어, 이들 영역에 높은 유연성을 제공하고, 등배전자체는 유사한 특성을 가질 수 있다. 프롤린은 반대 효과를 갖고, 폴리펩타이드 사슬의 세그먼트 상에 소정의 비틀림각을 부여함으로써 단백질 구조에 강성도를 제공한다. 등배전자체는 아미노산의 유도체, 예컨대, 참조 아미노산과 비교해서 하나 이상의 변형된 측쇄를 갖는 유도체일 수 있다.
"환화된"은, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 분자의 일부분이, 예컨대, 다이설파이드 브리지 또는 다른 유사한 결합, 예컨대, 락탐 결합을 형성함으로써, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 분자의 다른 부분에 연결되어 폐환을 형성하는 반응을 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 펩타이드 단량체 화합물 또는 펩타이드 이량체 화합물의 단량체 소단위는 펩타이드 단량체 또는 단량체 소단위에 존재하는 2개의 아미노산 잔기 사이에 분자내 결합을 통해서 환화된다.
"환자"는 포유동물, 예를 들어, 인간을 지칭한다.
"펩타이드"는, 단량체가 아마이드 결합을 통해서 함께 결합된 α-아미노산인 중합체를 지칭한다. 펩타이드는, 예를 들어, 100개 미만의 아미노산, 50개 미만의 아미노산, 40개 미만의 아미노산, 30개 미만의 아미노산, 또는 20개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이드는 천연-유래 α-아미노산, 비-천연 유래 아미노산, 또는 이들의 조성물을 포함할 수 있다.
천연-유래 아미노산만으로 이루어진 펩타이드에 부가해서, 펩타이드모방체 또는 펩타이드 유사체가 또한 제공된다. 치료적으로 유용한 펩타이드와 구조적으로 유사한 펩타이드 모방체는 등가의 또는 증대된 치료 또는 예방 효과를 내기 위하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 펩타이드모방체는, 패러다임 펩타이드, 예를 들어, 생물학적 또는 약리학적 활성도를 갖는 펩타이드, 예컨대, 천연-유래 수용체-결합 펩타이드와 구조적으로 유사하지만, 당업계에 공지된 방법에 의해 연쇄, 예컨대, -CH2-NH-, -CH2-S-, -CH2-CH2-, -CH=CH-(시스 및 트랜스), -COCH2-, -CH(OH)CH2- 및 -CH2SO-로 선택적으로 대체된 1개 이상의 펩타이드 연쇄를 갖는다.
동일 유형의 D-아미노산, 예컨대, L-라이신 대신에 D-라이신을 갖는 콘센서스 서열(consensus sequence)의 하나 이상의 아미노산의 체계적인 치환은 더욱 안정적인 펩타이드를 생성하는데 사용될 수 있다. 또한, 콘센서스 서열 또는 실질적으로 동일한 콘센서스 서열 변이를 포함하는 제한된 펩타이드는, 당업계에 공지된 방법에 의해; 예를 들어, 펩타이드를 환화시키는 분자내 다이설파이드 브리지를 형성 가능한 내부 시스테인 잔기를 첨가함으로써 생성될 수 있다.
합성 또는 비-천연 유래 아미노산은, 생체내에서 천연적으로 생성되지 않지만, 그럼에도 불구하고, 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드 리간드에 혼입될 수 있는 아미노산을 지칭한다. 합성 아미노산의 적합한 예는 천연 유래 L-α-아미노산의 D-α-아미노산뿐만 아니라 식 H2NCHR5COOH로 표시되는 비-천연 유래 D- 및 L-α-아미노산을 포함한다(식 중 R5는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬; 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 핵 상에 1 내지 3개의 치환체를 선택적으로 갖는 6 내지 10개의 탄소 원자의 방향족 잔기; -알킬렌-Y(여기서 알킬렌은 1 내지 7개의 탄소 원자의 알킬렌기이고 Y는 하이드록실, 아미노, 사이클로알킬, 및 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알켄일로부터 선택됨); 예컨대, 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 핵 상에 1 내지 3개의 치환체를 갖는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 3 내지 7개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자의 헤테로환식; -C(O)R2(여기서 R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 -NR3R4(여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨); -S(O)nR6(여기서 n은 1 또는 2이고 R2는 C1-6 알킬이되, 단 R5는 천연 유래 아미노산의 측쇄를 정의하지 않음)).
다른 합성 아미노산의 예는, 아미노기가 1개 초과의 탄소 원자에 의해 카복실기로부터 분리된 아미노산, 예컨대, b-알라닌, g-아미노부티르산 등을 포함한다.
적합한 합성 아미노산의 예는 천연 유래 L-아미노산의 D-아미노산, L-1-나프틸-알라닌, L-2-나프틸알라닌, L-사이클로헥실알라닌, L-2-아미노 아이소부티르산, 메티오닌의 설폭사이드 및 설폰 유도체, 즉, HOOC-(H2NCH)CH2CH2-S(O)nR6(여기서 n 및 R6은 위에서 정의된 바와 같음)뿐만 아니라 메티오닌의 저급 알콕시 유도체, 즉, HOOC-(H2NCH)CH2CH2OR6(여기서 R6은 위에서 정의된 바와 같음)을 포함한다.
"폴리펩타이드"는, 단량체가 아마이드 결합을 통해 함께 연결되고 100개 초과의 아미노산을 포함하는 α-아미노산인 중합체를 지칭한다.
"N-말단"은, 카복실산기를 보유하는 카복실 말단에 대해서 아미노기를 보유하는, 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 말단, 예컨대, IL-2Rβ 리간드 또는 IL-2Rγc 리간드의 N-말단을 지칭한다.
"C-말단"은, 아미노기를 보유하는 아미노 말단에 대해서 카복실산기를 보유하는, 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 말단, 예컨대, IL-2Rβ 리간드 또는 IL-2Rγc 리간드의 C-말단을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은, 연방 또는 주정부의 규제기간에 의해 승인되었거나 승인 가능하거나 미국 약전 또는 동물에서, 특히 인간에서 사용하기 위한 기타 일반적으로 알려진 약전에 열거된 것을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성도를 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 모 화합물 내에서 무기산 및 1개 이상의 양성자 가능한 작용기로 형성된 산부가염, 예컨대, 1차, 2차 또는 3차 아민을 포함한다. 무기산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서 염은 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤신산 등과 형성된다. 소정의 실시형태에 있어서, 염은, 모 화합물에 존재하는 하나 이상의 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온 또는 이들의 조합으로 대체되거나; 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우 형성된다. 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다. 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염이다. 화합물이 2개 이상의 이온화 가능한 기를 갖는 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개 이상의 반대이온, 예컨대, 바이-염(bi-salt), 예를 들어, 다이염산염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 수화물 및 기타 용매화물뿐만 아니라, 결정질 또는 비결정질 형태의 염도 포함한다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되는 경우, 특정 염(예컨대, 염산염)이 염의 일례이고, 다른 염이 당업자에게 공지된 기술을 이용해서 형성될 수 있는 것이 이해된다. 부가적으로, 당업자라면, 당업계에 일반적으로 공지된 기술을 이용해서 약제학적으로 허용 가능한 염을 대응하는 화합물, 유리 염기 및/또는 유리 산으로 전환할 수 있을 것이다. 또한 문헌[Stahl and Wermuth, C.G. (Editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2008] 참조.
"약제학적으로 허용 가능한 비히클"은, 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물이 환자에게 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성도를 파괴하지 않고, 투여 시 치료적 유효량의 화합물을 제공하기에 충분한 용량으로 비독성인, 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 약제학적으로 허용 가능한 애주번트, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 지칭한다.
"용매화물"은 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는, 환자에게 무해한 것으로 알려진 약제학적 분야에서 통상 사용되는 것들, 예컨대, 에탄올 등이다. 화합물 또는 화합물의 모이어티와 용매의 분자 복합체는, 비-공유 분자내 힘, 예를 들어, 정전기력, 반데르발스 힘, 또는 수소 결합에 의해 안정화될 수 있다. 용어 "수화물"은 1개 이상의 용매 분자가 물인 용매화물을 지칭한다.
"약제학적 조성물"은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 환자에게 투여되는, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2R 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 비히클은 당업계에 공지되어 있다.
"질환"은 질환, 장애, 병태, 또는 이들 중 어느 것인가의 증상을 지칭한다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애를 획득할(즉, 질환에 노출될 수 있거나 질환에 취약할 수 있지만 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 환자에서 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나를 발병시킬) 위험의 저감을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "예방하는" 또는 "예방"은 예방적 방식으로 화합물을 취함으로써 질환의 증상을 저감시키는 것을 지칭한다. 질환 또는 장애의 예방 또는 방지를 위하여 치료제를 적용하는 것은 '예방'으로 알려져 있다.
"전구약물"은 활성 치료용 화합물을 방출하기 위하여 신체 내에서 전환을 필요로 하는 치료용 화합물의 유도체를 지칭한다. 전구약물은, 빈번하게, 반드시는 아니지만, 모 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 비활성이다.
"전구모이어티"는 특정 사용 조건 하에서 절단 가능한 결합(들)을 통해서 치료용 화합물에, 전형적으로 치료용 화합물의 작용기에 결합된 기를 지칭한다. 약물과 전구모이어티 간의 결합(들)은 효소 또는 비-효소 수단에 의해 절단될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여 후의 사용 조건 하에서, 치료용 화합물과 전구모이어티 간의 결합(들)은 모 치료용 화합물을 방출하도록 절단될 수 있다. 전구모이어티의 절단은, 예컨대, 가수분해 반응을 통해서 자발적으로 진행될 수 있거나, 다른 제제에 의해, 예컨대, 효소에 의해, 빛에 의해, 산에 의해, 또는 물리적 또는 환경적 파라미터의 변화 또는 이에 대한 노출, 예컨대, 온도, pH 등의 변화에 의해 유도되거나 촉매될 수 있다. 이러한 제제는, 사용 조건, 예컨대, 전구약물이 투여되는 환자의 신체 순환계에 존재하는 효소, 또는 위의 산성 조건에 대해서 내인성일 수 있거나, 제제가 외인성으로 공급될 수 있다.
"실질적으로"는, 예를 들어, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과를 의미한다.
"치료적 유효량"은, 질환, 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위하여 대상체에게 투여된 경우, 질환 또는 이의 증상을 치료하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은, 예를 들어, 화합물, 질환 및/또는 질환의 증상, 질환 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료될 환자의 연령, 체중 및/또는 건강, 및 담당 의사의 판단에 따라서 달라질 수 있다. 임의의 주어진 사례에서의 적절한 양은 당업자에 의해 확인될 수 있거나, 일상적인 실험에 의해 결정 가능할 수 있다.
"치료적 유효 용량"은 환자의 질환 또는 장애의 효과적인 치료를 제공하는 투여량을 지칭한다. 치료적 유효 용량은, 화합물마다 그리고 환자마다 달라질 수 있고, 인자, 예컨대, 환자의 상태 및 전달 경로에 의존할 수 있다. 치료적 유효 용량은 당업자에게 공지된 일상적인 약리학적 절차에 따라서 결정될 수 있다.
질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 저지 또는 개선시키는 것, 질환 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 획득할 위험을 저감시키는 것, 질환 또는 증상의 임상 질환 중 적어도 하나의 발생을 저감시키는 것 또는 질환 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 발생시킬 위험을 저감시키는 것을 지칭한다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 물리적으로, (예컨대, 인식 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예컨대, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다 질환을 저해하는 것, 및 환자에게 인식 가능할 수 있거나 인식 가능하지 않을 수 있는 적어도 하나의 물리적 파라미터 또는 징후를 저해하는 것을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"는, 질환의 증상을 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않았더라도 질환 또는 장애에 노출될 수 있거나 이에 걸리기 쉬울 수 있는 환자에서 질환 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
"Treg" 또는 "Treg 세포"는 조절 T 세포를 지칭한다. 조절 T 세포는 다른 면역 세포의 활성도를 억제하는 T 세포의 부류이고, 세포 마커 표현형 CD4+/CD25+/FOXP3+, CD4+CD25+CD127lo 또는 CD4+/CD25+/FOXP3+/CD127lo에 의해 유세포 분석을 이용해서 정의된다. FOXP3이 세포내 단백질이고 세포 고정화 및 염색을 위한 침투성을 필요로 하기 때문에, 세포 표면 표현형 CD4+CD25+CD127lo-는 살아있는 Treg를 정의하는데 사용될 수 있다. Treg는 또한 다양한 Treg 하위부류, 예컨대, tTreg(흉선-유래) 및 pTreg(말초-유래, 말초에서 미경험 T 세포로부터 분화됨)를 포함한다. 모든 Treg는 IL-2Rαβγ 수용체를 발현하고, IL-2를 생산하지 않으며, 성장을 위하여 IL-2에 의존한다. 당업자라면 Treg가 IL-2Rαβγc-편향된 작용제에 의해 더욱 잠재적으로 활성화될 것임을 인지할 것이다.
"CD4+T 세포"는, 감염과 싸우기 위하여 다른 면역 세포, 예컨대, 대식세포, B 림프구(B 세포), CD8 림프구(CD8 세포)를 자극시킴으로써 면역 반응을 조화시키도록 기능하는 림프구의 유형이다. CD4+T 세포는 MHC 클래시 II 분자에 제시되는 펩타이드를 인식하며, 이는 항원 제시 세포 상에서 발견된다.
"CD8+ (세포독성) T 세포"는 흉선에서 생성되고 T-세포 수용체를 발현한다. 세포독성 T 세포는 이량체성 공동-수용체인 CD8을 발현하는데, 이는 전형적으로 1개의 CD8α쇄와 1개의 CD8β쇄를 포함한다. CD8+T 세포는 모든 핵화된 세포 상에서 발견되는 MHC 클래스 1 분자에 의해 제시된 펩타이드를 인식한다. CD8 이종이량체는 T 세포/항원 제시 세포 상호작용 동안 MHC 클래스 1의 보존 부분에 결합한다. CD8+T-세포(세포독성 T 림프구 또는 CTL)는 바이러스 및 박테리아를 비롯한 세포내 병원체에 대한 면역 방어를 위하여 그리고 종양 감시를 위하여 중요하다.
"NK(자연살해) 세포"는 T 및 B 세포와 동일한 패밀리의 림프구이고, 선천적 면역계의 세포로서, 그룹 I 선천적 림프구(ILC)로서 분류된다. NK 세포는 바이러스 감염된 세포를 사멸시키고 암의 초기 징후를 검출하고 제어하는 것을 비롯하여 광범위한 병적 시도에 반응한다.
"T 세포의 기능적 활성화"는 T 세포의 IL-2-매개 반응으로서 정의된다. T 세포의 기능적 활성화에 대한 검정은 pSTAT5의 자극, Treg 세포 증식 또는 증식 마커(예컨대, Ki67), 면역 세포 유형 비의 변화, 및 T-세포 효과기 단백질의 수준의 자극을 포함한다.
이제 화합물, 조성물 및 방법의 소정의 실시형태에 대해서 상세히 언급한다. 개시된 실시형태는 청구범위의 제한인 것으로 의도되지 않는다. 반대로, 청구범위는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
인터류킨-2(IL-2)는 면역-자극 기능과 면역-조절 기능 둘 다를 가짐으로써 면역 반응을 조절하고 말초 자기-관용(peripheral self-tolerance)을 유지하는 중요한 역할을 한다. IL-2는 효과기 및 기억 T 세포의 발생을 위해서뿐만 아니라 T 세포의 증식과 생존을 위해서 중요한 T 세포 성장 인자로서 주로 작용한다. IL-2는 IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21을 포함하는 구조적으로 관련된 사이토카인의 패밀리에 속하는 4가지 α-나선형 다발 사이토카인이다. IL-2는 항원 자극에 대한 반응에서 활성화된 CD4+ T 세포에 의해 생산되고, 또한 CD8+ T 세포 및 선천적 면역 세포, 예컨대, 활성화된 수지상 세포(DC) 및 자연살해(NK) 세포에 의해 생산될 수 있다.
IL-2는 각종 형태의 IL-2 수용체(IL-2R), 특히 단량체성, 이량체성 및 삼량체성 형태에 결합한다. 단량체성 IL-2R은 막-연관 IL-2Rα(CD25)쇄로 이루어지는데, 이는 또한 가용성 형태로 존재하지만; 그러나, 신호전달 이벤트를 유발할 수는 없다. 삼량체성 IL-2R은, IL-2Rα, IL2Rβ(CD122), 및 IL-2Rγc(공통 γ-쇄(γc) 또는 CD132로도 알려짐)로 이루어지고, IL-2 사이토카인 패밀리의 모든 구성원에 의해 공유된다. 이량체성 IL-2R은 IL-2Rγc 및 IL-2Rβ 소단위를 포함한다. 단량체성 IL-2R과 대조적으로, 이량체성 수용체와 삼량체성 IL-2 수용체는 둘 다 IL-2 결합 시 하류 신호전달 캐스케이드를 유발한다. IL-2는 삼량체성 IL-2R에 대해서 높은 친화도로 결합하지만 이량체성 IL-2R에 대해서는 저-중간(low-moderate)의 친화도로 결합하여, IL-2에 대해서 세포의 민감도를 달리한다. 또한, IL-2는, 항원-특이적 미경험 T 세포 및 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위를 둘 다 발현하는 NK 세포를 비롯하여 이웃하는 세포에 대한 트랜스 제시를 위하여 활성화된 수지상 세포의 표면 상에서 발현된 IL-2Rα에 결합할 수 있다. IL-2의 이러한 트랜스 제시는, 미경험 T-세포를 프라밍시켜 IL-2를 생산하기 위하여 면역 반응에서 초기에 요구되는 초기의 높은 친화도 IL-2 신호전달을 용이하는 것으로 제시되었다.
IL-2는 우선 IL2Rα에 의해 포착되어, IL-2에 대한 입체형태 변화를 일으켜, IL-2Rβ에 대한 그의 친화도를 증가시킨다. IL-2의 IL-2Rc와의 회합은 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc의 세포질 꼬리에서 신호전달 모티프의 이량체화를 유도하여 야누스 키나제(Janus kinase)인 JAK1 및 JAK3의 인산화/활성화를 초래하고, 이어서 IL-2Rβ 소단위의 꼬리에서 주요 티로신 잔기의 키나제 활성도를 발휘한다.
하류 신호전달은 3가지 주요 경로인 JAK-STAT 경로, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)-AKT 경로 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK) 경로를 통해서 일어난다. 이들 경로는, 어댑터 단백질 Shc 및 전사 인자 STAT5의 동원을 통해서, 궁극적으로 IL-2-의존적 생물학적 작용에 기여하는 표적 유전자의 전사를 초래한다. IL-2 신호전달의 표적 유전자는 사이클린 D2, bcl-2, fasL, cd25(IL-2Rα를 암호화함), socs1-2 및 전사 인자인 BLIMP1을 암호화하는 IL-2 침묵 유전자 prdm1을 포함한다. IL-2 BLIMP1의 음성 조절제의 생산은 효과기 T 세포와 Treg 세포 간의 균형을 유지하는데 필수이고, 이는 면역 항상성을 위하여 중요하다.
IL-2는 면역-억제 Treg 세포의 집단을 유지 및 확장시킴으로써뿐만 아니라 T 세포의 증식 및 분화를 자극시킴으로써 T 세포 활성화의 이중 역할을 한다. 통상의 미경험 CD4+ 및 CD8+ T 세포는 이량체성 IL-2R을 발현하고, 따라서 이들의 초기 증식을 유도하기 위하여 고농도의 IL-2를 필요로 한다. 일단 활성화되면, 이들 T 세포는 고-친화도 삼량체성 IL-2R을 발현하여, T 세포의 효과기(Teff) 또는 기억 세포로의 분화를 유발시킨다. 이 분화는 IL-2 신호의 강도 및 지속기간에 의존한다.
저-중간 수준의 IL-2의 존재에서 CD8+ T 세포의 1차 확장 동안에, CD8+ T 세포의 서브세트는 기억 T 세포로 분화될 것이다. 세포는 CD25를 하향조절하고 CD127(IL-7R) 및 CD62(L-셀렉틴)를 상향조절함으로써 이것을 행하는데, 이들은 재-감염 시 2차 반응을 위하여 중요한 수용체이다. 급성 감염 동안, IL-2의 지속적인 높은 수준은 CD25의 신속한 상향조절 및 CD8+ 세포의 세포독성 효과기 세포로의 분화를 초래한다. 상향조절은 사멸 수용체인 fas 및 fasL의 IL-2-유발 발현을 유도하여, 병원체 클리어런스 시 활성화-유도 세포사(AICD)를 초래한다. CD4+ T 세포에 대해서, IL-2에 의한 STAT5 신호전달의 활성화는 각 반응을 위한 적절한 수용체의 발현을 조절함으로써 Th1, Th2 및 Th17을 비롯한 다수의 헬퍼 T 세포 집단으로의 이들의 분화에 영향을 미친다.
IL-2의 항상성 또는 배경 수준은 FOXP3 및 CD25의 발현을 유지함으로써 Treg 세포의 생존 및 기능에 필수이다. Treg 세포는 흉선에서 천연적으로 존재하여, 자기-펩타이드와 접촉시, 활성화된다. 또한, Treg 세포는 말초 림프 기관에서 항원과 상호작용 시 통상의 CD4+ T 세포의 자극에 의해 생성될 수 있다. Treg 세포들은 IL-2를 생성하지 않으므로, 이들은 IL-2-생산 세포, 예컨대, 통상의 세포에 의존한다. 또한, Treg는, IL-2Rα(CD25)의 이들의 높은 발현으로 인해, 소비되어 IL-2의 전신 농도를 제한하여, 면역 균형의 조절을 보장한다. IL-2의 부재 시, Treg 세포의 수는 감소되고, 효과기 T 세포의 수는 증가되어, 자가면역 및 염증성 장애에 대한 증대된 감수성을 초래한다. 따라서, CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 활성화시키지 않는, 낮은 수준의 IL-2에서의 Treg 세포의 독특한 활성화는, 자가면역 및 염증성 질환에서 유망한 치료제로서 IL-2의 개발을 가능하게 하였다.
면역 체계의 두 부문으로부터의 IL-2의 생산은 감염의 초기 단계에서뿐만 아니라 2차 적응 반응에서 이 사이토카인의 중요성을 강조한다. 또한, 방어 면역과 면역 관용 둘 다에서의 IL-2의 이중 기능은, 암 및 자가면역 질환에 대해서 각각 면역 자극제와 면역 억제제 둘 다로서 IL-2가 외견상 대조적인 요법에서 잠재적인 치료제가 되도록 허용한다.
본 개시내용은 IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드, 및 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물에 관한 것이다. IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 선택적 IL-2R 작용제를 비롯한 IL-2R 작용제일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드는, 말초 생체활성도를 동시에 마스킹하고, 종양에 표적 전달하고, 세포독성 항-종양 세포를 선택적적으로 활성화시키고, 종양 부위에서 IL-2 수용체 활성화를 지시하는 전략에 적합한 펩타이드 도메인을 포함한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드, 및 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 또한 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
IL-2Rα 리간드 및 IL-2Rα 리간드를 포함하는 화합물은 2019년 6월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/856,305호에 개시되어 있으며, 이의 전문은 참조에 의해 원용된다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 IL-2R 작용제 및 화합물은 IL-2 수용체의 특정 형태를 선택적으로 활성화시키도록 설계될 수 있다. 천연 사이토카인의 것과 관계 없는 아미노산 서열을 갖는 소형 펩타이드 IL-2R 리간드는, 암 요법에서 IL-2-기반 화합물의 제한된 임상 성공을 갖는 효과를 회피하면서, 치료용 IL-2 활성도를 내도록 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 선택적으로 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다. IL-2R 펩타이드 리간드는 매우 낮은 면역원성 잠재력을 지닌 작은, 즉, 5 내지 30개의 아미노산이기 때문에, 소형 펩타이드 IL-2R 리간드가 치료 효능을 증대시키기 위하여 화합물에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 이는 특정 면역 세포 집단의 반응성을 유도하기 위하여 3개의 IL-2R 소단위의 각각에 대한 IL-2R 펩타이드 리간드의 친화도를 조절할 수 있게 함으로써, 종양 부위를 화학적으로 표적화하도록 유연성을 부여한다.
IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위를 위한 펩타이드 리간드는, 펩타이드 합성에 의해 최적화된, 고도로 복잡한 펩타이드 다양성 라이브러리, 예컨대, 파지 디스플레이 라이브러리로부터 식별될 수 있고, 단량체, 호모올리고머, 이종이량체로, 또는 다른 화합물로 조립될 수 있고, IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 결합 소단위를 수용성 신호전달 형태로 되도록 설계될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2R의 작은 작용제는 IL-2Rα 소단위를 발현하는 세포와 유사한 효력을 갖는 IL-2Rα 소단위를 발현하지 않는 세포를 활성화시킬 수 있고, 이에 의해서 IL-2Rα, 예컨대, Treg를 발현하는 세포의 우선적 활성화를 회피할 수 있다. 이들 IL-2R 작용제는 선택적 IL-2Rβγc 작용제라 지칭된다. 본 개시내용에 의해 제공되는 선택적 IL-2R 작용제는 화학적으로 합성될 수 있으므로, IL-2R 작용제는 천연 및/또는 비-천연 아미노산을 사용하여 변형되어서 결합 친화도를 각각의 수용체 소단위에 독립적으로 맞춤화시켜 효력 및 효능을 최적화시키고, 대사 안정성을 향상시킬 수 있다. 소형 작용제는 또한 이러한 변형으로 하여금 면역원성을 유도할 가능성이 낮게 만들 수 있다. 또한, 이들의 화학적 순응성으로 인해, 펩타이드는 종양-특이적 환경 트리거, 예컨대, 낮은 pH에 민감한, 프로테아제 또는 복합체를 사용해서 가역적 비활성 전구약물을 작제하도록 "케이지드(caged)"될 수 있다. 예를 들어, 펩타이드의 pH-의존적 결합 특성은 pH 5.0 내지 pH 8.0의 범위의 pKa를 갖는 측쇄 이온화 가능한 기를 갖는 비-천연 아미노산의 사용에 의해 최적화될 수 있다. 단백질에서와 같이, 약동학-증강 모이어티, 예컨대, PEG는, "케이징(caging)" 전략의 일부로서 또는 이와는 독립적으로 펩타이드에 부가될 수 있다. 최종적으로, 펩타이드 상의 부위는 각종 종양 표적화 모이어티, 예컨대, 종양-특이적 항체를 부착하기 위하여 보존될 수 있다. IL-2Rβγc 작용제의 이들 특성부는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβγc 작용제에 기초하여 최적 치료 후보의 설계에 이용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 소정의 화합물은 IL-2 수용체의 특정 형태를 선택적으로 활성화시키는 리간드를 포함한다. 이들 작용제는 종양 부위에서 Treg의 면역억제 활성도를 유도하는 일 없이 세포독성 종양-표적화된 세포 집단을 자극시킬 수 있다. 작용제의 세포 선택성은 항-종양 요법에 대한 IL-2의 효능을 증대시킬 수 있다.
IL-2Rβγc 소단위에 대한 결합 친화도를 갖는 펩타이드는, 예를 들어, 플라스미드 상의 펩타이드 또는 파지 시스템 상의 펩타이드를 이용해서, 친화도 풍부화 공정과 함께 랜덤 펩타이드 다양성 발생 시스템에 의해 식별될 수 있다. 합성 펩타이드 라이브러리 기술, 예컨대, DNA-암호화된 펩타이드 라이브러리가 또한 사용될 수 있다.
이러한 시스템을 이용해서, 랜덤 펩타이드는, 일반적으로, 소정 수의 아미노산 잔기 길이, 예컨대, 6 내지 20개의 아미노산을 갖도록 설계된다. 랜덤 펩타이드를 암호화하는 올리고뉴클레오타이드의 집합을 생성하기 위하여, 코돈 모티프(NNK)x(여기서 N은 뉴클레오타이드 A, C, G 또는 T(등몰; 이용된 방법론에 따라서, 다른 뉴클레오타이드가 사용될 수 있음)이고, K는 G 또는 T(등몰)이고, x는 펩타이드 내 아미노산의 개수에 대응하는 정수, 예컨대, 6 내지 20임)는 NNX 모티프에 기인하는 32개의 가능한 코돈 중 어느 하나를 특정하는데 사용될 수 있다: 12개의 아미노산의 각각에 대해서 1개, 5개의 아미노산의 각각에 대해서 2개, 3개의 아미노산의 각각에 대해서 3개, 그리고 3개의 정지 코돈 중 단지 1개. 따라서, NNK 모티프는 아미노산 전부를 암호화하고, 단지 1개의 정지 코돈을 암호화하며, 코돈 바이어스를 저감시킨다.
이용된 시스템에 있어서, 랜덤 펩타이드는, 파지 입자의 표면 상에, 파지 fd 유도체(파지 상의 펩타이드)의 pIII 또는 pVIII 코트 단백질을 포함하는 융합 단백질의 일부로서 또는 플라스미드에 결합된 LacI 펩타이드 융합 단백질을 가진 융합 단백질(플라스미드 상의 펩타이드)로서 제시될 수 있다. 펩타이드를 암호화하는 DNA를 포함하는 파지 또는 플라스미드는, 고정화된 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 이용해서 친화도 풍부화 공정에 의해 식별되고 단리될 수 있다. 친화도 풍부화 공정(때때로 "패닝(panning)"이라고 지칭됨)은 고정화된 수용체와 함께 파지 또는 플라스미드를 배양하고, (수반되는 DNA와 함께) 수용체에 결합하는 파지 또는 플라스미드를 수집하고, 수집된 (수반되는 LacI-펩타이드 융합 단백질과 함께) 더 많은 파지 또는 플라스미드를 생산하는 다수의 라운드를 포함한다. IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 세포외 도메인(ECD)은 패닝 동안에 사용될 수 있다. IL-2Rβ 및 IL-2Rγc의 조작된 형태는 숙주 세포, 예컨대, CHO 세포에서 발현될 수 있다. 수용체 수확 후, 수용체는 IL-2Rβ 또는 IL-2Rγc 특이적 파지 클론에 결합하기 위하여 시험될 수 있다. 펩타이드는 또한 Fc 도메인에 융합된 IL-2R 소단위를 패닝함으로써 식별될 수 있다. IL-2 수용체뿐만 아니라, 그의 세포외 도메인은 재조합 숙주 세포에서 생산될 수 있다.
수회의 라운드의 친화도 풍부화 후에, 파지 또는 플라스미드 및 수반 펩타이드는 펩타이드는, 해당 펩타이드가 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 특이적으로 결합하는지를 결정하기 위하여 ELISA에 의해 조사될 수 있다. 검정법은, 미결합 파지를 제거한 후를 제외하고, 친화도 풍부화 공정에 대해서 기재된 것과 유사한 방법을 이용해서 수행될 수 있고, 웰은 항체, 예컨대, 토끼 항-파지 항체로, 이어서 알칼리성 포스파타제(AP)-접합된 염소 항-토끼 항체로 처리될 수 있다. 각 웰 내의 알칼리성 포스파타제의 양은 표준 방법에 의해 결정될 수 있다.
시험 웰을 IL-2 수용체 없는 대조군 웰과 비교함으로써, 융합 단백질이 결합제에 특이적으로 결합되는지를 결정할 수 있다. IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 결합되는 것으로 발견된 파지 풀은 방사성표지된 1가 수용체를 이용해서 콜로니 리프트 프로빙 포맷(colony lift probing format)에서 스크리닝될 수 있다. 이 프로브는 가용성 수용체의 C-말단에 융합된 펩타이드 서열을 인산화시키기 위하여 단백질 키나제 A를 사용해서 생산될 수 있다. 이어서, 수용체는 콜로니 리프트를 이용해서 높은 친화도 리간드를 식별하는 1가 프로브로서 사용하기 위한 33P를 이용하여 높은 특이적 활성도로 표지화될 수 있다.
이어서, IL-2Rβ 소단위 또는 IL-2Rγc 소단위에 특이적으로 결합하는 것으로 발견된 펩타이드는 유리 펩타이드(예컨대, 파지 없음)로서 합성될 수 있고 블로킹 검정법에서 시험될 수 있다. 수용체 결합이 검출될 수 있는 트레이서 화합물 전에 웰에 IL-2Rβ 또는 IL-2Rγc 결합 펩타이드 또는 참조 펩타이드가 첨가될 수 있는 것을 제외하고, 블로킹 검정법이 ELISA와 마찬가지 방식으로 수행될 수 있다. 트레이서 화합물의 예는 수용체-결합 펩타이드를 보유하는 특이적 파지 클론, 수용체에 결합하는 것으로 알려진 방사성표지된 또는 바이오티닐화 펩타이드, 또는 IL-2의 표지화된 변이체를 포함한다. IL-2Rβ 또는 IL-2Rγc에 결합하는 트레이서를 차단한 펩타이드는 본 발명의 바람직한 화합물이다.
다가 리간드-수용체 상호작용을 허용하는 랜덤 펩타이드 생성 시스템을 사용할 경우, 고정화된 수용체의 밀도는 고정화된 수용체에 결합될 수 있는 리간드의 친화도를 결정함에 있어서 중요한 인자일 수 있다. 보다 높은 수용체 밀도에서, 예컨대, 각각의 항-수용체 항체-코팅된 웰이 0.25㎎ 내지 0.5㎎의 수용체로 처리될 경우, 다가 결합은 낮은 수용체 밀도(예컨대, 0.5 내지 1ng의 수용체로 처리된 각 항-수용체 항체-코팅된 웰)에서보다 더 잘 일어난다. 다가 결합이 일어나고 있다면, 리드 화합물을 식별하기 위하여 고밀도의 고정된 수용체를 사용하고 보다 높은 친화도 유도체 화합물을 단리시키기 위하여 낮은 수용체 밀도를 사용하지 않는 한, 비교적 낮은 친화도로 리간드를 더욱 단리시키기 쉬울 것이다.
IL-2R을 결합하는 펩타이드를 식별시키는데 사용될 수 있는 스크리닝 방법은 우선 수용체의 세포외 도메인에 결합하는 리드 펩타이드를 식별하고, 이어서 예를 들어 파지 시스템 상의 펩타이드를 사용해서, 리드 펩타이드와 닮은 다른 펩타이드를 합성하는 것을 포함하며, 랜덤 라이브러리는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 결합하는 펩타이드를 제공하는 파지를 발견하기 위하여 스크리닝될 수 있다. 파지 DNA는 파지의 표면 상에 표시된 펩타이드의 서열을 결정하기 위하여 서열분석될 수 있다.
예를 들어, IL-2R에 대한 특이적 결합을 가능하게 하는 클론은 랜덤 선형 라이브러리로부터 식별될 수 있다. 이들 펩타이드의 서열은 초기에 식별된 펩타이드의 높은 빈도의 유도체를 함유하도록 설계된 다른 펩타이드 라이브러리의 작제에 대한 기초로서 역할할 수 있다. 이들 라이브러리는 단지 소수의 잔기에서 결합 펩타이드와는 다른 펩타이드의 생산을 선호하도록 합성될 수 있다. 이러한 접근법은, 결합 펩타이드 암호화 서열을 가진 올리고뉴클레오타이드의 합성을 포함하는데, 단 합성에서 4개의 뉴클레오사이드 트라이포스페이트의 각각의 순수한 제제를 사용하는 것을 제외하고, 4개의 뉴클레오사이드 트라이포스페이트의 혼합물(즉, 55%의 "올바른" 뉴클레오타이드와 각각 15%의 다른 3개의 뉴클레오타이드가 이 목적을 위한 하나의 바람직한 혼합물이고, 70%의 "올바른" 뉴클레오타이드와 각각 10%의 다른 3개의 뉴클레오타이드가 이 목적을 위한 또 다른 바람직한 혼합물임)이 결합 펩타이드 암호화 서열의 유도체를 생성하기 위하여 사용될 수 있다.
각종 전략이, 콘센서스 서열에 기초하여 각 말단 상에 5개의 NNK 코돈으로 70:10:10:10 빈도로 돌연변이발생된, "주제에 대한 돌연변이유발" 라이브러리를 만드는 것(방사성표지된 1가 수용체로 그리고 펩타이드 용리와 함께 또는 이것 없이 프로빙)에 의해 리드 펩타이드를 유도체화하는데 사용될 수 있다.
"플라스미드 상의 펩타이드" 방법은 또한 펩타이드 스크리닝 및 돌연변이유발 연구에 사용될 수 있다. 이 접근법에 따르면, 랜덤 펩타이드는 융합 유전자를 보유하는 플라스미드 벡터로부터 발현을 통해서 LacI의 C-말단에서 융합될 수 있다. LacI-펩타이드 융합체의 이의 암호화 DNA의 연쇄는 플라스미드 상의 lacO 서열을 통해서 생성되어, 고정화된 수용체에 대한 친화도 정제(패닝)에 의해 스크링될 수 있는 안정적인 펩타이드-LacI-플라스미드 복합체를 형성한다. 이어서, 이와 같이 해서 단리된 플라스미드는, 추가의 라운드의 스크리닝을 위하여 또는 개별적인 클론의 조사를 위하여, 선택된 집단을 증폭시키기 위해서 전기천공에 의해 대장균(Escherichia coli)에 재도입될 수 있다.
또한, 랜덤 펩타이드 스크리닝 및 돌연변이유발 연구는 디스플레이 가전자가 저감될 수 있는 변형된 C-말단 Lac-I 디스플레이 시스템을 이용해서 수행될 수 있다. 라이브러리는 스크리닝될 수 있고, 얻어지는 DNA 삽입물은 C-말단 융합 단백질로서 이들의 발현을 허용하는 말토스 결합 단백질(MBP) 벡터에 풀로서 클로닝될 수 있다. 이어서, 랜덤하게 취해진 개별적인 MBP 융합 클론으로부터 미정제 세포 용해물은 ELISA 포맷으로 IL-2R 결합을 위하여 검정될 수 있다.
IC50 결합 친화도값을 평가하기 위하여 각종 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 경쟁적 결합 ELISA 검정법, IL-2 트레이서, IL-2Rβ 리간드 트레이서 또는 IL-2Rγc 리간드 트레이서는, 펩타이드가 IL-2 수용체의 세포외 도메인에 대한 트레이서의 결합을 저해하는지를 결정하는데 사용될 수 있다. IC50값은 유리 펩타이드를 사용해서 결정될 수 있고, 이는 선택적으로 C-말단 아미드화될 수 있거나, 에스터 또는 다른 카복시 아마이드로서 제조될 수 있다. 파지에 의해 표시된 정확한 서열을 재작성하기 위하여, 합성 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 아미노산은 1개 또는 2개의 글리신 잔기만큼 선행될 수 있다. 이들 글리신은 결합 또는 활성도를 위하여 필요한 것으로 여겨지지 않는다.
일반적으로, 약 100μM 초과의 IC50을 갖는 펩타이드 및 펩타이드모방체는 영상화 용도, 표적화 용도, 진단 용도 및 치료 용도에 유용하도록 충분한 결합 친화도(IC50)를 결여한다. 영상화, 표적화 및 진단 목적을 위하여, 펩타이드 및 펩타이드모방체는, 예를 들어, 약 1μM의 IC50을 가질 수 있거나 약제학적 목적을 위하여, 펩타이드 및 펩타이드모방체는, 예를 들어, 100μM 미만, 또는 100nM 미만의 IC50을 가질 수 있다.
강고하고 정량적인 생물검정이 IL-2Rβγc 작용제 활성도를 나타내는 화합물의 생물학적 활성도를 특성 규명하기 위하여 사용될 수 있다. 검정법은 IL-2 수용체의 활성화를 측정하고, IL-2R 활성화의 하류 기능적 결과를 측정하고/하거나 활성화된 IL-2 수용체의 치료-관련 성과 및 기능을 측정할 수 있다. 검정법은 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 IL-2R 선택적 작용제의 치료적 활성도 및 효력을 측정하는데 사용될 수 있고, 또한 동물 또는 인간에서 IL-2 선택적 작용제의 약력학을 측정하는데 사용될 수 있다.
IL-2Rβγc 소단위의 활성화는 적합한 검정법을 이용해서 결정될 수 있다. 그 일례는 인산화된 단백질(pSTAT5)에 특이적인 항체를 이용해서 유세포 분석으로 측정되는 신호 전달 단백질 STAT5의 인산화를 측정하는 검정법이다. STAT5의 인산화는 IL-2 신호 전달 경로에서 필수 단계이다. 따라서, 세포에서 인산화된 STAT5(pSTAT5)의 측정은 이들 세포에서 IL-2 활성화의 반영으로서 인식될 것이고, 적절한 노출 시간 및 조건을 고려해서 IL-2 처리의 다른 생물학적 성과를 예측할 것이다.
기능적 활성화를 평가하기 위한 또 다른 검정법은 세포의 IL-2-자극 증식을 측정하는 검정법을 사용하는 것이다. 세포 증식은, 예를 들어, 정제된 T-세포 집단에 적정된 티미딘의 혼입을 측정함으로써, 유세포 분석을 이용해서 세포의 혼합된 집단에서 특정 T-세포 유형의 세포수의 증가를 측정함으로써, 또는 유세포 분석에 의해 생체 형광 염료, 예컨대, 카복시플루오레세인 석신이미딜 에스터(CFSE)의 세포 분할-연관 희석을 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 포유류 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 포유류 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 100μM 초과, 1mM 초과, 10mM 초과 또는 100mM 초과의 인간 IL-2Rα(CD25) 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는, 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rβ 리간드의 결합 친화도(IC50)보다 적어도 10배 초과, 적어도 50배 초과, 적어도 100배 초과, 적어도 500배 초과, 또는 적어도 1,000배 초과의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1050으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는, 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 독립적으로 포함할 수 있는, 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1050으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성 중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (1)의 아미노산 서열(서열번호 1), 하기 식 (1a)의 아미노산 서열(서열번호 2), 또는 하기 식 (1b)의 아미노산 서열(서열번호 3)을 가질 수 있다:
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-
(1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-
(1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-
(1b)
식 중, X1은 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X2는 A, C, D, E, F, G, H, K, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X3은 A, D, E, F, G, H, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X4는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V 및 Y로부터 선택되고; X5는 A, G, I, Q, S, T, V 및 W로부터 선택되고; X6은 A, D, E, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T 및 V로부터 선택되고; X7은 F, I, K, L, Q 및 V로부터 선택되고; X8은 D, F, G, H, M, N, W 및 Y로부터 선택되고; X9는 A, D, E, M, P, Q, S, T, V 및 W로부터 선택되고; X10은 D, F, I, L, M, S, T, V 및 Y로부터 선택되고; X11은 D, E, F, H, I, L, M, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X12는 F, I, L, M, N, S, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X2는 D, E, F, G, H, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X5는 A일 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X6은 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X7은 F, I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X8은 G일 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X9는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X10은 F, I, L, M, V 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X11은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X12는 F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X2는 D, E, F, G, H, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X3은 A, D, E, F, G, H, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X4는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V 및 Y로부터 선택될 수 있고; X5는 A일 수 있고; X6은 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X7은 F, I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X8은 G일 수 있고; X9는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X10은 F, I, L, M, V 및 Y로부터 선택될 수 있고; X11은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X12는 F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (1)의 아미노산 서열(서열번호 1), 하기 식 (1a)의 아미노산 서열(서열번호 2), 또는 하기 식 (1b)의 아미노산 서열(서열번호 3)을 포함할 수 있다:
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-
(1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-
(1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-
(1b)
식 중, X1은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X2는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X6은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X7은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X8은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X9는 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X10은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X11은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X12는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X2는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X6은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X7은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X8은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X9는 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X10은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X11은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X12는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X2는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X6은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X7은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X8은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X9는 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X10은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X11은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X12는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X2는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 A일 수 있고; X6은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X7은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X8은 G일 수 있고; X9는 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X10은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X11은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X12는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X2는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X6은 Q, E 및 D로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X7은 V, L 및 I로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X9는 E, D 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X10은 L, V, I 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X11은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X12는 L, I 및 F로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 L, I, F 및 V로부터 선택될 수 있고; X2는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X6은 Q, E 및 D로부터 선택될 수 있고; X7은 V, L 및 I로부터 선택될 수 있고; X8은 G일 수 있고; X9는 E, D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X10은 L, V, I 및 Y로부터 선택될 수 있고; X11은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X12는 L, I 및 F로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, M 및 Y으로부터 선택될 수 있고; X2는 E, D 및 R로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 A일 수 있고; X6은 A, P 및 Q로부터 선택될 수 있고; X7은 I 및 V로부터 선택될 수 있고; X8은 G일 수 있고; X9는 E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X10은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X11은 E, D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X12는 I 및 L로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 4 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 1 내지 서열번호 163의 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 친화도를 나타낸다.
IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (2)의 아미노산 서열(서열번호 164), 하기 식 (2a)의 아미노산 서열(서열번호 165) 또는 하기 식 (2b)의 아미노산 서열(서열번호 166)을 포함할 수 있다:
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-
(2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-
(2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-
(2b)
식 중, X13은 A, D, E, G, N, Q, R 및 V로부터 선택될 수 있고; X14는 E, F, I, L, M 및 Q로부터 선택될 수 있고; X15는 D, G, L 및 N으로부터 선택될 수 있고; X16은 L, P, V 및 Y로부터 선택될 수 있고; X17은 F, G 및 M으로부터 선택될 수 있고; X18은 A, D, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X19는 F, I, L, S, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X20은 D 및 W로부터 선택될 수 있고; X21은 P 및 Y로부터 선택될 수 있고; X22는 A, D, Q 및 S로부터 선택될 수 있고; X23은 I, L, Q, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X24는 E, F, I, L, T, V 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X16은 V일 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X17은 G일 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X20은 W일 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X21은 P일 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X14는 I 및 M으로부터 선택될 수 있고; X15는 D, L 및 N으로부터 선택될 수 있고; X16은 V일 수 있고; X17은 G일 수 있고; X18은 D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X19는 V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X20은 W일 수 있고; X21은 P일 수 있고; X22는 D 및 S로부터 선택될 수 있고; X23은 L 및 Q로부터 선택될 수 있고; X24는 I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 167 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 164 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 164 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 164 내지 서열번호 182의 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 친화도를 나타낸다.
IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (2)의 아미노산 서열(서열번호 164), 하기 식 (2a)의 아미노산 서열(서열번호 165) 또는 하기 식 (2b)의 아미노산 서열(서열번호 166)을 포함할 수 있다:
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-
(2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-
(2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-
(2b)
식 중, X13은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X14는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X15는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X16은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X27은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X18은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X19는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X20은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X21은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X22는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X23은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X24는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X14는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X15는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X16은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X17은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X18은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X19는 소수성 또는 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X20은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X21은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X22는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X23은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X24는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X14는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X15는 D, E, I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X16은 I, L, M, N, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X17은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X18은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X19는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X20은 I, L, M, N, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X21은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X22는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X23은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X24는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X14는 I 및 M으로부터 선택될 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X16은 V일 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X17은 G일 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X18은 D 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X20은 W일 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X21은 P일 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X23은 F, I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (2) 내지 (2b)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X14는 I 및 M으로부터 선택될 수 있고; X15는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X16은 V일 수 있고; X17은 G일 수 있고; X18은 D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X19는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X20은 W일 수 있고; X21은 P일 수 있고; X22는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X23은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X24는 F, I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함할 수 있다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X26은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X27은 I 및 V로부터 선택될 수 있고; X28은 G일 수 있고; X29는 D, E 및 N으로부터 선택될 수 있고; X30은 F, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X31은 F, I 및 V로부터 선택될 수 있고; X32는 D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X33은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X34는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X35는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X36은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 L, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X26은 H 및 Q로부터 선택될 수 있고; X27은 I 및 V로부터 선택될 수 있고; X28은 G일 수 있고; X29는 D, E 및 N으로부터 선택될 수 있고; X30은 F, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X31은 F, I 및 V로부터 선택될 수 있고; X32는 D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X33은 D, L 및 W로부터 선택될 수 있고; X34는 G, L 및 T로부터 선택될 수 있고; X35는 D, I 및 S로부터 선택될 수 있고; X36은 A 및 M으로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함할 수 있다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X26은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X27은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X28은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X29는 산성 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X30은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X31은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X32는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X33은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X34는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X35는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X36은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X26은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X27은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X28은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X29는 산성 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X30은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X31은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X32는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X33은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X34는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X35는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X36은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함할 수 있다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X26은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X27은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X28은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X29는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X30은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X31은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X32는 D, E, H, N, Q, T 및 Y으로부터 선택될 수 있고; X33은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X34는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X35는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X36은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X27은 V 및 I로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X28은 G일 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X29는 D 및 E으로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X30은 V, L, F 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X31은 I, V 및 F로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X32는 Q 및 D로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 및 (3a)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X26은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X27은 V 및 I로부터 선택될 수 있고; X28은 G일 수 있고; X29는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X30은 V, L, F 및 Y로부터 선택될 수 있고; X31은 I, V 및 F로부터 선택될 수 있고; X32는 Q 및 D로부터 선택될 수 있고; X33은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X34는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X35는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X36은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 185 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 183 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 183 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 183 내지 서열번호 193의 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 친화도를 나타낸다.
IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (13)의 아미노산 서열(서열번호 1028)을 포함할 수 있다:
-X201-X202-X203-X204-X205-X206-X207-X208-X209-X210-X211-X212-
(13)
식 중, X201은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X202는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X203은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X204는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X205는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X206은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X207은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X209는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X210은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X211은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X212는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X201은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X202는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X203은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X204는 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X205는 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X207은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X208은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X209는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X210은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X211은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X212는 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X201은 C, F, L, S 및 W로부터 선택될 수 있고; X202는 C, D, F, G, L, M, Q, S, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X203은 A, C, D, E, L, M, N, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X204는 A, D, I, M, V 및 W로부터 선택될 수 있고; X205는 D, E, G 및 I로부터 선택될 수 있고; X206은 C, D, G, H, L, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X207은 C, D, I, L, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X208은 C, D, L, V 및 W로부터 선택될 수 있고; X209는 C, D, G, I, M, N, P, Q 및 W로부터 선택될 수 있고; X210은 D, F, L, M, P, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X211은 C, F, L, V 및 W로부터 선택될 수 있고; X212는 L, N, S, T 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X201은 C, F, L, S 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X202는 C, D, F, G, L, M, Q, S, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X203은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X204는 V일 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X205는 G일 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X206은 D일 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X207은 I, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X208은 C, D, L, V 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X209는 D일 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X210은 D, F, L, M, P, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X211은 C, F, L, V 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X212는 L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (13)의 IL-2Rβ 리간드에서, X201은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X202는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X203은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X204는 V일 수 있고; X205는 G일 수 있고; X206은 D일 수 있고; X207은 I, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X208은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X209는 D일 수 있고; X210은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X211은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X212는 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1029 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1028 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1028 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
IL-2β 리간드는 서열번호 1044 내지 서열번호 1050 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1044 내지 서열번호 1050 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1044 내지 서열번호 1050 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 144 내지 서열번호 150의 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 친화도를 나타낸다.
IL-2β 리간드는 하기 식 (10)의 아미노산 서열(서열번호 578)을 포함할 수 있다:
-X191-X192-X193-X194-X195-C-X196-X197-X198-X199-X200-X201-X202-X203-C-X204-X205-X206-X207-X208- (10)
식 중, X191은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산 서열로 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X194는 대형 소수성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X195는 산성 측쇄 또는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X196은 대형 소수성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X197은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X198은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X199는 극성/중성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X200은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X201은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X202는 산성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X203은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X204는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X205는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X206은 산성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산을 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X194는 F, I, L, M, V, W, Y, H, K 및 R로부터 선택될 수 있고 X195는 D, E, A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X196은 F, I, L, M, V, W, Y, H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X197은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X198은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X199는 H, N, Q, S, T, Y, H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X200은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X201은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X202는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X203은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X206은 D, E, F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 W일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X193은 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 L일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 Y일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 D 및 P로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 D일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 P일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 H 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 H일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 W일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X197은 M일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X198은 A일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 H, K, R 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 Q일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 H, K 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X200은 L일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X201은 G일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 E일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X203은 L일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 D일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X205는 L일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D 및 P로부터 선택될 수 있고; X196은 H, R 및 W로부터 선택될 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 H, K, R 및 Q로부터 선택될 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D, E, H, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 Y일 수 있고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D일 수 있고; X196은 W일 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 Q일 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 Y일 수 있고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D일 수 있고; X196은 H일 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 Q일 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 Y일 수 있고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D일 수 있고; X196은 R일 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 Q일 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 Y일 수 있고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 P일 수 있고; X196은 W일 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 Q일 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 Y일 수 있고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D일 수 있고; X196은 W일 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X193은 Y일 수 있고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D일 수 있고; X196은 W일 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 Q일 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X207은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, N, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X193은 A, C, D, F, G, H, I, L, M, N P, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X194는 F, H, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X196은 A, E, F, G, H, Q, R, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X197은 A, D, E, F, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 A, D, H, K, L, N, P, Q, R, S 및 Y로부터 선택될 수 있고; X200은 I, L, M, P 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G, H 및 W로부터 선택될 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 A, D, E, H, I, L, T, V 및 Y로부터 선택될 수 있고; X205는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X206은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X207은 A, C, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X208은 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X194는 F, H, I, L, V W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D, E 및 P로부터 선택될 수 있고; X196은 F, H, R, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X197은 F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 H, K, N, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X200은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 F, I, L, M, V 및 Y로부터 선택될 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 W일 수 있고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X194는 Y일 수 있고; X195는 D, E 및 P로부터 선택될 수 있고; X196은 H, R 및 W로부터 선택될 수 있고; X197은 I 및 M으로부터 선택될 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 K, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X200은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 E일 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D일 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, N, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X194는 F, H, L, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D, E 및 P로부터 선택될 수 있고; X196은 F, H, R, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X197은 F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 H, K, Q, N 및 R로부터 선택될 수 있고; X200은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 F, I, L, M, V 및 W로부터 선택될 수 있고; X206은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, N, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X192는 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X192는 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X193은 W일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 F, H, L, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 Y일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 D, E 및 P로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 D일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 P일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 F, H, R, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 H, R 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 W일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X197은 F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X197은 I 및 M으로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X197은 M일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X198은 A일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 H, K, Q, N 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 H, K 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 Q일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X200은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X201은 G일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 E일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X203은 L일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 D일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X205는 F, I, L, M, V 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X205는 L일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 D일 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X195는 D 및 P로부터 선택될 수 있고; X196은 H, R 및 W로부터 선택될 수 있고; X197은 I 및 M으로부터 선택될 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 H, K, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X193은 W일 수 있고; X194는 Y일 수 있고; X195는 D 및 P로부터 선택될 수 있고; X196은 W일 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 Q일 수 있고; X199는 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은 G일 수 있고; X202는 E일 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D일 수 있고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (10)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X193은 W일 수 있고; X194는 Y일 수 있고; X195는 D 및 P로부터 선택될 수 있고; X196은 H, R 및 W로부터 선택될 수 있고; X197은 M일 수 있고; X198은 A일 수 있고; X199는 H, K, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X200은 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X201은e G일 수 있고; X202는 E일 수 있고; X203은 L일 수 있고; X204는 D일 수 있고; X205는 L일 수 있고; X206은 D일 수 있고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X208은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 579 내지 서열번호 808 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 578 내지 서열번호 808 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 578 내지 서열번호 808 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 578 내지 서열번호 808의 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 친화도를 나타낸다.
An IL-2β 리간드는 하기 식 (11)의 아미노산 서열(서열번호 809)을 포함할 수 있다:
-X211-X212-X213-X214-C-X215-X216-X217-X218-X219-X220-X221-X222-C-X223-X224-X225- (11)
식 중, X211은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X212는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X213은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X214는 P일 수 있고; X215는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X216은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X217은 A일 수 있고; X218은 염기성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X219는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X220은 G일 수 있고; X221은 산성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X222는 L일 수 있고; X223은 D일 수 있고; X224는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X225는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X212는 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X213은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X214는 P일 수 있고; X215는 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X216은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X217은 A일 수 있고; X218은 K, R, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X219는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X220은 G일 수 있고; X221은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X222는 L일 수 있고; X223은 D일 수 있고; X224는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X225는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X212는 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X212는 W일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X213은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X213은 L일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X213은 Y일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X214는 P일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X215는 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X215는 W일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X216은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X216은 M일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X217은 A일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X218은 K, R, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X218은 K 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X218은 Q일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X219는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X219는 L일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X220은 G일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X221은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X221은 E일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X222는 L일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X223은D일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X224는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X224는 L일 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X225는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X212는 W일 수 있고; X213은 Y일 수 있고; X214는 P일 수 있고; X215는 W일 수 있고; X216은 M일 수 있고; X217은 A일 수 있고; X218은 N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X219는 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X220은 G일 수 있고; X221은 E, D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X222는 L일 수 있고; X223은 D일 수 있고; X224는 L 및 M로부터 선택될 수 있고; X225는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 A, D, E, G, H, L, M, N, Q, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X212는 C, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X213은 F, H, K, L, N, Q, R, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X214는 P일 수 있고; X215는 W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X216은 F, I, K, L, M, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X217은 A일 수 있고; X218은 D, E, G, H, K, L, N, Q, R, S 및 Y로부터 선택될 수 있고; X219는 L, P 및 V로부터 선택될 수 있고; X220은 G, H 및 W로부터 선택될 수 있고; X221은 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X222는 L 및 M으로부터 선택될 수 있고; X223은 D일 수 있고; X224는 L, M, Q 및 V로부터 선택될 수 있고; X225는 A, D, E, F, G, H, L, N, Q, T 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택될 수 있고; X212는 F 및 W로부터 선택될 수 있고; X213은 F, L, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X214는 P일 수 있고; X215는 W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X216은 F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X217은 A일 수 있고; X218은 D, E, H, K, N, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X219는 L 및 V로부터 선택될 수 있고; X220은 G일 수 있고; X221은 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X222는 L 및 M으로부터 선택될 수 있고; X223은 D일 수 있고; X224는 L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X225는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택될 수 있고; X212는 W일 수 있고; X213은 Y일 수 있고; X214는 P일 수 있고; X215는 W일 수 있고; X216은 M일 수 있고; X217은 A일 수 있고; X218은 Q일 수 있고; X219는 L일 수 있고; X220은 G일 수 있고; X221은 Q일 수 있고; X222는 L일 수 있고; X223은 D일 수 있고; X224는 L일 수 있고; X225는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택될 수 있고; X212는 W일 수 있고; X213은 L일 수 있고; X214는 P일 수 있고; X215는 W일 수 있고; X216은 M일 수 있고; X217은 A일 수 있고; X218은 Q일 수 있고; X219는 L일 수 있고; X220은 G일 수 있고; X221은 Q일 수 있고; X222는 L일 수 있고; X223은 D일 수 있고; X224는 L일 수 있고; X225는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (11)의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택될 수 있고; X212는 W일 수 있고; X213은 Y일 수 있고; X214는 P일 수 있고; X215는 W일 수 있고; X216은 M일 수 있고; X217은 A일 수 있고; X218은 K 및 R로부터 선택될 수 있고; X219는 L일 수 있고; X220은 G일 수 있고; X221은 Q일 수 있고; X222는 L일 수 있고; X223은 D일 수 있고; X224는 L일 수 있고; X225는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 810 내지 서열번호 903 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 809 내지 서열번호 903 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 서열번호 809 내지 서열번호 903 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 809 내지 서열번호 903의 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는, 예를 들어, 5 내지 50개의 아미노산, 5 내지 40개의 아미노산, 5 내지 30개의 아미노산, 5 내지 30개의 아미노산, 6 내지 25개의 아미노산, 또는 7 내지 20개의 아미노산을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한, 포유류 IL-2Rβ 소단위에 대한, 또는 인간 IL-2Rβ 소단위와 포유류 IL-2Rβ 소단위 둘 다에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드는, 예를 들어, 0.1μM 내지 50μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한, 포유류 IL-2Rβ 소단위에 대한, 또는 인간 IL-2Rβ 소단위와 포유류 IL-2Rβ 소단위 둘 다에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드는 100μM 초과, 1mM 초과, 10mM 초과 또는 100mM 초과의 인간 IL-2Rα(CD25) 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드는 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rβ 리간드의 결합 친화도보다 적어도 10배 초과, 적어도 50배 초과, 적어도 100배 초과, 적어도 500배 초과, 또는 적어도 1,000배 초과일 수 있는 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는, 예를 들어, 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 독립적으로 포함하는 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다: 알라닌(A) 또는 글리신(G)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파르트산(I) 또는 글루탐산(E)을 포함하는 산성 및 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파라긴(N) 또는 글루타민(Q); 페닐알라닌(F), 트립토판(W), 티로신(Y) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (4)의 아미노산 서열(서열번호 194) 또는 하기 식 (4a)의 아미노산 서열(서열번호 195)을 포함할 수 있다:
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-
(4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-
(4a)
식 중, X51은 G, I, K, L, Q, R, T, Y 및 V로부터 선택될 수 있고; X52는 A, D, E, H, I, L, M, R, S, T, V 및 W로부터 선택될 수 있고; X53은 D, E, F, N, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X54는 A, D, E, G, I, M, N, Q, R, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X55는 D, E, F, Q, S, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X56은 D, E, F, G, L, M, N, Q 및 Y로부터 선택될 수 있고; X57은 E, G, N, S 및 Q로부터 선택될 수 있고; X58은 I, K, M, P, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X59는 I, L, M, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X60은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X61은 F, T 및 W로부터 선택될 수 있고; X62는 A, E, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X52는 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X53은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X54는 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X55는 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X57은 G일 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X58은 I 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X59는 I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X60은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X61은 W일 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X62는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X52는 S 및 T로부터 선택될 수 있고; X53은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X54는 D 및 N으로부터 선택될 수 있고; X55는 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X57은 G일 수 있고; X58은 I 및 V로부터 선택될 수 있고; X59는 I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X60은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X61은 W일 수 있고; X62는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 196 내지 서열번호 210 및 서열번호 904 내지 서열번호 913 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 194 내지 서열번호 210 및 서열번호 904 내지 서열번호 913 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 194 내지 서열번호 210 및 서열번호 904 내지 서열번호 913 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 194 내지 서열번호 210 및 서열번호 904 내지 서열번호 913의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (4)의 아미노산 서열(서열번호 194) 또는 하기 식 (4a)의 아미노산 서열(서열번호 195)을 포함할 수 있다:
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-
(4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-
(4a)
식 중, X51은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X52는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X53은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X54는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X55는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X56은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X57은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X58은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X59는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X60은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X61은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X62는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 대형 소수성 측쇄 및 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X52는 하이드록실-함유 측쇄 및 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X53은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X54는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X55는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X56은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X57은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X58은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X59는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X60은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X61은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X62는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 R, K, H, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X52는 S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X53은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X54는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X55는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X56은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X57은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X58은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X59는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X60은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X61은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X62는 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X52는 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X53은 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X54는 D, E 및 N으로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X55는 F, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X57은 G일 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X58은 I 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X59는 I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X60은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X61은 W일 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X62는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X52는 S 및 T로부터 선택될 수 있고; X53은 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X54는 D, E 및 N으로부터 선택될 수 있고; X55는 F, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X57은 G일 수 있고; X58은 I 및 V로부터 선택될 수 있고; X59는 I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X60은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X61은 W일 수 있고; X62는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 G, I, K, L, Q, R 및 V로부터 선택될 수 있고; X52는 A, D, E, H, I, L, M, R, S, T, V 및 W로부터 선택될 수 있고; X53은 D, E, F, N, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X54는 A, D, E, G, I, M, N, R, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X55는 D, E, F, Q, S, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X56은 D, E, F, G, L, M, N, Q, S 및 Y로부터 선택될 수 있고; X57은 C, E, G, N, Q 및 S로부터 선택될 수 있고; X58은 I, P, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X59는 I, K, L, M, P, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X60은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X61은 F, T 및 W로부터 선택될 수 있고; X62는 A, E, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X52는 S 및 T로부터 선택될 수 있고; X53은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X54는 D, E, N, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X55는 F, S, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X57은 G 및 N으로부터 선택될 수 있고; X58은 I 및 V로부터 선택될 수 있고; X59는 I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X60은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X61은 W일 수 있고; X62는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (4) 및 (4a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X52는 S 및 T로부터 선택될 수 있고; X53은 Q일 수 있고; X54는 D, E, N, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X55는 S, T 및 W로부터 선택될 수 있고; X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X57은 G일 수 있고; X58은 V일 수 있고; X59는 L일 수 있고; X60은 L일 수 있고; X61은 W일 수 있고; X62는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (5)의 아미노산 서열(서열번호 211) 또는 하기 식 (5a)의 아미노산 서열(서열번호 212)을 포함할 수 있다:
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-
(5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-
(5a)
식 중, X71은 F, G, I, L, P, Q, R, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X72는 A, D, E, I, M, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X73은 D, E, F, M, N, Q, S T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X74는 D, E, F, G, I, L, M, P, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X75는 F, H, L, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X76은 D, E, H, L, N, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X77은 G, T, Q 및 E로부터 선택될 수 있고; X78은 I, L, M, Q 및 V로부터 선택될 수 있고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X80은 D, F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X81은 F, I, L, R, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X82는 A, F, G, H, I, L, N, P, Q, S, T 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X72는 A, D, E, I, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X73은 E, Q 및 N으로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X74는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X75는 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X76은 D, E, L, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X77은 G일 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X78은 I, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X79는 D, E, Q 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X80은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X81은 W일 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X82는 N 및 Q으로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X72는 A, D, E, I, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X73은 E, Q 및 N으로부터 선택될 수 있고; X74는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X75는 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X76은 D, E, L, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X77은 G일 수 있고; X78은 I, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X79는 D, E, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X80은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X81은 W일 수 있고; X82는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (5)(서열번호 211) 또는 식 (5a)(서열번호 212)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-
(5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-
(5a)
식 중, X61은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X62는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X63은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X64는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X65는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X66은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X67은 소형 소수성 측쇄로부터 선택될 수 있고; X68은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X69는 염기성 측쇄, 산성 측쇄 또는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X70은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X71은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X72는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X72는 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X73은 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X74는 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X75는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X76은 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X77은 소형 소수성 측쇄로부터 선택될 수 있고; X78은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X79는 염기성 측쇄, 산성 측쇄 또는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X80은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X81은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X82는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X72는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X73은 D, E, S, T, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X74는 D, E, S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X75는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X76은 D, E, S, T, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X77은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X78은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X79는 R, K, H, D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X80은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X81은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X82는 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X72는 D, E, I, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X73은 E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X74는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X75는 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X76은 D, E 및 N으로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X77은 G일 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X78은 I, M 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X80은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X81은 W일 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X82는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X72는 D, E, I, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X73은 E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X74는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X75는 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X76은 D, E 및 N으로부터 선택될 수 있고; X77은 G일 수 있고; X78은 I, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X80은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X81은 W일 수 있고; X82는 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 F, G, I, L, P, Q, R, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X72는 A, D, E, I, M, L, M, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X73은 D, E, F, M, N, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X74는 D, E, F, G, I, L, M, P, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X75는 F, H, L, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X76은 D, E, H, L, N, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X77은 E, G, Q 및 T로부터 선택될 수 있고; X78은 I, L, M, Q 및 V로부터 선택될 수 있고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X80은 D, F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X81은 C, F, I, L, Q, R, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X82는 A, F, G, H, I, L, N, P, Q, S, T 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 F, I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X72는 D, E, I, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X73은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X74는 D, E, F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X75는 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X76은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X77은 G일 수 있고; X78은 I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X80은 D, F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X81은 F, I, L 및 W로부터 선택될 수 있고; X82는 F, I, L, N, Q 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (5) 및 (5a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 F, I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X72는 D, E, I, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X73은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X74는 D, E, F, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X75는 W일 수 있고; X76은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X77은 G일 수 있고; X78은 V일 수 있고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택될 수 있고; X80은 L일 수 있고; X81은 W일 수 있고; X82는 F, I, L, N, Q 및 W로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 213 내지 서열번호 233 및 서열번호 914 내지 서열번호 920 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 211 내지 서열번호 233 및 서열번호 914 내지 서열번호 920 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 211 내지 서열번호 233 및 서열번호 914 내지 서열번호 920 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 211 내지 서열번호 233 및 서열번호 914 내지 서열번호 920의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (6)의 아미노산 서열(서열번호 234) 또는 하기 식 (6a)의 아미노산 서열(서열번호 235)을 포함할 수 있다:
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-
(6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103-
(6a)
식 중, X91은 C, D, E 및 L; X92는 C, L, M, R, S, V 및 W로부터 선택될 수 있고; X93은 C, D, F, P 및 R로부터 선택될 수 있고; X94는 A, D, L, Q, S 및 W로부터 선택될 수 있고; X95는 D, E, F, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X96은 A, D, E, F, G, K, Q 및 S로부터 선택될 수 있고; X97은 E, L, M 및 W로부터 선택될 수 있고; X98은 G, I, L, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X99는 E, I, R, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X100은 W일 수 있고; X101은 C, A, I, L, P 및 V로부터 선택될 수 있고; X102는 C, D, G, H로부터 선택될 수 있고; X103은 C, D, E, H, S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X92는 L, M, R, S, V 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X93은 D 및 F로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X94는 S일 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X95는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X96은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X97은 L, M 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X98은 G일 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X99는 E일 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X100은 W일 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X101은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X102는 D 및 G로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X103은 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X92는 L, M, R, S, V 및 W로부터 선택될 수 있고; X93은 D 및 F로부터 선택될 수 있고; X94는 S일 수 있고; X95는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X96은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X97은 L, M 및 W로부터 선택될 수 있고; X98은 G일 수 있고; X99는 E일 수 있고; X100은 W일 수 있고; X101은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X102는 D 및 G로부터 선택될 수 있고; X103은 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 236 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 234 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 234 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 234 내지 서열번호 245의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (6)(서열번호 234) 또는 식 (6a)(서열번호 235)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-
(6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103-
(6a)
식 중, X91은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택될 수 있고; X92는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X93은 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X94는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X95는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X96은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X97은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X98은 소형 소수성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X99는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X100은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X101은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X102는 소형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택될 수 있고; X103은 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X92는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X93은 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X94는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X95는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X96은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X97은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X98은 소형 소수성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X99는 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X100은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X101은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X102는 소형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X103은 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X92는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X93은 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X94는 D, E, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X95는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X96은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X97은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X98은 A, G, P, S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X99는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X100은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X101은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X102는 D, E, A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X103은 D, E, S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 내지 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 내지 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X92는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X93은 D 및 F로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X94는 S일 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X95는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X96은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X97은 L, M 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X98은 G일 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X99는 E일 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X100은 W일 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X101은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X102는 D 및 G로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X103은 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (6) 및 (6a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X92는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X93은 D 및 F로부터 선택될 수 있고; X94는 S일 수 있고; X95는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X96은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X97은 L, M 및 W로부터 선택될 수 있고; X98은 G일 수 있고; X99는 E일 수 있고; X100은 W일 수 있고; X101은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X102는 D 및 G로부터 선택될 수 있고; X103은 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (7)(서열번호 246) 또는 식 (7a)의 아미노산 서열(서열번호 247)을 포함할 수 있다:
-X114-X115-C-X116-X117-X118-
(7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121-
(7a)
식 중, X111은 D, G, I 및 Q로부터 선택될 수 있고; X112는 D, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X113은 G, L, M, Q, R, S 및 Y로부터 선택될 수 있고; X114는 D, E, G, L, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X115는 E, L, P 및 Q로부터 선택될 수 있고; X116은 D, E, K, L, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X117은 D, F, S 및 W로부터 선택될 수 있고; X118은 F, N, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X119는 F, I, L, R 및 W로부터 선택될 수 있고; X120은 A, E, L 및 S로부터 선택될 수 있고; X121은 H, I, K, N, Q 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 D 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X112는 I 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X113은 G, L, M, R, S 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X114는 L일 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X115는 E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X116은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X117은 F 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X118은 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X119는 F, I 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X120은 S일 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X121은 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X112는 I 및 L로부터 선택될 수 있고; X113은 G, L, M, R, S 및 Y로부터 선택될 수 있고; X114는 L일 수 있고; X115는 E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X116은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X117은 F 및 W로부터 선택될 수 있고; X118은 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X119는 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X120은 S일 수 있고; X121은 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 D, G, I, Q 및 W로부터 선택될 수 있고; X112는 C, D, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X113은 G, L, M, Q, R, S 및 Y로부터 선택될 수 있고; X114는 D, E, G, L, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X115는 E, G, L, P 및 Q로부터 선택될 수 있고; X116은 D, E, K, L, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X117은 D, F, S 및 W로부터 선택될 수 있고; X118은 F, N, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X119는 F, I, L, R 및 W로부터 선택될 수 있고; X120은 A, C, E, L 및 S로부터 선택될 수 있고; X121은 H, I, K, N, Q 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X112는 I 및 L로부터 선택될 수 있고; X113은 G, L, M, Q, R, S 및 Y로부터 선택될 수 있고; X114는 D 및 S로부터 선택될 수 있고; X115는 L일 수 있고; X116은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X117은 F 및 W로부터 선택될 수 있고; X118은 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X119는 F, I, L 및 W로부터 선택될 수 있고; X120은 L 및 S로부터 선택될 수 있고; X121은 N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 248 내지 서열번호 254 및 서열번호 921 내지 서열번호 922 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 246 내지 서열번호 254 및 서열번호 921 내지 서열번호 922 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 246 내지 서열번호 254 및 서열번호 921 내지 서열번호 922 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 246 내지 서열번호 254 및 서열번호 921 내지 서열번호 922의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (7)(서열번호 246) 또는 식 (7a)(서열번호 247)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
-X114-X115-C-X116-X117-X118-
(7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X118-X119-X120-X121-
(7a)
식 중, X111은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X112는 대형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X113은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X114는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X115는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X116은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X117은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X118은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X119는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X120은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X121은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X112는 대형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X113은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X114는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X115는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X116은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X117은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X118은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X119는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X120은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X121은 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X112는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X113은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X114는 D, E, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X115는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X116은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X117은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X118은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X119는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X120은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X121은 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X112는 I 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X113은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X114는 D, E 및 S로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X115는 L일 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X116은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X117은 F 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X118은 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X119는 F, I 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X120은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X121은 Q 및 N으로부터 선택될 수 있다.
식 (7) 및 (7a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X112는 I 및 L로부터 선택될 수 있고; X113은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X114는 D, E 및 S로부터 선택될 수 있고; X115는 L일 수 있고; X116은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X117은 F 및 W로부터 선택될 수 있고; X118은 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X119는 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X120은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X121은 Q 및 N으로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 264 및 서열번호 923 내지 서열번호 930 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 264 및 서열번호 923 내지 서열번호 930 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 264 및 서열번호 923 내지 서열번호 930 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 255 내지 서열번호 264 및 서열번호 923 내지 서열번호 930의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (8)의 아미노산 서열(서열번호 931)을 포함할 수 있다:
-C-X131-X132-X133-X134-X135-X136-X137-X138-X139-X140-X141-X142-C-
(8)
식 중, X131은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X132는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X133은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X134는 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X135는 염기성 측쇄 및 산성 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X136은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X137은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X138은 산성 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X139는 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X140은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X141은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X142는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X132는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X133은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X134는 F, H, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X135는 R, K, H, D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X136은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X137은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X138은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X139는 F, H, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X140은 A, G, P, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X141은 F, H, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X142는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F 및 Y로부터 선택될 수 있고; X132는 I일 수 있고; X133은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X134는 Y일 수 있고; X135는 R일 수 있고; X136은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X137은 G일 수 있고; X138은 E일 수 있고; X139는 F일 수 있고; X140은 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X141은 Y일 수 있고; X142는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X132는 I, V 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X132는 I일 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X133은 M, L, Y 및 I로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X134는 F, H 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X134는 Y일 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X135는 R, K, D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X135는 R일 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X136은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X137은 G일 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X138은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X138은 E일 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X139는 F, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X139는 F일 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X140은 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X141은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X141은 Y일 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X142는 I, L, M, V 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F 및 Y로부터 선택될 수 있고; X132는 I일 수 있고; X133은 M, L, Y 및 I로부터 선택될 수 있고; X134는 Y일 수 있고; X135는 R일 수 있고; X136은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X137은 G일 수 있고; X138은 E일 수 있고; X139는 F일 수 있고; X140은 S 및 T로부터 선택될 수 있고; X141은 Y일 수 있고; X142는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 A, C, D, E, F, G, L, P 및 Y로부터 선택될 수 있고; X132는 C, I, L, N, S 및 V로부터 선택될 수 있고; X133은 A, I, L, M, Q, R 및 Y로부터 선택될 수 있고; X134는 F, H, K, L, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X135는 D, E, G, H, I, K, L, P, Q, R, S 및 Y로부터 선택될 수 있고; X136은 E, F, G, H, I, L, N, Q, R, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X137은 C, D, E, G, K, N, P, Q 및 T로부터 선택될 수 있고; X138은 D, E, F, K, P, R 및 T로부터 선택될 수 있고; X139는 A, F, L, R, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X140은 D, E, G, L, N, S, T, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X141은 A, C, F, G, I, L, M 및 Y로부터 선택될 수 있고; X142는 C, E, I, L, M, V 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F 및 Y로부터 선택될 수 있고; X132는 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X133은 I, M, R 및 Y로부터 선택될 수 있고; X134는 F, H 및 Y로부터 선택될 수 있고; X135는 D, E, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X136은 E, F, G, H, I, L, N, Q, R, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X137은 G일 수 있고; X138은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X139는 F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X140은 S 및 T로부터 선택될 수 있고; X141은 F, I, L, M 및 Y로부터 선택될 수 있고; X142는 I, L, M, V 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F일 수 있고; X132는 I일 수 있고; X133은 I, M, R 및 Y로부터 선택될 수 있고; X134는 Y일 수 있고; X135는 D, E, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X136은 E, F, G, H, I, L, N, Q, R, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X137은 G일 수 있고; X138은 E일 수 있고; X139는 F일 수 있고; X140은 S 및 T로부터 선택될 수 있고; X141은 Y일 수 있고; X142는 I, L, M, V 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (8)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F일 수 있고, X132는 I일 수 있고, X134는 Y일 수 있고, X125는 R일 수 있고, X137은 G일 수 있고, X138은 E일 수 있고, X139는 F일 수 있고, 그리고 X141은 Y일 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 265 내지 서열번호 267 및 서열번호 932 내지 서열번호 940 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 265 내지 서열번호 267 및 서열번호 931 내지 서열번호 940 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 265 내지 서열번호 267 및 서열번호 931 내지 서열번호 940 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 265 내지 서열번호 267 및 서열번호 931 내지 서열번호 940의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (9)의 아미노산 서열(서열번호 941) 또는 하기 식 (9a)의 아미노산 서열(서열번호 942)을 포함할 수 있다:
-X155-X156-X157-X158-X159-
(9)
-X151-X152-X153-X154-C-X155-X156-X157-X158-X159-C-X160-X161-X162-X163-
(9a)
식 중, X151은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X152는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X153은 산성 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X154는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X155는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X156은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X157은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X158은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X159는 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X160은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X161은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X162는 대형 소수성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X163은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X151은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X152는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X153은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X154는 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X155는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있고; X156은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X157은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X158은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X159는 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X160은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X161은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X162는 F, I, L, M, V, Y, W, R, K 및 H로부터 선택될 수 있고; X163은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X151은 K, M, N 및 K로부터 선택될 수 있고; X152는 M, L 및 Y로부터 선택될 수 있고; X153은 N, Y 및 L로부터 선택될 수 있고; X154는 K일 수 있고; X155는 A, W, R, Y 및 N으로부터 선택될 수 있고; X156은 T, N 및 S로부터 선택될 수 있고; X157은 P 및 A로부터 선택될 수 있고; X158은 S, R, F 및 L로부터 선택될 수 있고; X159는 Q, S, E 및 T로부터 선택될 수 있고; X160은 S, Q 및 A로부터 선택될 수 있고; X161은 V, S, G, L 및 N으로부터 선택될 수 있고; X162는 I, K, R 및 V로부터 선택될 수 있고; X163은 F 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X151은 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X152는 L 및 M으로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X152는 L일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X153은 N일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X154는 K일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X155는 W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X156은 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X156은 S일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X157은 P일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X158은 S일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X159는 S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X159는 S일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X160은 S일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X161은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X162는 I, V, R 및 K로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X162는 I 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X162는 R 및 K로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X163은 F 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X163은 L일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X151은 S 및 T로부터 선택될 수 있고; X152는 L일 수 있고; X153은 N일 수 있고; X154는 K일 수 있고; X155는 W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X156은 S일 수 있고; X157은 P일 수 있고; X158은 S일 수 있고; X159는 S일 수 있고; X160은 S 및 T일 수 있고; X161은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X162는 I일 수 있고; X163은 F일 수 있다.
식 (9) 및 식 (9a)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X152는 L일 수 있고, X153은 N일 수 있고, X154는 K일 수 있고, X156은 S일 수 있고, X157은 P일 수 있고; X158은 S일 수 있고, X159는 S일 수 있고, X160은 S일 수 있고, X162는 I일 수 있고, 그리고 X163은 F일 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 943 내지 서열번호 948 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 941 내지 서열번호 948 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 941 내지 서열번호 948 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 941 내지 서열번호 948의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (12)의 아미노산 서열(서열번호 949)을 포함할 수 있다:
-X171-X172-X173-X174-X175-C-X176-X177-X178-X179-X180-X181-X182-X183-C-X184-X185-X186-X187-X188- (12)
식 중, X171은 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X172는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X173은 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X174는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X175는 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X176은 산성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X177은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X178은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X179는 산성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 E일 수 있고; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있고; X185는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있고; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 E일 수 있고; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있고; X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있고; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 D, E, G, H, K, M, N, P, Q, R, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X172는 A, D, E, G, I, K, L, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X173은 A, D, E, F, G, I, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X174는 A, I, E, I, L, M, N, Q, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X175는 A, E, I, L, M, N, Q, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E, H, L, Q, R 및 V로부터 선택될 수 있고; X177은 D, E, N, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X178은 F, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 A, D, E, G, H, K, N, Q, R 및 Y로부터 선택될 수 있고; X180은 G 및 R로부터 선택될 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 D, E 및 Y로부터 선택될 수 있고; X183은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있고; X184는 W일 수 있고; X185는 C, H, I, L, P, Q, T, V 및 Y로부터 선택될 수 있고; X186은 A, D, E, G, M, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X187은 A, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X188은 A, C, D, E, F, G, I, K, L, N, P, Q, R, S 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X173은 D, E, F, I 및 V로부터 선택될 수 있고; X174는 I 및 V로부터 선택될 수 있고; X175는 E, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 F 및 W로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있고; X185는 I, L, Q 및 V로부터 선택될 수 있고; X186은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X187은 A, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X188은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X173은 D, E, F, I 및 V로부터 선택될 수 있고; X174는 V일 수 있고; X175는 E, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X176은 Q일 수 있고; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 W일 수 있고; X179는 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 E일 수 있고; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있고; X185는 I, L, Q 및 V로부터 선택될 수 있고; X186은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X187은 A, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X188은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X173은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X173은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X174는 V일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X175는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X175는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X176은 E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X178은 W일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X179는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X180은 G일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X181은 V일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X182는 E일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X183은 L일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X184는 W일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X185는 L일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X186은 E일 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 E일 수 있고; X183은 L일 수 있고; X184는 W로부터 선택될 수 있고; X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있고; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X173은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X174는 V일 수 있고; X175는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X176은 E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 E일 수 있고; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있고; X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있고; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X173은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X174는 V일 수 있고; X175는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X176은 E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 E일 수 있고; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있고; X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있고; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (12)의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X174는 V일 수 있고; X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있고; X176은 E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 W일 수 있고; X179는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 E일 수 있고; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있고; X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있고; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 950 내지 서열번호 1027 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 949 내지 서열번호 1027 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 서열번호 949 내지 서열번호 1027 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
서열번호 949 내지 서열번호 1027의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드는, 예를 들어, 5 내지 50개의 아미노산, 5 내지 40개의 아미노산, 5 내지 30개의 아미노산, 5 내지 30개의 아미노산, 6 내지 25개의 아미노산, 또는 7 내지 20개의 아미노산을 포함할 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한, 포유류 IL-2Rγc 소단위에 대한, 또는 인간 IL-2Rγc 소단위와 포유류 IL-2Rγc 소단위 둘 다에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는, 예를 들어, 0.1μM 내지 50μM의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한, 포유류 IL-2Rγc 소단위에 대한, 또는 인간 IL-2Rγc 소단위와 포유류 IL-2Rγc 소단위 둘 다에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 인간 IL-2Rγc 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는 100μM 초과, 1mM 초과, 10mM 초과 또는 100mM 초과의 인간 IL-2Rα(CD25) 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
IL-2Rγc 리간드는 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rγc 리간드의 결합 친화도(IC50)보다 적어도 10배 초과, 적어도 50배 초과, 적어도 100배 초과, 적어도 500배 초과, 또는 적어도 1,000배 초과인 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낼 수 있다.
서열번호 268 내지 서열번호 376을 갖는 아미노산 서열은 본 발명에 따른 아미노산 서열의 범위로부터 배제된다. 달리 포함되는 아미노산 서열의 속 또는 아속에서 서열번호 268 내지 서열번호 376, 서열번호 268 내지 서열번호 376의 아미노산 서열 중 어느 하나는 그 속 또는 아속의 범위에 포함되지 않는다.
고형 종양은 정상 조직으로부터의 대사 차이를 나타낸다. 당분해 촉진성 대사에 대한 고형 종양의 의존성이 클수록 더 많은 산성 종양 미세환경을 생산하고, 예를 들어, 고형 종양 미세환경은 대부분의 정상 조직의 것보다 1 pH 내지 2pH 더 낮은 pH를 가질 수 있다. 이 pH 차이는 정상 말초 조직에서의 활성도에 비해서 고형 조양에서의 치료제의 활성도를 증대시키도록 활용될 수 있다.
적합한 pH-선택적 스크리닝 방법을 이용해서, 더 낮은 pH에서 IL-2에 대한 더 큰 결합 친화도 및 중성 pH에서 더 약한 결합 친화도를 갖는 펩타이드가 식별될 수 있다. IL-2 작용제 및 길항제는 식별된 pH-선택적 펩타이드에 기초하여 구축될 수 있다. 이들 pH-선택적 작용제 및 길항제는 정상 조직에 대해서 감소된 독성 및 증가된 세포독성 표적화 고형 종양을 반영하는 증대된 치료 지수를 나타낼 수 있다.
산성-편향된 친화도 선택이 고형 종양 미세 환경과 순응하는 pH<6.5에서 증가된 친화도를 갖고, 정상 조직의 것과 순응하는 중성 pH>7.0에서 감소된 친화도를 갖는 수용체 리간드를 식별하기 위하여 사용되었다. 이들 펩타이드 리간드는 pH-표적화 및 pH-선택적 길항제 및 작용제를 구축하기 위한 성분으로서 역할할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드는 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드를 포함할 수 있다.
pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (1)의 아미노산 서열(서열번호 1), 하기 식 (1a)의 아미노산 서열(서열번호 2), 또는 하기 식 (1b)의 아미노산 서열(서열번호 3)을 포함할 수 있다:
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-
(1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-
(1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-
(1b)
식 중, X1은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X2는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X6은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X7은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X8은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X9는 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X10은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X11은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X12는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X2는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X6은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X7은 극성-중성 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X8은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X9는 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X10은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X11은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X12는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X2는 L, I, F 및 V로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X6은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X7은 H, N, Q, S, T, Y, I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X8은 A, G, P, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X9는 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X10은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X11은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X12는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X2는 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 A일 수 있고; X6은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X7은 H, N, Q, S, T, Y, I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X8은 G일 수 있고; X9는 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택될 수 있고; X10은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X11은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X12는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 L, I, F 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X2는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X6은 Q, E 및 D로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X7은 V, L 및 I로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X9는 E, D 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X10은 L, V, I 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X11은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X12는 L, I 및 F로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 L, I, F 및 V로부터 선택될 수 있고; X2는 L, I, F 및 V로부터 선택될 수 있고; X6은 Q, E 및 D로부터 선택될 수 있고; X7은 V, L 및 I로부터 선택될 수 있고; X9는 E, D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X10은 L, V, I 및 Y로부터 선택될 수 있고; X11은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X12는 L, I 및 F로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1b)의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, M 및 Y으로부터 선택될 수 있고; X2는 E, D 및 R로부터 선택될 수 있고; X3은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X4는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X5는 A일 수 있고; X6은 A, P 및 Q로부터 선택될 수 있고; X7은 I 및 V로부터 선택될 수 있고; X8은 G일 수 있고; X9는 E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X10은 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고; X11은 E, D 및 Q로부터 선택될 수 있고; X12는 I 및 L로부터 선택될 수 있다.
pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 400 내지 서열번호 577 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
pH 6.0에 비해서 pH 7.5에서 IL-2Rβ 수용체에 대한 결합의 15% 초과의 감소를 나타내는 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 400, 402 내지 405, 407, 409, 410, 411, 413, 415, 416, 418, 419, 420, 421, 423, 425 내지 432, 436, 438 내지 440, 442 내지 446, 448, 450, 452, 453 내지 456, 459 내지 461, 463 내지 468, 470, 471, 473 내지 477, 479, 481-486, 489, 491, 493 내지 496, 498 내지 507, 510 내지 519, 521 내지 524, 526 내지 531, 534 내지 537, 543, 545 내지 548, 550, 551, 558 내지 564, 566, 568 내지 573 및 575를 포함하되, 여기서 pH-선택적 결합은 실시예 9 내지 12에 기재된 바와 같이 결정된다.
pH 6.0에 비해서 pH 7.5에서 IL-2Rβ 수용체에 대한 결합의 50% 초과의 감소를 나타내는 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 400, 404 내지 405, 407, 409, 410, 413, 415, 420, 426, 431, 432, 438 내지 440, 442, 444 내지 446, 450, 452, 453, 455, 459, 464 내지 467, 473 내지 475, 479, 480, 482 내지 484, 486, 489, 493, 496, 498, 502, 504, 510 내지 514, 516 내지 519, 521 내지 523, 527 내지 530, 537, 543, 545 내지 547, 550, 558 내지 564, 571 내지 573 및 575를 포함하고, 여기서 pH-선택적 결합은 실시예 9 내지 12에 기재된 바와 같이 결정된다.
pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 pH 6.0에 비해서 pH 7.5에서 IL-2Rβ 수용체에 대한 결합의 99% 초과, 90% 초과, 80% 초과, 70% 초과, 60% 초과, 50% 초과, 40% 초과, 30% 초과, 20% 초과의 감소, 또는 pH 6.0에 비해서 pH 7.5에서 IL-2Rβ 수용체에 대한 결합의 10% 초과의 감소를 나타낼 수 있으며, 여기서 pH-선택적 결합은 실시예 9 내지 12에 기재된 바와 같이 결정된다.
pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 5 내지 30개의 아미노산을 포함할 수 있다.
pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 pH 6.0에서 1pM 내지 100μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
A pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 pH 6.0에서 0.1μM 내지 50μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 pH 6.0에서 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 pH 6.0에서 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 100μM 초과의 인간 IL-2Rα(CD25) 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
pH-선택적 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rβ 리간드의 결합 친화도보다 적어도 10배 초과의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
적합한 pH-선택적 스크리닝 방법을 이용해서, 더 낮은 pH에서 IL-2에 대한 더 큰 결합 친화도 및 중성 pH에서 더 약한 결합 친화도를 갖는 펩타이드가 식별될 수 있다. IL-2 작용제 및 길항제는 식별된 pH-선택적 펩타이드에 기초하여 구축될 수 있다. 이들 pH-선택적 작용제 및 길항제는 정상 조직에 대해서 감소된 독성 및 증가된 세포독성 표적화 고형 종양을 반영하는 증대된 치료 지수를 나타낼 수 있다.
산성-편향된 친화도 선택이 고형 종양 미세 환경과 순응하는 pH<6.5에서 증가된 친화도를 갖고, 정상 조직의 것과 순응하는 중성 pH>7.0에서 감소된 친화도를 갖는 수용체 리간드를 식별하기 위하여 사용되었다. 이들 펩타이드 리간드는 pH-표적화 및 pH-선택적 길항제 및 작용제를 구축하기 위한 성분으로서 역할할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 소정의 IL-2Rβ 리간드는 10μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도, 및 100μM 초과의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rβ 리간드의 소정의 패밀리는, IL-2Rβ 리간드의 소정의 다른 패밀리와 경쟁적으로, IL-2Rβ 리간드의 다른 패밀리와 비-경쟁적으로 그리고 또한 IL-2와 비-경쟁적으로, 그리고 IL-2Rγc 소단위에 대한 검출 가능한 결합 없이, IL-2Rβ 소단위에 결합한다.
IL-2Rβ 소단위의 특정 결합 부위는 서열번호 1 내지 163, 164 내지 182, 578 내지 808, 및 1028 내지 1043의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드의 그룹의 소정의 IL-2Rβ 리간드가 IL-2Rβ 리간드의 그룹 내의 다른 IL-2Rβ 리간드의 각각과 결합 부위에 대해서 경쟁적으로 결합하는 결합 부위로서 정의될 수 있고; 서열번호 1044의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드는 IL-2Rβ 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않고; IL-2는 IL-2Rβ 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는다.
IL-2Rβ 리간드의 그룹의 소정의 IL-2Rβ 리간드(서열번호 1 내지 163, 164 내지 182, 578 내지 808, 및 1028 내지 1043)는 100μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50) 및 검출 가능한 결합이 없는 IL-2Rγc에 대한 결합 친화도(IC50)를 갖는다.
서열번호 224의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드는 IL-2Rβ 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는다.
IL-2Rβ 리간드의 그룹(서열번호 1 내지 163, 164 내지 182, 578 내지 808, 및 1028 내지 1043)은 서열번호 58, 83, 142, 169, 170, 1033 및 663의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드의 그룹을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드에 대한 이러한 IL-2R 결합 부위는 예를 들어 실시예 20에 기재된 바와 같은 경쟁적 결합 검정법을 이용해서 특성 규명될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 소정의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위, 및 100μM 초과의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
IL-2Rγc 리간드의 소정의 패밀리는 IL-2Rγc 리간드의 소정의 다른 패밀리와 경쟁적으로 그리고 IL-2Rγc 리간드의 다른 패밀리와 비-경쟁적으로 IL-2Rγc 소단위에 결합한다.
IL-2Rγc 소단위의 특정 결합 부위는, 서열번호 194 내지 210, 904 내지 913, 211 내지 233, 914 내지 920, 234 내지 245, 246 내지 254, 921, 922, 265 내지 267, 및 932 내지 940의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드의 그룹이 IL-2Rγc 리간드의 그룹 내의 다른 IL-2Rγc 리간드의 각각과 결합 부위에 경쟁적으로 결합하고; 서열번호 948의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드가 IL-2Rγc 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는 결합 부위로서 정의될 수 있다.
IL-2Rγc 리간드의 그룹(서열번호 194 내지 210, 904 내지 913, 211 내지 233, 914 내지 920, 234 내지 245, 246 내지 254, 921, 922, 265 내지 267, and 932 내지 940) 중 소정의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50) 및 100μM 초과의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 갖는다.
서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드는 IL-2Rγc 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해 경쟁하지 않는다.
IL-2Rγc 리간드의 그룹은 서열번호 198, 202, 224, 236, 248 및 266의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드의 그룹을 포함할 수 있다.
이들 IL-2Rγc 리간드에 대한 이러한 IL-2R 결합 부위는, 예를 들어, 실시예 20에 기재된 바와 같은 경쟁적 결합 검정법을 이용해서 특성규명될 수 있다.
서열번호 1 내지 163, 164 내지 182, 578 내지 580 또는 1028 내지 1043의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 IL-2Rβ 소단위 상의 특정 결합 부위에 결합할 수 있고; 서열번호 194 내지 210, 904 내지 913, 211 내지 233, 914 내지 920, 234 내지 245, 246 내지 254, 921, 922, 265 내지 267, 또는 932 내지 940의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 IL-2Rγc 소단위 상의 특정 결합 부위에 결합할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 환자의 질환을 치료하는 방법은 환자에게 치료적 유효량의 서열번호 1 내지 163, 164 내지 182, 578 내지 580 또는 1028 내지 1043의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 서열번호 194 내지 210, 904 내지 913, 211 내지 233, 914 내지 920, 234 내지 245, 246 내지 254, 921, 922, 265 내지 267, 또는 932 내지 940의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 환자의 질환을 치료하는 방법은 환자에게 IL-2Rβ의 특정 결합 부위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 특정 결합 부위에 결합하는 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 IL-2Rβ의 특정 결합 부위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 특정 결합 부위와 상호 작용하는 리간드 또는 화합물을 제공함으로써 IL-2R의 활성도를 조절하는 방법을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 환자의 질환을 진단하는 방법은 IL-2Rβ의 특정 결합 부위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 특정 결합 부위에 결합하는 유효량의 리간드 또는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는, 예를 들어, 표준 고체상 기술을 이용해서, 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 표준 방법은 배타적 고체상 합성, 부분 고체상 합성 방법, 단편 축합, 고전적인 용액 합성, 및 심지어 재조합 DNA 기술을 포함한다. 고체상 위에, α-아미노 보호된 수지를 이용해서 펩타이드의 C-말단 단부로부터 합성이 시작될 수 있다. 적합한 출발 물질은, 예를 들어, 클로로메틸화 수지, 하이드록시메틸 수지, 또는 벤즈하이드릴아민 수지에 필요로 되는 α-아미노산을 부착함으로써 제조될 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 α-아미노-보호된 아미노산을, 예를 들어, 중탄산세슘 촉매의 도움으로 클로로메틸화 수지에 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 초기 커플링 후에, α-아미노 보호기는 실온에서 유기 용매 중에서 트라이플루오로아세트산(TFA) 또는 염산(HCl) 용액을 비롯한 시약의 선택에 의해 제거될 수 있다.
α-아미노 보호기는 펩타이드의 단계적 합성 분야에 유용한 것으로 공지된 것들이다. 아실형 보호기, 예컨대, 폼일, 트라이플루오로아세틸 및 아세틸, 방향족 우레탄형 보호기, 예컨대, 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 치환된 Cbz, 지방족 우레탄 보호기, 예컨대, tert-부틸옥시카보닐(Boc), 아이소프로필옥시카보닐, 및 사이클로헥실옥시카보닐 및 알킬 유형 보호기, 예컨대, 벤질 및 트라이페닐메틸이 포함된다. Boc 및 Fmoc는 바람직한 보호기이다. 측쇄 보호기는 커플링 동안 온전하게 유지되고, 아미노-말단 보호기의 탈보호 동안 또는 커플링 동안 분리되지 않는다. 측쇄 보호기는 최종 펩타이드의 합성의 완결 시 그리고 표적 펩타이드를 변경시키지 않을 반응 조건 하에 제거 가능해야만 한다.
Tyr용의 적합한 측쇄 보호기는 테트라하이드로피라닐, tert-부틸, 트라이틸, 벤질, Cbz, Z-Br-Cbz 및 2,5-다이클로로벤질을 포함한다. Asp용의 적합한 측쇄 보호기는 벤질, 2,6-다이클로로벤질, 메틸, 에틸 및 사이클로헥실을 포함한다. Thr 및 Ser용의 적합한 측쇄 보호기는 아세틸, 벤조일, 트라이틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, 2,6-다이클로로벤질 및 Cbz를 포함한다. Thr 및 Ser용의 측쇄 보호기는 벤질이다. Arg용의 적합한 측쇄 보호기는 나이트로, 토실(Tos), Cbz, 아다만틸옥시카보닐 메시토일설포닐(Mts) 또는 Boc를 포함한다. Lys용의 적합한 측쇄 보호기는 Cbz, 2-클로로벤질옥시카보닐(2-ClCbz), 2-브로모벤질옥시카보닐(2-BrCbz), Tos 또는 Boc를 포함한다.
α-아미노 보호기의 제거 후에, 나머지 보호된 아미노산은 목적하는 순서로 단계적으로 커플링될 수 있다. 과잉의 각각의 보호된 아미노산은 일반적으로 용액 중, 예를 들어, 염화메틸렌(CH2Cl2), 다이메틸 폼아마이드(DMF) 혼합물 중 적절한 카복실기 활성제, 예컨대, 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)와 함께 사용된다.
목적하는 아미노산 서열이 완결된 후에, 목적하는 펩타이드는, 수지로부터 펩타이드를 절단시킬 뿐만 아니라, 모든 나머지 측쇄 보호기도 절단시키는, 시약, 예컨대, 트라이플루오로아세트산 또는 플루오린화수소(HF)에 의한 처리에 의해 수지 지지체로부터 탈커플링될 수 있다. 클로로메틸화 수지가 사용될 경우, 플루오린화수소 처리는 유리 펩타이드 산의 형성을 초래한다. 벤즈하이드릴아민 수지가 사용될 경우, 플루오린화수소 처리는 직접 유리 펩타이드 아마이드를 초래한다. 대안적으로, 클로로메틸화 수지가 사용될 경우, 측쇄 보호된 펩타이드는, 목적하는 측쇄 보호된 아마이드를 제공하기 위하여 암모니아로 또는 측쇄 보호된 알킬아마이드 또는 다이알킬아마이드를 제공하기 위하여 알킬아민으로 펩타이드 수지를 처리함으로써 탈커플링될 수 있다. 이어서, 측쇄 보호는 유리 아마이드, 알킬아마이드 또는 다이알킬아마이드를 제공하기 위하여 플루오린화수소에 의한 처리에 의해 통상의 방식으로 제거된다. 이들 고체상 펩타이드 합성 절차는 당업계에 잘 알려져 있고, 이러한 활성도를 갖는 최소 크기의 펩타이드를 결정하기 위해서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 바람직한 모티프(또는 그 모티프의 최소 크기)로부터 1개, 2개 이상의 잔기만큼 상이한 펩타이드의 기를 형성하는 펩타이드의 전부를 제조할 수도 있다. 이어서, 개별적인 펩타이드는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 결합하는 능력에 대해서 스크리닝될 수 있다. 펩타이드 합성 방법은 또한 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드 화합물 모두의 절단 유사체 및 결실 유사체 및 절단 유사체와 결실 유사체의 조합을 합성하는데 사용될 수 있다.
이들 절차는 또한 20가지 천연 유래, 유전적으로 암호화된 아미노산 이외의 아미노산가 본 발명의 화합물 중 어느 하나의 1, 2개 이상의 위치에서 치환되는 펩타이드를 합성하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 나프틸알라닌은 트립토판 대신에 치환되어, 합성을 용이하게 할 수 있다. 본 발명의 펩타이드로 치환될 수 있는 기타 합성 아미노산은 L-하이드록시프로필, L-3, 4-다이하이드록시페닐알라닐, d 아미노산, 예컨대, L-d-하이드록시라이실 및 D-d-메틸알라닐, L-a-메틸알라닐, b 아미노산, 및 아이소퀴놀릴을 포함한다. D-아미노산과 비-천연 유래 합성 아미노산은 또한 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드에 혼입될 수 있다.
20가지 유전적으로 암호화된 아미노산(또는 D 아미노산)의 천연 유래 측쇄는 다른 측쇄, 예를 들어, 기, 예컨대, 알킬, 저급 알킬, 환식 4-, 5-, 6-, 내지 7-원 알킬, 아마이드, 아마이드 저급 알킬, 아마이드 다이(저급 알킬), 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시 및 이들의 저급 에스터 유도체로, 그리고 4-, 5-, 6-, 내지 7-원 헤테로환식으로 대체될 수 있다. 예를 들어, 프롤린 잔기의 고리 크기가 5원에서 4, 6, 또는 7원으로 변화되는 프롤린 유사체가 사용될 수 있다. 환식 기는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 불포화된다면, 방향족 또는 비-방향족일 수 있다.
환식 기는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 불포화된다면, 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로환식 기는, 예를 들어, 1개 이상의 질소, 산소, 및/또는 황 헤테로원자를 함유할 수 있다. 이러한 기의 예는 퓨라자닐, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 모르폴린일(예컨대, 모르폴리노), 옥사졸릴, 피페라진일(예컨대, 1-피페라진일), 피페리딜(예컨대, 1-피페리딜 및 피페리디노), 피란일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤리딘일(예컨대, 1-피롤리딘일), 피롤린일, 피롤릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 티오모르폴린일(예컨대, 티오모르폴리노) 및 트라이아졸릴을 포함한다. 이들 헤테로환식 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 기가 치환되는 경우, 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 산소, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는, 예를 들어, 인산화에 의해, 그리고 당업계에 공지된 기타 방법에 의해 변형될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 펩타이드는 또한 유사한 생물학적 활성도를 가진 펩타이드 모방체를 제조하기 위한 기초로서 역할할 수 있다.
대응하는 펩타이드와 동일한 또는 유사한 목적하는 생물학적 활성도를 갖지만 용해도, 안정성 및 가수분해 및 단백질분해에 대한 감수성에 관하여 펩타이드보다 훨씬 더 바람직한 활성도를 갖는 펩타이드 모방체를 작제하기 위하여 다양한 기술이 이용 가능하다. 하기는 N-말단 아미노기, C-말단 카복실기에서 변형된 펩타이드 모방체를 제조하고/하거나 펩타이드 내 아미도 연쇄 중 하나 이상을 비-아미도 연쇄로 변경하는 방법을 기술한다. 2개 이상의 이러한 변형(예컨대, C-말단 카복실기에서의 변형 및 펩타이드 내 두 아미노산 간의 -CH2-카바메이트 연쇄의 혼입)이 하나의 펩타이드 모방 구조에서 커플링될 수 있다.
펩타이드는 유리 상태로 합성될 수 있거나 대응하는 아마이드 또는 에스터로서 제조될 수 있다. 펩타이드의 아미노 및/또는 카복시 말단은 또한 변형될 수 있다. 아미노 말단 변형은 메틸화(즉, -NHCH3 또는 -NH(CH3)2), 아세틸화, 카보벤조일기를 첨가하는 것 또는 RCOO-(여기서 R은 나프틸, 아크리딘일, 스테로이딜, 및 유사한 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음)로 정의된 카복실레이트 작용기를 함유하는 임의의 블로킹기로 아미노 말단을 블로킹하는 것을 포함한다. 카복시 말단 변형은 유리 산을 카복스아마이드 기로 대체하거나 구조적 제한을 도입하기 위하여 카복시 말단에 환식 락탐을 형성하는 것을 포함한다. 아미노 말단 변형은 또한 예를 들어, 알킬화, 아세틸화, 카보벤조일기를 첨가하는 것 및 석신이미드기를 형성하는 것을 포함한다.
C-말단 카복실기가 에스터, 예컨대, -C(O)OR로 대체되는 펩타이드 모방체를 제조함에 있어서, 펩타이드 산을 제조하는데 사용되는 수지가 이용되고, 측쇄 보호된 펩타이드는 염기 및 적절한 알코올, 예컨대, 메탄올로 절단된다. 이어서, 측쇄 보호기는 플루오린화수소에 의한 처리에 의해 통상의 방식으로 제거되어 목적하는 에스터를 얻을 수 있다.
C-말단 카복실기가 아마이드 -C(O)NR3R4로 대체되는 펩타이드 모방체를 제조함에 있어서, 벤즈하이드릴아민 수지가 펩타이드 합성용의 고체 지지체로서 사용된다. 합성 완료 시, 지지체로부터 펩타이드를 방출하는 플루오린화수소 처리는 유리 펩타이드 아마이드(즉, C-말단이 -C(O)NH2임)를 직접 생성한다. 대안적으로, 지지치로부터 측쇄 보호된 펩타이드를 절단하기 위하여 암모니아와의 반응으로 커플링된 펩타이드 합성 동안 클로로메틸화 수지의 사용은 유리 펩타이드 아마이드를 수득하고, 알킬아민 또는 다이알킬아민과의 반응은 측쇄 보호된 알킬아마이드 또는 다이알킬아마이드(즉, C-말단이 -C(O)NRR1임(여기서 R 및 R1은 위에서 정의된 바와 같음))를 수득한다. 이어서, 측쇄 보호기는 플루오린화수소에 의한 처리에 의해 통상의 방식으로 제거되어 유리 아마이드, 알킬아마이드, 또는 다이알킬아마이드를 제공할 수 있다.
C-말단 카복실기 또는 C-말단 에스터는 카복실기 또는 에스터의 -OH 또는 에스터(-OR)를 각각 N-말단 아미노기로 내부 이동시킴으로써 환화를 유도하여 환식 펩타이드를 형성할 수 있다. 예를 들어, 유리 산은, 펩타이드 산을 제공하기 위하여 합성 및 절단 후에, 용액 중, 예를 들어, 염화메틸렌(CH2Cl2), 다이메틸 폼아마이드(DMF) 혼합물 중 적절한 카복실기 활성제, 예컨대, 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)에 의해 활성화된 에스터로 전환된다. 이어서, 환식 펩타이드는 활성화된 에스터의 N-말단 아민으로의 내부 이동에 의해 형성될 수 있다.
펩타이드는 환화될 수 있거나 펩타이드의 말단에서 데스아미노 또는 데스카복시 잔기를 혼입할 수 있으므로, 말단 아미노 또는 카복실기가 없어, 프로테아제에 대한 감수성을 감소시키거나 펩타이드의 입체형태를 제한한다. 펩타이드의 C-말단 작용기는, 예를 들어, 아마이드, 아마이드 저급 알킬, 아마이드 다이(저급 알킬), 저급 알콕시, 하이드록시, 및 카복시, 및 이들의 저급 에스터 유도체, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드 화합물은 또한 유사한 생물학적 활성도를 갖는 비-펩타이드성 화합물에 대한 구조적 모델로서 역할할 수 있다. 당업자라면, 특정 펩타이드 화합물과 동일한 또는 유사한 목적하는 생물학적 활성도를 갖지만, 예를 들어, 용해도, 안정성, 및 가수분해 및 단백질분해에 대한 감수성에 관하여 펩타이드 화합물보다 훨씬 더 바람직한 활성도를 갖는 화합물을 작제하기 위하여 다양한 기술이 이용 가능하다는 것을 인식한다. 이들 기술은 펩타이드 골격을 포스포네이트, 아미데이트, 카바메이트, 설폰아마이드, 2차 아민, 및 N-메틸아미노산으로 구성된 골격으로 대체하는 것을 포함한다.
하나 이상의 펩티딜 연쇄 -C(O)NH-를 갖는 펩타이드 모방체는 연쇄에 의해 대체될 수 있는데, -CH2-카바메이트 연쇄, 포스포네이트 연쇄, -CH2-설폰아마이드 연쇄, 유레아 연쇄, 2차 아민(-CH2NH-) 연쇄, 또는 알킬화 펩티딜 연쇄 -C(O)NR6-(여기서 R6은 C1-6 알킬임)이 합성 동안 적절한 시점에서 적절하게 보호된 아미노산 유사체를 아미노산 시약으로 치환함으로써 통상의 펩타이드 합성 동안 제조될 수 있기 때문이다.
적합한 시약은, 예를 들어, 아미노산의 카복실기가 상기 연쇄 중 하나를 형성하기에 적합한 모이어티로 대체되어 있는 아미노산 유사체를 포함한다. 예를 들어, 펩타이드 내 -C(O)NR-이 -CH2-카바메이트 연쇄(-CH2OC(O)NR-)로 대체될 수 있다면, 우선 적절하게 보호된 아미노산의 카복실(-COOH) 기는 -CH2OH 기로 환원되고, 이것은 이어서 통상의 방법에 의해 -OC(O)Cl 작용성 또는 파라-나이트로카보네이트 -OC(O)O-C6H4-p-NO2 작용기로 전환된다. 이러한 작용기와 고체 지지체 상에서 발견되는 부분적으로 제작된 펩타이드의 N-말단 상에 유리 아민 또는 알킬화된 아민과의 반응은 -CH2OC(O)NR- 연쇄의 형성을 초래한다. 마찬가지로, 펩타이드 내 아미도 연쇄는 포스포네이트 연쇄로 대체될 수 있다.
펩타이드 내 아미도 연쇄를 -CH2-설폰아마이드 연쇄로 대체하는 것은 적합하게 보호된 아미노산의 카복실(-COOH) 기를 -CH2OH 기로 환원함으로써 달성될 수 있고, 하이드록실기는 이어서 통상의 방법에 의해 적합한 이탈기, 예컨대, 토실기로 전환된다. 토실화된 유도체의, 예를 들어, 티오아세트산과의 반응에 이어서 가수분해 및 산화적 염소화는 -CH2-S(O)2Cl 작용기를 제공할 것이고, 이는 달리 적합하게 보호된 아미노산의 카복실기를 대체한다. 펩타이드 합성에서 이렇게 적합하게 보호된 아미노산 유사체의 사용은 -CH2S(O)2NR- 연쇄의 혼입을 제공하는데, 이는 펩타이드 내 아미도 연쇄를 대체함으로써 펩타이드 모방체를 제공한다. 펩타이드 내 아미도 연쇄를 유레아 연쇄로 대체하는 것은 유사한 방법을 이용해서 달성될 수 있다.
-CH2NH- 연쇄가 펩타이드 내 아미도 연쇄를 대체하는 2차 아민 연쇄는, 예를 들어, 아미도 연쇄의 카보닐 결합이 통상의 방법에 의해 CH2 기로 환원된 적합하게 보호된 다이펩타이드 유사체를 이용함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 다이글리신의 경우에, 아마이드의 아민으로의 환원은 탈보호 후에 H2NCH2CH2NHCH2COOH를 수득할 것이고, 이것은 이어서 다음의 냉각 반응에서 N-보호된 형태로 사용된다. 다이펩타이드 내 아미도 연쇄의 카보닐기의 환원에 의해 이러한 유사체의 제조는 당업계에 공지되어 있다.
적합하게 보호된 아미노산 유사체는 대응하는 아미노산과 같은 방식으로 통상의 펩타이드 합성에 사용될 수 있다. 예를 들어, 보호된 아미노산 유사체의 전형적으로 약 3당량이 이 반응에서 사용될 수 있다. 불활성 유기 희석제, 예컨대, 염화메틸렌 또는 DMF가 이용되고, 산이 반응 부산물로서 생성되는 경우, 반응 용매는 전형적으로 과잉량의 3차 아민을 함유하여 반응 동안 생성된 산을 없앨 것이다. 하나의 특히 바람직한 3차 아민은, 전형적으로 약 10-배 과량으로 사용되는 다이아이소프로필에틸아민이다. 반응은 비-펩티딜 연쇄를 갖는 아미노산 유사체의 펩타이드 모방체 내로 혼입을 야기한다. 이러한 치환은, 펩타이드 내 아미도 결합의 0개 내지 전부가 비-아미도 결합에 의해 대체되도록 필요에 따라서 반복될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 환화될 수 있거나 데스아미노 또는 데스카복시 잔기는 펩타이드의 말단에 도입될 수 있으므로, 말단 아미노 또는 카복실기가 없어, 프로테아제에 대한 감수성을 감소시키거나 펩타이드의 입체형태를 제한한다. 본 발명의 화합물의 C-말단 작용기는 아마이드, 아마이드 저급 알킬, 아마이드 다이(저급 알킬), 저급 알콕시, 하이드록시, 및 카복시, 및 이의 저급 에스터 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 시스테인의 티올기 사이에 분자내 다이설파이드 결합을 가진 환화된 형태로 존재할 수 있다. 대안적으로, 시스테인의 티올기들 사이의 분자간 다이설파이드 결합이 생성되어, 이량체성(또는 고차 올리고머성) 화합물을 수득할 수 있다. 하나 이상의 시스테인 잔기는 또한 호모시스테인으로 치환될 수 있다. 황 중 하나는 황 대신에 CH2 기 또는 기타 등배전자체로 대체될 수 있다. 이들 유사체는 분자내 또는 분자간 이동을 통해서 만들어질 수 있다. 당업자라면 위에서 나타낸 a-아미노-g-부티르산 유도체의 기타 동족체 및 호모시스테인을 사용해서 이러한 이동이 또한 일어날 수 있음을 이해할 것이다.
대안적으로, 펩타이드의 아미노-말단은 α-치환된 아세트산으로 캐핑될 수 있고, 이때 α-치환체는 이탈기, 예컨대, α-할로아세트산, 예를 들어, α-클로로아세트산, α-브로모아세트산, 또는 α-아이오도아세트산이다. 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 시스테인 또는 호모시스테인 잔기의 황에 의한 이탈기의 대체를 통해서 환화될 수 있거나 이량체화될 수 있다.
IL-2R 작용제 및 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은, 예를 들어, 합성 펩타이드, 또 다른 펩타이드 또는 단백질에 대한 펩타이드의 접합체, 재조합 융합 단백질, 또는 단일 쇄 펩타이드일 수 있다.
IL-2R 작용제 화합물은 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드, 또는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드와 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드 둘 다를 포함할 수 있다.
IL-2R 작용제 화합물은 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드, 예컨대, 서열번호 1 내지 193, 578 내지 903, 또는 1028 내지 1050의 IL-2Rβ 리간드, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드, 예컨대, 서열번호 194 내지 267 또는 904 내지 1027의 IL-2Rγc, 또는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드와 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드 둘 다를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 IL-2Rβ 리간드 또는 IL-2Rγc 리간드 및 추가의 아미노산을 포함할 수 있다.
추가의 아미노산은 IL-2Rβ 리간드 또는 IL-2Rγc 리간드의 C-말단에, IL-2Rβ 리간드 또는 IL-2Rγc 리간의 N-말단드에, 또는 IL-2Rβ 리간드 또는 IL-2Rγc 리간드의 C-말단 및 N-말단 둘 다에 결합될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 펩타이드는, 예를 들어, 10 내지 50개의 아미노산, 10 내지 40개의 아미노산, 10 내지 30개의 아미노산, 또는 15 내지 25개의 아미노산을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 펩타이드는, 예를 들어, 5 내지 300개의 아미노산, 10 내지 200개의 아미노산, 또는 10 내지 100개의 아미노산을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 펩타이드는 각각의 IL-2R 리간드 단독의 것과 적어도 실질적으로 동일한 각각의 인간 IL-2 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 가질 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 접합체일 수 있다.
접합체는 하나 이상의 IL-2Rβ 리간드, 하나 이상의 IL-2Rγc 리간드, 또는 이들의 조성물을 포함할 수 있다.
접합체는 2개의 IL-2Rβ 리간드 또는 2개의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 동종이량체일 수 있다.
접합체는 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 이종이량체일 수 있다.
접합체는 단백질에 공유 결합된 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 이종이량체일 수 있다.
접합체는 링커를 포함할 수 있는데, 여기서 링커는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 하나 이상의 다른 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드에 부착시키도록 구성된다. 링커는, 공유 결합에 의해, 또는 비-공유 결합에 의해, 예컨대, 이온화 결합에 의해 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드 및 추가의 모이어티에 부착될 수 있다.
Each IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는 C-말단, N-말단, 또는 C-말단과 N-말단 둘 다를 통해서 링커에 독립적으로 부착될 수 있다.
예를 들어, 동종이량체에서, 제1 IL-2Rβ 리간드의 C-말단과 제2 IL-2Rβ 리간드의 C-말단은 링커에 부착될 수 있고; 제1 IL-2Rβ 리간드의 N-말단과 제2 IL-2Rβ 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있거나; 제1 IL-2Rβ 리간드의 C-말단과 제2 IL-2Rβ 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있다.
예를 들어, 동종이량체에서, 제1 IL-2Rγc 리간드의 C-말단과 제2 IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 부착될 수 있고; 제1 IL-2Rγc 리간드의 N-말단과 제2 IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있거나; 제1 IL-2Rγc 리간드의 C-말단과 제2 IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있다.
예를 들어, 이종이량체에서, IL-2Rβ 리간드의 C-말단 및 IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 부착될 수 있고; IL-2Rβ 리간드의 N-말단과 IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있고; IL-2Rβ 리간드의 C-말단과 IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있거나, IL-2Rβ 리간드의 N-말단과 IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 부착될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 이종이량체성 화합물은 IL-2 수용체를 활성화시키도록 구성될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 이종이량체성 화합물은 IL-2Rα 리간드를 발현하는 세포를 활성화시키는 일 없이 IL-2 수용체를 활성시키도록 구성될 수 있다.
예를 들어, IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 이종이량체성 화합물과 인큐베이션한 경우, IL-2Rβγc 소단위를 발현하는 1차 인간 말초 단핵 세포(PBMC)는 전사 5(STAT5)를 인산화하고; IL-2Rα(CD25) 소단위를 발현하는 1차 인간 말초 단핵 세포(PBMC)는 인산화 전사 5(STAT5)를 인산화시키지 못한다.
이종이량체는 IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드, 및 링커를 포함할 수 있고, 여기서 링커는 이종이량체가 IL-2 수용체에 대한 작용제가 되도록 구성된다.
링커는 IL-2 수용체에 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 결합을 용이하게 하는 길이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는, 예를 들어, 20Å 내지 100Å, 30Å 내지 80Å, 또는 40Å 내지 60Å의 길이를 가질 수 있다.
링커는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 IL-2 수용체에 결합시키는 것을 용이하게 하는 화학 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 펩타이드, 또는 탄화수소를 포함할 수 있다.
펩타이드 링커는, 예를 들어, 5 내지 100개의 아미노산, 5 내지 80개의 아미노산, 5 내지 60개의 아미노산, 5 내지 40개의 아미노산, 5 내지 20개의 아미노산, 또는 5 내지 10개의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이드 링커는, 예를 들어, 2 내지 100개의 아미노산, 2 내지 80개의 아미노산, 2 내지 60개의 아미노산, 2 내지 40개의 아미노산, 2 내지 20개의 아미노산, 5 내지 10개의 아미노산, 또는 2 내지 5개의 아미노산을 포함할 수 있다.
탄화수소 링커는 폴리에틸렌 옥사이드일 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드는 식 -(O-(CH2)2-)n-(CH2)2-의 구조를 가질 수 있고, 여기서 n은 1 내지 30의 정수이다.
탄화수소 링커는 식 H2N-(O-(CH2)2-)n-(CH2)2-COOH의 구조를 갖는 폴리에틸렌 옥사이드로부터 유래될 수 있고, 여기서 n은 1 내지 30의 정수이다.
펩타이드 이량체 화합물은 2개의 단량체 소단위를 포함할 수 있고, 펩타이드 이량체 화합물은 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함한다. 펩타이드 이량체 화합물에 존재하는 단량체 소단위는 이들의 C- 또는 N-말단 중 하나에 또는 via 내부 아미노산 잔기를 통해서, 예컨대, 링커 모이어티에 의해 연결될 수 있다. 두 단량체 소단위는 이들의 각각의 N-말단을 통해서 연결될 수 있거나, 두 단량체 소단위는 이들의 각각의 C-말단을 통해서 연결될 수 있거나, 두 단량체 소단위는 내부 아미노산 잔기를 통해서 연결될 수 있다. 하나의 단량체 소단위는 이의 N-말단, C-말단 중 어느 하나를 통해서, 또는 내부 아미노산에 의해 이의 N-말단, C-말단 또는 내부 아미노산 중 어느 하나를 통해서 또 다른 단량체 소단위에 연결될 수 있고, 연쇄는 펩타이드 이량체 화합물의 두 단량체 소단위 상에 동일 또는 상이한 아미노산 잔기를 통해서 존재될 수 있다. 펩타이드 이량체 화합물의 단량체 소단위는 이들의 N-말단 및 이들의 C-말단 둘 다를 통해서 연결될 수 있다. 단량체 소단위의 2개의 N-말단이 연결될 수 있고; 단량체 소단위의 2개의 C-말단이 연결될 수 있고; 제1 단량체 소단위의 N-말단이 펩타이드 이량체 화합물의 제2 단량체 소단위의 C-말단에 연결될 수 있고, 제1 단량체 소단위의 C-말단이 펩타이드 이량체 화합물의 제2 단량체 소단위의 N-말단에 연결될 수 있다.
링커는 펩타이드 또는 비-펩타이드를 포함할 수 있다. 링커 모이어티는 임의의 적합한 구조, 길이 및/또는 크기를 포함할 수 있다. 링커 모이어티는, 예를 들어, DIG, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-Ac, IDA-아이소발레르산, ADA 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, Glu, Asp, D-Glu, D-Asp, 1,4-페닐렌다이아세트산, 바이페닐 다이아세트산, 사이클로프로필아세트산, 석신산, 글루타르산, 도데칸이산, 적합한 지방족 이산, 적합한 방향족 이산, 헤테로방향족, 및 분자량, 예를 들어, 400 Da 내지 40,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 링커가 IDA, ADA 또는 유리 아민을 갖는 임의의 링커인 경우, 링커는 아실화 유기 화합물, 예컨대, 2-me-트라이플루오로부틸, 트라이플루오로펜틸, 아세틸, 옥토닐, 부틸, 펜틸, 헥실, 팔미틸, 라우릴, 올레일, 라우릴, 트라이플루오로메틸 부티르산, 사이클로펜탄 카복실산, 사이클로프로필아세트산, 4-플루오로벤조산, 4-플루오로페닐 아세트산, 3-페닐프로피온산, 테트라헤드로-2H-피란-4-카복실산, 석신산, 및 글루타르산, 10 내지 20개의 탄소 단위를 갖는 직쇄 지방족 산, 콜산 및 기타 담즙산으로 아실화될 수 있다. 작은 PEG(PEG4-PEG13), Glu, IsoGlu 또는 Asp는 아실화 전에 스페이서로서 사용될 수 있다.
링커는 2개의 황 함유 C- 또는 N-말단 아미노산을 연결함으로써 2개의 단량체 소단위를 연결할 수 있다. 2개의 황-함유 아미노산은 다이-할라이드, 지방족 사슬, 또는 PEG를 포함하는 링커에 의해 연결될 수 있다. 링커는 각 단량체 소단위의 C-말단에서 황 함유 C-말단 아미노산을 연결함으로써 2개의 단량체성 소단위를 연결할 수 있다. 링커는 각 단량체 소단위의 N-말단에서 황 함유 N-말단 아미노산을 연결함으로써 2개의 단량체성 소단위를 연결할 수 있다. 링커는 1개의 단량체 소단위의 황-함유 C-말단 아미노산을 다른 단량체 소단위의 황-함유 N-말단 아미노산에 연결함으로써 2개의 단량체성 소단위를 연결할 수 있다. 2개의 황-함유 아미노산은 동종이작용성 말레이미드 크로스링커, 다이-할라이드, 1,2-비스(브로모모메틸)벤젠, 1,2-비스(클로로모메틸)벤젠, 1,3-비스(브로모모메틸)벤젠, 1,3-비스(클로로모메틸)벤젠, 1,4-비스(브로모모메틸)벤젠, 1,4-비스(클로로모메틸)벤젠, 3,3'-메틸-바이페닐, 또는 2,2'-메틸-바이페닐을 함유하는 링커에 의해 연결될 수 있다. 할로아세틸 크로스링커의 예는 아이오도아세틸 또는 브로모아세틸기를 함유한다. 이들 호모 이작용성 링커는 PEG 또는 지방족 사슬을 포함하는 스페이서를 함유할 수 있다. 링커는 이작용성 링커(예컨대, 이산(di-acid), 다이-아민, 다이할라이드, N-하이드록시 석신아민(NHS)-활성화된 다이에스터, 비스-말레이미드일 수 있으며, 이들은 아민, 에스터, 티오에터, 다이-티오, 또는 에터 결합을 통해서 2개의 단량체 소단위를 연결 가능할 수 있다.
적합한 링커의 예는 DIG, PEG4, PEG4-바이오틴, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, ADA, Boc-IDA, 글루타르산, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 1,2-페닐렌다이아세트산, 트라이아진, Boc-트라이아진, IDA-바이오틴, PEG4-바이오틴, AADA, 400 Da 내지 40,000 Da의 분자량을 갖는 지방족, 방향족, 헤테로방향족, 및 폴리에틸렌 글리콜-기반 링커를 포함한다. 적합한 이작용성 링커의 예는 이산, 다이-아민, 다이할라이드, N-하이드록시 석신아민(NHS)-활성화된 다이에스터, 비스-말레이미드를 포함하며, 이들은 아민, 에스터, 티오에터, 다이-티오, 또는 에터 결합을 통해서 2개의 단량체 단위를 연결 가능할 수 있다.
펩타이드 단량체 및 화합물은 다이설파이드 결합, 락탐 결합, 올레핀 결합, 트라이아졸 결합, 셀레노에터 결합 또는 다이셀레나이드 결합을 통해서 환화된 구조를 형성할 수 있다. 각 펩타이드 리간드의 환화된 구조는, 몇몇 환경에서, 리간드 및 리간드를 포함하는 화합물의 효력 및 선택성을 증가시킬 수 있다.
예를 들어, 이종이량체는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드, 예컨대, 서열번호 1 내지 193, 578 내지 903, 또는 1028 내지 1050의 IL-2Rβ 리간드, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드, 예컨대, 서열번호 194 내지 267 및 904 내지 1027의 IL-2Rγc 리간드 및 링커, 예컨대, 10Å 내지 60Å의 길이를 갖는 폴리에틸렌 글리콜-기반 링커를 포함할 수 있다.
개별적인 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 리간드는 이종이량체를 생산하는 각종 방식으로 연결될 수 있고, 이는 IL-2R 작용제 활성도, 길항제 활성도 또는 기타 관련 활성도에 대해서 평가될 수 있다. 작용제 활성도는, 신호전달과 양립 가능한 배향 및 근접성을 유도하기 위하여 두 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위에 대한 동시 이종이량체 결합에 의존할 수 있다. 몇 가지 화합물 특성은 이종이량체의 활성도, 예컨대, 링커 구조, 링커 길이, 펩타이드 리간드 배향, 및 단량체성 펩타이드의 ECD 결합 부위-특이성에 영향을 미칠 수 있다.
IL-2 수용체의 신호전달이 광범위한 유도된 소단위 배향과 양립 가능할 수 있으므로, 링커는 IL-2R 결합 부위(들) 외부에서 결합을 용이하게 할 수 있다. IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위와 IL-2의 4차 착물의 치수는, 최대 약 50Å의 길이를 갖는 링커가 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 리간드를 연결시키는데 유용하여 생산적인 소단위 정렬 및 작용제 활성도를 유도할 수 있는 것을 시사한다.
예를 들어, IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 이종이량체는 PEG 링커를 통해서 부착될 수 있다. 펩타이드에 대해서 원위에 있는 PEG-링커의 말단에, 알킨 작용성이 부착될 수 있다. 다른 펩타이드 단량체는 말단 아자이드로 작용화될 수 있다. 단량체는, 클릭 화학을 이용해서, 예를 들어, 아자이드와 알킨 간의 1,3 이극성 후이겐 부가환화 반응을 이용해서 커플링되어, 소정의 펩타이드 리간드에 존재하는 다이설파이드 브리지의 유지와 양립 가능한 조건 하에, 트라이아졸 연쇄를 형성할 수 있다. 알킨기와 아자이드기는 상업적으로 입수 가능한 아미노산 빌딩 블록을 이용해서 각 단량체에 혼입될 수 있다. 두 펩타이드 리간드 간의 간극은 각종 길이의 PEG-링커를 이용해서 선택될 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 Fmoc-PEG 아미노산을 이용해서 10Å 이하에서 50Å까지의 총 링커 길이가 합성되어, 광범위한 이종이량체 링커 길이 다양성을 제공할 수 있다.
유도된 수용체 소단위 배향 및 적절한 세포내 정렬 및 신호전달을 위한 가능성은, 부분적으로는, 펩타이드 리간드가 연결되어 이종이량체를 형성하는 배향의 함수일 수 있다. 적합한 유도된 소단위 배향을 결정하기 위하여, 펩타이드 리간드는 두 소단위 결합 리간드의 C-말단이 링커를 통해서 커플링되거나, 두 소단위 결합 리간드의 N-말단이 링커를 통해서 커플링되거나 하나의 결합 소단위의 N-말단이 적합한 링커를 통해서 다른 결합 소단위의 C-말단을 통해서 결합될 수 있도록(2개의 가능한 시나리오) 네(4)개의 가능한 배향 중 임의의 것에 연결될 수 있다. 이종이량체는 또한 아미노산 측쇄를 통해서 연결될 수 있다. 이종이량체는 또한 아미노산 측쇄를 통해서 연결될 수 있다. 이종이량체 연쇄 배향은, 예를 들어, 리간드 단량체를 N- 또는 C-말단 상에서 클릭 작용성, 즉, 아자이드 또는 알킨, 및 PEG-링커와 합성함으로써 조작될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함할 수 있다. 펩타이드는, 예를 들어, 50개 미만의 아미노산을 포함할 수 있는데, 이는 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 구성하는 아미노산을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 펩타이드는, 예를 들어, 5 내지 100개의 아미노산, 5 내지 80개의 아미노산, 5 내지 50개의 아미노산, 10 내지 40개의 아미노산, 10 내지 30개의 아미노산, 또는 15 내지 25개의 아미노산을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드에 부가해서, 펩타이드는, 예를 들어, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 입체형태를 확립시키기 위하여 및/또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 다른 화합물에 커플링시키기 위하여 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. 추가의 아미노산은 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 N-말단 및/또는 C-말단에 결합될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 접합체는 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함한다.
접합체는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
폴리펩타이드는 2개 이상의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 2개 이상의 IL-2Rγc 리간드를 갖는 단일 쇄 펩타이드일 수 있다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는 아미노산 링커를 통해서 결합될 수 있다.
아미노산 링커는, 예를 들어, 1개 초과의 아미노산, 5개 초과의 아미노산, 10개 초과의 아미노산, 50개 초과의 아미노산, 또는 100개 초과의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이드 링커는, 예를 들어, 1 내지 100개의 아미노산, 3개의 아미노산 내지 75개의 아미노산, 5개의 아미노산 내지 50개의 아미노산, 또는 10개의 아미노산 내지 25개의 아미노산을 포함할 수 있다.
예를 들어, 동종이량체에서, 제1 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 C-말단 및 제2 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 부착될 수 있고; 제1 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 N-말단 및 제2 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있거나; 제1 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 C-말단 및 제2 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 폴리펩타이드는, 예를 들어, 5개의 아미노산 내지 4,000개의 아미노산, 5개의 아미노산 내지 3,000개의 아미노산, 5개의 아미노산 내지 2,500개의 아미노산, 또는 5개의 아미노산 내지 2,000개의 아미노산을 포함할 수 있다.
폴리펩타이드는 합성 펩타이드 또는 재조합 폴리펩타이드일 수 있다.
단일 쇄 펩타이드는 하나 이상의 IL-2Rα 리간드, 하나 이상의 IL-2Rβ 리간드, 및/또는 하나 이상의 IL-2Rγc 리간드와 조합하여 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 갖는 헤테로머일 수 있다. 예를 들어, 단일 쇄 펩타이드는 인접한 리간드를 커플링시키는 아미노산 링커와 함께 IL-2Rα 리간드, IL-2Rβ 리간드, 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함할 수 있다. 단일 쇄 펩타이드는 폴리펩타이드의 N-말단 및/또는 C-말단에 추가의 아미노산을 더 포함할 수 있다.
IL-2Rα 리간드, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는 임의의 순서로 배열될 수 있다.
인접한 리간드의 각각은 독립적으로 각 리간드의 N-말단을 통해서, 각 리간드의 C-말단을 통해서, 인접한 리간드의 N-말단 및 C-말단을 통해서, 또는 리간드 및/또는 링커의 측쇄를 통해서 커플링될 수 있다.
예를 들어, 헤테로머에서, IL-2Rα 리간드의 C-말단은 링커에 부착될 수 있고, IL-2Rβ 리간드의 N-말단 또는 IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있거나; IL-2Rβ 리간드의 C-말단 또는 IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있거나, IL-2Rα 리간드의 N-말단은 링커에 부착될 수 있다.
개별적인 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는, IL-2R 작용제 및/또는 IL-2R 길항제 활성도에 대해서 평가될 수 있는 동종이량체 또는 호모머, 헤테로머를 생산하기 위하여 다양한 방식으로 연결될 수 있다. 예를 들어, IL-2Rα 리간드의 동종이량체 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc를 가진 IL-2Rα 리간드의 헤테로머는 IL-2R 길항제로서 기능할 수 있다. 작용제 활성도는 신호전달 또는 저해와 양립 가능한 근접성 및 배향을 유도시키는 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위 둘 다에 동시에 결합하는 헤테로머에 좌우될 수 있다. 수 개의 화합물 특징은 동종이량체 또는 헤테로머의 활성도, 예를 들어, 링커 구조, 링커 길이, 펩타이드 리간드 배향, 단량체성 펩타이드의 ECD 결합 부위-특이성, 및 각각의 수용체 소단위에 대한 각 리간드의 친화도에 영향을 미칠 수 있다. IL-2R 작용제 및 IL-2R 길항제 활성도는, 예를 들어, IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rα 리간드, IL-2Rβ 소단위에 대한 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 대한 IL-2Rγc 리간드의 친화도를 증가시키는 것에 좌우될 수 있다. 유도된 수용체 소단위 배향 및 적절한 세포내 정렬 및 신호전달에 대한 가능성은, 부분적으로, 펩타이드 리간드가 헤테로머를 형성하도록 연결되는 배향의 기능일 수 있다. 적합한 유도된 소단위 배향을 결정하기 위하여, 인접한 IL-2R 리간드는, 두 소단위 결합 리간드의 C-말단은 링커를 통해 커플링되고, 소단위 결합 리간드 둘 다의 N-말단은 링커를 통해 커플링되거나, 하나의 결합 소단위의 N-말단은 적합한 링커를 통해 다른결합 소단위의 C-말단에 결합될 수 있도록 네(4)개의 가능한 배향으로 연결될 수 있다. 호모머 및 헤테로머는 또한 아미노산 측쇄를 통해 연결될 수 있다. 헤테로머 연쇄 배향은, 예를 들어, N-말단 상에 또는 C-말단 상에 클릭 작용기, 즉, 아자이드 또는 알킨, 및 PEG-링커를 가진 리간드 단량체를 합성함으로써 조작될 수 있다.
폴리펩타이드는 하나 이상의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 하나 이상의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 합성적으로 변형된 폴리펩타이드일 수 있다. 변형은, 예를 들어, 폴리펩타이드의 활성도 또는 폴리펩타이드의 약동학에 영향을 미칠 수 있다. 그 예는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 알부민 결합 모이어티를 혼입하는 폴리펩타이드를 포함한다.
IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드, 또는 IL-2Rβ 리간드와 IL-2Rγc 리간드 둘 다를 포함하는 화합물은 융합 단백질을 포함한다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는 작제물에 목적하는 작용성을 부여하는 또 다른 단백질에 융합될 수 있다. 예를 들어, 단백질은 목적하는 약동학 프로파일을 부여할 수 있거나 특이적 항원을 표적화하도록 설계될 수 있다.
적합한 융합 파트너의 예는 Fc 융합 단백질, IgG 융합 단백질, 인간 혈청 알부민(HSA) 융합 단백질, 다른 인간 단백질 및 돌연변이체 및/또는 이의 변이체; 및 친수성, 생분해 가능한 단백질 중합체를 포함한다. 융합 단백질 파트너는 천연 유래 단백질, 변형된-천연 유래 단백질, 또는 합성 단백질일 수 있다.
예를 들어, IL-2Rβ 리간드 및/또는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드는 화합물의 순환 반김기를 증가시키는 단백질에 융합될 수 있다. IgG 또는 IgG Fc 도메인과 치료용 단백질의 융합은, 단백질의 유체역학적 반경을 증가시킴으로써, 따라서 신장 청소율을 저감시키고, 융합 단백질의 신생아 Fc 수용체(FcRn)-매개 재순환을 통해서, 따라서 순환 반김기를 연장시킴으로써 이것을 달성한다. 다른 융합 단백질은 특성, 예컨대, 약동학, 생물학적 분배, 약력학, 약리학, 세포독성, 및/또는 표적화를 조절하도록 설계될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 융합 단백질은 하나 이상의 융합 단백질 파트너에 연결된 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드, 또는 다수의 탠덤 펩타이드를 포함할 수 있다. 융합 단백질 파트너는 탠덤 펩타이드의 N-말단 및/또는 C-말단에 연결될 수 있다. 하나 이상의 융합 단백질 파트너는 탠덤 펩타이드의 N-말단 및/또는 C-말단에 연결될 수 있다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는 하나 이상의 융합 단백질 파트너에 연결될 수 있는데, 여기서 융합 단백질 파트너의 각각은 동일할 수 있거나 융합 단백질 파트너의 일부가 펩타이드에 연결된 융합 단백질 파트너의 다른 쪽과는 상이할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드와 융합 파트너 단백질 사이의 접합부에서의 아미노산 서열은 개입 링커 펩타이드와 2개의 단백질 서열 또는 융합체의 직접 융합일 수 있다. 링커 펩타이드는 두 단백질 모이어티 사이에 스페이서로서 포함될 수 있다. 링커 펩타이드는 성분 단백질 모이어티의 적절한 단백질 폴딩 및 안정성을 촉진시킬 수 있고, 단백질 발현을 향상시킬 수 있고, 성분 단백질 모이어티의 생체활성도를 증대시킬 수 있다. 융합 단백질에 사용되는 펩타이드 링커는 비구조화된 유연성 펩타이드가 되도록 설계될 수 있다. 펩타이드 링커는, 예를 들어, 글리신 및 세린, 예컨대, 서열의 반복체, 예를 들어, GS, GGS, GGGS, GGGGS, (GGGGs)3, (Gly)8, (Gly)6, (EAAAK)1-3, A(EAAAK)4ALEA(EAAAK)4A, PAPAP, AEAAAKEAAAKA, (Ala-Pro)a(10-34 aa), 다이설파이드, VSQTSKLTR AETVFPDV, PLG LWA, 및 GFLG, RVQDVIERFWDFIDQLSGSGSGK, 및 VDADGPLARLKKAIFSPGSGSGK, (PA)n(여기서 n은 1 내지 20의 정수임), 예컨대, (PA)10, 및 (GS)n(여기서 n은 1 내지 20의 정수임), 예컨대, (GS)10이 풍부할 수 있다. 완전 연장된 β-가닥 입체형태를 가진 유연성 링커 펩타이드는 대략 3.5Å 잔기의 단부-대 단부 길이를 가질 수 있다. 5, 10, 15 또는 10개의 잔기의 링커 펩타이드는 각각 17.5Å, 35Å, 52.5Å, 70Å, 140Å 또는 140Å 초과의 최대 완전 연장된 길이를 가질 것이다.
링커 펩타이드는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위와의 관여를 용이하게 하고, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 IL-2 수용체에 결합하는 것을 용이하게 하고, 융합 단백질 재순환을 가능하게 하고, 활성 모이어티의 순환 반감기를 연장시키기 위하여 개별적인 융합 단백질 모이어티의 적절한 입체형태 및 배향을 얻는 것을 용이하게 할 수 있다. 이들 상호작용에 영향을 미치는 인자가 예측되기 어렵기 때문에, 링커 펩타이드에 대한 요건 및 이의 적절한 길이가 경험적으로 시험되고 결정되어야만 한다.
IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 융합 단백질의 설계 및 구축을 위한 다수의 옵션이 있고, 목적하는 생물학적 활성도 및 약제학적 특성을 갖는 분자를 얻기 위하여 선택될 수 있다. 설계 옵션은, 예를 들어, IL-2 선택적 작용제의 속성, 파트너 단백질 모이어티의 선택, 융합 단백질에서의 융합 파트너의 형태, 및 IL-2R 리간드와 융합 파트너 단백질 간의 접합부에서의 아미노산 서열을 포함한다.
일반적으로, 본 개시내용에 의해 제공되는 융합 단백질의 제조는, 예를 들어, 중합효소 연쇄 증폭 반응(PCR), 플라스미드 DNA의 제조, 제한 효소에 의한 DNA의 절단, 올리고뉴클레오타이드의 제조, DNA의 결찰, mRNA의 단리, 적합한 세포에의 DNA의 도입, 숙주의 형질전환 또는 형질감염, 및 숙주의 배양을 포함하는 인정된 재조합 DNA 기술에 의해 달성될 수 있다. 부가적으로, 융합 단백질은 카오트로픽제 및 잘 알려진 전기영동, 원심분리 및 크로마토그래피 방법을 이용해서 단리 및 정제될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 융합 단백질을 암호화하는 유전자는 목적하는 융합체를 암호화하는 DNA를 수득하는데 사용되는 기본적인 단계로서 제한 효소 소화 및 결찰을 포함할 수 있다. DNA 단편의 단부는 결찰 전에 변형을 필요로 할 수 있고, 이것은 돌출부의 채움, 단편(들)의 말단 부분의 뉴클레아제(예컨대, ExoIII)에 의한 결실, 부위 지향 돌연변이유발에 의해, 또는 PCR에 의해 새로운 염기쌍을 부가함으로써 달성될 수 있다. 폴리링커 및 어댑터는 선택된 단편들의 접합을 용이하게 하는데 이용될 수 있다. 발현 작제물은 대장균의 제한, 결찰 및 형질전환 라운드를 이용하는 단계에서 조립될 수 있다. 발현 작제물의 작제에 적합한 수 많은 클로닝 벡터가 당업계에 공지되어 있다. 클로닝 벡터의 선택은 발현 작제물의 숙주 세포에 도입하기 위하여 선택된 유전자 전달 시스템에 의해 영향을 미칠 수 있다. 각 단계의 말기에, 얻어진 작제물은 제한, DNA 서열, 교잡(hybridization) 및 PCR 분석에 의해 분석될 수 있다.
부위-지향 돌연변이유발은 당업계에 공지된 방법에 의해 본 개시내용에 의해 제공되는 융합 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적 변이를 도입하는데 사용될 수 있다. 임의의 적합한 부위-지향 돌연변이유발 절차가 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명의 변이체를 제조하는데 사용될 수 있는 입수 가능한 상업적 키트는 많이 있다.
각종 프로모터(전사 개시 조절 영역)은 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 적절한 프로모터의 선택은 제안된 발현 숙주에 따라 좌우될 수 있다. 이종성 공급원으로부터의 프로모터는 선택된 숙주에서 기능성인 한 사용될 수 있다.
각종 신호 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 발현을 용이하게 하는데 사용될 수 있다. 신호 서열은 효과적인 분비를 위하여 선택되거나 설계되고, 발현 숙주의 가공처리가 또한 이용될 수 있다. 인간 IL-2 암호화 서열에 상동성인 신호 서열은 포유류 세포에 사용될 수 있다. 기타 적합한 신호 서열/숙주 세포쌍은 비. 서브틸리스(B. subtilis)에서 분비용의 비. 서브틸리스 sacB 신호 서열, 및 사카로마이세테스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae) α-교배 인자(mating factor) 또는 피. 파스토리스(P. pastoris) 분비용의 피. 파스토리스 산 포스파타제 phoI 신호 서열을 포함한다. 신호 서열은 단백질 암호화 서열에 신호 펩티다제 절단 부위를 암호화하는 서열을 통해 또는 짧은 뉴클레오타이드 브리지를 통해 직접 접합될 수 있다.
전사 및 번역을 증대시키기 위한 요소는 진핵 단백질 발현 시스템을 위해 식별되었다. 예를 들어, 이종성 프로모터의 어느 한쪽 상에 칼리플라워 모자이크 바이러스(CaMV) 프로모터 1000 bp를 위치시키는 것은 식재 세포에서 전사 수준을 10- 내지 400-배 상승시킬 수 있다. 발현 작제물은 또한 적절한 번역 개시 서열을 포함해야 한다. 적절한 번역 개시용의 Kozak 콘센서스 서열을 포함하기 위한 발현 작제물의 변형은 번역 수준을 10-배 증가시킬 수 있다.
발현 카세트는 이용 중인 숙주와 경쟁 가능한 적절한 벡터에 접합된다. 벡터는 발현될 융합 단백질을 위해 암호화하는 DNA 서열을 수용 가능하게 해야 한다. 적합한 숙주 세포는, 진핵 및 원핵 세포, 예컨대, 용이하게 형질전환되어 배양 배지에서 신속한 성장을 나타낼 수 있는 세포들을 포함한다. 적합한 숙주 세포의 예는 원핵 생물, 예컨대, 대장균, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtillus) 등, 및 진핵생물, 예컨대, 동물 세포 및 효모 균주, 예컨대, 에스. 세레비시애를 포함한다. 적합한 포유류 세포는 HEK, J558, NSO, SP2-O 또는 CHO를 포함한다. 기타 적합한 숙주는, 예컨대, 곤충 세포, 예컨대, Sf9를 포함한다. 통상의 배양 조건이 이용될 수 있다. 이어서, 안정적인 형질전환된 또는 형질감염된 세포주가 선택될 수 있다. 시험관내 전사-번역 시스템이 또한 발현 시스템으로서 이용될 수 있다.
목적하는 융합 단백질을 암호화하는 핵산이 세포를 형질감염시키기 위한 표준 기술에 의해 숙주 세포에 도입될 수 있다. 용어 "형질감염시키는" 또는 "형질감염"은, 인산칼슘 공침, DEAE-덱스트란-매개 형질감염, 리포펙션, 전기천공, 미량주입, 바이러스 형질도입 및/또는 통합을 비롯하여, 숙주에 핵산을 도입하기 위한 모든 통상의 기술을 포괄하도록 의도된다.
대안적으로, 당업자라면 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 작제의 전부 또는 일부에 대해서 합성 유전자 작제를 사용할 수 있다. 이것은 관심 폴리펩타이드 분자를 암호화하도록 설계된 폴리뉴클레오타이드 분자의 시험관내 합성을 수반할 수 있다. 유전자 합성은, 많은 기술, 예컨대, 다중 마이크로칩-기반 기술 및 올리고뉴클레오타이드가 합성되고 포토-프로그래밍 가능한 마이크로유체 칩 상에 조립되는 유사한 기술을 이용해서 수행될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 융합 단백질은 수확한 숙주 세포로부터 또는 배양 배지로부터 단리될 수 있다. 표준 단백질 정제 기술은 관심 단백질을 배지로부터 또는 수확한 세포로부터 단리시키는데 사용된다. 예를 들어, 정제 기술은, 회전병(roller bottle), 스피너 플라스크, 조직 배양 플레이트, 생물반응기 또는 발효기를 비롯한 각종 접근법으로부터 대규모로(즉, 적어도 밀리그램 양으로) 목적하는 융합 단백질을 발현시키고 정제하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함한다. 화합물은, 예를 들어, 1 내지 10개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드, 1 내지 6개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드, 또는 1 내지 3개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 예는 펩타이드 및 접합체를 포함한다. 접합체의 예는 폴리펩타이드, 거대분자, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 융합 단백질, 또는 생물학적 분자, 예컨대, 항체에 결합된 하나 이상의 IL-2Rβ 리간드, 및/또는 하나 이상의 IL-2Rγc 리간드를 포함한다.
기능적으로, 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rαβγc 작용제, IL-2Rβγc 길항제, IL-2Rαβγc 길항제, 진단 시약, 영상화 시약, 표적화 화합물, 세포독성 화합물, 및 이중 약리를 나타내는 화합물일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은, 예를 들어, 1,000 내지 400,000 Da, 1,000 내지 200,000 Da, 1,000 내지 100,000 Da, 1,000 Da 내지 20,000 Da, 1,500 Da 내지 15,000 Da, 2,000 Da 내지 10,000 Da, 또는 5,000 Da 내지 10,000 Da의 분자량을 가질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 치료 효능을 증대하는 특성을 화합물에 부여하는 하나 이상의 모이어티에 부착될 수 있다. 특성의 예는 효력, 수용해도, 극성, 친유성, 약동학, 표적화, 생체이용률, pH-의존적 결합, 생체활성도, 약력학, 세포 활성도, 대사, 효능, 가역적 무력화(케이징), 선택성, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 포함한다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 생체내에서 절단 가능한 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다. 모이어티는, 예를 들어, 표적 특이적 환경에서, 예를 들어, 표적 특이적 또는 표적 풍부화된 효소, 또는 pH에 의해 절단 가능할 수 있다. 모이어티는 전자기 에너지, 예컨대, 가시광 또는 적외방사선에 노출 시 및/또는 열 에너지에 대한 노출에 의해 절단 가능할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 중합체, 펩타이드 또는 항체를 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 종양-표적화 모이어티, 예를 들어, 종양-특이적 항체, 종양-특이적 항체 단편, 종양-특이적 단백질, 종양-특이적 펩타이드, 비-펩티딜 종양 세포 리간드, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 면역 세포-표적화 모이어티, 예를 들어, 면역 세포-특이적 항체, 면역 세포-특이적 항체 단편, 면역 세포-특이적 단백질, 면역 세포-특이적 펩타이드, 비-펩티딜 면역 세포-리간드, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 케이지드 분자 또는 분자를 포함할 수 있다. 케이지드 분자는 사실상 화합물을 캡슐화할 수 있고, 소정의 조직에서 생체활성을 방지하는, 예를 들어, IL-2Rαβγc 활성화의 독성으로부터 말초 조직을 보호하는 역할을 할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 모이어티를 포함하되, 모이어티는 소분자, 펩타이드, 중합체 또는 항체를 포함한다. 소분자는 비-펩티딜 분자. 모이어티는 약리학적 효과를 발휘할 수 있다. 약리학적 효과는 모이어티가 IL-2Rβ 리간드에 및/또는 IL-2Rγc 리간드에 결합된 경우에 및/또는 모이어티가 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물로부터 절단된 후에 나타날 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 순환 저장소를 지속시키도록 구성된 모이어티를 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 종양에서 효과기 면역 세포의 IL-2R-유도 면역-자극을 표적화하도록 구성된 모이어티를 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 표적 특이적 면역 세포, 예컨대, Treg 세포를 표적화하도록 구성된 모이어티를 포함할 수 있다.
모이어티는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물에 의해 표적화된 세포에 독성인 화합물을 포함할 수 있다. 독성 모이어티는, 예컨대, 전자기 방사선에 대한 노출에 의해 절단 가능할 수 있거나 다르게는 활성화될 수 있다. 독성 모이어티는, 예를 들어, 전자기 방사선, 예컨대, 가시 또는 자외 방사선에의 노출에 의해 활성화될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2 수용체를 활성화시킬 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2 수용체를 저해할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 소정의 화합물은 IL-2Rβ 소단위에 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 결합하고 다른 화합물을 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합으로부터 방지할 수 있다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 고도로 발현하는 세포에 대한 IL-2R 작용제의 결합을 간섭하거나 이의 효력을 저감시킬 수 있다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2에 대한 세포의 민감도를 저감시킬 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rαβγc 작용제로서 작용하는 화합물을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드를, 그리고 IL-2Rαβγc 작용제의 경우에, IL-2Rα 리간드를 포함하는 단일 쇄 펩타이드를 작성하기 위하여 나란히 연결된 합성 펩타이드 또는 재조합 펩타이드를 포함할 수 있다. 리간드는 임의의 순서일 수 있고, 아미노산 링커에 의해 분리될 수 있다. 합성 펩타이드는 비천연 아미노산에 의한 적합한 치환 및 천연 아미노산을 가진 천연 아미노산 또는 펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβγc 작용제 및 IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2Rγc 리간드 및 IL-2Rβ 리간드를, 그리고 IL-2Rαβγc 작용제의 경우에, IL-2Rα 리간드를 포함하는 재조합 융합 단백질, 및 융합 파트너, 예컨대, Fc 단백질, IgG 단백질, 인간 혈청 알부민 또는 다른 천연 또는 설계된 단백질, 또는 친수성, 생분해 가능한 단백질 중합체일 수 있다. IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rαβγc 작용제는 하나 이상의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 하나 이상의 IL-2Rγc 리간드를, 그리고 IL-2Rαβγc 작용제의 경우에, 하나 이상의 IL-2Rα 리간드. IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를, 그리고 IL-2Rαβγc 작용제의 경우에, IL-2Rα 리간드를 포함할 수 있고, IL-2R 작용제, 예컨대, PEG 또는 알부민 결합 모이어티의 약동학을 변형시키기 위하여 선택된 하나 이상의 모이어티를 더 포함할 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제는 IL-2Rβ 소단위 및 IL-2Rγc 소단위에 결합할 수 있고 IL-2 수용체를 활성화시킬 수 있다. IL-2Rβ 소단위 및 IL-2Rγc 소단위에 대한 IL-2Rβγc 작용제의 결합 친화도(IC50)는, 독립적으로, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100nM 미만, 10μM 미만, 또는 1nM 미만일 수 있다. IL-2Rβγc 작용제는 IL-2와 경쟁적으로 또는 비-경쟁적으로 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc에 결합될 수 있다.
IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγc에 결합될 수 있고 IL-2 수용체를 활성화시킬 수 있다. IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγc에 대한 IL-2Rαβγc 작용제의 결합 친화도(IC50)는, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100μM 미만, 10nM 미만, 또는 1nM 미만일 수 있다. IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2와 경쟁적으로 또는 비-경쟁적으로 IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγc에 결합될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드 및 IL-2Rαβγc 작용제의 경우에, IL-2Rα 리간드를 포함하는 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2Rβ 소단위 및 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포를 더욱 강력하게 활성화시키도록 구성됨으로써, 작용제의 용량을 제어함으로써 상이한 세포 유형의 표면 상에 발현된 IL-2R을 차별적으로 활성화시키는 능력을 용이하게 한다. 예를 들어, IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 헤테로머성 화합물과 인큐베이션한 경우, 원발성 인간 말초 단핵 세포(PBMC)가 IL-2Rαβγc 소단위 인산화 전사 5(STAT5)를 발현한다. 헤테로머는 IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드 및 링커를 포함할 수 있으며, 여기서 링커는 헤테로머가 IL-2 수용체용의 작용제가 되도록 구성된다. 링커는 IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드의 IL-2 수용체에 대한 결합을 용이하게 하는 길이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 10Å 내지 400Å, 10Å 내지 300Å, 10Å 내지 200Å, 20Å 내지 100Å, 30Å 내지 80Å 또는 40Å 내지 60Å의 길이를 가질 수 있다. 링커는 IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드의 각각의 IL-2 수용체 소단위에 대한 동시 결합을 용이하게 하는 화학 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 펩타이드 또는 탄화수소를 포함할 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2 수용체를 부분적으로 활성화시킬 수 있다. 부분적인 활성화는, 활성화의 수준, 즉, 예를 들어, 최대 활성화의 75% 미만, 최대 활성화의 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만 또는 1% 미만을 지칭한다. 최대 활성화(Emax)는 높은 작용제 농도, 예컨대, 고농도의 IL-2에서 달성 가능한 세포 신호(활성화)의 진폭이다. 부분적인 IL-2R 작용제는 IL-2R을 발현하는 상이한 세포 유형 간에 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위의 활성화에 대한 IL-2R의 반응 수준을 조절하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, 상이한 세포 유형은 IL-2R 소단위, IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγc의 각각의 발현 수준을 변화시키고, IL-2R 작용제에 대한 상이한 민감도를 나타내는 것으로 공지되어 있다.
하나 이상의 IL-2Rα 리간드, 하나 이상의 IL-2Rβ 리간드, 및 하나 이상의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 IL-2R 작용제는 IL-2Rα 소단위(예컨대, Treg)를 발현하는 세포에 대한 증가된 결합 및 효력을 나타낼 수 있다.
IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2Rα 리간드 및 변형된 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함할 수 있다. 변형된 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 리간드는, IL-2R에 대한 낮은 또는 보통의 친화도 및 효력을 갖지만, IL-2R에 결합하여 이를 활성화시키도록 선택될 수 있거나 설계될 수 있다. 이러한 IL-2Rαβγc 작용제는 IL-2Rα를 고도로 발현하는 세포와 낮은 수준의 IL-2Rα 발현을 갖는 세포 간의; 예를 들어, 높은 발현의 IL-2Rα를 갖는 Treg와 낮은 발현 수준의 IL-2Rα를 갖는 Teff 세포 간의 IL-2R 활성화에 대한 보다 큰 차별적 민감도를 가질 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rαβγc 작용제는 하나 이상의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 하나 이상의 IL-2Rγc 리간드 및 IL-2Rαβγc 작용제의 경우에, 하나 이상의 IL-2Rα 리간드를 포함할 수 있다. 다수의 IL-2Rα 리간드, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드의 존재는 IL-2Rα, IL-2Rβ, 및/또는 IL-2Rγc의 낮은 발현 수준을 가진 세포에 비해서 IL-2Rα, IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc를 고도로 발현하는 세포에 대한 IL-2R 작용제의 효력을 우선적으로 증가시킬 수 있다.
IL-2R 작용제는 IL-2 수용체의 활성화에 의해 매개되는 것 이외의 추가의 약리학적 활성도를 갖는 모이어티를 포함할 수 있다. 약리학적 활성도는 IL-2R 작용제의 것과 상승작용하는 치료 효능을 갖는 활성도일 수 있거나 약리학적 활성도는 IL-2R 작용제의 것과 상승작용하지 않는 치료 효능을 갖는 활성도일 수 있다. 예를 들어, 유용한 약리학적 활성도를 갖는 모이어티 또는 분자는 관문 저해제를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 IL-2Rβ 길항제 및 IL-2Rγc 길항제를 포함한다. IL-2R 길항제는 IL-2 및 이의 돌연변이체 및 변형된 형태를, IL-2Rβ 소단위에 또는 IL-2Rγc 소단위에 결합하는 것을 저해하고/하거나 IL-2 수용체의 IL-2 활성화를 감소시키는 IL-2Rβ 리간드 또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물이다.
IL-2Rβ 길항제 및 IL-2Rγc 길항제는 IL-2 또는 돌연변이체 및 이의 변형된 형태에 의한 활성화에 대해서 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포의 민감도를 감쇠시킬 수 있다.
IL-2Rβ 길항제 및 IL-2Rγc 길항제는 하나 초과의 IL-2Rβ 리간드 또는 하나 초과의 IL-2Rγc 리간드를 갖는 화합물을 포함할 수 있고, IL-2 수용체에 대해서 IL-2와 경쟁적으로 또는 비-경쟁적으로 결합할 수 있다.
IL-2Rβ 길항제 및 IL-2Rγc 길항제는 하나 이상의 IL-2Rβ 리간드 또는 하나 이상의 IL-2Rγc 리간드 및 유용한 약리학적 활성도를 갖는 모이어티를 포함할 수 있다. 모이어티는 IL-2R 저해와 상승작용적이거나 IL-2R의 저해와 상승작용하지 않는 약리학적 활성도를 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 길항제 및 IL-2Rγc 길항제는 재조합 융합 단백질을 더 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 IL-2R 길항제를 포함한다.
IL-2R 길항제는 IL-2Rα 리간드 및 IL-2Rβ 리간드; IL-2Rα 리간드 및 IL-2Rγc 리간드; 또는 IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-2R 길항제는 IL-2Rβ 또는 IL-2Rγc 소단위에 결합하고 IL-2 수용체의 활성화를 저해하는 화합물을 포함한다.
IL-2R 길항제는 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위에 결합하고 IL-2 수용체의 활성화를 저해하는 화합물을 포함하며, 여기서 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 리간드는 IL-2 수용체를 활성화시키지 않도록 구성된다. 이러한 화합물은 IL-2R 활성화를 위하여 높은 친화도 길항제이고, IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 리간드 둘 다의 존재는 IL-2R 길항제의 효력을 증대시킨다.
IL-2R 길항제는 IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하되, 이는 IL-2 수용체의 부분 활성화를 나타내도록 구성된다. 이들 화합물은 부분적인 IL-2R 길항제의 예이다. 이러한 화합물은 IL-2R 소단위의 상이한 발현 수준을 갖는 세포 중에서 IL-2R 작용제에 대한 세포의 반응 수준을 조절하는데 유용하다. 부분적인 IL-2R 작용제/길항제의 사용은 IL-2Rβ, 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 상이한 발현 수준을 갖는 세포 중에서 IL-2R 작용제에 대한 세포의 반응을 조절할 수 있다.
IL-2R 길항제는 하나 이상의 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함할 수 있다. IL-2R 길항제는, 합성 또는 재조합될 수 있는, 펩타이드 또는 폴리펩타이드일 수 있다. IL-2R 리간드는 임의의 순서로, 임의의 배향으로 커플링될 수 있고, 링커에 커플링될 수 있다. 링커는 천연 및/또는 비천연 아미노산 및/또는 비-펩티딜 구조를 포함할 수 있다.
IL-2R 길항제는, 예를 들어, IL-2R 길항제, 예컨대, PEG 및 알부민-결합 모이어티의 약동학에 영향을 미치는 모이어티를 포함하도록 화학적으로 변형될 수 있다.
IL-2R 길항제는 재조합 융합 단백질을 더 포함할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 진단 시약을 포함한다. 진단제로서, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 검출 및/또는 측정하는데 사용될 수 있다. 화합물은 세포, 또는 세포의 집단, 또는 조직의 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 발현 수준을 결정하는데 사용될 수 있다. 화합물은 세포 또는 세포의 집단에 대한 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 결합 친화도를 평가하는데 사용될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 발현 수준에 기초하여 특정 유형의 세포를 결정하는데 사용될 수 있다.
화합물은 시험관내 및 생체내 진단에 유용할 수 있다.
진단 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 검출 가능한 마커를 포함할 수 있다. 검출 가능한 마커는 절단 가능 또는 비-절단 가능할 수 있다.
검출 가능한 마커는, 예를 들어, 방사성표지, 형광 표지, 효소 표지를 포함할 수 있다.
진단용 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 생물학적 샘플, 예컨대, 환자의 혈액 샘플에서 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포 및/또는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포의 발현 수준을 측정하는데 사용될 수 있다. 측정은, 예를 들어, 유세포 분석을 사용해서 행해질 수 있다. IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포의 수 및/또는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 발현 수준은, 환자에서의 질환 또는 환자에서의 질환의 약리학적으로 유의한 파라미터와 상관 관계가 있을 경우, 질환의 치료를 알리는데 사용될 수 있다. 예를 들어, IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 발현 수준이 특정 질환을 위한 이론적으로 의미 있는 역치 초과 또는 미만인 경우, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 질환을 치료하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 고체 지지체에 부착될 수 있다. IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 결합하는 화합물의 능력에 기초하여, 화합물은, 예를 들어, 생물학적 유체에서, 조직 균질액에서, 생물학적 재료에서 정제된 천연 재료에서 살아 있는 세포, 고정 세포 상에서 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 또한, IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 결합하는 능력에 기초하여, 본 발명의 펩타이드는, 예를 들어, 인시투 염색, FACS(형광-활성화된 세포 선별), 웨스턴 블로팅 및 ELISA에 사용될 수 있다. 또한, 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 수용체 정제에서, 또는 세포 표면 상의 IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 정제시키기 위하여 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 또한 각종 의료 연구 및 진단 용도를 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 이러한 용도는, 예를 들어, 기능적 검정법에서 후보 IL-2R 작용제 또는 IL-2R 길항제의 활성도를 정량하기 위한 교정 표준으로서의 용도; IL-2-의존적 세포주의 증식 및 성장을 유지시키기 위한 용도; (3) 공결정화를 통한 IL-2 수용체의 구조 분석에서의 용도; IL-2 신호 전달/수용체 활성화의 기전을 조사하기 위한 용도; 및 IL-2 수용체가 연루되는 기타 연구 및 진단 용도를 포함한다.
요법에 대한 단일 환자 반응을 평가하고 최적 요법에 대한 환자의 적격성을 평가하는 것은 현대의 건강관리의 최대 도전 중에 있고, 개인화된 약물의 경향에 관한 것이다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 질환의 병인과 연관된 세포가 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 질환을 위한 표적 선택성을 가질 수 있다. 예를 들어, 양전자 방사 단층 촬영(PET) 또는 단일광자방출단층촬영(SPECT)을 위하여 방사성표지된 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물이 단일-연구에 기초하여 치료의 표적화를 예측하는데 사용될 수 있고, 이와 같이 해서 사례별 환자 분석은 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 활성에 영향을 미치는 치료용 화합물에 의한 치료로부터 유익하지 않을 것으로 예상되는 대상체는 배제한다. 일단 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 농도와 상관 관계가 있는, 방사성표지화된 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 이용하는 PET/SPECT 스캔은 3차원 분포 맵을 제공할 수 있고, 이것은 이어서 거시적 용량 계산에 사용될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 1종 이상의 영상화제(imaging agent)를 포함할 수 있다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포, 세포의 집단 및 조직에 화합물을 유도하고 국재화시킬 수 있다. 영상화 화합물은 1종 이상의 영상화제, 예컨대, 방사성표지, 형광 표지, 효소 표지 또는 PET 영상화제를 포함할 수 있다.
영상화제는 IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 수, IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 발현 수준, 또는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 특성, 예컨대, 특정 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드 및/또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물에 대한 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 친화도를 결정하는데 사용될 수 있다. 영상화제는, 예를 들어, 암 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포를 평가하는데, 또는 Treg 및/또는 Teff 세포를 평가하는데 사용될 수 있다.
표지는 환자 내 화합물의 생물학적 분배를 결정하거나 치료 효능에 대한 잠재성을 평가하기 위하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 높은 수준의 IL-2R 수용체 및/또는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 종양은 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 치료용 화합물에 대한 매력적인 표적일 수 있다.
영상화제는, 요법 전에, 요법 및/또는 하기 요법 동안 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포를 평가하는데 사용될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 영상화제는 세포 표면에, 특히 세포 표면 상에 발현된 단백질에 결합 가능한 모이어티를 더 포함할 수 있다. 단백질은 소정의 세포 유형을 나타낼 수 있고, 세포 표면 마커라 지칭된다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드 및 세포 표면 마커 둘 다를 포함하는 영상화제는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위와 세포 표면 마커 둘 다를 발현하는 세포, 세포의 집단 및/또는 조직을 평가하는데 사용될 수 있다. 평가는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위와 세포 표면 마커 둘 다를 발현하는 세포의 수, IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위 및 세포 표면 마커의 발현 수준, 및/또는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위 및/또는 세포 표면 마커에 대한 영상화제의 친화도를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
영상화제는 요법 전에, 요법, 및/또는 하기 요법 동안 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포 및 세포 표면 마커를 평가하는데 사용될 수 있다.
실질적인 예로서, 종양 병변의 T-세포 침윤은 몇몇 종양 유형에서 공지된 예후 인자이고 이들 종양 유형의 몇몇에서 치료 기전으로서 사용된다. 예를 들어, 전이 흑색종에서, 면역 관문 저해제에 의한 치료는 약 30 내지 50%의 환자에서 임상적 유익을 유도한다. 종양-침윤 T-세포는 이들의 표면 상에 IL-2 수용체를 발현한다. 따라서, 이들 T-세포는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 방사성표지, 예컨대, PET 트레이서로 분자 영상화함으로써 시각화될 수 있다.
다른 예로서, IL-2는 합성되고 활성화된 T 림프구, 특히 D8+ CTL 및 CD4+ Th1 림프구에 의해 분비된다. T 림프구 활성화는 많은 유형의 염증성 질환, 예컨대, 염증성 퇴행성 질환, 이식 거부증, 종양 염증, 장기-특이적 자가면역 질환, 및 지방질 염증성 인슐린 내성에서 관찰된다. IL-2는, 활성화된 T 림프구의 세포 표면 상에 주로 발현되는, 세포막 IL-2 수용체에 높은 친화도록 결합한다. 따라서, 방사성표지화된 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드에 의한 활성화된 T 림프구의 PET 영상화는 이들 염증성 질환에서 면역-세포 침윤을 연구함에 있어서 생체내 역학적 접근접을 제공한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 표지화될 수 있다. 표지화된 화합물은 진단제에 유용할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 선택적 IL-2Rβγc 작용제는 검출 가능한 마커로 표지화될 수 있다. 표지는 치료 효능에 대한 잠재성을 평가하기 위하여 환자 내 화합물의 생물학적 분배를 결정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 높은 수준의 IL-2R 수용체를 발현하는 종양은 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 선택적 IL-2Rβγc 작용제에 대한 매력적인 표적일 수 있다.
따라서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 표지화된 화합물을 포함한다. 표지화된 화합물은 검출 가능한 마커, 예를 들어, 방사성표지화된 아미노산 또는 폴리펩타이드에 대한 바이오티닐 모이어티의 부착일 수 있고, 여기서 상기 부착된 바이오티닐 모이어티는 마킹된 아비딘(예컨대, 광학 또는 비색 방법에 의해 검출될 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성도를 함유하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있다. 폴리펩타이드 및 당단백질을 표지화하는 각종 방법이 당업계에 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 폴리펩타이드용의 표지의 예는, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H, 14C, 35S, 125I 및 131I, 형광 표지, 예컨대, FITC, 로다민 및 란탄족 인광체, 효소 표지, 예컨대, 서양고추냉이 과산화효소(horseradish peroxidase), β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 및 알칼리성 포스파타제, 바이오티닐기, 2차 리포터에 의해 인식된 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프, 예컨대, 류신 지퍼쌍 서열, 2차 항체용의 결합 부위, 금속 리간드, 및 에피토프 태그를 포함한다. 표지는 잠재적인 입체 장애를 줄이기 위하여 각종 길이의 스페이서 아암에 의해 부착될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 세포-특이적 표적화 모이어티 또는 분자를 포함할 수 있다.
세포-특이적 표적화 모이어티는 세포의 표면 상의 성분에 친화도를 갖는 모이어티, 예컨대, 수용체, 단백질, 또는 에피토프를 포함할 수 있다. 모이어티는, 예를 들어, 세포 표면 성분에 대한 친화도를 갖는 리간드 또는 항체를 포함할 수 있다.
표적화 모이어티는 세포, 세포의 집단, 또는 표적화 모이어티에 의해 표적화된 조직에서 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 지시하고 농축시킬 수 있다.
표적화 모이어티는 표적화 중인 세포 또는 세포의 집단에 대한 IL-2R 작용성 또는 IL-2R 길항성의 효력을 증대시킬 수 있다.
표적화 모이어티는 표적화 모이어티에 의해 표적화되고 있는 세포와 표적화되고 있지 않은 세포 간의 IL-2R 작용성에 대한 또는 IL-2R 길항작용에 대한 차별적 반응을 제공할 수 있다.
표적화 모이어티는 표적화된 성분의 높은 발현 수준을 갖는 세포와 표적화된 성분의 낮은 발현 수준을 갖는 세포 간의 IL-2R 작용성 또는 IL-2R 길항작용에 대한 차별적 반응을 제공할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 생체활성 모이어티 또는 생체활성 분자를 더 포함할 수 있다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포에, 세포의 집단에 또는 조직에 생체활성 모이어티 또는 생체활성 분자를 전달하는데 사용될 수 있다.
생체활성 모이어티 또는 분자는 비-절단 가능할 수 있고, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물에 결합될 경우 생물학적 활성도를 작용 가능하게 할 수 있다.
생체활성 모이어티 또는 분자는 절단 가능할 수 있다. 모이어티는 임의의 적합한 기전에 의해, 예컨대, pH, 효소, 열, 및/또는 전자기 기전에 의해 절단 가능할 수 있다. 전자기 기전은, 예를 들어, 적외, 가시 또는 자외 방사선에 화합물을 노출시키는 것을 포함하며, 여기서 생체활성 모이어티는 방사선에 의해 절단될 수 있는 광불안정성(photolabile) 모이어티를 통해서 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물에 부착될 수 있다.
생체활성 분자는 비-절단 가능할 수 있지만, 다르게는 활성 가능, 예컨대, 전자기 방사선에의 노출에 의해 활성 가능할 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는 소정의 pH에서 IL-2Rβ 소단위에 대한 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 대한 증대된 결합을 갖도록 선택될 수 있다. 예를 들어, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드는 고형 종양 미세환경의 것과 순응하는 낮은 pH에서 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위 각각에 대한 더 큰 친화도를 가질 수 있다. 낮은-pH 선택적 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물이 건강한 조직과 연관된 정상 pH 환경에서의 세포에 비해서 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 낮은 pH 환경에서 세포를 우선적으로 활성화시키는데 사용될 수 있다.
따라서, 선택적 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드, 예컨대, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드 및/또는 pH-선택적 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물이 다른 pH-선택적 생체활성 모이어티 및 분자와 함께 사용될 수 있다.
생체활성 모이어티 또는 생체활성 분자는 그 자체로 특정 세포 집단에 대해서 선택적일 수 있다. 예를 들어, 생체활성 모이어티 또는 생체활성 분자는 선택적 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드에 의해 표적화되는 세포에서 다소의 친화도, 효력, 및/또는 활성도를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 생체활성 모이어티 또는 분자는 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드에 의해 표적화될 경우 낮은 pH 종양 미세환경에서 더 큰 생체활성도를 나타낼 수 있다. 이 예에서, 생체활성 모이어티는 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드에 의해 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 낮은-pH 종양 미세환경에 위치된 세포에 지향된다. 따라서, pH-선택적 생체활성 모이어티의 활성도는 낮은-pH 종양 미세환경에서 증대된다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 세포독성 모이어티 또는 세포독성 분자를 더 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 세포독성 모이어티 또는 화합물을 IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포 및/또는 IL-2Rγc 소단위, 예컨대, T-세포에 전달하는데 사용될 수 있다. 세포독성 모이어티 또는 분자는 화합물에 결합될 경우 세포독성에 작용할 수 있거나 절단 가능하고, 모이어티 또는 분자는 화합물로부터 방출될 경우 세포독성일 수 있거나; 세포독성 모이어티는 전자기 방사선에 의해 활성화될 수 있다.
세포독성 모이어티 또는 분자는 표적화되는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포를 결핍시키는데 사용될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드- 및/또는 IL-2Rγc 리간드-함유 세포독성 화합물은 하나 초과의 IL-2Rβ 리간드 및/또는 하나 초과의 IL-2Rγc 리간드를 가질 수 있고, 이에 의해서 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 더 낮은 발현 수준을 갖는 세포에 비해서 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 고도로 발현하는 세포, 세포의 집단 및 조직에 더 높은 친화도 및/또는 선택성을 나타낼 수 있다.
IL-2Rβ 리간드- 및/또는 IL-2Rγc 리간드-함유 세포독성 화합물은 세포 표면 표적화 성분을 더 포함할 수 있다. 이러한 세포독성 화합물은 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위 및 표면 표적 성분을 발현하는 세포, 세포의 집단, 및 조직에 대한 증대된 효능을 나타낼 수 있다.
적합한 세포독성 분자의 예는 항-미세소관 약제(microtubule agent), 알킬화제, 및 DNA 작은 고랑 결합제를 포함한다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-2 활성도에 관련 없는 유용한 약리학적 활성도를 갖는 모이어티를 더 포함할 수 있다.
약리학적 모이어티는 IL-2R 작용제 활성도로 상승작용적으로 또는 IL-2R 길항제 활성도로 상승작용적으로 기능할 수 있거나 약리학 모이어티는 IL-2Rβ 소단위 및/또는 IL-2Rγc 소단위의 활성도와 상승작용을 나타낼 수 없다.
적합한 약리학적 모이어티의 예는 관문 분자, 전아폽토시스 및 항-아폽토시스 분자의 저해제, 세포독성 분자, 케모카인의 작용제, 케모카인의 길항제, 사이토카인, 성장 인자 및 기타 세포 표면 수용체, 및 세포 표면 부착 분자, 예컨대, 인테그린의 리간드 및 저해제인 항체 및 항체 단편을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 표준 고체상 기술을 이용해서 합성될 수 있다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 펩타이드는, 예를 들어, 인산화에 의해 그리고 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 변형될 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 또한 유사한 생물학적 활성도를 갖는 펩타이드 모방체를 제조하는 기초로서 역할할 수 있다.
용해도, 안정성에 관하여 펩타이드보다 더 유리한 활성도, 및 가수분해 및 단백질분해에 대한 감수성을 갖지만 대응하는 펩타이드와 동일한 또는 유사한 목적하는 생물학적 활성도를 갖는 펩타이드 모방체를 작제하기 위하여 다양한 기술이 이용 가능하다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 및 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 구강, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 피부경유, 직장, 흡입 또는 국소를 비롯한 임의의 적절한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 주사 제형이다. 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 주사 가능한 정맥내 제형일 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 구강 제형일 수 있다. 구강 제형은 구강 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정맥내 투여를 위하여 또는 피하 투여를 위하여 제형화될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은, 환자에게 적절한 투여를 위한 조성물을 제공하기 위하여, 적합한 양의 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 치료적 유효량의 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 비히클 및 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 당업계에 기재되어 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 정맥 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사용의 적합한 형태는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 생리적 완충 용액에 제형화될 수 있다. 투여 전에, 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대, 항균 또는 항진균 제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등의 첨가를 비롯한, 임의의 당업계에서 인정된 기술에 의해 멸균화될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 투여 전에 여과에 의해 멸균될 수 있고, 이에 의해서 추가의 멸균제의 필요성을 최소화 또는 제거할 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 주사 투여량은 약 0.01㎖ 내지 약 10㎖, 약 0.1㎖ 내지 약 10㎖, 약 0.1㎖ 내지 약 5㎖, 소정의 실시형태에 있어서, 약 1㎖ 내지 약 5㎖를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은, 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위하여, 적합한 양의 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 함께, 바람직하게는 정제 형태의 치료적 유효량의 1종 이상의 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함할 수 있다. 환자에게 투여될 경우, 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클은 바람직하게는 멸균성이다. 화합물이 정맥내로 투여될 경우 물이 바람직한 비히클이다. 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 액체 비히클로서, 특히 주사 용액으로서 이용될 수 있다. 적합한 약제학적 비히클은 또한 부형제, 예컨대, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 약제학적 조성물은 또한 미량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 또한 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다.
화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 부양, 유화, 캡슐화, 포착 또는 동결건조 과정에 의해서 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 화합물의 가공 처리를 용이하게 하는, 1종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제; 부형제 또는 보조제를 사용해서 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적 비히클의 예는 당업계에 기재되어 있다.
비경구 투여를 위하여, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 및 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 비경구 투여는 주사에 의한, 예를 들어, 정맥내, 낭내, 척추강내, 흉강내, 종양내, 피하, 또는 복강내 주사 또는 방광내로의 투여를 지칭한다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제는 정맥내 투여될 수 있다.
용액 또는 현탁액은 또한 하기 애주번트 중 적어도 1종을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 염분, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매, 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨, 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성 조절용 제제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회 투여 용기에 봉입될 수 있다.
요법에 대한 단일 환자 반응을 평가하고 최적 요법에 대해 환자를 적격화시키는 것은 현대의 건강관리의 최대 도전 중 하나이고, 개인화된 의약에서의 경향에 관련된다. IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제는 소정의 암에 대한 표적 선택성을 가질 수 있다. 양전자 방사 단층 촬영(PET) 또는 단일광자방출단층촬영(SPECT)을 위하여 방사성표지된, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제는 단일-연구에 기초한 치료의 표적화를 예측하는데 사용될 수 있고, 이와 같이 해서 사례별 환자 분석은 치료로부터 유익을 얻지 못할 것으로 예상되는 대상체를 배제한다. PET/SPECT는 방사성표지된 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물를 사용해서 스캔하고, 일단 농도와 상관되면, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물이 3차원 분포 맵을 제공할 수 있고, 이는 어어서 거시적 용량 계산을 위하여 사용될 수 있다.
따라서, 요법을 위한 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 이의 약제학적 조성물을 검정하고 사용하는 것은 당업자의 능력 이내이다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 이의 약제학적 조성물은 일반적으로 의도된 목적을 달성하기 위하여 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 질환, 예컨대, 암을 치료하는데 사용하기 위하여, 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 이의 약제학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여 또는 적용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 특정 장애 또는 병태의 치료에 유효하게 될 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 양은 장애 또는 병태의 속성에 부분적으로 좌우될 것이고, 당업계에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 검정은 선택적으로 최적 투약 범위를 식별하는 것을 돕는데 이용될 수 있다. 투여되는 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 양은, 다른 인자 중에서도, 치료 중인 대상체, 대상체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다.
IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제는, 인간에게 사용하기 전에, 목적하는 치료적 활성도를 위하여 시험관내 및 생체내에서 검정될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 검정은 특정 화합물 또는 화합물의 조합의 투여가 바람직한지를 결정하는데 사용될 수 있다. 화합물은 또한 동물 모델 시스템을 이용해서 효과적이고 안전하도록 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효 용량은 실질적인 독성을 일으키는 일 없이 치료적 유익을 제공할 것이다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 독성은 표준 약제학적 절차를 이용해서 결정될 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간의 용량비는 치료 지수이다. 소정의 실시형태에 있어서, 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 질환 및 장애를 치료함에 있어서 특히 높은 치료 지수를 나타낸다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 및/또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용량은 최소 독성을 갖는 유효 용량을 포함하는 순환 농도의 범위 내일 것이다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 치료 목적을 위하여 환자에게 화합물을 투여하는데 사용될 수 있는 키트에 포함될 수 있다. 키트는, 환자에게 투여하기에 적합한 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 암을 치료하기 위한 키트일 수 있다. 환자의 암을 치료하는데 사용하기 위한 키트는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 화합물, 이러한 화합물을 투여하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 비히클 및 화합물을 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 투여용 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
키트와 함께 공급되는 설명서는, 예를 들어, 전자-판독 가능한 매체, 비디오 카세트, 오디오테이프, 플래시 메모리 디바이스로서 인쇄 및/또는 제공될 수 있거나, 전자 통신으로서 환자 및/또는 건강 관리 제공자에게 배포되건 인터넷 웹 사이트 상에 공개될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 선택적 IL-2Rβγc 작용제는 환자의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 암은, 예를 들어, 고형 종양 또는 전이일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 IL-2 수용체의 활성화 또는 저해에 의해 치료되는 것으로 알려진 암을 치료하기 위하여 투여될 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 및 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 IL-2Rα 소단위의 동시 활성화가 치료효능과 상충되고/되거나 원치 않는 부작용을 최소화하는 경우 그리고 IL-2Rβγc 소단위의 활성화 또는 저해에 의해 치료되는 것으로 알려진 암을 치료하기 위하여 투여될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 예를 들어 하기 암 중 하나 이상을 치료하는데 사용될 수 있다: 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신겉질샘암종, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종(비흑색종), B-세포 림프종, 방광암, 골암, 뇌척수종양, 뇌줄기암, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 두경부 암종, 중추신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 뇌교종, 자궁경부암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 유관 암종, 염료 암(dye cancer), 내분비 췌장 종양(섬세포 종양), 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 종양 계열, 두개외 생식세포 종양, 간외담관암, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 임신영양막 종양, 교모세포종, 신경교종, 모발세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 림프 계통의 조혈 종양, 간세포암, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경교종, IDs-관련 림프종, 안구내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 남성 유방암, 악성 섬유성 조직구종, 악성 생식세포 종양, 악성 중피종, 수모세포종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 구강암, 다발성 내분비 종양형성 증후군, 다발성 골수종, 용상 진균증, 골수이형성증, 골수증식 종양, 비강 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강인두 암, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식세포 종양, 난소 저악성 잠재적 종양, 췌장암, 췌장 내분비 종양(섬세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비강 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화성 세포종, 송과체 실질조직 종양, 송과체모세포종 및 천막위 원시신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 유방암암, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 간암, 잠재적 원발성 전이 편평 목 암, 전립선암, 직장암, 신장세포암, 신장 골반 및 요관, 호흡기관 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종(비흑색종), 위암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 이행세포암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 외음부암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 빌름스 종양, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 전신 및 중추 전이.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 선택적 IL-2Rβγc 작용제, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적 조성물은 고형 종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 하기 암 중 하나 이상을 치료하는데 사용될 수 있고, 여기서 암은 원발성 성인 및 소아 뇌 및 CNS 암, 예컨대, 교모세포종(GBM) 및 성상세포종, 피부암, 예컨대, 흑색종, 폐암, 예컨대, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 및 대세포 폐암, 유방암, 예컨대, 삼중 음성 유방암(TNBC), 혈액암, 예컨대, 골수이형성 증후군(MDS), 다발성 골수종(MM), 및 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 예컨대, 거세내성 전립선암(CRPC), 간암, 예컨대, 간세포 암종(HCC), 식도 및 위암, 및 전술한 것들 중 어느 것인가의 임의의 전신 및 중추 전이 중 어느 하나로부터 선택된다.
암의 치료에 효과적인 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 양은, 적어도 부분적으로, 질환의 속성에 좌우될 것이고, 당업계에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 검정법은 최적 투약 범위를 식별하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 투약 요법 및 투약 간격은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 투여되는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물의 양은, 다른 인자 중에서도, 치료 중인 대상체, 대상체의 체중, 질환의 중증도, 투여 경로 및 담당 의사의 판단에 따라 좌우될 수 있다.
전신 투여를 위하여, 치료적 유효 용량은 시험관내 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 초기 용량은 또한 당업계에 공지된 기술을 이용해서 생체내 데이터, 예컨대, 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 당업자라면 동물 데이터에 기초하여 인간에 대한 투여를 최적화시킬 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물의 용량 및 적절한 투약 간격은 환자의 혈액 중 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물의 지속적인 치료적 유효 농도를 유지시키도록, 소정의 실시형태에 있어서, 최소 유해 농도를 초과하는 일 없이 선택될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어 주 1회, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 또는 6주마다 투여될 수 있다. 투약은 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 제공될 수 있고, 질환의 효과적인 치료를 위하여 필요로 되는 한 지속될 수 있다. 투약은 또한 일정 시간 기간에 걸쳐서 연속적인 또는 반연속적인 투여를 이용해서 수행될 수 있다. 투약은 섭식 또는 공복 상태에서 포유류, 예컨대, 인간에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물은 일정 시간 기간에 걸쳐서 단일 투여 형태로 또는 다회 투여 형태로 또는 연속 또는 축적된 용량으로서 투여될 수 있다. 다회 투여 형태가 사용되는 경우, 각 다회 투여 형태의 각각 내에 함유된 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물의 양은 동일 또는 상이할 수 있다.
투여를 위한 적합한 1일 투여량 범위는 체중 1킬로그램당 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물 약 2㎍ 내지 약 200㎎의 범위일 수 있다.
투여를 위한 적합한 1일 투여량 범위는 체표면의 제곱미터(㎡)당 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물 약 1㎍ 내지 약 50㎎의 범위일 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은, 예를 들어, 0.001 ㎎/일 내지 100 ㎎/일의 양으로, 또는 임의의 다른 적절한 1일 용량으로 대상차에서 암을 치료하기 위하여 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어, 0.01㎍/kg 체중/주 내지 100㎍/kg 체중/주 또는 임의의 다른 적합한 용량일 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 대상체의 혈액 또는 혈장에서 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물의 치료적 유효 농도를 제공하기 위하여 대상체에서 암을 치료하기 위하여 투여될 수 있다. 대상체의 혈액 중 선택적 IL-2Rβγc 작용제의 화합물 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물의 치료적 유효 농도는, 예를 들어, 0.01 ㎍/ℓ 내지 1,000 ㎍/ℓ, 0.1 ㎍/ℓ 내지 500 ㎍/ℓ, 1 ㎍/ℓ 내지 250 ㎍/ℓ, 또는 약 10 ㎍/ℓ 내지 약 100 ㎍/ℓ일 수 있다. 대상체의 혈액 중 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물의 치료적 유효 농도는, 예를 들어, 적어도 0.01 ㎍/ℓ, 적어도 0.1 ㎍/ℓ, 적어도 1 ㎍/ℓ, 적어도 약 10 ㎍/ℓ, 또는 적어도 100 ㎍/ℓ일 수 있다. 대상체의 혈액 중 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 치료적 유효 농도는, 예를 들어, 항상성에 대한 부작용을 포함하는 허용 불가능한 부작용을 일으키는 양 미만일 수 있다. 대상체의 혈액 중 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 치료적 유효 농도는, 대상체에서 항상성을 회복하고/하거나 유지하는데 충분한 양일 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 대상체의 혈액 중 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 치료적 유효 농도를 연장된 시간 기간 동안, 예를 들어, 적어도 약 4시간 동안, 적어도 약 6시간 동안, 적어도 약 12시간 동안, 적어도 1일 동안, 적어도 2일 동안, 적어도 3일 동안, 또는 적어도 1주 동안 제공하기 위하여 대상체에서 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
투여된 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 양은 치료 요법 동안 달라질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물에 부가해서 1종 이상의 약제학적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물로 치료 중인 암을 치료하기 위하여 또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물로 치로되는 암 이외의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위하여, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 투여함으로써 부작용을 치료하기 위하여, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 효능을 증대시키기 위하여, 및/또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 활성도를 조절하기 위하여 제공될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 적어도 1종의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 대상체에서 암을 치료하기 위한 또 다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 다른 치료제는 상이한 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물일 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물과 적어도 1종의 다른 치료제는 부가적으로, 또는 그리고 소정의 실시형태에 있어서, 상승작용적으로 작용할 수 있다. 적어도 1종의 추가의 치료제는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 동일한 약제학적 조성물 또는 비히클에 포함될 수 있거나 별도의 약제학적 조성물 또는 비히클에 있을 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 투여하는 것에 부가해서, 암 또는 암과는 상이한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 효과적인 1종 이상의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은, 조합된 투여 용량이 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 치료 효능을 저해하지 않고/않거나 조합 부작용을 일으키지 않는다는 조건하에, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제의 투여를 포함한다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 선택적 IL-2Rβγc 작용제 및/또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 것과 동일한 약제학적 조성물 또는 상이한 조성물의 일부일 수 있는 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제 및/또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 조합 요법의 소정의 실시형태에 있어서, 조합 요법은, 특정 약물과 연관된 약물 부작용을 최소화하기 위하여, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물를 투여하는 것과 또 다른 치료제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 교대로 행하는 것을 포함할 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물이 예를 들어, 독성을 비롯하여 약물 부작용을 잠재적으로 일으킬 수 있는 또 다른 치료제와 동시에 투여될 경우, 다른 치료제가 유해 약물 반응을 일으키는 역치 미만으로 떨어지는 용량으로 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 방출, 생체이용률, 치료 효능, 치료 효력, 및/또는 안정성을 증대, 조절 및/또는 제어하기 위하여, 1종 이상의 물질과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 치료 효능을 증대시키는 약리학적 효과를 가진 활성제와 공동-투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 환자의 암, 예컨대, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물로 치료 중인 동일한 암을 치료하는데 효과적인 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 증식을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 대사를 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 미토콘드리아 대사를 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 항-대사물질인 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 RNA 전사를 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제를 포함하는 약제학적 조성물은 RNA 번역을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 단백질 합성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 DNA 합성 및 복제용의 전구체의 합성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 퓨린 합성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 뉴클레오사이드 합성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 mTOR와 상호작용하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 mTOR 저해제와 상호작용하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 세포 주기 검문지점을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은, CTLA-4 저해제, 예컨대, 이필리무맙, PD1 저해제, 예컨대, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙, 및 PD-LI 저해제, 예컨대, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙을 포함하는 관문 억제제와 함께 투여될 수 있다. IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 면역조절제, 예컨대, CD137/4-1BB, CD27, GIYR 및/또는 OC40과 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 세포독성인 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 세포증식억제제인 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 DNA 손상을 초래하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 세포 주기 정지를 초래하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가를 포함하는 약제학적 조성물은 유사분열 파국을 초래하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 약물 저항을 조절하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 다제내성을 저감시키는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 막 단백질과 상호작용하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 원형질막 단백질과 상호작용하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 핵막 단백질과 상호작용하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 주요 볼트 단백질(major vault protein) 또는 단백질들과 상호작용하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 MVP(주요 볼트 단백질) 유전자의 유전 제품과 상호작용하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은, 글루타티온 농도를 조절하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 세포 내 글루타티온 농도를 조절하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 세포 내 글루타티온 농도를 감소시키는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 약제학적 조성물은 세포 내 글루타티온 흡수를 저감시키는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 글루타티온 합성을 저감시키는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 세포 내 글루타티온 합성을 저감시키는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 신혈관형성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 신혈관형성을 저감시키는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 신혈관형성을 촉진시키는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 호르몬 항상성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 호르몬 합성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 호르몬 수용체 결합을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 호르몬 신호 전달을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 성장 인자 항상성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 성장 인자 합성을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 성장 인자 수용체 발현을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 성장 인자 수용체에 대한 성장 인자 결합을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 성장 인자 수용체에 대한 성장 인자를 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 성장 인자 수용체 신호 전달을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 헤지호그(Hedgehog)(Hh) 신호전달을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 헤지호그 경로 신호전달을 저해하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은, ALK(역형성 림프종 키나제) 경로 신호전달을 저해하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 비-상동성 말단 연결(NHEJ) 경로를 저해하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 저해제, RTK(수용체 티로신 키나제) 저해제, 나트륨 통로 전류 차단제, FAK(국소 접착 키나제) 저해제, GLI(신경교종-연관 발암) 저해제, GLI1 저해제, GLI2 저해제, GLI3 저해제, MAPK(미토겐-활성화된 단백질 키나제) 저해제, MAPK/ERK 경로(Ras-Raf-MEK-ERK 경로로도 알려짐) 저해제, MEK1 저해제, MEK2 저해제, MEK5 저해제, MEK5/ERK5 저해제, RTA(신세뇨관 산증) 저해제, ALK(역형성 림프종 키나제) 저해제, Aa LK 키나제 저해제, 핵 전좌 저해제, PORCN(호저(porcupine)) 저해제, 5-ARI(5α-리덕타제 저해제), 토포아이소머라제 저해제, Ras(래트 육종) 저해제, K-ras 저해제, CERK(세라마이드 키나제) 저해제, PKB(단백질 키나제 B, AKT로도 알려짐) 저해제, AKT1 저해제, EZH2(제스테 동족체 2의 증강제) 저해제, BET(브로모도메인 및 말단외 도메인 모티프) 저해제, SYK(비장 티로신 키나제) 저해제, JAK(야누스 키나제) 저해제, SYK/JAK 저해제, IDO(인돌아민-피롤 2,3-다이옥시게나제) 저해제, IDO1 저해제, RXR(레티노산 X 수용체) 활성화제, 선택적 RXR 활성화제, p-당단백질 저해제, ERK 저해제, PI3K(포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제) 저해제, BRD(브로모도메인-함유 단백질) 저해제, BRD2 저해제, BRD3 저해제, BRD4 저해제, BRDT(브로모도메인 고환-특이적 단백질) 저해제, 역전사효소 저해제, NRT(뉴클레오사이드 유사체 역전사효소) 저해제, PIM(몰로니 바이러스의 프로바이러스 통합체) 저해제, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 저해제, 광감작제, 방사성감작제, ROS(원발암유전자, 수용체 티로신 키나제) 저해제, ROS1(원발암유전자 1) 저해제, CK(카제인 키나제) 저해제, CK2 저해제, Bcr-Abl(절단점군 영역 - 아벨슨(Abelson) 원발암유전자) 티로신-키나제 저해제, 예컨대, 다사티닙, 미세소관 안정화제, 미세소관 탈중합/조립체 저해제, DNA 삽입제, 안드로겐 수용체 길항제, 화학보호제, HDAC(히스톤 데아세틸라제) 저해제, DPP(다이펩티딜 펩티다제) 저해제, DPP-4 저해제, BTK(브루톤 티로신 키나제) 저해제, 키나제 저해제, 예컨대, 이마티닙, 티로신 키나제 저해제, 예컨대, 닐로티닙, ARP(폴리(ADP-리보스) 중합효소) 저해제, CDK(사이클린-의존적 키나제) 저해제, CDK4 저해제, CDK6 저해제, CDK4/6 저해제, HIF1α(조산소증-유도 인자 1-α) 저해제, DNA 리가제 저해제, DNA 리가제 IV 저해제, NHEJ(비-상동성 말단 연결) 저해제, DNA 리가제 IV, NHEJ 저해제 및 RAF 저해제, TKI 및 RAF 저해제, TKI 및 RAF 저해제, 예컨대, 소라페닙, PDT(광역학 요법) 감작제, ATR(모세혈관확장성 운동실조- 및 Rad3-관련 단백질 키나제) 저해제, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합인 것으로 여겨지거나 공지된 1종 이상의 제제와 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은, 1종 이상의 화학요법제, 예컨대, VEGFR 저해제, 예컨대, 프루퀸티닙, 모테사닙/AMG-706, 바탈라닙; RTK 저해제, 예컨대, 포나티닙; 나트륨 통로 차단제, 예컨대, GS967; FAK 저해제, 예컨대, TAE226; GLI1 및 GLI2 저해제, 예컨대, GANT61, MEK 저해제, 예컨대, 비니메티닙; RTA 저해제, 예컨대, 리니파닙; ALK 저해제, 예컨대, 브리가티닙; 브로모피루브산; DNA 알킬화제, 예컨대, 티오테파; 핵 전좌 인자, 예컨대, JSH-23; PORCn 저해제, 예컨대, Wnt-C59; 5α-리덕타제 저해제, 예컨대, 두타스테라이드; 토포아이소머라제 저해제, 예컨대, 카루비신; RAS 저해제, 예컨대, Kobe0065; CerK 저해제, 예컨대, NVP-231; AKT 저해제, 예컨대, 웁프로세팁(uprosertib); EZH2 저해제, 예컨대, GSK-503; BET 브로모도메인 저해제, 예컨대, OTX015; MEK5/ERK5 저해제, 예컨대, BIX02189; Syl/JAK 저해제, 예컨대, 세둘라티닙; IDO1 저해제, 예컨대, NLG919; 레티노산 X 수용체 활성화제, 예컨대, 벡스스로텐(bexsrotene); PGP 저해제, 예컨대, 아코티아마이드 또는 악토티아마이드 HCl; Erk 저해제, 예컨대, SCH772984; PI3K 저해제, 예컨대, 게다톨리십; JAK 저해제, 예컨대, 룩솔리티닙; AKT 저해제, 예컨대, 아푸레세립 또는 아푸레세립 HCl;ALK1 저해제, 예컨대, 세리티닙; HDAC 저해제, 예컨대, 아벡시노스타트; DPP 저해제, 예컨대, 오마리글립틴; EGFR 저해제, 예컨대, 게피티닙; EZH2 저해제, 예컨대, GSK126; BTK 저해제, 예컨대, 이브루티닙; 키나제 저해제, 예컨대, 이마티닌 HCl; IDO 저해제, 예컨대, INCB024360; DNA 크로스링커, 예컨대, 미토마이신 C; 티로신 키나제 저해제, 예컨대, 닐로티닙, PARP 저해제, 예컨대, 올라파립; 튜불린 안정화 프로모터, 예컨대, 파클리탁셀; CDK4/6 저해제, 예컨대, 팔보시클립; RTK 저해제, 예컨대, 수니티닙; PDT 감작제, 예컨대, 탈라포핀; p-당단백질 저해제, 예컨대, 타리퀴다르(tariquidar); ATR 저해제, 예컨대, VE-822; HDAC 저해제, 예컨대, PCI-24781; DPP 저해제, 예컨대, 오마리글립틴; EGFR 저해제, 예컨대, 게피티닙; EZH2 저해제, 예컨대, GSK126; BTK 저해제, 예컨대, 이브루티닙; IDO 저해제, 예컨대, INCB024360; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합와 함께 투여될 수 있다.
예를 들어, 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나는 또 다른 화학요법제, 예컨대, N-아세틸 시스테인(NAC), 아드리아마이신, 알렘투주맙, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스코르브산, 벤다무스틴, 베바시주맙, 보르테조밉, 부설판, 부티오닌 설폭심, 카플리조밉, 카무스틴, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 사이클로스포린, 시타라빈, 다사티닙, 닥티노마이신, 데피브로타이드, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 겜시타빈, 인터페론 α, 이필리무맙, 레날리도마이드, 류코보린, 멜팔란, 마이코페놀레이트 메페틸, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파노비노스타트, 페그필라스팀, 프레드니솔론, 프레드니손, 레블리미드, 리툭시맙, 시롤리무스, 나트륨 2-머캅토에탄 설포네이트(메스나(MESNA)), 나트륨 티오설페이트, 타크로리무스, 테모졸로마이드, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 벨케이드, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합과 함께 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 선택적 IL-2Rβγc 작용제 및/또는 이의 약제학적 조성물은, 1종 이상의 항대사물질을 포함하는 다른 화학요법제, 예컨대, 엽산 유사체; 피리미딘 유사체, 예컨대, 플루오로유라실, 플록수리딘, 및 시토신 아라비노사이드; 퓨린 유사체, 예컨대, 메캅토퓨린, 티오구아닌, 및 펜토스타틴; 천연 산물, 예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에토포사이드, 터티포사이드(tertiposide), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 미타마이신, 미토마이신 C, L-아스파라기나제, 및 인터페론 α; 백금 배위 착물, 예컨대, 시스-백금, 및 카보플라틴; 미톡산트론; 하이드록시유레아; 프로카바진; 호르몬 및 길항제, 예컨대, 프레드니손, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 다이에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라다이올, 타목시펜, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 풀루타마이드, 및 류프롤라이드, 항-혈관형성제 또는 저해제, 예컨대, 안지오스타틴, 레티노산, 파클리탁셀, 에스트라다이올 유도체, 및 티아졸로피리미딘 유도체; 아폽토시스 예방제; 트립톨라이드; 콜히친; 룰리코나졸; 및 방사선 요법과 조합 요법에 사용될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 DNA 회복을 저해하는 화합물, 예컨대, O6-벤질구아닌(O6-BG)으로 공동 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은, 1종 이상의 화학요법제, 예컨대, 아바렐릭스, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트, n-아세틸 시스테인, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 아드리아마이신, 아데닌, 아파티닙, 아파티닙다이말레에이트, 알렘투주맙, 알렌드론이트 나트륨, 알리트레티노인, 알로퓨리놀 나트륨, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티마이드, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안지오스타틴, 아프레밀라스트, 아프레피탄트, 삼산화비소, 아스코르브산, l-아스파라기나제, 아자시티딘, 아자티오프린 나트륨, 베제독시펜(serm), 벨리노스타트, 벤다무스틴 hcl, o6-벤질구아닌(o6-bg), 베바시주맙, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, 비리코다르, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉, 보수티닙, 브리부딘, 부세렐린, 부설판, 부티오닌 설폭심, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카페시타빈, 카보플라틴, 카보쿠온, 카필조밉, 카모푸르, 카무스틴, 세리티닙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트 이나트륨, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파마이드, 사이클로스포린, 시타라빈, 시토신 아라비노사이드, 다라페닙, 다카바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데프리브로타이드, 데가렐릭스 아세테이트, 덱사메타손, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 디아지쿠온, 다이에틸 스틸베스트롤, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 유리 염기, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 두타스테라이드, 엘트로보파그, 엔잘루타마이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에리불린 메실레이트, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라다이올, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펜타닐, 필그라스팀, 핀골리모드, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로유라실, 플루옥심에스테론, 풀루타마이드, 포르메스탄, 폼일멜팔란, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 겜시타빈 유리 염기, 글루타티온, 글리시포스포라마이드, 글리포스핀, 고세렐린 아세테이트, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 헵타플라틴, 헥실 5-아미노레불리네이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 하이드록시유레아, 이반드로네이트 나트륨, 이브루티닙, 이코티닙, 이다루비신 HCl, 이델랄리십, 이독수리딘, 이포스파마이드, 인터페론 α, 이마티닙 메실레이트, 이미퀴모드, 인게놀 메부테이트, 이필리무맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 익사베필론, 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 유리 염기, 라파티닙 다이토실레이트, 라소폭시펜, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔 하이드로클로라이드, 레보류코보린 칼슘, 아이오벤구난, 로바플라틴, 로무스틴, 마로피탄트, 마소프로콜, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜팔란 하이드로클로라이드, 메캅토퓨린, 머캅토에탄 설포네이트 나트륨, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸렌 블루, 메틸아이소인디고틴, 미파무타이드, 밀테포신, 미리플라틴, 미타마이신, 미토브로니톨, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 나빅시몰(nabiximols), 나파렐린, 난드롤론, 네다플라틴, 네랄라빈, 네투피탄트, 닐로티닙, 닐루타마이드, 니무스틴, 닌테다닙, 노코다졸, 옥트레타이드, 올라파립, 오마세탁신, 메프레석시네이트, 온다세트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리퍼민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 파미드로네이트 이나트륨, 파노비노스타트, 파시레오타이드, 파조파닙 하이드로클로라이드, 페그필라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 펜토스타틴, 페플로마이신, 피포브로만, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포나티닙, 포르피머 나트륨, 포르피로마이신, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드, 퀴나골라이드 하이드로클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라도티닙, 라니무스틴, 레티노산, 레블리마이드, 리툭시납, 로미뎁신, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙 포스페이트, 세무스틴, 시롤리무스, 나트륨 티오설페이트, 소라페닙 유리 염기, 소라페닙 토실레이트, 스트렙토조신, 수펜타닐, 수니티닙, 타크로리무스, 탈로포르핀 나트륨, 타미바로텐, 타목시펜 시트레이트, 타펜타돌, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 테리플루노마이드, 터티포사이드, 테스토락톤, 테스토스테론 프로피오네이트, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티말파신, 토세라닙 포스페이트, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜 시트레이트, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로피세트론, 우라무스틴, 발루비신, 반데타닙, 베도틴, 베무라페닙, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 유리 염기, 빈데신, 비노렐빈 타트레이트, 보리노스타트 및 졸레드론산과 함께 투여될 수 있다.
선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은, 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아칼라브루티닙, AC-T, ADE, 아도-트라스투주맙 엠타신, 아파티닙 다이말레에이트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알펠리십, 아미포스틴, 아미노레불린산 하이드로클로라이드, 아나스트로졸, 아팔루타마이드, 아프레피탄트, 삼산화비소, 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 악시캅타젠 실로류셀, 악시티닙, 아제시티딘, BEACOPP, 벨리노스타트, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BEP, 베바시주맙, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, 비니메티닙, 블레오마이신 설페이트, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, BuMel, 부설판, 카바지탁셀, 카보잔티닙-s-말레이트, CAF, 칼라스파르가제 페골-mknl, 카페시타빈, 카플라시주맙-yhdp, CAPOX, 카보플라틴, 카보플라틴-탁솔, 카필조밉, 카무스틴, 카무스틴 임플란트, CEM, 세미플리맙-rwlc, 세리티닙, 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, CMF, 코비메티닙, 코판리십 하이드로클로라이드, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 시타라빈 리포솜, 다라페닙 메실레이트, 다카바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다베포에틴(darbepoetin) α, 다사티닙, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 하이드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜, 데시타빈, 데피브로타이드 나트륨, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 덱사메타손, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜, 두발루맙, 두벨리십, 엘로투주맙, 엘트롬보팍 올라민, 엠팔루맙-lzsg, 에나시데닙 메실레이트, 엔코라페닙, 엔잘루타마이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, EPOCH, 에포에틴 알파, 에르다피티닙, 에리불린 메실레이트, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 에베롤리무스, 엑세메스탄, fec, 필그라스팀, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로유라실 주사제, 플루오로유라실--국소, 풀루타마이드, 폴피리, 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스, 폴폭스, 포스타마티닙 이나트륨, FU-LV, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 겜시타빈-시스플라틴, 겜시타빈-옥살리플라틴, 젬투주맙 오조가미신, 길테리티닙 퓨마레이트, 글라스데깁 말레에이트, 글루카피다제, 고세렐린 아세테이트, 그라니세트론, HPV 2가 백신, HPV 2가 백신, 재조합 HPV 9가 백신, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, HPV 4가 백신 재조합, 하이드록시유레아, 하이퍼-CVAD, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이다루비신 하이드로클로라이드, 이델랄리십, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 이미퀴모드, 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 α-2b 재조합, 아이오벤구난 I131, 이필리무맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜, 이보시데닙, 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, JEB, 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 다이토실레이트, 라로트렉티닙 설페이트, 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤라이드 아세테이트, 로무스틴, 로라니팁, 루테튬 Lu 177-도타테이트, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 멜팔란 하이드로클로라이드, 메캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸날트렉손 브로마이드, 미도스타우린, 미토마이신 c, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모가물리주맙-kpkc, 목세투모맙 파수도톡스-tdfk, MVAC, 네시투모맙, 네랄라빈, 네라티닙 말레에이트, 네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 닐로티닙, 닐루타마이드, 니라파립 토실레이트 일수화물, 니볼루맙, 오비누투주맙, OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페석시네이트, 온다세트론 하이드로클로라이드, OPPA, 오시머티닙 메실레이트, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리퍼민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 팔로노세트론 하이드로클로라이드 및 네투피탄트, 파미드로네이트 이나트륨, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파조파닙 하이드로클로라이드, PCV, PEB, 페그아스파르가제(pegaspargase), 페그필그라스팀, 페그인터페론 α-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 이나트륨, 퍼투주맙, 플레릭사포르(plerixafor), 폴라투주맙 베도틴-piiq, 포말리도마이드, 포나티닙 하이드로클로라이드, 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 라듐 223 다이클로라이드, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카제, 라불리주맙-cwvz, R-CHOP, R-CVP, 재조합 HPV 2가 백신, 재조합 HPV 9가 백신, 재조합 HPV 4가 백신, 재조합 인터페론 α-2b, 레고라페닙, R-EPOCH, 리보시클립, R-ICE, 리툭시맙, 리툭시맙 및 하이알루로니다제 인간, 롤라피탄트 하이드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 실툭시맙, 시풀류셀-t, 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, STANFORD V, 수니티닙 말레이트, TAC, 타그락소푸스프(tagraxofusp)-erzs, 탈라조파립 토실레이트, 탤크, 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec), 타목시펜 시트레이트, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티사젠렉류셀(tisagenlecleucel), 토실리주맙, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜, TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 및 하이알루로니다제-oysk, 트라이플루리딘 및 티피라실 및 티피라실 하이드로클로라이드, 유리딘 트라이아세테이트, VAC, 발루비신, VAMP, 반데타닙, VeIP, 베무라페닙, 베네토클락스, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포솜, 비노렐빈 타트레이트, vip, 비스모데깁, 보리노스타트, XELIRI, XELOX, Ziv-아플리베셉트, 졸레드론산, 및 전술한 것들의 임의의 조합을 포함하는 1종 이상의 화학요법제와 함께 투여될 수 있다.
암을 치료하기 위해 선택적 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물을 투여하는 효능은 시험관내 및 동물 연구를 이용해서 그리고 임상 시험에서 평가될 수 있다.
위에서 열거된 암을 치료함에 있어서 선택적 IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물 및/또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 적합성은 당업계에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 항암제의 항-종양 활성도를 입증하기 위하여 개발된 스크린은 공지되어 있다(Miller, et al., J Med Chem, 1977, 20(3), 409-413; Sweeney, et al., Cancer Res, 1978, 38(9), 2886-2891; 및 Weiss and Von Hoff, Semin Oncol, 1985, 12(3 Suppl 4), 69-74). 따라서, 이것은 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 화합물 및/또는 이의 약제학적 조성물을 검정하고 사용하는 당업자의 능력도 동반한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 자가면역 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 자가면역 질환은 면역계가 그 자신의 단백질, 세포 및 조직을 공격하는 인간 질환으로서 정의된다. 자가면역 질환의 포괄적인 일람 및 검토는 문헌[The Autoimmune Diseases (Rose and Mackay, 2014, Academic Press)]에서 발견할 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
염증성 질환의 예는 알러지, 알츠하이머병, 빈혈, 강직성 척추염, 관절염, 죽상동맥경화증, 천식, 자폐증, 관절염, 손목터널 증후군, 셀리악병, 결장염, 크론병, 울혈성 심부전, 피부염, 당뇨병, 게실염, 습진, 섬유근육통, 섬유증, 담낭 질환 위식도역류 질환, 하시모토 갑상선염, 심장마비, 간염, 과민성 대장 증후군, 신부전, 루푸스, 다발성 경화증, 신장염, 신경병증, 췌장염, 파킨슨병, 건선, 류마티스성 다발근통, 류마티스 관절염, 피부경화증, 뇌졸중, 수술 합병증 및 궤양성 결장염을 포함한다.
자가면역 질환의 예는 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBN 신장염, 항인지질증후군, 자가면역 혈관부종, 자가면역 자율신경기능이상증, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병, 자가면역 두드러기, 축삭 및 신경성 신경병증, 발로명(Balo disease), 베체트병, 양성 점액성 천포창, 수포성 천포창, 캐슬만병, 셀리악병, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 만성 재발성 다병소성 골수염, 처크-스타라우스(Churg-Strauss), 반흔성 천포창, 코간 증후군, 한랭 응집소 질환, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, 크레스트 증후군(CREST syndrome), 크론병, 포진성 피부염, 피부근육염, 데빅병, 원판상 루푸스, 드레즐러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 진성 한랭 글로불린혈증, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유성 폐포염, 거대세포 동맥염, 거대세포 심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 육아종증 다발혈관염, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모터 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉰라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 임신성 포진 또는 유천포창 임신, 저감마글루불린혈증, IgA 신장병증, IgG4-관련 경화 질환, 면역 혈소판감소 자반병, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 소아기(juvenile) 관절염, 소아기 당뇨병, 소아기 근염, 가와사키 질환, 람베르트-이튼 증후군, 백혈구파괴 맥관염, 편평태선, 경화성 태선, 목질 결막염, 선형 IgA 질환, 루푸스, 만성 라임병, 메니에르병, 현미경다발혈관염, 혼합 결합 조직병, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 무하-하베르만병, 다발성 경화증, 중증근무력증, 근염, 기면증, 척수염, 옵티카(optica), 중성구감소증, 눈 반흔성 유천포창, 시신경염, 재발성 류마티즘, PANDAS, 방종양성 소뇌 퇴화, 발작성 야간혈색뇨, 패리-롬버그 증후군, 평면부염, 파르소니지-터너 증후군(Parsonnage-Turner syndrome), 천포창, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈, POEMS 증후근, 결절성 다발동맥염, 다선형 증후군(polyglandular syndrome), 류마티스성 다발근통, 다발근염, 심근경색후 증후군, 심막절개술후 증후군, 원발성 담즙성 간경병증, 원발성 경화성 담관염, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선성 관절염, 진성 적혈구계 무형성증, 괴저성 농피증, 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염, 반사성 교감신경성 이영양증, 재발성 다발연골염, 하지불안 증후군, 후복막 섬유증, 류마티스열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역반응, 강직 인간 증후군, 아급성 세균성 내막염, 스삭 증후군, 교감성 안염, 타카야수 동맥염, 측두동맥염, 혈소판감소성 자반병, 톨로사-헌트 증후군, 횡단 척수염, 제1형 당뇨병, 궤양성 결장염, 미분화 결합조직 질환, 포도막염, 혈관염, 백반증, 및 베게너 육아종증을 포함한다.
선택적 IL-2Rαβγc 작용제, IL-2Rβ 리간드 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 부데소나이드 및 프레드니솔론; 야누스 키나제 저해제, 예컨대, 토파시티닙; 칼시뉴린 저해제, 예컨대, 사이클로스포린 및 타크로리무스; mTOR 저해제, 예컨대, 시롤리무스 및 에베롤리무스; IMDH 저해제, 예컨대, 아자티오프린, 레플루노미드 및 마이코페놀레이트; 생물의약품, 예컨대, 아바타셉트 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익제키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 및 베돌리주맙; 및 단클론성 항체, 예컨대, 바실릭시맙 및 다클리주맙을 비롯한 1종 이상의 면역억제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 T-세포의 활성화, 증식, 대사 및/또는 분화와 연관된 질환을 치료하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 장기 이식(organ transplant)을 치료하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 대상체의 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 또 다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 적어도 1종의 다른 치료제는 상이한 IL-2Rβγc 작용제 또는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물일 수 있다. IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제는 부가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 적어도 1종의 추가의 치료제는 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 동일한 약제학적 조성물 또는 비히클에 포함될 수 있거나 별도의 약제학적 조성물 또는 비히클에 있을 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 투여하는 단계 외에, 염증성 질환 또는 자가면역 질환 또는 염증성 질환 또는 자가면역 질환 이외의 상이한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 효과적인 1종 이상의 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은, 조합된 투여 용량이 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 치료 효능을 저해하고/하거나 조합 부작용을 일으키지 않는다는 조건 하에 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제의 투여를 포함한다.
IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 것과 동일한 약제학적 조성물 또는 상이한 약제학적 조성물의 일부일 수 있는, 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여될 수 있다. IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 후속하여 투여될 수 있다. 조합 요법의 소정의 실시형태에 있어서, 조합 요법은, 예컨대, 특정 약물과 연관된 약물 부작용을 최소화하기 위하여, IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 투여와 또 다른 치료를 포함하는 조성물의 투여를 번갈아 행하는 것을 포함할 수 있다. IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물이, 예를 들어, 독성을 비롯한 약물 부작용을 잠재적으로 생성할 수 있는 또 다른 치료제와 동시에 투여될 경우, 다른 치료제는 약물 부정적 반응이 유발되는 역치 미만에 들어가는 용량으로 투여될 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 IL-2Rβγc 작용제의 화합물 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 및/또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 방출, 생체이용률, 치료 효능, 치료적 효력, 안정성 등을 증대, 조절 및/또는 제어하기 위하여 1종 이상의 물질과 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 치료 효능을 증대시키기 위하여, 위장관에서부터 전신 순환으로 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 흡수 또는 확산을 증가시키기 위하여 또는 대상체의 혈액 중 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 분해를 저해하기 위하여 1종 이상의 활성제와 공동 투여될 수 있다. IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 IL-2Rβγc 작용제 또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물의 치료 효능을 증대시키는 약리학적 효과를 갖는 활성제와 공동 투여될 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 염증성 질환 또는 환자의 자가면역 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 증식을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 유사분열을 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 DNA 복제를 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다. IL-2Rβγc 작용제, IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 IL-2Rβγc 작용제를 포함하는 약제학적 조성물은 DNA 복구를 간섭하는 것으로 여겨지거나 공지된 제제와 함께 투여될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은, IL-2의 생산 및 수용체 결합 과정에 영향을 주고 이에 의해 영향받는 것으로 여겨지는 많은 인자의 평가를 비롯하여, IL-2의 생물학적 역할을 이해하기 위한 툴로서 시험관내에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 IL-2R에 결합하고 이를 활성화시키는 다른 화합물의 개발에 유용한데, 그 이유는 본 발명의 화합물이 이러한 개발을 용이하게 해야 하는 구조와 활성도 간의 관계에 관한 유용한 정보를 제공하기 때문이다.
이 화합물은 또한 새로운 IL-2 수용체 길항제를 스크리닝하는 검정법에서 경쟁적인 결합제로서 유용하다. 이러한 검정법 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 변형 없이 사용될 수 있거나 다양한 방식으로, 예를 들어, 검출 가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 제공하는 모이어티를 예컨대 공유적으로 또는 비공유적으로 표지함으로써 변형될 수 있다. 이들 검정법 중 어느 것인가에 있어서, 이에 대한 재료는 직접적으로 또는 간접적으로 표지화될 수 있다. 직접 표지화하는 가능성은, 형광 강도, 파장 시프트, 또는 형광 편광의 변화를 모니터링할 수 있는 표지군, 예컨대, 방사성표지, 예컨대, 125I, 효소, 예컨대, 페록시다제 및 알칼리성 포스파타제, 및 형광 표지를 포함한다. 간접 표지화하는 가능성은 하나의 성분의 바이오티닐화에 이어서 상기 표지군 중 하나에 커플링된 아비딘에 대한 결합을 포함한다. 또한, 화합물은 해당 화합물이 고체 지지체에 부착되는 경우에 스페이서 또는 링커를 포함할 수 있다.
IL-2 수용체에 결합하는 능력에 기초하여, 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는, 예를 들어, 살아있는 세포, 고정된 세포 상에서, 생물학적 유체에서, 조직 균질액에서, 정제된 천연 생물학적 재료에서 IL-2 수용체를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 펩타이드를 표지화함으로써, 표면 상에 IL-2 수용체를 갖는 세포를 식별할 수 있다. 또한, IL-2 수용체를 결합하는 능력에 기초하여, 본 발명의 펩타이드는, 예를 들어, 인시투 염색(situ staining), FACS(형광-활성화 세포 선별), 웨스턴 블로팅 및 ELISA에서 사용될 수 있다. 또한, IL-2 수용체에 결합하는 능력에 기초하여, 본 개시내용에 의해 제공되는 펩타이드는 수용체 정제에서, 또는 세포 표면 상에(또는 투과된 세포 내부에) IL-2 수용체를 발현하는 세포를 정제함에 있어서 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 또한 각종 의학 연구 및 진단 용도를 위하여 상업적 시약으로서 활용될 수 있다. 이러한 용도는, 예를 들어, (1) 각종 기능적 검정법에서 후보 IL-2 작용제의 활성도를 정량화하기 위한 교정 표준으로서의 용도; (2) IL-2-의존적 세포주의 증식 및 성장을 유지하는 용도; (3) 공결정화를 통한 IL-2 수용체의 구조 분석에서의 용도; (4) IL-2 신호 전달/수용체 활성화의 기전을 조사하기 위한 용도; 및 (5) IL-2 수용체가 바람직하게는 활성화되거나 이러한 활성화가 기지량의 IL-2R 작용제에 대해서 편리하게 교정되는 기타 연구 및 진단 용도를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위를 가진 펩타이드의 활성도를 결정하는데 사용된 방법을 상세히 설명한다. 재료 및 방법 둘 다에 대한 많은 변형이 본 개시내용의 범위로부터 벗어나는 일 없이 실시될 수 있음은 당업자에게 명백해질 것이다. 실시예에서, IL-2Rβ 소단위는 인간 IL-2Rβ(CD122 단백질, Fc 태그)(27-239), 수탁 번호 NP_000869.1를 지칭하고 ACRObiosystems, Inc., 제품 번호 ILB-H5253으로부터 얻었다. "IL-2Rγc 소단위"는 인간 IL-2Rγc(CD132 단백질, Fc 태그)(23-254), 수탁 번호 AAH14972를 지칭하고 ACRObiosystems, Inc., 제품 번호 ILG-H5256으로부터 얻었다.
실시예 1
자기 비드 상의 Fc-수용체 융합에 대한 파지 디스플레이 pIII 라이브러리 패닝(산 용리)
라이브러리 패닝 절차
오십(50)㎕의 단백질 G Dynabeads®(Invitrogen)를 각 라이브러리 샘플에 대해서 사용하였다. 스톡병을 재현탁시킨 후, 목적하는 용적의 비드를 멸균 마이크로퓨지 튜브(microfuge tube)에 옮기고 자석에 적용하였다.
자석 상의 비드를 이용해서, 상청액을 제거하고, 비드를 1㎖의 PT 완충제(1xPBS, 0.05% Tween®20)로 세척하였다.
상청액을 제거하고 1㎖의 PBS + 1% BSA + 0.05% Tween®20을 첨가하고, 25℃에서 적어도 1시간 동안 혼합하여 비드를 차단하였다.
튜브를 자석에 적용하고, 차단 용액을 제거하였다. 시험될 각 라이브러리에 대해서, 5㎍의 관심 Fc-융합된 수용체를 각 라운드에 대해서 각 라이브러리 샘플에 첨가하여 총 용적을 적어도 400㎕로 만들었다. 샘플을 25℃에서 적어도 1시간 동안 혼합하였다. 샘플을 자석에 적용하고 상청액을 제거하였다.
이백(200)㎕의 PT 완충제를 각각의 50㎕의 비드에 대해서 첨가하였다. 샘플을 철저하게 혼합하고 200㎕의 분취액을 튜브로 옮기고, 스크리닝될 각 라이브러리에 대해서 사전 표지하였다. 추가의 500㎕의 PT를 각 튜브에 첨가하고, 샘플을 혼합하고, 이어서 자석에 적용하였다. 총 700 ㎕/튜브를 세척액을 위하여 사용하였다.
라이브러리의 일(1)㎖의 분취액을 -20℃ 냉동고로부터 제거하였다. 일백(100)㎕의 10xBT 완충제(5% BSA, 1xPBS 중 0.5% Tween®20)를 각 튜브에 첨가하고, 와류시켰다. 라이브러리 샘플을 비드를 수용하고 있는 사전-표지된 튜브로 옮겼다. 이어서, 샘플을 적어도 2시간 동안 회전기 상에서 4℃에서 인큐베이션하였다. 추가의 라운드의 스크리닝을 위하여, 각 라이브러리로부터의 이전 라운드로부터의 증폭의 1㎖의 분취액을 사용하였다. 비드를 자석으로 회수하고, 파지 용액을 제거하였다. 비드를 1㎖의 PT 완충제로 2회 세척하였다. 오백(500)㎕의 PT 완충제를 첨가하고, 현탁액을 깨끗한 튜브에 옮겼다. 비드를 자석 상에 회수하고 최종 세척액을 제거하였다.
사백칠십오(475)㎕의 파지 용리 완충제를 각 웰(0.2M 글리신-HCL, pH 2.2, 1 mg/㎖ BSA)에 첨가하였다. 샘플을 회전자 상에서 25℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 비드를 자석으로 회수하고, 용리된 파지를 깨끗한 튜브에 옮겼다.
이십오(25)㎕의 중화 완충제(2M Tris Base)를 475㎕의 용리액에 첨가하였다. TG1 세포가 증폭 준비될 때까지 중화된 샘플을 4℃에서 유지하였다. 샘플을 스크리닝 후에 -20℃에서 보관하였다. 오십(50)㎕(총 용적의 약 10%)를 1.5㎖ 마이크로퓨지 튜브로 옮기고, 딥 시퀀싱에서 사용하기 위하여 -20℃에서 보관하였다.
실시예 2
TG1 배양액 및 라이브러리 증폭
라이브러리를 비드에 첨가한 후 신선한 TG1(또는 OmniMax) 배양액을 약 1 내지 1.5시간 동안 성장시켰다. 2X-YT 배지(10㎖)를 50㎖ Falcon® 튜브에 배치하였다. 이백(200)㎕의 TG1를 하룻밤 팔콘 튜브에 첨가하였다. 2X-YT 배지(600㎕)를 OD600 블랭크에 대해서 큐벳(cuvette)에 배치하였다. 배양액을 250 rpm 및 37℃에서 성장시키고, 60분 동안 처음 OD 측정을 행하였다. TG1 세포를 0.5 내지 0.7의 OD600로 사용 시간에 대수상에 있어야 한다.
용리된 파지(400㎕ 내지 450㎕)를 50㎖ Falcon® 튜브에 0.5 내지 0.7의 OD600에서 1㎖의 TG1 세포에 첨가하였다. 파지 및 TG1 세포를 진탕 없이 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 약 50 내지 100㎕를 적정 및 특성 규명을 위하여 따로 챙겨두었다.
2YT 배지(10.5㎖)를 12㎕의 카르베니실린(carbenicillin)(carb)(100㎍/㎖를 만들기 위하여 100 ㎎/㎖) 및 24㎕의 50% 글루코스(0.1% 글루코스를 만들기 위하여)에 첨가하고, 세포를 250 rpm에서 37℃에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다.
이어서, M13K07 헬퍼 파지(5x1010 pfu, 24㎕의 스톡, 2x1012 pfu/㎖)를 첨가하고, 소용돌이시켜 혼합하였다. 파지 및 세포를 진탕하면서 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
2YT 배지/카르베니실린-100/0.1% 글루코스에서 카나마이신을 3 ㎎/㎖로 희석시키고 아라비노스를 2.4%로 희석시키고, 100㎕를 각 증폭에 첨가하였다. 혼합물을 37℃ 및 250 rpm에서 하룻밤 인큐베이션하였다.
배양액을 50㎖ 고속 VWR 원심분리 튜브로 옮기고, JSP-F50C 원심분리기에서 4℃에서 8,000g로 15분 동안 원심분리하여 세포를 펠릿하였다.
상청액을 50㎖ 고속 VWR 원심분리 튜브로 옮기고, 0.2용적의 PEG/NaCl(12㎖ 증폭을 위하여 0.25㎖ 내지 3㎖ PEG/NaCl만큼 용적을 증대시킴)을 첨가하고 혼합하고 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
이어서, 세포를 JSP-F50C 원심분리기에서 4℃에서 10,500g로 15분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 파지 펠릿을 피펫팅에 의해서 총 1㎖의 PBT(1xPBS, 0.05% Tween®20, 0.5% BSA)에 재현탁시켰다.
샘플을 에펜도르프 튜브로 옮기고, 와류시키고, 12,000 rpm으로 30초 동안 원심분리하였다. 상청액을 깨끗한 에펜도르프 튜브로 옮기고, 4℃에서 보관하였다. 이 증폭된 파지 샘플(250 내지 500㎕)을 다음 라운드의 스크리닝에 사용하였다.
실시예 3
개별적인 콜로니로부터의 배양액의 제조
딥 웰 플레이트의 구십육(96) 웰에 1㎖의 2YT 브로쓰(broth)/암피실린-50/0.1% 글루코스를 채웠다. P20 팁(tip)을 이용해서 웰에 구십육(96) 콜로니를 배치하였다. 팁을 웰에 정치시키고 위치를 마킹하였다. 전체 플레이트가 완성된 후에 다채널 피셋을 이용해서 팁을 제거하였다. 플레이트를 통기성 필름으로 씌웠다.
접종된 플레이트(들)는, 배양액이 혼탁하게 될 때까지, 전형적으로는 250rpm으로 4시간 이내에 37℃에서 진탕기에서 인큐베이션하였다.
플레이트(들)를 인큐베이터로부터 제거하고 각 웰로부터 50㎕의 배양액을 1㎖의 2YT 브로쓰/암피실린-50/0.1% 글루코스를 함유하는 "아카이브 블록(아카이브 블록)"이라 지칭된 또 다른 딥 웰 블록으로 제거하였다. 플레이트(들)를 통기성 필름으로 씌우고, 37℃ 및 250 rpm에서 하룻밤 인큐베이션하였다.
하룻밤 인큐베이션 후에, M13K07 헬퍼 파지를 2YT 브로쓰/암피실린-50/0.1% 글루코스(블록당 6.0㎖를 제조)에 2x1010 pfu/㎖로 첨가하였다. 오십(50)㎕의 희석된 M13K07을 딥 웰 블록 내 각 배양 웰에 첨가하였다. 딥 웰 블록을 통기성 필름으로 씌우고 37℃ 및 250 rpm에서 30분 동안 큐베이션하였다.
카나마이신을 2YT 브로쓰/암피실린-50/0.1% 글루코스(블록당 6.0㎖를 제조) 중 0.4%로 0.5 mg/㎖ 아라비노스로 희석시키고, 50㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 통기성 필름으로 씌우고 37℃ 및 250 rpm에서 하룻밤 인큐베이션하였다.
"아카이브 블록" 배양액을 인큐베이터로부터 제거하고 50㎕를 50㎕의 50% 글리세롤을 함유하는 96-웰 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 포일로 밀봉하고, -80℃로 보관하였다. 블록 중 나머지 배양액을 포일로 씌우고 4℃에서 보관하였다.
블록을 원심분리하고 4000 rpm으로 15분 동안 M13K07로 접종하였다. 세균성 펠릿을 회피하면서, 850㎕의 파지 상청액을 신선한 딥 웰 플레이트로 옮기고 포일 밀봉재로 씌우고 4℃에서 보관하였다.
실시예 4
Fc-수용체 융합에 대한 ELISA 프로토콜
검정될 각 블록에 대해서, 1x96 웰 ELISA 플레이트를 50 ㎕/웰로 Fc-수용체 융합체(1㎍/㎖(PBS 중))로 코팅하였다. 웰을 25℃에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션하였다.
Fc-수용체 융합체를 각 웰로부터 제거하였다. 삼백(300)㎕의 블로킹 완충제(1xPBS, 1% BSA)를 수용체-코팅된 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 필름으로 씌우고 37℃에서 1시간 동안 또는 4℃에서 하룻밤 정치시켰다.
플레이트를 PT(1xPBS, 0.05% Tween®20) 완충제로 4회 세척하였다.
각 웰에 오십(50)㎕의 PBT를 첨가하였다. 각 웰에 블록으로부터의 오십(50)㎕의 파지 상청액을 첨가하고 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 냉 PT로 4회 세척하였다.
각 웰에 냉 PBT 중 1:5000으로 희석된 100㎕의 항-M13-HRP 항체를 첨가하였다. 웰을 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
이어서, 플레이트를 냉 PT로 4회 세척하였다.
이어서, 각 웰에 오십(50)㎕의 TMB를 첨가하고, 웰을 25℃에서 1 내지 10분 동안 인큐베이션하였다. 오십(50)㎕의 "정지" 용액을 첨가하고 플레이트를 450㎚에서 판독하였다.
실시예 5
IL-2Rβγc를 이량체화하고 IL-2 반응 세포를 활성화시키는 펩타이드 이종이량체 능력의 평가
IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 결합 활성도를 나타내는 리간드의 식별 후, IL-2R 작용제 활성도를 나타내는 화합물이 식별되었다. 이것은 IL-2Rβγc 소단위를 이량체화하고 세포-기반 검정법에서 신호전달하는 능력을 평가하는 것을 포함한다. 이량체화가 필요하지만, 수용체 신호전달의 활성에서 충분한 단계는 아니다. 세포-기반 검정법에서 작용제 활성도를 평가하기 위하여, IL-2 반응 세포주는 IL-2 신호전달, STAT5의 인산화의 지표에 대해서 시험되었다. 이들 세포주에서 IL-2Rβγc 작용제 활성도를 나타낸 화합물은 이어서 IL-2R 작용성을 위하여, 그러나 IL-2Rα(CD25) 소단위 발현이 낮거나 없이 IL-2Rβγc 소단위를 발현하는 세포 유형의 활성화를 선호하는 목적하는 선택성을 위하여 원발성 인간 말초 단핵 세포(PBMC)에서 시험되었다.
이량체화 가능성은, 각각의 IL-2 수용체 소단위의 세포내 도메인의 일부가 β-Gal의 기능적 상보성 단편으로 대체되어, 충분하게 근접하게 될 때 촉매 활성도를 재차 얻는 β-Gal 보완 시스템을 이용해서 평가되었다. 이들 작제물을 발현하는 세포는, IL-2(DiscoverX 제품 사양 참조)로 처리된 경우, 약 26nM의 IC50으로 β-Gal 활성도를 발생한다. 모든 합성, 잠재적 작용제, 펩타이드는 이 검정법을 이용해서 시험되었다.
후보 화합물은 두 세포주, 즉, (1) 모두 3개의 IL-2 수용체 소단위를 발현하고, IL-2Rβγc-편향된 변이체뿐만 아니라 야생형 IL-2에 반응하는 인간 세포주인 NK-92 세포; 및 (2) IL-2Rγc만을 자연적으로 발현하는 인간 적백혈병 세포주 TF-1로부터 유래되고 IL-2Rβ의 형질감염에 의해 IL-2 반응성이 되도록 조작된 TF-1β 세포에서 STAT5 인산화의 유도를 위하여 점수화되었다. TF-1β가 작제되었고, 두 세포주에서의 IL-2R 소단위 발현 수준은 QPCR 및 FACS 분석에 의해 검증되었다.
화합물은 두 세포주에서 시험되었다. 시험 화합물의 IC50을 결정하고 시험 화합물을 IL-2Rβγc 수용체 편향의 지표로서의 IL-2과 비교하기 위하여 용량 반응 검정법을 수행하였다.
IL-2Rβ 소단위의 형질감염 및 발현에 의해 TF-1 세포에 IL-2 반응성을 부여하는 것은 IL-2Rβ 소단위의 존재에 좌우되는 것을 입증한다. 화합물 활성도가 사이토카인에 의한 오염 또는 IL-2 또는 IL-15의 펩타이드 유도 생산의 간접적 작용에 의한 것이 아닌 것을 결정하기 위하여, IL-2 및 IL-15에 대한 중화 항체(R&D Systems)가 활성도 검정법에 포함되었고, IL-2 및 IL-15의 활성도를 저해하지만 시험 펩타이드의 작용제 활성도에 대해 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
세포주에서 IL-2R 작용제 활성도를 나타내는 화합물은 개별적인 공여체로부터 수집된 인간 원발성 면역 세포인 PBMC(Lonza로부터 상업적으로 입수 가능함)에 대해서, 그리고 몇몇 경우 정제된 CD4+ 세포(Lonza)에 대해서 시험되었다. 정상 공여체로부터의 PBMC의 상당한 분획이 IL-2에 반응성이었다. 시험 화합물의 IL-2 작용제 활성도를 평가하기 위하여, 세포를 화합물 또는 IL-2에 노출시키고, 웨스턴 블롯 분석에 의해 STAT5 인산화에 대해 점수화하였다. PBMC의 STAT5 활성화를 나타내는 이들 화합물은 IL-2에 비해서 화합물의 소단위 편향을 평가하도록 설계된 팔로우-온 검정법(follow-on assay)에 적용된다. 이 검정법은, IL-2R 활성화의 지표로서의 세포내 pSTAT5, 및 세포 표면 CD25, IL-2Rα 소단위 둘 다의 검출을 가능하게 하는 FACS-기반 프로토콜에 의해 점수화된, 30분에 걸쳐서 시험 화합물 및 IL-2(1 내지 1000 IU)의 용량 반응을 결정하였다. 3개의 IL-2R 소단위, IL-2Rαβγc를 발현하는 세포는, 매우 높은 친화도(약 10pM)로 IL-2에 결합하고, 따라서 낮은 농도의 IL-2에 민감한 반면; 단지 IL-2Rβγc만(약 1nM 친화도)을 발현하는 세포는 활성화를 위하여 실질적으로 더 높은 IL-2 수준에 노출될 필요가 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물이 IL-2Rα 소단위에 대해서가 아니라 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합을 위하여 선택되었기 때문에, 이 화합물의 효력은 세포 상의 IL-2Rα의 발현 수준과 상관되지 않는 것으로 예상되고; 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물로 처리되거나 IL-2로 처리된 세포의 반응 프로파일의 비교는 임의의 편향을 드러내야 한다.
실시예 6
식별된 펩타이드
각 라이브러리가 대략 1010개의 독립적 재조합을 함유하고 각 클론이 고유 펩타이드 서열을 잠재적으로 나타내는 4개의 확률론적 라이브러리는, 개별적인 인간 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합에 대해서 스크리닝되었다. Rβ 소단위 세포외 도메인(ECD)에 대한 이들 4개의 초기 라이브러리를 스크리닝함에 있어서, 98개의 고유 펩타이드 클론이 식별되었고, IL-2Rβ의 리간드로서 확인되었다. 이들 IL-2Rβ 리간드는 적어도 2개의 서열 패밀리, 즉, 패밀리 1 및 패밀리 2로 그룹화될 수 있다.
γc 소단위에 대한 4개의 초기 라이브러리를 스크리닝함에 있어서, 15개의 고유 펩타이드 서열이 식별되었고, 이러한 제한된 수의 클론의 첫 번째 분석에서, 이들이 하나 초과의 별개의 서열 패밀리를 나타낼 수 있는 것을 시사한다. 현재 수준의 해상에서, 이들 펩타이드 서열은 인간 IL-2에 대한 서열 유사성을 갖지 않는 것으로 보인다. 지금까지 회수된 펩타이드의 대부분은 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합에 대해서 시험되었고, 시험된 모든 펩타이드는 이들이 (파지 ELISA에 의해; 10 내지 50μM로 약한 친화도를 검출 가능) 선택된 소단위에만 결합되는 것으로 밝혀졌다.
식별된 펩타이드의 샘플의 분석은 인간 및 마우스 수용체 특이성을 결정하기 위하여 수행되었다. 인간 IL-2 수용체에 대해서 초기에 선택되었지만, IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드의 어느 것도 단지 대응하는 인간 소단위에 결합되지 않았다.
서열번호 377 내지 서열번호 399를 갖는 펩타이드가 합성되었고 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 활성도에 대해서 평가되었다. 서열번호 377 내지 서열번호 385를 갖는 펩타이드는 IL-2Rβ 리간드를 포함하고, 서열번호 386 내지 서열번호 399를 갖는 펩타이드는 IL-2Rγc 리간드를 포함한다.
실시예 7
STAT5 활성화를 시험하기 위한 NK-92 세포의 제조
NK-92 세포를 1㎖ 기아 배지(SM)에 4x105개의 세포로 24-웰 플레이트에 파종하고, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 기아 배지는 RPMI 1640 + 20% FBS + 2mM L-글루타민 + 1mM NaPyr + 10mM HEPES + 0.1mM BME(rhIL-2 보충제 없음)를 함유하였다.
처리 혼합물은 1㎍/㎖의 항-hIL-2 중화 항체(0.2 mg/㎖ 스톡)였거나, 염소 IgG 대조군(1 mg/㎖ 스톡)을 제조하였다.
처리 혼합물 및 항체 믹스를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 세포에 첨가하였다. 이어서, 각 샘플을 1.5㎖ 마이크로퓨지 튜브로 옮기고 1,500 RPM으로 5분 동안 스핀 다운하였다. 세포를 1㎖ PBS로 세척하고, 재차 원심분리하였다.
포스파타제 및 프로테아제 저해제 칵테일(Thermo #78442)을 1:100 희석으로 mPER 완충제에 첨가하였다. 세포를 펠릿화하고, 각 샘플에 50㎕의 mPER 완충제를 첨가하고, 반복해서 피펫팅하여 균질화하였다.
용해물을 실온(RT)에서 5분 동안 14,000 RPM으로 원심분리하였다. 상청액을 깨끗한 튜브로 옮기고 -80℃에서 동결 보존하였다.
인간 IL-2 항체(염소 IgG)는 R&D Systems 번호 AF-202-NA로부터 얻어졌고; 정상의 염소 IgG 대조군은 R&D Systems 번호 AB-108-C로부터 얻어졌고; 항-STAT5 항체(토끼), Cell Signaling 번호 94205S, 항-pSTAT5 항체(토끼), Cell Signaling 번호 4322S, 및 염소 항-토끼 IgG-HRP는 Jackson Immunoresearch 번호 111-035-144로부터 얻어졌다.
샘플의 각각에 대한 항체, 처리 및 작업 스톡 제제는 표 1에 제공된다. 화합물 A 및 B는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβγc 작용제이다.
샘플을 웨스턴 블롯에 적용하였으며, 그 결과는 도 1에 도시되어 있다. 도 1에 도시된 웨스턴 블롯에서, 샘플 번호 1 내지 10을 항-pSTAT5 항체로 프로빙하고, 샘플 번호 1 내지 10을 항-STAT5 항체로 프로빙하고, 샘플 번호 11 내지 20을 항-pSTAT5 항체로 프로빙하고, 샘플 번호 11 내지 20을 항-STAT5 항체로 프로빙하였다. 처리 시약은 항-STAT5 항체(토끼), Cell Signaling 번호. 94205S; 항-pSTAT5 항체(토끼), Cell Signaling 번호 4322S; 및 염소 항-토끼 IgG-HRP, Jackson Immunoresearch 번호 111-035-144를 포함하였다.
화합물 A 및 B는 (용량-반응 방식으로) STAT5 인산화(pSTAT5)를 유도하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 처음 2세트의 3개 레인은 2개의 시험 화합물을 포함하고, 그 다음 3개의 레인은 IL-2 양성 대조군이다. 마지막 레인(10)은 시작 세포 집단에서 pSTAT5의 배경을 나타내지 않는 "기아" 세포이다. 화합물 A는 서열번호 58 및 서열번호 224의 이종이량체를 지칭한다. 화합물 B는 서열번호 58 및 서열번호 237의 이종이량체를 지칭한다.
레인의 최상부 행은, 시험 샘플이 IL-2로 오염될 가능성을 배제시키도록 설계된 대조 실험의 결과이다. 오염을 평가하기 위하여, IL-2 중화 항체를 모든 샘플에 첨가한 것을 제외하고, 위에서 기재된 레인에서와 같은 조작을 수행하였다. 레인 7 내지 9에 나타낸 바와 같이, IL-2 대조군은 이 처리에 의해 억제되었지만, 시험 화합물 레인(1 내지 6)은 마이너스 Ab 레인과 동일한 결과를 나타내는데, 이는 화합물 레인 내 활성도가 IL-2를 오염시키는 것에 의하지 않은 것을 입증하고 있다. 또한, 레인 9 대조군은 펩타이드 화합물에 대한 희석제인 높은 양의 첨가된 DMSO(1%)를 갖는다. DMSO의 첨가는 STAT5 인산화를 초래하지 않는다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβγc 작용제 A 및 B에 의한 NK-92 세포에서의 STAT5, ERK1/2 및 AKT의 활성화는 도 3에 도시되어 있다. IL-2Rβγc 작용제 A는 서열번호 58 및 서열번호 224의 이종이량체를 지칭한다. IL-2Rβγc 작용제 B는 서열번호 58 및 서열번호 237의 이종이량체를 지칭한다.
NK-92 세포 내 L-2Rβγc 작용제 A 및 B에 대한 pSTAT5 용량 반응 곡선은 도 4a 및 도 4b에 도시되어 있다.
IL-2Rβγc 작용제 A 및 B, rhIL-2 및 기타 펩타이드 C-G를 이용한 NK-92 세포 증식 검정 결과는 도 5a 내지 도 5c에 도시되어 있다. 화합물 A 내지 G는 표 2에서와 같이 정의된다:
검정법을 수행하기 위하여, NK-92 세포를 96-웰 플레이트에서 20,000 세포/웰로 기아 배지에 플레이팅하였다. 처리제를 10μM의 최대 농도를 갖는 펩타이드 및 6.67nM의 최대 농도를 갖는 rhL-2로 3-배 연속 희석으로 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. CellTiter-Glo® 시약을 첨가하고, 발광 판독 전에 세포를 25℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 도 5a는 펩타이드 샘플에 대해서 RLU를 도시하고, 도 5b는 rhIL-2 샘플에 대해서 도시하고, 도 5c는 도 5a 및 도 5b의 오버레이를 도시한다.
실시예 8
STAT5 활성화를 시험하기 위한 TF-1β 및 TF-1 세포의 제조
TF-1β 및 TF-1 친계 세포를 계수하였다. 세포를 계수하고 2.5x106개 세포를 200xg에서 5분 동안 펠릿화하였다. 펠릿화된 세포를 첨가제 없는 25㎖ RPMI로 세척하였다.
TF-1β 및 TF-1 친계 세포를 5㎖ 기아 배지(SM)에서 T25 플라스크에 5x105개 세포에 파종하고, 5% CO2 하에 37℃에서 플라스크를 직립시켜 하룻밤 인큐베이션하였다.
TF-1β 및 TF-1 친계 세포를 계수하고, 생존도를 결정하였다. 필요에 따라서, 세포를 SM 중에 5x105개 세포/㎖로 희석시키고, 이어서 1㎖의 현탁액을 24-웰 디시의 6 웰/세포주에 첨가하고, 5% CO2 하에 37℃에서 인큐베이션하였다.
세포에 처리물(실시예 7 참조)을 세포 5% CO2 하에 37℃에서 30분 동안 첨가하였다. 처리된 세포를 1.5㎖ 마이크로퓨지 튜브로 옮기고 1,500 RPM으로 5분 동안 스핀 다운하였다. 세포를 1㎖ PBS로 세척하고, 재차 원심분리하고, 상청액을 흡출해내었다. 처리 시약은 항-STAT5 항체(토끼), Cell Signaling 번호 94205S; 항-pSTAT5 항체(토끼), Cell Signaling 번호 4322S; 및 염소 항-토끼 IgG-HRP, Jackson Immunoresearch 번호 111-035-144를 포함하였다.
포스파타제 및 프로테아제 저해제 칵테일(Thermo 번호 78442)을 mPER 완충제에 1:100 희석물로 첨가하였다. 세포를 펠릿화한 후에, 각 샘플에 50㎕의 mPER 완충제를 첨가하고, 이 혼합물을 반복해서 피펫팅하여 균질화시켰다.
용해물을 25℃에서 5분 동안 14,000 RPM으로 원심분리하였다. 상청액을 깨끗한 튜브에 옮기고 -80℃에서 동결 보존하였다.
샘플의 각각에 대한 항체, 처리 및 작업 스톡 제제는 표 3에 제공된다. 화합물 A 및 B는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβγc 작용제이다.
샘플을 웨스턴 블롯에 적용하였고, 그 결과는 도 2a에 도시되어 있다.
펩타이드 시뮬레이션 pSTAT5 평가에서 사용되는 전장 IL-2Rβ로 형질감염시킨 수 개의 TF-1β 세포 세포 집단(G418 농도 변화됨)과 비교하는 RT-qPCR 유전자 발현 프로파일링이 표 4 및 도 2에 제시되어 있다. 도 2b에서, 상대 발현 수준은 GAPDH = 1x106 카피 (REL = 1x106 x 2(Ctgraph-Ct표적))로 정규화되었다.
실시예 9
pH 선택적 스크리닝
IL-2Rβ 소단위는 수용체 소단위에 대해서 pH-의존적 친화도를 나타내는 펩타이드를 식별하기 위하여 2개의 펩타이드 라이브러리를 이용해서 스크리닝되었다. 스크리닝 접근법은 각종 산성 및 중성 pH 조건 하에 결합 및 용리의 사이클을 이용하였다.
실시예 10
pH-의존성에 대한 파지 스크리닝 ELISA 프로토콜
IL-2Rβ-GPI에 대한 파지의 결합은 2개의 목표 pH 값에서 파지 ELISA를 이용해서 결정되었고 pH 6.0에서의 결합에 대한 pH 7.4에서의 결합의 변화 퍼센트가 계산되었다. 몇 가지 펩타이드에 대한 결과가 도 6에 도시되어 있다. 웰 G03은 IL-2Rβ에 대한 pH-의존적 결합을 나타내는 파지의 예이다.
도 7은 pH 6.0 및 pH 7.4 둘 다에서 유사한 결합 친화도를 나타내는 비-pH 의존적 클론(음성 클론)과 비교한 pH-의존적 결합을 나타내는 파지 클론(17E01, 17G03, 18A08, 17H07)의 예를 도시한다.
실시예 11
pH-의존적 파지 적정에 대한 ELISA 프로토콜
실시예 10에 기재된 ELISA 스크리닝 프로토콜은 하기 차이로 사용되었다: (1) 모든 96-웰 ELISA 플레이트는 IL-2Rβ-GPI 표적을 함유하였고; (2) 파지 상청액의 적정은 2개의 상이한 PBT pH 완충제; pH 6.0 및 pH 7.4에서 준비되었다.
하기 절차를 이용해서 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 파지 적정을 수행하였다. PBT pH 6 완충제 및 pH 7.4 완충제 중 파지의 3-배 희석액을 제조하였다. 백(100)㎕의 희석된 파지를 표적-코팅된 검정 플레이트로 옮기고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
pH 6.0 웰을 냉 PT pH 6.0 및 pH 7.4으로 3회 세척하고, 웰을 냉 PT pH 7.4로 2회 세척하였다.
결합된 파지를 항-M13-HRP로 검출하였다.
pH 6.0 및 pH 7.4에서 유사한 결합을 나타낸 pH-독립적 펩타이드에 대한 결합 곡선은 도 8a에도시하고, pH-의존적 클론에 대한 결합 곡선은 도 8b에 도시되어 있다.
실시예 12
바이오티닐화 펩타이드 pH-의존적 결합(IL-2Rβ/Fc-수용체 결합/다가)에 대한 ELISA 프로토콜
검정될 각 펩타이드에 대해서, 16개 ELISA 플레이트 웰을 뉴트라비딘(PBS pH7.2 중 10㎍/㎖)으로 50 ㎕/웰로 코팅하였다. 코팅된 웰을 25℃에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션하였다.
뉴트라비딘을 각 웰로부터 제거하였다. 삼백(300)㎕의 블로킹 완충제(1xPBS pH 7.2, 1% BSA)를 뉴트라비딘-코팅된 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 모든 플레이트를 씌우고 25℃에서 1시간 동안 또는 4℃에서 하룻밤 유지하였다.
인큐베이션한 플레이트를 PT(1xPBS pH 7.2, 0.05% Tween®20) 완충제로 4회 세척하였다.
바이오티닐화 펩타이드를 PBT pH 7.2 완충제로 1μM로 희석시키고 50㎕를 적절한 16개 웰(각 결합 pH에 대해서 8개)에 첨가하였다. 플레이트를 25℃에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션하였다.
IL-2Rβ-Fc 단백질의 두(2) 적정을 PBT pH 6.0 및 pH 7.4를 이용하고 3-배 희석시켜서 2㎍/㎖에서 시작한 폴리프로필렌 플레이트에서 제조하였다.
플레이트를 PT(1xPBS pH 7.2, 0.05% Tween®20) 완충제로 4회 세척하였다.
오십(50)㎕의 IL-2Rβ-Fc 단백질 희석액을 pH 6.0 또는 pH 7.4에서 완충된 검정 플레이트에 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션한 플레이트를 대응하는 pH 완충제 PT(50mM PBS pH 6.0, 0.05% Tween®20 또는 50mM PBS pH 7.4, 0.05% Tween®20)로 3회 세척하였다.
냉 PBT pH 6.0로 1:2500으로 희석시킨 오십(50)㎕의 염소 항-huIgG-HRP를 각 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
이어서, 플레이트를 냉 PT pH 6.0로 4회 세척하였다.
이어서, 오십(50)㎕의 TMB를 각 웰에 첨가하고, 웰을 25℃에서 1 내지 10분 동안 인큐베이션하였다. 오십(50)㎕의 "정지" 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 450㎚에서 판독하였다.
pH 6.0 및 pH 7.4에서 pH-독립적 결합을 나타내는 펩타이드 및 pH-의존적 펩타이드를 비교하는 IL-2Rβ-Fc 결합 곡선이 각각 도 9a 및 도 9b에 도시되어 있다. Fc 결합은 다가 상호작용, 따라서 1가 결합의 과추정치이다.
실시예 13
특이적 이종이량체성 IL-2Rβγc 작용제
서열번호 58을 갖는 IL-2Rγc 리간드의 C-말단을 서열번호 224를 갖는 IL-2Rβ 리간드의 C-말단에 표준 클릭 화학 방법을 이용해서 약 34Å의 길이를 갖고 4개의 아미노산을 포함하는 링커를 이용해서 연결함으로써 이종이량체를 구축하였다.
이종이량체를 NK92 세포와 인큐베이션하고 STAT5 인산화는 실시예 7 및 8에 기재된 방법을 이용해서 농도의 함수로서 측정하였다. 결과는 도 10에 제시되어 있다.
실시예 14
특이적 이종이량체
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rβ 리간드를 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2Rγc 리간드에 표준 클릭 화학 방법을 이용해서 3 내지 6개의 아미노산을 포함하는 링커를 이용해서 연결함으로써 이종이량체를 구축하였다.
실시예 15
NK92 및 TF1-β 세포에서의 pSTAT5 활성화
NK92 및 TF-1β 세포에서 IL-2R 소단위의 발현 수준은 RT-qPCR 유전자 발현 프로파일링을 이용해서 결정하였다. 결과는 표 5에 제시된다.
실시예 14의 이종이량체를 NK92 세포 및 TF-1β 세포와 인큐베이션하고 STAT5 인산화는 실시예 7 및 8에 기재된 방법을 이용해서 농도의 함수로서 측정하였다. 결과는 표 5에 제시된다.
실시예 15
NK-92 세포의 증식
NK-92 세포의 증식은 실시예 7에 기재된 절차를 이용해서 결정되었다.
실시예 14의 이종이량체에 대해서 NK-92 세포 증식에 대한 EC50은 10-8 M 미만이었다.
실시예 16
인간 T-세포에서의 pSTAT5 활성화
실시예 14의 이종이량체에 의한 휴지 CD8 T-세포, 휴지 CD4 T-세포 및 휴지 Treg(CD25hi CD127lo) 세포의 pSTAT5 활성화는 실시예 17에 기재된 방법을 이용해서 결정되었다.
인큐베이션 시간은 30분이었고, pSTAT5는 유세포 분석에 의해 측정되었다.
실시예 14의 이종이량체는 시험된 상이한 인간 T-세포 집단에서 유사한 효력을 나타내었다. 비교로서, IL-2는 Treg 및 CD4 T-세포에 대한 효력 편향을 지닌다.
실시예 17
휴지 및 활성화된 인간 CD-8 T-세포에서의 STAT5 인산화
CD8 T-세포를 STEMCELL™ Technologies Inc.로부터 상업적으로 입수 가능한 EasySep™ 인간 CD8+ T 세포 단리 키트와 함께 전체 PBMC 풀을 이용해서 단리시켰다.
Treg 세포를 STEMCELL™ Technologies Inc.로부터 상업적으로 입수 가능한 EasySep™ 인간 CD4+CD127 lowCD25+ 조절 T-세포 단리 키트와 함께 전체 PBMC 풀을 이용해서 단리시켰다.
휴지 군의 경우, pSTAT5 검정을 수행하고, ELISA 측정 때까지 -180℃에서 용해물을 냉동시켰다.
활성화 군의 경우, 세포를 CTS OpTmizer™ 배지 중에 106개 세포/㎖로 재현탁시키고 CD28/CD3 활성화를 위하여 준비하였다.
CD8 세포의 경우, 세포 현탁액에 1㎍/㎕ aCD28 항체의 용액을 첨가하고, 1㎍/㎖ CD3 항체로 사전 코팅된 6-웰 플레이트에서 2 내지 3 ㎖/웰로 플레이팅하였다.
Treg 세포의 경우, 이 세포 현탁액에 10㎍/㎖ CD28 항체의 용액을 첨가하고, 10㎍/㎖ CD3 항체로 사전 코팅된 6-웰 플레이트에서 2 내지 3 ㎖/웰로 플레이팅하였다.
세포를 삼(3)일 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후에, 세포를 신선한 CTS™ OpTmizer™ 배지(ThermoFisher Scientific)에서 5x103개 세포/㎖로 재현탁시키고, 6-웰 플레이트에서 2 내지 3 ㎖/웰로 플레이팅하였다. 재-플레이팅된 세포를 이(2)일 동안 인큐베이션하였다.
대조군 및 시험 화합물을 각종 농도에서 세포에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
세포를 수확하여 계수하고, 용해시키고, pSTAT5 활성화에 대해서 검정하였다.
휴지 CD8 T-세포의 경우에, STAT5 인산화에 대한 EC50은 10-8 M 미만이었다.
활성화된 CD8 T-세포의 경우에, STAT5 인산화에 대한 EC50은 10-8 M 미만이었다.
실시예 18
휴지 및 활성화된 인간 Treg 세포에서의 STAT5 인산화
실시예 17에 기재된 바와 동일한 절차가 STAT5 인산화를 측정하는데 사용되었다.
휴지 Treg-세포에 대해서, STAT5 인산화에 대한 EC50은 10-8 M 미만이었다.
활성화된 Treg-세포에 대해서, STAT5 인산화에 대한 EC50은 10-8 M 미만이었다.
실시예 19
IL-2Rα 및 IL-2Rβ 결합
TF-1 친계 및 TF-1β 세포에서의 IL-2R 소단위의 발현 수준은 RT-qPCR 유전자 발현 프로파일링을 이용해서 결정되었다. 결과는 표 6에 제시된다.
TF-1 친계 세포 및 TF-1β 세포는 실시예 14의 이종이량체와 인큐베이션하였고, STAT5 활성화는 농도의 함수로서 측정되었다. 결과는 표 6에 제시된다.
TF-1 친계 세포에 대해서, STAT5는 활성화되지 않았다.
활성화된 Treg-세포에 대해서, STAT5 인산화에 대한 EC50은 10-8 M 미만이었다.
이들 결과는 실시예 14의 이종이량체의 활성도가 IL-2Rβ 소단위의 존재를 필요로 하는 것을 입증한다. 또한, 별도의 실험에서, 실시예 14의 이종이량체의 활성도가 IL-2 및 IL-15 항체에 의해 차단되지 않았음이 결정되었다.
실시예 20
경쟁적 결합
경쟁적 결합 검정법은 소정의 IL-2Rβ 및 IL-2Rγc 리간드에 대해서 IL-2R 결합 부위를 특성규명하기 위하여 수행되었다.
IL-2Rβ 리간드 패밀리로부터 펩타이드를 디스플레이하는 대표적인 파지 클론은 마이크로타이터 웰에 고정된 IL-2Rβ의 세포외 도메인(ECD)에 결합되었다. 파지 결합은 파지 펩타이드 및 시험 펩타이드가 IL-2Rβ의 동일 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하는지를 결정하기 위하여 합성 시험 펩타이드의 유무로 수행되었다. 합성 시험 펩타이드는, 웰 양성 및 음성 대조군 펩타이드로서, IL-2Rβ 리간드 패밀리로부터 펩타이드를 나타내기 위하여 선택되었다. 평가된 IL-2Rβ 리간드 패밀리 서열 및 특이적 IL-2Rβ 리간드는 표 7에서 제공된다.
IL-2Rβ 리간드는 10μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50) 및 100μM 초과의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 가졌다.
고정화된 IL-2Rβ ECD에 대한 파지 결합은 파지 코트 단백질에 대한 항체(항-파지 Ab)로 염색하고, 항-파지 Ab에 대한 표지화된 2차 항체로 염색함으로써 검색되고, 마이크로타이터 플레이트 광학 판독기에서 OD를 판독함으로써 점수화되었다.
시험 펩타이드의 유무에서의 각 파지 결합에 대한 ELISA 신호는 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합에 대해서 파지 펩타이드와 경쟁하는 것을 결정하기 위하여 비교되었다. 경쟁적 결합(즉, 교차 저해)을 나타내는 이들 펩타이드쌍이 IL-2 수용체 상의 동일한 기능 부위에서 결합하는 것으로 고려되었다. 결과는 표 8에 제시된다.
IL-2Rβ 리간드는 IL-2를 가진 IL-2Rβ 소단위의 결합 부위에 대해서 경쟁적으로 결합하지 않았다.
유사한 연구는 IL-2Rγc 리간드의 결합을 평가하기 위하여 수행되었다. 평가된 IL-2Rγc 리간드 패밀리 서열 및 특이적 IL-2Rγc 리간드는 표 9에 제공된다.
IL-2Rγc 리간드는 10μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50) 및 100μM 초과의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 가졌다.
결과는 표 10에 제시된다.
본 발명의 양상
본 발명은 하기 양상에 의해 더욱 정의된다.
양상 1. IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 2. 양상 1의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 5 내지 30개의 아미노산을 포함한다.
양상 3. 양상 1 내지 2 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 1pM 내지 100μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 4. 양상 1 내지 2 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 0.1μM 내지 50μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 5. 양상 1 내지 2 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 6. 양상 1 내지 5 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 포유류 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 7. 양상 1 내지 6 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 8. 양상 1 내지 7 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 초과의 인간 IL-2Rα(CD25) 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 9. 양상 1 내지 8 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rβ 리간드의 결합 친화도보다 적어도 10배 초과인 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 10. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (1)의 아미노산 서열(서열번호 1), 하기 식 (1a)의 아미노산 서열(서열번호 2), 또는 하기 식 (1b)의 아미노산 서열(서열번호 3)을 포함한다:
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-
(1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-
(1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-
(1b)
식 중, X1은 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X2는 A, C, D, E, F, G, H, K, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X3은 A, D, E, F, G, H, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X4는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V 및 Y로부터 선택되고; X5는 A, G, I, Q, S, T, V 및 W로부터 선택되고; X6은 A, D, E, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T 및 V로부터 선택되고; X7은 F, I, K, L, Q 및 V로부터 선택되고; X8은 D, F, G, H, M, N, W 및 Y로부터 선택되고; X9는 A, D, E, M, P, Q, S, T, V 및 W로부터 선택되고; X10은 D, F, I, L, M, S, T, V 및 Y로부터 선택되고; X11은 D, E, F, H, I, L, M, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X12는 F, I, L, M, N, S, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 11. 양상 10의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 12. 양상 1 내지 11 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X2는 D, E, F, G, H, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 13. 양상 1 내지 12 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X5는 A이다.
양상 14. 양상 1 내지 13 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X6은 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 15. 양상 1 내지 14 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X7은 F, I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 16. 양상 1 내지 15 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X8은 G이다.
양상 17. 양상 1 내지 16 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X9는 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 18. 양상 1 내지 17 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X10은 F, I, L, M, V 및 Y로부터 선택된다.
양상 19. 양상 1 내지 18 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X11은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 20. 양상 1 내지 19 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X12는 F, I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 21. 양상 10의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, L, M 및 V로부터 선택되고; X2는 D, E, F, G, H, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X3은 A, D, E, F, G, H, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X4는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V 및 Y로부터 선택되고; X5는 A이고; X6은 D, E 및 Q로부터 선택되고; X7은 F, I, L 및 V로부터 선택되고; X8은 G이고; X9는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X10은 F, I, L, M, V 및 Y로부터 선택되고; X11은 D 및 E로부터 선택되고; X12는 F, I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 22. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (1)의 아미노산 서열(서열번호 1), 하기 식 (1a)의 아미노산 서열(서열번호 2), 또는 하기 식 (1b)의 아미노산 서열(서열번호 3)을 포함한다:
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-
(1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-
(1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-
(1b)
식 중, X1은 아미노산으로부터 선택되고; X2는 아미노산으로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X6은 아미노산으로부터 선택되고; X7은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X8은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X9는 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X10은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X11은 아미노산으로부터 선택되고; X12는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 23. 양상 22의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X2는 아미노산으로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X6은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X7은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X8은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X9는 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X10은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X11은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X12는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 24. 양상 22의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X2는 아미노산으로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X6은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X7은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X8은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X9는 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X10은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X11은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X12는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 25. 양상 22의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X2는 아미노산으로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 A이고; X6은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X7은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X8은 G이고; X9는 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X10은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X11은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X12는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택된다
양상 26. 양상 25의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 27. 양상 25 내지 26 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X2는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 28. 양상 25 내지 27 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X6은 Q, E 및 D로부터 선택된다.
양상 29. 양상 25 내지 28 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X7은 V, L 및 I로부터 선택된다.
양상 30. 양상 25 내지 29 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X9는 E, D 및 Q로부터 선택된다.
양상 31. 양상 25 내지 30 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X10은 L, V, I 및 Y로부터 선택된다.
양상 32. 양상 25 내지 31 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X11은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 33. 양상 25 내지 32 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X12는 L, I 및 F로부터 선택된다.
양상 34. T양상 25의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 L, I, F 및 V로부터 선택되고; X2는 D 및 E로부터 선택되고; X6은 Q, E 및 D로부터 선택되고; X7은 V, L 및 I로부터 선택되고; X9는 E, D 및 Q로부터 선택되고; X10은 L, V, I 및 Y로부터 선택되고; X11은 D 및 E로부터 선택되고; X12는 L, I 및 F로부터 선택된다.
양상 35. 양상 25의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, M 및 Y로부터 선택되고; X2는 E, D 및 R로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 A이고; X6은 A, P 및 Q로부터 선택되고; X7은 I 및 V로부터 선택되고; X8은 G이고; X9는 E 및 Q로부터 선택되고; X10은 I, L 및 V로부터 선택되고; X11은 E, D 및 Q로부터 선택되고; X12는 I 및 L로부터 선택된다.
양상 36. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 4 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 37. 양상 36의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 4 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 38. 양상 36 내지 37 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 4 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 39. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 식 (2)의 아미노산 서열(서열번호 164), 하기 식 (2a)의 아미노산 서열(서열번호 165), 또는 식 (2b)의 아미노산 서열(서열번호 166)을 포함한다:
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-
(2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-
(2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-
(2b)
식 중, X13은 A, D, E, G, N, Q, R 및 V로부터 선택되고; X14는 E, F, I, L, M 및 Q로부터 선택되고; X15는 D, G, L 및 N으로부터 선택되고; X16은 L, P, V 및 Y로부터 선택되고; X17은 F, G 및 M으로부터 선택되고; X18은 A, D, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X19는 F, I, L, S, V, W 및 Y로부터 선택되고; X20은 D 및 W로부터 선택될 수 있고; X21은 P 및 Y로부터 선택되고; X22는 A, D, Q 및 S로부터 선택되고; X23은 I, L, Q, W 및 Y로부터 선택되고; X24는 E, F, I, L, T, V 및 W로부터 선택된다.
양상 40. 양상 39의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X16은 V이다.
양상 41. 양상 39 내지 40 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X17은 G이다.
양상 42. 양상 39 내지 41 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X20은 W이다.
양상 43. 양상 39 내지 42 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X21은 P이다.
양상 44. 양상 39의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 E, N 및 Q로부터 선택되고; X14는 I 및 M으로부터 선택되고; X15는 D, L 및 N으로부터 선택되고; X16은 V이고; X17은 G이고; X18은 D 및 Q로부터 선택되고; X19는 V, W 및 Y로부터 선택되고; X20은 W이고; X21은 P이고; X22는 D 및 S로부터 선택되고; X23은 L 및 Q로부터 선택되고; X24는 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 45. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 167 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 46. 양상 45의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 167 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 47. 양상 45 내지 46 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 167 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 48. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (2)의 아미노산 서열(서열번호 164), 하기 식 (2a)의 아미노산 서열(서열번호 165), 또는 하기 식 (2b)의 아미노산 서열(서열번호 166)을 포함한다:
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-
(2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-
(2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-
(2b)
식 중, X13은 아미노산으로부터 선택되고; X14는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X15는 아미노산으로부터 선택되고; X16은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X27은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X18은 아미노산으로부터 선택되고; X19는 아미노산으로부터 선택되고; X20은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X21은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X22는 아미노산으로부터 선택되고; X23은 아미노산으로부터 선택되고; X24는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 49. 양상 48의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택되고; X14는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X15는 아미노산으로부터 선택되고; X16은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X17은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X18은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X19는 소수성 또는 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X20은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X21은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X22는 아미노산으로부터 선택되고; X23은 아미노산으로부터 선택되고; X24는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 50. 양상 48의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택되고; X14는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X15는 D, E, I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X16은 I, L, M, N, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X17은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X18은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X19는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X20은 I, L, M, N, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X21은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X22는 아미노산으로부터 선택되고; X23은 아미노산으로부터 선택되고; X24는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 51. 양상 50의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X14는 I 및 M으로부터 선택된다.
양상 52. 양상 50 내지 51 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X16은 V이다.
양상 53. 양상 50 내지 52 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X17은 G이다.
양상 54. 양상 50 내지 53 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X18은 D 및 Q로부터 선택된다.
양상 55. 양상 50 내지 54 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X20은 W이다.
양상 56. 양상 50 내지 55 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X21은 P이다.
양상 57. 양상 50 내지 56 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X23은 F, I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 58. 양상 50의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택되고; X14는 I 및 M으로부터 선택되고; X15는 아미노산으로부터 선택되고; X16은 V이고; X17은 G이고; X18은 D 및 Q로부터 선택되고; X19는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X20은 W이고; X21은 P이고; X22는 아미노산으로부터 선택되고; X23은 아미노산으로부터 선택되고; X24는 F, I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 59. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함한다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 I 및 V로부터 선택되고; X28은 G일 수 있고; X29는 D, E 및 N으로부터 선택되고; X30은 F, L 및 Y로부터 선택되고; X31은 F, I 및 V로부터 선택되고; X32는 D 및 Q로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 60. 양상 59의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 L, S, T 및 Y로부터 선택되고; X26은 H 및 Q으로부터 선택되고; X27은 I 및 V로부터 선택되고; X28은 G이고; X29는 D, E 및 N으로부터 선택되고; X30은 F, L 및 Y로부터 선택되고; X31은 F, I 및 V로부터 선택되고; X32는 D 및 Q로부터 선택되고; X33은 D, L 및 W로부터 선택되고; X34는 G, L 및 T로부터 선택되고; X35는 D, I 및 S로부터 선택되고; X36은 A 및 M으로부터 선택된다.
양상 61. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함한다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X28은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X29는 산성 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X30은 아미노산으로부터 선택되고; X31은 아미노산으로부터 선택되고; X32는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 62. 양상 61의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X28은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X29는 산성 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X30은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X31은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X32는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 63. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함한다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X28은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X29는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X30은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X31은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X32는 D, E, H, N, Q, T 및 Y로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 64. 양상 63의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X27은 V 및 I로부터 선택된다.
양상 65. 양상 63 내지 64 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X28은 G이다.
양상 67. 양상 63 내지 65 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X29는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 68. 양상 63 내지 66 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X30은 V, L, F 및 Y로부터 선택된다.
양상 69. 양상 63 내지 67 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X31은 I, V 및 F로부터 선택된다.
양상 69a. 양상 63 내지 68 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X32는 Q 및 D로부터 선택된다.
양상 70. 양상 63의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 V 및 I로부터 선택되고; X28은 G이고; X29는 D 및 E로부터 선택되고; X30은 V, L, F 및 Y로부터 선택되고; X31은 I, V 및 F로부터 선택되고; X32는 Q 및 D로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 71. 양상 1 내지 9 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 185 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 72. 양상 71의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 185 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 73. 양상 71 내지 72 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 185 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 74. IL-2Rγc 리간드로서, IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 75. 양상 74의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 5 내지 30개의 아미노산을 포함한다.
양상 76. 양상 74 내지 75 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 1pM 내지 100μM의 범위의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 77. 양상 74 내지 75 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 0.1μM 내지 50μM의 범위의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 78. 양상 74 내지 75 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 79. 양상 74 내지 78 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 80. 양상 74 내지 79 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 인간 IL-2Rα(CD25) 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 81. 양상 74 내지 80 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rγc 리간드의 결합 친화도보다 적어도 10배 초과인 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
양상 82. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (4)의 아미노산 서열(서열번호 194) 또는 하기 식 (4a)의 아미노산 서열(서열번호 195)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-
(4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-
(4a)
식 중, X51은 G, I, K, L, Q, R, T 및 V로부터 선택되고; X52는 A, E, I, L, R, S, T, V 및 W로부터 선택되고; X53은 D, E, F, N, Q, S 및 T로부터 선택되고; X54는 D, E, I, M, N, Q, R 및 S로부터 선택되고; X55는 D, E, F, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X56은 D, E, F, G, L, M, N, Q 및 Y로부터 선택되고; X57은 E, G 및 N으로부터 선택되고; X58은 I, P, T 및 V로부터 선택되고; X59는m I, L, M, S, T 및 V로부터 선택되고; X60은 F, I 및 L로부터 선택되고; X61은 F, T 및 W로부터 선택되고; X62는 A, E, G, M, L, N, P, Q, S, V 및 W로부터 선택된다.
양상 83. 양상 82의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 84. 양상 82 내지 83 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X52는 S 및 T로부터 선택된다.
양상 85. 양상 82 내지 84 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X53은 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 86. 양상 82 내지 85 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X54는 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 87. 양상 82 내지 86 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X55는 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 88. 양상 82 내지 87 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 89. 양상 82 내지 88 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X57은 G이다.
양상 90. 양상 82 내지 89 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X58은 I 및 V로부터 선택된다.
양상 91. 양상 82 내지 90 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X59는 I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 92. 양상 82 내지 91 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X60은 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 93. 양상 82 내지 92 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X61은 W이다.
양상 94. 양상 82 내지 93 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X62는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 95. 양상 82의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택되고; X52는 S 및 T로부터 선택되고; X53은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X54는 D 및 N으로부터 선택되고; X55는 F, W 및 Y로부터 선택되고; X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X57은 G이고; X58은 I 및 V로부터 선택되고; X59는 I, L, M 및 V로부터 선택되고; X60은 F, I 및 L로부터 선택되고; X61은 W이고; X62는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 96. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 196 내지 서열번호 210 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 97. 양상 96의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 196 내지 서열번호 210 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 98. 양상 96 내지 97 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 196 내지 서열번호 210 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 99. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (4)의 아미노산 서열(서열번호 194) 또는 하기 식 (4a)의 아미노산 서열(서열번호 195)을 포함한다:
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-
(4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-
(4a)
식 중, X51은 아미노산으로부터 선택되고; X52는 아미노산으로부터 선택되고; X53은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X54는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X55는 아미노산으로부터 선택되고; X56은 아미노산으로부터 선택되고; X57은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X58은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X59는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X60은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X61은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X62는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 100. 양상 99의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 대형 소수성 측쇄 및 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X52는 하이드록실-함유 측쇄 및 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X53은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X54는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X55는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X56은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X57은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X58은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X59는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X60은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X61은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X62는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 101. 양상 99의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 R, K, H, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X52는 S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X53은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X54는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X55는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X56은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X57은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X58은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X59는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X60은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X61은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X62는 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 102. 양상 101의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 103. 양상 101 내지 102 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X52는 S 및 T로부터 선택된다.
양상 104. 양상 101 내지 103 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X53은 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 105. 양상 101 내지 104 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X54는 D, E 및 N으로부터 선택된다.
양상 106. 양상 101 내지 105 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X55는 F, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 107. 양상 101 내지 106 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 108. 양상 101 내지 107 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X57은 G이다.
양상 109. 양상 101 내지 108 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X58은 I 및 V로부터 선택된다.
양상 110. 양상 101 내지 109 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X59는 I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 111. 양상 101 내지 110 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X60은 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 112. 양상 101 내지 111 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X61은 W이다.
양상 113. 양상 101 내지 112 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X62는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 114. 양상 101의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택되고; X52는 S 및 T로부터 선택되고; X53은 D, E 및 Q로부터 선택되고; X54는 D, E 및 N으로부터 선택되고; X55는 F, Y 및 W로부터 선택되고; X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X57은 G이고; X58은 I 및 V로부터 선택되고; X59는 I, L, M 및 V로부터 선택되고; X60은 F, I 및 L로부터 선택되고; X61은 W이고; X62는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 115. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (5)(서열번호 211) 또는 식 (5a)의 아미노산 서열(서열번호 212)을 포함한다:
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-
(5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-
(5a)
식 중, X71은 I, L, P, Q, R, T 및 V로부터 선택되고; X72는 A, D, E, I, M, R, T 및 V로부터 선택되고; X73은 E, M, N, Q, S T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X74는 D, E, F, G, I, M, R, S, T 및 V로부터 선택되고; X75는 F, W 및 Y로부터 선택되고; X76은 D, E, L, N, Q 및 S로부터 선택되고; X77은 G로부터 선택되고; X78은 I, M 및 V로부터 선택되고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택되고; X80은 F, I 및 L로부터 선택되고; X81은 I, L, R, T, W 및 Y로부터 선택되고; X82는 A, F, H, I, L, N, P, Q, S, T 및 W로부터 선택된다.
양상 116. 양상 115의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 117. 양상 115 내지 116 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X72는 A, D, E, I, M 및 V로부터 선택된다.
양상 118. 양상 115 내지 117 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X73은 E, Q 및 N으로부터 선택된다.
양상 119. 양상 115 내지 118 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X74는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 120. 양상 115 내지 119 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X75는 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 121. 양상 115 내지 120 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X76은 D, E, L, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 122. 양상 115 내지 121 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X77은 G이다.
양상 123. 양상 115 내지 122 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X78은 I, M 및 V로부터 선택된다.
양상 124. 양상 115 내지 123 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X79는 D, E, Q 및 R로부터 선택된다.
양상 125. 양상 115 내지 124 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X80은 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 126. 양상 115 내지 125 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X81은 W이다.
양상 127. 양상 115 내지 126 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X82는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 128. 양상 115의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택되고; X72는 A, D, E, I, M 및 V로부터 선택되고; X73은 E, Q 및 N으로부터 선택되고; X74는 D 및 E로부터 선택되고; X75는 F, W 및 Y로부터 선택되고; X76은 D, E, L, N 및 Q로부터 선택되고; X77은 G이고; X78은 I, M 및 V로부터 선택되고; X79는 D, E, Q 및 R로부터 선택되고; X80은 F, I 및 L로부터 선택되고; X81은 W이고; X82는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 129. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (5)의 아미노산 서열(서열번호 211) 또는 식 (5a)의 아미노산 서열(서열번호 212)을 포함한다:
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-
(5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-
(5a)
식 중, X61은 아미노산으로부터 선택되고; X62는 아미노산으로부터 선택되고; X63은 아미노산으로부터 선택되고; X64는 아미노산으로부터 선택되고; X65는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X66은 아미노산으로부터 선택되고; X67은 소형 소수성 측쇄로부터 선택되고; X68은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X69는 염기성 측쇄, 산성 측쇄 또는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X70은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X71은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X72는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 130. 양상 129의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X72는 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X73은 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X74는 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X75는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X76은 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X77은 소형 소수성 측쇄로부터 선택되고; X78은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X79는 염기성 측쇄, 산성 측쇄 또는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X80은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X81은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X82는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 131. 양상 129의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X72는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X73은 D, E, S, T, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X74는 D, E, S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X75는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X76은 D, E, S, T, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X77은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X78은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X79는 R, K, H, D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X80은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X81은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X82는 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 132. 양상 131의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 133. 양상 131 내지 132 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X72는 D, E, I, M 및 V로부터 선택된다.
양상 134. 양상 131 내지 133 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X73은 E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 135. 양상 131 내지 134 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X74는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 136. 양상 131 내지 135 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X75는 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 137. 양상 131 내지 136 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X76은 D, E 및 N으로부터 선택된다.
양상 138. 양상 131 내지 137 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X77은 G로부터 선택된다.
양상 139. 양상 131 내지 138 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X78은 I, M 및 V로부터 선택된다.
양상 140. 양상 131 내지 139 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택된다.
양상 141. 양상 131 내지 140 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X80은 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 142. 양상 131 내지 141 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X81은 W이다.
양상 143. 양상 131 내지 142 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X82는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 144. 양상 131의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택되고; X72는 D, E, I, M 및 V로부터 선택되고; X73은 E, N 및 Q로부터 선택되고; X74는 D 및 E로부터 선택되고; X75는 F, W 및 Y로부터 선택되고; X76은 D, E 및 N으로부터 선택되고; X77은 G로부터 선택되고; X78은 I, M 및 V로부터 선택되고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택되고; X80은 F, I 및 L로부터 선택되고; X81은 W이고; X82는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 145. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 213 내지 서열번호 233 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 146. 양상 145의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 213 내지 서열번호 233 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 147. 양상 145 내지 146 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 213 내지 서열번호 233 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 148. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (6)의 아미노산 서열(서열번호 234) 또는 하기 식 (6a)의 아미노산 서열(서열번호 235)을 포함한다:
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-
(6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X9-X100-X101-X102-X103-
(6a)
식 중, X91은 C, D, E 및 L로부터 선택되고; X92는 C, L, M, R, S, V 및 W로부터 선택되고; X93은 C, D, F, P 및 R로부터 선택되고; X94는 A, D, L, Q, S 및 W로부터 선택되고; X95는 D, E, F, L 및 V로부터 선택되고; X96은 A, D, E, F, G, K, Q 및 S로부터 선택되고; X97은 E, L, M 및 W로부터 선택되고; X98은 G, I, L, W 및 Y로부터 선택되고; X99는 E, I, R, T 및 V로부터 선택되고; X100은 W이고; X101은 C, A, I, L, P 및 V로부터 선택되고; X102는 C, D, G, H로부터 선택되고; X103은 C, D, E, H, S 및 T로부터 선택된다.
양상 149. 양상 148의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 150. 양상 148 내지 149 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X92는 L, M, R, S, V 및 W로부터 선택된다.
양상 151. 양상 148 내지 150 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X93은 D 및 F로부터 선택된다.
양상 152. 양상 148 내지 151 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X94는 S이다.
양상 153. 양상 148 내지 152 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X95는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 154. 양상 148 내지 153 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X96은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 155. 양상 148 내지 154 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X97은 L, M 및 W로부터 선택된다.
양상 156. 양상 148 내지 155 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X98은 G이다.
양상 157. 양상 148 내지 156 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X99는 E이다.
양상 158. 양상 148 내지 157 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X100은 W이다.
양상 159. 양상 148 내지 158 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X101은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 160. 양상 148 내지 159 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X102는 D 및 G로부터 선택된다.
양상 161. 양상 148 내지 160 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X103은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 162. 양상 148의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택되고; X92는 L, M, R, S, V 및 W로부터 선택되고; X93은 D 및 F로부터 선택되고; X94는 S이고; X95는 D 및 E로부터 선택되고; X96은 D 및 E로부터 선택되고; X97은 L, M 및 W로부터 선택되고; X98은 G이고; X99는 E이고; X100은 W이고; X101은 I, L 및 V로부터 선택되고; X102는 D 및 G로부터 선택되고; X103은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 163. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 236 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 164. 양상 163의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 236 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 165. 양상 163 내지 164 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 236 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 166. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (6)의 아미노산 서열(서열번호 234) 또는 하기 식 (6a)의 아미노산 서열(서열번호 235)을 포함한다:
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-
(6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X9-X100-X101-X102-X103-
(6a)
식 중, X91은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택되고; X92는 아미노산으로부터 선택되고; X93은 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X94는 아미노산으로부터 선택되고; X95는 아미노산으로부터 선택되고; X96은 아미노산으로부터 선택되고; X97은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X98은 소형 소수성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X99는 아미노산으로부터 선택되고; X100은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X101은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X102는 소형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택되고; X103은 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택된다.
양상 167. 양상 166의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X92는 아미노산으로부터 선택되고; X93은 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X94는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X95는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X96은 아미노산으로부터 선택되고; X97은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X98은 소형 소수성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X99는 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X100은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X101은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X102는 소형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X103은 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 168. 양상 166의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택되고; X92는 아미노산으로부터 선택되고; X93은 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X94는 D, E, S 및 T로부터 선택되고; X95는 D 및 E로부터 선택되고; X96은 아미노산으로부터 선택되고; X97은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X98은 A, G, P, S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X99는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X100은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X101은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X102는 D, E, A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X103은 D, E, S 및 T로부터 선택된다.
양상 169. 양상 168의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 170. 양상 168 내지 169 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X92는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 171. 양상 168 내지 170 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X93은 D 및 F로부터 선택된다.
양상 172. 양상 168 내지 171 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X94는 S이다.
양상 173. 양상 168 내지 172 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X95는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 174. 양상 168 내지 173 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X96은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 175. 양상 168 내지 174 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X97은 L, M 및 W로부터 선택된다.
양상 176. 양상 168 내지 175 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X98은 G이다.
양상 177. 양상 168 내지 176 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X99는 E이다.
양상 178. 양상 168 내지 177 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X100은 W이다.
양상 179. 양상 168 내지 178 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X101은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 180. 양상 168 내지 179 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X102는 D 및 G로부터 선택된다.
양상 181. 양상 168 내지 180 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X103은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 182. 양상 168의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택되고; X92는 아미노산으로부터 선택되고; X93은 D 및 F로부터 선택되고; X94는 S이고; X95는 D 및 E로부터 선택되고; X96은 아미노산으로부터 선택되고; X97은 L, M 및 W로부터 선택되고; X98은 G이고; X99는 E이고; X100은 W이고; X101은 I, L 및 V로부터 선택되고; X102는 D 및 G로부터 선택되고; X103은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 183. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (7)의 아미노산 서열(서열번호 246) 또는 하기 식 (7a)의 아미노산 서열(서열번호 247)을 포함한다:
-X114-X115-C-X116-X117-X118-
(7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121-
(7a)
식 중, X111은 D, G, I 및 Q로부터 선택되고; X112는 D, I 및 L로부터 선택되고; X113은 G, L, M, R, S 및 Y로부터 선택되고; X114는 D, E, S, T 및 Y로부터 선택되고; X115는 E, L, P 및 Q로부터 선택되고; X116은 D, E, L, S 및 T로부터 선택되고; X117은 F, S 및 W로부터 선택되고; X118은 F, N, W 및 Y로부터 선택되고; X119는 F, I, L 및 R로부터 선택되고; X120은 A, E, L 및 S로부터 선택되고; X121은 K, N, Q 및 V로부터 선택된다.
양상 184. 양상 183의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 D 및 Q으로부터 선택된다.
양상 185. 양상 183 내지 184 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X112는 I 및 L로부터 선택된다.
양상 186. 양상 183 내지 185 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X113은 G, L, M, R, S 및 Y로부터 선택된다.
양상 187. 양상 183 내지 186 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X114는 L이다.
양상 188. 양상 183 내지 187 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X15는 E 및 Q로부터 선택된다.
양상 189. 양상 183 내지 188 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X116은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 190. 양상 183 내지 189 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X117은 F 및 W로부터 선택된다.
양상 191. 양상 183 내지 190 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X118은 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 192. 양상 183 내지 191 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X119는 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 193. 양상 183 내지 192 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X120은 S이다.
양상 194. 양상 183 내지 193 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X121은 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 195. 양상 183의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 D 및 Q로부터 선택되고; X112는 I 및 L로부터 선택되고; X113은 G, L, M, R, S 및 Y로부터 선택되고; X114는 L이고; X115는 E 및 Q로부터 선택되고; X116은 D 및 E로부터 선택되고; X117은 F 및 W로부터 선택되고; X118은 F, W 및 Y로부터 선택되고; X119는 F, I 및 L로부터 선택되고; X120은 S이고; X121은 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 196. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 248 내지 서열번호 254 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 197. 양상 196의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 248 내지 서열번호 254 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 198. 양상 196 내지 197 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 248 내지 서열번호 254 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 199. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (7)의 아미노산 서열(서열번호 246) 또는 식 (7a)의 아미노산 서열(서열번호 247)을 포함한다:
-X114-X115-C-X116-X117-X118-
(7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121-
(7a)
식 중, X111은 아미노산으로부터 선택되고; X112는 대형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X113은 아미노산으로부터 선택되고; X114는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X115는 아미노산으로부터 선택되고; X116은 아미노산으로부터 선택되고; X117은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X118은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X119는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X120은 아미노산으로부터 선택되고; X121은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 200. 양상 199의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택되고; X112는 대형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X113은 아미노산으로부터 선택되고; X114는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X115는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X116은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X117은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X118은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X119는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X120은 아미노산으로부터 선택되고; X121은 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산로부터 선택된다.
양상 201. 양상 199의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택되고; X112는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X113은 아미노산으로부터 선택되고; X114는 D, E, S 및 T로부터 선택되고; X115는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X116은 D 및 E로부터 선택되고; X117은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X118은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X119는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X120은 아미노산으로부터 선택되고; X121은 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 202. 양상 201의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 203. 양상 201 내지 202 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X112는 I 및 L로부터 선택된다.
양상 204. 양상 201 내지 203 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X113은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 205. 양상 201 내지 204 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X114는 D, E 및 S로부터 선택된다.
양상 206. 양상 201 내지 205 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X115는 L이다.
양상 207. 양상 201 내지 206 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X116은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 208. 양상 201 내지 207 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X117은 F 및 W로부터 선택된다.
양상 209. 양상 201 내지 208 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X118은 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 210. 양상 201 내지 209 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X119는 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 211. 양상 201 내지 210 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X120은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 212. 양상 201 내지 211 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X121은 Q 및 N으로부터 선택된다.
양상 213. 양상 201의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택되고; X112는 I 및 L로부터 선택되고; X113은 아미노산으로부터 선택되고; X114는 D, E 및 S로부터 선택되고; X115는 L이고; X116은 D 및 E로부터 선택되고; X117은 F 및 W로부터 선택되고; X118은 F, W 및 Y로부터 선택되고; X119는 F, I 및 L로부터 선택되고; X120은 아미노산으로부터 선택되고; X121은 Q 및 N으로부터 선택된다.
양상 214. 양상 74 내지 81 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 267 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 215. 양상 214의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 267 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 216. 양상 214 내지 215 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 267 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 217. 서열번호 400 내지 서열번호 577을 갖는 리간드로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드.
양상 218. 양상 217의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 pH 6.0에 비해서 pH 7.5에서 IL-2Rβ 수용체에 결합 시 15% 초과의 감소를 나타낸다.
양상 219. 양상 518의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, 리간드는 서열번호 400, 402 내지 405, 407, 409, 410, 411, 413, 415, 416, 418, 419, 420, 421, 423, 425 내지 432, 436, 438 내지 440, 442 내지 446, 448, 450, 452, 453 내지 456, 459 내지 461, 463 내지 468, 470, 471, 473 내지 477, 479, 481-486, 489, 491, 493 내지 496, 498 내지 507, 510 내지 519, 521 내지 524, 526 내지 531, 534 내지 537, 543, 545 내지 548, 550, 551, 558 내지 564, 566, 568 내지 573 및 575를 갖는 리간드로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하되, pH-선택적 결합은 실시예 9 내지 12에 기재된 바와 같이 결정된다.
양상 220. 양상 217의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 pH 6.0에 비해서 pH 7.5에서 IL-2Rβ 수용체에 결합 시 50% 초과의 감소를 나타낸다.
양상 221. 양상 520의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, 리간드는 서열번호 400, 404 내지 405, 407, 409, 410, 413, 415, 420, 426, 431, 432, 438 내지 440, 442, 444 내지 446, 450, 452, 453, 455, 459, 464 내지 467, 473 내지 475, 479, 480, 482 내지 484, 486, 489, 493, 496, 498, 502, 504, 510 내지 514, 516 내지 519, 521 내지 523, 527 내지 530, 537, 543, 545 내지 547, 550, 558 내지 564, 571 내지 573 및 575를 갖는 리간드로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하되, pH-선택적 결합은 실시예 9 내지 12에 기재된 바와 같이 결정된다.
양상 222. 양상 217 내지 221 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 400 내지 서열번호 577 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 223. 양상 217 내지 222 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드 아미노산 서열은 서열번호 400 내지 서열번호 577 중 어느 하나로부터 선택되되, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 224. 양상 217 내지 223 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 5 내지 30개의 아미노산을 포함한다.
양상 225. 양상 217 내지 224 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 1pM 내지 100μM의 pH 6.0에서의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 226. 양상 217 내지 224 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 0.1μM 내지 50μM의 pH 6.0에서의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 227. 양상 217 내지 224 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 pH 6.0에서의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 228. 양상 217 내지 224 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 pH 6.0에서의 포유류 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 229. 양상 217 내지 228 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 230. 양상 217 내지 229 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 100μM 초과의 인간 IL-2Rα(CD25) 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 231. 양상 217 내지 230 중 어느 하나의 pH-선택적 IL-2Rβ 리간드에 있어서, pH-선택적 IL-2Rβ 리간드는 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rβ 리간드의 결합 친화도(IC50)보다 적어도 10배 초과인 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 232. 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 또는 양상 1 내지 73 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드 및 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물.
양상 233. 양상 232의 화합물에 있어서, 화합물은 펩타이드, 접합체, 융합 단백질 및 단일 쇄 펩타이드로부터 선택된다.
양상 234. 양상 233의 화합물에 있어서, 화합물은 펩타이드이다.
양상 235. 양상 234의 화합물에 있어서, 펩타이드는 500 달톤 내지 15,000 달톤의 범위 내의 분자량을 갖는다.
양상 236. 양상 234 내지 235 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 펩타이드는 5 내지 5,000개의 아미노산을 포함한다.
양상 237. 양상 233의 화합물에 있어서, 화합물은 접합체를 포함한다.
양상 238. 양상 237의 화합물에 있어서, 접합체는 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드를 포함한다.
양상 239. 양상 237의 화합물에 있어서, 접합체는 적어도 2개의 IL-2Rβ 리간드; 및 적어도 2개의 IL-2Rβ 리간드의 각각에 부착된 적어도 1개의 링커를 포함한다.
양상 240. 양상 237 내지 239 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 접합체는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함한다.
양상 241. 양상 237의 화합물에 있어서, 접합체는 적어도 2개의 IL-2Rγc 리간드; 및 적어도 2개의 IL-2Rγc 리간드의 각각에 부착된 적어도 1개의 링커를 포함한다.
양상 242. 양상 237의 화합물에 있어서, 접합체는 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드; 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드; 및 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드에 부착된 적어도 1개의 링커를 포함한다.
양상 243. 양상 237 내지 228 중 어느 하나의 화합물로서, 접합체는 해당 접합체의 특성을 변경시키도록 구성된 적어도 1개의 모이어티, 아미노산 또는 폴리펩타이드를 포함한다.
양상 244. 양상 243의 화합물에 있어서, 특성은 수성 용해도, 극성, 친유성, 약동학 프로파일, 표적화, 생체이용률, pH-의존적 결합, 및 케이징(가역적 무력화)으로부터 선택된다.
양상 245. 양상 243 내지 244 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 1개의 모이어티는 생체내에서 절단 가능하다.
양상 246. 양상 243 내지 245 중 어느 하나의 화합물로서, 적어도 1개의 모이어티는 비가역적으로 절단 가능한 전구모이어티를 포함한다.
양상 247. 양상 246의 화합물에 있어서, 전구모이어티는 표적-특이적 환경에서 가역적이 되도록 구성된다.
양상 248. 양상 247의 화합물에 있어서, 표적-특이적 환경은 효소, pH, 또는 이들의 조성물을 포함한다.
양상 249. 양상 248의 화합물에 있어서, 모이어티는 중합체, 펩타이드, 항체, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 포함한다.
양상 250. 약동학 모이어티를 포함하는, 양상 243의 화합물.
양상 251. 양상 250의 화합물에 있어서, 약동학 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
양상 252. 종양-표적화 모이어티를 포함하는, 양상 243의 화합물.
양상 253. 양상 252의 화합물에 있어서, 종양-표적화 모이어티는 종양-특이적 항체, 종양-특이적 항체 단편, 종양-특이적 단백질, 종양-특이적 펩타이드, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 포함한다.
양상 254. 양상 232의 화합물에 있어서, IL-2Rβ 리간드, IL-2Rγc 리간드, 또는 이들의 조성물에 공유 결합된 링커를 포함하는, 화합물.
양상 255. 양상 254의 화합물에 있어서, 링커는 5 내지 50개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
양상 256. 양상 254의 화합물에 있어서, 링커는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
양상 257. 양상 232의 화합물에 있어서, 화합물은 이종이량체를 포함하되, 이종이량체는 IL-2Rβ 리간드; IL-2Rγc 리간드; 및 링커를 포함하고; IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드의 각각은 아미노-말단(N-말단), 카복시 말단(C-말단) 및 아미노산 측쇄를 포함하고; IL-2Rβ 리간드는 아미노-말단(N-말단), 카복시 말단(C-말단), 아미노산 측쇄, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 통해서 링커에 부착되고; IL-2Rγc 리간드는 아미노-말단(N-말단), 카복시 말단(C-말단), 아미노산 측쇄, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 통해서 링커에 부착된다.
양상 258. 양상 232의 화합물에 있어서, 접합체는 이종이량체를 포함하되, 이종이량체는 IL-2Rβ 리간드; IL-2Rγc 리간드; 및 링커를 포함하고; IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드의 각각은 아미노-말단(N-말단) 및 카복시 말단(C-말단)을 포함하고; IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드의 각각은 링커에 공유 결합된다.
양상 259. 양상 258의 화합물에 있어서, IL-2Rβ 리간드 및 IL-2Rγc 리간드의 각각은 각각의 C-말단을 통해서 링커에 공유 결합된다.
양상 260. 양상 258의 화합물에 있어서, IL-2Rβ 리간드의 N-말단은 링커에 공유 결합되고; IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 공유 결합된다.
양상 261. 양상 258의 화합물에 있어서, IL-2Rβ 리간드의 C-말단은 링커에 공유 결합되고; IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 공유 결합된다.
양상 262. 양상 258의 화합물에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 아미노산 측쇄를 통해서 링커에 공유 결합되고; IL-2Rγc 리간드는 아미노산 측쇄를 통해서 링커에 공유 결합된다.
양상 263. 양상 258의 화합물에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 아미노산 측쇄를 통해서, C-말단을 통해서 또는 N-말단을 통해서 링커에 공유 결합되고; IL-2Rγc 리간드는 아미노산 측쇄를 통해서, C-말단을 통해서 또는 N-말단을 통해서 링커에 공유 결합된다.
양상 264. 양상 258의 화합물에 있어서, 이종이량체는 IL-2 수용체를 활성화시키도록 구성된다.
양상 265. 양상 258의 화합물에 있어서, 링커는 이종이량체가 IL-2 수용체를 활성화시키도록 구성된다.
양상 266. 양상 258 내지 265 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 이종이량체와 인큐베이션된 경우, 인간 IL-2Rβγc 소단위를 발현하는 1차 인간 말초 단핵 세포(PBMC)는 전사 5(STAT5)를 인산화시킨다.
양상 267. 양상 258 내지 266 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 이종이량체와 인큐베이션된 경우, 인간 IL-2Rα [CD25] 소단위를 발현하는 1차 인간 말초 단핵 세포(PBMC)는 전사 5(STAT5)를 인산화시키지 못한다.
양상 268. 양상 258 내지 267 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 이종이량체는 인간 IL-2Rβγc 신호전달 경로를 활성화시키도록 구성된 입체형태를 포함한다.
양상 269. 양상 232의 화합물에 있어서, 화합물은 단일 쇄 펩타이드를 포함한다.
양상 270. 양상 269의 화합물에 있어서, 단쇄 펩타이드는 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드를 포함한다.
양상 271. 양상 269의 화합물에 있어서, 단쇄 펩타이드는 적어도 2개의 IL-2Rβ 리간드; 및 적어도 2개의 IL-2Rβ 리간드에 부착된 적어도 1개의 링커를 포함한다.
양상 272. 양상 269의 화합물에 있어서, 단쇄 펩타이드는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함한다.
양상 273. 양상 269의 화합물에 있어서, 단쇄 펩타이드는 적어도 2개의 IL-2Rγc 리간드; 및 적어도 2개의 IL-2Rγc 리간드에 부착된 적어도 1개의 링커를 포함한다.
양상 274. 양상 269의 화합물에 있어서, 단쇄 펩타이드는 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드; 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드; 및 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드 및 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드에 부착된 적어도 1개의 링커를 포함한다.
양상 275. 양상 232의 화합물에 있어서, 화합물은 융합 단백질이다.
양상 276. 양상 275의 화합물에 있어서, 융합 단백질은 IL-2Rβ 리간드; IL-2Rγc 리간드; 및 펩타이드 링커 도메인을 포함하되, 펩타이드 링커 도메인은 IL-2Rβ 리간드에 그리고 IL-2Rγc 리간드에 결합된다.
양상 277. 양상 275의 화합물에 있어서, 각 도메인은 아미노-말단(N-말단) 및 카복시 말단(C-말단)을 갖고; 융합 단백질은 C-말단 및 인간 IL-2 변이체 단백질 도메인이 펩타이드 결합을 통해서 펩타이드 링커 도메인의 N-말단에 융합되도록 구성되고, 펩타이드 링커 도메인의 N-말단, 및 IgG Fc 단백질 도메인의 N-말단이 펩타이드 결합을 통해서 펩타이드 링커 도메인의 C-말단에 융합된다.
양상 278. 양상 275의 융합 단백질을 암호화하는 핵산.
양상 279. 양상 232의 화합물에 있어서, 화합물은 표지를 포함한다.
양상 280. 양상 279의 화합물에 있어서, 표지는 방사성 동위원소, 형광단, 또는 이들의 조성물로부터 선택된다.
양상 281. 양상 232의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2R 활성화의 독성에 대해서 말초 조직을 보호하는 케이지를 포함한다.
양상 282. 양상 232의 화합물에 있어서, 화합물은 전구약물을 포함한다.
양상 283. 양상 282의 화합물에 있어서, 화합물은 전구약물의 순환 저장소를 지속시키도록 구성된 모이어티를 포함한다.
양상 284. 양상 232의 화합물에 있어서, 화합물은 종양에서 효과기 면역 세포의 IL-2R-유도 면역-자극을 표적화하도록 구성된 모이어티를 포함한다.
양상 285. 약제학적 조성물로서, 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 232 내지 284 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
양상 286. 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적 유효량의 양상 270의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 287. 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적 유효량의 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 232 내지 284 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 288. 양상 287의 방법에 있어서, 암은 고형 종양을 포함한다.
양상 289. 환자의 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적 유효량의 양상 285의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 290. 환자의 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적 유효량의 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 232 내지 284 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 291. IL-2 수용체 활성도에 대해서 화합물을 스크리닝하는 방법으로서, 세포를, 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 232 내지 284 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합과 접촉시키는 단계; 여기서 세포는 IL-2 수용체를 발현함; 및 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 및 시험 화합물의 활성도를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 292. 인간 IL-2Rβ 소단위, 인간 IL-2Rγc 소단위, 또는 인간 IL-2Rβ 소단위와 인간 IL-2Rγc 소단위 둘 다를 활성화시키는 방법으로서, 생체내에서 IL-2 수용체를 발현하는 세포를 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 232 내지 284 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양상 293. 환자에서 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위를 활성화시키는 방법으로서, 환자에게 유효량의 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 232 내지 284 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 294. IL-2 수용체 신호전달 경로가 질환의 병인과 연관된, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 232 내지 284 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 295. IL-2 수용체의 활성화가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1 내지 73 및 217 내지 231 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 74 내지 216 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 232 내지 284 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 1A. IL-2Rβ 리간드로서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 2A. 양상 1A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 5 내지 30개의 아미노산을 포함한다.
양상 3A. 양상 1A 내지 2A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 1pM 내지 100μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 4A. 양상 1A 내지 2A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 0.1μM 내지 50μM의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 5A. 양상 1A 내지 2A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 6A. 양상 1A 내지 2A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 포유류 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 7A. 양상 1A 내지 6A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위 및 인간 IL-2Rγc 소단위의 각각에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 8A. 양상 1A 내지 7A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 100μM 초과의 인간 IL-2Rα(CD25) 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 9A. 양상 1A 내지 7A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rβ 리간드의 결합 친화도(IC50)보다 적어도 10배 초과인 인간 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 10A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (1)의 아미노산 서열(서열번호 1), 하기 식 (1a)의 아미노산 서열(서열번호 2), 또는 하기 식 (1b)의 아미노산 서열(서열번호 3)을 포함한다:
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-
(1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-
(1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-
(1b)
식 중, X1은 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X2는 A, C, D, E, F, G, H, K, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X3은 A, D, E, F, G, H, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X4는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V 및 Y로부터 선택되고; X5는 A, G, I, Q, S, T, V 및 W로부터 선택되고; X6은 A, D, E, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T 및 V로부터 선택되고; X7은 F, I, K, L, Q 및 V로부터 선택되고; X8은 D, F, G, H, M, N, W 및 Y로부터 선택되고; X9는 A, D, E, M, P, Q, S, T, V 및 W로부터 선택되고; X10은 D, F, I, L, M, S, T, V 및 Y로부터 선택되고; X11은 D, E, F, H, I, L, M, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X12는 F, I, L, M, N, S, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 11A. 양상 10A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 12A. 양상 10A 내지 11A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X2는 D, E, F, G, H, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 13A. 양상 10A 내지 12A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X5는 A이다.
양상 14A. 양상 10A 내지 13A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X6은 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 15A. 양상 10A 내지 14A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X7은 F, I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 16A. 양상 10A 내지 15A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X8은 G이다.
양상 17A. 양상 10A 내지 16A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X9는 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 18A. 양상 10A 내지 17A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X10은 F, I, L, M, V 및 Y로부터 선택된다.
양상 19A. 양상 10A 내지 18A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X11은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 20A. 양상 10A 내지 19A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X12는 F, I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 21A. 양상 10A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, L, M 및 V로부터 선택되고; X2는 D, E, F, G, H, L, N, P, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X3은 A, D, E, F, G, H, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X4는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V 및 Y로부터 선택되고; X5는 A이고; X6은 D, E 및 Q로부터 선택되고; X7은 F, I, L 및 V로부터 선택되고; X8은 G이고; X9는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X10은 F, I, L, M, V 및 Y로부터 선택되고; X11은 D 및 E로부터 선택되고; X12는 F, I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 22A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (1)의 아미노산 서열(서열번호 1), 하기 식 (1a)의 아미노산 서열(서열번호 2), 또는 하기 식 (1b)의 아미노산 서열(서열번호 3)을 포함한다:
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-
(1)
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-
(1a)
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-
(1b)
식 중, X1은 아미노산으로부터 선택되고; X2는 아미노산으로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X6은 아미노산으로부터 선택되고; X7은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X8은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X9는 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X10은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X11은 아미노산으로부터 선택되고; X12는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 23A. 양상 22A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X2는 아미노산으로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X6은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X7은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X8은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X9는 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X10은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X11은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X12는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 24A. 양상 22A 내지 23A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X2는 아미노산으로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X6은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X7은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X8은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X9는 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X10은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X11은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X12는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택된다
양상 25A. 양상 22A 내지 23A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X2는 아미노산으로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 A이고; X6은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X7은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X8은 G이고; X9는 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X10은 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X11은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X12는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 26A. 양상 25A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 27A. 양상 25A 내지 26A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X2는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 28A. 양상 25A 내지 27A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X6은 Q, E 및 D로부터 선택된다.
양상 29A. 양상 25A 내지 28A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X7은 V, L 및 I로부터 선택된다.
양상 30A. 양상 25A 내지 29A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X9는 E, D 및 Q로부터 선택된다.
양상 31A. 양상 25A 내지 30A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X10은 L, V, I 및 Y로부터 선택된다.
양상 32A. 양상 25A 내지 31A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X11은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 33A. 양상 25A 내지 32A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X12는 L, I 및 F로부터 선택된다.
양상 34A. 양상 25A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 L, I, F 및 V로부터 선택되고; X2는 D 및 E로부터 선택되고; X6은 Q, E 및 D로부터 선택되고; X7은 V, L 및 I로부터 선택되고; X9는 E, D 및 Q로부터 선택되고; X10은 L, V, I 및 Y로부터 선택되고; X11은 D 및 E로부터 선택되고; X12는 L, I 및 F로부터 선택된다.
양상 35A. 양상 25A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X1은 F, I, M 및 Y로부터 선택되고; X2는 E, D 및 R로부터 선택되고; X3은 아미노산으로부터 선택되고; X4는 아미노산으로부터 선택되고; X5는 A이고; X6은 A, P 및 Q로부터 선택되고; X7은 I 및 V로부터 선택되고; X8은 G이고; X9는 E 및 Q로부터 선택되고; X10은 I, L 및 V로부터 선택되고; X11은 E, D 및 Q로부터 선택되고; X12는 I 및 L로부터 선택된다.
양상 36A. 양상 22A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 4 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 37A. 양상 36A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 4 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 38A. 양상 36A 내지 37A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 4 내지 서열번호 163 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 39A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (2)의 아미노산 서열(서열번호 164), 하기 식 (2a)의 아미노산 서열(서열번호 165) 또는 하기 식 (2b)의 아미노산 서열(서열번호 166)을 포함한다:
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-
(2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-
(2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-
(2b)
식 중, X13은 A, D, E, G, N, Q, R 및 V로부터 선택되고; X14는 E, F, I, L, M 및 Q로부터 선택되고; X15는 D, G, L 및 N으로부터 선택되고; X16은 L, P, V 및 Y로부터 선택되고; X17은 F, G 및 M으로부터 선택되고; X18은 A, D, N 및 Q로부터 선택되고; X19는 F, I, L, S, V, W 및 Y로부터 선택되고; X20은 D 및 W로부터 선택되고; X21은 P 및 Y로부터 선택되고; X22는 A, D, Q 및 S로부터 선택되고; X23은 I, L, Q, W 및 Y로부터 선택되고; X24는 E, F, I, L, T, V 및 W로부터 선택된다.
양상 40A. 양상 39A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X16은 V이다.
양상 41A. 양상 39A 내지 40A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X17은 G이다.
양상 42A. 양상 39A 내지 41A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X20은 W이다.
양상 43A. 양상 39A 내지 42A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X21은 P이다.
양상 44A. 양상 39A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 E, N 및 Q로부터 선택되고; X14는 I 및 M으로부터 선택되고; X15는 D, L 및 N으로부터 선택되고; X16은 V이고; X17은 G이고; X18은 D 및 Q로부터 선택되고; X19는 V, W 및 Y로부터 선택되고; X20은 W이고; X21은 P이고; X22는 D 및 S로부터 선택되고; X23은 L 및 Q로부터 선택되고; X24는 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 45A. 양상 39A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 167 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 46A. 양상 45A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 167 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 47A. 양상 45A 내지 46A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 167 내지 서열번호 182 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 48A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (2)의 아미노산 서열(서열번호 164), 하기 식 (2a)의 아미노산 서열(서열번호 165) 또는 하기 식 (2b)의 아미노산 서열(서열번호 166)을 포함한다:
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-
(2)
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-
(2a)
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-
(2b)
식 중, X13은 아미노산으로부터 선택되고; X14는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X15는 아미노산으로부터 선택되고; X16은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X27은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X18은 아미노산으로부터 선택되고; X19는 아미노산으로부터 선택되고; X20은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X21은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X22는 아미노산으로부터 선택되고; X23은 아미노산으로부터 선택되고; X24는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 49A. 양상 48A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택되고; X14는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X15는 아미노산으로부터 선택되고; X16은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X17은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X18은 극성-중성 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X19는 소수성 또는 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X20은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X21은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X22는 아미노산으로부터 선택되고; X23은 아미노산으로부터 선택되고; X24는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 50A. 양상 48A 내지 49A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택되고; X14는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X15는 D, E, I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X16은 I, L, M, N, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X17은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X18은 H, N, Q, S, T, Y, D 및 E로부터 선택되고; X19는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X20은 I, L, M, N, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X21은 A, G, P, S 및 T; X22는 아미노산으로부터 선택되고; X23은 아미노산으로부터 선택되고; X24는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 51A. 양상 50A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X14는 I 및 M으로부터 선택된다.
양상 52A. 양상 50A 내지 51A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X16은 V이다.
양상 53A. 양상 50A 내지 52A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X17은 G이다.
양상 54A. 양상 50A 내지 53A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X18은 D 및 Q로부터 선택된다.
양상 55A. 양상 50A 내지 54A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X20은 W이다.
양상 56A. 양상 50A 내지 55A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X21은 P이다.
양상 57A. 양상 50A 내지 56A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X23은 F, I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 58A. 양상 50A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X13은 아미노산으로부터 선택되고; X14는 I 및 M으로부터 선택되고; X15는 아미노산으로부터 선택되고; X16은 V이고; X17은 G이고; X18은 D 및 Q로부터 선택되고; X19는 I, L, M, V, F, W 및 Y로부터 선택되고; X20은 W이고; X21은 P이고; X22는 아미노산으로부터 선택되고; X23은 아미노산으로부터 선택되고; X24는 F, I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 59A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함한다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 I 및 V로부터 선택되고; X28은 G이고; X29는 D, E 및 N으로부터 선택되고; X30은 F, L 및 Y로부터 선택되고; X31은 F, I 및 V로부터 선택되고; X32는 D 및 Q로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 60A. 양상 59A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 L, S, T 및 Y로부터 선택되고; X26은 H 및 Q로부터 선택되고; X27은 I 및 V로부터 선택되고; X28은 G이고; X29는 D, E 및 N으로부터 선택되고; X30은 F, L 및 Y로부터 선택되고; X31은 F, I 및 V로부터 선택되고; X32는 D 및 Q로부터 선택되고; X33은 D, L 및 W로부터 선택되고; X34는 G, L 및 T로부터 선택되고; X35는 D, I 및 S로부터 선택되고; X36은 A 및 M으로부터 선택된다.
양상 61A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함한다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X28은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X29는 산성 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X30은 아미노산으로부터 선택되고; X31은 아미노산으로부터 선택되고; X32는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 62A. 양상 61A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X28은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X29는 산성 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X30은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X31은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X32는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 63A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (3)의 아미노산 서열(서열번호 183) 또는 하기 식 (3a)의 아미노산 서열(서열번호 184)을 포함한다:
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-
(3)
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-
(3a)
식 중, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X28은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X29는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X30은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X31은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X32는 D, E, H, N, Q, T 및 Y로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 64A. 양상 63A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X27은 V 및 I로부터 선택된다.
양상 65A. 양상 63A 내지 64A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X28은 G이다.
양상 66A. 양상 63A 내지 65A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X29는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 67A. 양상 63A 내지 66A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X30은 V, L, F 및 Y로부터 선택된다.
양상 68A. 양상 63A 내지 67A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X31은 I, V 및 F로부터 선택된다.
양상 69A. 양상 63A 내지 68A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X32는 Q 및 D로부터 선택된다.
양상 70A. 양상 63A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X25는 아미노산으로부터 선택되고; X26은 아미노산으로부터 선택되고; X27은 V 및 I로부터 선택되고; X28은 G이고; X29는 D 및 E로부터 선택되고; X30은 V, L, F 및 Y로부터 선택되고; X31은 I, V 및 F로부터 선택되고; X32는 Q 및 D로부터 선택되고; X33은 아미노산으로부터 선택되고; X34는 아미노산으로부터 선택되고; X35는 아미노산으로부터 선택되고; X36은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 71A. 양상 63A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 185 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 72A. 양상 71A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 185 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함학, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 73A. 양상 71A 내지 72A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 185 내지 서열번호 193 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 74A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (13)의 아미노산 서열(서열번호 1028)을 포함한다:
-X201-X202-X203-X204-X205-X206-X207-X208-X209-X210-X211-X212-
(13)
식 중, X201은 아미노산으로부터 선택되고; X202는 아미노산으로부터 선택되고; X203은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X204는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X205는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X206은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X207은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X208은 아미노산으로부터 선택되고; X209는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X210은 아미노산으로부터 선택되고; X211은 아미노산으로부터 선택되고; X212는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 75A. 양상 74A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X201은 아미노산으로부터 선택되고; X202는 아미노산으로부터 선택되고; X203은 D 및 E로부터 선택되고; X204는 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X205는 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X206은 D 및 E로부터 선택되고; X207은 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택되고; X208은 아미노산으로부터 선택되고; X209는 D 및 E로부터 선택되고; X210은 아미노산으로부터 선택되고; X211은 아미노산으로부터 선택되고; X212는 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 76A. 양상 74A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X201은 C, F, L, S 및 W로부터 선택되고; X202는 C, D, F, G, L, M, Q, S, V, W 및 Y로부터 선택되고; X203은 A, C, D, E, L, M, N, S, W 및 Y로부터 선택되고; X204는 A, D, I, M, V 및 W로부터 선택되고; X205는 D, E, G 및 I로부터 선택되고; X206은 C, D, G, H, L, Q, S 및 T로부터 선택되고; X207은 C, D, I, L, V, W 및 Y로부터 선택되고; X208은 C, D, L, V 및 W로부터 선택되고; X209는 C, D, G, I, M, N, P, Q 및 W로부터 선택되고; X210은 D, F, L, M, P, S, T 및 Y로부터 선택되고; X211은 C, F, L, V 및 W로부터 선택되고; X212는 L, N, S, T 및 V로부터 선택된다.
양상 77A. 양상 76A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X201은 C, F, L, S 및 W로부터 선택된다.
양상 78A. 양상 76A 내지 77A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 C, D, F, G, L, M, Q, S, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 79A. 양상 76A 내지 78A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X203은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 80A. 양상 76A 내지 79A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 V이다.
양상 81A. 양상 76A 내지 80A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X205는 G이다.
양상 82A. 양상 76A 내지 81A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 D이다.
양상 83A. 양상 76A 내지 82A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 I, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 84A. 양상 76A 내지 83A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X208은 C, D, L, V 및 W로부터 선택된다.
양상 85A. 양상 76A 내지 84A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X209는 D이다.
양상 86A. 양상 76A 내지 85A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X210은 D, F, L, M, P, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 87A. 양상 76A 내지 86A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 C, F, L, V 및 W로부터 선택된다.
양상 88A. 양상 76A 내지 87A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X212는 L 및 V로부터 선택된다.
양상 89A. 양상 76A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X201은 아미노산으로부터 선택되고; X202는 아미노산으로부터 선택되고; X203은 D 및 E로부터 선택되고; X204는 V이고; X205는 G이고; X206은 D이고; X207은 I, Y 및 W로부터 선택되고; X208은 아미노산으로부터 선택되고; X209는 D이고; X210은 아미노산으로부터 선택되고; X211은 아미노산으로부터 선택되고; X212는 I, L, M, V, F, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 90A. 양상 76A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1028 내지 서열번호 1042 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 91A. 양상 90A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1028 내지 서열번호 1042 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 92A. 양상 90A 내지 91A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1028 내지 서열번호 1042 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 93A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1044 내지 서열번호 1050 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 94A. 양상 93A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1044 내지 서열번호 1050 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 95A. 양상 93A 내지 94A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1044 내지 서열번호 1050 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 96A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 하기 식 (10)의 아미노산 서열(서열번호 578)을 포함한다:
-X191-X192-X193-X194-X195-C-X196-X197-X198-X199-X200-X201-X202-X203-C-X204-X205-X206-X207-X208- (10)
식 중, X191은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X194는 대형 소수성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X195는 산성 측쇄 또는 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X196은 대형 소수성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X197은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X198은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X199는 극성/중성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X200은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X201은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X202는 산성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X203은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X204는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X205는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X206은 산성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X207은 아미노산을 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X208은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 97A. 양상 96A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X194는 F, I, L, M, V, W, Y, H, K 및 R로부터 선택되고; X195는 D, E, A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X196은 F, I, L, M, V, W, Y, H, K 및 R로부터 선택되고; X197은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X198은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X199는 H, N, Q, S, T, Y, H, K 및 R로부터 선택되고; X200은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X201은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X202는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X203은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X206은 D, E, F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X207은 아미노산으로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 98A. 양상 97A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 99A. 양상 97A 내지 98A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 W이다.
양상 100A. 양상 97A 내지 99A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X192는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 101A. 양상 97A 내지 100A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 102A. 양상 97A 내지 100A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X193은 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 103A. 양상 97A 내지 102A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 H, L 및 Y로부터 선택된다.
양상 104A. 양상 97A 내지 102A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 L이다.
양상 105A. 양상 97A 내지 102A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 Y이다.
양상 106A. 양상 97A 내지 105A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 D 및 P로부터 선택된다.
양상 107A. 양상 97A 내지 105A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 D이다.
양상 108A. 양상 97A 내지 105A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 P이다.
양상 109A. 양상 97A 내지 108A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 H 및 W로부터 선택된다.
양상 110A. 양상 97A 내지 108A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 H이다.
양상 111A. 양상 97A 내지 108A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 W이다.
양상 112A. 양상 97A 내지 111A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X197은 M이다.
양상 113A. 양상 97A 내지 112A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X198은 A이다.
양상 114A. 양상 97A 내지 113 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 H, K, R 및 Q로부터 선택된다.
양상 115A. 양상 97A 내지 113A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 Q이다.
양상 116A. 양상 97A 내지 113A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 H, K 및 R로부터 선택된다.
양상 117A. 양상 97A 내지 116A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X200은 L 및 V로부터 선택된다.
양상 118A. 양상 97A 내지 116A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X200은 L이다.
양상 119A. 양상 97A 내지 118A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X201은 G이다.
양상 120A. 양상 97A 내지 119A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 121A. 양상 97A 내지 119A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 E이다.
양상 122A. 양상 97A 내지 121A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X203은 L이다.
양상 123A. 양상 97A 내지 122A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 124A. 양상 97A 내지 122A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 D이다.
양상 125A. 양상 97A 내지 124A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X205는 L이다.
양상 126A. 양상 97A 내지 125A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 127A. 양상 97A 내지 126A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 128A. 양상 97A 내지 127A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 129A. 양상 97A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택되고; X195는 D 및 P로부터 선택되고; X196은 H, R 및 W로부터 선택되고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 H, K, R 및 Q로부터 선택되고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 D, E, H, F, W 및 Y로부터 선택되고; X207은 아미노산으로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 130A. 양상 96A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 Y이고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택되고; X195는 D이고; X196은 W이고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 Q이고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 D 및 E로부터 선택되고; X207은 아미노산으로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 131A. 양상 96A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 Y이고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택되고; X195는 D이고; X196은 H이고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 Q이고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 D 및 E로부터 선택되고; X207은 아미노산으로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 132A. 양상 96A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 Y이고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택되고; X195는 D이고; X196은 R이고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 Q이고; X200은 L 및 V이고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 D 및 E로부터 선택되고; X207은 아미노산으로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 133A. 양상 96A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 Y이고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택되고; X195는 P이고; X196은 W이고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 Q이고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 D 및 E로부터 선택되고; X207은 아미노산으로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 134A. 양상 96A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 Y이고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택되고; X195는 D이고; X196은 W이고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 H, K 및 R로부터 선택되고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 D 및 E로부터 선택되고; X207은 아미노산으로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 135A. 양상 96A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 아미노산으로부터 선택되고; X193은 Y이고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택되고; X195는 D이고; X196은 W이고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 Q이고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X207은 아미노산으로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 136A. 양상 96A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, N, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X193은 A, C, D, F, G, H, I, L, M, N P, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X194는 F, H, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X195는 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, S, W 및 Y로부터 선택되고; X196은 A, E, F, G, H, Q, R, S, W 및 Y로부터 선택되고; X197은 A, D, E, F, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X198은 A이고; X199는 A, D, H, K, L, N, P, Q, R, S 및 Y로부터 선택되고; X200은 I, L, M, P 및 V로부터 선택되고; X201은 G, H 및 W로부터 선택되고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되; X203은 L이고; X204는 A, D, E, H, I, L, T, V 및 Y로부터 선택되고; X205는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X206은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X207은 A, C, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X208은 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 137A. 양상 136A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X194는 F, H, I, L, V W 및 Y로부터 선택되고; X195는 D, E 및 P로부터 선택되고; X196은 F, H, R, S, W 및 Y로부터 선택되고; X197은 F, I, L, M 및 V로부터 선택되고; X198은 A이고; X199는 H, K, N, Q 및 R로부터 선택되고; X200은 I, L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되; X203은 F, I, L, M, V 및 Y로부터 선택되고; X204는 D 및 E로부터 선택되; X205는 L이고; X206은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 138A. 양상 136A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 W이고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X194는 Y이고; X195는 D, E 및 P로부터 선택되고; X196은 H, R 및 W로부터 선택되고; X197은 I 및 M으로부터 선택되고; X198은 A이고; X199는 K, Q 및 R로부터 선택되고; X200은 I, L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 E이고; X203은 L이고; X204는 D이고; X205는 L이고; X206은 D 및 E로부터 선택되고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 139A. 양상 136A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, N, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X194는 F, H, L, W 및 Y로부터 선택되고; X195는 D, E 및 P로부터 선택되고; X196은 F, H, R, S, W 및 Y로부터 선택되고; X197은 F, I, L, M 및 V로부터 선택되고; X198은 A이고; X199는 H, K, Q, N 및 R로부터 선택되고; X200은 I, L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 F, I, L, M, V 및 W로부터 선택되고; X206은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 140A. 양상 139A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, N, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 141A. 양상 139A 내지 140A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 A, G, P, S 및 T로부터 선택된다.
양상 142A. 양상 139A 내지 140A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 143A. 양상 139A 내지 140A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, H, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 144A. 양상 139A 내지 143A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 145A. 양상 139A 내지 143A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X192는 A, G, P, S 및 T로부터 선택된다.
양상 146A. 양상 139A 내지 143A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X192는 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 147A. 양상 139A 내지 146A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 148A. 양상 139A 내지 146A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X193은 W이다.
양상 149A. 양상 139A 내지 148A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 F, H, L, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 150A. 양상 139A 내지 148A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 H, L 및 Y로부터 선택된다.
양상 151A. 양상 139A 내지 148A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X194는 Y이다.
양상 152A. 양상 139A 내지 151A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 D, E 및 P로부터 선택된다.
양상 153A. 양상 139A 내지 151A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 D이다.
양상 154A. 양상 139A 내지 151A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X195는 P이다.
양상 155A. 양상 139A 내지 154A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 F, H, R, S, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 156A. 양상 139A 내지 154A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 H, R 및 W로부터 선택된다.
양상 157A. 양상 139A 내지 154A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X196은 W이다.
양상 158A. 양상 139A 내지 157A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X197은 F, I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 159A. 양상 139A 내지 157A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X197은 I 및 M으로부터 선택된다.
양상 160A. 양상 139A 내지 157A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X197은 M이다.
양상 161A. 양상 139A 내지 160A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X198은 A이다.
양상 162A. 양상 139A 내지 161A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 H, K, Q, N 및 R로부터 선택된다.
양상 163A. 양상 139A 내지 161A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 H, K 및 R로부터 선택된다.
양상 164A. 양상 139A 내지 161A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X199는 Q이다.
양상 165A. 양상 139A 내지 164A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X200은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 166A. 양상 139A 내지 164A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X200은 L 및 V로부터 선택된다.
양상 167A. 양상 139A 내지 166A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X201은 G이다.
양상 168A. 양상 139A 내지 167A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 169A. 양상 139A 내지 167A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X202는 E이다.
양상 170A. 양상 139A 내지 169A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X203은 L이다.
양상 171A. 양상 139A 내지 170A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 172A. 양상 139A 내지 170A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X204는 D이다.
양상 173A. 양상 139A 내지 171A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X205는 F, I, L, M, V 및 W로부터 선택된다.
양상 174A. 양상 139A 내지 171A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X205는 L이다.
양상 175A. 양상 139A 내지 174A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 176A. 양상 139A 내지 174A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 D이다.
양상 177A. 양상 139A 내지 174A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X206은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 178A. 양상 139A 내지 177A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 179A. 양상 139A 내지 177A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 A, G, P, S 및 T로부터 선택된다.
양상 180A. 양상 139A 내지 177A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X207은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 181A. 양상 139A 내지 180A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 182A. 양상 139A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X193은 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X194는 H, L 및 Y로부터 선택되고; X195는 D 및 P로부터 선택되고; X196은 H, R 및 W로부터 선택되고; X197은 I 및 M으로부터 선택되고; X198은 A이고; X199는 H, K, Q 및 R로부터 선택되고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 183A. 양상 139A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X192는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X193은 W이고; X194는 Y이고; X195는 D 및 P로부터 선택되고; X196은 W이고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 Q이고; X199는 H, K 및 R로부터 선택되고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 E이고; X203은 L이고; X204는 D 및 E로부터 선택되고; X205는 L이고; X206은 D이고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 184A. 양상 139A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X191은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X193은 W이고; X194는 Y이고; X195는 D 및 P로부터 선택되고; X196은 H, R 및 W로부터 선택되고; X197은 M이고; X198은 A이고; X199는 H, K, Q 및 R로부터 선택되고; X200은 L 및 V로부터 선택되고; X201은 G이고; X202는 E이고; X203은 L이고; X204는 D이고; X205는 L이고; X206은 D이고; X207은 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X208은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 185A. 양상 97A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 579 내지 서열번호 808 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 186A. 양상 185A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 579 내지 서열번호 808 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 187A. 양상 185A 내지 186A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 579 내지 서열번호 808 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 188A. 양상 1A 내지 9A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2β 리간드는 하기 식 (11)의 아미노산 서열(서열번호 809)을 포함한다:
-X211-X212-X213-X214-C-X215-X216-X217-X218-X219-X220-X221-X222-C-X223-X224-X225- (11)
식 중, X211은 아미노산으로부터 선택되고; X212는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X213은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X214는 P이고; X215는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X216은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X217은 A이고; X218은 염기성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X219는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X220은 G이고; X221은 산성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X222는 L이고; X223은 D이고; X224는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X225는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 189A. 양상 188A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 아미노산으로부터 선택되고; X212는 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X213은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X214는 P이고; X215는 F, H, W 및 Y로부터 선택되고; X216은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X217은 A이고; X218은 K, R, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X219는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X220은 G이고; X221은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X222는 L이고; X223은 D이고; X224는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X225는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 190A. 양상 189A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 191A. 양상 189A 내지 190A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H, K 및 R로부터 선택된다.
양상 192A. 양상 189A 내지 190A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택된다.
양상 193A. 양상 189A 내지 192A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X212는 F, H, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 194A. 양상 189A 내지 192A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X212는 W이다.
양상 195A. 양상 189A 내지 194A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X213은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 196A. 양상 189A 내지 194A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X213은 L이다.
양상 197A. 양상 189A 내지 194A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X213은 Y이다.
양상 198A. 양상 189A 내지 197A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X214는 P이다.
양상 199A. 양상 189A 내지 198A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X215는 F, H, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 200A. 양상 189A 내지 198A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X215는 W이다.
양상 201A. 양상 189A 내지 200A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X216은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 202A. 양상 189A 내지 200A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X216은 M이다.
양상 203A. 양상 189A 내지 202A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X217은 A이다.
양상 204A. 양상 189A 내지 203A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X218은 K, R, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 205A. 양상 189A 내지 203A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X218은 K 및 R로부터 선택된다.
양상 206A. 양상 189A 내지 203A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X218은 Q이다.
양상 207A. 양상 189A 내지 206A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X219는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 208A. 양상 189A 내지 206A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X219는 L이다.
양상 209A. 양상 189A 내지 208A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X220은 G이다.
양상 210A. 양상 189A 내지 209A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X221은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 211A. 양상 189A 내지 209A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X221은 E이다.
양상 212A. 양상 189A 내지 211A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X222는 L이다.
양상 213A. 양상 189A 내지 212A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X223은 D이다.
양상 214A. 양상 189A 내지 213A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X224는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 215A. 양상 189A 내지 213A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X224는 L이다.
양상 216A. 양상 189A 내지 215A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X225는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 217A. 양상 188A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H, K 및 R로부터 선택되고; X212는 W이고; X213은 Y이고; X214는 P이고; X215는 W이고; X216은 M이고; X217은 A이고; X218은 N 및 Q로부터 선택되고; X219는 L 및 V로부터 선택되고; X220은 G이고; X221은 E, D 및 Q로부터 선택되고; X222는 L이고; X223은 D이고; X224는 L 및 M으로부터 선택되고; X225는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 218A. 양상 188A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 A, D, E, G, H, L, M, N, Q, R, S, T 및 V로부터 선택되고; X212는 C, F, W 및 Y로부터 선택되고; X213은 F, H, K, L, N, Q, R, S, W 및 Y로부터 선택되고; X214는 P이고; X215는 W 및 Y로부터 선택되고; X216은 F, I, K, L, M, R, S, T 및 V로부터 선택되고; X217은 A이고; X218은 D, E, G, H, K, L, N, Q, R, S 및 Y로부터 선택되고; X219는 L, P 및 V로부터 선택되고; X220은 G, H 및 W로부터 선택되고; X221은 D, E 및 Q로부터 선택되고; X222는 L 및 M으로부터 선택되고; X223은 D이고; X224는 L, M, Q 및 V로부터 선택되고; X225는 A, D, E, F, G, H, L, N, Q, T 및 V로부터 선택된다.
양상 219A. 양상 218A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택되고; X212는 F 및 W로부터 선택되고; X213은 F, L, W 및 Y로부터 선택되고; X214는 P이고; X215는 W 및 Y로부터 선택되고; X216은 F, I, L, M 및 V로부터 선택되고; X217은 A; X218은 D, E, H, K, N, Q 및 R로부터 선택되고; X219는 L 및 V로부터 선택되고; X220은 G이고; X221은 D, E 및 Q로부터 선택되고; X222는 L 및 M으로부터 선택되고; X223은 D이고; X224는 L, M 및 V로부터 선택되고; X225는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 220A. 양상 218A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택되고; X212는 W이고; X213은 Y이고; X214는 P이고; X215는 W이고; X216은 M이고; X217은 A이고; X218은 Q이고; X219는 L이고; X220은 G이고; X221은 Q이고; X222는 L이고; X223은 D이고; X224는 L이고; X225는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 221A. 양상 218A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, X211은 H 및 R로부터 선택되고; X212는 W이고; X213은 L이고; X214는 P이고; X215는 W이고; X216은 M이고; X217은 A이고; X218은 Q이고; X219는 L이고; X220은 G이고; X221은 Q이고; X222는 L이고; X223은 D이고; X224는 L이고; X225는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 222A. 양상 218A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, 식 중, X211은 H 및 R로부터 선택되고; X212는 W이고; X213은 Y이고; X214는 P이고; X215는 W이고; X216은 M이고; X217은 A이고; X218은 K 및 R로부터 선택되고; X219는 L이고; X220은 G이고; X221은 Q이고; X222는 L이고; X223은 D이고; X224는 L이고; X225는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 223A. 양상 188A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 810 내지 서열번호 903 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 224A. 양상 223A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 810 내지 서열번호 903 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 225A. 양상 223A 내지 224A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 810 내지 서열번호 903 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 226A. 양상 1A의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903, 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 227A. 양상 1A 내지 226A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드에 있어서, IL-2Rβ 리간드는 서열번호 268 내지 서열번호 374의 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
양상 228A. 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 양상의 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물.
양상 229A. 양상 228A의 화합물에 있어서, 화합물은 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나의 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 더 포함한다.
양상 230A. 양상 228A 내지 229A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함한다.
양상 231A. 양상 228A 내지 230A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2Rγc 리간드, 링커 및 IL-2Rβ 리간드를 포함한다.
양상 232A. 양상 231A의 화합물에 있어서, 링커는 펩타이드 링커를 포함한다.
양상 233A. 양상 231A의 화합물에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 공유 결합되고, IL-2Rβ 리간드의 C-말단은 링커에 결합된다.
양상 234A. 양상 231A의 화합물에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 공유 결합되고, IL-2Rβ 리간드의 C-말단은 링커에 결합된다.
양상 235A. 양상 231A의 화합물에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 공유 결합되고, IL-2Rβ 리간드의 N-말단은 링커에 결합된다.
양상 236A. 양상 231A의 화합물에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 공유 결합되고, IL-2Rβ 리간드의 N-말단은 링커에 결합된다.
양상 237A. 양상 228A 내지 236A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 펩타이드, 접합체, 융합 단백질 및 단일 쇄 펩타이드로부터 선택된다.
양상 238A. 양상 228A 내지 237A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 접합체의 특성을 변형시키도록 구성된 적어도 1개의 모이어티를 포함한다.
양상 239A. 양상 238A의 화합물에 있어서, 특성은 수용해도, 극성, 친유성, 약동학 프로파일, 표적화, 생체이용률, pH-의존적 결합, 생체활성도, 약력학, 세포 활성도, 대사, 효능, 케이징(가역적 무력화), 및 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합으로부터 선택된다.
양상 240A. 양상 238A 내지 239A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 적어도 1개의 모이어티는 소분자, 중합체, 펩타이드 또는 항체를 포함한다.
양상 241A. 약동학 모이어티를 포함하는, 양상 228A 내지 240A 중 어느 하나의 화합물.
양상 242A. 양상 241A의 화합물에 있어서, 약동학 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
양상 243A. 종양-표적화 모이어티를 포함하는, 양상 228A 내지 242A 중 어느 하나의 화합물.
양상 244A. 양상 243A의 화합물에 있어서, 종양-표적화 모이어티는 종양-특이적 항체, 종양-특이적 항체 단편, 종양-특이적 단백질, 또는 종양-특이적 펩타이드를 포함한다.
양상 245A. 면역 세포-표적화 모이어티를 포함하는, 양상 228A 내지 244A 중 어느 하나의 화합물.
양상 246A. 양상 228A 내지 245A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2R 작용제이다.
양상 247A. 양상 228A 내지 246A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2R 길항제이다.
양상 248A. 양상 228A 내지 247A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 융합 단백질을 포함하고, IL-2Rβ 리간드는 융합 파트너에 결합된다.
양상 249A. 양상 248A의 화합물에 있어서, 융합 단백질 파트너는 IgG 분자, IgG FAb 단편 또는 Fc 단편을 포함한다.
양상 250A. 양상 248A의 화합물에 있어서, 단백질 융합 파트너는 IL-2, IL-2의 변이체, IL-2의 돌연변이체 또는 IL-2R 작용제를 포함한다.
양상 251A. 양상 228A 내지 250A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 표지를 포함한다.
양상 252A. 양상 251A의 화합물에 있어서, 표지는 방사성 동위원소, 형광단, 또는 이들의 조성물로부터 선택된다.
양상 253A. 양상 228A 내지 252A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2R 활성화의 독성으로부터 말초 조직을 보호하는 케이지를 포함한다.
양상 254A. 양상 228A 내지 253A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 종양 내 효과기 면역 세포의 IL-2R-유도 면역-자극을 표적화하도록 구성된 모이어티를 포함한다.
양상 255A. 양상 228A 내지 254A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 절단 가능한 모이어티를 포함한다.
양상 256A. 양상 228A 내지 240A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 높은 수준의 IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포에 독성인 모이어티를 포함한다.
양상 257A. 양상 256A의 화합물에 있어서, 높은 수준의 IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포는 암 세포를 포함한다.
양상 258A. 양상 228A 내지 257A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 영상화제, 진단제, 표적화 제제, 치료제, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 포함한다.
양상 259A. 양상 228A 내지 258A 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 종양 내 효과기 면역 세포의 IL-2R-유도 면역-자극을 표적화하도록 구성된 모이어티를 포함한다.
양상 260A. 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물; 또는 이들의 조성물을 포함하는, 약제학적 조성물.
양상 261A. 양상 260A의 약제학적 조성물에 있어서, 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물; 또는 이들의 조성물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
양상 262A. 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적 유효량의 양상 260A의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 263A. 양상 262A의 방법으로서, 암은 고형 종양을 포함한다.
양상 264A. 환자의 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 피요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 260A 내지 261A 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 265A. IL-2Rβ 활성도에 대해서 화합물을 스크리닝하는 방법으로서, 세포를, 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 접촉시키는 단계; 여기서 세포는 IL-2Rβ 소단위를 발현함; 및 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 및 시험 화합물의 활성도를 결정하는 단계를 포함한다.
양상 266A. 인간 IL-2 수용체를 활성화시키는 방법으로서, 생체내에서 인간 IL-2 수용체를 발현하는 세포를 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 및 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양상 267A. 환자 내 인간 IL-2 수용체를 활성화시키는 방법으로서, 생체내에서 인간 IL-2 수용체를 발현하는 세포를 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 및 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양상 268A. IL-2 수용체 신호전달 경로가 질환의 병인과 연관된, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 269A. IL-2 수용체의 활성화가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 270A. IL-2 수용체의 저해가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 271A. IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포가 질환의 병인과 연관된, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 272A. IL-2R의 활성화가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 273A. IL-2R을 저해하는 것이 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 274A. IL-2에 대한 Treg 세포의 민감도를 저감시키는 것이 질환을 치료하는데 효과적인 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 275A. IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포를 영상화하는 방법으로서, 환자에게 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 276A. 질환이 IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포와 연관된, 환자의 질환을 진단하는 방법으로서, 환자에게 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계; 및 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 228A 내지 259A 중 어느 하나의 화합물의 생물학적 분배를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 277A. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 환자로부터의 생물학적 샘플을 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드 또는 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계; 생물학적 샘플의 세포에 대한 IL-2Rβ 리간드의 결합과 연관된 적어도 하나의 특성을 결정하는 단계; 및 질환을 가진 환자에게 적어도 하나의 결정된 특성에 기초하여 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 278A. 양상 277A의 방법으로서, 적어도 하나의 특성은, 생물학적 샘플의 세포에서 IL-2Rβ 소단위의 발현 수준; IL-2Rβ 소단위를 발현하는 생물학적 샘플의 세포의 특성 규명; 및/또는 IL-2Rβ 소단위를 발현하는 생물학적 샘플의 세포의 결합 친화도(IC50)를 포함한다.
양상 279A. IL-2Rβ 소단위를 발현하는 세포에 화합물을 표적화하는 방법으로서, 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 및 표적화 모이어티를 포함하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 280A. IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포에 세포독성 화합물을 전달하는 방법으로서, 환자에게 유효량의 양상 1A 내지 227A 중 어느 하나의 IL-2Rβ 리간드; 및 세포독성 모이어티를 포함하는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 281A. IL-2Rβ 소단위의 결합 부위로서, 서열번호 1 내지 163, 164 내지 182, 578 내지 808 및 1028 내지 1043의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드의 그룹은 해당 그룹 내의 다른 IL-2Rβ 리간드의 각각과 결합 부위에 대해서 경쟁적으로 결합하고; 서열번호 1044의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드는 IL-2Rβ 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않고; IL-2는 IL-2Rβ 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는, 결합 부위.
양상 282A. 양상 281A의 결합 부위에 있어서, IL-2Rβ 리간드의 그룹의 각각의 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 갖는다.
양상 283A. 양상 281A 내지 282A 중 어느 하나의 결합 부위에 있어서, IL-2Rβ 리간드의 그룹의 각각의 IL-2Rβ 리간드는 100μM 초과의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 갖는다.
양상 284A. 양상 281A 내지 283A 중 어느 하나의 결합 부위에 있어서, 서열번호 224의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드는 IL-2Rβ 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는다.
양상 285A. 양상 281A 내지 284A 중 어느 하나의 결합 부위에 있어서, IL-2Rβ 리간드의 그룹은 서열번호 58, 83, 142, 169, 170 및 1042의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드를 포함한다.
양상 1B. IL-2Rγc 리간드로서, IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 2B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 5 내지 30개의 아미노산을 포함한다.
양상 3B. 양상 1B 내지 2B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 1pM 내지 100μM의 범위의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 4B. 양상 1B 내지 2B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 0.1μM 내지 50μM의 범위의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 5B. 양상 1B 내지 2B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 6B. 양상 1B 내지 2B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위의 각각에 대한 그리고 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 7B. 양상 1B 내지 2B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 100μM 초과의 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 8B. 양상 1B 내지 2B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 인간 IL-2Rα 소단위에 대한 IL-2Rγc 리간드의 결합 친화도(IC50)보다 적어도 10배 초과인 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타낸다.
양상 9B. 양상 1B 내지 8B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (4)의 아미노산 서열(서열번호 194) 또는 하기 식 (4a)의 아미노산 서열(서열번호 195)을 포함한다:
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-
(4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-
(4a)
식 중, X51은 G, I, K, L, Q, R, T, Y 및 V로부터 선택되고; X52는 A, D, E, H, I, L, M, R, S, T, V 및 W로부터 선택되고; X53은 D, E, F, N, Q, S 및 T로부터 선택되고; X54는 A, D, E, G, I, M, N, Q, R, S 및 T로부터 선택되고; X55는 D, E, F, S, T, W 및 Y로부터 선택되고; X56은 D, E, F, G, L, M, N, Q 및 Y로부터 선택되고; X57은 E, G, N, S 및 Q로부터 선택되고; X58은 I, K, M, P, T 및 V로부터 선택되고; X59는 I, L, M, S, T 및 V로부터 선택되고; X60은 F, I 및 L로부터 선택되고; X61은 F, T 및 W로부터 선택되고; X62는 E, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 10B. 양상 9B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 11B. 양상 9B 내지 10B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X52는 S 및 T로부터 선택된다.
양상 12B. 양상 9B 내지 11B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X53은 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 13B. 양상 9B 내지 12B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X54는 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 14B. 양상 9B 내지 13B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X55는 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 15B. 양상 9B 내지 14B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 16B. 양상 9B 내지 15B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X57은 G이다.
양상 17B. 양상 9B 내지 16B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X58은 I 및 V로부터 선택된다.
양상 18B. 양상 9B 내지 17B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X59는 I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 19B. 양상 9B 내지 18B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X60은 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 20B. 양상 9B 내지 19B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X61은 W이다.
양상 21B. 양상 9B 내지 20B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X62는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 22B. 양상 9B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택되고; X52는 S 및 T로부터 선택되고; X53은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X54는 D 및 N으로부터 선택되고; X55는 F, W 및 Y로부터 선택되고; X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X57은 G이고; X58은 I 및 V로부터 선택되고; X59는 I, L, M 및 V로부터 선택되고; X60은 F, I 및 L로부터 선택되고; X61은 W이고; X62는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 23B. 양상 9B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 196 내지 서열번호 210 및 서열번호 904 내지 서열번호 913 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 24B. 양상 23B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 196 내지 서열번호 210 및 서열번호 904 내지 서열번호 913 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 25B. 양상 23B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 196 내지 서열번호 210 및 서열번호 904 내지 서열번호 913 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 26B. 양상 1B 내지 8B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (4)의 아미노산 서열(서열번호 194) 또는 하기 식 (4a)의 아미노산 서열(서열번호 195)을 포함한다:
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-
(4)
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-
(4a)
식 중, X51은 아미노산으로부터 선택되고; X52는 아미노산으로부터 선택되고; X53은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X54는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X55는 아미노산으로부터 선택되고; X56은 아미노산으로부터 선택되고; X57은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X58은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X59는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X60은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X61은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X62는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 27B. 양상 26B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 대형 소수성 측쇄 및 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X52는 하이드록실-함유 측쇄 및 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X53은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X54는 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X55는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X56은 극성-중성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X57은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X58은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X59는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X60은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X61은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X62는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 28B. 양상 26B 내지 27B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 R, K, H, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X52는 S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X53은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X54는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X55는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X56은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X57은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X58은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X59는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X60은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X61은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X62는 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 29B. 양상 28B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 30B. 양상 28B 내지 29B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X52는 S 및 T로부터 선택된다.
양상 31B. 양상 28B 내지 30B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X53은 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 32B. 양상 28B 내지 31B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X54는 D, E 및 N으로부터 선택된다.
양상 33B. 양상 28B 내지 32B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X55는 F, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 34B. 양상 28B 내지 33B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 35B. 양상 28B 내지 34B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X57은 G이다.
양상 36B. 양상 28B 내지 35B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X58은 I 및 V로부터 선택된다.
양상 37B. 양상 28B 내지 36B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X59는 I, L, M 및 V로부터 선택된다.
양상 38B. 양상 28B 내지 37B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X60은 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 39B. 양상 28B 내지 38B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X61은 W이다.
양상 40B. 양상 28B 내지 39B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X62는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 41B. 양상 28B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X51은 I, L 및 V로부터 선택되고; X52는 S 및 T로부터 선택되고; X53은 D, E 및 Q로부터 선택되고; X54는 D, E 및 N으로부터 선택되고; X55는 F, Y 및 W로부터 선택되고; X56은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X57은 G이고; X58은 I 및 V로부터 선택되고; X59는 I, L, M 및 V로부터 선택되고; X60은 F, I 및 L로부터 선택되고; X61은 W이고; X62는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 42B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (5)(서열번호 211) 또는 하기 식 (5a)의 아미노산 서열(서열번호 212)을 포함한다:
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-
(5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-
(5a)
식 중, X71은 F, G, I, L, P, Q, R, T 및 V로부터 선택되고; X72는 A, D, E, I, M, R, S, T 및 V로부터 선택되고; X73은 D, E, F, M, N, Q, S T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X74는 D, E, F, G, I, L, M, P, R, S, T 및 V로부터 선택되고; X75는 F, H, L, W 및 Y로부터 선택되고; X76은 D, E, H, L, N, Q, S 및 T로부터 선택되고; X77은 G, T, Q 및 E로부터 선택되고; X78은 I, L, M, Q 및 V로부터 선택되고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택되고; X80은 D, F, I 및 L로부터 선택되고; X81은 F, I, L, R, T, W 및 Y로부터 선택되고; X82는 A, F, G, H, I, L, N, P, Q, S, T 및 W로부터 선택된다.
양상 43B. 양상 42B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 44B. 양상 42B 내지 43B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X72는 A, D, E, I, M 및 V로부터 선택된다.
양상 45B. 양상 42B 내지 44B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X73은 E, Q 및 N으로부터 선택된다.
양상 46B. 양상 42B 내지 45B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X74는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 47B. 양상 42B 내지 46B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X75는 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 48B. 양상 42B 내지 47B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X76은 D, E, L, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 49B. 양상 42B 내지 48B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X77은 G이다.
양상 50B. 양상 42B 내지 49B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X78은 I, M 및 V로부터 선택된다.
양상 51B. 양상 42B 내지 50B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X79는 D, E, Q 및 R로부터 선택된다.
양상 52B. 양상 42B 내지 51B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X80은 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 53B. 양상 42B 내지 52B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X81은 W이다.
양상 54B. 양상 42B 내지 53B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X82는m N 및 Q로부터 선택된다.
양상 55B. 양상 42B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택되고; X72는 A, D, E, I, M 및 V로부터 선택되고; X73은 E, Q 및 N으로부터 선택되고; X74는 D 및 E로부터 선택되고; X75는 F, W 및 Y로부터 선택되고; X76은 D, E, L, N 및 Q로부터 선택되고; X77은 G이고; X78은 I, M 및 V로부터 선택되고; X79는 D, E, Q 및 R로부터 선택되고; X80은 F, I 및 L로부터 선택되고; X81은 W이고; X82는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 56B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (5)(서열번호 211) 또는 식 (5a)의 아미노산 서열(서열번호 212)을 포함한다:
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-
(5)
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-
(5a)
식 중, X61은 아미노산으로부터 선택되고; X62는 아미노산으로부터 선택되고; X63은 아미노산으로부터 선택되고; X64는 아미노산으로부터 선택되고; X65는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X66은 아미노산으로부터 선택되고; X67은 소형 소수성 측쇄로부터 선택되고; X68은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X69는 염기성 측쇄, 산성 측쇄 또는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X70은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X71은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X72는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 57B. 양상 56B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X72는 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X73은 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X74는 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X75는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X76은 산성 측쇄, 하이드록실-함유 측쇄 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X77은 소형 소수성 측쇄으로부터 선택되고; X78은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X79는 염기성 측쇄, 산성 측쇄 또는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X80은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X81은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X82는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 58B. 양상 56B 내지 57B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X72는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X73은 D, E, S, T, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X74는 D, E, S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X75는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X76은 D, E, S, T, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X77은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X78은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X79는 R, K, H, D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X80은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X81은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X82는 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 59B. 양상 58B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 60B. 양상 58B 내지 59B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X72는 D, E, I, M 및 V로부터 선택된다.
양상 61B. 양상 58B 내지 60B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X73은 E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 62B. 양상 58B 내지 61B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X74는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 63B. 양상 58B 내지 62B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X75는 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 64B. 양상 58B 내지 63B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X76은 D, E 및 N으로부터 선택된다.
양상 65B. 양상 58B 내지 64B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X77은 G로부터 선택된다.
양상 66B. 양상 58B 내지 65B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X78은 I, M 및 V로부터 선택된다.
양상 67B. 양상 58B 내지 66B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택된다.
양상 68B. 양상 58B 내지 67B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X80은 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 69B. 양상 58B 내지 68B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X81은 W이다.
양상 70B. 양상 58B 내지 69B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X82는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 71B. 양상 58B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X71은 I, L 및 V로부터 선택되고; X72는 D, E, I, M 및 V로부터 선택되고; X73은 E, N 및 Q로부터 선택되고; X74는 D 및 E로부터 선택되고; X75는 F, W 및 Y로부터 선택되고; X76은 D, E 및 N으로부터 선택되고; X77은 G로부터 선택되고; X78은 I, M 및 V로부터 선택되고; X79는 D, E, N, Q 및 R로부터 선택되고; X80은 F, I 및 L로부터 선택되고; X81은 W이고; X82는 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 72B. 양상 56B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 213 내지 서열번호 233 및 서열번호 914 내지 서열번호 920 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 73B. 양상 72B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 213 내지 서열번호 233 및 서열번호 914 내지 서열번호 920 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 74B. 양상 72B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 213 내지 서열번호 233 및 서열번호 914 내지 서열번호 920 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 75B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (6)의 아미노산 서열(서열번호 234) 또는 하기 식 (6a)의 아미노산 서열(서열번호 235)을 포함한다:
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-
(6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103-
(6a)
식 중, X91은 C, D, E 및 L로부터 선택되고; X92는 C, L, M, R, S, V 및 W로부터 선택되고; X93은 C, D, F, P 및 R로부터 선택되고; X94는 A, D, L, Q, S 및 W로부터 선택되고; X95는 D, E, F, L 및 V로부터 선택되고; X96은 A, D, E, F, G, K, Q 및 S로부터 선택되고; X97은 E, L, M 및 W로부터 선택되고; X98은 G, I, L, W 및 Y로부터 선택되고; X99는 E, I, R, T 및 V로부터 선택되고; X100은 W이고; X101은 C, A, I, L, P 및 V로부터 선택되고; X102는 C, D, G, H로부터 선택되고; X103은 C, D, E, H, S 및 T로부터 선택된다.
양상 76B. 양상 75B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 77B. 양상 75B 내지 76B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X92는 L, M, R, S, V 및 W로부터 선택된다.
양상 78B. 양상 75B 내지 77B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X93은 D 및 F로부터 선택된다.
양상 79B. 양상 75B 내지 78B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X94는 S이다.
양상 80B. 양상 75B 내지 79B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X95는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 81B. 양상 75B 내지 80B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X96은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 82B. 양상 75B 내지 81B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X97은 L, M 및 W로부터 선택된다.
양상 83B. 양상 75B 내지 82B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X98은 G이다.
양상 84B. 양상 75B 내지 83B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X99는 E이다.
양상 85B. 양상 75B 내지 84B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X100은 W이다.
양상 86B. 양상 75B 내지 85B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X101은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 87B. 양상 75B 내지 86B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X102는 D 및 G로부터 선택된다.
양상 88B. 양상 75B 내지 87B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X103은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 89B. 양상 75B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택되고; X92는 L, M, R, S, V 및 W로부터 선택되고; X93은 D 및 F로부터 선택되고; X94는 S이고; X95는 D 및 E로부터 선택되고; X96은 D 및 E로부터 선택되고; X97은 L, M 및 W로부터 선택되고; X98은 G이고; X99는 E이고; X100은 W이고; X101은 I, L 및 V로부터 선택되고; X102는 D 및 G로부터 선택되고; X103은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 90B. 양상 75B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 236 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 91B. 양상 90B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 236 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 92B. 양상 90B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 236 내지 서열번호 245 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 93B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (6)의 아미노산 서열(서열번호 234) 또는 식 (6a)의 아미노산 서열(서열번호 235)을 포함한다:
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-
(6)
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103-
(6a)
식 중, X91은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택되고; X92는 아미노산으로부터 선택되고; X93은 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X94는 아미노산으로부터 선택되고; X95는 아미노산으로부터 선택되고; X96은 아미노산으로부터 선택되고; X97은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X98은 소형 소수성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X99는 아미노산으로부터 선택되고; X100은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X101은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X102는 소형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택되고; X103은 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택된다.
양상 94B. 양상 93B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X92는 아미노산으로부터 선택되고; X93은 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X94는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X95는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X96은 아미노산으로부터 선택되고; X97은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X98은 소형 소수성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X99는 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X100은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X101은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X102는 소형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X103은 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 95B. 양상 93B 내지 94B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택되고; X92는 아미노산으로부터 선택되고; X93은 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X94는 D, E, S 및 T로부터 선택되고; X95는 D 및 E로부터 선택되고; X96은 아미노산으로부터 선택되고; X97은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X98은 A, G, P, S, T, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X99는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X100은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X101은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X102는 D, E, A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X103은 D, E, S 및 T로부터 선택된다.
양상 96B. 양상 95B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 97B. 양상 95B 내지 96B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X92는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 98B. 양상 95B 내지 97B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X93은 D 및 F로부터 선택된다.
양상 99B. 양상 95B 내지 98B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X94는 S이다.
양상 100B. 양상 95B 내지 99B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X95는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 101B. 양상 95B 내지 100B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X96은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 102B. 양상 95B 내지 101B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X97은 L, M 및 W로부터 선택된다.
양상 103B. 양상 95B 내지 102B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X98은 G이다.
양상 104B. 양상 95B 내지 103B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X99는 E이다.
양상 105B. 양상 95B 내지 104B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X100은 W이다.
양상 106B. 양상 95B 내지 105B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X101은 I, L 및 V로부터 선택된다.
양상 107B. 양상 95B 내지 106B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X102는 D 및 G로부터 선택된다.
양상 108B. 양상 95B 내지 107B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X103은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 109B. 양상 95B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X91은 D 및 E로부터 선택되고; X92는 아미노산으로부터 선택되고; X93은 D 및 F로부터 선택되고; X94는 S이고; X95는 D 및 E로부터 선택되고; X96은 아미노산으로부터 선택되고; X97은 L, M 및 W로부터 선택되고; X98은 G이고; X99는 E이고; X100은 W이고; X101은 I, L 및 V로부터 선택되고; X102는 D 및 G로부터 선택되고; X103은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 110B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (7)(서열번호 246) 또는 식 (7a)의 아미노산 서열(서열번호 247)을 포함한다:
-X114-X115-C-X116-X117-X118-
(7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X118-X119-X120-X121-
(7a)
식 중, X111은 D, G, I 및 Q로부터 선택되고; X112는 D, I 및 L로부터 선택되고; X113은 G, L, M, Q, R, S 및 Y로부터 선택되고; X114는 D, E, G, L, S, T 및 Y로부터 선택되고; X115는 E, L, P 및 Q로부터 선택되고; X116은 D, E, K, L, S 및 T로부터 선택되고; X117은 D, F, S 및 W로부터 선택되고; X118은 F, N, W 및 Y로부터 선택되고; X119는 F, I, L, R 및 W로부터 선택되고; X120은 A, E, L 및 S로부터 선택되고; X121은 H, L, K, N, Q 및 V로부터 선택된다.
양상 111B. 양상 110B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 D 및 Q로부터 선택된다.
양상 112B. 양상 110B 내지 111B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X112는 I 및 L로부터 선택된다.
양상 113B. 양상 110B 내지 112B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X113은 G, L, M, R, S 및 Y로부터 선택된다.
양상 114B. 양상 110B 내지 113B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X114는 L이다.
양상 115B. 양상 110B 내지 114B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X115는 E 및 Q로부터 선택된다.
양상 116B. 양상 110B 내지 115B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X116은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 117B. 양상 110B 내지 116B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X117은 F 및 W로부터 선택된다.
양상 118B. 양상 110B 내지 117B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X118은 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 119B. 양상 110B 내지 118B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X119는 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 120B. 양상 110B 내지 119B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X120은 S이다.
양상 121B. 양상 110B 내지 120B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X121은 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 122B. 양상 110B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 D 및 Q로부터 선택되고; X112는 I 및 L로부터 선택되고; X113은 G, L, M, R, S 및 Y로부터 선택되고; X114는 L이고; X115는 E 및 Q로부터 선택되고; X116은 D 및 E로부터 선택되고; X117은 F 및 W로부터 선택되고; X118은 F, W 및 Y로부터 선택되고; X119는 F, I 및 L로부터 선택되고; X120은 S이고; X121은 N 및 Q로부터 선택된다.
양상 123B. 양상 110B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 248 내지 서열번호 254 및 서열번호 921 내지 서열번호 922 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 124B. 양상 123B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 248 내지 서열번호 254 및 서열번호 921 내지 서열번호 922 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 125B. 양상 123B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 248 내지 서열번호 254 및 서열번호 921 내지 서열번호 922 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 126B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (7)(서열번호 246) 또는 식 (7a)의 아미노산 서열(서열번호 247)을 포함한다:
-X114-X115-C-X116-X117-X118-
(7)
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X118-X119-X120-X121-
(7a)
식 중, X111은 아미노산으로부터 선택되고; X112는 대형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X113은 아미노산으로부터 선택되고; X114는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X115는 아미노산으로부터 선택되고; X116은 아미노산으로부터 선택되고; X117은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X118은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X119는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X120은 아미노산으로부터 선택되고; X121은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 127B. 양상 125B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택되고; X112는 대형 소수성 측쇄 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X113은 아미노산으로부터 선택되고; X114는 산성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X115는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X116은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X117은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X118은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X119는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X120은 아미노산으로부터 선택되고; X121은 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 128B. 양상 126B 내지 127B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택되고; X112는 D, E, F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X113은 아미노산으로부터 선택되고; X114는 D, E, S, T 및 Y로부터 선택되고; X115는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X116은 D 및 E로부터 선택되고; X117은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X118은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X119는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X120은 아미노산으로부터 선택되고; X121은 H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 129B. 양상 128B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 130B. 양상 128B 내지 129B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X112는 I 및 L로부터 선택된다.
양상 131B. 양상 128B 내지 130B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X113은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 132B. 양상 128B 내지 131B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X114는 D, E 및 S로부터 선택된다.
양상 133B. 양상 128B 내지 132B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X115는 L이다.
양상 134B. 양상 128B 내지 133B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X116은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 135B. 양상 128B 내지 134B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X117은 F 및 W로부터 선택된다.
양상 136B. 양상 128B 내지 135B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X118은 F, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 137B. 양상 128B 내지 136B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X119는 F, I 및 L로부터 선택된다.
양상 138B. 양상 128B 내지 137B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X120은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 139B. 양상 128B 내지 138B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X121은 Q 및 N으로부터 선택된다.
양상 140B. 양상 128B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X111은 아미노산으로부터 선택되고; X112는 I 및 L로부터 선택되고; X113은 아미노산으로부터 선택되고; X114는 D, E 및 S로부터 선택되고; X115는 L이고; X116은 D 및 E로부터 선택되고; X117은 F 및 W로부터 선택되고; X118은 F, W 및 Y로부터 선택되고; X119는 F, I 및 L로부터 선택되고; X120은 아미노산으로부터 선택되고; X121은 Q 및 N으로부터 선택된다.
양상 141B. 양상 126B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 267 및 서열번호 923 내지 서열번호 930 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 142B. 양상 141B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 264 및 서열번호 923 내지 서열번호 930 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 143B. 양상 141B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 255 내지 서열번호 264 및 서열번호 923 내지 서열번호 930 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 144B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (8)의 아미노산 서열(서열번호 931)을 포함한다:
-C-X131-X132-X133-X134-X135-X136-X137-X138-X139-X140-X141-X142-C-
(8)
식 중, X131은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X132는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X133은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X134는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X135는 염기성 측쇄 및 산성 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X136은 아미노산으로부터 선택되고; X137은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X138은 산성 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X139는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X140은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X141은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X142는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 145B. 양상 144B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X132는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X133은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X134는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X135는 R, K, H, D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X136은 아미노산으로부터 선택되고; X137은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X138은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X139는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X140은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X141은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X142는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 146B. 양상 144B 내지 145B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 G, G, A, E, F, G, L 및 Y로부터 선택되고; X132는 I, S, N, L, I 및 V로부터 선택되고; X133은 A, M, L, Y, R, M, A, Y 및 I로부터 선택되고; X134는 Y, L, H, T, Y, F, K로부터 선택되고; X135는 R, Q, D, G, P, Y, L, I, K 및 E로부터 선택되고; X136은 S, G, T, I, F, Q, R, H, N 및 L로부터 선택되고; X137은 G, P, Q, T, D, G, N 및 K로부터 선택되고; X138은 E, D, K, F, T로부터 선택되고; X139는 F, R, W, Y, V, L 및 A로부터 선택되고; X140은 T, W, N, E, D, S, T 및 L로부터 선택되고; X141은 M, W, Y, F, A, L 및 I로부터 선택되고; X142는 I, V, Y, L, V, Y, I, E 및 M으로부터 선택된다.
양상 147B. 양상 146B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F 및 Y로부터 선택된다.
양상 148B. 양상 146B 내지 147B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X132는 I, V 및 L로부터 선택된다.
양상 149B. 양상 146B 내지 147B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X132는 I이다.
양상 150B. 양상 146B 내지 149B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X133은 M, L, Y 및 I로부터 선택된다.
양상 151B. 양상 146B 내지 150B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X134는 F, H 및 Y로부터 선택된다.
양상 152B. 양상 146B 내지 150B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X134는 Y이다.
양상 153B. 양상 146B 내지 152B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X135는 R, K, D 및 E로부터 선택된다.
양상 154B. 양상 146B 내지 152B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X135는 R이다.
양상 155B. 양상 146B 내지 154B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X136은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 156B. 양상 146B 내지 155B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X137은 G이다.
양상 157B. 양상 146B 내지 156B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X138은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 158B. 양상 146B 내지 156B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X138은 E이다.
양상 159B. 양상 146B 내지 158B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X139는 F, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 160B. 양상 146B 내지 158B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X139는 F이다.
양상 161B. 양상 146B 내지 160B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X140은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 162B. 양상 146B 내지 161B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X141은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 163B. 양상 146B 내지 161B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X141은 Y이다.
양상 164B. 양상 146B 내지 163B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X142는 I, L, M, V 및 Y로부터 선택된다.
양상 165B. 양상 146B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F 및 Y로부터 선택되고; X132는 I이고; X133은 M, L, Y 및 I로부터 선택되고; X134는 Y이고; X135는 R이고; X136은 아미노산으로부터 선택되고; X137은 G이고; X138은 E이고; X139는 F이고; X140은 S 및 T로부터 선택되고; X141은 Y이고; X142는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 166B. 양상 146B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X131은 F이고, X132는 I이고, X134는 Y이고, X125는 R이고, X137은 G이고, X138은 E이고, X139는 F이고, 그리고 X141은 Y이다.
양상 167B. 양상 144B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 265 내지 서열번호 267 및 서열번호 932 내지 서열번호 940 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 168B. 양상 167B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 265 내지 서열번호 267 및 서열번호 932 내지 서열번호 940 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 169B. 양상 167B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 265 내지 서열번호 267 및 서열번호 932 내지 서열번호 940 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 170B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (9)의 아미노산 서열(서열번호 941) 또는 하기 식 (9a)의 아미노산 서열(서열번호 942)을 포함한다:
-X155-X156-X157-X158-X159-
(9)
-X151-X152-X153-X154-C-X155-X156-X157-X158-X159-C-X160-X161-X162-X163-
(9a)
식 중, X151은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X152는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X153은 산성 또는 극성 중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X154는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X155는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X156은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X157은 소형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X158은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X159는 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X160은 소형 소수성 측쇄 또는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X161은 아미노산으로부터 선택되고; X162는 대형 소수성 측쇄 또는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X163은 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 171B. 양상 170B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X151은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X152는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X153은 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X154는 H, K 및 R로부터 선택되고; X155는 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택되고; X156은 A, G, P, S, T 및 Y로부터 선택되고; X157은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고; X158은 A, G, P, S, T 및 Y로부터 선택되고; X159는 A, G, P, S, T 및 Y로부터 선택되고; X160은 A, G, P, S, T 및 Y로부터 선택되고; X161은 아미노산으로부터 선택되고; X162는 F, I, L, M, V, Y, W, R, K 및 H로부터 선택되고; X163은 F, I, L, M, V, Y 및 W로부터 선택된다.
양상 172B. 양상 170B 내지 171B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X151은 K, M, N 및 K로부터 선택되고; X152는 M, L 및 Y로부터 선택되고; X153은 N, Y 및 L로부터 선택되고; X154는 K일 수 있고; X155는 A, W, R, Y 및 N으로부터 선택되고; X156은 T, N 및 S로부터 선택되고; X157은 P 및 A로부터 선택되고; X158은 S, R, F 및 L로부터 선택되고; X159는 Q, S, E 및 T로부터 선택되고; X160은 S, Q 및 A로부터 선택되고; X161은 V, S, G, L 및 N으로부터 선택되고; X162는 I, K, R 및 V로부터 선택되고; X163은 F 및 L로부터 선택된다.
양상 173B. 양상 172B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X151은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 174B. 양상 172B 내지 173B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X152는 L 및 M으로부터 선택된다.
양상 175B. 양상 172B 내지 173B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X152는 L이다.
양상 176B. 양상 172B 내지 175B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X153은 N이다.
양상 177B. 양상 172B 내지 176B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X154는 K이다.
양상 178B. 양상 172B 내지 177B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X155는 W 및 Y로부터 선택된다.
양상 179B. 양상 172B 내지 178B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X156은 S 및 T로부터 선택된다.
양상 180B. 양상 172B 내지 178B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X156은 S이다.
양상 181B. 양상 172B 내지 180B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X157은 P이다.
양상 182B. 양상 172B 내지 181B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X158은 S이다.
양상 183B. 양상 172B 내지 182B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X159는 S 및 T로부터 선택된다.
양상 184B. 양상 172B 내지 182B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X159는 S이다.
양상 185B. 양상 172B 내지 183B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X160은 S이다.
양상 186B. 양상 172B 내지 184B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X161은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 187B. 양상 172B 내지 185B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X162는 I, V, R 및 K로부터 선택된다.
양상 188B. 양상 172B 내지 185B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X162는 I 및 V로부터 선택된다.
양상 189B. 양상 172B 내지 185B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X162는 R 및 K로부터 선택된다.
양상 190B. 양상 172B 내지 186B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X163은 F 및 L로부터 선택된다.
양상 191B. 양상 172B 내지 186B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X163은 L이다.
양상 192B. 양상 172B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X151은 S 및 T로부터 선택되고; X152는 L이고; X153은 N이고; X154는 K이고; X155는 W 및 Y로부터 선택되고; X156은 S이고; X157은 P이고; X158은 S이고; X159는 S이고; X160은 S T이고; X161은 아미노산으로부터 선택되고; X162는 I이고; X163은 F이다.
양상 193B. 양상 172B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X152는 L이고, X153은 N, X154는 K이고, X156은 S이고, X157은 P이고, X158은 S이고, X159는 S이고, X160은 S이고, X162는 I이고, 그리고 X163은 F이다.
양상 194B. 양상 170B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 943 내지 서열번호 948 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 195B. 양상 194B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 943 내지 서열번호 948 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 196B. 양상 194B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 943 내지 서열번호 948 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 197B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 하기 식 (12)의 아미노산 서열(서열번호 949)을 포함한다:
-X171-X172-X173-X174-X175-C-X176-X177-X178-X179-X180-X181-X182-X183-C-X184-X185-X186-X187-X188- (12)
식 중, X171은 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X172는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X173은 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X174는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X175는 산성 측쇄 또는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X176은 산성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X177은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X178은 대형 소수성 측쇄 또는 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X179는 산성 측쇄 또는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X180은 G이고; X181은 V이고; X182는 E이고; X183은 L이고; X184는 W이고; X185는 대형 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택되고; X186은 E이고; X187은 아미노산으로부터 선택되고; X188은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택된다.
양상 198B. 양상 196B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택되고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택되고; X173은 D, E, F, I 및 V로부터 선택되고; X174는 I 및 V로부터 선택되고; X175는 E, I, L, M 및 V로부터 선택되고; X176은 D, E 및 Q로부터 선택되고; X177은 D 및 E로부터 선택되고; X178은 F 및 W로부터 선택되고; X179는 D, E, N 및 Q로부터 선택되고; X180은 G; X181은 V이고; X182는 D 및 E로부터 선택되고; X183은 L이고; X184는 W이고; X185는 I, L, Q 및 V로부터 선택되고; X186은 D 및 E로부터 선택되고; X187은 A, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고; X188은 D, E, N 및 Q로부터 선택된다.
양상 199B. 양상 198B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택된다.
양상 200B. 양상 198B 내지 199B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X172는 S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 201B. 양상 198B 내지 200B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 202B. 양상 198B 내지 200B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X173은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 203B. 양상 198B 내지 200B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X173은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 204B. 양상 198B 내지 203B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 205B. 양상 198B 내지 203B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X174는 V이다.
양상 206B. 양상 198B 내지 205B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 207B. 양상 198B 내지 205B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X175는 D 및 E로부터 선택된다.
양상 208B. 양상 198B 내지 205B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X175는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 209B. 양상 198B 내지 208B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 210B. 양상 198B 내지 208B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X176은 E 및 Q로부터 선택된다.
양상 211B. 양상 198B 내지 210B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X177은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 212B. 양상 198B 내지 211B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 213B. 양상 198B 내지 211B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 214B. 양상 198B 내지 211B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X178은 W이다.
양상 215B. 양상 198B 내지 214B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택된다.
양상 216B. 양상 198B 내지 214B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X179는 D, E 및 Q로부터 선택된다.
양상 217B. 양상 198B 내지 216B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X180은 G이다.
양상 218B. 양상 198B 내지 217B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X181은 V이다.
양상 219B. 양상 198B 내지 218B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X182는 E이다.
양상 220B. 양상 198B 내지 219B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X183은 L이다.
양상 221B. 양상 198B 내지 220B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X184는 W이다.
양상 222B. 양상 198B 내지 221B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택된다.
양상 223B. 양상 198B 내지 221B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X185는 L이다.
양상 224B. 양상 198B 내지 223B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X186은 E이다.
양상 225B. 양상 198B 내지 224B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X187은 아미노산으로부터 선택된다.
양상 226B. 양상 198B 내지 225B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X188은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 227B. 양상 198B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택되고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택되고; X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X177은 D 및 E로부터 선택되고; X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X180은 G이고; X181은 V이고; X182는 E이고; X183은 L이고; X184는 W이고; X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X186은 E이고; X187은 아미노산으로부터 선택되고; X188은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 228B. 양상 198B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, X171은 H, K 및 R로부터 선택되고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택되고; X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X174는 V이고; X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되고; X176은 E 및 Q로부터 선택되고; X177은 D 및 E로부터 선택되고; X178은 W로부터 선택되고; X179는 D, E 및 Q로부터 선택되고; X180은 G이고; X181은 V이고; X182는 E이고; X183은 L이고; X184는 W이고; X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고; X186은 E이고; X187은 아미노산으로부터 선택되고; X188은 D 및 E로부터 선택된다.
양상 229B. 양상 196B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 950 내지 서열번호 1027 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
양상 230B. 양상 229B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 950 내지 서열번호 1027 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열은 N-말단 상에서, C-말단 상에서 또는 N-말단과 C-말단 둘 다 상에서 아미노산 -G-G-로 종결된다.
양상 231B. 양상 229B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 950 내지 서열번호 1027 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 보존적 치환 중 하나 이상을 포함한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 소형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파테이트(D) 또는 글루타메이트(E)을 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 티로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산(Y); 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 포함하는 대형 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 티로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
양상 232B. 양상 1B의 IL-2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 194 내지 서열번호 267 및 서열번호 904 내지 서열번호 1027 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
양상 233B. 양상 1B 내지 232B 중 어느 하나의 IL2Rγc 리간드에 있어서, IL-2Rγc 리간드는 서열번호 375 내지 서열번호 376의 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
양상 234B. 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물.
양상 235B. 양상 234B의 화합물에 있어서, 화합물은 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903, 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드를 더 포함한다.
양상 236B. 양상 234B 내지 235B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드를 포함한다.
양상 237B. 양상 234B 내지 235B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 링커를 포함하되, 링커는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드, 적어도 하나의 다른 IL-2Rγc 리간드, 적어도 1개의 IL-2Rβ 리간드, 및/또는 적어도 1개의 IL-2Rγc 리간드에 커플링된다.
양상 238B. 양상 234B 내지 235B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2Rγc 리간드, 링커 및 IL-2Rβ 리간드를 포함한다.
양상 239B. 양상 238B의 화합물에 있어서, 링커는 펩타이드 링커를 포함한다.
양상 240B. 양상 238B 내지 239B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 공유 결합되고, IL-2Rβ 리간드의 C-말단은 링커에 결합된다.
양상 241B. 양상 238B 내지 239B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 N-말단은은 링커에 공유 결합되고, IL-2Rβ 리간드의 C-말단은 링커에 결합된다.
양상 242B. 양상 238B 내지 239B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 C-말단은 링커에 공유 결합되고, IL-2Rβ 리간드의 N-말단은 링커에 결합된다.
양상 243B. 양상 238B 내지 239B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 N-말단은 링커에 공유 결합되고, IL-2Rβ 리간드의 N-말단은 링커에 결합된다.
양상 244B. 양상 234B 내지 243B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 펩타이드, 접합체, 융합 단백질 및 단일 쇄 펩타이드로부터 선택된다.
양상 245B. 양상 234B 내지 244B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 접합체의 특성을 변형시키도록 구성된 적어도 1개의 모이어티를 포함한다.
양상 246B. 양상 245B의 화합물에 있어서, 특성은 수용해도, 극성, 친유성, 약동학 프로파일, 표적화, 생체이용률, pH-의존적 결합, 생체활성도, 약력학, 세포 활성도, 대사, 효능, 케이징(가역적 무력화), 및 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합으로부터 선택된다.
양상 247B. 양상 245B 내지 246B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 적어도 1개의 모이어티는 소분자, 중합체, 펩타이드 또는 항체를 포함한다.
양상 248B. 약동학 모이어티를 포함하는, 양상 234B 내지 247B 중 어느 하나의 화합물.
양상 249B. 양상 248B의 화합물에 있어서, 약동학 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
양상 250B. 종양-표적화 모이어티를 포함하는, 양상 234B 내지 249B 중 어느 하나의 화합물.
양상 251B. 양상 250B의 화합물에 있어서, 종양-표적화 모이어티는 종양-특이적 항체, 종양-특이적 항체 단편, 종양-특이적 단백질, 또는 종양-특이적 펩타이드를 포함한다.
양상 252B. 면역 세포-표적화 모이어티를 포함하는, 양상 234B 내지 251B 중 어느 하나의 화합물.
양상 253B. 양상 234B 내지 252B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2R 작용제이다.
양상 254B. 양상 234B 내지 253B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2R 길항제이다.
양상 255B. 양상 234B 내지 254B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 융합 단백질을 포함하되, IL-2Rα 리간드는 융합 파트너에 결합된다.
양상 256B. 양상 255B의 화합물에 있어서, 융합 단백질 파트너는 IgG 분자, IgG FAb 단편 또는 Fc 단편을 포함한다.
양상 257B. 양상 255B 내지 256B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 단백질 융합 파트너는 IL-2, IL-2의 변이체, IL-2의 돌연변이체 또는 IL-2R 작용제를 포함한다.
양상 258B. 양상 234B 내지 257B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 표지를 포함한다.
양상 259B. 양상 258B의 화합물에 있어서, 표지는 방사성 동위원소, 형광단, 또는 이들의 조성물로부터 선택된다.
양상 260B. 양상 234B 내지 259B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 IL-2R 활성화의 독성으로부터 말초 조직을 보호하도록 케이지를 포함한다.
양상 261B. 양상 234B 내지 260B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 종양에서 효과기 면역 세포의 IL-2R-유도 면역-자극을 표적화하도록 구성된 모이어티를 포함한다.
양상 262B. 양상 234B 내지 261B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 절단 가능한 모이어티를 포함한다.
양상 263B. 양상 234B 내지 262B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 높은 수준의 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포에 독성인 모이어티를 포함한다.
양상 264B. 양상 263B의 화합물에 있어서, 높은 수준의 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포는 암 세포를 포함한다.
양상 265B. 양상 234B 내지 264B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 영상화제, 진단제, 표적화 제제, 치료제, 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합을 포함한다.
양상 266B. 양상 234B 내지 265B 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 화합물은 종양에서 효과기 면역 세포의 표적 IL-2R-유도 면역-자극에 구성된 모이어티를 포함한다.
양상 267B. 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물; 또는 이들의 조성물을 포함하는, 약제학적 조성물.
양상 268B. 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903, 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 IL-2Rβ 리간드; 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903, 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 IL-2Rβ 리간드; 또는 이들의 조성물을 더 포함하는, 양상 267B의 약제학적 조성물.
양상 269B. 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적 유효량의 양상 267B 내지 268B 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 270B. 양상 269B의 방법에 있어서, 암은 고형 종양을 포함한다.
양상 271B. 환자의 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적 유효량의 양상 267B 내지 268B 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 272B. IL-2Rγc 활성도에 대한 스크리닝 화합물의 방법으로서, 세포를, 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물; 또는 전술한 것들 중 어느 것인가의 조합과 접촉시키는 단계; 여기서 세포는 IL-2Rγc 소단위를 발현함; 및 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 및 시험 화합물의 활성도를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 273B. 인간 IL-2 수용체를 활성화시키는 방법으로서, 인간 IL-2 수용체를 생체 내에서 발현시키는 세포를 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드 및 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903, 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양상 274B. 환자에서 인간 IL-2 수용체를 활성화시키는 방법으로서, 인간 IL-2 수용체를 생체 내에서 발현시키는 세포를 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드 및 서열번호 1 내지 서열번호 193, 서열번호 578 내지 서열번호 903, 및 서열번호 1028 내지 서열번호 1043 중 어느 하나로부터 선택된 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양상 275B. IL-2 수용체 신호전달 경로가 질환의 병인과 연관된, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 276B. IL-2 수용체의 활성화가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 277B. IL-2 수용체의 저해가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 278B. IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포가 질환의 병인과 연관되는 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 279B. IL-2R의 활성화가 질환을 치료하는데 유효한, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 280B. IL-2R을 저해하는 것이 질환을 치료하는데 유효한 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 281B. IL-2에 대한 Treg 세포의 민감도를 저감시키는 것이 질환을 치료하는데 효과적인환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 282B. IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포를 영상화하는 방법으로서, 환자에게 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 283B. 질환이 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포와 연관된, 환자의 질환을 진단하는 방법으로서, 환자에게 유효량의 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계; 및 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드, 또는 양상 234B 내지 266B 중 어느 하나를 포함하는 화합물의 생물학적 분배을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 284B. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 환자로부터의 생물학적 샘플을 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드 또는 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계; 생물학적 샘플의 세포에 IL-2Rγc 리간드의 결합과 연관된 적어도 하나의 특성을 결정하는 단계; 및 적어도 하나의 결정된 특성에 기초하여 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물을 질환을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 285B. 양상 284B의 방법에 있어서, 적어도 하나의 특성은 생물학적 샘플의 세포에서의 IL-2Rγc 소단위의 발현 수준; IL-2Rγc 소단위를 발현하는 생물학적 샘플의 세포의 특성규명; 및/또는 IL-2Rγc 소단위를 발현하는 생물학적 샘플의 세포의 결합 친화도(IC50)를 포함한다.
양상 286B. IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포에 화합물을 표적화하는 방법으로서, 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 및 표적화 모이어티를 포함하는 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 287B. IL-2Rγc 소단위를 발현하는 세포에 세포독성 화합물을 전달하는 방법으로서, 양상 1B 내지 233B 중 어느 하나의 IL-2Rγc 리간드; 및 세포독성 모이어티를 포함하는 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 288B. IL-2Rγc 소단위의 결합 부위로서, 서열번호 194 내지 210, 904 내지 913, 211 내지 233, 914 내지 920, 234 내지 245, 246 내지 254, 921, 922, 265 내지 267, 및 932 내지 940의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드의 그룹은, 그 그룹 내의 다른 IL-2Rγc 리간드의 각각과 결합 부위에 대해서 경쟁적으로 결합하고; 서열번호 948의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rγc 리간드는 IL-2Rγc 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않고; IL-2는 IL-2Rγc 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는다.
양상 289B. 양상 288B의 결합 부위에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 그룹의 각각의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 갖는다.
양상 290B. 양상 288B 내지 289B 중 어느 하나의 결합 부위에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 그룹의 각각의 IL-2Rγc 리간드는 100μM 초과의 IL-2Rβ 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 갖는다.
양상 291B. 양상 288B 내지 290B 중 어느 하나의 결합 부위에 있어서, 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 IL-2Rβ 리간드는 IL-2Rγc 리간드의 그룹과 결합 부위에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않는다.
양상 292B. 양상 288B 내지 291B 중 어느 하나의 결합 부위에 있어서, IL-2Rγc 리간드의 그룹은 서열번호 198, 202, 224, 236 및 248의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드로 이루어진다.
최종적으로, 본 명세서에 개시된 실시형태를 구현하는 대안적인 방식이 있는 것에 주목해야 한다. 따라서, 본 실시형태는 제한되지 않고 예시적인 것으로 간주되어야 하고, 청구범위는 본 명세서에서 부여된 상세한 설명으로 제한되지 않지만, 이의 범위 및 등가물 이내에서 변형될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> MEDIKINE, INC.
<120> IL-2 RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
<130> 62AJ-000120PC-297328
<140> PCT/US2019/045109
<141> 2019-08-05
<150> US 62/715,097
<151> 2018-08-06
<150> US 62/785,754
<151> 2018-12-28
<160> 1050
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> Any amino acid
<400> 1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(10)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any amino acid
<400> 2
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(11)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> Any amino acid
<400> 3
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 4
Gln Asp Cys Ser Ser Ala Ser Val Gly Thr Ile Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 5
Gln Glu Cys Gly Val Trp Asp Leu Trp Pro Asp Cys Trp Ile
1 5 10
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 6
Ala Phe Cys Asp Glu Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Val Met
1 5 10
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 7
Asp Asp Cys Ser Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Val Met
1 5 10
<210> 8
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 8
Asp Thr Cys Ala Ile Ala Gln Leu Tyr Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 9
Asp Tyr Cys Arg Asn Ser Asn Val Gly Asp Val Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 10
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 10
Glu Asp Cys Arg Tyr Ala Glu Val Gly Val Leu Cys Gln Met
1 5 10
<210> 11
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 11
Phe Asp Cys Gln Thr Ala Glu Leu Gly Asp Leu Cys Ile Val
1 5 10
<210> 12
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 12
Phe Phe Cys Tyr Leu Ile Gly Gln Asp Glu Phe Cys Glu Phe
1 5 10
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 13
Phe Pro Cys Gln Ile Ala Met Ile Gly Glu Tyr Cys Asp Trp
1 5 10
<210> 14
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 14
Phe Arg Cys Trp Glu Ala Pro Val Gly Glu Ile Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 15
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 15
Phe Ser Cys Asp Gln Ala Thr Leu Gly Gln Ile Cys Val Ile
1 5 10
<210> 16
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 16
Gly Asp Cys Tyr Phe Ser Gln Ile Gly Glu Leu Cys Met Leu
1 5 10
<210> 17
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 17
Gly Pro Cys Gln Gln Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 18
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 18
Ile Asp Cys Ala Gln Ala Thr Val Gly Gln Tyr Cys Thr Leu
1 5 10
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 19
Ile Asp Cys Ser Asp Ala Ala Val Gly Ala Leu Cys Thr Gln
1 5 10
<210> 20
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 20
Ile Asp Cys Thr Arg Ala Ser Leu Gly Asp Ile Cys Val Trp
1 5 10
<210> 21
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 21
Ile Glu Cys Glu Arg Ala Gln Ile Gly Glu Val Cys Gln Ile
1 5 10
<210> 22
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 22
Ile Phe Cys Gly Asp Ala Gln Leu Gly Glu Val Cys Ser Leu
1 5 10
<210> 23
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 23
Ile Phe Cys Gln Phe Ala Arg Leu Gly Gln Thr Cys Gln Leu
1 5 10
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 24
Ile Pro Cys Ser Ile Ala Gln Leu Phe Ser Leu Cys Asp Val
1 5 10
<210> 25
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 25
Ile Pro Cys Tyr Leu Ala Glu Leu Gly Gln Val Cys Ser Leu
1 5 10
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 26
Lys Asn Cys Glu Val Ala Arg Leu Gly Asp Tyr Cys Glu Ile
1 5 10
<210> 27
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 27
Leu Ala Cys Ser Gln Ala Pro Leu Gly Thr Leu Cys Glu Ile
1 5 10
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 28
Leu Asp Cys Gly Ile Ala Leu Gln Gly Gln Leu Cys Asp Tyr
1 5 10
<210> 29
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 29
Leu Asp Cys Ser Leu Ser Ser Leu Gly Asp Tyr Cys Tyr Met
1 5 10
<210> 30
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 30
Leu Gly Cys Phe Glu Ala Gln Ile Gly Met Ile Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 31
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 31
Leu His Cys Tyr Leu Ala Val Leu Gly Gln Leu Cys Asp Val
1 5 10
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 32
Leu Leu Cys Gln Val Ala Ser Leu Gly Asp Tyr Cys Thr Ile
1 5 10
<210> 33
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 33
Leu Pro Cys Asp Met Ala Asp Leu Phe Thr Leu Cys Asp Tyr
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 34
Leu Ser Cys Gly Ile Ala Gln Ile Gly Gln Val Cys Asp Met
1 5 10
<210> 35
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 35
Leu Trp Cys Gln Asp Ala Gln Ile Gly Asp Val Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 36
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 36
Met Glu Cys Phe Leu Ala Ala Val Gly Gln Ile Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 37
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 37
Met Phe Cys Gln Thr Ala Glu Val Gly Gln Met Cys Leu Leu
1 5 10
<210> 38
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 38
Met Leu Cys Trp Glu Ala Pro Val Gly Asp Val Cys Thr Ile
1 5 10
<210> 39
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 39
Asn Phe Cys Ser Gly Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys Val Ile
1 5 10
<210> 40
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 40
Asn Leu Cys Glu Tyr Ser Lys Val Gly Glu Val Cys Val Phe
1 5 10
<210> 41
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 41
Asn Tyr Cys Tyr Gln Ala Leu Leu Asp Thr Tyr Cys Ile Leu
1 5 10
<210> 42
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 42
Pro Asp Cys Trp Tyr Ala Gly Leu Gly Gln Ile Cys Glu Phe
1 5 10
<210> 43
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 43
Pro Ser Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Phe Ile
1 5 10
<210> 44
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 44
Pro Thr Cys Asp Thr Ala Ala Val Gly Asp Leu Cys Glu Phe
1 5 10
<210> 45
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 45
Gln Asp Cys Phe Gln Ala Pro Ile Gly Ser Leu Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 46
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 46
Gln Trp Cys Tyr Met Thr Asp Val Gly Asp Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 47
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 47
Ser Asp Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Phe Cys Phe Leu
1 5 10
<210> 48
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 48
Ser Asp Cys Tyr Leu Ser Gln Val Gly Ser Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 49
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 49
Ser Pro Cys Ser Glu Ala Ser Leu Phe Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 50
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 50
Ser Trp Cys Gln Val Gly Asp Phe Trp Asp Val Cys Thr Ser
1 5 10
<210> 51
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 51
Thr Glu Cys Trp Leu Gln Ala Leu Gly Glu Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 52
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 52
Val Ala Cys Ser Ser Val Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 53
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 53
Val Glu Cys Met Met Ser Ser Leu Gly Asp Leu Cys Ser Phe
1 5 10
<210> 54
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 54
Val Asn Cys Trp Glu Ala Gln Val Gly Trp Leu Cys Asp Trp
1 5 10
<210> 55
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 55
Val Thr Cys Asp Lys Ala Thr Val Gly Gln Met Cys Ser Ile
1 5 10
<210> 56
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 56
Trp Ser Cys Asp Val Ala Ser Val Gly Ser Tyr Cys Met Leu
1 5 10
<210> 57
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any amino acid
<400> 57
Xaa Asp Cys Ser Glu Ala Leu Leu Gly Gln Ile Cys Thr Tyr
1 5 10
<210> 58
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 58
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 59
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 59
Tyr Glu Cys Phe Gln Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Val
1 5 10
<210> 60
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 60
Val Asp Cys Ser Arg Ala Val Val Gly Glu Leu Cys Val Asn
1 5 10
<210> 61
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 61
Gln Ala Cys Glu Val Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 62
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 62
Ile Arg Cys Glu Asp Ala Leu Leu Gly Asp Phe Cys Ile Phe
1 5 10
<210> 63
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 63
Leu Phe Cys His Gln Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Ser Val
1 5 10
<210> 64
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 64
Pro Asp Cys Ser Val Ala Leu Leu Gly Glu Ser Cys Ser Val
1 5 10
<210> 65
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 65
Thr Gly Cys Asn Leu Ala Gln Ile Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 66
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 66
Ile Gly Cys Ser Leu Ala Arg Leu Gly Glu Tyr Cys Val Ile
1 5 10
<210> 67
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 67
Leu Glu Cys Trp Gln Ala Gln Lys Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 68
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 68
Met Asp Cys Ser Asp Ala His Val Gly Gln Ile Cys Ser Ile
1 5 10
<210> 69
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 69
Ala Leu Cys Gln Ala Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 70
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 70
Leu Trp Cys Gly Asp Ala Ser Leu Gly Gln Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 71
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 71
Asp His Cys Ser Glu Ala Gln Ile Gly Gln Leu Asp His Leu
1 5 10
<210> 72
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 72
Leu Asp Cys Phe Tyr Ala Thr Leu Gly Gln Val Cys Ser Leu
1 5 10
<210> 73
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 73
Pro Asp Cys Ser Glu Ala Leu Leu Gly Gln Ile Cys Thr Tyr
1 5 10
<210> 74
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 74
Thr Gly Cys Trp Gln Ala Pro Val Gly Ser Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 75
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 75
Ser Gly Cys Glu Tyr Ala Thr Leu Gly Ser Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 76
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 76
Ser Leu Cys Ser Leu Ala Pro Leu Gly Ser Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 77
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 77
Ser Leu Cys Ser Met Val Gly Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 78
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 78
Ile Pro Cys Ser Val Ala Arg Val Gly Trp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 79
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 79
Asp Pro Cys Tyr Ala Ala Val Leu Asn Ser Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 80
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 80
Asp Ser Cys Gln Asn Ala Pro Leu Gly Ser Tyr Cys Val Leu
1 5 10
<210> 81
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 81
Leu Pro Cys Ser Leu Ala Lys Leu His Glu Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 82
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 82
Leu Ser Cys Ser Asp Ala Gln Leu Met Gln Leu Cys Glu Ile
1 5 10
<210> 83
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 83
Cys Cys Tyr Gln Ala Met Val Gly Asp Leu Cys Asp Phe Cys
1 5 10
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 84
Ser Ser Ala Ser Val Gly Thr Ile
1 5
<210> 85
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 85
Gly Val Trp Asp Leu Trp Pro Asp
1 5
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 86
Asp Glu Ala Arg Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 87
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 87
Ser Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 88
Ala Ile Ala Gln Leu Tyr Asp Leu
1 5
<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 89
Arg Asn Ser Asn Val Gly Asp Val
1 5
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 90
Arg Tyr Ala Glu Val Gly Val Leu
1 5
<210> 91
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 91
Gln Thr Ala Glu Leu Gly Asp Leu
1 5
<210> 92
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 92
Tyr Leu Ile Gly Gln Asp Glu Phe
1 5
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 93
Gln Ile Ala Met Ile Gly Glu Tyr
1 5
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 94
Trp Glu Ala Pro Val Gly Glu Ile
1 5
<210> 95
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 95
Asp Gln Ala Thr Leu Gly Gln Ile
1 5
<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 96
Tyr Phe Ser Gln Ile Gly Glu Leu
1 5
<210> 97
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 97
Gln Gln Ala Lys Leu Gly Glu Leu
1 5
<210> 98
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 98
Ala Gln Ala Thr Val Gly Gln Tyr
1 5
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 99
Ser Asp Ala Ala Val Gly Ala Leu
1 5
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 100
Thr Arg Ala Ser Leu Gly Asp Ile
1 5
<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 101
Glu Arg Ala Gln Ile Gly Glu Val
1 5
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 102
Gly Asp Ala Gln Leu Gly Glu Val
1 5
<210> 103
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 103
Gln Phe Ala Arg Leu Gly Gln Thr
1 5
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 104
Ser Ile Ala Gln Leu Phe Ser Leu
1 5
<210> 105
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 105
Tyr Leu Ala Glu Leu Gly Gln Val
1 5
<210> 106
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 106
Glu Val Ala Arg Leu Gly Asp Tyr
1 5
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 107
Ser Gln Ala Pro Leu Gly Thr Leu
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 108
Gly Ile Ala Leu Gln Gly Gln Leu
1 5
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 109
Ser Leu Ser Ser Leu Gly Asp Tyr
1 5
<210> 110
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 110
Phe Glu Ala Gln Ile Gly Met Ile
1 5
<210> 111
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 111
Tyr Leu Ala Val Leu Gly Gln Leu
1 5
<210> 112
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 112
Gln Val Ala Ser Leu Gly Asp Tyr
1 5
<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 113
Asp Met Ala Asp Leu Phe Thr Leu
1 5
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 114
Gly Ile Ala Gln Ile Gly Gln Val
1 5
<210> 115
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 115
Gln Asp Ala Gln Ile Gly Asp Val
1 5
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 116
Phe Leu Ala Ala Val Gly Gln Ile
1 5
<210> 117
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 117
Gln Thr Ala Glu Val Gly Gln Met
1 5
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 118
Trp Glu Ala Pro Val Gly Asp Val
1 5
<210> 119
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 119
Ser Gly Ala Gly Leu Gly Glu Leu
1 5
<210> 120
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 120
Glu Tyr Ser Lys Val Gly Glu Val
1 5
<210> 121
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 121
Tyr Gln Ala Leu Leu Asp Thr Tyr
1 5
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 122
Trp Tyr Ala Gly Leu Gly Gln Ile
1 5
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 123
Trp Met Ala Gln Val Gly Asp Leu
1 5
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 124
Asp Thr Ala Ala Val Gly Asp Leu
1 5
<210> 125
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 125
Phe Gln Ala Pro Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 126
Tyr Met Thr Asp Val Gly Asp Leu
1 5
<210> 127
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 127
His Leu Ala Gln Val Gly Glu Phe
1 5
<210> 128
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 128
Tyr Leu Ser Gln Val Gly Ser Leu
1 5
<210> 129
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 129
Ser Glu Ala Ser Leu Phe Gln Leu
1 5
<210> 130
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 130
Gln Val Gly Asp Phe Trp Asp Val
1 5
<210> 131
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 131
Trp Leu Gln Ala Leu Gly Glu Leu
1 5
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 132
Ser Ser Val Gln Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 133
Met Met Ser Ser Leu Gly Asp Leu
1 5
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 134
Trp Glu Ala Gln Val Gly Trp Leu
1 5
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 135
Asp Lys Ala Thr Val Gly Gln Met
1 5
<210> 136
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 136
Asp Val Ala Ser Val Gly Ser Tyr
1 5
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 137
Ser Glu Ala Leu Leu Gly Gln Ile
1 5
<210> 138
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 138
Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 139
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 139
Phe Gln Ala Gln Val Gly Gln Leu
1 5
<210> 140
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 140
Ser Arg Ala Val Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 141
Glu Val Ala Lys Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 142
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 142
Glu Asp Ala Leu Leu Gly Asp Phe
1 5
<210> 143
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 143
His Gln Ala Gln Ile Gly Glu Leu
1 5
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 144
Ser Val Ala Leu Leu Gly Glu Ser
1 5
<210> 145
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 145
Asn Leu Ala Gln Ile Gly Asp Leu
1 5
<210> 146
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 146
Ser Leu Ala Arg Leu Gly Glu Tyr
1 5
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 147
Trp Gln Ala Gln Lys Gly Asp Leu
1 5
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 148
Ser Asp Ala His Val Gly Gln Ile
1 5
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 149
Gln Ala Ala Gln Val Gly Gln Leu
1 5
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 150
Gly Asp Ala Ser Leu Gly Gln Leu
1 5
<210> 151
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 151
Ser Glu Ala Gln Ile Gly Gln Leu
1 5
<210> 152
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 152
Phe Tyr Ala Thr Leu Gly Gln Val
1 5
<210> 153
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 153
Ser Glu Ala Leu Leu Gly Gln Ile
1 5
<210> 154
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 154
Trp Gln Ala Pro Val Gly Ser Leu
1 5
<210> 155
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 155
Glu Tyr Ala Thr Leu Gly Ser Leu
1 5
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 156
Ser Leu Ala Pro Leu Gly Ser Leu
1 5
<210> 157
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 157
Ser Met Val Gly Leu Gly Gln Leu
1 5
<210> 158
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 158
Ser Val Ala Arg Val Gly Trp Leu
1 5
<210> 159
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 159
Tyr Ala Ala Val Leu Asn Ser Leu
1 5
<210> 160
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 160
Gln Asn Ala Pro Leu Gly Ser Tyr
1 5
<210> 161
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 161
Ser Leu Ala Lys Leu His Glu Leu
1 5
<210> 162
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 162
Ser Asp Ala Gln Leu Met Gln Leu
1 5
<210> 163
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 163
Tyr Gln Ala Met Val Gly Asp Leu
1 5
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> Any amino acid
<400> 164
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 165
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(10)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Any amino acid
<400> 165
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 166
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(11)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> Any amino acid
<400> 166
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5 10
<210> 167
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 167
Glu Ile Cys Asn Val Gly Gln Val Trp Pro Asp Cys Leu Leu
1 5 10
<210> 168
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 168
Gly Gln Cys Leu Pro Gly Asp Phe Trp Pro Ala Cys Tyr Glu
1 5 10
<210> 169
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 169
Asn Met Cys Leu Val Gly Asp Tyr Trp Pro Ser Cys Gln Ile
1 5 10
<210> 170
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 170
Gln Ile Cys Asp Val Gly Gln Trp Trp Pro Asp Cys Gln Val
1 5 10
<210> 171
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 171
Val Leu Cys Asp Tyr Met Asn Ser Asp Tyr Gln Cys Ile Thr
1 5 10
<210> 172
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 172
Ala Glu Cys Gly Val Gly Ala Ile Trp Pro Ser Cys Leu Trp
1 5 10
<210> 173
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 173
Arg Leu Cys Asp Leu Phe Ala Ile Trp Pro Asp Cys Leu Phe
1 5 10
<210> 174
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 174
Asp Phe Cys Leu Val Gly Asp Leu Trp Pro Ser Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 175
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 175
Asn Val Gly Gln Val Trp Pro Asp
1 5
<210> 176
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 176
Leu Pro Gly Asp Phe Trp Pro Ala
1 5
<210> 177
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 177
Leu Val Gly Asp Tyr Trp Pro Ser
1 5
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 178
Asp Val Gly Gln Trp Trp Pro Asp
1 5
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 179
Asp Tyr Met Asn Ser Asp Tyr Gln
1 5
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 180
Gly Val Gly Ala Ile Trp Pro Ser
1 5
<210> 181
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 181
Asp Leu Phe Ala Ile Trp Pro Asp
1 5
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 182
Leu Val Gly Asp Leu Trp Pro Ser
1 5
<210> 183
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(10)
<223> Any amino acid
<400> 183
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 184
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(12)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Any amino acid
<400> 184
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 185
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 185
Leu Cys His Val Gly Asp Tyr Ile Gln Asp Gly Ile Cys Met
1 5 10
<210> 186
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 186
Ser Cys Gln Ile Gly Glu Leu Val Asp Leu Thr Asp Cys Ala
1 5 10
<210> 187
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 187
Thr Cys Gln Val Gly Asp Phe Phe Asp Trp Leu Ser Cys Ala
1 5 10
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 188
Tyr Ala Cys Ala Glu Asn Val Ile Asp Trp Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 189
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 189
Leu Cys His Val Gly Asp Tyr Ile Gln Asp Gly Ile Cys Met
1 5 10
<210> 190
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 190
Ser Cys Gln Ile Gly Glu Leu Val Asp Leu Thr Asp Cys Ala
1 5 10
<210> 191
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 191
Thr Cys Gln Val Gly Asp Phe Phe Asp Trp Leu Ser Cys Ala
1 5 10
<210> 192
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 192
Tyr Ala Cys Ala Glu Asn Val Ile Asp Trp Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 193
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 193
Cys Val Leu Leu Glu His Ser Ser Val Gly Asp Ile Ile Cys
1 5 10
<210> 194
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> Any amino acid
<400> 194
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(13)
<223> Any amino acid
<400> 195
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 196
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 196
Gln Leu Cys Gln Ile Trp Gln Glu Val Leu Leu Cys Trp Pro
1 5 10
<210> 197
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 197
Ile Glu Cys Asn Arg Asp Glu Cys Pro Met Ile Cys Trp Ala
1 5 10
<210> 198
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 198
Lys Val Cys Glu Met Trp Gly Gly Val Leu Leu Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 199
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 199
Leu Glu Cys Asn Asn Ser Tyr Gly Val Leu Leu Cys Trp Ser
1 5 10
<210> 200
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 200
Arg Ile Cys Gln Asp Phe Gln Gly Val Ile Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 201
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 201
Arg Arg Cys Gln Asp Tyr Leu Gly Ile Leu Leu Cys Trp Glu
1 5 10
<210> 202
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 202
Arg Thr Cys Thr Glu Trp Glu Asn Val Val Leu Cys Trp Val
1 5 10
<210> 203
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 203
Thr Ser Cys Phe Asn Phe Asp Gly Val Leu Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 204
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 204
Val Ser Cys Glu Ser Trp Gln Gly Thr Leu Phe Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 205
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 205
Val Thr Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Leu Leu Cys Phe Pro
1 5 10
<210> 206
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 206
Gly Thr Cys Gln Glu Tyr Asn Gly Val Met Ile Cys Trp Gly
1 5 10
<210> 207
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 207
Ile Ala Cys Ser Gln Glu Met Gly Ile Leu Leu Cys Trp Val
1 5 10
<210> 208
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 208
Lys Trp Cys Gln Asp Trp Phe Gly Val Leu Leu Cys Thr Val
1 5 10
<210> 209
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 209
Leu Thr Cys Gln Asn Trp Gln Gly Val Ser Leu Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 210
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 210
Leu Val Cys Asp Asp Thr Leu Gly Val Thr Leu Cys Trp Trp
1 5 10
<210> 211
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> Any amino acid
<400> 211
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 212
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(11)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> Any amino acid
<400> 212
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5 10
<210> 213
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 213
Ile Glu Cys Glu Phe Trp Asp Gly Met Gln Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 214
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 214
Gln Ile Cys Gln Glu Trp Ser Gly Val Asn Leu Cys Trp His
1 5 10
<210> 215
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 215
Ile Leu Cys Gln Asp Trp Ser Gly Ile Glu Ile Cys Trp Ser
1 5 10
<210> 216
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 216
Leu Ile Cys Tyr Thr Tyr Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 217
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 217
Leu Val Cys Ser Met Phe Asn Gly Val Asp Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 218
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 218
Pro Arg Cys Glu Ile Trp Leu Gly Val Glu Leu Cys Arg Ile
1 5 10
<210> 219
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 219
Thr Glu Cys Gln Val Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Tyr Ile
1 5 10
<210> 220
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 220
Val Asp Cys Val Ile Trp Glu Gly Val Gln Leu Cys Thr Trp
1 5 10
<210> 221
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 221
Val Val Cys Thr Asp Tyr Leu Gly Val Gln Leu Cys Trp Thr
1 5 10
<210> 222
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 222
Val Met Cys Glu Arg Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 223
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 223
Val Val Cys Gln Gly Trp Ser Gly Val Asp Ile Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 224
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 224
Asp Cys Ser Met Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10
<210> 225
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 225
Ile Val Cys Glu Glu Trp Ser Gly Val Arg Phe Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 226
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 226
Gln Thr Cys Trp Asp Tyr Glu Gly Met Glu Leu Cys Leu Ile
1 5 10
<210> 227
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 227
Pro Ala Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Ile Leu
1 5 10
<210> 228
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 228
Gln Glu Cys Thr Asp Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Leu Leu
1 5 10
<210> 229
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 229
Arg Ile Cys Asn Asp Trp Asn Gly Val Gln Leu Cys Trp Pro
1 5 10
<210> 230
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 230
Val Ile Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Val Glu Phe Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 231
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 231
Val Val Cys Glu Met Tyr Ser Gly Val Gln Ile Cys Trp Ala
1 5 10
<210> 232
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 232
Leu Asp Cys Met Asp Tyr Asn Gly Val Arg Leu Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 233
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 233
Phe Thr Cys Trp Asp Tyr Asn Gly Val Asp Leu Cys Gln Ile
1 5 10
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(9)
<223> Any amino acid
<400> 234
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 235
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(13)
<223> Any amino acid
<400> 235
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 236
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 236
Met Cys Trp Leu Glu Trp Gly Glu Trp Val Gly Ser Cys Leu
1 5 10
<210> 237
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 237
Leu Cys Phe Ser Glu Phe Leu Gly Glu Trp Val Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 238
Val Cys Ser Phe Asp Glu Ala Trp Gly Glu Trp Ile Cys Glu
1 5 10
<210> 239
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 239
Asp Cys Pro Gln Val Ser Trp Tyr Glu Trp Leu Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 240
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 240
Tyr Cys Leu Phe Asp Glu Gln Met Gly Glu Trp Leu Cys His
1 5 10
<210> 241
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 241
Cys Glu Ser Phe Ser Glu Ala Leu Gly Thr Trp Ile Asp Cys
1 5 10
<210> 242
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 242
Cys Val Phe Leu Glu Asp Trp Trp Ile Trp Ala Gly Asp Cys
1 5 10
<210> 243
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 243
Glu Cys Asp Ala Phe Gly Trp Ile Ile Trp Pro His Cys Leu
1 5 10
<210> 244
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 244
Phe Cys Trp Asp Ser Asp Lys Met Leu Arg Trp Val Cys Ser
1 5 10
<210> 245
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 245
Gln Cys Arg Arg Ser Asp Phe Glu Tyr Val Trp Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 246
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(6)
<223> Any amino acid
<400> 246
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 247
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(12)
<223> Any amino acid
<400> 247
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 248
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 248
Asp Leu Ser Asp Leu Cys Thr Phe Trp Leu Ser Gln Asp
1 5 10
<210> 249
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 249
Gly Leu Gln Glu Leu Cys Ser Phe Tyr Ile Ala Gln Gly
1 5 10
<210> 250
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 250
Gln Ile Arg Gln Leu Cys Glu Phe Trp Leu Ser Gln Gln
1 5 10
<210> 251
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 251
Gln Leu Gly Thr Leu Cys Asp Phe Phe Arg Glu Asn Gln
1 5 10
<210> 252
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 252
Trp Cys Leu Ser Gln Glu Glu Phe Asn Phe Leu Val Trp
1 5 10
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 253
Tyr Ser Glu Glu Leu Ser Trp Ile Cys Lys Gln Leu
1 5 10
<210> 254
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 254
Ile Asp Met Tyr Pro Gln Glu Trp Trp Phe Cys Asn Ile
1 5 10
<210> 255
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 255
Cys Pro Leu Ser Leu Met Gly Ser Glu Arg Ile Phe Val Cys
1 5 10
<210> 256
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 256
Cys Thr Tyr Phe Gly Pro Asp Ala Phe Arg Met Leu Phe Cys
1 5 10
<210> 257
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 257
Cys Tyr Phe Asn Ser Ile Phe Leu Gly Glu Ser Pro Phe Cys
1 5 10
<210> 258
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 258
Cys Tyr Leu Ile Tyr Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Gln Cys
1 5 10
<210> 259
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 259
Cys Tyr Val Val Tyr Asn Tyr Gln Glu Phe Arg Tyr Leu Cys
1 5 10
<210> 260
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 260
Leu Tyr Cys Arg Asp Asn Asp Gly Thr Gln Tyr Cys Glu Thr
1 5 10
<210> 261
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 261
Tyr Tyr Cys Tyr Leu Asn Ile Trp Thr Met Lys Cys Glu Asp
1 5 10
<210> 262
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 262
Tyr Tyr Cys Tyr Leu Asn Ile Trp Pro Val Lys Cys Glu Asp
1 5 10
<210> 263
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 263
Leu Glu Cys Ala Thr Ser Glu Glu Pro Tyr Tyr Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 264
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 264
Cys Asp Cys Gln His His Arg Cys Arg Thr Gly Gly Leu Val
1 5 10
<210> 265
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 265
Cys Gly Ile Ala Tyr Arg Ser Gly Glu Phe Thr Met Ile Cys
1 5 10
<210> 266
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 266
Cys Pro Ser Met Leu Gln Gly Pro Glu Arg Thr Trp Val Cys
1 5 10
<210> 267
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 267
Trp Cys Ile Tyr Tyr Pro Phe Thr Asp Val Glu Ala Cys Thr
1 5 10
<210> 268
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 268
Ile Ser Ala Gly Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Pro
1 5 10
<210> 269
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 269
Gly Val Gln Ser Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Pro Trp
1 5 10 15
<210> 270
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 270
Phe Pro Val Pro Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Ile Glu Leu
1 5 10 15
<210> 271
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 271
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Gly
1 5 10
<210> 272
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 272
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Trp
1 5 10
<210> 273
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 273
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Gly
1 5 10
<210> 274
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 274
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Val
1 5 10
<210> 275
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 275
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Val Ser
1 5 10
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 276
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Val Met
1 5 10
<210> 277
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 277
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Met Val Glu
1 5 10
<210> 278
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 278
Arg Tyr Gly Glu Val Gly Asp Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 279
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 279
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 280
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 280
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Ile Pro
1 5 10
<210> 281
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 281
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Val Ala
1 5 10
<210> 282
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 282
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Val Glu
1 5 10
<210> 283
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 283
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Val Trp
1 5 10
<210> 284
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 284
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Val Gly
1 5 10
<210> 285
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 285
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Val Pro
1 5 10
<210> 286
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 286
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Met Val Val
1 5 10
<210> 287
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 287
Trp Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gly Glu Tyr Met
1 5 10
<210> 288
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 288
Trp Asp Gly Pro Gly Leu Gly Glu Phe Phe
1 5 10
<210> 289
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 289
Trp Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gly Glu Phe Met
1 5 10
<210> 290
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 290
Trp Tyr Gly Pro Gly Ile Leu Gly Glu Tyr Met
1 5 10
<210> 291
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 291
Trp Glu Gly Pro Gly Leu Gly Glu Tyr Met
1 5 10
<210> 292
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 292
Trp Glu Gly Pro Gly Ile Leu Gly Glu Tyr
1 5 10
<210> 293
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 293
Ile Asp Cys Gly Val Ala Thr Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 294
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 294
Ile Ser Cys Ser Glu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 295
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 295
Ile Asp Cys Ser Gln Ala Met Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 296
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 296
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Trp Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 297
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 297
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Ala Leu Gly Thr Leu Cys
1 5 10
<210> 298
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 298
Leu Asp Cys Ser Ile Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 299
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 299
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Ile Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 300
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 300
Leu Asp Cys Gly Glu Ala Ile Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 301
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 301
Leu Asp Cys Arg Asp Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 302
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 302
Met Asp Cys Ser Glu Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 303
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 303
Met Asp Cys Ser Gln Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 304
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 304
Met Asp Cys Arg Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 305
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 305
Met Asp Cys Trp Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 306
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 306
Met Asp Cys Ser Glu Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 307
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 307
Met Asp Cys Tyr Asp Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 308
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 308
Met Asp Ser Ser Gln Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 309
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 309
Val Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 310
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 310
Leu Asp Cys Ser Arg Ala Ser Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 311
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 311
Met Asp Cys Ser Gln Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 312
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 312
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 313
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 314
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 314
Ile Asn Cys Ser Glu Ala Val Ile Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 315
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 315
Ile Asp Cys Ser Asn Ala Val Val Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 316
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 316
Ile Asp Cys Ser Ala Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 317
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 317
Leu Asp Cys Ser Asn Ala Gly Trp Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 318
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 318
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 319
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 319
Leu Asp Cys His Leu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 320
Leu Asp Cys Ser Val Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 321
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 321
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Trp Leu Gly His Leu Cys
1 5 10
<210> 322
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 322
Met Asp Cys Ser Gln Ala Ala Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 323
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 323
Met Asp Cys Ser Trp Ala Trp Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 324
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 324
Met Asp Cys Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 325
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 325
Met Asp Cys His Glu Ala Ala Leu Gly His Leu Cys
1 5 10
<210> 326
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 326
Met Asp Cys Ser Gln Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 327
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 327
Met Asp Cys Ser Ile Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 328
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 328
Thr Glu Cys Ser Glu Ala Gly Leu Trp Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 329
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 329
Thr Glu Cys Ser Glu Ala Gly Leu Trp Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 330
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 330
Met Asp Cys Arg Trp Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 331
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 331
Met Asp Cys Ser Lys Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 332
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 332
Met Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 333
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 333
Met Asp Cys Ser Ile Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 334
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 334
Val Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 335
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 335
Met Asp Cys Ser Glu Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 336
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 336
Ile Asp Cys Gly Val Ala Thr Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 337
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 337
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 338
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 338
Ile Asn Cys Ser Glu Ala Val Ile Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 339
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 339
Ile Asp Cys Ser Gln Ala Met Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 340
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 340
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 341
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 341
Ile Asp Cys Ser Ala Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 342
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 342
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Ala Leu Gly Thr Leu Cys
1 5 10
<210> 343
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 343
Leu Asp Cys Ser Asn Ala Gly Val Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 344
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 344
Leu Asp Cys Ser Ile Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 345
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 345
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Ile Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 346
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 346
Leu Asp Cys His Leu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 347
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 347
Leu Asp Cys Ser Val Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 348
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 348
Leu Asp Cys Arg Asp Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 349
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 349
Met Asp Cys Ser Glu Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 350
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 350
Met Asp Cys Ser Gln Ala Ala Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 351
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 351
Met Asp Cys Ser Val Ala Val Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 352
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 352
Met Asp Cys Arg Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 353
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 353
Met Asp Cys Trp Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 354
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 354
Met Asp Cys His Glu Ala Ala Leu Gly His Leu Cys
1 5 10
<210> 355
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 355
Met Asp Cys Ser Gln Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 356
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 356
Met Asp Cys Tyr Asp Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 357
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 357
Met Asp Ser Ser Gln Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 358
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 358
Thr Glu Cys Ser Glu Ala Gly Leu Trp Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 359
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 359
Met Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 360
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 360
Ile Ser Cys Ser Glu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 361
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 361
Met Asp Cys Ser Gln Ala Ala Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 362
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 362
Met Asp Cys Ser Gln Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 363
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 363
Ile Ser Cys Ser Glu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 364
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 364
Ile Asp Cys Ser Asn Ala Val Val Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 365
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 365
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 366
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 366
Leu Asp Cys Gly Glu Ala Ile Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 367
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 367
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly His Leu Cys
1 5 10
<210> 368
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 368
Met Asp Cys Ser Gln Ala Gly Leu Cys Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 369
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 369
Met Asp Cys Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 370
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 370
Met Asp Cys Ser Glu Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 371
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 371
His Cys Leu Asp Met Gly Cys Thr Phe Pro Val Trp
1 5 10
<210> 372
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 372
Ala Arg Ser Asp Tyr Gly Leu Gly Ala Ile Trp Pro
1 5 10
<210> 373
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 373
Arg Ala Cys Arg Val Met Pro Cys Leu Pro Asp Leu
1 5 10
<210> 374
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 374
Ser Gly Cys Gly Arg Glu Leu Gly Trp Cys
1 5 10
<210> 375
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 375
Thr Gln Glu Val Tyr Tyr Ser Leu Leu
1 5
<210> 376
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 376
Gly Thr Gln Glu Ala Cys Phe Gly Leu Leu
1 5 10
<210> 377
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 377
Gly Gly Phe Arg Cys Trp Glu Ala Pro Val Gly Glu Ile Cys Glu Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 378
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 378
Gly Gly Ile Glu Cys Glu Arg Ala Gln Ile Gly Glu Val Cys Gln Ile
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 379
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 379
Gly Gly Met Glu Cys Phe Leu Ala Ala Val Gly Gln Ile Cys Glu Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 380
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 380
Gly Gly Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 381
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 381
Gly Gly Glu Ile Cys Asn Val Gly Gln Val Trp Pro Asp Cys Leu Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 382
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 382
Gly Gly Asn Met Cys Leu Val Gly Asp Tyr Trp Pro Ser Cys Gln Ile
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 383
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 383
Gly Gly Gln Ile Cys Asp Val Gly Gln Trp Trp Pro Asp Cys Gln Val
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 384
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 384
Cys Tyr Glu Val Gly Asp Tyr Cys Gln Ser Phe Leu Gly Gly
1 5 10
<210> 385
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 385
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Leu Met Pro Leu Gly Gly
1 5 10
<210> 386
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 386
Asp Leu Ser Asp Leu Cys Thr Phe Trp Leu Ser Gln Gly Gly
1 5 10
<210> 387
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 387
Asp Leu Ser Asp Leu Ser Thr Phe Trp Leu Ser Gln Gly Gly
1 5 10
<210> 388
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 388
Asp Cys Ser Met Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gly Gly
1 5 10
<210> 389
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 389
Gly Gly Leu Cys Phe Ser Glu Phe Leu Gly Glu Trp Val Asp Cys Asn
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 390
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 390
Gly Gly Val Cys Ser Phe Asp Glu Ala Trp Gly Glu Trp Ile Cys Glu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 391
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 391
Gly Gly Lys Val Cys Glu Met Trp Gly Gly Val Leu Leu Cys Trp Asn
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 392
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 392
Gly Gly Arg Thr Cys Thr Glu Trp Glu Asn Val Val Leu Cys Trp Val
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 393
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 393
Gly Gly Ile Leu Cys Gln Asp Trp Ser Gly Ile Glu Ile Cys Trp Ser
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 394
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 394
Gly Gly Leu Ile Cys Tyr Thr Tyr Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 395
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 395
Gly Gly Val Met Cys Glu Arg Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 396
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 396
Gly Gly Met Cys Trp Leu Glu Trp Gly Glu Trp Val Gly Ser Cys Leu
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 397
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 397
Gly Gly Cys Tyr Val Val Tyr Asn Tyr Gln Glu Phe Arg Tyr Leu Cys
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 398
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 398
Gly Gly Leu Tyr Cys Arg Asp Asn Asp Gly Thr Gln Tyr Cys Glu Thr
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 399
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 399
Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 400
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 400
Asp His Lys Thr Trp Ser Ala Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Gln Leu
20
<210> 401
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 401
Arg Arg Ile Ala Gln Cys Ser Lys Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu
<210> 402
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 402
Gly Val Lys Asp Gly Trp Glu Asp Cys Gly Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Val Leu
20
<210> 403
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 403
Glu Asp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 404
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 404
Arg Thr Leu Glu His Val Glu Pro Cys Arg Ile Ala Gly Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 405
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 405
Glu Tyr Cys Gln Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 406
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 406
His Gly Thr Phe Ala Cys Ser Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Phe Gly Asn
20
<210> 407
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 407
Phe Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Gly Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 408
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 408
Ala Lys Phe Phe Asp Cys Ser Phe Ala Pro Val Gly Tyr Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ile Val Ile
20
<210> 409
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 409
Phe Glu Cys Arg Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 410
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 410
Phe Glu Cys Arg Thr Ala Pro Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Pro
1 5 10 15
Trp Glu Leu Asp
20
<210> 411
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 411
Phe Glu Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 412
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 412
Phe Glu Cys Trp Arg Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 413
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 413
Gly Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Ser Gly
1 5 10 15
Thr Ser Gly Ala
20
<210> 414
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 414
Phe Val Val Asn Glu Leu Gly Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 415
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 415
Gly Asp Cys Arg Ile Ala Glu Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 416
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 416
His Asp Cys Trp Phe Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Arg Gln
1 5 10 15
Met Ser Phe Val
20
<210> 417
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 417
His Asp Cys Tyr Ser Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asn Glu
1 5 10 15
Pro Asp Gly Lys
20
<210> 418
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 418
His Glu Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 419
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 419
His Gln Cys Arg Phe Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Val
1 5 10 15
Phe Glu Ser Tyr
20
<210> 420
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 420
Ile Asp Cys Arg Phe Ala Arg Leu Gly Tyr Leu Cys Asp Leu Gln Thr
1 5 10 15
Asn Glu His Met
20
<210> 421
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 421
Lys Ala Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu Ile Tyr Gly
1 5 10 15
Phe Asp Asp Ala
20
<210> 422
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 422
Arg Gln Ser Arg Met Trp Lys Ala Cys Ser Leu Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 423
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 423
Lys Asp Cys Arg Leu Ala Tyr Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asn Arg
1 5 10 15
Ser Asp Thr Ile
20
<210> 424
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 424
Ala Thr Phe Lys Asp Cys Arg Ser Ser Asp Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Met Thr Asn Met
20
<210> 425
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 425
Lys Asp Cys Arg Thr Ala Leu Ile Gly Asp Leu Cys Asp Leu Thr Leu
1 5 10 15
His Leu Gly Gly
20
<210> 426
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 426
Lys Asp Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu Phe Ser Arg
1 5 10 15
Ser Gly Arg Thr
20
<210> 427
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 427
Gln Asp Gly Ala Lys Leu Lys Glu Cys Arg Val Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Phe
20
<210> 428
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 428
Gln Val Leu Lys Asn Cys Arg Leu Ala His Ile Gly Glu Leu Cys Tyr
1 5 10 15
Leu Ser Glu Arg
20
<210> 429
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 429
Arg Thr Met Lys Gln Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ala Val Thr
20
<210> 430
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 430
Lys Ser Cys Ala Arg Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Tyr Ile Glu Gly
1 5 10 15
Ala Glu Asp Ala
20
<210> 431
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 431
Met Asn Gln Lys Tyr Cys Lys Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Met Asp
20
<210> 432
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 432
Leu Ala Cys Arg Ala Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 433
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 433
Leu Ala Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 434
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 434
Leu Ala Cys Trp Met Ala His Val Gly Gln Leu Cys Glu Leu Glu Ala
1 5 10 15
His Lys Val Val
20
<210> 435
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 435
Leu Asp Cys Arg Phe Ala Leu Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Phe Phe
1 5 10 15
Gly Gln Arg Pro
20
<210> 436
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 436
Leu Asp Cys Arg Ile Ala Pro Leu Gly Glu Leu Cys Asp Met Phe Ile
1 5 10 15
Ser Ala Phe Asn
20
<210> 437
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 437
Leu Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 438
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 438
Ser Asp Val Leu Asp Cys Arg Val Ala Gln Val Gly Ser Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Tyr Glu Val
20
<210> 439
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 439
Leu Asp Cys Ser Lys Ala Asp Val Gly Glu Leu Cys Asp Pro Trp Trp
1 5 10 15
Ser Arg Leu Lys
20
<210> 440
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 440
Ala Trp Asn Pro Leu Val Leu Asp Cys Ser Thr Ser Gln Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 441
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 441
Phe Ser Gly Pro Asp Trp Leu Glu Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Gln
1 5 10 15
Met Cys Asp Leu
20
<210> 442
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 442
Leu Glu Cys Arg Leu Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 443
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 443
Leu Glu Cys Arg Leu Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 444
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 444
Leu Ile Met Leu Glu Cys Arg Met Ala Lys Leu Gly Glu Tyr Cys Tyr
1 5 10 15
Phe Asp Ala Glu
20
<210> 445
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 445
Leu Glu Cys Arg Met Ala Leu Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 446
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 446
Leu Glu Cys Arg Ser Ala Gln Met Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 447
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 447
Leu Lys Cys Arg Met Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp Ile
1 5 10 15
Gly Arg Asn Met
20
<210> 448
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 448
Leu Leu Cys Arg Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 449
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 449
Leu Leu Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Gln Ile Cys Asp Leu Met Pro
1 5 10 15
Phe Met Leu Ser
20
<210> 450
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 450
Leu Leu Cys Ser Met Ala His Val Gly Glu Leu Cys Tyr Leu Leu Gln
1 5 10 15
Gly Thr Gln Glu
20
<210> 451
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 451
Lys Glu Phe Leu Asn Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Met His Tyr Glu
20
<210> 452
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 452
Ala Lys Ser Lys Gly Glu Leu Asn Cys Arg Tyr Ala His Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 453
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 453
Leu Gln Cys Arg Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Phe
1 5 10
<210> 454
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 454
Leu Arg Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp Arg
1 5 10 15
Ala Trp Asp Trp
20
<210> 455
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 455
Leu Ser Cys Arg Met Ala Leu Val Gly Gln Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 456
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 456
Leu Ser Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 457
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 457
Leu Ser Cys Trp Val Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu Arg
1 5 10 15
Asp Val Lys Glu
20
<210> 458
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 458
Asn Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Leu
1 5 10 15
Glu Arg Ala Arg
20
<210> 459
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 459
Ala Ser Gly Asn Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Trp Met
20
<210> 460
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 460
Ser Trp Val Asn Asn Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Pro Asn Trp
20
<210> 461
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 461
Thr Tyr Ala Lys Leu Val Asn Tyr Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Tyr Leu
20
<210> 462
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 462
Pro Asp Cys Ser Val Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 463
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 463
Gly Leu Asn Pro Met Ile Pro Gly Cys Gln Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 464
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 464
Pro Gln Cys Arg Thr Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 465
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 465
Pro Gln Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 466
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 466
Lys Ala Gly Gln Ala Cys Arg Ile Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asn Glu Thr
20
<210> 467
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 467
Gln Ala Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Phe Tyr Gly
1 5 10 15
Thr Pro Glu Ser
20
<210> 468
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 468
Leu Glu Phe Met Trp Ile Gln Asp Cys Gly Met Ala Glu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 469
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 469
Gln Asp Cys Lys Phe Ala Gln Leu Trp Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 470
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 470
Asp Glu Met Gln Asp Cys Gln Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Leu Glu
20
<210> 471
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 471
Glu Tyr Phe Ser His Asp Gln Asp Cys Gln Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Lys Met
20
<210> 472
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 472
Gln Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 473
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 473
Gln Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Thr Glu
1 5 10 15
Gly Gln Trp Trp
20
<210> 474
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 474
Gln Asp Cys Arg Phe Ala His Val Gly Asp Ile Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 475
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 475
Gly Ile Pro Gln Asp Cys Arg Ile Ala Leu Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Ile Ala
20
<210> 476
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 476
Gln Asp Cys Arg Lys Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Tyr Leu Asp Trp
1 5 10 15
Asp Ser Pro Thr
20
<210> 477
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 477
Gln Asp Cys Arg Leu Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Pro Arg Gln Asn
20
<210> 478
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 478
Arg Val Phe Gln Asp Cys Arg Leu Ala Leu Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Val Gly Pro
20
<210> 479
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 479
Ser Arg Ser Ile Arg Val Gln Asp Cys Arg Leu Ala Arg Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 480
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 480
Gln Asp Cys Arg Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Thr Leu
1 5 10
<210> 481
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 481
Gln Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly His Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 482
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 482
Gln Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Gly Asp Ser Ser
20
<210> 483
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 483
Ser Tyr Leu Gln Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asn Asp Ser
20
<210> 484
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 484
Asn Gln Phe Gln Asp Cys Arg Arg Ala Leu Val Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Met Tyr Ser Lys
20
<210> 485
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 485
Ala Val Lys Arg Phe Arg Gln Asp Cys Arg Thr Ala Pro Val Gly Thr
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 486
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 486
Gln Asp Cys Arg Thr Ala Pro Val Gly Asp Leu Cys Asp Ile Met Gly
1 5 10 15
Glu Asp Val Leu
20
<210> 487
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 487
Trp Thr Trp Gln Asp Cys Ser Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Ile Gly Lys Lys
20
<210> 488
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 488
Gln Asp Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Ser
1 5 10 15
Asp His Lys Val
20
<210> 489
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Any amino acid
<400> 489
Pro Gly Val Gln Asp Cys Xaa Ile Ala His Xaa Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Phe Val Trp Asn
20
<210> 490
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 490
Ser Trp Gly Glu Leu Leu Gln Glu Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Ser Leu
20
<210> 491
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 491
Trp Gly Arg Gln Glu Cys Arg Phe Ala Asn Val Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Val Ser Asn Tyr
20
<210> 492
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 492
Ala Val Asn Gln Glu Cys Arg Phe Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Val
1 5 10 15
Leu Lys Asn Ile
20
<210> 493
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 493
Asn Gln Val Gln Glu Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Met Tyr Gln Ser
20
<210> 494
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 494
Val Leu Glu Val Leu Arg Gln Glu Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 495
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 495
Ser Val Trp Gln Glu Cys Ser Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu His Ile Gly
20
<210> 496
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 496
Lys Ile Arg Arg Asp Ser Gln Gly Cys Glu Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 497
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 497
Gln Gly Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ser Val
1 5 10 15
Gln Glu Tyr Leu
20
<210> 498
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 498
Gln Ile Cys Gln Thr Ala Leu Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ile Ala
1 5 10 15
Asp Val Val Thr
20
<210> 499
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 499
Trp Pro Met Ser Gln Phe Gln Lys Cys Ala Thr Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 500
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 500
Phe Ile Ala Gln Lys Cys Arg Leu Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Tyr Ser
20
<210> 501
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 501
Asn Leu Arg Gln Asn Cys Arg Asp Ala Pro Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Trp Ile
20
<210> 502
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 502
Gln Asn Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 503
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 503
Gln Asn Cys Ser Thr Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Leu Met
1 5 10 15
Glu Gly Thr Glu
20
<210> 504
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 504
Gln Pro Cys Arg Met Ala His Leu Phe Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 505
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 505
Gln Pro Cys Arg Asn Ala His Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Gln Thr
1 5 10 15
Trp Thr Asn Ser
20
<210> 506
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 506
Gly Tyr Glu Pro Ile Met Arg Ala Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 507
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 507
Val Thr Gly Trp Thr Tyr Arg Asp Cys Arg Ile Ala Asn Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 508
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 508
Tyr Gln Lys Gly Tyr Ser Arg Glu Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 509
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 509
Gly Ala Lys Gly Arg Leu Arg Glu Cys Tyr Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 510
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 510
Arg Gly Cys Glu Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Glu Asp Met
1 5 10 15
Trp His Asp Arg
20
<210> 511
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 511
Ser Asp Cys Arg Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Leu Ser
1 5 10 15
Asp Glu Gly Lys
20
<210> 512
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 512
Ser Asp Cys Arg Leu Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Arg Arg Arg
1 5 10 15
Phe Arg Gly Val
20
<210> 513
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 513
Leu Tyr Val Val Arg Asn Ser Asp Cys Arg Met Ala Asn Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 514
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 514
Glu Lys Ser Ser Asp Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 515
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 515
Ser Asp Cys Ser Val Ala Asn Val Gly Asp Leu Cys Asn Leu
1 5 10
<210> 516
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 516
Asn Arg Leu Ser Phe Ser Ser Glu Cys Arg Leu Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 517
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 517
Ser Gly Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 518
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 518
Thr Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 519
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 519
Thr Asn Cys Arg Leu Ala His Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 520
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 520
Trp Gln Arg Gly Gln Gly Thr Gln Cys Arg Phe Ala Leu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 521
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 521
Leu Lys Lys Tyr Arg His Val Ala Cys Arg Met Ala Val Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 522
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 522
Pro Met Gly Met Asp Pro Val Ala Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Gln
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 523
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 523
Val Asp Cys Arg Gln Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu Leu Ser Asp
1 5 10 15
Glu Glu Ile Ser
20
<210> 524
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 524
Val Asp Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu Glu Asp
1 5 10 15
Gly Arg Arg Gln
20
<210> 525
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 525
Met Trp Ile Gly His Ala Val Glu Cys Arg Phe Ala His Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 526
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 526
Val Leu Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 527
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 527
Val Met Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 528
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 528
Val Asn Cys Arg Gln Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Phe Glu Gly
1 5 10 15
Ile Met Ser Asp
20
<210> 529
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 529
Val Asn Cys Ser Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Tyr Val
1 5 10
<210> 530
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 530
Trp Glu Cys Arg Trp Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 531
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 531
Trp Gln Cys Arg Trp Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ser Ser
1 5 10 15
Glu Asn Asp Asn
20
<210> 532
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 532
Trp Tyr Cys Trp Met Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 533
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 533
Tyr Gln Cys Ser Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 534
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 534
Tyr Ala Cys Arg Phe Ala His Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 535
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 535
Glu Gln Thr Arg Ser Gly Tyr Ala Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 536
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 536
Tyr Asp Cys Gln Lys Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Arg Tyr
1 5 10 15
Ser Val Arg Asp
20
<210> 537
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 537
Tyr Asp Cys Glu Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 538
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 538
Asp Ser Gln Tyr Lys Tyr Tyr Asp Cys Gly Arg Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 539
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 539
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 540
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 540
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 541
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 541
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 542
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 542
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 543
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 543
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 544
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 544
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 545
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 545
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Ile Ser
1 5 10 15
Asn Ser Asn Arg
20
<210> 546
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 546
Met Asn Asp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Arg Met Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp
20
<210> 547
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 547
Tyr Asp Cys Arg Leu Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Arg Val
1 5 10 15
Leu Gly Val Glu
20
<210> 548
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 548
Tyr Asp Cys Arg Met Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Val Trp Gly Arg
20
<210> 549
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 549
Ile Ser Gln His Arg Asn Tyr Asp Cys Arg Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 550
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 550
Tyr Asp Cys Arg Ser Ala Pro Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val Pro
1 5 10 15
Lys Asp Trp Ala
20
<210> 551
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 551
Thr Trp Ala Tyr Asp Cys Arg Thr Ala Glu Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Pro Val Gln
20
<210> 552
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 552
Thr Ile Ile Tyr Asp Cys Arg Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Ile Asn Tyr Asp
20
<210> 553
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 553
Tyr Asp Cys Arg Val Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Phe
1 5 10 15
Val Gly Arg Ala
20
<210> 554
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 554
Leu Ser Val Tyr Asp Cys Ser Lys Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Val Leu Glu
20
<210> 555
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 555
Asp Gly Tyr Asp Tyr Trp Tyr Asp Cys Thr Met Ala Tyr Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Phe
20
<210> 556
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 556
Thr Gly Lys Tyr Asp Cys Trp Lys Ala Met Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Val Met
20
<210> 557
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 557
Met Lys Tyr Tyr Glu Cys Arg Phe Ala Pro Leu Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Gly Val Ile
20
<210> 558
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 558
Tyr Glu Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 559
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 559
Asn His Trp Tyr Glu Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Val Cys Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 560
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 560
Tyr Glu Cys Arg Leu Ala His Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 561
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 561
Tyr Glu Cys Arg Met Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 562
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 562
Tyr Glu Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Gly Ser
1 5 10 15
Tyr Val Gly Asn
20
<210> 563
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 563
Val Glu Glu Tyr Phe Cys Arg Ile Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Leu Lys
20
<210> 564
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 564
Thr Ser Ser Tyr Phe Cys Arg Met Ala Glu Leu Phe His Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Glu Ser
20
<210> 565
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 565
Lys Gly Gly Tyr Gly Cys Arg Phe Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Ser Thr
20
<210> 566
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 566
Tyr Leu Cys Gln Val Ala Gly Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Ser Gly Arg Asn
20
<210> 567
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 567
Phe Glu Glu Tyr Asn Cys Arg Phe Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Met Gly Ser Gln
20
<210> 568
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 568
Gly Arg Phe Tyr Pro Cys Asn Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Met Glu Tyr
20
<210> 569
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 569
Tyr Pro Cys Arg Met Ala Asp Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 570
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 570
Leu Leu Ser Tyr Pro Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Ile Ala Met Lys
20
<210> 571
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 571
Tyr Gln Cys Arg Phe Ala Leu Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 572
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 572
Tyr Gln Cys Arg Leu Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 573
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 573
Tyr Gln Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 574
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 574
Gly Ile Asp Glu Asp Trp Tyr Ser Cys Trp Ile Ala Glu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 575
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 575
Tyr Trp Cys Arg Met Ala Pro Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Gly
1 5 10 15
Thr Val Leu Tyr
20
<210> 576
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 576
Tyr Trp Cys Ser Val Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 577
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 577
His Gly Leu Tyr Tyr Cys Arg Thr Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gln Ser Ile
20
<210> 578
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(14)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> Any amino acid
<400> 578
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa
20
<210> 579
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 579
Ile Tyr Cys Gly Phe Ala Pro Leu Gly Glu Leu Cys Ile Leu
1 5 10
<210> 580
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 580
Leu Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 581
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 581
Leu Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 582
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 582
His Pro Cys Trp Met Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 583
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 583
Tyr Pro Cys His Met Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 584
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 584
Ser Gly Ser Asn Asp Val Pro His Cys Ser Met Ala Asp Leu Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys His Leu
20
<210> 585
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 585
Trp His Gln Trp Leu Arg Lys Asp Cys Arg Phe Ala Lys Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 586
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 586
Gly Arg Gly Val Glu Tyr Lys Glu Cys Trp Met Ala Ser Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Thr Leu
20
<210> 587
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 587
Gly Arg Ala Asp Gln Val Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 588
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 588
Ile Asn Gln Ser Val Leu Trp Pro Cys His Leu Ala Ala Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 589
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 589
Leu Val Gly Trp Asn His Tyr Asp Cys Ser Val Ala Arg Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 590
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 590
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 591
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 591
Tyr Pro Cys His Ile Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 592
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 592
Leu Tyr Cys Trp Gln Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 593
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 593
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 594
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 594
Leu Met Cys Trp Asn Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 595
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 595
Thr Met Ala Ser Asn Trp Tyr Asp Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 596
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 596
Leu Glu Tyr Asp Trp Asn Gln Ala Cys Ser Lys Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Val Leu
20
<210> 597
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 597
Arg Ile Leu Tyr Glu Tyr Pro Asp Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 598
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 598
Ala Gln Ala Arg Phe Trp His Asp Cys Ser Ile Ala His Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 599
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 599
Thr Ala Ala Glu Tyr Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 600
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 600
Gly Pro Ser Met Thr Tyr Lys Ala Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 601
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 601
Tyr Phe Cys His Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 602
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 602
Leu Ala Cys Arg Phe Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 603
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 603
Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 604
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 604
Leu Tyr Arg Pro Asn Tyr Ser Asp Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Met
20
<210> 605
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 605
Lys Leu Gly Lys Gly Trp His Asp Cys Ser Val Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 606
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 606
Asp Val Phe Lys Asn Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Lys Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 607
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 607
Glu Tyr Val Leu Lys Trp Pro Asp Cys Ser Ser Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 608
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 608
Arg Ala Leu Arg Lys Phe His Asp Cys Ser Thr Ala Arg Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 609
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 609
Gln Val Glu Gly Ser Tyr Tyr Asp Cys Arg Trp Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 610
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 610
Tyr Pro Cys Arg Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 611
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 611
Tyr Pro Cys Trp Leu Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 612
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 612
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 613
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 613
Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 614
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 614
Leu Tyr Cys Trp Ala Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 615
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 615
Leu Ala Cys Trp Met Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 616
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 616
Ser Ser Tyr Asp Met Asp Gln Asp Cys Arg Trp Ala Gln Leu Gly Gln
1 5 10 15
Leu Cys Ala Ile
20
<210> 617
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 617
Met Glu Asn Lys Tyr Trp Tyr Asp Cys Ser Val Ala Leu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 618
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 618
Lys Val Lys Leu Ser Trp Tyr Asp Cys Ser Val Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 619
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 619
Gly Phe Leu Leu Glu Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 620
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 620
Tyr Asp Ser Arg Ser Tyr Leu Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 621
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 621
Glu Ser Met Gly Leu Gly Tyr Pro Cys Trp Arg Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 622
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 622
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Leu Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 623
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 623
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 624
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 624
Tyr Trp Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 625
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 625
Lys Trp Cys Trp Leu Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 626
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 626
Leu Pro Cys Trp Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 627
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 627
Asp His Leu Gln Arg Trp Trp Pro Cys Arg Leu Ala Arg Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 628
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 628
Lys Ser Gly Gln Arg Tyr Tyr Asp Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 629
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 629
Glu Leu Val Lys Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Lys Ala His Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 630
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 630
Arg Ser Leu Phe Leu Trp His Asp Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 631
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 631
Leu Pro Arg Ser Gly Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala His Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 632
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 632
Leu Ser Val Asn Lys Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Asp Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Trp
20
<210> 633
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 633
Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 634
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 634
Leu Lys Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 635
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 635
Leu Asp Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 636
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 636
Leu Trp Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 637
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 637
Tyr Pro Cys Trp Val Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 638
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 638
Trp Ser Ser Lys Val Val Lys Pro Cys His Ile Ala Arg Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 639
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 639
Leu Asp Glu Thr Tyr Trp Tyr Asp Cys His Val Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 640
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 640
Thr Ser Leu Asp Ser Tyr Tyr Asp Cys Gly Met Ala Lys Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 641
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 641
Glu Ser Gly His Tyr Ile Lys His Cys Ser Ile Ala Leu Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys His Leu
20
<210> 642
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 642
Arg Thr Tyr Asp Pro Gly Gln Asp Cys Arg Leu Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 643
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 643
Leu Met Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 644
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 644
Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 645
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 645
Tyr Trp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 646
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 646
Tyr Glu Cys His Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 647
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 647
Arg Gly Arg Trp Glu Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Val
20
<210> 648
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 648
Arg Ser Phe Glu Asn Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 649
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 649
Pro Ser Ser Arg Gly Tyr Lys Pro Cys Trp Ser Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 650
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 650
Val Asp Val Ser Gly Trp Lys Pro Cys Tyr Met Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 651
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 651
Val Glu Thr Thr Ala Trp Tyr Pro Cys Glu Leu Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 652
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 652
Leu His Cys His Asn Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 653
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 653
Leu Trp Cys His Met Ala Asn Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 654
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 654
Tyr Pro Cys His Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 655
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 655
Tyr Pro Cys His Val Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 656
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 656
Tyr Asp Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 657
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 657
Gln Trp Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 658
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 658
Leu Met Val Trp Asp Arg Arg Asp Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 659
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 659
Thr Arg Asn Glu Phe Val Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 660
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 660
Ala Val Arg Asn Val Trp Tyr Asp Cys Ser Phe Ala Arg Leu His Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Val
20
<210> 661
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 661
Glu Val Asn Trp Leu Tyr Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 662
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 662
Arg Lys Thr Trp Ile Trp Lys Asp Cys Ser Ile Ala Arg Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 663
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 663
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 664
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 664
Tyr Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Trp Gly Asp Ile
20
<210> 665
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 665
Phe Asp Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Pro Glu His Ile
20
<210> 666
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 666
Leu Pro Cys Trp Leu Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Gly
1 5 10 15
Lys Phe Glu Arg
20
<210> 667
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 667
Tyr Asp Cys Arg Asn Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ile Asp
1 5 10 15
Val Pro Trp Glu
20
<210> 668
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 668
Leu Lys Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gly Val
1 5 10 15
Asp Asp Gly Gln
20
<210> 669
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 669
Tyr Glu Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Met Tyr Leu
1 5 10 15
Glu Gly Glu Ile
20
<210> 670
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 670
Gly Asp Val Tyr Phe Cys Trp Asn Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Phe Glu Met
20
<210> 671
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 671
Val Gln Tyr Lys Lys Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Asp Pro Ser
20
<210> 672
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 672
Pro Leu Cys Tyr Ser Cys Gln Met Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Cys Asp
20
<210> 673
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 673
Ile Gly Tyr His Ala Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu His Asp Asn
20
<210> 674
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 674
Met Ser Trp Tyr Asp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu His Val Leu
20
<210> 675
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 675
Tyr Leu Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu His Val
1 5 10 15
His Trp Glu Asp
20
<210> 676
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 676
Tyr Tyr Cys Gly Ile Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Met
1 5 10 15
Gly Gly Asn Ile
20
<210> 677
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 677
Tyr His Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Pro
1 5 10 15
Gln Ile Thr Trp
20
<210> 678
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 678
Leu Gly Cys Trp Leu Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Met Phe
1 5 10 15
Pro Gly Asp Glu
20
<210> 679
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 679
Gly Trp His His Trp Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gln Val Thr
20
<210> 680
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 680
Glu Thr Val Ser Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Tyr His Ser Ala
20
<210> 681
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 681
Trp Ser Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ile Ile Met
20
<210> 682
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 682
Trp Leu Phe Tyr Asp Cys Arg Trp Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Gly Asp
20
<210> 683
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 683
Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Met Asp Pro
1 5 10 15
Arg Ala Asn Met
20
<210> 684
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 684
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Tyr Glu
1 5 10 15
Thr Asp Gly Arg
20
<210> 685
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 685
Tyr Trp Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Val Gln Met
1 5 10 15
Tyr Ala Ser Gln
20
<210> 686
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 686
Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Tyr Leu Asp Thr
1 5 10 15
Glu Arg His Ser
20
<210> 687
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 687
Tyr Ala Cys Tyr Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Met
1 5 10 15
Thr Asp His Gly
20
<210> 688
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 688
Pro Glu Trp Tyr Asp Cys Ser Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Phe Asp Asp
20
<210> 689
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 689
Ser Ser Tyr Tyr Ser Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Lys Leu Ser
20
<210> 690
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 690
Asp Arg Phe Asn Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ala Arg Asp
20
<210> 691
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 691
Trp Leu Tyr Pro Glu Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Glu
1 5 10 15
Phe Arg Asn Gln
20
<210> 692
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 692
Ala Gly Trp His Pro Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Ala Leu
20
<210> 693
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 693
Tyr Ala Cys Trp Leu Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Met Asp Glu
1 5 10 15
Asp Phe Thr Ile
20
<210> 694
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 694
Tyr Ser Cys Gly Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val Asp
1 5 10 15
Gln Glu Pro Asp
20
<210> 695
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 695
His Pro Cys His Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu His Ser
1 5 10 15
Gly Val Tyr Asp
20
<210> 696
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 696
Leu Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp Val
1 5 10 15
Glu Val Thr Tyr
20
<210> 697
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 697
Leu Pro Cys Trp Lys Ala Tyr Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asn Met
1 5 10 15
Pro Arg Leu Asp
20
<210> 698
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 698
Ala Glu Val Lys Pro Cys His Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Thr Gly Gly
20
<210> 699
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 699
Thr Pro His Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Met Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Trp Lys
20
<210> 700
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 700
Pro Ile Tyr Gln Pro Cys His Met Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Thr Ala
20
<210> 701
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 701
Ser Lys Phe Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Ser Gly
20
<210> 702
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 702
Leu Asp Trp His Ala Cys Trp Glu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Arg Ser
20
<210> 703
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 703
Leu Trp Cys His Met Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Ile Asp Trp
1 5 10 15
Thr Asn Gly Ser
20
<210> 704
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 704
Leu Ala Cys His Val Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Pro
1 5 10 15
Asp Gly Val Asn
20
<210> 705
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 705
Lys Pro Cys Tyr Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Ala
1 5 10 15
Glu Ser Leu Ser
20
<210> 706
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 706
Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Val Glu Pro
1 5 10 15
Trp Glu Ser Met
20
<210> 707
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 707
Tyr Trp Cys Arg Trp Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Val
1 5 10 15
Glu Asn Lys Asp
20
<210> 708
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 708
Leu His Cys Tyr Asp Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Asn
1 5 10 15
Trp Leu His Gln
20
<210> 709
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 709
Ile Lys Met Ser Pro Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gln Trp Glu
20
<210> 710
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 710
Arg His Phe Leu Asp Cys Arg Ile Ala Gln Ile Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ile Gly Phe
20
<210> 711
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 711
Pro Ala Tyr Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Met Met
20
<210> 712
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 712
Val Arg Phe His Asp Cys Ser Ile Ala Leu Val Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu His Met Tyr
20
<210> 713
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 713
Val Thr Pro Tyr Tyr Cys Trp Asn Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Met Met Trp Asn
20
<210> 714
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 714
Glu Tyr Ser Leu Asp Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Met Arg Trp
20
<210> 715
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 715
Tyr Asp Cys Arg Met Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Trp
1 5 10 15
Asp Thr Leu Tyr
20
<210> 716
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 716
Tyr Asp Cys His Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Met Leu
1 5 10 15
Gly Asp Val Thr
20
<210> 717
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 717
Tyr Pro Cys His Leu Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Glu Phe
20
<210> 718
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 718
Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Leu Gln
1 5 10 15
Asp Trp Trp Pro
20
<210> 719
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 719
Leu Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gln Glu
1 5 10 15
Glu Thr Gly Ser
20
<210> 720
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 720
Asp Gly His Tyr Glu Cys Trp Lys Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ala Gly Ala
20
<210> 721
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 721
Ser Phe Val Gln Asp Cys Ser Leu Ala Gln Leu Trp Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Ile Trp Thr Asp
20
<210> 722
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 722
Glu Pro Phe Tyr His Cys Ser Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Val Arg Ala
20
<210> 723
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 723
Trp Pro Trp Gln Asp Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Met Ser Tyr
20
<210> 724
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 724
Gly Leu Thr Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asn Asn Ala
20
<210> 725
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 725
Asn Leu His Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Thr Tyr Glu
20
<210> 726
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 726
Tyr His Cys Phe Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Trp Asp
1 5 10 15
Ser Met Thr Thr
20
<210> 727
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 727
Arg Trp Cys His Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu Leu Tyr Ile
1 5 10 15
Phe Asp Lys His
20
<210> 728
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 728
Leu Pro Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Ser
1 5 10 15
Ser Met Leu Thr
20
<210> 729
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 729
Trp Ala Trp Leu Asp Cys His Asn Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Leu Arg Asp
20
<210> 730
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 730
Thr Ser Phe His Asp Cys Arg Ile Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Ile Leu
20
<210> 731
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 731
Val Ser Trp Tyr Pro Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Phe Ser
20
<210> 732
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 732
Gly Asn Phe Lys Gln Cys His Met Ala Ala Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Met Glu Asn Glu
20
<210> 733
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 733
Ala Val Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Val His Pro
20
<210> 734
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 734
Tyr Asp Cys Phe Phe Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Met Gly
1 5 10 15
Asn Ser Gly Thr
20
<210> 735
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 735
Lys Ala Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Tyr Gln
1 5 10 15
Gly Gly Ile Asn
20
<210> 736
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 736
Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Leu Pro Gly Glu Leu Cys Asp Leu Met Glu
1 5 10 15
Ser Thr Val Asn
20
<210> 737
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 737
Tyr Asp Cys Ser Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Thr Gly
1 5 10 15
Pro Ser Tyr Gly
20
<210> 738
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 738
Tyr Pro Cys His Val Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ser Pro
1 5 10 15
Gly Leu His Gly
20
<210> 739
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 739
His Met Phe Tyr Pro Cys Trp Arg Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ala Asn Tyr
20
<210> 740
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 740
Ser Gly Trp Tyr Pro Cys Arg Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Glu Gly
20
<210> 741
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 741
Gln Val His Tyr Asp Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Asp Glu
20
<210> 742
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 742
Leu Trp Phe Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Gln Thr
20
<210> 743
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 743
Val Gly Arg Gln Met Arg Lys Ala Cys His Met Ala Leu Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 744
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 744
His Trp Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 745
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 745
Ser Val Leu Leu Ser Tyr Pro Leu Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 746
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 746
Tyr Phe Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 747
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 747
Leu His Ile Leu Lys Asn Tyr Pro Cys Tyr Leu Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 748
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 748
His Ile Met Arg Thr Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Gln Ile Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 749
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 749
Pro Glu Arg Gly Gly Trp Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Lys Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 750
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 750
Gly Gly Met Ala Lys Tyr Asn Pro Cys His Ile Ala Lys Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 751
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 751
Tyr Phe Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 752
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 752
Ile Ser Gly Leu Gly Ile Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 753
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 753
Gly Val Thr Tyr Gln Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Leu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Ile
20
<210> 754
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 754
Tyr Pro Cys His Leu Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 755
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 755
Arg Pro Trp Arg Gln Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Arg Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Ile
20
<210> 756
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 756
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 757
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 757
Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 758
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 758
Val Ser Val Trp Lys Asp Cys Ser Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Gly
<210> 759
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 759
Asn Glu Gln Met Ile Pro Trp Pro Cys His Leu Ala Gln Leu Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 760
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 760
Phe Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 761
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 761
Tyr Trp Cys His Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 762
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 762
Asp Ser Asn Ala Pro Trp Tyr Asp Cys Ser Lys Ala Leu Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 763
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 763
Trp Ser Ile Ala Asn Phe Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 764
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 764
Leu Pro Cys His Met Ala Leu Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 765
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 765
Leu Met Cys Trp Phe Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 766
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 766
Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 767
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 767
Ala Tyr Arg Ala Met Pro Tyr Tyr Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 768
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 768
Gly Ser Ser Val Glu Ile Lys Pro Cys Trp Met Ala Tyr Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys His Leu
20
<210> 769
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 769
Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Ser
1 5 10 15
Gly Asp Val His
20
<210> 770
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 770
Tyr Asp Cys Ser Met Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Met
1 5 10 15
Pro Ala Ile Lys
20
<210> 771
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 771
Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Gly
1 5 10 15
Trp Phe Gly Val
20
<210> 772
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 772
Gly Val Phe Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Ala Ser
20
<210> 773
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 773
Tyr Lys Phe Leu Pro Cys Trp Arg Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Thr Ala
20
<210> 774
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 774
Ala Asn Phe Tyr Asp Cys Arg Tyr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Met Asn Val
20
<210> 775
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 775
Arg Arg Ala Ser Trp Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Leu Trp Glu
20
<210> 776
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 776
His Pro Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asn Phe
1 5 10 15
Pro Tyr Val Glu
20
<210> 777
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 777
Thr Pro Cys Tyr Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Trp Ala Leu Glu
20
<210> 778
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 778
Leu Trp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Arg Ser Phe Met
20
<210> 779
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 779
Tyr Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Trp Gly Asp Ile
20
<210> 780
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 780
Leu Pro Cys Trp Lys Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Tyr Asp
1 5 10 15
Met Gly His Ser
20
<210> 781
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 781
Trp Ala Phe Tyr Asp Cys Phe Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Ile Gly
20
<210> 782
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 782
Lys Thr Trp Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asn Met Asn
20
<210> 783
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 783
Leu Pro Cys Trp Leu Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gln Tyr
1 5 10 15
Glu Tyr Asn Asp
20
<210> 784
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 784
Phe Ser Phe Gln His Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Tyr Glu
20
<210> 785
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 785
Tyr Pro Cys Arg Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ser Glu
1 5 10 15
Trp Gln Gln Leu
20
<210> 786
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 786
Tyr Ala Cys Trp Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Asp Met Val Thr
20
<210> 787
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 787
Gly Phe Ser His Phe Cys Trp Glu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ile Tyr Gly
20
<210> 788
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 788
Leu Tyr Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu His
1 5 10 15
Val Asp Trp Asn
20
<210> 789
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 789
Leu Trp Cys Gly Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Leu
1 5 10 15
Gly Ile His Asp
20
<210> 790
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 790
Leu Leu Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Gly
1 5 10 15
Glu Val Met Lys
20
<210> 791
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 791
Lys Val Trp Tyr Pro Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Gln Phe
20
<210> 792
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 792
Gly Glu Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Pro Val
20
<210> 793
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 793
Tyr Pro Cys Trp Phe Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gly Leu
1 5 10 15
Thr Asp Thr Lys
20
<210> 794
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 794
Val Ser Trp Val Asp Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Asp Ser
20
<210> 795
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 795
Gln Phe Trp Leu Gly Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Gln Pro
20
<210> 796
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 796
Tyr Thr Trp Leu Asp Cys Ser Val Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Ser Met
20
<210> 797
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 797
Ala Leu Ser Trp Leu Trp Gln Asp Cys Ala Leu Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 798
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 798
Gly Asp Leu Val Met Phe Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Arg Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 799
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 799
Arg Leu Phe Asp Pro Asp Gln Asn Cys Arg Phe Ala Leu Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Leu Leu
20
<210> 800
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 800
Gly Ser Val Trp Glu Phe Tyr Asp Cys Phe Ile Ala Arg Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 801
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 801
Ser Asp Leu Met Val Trp Lys Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 802
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 802
Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu
1 5 10
<210> 803
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 803
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Leu
1 5 10 15
Glu Ser Val Pro
20
<210> 804
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 804
Met Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Val Asp
20
<210> 805
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 805
Pro Leu Asn Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Leu Arg
20
<210> 806
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 806
Trp Lys Phe Gln Asp Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Pro Tyr
20
<210> 807
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 807
Leu Tyr Cys Gly Met Ala His Val Gly Gln Leu Cys Ile Leu Glu Asp
1 5 10 15
Trp Arg Gly Ala
20
<210> 808
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 808
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 809
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(4)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(13)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(17)
<223> Any amino acid
<400> 809
Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa
<210> 810
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 810
Gln Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Leu Trp
1 5 10 15
Pro Gly Pro Leu
20
<210> 811
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 811
Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 812
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 812
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Gln Glu
1 5 10 15
<210> 813
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 813
Trp Tyr Pro Cys Tyr Arg Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 814
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 814
Trp Gln Arg Glu Trp Arg Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Asp Met Cys Asp Leu Asp
20
<210> 815
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 815
Gln Asp Glu Ala Val Glu Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 816
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 816
Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 817
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 817
Ser Val Val Val Asn Asn Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 818
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 818
Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 819
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 819
Val Met Ser Pro Thr Arg Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 820
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 820
Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 821
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 821
Trp Arg Pro Cys Trp Arg Ala Tyr Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Ala Met Pro Arg Ala Thr
20
<210> 822
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 822
Ile Arg Ser Cys Ser Pro Cys Trp Ser Ala Asp Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Cys Glu Trp
20
<210> 823
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 823
Ser Gly His Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Met Glu Glu Arg Ala
20
<210> 824
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 824
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gln
1 5 10 15
Thr Met Gly Tyr Ser His
20
<210> 825
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 825
Ala Gly Asp Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Glu Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Gly Pro Thr
20
<210> 826
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 826
Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Ser Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Thr Gly Lys Arg Gln Gly
20
<210> 827
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 827
Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Lys Ser Met
20
<210> 828
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 828
Glu Gly Val Phe Phe Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp His Gly Leu
20
<210> 829
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 829
Thr Gly Arg Trp Lys Pro Cys Trp Met Ala Gly Leu His Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Gly Phe Arg
20
<210> 830
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 830
Arg Lys His Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Gly Met Pro
20
<210> 831
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 831
Asp Ile Gly Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Asp Glu Lys
20
<210> 832
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 832
Asp Ser Asp Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Asp Ala Arg
20
<210> 833
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 833
Gly Glu Arg Trp Lys Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Phe Asn Trp
20
<210> 834
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 834
Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Met Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Tyr Pro Tyr Val Pro Gly
20
<210> 835
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 835
Gln Thr Lys Leu Glu Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 836
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 836
Trp Gly Arg Lys Glu Gln Trp Leu Pro Cys Trp Lys Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 837
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 837
Val Pro Arg Ala Asn Ala Trp His Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 838
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 838
Gly Arg Gln Gln Lys Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Met Glu
20
<210> 839
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 839
Trp Leu Asn Arg His Leu Phe Asn Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 840
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 840
Ala Gln Val Arg Arg Glu Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Thr
20
<210> 841
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 841
Glu Thr Glu Gln Met Ser Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Leu Trp
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 842
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 842
Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 843
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 843
Glu Arg Arg Pro Asp Thr Trp Phe Pro Cys Trp Arg Ala Leu Val Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 844
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 844
Trp Gly Arg Asn Arg Ser Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 845
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 845
Gln Asp Arg Arg Ser Pro Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Ala
20
<210> 846
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 846
Thr Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Tyr Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Phe Glu Gly Gly
20
<210> 847
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 847
Ser Glu Gln Trp Trp Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Arg Glu Leu
20
<210> 848
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 848
Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Leu Gly Glu Ile Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Met Thr Gly Pro Asp Ser
20
<210> 849
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 849
Gln Asp Gly Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Tyr Lys Arg
20
<210> 850
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 850
Asn Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Ser Arg Pro
20
<210> 851
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 851
Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Gly Asp Thr Asp Ser Met
20
<210> 852
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 852
Lys Ser Asn Phe Phe Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Pro Glu Thr
20
<210> 853
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 853
Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Phe Leu Arg Glu Leu Asn
20
<210> 854
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 854
His Ala Ser Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Pro Asn Pro
20
<210> 855
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 855
Asn Gly Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Glu Arg Trp
20
<210> 856
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 856
Trp Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ile Glu Ala
20
<210> 857
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 857
Arg Gln Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Glu Leu
20
<210> 858
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 858
Arg Gln Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Glu Pro Thr
20
<210> 859
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 859
Asn Asn Ser Arg Glu Gly Trp Phe Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Asp Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 860
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 860
Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 861
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 861
Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 862
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 862
Ser Trp His Ala Glu Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 863
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 863
Lys Met His Lys Ala Val Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 864
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 864
Asp Val Leu Gly Asp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 865
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 865
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 866
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 866
Lys Leu Gln Ser Trp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 867
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 867
Asn Glu Pro Glu Gly Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu His
20
<210> 868
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 868
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 869
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 869
Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Pro Gly Pro Pro Ala Met
20
<210> 870
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 870
Trp Gly Thr Thr Trp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 871
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 871
Ala Lys Gly Trp Asp Thr Trp Lys Pro Cys Trp Leu Ala Asn Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 872
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 872
Arg Asp Glu Ser Ala Gly Tyr Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 873
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 873
Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 874
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 874
Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 875
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 875
Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 876
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 876
Gln Gly Pro Val Arg Leu Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 877
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 877
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Pro Gly Glu Leu Cys Asp Val Asp
1 5 10 15
<210> 878
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 878
Trp His Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 879
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 879
Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 880
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 880
Val Arg Pro Met Gly Val Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Val
20
<210> 881
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 881
Val Pro Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Ser Asp Asp
20
<210> 882
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 882
Tyr Arg Gly Trp Leu Pro Cys Trp Arg Ala Lys Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Gly Gln Pro Met
20
<210> 883
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 883
Gly Glu Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Met Asp Pro Arg Val
20
<210> 884
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 884
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Glu Ser Thr Arg Leu Thr
20
<210> 885
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 885
Ile Gly Ser Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Pro Glu Leu
20
<210> 886
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 886
Gly Thr Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Val Leu Glu
20
<210> 887
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 887
Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Glu Thr Ser Gly Gly Thr
20
<210> 888
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 888
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gly
1 5 10 15
Pro Thr Glu Ser Asn Leu
20
<210> 889
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 889
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Tyr Pro Ser Trp Ala Gln
20
<210> 890
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 890
Arg Gly Met Cys Tyr Pro Cys Trp Phe Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Cys Asp Gln
20
<210> 891
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 891
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Ala Gly Ala Arg His Leu
20
<210> 892
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 892
Lys Ser Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Gln Pro
20
<210> 893
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 893
Gly Pro Arg Phe Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Asp Met Gly
20
<210> 894
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 894
Arg Val Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Glu Ser Val
20
<210> 895
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 895
Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Gln Tyr Val Pro Leu Pro
20
<210> 896
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 896
Tyr Leu Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Ser Pro Leu Lys Ala Arg
20
<210> 897
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 897
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Asp His Trp Pro Ala Met
20
<210> 898
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 898
Trp Tyr Pro Cys Trp Arg Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Pro Pro Ile Ala Val Glu
20
<210> 899
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 899
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Ala Glu Arg Ser Pro Val
20
<210> 900
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 900
Arg Asp Gln Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Glu Val Phe
20
<210> 901
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 901
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Lys Pro Val Thr Glu Arg
20
<210> 902
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 902
Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Thr Ser Gly Gly Phe Pro
20
<210> 903
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 903
Ser Gly His Cys Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asn Cys Gly Ala
20
<210> 904
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 904
Ile His Cys Asn Ser Gln Met Gly Ile Leu Ile Cys Trp Tyr
1 5 10
<210> 905
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 905
Ile Met Cys Asp Ser Ser Ser Gly Val Ser Ile Cys Trp Thr
1 5 10
<210> 906
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 906
Ile Thr Cys Gln Thr Phe Asn Gly Val Pro Leu Cys Trp Lys
1 5 10
<210> 907
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 907
Leu Glu Cys Asp Ala Ser Met Ser Val Met Ile Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 908
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 908
Arg Val Cys Gln Asp Trp Leu Gly Val Lys Leu Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 909
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 909
Val Ser Cys Asp Gly Ser Ser Gly Val Leu Leu Cys Trp Met
1 5 10
<210> 910
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 910
Tyr Leu Cys Asp Glu Ser Met Gly Val Lys Leu Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 911
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 911
Val Thr Cys Gln Thr Trp Asn Gln Val Leu Leu Cys Trp Ser
1 5 10
<210> 912
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 912
Leu Asp Cys Asp Thr Ser Met Gly Val Pro Leu Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 913
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 913
Val Met Cys Glu Asp Trp Gly Gly Val Pro Ile Cys Trp Ile
1 5 10
<210> 914
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 914
Phe Ser Cys Phe Ile Leu Glu Thr Leu Glu Leu Ala Cys Trp Pro
1 5 10 15
<210> 915
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 915
Gly Ala Cys Asn Pro His Thr Gln Gln Glu Asp Cys Phe Gly
1 5 10
<210> 916
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 916
Ile Glu Cys Gln Val Phe His Gly Leu Glu Leu Cys Trp Ile
1 5 10
<210> 917
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 917
Val Met Cys Glu Leu Phe Asp Glu Val Glu Leu Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 918
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 918
Phe Val Cys Glu Leu Trp Asp Gly Ile Glu Leu Cys Ile Pro
1 5 10
<210> 919
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 919
Leu Thr Cys Val Thr Tyr Glu Gly Val Asp Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 920
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 920
Val Glu Cys Asp Val Tyr His Gly Val Glu Ile Cys Trp Ala
1 5 10
<210> 921
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 921
Leu Ser Leu Gly Gln Lys Asp Trp Trp Leu Ile Leu
1 5 10
<210> 922
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 922
Gln Leu Gln Gly Leu Cys Asp Phe Phe Trp Ala His
1 5 10
<210> 923
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 923
Leu Phe Asn Phe Cys Gln Gly Asp Lys Thr Cys Met Gln Trp His
1 5 10 15
<210> 924
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 924
Glu Cys Gly Gly Ala Trp Ala Met Leu Leu Trp Pro His Cys Thr
1 5 10 15
<210> 925
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 925
Ile Cys Thr Arg Leu His Asp Val Val Pro Ile Trp Ser Cys Pro
1 5 10 15
<210> 926
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 926
Gln Cys Tyr Arg Pro Ser Arg Asp Ile Pro Leu Tyr Leu Cys Ser
1 5 10 15
<210> 927
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 927
Leu Phe Asn Phe Cys Gln Gly Asp Lys Thr Cys Met Gln Trp His
1 5 10 15
<210> 928
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 928
Val Cys Trp Leu Thr His Asn Arg Gln Ser Tyr Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 929
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 929
Cys Asp Leu Trp Pro Leu Thr Ala Gln Asn Phe Tyr Gly Cys
1 5 10
<210> 930
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 930
Cys Pro Gly Glu Leu Arg Gly Pro Glu Arg Ala Trp Val Cys
1 5 10
<210> 931
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(13)
<223> Any amino acid
<400> 931
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 932
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 932
Cys Ala Asn Leu His Asp Thr Gln Glu Trp Trp Tyr Tyr Cys
1 5 10
<210> 933
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 933
Cys Glu Leu Leu Thr Gly Ile Pro Glu Tyr Asn Phe Leu Cys
1 5 10
<210> 934
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 934
Cys Phe Ile Arg Phe Tyr Gln Asp Lys Tyr Asp Tyr Val Cys
1 5 10
<210> 935
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 935
Cys Phe Ile Arg Tyr Leu Arg Gly Glu Phe Ser Phe Val Cys
1 5 10
<210> 936
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 936
Cys Phe Leu Arg Phe Ile His Gly Glu Leu Asp Tyr Tyr Cys
1 5 10
<210> 937
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 937
Cys Phe Val Met Tyr Lys Asn Asn Glu Phe Ser Leu Ile Cys
1 5 10
<210> 938
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 938
Cys Gly Ile Ala Tyr Arg Ser Gly Glu Phe Thr Met Ile Cys
1 5 10
<210> 939
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 939
Cys Leu Ile Tyr Lys Glu Gln Lys Phe Ala Leu Ile Glu Cys
1 5 10
<210> 940
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 940
Cys Tyr Ile Ile Tyr Arg Leu Gly Thr Phe Ser Tyr Met Cys
1 5 10
<210> 941
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> Any amino acid
<400> 941
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 942
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(4)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(10)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(15)
<223> Any amino acid
<400> 942
Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
<210> 943
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 943
Lys Met Asn Lys Cys Ala Thr Pro Ser Gln Cys Ser Val Ile Phe
1 5 10 15
<210> 944
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 944
Asn Leu Asn Lys Cys Trp Asn Pro Arg Ser Cys Ser Ser Lys Phe
1 5 10 15
<210> 945
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 945
Thr Tyr Asn Lys Cys Arg Ser Pro Phe Glu Cys Ser Gly Ile Phe
1 5 10 15
<210> 946
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 946
Tyr Leu Asn Lys Cys Tyr Ser Pro Ser Ser Cys Gln Leu Arg Leu
1 5 10 15
<210> 947
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 947
Ser Leu Tyr Lys Cys Asn Ser Pro Leu Ser Cys Ser Asn Ile Phe
1 5 10 15
<210> 948
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 948
Ser Leu Leu Lys Cys Tyr Asn Ala Ser Thr Cys Ala Ser Val Phe
1 5 10 15
<210> 949
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(14)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> Any amino acid
<400> 949
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa
20
<210> 950
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 950
Ile Glu Cys Asp Thr Ser Tyr Gly Val Tyr Ile Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 951
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 951
Ile Glu Cys Glu Glu Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 952
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 952
Pro Glu Gly Arg Glu Val Val Val Cys Arg Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 953
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 953
Ile Trp Gly Arg Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 954
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 954
Leu Ala Leu Arg Lys Glu Val Val Cys Gln Glu Tyr Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 955
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 955
His Glu Ala Arg Glu Val Val Val Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 956
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 956
Met Val Asn Arg Glu Val Val Val Cys Glu Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 957
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 957
Thr Ala Asn Gln Thr Val Val Glu Cys Gln Val Trp Gly Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 958
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 958
Val Glu Cys Gln Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys
1 5 10
<210> 959
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 959
Asp Val Glu Cys Val Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp His
1 5 10 15
<210> 960
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 960
Ile Val Cys Glu Glu Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 961
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 961
Asp Phe Glu Arg Ser Tyr Val Val Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 962
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 962
Ala His Ser Arg Gln Glu Val Val Cys Glu Glu Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 963
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 963
Ser Ala Pro Glu Arg Trp Val Glu Cys Glu Asp Trp Gln Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Val
20
<210> 964
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 964
Tyr Ser Arg Glu Leu Tyr Val Gln Cys Glu Asp Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 965
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 965
Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 966
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 966
Asp Val Val Cys Gln Asn Trp Glu Gly Val Asp Leu Cys Trp His
1 5 10 15
<210> 967
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 967
Ser Ala Gly Arg Gln Glu Val Val Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 968
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 968
Gly Gln Gly Arg Glu Val Val Val Cys His Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 969
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 969
Asp Trp Arg Arg Ser Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 970
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 970
Asp Val Val Cys Gln Asn Trp Asp Gly Val Asp Leu Cys Trp His
1 5 10 15
<210> 971
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 971
Thr Leu Gly Arg Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 972
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 972
Arg Leu Leu Asn Ser Val Val Glu Cys Leu Asp Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 973
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 973
Ile Val Cys Glu Asp Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Ile
1 5 10
<210> 974
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 974
Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys
1 5 10
<210> 975
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 975
Gly Asp Arg Pro Lys Glu Val Val Cys Glu Asp Trp Lys Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 976
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 976
Glu Arg Pro Arg Ser Phe Ile Glu Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Leu
20
<210> 977
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 977
Glu Gly Ser Thr Thr Thr Ile Glu Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Leu
20
<210> 978
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 978
Ala Asn Gln Asn Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp His Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 979
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 979
Arg Ser Asp Asp Glu Val Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 980
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 980
Ile Glu Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 981
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 981
Thr Trp Asn Met Ser Glu Leu Glu Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu
1 5 10 15
Ile Cys Trp His
20
<210> 982
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 982
Gly Asn Asp Asp Ser Tyr Ile Val Cys Glu Glu Trp Lys Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 983
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 983
Phe Ala His His Gly Val Val Glu Cys Gln Glu Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 984
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 984
Leu Asn Arg Ser Val Trp Ile Glu Cys Glu Glu Tyr Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Leu
20
<210> 985
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 985
Trp Ser Lys Lys Ala Glu Val Val Cys Glu Glu Trp Gly Gly Val Glu
1 5 10 15
Phe Cys Trp Ile
20
<210> 986
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 986
Arg Ser Asn Gln Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 987
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 987
Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Tyr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Cys Met Gln
20
<210> 988
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 988
Ile Leu Cys Gln Glu Phe Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Glu
20
<210> 989
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 989
Lys Ser Gln Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Val Ser Glu
20
<210> 990
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 990
Lys Ile Thr Val Glu Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Thr Trp Ile
20
<210> 991
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 991
Arg Pro Gln Ile Glu Cys Gln Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Thr Arg Glu Glu
20
<210> 992
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 992
Val Ser Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Asp Gly
1 5 10 15
Asp Leu Ala Ala
20
<210> 993
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 993
Ile Met Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Arg
1 5 10 15
Asp Lys Ala Asn
20
<210> 994
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 994
Gly Leu Glu Ile Ala Cys Glu Asp Trp Tyr Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Leu Arg Arg Ala
20
<210> 995
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 995
Gly Tyr Gly Val Leu Cys Gln Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Val Gln Arg Glu Ala Gly Val
20
<210> 996
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 996
Pro Tyr Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Glu Asn Arg
20
<210> 997
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 997
Lys Leu Thr Val Glu Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Gly Val Glu
20
<210> 998
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 998
Ile Asn Cys Gln Thr Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Asp Glu
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Gln
20
<210> 999
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 999
Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Glu Pro
1 5 10 15
Pro Leu Leu Pro
20
<210> 1000
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1000
Arg Val Gln Val Glu Cys Glu Asp Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Val Arg Val
20
<210> 1001
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1001
Asp Arg Gln Val Val Cys Glu Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Glu Ser
20
<210> 1002
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1002
Lys Thr Thr Val Ala Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Glu Arg Val
20
<210> 1003
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1003
Arg Pro Glu Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Ser Pro Leu
20
<210> 1004
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1004
Arg Leu Gly Val Glu Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Asp Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Ser Ala Phe
20
<210> 1005
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1005
Lys Pro Val Val Val Cys Glu Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Leu Glu Ile Gln
20
<210> 1006
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1006
Val Val Cys Glu Val Phe Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys Glu Asn
1 5 10 15
Glu Glu Phe Thr
20
<210> 1007
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1007
Thr Asp Glu Val Ser Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Arg Gln
20
<210> 1008
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1008
Pro Val Glu Val Arg Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Val Gly Ile
20
<210> 1009
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1009
Gly Pro Glu Val Val Cys Glu Glu Phe Asn Arg Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Glu Tyr Asn
20
<210> 1010
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1010
Lys Tyr Ile Val Glu Cys Gln Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Glu Met Val
20
<210> 1011
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1011
Val Thr Cys Gln Glu Tyr Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Thr Val Gly
1 5 10 15
Cys Ala Tyr Ser
20
<210> 1012
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1012
Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Thr Gly
1 5 10 15
Pro Gly Ala His Ala
20
<210> 1013
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1013
Ile Val Cys Glu Glu Tyr Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Glu Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Pro
20
<210> 1014
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1014
Glu Gln Gln Val Val Cys Gln Glu Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Ala Gly
20
<210> 1015
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1015
Gln Leu Gly Val Glu Cys Gln Asn Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Ser Glu Ile
20
<210> 1016
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1016
Thr Ala Glu Val Val Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Val Leu
20
<210> 1017
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1017
Ser Pro Ser Ile Val Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Asp Tyr Ser
20
<210> 1018
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1018
Ala Val Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys Met Gln
1 5 10 15
Asp Ile Leu Asp
20
<210> 1019
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1019
Val Glu Cys Glu Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Ala Asp
1 5 10 15
Glu Val Met Trp
20
<210> 1020
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1020
His Ser Thr Val Ile Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Asn Asp
20
<210> 1021
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1021
Lys Lys Ile Val Val Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Thr Glu Asp Asp
20
<210> 1022
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1022
Ser Val Glu Val Val Cys Glu Glu Trp His Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Val Phe Ile
20
<210> 1023
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1023
Arg Trp Ala Val Ser Cys Gln Asp Trp Gln Gly Ile Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Glu Trp Asp
20
<210> 1024
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1024
Arg Thr Gly Val Glu Cys Gln Asp Trp His Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Val Trp Glu
20
<210> 1025
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1025
Gly Tyr Gly Val Val Cys Glu Asp Phe Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Leu Glu Arg Lys
20
<210> 1026
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1026
Arg Thr Glu Val Glu Cys Glu Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Leu
<210> 1027
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1027
Ile Leu Cys Glu Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser
<210> 1028
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(12)
<223> Any amino acid
<400> 1028
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 1029
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1029
Cys Gln Ser Val Gly Asp Trp Cys Asp Met
1 5 10
<210> 1030
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1030
Cys Asp Ala Val Gly Ser Trp Cys Asp Phe Cys
1 5 10
<210> 1031
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1031
Cys Phe Thr Val Gly Asp Tyr Cys Gly Tyr
1 5 10
<210> 1032
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1032
Trp Cys Ser Asp Ile Gly Gln Tyr Cys Asp Tyr
1 5 10
<210> 1033
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1033
Cys Tyr Glu Val Gly Asp Tyr Cys Gln Ser
1 5 10
<210> 1034
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1034
Cys Gly Met Ala Ile Gly Asp Leu Cys Met
1 5 10
<210> 1035
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1035
Cys Leu Glu Val Gly Cys Ile Trp Asp Met Phe Val
1 5 10
<210> 1036
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1036
Phe Cys Asp Met Gly Thr Val Trp Pro Asp Leu Ser
1 5 10
<210> 1037
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1037
Asp Cys Met Leu Tyr Glu Leu Cys Asp Ile Asp Val Leu
1 5 10
<210> 1038
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1038
Ser Cys Cys Val Gly Asp Ile Trp Asp Thr Phe
1 5 10
<210> 1039
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1039
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Leu Met Pro Phe Leu
1 5 10
<210> 1040
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1040
Phe Leu Val Cys Asp Asp His Tyr Cys Trp Leu Trp Thr
1 5 10
<210> 1041
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1041
Trp Glu Ser Trp Asn Val Gly Asp Leu Val Asn Leu Val Asn Trp
1 5 10 15
<210> 1042
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1042
Cys Tyr Glu Val Gly Asp Tyr Cys Gln Ser Pro Leu
1 5 10
<210> 1043
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1043
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Leu Met Pro Leu
1 5 10
<210> 1044
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1044
Arg Ser Cys Tyr Tyr Lys Arg Pro Arg Leu Trp Cys Ser Glu
1 5 10
<210> 1045
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1045
Ile Cys Tyr Tyr Ser Pro Ser Asp Asn Thr Thr Val Cys Glu
1 5 10
<210> 1046
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Any amino acid
<400> 1046
Ala Ser Cys Xaa Trp Leu Val Ser Phe Gly Arg Ser Val Cys Leu
1 5 10 15
<210> 1047
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1047
Cys Leu Ser Ile Gly Phe Arg Asp Ile Cys Phe Tyr Arg Val
1 5 10
<210> 1048
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1048
Asp Cys Met Leu Tyr Glu Leu Cys Asp Ile Asp Val Leu
1 5 10
<210> 1049
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1049
Phe Leu Val Cys Asp Asp His Tyr Cys Trp Leu Trp Thr
1 5 10
<210> 1050
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1050
Ile Cys Tyr Tyr Ser Pro Ser Asp Asn Thr Thr Val Cys Glu
1 5 10
Claims (54)
- IL-2Rβ 리간드로서,
상기 IL-2Rβ 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rβ 소단위(subunit)에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타내고;
상기 IL-2Rβ 리간드는 하기 서열번호 8, 16, 33, 59, 67, 169, 170, 171, 181, 182, 189 내지 193, 1033 내지 1037, 589, 621, 693, 781, 808, 814, 844, 894, 897 및 902 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드:
.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 59의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 189 내지 193의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 1033 내지 1037의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 589의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 621의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 693의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 781의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 808의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 814의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 844의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 894의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 897의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2Rβ 리간드는 서열번호 902의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rβ 리간드.
- 하나 이상의 제1항에 따른 IL-2Rβ 리간드를 포함하는 화합물.
- 제24항에 있어서, 상기 화합물은 펩타이드, 접합체 및 융합 단백질로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 따른 IL-2Rβ 리간드 및/또는 제24항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제25항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- IL-2Rγc 리간드로서,
상기 IL-2Rγc 리간드는 100μM 미만의 인간 IL-2Rγc 소단위에 대한 결합 친화도(IC50)를 나타내고;
상기 IL-2Rγc 리간드는 하기 서열번호 200, 206, 904 내지 906, 214, 227, 233, 917, 920, 236 내지 240, 252 내지 254, 921, 922, 265, 266, 934, 937, 939, 943 내지 948, 954, 965, 991, 1007 및 1024 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드:
.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 904 내지 906의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 214의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 917의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 920의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 236 내지 240의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 252 내지 254의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 921 및 922의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 265의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 934의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 937의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 939의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 943 내지 948의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 954의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 965의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 991의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 1007의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 제28항에 있어서, 상기 IL-2Rγc 리간드는 서열번호 1024의 아미노산 서열을 포함하는, IL-2Rγc 리간드.
- 하나 이상의 제28항에 따른 IL-2Rγc 리간드를 포함하는 화합물.
- 제51항에 있어서, 상기 화합물은 펩타이드, 접합체 및 융합 단백질로부터 선택되는, 화합물.
- 제28항에 따른 IL-2Rγc 리간드 및/또는 제51항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제52항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862715097P | 2018-08-06 | 2018-08-06 | |
| US62/715,097 | 2018-08-06 | ||
| US201862785754P | 2018-12-28 | 2018-12-28 | |
| US62/785,754 | 2018-12-28 | ||
| PCT/US2019/045109 WO2020033312A1 (en) | 2018-08-06 | 2019-08-05 | Il-2 receptor binding compounds |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217010030A Division KR20210055070A (ko) | 2018-08-06 | 2019-08-05 | Il-2 수용체 결합 화합물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210055694A true KR20210055694A (ko) | 2021-05-17 |
Family
ID=67777396
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217006619A KR20210055694A (ko) | 2018-08-06 | 2019-08-05 | Il-2 수용체 결합 화합물 |
| KR1020217010030A KR20210055070A (ko) | 2018-08-06 | 2019-08-05 | Il-2 수용체 결합 화합물 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217010030A KR20210055070A (ko) | 2018-08-06 | 2019-08-05 | Il-2 수용체 결합 화합물 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US10703776B2 (ko) |
| EP (2) | EP3833679A1 (ko) |
| JP (1) | JP7289158B2 (ko) |
| KR (2) | KR20210055694A (ko) |
| CN (2) | CN112585160A (ko) |
| AU (2) | AU2019317353B2 (ko) |
| BR (2) | BR112021002250A2 (ko) |
| CA (2) | CA3172359A1 (ko) |
| IL (1) | IL280670A (ko) |
| MX (2) | MX2021001493A (ko) |
| RU (1) | RU2021105821A (ko) |
| TW (4) | TW202200604A (ko) |
| WO (1) | WO2020033312A1 (ko) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112021002250A2 (pt) * | 2018-08-06 | 2021-07-20 | Medikine, Inc. | compostos de ligação ao receptor de il-2 |
| WO2020247388A2 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Medikine, Inc. | Il-2alpha receptor subunit binding compounds |
| CA3160466A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Medikine, Inc. | Dual il-2r and il-7r binding compounds |
| CA3160133A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Medikine, Inc. | Il-2rbyc binding compounds |
| CN115297886A (zh) | 2020-02-03 | 2022-11-04 | 麦地金公司 | IL-7Rα结合化合物 |
| BR112022015002A2 (pt) | 2020-02-03 | 2022-12-06 | Medikine Inc | Ligante de il-7r-alfa/gama/c, composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença em um paciente e ácido nucleico |
| EP4240394A4 (en) * | 2020-11-04 | 2024-10-23 | Medikine Inc | IL-2R BETA-GAMMA C-BINDING COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| CN112451662A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-03-09 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 一种gli蛋白抑制剂及其应用 |
| WO2023133595A2 (en) | 2022-01-10 | 2023-07-13 | Sana Biotechnology, Inc. | Methods of ex vivo dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses |
| WO2023193015A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Sana Biotechnology, Inc. | Cytokine receptor agonist and viral vector combination therapies |
| US11999771B2 (en) | 2022-04-07 | 2024-06-04 | Medikine, Inc. | IL-7Rαγc ligand immunoglobulin fusion proteins |
| US20230381277A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-11-30 | Selecta Biosciences, Inc. | High affinity il-2 receptor agonists and immunosuppressants to enhance immune tolerance |
| WO2024040194A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Capstan Therapeutics, Inc. | Conditioning for in vivo immune cell engineering |
| US20240101959A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-28 | Medikine, Inc. | Use of il-2r-beta-gamma agonist peptides in cell manufacturing |
| WO2024054870A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Medikine, Inc. | Use of il-7r-alpha-gamma agonist peptides in cell manufacturing |
| CN115532290B (zh) * | 2022-10-13 | 2024-04-30 | 浙江昌海制药有限公司 | 一种特定晶面选择性氢化催化剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5635597A (en) * | 1994-05-27 | 1997-06-03 | Affymax Technologies, N.V. | Peptides that bind IL-2 receptors |
| EP1454138B1 (en) | 2001-12-04 | 2012-01-18 | Merck Patent GmbH | Immunocytokines with modulated selectivity |
| DE602004013372T2 (de) | 2003-12-30 | 2009-07-02 | Merck Patent Gmbh | Il-7-fusionsproteine mit antikörperportionen, deren herstellung und deren verwendung |
| MX2007007033A (es) | 2004-12-22 | 2007-08-03 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Estreptococus del grupo b. |
| JP2007295852A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Osaka Univ | 疾患マーカー、ｄｎａマイクロアレイ、薬剤スクリーニング方法及びぶどう膜炎検査方法 |
| WO2010099084A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Monsanto Technology Llc | Isolated novel nucleic acid and protein molecules from corn and methods of using those molecules |
| CA3144697A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Nektar Therapeutics | Conjugates of an il-2 moiety and a polymer |
| CA2820956C (en) | 2010-12-10 | 2016-05-03 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Methods and compositions comprising il-7 receptor ligands |
| LT2665486T (lt) | 2011-01-18 | 2020-04-10 | Bioniz, Llc | Kompozicijos, skirtos gama-c-citokino aktyvumui moduliuoti |
| CA2925421C (en) * | 2013-09-24 | 2023-08-29 | Medicenna Therapeutics, Inc. | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
| EP3134102B1 (en) | 2014-04-24 | 2019-07-03 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2 |
| CN106795213B (zh) | 2014-07-21 | 2021-12-07 | 德里尼亚公司 | 选择性地活化调节性t细胞用于治疗自身免疫病的分子 |
| EA034925B1 (ru) | 2014-08-11 | 2020-04-07 | Делиниа, Инк. | Модифицированные варианты il-2, которые селективно активируют регуляторные т-клетки, для лечения аутоиммунных заболеваний |
| TW201713699A (zh) | 2015-08-06 | 2017-04-16 | 新加坡科技研究局 | 介白素２受體β（ＩＬ２Ｒβ）／共同γ鏈抗體 |
| MA45488A (fr) * | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics Gmbh | Procédés, kits et appareil de culture de cellules |
| US20170204154A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-20 | Delinia, Inc. | Molecules that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases |
| EP3411414A4 (en) | 2016-02-05 | 2019-10-23 | Washington University | COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED CYTOKINE RELIEF |
| CN110167957A (zh) | 2016-11-08 | 2019-08-23 | 德里尼亚公司 | 用于治疗自身免疫疾病的il-2变体 |
| MX2019007002A (es) | 2016-12-13 | 2019-08-22 | Delinia Inc | Moduladores de linfocitos t reguladores multivalentes. |
| BR112021002250A2 (pt) * | 2018-08-06 | 2021-07-20 | Medikine, Inc. | compostos de ligação ao receptor de il-2 |
| WO2020247388A2 (en) * | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Medikine, Inc. | Il-2alpha receptor subunit binding compounds |
| CA3160133A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Medikine, Inc. | Il-2rbyc binding compounds |
| CA3160466A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Medikine, Inc. | Dual il-2r and il-7r binding compounds |
| CN115297886A (zh) | 2020-02-03 | 2022-11-04 | 麦地金公司 | IL-7Rα结合化合物 |
| BR112022015002A2 (pt) | 2020-02-03 | 2022-12-06 | Medikine Inc | Ligante de il-7r-alfa/gama/c, composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença em um paciente e ácido nucleico |
-
2019
- 2019-08-05 BR BR112021002250-3A patent/BR112021002250A2/pt unknown
- 2019-08-05 KR KR1020217006619A patent/KR20210055694A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-08-05 US US16/531,954 patent/US10703776B2/en active Active
- 2019-08-05 CN CN201980052300.5A patent/CN112585160A/zh not_active Withdrawn
- 2019-08-05 RU RU2021105821A patent/RU2021105821A/ru unknown
- 2019-08-05 US US16/531,989 patent/US10689417B2/en active Active
- 2019-08-05 EP EP19759779.2A patent/EP3833679A1/en active Pending
- 2019-08-05 AU AU2019317353A patent/AU2019317353B2/en active Active
- 2019-08-05 CA CA3172359A patent/CA3172359A1/en active Pending
- 2019-08-05 BR BR122021012517-1A patent/BR122021012517A2/pt unknown
- 2019-08-05 WO PCT/US2019/045109 patent/WO2020033312A1/en active Application Filing
- 2019-08-05 JP JP2021531450A patent/JP7289158B2/ja active Active
- 2019-08-05 CA CA3108865A patent/CA3108865A1/en active Pending
- 2019-08-05 KR KR1020217010030A patent/KR20210055070A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-08-05 EP EP21191882.6A patent/EP4023667A1/en active Pending
- 2019-08-05 CN CN202110818946.9A patent/CN113651880A/zh not_active Withdrawn
- 2019-08-05 MX MX2021001493A patent/MX2021001493A/es unknown
- 2019-08-06 TW TW110134955A patent/TW202200604A/zh unknown
- 2019-08-06 TW TW108127856A patent/TWI822827B/zh active
- 2019-08-06 TW TW112141038A patent/TW202413390A/zh unknown
- 2019-08-06 TW TW108127857A patent/TWI743528B/zh active
-
2020
- 2020-05-27 US US16/884,726 patent/US11548914B2/en active Active
- 2020-05-27 US US16/884,661 patent/US11358986B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-04 IL IL280670A patent/IL280670A/en unknown
- 2021-02-05 MX MX2021009352A patent/MX2021009352A/es unknown
-
2022
- 2022-04-19 AU AU2022202577A patent/AU2022202577B2/en active Active
- 2022-05-10 US US17/741,020 patent/US20220275026A1/en not_active Abandoned
- 2022-12-05 US US18/061,735 patent/US20230192767A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11548914B2 (en) | IL-2Rgamma binding compounds | |
| US20210253669A1 (en) | Il-7r-alpha binding compounds | |
| US11692009B2 (en) | IL-2alpha receptor subunit binding compounds | |
| AU2022203041B2 (en) | Il-2 receptor binding compounds | |
| JP7307500B2 (ja) | Ｉｌ－２受容体結合化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |