KR20210133261A - Bcma에 결합하는 항원 결합 단백질 - Google Patents

Abstract

본 개시 내용은 BCMA에 특이적으로 결합하는 BCMA 결합 단백질, 특히, 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 이의 용도를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체는 사람 BCMA 에피토프에 결합하고 사람 BCMA 에피토프에 대한 사람 APRIL 및/또는 사람 BAFF의 결합을 차단하는 (예를 들어, 결합을 억제하는) 항원 결합 부분을 포함한다. 상기 항-BCMA 항체의 다양한 양태는 항체 단편, 단일 쇄 항체, 약제학적 조성물, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 및 이러한 항-BCMA 항체를 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 항-BCMA 항체를 사용하는 방법은 BCMA에 결합하고 BCMA를 검출하고 BCMA 과발현과 관련된 질환을 치료하는 시험관내 및 생체내 방법을 포함한다.

Description

BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 2월 26일자로 출원된 미국 가특허 출원 US 62/810,771 및 2019년 2월 27일자로 출원된 미국 가특허 출원 US 62/811,431에 대한 35 U.S.C. §119 하의 우선권에 대한 이익을 주장한다. 상기 출원들의 개시 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.

본 출원 전체에 걸쳐, 다양한 공보, 특허 및/또는 특허 출원을 참조한다. 상기 공보, 특허 및/또는 특허 출원의 개시 내용은 본 개시 내용이 속하는 분야의 기술을 보다 충분하게 설명하기 위해 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 개시 내용은 B 세포 성숙 항원 (B Cell Maturation Antigen: BCMA)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 및 상기 항원 결합 단백질을 인코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터, 상기 벡터를 보유하는 숙주 세포, 및 이의 사용 방법을 제공한다.

TNFRSF17 및 CD269 (UniProt Q02223)로도 또한 공지된 B 세포 성숙 항원 (BCMA)은 종양 괴사 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. BCMA는 분화된 형질 세포 상에서 발현되는 비글리코실화된 III형 막관통 단백질이며 (문헌 [Laabi et al., 1992 The EMBO Journal 11(11):3897-3904]; [Laabi et al., 1994 Nucleic Acids Research 22(7):1147-1154]; [Madry et al., 1998 International Immunology 10(11):1693-1702]), B 세포 발달 및 생존에 관여하는 세포 표면 수용체이다.

BCMA는 TNF 슈퍼패밀리의 2개 리간드인 APRIL ( A PR oliferation- I nducing L igand: A 증식 유도 리간드) 및 BAFF에 대한 세포 표면 수용체이다. APRIL 및 BAFF는 각각 BCMA에 대한 고친화성 리간드 및 저친화성 리간드이다. APRIL은 증식 유도 리간드이며, BAFF는 B 림프구 자극 인자이다. TACI는 APRIL 및 BAFF에 결합하는 음성 조절 인자이다. BCMA 및/또는 TACI에 대한 APRIL 및 BAFF의 배위 결합은 인자 NF-κB의 전사를 유도하고, 생존 촉진성 (pro-survival) Bcl-2 계열 구성원의 발현을 증가시키고, 아폽토시스 촉진성 (pro-apoptotic) 인자의 발현을 하향 조절하여 생존을 촉진하고 아폽토시스를 억제한다. 이러한 복잡한 상호 작용은 B 세포 분화, 증식, 생존 및 항체 생산을 촉진한다 (문헌 [Rickert 2011 Immunology Review 244(1):115-133]). BCMA는 악성 종양 사람 B 세포의 성장 및 생존을 지원하는 것으로 공지되어 있으며, BCMA 및 TACI의 상향 조절된 발현은 다발성 골수종 (multiple myeloma: MM) 세포를 비롯한 악성 종양 사람 B 세포에서 보고되었다 (문헌 [BAFF and APRIL: a tutorial on B cell survival" by Mackay et al., 2004 Annual Review Immunology 21:231-264]의 검토 참조). 또한, BCMA, APRIL 및 BAFF 신호 전달은 B 세포 신생물 및 다발성 골수종에서 NFκB를 활성화하는 것으로 보고되었다.

다발성 골수종은, 골수의 여러 부위에서 발생한 다음 순환을 통해 퍼지는 클론성 B 세포 림프종이다. BCMA는 정상 조직과 비교하여 다발성 골수종 세포에서 상당히 높은 수준으로 발현되어 BCMA를 면역 요법에 대한 우수한 표적 항원으로 만든다.

따라서, BCMA는 항체로 표적화하기 위한 매력적인 항원이다. 본 개시 내용은 BCMA에 특이적으로 결합하는 BCMA 결합 단백질, 특히, 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 이의 용도를 제공한다.

개요

본 발명은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서,

(a) 상기 중쇄는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열 번호 30의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (b) 상기 중쇄는 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (c) 상기 중쇄는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (d) 상기 중쇄는 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (e) 상기 중쇄는 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (f) 상기 중쇄는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (g) 상기 중쇄는 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (h) 상기 중쇄는 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (i) 상기 중쇄는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (j) 상기 중쇄는 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (k) 상기 중쇄는 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR3을 포함한다.

본 개시 내용은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 상기 중쇄는 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하며; 상기 경쇄는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

본 개시 내용은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8 및 9 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7이라 함); 서열 번호 10 및 11 (예를 들어, 본 출원에서는 BC4C9이라 함); 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함); 서열 번호 14 및 15 (예를 들어, 본 출원에서는 BC6G8이라 함); 서열 번호 8 및 16 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2C5라 함); 서열 번호 8 및 17 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함); 서열 번호 8 및 18 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함); 서열 번호 8 및 19 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2G2라 함); 서열 번호 8 및 20 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함); 서열 번호 8 및 21 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함); 또는 서열 번호 22 및 23 (예를 들어, 본 출원에서는 람다 경쇄를 갖는 BCA7-2C5 전장이라 함)의 아미노산 서열을 포함한다.

본 개시 내용은 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 상기 항원 결합 단편은 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역을 포함하는 Fab 단편이고, 여기서, (a) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열 번호 30의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (b) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (c) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (d) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (e) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (f) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (g) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (h) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (i) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (j) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (k) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR3을 포함한다.

본 개시 내용은 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 상기 항원 결합 단편은 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역을 포함하는 Fab 단편이고, 여기서, 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.

본 개시 내용은 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 상기 항원 결합 단편은 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역을 포함하는 Fab 단편이고, 여기서, 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 8 및 9 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7이라 함); 서열 번호 10 및 11 (예를 들어, 본 출원에서는 BC4C9이라 함); 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함); 서열 번호 14 및 15 (예를 들어, 본 출원에서는 BC6G8이라 함); 서열 번호 8 및 16 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2C5라 함); 서열 번호 8 및 17 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함); 서열 번호 8 및 18 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함); 서열 번호 8 및 19 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2G2라 함); 서열 번호 8 및 20 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함); 서열 번호 8 및 21 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함); 또는 서열 번호 22 및 23 (예를 들어, 본 출원에서는 람다 경쇄를 갖는 BCA7-2C5 전장이라 함)이다.

본 개시 내용은 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 상기 항원 결합 단편은 펩타이드 링커와 함께 연결된 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역을 포함하는 단일 쇄 항체이고, 여기서, (a) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열 번호 30의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (b) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (c) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (d) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (e) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (f) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (g) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (h) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (i) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (j) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나; (k) 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR3을 포함한다.

본 개시 내용은 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 상기 항원 결합 단편은 펩타이드 링커와 함께 연결된 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역을 포함하는 단일 쇄 항체이고, 여기서, 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.

본 개시 내용은 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 상기 항원 결합 단편은 펩타이드 링커와 함께 연결된 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역을 포함하는 단일 쇄 항체이고, 여기서, 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역은 서열 번호 8 및 9 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7이라 함); 서열 번호 10 및 11 (예를 들어, 본 출원에서는 BC4C9이라 함); 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함); 서열 번호 14 및 15 (예를 들어, 본 출원에서는 BC6G8이라 함); 서열 번호 8 및 16 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2C5라 함); 서열 번호 8 및 17 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함); 서열 번호 8 및 18 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함); 서열 번호 8 및 19 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2G2라 함); 서열 번호 8 및 20 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함); 서열 번호 8 및 21 (예를 들어, 본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함); 또는 서열 번호 22 및 23 (예를 들어, 본 출원에서는 람다 경쇄를 갖는 BCA7-2C5 전장이라 함)이다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체를 포함한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 IgG1 또는 IgG4 이소타입 항체를 포함한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 사람 BCMA 단백질에 대한 사람 APRIL ( A PR oliferation- I nducing L igand; TNF13 및 CD256으로도 또한 공지됨) 단백질의 결합을 차단할 수 있다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 사람 BCMA 단백질에 결합하고, 마우스 및 시노몰구스 (cynomolgus) 유래의 BCMA 단백질과 교차 반응한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 사람 BCMA 단백질에 결합하고, 마우스 또는 시노몰구스 유래의 BCMA 단백질과 교차 반응하지 않는다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 10^-8 M 이하의 K_D를 갖는 사람 BCMA 단백질에 결합한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 10^-7 M 이하의 K_D를 갖는 시노몰구스 BCMA 단백질에 결합한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 10^-5 M 이하의 K_D를 갖는 마우스 BCMA 단백질에 결합한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 임의의 이의 항원 결합 단편은 BCMA 단백질을 발현하는 세포에 결합하며, 예를 들어, BCMA 단백질을 발현하는 사람 골수종 세포에 결합한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나를 포함하는 키트를 제공한다.

본 개시 내용은 (a) 서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (b) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (c) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (d) 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (e) 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (f) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (g) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (h) 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (i) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (j) 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산을 제공한다.

본 개시 내용은 본 출원에서 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 CDR 1, 2 및 3을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 제1 벡터를 제공한다.

본 개시 내용은 본 출원에서 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 CDR 1, 2 및 3을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 제1 벡터를 보유하는 제1 숙주 세포를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제1 벡터는 제1 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제1 숙주 세포는 본 출원에서 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 CDR 1, 2 및 3을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 제1 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 제1 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 제1 발현 벡터를 보유하는 제1 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 발현된 제1 폴리펩타이드를 제1 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산을 제공한다.

본 개시 내용은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 제1 벡터를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 제1 벡터를 보유하는 제1 숙주 세포를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제1 벡터는 제1 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제1 숙주 세포는 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 제1 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 제1 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 제1 발현 벡터를 보유하는 제1 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 발현된 제1 폴리펩타이드를 제1 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 (a) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 갖는 경쇄 CDR3; 또는 (b) 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 갖는 경쇄 CDR3; 또는 (c) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 갖는 경쇄 CDR3; 또는 (d) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 갖는 경쇄 CDR3; 또는 (e) 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 갖는 경쇄 CDR3; 또는 (f) 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (g) 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (h) 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (i) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (j) 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3; 또는 (k) 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR3을 포함하는 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산을 제공한다.

본 개시 내용은 본 출원에서 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 CDR 1, 2 및 3을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 제2 벡터를 제공한다.

본 개시 내용은 본 출원에서 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 CDR 1, 2 및 3을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 제2 벡터를 보유하는 제2 숙주 세포를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제2 벡터는 제2 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제2 숙주 세포는 본 출원에서 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 CDR 1, 2 및 3을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 제2 발현 벡터를 보유하는 제2 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 발현된 제2 폴리펩타이드를 제2 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산을 제공한다.

본 개시 내용은 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 제2 벡터를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 제2 벡터를 보유하는 제2 숙주 세포를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제2 벡터는 제2 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제1 숙주 세포는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 제2 발현 벡터를 보유하는 제2 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 발현된 제2 폴리펩타이드를 제2 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산, 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산을 제공하며, 여기서, (a) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 29, 30 및 31의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 32, 33 및 34의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 35, 36 및 37의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 서열 번호 38, 39 및 40의 아미노산 서열을 포함거나; (c) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 41, 42 및 43의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 44, 45 및 46의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 47, 48 및 49의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 50, 51 및 52의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 53, 54 및 55의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 56, 57 및 58의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 59, 60 및 61의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 62, 63 및 64를 포함하거나; (g) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 65, 66 및 67의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 68, 69 및 70의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 71, 72 및 73의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 74, 75 및 76의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 77, 78 및 79의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 80, 81 및 82의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 83, 84 및 85의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 86, 87 및 88의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 53, 54 및 55의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 89, 90 및 91의 아미노산 서열을 포함한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 벡터를 제공하며, 상기 벡터는 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산, 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 벡터를 보유하는 숙주 세포를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 벡터는 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 숙주 세포는 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제1 폴리펩타이드, 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 제1 및 제2 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제1 폴리펩타이드, 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 발현된 제1 및 제2 폴리펩타이드를 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산, 및 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산을 제공한다.

본 개시 내용은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 벡터를 제공하며, 상기 벡터는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된다.

본 발명은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 벡터를 보유하는 숙주 세포를 제공하며, 상기 벡터는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 벡터는 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 숙주 세포는 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 발현하며, 상기 숙주 세포는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 제1 폴리펩타이드 및 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 제1 폴리펩타이드를 발현하고 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 발현된 제1 폴리펩타이드, 및 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 발현된 제2 폴리펩타이드를 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산, 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산을 제공하며, 여기서, (a) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 29, 30 및 31의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 32, 33 및 34의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 35, 36 및 37의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 서열 번호 38, 39 및 40의 아미노산 서열을 포함거나; (c) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 41, 42 및 43의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 44, 45 및 46의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 47, 48 및 49의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 50, 51 및 52의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 53, 54 및 55의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 56, 57 및 58의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 59, 60 및 61의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 62, 63 및 64를 포함하거나; (g) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 65, 66 및 67의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 68, 69 및 70의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 71, 72 및 73의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 74, 75 및 76의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 77, 78 및 79의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 80, 81 및 82의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 83, 84 및 85의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 86, 87 및 88의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 53, 54 및 55의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 89, 90 및 91의 아미노산 서열을 포함한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 제1 벡터, 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 제2 벡터를 제공한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 제1 벡터를 보유하는 숙주 세포를 제공하며, 상기 숙주 세포는 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 제2 벡터를 보유한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제1 및 제2 벡터는 각각 제1 및 제2 발현 벡터이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 숙주 세포는 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 발현하며, 상기 숙주 세포는 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 제1 및 제2 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제1 폴리펩타이드, 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 제1 및 제2 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 발현된 제1 및 제2 폴리펩타이드를 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산, 및 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산을 제공한다.

본 개시 내용은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 제1 벡터를 제공하며, 제2 벡터는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된다.

본 발명은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산에 작동 가능하게 연결된 제1 벡터를 보유하는 숙주 세포를 제공하며, 상기 숙주 세포는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 제2 벡터를 보유한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 제1 및 제2 벡터는 각각 제1 및 제2 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 숙주 세포는 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 발현하며, 상기 숙주 세포는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 제1 폴리펩타이드 및 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 갖는 제1 폴리펩타이드를 발현하고 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 제1 및 제2 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 발현된 제1 폴리펩타이드, 및 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 발현된 제2 폴리펩타이드를 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 인코딩하는 핵산을 제공하며, 여기서, (a) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 29, 30 및 31의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 32, 33 및 34의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 35, 36 및 37의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 서열 번호 38, 39 및 40의 아미노산 서열을 포함거나; (c) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 41, 42 및 43의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 44, 45 및 46의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 47, 48 및 49의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 50, 51 및 52의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 53, 54 및 55의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 56, 57 및 58의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 59, 60 및 61의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 62, 63 및 64를 포함하거나; (g) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 65, 66 및 67의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 68, 69 및 70의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 71, 72 및 73의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 74, 75 및 76의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 77, 78 및 79의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 80, 81 및 82의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 83, 84 및 85의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 86, 87 및 88의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) 상기 중쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 53, 54 및 55의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR 1, 2 및 3 영역은 각각 서열 번호 89, 90 및 91의 아미노산 서열을 포함한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 벡터를 제공한다.

본 개시 내용은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 벡터를 보유하는 숙주 세포를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 벡터는 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 숙주 세포는 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현한다.

본 개시 내용은 폴리펩타이드를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 개시된 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나의 경쇄 상보성 결정 영역 (LC-CDR 1, 2 및 3)을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 발현된 폴리펩타이드를 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 인코딩하는 핵산을 제공한다.

본 개시 내용은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 벡터를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 벡터를 보유하는 숙주 세포를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 벡터는 발현 벡터를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 숙주 세포는 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 발현한다.

본 개시 내용은 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 발현하기에 적합한 조건하에 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 발현된 폴리펩타이드 (예를 들어, scFv를 포함하는 단일 쇄 항체)를 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시 내용은 (i) 이펙터 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 (ii) BCMA를 발현하는 표적 세포의 집단 (예를 들어, 복수)과 (iii) 본 출원에서 기재된 2~3개의 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나 또는 임의의 조합의 존재하에 BCMA 발현 세포의 성장 또는 증식을 억제하기에 적합한 조건하에 접촉시키는 단계를 포함하는, BCMA 발현 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)을 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 이펙터 세포의 집단은 PBMC 또는 NK 세포를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 표적 세포의 집단은 BCMA를 발현하는 다발성 골수종 (MM) 세포 또는 BCMA를 발현하는 형질 전환 세포를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포의 비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 또는 5:1이다. 하나의 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포의 비는 5~10:1, 10~20:1 또는 20~30:1이다.

본 개시 내용은 (i) 이펙터 세포의 집단 (예를 들어, 복수)을 (ii) BCMA를 발현하는 표적 세포의 집단 (예를 들어, 복수)과 (iii) 본 출원에서 기재된 2~3개의 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나 또는 임의의 조합의 존재하에 BCMA 발현 세포를 사멸시키기에 적합한 조건하에 접촉시키는 단계를 포함하는, BCMA 발현 세포를 사멸시키는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)을 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 이펙터 세포의 집단은 PBMC 또는 NK 세포를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 표적 세포의 집단은 BCMA를 발현하는 다발성 골수종 (MM) 세포 또는 BCMA를 발현하는 형질 전환 세포를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포의 비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 또는 5:1이다. 하나의 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포의 비는 5~10:1, 10~20:1 또는 20~30:1이다.

본 개시 내용은 BCMA 과발현과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 출원에서 기재된 2~3개의 사람 항-BCMA 항체 중 어느 하나 또는 임의의 조합을 포함하는 유효량의 치료학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, BCMA 과발현과 관련된 질환은 B 세포 백혈병, B 세포 림프종 또는 B 세포 골수종을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, BCMA 과발현과 관련된 질환은 다발성 골수종 (MM), 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma: BL)을 비롯한 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma: NHL), B 만성 림프구성 백혈병 (B chronic lymphocytic leukemia: B-CLL), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE), B 및 T 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML), 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia: CLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia: CML), 모발상 세포 백혈병 (hairy cell leukemia: HCL), 여포성 림프종, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종 (Hodgkin's Lymphoma: HL), 형질 세포 골수종, 전구체 B 세포 림프아구성 백혈병/림프종, 형질 세포종, 거대 세포 골수종, 형질 세포 골수종, 중쇄 골수종, 경쇄 또는 벤스-존스 골수종, 림프종성 육아종증, 이식 후 림프구 증식성 장애, 면역 조절 장애, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 항인지질 증후군, 샤가스병, 그레이브스병, 베게너 육아종증, 결절성 다발 동맥염, 쇼그렌 증후군, 심상성 천포창, 피부 경화증, 다발성 경화증, 항인지질 증후군, ANCA 관련 혈관염, 굿파스처병, 가와사키병, 자가 면역 용혈성 빈혈 및 급속 진행성 사구체신염, 중쇄 질환, 원발성 또는 면역 세포 관련 아밀로이드증, 및 의미 불명 단클론 감마병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

도 1은 BCA7 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램 (sensorgram)을 도시한 것이다.
도 2는 GSK J6M0 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 3은 BC4C9 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 4는 BC5C5 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 5는 BCA7-2C5 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 6은 BCA7-2D11 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 7은 BCA7-2G2 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 8은 BCA7-2E1 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 9는 BCA7-2D8 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 10은 BCA7-2E81 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 11a는 사람 BCMA 단백질에 대한 BCA7-2C5 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 11b는 사람 BCMA 단백질에 대한 BCA7-2E1 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 12a는 시노몰구스 BCMA 단백질에 대한 BCA7-2C5 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 12b는 시노몰구스 BCMA 단백질에 대한 BCA7-2E1 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 13a는 마우스 BCMA 단백질에 대한 BCA7-2C5 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 13b는 마우스 BCMA 단백질에 대한 BCA7-2E1 항체의 결합 동력학의 SPR 센서그램을 도시한 것이다.
도 14는 마우스, 시노몰구스 또는 사람 BCMA 단백질과의 다양한 항-BCMA 항체 교차 반응성에 대한 ELISA 검정의 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 세로 축은 흡광도를 나타낸다.
도 15는 유세포 계측법을 통해 다양한 항-BCMA 항체를 MM1R 세포주에 결합시킨 결과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 샌드위치 ELISA 절차를 사용한 에피토프 맵핑 검정의 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 세로 축은 흡광도를 나타낸다.
도 17은 BCMA 단백질 묘사의 리본 다이어그램을 도시한 것이다.
도 18은 생물층 간섭법을 사용하여 단백질-단백질 결합 검정을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 19은 생물층 간섭법을 사용하여 단백질-단백질 결합 검정을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 20은 생물층 간섭법을 사용한 에피토프 맵핑 검정의 결과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 21은 생물층 간섭법을 사용한 단백질 결합 차단 검정의 결과를 도시한 것이다.
도 22는 생물층 간섭법을 사용하여 항체-단백질 결합 검정을 수행한 결과를 도시한 것이다.

정의:

달리 정의되지 않는다면, 본 출원에서 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는다면 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 출원에서 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학, 형질 전환 세포 생산, 단백질 화학 및 핵산 화학 및 하이브리드화 기술에 관한 용어들은 널리 공지되어 있으며 당해 분야에서 일반적으로 사용된다. 본 출원에서 제공되는 방법 및 기법은 일반적으로 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 절차에 따라 수행되며, 달리 명시되지 않는다면 본 출원에서 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고 문헌에 기재된 바와 같다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)] 및 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992)]을 참조한다. 문헌 [Borrebaeck (ed)　Antibody Engineering,　2nd Edition　Freeman and Company, NY, 1995; McCafferty et al.　Antibody Engineering, A Practical Approach　IRL at Oxford Press, Oxford, England, 1996]; 및 [Paul (1995)　Antibody Engineering Protocols　Humana Press, Towata, N.J., 1995]; [Paul (ed.),　Fundamental Immunology, Raven Press, N.Y, 1993]; [Coligan (1991)　Current Protocols in Immunology　Wiley/Greene, NY]; [Harlow and Lane (1989) Antibodies: A Laboratory Manual　Cold Spring Harbor Press, NY]; [Stites et al. (eds.)　Basic and Clinical Immunology　(4th ed.) Lange Medical Publications, Los Altos, Calif.] 및 여기에 인용된 참고 문헌들; [Coding Monoclonal Antibodies: Principles and Practice　(2nd ed.) Academic Press, New York, N.Y., 1986] 및 [Kohler and Milstein　Nature　256: 495-497, 1975]을 비롯한 많은 기본 텍스트에 표준 항체 생산 공정이 기재되어 있다. 본 출원에서 인용된 모든 참고 문헌은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다. 효소 반응 및 농축/정제 기법도 또한 널리 공지되어 있으며, 당해 분야에서 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본 출원에서 기재된 바와 같이 제조업체의 사양에 따라 수행된다. 본 출원에서 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용되는 용어, 및 실험실 절차 및 기법은 널리 공지되어 있으며 당해 분야에서 일반적으로 사용된다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형 및 전달, 환자 치료에 사용될 수 있다.

본 출원에서 제공되는 표제는 본 개시 내용의 다양한 양태에 대한 제한이 아니며, 이러한 양태는 전체로서 본 명세서를 참조하여 이해될 수 있다.

본 출원의 문맥에 의해 달리 요구되지 않는다면, 단수 용어는 복수를 포함해야 하며, 복수 용어는 단수를 포함해야 한다. 한 ("a", "an") 및 상기 ("the")라는 단수 형태 및 임의의 단어의 단수 사용은 하나의 지시 대상에 명시적이고 명백하게 제한되지 않는다면 복수의 지시 대상을 포함한다.

본 출원에서의 대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나 또는 둘 다 또는 이의 임의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 출원에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 다른 것들과 함께 또는 없이 명시된 특징들 또는 구성요소들 각각의 구체적인 개시 내용을 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 본 출원의 "A 및/또는 B"와 같은 문구에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독) 및 " B" (단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 문구에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 다음 양태들의 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).

본 출원에서 사용되는 바와 같이, 본 출원에서 사용되는 "~을 포함하는 (comprising)", "~을 포함하는 (including)", "~을 갖는" 및 "~을 함유하는"이라는 용어들 및 이들의 문법적 변형은 목록 중 하나의 항목 또는 복수의 항목이 나열된 항목에 대체되거나 추가될 수 있는 다른 항목을 배제하지 않도록 비제한적인 것으로 의도된다. 양태들이 "~을 포함하는"이라는 표현으로 본 출원에서 기재되는 곳마다, "~으로 이루어지는" 및/또는 "~으로 필수적으로 이루어지는"과 관련하여 기재된 유사한 양태들도 또한 제공되는 것으로 이해된다.

본 출원에서 사용되는 "약"이라는 용어는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 바와 같이 특정 값 또는 조성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 상기 값 또는 조성이 어떻게 측정되거나 결정되는지, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "~을 필수적으로 포함하는"은 당해 분야의 관행에 따라 하나 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안으로, "약" 또는 "~을 필수적으로 포함하는"은 측정 시스템의 한계에 따라 최대 10% (즉, ±10%) 이상의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg은 4.5 mg과 5.5 mg 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히, 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여, 상기 용어들은 최대 10배 또는 최대 5배의 값을 의미할 수 있다. 특정 값 또는 조성이 본 개시 내용에서 제공될 때, 달리 언급되지 않는다면, "약" 또는 "~을 필수적으로 포함하는"의 의미는 해당 특정 값 또는 조성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.

본 출원에서 사용되는 "펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"이라는 용어들 및 기타 관련 용어들은 상호 교환적으로 사용되며, 아미노산의 중합체를 지칭하며, 임의의 특정 길이로 한정되지 않는다. 폴리펩타이드는 천연 및 비천연 아미노산을 포함할 수 있다. 폴리펩타이드로는 재조합 또는 화학적으로 합성된 형태가 포함된다. 이들 용어는 본래 및 인공 단백질, 단백질 단편 및 단백질 서열의 폴리펩타이드 유사체 (예를 들어, 뮤테인, 변이체, 키메라 단백질 및 융합 단백질) 뿐만 아니라 번역후 변형된 단백질 또는 그렇지 않으면 공유적으로 또는 비공유적으로 변형된 단백질을 포함한다. 재조합 절차를 사용하여 제조된 BCMA (예를 들어, 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 부분)에 결합하는 결합 단백질의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드는 본 출원에 기재되어 있다.

본 출원에서 사용되는 "핵산", "폴리뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드"라는 용어들 및 기타 관련 용어들은 상호 교환적으로 사용되며, 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭하며, 임의의 특정 길이로 한정되지 않는다. 핵산으로는 재조합 및 화학적으로 합성된 형태가 포함된다. 핵산은 DNA 분자 (예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자 (예를 들어, mRNA), 뉴클레오타이드 유사체를 사용하여 생성된 DNA 또는 RNA의 유사체 (예를 들어, 펩타이드 핵산 및 비자연 발생 뉴클레오타이드 유사체), 및 이들의 하이브리드를 포함한다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본 개시 내용의 핵산 분자는 항체, 또는 이의 단편 또는 scFv, 유도체, 뮤테인 또는 변이체를 암호화하는 연속적인 오픈 리딩 프레임을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 핵산은 하나의 유형의 폴리뉴클레오타이드 또는 2개 이상의 상이한 유형의 폴리뉴클레오타이드의 혼합물을 포함한다. 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 인코딩하는 핵산은 본 출원에 기재되어 있다.

"회수하다" 또는 "회수" 또는 "회수하는"이라는 용어들 및 기타 관련 용어들은 숙주 세포 배양 배지 또는 숙주 세포 용해물 또는 숙주 세포막으로부터 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 부분)을 수득하는 것을 지칭한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 단백질은 발현된 단백질의 분비를 매개하는 분비 신호 펩타이드 서열에 융합된 재조합 단백질로서 숙주 세포에 의해 발현된다. 상기 분비된 단백질은 숙주 세포 배지로부터 회수될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 단백질은 숙주 세포 용해물로부터 회수될 수 있는 분비 신호 펩타이드 서열이 결여된 재조합 단백질로서 숙주 세포에 의해 발현된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 단백질은 숙주 세포막으로부터 발현된 단백질을 방출하기 위해 계면 활성제 (detergent)를 사용하여 회수될 수 있는 막 결합 단백질로서 숙주 세포에 의해 발현된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 단백질을 회수하는데 사용되는 방법과 관계 없이, 상기 단백질은 회수된 단백질로부터 세포 잔해물을 제거하는 절차에 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 회수된 단백질은 크로마토그래피, 겔 전기 영동 및/또는 투석에 적용될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 크로마토그래피는 친화성 크로마토그래피, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및/또는 실리카 상의 크로마토그래피를 포함하는 임의의 하나 또는 임의의 조합 또는 2개 이상의 절차를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 친화성 크로마토그래피는 단백질 A 또는 G (스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)로부터의 세포벽 성분)를 포함한다.

"단리된"이라는 용어는 다른 세포 물질이 실질적으로 없는 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 부분) 또는 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 단백질은 당해 분야에 널리 공지된 단백질 정제 기법을 사용하여 단리에 의해 천연적으로 관련된 성분 (또는 항체를 생산하는데 사용된 세포 발현 시스템 또는 화학 합성 방법과 관련된 성분)이 실질적으로 없을 수 있다. 단리된이라는 용어는 또한 일부 실시 형태에서 동일한 종의 다른 분자가 실질적으로 없는 단백질 또는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, 각각 상이한 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열을 갖는 다른 단백질 또는 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 목적하는 분자의 균질성의 순도는 겔 전기 영동과 같은 저분해능 방법 및 HPLC 또는 질량 분광 광도법과 같은 고분해능 방법을 비롯한 당해 분야에 널리 공지된 기법을 사용하여 검정될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 임의의 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단백질이 단리된다.

본 출원에서 사용되는 "항원 결합 단백질" 및 관련 용어들은 항원에 결합하는 부분, 및 임의로 상기 항원 결합 부분이 항원에 대한 항원 결합 단백질의 결합을 촉진하는 형상 (conformation)을 채택하도록 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 부분을 포함하는 단백질을 지칭한다. 항원 결합 단백질의 예로는 항체, 항체 단편 (예를 들어, 항체의 항원 결합 부분), 항체 유도체 및 항체 유사체가 포함된다. 상기 항원 결합 단백질은, 예를 들어, 이식된 (grafted) CDR 또는 CDR 유도체를 갖는 대체 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 이러한 스캐폴드로는, 예를 들어, 상기 항원 결합 단백질의 3차원 구조를 안정화시키기 위해 도입된 돌연변이를 포함하는 항체 유래 스캐폴드 뿐만 아니라, 예를 들어, 생체 적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌 [Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129]; [Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654]을 참조한다. 또한, 스캐폴드로서 피브로넥틴 성분을 이용하는 항체 모방체를 기초로 한 스캐폴드 뿐만 아니라 펩타이드 항체 모방체("PAM")도 사용될 수 있다. BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 본 출원에 기재되어 있다.

항원 결합 단백질은, 예를 들어, 면역글로불린의 구조를 가질 수 있다. 하나의 실시 형태에서, "면역글로불린"은 2개의 동일한 쌍의 폴리펩타이드 쇄로 구성된 사량체 분자를 지칭하며, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 하나의 "중쇄" (약 50~70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노 말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100개 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각 쇄의 카르복시 말단 부분은 주로 효과기 기능을 담당하는 불변 영역을 규정한다. 사람 경쇄는 카파 또는 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되며, 항체의 동형(isotype)을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 또는 그 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 중쇄도 약 10개 또는 그 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7, Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)] (그 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 온전한 면역글로불린이 2개의 항원 결합 부위를 갖도록 항체 결합 부위를 형성한다. 하나의 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 사량체 면역글로불린 분자와 상이하지만 여전히 표적 항원에 결합하거나 2개 이상의 표적 항원에 결합하는 구조를 갖는 합성 분자일 수 있다. 예를 들어, 합성 항원 결합 단백질은 항체 단편, 1~6개 또는 그 이상의 폴리펩타이드 쇄, 폴리펩타이드의 비대칭 어셈블리, 또는 다른 합성 분자를 포함할 수 있다. BCMA에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 유사 특성을 갖는 항원 결합 단백질은 본 출원에 기재되어 있다.

면역글로불린 쇄의 가변 영역은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 또한 호칭되는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 비교적 보존된 프레임워크 영역 (framework region: FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. N-말단으로부터 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 모두는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다.

하나 이상의 CDR은 항원 결합 단백질을 제조하기 위해 공유적 또는 비공유적으로 분자에 통합될 수 있다. 항원 결합 단백질은 보다 큰 폴리펩타이드 쇄의 일부로서 CDR(들)을 포함할 수 있거나, CDR(들)을 또 다른 폴리펩타이드 쇄에 공유적으로 연결시킬 수 있거나, CDR(들)을 비공유적으로 포함할 수 있다. CDR은 항원 결합 단백질이 특정한 관심 대상 항원에 특이적으로 결합하는 것을 가능하게 한다.

각각의 도메인에 대한 아미노산의 지정은 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5^th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991] 중의 Kabat 등의 정의에 따른다. 면역글로불린 쇄 중의 아미노산에 대한 다른 넘버링 시스템으로는 IMGT.RTM. (국제 ImMunoGeneTics 정보 시스템; 문헌 [Lefranc et al, Dev. Comp. Immunol. 29:185-203; 2005]; 및 AHo (문헌 [Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol. 309(3):657-670; 2001]); Chothia (문헌 [Al-Lazikani et al., 1997 Journal of Molecular Biology 273:927-948]); Contact (문헌 [Maccallum et al., 1996 Journal of Molecular Biology 262:732-745]), 및 Aho (문헌 [Honegger and Pluckthun 2001 Journal of Molecular Biology 309:657-670])가 포함된다.

본 출원에서 사용되는 "항체" 및 "항체" 및 관련 용어들은 항원에 특이적으로 결합하는 온전한 면역글로불린 또는 이의 항원 결합 부분 (또는 이의 항원 결합 단편)을 지칭한다. 항원 결합 부분 (또는 항원 결합 단편)은 재조합 DNA 기법에 의해 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항원 결합 부분 (또는 이의 항원 결합 단편)으로는, 특히, Fab, Fab', F(ab')₂, Fv, 도메인 항체 (dAb) 및 상보성 결정 영역 (CDR) 단편, 단일 쇄 항체 (scFv), 키메라 항체, 디아바디 (diabody), 트리아바디 (triabody), 테트라바디 (tetrabody), 및 폴리펩타이드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩타이드가 포함된다.

항체는 재조합으로 생성된 항체 및 항원 결합 부분을 포함한다. 항체는 비-사람, 키메라, 사람화 및 완전한 사람 항체를 포함한다. 항체는 단일 특이적, 다중 특이적 (예를 들어, 이중 특이적, 삼중 특이적 및 고차 특이성) 항체를 포함한다. 항체는 사량체 항체, 경쇄 단량체, 중쇄 단량체, 경쇄 이량체, 중쇄 이량체를 포함한다. 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편 및 Fab 단편을 포함한다. 항체로는 단일 도메인 항체, 1가 항체, 단일 쇄 항체, 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 낙타화 항체, 애피바디 (affybody), 이황화 결합된 Fv (sdFv), 항-이디오타입 항체 (항-Id), 미니바디가 포함된다. 항체는 단클론 및 다클론 집단을 포함한다. 항-BCMA 항체는 본 출원에 기재되어 있다.

본 출원에서 사용되는 "항원 결합 도메인", "항원 결합 영역" 또는 "항원 결합 부위" 및 기타 관련 용어들은, 항원과 상호 작용하여 상기 항원에 대한 항원 결합 단백질의 특이성 및 친화성에 기여하는 아미노산 잔기 (또는 다른 모이어티 (moiety))를 함유하는 항원 결합 단백질의 일부를 지칭한다. 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 경우, 이것은 이의 CDR 도메인들 중 적어도 하나의 적어도 일부를 포함할 것이다. 항-BCMA 항체 유래의 항원 결합 도메인은 본 출원에 기재되어 있다.

항체 또는 항원 결합 단백질 또는 항체 단편의 맥락에서 본 출원에서 사용되는 "특이적 결합", "특이적으로 결합하다" 또는 "특이적으로 결합하는"이라는 용어들 및 기타 관련 용어들은, 다른 분자 또는 모이어티에 비해 항원에 대한 비공유 또는 공유 우선적 결합을 지칭한다 (예를 들어, 항체는 다른 이용 가능한 항원에 비해 특정 항원에 특이적으로 결합한다). 하나의 실시 형태에서, 항체가 10^-5　M 이하 또는 10^-6　M 이하 또는 10^-7　M 이하 또는 10^-8　M 이하 또는 10^-9　M 이하 또는 10^-10　M 이하의 해리 상수 K_D로 항원에 결합하는 경우, 상기 항체는 표적 항원에 특이적으로 결합한다. BCMA에 특이적으로 결합하는 항-BCMA 항체는 본 출원에 기재되어 있다.

하나의 실시 형태에서, 해리 상수 (K_D)는 BIACORE 표면 플라스몬 공명 (surface plasmon resonance: SPR) 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 표면 플라스몬 공명은, 예를 들어, BIACORE 시스템 (Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도 변화의 검출에 의해 실시간 상호 작용의 분석을 가능하게 하는 광학적 현상을 지칭한다.

본 출원에서 사용되는 "에피토프" 및 관련 용어들은 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 부분)에 의해 결합되는 항원의 일부를 지칭한다. 에피토프는 항원 결합 단백질에 의해 결합되는 2개 이상의 항원의 일부를 포함할 수 있다. 에피토프는 항원 또는 2개 이상의 항원의 비연속적 부분 (예를 들어, 항원의 1차 서열에서는 연속적이지 않지만 상기 항원의 3차 및 4차 구조의 맥락에서는 항원 결합 단백질에 의해 서로 결합되기에 충분히 가까운 아미노산 잔기들)을 포함할 수 있다. 일반적으로, 항체의 가변 영역, 특히, CDR은 에피토프와 상호 작용한다. BCMA 폴리펩타이드의 에피토프에 결합하는 항-BCMA 항체, 및 이의 항원 결합 단백질은 본 출원에 기재되어 있다.

"항체 단편", "항체 부분", "항체의 항원 결합 단편" 또는 "항체의 항원 결합 부분" 및 기타 관련 용어들은, 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 이외의 다른 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예로는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂; Fd; 및 Fv 단편 뿐만 아니라 dAb; 디아바디; 선형 항체; 단일 쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 폴리펩타이드에 특이적 항체 결합을 부여하기에 충분한 항체의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩타이드가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 항체의 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기법에 의해 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항원 결합 부분으로는, 특히, Fab, Fab', F(ab')₂, Fv, 도메인 항체 (dAb) 및 상보성 결정 영역 (CDR) 단편, 키메라 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 및 항원 단편에 항원 결합 특성을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩타이드가 포함된다. 항-BCMA 항체의 항원 결합 단편은 본 출원에 기재되어 있다.

"Fab", "Fab 단편"이라는 용어들 및 기타 관련 용어들은 가변 경쇄 영역 (V_L), 불변 경쇄 영역 (C_L), 가변 중쇄 영역 (V_H) 및 제1 불변 영역 (C_H1)을 포함하는 1가 단편을 지칭한다. Fab는 항원에 결합할 수 있다. F(ab')₂ 단편은 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편이다. F(Ab')₂는 항원 결합 능력을 갖는다. Fd 단편은 V_H 및 C_H1 영역을 포함한다. Fv 단편은 V_L 및 V_H 영역을 포함한다. Fv는 항원에 결합할 수 있다. dAb 단편은 V_H 도메인, V_L 도메인, 또는 V_H 또는 VL 도메인의 항원 결합 단편을 가질 수 있다 (미국 특허 US 6,846,634 및 6,696,245; 미국 특허공개 US 2002/02512, US 2004/0202995, US 2004/0038291, US 2004/0009507, US 2003/0039958; 및 문헌 [Ward et al., Nature 341:544-546, 1989]). 항-BCMA 항체 유래의 항원 결합 부분을 포함하는 Fab 단편은 본 출원에 기재되어 있다.

단일 쇄 항체 (scFv)는 V_L 및 V_H 영역이 링커 (예를 들어, 아미노산 잔기의 합성 서열)를 통해 연결되어 연속적인 단백질 쇄를 형성하는 항체이다. 바람직하게는, 상기 링커는 단백질 쇄가 자체적으로 다시 폴딩되어 1가 항원 결합 부위를 형성하게 하기에 충분히 길다 (예를 들어, 문헌 [Bird et al., 1988, Science 242:423-26] 및 [Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-83] 참조) 항-BCMA 항체 유래의 항원 결합 부분을 포함하는 단일 쇄 항체는 본 출원에 기재되어 있다.

디아바디는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 2가 항체이며, 여기서, 각각의 폴리펩타이드 쇄는 동일한 쇄 상의 2개의 도메인들 사이에 쌍을 형성하기에는 너무 짧아서 각각의 도메인이 또 다른 폴리펩타이드 쇄 상의 상보적 도메인과 쌍을 이루도록 하는 링커에 의해 연결된 V_H 및 V_L 도메인을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48] 및 [Poljak et al., 1994, Structure 2:1121-23] 참조). 디아바디의 2개의 폴리펩타이드 쇄들이 동일한 경우, 이들의 쌍 형성으로부터 생성된 디아바디는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 상이한 서열을 갖는 폴리펩타이드 쇄들은 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 디아바디를 제조하는데 사용될 수 있다. 이와 유사하게, 트리아바디 및 테트라바디는 각각 3개 및 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하며 동일하거나 상이할 수 있는 3개 및 4개의 항원 결합 부위를 각각 형성하는 항체이다. 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디 작제물은 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체 유래의 항원 결합 부분을 사용하여 제조될 수 있다.

"사람 항체"라는 용어는 사람 면역글로불린 서열로부터 유래된 하나 이상의 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 하나의 실시 형태에서, 모든 가변 도메인 및 불변 도메인은 사람 면역글로불린 서열 (예를 들어, 완전 사람 항체)로부터 유래된다. 이러한 항체들은 다양한 방식으로 제조될 수 있으며, 이의 예는 사람 중쇄 및/또는 경쇄 인코딩 유전자로부터 유래된 항체를 발현하도록 유전적으로 변형된 마우스의 관심 대상 항원에 의한 면역화를 통한 방식 또는 재조합 방법을 통한 방식을 비롯하여 하기에 기술되어 있다. 완전한 사람 항-BCMA 항체 및 이의 항원 결합 단백질은 본 출원에 기재되어 있다.

"사람화" 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 의해 비-사람 종으로부터 유래된 항체의 서열과 상이한 서열을 가져 상기 사람화 항체가 사람 대상체에 투여될 때 비-사람 종 항체와 비교하여 면역 반응을 유도할 가능성이 덜하고/하거나 덜 심각한 면역 반응을 유도하는 항체를 지칭한다. 하나의 실시 형태에서, 비-사람 종 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 프레임워크 및 불변 도메인 내의 특정 아미노산들은 사람화 항체를 생성하도록 돌연변이된다. 또 다른 실시 형태에서, 사람 항체 유래의 불변 도메인(들)은 비-사람 종의 가변 도메인(들)에 융합된다. 또 다른 실시 형태에서, 비-사람 항체의 하나 이상의 CDR 서열 중 하나 이상의 아미노산 잔기는 사람 대상체에 투여될 때 비-사람 항체의 가능한 면역원성을 감소시키도록 변화되며, 여기서, 상기 변화된 아미노산 잔기는 항원에 대한 항체의 면역 특이적 결합에 중요하지 않거나, 상기 아미노산 서열에 대한 변화가 보존적 변화이어서 항원에 대한 사람화 항체의 결합이 항원에 대한 비-사람 항체의 결합 보다 현저하게 악화되지는 않는다. 사람화 항체를 제조하는 방법의 예로는 미국 특허 US 6,054,297, US 5,886,152 및 US 5,877,293에서 발견될 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "키메라 항체"라는 용어 및 관련 용어들은 제1 항체 유래의 하나 이상의 영역 및 하나 이상의 다른 항체 유래의 하나 이상의 영역을 함유하는 항체를 지칭한다. 하나의 실시 형태에서, 하나 이상의 CDR은 사람 항체로부터 유래된다. 또 다른 실시 형태에서, 모든 CDR은 사람 항체로부터 유래된다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 사람 항체 유래의 CDR은 키메라 항체에 혼합되어 매칭된다. 예를 들어, 키메라 항체는 제1 사람 항체의 경쇄 유래의 CDR1, 제2 사람 항체의 경쇄 유래의 CDR2 및 CDR3, 및 제3 항체의 중쇄 유래의 CDR을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 CDR은 사람과 마우스, 또는 사람과 래빗, 또는 사람과 염소와 같은 상이한 종으로부터 유래한다. 당해 분야의 통상의 기술자는 다른 조합이 가능하다는 것을 인식할 것이다.

또한, 상기 프레임워크 영역은 동일한 항체들 중 하나, 하나 이상의 상이한 항체들, 예를 들어, 사람 항체, 또는 사람화 항체로부터 유래될 수 있다. 키메라 항체의 하나의 예에서, 상기 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종 유래의 항체와 동일하거나, 이와 상동이거나, 이로부터 유래되거나, 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 반면, 상기 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 유래의 항체(들)과 동일하거나, 이와 상동이거나, 이로부터 유래되거나, 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속한다. 목적하는 생물학적 활성 (즉, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 능력)을 나타내는 이러한 항체의 단편도 또한 포함된다. 키메라 항체는 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체의 일부로부터 제조될 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "변이체" 폴리펩타이드 및 폴리펩타이드의 "변이체"라는 용어들은 하나 이상의 아미노산 잔기들이 참조 폴리펩타이드 서열에 비해 아미노산 서열 내에 삽입되거나 이로부터 결실되고/되거나 이로 치환되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 폴리펩타이드 변이체는 융합 단백질을 포함한다. 동일한 방식으로, 변이체 폴리뉴클레오타이드는 하나 이상의 뉴클레오타이드들이 또 다른 폴리뉴클레오타이드 서열에 비해 뉴클레오타이드 서열 내에 삽입되거나 이로부터 결실되고/되거나 이로 치환되는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드 변이체는 융합 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.

본 출원에서 사용되는 폴리펩타이드의 "유도체"라는 용어는, 예를 들어, 또 다른 화학적 모이어티, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 알부민 (예를 들어, 사람 혈청 알부민)에 대한 컨쥬게이션, 인산화 및 글리코실화를 통해 화학적으로 변형된 폴리펩타이드 (예를 들어, 항체)이다. 달리 명시되지 않는다면, "항체"라는 용어는 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함하는 항체에 추가하여 이의 유도체, 변이체, 단편 및 뮤테인을 포함하며, 이들의 예는 하기에 기재되어 있다.

본 출원에서 사용되는 "Fc" 또는 "Fc 영역"이라는 용어는 힌지 영역에서 또는 힌지 영역 이후에서 시작하여 중쇄의 C-말단에서 끝나는 항체 중쇄 불변 영역의 일부를 지칭한다. 상기 Fc 영역은 CH 영역 및 CH3 영역의 적어도 일부를 포함하고, 힌지 영역의 일부를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 절반의 Fc 영역을 각각 보유하는 2개의 폴리펩타이드 쇄는 이량체화되어 완전한 Fc 도메인을 형성할 수 있다. Fc 도메인은 Fc 세포 표면 수용체 및 면역 보체 시스템의 일부 단백질에 결합할 수 있다. Fc 도메인은 보체 의존적 세포독성 (complement-dependent cytotoxicity: CDC), 항체 의존적 세포 매개성 세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC), 항체 의존적 식세포 작용 (antibody-dependent phagocytosis: ADP), 옵소닌화 및/또는 세포 결합을 포함하는 임의의 하나 또는 2개 이상의 활성의 임의의 조합을 비롯한 이펙터 기능을 나타낸다. Fc 도메인은 Fc 수용체, 예를 들어, FcγRI (예를 들어, CD64), FcγRII (예를 들어, CD32) 및/또는 FcγRIII (예를 들어, CD16a)에 결합할 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "라벨링된 항체"라는 용어 또는 관련 용어들은 라벨링되지 않거나 검출을 위한 검출 가능한 라벨 또는 모이어티에 결합되는 항체 및 이의 항원 결합 부분을 지칭하며, 여기서, 상기 검출 가능한 라벨 또는 모이어티는 방사성, 비색성, 항원성, 효소적, 검출 가능한 비드 (예를 들어, 자성 또는 전자 고밀도 (예를 들어, 금) 비드), 비오틴, 스트렙트아비딘 또는 단백질 A이다. 방사성 핵종, 형광 물질, 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제 및 리간드 (예를 들어, 비오틴, 합텐)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 라벨이 이용될 수 있다. 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체는 라벨링되지 않거나 검출 가능한 라벨 또는 모이어티에 결합될 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "퍼센트 동일성" 또는 "퍼센트 상동성" 및 관련 용어들은 2개의 폴리펩타이드 서열들 사이 또는 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열들 사이의 유사성의 정량적 측정을 지칭한다. 2개의 폴리펩타이드 서열들 사이의 퍼센트 동일성은, 갭의 수를 고려하여 2개의 폴리펩타이드 서열들 사이에 공유되는 정렬된 위치에서 동일한 아미노산의 수, 및 2개의 폴리펩타이드 서열들의 정렬을 최적화하기 위해 도입될 필요가 있을 수 있는 각 갭의 길이의 함수이다. 유사한 방식으로, 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열들 사이의 퍼센트 동일성은, 갭의 수를 고려하여 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열들 사이에 공유되는 정렬된 위치에서 동일한 뉴클레오타이드의 수, 및 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열들의 정렬을 최적화하기 위해 도입될 필요가 있을 수 있는 각 갭의 길이의 함수이다. 2개의 폴리펩타이드 서열들 사이 또는 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열들 사이의 서열의 비교와 퍼센트 동일성의 측정은 수학적 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 2개의 폴리펩타이드 또는 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열의 "퍼센트 동일성" 또는 "퍼센트 상동성"은 디폴트 파라미터를 이용하는 GAP 컴퓨터 프로그램 (GCG Wisconsin Package의 일부, 버전 10.3 (Accelrys, San Diego, Calif.))을 사용하여 서열을 비교함으로써 결정될 수 있다.

하나의 실시 형태에서, 테스트 항체의 아미노산 서열은 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단백질을 구성하는 폴리펩타이드의 임의의 아미노산 서열과 유사하지만 동일하지 않을 수 있다. 테스트 항체와 폴리펩타이드 사이의 유사성은 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단백질을 구성하는 임의의 폴리펩타이드와 적어도 95% 동일 또는 적어도 96% 동일 또는 적어도 97% 동일 또는 적어도 98% 동일 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 유사한 폴리펩타이드는 중쇄 및/또는 경쇄 내에 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 아미노산 치환은 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. "보존적 아미노산 치환"은 한 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성 (예를 들어, 전하 또는 소수성)을 보유하는 측쇄 (R 기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열들이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우, 유사성의 퍼센트 서열 동일성 또는 정도는 치환의 보존적 성질을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 수행하는 수단은 당해 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 그 전문이 본 출원에 참조로 포함되는 문헌 [Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 포함하는 아미노산 기의 예로는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족 하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황 함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌이 포함된다.

항체는 다양한 항원 특이성을 갖는 면역글로불린을 함유하는 혈청 또는 혈장과 같은 공급원으로부터 수득될 수 있다. 이러한 항체들이 친화성 정제를 거치는 경우, 이들은 특정한 항원 특이성에 대해 강화될 수 있다. 이러한 항체들의 강화된 제제는 통상적으로 특정 항원에 대해 특이적 결합 활성을 갖는 약 10% 미만의 항체로 구성된다. 이러한 제제에 대한 수회의 친화성 정제의 적용은 항원에 대해 특이적 결합 활성을 갖는 항체의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 방식으로 제조된 항체들은 흔히 "단일 특이적"으로서 지칭된다. 단일 특이적 항체 제제는 특정 항원에 대해 특이적 결합 활성을 갖는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 99.9%의 항체로 구성될 수 있다. 항체는 하기에 기재된 바와 같은 재조합 핵산 기술을 사용하여 생성될 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "벡터" 및 관련 용어들은 외래 유전 물질 (예를 들어, 핵산 이식 유전자)에 작동 가능하게 연결될 수 있는 핵산 분자 (예를 들어, DNA 또는 RNA)를 지칭한다. 벡터는 외래 유전 물질을 세포 (예를 들어, 숙주 세포) 내로 도입하기 위한 비히클로서 사용될 수 있다. 벡터는 벡터 내로 이식 유전자의 삽입을 위한 적어도 하나의 제한 엔도뉴클레아제 인지 서열을 포함할 수 있다. 벡터는 벡터-이식 유전자 작제물을 보유하는 숙주 세포의 선택을 보조하기 위한 선택 가능한 특성 또는 항생제 내성을 부여하는 적어도 하나의 유전자 서열을 포함할 수 있다. 벡터는 단일 가닥 또는 이중 가닥의 핵산 분자일 수 있다. 벡터는 선형 또는 환형 핵산 분자일 수 있다. 벡터의 한 유형은, 이식 유전자에 연결될 수 있으며 숙주 세포에서 복제되어 이식 유전자를 전사 및/또는 번역할 수 있는 선형 또는 원형 이중 가닥 염색체외 DNA 분자를 지칭하는 "플라스미드"이다. 바이러스 벡터는 전형적으로 이식 유전자에 연결될 수 있는 바이러스 RNA 또는 DNA 백본 서열을 함유한다. 상기 바이러스 백본 서열은 감염을 불가능하게 하지만 바이러스 백본 및 공동 연결된 이식 유전자의 숙주 세포 게놈 내로의 삽입을 유지하도록 변형될 수 있다. 바이러스 벡터들의 예로는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련, 바큘로바이러스, 파포바바이러스, 백시니아 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 및 엡스타인 바 바이러스 벡터가 포함된다. 특정 벡터들 (예를 들어, 세균 복제 원점을 포함하는 세균 벡터 및 에피솜 포유 동물 벡터)은 이들이 도입되는 숙주 세포 내에서 자율 복제할 수 있다. 다른 벡터들(예를 들어, 비에피솜 포유동물 벡터)은 숙주 세포로 도입시 숙주 세포의 유전체로 통합되어, 상기 숙주 유전체와 함께 복제된다.

"발현 벡터"는 유도성 및/또는 항시성 프로모터 및 인핸서와 같은 하나 이상의 조절 서열을 함유할 수 있는 벡터의 한 유형이다. 발현 벡터는 리보솜 결합 부위 및/또는 폴리아데닐화 부위를 포함할 수 있다. 조절 서열은 숙주 세포 내로 형질 도입되는 발현 벡터에 연결된 이식 유전자의 전사, 또는 전사 및 번역을 지시한다. 상기 조절 서열(들)은 이식 유전자의 발현의 수준, 시기 및/또는 위치를 제어할 수 있다. 상기 조절 서열은, 예를 들어, 이식 유전자에 대해 직접적으로, 하나 이상의 다른 분자들 (예를 들어, 조절 서열 및/또는 핵산에 결합하는 폴리펩타이드)의 작용을 통해 자신의 영향을 발휘한다. 조조절 서열은 벡터의 일부일 수 있다. 조절 서열의 추가의 예들은, 예를 들어, 문헌 [Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif.] 및 [Baron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-3606]에 기재되어 있다. 발현 벡터는 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체의 적어도 일부를 포함할 수 있다.

이식 유전자는 이식 유전자와 벡터 사이의 연결이 벡터에 함유된 이식 유전자 서열의 기능 또는 발현을 허용하기 위해 있을 때 벡터에 "작동 가능하게 연결된다". 하나의 실시 형태에서, 이식 유전자는 조절 서열이 이식 유전자의 발현 (예를 들어, 발현의 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 미칠 때 상기 조절 서열에 "작동 가능하게 연결된다".

본 출원에서 사용되는 "형질 감염된" 또는 "형질 전환된" 또는 "형질 도입된"이라는 용어들 또는 기타 관련 용어들은 외인성 핵산 (예를 들어, 이식 유전자)이 숙주 세포 내로 전달되거나 도입되는 과정을 지칭한다. "형질 감염된" 또는 "형질 전환된" 또는 "형질 도입된" 숙주 세포는 외인성 핵산 (이식 유전자)으로 형질 감염, 형질 전환 또는 형질 도입된 것이다. 상기 숙주 세포는 일차 대상체 세포 및 이의 자손을 포함한다. 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체의 적어도 일부를 인코딩하는 외인성 핵산은 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체의 적어도 일부를 포함하는 발현 벡터는 숙주 세포 내로 도입될 수 있으며, 상기 숙주 세포는 항-BCMA 항체의 적어도 일부를 포함하는 폴리펩타이드를 발현할 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "숙주 세포" 또는 "숙주 세포 집단"이라는 용어들 또는 관련 용어들은 외래 (외인성 또는 이식 유전자) 핵산이 도입된 세포 (또는 이의 집단 또는 복수의 숙주 세포)를 지칭한다. 상기 외래 핵산은 이식 유전자에 작동 가능하게 연결된 발현 벡터를 포함할 수 있으며, 상기 숙주 세포는 외래 핵산 (이식 유전자)에 의해 인코딩된 폴리펩타이드 및/또는 상기 핵산을 발현하는데 사용될 수 있다. 숙주 세포 (또는 이의 집단)는 배양 세포일 수 있거나 대상체로부터 추출될 수 있다. 상기 숙주 세포 (또는 이의 집단)는 계대의 횟수에 관계 없이 일차 대상체 세포 및 이의 자손을 포함한다. 자손 세포는 모 세포와 비교하여 동일한 유전 물질을 보유하거나 보유하지 않을 수 있다. 숙주 세포는 자손 세포를 포괄한다. 하나의 실시 형태에서, 숙주 세포는 본 출원에서 개시된 바와 같이 항체를 발현시키기 위해 임의의 방식으로 변형, 형질 감염, 형질 도입, 형질 전환 및/또는 조작된 임의의 세포 (이의 자손 포함)를 기술한다. 하나의 예에서, 본 출원에서 기재된 목적하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 발현 벡터를 상기 숙주 세포 (또는 이의 집단)에 도입할 수 있다. 숙주 세포 및 이의 집단은 숙주의 게놈 내로 안정적으로 통합되는 발현 벡터를 보유할 수 있거나 염색체외 발현 벡터를 보유할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 숙주 세포 및 이의 집단은 수회의 세포 분열 후에 존재하거나 일시적으로 존재하고 수회의 세포 분열 후에 소실되는 염색체외 벡터를 보유할 수 있다.

숙주 세포는 원핵 생물, 예를 들어, 이. 콜라이 (E. coli)일 수 있거나, 진핵 생물, 예를 들어, 단세포 진핵 생물 (예를 들어, 효모 또는 다른 진균), 식물 세포 (예를 들어, 담배 또는 토마토 식물 세포), 포유 동물 세포 (예를 들어, 사람 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 래트 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포) 또는 하이브리도마일 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 목적하는 항체를 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 발현 벡터를 숙주 세포에 도입하여 형질 감염된/형질 전환된 숙주 세포에 의한 상기 항체의 발현에 적합한 조건하에 배양되는 형질 감염/형질 전환된 숙주 세포를 생성하고, 임의로, 상기 항체를 상기 형질 감염/형질 전환된 숙주 세포로부터 회수 (예를 들어, 숙주 세포 용해물로부터 회수)하거나 배양 배지로부터 회수할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 숙주 세포는 CHO, BHK, NS0, SP2/0 및 YB2/0을 비롯한 비-사람 세포를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 숙주 세포는 HEK293, HT-1080, Huh-7 및 PER.C6을 비롯한 사람 세포를 포함한다. 숙주 세포의 예로는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주 (ATCC CRL 1651) (문헌 [Gluzman et al., 1981, Cell 23: 175] 참조), L 세포, C127 세포, 3T3 세포 (ATCC CCL 163), 중국 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary: CHO) 세포 또는 이의 유도체, 예를 들어, 베기 (Veggie) CHO 및 무혈청 배지에서 성장하는 관련 세포주 (문헌 [Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31)] 참조) 또는 DHFR이 결핍된 CHO 세포주 DX-B 11 (문헌 [Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-20] 참조), HeLa 세포, BHK (ATCC CRL 10) 세포주, 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1로부터 유래된 CV1/EBNA 세포주 (ATCC CCL 70) (문헌 [McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821] 참조), 사람 배아 신장 세포, 예를 들어, 293, 293 EBNA 또는 MSR 293, 사람 표피 A431 세포, 사람 Colo 205 세포, 형질 전환된 기타 영장류 세포주, 정상 이배체 세포, 1차 조직의 시험관내 배양으로부터 유래된 세포주, 1차 체외 이식편, HL-60, U937, HaK 또는 Jurkat 세포가 포함된다. 하나의 실시 형태에서, 숙주 세포로는 Y0, NS0 또는 Sp20과 같은 림프계 세포가 포함된다. 하나의 실시 형태에서, 숙주 세포는 포유 동물 숙주 세포이지만, 사람 숙주 세포가 아니다. 전형적으로, 숙주 세포는, 추후에 숙주 세포에서 발현될 수 있는 폴리펩타이드 인코딩 핵산으로 형질 전환되거나 형질 감염될 수 있는 배양 세포이다. "형질 전환 숙주 세포" 또는 "재조합 숙주 세포"라는 문구는 발현되는 핵산으로 형질 전환되거나 형질 감염된 숙주 세포를 나타내는데 사용될 수 있다. 숙주 세포는 또한, 핵산을 포함하지만 조절 서열이 상기 핵산과 작동 가능하게 연결되도록 숙주 세포 내로 도입되지 않는 한 이를 목적하는 수준으로 발현하지 않는 세포일 수 있다. 숙주 세포라는 용어는 특정 대상체 세포 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭하는 것으로 이해된다. 특정 변형들이, 예를 들어, 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만 여전히 본 출원에서 사용되는 바와 같은 용어의 범위 내에 포함된다.

본 개시 내용의 폴리펩타이드 (예를 들어, 항체 및 항원 결합 단백질)는 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 폴리펩타이드는 숙주 세포에 도입되어 발현을 촉진하는 조건하에 상기 숙주 세포에 의해 발현되는 재조합 발현 벡터 내로 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (예를 들어, DNA)을 삽입함으로써 재조합 핵산 방법에 의해 제조된다.

재조합 핵산 조작을 위한 일반적인 기법들은, 예를 들어, 그 전문이 본 출원에 참조로 포함되는 문헌 [Sambrook et al.,　in Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 ed., 1989] 또는 [F. Ausubel et al.,　in Current Protocols in Molecular Biology　(Green Publishing and Wiley-Interscience: New York, 1987)] 및 정기적 최신판에 기재되어 있다. 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 (예를 들어, DNA)은 포유 동물, 바이러스 또는 곤충 유전자로부터 유래된 하나 이상의 적합한 전사 또는 번역 조절 요소를 보유하는 발현 벡터에 작동 가능하게 연결된다. 이러한 조절 요소는 전사 프로모터, 전사를 제어하기 위한 임의의 작동 유전자 서열, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사와 번역의 종료를 제어하는 서열을 포함한다. 상기 발현 벡터는 숙주 세포에서 복제 능력을 부여하는 복제 원점을 포함할 수 있다. 상기 발현 벡터는 형질 전환 숙주 세포 (예를 들어, 형질 전환체)의 인식을 용이하게 하는 선택을 부여하는 유전자를 포함할 수 있다.

상기 재조합 DNA는 또한 단백질을 정제하는데 유용할 수 있는 임의 유형의 단백질 태그 서열을 인코딩할 수 있다. 단백질 태그의 예로는 히스티딘 태그, FLAG 태그, myc 태그, HA 태그 또는 GST 태그가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 세균, 진균, 효모 및 포유 동물 세포 숙주에 사용하기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌 [Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, N.Y., 1985]에서 발견될 수 있다.

발현 벡터 작제물은 숙주 세포에 적절한 방법을 사용하여 상기 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 전기 천공; 염화 칼슘, 염화 루비듐, 인산 칼슘, DEAE-덱스트란 또는 기타 물질을 이용한 형질 감염; 바이러스 형질 감염; 비-바이러스 형질 감염; 미세 입자 투사법 (microprojectile bombardment); 리포펙션 (lipofection); 및 감염 (예를 들어, 벡터가 감염체인 경우)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 숙주 세포 내로 핵산을 도입시키기 위한 다양한 방법들은 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 숙주 세포로는 원핵 생물, 효모, 포유 동물 세포 또는 세균 세포가 포함된다.

적합한 세균으로는 그람 음성 또는 그람 양성 유기체 (예를 들어, 이. 콜라이 또는 바실러스 종)가 포함된다. 효모, 바람직하게는 사카로마이세스 세레비지에 (S. cerevisiae)와 같은 사카로마이세스 종 유래의 효모도 또한 폴리펩타이드 생산에 사용될 수 있다. 다양한 포유 동물 또는 곤충 세포 배양 시스템도 또한 재조합 단백질을 발현하는데 사용될 수 있다. 곤충 세포에서 이종 단백질을 생산하기 위한 바큘로바이러스 시스템은 문헌 [Luckow and Summers, Bio/Technology,　6:47, 1988]에 검토되어 있다. 적합한 포유 동물 숙주 세포주의 예로는 내피 세포, COS-7 원숭이 신장 세포, CV-1, L 세포, C127, 3T3, 중국 햄스터 난소 (CHO), 사람 배아 신장 세포, HeLa, 293, 293T 및 BHK 세포주가 포함된다. 정제된 폴리펩타이드는 재조합 단백질을 발현시키기에 적합한 숙주/벡터 시스템을 배양함으로써 제조된다. 많은 적용을 위해, 본 출원에서 개시된 작은 크기의 많은 폴리펩타이드는 발현을 위한 바람직한 방법으로서 이. 콜라이에서 발현될 것이다. 그 다음, 상기 단백질은 배양 배지 또는 세포 추출물로부터 정제된다. 임의의 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단백질은 형질 전환 숙주 세포에 의해 발현될 수 있다.

본 출원에서 개시된 항체 및 항원 결합 단백질은 또한 세포 번역 시스템을 사용하여 생산될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 mRNA를 생산하기 위한 시험관내 전사를 가능하게 하고, 이용되는 특정 무세포 시스템 (진핵 생물, 예를 들어, 포유 동물 또는 효모 세포 무함유 번역 시스템 또는 원핵 생물, 예를 들어, 세균 세포 무함유 번역 시스템)에서의 mRNA의 무세포 번역을 가능하게 하도록 변형되어야 한다.

본 출원에서 개시된 다양한 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 화학적으로 합성될 수 있다. 코돈 사용은 세포에서의 발현을 개선시키기 위해 선택될 수 있다. 이러한 코돈 사용은 선택된 세포 유형에 따라 좌우될 것이다. 특화된 코돈 사용 패턴들이 이. 콜라이 및 기타 세균 뿐만 아니라 포유 동물 세포, 식물 세포, 효모 세포 및 곤충 세포에 대해 개발되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [Mayfield et al.,　Proc. Natl. Acad. Sci. USA.　2003 100(2):438-42]; [Sinclair et al.　Protein Expr. Purif.　2002 (1):96-105]; [Connell N D.　Curr. Opin. Biotechnol.　2001 12(5):446-9]; [Makrides et al.　Microbiol. Rev.　1996 60(3):512-38]; 및 [Sharp et al.　Yeast.　1991 7(7):657-78]을 참조한다.

본 출원에서 기재된 항체 및 항원 결합 단백질은 또한 화학적 합성에 의해 (예를 들어, 문헌 [Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.]에 기재된 방법에 의해) 제조될 수 있다. 단백질에 대한 변형은 또한 화학적 합성에 의해 이루어질 수 있다.

본 출원에서 기재된 항체 및 항원 결합 단백질은 단백질 화학 분야에서 일반적으로 공지된 단백질에 대한 분리/정제 방법에 의해 정제될 수 있다. 비제한적인 예로는 추출, 재결정화, 염석 (예를 들어, 황산 암모늄 또는 황산 나트륨에 의해), 원심 분리, 투석, 한외 여과, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 순상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 겔 여과, 겔 투과 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 전기 천공, 역류 분배 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 정제 후, 폴리펩타이드는 다양한 완충액 내로 교환될 수 있고/있거나, 여과 및 투석을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 농축될 수 있다.

본 출원에서 기재되는 정제된 항체 또는 항원 결합 단백질은 바람직하게는 적어도 65% 순수하고, 적어도 75% 순수하고, 적어도 85% 순수하고, 보다 바람직하게는 적어도 95% 순수하고, 가장 바람직하게는 적어도 98% 순수하다. 순도의 정확한 수치와 관계 없이, 상기 폴리펩타이드는 약제학적 제품으로서 사용하기에 충분히 순수하다. 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단백질은 형질 전환 숙주 세포에 의해 발현된 다음, 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 약 65~98%의 순도 또는 높은 수준의 순도로 정제될 수 있다.

특정 실시 형태에서, 본 출원의 항체 및 항원 결합 단백질은 번역후 변형을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 번역후 단백질 변형으로는 인산화, 아세틸화, 메틸화, ADP 리보실화, 유비퀴틴화, 글리코실화, 카보닐화, 수모화 (sumoylation), 비오티닐화, 또는 폴리펩타이드 측쇄 또는 소수성기의 첨가가 포함된다. 결과적으로, 상기 변형된 폴리펩타이드는 비아미노산 요소, 예를 들어, 지질, 다당류 또는 단당류 및 포스페이트를 함유할 수 있다. 글리코실화의 바람직한 형태는 하나 이상의 시알산 모이어티를 폴리펩타이드에 컨쥬게이션시키는 시알릴화이다. 시알산 모이어티는 용해도 및 혈청 반감기를 개선시키면서 단백질의 가능한 면역원성을 또한 감소시킨다. 문헌[Raju et al.　Biochemistry.　2001 31; 40(30):8868-76]을 참조한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 기재된 항체 및 항원 결합 단백질은 항체 및 항원 결합 단백질을 비-단백질성 중합체에 연결하는 것을 포함하는 가용성 폴리펩타이드가 되도록 변형될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 비-단백질성 중합체는 미국 특허 US 4,640,835; US 4,496,689; US 4,301,144; US 4,670,417; US 4,791,192; 또는 US 4,179,337에 제시된 방식으로 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG"), 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌을 포함한다.

PEG는 상업적으로 이용 가능하거나 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따른 에틸렌 글리콜의 개환 중합에 의해 제조될 수 있는 가용성 중합체이다 (문헌 [Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161]). "PEG"라는 용어는 PEG의 말단에서의 변형 또는 크기와 관계 없이 임의의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포괄하기 위해 광범위하게 사용되며, 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:

[화학식 1]

X―O(CH₂CH₂O)_n―CH₂CH₂OH

상기 화학식 1에서, n은 20 내지 2300이고, X는 H 또는 말단 변형, 예를 들어, C_1-4 알킬이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 PEG는 한 말단에서 하이드록시 또는 메톡시로 종결되며, 즉, X는 H 또는 CH₃ ("메톡시 PEG")이다. PEG는 결합 반응에 필요하거나; 분자의 화학적 합성으로부터 생성되거나; 분자의 부분의 최적 거리를 위한 스페이서인 추가의 화학기를 함유할 수 있다. 또한, 이러한 PEG는 함께 연결되는 하나 이상의 PEG 측쇄로 이루어질 수 있다. 하나 이상의 PEG 쇄를 갖는 PEG는 다중 아암형 (multiarmed) 또는 분지형 PEG로 불린다. 분지형 PEG는, 예를 들어, 글리세롤, 펜타에리트리톨 및 소르비톨을 비롯한 다양한 폴리올에 대한 폴리에틸렌 옥사이드의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 4-아암형의 분지된 PEG는 펜타에리트리톨 및 에틸렌 옥사이드로부터 제조될 수 있다. 분지된 PEG는, 예를 들어, 유럽 공개특허 EP-A 0 473 084 및 미국 특허 US 5,932,462에 기재되어 있다. PEG의 한 형태는 라이신의 1차 아미노기를 통해 연결된 2개의 PEG 측쇄 (PEG2)를 포함한다 (문헌 [Monfardini et al.,　Bioconjugate Chem.　6 (1995) 62-69]).

PEG 변형된 폴리펩타이드의 혈청 제거율은 변형되지 않은 항체 및 항원 결합 단백질의 제거율에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 심지어 90%까지 조절 (예를 들어, 증가 또는 감소)될 수 있다. 상기 PEG 변형된 항체 및 항원 결합 단백질은 변형되지 않은 폴리펩타이드의 반감기에 비해 향상된 반감기 (t_1/2)를 가질 수 있다. 상기 PEG 변형된 폴리펩타이드의 반감기는 변형되지 않은 항체 및 항원 결합 단백질의 반감기에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 심지어 1000%까지 향상될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 단백질 반감기는 시험관 내에서, 예를 들어, 완충 식염수 또는 혈청에서 측정된다. 다른 실시 형태에서, 상기 단백질 반감기는 생체내 반감기, 예를 들어, 동물의 혈청 또는 기타 체액 내의 단백질의 반감기이다.

본 개시 내용은 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다. 부형제로는 담체, 안정화제 및 부형제가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 부형제로는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전재 (예를 들어, 수크로오스 및 소르비톨), 윤활제, 활택제 및 부착 방지제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소 첨가 식물성 오일 또는 탈크)가 포함된다. 추가 예로는 완충제, 안정화제, 보존제, 비이온성 계면 활성제, 항산화제 및 등장화제가 포함된다.

치료학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., ed. A. R. Gennaro A R., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.)]에서 발견된다. 치료학적 조성물은 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 부형제, 멸균수, 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 식물 기원의 오일 또는 수소 첨가 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체 적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 본 출원에서 기재된 항체 (또는 이의 항원 결합 단백질)의 방출을 조절할 수 있다. 나노 미립자 제형 (예를 들어, 생분해성 나노입자, 고체 지질 나노입자, 리포솜)을 사용하여 항체 (또는 이의 항원 결합 단백질)의 생체 분포를 조절할 수 있다. 잠재적으로 유용한 다른 비경구 전달 시스템으로는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식 가능한 주입 시스템 및 리포솜이 포함된다. 제형 중 항체 (또는 이의 항원 결합 단백질)의 농도는 투여되는 약물의 투약량 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인들에 따라 다르다.

임의의 항-BCMA 항체 (또는 이의 항원 결합 부분)는 임의로 제약 산업에서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 무독성 산 부가 염 또는 금속 착물로서 투여될 수 있다. 산 부가 염의 예로는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 파모산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 석신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 트리플루오로아세트산 등; 중합체 산, 예를 들어, 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로오스 등; 및 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등이 포함된다. 금속 복합체로는 아연, 철 등을 포함한다. 하나의 예에서, 상기 항체 (또는 이의 항원 결합 부분)는 열 안정성을 증가시키기 위해 아세트산 나트륨의 존재하에 제형화된다.

임의의 항-BCMA 항체 (또는 이의 항원 결합 부분)은 경구 사용을 위해 제형화될 수 있으며, 무독성의 약젝학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 츄어블 (chewable) 정제로서, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "대상체"라는 용어는 척추 동물, 포유 동물 및 비-포유 동물을 비롯한 사람 및 비-사람 동물을 지칭한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 대상체는 사람, 비-사람 영장류, 원숭이, 유인원, 쥐과 동물 (예를 들어, 마우스 및 래트), 소, 돼지, 말, 개, 고양이, 염소, 이리, 두꺼비 또는 어류일 수 있다.

"투여하는", "투여된"이라는 용어 및 문법적 변형은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하는 대상체에 대한 작용제의 물리적 도입을 지칭한다. 본 출원에서 개시된 제형에 대한 예시적인 투여 경로로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어, 주사 또는 주입이 포함된다. 본 출원에서 사용되는 "비경구 투여"라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프관내 (intralymphatic), 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐만 아니라 생체내 전기 천공을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시 형태에서, 상기 제형은 비경구 경로를 통해, 예를 들어, 경구로 투여된다. 다른 비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여가 포함된다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체 (또는 이의 항원 결합 단백질)는 당해 분야에 공지된 방법 및 전달 경로를 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다.

"유효량", "치료학적 유효량" 또는 "유효 용량"이라는 용어들 또는 관련 용어들은 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 대상체에게 투여될 때 종양 또는 암 항원 발현과 관련된 질환 또는 장애의 측정 가능한 개선 또는 예방에 영향을 미치기에 충분한 항체 또는 항원 결합 단백질 (예를 들어, 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단백질)의 양을 지칭한다. 단독으로 또는 조합하여 사용될 때, 본 출원에서 제공되는 항체의 치료학적 유효량은 항체 및 조합의 상대적 활성 (예를 들어, 세포 성장 억제의 억제에서) 및 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령 및 성별, 대상체의 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

하나의 실시 형태에서, 치료학적 유효량은 치료되는 대상체 및 치료되는 장애의 특정 양태에 좌우될 것이며, 공지된 기법을 사용하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다. 일반적으로, 상기 폴리펩타이드는 하루에 약 0.01 g/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 하루에 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 가장 바람직하게는 하루에 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg으로 투여된다. 상기 폴리펩타이드는 매일 (예를 들어, 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회) 또는 바람직하게는 보다 적은 빈도 (예를 들어, 매주, 격주, 3주마다, 매월, 또는 분기별)로 투여될 수 있다. 또한, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 연령 뿐만 아니라 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호 작용 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있다.

본 개시 내용은 BCMA의 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 질환은 종양 관련 항원을 발현하는 암 또는 종양 세포를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 암 또는 종양은 전립선, 유방, 난소, 두경부, 방광, 피부, 대장, 항문, 직장, 췌장, 폐 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 평활근종, 뇌, 신경교종, 교모세포종, 식도, 간, 신장, 위, 결장, 자궁경부, 자궁, 자궁내막, 외음부, 후두, 질, 뼈, 비강, 부비동, 비인두, 구강, 구인두, 후두, 하후두, 침샘, 요관, 요도, 음경 및 고환의 암을 포함한다.

하나의 실시 형태에서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 골수종 및 B 세포 림프종을 비롯한 혈액학적 암을 포함한다. 혈액학적 암은 다발성 골수종 (MM), 버킷 림프종 (BL)을 비롯한 비호지킨 림프종 (NHL), B 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), B 및 T 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 여포성 림프종, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 형질 세포 골수종, 전구체 B 세포 림프아구성 백혈병/림프종, 형질 세포종, 거대 세포 골수종, 형질 세포 골수종, 중쇄 골수종, 경쇄 또는 벤스-존스 골수종, 림프종성 육아종증, 이식 후 림프구 증식성 장애, 면역 조절 장애, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 항인지질 증후군, 샤가스병, 그레이브스병, 베게너 육아종증, 결절성 다발 동맥염, 쇼그렌 증후군, 심상성 천포창, 피부 경화증, 다발성 경화증, 항인지질 증후군, ANCA 관련 혈관염, 굿파스처병, 가와사키병, 자가 면역 용혈성 빈혈 및 급속 진행성 사구체신염, 중쇄 질환, 원발성 또는 면역 세포 관련 아밀로이드증, 및 의미 불명 단클론 감마병증을 포함한다.

본 개시 내용은 BCMA에 특이적으로 결합하는 BCMA 결합 단백질, 특히, 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 이의 용도를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 BCMA 결합 단백질은 BCMA (B 세포 성숙 항원 (BCMA))의 에피토프에 결합한다. BCMA는 또한 TNFRSF17 및 CD269 (예를 들어, UniProt Q02223)로서 공지되어 있다. 상기 항-BCMA 항체의 다양한 양태는 항체 단편, 단일 쇄 항체, 약제학적 조성물, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 및 이러한 항-BCMA 항체를 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 항-BCMA 항체를 사용하는 방법은 BCMA에 결합하고 BCMA를 검출하고 BCMA 발현과 관련된 질환을 치료하는 시험관내 및 생체내 방법을 포함한다.

본 개시 내용은 BCMA 폴리펩타이드 (예를 들어, 항원 표적) 또는 BCMA 폴리펩타이드의 단편에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 하나의 실시 형태에서, BCMA 표적 항원은 야생형 또는 다형태 또는 돌연변이체 아미노산 서열을 갖는 자연 발생 폴리펩타이드 (예를 들어, UniProt 수탁 번호 Q02223-1)를 포함한다. 상기 BCMA 표적 항원은 재조합 방법에 의해 제조될 수 있거나, 화학적으로 합성될 수 있다. 상기 BCMA 표적 항원은 가용성 형태 또는 막 결합 형태 (예를 들어, 세포 또는 파지에 의해 발현됨)일 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 BCMA 표적 항원은 세포, 예를 들어, BCMA를 자연적으로 발현하거나 BCMA를 발현하도록 조작되는 암 또는 비-암 세포주, 예를 들어, U2392, EJM, MMUR, U266, OPM2, H929, JJN-3, RPMI-8226, K562, NCIH929, ANBL-6, DP-6, KAS-6/1, KP6 또는 JMW에 의해 발현된다. BCMA를 발현하지 않는 세포주는, 예를 들어, K562, A549 및 TC71 세포주와 같은 항-BCMA 항체에 결합할 것으로 예상되지 않는다. 상기 BCMA 표적 항원은 융합 단백질일 수 있거나, 예를 들어, 형광단과 같은 검출 가능한 모이어티와 컨쥬게이트될 수 있다. 상기 BCMA 표적 항원은 APRIL 및/또는 BAFF에 결합할 수 있다. 상기 BCMA 표적 항원은 APRIL 및/또는 BAFF에 대한 결합을 증가시키거나 감소시키는 돌연변이된 형태일 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 사람 BCMA 표적 항원은 서열 번호 1 (예를 들어, LifeSpan BioSciences로부터의 재조합 사람 BCMA, 카탈로그 #LS-G5771) 또는 서열 번호 2 (예를 들어, AcroBioSystems로부터의 재조합 his-태그된 사람 BCMA, 카탈로그 # BCA-H522y-100ug)의 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 BCMA 표적 항원은 서열 번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하는 돌연변이체 폴리펩타이드이다. 하나의 실시 형태에서, 야생형 및/또는 돌연변이된 사람 BCMA 항원은 대조군 항-BCMA 항체와 비교하여 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체의 결합 능력을 비교하는 검정에서 및/또는 대조군 항-BCMA 항체와 비교하여 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체의 결합 능력을 비교하는 에피토프 맵핑 검정에서 사용될 수 있다.

본 개시 내용은 BCMA 폴리펩타이드에 결합하는 IgG 클래스의 완전한 사람 항체를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체는 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22, 또는 이들의 조합의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성, 또는 적어도 96%의 서열 동일성, 또는 적어도 97%의 서열 동일성, 또는 적어도 98%의 서열 동일성, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나; 상기 항-BCMA 항체는 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23, 또는 이들의 조합의 아미노산 서열과 95%의 서열 동일성, 또는 적어도 96%의 서열 동일성, 또는 적어도 97%의 서열 동일성, 또는 적어도 98%의 서열 동일성, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 클래스 항체를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체는 IgG1 또는 IgG4 클래스 항체를 포함한다.

하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체 또는 이의 단편은 10^-6 M 이하, 10^-7 M 이하, 10^-8 M 이하, 10^-9 M 이하 또는 10^-10 M 이하의 결합 친화도 (K_D)로 BCMA 표적 항원의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부분을 포함한다 (도 3~10 및 표 2 및 3 참조). 하나의 실시 형태에서, 상기 BCMA 항원은 세포 표면 BCMA 항원 또는 가용성 BCMA 항원을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 BCMA 항원은 세포 표면 BCMA 항원의 세포외 부분을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 BCMA 항원은 사람 또는 비-사람 BCMA 항원을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 BCMA 항원은 사람 또는 비-사람 세포에 의해 발현된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체는 사람 B 세포에 의해 발현되거나 사람 다발성 골수종 세포에 의해 발현되는 사람 BCMA에 결합한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체 또는 이의 단편 사이의 결합은 표면 플라스몬 공명, 유세포 계측법 및/또는 ELISA를 사용하여 검출 및 측정될 수 있다.

하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 단편은 사람 BCMA 에피토프에 결합하고 사람 BCMA 에피토프에 대한 사람 APRIL 및/또는 사람 BAFF의 결합을 차단하는 (예를 들어, 결합을 억제하는) 항원 결합 부분을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, APRIL은 R&D Systems (카탈로그 #5860-AP-010/CF) 또는 IBI Scientific (카탈로그 #RPH-151)으로부터 상업적으로 입수 가능한 사람 A 증식 유도 리간드 ( A PR oliferation- I nducing L igand; TNF13, CD256으로도 또한 공지됨)를 나타낸다. 하나의 실시 형태에서, BAFF는 사람 BAFF (예를 들어, UniProt 수탁 번호 Q9Y275)를 지칭한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 단편은 결합 수준을 감소된 결합의 약 5~25%까지, 또는 약 25~45%까지, 또는 약 45~65%까지, 또는 약 65~85%까지, 또는 약 85~95%까지, 또는 보다 높은 수준까지 감소시킴으로써 사람 BCMA 에피토프에 대한 사람 APRIL 및/또는 사람 BAFF의 결합을 차단한다.

하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체는 APRIL 의존적 또는 BAFF 의존적 NF-κB 활성화를 감소된 결합의 약 1~5% (또는 약 1% 미만)까지, 약 5~25%까지, 또는 약 25~45%까지, 또는 약 45~65%까지, 또는 약 65~85%까지, 또는 약 85~95%까지 또는 보다 높은 수준까지 감소시킨다.

본 개시 내용은 사람 유래의 BCMA의 에피토프에 결합하거나 마우스, 래트, 염소, 래빗, 햄스터 및/또는 원숭이 (예를 들어, 시노몰구스)와 같은 비-사람 동물 중 임의의 하나 또는 임의의 조합 유래의 BCMA (예를 들어, 동종 항원)의 에피토프와 결합할 수 있는 (예를 들어, 교차 반응성) 항-BCMA 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 단편은 10^-5　M 이하 또는 10^-6　M 이하 또는 10^-7　M 이하 또는 10^-8　M 이하 또는 10^-9　M 이하 또는 10^-10　M 이하의 결합 친화도 K_D로 마우스 BCMA에 결합한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 단편은 10^-5　M 이하 또는 10^-6　M 이하 또는 10^-7　M 이하 또는 10^-8　M 이하 또는 10^-9　M 이하 또는 10^-10　M 이하의 결합 친화도 K_D로 시노몰구스 BCMA에 결합한다. 하나의 실시 형태에서, cyno BCMA는 ACROBiosystems (카탈로그 # BCA-C52H7)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 하나의 실시 형태에서, 마우스 BCMA는 ACROBiosystems (카탈로그 # BCA-M52H3)로부터 상업적으로 입수 가능하다.

본 개시 내용은 사람 유래의 APRIL 및/또는 BAFF의 에피토프에 결합하거나 마우스, 래트, 염소, 래빗, 햄스터 및/또는 원숭이 (예를 들어, 시노몰구스)와 같은 비-사람 동물 중 임의의 하나 또는 임의의 조합 유래의 APRIL 및/또는 BAFF (예를 들어, 동종 항원)의 에피토프와 결합 (예를 들어, 교차 반응)할 수 있는 항-BCMA 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 사람 APRIL 단백질은 R&D Systems (카탈로그 #5860-AP-010/CF) 또는 IBI Scientific (카탈로그 #RPH-151)으로부터 상업적으로 입수 가능하다.

본 개시 내용은 중쇄 및 경쇄를 모두 포함하는 완전한 사람 항체를 제공하며, 여기서, 중쇄/경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 다음 아미노산 서열 세트들 중 임의의 것과 적어도 95%의 서열 동일성, 또는 적어도 96%의 서열 동일성, 또는 적어도 97%의 서열 동일성, 또는 적어도 98%의 서열 동일성, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다: 서열 번호 8 및 9 (본 출원에서는 BCA7이라 함), 서열 번호 10 및 11 (본 출원에서는 BC4C9이라 함), 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함), 서열 번호 14 및 15 (본 출원에서는 BC6G8이라 함), 서열 번호 8 및 16 (본 출원에서는 BCA7-2C5라 함), 서열 번호 8 및 17 (본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함), 서열 번호 8 및 18 (본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함), 서열 번호 8 및 19 (본 출원에서는 BCA7-2G2라 함), 서열 번호 8 및 20 (본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함), 서열 번호 8 및 21 (본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함), 또는 서열 번호 22 및 23 (본 출원에서는 BCA7-2C5 전장이라 함).

본 개시 내용은 중쇄 유래의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 유래의 가변 영역을 포함하는 Fab의 완전한 사람 항체 단편을 제공하며, 여기서, 상기 중쇄 유래의 가변 영역의 서열은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22, 또는 이들의 조합의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하다. 상기 경쇄 유래의 가변 영역의 서열은 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23, 또는 이들의 조합의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하다.

본 개시 내용은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 Fab의 완전한 사람 항체 단편을 제공하며, 여기서, 상기 중쇄/경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 다음 아미노산 서열 세트들 중 임의의 것과 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하다: 서열 번호 8 및 9 (본 출원에서는 BCA7이라 함), 서열 번호 10 및 11 (본 출원에서는 BC4C9이라 함), 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함), 서열 번호 14 및 15 (본 출원에서는 BC6G8이라 함), 서열 번호 8 및 16 (본 출원에서는 BCA7-2C5라 함), 서열 번호 8 및 17 (본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함), 서열 번호 8 및 18 (본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함), 서열 번호 8 및 19 (본 출원에서는 BCA7-2G2라 함), 서열 번호 8 및 20 (본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함), 서열 번호 8 및 21 (본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함), 또는 서열 번호 22 및 23 (본 출원에서는 BCA7-2C5 전장이라 함).

본 개시 내용은 완전한 사람 중쇄 유래의 가변 영역 및 완전한 사람 경쇄 유래의 가변 영역, 및 임의로 상기 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 연결하는 링커를 갖는 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 단일 쇄의 완전한 사람 항체를 제공하며, 여기서, 상기 가변 중쇄 영역은 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22, 또는 이들의 조합의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성, 또는 적어도 96%의 서열 동일성, 또는 적어도 97%의 서열 동일성, 또는 적어도 98%의 서열 동일성, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 포함한다. 상기 가변 경쇄 영역은 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23, 또는 이들의 조합의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성, 또는 적어도 96%의 서열 동일성, 또는 적어도 97%의 서열 동일성, 또는 적어도 98%의 서열 동일성, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 포함한다.

본 개시 내용은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 단일 쇄의 완전한 사람 항체를 제공하며, 여기서, 상기 중쇄/경쇄 가변 영역 아미노산 서열 세트는 다음 아미노산 서열 세트들 중 임의의 것과 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하다: 서열 번호 8 및 9 (본 출원에서는 BCA7이라 함), 서열 번호 10 및 11 (본 출원에서는 BC4C9이라 함), 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함), 서열 번호 14 및 15 (본 출원에서는 BC6G8이라 함), 서열 번호 8 및 16 (본 출원에서는 BCA7-2C5라 함), 서열 번호 8 및 17 (본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함), 서열 번호 8 및 18 (본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함), 서열 번호 8 및 19 (본 출원에서는 BCA7-2G2라 함), 서열 번호 8 및 20 (본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함), 서열 번호 8 및 21 (본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함), 또는 서열 번호 22 및 23 (본 출원에서는 BCA7-2C5 전장이라 함).

본 개시 내용은 본 출원에서 기재된 임의의 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 부형제는 담체 및 안정화제를 포괄한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-BCMA 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 여기서, 상기 중쇄/경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 다음 아미노산 서열 세트들 중 임의의 것과 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하다: 서열 번호 8 및 9 (본 출원에서는 BCA7이라 함), 서열 번호 10 및 11 (본 출원에서는 BC4C9이라 함), 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함), 서열 번호 14 및 15 (본 출원에서는 BC6G8이라 함), 서열 번호 8 및 16 (본 출원에서는 BCA7-2C5라 함), 서열 번호 8 및 17 (본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함), 서열 번호 8 및 18 (본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함), 서열 번호 8 및 19 (본 출원에서는 BCA7-2G2라 함), 서열 번호 8 및 20 (본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함), 서열 번호 8 및 21 (본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함), 또는 서열 번호 22 및 23 (본 출원에서는 BCA7-2C5 전장이라 함).

본 개시 내용은 본 출원에서 기재된 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나 또는 2개 이상의 임의의 조합을 포함하는 키트를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 키트는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나 또는 2개 이상의 임의의 조합을 포함하며, 여기서, 상기 중쇄/경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 다음 아미노산 서열 세트들 중 임의의 것과 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하다: 서열 번호 8 및 9 (본 출원에서는 BCA7이라 함), 서열 번호 10 및 11 (본 출원에서는 BC4C9이라 함), 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함), 서열 번호 14 및 15 (본 출원에서는 BC6G8이라 함), 서열 번호 8 및 16 (본 출원에서는 BCA7-2C5라 함), 서열 번호 8 및 17 (본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함), 서열 번호 8 및 18 (본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함), 서열 번호 8 및 19 (본 출원에서는 BCA7-2G2라 함), 서열 번호 8 및 20 (본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함), 서열 번호 8 및 21 (본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함), 또는 서열 번호 22 및 23 (본 출원에서는 BCA7-2C5 전장이라 함). 상기 키트는, 예를 들어, 생물학적 샘플에서 BCMA 항원의 존재 또는 부재를 검출하는데 사용될 수 있다. 상기 키트는 ELIZA, 유세포 계측법 또는 플라스몬 표면 공명 형태의 항원 결합 검정; NF-κB 활성화 검정을 비롯한 시험관내 세포 활성화 검정; 루시퍼라아제-리포터 검정; 웨스턴 블롯팅 및 검출; 및 기타 이러한 시험관내 검정과 같은 시험관내 반응을 수행하는데 사용될 수 있다. 상기 키트는 다발성 골수종과 같은 BCMA 관련 질환 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.

본 개시 내용은 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 또는 표적 세포를 사멸시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이펙터 세포의 집단을 표적 세포의 집단 (예를 들어, BCMA를 발현하는 표적 세포)과 본 출원에서 기재된 항-BCMA 항체 (또는 이의 항원 단편)의 존재하에 상기 표적 세포를 사멸시키기에 적합한 조건하에 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 이펙터 세포의 집단은 말초 혈액 단핵 세포 (peripheral blood mononuclear cell: PBMC) 또는 자연 살해 (natural killer: NK) 세포를 포함한다. 상기 PBMC는 T 세포, B 세포 및/또는 NK 세포를 비롯한 림프구를 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 표적 세포의 집단은 B 세포, 다발성 골수종 (MM) 세포, 또는 BCMA 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체 유래의 임의의 유형의 B 세포를 비롯한 BCMA를 자연적으로 발현하는 세포를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 표적 세포의 집단은 BCMA를 발현하도록 조작된 임의의 유형의 형질 전환 세포이다. 하나의 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포의 비는 약 1:1, 또는 약 2:1, 또는 약 3:1, 또는 약 4:1, 또는 약 5:1, 또는 약 5~10:1, 또는 약 10~20:1, 또는 약 20~30:1일 수 있다.

본 개시 내용은 BCMA 과발현 또는 BCMA 양성 암과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 예를 들어, 본 출원에서 기재된 임의의 완전한 사람 항-BCMA 항체, 본 출원에서 기재된 임의의 Fab의 완전한 사람 항-BCMA 항체, 및 임의의 단일 쇄의 사람 항-BCMA 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 본 출원에서 기재된 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 유효량의 치료학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 BCMA 양성 암은 B 세포 백혈병, B 세포 림프종 또는 B 세포 골수종을 포함한다. BCMA 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 여기서, 상기 BCMA 발현과 관련된 질환은 다발성 골수종 (MM), 버킷 림프종 (BL)을 비롯한 비호지킨 림프종 (NHL), B 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), B 및 T 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 여포성 림프종, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 형질 세포 골수종, 전구체 B 세포 림프아구성 백혈병/림프종, 형질 세포종, 거대 세포 골수종, 형질 세포 골수종, 중쇄 골수종, 경쇄 또는 벤스-존스 골수종, 림프종성 육아종증, 이식 후 림프구 증식성 장애, 면역 조절 장애, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 항인지질 증후군, 샤가스병, 그레이브스병, 베게너 육아종증, 결절성 다발 동맥염, 쇼그렌 증후군, 심상성 천포창, 피부 경화증, 다발성 경화증, 항인지질 증후군, ANCA 관련 혈관염, 굿파스처병, 가와사키병, 자가 면역 용혈성 빈혈 및 급속 진행성 사구체신염, 중쇄 질환, 원발성 또는 면역 세포 관련 아밀로이드증, 및 의미 불명 단클론 감마병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 방법은 본 출원에서 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 유효량의 치료학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

서열 목록:

야생형 사람 BCMA 단백질 (5-54) 서열 번호 1:

AGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNA.

야생형 사람 BCMA 단백질 (1-54) 서열 번호 2:

MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNA.

야생형 사람 BCMA 단백질 (UniProt Q02223-1) 서열 번호 92:

MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR.

돌연변이체-1 사람 BCMA 단백질 서열 번호 3:

MLQMAGQCSQNEYFDS GG HACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNA.

돌연변이체-2 사람 BCMA 단백질 서열 번호 4:

MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNPP G TCQRYCNASVTNSVKGTNA.

야생형 사람 BCMA 단백질-마우스 Fc 서열 번호 5:

MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNA

GLGGLVDYKDDDDKTHTCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK.

돌연변이체-1 사람 BCMA 단백질-마우스 Fc 서열 번호 6:

MLQMAGQCSQNEYFDSGGHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNA

GLGGLVDYKDDDDKTHTCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK.

돌연변이체-2 사람 BCMA 단백질-마우스 Fc 서열 번호 7:

MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNPPGTCQRYCNASVTNSVKGTNA

GLGGLVDYKDDDDKTHTCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK.

실시예

하기 실시예는 예시를 위한 것으로 여겨지며, 본 개시 내용의 실시형태를 더 이해하기 위해 사용될 수 있으며, 어떠한 방식 으로든 본 교시 내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다.

실시예 1: 항-BCMA 항체 생성

단클론 파지 ELISA를 사용하여 완전한 사람 항체 라이브러리로부터 항체를 선택하였다. 표준 패닝 (panning) 절차를 사용하여 BCMA 단백질 및 BCMA 발현 RPMI8226 세포주에 결합하는 항체를 선택하였다. 영역을 표준 분자 생물학 기법을 사용하여, scFv를 STI-Fc 벡터 내로 클로닝하거나, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 이들의 각각의 불변 영역을 포함하는 STI 중쇄 및 람다 경쇄 벡터 내로 클로닝하였다. 검증된 삽입 서열을 포함하는 플라스미드를 CHO-S 세포에서 일시적인 발현을 위해 사용하였으며, 상기 항체를 단백질 A 수지를 사용하여 정제하였다. 상기 선택된 항-BCMA 항체는 BCA7, BC4C9, BC5C4 및 BC6G8을 포함하였다.

소프트 무작위 파지 라이브러리를 사용하여 상기 BCA7 항체 클론에 친화도 성숙화를 수행하였다. BCA8 파지미드 DNA를 PCR 주형으로서 사용하였다. 6개의 축퇴성 올리고뉴클레오타이드를 PCR 프라이머로서 사용하여 6개의 CDR 영역 내로 돌연변이를 도입하였다. PCR 단편을 제한 효소로 분해하고, 선형화된 파지미드 벡터 pCGMT3에 연결하고, 이 콜라이 SS320 세포에 전기 천공하였다. 사람 BCMA 단백질 및 BCMA 발현 PRMI8226 세포주를 사용하여 패닝을 수행하였다. 상기 선택된 항-BCMA 항체는 BCA7-2C5, BCA7-2E1, BCA7-2D11, BCA7-2G2, BCA7-2D8 및 BCA7-2E8을 포함하였다.

실시예 2: 표면 플라스몬 공명을 이용한 결합 친화도 측정

his-태그된 사람 BCMA 단백질 (ACROBiosystems, 카탈로그 # BCA-H522y-100ug, UniProt Q02223-1, 서열 번호 92)과 항-BCMA 항체의 결합 동력학을 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 측정하였다. Biacore T200 표면 플라스몬 공명 (GE Healthcare)을 사용하여 25ºC에서 항체와 his-태그된 BCMA 단백질 사이의 동력학 상호 작용을 측정하였다. 표준 N-하이드록시석신이미드/N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (NHS/EDC) 커플링 방법을 사용하여 항-사람 단편 결정화 가능 영역 (Fc 영역) 항체를 약 8000 공명 단위 (RU)로 CM5 센서 칩에 고정하였다. 상기 항-BCMA 항체 (2 μg/mL)를 10 μL/분의 유속으로 60초 동안 포획하였다. 상기 his-태그된 BCMA 단백질을 0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% v/v 계면 활성제 P20 (HBS-EP+)의 실행 완충액에서 3.12, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 및 200 nM의 6개의 상이한 희석액으로 실행하였다. 상기 25 nM BCMA 단백질 실행을 2회 측정하였다. 모든 측정을 30 μL/분의 유속으로 HBS-EP+ 완충액에서 수행하였다. 1:1 (Langmuir) 결합 모델을 사용하여 데이터를 피팅 (fitting)하였다. 항-BCMA 항체 BCA7, GSK J6M0, BC4C9 및 BC5C4의 SPR 센서그램은 각각 도 1, 2, 3 및 4에 도시되어 있으며, 이들의 상응하는 결합 동력학은 표 3에 열거되어 있다.

his-태그된 사람 BCMA 단백질 (ACROBiosystems, 카탈로그 # BCA-H522y-100ug)과 최적화된 항-BCMA 항체 BCA7-2C5, BCA7-2D11, BCA7-2G2, BCA7-2E1, BCA7-2D8 및 BCA7-2E8의 결합 동역학을 상기에서 기재된 바와 같은 방법으로 분석하였다. 센서그램은 각각 도 5~10에 도시되어 있으며, 이들의 상응하는 결합 동력학은 표 4에 열거되어 있다. 상기 최적화된 항-BCMA 항체는 BCMA 단백질에 대한 현저하게 개선된 결합을 나타냈다.

실시예 3: 표면 플라스몬 공명을 이용한 결합 친화도 측정

2개의 항-BCMA 항체, BCA7-2C5 및 BCA7-2E1과 his-태그된 사람, 시노몰구스 또는 마우스 BCMA 단백질의 교차 반응성을 상기에서 기재된 방식으로 SPR에 의해 분석하였다. his-태그된 3개의 BCMA 단백질 모두를 ACROBiosystems로부터 수득하였다: his-태그된 사람 BCMA 단백질 (카탈로그 # BCA-H522y-100ug), his-태그된 시노몰구스 BCMA 단백질 (카탈로그 # BCA-C52H7), 및 his-태그된 마우스 BCMA 단백질 (카탈로그 # BCA-M52H3). 센서그램은 KD 값을 갖는 도 11a 및 11b (각각 사람 BCMA 단백질에 결합하는 2C5 및 2E1 항체); KD 값을 갖는 도 12a 및 12b (각각 시노몰구스 BCMA 단백질에 결합하는 2C5 및 2E1 항체); 및 KC 값을 갖는 도 13a 및 13b (각각 마우스 BCMA 단백질에 결합하는 2C5 및 2E1)에 도시되어 있다.

실시예 4: ELISA 교차 반응성

사람, 시노몰구스 또는 마우스 유래의 his-태그된 BCMA 단백질과 항-BCMA 항체의 교차 반응성을 ELISA 검정에 의해 분석하였다. Ni-NTA 플레이트에 his-태그된 BCMA 단백질 (상기 실시예 2에 열거됨)을 2 μg/mL로 코팅한 다음, 20 μg/mL의 항-BCMA 항체와 반응시키고, 1:2500 희석의 항-사람 Fc HRP (KPL Scientific, 카탈로그 # 5220-0279)와 반응시켰다. 도 14는 8개의 세트, 즉, 좌측에서 우측으로 항-BCMA 항체 2C5, 2E1, 4C9, 5C4, Bluebird C11D5 (BB C11D5), GSK J6M0, 이소타입 대조군 항체 및 Dulbecco의 포스페이트 완충 식염수를 도시한 것이다. 각각의 세트는 5개의 테스트 항원 또는 완충액, 즉, 좌측에서 우측으로 음성 대조군 항원, his-태그된 마우스 BCMA 단백질, his-태그된 시노몰구스 BCMA 단백질, his-태그된 사람 BCMA 단백질 및 Dulbecco의 포스페이트 완충 식염수를 포함한다. 도 14는 GSK 및 Bluebird 항체가 사람 및 시노몰구스에 결합하지만 마우스 BCMA 단백질에 결합하지 않고; 2C5 및 2E1 항체가 사람, 시노몰구스 및 마우스 BCMA 단백질에 결합하고; 4C9 및 5C4 항체가 사람 BCMA 단백질에만 결합한다는 것을 도시한 것이다.

실시예 5: 유세포 계측 검정

유세포 계측법을 사용하여 다양한 항-BCMA 항체 (5x 연속 희석) 및 웰 당 80,000개 세포를 사용하는 다발성 골수종 세포주 MM1R에 대한 항체 결합을 테스트하였다. 2차 항체는 FITC AffiniPure FAB2 단편 염소 항-사람 IgG (H+L)(Jackson Immuno Research)이었다. 도 15는 (A) 대조군 이소타입; (B) BCA7 항체; (C) BCA-2E1 항체; (D) BCA7-2C5 항체; (E) Bluebird C11D5 항체; 및 (F) GSK J6M0 항체에 대한 결과를 도시한 것이다. 530 nm에서 검출하는 BL-1 검출기 (IntelliCyt iQue Screener Plus)를 사용하였다. 기하 평균이 보고된다.

실시예 6: 야생형 BCMA 단백질을 사용한 에피토프 맵핑

다양한 항-BCMA 항체의 에피토프 맵핑을 샌드위치 스타일의 ELISA 검정을 사용하여 수행하였다. 1차 항체 (Ab-1)는 Bluebird C11D5 (도 16에서 "BB" 라벨을 갖는 백색 막대) 또는 GSK J6M0 (도 16에서 "GSK" 라벨을 갖는 흑색 막대) (둘 모두 μg/mL)이었으며, 항원은 his-태그된 사람 BCMA 단백질 (ACROBiosystems, 카탈로그 # BCA-H522y-100ug)이었고, 2차 항체는 다양한 항-BCMA 항체들 중 하나이었으며, 2차 항체는 1:2500의 항-람다/HRP이었다. 다양한 항-BCMA 항체는 다음을 포함하였다: 이소타입 대조군 항체; 2C5; 2E1; 4C9; 5C4; 및 6G8. 도 16은 BCA7 변이체 항체 (2C5, 2E1, 4C9, 5C4 및 6G8)가 GSK 항체와 중첩되는 에피토프에 결합하는 에피토프 맵핑의 결과를 도시한 것이다. BCA7 변이체 항체 (4C9, 5C4 및 6G8)는 Bluebird 항체와 중첩하는 에피토프에 결합한다.

실시예 7: 에피토프 맵핑을 위한 BCMA 단백질 돌연변이

야생형 및 돌연변이체 BCMA 단백질을 인코딩하는 DNA 단편을 IDT에 의해 합성하고, C-말단 마우스 Fc 태그를 갖는 STI 벡터 내에 클로닝하였다. 검증된 플라스미드를 CHO-S 세포에서 일시적인 발현을 위해 사용하였다. 단백질 A 수지를 사용하여 야생형 및 돌연변이체 BCMA 단백질을 정제하였다. BCMA 야생형 단백질은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. BCMA 돌연변이체-1 단백질은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함한다. BCMA 돌연변이체-2 단백질은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함한다.

도 17은 BCMA 단백질 묘사의 리본 다이어그램을 도시한 것이다. 별표는 L17G 및 L18G에서 2개의 점 돌연변이를 갖는 BCMA 돌연변이체-1 단백질에서 파괴되는 아미노산 서열 EYFDSLLH (서열 번호 28)를 갖는 영역을 지정한다. 이황화 가교 및 잔기 A20, I22 및 N30의 위치도 또한 표시되어 있다.

실시예 8: 단백질-단백질 결합을 측정하기 위한 생물층 간섭법

생물층 간섭법을 사용하여 APRIL 단백질과 야생형 BCMA 단백질 사이의 결합을 측정하였다. 야생형 사람 BCMA-마우스 Fc 단백질 (서열 번호 5)을 AR2G 센서 (ForteBio의 OctetRED96e)에 로딩하고, 사람 APRIL 단백질의 2개의 상이한 공급원들 (IBI Scientific, 카탈로그 # RPH-151; R&D Systems, 카탈로그 #5860-AP-010/CF) 중 하나와 반응시켰다. 그 결과는 도 18에 도시되어 있으며, 이는 사람 BCMA 단백질이 R&D Systems의 사람 APRIL 단백질에 결합하지만 IBI Scientific의 사람 APRIL에 결합하지 않는다는 것을 나타낸다.

생물층 간섭법을 사용하여 APRIL 단백질과 야생형 또는 돌연변이체 BCMA 단백질 사이의 결합을 또한 측정하였다. 사람 APRIL 단백질 (R&D Systems, 카탈로그 #5860-AP-010/CF)을 Ar2G 센서 (OctetRET96e)에 로딩하고, 다음을 포함하는 3개 유형의 사람 BCMA 단백질들 중 하나의 2.5 μg/mL과 반응시켰다: 야생형 사람 BCMA-마우스 Fc (서열 번호 5), 돌연변이체-1 사람 BCMA-마우스 Fc (17G-18G; 서열 번호 6) 또는 돌연변이체-2 사람 BCMA-마우스 Fc (del32-35G; 서열 번호 7). 도 19는 야생형 BCMA 단백질이 APRIL에 결합하고, 돌연변이체-1 BCMA 단백질 (이중 점 돌연변이 17G-18G)이 APRIL에 대한 결합의 손실을 나타내고, 돌연변이체-2 BCMA 단백질이 APRIL 단백질에 대한 일부 결합 능력을 보유한다는 것을 도시한 것이다.

실시예 9: 에피토프 맵핑을 위한 생물층 간섭법

실시예 8에서 기재된 단백질-단백질 결합 검정의 결과를 사용하여 생물층 간섭법을 사용하는 에피토프 맵핑 검정을 설계하였다. 다양한 항-BCMA 항체 (2C5, 2E1, 4C9, 6G8, Bluebird C11D5, GSK J6M0 또는 이소타입 대조군) (100 nM)를 AR2G 센서에 로딩하고, 완충액 또는 다음을 포함하는 3개 유형의 사람 BCMA 단백질들 중 하나와 반응시켰다: 야생형 사람 BCMA-마우스 Fc (서열 번호 5), 돌연변이체-1 사람 BCMA-마우스 Fc (이중 돌연변이 17G-18G; 서열 번호 6) 또는 돌연변이체-2 사람 BCMA-마우스 Fc (돌연변이 del32- 35G, 서열 번호 7). 도 20은 항체 2C5, 2E1 및 4C9가 야생형 및 돌연변이체-2 BCMA 단백질에 결합하고 돌연변이체-1 BCMA 단백질에 대해 감소된 결합을 나타내고; Bluebird C11D5 항체가 BCMA 단백질의 야생형 및 돌연변이체 버전 모두에 결합하고; GSK J6M0 항체가 야생형 및 돌연변이체-1 BCMA 단백질에 결합하고 돌연변이체-2 BCMA 단백질에 대해 감소된 결합을 나타낸다는 것을 도시한 것이다. 항체 6G8은 본 검정에서 사용된 모든 형태의 BCMA 단백질에 대해 유의하게 감소된 결합을 나타낸다. 이러한 데이터는 항체 2C5, 2E1 및 4C9가 Bluebird 및 GSK 항체에 의해 결합된 에피토프와 상이한 사람 BCMA 단백질의 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다.

실시예 10: APRIL 차단 활성을 측정하기 위한 생물층 간섭법

생물층 간섭법을 사용하여 사람 BCMA 에피토프에 결합하고 사람 BCMA 에피토프에 대한 사람 APRIL의 결합을 차단하는 다양한 항-BCMA 항체의 능력을 평가하였다. 사람 APRIL 단백질 (R&D Systems, 카탈로그 #5860-AP-010/CF)을 AR2G 센서에 로딩하고 (2 μg/mL), 다양한 항-BCMA 항체 또는 이소타입 대조군 (25 μg/mL) 중 하나와 예비 혼합된 사람 BCMA 단백질 (2 μg/mL)과 1시간 동안 반응시켰다. 도 21의 결과는 다양한 항-BCMA 항체 (2C5, 2E1, 4C9, 5C4, Bluebird C11D5 및 GSK J6M0)가 APRIL 단백질에 대한 BCMA 단백질 결합을 차단한다는 것을 도시한 것이다.

실시예 11: 교차 반응을 측정하기 위한 생물층 간섭법

생물층 간섭법을 사용하여 (1) 2개의 상이한 항-BCMA 항체 (BCA7-2C5 또는 BB C11D5) 또는 대조군 이소타입과 (2) TACI 및 BAFFR을 비롯한 다양한 사람 항원 사이의 교차 결합을 측정하였다.

표준 EDC 촉매된 아미드 결합 형성을 통해 항체의 고정화를 달성하여 단백질 상의 반응성 아민과 카복시 말단화된 바이오센서 표면 사이의 공유 결합을 생성하였다. 간단히 말하자면, AR2G 센서 (ForteBio의 OctetRED96e)를 EDC-NHS에 의해 6분 동안 활성화시킨 다음, 5 ug/ml 항체 (BCA7-2C5 항체, Bluebird C11D5 키메라 항체 또는 사람 IgG 이소타입 항체)를 10 mM 아세테이트 완충액 (pH 5.0)에 6분 동안 로딩한 후, 1 M 에탄올아민 (pH 8.5)로 6분 동안 ??칭 (quenching)하였다. 3분 기준선 단계는 바이오센서로부터 결합되지 않은 항체에 이어서, 3개의 분석물 단백질 TACI (사람 TACI/TNFRSF13B (CD267) His-태그, Sino Biological, PBS 중의 1 ug/mL), BAFFR (사람 BAFFR/TNFRSF13C (CD268) Fc 태그, Sino Biological, PBS 중의 2 ug/mL) 및 사람 BCMA 단백질 (마우스 Fc로 자체 제작, PBS 중의 2 ug/mL)의 결합에 대해 각각 1.5분 동안 제거하였다. 검정 단계는 하기 표 5에 요약되어 있다:

도 22의 결과는 항-BCMA 항체 (BCA7-2C5 및 BB C11D5)가 BCMA 단백질에 결합하지만 TACI 또는 BAFFR 단백질에 결합하지 않는다는 것을 나타낸다.

<110> SORRENTO THERAPEUTICS, INC. <120> ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND BCMA <130> 01223-0011-00PCT <150> US 62/810,771 <151> 2019-02-26 <150> US 62/811,431 <151> 2019-02-27 <160> 92 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 50 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Wild type Human BCMA protein (5-54) <400> 1 Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser Leu Leu His Ala 1 5 10 15 Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr Pro Pro Leu Thr 20 25 30 Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser Val Lys Gly Thr 35 40 45 Asn Ala 50 <210> 2 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Wild type Human BCMA protein (1-54) <400> 2 Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 15 Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr 20 25 30 Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser 35 40 45 Val Lys Gly Thr Asn Ala 50 <210> 3 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Mutant-1 human BCMA protein <400> 3 Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 15 Gly Gly His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr 20 25 30 Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser 35 40 45 Val Lys Gly Thr Asn Ala 50 <210> 4 <211> 53 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Mutant-2 human BCMA protein <400> 4 Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 15 Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Pro 20 25 30 Pro Gly Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser Val 35 40 45 Lys Gly Thr Asn Ala 50 <210> 5 <211> 295 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Wild type human BCMA protein-mouse Fc <400> 5 Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 15 Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr 20 25 30 Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser 35 40 45 Val Lys Gly Thr Asn Ala Gly Leu Gly Gly Leu Val Asp Tyr Lys Asp 50 55 60 Asp Asp Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro 65 70 75 80 Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys 85 90 95 Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val 100 105 110 Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn 115 120 125 Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr 130 135 140 Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp 145 150 155 160 Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu 165 170 175 Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg 180 185 190 Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys 195 200 205 Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp 210 215 220 Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys 225 230 235 240 Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser 245 250 255 Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser 260 265 270 Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser 275 280 285 Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 290 295 <210> 6 <211> 295 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Mutant-1 human BCMA protein-mouse Fc <400> 6 Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 15 Gly Gly His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr 20 25 30 Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser 35 40 45 Val Lys Gly Thr Asn Ala Gly Leu Gly Gly Leu Val Asp Tyr Lys Asp 50 55 60 Asp Asp Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro 65 70 75 80 Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys 85 90 95 Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val 100 105 110 Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn 115 120 125 Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr 130 135 140 Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp 145 150 155 160 Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu 165 170 175 Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg 180 185 190 Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys 195 200 205 Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp 210 215 220 Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys 225 230 235 240 Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser 245 250 255 Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser 260 265 270 Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser 275 280 285 Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 290 295 <210> 7 <211> 294 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Mutant-2 human BCMA protein-mouse Fc <400> 7 Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 15 Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Pro 20 25 30 Pro Gly Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser 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Thr Gly Asp Glu 100 105 110 Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys 115 120 125 Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe 130 135 140 Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys 145 150 155 160 Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu 165 170 175 Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg 180

Claims (22)

1. 중쇄 및 경쇄를 포함하는 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서,
   (a) 상기 중쇄가 서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열 번호 30의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (b) 상기 중쇄가 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (c) 상기 중쇄가 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (d) 상기 중쇄가 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (e) 상기 중쇄가 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (f) 상기 중쇄가 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (g) 상기 중쇄가 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (h) 상기 중쇄가 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (i) 상기 중쇄가 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (j) 상기 중쇄가 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하거나;
   (k) 상기 중쇄가 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 갖는 중쇄 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄가 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 람다 경쇄 CDR3을 포함하는, 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
2. 중쇄 및 경쇄를 포함하는 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 가지며, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는, 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
3. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서, 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 서열 번호 8 및 9 (본 출원에서는 BCA7이라 함); 서열 번호 10 및 11 (본 출원에서는 BC4C9이라 함); 서열 번호 12 및 13 (본 출원에서는 CD5C4라 함); 서열 번호 14 및 15 (본 출원에서는 BC6G8이라 함); 서열 번호 8 및 16 (본 출원에서는 BCA7-2C5라 함); 서열 번호 8 및 17 (본 출원에서는 BCA7-2E1이라 함); 서열 번호 8 및 18 (본 출원에서는 BCA7-2D11이라 함); 서열 번호 8 및 19 (본 출원에서는 BCA7-2G2라 함); 서열 번호 8 및 20 (본 출원에서는 BCA7-2D8이라 함); 서열 번호 8 및 21 (본 출원에서는 BCA7-2E8이라 함); 또는 서열 번호 22 및 23 (본 출원에서는 BCA7-2C5 전장이라 함)의 아미노산 서열을 포함하는, 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
4. 제2항에 있어서, 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역을 갖는 Fab 단편을 포함하고, 여기서, 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역이 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역이 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항원 결합 단편.
5. 제2항에 있어서, 펩타이드 링커와 함께 연결된 중쇄 유래의 가변 도메인 영역 및 경쇄 유래의 가변 도메인 영역을 포함하는 단일 쇄 항체를 포함하고, 여기서, 상기 중쇄 유래의 가변 도메인 영역이 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 경쇄 유래의 가변 도메인 영역이 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항원 결합 단편.
6. 제2항 또는 제3항에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 클래스 항체를 포함하는, 완전한 사람 항-BCMA 항체.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, APRIL ( A PR oliferation- I nducing L igand: A 증식 유도 리간드; TNF13 및 CD256으로도 또한 공지됨) 단백질과 BCMA 단백질 사이의 결합을 차단하는, 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 사람, 시노몰구스 (cynomolgus) 및 마우스 유래의 BCMA 단백질에 결합하는, 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA 단백질을 발현하는 세포에 결합하는, 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA 단백질을 발현하는 사람 골수종 세포에 결합하는, 완전한 사람 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
12. 제2항의 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 핵산으로서, 여기서, 상기 항체 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이 서열 번호 8, 10, 12, 14 또는 22의 아미노선 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는, 제1 핵산, 및 제2항의 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 핵산으로서, 여기서, 상기 항체 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이 서열 번호 9, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 23의 아미노 서열과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는, 제2 핵산.
13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 핵산.
14. 제12항의 제1 및 제2 핵산에 작동 가능하게 연결된 하나 이상의 프로모터를 포함하는 하나 이상의 발현 벡터.
15. 제13항의 하나 이상의 핵산에 작동 가능하게 연결된 하나 이상의 프로모터를 포함하는 하나 이상의 발현 벡터.
16. 제13항 또는 제15항의 하나 이상의 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포.
17. 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 및 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드 또는 항체 또는 항원 결합 단편을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 제16항의 숙주 세포의 집단 (복수)을 상기 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드 또는 항체 또는 항원 결합 단편을 발현시키기에 적합한 조건하에 배양하는 단계를 포함하는, 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 발현된 제1 폴리펩타이드 및 발현된 제2 폴리펩타이드 또는 발현된 항체 또는 항원 결합 단편을 제16항의 숙주 세포의 집단으로부터 회수하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
19. (i) 이펙터 세포의 집단을 (ii) BCMA를 발현하는 표적 세포의 집단과 (iii) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편의 존재하에 BCMA 발현 세포를 사멸시키기에 적합한 조건하에 접촉시키는 단계를 포함하는, BCMA 발현 세포를 사멸시키는 시험관내 방법.
20. BCMA 과발현 또는 BCMA 양성 암과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 유효량의 치료학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
21. BCMA 양성 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 여기서, 상기 BCMA 양성 암이 B 세포 백혈병, B 세포 림프종 또는 B 세포 골수종을 포함하고, 상기 방법이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 유효량의 치료학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
22. BCMA 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 여기서, 상기 BCMA 발현과 관련된 질환이 다발성 골수종 (multiple myeloma: MM), 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma: BL)을 비롯한 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma: NHL), B 만성 림프구성 백혈병 (B chronic lymphocytic leukemia: B-CLL), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE), B 및 T 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML), 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia: CLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia: CML), 모발상 세포 백혈병 (hairy cell leukemia: HCL), 여포성 림프종, 발덴스트룀 거대 글로불린 혈증, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종 (Hodgkin's Lymphoma: HL), 형질 세포 골수종, 전구체 B 세포 림프아구성 백혈병/림프종, 형질 세포종, 거대 세포 골수종, 형질 세포 골수종, 중쇄 골수종, 경쇄 또는 벤스-존스 골수종, 림프종성 육아종증, 이식 후 림프구 증식성 장애, 면역 조절 장애, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 항인지질 증후군, 샤가스병, 그레이브스병, 베게너 육아종증, 결절성 다발 동맥염, 쇼그렌 증후군, 심상성 천포창, 피부 경화증, 다발성 경화증, 항인지질 증후군, ANCA 관련 혈관염, 굿파스처병, 가와사키병, 자가 면역 용혈성 빈혈 및 급속 진행성 사구체신염, 중쇄 질환, 원발성 또는 면역 세포 관련 아밀로이드증, 또는 의미 불명 단클론 감마병증이고, 상기 방법이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 유효량의 치료학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

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