JP2024509169A - 抗ｂｃｍａ抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート - Google Patents

抗ｂｃｍａ抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート Download PDF

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ユーフェン ホン，
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Abstract

Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、とりわけ提供される。医薬組成物、およびがんを処置するための方法が、さらに開示される。本開示は、リンカー部分によって薬物部分にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体を含むＡＤＣを提供する。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ発現がん細胞に結合し、がん細胞へのＡＤＣの選択的取り込みを可能にする。実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣは、薬物部分の有効量を腫瘍組織に選択的に送達し、関連ＡＤＣに付随する非特異的毒性を低減させる。本明細書に記載されるＡＤＣ化合物は、抗がん活性を有するものを含む。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年３月３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７８８８６、２０２１年５月２４日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０９５３７９、および２０２２年２月２３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２２／０７７５１２の優先権を主張するものであり、これらの国際出願の開示は、それら全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
本願の至る所で様々な刊行物、特許および／または特許出願が参照される。これらの刊行物、特許および／または特許出願の開示は、本開示が関わる技術分野の状態をより十分に説明するためにそれら全体がこれにより参照により本願に組み込まれる。
配列表
本願は、電子形式の配列表とともに出願される。配列表は、サイズ７，９０８バイトである、２０２２年２月２３日に作成された「２０２２－０２－２３＿０１２２３－００８９－００ＰＣＴ＿Ｓｅｑ＿Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題するファイルとして提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、抗ＢＣＭＡ抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、およびその作製および使用方法に関する。
序論および概要
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、非コンジュゲート型の薬物の全身投与が正常な細胞にとって許容し難いレベルの毒性を生じさせる結果となる腫瘍への薬物部分の標的化された送達、および一部の実施形態では腫瘍における細胞内蓄積、を可能にする（Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387）。ＡＤＣは、強力な細胞傷害薬を抗原発現腫瘍細胞に標的化することで抗体と細胞傷害薬の両方の性質を併せ持つ標的化学療法用分子（Teicher, B.A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004）であって、したがって、有効性を最大にし、オフターゲット毒性を最小にすることにより、治療指数を向上させる（Carter, P.J. and Senter P.D. (2008) The Cancer Jour. 14(3):154-169; Chari, R.V. (2008) Acc. Chem. Res. 41:98-107）、標的化学療法用分子である。
Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387 Teicher, B.A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004 Carter, P.J. and Senter P.D. (2008) The Cancer Jour. 14(3):154-169 Chari, R.V. (2008) Acc. Chem. Res. 41:98-107
本開示は、リンカー部分によって薬物部分にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体を含むＡＤＣを提供する。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ発現がん細胞に結合し、がん細胞へのＡＤＣの選択的取り込みを可能にする。実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣは、薬物部分の有効量を腫瘍組織に選択的に送達し、関連ＡＤＣに付随する非特異的毒性を低減させる。本明細書に記載されるＡＤＣ化合物は、抗がん活性を有するものを含む。
ＴＮＦＲＳＦ１７およびＣＤ２６９（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０２２２３）としても公知の、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、腫瘍壊死受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＢＣＭＡは、分化した形質細胞上に発現される非グリコシル化ＩＩＩ型膜貫通タンパク質であり（Laabi et al., 1992 The EMBO Journal 11(11):3897-3904；Laabi et al., 1994 Nucleic Acids Research 22(7):1147-1154；Madry et al., 1998 International Immunology 10(11):1693-1702）、Ｂ細胞の発生および生存に関与する細胞表面受容体である。
ＢＣＭＡは、ＴＮＦスーパーファミリーの２つのリガンド、ＡＰＲＩＬ（増殖誘導リガンド）およびＢＡＦＦ、の細胞表面受容体である。ＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦは、それぞれ、ＢＣＭＡの高親和性および低親和性リガンドである。ＡＰＲＩＬは、増殖誘導リガンドであり、ＢＡＦＦは、Ｂリンパ球刺激因子である。ＴＡＣＩは、ＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦに結合する負の制御因子である。ＢＣＭＡおよび／またはＴＡＣＩへのＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦの配位結合は、ＮＦ－κＢ因子の転写を誘導し、生存促進性Ｂｃｌ－２ファミリーメンバーの発現を増加させ、アポトーシス促進因子の発現を下方制御し、それによって、生存が促進され、アポトーシスが阻害される。この複雑な相互作用によって、Ｂ細胞分化、増殖、生存、および抗体産生が促進される（Rickert 2011 Immunology Review 244(1):115-133）。ＢＣＭＡが悪性ヒトＢ細胞の成長および生存を支援することは公知であり、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの発現の上方制御が、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞をはじめとする悪性ヒトＢ細胞において報告されている（Mackay et al.による"BAFF and APRIL: a tutorial on B cell survival", 2004 Annual Review Immunology 21:231-264における概説を参照されたい）。加えて、ＢＣＭＡ、ＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦシグナル伝達は、Ｂ細胞新生物および多発性骨髄腫においてＮＦκＢを活性化することが報告されている。
多発性骨髄腫は、骨髄における複数の部位に発生して血液循環を通って拡散するクローン性Ｂ細胞リンパ腫である。ＢＣＭＡ発現（転写物とタンパク質の両方）は、多発性骨髄腫において疾患進行と相関することが報告されている。したがって、ＢＣＭＡは、正常な組織と比較して多発性骨髄腫細胞において有意に高レベルで発現され、それ故、ＢＣＭＡは、免疫療法の良好な標的抗原になる。したがって、薬物が抗ＢＣＭＡ抗体にコンジュゲートされている抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、非常に標的化されたかつ強力な抗腫瘍活性を提供することができる。
一態様では、モノクローナル抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、本明細書で提供される。別の態様では、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５または抗クローディン１８（anti-Claudine 18）抗体を含む、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、本明細書で提供される。別の態様では、モノクローナル抗体を含むＡＤＣを調製する方法が、本明細書で提供される。別の態様では、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５または抗クローディン１８抗体を含むＡＤＣを調製する方法が、本明細書で提供される。別の態様では、前駆体化合物が、本明細書で提供される。本明細書で開示されるＡＤＣを使用して、ＢＣＭＡ発現がんなどのがんを処置するための方法も、本明細書で提供される。
実施形態では、本開示は、ＢＣＭＡ標的に結合するＩｇＧ抗体を有する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、ＩｇＧ抗体のシステイン部位でコンジュゲートされているＡＤＣを提供する。実施形態では、本開示は、ＢＣＭＡ標的に結合するＩｇＧ抗体を有する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、ＩｇＧ抗体のリシン部位においてコンジュゲートされているＡＤＣを提供する。本開示は、多発性骨髄腫を処置するための方法であって、ＢＣＭＡ ＡＤＣの有効量を提供するステップを含む方法を、さらに提供する。
一態様では、式（Ｉ）の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）：
Figure 2024509169000002
 またはその薬学的に許容される塩が、本明細書で提供され、式中、Ａｂは、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体であり；ｍは、１～８の整数であり；Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体に結合されているリンカーであり；Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、アミノ酸単位、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
Figure 2024509169000003
 、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－、またはこれらの組合せであり、ｎは、１～２４の整数であり；Ｄは、薬物部分である。
態様では、ＢＣＭＡ発現がんの処置を必要とする対象におけるＢＣＭＡ発現がんを処置する方法であって、本明細書に（態様、実施形態、表、例または請求項に、を含む）記載されるＡＤＣ、またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
態様では、式（Ｉ）の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）：
Figure 2024509169000004
 またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、抗クローディン１８抗体または改変抗体を式（Ｐ－Ｉ）の分子：
Figure 2024509169000005
 またはその薬学的に許容される塩と反応させるステップを含む方法が、本明細書で提供され、式中、Ｂは、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、抗クローディン１８抗体または改変抗体と結合を形成することができる反応性部分であり；Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、アミノ酸単位、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－、
Figure 2024509169000006
 、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－、またはこれらの組合せであり、ｎは、１～２４の整数であり；Ｄは、薬物部分である。
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2024509169000007
 またはその薬学的に許容される塩が、本明細書で提供され、式中、ＰＧは、アミン保護基であり；Ｒ１１は、Ｈまたは１つもしくは複数のアミノ酸単位であり；Ｒ１２は、Ｈまたは置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２Ｕ、または－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２Ｕであり、ｓは、１～２４の整数であり；Ｕは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３である。
本明細書で開示されるいずれの実施形態においても、モノクローナル抗体は、抗ＢＣＭＡ抗体であり得る。
図１Ａ～Ｃは、Ａ）ＮＣＩ－Ｈ９２９（ＢＣＭＡ＋）細胞；Ｂ）ＭＭ．１Ｒ（ＢＣＭＡ＋）細胞；およびＣ）Ｋ５６２（ＢＣＭＡ－）細胞を使用する、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－１（塗りつぶされた四角で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－２（塗りつぶされた丸で示されている）、および抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３（塗りつぶされた三角形で示されている）のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性研究の結果を示す。
図２Ａは、ＮＣＩ－Ｈ９２９（ＢＣＭＡ＋）細胞；ＭＭ．１Ｒ（ＢＣＭＡ＋）細胞；およびＫ５６２（ＢＣＭＡ－）細胞を使用する、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３（塗りつぶされた丸で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－４（塗りつぶされた三角形で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－５（塗りつぶされた逆三角形で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－６（塗りつぶされた菱形で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－７（白抜きの四角で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－８（白抜きの丸で示されている）、および対照抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１（塗りつぶされた四角で示されている）のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性研究の結果を示す。
図２Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ９２９（ＢＣＭＡ＋）細胞；ＭＭ．１Ｒ（ＢＣＭＡ＋）細胞；およびＫ５６２（ＢＣＭＡ－）細胞を使用する、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－３（塗りつぶされた丸で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－４（塗りつぶされた三角形で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－５（塗りつぶされた逆三角形で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－６（塗りつぶされた菱形で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－７（白抜きの四角で示されている）、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－８（白抜きの丸で示されている）、および対照抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２（塗りつぶされた四角で示されている）のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性研究の結果を示す。
図３は、ＳＣＩＤベージュマウスにおけるＮＣＩ－Ｈ９２９異種移植における抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３（２ｍｇ／ｋｇ：白抜きの逆三角形で示されている；４ｍｇ／ｋｇ：白抜きの三角形で示されている；８ｍｇ／ｋｇ：塗りつぶされた四角で示されている）および対照抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１（２ｍｇ／ｋｇ：白抜きの四角形で示されている；４ｍｇ／ｋｇ：Ｘで示されている；８ｍｇ／ｋｇ：塗りつぶされた三角形で示されている）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究の結果を示す。ＰＢＳ／ビヒクル（白抜きの丸で示されている）。＊Ｐ＜０．０００１、ＰＢＳ／ビヒクルまたは抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１に対するエンドポイントでの腫瘍体積に関するテューキー検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡ。
図４は、ＳＣＩＤベージュマウスにおけるＯＰＭ２異種移植における抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３（２ｍｇ／ｋｇ：塗りつぶされた四角で示されている；０．６７ｍｇ／ｋｇ：白抜きの逆三角形で示されている）および抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１（２ｍｇ／ｋｇ：白抜きの四角で示されている）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究の結果を示す。ＰＢＳ／ビヒクル（白抜きの丸で示されている）。＊Ｐ＜０．０００１、ＰＢＳ／ビヒクルまたは抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１に対するエンドポイントでの腫瘍体積に関するテューキー検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡ。
図５は、ＳＣＩＤベージュマウスにおけるＮＣＩ－Ｈ９２９異種移植における抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３（１ｍｇ／ｋｇ：白抜きの三角形で示されている；２ｍｇ／ｋｇ：白抜き逆三角形で示されている；４ｍｇ／ｋｇ：白抜きの菱形で示されている；８ｍｇ／ｋｇ：塗りつぶされた三角形で示されている）およびｉｓｏ－３（１ｍｇ／ｋｇ：白抜きの四角で示されている；２ｍｇ／ｋｇ：右半分を黒く塗りつぶされ左半分が白抜きの四角で示されている；４ｍｇ／ｋｇ：左半分を黒く塗りつぶされ右半分が白抜きの四角で示されている；８ｍｇ／ｋｇ：塗りつぶされた四角で示されている）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究の結果を示す。ＰＢＳ／ビヒクル（白抜きの丸で示されている）。＊Ｐ＜０．０００１、ＰＢＳ／ビヒクルまたはｉｓｏ－３に対するエンドポイントでの腫瘍体積に関するテューキー検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡ。
図６は、ＳＣＩＤベージュマウスにおけるＮＣＩ－Ｈ９２９異種移植における抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－３（２ｍｇ／ｋｇ：白抜きの逆三角形で示されている；４ｍｇ／ｋｇ：塗りつぶされた三角形で示されている）および抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２（４ｍｇ／ｋｇ：塗りつぶされた丸で示されている）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究の結果を示す。ＰＢＳ／ビヒクル（白抜きの丸で示されている）。＊Ｐ＜０．０００１、ＰＢＳ／ビヒクルまたは抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２に対するエンドポイントでの腫瘍体積に関するテューキー検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡ。
図７Ａ～Ｍは、ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ毒性研究の結果を示す。図７Ａは、毒素で処置したラットにおける体重変化を示す。図７Ｂ～Ｍは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の血液学的変化を示す。図７Ｂは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の白血球数を示す。図７Ｃは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の好中球数を示す。図７Ｄは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の好中球の変化パーセントを示す。図７Ｅは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目のリンパ球数を示す。図７Ｆは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の好酸球数を示す。図７Ｇは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の単球数を示す。図７Ｈは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の網状赤血球数を示す。図７Ｉは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の網状赤血球の変化パーセントを示す。図７Ｊは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の赤血球数を示す。図７Ｋは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目のヘモグロビン濃度を示す。図７Ｌは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目のヘマトクリット値の変化パーセントを示す。図７Ｍは、毒素で処置したラットにおける７日目および１４日目の血小板数を示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。
図８は、ＮＣＩ－Ｈ９２９（ＢＣＭＡ＋）細胞およびＫ５６２（ＢＣＭＡ－）細胞を使用する、ＡＤＣ－５０、ＡＤＣ－５１、ＡＤＣ－５２、ＡＤＣ－５３、ＡＤＣ－３（全ての場合、抗ＢＣＭＡ ＡＢ１クローンを使用した）、ならびに対照抗ＢＣＭＡ抗体（単ＡＢ１クローン）、抗ＲＳＶ抗体、化合物３とコンジュゲートされた抗ＲＳＶ抗体、およびＤ３毒素のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性研究の結果を示す。
発明の詳細な説明
定義：
別段の定義がない限り、本明細書で使用される専門および科学用語は、別段の定義がない限り当業者によって一般に理解されている意味を有する。一般に、本明細書に記載される細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、トランスジェニック細胞産生、タンパク質化学および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションの技術に関する用語法は、当技術分野において周知であり、一般に使用されている。本明細書で提供される方法および技術は、一般に、別段の指示がない限り、当技術分野において周知の従来の手順に従って、ならびに本明細書に引用されるおよび本明細書で論じられる様々な一般的およびより特異的な参考文献に記載されているように行われる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992)を参照されたい。多数の基本テキストに標準的な抗体産生手順が記載されており、それらには、Borrebaeck (ed) Antibody Engineering, 2nd Edition Freeman and Company, NY, 1995；McCafferty et al. Antibody Engineering, A Practical Approach IRL at Oxford Press, Oxford, England, 1996；ならびにPaul (1995) Antibody Engineering Protocols Humana Press, Towata, N.J., 1995; Paul (ed.), Fundamental Immunology, Raven Press, N.Y, 1993；Coligan (1991) Current Protocols in Immunology Wiley/Greene, NY；Harlow and Lane (1989) Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Press, NY；Stites et al. (eds.) Basic and Clinical Immunology (4th ed.) Lange Medical Publications, Los Altos, Calif.、およびその中に引用されている参考文献；Coding Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2nd ed.) Academic Press, New York, N.Y., 1986、ならびにKohler and Milstein Nature 256: 495-497, 1975が含まれる。本明細書に引用される参考文献の全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。酵素反応および濃縮／精製技術も周知であり、製造業者の仕様書に従って、当技術分野において一般に遂行されているように、または本明細書に記載されるように行われる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、医化学および製薬化学に関連して使用される用語法、ならびに前記化学の検査法および実験技術は、当技術分野において周知であり、一般に使用されている。標準的な技術を化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤、および送達、ならびに患者の処置に使用することができる。
本明細書で提供される表題は本開示の様々な態様を限定するものではなく、本明細書を全体として参照することにより本開示の様々な態様を理解することができる。
本明細書において文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。単数形「（ａ）１つの」、「（ａｎ）１つの」および「（ｔｈｅ）その」、ならびに任意の語の単数形の使用は、１つの指示対象に明示的かつ明確に限定されている場合を除き、複数形の指示対象を含む。
本明細書での代替案（例えば「または」）の使用は、代替案のどちらか一方もしくは両方またはそれらの任意の組合せを意味すると解される。
本明細書で使用される用語「および／または」は、他のものを伴うまたは伴わない明記されている特徴または成分の各々についての具体的な開示を意味すると解するべきである。例えば、用語「および／または」は、本明細書で「Ａおよび／またはＢ」などの句で使用される場合、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独で）、および「Ｂ」（単独で）を含むように意図されている。同様に、用語「および／または」は、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの句で使用される場合、次の態様の各々を包含するように意図されている：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独で）；Ｂ（単独で）；ならびにＣ（単独で）。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、当業者によって決定されるような特定の値および組成についての許容誤差の範囲内である値または組成を指し、この許容誤差の範囲は、値または組成が測定または決定される方法、すなわち、測定システムの制約に、一部依存することになる。例えば、「約」または「おおよそ」は、当技術分野での実務に従って、１以内の標準偏差を意味することもあり、または１より大きい標準偏差を意味することもある。あるいは、「約」または「おおよそ」は、測定システムの制約に依存して、１０％（すなわち、±１０％）以下の範囲を意味することもあり、またはそれより大きい範囲を意味することもある。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇ～５．５ｍｇの間の任意の数を含み得る。さらに、特に生体システムまたは生物学的過程に関して、これらの用語は、値の１桁以下または５倍以下を意味し得る。特定の値または組成が本開示で提供される場合、別段の記述がない限り、「約」または「おおよそ」の意味を、特定の値または組成についての許容誤差の範囲内であると考えるべきである。実施形態では、約は、明記されている値を含む。
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する」および「有する」などは、米国特許法においてそれらに帰される意味を有し得、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得る。同様に、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、米国特許法において定められている意味を有し、この用語は、非限定的であり、したがって、挙げられているものより多くのものの存在を、挙げられているものの基本的または新規特徴が、挙げられているものより多くのものの存在によって変化させられない限り、許容するが、先行技術実施形態を除外する。
本明細書で使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」ならびに他の関連用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために同義で使用され、ポリマーは、実施形態では、アミノ酸からならない部分にコンジュゲートされていることもある。これらの用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーにばかりでなく、１つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工的化学的模倣物である、アミノ酸ポリマーにも適用される。「融合タンパク質」は、単一の部分として組換え発現される２つまたはそれより多くの別々のタンパク質配列をコードするキメラタンパク質を指す。ポリペプチドは、切断を受けた成熟分子を含む。これらの用語は、ネイティブおよび人工タンパク質、タンパク質断片、およびタンパク質配列のポリペプチドアナログ（例えば、変異タンパク質、バリアント、キメラタンパク質および融合タンパク質）、ならびに翻訳後改変された、または別様に共有結合的にもしくは非共有結合的に改変されたタンパク質を包含する。２つまたはそれより多くのポリペプチド（例えば、３つのポリペプチド鎖）は、共有結合性および／または非共有結合性会合によって、多量体ポリペプチド複合体（例えば、多重特異性抗原結合性タンパク質複合体）を形成するように互いに会合していることもある。ポリペプチド鎖の会合は、ペプチドフォールディングも含み得る。したがって、ポリペプチド複合体は、複合体を形成するポリペプチド鎖の数に依存して、二量体、三量体、四量体、またはより高次の複合体であることがある。
本明細書で使用される場合、用語「がん」、「新生物」、および「腫瘍」は、同義で使用され、単数形でも複数形でも、宿主生物にとって病原性にさせる悪性形質転換を受けた細胞を指す。初代がん細胞を、十分に確立されている技術、特に、組織学的検査によって、非がん性細胞と容易に区別することができる。本明細書で使用される場合、がん細胞の定義は、初代がん細胞のみならず、がん祖先細胞に由来する任意の細胞も含む。これは、転移したがん細胞、ならびにがん細胞に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物および細胞系を含む。固形腫瘍として通常は現れるがんの種類に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、腫瘍量に基づいて、例えば、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波、もしくは身体診察での触診などの手順により、検出可能であるもの、および／または患者から採取可能な試料における１つもしくは複数のがん特異的抗原の発現から検出可能であるものである。腫瘍は、造血器がん（または血液（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ）がんまたは血液（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）がんまたは血液関連がん）、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来するがんであることもあり、これらは「液性腫瘍」と呼ばれ得る。血液学的腫瘍に基づく臨床状態の具体的な例としては、白血病、例えば、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病および急性リンパ性白血病；形質細胞悪性疾患、例えば、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストレームマクログロブリン血症；リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫；などが挙げられる。
がんは、異常な数の芽細胞もしくは望ましくない細胞増殖が存在する、またはリンパ系悪性疾患と骨髄系悪性疾患の両方を含めて、血液がんと診断される、任意のがんであり得る。骨髄系悪性疾患には、これらに限定されないが、急性骨髄系（または骨髄球性または骨髄性または骨髄芽球性）白血病（未分化型または分化型）、急性前骨髄系（または前骨髄球性または前骨髄性または前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（巨核芽球性）白血病が含まれる。これらの白血病は、まとめて急性骨髄系（または骨髄球性または骨髄性）白血病（ＡＭＬ）と呼ばれることがある。骨髄系悪性疾患には、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）も含まれ、ＭＰＤには、これらに限定されないが、慢性骨髄性（または骨髄系）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増加症）、および真性赤血球増加症（polcythemia vera）（ＰＣＶ）が含まれる。骨髄系悪性疾患には、不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ばれることもある、骨髄異形成（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）；ならびに原発性骨髄線維症を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含まれる。
造血器がんには、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／またはリンパ節外部位を侵し得る、リンパ系悪性疾患も含まれる。リンパ系のがんには、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）を含むがこれに限定されない、Ｂ細胞悪性疾患が含まれる。Ｂ－ＮＨＬは、インドレント（もしくは低悪性度）であることもあり、中悪性度（もしくは侵襲性）であることもあり、または高悪性度である（極めて侵襲性が強い）こともある。インドレントＢ細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾ＭＺＬ、および絨毛リンパ球を伴う脾ＭＺＬを含む、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；ならびに粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴまたは節外性辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ－ＮＨＬには、白血病の関与を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（またはグレード３またはグレード３Ｂ）リンパ腫、および原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ－ＮＨＬには、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。他のＢ－ＮＨＬには、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出性リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性疾患には、これらに限定されないが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、大型顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ系（またはリンパ性またはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病も含まれる。ＮＨＬには、特定不能の（ＮＯＳ）Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫を含むがこれに限定されない、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ系障害（ＡＩＬＤ）、鼻ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、およびセザリー症候群も含まれ得る。
造血器がんには、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含む、ホジキンリンパ腫（またはホジキン病）も含まれる。造血器がんには、形質細胞疾患またはがん、例えば、くすぶり型ＭＭを含む多発性骨髄腫（ＭＭ）、意義不明（または未知または不明確）の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、骨髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイドーシス（ＡＬ）も含まれる。造血器がんには、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞をはじめとする、さらなる造血細胞の他のがんも含まれ得る。本明細書で「造血細胞組織」と呼ばれる、造血細胞を含む組織は、骨髄；末梢血；胸腺；ならびに末梢リンパ系組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ系組織（例えば、腸管関連リンパ系組織）、扁桃腺、バイエル板および虫垂、ならびに他の粘膜、例えば気管支内膜、に関連するリンパ系組織を含む。
本明細書で使用される「抗体（antibody）」および「抗体（antibodies）」ならびに関連用語は、無傷免疫グロブリンを指すか、または抗原に特異的に結合するその抗原結合性部分を指す。抗原結合性部分は、組換えＤＮＡ技術により、または無傷抗体の酵素的もしくは化学的切断により、産生され得る。抗原結合性部分は、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ならびに免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドであって、その一部分が特異的抗原結合をそのポリペプチドにもたらすのに十分なものである、ポリペプチドを含む。
抗体は、組換え産生された抗体および抗原結合性部分を含む。抗体は、非ヒト、キメラ、ヒト化および完全ヒト抗体を含む。抗体は、単一特異性、多重特異性（例えば、二重特異性、三重特異性、より高次の特異性）のものを含む。抗体は、四量体抗体、軽鎖単量体、重鎖単量体、軽鎖二量体、重鎖二量体を含む。抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片およびＦａｂ断片を含む。抗体は、単一ドメイン抗体、一価抗体、一本鎖抗体、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ラクダ化抗体、アフィボディ、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ抗体（抗Ｉｄ）、ミニボディを含む。抗体は、モノクローナルおよびポリクローナル集団を含む。抗ＢＣＭＡ抗体は、本明細書中で説明される。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、同一であり、および／または同一のエピトープに結合するが、ただし、例えば、自然発生突然変異を含有するまたはモノクローナル抗体調製物の生産中に生じる、可能性のあるバリアント抗体を例外とし、一般に、そのようなバリアントは少量存在する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を通常は含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各々のモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する抗体である。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の特徴を示し、この修飾語を、いずれかの特定の方法による抗体の産生を求めると解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されることになるモノクローナル抗体を様々な技法により作製することができ、そのような技法には、これらに限定されないが、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を有するトランスジェニック動物を利用する方法が含まれ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法および他の例示的方法は、本明細書中で説明される。
「エピトープ」および関連用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合性タンパク質により（例えば、抗体またはその抗原結合性部分により）結合される、抗原の一部分を指す。エピトープは、抗原結合性タンパク質により結合される、２つまたはそれより多くの抗原の部分を含み得る。エピトープは、抗原の、または２つもしくはそれより多くの抗原の、非連続部分（例えば、抗原の一次配列中では連続していないが、抗原の三次および四次構造の状況では、互いに抗原結合性タンパク質による結合に十分な近さにある、アミノ酸残基）を含み得る。一般に、抗体の可変領域、特にＣＤＲは、エピトープと相互作用する。ＢＣＭＡポリペプチドのエピトープに結合する抗ＢＣＭＡ抗体およびそれらの抗原結合性タンパク質は、本明細書中で説明される。
本明細書で使用される「抗体断片」、「抗体部分」、「抗体の抗原結合性断片」または「抗体の抗原結合性部分」および他の関連用語は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部分を含む、無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；Ｆｄ；およびＦｖ断片、ならびにｄＡｂ；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；抗体の少なくとも一部分を含有するポリペプチドであって、その一部分が特異的抗原結合をそのポリペプチドにもたらすのに十分なものである、ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。抗体の抗原結合性部分は、組換えＤＮＡ技術により、または無傷抗体の酵素的もしくは化学的切断により、産生され得る。抗原結合性部分は、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ならびに抗原結合特性を抗体断片に付与するのに十分なものである免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドを含む。抗ＢＣＭＡ抗体の抗原結合性断片は、本明細書中で説明される。
抗原結合性タンパク質は、例えば、免疫グロブリンの構造を有し得る。一実施形態では、「免疫グロブリン」は、四量体分子を指す。各四量体分子は、各対が１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する、同一の２対のポリペプチド鎖で構成されている。各鎖のＮ末端は、抗原認識に主に関与する約１００～１１０アミノ酸またはそれを超えるアミノ酸数の可変領域を規定する。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を規定する。ヒト軽鎖は、カッパまたはラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとして規定する。軽鎖および重鎖内の可変および定常領域は、約１２アミノ酸またはそれを超えるアミノ酸数の「Ｊ」領域により結合されており、重鎖は、約１０アミノ酸またはそれを超えるアミノ酸数の「Ｄ」領域も含む。一般に、Fundamental Immunology Ch. 7（Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)）（その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。各軽／重鎖対の可変領域が抗体結合部位を形成し、したがって、無傷免疫グロブリンは、２つの抗原結合性部位を有する。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、四量体免疫グロブリン分子とは異なるがそれでもやはり標的抗原に結合するまたは２つもしくはそれより多くの標的抗原に結合する構造を有する、合成分子であり得る。例えば、合成抗原結合性タンパク質は、抗体断片、１～６もしくはそれより多くのポリペプチド鎖、ポリペプチドの非対称集合体、または他の合成分子を含み得る。用語「可変重鎖」、「ＶＨ」、または「ＶＨ」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖまたはＦａｂを含む、免疫グロブリン重鎖の可変領域を指し、その一方で、用語「可変軽鎖」、「ＶＬ」または「ＶＬ」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖまたはＦａｂを含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗原への抗体の結合に関与する、抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。ネイティブ抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨおよびＶＬ）は、各々のドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）と３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む、同様の構造を一般に有する。（例えば、Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)を参照されたい。）単一のＶＨおよびＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分なものであり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、その抗原に結合する抗体からのＶＨまたはＶＬドメインを使用して単離して、相補ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリーをそれぞれスクリーニングすることができる。例えば、Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)を参照されたい。ＢＣＭＡに特異的に結合する免疫グロブリン様性質を有する抗原結合性タンパク質は、本明細書中で説明される。
抗体の機能的断片の例としては、完全抗体分子、抗体断片、例えば、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＶＬ（軽鎖可変領域）、ＶＨ（重鎖可変領域）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２’およびこれらの任意の組合せ、または標的抗原に結合することができる免疫グロブリンペプチドの任意の他の機能的部分が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY (Paul ed., 4th ed. 2001を参照されたい）。当業者には理解されるように、様々な抗体断片を、様々な方法、例えば、ペプシンなどの酵素での無傷抗体の消化、またはデノボ合成により、得ることができる。抗体断片は、多くの場合、化学的に、または組換えＤＮＡ方法論を使用することにより、どちらかでデノボ合成される。したがって、抗体という用語は、本明細書で使用される場合、全抗体の改変により産生された抗体断片、または組換えＤＮＡ方法論を使用してデノボ合成されたもの（例えば、一本鎖Ｆｖ）、またはファージディスプレイライブラリーを使用して同定されたもの（例えば、McCafferty et al., (1990) Nature 348:552を参照されたい）のいずれかを含む。用語「抗体」は、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含む。二価および二重特異性分子は、例えば、Kostelny et al. (1992) J. Immunol. 148:1547、Pack and Pluckthun (1992) Biochemistry 31:1579、Hollinger et al.(1993), PNAS. USA 90:6444、Gruber et al. (1994) J Immunol. 152:5368、Zhu et al. (1997) Protein Sci. 6:781、Hu et al. (1996) Cancer Res. 56:3055、Adams et al. (1993) Cancer Res. 53:4026、およびMcCartney, et al. (1995) Protein Eng. 8:301に記載されている。
本明細書で使用される用語「抗原結合性タンパク質」、「抗原結合性ドメイン」、「抗原結合性領域」、または「抗原結合性部位」および関連用語は、抗原に結合する部分、および必要に応じて、抗原への抗原結合性タンパク質の結合を促進する立体構造を抗原結合性部分にとらせる足場またはフレームワーク部分を含む、タンパク質を指す。抗原結合性タンパク質の例としては、抗体、抗体断片（例えば、抗体の抗原結合性部分）、抗体誘導体、および抗体アナログが挙げられる。抗原結合性タンパク質は、例えば、グラフトされたＣＤＲ、またはＣＤＲ誘導体を有する、代替タンパク質足場または人工足場を含み得る。そのような足場には、これらに限定されないが、例えば抗原結合性タンパク質の三次元構造を安定化するために、導入された変異を含む抗体由来足場、ならびに例えば生体適合性ポリマーを含む、完全合成の足場が含まれる。例えば、Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129；Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654を参照されたい。加えて、ペプチド抗体模倣物（「ＰＡＭ」）を使用することができ、フィブロネクチン成分を足場として利用する抗体模倣物に基づく足場も使用することができる。ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、本明細書中で説明される。
一実施形態では、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイを使用して、解離定数（ＫＤ）を測定することができる。表面プラズモン共鳴は、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥシステム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによりリアルタイム相互作用解析を可能にする、光学現象を指す。
本明細書の至る所で抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質に関して使用される場合の「特異的に結合する」は、抗原結合性タンパク質が、ヒトＢＣＭＡ（ｈＢＣＭＡ）に結合し、他のヒトタンパク質への結合がないまたはわずかであることを意味する。しかし、この用語は、本発明の抗原結合性タンパク質が、他の形態のＢＣＭＡ、例えば霊長類ＢＣＭＡ、と交差反応性であり得ることも除外しない。例えば、一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＴＡＣＩにもＢＡＦＦ－Ｒにも結合しない。一実施形態では、抗体が、抗原に結合し、１０－５Ｍもしくはそれ未満、または１０－６Ｍもしくはそれ未満、または１０－７Ｍもしくはそれ未満、または１０－８Ｍもしくはそれ未満、または１０－９Ｍもしくはそれ未満、または１０－１０Ｍもしくはそれ未満の解離定数ＫＤを有する場合、抗体は、標的抗原に特異的に結合する。
用語「ＢＣＭＡ」は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、ヒト、カニクイザル（ｃｙｎｏ））および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）を含む、任意の脊椎動物源からの任意のネイティブＢＣＭＡを指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＢＣＭＡはもちろん、細胞におけるプロセシングの結果として生じる任意の形態のＢＣＭＡも包含する。この用語は、ＢＣＭＡの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント、およびアイソフォームも包含する。例示的なヒトＢＣＭＡタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号１６で示される。
用語「ＢＣＭＡ発現がん」は、それらの表面にＢＣＭＡを発現する細胞を含むがんを指す。
用語「抗ＢＣＭＡ抗体」および「ＢＣＭＡに結合する抗体」は、抗体が治療剤としてＢＣＭＡの標的化に有用であるために十分な親和性でＢＣＭＡに結合することができる抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ＢＣＭＡタンパク質への抗ＢＣＭＡ抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により、測定して、ＢＣＭＡへの抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦４ｎＭ、≦３ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍまたはそれ未満、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、異なる種からのＢＣＭＡ間で保存されるＢＣＭＡのエピトープに結合する。
本明細書で使用される用語「キメラ抗体」および関連用語は、第１の抗体からの１つまたは複数の領域と１つまたは複数の他の抗体からの１つまたは複数の領域とを含有する抗体を指す。一実施形態では、ＣＤＲの１つまたは複数は、ヒト抗体に由来する。別の実施形態では、ＣＤＲの全てがヒト抗体に由来する。別の実施形態では、キメラ抗体において１つより多くのヒト抗体からのＣＤＲが混合およびマッチングされている。例えば、キメラ抗体は、第１のヒト抗体の軽鎖からのＣＤＲ１と、第２のヒト抗体の軽鎖からのＣＤＲ２およびＣＤＲ３と、第３の抗体からの重鎖からのＣＤＲとを含む。別の例では、ＣＤＲは、異なる種、例えば、ヒトおよびマウス、またはヒトおよびウサギ、またはヒトおよびヤギが起源である。他の組合せが可能であることは、当業者には理解されるであろう。
さらに、フレームワーク領域は、同じ抗体に由来することもあり、ヒト抗体などの、１つもしくは複数の異なる抗体に由来することもあり、またはヒト化抗体に由来することもある。キメラ抗体の一例では、重鎖および／または軽鎖の一部分は、特定の種からの、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する、抗体と同一であり、それと相同であり、またはそれに由来し、その一方で、鎖の残部は、別の種からの、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する、抗体と同一である、それと相同である、またはそれに由来する。所望の生物活性（すなわち、標的抗原に特異的に結合する能力）を示すそのような抗体の断片も、含まれる。キメラ抗体を、本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗体のいずれかについての部分から、調製することができる。
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプのよって異なる、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御；およびＢ細胞活性化が挙げられる。
用語「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」は、本明細書で使用される場合、ヒンジ領域内または後に始まり重鎖のＣ末端で終わる、抗体重鎖定常領域の部分を指す。Ｆｃ領域は、ＣＨおよびＣＨ３領域の少なくとも一部分を含み、ヒンジ領域の一部分を含むこともあり、または含まないこともある。Ｆｃ領域の半分を各々が有する２つのポリペプチド鎖が二量体化してＦｃ領域を形成し得る。Ｆｃ領域は、Ｆｃ細胞表面受容体に、および免疫補体系の一部のタンパク質に、結合することができる。Ｆｃ領域は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性ファゴサイトーシス（ＡＤＰ）；オプソニン作用および／または細胞結合を含む、２つまたはそれより多くの活性のいずれか１つまたは任意の組合せを含む、エフェクター機能を示す。Ｆｃ領域は、ＦｃγＲＩ（例えば、ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（例えば、ＣＤ３２）および／またはＦｃγＲＩＩＩ（例えば、ＣＤ１６ａ）をはじめとする、Ｆｃ受容体に結合することができる。
「ヒト化抗体」は、１つまたは複数のアミノ酸置換、欠失および／または付加の点で非ヒト種に由来する抗体の配列とは異なる配列を有する抗体を指し、したがって、ヒト化抗体は、それがヒト対象に投与されたとき、非ヒト種抗体と比較して、免疫応答を誘導する可能性が低い、および／またはそれほど激しくない免疫応答を誘導する。一実施形態では、非ヒト種抗体の重鎖および／または軽鎖のフレームワークおよび定常ドメインにおけるある特定のアミノ酸は、ヒト化抗体を産生するために変異される。別の実施形態では、ヒト抗体からの定常ドメインは、非ヒト種の可変ドメインに融合される。別の実施形態では、非ヒト抗体の１つまたは複数のＣＤＲ配列中の１つまたは複数のアミノ酸残基は、それがヒト対象に投与されたときに非ヒト抗体の起こり得る免疫原性を低下させるように変化させられ、変化したアミノ酸残基は、抗体のその抗原への免疫特異的結合にとって重要でないか、加えられるアミノ酸配列の変化は、保存的変化でなく、したがって、ヒト化抗体の抗原への結合が、非ヒト抗体の抗原への結合より有意に不良なものではない。ヒト化抗体を作製する方法の例は、米国特許第６，０５４，２９７号、同第５，８８６，１５２号および同第５，８７７，２９３号において見つけることができる。
用語「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する１つまたは複数の可変および定常領域を有する抗体を指す。一実施形態では、可変および定常ドメインの全てがヒト免疫グロブリン配列に由来する（例えば、完全ヒト抗体）。これらの抗体を様々な方法で調製することができ、それらの方法の例は、組換え方法論によるもの、またはヒト重鎖および／もしくは軽鎖コード遺伝子に由来する抗体を発現するように遺伝子改変されているマウスの目的の抗原での免疫化によるものを含めて、下で説明される。完全ヒト抗ＢＣＭＡ抗体およびその抗原結合性タンパク質は、本明細書中で説明される。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト抗原結合性残基を含むヒト化抗体を除外する。
用語「単離された」は、その天然の状態から「人の手で」変更された、その元の環境から変化もしくは除去された、または両方を意味する。用語「単離された」は、核酸またはタンパク質に適用される場合、核酸またはタンパク質に、それが天然の状態で会合している他の細胞成分が、本質的にないことを示す。それは、例えば、均一な状態であり得、または乾燥した場所もしくは水溶液中どちらかにあることもある。純度および均一性は、通常は、分析化学技術、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィーまたは質量分析を使用して決定される。調製物中に存在する主な種であるタンパク質は、実質的に精製されている。例えば、生きている生物に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単離された」ものでないが、その天然の状態で共存する材料から分離されている同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、それに限られないが、そのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、細胞に導入して戻された場合など、その細胞が、そのポリヌクレオチドまたはポリペプチドが分離された細胞と同じ種または型のものであったとしても、「単離された」ものである。
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変ドメインである、抗体の相補性決定領域アミノ酸配列と定義される。免疫グロブリンの可変部分には３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が存在する。したがって、「ＣＤＲ」は、本明細書で使用される場合、３つ全ての重鎖ＣＤＲ、または３つ全ての軽鎖ＣＤＲ（または、適宜、全ての重鎖ＣＤＲと全ての軽鎖ＣＤＲの両方）を指すことがある。
ＣＤＲは、抗原またはエピトープへの抗体の結合のための接触残基の大多数を提供する。本発明における目的のＣＤＲは、ドナー抗体可変重鎖および軽鎖配列に由来し、天然に存在するＣＤＲのアナログを含み、これらのアナログはまた、それらが由来したドナー抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を共有または保持する。
抗体のＣＤＲ配列を、Ｋａｂａｔ番号付けシステム（Kabat et al; (Sequences of proteins of Immunological Interest NIH, 1987)）により決定することができ、あるいは、それらを、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステム（Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948）、コンタクト定義法（MacCallum R. M., and Martin A. C. R. and Thornton J. M, (1996), Journal of Molecular Biology, 262 (5), 732-745）または当業者に公知の抗体中の残基に番号を付けるおよびＣＤＲを決定するための任意の他の確立された方法を使用して決定することができる。
当業者が利用できるＣＤＲ配列についての他の番号付け規定としては、「ＡｂＭ」（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈ）および「コンタクト」（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎ）法が挙げられる。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭおよびコンタクト法のうちの少なくとも２つを使用して最小オーバーラップ領域を決定して「最小結合単位」を得ることができる。最小結合単位は、ＣＤＲのサブ部分であり得る。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との非共有結合性相互作用の総計の強度を指す。別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１相互作用を表す固有結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性を一般に解離定数（Ｋｄ）により表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当技術分野において公知の一般的な方法により測定することができる。結合親和性を測定するための具体的、説明的かつ例示的な実施形態は、下記で説明される。
「親和性成熟」抗体は、１つまたは複数の超可変領域（ＨＶＲ）の１つまたは複数の変更であって、抗原に対する抗体の親和性の改善を生じさせる結果となるそのような変更を、そのような変更を有さない親抗体と比較して有する、抗体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「バリアント」ポリペプチド、およびポリペプチドの「バリアント」は、参照ポリペプチド配列と比べて、１つまたは複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列に挿入された、アミノ酸配列から欠失された、および／またはアミノ酸配列内に置換された、アミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。ポリペプチドバリアントは、融合タンパク質を含む。同様に、バリアントポリヌクレオチドは、別のポリヌクレオチド配列と比べて、１つまたは複数のヌクレオチドがヌクレオチド配列に挿入された、ヌクレオチド配列から欠失された、および／またはヌクレオチド配列内に置換された、ヌクレオチド配列を含む。ポリヌクレオチドバリアントは、融合ポリヌクレオチドを含む。
本明細書で使用される場合、用語「ドメイン」は、タンパク質のその他の部分とは無関係である三次構造を有するフォールディングされたタンパク質構造を指す。一般に、ドメインは、タンパク質の別個の機能的性質の原因となり、多くの場合、タンパク質のおよび／またはドメインの残部の機能喪失を伴うことなく他のタンパク質に付加、除去または移入され得る。「抗体単一可変ドメイン」は、抗体可変ドメインに特有の配列を含むフォールディングされたポリペプチドドメインである。したがって、それは、完全抗体可変ドメイン；および改変された可変ドメイン、例えば、１つまたは複数のループが、抗体可変ドメインに特有のものでない配列により置き換えられた、改変された可変ドメイン；あるいは短縮化された、またはＮ末端もしくはＣ末端伸長部を含む、抗体可変ドメイン；ならびに完全長ドメインの少なくとも結合活性および特異性を保持する可変ドメインのフォールディングされた断片を含む。
用語「細胞傷害剤」は、本書で使用される場合、細胞の機能を阻害するもしくは妨げる、および／または細胞死もしくは破壊を引き起こす、物質を指す。細胞傷害剤には、これらに限定されないが、放射性同位体（例えば、２１１Ａｔ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、９０Ｙ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、３２Ｐ、２１２Ｐｂ、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または薬（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素およびその断片、例えば、核酸分解酵素；抗生物質；毒素、例えば、その断片および／またはバリアントを含めて、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素；ならびに下で開示される様々な抗腫瘍または抗がん剤が含まれる。
「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学物質である。化学療法剤の例としては、以下のものが挙げられる：アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（cyclosphosphamide）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ；エチレンイミンおよびメチルメラミン（methylamelamines）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミン（trimethylolomelamine）を含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標）；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体であるトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン（scopolectin）および９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照されたい）；ダイネマイシン（ダイネマイシンＡを含む）；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；副腎皮質ホルモン合成阻害薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（lonidainine）；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（mopidanmol）；ニトラクリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２トキシン、ベルカリンＡ（verracurin A）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）パクリタキセルのクレモフォール不含のアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル（chloranbucil）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン（leucovovin）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記のものの２つもしくはそれより多くのものの組合せ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミドとドキソルビシンとビンクリスチンとプレドニゾロンの併用療法の略語）、ＣＶＰ（シクロホスファミドとビンクリスチンとプレドニゾロンの併用療法の略語）およびＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５－ＦＵおよびロイコボリンと併用する処置レジメンの略語）。
「抗体－薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」は、細胞傷害剤を含むがこれに限定されない、１つまたは複数の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。
本明細書で使用される場合、２つの部分に言及するときの用語「コンジュゲートされた」は、２つの部分が結合されていることを意味し、２つの部分をつなぐ結合（単数）または結合（複数）は、共有結合であってもよく、または非共有結合であってもよい。実施形態では、２つの部分は、互いに共有結合されている（例えば、直接、または共有結合される中間段階を経て）。実施形態では、２つの部分は、非共有結合されている（例えば、イオン結合、ファンデルワールス結合／相互作用、水素結合、極性結合、またはこれらの組合せもしくは混合によって）。
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、これらに限定されないが、飼い慣らされた動物（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類、例えばサル）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。ある特定の実施形態では、個体または対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、成人、青少年、小児、または乳児である。一部の実施形態では、用語「個体」または「患者」は、「対象」と同義であるように使用され、意図されている。
参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアラインメントし、最大の配列同一性パーセントを達成するために必要に応じてギャップを導入した後に、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定することを目的とするアラインメントは、当技術分野における技能の範囲内である様々な方法で、例えば、Smith and Waterman, 1981, Ads App. Math. 2, 482による局所相同性アルゴリズムを活用して、Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48, 443による局所相同性アルゴリズムを活用して、Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 2444による類似性検索アルゴリズムを活用して、または前記アルゴリズムを使用するコンピュータプログラム（例えば、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｐｓａ／で入手可能な、ＥＭＢＯＳＳ ＮｅｅｄｌｅもしくはＥＭＢＯＳＳ Ｗａｔｅｒ）を活用して、達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメーターを決定することができる。「配列同一性のパーセンテージ」または「［配列］同一性パーセント（％）」は、本明細書で使用される場合、２つの最適に局所アラインメントされた配列を、これら２配列間の局所アラインメント長により定義される比較ウインドウにわたって比較することにより決定される。（これは、相同性のパーセンテージ、または「相同パーセント（％）」と見なされることもある。）比較ウインドウ内のアミノ酸配列は、２配列間の最適なアラインメントのための参照配列と比較して付加または欠失（例えば、ギャップまたはオーバーハング）を含み得る。２配列間の局所アラインメントは、アラインメントを行うために使用されるアルゴリズム（例えば、ＥＭＢＯＳＳ Ｗａｔｅｒ）に依存する基準に従って十分に類似していると思われる各々の配列のセグメントのみを含む。「同一の」、または「同一性」パーセントは、同じである、または同じであるアミノ酸残基もしくはヌクレオチドの特定パーセンテージ（すなわち、比較ウインドウもしくは指定領域にわたって比較し、最大の一致のためにアラインメントしたとき、特定領域にわたって約６０％の同一性、好ましくは６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の、もしくはそれより高い同一性）を有する、２つまたはそれより多くの配列または部分配列を指す。同一性パーセンテージは、同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両方の配列に存在する位置の数を決定してマッチした位置の数を得、マッチした位置の数を比較ウインドウ内の位置の総数で割り、その結果に１００を掛けることによって、算出される。比較のための配列の最適なアラインメントは、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎ（Add. APL. Math. 2:482, 1981）の局所相同性アルゴリズムにより、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（J. Mol. Biol. 48:443, 1970）の大域的相同性アラインメントアルゴリズムにより、ＰｅａｒｓｏｎおよびＬｉｐｍａｎ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444, 1988）の類似性検索方法により、または点検により、行うことができる。さらなる例として、ＧＡＰおよびＢＥＳＴＦＩＴを利用して、比較のために同定された２配列の最適なアラインメントを決定することができる。通常は、ギャップ重みについて５．００およびギャップ重み長について０．３０のデフォルト値が使用される。
２ポリペプチド配列間または２ポリヌクレオチド配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを使用して果たすことができる。例えば、２つのポリペプチドまたは２つのポリヌクレオチド配列の「同一性パーセント」または「相同性パーセント」は、ＧＡＰコンピュータプログラム（ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ、バージョン１０．３（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の一部）を使用して、そのデフォルトパラメーターを使用して配列を比較することにより決定され得る。被験配列に関して「Ｙに対して少なくともＸ％の同一性を有する配列を含む」などの表現は、上記のように配列Ｙとアラインメントされたとき、被験配列が、Ｙの残基の少なくともＸ％と同一である残基を含むことを意味する。
一実施形態では、被験抗体のアミノ酸配列は、本明細書に記載される多重特異性抗原結合性タンパク質複合体を構成するポリペプチドのアミノ酸配列のいずれかと、同一ではないが類似したものであり得る。被験抗体とポリペプチドとの類似性は、本明細書に記載される多重特異性抗原結合性タンパク質複合体を構成するポリペプチドのいずれかと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であり得る。一実施形態では、類似のポリペプチドは、重鎖および／または軽鎖内にアミノ酸置換を含有し得る。一実施形態では、アミノ酸置換は、１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含む。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、化学的性質（例えば、電荷または疎水性）が類似している側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基によって置換されるものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的性質を実質的に変化させないであろう。２つまたはそれより多くアミノ酸配列が保存的置換の点で互いに異なる場合、配列同一性パーセントまたは類似度を上方調整して、置換の保存的性質について補正することができる。この調整を行う手段は、当業者に周知である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるPearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331を参照されたい。化学的性質が類似している側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン；（２）脂肪族－ヒドロキシル側鎖：セリンおよびトレオニン；（３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；（５）塩基性側鎖：リシン、アルギニン、およびヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパルテートおよびグルタメートが挙げられ、（７）硫黄含有側鎖は、システインおよびメチオニンである。
抗体は、多様な抗原特異性を有する免疫グロブリンを含有する血清または血漿などの供給源から得ることができる。そのような抗体を親和性精製に付せば、それらを特定の抗原特異性について濃縮することができる。抗体のそのような濃縮調製物は、通常、特定の抗原に対して特異的な結合活性を有する抗体で約１０％未満作られている。これらの調製物を数ラウンドの親和性精製に付すことによって、抗原に対する特異的な結合活性を有する抗体の割合が増され得る。このように調製された抗体は、多くの場合、「単一特異性（の）」と呼ばれる。単一特異性抗体調製物は、特定の抗原に対して特異的な結合活性を有する抗体で約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または９９．９％構成され得る。下で説明されるような組換え核酸技術を使用して、抗体を産生することができる。
用語「ベクター」は、本明細書で使用される場合、当該核酸分子が連結されている別の核酸を伝達することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、および当該ベクターが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれるベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが動作可能に連結されている核酸の発現を指令することができる。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。
用語「宿主細胞」、「宿主細胞系」および「宿主細胞培養物」は、同義的に使用され、外来性核酸が導入された細胞を、そのような細胞の子孫を含めて、指す。宿主細胞は、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含み、これらには、初代形質転換細胞、および継代数を問わずそれらに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸含有量の点で親細胞と完全に同一でないことがあり、変異を含有することもある。最初に形質転換された細胞においてスクリーニングまたは選択されたのと同じ機能または生物活性を有する変異体子孫が、本明細書では含まれる。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物上に見られる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むように意図されている。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を所望の塩基の十分な量と、ニート、または好適な不活性溶媒中、いずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を所望の酸の十分な量と、ニート、または好適な不活性溶媒中、いずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本開示のある特定の特異的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のどちらかに変換することを可能にする、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
したがって、本開示の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容される酸との塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、ラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩、および第四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩を当業者に公知の方法により調製することができる。
化合物の中性形態は、好ましくは、従来の方法で塩を塩基または酸と接触させることおよび親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、様々な塩形態と、ある特定の物理的性質、例えば、極性溶媒への溶解度の点で異なり得る。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化を容易に受けて本開示の化合物を提供する化合物である。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、投与後にｉｎ ｖｉｖｏで変換され得る。加えて、プロドラッグを、例えば、好適な酵素または化学的試薬と接触させるときなどの、ｅｘ ｖｉｖｏ環境での化学的または生化学的方法により、本開示の化合物に変換することができる。
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態ではもちろん、水和形態をはじめとする溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、複数の結晶または非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示により企図される使用の面で等価であり、本開示の範囲内であるように意図されている。
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」は、対象への活性薬剤の投与および対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対して重大な有害な毒性効果を引き起こすことなく本開示の組成物にそれを含めることができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香料、塩溶液（例えば、リンゲル溶液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色料などが挙げられる。そのような調製物を滅菌することができ、所望される場合には、本開示の化合物と有害に反応しない助剤、例えば、滑沢剤、保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、発色剤および／または芳香剤などと、混合することができる。当業者は、他の医薬品賦形剤が本開示に有用であることを認知しているであろう。
用語「医薬製剤」は、その中に含有される活性成分の生物活性が有効であることを可能にするような形態である調製物であって、その製剤が投与されることになる対象にとって許容し難いほど毒性であるさらなる成分を含有しない調製物を指す。
用語「投与する（こと）」、「投与される」および文法的変化形は、当業者に公知の様々な方法および送達系のいずれかを使用する、対象への薬剤の物理的導入を指す。本明細書で開示される製剤の例示的な投与経路としては、例えば注射もしくは注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路が挙げられる。語句「非経口投与」は、本明細書で使用される場合、通常は注射による、腸内および局所投与以外の投与方法を意味し、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにｉｎ ｖｉｖｏ電気穿孔を含む。一部の実施形態では、製剤は、非経口経路によって投与、例えば、経口投与される。他の非経口経路としては、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内に、経膣的に、直腸に、舌下にまたは局所的に、を含む。投与を、例えば、１回、複数回、および／または１もしくは複数の延長期間にわたって、行うこともできる。
薬剤、例えば医薬製剤、の「有効量」は、必要な投薬量で必要な期間にわたって、所望の治療または予防結果を達成するために有効な量を指す。
本明細書で使用される略語は、化学および生化学技術分野の中でのそれらの従来の意味を有する。本明細書で示される化学構造および式は、化学技術分野において公知の化学的原子価の標準規則に従って構築される。
本開示の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって制約される。したがって、基が、いくつかの置換基のうちの１つまたは複数により置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、ならびに本質的に不安定でない化合物、ならびに／または周囲条件、例えば、水性条件、中性条件およびいくつかの公知の生理条件のもとで不安定である可能性が高いと当業者に知られているであろう化合物が得られるように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理を順守して分子の残部に環ヘテロ原子を介して結合され、それによって本質的に不安定な化合物が避けられる。
置換基が、左から右へ記載される従来の化学式によって明記される場合、それらは、構造を右から左へ記載する結果として生じることになる化学的に同一の置換基を同様に包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と等価である。
糖類という用語は、炭水化物（または糖）を意味する。実施形態では、糖類は、単糖類である。実施形態では、糖類は、多糖類である。糖類の大部分の基本単位は、炭水化物のモノマーである。一般式は、ＣｎＨ２ｎＯｎである。糖類誘導体という用語は、ヒドロキシル基以外の置換基で改変された糖分子を意味する。例としては、グリコシルアミン、糖リン酸エステル、および糖エステルが挙げられる。他の糖類誘導体としては、例えば、ベータ－Ｄ－グルクロニル、Ｄ－ガラクトシル、およびＤ－グルコシルが挙げられる。
用語「荷電基」は、例えば、リン酸基、ホスホン酸基、硫酸基、スルホン酸基、硝酸基、カルボン酸基、炭酸基などのような、正または負電荷を有する化学基を意味する。一部の実施形態では、荷電基は、水溶液中、５～９の範囲の少なくとも１つのｐＨで少なくとも５０％イオン化される。一部の実施形態では、荷電基は、アニオン荷電基である。
単独でまたは別の置換基の一部として、用語「アルキル」は、別段の記述がない限り、完全に飽和されていることもあり、一価または多価不飽和であることもあり、一価、二価および多価ラジカルを含むことができる、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐炭素鎖（もしくは炭素）、またはこれらの組合せを意味する。アルキルは、指定数の炭素を含み得る（例えば、Ｃ１～Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）。アルキルは、非環化鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、メチル、ホモログおよび異性体、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどのホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびに高級ホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、分子の残部に酸素リンカー（－Ｏ－）を介して結合されているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であることがある。アルキル部分は、アルキニル部分であることがある。アルキル部分は、完全に飽和されていることがある。アルケニルは、１つより多くの二重結合、および／または１つもしくは複数の二重結合に加えて１つもしくは複数の三重結合を含むことがある。アルキニルは、１つより多くの三重結合、および／または１つもしくは複数の三重結合に加えて１つもしくは複数の二重結合を含むことがある。
単独でまたは別の置換基の一部として、用語「アルキレン」は、別段の記述がない限り、これに限定されないが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－により例示されるような、アルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。通常は、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有することとなり、１０個またはそれ未満の炭素原子を有する基が本明細書では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個またはそれ未満の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。単独でまたは別の置換基の一部として、用語「アルケニレン」は、別段の記述がない限り、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。
単独でまたは別の用語と組み合わせて、用語「ヘテロアルキル」は、別段の記述がない限り、少なくとも１個の炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、またはＳ）とを含む、安定した直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組合せであって、窒素および硫黄原子が、必要に応じて酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子が、必要に応じて四級化されていることがある、安定した直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組合せを意味する。ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合される位置に、置かれていることがある。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などの、２または３個以下のヘテロ原子が連続していることもある。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことがある。ヘテロアルキル部分は、２個の必要に応じて異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことがある。ヘテロアルキル部分は、３個の必要に応じて異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことがある。ヘテロアルキル部分は、４個の必要に応じて異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことがある。ヘテロアルキル部分は、５個の必要に応じて異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことがある。ヘテロアルキル部分は、８個以下の必要に応じて異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことがある。単独でまたは別の用語と組み合わせて、用語「ヘテロアルケニル」は、別段の記述がない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、必要に応じて、１つより多くの二重結合、および／または１つもしくは複数の二重結合に加えて１つもしくは複数の三重結合を含むことがある。単独でまたは別の用語と組み合わせて、用語「ヘテロアルキニル」は、別段の記述がない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、必要に応じて、１つより多くの三重結合、および／または１つもしくは複数の三重結合に加えて１つもしくは複数の二重結合を含むことがある。
同様に、単独でまたは別の置換基の一部として、用語「ヘテロアルキレン」は、別段の記述がない限り、これらに限定されないが－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－により例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が鎖末端のどちらかまたは両方を占有することもある（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基のいかなる配向も、連結基の式が記載されている方向によって暗示されない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－と－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。上で説明されたように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子によって分子の残部に結合される基、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、および／または－ＳＯ２Ｒ’を含む。「ヘテロアルキル」が挙げられ、続いて、具体的なヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などが挙げられている場合、用語ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ’’が冗長でも相互排他的でもないことは理解されるであろう。もっと正確に言えば、具体的なヘテロアルキル基は、明確さを加えるために挙げられている。したがって、用語「ヘテロアルキル」を、本明細書では、具体的なヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などを除外すると解釈すべきではない。
単独でまたは他の用語と組み合わせて、用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、別段の記述がない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合されている位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。単独でまたは別の置換基の一部として、「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。
実施形態では、用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または多環式シクロアルキル環系を意味する。実施形態では、単環式環系は、３～８個の炭素原子を含有する環式炭化水素基であって、飽和されていることもあり、または不飽和であることもあるが、芳香族であることはない、前記の基である。実施形態では、シクロアルキル基は、完全に飽和されている。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式ヘテロアルキル環系は、架橋単環式環または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式環の２個の隣接していない炭素原子が、１～３個の間の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基であり、ｗは、１、２または３である）により連結されている、単環式シクロアルキル環を含有する。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合している、単環式シクロアルキル環を含有する。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含有されている任意の炭素原子によって親分子部分に結合されている。実施形態では、シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で、必要に応じて置換されている。実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリルまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合している、５または６員単環式シクロアルキル環であり、縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で、必要に応じて置換されている。実施形態では、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニルおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニルおよび単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系、どちらかと縮合している単環式シクロアルキル環（基本環）である。実施形態では、多環式シクロアルキルは、基本環内に含有されている任意の炭素原子によって親分子部分に結合されている。実施形態では、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニルおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニルおよび単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系、どちらかと縮合している単環式シクロアルキル環（基本環）である。多環式シクロアルキル基の例としては、テトラデカヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェノチアジン－１－イル、およびペルヒドロフェノキサジン－１－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態では、シクロアルキルは、シクロアルケニルである。用語「シクロアルケニル」は、その明白な通常の意味に従って使用される。実施形態では、シクロアルケニルは、単環式、二環式、または多環式シクロアルケニル環系である。実施形態では、単環式シクロアルケニル環系は、３～８個の炭素原子を含有する環式炭化水素基であって、不飽和である（すなわち、少なくとも１つの環状炭素炭素二重結合を含有する）が芳香族でない、前記の基である。単環式シクロアルケニル環系の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。実施形態では、二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式環の２個の隣接していない炭素原子が、１～３個の間の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基であり、ｗは、１、２または３である）により連結されている、単環式シクロアルケニル環を含有する。二環式シクロアルケニルの代表的な例としては、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタ２エニルが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合している、単環式シクロアルケニル環を含有する。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環内に含有されている任意の炭素原子によって親分子部分に結合されている。実施形態では、シクロアルケニル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で、必要に応じて置換されている。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニルおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニルおよび単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの環系、どちらかと縮合している単環式シクロアルケニル環（基本環）を含有する。実施形態では、多環式シクロアルケニルは、基本環内に含有されている任意の炭素原子によって親分子部分に結合されている。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニルおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニルおよび単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの環系、どちらかと縮合している単環式シクロアルケニル環（基本環）を含有する。
実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクリルである。用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単環式、二環式、または多環式複素環を意味する。ヘテロシクリル単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員環であって、飽和されているまたは不飽和である、しかし芳香族でない、環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子とを含有し得る。６または７員環は、ゼロ、１または２つの二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子とを含有する。ヘテロシクリル単環式複素環は、ヘテロシクリル単環式複素環内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子によって親分子部分に接続されている。ヘテロシクリル単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環または単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合している、単環式複素環である。ヘテロシクリル二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子によって親分子部分に接続されている。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で、必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリルまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールと縮合している、５または６員単環式ヘテロシクリル環であり、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で、必要に応じて置換されている。多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニルおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニルおよび単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系、どちらかと縮合している単環式ヘテロシクリル環（基本環）である。多環式ヘテロシクリルは、基本環内に含有されている任意の炭素原子または窒素原子によって親分子部分に結合されている。実施形態では、多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニルおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニルおよび単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系、どちらかと縮合している単環式ヘテロシクリル環（基本環）である。多環式ヘテロシクリル基の例としては、１０Ｈ－フェノチアジン－１０－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－９－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－１０－イル、１０Ｈ－フェノキサジン－１０－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｇ］イソキノリン－２－イル、１２Ｈ－ベンゾ［ｂ］フェノキサジン－１２－イル、およびドデカヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－９－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独でまたは別の置換基の一部として、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別段の記述がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むように意図されている。例えば、用語「ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」は、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含む。
用語「アシル」は、別段の記述がない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
用語「アリール」は、別段の記述がない限り、単一の環であることもあり、互いに縮合している（すなわち、縮合環アリール）もしくは共有結合で連結されている複数の環（好ましくは、１～３つの環）であることもある、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、互いに縮合している複数の環を指す。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳ、を含有するアリール基（または環）であって、窒素および硫黄原子が必要に応じて酸化されており、窒素原子が必要に応じて四級化されている、アリール基（または環）を指す。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つが複素芳香族環である、互いに縮合している複数の環）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、互いに縮合している２つの環を指す。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、互いに縮合している２つの環を指す。そして６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、互いに縮合している２つの環を指す。ヘテロアリール基は、分子の残部に炭素によって結合されていることもあり、またはヘテロ原子によって結合されていることもある。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが挙げられる。上述のアリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下に記載される許容される置換基の群から選択される。単独でまたは別の置換基の一部として、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の置換基は、環ヘテロ原子である窒素に結合されている－Ｏ－であることがある。
縮合環ヘテロシクロアルキル－アリールは、ヘテロシクロアルキルと縮合しているアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルと縮合しているヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル－シクロアルキルは、シクロアルキルと縮合しているヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルと縮合しているヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル－アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル－シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、非置換であることもあり、または本明細書に記載される置換基の１つもしくは複数で置換されていることもある。
スピロ環式環は、隣接する環が単一の原子によって結合されている、２つまたはそれより多くの環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であることもあり、または異なることもある。スピロ環式環の中の個々の環は、置換されていることもあり、または非置換であることもあり、１セットのスピロ環式環内の他の個々の環とは異なる置換基を有することもある。スピロ環式環内の個々の環についての可能性のある置換基は、スピロ環式環の一部でない場合の同じ環についての可能性のある置換基（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環についての置換基）である。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであり得、スピロ環式環基内の個々の環は、１つのタイプの全ての環（例えば、各環が同じまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る、置換ヘテロシクロアルキレンである全ての環）を有するものを含む、直ぐ前のリストのいずれかであり得る。スピロ環式環系に言及するとき、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であり得る、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及するとき、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されていること、および各置換基が必要に応じて異なり得ることを意味する。
記号
Figure 2024509169000008
 （波線）は、分子または化学式の残部への化学的部分の結合点を示す。
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、炭素原子に二重結合されている酸素を意味する。
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で使用される場合、式－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ’を有する部分を意味し、式中のＲ’は、上で定義された通りの置換または非置換アルキル基である。Ｒ’は、明記されている数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル」）。
アルキレン部分（本明細書ではアルキレンリンカーとも呼ばれる）に共有結合されているアリーレン部分としての用語「アルキルアリーレン」。実施形態では、アルキルアリーレン基は、式
Figure 2024509169000009
 を有する。
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカーが（例えば、炭素２、３、４または６が）ハロゲン、オキソ、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ２ＣＨ３－ＳＯ３Ｈ、 、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ５アルキルまたは置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキルで（例えば、置換基で）置換されていることがある。実施形態では、アルキルアリーレンは、非置換である。
上の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）の各々は、示されているラジカルの置換形態と非置換形態の両方を含む。ラジカルの各タイプについての好ましい置換基は、下で提供される。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと、多くの場合、呼ばれる基を含む）についての置換基は、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数の、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’から選択されるがこれらに限定されない、様々な基のうちの１つまたは複数であり得、ｍ’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１～３個のハロゲンで置換されているアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載される化合物が、１つより多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基も、これらの基の１つより多くが存在する場合、独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合されている場合、それらは、窒素原子と化合して４員、５員、６員または７員環を形成し得る。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’は、これらに限定されないが１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルを含む。置換基についての上の論述から、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合されている炭素原子を含む基を含むように意図されていることは、当業者には理解されるであろう。
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基は、多様であり、例えば、芳香族環系の開いた原子価のゼロから総数までの範囲の数の、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。本明細書に記載される化合物が、１つより多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基も、これらの基の１つより多くが存在する場合、独立して選択される。
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）についての置換基は、環の特定の原子上ではなく環上の置換基（一般に浮遊置換基と呼ばれる）として描示されることがある。そのような場合、置換基は、環原子のいずれかに（化学的原子価の規則に従って）結合されていることがあり、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の１員と会合している状態（単一の環上の浮遊置換基）として描示される置換基は、縮合環またはスピロ環式環のいずれかにおける置換基（複数の環上の浮遊置換基）であることもある。置換基が、特定の原子ではなく環に結合されており（浮遊置換基）、置換基の下付き文字が、１より大きい整数である場合、複数の置換基が、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上に存在することがあり、各置換基は、必要に応じて異なり得る。分子の残部への環の結合点が単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基の場合）、結合点は、化学的原子価の規則に従ってだが、環のいずれの原子であってもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合には縮合環またはスピロ環式環のいずれかのいずれの原子であってもよい。環、縮合環、またはスピロ環式環が、１個または複数の環ヘテロ原子を含有し、環、縮合環、またはスピロ環式環が、もう１つの浮遊置換基（分子の残部への結合点を含むがこれらに限定されない）とともに示されている場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合していることがある。浮遊置換基を有する構造または式において環ヘテロ原子が１個または複数の水素に結合して示されている場合（例えば、環原子への２つの結合および水素への第３の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合されると、置換基は、化学的原子価の規則に従ってだが、水素に置き換わることは理解されるであろう。
２つまたはそれより多くの置換基が必要に応じて結合されてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成することもある。そのようないわゆる環形成性置換基は、必ずしもそうとは限らないが、通常は、環式基本構造に結合された状態で見いだされる。一実施形態では、環形成性置換基は、基本構造の隣接する構成員に結合されている。例えば、環式基本構造の隣接する構成員に結合されている２つの環形成性置換基は、縮合環構造を作出する。別の実施形態では、環形成性置換基は、基本構造の単一の構成員に結合されている。例えば、環式基本構造の単一の構成員に結合されている２つの環形成性置換基は、スピロ環式構造を作出する。さらに別の実施形態では、環形成性置換基は、基本構造の隣接していない構成員に結合されている。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つが、必要に応じて式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｐ－Ｕ－の環を形成することがあり、式中、ＴおよびＵは、独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－、または単結合であり、ｐは、０～３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つを必要に応じて式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基で置き換えることができ、式中、ＡおよびＢは、独立して、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、または単結合であり、ｒは、１～４の整数である。そのように形成される新しい環の単結合の１つを必要に応じて二重結合で置き換えることができる。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つを必要に応じて式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で置き換えることができ、式中、ｓおよびｄは、独立して、０～３の整数であり、Ｘ’は、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むように意図されている。
「置換基」は、本明細書で使用される場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３，－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）、および
（Ｂ）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）であって、下記の（ｉ）および（ｉｉ）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３，－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）、および
（ｉｉ）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）であって、下記の（ａ）および（ｂ）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの：
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）、および
（ｂ）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）であって、次のものから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの：オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３，－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）。
「サイズ制限置換基（substituent）」または「サイズ制限置換基（substituent group）」は、本明細書で使用される場合、各置換または非置換アルキルが置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルが置換または非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルが置換または非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルが置換または非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールが置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールが置換または非置換５～１０員ヘテロアリールである、「置換基」について上に記載した置換基の全てから選択される基を意味する。
「低級置換基（substituent）」または「低級置換基（substituent group）」は、本明細書で使用される場合、各置換または非置換アルキルが置換または非置換Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルが置換または非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルが置換または非置換Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルが置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールが置換または非置換フェニルであり、各置換または非置換ヘテロアリールが置換または非置換５～６員ヘテロアリールである、「置換基」について上に記載した置換基の全てから選択される基を意味する。
一部の実施形態では、本明細書で化合物に関して記載される各々の置換された基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、一部の実施形態では、本明細書で化合物に関して記載される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
本明細書における化合物の他の実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、および／または各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５～１０員ヘテロアリールである。本明細書における化合物の一部の実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３～８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリーレンであり、および／または各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５～１０員ヘテロアリーレンである。
一部の実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、および／または各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５～９員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１～Ｃ８アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２～８員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリーレンであり、および／または各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５～９員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、化合物は、下の実施例セクション、図、または表で示される化学種である。
実施形態では、置換また非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、および／または非置換ヘテロアリーレンである）。実施形態では、置換また非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、置換されている（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンである）。
実施形態では、置換されている部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換されており、置換されている部分が、複数の置換基で置換されている場合、各置換基は、必要に応じて異なり得る。実施形態では、置換されている部分が、複数の置換基で置換されている場合、各置換基は、異なる。
実施形態では、置換されている部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換されており、置換されている部分が、複数のサイズ制限置換基で置換されている場合、各サイズ制限置換基は、必要に応じて異なり得る。実施形態では、置換されている部分が、複数のサイズ制限置換基で置換されている場合、各サイズ制限置換基は、異なる。
実施形態では、置換されている部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換されており、置換されている部分が、複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は、必要に応じて異なり得る。実施形態では、置換されている部分が、複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は、異なる。
実施形態では、置換されている部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されており；置換されている部分が、置換基、サイズ制限置換基および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ制限置換基および／または低級置換基は、必要に応じて異なり得る。実施形態では、置換されている部分が、置換基、サイズ制限置換基および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ制限置換基および／または低級置換基は、異なる。
本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学もしくはキラル中心）または二重結合を有し；エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態（絶対立体化学の点から（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－と、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）と、定義され得る）、および個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、あまりにも不安定で合成および／または単離することができないことが当技術分野において公知であるものを含まない。本開示は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むように意図されている。光学活性（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および別段の定めがない限り、化合物はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ数および種類の原子を有する化合物であって、それ故、同じ分子量を有するが、原子の構造配列または立体配置が異なる、化合物を指す。
用語「互変異性体」は、本明細書で使用される場合、平衡状態で存在し、１つの異性体の形から別の形へ容易に変換される、２つまたはそれより多くの構造異性体の１つを指す。
本開示のある特定の化合物が互変異性体の形で存在することがあり、化合物の全てのそのような互変異性体の形が本開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
別段の記述がない限り、本明細書で描示される構造はまた、それらの構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、を含むように意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体はもちろん、エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物も、本開示の範囲内である。
本願を通して、代替案、例えば、可能性のある１つより多くのアミノ酸を含有する各アミノ酸位置が、マーカッシュ群で記載されることに注意されたい。マーカッシュ群の各構成員は、別々に考慮すべきものであり、したがって、別の実施形態を構成すること、およびマーカッシュ群を単一の構成単位として読むべきでないことが、特に企図される。
「リンカー」は、共有結合、または抗体を薬物部分に共有結合させる原子鎖を含む、化学的部分を指す。様々な実施形態では、リンカーは、二価ラジカルを含む。様々な実施形態では、リンカーは、１つまたは複数のアミノ酸残基を含み得る。
「アミノ酸単位」は、式
Figure 2024509169000010
 を有し、式中、Ｒ０は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ベンジル、ｐ－ヒドロキシベンジル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、－（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２－ピリジルメチル－、３－ピリジルメチル－、４－ピリジルメチル－、フェニル、またはシクロヘキシルである。様々な実施形態では、アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸のみならず、微量アミノ酸、および天然に存在しないアミノ酸アナログ、例えば、シトルリン、ノルロイシン、セレノメチオニン、β－アラニンなども含む。アミノ酸単位は、アミノ酸についてのその標準的な３文字表記（例えば、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓなど）によって言及されることもある。
本明細書で使用される場合、用語「バイオコンジュゲート」および「バイオコンジュゲートリンカー」は、「バイオコンジュゲート反応性基」または「バイオコンジュゲート反応性部分」の原子または分子間の、結果として生ずる会合を指す。会合は、直接的であることもあり、間接的であることもある。例えば、本明細書で提供される、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、または－マレイミド）と、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、チオール、硫黄含有アミノ酸、アミン、アミン側鎖含有アミノ酸、またはカルボキシレート）とのコンジュゲートは、直接的である、例えば、共有結合もしくはリンカー（例えば、第１のリンカーまたは第２のリンカー）による、こともあり、または、間接的である、例えば、非共有結合（例えば、静電相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例えば、双極子－双極子、双極子誘導双極子、ロンドン分散）、環スタッキング（パイ効果）、疎水性相互作用など）による、こともある。実施形態では、バイオコンジュゲートまたはバイオコンジュゲートリンカーは、これらに限定されないが、求核置換（例えば、アミンと活性エステルであるハロゲン化アシルを有するアルコールとの反応）、求電子置換（例えば、エナミン反応）、ならびに炭素－炭素および炭素－ヘテロ原子多重結合への付加（例えば、マイケル反応、ディールス－アルダー付加）を含む、バイオコンジュゲート化学（すなわち、２つのバイオコンジュゲート反応性基の会合）を使用して形成される。これらおよび他の有用な反応は、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1985；Hermanson, BIOCONJUGATE TECHNIQUES, Academic Press, San Diego, 1996；およびFeeney et al., MODIFICATION OF PROTEINS; Advances in Chemistry Series, Vol. 198, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982において論じられている。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、マレイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、チオール）に共有結合される。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、ハロアセチル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、チオール）に共有結合される。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、ピリジル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、チオール）に共有結合される。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）に共有結合される。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、フルオロフェニルエステル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）と反応して共有結合を形成する。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－スルホ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）と反応して共有結合を形成する。
本明細書においてバイオコンジュゲート化学に使用される有用なバイオコンジュゲート反応性部分としては、例えば、以下のものが挙げられる：
（ａ）カルボキシル基およびその様々な誘導体（これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび芳香族エステルを含む）；
（ｂ）エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換することができる、ヒドロキシル基
（ｃ）ハロゲン化物を、後に、求核基、例えばアミン、カルボン酸アニオン、チオールアニオン、カルバニオン、またはアルコキシドイオンなど、で置換することができ、それによって、結果としてハロゲン原子の位置に新しい基の共有結合が生じることになる、ハロアルキル基；
（ｄ）ディールス－アルダー反応に関与し得るジエノフィル基、例えば、マレイミド（maleimido）またはマレイミド（maleimide）基など；
（ｅ）カルボニル誘導体、例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾンもしくはオキシムなどの形成によって、またはグリニャール付加もしくはアルキルリチウム付加のような機序によって、後続の誘導体化が可能であるような、アルデヒドまたはケトン基；
（ｆ）例えばスルホンアミドを形成するための、アミンとの後続の反応のための、ハロゲン化スルホニル基；
（ｇ）ジスルフィドに変換すること、ハロゲン化アシルと反応させること、または金などの金属に結合させること、またはマレイミドと反応することができる、チオール基；
（ｈ）例えばアシル化、アルキル化または酸化することができる、アミンまたはチオール基（例えば、システイン中に存在する）；
（ｉ）例えば付加環化、アシル化、マイケル付加などを経ることができる、アルケン；
（ｊ）例えばアミンおよびヒドロキシル化合物と、反応することができる、エポキシド；
（ｋ）核酸合成において有用な、ホスホロアミダイトおよび他の標準的な官能基；
（ｌ）金属ケイ素酸化物結合；および
（ｍ）例えばリン酸ジエステル結合を形成するための、反応性亜リン酸基（例えば、ホスフィン）への金属の結合。
（ｎ）銅触媒付加環化クリックケミストリーを使用してアルキンとカップリングされるアジド。
（ｏ）アビジンまたはストレプトアビジンと反応してアビジン－ビオチン複合体またはストレプトアビジン－ビオチン複合体を形成することができる、ビオチンコンジュゲート。
バイオコンジュゲート反応性基は、それらが、本明細書に記載されるコンジュゲートの化学的安定性に関与も干渉もしないように、選択され得る。あるいは、反応性官能基は、保護基の存在によって架橋反応に関与しないように保護され得る。実施形態では、バイオコンジュゲートは、マレイミド、およびチオール基などの、不飽和結合の反応から誘導される、分子実体を含む。
「アナログ」または「類似体」は、化学および生物学の中でのその明白な通常の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成の点で、例えば、１つの原子の異なる元素の原子による置き換えの点で、あるいは特定の官能基の存在の点で、あるいは１つの官能基の別の官能基による置き換え、または参照化合物の１つもしくは複数のキラル中心の絶対立体化学の点で異なる、化学物質を指す。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観の点で同様または同等であるが、構造または起源の点ではそうでない化合物である。
本明細書で使用される場合、一般的な有機および細胞型の略語は、以下のように定義される：
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｌａ アラニン
Ａｓｎ アスパラギン
ａｑ． 水性
β－Ａｌａ ベータ－アラニン
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
℃ 摂氏度での温度
ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル（Benzoxycarbonyl）
Ｃｉｔ シトルリン
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＯＳ 好酸球
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｑ 当量
Ｆｍｏｃ ９－フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ グラム
Ｇｌｙ グリシン
ｈ 時間（単数）（時間（複数））
ＨＡＴＵ ２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣＴ ヘマトクリット値
ＨＧＢ ヘモグロビン
ＨＯＢｔ Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＹＭ リンパ球
Ｌｙｓ リシン
Ｍｅ メチル
ｍｇ ミリグラム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍＬ ミリリットル
μＬ／μＬ マイクロリットル
ＭＯＮＯ 単球
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
μｍｏｌ／ｕｍｏｌ マイクロモル
ＭＳ 質量分析
ＮＨＳ Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＮＥＵＴ 好中球
ＰＡＢＣ ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｐｉｐ ピペリジン
ＰＬＴ 血小板
ＰｙＡＯＰ （７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＲＢＣ 赤血球
ＲＥＴ 網状赤血球
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相ＨＰＬＣ
ｒｔ 室温
Ｓｅｒ セリン
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
Ｔｅｒｔ、ｔ 第三級
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｈｒ トレオニン
Ｖａｌ バリン
ＷＢＣ 白血球
組成物
抗体－薬物コンジュゲート
一態様では、モノクローナル抗体（Ａｂ）と、薬物部分（Ｄ）と、モノクローナル抗体を薬物部分に共有結合させるリンカー部分とを含む、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、本明細書で提供される。
別の態様では、式（Ｉ）のＡＤＣ：
Figure 2024509169000011
 またはその薬学的に許容される塩が、本明細書で提供され、式中、
Ａｂは、モノクローナル抗体であり；
ｍは、１～８の整数であり；
Ｌ１は、モノクローナル抗体に結合されているリンカーであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、アミノ酸単位、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
Figure 2024509169000012
 、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－、またはこれらの組合せであり、ｎは、１～２４の整数であり；
Ｄは、薬物部分である。
別の態様では、式（Ｉ）の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）：
Figure 2024509169000013
 またはその薬学的に許容される塩が、本明細書で提供され、式中、
Ａｂは、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体であり；
ｍは、１～８の整数であり；
Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体に結合されているリンカーであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、アミノ酸単位、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
Figure 2024509169000014
 、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－、またはこれらの組合せであり、ｎは、１～２４の整数であり；
Ｄは、薬物部分である。
実施形態では、ｍは、１～８の整数である。実施形態では、ｍは、１である。実施形態では、ｍは、２である。実施形態では、ｍは、３である。実施形態では、ｍは、４である。実施形態では、ｍは、５である。実施形態では、ｍは、６である。実施形態では、ｍは、７である。実施形態では、ｍは、８である。
実施形態では、ｎは、１～２４の整数である。実施形態では、ｎは、１である。実施形態では、ｎは、２である。実施形態では、ｎは、３である。実施形態では、ｎは、４である。実施形態では、ｎは、５である。実施形態では、ｎは、６である。実施形態では、ｎは、７である。実施形態では、ｎは、８である。実施形態では、ｎは、９である。実施形態では、ｎは、１０である。実施形態では、ｎは、１１である。実施形態では、ｎは、１２である。実施形態では、ｎは、１３である。実施形態では、ｎは、１４である。実施形態では、ｎは、１５である。実施形態では、ｎは、１６である。実施形態では、ｎは、１７である。実施形態では、ｎは、１８である。実施形態では、ｎは、１９である。実施形態では、ｎは、２０である。実施形態では、ｎは、２１である。実施形態では、ｎは、２２である。実施形態では、ｎは、２３である。実施形態では、ｎは、２４である。
実施形態では、Ａｂは、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＲＯＲ１抗体、抗ＣＤ２５抗体、または抗クローディン１８抗体である。実施形態では、Ａｂは、抗ＢＣＭＡ抗体である。実施形態では、Ａｂは、抗ＲＯＲ１抗体である。実施形態では、Ａｂは、抗ＣＤ２５抗体である。実施形態では、Ａｂは、抗クローディン１８抗体である。
実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体に結合されているリンカーである。実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の１または２個の硫黄または窒素原子に結合されているリンカーである。実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の１個の硫黄原子に結合されているリンカーである。実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の２個の硫黄原子に結合されているリンカーである。実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の１個の窒素原子に結合されているリンカーである。実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の２個の窒素原子に結合されているリンカーである。
実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の１つのシステイン分子に結合されているリンカーである。実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の２つのシステイン分子に結合されているリンカーである。実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の１つのリシン分子に結合されているリンカーである。実施形態では、Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ抗体上の２つのリシン分子に結合されているリンカーである。
実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000015
 である。
実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000016
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000017
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000018
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000019
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000020
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000021
 である。
実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000022
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000023
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000024
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000025
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000026
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000027
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000028
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000029
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000030
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024509169000031
 である。
Ｌ１が、
Figure 2024509169000032
 である場合、構造の右側に示されている２つのＣＨ２部分は、各々、チオール基を介して抗ＢＣＭＡ抗体の異なるシステインに結合されていることがある。Ｌ１が、
Figure 2024509169000033
 である場合、構造の下部に示されている２個のアルケン炭素は、各々、チオール基を介して抗ＢＣＭＡ抗体の異なるシステインに結合されていることがある。Ｌ１が、
Figure 2024509169000034
 である場合、炭素は、チオール基を介して抗ＢＣＭＡ抗体のシステインに結合されていることがある。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000035
 であり、
Ｒ１は、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＲ３Ａ、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
Figure 2024509169000036
 、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ４Ａ、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｚ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｚ２は、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、
Figure 2024509169000037
 荷電基、または多糖類誘導体であり、ｖは、１～２４の整数であり；ｗは、１～２４の整数であり；Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＣＯＯＨであり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである。
実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｖａｌ－、－Ｐｈｅ－、－Ｌｙｓ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
Figure 2024509169000038
 、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－、－Ｔｈｒ－、－Ａｌａ－、－β－Ａｌａ－、－シトルリン－（Ｃｉｔ）、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである。
実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｖａｌ－、－Ｐｈｅ－、－Ｌｙｓ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
Figure 2024509169000039
 、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである。
実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－、－Ｔｈｒ－、－Ａｌａ－、－β－Ａｌａ－、－Ｃｉｔ－、
Figure 2024509169000040
 －（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである。
実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000041
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000042
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000043
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000044
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000045
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000046
 である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000047
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000048
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000049
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000050
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000051
 である。
実施形態では、Ｌ２は、結合である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｖａｌ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｐｈｅ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｌｙｓ－である。実施形態では、Ｌ２は、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－である。実施形態では、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｎ－である。実施形態では、Ｌ２は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｇｌｙ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｓｅｒ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｔｈｒ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ａｌａ－である。実施形態では、Ｌ２は、－β－Ａｌａ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｃｉｔ－である。
実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000052
Figure 2024509169000053
 である。
実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000054
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000055
 であり、構造の左側に示されている２つのＣＨ２部分は、各々、抗ＢＣＭＡ抗体の別々の硫黄に結合されていることがある。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000056
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000057
 であり、構造の下部に示されている２個のアルケン炭素は、各々、抗ＢＣＭＡ抗体の別々の硫黄に結合されていることがある。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000058
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000059
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000060
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000061
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000062
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000063
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000064
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000065
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000066
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000067
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000068
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000069
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000070
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000071
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000072
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000073
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000074
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000075
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000076
 である。実施形態では、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000077
 である。
実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ１～Ｃ８アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。実施形態では、Ｒ１は、メチルである。実施形態では、Ｒ１は、エチルである。実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１は、ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、イソブチルである。実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、ペンチルである。実施形態では、Ｒ１は、ヘキシルである。
実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＲ３Ａ、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
Figure 2024509169000078
 、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、－ＯＲ３Ａ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
Figure 2024509169000079
 、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、または置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）へテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換へテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2024509169000080
 である。実施形態では、Ｒ３は、メチルである。実施形態では、Ｒ３は、エチルである。実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。実施形態では、Ｒ３は、ブチルである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2024509169000081
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2024509169000082
 である。
実施形態では、Ｒ３は、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2024509169000083
 、または－ＣＨ２Ｎ３である。
実施形態では、ｖは、１～２４の整数である。実施形態では、ｖは、１である。実施形態では、ｖは、２である。実施形態では、ｖは、３である。実施形態では、ｖは、４である。実施形態では、ｖは、５である。実施形態では、ｖは、６である。実施形態では、ｖは、７である。実施形態では、ｖは、８である。実施形態では、ｖは、９である。実施形態では、ｖは、１０である。実施形態では、ｖは、１１である。実施形態では、ｖは、１２である。実施形態では、ｖは、１３である。実施形態では、ｖは、１４である。実施形態では、ｖは、１５である。実施形態では、ｖは、１６である。実施形態では、ｖは、１７である。実施形態では、ｖは、１８である。実施形態では、ｖは、１９である。実施形態では、ｖは、２０である。実施形態では、ｖは、２１である。実施形態では、ｖは、２２である。実施形態では、ｖは、２３である。実施形態では、ｖは、２４である。
実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ４Ａ、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、－ＯＲ４Ａ、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、または置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ４は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ４は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ４は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）へテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ４は、非置換へテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。実施形態では、Ｒ４は、メチルである。実施形態では、Ｒ４は、エチルである。実施形態では、Ｒ４は、プロピルである。実施形態では、Ｒ４は、ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＨである。
実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたは－ＯＨである。
実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、非置換シクロアルキル（例えばＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｚ１は、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換へテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）へテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｚ１は、非置換へテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000084
 であり、式中、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦであり；各Ｒ’は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；ｑは、１～５の整数である。
実施形態では、ｑは、１である。実施形態では、ｑは、２である。実施形態では、ｑは、３である。実施形態では、ｑは、４である。実施形態では、ｑは、５である。
実施形態では、Ｘは、Ｃｌである。実施形態では、Ｘは、Ｂｒである。実施形態では、Ｘは、Ｉである。実施形態では、Ｘは、Ｆである。
実施形態では、Ｒ’は、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ’は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000085
 である。実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000086
 である。実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000087
 である。実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000088
 である。
実施形態では、Ｚ２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキレン）である。実施形態では、Ｚ２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換へテロシクロアルキレン（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、または５～６員ヘテロシクロアルキレン）である。実施形態では、Ｚ２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、Ｃ１０アリーレン、またはフェニレン）である。実施形態では、Ｚ２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換へテロアリーレン（例えば、５～１０員ヘテロアリーレン、５～９員ヘテロアリーレン、または５～６員ヘテロアリーレン）である。
実施形態では、Ｚ２は、非置換アリーレンである。
実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000089
 であり、式中、各Ｇは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり；ｐは、０～４の整数である。
実施形態では、ｐは、０である。実施形態では、ｐは、１である。実施形態では、ｐは、２である。実施形態では、ｐは、３である。実施形態では、ｐは、４である。
実施形態では、Ｇは、Ｃｌである。実施形態では、Ｇは、Ｂｒである。実施形態では、Ｇは、Ｉである。実施形態では、Ｇは、Ｆである。実施形態では、Ｇは、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＯＨである。実施形態では、Ｇは、－ＮＨ２である。
実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000090
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000091
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000092
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000093
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000094
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000095
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000096
 である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、
Figure 2024509169000097
 、荷電基、または多糖類誘導体であり、ｗは、１～２４の整数であり；Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＣＯＯＨである。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）、または糖類誘導体である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ６は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ６は、非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたは
Figure 2024509169000098
 である。
実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙまたは－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙであり、ｗは、１～２４の整数であり、Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
実施形態では、ｗは、１～２４の整数である。実施形態では、ｗは、１である。実施形態では、ｗは、２である。実施形態では、ｗは、３である。実施形態では、ｗは、４である。実施形態では、ｗは、５である。実施形態では、ｗは、６である。実施形態では、ｗは、７である。実施形態では、ｗは、８である。実施形態では、ｗは、９である。実施形態では、ｗは、１０である。実施形態では、ｗは、１１である。実施形態では、ｗは、１２である。実施形態では、ｗは、１３である。実施形態では、ｗは、１４である。実施形態では、ｗは、１５である。実施形態では、ｗは、１６である。実施形態では、ｗは、１７である。実施形態では、ｗは、１８である。実施形態では、ｗは、１９である。実施形態では、ｗは、２０である。実施形態では、ｗは、２１である。実施形態では、ｗは、２２である。実施形態では、ｗは、２３である。実施形態では、ｗは、２４である。
実施形態では、Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｙは、－ＮＨ２である。実施形態では、Ｙは、－ＯＨである。実施形態では、Ｙは、－ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｙは、－ＯＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000099
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000100
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000101
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000102
 である。
実施形態では、Ｒ６は、糖類誘導体である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000103
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000104
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000105
 である。
実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）である。
実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈ、または置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。
実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはペンチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、メチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、エチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、プロピルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、イソプロピルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、ブチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、イソブチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、ペンチルである。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000106
 である。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000107
 である。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000108
 である。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000109
 である。実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000110
 である。実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000111
 である。実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000112
 である。
実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＡＤＣは、
Figure 2024509169000113
 ＡＤＣ－１（抗ＢＣＭＡ抗体とコンジュゲートされた化合物１；ＤＡＲ ３．８）
Figure 2024509169000114
 ＡＤＣ－２（抗ＢＣＭＡ抗体とコンジュゲートされた化合物２；ＤＡＲ ３．４）
Figure 2024509169000115
Figure 2024509169000116
Figure 2024509169000117
Figure 2024509169000118
 またはその薬学的に許容される塩である。
前駆体
態様では、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2024509169000119
 またはその薬学的に許容される塩が、本明細書で提供され、式中、
ＰＧは、アミン保護基であり；
Ｒ１１は、Ｈまたは１つもしくは複数のアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は、Ｈまたは置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２Ｕ、または－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２Ｕであり、ｓは、１～２４の整数であり、Ｕは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１２は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ１２は、Ｈまたは
Figure 2024509169000120
 である。実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。実施形態では、Ｒ１２は、
Figure 2024509169000121
 である。
実施形態では、Ｒ１１は、Ｈまたは１つのアミノ酸単位である。実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。実施形態では、Ｒ１１は、２つのアミノ酸単位である。実施形態では、Ｒ１１は、３つのアミノ酸単位である。実施形態では、Ｒ１１は、４つのアミノ酸単位である。実施形態では、Ｒ１１は、５つのアミノ酸単位である。
実施形態では、Ｒ１１は、Ｈまたは１つもしくは複数の疎水性アミノ酸である。実施形態では、Ｒ１１は、１つの疎水性アミノ酸である。実施形態では、Ｒ１１は、２つの疎水性アミノ酸である。実施形態では、Ｒ１１は、３つの疎水性アミノ酸である。実施形態では、Ｒ１１は、４つの疎水性アミノ酸である。実施形態では、Ｒ１１は、５つの疎水性アミノ酸である。実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
実施形態では、Ｒ１１は、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アラニン、Ｌ－ノルロイシン、プロリン、トリプトファン、２－アミノイソ酪酸、または３－シクロへキシル－Ｌ－アラニンのうちの１つまたは複数である。実施形態では、Ｒ１１は、バリンである。実施形態では、Ｒ１１は、イソロイシンである。実施形態では、Ｒ１１は、ロイシンである。実施形態では、Ｒ１１は、メチオニンである。実施形態では、Ｒ１１は、フェニルアラニンである。実施形態では、Ｒ１１は、アラニンである。実施形態では、Ｒ１１は、Ｌ－ノルロイシンである。実施形態では、Ｒ１１は、プロリンである。実施形態では、Ｒ１１は、トリプトファンである。実施形態では、Ｒ１１は、２－アミノイソ酪酸である。実施形態では、Ｒ１１は、３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニンである。
実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、またはＣＢＺである。実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃである。実施形態では、ＰＧは、Ｆｍｏｃである。実施形態では、ＰＧは、ＣＢＺである。
実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2024509169000122
 である。
薬物負荷
薬物負荷は、式（Ｉ）の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）またはその異形におけるモノクローナル抗体当たりの薬物部分（すなわち、Ｄ）の平均数であるｍにより表される。薬物負荷は、抗体当たり薬物部分１～２０の範囲であり得る。式（Ｉ）のＡＤＣ、およびその任意の実施形態、異形または態様は、１～２０の範囲の薬物部分とコンジュゲートされた抗体の集まりを含む。コンジュゲーション反応からのＡＤＣの調製物中の抗体当たりの薬物部分の平均数を、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイおよびＨＰＬＣなどの従来の手段により特徴付けることができる。ｍを単位としたＡＤＣ中の量的分布も決定することができる。一部の事例では、ｍが、ある特定の値である、均一なＡＤＣの、他の薬物負荷を有するＡＤＣからの、分離、精製および特徴付けを、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成することができる。実施形態では、モノクローナル抗体は、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体である。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体当たりの薬物部分（すなわち、Ｄ）の平均数は、抗体当たり薬物部分１～２０の範囲であり得る。
一部のＡＤＣについて、ｍは、抗体上の結合部位の数によって制限され得る。例えば、本明細書に記載される一部の例示的な実施形態でのように、結合がシステインチオールである場合、抗体は、システインチオール基を１つだけもしくはいくつか有することもあり、またはリンカーを結合させることができる十分に反応性の高いチオール基を１つだけもしくはいくつか有することもある。実施形態では、ＡＤＣの平均薬物負荷は、１～約８、または約３～約８の範囲である。実施形態では、Ｌ１は、ＩｇＧ抗体中の遊離システインのチオール基と共有結合を形成することができる。
ペイロードでポリペプチドを誘導体化するためのコンジュゲーション法は、リシン側鎖とアミド結合を形成することにより遂行することができる。類似の反応性を有する多数のリシン側鎖アミンの存在に起因して、このコンジュゲーション戦略は、非常に複雑な不均一混合物を生成し得る。本明細書で提供される組成物および方法は、一部の実施形態ではリシンの選択性増強がより少ない不均一混合物を生じさせる結果となり得る、リシンによるコンジュゲーションを提供する。実施形態では、ＡＤＣの平均薬物負荷は、１～約２０、１～約８、または約３～約８の範囲である。実施形態では、Ｌ１は、ＩｇＧ抗体中のリシンのアミン基と共有結合を形成することができる。
実施形態では、理論最大量未満の薬物部分が、コンジュゲーション反応中に抗体にコンジュゲートされる。一般に、抗体は、薬物部分に連結され得る多くの遊離および反応性システインチオール基を含有せず、実際には、抗体中の大部分のシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在する。実施形態では、抗体を、部分的または完全還元条件下で、還元剤、例えば、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）で還元して、反応性システインチオール基を生成する。実施形態では、抗体は、リシンまたはシステインなどの反応性求核基を露出させるために変性条件に付される。
ＡＤＣの負荷（薬物／抗体比または「ＤＡＲ」）を、種々の方法で、例えば、（ｉ）抗体に対してモル過剰の薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬を制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間または温度を制限すること、および（ｉｉｉ）システインチオール改変のための部分的または制限還元条件により、制御することができる。ＤＡＲを、抗体と反応する基の反応性により制御することもできる（例えば、化合物１および化合物２は、同じＡＤＣ構造を生じさせるが、化合物１の反応性のほうが化合物２の反応性より高いため、ＡＤＣ－１のＤＡＲは、ＡＤＣ－２のＤＡＲより大きく、それ故、これら２つのＡＤＣのＥＣ５０およびｉｎ ｖｉｖｏ活性は、異なり得る）。
１つより多くの求核基が、薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬と反応する場合には、結果として生じる生成物は、抗体に結合された１つまたは複数の薬物部分の分布を伴うＡＤＣ化合物の混合物であることを、理解されたい。抗体当たりの薬物の平均数を、抗体に特異的でありかつ薬物に特異的である二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイにより、混合物から算出することができる。混合物中の個々のＡＤＣ分子を質量分析により同定し、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーにより分離することができる（例えば、McDonagh et al (2006) Prot. Engr. Design & Selection 19(7):299-307；Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070；Hamblett, K.J., et al. "Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate," Abstract No. 624, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004；Alley, S.C., et al. "Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates," Abstract No. 627, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004を参照されたい）。実施形態では、単一の負荷値を有する均一なＡＤＣを、コンジュゲーション混合物から電気泳動またはクロマトグラフィーにより単離することができる。
抗ＢＣＭＡ抗体
ｉ．例示的抗体および抗体配列
実施形態では、ＡＤＣは、ＢＣＭＡに結合する抗体を含む。ＢＣＭＡは、ＢＣＭＡ発現のベースラインレベルとは無関係に多発性骨髄腫において上方制御されることが報告されている。本明細書に記載されるＡＤＣ化合物は、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、システインを含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、システイン残基の硫黄によって薬物に結合されている。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、２つのシステイン残基の硫黄によって薬物に結合されている。
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、リシンを含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、リシン残基のアミンによって薬物に結合されている。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、２つのリシン残基のアミンによって薬物に結合されている。
実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣは、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含む抗ＢＣＭＡ抗体を含み、軽鎖可変領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２および重鎖ＣＤＲ３を含む。
実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５または６つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される少なくとも３つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される、少なくとも４つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される少なくとも５つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される少なくとも６つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。
実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される１つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される２つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される３つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される４つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される５つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３から選択される６つのＣＤＲを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。
実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１を含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２を含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１を含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２を含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。
実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号２のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ１が、配列番号４のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号６のアミノ酸配列を有すること；または（ｂ）軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号１１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ１が、配列番号１２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号１４のアミノ酸配列を有することを含む、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。
実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号７または１５に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する配列を有するＶＬを含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号７または１５の配列を有するＶＬを含む。実施形態では、配列番号７または１５に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡに結合する能力を保持する。実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号７または１５において置換、挿入および／または欠失されている。実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号７または１５において置換、挿入および／または欠失されている。実施形態では、置換、挿入または欠失は、ＣＤＲ外の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）行われる。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号７または１５のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後改変を含む。
実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号８に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する配列を有するＶＨを含む。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号８の配列を有するＶＨを含む。実施形態では、配列番号８に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡに結合する能力を保持する。実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号８において置換、挿入および／または欠失されている。実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号８において置換、挿入および／または欠失されている。実施形態では、置換、挿入または欠失は、ＣＤＲ外の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）行われる。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号８のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後改変を含む。
実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ＩｇＧ抗体である。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体である。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ヒトＢＣＭＡに結合する。実施形態では、ヒトＢＣＭＡは、配列番号１６のアミノ酸配列を有する。
上記実施形態のいずれかにおいて、抗ＢＣＭＡ抗体は、ヒト化されている。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、上記実施形態のいずれかと同様にＣＤＲを含み、さらに、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。実施形態では、ヒト化抗ＢＣＭＡ抗体は、（ａ）配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、ヒト化抗ＢＣＭＡ抗体は、（ａ）配列番号９の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号１１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号１２の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号１３の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号１４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。
実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、キメラ、ヒト化またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態では、抗体は、実質的に完全長抗体、例えば、ＩｇＧ１抗体または本明細書で定義される通りの他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
ｉｉ．抗体親和性
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、≦１０ｎＭ、または≦５ｎＭ、または≦４ｎＭ、または≦３ｎＭ、または≦２ｎＭの親和性でヒトＢＣＭＡに結合する。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、≧０．０００１ｎＭ、または≧０．００１ｎＭ、または≧０．０１ｎＭの親和性でヒトＢＣＭＡに結合する。当業者に公知の標準的なアッセイを使用して結合親和性を決定することができる。例えば、抗ＢＣＭＡ抗体が、≦１０ｎＭ、または≦５ｎＭ、または≦４ｎＭ、または≦３ｎＭ、または≦２ｎＭ「の親和性で結合する」かどうかを、非線形曲線フィッティングプログラムを利用して標準的なスキャッチャード解析を使用して決定することができる（例えば、Munson et al., Anal Biochem, 107: 220-239, 1980を参照されたい）。
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有し、必要に応じて、≧１０－１３Ｍである。（例えば、１０－８Ｍまたはそれ未満、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）。
実施形態では、Ｋｄは、以下のアッセイにより説明されるように、目的の抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いて行われる放射性標識抗原結合性アッセイ（ＲＩＡ）により測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性を、非標識抗原の一連の適正量の存在下でＦａｂを最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡させ、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートで捕捉することにより測定する（例えば、Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭ炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中、５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、室温（おおよそ２３℃）で２～５時間、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンでブロックする。非吸収性プレート（Ｎｕｎｃ ＃２６９６２０）において、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的のＦａｂの段階希釈物と混合する（例えば、Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)における抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ－１２の評価に準ずる）。次いで、目的のＦａｂを一晩インキュベートする。しかし、このインキュベーションは、確実に平衡に達するように、さらに長い期間（例えば、約６５時間以下）継続することもある。その後、混合物を室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために捕捉プレートに移す。次いで、溶液を除去し、ＰＢＳ中の０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））でプレートを８回洗浄する。プレートが乾いたら、１５０μＬ／ウェルの閃光物質（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間、プレートを計数する。最大結合の２０％未満のまたは２０％に等しい結合を生じさせる各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおいて使用するために選択する。
別の実施形態によれば、Ｋｄは、約１０応答単位（ＲＵ）の抗原が固定化されたＣＭ５チップを用いて、２５℃で、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用する、表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。手短に述べると、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の使用説明書に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、カップリングされたタンパク質のおおよそ１０応答単位（ＲＵ）が得られるように５μＬ／分の流速で注入する。抗原の注入後、１Ｍエタノールアミンを注入して未反応基をブロックする。動態測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈物（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）に、２５℃で、おおよそ２５μｌ／分の流速で注入する。単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して会合センサーグラムと解離センサーグラムの同時フィッティングにより会合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）を算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）を比ｋｏｆｆ／ｋｏｎとして算出する。例えば、Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイ法によるオンレートが１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合には、ストップフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または撹拌キュベットを伴う８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定されるような、漸増濃度の抗原の存在下、ＰＢＳ、ｐＨ７．２中の２０ｎＭ抗抗原抗体（Ｆａｂ形態）の２５℃での蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ；発光＝３４０ｎｍ、バンドパス１６ｎｍ）の増加または減少を測定する、蛍光消光技術を使用することにより、オンレートを測定することができる。
ｉｉｉ．抗体断片
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、抗体断片である。抗体断片は、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ断片、ならびに下で説明される他の断片を含む。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照されたく、ＷＯ９３／１６１８５ならびに米国特許第５，５７１，８９４号および同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が増加した、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片の論述については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合性部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１；Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)；およびHollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)を参照されたい。トリアボディおよびテトラボディも、Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)に記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む、抗体断片である。実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号も参照されたい）。
抗体断片は、本明細書で説明されるように、無傷抗体のタンパク質分解ならびに組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技術によって作製することができる。
ｉｖ．キメラおよびヒト化抗体
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサル、に由来する可変領域）およびヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスを親抗体のものから変化させた、「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合性断片を含む。
実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながらヒトに対する免疫原性が低下されるようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはその一部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部分）がヒト抗体配列に由来する、１つまたは複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、ヒト定常領域の少なくとも一部分も必要に応じて含むことになる。実施形態では、ヒト化抗体中の一部のＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復させるまたは改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換される。
ヒト化抗体およびそれらを作製する方法は、例えば、Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)において概説されており、さらに、例えば、Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)；Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、および同第７，０８７，４０９号；Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005)（ＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）グラフト化を記載している）；Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991)（「リサーフェーシング」を記載している）；Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005)（「ＦＲシャフリング」を記載している）；ならびにOsbourn et al., Methods 36:61-68 (2005)およびKlimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)（ＦＲシャフリングのための「誘導選択」アプローチを記載している）に記載されている。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、これらに限定されないが、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)を参照されたい）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；およびPresta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)を参照されたい）；およびＦＲライブラリーのスクリーニングから導出されるフレームワーク領域（例えば、Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)およびRosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)を参照されたい）が含まれる。
ｖ．ヒト抗体
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般に、van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)およびLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
ヒト抗体は、抗原投与に応答して無傷のヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷の抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することにより調製することができる。そのような動物は、通常は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部分を有し、これらが、内在性免疫グロブリン遺伝子座に置き換わっているか、または染色体外に存在するか、またはその動物の染色体にランダムに組み込まれている。そのようなトランスジェニックマウスにおける内在性免疫グロブリン遺伝子座は、一般に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得る方法の概説については、Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)を参照されたい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載している米国特許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載している米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許第７，０４１，８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。そのような動物により生成される無傷抗体からのヒト可変領域を、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、さらに改変することができる。
ヒト抗体を、ハイブリドーマに基づく方法により作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫およびマウス－ヒト異種骨髄腫細胞系が記載されている。（例えば、Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；およびBoerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991)を参照されたい。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体も、Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)に記載されている。さらなる方法として、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞系からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載している）およびNi, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006)（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載している）に記載されているものが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）は、Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005)およびVollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)にも記載されている。
ヒト抗体を、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されたＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することにより、生成することもできる。次いで、そのような可変ドメイン配列を所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択する技術は、下記で説明される。
ｖｉ．ライブラリー由来の抗体
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、抗体ライブラリーに由来する。所望の活性（単数）または活性（複数）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより、抗体を単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成するための、および所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための、様々な方法が、当技術分野において公知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)において概説されており、さらに、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554；Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991)；Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；およびLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載されている。
ファージディスプレイ法では、Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)に記載されているように、ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により別々にクローニングし、ファージライブラリーの中でランダムに組み換え、次いで、それらを抗原結合性ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは、通常は、抗体断片を一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のどちらかとして提示する。免疫された供給源に由来するライブラリーにより、ハイブリドーマを構築する必要なく免疫原に対する高親和性抗体が得られる。あるいは、Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)により記載されているように、一切の免疫化なしにナイーブレパートリーを（例えばヒトから）クローニングして広範な非自己およびまた自己抗原に対する抗体の単一供給源を得ることができる。最後に、Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)に記載されているように、幹細胞からの再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して、高可変性ＣＤＲ３領域をコードすることおよびｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を果すことにより、ナイーブライブラリーを合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーを記載している特許公報としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、および同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体または抗体断片は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
ｖｉｉ．多重特異性抗体
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。実施形態では、結合特異性の１つは、ＢＣＭＡに対するものであり、その他は、任意の他の抗原に対するものである。実施形態では、二重特異性抗体は、ＢＣＭＡの２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用しても、ＢＣＭＡを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化することもできる。二重特異性抗体を完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
多重特異性抗体を作製するための技術には、これらに限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え同時発現（Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983))、ＷＯ９３／０８８２９、およびTraunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)を参照されたい）、および「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が含まれる。抗体Ｆｃ－ヘテロ二量体分子を作製するために静電ステアリング効果を操作すること（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）；２つまたはそれより多くの抗体または断片を架橋させること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、およびBrennan et al., Science, 229: 81 (1985)を参照されたい）；二重特異性抗体を産生するためにロイシンジッパーを使用すること（例えば、Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)を参照されたい）；二重特異性抗体断片を作製するために「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)を参照されたい）；および一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)を参照されたい）；ならびに例えば、Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)に記載されているように三重特異性抗体を調製することにより、多重特異性抗体を作製することもできる。
「オクトパス抗体」をはじめとする、３つまたはそれより多くの機能的抗原結合性部位を有する操作された抗体も、本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６Ａ１号を参照されたい）。
本明細書における抗体または断片には、ＢＣＭＡにはもちろん別の異なる抗原にも結合する抗原結合性部位を含む「二重作用性ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる。
ｖｉｉｉ．抗体バリアント
実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的性質を改善することが望ましいことがある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、またはペプチド合成により、調製することができる。そのような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または残基への挿入、および／または残基の置換を含む。最終構築物が、所望の特性、例えば抗原結合、を有することを条件に、最終構築物に達するために欠失と挿入と置換をどのように組み合わせてもよい。
ａ）置換、挿入および欠失バリアント
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する。置換変異誘発のための目的の部位は、ＨＶＲおよびＦＲを含む。保存的置換は、表１の「好ましい置換」という項目の下に示される。より大きな変化は、表１の「例示的置換」という項目の下に提供され、アミノ酸側鎖クラスに関して下でさらに説明される通りである。アミノ酸置換を目的の抗体に導入し、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低下、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善について生成物をスクリーニングすることができる。
Figure 2024509169000123
Figure 2024509169000124
 アミノ酸を、共通する側鎖の性質に従って分類することができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのクラスのメンバーを別のクラスと交換することを必然的に伴うことになる。
置換バリアントの１つのタイプは、親抗体（例えば、ヒト化またはヒト抗体）の１つまたは複数の超可変領域残基の置換を含む。一般に、さらなる研究に選択される、結果として得られるバリアントは、親抗体と比べて生物学的性質の改変（例えば、改善）（例えば、親和性の増大、免疫原性の低下）を有するであろう、および／または親抗体のある特定の生物学的性質を実質的に保持しているであろう。例示的な置換バリアントは、親和性成熟抗体であり、この抗体は、例えば、本明細書に記載されるものなどのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して、適便に生成することができる。手短に述べると、１つまたは複数のＨＶＲ残基を変異させ、バリアント抗体をファージ上に提示させ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。
例えば抗体親和性を改善させるために、ＨＶＲに変更（例えば、置換）を加えることができる。ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を起こすコドンによりコードされている残基（例えば、Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)を参照されたい）、および／またはＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）に、そのような変更を加えることができ、結果として得られるバリアントＶＨまたはＶＬを結合親和性について試験することができる。二次ライブラリーからの構築および再選択による親和性成熟は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)に記載されている。親和性成熟の実施形態では、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド特異的変異誘発）のいずれかにより、成熟のために選択されたバリアブル遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリーが作出される。次いで、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを同定するためにライブラリーがスクリーニングされる。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、１度に４～６残基）が無作為に割り当てられるＨＶＲ特異的アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基を、例えばアラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に同定することができる。特に、ＣＤＲ－Ｈ３およびＣＤＲ－Ｌ３が、多くの場合、標的とされる。
実施形態では、置換、挿入または欠失を、そのような変更が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させないことを条件に、１つまたは複数のＨＶＲ内で行うことができる。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、本明細書で提供されるような保存的置換）をＨＶＲにおいて行うことができる。そのような変更が、ＨＶＲ「ホットスポット」またはＳＤＲの外部に存在することもある。上で提供されたバリアントＶＨおよびＶＬ配列の実施形態では、各ＨＶＲは、変更されないか、または最大でも１、２もしくは３つのアミノ酸置換のいずれかしか含有しない。
変異誘発の標的となり得る抗体の残基または領域の同定に有用な方法は、Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085により記載されているように、「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれる。この方法では、残基または標的残基群（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓおよびｇｌｕなどの荷電残基）を同定し、中性または負荷電アミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）により置換して、抗体と抗原の相互作用が影響を受けるかどうかを判定する。最初の置換に対して機能的感受性を明確に示すアミノ酸位置に、さらなる置換を導入することができる。あるいは、または加えて、抗原－抗体複合体の結晶構造を使用して抗体と抗原間の接点を同定する。そのような接触残基および隣接残基を置換の候補として標的化または排除することができる。バリアントをスクリーニングして、それらが所望の性質を有するかどうかを判定することができる。
アミノ酸配列挿入は、１残基から１００またはそれより多くの残基を含有するポリペプチドまで長さに幅があるアミノ末端および／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントは、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴ用）またはポリペプチドへの抗体のＮまたはＣ末端側の融合を含む。
ｂ）グリコシル化バリアント
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変更される。グリコシル化部位の抗体への付加またはグリコシル化部位の欠失は、１つまたは複数のグリコシル化部位が作出または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、適便に果すことができる。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合されている炭水化物を変更することができる。哺乳動物細胞により産生されるネイティブ抗体は、Ｎ連結によりＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合されている分岐した二分岐オリゴ糖を通常は含む。例えば、Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997)を参照されたい。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」の中のＧｌｃＮＡｃに結合しているフコースを含み得る。実施形態では、抗体中のオリゴ糖に改変を加えて、ある特定の改善された性質を有する抗体バリアントを作出することができる。
一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接または間接的に）結合されたフコースを欠いている炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、または２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えばＷＯ２００８／０７７５４６に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析により測定してＡｓｎ２９７に結合されている全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッドおよび高マンノース構造）の合計に対する糖鎖内のＡｓｎ２９７におけるフコースの平均量を算出することにより決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体内の小さい配列変化に起因して２９７位の約±３アミノ酸上流または下流に、すなわち、２９４～３００位の間に位置することもある。そのようなフコシル化バリアントは、ＡＤＣＣ機能の改善を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号（協和発酵工業株式会社（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ））を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関する刊行物の例としては、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；ＷＯ２０００／６１７３９；ＷＯ２００１／２９２４６；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；米国特許出願公開第２００２／０１６４３２８号；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号；米国特許出願公開第２００４／０１３２１４０号；米国特許出願公開第２００４／０１１０７０４号；米国特許出願公開第２００４／０１１０２８２号；米国特許出願公開第２００４／０１０９８６５号；ＷＯ２００３／０８５１１９；ＷＯ２００３／０８４５７０；ＷＯ２００５／０３５５８６；ＷＯ２００５／０３５７７８；ＷＯ２００５／０５３７４２；ＷＯ２００２／０３１１４０；Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞系の例としては、タンパク質フコシル化が欠損しているＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；およびＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１、Ａｄａｍｓら、特に実施例１１）、およびノックアウト細胞系、例えば、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；およびＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が挙げられる。
例えば、抗体のＦｃ領域に結合されている二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃにより二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗体バリアントが、さらに提供される。そのような抗体バリアントは、フコシル化の低減および／またはＡＤＣＣ機能の改善を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔら）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）、および米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａら）に記載されている。Ｆｃ領域に結合しているオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、ＣＤＣ機能の改善を有し得る。そのような抗体バリアントは、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌら）；ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；およびＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
ｃ）Ｆｃ領域バリアント
実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸改変を、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体のＦｃ領域に導入することによって、Ｆｃ領域バリアントを生成することができる。Ｆｃ領域バリアントは、１つまたは複数のアミノ酸位置にアミノ酸改変（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
実施形態では、全てではないが一部のエフェクター機能を有する抗体バリアントであって、そのエフェクター機能のため、抗体のｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が重要であるがある特定のエフェクター機能（例えば、補体およびＡＤＣＣ）が不必要または有害である用途の望ましい候補になる、抗体バリアントが企図される。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低下／欠乏を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体が、ＦｃγＲ結合を欠いている（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）がＦｃＲｎ結合能力を保持することを保証することができる。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩしか発現しないが、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)およびHellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)を参照されたい）；同第５，８２１，３３７号（Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法を利用することができる（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）；およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を参照されたい）。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。あるいは、または加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性を、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)で開示されているものなどの動物モデルにおいて、評価することができる。Ｃ１ｑ結合アッセイを行って、抗体が、Ｃ１ｑに結合することができないこと、したがって、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認することもできる。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９およびＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイ行うことができる（例えば、Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003)；およびCragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)を参照されたい）。当技術分野において公知の方法（例えば、Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)を参照されたい）を使用して、ＦｃＲｎ結合およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期決定を行うこともできる。
エフェクター機能の低下を有する抗体は、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７および３２９のうちの１つまたは複数の置換を有するものを含む（米国特許第６，７３７，０５６号）。そのようなＦｃ変異体には、残基２６５および２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号）をはじめとする、アミノ酸２６５、２６９、２７０、２９７および３２７位のうちの２つまたはそれより多くの位置に置換を有するＦｃ変異体が含まれる。
ＦｃＲへの結合の改善または減少を有する、ある特定の抗体バリアントが、記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；ＷＯ２００４／０５６３１２、およびShields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)を参照されたい。）
半減期の増加、および胎児への母性ＩｇＧの伝達に関与する新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合の改善（Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976)、およびKim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)）を有する抗体が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する１つまたは複数の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４のうちの１つまたは複数における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換（米国特許第７，３７１，８２６号）を有するものが含まれる。
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関する、Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988)；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；およびＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
ｉｘ．抗体誘導体
実施形態では、本明細書で提供される抗ＢＣＭＡ抗体を、当技術分野において公知であり、容易に入手可能である、さらなる非タンパク質性部分を含むようにさらに改変することができる。抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーが含むが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのどちらか）、およびデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド（prolypropylene oxide）／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造の際に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐していてもまたは非分岐であってもよい。抗体に結合されているポリマーの数は、様々であり得、１つより多くのポリマーが結合されている場合、それらは、同じ分子であってもまたは異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および／またはタイプは、改善すべき抗体の特定の性質または機能、定義された条件下で抗体誘導体が治療に使用されることになるかどうかなどを含むがこれらに限定されない考慮事項に基づいて、決定され得る。
ｘ．組換え法および組成物
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているような、組換え法および組成物を使用して産生することができる。当業者は、抗体発現に好適な宿主細胞を熟知しているであろう。例示的な宿主細胞としては、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）が挙げられる。
抗ＢＣＭＡ抗体の組換え産生のために、抗体、例えば上記の抗体、をコードする核酸が単離され、宿主細胞におけるさらなるクローニングおよび／または発現のために１つまたは複数のベクターに挿入される。そのような核酸を、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離およびシークエンシングすることができる。
抗体コードベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載される原核または真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化およびＦｃエフェクター機能が必要とされない場合、細菌において産生され得る。細菌における抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、および同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現を記載している、Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254も参照されたい。）発現後、抗体を可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離することができ、さらに精製することができる。
原核細胞に加えて、糸状真菌または酵母などの真核微生物は、抗体コードベクターのための好適なクローニングまたは発現宿主であり、これらには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、その結果として部分的にまたは完全にヒトグリコシル化パターンを有する抗体を産生することになる、真菌および酵母株が含まれる。Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)、およびLi et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)を参照されたい。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物および昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と、特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、併用され得る、非常に多数のバキュロウイルス株が同定されている。
植物細胞培養物も宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、および同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している）を参照されたい。
脊椎動物細胞も宿主として使用することができる。例えば、浮遊状態での成長に適応している哺乳動物細胞系は、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞系の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎ＣＶ１系（ＣＯＳ－７）；ヒト胎児腎臓系（例えばGraham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)に、記載されているような２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えばMather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)に、記載されているようなＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)に記載されているような、ＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；およびＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞系には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)）を含む、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびに骨髄腫細胞系、例えば、Ｙ０、ＮＳ０およびＳｐ２／０が含まれる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞系の概説については、例えば、Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)；Dhara, V.G. et al., BioDrugs 32: 571-584 (2018)；Kunert, R. and Reinhart, D. Applied microbiology and biotechnology, 100(8): 3451-3461 (2016)を参照されたい。
ｘｉ．アッセイ
本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗体を、それらの物理的／化学的性質および／または生物活性について、当技術分野において公知の様々なアッセイにより同定すること、スクリーニングすること、または特徴付けることができる。
実施形態では、抗体は、その抗原結合活性について、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣｏｒｅ（登録商標）、ＦＡＣＳまたはウェスタンブロットなどの公知の方法により、試験される。
別の実施形態では、競合アッセイを使用して、本明細書に記載される抗体のいずれかとＢＣＭＡへの結合について競合する抗体を同定することができる。実施形態では、そのような競合抗体は、本明細書に記載される抗体により結合される同じエピトープ（例えば、線状または立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的な方法は、Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)におけるMorris (1996) "Epitope Mapping Protocols"で提供されている。
例示的な競合アッセイでは、固定化ＢＣＭＡが、ＢＣＭＡに結合する第１の標識抗体と、ＢＣＭＡへの結合について第１の抗体と競合するその能力について試験されることになる第２の非標識抗体とを含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在することもある。対照として、第１の標識抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中で固定化ＢＣＭＡがインキュベートされる。ＢＣＭＡへの第１の抗体の結合を許容する条件下でのインキュベーション後、過剰な未結合抗体が除去され、固定化ＢＣＭＡと会合している標識の量が測定される。固定化ＢＣＭＡと会合している標識の量が、対照試料と比べて被験試料において実質的に低減された場合には、それは、第２の抗体が第１の抗体とＢＣＭＡへの結合について競合していることを示す。実施形態では、固定化ＢＣＭＡは、細胞の表面に存在するか、またはその表面にＢＣＭＡを発現する細胞から得られた膜調製物中に存在する。Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)を参照されたい。
抗体－薬物コンジュゲートを調製する方法
式（Ｉ）のＡＤＣは、（１）共有結合によってＡｂ－Ｌ１を形成するための抗体の求核基と二価リンカー試薬（Ｌ１）との反応、続いて、薬物部分Ｄまたは薬物－リンカー分子Ｄ－Ｌ２との反応；および（２）共有結合によってＤ－Ｌ２またはＤ－Ｌ２－Ｌ１を形成するための、薬物部分Ｄの求核基と二価リンカー試薬（Ｌ２および／またはＬ１）の求核基との反応、続いて、抗体もしくは還元された抗体の求核基との反応を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件および試薬を利用していくつかの経路により調製することができる。いくつかのそのような方法が、Agarwal et al., (2015), Bioconjugate Chem., 26: 176-192により記載されている。
実施形態では、抗体を、部分的または完全還元条件下で、還元剤、例えば、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）で還元して、反応性システインチオール基を生成することができる。次いで、鎖間システイン残基を、例えばマレイミドを使用して、アルキル化することができる。あるいは、鎖間システイン残基を、例えば、ビススルホンリンカーまたはプロパルギルジブロモマレイミドを使用する、架橋アルキル化、続いて、Ｃｕ－クリックライゲーションに付すことができる。実施形態では、抗体を、リシンアミノ酸によってコンジュゲートすることができる。そのようなコンジュゲーションは、１段階コンジュゲーションであることもあり、または２段階コンジュゲーションであることもある。実施形態では、１段階コンジュゲーションは、リシン残基のε－アミノ基とアミン反応性基を含有する薬物－リンカー分子（Ｄ－Ｌ２－Ｌ１またはＤ－Ｌ１）とのアミド結合によるコンジュゲーションを必然的に伴う。実施形態では、アミン反応性基は、活性化エステルである。実施形態では、抗体を２段階コンジュゲーションによってコンジュゲートすることができる。２段階コンジュゲーションは、アミン反応性官能基とチオール反応性官能基の両方を含有する二官能性試薬をリシンε－アミノ基と反応させる第１段階を必然的に伴う。第２段階で、薬物－リンカー分子（Ｄ－Ｌ２－Ｌ１またはＤ－Ｌ１）を、二官能性試薬のチオール反応性基とコンジュゲートさせる。いくつかの例が、Jain et al., (2015), Pharm. Res., 32:3526-3540により提供されている。実施形態では、第１段階は、アジドでの抗体の官能化、続いて、アルキン改変リンカーまたは薬物－リンカー分子（Ｄ－Ｌ２－Ｌ１もしくはＤ－Ｌ１）とのクリックケミストリー反応を含み得る。実施形態では、第１段階は、アルキンでの抗体の官能化、続いて、アジド改変リンカーまたは薬物－リンカー分子（Ｄ－Ｌ２－Ｌ１もしくはＤ－Ｌ１）とのクリックケミストリー反応を含み得る。実施形態では、第１段階は、アルデヒドでの抗体の官能化、続いて、アルコキシアミンまたはヒドラジン改変リンカーまたは薬物－リンカー分子（Ｄ－Ｌ２－Ｌ１もしくはＤ－Ｌ１）とのクリックケミストリー反応を含み得る。実施形態では、第１段階は、テトラジンでの抗体の官能化、続いて、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンまたはシクロプロペン改変リンカーまたは薬物－リンカー分子（Ｄ－Ｌ２－Ｌ１もしくはＤ－Ｌ１）とのクリックケミストリー反応を含み得る。実施形態では、第１段階は、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンまたはシクロプロペンでの抗体の官能化、続いて、テトラジン改変リンカーまたは薬物－リンカー分子（Ｄ－Ｌ２－Ｌ１もしくはＤ－Ｌ１）とのクリックケミストリー反応を含み得る。いくつかの例が、Pickens et al., (2018), Bioconjug. Chem., 29:686-701; Li et al., (2018), MAbs, 10:712-719；およびChio et al., (2020), Methods Mol. Biol., 2078:83-97により記載されている。
態様では、式（Ｉ）のＡＤＣは、モノクローナル抗体（Ａｂ）を、式（Ｐ－Ｉ）の分子：
Figure 2024509169000125
 またはその薬学的に許容される塩と反応させることにより調製することができ、式中、
Ｂは、モノクローナル抗体との結合を形成することができる反応性部分であり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、アミノ酸単位、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
Figure 2024509169000126
 、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－、またはこれらの組合せであり、ｎは、１～２４の整数であり；
Ｄは、薬物部分である。
態様では、式（Ｉ）のＡＤＣは、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５または抗クローディン１８抗体（Ａｂ）を、式（Ｐ－Ｉ）の分子：
Figure 2024509169000127
 またはその薬学的に許容される塩と反応させることにより調製することができ、式中、
Ｂは、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５または抗クローディン１８抗体と結合を形成することができる反応性部分であり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、アミノ酸単位、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
Figure 2024509169000128
 、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－、またはこれらの組合せであり、ｎは、１～２４の整数であり；Ｄは、薬物部分である。
実施形態では、モノクローナル抗体は、アルデヒド、アジド、アルキン、テトラジン、ヒドラジン、アルコキシアミン、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンまたはシクロプロペンで改変されている。実施形態では、モノクローナル抗体は、アルデヒドで改変されている。実施形態では、モノクローナル抗体は、アジドで改変されている。実施形態では、モノクローナル抗体は、テトラジンで改変されている。実施形態では、モノクローナル抗体は、アルコキシアミンで改変されている。実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒドラジンで改変されている。実施形態では、モノクローナル抗体は、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンで改変されている。実施形態では、モノクローナル抗体は、シクロプロペンで改変されている。
実施形態では、Ａｂは、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体である。実施形態では、Ａｂは、抗ＢＣＭＡ抗体である。実施形態では、Ａｂは、抗ＲＯＲ１抗体である。実施形態では、Ａｂは、抗ＣＤ２５抗体である。実施形態では、Ａｂは、抗クローディン１８抗体である。実施形態では、Ｂは、抗ＢＣＭＡ抗体と結合を形成することができる反応性部分である。実施形態では、Ａｂは、改変抗ＢＣＭＡ抗体である。
実施形態では、Ａｂは、アルデヒド、アジド、アルキン、テトラジン、ヒドラジン、アルコキシアミン、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンまたはシクロプロペンで改変されている。実施形態では、Ａｂは、アルデヒドで改変されている。実施形態では、Ａｂは、アジドで改変されている。実施形態では、Ａｂは、テトラジンで改変されている。実施形態では、Ａｂは、アルコキシアミンで改変されている。実施形態では、Ａｂは、ヒドラジンで改変されている。実施形態では、Ａｂは、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンで改変されている。実施形態では、Ａｂは、シクロプロペンで改変されている。実施形態では、改変Ａｂは、改変抗ＢＣＭＡ抗体である。
実施形態では、ｎは、１～２４の整数である。実施形態では、ｎは、１である。実施形態では、ｎは、２である。実施形態では、ｎは、３である。実施形態では、ｎは、４である。実施形態では、ｎは、５である。実施形態では、ｎは、６である。実施形態では、ｎは、７である。実施形態では、ｎは、８である。実施形態では、ｎは、９である。実施形態では、ｎは、１０である。実施形態では、ｎは、１１である。実施形態では、ｎは、１２である。実施形態では、ｎは、１３である。実施形態では、ｎは、１４である。実施形態では、ｎは、１５である。実施形態では、ｎは、１６である。実施形態では、ｎは、１７である。実施形態では、ｎは、１８である。実施形態では、ｎは、１９である。実施形態では、ｎは、２０である。実施形態では、ｎは、２１である。実施形態では、ｎは、２２である。実施形態では、ｎは、２３である。実施形態では、ｎは、２４である。
実施形態では、Ｂは、抗ＢＣＭＡ抗体の１つもしくは２つのチオールもしくはアミン基と、または改変抗ＢＣＭＡ抗体と結合を形成することができる反応性部分である。実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、アジド、アルデヒド、アルキン、テトラジン、ヒドラジン、アルコキシアミン、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンまたはシクロプロペンで改変されている。
実施形態では、Ｂは、アルキン、アジド、アルデヒド、テトラジン、ヒドラジン、アルコキシアミン、ｔｒａｎｓ－シクロオクテン、シクロプロペン、活性化エステル、ハロアセチル、シクロアルキン、マレイミド、またはビス－スルホンである。実施形態では、Ｂは、ジブロモマレイミドである。実施形態では、Ｂは、シクロオクチンである。実施形態では、活性化エステルは、例えば、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、トリフルオロフェニルエステル、ジフルオロフェニルエステル、モノフルオロフェニルまたはエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルであり得る。
実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000129
 である。
実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000130
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000131
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000132
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000133
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000134
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000135
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000136
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000137
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000138
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000139
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000140
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000141
 である。実施形態では、Ｂは、
Figure 2024509169000142
 である。
実施形態では、Ｂ－Ｌ２－は、
Figure 2024509169000143
Figure 2024509169000144
 である。
実施形態では、モノクローナル抗体、改変モノクローナル抗体、または抗ＢＣＭＡ非改変もしくは改変抗体（Ａｂ）は、以下の反応性Ｂ部分とのコンジュゲーション反応を受ける：
Figure 2024509169000145
Figure 2024509169000146
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000147
 であり、
Ｒ１は、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＲ３Ａ、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
Figure 2024509169000148
 、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ４Ａ、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｚ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｚ２は、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、
Figure 2024509169000149
 、荷電基、または糖類誘導体であり、ｖは、１～２４の整数であり；ｗは、１～２４の整数であり；Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＣＯＯＨであり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである。
実施形態では、Ｌ２は、米国特許第９，８８４，１２７号、同第９，９８１，０４６，号、同第９，８０１，９５１号、同第１０，１１７，９４４号、同第１０，５９０，１６５号、および同第１０，５９０，１６５号、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０３４０７５０号、および同第２０１８／０３６０９８５号に記載されているような切断性または非切断性リンカーであり、前記参考特許文献の全ては、それら全体が本明細書に組み込まれる。
実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｖａｌ－、－Ｐｈｅ－、－Ｌｙｓ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－、－Ｔｈｒ－、－Ａｌａ－、－β－Ａｌａ－、－シトルリン－（Ｃｉｔ）、
Figure 2024509169000150
 、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである。
実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｖａｌ－、－Ｐｈｅ－、－Ｌｙｓ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
Figure 2024509169000151
 、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである。
実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－、－Ｔｈｒ－、－Ａｌａ－、－β－Ａｌａ－、－Ｃｉｔ－、
Figure 2024509169000152
 、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである。
実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000153
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000154
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000155
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000156
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000157
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000158
 である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000159
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000160
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000161
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000162
 である。実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024509169000163
 である。
実施形態では、Ｌ２は、結合である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｖａｌ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｐｈｅ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｌｙｓ－である。実施形態では、Ｌ２は、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－である。実施形態では、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｎ－である。実施形態では、Ｌ２は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｇｌｙ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｓｅｒ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｔｈｒ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ａｌａ－である。実施形態では、Ｌ２は、－β－Ａｌａ－である。実施形態では、Ｌ２は、－Ｃｉｔ－である。
実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ１～Ｃ８アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。実施形態では、Ｒ１は、メチルである。実施形態では、Ｒ１は、エチルである。実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１は、ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、イソブチルである。実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、ペンチルである。実施形態では、Ｒ１は、ヘキシルである。
実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＲ３Ａ、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
Figure 2024509169000164
 、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、－ＯＲ３Ａ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
Figure 2024509169000165
 、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、または置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）へテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換へテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2024509169000166
 である。
実施形態では、Ｒ３は、メチルである。実施形態では、Ｒ３は、エチルである。実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。実施形態では、Ｒ３は、ブチルである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2024509169000167
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2024509169000168
 である。
実施形態では、Ｒ３は、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ３、
Figure 2024509169000169
 である。
実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ４Ａ、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、－ＯＲ４Ａ、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、または置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ４は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ４は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ４は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）へテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ４は、非置換へテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。実施形態では、Ｒ４は、メチルである。実施形態では、Ｒ４は、エチルである。実施形態では、Ｒ４は、プロピルである。実施形態では、Ｒ４は、ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＨである。
実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたは－ＯＨである。
実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で）シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、非置換シクロアルキル（例えばＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で）へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で）アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｚ１は、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換へテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｚ１は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で）へテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｚ１は、非置換へテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000170
 であり、式中、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦであり；各Ｒ’は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；ｑは、１～５の整数である。
実施形態では、ｑは、１である。実施形態では、ｑは、２である。実施形態では、ｑは、３である。実施形態では、ｑは、４である。実施形態では、ｑは、５である。
実施形態では、Ｘは、Ｃｌである。実施形態では、Ｘは、Ｂｒである。実施形態では、Ｘは、Ｉである。実施形態では、Ｘは、Ｆである。
実施形態では、Ｒ’は、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ’は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000171
 である。実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000172
 である。実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000173
 である。実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2024509169000174
 である。
実施形態では、Ｚ２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキレン）である。実施形態では、Ｚ２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換へテロシクロアルキレン（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、または５～６員ヘテロシクロアルキレン）である。実施形態では、Ｚ２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、Ｃ１０アリーレン、またはフェニレン）である。実施形態では、Ｚ２は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換へテロアリーレン（例えば、５～１０員ヘテロアリーレン、５～９員ヘテロアリーレン、または５～６員ヘテロアリーレン）である。
実施形態では、Ｚ２は、非置換アリーレンである。
実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000175
 であり、式中、
各Ｇは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり；ｐは、０～４の整数である。
実施形態では、ｐは、０である。実施形態では、ｐは、１である。実施形態では、ｐは、２である。実施形態では、ｐは、３である。実施形態では、ｐは、４である。
実施形態では、Ｇは、Ｃｌである。実施形態では、Ｇは、Ｂｒである。実施形態では、Ｇは、Ｉである。実施形態では、Ｇは、Ｆである。実施形態では、Ｇは、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｇは、－ＯＨである。実施形態では、Ｇは、－ＮＨ２である。
実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000176
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000177
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000178
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000179
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000180
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000181
 である。実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2024509169000182
 である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、
Figure 2024509169000183
 、荷電基、または多糖類誘導体であり、ｗは、１～２４の整数であり；Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＣＯＯＨである。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）、または糖類誘導体である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）または非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ６は、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で）へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ６は、非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で）へテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたは
Figure 2024509169000184
 である。
実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙまたは－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙであり、ｗは、１～２４の整数であり、Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ６は、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
実施形態では、ｗは、１～２４の整数である。実施形態では、ｗは、１である。実施形態では、ｗは、２である。実施形態では、ｗは、３である。実施形態では、ｗは、４である。実施形態では、ｗは、５である。実施形態では、ｗは、６である。実施形態では、ｗは、７である。実施形態では、ｗは、８である。実施形態では、ｗは、９である。実施形態では、ｗは、１０である。実施形態では、ｗは、１１である。実施形態では、ｗは、１２である。実施形態では、ｗは、１３である。実施形態では、ｗは、１４である。実施形態では、ｗは、１５である。実施形態では、ｗは、１６である。実施形態では、ｗは、１７である。実施形態では、ｗは、１８である。実施形態では、ｗは、１９である。実施形態では、ｗは、２０である。実施形態では、ｗは、２１である。実施形態では、ｗは、２２である。実施形態では、ｗは、２３である。実施形態では、ｗは、２４である。
実施形態では、Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｙは、－ＮＨ２である。実施形態では、Ｙは、－ＯＨである。実施形態では、Ｙは、－ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｙは、－ＯＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000185
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000186
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000187
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000188
 である。
実施形態では、Ｒ６は、糖類誘導体である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000189
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000190
 である。実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024509169000191
 である。
実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）である。
実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈ、または置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、もしくは低級置換基で置換されている）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されている）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。
実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはペンチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、メチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、エチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、プロピルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、イソプロピルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、ブチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、イソブチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、ペンチルである。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000192
 である。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000193
 である。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000194
 である。
実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000195
 である。実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000196
 である。実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000197
 である。実施形態では、Ｄは、
Figure 2024509169000198
 である。
実施形態では、式（Ｐ－Ｉ）の分子は、下記式の分子：
Figure 2024509169000199
Figure 2024509169000200
Figure 2024509169000201
 またはその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物
態様では、実施形態を含めて本明細書に記載のＡＤＣを含む医薬組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が、本明細書で提供される。実施形態では、本明細書に記載のＡＤＣは、治療有効量で含まれる。
実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるように錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェーまたはトローチ剤として製剤化される。医薬組成物を経口投与用の錠剤、カプセル、丸剤、カシェーまたはトローチ剤として製剤化することができる。医薬組成物を、例えば静脈内投与のような手法による投与のために溶液への溶解用に製剤化することができる。医薬組成物を本明細書に記載されるように経口投与、坐薬投与、局所投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与、皮下投与、移植、経皮投与、または経粘膜投与用に製剤化することができる。
ＡＤＣおよびその医薬組成物は、非経口投与、すなわち、皮下に（ｓ．ｃ．）、髄腔内に、腹腔内に、筋肉内に（ｉ．ｍ．）または静脈内に（ｉ．ｖ．）、特に有用である。実施形態では、ＡＤＣおよびその医薬組成物は、静脈内投与または皮下投与される。
組成物は、生理条件に近づけるために必要に応じて薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤などを含有し得る。そのような医薬製剤中の本発明の抗原結合性タンパク質の濃度は、大幅に、すなわち、約０．５重量％未満、通常は約１重量％または少なくとも約１重量％から、約１５または２０重量％もの高さまで、様々であり得、選択される特定の投与方法に従って主として流体体積、粘度などに基づいて選択されることになる。
非経口投与可能な組成物を調製するための実際の方法は、周知であり、または当業者には明らかであると思われ、より詳細に、例えば、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Paに、記載されている。本発明の静脈内投与可能な抗原結合性タンパク質製剤の調製については、Lasmar U and Parkins D "The formulation of Biopharmaceutical products", Pharma. Sci. Tech. today, page 129-137, Vol. 3 (3 Apr. 2000)；Wang, W "Instability, stabilisation and formulation of liquid protein pharmaceuticals", Int. J. Pharm 185 (1999) 129-188；Stability of Protein Pharmaceuticals Part A and B ed Ahern T. J., Manning M. C., New York, N.Y.: Plenum Press (1992)；Akers, M. J. "Excipient-Drug interactions in Parenteral Formulations", J. Pharm Sci 91 (2002) 2283-2300；Imamura, K et al "Effects of types of sugar on stabilization of Protein in the dried state", J Pharm Sci 92 (2003) 266-274；Izutsu, Kkojima, S. "Excipient crystallinity and its protein-structure-stabilizing effect during freeze-drying", J. Pharm. Pharmacol, 54 (2002) 1033-1039；Johnson, R, "Mannitol-sucrose mixtures-versatile formulations for protein peroxidise19g19n", J. Pharm. Sci, 91 (2002) 914-922；およびHa, E Wang W, Wang Y. j. "Peroxide formation in polysorbate 80 and protein stability", J. Pharm Sci, 91, 2252-2264, (2002)を参照されたく、これらの参考文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれ、読者にこれらの参考文献を特に紹介する。
実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、アイソフォーム、多形、水和物、溶媒和物もしくは生成物、または薬学的に許容される塩を含み得る。医薬組成物に含まれる本明細書に記載される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、上で説明されたように、担体部分に共有結合されていることがある。実施形態では、医薬組成物に含まれる本明細書に記載される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、担体部分に共有結合で連結されていない。本明細書に記載される共有結合で連結されている化合物と共有結合で連結されていない化合物の組合せが、本明細書における医薬組成物中に存在することもある。
使用方法
態様では、疾患の処置を必要とする対象における疾患を処置する方法であって、ＩｇＧ抗体と、ＩｇＧ抗体の、システイン残基のチオールにまたはリシン残基のアミンに結合している、コンジュゲーションリンカー部分（Ｌ１）と、どちらかのＬ１、または必要に応じて別のリンカーＬ２、に共有結合されている薬物部分とを含む、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の有効量を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＢＣＭＡに結合する。
一態様では、本明細書で提供されるＡＤＣは、ＢＣＭＡ発現細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、ＡＤＣに、細胞表面でのＡＤＣの抗ＢＣＭＡ抗体の結合を許容する条件下で曝露するステップを含み、それによって細胞の増殖を阻害する方法において使用される。実施形態では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ法である。実施形態では、細胞は、Ｂ細胞である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖の阻害は、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から市販されているＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）発光細胞生存率アッセイを使用してアッセイすることができる。そのアッセイは、代謝活性細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づいて、培養物中の生存細胞の数を決定する。Crouch et al. (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88、米国特許第６６０２６７７号を参照されたい。アッセイを、９６または３８４ウェル形式で行うことができ、そのため、このアッセイは自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適用可能である。Cree et al. (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404を参照されたい。アッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を培養細胞に直接添加するステップを含む。この結果として、細胞が溶解し、ルシフェラーゼ反応により発光シグナルの生成が生じることになる。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例し、この量は、培養物中に存在する生存細胞の数に正比例する。データをルミノメーターまたはＣＣＤカメライメージングデバイスにより記録することができる。発光出力データは、相対発光量（ＲＬＵ）として表される。
別の態様では、医薬として使用するためのＡＤＣが提供される。さらなる態様では、処置方法における使用のためのＡＤＣが提供される。別の態様では、疾患の処置を必要とする対象における疾患を処置する方法であって、本明細書に記載のＡＤＣの医薬組成物の有効量を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
実施形態では、疾患は、がんである。実施形態では、がんは、ＢＣＭＡの過剰発現に関連している。実施形態では、ＢＣＭＡ発現がんを有する個体を処置する方法における使用のためのＡＤＣが本明細書で提供され、この方法は、ＡＤＣの有効量を個体に投与するステップを含む。１つのそのような実施形態では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤の有効量を個体に投与するステップをさらに含む。
さらなる態様では、本開示は、医薬の製造または調製におけるＡＤＣの使用を提供する。実施形態では、医薬は、ＢＣＭＡ発現がんの処置のためのものである。さらなる実施形態では、医薬は、ＢＣＭＡ発現がんを処置するための方法における使用のためのものであり、この方法は、ＢＣＭＡ発現がんを有する個体に医薬の有効量を投与するステップを含む。１つのそのような実施形態では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤の有効量を個体に投与するステップをさらに含む。
実施形態では、本明細書で提供される方法は、哺乳動物におけるがんを処置するためのものである。実施形態では、本明細書で提供される方法は、ヒトにおけるがんを処置するためのものである。
実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非分泌性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、孤立性形質細胞腫（骨、骨髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病－原発性アミロイドーシス（ＡＬ）、重鎖病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＰＯＥＭＳ症候群／骨硬化性骨髄腫、Ｉ型およびＩＩ型クリオグロブリン血症、軽鎖沈着症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、急性糸球体腎炎、天疱瘡および類天疱瘡障害、ならびに後天性表皮水疱症からなる群から選択される、Ｂ細胞媒介もしくは形質細胞媒介疾患または抗体媒介疾患もしくは障害；あるいは、ＢＣＭＡ発現を伴う任意の非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞白血病またはホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。
実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、孤立性形質細胞腫（骨、骨髄外）、およびワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。
配列表
ヒトＢＣＭＡ配列 配列番号１６
Figure 2024509169000202
配列の表：
Figure 2024509169000203
Figure 2024509169000204
実施例
以下の実施例は、説明に役立つことを意図したものであり、以下の実施例を、本開示の実施形態をさらに理解するために使用することができ、いかなる点においても本教示の範囲を制限するものと解釈すべきでない。
本実施例に記載する化学反応を、本開示の多数の他の化合物の調製に容易に適応させることができ、本開示の化合物の代替調製方法は、本開示の範囲内であると考えられる。例えば、例示されていない化合物の本開示による合成を、当業者には明らかである変更により、例えば、記載するもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件、試薬および出発材料のルーティング変更を行うことにより、うまく行うことができる。あるいは、本明細書で開示するまたは当技術分野において公知の他の反応が本開示の他の化合物の調製に適用可能であると認識されることになる。化合物４０および関連化合物の合成は、米国特許第１０，５９０１６５号および同第９，９８１，０４６号で開示されており、これらの参考特許文献は、それら全体が本明細書に組み込まれる。
合成実施例
（実施例Ｓ１）
化合物１の合成。
Figure 2024509169000205
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物４０（ＴＦＡ塩、２５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、および酸１１（１４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで１６０μＬのＤＢＵを添加し、１０分間撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して化合物１２（２１４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０５７．６（Ｍ＋Ｈ）。
０．５ｍＬのＤＭＦ中の化合物１２（ＴＦＡ塩、６．２ｍｇ、４．８μｍｏｌ）に、０．５ｍＬのＤＣＭ中のブロモ酢酸（１．５ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．６ｍｇ、４．８μｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４μＬ）の溶液を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物１（２．９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１７７．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ２）
化合物２の合成。
Figure 2024509169000206
０．５ｍＬのＤＭＦ中の化合物１２（ＴＦＡ塩、６．２ｍｇ、４．８μｍｏｌ）に、０．５ｍＬのＤＣＭ中のヨード酢酸無水物（２．０ｍｇ、５．６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４μＬ）の溶液を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物２（５．６ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １２２４．７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ３）
化合物３の合成。
Figure 2024509169000207
０．５ｍＬのＤＭＦ中の化合物１２（ＴＦＡ塩、１０ｍｇ、７．８μｍｏｌ）に、０．５ｍＬのＤＭＦ中の無水物１３（１６．５ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．４μＬ、３１μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物３（８．５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １３９７．５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ４）
化合物４の合成。
Figure 2024509169000208
１ｍＬのＤＭＦ中の化合物４０（ＴＦＡ塩、１４ｍｇ、１６μｍｏｌ）に、１ｍＬのＤＭＦ中の無水物１３（１４ｍｇ、２０μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１μＬ、６３μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物４（１１．６ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１１２．５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ５）
化合物５の合成。
Figure 2024509169000209
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物４０（ＴＦＡ塩、５７ｍｇ、６４．８μｍｏｌ）に、化合物１４（５５ｍｇ、７７．８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（４０ｍｇ、７６．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２１０μＬのピペリジンを添加し、２０分間撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して化合物１５（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０２０．７（Ｍ＋Ｈ）。
２ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬの水中の化合物１５（ＴＦＡ塩、４４ｍｇ、３５μｍｏｌ）に、臭化物１６（１７ｍｇ、７０μｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物５（４７．９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １２２６．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ６）
化合物６の合成。
Figure 2024509169000210
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物４０（ＴＦＡ塩、５７ｍｇ、６４．８μｍｏｌ）に、化合物１７（６０ｍｇ、７７．８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（４０ｍｇ、７６．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２１０μＬのピペリジンを添加し、２０分間撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して化合物１８（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０７７．７（Ｍ＋Ｈ）。
２ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬの水中の化合物１８（ＴＦＡ塩、４３ｍｇ、３３μｍｏｌ）に、臭化物１６（１７ｍｇ、７０μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物６（３７．１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １２２６．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ７）
化合物７の合成。
Figure 2024509169000211
１ｍＬのＤＭＦ中の化合物４０（ＴＦＡ塩、２０ｍｇ、２０μｍｏｌ）に、１ｍＬのＤＭＦ中の化合物１９（７．１ｍｇ、２０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３．９μＬ、８０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いで２０μＬのＤＢＵを添加し、２０分間撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して化合物２０（１６．９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８８６．６（Ｍ＋Ｈ）。
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２０（ＴＦＡ塩、８．９ｍｇ、８μｍｏｌ）に、化合物２１（３．３ｍｇ、８．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物７（８．７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０７９．７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ８）
化合物８の合成。
Figure 2024509169000212
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物４０（ＴＦＡ塩、５７ｍｇ、６４．８μｍｏｌ）に、酸２２（１６．４ｍｇ、７７．８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（４０．５ｍｇ、７７．７μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物８（５５．５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９６５．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ９）
化合物９の合成。
Figure 2024509169000213
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２３（ＴＦＡ塩、４９ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）に、化合物２４（５０ｍｇ、５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（３１ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２００μＬのピペリジンを添加し、２０分間撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して化合物２５（４３ｍｇ）を得た。
２ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬの水中の化合物２５（ＴＦＡ塩、４０ｍｇ）に、臭化物１６（１７ｍｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して化合物９（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １３７３．５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ１０）
化合物５０の合成。
Figure 2024509169000214
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２６のＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌し、続いて化合物２７（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより精製して化合物２８（６７ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９２３．０９（Ｍ＋Ｈ）。
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２８（ＴＦＡ塩、３１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、化合物２９（６．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＨＰＬＣにより精製した。得られた白色粉末をＤＣＭ中の３０％ＴＦＡで３０分間処理し、ＨＰＬＣにより精製して化合物３０（３４ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物３０（ＴＦＡ塩、３４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および化合物１３（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、ＨＰＬＣにより精製して化合物５０（１６ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １３６１．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ１１）
化合物５１の合成。
Figure 2024509169000215
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２８のＴＦＡ塩（３０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、化合物３１（５．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製した。次いで、乾燥白色粉末をＤＣＭ中のＴＦＡの５０％溶液で２時間処理して、化合物３２（２４ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物３２のＴＦＡ塩（２４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および化合物１３（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、ＨＰＬＣにより精製して化合物５１（１２．３ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １３３３．７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ１２）
化合物５２の合成。
Figure 2024509169000216
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２８のＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、化合物３３（１１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製した。次いで、乾燥白色粉末をＤＣＭ中のＴＦＡの３０％溶液で１時間処理して、化合物３４（３３ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０２２．４（Ｍ＋Ｈ）。
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物１０のＴＦＡ塩（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および化合物１３（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、ＨＰＬＣにより精製して化合物５２（１２．３ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １３６３．７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例Ｓ１３）
化合物５３の合成。
Figure 2024509169000217
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２８のＴＦＡ塩（７８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、化合物３５（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製した。次いで、乾燥白色粉末をＤＣＭ中のＴＦＡの５０％溶液で２時間処理し、ＨＰＬＣにより精製して化合物３６（４２ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
５ｍＬ ＤＣＭ中の化合物３６のＴＦＡ塩（４２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、化合物３７（１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌し、ＨＰＬＣにより精製して化合物５３（１３ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １２００．８（Ｍ＋Ｈ）。
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の調製
化合物１～９および５０～５３を抗ＢＣＭＡ抗体のクローン１（ＢＣＡ７－２Ｃ５もしくはＡＢ１）またはクローン２（ＢＣＡ７－２Ｅ１もしくはＡＢ２）とコンジュゲートさせることにより、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を調製した。ＢＣＡ７－２Ｃ５およびＢＣＡ７－２Ｅ１は、ヒトＩｇＧ１抗体である。一般的なコンジュゲーション手順ではクローンを示さない；例えば、抗ＢＣＭＡ－化合物１（抗ＢＣＭＡ－１、ＢＣＭＡ－１、またはＡＤＣ－１とも表記する）。特定の実験ではクローンを示す；例えば、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－化合物１（抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－１、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－１、またはＡＤＣ－ＡＢ１－１とも表記する）。
（実施例Ｓ１４）
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である抗ＢＣＭＡ－化合物１の調製。
本実施例で使用する抗ＢＣＭＡ抗体は、ＷＩＰＯ公開番号２０２０／１７６５４９に記載されているＢＣＡ７－２Ｃ５抗体のほぼ同一の抗体配列を有する。本実施例で使用する抗ＢＣＭＡ抗体の重鎖配列は、ＷＩＰＯ公開番号２０２０／１７６５４９に記載されているＢＣＡ７－２Ｃ５抗体の重鎖配列と同一である。本実施例で使用する抗ＢＣＭＡ抗体の軽鎖配列には、ＷＩＰＯ公開番号２０２０／１７６５４９に記載されているＢＣＡ７－２Ｃ５抗体の軽鎖とアミノ酸１個の差がある。ＷＩＰＯ公開番号２０２０／１７６５４９（配列番号１６）に記載されているＢＣＡ７－２Ｃ５抗体の軽鎖中の第３のアミノ酸をアラニンからバリンへ変化させた（上の表２の配列番号７を参照されたい）。親和性精製抗ＢＣＭＡ抗体を、５ｍｇ／ｍＬの濃度でコンジュゲーション緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．０～７．２、４ｍＭ ＥＤＴＡ）に緩衝液交換した。この抗体ストックの一部分に、新たに調製した１０ｍＭ水溶液を２０倍モル過剰でトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）（ＴＣＥＰ）で添加した。得られた混合物を４～８℃で一晩インキュベートした。次いで、過剰なＴＣＥＰを、新たなコンジュゲーション緩衝液を用いる数ラウンドの遠心濾過により除去した。回収した還元抗体材料のＵＶ－Ｖｉｓ定量化に続いて、十分な遊離チオール対抗体比（ＳＨ／Ａｂ）を確認した。手短に述べると、コンジュゲーション緩衝液中の新たに調製したエルマン試薬（５，５’－ジチオビス－（２－ニトロ安息香酸）の１ｍＭアリコートを、等体積の精製抗体溶液と混合した。４１２ｎｍで得られる吸光度を測定し、還元システイン含有量を１４，１５０Ｍ－１ｃｍ－１の吸光係数を使用して決定した。これらの条件下で、ＳＨ／Ａｂ比は、約６あった。
毒素－リンカー材料の抗ＢＣＭＡ抗体へのコンジュゲーションを開始するために、化合物１を５ｍＭの濃度まで３：２のアセトニトリル／水混合物に新たに溶解した。次いで、プロピレングリコールを、還元され、精製された（ＴＣＥＰ除去された）抗ＢＣＭＡ抗体の一部分に添加して、３０％（ｖ／ｖ）プロピレングリコールの最終濃度を得、その直後に１を４．５倍モル過剰で添加した。入念に混合し、周囲温度で２時間インキュベートした後、粗コンジュゲーション反応物をＨＩＣ－ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより解析して、２８０ｎｍ波長検出で反応完了（出発抗体ピークの消失）を確認した。次いで、得られたＡＤＣ－１コンジュゲートの精製を、ＰＢＳで平衡させたＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を装備したＡＫＴＡシステムを使用してゲル濾過クロマトグラフィーにより行った。平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を、ＨＩＣ－ＨＰＬＣクロマトグラムの比較ピーク面積積分に基づいて３．８であると算出した。得られたＡＤＣ－１についての高分子量（ＨＭＷ）凝集体の低いパーセント（＜５％）の確証を、分析用ＳＥＣ－ＨＰＬＣを使用して決定した。
（実施例Ｓ１５）
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である抗ＢＣＭＡ－化合物２、抗ＢＣＭＡ－化合物３、抗ＢＣＭＡ－化合物４、抗ＢＣＭＡ－化合物５、抗ＢＣＭＡ－化合物６、抗ＢＣＭＡ－化合物９、抗ＢＣＭＡ－化合物５０、抗ＢＣＭＡ－化合物５１および抗ＢＣＭＡ－化合物５２の調製。
さらなるＡＤＣである抗ＢＣＭＡ－化合物２、抗ＢＣＭＡ－化合物３、抗ＢＣＭＡ－化合物４、抗ＢＣＭＡ－化合物５、抗ＢＣＭＡ－化合物６、抗ＢＣＭＡ－化合物９、抗ＢＣＭＡ－化合物５０、抗ＢＣＭＡ－化合物５１および抗ＢＣＭＡ－化合物５２を、化合物２、３、４、５、６、９、５０、５１または５２をそれぞれ１の代わりに使用して、実施例Ｓ１４で概要を述べたように調製した。ＨＩＣ－ＨＰＬＣ解析によれば、ＡＤＣ－５２について得られた平均ＤＡＲは、３．５であり、ＡＤＣ－２およびＡＤＣ－５０についてのＤＡＲは３．４であり、ＡＤＣ３～６および５１についてのＤＡＲは、３．２～３．３であった。
（実施例Ｓ１６）
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である抗ＢＣＭＡ－化合物７の調製。
親和性精製抗ＢＣＭＡ抗体を、５ｍｇ／ｍＬの濃度でコンジュゲーション緩衝液に緩衝液交換した。この抗体ストックの一部分に、２．５倍モル過剰でトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）（ＴＣＥＰ）の新たに調製した１０ｍＭ水溶液を添加した。得られた混合物を３７℃で２時間インキュベートした。無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物７を５ｍＭまで新たに溶解した後、この混合物の一部分を５倍モル過剰で還元抗ＢＣＭＡ抗体溶液に添加した。入念に混合し、周囲温度で２時間インキュベートした後、粗コンジュゲーション反応物をＨＩＣ－ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより解析して、２８０ｎｍ波長検出で反応完了（出発抗体ピークの消失）を確認した。得られたＡＤＣ－７コンジュゲートの精製および解析をＡＤＣ－１～６コンジュゲートと同一の方法で進めた。ＡＤＣ－７について得られた平均ＤＡＲは、ＨＩＣ－ＨＰＬＣ解析によれば４．０であった。
（実施例Ｓ１７）
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である抗ＢＣＭＡ－化合物８の調製。
ＡＤＣ抗ＢＣＭＡ－化合物８を、化合物８を１の代わりに使用して実施例Ｓ１０で概要を述べたように調製した。ＨＩＣ－ＨＰＬＣ解析によれば、ＡＤＣ－８について得られた平均ＤＡＲは、３．６であった。
（実施例Ｓ１８）
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である抗ＢＣＭＡ－化合物５３の調製。
０～３０％有機溶媒を含有するｐＨ６．０～９．０の緩衝液中の抗体の０．５～５０ｍｇ／ｍＬの溶液に、０．１～１０当量の活性化薬物リンカーコンジュゲート５３を少しずつまたは連続流で添加した。穏やかに撹拌または振盪しながら０．５～５０時間、０～４０℃で反応を行い、ＨＩＣ－ＨＰＬＣでモニターした。得られた粗ＡＤＣ生成物を、脱塩、緩衝液交換／製剤化および必要に応じて精製という必要な下流のステップに付した。得られたＡＤＣ－５３コンジュゲートの精製および解析をＡＤＣ－１～６コンジュゲートと同一の方法で進めた。ＡＤＣ－５３について得られた平均ＤＡＲは、ＨＩＣ－ＨＰＬＣ解析によれば１．５であった。
生物学的実施例
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ有効性を、抗ＢＣＭＡ抗体の２つの異なるクローン－ＢＣＡ７－２Ｃ５（ＡＢ１）およびＢＣＡ７－２Ｅ１（ＡＢ２）を使用して評価した。
（実施例Ｂ１）
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である抗ＢＣＭＡ－化合物１（抗ＢＣＭＡ－１）、抗ＢＣＭＡ－化合物２（抗ＢＣＭＡ－２）、抗ＢＣＭＡ－化合物３（抗ＢＣＭＡ－３）、抗ＢＣＭＡ－化合物４（抗ＢＣＭＡ－４）、抗ＢＣＭＡ－化合物５（抗ＢＣＭＡ－５）、抗ＢＣＭＡ－化合物６（抗ＢＣＭＡ－６）、抗ＢＣＭＡ－化合物７（抗ＢＣＭＡ－７）、および抗ＢＣＭＡ－化合物８（抗ＢＣＭＡ－８）のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性。
ＡＤＣである抗ＢＣＭＡ－化合物１、抗ＢＣＭＡ－化合物２、抗ＢＣＭＡ－化合物３、抗ＢＣＭＡ－化合物４、抗ＢＣＭＡ－化合物５、抗ＢＣＭＡ－化合物６、抗ＢＣＭＡ－化合物７、および抗ＢＣＭＡ－化合物８のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性を、次のヒトがん細胞系を使用して評価した：アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した、Ｋ５６２、ＭＭ．１ＲおよびＮＣＩ－Ｈ９２９。１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｃｏｒｎｉｎｇ；Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、ＵＳＡ）および１Ｘペニシリン－ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で細胞を培養し、５％ＣＯ２加湿環境において３７℃で維持した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、次のように行った：腫瘍細胞を５分間、３００ｇでの遠心分離により収集し、９６ウェル透明丸底白壁プレートに蒔き（５０μＬ完全培地中、５，０００～１０，０００細胞／ウェル）、３７℃で維持した。次いで、２Ｘ最終濃度で調製した５０μＬの被験物質を用いて細胞を二連で処理し、それらを完全培地で段階希釈し、３７℃で１２０時間以下、インキュベートした。処理後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を使用して、製造業者のプロトコールによる記載通りに、がん細胞成長の阻害を決定した。Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マイクロプレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、発光を測定した。
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ、ＵＳＡ）を使用してデータを非処理対照に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン８；Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して解析した。半最大有効濃度（ＥＣ５０）を、４パラメーターロジスティック方程式にフィッティングする非線形回帰解析を使用して生成した用量応答曲線から導出した。
抗ＢＣＭＡ－１、抗ＢＣＭＡ－２、抗ＢＣＭＡ－３、抗ＢＣＭＡ－４、抗ＢＣＭＡ－５、抗ＢＣＭＡ－６、抗ＢＣＭＡ－７、および抗ＢＣＭＡ－８について、細胞生存率を図１～２および表４～６に示す。
標準的な細胞生存率アッセイを使用して、ＢＣＭＡ発現ＮＣＩ－Ｈ９２９およびＭＭ．１Ｒ、ならびにＢＣＭＡ陰性Ｋ５６２がん細胞系に対する本明細書に記載するＡＤＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害活性および標的化特異性を評価した。図１に示されているように、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－１～－３（ここで、ＡＢ１は、ＢＣＭＡのＢＣＡ７－２Ｃ５クローンであり、ＡＢ２は、ＢＣＭＡのＢＣＡ７－２Ｅ１クローンである）は、５日アッセイで、ＮＣＩ－Ｈ９２９およびＭＭ．１Ｒ細胞生存率を用量依存的に低下させ、Ｋ５６２細胞に対して活性を示さなかった。ＢＣＭＡ発現細胞系に対する約０．２～２ｎＭのＥＣ５０により決定して、様々な作用強度が、抗ＢＣＭＡ抗体とのコンジュゲーション化学が異なるＡＤＣ間で観察された（表４）。
ＡＤＣ－１とＡＤＣ－２は同一の構造を有するが、恐らくそれらのＤＡＲ値の差に起因して、それらは異なるＥＣ５０値を有する。ＡＤＣ－１は、恐らく、抗体との化合物１の、化合物２と比較して高い反応性に起因して、ＡＤＣ－２より低いＤＡＲ値を示した。特定の理論により拘束されるものではないが、ＡＤＣ－２と比較してＡＤＣ－１における抗体当たりのペイロードが多いため、ＡＤＣ－１のほうが強力である（すなわち、低いＥＣ５０を有する）可能性がある。
ヒト腫瘍細胞における抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－１～－３のＥＣ５０値（ｎＭ）の要約を表４に提示する。
Figure 2024509169000218
ＡＤＣ活性に対するＧｌｙペプチドリンカー長および抗ＢＣＭＡ抗体とのコンジュゲーション化学の効果を、４日アッセイで抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３から－８までの中で評価した。全てのＣ－ｌｏｃｋコンジュゲート型ＡＤＣがＮＣＩ－Ｈ９２９およびＭＭ．１Ｒの用量依存的細胞死滅を示した（図２Ａ）。より感受性の高いＮＣＩ－Ｈ９２９細胞系において、Ｇｌｙリンカーを欠いている抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ（抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－４）は、Ｇｌｙ２、Ｇｌｙ３またはＧｌｙ４リンカーを含有するＡＤＣ（それぞれ、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－５、－６および－３）についての１桁ナノモル作用強度（ＥＣ５０約２～５ｎＭ）と比較して、２桁ナノモル作用強度（ＥＣ５０＝１３．１４ｎＭ）を示した（表５）。
ヒト腫瘍細胞における抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－化合物３～－化合物８のＥＣ５０値（ｎＭ）の要約を表５に提示する。
Figure 2024509169000219
マレイミド－コンジュゲート型抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－８ ＡＤＣのＧｌｙリンカーの欠如は、ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞においてＧｌｙ２ペプチドリンカーＡＤＣである抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－７に匹敵する活性を生じさせる結果となった。予想通り、非コンジュゲート型抗ＢＣＭＡ抗体の感知可能な細胞障害活性は、いずれの細胞系に対しても観察されなかった。したがって、これは、抗ＢＣＭＡ ＡＤＣの細胞死滅効果が小分子ペイロードの存在により駆動されることを示す。同様の傾向が、異なる抗ＢＣＭＡ抗体クローン（この場合、ＡＢ２はＢＣＡ７－２Ｅ１である）である抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２との化合物３～８のコンジュゲーションでも観察された（図２Ｂおよび表６）。
本実施例で使用する抗ＢＣＭＡ抗体は、ＷＩＰＯ公開番号２０２０／１７６５４９に記載されているＢＣＡ７－２Ｅ１抗体の抗体配列を有する。ヒト腫瘍細胞における抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－化合物３～－化合物８のＥＣ５０値（ｎＭ）の要約を表６に提示する。
Figure 2024509169000220
Figure 2024509169000221
表５および表６の比較は、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１クローンとコンジュゲートした化合物３～８のＡＤＣが、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２クローンとコンジュゲートした化合物３～８のＡＤＣより強力であったことを示す。最も強力なＡＤＣは、化合物３を有するもの、ＡＤＣ－３、である。ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３は、ＡＤＣ１～９から選択される最も有力なＡＤＣであった。
（実施例Ｂ２）
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である抗ＢＣＭＡ－化合物５０（ＡＤＣ－５０）、抗ＢＣＭＡ－化合物５１（ＡＤＣ－５１）、抗ＢＣＭＡ－化合物５２（ＡＤＣ－５２）、抗ＢＣＭＡ－化合物５３（ＡＤＣ－５３）および抗ＢＣＭＡ－化合物３（ＡＤＣ－３）のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性。
ＡＤＣである抗ＢＣＭＡ－化合物５０、抗ＢＣＭＡ－化合物５１、抗ＢＣＭＡ－化合物５２および抗ＢＣＭＡ－化合物５３のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性を、抗ＢＣＭＡ－化合物３と比較した。抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１クローンを化合物５０、５１、５２、５３または３とコンジュゲートし、これらのＡＤＣを、次のヒトがん細胞系を使用して評価した：アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した、ＢＣＭＡ陰性Ｋ５６２およびＢＣＭＡ陽性ＮＣＩ－Ｈ９２９。
細胞培養方法：１０～２０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；カタログ番号ＭＴ３５０１１ＣＶ；Ｃｏｒｎｉｎｇ）および１Ｘペニシリン－ストレプトマイシン（カタログ番号３０－００２－ＣＩ；Ｃｏｒｎｉｎｇ）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地（カタログ番号１０－０４１－ＣＶ；Ｃｏｒｎｉｎｇ）で細胞系を培養し、５％ＣＯ２加湿環境において３７℃で維持した。ＣｏｕｎｔｅｓｓまたはＣｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ自動細胞計数器を使用して、トリパンブルー排除により、生存細胞計数を行った。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、次のように行った：全ての細胞を、細胞培養浮遊液の一部分を取り出すことにより収集し、続いて３００ｇで５分間、遠心分離し、続いて細胞培養培地（上の細胞培養方法において記載した）に再浮遊させ、生存細胞を計数し（上の細胞培養方法において記載した通り）、そしてその後、成長培地中、２，５００細胞／ウェルで３８４ウェル白壁透明底プレート（カタログ番号３７６５；Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種した。プレートを３７℃で維持した。プレートの外側のウェルは培地のみを収容しており、これらのウェルを細胞生存率アッセイのバックグラウンド減算に使用した。被験物質の作業溶液を、完全成長培地での５倍段階希釈を用いて２Ｘ最終濃度で調製した。細胞処理を技術的三連または二連のどちらかで行い、１２０時間アッセイのために３７℃で維持した。処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０アッセイ（カタログ番号Ｇ９２４３；Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）により、製造業者の使用説明書に基づいて、細胞生存率を決定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬は、代謝活性細胞におけるＡＴＰと反応して、生存細胞数に正比例する発光読み出し情報をもたらす。手短に述べると、プレートをインキュベーターから取り出し、室温と平衡させた後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を添加した。Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋマイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ；Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、発光を測定した。
データ解析：細胞傷害性アッセイのために、培地のみを収容している外側のウェルからの平均発光を用いて生発光データをバックグラウンド減算し、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ、ＮＭ）を使用して未処理対照に対して正規化した。用量応答関係およびＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を使用して４パラメーターロジスティック方程式にフィッティングする正規化データの非線形回帰解析に基づいて決定した。
ＡＤＣ－５０、ＡＤＣ－５１、ＡＤＣ－５２、ＡＤＣ－５３、ＡＤＣ－３、および対照（ＲＳＶ－化合物３、ＢＣＭＡ抗体、ＲＳＶ抗体、およびＤ３）についての細胞生存率を図８および表７に示す。ここで、ＡＤＣ－５０、ＡＤＣ－５１、ＡＤＣ－５２、ＡＤＣ－５３およびＡＤＣ－３は、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１クローンのＡＤＣである。
標準的な細胞生存率アッセイを使用して、ＢＣＭＡ陽性ＮＣＩ－Ｈ９２９およびＢＣＭＡ陰性Ｋ５６２がん細胞系に対する本明細書に記載するＡＤＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害活性および標的化特異性を評価した。図８に示されているように、ＡＤＣ－５０、ＡＤＣ－５１、ＡＤＣ－５２、ＡＤＣ－５３およびＡＤＣ－３での処置（ここで、ＢＣＭＡのＢＣＡ７－２Ｃ５クローンを使用した）は、５日アッセイで、ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞生存率を用量依存的に低下させ、Ｋ５６２細胞に対して活性を示さなかった。ＢＣＭＡ陽性ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞系に対する約０．１７～１．９ｎＭのＥＣ５０により決定して、様々な作用強度が観察された（表７）。
ＡＤＣ－５３（ＰＦＰ連結）とＡＤＣ－５０（Ｃ－ｌｏｃｋ連結）とのコンジュゲーション化学の比較は、ＡＤＣ－５０（ＤＡＲ約３．４）と比較してＡＤＣ－５３の低いＤＡＲ（ＤＡＲ約１．５）にもかかわらず、ＥＣ５０ ０．３９８ｎＭから０．７６ｎＭへの作用強度の２分の１を超える減少をそれぞれ明らかにした。Ｃ－ｌｏｃｋコンジュゲーション（ＡＤＣ－５０、ＡＤＣ－５１、ＡＤＣ－５２）間のリンカー化学の比較は、１桁ナノモル（ＡＤＣ－５１）およびナノモル未満（ＡＤＣ－５０、ＡＤＣ－５２）のＥＣ５０を明らかにした。ＡＤＣ－３とＡＤＣ－５０、ＡＤＣ－５１およびＡＤＣ－５２の比較は、ＡＤＣ－５２がＡＤＣ－３と比較して約２倍増強された作用強度を示すことを明らかにした。アイソタイプ対照ＲＳＶ－化合物３は、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣと比較して＞５００ｘ低い活性であり、これは、細胞傷害性がＢＣＭＡ標的化により駆動されることを示していた。ＢＣＭＡ陰性Ｋ５６２細胞では、抗体も、いずれのＢＣＭＡ標的化ＡＤＣも、１μＭ以下の濃度で細胞傷害性を示さなかった（図８）。その一方で、単独でのＤ３ペイロードは、ＢＣＭＡ発現レベルに関係なく、平均ＥＣ５０ ０．８８～１．５３ｎＭで、全ての細胞系にわたって用量依存的に細胞増殖を阻害した。これは、抗ＢＣＭＡ ＡＤＣの細胞死滅効果が、小細胞ペイロードの存在により駆動されることを示す。
ヒト腫瘍細胞における抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－化合物５０～－化合物５３および抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－化合物３のＥＣ５０値（ｎＭ）の要約を表７に提示する。
Figure 2024509169000222
 （実施例Ｂ３）
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である抗ＢＣＭＡ－化合物３のｉｎ ｖｉｖｏ有効性。
雌ＣＢ１７ ＳＣＩＤベージュマウス、６週齢を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。
ヒト多発性骨髄腫細胞系ＮＣＩ－Ｈ９２９およびＯＰＭ２を、１０％ＦＢＳと１００単位／ｍｌのペニシリンと１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンとを補充したＲＰＭＩ １６４０培地で５％ＣＯ２加湿環境において３７℃で２～３週間にわたって培養し、拡大させた後、移植のために収集した。トリパンブルー色素排除アッセイにより決定した細胞生存率は、移植前は＞９０％であった。１００μｌのＰＢＳ－マトリゲル １：１（ｖ／ｖ）混合物中の５百万個のＯＰＭ２またはＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を、ｓ．ｃ．注射により各マウスの右上側腹部に接種した。
腫瘍体積測定を、腫瘍細胞接種後１４日目に開始し、週に２回行った。デジタルノギスを使用することにより、最も長い縦径を長さとして、および最も幅の広い横径を幅として測定した。次いで、腫瘍体積（ＴＶ）を式：ＴＶ＝［長さ×（幅）２］／２により算出し、Ｅｘｃｅｌで解析した。
平均腫瘍サイズが、実験Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶではＮＣＩ－Ｈ９２９腫瘍異種移植片についてそれぞれ約４００、２００および１５０ｍｍ３に、または実験ＩＩではＯＰＭ２腫瘍異種移植片について約２４０ｍｍ３に達したときに、処置を開始した。
腫瘍サイズが２０００ｍｍ３に達した場合、マウスを安楽死させた。
担腫瘍マウスを無作為化した後、ＰＢＳで希釈した抗ＢＣＭＡ抗体（ＢＣＭＡ－ＡＢ１もしくはＢＣＭＡ－ＡＢ２）、化合物３との抗ＢＣＭＡ抗体コンジュゲート（ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３もしくはＢＣＭＡ－ＡＢ２－３）または化合物３とのアイソタイプ抗体コンジュゲート（ｉｓｏ－３）を、ｉ．ｐ．注射によってマウスに投与した。処置レジメンは、実験Ｉでは抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１または抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－化合物３の８ｍｇ／ｋｇ １回、４ｍｇ／ｋｇ Ｑ１Ｗ×２および２ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗ×４（図３）；実験ＩＩでは抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１または抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－化合物３の２ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗ×４および０．６７ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗ×４（図４）；実験ＩＩＩでは抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－化合物３またはｉｓｏ－３（図５）の１、２、４および８ｍｇ／ｋｇ １回；ならびに実験ＩＶでは４ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗ×４の抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２または２および４ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗ×４の抗ＢＣＭＡ－ＡＢ２－化合物３（図６）を含んだ。
腫瘍測定の生データをＥｘｃｅｌで解析した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０ソフトウェアを使用して腫瘍成長曲線をプロットし、値を平均±ＳＥＭとして提示した。
実験ＩのＮＣＩ－Ｈ９２９腫瘍異種移植モデル（図３に示す通り）では、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－化合物３（ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３）の全ての処置レジメンが、腫瘍成長の有意に阻害し、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１のものよりはるかに良好であった（ｐ＜０．０００１、抗ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３対ＰＢＳ；ｐ＜０．０００１、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３対ＢＣＭＡ－ＡＢ１；エンドポイントでの腫瘍体積に関するテューキー検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡ）。ＢＣＭＡ－ＡＢ１は、腫瘍成長を鈍化したが、それでもやはり、腫瘍は、ＰＢＳ対照群のものに近い平均サイズに達し得た。ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３の全てのレジメンは、最初の処置後約２週間で劇的かつ長期的な腫瘍退縮を誘導し、全ての腫瘍を消失させた。
実験ＩＩのＯＰＭ２腫瘍異種移植モデル（図４に示す通り）では、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３は、腫瘍成長を用量依存的に著しく阻害し、ＢＣＭＡ－ＡＢ１よりはるかに良好であった（ｐ＜０．０００１、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３対ＰＢＳ；ｐ＜０．００１、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３ ２ｍｇ／ｋｇ対ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３ ０．６７ｍｇ／ｋｇ；ｐ＜０．０００１、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３ ２ｍｇ／ｋｇ対ＢＣＭＡ－ＡＢ１ ２ｍｇ／ｋｇ；エンドポイントでの腫瘍体積に関するテューキー検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡ）。ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３の高用量レジメンもまた、最初の処置後約２週間で劇的かつ長期的な腫瘍退縮を誘導し、全ての腫瘍を消失させた。
実験ＩＩＩのＮＣＩ－Ｈ９２９腫瘍異種移植モデル（図５に示す通り）では、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３の単一用量レジメンは、腫瘍成長を用量依存的に有意に阻害したが、ｉｓｏ－３には有効性がなかった（ｐ＜０．０００１、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３対ＰＢＳ；ｐ＜０．０００１、ＢＣＭＡ－ＡＢ１－３対ｉｓｏ－３；エンドポイントでの腫瘍体積に関するテューキー検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡ）。高用量のＢＣＭＡ－ＡＢ１－３は、最初の処置後約２週間で劇的かつ長期的な腫瘍退縮を誘導し、全ての腫瘍を消失させた。
実験ＩＶのＮＣＩ－Ｈ９２９腫瘍異種移植モデル（図６に示す通り）では、ＢＣＭＡ－ＡＢ２－３の２ｍｇ／ｋｇ処置レジメンと４ｍｇ／ｋｇ処置レジメンの両方が腫瘍成長を有意に阻害した（ｐ＜０．０００１、ＢＭＣＡ－ＡＢ２－３対ＰＢＳ；エンドポイントでの腫瘍体積に関するテューキー検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡ）。両方のＢＣＭＡ－ＡＢ２－３レジメンが、最初の処置後約２週間で劇的かつ長期的な腫瘍退縮を誘導し、全ての腫瘍を消失させた。
（実施例Ｂ４）
ＳＤラットにおけるペイロードの毒性
３匹の雄および３匹の雌ラットの１つの対照群に０．９％ＮａＣｌを投与した（「ビヒクル」または「ＣＮＴＬ」）。３匹の雄および３匹の雌ラットの３つの群にペイロードＬ０４７－０８２の単一用量を投与した。群１には、０．２５ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０４７－０８２を投与した。群２には、０．５ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０４７－０８２を投与した。群３には、１．０ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０４７－０８２を投与した。
３匹の雄および３匹の雌ラットの３つの群にペイロードＬ０３２－０６０の単一用量を投与した。群１には、０．２５ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０３２－０６０を投与した。群２には、０．５ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０３２－０６０を投与した。群３には、１．０ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０３２－０６０を投与した。
３匹の雄および３匹の雌ラットの４つの群にペイロードＬ０４４－０２３Ｃの単一用量を投与した。群１には、０．５ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０４４－０２３Ｃを投与した。群２には、１．０ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０４４－０２３Ｃを投与した。群３には、２．０ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０４４－０２３Ｃを投与した。群４には、４．０ｍｇ／ｋｇのペイロードＬ０４４－０２３Ｃを投与した。
全てのラットの体重を、投与前に１回、単一ペイロード投与後には週に２回、測定した。ラットの体重を、雄（Ｍ）と雌（Ｆ）に分けて図７Ａに示す。図７Ａは、Ｌ０４７－０８２、Ｌ０３２－０６０およびＬ０４４－０２３Ｃの構造も示す。
Ｌ０４７－０８２ペイロードについては、６匹のラットのうち４匹が、０．５ｍｇ／ｋｇでの処置後に死亡し、６匹のラットのうち５匹が、１ｍｇ／ｋｇでの処置後に死亡した。Ｌ０３２－０６０ペイロードについては、６匹のラットのうち６匹が、１ｍｇ／ｋｇでの処置後に死亡した。Ｌ０４４－０２３Ｃペイロードについては、４ｍｇ／ｋｇでの処置後であっても死亡したラットはいなかった。
血液学的テストを投与後７日目および１４日目に行った。次の検査を行った：白血球数、好中球数、好中球の変化パーセント、リンパ球数、好酸球数、単球数、網状赤血球数、網状赤血球の変化パーセント、赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値の変化パーセント、血小板数。
血液学的検査の結果を図７Ｂ～７Ｍに示す。「（×１０Ｅ０３細胞／μＬ）」は、細胞計数が血液１ミリリットル当たりの数千の細胞として表されていることを示す。「（％）」は、示されている時点でのベースラインに対する変化パーセントを示す。「（＃）」は、細胞計数／μＬを示す。「（×１０Ｅ０６細胞／μＬ）」は、細胞計数が血液１マイクロリットル当たりの数百万の細胞として表されていることを示す。「（ｇ／ｄＬ）」は、デシリットル当たりのグラムを示す。細胞型略語の定義は、上に提供されている。
Ｌ０４７－０８２ペイロードは、投与後７日目に、非常に少ない好中球数、好酸球数、単球数、網状赤血球数および血小板数から、最も毒性であるように見える。ある程度の回復が投与の１４日後に観察される。Ｌ０４４－０２３Ｃペイロードは、４ｍｇ／ｋｇ用量であっても最小の毒性であるように見える。
理解を明確にするために図示および例によってある程度詳細に上述の発明を説明してきたが、これらの説明および例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。本明細書に引用した全ての特許および科学文献の開示は、それら全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

Claims (98)

  1. 式（Ｉ）の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）：
    Figure 2024509169000223
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ａｂは、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体であり；
    ｍは、１～８の整数であり；
    Ｌ１は、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体に結合されているリンカーであり；
    Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、アミノ酸単位、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
    Figure 2024509169000224
     、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－、またはこれらの組合せであり、ｎは、１～２４の整数であり；
    Ｄは、薬物部分である）。
  2. Ａｂが、抗ＢＣＭＡ抗体である、請求項１に記載のＡＤＣ。
  3. Ｌ１が、前記抗ＢＣＭＡ抗体の１または２個の硫黄または窒素原子に結合されているリンカーである、請求項１または２に記載のＡＤＣ。
  4. Ｌ１が、
    Figure 2024509169000225
     である、請求項１から３のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  5. ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１から４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  6. ｍが、２～８である、請求項５に記載のＡＤＣ。
  7. Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
    Figure 2024509169000226
     、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、シトルリン（Ｃｉｔ）、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである、請求項１から６のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  8. Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
    Figure 2024509169000227
     －（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである、請求項７に記載のＡＤＣ。
  9. Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、Ｃｉｔ、
    Figure 2024509169000228
     －（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである、請求項７に記載のＡＤＣ。
  10. Ｌ２が、結合、
    Figure 2024509169000229
     、または－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－である、請求項７に記載のＡＤＣ。
  11. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000230
     である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  12. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000231
     である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  13. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000232
     である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  14. Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  15. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000233
     である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  16. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000234
     である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  17. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000235
     である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  18. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000236
     である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  19. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000237
     である、請求項１０に記載のＡＤＣ。
  20. Ｄが、
    Figure 2024509169000238
     であり、式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＲ３Ａ、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
    Figure 2024509169000239
     、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ４Ａ、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
    Ｚ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｚ２は、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、
    Figure 2024509169000240
     、荷電基、または糖類誘導体であり、ｖは、１～２４の整数であり；ｗは、１～２４の整数であり；Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＣＯＯＨであり；
    各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである、
    請求項１から１９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  21. Ｒ１が、Ｈである、請求項２０に記載のＡＤＣ。
  22. Ｒ３が、Ｈ、－ＯＲ３Ａ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
    Figure 2024509169000241
     、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２０または２１に記載のＡＤＣ。
  23. Ｒ３が、Ｈ、－ＯＲ３Ａ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
    Figure 2024509169000242
     、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載のＡＤＣ。
  24. Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2024509169000243
     である、請求項２２に記載のＡＤＣ。
  25. Ｒ３が、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ３、
    Figure 2024509169000244
     である、請求項２４に記載のＡＤＣ。
  26. Ｒ４が、Ｈ、－ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２０から２５のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  27. Ｒ４が、Ｈ、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項２６に記載のＡＤＣ。
  28. Ｒ４が、Ｈまたは－ＯＨである、請求項２７に記載のＡＤＣ。
  29. Ｚ１が、置換または非置換アリールである、請求項２０から２８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  30. Ｚ２が、非置換アリーレンである、請求項２０から２８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  31. Ｚ１が、
    Figure 2024509169000245
     であり、式中、
    各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦであり；
    各Ｒ’は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
    ｑは、１～５の整数である、
    請求項２９に記載のＡＤＣ。
  32. Ｚ１が、
    Figure 2024509169000246
     である、請求項３１に記載のＡＤＣ。
  33. Ｚ２が、
    Figure 2024509169000247
     であり、式中、
    各Ｇは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり；ｐは、０～４の整数である、
    請求項３０に記載のＡＤＣ。
  34. Ｚ２が、
    Figure 2024509169000248
     である、請求項３３に記載のＡＤＣ。
  35. Ｄが、
    Figure 2024509169000249
    Figure 2024509169000250
     である、請求項１から３４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  36. Ｄが、
    Figure 2024509169000251
     である、請求項３５に記載のＡＤＣ。
  37. Ｄが、
    Figure 2024509169000252
     である、請求項３６に記載のＡＤＣ。
  38. Figure 2024509169000253
    Figure 2024509169000254
    Figure 2024509169000255
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  39. 前記抗ＢＣＭＡ抗体が、配列番号１の配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２の配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、配列番号３の配列を含むＶＬ ＣＤＲ３、配列番号４の配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５の配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号６の配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項１から３８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  40. 前記抗ＢＣＭＡ抗体が、配列番号７に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する配列を有するＶＬを含む、請求項１から３９のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  41. 前記抗ＢＣＭＡ抗体が、配列番号８に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する配列を有するＶＨを含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  42. 前記抗ＢＣＭＡ抗体が、配列番号７の配列を有するＶＬを含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  43. 前記抗ＢＣＭＡ抗体が、配列番号８の配列を有するＶＨを含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  44. 前記抗ＢＣＭＡ抗体が、ＩｇＧ抗体であり、必要応じて、前記抗ＢＣＭＡ抗体が、ＩｇＧ１抗体である、請求項１から４３のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  45. 前記抗ＢＣＭＡ抗体が、ヒトＢＣＭＡに結合し、必要に応じて、前記ヒトＢＣＭＡが、配列番号１６のアミノ酸配列を有する、請求項１から４４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  46. 治療における使用のための、請求項１から４５のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  47. ＢＣＭＡ発現がんの処置における使用のための、請求項４６に記載のＡＤＣ。
  48. 対象におけるＢＣＭＡ発現がんを処置する方法であって、ＢＣＭＡ発現がんの処置を必要とする対象に請求項１から４５のいずれか一項に記載のＡＤＣを投与するステップを含む方法。
  49. 医薬の製造のための、請求項１から４５のいずれか一項に記載のＡＤＣの使用。
  50. ＢＣＭＡ発現がんを処置するための医薬の製造のための、請求項１から４５のいずれか一項に記載のＡＤＣの使用。
  51. 前記ＢＣＭＡ発現がんが、多発性骨髄腫である、請求項４７、４８または５０のいずれか一項に記載の使用または方法のためのＡＤＣ。
  52. 請求項１から４７のいずれか一項に記載のＡＤＣを調製する方法であって、抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体を、式（Ｐ－Ｉ）の分子：
    Figure 2024509169000256
     またはその薬学的に許容される塩と反応させるステップを含み、式中、
    Ｂは、前記抗ＢＣＭＡ、抗ＲＯＲ１、抗ＣＤ２５、または抗クローディン１８抗体と結合を形成することができる反応性部分であり；
    Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、アミノ酸単位、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
    Figure 2024509169000257
     、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－、またはこれらの組合せであり、ｎは、１～２４の整数であり；
    Ｄは、薬物部分である、方法。
  53. 前記抗体が、アルデヒド、アジド、アルキン、テトラジン、ヒドラジン、アルコキシアミン、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンまたはシクロプロペンで改変されている、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記抗体が、抗ＢＣＭＡ抗体である、請求項５２または５３に記載の方法。
  55. Ｂが、前記抗ＢＣＭＡ抗体の１つもしくは２つのチオールもしくはアミン基と、または改変抗ＢＣＭＡ抗体と結合を形成することができる反応性部分である、請求項５４に記載の方法。
  56. Ｂが、
    Figure 2024509169000258
     である、請求項５５に記載の方法。
  57. Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、シトルリン（Ｃｉｔ）、
    Figure 2024509169000259
     、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである、請求項５２に記載の方法。
  58. Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、－（４－アミノベンジルオキシカルボニル）－、
    Figure 2024509169000260
     、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである、請求項５２に記載の方法。
  59. Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、Ｃｉｔ、
    Figure 2024509169000261
     －（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはこれらの組合せである、請求項５２に記載の方法。
  60. Ｌ２が、結合、
    Figure 2024509169000262
     、または－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－である、請求項５２に記載の方法。
  61. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000263
     である、請求項６０に記載の方法。
  62. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000264
     である、請求項６０に記載の方法。
  63. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000265
     である、請求項６０に記載の方法。
  64. Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－である、請求項６０に記載の方法。
  65. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000266
     である、請求項６０に記載の方法。
  66. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000267
     である、請求項６０に記載の方法。
  67. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000268
     である、請求項６０に記載の方法。
  68. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000269
     である、請求項６０に記載の方法。
  69. Ｌ２が、
    Figure 2024509169000270
     である、請求項６０に記載の方法。
  70. Ｄが、
    Figure 2024509169000271
     であり、式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＲ３Ａ、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
    Figure 2024509169000272
     、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ４Ａ、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
    Ｚ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｚ２は、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｗＣＨ２ＣＨ２Ｙ、
    Figure 2024509169000273
     、荷電基、または糖類誘導体であり、
    ｖは、１～２４の整数であり；ｗは、１～２４の整数であり；Ｙは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＣＯＯＨであり；
    各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである、請求項５２に記載の方法。
  71. Ｒ１が、Ｈである、請求項７０に記載の方法。
  72. Ｒ３が、Ｈ、－ＯＲ３Ａ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
    Figure 2024509169000274
     、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項７０に記載の方法。
  73. Ｒ３が、Ｈ、－ＯＲ３Ａ、－（ＣＨ２）ｖＯＲ６、
    Figure 2024509169000275
     、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項７２に記載の方法。
  74. Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2024509169000276
     である、請求項７３に記載の方法。
  75. Ｒ３が、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ３、
    Figure 2024509169000277
     である、請求項７４に記載の方法。
  76. Ｒ４が、Ｈ、－ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項７０に記載の方法。
  77. Ｒ４が、Ｈ、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項７６に記載の方法。
  78. Ｒ４が、Ｈまたは－ＯＨである、請求項７７に記載の方法。
  79. Ｚ１が、置換または非置換アリールである、請求項７０に記載の方法。
  80. Ｚ２が、非置換アリーレンである、請求項７０に記載の方法。
  81. Ｚ１が、
    Figure 2024509169000278
     であり、式中、
    各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦであり；
    各Ｒ’は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
    ｑは、１～５の整数である、請求項７９に記載の方法。
  82. Ｚ１が、
    Figure 2024509169000279
     である、請求項８１に記載の方法。
  83. Ｚ２が、
    Figure 2024509169000280
     であり、式中、各Ｇは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり；ｐは、０～４の整数である、請求項８０に記載の方法。
  84. Ｚ２が、
    Figure 2024509169000281
     である、請求項８３に記載の方法。
  85. Ｄが、
    Figure 2024509169000282
    Figure 2024509169000283
     である、請求項５２から８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. Ｄが、
    Figure 2024509169000284
     である、請求項８５に記載の方法。
  87. Ｄが、
    Figure 2024509169000285
     である、請求項８６に記載の方法。
  88. Ｂ－Ｌ２－Ｄが、
    Figure 2024509169000286
    Figure 2024509169000287
    Figure 2024509169000288
    Figure 2024509169000289
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項５２から８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2024509169000290
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    ＰＧは、アミン保護基であり；
    Ｒ１１は、Ｈまたは１つもしくは複数のアミノ酸単位であり；
    Ｒ１２は、Ｈまたは置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２Ｕ、または－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２Ｕであり、
    ｓは、１～２４の整数であり；Ｕは、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＯＣＨ３である）。
  90. Ｒ１２が、Ｈまたは置換ヘテロシクロアルキルである、請求項８９に記載の化合物。
  91. Ｒ１２が、Ｈまたは
    Figure 2024509169000291
     である、請求項９０に記載の化合物。
  92. Ｒ１２が、Ｈである、請求項９１に記載の化合物。
  93. Ｒ１１が、Ｈまたは疎水性アミノ酸である、請求項８９から９２のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ１１が、Ｈ、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アラニン、Ｌ－ノルロイシン、プロリン、トリプトファン、２－アミノイソ酪酸、または３－シクロへキシル－Ｌ－アラニンである、請求項８９から９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ１１が、Ｈである、請求項８９から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. ＰＧが、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、またはＣＢＺである、請求項８９から９５のいずれか一項に記載の化合物。
  97. ＰＧが、Ｂｏｃである、請求項８９から９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Figure 2024509169000292
     である、請求項８９から９７のいずれか一項に記載の化合物。
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