KR100332254B1 - 신규인펩티드유도체 - Google Patents

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KR100332254B1
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아끼히로 스기무라
모또히로 고바야시
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Abstract

식
[식중, A 및 B 는 다음의 (a) 또는 (b) 의 어느것인 가를 나타냄,
(a) A 는 수소원자를 나타내며, B 는 할로겐원자 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환이된 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타냄,
(b) A 는 - CONH - R1, - CSNH - R1, 히드록시메틸기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내며, 여기서 R1는 저급알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, B 는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄]
으로 표시되는 펩티드 유도체 또는 그의 염은, 도라스타틴 10 보다도 강한 항종양 작용을 가지고 있으며, 항암, 항종양제로서 유용하다.

Description

신규인 펩티드 유도체
바다의 연체동물인 군소 (Amehurashi) 류연의 다쓰나미가이(Dolabellaauricularia) 에서 세포 생장 억제 작용 및 / 또는 항신생물 작용을 가지는 펩티드의 단리는 지금까지 몇가지 이루어지고 있으며, 그들의 펩티드는 도라스타틴 1 내지 15 라 칭하고 있다. 이중, 도라스타틴 10은 1987년 페치트등에 의해 인도양산의 다쓰나미가이에서 추출이된 하기 구조식을 갖는 펜타펩티드로 기지의 화합물 중에서 최강의 세포생장 억제 작용을 가지는 화합물로서 알려져 있다 (페치트등, 져널. 오브. 디. 아메리칸. 케미컬. 소사이어티 109 권, 6883 면, 1987 년 및 미국특허 제 4816444 호 명세서 참조).
도라스타틴 10
또, 근년에 이르러서, 도라스타틴 10의 전합성에 대하여도 보고되어 있다 (미국특허 제 4978744 호 명세서 참조).
한편, 본 발명자들은 앞서, 어떤종의 도라스타틴 10 유도체에 대하여 개시하였다 (WO93 / 03054 호 팜플렛 참조).
본 발명자들은, 도라스타틴 10의 C 말단의 도라페틴 [α - (티아졸릴)페네틸아미노기의 것]을 다른 치환기에 변환한 어느종의 도라스타틴 10 유도체가, 도라스타틴 10 에 비하여 훨씬 강한 항종양작용을 가진 것을 발견하였다.
발명의 개시
본 명세서에 있어서 「저급」인 어휘는 이 어휘가 부여된 기 또는 화합물의 탄소 원자수가 6 개 이하, 바람직하게는 4 개 이하인 것을 의미한다.
상기 식 (I)에 있어서, 「저급알킬기」로서는, 예컨대 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소프로필, n - 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, tert - 부틸, n - 헥실기등을 들 수 있으며, 「저급알콕시기」로서는, 예컨대 메톡시, 에톡시, n - 프로폭시, 이소프로폭시, n - 부톡시기등을 들 수 있다. 또 「할로겐원자」에는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드원자가 포함이 된다.
「헤테로아릴기」는 O, S 및 N 에서 선택되는 헤테로 원자를 함유한 방향족 복소환식기를 의미하여, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6 원의 복소환식기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아디닐기등을 들 수 있다.
기호 B 로 나타내는 「할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환이 된 페닐기」에는 1 개의 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기가 치환하여 있는 페닐기가 포함이 되어, 예컨대 2 - 플루오로페닐, 2 - 클로로페닐, 2 - 브로모페닐, 3 - 플루오로페닐, 3 - 요오드페닐, 4 - 클로로페닐, 4 - 브로모페닐, 2 - 히드록시페닐, 4 - 히드록시페닐, 2 - 메틸페닐, 4 - 에틸페닐, 2 - 메톡시페닐, 4 - 에톡시페닐기등을 들 수 있다. 또 「할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기」에는 상기의 치환 페닐기 이외에, 미치환의 페닐기가 포함이 된다.
본 발명에 있어서 바람직한 일군의 화합물은 A 는 수소원자를 나타내며, B 는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환된 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타낸 경우의 상기 식 (I) 의 화합물, 특히 B 가 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환된 페닐기 ; 티에닐기 ; 또는 피리딜기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이다.
또 바람직한 다른 일군의 화합물은 A는 -CONA - R1, - CSNH- R1, 히드록시메틸기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내며, 여기서 R1은 저급알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, B 는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 나타내는 경우의 상기 식 (I) 의 화합물, 특히 A는 -CONH - R1, - CSNH - R1, 히드록시메틸기, 저급알콕시기카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내며, 여기서 R1은 저급알킬기, 티아졸릴기 또는 티아디아졸릴기를 나타내며, B 는 미치환의 페닐기를 나태는 경우의 식 (I) 의 혼합물이다.
또한, 본 발명의 상기 식 (1) 의 화합물에 있어서, 이소프로필기, sec - 부틸기, 메톡시기 및 메틸기가 결합하여 있는 탄소원자는 부정한 탄소원자임으로, 그들은 임의의 R - 또는 S - 입체배치를 가질 수가 있다. 그들은 모두 본 발명의 범위에 포함이 되나, 약리활성의 점에서 보면, 도라스타틴 10 과 같은 입체배치를 가지는 화합물이 바람직하다.
상기 식 (I) 의 펩티드화합물은 또 염으로서 존재할 수가 있으며, 그와 같은염의 예로서는 염산염, 브롬화수소산염, 트리플루오로아세트산염, P - 톨루엔 술폰산염, 아세트산염등을 들 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 식 (I) 의 펩티드 화합물은 예컨대 펩티드 화학의 분야에서 기지의 액상합성법 (E. 슈레이터 - 및 K. 리뷰케저 「저. 펩티드, 제 1 권, 76 - 136 면, 1965 년 아카데믹 프레스 발행참조) 에 따라서 각 아미노산 또는 헵타이드 프라그멘트를 축합시킴으로써 제조할 수가 있다.
예컨대, 축합시에 있어서 라세미화를 피하기 위해서는 하기 식 (II)
의 트리펩티드 프라그멘트와 하기 식 (III) 의
[식중, A 및 B 는 상기의 의미를 가진다]
프라그멘트를 축합시킴으로써 합성하는 것이 적합하다.
또, 수많은 본 발명의 화합물을 효율이 좋게 합성하는데에는 하기식 (IV)
의 테트라펩티드프라그멘트와, 하기 식 (V)
[식중, A 및 B 는 상기의 의미를 가진다]
의 프라그멘트를 축합시킴으로써 행하는 것이 바람직하다.
축합반응은 일반으로, 불활성용매, 예컨대 클로로포름, 아세트에틸, 테트라히드로프란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세트니트릴등 중에서, 필요에 따라 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N - 메틸몰포린, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 등의 존재하에, 축합제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 의 페닐포스포릴아미드 (DPPA), 시아노인산디에틸(DEPC), 소위 BOP 시약등으로 처리함으로써 행할 수가 있다.
반응온도는 통상 -10 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 0 ℃ 전후이며, 식 (II) 의 화합물에 대한 식 (III) 의 화합물 유기염기 및 축합제의 각각의 사용비율은, 엄밀하게 제한되는 것은 아니나, 일반적으로는, 식 (II) 의 화합물 1 몰당, 식 (III) 의 화합은 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 몰 정도, 유기염기는 2 몰 정도, 그리고 축합제는 등몰 정도 사용하는 것이 유리하다.
또한, A 가 카르복시기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물은 A 가 저급알콕시카르보닐기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물을 알칼리로 가수분해함으로써 제조할 수가 있다.
이리하여 얻어지는 식 (I) 의 헵타이드 화합물의 반응 혼합물로 부터의 단리, 정제는 그 자체기지의 방법, 예컨대 재결정, 이온교환크로마토그래피, 겔여과, 고속액체크로마토그래피등에 의하여 행할 수가 있다.
또한, 상기 반응에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 식 (III) 및 (IV) 의 화합물은 종래의 문헌에 미기재의 신규인 화합물이나 그의 구성 성분인 각 아미노산을 액상합성법으로 축합함으로써 용이하게 제조할 수가 있다.
본 발명의 식 (I) 의 펩티트 화합물은, 도라스타틴 10 보다도 강한 항종양 작용을 가지고 있으며, 또, 치료효율도 크고, 급성골수백혈병, 급성임파구백혈병, 만성흑색종, 폐의 선암, 신경아종, 폐의 소세포암, 흉부암, 결장암, 난소암, 방광암등의 치료에 유용하다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물의 항종양 작용은 이하와 같이하여 측정할 수가 있다.
(1) 항종양 작용의 측정
7 주령의 CDF1 마우스 (mouse)의 복강내에 마우스 백혈병 P388 세포를 0.1 ml (106세포 / 마우스) 씩 이식하였다. 이식 제 1 일째 (이식익일) 및 제 5 일째에 약물을 복강내에 투여하여, 마우스의 생사를 60 일간 관찰한 결과에서 하기 식에 의해 연명율 (ILS. %)를 산출하였다. 또한 하기 식중, T 는 약물 투여군의 메디안 생존일수, C는 컨트롤군의 메디안 생존일수를 의미한다.
그 결과를 하기 표에 표시함. 또한 항종양 작용은 도라스타틴 10 의 연명율을 100 으로한 경우의 상대 비로 나타냄.
표
본 발명의 화합물은 약제로서 사용하는 경우, 그 용도에 부응하여, 고체형태 (예컨대 정제, 강캅셀재, 연캅셀제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 토로치정등), 반고체형태 (예컨대, 좌제, 연고등) 또는 액체형태 (주사제, 유제, 현탁액, 로숀, 스플레이등) 의 어느 것인가의 제제형태로 제조하여 사용할 수가 있다. 그러나, 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성의 첨가제로서는, 예컨대 전분, 셀라틴, 포도당, 락트산, 프럭토오스 말토스, 탄산마그네슘, 탈크, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 그의 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리코올, p - 히드록시벤조산 알킬에스테르, 시럽, 에탄놀, 플로필렌글리코올, 와세린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산등을 들 수 있다. 그 약제는 또 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
그 약제등에 있어서 본 발명의 화합물의 함유량은 그의 제형 (劑形) 에 따라서 다르나, 일반적으로 고체 및 반고체 형태의 경우에는 0.1 내지 50 중량 % 의 농도에서, 그리고 액체 형태의 경우에는 0.05 내지 10 중량 %의 농도로 함유하여 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈동물의 종류, 투여경로, 증상의 경중, 의사의 진단등에 의해 광범위하게 바꿀수가 있으나, 일반적으로는 1 일당 0.01 내지 50 mg / kg 정도로 할 수가 있다. 그러나, 상기와 같이 환자의 증상의 경중, 의사의 진단에 따라서 상기의 범위의 하한보다도 적은 량 또는 상한보다도 많은 량을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수회에 나누어 투여할 수가 있다.
실시예
이하 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 설명한다.
또한, 참고예 및 실시예에 있어서 사용하는 화합물번호에 대응하는 화합물의 구조에 대하여는 이하의 플로시트 1 및 2 를 참조하시기 바란다. 여기서 Bu+는 tert - 부틸기, Boc는 tert - 부톡시카르보닐기, Bzl 은 벤질기, Me 는 메틸기, B는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환이된 페닐기 또는 헤테로아릴기, A는 - CONH - R1, - CSNH - R1, 히드록시메틸기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복시기를 각각 나타내며, 여기서 R1은 저급알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타냄.
참고예 1
화합물 2의 제조
무수테트라히드로푸란 40 ml 에 23.8 % 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 의 테트라히드로푸란 - n - 헥산 (1 : 1) 용액 30 ml (66.4 밀리몰) 을 질소 분위기하-20°로 교반하면서 서서히 주입한 후 -78°에 냉각하여, 플루피온산 벤딜 9.84 g (60 밀리몰) 을 30 분 걸려서 적하한다. 5 분후 동온도에서 Boc - 프로리널 7.96 g (40 밀리몰) 의 테트라히드로푸란 40 ml 용액을 1 시간동안 적하한다. 더욱이 동온도에서 15 분 교반한 후 빙냉 (氷冷) 1N - 염산 150 ml 를 가하여 실온까지 승온시킨다. 아세트산 에틸로 추출하여 아세트산 에틸층을 수세 건조후 용매를 감압에서 유거하여, 남은 유상물 (油狀物) 을 아세트산 에틸 - n - 헥산 (1 : 5) 를 용출액으로 실리카겔의 플래슈 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 2 를 무색 유상물로 하여 얻는다. 3.86 g (26.6 %).
1H - NMR (CDCl3, δ) 1.30 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.6 ∼2.1 (m), 2.61 (1H, quintet, J = 7.0Hz). 3.0 ∼ 3.6 (m), 3.7 ∼ 4.1 (m), 5.13 (2H, s), 7.34 (5H, s).
참고예 2
화합물 3 의 제조
참고예 1 에서 얻어진 화합물 2 730 mg (2.01 밀리몰) 을 디메틸포름아미드 10 ml 에 용해하여, 0°에서 교반하면서 요오드메틸 0.7 ml(11.22 밀리몰) 을 주입하여, 이어서 수소화나트륨 (60 % in mineral oil) 0.16 g (400 밀리몰) 을 투입한다. 0° 에서 1 시간 교반을 계속한 후 빙수를 가하여, 아세트산 에틸벤젠 (4 : 1)로 추출한다. 유기층을 5 % 황산수소칼리, 포화중조수, 식염을 포화한 5 % 하이포,포화 식염수의 순으로 세정하여 건조한다. 조생성물을 아세트산에틸 - n - 헥산 (1 : 10) 을 용출액으로 하는 실리카겔의 프로슈크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 3 을 무색유상물로 하여 얻었다. 530 mg (72.5 %).
1H - NMR (CDCl3, δ) 1.26 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.45 (9H, s), 1.65 ∼ 2.1 (m), 2.56 (1H, quintet, J = 7.0Hz), 3.0 ∼ 4.0 (m), 3.38 (3H, s), 5.14(2H, s), 7.34 (5H, s)
참고예 3
화합물 4 의 제조
(a) 기지물인 화합물 1 97.1 mg (0.2 밀리몰) 에 빙냉하여 염산 1 ml 를 가하여, 0 에서 1 시간 교반한 후 감압건고한다. 잔사를 디메틸포름아미드 2 ml 에 용해하여, 0°로 트리에틸아민 0.15 ml 를 적하하여, 다시 감압건고하여 건조한다.
(b) 한편, 참고예 2 에서 얻은 화합물 3 76 mg (0.2 밀리몰) 을 아세트산에틸 0.5 ml 에 용해하여 빙냉하 2N - 염화수소 / 아세트산에틸 2.0 ml 를 가하여 실온에 복귀시킨 후 1.5 시간 교반하여, 감압건고한 후 건조한다.
(a) 및 (b) 에서 얻어진 생성물을 맞추어서 디메틸포름아미드 0.8 ml 에 용해하여, DEPC 34.3 mg (1.1 당량) 을 가한 후 빙냉하여, 트리에틸아민 56 μl (2 당량)을 가하여, 빙냉하 1시간, 이어서 실온에서 한밤 교반을 계속한다. 용매를 감압으로 유거하여, 잔사를 디클롤메탄에 용해시켜 포화중조수, 포화식염수로 세정건조한다. 조생성물을 디클롤메탄 - 메탄올 (20 : 1) 을 용출액으로 하는 실리카겔의 프래슈클로마토그래피, 이어서 n - 헥산 - 디클롤메탄 - 메탄올 (2 : 7.5 : 2.5) 를 용출액으로 하는 세파덱스 LH - 20 클로마토그래피로 정제하여, 목적의 화합물 4 를 무정형 고체로서 얻었다. 117 mg (85.0 %)
1H - NMR (CDCl3, δ) 0.7 ∼ 1.5 (m), 1.27 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.5 ∼ 2.25 (m), 2.25 ∼ 2.9 (m), 3.01 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.8 ∼ 4.3 (m), 4.5 ∼ 5.0 (m), 5.13 (2H, s), 7.34 (5H, s)
참고예 4 - A
화합물 6- A (화합물 6 에 있어서 A = CONH - Et, * = S)의 제조
Boc -페닐아라닌, 1.33 g (5 밀리몰) 을 테트라히드로푸란 20 ml 에 용해하여, -15°에서 교반하면서 N - 메틸몰포린 0.56 ml (5 밀리몰), 이어서 이소부틸클로로포루메이트 0.67 ml (5 밀리몰) 을 가한다. -15° 에서 5 분간 교반한 후 70 % 에틸아민 수용액 0.64 g (2 당량) 을 가하여, -15° 로 15분, 이어서 실온에서 1.5 시간 교반을 계속한다. 반응액을 감압농축하여, 잔사를 아세트산에틸에 용해하여, 빙냉 2N - 염산과 포화중조수로 세정한 후 건조하여 용매를 유거하여, 잔사를 아세트산 에틸 - 에테르 - n - 헥산에서 결정화시켜서 목적의 화합물 6 - A 를 침상정 (針狀晶) 으로 하여 얻는다. 1.12 g (76.7 %).
융점 123 ∼ 4° .
1H - NMR (CDCl3, δ) 0.99 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.41 (9H, s), 2.9 ∼ 3.2 (m), 3.22 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.25 (1H, dd, J = 14.3Hz, J = 7.5Hz), 5.04 (1H, br, d), 5.61 (1H, br, s), 7.25 (5H, s).
참고예 4 - B
화합물 6 - B (화합물 6 에 있어서 A = CONH - Et, * = R) 의 제조
참고예 4 - A 와 완전히 동일하게 하여 BOC - D - 페닐아라닌에서 목적화합물 6 - B 를 얻는다.
참고예 4 - C
화합물 6 - C (화합물 6 에 있어서, * = S) 의 제조
Boc - 페닐아라닌 133 mg (0.5 밀리몰) 과 2 - 아미노티아졸 50 mg (0.5 밀리몰) 을 디메틸포름아미드 1 ml 에 용해하여, 0° 에서 교반하면서 DEPC 86 mg (1 당량)과 트리에틸아민 70 μl (1 당량) 을 가한다. 0°에서 3 시간, 이어서 실온에서 한밤 교반을 계속한 후 감압건고하여, 잔사를 디클로로메탄에 용해하여 10% 시트르산, 포화중조수로 세정하여 건조한다. 조생성물을 아세트산 에틸 - n - 헥산 (3 : 4) 를 전개용매로 하는 preparative TLC 로 정제하여 목적의 화합물 6 - C 를 사산정으로 하여 얻는다. 128 mg (73.6 %).
융점 158 ∼ 160° .
1H - NMR (CDCl3, δ) 1.41 (9H, s), 3.0 ∼ 3.3 (2H, m), 4.5 ∼ 4.8 (1H, m), 5.0 ∼ 5.2 (1H, br, d), 7.23 (5H, m), 7.26 (2H, dd, J - 11.3Hz, J = 3.7Hz)
참고예 4 - D
화합물 6 - D (화합물 6에 있어서, * = S) 의 제조
참고예 4 - C 와 동일하게 하여 Boc - 페닐라니딘과 2 - 아미노 - 1, 3, 4 - 티아디아졸로 부터 목적 화합물 6 - D 를 얻는다.
1H - NMR (DDCl3, δ) 1.28 (9H, s), 3.0 ∼ 3.3 (2H, m), 4.6 ∼ 4.9 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.26 (5H, s), 8.84 (1H, s), 13.5 (1H, br, s)
참고예 4 - E
화합물 6 - E (화합물 6 에 있어서 A = CSNH - Et, * = S) 의 제조
참고예 4 - A 에서 얻은 화합물 6 - A 0.217 g (0.745 밀리몰) 과 Lawesson 시약 151 mg (0.5 당량) 과를 벤젠 5 ml 에 용해하여, 45 분간 가열환류한다. 반응액을 감압 건고하여, 잔사를 디클롤롤메탄 메탄올 (40 : 1) 을 전개 용매로 하는 Preparative TLC 에서 정제하여, 목적하는 티오아미드 (화합물 6 - E) 를 황색의 왁스상고체로서 얻는다. 0.230 g
(정량적)
1H - NMR (CDCl3, δ) 1.01 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.41 (9H, s), 3.0 ∼ 3.2 (2H, m), 3.3 ∼ 3.7 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 14.5Hz, J = 7.9Hz), 5.25 ∼ 5.55 (1H, br, d), 7.24 (5H, s).
실시예 1
화합물 5 - A (화합물 5에 있어서) 의 제조
(a) 참고예 3 에서 얻은 화합물 4 400 mg (0.58 밀리몰) 를 t - 부탄올 - 물 (9 : 1) 6 ml 에 용해하여, 5% 팔라듐 탄소 80 mg 를 가하여 수소 기류하 5 시간 교반한다. 촉매를 여과선별, 세정하여, 여과세정액을 감압에서 유거하여, 건조하면 화합물 4'의 카르복시산이 무색유리상 고체로서 얻어진다. 337 mg (정량적).
(b) (a)에서 얻어진 카르복시산 35 mg (60 마이크로몰) 과 P - 클로로페네틸아민 14 mg (1.5 당량) 과를 디메틸포름아미드 0.5 ml 에 용해하여, 빙냉교반하 DEPC 12.4 mg (1.2 당량) 과 트리에틸아민 16 μl (1.88 당량) 과를 가하여, 적어도 3 시간 0° 에서, 그후 얼음이 녹음에 맡겨 한밤중 교반을 계속한다. 반응액을 감압농축한후 잔사를 디클로로메탄에 용해하여, 포화중조수와 포화식염수로 세정, 건조한다.
조생성물을 디클로로메탄 - 메탄올 (10 : 1) 을 전개 용매로 하는 preparative TLC, 이어서 n - 헥산 - 디클로로메탄 - 메탄올 (2 : 7.5 : 2.5) 을 용출액으로 하는 세파덱스 LH - 20 크로마토그래피로 정제하여, 목적의 화합물 5 -A 를 무정형 분말로서 얻었다. 35.2 mg (79.6 %).
1H - NMR (CDCl3, δ) 0.7 ∼ 1.1 (m), 1.22 (3H, d, J = 7.0Hz), 2.26 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.7 ∼ 4.2 (m), 4.79 (1H, dd, J = 9.2Hz, 6.6Hz), 6.86 (1h, br, d), 7.1 ∼ 7.3 (4H, m)
실시예 2 ∼ 15
실시예 1과 동일하게 하여 화합물 4' 와 대응하는 페네틸아민유도체와를 반응시켜서 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 16
화합물 7 - A (화합물 7에 있어서, * = S) 의 제조
참고예 4 - C 에서 얻은 화합물 6 - C 70 mg (0.2 밀리몰) 을 0°에서 50% 트리플루오로아세트산 - 디클롤메탄 1 ml 용해하여, 실온에 불귀시킨 후 3 시간 교반하여, 이어서 감압건고한다. 잔사를 에테르로 잘 세정한 후 감압건조한다.
상기의 화합물과 실시예 1 의 (a) 에서 얻어지는 화합물 4' 88mg (0.15 밀리몰) 과를 디메틸포름아미드 1.5 ml 에 용해시켜, 빙냉교반하면서 DEPC 30 mg (0.184 밀리몰) 과 트리에틸아민 41 mg (0.406 밀리몰) 과를 가한다. 0° 에서 3 시간 이어서 실온에서 한밤동안 교반을 계속한 후 반응액을 감압건고하여, 잔사를 디클로로메탄에 용해하여, 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후 건조한다.
조생성물을 디클로로메탄올 (10 : 1) 을 전개 용매로 하는 preparative TLC로 정제하여, 목적의 화합물 7 - A 를 백색분말로 하여 얻는다. 86.5 mg (69.6 %).
1H - NMR (CDCl3, δ) 0.7 ∼ 1.3 (m), 1.11 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.98 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.34 (6H, s), 3.5 ∼ 4.2 (m), 4.5 ∼ 5.1 (m), 7.23 (5H, s), 7.41 (2H, dd, J = 56.5Hz, J = 4.0Hz)
실시예 17 ∼ 24
실시예 16 에 따라서 참고예 4 - A, 4 - B, 4 - D, 4 - E 에서 얻은 화합물 6 - A, 6 - B, 6 - D, 6 - E 를 각각 탈보호하여, 이어서 화합물 4' 와 반응하여 각각 목적화합물 7 - B, 7 - C, 7 - D, 7 - E 를 얻었다. 동일하게 하여 L - 또는 D - 페닐알라닌메틸에스테르 염산염 혹은 페닐알라닌 에스테르 혹은 페닐알라닌올과 화합물 4' 와의 반응에서 대응하는 화합물 7 - F, 7 - G, 7 - H, 7 - I 를 얻었다. 그들의 결과를 다음의 표에 표시하였다.
실시예 25
화합물 7 - J (화합물 7 에 있어서 A = COOH, * = S) 의 제조
실시예 21 에서 얻은 화합물 7 - F, 38.1 mg (50 마이크로몰) 을 메탄올 0.5 ml 에 용해하여, 1N - 수산화나트륨 55 μl (55 마이크로몰) 을 가하여, 실온에서 3 시간 교반한다. 이어서 빙냉하여, 1N - 염산 55 μl 를 가한 후 감압건조하여, 잔사의 테트라히드로푸란 가용부를 n - 헥산 - 디클로로메탄 - 메탄올 (2 : 7.5 : 2.5) 를 용출액으로 하는 세파덱스 LH - 20 크로마토그래피로 정제하여, 목적의 화합물 7 - J 의 분말을 얻었다. 37.4 mg (100 %).
1H - NMR (CDCl3, δ) 0.6 ∼ 1.3 (m), 1.5 ∼ 2.2 (m), 2.6 ∼ 2.8 (6H, m), 3.07 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.6 ∼ 4.2 (m), 4.5 ∼ 4.9 (m), 7.21 (5H, s)
실시예 26
화합물 7 - K (화합물 7 에 있어서 A = COOH, * = R) 의 제조
실시예 25 와 완전히 동일하게 하여 화합물 7 - G 에서 화합물 7 - K 를 얻었다.
1H - NMR (CDCl3, δ) 9.7 ∼ 1.1 (m), 1.5 ∼ 2.3 (m), 2.71 (6H, br, s), 3.01 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.37 (3H, s), 1.6 ∼ 5.0 (m), 7.22 (5H, s)
본 발명은 항종양작용을 가지는 신규인 펩티드 유도체에 관하여, 더욱이 상세하게는 식
[식중, A 및 B는 다음의 (a) 또는 (b)의 어느 것인가를 나타내는,
(a) A는 수소원자를 나타내며, B 는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환된 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타냄.
(b) A는 - CONH - R1, - CSNH - R1, 히드록시메틸기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 나타내며, 여기서 R1은 저급알킬기 또는 헤테로 아릴기를 나타내며, B는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 나타냄] 으로 표시되는 펩티드 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.

Claims (5)

  1. 하기의 식
    [식중, A 및 B 는 다음의 (a) 또는 (b) 의 어느 것인가를 나타냄.
    (a) A 는 수소원자를 나타내며, B 는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환된 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타냄.
    (b) A 는 - CONH - R1, - CSNH - R1, 히드록시메틸기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내며, 여기서 R1는 저급알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, B 는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄]
    으로 표시되는 것을 특징으로 하는 펩티드 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1 항에 있어서, A 는 수소원자를 나타내며, B 는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환된 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 펩티드유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, A 는 수소원자를 나타내며, B 는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환된 페닐기 ; 티에닐기 ; 또는 피리딜기를 나타내는 것을 특징으로 하는 펩티드 유도체, 또는 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, A 는 - CONH - R1, - CSNH - R1, 히드록시메틸기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내며, 여기서 R1는 저급알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, B 는 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 펩티드 유도체 또는 그의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, A 는 - CONH - R1, - CSNH - R1, 히드록시메틸기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내며, 여기서 R1는 저급알킬기, 티아졸릴기 또는 티아디아졸릴기를 나타내며, B 는 미치환의 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 펩티드 유도체 또는 그의 염.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170005495A (ko) * 2014-05-28 2017-01-13 어젠시스 인코포레이티드 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU689131B2 (en) * 1993-10-01 1998-03-26 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Novel peptide derivative
KR100408909B1 (ko) * 1995-04-21 2004-04-29 데이꼬꾸 조끼 세이야꾸 가부시키가이샤 신규펩티드유도체
GB9625895D0 (en) * 1996-12-13 1997-01-29 Riley Patrick A Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20060228364A1 (en) * 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20050287153A1 (en) * 2002-06-28 2005-12-29 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
PT1240337E (pt) * 1999-12-24 2007-01-31 Genentech Inc Métodos e composições para prolongar as meias-vidas de eliminação de compostos bioactivos
US20040001827A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US7256257B2 (en) 2001-04-30 2007-08-14 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
US20110045005A1 (en) 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20090068178A1 (en) * 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
US7659241B2 (en) 2002-07-31 2010-02-09 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
RU2448117C2 (ru) * 2003-11-06 2012-04-20 Сиэтл Дженетикс, Инк. Монометилвалиновые соединения, способные образовывать конъюгаты с лигандами
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
CA2580141C (en) 2004-09-23 2013-12-10 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
BRPI0516577A (pt) * 2004-10-05 2008-09-16 Genentech Inc agentes terapêuticos com toxicidade diminuìda
JP2008519863A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 シアトル ジェネティクス インコーポレイティッド Ｎ末端にアミノ安息香酸単位を有するオーリスタチン
KR20070087025A (ko) * 2005-01-13 2007-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 유용한 2치환 아민의 신규 1단계 합성법
CA2614436C (en) 2005-07-07 2016-05-17 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
US7750116B1 (en) * 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
WO2007140371A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
RU2639543C9 (ru) 2006-10-27 2018-06-14 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты и их применения
AR065271A1 (es) 2007-02-09 2009-05-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-robo4 y sus usos
PE20090245A1 (es) 2007-05-08 2009-03-17 Genentech Inc Anticuerpos anti-muc16 disenados con cisteina y conjugados de anticuerpos y farmacos
ES2579323T3 (es) 2007-07-16 2016-08-09 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-CD79B e inmunoconjugados y métodos de uso
AU2008276128B2 (en) 2007-07-16 2013-10-10 Genentech, Inc. Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
KR101622412B1 (ko) * 2007-10-19 2016-05-18 제넨테크, 인크. 시스테인 조작된 항-ｔｅｎｂ２ 항체 및 항체 약물 접합체
LT2211904T (lt) 2007-10-19 2016-11-25 Seattle Genetics, Inc. Cd19 surišantys agentai ir jų panaudojimas
BRPI0907046A2 (pt) 2008-01-18 2015-07-28 Medimmune Llc Anticorpo de cisteína engenheirada, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, conjugado de anticorpo, composição farmacêutica, métodos de detecção de câncer, doenças ou distúrbios autoimunes, inflamatórios ou infecciosos em um indivíduo e de inibição de proliferação de uma célula alvo
CL2009000062A1 (es) * 2008-01-31 2010-05-14 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti cd79b; con modificaciones de cisterna libre; inmunoconjugado que contiene dicho anticuerpo y una droga; polinucleotido que codifica el anticuerpo; vector, celula huesped; composicion farmaceutica y uso de dicha composicion para tratar cancer, preferentemente linfomas.
US8609105B2 (en) 2008-03-18 2013-12-17 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates
PE20120878A1 (es) 2009-04-01 2012-08-06 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-FcRH5 E INMUNOCONJUGADOS
US8362213B2 (en) 2009-04-01 2013-01-29 Genentech, Inc. Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
WO2011005481A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
RU2580038C2 (ru) 2009-12-04 2016-04-10 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP2577310B1 (en) 2010-06-03 2018-11-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
RU2626537C2 (ru) 2010-06-08 2017-07-28 Дженентек, Инк. Полученные с помощью генной инженерии антитела с цистеиновыми заменами и их конъюгаты
AU2011283694B2 (en) 2010-07-29 2017-04-13 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
WO2012045085A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-rori antibodies
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012171020A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
PL2764351T3 (pl) 2011-09-29 2019-05-31 Seattle Genetics Inc Oznaczanie nienaruszonej masy związków środków sprzężonych z białkami
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
AU2012323287B2 (en) 2011-10-10 2018-02-01 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
JP6192233B2 (ja) 2011-11-17 2017-09-06 ファイザー・インク 細胞毒性ペプチドおよびその抗体薬物コンジュゲート
WO2013130093A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
AU2013256596A1 (en) 2012-05-01 2014-10-09 Genentech, Inc. Anti-PMEL17 antibodies and immunoconjugates
CN104640572B (zh) 2012-05-15 2018-04-27 索伦托医疗有限公司 药物偶联物，偶联方法，及其用途
AU2013343045A1 (en) 2012-11-07 2015-05-21 Pfizer Inc. Anti-Notch3 antibodies and antibody-drug conjugates
WO2014080251A1 (en) 2012-11-24 2014-05-30 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
JP6334553B2 (ja) 2012-12-10 2018-05-30 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
US10226535B2 (en) 2012-12-10 2019-03-12 Mersana Therapeutics, Inc. Auristatin compounds and conjugates thereof
WO2014093640A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10738132B2 (en) 2013-01-14 2020-08-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014113510A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
JP6436965B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ４抗体及びイムノコンジュゲート
CN105377889B (zh) 2013-03-15 2020-07-17 Xencor股份有限公司 异二聚体蛋白
MX368258B (es) 2013-03-15 2019-09-25 Zymeworks Inc Compuestos citotoxicos y antimitoticos y metodos de uso de los mismos.
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
FR3005051A1 (fr) * 2013-04-25 2014-10-31 Pf Medicament Derives de la dolastatine 10 et d'auristatines
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
CN105518027A (zh) 2013-09-17 2016-04-20 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗lgr5抗体的方法
PT3055331T (pt) 2013-10-11 2021-04-05 Oxford Bio Therapeutics Ltd Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro
KR102087850B1 (ko) 2013-10-11 2020-03-12 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-고분자-약물 접합체
AU2014331645C1 (en) 2013-10-11 2020-06-11 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015057876A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
EA201690780A1 (ru) 2013-10-15 2016-08-31 Сиэтл Дженетикс, Инк. Пегилированные лекарственные средства-линкеры для улучшенной фармакокинетики конъюгатов лиганд-лекарственное средство
PE20160712A1 (es) 2013-12-13 2016-07-26 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33
DK3736292T3 (da) 2013-12-17 2024-07-22 Genentech Inc Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
MX2016007865A (es) 2013-12-17 2017-01-11 Novartis Ag Peptidos citotoxicos y conjugados de los mismos.
CA2935064C (en) 2013-12-27 2023-06-27 Zymeworks Inc. Var2csa-drug conjugates
CN106255513B (zh) 2013-12-27 2022-01-14 酵活有限公司 用于药物偶联物的含磺酰胺连接系统
CA2935393A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
ES2960619T3 (es) 2014-02-28 2024-03-05 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación
BR112016022385A2 (pt) 2014-03-28 2018-06-19 Xencor, Inc anticorpos específicos que se ligam a cd38 e cd3
RU2692563C2 (ru) 2014-04-25 2019-06-25 Пьер Фабр Медикамент Конъюгат антитела против igf-1r с лекарственным средством и его применение для лечения рака
ES2764110T3 (es) 2014-04-25 2020-06-02 Pf Medicament Conjugado anticuerpo-fármaco y su utilización para el tratamiento del cáncer
EP3154997B9 (en) 2014-06-13 2021-04-14 Novartis AG Auristatin derivatives and conjugates thereof
US20160060360A1 (en) 2014-07-24 2016-03-03 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
CA2959141A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Bioatla, Llc Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
EP3191518B1 (en) 2014-09-12 2020-01-15 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
KR20170052600A (ko) 2014-09-12 2017-05-12 제넨테크, 인크. 시스테인 가공된 항체 및 콘주게이트
AR101846A1 (es) 2014-09-12 2017-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados
PT3191135T (pt) 2014-09-12 2020-11-12 Genentech Inc Anticorpos anti-her2 e imunoconjugados
IL287645B2 (en) 2014-09-17 2024-04-01 Zymeworks Bc Inc Cytotoxic and anti-mitotic compounds and methods for their use
EP3689910A3 (en) 2014-09-23 2020-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Method of using anti-cd79b immunoconjugates
AU2015353416C1 (en) 2014-11-26 2022-01-27 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CD38
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
CN110894240B (zh) 2014-11-26 2022-04-15 森科股份有限公司 结合cd3和肿瘤抗原的异二聚体抗体
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
ES2918425T3 (es) 2015-01-28 2022-07-15 Sorrento Therapeutics Inc Conjugados de anticuerpo-fármaco
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
AR105026A1 (es) 2015-06-16 2017-08-30 Genentech Inc ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO
CA2991973C (en) 2015-07-12 2021-12-07 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
CA2993321A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 George Robert Pettit Quinstatin compounds
US10722593B2 (en) * 2015-10-02 2020-07-28 Sirenas Llc Anti-cancer compounds and conjugates thereof
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
TWI618697B (zh) 2015-11-03 2018-03-21 財團法人工業技術研究院 化合物、連接子－藥物、及配體－藥物耦合體
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
AU2016363013B2 (en) 2015-12-04 2022-03-10 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
JP7058219B2 (ja) 2015-12-07 2022-04-21 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｐｓｍａに結合するヘテロ二量体抗体
EA201892040A1 (ru) 2016-03-25 2019-04-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Способ получения пегилированных соединений лекарственный препарат - линкер и их промежуточных соединений
CN108779146B (zh) 2016-03-29 2022-03-18 东丽株式会社 肽衍生物及其用途
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
US11254742B2 (en) 2016-05-13 2022-02-22 Bioatla, Inc. Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
CN109313200B (zh) 2016-05-27 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
CA3026151A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
EP3474901A1 (en) 2016-06-27 2019-05-01 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
EP3475304B1 (en) 2016-06-28 2022-03-23 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
CA3031559A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
PE20191034A1 (es) 2016-10-14 2019-08-05 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15r y fragmentos de anticuerpo pd-1
CN110099682B (zh) 2016-11-14 2023-03-31 杭州多禧生物科技有限公司 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US11236171B2 (en) 2016-12-21 2022-02-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof
CA3056134A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Seattle Genetics, Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
EP3606922A4 (en) * 2017-04-06 2021-03-03 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd CONJUGATION OF A CYTOSTATIC WITH BIS CONNECTION
WO2018192407A1 (zh) * 2017-04-19 2018-10-25 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 细胞毒素和偶联物、其用途和制备方法
WO2018213064A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting tnfer2 for cancer immunotherapy
TW201905037A (zh) 2017-06-22 2019-02-01 美商梅爾莎納醫療公司 藥物攜帶聚合物支架及蛋白質聚合物藥物共軛物之製造方法
AU2018291497A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
CA3066953A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
EP3706793A1 (en) 2017-11-08 2020-09-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
CN113603703A (zh) 2017-12-15 2021-11-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 生物活性物偶联物及其制备方法和用途
JP2021506291A (ja) 2017-12-19 2021-02-22 ゼンコア インコーポレイテッド 改変されたｉｌ−２ ｆｃ融合タンパク質
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
CA3097741A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
US11524991B2 (en) 2018-04-18 2022-12-13 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
AU2019262520A1 (en) 2018-05-04 2021-01-14 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
ES2975330T3 (es) 2018-05-04 2024-07-04 Tagworks Pharmaceuticals B V Compuestos que comprenden un enlazador para aumentar la estabilidad del trans-cicloocteno
MA53094A (fr) 2018-07-02 2021-05-12 Amgen Inc Protéine de liaison à l'antigène anti-steap1
US11939377B2 (en) 2018-07-12 2024-03-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof
EP3833684A1 (en) 2018-08-08 2021-06-16 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
EP3873534A1 (en) 2018-10-29 2021-09-08 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
AU2018451747A1 (en) 2018-12-06 2021-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of diffuse large B-cell lymphoma comprising an anti-CD79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-CD20 antibody
WO2020123275A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 Genentech, Inc. Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins
CN113490510A (zh) 2019-01-08 2021-10-08 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗实体瘤的靶向间皮素的跨物种单结构域抗体
AU2020212534A1 (en) 2019-01-22 2021-07-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
JP2022523946A (ja) 2019-03-01 2022-04-27 ゼンコア インコーポレイテッド Ｅｎｐｐ３およびｃｄ３に結合するヘテロ二量体抗体
AU2020275415A1 (en) 2019-05-14 2021-11-25 Genentech, Inc. Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat follicular lymphoma
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
AU2020297253B2 (en) 2019-06-17 2024-05-23 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
WO2021007338A1 (en) 2019-07-08 2021-01-14 Imcare Biotech, Llc. Anti-serine protease inhibitor kazal (spik) antibodies, immunoconjugates, and methods of use
US20240043512A1 (en) 2019-09-11 2024-02-08 Imcare Biotech, Llc Epitopes of anti-serine protease inhibitor kazal (spik) antibodies
MX2022004443A (es) 2019-10-18 2022-05-02 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
JP2022552875A (ja) 2019-10-22 2022-12-20 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 多様な固形腫瘍を処置するためのｂ７ｈ３（ｃｄ２７６）を標的とする高親和性ナノボディ
CA3161573A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
JP2023507120A (ja) 2019-12-18 2023-02-21 テネオフォー， インコーポレイテッド Ｃｄ３８に結合する重鎖抗体
CN115916822A (zh) 2020-04-24 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物的方法
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
US20230391852A1 (en) 2020-10-26 2023-12-07 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
AU2022232375A1 (en) 2021-03-09 2023-09-21 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
KR20230154311A (ko) 2021-03-10 2023-11-07 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체
WO2022232612A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
IL308351A (en) 2021-05-12 2024-01-01 Genentech Inc Methods for using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma
CN117500831A (zh) 2021-06-09 2024-02-02 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗实体瘤的靶向pd-l1的跨物种单结构域抗体
WO2022271987A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 TeneoFour, Inc. Anti-cd38 antibodies and epitopes of same
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
MX2024002571A (es) 2021-09-03 2024-03-20 Toray Industries Composicion farmaceutica para tratamiento y/o prevencion de cancer.
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
AU2022395626A1 (en) 2021-11-25 2024-05-30 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
CA3239713A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Edward A. LEMKE Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
AU2023221765B2 (en) 2022-02-15 2024-09-19 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013724A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody-drug conjugates
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes
WO2024153789A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2024191293A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctene with improved t-linker

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816444A (en) * 1987-07-10 1989-03-28 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Cell growth inhibitory substance
US4978744A (en) * 1989-01-27 1990-12-18 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 10
DK0934950T3 (da) * 1991-08-09 2002-07-29 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Tetrapeptidderivat
US5635483A (en) * 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5410024A (en) * 1993-01-21 1995-04-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides
US5780588A (en) * 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
AU689131B2 (en) * 1993-10-01 1998-03-26 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Novel peptide derivative
KR100408909B1 (ko) * 1995-04-21 2004-04-29 데이꼬꾸 조끼 세이야꾸 가부시키가이샤 신규펩티드유도체
US5939527A (en) * 1996-07-30 1999-08-17 Basf Aktiengesellschaft Tetrapeptides as antitumor agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170005495A (ko) * 2014-05-28 2017-01-13 어젠시스 인코포레이티드 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체
KR102413079B1 (ko) * 2014-05-28 2022-06-24 어젠시스 인코포레이티드 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체

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