CN113651880A - Il-2受体结合化合物 - Google Patents

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CN113651880A CN202110818946.9A CN202110818946A CN113651880A CN 113651880 A CN113651880 A CN 113651880A CN 202110818946 A CN202110818946 A CN 202110818946A CN 113651880 A CN113651880 A CN 113651880A
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Abstract

公开了IL‑2Rβ配体和IL‑2Rγc配体以及包含所述配体的化合物。所述配体和化合物例如包含所述IL‑2Rβ配体和/或所述IL‑2Rγc配体的异二聚体和融合蛋白可以是IL‑2受体激动剂。

Description

IL-2受体结合化合物
本申请是基于中国专利申请第201980052300.5号的分案申请。
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年12月28日提交的美国临时申请第62/785,754号和2018年8月6日提交的美国临时申请第62/715,097号的优先权，这些申请中的每一个均通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及IL-2Rβ配体、IL-2Rγc配体和具有IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物。包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物如合成异二聚体和重组融合蛋白可以是IL-2受体激动剂。
序列表
本申请含有以ASCII格式通过电子提交，并通过引用整体在此并入本文的序列表。该ASCII副本创建于2019年7月31日，命名为62AJ-000120PC-297328_SL.txt，并且大小为328,997字节。
背景技术
重组人白细胞介素-2(IL-2)是临床上最早研究的免疫肿瘤剂之一，并于20世纪90年代被FDA批准用于针对一些特别具有挑战性的癌症、黑素瘤和肾癌。IL-2是有效的，在高达10％的具有这些肿瘤患者中产生持久的响应，但是它的效用受到非常严重的剂量限制毒性的限制。此外，IL-2在指导T细胞介导的抗肿瘤响应中的功效受到同时由IL-2驱动的T细胞抑制系统上调的损害。一直在寻找降低IL-2疗法的毒性和避免对抗肿瘤活性的免疫抑制限制的策略。迄今为止，已经开发出适度有效的策略来控制这种强效生物制剂的全身暴露，从而控制其毒性。IL-2的复杂生物学的阐明引起对天然IL-2分子的修饰，以改变肿瘤毒性和抑制的平衡。然而，这些方法受到使用天然IL-2作为模板，因此保留了母体分子的不希望的、结构驱动的生物活性的因素的限制。
对其抗肿瘤特性至关重要的是，IL-2对NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞发挥强有力的刺激作用。然而，矛盾的是，抗肿瘤作用受到IL-2介导的对调节性T细胞(Treg)的刺激的抑制，这有效地减弱了抗肿瘤免疫应答。IL-2的这种双重作用在很大程度上受到在负责免疫稳态的各种细胞上表达的IL-2受体(IL-2R)亚基的性质的控制。IL-2由三个受体亚基的组合识别，这三个亚基在许多类型的免疫细胞上有差异和有条件地表达。称为IL-2Rβ(β)和IL-2Rγ-公共(γc)的两个信号传导亚基，当通过与IL-2结合被带入正确定向的并置时，启动信号传导。IL-2以约1nM的亲和力结合IL-2Rβγc，形成活性三元复合物。大多数免疫细胞以不同水平表达IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基。还有第三种非信号传导IL-2R亚基，IL-2Rα(也称为CD25)，它在一小组免疫细胞(特别是Treg)上表达。IL-2Rαβγc复合物对IL-2具有很高的亲和力(约10pM)，因此表达所有三个亚基的细胞对IL-2更敏感。提高IL-2受体激动剂抗肿瘤的功效的一种流行且得到良好支持的策略包括工程改造IL-2R选择性以降低IL-2与IL-2Rα亚基的结合，同时维持IL-2Rβγc结合和信号传导以有利于细胞毒性效应T细胞(Teff细胞)在肿瘤部位的浸润和刺激超过Treg。
临床环境中IL-2毒性的原因还不太清楚；但被认为是对表达IL-2Rβγc的T细胞过度的外周免疫刺激，同时伴有炎性细胞因子的过量释放的结果。由于天然细胞因子的半衰期很短，通过经常施用维持充分肿瘤暴露所需的高剂量IL-2来诱导毒性。
解决IL-2作为一种有用的免疫肿瘤疗法的局限性的策略利用突变体、融合蛋白或化学修饰的IL-2来改变该免疫调节剂的复杂的生物学。一个实例是IL-2的修饰形式，即用6个大的可裂解聚乙二醇部分进行修饰，此实现改变受体亚基结合特异性和延长IL-2的可逆失活前药的循环半衰期的双重目的。随着前药的全身循环，聚乙二醇去除的级联赋予该细胞因子的不同活性和非活性形式的复杂的药代动力学(PK)特征，产生低持续的外周暴露于活性IL-2激动，从而避免高剂量IL-2的Cmax驱动的严重副作用。最后两个待裂解的PEG位于IL-2Rα结合位点附近，干扰IL-2Rα结合，但允许IL-2Rβγc信号传导，因此有利于细胞毒性T细胞活性超过抑制性Treg活性。这产生了一种有希望的治疗分子，其解决了作为抗癌治疗剂的IL-2的两个主要缺陷：(a)避免在Treg上活化IL-2Rαβγc，和(b)IL-2Rβγc活化化合物的半衰期延长。然而，这些效果必然交织在一起并且难以单独优化，这在临床前和临床开发过程中经常需要。这限制了生物活性IL-2蛋白作为赋予多种新特性的起点的使用。
发明内容
根据本发明，IL-2Rβ配体对人IL-2Rβ亚基展现出的结合亲和力(IC50)小于100μM。
根据本发明，IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:903和SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1050中任一个的氨基酸序列。
根据本发明，IL-2Rγc配体对人IL-2Rγc亚基展现出的结合亲和力(IC50)小于100μM。
根据本发明，IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:194至SEQ ID NO:267和SEQ IDNO:904至SEQ ID NO:1027中任一个的氨基酸序列。
根据本发明，化合物包含至少一个根据本发明的IL-2Rβ配体和/或根据本发明的IL-2Rγc配体。
根据本发明，药物组合物包含根据本发明的IL-2Rβ配体和/或根据本发明的IL-2Rγc配体、根据本发明的化合物、或其组合。
根据本发明，治疗患者的癌症的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
根据本发明，治疗患者的自身免疫性疾病的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
根据本发明，方法包括:筛选化合物的IL-2Rβ和/或IL-2Rγc活性的方法；活化人IL-2受体的方法；治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体信号传导途径与疾病的病因相关；治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体的活化在治疗所述疾病方面有效；治疗患者的疾病的方法，其中抑制IL-2受体在治疗所述疾病方面有效；治疗患者的疾病的方法，其中表达IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基的细胞与所述疾病的病因相关；治疗患者的疾病的方法，其中表达IL-2Rγc亚基和/或L-2Rγc亚基的细胞与所述疾病的病因相关；治疗患者的疾病的方法，其中降低Treg细胞对IL-2的敏感性在治疗所述疾病方面有效；对表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞成像的方法；诊断患者的疾病的方法，其中所述疾病与表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞相关；将化合物靶向表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞的方法；以及将细胞毒性化合物递送至表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞的方法。
根据本发明，IL-2Rβ亚基的结合位点，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO:1-163、164-182、578-808和1028-1042的IL-2Rβ配体组与所述组中的其它IL-2Rβ配体中的每个竞争结合到所述结合位点；具有氨基酸序列SEQ ID NO:1041的IL-2Rβ配体不与所述IL-2Rβ配体组竞争结合到所述结合位点；并且IL-2不与所述IL-2β配体组竞争结合到所述结合位点。
根据本发明，IL-2Rγc亚基的结合位点，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO:194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267和932-940的IL-2Rγc配体组与所述组中其它IL-2Rγ配体中的每个竞争结合到所述结合位点；具有氨基酸序列SEQ ID NO:948的IL-2Rγc配体不与所述IL-2Rγc配体组竞争结合到所述结合位点；并且IL-2不与所述IL-2Rγc配体组竞争结合到所述结合位点。
现在参考某些化合物和方法。所公开的实施方案不旨在限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有替代物、修改和等同物。
作为非限制性实例，本申请提供了以下实施方案：
实施方案1.IL-2Rβ配体，其中，
所述IL-2Rβ配体对人IL-2Rβ亚基展现出的结合亲和力(IC50)小于100μM；并且
所述IL-2Rβ配体包含选自以下中的任一个的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、16、33、59、67、169、170、171、181、182、189-193、1033-1037、589、621、693、781、808、814、844、894、897和902：
Figure BDA0003171305600000041
实施方案2.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:8。
实施方案3.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:16。
实施方案4.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:33。
实施方案5.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:59。
实施方案6.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:67。
实施方案7.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:169。
实施方案8.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:170。
实施方案9.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:171。
实施方案10.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:181。
实施方案11.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:182。
实施方案12.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:189-193。
实施方案13.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:1033-1037。
实施方案14.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:589。
实施方案15.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:621。
实施方案16.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:693。
实施方案17.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:781。
实施方案18.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:808。
实施方案19.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:814。
实施方案20.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:844。
实施方案21.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:894。
实施方案22.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:897。
实施方案23.如实施方案1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:902。
实施方案24.化合物，其包含至少一种实施方案1所述的IL-2Rβ配体。
实施方案25.如实施方案24所述的化合物，其中所述化合物选自肽、缀合物和融合蛋白。
实施方案26.药物组合物，其包含实施方案1所述的IL-2Rβ配体和/或实施方案24所述的化合物。
实施方案27.药物组合物，其包含实施方案26所述的化合物。
实施方案28.IL-2Rγc配体，其中，
所述IL-2Rγc配体对人IL-2Rγc亚基展现出的结合亲和力(IC50)小于100μM；并且
所述IL-2Rγc配体包含选自以下中的任一个的氨基酸序列：SEQ ID NO:200、206、904-906、214、227、233、917、920、236-240、252-254、921-922、265-266、934、937、939、943-948、954、965、991、1007和1024：
Figure BDA0003171305600000061
Figure BDA0003171305600000071
实施方案29.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:200。
实施方案30.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:206。
实施方案31.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:904-906。
实施方案32.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:214。
实施方案33.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:227。
实施方案34.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:233。
实施方案35.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:917。
实施方案36.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:920。
实施方案37.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:236-240。
实施方案38.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:252-254。
实施方案39.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:921-922。
实施方案40.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:265。
实施方案41.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:266。
实施方案42.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:934。
实施方案43.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:937。
实施方案44.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:939。
实施方案45.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:943-948。
实施方案46.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:954。
实施方案47.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:965。
实施方案48.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:991。
实施方案49.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:1007。
实施方案50.如实施方案28所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含氨基酸序列SEQ ID.NO:1024。
实施方案51.化合物，其包含至少一种实施方案28所述的IL-2Rγc配体。
实施方案52.如实施方案51所述的化合物，其中所述化合物选自肽、缀合物和融合蛋白。
实施方案53.药物组合物，其包含实施方案1所述的IL-2Rγc配体和/或实施方案51所述的化合物。
实施方案54.药物组合物，其包含实施方案53所述的化合物。
附图说明
本文描述的附图仅用于说明目的。附图不旨在限制本公开的范围。
图1通过蛋白质印迹分析显示了由根据本公开的IL-2Rβγc激动剂对NK-92细胞中的STAT5的磷酸化。
图2A通过蛋白质印迹分析显示了由根据本公开的IL-2Rβγc激动剂对TF-1细胞中的STAT5的磷酸化。
图2B显示了比较数个转染的TF-1细胞群的RT-qPCR基因表达谱。
图3通过蛋白质印迹分析显示了由根据本公开的IL-2Rβγc激动剂对NK-92细胞中STAT5、ERK1/2和AKT的活化。
图4A通过蛋白质印迹分析显示了由根据本公开的IL-2Rβγc激动剂对NK-92细胞中的STAT5的磷酸化。
图4B显示了通过在图4A评价的IL-2Rβγc激动剂得到的NK-92细胞中的pSTAT5剂量相应曲线。
图5A-图5C显示了使用根据本公开的IL-2Rβγc激动剂(图5A)、通过rhIL-2(图5B)进行的NK-92增殖测定的结果和重叠比较(图5C)。
图6显示了在pH 6.0和pH 7.5下各种噬菌体结合的ELISA信号。
图7显示了与在pH 6.0和pH 7.5下展现出相似结合亲和力的非pH依赖性克隆相比，展现出pH依赖性结合的噬菌体的ELISA信号。
图8A-图8B显示了在pH 6.0和pH 7.5下非pH依赖性克隆(图8A)和pH依赖性噬菌体(图8B)的噬菌体结合IC50曲线。
图9A-图9B显示了非pH依赖性克隆的与IL-2Rβ-Fc结合的肽的IC50曲线(图9A)，以及展现pH依赖性结合的来自筛选的肽的IC50曲线(图9B)。
图10显示了由本公开提供的异二聚体IL-2Rβγc激动剂对NK-92细胞中的STAT5的磷酸化。
详细描述
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示部分或取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接，-X1-X2-表示氨基酸X1和X2通过单键共价键合。
“烷基”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子而得到的饱和或不饱和、支链或直链单价烃基。烷基的实例包括甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1炔-1-基、丁-1炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。术语“烷基”特别旨在包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、双键和三键组合的基团。当预期达到特定的饱和水平时，使用术语链烷基、链烯基和炔基。在某些实施方案中，烷基是C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基，并且在某些实施方案中，是乙基或甲基。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基。在某些实施方案中，环烷基是C3-6环烷基、C3-5环烷基、C5-6环烷基、环丙基、环戊基，并且在某些实施方案中是环己基。在某些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“杂环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或不饱和的环烷基基团，其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代；或者是指母体芳环体系，其中一个或多个碳原子(和某些相关联的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代，使得该环体系违反休克尔规则(Hückel-rule)。替代一个或多个碳原子的杂原子的实例包括N、P、O、S和Si。杂环烷基的实例包括衍生自环氧化物、吖嗪、环硫乙烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等的基团。在某些实施方案中，杂环烷基是C5杂环烷基，并且选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、doxolanyl和二硫戊环基(dithiolanyl)。在某些实施方案中，杂环烷基是C6杂环烷基，并且选自哌啶基、四氢吡喃基、哌啶基、噁嗪基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。在某些实施方案中，杂环烷基是C3-6杂环烷基、C3-5杂环烷基、C5-6杂环烷基，并且在某些实施方案中，是C5杂环烷基或C6杂环烷基。在杂环烷基的某些实施方案中，杂原子基团选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3-)、-SO-和-SO2-，在某些实施方案中，杂原子基团选自-O-和-NH-，并且在某些实施方案中，杂原子基团是-O-或-NH-。
“激动剂”是指生物活性配体，其与其互补的生物活性受体或亚基结合，并活化受体以引起由受体介导的生物反应，或增强由受体介导的预先存在的生物活性。
“亲和力”是指单个生物分子与其配体/结合配偶体之间结合相互作用的强度。亲和力表示为IC50。
“拮抗剂”指结合其互补受体或亚基并阻断或降低受体的生物响应的生物活性配体或化合物。
氨基酸残基缩写如下：丙氨酸是Ala或A；精氨酸是Arg是R；天冬酰胺是Asn或N；天冬氨酸是Asp或D；半胱氨酸是Cys或C；谷氨酸是Glu或E；谷氨酰胺是Gln或Q；甘氨酸是Gly或G；组氨酸是His或H；异亮氨酸是Ile或I；亮氨酸是Leu或L；赖氨酸是Lys或K；蛋氨酸是Met或M；苯丙氨酸是Phe或F；脯氨酸是Pro或P；丝氨酸是Ser或S；苏氨酸是Thr或T；色氨酸是Trp或W；酪氨酸是Tyr或Y；并且缬氨酸是Val或V。
“非天然氨基酸”包括例如β-氨基酸、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、咪唑环上连接有烷基或杂原子部分的组氨酸衍生物、具有含吡啶侧链的氨基酸、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯基丙氨酸和酪氨酸衍生物以及N-甲基氨基酸。
具有大疏水侧链的氨基酸包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)。
具有小疏水侧链的氨基酸包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)。
具有碱性侧链的氨基酸包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)和组氨酸(H)。
具有酸性侧链的氨基酸包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)。
具有极性/中性侧链的氨基酸包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)。
具有芳族侧链的氨基酸包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)和酪氨酸(Y)。
具有羟基侧链的氨基酸包括丝氨酸(S)、苏氨酸T)和酪氨酸(Y)。
“保守氨基酸取代”是指以下组的每个中的氨基酸可以被该组中的另一个氨基酸取代：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸D)和谷氨酸(E)；包含极性中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)和组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W))；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)和酪氨酸(Y)。
“PEG”、“聚乙二醇”和“聚(乙二醇)”是指任何非肽水溶性聚(环氧乙烷)。PEG可以包含结构-(OCH2CH2)n-其中，n是1至4,000的整数。PEG还可以包括诸如-CH2CH2-O(CH2CH2)n-CH2CH2-和/或-(OCH2CH2)nO-部分的部分，这取决于例如在合成转化过程中末端氧是否已经被替代。PEG可以用合适的端基封端。PEG中至少50％的重复单位可以具有结构-CH2CH2-。PEG可以具有任何合适的分子量、结构和/或几何形状，例如支链的、线性的、叉形的或多官能的。
在聚合物的情形中的分子量是指如通过使用聚苯乙烯标准品的凝胶渗透色谱测定的数均分子量。聚合物可以具有多分散指数(即聚合物的数均分子量和重均分子量不相等)，例如小于1.2、小于1.15、小于1.10、小于1.05或小于1.03。
接头是指结合至少一个IL-2R配体如IL-2Rα配体、IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的部分。接头可以与另一个IL-2R配体结合，该配体可以是相同的IL-2R配体或不同的IL-2R配体。接头也可以结合一个或多个提供所需生理功能的另外部分。接头可以是二价或多价的。接头可以是水解稳定的，或者可以包括生理上可水解的或酶促可降解的键联。接头可以结合IL-2R配体形成二聚体、三聚体或更高阶多配体肽(异聚体)和化合物。
“生理上可裂解的”或“可水解的”或“可降解的”键是在生理条件下与水反应(即水解)的键。键在水中水解的趋势将不仅取决于连接两个中心原子的键联的一般类型，还取决于连接至这些中心原子的取代基。合适的水解不稳定的或弱的键联包括但不限于羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛、缩酮、酰氧基烷基醚、亚胺、原酸酯、肽和寡核苷酸。
“可酶促降解的键联”是指可被一种或多种酶降解或裂解的键联。
“水解稳定的”键联或键是指化学键，例如共价键，其在水中基本上是稳定的，使得化学键在生理条件下在较长时间内不会发生任何明显程度的水解。水解稳定的键联的实例包括但不限于以下：碳-碳键(例如，在脂肪链中)、醚、酰胺、聚氨酯等。通常，水解稳定的键联是指在生理条件下展现出每天低于约1％至2％的水解速率。
“IL-2Rα配体”是指能够以小于100μM的亲和力(IC50)结合哺乳动物IL-2受体的IL-2Rα亚基的肽。
“IL-2Rβ配体”是指能够以小于100μM的亲和力(IC50)结合哺乳动物IL-2受体的IL-2β亚基的肽。
“IL-2Rγc配体是指能够以小于100μM的亲和力(IC50)结合哺乳动物IL-2受体的IL-2Rγc亚基的肽。
“人IL-2Rα配体”是指能够以小于100μM的亲和力(IC50)结合人IL-2受体的IL-2Rα亚基的肽。
“人IL-2β配体”是指能够以小于100μM的亲和力(IC50)结合人IL-2受体的IL-2β亚基的肽。
“人IL-2Rγc配体”是指能够以小于100μM的亲和力(IC50)结合哺乳动物IL-2受体的IL-2Rγc亚基的肽。
“人IL-2Rα配体”是指能够以小于100μM的亲和力(IC50)结合人IL-2受体的IL-2Rα亚基的肽。
“IL-2Rβ亚基”是指人(智人)白细胞介素-2受体亚基β前体NCBI参考序列NP_000689.1。
“IL-2Rγc亚基”是指人(智人)白细胞介素-2受体亚基γ前体NCBI参考序列NP_000197.1。
“IL-2R配体融合蛋白”是指通过重组DNA技术制备的蛋白质，其中哺乳动物IL-2受体的配体的翻译阅读框与另一种蛋白质(即IL-2受体融合配偶体)的翻译阅读框融合，产生单一重组多肽。IL-2R配体融合蛋白可以包含IL-2Rβ配体、IL-2Rγc配体，或者IL-2Rβ配体和白IL-2Rγc配体两者。IL-2R配体融合蛋白可以作为二硫键连接的二聚体产生，通过位于铰链区的二硫键连接在一起。IL-2R配体融合蛋白可以包括肽接头，所述接头诸如位于组成融合蛋白的两种蛋白质之间的氨基酸序列，所以接头肽序列不是来源于任一配偶体蛋白质。肽接头可以作为间隔基掺入融合蛋白中，以促进组分蛋白质部分的适当蛋白质折叠和稳定性，改善蛋白质表达，和/或使两个融合配偶体具有更好的生物活性。肽接头可分为非结构化柔性肽或刚性结构化肽的类别。
生物等排体是符合等排体最广泛定义的原子或分子。生物等排性的概念是基于这样一个概念，即具有化学和物理相似性的单个原子、基团、部分或整个分子会产生相似的生物效应。母体化合物的生物等排体仍然可以被其适当的靶标识别和接受，但是与母体分子相比，其功能将发生改变。受生物等排替代影响的参数包括例如，大小、构象、诱导和中介效应、极化性、静电相互作用能力、电荷分布、H键形成能力、pKa(酸度)、溶解度、疏水性、亲油性、亲水性、极性、效价、选择性、反应性、或化学和代谢稳定性、ADME(吸收、分布、代谢和排泄)。虽然在药物中很常见，但是母体分子中的羧基或羧酸官能团(-CO2H)可以用合适的替代物或(生物)等排体来代替，以克服化学或生物缺点，同时保留带有一个或多个羧基或羧酸官能团(-CO2H)的母体分子的所需属性。
“等排体”或“等排体置换”是指任何氨基酸或具有与特定氨基酸相似的物理化学和/或结构性质的其它类似物部分。氨基酸的“等排体”或“合适的等排体”是同一类别的另一种氨基酸，其中基于侧链与极性溶剂如水接触的倾向，氨基酸属于以下类别：疏水的(与水接触的倾向低)、极性的或带电的(在能量上有利于与水的接触)。带电氨基酸残基的实例包括赖氨酸(+)、精氨酸(+)、天冬氨酸(-)和谷氨酸(-)。极性氨基酸的实例包括丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸和酪氨酸。说明性疏水氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸。氨基酸甘氨酸没有侧链，很难归入上述类别之一。然而，甘氨酸通常存在于蛋白质的表面，通常在环内，为这些区域提供了高度的灵活性，并且等排体可能具有类似的特征。脯氨酸具有相反的作用，通过在多肽链的片段上施加一定的扭转角来为蛋白质结构提供刚性。等排体可以是氨基酸的衍生物，例如与参考氨基酸相比具有一个或多个经修饰的侧链的衍生物。
“环化”是指其中肽或多肽分子的一部分与肽或多肽分子的另一部分连接形成闭环的反应，例如通过形成二硫键或其它类似键，例如内酰胺键。在特定实施方案中，本文描述的肽单体化合物或肽二聚体化合物的单体亚单位通过肽单体或单体亚单位中存在的两个氨基酸残基之间的分子内键而环化。
“患者”是指哺乳动物，例如人。
“肽”是指其中单体是通过酰胺键连接在一起的α-氨基酸的聚合物。肽可以包含例如少于100个氨基酸、少于50个氨基酸、少于40个氨基酸、少于30个氨基酸或少于20个氨基酸。肽可以包含天然存在的α-氨基酸、非天然存在的氨基酸或其组合。
除了仅由天然氨基酸组成的肽之外，还提供了肽模拟物或肽类似物。结构上类似于治疗上有用的肽的肽模拟物可用于产生等同或增强的治疗或预防效果。通常，肽模拟物在结构上类似于范例肽，例如，具有生物或药理学活性的肽，例如天然存在的受体结合肽，但是通过本领域已知的方法，具有一个或多个任选被诸如-CH2-NH-、-CH2-S-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-和-CH2SO-的键联取代的肽键联。
共有序列的一个或多个氨基酸被相同类型的D-氨基酸系统取代，例如用D-赖氨酸代替L-赖氨酸，可以用来产生更稳定的肽。此外，包含共有序列或基本相同的共有序列变异的拘束性肽(constrained peptide)可以通过本领域已知的方法产生；例如，通过添加能够形成使肽环化的分子内二硫桥的内部半胱氨酸残基。
合成或非天然存在的氨基酸是指在体内不是天然存在的氨基酸，但是其可以掺入本公开提供的肽配体中。合成氨基酸的合适的实例包括天然存在的L-α氨基酸的D-α氨基酸以及由式H2NCHR5COOH表示的非天然存在的D-和L-α氨基酸，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基；6至10个碳原子的芳族残基，任选在芳族核上具有1至3个选自羟基、低级烷氧基、氨基和羧基的取代基；-亚烷基-Y，其中亚烷基是具有1至7个碳原子的亚烷基，并且Y选自具有3至7个碳原子的羟基、氨基、环烷基和环烯基；6至10个碳原子的芳基，例如芳核上1至3个选自羟基、低级烷氧基、氨基和羧基的取代基；3至7个碳原子和1至2个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环；-C(O)R2，其中R2选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基；以及-NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和低级烷基；-S(O)nR6，其中n为1或2，R2为C1-6烷基，条件是R5不限定天然氨基酸的侧链。
其它合成氨基酸的实例包括其中氨基与羧基被多于一个碳原子分开的氨基酸，例如b-丙氨酸、g-氨基丁酸等。
合适的合成氨基酸的实例包括天然存在的L-氨基酸的D-氨基酸；L-1-萘基-丙氨酸；L-2-萘基丙氨酸；L-环己基丙氨酸；L-2-氨基异丁酸；甲硫氨酸的亚砜和砜衍生物，即HOOC-(H2NCH)CH2CH2-S(O)nR6，其中n和R6如上定义；以及甲硫氨酸的低级烷氧基衍生物，即HOOC-(H2NCH)CH2CH2OR6，其中R6如上定义。
“多肽”是指其中单体是通过酰胺键连接在一起的α-氨基酸并包含100个以上氨基酸的聚合物。
“N-末端”是指肽或多肽的末端，例如IL-2Rβ配体或IL-2Rγc配体的N-末端，其带有氨基，而羧基末端带有羧基酸基。
“C-末端”是指肽或多肽的末端，例如IL-2Rβ配体或IL-2Rγc配体的C-末端，其带有羧酸基团，而氨基末端带有氨基。
“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准或认可的，或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，并且更具体地用于人。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其具有母体化合物的期望的药理学活性。此类盐包括酸加成盐，由无机酸和母体化合物内的一个或多个可质子化官能团如伯胺、仲胺或叔胺形成。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。在某些实施方案中，盐由有机酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等。在某些实施方案中，当母体化合物中存在的一个或多个酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或其组合替代时；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成盐。在某些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在某些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。在其中化合物具有两个或多个可电离基团的某些实施方案中，药学上可接受的盐包含一种或多种抗衡离子，例如双盐，例如二盐酸盐。
术语“药学上可接受的盐”包括水合物和其它溶剂合物，以及结晶或非结晶形式的盐。在公开了特定的药学上可接受的盐的情况下，应当理解的是，特定的盐(例如盐酸盐)是盐的实例，并且可以使用本领域技术人员已知的技术形成其它盐。此外，本领域技术人员将能够使用本领域公知的技术将药学上可接受的盐转化成相应的化合物、游离碱和/或游离酸。另参见：Stahl和Wermuth,C.G.(编),Handbook ofPharmaceutical Salts,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2008。
“药学上可接受的媒介物”是指药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的佐剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或前述任何一种的组合，本公开提供的化合物可以与它们一起施用于患者，并且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量施用时，其不破坏其药理学活性并且无毒。
“溶剂合物”是指化合物与化学计量或非化学计量量的一种或多种溶剂分子的分子复合物。这种溶剂分子是制药领域中常用的那些，已知它们对患者无害，例如水、乙醇等。化合物或化合物的部分与溶剂的分子复合物可以通过非共价分子内力，例如静电力、范德华力或氢键来稳定。术语“水合物”是指其中一种或多种溶剂分子是水的溶剂合物。
“药物组合物”是指由本公开提供的IL-2R结合化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的媒介物，通过该媒介物将该化合物或其药学上可接受的盐施用于患者。药学上可接受的媒介物是本领域已知的。
“疾病”是指前述中任何一种的疾病、病状、状况或症状。
“预防(preventing/prevention)”是指获得疾病或病状的风险降低(即，在可能暴露于疾病或易患疾病但尚未经历或显示疾病的症状的患者中，导致疾病的至少一种临床症状不发展)。在一些实施方案中，“预防”是指通过以预防性方式服用化合物来减轻疾病的症状。用于预防或预防疾病的治疗剂的应用被称为“防治(prophylaxis)”。
“前药”是指需要在体内转化以释放活性治疗化合物的治疗化合物的衍生物。前药在转化为母体药物之前，通常(虽然不是必然的)没有药理活性。
“前部分(promoiety)”是指通过在特定使用条件下可裂解的一个或多个键与治疗化合物键合，通常是与治疗化合物的官能团键合的基团。药物和前部分之间的一个或多个键可以通过酶促或非酶促的方法裂解。在使用条件下，例如在向患者施用后，治疗化合物和前部分之间的一个或多个键可被裂解以释放母体治疗化合物。前部分的裂解可以自发进行，例如通过水解反应，或者它可以被另一种剂催化或诱导，例如通过酶、光、酸，或者通过物理或环境参数的改变或暴露，例如温度、pH等的改变。该剂可以是对于使用条件内源性的，例如前药所施用的患者的体循环中或胃的酸性条件中存在的酶，或者所述剂可以外源性提供。
“基本上”是指例如大于90％、大于95％、大于98％或大于99％。
“治疗有效量”是指当向受试者施用以用于治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以治疗该疾病或其症状的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病和/或症状、疾病的严重性和/或疾病或病状的症状、待治疗患者的年龄、体重和/或健康以及处方医生的判断而变化。任何给定情况下的适当量可以由本领域技术人员确定，或者能够通过常规实验确定。
“治疗有效剂量”是指对患者的疾病或病状提供有效治疗的剂量。治疗有效剂量可能因化合物而异，因患者而异，并且可能取决于患者的状况和递送途径等因素。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学程序来确定。
疾病的“治疗(treating/treatment)”是指阻止或改善疾病或疾病或病状的至少一种临床症状，降低获得疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，降低疾病或疾病的至少一种临床症状的发展，或降低发展疾病或疾病的至少一种临床症状的风险。“治疗”还指在物理上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或两者都抑制疾病，并指抑制至少一种患者可辨别或不可辨别的物理参数或表现。在某些实施方案中，“治疗”是指延迟患者的疾病或其至少一种或多种症状的发作，所述患者可能暴露于或易患疾病或病状，即使该患者尚未经历或显示该疾病的症状。
“Treg”或“Treg细胞”指调节性T细胞。调节性T细胞是抑制其它免疫细胞活性的一类T细胞，并且用流式细胞术通过细胞标记物表型CD4+/CD25+/FOXP3+、CD4+CD25+CD127lo或CD4+/CD25+/FOXP3+/CD127lo来定义。因为FOXP3是一种细胞内蛋白质，并且需要细胞固定和渗透以便进行染色，所以细胞表面表型CD4+CD25+CD127lo-可用于定义活Treg。Treg还包括各种Treg亚类，如Ttreg(胸腺衍生的)和Ttreg(外周衍生的，自外周中的原初T细胞分化)。所有Treg均表达IL-2Rαβγ受体，不产生IL-2，并依赖IL-2以供生长。本领域技术人员将认识到，Treg将被IL-2Rαβγc偏向性激动剂更有效地活化。
“CD4+T细胞”是一类淋巴细胞，其通过刺激诸如巨噬细胞、B淋巴细胞(B细胞)、CD8淋巴细胞(CD8细胞)等其它免疫细胞对抗感染，从而起到协调免疫反应的作用。CD4+T细胞识别存在于MHCII类分子上的肽，这些分子存在于抗原递呈细胞上。
“CD8+(细胞毒性)T细胞”在胸腺中产生并表达T细胞受体。细胞毒性T细胞表达二聚共受体CD8，所述CD8通常包含一个CD8α链和一个CD8β链。CD8+T细胞识别由存在于所有有核细胞上的MHC 1类分子递呈的肽。CD8异二聚体在T细胞/抗原递呈细胞相互作用过程中与MHC 1类的保守部分结合。CD8+T细胞(细胞毒性T淋巴细胞，或CTL)对于针对包括病毒和细菌在内的细胞内病原体的免疫防御和肿瘤监视非常重要。
“NK(自然杀伤)细胞”是与T细胞和B细胞属于同一家族的淋巴细胞，作为固有免疫系统的细胞，被归类为第一类固有淋巴细胞(ILC)。NK细胞对多种病理激发作出应答，包括杀死病毒感染的细胞以及检测和控制癌症的早期迹象。
“T细胞的功能活化”被定义为在T细胞中由IL-2介导的应答。用于T细胞的功能活化的测定包括刺激pSTAT5、Treg细胞增殖或增殖标志物(如Ki67)、免疫细胞类型比率的变化和刺激T细胞效应蛋白的水平。
现在详细提及化合物、组合物和方法的某些实施方案。所公开的实施例不意图限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有替代物、修改和等同物。
白细胞介素-2(IL-2)通过具有免疫刺激和免疫调节功能，在调节免疫应答和维持外周自我耐受方面起着至关重要的作用。IL-2主要作为一种T细胞生长因子，对T细胞的增殖和存活以及效应细胞和记忆T细胞的产生是必需的。IL-2是一种四α-螺旋束细胞因子，属于结构相关细胞因子家族，包括IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。IL-2由活化的CD4+T细胞响应于抗原刺激而产生，并且也可由CD8+T细胞和固有免疫细胞如活化的树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞产生。
IL-2与多种形式的IL-2受体(IL-2R)结合，特别是单体、二聚体和三聚体形式。单体IL-2R由膜相关IL-2Rα(CD25)链组成，其也以可溶性形式存在；然而，它不能诱导信号传导事件。三聚体IL-2R由IL-2Rα、IL-2Rβ(CD122)和IL-2Rγc组成，也称为共有γ链(γc)或CD132，并且由IL-2细胞因子家族的所有成员共享。二聚IL-2R包含IL-2Rγc和IL-2Rβ亚基。与单体IL-2R相反，二聚体和三聚体IL-2受体在IL-2结合后都导致下游信号传导级联。IL-2以高亲和力结合三聚体IL-2R，但以中-低亲和力结合二聚体IL-2R，从而改变细胞对IL-2的敏感性。此外，IL-2可结合活化的树突细胞表面表达的IL-2Rα，用于向邻近细胞(包括表达IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基的抗原特异性原初T细胞和NK细胞)的反式递呈。IL-2的这种反式递呈已被证明有助于最初的高亲和力IL-2信号传导，这是免疫应答早期对致敏原初T细胞以产生IL-2所必需的。
IL-2首先被IL2Rα捕获，引起IL-2的构象改变，增加其对IL-2Rβ的亲和力。IL-2与IL-2Rβγc的缔合诱导IL-2Rβ和IL-2Rγc的胞质尾部的信号传导基序的二聚化，从而导致Janus激酶、JAK1和JAK3的磷酸化/活化，这进而对IL-2Rβ亚基的尾部的关键酪氨酸残基发挥激酶活性。
下游信号传导通过三个主要途径发生，即JAK-STAT途径、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT途径和丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途径。这些途径通过衔接蛋白Shc和转录因子STAT5的募集，最终导致有助于IL-2依赖性生物作用的靶基因的转录。IL-2信号传导的靶基因包括细胞周期蛋白D2、bcl-2、fasL、cd25(编码IL-2Rα)、socs1-2和编码转录因子BLIMP1的IL-2沉默基因prdm1。负调节因子IL-2BLIMP1的产生对维持效应T细胞和Treg细胞之间的平衡是必需的，这对于免疫体内平衡至关重要。
IL-2通过刺激T细胞的增殖和分化以及通过维持和扩增免疫抑制性Treg细胞群，在T细胞活化方面发挥双重作用。常规的原初CD4+和CD8+T细胞表达二聚体IL-2R，因此需要高浓度的IL-2来诱导它们的初始增殖。一旦被活化，这些T细胞表达高亲和力的三聚体IL-2R，驱动T细胞分化为效应细胞(Teff)或记忆细胞。这种差异取决于IL-2信号的强度和持续时间。
在低-中等水平的IL-2存在下CD8+T细胞的初级扩增过程中，CD8+T细胞的一个子组将分化为记忆性T细胞。细胞通过下调CD25和上调CD127(IL-7R)和CD62(L-选择素)来做到这一点，CD127和CD62是再感染后二次应答的关键受体。在急性感染期间，持续高水平的IL-2导致CD25的快速上调和CD8+细胞向细胞毒性效应细胞的分化。上调诱导IL-2驱动的死亡受体fas和fasL的表达，从而在病原体清除后导致活化诱导的细胞死亡(AICD)。对于CD4+T细胞，IL-2对STAT5信号传导的活化通过调节每个应答的适当受体的表达来影响它们向多个辅助T细胞群(包括Th1、Th2和Th17)的分化。
通过维持FOXP3和CD25的表达，IL-2的稳态或背景水平对于Treg细胞的存活和功能是必需的。Treg细胞天然存在于胸腺中，并且一旦与自身肽接触就会被活化。此外，Treg细胞可以通过在与外周淋巴器官中的抗原相互作用时刺激常规CD4+T细胞而产生。因为Treg细胞不产生IL-2，所以它们依赖于产生IL-2的细胞，如常规的T细胞。此外，由于它们高表达IL-2Rα(CD25)，Treg能够消耗和限制IL-2的全身浓度，确保免疫平衡的调节。在缺乏IL2的情况下，Treg细胞的数量减少，并且效应T细胞的数量增加，导致对自身免疫和炎症病状的易感性增强。因此，在低水平的IL-2下Treg细胞的独特活化(不活化CD4+或CD8+T细胞)使得IL-2作为自身免疫性和炎性疾病的有希望的治疗剂而得以发展。
由免疫系统的两种类型产生IL-2突出了这种细胞因子在感染早期和二次适应性应答中的重要性。此外，IL-2在保护性免疫和免疫耐受中的双重功能使得IL-2作为免疫刺激剂和免疫抑制剂，分别对于癌症和自身免疫性疾病的看似相反的疗法中成为潜在的治疗剂。
本公开涉及IL-2Rβ配体、IL-2Rγc配体以及包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物。包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体的化合物可以是IL-2R激动剂，包括选择性IL-2R激动剂。
本公开提供的IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体包含肽结构域，这些肽结构域适用于同时掩蔽外周生物活性、至肿瘤的靶向递送、选择性活化细胞毒性抗肿瘤细胞和在肿瘤部位直接活化IL-2受体的策略。本公开提供的IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体以及包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物也可用于治疗自身免疫性疾病。
IL-2Rα配体和包含IL-2Rα配体的化合物公开在2019年6月3日提交的美国临时申请号62/856,305中，该申请全文通过引用并入本文。
IL-2R激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可被设计成选择性活化IL-2受体的特定形式。小肽IL-2R配体，其氨基酸序列与天然细胞因子的氨基酸序列无关，并且能够选择性地结合和活化IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基以产生治疗性IL-2活性，同时避免了基于IL-2的化合物在癌症疗法中的有限的临床成功的影响。因为IL-2R肽配体很小，即5至30个氨基酸，具有非常低的免疫原性潜能，所以可以将小肽IL-2R配体掺入化合物中以增强治疗效果。例如，这允许调节IL-2R肽配体对三个IL-2R亚基中每一个的亲和力，以指导特定免疫细胞群体的响应性，并且从而提供化学靶向肿瘤部位的灵活性。
IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基的肽配体可以从高度复杂的肽多样性文库如噬菌体展示文库中鉴定，通过肽合成进行优化，并且可以组装成单体、同型寡聚体、异二聚体或其它化合物，并且可以设计成使IL-2Rβ和IL-2Rγc结合亚基形成有效的信号传导构象。
本公开提供的IL-2R的小激动剂可以活化不表达白介素-2Rα亚基的细胞，其效力与表达IL-2Rα亚基的细胞相似，从而避免优先活化表达IL-2Rα的细胞，例如Treg。这些IL-2R激动剂被称为选择性IL-2Rβγc激动剂。因为本公开提供的选择性IL-2R激动剂可以化学合成，所以IL-2R激动剂可以使用天然和/或非天然氨基酸进行修饰，以独立地调整与每个受体亚基的结合亲和力，从而优化效力和功效，并提高代谢稳定性。小激动剂也允许以较低的诱导免疫原性的可能性进行这种修饰。此外，由于它们的化学可塑性(chemicalmalleability)，肽可以被“笼闭”，以利用肿瘤特异性环境触发因子如蛋白酶或对低pH敏感的复合物来构建可逆非活性前药。例如，肽的pH依赖性结合特性可以通过使用具有侧链可电离基团的非天然氨基酸来优化，所述非天然氨基酸的pKa在pH 5.0至pH 8.0的范围内。与蛋白质一样，药代动力学增强部分如聚乙二醇可以作为“笼闭”策略的一部分或独立于“笼闭”策略附接到肽上。最后，可以保留肽上的位点用于连接多种肿瘤靶向部分，例如肿瘤特异性抗体。IL-2Rβγc激动剂的这些特征可以在基于由本公开提供的IL-2Rβγc激动剂设计最佳治疗候选物时加以利用。
本公开提供的某些化合物包含选择性活化特定形式的IL-2受体的配体。这些激动剂可以刺激细胞毒性肿瘤靶向细胞群，而不会在肿瘤部位诱导Treg的免疫抑制活性。激动剂的细胞选择性可增强IL-2抗肿瘤疗法的功效。
具有与IL-2Rβγc亚基的结合亲和力的肽可以通过随机肽多样性产生系统结合例如使用质粒上的肽或噬菌体系统上的肽亲和力富集过程来鉴定。也可以使用合成肽文库技术，如DNA编码的肽文库。
使用此类系统，随机肽通常被设计成在长度上具有限定数量的氨基酸残基，例如6至20个氨基酸。为生成编码随机肽的寡核苷酸的集合，可以使用密码子基序(NNK)x(其中N是核苷酸A、C、G或T(等摩尔；取决于所采用的方法，可以采用其它核苷酸)，K是G或T(等摩尔)，并且x是对应于肽中氨基酸的数量的整数，例如6至20)来指定由NNX基序产生的32个可能密码子中的任何一个：1个用于12种氨基酸中的每一种，2个用于5种氨基酸中的每一种，3个用于3种氨基酸中的每一种，以及三个终止密码子中的仅一个。因此，NNK基序编码所有氨基酸，仅编码一个终止密码子，并减少密码子偏好性。
在所采用的系统中，随机肽可以递呈于噬菌体颗粒的表面，作为包含噬菌体fd衍生物的pIII或pVIII外壳蛋白(噬菌体上的肽)的融合蛋白的一部分，或者作为与质粒结合的LacI肽融合蛋白(质粒上的肽)的融合蛋白。噬菌体或质粒，包括编码肽的DNA，可以通过使用固定的IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基的亲和力富集过程来鉴定和分离。亲和力富集过程，有时称为“淘选”，包括多轮以下操作：将噬菌体或质粒与固定的受体孵育，收集与受体结合的噬菌体或质粒(连同伴随的DNA)，以及产生更多收集的噬菌体或质粒(连同伴随的LacI-肽融合蛋白)。可在淘选过程中使用IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基的胞外结构域(ECD)。IL-2Rβ和IL-2Rγc的工程改造形式可以在宿主细胞例如CHO细胞中表达。受体收获后，可以测试受体与IL-2Rβ或IL-2Rγc特异性噬菌体克隆的结合。肽也可以通过淘选与Fc结构域融合的IL-2R亚基来鉴定。IL-2受体及其胞外结构域可以在重组宿主细胞中产生。
经过几轮亲和力富集后，噬菌体或质粒和伴随的肽可通过ELISA进行检测，以确定肽是否特异性结合IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基。除了在除去未结合的噬菌体后，可以用抗体诸如兔抗噬菌体抗体处理孔，然后用碱性磷酸酶(AP)缀合的山羊抗兔抗体处理孔之外，可以使用与亲和力富集过程所述方法相似的方法进行测定。每个孔中碱性磷酸酶的量可以通过标准方法确定。
通过将测试孔与没有IL-2受体的对照孔进行比较，可以确定融合蛋白是否与受体特异性结合。发现与IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基结合的噬菌体集合可以使用放射性标记的单价受体以集落转移(colony lift)探测的形式进行筛选。这种探针可以通过使用蛋白激酶A使与可溶性受体的C末端融合的肽序列磷酸化来产生。然后可以用33P将受体标记为高比活性，以供用作单价探针来使用菌落转移来鉴定高亲和力配体。
发现特异性结合IL-2Rβ亚基或IL-2Rγc亚基的肽然后可以被合成为游离肽(例如，无噬菌体)，并在阻断测定中进行测试。阻断测定可以以与ELISA相似的方式进行，例外之处是在可以检测受体结合的示踪化合物之前将IL-2Rβ或IL-2Rγc结合肽或参考肽添加到孔中。示踪化合物的实例包括携带受体结合肽的特异性噬菌体克隆、已知结合受体的放射性标记或生物素化肽或IL-2的标记变体。阻断示踪剂与IL-2Rβ或IL-2Rγc结合的肽是本发明的优选化合物。
当使用允许多价配体-受体相互作用的随机肽生成系统时，固定受体的密度可能是确定可结合固定受体的配体亲和力的重要因素。在较高的受体密度下，例如，当每个抗受体抗体包被的孔用0.25mg至0.5mg的受体处理时，多价结合比在较低的受体密度下更可能发生(例如，每个抗受体抗体包被的孔用0.5至1ng的受体处理)。如果发生多价结合，则更有可能分离亲和力相对较低的配体，除非使用高密度的固定受体来鉴定先导化合物，并使用较低的受体密度来分离亲和力较高的衍生化合物。
可用于鉴定结合IL-2R的肽的筛选方法可包括首先鉴定结合受体的胞外结构域的前导肽，然后合成类似前导肽的其它肽。例如，使用噬菌体系统上的肽，可以筛选随机文库以发现递呈与IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基结合的肽的噬菌体。噬菌体DNA可以被测序以确定展示在噬菌体表面的肽的序列。
例如，能够特异性结合IL-2R的克隆可以从随机线性文库中鉴定。这些肽的序列可以用作构建其它肽文库的基础，这些肽文库被设计成包含最初鉴定的肽的高频率衍生物。可以合成这些文库，以便有利于产生与结合肽的差异仅在于数个残基的肽。这种方法包括合成具有结合肽编码序列的寡核苷酸，除了在合成中不使用四种核苷三磷酸中每一种的纯制剂，而是可以使用四种核苷三磷酸的混合物(即，55％的“正确”核苷酸和15％的其它三种核苷酸中的每一种是用于该目的的一种优选混合物，并且70％的“正确”核苷酸和10％的其它三种核苷酸中的每一种是用于该目的的另一种优选混合物)来产生结合肽编码序列的衍生物。
多种策略可用于衍生前导肽，方式是基于共有序列制备“主题诱变(mutagenesison a theme)”文库，并以70:10:10:10的频率诱变，其中每个末端有5个NNK密码子(在有或没有肽洗脱的情况下用放射性标记的单价受体探测)。
“质粒上的肽”方法也可用于肽筛选和诱变研究。根据这种方法，随机肽可以通过自携带融合基因的质粒载体的表达在LacI的C末端融合。lacI-肽融合物与其编码基因的连接通过质粒上的lacO序列发生，从而形成可通过固定受体上的亲和力纯化(淘选)进行筛选的稳定的肽-lacI-质粒复合物。然后可以通过电穿孔将如此分离的质粒重新引入大肠杆菌中，以扩增所选择的群体，用于额外的数轮筛选，或用于单个克隆的检查。
此外，随机肽筛选和诱变研究可以使用修饰的C末端Lac-1展示系统进行，在所述系统中展示化合价可以降低。可以筛选文库，并且可以将所得的DNA插入物作为集合克隆到麦芽糖结合蛋白(MBP)载体中，允许它们作为C末端融合蛋白来表达。来自随机挑选的单个MBP融合克隆的粗细胞裂解物然后可以以ELISA的形式测定IL-2R结合。
多种方法可用于评估IC50结合亲和力值。例如，竞争性结合ELISA测定、IL-2示踪剂、IL-2β配体示踪剂或IL-2γc配体示踪剂可用于确定肽是否抑制示踪剂与IL-2受体胞外结构域的结合。IC50值可以使用游离肽来测定，该游离肽任选地可以是C末端酰胺化的，或者可以制备成酯或其它羧酰胺。为了重建由噬菌体展示的确切序列，合成肽的N末端和C末端氨基酸可以在一个或两个甘氨酸残基之前。这些甘氨酸被认为不是结合或活性所必需的。
一般来说，IC50大于约100μM的肽和肽模拟物缺乏足够的结合亲和力(IC50)来用于成像、靶向、诊断和治疗应用。对于成像、靶向和诊断目的，肽和肽模拟物可以具有例如约1μM或更小的IC50，并且对于药物目的，肽和肽模拟物可以具有例如小于100μM或小于100nM的IC50。
稳健和定量生物测定可用于表征展现IL-2Rβγc激动剂活性的化合物的生物活性。该测定可以测量IL-2受体的活化，测量IL-2R活化的下游功能后果和/或测量活化的IL-2受体的治疗相关结果和功能。该测定可用于测量IL-2R选择性激动剂和包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗活性和效力，并且也可用于测量IL-2选择性激动剂在动物或人中的药效学。
IL-2Rβγc亚基的活化可以用合适的测定来测定。一个实例是可以测量信号转导蛋白STAT5磷酸化的测定，用对磷酸化蛋白(pSTAT5)特异的抗体的测量流式细胞术。STAT5的磷酸化是IL-2信号转导途径中的一个重要步骤。因此，对细胞中磷酸化STAT5(pSTAT5)的测量将被认为反映这些细胞中的IL-2活化，并将在给定适当的暴露时间和条件下预测IL-2治疗的其它生物学结果。
用于评估功能活化的另一种测定是使用测量IL-2刺激的细胞增殖的测定。细胞增殖可以通过例如以下方式来测定：测量氚化胸苷掺入纯化的T细胞群中，使用流式细胞术测量混合细胞群中特定T细胞类型的细胞数量的增加，或者通过流式细胞术测量重要的荧光染料如羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)的细胞分裂相关稀释度。
本公开提供的IL-2Rβ配体可以展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于1000μM、小于100μM、小于10μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
IL-2Rβ配体可以展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM、或者0.01μM至1μM。
本公开提供的IL-2Rβ配体可以展现对哺乳动物IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
IL-2Rβ配体可以展现对哺乳动物IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM、或者0.01μM至1μM。
本公开提供的IL-2Rβ配体可以展现对人IL-2Rβ亚基和对人IL-2Rγc亚基中的每个结合亲和力(IC50)小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
IL-2Rβ配体可以展现对人IL-2Rβ亚基和人IL-2Rγc亚基中的每个的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM、或者0.01μM至1μM。
IL-2Rβ配体可以展现对人IL-2Rα(CD25)亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM、大于1mM、大于10mM或大于100mM。
IL-2Rβ配体可以展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)是IL-2Rβ配体对人IL-2Rα亚基的结合亲和力(IC50)的至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或至少1,000倍。
IL-2Rβ配体可以包含选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:578至SEQID NO:903以及SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1050的氨基酸序列。
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:578至SEQ IDNO:903以及SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1050的氨基酸序列，该氨基酸序列可独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
IL-2Rβ配体可以具有式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)或式(1b)的氨基酸序(SEQ ID NO:3)：
–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10– (1)
–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11– (1a)
–X1–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11–X12– (1b)
其中，X1选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y；X2选自A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3选自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5选自A、G、I、Q、S、T、V和W；X6选自A、D、E、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和V；X7选自F、I、K、L、Q和V；X8选自D、F、G、H、M、N、W和Y；X9选自A、D、E、M、P、Q、S、T、V和W；X10选自D、F、I、L、M、S、T、V和Y；X11选自D、E、F、H、I、L、M、Q、S、T、V、W和Y；并且X12选自F、I、L、M、N、S、V、W和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X1可选自F、I、L、M和V。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X2可选自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X5可为A。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X6可选自D、E和Q。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X7可选自F、I、L和V。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X8可为G。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X9可选自D、E和Q。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X10可选自F、I、L、M、V和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X11可选自D和E。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X12可选自F、I、L、M和V。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X1可选自F、I、L、M和V；X2可选自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3可选自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4可选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5可为A；X6可选自D、E和Q；X7可选自F、I、L和V；X8可为G；X9可选自D、E和Q；X10可选自F、I、L、M、V和Y；X11可选自D和E；并且X12可选自F、I、L、M和V。
IL-2Rβ配体可包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQID NO:2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)：
–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10– (1)
–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11– (1a)
–X1–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11–X12– (1b)
其中，X1可选自氨基酸；X2可选自氨基酸；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X6可选自氨基酸；X7可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X8可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X9可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X10可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X11可选自氨基酸；并且X12可选自包含大疏水侧链的氨基酸。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X1可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X2可选自氨基酸；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X6可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X7可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X8可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X9可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X10可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X11可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；并且X12可选自包含大疏水侧链的氨基酸。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X1可选自I、L、M、V、F、W和Y；X2可选自氨基酸；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可选自A、G、P、S和T；X6可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7可选自I、L、M、V、F、W和Y；X8可选自A、G、P、S和T；X9可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10可选自I、L、M、V、F、W和Y；X11可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；并且X12可选自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X1可选自I、L、M、V、F、W和Y；X2可选自氨基酸；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可为A；X6可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7可选自I、L、M、V、F、W和Y；X8可为G；X9可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10可选自I、L、M、V、F、W和Y；X11可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；并且X12可选自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X1可选自I、L、M和V。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X2可选自D和E。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X6可选自Q、E和D。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X7可选自V、L和I。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X9可选自E、D和Q。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X10可选自L、V、I和Y。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X11可选自D和E。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X12可选自L、I和F。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X1可选自L、I、F和V；X2可选自D和E；X6可选自Q、E和D；X7可选自V、L和I；X8可为G；X9可选自E、D和Q；X10可选自L、V、I和Y；X11可选自D和E；并且X12可选自L、I和F。
在式(1)-(1b)的IL-2Rβ配体中，X1可选自F、I、M和Y；X2可选自E、D和R；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可为A；X6可选自A、P和Q；X7可选自I和V；X8可为G；X9可选自E和Q；X10可选自I、L和V；X11可选自E、D和Q；并且X12可选自I和L。
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:4至SEQ ID NO:163中任一者的氨基酸序列：
Figure BDA0003171305600000251
Figure BDA0003171305600000261
Figure BDA0003171305600000271
Figure BDA0003171305600000281
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:163中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-结尾。
IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:163中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:163的IL-2Rβ配体展现对IL-2Rβ亚基的亲和力小于100μM。
IL-2Rβ配体可包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO:164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:166)：
–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22– (2)
–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23– (2a)
–X13–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23–X24– (2b)
其中，X13可选自A、D、E、G、N、Q、R和V；X14可选自E、F、I、L、M和Q；X15可选自D、G、L和N；X16可选自L、P、V和Y；X17可选自F、G和M；X18可选自A、D、N和Q；X19可选自F、I、L、S、V、W和Y；X20可选自D和W；X21可选自P和Y；X22可选自A、D、Q和S；X23可选自I、L、Q、W和Y；并且X24可选自E、F、I、L、T、V和W。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X16可为V。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X17可为G。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X20可为W。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X21可为P。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X13可选自E、N和Q；X14可选自I和M；X15可选自D、L和N；X16可为V；X17可为G；X18可选自D和Q；X19可选自V、W和Y；X20可为W；X21可为P；X22可选自D和S；X23可选自L和Q；并且X24可选自I、L和V。
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:167至SEQ ID NO:182中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:167 E I C N V G Q V W P D C L L
SEQ ID NO:168 G Q C L P G D F W P A C Y E
SEQ ID NO:169 N M C L V G D Y W P S C Q I
SEQ ID NO:170 Q I C D V G Q W W P D C Q V
SEQ ID NO:171 V L C D Y M N S D Y Q C I T
SEQ ID NO:172 A E C G V G A I W P S C L W
SEQ ID NO:173 R L C D L F A I W P D C L F
SEQ ID NO:174 D F C L V G D L W P S C W L
SEQ ID NO:175 N V G Q V W P D
SEQ ID NO:176 L P G D F W P A
SEQ ID NO:177 L V G D Y W P S
SEQ ID NO:178 D V G Q W W P D
SEQ ID NO:179 D Y M N S D Y Q
SEQ ID NO:180 G V G A I W P S
SEQ ID NO:181 D L F A I W P D
SEQ ID NO:182 L V G D L W P S
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:164至SEQ ID NO:182中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:164至SEQ ID NO:182中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:164至SEQ ID NO:182的IL-2Rβ配体展现对IL-2Rβ亚基的亲和力小于100μM。
IL-2Rβ配体可包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO:164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:166)：
–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22– (2)
–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23– (2a)
–X13–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23–X24– (2b)
其中，X13可选自氨基酸；X14可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X15可选自氨基酸；X16可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X27可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X18可选自氨基酸；X19可选自氨基酸；X20可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X21可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X22可选自氨基酸；X23可选自氨基酸；并且X24可选自包含大疏水侧链的氨基酸。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X13可选自氨基酸；X14可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X15可选自氨基酸；X16可选自包含大疏水侧的氨基酸链；X17可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X18可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X19可选自包含大疏水或中性侧链的氨基酸；X20可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X21可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X22可选自氨基酸；X23可选自氨基酸；并且X24可选自包含大疏水侧链的氨基酸。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X13可选自氨基酸；X14可选自I、L、M、V、F、W和Y；X15可选自D、E、I、L、M、V、F、Y和W；X16可选自I、L、M、N、V、F、Y和W；X17可选自A、G、P、S和T；X18可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X19可选自I、L、M、V、F、W和Y；X20可选自I、L、M、N、V、F、Y和W；X21可选自A、G、P、S和T；X22可选自氨基酸；X23可选自氨基酸；并且X24可选自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X14可选自I和M。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X16可为V。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X17可为G。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X18可选自D和Q。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X20可为W。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X21可为P。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X23可选自F、I、L和V。
在式(2)-(2b)的IL-2Rβ配体中，X13可选自氨基酸；X14可选自I和M；X15可选自氨基酸；X16可为V；X17可为G；X18可选自D和Q；X19可选自I、L、M、V、F、W和Y；X20可为W；X21可为P；X22可选自氨基酸；X23可选自氨基酸；并且X24可选自F、I、L和V。
IL-2Rβ配体可包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25可选自氨基酸；X26可选自氨基酸；X27可选自I和V；X28可为G；X29可选自D、E和N；X30可选自F、L和Y；X31可选自F、I和V；X32可选自D和Q；X33可选自氨基酸；X34可选自氨基酸；X35可选自氨基酸；并且X36可选自氨基酸。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ中，X25可选自L、S、T和Y；X26可选自H和Q；X27可选自I和V；X28可为G；X29可选自D、E和N；X30可选自F、L和Y；X31可选自F、I和V；X32可选自D和Q；X33可选自D、L和W；X34可选自G、L和T；X35可选自D、I和S；并且X36可选自A和M。
IL-2Rβ配体可包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25可选自氨基酸；X26可选自氨基酸；X27可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X28可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X29可选自包含酸性侧链或极性中性侧链的氨基酸；X30可选自氨基酸；X31可选自氨基酸；X32可选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X33可选自氨基酸；X34可选自氨基酸；X35可选自氨基酸；并且X36可选自氨基酸。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配体中，X25可选自氨基酸；X26可选自氨基酸；X27可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X28可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X29可选自包含酸性侧链或极性中性侧链的氨基酸；X30可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X31可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X32可选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X33可选自氨基酸；X34可选自氨基酸；X35可选自氨基酸；并且X36可选自氨基酸。
IL-2Rβ配体可包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25可选自氨基酸；X26可选自氨基酸；X27可选自I、L、M、V、F、Y和W；X28可选自A、G、P、S和T；X29可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X30可选自I、L、M、V、F、Y和W；X31可选自I、L、M、V、F、Y和W；X32可选自D、E、H、N、Q、T和Y；X33可选自氨基酸；X34可选自氨基酸；X35可选自氨基酸；并且X36可选自氨基酸。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配体中，X27可选自V和I。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配体中，X28可为G。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配体中，X29可选自D和E。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配体中，X30可选自V、L、F和Y。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配体中，X31可选自I、V和F。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配体中，X32可选自Q和D。
在式(3)-(3a)的IL-2Rβ配体中，X25可选自氨基酸；X26可选自氨基酸；X27可选自V和I；X28可为G；X29可选自D和E；X30可选自V、L、F和Y；X31可选自I、V和F；X32可选自Q和D；X33可选自氨基酸；X34可选自氨基酸；X35可选自氨基酸；并且X36可选自氨基酸。
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:185至SEQ ID NO:193中的任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:185 L C H V G D Y I Q D G I C M
SEQ ID NO:186 S C Q I G E L V D L T D C A
SEQ ID NO:187 T C Q V G D F F D W L S C A
SEQ ID NO:188 Y A C A E N V I D W L C T
SEQ ID NO:189 L C H V G D Y I Q D G I C M
SEQ ID NO:190 S C Q I G E L V D L T D C A
SEQ ID NO:191 T C Q V G D F F D W L S C A
SEQ ID NO:192 Y A C A E N V I D W L C T
SEQ ID NO:193 C V L L E H S S V G D I I C
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:183至SEQ ID NO:193中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:183至SEQ ID NO:193中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:183至SEQ ID NO:193的IL-2Rβ配体展现对IL-2Rβ亚基的亲和力小于100μM。
An IL-2Rβ配体可包含式(13)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1028：
–X201–X202–X203–X204–X205–X206–X207–X208–X209–X210–X211–X212– (13)
其中，X201可选自氨基酸；X202可选自氨基酸；X203可选自包含酸性侧链的氨基酸；X204可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X205可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X206可选自包含酸性侧链的氨基酸；X207可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X208可选自氨基酸；X209可选自包含酸性侧链的氨基酸；X210可选自氨基酸；X211可选自氨基酸；并且X212可选自包含大疏水侧链的氨基酸。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X201可选自氨基酸；X202可选自氨基酸；X203可选自D和E；X204可选自I、L、M、V、F、Y和W；X205可选自A、G、P、S和T；X206可选自D和E；X207可选自I、L、M、V、F、Y和W；X208可选自氨基酸；X209可选自D和E；X210可选自氨基酸；X211可选自氨基酸；并且X212可选自I、L、M、V、F、Y和W。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X201可选自C、F、L、S和W；X202可选自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y；X203可选自A、C、D、E、L、M、N、S、W和Y；X204可选自A、D、I、M、V和W；X205可选自D、E、G和I；X206可选自C、D、G、H、L、Q、S和T；X207可选自C、D、I、L、V、W和Y；X208可选自C、D、L、V和W；X209可选自C、D、G、I、M、N、P、Q和W；X210可选自D、F、L、M、P、S、T和Y；X211可选自C、F、L、V和W；并且X212可选自L、N、S、T和V。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X201可选自C、F、L、S和W。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X202可选自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X203可选自D和E。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X204可为V。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X205可为G。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X206可为D。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X207可选自I、W和Y。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X208可选自C、D、L、V和W。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X209可为D。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X210可选自D、F、L、M、P、S、T和Y。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X211可选自C、F、L、V和W。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X212可选自L和V。
在式(13)的IL-2Rβ配体中，X201可选自氨基酸；X202可选自氨基酸；X203可选自D和E；X204可为V；X205可为G；X206可为D；X207可选自I、Y和W；X208可选自氨基酸；X209可为D；X210可选自氨基酸；X211可选自氨基酸；并且X212可选自I、L、M、V、F、Y和W。
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:1029至SEQ ID NO:1043中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:1029 C Q S V G D W C D M
SEQ ID NO:1030 C D A V G S W C D F C
SEQ ID NO:1031 C F T V G D Y C G Y
SEQ ID NO:1032 W C S D I G Q Y C D Y
SEQ ID NO:1033 C Y E V G D Y C Q S
SEQ ID NO:1034 C G M A I G D L C M
SEQ ID NO:1035 C L E V G C I W D M F V
SEQ ID NO:1036 F C D M G T V W P D L S
SEQ ID NO:1037 D C M L Y E L C D I D V L
SEQ ID NO:1038 S C C V G D I W D T F
SEQ ID NO:1039 R W G D V G D L L M P F L
SEQ ID NO:1040 F L V C D D H Y C W L W T
SEQ ID NO:1041 W E S W N V G D L V N L V N W
SEQ ID NO:1042 C Y E V G D Y C Q S P L
SEQ ID NO:1043 R W G D V G D L L M P L
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1043中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1043中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
An IL-2β配体可包含选自SEQ ID NO:1044至SEQ ID NO:1050中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:1044 R S C Y Y K R P R L W C S E
SEQ ID NO:1045 I C Y Y S P S D N T T V C E
SEQ ID NO:1046 A S C X W L V S F G R S V C L
SEQ ID NO:1047 C L S I G F R D I C F Y R V
SEQ ID NO:1048 D C M L Y E L C D I D V L
SEQ ID NO:1049 F L V C D D H Y C W L W T
SEQ ID NO:1050 I C Y Y S P S D N T T V C E
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:1044至SEQ ID NO:1050中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:1044至SEQ ID NO:1050中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:144至SEQ ID NO:150的IL-2Rβ配体展现对IL-2Rβ亚基的亲和力小于100μM。
IL-2β配体可包含式(10)的氨基酸序列(SEQ ID NO:578)：
–X191–X192–X193–X194–X195–C–X196–X197–X198–X199–X200–X201–X202–X203–C–X204–X205–X206–X207–X208– (10)
其中，X191可选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X192可选自氨基酸；X193可选自包含大疏水侧链或芳族侧氨基酸链；X194可选自包含大疏水侧链或碱性侧链的氨基酸；X195可选自包含酸性侧链或小疏水侧链的氨基酸；X196可选自包含大疏水侧链或碱性侧链的氨基酸；X197可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X198可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X199可选自包含极性/中性侧链或碱性侧链的氨基酸；X200可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X201可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X202可选自包含酸性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X203可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X204可选自包含酸性侧链的氨基酸；X205可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X206可选自包含酸性侧链或芳族侧链的氨基酸；X207可选自包含氨基酸的氨基酸；并且可选自包含酸性侧链的氨基酸。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X192可选自氨基酸；X193可选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X194可选自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R；X195可选自D、E、A、G、P、S和T；X196可选自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R；X197可选自F、I、L、M、V、W和Y；X198可选自A、G、P、S和T；X199可选自H、N、Q、S、T、Y、H、K和R；X200可选自F、I、L、M、V、W和Y；X201可选自A、G、P、S和T；X202可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X203可选自F、I、L、M、V、W和Y；X204可选自D和E；X205可选自F、I、L、M、V、W和Y；X206可选自D、E、F、H、I、L、M、V、W和Y；X207可选自氨基酸；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可为W。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X192可选自氨基酸。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X193可选自F、H、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X193可选自F、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X194可选自H、L和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X194可为L。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X194可为Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X195可选自D和P。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X195可为D。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X195可为P。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X196可选自H和W。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X196可为H。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X196可为W。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X197可为M。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X198可为A。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X199可选自H、K、R和Q。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X199可为Q。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X199可选自H、K和R。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X200可选自L和V。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X200可为L。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X201可为G。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X202可选自D、E和Q。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X202可为E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X203可为L。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X204可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X204可为D。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X205可为L。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X206可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X207可选自氨基酸。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y；X192可选自氨基酸；X193可选自F、H、W和Y；X194可选自H、L和Y；X195可选自D和P；X196可选自H、R和W；X197可为M；X198可为A；X199可选自H、K、R和Q；X200可选自L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自D、E、H、F、W和Y；X207可选自氨基酸；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y；X192可选自氨基酸；X193可为Y；X194可选自H、L和Y；X195可为D；X196可为W；X197可为M；X198可为A；X199可为Q；X200可选自L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自D和E；X207可选自氨基酸；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y；X192可选自氨基酸；X193可为Y；X194可选自H、L和Y；X195可为D；X196可为H；X197可为M；X198可为A；X199可为Q；X200可选自L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自D和E；X207可选自氨基酸；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y；X192可选自氨基酸；X193可为Y；X194可选自H、L和Y；X195可为D；X196可为R；X197可为M；X198可为A；X199可为Q；X200可选自L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自D和E；X207可选自氨基酸；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y；X192可选自氨基酸；X193可为Y；X194可选自H、L和Y；X195可为P；X196可为W；X197可为M；X198可为A；X199可为Q；X200可选自L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自D和E；X207可选自氨基酸；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y；X192可选自氨基酸；X193可为Y；X194可选自H、L和Y；X195可为D；X196可为W；X197可为M；X198可为A；X199可选自H、K和R；X200可选自L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自D和E；X207可选自氨基酸；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y；X192可选自氨基酸；X193可为Y；X194可选自H、L和Y；X195可为D；X196可为W；X197可为M；X198可为A；X199可为Q；X200可选自L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自F、H、W和Y；X207可选自氨基酸；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X192可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可选自A、C、D、F、G、H、I、L、M、N、P、R、S、T、V、W和Y；X194可选自F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X195可选自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、S、W和Y；X196可选自A、E、F、G、H、Q、R、S、W和Y；X197可选自A、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；X198可为A；X199可选自A、D、H、K、L、N、P、Q、R、S和Y；X200可选自I、L、M、P和V；X201可选自G、H和W；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自A、D、E、H、I、L、T、V和Y；X205可选自F、I、L、M、V、W和Y；X206可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X207可选自A、C、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208可选自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y；X192可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可选自F、H、W和Y；X194可选自F、H、I、L、V W和Y；X195可选自D、E和P；X196可选自F、H、R、S、W和Y；X197可选自F、I、L、M和V；X198可为A；X199可选自H、K、N、Q和R；X200可选自I、L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可选自F、I、L、M、V和Y；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自D、E、N和Q；X207可选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可为W；X192可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可选自F、H、W和Y；X194可为Y；X195可选自D、E和P；X196可选自H、R和W；X197可选自I和M；X198可为A；X199可选自K、Q和R；X200可选自I、L和V；X201可为G；X202可为E；X203可为L；X204可为D；X205可为L；X206可选自D和E；X207可选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X192可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可选自F、H、W和Y；X194可选自F、H、L、W和Y；X195可选自D、E和P；X196可选自F、H、R、S、W和Y；X197可选自F、I、L、M和V；X198可为A；X199可选自H、K、Q、N和R；X200可选自I、L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可选自F、I、L、M、V和W；X206可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X207可选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自A、G、P、S和T。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、H、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X192可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X192可选自A、G、P、S和T。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X192可选自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X193可选自F、H、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X193可为W。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X194可选自F、H、L、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X194可选自H、L和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X194可为Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X195可选自D、E和P。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X195可为D。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X195可为P。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X196可选自F、H、R、S、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X196可选自H、R和W。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X196可为W。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X197可选自F、I、L、M和V。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X197可选自I和M。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X197可为M。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X198可为A。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X199可选自H、K、Q、N和R。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X199可选自H、K和R。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X199可为Q。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X200可选自I、L和V。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X200可选自L和V。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X201可为G。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X202可选自D、E和Q。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X202可为E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X203可为L。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X204可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X204可为D。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X205可选自F、I、L、M、V和W。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X205可为L。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X206可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X206可为D。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X206可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X207可选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X207可选自A、G、P、S和T。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X207可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、I、L、M、V、W和Y；X192可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可选自F、H、W和Y；X194可选自H、L和Y；X195可选自D和P；X196可选自H、R和W；X197可选自I和M；X198可为A；X199可选自H、K、Q和R；X200可选自L和V；X201可为G；X202可选自D、E和Q；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X207可选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、I、L、M、V、W和Y；X192可选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193可为W；X194可为Y；X195可选自D和P；X196可为W；X197可为M；X198可为A；X199可为Q；X199可选自H、K和R；X200可选自L和V；X201可为G；X202可为E；X203可为L；X204可选自D和E；X205可为L；X206可为D；X207可选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208可选自D和E。
在式(10)的IL-2Rβ配体中，X191可选自F、I、L、M、V、W和Y；X193可为W；X194可为Y；X195可选自D和P；X196可选自H、R和W；X197可为M；X198可为A；X199可选自H、K、Q和R；X200可选自L和V；X201可为G；X202可为E；X203可为L；X204可为D；X205可为L；X206可为D；X207可选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208可选自D和E。
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:579至SEQ ID NO:808中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:579 I Y C G F A P L G E L C I L
SEQ ID NO:580 L P C W I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:581 L P C H M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:582 H P C W M A K V G E L C D L
SEQ ID NO:583 Y P C H M A N V G E L C D L
SEQ ID NO:584 S G S N D V P H C S M A D L G D L C H L
SEQ ID NO:585 W H Q W L R K D C R F A K L G E L C D L
SEQ ID NO:586 G R G V E Y K E C W M A S L G E L C T L
SEQ ID NO:587 G R A D Q V L P C W M A Q L G E L C E L
SEQ ID NO:588 I N Q S V L W P C H L A A V G D L C D L
SEQ ID NO:589 L V G W N H Y D C S V A R V G E L C D L
SEQ ID NO:590 Y P C W M A Q I G E L C D L
SEQ ID NO:591 Y P C H I A L L G E L C D L
SEQ ID NO:592 L Y C W Q A Q L G Q L C D L
SEQ ID NO:593 Y D C R F A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:594 L M C W N A Q L G D L C D L
SEQ ID NO:595 T M A S N W Y D C H M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:596 L E Y D W N Q A C S K A H L G E L C V L
SEQ ID NO:597 R I L Y E Y P D C W M A Q L G E L C E L
SEQ ID NO:598 A Q A R F W H D C S I A H V G E L C D L
SEQ ID NO:599 T A A E Y W Y P C W M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:600 G P S M T Y K A C W M A Q L G E L C E L
SEQ ID NO:601 Y F C H I A K L G E L C D L
SEQ ID NO:602 L A C R F A K L G E L C D L
SEQ ID NO:603 L P C W M A Q L G D L C D L
SEQ ID NO:604 L Y R P N Y S D C S M A Q L G E L C E M
SEQ ID NO:605 K L G K G W H D C S V A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:606 D V F K N W Y D C R I A K L G E L C D L
SEQ ID NO:607 E Y V L K W P D C S S A Q L G E L C E L
SEQ ID NO:608 R A L R K F H D C S T A R L G E L C D L
SEQ ID NO:609 Q V E G S Y Y D C R W A H L G E L C D L
SEQ ID NO:610 Y P C R M A K L G E L C D L
SEQ ID NO:611 Y P C W L A H V G E L C D L
SEQ ID NO:612 Y P C W M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:613 Y D C S I A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:614 L Y C W A A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:615 L A C W M A H L G D L C D L
SEQ ID NO:616 S S Y D M D Q D C R W A Q L G Q L C A I
SEQ ID NO:617 M E N K Y W Y D C S V A L V G E L C D L
SEQ ID NO:618 K V K L S W Y D C S V A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:619 G F L L E W Y D C R I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:620 Y D S R S Y L P C H M A Q L G D L C D L
SEQ ID NO:621 E S M G L G Y P C W R A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:622 Y P C W M A L V G E L C D L
SEQ ID NO:623 Y D C R F A L L G E L C D L
SEQ ID NO:624 Y W C W M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:625 K W C W L A H L G E L C D L
SEQ ID NO:626 L P C W L A K V G D L C D L
SEQ ID NO:627 D H L Q R W W P C R L A R L G E L C D L
SEQ ID NO:628 K S G Q R Y Y D C S M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:629 E L V K T W Y P C W K A H V G E L C D L
SEQ ID NO:630 R S L F L W H D C S T A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:631 L P R S G W Y D C S I A H V G E L C D L
SEQ ID NO:632 L S V N K W Y P C W I A D V G E L C D W
SEQ ID NO:633 Y P C W I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:634 L K C W M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:635 L D C R F A Q V G D L C D I
SEQ ID NO:636 L W C W M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:637 Y P C W V A K L G E L C D F
SEQ ID NO:638 W S S K V V K P C H I A R L G E L C E L
SEQ ID NO:639 L D E T Y W Y D C H V A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:640 T S L D S Y Y D C G M A K V G E L C D L
SEQ ID NO:641 E S G H Y I K H C S I A L L G E L C H L
SEQ ID NO:642 R T Y D P G Q D C R L A Q L G E L C E L
SEQ ID NO:643 L M C W L A Q L G E L C E L
SEQ ID NO:644 Y P C W I A K V G E L C D L
SEQ ID NO:645 Y W C W M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:646 Y E C H L A K L G E L C D L
SEQ ID NO:647 R G R W E W Y D C S I A Q V G E L C D V
SEQ ID NO:648 R S F E N W Y D C R I A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:649 P S S R G Y K P C W S A Q V G E L C E L
SEQ ID NO:650 V D V S G W K P C Y M A H L G E L C D L
SEQ ID NO:651 V E T T A W Y P C E L A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:652 L H C H N A Q V G D L C D L
SEQ ID NO:653 L W C H M A N L G D L C D L
SEQ ID NO:654 Y P C H I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:655 Y P C H V A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:656 Y D C S M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:657 Q W C W M A R L G E L C D L
SEQ ID NO:658 L M V W D R R D C S T A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:659 T R N E F V Y P C W L A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:660 A V R N V W Y D C S F A R L H E L C D V
SEQ ID NO:661 E V N W L Y Y D C R F A H L G E L C D L
SEQ ID NO:662 R K T W I W K D C S I A R V G E L C D L
SEQ ID NO:663 Y D C R I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:664 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I
SEQ ID NO:665 F D C R F A Q V G D L C D L W S P E H I
SEQ ID NO:666 L P C W L A N V G E L C D L P G K F E R
SEQ ID NO:667 Y D C R N A H V G E L C D L I D V P W E
SEQ ID NO:668 L K C W M A Q V G E L C D L G V D D G Q
SEQ ID NO:669 Y E C W M A K L G E L C D M Y L E G E I
SEQ ID NO:670 G D V Y F C W N A K L G E L C D L F E M
SEQ ID NO:671 V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S
SEQ ID NO:672 P L C Y S C Q M A R V G E L C D L G C D
SEQ ID NO:673 I G Y H A C W M A Q L G D L C D L H D N
SEQ ID NO:674 M S W Y D C W M A Q V G E L C D L H V L
SEQ ID NO:675 Y L C R F A Q L G E L C D L H V H W E D
SEQ ID NO:676 Y Y C G I A N V G E L C D L E M G G N I
SEQ ID NO:677 Y H C R F A Q V G E L C D L E P Q I T W
SEQ ID NO:678 L G C W L A H V G E L C D L M F P G D E
SEQ ID NO:679 G W H H W C H M A Q V G E L C D L Q V T
SEQ ID NO:680 E T V S D C R M A Q V G E L C E Y H S A
SEQ ID NO:681 W S W Y D C R I A Q I G E L C D L I I M
SEQ ID NO:682 W L F Y D C R W A Q V G E L C D L S G D
SEQ ID NO:683 Y P C W I A Q I G E L C D M D P R A N M
SEQ ID NO:684 Y D C R F A Q L G E L C D L Y E T D G R
SEQ ID NO:685 Y W C R F A Q V G E L C D V Q M Y A S Q
SEQ ID NO:686 L P C W M A Q V G Q L C Y L D T E R H S
SEQ ID NO:687 Y A C Y I A K L G E L C D L E M T D H G
SEQ ID NO:688 P E W Y D C S T A Q V G E L C D L F D D
SEQ ID NO:689 S S Y Y S C S M A Q L G E L C D L K L S
SEQ ID NO:690 D R F N P C H M A Q L G E L C D L A R D
SEQ ID NO:691 W L Y P E C R F A Q V G Q L C E F R N Q
SEQ ID NO:692 A G W H P C H L A Q V G E L C D L D A L
SEQ ID NO:693 Y A C W L A K V G E L C D M D E D F T I
SEQ ID NO:694 Y S C G I A K V G E L C D L V D Q E P D
SEQ ID NO:695 H P C H M A R L G E L C D L H S G V Y D
SEQ ID NO:696 L Y C G F A Q V G D L C D L D V E V T Y
SEQ ID NO:697 L P C W K A Y V G E L C D L N M P R L D
SEQ ID NO:698 A E V K P C H M A Q V G D L C D L T G G
SEQ ID NO:699 T P H Y P C W M A H M G E L C D L E W K
SEQ ID NO:700 P I Y Q P C H M A A L G E L C D L G T A
SEQ ID NO:701 S K F Y D C R I A K L G E L C D L R S G
SEQ ID NO:702 L D W H A C W E A Q V G E L C D L R R S
SEQ ID NO:703 L W C H M A N V G E L C D I D W T N G S
SEQ ID NO:704 L A C H V A Q L G E L C D L W P D G V N
SEQ ID NO:705 K P C Y M A Q V G E L C D L P A E S L S
SEQ ID NO:706 Y D C S I A Q L G E L C D V E P W E S M
SEQ ID NO:707 Y W C R W A Q V G E L C D L E V E N K D
SEQ ID NO:708 L H C Y D A Q V G E L C D L E N W L H Q
SEQ ID NO:709 I K M S P C H L A Q V G E L C D L Q W E
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SEQ ID NO:711 P A Y Y D C S I A K V G E L C D L S M M
SEQ ID NO:712 V R F H D C S I A L V G D L C D L H M Y
SEQ ID NO:713 V T P Y Y C W N A K L G E L C D M M W N
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SEQ ID NO:715 Y D C R M A K V G E L C D L W W D T L Y
SEQ ID NO:716 Y D C H M A K L G E L C D L M L G D V T
SEQ ID NO:717 Y P C H L A H V G E L C D L E G G T E F
SEQ ID NO:718 Y D C S I A R V G E L C D L L Q D W W P
SEQ ID NO:719 L P C W L A Q V G E L C D L Q E E T G S
SEQ ID NO:720 D G H Y E C W K A Q L G E L C D L A G A
SEQ ID NO:721 S F V Q D C S L A Q L W D L C E I W T D
SEQ ID NO:722 E P F Y H C S I A Q L G E L C D L V R A
SEQ ID NO:723 W P W Q D C S T A Q L G D L C D L M S Y
SEQ ID NO:724 G L T L P C W M A Q L G E L C D L N N A
SEQ ID NO:725 N L H Y D C R I A Q V G E L C D L T Y E
SEQ ID NO:726 Y H C F L A Q V G D L C D L W D S M T T
SEQ ID NO:727 R W C H M A Q L G D L C E L Y I F D K H
SEQ ID NO:728 L P C H L A Q V G E L C D L P S S M L T
SEQ ID NO:729 W A W L D C H N A Q V G E L C D L L R D
SEQ ID NO:730 T S F H D C R I A N V G E L C D L S I L
SEQ ID NO:731 V S W Y P C H M A Q V G E L C D L G F S
SEQ ID NO:732 G N F K Q C H M A A V G E L C E M E N E
SEQ ID NO:733 A V W Y D C R I A Q V G E L C D L V H P
SEQ ID NO:734 Y D C F F A H V G E L C D L M G N S G T
SEQ ID NO:735 K A C H M A Q L G E L C D L Y Q G G I N
SEQ ID NO:736 Y P C W L A L P G E L C D L M E S T V N
SEQ ID NO:737 Y D C S L A Q L G E L C D L T G P S Y G
SEQ ID NO:738 Y P C H V A Q V G E L C D L S P G L H G
SEQ ID NO:739 H M F Y P C W R A Q V G E L C D L A N Y
SEQ ID NO:740 S G W Y P C R I A R L G E L C D L W E G
SEQ ID NO:741 Q V H Y D C S M A Q L G E L C D L Y D E
SEQ ID NO:742 L W F Y D C R F A H V G E L C D L E Q T
SEQ ID NO:743 V G R Q M R K A C H M A L L G E L C D L
SEQ ID NO:744 H W C W M A R L G E L C D L
SEQ ID NO:745 S V L L S Y P L C R F A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:746 Y F C W M A K L G E L C D L
SEQ ID NO:747 L H I L K N Y P C Y L A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:748 H I M R T W Y D C S I A Q I G E L C D L
SEQ ID NO:749 P E R G G W Y D C R F A K L G E L C D L
SEQ ID NO:750 G G M A K Y N P C H I A K L G E L C D L
SEQ ID NO:751 Y F C W M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:752 I S G L G I Y P C W M A H L G E L C D L
SEQ ID NO:753 G V T Y Q W Y D C S I A L V G E L C D I
SEQ ID NO:754 Y P C H L A L L G E L C D L
SEQ ID NO:755 R P W R Q W Y D C S I A R L G E L C D I
SEQ ID NO:756 Y P C W M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:757 Y D C S I A K L G E L C D L
SEQ ID NO:758 V S V W K D C S I A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:759 N E Q M I P W P C H L A Q L G D L C D L
SEQ ID NO:760 F P C W L A K L G D L C D L
SEQ ID NO:761 Y W C H I A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:762 D S N A P W Y D C S K A L L G E L C D L
SEQ ID NO:763 W S I A N F Y D C R F A H L G E L C D L
SEQ ID NO:764 L P C H M A L L G Q L C D L
SEQ ID NO:765 L M C W F A Q L G D L C D L
SEQ ID NO:766 Y P C W I A K L G E L C D F
SEQ ID NO:767 A Y R A M P Y Y C W M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:768 G S S V E I K P C W M A Y L G E L C H L
SEQ ID NO:769 Y P C W L A R V G E L C D L D S G D V H
SEQ ID NO:770 Y D C S M A L L G E L C D L W M P A I K
SEQ ID NO:771 Y P C W M A H V G E L C D L E G W F G V
SEQ ID NO:772 G V F Y D C R I A Q L G E L C D L W A S
SEQ ID NO:773 Y K F L P C W R A R V G E L C D L D T A
SEQ ID NO:774 A N F Y D C R Y A Q L G E L C D L M N V
SEQ ID NO:775 R R A S W C H L A Q V G E L C D L L W E
SEQ ID NO:776 H P C H M A Q V G E L C D L N F P Y V E
SEQ ID NO:777 T P C Y M A K L G E L C D L E E W A L E
SEQ ID NO:778 L W C W M A Q V G E L C D L E E R S F M
SEQ ID NO:779 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I
SEQ ID NO:780 L P C W K A N L G E L C D L Y D M G H S
SEQ ID NO:781 W A F Y D C F T A Q V G E L C D L S I G
SEQ ID NO:782 K T W Y D C R F A Q L G E L C D L N M N
SEQ ID NO:783 L P C W L A R L G E L C D L Q Y E Y N D
SEQ ID NO:784 F S F Q H C H M A Q L G E L C D L G Y E
SEQ ID NO:785 Y P C R I A K L G E L C D L S E W Q Q L
SEQ ID NO:786 Y A C W F A Q V G E L C D L E E D M V T
SEQ ID NO:787 G F S H F C W E A Q V G E L C D L I Y G
SEQ ID NO:788 L Y C W M A Q L G E L C D L E H V D W N
SEQ ID NO:789 L W C G I A Q L G E L C D L E L G I H D
SEQ ID NO:790 L L C W M A Q L G E L C D L E G E V M K
SEQ ID NO:791 K V W Y P C R I A Q V G E L C D L D Q F
SEQ ID NO:792 G E W Y D C R I A Q V G E L C D L W P V
SEQ ID NO:793 Y P C W F A K L G E L C D L G L T D T K
SEQ ID NO:794 V S W V D C H M A Q V G E L C D L R D S
SEQ ID NO:795 Q F W L G C W M A Q V G E L C D L D Q P
SEQ ID NO:796 Y T W L D C S V A Q L G Q L C D L W S M
SEQ ID NO:797 A L S W L W Q D C A L A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:798 G D L V M F Y D C R F A R V G E L C D L
SEQ ID NO:799 R L F D P D Q N C R F A L L G E L C L L
SEQ ID NO:800 G S V W E F Y D C F I A R V G E L C D L
SEQ ID NO:801 S D L M V W K P C W T A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:802 K Y C G F A Q L G E L C V L
SEQ ID NO:803 Y P C W M A Q V G E L C D L F L E S V P
SEQ ID NO:804 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D
SEQ ID NO:805 P L N Y P C W I A Q L G E L C D L D L R
SEQ ID NO:806 W K F Q D C R T A Q V G E L C D L W P Y
SEQ ID NO:807 L Y C G M A H V G Q L C I L E D W R G A
SEQ ID NO:808 W Y P C W M A Q L G E L C D L D
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:808中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:808中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:808的IL-2Rβ配体展现对IL-2Rβ亚基的亲和力小于100μM。
IL-2β配体可包含式(11)的氨基酸序列(SEQ ID NO:809)：
–X211–X212–X213–X214–C–X215–X216–X217–X218–X219–X220–X221–X222–C–X223–X224–X225– (11)
其中，X211可选自氨基酸；X212可选自包含芳族侧链的氨基酸；X213可选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X214可为P；X215可选自包含芳族侧链的氨基酸；X216可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X217可为A；X218可选自包含碱性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X219可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X220可为G；X221可选自包含酸性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X222可为L；X223可为D；X224可选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X225可选自包含酸性侧链的氨基酸。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自氨基酸；X212可选自F、H、W和Y；X213可选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X214可为P；X215可选自F、H、W和Y；X216可选自F、I、L、M、V、W和Y；X217可为A；X218可选自K、R、H、N、Q、S、T和Y；X219可选自F、I、L、M、V、W和Y；X220可为G；X221可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X222可为L；X223可为D；X224可选自F、I、L、M、V、W和Y；并且X225可选自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自氨基酸。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自H、K和R。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自H和R。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X212可选自F、H、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X212可为W。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X213可选自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X213可为L。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X213可为Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X214可为P。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X215可选自F、H、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X215可为W。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X216可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X216可为M。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X217可为A。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X218可选自K、R、H、N、Q、S、T和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X218可选自K和R。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X218可为Q。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X219可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X219可为L。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X220可为G。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X221可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X221可为E。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X222可为L。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X223可为D。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X224可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X224可为L。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X225可选自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自H、K和R；X212可为W；X213可为Y；X214可为P；X215可为W；X216可为M；X217可为A；X218可选自N和Q；X219可选自L和V；X220可为G；X221可选自E、D和Q；X222可为L；X223可为D；X224可选自L和M；并且X225可选自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自A、D、E、G、H、L、M、N、Q、R、S、T和V；X212可选自C、F、W和Y X213可选自F、H、K、L、N、Q、R、S、W和Y；X214可为P；X215可选自W和Y；X216可选自F、I、K、L、M、R、S、T和V；X217可为A；X218可选自D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S和Y；X219可选自L、P和V；X220可选自G、H和W；X221可选自D、E和Q；X222可选自L和M；X223可为D；X224可选自L、M、Q和V；并且X225可选自A、D、E、F、G、H、L、N、Q、T和V。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自H和R；X212可选自F和W；X213可选自F、L、W和Y；X214可为P；X215可选自W和Y；X216可选自F、I、L、M和V；X217可为A；X218可选自D、E、H、K、N、Q和R；X219可选自L和V；X220可为G；X221可选自D、E和Q；X222可选自L和M；X223可为D；X224可为选自L、M和V；并且X225可选自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自H和R；X212可为W；X213可为Y；X214可为P；X215可为W；X216可为M；X217可为A；X218可为Q；X219可为L；X220可为G；X221可为Q；X222可为L；X223可为D；X224可为L；并且X225可选自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自H和R；X212可为W；X213可为L；X214可为P；X215可为W；X216可为M；X217可为A；X218可为Q；X219可为L；X220可为G；X221可为Q；X222可为L；X223可为D；X224可为L；并且X225可选自D和E。
在式(11)的IL-2Rβ配体中，X211可选自H和R；X212可为W；X213可为Y；X214可为P；X215可为W；X216可为M；X217可为A；X218可选自K和R；X219可为L；X220可为G；X221可为Q；X222可为L；X223可为D；X224可为L；并且X225可选自D和E。
L-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:810至SEQ ID NO:903中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:810 Q P C W L A Q V G D L C D L L W P G P L
SEQ ID NO:811 W L P C W I A R L G D L C D L E
SEQ ID NO:812 W Y P C W M A L L G E L C D Q E
SEQ ID NO:813 W Y P C Y R A R L G E L C D L D
SEQ ID NO:814 W Q R E W R W F P C W M A K L G D M C D L D
SEQ ID NO:815 Q D E A V E W F P C W M A R L G E L C D L E
SEQ ID NO:816 Y Y P C W M A R L G E L C D L D
SEQ ID NO:817 S V V V N N W L P C W M A Q L G E L C D L D
SEQ ID NO:818 W Y P C W L A Q L G D L C D L D
SEQ ID NO:819 V M S P T R W L P C W I A K L G E L C D L E
SEQ ID NO:820 W F P C W M A Q L G Q L C D L E
SEQ ID NO:821 W R P C W R A Y L G E L C D L E A M P R A T
SEQ ID NO:822 I R S C S P C W S A D V G E L C D L E C E W
SEQ ID NO:823 S G H W Y P C W M A R L G E L C D M E E R A
SEQ ID NO:824 W Y P C W M A Q L G E L C D L Q T M G Y S H
SEQ ID NO:825 A G D W L P C W M A E L G E L C D L E G P T
SEQ ID NO:826 W L P C W I A S L G E L C D L D T G K R Q G
SEQ ID NO:827 W L P C W M A H L G Q L C D L D L P G K S M
SEQ ID NO:828 E G V F F P C W I A R L G E L C D L D H G L
SEQ ID NO:829 T G R W K P C W M A G L H E L C D L E G F R
SEQ ID NO:830 R K H F Y P C W M A Q L G E L C D L E G M P
SEQ ID NO:831 D I G Y Y P C W M A Q V G D L C D L D D E K
SEQ ID NO:832 D S D W W P C W M A Q L G E L C D L E D A R
SEQ ID NO:833 G E R W K P C W I A Q L G E L C D L D F N W
SEQ ID NO:834 W W P C W M A Q L G E M C D L E Y P Y V P G
SEQ ID NO:835 Q T K L E G W Y P C W M A Q L G E L C D L D
SEQ ID NO:836 W G R K E Q W L P C W K A Q L G E L C D L E
SEQ ID NO:837 V P R A N A W H P C W M A Q L G E L C D L E
SEQ ID NO:838 G R Q Q K G W Y P C W L A Q L G E L C D M E
SEQ ID NO:839 W L N R H L F N P C W M A R L G E L C D L E
SEQ ID NO:840 A Q V R R E W Y P C W M A Q L G E L C D L T
SEQ ID NO:841 E T E Q M S W Y P C W V A Q L W E L C D L D
SEQ ID NO:842 W L P C W L A K L G E L C D L E W L P C W
SEQ ID NO:843 E R R P D T W F P C W R A L V G E L C D L E
SEQ ID NO:844 W G R N R S W Y P C W M A Q L G E L C D L E
SEQ ID NO:845 Q D R R S P W Y P C W M A K L G E L C D L A
SEQ ID NO:846 T R R W Y P C Y L A K L G E L C D L F E G G T R
SEQ ID NO:847 S E Q W W P C W I A R L G E L C D L D R E L S E
SEQ ID NO:848 W Y P C W V A Q L G E I C D L E M T G P D S W Y P
SEQ ID NO:849 Q D G W L P C W M A Q L G E L C D L E Y K R
SEQ ID NO:850 N R R W Y P C W M A Q L G E L C D L D S R P
SEQ ID NO:851 F Y P C W M A H L G E L C D L D G D T D S M
SEQ ID NO:852 K S N F F P C W I A Q L G Q L C D L E P E T
SEQ ID NO:853 F Y P C W M A N L G E L C D L D F L R E L N
SEQ ID NO:854 H A S W L P C W L A Q L G E L C D L E P N P
SEQ ID NO:855 N G A W Y P C W M A Q V G E L C D L E E R W
SEQ ID NO:856 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A
SEQ ID NO:857 R Q A W Y P C W M A Q L G E L C D L E A E L
SEQ ID NO:858 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T
SEQ ID NO:859 N N S R E G W F P C W L A K L G D L C D L D
SEQ ID NO:860 Y Y P C W M A Q L G E L C D L E
SEQ ID NO:861 W Y P C W L A Q L G E L C D L D
SEQ ID NO:862 S W H A E T W Y P C W L A Q V G E L C D L D
SEQ ID NO:863 K M H K A V W L P C W M A Q V G E L C D L E
SEQ ID NO:864 D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D
SEQ ID NO:865 W Y P C W M A Q L G E L C D L D
SEQ ID NO:866 K L Q S W R W Y P C W M A Q L G E L C D L D
SEQ ID NO:867 N E P E G G F Y P C W L A Q L G E L C D L H
SEQ ID NO:868 W Y P C W M A R L G E L C D L E
SEQ ID NO:869 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M
SEQ ID NO:870 W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E
SEQ ID NO:871 A K G W D T W K P C W L A N L G E L C D L E
SEQ ID NO:872 R D E S A G Y Y P C W I A Q L G E L C D L E
SEQ ID NO:873 W Y P C W I A K L G E L C D L E
SEQ ID NO:874 W Y P C W I A Q L G E L C D L D
SEQ ID NO:875 W Y P C W L A K L G E L C D L D
SEQ ID NO:876 Q G P V R L W Y P C W M A Q L G E L C D L D
SEQ ID NO:877 W Y P C W M A Q P G E L C D V D
SEQ ID NO:878 W H P C W I A Q L G E L C D L E
SEQ ID NO:879 W Y P C W I A Q L G E L C D L E
SEQ ID NO:880 V R P M G V W Y P C W I A Q L G E L C D L V
SEQ ID NO:881 V P R W Y P C W I A Q L G E L C D L D S D D
SEQ ID NO:882 Y R G W L P C W R A K L G D L C D L G Q P M
SEQ ID NO:883 G E A W Y P C W L A R L G E L C D M D P R V
SEQ ID NO:884 W Y P C W M A Q L G E L C D L D E S T R L T
SEQ ID NO:885 I G S W W P C W M A Q L G E L C D L E P E L
SEQ ID NO:886 G T T W Y P C W L A Q L G E L C D L D V L E
SEQ ID NO:887 W W P C W M A Q L G D L C D L E E T S G G T
SEQ ID NO:888 W Y P C W M A Q L G E L C D L G P T E S N L
SEQ ID NO:889 W Y P C W M A N L G E L C D L E Y P S W A Q
SEQ ID NO:890 R G M C Y P C W F A R L G E L C D L E C D Q
SEQ ID NO:891 W Y P C W M A Q L G E L C D L D A G A R H L
SEQ ID NO:892 K S G W Y P C W M A K L G E L C D L E A Q P
SEQ ID NO:893 G P R F Y P C W I A Q L G E L C D L E D M G
SEQ ID NO:894 R V T W Y P C W M A Q L G E L C D L E E S V
SEQ ID NO:895 W L P C W M A Q L G D L C D L E Q Y V P L P
SEQ ID NO:896 Y L P C W M A H L G E L C D L D S P L K A R
SEQ ID NO:897 W Y P C W M A Q L G E L C D L D D H W P A M
SEQ ID NO:898 W Y P C W R A Q L G E L C D L D P P I A V E
SEQ ID NO:899 W Y P C W M A N L G E L C D L E A E R S P V
SEQ ID NO:900 R D Q Y Y P C W M A Q L G E L C D L D E V F
SEQ ID NO:901 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R
SEQ ID NO:902 W Y P C W I A R L G E L C D L E T S G G F P
SEQ ID NO:903 S G H C Y P C W L A G L G E L C D L N C G
IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:809至SEQ ID NO:903中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:809至SEQ ID NO:903中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:809至SEQ ID NO:903的IL-2Rβ配体展现对IL-2Rβ亚基的亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rβ配体可包含例如5至50个氨基酸、5至40个氨基酸、5至30个氨基酸、5至30个氨基酸、6至25个氨基酸或7至20个氨基酸。
IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基、对哺乳动物IL-2Rβ亚基或对人IL-2Rβ亚基和哺乳动物IL-2Rβ亚基两者的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公开提供的IL-2Rβ配体可展现例如对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)为0.1μM至50μM。
IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基、对哺乳动物IL-2Rβ亚基或对人IL-2Rβ亚基和哺乳动物IL-2Rβ亚基两者的结合亲和力(IC50)小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基和对人IL-2Rγc亚基中每者的结合亲和力(IC50)小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基和对人IL-2Rγc亚基中每者的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公开提供的IL-2Rβ配体可展现例如对人IL-2Rα(CD25)亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM、大于1mM、大于10mM或大于100mM。
IL-2Rβ配体可展现的对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)可为IL-2Rβ配体对人IL-2Rα亚基的结合亲和力的至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或至少1,000倍。
本公开提供的IL-2Rγc配体可展现对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
本公开提供的IL-2Rγc配体可展现对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公开提供的IL-2Rγc配体可展现对哺乳动物IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)例如小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
本公开提供的IL-2Rγc配体可展现对哺乳动物IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)例如为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公开提供的IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:194至SEQ ID NO:267和SEQID NO:904至SEQ ID NO:1027中任一者的氨基酸序列。。
本公开提供的IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:194至SEQ ID NO:267和SEQID NO:904至SEQ ID NO:1027中任一者的氨基酸序列，所述氨基酸序列独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)或甘氨酸(G)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；天冬酰胺(N)或谷氨酰胺(Q)；具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、酪氨酸(Y)或组氨酸(H)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
IL-2Rγc配体可包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO:194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:195)：
–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60– (4)
–X51–X52–C–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60–C–X61–X62– (4a)
其中，X51可选自G、I、K、L、Q、R、T、Y和V；X52可选自A、D、E、H、I、L、M、R、S、T、V和W；X53可选自D、E、F、N、Q、S和T；X54可选自A、D、E、G、I、M、N、Q、R、S和T；X55可选自D、E、F、Q、S、T、W和Y；X56可选自D、E、F、G、L、M、N、Q和Y；X57可选自E、G、N、S和Q；X58可选自I、K、M、P、T和V；X59可选自I、L、M、S、T和V；X60可选自F、I和L；X61可选自F、T和W；并且X62可选自A、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自I、L和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X52可选自S和T。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X53可选自D、E、N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X54可选自D、E、N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X55可选自F、W和Y。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X56可选自D、E、N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X57可为G。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X58可选自I和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X59可选自I、L、M和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X60可选自F、I和L。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X61可为W。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X62可选自N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自I、L和V；X52可选自S和T；X53可选自D、E、N和Q；X54可选自D和N；X55可选自F、W和Y；X56可选自D、E、N和Q；X57可为G；X58可选自I和V；X59可选自I、L、M和V；X60可选自F、I和L；X61可为W；并且X62可选自N和Q。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:196至SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:913中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:196 Q L C Q I W Q E V L L C W P
SEQ ID NO:197 I E C N R D E C P M I C W A
SEQ ID NO:198 K V C E M W G G V L L C W N
SEQ ID NO:199 L E C N N S Y G V L L C W S
SEQ ID NO:200 R I C Q D F Q G V I L C W L
SEQ ID NO:201 R R C Q D Y L G I L L C W E
SEQ ID NO:202 R T C T E W E N V V L C W V
SEQ ID NO:203 T S C F N F D G V L L C W Q
SEQ ID NO:204 V S C E S W Q G T L F C W Q
SEQ ID NO:205 V T C Q D W N G V L L C F P
SEQ ID NO:206 G T C Q E Y N G V M I C W G
SEQ ID NO:207 I A C S Q E M G I L L C W V
SEQ ID NO:208 K W C Q D W F G V L L C T V
SEQ ID NO:209 L T C Q N W Q G V S L C W N
SEQ ID NO:210 L V C D D T L G V T L C W W
SEQ ID NO:904 I H C N S Q M G I L I C W Y
SEQ ID NO:905 I M C D S S S G V S I C W T
SEQ ID NO:906 I T C Q T F N G V P L C W K
SEQ ID NO:907 L E C D A S M S V M I C W F
SEQ ID NO:908 R V C Q D W L G V K L C W N
SEQ ID NO:909 V S C D G S S G V L L C W M
SEQ ID NO:910 Y L C D E S M G V K L C W F
SEQ ID NO:911 V T C Q T W N Q V L L C W S
SEQ ID NO:912 L D C D T S M G V P L C W F
SEQ ID NO:913 V M C E D W G G V P I C W I
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:194至SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:913中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:194至SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:913中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸序列独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:194至SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:913的IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rγc配体可包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO:194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:195)：
–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60– (4)
–X51–X52–C–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60–C–X61–X62– (4a)
其中，X51可选自氨基酸；X52可选自氨基酸；X53可选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X54可选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X55可选自氨基酸；X56可选自氨基酸；X57可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X58可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X59可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X60可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X61可选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X62可选自氨基酸。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自包含大疏水侧链和碱性侧链的氨基酸；X52可选自包含含羟基侧链和大疏水侧链的氨基酸；X53可选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X54可选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X55可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X56可选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X57可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X58可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X59可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X60可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X61可选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X62可选自包含极性-中性侧链的氨基酸。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自R、K、H、F、I、L、M、V、Y和W；X52可选自S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X53可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X54可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X55可选自F、I、L、M、V、Y和W；X56可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X57可选自A、G、P、S和T；X58可选自F、I、L、M、V、Y和W；X59可选自F、I、L、M、V、Y和W；X60可选自F、I、L、M、V、Y和W；X61可选自F、I、L、M、V、Y和W；并且X62可选自H、N、Q、S、T和Y。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自I、L和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X52可选自S和T。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X53可选自D、E和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X54可选自D、E和N。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X55可选自F、Y和W。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X56可选自D、E、N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X57可为G。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X58可选自I和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X59可选自I、L、M和V。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X60可选自F、I和L。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X61可为W。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X62可选自N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自I、L和V；X52可选自S和T；X53可选自D、E和Q；X54可选自D、E和N；X55可选自F、Y和W；X56可选自D、E、N和Q；X57可为G；X58可选自I和V；X59可选自I、L、M和V；X60可选自F、I和L；X61可为W；并且X62可选自N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自G、I、K、L、Q、R和V；X52可选自A、D、E、H、I、L、M、R、S、T、V和W；X53可选自D、E、F、N、Q、S和T；X54可选自A、D、E、G、I、M、N、R、S和T；X55可选自D、E、F、Q、S、T、W和Y；X56可选自D、E、F、G、L、M、N、Q、S和Y；X57可选自C、E、G、N、Q和S；X58可选自I、P、T和V；X59可选自I、K、L、M、P、S、T和V；X60可选自F、I和L；X61可选自F、T和W；并且X62可选自A、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自I、L和V；X52可选自S和T；X53可选自D、E、N和Q；X54可选自D、E、N、S和T；X55可选自F、S、T、W和Y；X56可选自D、E、N和Q；X57可选自G和N；X58可选自I和V；X59可选自I、L、M和V；X60可选自F、I和L；X61可为W；并且X62可选自N和Q。
在式(4)和(4a)的IL-2Rγc配体中，X51可选自I、L和V；X52可选自S和T；X53可为Q；X54可选自D、E、N、S和T；X55可选自S、T和W；X56可选自D、E、N和Q；X57可为G；X58可为V；X59可为L；X60可为L；X61可为W；并且X62可选自N和Q。
IL-2Rγc配体可包含式(5)的氨基酸序列(SEQ ID NO:211)或式(5a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:212)：
–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80– (5)
–X71–X72–C–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80–C–X81–X82– (5a)
其中，X71可选自F、G、I、L、P、Q、R、T和V；X72可选自A、D、E、I、M、R、S、T和V；X73可选自D、E、F、M、N、Q、S、T、V、W和Y；X74可选自D、E、F、G、I、L、M、P、R、S、T和V；X75可选自F、H、L、W和Y；X76可选自D、E、H、L、N、Q、S和T；X77可选自G、T、Q和E；X78可选自I、L、M、Q和V；X79可选自D、E、N、Q和R；X80可选自D、F、I和L；X81可选自F、I、L、R、T、W和Y；并且X82可选自A、F、G、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自I、L和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X72可选自A、D、E、I、M和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X73可选自E、Q和N。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X74可选自D和E。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X75可选自F、W和Y。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X76可选自D、E、L、N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X77可为G。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X78可选自I、M和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X79可选自D、E、Q和R。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X80可选自F、I和L。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X81可为W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X82可选自N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自I、L和V；X72可选自A、D、E、I、M和V；X73可选自E、Q和N；X74可选自D和E；X75可选自F、W和Y；X76可选自D、E、L、N和Q；X77可为G；X78可选自I、M和V；X79可选自D、E、Q和R；X80可选自F、I和L；X81可为W；并且X82可选自N和Q。
IL-2Rγc配体可包含式(5)的氨基酸序列(SEQ ID NO:211)或式(5a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:212)：
–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80– (5)
–X71–X72–C–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80–C–X81–X82– (5a)
其中，X61可选自氨基酸；X62可选自氨基酸；X63可选自氨基酸；X64可选自氨基酸；X65可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X66可选自氨基酸；X67可选自小疏水侧链；X68可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X69可选自包含碱性侧链、酸性侧链或极性-中性侧链的氨基酸；X70可选自包含大疏水侧链氨基酸；X71可选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X72可选自氨基酸。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X72可选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X73可选自包含酸性侧链、含羟基侧链或极性中性侧链的氨基酸；X74可选自包含酸性侧链、含羟基侧链或大疏水侧链的氨基酸；X75可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X76可选自包含酸性侧链、含羟基侧链或极性中性侧链的氨基酸；X77可选自小疏水侧链；X78可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X79可选自包含碱性侧链、酸性侧链或极性-中性侧链的氨基酸；X80可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X81可选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X82可选自包含极性中性侧链的氨基酸。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自F、I、L、M、V、Y和W；X72可选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X73可选自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X74可选自D、E、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X75可选自F、I、L、M、V、Y和W；X76可选自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X77可选自A、G、P、S和T；X78可选自F、I、L、M、V、Y和W；X79可选自R、K、H、D、E、H、N、Q、S、T和Y；X80可选自F、I、L、M、V、Y和W；X81可选自F、I、L、M、V、Y和W；并且X82可选自H、N、Q、S、T和Y。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自I、L和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X72可选自D、E、I、M和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X73可选自E、N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X74可选自D和E。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X75可选自F、W和Y。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X76可选自D、E和N。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X77可为G。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X78可选自I、M和V。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X79可选自D、E、N、Q和R。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X80可选自F、I和L。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X81可为W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X82可选自N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自I、L和V；X72可选自D、E、I、M和V；X73可选自E、N和Q；X74可选自D和E；X75可选自F、W和Y；X76可选自D、E和N；X77可为G；X78可选自I、M和V；X79可选自D、E、N、Q和R；X80可选自F、I和L；X81可为W；并且X82可选自N和Q。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自F、G、I、L、P、Q、R、T和V；X72可选自A、D、E、I、M、L、M、R、S、T和V；X73可选自D、E、F、M、N、Q、S、T、V、W和Y；X74可选自D、E、F、G、I、L、M、P、R、S、T和V；X 75可选自F、H、L、W和Y；X76可选自D、E、H、L、N、Q、S和T；X77可选自E、G、Q和T；X78可选自I、L、M、Q和V；X79可选自D、E、N、Q和R；X80可选自D、F、I和L；X81可选自C、F、I、L、Q、R、T、W和Y；并且X82可选自A、F、G、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自F、I、L和V；X72可选自D、E、I、S、T和V；X73可选自D、E、N和Q；X74可选自D、E、F、I、L、M和V；X75可选自F、W和Y；X76可选自D、E、N和Q；X77可为G；X78可选自I、L、M和V；X79可选自D、E、N、Q和R；X80可选自D、F、I和L；X81可选自F、I、L和W；并且X82可选自F、I、L、N、Q和W。
在式(5)和(5a)的IL-2Rγc配体中，X71可选自F、I、L和V；X72可选自D、E、I、S、T和V；X73可选自D、E、N和Q；X74可选自D、E、F、I、L、M和V；X75可为W；X76可选自D、E、N和Q；X77可为G；X78可为V；X79可选自D、E、N、Q和R；X80可为L；X81可为W；并且X82可选自F、I、L、N、Q和W。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:213至SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:914至SEQ ID NO:920中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:213 I E C E F W D G M Q L C W Q
SEQ ID NO:214 Q I C Q E W S G V N L C W H
SEQ ID NO:215 I L C Q D W S G I E I C W S
SEQ ID NO:216 L I C Y T Y E G V E L C W Q
SEQ ID NO:217 L V C S M F N G V D L C W Q
SEQ ID NO:218 P R C E I W L G V E L C R I
SEQ ID NO:219 T E C Q V W N G V E L C Y I
SEQ ID NO:220 V D C V I W E G V Q L C T W
SEQ ID NO:221 V V C T D Y L G V Q L C W T
SEQ ID NO:222 V M C E R W Q G V E L C W L
SEQ ID NO:223 V V C Q G W S G V D I C W Q
SEQ ID NO:224 D C S M W E G V E L C W
SEQ ID NO:225 I V C E E W S G V R F C W N
SEQ ID NO:226 Q T C W D Y E G M E L C L I
SEQ ID NO:227 P A C Q D W N G V E L C I L
SEQ ID NO:228 Q E C T D W Q G V E L C L L
SEQ ID NO:229 R I C N D W N G V Q L C W P
SEQ ID NO:230 V I C Q S Y D G V E F C W F
SEQ ID NO:231 V V C E M Y S G V Q I C W A
SEQ ID NO:232 L D C M D Y N G V R L C W N
SEQ ID NO:233 F T C W D Y N G V D L C Q I
SEQ ID NO:914 F S C F I L E T L E L A C W P
SEQ ID NO:915 G A C N P H T Q Q E D C F G
SEQ ID NO:916 I E C Q V F H G L E L C W I
SEQ ID NO:917 V M C E L F D E V E L C W F
SEQ ID NO:918 F V C E L W D G I E L C I P
SEQ ID NO:919 L T C V T Y E G V D L C W Q
SEQ ID NO:920 V E C D V Y H G V E I C W A
IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:211至SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:914至SEQID NO:920中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:211至SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:914至SEQID NO:920中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:211至SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:914至SEQ ID NO:920的IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rγc配体可包含式(6)的氨基酸序列(SEQ ID NO:234)或式(6a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:235)：
–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101– (6)
–X91–X92–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101–X102–X103– (6a)
其中，X91可选自C、D、E和L；X92可选自C、L、M、R、S、V和W；X93可选自C、D、F、P和R；X94可选自A、D、L、Q、S和W；X95可选自D、E、F、L和V；X96可选自A、D、E、F、G、K、Q和S；X97可选自E、L、M和W；X98可选自G、I、L、W和Y；X99可选自E、I、R、T和V；X100可为W；X101可选自C、A、I、L、P和V；X102可选自C、D、G、H；并且X103可选自C、D、E、H、S和T。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X91可选自D和E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X92可选自L、M、R、S、V和W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X93可选自D和F。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X94可为S。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X95可选自D和E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X96可选自D和E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X97可选自L、M和W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X98可为G。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X99可为E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X100可为W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X101可选自I、L和V。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X102可选自D和G。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X103可选自S和T。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X91可选自D和E；X92可选自L、M、R、S、V和W；X93可选自D和F；X94可为S；X95可选自D和E；X96可选自D和E；X97可选自L、M和W；X98可为G；X99可为E；X100可为W；X101可选自I、L和V；X102可选自D和G；并且X103可选自S和T。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:236至SEQ ID NO:245中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:236 M C W L E W G E W V G S C L
SEQ ID NO:237 L C F S E F L G E W V D C N
SEQ ID NO:238 V C S F D E A W G E W I C E
SEQ ID NO:239 D C P Q V S W Y E W L D C Y
SEQ ID NO:240 Y C L F D E Q M G E W L C H
SEQ ID NO:241 C E S F S E A L G T W I D C
SEQ ID NO:242 C V F L E D W W I W A G D C
SEQ ID NO:243 E C D A F G W I I W P H C L
SEQ ID NO:244 F C W D S D K M L R W V C S
SEQ ID NO:245 Q C R R S D F E Y V W L C T
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:234至SEQ ID NO:245中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:234至SEQ ID NO:245中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:234至SEQ ID NO:245的IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rγc配体可包含式(6)的氨基酸序列(SEQ ID NO:234)或式(6a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:235)：
–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101– (6)
–X91–X92–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101–X102–X103– (6a)
其中，X91可选自包含酸性侧链的氨基酸或半胱氨酸；X92可选自氨基酸；X93可选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X94可选自氨基酸；X95可选自氨基酸；X96可选自氨基酸；X97可选自含大疏水侧链的氨基酸包；X98可选自包含小疏水侧链或大疏水侧链的氨基酸；X99可选自氨基酸；X100可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X101可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X102可选自包含小疏水侧链或酸性侧链的氨基酸或半胱氨酸；并且X103可选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸半胱氨酸。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X91可选自包含酸性侧链的氨基酸；X92可选自氨基酸；X93可选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X94可选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸；X95可选自包含酸性侧链的氨基酸；X96可选自氨基酸；X97可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X98可选自包含小疏水侧链或大疏水侧链的氨基酸；X99可选自包含酸性侧链或大疏水侧链氨基酸；X100可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X101可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X102可选自包含小疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；并且X103可选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X91可选自D和E；X92可选自氨基酸；X93可选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X94可选自D、E、S和T；X95可选自D和E；X96可选自氨基酸；X97可选自F、I、L、M、V、Y和W；X98可选自A、G、P、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X99可选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X100可选自F、I、L、M、V、Y和W；X101可选自F、I、L、M、V、Y和W；X102可选自D、E、A、G、P、S和T；并且X103可选自D、E、S和T。
在式(6)-6a)的IL-2Rγc配体中，X91可选自D和E。
在式(6)-(6a)的IL-2Rγc配体中，X92可选自氨基酸。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X93可选自D和F。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X94可为S。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X95可选自D和E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X96可选自氨基酸。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X97可选自L、M和W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X98可为G。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X99可为E。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X100可为W。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X101可选自I、L和V。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X102可选自D和G。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X103可选自S和T。
在式(6)和(6a)的IL-2Rγc配体中，X91可选自D和E；X92可选自氨基酸；X93可选自D和F；X94可为S；X95可选自D和E；X96可选自氨基酸；X97可选自L、M和W；X98可为G；X99可为E；X100可为W；X101可选自I、L和V；X102可选自D和G；并且X103可选自S和T。
IL-2Rγc配体可包含式(7)的氨基酸序列(SEQ ID NO:246)或式(7a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:247)：
–X114–X115–C–X116–X117–X118– (7)
–X111–X112–X113–X114–X115–C–X116–X117–X108–X119–X120–X121– (7a)
其中，X111可选自D、G、I和Q；X112可选自D、I和L；X113可选自G、L、M、Q、R、S和Y；X114可选自D、E、G、L、S、T和Y；X115可选自E、L、P和Q；X116可选自D、E、K、L、S和T；X117可选自D、F、S和W；X118可选自F、N、W和Y；X119可选自F、I、L、R和W；X120可选自A、E、L和S；并且X121可选自H、I、K、N、Q和V。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X111可选自D和Q。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X112可选自I和L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X113可选自G、L、M、R、S和Y。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X114可为L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X15可选自E和Q。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X116可选自D和E。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X117可选自F和W。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X118可选自F、W和Y。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X119可选自F、I和L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X120可为S。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X121可选自N和Q。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X111可选自D和Q；X112可选自I和L；X113可选自G、L、M、R、S和Y；X114可为L；X115可选自E和Q；X116可选自D和E；X117可选自F和W；X118可选自F、W和Y；X119可选自F、I和L；X120可为S；并且X121可选自N和Q。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X111可选自D、G、I、Q和W；X112可选自C、D、I和L；X113可选自G、L、M、Q、R、S和Y；X114可选自D、E、G、L、Q、S、T和Y；X115可选自E、G、L、P和Q；X116可选自D、E、K、L、S和T；X117可选自D、F、S和W；X118可选自F、N、W和Y；X119可选自F、I、L、R和W；X120可选自A、C、E、L和S；并且X121可选自H、I、K、N、Q和V。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X111可选自D和Q；X112可选自I和L；X113可选自G、L、M、Q、R、S和Y；X114可选自D和S；X115可为L；X116可选自D和E；X117可选自F和W；X118可选自F、W和Y；X119可选自F、I、L和W；X120可选自L和S；并且X121可选自N和Q。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:248至SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:921至SEQ ID NO:922中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:248 D L S D L C T F W L S Q
SEQ ID NO:249 G L Q E L C S F Y I A Q
SEQ ID NO:250 Q I R Q L C E F W L S Q
SEQ ID NO:251 Q L G T L C D F F R E N
SEQ ID NO:252 W C L S Q E E F N F L V
SEQ ID NO:253 Y S E E L S W I C K Q L
SEQ ID NO:254 I D M Y P Q E W W F C N
SEQ ID NO:921 L S L G Q K D W W L I L
SEQ ID NO:922 Q L Q G L C D F F W A H
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:246至SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:921至SEQ ID NO:922中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:246至SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:921至SEQ ID NO:922中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:246至SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:921至SEQ ID NO:922的IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rγc配体可包含式(7)的氨基酸序列(SEQ ID NO:246)或式(7a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:247)：
–X114–X115–C–X116–X117–X118– (7)
–X111–X112–X113–X114–X115–C–X116–X117–X118–X119–X120–X121– (7a)
其中，X111可选自氨基酸；X112可选自包含大疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；X113可选自氨基酸；X114可选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸；X115可选自氨基酸；X116可选自氨基酸；X117可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X118可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X119可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X120可选自氨基酸；并且X121可选自氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X111可选自氨基酸；X112可选自包含大疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；X113可选自氨基酸；X114可选自包含酸性侧链或含羟基侧链氨基酸；X115可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X116可选自包含酸性侧链的氨基酸；X117可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X118可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X119可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X120可选自氨基酸；并且X121可选自包含极性-中性侧链的氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X111可选自氨基酸；X112可选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X113可选自氨基酸；X114可选自D、E、S和T；X115可选自F、I、L、M、V、Y和W；X116可选自D和E；X117可选自F、I、L、M、V、Y和W；X118可选自F、I、L、M、V、Y和W；X119可选自F、I、L、M、V、Y和W；X120可选自氨基酸；并且X121可选自H、N、Q、S、T和Y。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X111可选自氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X112可选自I和L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X113可选自氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X114可选自D、E和S。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X115可为L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X116可选自D和E。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X117可选自F和W。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X118可选自F、W和Y。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X119可选自F、I和L。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X120可选自氨基酸。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X121可选自Q和N。
在式(7)和(7a)的IL-2Rγc配体中，X111可选自氨基酸；X112可选自I和L；X113可选自氨基酸；X114可选自D、E和S；X115可为L；X116可选自D和E；X117可选自F和W；X118可选自F、W和Y；X119可选自F、I和L；X120可选自氨基酸；并且X121可选自Q和N。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:255至SEQ ID NO:264和SEQ ID NO:923至SEQ ID NO:930中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:255 C P L S L M G S E R I F V C
SEQ ID NO:256 C T Y F G P D A F R M L F C
SEQ ID NO:257 C Y F N S I F L G E S P F C
SEQ ID NO:258 C Y L I Y K N N Q L A L Q C
SEQ ID NO:259 C Y V V Y N Y Q E F R Y L C
SEQ ID NO:260 L Y C R D N D G T Q Y C E T
SEQ ID NO:261 Y Y C Y L N I W T M K C E D
SEQ ID NO:262 Y Y C Y L N I W P V K C E D
SEQ ID NO:263 L E C A T S E E P Y Y C Y L
SEQ ID NO:264 C D C Q H H R C R T G G L V
SEQ ID NO:923 L F N F C Q G D K T C M Q W H
SEQ ID NO:924 E C G G A W A M L L W P H C T
SEQ ID NO:925 I C T R L H D V V P I W S C P
SEQ ID NO:926 Q C Y R P S R D I P L Y L C S
SEQ ID NO:927 L F N F C Q G D K T C M Q W H
SEQ ID NO:928 V C W L T H N R Q S Y Y C D
SEQ ID NO:929 C D L W P L T A Q N F Y G C
SEQ ID NO:930 C P G E L R G P E R A W V C
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:255至SEQ ID NO:264和SEQ ID NO:923至SEQ ID NO:930中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:255至SEQ ID NO:264和SEQ ID NO:923至SEQ ID NO:930中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:255至SEQ ID NO:264和SEQ ID NO:923至SEQ ID NO:930
IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rγc配体可包含式(8)的氨基酸序列(SEQ ID NO:931)：
–C–X131–X132–X133–X134–X135–X136–X137–X138–X139–X140–X141–X142–C– (8)
其中，X131可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X132可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X133可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X134可选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X135可选自包含碱性侧链和酸性或极性中性侧链的氨基酸；X136可选自氨基酸；X137可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X138可选自包含酸性或极性中性侧链的氨基酸；X139可选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X140可选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X141可选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；并且X142可选自包含大疏水侧链的氨基酸。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X131可选自F、I、L、M、V、Y和W；X132可选自F、I、L、M、V、Y和W；X133可选自F、I、L、M、V、Y和W；X134可选自F、H、I、L、M、V、Y和W；X135可选自R、K、H、D、E、N和Q；X136可选自氨基酸；X137可选自A、G、P、S和T；X138可选自D、E、N和Q；X139可选自F、H、I、L、M、V、Y和W；X140可选自A、G、P、S、T和Y；X141可选自F、H、I、L、M、V、Y和W；并且X142可选自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X131可选自F和Y；X132可为I；X133可选自F、I、L、M、V、Y和W；X134可为Y；X135可为R；X136可选自氨基酸；X137可为G；X138可为E；X139可为F；X140可选自S、T和Y；X141可为Y；并且X142可选自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X131可选自F和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X132可选自I、V和L。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X132可为I。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X133可选自M、L、Y和I。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X134可选自F、H和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X134可为Y。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X135可选自R、K、D和E。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X135可为R。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X136可选自氨基酸。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X137可为G。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X138可选自D和E。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X138可为E。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X139可选自F、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X139可为F。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X140可选自S和T。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X141可选自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X141可为Y。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X142可选自I、L、M、V和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X131可选自F和Y；X132可为I；X133可选自M、L、Y和I；X134可为Y；X135可为R；X136可选自氨基酸；X137可为G；X138可为E；X139可为F；X140可选自S和T；X141可为Y；并且X142可选自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X131可选自A、C、D、E、F、G、L、P和Y；X132可选自C、I、L、N、S和V；X133可选自A、I、L、M、Q、R和Y；X134可选自F、H、K、L、T和Y；X135可选自D、E、G、H、I、K、L、P、Q、R、S和Y；X136可选自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T；X137可选自C、D、E、G、K、N、P、Q和T；X138可选自D、E、F、K、P、R和T；X139可选自A、F、L、R、T、V、W和Y；X140可选自D、E、G、L、N、S、T、W和Y；X141可选自A、C、F、G、I、L、M和Y；并且X142可选自C、E、I、L、M、V和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X131可选自F和Y；X132可选自I、L和V；X133可选自I、M、R和Y；X134可选自F、H和Y；X135可选自D、E、K和R；X136可选自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T；X137可为G；X138可选自D和E；X139可选自F、W和Y；X140可选自S和T；X141可选自F、I、L、M和Y；并且X142可选自I、L、M、V和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X131可为F；X132可为I；X133可选自I、M、R和Y；X134可为Y；X135可选自D、E、K和R；X136可选自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T；X137可为G；X138可为E；X139可为F；X140可选自S和T；X141可为Y；并且X142可选自I、L、M、V和Y。
在式(8)的IL-2Rγc配体中，X131可为F，X132可为I，X134可为Y，X125可为R，X137可为G，X138可为E，X139可为F并且X141可为Y。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:265至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:932至SEQ ID NO:940中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:265 C G I A Y R S G E F T M I C
SEQ ID NO:266 C P S M L Q G P E R T W V C
SEQ ID NO:267 W C I Y Y P F T D V E A C T
SEQ ID NO:932 C A N L H D T Q E W W Y Y C
SEQ ID NO:933 C E L L T G I P E Y N F L C
SEQ ID NO:934 C F I R F Y Q D K Y D Y V C
SEQ ID NO:935 C F I R Y L R G E F S F V C
SEQ ID NO:936 C F L R F I H G E L D Y Y C
SEQ ID NO:937 C F V M Y K N N E F S L I C
SEQ ID NO:938 C G I A Y R S G E F T M I C
SEQ ID NO:939 C L I Y K E Q K F A L I E C
SEQ ID NO:940 C Y I I Y R L G T F S Y M C
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:265至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:931至SEQ ID NO:940中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:265至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:931至SEQ ID NO:940中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:265至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:931至SEQ ID NO:940的IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rγc配体可包含式(9)的氨基酸序列(SEQ ID NO:941)或式9a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:942)：
–X155–X156–X157–X158–X159– (9)
–X151–X152–X153–X154–C–X155–X156–X157–X158–X159–C–X160–X161–X162–X163– (9a)
其中，X151可选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X152可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X153可选自包含酸性或极性中性侧链的氨基酸；X154可选自包含碱性侧链的氨基酸；X155可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X156可选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X157可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X158可选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X159可选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X160可选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X161可选自氨基酸；X162可选自包含大疏水侧链或碱性侧链的氨基酸；并且X163可选自包含大疏水侧链的氨基酸。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X151可选自A、G、P、S和T；X152可选自F、I、L、M、V、Y和W；X153可选自D、E、N和Q；X154可选自H、K和R；X155可选自F、I、L、M、V、Y和W；X156可选自A、G、P、S和T；X157可选自A、G、P、S和T；X158可选自A、G、P、S和T；X159可选自A、G、P、S和T；X160可选自A、G、P、S和T；X161可选自氨基酸；X162可选自F、I、L、M、V、Y、W、R、K和H；并且X163可选自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X151可选自K、M、N和K；X152可选自M、L和Y；X153可选自N、Y和L；X154可为K；X155可选自A、W、R、Y和N；X156可选自T、N和S；X157可选自P和A；X158可选自S、R、F和L；X159可选自Q、S、E和T；X160可选自S、Q和A；X161可选自V、S、G、L和N；X162可选自I、K、R和V；并且X163可选自F和L。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X151可选自S和T。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X152可选自L和M。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X152可为L。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X153可为N。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X154可为K。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X155可选自W和Y。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X156可选自S和T。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X156可为S。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X157可为P。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X158可为S。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X159可选自S和T。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X159可为S。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X160可为S。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X161可选自氨基酸。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X162可选自I、V、R和K。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X162可选自I和V。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X162可选自R和K。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X163可选自F和L。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X163可为L。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X151可选自S和T；X152可为L；X153可为N；X154可为K；X155可选自W和Y；X156可为S；X157可为P；X158可为S；X159可为S；X160可为S和T；X161可选自氨基酸；X162可为I；并且X163可为F。
在式(9)和式(9a)的IL-2Rγc配体中，X152可为L，X153可为N，X154可为K，X156可为S，X157可为P，X158可为S，X159可为S，X160可为S，X162可为I，并且X163可为F。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:943至SEQ ID NO:948中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:943 K M N K C A T P S Q C S V I F
SEQ ID NO:944 N L N K C W N P R S C S S K F
SEQ ID NO:945 T Y N K C R S P F E C S G I F
SEQ ID NO:946 Y L N K C Y S P S S C Q L R L
SEQ ID NO:947 S L Y K C N S P L S C S N I F
SEQ ID NO:948 S L L K C Y N A S T C A S V F
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:941至SEQ ID NO:948中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:941至SEQ ID NO:948中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:941至SEQ ID NO:948的IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rγc配体可包含式(12)的氨基酸序列(SEQ ID NO:949)：
–X171–X172–X173–X174–X175–C–X176–X177–X178–X179–X180–X181–X182–X183–C–X184–X185–X186–X187–X188– (12)
其中，X171可选自包含碱性侧链的氨基酸；X172可选自包含含羟基侧链氨基酸；X173可选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X174可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X175可选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X176可选自包含酸性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X177可选自包含酸性侧链的氨基酸；X178可选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X179可选自包含酸性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X180可为G；X181可为V；X182可为E；X183可为L；X184可为W；X185可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X186可为E；X187可选自氨基酸；并且X188可选自包含酸性侧链的氨基酸。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自H、K和R；X172可选自S、T和Y；X173可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174可选自F、I、L、M、V、W和Y；X175可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X177可选自D和E；X178可选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X179可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X180可为G；X181可为V；X182可为E；X183可为L；X184可为W；X185可选自F、I、L、M、V、W和Y；X186可为E；X187可选自氨基酸；并且X188可选自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自D、E、G、H、K、M、N、P、Q、R、S和T；X172可选自A、D、E、G、I、K、L、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X173可选自A、D、E、F、G、I、Q、S、T、V、W和Y；X174可选自A、I、E、I、L、M、N、Q、R、S、T和V；X175可选自A、E、I、L、M、N、Q、R、S、T和V；X176可选自D、E、H、L、Q、R和V；X177可选自D、E、N、T和V；X178可选自F、S、W和Y；X179可选自A、D、E、G、H、K、N、Q、R和Y；X180可选自G和R；X181可为V；X182可选自D、E和Y；X183可选自F、I和L；X184可为W；X185可选自C、H、I、L、P、Q、T、V和Y；X186可选自A、D、E、G、M、R、S、T和V；X187可选自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X188可选自A、C、D、E、F、G、I、K、L、N、P、Q、R、S和V。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自H、K和R；X172可选自S、T和Y；X173可选自D、E、F、I和V；X174可选自I和V；X175可选自E、I、L、M和V；X176可选自D、E和Q；X177可选自D和E；X178可选自F和W；X179可选自D、E、N和Q；X180可为G；X181可为V；X182可选自D和E；X183可为L；X184可为W；X185可选自I、L、Q和V；X186可选自D和E；X187可选自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X188可选自D、E、N和Q。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自K和R；X172可选自S、T和Y；X173可选自D、E、F、I和V；X174可为V；X175可选自E、L、M和V；X176可为Q；X177可选自D和E；X178可为W；X179可选自D、E、N和Q；X180可为G；X181可为V；X182可为E；X183可为L；X184可为W；X185可选自I、L、Q和V；X186可选自D和E；X187可选自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X188可选自D、E、N和Q。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自H、K和R。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X172可选自S、T和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X173可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X173可选自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X173可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X174可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X174可为V。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X175可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X175可选自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X175可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X176可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X176可选自E和Q。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X177可选自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X178可选自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X178可选自F、H、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X178可为W。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X179可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X179可选自D、E和Q。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X180可为G。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X181可为V。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X182可为E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X183可为L。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X184可为W。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X185可选自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X185可为L。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X186可为E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X187可选自氨基酸。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X188可选自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自H、K和R；X172可选自S、T和Y；X173可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174可选自F、I、L、M、V、W和Y；X175可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X177可选自D和E；X178可选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X179可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X180可为G；X181可为V；X182可为E；X183可为L；X184可选自W；X185可选自F、I、L、M、V、W和Y；X186可为E；X187可选自氨基酸；并且X188可选自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自H、K和R；X172可选自S、T和Y；X173可选自D和E；X174可为V；X175可选自D和E；X176可选自E和Q；X177可选自D和E；X178可选自F、H、W和Y；X179可选自D、E和Q；X180可为G；X181可为V；X182可为E；X183可为L；X184可为W；X185可选自F、I、L、M、V、W和Y；X186可为E；X187可选自氨基酸；并且X188可选自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自H、K和R；X172可选自S、T和Y；X173可选自F、I、L、M、V、W和Y；X174可为V；X175可选自F、I、L、M、V、W和Y；X176可选自E和Q；X177可选自D和E；X178可选自F、H、W和Y；X179可选自D、E和Q；X180可为G；X181可为V；X182可为E；X183可为L；X184可为W；X185可选自F、I、L、M、V、W和Y；X186可为E；X187可选自氨基酸；并且X188可选自D和E。
在式(12)的IL-2Rγc配体中，X171可选自H、K和R；X172可选自S、T和Y；X173可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174可为V；X175可选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176可选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X176可选自E和Q；X177可选自D和E；X178可为W；X179可选自D、E和Q；X180可为G；X181可为V；X182可为E；X183可为L；X184可为W；X185可选自F、I、L、M、V、W和Y；X186可为E；X187可选自氨基酸；并且X188可选自D和E。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:950至SEQ ID NO:1027中任一者的氨基酸序列：
Figure BDA0003171305600000731
Figure BDA0003171305600000741
Figure BDA0003171305600000751
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:949至SEQ ID NO:1027中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
IL-2Rγc配体可包含选自SEQ ID NO:949至SEQ ID NO:1027中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
SEQ ID NO:949至SEQ ID NO:1027的IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
IL-2Rγc配体可包含例如5至50个氨基酸、5至40个氨基酸、5至30个氨基酸、5至30个氨基酸、6至25个氨基酸或7至20个氨基酸。
IL-2Rγc配体可展现对人IL-2Rγc亚基、对哺乳动物IL-2Rγc亚基或对人IL-2Rγc亚基和哺乳动物IL-2Rγc亚基两者的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公开提供的IL-2Rγc配体可展现例如对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)为0.1μM至50μM。
IL-2Rγc配体可展现对人IL-2Rγc亚基、对哺乳动物IL-2Rγc亚基或对人IL-2Rγc亚基和哺乳动物IL-2Rγc亚基两者的结合亲和力(IC50)小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
IL-2Rγc配体可展现对人IL-2Rγc亚基和对人IL-2Rγc亚基中的每者的结合亲和力(IC50)小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于0.1μM或小于0.01μM。
IL-2Rγc配体可展现对人IL-2Rγc亚基和对人IL-2Rγc亚基中的每者的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。
本公开提供的IL-2Rγc配体可展现对人IL-2Rα(CD25)亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM、大于1mM、大于10mM或大于100mM。
IL-2Rγc配体可展现的对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)是IL-2Rγc配体对人IL-2Rα亚基的结合亲和力(IC50)的至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或至少1,000倍。
具有SEQ ID NO:268至SEQ ID NO:376的氨基酸序列被排除在根据本发明的氨基酸序列的范围之外。在另外涵盖SEQ ID NO:268至SEQ ID NO:376中任一者的氨基酸序列的属或亚属中，SEQ ID NO:268至SEQ ID NO:376的氨基酸序列包括在所述属或亚属的范围内。
SEQ ID NO:268 I S A G R W G D V G D L I P
SEQ ID NO:269 G V Q S R W G D V G D L I P W
SEQ ID NO:270 F P V P R W G D W G D L I E L
SEQ ID NO:271 R W G D V G D L I G
SEQ ID NO:272 R W G D V G D L I W
SEQ ID NO:273 R W G D V G D L I G
SEQ ID NO:274 R W G D V G D L I V
SEQ ID NO:275 R W G D V G D L V S
SEQ ID NO:276 R W G D V G D L V M
SEQ ID NO:277 R W G D V G D M V E
SEQ ID NO:278 R Y G E V G D L L P
SEQ ID NO:279 R W G D W G D L L P
SEQ ID NO:280 R W G D W G D L I P
SEQ ID NO:281 R W G D W G D L V A
SEQ ID NO:282 R W G D W G D L V E
SEQ ID NO:283 R W G D W G D L V W
SEQ ID NO:284 R W G D W G D L V G
SEQ ID NO:285 R W G D V G D L V P
SEQ ID NO:286 R W G D W G D M V V
SEQ ID NO:287 W S G P G I L G E Y M
SEQ ID NO:288 W D G P G L G E F F
SEQ ID NO:289 W S G P G I L G E F M
SEQ ID NO:290 W Y G P G I L G E Y M
SEQ ID NO:291 W E G P G L G E Y M
SEQ ID NO:292 W E G P G I L G E Y
SEQ ID NO:293 I D C G V A T V G E L C
SEQ ID NO:294 I S C S E A G L G E L C
SEQ ID NO:295 I D C S Q A M L G E L C
SEQ ID NO:296 I D C S E A W L G E L C
SEQ ID NO:297 I D C S E A A L G T L C
SEQ ID NO:298 L D C S I A A L G E L C
SEQ ID NO:299 L D C S E A I L G Q L C
SEQ ID NO:300 L D C G E A I L G E L C
SEQ ID NO:301 L D C R D A V L G E L C
SEQ ID NO:302 M D C S E R A L G E L C
SEQ ID NO:303 M D C S Q A G L G E L C
SEQ ID NO:304 M D C R E A A L G E L C
SEQ ID NO:305 M D C W E A A L G E L C
SEQ ID NO:306 M D C S E A L L G E L C
SEQ ID NO:307 M D C Y D A R L G D L C
SEQ ID NO:308 M D S S Q A A L G E L C
SEQ ID NO:309 V D C S E A V L G Q L C
SEQ ID NO:310 L D C S R A S L G E L C
SEQ ID NO:311 M D C S Q A G L G E L C
SEQ ID NO:312 I D C S E A G L G E L C
SEQ ID NO:313 I D C S E A A L G E L C
SEQ ID NO:314 I N C S E A V I G Q L C
SEQ ID NO:315 I D C S N A V V G Q L C
SEQ ID NO:316 I D C S A A G L G E L C
SEQ ID NO:317 L D C S N A G W G D L C
SEQ ID NO:318 L D C S E A V L G E L C
SEQ ID NO:319 L D C H L A V L G E L C
SEQ ID NO:320 L D C S V A V L G E L C
SEQ ID NO:321 L D C S E A W L G H L C
SEQ ID NO:322 M D C S Q A A L G D L C
SEQ ID NO:323 M D C S W A W L G D L C
SEQ ID NO:324 M D C S D A V L G D L C
SEQ ID NO:325 M D C H E A A L G H L C
SEQ ID NO:326 M D C S Q A V L G E L C
SEQ ID NO:327 M D C S I R A L G E L C
SEQ ID NO:328 T E C S E A G L W E L C
SEQ ID NO:329 T E C S E A G L W E L C
SEQ ID NO:330 M D C R W A A L G E L C
SEQ ID NO:331 M D C S K A A L G E L C
SEQ ID NO:332 M D C S E A V L G E L C
SEQ ID NO:333 M D C S I R A L G E L C
SEQ ID NO:334 V D C S E A V L G Q L C
SEQ ID NO:335 M D C S E R A L G E L C
SEQ ID NO:336 I D C G V A T V G E L C
SEQ ID NO:337 I D C S E A A L G E L C
SEQ ID NO:338 I N C S E A V I G D L C
SEQ ID NO:339 I D C S Q A M L G E L C
SEQ ID NO:340 I D C S E A V L G E L C
SEQ ID NO:341 I D C S A A G L G E L C
SEQ ID NO:342 I D C S E A A L G T L C
SEQ ID NO:343 L D C S N A G V G D L C
SEQ ID NO:344 L D C S I A A L G E L C
SEQ ID NO:345 L D C S E A I L G Q L C
SEQ ID NO:346 L D C H L A V L G E L C
SEQ ID NO:347 L D C S V A V L G E L C
SEQ ID NO:348 L D C R D A V L G E L C
SEQ ID NO:349 M D C S E R A L G E L C
SEQ ID NO:350 M D C S Q A A L G D L C
SEQ ID NO:351 M D C S V A V L G D L C
SEQ ID NO:352 M D C R E A A L G E L C
SEQ ID NO:353 M D C W E A A L G E L C
SEQ ID NO:354 M D C H E A A L G H L C
SEQ ID NO:355 M D C S Q A V L G E L C
SEQ ID NO:356 M D C Y D A R L G D L C
SEQ ID NO:357 M D S S Q A A L G E L C
SEQ ID NO:358 T E C S E A G L W E L C
SEQ ID NO:359 M D C S E A V L G E L C
SEQ ID NO:360 I S C S E A G L G E L C
SEQ ID NO:361 M D C S Q A A L G D L C
SEQ ID NO:362 M D C S Q A G L G E L C
SEQ ID NO:363 I S C S E A G L G E L C
SEQ ID NO:364 I D C S N A V V G Q L C
SEQ ID NO:365 L D C S E A V L G E L C
SEQ ID NO:366 L D C G E A I L G E L C
SEQ ID NO:367 L D C S E A V L G H L C
SEQ ID NO:368 M D C S Q A G L C E L C
SEQ ID NO:369 M D C S D A V L G D L C
SEQ ID NO:370 M D C S E A L L G E L C
SEQ ID NO:371 H C L D M G C T F P V W
SEQ ID NO:372 A R S D Y G L G A I W P
SEQ ID NO:373 R A C R V M P C L P D L
SEQ ID NO:374 S G C G R E L G W C
SEQ ID NO:375 T Q E V Y Y S L L
SEQ ID NO:376 G T Q E A C F G L L
实体肿瘤展现出与正常组织的代谢差异。实体肿瘤对糖酵解代谢的更大依赖，产生更酸性的肿瘤微环境。例如，实体肿瘤微环境的pH可以比大多数正常组织的pH低1至2。可以利用这种pH差异来增强治疗剂的在相对于正常外周组织中的活性的在实体肿瘤中的活性。
使用合适的pH选择性筛选方法，可以鉴定出在较低pH下对IL-2具有较大结合亲和力而在中性pH下较弱结合亲和力的肽。IL-2激动剂和拮抗剂可以基于所鉴定的pH选择性肽构建。这些pH选择性的激动剂和拮抗剂可以展现出增强的治疗指数，从而反映靶向实体肿瘤增加的细胞毒性和对正常组织降低的毒性。
酸性偏向亲和力选择已用于鉴定如下的受体配体，所述受体配体在pH<6.5时具有与实体肿瘤微环境相当的增加的亲和力，而在中性pH>7.0时具有与正常组织相当的降低的亲和力。这些肽配体可以作为构建pH靶向和pH选择性拮抗剂和激动剂的组分。
本公开提供的IL-2Rβ配体可以包含pH选择性IL-2Rβ配体。
pH选择性IL-2Rβ配体可包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)：
–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10– (1)
–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11– (1a)
–X1–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11–X12– (1b)
其中，X1可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X2可选自氨基酸；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可选自氨基酸；X6可选自氨基酸；X7可选自氨基酸；X8可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X9可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X10可选自氨基酸；X11可选自氨基酸；并且X12可选自氨基酸。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X1可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X2可选自包含酸性侧链的氨基酸；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X6可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X7可选自包含极性-中性或大疏水侧链的氨基酸；X8可选自包含小疏水侧链的氨基酸；X9可选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X10可选自包含大疏水侧链的氨基酸；X11可选自包含酸性侧链的氨基酸；并且X12可选自包含大疏水侧链的氨基酸。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X1可选自I、L、M、V、F、W和Y；X2可选自D和E；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可选自A、G、P、S和T；X6可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7可选自H、N、Q、S、T、Y、I、L、M、V、F、W和Y；X8可选自A、G、P、S和T；X9可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10可选自I、L、M、V、F、W和Y；X11可选自D和E；并且X12可选自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X1可选自I、L、M、V、F、W和Y；X2可选自D和E；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可为A；X6可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7可选自H、N、Q、S、T、Y、I、L、M、V、F、W和Y；X8可为G；X9可选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10可选自I、L、M、V、F、W和Y；X11可选自D和E；并且X12可选自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X1可选自L、I、F和V。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X2可选自D和E。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X6可选自Q、E和D；
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X7可选自V、L和I。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X9可选自E、D和Q。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X10可选自L、V、I和Y。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X11可选自D和E。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X12可选自L、I和F。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X1可选自L、I、F和V；X2可选自D和E；X6可选自Q、E和D；X7可选自V、L和I；X9可选自E、D和Q；X10可选自L、V、I和Y；X11可选自D和E；并且X12可选自L、I和F。
在式(1)-(1b)的pH选择性IL-2Rβ配体中，X1可选自F、I、M和Y；X2可选自E、D和R；X3可选自氨基酸；X4可选自氨基酸；X5可为A；X6可选自A、P和Q；X7可选自I和V；X8可为G；X9可选自E和Q；X10可选自I、L和V；X11可选自E、D和Q；并且X12可选自I和L。
pH选择性IL-2Rβ配体可包含选自SEQ ID NO:400至SEQ ID NO:577中任一者的氨基酸序列：
SEQ ID NO:400 D H K T W S A D C R I A Q V G E L C Q L
SEQ ID NO:401 R R I A Q C S K A Q V G E L C E L
SEQ ID NO:402 G V K D G W E D C G I A Q V G E L C V L
SEQ ID NO:403 E D C W M A Q V G Q L C D L
SEQ ID NO:404 R T L E H V E P C R I A G L G E L C D L
SEQ ID NO:405 E Y C Q M A Q L G D L C D L
SEQ ID NO:406 H G T F A C S L A Q V G D L C E L F G N
SEQ ID NO:407 F D C R F A Q L G G L C D L
SEQ ID NO:408 A K F F D C S F A P V G Y L C D L I V I
SEQ ID NO:409 F E C R I A K V G E L C D L
SEQ ID NO:410 F E C R T A P V G E L C D L W P W E L D
SEQ ID NO:411 F E C W I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:412 F E C W R A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:413 G D C R F A H L G D L C D L S G T S G A
SEQ ID NO:414 F V V N E L G D C R F A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:415 G D C R I A E V G E L C D L
SEQ ID NO:416 H D C W F A K L G E L C D L R Q M S F V
SEQ ID NO:417 H D C Y S A H V G E L C D L N E P D G K
SEQ ID NO:418 H E C R F A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:419 H Q C R F A H V G E L C D L F V F E S Y
SEQ ID NO:420 I D C R F A R L G Y L C D L Q T N E H M
SEQ ID NO:421 K A C S I A Q V G D L C E I Y G F D D A
SEQ ID NO:422 R Q S R M W K A C S L A H L G E L C D L
SEQ ID NO:423 K D C R L A Y V G E L C D L N R S D T I
SEQ ID NO:424 A T F K D C R S S D V G E L C D M T N M
SEQ ID NO:425 K D C R T A L I G D L C D L T L H L G G
SEQ ID NO:426 K D C S I A Q V G E L C E F S R S G R T
SEQ ID NO:427 Q D G A K L K E C R V A Q V G E L C E F
SEQ ID NO:428 Q V L K N C R L A H I G E L C Y L S E R
SEQ ID NO:429 R T M K Q C S I A Q V G E L C D L A V T
SEQ ID NO:430 K S C A R A Q V G E L C Y I E G A E D A
SEQ ID NO:431 M N Q K Y C K L A Q V G E L C D L S M D
SEQ ID NO:432 L A C R A A Q V G Q L C D L
SEQ ID NO:433 L A C R M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:434 L A C W M A H V G Q L C E L E A H K V V
SEQ ID NO:435 L D C R F A L L G Q L C D L F F G Q R P
SEQ ID NO:436 L D C R I A P L G E L C D M F I S A F N
SEQ ID NO:437 L D C R M A Q V G D L C D L
SEQ ID NO:438 S D V L D C R V A Q V G S L C E L Y E
SEQ ID NO:439 L D C S K A D V G E L C D P W W S R L K
SEQ ID NO:440 A W N P L V L D C S T S Q V G D L C E L
SEQ ID NO:441 F S G P D W L E C R F A Q L G Q M C D L
SEQ ID NO:442 L E C R L A H L G E L C D L
SEQ ID NO:443 L E C R L A R L G D L C Y L
SEQ ID NO:444 L I M L E C R M A K L G E Y C Y F D A E
SEQ ID NO:445 L E C R M A L V G D L C D L
SEQ ID NO:446 L E C R S A Q M G D L C D L
SEQ ID NO:447 L K C R M A R L G D L C D L D I G R N M
SEQ ID NO:448 L L C R M A H L G E L C D L
SEQ ID NO:449 L L C R N A Q V G Q I C D L M P F M L S
SEQ ID NO:450 L L C S M A H V G E L C Y L L Q G T Q E
SEQ ID NO:451 K E F L N C R I A Q V G E L C E M H Y E
SEQ ID NO:452 A K S K G E L N C R Y A H V G E L C E L
SEQ ID NO:453 L Q C R L A Q L G E L C V F
SEQ ID NO:454 L R C R M A Q V G D L C D L D R A W D W
SEQ ID NO:455 L S C R M A L V G Q L C E L
SEQ ID NO:456 L S C S I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:457 L S C W V A H L G D L C D L E R D V K E
SEQ ID NO:458 N D C R F A H L G E L C D L D L E R A R
SEQ ID NO:459 A S G N D C R M A Q V G Q L C D L E W M
SEQ ID NO:460 S W V N N C R M A Q V G E L C D L P N W
SEQ ID NO:461 T Y A K L V N Y C W T A Q L G E L C Y L
SEQ ID NO:462 P D C S V A V L G E L C D L
SEQ ID NO:463 G L N P M I P G C Q M A Q V G E L C E L
SEQ ID NO:464 P Q C R T A L L G E L C E L
SEQ ID NO:465 P Q C R T A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:466 K A G Q A C R I A H V G E L C D L N E T
SEQ ID NO:467 Q A C R M A Q V G E L C D F Y G T P E S
SEQ ID NO:468 L E F M W I Q D C G M A E V G E L C E L
SEQ ID NO:469 Q D C K F A Q L W D L C D L
SEQ ID NO:470 D E M Q D C Q I A Q V G E L C D L G L E
SEQ ID NO:471 E Y F S H D Q D C Q T A Q L G E L C K M
SEQ ID NO:472 Q D C R F A Q L G D L C D L
SEQ ID NO:473 Q D C R F A H L G E L C D L T E G Q W W
SEQ ID NO:474 Q D C R F A H V G D I C D L
SEQ ID NO:475 G I P Q D C R I A L V G E L C D L D I A
SEQ ID NO:476 Q D C R K A N V G E L C Y L D W D S P T
SEQ ID NO:477 Q D C R L A H L G D L C D L W S P R Q N
SEQ ID NO:478 R V F Q D C R L A L V G E L C E L V G P
SEQ ID NO:479 S R S I R V Q D C R L A R V G D L C E L
SEQ ID NO:480 Q D C R M A H L G E L C T L
SEQ ID NO:481 Q D C R M A Q V G H L C D L
SEQ ID NO:482 Q D C R M A Q V G E L C E L R G G D S S
SEQ ID NO:483 S Y L Q D C R M A Q V G Q L C D L N D S
SEQ ID NO:484 N Q F Q D C R R A L V G Q L C D M Y S K
SEQ ID NO:485 A V K R F R Q D C R T A P V G T L C D L
SEQ ID NO:486 Q D C R T A P V G D L C D I M G E D V L
SEQ ID NO:487 W T W Q D C S L A Q V G D L C D I G K K
SEQ ID NO:488 Q D C W M A Q L G E L C D L F S D H K V
SEQ ID NO:489 P G V Q D C X I A H X G E L C E F V W N
SEQ ID NO:490 S W G E L L Q E C R F A H L G E L C S L
SEQ ID NO:491 W G R Q E C R F A N V G D L C D V S N Y
SEQ ID NO:492 A V N Q E C R F A R L G E L C V L K N I
SEQ ID NO:493 N Q V Q E C R I A Q L G D L C E M Y Q S
SEQ ID NO:494 V L E V L R Q E C R M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:495 S V W Q E C S M A Q V G D L C E L H I G
SEQ ID NO:496 K I R R D S Q G C E I A Q V G E L C E L
SEQ ID NO:497 Q G C W M A Q L G E L C D L S V Q E Y L
SEQ ID NO:498 Q I C Q T A L V G E L C D L I A D V V T
SEQ ID NO:499 W P M S Q F Q K C A T A Q V G E L C E L
SEQ ID NO:500 F I A Q K C R L A K V G E L C D L G Y S
SEQ ID NO:501 N L R Q N C R D A P V G E L C D L E W I
SEQ ID NO:502 Q N C R F A Q L G Q L C D L
SEQ ID NO:503 Q N C S T A K V G E L C D L L M E G T E
SEQ ID NO:504 Q P C R M A H L F E L C D L
SEQ ID NO:505 Q P C R N A H L G Q L C D L Q T W T N S
SEQ ID NO:506 G Y E P I M R A C R N A Q V G D L C D L
SEQ ID NO:507 V T G W T Y R D C R I A N V G D L C E L
SEQ ID NO:508 Y Q K G Y S R E C S T A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:509 G A K G R L R E C Y M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:510 R G C E T A Q V G E L C D E D M W H D R
SEQ ID NO:511 S D C R I A R V G E L C D L L S D E G K
SEQ ID NO:512 S D C R L A Q V G Q L C D R R R F R G V
SEQ ID NO:513 L Y V V R N S D C R M A N V G E L C D L
SEQ ID NO:514 E K S S D C R N A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:515 S D C S V A N V G D L C N L
SEQ ID NO:516 N R L S F S S E C R L A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:517 S G C R F A H L G E L C D L
SEQ ID NO:518 T D C R M A Q V G E L C Y L
SEQ ID NO:519 T N C R L A H V G D L C D L
SEQ ID NO:520 W Q R G Q G T Q C R F A L V G E L C D L
SEQ ID NO:521 L K K Y R H V A C R M A V V G E L C D L
SEQ ID NO:522 P M G M D P V A C R T A Q V G Q L C D L
SEQ ID NO:523 V D C R Q A Q V G D L C E L S D E E I S
SEQ ID NO:524 V D C W I A Q L G E L C E L E D G R R Q
SEQ ID NO:525 M W I G H A V E C R F A H V G D L C D L
SEQ ID NO:526 V L C R I A Q V G Q L C E L
SEQ ID NO:527 V M C R T A Q V G E L C D I
SEQ ID NO:528 V N C R Q A Q V G D L C D F E G I M S D
SEQ ID NO:529 V N C S I A K L G E L C Y V
SEQ ID NO:530 W E C R W A Q V G D L C D L
SEQ ID NO:531 W Q C R W A Q V G E L C D L S S E N D N
SEQ ID NO:532 W Y C W M A Q I G E L C D L
SEQ ID NO:533 Y Q C S I A R L G E L C D L
SEQ ID NO:534 Y A C R F A H V G D L C D L
SEQ ID NO:535 E Q T R S G Y A C R T A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:536 Y D C Q K A Q L G E L C D L R Y S V R D
SEQ ID NO:537 Y D C E M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:538 D S Q Y K Y Y D C G R A Q L G E L C E L
SEQ ID NO:539 Y D C R F A H L G D L C D L
SEQ ID NO:540 Y D C R F A H L G D L C D L
SEQ ID NO:541 Y D C R F A H L G D L C D L
SEQ ID NO:542 Y D C R F A Q V G Q L C D I
SEQ ID NO:543 Y D C R I A Q V G Q L C D L
SEQ ID NO:544 Y D C R I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:545 Y D C R I A Q V G D L C D L I S N S N R
SEQ ID NO:546 M N D Y D C R I A R M G E L C D L L L D
SEQ ID NO:547 Y D C R L A R L G D L C D L R V L G V E
SEQ ID NO:548 Y D C R M A K V G D L C D L W S V W G R
SEQ ID NO:549 I S Q H R N Y D C R M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO:550 Y D C R S A P V G E L C D L V P K D W A
SEQ ID NO:551 T W A Y D C R T A E V G E L C D L P V Q
SEQ ID NO:552 T I I Y D C R T A Q L G E L C E I N Y D
SEQ ID NO:553 Y D C R V A H V G E L C D L P F V G R A
SEQ ID NO:554 L S V Y D C S K A R L G E L C D L V L E
SEQ ID NO:555 D G Y D Y W Y D C T M A Y V G E L C D F
SEQ ID NO:556 T G K Y D C W K A M V G E L C D L R V M
SEQ ID NO:557 M K Y Y E C R F A P L G E L C E L G V I
SEQ ID NO:558 Y E C R I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:559 N H W Y E C R I A Q V G E V C D L
SEQ ID NO:560 Y E C R L A H V G D L C D L
SEQ ID NO:561 Y E C R M A N V G E L C D I
SEQ ID NO:562 Y E C R N A Q V G D L C D L G S Y V G N
SEQ ID NO:563 V E E Y F C R I A H L G E L C D L G L K
SEQ ID NO:564 T S S Y F C R M A E L F H L C D L E E S
SEQ ID NO:565 K G G Y G C R F A R L G E L C D L D S T
SEQ ID NO:566 Y L C Q V A G V G E L C D L E E S G R N
SEQ ID NO:567 F E E Y N C R F A R L G E L C D M G S Q
SEQ ID NO:568 G R F Y P C N M A Q V G E L C E L M E Y
SEQ ID NO:569 Y P C R M A D V G E L C D L
SEQ ID NO:570 L L S Y P C R M A Q V G E L C D I A M K
SEQ ID NO:571 Y Q C R F A L V G Q L C D L
SEQ ID NO:572 Y Q C R L A H L G E L C D L
SEQ ID NO:573 Y Q C R M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO:574 G I D E D W Y S C W I A E V G E L C D L
SEQ ID NO:575 Y W C R M A P V G E L C D L P G T V L
SEQ ID NO:576 Y W C S V A K V G E L C D L
SEQ ID NO:577 H G L Y Y C R T A H L G E L C D L Q S I
与pH 6.0相比，在pH 7.5下展现与IL-2Rβ受体的结合减少超过15％的pH选择性IL-2Rβ配体包括SEQ ID NO:400、402-405、407、409、410、411、413、415、416、418、419、420、421、423、425-432、436、438-440，442-446、448、450、452、453-456、459-461、463-468、470、471、473-477、479、481-486、489、491、493-496、498-507、510-519、521-524、526-531、534-537、543、545-548、550、551、558-564、566、568-573和575，其中pH选择性结合如实施例9-12所述来测定。
与pH 6.0相比，在pH 7.5下展现与IL-2Rβ受体的结合减少超过50％的pH选择性IL-2Rβ配体包括SEQ ID NO:400、404-405、407、409、410、413、415、420、426、431、432、438-440、442、444-446、450、452、453、455、459、464-467、473-475、479、480、482-484、486、489、493、496、498、502、504、510-514、516-519、521-523、527-530、537、543、545-547、550、558-564、571-573和575，其中pH选择性结合如实施例9-12所述来测定。
与pH 6.0相比，在pH 7.5下pH选择性IL-2Rβ配体可展现与IL-2Rβ受体的结合减少超过99％，与pH 6.0相比，在pH 7.5下与IL-2Rβ受体的结合减少超过90％以上、超过80％、超过70％、超过60％、超过50％、超过40％、超过30％、超过20％或超过10％，其中pH选择性结合如实施例9-12所述来测定。
pH选择性IL-2Rβ配体可包含5至30个氨基酸。
在pH 6.0下，pH选择性IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力为1 pM至100μM。
在pH 6.0下，pH选择性IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力为0.1μM至50μM。
在pH 6.0下，pH选择性IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力小于100μM。
在pH 6.0下，pH选择性IL-2Rβ配体可展现对哺乳动物IL-2Rβ亚基的结合亲和力小于100μM。
pH选择性IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基和人IL-2Rγc亚基中每者的结合亲和力小于100μM。
pH选择性IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rα(CD25)亚基的结合亲和力大于100μM。
pH选择性IL-2Rβ配体可展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力是IL-2Rβ配体对人IL-2Rα亚基的结合亲和力的至少10倍。
使用合适的pH选择性筛选方法，可以鉴定出在较低pH下对IL-2具有较大结合亲和力而在中性pH下较弱结合亲和力的肽。IL-2激动剂和拮抗剂可以基于所鉴定的pH选择性肽构建。这些pH选择性的激动剂和拮抗剂可以展现出增强的治疗指数，从而反映靶向实体肿瘤增加的细胞毒性和对正常组织降低的毒性。
酸性偏向亲和力选择已用于鉴定如下的受体配体，所述受体配体在pH<6.5时具有与实体肿瘤微环境相当的增加的亲和力，而在中性pH>7.0时具有与正常组织相当的降低的亲和力。这些肽配体可以作为构建pH靶向和pH选择性拮抗剂和激动剂的组分。
本公开提供的某些IL-2Rβ配体展现对IL-2Rβ亚基的结合亲和力小于10μM，和对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
IL-2Rβ配体的某些家族与IL-2Rβ配体的某些其它家族竞争性结合IL-2Rβ亚基，并且与IL-2Rβ配体的其它家族非竞争性结合IL-2Rβ亚基并且还与IL-2R非竞争性结合IL-2Rβ亚基，并且其中与IL-2Rγc没有可检测的结合。
IL-2Rβ亚基的特异性结合位点可以被定义为这样的结合位点，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO:1-163、164-182、578-808和1028-1043的IL-2Rβ配体组中的某些IL-2Rβ配体与IL-2Rβ配体组中的其它IL-2Rβ配体竞争性结合该结合位点；具有氨基酸序列SEQ ID NO:1044的IL-2Rβ配体不与IL-2Rβ配体组竞争结合该结合位点；并且IL-2不与IL-2Rβ配体组竞争结合该结合位点。
IL-2Rβ配体组中的某些IL-2Rβ配体(SEQ ID NO:1-163、164-182、578-808和1028-1043)具有对IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM，并且对IL-2Rγc的结合亲和力(IC50)为不可检测的结合。
具有氨基酸序列SEQ ID NO:224的IL-2Rγc配体不与IL-2Rβ配体组竞争结合所述结合位点。
IL-2Rβ配体组(SEQ ID NO:1-163、164-182、578-808和1028-1043)可以包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:58、83、142、169、170、1033和663的IL-2Rβ配体组。
IL-2Rβ配体的该IL-2R结合位点可以使用竞争性结合测定来表征，例如，如实施例20中所述。
本公开提供的某些IL-2Rγc配体展现对IL-2Rγc亚基的结合亲和力小于100μM，并且对IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
IL-2Rγc配体的某些家族与IL-2Rγc配体的某些其它家族竞争性结合IL-2Rγc亚基，而与IL-2Rγc配体的其它家族非竞争性结合IL-2Rγc亚基。
IL-2Rγc亚基的特异性结合位点可以被定义为这样的结合位点，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO:194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267和932-940的IL-2Rγc配体组与IL-2Rγc配体组内的其它IL-2Rγc亚基中的每一个竞争性地结合该结合位点；具有氨基酸序列SEQ ID NO:948的IL-2Rγc配体不与IL-2Rγc配体组竞争结合该结合位点。
IL-2Rγc配体组中的某些IL-2Rγc配体(SEQ ID NO:194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267和932-940)具有对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM和对IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
具有氨基酸序列SEQ ID NO:58的IL-2Rβ配体不与IL-2Rγc配体组竞争结合该结合位点。
IL-2Rγc配体组可包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:198、202、224、236、248和266的IL-2Rγc配体组。
这些IL-2Rγc配体的这种IL-2R结合位点可以使用竞争性结合测定来表征，例如，如实施例20中所述。
包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1-163、164-182、578-80或1028-1043的IL-2Rβ配体的本公开提供的化合物可以结合IL-2Rβ亚基上的特异性结合位点；并且包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267或932-940的IL-2Rγc配体的本公开提供的化合物可以结合IL-2Rγc亚基上的特异性结合位点。
本公开提供的治疗患者的疾病的方法可以包括向患者施用治疗有效量的化合物，该化合物包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1-163、164-182、578-80或1028-1043的IL-2Rβ配体和/或具有氨基酸序列SEQ ID NO:194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267或932-940的IL-2Rγc配体。
本公开提供的治疗患者的疾病的方法可以包括向患者施用治疗有效量的化合物，该化合物结合IL-2Rβ的特异性结合位点和/或IL-2Rγc亚基的特异性结合位点。
本公开提供的方法包括通过提供与IL-2Rβ的特异性结合位点和/或IL-2Rγc亚基的特异性结合位点相互作用的配体或化合物来调节IL-2R的活性的方法。
本公开提供的诊断患者对的疾病的方法包括向患者施用有效量的配体或化合物，所述配体或化合物结合IL-2Rβ的特异性结合位点和/或IL-2Rγc亚基的特异性结合位点。
本公开提供的肽可以通过本领域已知的方法合成，例如通过使用标准固相技术。标准方法包括专有固相合成、部分固相合成方法、片段缩合、经典溶液合成，并且甚至通过重组DNA技术。在固相上，可以使用α-氨基保护的树脂从肽的C-末端开始合成。合适的起始原料可以通过例如将所需的α-氨基酸连接到氯甲基化树脂、羟甲基树脂或二苯甲基胺树脂上来制备。本公开提供的肽可以通过例如借助碳酸氢铯催化剂将α-氨基保护的氨基酸偶联到氯甲基化树脂上来制备。初始偶联后，α-氨基保护基团可以通过选择试剂来去除，所述试剂包括室温下有机溶剂中的三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)溶液。
α-氨基保护基团是已知在肽逐步合成领域有用的基团。包括酰基型保护基团如甲酰基、三氟乙酰基和乙酰基；芳族氨基甲酸酯型保护基团如苄氧羰基(Cbz)和取代的Cbz；脂族氨基甲酸酯保护基团如叔丁氧羰基(Boc)、异丙氧羰基和环己基氧羰基；以及烷基型保护基团如苄基和三苯甲基。Boc和Fmoc是优选保护基团。侧链保护基团在偶联过程中保持完整，并且在氨基末端保护基团的去保护过程中或偶联过程中不会断裂。侧链保护基团必须在最终肽合成完成后，并且在不会改变目标肽的反应条件下可除去。
Tyr的合适的侧链保护基团包括四氢吡喃基、叔丁基、三苯甲基、苄基、Cbz、Z–Br–Cbz和2,5-二氯苄基。Asp的合适的侧链保护基团包括苄基、2,6-二氯苄基、甲基、乙基和环己基。Thr和Ser的合适的侧链保护基团包括乙酰基、苯甲酰基、三苯甲基、四氢吡喃基、苄基、2,6-二氯苄基和Cbz。Thr和Ser的合适的侧链保护基是苄基。Arg的合适的侧链保护基团包括硝基、甲苯磺酰基(Tos)、Cbz、金刚烷氧基羰基甲磺酰基(Mts)或Boc。Lys的合适的侧链保护基团包括Cbz、2-氯苄氧羰基(2-ClCbz)、2-溴苄氧羰基(2-BrCbz)、Tos或Boc。
除去α-氨基保护基团后，剩余的受保护氨基酸可以按所需顺序逐步偶联。过量的每种受保护的氨基酸通常与适当的羧基活化剂一起使用，所述羧基活化剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)溶液，例如在二氯甲烷(CH2 Cl2)、二甲基甲酰胺(DMF)混合物中。
在所需的氨基酸序列完成后，所需的肽可以通过用试剂如三氟乙酸或氟化氢(HF)处理从树脂载体上解偶联，该试剂不仅将肽从树脂上裂解，而且裂解所有剩余的侧链保护基团。当使用氯甲基化树脂时，氟化氢处理导致游离肽酸的形成。当使用二苯甲基胺树脂时，氟化氢处理直接导致游离肽酰胺。或者，当使用氯甲基化树脂时，可以通过用氨处理肽树脂来解偶联侧链保护肽，以得到所需的侧链保护酰胺，或者用烷基胺处理肽树脂来得到侧链保护的烷基酰胺或二烷基酰胺。然后通过用氟化氢处理，以通常的方式除去侧链保护，得到游离酰胺、烷基酰胺或二烷基酰胺。这些固相肽合成程序在本领域中是众所周知的，并且不仅可以用于确定具有这种活性的肽的最小尺寸，还可以使形成肽组的所有肽在一个、两个或多个残基上不同于优选基序(或该基序的最小尺寸)。然后可以筛选单个肽与IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基结合的能力。肽合成方法也可用于合成本公开提供的所有肽化合物的截短类似物和缺失类似物以及截短类似物和缺失类似物的组合。
这些程序也可用于合成这样的肽，其中除20个天然存在的、遗传编码的氨基酸之外的氨基酸在本发明任何化合物的一个、两个或多个位置被取代。例如，萘丙氨酸可以取代色氨酸，以促进合成。可以被取代到本发明肽中的其它合成氨基酸包括L-羟丙基、L-3,4-二羟基苯丙氨酰基、d氨基酸如L-d-羟基赖氨酰基和D-d-甲基丙氨酰基、L-a-甲基丙氨酰基、b氨基酸和异喹啉基。D-氨基酸和非天然存在的合成氨基酸也可以掺入本公开提供的肽中。
20个遗传编码氨基酸(或D氨基酸)的天然存在的侧链可以用其它侧链替代，例如用烷基、低级烷基、环状4-、5-、6-、7-元烷基、酰胺、酰胺低级烷基、酰胺二(低级烷基)、低级烷氧基、羟基、羧基及其低级酯衍生物，以及用4-、5-、6-、7-元杂环取代。例如，可以使用脯氨酸类似物，其中脯氨酸残基的环大小从5个成员变为4、6或7个成员。环状基团可以是饱和或不饱和的，并且如果是不饱和的，可以是芳族或非芳族的。
环状基团可以是饱和或不饱和的，如果是不饱和的，可以是芳族或非芳族的。杂环基团可以包含例如一个或多个氮、氧和/或硫杂原子。这类基团的实例包括呋咕基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基(例如吗啉代)、噁唑基、哌嗪基(例如，1-哌嗪基)、哌啶基(例如，1-哌啶基(1-piperidyl)和哌啶基(piperidino))、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(例如。1-吡咯烷基)、吡咯啉基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基(例如，硫吗啉代)和三唑基。这些杂环基团可以被取代或未被取代。当基团被取代时，取代基可以是烷基、烷氧基、卤素、氧或取代或未取代的苯基。
本公开提供的肽可以通过例如磷酸化和通过本领域已知的其它方法进行修饰。因此，本公开的肽也可以用作制备具有相似生物活性的肽模拟物的基础。
多种技术可用于构建这样的肽模拟物，所述肽模拟物具有与相应的肽相同或相似的所需生物活性，但是在溶解性、稳定性以及对水解和蛋白水解的敏感性方面比肽具有更有利的活性。以下描述了用于制备在N-末端氨基、C-末端羧基修饰的肽模拟物和/或将肽中的一个或多个酰胺键联改变为非酰胺键联的方法。两个或多个这样的修饰可以在一个肽模拟结构中组合(例如，在肽中C-末端羧基的修饰和在两个氨基酸之间包含-CH2-氨基甲酸酯键联)。
肽可以自由合成，或者也可以制备为相应的酰胺或酯。肽的氨基和/或羧基末端也可以被修饰。氨基末端修饰包括甲基化(即，-NHCH3或-NH(CH3)2)、乙酰化、添加碳苯甲酰基或用任何含有由RCOO-定义的羧酸酯官能团的封闭基团封闭氨基末端，其中R可选自萘基、吖啶基、甾基(steroidyl)和类似的基团。羧基末端修饰包括用羧酰胺基团取代游离酸或在羧基末端形成环状内酰胺以引入结构限制。氨基末端修饰还包括例如烷基化、乙酰化、添加碳苯甲酰基和形成琥珀酰亚胺基团。
在制备其中C-末端羧基被酯如-C(O)OR替代的肽模拟物时，使用用于制备肽酸的树脂，并且用碱和合适的醇如甲醇裂解侧链保护肽。然后可以通过用氟化氢处理以通常的方式除去侧链保护基团，以得到所需的酯。
在制备其中C-末端羧基被酰胺-C(O)NR3R4替代的肽模拟物时，二苯甲基胺树脂被用作肽合成的固体支持物。合成完成后，用于从载体中释放肽的氟化氢处理直接产生游离肽酰胺(即，C-末端为-C(O)NH2)。或者，在肽合成过程中使用氯甲基化树脂，并与氨反应，将侧链保护肽从载体上裂解，产生游离肽酰胺，并且与烷基胺或二烷基胺反应，产生侧链保护的烷基酰胺或二烷基酰胺(即，C-末端是-C(O)NRR1，其中R和R1如上定义)。然后可以通过用氟化氢处理，以通常的方式除去侧链保护，得到游离酰胺、烷基酰胺或二烷基酰胺。
C-末端羧基或C-末端酯可以通过以下方式被诱导环化以形成环肽：羧基或酯的-OH或酯(OR)分别与N-末端氨基的内部置换。例如，在合成和裂解得到肽酸后，游离酸被合适的羧基活化剂转化成活化酯，所述羧基活化剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)溶液，例如在二氯甲烷(CH2Cl2)、二甲基甲酰胺(DMF)混合物中的溶液。然后，环肽可以通过活化酯与N-末端胺的内部置换形成。
肽可以被环化，或者可以在肽的末端掺入去氨基或去羧基残基，使得不存在末端氨基或羧基，以降低对蛋白酶的敏感性或限制肽的构象。肽的C-末端官能团包括例如酰胺、酰胺低级烷基、酰胺二(低级烷基)、低级烷氧基、羟基和羧基及其低级酯衍生物，以及其药学上可接受的盐。
本公开提供的肽化合物也可以用作具有相似生物活性的非肽化合物的结构模型。本领域技术人员认识到，多种技术可用于构建具有与特定肽化合物相同或相似的所需生物活性，但是在例如溶解性、稳定性以及对水解和蛋白水解的易感性方面具有比肽化合物更有利的活性的化合物。这些技术包括用由膦酸酯、酰胺酯、氨基甲酸酯、磺酰胺、仲胺和N-甲基氨基酸组成的骨架取代肽骨架。
具有一个或多个肽基键联–C(O)NH–的肽模拟物可以被键联如-CH2-氨基甲酸酯键联、膦酸酯键联、–CH2-磺酰胺键联、脲键联、仲胺(–CH2NH–)键联或烷基化肽基键联-C(O)NR6-所取代，其中R6是C1-6烷基，可以在常规肽合成过程中通过在合成过程中的适当点用适当保护的氨基酸类似物取代氨基酸试剂来制备。
合适的试剂包括例如氨基酸类似物，在所述氨基酸类似物中氨基酸的羧基被适合形成上述键联之一的部分替代。例如，如果肽中的–C(O)NR–可以被–CH2-氨基甲酸酯键联(–CH2OC(O)NR–替代，那么适当保护的氨基酸的羧基(–COOH)基团首先被还原为–CH2OH基团，然后通过常规方法将–CH2OH基团转化为–OC(O)Cl官能团或对硝基碳酸酯–OC(O)O–C6H4-p–NO2官能团。这些官能团中的任何一个与固体支持物上发现的部分制备的肽的N-末端上的游离胺或烷基化胺反应，导致形成–CH2OC(O)NR–键联。类似地，肽中的酰胺键联可以被膦酸酯键联替代。
用-CH2-磺酰胺键联替代肽中的酰胺键可以通过以下方式实现：将适当保护的氨基酸的羧基(–COOH)基团还原成–CH2OH基团，然后通过常规方法将羟基转化成合适的离去基团如甲苯磺酰基。甲苯磺酰化衍生物与例如硫代乙酸反应，然后水解和氧化氯化，将提供–CH2–S(O)2Cl官能团，所述官能团替代原本适当保护的氨基酸的羧基。在肽合成中使用这种适当保护的氨基酸类似物提供了包含-CH2S(O)2NR-键联，其替代了肽中的酰胺键，从而提供了肽模拟物。用脲键联替代肽中的酰胺键联可以用类似的方法实现。
其中-CH2NH-键联替代肽中酰胺键联的仲胺键联可以通过使用例如适当保护的二肽类似物来制备，在所述二肽类似物中，酰胺键联的羰基键已通过常规方法被还原成CH2基团。例如，在二甘油的情况下，将酰胺还原成胺将在脱保护后产生H2NCH2CH2NHCH2COOH，后者然后在下一个偶联反应中以氮保护形式使用。通过还原二肽中酰胺键联的羰基制备这种类似物是本领域已知的。
适当保护的氨基酸类似物可以以与相应氨基酸相同的方式用于常规肽合成。例如，在该反应中通常可以使用约3当量的受保护氨基酸类似物。使用惰性有机稀释剂如二氯甲烷或DMF，并且当酸作为反应副产物产生时，反应溶剂通常含有过量的叔胺来清除反应过程中产生的酸。一种特别优选的叔胺是二异丙基乙胺，其通常过量使用约10倍。该反应导致具有非肽基键联的氨基酸类似物掺入肽模拟物中。这种取代可以根据需要重复，使得肽中从零到所有的酰胺键都被非酰胺键替代。
本公开提供的肽可以环化，或者脱氨基或脱羧基残基可以掺入肽的末端，使得没有末端氨基或羧基，以降低对蛋白酶的敏感性或限制肽的构象。本发明化合物的C-末端官能团包括酰胺、酰胺低级烷基、酰胺二(低级烷基)、低级烷氧基、羟基和羧基及其低级酯衍生物，以及其药学上可接受的盐。
本公开提供的肽可以以环化形式存在，在半胱氨酸的巯基之间具有分子内二硫键。或者，可以在半胱氨酸的巯基之间产生分子间二硫键，以产生二聚(或更高寡聚)化合物。一个或多个半胱氨酸残基也可以被同型半胱氨酸取代。其中一个硫可以被CH2基团或硫的其它等排体替代。这些类似物可以通过分子内或分子间置换来制备。本领域技术人员将容易理解，这种置换也可以使用以上所示的a-氨基-g-丁酸衍生物和同型半胱氨酸的其它同系物来进行。
或者，肽的氨基末端可以用α-取代的乙酸封端，其中α-取代基是离去基团，例如α-卤代乙酸，例如α-氯乙酸、α-溴乙酸或α-碘乙酸。本公开提供的肽可以通过有半胱氨酸或同型半胱氨酸残基的硫置换离去基团而环化或二聚化。
IL-2R激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以是例如合成肽、肽与另一肽或蛋白质的缀合物、重组融合蛋白或单链肽。
IL-2R激动剂化合物可以包含本公开提供的IL-2Rβ配体、本公开提供的IL-2Rγc配体、或本公开提供的IL-2Rβ配体和本公开提供的IL-2Rγc配体两者。
IL-2R激动剂化合物可以包含本公开提供的IL-2Rβ配体，例如SEQ ID NO:1-193、578-903或1028-1050的IL-2Rβ配体；本公开提供的IL-2Rγc配体，例如ID NO:194-267或904-1027的IL-2Rγc配体；或本发明提供的IL-2Rβ配体和本公开提供的IL-2Rγc配体两者。
本公开提供的肽可以包含IL-2Rβ配体或IL-2Rγc配体和额外的氨基酸。
额外的氨基酸可以键合到IL-2Rβ配体或IL-2Rγc配体的C-末端，IL-2Rβ配体或IL-2Rγc配体的N-末端，或IL-2Rβ配体或IL-2Rγc配体的C-末端和N-末端。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的肽可以包含例如10至50个氨基酸、10至40个氨基酸、10至30个氨基酸或15至25个氨基酸。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的肽可以包含例如5至300个氨基酸、10至200个氨基酸或10至100个氨基酸。
包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体的肽对于相应的人IL-2R亚基的结合亲和力(IC50)与单独的相应IL-2R配体的结合亲和力基本相同。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以是缀合物。
缀合物可以包含一个或多个IL-2Rβ配体、一个或多个IL-2Rγc配体或其组合。
缀合物可以是包含两个IL-2Rβ配体或两个IL-2Rγc配体的同二聚体。
缀合物可以是包含至少一个IL-2Rβ配体和至少一个IL-2Rγc配体的异二聚体。
缀合物可以是包含与蛋白质共价偶联的至少一个IL-2Rβ配体和至少一个IL-2Rγc配体的异二聚体。
缀合物可以包含接头，其中接头被配置成将IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体连接到一个或多个其它IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体。接头可以通过共价键或通过非共价键如通过离子键连接到IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体和任何附加部分。
每个IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以通过C-末端、N-末端或C-末端和N-末端两者独立地连接到接头。
例如，在同二聚体中，第一IL-2Rβ配体的C-末端和第二IL-2Rβ配体的C-末端可以连接到接头；第一IL-2Rβ配体的N-末端和第二IL-2Rβ配体的N-末端可以连接到接头；或者第一IL-2Rβ配体的C-末端和第二IL-2Rβ配体的N-末端可以连接到接头。
例如，在同二聚体中，第一IL-2Rγc配体的C-末端和第二IL-2Rγc配体的C-末端可以连接到接头；第一IL-2Rγc配体的N-末端和第二IL-2Rγc配体的N-末端可以连接到接头；或者第一IL-2Rγc配体的C-末端和第二IL-2Rγc配体的N-末端可以连接到接头。
例如，在异二聚体中，IL-2Rβ配体的C-末端和IL-2Rγc配体的C-末端可以连接到接头；IL-2Rβ配体的N-末端和IL-2Rγc配体的N-末端可以连接到接头；IL-2Rβ配体的C-末端和IL-2Rγc配体的N-末端可以连接到接头，或者IL-2Rβ配体的N-末端和IL-2Rγc配体的C-末端可以连接到接头。
包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体的异二聚体化合物可以被配置成活化IL-2R受体。
包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体的异二聚体化合物可以被配置成活化IL-2R受体，而不活化表达IL-2Rα配体的细胞。
例如，当与包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体的异二聚体化合物孵育时，表达IL-2Rβγc亚基的原代人外周血单核细胞(PBMC)使转录5(STAT 5)磷酸化；并且表达IL-2Rα(CD25)亚基的原代人外周血单核细胞(PBMC)不使转录5(STAT5)磷酸化。
异二聚体可以包含IL-2Rβ配体、IL-2Rγc配体和接头，其中接头被配置成使得异二聚体是IL-2R受体的激动剂。
接头可以包含有利于IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体与IL-2R受体结合的长度。例如，接头可以具有例如
Figure BDA0003171305600000921
至
Figure BDA0003171305600000922
至
Figure BDA0003171305600000923
或
Figure BDA0003171305600000924
至
Figure BDA0003171305600000925
的长度。
接头可以包含有助于IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体与IL-2R受体结合的化学结构。例如，接头可以包含肽或烃。
肽接头可以包含例如5至100个氨基酸、5至80个氨基酸、5至60个氨基酸、5至40个氨基酸、5至20个氨基酸或5至10个氨基酸。肽接头可以包含例如2至100个氨基酸、2至80个氨基酸、2至60个氨基酸、2至40个氨基酸、2至20个氨基酸、5至10个氨基酸或2至5个氨基酸。
烃接头可以是聚环氧乙烷。聚环氧乙烷可以具有下式的结构-(O-(CH2)2-)n-(CH2)2-，其中n是1至30的整数。
烃接头可以衍生自具有式H2N-(O-(CH2)2-)n-(CH2)2-COOH结构的聚环氧乙烷，其中n是1至30的整数。
肽二聚体化合物可以包含两个单体亚单位，其中肽二聚体化合物包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体。肽二聚体化合物中存在的单体亚单位可以在其C-或N-末端连接，或者通过内部氨基酸残基连接，例如通过接头部分连接。两个单体亚单位可以通过它们各自的N-末端连接，两个单体亚单位可以通过它们各自的C-末端连接，或者两个单体亚单位可以通过内部氨基酸残基连接。一个单体亚单位可以(通过其N-末端、C-末端中的任何一个，或者通过内部氨基酸)连接至另一个单体亚基(通过其N-末端、C-末端或内部氨基酸中的任何一个)，并且键联可以通过肽二聚体化合物的两个单体亚单位上相同或不同的氨基酸残基发生。肽二聚体化合物的单体亚单位可以通过它们的N-末端和C-末端连接。单体亚单位的两个N-末端可以连接；单体亚单位的两个C-末端可以连接；第一单体亚单位的N-末端可以连接到肽二聚体化合物的第二单体亚单位的C-末端，并且第一单体亚单位的C-末端可以连接到肽二聚体化合物的第二单体亚单位的N-末端。
接头可以包含肽或非肽。接头部分可以包括任何合适的结构、长度和/或尺寸。接头部分可以包括例如DIG、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、IDA-Palm、IDA-Boc、IDA-Ac、IDA-异戊酸、ADA三嗪、三嗪-Boc、间苯二甲酸、1,3-苯二乙酸、Glu、Asp、D-Glu、D-Asp、1,4-苯二乙酸、联苯二乙酸、环丙基乙酸、琥珀酸、戊二酸、十二烷二酸、适当的脂肪族二酸、适当的的芳族二酸、杂芳族化合物、和分子量例如为400Da至40,000Da的聚乙二醇。当接头是IDA、ADA或任何具有游离胺的接头时，它可以用酰化有机化合物酰化，此类化合物例如2-me-三氟丁基、三氟戊基、乙酰基、辛酰基、丁基、戊基、己基、棕榈基、月桂基、油酰基、月桂基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-吡喃-4-羧酸、琥珀酸和戊二酸、具有10-20个碳单元的直链脂肪酸、胆酸和其它胆汁酸。小PEG(PEG4-PEG13)、Glu、异Glu或Asp可在酰化前用作间隔基。
接头可以通过连接两个含硫的C-或N-末端氨基酸来连接两个单体亚单位。这两个含硫氨基酸可以通过包括二卤化物、脂肪链或PEG的接头连接。接头可以通过在每个单体亚单位的C-末端连接含硫的C-末端氨基酸来连接两个单体亚单位。接头可以通过在每个单体亚单位的N-末端连接含硫的N-末端氨基酸来连接两个单体亚单位。接头可以通过将一个单体亚单位的含硫C-末端氨基酸连接到另一个单体亚单位的含硫N-末端氨基酸来连接两个单体亚单位。这两个含硫氨基酸可以通过接头连接，该接头包括同双官能马来酰亚胺交联剂、二卤化物、1,2-双(溴甲基)苯、1,2-双(氯甲基)苯、1,3-双(溴甲基)苯、1,3-双(氯甲基)苯、1,4-双(溴甲基)苯、1,4-双(氯甲基)苯、3,3′-双-溴甲基-联苯或2,2′-双-溴甲基-联苯。卤乙酰基交联剂的实例包含碘乙酰基或溴乙酰基。这些同双官能接头可以含有包含PEG或脂肪链的间隔基。接头可以是双功能接头(例如，二酸、二胺、二卤化物、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化的二酯、双马来酰亚胺，其能够通过胺、酯、硫醚、二硫或醚键连接两个单体亚单位。
合适的接头的实例包括DIG、PEG4、PEG4-生物素、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc-IDA、戊二酸、间苯二甲酸、1,3-苯二乙酸、1,4-苯二乙酸、1,2-苯二乙酸、三嗪、Boc-三嗪、IDA-生物素、PEG4-生物素、AADA、脂肪族化合物、芳族化合物、杂芳香族化合物和分子量为400Da至40,000Da的基于聚乙二醇的接头。合适的双功能接头的实例包括二酸、二胺、二卤化物、N-羟基珀酰亚胺(NHS)活化的二酯、双马来酰亚胺，它们能够通过胺、酯、硫醚、二硫或醚键连接两个单体亚单位。
肽单体和化合物可以通过二硫键、内酰胺键、烯烃键、三唑键、硒醚键或二硒醚键形成环化结构。在一些情况下，每个肽配体的环化结构可以增加配体和包含配体的化合物的效力和选择性。
例如，异二聚体可以包含本公开提供的IL-2Rβ配体，诸如SEQ ID NO:1-193、578-903或1028-1050的IL-2Rβ配体；本公开提供的IL-2Rγc配体，诸如SEQ ID NO:194-267和904-1027的IL-2Rγc配体；以及接头，例如长度为
Figure BDA0003171305600000941
至
Figure BDA0003171305600000942
的聚乙二醇基接头。
单个IL-2Rβ和IL-2Rγc配体可以以各种方式连接以产生异二聚体，可以评估该异二聚体的IL-2R激动剂活性、拮抗剂活性或其它相关活性。激动剂活性可能依赖于异二聚体同时与IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基结合，以诱导与信号传导相容的邻近性和取向。数种化合物特征可以影响异二聚体的活性，诸如例如接头结构、接头长度、肽配体取向和单体肽的ECD结合位点特异性。
因为IL-2R受体的信号传导可能与一系列诱导的亚基取向相容，所以接头可以促进一个或多个IL-2R结合位点之外的结合。IL-2R与IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基的四元复合物的尺寸表明，长度高达约
Figure BDA0003171305600000943
的接头可用于连接IL-2Rβ和IL-2Rγc配体，以诱导产生性亚基排列和激动剂活性。
例如，包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体的异二聚体可以通过PEG接头连接。在肽远端的PEG接头的末端，可以连接炔烃官能团。另一种肽单体可以用末端叠氮化物官能化。单体可以利用点击化学偶联，例如，在与某些肽配体中存在的二硫桥的维持相容的条件下，利用叠氮化物和炔烃之间的1,3偶极Huisgen环加成反应形成三唑键联。炔烃和叠氮基团可以使用市售的氨基酸构件掺入每种单体中。两个肽配体之间的间距可以使用不同长度的PEG接头来选择。使用市售的Fmoc-PEG氨基酸，可以合成
Figure BDA0003171305600000944
或更小至
Figure BDA0003171305600000945
或更大的总接头长度，从而提供广泛的异二聚体接头长度多样性。
诱导的受体亚基取向以及正确的细胞内排列和信号传导的可能性可部分取决于肽配体连接形成异二聚体的取向。为了确定合适的诱导的亚基取向，肽配体可以以四(4)种可能取向中的任何一种连接，使得两个亚基结合配体的C-末端通过接头连接，两个亚基结合配体的N-末端通过接头连接，或者一个结合亚基的N-末端可以通过合适的接头连接至另一个结合亚基的C-末端(可能有两种情况)。异二聚体也可以通过氨基酸侧链连接。异二聚体也可以通过氨基酸侧链连接。异二聚体连接取向可以通过，例如，合成具有点击功能的配体单体，即叠氮化物或炔烃，以及在N-末端或C-末端的聚乙二醇接头来进行工程改造。
本公开提供的肽可以包括至少一个IL-2Rβ配体和/或至少一个IL-2Rγc配体。肽可以包括例如少于50个氨基酸，其可以包括构成至少一个IL-2Rβ配体和/或至少一个IL-2Rγc配体的氨基酸。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的肽可以包含例如5至100个氨基酸、5至80个氨基酸、5至50个氨基酸、10至40个氨基酸、10至30个氨基酸或15至25个氨基酸。
除了IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体之外，肽可以包括额外的氨基酸，例如，用于建立IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的构象和/或将IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体偶联到其它化合物上。额外的氨基酸可以键合至IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的N-末端和/或C-末端。
本公开提供的缀合物包括至少一个IL-2Rβ配体和/或至少一个IL-2Rγc配体。
缀合物可以包含多肽。
多肽可以是具有两个以上IL-2Rβ配体和/或两个或更多个IL-2Rγc配体的单链肽。IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以通过氨基酸接头键合。
氨基酸接头可以包含例如多于1个氨基酸、多于5个氨基酸、多于10个氨基酸、多于50个氨基酸或多于100个氨基酸。肽接头可以包含例如1至100个氨基酸、3至75个氨基酸、5至50个氨基酸或10至25个氨基酸。
例如，在同二聚体中，第一IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的C-末端和第二IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的C-末端可以连接到接头；第一IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的N-末端和第二IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的N-末端可以连接到接头；或者第一IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的C-末端和第二IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的N-末端可以连接到接头。
本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的多肽可以包含例如5个氨基酸至4,000个氨基酸、5个氨基酸至3,000个氨基酸、5个氨基酸至2,500个氨基酸或5个氨基酸至2,000个氨基酸。
多肽可以是合成肽或重组多肽。
单链肽可以是具有至少一个IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体以及一个或多个IL-2Rα配体、一个或多个IL-2Rβ配体和/或一个或多个IL-2Rγc配体的异聚体。例如，单链肽可以包含IL-2Rα配体、IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体，其中用氨基酸接头偶联相邻配体。单链肽还可以在多肽的N-末端和/或C-末端包含额外的氨基酸。
IL-2Rα配体、IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以任何顺序排列。
每个相邻配体可以通过每个配体的N-末端、通过每个配体的C-末端、通过相邻配体的N-末端和C-末端、或通过配体和/或接头的侧链独立偶联。
例如，在异聚体中，IL-2Rα配体的C-末端可以连接到接头，并且IL-2Rβ配体的N-末端或IL-2Rγc配体的N-末端可以连接到接头；IL-2Rβ配体的C-末端或IL-2Rγc配体的N-末端可以连接到接头，或者IL-2Rα配体的N-末端可以连接到接头。
单个IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以以各种方式连接以产生同二聚体或同聚体、异聚体，可以评估这些同二聚体或同聚体、异聚体的IL-2R激动剂和/或IL-2R拮抗剂活性。例如，IL-2Rα配体的同二聚体或IL-2Rα配体与IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc的异二聚体可用作IL-2R拮抗剂。激动剂活性可能依赖于异聚体同时与IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基结合，以诱导与信号传导或抑制相容的邻近性和取向。数种化合物特征可以影响同二聚体或异二聚体的活性，例如接头结构、接头长度、肽配体取向、单体肽的ECD结合位点特异性以及每个配体对各自受体亚基的亲和力。IL-2R激动剂和IL-2R拮抗剂活性可以依赖于，例如，增加IL-2Rα配体对IL-2Rα亚基的亲和力、IL-2Rβ配体对IL-2Rβ亚基的亲和力和/或IL-2Rγc配体对IL-2Rγc亚基的亲和力。诱导的受体亚基取向以及细胞内正确排列和信号传导的可能性可部分取决于肽配体连接形成异聚体的取向的功能。为了确定合适的诱导亚基取向，相邻的IL-2R配体可以在四(4)个可能取向中的任何一个上连接，使得两个亚基结合配体的C-末端通过接头连接，两个亚基结合配体的N-末端通过接头连接，或者一个结合亚基的N-末端可以通过合适的接头连接至另一个结合亚基的C-末端。同聚体和异聚体也可以通过氨基酸侧链连接。异聚体连接取向可以例如通过以下方式来工程改造：合成具有点击功能的配体单体，即叠氮化物或炔烃，以及在N-末端或C-末端的PEG接头。
多肽可以是合成修饰的多肽，其包含一种或多种IL-2Rβ配体和/或一种或多种IL-2Rγc配体。这些修饰可以影响例如多肽的活性或多肽的药代动力学。实例包括合并聚乙二醇部分或白蛋白结合部分的多肽。
包含IL-2Rβ配体、IL-2Rγc配体或IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体两者的化合物包括融合蛋白。
IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以与另一种赋予构建体所需功能的蛋白质融合。例如，蛋白质可以赋予所需的药代动力学特征，或者可以设计成靶向特定抗原。
合适的融合配偶体的实例包括Fc融合蛋白、IgG融合蛋白、人血清白蛋白(HSA)融合蛋白、其它人蛋白和突变体和/或其变体；和亲水的、可生物降解的蛋白质聚合物。融合蛋白配偶体可以是天然存在的蛋白、经修饰的天然存在的蛋白或合成的蛋白。
例如，本公开提供的IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以融合到增加化合物循环半衰期的蛋白质。治疗蛋白与IgG或IgG Fc结构域的融合通过增加蛋白质的流体动力学半径，从而降低肾清除率，并通过新生儿Fc受体(FcRn)介导的融合蛋白再循环来实现此目的，从而延长循环半衰期。其它融合蛋白可以被设计成改变特性，例如药代动力学、生物分布、药效学、药理学、细胞毒性和/或靶向性。
本发明提供的融合蛋白可以包含一种肽，或与一种或多种融合蛋白配偶体连接的本发明提供的多个串联肽。融合蛋白配偶体可以连接到串联肽的N-末端和/或C-末端。一个或多个融合蛋白配偶体可以连接到串联肽的N-末端和/或C-末端。IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以连接到一个或多个融合蛋白配偶体，其中每个融合蛋白配偶体可以相同，或者一些融合蛋白配偶体可以不同于连接到肽的其它融合蛋白配偶体。
IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体与融合配偶体蛋白之间接合处的氨基酸序列可以是两种蛋白序列的直接融合，也可以是与中间接头肽的融合。可包括接头肽作为两个蛋白质部分之间的间隔基。接头肽可促进组分蛋白质部分的适当蛋白质折叠和稳定性，改善蛋白质表达，并增强组分蛋白质部分的生物活性。融合蛋白中使用的肽接头可以设计成非结构化的柔性肽。肽接头可以例如富含甘氨酸和丝氨酸，例如序列的重复序列，该序列例如，GS、GGS、GGGS、GGGGS、(GGGGs)3、(Gly)8、(Gly)6、(EAAAK)1-3、A(EAAAK)4ALEA(EAAAK)4A、PAPAP、AEAAAKEAAAKA、(Ala-Pro)a(10-34aa)、二硫化物、VSQTSKLTR AETVFPDV、PLG LWA和GFLG、RVQDVIERFWDFIDQLSGSGSGK、和VDADGPLARLKKAIFSPGSGSGK、(PA)n(其中n是1至20的整数，诸如(PA)10)、和(GS)n(其中n是1至20的整数，诸如(GS)10)。具有完全延伸的β链构象的柔性接头肽可以具有每残基约
Figure BDA0003171305600000971
的端到端长度。因此，5、10、15或10个残基的接头肽的最大完全延伸长度分别为
Figure BDA0003171305600000972
Figure BDA0003171305600000973
或大于
Figure BDA0003171305600000974
接头肽可促进获得单个融合蛋白部分的适当构象和取向，以促进IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体与IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的接合，促进IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体与IL-2R受体的结合，使融合蛋白再循环，并延长活性部分的循环半衰期。因为影响这些相互作用的因素很难预测，接头肽的需求和适当长度必须根据经验进行测试和确定。
设计和构建包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的融合蛋白有多种选项，并且可以选择这些选项以获得具有所需生物活性和药物特性的分子。设计选项包括，例如，IL-2R选择性激动剂的性质，配偶体蛋白部分的选择，融合蛋白中融合配偶体的构象，以及IL-2R配体和融合配偶体蛋白之间接合处的氨基酸序列。
一般来说，本公开提供的融合蛋白的制备可以通过公认的重组DNA技术来完成，所述技术包括例如聚合酶链式扩增反应(PCR)、质粒DNA的制备、用限制性酶切割DNA、寡核苷酸的制备、DNA的连接、DNA的分离、将DNA引入合适的细胞、宿主的转化或转染以及宿主的培养。此外，可以使用离液剂和众所周知的电泳、离心和色谱方法分离和纯化融合蛋白。
编码本公开提供的融合蛋白的基因可以包括限制性酶消化和连接，作为用于产生编码所需融合物的DNA的基本步骤。在连接之前，可能需要对DNA片段的末端进行修饰，并且这可以通过填充突出部分、用核酸酶(例如ExoIII)缺失该片段的末端部分、定点诱变或通过PCR添加新的碱基对来实现。可以使用多接头和适体来促进选定片段的连接。表达构建体可以利用大肠杆菌的多轮限制性内切酶消化、连接和转化来分阶段组装。许多适于构建表达构建体的克隆载体在本领域中是已知的。克隆载体的选择可以受选择用于将表达构建体引入宿主细胞的基因转移系统的影响。在每个阶段结束时，可以通过限制性内切酶消化、DNA序列、杂交和PCR分析得到的构建体。
定点诱变可用于通过本领域已知的方法将特定突变引入编码本公开提供的融合蛋白的基因中。任何合适的定点诱变程序可用于本发明。有许多商业试剂盒可用于制备本发明的变体。
根据本发明，可以使用各种启动子(转录起始调节区)。合适启动子的选择可以取决于被建议的表达宿主。可以使用来自异源的启动子，只要它们在选择的宿主中具有功能。
各种信号序列可用于促进本文所述蛋白质的表达。选择或设计信号序列用于高效分泌，并且也可以使用在表达宿主中的加工。与人IL-2R编码序列同源的信号序列可用于哺乳动物细胞。其它合适的信号序列/宿主细胞对包括用于在枯草芽孢杆菌(B.subtilis)中分泌的枯草芽孢杆菌sacB信号序列，以及用于巴斯德毕赤酵母(P.pastoris)分泌的酿酒酵母(Saccharontyces cerevisiae)α交配因子或巴斯德毕赤酵母酸性磷酸酶phoI信号序列。信号序列可以通过编码信号肽酶切割位点的序列直接连接到蛋白质编码序列，或者通过短核苷酸桥连接。
对于真核蛋白质表达系统已鉴定出增强转录和翻译的元件。例如，将花椰菜花叶病毒(CaMV)启动子定位在异源启动子任一侧1000bp，可以将植物细胞中的转录水平提高10-400倍。表达构建体还应包含合适的翻译起始序列。对表达构建体进行修饰使其包含一个Kozak共识序列以用于正确的翻译起始，可以将翻译水平提高10倍。
将表达盒连接到与所用宿主相容的合适载体上。载体必须能够适应编码待表达融合蛋白的DNA序列。合适的宿主细胞包括真核细胞和原核细胞，例如那些易于转化并在培养基中展现快速生长的细胞。合适的宿主细胞的实例包括原核生物，如大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等；和真核生物，如动物细胞和酵母菌株，如酿酒酵母。合适的哺乳动物细胞包括HEK、J558、NSO、SP2-O或CHO。其它合适的宿主包括例如昆虫细胞，例如Sf9。可以采用常规的培养条件。然后可以选择稳定的转化或转染细胞系。体外转录翻译系统也可以用作表达系统。
编码所需融合蛋白的核酸可以通过转染细胞的标准技术引入宿主细胞。术语“转染(transfecting/transfaction)”旨在涵盖用于将核酸引入宿主细胞的所有常规技术，包括磷酸钙共沉淀、DEAE-葡聚糖介导的转染、脂转染、电穿孔、显微注射、病毒转导和/或整合。
或者，可以将合成基因构建用于本文所述融合蛋白的构建的全部或部分。这可能需要体外合成设计的多核苷酸分子来编码感兴趣的多肽分子。基因合成可以利用多种技术进行，诸如基于多重微芯片的技术和类似技术，其中将寡核苷酸合成并组装在光可编程微流控芯片上。
本公开提供的融合蛋白可以从收获的宿主细胞或培养基中分离。标准蛋白质纯化技术用于从培养基或收获的细胞中分离感兴趣的蛋白质。例如，纯化技术可用于从各种方法(包括滚瓶、旋转烧瓶、组织培养板、生物反应器或发酵罐)大规模(即至少毫克量)表达和纯化所需的融合蛋白。
本公开提供的化合物包含至少一种IL-2Rβ配体和/或至少一种IL-2Rγc配体。化合物可以包含例如1至10个IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体，1至6个IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体，或1至3个IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体。包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的实例包括肽和缀合物。缀合物的实例包括一个或多个IL-2Rβ配体，和/或一个或多个IL-2Rγc配体，其结合多肽、大分子如聚乙二醇、融合蛋白或生物分子如抗体。
在功能上，包含至少一个IL-2Rβ配体和/或至少一个IL-2Rγc配体的化合物可以是IL-2Rβγc激动剂、IL-2Rαβγc激动剂、IL-2Rβγc拮抗剂、IL-2Rαβγc拮抗剂、诊断试剂、成像试剂、靶向化合物、细胞毒性化合物和显示双重药理学的化合物。
本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以具有例如1,000至400,000Da、1,000至200,000Da、1,000至100,000Da、1,000Da至20,000Da、1,500Da至15,000Da、2,000Da至10,000Da或5,000Da至10,000Da的分子量。
本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以连接到一个或多个部分，这些部分赋予该化合物增强治疗效果的特性。特性的实例包括效力、水溶性、极性、亲脂性、药代动力学、靶向性、生物利用度、pH依赖性结合、生物活性、药效学、细胞活性、代谢、功效、可逆丧失能力(incapacitation)(笼闭(caging))、选择性或上述任何的组合。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包含一个或多个可在体内裂解的部分。该部分可在目标特定环境中裂解，诸如例如通过目标特定或目标富集的酶或pH裂解。该部分可在暴露于电磁能如可见光或红外辐射和/或暴露于热能时裂解。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包括聚合物、肽或抗体。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包括肿瘤靶向部分，诸如，例如肿瘤特异性抗体、肿瘤特异性抗体片段、肿瘤特异性蛋白质、肿瘤特异性肽、非肽基肿瘤细胞配体或上述任何的组合。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包括免疫细胞靶向部分，诸如，例如免疫细胞特异性抗体、免疫细胞特异性抗体片段、免疫细胞特异性蛋白质、免疫细胞特异性肽、非肽基免疫细胞配体或上述任何的组合。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包含一个或多个笼状分子(caged molecule)。笼状分子实际上可以包封化合物，并且可以用于防止某些组织中的生物活性，例如，以保护外周组织免受IL-2Rαβγc活化的毒性。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包含如下部分，其中该部分包括小分子、肽、聚合物或抗体。小分子可以是非肽基分子。该部分可以展现药理作用。当该部分与IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体结合时和/或在该部分从包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物上裂解后，药理作用可以显现。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包含被配置成维持包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的循环储库(circulating reservoir)的部分。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包含被配置成靶向肿瘤中效应免疫细胞的IL-2R导向的免疫刺激的部分。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包含被配置成靶向特定免疫细胞如Treg细胞的部分。
该部分可以包含对由包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物靶向的细胞有毒性的化合物。毒性部分可以被裂解或以其它方式活化，例如通过暴露于电磁辐射。毒性部分可以例如通过暴露于电磁辐射如可见辐射或紫外辐射而被活化。
本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以活化IL-2R受体。本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以抑制IL-2R受体。本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的某些化合物可以结合IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基，并防止其它化合物结合IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基。包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以降低IL-2R激动剂与高度表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞的结合的效力或干扰其结合。包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可降低细胞对IL-2R的敏感性。
本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包括充当IL-2Rβγc激动剂或IL-2Rαβγc激动剂的化合物。
本公开提供的IL-2Rβγc激动剂或IL-2Rαβγc激动剂可以包含合成肽或串联连接的重组肽，以产生单链肽，该单链肽包含IL-2Rβ配体、IL-2Rγc配体，和在IL-2Rαβγc激动剂的情况下包含IL-2Rα配体。配体可以是任何顺序，并且可以通过氨基酸接头分离。合成肽可以包含天然氨基酸或具有天然氨基酸和用非天然氨基酸进行的合适取代的肽。本公开提供的IL-2Rβγc激动剂和IL-2Rαβγc激动剂可以是包含IL-2Rγc配体和IL-2Rβ配体的重组融合蛋白，并且在IL-2Rαβγc激动剂的情况下，包含IL-2Rα配体和融合配偶体例如Fc蛋白、IgG蛋白、人血清白蛋白或其它天然或设计的蛋白，或者亲水性、可生物降解的蛋白聚合物。IL-2Rβγc激动剂或IL-2Rαβγc激动剂可以包含一个或多个IL-2Rβ配体和/或一个或多个IL-2Rγc配体，并且在IL-2Rαβγc激动剂的情况下，包含一个或多个IL-2Rα配体。IL-2Rβγc激动剂或IL-2Rαβγc激动剂可以包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体，并且在IL-2Rαβγc激动剂的情况下，包含IL-2Rα配体，并且还可以包含一个或多个被选择用于修改IL-2R激动剂的药代动力学的部分，诸如PEG或白蛋白结合部分。
IL-2Rβγc激动剂可结合IL-2Rβ亚基和IL-2Rγc亚基，并可活化IL-2R受体。IL-2Rβγc激动剂对IL-2Rβ亚基和IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)可以独立地为例如小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于100nM、小于10nM或小于1nM。IL-2Rβγc激动剂可以与IL-2竞争性或非竞争性结合IL-2Rβ和IL-2Rγc。
IL-2Rαβγc激动剂可结合IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc并活化IL-2R受体。IL-2Rαβγc激动剂对IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc的结合亲和力(IC50)可以是例如小于100μM、小于10μM、小于1μM、小于100nM、小于10nM或小于1nM。IL-2Rαβγc激动剂可以与IL-2竞争性或非竞争性结合IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc。
包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体，并且在IL-2Rαβγc激动剂的情况下包含IL-2Rα配体的IL-2Rβγc激动剂或IL-2Rαβγc激动剂，可被配置成更有效地活化表达IL-2Rβ亚基和IL-2Rγc亚基的细胞，从而通过控制激动剂的剂量促进差异活化在不同细胞类型表面表达的IL-2R的能力。例如，当与包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体的异聚体化合物孵育时，表达IL-2Rαβγc亚基的原代人外周血单核细胞(PBMC)使转录5(STAT5)磷酸化。异聚体可以包含IL-2Rβ配体、IL-2Rγc配体和接头，其中接头被配置成使得异聚体是IL-2R受体的激动剂。接头可以包含有利于IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体与IL-2R受体结合的长度。例如，接头的长度可以为
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至
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至
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至
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至
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至
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或
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至
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接头可以包含促进IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体同时结合各自的IL-2R受体亚基的化学结构。例如，接头可以包含肽或烃。
IL-2Rβγc激动剂或IL-2Rαβγc激动剂可部分活化IL-2R受体。部分活化指的是活化水平，即，例如，最大活化的小于75％、最大活化的小于50％、小于25％、小于10％、或小于1％。最大活化(Emax)是在高激动剂浓度(如高浓度IL-2R)下可获得的细胞信号(活化)的幅度。部分IL-2R激动剂可有效调节表达IL-2R的不同细胞类型中IL-2R对IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基的活化的响应水平。例如，已知不同的细胞类型在IL-2R亚基、IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγc中每个的表达水平方面不同，并且对IL-2R激动剂表现出不同的敏感性。
包含一个或多个IL-2Rα配体、一个或多个IL-2Rβ配体和一个或多个IL-2Rγc配体的IL-2R激动剂可对表达IL-2Rα亚基(如Treg)的细胞展现出增强的结合和效力。
IL-2Rαβγc激动剂可以包含IL-2Rα配体和经修饰的IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体。可以选择或设计经修饰的IL-2Rβ和IL-2Rγc配体来结合和活化IL-2R，但是对IL-2R的亲和力和效力较低或中等。这种IL-2Rαβγc激动剂可以在高表达IL-2Rα的细胞和具有低水平的IL-2Rα表达的细胞之间；例如，在具有IL-2Rα的高表达的Treg和具有IL-2Rα的低表达水平的Teff细胞之间对IL-2R活化具有更大的差异敏感性。
IL-2Rβγc激动剂或IL-2Rαβγc激动剂可以包含一个或多个IL-2Rβ配体和/或一个或多个IL-2Rγc配体，并且在IL-2Rαβγc激动剂的情况下，包含一个或多个IL-2Rα配体。与具有IL-2Rα、IL-2Rβ和/或IL-2Rγc的低表达水平的细胞相比，多个IL-2Rα配体、IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的存在可优先增加IL-2R激动剂对高度表达IL-2Rα、IL-2Rβ和/或IL-2Rγc的细胞的效力。
IL-2R激动剂可以包含具有除了由IL-2R受体活化介导的药理活性之外的额外药理活性的部分。药理活性可以是具有与IL-2R激动剂协同的治疗功效的活性，或者药理活性可以是具有与IL-2R激动剂不协同的治疗功效的活性。例如，具有有用的药理学活性的部分或分子可以包括检查点抑制剂。
本公开提供的化合物包括IL-2Rβ拮抗剂和IL-2Rγc拮抗剂。IL-2R拮抗剂是包含IL-2Rβ配体或IL-2Rγc配体的化合物，其抑制IL-2R及其突变体和经修饰的形式与IL-2Rβ亚基或IL-2Rγc亚基的结合和/或减少IL-2R受体的IL-2R活化。
IL-2Rβ拮抗剂和IL-2Rγc拮抗剂可以减弱表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞对由IL-2或其突变体和修饰形式活化的敏感性。
IL-2Rβ拮抗剂和IL-2Rγc拮抗剂可以包括具有一个以上IL-2Rβ配体或一个以上IL-2Rγc配体的化合物，并且可以与IL-2竞争性或非竞争性地结合IL-2受体。
IL-2Rβ拮抗剂和IL-2Rγc拮抗剂可以包含一个或多个IL-2Rβ配体或一个或多个IL-2Rγc配体和具有有用的药理活性的部分。该部分可以展现出与抑制IL-2R协同或与抑制IL-2R不协同的药理活性。
IL-2Rβ拮抗剂和IL-2Rγc拮抗剂可以进一步包括重组融合蛋白。
本公开提供的化合物包括IL-2R拮抗剂。
IL-2R拮抗剂可以包含IL-2Rα配体和IL-2Rβ配体；IL-2Rα配体和IL-2Rγc配体；或IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体。
IL-2R拮抗剂包括结合IL-2Rβ或IL-2Rγc亚基并抑制IL-2受体活化的化合物。
IL-2R拮抗剂包括结合IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基并抑制IL-2受体的活化的化合物，其中IL-2Rβ和IL-2Rγc配体被配置成不活化IL-2受体。此类化合物是IL-2R活化的高亲和力拮抗剂，并且IL-2Rβ和IL-2Rγc配体的存在增强了IL-2R拮抗剂的效力。
IL-2R拮抗剂包括包含IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体的化合物，它们被配置成展现IL-2受体的部分活化。这些化合物是部分IL-2R拮抗剂的实例。此类化合物可用于调节具有不同IL-2R亚基表达水平的细胞中细胞对IL-2R激动剂的响应水平。部分IL-2R激动剂/拮抗剂的使用可以调节具有不同的IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基表达水平的细胞对IL-2R激动剂的响应。
IL-2R拮抗剂可以包含一个或多个IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体。IL-2R拮抗剂可以是肽或多肽，其可以是合成的或重组的。IL-2R配体可以以任何顺序、任何方向偶联，并且可以与接头偶联。接头可以包含天然和/或非天然氨基酸和/或非肽基结构。
IL-2R拮抗剂可以被化学修饰，以包括例如影响IL-2R拮抗剂的药代动力学的部分，例如PEG和白蛋白结合部分。
IL-2R拮抗剂可以进一步包括重组融合蛋白。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物包括诊断试剂。作为诊断试剂，包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可用于检测和/或测量表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞。这些化合物可用于测定细胞、细胞群或组织中IL-2β和/或IL-2γc的表达水平。这些化合物可用于评估IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基与细胞或细胞群的结合亲和力。这些化合物可用于例如基于IL-2β和/或IL-2γc表达水平确定特定类型的细胞。
这些化合物可用于体外和体内诊断。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的诊断化合物可以包含可检测的标记。可检测标记可以是可裂解的或不可裂解的。
可检测标记可以包括例如放射性标记、荧光标记、酶标记。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的诊断化合物可用于测量生物样品如患者血液样品中表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞和/或表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞的表达水平。例如，可以使用流式细胞术进行测量。当与患者的疾病或患者的疾病的药理学显著参数相关时，表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞数量和/或IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的表达水平可用于通知疾病的治疗。例如，如果IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的表达水平高于或低于特定疾病的治疗上有意义的阈值，则可以向患者施用本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物来治疗该疾病。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以连接到固体支持物上。基于化合物结合IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的能力，这些化合物可用作检测例如在活细胞、固定细胞、生物液体、组织匀浆、纯化的和天然的生物材料中IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的试剂。此外，基于其结合IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的能力，本发明的肽可用于例如原位染色、FACS(荧光活化细胞分选)、蛋白质印迹和ELISA。此外，本公开提供的化合物可用于受体纯化，或纯化在细胞表面表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞。
本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的试剂。此类用途包括，例如，用作功能测定中定量候选IL-2R激动剂或IL-2R拮抗剂活性的校准标准；用于维持IL-2依赖性细胞系的增殖和生长；(3)通过共结晶用于IL-2受体的结构分析；用于研究IL-2信号转导/受体活化的机制；以及其中牵涉IL-2受体的其它研究和诊断应用。
评估单个患者对疗法的响应并使患者获得最佳疗法是现代医疗保健的最大挑战之一，并且与个性化医疗的趋势相关。包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可对其中与疾病病因相关的细胞表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的疾病具有靶向选择性。例如，被放射标记用于正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可用于基于单个研究、个案患者分析来预测治疗的靶向性，从而排除预期不会受益于用影响IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基活性的治疗化合物治疗的受试者。一旦与包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的浓度相关联，使用放射性标记的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的PET/SPECT扫描可提供三维分布图，该图然后可用于宏观剂量计算。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包含一种或多种成像剂。IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以将化合物导向和定位于表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞、细胞群和组织。成像化合物可以包含一种或多种成像剂，例如放射性标记、荧光标记、酶标记或PET成像剂。
成像剂可用于确定表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞数量，表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞的表达水平，或IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的性质，例如IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基对特定IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体和/或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的亲和力。成像剂可用于例如评估表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的癌细胞，或评估Treg和/或Teff细胞。
可以检测标记来确定化合物在患者体内的生物分布或评估治疗效果的潜力。例如，表达高水平的IL-2R受体和/或IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的肿瘤可能是本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的治疗化合物的具有吸引力的目标。
成像剂可用于在疗法前、疗法期间和/或疗法后评估表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的成像剂可进一步包含能够结合细胞表面，并且特别是细胞表面上表达的蛋白质的部分。该蛋白质可以指示某种细胞类型，并被称为细胞表面标志物。包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体和细胞表面标志物的成像剂可用于评估表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基和细胞表面标志物的细胞、细胞群和/或组织。评估可以包括确定表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基和细胞表面标志物的细胞的数量，IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基和细胞表面标志物的表达水平，和/或成像剂对IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基和/或细胞表面标志物的亲和力。
成像剂可用于在疗法前、疗法期间和/或疗法后评估表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基和细胞表面标志物的细胞。
作为一个实际实例，肿瘤病变的T细胞浸润是数种肿瘤类型中已知的预后因素，并且在其中一些肿瘤类型中用作治疗机制。例如，在转移性黑素瘤中，用免疫检查点抑制剂治疗在约30-50％的患者中诱导临床益处。肿瘤浸润性T细胞在其表面表达IL-2受体。因此，这些T细胞可以通过用包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体和放射性标记如PET示踪物的化合物进行分子成像来可视化。
作为另一个实例，IL-2由活化的T淋巴细胞合成和分泌，特别是CD8+CTL和CD4+Th1淋巴细胞。在许多类型的炎性疾病中观察到T淋巴细胞活化，例如炎性退行性疾病、移植排斥、肿瘤炎症、器官特异性自身免疫性疾病和脂肪炎性胰岛素抗性。IL-2以高亲和力结合细胞膜IL-2受体，该受体主要在活化的T淋巴细胞的细胞表面表达。因此，通过放射性标记的IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体对活化的T淋巴细胞的PET成像为研究这些炎症性疾病中的免疫细胞浸润提供了一种体内动态的方法。
本公开提供的化合物可以被标记。标记的化合物可用于诊断。
本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体和选择性IL-2Rβγc激动剂的化合物可以用可检测的标记物标记。该标记可用于确定化合物在患者体内的生物分布或评估治疗效果的潜力。例如，表达高水平的IL-2R受体的肿瘤可能是选择性IL-2Rβγc激动剂和本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的具有吸引力的目标。
因此，本公开提供的化合物包括标记的化合物。标记的化合物可以是可检测的标记物，例如放射性标记的氨基酸或生物素基部分与多肽的连接，其中所述连接的生物素基部分可以通过标记的亲和素(例如，含有荧光标记物的链霉亲和素或可以通过光学或比色法检测的酶活性)来检测。标记多肽和糖蛋白的各种方法是本领域已知的，并且可以使用。用于多肽的标记的实例包括例如放射性同位素如3H、14C、35S、125I和131I；荧光标记如FITC、罗丹明和镧系磷光体；酶标记如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶和碱性磷酸酶、生物素基；由第二报告蛋白识别的预定多肽表位如亮氨酸拉链对序列；第二抗体、金属配体和表位标记的结合位点。标记可以通过不同长度的间隔臂连接，以减少潜在的空间位阻。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以包含细胞特异性靶向部分或分子。
细胞特异性靶向部分可以包括对细胞表面的组分如受体、蛋白质或表位具有亲和力的部分。部分可以包括例如对细胞表面组分具有亲和力的配体或抗体。
靶向部分可以将包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物导向并集中在被靶向部分所靶向的细胞、细胞群或组织中。
靶向部分可以增强针对被靶向细胞或细胞群的IL-2R激动或IL-2R拮抗的效力。
靶向部分可以在被靶向的细胞和未被靶向部分靶向的细胞之间提供对IL-2R激动或IL-2R拮抗的不同响应。
靶向部分可以在具有高表达水平的靶向组分的细胞和具有低表达水平的靶向组分的细胞之间提供对IL-2R激动或IL-2R拮抗的不同响应。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以进一步包含生物活性部分或生物活性分子。包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可用于将生物活性部分或生物活性分子递送至细胞、细胞群或表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的组织。
生物活性部分或分子可以是不可裂解的，并且当与包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物结合时能够发挥生物活性。
生物活性部分或分子可以是可裂解的。该部分可以通过任何合适的机制裂解，例如通过pH、酶、热和/或电磁机制。电磁机制包括，例如，将化合物暴露于红外、可见或紫外辐射，其中生物活性部分通过能够被辐射裂解的光不稳定部分连接到包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物。
生物活性分子可以是不可裂解的，但是可以以其它方式活化，诸如例如通过暴露于电磁辐射而可活化。
可以选择IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体以在一定的pH下具有与IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基增强的结合。例如，在与实体肿瘤微环境相当的低pH下，pH选择性的IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体可以分别与IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基具有更大的亲和力。与和健康组织相关的正常pH环境中的细胞相比，包含低pH选择性IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可用于优先活化在低pH环境中表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞。
因此，包含选择性IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体如pH选择性IL-2Rβ配体和/或pH选择性IL-2Rγc配体的化合物可以与其它pH选择性生物活性部分和分子一起使用。
生物活性部分或生物活性分子本身可以对特定细胞群具有选择性。例如，生物活性部分或生物活性分子可以在被选择性IL-2β配体和/或IL-2γc配体靶向的细胞上展现出较高或较低的亲和力、效力和/或活性。例如，生物活性部分或分子在低pH肿瘤微环境中当被pH选择性的IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体靶向时，可以展现出较大的生物活性。在该实例中，通过pH选择性IL-2β配体和/或IL-2γc配体，生物活性部分被导向位于低pH肿瘤微环境中的细胞，所述细胞表达IL-2β亚基和/或IL-2γc亚基。因此，在低pH肿瘤微环境中，pH选择性生物活性部分的活性得到增强。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以进一步包含细胞毒性部分或细胞毒性分子。此类化合物可用于将细胞毒性部分或化合物递送至表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞，例如T细胞。细胞毒性部分或分子在与化合物键合时可以发挥细胞毒性，或者可以被裂解，并且当从化合物释放时，该部分或分子可以是细胞毒性的；或者细胞毒性部分可以被电磁辐射活化。
细胞毒性部分或分子可用于耗尽被靶向的表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞。
含有IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的细胞毒性化合物可以具有一个以上的IL-2Rβ配体和/或一个以上的IL-2Rγc配体，并且因此与具有较低的IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的表达水平的细胞相比，可以对高度表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的细胞、细胞群和组织展现出较高的亲和力和/或选择性。
含有IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的细胞毒性化合物可进一步包含细胞表面靶向组分。这种细胞毒性化合物可以对表达IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基和表面靶标组分的细胞、细胞群和组织展现出增强的功效。
合适的细胞毒性分子的实例包括抗微管剂、烷化剂和DNA小沟结合剂。
包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以进一步包含具有与IL-2活性无关的有用的药理学活性的部分。
药理学部分可以与IL-2R激动剂活性协同作用，或者与IL-2R拮抗剂活性协同作用，或者药理学部分可以不展现与IL-2Rβ亚基和/或IL-2Rγc亚基的活性的协同作用。
合适的药理学部分的实例包括抗体和抗体片段，它们是检查点分子、促凋亡和抗凋亡分子、细胞毒性分子、趋化因子的激动剂、趋化因子的拮抗剂、细胞因子、生长因子和其它细胞表面受体的抑制剂，以及细胞表面粘附分子如整联蛋白的配体和抑制剂。
本公开提供的肽可以通过本领域已知的方法合成，例如通过使用标准固相技术。
本公开提供的包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的肽可以通过例如磷酸化和本领域已知的其它方法进行修饰。因此，本公开提供的肽也可以用作制备具有相似生物活性的肽模拟物的基础。
多种技术可用于构建肽模拟物，所述肽模拟物具有与相应肽相同或相似的所需生物活性，但是在溶解性、稳定性以及对水解和蛋白水解的敏感性方面比肽具有更有利的活性。
本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以掺入药物组合物中以通过任何合适的施用途径施用于患者，这类施用途径包括皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、经口、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部。在某些实施方案中，本公开提供的药物组合物是可注射制剂。本公开提供的药物组合物可以是可注射的静脉制剂。本公开提供的药物组合物可以是口服制剂。口服制剂可以是口服剂型。药物组合物可以被配制成静脉内施用或皮下施用。
本公开提供的药物组合物可以包含治疗有效量的选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药学上可接受的盐以及合适量的一种或多种药学上可接受的媒介物，从而提供用于向患者适当施用的组合物。本领域中描述了合适的药物媒介物和制备药物组合物的方法。
选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以通过静脉内注射施用。用于注射的合适的形式包括选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的无菌水溶液或分散体。可以在生理缓冲溶液中配制选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物。在施用之前，选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药学上可接受的盐可以通过任何公认的技术进行灭菌，此类技术包括添加抗菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimersol)等。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药学上可接受的盐可以在施用给受试者之前通过过滤灭菌，从而使对额外灭菌剂的需求最小化或消除。选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的可注射剂量可包括约0.01mL至约10mL、约0.1mL至约10mL、约0.1mL至约5mL，并且在某些实施方案中，约1mL至约5mL。
药物组合物可包含治疗有效量的一种或多种选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物，优选为纯化形式，以及合适量的药学上可接受的媒介物，以便提供用于向患者适当施用的形式。当向患者施用时，化合物和药学上可接受的媒介物优选是无菌的。当化合物被静脉内施用时，水是优选的媒介。盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液也可以用作液体媒介物，特别是用于注射溶液。合适的药物媒介物还包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。药物组合物也可以含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
包含化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、悬浮、乳化、封装、包埋或冻干工艺来制造。药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂；赋形剂或助剂以常规方式配制，所述载体、稀释剂；赋形剂或助剂有助于将化合物加工成可药用的制剂。适当的配制取决于选择的施用途径。本公开提供的药物组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液的形式或任何其它适合使用的形式。本领域描述了合适的药物媒介物的实例。
对于肠胃外施用，可将选择性IL-2Rβγc激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物掺入溶液或悬浮液中。肠胃外施用是指通过注射施用，例如通过静脉内、囊内、鞘内、胸膜内、瘤内、皮下或腹膜内注射或膀胱内注射。选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以静脉内施用。
溶液或悬浮液还可包含至少一种下述助剂:无菌稀释剂如注射用水、盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；缓冲剂如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及张力调节剂如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以装入安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量容器中。
评估单个患者对疗法的响应并使患者获得最佳疗法是现代医疗保健的最大挑战之一，并且与个性化医疗的趋势相关。选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可对某些癌症具有靶向选择性。被放射性标记以用于正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的选择性IL-2Rβγc激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可用于基于单个研究、个案患者分析来预测治疗的靶向性，从而排除预期不会从治疗中获益的受试者。一旦与浓度选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物相关联，使用放射性标记的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的PET/SPECT，，即可以提供三维分布图，所述图然后可以用于宏观剂量计算。
因此，本领域技术人员有能力测定和使用选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和/或其用于疗法的药物组合物。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和/或其药物组合物通常可以有效达到预期目的的量使用。为了用于治疗疾病如癌症，可以以治疗有效量施用或应用选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和/或其药物组合物。
将有效治疗本文公开的特定病状或疾患的选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和/或前述任一种的药物组合物的量将部分取决于所述病状或疾患的性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，体外或体内测定可以任选地用于帮助鉴定最佳剂量范围。所施用的选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、和/或前述任一种的药物组合物的量将取决于，除其它因素外，被治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重程度、施用方式和处方医生的判断。
选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物，在用于人之前，可在体外和体内测定所需的治疗活性。例如，体外测定可用于确定是优选施用特定化合物还是化合物的组合。使用动物模型系统也可以证明这些化合物是有效和安全的。
在某些实施方案中，治疗有效剂量的选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和/或前述任一种的药物组合物将提供治疗益处，而不会引起实质性毒性。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、和/或前述任一种的药物组合物的毒性可以使用标准药物程序来确定，并且可以由本领域技术人员容易地确定。毒性和治疗效果的剂量比是治疗指数。在某些实施方案中，选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和/或前述任一种的药物组合物在治疗疾病和病状中展现出特别高的治疗指数。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和/或前述任一种的药物组合物的剂量将在循环浓度范围内，该循环浓度包括具有最小毒性的有效剂量。
本公开提供的包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物或其药物组合物可包含在试剂盒中，该试剂盒可用于将该化合物施用于患者以用于治疗目的。试剂盒可包括本公开提供的适向患者施用的包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物，以及用于向患者施用所述药物组合物的说明书。该试剂盒可以是用于治疗癌症的试剂盒。用于治疗患者的癌症的试剂盒可包含本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、用于施用该化合物的药学上可接受的媒介物和用于向患者施用该化合物的说明书。
药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
与试剂盒一起提供的说明书可以打印和/或例如，作为电子可读介质、录像带、录音带、闪存设备提供，或者可以在互联网网站上发布或作为电子通信分发给患者和/或保健提供者。
本发明提供的选择性IL-2Rβγc激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可用于治疗患者的癌症。癌症可以是例如实体瘤或转移。
可以施用本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或其药物组合物来治疗已知通过活化或抑制IL-2受体来治疗的癌症。可以施用本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或其药物组合物来治疗已知通过活化或抑制IL-2Rβγc亚基来治疗的癌症，并且其中IL-2Rα亚基的同时活化损害了治疗功效和/或使不希望的副作用最小化。
本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或其药物组合物可用于治疗例如下述癌症中的一种或多种:急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌(非黑素瘤)、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、脑干癌、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、头颈癌、中枢神经系统胚胎性肿瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、导管癌、染料癌(dyecancer)、内分泌胰腺肿瘤(胰岛细胞瘤)、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤因家族肿瘤、颅外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、妊娠滋养层肿瘤、胶质母细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、淋巴谱系造血肿瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视觉通路胶质瘤、ID相关淋巴瘤、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、男性乳腺癌、恶性纤维组织细胞瘤、恶性生殖细胞瘤、恶性间皮瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、脊髓发育不良、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠期乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性肝癌、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管、呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征(Sézary syndrome)、皮肤癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌(非黑素瘤)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、移行细胞癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、视通路和下丘脑神经胶质瘤、外阴癌、华氏巨球蛋白血症(
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macroglobulinemia)、威尔姆氏瘤(Wilms tumor)、以及前述任何一种的全身性和中心转移。
本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂和包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物，或前述任一种的药物组合物可用于治疗实体肿瘤。
本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或前述任一种的药物组合物可用于治疗例如下列癌症中的一种或多种，其中所述癌症选自以下中的任何一种：原发性成人和儿童脑和CNS癌症，包括成胶质细胞瘤(GBM)和星形细胞瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，以及大细胞肺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌(TNBC)；血液癌症，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)和急性骨髓性白血病(AML)；前列腺癌，包括去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、肝癌，包括肝细胞癌(HCC)；食道癌和胃癌以及上述任何一种的任何全身性和中枢性转移。
本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或前述任一种的药物组合物的量将至少部分取决于疾病的性质，并可通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳给药范围。给药方案和给药间隔也可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的量可以取决于，除其它因素外，被治疗的受试者、受试者的体重、疾病的严重程度、施用途径和处方医生的判断。
对于全身给药，治疗有效剂量最初可以从体外测定估计。也可以使用本领域已知的技术，从体内数据，例如动物模型估计初始剂量。这样的信息可以用于更精确地确定人体内的有用剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据优化向人的施用。
可以选择本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的剂量和合适的给药间隔，以在患者血液中维持本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的持续的治疗有效浓度，并且在某些实施方案中，不超过最小不利浓度。
在某些实施方案中，本公开提供的包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物可以例如每周一次、每两周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次或每6周一次施用。给药可以单独提供，或与其它药物组合提供，并且可以持续有效治疗疾病所需的时间。也可以在一段时间内使用连续或半连续施用进行给药。给药包括在进食或禁食状态下向哺乳动物诸如人施用药物组合物。
药物组合物可以以单一剂型或多剂型施用，或者在一段时间内以连续或累积剂量施用。当使用多种剂型时，包含在多种剂型中的每一种中的本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的量可以相同或不同。
用于施用的合适的每日剂量范围可以是每千克体重约2μg至约200mg的本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物。
用于施用的合适的每日剂量范围可以是每平方米(m2)体表约1μg至约50mg的本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物。
本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以以例如0.001mg/天至100mg/天的量或任何其它合适的每日剂量施用以治疗受试者的癌症。剂量可以是例如0.01μg/kg体重/周至100μg/kg体重/周或任何其它合适的剂量。
可以施用本公开提供的包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物来治疗受试者的癌症，从而在受试者的血液或血浆中提供选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗有效浓度。本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物在受试者血液中的治疗有效浓度可以是例如0.01μg/L至1000μg/L、0.1μg/L至500μg/L、1μg/L至250μg/L或约10μg/L至约100μg/L。本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物在受试者血液中的治疗有效浓度可以是例如至少0.01μg/L、至少0.1μg/L、至少1μg/L、至少约10μg/L，或至少100μg/L。受试者血液中的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗有效浓度可以例如小于导致不可接受的副作用(包括对体内平衡的副作用)的量。受试者血液中的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗有效浓度可以是足以恢复和/或维持受试者体内平衡的量。
可以施用包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物来治疗受试者的疾病，从而在受试者的血液中提供选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗有效浓度持续延长的时间段，诸如例如至少约4小时，至少约6小时，至少约12小时、至少1天、至少2天、至少3天或至少1周。
在治疗方案期间，施用的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的量可以变化。
除了本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物之外，本公开提供的药物组合物还可以包含一种或多种药物活性化合物。可以提供此类化合物，例如，用于治疗用选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物治疗的癌症、或者治疗除了用选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物治疗的癌症之外的疾病、病状或疾患、治疗由施用选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物引起的副作用、增强选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的功效，和/或调节选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的活性。
本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以与至少一种其它治疗剂组合使用。可将选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物与另一种用于治疗受试者的癌症的化合物一起施用于患者。在某些实施方案中，至少一种其它治疗剂可以是不同的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物。选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和至少一种其它治疗剂可以额外或在某些实施方案中协同作用。至少一种另外的治疗剂可以包含在包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的相同药物组合物或媒介物中，或者可以包含在单独的药物组合物或媒介物中。因此，除了施用选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物之外，本公开提供的方法还包括施用一种或多种有效治疗癌症或与癌症不同的疾病、病状或疾患的治疗剂。本公开提供的方法包括施用选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和一种或多种其它治疗剂，条件是组合施用不抑制选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗功效和/或不产生不利的组合效果。
包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物可以与另一种治疗剂的施用同时施用，该另一种治疗剂可以是与包含选择性IL-2Rβγc激动剂和/或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物相同的药物组合物的一部分，或在不同的药物组合物中。选择性IL-2Rβγc激动剂和/或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用。在组合疗法的某些实施方案中，组合疗法可以包括交替施用选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和包含另一种治疗剂的组合物，例如，以使与特定药物相关的副作用最小化。当选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物与可能产生不利的药物作用(包括例如毒性)的另一种治疗剂同时施用时,另一种治疗剂可以以低于引发不利的药物反应的阈值的剂量进行施用。
本公开提供的包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物可以与一种或多种物质一起施用，例如以增强、调节和/或控制选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的释放、生物利用度、疗效、治疗效力和/或稳定性。例如，包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物可以与具有增强选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药理作用的活性剂共同施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为对治疗患者的癌症有效的试剂联合施用，所述癌症诸如用选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物治疗的同一种癌症。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰增殖的试剂联合施用。
在某些实施方案中，选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰代谢的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰线粒体代谢的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为是抗代谢物的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰RNA转录的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含选择性IL-2Rβγc激动剂的药物组合物可以与已知或被认为干扰RNA翻译的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰蛋白质合成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰用于DNA合成和复制的前体的合成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰嘌呤合成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰核苷合成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为与mTOR相互作用的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为与mTOR抑制剂相互作用的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰细胞周期检查点的试剂联合施用。
IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与检查点抑制剂联合施用，所述检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂如易普利姆玛(ipilimumab)；PD1抑制剂如帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab)；以及PD-LI抑制剂如阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与免疫调节剂如CD137/4-1BB、CD27、GIYR和/或OC40联合施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为是细胞毒性的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为是抑制细胞生长的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为会引起DNA损伤的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为引起细胞周期停滞的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为引起有丝分裂灾难的试剂联合施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知的或被认为调节耐药性的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知的或被认为能降低多药抗性的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为与膜蛋白相互作用的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为与质膜蛋白相互作用的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为与核膜蛋白相互作用的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为与一种或多种穹隆体主蛋白相互作用的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为与MVP(穹隆体主蛋白)基因的基因产物相互作用的试剂联合施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物，可以与已知或被认为调节谷胱甘肽浓度的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为调节细胞内谷胱甘肽浓度的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物可与已知或被认为降低细胞内谷胱甘肽浓度的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物可以与已知的或被认为减少谷胱甘肽向细胞中的摄取的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为减少谷胱甘肽合成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为减少细胞内谷胱甘肽合成的试剂联合施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰新血管形成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为减少新血管形成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为促进新血管形成的试剂联合施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰激素体内平衡的试剂联合施用。在某些实施方案中，选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰激素合成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰激素受体结合的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰激素信号转导的试剂联合施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰生长因子体内平衡的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰生长因子合成的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰生长因子受体表达的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知的或被认为干扰生长因子结合生长因子受体的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰生长因子与生长因子受体结合的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰生长因子受体信号转导的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰刺猬(Hh)信号传导的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任一种的药物组合物可以与已知或被认为抑制刺猬途径信号传导的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为抑制ALK(间变性淋巴瘤激酶)途径信号传导的试剂联合施用。选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为抑制非同源末端连接的试剂(NHEJ)是一种途径的试剂联合施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任一种的药物组合物可以与一种或多种已知或被认为是以下物质的试剂联合施用：VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂、RTK(受体酪氨酸激酶)抑制剂、钠通道电流阻断剂、aFAK(黏着斑激酶)抑制剂、GLI(胶质瘤相关致癌基因)抑制剂、GLI1抑制剂、GLI2抑制剂、GLI3抑制剂、MASK(丝裂原活化蛋白激酶)抑制剂、MASK/ERK途径(也称为Ras-Raf-MEK-ERK途径)抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、MEK5抑制剂、MEK5/ERK5抑制剂、aRTA(肾小管酸中毒)抑制剂、ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂、Aa LK激酶抑制剂、核易位抑制剂、PORCN(豪猪)抑制剂、5-ARI(5α-还原酶抑制剂)、拓扑异构酶抑制剂、Ras(大鼠肉瘤)抑制剂、K-ras抑制剂、CERK(神经酰胺激酶)抑制剂、PKB(蛋白激酶B，也称为AKT)抑制剂、AKT1抑制剂、EZH2(Zeste基因增强子同源物2)抑制剂、BET(溴结构域和超末端结构域基序(bromodomain andextraterminal domain motif))抑制剂、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制剂、JAK(janus激酶)抑制剂、SYK/JAK抑制剂、IDO(吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶)抑制剂、IDO1抑制剂、RXR(维甲酸X受体)活化剂、选择性RXR活化剂、p-糖蛋白抑制剂、ERK抑制剂、PI3K(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶)抑制剂、BRD(含溴结构域蛋白)抑制剂、BRD2抑制剂、BRD3抑制剂、BRD4抑制剂、BRDT(溴结构域睾丸特异性蛋白)、逆转录酶抑制剂、NRT(核苷类似物逆转录酶)抑制剂、PIM(莫洛尼病毒前病毒整合)抑制剂、EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂、光敏剂、放射增敏剂、ROS(原癌基因、受体酪氨酸激酶)抑制剂、ROS1(原癌基因1)抑制剂、CK(酪蛋白激酶)抑制剂、CK2抑制剂、Bcr-Abl(断裂点丛集区-阿贝尔森原癌基因)酪氨酸激酶抑制剂诸如达沙替尼(dasatinib)、微管稳定剂、微管解聚/分解抑制剂、DNA嵌入剂、雄激素受体拮抗剂、化学保护剂、HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂、DPP(二肽基二肽基肽酶)抑制剂、DPP-4抑制剂、BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂、激酶抑制剂如伊马替尼(imatinib)、酪氨酸激酶抑制剂如尼罗替尼(nilotinib)、ARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)抑制剂、CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)抑制剂、CDK4抑制剂、CDK6抑制剂、CDK4/6抑制剂、HIF1α(缺氧诱导因子1-α)抑制剂、DNA连接酶抑制剂、DNA连接酶IV抑制剂、NHEJ(非同源末端连接)抑制剂、DNA连接酶IV、NHEJ抑制剂和RAF抑制剂、TKI和RAF抑制剂、TKI和RAF抑制剂如索拉非尼(sorafenib)、PDT(光动力疗法)敏化剂、ATR(共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白激酶)抑制剂或上述任意的组合。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或前述任一种的药物组合物可以与一种或多种化疗剂联合施用，所述化疗剂例如VEGFR抑制剂如呋喹替尼(fruquintinib)、莫特塞尼(motesanib)/AMG-706、瓦他拉尼(vatalanib)；RTK抑制剂，如帕那替尼(ponatinib)；钠通道阻滞剂，如GS967；FAK抑制剂如TAE226；GLI1和GLI2抑制剂如GANT61；MEK抑制剂如比米替尼(binimetinib)；RTA抑制剂，如利尼伐尼(linifanib)；ALK抑制剂如布格替尼(brigstinib)；溴丙酮酸；DNA烷化剂，如噻替派(thiotepa)；核转移因素，如JSH-23；PORCn抑制剂，如Wnt-C59；5α-还原酶抑制剂，如度他雄胺(dutasteride)；拓扑异构酶抑制剂，如卡柔比星(carubicin)；RAS抑制剂，如Kobe0065；CerK抑制剂，如NVP-231；AKT抑制剂，如优普色替(uprosertib)；EZH2抑制剂，如GSK-503；BET溴结构域抑制剂，如OTX015；MEK5/ERK5抑制剂，如BIX02189；Syl/JAK抑制剂，如赛度替尼(cerdulatinib)；IDO1抑制剂，如NLG919；视黄醛X受体活化剂，如贝沙罗汀(bexsrotene)；PGP抑制剂，如盐酸阿替米胺(acotiamide HCl)或盐酸阿考替胺(actotiamide HCl)；Erk抑制剂，如SCH772984；PI3K抑制剂，如gedatolisib；JAK抑制剂，如鲁索利替尼(ruxolitinib)；AKT抑制剂，如afuresertib或afuresertib盐酸盐；ALK1抑制剂，如色瑞替尼(ceritinib)；HDAC抑制剂，如艾贝司他(abexinostat)；DPP抑制剂，如奥格列汀(oamarigliptin)；EGFR抑制剂，如吉非替尼(gefittinib)；EZH2抑制剂，如GSK126；BTK抑制剂，如依鲁替尼(ibrutinib)；激酶抑制剂，如盐酸伊马替尼(imatinin HCl)；IDO抑制剂，如INCB024360；DNA交联剂，如丝裂霉素C；酪氨酸激酶抑制剂，如尼罗替尼；PARP抑制剂，如奥拉帕尼(olaparib)；微管蛋白稳定促进剂，如紫杉醇；CDK4/6抑制剂，如帕博西尼(palbociclib)；RTK抑制剂，如舒尼替尼(sunitinib)；PDT敏化剂，如他拉泊芬(tslsporfin)；p-糖蛋白抑制剂，如ariquidar；ATR抑制剂，如VE-822；HDAC抑制剂，如PCI-24781；DPP抑制剂，如奥格列汀(omarigliptin)；EGFR抑制剂，如gefinib；EZH2抑制剂，如GSK126；BTK抑制剂，如依鲁替尼(irbrutinib)；IDO抑制剂，如INCB024360；或上述任意的组合。
例如，选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或前述任何一种可以与另一种化疗剂联合施用，所述化疗剂例如是N-乙酰半胱氨酸(NAC)、阿霉素(Adriamycin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、抗坏血酸、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、丁硫氨酸-亚砜亚胺(buthionine sulfoxime)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、达沙替尼、放线菌素、去纤苷酸(defibrotide)、地塞米松、多西他赛、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、干扰素α、易普利姆玛、来那度胺(lenalidomide)、亚叶酸(leucovorin)、美法仑(melphalan)、霉酚酸酯(mycofenolate mofetil)、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕比司他(panobinostat)、培非格司亭(pegfilrastim)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、来那度胺(revlimid)、利妥昔单抗(rituximab)、西罗莫司(sirolimus)、2-巯基乙烷磺酸钠(MESNA)、硫代硫酸钠、他克莫司(tacrolimus)、替莫唑胺(temozolomide)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康(topotecan)、万珂(velcade)或上述任意的组合。在某些实施方案中，选择性IL-2Rβγc激动剂和/或其药物组合物可用于与其它化疗剂的组合疗法，所述化疗剂包括一种或多种抗代谢物，例如叶酸类似物；嘧啶类似物，如氟尿嘧啶、氟尿苷和胞嘧啶阿糖胞苷；嘌呤类似物，如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和喷司他丁(pentostatin)；天然产物，如长春花碱、长春新碱、依托泊苷、tertiposide、放线菌素D、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxurubicin)、博莱霉素(bleomycin)、mithamycin、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶和干扰素α；铂配位络合物，例如顺铂和卡铂；米托蒽醌；羟基脲；甲基苄肼(procarbazine)；激素和拮抗剂如泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬(tamoxifen)、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺(flutamide)和亮丙瑞林；抗血管生成剂或抑制剂如血管抑素、视黄酸、紫杉醇、雌二醇衍生物和噻唑并嘧啶衍生物；凋亡预防剂；雷公藤内酯(triptolide)；秋水仙碱；卢利康唑(luliconazole)；和放射疗法。
选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物可以与抑制DNA修复的化合物如O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)共同施用。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与一种或多种化疗剂联合施用，所述化疗剂诸如，例如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、醋酸阿比特龙、n-乙酰半胱氨酸、盐酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、阿霉素、腺嘌呤、阿法替尼(afatinib)、马来酸阿法替尼、阿仑单抗、阿仑膦酸钠、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌醇钠(allopurinol sodium)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、血管抑素(angiostatin)、阿普斯特(apremilast)、阿瑞匹坦(aprepitant)、三氧化二砷、抗坏血酸、l-天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤钠(azathioprine sodium)、巴多昔芬(bazedoxifene)(serm)、贝利司他(belinostat)、苯达莫司汀hcl、o6-苄基鸟嘌呤(o6-bg)、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比立考达(biricodar)、硫酸博莱霉素、硼替佐米、博舒替尼(bosutinib)、溴夫定(brivudine)、布舍瑞林(buserelin)、白消安、丁硫氨酸-亚砜亚胺、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸二钠(clodronate disodium)、氯法拉滨、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、达拉非尼(dabrafenib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D、达沙替尼、放线菌素D(datinomycin)、道诺霉素、地西他滨(decitabine)、去纤苷酸(defribrotide)、醋酸地加瑞克(degarelixacetate)、地塞米松、盐酸右雷佐生(dexrazoxane hydrochloride)、地吖醌(diaziquone)、己烯雌酚(diethyl stilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、盐酸多柔比星、多柔比星游离碱、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、度他雄胺、艾曲波帕(eltrombopag)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、盐酸表柔比星(epirubicinhydrochloride)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、盐酸埃罗替尼(erlotinibhydrochloride)、雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、磷酸依托泊苷、依托泊苷、伊维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭、芬戈莫德(fingolimod)、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺、福美司坦(formestane)、甲酰美法仑(formylmelphalan)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、盐酸吉西他滨、吉西他滨游离碱、谷胱甘肽、磷酰胺氮芥(glyciphosphoramide)、甘磷酰芥(glyfosfin)、醋酸戈舍瑞林、盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)、庚铂(heptaplatin)、5-氨基乙酰丙酸己酯、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、羟基脲、伊班膦酸钠(ibandronate sodium)、依鲁替尼、埃克替尼(icotinib)、盐酸依达比星(idarubicinHCl)、艾代拉里斯(idelalisib)、碘苷、异环磷酰胺、干扰素α、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特(imiquimod)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ngenol mebutate)、易普利姆玛、盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽乙酸盐(lanreotideacetate)、拉帕替尼(lapatinib)游离碱、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉索昔芬(lasofoxifene)、来那度胺、来曲唑(letrozole)、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、盐酸左旋咪唑(levamisole hydrochloride)、左旋亚叶酸钙(levoleucovorin calcium)、碘苄胍(iobenguane)、洛铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、马罗匹坦(maropitant)、马索罗酚(masoprocol)、盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、盐酸美法仑、巯嘌呤、巯乙磺酸钠(mercaptoethane sulfonate sodium)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基乙酰丙酸甲酯、亚甲蓝(methylene blue)、异甲靛(methylisoindigotin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、光神霉素(mithamycin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丝裂霉素C、米托坦(mitotane)、盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、诺龙(nandrolone)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈妥吡坦(netupitant)、尼罗替尼、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、盐酸昂丹司琼(ondansetronhydrochloride)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼(palonosetron hydrochloride)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、帕比司他、帕瑞肽(pasireotide)、盐酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁、培洛霉素(peplomycin)、哌泊溴烷(pipobroman)、吡柔比星(pirarubicin)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、泊马度胺(pomalidomide)、帕纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泊非霉素(porfiromycin)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松、盐酸甲基苄肼、盐酸喹高利特(quinagolide hydrochloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉多替尼(radotinib)、雷莫司汀(ranimustine)、维甲酸、来那度胺(revlimide)、利妥昔单抗(rituxinab)、罗米地辛(romidepsin)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、磷酸鲁索利替尼、司莫司汀(semustine)、西罗莫司、硫代硫酸钠、索拉非尼游离碱、索拉非尼甲苯磺酸酯、链脲菌素(streptozocin)、舒芬太尼(sufentanil)、舒尼替尼、他克莫司、他拉泊芬钠(talaporfinsodium)、他米巴罗汀(tamibarotene)、柠檬酸他莫昔芬、他喷他多(tapentadol)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、特立氟胺(teriflunomide)、替尼泊苷(tertiposide)、睾内酯(testolactone)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、托西尼布磷酸盐(toceranib phosphate)、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬(toremifenecitrate)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、维甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司琼(tropisetron)、乌拉莫司汀(uramustine)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、vedotin、维莫非尼(vemurafenib)、维替泊芬(verteporfin)、长春花碱、硫酸长春新碱、长春新碱游离碱、长春地辛、酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸(zoledronic acid)。
选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与一种或多种化疗剂联合施用，所述化疗剂包括玻玛西尼(abemaciclib)、醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡拉布替尼(acalabrutinib)AC-T、ADE、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)、马来酸阿法替尼、阿地白介素(aldesleukin)、艾乐替尼(alectinib)、阿仑单抗、alpelisib、氨磷汀、氨基乙酰丙酸盐酸盐、阿那曲唑、阿帕鲁胺(apalutamide)、阿瑞匹坦、三氧化二砷、软腐欧文氏菌天冬酰胺酶(asparaginase erwinia chrysanthemi)、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、axicabtagene ciloleucel、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、BEACOPP、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、BEP、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比米替尼、硫酸博莱霉素、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米、博舒替尼、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、BuMel、白消安、卡巴他赛、苹果酸卡博替尼(cabazantinib-s-malate)、CAF、calasplasase pegol-mknl、卡培他滨、卡拉珠单抗(caplacizumab)-yhdp、CAPOX、卡铂、卡铂-紫杉醇、卡非佐米、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、CEM、塞普利单抗(cemilimab)-rwlc、色瑞替尼、西妥昔单抗(cetuximab)、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、CHOP、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨、CMF、考比替尼(cobimetinib)、盐酸库潘尼西(copanlisib hydrochloride)、COPDAC、COPP、COPP-ABV、克唑替尼、CVP、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、甲磺酸达拉非尼、达卡巴嗪、达克替尼(dacomitinib)、放线菌素D、达雷木单抗(daratumumab)、阿法达贝泊汀(darbepoetinα)、达沙替尼、盐酸道诺霉素、盐酸道诺霉素和阿糖胞苷脂质体、地西他滨、去纤苷酸钠、地加瑞克、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地塞米松、盐酸右雷佐生、地努图希单抗(dinutuximab)、多西他赛、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、德瓦鲁单抗(durvalumab)、度维利塞(duvelisib)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕乙醇胺(eltrombopag olamine)、依马利人单抗(emapalumab)-lzsg、恩西地平(enasidenibmesylate)、康奈非尼(encorafenib)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、阿法依伯汀(epoetin alfa)、厄达替尼(erdafitinib)、甲磺酸艾日布林、盐酸埃罗替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、伊维莫司、依西美坦、fec、非格司亭、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶局部用药、氟他胺、folfiri、folfiri-贝伐单抗、folfiri-西妥昔单抗、folfirinox、folfox、福他替尼二钠盐(fostamatinib disodium)、FU-LV、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、富马酸吉特替尼(gilteritinib fumarate)、马来酸格拉吉布(glasdegib maleate)、谷卡匹酶(glucarpidase)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、格拉司琼、HPV二价疫苗、HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、重组HPV四价疫苗、羟基脲、hyper-CVAD、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼、ICE、盐酸伊达比星、艾代拉里斯、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、干扰素α-2b重组体、碘苄胍I131、易普利姆玛、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、易武西单抗(ivosidenib)、伊沙匹隆、柠檬酸伊沙唑米(ixazomib citrate)、JEB、兰瑞肽乙酸盐、拉帕替尼二甲苯磺酸盐(lapatinib ditosylate)、硫酸拉罗替尼(larotrectinib sulfate)、来那度胺、甲磺酸乐伐替尼(lenvatinib mesylate)、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀、劳拉替尼(lorlatinib)、镥177注射液(lutetium Lu 177-dotatate)、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、盐酸美法仑、巯嘌呤、2-巯基乙烷磺酸钠、甲氨蝶呤、溴化甲基纳曲酮(methylnaltrexone bromide)、米哚妥林(midostaurin)、丝裂霉素c、盐酸米托蒽醌、莫戈美珠单抗(mogamulizumab-kpkc)、moxetumomab pasudotox-tdfk、MVAC、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈拉滨、马来酸来那替尼(neratinib maleate)、netupitant和帕洛诺司琼盐酸盐、尼罗替尼、尼鲁米特、甲苯磺酸尼拉帕尼一水物(niraparib tosylatemonohydrate)、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、OEPA、奥法木单抗(ofatumumab)、OFF、奥拉帕尼、奥拉单抗(olaratumab)、高三尖杉酯碱、盐酸昂丹司琼、OPPA、甲磺酸奥希替尼(osimertinib mesylate)、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、PAD、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和netupitant、帕米膦酸二钠、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他、盐酸帕唑帕尼、PCV、PEB、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、帕博利珠单抗、培美曲塞二钠、帕妥珠单抗(pertuzumab)、普乐沙福、polatuzumab vedotin-piiq、泊马度胺、盐酸帕纳替尼、普拉曲沙、泼尼松、盐酸甲基苄肼、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、镭223二氯、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗(ramucirumab)、拉布立酶(rasburicase)、依库丽单抗(ravulizumab-cwvz)、R-CHOP、R-CVP、重组HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、重组干扰素α-2b、瑞格非尼(regorafenib)、R-EPOCH、瑞博西尼(ribociclib)、R-ICE、利妥昔单抗、利妥昔单抗和人透明质酸酶、盐酸罗拉吡坦(rolapitant hydrochloride)、罗米地辛、罗米司亭(romiplostim)、瑞卡帕布樟脑磺酸盐(rucaparib camsylate)、磷酸鲁索利替尼、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-t、索尼得吉(sonidegib)、甲苯磺酸索拉非尼、STANFORD V、苹果酸舒尼替尼、TAC、tagraxofusp-erzs、甲苯磺酸他拉唑帕尼(talazoparib tosylate)、滑石、拉他莫金(talimogene laherparepvec)、柠檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、tisagenlecleucel、托珠单抗(tocilizumab)、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、TPF、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk、三氟尿苷和替比嘧啶盐酸盐、尿苷三乙酸酯、VAC、戊柔比星、VAMP、凡德他尼、VeIP、维莫非尼、维奈托克(venetoclax)、硫酸长春花碱(vinblastinesulfate)、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、vip、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他、XELIRI、XELOX、阿柏西普(Ziv-aflibercept)、唑来膦酸和前述任何一种的组合。
可以使用体外和动物研究以及临床试验来评估施用本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物用于治疗癌症的功效。
本公开提供的选择性IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物和/或前述任一种的药物组合物在治疗上述癌症方面的适用性可以通过本领域描述的方法来确定。例如，开发用于证明溶瘤剂的抗肿瘤活性的筛选是已知的(Miller等,J MedChem,1977,20(3),409-413；Sweeney等,Cancer Res,1978,38(9),2886-2891；以及Weiss和Von Hoff,Semin Oncol,1985,12(3增刊4),69-74。因此，本领域技术人员很有能力测定和使用这些化合物和/或其药物组合物来治疗上述疾病或疾患。
本公开提供的化合物可用于治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病被定义为免疫系统攻击自身蛋白质、细胞和组织的人疾病。自身免疫性疾病的综合列表和综述可见于TheAutoimmune Diseases(Rose和Mackay,2014,Academic Press)。
本公开提供的IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物以及前述任一种的药物组合物可以施用于患者以治疗炎性疾病或自身免疫性疾病。
炎性疾病的实例包括过敏、阿尔茨海默病、贫血、强直性脊柱炎、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、孤独症、关节炎、腕管综合征、乳糜泻、结肠炎、克罗恩病、充血性心力衰竭、皮炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、纤维肌痛、纤维化、胆囊疾病胃食管反流病、桥本氏甲状腺炎、心脏病发作、肝炎、肠易激综合征、肾衰竭、狼疮、多发性硬化、肾炎、神经病、胰腺炎、帕金森氏病、银屑病、风湿性多肌痛、类风湿性关节炎、硬皮病、中风、手术并发症和溃疡性结肠炎。
自身免疫性疾病的实例包括爱迪生氏病(Addison’s disease)、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBN肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性自主异常、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病、Balo病、白塞氏病(Behcet’s disease)、良性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病(Castleman disease)、乳糜泻、查加斯病(Chagas disease)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性复发性多病灶性骨髓炎、查格-施特劳斯病(Churg-Strauss)、瘢痕性类天疱疮(cicatricial pemphigoid)、Cogan综合征(Cogan’syndrome)、冷凝集素病、先天性心脏病、柯萨奇心肌炎(Coxcackie myocarditits)、CREST综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、Devic氏病(Devic’s disease)、盘状狼疮、德雷斯勒综合征(Dressler’ssyndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合冷球蛋白血症、埃文斯综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德佩斯特氏综合征(Goodpasture’s syndrome)、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病(Graves’disease)、格林－巴利综合征(Gullain-Barre syndrome)、桥本甲状腺炎(Hashimoto’thyroiditis)、溶血性贫血、Henoch-Schonlein紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮、低丙种球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关硬化性病、免疫性血小板减少性紫癜、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病、幼年型肌炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、Lambert-Eaton综合征(Lambert-Eatonsyndrome)、白血球破碎性血管炎(leukocytoclastic vasculitis)、扁平苔藓、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病、狼疮、慢性莱姆病、梅尼埃病(Meniere’s diseases)、显微镜下多血管炎、混合结缔组织病、莫伦角膜溃疡(Mooren’s ulcer)、Mucha-Habermann病(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经神经脊髓炎(neuromyelitis,optica)、中性粒细胞减少症、眼部瘢痕性天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿、帕罗综合征(Parry Rombergsyndrome)、睫状体扁平部炎、帕森纳-特纳综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、天疱疮、周围神经病、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、孕酮性皮炎、银屑病、银屑病性关节炎、纯红细胞再生障碍、坏疽性脓皮病、雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎、Susac综合征、交感性眼炎、大动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎、血小板减少性紫癜、Tolosa-Hunt综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病、葡萄膜炎、血管炎(vaculitis)、白癜风和韦格纳肉芽肿。
选择性IL-2Rαβγc激动剂、包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与一种或多种免疫抑制剂联合施用，所述免疫抑制剂包括例如皮质类固醇如泼尼松、布地奈德(budesonide)和泼尼松龙；Janus激酶抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢菌素和他克莫司；mTOR抑制剂，如西罗莫司和依维莫司；IMDH抑制剂，如硫唑嘌呤、来氟米特(leflunomide)和霉酚酸酯；生物制剂，如阿巴西普阿达木单抗(abatacept adalimumab)、阿那白滞素(anakinra)、赛妥珠单抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab、英夫利西单抗(infliximab)、ixekizumab、那他珠单抗(natalizumab)、利妥昔单抗、苏金单抗(secukinumab)、托珠单抗(tocilizumab)、乌司奴单抗(ustekinumab)和维多珠单抗(vedolizumab)；和单克隆抗体，如巴利昔单抗(basiliximab)和达利珠单抗(daclizumab)。
本公开提供的IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物以及前述任一种的药物组合物可以施用于患者，以治疗与T细胞的活化、增殖、代谢和/或分化相关的疾病。
本公开提供的IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物以及前述任一种的药物组合物可以施用于患者以治疗器官移植。
本公开提供的IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物以及前述任一种的药物组合物可以与另一种用于治疗受试者的炎症性疾病或自身免疫性疾病的化合物一起施用于患者。所述至少一种其它治疗剂可以是本公开提供的不同的IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物。IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物和至少一种其它治疗剂可以叠加或协同作用。至少一种另外的治疗剂可以包含在包含IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物的相同药物组合物或媒介物中，或者可以包含在单独的药物组合物或媒介物中。因此，除了施用IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物之外，本公开提供的方法还包括施用一种或多种有效治疗炎性疾病或自身免疫性疾病或与炎性疾病或自身免疫性疾病不同的疾病、疾患或病状的治疗剂。本公开提供的方法包括施用IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物和一种或多种其它治疗剂，条件是联合施用不抑制IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗功效和/或不产生不利的组合效果。
包含IL-2Rβγc激动剂的药物组合物或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物可以与另一种治疗剂同时施用，该治疗剂可以是与包含IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物相同或不同的药物组合物的一部分。IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用。在联合治疗中，联合治疗可以包括交替施用IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物和包含另一种治疗剂的组合物，例如，以使与特定药物相关的副作用最小化。当IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物与可能产生包括例如毒性在内的副作用的另一种治疗剂同时施用时，另一种治疗剂可以低于引发副作用的阈值的剂量施用。
包含IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物可以与一种或多种物质一起施用，以增强、调节和/或控制IL-2Rβγc激动剂的化合物或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc和/或IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物的释放、生物利用度、治疗功效、治疗效力、稳定性等。例如，为了增强IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗功效，IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物或前述任一种的药物组合物可以与一种或多种活性剂共同施用，以增加IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物从胃肠道到体循环的吸收或扩散，或抑制IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物在受试者的血液中的降解。包含IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物的药物组合物可以与具有增强IL-2Rβγc激动剂或包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物的治疗功效的活性剂共同施用。
IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为对治疗患者的炎性疾病或自身免疫性疾病有效的试剂联合施用。
IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰增殖的试剂联合施用。IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰有丝分裂的试剂联合施用。IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物或包含前述任何一种的药物组合物可以与已知或被认为干扰DNA复制的试剂联合施用。IL-2Rβγc激动剂、包含IL-2Rβ和/或IL-2Rβ和/或IL-2Rγc配体的化合物、或包含IL-2Rβγc激动剂的药物组合物可以与已知或被认为干扰DNA修复的试剂联合施用。
本公开提供的化合物可在体外用作理解IL-2的生物学作用的工具，包括评估被认为影响IL-2的产生和受其影响的许多因素和受体结合过程。本发明化合物也可用于开发结合并活化IL-2R的其它化合物，因为本发明化合物提供了关于结构和活性之间关系的有用信息，这将促进这种开发。
这些化合物也可用作筛选新的IL-2受体拮抗剂的测定中的竞争性结合剂。在这样的测定实施方案中，本发明的化合物可以不经修饰而使用，或者可以以多种方式修饰；例如通过标记，例如共价或非共价连接直接或间接提供可检测信号的部分。在这些测定中的任何一种中，其材料可以直接或间接标记。直接标记的可能性包括标记组，例如:放射性标记如125I；酶如过氧化物酶和碱性磷酸酶；以及能够监测荧光强度、波长偏移或荧光偏振的变化的荧光标记。间接标记的可能性包括一种成分的生物素化，然后结合与上述标记组之一偶联的抗生物素蛋白。在化合物要连接到固体载体上的情况下，化合物也可以包括间隔物或接头。
基于其结合IL-2受体的能力，本公开提供的肽可用作检测IL-2受体的试剂，例如在活细胞、固定细胞上、在生物液体中、组织匀浆中、纯化的和天然的生物材料中。例如，通过标记这样的肽，人们可以识别在其表面上具有IL-2受体的细胞。此外，基于其结合IL-2受体的能力，本发明的肽可用于例如原位染色、FACS(荧光活化细胞分选)、蛋白质印迹和ELISA。此外，基于其结合IL-2受体的能力，本公开提供的肽可用于受体纯化，或用于纯化在细胞表面(或透化细胞内部)表达IL-2受体的细胞。
本公开提供的化合物也可以用作各种医学研究和诊断用途的商业试剂。这些用途包括，例如，(1)在各种功能测定中用作定量候选IL-2激动剂活性的校准标准；(2)用于维持IL-2依赖性细胞系的增殖和生长；(3)通过共结晶用于IL-2受体的结构分析；(4)用于研究IL-2信号转导/受体活化的机制；以及(5)其它研究和诊断应用，其中IL-2受体优选被活化，或者这种活化可以方便地针对已知量的IL-2R激动剂进行校准。
实施例
以下实施例详细描述了用于测定具有IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基的肽的活性的方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对材料和方法实施许多修改。在实施例中，IL-2Rβ亚基是指人IL-2Rβ(CD122蛋白，Fc标签)(27-239)，登记号NP_000869.1，并且从ACRObiosystems,Inc.获得，产品号为ILB-H5253。IL-2Rγc亚基”是指人IL-2Rγc(CD132蛋白，Fc标签)(23-254)，登记号AAH14972，从ACRObiosystems,Inc.获得，产品号为ILG-H5256。
实施例1
在磁珠上针对Fc-受体融合物进行噬菌体展示pIII文库淘选(酸洗脱)
文库淘选程序
每个文库样品使用五十(50)μL蛋白G
Figure BDA0003171305600001281
(Invitrogen)。在重悬浮原料瓶后，将所需体积的珠粒转移到无菌微量离心管中，并施加到磁体上。
将珠粒放在磁体上，除去上清液，并且用1mL的PT缓冲液(1×PBS，0.05％
Figure BDA0003171305600001282
)洗涤珠粒。
除去上清液，并加入1mL PBS+1％BSA+0.05％
Figure BDA0003171305600001283
并于25℃混合至少1小时以封闭珠粒。
将管施加到磁体上，并除去封闭溶液。对于每个待测试的文库，在每轮中向每个文库样品中加入5μg感兴趣的Fc融合的受体，以使总体积达到至少400μL。使样品于25℃混合至少1h。将样品施加到磁体上并除去上清液。
每50μL珠粒加入二百200μL PT缓冲液。使样品充分混合，并将200μL等分试样转移到管中，所述管对于每个待筛选的文库进行预先标记。向每个管中添加额外的500μL的PT，混合样品，然后施加到磁体上。总共700μL/管用于清洗。
从-20℃冰箱中取出一(1)mL文库的等分试样。向每个试管中加入一百(1000μL10×BT缓冲液(5％BSA，0.5％
Figure BDA0003171305600001284
于1×PBS中)，并涡旋。将文库样品转移到含有珠粒的预先标记的管中。然后将样品在旋转器上于4℃孵育至少2h。对于另外几轮筛选，使用来自每个文库的前一轮扩增的1mL等分试样。用磁体回收珠粒，除去噬菌体溶液。将珠粒用1mLPT缓冲液洗涤2次。加入五百(500)μL PT缓冲液，并将悬浮液转移到干净的管中。在磁体上回收珠粒，并除去最后的洗涤液。
向每个孔中加入四百七十五(475)μL噬菌体洗脱缓冲液(0.2M甘氨酸-HCL，pH2.2，1mg/mL BSA)。将样品在旋转器上于25℃孵育10min。在磁体上回收珠粒，并将洗脱的噬菌体转移到干净的管中。
向475μL洗脱液中加入二十五(25)μL中和缓冲液(2M Tris碱)。将中和的样品保持在4℃直到TG1细胞准备扩增。筛选后将样品储存在-20℃。将五十(50)μL(总体积的约10％)转移到1.5mL微量离心管中，并于-20℃储存，用于深度测序。
实施例2
TG1培养与文库扩增
将文库加入到珠粒后，使新鲜的TG1(或OmniMax)培养物生长约1至1.5h。将2X-YT培养基(10mL)置于50mL
Figure BDA0003171305600001285
管中。向Falcon管中加入二百(200)μL的TG1过夜。将2X-YT培养基(600μL)置于比色皿中，用于OD600空白。使培养物以250rpm且37℃生长，60min后进行第一次OD测量。TG1细胞在使用时应处于对数生长期，OD600为0.5-0.7。
将洗脱的噬菌体(400μL至450μL)加入到在50mL
Figure BDA0003171305600001291
管中的OD600为0.5-0.7的1mL TG1细胞中。将噬菌体和TG1细胞于37℃孵育30min，不振荡。留出约50至100μL用于滴定和表征。
将2YT培养基(10.5mL)加入到12μL的羧苄青霉素(carb)(100mg/mL，制得100μg/mL)和24μL的50％葡萄糖(制得0.1％葡萄糖)中，并将细胞于37℃以250rpm振荡培养1h。
然后加入M13K07辅助噬菌体(5×1010pfu，24μL的原料，2×1012pfu/mL)并涡旋混合。将噬菌体和细胞于37℃孵育30min，不振荡。
将卡那霉素和阿拉伯糖在2YT培养基/羧苄青霉素-100/0.1％葡萄糖中分别稀释至3mg/mL和2.4％，并且每次扩增加入100μL。使混合物于37℃和250rpm孵育过夜。
将培养物转移到50mL高速VWR离心管中，并在JSP-F50C离心机中于4℃以8,000g离心15min以使细胞沉淀。
将上清液转移到50mL高速VWR离心管中，并加入0.2体积的PEG/NaCl(以0.25mL至3mL PEG/NaCl使体积增加用于12mL扩增)，混合，并在冰上孵育30分钟。
然后将细胞在JSP-F50C离心机中于4℃以10,500g离心15min。移去上清液，通过移液将噬菌体沉淀重悬在总共1mL的PBT(1×PBS，0.05％
Figure BDA0003171305600001292
0.5％BSA)中。
将样品转移到Eppendorf管中，涡旋，并以12,000rpm离心30s。将上清液转移到干净的Eppendorf管中，并于4℃储存。该扩增的噬菌体样品(250-500μL)用于下一轮筛选。
实施例3
从单个菌落制备培养物
深孔板的九十六(96)个孔中填充有1mL 2YT肉汤/氨苄青霉素-50/0.1％葡萄糖。使用P20吸头将九十六(96)个菌落放入孔中。吸头留在孔里以标记位置。在整个板完成后，使用多通道移液管移除吸头。板上覆盖透气膜。
将接种的一个或多个板在振荡器中于37℃孵育，直到培养物变混浊，通常以250rpm在4h内。
将所述一个或多个板从培养箱中取出，并从每个孔中移出50μL培养物至另一个深孔块中，该深孔块被称为“存档块(Archive Block)”，其含有1mL 2YT肉汤/氨苄青霉素-50/0.1％葡萄糖。用透气膜覆盖板，并于37℃以250rpm孵育过夜。
孵育过夜后，将M13K07辅助噬菌体加入到2YT肉汤/氨苄青霉素-50/0.1％葡萄糖(每块6.0mL)中的2×1010pfu/mL中。将五十(50)μL稀释的M13K07加入到深孔块中的每个培养孔中。深孔块上覆盖透气膜，并于37℃以250rpm孵育30min。
在2YT肉汤/氨苄青霉素-50/0.1％葡萄糖(每块6.0ml)中，将卡那霉素稀释至0.5mg/ml，阿拉伯糖稀释至0.4％，并且向每个孔中加入50μL。用透气膜覆盖板，并在37℃以250rpm孵育过夜。
从培养箱中取出“存档块”培养物，并将50μL转移到含有50μL 50％甘油的96孔板中。用箔片密封板，并在-80℃储存。用箔片密封覆盖块中剩余的培养物，并在4℃储存。
将该块离心并用M13K07以4000rpm接种15min。在避免细菌沉淀的同时，将850μL噬菌体上清液转移到新鲜的深孔板上，用箔密封覆盖，并在4℃储存。
实施例4
Fc-受体融合物的ELISA方案
对于每个待测定的块，以50μL/孔用Fc-受体融合物(1μg/mL，在PBS中)包被1×96孔ELISA板。将孔在25℃孵育至少1h。
从每个孔中取出Fc-受体融合物。将三百(300)μL封闭缓冲液(1×PBS，1％BSA)加入受体包被板的每个孔中。用薄膜覆盖板，并在37℃放置1h或在4℃过夜。
将板用PT(1×PBS，0.05％
Figure BDA0003171305600001301
)缓冲液洗涤4次。
向每个孔中加入五十(50)μL的PBT。向每个孔中加入五十(50)μL来自该块的噬菌体上清液，并在4℃孵育1h。
用冷PT洗涤板4次。
向每个孔中加入100μL在冷PBT中稀释1∶5000的抗M13-HRP抗体。将孔在4℃孵育1h。
然后用冷PT洗涤板4次。
然后向每个孔中加入五十(50)μL的TMB，并将孔在25℃孵育1-10min。加入五十(50)μL“停止”溶液，并且在450nm对板读数。
实施例5
评价肽异二聚体使IL-2Rβγc二聚化和活化IL-2应答细胞的能力
在鉴定出展现IL-2Rβ和IL-2Rγc结合活性的配体后，鉴定展现IL-2R激动剂活性的化合物。这包括评估肽使IL-2Rβγc亚基二聚化和在基于细胞的测定中发出信号的能力。二聚化是活化受体信号传导方面的必要但不充分的步骤。为了评估基于细胞的测定中的激动剂活性，测试了IL-2响应细胞系的IL-2信号传导的指标，即STAT5的磷酸化。然后在原代人外周血单核细胞(PBMC)中测试在这些细胞系中表现出IL-2Rβγc激动剂活性的化合物的IL-2R激动性，以及有利于活化表达IL-2Rβγc亚基但IL-2Rα(CD25)亚基表达低或无的细胞类型的所需选择性。
使用β-Gal互补系统评估二聚化潜力，其中每个相应IL-2受体亚基的胞内结构域的一部分被β-Gal的功能互补片段替代，当足够接近时，这些片段恢复催化活性。当用IL-2处理时，表达这些构建体的细胞产生β-Gal活性，其中IC50为约26nM(参见DiscoverX产品规范)。所有合成的、潜在激动性的肽都用这种测定进行了测试。
对候选化合物在两种细胞系中诱导STAT5磷酸化进行评分：(1)NK-92细胞，一种表达所有三种IL-2受体亚基的人细胞系，其对IL-2Rβγc偏倚变体以及野生型IL-2有响应；和(2)来源于人红白血病细胞系TF-1的TF-1β细胞，其仅天然表达IL-2Rγc，并通过转染IL-2Rβ而被工程改造为IL-2应答性细胞。构建TF-1β，并通过QPCR和FACS分析验证两种细胞系中的IL-2R亚基表达水平。
将化合物在两种细胞系中都进行了测试。进行剂量响应测定，以确定测试化合物的IC50，并将测试化合物与作为IL-2Rβγc受体偏倚的指标的IL-2进行比较。
通过转染和表达IL-2Rβ亚基赋予TF-1细胞IL-2响应性证明，肽激动剂活性依赖于IL-2Rβ亚基的存在。为了确定化合物活性不是由于细胞因子的污染或肽诱导产生IL-2或IL-15的间接作用，将针对IL-2和IL-15的中和抗体(R&D Systems)包括在活性测定中，并显示抑制IL-2和IL-15的活性，但对测试肽的激动剂活性没有影响。
将在细胞系中展现IL-2R激动剂活性的化合物在从个体供体(可从Lonza商购)收集的人原代免疫细胞(PBMC)上进行测试，并且在一些情况下在纯化的CD4+细胞(Lonza)上测试。来自正常供体的大部分PBMC对IL-2有响应。为了评估测试化合物的IL-2激动剂活性，将细胞暴露于化合物或IL-2中，并通过蛋白质印迹分析对STAT5磷酸化进行评分。对那些展现出PBMC的STAT 5活化的化合物进行后续测定，所述后续测定被设计来评估这些化合物与IL-2相比的亚基偏倚。该测定包括测定30min内测试化合物和IL-2(1至1000IU)的剂量响应，通过基于FACS的方案评分，该方案允许检测作为IL-2R活化指标的细胞内pSTAT5和细胞表面CD25，即IL-2Rα亚基。表达三个IL-2R亚基IL-2Rαβγc的细胞以非常高的亲和力(约10pM)结合IL-2，因此对低浓度IL-2敏感；而仅表达IL-2Rβγc(约1nM亲和力)的细胞需要暴露于高得多的IL-2水平以供活化。因为本公开提供的化合物被选择用于结合IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基，而不是IL-2Rα亚基，所以这些化合物的效力预计与细胞上IL-2Rα的表达水平不相关；并且用本公开提供的化合物处理或用IL-2处理的细胞的响应特征的比较应该揭示任何偏倚。
实施例6
鉴定的肽
已经筛选了四个随机文库，每个文库含有大约1010个独立的重组体，每个克隆可能显示已针对与个体人IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基结合进行筛选的独特的肽序列。在针对Rβ亚基胞外结构域(ECD)筛选这四个初始文库时，鉴定并确认了98个独特的肽克隆为IL-2Rβ的配体。这些IL-2Rβ配体可分为至少两个序列家族：家族1和家族2。
在针对γc亚基筛选四个初始文库时，已经鉴定了15个独特的肽序列，首次分析这有限数量的克隆表明，这些序列可能代表一个以上不同的序列家族。在目前的分辨率水平上，这些肽序列似乎与人IL-2没有序列相似性。已经测试了迄今为止回收的大多数肽与IL-2Rβ和/或IL-2Rγc亚基的结合，并且发现所有测试的肽仅与它们所选择的亚基结合(通过噬菌体ELISA；能够检测弱至10-50μM的亲和力)。
对鉴定的肽样品进行分析，以确定人和小鼠受体的特异性。最初在人IL-2受体上选择，没有IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体只与相应的人亚基结合。
已经合成了具有SEQ ID NO:377至SEQ ID NO:399的肽，并且已经评估了其IL-2Rβ和IL-2Rγc活性。具有SEQ ID NO:377至SEQ ID NO:385的肽包括IL-2Rβ配体，并且具有SEQID NO:386至SEQ ID NO:399的肽包括IL-2Rγc配体。
Figure BDA0003171305600001321
实施例7
制备NK-92细胞用于测试STAT5活化
将NK-92细胞以4×105个细胞接种在24孔板中的1mL饥饿培养基(SM)中，并在37℃和5％CO2下孵育过夜。饥饿培养基含有RPMI 1640+20％FBS+2mM L-谷氨酰胺+1mM NaPyr+10mM HEPES+0.1mM BME(无rhIL-2补充)。
制备1μg/mL抗hIL-2中和抗体(0.2mg/mL储备液)或山羊IgG对照(1mg/mL储备液)的处理混合物。
将处理混合物和抗体混合物在37℃、5％CO2下加入到细胞持续30min。然后将每个样品转移到1.5mL微量离心管中，并以1,500RPM离心5min。将细胞在1mLPBS中洗涤并再次离心。
将磷酸酶和蛋白酶抑制剂混合物(Thermo#78442)以1:100的稀释度加入到mPER缓冲液中。细胞沉淀后，向每个样品中加入50μL mPER缓冲液，并反复移吸以使其均匀。
将裂解物在室温下以14,000RPM离心5min。将上清液转移到干净的管中，并在-80℃冷冻保存。
人IL-2抗体(山羊IgG)获自R&D Systems No.AF-202-NA；正常山羊IgG对照获自R&D Systems No.AB-108-C；抗STAT5抗体(兔)，Cell Signaling No.94205S；抗pSTAT5抗体(兔)，Cell Signaling No.4322S；并且山羊抗兔IgG-HRP获自Jackson ImmunoresearchNo.111-035-144。
表1提供了每个样品的抗体、处理和工作储备液制备。化合物A和B是本公开提供的IL-2Rβγc激动剂。
表1.NK-92细胞中STAT5活化样品。
Figure BDA0003171305600001331
Figure BDA0003171305600001341
对样品进行蛋白质印迹，并且结果在图1中示出。在图1所示的蛋白质印迹中，用抗pSTAT5抗体探测样品编号1-10，用抗STAT5抗体探测样品编号1-10，用抗pSTAT5抗体探测样品编号11-20，并且用抗STAT5抗体探测样品编号11-20。处理试剂包括抗STAT5抗体(兔)，Cell Signaling No.94205S；抗pSTAT5抗体(兔)，CellSignaling No.4322S；和山羊抗兔IgG-HRP，Jackson Immunoresearch No.111-035-144。
化合物A和B诱导(以剂量响应方式)STAT5磷酸化(pSTAT5)。如图1所示，前两组三条泳道包括两种测试化合物，接下来的三条泳道是IL-2阳性对照。最后的泳道(10)是“饥饿”细胞，显示在起始细胞群中没有pSTAT5的背景。化合物A是指SEQ ID NO:58和SEQ IDNO:224的异二聚体。化合物B是指SEQ ID NO:58和SEQ ID NO:237的异二聚体。
在泳道的最上面一行是对照实验的结果，该实验被设计用于排除测试样品被IL-2污染的可能性。为了评价污染，除了在所有样品中加入IL-2中和抗体之外，进行与上述泳道相同的操作。如泳道7-9所示，IL-2对照被该处理抑制，但是测试化合物泳道(1-6)显示出与减去Ab泳道大致相同的结果，表明化合物泳道中的活性不是由于污染IL-2。此外，泳道9对照具有大量添加的DMSO(1％)，即肽化合物的稀释剂。添加DMSO不会导致STAT5磷酸化。
图3显示了由本公开提供的IL-2Rβγc激动剂A和B实现的NK-92细胞中STAT5、ERK1/2和AKT的活化。IL-2Rβγc激动剂A是指SEQ ID NO:58和SEQ ID NO:224的异二聚体。IL-2Rβγc激动剂B是指SEQ ID NO:58和SEQ ID NO:237的异二聚体。
图4A和图4B中显示了NK-92细胞中L-2Rβγc激动剂A和B的pSTAT5剂量响应曲线。
图5A-图5C中显示了使用IL-2Rβγc激动剂A和B、rhIL-2和其它肽C-G的NK-92细胞增殖测定的结果。化合物A-G如表2所限定：
表2.肽A-G的组成。
肽 组成
A E和F的异二聚体
B E和G的异二聚体
C IL-27R/gp130异二聚体
D gp130同二聚体
E IL-2Rβ配体；SEQ ID NO:58
F IL-2Rγc配体；SEQ ID NO:224
G IL-2Rγc配体；SEQ ID NO:237
为了进行测定，将NK-92细胞以20,000个细胞/孔接种在96孔板中的饥饿培养基中。以3倍系列稀释度将处理加入每个孔中，其中肽的最大浓度为10μM，并且rhL-2的最大浓度为6.67nM。然后将细胞在37℃孵育48h。加入
Figure BDA0003171305600001351
试剂，并且将细胞在25℃孵育10min，然后进行发光读数。图5A显示了肽样品的RLU，图5B显示了rhIL-2样品，并且图5C显示了图5A和图5B的重叠。
实施例8
制备TF-1β和TF-1细胞用于测试STAT5活化
对TF-1β和TF-1亲本细胞进行计数。收集细胞，并将2.5×106个细胞在200×g沉淀5分钟。将沉淀的细胞用25mL不含添加剂的RPMI洗涤。
将TF-1β和TF-1亲本细胞以5×105个细胞接种于T25烧瓶中的5mL饥饿培养基(SM)中，并在37℃和5％CO2在烧瓶直立的情况下孵育过夜。
对TF-1β和TF-1亲本细胞进行计数，并测定活力。如有必要，将细胞在SM中稀释至5×105个细胞/mL，然后将1mL悬浮液加入24孔培养皿的6孔/细胞系中，并在37℃和5％CO2孵育。
将处理(见实施例7)在37℃和5％CO2加入到细胞持续30min。将经处理的细胞转移到1.5mL微量离心管中，并以1,500RPM离心5min。将细胞在1mL PBS中洗涤，再次离心，并吸取上清液。处理试剂包括抗STAT5抗体(兔)，Cell Signaling No.94205S；抗pSTAT5抗体(兔)，Cell Signaling No.4322S；和山羊抗兔IgG-HRP，Jackson Immunoresearch No.111-035-144。
将磷酸酶和蛋白酶抑制剂混合物(Thermo No.78442)以1:100稀释度加入到mPER缓冲液中。细胞沉淀后，向每个样品中加入50μL mPER缓冲液，并且反复吸移混合物以使其均匀化。
将裂解物在25℃以14,000RPM离心5min。将上清液转移到干净的管中，并在-80℃冷冻保存。
表3提供了每个样品的抗体、处理和工作储备液制备。化合物A和B是本发明提供的IL-2Rβγc激动剂。
表3.TF-1β和TF-1细胞中的STAT5活化样品。
Figure BDA0003171305600001361
Figure BDA0003171305600001371
1饥饿培养基：RPMI 1640、2.5g/L葡萄糖(总计4.5g/L)、5％FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM NaPyr和10mM HEPES(无GM-CSF补充)。
对样品进行蛋白质印迹，并且结果在图2A中示出。
表4和图2B中显示了比较用在肽模拟pSTAT5评价中使用的全长IL-2Rβ转染的数个TF-1β细胞群(G418浓度不同)的RT-qPCR基因表达谱。在图2B中，相对表达水平被标准化为GAPDH＝1×106个拷贝(REL＝1×106×2(Ct graph-Ct target))。
表4.用IL-2Rβ转染的TF-1和TF-1β细胞的RT-qPCR基因表达谱。
Figure BDA0003171305600001372
实施例9
pH选择性筛选
用两个肽文库筛选IL-2Rβ亚基，以鉴定对受体亚基展现出pH依赖性亲和力的肽。筛选方法利用不同酸性和中性pH条件下的结合和洗脱循环。
实施例10
针对pH依赖性的噬菌体筛选ELISA方案
使用噬菌体ELISA在两个目标pH值下测定噬菌体与IL-2Rβ-GPI的结合，并计算在pH7.4的结合相对于在pH 6.0的结合的百分比变化。数种肽的结果在图6中示出。孔G03是噬菌体展示pH依赖性与IL-2Rβ的结合的实例。
图7显示了与在pH 6.0和pH 7.4都展现出相似的结合亲和力的非pH依赖性克隆(阴性克隆)相比，展现出pH依赖性结合的噬菌体克隆(17E01、17G03、18A08、17H07)的实例。
实施例11
针对pH依赖性噬菌体滴定的ELISA方案
使用实施例10中描述的ELISA筛选方案，其中有以下不同：(1)所有96孔ELISA板都含有IL-2Rβ-GPI靶标；和(2)在2种不同的PBT pH缓冲液中准备噬菌体上清液的滴定；pH6.0和pH 7.4。
噬菌体滴定使用以下程序在96孔聚丙烯板上进行。制备噬菌体在PBT pH 6缓冲液和pH 7.4缓冲液中的3倍稀释液。将一百(100)μL稀释的噬菌体转移到靶标包被的测定板上，并在4℃孵育1h。
用冷PT(pH 6.0)洗涤pH 6.0孔3次，并且用冷PT(pH 7.4)洗涤pH 7.4孔2次。
用抗M13-HRP检测结合的噬菌体。
在图8A中显示在pH 6.0和pH 7.4展现相似结合的pH非依赖性肽的结合曲线，并且在图8B中显示pH依赖性克隆的结合曲线。
实施例12
生物素化肽pH依赖性结合(IL-2Rβ/Fc-受体结合/多价)的ELISA方案:
对于待测定的每种肽，将16个ELISA板孔用中性抗生物素蛋白(PBS(pH7.2)中的10μg/mL)以50μL/孔包被。将包被的孔在25℃孵育至少1h。
从每个孔中取出中性抗生物素蛋白。将三百(300)μL封闭缓冲液(1×PBS(pH7.2)，1％BSA)添加到中性抗生物素蛋白包被板的每个孔中。将所有板覆盖并在25℃保持1h或在4℃过夜。
将孵育的板用PT(1×PBS(pH 7.2)，0.05％
Figure BDA0003171305600001381
)缓冲液洗涤4次。
将生物素化肽在PBT(pH 7.2)缓冲液中稀释至1μM，并将50uL加入到合适的16个孔(每种结合pH为8个)中。将板在25℃孵育至少1h。
在聚丙烯板中，使用pH 6.0和pH 7.4的PBT并且稀释3倍，从2μg/mL开始，准备两(2)次IL-2Rβ-Fc蛋白的滴定。
将板用PT(1×PBS(pH 7.2),0.05％
Figure BDA0003171305600001391
)缓冲液洗涤4次。
将五十(50)μL的IL-2Rβ-Fc蛋白稀释液加入到在pH 6.0或pH 7.4缓冲的测定板中，并在4℃孵育1h。
将经孵育的板用相应的缓冲PT(50mM PBS(pH 6.0)、0.05％
Figure BDA0003171305600001392
或50mM PBS(pH 7.4)、0.05％
Figure BDA0003171305600001393
)洗涤3次。
向每个孔中加入五十(50)μL在冷PBT(pH 6.0)中以1:2500稀释的山羊抗huIgG-HRP。然后将板在4℃孵育1h。
然后用冷PT(pH 6.0)洗涤板4次。
然后向每个孔中加入五十(50)μL TMB，并将孔在25℃孵育1-10min。向每个孔中加入五十(50)μL“停止”溶液，并在450nm对板进行读数。
图9A和图9B分别示出了比较在pH 6.0和pH 7.4展现pH非依赖性结合的肽和pH依赖肽的IL-2Rβ-Fc结合曲线。Fc结合是多价相互作用，因此超过单价结合的估计。
实施例13
特异性异二聚体IL-2Rβγc激动剂
通过使用标准点击化学方法将具有SEQ ID NO:58的IL-2Rγc配体的C-末端与具有SEQ ID NO:224的IL-2Rβ配体的C-末端用包含4个氨基酸且长度约
Figure BDA0003171305600001394
的接头连接，来构建异二聚体。
使异二聚体与NK92细胞一起孵育，并且使用实施例7和实施例8中描述的方法测量随浓度变化的STAT5磷酸化。结果在图10中提供。
实施例14
特异性异二聚体
通过使用标准点击化学方法将本公开提供的IL-2Rβ配体与本公开提供的IL-2Rγc配体用包含3至6个氨基酸的接头连接，来构建异二聚体。
实施例15
NK92和TF1-β细胞中的pSTAT5活化
使用RT-qPCR基因表达谱分析来测定NK92和TF-1β细胞中IL-2R亚基的表达水平。结果在表5中提供。
使实施例14的异二聚体与NK92细胞和TF-1β细胞一起孵育，并且使用实施例7和实施例8中描述的方法测量随浓度变化的STAT5磷酸化。结果在表5中提供。
表5.IL-2Rαβγc亚基表达水平和STAT5磷酸化。
NK92细胞 TF-1β细胞
IL-2Rα<sup>1</sup> 111,181 194
IL-2Rβ<sup>1</sup> 303,457 227,488
IL-2Rγc<sup>1</sup> 609,073 43,169
EC<sub>50</sub>(M) &lt;10<sup>-8</sup> &lt;10<sup>-8</sup>
1相对表达水平：标准化为GAPDH＝1×106个拷贝；
REL＝1E6×2(Ct gapdh-Ct target)。
实施例15
NK-92细胞的增殖
使用实施例7中描述的程序测定NK-92细胞的增殖。
对于实施例14的异二聚体的NK-92细胞增殖的EC50<10-8M。
实施例16
人T细胞中的pSTAT5活化
使用实施例17中描述的方法测定由实施例14的异二聚体对静止CD8 T细胞、静止CD4 T细胞和静止Treg(CD25hi CD127lo)细胞的pSTAT5活化。
孵育时间为30min，并且用流式细胞术测定pSTAT5。
实施例14的异二聚体在测试的不同人T细胞群中展现出相似的效力。相比之下，IL-2对Treg和CD4 T细胞有一种效力偏倚(potency bias)。
实施例17
静止和活化人CD8细胞中的STAT5磷酸化
用可商购自STEMCELLTM Technologies Inc的EasySepTM人CD8+T细胞分离试剂盒，使用整个PBMC汇集物(pool)分离CD8 T细胞。
用可商购自STEMCELLTM Technologies Inc的EasySepTM人CD4+CD127 lowCD25+调节性T细胞分离试剂盒，使用整个PBMC汇集物分离Treg细胞。
对于静止组，进行pSTAT5测定，并且在ELISA测量前使裂解物在-180℃冷冻。
对于活化组，将细胞以106个细胞/mL重悬于CTS OpTmizerTM培养基中，并为CD28/CD3活化做准备。
对于CD8细胞，将1μg/μL aCD28抗体的溶液加入到细胞悬浮液中，并以2-3mL/孔在预先包被有1μg/mL aCD3抗体的6孔板中进行铺板。
对于Treg细胞，将10μg/mL CD28抗体的溶液加入到细胞悬液中，并以2-3mL/孔在预先包被有10μg/mL CD3抗体的6孔板中进行铺板。
将细胞孵育三(3)天。
孵育后，将细胞以5×103个细胞/mL重新悬浮在新鲜的CTSTM OpTmizerTM培养基(ThermoFisher Scientific)中，并在6孔板中以2-3mL/孔铺板。将重新铺板的细胞孵育两(2)天。
向细胞中加入不同浓度的对照和测试化合物，并在37℃孵育30分钟。
收集细胞、进行计数、裂解和针对pSTAT5活化进行测定。
对于静止CD8 T细胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
对于活化的CD8 T细胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
实施例18
静止和活化的人Treg细胞中的STAT5磷酸化
使用与实施例17中所述相同的程序来测量STAT5磷酸化。
对于静止Treg细胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
对于活化Treg细胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
实施例19
IL-2Rα和IL-2Rβ结合
使用RT-qPCR基因表达谱分析来测定IL-2R亚基在TF-1亲本和TF-1β细胞中的表达水平。结果在表6中提供。
将TF-1亲本细胞和TF-1β细胞与实施例14的异二聚体一起孵育，并测量随浓度变化的STAT5活化。结果在表6中提供。
表6.IL-2Rαβγc亚基表达水平和STAT5活化。
TF-1亲本细胞 TF-1β细胞
IL-2Rα<sup>1</sup> 209 139
IL-2Rβ<sup>1</sup> 1,177 28,685
IL-2Rγc<sup>1</sup> 18,886 24,511
EC<sub>50</sub>(M) ND<sup>2</sup> &lt;10<sup>-8</sup>
1相对表达水平：标准化为GAPDH＝1×106个拷贝；
REL＝1E6×2(Ct gapdh–Ct target)。
2未确定。
对于TF-1亲本细胞，STAT5未被活化。
对于活化的Treg细胞，STAT5磷酸化的EC50<10-8M。
这些结果表明实施例14的异二聚体的活性需要IL-2Rβ亚基的存在。此外，在单独的实验中，确定实施例14的异二聚体的活性没有被IL-2和IL-15抗体阻断。
实施例20
竞争性结合
进行竞争性结合测定来表征某些IL-2Rβ和IL-2Rγc配体的IL-2R结合位点。
使展示来自IL-2Rβ配体家族的肽的代表性噬菌体克隆结合至固定在微量滴定孔中的IL-2Rβ的胞外结构域。噬菌体结合在合成测试肽存在和不存在的情况下进行，以确定噬菌体肽和测试肽是否竞争与IL-2Rβ上的相同位点结合。选择合成测试肽来代表来自IL-2Rβ配体家族的肽，以及阳性和阴性对照肽。表7提供了评估的IL-2Rβ配体家族序列和特异性IL-2Rβ配体。
表7IL-2Rβ配体家族和配体。
Figure BDA0003171305600001421
Figure BDA0003171305600001431
1具有SEQ ID NO:1034的经修饰的肽，具有氨基酸-W-T-。
IL-2Rβ配体对IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于10μM，并且对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
通过用针对噬菌体外壳蛋白的抗体(抗噬菌体Ab)染色、用针对抗噬菌体Ab的经标记二抗染色来检测与固定的IL-2RβECD结合的噬菌体，并通过在微量滴定板光学读取器中读取OD来评分。
比较在存在和不存在测试肽时每个噬菌体结合的ELISA信号，以确定哪些合成肽与哪些噬菌体肽竞争结合IL-2Rβ亚基。展现出竞争性结合(即，交叉抑制)的那些肽对被认为结合在IL-2受体上的相同功能位点。结果在表8中提供。
表8.IL-2Rβ配体与IL-2R的结合。
Figure BDA0003171305600001432
Figure BDA0003171305600001441
1肽与噬菌体结合竞争。
2肽不与噬菌体结合竞争。
IL-2Rβ配体不与IL-2竞争性结合IL-2Rβ亚基的结合位点。
进行了类似的研究来评估IL-2Rγc配体的结合。表9提供了评估的IL-2Rγc配体家族序列和特异性IL-2Rγc配体。
表9.IL-2Rγc配体家族和配体。
Figure BDA0003171305600001442
1具有氨基酸SEQ ID NO:248的经修饰的配体。
IL-2Rγc配体对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于10μM，并且对IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
结果在表10中提供。
表10.IL-2Rγc配体与IL-2R的结合。
Figure BDA0003171305600001443
Figure BDA0003171305600001451
1肽与噬菌体结合竞争。
2肽不与噬菌体结合竞争。
本发明的方面
本发明通过以下方面来进一步限定。
方面1.一种IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力小于100μM。
方面2.如方面1所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含5至30个氨基酸。
方面3.如方面1至2中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力为1pM至100μM。
方面4.如方面1至2中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力为0.1μM至50μM。
方面5.如方面1至2中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力小于100μM。
方面6.如方面1至5中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对哺乳动物IL-2Rβ亚基的结合亲和力小于100μM。
方面7.如方面1至6中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基和对人IL-2Rγc亚基中的每个的结合亲和力小于100μM。
方面8.如方面1至7中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rα(CD25)亚基的结合亲和力大于100μM。
方面9.如方面1至8中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力是IL-2Rβ配体对人IL-2Rα亚基的结合亲和力的至少10倍。
方面10.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)：
–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10– (1)
–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11– (1a)
–X1–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11–X12– (1b)
其中，X1选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y；X2选自A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3选自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5选自A、G、I、Q、S、T、V和W；X6选自A、D、E、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和V；X7选自F、I、K、L、Q和V；X8选自D、F、G、H、M、N、W和Y；X9选自A、D、E、M、P、Q、S、T、V和W；X10选自D、F、I、L、M、S、T、V和Y；X11选自D、E、F、H、I、L、M、Q、S、T、V、W和Y；并且X12选自F、I、L、M、N、S、V、W和Y。
方面11.如方面10所述的IL-2Rβ配体，其中X1选自F、I、L、M和V。
方面12.如方面1至11中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X2选自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y。
方面13.如方面1至12中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X5是A。
方面14.如方面1至13中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X6选自D、E和Q。
方面15.如方面1至14中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X7选自F、I、L和V。
方面16.如方面1至15中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X8是G。
方面17.如方面1至16中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X9选自D、E和Q。
方面18.如方面1至17中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X10选自F、I、L、M、V和Y。
方面19.如方面1至18中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X11选自D和E。
方面20.如方面1至19中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X12选自F、I、L、M和V。
方面21.如方面10所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自F、I、L、M和V；X2选自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3选自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5是A；X6选自D、E和Q；X7选自F、I、L和V；X8是G；X9选自D、E和Q；X10选自F、I、L、M、V和Y；X11选自D和E；并且X12选自F、I、L、M和V。
方面22.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)：
–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10– (1)
–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11– (1a)
–X1–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11–X12– (1b)
其中，X1选自氨基酸X2选自氨基酸；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5选自包含小疏水侧链的氨基酸；X6选自氨基酸；X7选自包含大疏水侧链的氨基酸；X8选自包含小疏水侧链的氨基酸；X9选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X10选自包含大疏水侧链的氨基酸；X11选自氨基酸；并且X12选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面23.如方面22所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自包含大疏水侧链的氨基酸；X2选自氨基酸；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5选自包含小疏水侧链的氨基酸；X6选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X7选自包含大疏水侧链的氨基酸；X8选自包含小疏水侧链的氨基酸；X9选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X10选自包含大疏水侧链的氨基酸；X11选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；并且X12选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面24.如方面22所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自I、L、M、V、F、W和Y；X2选自氨基酸；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5选自A、G、P、S和T；X6选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7选自I、L、M、V、F、W和Y；X8选自A、G、P、S和T；X9选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10选自I、L、M、V、F、W和Y；X11选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；并且X12选自I、L、M、V、F、W和Y。
方面25.如方面22所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自I、L、M、V、F、W和Y；X2选自氨基酸；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5是A；X6选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7选自I、L、M、V、F、W和Y；X8是G；X9选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10选自I、L、M、V、F、W和Y；X11选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；并且X12选自I、L、M、V、F、W和Y。
方面26.如方面25所述的IL-2Rβ配体，其中X1选自I、L、M和V。
方面27.如方面25至26中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X2选自D和E。
方面28.如方面25至27中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X6选自Q、E和D。
方面29.如方面25至28中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X7选自V、L和I。
方面30.如方面25至29中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X9选自E、D和Q。
方面31.如方面25至30中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X10选自L、V、I和Y。
方面32.如方面25至31中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X11选自D和E。
方面33.如方面25至32中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X12选自L、I和F。
方面34.如方面25所述IL-2Rβ配体，其中，X1选自L、I、F和V；X2选自D和E；X6选自Q、E和D；X7选自V、L和I；X9选自E、D和Q；X10选自L、V、I和Y；X11选自D和E；并且X12选自L、I和F。
方面35.如方面25所述IL-2Rβ配体，其中，X1选自F、I、M和Y；X2选自E、D和R；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5是A；X6选自A、P和Q；X7选自I和V；X8是G；X9选自E和Q；X10选自I、L和V；X11选自E、D和Q；并且X12选自I和L。
方面36.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:4至SEQ ID NO:163中任一个的氨基酸序列。
方面37.如方面36所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:4至SEQ ID NO:163中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G结尾。
方面38.如方面36至37中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:4至SEQ ID NO:163中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面39.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO:164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:166):
–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22– (2)
–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23– (2a)
–X13–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23–X24– (2b)
其中，X13选自A、D、E、G、N、Q、R和V；X14选自E、F、I、L、M和Q；X15选自D、G、L和N；X16选自L、P、V和Y；X17选自F、G和M；X18选自A、D、N和Q；X19选自F、I、L、S、V、W和Y；X20选自D和W；X21选自P和Y；X22选自A、D、Q和S；X23选自I、L、Q、W和Y；并且X24选自E、F、I、L、T、V和W。
方面40.如方面39所述的IL-2Rβ配体，其中X16是V。
方面41.如方面39至40中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X17是G。
方面42.如方面39至41中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X20是W。
方面43.如方面39至42中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X21是P。
方面44.如方面39所述的IL-2Rβ配体，其中，X13选自E、N和Q；X14选自I和M；X15选自D、L和N；X16是V；X17是G；X18选自D和Q；X19选自V、W和Y；X20是W；X21是P；X22选自D和S；X23选自L和Q；并且X24选自I、L和V。
方面45.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:167至SEQ ID NO:182中任一者的氨基酸序列。
方面46.如方面45所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:167至SEQ ID NO:182中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G结尾。
方面47.如方面45至46中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:167至SEQ ID NO:182中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面48.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO:164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:166):
–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22– (2)
–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23– (2a)
–X13–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23–X24– (2b)
其中，X13选自氨基酸；X14选自包含大疏水侧链的氨基酸；X15选自氨基酸；X16选自包含大疏水侧链的氨基酸；X27选自包含小疏水侧链的氨基酸；X18选自氨基酸；X19选自氨基酸；X20选自包含大疏水侧链的氨基酸；X21选自包含小疏水侧链的氨基酸；X22选自氨基酸；X23选自氨基酸；并且X24选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面49.如方面48所述的IL-2Rβ配体，其中，X13选自氨基酸；X14选自包含大疏水侧链的氨基酸；X15选自氨基酸；X16选自包含大疏水侧链的氨基酸；X17选自包含小疏水侧链的氨基酸；X18选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X19选自包含大疏水或中性侧链的氨基酸；X20选自包含大疏水侧链的氨基酸；X21选自包含小疏水侧链的氨基酸；X22选自氨基酸；X23选自氨基酸；并且X24选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面50.如方面48所述的IL-2Rβ配体，其中，X13选自氨基酸；X14选自I、L、M、V、F、W和Y；X15选自D、E、I、L、M、V、F、Y和W；X16选自I、L、M、N、V、F、Y和W；X17选自A、G、P、S和T；X18选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X19选自I、L、M、V、F、W和Y；X20选自I、L、M、N、V、F、Y和W；X21选自A、G、P、S和T；X22选自氨基酸；X23选自氨基酸；并且X24选自I、L、M、V、F、W和Y。
方面51.如方面50所述的IL-2Rβ配体，其中X14选自I和M。
方面52.如方面50至51中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X16是V。
方面53.如方面50至52中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X17是G。
方面54.如方面50至53中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X18选自D和Q。
方面55.如方面50至54中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X20是W。
方面56.如方面50至55中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X21是P。
方面57.如方面50至56中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X23选自F、I、L和V。
方面58.如方面50所述的IL-2Rβ配体，其中，X13选自氨基酸；X14选自I和M；X15选自氨基酸；X16是V；X17是G；X18选自D和Q；X19选自I、L、M、V、F、W和Y；X20是W；X21是P；X22选自氨基酸；X23选自氨基酸；并且X24选自F、I、L和V。
方面59.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自I和V；X28是G；X29选自D、E和N；X30选自F、L和Y；X31选自F、I和V；X32选自D和Q；X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面60.如方面59所述的IL-2Rβ配体，其中，X25选自L、S、T和Y；X26选自H和Q；X27选自I和V；X28是G；X29选自D、E和N；X30选自F、L和Y；X31选自F、I和V；X32选自D和Q；X33选自D、L和W；X34选自G、L和T；X35选自D、I和S；并且X36选自A和M。
方面61.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自包含大疏水侧链的氨基酸；X28选自包含小疏水侧链的氨基酸；X29选自包含酸性侧链或极性中性侧链的氨基酸；X30选自氨基酸；X31选自氨基酸；X32选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面62.如方面61所述的IL-2Rβ配体，其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自包含大疏水侧链的氨基酸；X28选自包含小疏水侧链的氨基酸；X29选自包含酸性侧链或极性中性侧链的氨基酸；X30选自包含大疏水侧链氨基酸；X31选自包含大疏水侧链的氨基酸；X32选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；并且X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面63.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自I、L、M、V、F、Y和W；X28选自A、G、P、S和T；X29选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X30选自I、L、M、V、F、Y和W；X31选自I、L、M、V、F、Y和W；X32选自D、E、H、N、Q、T和Y；X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面64.如方面63所述的IL-2Rβ配体，其中X27选自V和I。
方面65.如方面63至64中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X28是G。
方面67.如方面63至65中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X29选自D和E。
方面68.如方面63至66中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X30选自V、L、F和Y。
方面69.如方面63至67中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X31选自I、V和F。
方面69a.如方面63至68中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X32选自Q和D。
方面70.如方面63所述的IL-2Rβ配体，其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自V和I；X28是G；X29选自D和E；X30选自V、L、F和Y；X31选自I、V和F；X32选自Q和D；X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面71.如方面1至9中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:185至SEQ ID NO:193中的任一个的氨基酸序列。
方面72.如方面71所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:185至SEQ ID NO:193中的任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G结尾。
方面73.如方面71至72中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:185至SEQ ID NO:193中的任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面74.一种IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力小于100μM。
方面75.如方面74所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含5至30个氨基酸。
方面76.如方面74至75中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对所述人IL-2Rγc亚基的结合亲和力为1pM至100μM。
方面77.如方面74至75中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对所述人IL-2Rγc亚基的结合亲和力为0.1μM至50μM。
方面78.如方面74至75中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对所述人IL-2Rγc亚基的结合亲和力小于100μM。
方面79.如方面74至78中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对所述人IL-2Rβ亚基和所述人IL-2Rγc亚基中每者的结合亲和力小于100μM。
方面80.如方面74至79中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对所述人IL-2Rα(CD25)亚基的结合亲和力。
方面81.如方面74至80中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对所述人IL-2Rγc亚基的结合亲和力是所述IL-2Rγc配体对所述人IL-2Rα亚基的结合亲和力的至少10倍。
方面82.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO:194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:195)：
–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60– (4)
–X51–X52–C–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60–C–X61–X62– (4a)
其中，X51选自G、I、K、L、Q、R、T和V；X52选自A、E、I、L、R、S、T、V和W；X53选自D、E、F、N、Q、S和T；X54选自D、E、I、M、N、Q、R和S；X55选自D、E、F、S、T、W和Y；X56选自D、E、F、G、L、M、N、Q和Y；X57选自E、G和N；X58选自I、P、T和V；X59选自I、L、M、S、T和V；X60选自F、I和L；X61选自F、T和W；并且X62选自A、E、G、M、L、N、P、Q、S、V和W。
方面83.如方面82所述的IL-2Rγc配体，其中X51选自I、L和V。
方面84.如方面82至83中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X52选自S和T。
方面85.如方面82至84中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X53选自D、E、N和Q。
方面86.如方面82至85中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X54选自D、E、N和Q。
方面87.如方面82至86中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X55选自F、W和Y。
方面88.如方面82至87中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X56选自D、E、N和Q。
方面89.如方面82至88中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X57是G。
方面90.如方面82至89中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X58选自I和V。
方面91.如方面82至90中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X59选自I、L、M和V。
方面92.如方面82至91中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X60选自F、I和L。
方面93.如方面82至92中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X61是W。
方面94.如方面82至93中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X62选自N和Q。
方面95.如方面82所述的IL-2Rγc配体，其中，X51选自I、L和V；X52选自S和T；X53选自D、E、N和Q；X54选自D和N；X55选自F、W和Y；X56选自D、E、N和Q；X57是G；X58选自I和V；X59选自I、L、M和V；X60选自F、I和L；X61是W；并且X62选自N和Q。
方面96.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:196至SEQ ID NO:210中任一个的氨基酸序列。
方面97.如方面96所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ IDNO:196至SEQ ID NO:210中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G结尾。
方面98.如方面96至97中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:196至SEQ ID NO:210中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸序列独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面99.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO:194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:195)：
–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60– (4)
–X51–X52–C–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60–C–X61–X62– (4a)
其中，X51选自氨基酸；X52选自氨基酸；X53选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X54选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X55选自氨基酸；X56选自氨基酸；X57选自包含小疏水侧链的氨基酸；X58选自包含大疏水侧链的氨基酸；X59选自包含大疏水侧链的氨基酸；X60选自包含大疏水侧链的氨基酸；X61选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X62选自氨基酸。
方面100.如方面99所述的IL-2Rγc配体，其中，X51选自包含大疏水侧链和碱性侧链的氨基酸；X52选自包含含羟基侧链和大疏水侧链的氨基酸；X53选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X54选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X55选自包含大疏水侧链的氨基酸；X56选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X57选自包含小疏水侧链的氨基酸；X58选自包含大疏水侧链的氨基酸；X59选自包含大疏水侧链的氨基酸；X60选自包含大疏水侧链的氨基酸；X61选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X62选自包含极性-中性侧链的氨基酸。
方面101.如方面99所述的IL-2Rγc配体，其中，X51选自R、K、H、F、I、L、M、V、Y和W；X52选自S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X53选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X54选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X55选自F、I、L、M、V、Y和W；X56选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X57选自A、G、P、S和T；X58选自F、I、L、M、V、Y和W；X59选自F、I、L、M、V、Y和W；X60选自F、I、L、M、V、Y和W；X61选自F、I、L、M、V、Y和W；并且X62选自H、N、Q、S、T和Y。
方面102.如方面101所述的IL-2Rγc配体，其中X51选自I、L和V。
方面103.如方面101至102中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X52选自S和T。
方面104.如方面101至103中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X53选自D、E和Q。
方面105.如方面101至104中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X54选自D、E和N。
方面106.如方面101至105中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X55选自F、Y和W。
方面107.如方面101至106中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X56选自D、E、N和Q。
方面108.如方面101至107中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X57是G。
方面109.如方面101至108中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X58选自I和V。
方面110.如方面101至109中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X59选自I、L、M和V。
方面111.如方面101至110中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X60选自F、I和L。
方面112.如方面101至111中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X61是W。
方面113.如方面101至112中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X62选自N和Q。
方面114.如方面101所述的IL-2Rγc配体，其中，X51选自I、L和V；X52选自S和T；X53选自D、E和Q；X54选自D、E和N；X55选自F、Y和W；X56选自D、E、N和Q；X57是G；X58选自I和V；X59选自I、L、M和V；X60选自F、I和L；X61是W；并且X62选自N和Q。
方面115.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(5)(SEQ ID NO:211)或式(5a)(SEQ ID NO:212)的氨基酸序列：
–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80– (5)
–X71–X72–C–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80–C–X81–X82– (5a)
其中，X71选自I、L、P、Q、R、T和V；X72选自A、D、E、I、M、R、T和V；X73选自E、M、N、Q、S T、V、W和Y；X74选自D、E、F、G、I、M、R、S、T和V；X75选自F、W和Y；X76选自D、E、L、N、Q和S；X77选自G；X78选自I、M和V；X79选自D、E、N、Q和R；X80选自F、I和L；X81选自I、L、R、T、W和Y；并且X82选自A、F、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
方面116.如方面115所述的IL-2Rγc配体，其中X71选自I、L和V。
方面117.如方面115至116中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X72选自A、D、E、I、M和V。
方面118.如方面115至117中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X73选自E、Q和N。
方面119.如方面115至118中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X74选自D和E。
方面120.如方面115至119中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X75选自F、W和Y。
方面121.如方面115至120中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X76选自D、E、L、N和Q。
方面122.如方面115至121中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X77是G。
方面123.如方面115至122中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X78选自I、M和V。
方面124.如方面115至123中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X79选自D、E、Q和R。
方面125.如方面115至124中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X80选自F、I和L。
方面126.如方面115至125中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X81是W。
方面127.如方面115至126中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X82选自N和Q。
方面128.如方面115所述的IL-2Rγc配体，其中，X71选自I、L和V；X72选自A、D、E、I、M和V；X73选自E、Q和N；X74选自D和E；X75选自F、W和Y；X76选自D、E、L、N和Q；X77是G；X78选自I、M和V；X79选自D、E、Q和R；X80选自F、I和L；X81是W；并且X82选自N和Q。
方面129.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(5)(SEQ ID NO:211)或式(5a)(SEQ ID NO:212)的氨基酸序列：
–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80– (5)
–X71–X72–C–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80–C–X81–X82– (5a)
其中，X61选自氨基酸；X62选自氨基酸；X63选自氨基酸；X64选自氨基酸；X65选自包含大疏水侧链的氨基酸；X66选自氨基酸；X67选自小疏水侧链；X68选自包含大疏水侧链的氨基酸；X69选自包含碱性侧链、酸性侧链或极性-中性侧链的氨基酸；X70选自包含大疏水侧链的氨基酸；X71选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X72选自氨基酸。
方面130.如方面129所述的IL-2Rγc配体，其中，X71选自包含大疏水侧链的氨基酸；X72选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X73选自包含酸性侧链、含羟基侧链或极性中性侧链的氨基酸；X74选自包含酸性侧链、含羟基侧链或大疏水侧链的氨基酸；X75选自包含大疏水侧链的氨基酸；X76选自包含酸性侧链、含羟基侧链或极性中性侧链的氨基酸；X77选自小疏水侧链；X78选自包含大疏水侧链的氨基酸；X79选自包含碱性侧链、酸性侧链或极性-中性侧链的氨基酸；X80选自包含大疏水侧链的氨基酸；X81选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X82选自包含极性中性侧链的氨基酸。
方面131.如方面129所述的IL-2Rγc配体，其中，X71选自F、I、L、M、V、Y和W；X72选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X73选自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X74选自D、E、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X75选自F、I、L、M、V、Y和W；X76选自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X77选自A、G、P、S和T；X78选自F、I、L、M、V、Y和W；X79选自R、K、H、D、E、H、N、Q、S、T和Y；X80选自F、I、L、M、V、Y和W；X81选自F、I、L、M、V、Y和W；并且X82选自H、N、Q、S、T和Y。
方面132.如方面131所述的IL-2Rγc配体，其中X71选自I、L和V。
方面133.如方面131至132中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X72选自D、E、I、M和V。
方面134.如方面131至133中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X73选自E、N和Q。
方面135.如方面131至134中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X74选自D和E。
方面136.如方面131至135中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X75选自F、W和Y。
方面137.如方面131至136中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X76选自D、E和N。
方面138.如方面131至137中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X77选自G。
方面139.如方面131至138中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X78选自I、M和V。
方面140.如方面131至139中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X79选自D、E、N、Q和R。
方面141.如方面131至140中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X80选自F、I和L。
方面142.如方面131至141中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X81是W。
方面143.如方面131至142中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X82选自N和Q。
方面144.如方面131所述的IL-2Rγc配体，其中，X71选自I、L和V；X72选自D、E、I、M和V；X73选自E、N和Q；X74选自D和E；X75选自F、W和Y；X76选自D、E和N；X77选自G；X78选自I、M和V；X79选自D、E、N、Q和R；X80选自F、I和L；X81是W；并且X82选自N和Q。
方面145.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:213至SEQ ID NO:233中任一个的氨基酸序列：
方面146.如方面145所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:213至SEQ ID NO:233中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G结尾。
方面147.如方面145至146中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:213至SEQ ID NO:233中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面148.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(6)(SEQ ID NO:234)或式(6a)(SEQ ID NO:235)的氨基酸序列：
–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101– (6)
–X91–X92–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X9–X100–X101–X102–X103– (6a)
其中，X91选自C、D、E和L；X92选自C、L、M、R、S、V和W；X93选自C、D、F、P和R；X94选自A、D、L、Q、S和W；X95选自D、E、F、L和V；X96选自A、D、E、F、G、K、Q和S；X97选自E、L、M和W；X98选自G、I、L、W和Y；X99选自E、I、R、T和V；X100是W；X101选自C、A、I、L、P和V；X102选自C、D、G、H；并且X103选自C、D、E、H、S和T。
方面149.如方面148所述的IL-2Rγc配体，其中X91选自D和E。
方面150.如方面148至149中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X92选自L、M、R、S、V和W。
方面151.如方面148至150中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X93选自D和F。
方面152.如方面148至151中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X94是S。
方面153.如方面148至152中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X95选自D和E。
方面154.如方面148至153中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X96选自D和E。
方面155.如方面148至154中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X97选自L、M和W。
方面156.如方面148至155中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X98是G。
方面157.如方面148至156中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X99是E。.
方面158.如方面148至157中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X100是W。
方面159.如方面148至158中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X101选自I、L和V。
方面160.如方面148至159中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X102选自D和G。
方面161.如方面148至160中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X103选自S和T。
方面162.如方面148所述的IL-2Rγc配体，其中，X91选自D和E；X92选自L、M、R、S、V和W；X93选自D和F；X94是S；X95选自D和E；X96选自D和E；X97选自L、M和W；X98是G；X99是E；X100是W；X101选自I、L和V；并且X102选自D和G；并且X103选自S和T。
方面163.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:236至SEQ ID NO:245中任一者的氨基酸序列。
方面164.如方面163所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:236至SEQ ID NO:245中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G结尾。
方面165.如方面163至164中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:236至SEQ ID NO:245中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面166.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(6)(SEQ ID NO:234)或式(6a)(SEQ ID NO:235)的氨基酸序列:
–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101– (6)
–X91–X92–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X9–X100–X101–X102–X103– (6a)
其中，X91选自包含酸性侧链氨基酸或半胱氨酸；X92选自氨基酸；X93选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X94选自氨基酸；X95选自氨基酸；X96选自氨基酸；X97选自包含大疏水侧链的氨基酸；X98选自包含小疏水侧链或大疏水侧链的氨基酸；X99选自氨基酸；X100选自包含大疏水侧链的氨基酸；X101选自包含大疏水侧链的氨基酸；X102选自包含小疏水侧链或酸性侧链的氨基酸或半胱氨酸；并且X103选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸或半胱氨酸。
方面167.如方面166所述的IL-2Rγc配体，其中，X91选自包含酸性侧链的氨基酸；X92选自氨基酸；X93选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X94选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸；X95选自包含酸性侧链的氨基酸；X96选自氨基酸；X97选自包含大疏水侧链的氨基酸；X98选自包含小疏水侧链或大疏水侧链的氨基酸；X99选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X100选自包含大疏水侧链的氨基酸；X101选自包含大疏水侧链的氨基酸；X102选自包含小疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；并且X103选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸。
方面168.如方面166所述的IL-2Rγc配体，其中，X91选自D和E；X92选自氨基酸；X93选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X94选自D、E、S和T；X95选自D和E；X96选自氨基酸；X97选自F、I、L、M、V、Y和W；X98选自A、G、P、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X99选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X100选自F、I、L、M、V、Y和W；X101选自F、I、L、M、V、Y和W；X102选自D、E、A、G、P、S和T；并且X103选自D、E、S和T。
方面169.如方面168所述的IL-2Rγc配体，其中X91选自D和E。
方面170.如方面168至169中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X92选自氨基酸。
方面171.如方面168至170中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X93选自D和F。
方面172.如方面168至171中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X94是S。
方面173.如方面168至172中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X95选自D和E。
方面174.如方面168至173中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X96选自氨基酸。
方面175.如方面168至174中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X97选自L、M和W。
方面176.如方面168至175中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X98是G。
方面177.如方面168至176中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X99是E。
方面178.如方面168至177中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X100是W。
方面179.如方面168至178中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X101选自I、L和V。
方面180.如方面168至179中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X102选自D和G。
方面181.如方面168至180中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X103选自S和T。
方面182.如方面168所述的IL-2Rγc配体，其中，X91选自D和E；X92选自氨基酸；X93选自D和F；X94是S；X95选自D和E；X96选自氨基酸；X97选自L、M和W；X98是G；X99是E；X100是W；X101选自I、L和V；X102选自D和G；并且X103选自S和T。
方面183.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(7)(SEQ ID NO:246)或式(7a)(SEQ ID NO:247)的氨基酸序列：
–X114–X115–C–X116–X117–X118– (7)
–X111–X112–X113–X114–X115–C–X116–X117–X108–X119–X120–X121– (7a)
其中，X111选自D、G、I和Q；X112选自D、I和L；X113选自G、L、M、R、S和Y；X114选自D、E、S、T和Y；X115选自E、L、P和Q；X116选自D、E、L、S和T；X117选自F、S和W；X118选自F、N、W和Y；X119选自F、I、L和R；X120选自A、E、L和S；并且X121选自K、N、Q和V。
方面184.如方面183所述的IL-2Rγc配体，其中X111选自D和Q。
方面185.如方面183至184中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X112选自I和L。
方面186.如方面183至185中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X113选自G、L、M、R、S和Y。
方面187.如方面183至186中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X114是L。
方面188.如方面183至187中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X15选自E和Q。
方面189.如方面183至188中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X116选自D和E。
方面190.如方面183至189中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X117选自F和W。
方面191.如方面183至190中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X118选自F、W和Y。
方面192.如方面183至191中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X119选自F、I和L。
方面193.如方面183至192中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X120是S。
方面194.如方面183至193中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X121选自N和Q。
方面195.如方面183所述的IL-2Rγc配体，其中，X111选自D和Q；X112选自I和L；X113选自G、L、M、R、S和Y；X114是L；X115选自E和Q；X116选自D和E；X117选自F和W；X118选自F、W和Y；X119选自F、I和L；X120是S；并且和X121选自N和Q。
方面196.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:248至SEQ ID NO:254中任一个的氨基酸序列：
方面197.如方面196所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:248至SEQ ID NO:254中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G结尾。
方面198.如方面196至197中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:248至SEQ ID NO:254中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面199.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(7)(SEQ ID NO:246)或式(7a)(SEQ ID NO:247)的氨基酸序列：
–X114–X115–C–X116–X117–X118– (7)
–X111–X112–X113–X114–X115–C–X116–X117–X108–X119–X120–X121– (7a)
其中，X111选自氨基酸；X112选自包含大疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；X113选自氨基酸；X114选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸；X115选自氨基酸；X116选自氨基酸；X117选自包含大疏水侧链的氨基酸；X118选自包含大疏水侧链的氨基酸；X119选自包含大疏水侧链的氨基酸；X120选自氨基酸；并且X121选自氨基酸。
方面200.如方面199所述的IL-2Rγc配体，其中，X111选自氨基酸；X112选自包含大疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；X113选自氨基酸；X114选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸；X115选自包含大疏水侧链的氨基酸；X116选自包含酸性侧链的氨基酸；X117选自包含大疏水侧链的氨基酸；X118选自包含大疏水侧链的氨基酸；X119选自包含大疏水侧链的氨基酸；X120选自氨基酸；并且X121选自包含极性-中性侧链的氨基酸。
方面201.如方面199所述的IL-2Rγc配体，其中，X111选自氨基酸；X112选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X113选自氨基酸；X114选自D、E、S和T；X115选自F、I、L、M、V、Y和W；X116选自D和E；X117选自F、I、L、M、V、Y和W；X118选自F、I、L、M、V、Y和W；X119选自F、I、L、M、V、Y和W；X120选自氨基酸；并且X121选自H、N、Q、S、T和Y。
方面202.如方面201所述的IL-2Rγc配体，其中X111选自氨基酸。
方面203.如方面201至202中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X112选自I和L。
方面204.如方面201至203中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X113选自氨基酸。
方面205.如方面201至204中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X114选自D、E和S。
方面206.如方面201至205中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X115是L。
方面207.如方面201至206中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X116选自D和E。
方面208.如方面201至207中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X117选自F和W。
方面209.如方面201至208中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X118选自F、W和Y。
方面210.如方面201至209中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X119选自F、I和L。
方面211.如方面201至210中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X120选自氨基酸。
方面212.如方面201至211中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X121选自Q和N。
方面213.如方面201所述的IL-2Rγc配体，其中，X111选自氨基酸；X112选自I和L；X113选自氨基酸；X114选自D、E和S；X115是L；X116选自D和E；X117选自F和W；X118选自F、W和Y；X119选自F、I和L；X120选自氨基酸；并且X121选自Q和N。
方面214.如方面74至81中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:255至SEQ ID NO:267中任一者的氨基酸序列：
方面215.如方面214所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:255至SEQ ID NO:267中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G结尾。
方面216.如方面214至215中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:255至SEQ ID NO:267中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面217.一种pH选择性IL-2Rβ配体，其包含选自具有SEQ ID NO:400至SEQ IDNO:577的配体的氨基酸序列。
方面218.如方面217所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中与pH 6.0相比，在pH 7.5下所述pH选择性IL-2Rβ配体展现与所述IL-2Rβ受体的结合减少超过15％。
方面219.如方面518所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中所述配体包含选自具有SEQID:NO:400、402-405、407、409、410、411、413、415、416、418、419、420、421、423、425-432、436、438-440、442-446、448、450、452、453-456、459-461、463-468、470、471、473-477、479、481-486、489、491、493-496、498-507、510-519、521-524、526-531、534-537、543、545-548、550、551、558-564、566、568-573和575的配体的氨基酸序列，其中pH选择性结合如实施例9-12来测定。
方面220.如方面217所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中与pH 6.0相比，在pH 7.5下所述pH选择性IL-2Rβ配体展现与IL-2Rβ受体的结合减少超过50％。
方面221.如方面520所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中所述配体包含选自具有SEQID:NO:400、404-405、407、409、410、413、415、420、426、431、432、438-440、442、444-446、450、452、453、455、459、464-467、473-475、479、480、482-484、486、489、493、496、498、502、504、510-514、516-519、521-523、527-530、537、543、545-547、550、558-564、571-573和575的配体的氨基酸序列，其中pH选择性结合如实施例9-12来测定。
方面222.如方面217至221中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中所述pH选择性IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:400至SEQ ID NO:577中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面223.如方面217至222中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中所述pH选择性IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:400至SEQ ID NO:577中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)。
方面224.如方面217至223中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中所述pH选择性IL-2Rβ配体包含5至30个氨基酸。
方面225.如方面217至224中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中在pH 6.0下，所述pH选择性IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM。
方面226.如方面217至224中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中在pH 6.0下，所述pH选择性IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)为0.1μM至50μM。
方面227.如方面217至224中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中在pH 6.0下，所述pH选择性IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面228.如方面217至224中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中在pH 6.0下，所述pH选择性IL-2Rβ配体展现对哺乳动物IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面229.如方面217至228中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中所述pH选择性IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基和人IL-2Rγc亚基中每者的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面230.如方面217至229中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中所述pH选择性IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rα(CD25)亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
方面231.如方面217至230中任一项所述的pH选择性IL-2Rβ配体，其中所述pH选择性IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)是IL-2Rβ配体对人IL-2Rα亚基的结合亲和力(IC50)的至少10倍。
方面232.一种化合物，其包含：如方面1至73和217至231中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；或如方面1至73中任一项所述的IL-2Rβ配体和如方面74至216中任一项所述IL-2Rγc配体。
方面233.如方面232所述的化合物，其中所述化合物选自肽、缀合物、融合蛋白和单链肽。
方面234.如方面233所述的化合物，其中所述化合物是肽。
方面235.如方面234所述的化合物，其中所述肽的分子量在500道尔顿至15,000道尔顿的范围内。
方面236.如方面234至235中任一项所述的化合物，其中所述肽包含5至5,000个氨基酸。
方面237.如方面233所述的化合物，其中所述化合物包含缀合物。
方面238.如方面237所述的化合物，其中所述缀合物包含至少一个IL-2Rβ配体。
方面239.如方面237所述的化合物，其中所述缀合物包含：至少两个IL-2Rβ配体；和至少一个连接至所述至少两个IL-2Rβ配体中的每一个的接头。
方面240.如方面237至239中任一项所述的化合物，其中所述缀合物包含至少一个IL-2Rγc配体。
方面241.如方面237所述的化合物，其中所述缀合物包含：至少两个IL-2Rγc配体；和至少一个连接至所述至少两个IL-2Rγc配体中的每一个的接头。
方面242.如方面的化合物237，其中所述缀合物包含：至少一个IL-2Rβ配体；至少一个IL-2Rγc配体；和至少一个连接至所述至少一个IL-2Rβ配体和连接至所述至少一个IL-2Rγc配体的接头。
方面243.如方面237至228中任一项所述的化合物，其中所述缀合物包含至少一个被配置成改变所述缀合物的特性的部分。
方面244.如方面243所述的化合物，其中所述特性选自水溶性、极性、亲脂性、药代动力学特征、靶向性、生物利用度、pH依赖性结合和笼闭(可逆丧失能力)。
方面245.如方面243至244中任一项所述的化合物，其中所述至少一个部分在体内可裂解。
方面246.如方面243至245中任一项所述的化合物，其中所述至少一个部分包含不可逆裂解的前部分。
方面247.如方面246所述的化合物，其中所述前部分被配置成可在靶标特异性环境中释放。
方面248.如方面247所述的化合物，其中所述靶标特异性环境包括酶、pH或其组合。
方面249.如方面248所述的化合物，其中所述部分包括聚合物、肽、抗体或上述任何的组合。
方面250.如方面243所述的化合物，其包含药代动力学部分。
方面251.如方面250所述的化合物，其中所述药代动力学部分包括聚乙二醇。
方面252.如方面243所述的化合物，其包含肿瘤靶向部分。
方面253.如方面252所述的化合物，其中所述肿瘤靶向部分包括肿瘤特异性抗体、肿瘤特异性抗体片段、肿瘤特异性蛋白质、肿瘤特异性肽或上述任何的组合。
方面254.如方面232所述的化合物，其包含共价键合至所述IL-2Rβ配体、所述IL-2Rγc配体或其组合的接头。
方面255.如方面254所述的化合物，其中所述接头是具有5至50个氨基酸的肽。
方面256.如方面254所述的化合物，其中所述接头包括聚乙二醇。
方面257.如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含异二聚体，其中所述异二聚体包含：IL-2Rβ配体；IL-2Rγc配体；和接头；其中所述IL-2Rβ配体和所述IL-2Rγc配体中的每者包含氨基末端(N-末端)、羧基末端(C-末端)和氨基酸侧链；其中所述IL-2Rβ配体通过所述氨基末端(N-末端)、所述羧基末端(C-末端)、氨基酸侧链和上述任何的组合连接至所述接头；并且其中所述IL-2Rγc配体通过所述氨基末端(N-末端)、所述羧基末端(C-末端)、氨基酸侧链和上述任何的组合连接至所述接头。
方面258.如方面232所述的化合物，其中所述缀合物包含异二聚体，其中所述异二聚体包含：IL-2Rβ配体；IL-2Rγc配体；和接头；其中所述IL-2Rβ配体和所述IL-2Rγc配体中的每者包含氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)；并且其中所述IL-2Rβ配体和所述IL-2Rγc配体中的每者共价键合至所述接头。
方面259.如方面258所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配体和所述IL-2Rγc配体中的每者通过各自的C-末端共价键合至所述接头。
方面260.如方面258所述的化合物，其中，所述IL-2Rβ配体的所述N-末端共价键合至所述接头；并且所述IL-2Rγc配体的所述C-末端共价键合至所述接头。
方面261.如方面258所述的化合物，其中，所述IL-2Rβ配体的所述C-末端共价键合至所述接头；并且所述IL-2Rγc配体的所述N-末端共价键合至所述接头。
方面262.如方面258所述的化合物，其中，所述IL-2Rβ配体通过氨基酸侧链共价键合至所述接头；并且所述IL-2Rγc配体通过氨基酸侧链共价键合至所述接头。
方面263.如方面258所述的化合物，其中，所述IL-2Rβ配体通过氨基酸侧链、通过所述C-末端或通过所述N-末端共价键合至所述接头；并且所述IL-2Rγc配体通过氨基酸侧链、通过所述C-末端或通过所述N-末端共价键合至所述接头。
方面264.如方面258所述的化合物，其中所述异二聚体被配置成活化所述IL-2受体。
方面265.如方面258所述的化合物，其中所述接头被配置成使得所述异二聚体活化所述IL-2受体。
方面266.如方面258至265中任一项所述的化合物，其中，当与所述异二聚体孵育时，表达人IL-2Rβγc亚基的原代人外周血单核细胞(PBMC)使转录5(STAT5)磷酸化。
方面267.如方面258至266中任一项所述的化合物，其中，当与所述异二聚体孵育时，表达人IL-2Rα[CD25]亚基的原代人外周血单核细胞(PBMC)不使转录5(STAT5)磷酸化。
方面268.如方面258至267中任一项所述的化合物，其中所述异二聚体包含被配置成活化人IL-2Rβγc信号传导途径的构象。
方面269.如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含单链肽。
方面270.如方面269所述的化合物，其中所述单链肽包含至少一个IL-2Rβ配体。
方面271.如方面269所述的化合物，其中所述单链肽包含：至少两个IL-2Rβ配体；和至少一个连接至所述至少两个IL-2Rβ配体的接头。
方面272.如方面269所述的化合物，其中所述单链肽包含至少一个IL-2Rγc配体。
方面273.如方面269所述的化合物，其中所述单链肽包含：至少两个IL-2Rγc配体；和至少一个连接至所述至少两个IL-2Rγc配体的接头。
方面274.如方面269所述的化合物，其中所述单链肽包含：至少一个IL-2Rβ配体；至少一个IL-2Rγc配体；和至少一个连接至所述至少一个IL-2Rβ配体和连接至所述至少一个IL-2Rγc配体的接头。
方面275.如方面232所述的化合物，其中所述化合物是融合蛋白。
方面276.如方面275所述的化合物，其中所述融合蛋白包含：IL-2Rβ配体；IL-2Rγc配体；和肽接头结构域，其中所述肽接头结构域键合至所述IL-2Rβ配体和键合至所述IL-2Rγc配体。
方面277.如方面275所述的化合物，其中，每个结构域具有氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)；并且其中所述融合蛋白被配置成使得所述C-末端和人IL-2变体蛋白结构域通过肽键融合至所述肽接头结构域的N-末端和所述肽接头结构域的N-末端，并且IgG Fc蛋白结构域的N-末端通过肽键融合至所述肽接头结构域的C-末端。
方面278.一种核酸，其编码如方面275所述的融合蛋白。
方面279.如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含标记。
方面280.如方面279所述的化合物，其中所述标记选自放射性同位素、荧光团或其组合。
方面281.如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含笼以保护周围组织免于IL-2R活化的毒性。
方面282.如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含前药。
方面283.如方面282所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成维持所述前药的循环储库的部分.
方面284.如方面232所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向肿瘤中效应免疫细胞的IL-2R导向的免疫刺激的部分。
方面285.一种药物组合物，其包含：如方面1至73和217至231中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面232至284中任一项所述的化合物；或上述任何的组合。
方面286.一种治疗患者的癌症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面270所述的药物组合物。
方面287.一种治疗患者的癌症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的：如方面1至73和217至231中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面232至284中任一项所述的化合物；或上述任何的组合。
方面288.如方面287所述的方法，其中所述癌症包括实体肿瘤。
方面289.一种治疗患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面285所述的药物组合物。
方面290.一种治疗患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的：如方面1至73和217至231中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面232至284中任一项所述的化合物；或上述任何的组合。
方面291.一种筛选化合物的IL-2受体活性的方法，其包括：使细胞与如方面1至73和217至231中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面232至284中任一项所述的化合物；或上述任何的组合接触；其中所述细胞表达所述IL-2受体；并且使所述细胞与测试化合物接触；并且测定所述测试化合物的活性。
方面292.一种活化人IL-2Rβ亚基、人IL-2Rγc亚基、或者人IL-2Rβ亚基和人IL-2Rγc亚基二者的方法，其包括使表达IL-2受体的细胞体内与以下物质接触：如方面1至73和217至23中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面232至284中任一项所述的化合物；或上述任何的组合。
方面293.一种活化患者中的人IL-2Rβ亚基和人IL-2Rγc亚基的方法，其包括向患者施用有效量的：如方面1至73和217至231中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面232至284中任一项所述的化合物；或上述任何的组合。
方面294.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体信号传导途径与所述疾病的病因相关，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的：如方面1至73和217至231中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面232至284中任一项所述的化合物；或上述任何的组合。
方面295.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体的活化在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的：如方面1至73和217至231中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面74至216中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面232至284中任一项所述的化合物；或上述任何的组合。
方面1A.一种IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面2A.如方面1A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含5至30个氨基酸。
方面3A.如方面1A至2A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM。
方面4A.如方面1A至2A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)为0.1μM至50μM。
方面5A.如方面1A至2A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面6A.如方面1A至2A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对哺乳动物IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面7A.如方面1A至6A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基和对人IL-2Rγc亚基中的每个的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面8A.如方面1A至7A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rα(CD25)亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
方面9A.如方面1A至7A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体展现对人IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)是所述IL-2Rβ配体对人IL-2Rα亚基的结合亲和力(IC50)的至少10倍。
方面10A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)：
–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10– (1)
–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11– (1a)
–X1–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11–X12– (1b)
其中，X1选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y；X2选自A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3选自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5选自A、G、I、Q、S、T、V和W；X6选自A、D、E、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和V；X7选自F、I、K、L、Q和V；X8选自D、F、G、H、M、N、W和Y；X9选自A、D、E、M、P、Q、S、T、V和W；X10选自D、F、I、L、M、S、T、V和Y；X11选自D、E、F、H、I、L、M、Q、S、T、V、W和Y；并且X12选自F、I、L、M、N、S、V、W和Y。
方面11A.如方面10A所述的IL-2Rβ配体，其中X1选自F、I、L、M和V。
方面12A.如方面10A至11A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X2选自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y。
方面13A.如方面10A至12A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X5是A。
方面14A.如方面10A至13A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X6选自D、E和Q。
方面15A.如方面10A至14A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X7选自F、I、L和V。
方面16A.如方面10A至15A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X8是G。
方面17A.如方面10A至16A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X9选自D、E和Q。
方面18A.如方面10A至17A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X10选自F、I、L、M、V和Y。
方面19A.如方面10A至18A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X11选自D和E。
方面20A.如方面10A至19A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X12选自F、I、L、M和V。
方面21A.如方面10A所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自F、I、L、M和V；X2选自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y；X3选自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y；X4选自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；X5是A；X6选自D、E和Q；X7选自F、I、L和V；X8是G；X9选自D、E和Q；X10选自F、I、L、M、V和Y；X11选自D和E；并且X12选自F、I、L、M和V。
方面22A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)或式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)：
–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10– (1)
–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11– (1a)
–X1–X2–C–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–C–X11–X12– (1b)
其中，X1选自氨基酸；X2选自氨基酸；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5选自氨基酸包含小疏水侧链；X6选自氨基酸；X7选自包含大疏水侧链的氨基酸；X8选自包含小疏水侧链的氨基酸；X9选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X10选自包含大疏水侧链的氨基酸；X11选自氨基酸；并且X12选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面23A.如方面22A所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自包含大疏水侧链的氨基酸；X2选自氨基酸；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5选自包含小疏水侧链的氨基酸；X6选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X7选自包含大疏水侧链的氨基酸；X8选自包含小疏水侧链的氨基酸；X9选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X10选自包含大疏水侧链的氨基酸；X11选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；并且X12选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面24A.如方面22A至23A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自I、L、M、V、F、W和Y；X2选自氨基酸；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5选自A、G、P、S和T；X6选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7选自I、L、M、V、F、W和Y；X8选自A、G、P、S和T；X9选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10选自I、L、M、V、F、W和Y；X11选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；并且X12选自I、L、M、V、F、W和Y。
方面25A.如方面22A至23A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自I、L、M、V、F、W和Y；X2选自氨基酸；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5是A；X6选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X7选自I、L、M、V、F、W和Y；X8是G；X9选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X10选自I、L、M、V、F、W和Y；X11选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；并且X12选自I、L、M、V、F、W和Y。
方面26A.如方面25A所述的IL-2Rβ配体，其中X1选自I、L、M和V。
方面27A.如方面25A至26A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X2选自D和E。
方面28A.如方面25A至27A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X6选自Q、E和D。
方面29A.如方面25A至28A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X7选自V、L和I。
方面30A.如方面25A至29A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X9选自E、D和Q。
方面31A.如方面25A至30A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X10选自L、V、I和Y。
方面32A.如方面25A至31A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X11选自D和E。
方面33A.如方面25A至32A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X12选自L、I和F。
方面34A.如方面25A所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自L、I、F和V；X2选自D和E；X6选自Q、E和D；X7选自V、L和I；X9选自E、D和Q；X10选自L、V、I和Y；X11选自D和E；并且X12选自L、I和F。
方面35A.如方面25A所述的IL-2Rβ配体，其中，X1选自F、I、M和Y；X2选自E、D和R；X3选自氨基酸；X4选自氨基酸；X5是A；X6选自A、P和Q；X7选自I和V；X8是G；X9选自E和Q；X10选自I、L和V；X11选自E、D和Q；并且X12选自I和L。
方面36A.如方面22A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:4至SEQ ID NO:163中任一者的氨基酸序列:
方面37A.如方面36A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:4至SEQ ID NO:163中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面38A.如方面36A至37A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:4至SEQ ID NO:163中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面39A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO:164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:166)：
–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22– (2)
–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23– (2a)
–X13–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23–X24– (2b)
其中，X13选自A、D、E、G、N、Q、R和V；X14选自E、F、I、L、M和Q；X15选自D、G、L和N；X16选自L、P、V和Y；X17选自F、G和M；X18选自A、D、N和Q；X19选自F、I、L、S、V、W和Y；X20选自D和W；X21选自P和Y；X22选自A、D、Q和S；X23选自I、L、Q、W和Y；并且X24选自E、F、I、L、T、V和W。
方面40A.如方面39A所述的IL-2Rβ配体，其中X16是V。
方面41A.如方面39A至40A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X17是G。
方面42A.如方面39A至41A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X20是W。
方面43A.如方面39A至42A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X21是P。
方面44A.如方面39A所述的IL-2Rβ配体，其中，X13选自E、N和Q；X14选自I和M；X15选自D、L和N；X16是V；X17是G；X18选自D和Q；X19选自V、W和Y；X20是W；X21是P；X22选自D和S；X23选自L和Q；并且X24选自I、L和V。
方面45A.如方面39A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:167至SEQ ID NO:182中任一个的氨基酸序列。
方面46A.如方面45A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:167至SEQ ID NO:182中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面47A.如方面45A至46A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:167至SEQ ID NO:182中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面48A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO:164)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:165)或式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:166)：
–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22– (2)
–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23– (2a)
–X13–X14–C–X15–X16–X17–X18–X19–X20–X21–X22–C–X23–X24– (2b)
其中，X13选自氨基酸；X14选自包含大疏水侧链的氨基酸X15选自氨基酸；X16选自包含大疏水侧链的氨基酸；X27选自包含小疏水侧链的氨基酸；X18选自氨基酸；X19选自氨基酸；X20选自包含大疏水侧链的氨基酸；X21选自包含小疏水侧链的氨基酸；X22选自氨基酸；X23选自氨基酸；并且X24选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面49A.如方面48A所述的IL-2Rβ配体，其中，X13选自氨基酸；X14选自包含大疏水侧链的氨基酸；X15选自氨基酸；X16选自包含大疏水侧链的氨基酸；X17选自包含小疏水侧链的氨基酸；X18选自包含极性-中性或酸性侧链的氨基酸；X19选自包含大疏水或中性侧链的氨基酸；X20选自包含大疏水侧链的氨基酸；X21选自包含小疏水侧链的氨基酸；X22选自氨基酸；X23选自氨基酸；并且X24选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面50A.如方面48A至49A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中，X13选自氨基酸；X14选自I、L、M、V、F、W和Y；X15选自D、E、I、L、M、V、F、Y和W；X16选自I、L、M、N、V、F、Y和W；X17选自A、G、P、S和T；X18选自H、N、Q、S、T、Y、D和E；X19选自I、L、M、V、F、W和Y；X20选自I、L、M、N、V、F、Y和W；X21选自A、G、P、S和T；X22选自氨基酸；X23选自氨基酸；并且X24选自I、L、M、V、F、W和Y。
方面51A.如方面50A所述的IL-2Rβ配体，其中X14选自I和M。
方面52A.如方面50A至51A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X16是V。
方面53A.如方面50A至52A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X17是G。
方面54A.如方面50A至53A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X18选自D和Q。
方面55A.如方面50A至54A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X20是W。
方面56A.如方面50A至55A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X21是P。
方面57A.如方面50A至56A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X23选自F、I、L和V。
方面58A.如方面50A所述的IL-2Rβ配体，其中，X13选自氨基酸；X14选自I和M；X15选自氨基酸；X16是V；X17是G；X18选自D和Q；X19选自I、L、M、V、F、W和Y；X20是W；X21是P；X22选自氨基酸；X23选自氨基酸；并且X24选自F、I、L和V。
方面59A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自I和V；X28是G；X29选自D、E和N；X30选自F、L和Y；X31选自F、I和V；X32选自D和Q；X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面60A.如方面59A所述的IL-2Rβ配体，其中，X25选自L、S、T和Y；X26选自H和Q；X27选自I和V；X28是G；X29选自D、E和N；X30选自F、L和Y；X31选自F、I和V；X32选自D和Q；X33选自D、L和W；X34选自G、L和T；X35选自D、I和S；并且X36选自A和M。
方面61A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自包含大疏水侧链的氨基酸；X28选自包含小疏水侧链的氨基酸；X29选自包含酸性侧链或极性中性侧链的氨基酸；X30选自氨基酸；X31选自氨基酸；X32选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面62A.如方面61A所述的IL-2Rβ配体，其中X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自包含大疏水侧链的氨基酸；X28选自包含小疏水侧链的氨基酸；X29选自包含酸性侧链或极性中性侧链的氨基酸；X30选自包含大疏水侧链的氨基酸；X31选自包含大疏水侧链的氨基酸；X32选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；并且X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面63A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:183)或式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:184)：
–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35– (3)
–X25–C–X26–X27–X28–X29–X30–X31–X32–X33–X34–X35–C–X36– (3a)
其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自I、L、M、V、F、Y和W；X28选自A、G、P、S和T；X29选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X30选自I、L、M、V、F、Y和W；X31选自I、L、M、V、F、Y和W；X32选自D、E、H、N、Q、T和Y；X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面64A.如方面63A所述的IL-2Rβ配体，其中X27选自V和I。
方面65A.如方面63A至64A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X28是G。
方面66A.如方面63A至65A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X29选自D和E。
方面67A.如方面63A至66A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X30选自V、L、F和Y。
方面68A.如方面63A至67A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X31选自I、V和F。
方面69A.如方面63A至68A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X32选自Q和D。
方面70A.如方面63A所述的IL-2Rβ配体，其中，X25选自氨基酸；X26选自氨基酸；X27选自V和I；X28是G；X29选自D和E；X30选自V、L、F和Y；X31选自I、V和F；X32选自Q和D；X33选自氨基酸；X34选自氨基酸；X35选自氨基酸；并且X36选自氨基酸。
方面71A.如方面63A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQID NO:185至SEQ ID NO:193中的任一者的氨基酸序列：
方面72A.如方面71A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:185至SEQ ID NO:193中的任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面73A.如方面71A至72A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:185至SEQ ID NO:193中的任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面74A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(13)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1028)：
–X201–X202–X203–X204–X205–X206–X207–X208–X209–X210–X211–X212– (13)
其中，X201选自氨基酸；X202选自氨基酸；X203选自包含酸性侧链的氨基酸；X204选自包含大疏水侧链的氨基酸；X205选自包含小疏水侧链的氨基酸；X206选自包含酸性侧链的氨基酸；X207选自包含大疏水侧链的氨基酸；X208选自氨基酸；X209选自包含酸性侧链的氨基酸；X210选自氨基酸；X211选自氨基酸；并且X212选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面75A.如方面74A所述的IL-2Rβ配体，其中，X201选自氨基酸；X202选自氨基酸；X203选自D和E；X204选自I、L、M、V、F、Y和W；X205选自A、G、P、S和T；X206选自D和E；X207选自I、L、M、V、F、Y和W；X208选自氨基酸；X209选自D和E；X210选自氨基酸；X211选自氨基酸；并且X212选自I、L、M、V、F、Y和W。
方面76A.如方面74A所述的IL-2Rβ配体，其中，X201选自C、F、L、S和W；X202选自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y；X203选自A、C、D、E、L、M、N、S、W和Y；X204选自A、D、I、M、V和W；X205选自D、E、G和I；X206选自C、D、G、H、L、Q、S和T；X207选自C、D、I、L、V、W和Y；X208选自C、D、L、V和W；X209选自C、D、G、I、M、N、P、Q和W；X210选自D、F、L、M、P、S、T和Y；X211选自C、F、L、V和W；并且X212选自L、N、S、T和V。
方面77A.如方面76A所述的IL-2Rβ配体，其中X201选自C、F、L、S和W。
方面78A.如方面76A至77A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X202选自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y。
方面79A.如方面76A至78A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X203选自D和E。
方面80A.如方面76A至79A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X204是V。
方面81A.如方面76A至80A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X205是G。
方面82A.如方面76A至81A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X206是D。
方面83A.如方面76A至82A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X207选自I、W和Y。
方面84A.如方面76A至83A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X208选自C、D、L、V和W。
方面85A.如方面76A至84A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X209是D。
方面86A.如方面76A至85A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X210选自D、F、L、M、P、S、T和Y。
方面87A.如方面76A至86A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X211选自C、F、L、V和W。
方面88A.如方面76A至87A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X212选自L和V。
方面89A.如方面76A所述的IL-2Rβ配体，其中，X201选自氨基酸；X202选自氨基酸；X203选自D和E；X204是V；X205是G；X206是D；X207选自I、Y和W；X208选自氨基酸；X209是D；X210选自氨基酸；X211选自氨基酸；并且X212选自I、L、M、V、F、Y和W。
方面90A.如方面76A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:1028至SEQ ID NO:1042中任一者的氨基酸序列。
方面91A.如方面90A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:1028至SEQ ID NO:1042中任一个的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面92A.如方面90A至91A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1042中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面93A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:1044至SEQ ID NO:1050中任一者的氨基酸序列。
方面94A.如方面93A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:1044至SEQ ID NO:1050中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面95A.如方面93A至94A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:1044至SEQ ID NO:1050中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面96A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含式(10)的氨基酸序列(SEQ ID NO:578)：
–X191–X192–X193–X194–X195–C–X196–X197–X198–X199–X200–X201–X202–X203–C–X204–X205–X206–X207–X208– (10)
其中，X191选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X192选自氨基酸；X193选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X194选自包含大疏水侧链或碱性侧链的氨基酸；X195选自包含酸性侧链或小疏水侧链的氨基酸；X196选自包含大疏水侧链或碱性侧链的氨基酸；X197选自包含大疏水侧链的氨基酸；X198选自包含小疏水侧链的氨基酸；X199选自包含极性/中性侧链或碱性侧链的氨基酸；X200选自包含大疏水侧链的氨基酸；X201选自包含小疏水侧链的氨基酸；X202选自包含酸性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X203选自包含大疏水侧链的氨基酸；X204选自包含酸性侧链的氨基酸；X205选自包含大疏水侧链的氨基酸；X206选自包含酸性侧链或芳族侧链的氨基酸；X207选自包含氨基酸的氨基酸；并且X208选自包含酸性侧链的氨基酸。
方面97A.如方面96A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X192选自氨基酸；X193选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X194选自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R；X195选自D、E、A、G、P、S和T；X196选自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R；X197选自F、I、L、M、V、W和Y；X198选自A、G、P、S和T；X199选自H、N、Q、S、T、Y、H、K和R；X200选自F、I、L、M、V、W和Y；X201选自A、G、P、S和T；X202选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X203选自F、I、L、M、V、W和Y；X204选自D和E；X205选自F、I、L、M、V、W和Y；X206选自D、E、F、H、I、L、M、V、W和Y；X207选自氨基酸；并且X208选自D和E。
方面98A.如方面97A所述的IL-2Rβ配体，其中X191选自F、H、W和Y。
方面99A.如方面97A至98A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X191是W。
方面100A.如方面97A至99A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X192选自氨基酸。
方面101A.如方面97A至100A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X193选自F、H、W和Y。
方面102A.如方面97A至100A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X193选自F、W和Y。
方面103A.如方面97A至102A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X194选自H、L和Y。
方面104A.如方面97A至102A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X194是L。
方面105A.如方面97A至102A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X194是Y。
方面106A.如方面97A至105A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X195选自D和P。
方面107A.如方面97A至105A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X195是D。
方面108A.如方面97A至105A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X195是P。
方面109A.如方面97A至108A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X196选自H和W。
方面110A.如方面97A至108A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X196是H。
方面111A.如方面97A至108A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X196是W。
方面112A.如方面97A至111A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X197是M。
方面113A.如方面97A至112A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X198是A。
方面114A.如方面97AA至113中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X199选自H、K、R和Q。
方面115A.如方面97A至113A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X199是Q。
方面116A.如方面97A至113A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X199选自H、K和R。
方面117A.如方面97A至116A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X200选自L和V。
方面118A.如方面97A至116A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X200是L。
方面119A.如方面97A至118A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X201是G。
方面120A.如方面97A至119A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X202选自D、E和Q。
方面121A.如方面97A至119A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X202是E。
方面122A.如方面97A至121A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X203是L。
方面123A.如方面97A至122A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X204选自D和E。
方面124A.如方面97A至122A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X204是D。
方面125A.如方面97A至124A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X205是L。
方面126A.如方面97A至125A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X206选自D和E。
方面127A.如方面97A至126A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X207选自氨基酸。
方面128A.如方面97A至127A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X208选自D和E。
方面129A.如方面97A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、W和Y；X192选自氨基酸；X193选自F、H、W和Y；X194选自H、L和Y；X195选自D和P；X196选自H、R和W；X197是M；X198是A；X199选自H、K、R和Q；X200选自L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206选自D、E、H、F、W和Y；X207选自氨基酸；并且X208选自D和E。
方面130A.如方面96A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、W和Y；X192选自氨基酸；X193是Y；X194选自H、L和Y；X195是D；X196是W；X197是M；X198是A；X199是Q；X200选自L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206选自D和E；X207选自氨基酸；并且X208选自D和E。
方面131A.如方面96A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、W和Y；X192选自氨基酸；X193是Y；X194选自H、L和Y；X195是D；X196是H；X197是M；X198是A；X199是Q；X200选自L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206选自D和E；X207选自氨基酸；并且X208选自D和E。
方面132A.如方面96A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、W和Y；X192选自氨基酸；X193是Y；X194选自H、L和Y；X195是D；X196是R；X197是M；X198是A；X199是Q；X200选自L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206选自D和E；X207选自氨基酸；并且X208选自D和E。
方面133A.如方面96A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、W和Y；X192选自氨基酸；X193是Y；X194选自H、L和Y；X195是P；X196是W；X197是M；X198是A；X199是Q；X200选自L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206选自D和E；X207选自氨基酸；并且X208选自D和E。
方面134A.如方面96A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、W和Y；X192选自氨基酸；X193是Y；X194选自H、L和Y；X195是D；X196是W；X197是M；X198是A；X199选自H、K和R；X200选自L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206选自D和E；X207选自氨基酸；并且X208选自D和E。
方面135A.如方面96A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、W和Y；X192选自氨基酸；X193是Y；X194选自H、L和Y；X195是D；X196是W；X197是M；X198是A；X199是Q；X200选自L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206选自F、H、W和Y；X207选自氨基酸；并且X208选自D和E。
方面136A.如方面96A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X192选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193选自A、C、D、F、G、H、I、L、M、N P、R、S、T、V、W和Y；X194选自F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X195选自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、S、W和Y；X196选自A、E、F、G、H、Q、R、S、W和Y；X197选自A、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；X198是A；X199选自A、D、H、K、L、N、P、Q、R、S和Y；X200选自I、L、M、P和V；X201选自G、H和W；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自A、D、E、H、I、L、T、V和Y；X205选自F、I、L、M、V、W和Y；X206选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X207选自A、C、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208选自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
方面137A.如方面136A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、H、W和Y；X192选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193选自F、H、W和Y；X194选自F、H、I、L、V W和Y；X195选自D、E和P；X196选自F、H、R、S、W和Y；X197选自F、I、L、M和V；X198是A；X199选自H、K、N、Q和R；X200选自I、L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203选自F、I、L、M、V和Y；X204选自D和E；X205是L；X206选自D、E、N和Q；X207选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208选自D和E。
方面138A.如方面136A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191是W；X192选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193选自F、H、W和Y；X194是Y；X195选自D、E和P；X196选自H、R和W；X197选自I和M；X198是A；X199选自K、Q和R；X200选自I、L和V；X201是G；X202是E；X203是L；X204是D；X205是L；X206选自D和E；X207选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208选自D和E。
方面139A.如方面136A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X192选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193选自F、H、W和Y；X194选自F、H、L、W和Y；X195选自D、E和P；X196选自F、H、R、S、W和Y；X197选自F、I、L、M和V；X198是A；X199选自H、K、Q、N和R；X200选自I、L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205选自F、I、L、M、V和W；X206选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X207选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208选自D和E。
方面140A.如方面139A所述的IL-2Rβ配体，其中X191选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
方面141A.如方面139A至140A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X191选自A、G、P、S和T。
方面142A.如方面139A至140A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X191选自F、H、I、L、M、V、W和Y。
方面143A.如方面139A至140A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X191选自F、H、W和Y。
方面144A.如方面139A至143A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X192选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
方面145A.如方面139A至143A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X192选自A、G、P、S和T。
方面146A.如方面139A至143A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X192选自F、H、I、L、M、V、W和Y。
方面147A.如方面139A至146A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X193选自F、H、W和Y。
方面148A.如方面139A至146A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X193是W。
方面149A.如方面139A至148A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X194选自F、H、L、W和Y。
方面150A.如方面139A至148A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X194选自H、L和Y。
方面151A.如方面139A至148A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X194是Y。
方面152A.如方面139A至151A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X195选自D、E和P。
方面153A.如方面139A至151A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X195是D。
方面154A.如方面139A至151A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X195是P。
方面155A.如方面139A至154A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X196选自F、H、R、S、W和Y。
方面156A.如方面139A至154A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X196选自H、R和W。
方面157A.如方面139A至154A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X196是W。
方面158A.如方面139A至157A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X197选自F、I、L、M和V。
方面159A.如方面139A至157A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X197选自I和M。
方面160A.如方面139A至157A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X197是M。
方面161A.如方面139A至160A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X198是A。
方面162A.如方面139A至161A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X199选自H、K、Q、N和R。
方面163A.如方面139A至161A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X199选自H、K和R。
方面164A.如方面139A至161A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X199是Q。
方面165A.如方面139A至164A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X200选自I、L和V。
方面166A.如方面139A至164A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X200选自L和V。
方面167A.如方面139A至166A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X201是G。
方面168A.如方面139A至167A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X202选自D、E和Q。
方面169A.如方面139A至167A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X202是E。
方面170A.如方面139A至169A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X203是L。
方面171A.如方面139A至170A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X204选自D和E。
方面172A.如方面139A至170A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X204是D。
方面173A.如方面139A至171A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X205选自F、I、L、M、V和W。
方面174A.如方面139A至171A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X205是L。
方面175A.如方面139A至174A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X206选自D和E。
方面176A.如方面139A至174A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X206是D。
方面177A.如方面139A至174A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X206选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面178A.如方面139A至177A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X207选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
方面179A.如方面139A至177A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X207选自A、G、P、S和T。
方面180A.如方面139A至177A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X207选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面181A.如方面139A至180A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X208选自D和E。
方面182A.如方面139A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、I、L、M、V、W和Y；X192选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193选自F、H、W和Y；X194选自H、L和Y；X195选自D和P；X196选自H、R和W；X197选自I和M；X198是A；X199选自H、K、Q和R；X200选自L和V；X201是G；X202选自D、E和Q；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X207选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208选自D和E。
方面183A.如方面139A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、I、L、M、V、W和Y；X192选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；X193是W；X194是Y；X195选自D和P；X196是W；X197是M；X198是A；X199是Q；X199选自H、K和R；X200选自L和V；X201是G；X202是E；X203是L；X204选自D和E；X205是L；X206是D；X207选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208选自D和E。
方面184A.如方面139A所述的IL-2Rβ配体，其中，X191选自F、I、L、M、V、W和Y；X193是W；X194是Y；X195选自D和P；X196选自H、R和W；X197是M；X198是A；X199选自H、K、Q和R；X200选自L和V；X201是G；X202是E；X203是L；X204是D；X205是L；X206是D；X207选自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X208选自D和E。
方面185A.如方面97A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQIDNO:579至SEQ ID NO:808中任一者的氨基酸序列。
方面186A.如方面185A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:579至SEQ ID NO:808中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面187A.如方面185A至186A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:579至SEQ ID NO:808中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面188A.如方面1A至9A中任一项所述的IL-2β配体，其中所述IL-2β配体包含式(11)的氨基酸序列(SEQ ID NO:809)：
–X211–X212–X213–X214–C–X215–X216–X217–X218–X219–X220–X221–X222–C–X223–X224–X225– (11)
其中，X211选自氨基酸；X212选自包含芳族侧链的氨基酸；X213选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X214是P；X215选自包含芳族侧链的氨基酸；X216选自包含大疏水侧链的氨基酸；X217是A；X218选自包含碱性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X219选自包含大疏水侧链的氨基酸；X220是G；X221选自包含酸性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X222是L；X223是D；X224选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且
X225选自包含酸性侧链的氨基酸。
方面189A.如方面188A所述的IL-2Rβ配体，其中，X211选自氨基酸；X212选自F、H、W和Y；X213选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X214是P；X215选自F、H、W和Y；X216选自F、I、L、M、V、W和Y；X217是A；X218选自K、R、H、N、Q、S、T和Y；X219选自F、I、L、M、V、W和Y；X220是G；X221选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X222是L；X223是D；X224选自F、I、L、M、V、W和Y；并且X225选自D和E。
方面190A.如方面189A所述的IL-2Rβ配体，其中X211选自氨基酸。
方面191A.如方面189A至190A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X211选自H、K和R。
方面192A.如方面189A至190A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X211选自H和R。
方面193A.如方面189A至192A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X212选自F、H、W和Y。
方面194A.如方面189A至192A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X212是W。
方面195A.如方面189A至194A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X213选自F、H、I、L、M、V、W和Y。
方面196A.如方面189A至194A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X213是L。
方面197A.如方面189A至194A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X213是Y。
方面198A.如方面189A至197A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X214是P。
方面199A.如方面189A至198A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X215选自F、H、W和Y。
方面200A.如方面189A至198A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X215是W。
方面201A.如方面189A至200A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X216选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面202A.如方面189A至200A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X216是M。
方面203A.如方面189A至202A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X217是A。
方面204A.如方面189A至203A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X218选自K、R、H、N、Q、S、T和Y。
方面205A.如方面189A至203A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X218选自K和R。
方面206A.如方面189A至203A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X218是Q。
方面207A.如方面189A至206A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X219选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面208A.如方面189A至206A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X219是L。
方面209A.如方面189A至208A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X220是G。
方面210A.如方面189A至209A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X221选自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
方面211A.如方面189A至209A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X221是E。
方面212A.如方面189A至211A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X222是L。
方面213A.如方面189A至212A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X223是D。
方面214A.如方面189A至213A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X224选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面215A.如方面189A至213A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X224是L。
方面216A.如方面189A至215A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中X225选自D和E。
方面217A.如方面188A所述的IL-2Rβ配体，其中，X211选自H、K和R；X212是W；X213是Y；X214是P；X215是W；X216是M；X217是A；X218选自N和Q；X219选自L和V；X220是G；X221选自E、D和Q；X222是L；X223是D；X224选自L和M；并且X225选自D和E。
方面218A.如方面188A所述的IL-2Rβ配体，其中，X211选自A、D、E、G、H、L、M、N、Q、R、S、T和V；X212选自C、F、W和Y；X213选自F、H、K、L、N、Q、R、S、W和Y；X214是P；X215选自W和Y；X216选自F、I、K、L、M、R、S、T和V；X217是A；X218选自D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S和Y；X219选自L、P和V；X220选自G、H和W；X221选自D、E和Q；X222选自L和M；X223是D；X224选自L、M、Q和V；并且X225选自A、D、E、F、G、H、L、N、Q、T和V。
方面219A.如方面218A所述的IL-2Rβ配体，其中，X211选自H和R；X212选自F和W；X213选自F、L、W和Y；X214是P；X215选自W和Y；X216选自F、I、L、M和V；X217是A；X218选自D、E、H、K、N、Q和R；X219选自L和V；X220是G；X221选自D、E和Q；X222选自L和M；X223是D；X224选自L、M和V；并且X225选自D和E。
方面220A.如方面218A所述的IL-2Rβ配体，其中，X211选自H和R；X212是W；X213是Y；X214是P；X215是W；X216是M；X217是A；X218是Q；X219是L；X220是G；X221是Q；X222是L；X223是D；X224是L；并且X225选自D和E。
方面221A.如方面218A所述的IL-2Rβ配体，其中，X211选自H和R；X212是W；X213是L；X214是P；X215是W；X216是M；X217是A；X218是Q；X219是L；X220是G；X221是Q；X222是L；X223是D；X224是L；并且X225选自D和E。
方面222A.如方面218A所述的IL-2Rβ配体，其中，X211选自H和R；X212是W；X213是Y；X214是P；X215是W；X216是M；X217是A；X218选自K和R；X219是L；X220是G；X221是Q；X222是L；X223是D；X224是L；并且X225选自D和E。
方面223A.如方面188A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:810至SEQ ID NO:903中任一者的氨基酸序列。
方面224A.如方面223A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:810至SEQ ID NO:903中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面225A.如方面223A至224A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ ID NO:810至SEQ ID NO:903中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；和具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面226A.如方面1A所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体包含选自SEQ IDNO:1至SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:903和SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1043中任一者的氨基酸序列。
方面227A.如方面1A至226A中任一项所述的IL-2Rβ配体，其中所述IL-2Rβ配体不包含SEQ ID NO:268和至SEQ ID NO:374的氨基酸序列。
方面228A.一种化合物，其包含至少一个方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体。
方面229A.如方面228A所述的化合物，其中所述化合物还包含至少一个SEQ IDNO:194至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:1027中任一者的IL-2Rγc配体.
方面230A.如方面228A至229A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含至少一个IL-2Rγc配体。
方面231A.如方面228A至230A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含IL-2Rγc配体、接头和IL-2Rβ配体。
方面232A.如方面231A所述的化合物，其中所述接头包括肽接头。
方面233A.如方面231A所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体的C-末端共价键合至所述接头，并且所述IL-2Rβ配体的C-末端键合至所述接头。
方面234A.如方面231A所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体的N-末端共价键合至所述接头，并且所述IL-2Rβ配体的C-末端键合至所述接头。
方面235A.如方面231A所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体的C-末端共价键合至所述接头，并且所述IL-2Rβ配体的N-末端键合至所述接头。
方面236A.如方面231A所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体的N-末端共价键合至所述接头，并且所述IL-2Rβ配体的N-末端键合至所述接头。
方面237A.如方面228A至236A中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自肽、缀合物、融合蛋白和单链肽。
方面238A.如方面228A至237A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含至少一个被配置成改变所述缀合物的特性的部分。
方面239A.如方面238A所述的化合物，其中所述特性选自水溶性、极性、亲脂性、药代动力学特征、靶向性、生物利用度、pH依赖性结合、生物活性、药效学、细胞活性、代谢、功效、笼闭(可逆丧失能力)和上述任何的组合。
方面240A.如方面238A至239A中任一项所述的化合物，其中所述至少一个部分包括小分子、聚合物、肽或抗体。
方面241A.如方面228A至240A中任一项所述的化合物，其包含药代动力学部分。
方面242A.如方面241A所述的化合物，其中所述药代动力学部分包括聚乙二醇。
方面243A.如方面228A至242A中任一项所述的化合物，其包含肿瘤靶向部分。
方面244A.如方面243A所述的化合物，其中所述肿瘤靶向部分包括肿瘤特异性抗体、肿瘤特异性抗体片段、肿瘤特异性蛋白质或肿瘤特异性肽。
方面245A.如方面228A至244A中任一项所述的化合物，其包含免疫细胞靶向部分。
方面246A.如方面228A至245A中任一项所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R激动剂。
方面247A.如方面228A至246A中任一项所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R拮抗剂。
方面248A.如方面228A至247A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含融合蛋白，其中所述IL-2Rβ配体键合至融合配偶体。
方面249A.如方面248A所述的化合物，其中所述融合蛋白配偶体包括IgG分子、IgGFab片段或Fc片段。
方面250A.如方面248A所述的化合物，其中所述蛋白融合配偶体包括IL-2、IL-2的变体、IL-2的突变体或IL-2R激动剂。
方面251A.如方面228A至250A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含标记。
方面252A.如方面251A所述的化合物，其中所述标记选自放射性同位素、荧光团或其组合。
方面253A.如方面228A至252A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含笼以保护周围组织免于IL-2R活化的毒性。
方面254A.如方面228A至253A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向肿瘤中效应免疫细胞的IL-2R导向的免疫刺激的部分。
方面255A.如方面228A至254A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含可裂解部分。
方面256A.如方面228A至240A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含对表达高水平的IL-2Rβ亚基的细胞有毒性的部分。
方面257A.如方面256A所述的化合物，其中表达高水平的IL-2Rβ亚基的所述细胞包括癌细胞。
方面258A.如方面228A至257A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含成像剂、诊断剂、靶向剂、治疗剂或上述任何的组合。
方面259A.如方面228A至258A中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向肿瘤中效应免疫细胞的IL-2R导向的免疫刺激的部分。
方面260A.一种药物组合物，其包含：如方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面228A至259A中任一项所述的化合物；或其组合。
方面261A.如方面260A所述的药物组合物，其还包含：SEQ ID NO:194至SEQ IDNO:267和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:1027中任一者的IL-2Rγc配体；包含SEQ ID NO:194至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:1027中任一个的IL-2Rγc配体的化合物；或其组合。
方面262A.一种治疗患者的癌症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面260A所述的药物组合物。
方面263A.如方面262A所述的方法，其中所述癌症包括实体肿瘤。
方面264A.一种治疗患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面260A至261A中任一项所述的药物组合物。
方面265A.一种筛选化合物的IL-2Rβ活性的方法，其包括：使细胞与如方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体；如方面228A至259A中任一项所述的化合物；或上述任何的组合接触；其中所述细胞表达所述IL-2Rβ亚基；并且使所述细胞与测试化合物接触；并且测定所述测试化合物的活性。
方面266A.一种活化人IL-2受体的方法，其包括使表达人IL-2受体的细胞体内与包含以下物质的化合物：如方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体和SEQ ID NO:194至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:1027中任一个的IL-2Rγc配体，或如方面228A至259A中任一项所述的化合物接触。
方面267A.一种活化患者中的人IL-2受体的方法，其包括使表达人IL-2受体的细胞体内与包含以下物质的化合物：如方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体和SEQ IDNO:194至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:1027中任一者的IL-2Rγc配体，或如方面228A至259A中任一项所述的化合物接触。
方面268A.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体信号传导途径与所述疾病的病因相关，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物。
方面269A.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体的活化在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物。
方面270A.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体的抑制在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物。
方面271A.一种治疗患者的疾病的方法，其中表达IL-2Rβ亚基的细胞与所述疾病的病因相关，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物。
方面272A.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2R的活化在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物。
方面273A.一种治疗患者的疾病的方法，其中抑制IL-2R在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物。
方面274A.一种治疗患者的疾病的方法，其中降低Treg细胞对IL-2的敏感性在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物。
方面275A.一种对表达IL-2Rβ亚基的细胞成像的方法，其包括向患者施用有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物。
方面276A.一种诊断患者的疾病的方法，其中所述疾病与表达IL-2Rβ亚基的细胞相关，所述方法包括：向患者施用有效量的包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物，或方面228A至259A中任一项所述的化合物；和测定包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物或方面228A至259A中任一项所述的化合物的生物分布。
方面277A.一种治疗患者的疾病的方法，其包括：使来自患者的生物样品与方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体或包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物接触；确定和所述IL-2Rβ配体与所述生物样品的细胞的结合相关的至少一种特性；和基于所述至少一种确定的特性向患有所述疾病的所述患者施用包含方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体的化合物。
方面278A.如方面277A所述的方法，其中所述至少一种特性包括：所述生物样品的细胞中所述IL-2Rβ亚基的表达水平；表达所述IL-2Rβ亚基的生物样品的细胞的表征；和/或表达所述IL-2Rβ亚基的生物样品的细胞的结合亲和力(IC50)。
方面279A.一种使化合物靶向表达IL-2Rβ亚基的细胞的方法，其包括向患者施用有效量的包含以下物质的化合物：如方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体；和靶向部分。
方面280A.一种将细胞毒性化合物递送至表达IL-2Rγc亚基的细胞的方法，其包括向患者施用有效量的包含以下物质的化合物：如方面1A至227A中任一项所述的IL-2Rβ配体；和细胞毒性部分。
方面281A.一种IL-2Rβ亚基的结合位点，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO:1-163、164-182、578-808和1028-1043的IL-2Rβ配体组与所述组内的其它IL-2Rβ配体中的每个竞争结合至所述结合位点；具有氨基酸序列SEQ ID NO:1044的IL-2Rβ配体不与所述IL-2Rβ配体组竞争结合至所述结合位点；并且IL-2不与所述IL-2Rβ配体组竞争结合至所述结合位点。
方面282A.如方面281A所述的结合位点，其中所述IL-2Rβ配体组的每个IL-2Rβ配体对所述IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面283A.如方面281A至282A中任一项所述的结合位点，其中所述IL-2Rβ配体组的每个IL-2Rβ配体对IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
方面284A.如方面281A至283A中任一项所述的结合位点，其中具有氨基酸序列SEQID NO:224的IL-2Rγc配体不与所述IL-2Rβ配体组竞争结合至所述结合位点。
方面285A.如方面281A至284A中任一项所述的结合位点，其中所述IL-2Rβ配体组包括具有氨基酸序列SEQ ID NOS:58、83、142、169、170和1042的IL-2Rβ配体。
方面1B.一种IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面2B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含5至30个氨基酸。
方面3B.如方面1B至2B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)为1pM至100μM。
方面4B.如方面1B至2B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)为0.1μM至50μM。
方面5B.如方面1B至2B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面6B.如方面1B至2B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对人IL-2Rβ亚基和人IL-2Rγc亚基中的每个的结合亲和力(IC50)至小于100μM。
方面7B.如方面1B至2B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对人IL-2Rα亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
方面8B.如方面1B至2B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体展现对人IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)是所述IL-2Rγc配体对人IL-2Rα亚基的结合亲和力(IC50)的至少10倍。
方面9B.如方面1B至8B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO:194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:195)：
–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60– (4)
–X51–X52–C–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60–C–X61–X62– (4a)
其中，X51选自G、I、K、L、Q、R、T、Y和V；X52选自A、D、E、H、I、L、M、R、S、T、V和W；X53选自D、E、F、N、Q、S和T；X54选自A、D、E、G、I、M、N、Q、R、S和T；X55选自D、E、F、S、T、W和Y；X56选自D、E、F、G、L、M、N、Q和Y；X57选自E、G、N、S和Q；X58选自I、K、M、P、T和V；X59选自I、L、M、S、T和V；X60选自F、I和L；X61选自F、T和W；并且X62选自、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y。
方面10B.如方面9B所述的IL-2Rγc配体，其中X51选自I、L和V。
方面11B.如方面9B至10B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X52选自S和T。
方面12B.如方面9B至11B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X53选自D、E、N和Q。
方面13B.如方面9B至12B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X54选自D、E、N和Q。
方面14B.如方面9B至13B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X55选自F、W和Y。
方面15B.如方面9B至14B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X56选自D、E、N和Q。
方面16B.如方面9B至15B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X57是G。
方面17B.如方面9B至16B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X58选自I和V。
方面18B.如方面9B至17B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X59选自I、L、M和V。
方面19B.如方面9B至18B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X60选自F、I和L。
方面20B.如方面9B至19B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X61是W。
方面21B.如方面9B至20B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X62选自N和Q。
方面22B.如方面9B所述的IL-2Rγc配体，其中，X51选自I、L和V；X52选自S和T；X53选自D、E、N和Q；X54选自D和N；X55选自F、W和Y；X56选自D、E、N和Q；X57是G；X58选自I和V；X59选自I、L、M和V；X60选自F、I和L；X61是W；并且X62选自N和Q。
方面23B.如方面9B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ IDNO:196至SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:913中任一者的氨基酸序列。
方面24B.如方面23B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:196至SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:913中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面25B.如方面23B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:196至SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:913中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸序列独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面26B.如方面1B至8B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO:194)或式(4a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:195)：
–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60– (4)
–X51–X52–C–X53–X54–X55–X56–X57–X58–X59–X60–C–X61–X62– (4a)
其中，X51选自氨基酸；X52选自氨基酸；X53选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X54选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X55选自氨基酸；X56选自氨基酸；X57选自包含小疏水侧链的氨基酸；X58选自包含大疏水侧链的氨基酸；X59选自包含大疏水侧链的氨基酸；X60选自包含大疏水侧链的氨基酸；X61选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X62选自氨基酸。
方面27B.如方面26B所述的IL-2Rγc配体，其中，X51选自包含大疏水侧链和碱性侧链的氨基酸；X52选自包含含羟基侧链和大疏水侧链的氨基酸；X53选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X54选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X55选自包含大疏水侧链的氨基酸；X56选自包含极性-中性侧链或酸性侧链的氨基酸；X57选自包含小疏水侧链的氨基酸；X58选自包含大疏水侧链的氨基酸；X59选自包含大疏水侧链的氨基酸；X60选自包含大疏水侧链的氨基酸；X61选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X62选自包含极性-中性侧链的氨基酸。
方面28B.如方面26B至27B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中，X51选自R、K、H、F、I、L、M、V、Y和W；X52选自S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X53选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X54选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X55选自F、I、L、M、V、Y和W；X56选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X57选自A、G、P、S和T；X58选自F、I、L、M、V、Y和W；X59选自F、I、L、M、V、Y和W；X60选自F、I、L、M、V、Y和W；X61选自F、I、L、M、V、Y和W；并且X62选自H、N、Q、S、T和Y。
方面29B.如方面28B所述的IL-2Rγc配体，其中X51选自I、L和V。
方面30B.如方面28B至29B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X52选自S和T。
方面31B.如方面28B至30B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X53选自D、E和Q。
方面32B.如方面28B至31B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X54选自D、E和N。
方面33B.如方面28B至32B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X55选自F、Y和W。
方面34B.如方面28B至33B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X56选自D、E、N和Q。
方面35B.如方面28B至34B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X57是G。
方面36B.如方面28B至35B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X58选自I和V。
方面37B.如方面28B至36B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X59选自I、L、M和V。
方面38B.如方面28B至37B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X60选自F、I和L。
方面39B.如方面28B至38B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X61是W。
方面40B.如方面28B至39B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X62选自N和Q。
方面41B.如方面28B所述的IL-2Rγc配体，其中，X51选自I、L和V；X52选自S和T；X53选自D、E和Q；X54选自D、E和N；X55选自F、Y和W；X56选自D、E、N和Q；X57是G；X58选自I和V；X59选自I、L、M和V；X60选自F、I和L；X61是W；并且X62选自N和Q。
方面42B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(5)(SEQID NO:211)或式(5a)(SEQ ID NO:212)的氨基酸序列：
–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80– (5)
–X71–X72–C–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80–C–X81–X82– (5a)
其中，X71选自F、G、I、L、P、Q、R、T和V；X72选自A、D、E、I、M、R、S、T和V；X73选自D、E、F、M、N、Q、S、T、V、W和Y；X74选自D、E、F、G、I、L、M、P、R、S、T和V；X75选自F、H、L、W和Y；X76选自D、E、H、L、N、Q、S和T；X77选自G、T、Q和E；X78选自I、L、M、Q和V；X79选自D、E、N、Q和R；X80选自D、F、I和L；X81选自F、I、L、R、T、W和Y；并且X82选自A、F、G、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
方面43B.如方面42B所述的IL-2Rγc配体，其中X71选自I、L和V。
方面44B.如方面42B至43B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X72选自A、D、E、I、M和V。
方面45B.如方面42B至44B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X73选自E、Q和N。
方面46B.如方面42B至45B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X74选自D和E。
方面47B.如方面42B至46B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X75选自F、W和Y。
方面48B.如方面42B至47B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X76选自D、E、L、N和Q。
方面49B.如方面42B至48B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X77是G。
方面50B.如方面42B至49B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X78选自I、M和V。
方面51B.如方面42B至50B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X79选自D、E、Q和R。
方面52B.如方面42B至51B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X80选自F、I和L。
方面53B.如方面42B至52B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X81是W。
方面54B.如方面42B至53B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X82选自N和Q。
方面55B.如方面42B所述的IL-2Rγc配体，其中，X71选自I、L和V；X72选自A、D、E、I、M和V；X73选自E、Q和N；X74选自D和E；X75选自F、W和Y；X76选自D、E、L、N和Q；X77是G；X78选自I、M和V；X79选自D、E、Q和R；X80选自F、I和L；X81是W；并且X82选自N和Q。
方面56B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(5)(SEQID NO:211)或式(5a)(SEQ ID NO:212)的氨基酸序列：
–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80– (5)
–X71–X72–C–X73–X74–X75–X76–X77–X78–X79–X80–C–X81–X82– (5a)
其中，X61选自氨基酸；X62选自氨基酸；X63选自氨基酸；X64选自氨基酸；X65选自包含大疏水侧链的氨基酸；X66选自氨基酸；X67选自小疏水侧链；X68选自包含大疏水侧链的氨基酸；X69选自包含碱性侧链、酸性侧链或极性-中性侧链的氨基酸；X70选自包含大疏水侧链的氨基酸；X71选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X72选自氨基酸。
方面57B.如方面56B所述的IL-2Rγc配体，其中，X71选自包含大疏水侧链的氨基酸；X72选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X73选自包含酸性侧链、含羟基侧链或极性中性侧链的氨基酸；X74选自包含酸性侧链、含羟基侧链或大疏水侧链的氨基酸；X75选自包含大疏水侧链的氨基酸；X76选自包含酸性侧链、含羟基侧链或极性中性侧链的氨基酸；X77选自小疏水侧链；X78选自包含大疏水侧链的氨基酸；X79选自包含碱性侧链、酸性侧链或极性-中性侧链的氨基酸；X80选自包含大疏水侧链的氨基酸；X81选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X82选自包含极性中性侧链的氨基酸。
方面58B.如方面56B至57B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中，X71选自F、I、L、M、V、Y和W；X72选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X73选自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X74选自D、E、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X75选自F、I、L、M、V、Y和W；X76选自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y；X77选自A、G、P、S和T；X78选自F、I、L、M、V、Y和W；X79选自R、K、H、D、E、H、N、Q、S、T和Y；X80选自F、I、L、M、V、Y和W；X81选自F、I、L、M、V、Y和W；并且X82选自H、N、Q、S、T和Y。
方面59B.如方面58B所述的IL-2Rγc配体，其中X71选自I、L和V。
方面60B.如方面58B至59B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X72选自D、E、I、M和V。
方面61B.如方面58B至60B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X73选自E、N和Q。
方面62B.如方面58B至61B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X74选自D和E。
方面63B.如方面58B至62B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X75选自F、W和Y。
方面64B.如方面58B至63B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X76选自D、E和N。
方面65B.如方面58B至64B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X77选自G。
方面66B.如方面58B至65B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X78选自I、M和V。
方面67B.如方面58B至66B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X79选自D、E、N、Q和R。
方面68B.如方面58B至67B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X80选自F、I和L。
方面69B.如方面58B至68B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X81是W。
方面70B.如方面58B至69B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X82选自N和Q。
方面71B.如方面58B所述的IL-2Rγc配体，其中，X71选自I、L和V；X72选自D、E、I、M和V；X73选自E、N和Q；X74选自D和E；X75选自F、W和Y；X76选自D、E和N；X77选自G；X78选自I、M和V；X79选自D、E、N、Q和R；X80选自F、I和L；X81是W；并且X82选自N和Q。
方面72B.如方面56B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:213至SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:914至SEQ ID NO:920中任一者的氨基酸序列。
方面73B.如方面72B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:213至SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:914至SEQ ID NO:920中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面74B.如方面72B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:213至SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:914至SEQ ID NO:920中任一者的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面75B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(6)(SEQID NO:234)或式(6a)(SEQ ID NO:235)的氨基酸序列：
–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101– (6)
–X91–X92–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101–X102–X103– (6a)
其中，X91选自C、D、E和L；X92选自C、L、M、R、S、V和W；X93选自C、D、F、P和R；X94选自A、D、L、Q、S和W；X95选自D、E、F、L和V；X96选自A、D、E、F、G、K、Q和S；X97选自E、L、M和W；X98选自G、I、L、W和Y；X99选自E、I、R、T和V；X100是W；X101选自C、A、I、L、P和V；X102选自C、D、G、H；并且X103选自C、D、E、H、S和T。
方面76B.如方面75B所述的IL-2Rγc配体，其中X91选自D和E。
方面77B.如方面75B至76B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X92选自L、M、R、S、V和W。
方面78B.如方面75B至77B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X93选自D和F。
方面79B.如方面75B至78B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X94是S。
方面80B.如方面75B至79B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X95选自D和E。
方面81B.如方面75B至80B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X96选自D和E。
方面82B.如方面75B至81B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X97选自L、M和W。
方面83B.如方面75B至82B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X98是G。
方面84B.如方面75B至83B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X99是E。
方面85B.如方面75B至84B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X100是W。
方面86B.如方面75B至85B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X101选自I、L和V。
方面87B.如方面75B至86B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X102选自D和G。
方面88B.如方面75B至87B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X103选自S和T。
方面89B.如方面75B所述的IL-2Rγc配体，其中，X91选自D和E；X92选自L、M、R、S、V和W；X93选自D和F；X94是S；X95选自D和E；X96选自D和E；X97选自L、M和W；X98是G；X99是E；X100是W；X101选自I、L和V；X102选自D和G；并且X103选自S和T。
方面90B.如方面75B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:236至SEQ ID NO:245中任一者的氨基酸序列：
方面91B.如方面90B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:236至SEQ ID NO:245中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面92B.如方面90B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:236至SEQ ID NO:245中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面93B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(6)(SEQID NO:234)或式(6a)(SEQ ID NO:235)的氨基酸序列：
–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101– (6)
–X91–X92–X93–X94–X95–X96–X97–X98–X99–X100–X101–X102–X103– (6a)
其中，X91选自包含酸性侧链的氨基酸或半胱氨酸；X92选自氨基酸；X93选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X94选自氨基酸；X95选自氨基酸；X96选自氨基酸；X97选自包含大疏水侧链的氨基酸；X98选自包含小疏水侧链或大疏水侧链的氨基酸；X99选自氨基酸；X100选自包含大疏水侧链的氨基酸；X101选自包含大疏水侧链的氨基酸；X102选自包含小疏水侧链或酸性侧链的氨基酸或半胱氨酸；并且X103选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸或半胱氨酸。
方面94B.如方面93B所述的IL-2Rγc配体，其中，X91选自包含酸性侧链的氨基酸；X92选自氨基酸；X93选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X94选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸；X95选自包含酸性侧链的氨基酸；X96选自氨基酸；X97选自包含大疏水侧链的氨基酸；X98选自包含小疏水侧链或大疏水侧链的氨基酸；X99选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X100选自包含大疏水侧链的氨基酸；X101选自包含大疏水侧链的氨基酸；X102选自包含小疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；并且X103选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸。
方面95B.如方面93B至94B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中，X91选自D和E；X92选自氨基酸；X93选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X94选自D、E、S和T；X95选自D和E；X96选自氨基酸；X97选自F、I、L、M、V、Y和W；X98选自A、G、P、S、T、F、I、L、M、V、Y和W；X99选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X100选自F、I、L、M、V、Y和W；X101选自F、I、L、M、V、Y和W；X102选自D、E、A、G、P、S和T；并且X103选自D、E、S和T。
方面96B.如方面95B所述的IL-2Rγc配体，其中X91选自D和E。
方面97B.如方面95B至96B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X92选自氨基酸。
方面98B.如方面95B至97B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X93选自D和F。
方面99B.如方面95B至98B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X94是S。
方面100B.如方面95B至99B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X95选自D和E。
方面101B.如方面95B至100B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X96选自氨基酸。
方面102B.如方面95B至101B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X97选自L、M和W。
方面103B.如方面95B至102B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X98是G。
方面104B.如方面95B至103B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X99是E。
方面105B.如方面95B至104B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X100是W。
方面106B.如方面95B至105B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X101选自I、L和V。
方面107B.如方面95B至106B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X102选自D和G。
方面108B.如方面95B至107B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X103选自S和T。
方面109B.如方面95B所述的IL-2Rγc配体，其中，X91选自D和E；X92选自氨基酸；X93选自D和F；X94是S；X95选自D和E；X96选自氨基酸；X97选自L、M和W；X98是G；X99是E；X100是W；X101选自I、L和V；X102选自D和G；并且X103选自S和T。
方面110B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(7)(SEQID NO:246)或式(7a)(SEQ ID NO:247)的氨基酸序列：
–X114–X115–C–X116–X117–X118– (7)
–X111–X112–X113–X114–X115–C–X116–X117–X118–X119–X120–X121– (7a)
其中，X111选自D、G、I和Q；X112选自D、I和L；X113选自G、L、M、Q、R、S和Y；X114选自D、E、G、L、S、T和Y；X115选自E、L、P和Q；X116选自D、E、K、L、S和T；X117选自D、F、S和W；X118选自F、N、W和Y；X119选自F、I、L、R和W；X120选自A、E、L和S；并且X121选自H、L、K、N、Q和V。
方面111B.如方面110B所述的IL-2Rγc配体，其中X111选自D和Q。
方面112B.如方面110B至111B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X112选自I和L。
方面113B.如方面110B至112B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X113选自G、L、M、R、S和Y。
方面114B.如方面110B至113B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X114是L。
方面115B.如方面110B至114B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X15选自E和Q。
方面116B.如方面110B至115B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X116选自D和E。
方面117B.如方面110B至116B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X117选自F和W。
方面118B.如方面110B至117B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X118选自F、W和Y。
方面119B.如方面110B至118B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X119选自F、I和L。
方面120B.如方面110B至119B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X120是S。
方面121B.如方面110B至120B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X121选自N和Q。
方面122B.如方面110B所述的IL-2Rγc配体，其中，X111选自D和Q；X112选自I和L；X113选自G、L、M、R、S和Y；X114是L；X115选自E和Q；X116选自D和E；X117选自F和W；X118选自F、W和Y；X119选自F、I和L；X120是S；并且X121选自N和Q。
方面123B.如方面110B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:248至SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:921至SEQ ID NO:922中任一者的氨基酸序列。
方面124B.如方面123B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:248至SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:921至SEQ ID NO:922中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面125B.如方面123B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:248至SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:921至SEQ ID NO:922中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面126B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(7)(SEQID NO:246)或式(7a)(SEQ ID NO:247)的氨基酸序列：
–X114–X115–C–X116–X117–X118– (7)
–X111–X112–X113–X114–X115–C–X116–X117–X118–X119–X120–X121– (7a)
其中，X111选自氨基酸；X112选自包含大疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；X113选自氨基酸；X114选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸；X115选自氨基酸；X116选自氨基酸；X117选自包含大疏水侧链的氨基酸；X118选自包含大疏水侧链的氨基酸；X119选自包含大疏水侧链的氨基酸；X120选自氨基酸；并且X121选自氨基酸。
方面127B.如方面125B所述的IL-2Rγc配体，其中，X111选自氨基酸；X112选自包含大疏水侧链或酸性侧链的氨基酸；X113选自氨基酸；X114选自包含酸性侧链或含羟基侧链的氨基酸；X115选自包含大疏水侧链的氨基酸；X116选自包含酸性侧链的氨基酸；X117选自包含大疏水侧链的氨基酸；X118选自包含大疏水侧链的氨基酸；X119选自包含大疏水侧链的氨基酸；X120选自氨基酸；并且X121选自包含极性-中性侧链的氨基酸。
方面128B.如方面126B至127B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中，X111选自氨基酸；X112选自D、E、F、I、L、M、V、Y和W；X113选自氨基酸；X114选自D、E、S、T和Y；X115选自F、I、L、M、V、Y和W；X116选自D和E；X117选自F、I、L、M、V、Y和W；X118选自F、I、L、M、V、Y和W；X119选自F、I、L、M、V、Y和W；X120选自氨基酸；并且X121选自H、N、Q、S、T和Y。
方面129B.如方面128B所述的IL-2Rγc配体，其中X111选自氨基酸。
方面130B.如方面128B至129B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X112选自I和L。
方面131B.如方面128B至130B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X113选自氨基酸。
方面132B.如方面128B至131B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X114选自D、E和S。
方面133B.如方面128B至132B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X115是L。
方面134B.如方面128B至133B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X116选自D和E。
方面135B.如方面128B至134B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X117选自F和W。
方面136B.如方面128B至135B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X118选自F、W和Y。
方面137B.如方面128B至136B中任一项所述IL-2Rγc配体的，其中X119选自F、I和L。
方面138B.如方面128B至137B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X120选自氨基酸。
方面139B.如方面128B至138B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X121选自Q和N。
方面140B.如方面128B所述的IL-2Rγc配体，其中，X111选自氨基酸；X112选自I和L；X113选自氨基酸；X114选自D、E和S；X115是L；X116选自D和E；X117选自F和W；X118选自F、W和Y；X119选自F、I和L；X120选自氨基酸；并且X121选自Q和N。
方面141B.如方面126B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:255至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:923至SEQ ID NO:930中任一者的氨基酸序列。
方面142B.如方面141B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:255至SEQ ID NO:264和SEQ ID NO:923至SEQ ID NO:930中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面143B.如方面141B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:255至SEQ ID NO:264和SEQ ID NO:923至SEQ ID NO:930中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面144B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中IL-2Rγc配体包含式(8)(SEQ IDNO:931)的氨基酸序列：
–C–X131–X132–X133–X134–X135–X136–X137–X138–X139–X140–X141–X142–C– (8)
其中，X131选自包含大疏水侧链的氨基酸；X132选自包含大疏水侧链的氨基酸；X133选自包含大疏水侧链的氨基酸；X134选自包含大疏水侧链的氨基酸；X135选自包含碱性侧链和酸性或极性中性侧链的氨基酸；X136选自氨基酸；X137选自包含小疏水侧链的氨基酸；X138选自包含酸性或极性中性侧链的氨基酸；X139选自包含大疏水侧链的氨基酸；X140选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X141选自包含大疏水侧链的氨基酸；并且X142选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面145B.如方面144B所述的IL-2Rγc配体，其中，X131选自F、I、L、M、V、Y和W；X132选自F、I、L、M、V、Y和W；X133选自F、I、L、M、V、Y和W；X134选自F、I、L、M、V、Y和W；X135选自R、K、H、D、E、N和Q；X136选自氨基酸；X137选自A、G、P、S和T；X138选自D、E、N和Q；X139选自F、I、L、M、V、Y和W；X140选自A、G、P、S和T；X141选自F、I、L、M、V、Y和W；并且X142选自F、I、L、M、V、Y和W。
方面146B.如方面144B至145B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中，X131选自G、G、A、E、F、G、L和Y；X132选自I、S、N、L、I和V；X133选自A、M、L、Y、R、M、A、Y和I；X134选自Y、L、H、T、Y、F、K；X135选自R、Q、D、G、P、Y、L、I、K和E；X136选自S、G、T、I、F、Q、R、H、N和L；X137选自G、P、Q、T、D、G、N和K；X138选自E、D、K、F、T；X139选自F、R、W、Y、V、L和A；X140选自T、W、N、E、D、S、T和L；X141选自M、W、Y、F、A、L和I；并且X142选自I、V、Y、L、V、Y、I、E和M。
方面147B.如方面146B所述的IL-2Rγc配体，其中X131选自F和Y。
方面148B.如方面146B至147B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X132选自I、V和L。
方面149B.如方面146B至147B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X132是I。
方面150B.如方面146B至149B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X133选自M、L、Y和I。
方面151B.如方面146B至150B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X134选自F、H和Y。
方面152B.如方面146B至150B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X134是Y。
方面153B.如方面146B至152B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X135选自R、K、D和E。
方面154B.如方面146B至152B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X135是R。
方面155B.如方面146B至154B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X136选自氨基酸。
方面156B.如方面146B至155B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X137是G。
方面157B.如方面146B至156B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X138选自D和E。
方面158B.如方面146B至156B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X138是E。
方面159B.如方面146B至158B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X139选自F、Y和W。
方面160B.如方面146B至158B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X139是F。
方面161B.如方面146B至160B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X140选自S和T。
方面162B.如方面146B至161B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X141选自F、I、L、M、V、Y和W。
方面163B.如方面146B至161B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X141是Y。
方面164B.如方面146B至163B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X142选自I、L、M、V和Y。
方面165B.如方面146B所述的IL-2Rγc配体，其中，X131选自F和Y；X132是I；X133选自M、L、Y和I；X134是Y；X135是R；X136选自氨基酸；X137是G；X138是E；X139是F；X140选自S和T；X141是Y；并且X142选自F、I、L、M、V、Y和W。
方面166B.如方面146B所述的IL-2Rγc配体，其中X131是F，X132是I，X134是Y，X125是R，X137是G，X138是E，X139是F，并且X141是Y。
方面167B.如方面144B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:265至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:932至SEQ ID NO:940中任一者的氨基酸序列。
方面168B.如方面167B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:265至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:932至SEQ ID NO:940中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面169B.如方面167B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:265至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:932至SEQ ID NO:940中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面170B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中IL-2Rγc配体包含式(9)的氨基酸序列(SEQ ID NO:941)或式(9a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:942)：
–X155–X156–X157–X158–X159– (9)
–X151–X152–X153–X154–C–X155–X156–X157–X158–X159–C–X160–X161–X162–X163– (9a)
其中，X151选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X152选自包含大疏水侧链的氨基酸；X153选自包含酸性或极性中性侧链的氨基酸；X154选自包含碱性侧链的氨基酸；X155选自包含大疏水侧链的氨基酸；X156选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X157选自包含小疏水侧链的氨基酸；X158选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X159选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X160选自包含小疏水侧链或含羟基侧链的氨基酸；X161选自氨基酸；X162选自包含大疏水侧链或碱性侧链的氨基酸；并且X163选自包含大疏水侧链的氨基酸。
方面171B.如方面170B所述的IL-2Rγc配体，其中，X151选自A、G、P、S和T；X152选自F、I、L、M、V、Y和W；X153选自D、E、N和Q；X154选自H、K和R；X155选自F、I、L、M、V、Y和W；X156选自A、G、P、S、T和Y；X157选自A、G、P、S和T；X158选自A、G、P、S、T和Y；X159选自A、G、P、S、T和Y；X160选自A、G、P、S、T和Y；X161选自氨基酸；X162选自F、I、L、M、V、Y、W、R、K和H；并且X163选自F、I、L、M、V、Y和W。
方面172B.如方面170B至171B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中，X151选自K、M、N和K；X152选自M、L和Y；X153选自N、Y和L；X154是K；X155选自A、W、R、Y和N；X156选自T、N和S；X157选自P和A；X158选自S、R、F和L；X159选自Q、S、E和T；X160选自S、Q和A；X161选自V、S、G、L和N；X162选自I、K、R和V；并且X163选自F和L。
方面173B.如方面172B所述的IL-2Rγc配体，其中X151选自S和T。
方面174B.如方面172B至173B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X152选自L和M。
方面175B.如方面172B至173B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X152是L。
方面176B.如方面172B至175B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X153是N。
方面177B.如方面172B至176B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X154是K。
方面178B.如方面172B至177B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X155选自W和Y。
方面179B.如方面172B至178B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X156选自S和T。
方面180B.如方面172B至178B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X156是S。
方面181B.如方面172B至180B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X157是P。
方面182B.如方面172B至181B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X158是S。
方面183B.如方面172B至182B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X159选自S和T。
方面184B.如方面172B至182B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X159是S。
方面185B.如方面172B至183B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X160是S。
方面186B.如方面172B至184B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X161选自氨基酸。
方面187B.如方面172B至185B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X162选自I、V、R和K。
方面188B.如方面172B至185B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X162选自I和V。
方面189B.如方面172B至185B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X162选自R和K。
方面190B.如方面172B至186B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X163选自F和L。
方面191B.如方面172B至186B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X163是L。
方面192B.如方面172B所述的IL-2Rγc配体，其中，X151选自S和T；X152是L；X153是N；X154是K；X155选自W和Y；X156是S；X157是P；X158是S；X159是S；X160是S T；X161选自氨基酸；X162是I；并且X163是F。
方面193B.如方面172B所述的IL-2Rγc配体，其中X152是L，X153是N，X154是K，X156是S，X157是P，X158是S，X159是S，X160是S，X162是I，并且X163是F。
方面194B.如方面170B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:943至SEQ ID NO:948中任一者的氨基酸序列：
方面195B.如方面194B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:943至SEQ ID NO:948中任一者的氨基酸序列，其中氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面196B.如方面194B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:943至SEQ ID NO:948中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)
方面197B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含式(12)的氨基酸序列(SEQ ID NO:949)：
–X171–X172–X173–X174–X175–C–X176–X177–X178–X179–X180–X181–X182–X183–C–X184–X185–X186–X187–X188– (12)
其中，X171选自包含碱性侧链的氨基酸；X172选自包含含羟基侧链的氨基酸；X173选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X174选自包含大疏水侧链的氨基酸；X175选自包含酸性侧链或大疏水侧链的氨基酸；X176选自包含酸性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X177选自包含酸性侧链的氨基酸；X178选自包含大疏水侧链或芳族侧链的氨基酸；X179选自包含酸性侧链或极性/中性侧链的氨基酸；X180是G；X181是V；X182是E；X183是L；X184是W；X185选自包含大疏水侧链的氨基酸；X186是E；X187选自氨基酸；并且X188选自包含酸性侧链的氨基酸。
方面198B.如方面196B所述的IL-2Rγc配体，其中，X171选自H、K和R；X172选自S、T和Y；X173选自D、E、F、I和V；X174选自I和V；X175选自E、I、L、M和V；X176选自D、E和Q；X177选自D和E；X178选自F和W；X179选自D、E、N和Q；X180是G；X181是V；X182选自D和E；X183是L；X184是W；X185选自I、L、Q和V；X186选自D和E；X187选自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；并且X188选自D、E、N和Q。
方面199B.如方面198B所述的IL-2Rγc配体，其中X171选自H、K和R。
方面200B.如方面198B至199B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X172选自S、T和Y。
方面201B.如方面198B至200B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X173选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
方面202B.如方面198B至200B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X173选自D和E。
方面203B.如方面198B至200B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X173选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面204B.如方面198B至203B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X174选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面205B.如方面198B至203B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X174是V。
方面206B.如方面198B至205B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X175选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
方面207B.如方面198B至205B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X175选自D和E。
方面208B.如方面198B至205B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X175选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面209B.如方面198B至208B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X176选自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
方面210B.如方面198B至208B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X176选自E和Q。
方面211B.如方面198B至210B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X177选自D和E。
方面212B.如方面198B至211B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X178选自F、H、I、L、M、V、W和Y。
方面213B.如方面198B至211B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X178选自F、H、W和Y。
方面214B.如方面198B至211B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X178是W。
方面215B.如方面198B至214B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X179选自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
方面216B.如方面198B至214B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X179选自D、E和Q。
方面217B.如方面198B至216B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X180是G。
方面218B.如方面198B至217B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X181是V。
方面219B.如方面198B至218B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X182是E。
方面220B.如方面198B至219B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X183是L。
方面221B.如方面198B至220B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X184是W。
方面222B.如方面198B至221B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X185选自F、I、L、M、V、W和Y。
方面223B.如方面198B至221B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X185是L。
方面224B.如方面198B至223B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X186是E。
方面225B.如方面198B至224B中任一项所述IL-2Rγc配体的，其中X187选自氨基酸。
方面226B.如方面198B至225B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中X188选自D和E。
方面227B.如方面198B所述的IL-2Rγc配体，其中，X171选自H、K和R；X172选自S、T和Y；X173选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174选自F、I、L、M、V、W和Y；X175选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X177选自D和E；X178选自F、H、I、L、M、V、W和Y；X179选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X180是G；X181是V；X182是E；X183是L；X184选自W；X185选自F、I、L、M、V、W和Y；X186是E；X187选自氨基酸；并且X188选自D和E。
方面228B.如方面198B所述的IL-2Rγc配体，其中，X171选自H、K和R；X172选自S、T和Y；X173选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X174是V；X175选自D、E、F、I、L、M、V、W和Y；X176选自D、E、H、N、Q、S、T和Y；X176选自E和Q；X177选自D和E；X178是W；X179选自D、E和Q；X180是G；X181是V；X182是E；X183是L；X184是W；X185选自F、I、L、M、V、W和Y；X186是E；X187选自氨基酸；并且X188选自D和E。
方面229B.如方面196B所述的IL-2Rγc配体，其中IL-2Rγc配体包含选自SEQ IDNO:950至SEQ ID NO:1027中任一者的氨基酸序列。
方面230B.如方面229B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:950至SEQ ID NO:1027中任一者的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N-末端上、在C-末端上或在N-末端和C-末端二者上以氨基酸–G–G–结尾。
方面231B.如方面229B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:950至SEQ ID NO:1027中任一个的氨基酸序列，其中每个氨基酸独立地包含下列保守取代中的一个或多个：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
方面232B.如方面1B所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQID NO:194至SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:904至SEQ ID NO:1027中任一者的氨基酸序列。
方面233B.如方面1B至232B中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体不包含SEQ ID NO:375和至SEQ ID NO:376的氨基酸序列。
方面234B.一种化合物，其包含至少一个方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体。
方面235B.如方面234B所述的化合物，其中所述化合物还包含至少一个选自SEQID NO:1至SEQ ID NO:193、SEQ ID NO.578至SEQ ID NO:903和SEQ ID NO:1028至SEQ IDNO:1043中任一个的IL-2Rβ配体。
方面236B.如方面234B至235B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含至少一个IL-2Rγc配体。
方面237B.如方面234B至235B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含接头，其中所述接头偶联所述至少一个IL-2Rγc配体、至少一个其它IL-2Rγc配体、至少一个IL-2Rβ配体和/或至少一个IL-2Rγc配体。
方面238B.如方面234B至235B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含IL-2Rγc配体、接头和IL-2Rβ配体。
方面239B.如方面238B所述的化合物，其中所述接头包括肽接头。
方面240B.如方面238B至239B中任一项所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体的C-末端共价键合至所述接头，并且所述IL-2Rβ配体的C-末端键合至所述接头。
方面241B.如方面238B至239B中任一项所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体的N-末端共价键合至所述接头，并且所述IL-2Rβ配体的C-末端键合至所述接头。
方面242B.如方面238B至239B中任一项所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体的C-末端共价键合至所述接头，并且所述IL-2Rβ配体的N-末端键合至所述接头。
方面243B.如方面238B至239B中任一项所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体的N-末端共价键合至所述接头，并且所述IL-2Rβ配体的N-末端键合至所述接头。
方面244B.如方面234B至243B中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自肽、缀合物、融合蛋白和单链肽。
方面245B.如方面234B至244B中任一项所述的所述化合物，其中所述化合物包含至少一个被配置成改变所述缀合物的特性的部分。
方面246B.如方面245B所述的化合物，其中所述特性选自水溶性、极性、亲脂性、药代动力学特征、靶向性、生物利用度、pH依赖性结合、生物活性、药效学、细胞活性、代谢、功效、笼闭(可逆丧失能力)和上述任何的组合。
方面247B.如方面245B至246B中任一项所述的化合物，其中所述至少一个部分包括小分子、聚合物、肽或抗体。
方面248B.如方面234B至247B中任一项所述的化合物，其包含药代动力学部分。
方面249B.如方面248B所述的化合物，其中所述药代动力学部分包括聚乙二醇。
方面250B.如方面234B至249B中任一项所述的化合物，其包含肿瘤靶向部分。
方面251B.如方面250B所述的化合物，其中所述肿瘤靶向部分包括肿瘤特异性抗体、肿瘤特异性抗体片段、肿瘤特异性蛋白质或肿瘤特异性肽。
方面252B.如方面234B至251B中任一项所述的化合物，其包含免疫细胞靶向部分。
方面253B.如方面234B至252B中任一项所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R激动剂。
方面254B.如方面234B至253B中任一项所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R拮抗剂。
方面255B.如方面234B至254B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含融合蛋白，其中所述IL-2Rα配体键合至融合配偶体。
方面256B.如方面255B所述的化合物，其中所述融合蛋白配偶体包括IgG分子、IgGFab片段或Fc片段。
方面257B.如方面255B至256B中任一项所述的化合物，其中所述蛋白融合配偶体包括IL-2、IL-2的变体、IL-2的突变体或IL-2R激动剂。
方面258B.如方面234B至257B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含标记。
方面259B.如方面258B所述的化合物，其中所述标记选自放射性同位素、荧光团或其组合。
方面260B.如方面234B至259B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含笼以保护周围组织免于IL-2R活化的毒性。
方面261B.如方面234B至260B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向肿瘤中效应免疫细胞的IL-2R导向的免疫刺激的部分。
方面262B.如方面234B至261B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含可裂解部分。
方面263B.如方面234B至262B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含对表达高水平的IL-2Rγc亚基的细胞有毒性的部分。
方面264B.如方面263B所述的化合物，其中表达高水平的IL-2Rγc亚基的所述细胞包括癌细胞。
方面265B.如方面234B至264B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含成像剂、诊断剂、靶向剂、治疗剂或上述任何的组合。
方面266B.如方面234B至265B中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含被配置成靶向肿瘤中效应免疫细胞的IL-2R导向的免疫刺激的部分。
方面267B.一种药物组合物，其包含：方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体；方面234B至266B中任一项所述的化合物；或其组合。
方面268B.如方面267B所述的药物组合物，其还包含：选自SEQ ID NO:1至SEQ IDNO:193、SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:903和SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1043中任一者的IL-2Rβ配体；包含选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:903和SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1043中任一者的IL-2Rβ配体的化合物；或其组合。
方面269B.一种治疗患者的癌症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面267B至268B中任一项所述的药物组合物。
方面270B.如方面269B所述的方法，其中所述癌症包括实体肿瘤
方面271B.一种治疗患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面267B至268B中任一项所述的药物组合物。
方面272B.一种筛选化合物的IL-2Rγc活性的方法，其包括：使细胞与如方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体；如方面234B至266B中任一项所述的化合物；或上述任何的组合接触；其中所述细胞表达所述IL-2Rγc亚基；并且使所述细胞与测试化合物接触；并且测定所述测试化合物的活性。
方面273B.一种活化人IL-2受体的方法，其包括使表达人IL-2受体的细胞体内与包含以下物质化合物：如方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体和选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:903和SEQ ID NO:1028至SEQ ID NO:1043中任一个的L-2Rβ配体，或如方面234B至266B中任一项所述的化合物接触。
方面274B.一种活化患者中的人IL-2受体的方法，其包括使表达人IL-2受体的细胞体内与包含以下物质化合物：如方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体和选自SEQID NO:1至SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:578至SEQ ID NO:903和SEQ ID NO:1028至SEQ IDNO:1043中任一个的L-2Rβ配体，或如方面234B至266B中任一项所述的化合物接触。
方面275B.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体信号传导途径与所述疾病的病因相关，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物。
方面276B.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体的活化在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物。
方面277B.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2受体的抑制在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物。
方面278B.一种治疗患者的疾病的方法，其中表达IL-2Rβ亚基的细胞与所述疾病的病因相关，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物。
方面279B.一种治疗患者的疾病的方法，其中IL-2R的活化在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物。
方面280B.一种治疗患者的疾病的方法，其中抑制IL-2R在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物。
方面281B.一种治疗患者的疾病的方法，其中降低Treg细胞对IL-2的敏感性在治疗所述疾病方面有效，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物。
方面282B.一种对表达IL-2Rγc亚基的细胞成像的方法，所述方法包括向患者施用有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物。
方面283B.一种诊断患者的疾病的方法，其中所述疾病与表达IL-2Rγc亚基的细胞相关，所述方法包括：向患者施用有效量的包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物；和测定包含方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物，或方面234B至266B中任一项所述的化合物的生物分布。
方面284B.一种治疗患者的疾病的方法，其包括：使来自患者的生物样品与如方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体或包含如方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物接触；确定和所述IL-2Rγc配体与所述生物样品的细胞的结合相关的至少一种特性；和基于所述至少一种确定的特性向患有所述疾病的所述患者施用包含如方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体的化合物。
方面285B.如方面284B所述的方法，其中所述至少一种特性包括：所述生物样品的细胞中所述IL-2Rγc亚基的表达水平；表达所述IL-2Rγc亚基的生物样品的细胞的表征；和/或表达所述IL-2Rγc亚基的生物样品的细胞的结合亲和力(IC50)。
方面286B.一种使化合物靶向表达IL-2Rγc亚基的细胞的方法，其包括向患者施用有效量的包含以下物质的化合物：如方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体；和靶向部分。
方面287B.一种将细胞毒性化合物递送至表达IL-2Rγc亚基的细胞的方法，其包括向患者施用有效量的包含以下物质的化合物：如方面1B至233B中任一项所述的IL-2Rγc配体；和细胞毒性部分。
方面288B.一种IL-2Rγc亚基的结合位点，其中具有氨基酸序列SEQ ID NO:194-210、904-913、211-233、914-920、234-245、246-254、921-922、265-267和932-940的IL-2Rγc配体组与所述组内的其它IL-2Rγc配体中的每个竞争结合至所述结合位点；具有氨基酸序列SEQ ID NO:948的IL-2Rγc配体不与所述IL-2Rγc配体组竞争结合至所述结合位点；并且IL-2不与所述IL-2Rγc配体组竞争结合至所述结合位点。
方面289B.如方面288B所述的结合位点，其中所述IL-2Rγc配体组的每个IL-2Rγc配体对所述IL-2Rγc亚基的结合亲和力(IC50)小于100μM。
方面290B.如方面288B至289B中任一项所述的结合位点，其中所述IL-2Rγc配体组的每个IL-2Rγc配体对所述IL-2Rβ亚基的结合亲和力(IC50)大于100μM。
方面291B.如方面288B至290B中任一项所述的结合位点，其中具有氨基酸序列SEQID NO:58的IL-2Rβ配体不与所述IL-2Rγc配体组竞争结合至所述结合位点。
方面292B.如方面288B至291B中任一项所述的结合位点，其中所述IL-2Rγc配体组由具有氨基酸序列SEQ ID NOS:198、202、224、236和248的肽组成。
最后，应该注意，存在实施本文公开的实施方案的替代方式。因此，这些实施方案应被认为是说明性的而非限制性的，并且权利要求不限于本文给出的细节，而是可以在其范围和等同物范围内进行修改。
序列表
<110> 麦地金公司 (MEDIKINE, INC.)
<120> IL-2受体结合化合物
<130> 62AJ-000120PC-297328
<140>
<141>
<150> 62/785,754
<151> 2018-12-28
<150> 62/715,097
<151> 2018-08-06
<160> 1050
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 任何氨基酸
<400> 1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(10)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何氨基酸
<400> 2
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(11)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> 任何氨基酸
<400> 3
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 4
Gln Asp Cys Ser Ser Ala Ser Val Gly Thr Ile Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 5
Gln Glu Cys Gly Val Trp Asp Leu Trp Pro Asp Cys Trp Ile
1 5 10
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 6
Ala Phe Cys Asp Glu Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Val Met
1 5 10
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 7
Asp Asp Cys Ser Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Val Met
1 5 10
<210> 8
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 8
Asp Thr Cys Ala Ile Ala Gln Leu Tyr Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 9
Asp Tyr Cys Arg Asn Ser Asn Val Gly Asp Val Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 10
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 10
Glu Asp Cys Arg Tyr Ala Glu Val Gly Val Leu Cys Gln Met
1 5 10
<210> 11
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 11
Phe Asp Cys Gln Thr Ala Glu Leu Gly Asp Leu Cys Ile Val
1 5 10
<210> 12
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 12
Phe Phe Cys Tyr Leu Ile Gly Gln Asp Glu Phe Cys Glu Phe
1 5 10
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 13
Phe Pro Cys Gln Ile Ala Met Ile Gly Glu Tyr Cys Asp Trp
1 5 10
<210> 14
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 14
Phe Arg Cys Trp Glu Ala Pro Val Gly Glu Ile Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 15
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 15
Phe Ser Cys Asp Gln Ala Thr Leu Gly Gln Ile Cys Val Ile
1 5 10
<210> 16
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 16
Gly Asp Cys Tyr Phe Ser Gln Ile Gly Glu Leu Cys Met Leu
1 5 10
<210> 17
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 17
Gly Pro Cys Gln Gln Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 18
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 18
Ile Asp Cys Ala Gln Ala Thr Val Gly Gln Tyr Cys Thr Leu
1 5 10
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 19
Ile Asp Cys Ser Asp Ala Ala Val Gly Ala Leu Cys Thr Gln
1 5 10
<210> 20
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 20
Ile Asp Cys Thr Arg Ala Ser Leu Gly Asp Ile Cys Val Trp
1 5 10
<210> 21
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 21
Ile Glu Cys Glu Arg Ala Gln Ile Gly Glu Val Cys Gln Ile
1 5 10
<210> 22
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 22
Ile Phe Cys Gly Asp Ala Gln Leu Gly Glu Val Cys Ser Leu
1 5 10
<210> 23
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 23
Ile Phe Cys Gln Phe Ala Arg Leu Gly Gln Thr Cys Gln Leu
1 5 10
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 24
Ile Pro Cys Ser Ile Ala Gln Leu Phe Ser Leu Cys Asp Val
1 5 10
<210> 25
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 25
Ile Pro Cys Tyr Leu Ala Glu Leu Gly Gln Val Cys Ser Leu
1 5 10
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 26
Lys Asn Cys Glu Val Ala Arg Leu Gly Asp Tyr Cys Glu Ile
1 5 10
<210> 27
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 27
Leu Ala Cys Ser Gln Ala Pro Leu Gly Thr Leu Cys Glu Ile
1 5 10
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 28
Leu Asp Cys Gly Ile Ala Leu Gln Gly Gln Leu Cys Asp Tyr
1 5 10
<210> 29
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 29
Leu Asp Cys Ser Leu Ser Ser Leu Gly Asp Tyr Cys Tyr Met
1 5 10
<210> 30
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 30
Leu Gly Cys Phe Glu Ala Gln Ile Gly Met Ile Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 31
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 31
Leu His Cys Tyr Leu Ala Val Leu Gly Gln Leu Cys Asp Val
1 5 10
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 32
Leu Leu Cys Gln Val Ala Ser Leu Gly Asp Tyr Cys Thr Ile
1 5 10
<210> 33
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 33
Leu Pro Cys Asp Met Ala Asp Leu Phe Thr Leu Cys Asp Tyr
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 34
Leu Ser Cys Gly Ile Ala Gln Ile Gly Gln Val Cys Asp Met
1 5 10
<210> 35
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 35
Leu Trp Cys Gln Asp Ala Gln Ile Gly Asp Val Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 36
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 36
Met Glu Cys Phe Leu Ala Ala Val Gly Gln Ile Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 37
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 37
Met Phe Cys Gln Thr Ala Glu Val Gly Gln Met Cys Leu Leu
1 5 10
<210> 38
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 38
Met Leu Cys Trp Glu Ala Pro Val Gly Asp Val Cys Thr Ile
1 5 10
<210> 39
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 39
Asn Phe Cys Ser Gly Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys Val Ile
1 5 10
<210> 40
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 40
Asn Leu Cys Glu Tyr Ser Lys Val Gly Glu Val Cys Val Phe
1 5 10
<210> 41
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 41
Asn Tyr Cys Tyr Gln Ala Leu Leu Asp Thr Tyr Cys Ile Leu
1 5 10
<210> 42
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 42
Pro Asp Cys Trp Tyr Ala Gly Leu Gly Gln Ile Cys Glu Phe
1 5 10
<210> 43
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 43
Pro Ser Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Phe Ile
1 5 10
<210> 44
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 44
Pro Thr Cys Asp Thr Ala Ala Val Gly Asp Leu Cys Glu Phe
1 5 10
<210> 45
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 45
Gln Asp Cys Phe Gln Ala Pro Ile Gly Ser Leu Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 46
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 46
Gln Trp Cys Tyr Met Thr Asp Val Gly Asp Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 47
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 47
Ser Asp Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Phe Cys Phe Leu
1 5 10
<210> 48
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 48
Ser Asp Cys Tyr Leu Ser Gln Val Gly Ser Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 49
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 49
Ser Pro Cys Ser Glu Ala Ser Leu Phe Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 50
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 50
Ser Trp Cys Gln Val Gly Asp Phe Trp Asp Val Cys Thr Ser
1 5 10
<210> 51
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 51
Thr Glu Cys Trp Leu Gln Ala Leu Gly Glu Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 52
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 52
Val Ala Cys Ser Ser Val Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 53
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 53
Val Glu Cys Met Met Ser Ser Leu Gly Asp Leu Cys Ser Phe
1 5 10
<210> 54
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 54
Val Asn Cys Trp Glu Ala Gln Val Gly Trp Leu Cys Asp Trp
1 5 10
<210> 55
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 55
Val Thr Cys Asp Lys Ala Thr Val Gly Gln Met Cys Ser Ile
1 5 10
<210> 56
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 56
Trp Ser Cys Asp Val Ala Ser Val Gly Ser Tyr Cys Met Leu
1 5 10
<210> 57
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何氨基酸
<400> 57
Xaa Asp Cys Ser Glu Ala Leu Leu Gly Gln Ile Cys Thr Tyr
1 5 10
<210> 58
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 58
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 59
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 59
Tyr Glu Cys Phe Gln Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Val
1 5 10
<210> 60
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 60
Val Asp Cys Ser Arg Ala Val Val Gly Glu Leu Cys Val Asn
1 5 10
<210> 61
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 61
Gln Ala Cys Glu Val Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 62
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 62
Ile Arg Cys Glu Asp Ala Leu Leu Gly Asp Phe Cys Ile Phe
1 5 10
<210> 63
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 63
Leu Phe Cys His Gln Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Ser Val
1 5 10
<210> 64
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 64
Pro Asp Cys Ser Val Ala Leu Leu Gly Glu Ser Cys Ser Val
1 5 10
<210> 65
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 65
Thr Gly Cys Asn Leu Ala Gln Ile Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 66
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 66
Ile Gly Cys Ser Leu Ala Arg Leu Gly Glu Tyr Cys Val Ile
1 5 10
<210> 67
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 67
Leu Glu Cys Trp Gln Ala Gln Lys Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 68
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 68
Met Asp Cys Ser Asp Ala His Val Gly Gln Ile Cys Ser Ile
1 5 10
<210> 69
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 69
Ala Leu Cys Gln Ala Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 70
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 70
Leu Trp Cys Gly Asp Ala Ser Leu Gly Gln Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 71
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 71
Asp His Cys Ser Glu Ala Gln Ile Gly Gln Leu Asp His Leu
1 5 10
<210> 72
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 72
Leu Asp Cys Phe Tyr Ala Thr Leu Gly Gln Val Cys Ser Leu
1 5 10
<210> 73
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 73
Pro Asp Cys Ser Glu Ala Leu Leu Gly Gln Ile Cys Thr Tyr
1 5 10
<210> 74
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 74
Thr Gly Cys Trp Gln Ala Pro Val Gly Ser Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 75
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 75
Ser Gly Cys Glu Tyr Ala Thr Leu Gly Ser Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 76
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 76
Ser Leu Cys Ser Leu Ala Pro Leu Gly Ser Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 77
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 77
Ser Leu Cys Ser Met Val Gly Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 78
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 78
Ile Pro Cys Ser Val Ala Arg Val Gly Trp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 79
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 79
Asp Pro Cys Tyr Ala Ala Val Leu Asn Ser Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 80
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 80
Asp Ser Cys Gln Asn Ala Pro Leu Gly Ser Tyr Cys Val Leu
1 5 10
<210> 81
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 81
Leu Pro Cys Ser Leu Ala Lys Leu His Glu Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 82
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 82
Leu Ser Cys Ser Asp Ala Gln Leu Met Gln Leu Cys Glu Ile
1 5 10
<210> 83
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 83
Cys Cys Tyr Gln Ala Met Val Gly Asp Leu Cys Asp Phe Cys
1 5 10
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 84
Ser Ser Ala Ser Val Gly Thr Ile
1 5
<210> 85
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 85
Gly Val Trp Asp Leu Trp Pro Asp
1 5
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 86
Asp Glu Ala Arg Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 87
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 87
Ser Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 88
Ala Ile Ala Gln Leu Tyr Asp Leu
1 5
<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 89
Arg Asn Ser Asn Val Gly Asp Val
1 5
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 90
Arg Tyr Ala Glu Val Gly Val Leu
1 5
<210> 91
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 91
Gln Thr Ala Glu Leu Gly Asp Leu
1 5
<210> 92
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 92
Tyr Leu Ile Gly Gln Asp Glu Phe
1 5
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 93
Gln Ile Ala Met Ile Gly Glu Tyr
1 5
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 94
Trp Glu Ala Pro Val Gly Glu Ile
1 5
<210> 95
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 95
Asp Gln Ala Thr Leu Gly Gln Ile
1 5
<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 96
Tyr Phe Ser Gln Ile Gly Glu Leu
1 5
<210> 97
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 97
Gln Gln Ala Lys Leu Gly Glu Leu
1 5
<210> 98
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 98
Ala Gln Ala Thr Val Gly Gln Tyr
1 5
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 99
Ser Asp Ala Ala Val Gly Ala Leu
1 5
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 100
Thr Arg Ala Ser Leu Gly Asp Ile
1 5
<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 101
Glu Arg Ala Gln Ile Gly Glu Val
1 5
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 102
Gly Asp Ala Gln Leu Gly Glu Val
1 5
<210> 103
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 103
Gln Phe Ala Arg Leu Gly Gln Thr
1 5
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 104
Ser Ile Ala Gln Leu Phe Ser Leu
1 5
<210> 105
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 105
Tyr Leu Ala Glu Leu Gly Gln Val
1 5
<210> 106
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 106
Glu Val Ala Arg Leu Gly Asp Tyr
1 5
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 107
Ser Gln Ala Pro Leu Gly Thr Leu
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 108
Gly Ile Ala Leu Gln Gly Gln Leu
1 5
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 109
Ser Leu Ser Ser Leu Gly Asp Tyr
1 5
<210> 110
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 110
Phe Glu Ala Gln Ile Gly Met Ile
1 5
<210> 111
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 111
Tyr Leu Ala Val Leu Gly Gln Leu
1 5
<210> 112
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 112
Gln Val Ala Ser Leu Gly Asp Tyr
1 5
<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 113
Asp Met Ala Asp Leu Phe Thr Leu
1 5
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 114
Gly Ile Ala Gln Ile Gly Gln Val
1 5
<210> 115
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 115
Gln Asp Ala Gln Ile Gly Asp Val
1 5
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 116
Phe Leu Ala Ala Val Gly Gln Ile
1 5
<210> 117
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 117
Gln Thr Ala Glu Val Gly Gln Met
1 5
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 118
Trp Glu Ala Pro Val Gly Asp Val
1 5
<210> 119
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 119
Ser Gly Ala Gly Leu Gly Glu Leu
1 5
<210> 120
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 120
Glu Tyr Ser Lys Val Gly Glu Val
1 5
<210> 121
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 121
Tyr Gln Ala Leu Leu Asp Thr Tyr
1 5
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 122
Trp Tyr Ala Gly Leu Gly Gln Ile
1 5
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 123
Trp Met Ala Gln Val Gly Asp Leu
1 5
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 124
Asp Thr Ala Ala Val Gly Asp Leu
1 5
<210> 125
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 125
Phe Gln Ala Pro Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 126
Tyr Met Thr Asp Val Gly Asp Leu
1 5
<210> 127
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 127
His Leu Ala Gln Val Gly Glu Phe
1 5
<210> 128
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 128
Tyr Leu Ser Gln Val Gly Ser Leu
1 5
<210> 129
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 129
Ser Glu Ala Ser Leu Phe Gln Leu
1 5
<210> 130
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 130
Gln Val Gly Asp Phe Trp Asp Val
1 5
<210> 131
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 131
Trp Leu Gln Ala Leu Gly Glu Leu
1 5
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 132
Ser Ser Val Gln Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 133
Met Met Ser Ser Leu Gly Asp Leu
1 5
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 134
Trp Glu Ala Gln Val Gly Trp Leu
1 5
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 135
Asp Lys Ala Thr Val Gly Gln Met
1 5
<210> 136
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 136
Asp Val Ala Ser Val Gly Ser Tyr
1 5
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 137
Ser Glu Ala Leu Leu Gly Gln Ile
1 5
<210> 138
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 138
Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 139
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 139
Phe Gln Ala Gln Val Gly Gln Leu
1 5
<210> 140
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 140
Ser Arg Ala Val Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 141
Glu Val Ala Lys Val Gly Glu Leu
1 5
<210> 142
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 142
Glu Asp Ala Leu Leu Gly Asp Phe
1 5
<210> 143
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 143
His Gln Ala Gln Ile Gly Glu Leu
1 5
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 144
Ser Val Ala Leu Leu Gly Glu Ser
1 5
<210> 145
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 145
Asn Leu Ala Gln Ile Gly Asp Leu
1 5
<210> 146
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 146
Ser Leu Ala Arg Leu Gly Glu Tyr
1 5
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 147
Trp Gln Ala Gln Lys Gly Asp Leu
1 5
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 148
Ser Asp Ala His Val Gly Gln Ile
1 5
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 149
Gln Ala Ala Gln Val Gly Gln Leu
1 5
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 150
Gly Asp Ala Ser Leu Gly Gln Leu
1 5
<210> 151
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 151
Ser Glu Ala Gln Ile Gly Gln Leu
1 5
<210> 152
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 152
Phe Tyr Ala Thr Leu Gly Gln Val
1 5
<210> 153
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 153
Ser Glu Ala Leu Leu Gly Gln Ile
1 5
<210> 154
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 154
Trp Gln Ala Pro Val Gly Ser Leu
1 5
<210> 155
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 155
Glu Tyr Ala Thr Leu Gly Ser Leu
1 5
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 156
Ser Leu Ala Pro Leu Gly Ser Leu
1 5
<210> 157
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 157
Ser Met Val Gly Leu Gly Gln Leu
1 5
<210> 158
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 158
Ser Val Ala Arg Val Gly Trp Leu
1 5
<210> 159
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 159
Tyr Ala Ala Val Leu Asn Ser Leu
1 5
<210> 160
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 160
Gln Asn Ala Pro Leu Gly Ser Tyr
1 5
<210> 161
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 161
Ser Leu Ala Lys Leu His Glu Leu
1 5
<210> 162
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 162
Ser Asp Ala Gln Leu Met Gln Leu
1 5
<210> 163
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 163
Tyr Gln Ala Met Val Gly Asp Leu
1 5
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 任何氨基酸
<400> 164
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 165
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(10)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 任何氨基酸
<400> 165
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 166
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(11)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> 任何氨基酸
<400> 166
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5 10
<210> 167
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 167
Glu Ile Cys Asn Val Gly Gln Val Trp Pro Asp Cys Leu Leu
1 5 10
<210> 168
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 168
Gly Gln Cys Leu Pro Gly Asp Phe Trp Pro Ala Cys Tyr Glu
1 5 10
<210> 169
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 169
Asn Met Cys Leu Val Gly Asp Tyr Trp Pro Ser Cys Gln Ile
1 5 10
<210> 170
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 170
Gln Ile Cys Asp Val Gly Gln Trp Trp Pro Asp Cys Gln Val
1 5 10
<210> 171
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 171
Val Leu Cys Asp Tyr Met Asn Ser Asp Tyr Gln Cys Ile Thr
1 5 10
<210> 172
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 172
Ala Glu Cys Gly Val Gly Ala Ile Trp Pro Ser Cys Leu Trp
1 5 10
<210> 173
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 173
Arg Leu Cys Asp Leu Phe Ala Ile Trp Pro Asp Cys Leu Phe
1 5 10
<210> 174
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 174
Asp Phe Cys Leu Val Gly Asp Leu Trp Pro Ser Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 175
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 175
Asn Val Gly Gln Val Trp Pro Asp
1 5
<210> 176
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 176
Leu Pro Gly Asp Phe Trp Pro Ala
1 5
<210> 177
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 177
Leu Val Gly Asp Tyr Trp Pro Ser
1 5
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 178
Asp Val Gly Gln Trp Trp Pro Asp
1 5
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 179
Asp Tyr Met Asn Ser Asp Tyr Gln
1 5
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 180
Gly Val Gly Ala Ile Trp Pro Ser
1 5
<210> 181
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 181
Asp Leu Phe Ala Ile Trp Pro Asp
1 5
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 182
Leu Val Gly Asp Leu Trp Pro Ser
1 5
<210> 183
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(10)
<223> 任何氨基酸
<400> 183
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 184
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(12)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任何氨基酸
<400> 184
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 185
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 185
Leu Cys His Val Gly Asp Tyr Ile Gln Asp Gly Ile Cys Met
1 5 10
<210> 186
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 186
Ser Cys Gln Ile Gly Glu Leu Val Asp Leu Thr Asp Cys Ala
1 5 10
<210> 187
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 187
Thr Cys Gln Val Gly Asp Phe Phe Asp Trp Leu Ser Cys Ala
1 5 10
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 188
Tyr Ala Cys Ala Glu Asn Val Ile Asp Trp Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 189
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 189
Leu Cys His Val Gly Asp Tyr Ile Gln Asp Gly Ile Cys Met
1 5 10
<210> 190
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 190
Ser Cys Gln Ile Gly Glu Leu Val Asp Leu Thr Asp Cys Ala
1 5 10
<210> 191
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 191
Thr Cys Gln Val Gly Asp Phe Phe Asp Trp Leu Ser Cys Ala
1 5 10
<210> 192
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 192
Tyr Ala Cys Ala Glu Asn Val Ile Asp Trp Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 193
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 193
Cys Val Leu Leu Glu His Ser Ser Val Gly Asp Ile Ile Cys
1 5 10
<210> 194
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 任何氨基酸
<400> 194
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(13)
<223> 任何氨基酸
<400> 195
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 196
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 196
Gln Leu Cys Gln Ile Trp Gln Glu Val Leu Leu Cys Trp Pro
1 5 10
<210> 197
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 197
Ile Glu Cys Asn Arg Asp Glu Cys Pro Met Ile Cys Trp Ala
1 5 10
<210> 198
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 198
Lys Val Cys Glu Met Trp Gly Gly Val Leu Leu Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 199
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 199
Leu Glu Cys Asn Asn Ser Tyr Gly Val Leu Leu Cys Trp Ser
1 5 10
<210> 200
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 200
Arg Ile Cys Gln Asp Phe Gln Gly Val Ile Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 201
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 201
Arg Arg Cys Gln Asp Tyr Leu Gly Ile Leu Leu Cys Trp Glu
1 5 10
<210> 202
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 202
Arg Thr Cys Thr Glu Trp Glu Asn Val Val Leu Cys Trp Val
1 5 10
<210> 203
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 203
Thr Ser Cys Phe Asn Phe Asp Gly Val Leu Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 204
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 204
Val Ser Cys Glu Ser Trp Gln Gly Thr Leu Phe Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 205
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 205
Val Thr Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Leu Leu Cys Phe Pro
1 5 10
<210> 206
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 206
Gly Thr Cys Gln Glu Tyr Asn Gly Val Met Ile Cys Trp Gly
1 5 10
<210> 207
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 207
Ile Ala Cys Ser Gln Glu Met Gly Ile Leu Leu Cys Trp Val
1 5 10
<210> 208
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 208
Lys Trp Cys Gln Asp Trp Phe Gly Val Leu Leu Cys Thr Val
1 5 10
<210> 209
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 209
Leu Thr Cys Gln Asn Trp Gln Gly Val Ser Leu Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 210
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 210
Leu Val Cys Asp Asp Thr Leu Gly Val Thr Leu Cys Trp Trp
1 5 10
<210> 211
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 任何氨基酸
<400> 211
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 212
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(11)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> 任何氨基酸
<400> 212
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5 10
<210> 213
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 213
Ile Glu Cys Glu Phe Trp Asp Gly Met Gln Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 214
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 214
Gln Ile Cys Gln Glu Trp Ser Gly Val Asn Leu Cys Trp His
1 5 10
<210> 215
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 215
Ile Leu Cys Gln Asp Trp Ser Gly Ile Glu Ile Cys Trp Ser
1 5 10
<210> 216
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 216
Leu Ile Cys Tyr Thr Tyr Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 217
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 217
Leu Val Cys Ser Met Phe Asn Gly Val Asp Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 218
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 218
Pro Arg Cys Glu Ile Trp Leu Gly Val Glu Leu Cys Arg Ile
1 5 10
<210> 219
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 219
Thr Glu Cys Gln Val Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Tyr Ile
1 5 10
<210> 220
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 220
Val Asp Cys Val Ile Trp Glu Gly Val Gln Leu Cys Thr Trp
1 5 10
<210> 221
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 221
Val Val Cys Thr Asp Tyr Leu Gly Val Gln Leu Cys Trp Thr
1 5 10
<210> 222
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 222
Val Met Cys Glu Arg Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 223
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 223
Val Val Cys Gln Gly Trp Ser Gly Val Asp Ile Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 224
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 224
Asp Cys Ser Met Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10
<210> 225
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 225
Ile Val Cys Glu Glu Trp Ser Gly Val Arg Phe Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 226
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 226
Gln Thr Cys Trp Asp Tyr Glu Gly Met Glu Leu Cys Leu Ile
1 5 10
<210> 227
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 227
Pro Ala Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Ile Leu
1 5 10
<210> 228
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 228
Gln Glu Cys Thr Asp Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Leu Leu
1 5 10
<210> 229
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 229
Arg Ile Cys Asn Asp Trp Asn Gly Val Gln Leu Cys Trp Pro
1 5 10
<210> 230
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 230
Val Ile Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Val Glu Phe Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 231
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 231
Val Val Cys Glu Met Tyr Ser Gly Val Gln Ile Cys Trp Ala
1 5 10
<210> 232
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 232
Leu Asp Cys Met Asp Tyr Asn Gly Val Arg Leu Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 233
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 233
Phe Thr Cys Trp Asp Tyr Asn Gly Val Asp Leu Cys Gln Ile
1 5 10
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(9)
<223> 任何氨基酸
<400> 234
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 235
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(13)
<223> 任何氨基酸
<400> 235
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 236
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 236
Met Cys Trp Leu Glu Trp Gly Glu Trp Val Gly Ser Cys Leu
1 5 10
<210> 237
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 237
Leu Cys Phe Ser Glu Phe Leu Gly Glu Trp Val Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 238
Val Cys Ser Phe Asp Glu Ala Trp Gly Glu Trp Ile Cys Glu
1 5 10
<210> 239
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 239
Asp Cys Pro Gln Val Ser Trp Tyr Glu Trp Leu Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 240
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 240
Tyr Cys Leu Phe Asp Glu Gln Met Gly Glu Trp Leu Cys His
1 5 10
<210> 241
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 241
Cys Glu Ser Phe Ser Glu Ala Leu Gly Thr Trp Ile Asp Cys
1 5 10
<210> 242
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 242
Cys Val Phe Leu Glu Asp Trp Trp Ile Trp Ala Gly Asp Cys
1 5 10
<210> 243
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 243
Glu Cys Asp Ala Phe Gly Trp Ile Ile Trp Pro His Cys Leu
1 5 10
<210> 244
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 244
Phe Cys Trp Asp Ser Asp Lys Met Leu Arg Trp Val Cys Ser
1 5 10
<210> 245
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 245
Gln Cys Arg Arg Ser Asp Phe Glu Tyr Val Trp Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 246
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(6)
<223> 任何氨基酸
<400> 246
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 247
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(12)
<223> 任何氨基酸
<400> 247
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 248
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 248
Asp Leu Ser Asp Leu Cys Thr Phe Trp Leu Ser Gln Asp
1 5 10
<210> 249
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 249
Gly Leu Gln Glu Leu Cys Ser Phe Tyr Ile Ala Gln Gly
1 5 10
<210> 250
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 250
Gln Ile Arg Gln Leu Cys Glu Phe Trp Leu Ser Gln Gln
1 5 10
<210> 251
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 251
Gln Leu Gly Thr Leu Cys Asp Phe Phe Arg Glu Asn Gln
1 5 10
<210> 252
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 252
Trp Cys Leu Ser Gln Glu Glu Phe Asn Phe Leu Val Trp
1 5 10
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 253
Tyr Ser Glu Glu Leu Ser Trp Ile Cys Lys Gln Leu
1 5 10
<210> 254
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 254
Ile Asp Met Tyr Pro Gln Glu Trp Trp Phe Cys Asn Ile
1 5 10
<210> 255
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 255
Cys Pro Leu Ser Leu Met Gly Ser Glu Arg Ile Phe Val Cys
1 5 10
<210> 256
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 256
Cys Thr Tyr Phe Gly Pro Asp Ala Phe Arg Met Leu Phe Cys
1 5 10
<210> 257
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 257
Cys Tyr Phe Asn Ser Ile Phe Leu Gly Glu Ser Pro Phe Cys
1 5 10
<210> 258
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 258
Cys Tyr Leu Ile Tyr Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Gln Cys
1 5 10
<210> 259
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 259
Cys Tyr Val Val Tyr Asn Tyr Gln Glu Phe Arg Tyr Leu Cys
1 5 10
<210> 260
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 260
Leu Tyr Cys Arg Asp Asn Asp Gly Thr Gln Tyr Cys Glu Thr
1 5 10
<210> 261
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 261
Tyr Tyr Cys Tyr Leu Asn Ile Trp Thr Met Lys Cys Glu Asp
1 5 10
<210> 262
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 262
Tyr Tyr Cys Tyr Leu Asn Ile Trp Pro Val Lys Cys Glu Asp
1 5 10
<210> 263
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 263
Leu Glu Cys Ala Thr Ser Glu Glu Pro Tyr Tyr Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 264
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 264
Cys Asp Cys Gln His His Arg Cys Arg Thr Gly Gly Leu Val
1 5 10
<210> 265
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 265
Cys Gly Ile Ala Tyr Arg Ser Gly Glu Phe Thr Met Ile Cys
1 5 10
<210> 266
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 266
Cys Pro Ser Met Leu Gln Gly Pro Glu Arg Thr Trp Val Cys
1 5 10
<210> 267
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 267
Trp Cys Ile Tyr Tyr Pro Phe Thr Asp Val Glu Ala Cys Thr
1 5 10
<210> 268
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 268
Ile Ser Ala Gly Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Pro
1 5 10
<210> 269
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 269
Gly Val Gln Ser Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Pro Trp
1 5 10 15
<210> 270
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 270
Phe Pro Val Pro Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Ile Glu Leu
1 5 10 15
<210> 271
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 271
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Gly
1 5 10
<210> 272
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 272
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Trp
1 5 10
<210> 273
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 273
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Gly
1 5 10
<210> 274
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 274
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Ile Val
1 5 10
<210> 275
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 275
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Val Ser
1 5 10
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 276
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Val Met
1 5 10
<210> 277
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 277
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Met Val Glu
1 5 10
<210> 278
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 278
Arg Tyr Gly Glu Val Gly Asp Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 279
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 279
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 280
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 280
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Ile Pro
1 5 10
<210> 281
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 281
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Val Ala
1 5 10
<210> 282
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 282
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Val Glu
1 5 10
<210> 283
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 283
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Val Trp
1 5 10
<210> 284
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 284
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Leu Val Gly
1 5 10
<210> 285
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 285
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Val Pro
1 5 10
<210> 286
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 286
Arg Trp Gly Asp Trp Gly Asp Met Val Val
1 5 10
<210> 287
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 287
Trp Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gly Glu Tyr Met
1 5 10
<210> 288
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 288
Trp Asp Gly Pro Gly Leu Gly Glu Phe Phe
1 5 10
<210> 289
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 289
Trp Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gly Glu Phe Met
1 5 10
<210> 290
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 290
Trp Tyr Gly Pro Gly Ile Leu Gly Glu Tyr Met
1 5 10
<210> 291
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 291
Trp Glu Gly Pro Gly Leu Gly Glu Tyr Met
1 5 10
<210> 292
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 292
Trp Glu Gly Pro Gly Ile Leu Gly Glu Tyr
1 5 10
<210> 293
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 293
Ile Asp Cys Gly Val Ala Thr Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 294
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 294
Ile Ser Cys Ser Glu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 295
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 295
Ile Asp Cys Ser Gln Ala Met Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 296
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 296
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Trp Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 297
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 297
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Ala Leu Gly Thr Leu Cys
1 5 10
<210> 298
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 298
Leu Asp Cys Ser Ile Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 299
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 299
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Ile Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 300
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 300
Leu Asp Cys Gly Glu Ala Ile Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 301
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 301
Leu Asp Cys Arg Asp Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 302
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 302
Met Asp Cys Ser Glu Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 303
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 303
Met Asp Cys Ser Gln Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 304
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 304
Met Asp Cys Arg Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 305
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 305
Met Asp Cys Trp Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 306
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 306
Met Asp Cys Ser Glu Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 307
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 307
Met Asp Cys Tyr Asp Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 308
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 308
Met Asp Ser Ser Gln Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 309
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 309
Val Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 310
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 310
Leu Asp Cys Ser Arg Ala Ser Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 311
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 311
Met Asp Cys Ser Gln Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 312
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 312
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 313
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 314
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 314
Ile Asn Cys Ser Glu Ala Val Ile Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 315
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 315
Ile Asp Cys Ser Asn Ala Val Val Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 316
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 316
Ile Asp Cys Ser Ala Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 317
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 317
Leu Asp Cys Ser Asn Ala Gly Trp Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 318
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 318
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 319
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 319
Leu Asp Cys His Leu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 320
Leu Asp Cys Ser Val Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 321
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 321
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Trp Leu Gly His Leu Cys
1 5 10
<210> 322
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 322
Met Asp Cys Ser Gln Ala Ala Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 323
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 323
Met Asp Cys Ser Trp Ala Trp Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 324
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 324
Met Asp Cys Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 325
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 325
Met Asp Cys His Glu Ala Ala Leu Gly His Leu Cys
1 5 10
<210> 326
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 326
Met Asp Cys Ser Gln Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 327
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 327
Met Asp Cys Ser Ile Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 328
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 328
Thr Glu Cys Ser Glu Ala Gly Leu Trp Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 329
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 329
Thr Glu Cys Ser Glu Ala Gly Leu Trp Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 330
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 330
Met Asp Cys Arg Trp Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 331
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 331
Met Asp Cys Ser Lys Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 332
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 332
Met Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 333
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 333
Met Asp Cys Ser Ile Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 334
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 334
Val Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 335
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 335
Met Asp Cys Ser Glu Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 336
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 336
Ile Asp Cys Gly Val Ala Thr Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 337
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 337
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 338
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 338
Ile Asn Cys Ser Glu Ala Val Ile Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 339
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 339
Ile Asp Cys Ser Gln Ala Met Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 340
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 340
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 341
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 341
Ile Asp Cys Ser Ala Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 342
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 342
Ile Asp Cys Ser Glu Ala Ala Leu Gly Thr Leu Cys
1 5 10
<210> 343
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 343
Leu Asp Cys Ser Asn Ala Gly Val Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 344
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 344
Leu Asp Cys Ser Ile Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 345
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 345
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Ile Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 346
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 346
Leu Asp Cys His Leu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 347
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 347
Leu Asp Cys Ser Val Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 348
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 348
Leu Asp Cys Arg Asp Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 349
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 349
Met Asp Cys Ser Glu Arg Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 350
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 350
Met Asp Cys Ser Gln Ala Ala Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 351
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 351
Met Asp Cys Ser Val Ala Val Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 352
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 352
Met Asp Cys Arg Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 353
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 353
Met Asp Cys Trp Glu Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 354
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 354
Met Asp Cys His Glu Ala Ala Leu Gly His Leu Cys
1 5 10
<210> 355
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 355
Met Asp Cys Ser Gln Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 356
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 356
Met Asp Cys Tyr Asp Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 357
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 357
Met Asp Ser Ser Gln Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 358
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 358
Thr Glu Cys Ser Glu Ala Gly Leu Trp Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 359
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 359
Met Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 360
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 360
Ile Ser Cys Ser Glu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 361
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 361
Met Asp Cys Ser Gln Ala Ala Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 362
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 362
Met Asp Cys Ser Gln Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 363
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 363
Ile Ser Cys Ser Glu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 364
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 364
Ile Asp Cys Ser Asn Ala Val Val Gly Gln Leu Cys
1 5 10
<210> 365
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 365
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 366
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 366
Leu Asp Cys Gly Glu Ala Ile Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 367
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 367
Leu Asp Cys Ser Glu Ala Val Leu Gly His Leu Cys
1 5 10
<210> 368
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 368
Met Asp Cys Ser Gln Ala Gly Leu Cys Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 369
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 369
Met Asp Cys Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10
<210> 370
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 370
Met Asp Cys Ser Glu Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10
<210> 371
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 371
His Cys Leu Asp Met Gly Cys Thr Phe Pro Val Trp
1 5 10
<210> 372
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 372
Ala Arg Ser Asp Tyr Gly Leu Gly Ala Ile Trp Pro
1 5 10
<210> 373
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 373
Arg Ala Cys Arg Val Met Pro Cys Leu Pro Asp Leu
1 5 10
<210> 374
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 374
Ser Gly Cys Gly Arg Glu Leu Gly Trp Cys
1 5 10
<210> 375
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 375
Thr Gln Glu Val Tyr Tyr Ser Leu Leu
1 5
<210> 376
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 376
Gly Thr Gln Glu Ala Cys Phe Gly Leu Leu
1 5 10
<210> 377
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 377
Gly Gly Phe Arg Cys Trp Glu Ala Pro Val Gly Glu Ile Cys Glu Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 378
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 378
Gly Gly Ile Glu Cys Glu Arg Ala Gln Ile Gly Glu Val Cys Gln Ile
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 379
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 379
Gly Gly Met Glu Cys Phe Leu Ala Ala Val Gly Gln Ile Cys Glu Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 380
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 380
Gly Gly Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 381
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 381
Gly Gly Glu Ile Cys Asn Val Gly Gln Val Trp Pro Asp Cys Leu Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 382
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 382
Gly Gly Asn Met Cys Leu Val Gly Asp Tyr Trp Pro Ser Cys Gln Ile
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 383
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 383
Gly Gly Gln Ile Cys Asp Val Gly Gln Trp Trp Pro Asp Cys Gln Val
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 384
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 384
Cys Tyr Glu Val Gly Asp Tyr Cys Gln Ser Phe Leu Gly Gly
1 5 10
<210> 385
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 385
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Leu Met Pro Leu Gly Gly
1 5 10
<210> 386
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 386
Asp Leu Ser Asp Leu Cys Thr Phe Trp Leu Ser Gln Gly Gly
1 5 10
<210> 387
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 387
Asp Leu Ser Asp Leu Ser Thr Phe Trp Leu Ser Gln Gly Gly
1 5 10
<210> 388
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 388
Asp Cys Ser Met Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gly Gly
1 5 10
<210> 389
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 389
Gly Gly Leu Cys Phe Ser Glu Phe Leu Gly Glu Trp Val Asp Cys Asn
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 390
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 390
Gly Gly Val Cys Ser Phe Asp Glu Ala Trp Gly Glu Trp Ile Cys Glu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 391
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 391
Gly Gly Lys Val Cys Glu Met Trp Gly Gly Val Leu Leu Cys Trp Asn
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 392
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 392
Gly Gly Arg Thr Cys Thr Glu Trp Glu Asn Val Val Leu Cys Trp Val
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 393
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 393
Gly Gly Ile Leu Cys Gln Asp Trp Ser Gly Ile Glu Ile Cys Trp Ser
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 394
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 394
Gly Gly Leu Ile Cys Tyr Thr Tyr Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 395
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 395
Gly Gly Val Met Cys Glu Arg Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 396
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 396
Gly Gly Met Cys Trp Leu Glu Trp Gly Glu Trp Val Gly Ser Cys Leu
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 397
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 397
Gly Gly Cys Tyr Val Val Tyr Asn Tyr Gln Glu Phe Arg Tyr Leu Cys
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 398
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 398
Gly Gly Leu Tyr Cys Arg Asp Asn Asp Gly Thr Gln Tyr Cys Glu Thr
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 399
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 399
Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10 15
Gly Gly Arg
<210> 400
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 400
Asp His Lys Thr Trp Ser Ala Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Gln Leu
20
<210> 401
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 401
Arg Arg Ile Ala Gln Cys Ser Lys Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu
<210> 402
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 402
Gly Val Lys Asp Gly Trp Glu Asp Cys Gly Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Val Leu
20
<210> 403
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 403
Glu Asp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 404
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 404
Arg Thr Leu Glu His Val Glu Pro Cys Arg Ile Ala Gly Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 405
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 405
Glu Tyr Cys Gln Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 406
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 406
His Gly Thr Phe Ala Cys Ser Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Phe Gly Asn
20
<210> 407
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 407
Phe Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Gly Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 408
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 408
Ala Lys Phe Phe Asp Cys Ser Phe Ala Pro Val Gly Tyr Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ile Val Ile
20
<210> 409
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 409
Phe Glu Cys Arg Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 410
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 410
Phe Glu Cys Arg Thr Ala Pro Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Pro
1 5 10 15
Trp Glu Leu Asp
20
<210> 411
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 411
Phe Glu Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 412
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 412
Phe Glu Cys Trp Arg Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 413
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 413
Gly Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Ser Gly
1 5 10 15
Thr Ser Gly Ala
20
<210> 414
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 414
Phe Val Val Asn Glu Leu Gly Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 415
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 415
Gly Asp Cys Arg Ile Ala Glu Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 416
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 416
His Asp Cys Trp Phe Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Arg Gln
1 5 10 15
Met Ser Phe Val
20
<210> 417
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 417
His Asp Cys Tyr Ser Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asn Glu
1 5 10 15
Pro Asp Gly Lys
20
<210> 418
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 418
His Glu Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 419
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 419
His Gln Cys Arg Phe Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Val
1 5 10 15
Phe Glu Ser Tyr
20
<210> 420
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 420
Ile Asp Cys Arg Phe Ala Arg Leu Gly Tyr Leu Cys Asp Leu Gln Thr
1 5 10 15
Asn Glu His Met
20
<210> 421
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 421
Lys Ala Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu Ile Tyr Gly
1 5 10 15
Phe Asp Asp Ala
20
<210> 422
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 422
Arg Gln Ser Arg Met Trp Lys Ala Cys Ser Leu Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 423
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 423
Lys Asp Cys Arg Leu Ala Tyr Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asn Arg
1 5 10 15
Ser Asp Thr Ile
20
<210> 424
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 424
Ala Thr Phe Lys Asp Cys Arg Ser Ser Asp Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Met Thr Asn Met
20
<210> 425
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 425
Lys Asp Cys Arg Thr Ala Leu Ile Gly Asp Leu Cys Asp Leu Thr Leu
1 5 10 15
His Leu Gly Gly
20
<210> 426
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 426
Lys Asp Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu Phe Ser Arg
1 5 10 15
Ser Gly Arg Thr
20
<210> 427
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 427
Gln Asp Gly Ala Lys Leu Lys Glu Cys Arg Val Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Phe
20
<210> 428
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 428
Gln Val Leu Lys Asn Cys Arg Leu Ala His Ile Gly Glu Leu Cys Tyr
1 5 10 15
Leu Ser Glu Arg
20
<210> 429
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 429
Arg Thr Met Lys Gln Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ala Val Thr
20
<210> 430
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 430
Lys Ser Cys Ala Arg Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Tyr Ile Glu Gly
1 5 10 15
Ala Glu Asp Ala
20
<210> 431
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 431
Met Asn Gln Lys Tyr Cys Lys Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Met Asp
20
<210> 432
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 432
Leu Ala Cys Arg Ala Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 433
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 433
Leu Ala Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 434
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 434
Leu Ala Cys Trp Met Ala His Val Gly Gln Leu Cys Glu Leu Glu Ala
1 5 10 15
His Lys Val Val
20
<210> 435
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 435
Leu Asp Cys Arg Phe Ala Leu Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Phe Phe
1 5 10 15
Gly Gln Arg Pro
20
<210> 436
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 436
Leu Asp Cys Arg Ile Ala Pro Leu Gly Glu Leu Cys Asp Met Phe Ile
1 5 10 15
Ser Ala Phe Asn
20
<210> 437
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 437
Leu Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 438
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 438
Ser Asp Val Leu Asp Cys Arg Val Ala Gln Val Gly Ser Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Tyr Glu Val
20
<210> 439
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 439
Leu Asp Cys Ser Lys Ala Asp Val Gly Glu Leu Cys Asp Pro Trp Trp
1 5 10 15
Ser Arg Leu Lys
20
<210> 440
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 440
Ala Trp Asn Pro Leu Val Leu Asp Cys Ser Thr Ser Gln Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 441
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 441
Phe Ser Gly Pro Asp Trp Leu Glu Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Gln
1 5 10 15
Met Cys Asp Leu
20
<210> 442
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 442
Leu Glu Cys Arg Leu Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 443
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 443
Leu Glu Cys Arg Leu Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 444
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 444
Leu Ile Met Leu Glu Cys Arg Met Ala Lys Leu Gly Glu Tyr Cys Tyr
1 5 10 15
Phe Asp Ala Glu
20
<210> 445
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 445
Leu Glu Cys Arg Met Ala Leu Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 446
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 446
Leu Glu Cys Arg Ser Ala Gln Met Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 447
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 447
Leu Lys Cys Arg Met Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp Ile
1 5 10 15
Gly Arg Asn Met
20
<210> 448
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 448
Leu Leu Cys Arg Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 449
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 449
Leu Leu Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Gln Ile Cys Asp Leu Met Pro
1 5 10 15
Phe Met Leu Ser
20
<210> 450
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 450
Leu Leu Cys Ser Met Ala His Val Gly Glu Leu Cys Tyr Leu Leu Gln
1 5 10 15
Gly Thr Gln Glu
20
<210> 451
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 451
Lys Glu Phe Leu Asn Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Met His Tyr Glu
20
<210> 452
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 452
Ala Lys Ser Lys Gly Glu Leu Asn Cys Arg Tyr Ala His Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 453
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 453
Leu Gln Cys Arg Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Phe
1 5 10
<210> 454
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 454
Leu Arg Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp Arg
1 5 10 15
Ala Trp Asp Trp
20
<210> 455
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 455
Leu Ser Cys Arg Met Ala Leu Val Gly Gln Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 456
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 456
Leu Ser Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 457
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 457
Leu Ser Cys Trp Val Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu Arg
1 5 10 15
Asp Val Lys Glu
20
<210> 458
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 458
Asn Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Leu
1 5 10 15
Glu Arg Ala Arg
20
<210> 459
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 459
Ala Ser Gly Asn Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Trp Met
20
<210> 460
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 460
Ser Trp Val Asn Asn Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Pro Asn Trp
20
<210> 461
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 461
Thr Tyr Ala Lys Leu Val Asn Tyr Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Tyr Leu
20
<210> 462
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 462
Pro Asp Cys Ser Val Ala Val Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 463
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 463
Gly Leu Asn Pro Met Ile Pro Gly Cys Gln Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 464
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 464
Pro Gln Cys Arg Thr Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 465
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 465
Pro Gln Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 466
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 466
Lys Ala Gly Gln Ala Cys Arg Ile Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asn Glu Thr
20
<210> 467
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 467
Gln Ala Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Phe Tyr Gly
1 5 10 15
Thr Pro Glu Ser
20
<210> 468
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 468
Leu Glu Phe Met Trp Ile Gln Asp Cys Gly Met Ala Glu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 469
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 469
Gln Asp Cys Lys Phe Ala Gln Leu Trp Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 470
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 470
Asp Glu Met Gln Asp Cys Gln Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Leu Glu
20
<210> 471
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 471
Glu Tyr Phe Ser His Asp Gln Asp Cys Gln Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Lys Met
20
<210> 472
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 472
Gln Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 473
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 473
Gln Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Thr Glu
1 5 10 15
Gly Gln Trp Trp
20
<210> 474
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 474
Gln Asp Cys Arg Phe Ala His Val Gly Asp Ile Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 475
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 475
Gly Ile Pro Gln Asp Cys Arg Ile Ala Leu Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Ile Ala
20
<210> 476
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 476
Gln Asp Cys Arg Lys Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Tyr Leu Asp Trp
1 5 10 15
Asp Ser Pro Thr
20
<210> 477
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 477
Gln Asp Cys Arg Leu Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Pro Arg Gln Asn
20
<210> 478
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 478
Arg Val Phe Gln Asp Cys Arg Leu Ala Leu Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Val Gly Pro
20
<210> 479
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 479
Ser Arg Ser Ile Arg Val Gln Asp Cys Arg Leu Ala Arg Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 480
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 480
Gln Asp Cys Arg Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Thr Leu
1 5 10
<210> 481
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 481
Gln Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly His Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 482
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 482
Gln Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Gly Asp Ser Ser
20
<210> 483
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 483
Ser Tyr Leu Gln Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asn Asp Ser
20
<210> 484
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 484
Asn Gln Phe Gln Asp Cys Arg Arg Ala Leu Val Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Met Tyr Ser Lys
20
<210> 485
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 485
Ala Val Lys Arg Phe Arg Gln Asp Cys Arg Thr Ala Pro Val Gly Thr
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 486
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 486
Gln Asp Cys Arg Thr Ala Pro Val Gly Asp Leu Cys Asp Ile Met Gly
1 5 10 15
Glu Asp Val Leu
20
<210> 487
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 487
Trp Thr Trp Gln Asp Cys Ser Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Ile Gly Lys Lys
20
<210> 488
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 488
Gln Asp Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Ser
1 5 10 15
Asp His Lys Val
20
<210> 489
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 任何氨基酸
<400> 489
Pro Gly Val Gln Asp Cys Xaa Ile Ala His Xaa Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Phe Val Trp Asn
20
<210> 490
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 490
Ser Trp Gly Glu Leu Leu Gln Glu Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Ser Leu
20
<210> 491
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 491
Trp Gly Arg Gln Glu Cys Arg Phe Ala Asn Val Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Val Ser Asn Tyr
20
<210> 492
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 492
Ala Val Asn Gln Glu Cys Arg Phe Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Val
1 5 10 15
Leu Lys Asn Ile
20
<210> 493
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 493
Asn Gln Val Gln Glu Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Met Tyr Gln Ser
20
<210> 494
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 494
Val Leu Glu Val Leu Arg Gln Glu Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 495
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 495
Ser Val Trp Gln Glu Cys Ser Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu His Ile Gly
20
<210> 496
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 496
Lys Ile Arg Arg Asp Ser Gln Gly Cys Glu Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 497
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 497
Gln Gly Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ser Val
1 5 10 15
Gln Glu Tyr Leu
20
<210> 498
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 498
Gln Ile Cys Gln Thr Ala Leu Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ile Ala
1 5 10 15
Asp Val Val Thr
20
<210> 499
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 499
Trp Pro Met Ser Gln Phe Gln Lys Cys Ala Thr Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 500
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 500
Phe Ile Ala Gln Lys Cys Arg Leu Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Tyr Ser
20
<210> 501
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 501
Asn Leu Arg Gln Asn Cys Arg Asp Ala Pro Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Trp Ile
20
<210> 502
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 502
Gln Asn Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 503
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 503
Gln Asn Cys Ser Thr Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Leu Met
1 5 10 15
Glu Gly Thr Glu
20
<210> 504
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 504
Gln Pro Cys Arg Met Ala His Leu Phe Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 505
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 505
Gln Pro Cys Arg Asn Ala His Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Gln Thr
1 5 10 15
Trp Thr Asn Ser
20
<210> 506
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 506
Gly Tyr Glu Pro Ile Met Arg Ala Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 507
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 507
Val Thr Gly Trp Thr Tyr Arg Asp Cys Arg Ile Ala Asn Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 508
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 508
Tyr Gln Lys Gly Tyr Ser Arg Glu Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 509
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 509
Gly Ala Lys Gly Arg Leu Arg Glu Cys Tyr Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 510
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 510
Arg Gly Cys Glu Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Glu Asp Met
1 5 10 15
Trp His Asp Arg
20
<210> 511
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 511
Ser Asp Cys Arg Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Leu Ser
1 5 10 15
Asp Glu Gly Lys
20
<210> 512
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 512
Ser Asp Cys Arg Leu Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Arg Arg Arg
1 5 10 15
Phe Arg Gly Val
20
<210> 513
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 513
Leu Tyr Val Val Arg Asn Ser Asp Cys Arg Met Ala Asn Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 514
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 514
Glu Lys Ser Ser Asp Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 515
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 515
Ser Asp Cys Ser Val Ala Asn Val Gly Asp Leu Cys Asn Leu
1 5 10
<210> 516
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 516
Asn Arg Leu Ser Phe Ser Ser Glu Cys Arg Leu Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 517
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 517
Ser Gly Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 518
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 518
Thr Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Tyr Leu
1 5 10
<210> 519
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 519
Thr Asn Cys Arg Leu Ala His Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 520
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 520
Trp Gln Arg Gly Gln Gly Thr Gln Cys Arg Phe Ala Leu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 521
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 521
Leu Lys Lys Tyr Arg His Val Ala Cys Arg Met Ala Val Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 522
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 522
Pro Met Gly Met Asp Pro Val Ala Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Gln
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 523
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 523
Val Asp Cys Arg Gln Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu Leu Ser Asp
1 5 10 15
Glu Glu Ile Ser
20
<210> 524
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 524
Val Asp Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu Glu Asp
1 5 10 15
Gly Arg Arg Gln
20
<210> 525
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 525
Met Trp Ile Gly His Ala Val Glu Cys Arg Phe Ala His Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 526
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 526
Val Leu Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 527
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 527
Val Met Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 528
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 528
Val Asn Cys Arg Gln Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Phe Glu Gly
1 5 10 15
Ile Met Ser Asp
20
<210> 529
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 529
Val Asn Cys Ser Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Tyr Val
1 5 10
<210> 530
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 530
Trp Glu Cys Arg Trp Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 531
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 531
Trp Gln Cys Arg Trp Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ser Ser
1 5 10 15
Glu Asn Asp Asn
20
<210> 532
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 532
Trp Tyr Cys Trp Met Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 533
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 533
Tyr Gln Cys Ser Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 534
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 534
Tyr Ala Cys Arg Phe Ala His Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 535
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 535
Glu Gln Thr Arg Ser Gly Tyr Ala Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 536
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 536
Tyr Asp Cys Gln Lys Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Arg Tyr
1 5 10 15
Ser Val Arg Asp
20
<210> 537
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 537
Tyr Asp Cys Glu Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 538
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 538
Asp Ser Gln Tyr Lys Tyr Tyr Asp Cys Gly Arg Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 539
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 539
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 540
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 540
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 541
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 541
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 542
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 542
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 543
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 543
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 544
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 544
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 545
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 545
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Ile Ser
1 5 10 15
Asn Ser Asn Arg
20
<210> 546
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 546
Met Asn Asp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Arg Met Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp
20
<210> 547
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 547
Tyr Asp Cys Arg Leu Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Arg Val
1 5 10 15
Leu Gly Val Glu
20
<210> 548
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 548
Tyr Asp Cys Arg Met Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Val Trp Gly Arg
20
<210> 549
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 549
Ile Ser Gln His Arg Asn Tyr Asp Cys Arg Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 550
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 550
Tyr Asp Cys Arg Ser Ala Pro Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val Pro
1 5 10 15
Lys Asp Trp Ala
20
<210> 551
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 551
Thr Trp Ala Tyr Asp Cys Arg Thr Ala Glu Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Pro Val Gln
20
<210> 552
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 552
Thr Ile Ile Tyr Asp Cys Arg Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Ile Asn Tyr Asp
20
<210> 553
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 553
Tyr Asp Cys Arg Val Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Phe
1 5 10 15
Val Gly Arg Ala
20
<210> 554
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 554
Leu Ser Val Tyr Asp Cys Ser Lys Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Val Leu Glu
20
<210> 555
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 555
Asp Gly Tyr Asp Tyr Trp Tyr Asp Cys Thr Met Ala Tyr Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Phe
20
<210> 556
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 556
Thr Gly Lys Tyr Asp Cys Trp Lys Ala Met Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Val Met
20
<210> 557
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 557
Met Lys Tyr Tyr Glu Cys Arg Phe Ala Pro Leu Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Gly Val Ile
20
<210> 558
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 558
Tyr Glu Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 559
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 559
Asn His Trp Tyr Glu Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Val Cys Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 560
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 560
Tyr Glu Cys Arg Leu Ala His Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 561
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 561
Tyr Glu Cys Arg Met Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 562
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 562
Tyr Glu Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Gly Ser
1 5 10 15
Tyr Val Gly Asn
20
<210> 563
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 563
Val Glu Glu Tyr Phe Cys Arg Ile Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Leu Lys
20
<210> 564
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 564
Thr Ser Ser Tyr Phe Cys Arg Met Ala Glu Leu Phe His Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Glu Ser
20
<210> 565
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 565
Lys Gly Gly Tyr Gly Cys Arg Phe Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Ser Thr
20
<210> 566
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 566
Tyr Leu Cys Gln Val Ala Gly Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Ser Gly Arg Asn
20
<210> 567
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 567
Phe Glu Glu Tyr Asn Cys Arg Phe Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Met Gly Ser Gln
20
<210> 568
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 568
Gly Arg Phe Tyr Pro Cys Asn Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Met Glu Tyr
20
<210> 569
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 569
Tyr Pro Cys Arg Met Ala Asp Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 570
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 570
Leu Leu Ser Tyr Pro Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Ile Ala Met Lys
20
<210> 571
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 571
Tyr Gln Cys Arg Phe Ala Leu Val Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 572
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 572
Tyr Gln Cys Arg Leu Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 573
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 573
Tyr Gln Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 574
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 574
Gly Ile Asp Glu Asp Trp Tyr Ser Cys Trp Ile Ala Glu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 575
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 575
Tyr Trp Cys Arg Met Ala Pro Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Gly
1 5 10 15
Thr Val Leu Tyr
20
<210> 576
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 576
Tyr Trp Cys Ser Val Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 577
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 577
His Gly Leu Tyr Tyr Cys Arg Thr Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gln Ser Ile
20
<210> 578
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(14)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> 任何氨基酸
<400> 578
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa
20
<210> 579
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 579
Ile Tyr Cys Gly Phe Ala Pro Leu Gly Glu Leu Cys Ile Leu
1 5 10
<210> 580
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 580
Leu Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 581
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 581
Leu Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 582
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 582
His Pro Cys Trp Met Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 583
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 583
Tyr Pro Cys His Met Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 584
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 584
Ser Gly Ser Asn Asp Val Pro His Cys Ser Met Ala Asp Leu Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys His Leu
20
<210> 585
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 585
Trp His Gln Trp Leu Arg Lys Asp Cys Arg Phe Ala Lys Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 586
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 586
Gly Arg Gly Val Glu Tyr Lys Glu Cys Trp Met Ala Ser Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Thr Leu
20
<210> 587
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 587
Gly Arg Ala Asp Gln Val Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 588
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 588
Ile Asn Gln Ser Val Leu Trp Pro Cys His Leu Ala Ala Val Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 589
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 589
Leu Val Gly Trp Asn His Tyr Asp Cys Ser Val Ala Arg Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 590
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 590
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 591
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 591
Tyr Pro Cys His Ile Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 592
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 592
Leu Tyr Cys Trp Gln Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 593
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 593
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 594
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 594
Leu Met Cys Trp Asn Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 595
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 595
Thr Met Ala Ser Asn Trp Tyr Asp Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 596
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 596
Leu Glu Tyr Asp Trp Asn Gln Ala Cys Ser Lys Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Val Leu
20
<210> 597
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 597
Arg Ile Leu Tyr Glu Tyr Pro Asp Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 598
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 598
Ala Gln Ala Arg Phe Trp His Asp Cys Ser Ile Ala His Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 599
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 599
Thr Ala Ala Glu Tyr Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 600
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 600
Gly Pro Ser Met Thr Tyr Lys Ala Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 601
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 601
Tyr Phe Cys His Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 602
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 602
Leu Ala Cys Arg Phe Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 603
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 603
Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 604
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 604
Leu Tyr Arg Pro Asn Tyr Ser Asp Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Met
20
<210> 605
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 605
Lys Leu Gly Lys Gly Trp His Asp Cys Ser Val Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 606
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 606
Asp Val Phe Lys Asn Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Lys Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 607
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 607
Glu Tyr Val Leu Lys Trp Pro Asp Cys Ser Ser Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 608
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 608
Arg Ala Leu Arg Lys Phe His Asp Cys Ser Thr Ala Arg Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 609
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 609
Gln Val Glu Gly Ser Tyr Tyr Asp Cys Arg Trp Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 610
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 610
Tyr Pro Cys Arg Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 611
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 611
Tyr Pro Cys Trp Leu Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 612
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 612
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 613
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 613
Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 614
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 614
Leu Tyr Cys Trp Ala Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 615
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 615
Leu Ala Cys Trp Met Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 616
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 616
Ser Ser Tyr Asp Met Asp Gln Asp Cys Arg Trp Ala Gln Leu Gly Gln
1 5 10 15
Leu Cys Ala Ile
20
<210> 617
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 617
Met Glu Asn Lys Tyr Trp Tyr Asp Cys Ser Val Ala Leu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 618
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 618
Lys Val Lys Leu Ser Trp Tyr Asp Cys Ser Val Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 619
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 619
Gly Phe Leu Leu Glu Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 620
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 620
Tyr Asp Ser Arg Ser Tyr Leu Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 621
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 621
Glu Ser Met Gly Leu Gly Tyr Pro Cys Trp Arg Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 622
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 622
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Leu Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 623
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 623
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 624
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 624
Tyr Trp Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 625
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 625
Lys Trp Cys Trp Leu Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 626
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 626
Leu Pro Cys Trp Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 627
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 627
Asp His Leu Gln Arg Trp Trp Pro Cys Arg Leu Ala Arg Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 628
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 628
Lys Ser Gly Gln Arg Tyr Tyr Asp Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 629
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 629
Glu Leu Val Lys Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Lys Ala His Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 630
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 630
Arg Ser Leu Phe Leu Trp His Asp Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 631
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 631
Leu Pro Arg Ser Gly Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala His Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 632
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 632
Leu Ser Val Asn Lys Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Asp Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Trp
20
<210> 633
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 633
Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 634
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 634
Leu Lys Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 635
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 635
Leu Asp Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Ile
1 5 10
<210> 636
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 636
Leu Trp Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 637
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 637
Tyr Pro Cys Trp Val Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 638
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 638
Trp Ser Ser Lys Val Val Lys Pro Cys His Ile Ala Arg Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 639
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 639
Leu Asp Glu Thr Tyr Trp Tyr Asp Cys His Val Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 640
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 640
Thr Ser Leu Asp Ser Tyr Tyr Asp Cys Gly Met Ala Lys Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 641
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 641
Glu Ser Gly His Tyr Ile Lys His Cys Ser Ile Ala Leu Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys His Leu
20
<210> 642
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 642
Arg Thr Tyr Asp Pro Gly Gln Asp Cys Arg Leu Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 643
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 643
Leu Met Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 644
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 644
Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 645
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 645
Tyr Trp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 646
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 646
Tyr Glu Cys His Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 647
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 647
Arg Gly Arg Trp Glu Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Val
20
<210> 648
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 648
Arg Ser Phe Glu Asn Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 649
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 649
Pro Ser Ser Arg Gly Tyr Lys Pro Cys Trp Ser Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Glu Leu
20
<210> 650
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 650
Val Asp Val Ser Gly Trp Lys Pro Cys Tyr Met Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 651
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 651
Val Glu Thr Thr Ala Trp Tyr Pro Cys Glu Leu Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 652
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 652
Leu His Cys His Asn Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 653
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 653
Leu Trp Cys His Met Ala Asn Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 654
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 654
Tyr Pro Cys His Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 655
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 655
Tyr Pro Cys His Val Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 656
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 656
Tyr Asp Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 657
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 657
Gln Trp Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 658
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 658
Leu Met Val Trp Asp Arg Arg Asp Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 659
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 659
Thr Arg Asn Glu Phe Val Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 660
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 660
Ala Val Arg Asn Val Trp Tyr Asp Cys Ser Phe Ala Arg Leu His Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Val
20
<210> 661
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 661
Glu Val Asn Trp Leu Tyr Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 662
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 662
Arg Lys Thr Trp Ile Trp Lys Asp Cys Ser Ile Ala Arg Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 663
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 663
Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 664
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 664
Tyr Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Trp Gly Asp Ile
20
<210> 665
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 665
Phe Asp Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Pro Glu His Ile
20
<210> 666
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 666
Leu Pro Cys Trp Leu Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Gly
1 5 10 15
Lys Phe Glu Arg
20
<210> 667
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 667
Tyr Asp Cys Arg Asn Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ile Asp
1 5 10 15
Val Pro Trp Glu
20
<210> 668
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 668
Leu Lys Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gly Val
1 5 10 15
Asp Asp Gly Gln
20
<210> 669
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 669
Tyr Glu Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Met Tyr Leu
1 5 10 15
Glu Gly Glu Ile
20
<210> 670
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 670
Gly Asp Val Tyr Phe Cys Trp Asn Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Phe Glu Met
20
<210> 671
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 671
Val Gln Tyr Lys Lys Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Leu Asp Pro Ser
20
<210> 672
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 672
Pro Leu Cys Tyr Ser Cys Gln Met Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Cys Asp
20
<210> 673
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 673
Ile Gly Tyr His Ala Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu His Asp Asn
20
<210> 674
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 674
Met Ser Trp Tyr Asp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu His Val Leu
20
<210> 675
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 675
Tyr Leu Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu His Val
1 5 10 15
His Trp Glu Asp
20
<210> 676
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 676
Tyr Tyr Cys Gly Ile Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Met
1 5 10 15
Gly Gly Asn Ile
20
<210> 677
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 677
Tyr His Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Pro
1 5 10 15
Gln Ile Thr Trp
20
<210> 678
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 678
Leu Gly Cys Trp Leu Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Met Phe
1 5 10 15
Pro Gly Asp Glu
20
<210> 679
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 679
Gly Trp His His Trp Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gln Val Thr
20
<210> 680
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 680
Glu Thr Val Ser Asp Cys Arg Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Tyr His Ser Ala
20
<210> 681
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 681
Trp Ser Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ile Ile Met
20
<210> 682
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 682
Trp Leu Phe Tyr Asp Cys Arg Trp Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Gly Asp
20
<210> 683
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 683
Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Met Asp Pro
1 5 10 15
Arg Ala Asn Met
20
<210> 684
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 684
Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Tyr Glu
1 5 10 15
Thr Asp Gly Arg
20
<210> 685
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 685
Tyr Trp Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Val Gln Met
1 5 10 15
Tyr Ala Ser Gln
20
<210> 686
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 686
Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Tyr Leu Asp Thr
1 5 10 15
Glu Arg His Ser
20
<210> 687
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 687
Tyr Ala Cys Tyr Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Met
1 5 10 15
Thr Asp His Gly
20
<210> 688
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 688
Pro Glu Trp Tyr Asp Cys Ser Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Phe Asp Asp
20
<210> 689
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 689
Ser Ser Tyr Tyr Ser Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Lys Leu Ser
20
<210> 690
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 690
Asp Arg Phe Asn Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ala Arg Asp
20
<210> 691
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 691
Trp Leu Tyr Pro Glu Cys Arg Phe Ala Gln Val Gly Gln Leu Cys Glu
1 5 10 15
Phe Arg Asn Gln
20
<210> 692
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 692
Ala Gly Trp His Pro Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Ala Leu
20
<210> 693
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 693
Tyr Ala Cys Trp Leu Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Met Asp Glu
1 5 10 15
Asp Phe Thr Ile
20
<210> 694
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 694
Tyr Ser Cys Gly Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val Asp
1 5 10 15
Gln Glu Pro Asp
20
<210> 695
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 695
His Pro Cys His Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu His Ser
1 5 10 15
Gly Val Tyr Asp
20
<210> 696
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 696
Leu Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp Val
1 5 10 15
Glu Val Thr Tyr
20
<210> 697
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 697
Leu Pro Cys Trp Lys Ala Tyr Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asn Met
1 5 10 15
Pro Arg Leu Asp
20
<210> 698
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 698
Ala Glu Val Lys Pro Cys His Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Thr Gly Gly
20
<210> 699
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 699
Thr Pro His Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Met Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Trp Lys
20
<210> 700
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 700
Pro Ile Tyr Gln Pro Cys His Met Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Thr Ala
20
<210> 701
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 701
Ser Lys Phe Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Ser Gly
20
<210> 702
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 702
Leu Asp Trp His Ala Cys Trp Glu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Arg Ser
20
<210> 703
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 703
Leu Trp Cys His Met Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp Ile Asp Trp
1 5 10 15
Thr Asn Gly Ser
20
<210> 704
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 704
Leu Ala Cys His Val Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Pro
1 5 10 15
Asp Gly Val Asn
20
<210> 705
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 705
Lys Pro Cys Tyr Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Ala
1 5 10 15
Glu Ser Leu Ser
20
<210> 706
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 706
Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Val Glu Pro
1 5 10 15
Trp Glu Ser Met
20
<210> 707
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 707
Tyr Trp Cys Arg Trp Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Val
1 5 10 15
Glu Asn Lys Asp
20
<210> 708
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 708
Leu His Cys Tyr Asp Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Asn
1 5 10 15
Trp Leu His Gln
20
<210> 709
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 709
Ile Lys Met Ser Pro Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gln Trp Glu
20
<210> 710
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 710
Arg His Phe Leu Asp Cys Arg Ile Ala Gln Ile Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ile Gly Phe
20
<210> 711
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 711
Pro Ala Tyr Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Met Met
20
<210> 712
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 712
Val Arg Phe His Asp Cys Ser Ile Ala Leu Val Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu His Met Tyr
20
<210> 713
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 713
Val Thr Pro Tyr Tyr Cys Trp Asn Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Met Met Trp Asn
20
<210> 714
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 714
Glu Tyr Ser Leu Asp Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Met Arg Trp
20
<210> 715
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 715
Tyr Asp Cys Arg Met Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Trp
1 5 10 15
Asp Thr Leu Tyr
20
<210> 716
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 716
Tyr Asp Cys His Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Met Leu
1 5 10 15
Gly Asp Val Thr
20
<210> 717
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 717
Tyr Pro Cys His Leu Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Glu Phe
20
<210> 718
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 718
Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Leu Gln
1 5 10 15
Asp Trp Trp Pro
20
<210> 719
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 719
Leu Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gln Glu
1 5 10 15
Glu Thr Gly Ser
20
<210> 720
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 720
Asp Gly His Tyr Glu Cys Trp Lys Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ala Gly Ala
20
<210> 721
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 721
Ser Phe Val Gln Asp Cys Ser Leu Ala Gln Leu Trp Asp Leu Cys Glu
1 5 10 15
Ile Trp Thr Asp
20
<210> 722
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 722
Glu Pro Phe Tyr His Cys Ser Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Val Arg Ala
20
<210> 723
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 723
Trp Pro Trp Gln Asp Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Met Ser Tyr
20
<210> 724
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 724
Gly Leu Thr Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asn Asn Ala
20
<210> 725
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 725
Asn Leu His Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Thr Tyr Glu
20
<210> 726
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 726
Tyr His Cys Phe Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Trp Asp
1 5 10 15
Ser Met Thr Thr
20
<210> 727
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 727
Arg Trp Cys His Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu Leu Tyr Ile
1 5 10 15
Phe Asp Lys His
20
<210> 728
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 728
Leu Pro Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Pro Ser
1 5 10 15
Ser Met Leu Thr
20
<210> 729
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 729
Trp Ala Trp Leu Asp Cys His Asn Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Leu Arg Asp
20
<210> 730
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 730
Thr Ser Phe His Asp Cys Arg Ile Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Ile Leu
20
<210> 731
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 731
Val Ser Trp Tyr Pro Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Phe Ser
20
<210> 732
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 732
Gly Asn Phe Lys Gln Cys His Met Ala Ala Val Gly Glu Leu Cys Glu
1 5 10 15
Met Glu Asn Glu
20
<210> 733
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 733
Ala Val Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Val His Pro
20
<210> 734
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 734
Tyr Asp Cys Phe Phe Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Met Gly
1 5 10 15
Asn Ser Gly Thr
20
<210> 735
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 735
Lys Ala Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Tyr Gln
1 5 10 15
Gly Gly Ile Asn
20
<210> 736
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 736
Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Leu Pro Gly Glu Leu Cys Asp Leu Met Glu
1 5 10 15
Ser Thr Val Asn
20
<210> 737
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 737
Tyr Asp Cys Ser Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Thr Gly
1 5 10 15
Pro Ser Tyr Gly
20
<210> 738
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 738
Tyr Pro Cys His Val Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ser Pro
1 5 10 15
Gly Leu His Gly
20
<210> 739
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 739
His Met Phe Tyr Pro Cys Trp Arg Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ala Asn Tyr
20
<210> 740
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 740
Ser Gly Trp Tyr Pro Cys Arg Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Glu Gly
20
<210> 741
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 741
Gln Val His Tyr Asp Cys Ser Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Asp Glu
20
<210> 742
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 742
Leu Trp Phe Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Glu Gln Thr
20
<210> 743
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 743
Val Gly Arg Gln Met Arg Lys Ala Cys His Met Ala Leu Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 744
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 744
His Trp Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 745
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 745
Ser Val Leu Leu Ser Tyr Pro Leu Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 746
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 746
Tyr Phe Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 747
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 747
Leu His Ile Leu Lys Asn Tyr Pro Cys Tyr Leu Ala Gln Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 748
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 748
His Ile Met Arg Thr Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Gln Ile Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 749
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 749
Pro Glu Arg Gly Gly Trp Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Lys Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 750
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 750
Gly Gly Met Ala Lys Tyr Asn Pro Cys His Ile Ala Lys Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 751
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 751
Tyr Phe Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 752
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 752
Ile Ser Gly Leu Gly Ile Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 753
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 753
Gly Val Thr Tyr Gln Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Leu Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Ile
20
<210> 754
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 754
Tyr Pro Cys His Leu Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 755
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 755
Arg Pro Trp Arg Gln Trp Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Arg Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Ile
20
<210> 756
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 756
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 757
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 757
Tyr Asp Cys Ser Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 758
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 758
Val Ser Val Trp Lys Asp Cys Ser Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Gly
<210> 759
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 759
Asn Glu Gln Met Ile Pro Trp Pro Cys His Leu Ala Gln Leu Gly Asp
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 760
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 760
Phe Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 761
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 761
Tyr Trp Cys His Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 762
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 762
Asp Ser Asn Ala Pro Trp Tyr Asp Cys Ser Lys Ala Leu Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 763
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 763
Trp Ser Ile Ala Asn Phe Tyr Asp Cys Arg Phe Ala His Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 764
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 764
Leu Pro Cys His Met Ala Leu Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 765
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 765
Leu Met Cys Trp Phe Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu
1 5 10
<210> 766
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 766
Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Phe
1 5 10
<210> 767
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 767
Ala Tyr Arg Ala Met Pro Tyr Tyr Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 768
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 768
Gly Ser Ser Val Glu Ile Lys Pro Cys Trp Met Ala Tyr Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys His Leu
20
<210> 769
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 769
Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Ser
1 5 10 15
Gly Asp Val His
20
<210> 770
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 770
Tyr Asp Cys Ser Met Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Met
1 5 10 15
Pro Ala Ile Lys
20
<210> 771
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 771
Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Gly
1 5 10 15
Trp Phe Gly Val
20
<210> 772
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 772
Gly Val Phe Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Ala Ser
20
<210> 773
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 773
Tyr Lys Phe Leu Pro Cys Trp Arg Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Thr Ala
20
<210> 774
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 774
Ala Asn Phe Tyr Asp Cys Arg Tyr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Met Asn Val
20
<210> 775
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 775
Arg Arg Ala Ser Trp Cys His Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Leu Trp Glu
20
<210> 776
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 776
His Pro Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asn Phe
1 5 10 15
Pro Tyr Val Glu
20
<210> 777
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 777
Thr Pro Cys Tyr Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Trp Ala Leu Glu
20
<210> 778
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 778
Leu Trp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Arg Ser Phe Met
20
<210> 779
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 779
Tyr Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Ser
1 5 10 15
Trp Gly Asp Ile
20
<210> 780
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 780
Leu Pro Cys Trp Lys Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Tyr Asp
1 5 10 15
Met Gly His Ser
20
<210> 781
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 781
Trp Ala Phe Tyr Asp Cys Phe Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Ile Gly
20
<210> 782
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 782
Lys Thr Trp Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asn Met Asn
20
<210> 783
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 783
Leu Pro Cys Trp Leu Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gln Tyr
1 5 10 15
Glu Tyr Asn Asp
20
<210> 784
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 784
Phe Ser Phe Gln His Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Gly Tyr Glu
20
<210> 785
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 785
Tyr Pro Cys Arg Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ser Glu
1 5 10 15
Trp Gln Gln Leu
20
<210> 786
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 786
Tyr Ala Cys Trp Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Asp Met Val Thr
20
<210> 787
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 787
Gly Phe Ser His Phe Cys Trp Glu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ile Tyr Gly
20
<210> 788
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 788
Leu Tyr Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu His
1 5 10 15
Val Asp Trp Asn
20
<210> 789
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 789
Leu Trp Cys Gly Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Leu
1 5 10 15
Gly Ile His Asp
20
<210> 790
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 790
Leu Leu Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Gly
1 5 10 15
Glu Val Met Lys
20
<210> 791
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 791
Lys Val Trp Tyr Pro Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Gln Phe
20
<210> 792
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 792
Gly Glu Trp Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Pro Val
20
<210> 793
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 793
Tyr Pro Cys Trp Phe Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gly Leu
1 5 10 15
Thr Asp Thr Lys
20
<210> 794
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 794
Val Ser Trp Val Asp Cys His Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Asp Ser
20
<210> 795
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 795
Gln Phe Trp Leu Gly Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Gln Pro
20
<210> 796
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 796
Tyr Thr Trp Leu Asp Cys Ser Val Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Ser Met
20
<210> 797
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 797
Ala Leu Ser Trp Leu Trp Gln Asp Cys Ala Leu Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 798
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 798
Gly Asp Leu Val Met Phe Tyr Asp Cys Arg Phe Ala Arg Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 799
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 799
Arg Leu Phe Asp Pro Asp Gln Asn Cys Arg Phe Ala Leu Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Leu Leu
20
<210> 800
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 800
Gly Ser Val Trp Glu Phe Tyr Asp Cys Phe Ile Ala Arg Val Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 801
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 801
Ser Asp Leu Met Val Trp Lys Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu
1 5 10 15
Leu Cys Asp Leu
20
<210> 802
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 802
Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu
1 5 10
<210> 803
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 803
Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Leu
1 5 10 15
Glu Ser Val Pro
20
<210> 804
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 804
Met Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Ser Val Asp
20
<210> 805
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 805
Pro Leu Asn Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Asp Leu Arg
20
<210> 806
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 806
Trp Lys Phe Gln Asp Cys Arg Thr Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp
1 5 10 15
Leu Trp Pro Tyr
20
<210> 807
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 807
Leu Tyr Cys Gly Met Ala His Val Gly Gln Leu Cys Ile Leu Glu Asp
1 5 10 15
Trp Arg Gly Ala
20
<210> 808
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 808
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 809
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(4)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(13)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(17)
<223> 任何氨基酸
<400> 809
Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa
<210> 810
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 810
Gln Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Leu Trp
1 5 10 15
Pro Gly Pro Leu
20
<210> 811
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 811
Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 812
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 812
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Gln Glu
1 5 10 15
<210> 813
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 813
Trp Tyr Pro Cys Tyr Arg Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 814
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 814
Trp Gln Arg Glu Trp Arg Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Asp Met Cys Asp Leu Asp
20
<210> 815
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 815
Gln Asp Glu Ala Val Glu Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 816
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 816
Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 817
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 817
Ser Val Val Val Asn Asn Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 818
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 818
Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 819
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 819
Val Met Ser Pro Thr Arg Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 820
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 820
Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 821
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 821
Trp Arg Pro Cys Trp Arg Ala Tyr Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Ala Met Pro Arg Ala Thr
20
<210> 822
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 822
Ile Arg Ser Cys Ser Pro Cys Trp Ser Ala Asp Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Cys Glu Trp
20
<210> 823
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 823
Ser Gly His Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Met Glu Glu Arg Ala
20
<210> 824
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 824
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gln
1 5 10 15
Thr Met Gly Tyr Ser His
20
<210> 825
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 825
Ala Gly Asp Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Glu Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Gly Pro Thr
20
<210> 826
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 826
Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Ser Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Thr Gly Lys Arg Gln Gly
20
<210> 827
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 827
Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Lys Ser Met
20
<210> 828
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 828
Glu Gly Val Phe Phe Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp His Gly Leu
20
<210> 829
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 829
Thr Gly Arg Trp Lys Pro Cys Trp Met Ala Gly Leu His Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Gly Phe Arg
20
<210> 830
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 830
Arg Lys His Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Gly Met Pro
20
<210> 831
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 831
Asp Ile Gly Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Asp Glu Lys
20
<210> 832
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 832
Asp Ser Asp Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Asp Ala Arg
20
<210> 833
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 833
Gly Glu Arg Trp Lys Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Phe Asn Trp
20
<210> 834
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 834
Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Met Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Tyr Pro Tyr Val Pro Gly
20
<210> 835
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 835
Gln Thr Lys Leu Glu Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 836
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 836
Trp Gly Arg Lys Glu Gln Trp Leu Pro Cys Trp Lys Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 837
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 837
Val Pro Arg Ala Asn Ala Trp His Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 838
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 838
Gly Arg Gln Gln Lys Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Met Glu
20
<210> 839
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 839
Trp Leu Asn Arg His Leu Phe Asn Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 840
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 840
Ala Gln Val Arg Arg Glu Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Thr
20
<210> 841
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 841
Glu Thr Glu Gln Met Ser Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Leu Trp
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 842
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 842
Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 843
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 843
Glu Arg Arg Pro Asp Thr Trp Phe Pro Cys Trp Arg Ala Leu Val Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 844
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 844
Trp Gly Arg Asn Arg Ser Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 845
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 845
Gln Asp Arg Arg Ser Pro Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Ala
20
<210> 846
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 846
Thr Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Tyr Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Phe Glu Gly Gly
20
<210> 847
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 847
Ser Glu Gln Trp Trp Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Arg Glu Leu
20
<210> 848
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 848
Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Leu Gly Glu Ile Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Met Thr Gly Pro Asp Ser
20
<210> 849
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 849
Gln Asp Gly Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Tyr Lys Arg
20
<210> 850
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 850
Asn Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Ser Arg Pro
20
<210> 851
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 851
Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Gly Asp Thr Asp Ser Met
20
<210> 852
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 852
Lys Ser Asn Phe Phe Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Pro Glu Thr
20
<210> 853
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 853
Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Phe Leu Arg Glu Leu Asn
20
<210> 854
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 854
His Ala Ser Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Pro Asn Pro
20
<210> 855
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 855
Asn Gly Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Glu Arg Trp
20
<210> 856
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 856
Trp Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ile Glu Ala
20
<210> 857
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 857
Arg Gln Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Glu Leu
20
<210> 858
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 858
Arg Gln Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Glu Pro Thr
20
<210> 859
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 859
Asn Asn Ser Arg Glu Gly Trp Phe Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Asp Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 860
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 860
Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 861
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 861
Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 862
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 862
Ser Trp His Ala Glu Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 863
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 863
Lys Met His Lys Ala Val Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 864
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 864
Asp Val Leu Gly Asp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 865
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 865
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 866
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 866
Lys Leu Gln Ser Trp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 867
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 867
Asn Glu Pro Glu Gly Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu His
20
<210> 868
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 868
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 869
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 869
Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Pro Gly Pro Pro Ala Met
20
<210> 870
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 870
Trp Gly Thr Thr Trp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 871
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 871
Ala Lys Gly Trp Asp Thr Trp Lys Pro Cys Trp Leu Ala Asn Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 872
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 872
Arg Asp Glu Ser Ala Gly Tyr Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Glu
20
<210> 873
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 873
Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 874
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 874
Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 875
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 875
Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
<210> 876
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 876
Gln Gly Pro Val Arg Leu Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Asp
20
<210> 877
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 877
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Pro Gly Glu Leu Cys Asp Val Asp
1 5 10 15
<210> 878
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 878
Trp His Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 879
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 879
Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
<210> 880
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 880
Val Arg Pro Met Gly Val Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Cys Asp Leu Val
20
<210> 881
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 881
Val Pro Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Ser Asp Asp
20
<210> 882
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 882
Tyr Arg Gly Trp Leu Pro Cys Trp Arg Ala Lys Leu Gly Asp Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Gly Gln Pro Met
20
<210> 883
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 883
Gly Glu Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Met Asp Pro Arg Val
20
<210> 884
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 884
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Glu Ser Thr Arg Leu Thr
20
<210> 885
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 885
Ile Gly Ser Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Pro Glu Leu
20
<210> 886
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 886
Gly Thr Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Val Leu Glu
20
<210> 887
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 887
Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Glu Thr Ser Gly Gly Thr
20
<210> 888
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 888
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gly
1 5 10 15
Pro Thr Glu Ser Asn Leu
20
<210> 889
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 889
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Tyr Pro Ser Trp Ala Gln
20
<210> 890
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 890
Arg Gly Met Cys Tyr Pro Cys Trp Phe Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Cys Asp Gln
20
<210> 891
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 891
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Ala Gly Ala Arg His Leu
20
<210> 892
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 892
Lys Ser Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Gln Pro
20
<210> 893
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 893
Gly Pro Arg Phe Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Asp Met Gly
20
<210> 894
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 894
Arg Val Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Glu Glu Ser Val
20
<210> 895
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 895
Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Gln Tyr Val Pro Leu Pro
20
<210> 896
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 896
Tyr Leu Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Ser Pro Leu Lys Ala Arg
20
<210> 897
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 897
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Asp His Trp Pro Ala Met
20
<210> 898
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 898
Trp Tyr Pro Cys Trp Arg Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp
1 5 10 15
Pro Pro Ile Ala Val Glu
20
<210> 899
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 899
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Ala Glu Arg Ser Pro Val
20
<210> 900
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 900
Arg Asp Gln Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asp Glu Val Phe
20
<210> 901
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 901
Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Lys Pro Val Thr Glu Arg
20
<210> 902
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 902
Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu
1 5 10 15
Thr Ser Gly Gly Phe Pro
20
<210> 903
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 903
Ser Gly His Cys Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Leu Asn Cys Gly Ala
20
<210> 904
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 904
Ile His Cys Asn Ser Gln Met Gly Ile Leu Ile Cys Trp Tyr
1 5 10
<210> 905
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 905
Ile Met Cys Asp Ser Ser Ser Gly Val Ser Ile Cys Trp Thr
1 5 10
<210> 906
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 906
Ile Thr Cys Gln Thr Phe Asn Gly Val Pro Leu Cys Trp Lys
1 5 10
<210> 907
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 907
Leu Glu Cys Asp Ala Ser Met Ser Val Met Ile Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 908
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 908
Arg Val Cys Gln Asp Trp Leu Gly Val Lys Leu Cys Trp Asn
1 5 10
<210> 909
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 909
Val Ser Cys Asp Gly Ser Ser Gly Val Leu Leu Cys Trp Met
1 5 10
<210> 910
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 910
Tyr Leu Cys Asp Glu Ser Met Gly Val Lys Leu Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 911
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 911
Val Thr Cys Gln Thr Trp Asn Gln Val Leu Leu Cys Trp Ser
1 5 10
<210> 912
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 912
Leu Asp Cys Asp Thr Ser Met Gly Val Pro Leu Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 913
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 913
Val Met Cys Glu Asp Trp Gly Gly Val Pro Ile Cys Trp Ile
1 5 10
<210> 914
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 914
Phe Ser Cys Phe Ile Leu Glu Thr Leu Glu Leu Ala Cys Trp Pro
1 5 10 15
<210> 915
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 915
Gly Ala Cys Asn Pro His Thr Gln Gln Glu Asp Cys Phe Gly
1 5 10
<210> 916
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 916
Ile Glu Cys Gln Val Phe His Gly Leu Glu Leu Cys Trp Ile
1 5 10
<210> 917
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 917
Val Met Cys Glu Leu Phe Asp Glu Val Glu Leu Cys Trp Phe
1 5 10
<210> 918
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 918
Phe Val Cys Glu Leu Trp Asp Gly Ile Glu Leu Cys Ile Pro
1 5 10
<210> 919
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 919
Leu Thr Cys Val Thr Tyr Glu Gly Val Asp Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 920
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 920
Val Glu Cys Asp Val Tyr His Gly Val Glu Ile Cys Trp Ala
1 5 10
<210> 921
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 921
Leu Ser Leu Gly Gln Lys Asp Trp Trp Leu Ile Leu
1 5 10
<210> 922
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 922
Gln Leu Gln Gly Leu Cys Asp Phe Phe Trp Ala His
1 5 10
<210> 923
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 923
Leu Phe Asn Phe Cys Gln Gly Asp Lys Thr Cys Met Gln Trp His
1 5 10 15
<210> 924
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 924
Glu Cys Gly Gly Ala Trp Ala Met Leu Leu Trp Pro His Cys Thr
1 5 10 15
<210> 925
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 925
Ile Cys Thr Arg Leu His Asp Val Val Pro Ile Trp Ser Cys Pro
1 5 10 15
<210> 926
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 926
Gln Cys Tyr Arg Pro Ser Arg Asp Ile Pro Leu Tyr Leu Cys Ser
1 5 10 15
<210> 927
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 927
Leu Phe Asn Phe Cys Gln Gly Asp Lys Thr Cys Met Gln Trp His
1 5 10 15
<210> 928
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 928
Val Cys Trp Leu Thr His Asn Arg Gln Ser Tyr Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 929
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 929
Cys Asp Leu Trp Pro Leu Thr Ala Gln Asn Phe Tyr Gly Cys
1 5 10
<210> 930
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 930
Cys Pro Gly Glu Leu Arg Gly Pro Glu Arg Ala Trp Val Cys
1 5 10
<210> 931
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(13)
<223> 任何氨基酸
<400> 931
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5 10
<210> 932
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 932
Cys Ala Asn Leu His Asp Thr Gln Glu Trp Trp Tyr Tyr Cys
1 5 10
<210> 933
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 933
Cys Glu Leu Leu Thr Gly Ile Pro Glu Tyr Asn Phe Leu Cys
1 5 10
<210> 934
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 934
Cys Phe Ile Arg Phe Tyr Gln Asp Lys Tyr Asp Tyr Val Cys
1 5 10
<210> 935
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 935
Cys Phe Ile Arg Tyr Leu Arg Gly Glu Phe Ser Phe Val Cys
1 5 10
<210> 936
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 936
Cys Phe Leu Arg Phe Ile His Gly Glu Leu Asp Tyr Tyr Cys
1 5 10
<210> 937
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 937
Cys Phe Val Met Tyr Lys Asn Asn Glu Phe Ser Leu Ile Cys
1 5 10
<210> 938
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 938
Cys Gly Ile Ala Tyr Arg Ser Gly Glu Phe Thr Met Ile Cys
1 5 10
<210> 939
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 939
Cys Leu Ile Tyr Lys Glu Gln Lys Phe Ala Leu Ile Glu Cys
1 5 10
<210> 940
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 940
Cys Tyr Ile Ile Tyr Arg Leu Gly Thr Phe Ser Tyr Met Cys
1 5 10
<210> 941
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> 任何氨基酸
<400> 941
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 942
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(4)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(10)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(15)
<223> 任何氨基酸
<400> 942
Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
<210> 943
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 943
Lys Met Asn Lys Cys Ala Thr Pro Ser Gln Cys Ser Val Ile Phe
1 5 10 15
<210> 944
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 944
Asn Leu Asn Lys Cys Trp Asn Pro Arg Ser Cys Ser Ser Lys Phe
1 5 10 15
<210> 945
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 945
Thr Tyr Asn Lys Cys Arg Ser Pro Phe Glu Cys Ser Gly Ile Phe
1 5 10 15
<210> 946
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 946
Tyr Leu Asn Lys Cys Tyr Ser Pro Ser Ser Cys Gln Leu Arg Leu
1 5 10 15
<210> 947
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 947
Ser Leu Tyr Lys Cys Asn Ser Pro Leu Ser Cys Ser Asn Ile Phe
1 5 10 15
<210> 948
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 948
Ser Leu Leu Lys Cys Tyr Asn Ala Ser Thr Cys Ala Ser Val Phe
1 5 10 15
<210> 949
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(5)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(14)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> 任何氨基酸
<400> 949
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa
20
<210> 950
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 950
Ile Glu Cys Asp Thr Ser Tyr Gly Val Tyr Ile Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 951
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 951
Ile Glu Cys Glu Glu Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 952
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 952
Pro Glu Gly Arg Glu Val Val Val Cys Arg Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 953
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 953
Ile Trp Gly Arg Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 954
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 954
Leu Ala Leu Arg Lys Glu Val Val Cys Gln Glu Tyr Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 955
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 955
His Glu Ala Arg Glu Val Val Val Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 956
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 956
Met Val Asn Arg Glu Val Val Val Cys Glu Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 957
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 957
Thr Ala Asn Gln Thr Val Val Glu Cys Gln Val Trp Gly Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 958
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 958
Val Glu Cys Gln Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys
1 5 10
<210> 959
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 959
Asp Val Glu Cys Val Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp His
1 5 10 15
<210> 960
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 960
Ile Val Cys Glu Glu Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 961
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 961
Asp Phe Glu Arg Ser Tyr Val Val Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 962
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 962
Ala His Ser Arg Gln Glu Val Val Cys Glu Glu Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 963
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 963
Ser Ala Pro Glu Arg Trp Val Glu Cys Glu Asp Trp Gln Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Val
20
<210> 964
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 964
Tyr Ser Arg Glu Leu Tyr Val Gln Cys Glu Asp Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 965
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 965
Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln
1 5 10
<210> 966
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 966
Asp Val Val Cys Gln Asn Trp Glu Gly Val Asp Leu Cys Trp His
1 5 10 15
<210> 967
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 967
Ser Ala Gly Arg Gln Glu Val Val Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 968
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 968
Gly Gln Gly Arg Glu Val Val Val Cys His Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 969
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 969
Asp Trp Arg Arg Ser Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 970
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 970
Asp Val Val Cys Gln Asn Trp Asp Gly Val Asp Leu Cys Trp His
1 5 10 15
<210> 971
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 971
Thr Leu Gly Arg Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 972
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 972
Arg Leu Leu Asn Ser Val Val Glu Cys Leu Asp Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 973
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 973
Ile Val Cys Glu Asp Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Ile
1 5 10
<210> 974
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 974
Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys
1 5 10
<210> 975
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 975
Gly Asp Arg Pro Lys Glu Val Val Cys Glu Asp Trp Lys Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 976
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 976
Glu Arg Pro Arg Ser Phe Ile Glu Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Leu
20
<210> 977
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 977
Glu Gly Ser Thr Thr Thr Ile Glu Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Leu
20
<210> 978
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 978
Ala Asn Gln Asn Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp His Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 979
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 979
Arg Ser Asp Asp Glu Val Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 980
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 980
Ile Glu Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu
1 5 10
<210> 981
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 981
Thr Trp Asn Met Ser Glu Leu Glu Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu
1 5 10 15
Ile Cys Trp His
20
<210> 982
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 982
Gly Asn Asp Asp Ser Tyr Ile Val Cys Glu Glu Trp Lys Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Ile
20
<210> 983
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 983
Phe Ala His His Gly Val Val Glu Cys Gln Glu Trp Tyr Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 984
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 984
Leu Asn Arg Ser Val Trp Ile Glu Cys Glu Glu Tyr Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Leu
20
<210> 985
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 985
Trp Ser Lys Lys Ala Glu Val Val Cys Glu Glu Trp Gly Gly Val Glu
1 5 10 15
Phe Cys Trp Ile
20
<210> 986
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 986
Arg Ser Asn Gln Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Leu Cys Trp Gln
20
<210> 987
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 987
Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Tyr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Cys Met Gln
20
<210> 988
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 988
Ile Leu Cys Gln Glu Phe Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Glu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Glu
20
<210> 989
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 989
Lys Ser Gln Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Val Ser Glu
20
<210> 990
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 990
Lys Ile Thr Val Glu Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Thr Trp Ile
20
<210> 991
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 991
Arg Pro Gln Ile Glu Cys Gln Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Thr Arg Glu Glu
20
<210> 992
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 992
Val Ser Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Asp Gly
1 5 10 15
Asp Leu Ala Ala
20
<210> 993
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 993
Ile Met Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Arg
1 5 10 15
Asp Lys Ala Asn
20
<210> 994
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 994
Gly Leu Glu Ile Ala Cys Glu Asp Trp Tyr Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Leu Arg Arg Ala
20
<210> 995
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 995
Gly Tyr Gly Val Leu Cys Gln Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Val Gln Arg Glu Ala Gly Val
20
<210> 996
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 996
Pro Tyr Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Glu Asn Arg
20
<210> 997
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 997
Lys Leu Thr Val Glu Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Gly Val Glu
20
<210> 998
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 998
Ile Asn Cys Gln Thr Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Asp Glu
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Gln
20
<210> 999
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 999
Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Glu Pro
1 5 10 15
Pro Leu Leu Pro
20
<210> 1000
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1000
Arg Val Gln Val Glu Cys Glu Asp Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Val Arg Val
20
<210> 1001
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1001
Asp Arg Gln Val Val Cys Glu Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Glu Ser
20
<210> 1002
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1002
Lys Thr Thr Val Ala Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Glu Arg Val
20
<210> 1003
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1003
Arg Pro Glu Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Ser Pro Leu
20
<210> 1004
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1004
Arg Leu Gly Val Glu Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Asp Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Ser Ala Phe
20
<210> 1005
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1005
Lys Pro Val Val Val Cys Glu Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Leu Glu Ile Gln
20
<210> 1006
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1006
Val Val Cys Glu Val Phe Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys Glu Asn
1 5 10 15
Glu Glu Phe Thr
20
<210> 1007
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1007
Thr Asp Glu Val Ser Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Arg Gln
20
<210> 1008
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1008
Pro Val Glu Val Arg Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Val Gly Ile
20
<210> 1009
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1009
Gly Pro Glu Val Val Cys Glu Glu Phe Asn Arg Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Glu Tyr Asn
20
<210> 1010
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1010
Lys Tyr Ile Val Glu Cys Gln Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Glu Met Val
20
<210> 1011
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1011
Val Thr Cys Gln Glu Tyr Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Thr Val Gly
1 5 10 15
Cys Ala Tyr Ser
20
<210> 1012
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1012
Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Thr Gly
1 5 10 15
Pro Gly Ala His Ala
20
<210> 1013
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1013
Ile Val Cys Glu Glu Tyr Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Glu Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Pro
20
<210> 1014
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1014
Glu Gln Gln Val Val Cys Gln Glu Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Ala Gly
20
<210> 1015
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1015
Gln Leu Gly Val Glu Cys Gln Asn Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Ser Glu Ile
20
<210> 1016
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1016
Thr Ala Glu Val Val Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Val Leu
20
<210> 1017
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1017
Ser Pro Ser Ile Val Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Val Asp Tyr Ser
20
<210> 1018
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1018
Ala Val Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys Met Gln
1 5 10 15
Asp Ile Leu Asp
20
<210> 1019
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1019
Val Glu Cys Glu Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Ala Asp
1 5 10 15
Glu Val Met Trp
20
<210> 1020
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1020
His Ser Thr Val Ile Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ile Glu Asn Asp
20
<210> 1021
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1021
Lys Lys Ile Val Val Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Thr Glu Asp Asp
20
<210> 1022
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1022
Ser Val Glu Val Val Cys Glu Glu Trp His Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Val Phe Ile
20
<210> 1023
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1023
Arg Trp Ala Val Ser Cys Gln Asp Trp Gln Gly Ile Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Glu Trp Asp
20
<210> 1024
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1024
Arg Thr Gly Val Glu Cys Gln Asp Trp His Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Pro Val Trp Glu
20
<210> 1025
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1025
Gly Tyr Gly Val Val Cys Glu Asp Phe Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Leu Glu Arg Lys
20
<210> 1026
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1026
Arg Thr Glu Val Glu Cys Glu Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp
1 5 10 15
Leu
<210> 1027
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1027
Ile Leu Cys Glu Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser
<210> 1028
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(12)
<223> 任何氨基酸
<400> 1028
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 1029
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1029
Cys Gln Ser Val Gly Asp Trp Cys Asp Met
1 5 10
<210> 1030
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1030
Cys Asp Ala Val Gly Ser Trp Cys Asp Phe Cys
1 5 10
<210> 1031
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1031
Cys Phe Thr Val Gly Asp Tyr Cys Gly Tyr
1 5 10
<210> 1032
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1032
Trp Cys Ser Asp Ile Gly Gln Tyr Cys Asp Tyr
1 5 10
<210> 1033
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1033
Cys Tyr Glu Val Gly Asp Tyr Cys Gln Ser
1 5 10
<210> 1034
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1034
Cys Gly Met Ala Ile Gly Asp Leu Cys Met
1 5 10
<210> 1035
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1035
Cys Leu Glu Val Gly Cys Ile Trp Asp Met Phe Val
1 5 10
<210> 1036
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1036
Phe Cys Asp Met Gly Thr Val Trp Pro Asp Leu Ser
1 5 10
<210> 1037
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1037
Asp Cys Met Leu Tyr Glu Leu Cys Asp Ile Asp Val Leu
1 5 10
<210> 1038
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1038
Ser Cys Cys Val Gly Asp Ile Trp Asp Thr Phe
1 5 10
<210> 1039
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1039
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Leu Met Pro Phe Leu
1 5 10
<210> 1040
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1040
Phe Leu Val Cys Asp Asp His Tyr Cys Trp Leu Trp Thr
1 5 10
<210> 1041
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1041
Trp Glu Ser Trp Asn Val Gly Asp Leu Val Asn Leu Val Asn Trp
1 5 10 15
<210> 1042
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1042
Cys Tyr Glu Val Gly Asp Tyr Cys Gln Ser Pro Leu
1 5 10
<210> 1043
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1043
Arg Trp Gly Asp Val Gly Asp Leu Leu Met Pro Leu
1 5 10
<210> 1044
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1044
Arg Ser Cys Tyr Tyr Lys Arg Pro Arg Leu Trp Cys Ser Glu
1 5 10
<210> 1045
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1045
Ile Cys Tyr Tyr Ser Pro Ser Asp Asn Thr Thr Val Cys Glu
1 5 10
<210> 1046
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸
<400> 1046
Ala Ser Cys Xaa Trp Leu Val Ser Phe Gly Arg Ser Val Cys Leu
1 5 10 15
<210> 1047
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1047
Cys Leu Ser Ile Gly Phe Arg Asp Ile Cys Phe Tyr Arg Val
1 5 10
<210> 1048
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1048
Asp Cys Met Leu Tyr Glu Leu Cys Asp Ile Asp Val Leu
1 5 10
<210> 1049
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1049
Phe Leu Val Cys Asp Asp His Tyr Cys Trp Leu Trp Thr
1 5 10
<210> 1050
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 1050
Ile Cys Tyr Tyr Ser Pro Ser Asp Asn Thr Thr Val Cys Glu
1 5 10

Claims (16)

1.IL-2Rγc配体，其包含式(12)(SEQ ID NO:949)的氨基酸序列或式(12)(SEQ ID NO:949)的部分氨基酸序列：
–X171–X172–X173–X174–X175–C–X176–X177–X178–X179–X180–X181–X182–X183–C–X184–X185–X186–X187–X188– (12)
其中，
X174选自A、I、E、I、L、M、N、Q、R、S、T和V；
X175选自A、E、I、L、M、N、Q、R、S、T和V；
X176选自D、E、H、L、Q、R和V；
X177选自D、E、N、T和V；
X178选自F、S、W和Y；
X179选自A、D、E、G、H、K、N、Q、R和Y；
X180选自G和R；
X181是V；
X182选自D、E和Y；
X183选自F、I和L；
X184是W；和
X185选自C、H、I、L、P、Q、T、V和Y。
2.如权利要求1所述的IL-2Rγc配体，其中，
X174选自I和V；
X175选自E、I、L、M和V；
X176选自D、E和Q；
X177选自D和E；
X178选自F和W；
X179选自D、E、N和Q；
X180是G；
X181是V；
X182选自D和E；
X183是L；
X184是W；和
X185选自I、L、Q和V。
3.如权利要求1所述的IL-2Rγc配体，其中，
X174是V；
X175选自E、L、M和V；
X176是Q；
X177选自D和E；
X178是W；
X179选自D、E、N和Q；
X180是G；
X181是V；
X182是E；
X183是L；
X184是W；和
X185选自I、L、Q和V。
4.如权利要求1所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:950至SEQ ID NO:1027中任一个的氨基酸序列：
SEQ ID NO:950 I E C D T S Y G V Y I C W Q
SEQ ID NO:951 I E C E E W R G V E L C W Q
SEQ ID NO:952 P E G R E V V V C R D W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:953 I W G R T V V E C Q D W E G V E L C W Q
SEQ ID NO:954 L A L R K E V V C Q E Y Y G V E L C W I
SEQ ID NO:955 H E A R E V V V C Q D W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:956 M V N R E V V V C E D W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:957 T A N Q T V V E C Q V W G G V E L C W Q
SEQ ID NO:958 V E C Q E W G G V E L C W C
SEQ ID NO:959 D V E C V D W G G V E L C W H
SEQ ID NO:960 I V C E E W R G V E L C W L
SEQ ID NO:961 D F E R S Y V V C Q D W D G V E L C W I
SEQ ID NO:962 A H S R Q E V V C E E W Y G V E L C W I
SEQ ID NO:963 S A P E R W V E C E D W Q G V E L C W V
SEQ ID NO:964 Y S R E L Y V Q C E D W E G V E L C W I
SEQ ID NO:965 V V C Q D W E G V E L C W Q
SEQ ID NO:966 D V V C Q N W E G V D L C W H
SEQ ID NO:967 S A G R Q E V V C Q D W N G V E L C W I
SEQ ID NO:968 G Q G R E V V V C H D W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:969 D W R R S V V E C Q D W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:970 D V V C Q N W D G V D L C W H
SEQ ID NO:971 T L G R T V V E C Q D W G G V E L C W Q
SEQ ID NO:972 R L L N S V V E C L D W E G V E L C W Q
SEQ ID NO:973 I V C E D W R G V E L C W I
SEQ ID NO:974 V V C Q E W E G V E L C W C
SEQ ID NO:975 G D R P K E V V C E D W K G V E L C W I
SEQ ID NO:976 E R P R S F I E C Q E W E G V E L C W L
SEQ ID NO:977 E G S T T T I E C E E W A G V E L C W L
SEQ ID NO:978 A N Q N T V V E C Q D W H G V E L C W Q
SEQ ID NO:979 R S D D E V V V C Q E W E G V E L C W Q
SEQ ID NO:980 I E C E E W A G V E L C W L
SEQ ID NO:981 T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H
SEQ ID NO:982 G N D D S Y I V C E E W K G V E L C W I
SEQ ID NO:983 F A H H G V V E C Q E W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:984 L N R S V W I E C E E Y E G V E L C W L
SEQ ID NO:985 W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I
SEQ ID NO:986 R S N Q T V V E C Q D W E G V E L C W Q
SEQ ID NO:987 V V C Q E W E G V E L C W Y A G E C M Q
SEQ ID NO:988 I L C Q E F E G V E L C W L E E S L A E
SEQ ID NO:989 K S Q V E C Q D W E G V E L C W V V S E
SEQ ID NO:990 K I T V E C Q D W D G V E L C W P T W I
SEQ ID NO:991 R P Q I E C Q E W Q G V E L C W T R E E
SEQ ID NO:992 V S C Q E W D G V E L C W V D G D L A A
SEQ ID NO:993 I M C Q E W D G V E L C W L E R D K A N
SEQ ID NO:994 G L E I A C E D W Y G V E L C W L R R A
SEQ ID NO:995 G Y G V L C Q E W Q G V E L C W P V Q R E A G V
SEQ ID NO:996 P Y G V V C Q D W A G V E L C W V E N R
SEQ ID NO:997 K L T V E C Q D W D G V E L C W V G V E
SEQ ID NO:998 I N C Q T W N G V E L C W V D E G L Y Q
SEQ ID NO:999 V V C Q E W E G V E L C W V E P P L L P
SEQ ID NO:1000 R V Q V E C E D W N G V E L C W P V R V
SEQ ID NO:1001 D R Q V V C E E W D G V E L C W I E E S
SEQ ID NO:1002 K T T V A C Q D W G G V E L C W V E R V
SEQ ID NO:1003 R P E V V C Q E W E G V E L C W I S P L
SEQ ID NO:1004 R L G V E C Q E W E G V D L C W I S A F
SEQ ID NO:1005 K P V V V C E E W Q G V E L C W L E I Q
SEQ ID NO:1006 V V C E V F Q G V E L C W C E N E E F T
SEQ ID NO:1007 T D E V S C Q E W E G V E L C W I E R Q
SEQ ID NO:1008 P V E V R C Q E W E G V E L C W V V G I
SEQ ID NO:1009 G P E V V C E E F N R V E L C W V E Y N
SEQ ID NO:1010 K Y I V E C Q E W G G V E L C W P E M V
SEQ ID NO:1011 V T C Q E Y E G V E L C W T V G C A Y S
SEQ ID NO:1012 V V C Q E W E G V E L C W Q T G P G A H A
SEQ ID NO:1013 I V C E E Y N G V E L C W V E T S V K P
SEQ ID NO:1014 E Q Q V V C Q E W N G V E L C W I E A G
SEQ ID NO:1015 Q L G V E C Q N W R G V E L C W V S E I
SEQ ID NO:1016 T A E V V C Q E W D G V E L C W I E V L
SEQ ID NO:1017 S P S I V C E E W A G V E L C W V D Y S
SEQ ID NO:1018 A V C Q D W Y G V E L C W C M Q D I L D
SEQ ID NO:1019 V E C E E W G G V E L C W L A D E V M W
SEQ ID NO:1020 H S T V I C Q D W D G V E L C W I E N D
SEQ ID NO:1021 K K I V V C Q D W G G V E L C W T E D D
SEQ ID NO:1022 S V E V V C E E W H G V E L C W P V F I
SEQ ID NO:1023 R W A V S C Q D W Q G I E L C W P E W D
SEQ ID NO:1024 R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E
SEQ ID NO:1025 G Y G V V C E D F R G V E L C W L E R K
SEQ ID NO:1026 R T E V E C E D W E G V E L C W L
SEQ ID NO:1027 I L C E E W Q G V E L C W L E G G G S。
5.如权利要求1所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含选自SEQ ID NO:952-958、961、962、965、971、972、974和1012中任一个的氨基酸序列：
SEQ ID NO:952 P E G R E V V V C R D W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:953 I W G R T V V E C Q D W E G V E L C W Q
SEQ ID NO:954 L A L R K E V V C Q E Y Y G V E L C W I
SEQ ID NO:955 H E A R E V V V C Q D W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:956 M V N R E V V V C E D W Y G V E L C W Q
SEQ ID NO:957 T A N Q T V V E C Q V W G G V E L C W Q
SEQ ID NO:958 V E C Q E W G G V E L C W C
SEQ ID NO:961 D F E R S Y V V C Q D W D G V E L C W I
SEQ ID NO:962 A H S R Q E V V C E E W Y G V E L C W I
SEQ ID NO:965 V V C Q D W E G V E L C W Q
SEQ ID NO:971 T L G R T V V E C Q D W G G V E L C W Q
SEQ ID NO:972 R L L N S V V E C L D W E G V E L C W Q
SEQ ID NO:974 V V C Q E W E G V E L C W C
SEQ ID NO:1012 V V C Q E W E G V E L C W Q T G P G A H A。
6.如权利要求1所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体包含具有SEQ ID NO:965的氨基酸序列：
SEQ ID NO:965 V V C Q D W E G V E L C W Q。
7.如权利要求1至6中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中每个氨基酸序列独立地包含下列保守取代之一：具有小疏水侧链的氨基酸，包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；具有含羟基侧链的氨基酸，包括丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性侧链的氨基酸，包括天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有极性-中性侧链的氨基酸，包括组氨酸(H)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有碱性侧链的氨基酸，包括精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；具有大疏水侧链的氨基酸，包括异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；和具有芳族侧链的氨基酸，包括苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
8.如权利要求1至7中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述IL-2Rγc配体对人IL-2Rγc亚基展现出的结合亲和力(IC50)小于100μM。
9.如权利要求1至8中任一项所述的IL-2Rγc配体，其中所述氨基酸序列在N-末端、C-末端或者在N-末端和C-末端二者上以氨基酸-G-G-结尾。
10.化合物，其包含至少一种权利要求1至9中任一项所述的IL-2Rγc配体。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物选自肽、缀合物和融合蛋白。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物包含至少一种IL-2Rβ配体。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物包含权利要求1至9中任一项所述的IL-2Rγc配体、接头和IL-2Rβ配体。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述IL-2Rγc配体通过所述接头与所述IL-2Rβ配体结合。
15.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的IL-2Rγc配体或权利要求10至14中任一项所述的化合物。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫性疾病或炎性疾病。
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