ES2918425T3

ES2918425T3 - Conjugados de anticuerpo-fármaco

Info

Publication number: ES2918425T3
Application number: ES16744147T
Authority: ES
Inventors: Zhenwei Miao; Gang Chen; Tong Zhu; Alisher B Khasanov; Dylan Deng; Hong Zhang
Original assignee: Sorrento Therapeutics Inc
Current assignee: Sorrento Therapeutics Inc
Priority date: 2015-01-28
Filing date: 2016-01-28
Publication date: 2022-07-15
Anticipated expiration: 2036-01-28
Also published as: CA2975383A1; EP3250238A1; CN107849090A; WO2016123412A9; US20170190736A1; EP3250238B1; JP6871858B2; US10590165B2; EP4137159A1; JP2018512376A; WO2016123412A1; EP3250238A4; CA2975383C

Abstract

Se revela un derivado de dolastatina, conjugado con un anticuerpo, que comprende un resto derivado de dolastatina de la Fórmula IV. La divulgación proporciona compuestos y conjugados, como ADC (conjugados de fármacos de anticuerpos), en el que un resto de enlace que se basa en péptidos tiene un punto de unión en su terminal C que reacciona con Cys o Lys en un anticuerpo de manera controlada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Conjugados de anticuerpo-fármaco

Campo técnico

La presente descripción proporciona conjugados de anticuerpo-fármaco (fórmula I) que comprenden un resto derivado de dolastatina de fórmula II como el componente fármaco.

Antecedentes

Las dolastatinas, tales como el producto natural dolastatina 10, y sus derivados sintéticos la monometilauristatina E (MMAE) y monometilauristatina F (MMAF) son productos que muestran una potente propiedad antineoplásica e inhibidora de la tubulina. Debido a su alta toxicidad, el uso directo de dolastatinas como agentes terapéuticos no ha sido efectivo. En su lugar, se conjugaron con un anticuerpo para la administración dirigida para matar las células cancerosas.

Los documentos WO2013/173392 y WO2013/173393 describen conjugados de fármacos, métodos de conjugación y usos de los mismos.

Resumen

Los aspectos y realizaciones de la presente invención se exponen en las reivindicaciones.

La presente descripción proporciona un conjugado de anticuerpo-fármaco que tiene la estructura de Fórmula I:

^Ab-(-L 1 ^{— L2—D) n}

(I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde:

Ab es un anticuerpo monoclonal

L1 es un conector

L2 es un ligador

D es un agente activo que tiene la estructura de fórmula II

en donde Y es O o NH, la línea ondulada indica el punto de unión,

X es -CH²N³y

n es un número entero de 1-8.

Preferiblemente, L2 se selecciona del grupo que consiste en un aminoácido, péptido, -(CH²)n-, -(CH²CH²O)n-, Val-Cit (Citrulina, Val-Ala, Ala-Ala-Asn, o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, -L1-L2 se selecciona del grupo que consiste en

Preferiblemente, Ab-L1-L2 se selecciona del grupo que consiste en

La presente descripción proporciona además un método para sintetizar un conjugado de anticuerpo-fármaco que tiene la estructura de Fórmula I:

^Ab-(-L 1 ^{— L} 2 ^{—d) n}

(I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde:

Ab es un anticuerpo monoclonal

L1 es un conector

L2 es un ligador

D es un agente activo que tiene la estructura de fórmula II

en donde Y = O o NH, la línea ondulada indica el punto de unión

X es -CH²N³

n es un número entero de 1-8, que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con una Lys en un Ab

en donde G se selecciona del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -N³, -OR, SR, -ONRR,

RC(=O)O- y RSO²-O-; y

R es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

m = 0 o 1.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra una dosis única de conjugado 16 administrada a ratones atímicos BALB/c (n=8) por administración intravenosa.

La figura 2 muestra una dosis única de conjugado 16 administrada a ratones atímicos BALB/c (n=8) por administración intravenosa.

La Figura 3 muestra imágenes de los ratones 35 días después del tratamiento.

La Figura 4A muestra la actividad in vitro de ADC-23 (anticuerpo anti-Her2) en un grupo de líneas de células tumorales. La figura 4B muestra la actividad in vitro de ADC-16 (anticuerpo anti-Her2) en un grupo de líneas de células tumorales. La Figura 5 muestra la eficacia in vivo de ADC-65, ADC-23 y ADC-19 en varios modelos de tumores de xenoinjerto. Las Figuras 6A y 6B muestran una dosis única de los conjugados 16 y 19 administrada a ratones atímicos BALB/c (n=8) por administración intravenosa.

Descripción detallada

La presente descripción proporciona compuestos y conjugados, tales como ADC (conjugados de anticuerpo-fármaco, por sus siglas en inglés Antibody Drug Conjugates), en los que un resto ligador que está basado en péptido tiene un punto de unión en su C terminal que reacciona con la Cys o Lys en un anticuerpo de forma controlada. Para la conjugación con Lys, por ejemplo, la DAR (relación de fármaco a anticuerpo) es 2. La DAR (relación de fármaco a anticuerpo) de la mayoría de los conjugados es 4, cuando la conjugación se producía en la Cys.

Tabla 1. Ejemplos de estructuras de restos de fármaco-ligador para la conjugación con Lys en un anticuerpo. Los compuestos 1 y 2 son compuestos de referencia.

Tabla 2. Ejemplos de estructuras de compuestos fármaco-ligador (para la conjugación con Cys) para conjugar en una región bisagra de un anticuerpo de clase IgG. Los compuestos 6-9 son compuestos de referencia.

Tabla 3. Ejemplos de estructuras de conjugados de anticuerpo (Ab)-fármaco.

Los conjugados 16, 17 y 21-24 de la Tabla 3 son conjugados de referencia. Definiciones

Las abreviaturas se definen de la siguiente manera:

Ac Acetilo

ac. Acuoso

BOC o Boc terc-Butoxicarbonilo

BrOP Hexafluorofosfato bromo-tris(dimetilamino)fosfonio

Bu n-Butilo

°C Temperatura en grados centígrados

Cit Citrulina

DCM cloruro de metileno

DEPC Cianofosfonato de dietilo

DIC Diisopropilcarbodiimida

DIEA Diisopropiletilamina

DMA W,W-Dimetilacetamida

DMF W,W-Dimetilformamida

EDC 1 -Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

Et Etilo

EtOAc Acetato de etilo

Eq equivalentes

Fmoc 9-Fluorenilmetoxicarbonilo

g Gramo(s)

h Hora (horas)

HATU Hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

HOBT N-hidroxibenzotriazol

HOSu N-hidroxisuccinimida

HPLC Cromatografía líquida de alta resolución

LC/MS Cromatografía líquida-espectrometría de masas

Me Metilo

MeOH Metanol

MeCN Acetonitrilo

ml Mililitro(s)

MS espectrometría de masas

PAB p-aminobencilo

RP-HPLC HPLC de fase inversa

Ta temperatura ambiente

t-Bu terc-Butilo

TEA Trietilamina

Terc, t terciario

TFA Ácido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

TLC Cromatografía de capa fina

Microlitro(s)

Procedimiento general de síntesis - Formación de un éster activado (p. ej., NHS) a partir de un ácido

Se disolvió un ácido en DCM (cloruro de metileno) y se añadió DMF (N,N'-dimetilformamida) para ayudar a la disolución si era necesario. Se añadió N-hidroxisuccinimida (1.5 eq), seguido de EDC.HCl (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) (1.5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h hasta que se consumió la mayor parte del ácido. El progreso de la reacción se controló por RP-HPLC. A continuación, la mezcla se diluyó con d Cm y se lavó sucesivamente con ácido cítrico (acuoso al 10%) y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó opcionalmente por RP-HPLC o cromatografía en columna de gel de sílice.

Ejemplo de Referencia 1

Preparación del Compuesto 1

A una solución bruta del compuesto 47 (0.1 mmol) en THF (3 ml) se le añadió una solución de ácido piperidina-4-carboxílico (60 mg) en solución ac. sat. de NaHCO3 (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se acidificó con solución ac. de HCl 1 N a pH = 4-5. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto 1 como un polvo blanco después de liofilización (68 mg). MS m/z 1020.7 (M+H).

Ejemplo de referencia 2

Preparación del compuesto 2

El compuesto 52 (185 mg, 0.2 mmol) se disolvió en DCM/DMF (5/1, v/v, 5 ml). Se añadieron EDC.HCl (0.5 mmol) y HOSu (0.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El análisis por HPLC confirmó que se había consumido todo el compuesto 52. La reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró a 1 ml y se diluyó con acetonitrilo/agua (6/4, v/v, 3 ml). Se añadió una solución de ácido pirrolidina-3-carboxílico (60 mg) en solución ac. sat. de NaHCO3 (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se acidificó con HOAc y se concentró. El producto bruto se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto 2 (138 mg, 68%). MS m/z 1020.6 (M+H).

Ejemplo 3

Preparación del compuesto 4

Preparación del compuesto 38:

Al compuesto 37 (261 mg, 0.52 mmol) en 6 ml de DMF se le añadieron HATU (217 mg, 0.57 mmol), DIEA (362 pl, 2.08 mmol) y la amina 36 (213 mg, 0.52 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se añadieron 400 pl de piperidina y se agitó durante 10 min. La mezcla se evaporó y se purificó por HPLC para dar el compuesto 38 (171 mg, 60%). MS m/z 548.3 (M+H).

Preparación del compuesto 40:

Al compuesto 39 (37 mg, 0.15 mmol) en 4 ml de DMF se le añadieron HATU (59 mg, 0.15 mmol), DIEA (108 pl, 0.6 mmol) y la amina 38 (102 mg, 0.15 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en 2 ml de DCM, luego se añadió 1 ml de TFA y se agitó durante 10 min. La mezcla se evaporó y se purificó por HPLC para dar el compuesto 40 (94 mg, 78%). MS m/z 673.4 (M+H).

Preparación del compuesto 4:

Al compuesto 41 (85 mg, 0.12 mmol) en 2 ml de DMF se le añadieron HATU (48 mg, 0.12 mmol), DIEA (83 pl, 0.48 mmol) y la amina 40 (94 mg, 0.12 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se añadió una solución de 90 mg de NaOH en 1 ml de agua y se agitó durante 30 min. La mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto 4 (86 mg, 58%). MS m/z 1239.7 (M+H).

Ejemplo de referencia 4

Preparación del compuesto 6

Preparación del compuesto 46:

Al compuesto 41 (1000 mg, 1.67 mmol) en 20 ml de DMF se le añadieron HATU (640 mg, 1.68 mmol), DIEA (870 pl, 5.00 mmol) y la amina 45 (535 mg, 1.67 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se evaporó y se purificó por HPLC para dar el compuesto 46 (1140 mg, 70%). MS m/z 865.5 (M+H).

Preparación del compuesto 47:

Al compuesto 46 (500 mg, 0.57 mmol) en 10 ml de DMA se le añadieron carbonato de bis(p-nitrofenilo) (210 mg, 0.69 mmol) y DIEA (35 pl, 0.2 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h, luego se añadieron 100 ml de éter y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto 47 (500 mg, 85%). MS m/z 1030.6 (M+H).

Preparación del compuesto 49:

Al compuesto 47 (125 mg, 0.12 mmol) en 4 ml de DMF se le añadieron HOBt (7 mg, 0.05 mmol), DIEA (21 pl, 0.12 mmol) y la amina 48 (40 mg, 0.12 milimoles). La mezcla se agitó durante 16 h, luego se añadieron 200 pl de piperidina y se agitó durante 10 min. La mezcla se evaporó y purificó por HPLC para dar el compuesto 49 (72 mg, 60%). MS m/z 1005.6 (M+H).

Preparación del compuesto 6:

Al compuesto 49 (30 mg, 0.027 mmol) en 2 ml de DCM se le añadieron DIEA (15 pl, 0.086 mmol), DIEA (50 pl, 0.288 mmol) y el anhídrido 50 (19 mg, 0.027 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se evaporó y se purificó por HPLC para dar el compuesto 6 (32 mg, 88%). MS m/z 1347.5 (M+H).

Ejemplo de referencia 5

Preparación del compuesto 7.

El compuesto 7 se sintetizó a partir del compuesto 49 (0.1 mmol) y el anhídrido 63 (0.1 mmol) como se describe para la síntesis del compuesto 6. Rendimiento: 79%. MS m/z 1296.8 (M+H).

Ejemplo de referencia 6

Preparación del compuesto 8.

A una solución de compuesto 47 (0.1 mmol) en THF (3 ml) se añadió una solución del compuesto 64 (0.15 mmol, 67 mg) en acetonitrilo/agua (1/1, v/v, 1 ml), seguido de DIEA (50 pl). Después de 30 min, la reacción se acidificó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto 8 como un sólido blanco (87 mg). MS m/z 1243.6 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 7

Preparación del compuesto 9.

Preparación del compuesto 52:

Al compuesto 46 (120 mg, 0.12 mmol) en 3 ml de DMF se añadió K²CO³(118 mg, 0.85 mmol) y el bromoacetato 51 (35 mg, 0.18 milimoles). La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se evaporó. El residuo se disolvió en 2 ml de DCM, se filtró y se añadieron 2 ml de TFA. Después de 20 min, la mezcla se evaporó y se purificó por HPLC para dar el compuesto 52 (92 mg, 83%). MS m/z 923.5 (M+H).

Preparación del compuesto 53:

Al compuesto 52 (92 mg, 0,1 mmol) en 2 ml de DMF, se añadieron HATU (38 mg, 0.1 mmol), DIEA (70 pl, 0.4 mmol) y boc-hidrazina (15 mg, 0.12 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en 2 ml de DCM, luego se añadió 1 ml de TFA y se agitó durante 10 min. La mezcla se evaporó y purificó por HPLC para dar el compuesto 53 (82 mg, 78%). MS m/z 937.5 (M+H).

Preparación del compuesto 9:

Al compuesto 54 (53 mg, 0.156 mmol) en 2 ml de DCM, se añadió DIC (10 mg, 0.078 mmol) y se agitó durante 10 min. Luego se añadieron DIEA (54 pl, 0.312 mmol) y la amina 53 (82 mg, 0.078 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se evaporó y purificó por HPLC para dar el compuesto 9 (62 mg, 63%). MS m/z 1260.5 (M+H).

Ejemplo 8

Preparación del compuesto 13

Al compuesto 37 (130 mg, 0.26 mmol) en 3 ml de DMF, se añadieron HATU (110 mg, 0.29 mmol), DIEA (175 pl, 1 mmol) y la amina 36 (110 mg, 0.27 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se concentró hasta sequedad. A continuación, el residuo se trató con TFA/DCM (1/4, v/v, 5 ml) durante 30 min. La mezcla se evaporó y purificó por HPLC para dar el compuesto 66 (108 mg, 65%). MS m/z 670.5 (m H).

Al compuesto 41 (85 mg, 0.12 mmol) en 2 ml de DMF, se añadieron HATU (48 mg, 0.12 mmol), DIEA (83 pl, 0.48 mmol) y la amina 66 (94 mg, 0.12 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se añadió piperidina (0.2 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró y purificó por HPLC para dar el compuesto 67 (87 mg, 63%). MS m/z 1028.7 (M+H).

A una solución del compuesto 67 (57 mg, 0.05 mmol) y el ácido 68 (22 mg) en DCM/DMF (3/1, v/v, 4 ml) se añadieron PyBrOP (0.055 mmol) y DIEA (35 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró hasta aproximadamente 2 ml. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto 13 (41 mg). MS m/z 1425.7 (M+H).

Ejemplo 9.

Este ejemplo proporciona los resultados de los ensayos de EC50 de los anticuerpos conjugados con fármacos designados medidos in vitro en las células especificadas. El anticuerpo utilizado era un anticuerpo de clase IgG anti-HER2.

Ejemplo de referencia 10

Este ejemplo muestra la eficacia in vivo del ADC 16 (un conjugado de anticuerpo anti-Her2) en un modelo de xenoinjerto subcutáneo N87. La figura 1 muestra una dosis única de conjugado 16 administrada a ratones atímicos BALB/c por administración intravenosa. Había 8 ratones en cada grupo y se estudiaron un total de 6 grupos de ratones: a 3 grupos se les inyectó T-DM1 (conjugado de trastuzumab - DM1) en diferentes dosis; a 2 grupos se les inyectó ADC 16 en diferentes dosis; y a uno control de vehículo. Todos los fármacos se administraron de la misma manera (dosis única). Una sola dosis de ADC-16 iv de 1 mg/kg o 3 mg/kg superó a T-DM1 de 3 mg/kg o 10 mg/kg respectivamente. 3 mg/kg de ADC-16 inhibieron completamente el crecimiento tumoral hasta 100 días.

Ejemplo de referencia 11

Este ejemplo muestra la seguridad in vivo del ADC 16 (un conjugado de anticuerpo anti-Her2) en un modelo de xenoinjerto subcutáneo N87. La figura 2 muestra una dosis única de conjugado 16 administrada a ratones atímicos BALB/c por administración intravenosa. Había 8 ratones en cada grupo y se estudiaron un total de 7 grupos de ratones: a 3 grupos se les inyectó T-DM1 (conjugado de trastuzumab - DM1) en diferentes dosis; a 3 grupos se les inyectó ADC 16 en diferentes dosis; y a uno control de vehículo. Todos los fármacos se administraron de la misma manera (dosis única). Una sola dosis de ADC-16 iv de 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg no retrasó el aumento de peso corporal. La diferencia de los pesos corporales entre los grupos de T-DM1 y ADC-16 se debía a la diferencia de peso del tumor. La Figura 3 muestra imágenes de los ratones 35 días después del tratamiento.

Ejemplo de referencia 12

Este ejemplo (Figura 4A) muestra que ADC-23 induce una actividad antiproliferativa equivalente o más fuerte en líneas celulares de cáncer de mama, en comparación con los conjugados de MMAE. En estos estudios, todas las células se trataron con conjugados ADC-23 o de MMAE durante 3 días. La IC50 se determina como la concentración que mostraba inhibición de 50% del crecimiento celular.

Ejemplo de referencia 13

Este ejemplo (Figura 4B) muestra que ADC-16 induce una actividad antiproliferativa equivalente o más fuerte en líneas celulares de cáncer de mama, en comparación con los conjugados de MMAE. En los estudios anteriores, todas las células se trataron con conjugados ADC-16 o de MMAE durante 3 días. La IC50 se determina como la concentración que mostraba inhibición de 50% del crecimiento celular.

Ejemplo 14

Este ejemplo (Figura 5) muestra la eficacia in vivo de ADC-65, ADC-23 y ADC-19 en ratones atímicos con xenoinjerto de LoVo (colon), MDA-MB-468 (mama), BxPC-3 (pancreático), PA-1 (ovárico) y NSCLC H1975. Todos los ADC se administraron como dosis única por vía iv en las concentraciones indicadas. Los ADC ensayados superaron la MMAF en la mayoría de los casos al mismo nivel e inhibieron completamente el crecimiento tumoral con una sola dosis.

Ejemplo 15

Este ejemplo muestra la seguridad y eficacia in vivo de ADC 19 (un conjugado de anticuerpo anti-Her2) en un modelo de xenoinjerto subcutáneo N87. Las Figuras 6A y 6B muestran una dosis única de conjugado 19 administrada a ratones atímicos BALB/c por administración intravenosa. Había 8 ratones en cada grupo y se estudiaron un total de 3 grupos de ratones: a 1 grupo de ratones se le inyectó ADC 16; a 1 grupo de ratones se les inyectó ADC 19; y a uno control de vehículo. Todos los fármacos se administraron de la misma manera (dosis única). Una sola dosis de ADC-19 iv de 2 mg/kg era comparable a la de ADC-16 en la misma dosis e inhibía completamente el crecimiento tumoral hasta 49 días y no retrasó el aumento de peso corporal que fue comparable a ADC-16.

Ejemplo 16

Este ejemplo muestra el procedimiento general de conjugación para sintetizar los conjugados de anticuerpo-fármaco 16, 17, 19 y 64. A una solución de 0.5-50 mg/ml de anticuerpo en tampón a pH 6.0-9.0 con 0-30% de disolvente orgánico, se añadieron 0.1-10 eq de conjugado de fármaco-ligador activado (1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 62) en forma de flujo continuo o en porciones. La reacción se llevó a cabo a 0-40°C durante 0.5-50 horas agitando o removiendo suavemente, vigilada por HIC-HPLC. El producto ADC bruto resultante se sometió a las etapas posteriores necesarias de desalinización, cambios de tampón/formulación y, opcionalmente, purificación, utilizando los procedimientos del estado de la técnica. El producto a Dc se caracterizó por HIC-HPLC, SEc , RP-HpLc y, opcionalmente, LC-MS.

Ejemplo 17

Este ejemplo muestra un procedimiento de conjugación general para sintetizar los conjugados de anticuerpo-fármaco 21,22, 23, 24, 28 y 65. A una solución de anticuerpo, 0.5-50 mg/ml, en un determinado tampón a pH 5.0-9.0, tal como PBS, se añadieron 0.5-100 eq de agente reductor tal como TCEP y DTT. La reducción se llevó a cabo a 0-40°C durante 0.5-40 horas agitando o removiendo suavemente y luego se eliminó el agente reductor por columna o ultrafiltración. Al anticuerpo reducido, 0.5-50 mg/ml, en un determinado tampón a pH 5.0-9.0, tal como PBS, con 0-30% de codisolvente orgánico tal como DMA, se añadieron 0.5-10 eq del reaccionante fármaco-ligador (seleccionado del compuesto 6-15 o 63). La reacción se llevó a cabo a 0-40°C durante 0.5-40 horas agitando o removiendo suavemente, vigilada por HIC-HPLC. El producto ADC bruto resultante se sometió a las etapas posteriores necesarias de desalinización, cambios de tampón/formulación y, opcionalmente, purificación, utilizando los procedimientos del estado de la técnica. El producto ADC final se caracterizó por HIC-HPLC, SEC, RP-HPLC y, opcionalmente, LC-MS.

Claims

REIVINDICACIONES

1 Un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) de fórmula I:

^Ab-(-L 1 ^{— L} 2 ^{—d )}

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

Ab es un anticuerpo monoclonal;

L1 es un conector;

L2 es un ligador;

D es un agente activo que tiene la estructura de Fórmula II:

en donde Y es O o NH,

X es CH²N³y

n es un número entero de 1-8.
2. El ADC de la reivindicación 1, en donde L1 es:
4. El ADC de la reivindicación 1, en donde Y es NH.
5. El ADC de la reivindicación 1, en donde Y es O.
6. El ADC de la reivindicación 1, en donde L2 es un ligador seleccionado del grupo que consiste en un aminoácido, un péptido, -(CH²)n-, -(CH²CH²O V , Val-Cit, Val-Ala, Ala-Ala-Asn, o combinaciones de los mismos.
7. El ADC de la reivindicación 1, en donde -L1-L2, considerado junto con el Ab, es:
8. El ADC de la reivindicación 7, en donde -L1-L2, tomado junto con el Ab, es
9. El ADC de la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.