JP2024036508A - Cd38に結合するバリアント抗体 - Google Patents
Cd38に結合するバリアント抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024036508A JP2024036508A JP2024015704A JP2024015704A JP2024036508A JP 2024036508 A JP2024036508 A JP 2024036508A JP 2024015704 A JP2024015704 A JP 2024015704A JP 2024015704 A JP2024015704 A JP 2024015704A JP 2024036508 A JP2024036508 A JP 2024036508A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- light chain
- antibodies
- amino acid
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 title abstract description 65
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 title abstract description 63
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 95
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 abstract description 63
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 abstract description 62
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 26
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 170
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 130
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 92
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 88
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 88
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 84
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 83
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 83
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 81
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 81
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 81
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 49
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 40
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 37
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 26
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 26
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 19
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 16
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 16
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 16
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 12
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 8
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 8
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 5
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 5
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000008691 Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 3
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 FcγRI (eg Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 2
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000022435 Light chain deposition disease Diseases 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000001972 liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000006116 lymphomatoid granulomatosis Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091007381 CBL proteins Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092566 Extrachromosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108700001097 Insect Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 101100438926 Macaca fascicularis CD38 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 102100038551 Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Human genes 0.000 description 1
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 1
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 241001315609 Pittosporum crassifolium Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000055251 Proto-Oncogene Proteins c-cbl Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101150110875 Syk gene Proteins 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 244000288561 Torulaspora delbrueckii Species 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000007624 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008846 dynamic interplay Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000001216 nucleic acid method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108040002068 peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 102000035123 post-translationally modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005626 post-translationally modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940102127 rubidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 108010031009 signal peptide peptidase Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010741 sumoylation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【課題】CD38に結合するバリアント抗体の提供。【解決手段】本開示は、元の野生型配列を有する親抗体と比べて高収量で製造される改善された能力を有する抗CD38 IgGクラス抗体を提供する。本開示は、抗体軽鎖の均一な集団の産生改善のために切断不均一性を低減する変異抗体軽鎖を提供する。本開示は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域が配列番号1の配列を含み、軽鎖が配列番号3の配列を含む、CD38に結合する抗原結合性タンパク質を提供する。そのような抗原結合性タンパク質は、例えば、完全にヒトであり得る一本鎖抗体であってもよい。【選択図】なし
Description
本出願は、2018年6月20日に出願され、「CD38に結合する改善されたバリアント抗体」と題する米国仮特許出願第62/687,695号の米国特許法第119条に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願全体を通して様々な刊行物、特許、および/または特許出願が参照される。刊行物、特許および/または特許出願の開示は、本開示が属する技術分野の現状をより十分に説明するために、その内容全体がこれにより参照により本出願に組み込まれる。参照により組み込まれたいかなる事項も本出願の明示的な内容と矛盾する場合には、明示的な内容が優先する。
本開示は、野生型配列と比較してバリアントの軽鎖を有する抗CD38 IgGクラス抗体を提供する。開示されている抗体は、野生型抗体と比べて高収量で製造される改善された能力、および/または抗体軽鎖の均一性を改善し得る低減された切断不均一性を有し得る。
CD38は、長いC末端細胞外ドメインおよび短いN末端細胞質ドメインを有する45kD II型膜貫通糖タンパク質である。CD38タンパク質は、サイクリックADP-リボース(cADPR)へのNAD+の変換を触媒し、またcADPRをADP-リボースに加水分解することもできる二機能性エクトエンザイムである。個体発生中、CD38は、CD34+拘束幹細胞ならびにリンパ球系、赤血球系および骨髄系細胞の系統拘束前駆細胞に現れる。CD38発現は大部分がリンパ球系統で持続し、TおよびB細胞発生の種々の段階で発現レベルが異なる。
CD38は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、バーキットリンパ腫(BL)、多発性骨髄腫(MM)、慢性Bリンパ球性白血病(B-CLL)、急性BおよびTリンパ球性白血病(ALL)、T細胞リンパ腫(TCL)、急性骨髄性白血病(AML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、ホジキンリンパ腫(HL)、ならびに慢性骨髄性白血病(CML)を含む、多くの造血悪性疾患および様々な造血悪性疾患に由来する細胞系において上方調節される。その一方で、造血系のほとんどの原始的な多能性幹細胞はCD38-である。造血悪性疾患におけるCD38発現およびその疾患進行との相関により、CD38は、抗CD38抗体療法の魅力的な標的となっている。
CD38は、Ca2+動員(Morra et al., 1998,FASEB J., 12:581-592;Zilber et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:2840-2845)、ならびにリ
ンパ球系および骨髄系細胞または細胞系におけるホスホリパーゼC-γ、ZAP-70、syk、およびc-cblを含む多数のシグナル伝達分子のチロシンリン酸化を通じたシグナル伝達(Funaro et al., 1993,Eur. J. Immunol., 23:2407-2411;Morra et
al., 1998,FASEB J., 12:581-592;Funaro et al., 1990, J Immunol, 145:2390-2396;Zubiaur et al., 1997, J Immunol, 159:193-205;Deaglio et al.,
2003, Blood 102:2146-2155;Todisco et al., 2000, Blood, 95:535-542;Konopleva et al., 1998, J. Immunol., 161:4702-4708;Zilber et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:2840-2845;Kitanaka et al., 1997, J. Immunol., 159:184-192;Kitanaka et al., 1999, J. Immunol., 162:1952-1958;Mallone et al., 2001, Int. Immunol., 13:397-409)に関与することが報告されている。CD38は、正常な発生中のリンパ球系および骨髄系細胞の成熟および活性化における重要なシグナル伝達分子であると提案された。
ンパ球系および骨髄系細胞または細胞系におけるホスホリパーゼC-γ、ZAP-70、syk、およびc-cblを含む多数のシグナル伝達分子のチロシンリン酸化を通じたシグナル伝達(Funaro et al., 1993,Eur. J. Immunol., 23:2407-2411;Morra et
al., 1998,FASEB J., 12:581-592;Funaro et al., 1990, J Immunol, 145:2390-2396;Zubiaur et al., 1997, J Immunol, 159:193-205;Deaglio et al.,
2003, Blood 102:2146-2155;Todisco et al., 2000, Blood, 95:535-542;Konopleva et al., 1998, J. Immunol., 161:4702-4708;Zilber et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:2840-2845;Kitanaka et al., 1997, J. Immunol., 159:184-192;Kitanaka et al., 1999, J. Immunol., 162:1952-1958;Mallone et al., 2001, Int. Immunol., 13:397-409)に関与することが報告されている。CD38は、正常な発生中のリンパ球系および骨髄系細胞の成熟および活性化における重要なシグナル伝達分子であると提案された。
CD38の機能に関する証拠は、自然免疫に欠陥があり、樹状細胞遊走の欠陥によりT細胞依存性体液性応答が低減されたCD38-/-ノックアウトマウスに由来する(Partida-Sanchez et al., 2004, Immunity, 20:279-291;Partida-Sanchez et al., 2001, Nat. Med., 7:1209-1216)。しかしながら、造血中のCD38発現パターンは
ヒトとマウスとでは大きく異なる:a)ヒトにおける未熟前駆・幹細胞とは異なり、マウスにおける類似の前駆・幹細胞は高レベルのCD38を発現する(Randall et al., 1996, Blood, 87:4057-4067;Dagher et al., 1998, Biol. Blood Marrow Transplant, 4:69-74)、b)ヒトB細胞発生中、高レベルのCD38発現が胚中心B細胞お
よび形質細胞で見出されるが(Uckun, 1990, Blood, 76:1908-1923;Kumagai et al., 1995,J. Exp. Med., 181:1101-1110)、マウスでは、対応する細胞におけるCD38発現レベルは低い(Oliver et al., 1997, J. Immunol., 158:108-1115;Ridderstad and Tarlinton 1998, J. Immunol., 160:4688-4695)ため、マウスにおけ
るCD38機能がヒトと同一かどうかは明らかではない。
ヒトとマウスとでは大きく異なる:a)ヒトにおける未熟前駆・幹細胞とは異なり、マウスにおける類似の前駆・幹細胞は高レベルのCD38を発現する(Randall et al., 1996, Blood, 87:4057-4067;Dagher et al., 1998, Biol. Blood Marrow Transplant, 4:69-74)、b)ヒトB細胞発生中、高レベルのCD38発現が胚中心B細胞お
よび形質細胞で見出されるが(Uckun, 1990, Blood, 76:1908-1923;Kumagai et al., 1995,J. Exp. Med., 181:1101-1110)、マウスでは、対応する細胞におけるCD38発現レベルは低い(Oliver et al., 1997, J. Immunol., 158:108-1115;Ridderstad and Tarlinton 1998, J. Immunol., 160:4688-4695)ため、マウスにおけ
るCD38機能がヒトと同一かどうかは明らかではない。
様々な腫瘍細胞および細胞系で増殖特性が異なるいくつかの抗ヒトCD38抗体が、文献に記載されている。例えば、マウスFabおよびヒトIgG1 Fcを有するキメラOKT10抗体は、MM患者または正常な個体由来の末梢血単核エフェクター細胞の存在下で、リンパ腫細胞に対する抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を極めて効率的に媒介する(Stevenson et al., 1991, Blood, 77:1071-1079)。抗CD38抗体AT13/5のCDR移植ヒト化バージョンは、CD38陽性細胞系に対して強力なADCC活性を有することが示されている。ヒトモノクローナル抗CD38抗体は、ADCCおよび/または補体依存性細胞傷害(CDC)によるCD38陽性細胞系のin vitro死滅を媒介すること、ならびにMM細胞系RPMI-8226を担持するSCIDマウスにおいて腫瘍成長を遅らせることが示されている(WO2005/103083A2)。その一方で、IB6、AT1、またはAT2を除くいくつかの抗CD38抗体、IB4、SUN-4B7、およびOKT10は、正常な個体由来の末梢血単核細胞(PBMC)の増殖を誘導した(Ausiello et al. 2000, Tissue Antigens, 56:539-547)。
従来技術の抗体の一部は、間質細胞依存的または間質由来サイトカイン依存的にCD38+B細胞におけるアポトーシスの引き金を引くことができることが報告されている。アゴニスト抗CD38抗体(IB4)は、ヒト胚中心(GC)B細胞のアポトーシスを防ぐこと(Zupo et al. 1994, Eur. J. Immunol., 24:1218-1222)、ならびにKG-
1およびHL-60 AML細胞の増殖を誘導すること(Konopleva et al. 1998, J. Immunol., 161:4702-4708)が報告されているが、ジャーカットTリンパ芽球細胞で
はアポトーシスを誘導する(Morra et al. 1998, FASEB J., 12:581-592)。別の
抗CD38抗体、T16は、ALL患者由来の未熟リンパ球系細胞および白血病性リンパ芽球細胞(Kumagai et al. 1995, J. Exp. Med., 181:1101-1110)、ならびにA
ML患者由来の白血病性骨髄芽球細胞(Todisco et al. 2000, Blood, 95:535-542
)のアポトーシスを誘導したが、T16は、間質細胞または間質由来サイトカイン(IL-7、IL-3、幹細胞因子)の存在下でのみアポトーシスを誘導した。
従来技術の抗体の一部は、間質細胞依存的または間質由来サイトカイン依存的にCD38+B細胞におけるアポトーシスの引き金を引くことができることが報告されている。アゴニスト抗CD38抗体(IB4)は、ヒト胚中心(GC)B細胞のアポトーシスを防ぐこと(Zupo et al. 1994, Eur. J. Immunol., 24:1218-1222)、ならびにKG-
1およびHL-60 AML細胞の増殖を誘導すること(Konopleva et al. 1998, J. Immunol., 161:4702-4708)が報告されているが、ジャーカットTリンパ芽球細胞で
はアポトーシスを誘導する(Morra et al. 1998, FASEB J., 12:581-592)。別の
抗CD38抗体、T16は、ALL患者由来の未熟リンパ球系細胞および白血病性リンパ芽球細胞(Kumagai et al. 1995, J. Exp. Med., 181:1101-1110)、ならびにA
ML患者由来の白血病性骨髄芽球細胞(Todisco et al. 2000, Blood, 95:535-542
)のアポトーシスを誘導したが、T16は、間質細胞または間質由来サイトカイン(IL-7、IL-3、幹細胞因子)の存在下でのみアポトーシスを誘導した。
Zupoら、Eur.J.Immunol.(1994)24:1218~1222
Konoplevaら、J.Immunol.(1998)161:4702~4708
Morraら、FASEB J.(1998)12:581~592
したがって、抗CD38抗体で標的化された抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、副作用の低減という利点と共に、強力な抗腫瘍活性を発揮する見込みおよび可能性を提供する。故に、CD38、特に抗CD38抗体に基づく有効な処置のニーズが当技術分野には残っている。本開示は、完全ヒト野生型配列とは異なるバリアント抗体配列を提供する。開示されているバリアント抗体は、はるかに高い収量で製造され、および/または改善された軽鎖均一性を提供することができる。
本開示は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域が配列番号1の配列を含み、軽鎖が配列番号3の配列を含む、CD38に結合する抗原結合性タンパク質を提供する。そのような抗原結合性タンパク質は、例えば、完全にヒトであり得る一本鎖抗体であってもよい。本開示は、配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む、IgGクラスの完全ヒト抗体または抗体Fab断片を提供する。本開示は、配列番号1のアミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸と組み合わせてもよく、または該核酸をさらに含んでもよい、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体軽鎖をコードする核酸を提供する。
本開示はまた、IgGクラスのバリアント抗体の集団、およびバリアント抗体の集団を作製するための方法も提供する。バリアント抗体の集団は、2個またはそれより多いバリアント抗体(例えば、複数のバリアント抗体)を含む。集団における個々のバリアント抗体は、それぞれが2つの抗体重鎖および、変異体配列を有する2つの抗体軽鎖を有する免疫グロブリンを含む。軽鎖変異体配列は、抗体調製中の切断不均一性を低減する。例えば、バリアント抗体の集団は、組換え抗体重鎖および軽鎖の宿主細胞発現によって調製することができる。軽鎖バリアント配列は、ポリペプチド長不均一性のレベルおよびアミノ酸配列不均一性のレベルを抗体調製中に約40~55%低減し、これによりバリアント抗体の調製における不均一性を低減することができる。
本開示は、より高レベルのポリペプチド長不均一性およびより高レベルのアミノ酸配列不均一性を示すIgGクラスの親野生型抗体の集団と比べて、ポリペプチド長不均一性のレベルの低減およびアミノ酸配列不均一性のレベルの低減を示すIgGクラスのバリアント抗体の集団を提供する。バリアント抗体の集団中の個々の抗体は、野生型アミノ酸配列を有する重鎖および変異体アミノ酸配列を有する軽鎖を含む。軽鎖のバリアントアミノ酸配列は、ポリペプチド長不均一性のレベルを低減することができ、バリアント抗体の集団におけるアミノ酸配列不均一性のレベルを約40~55%低減する。
一実施形態では、バリアント抗体の集団は、配列番号1の野生型アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む重鎖を有する個々のバリアント配列抗体と、配列番号3の変異体アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を有する個々のバリアント抗体とを含む。
一実施形態では、バリアント抗体の集団は、CD38エピトープに結合する。
一実施形態では、バリアント抗体の集団は、完全ヒト抗体を含む。
一実施形態では、親野生型抗体の集団中の個々の親野生型抗体は、約40~55%がポリペプチド長不均一性およびアミノ酸配列不均一性を示す野生型アミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
一実施形態では、バリアント抗体の集団中の個々のバリアント抗体は、約85~99%、85~100%、90~99%、または90~100%がポリペプチド長均一性およびアミノ酸配列均一性を示す変異体アミノ酸配列を有する軽鎖を含む。均一性は、集団における、複数または大多数の種(例えば、配列番号3の配列を有する可変領域を含む軽鎖)の長さおよび/または配列を有する集団の(例えば、抗体軽鎖の)メンバーのパーセンテージとして定量化され得る。
一実施形態では、IgGクラスのバリアント抗体の集団は、CD38エピトープに結合し、より高レベルのポリペプチド長不均一性およびより高レベルの配列不均一性を示すIgGクラスの親野生型抗体の集団と比べて、ポリペプチド長不均一性のレベルの低減および配列不均一性のレベルの低減を示し、バリアント配列集団中の個々の抗体は、野生型アミノ酸配列を有する重鎖と変異体アミノ酸配列を有する軽鎖とを含み、個々のバリアント抗体の重鎖は、配列番号1の野生型アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、個々のバリアント抗体の軽鎖は、配列番号3の変異体アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含み、軽鎖の変異体アミノ酸配列は、ポリペプチド長不均一性のレベルおよび配列不均一性のレベルを約40~55%低減する。
本開示は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、完全ヒトIgGクラス抗体の集団を提供する。
本開示は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、完全ヒトFab断片の集団を提供する。
本開示は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列と、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列とを含む、抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトであってもよい一本鎖抗体)の集団を提供する。一実施形態では、一本鎖抗体は、ペプチドリンカーによって一緒に連結された重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。
本開示は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を有する重鎖と、N末端近くに2個の点変異を有する(具体的には2位のアラニンがセリンと置き換えられ、3位のグリシンがアラニンと置き換えられる)配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトIgGクラス抗体)の集団を提供する。一実施形態では、変異体軽鎖のN末端は、アミノ酸配列QSALT(配列番号6)を含有する。
本開示は、より高レベルのポリペプチド長およびより高レベルのアミノ酸配列不均一性を示す親野生型抗体軽鎖の集団と比べて、ポリペプチド長不均一性のレベルの低減およびアミノ酸配列不均一性のレベルの低減を示すバリアント抗体軽鎖の集団を提供する。バリアント抗体軽鎖の集団中の個々の抗体軽鎖は、配列番号3の変異体アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、集団中の個々のバリアント配列軽鎖は、完全ヒト抗体軽鎖を含む。
一実施形態では、親野生型抗体の集団中の個々の親野生型配列抗体軽鎖は、約40~55%がポリペプチド長不均一性およびアミノ酸配列不均一性を示す親野生型アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、バリアント抗体の集団中の個々のバリアント抗体は、約85~99%、85~100%、90~99%、または90~100%がポリペプチド長均一性およびアミノ酸配列均一性を示す変異体アミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
一実施形態では、IgGクラスのバリアント抗体軽鎖は、より高レベルのポリペプチド長不均一性およびより高レベルのアミノ酸配列不均一性を有する親野生型抗体の集団と比べて、ポリペプチド長不均一性のレベルの低減およびアミノ酸配列不均一性のレベルの低減を示す。バリアント抗体軽鎖の集団中の個々の抗体軽鎖は、配列番号3の変異体アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含み、軽鎖の変異体アミノ酸配列は、ポリペプチド長不均一性のレベルおよびアミノ酸配列不均一性のレベルを約40~55%低減する。
一実施形態では、完全ヒトFab断片は、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
一実施形態では、一本鎖完全ヒト抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
本開示は、配列番号1の野生型アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号3の変異体アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、CD38エピトープに結合するIgGクラスの完全ヒトバリアント抗体を提供する。
本開示は、配列番号1の野生型アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号3の変異体アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、CD38エピトープに結合する完全ヒト抗体Fab断片を提供する。
本開示は、配列番号1の野生型アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号3の変異体アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、CD38エピトープに結合する抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトであってもよい一本鎖抗体)を提供する。一実施形態では、一本鎖抗体は、ペプチドリンカーによって一緒に連結された重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。
本開示は、薬学的に許容される賦形剤と、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を有する重鎖および配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する軽鎖を含むIgGクラスの完全ヒト抗体とを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、薬学的に許容される賦形剤と、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を有する重鎖および配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する軽鎖を含む完全ヒトFab断片とを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、薬学的に許容される賦形剤と、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を有する重鎖および配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトであってもよい一本鎖抗体)とを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、本明細書に開示されている軽鎖をコードする核酸を提供する。本開示は、配列番号3の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体軽鎖をコードする核酸を提供する。一実施形態では、核酸は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸をさらに含む。一実施形態では、核酸は、完全ヒトIgGクラス抗体をコードする。一実施形態では、核酸は、抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトであってもよい一本鎖抗体)をコードする。
本開示は、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有するFab断片をコードする核酸を提供する。一実施形態では、核酸は、抗体重鎖も含むFab断片をコードする。一実施形態では、核酸は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸をさらに含む。
本開示は、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する一本鎖抗体をコードする核酸を提供する。一実施形態では、核酸は、抗体重鎖も含む一本鎖抗体をコードする。一実施形態では、核酸は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸をさらに含む。
本開示は、例えば、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する抗体軽鎖をコードする、本明細書に開示されている核酸に作動可能に連結された発現ベクターを提供する。一実施形態では、ベクターは、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸に作動可能に連結されている。一実施形態では、発現ベクターは、完全ヒトIgGクラス抗体をコードする1つまたは複数の核酸に、さらに作動可能に連結されている。
本開示は、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有するFab断片をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを提供する。一実施形態では、ベクターは、抗体重鎖も含むFab断片をコードする。一実施形態では、ベクターはさらに、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸に作動可能に連結されている。
本開示は、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトであってもよい一本鎖抗体)をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを提供する。一実施形態では、ベクターは、抗体重鎖も含む一本鎖抗体をコードする。一実施形態では、ベクターは、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸に、さらに作動可能に連結されている。
本開示は、抗体軽鎖をコードする本明細書に開示されている核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示は、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する抗体軽鎖をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。一実施形態では、宿主細胞に含まれるベクターは、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸に、さらに作動可能に連結されている。一実施形態では、宿主細胞は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸に作動可能に連結された第2の発現ベクターを含む。一実施形態では、宿主細胞は、抗体軽鎖および重鎖を発現した。一実施形態では、宿主細胞は、軽鎖および重鎖を有する完全ヒトIgGクラス抗体を発現する。
本開示は、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有するFab断片をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。一実施形態では、宿主細胞に含まれるベクターは、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含むFab断片をコードする核酸に、さらに作動可能に連結されている。一実施形態では、宿主細胞は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖を有するFab断片をコードする核酸に作動可能に連結された第2の発現ベクターを含む。一実施形態では、宿主細胞は、軽鎖および重鎖を有する完全ヒトFab断片を発現する。
本開示は、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトであってもよい一本鎖抗体)をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。一実施形態では、宿主細胞に含まれるベクターは、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む一本鎖抗体をコードする核酸に、さらに作動可能に連結されている。一実施形態では、宿主細胞は、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトであってもよい一本鎖抗体)を発現する。
本開示は、完全ヒト抗体軽鎖を調製するための方法であって、抗体軽鎖を発現するのに適した条件下で宿主細胞の集団を培養するステップを含み、集団中の個々の宿主細胞が、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する抗体軽鎖をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを含む、方法を提供する。一実施形態では、集団中の個々の宿主細胞は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸にも作動可能に連結された発現ベクターを含む。一実施形態では、集団中の個々の宿主細胞は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸に作動可能に連結された第2の発現ベクターを含む。一実施形態では、宿主細胞の集団は、抗体軽鎖および重鎖を発現する。一実施形態では、宿主細胞の集団は、軽鎖および重鎖を有する完全ヒトIgGクラス抗体を発現する。一実施形態では、方法は、発現された抗体軽鎖を宿主細胞の集団から回収するステップをさらに含む。一実施形態では、方法は、発現された抗体軽鎖および重鎖を宿主細胞の集団から回収するステップをさらに含む。一実施形態では、発現および回収された抗体軽鎖の90~100%は、正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有し、配列番号3の軽鎖可変ドメインに対して100%の配列同一性を有する。
本開示は、完全ヒトFab断片を調製するための方法であって、Fab断片を発現するのに適した条件下で宿主細胞の集団を培養するステップを含み、集団中の個々の宿主細胞が、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する抗体軽鎖をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを含む、方法を提供する。一実施形態では、集団中の個々の宿主細胞は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含むFab断片をコードする核酸にも作動可能に連結された発現ベクターを含む。一実施形態では、集団中の個々の宿主細胞は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含むFab断片重鎖をコードする核酸に作動可能に連結された第2の発現ベクターを含む。一実施形態では、宿主細胞の集団は、抗体軽鎖および重鎖を発現する。一実施形態では、宿主細胞の集団は、軽鎖および重鎖を有する完全ヒトFab断片を発現する。一実施形態では、方法は、発現された軽鎖を宿主細胞の集団から回収するステップをさらに含む。一実施形態では、方法は、発現された軽鎖および重鎖を宿主細胞の集団から回収するステップをさらに含む。一実施形態では、発現および回収された軽鎖の90~100%は、正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有し、配列番号3の軽鎖可変ドメインに対して100%の配列同一性を有する。
本開示は、抗原結合性タンパク質(例えば、完全ヒトであってもよい一本鎖抗体)を調製するための方法であって、一本鎖抗体を発現するのに適した条件下で宿主細胞の集団を培養するステップを含み、集団中の個々の宿主細胞が、配列番号3の軽鎖可変領域変異体アミノ酸配列を有する抗体軽鎖をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを含む、方法を提供する。一実施形態では、集団中の個々の宿主細胞は、配列番号1の重鎖可変領域野生型アミノ酸配列を含む一本鎖抗体をコードする核酸にも作動可能に連結された発現ベクターを含む。一実施形態では、宿主細胞の集団は、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する完全ヒト一本鎖抗体を発現する。一実施形態では、方法は、発現された一本鎖抗体を宿主細胞の集団から回収するステップをさらに含む。一実施形態では、発現および回収された一本鎖抗体の90~100%は、正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有し、配列番号3の軽鎖可変ドメインに対して100%の配列同一性を有する。
図1Bは、CD38 A2 SVバリアント抗体、具体的には配列番号1の野生型配列を含む還元された脱糖化抗体重鎖の液体クロマトグラフ-質量分光光度法(LC-MS)の結果を示す図である。ピークが、amuでの分子量により標識されている。
図2Bは、バリアントCD38 A2 SVバリアント抗体、具体的には配列番号3のバリアント配列を含む抗体軽鎖の液体クロマトグラフ-質量分光光度法(LC-MS)の結果を示す図である。ピークが、amuでの分子量により標識されている。
図3Bは、バリアント抗体CD38 A2 SVの結合動態のSPRセンサーグラムを示す図である。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、別段の定義がない限り当業者によって一般に理解される意味を有する。一般的に、本明細書に記載されている細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、トランスジェニック細胞産生、タンパク質化学および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションの手法に関する用語は、当技術分野で周知であり、一般に使用されている。本明細書に提供されている方法および手法は一般的に、特に指示のない限り、当技術分野で周知の、ならびに本明細書に引用され、論じられている様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されている従来の手順に従って行われる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning:
A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)、およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992)を参照のこと。Borrebaeck (ed) Antibody Engineering, 2nd Edition Freeman and Company, NY,
1995;McCafferty et al. Antibody Engineering, A Practical Approach, IRL at Oxford Press, Oxford, England, 1996;およびPaul (1995) Antibody Engineering Protocols Humana Press, Towata, N.J., 1995;Paul (ed.),Fundamental Immunology,Raven Press, N.Y, 1993;Coligan (1991) Current Protocols
in Immunology Wiley/Greene, NY;Harlow and Lane (1989) Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Press, NY;Stites et al. (eds.) Basic and Clinical Immunology (4th ed.) Lange Medical Publications, Los
Altos, Calif.、およびその中に引用された参考文献;Coding Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2nd ed.) Academic Press, New York, N.Y.,
1986、およびKohler and Milstein Nature 256:495-497, 1975を含むいくつかの
基本テキストが標準的な抗体産生方法を記載している。本明細書に引用されている参考文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。酵素反応および濃縮/精製法もまた周知であり、当技術分野で一般に達成され、または本明細書に記載されているように製造者の仕様書に従って行われる。本明細書に記載されている分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学および製薬化学に関連して使用される用語、ならびにこの実験手順および手法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されている。標準的な手法は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、および送達、ならびに患者の処置に使用することができる。
A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)、およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992)を参照のこと。Borrebaeck (ed) Antibody Engineering, 2nd Edition Freeman and Company, NY,
1995;McCafferty et al. Antibody Engineering, A Practical Approach, IRL at Oxford Press, Oxford, England, 1996;およびPaul (1995) Antibody Engineering Protocols Humana Press, Towata, N.J., 1995;Paul (ed.),Fundamental Immunology,Raven Press, N.Y, 1993;Coligan (1991) Current Protocols
in Immunology Wiley/Greene, NY;Harlow and Lane (1989) Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Press, NY;Stites et al. (eds.) Basic and Clinical Immunology (4th ed.) Lange Medical Publications, Los
Altos, Calif.、およびその中に引用された参考文献;Coding Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2nd ed.) Academic Press, New York, N.Y.,
1986、およびKohler and Milstein Nature 256:495-497, 1975を含むいくつかの
基本テキストが標準的な抗体産生方法を記載している。本明細書に引用されている参考文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。酵素反応および濃縮/精製法もまた周知であり、当技術分野で一般に達成され、または本明細書に記載されているように製造者の仕様書に従って行われる。本明細書に記載されている分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学および製薬化学に関連して使用される用語、ならびにこの実験手順および手法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されている。標準的な手法は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、および送達、ならびに患者の処置に使用することができる。
本明細書に提供される見出しは、本開示の様々な態様を限定するものではなく、該態様は全体として本明細書を参照することによって理解することができる。
本明細書では文脈によって特に必要とされない限り、単数用語は複数形を含むものとし、複数用語は単数形を含むものとする。単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」および「その(the)」、ならびに任意の単語の単数使用は、明示的および明白に1つの指示対象に限定されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書では代替物(例えば、「または」)の使用は、代替物の一方もしくは両方またはその任意の組合せを意味すると解釈されることが理解される。
本明細書で使用される用語「および/または」は、他方の有無にかかわらず、指定された特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示を意味すると解釈されるべきである。例えば、用語「および/または」は、本明細書で「Aおよび/またはB」などの句で使用される場合、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単独)、および「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、用語「および/または」は、「A、B、および/またはC」などの句で使用される場合、以下の態様:A、B、およびC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単独);B(単独);ならびにC(単独)のそれぞれを包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」および「含有する(containing)」、ならびにそれらの文法的変形は、本明細書で使用される場合、リスト中の1つの項目または複数の項目が、置換され得るまたはリストされた項目に追加され得る他の項目を排除しないように、非限定的であることが意図される。態様が、語「含む(comprising)」と共に本明細書に記載される場合は常に、「からなる(consisting of)」および/または「~から本質的になる(consisting essentially of)」に関して記載されたその他の類似の態様も提供されることが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「約(about)」は、当業者によって決定される特定の値または組成の許容される誤差範囲内にある値または組成を指し、これは値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存することになる。例えば、「約(about)」または「およそ(approximately)」は、当技術分野の慣例により1標準偏差または1標準偏差を超える値以内を意味し得る。あるいは、「約(about)」または「約(approximately)」は、測定システムの限界に応じて最大10%(すなわち、±10%)またはそれよりも大きい範囲を意味し得る。例えば、約5mgは、4.5mg~5.5mgの間の任意の数を含み得る。さらに、特に生物システムまたはプロセスに関して、該用語は、値の1桁分までまたは5倍までを意味し得る。特定の値または組成が本開示で示される場合、特に明記されない限り、「約(about)」または「約(approximately)」の意味は、その特定の値または組成の許容される誤差範囲内にあると想定されるべきである。
本明細書で使用される用語「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」ならびに他の関連する用語は、互換的に使用され、アミノ酸のポリマーを指し、任意の特定の長さに限定されない。ポリペプチドは、天然および非天然アミノ酸を含んでもよい。ポリペプチドには、組換え形態または化学的に合成された形態が含まれる。ポリペプチドはまた、切断、例えば分泌シグナルペプチドによる切断、またはある特定のアミノ酸残基での非酵素的切断にまだ供されていない前駆体分子も含む。ポリペプチドは、切断を受けた成熟分子を含む。これらの用語は、天然および人工のタンパク質、タンパク質断片およびタンパク質配列のポリペプチドアナログ(ムテイン、バリアント、キメラタンパク質および融合タンパク質など)、ならびに翻訳後修飾タンパク質、または他の方法で共有結合的もしくは非共有結合的に修飾されたタンパク質を包含する。組換え手順を使用して調製された、CD38に結合する結合性タンパク質(例えば、抗CD38抗体またはその抗原結合性部分)のアミノ酸配列を含むポリペプチドが本明細書に記載される。
本明細書で使用される用語「核酸」、「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」ならびに他の関連する用語は、互換的に使用され、ヌクレオチドのポリマーを指し、任意の特定の長さに限定されない。核酸には、組換え形態および化学的に合成された形態が含まれる。核酸には、DNA分子(cDNAまたはゲノムDNA)、RNA分子(例えば、mRNA)、ヌクレオチドアナログ(例えば、ペプチド核酸および天然に存在しないヌクレオチドアナログ)を使用して生成されたDNAまたはRNAのアナログ、およびそれらのハイブリッドが含まれる。核酸分子は、一本鎖または二本鎖であってもよい。一実施形態では、本開示の核酸分子は、抗体、またはその断片もしくはscFv、誘導体、ムテイン、もしくはバリアントをコードする隣接するオープンリーディングフレームを含む。一実施形態では、核酸は、1つのタイプのポリヌクレオチド、または2つもしくはそれより多い異なるタイプのポリヌクレオチドの混合物を含む。抗体軽鎖、抗体重鎖、抗CD38抗体またはその抗原結合性部分をコードする核酸が本明細書に記載される。
用語「回収する」または「回収」または「回収すること」、および他の関連する用語は、宿主細胞培養培地からまたは宿主細胞溶解物からまたは宿主細胞膜から、タンパク質(例えば、抗体またはその抗原結合性部分)を得ることを指す。一実施形態では、タンパク質は、発現されたタンパク質の分泌を媒介する分泌シグナルペプチド配列に融合された組換えタンパク質として宿主細胞によって発現される。分泌されたタンパク質は、宿主細胞培地から回収され得る。一実施形態では、タンパク質は、分泌シグナルペプチド配列を欠く組換えタンパク質として宿主細胞によって発現され、宿主細胞溶解物から回収され得る。一実施形態では、タンパク質は、膜結合タンパク質として宿主細胞によって発現され、宿主細胞膜から発現されたタンパク質を放出するための界面活性剤を使用して回収され得る。一実施形態では、タンパク質を回収するのに使用される方法に関係なく、タンパク質は、回収されたタンパク質から細胞残屑を除去する手順に供され得る。例えば、回収されたタンパク質は、クロマトグラフィー、ゲル電気泳動および/または透析に供され得る。一実施形態では、クロマトグラフィーは、親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよび/またはシリカクロマトグラフィーを含む、任意の1つのまたは任意の組合せのまたは2つもしくはそれより多い手順を含む。一実施形態では、親和性クロマトグラフィーは、プロテインAまたはG(Staphylococcus aureus由来の細胞壁成分)を含む。
用語「単離された(isolated)」は、他の細胞物質を実質的に含まないタンパク質(例えば、抗体またはその抗原結合性部分)またはポリヌクレオチドを指す。タンパク質は、当技術分野で周知のタンパク質精製法を使用する単離によって、天然において付随する成分(または抗体を産生するのに使用される細胞発現系もしくは化学合成方法に付随する成分)を実質的に含まなくなるようにされ得る。用語単離されたは、一部の実施形態では、同じ種の他の分子を実質的に含まないタンパク質またはポリヌクレオチド、例えば、それぞれ異なるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する他のタンパク質またはポリヌクレオチドも指す。所望の分子の均一性の純度は、ゲル電気泳動などの低分解能方法およびHPLCまたは質量分光光度法などの高分解能方法を含む、当技術分野で周知の手法を使用してアッセイすることができる。一実施形態では、抗体軽鎖、抗体重鎖、抗CD38抗体のいずれかまたはその抗原結合性タンパク質が単離され得る。
本明細書で使用される「抗原結合性タンパク質」および関連する用語は、抗原に結合する部分、および必要に応じて、抗原結合性部分が、抗原への抗原結合性タンパク質の結合を促進するコンフォメーションをとることを可能にする足場部分またはフレームワーク部分を含むタンパク質を指す。抗原結合性タンパク質の例としては、抗体、抗体断片(例えば、抗体の抗原結合性部分)、抗体誘導体、および抗体アナログが挙げられる。抗原結合性タンパク質は、例えば、移植CDRまたはCDR誘導体を含む代替のタンパク質足場または人工足場を含んでもよい。そのような足場には、これらに限定されないが、例えば抗原結合性タンパク質の三次元構造を安定化するために導入された変異を含む抗体由来足場、および例えば生体適合性ポリマーを含む完全合成足場が含まれる。例えば、Korndorfer
et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1: 121-129;Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654を参照のこと。さらに、ペプチド抗体模倣体(「PAM」)だけでなく、フィブロネクチン(fibronection)成分を足場として利用する抗体模倣体に基づく足場も使用され得る。CD38に結合する抗原結合性タンパク質が本明細書に記載される。
et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1: 121-129;Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654を参照のこと。さらに、ペプチド抗体模倣体(「PAM」)だけでなく、フィブロネクチン(fibronection)成分を足場として利用する抗体模倣体に基づく足場も使用され得る。CD38に結合する抗原結合性タンパク質が本明細書に記載される。
抗原結合性タンパク質は、例えば、免疫グロブリンの構造を有してもよい。一実施形態では、「免疫グロブリン」は、2つの同一のポリペプチド鎖対から構成され、各対が一本の「軽」鎖(約25kDa)および一本の「重」鎖(約50~70kDa)を有する、四量体分子を指す。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約100~110個またはそれより多いアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を規定する。ヒト軽鎖は、カッパまたはラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンとして分類され、それぞれIgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEとして抗体のアイソタイプを規定する。軽鎖および重鎖内では、可変および定常領域は、約12個またはそれより多いアミノ酸の「J」領域によって連結され、重鎖は約10個またはそれより多いアミノ酸の「D」領域も含む。一般的に、Fundamental Immunology Ch. 7(Paul, W., ed.,2nd ed. Raven Press, N.Y.(1989))(あらゆる目的でその全体が参照により
組み込まれる)を参照のこと。各軽鎖/重鎖対の可変領域は、インタクトな免疫グロブリンが2つの抗原結合性部位を有するように抗体結合性部位を形成する。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、四量体免疫グロブリン分子とは異なるが、依然として1個の標的抗原に結合する、または2個もしくはそれより多い標的抗原に結合する構造を有する合成分子であってもよい。例えば、合成抗原結合性タンパク質は、抗体断片、1~6もしくはそれより多いポリペプチド鎖、ポリペプチドの非対称アセンブリー、または他の合成分子を含んでもよい。CD38に特異的に結合する免疫グロブリン様特性を有する抗原結合性タンパク質が本明細書に記載される。
組み込まれる)を参照のこと。各軽鎖/重鎖対の可変領域は、インタクトな免疫グロブリンが2つの抗原結合性部位を有するように抗体結合性部位を形成する。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、四量体免疫グロブリン分子とは異なるが、依然として1個の標的抗原に結合する、または2個もしくはそれより多い標的抗原に結合する構造を有する合成分子であってもよい。例えば、合成抗原結合性タンパク質は、抗体断片、1~6もしくはそれより多いポリペプチド鎖、ポリペプチドの非対称アセンブリー、または他の合成分子を含んでもよい。CD38に特異的に結合する免疫グロブリン様特性を有する抗原結合性タンパク質が本明細書に記載される。
免疫グロブリン鎖の可変領域は、相補性決定領域またはCDRとも呼ばれる3つの超可変領域によって連結された比較的保存されたフレームワーク領域(FR)の同じ一般構造を示す。N末端からC末端へ、軽鎖および重鎖は両方とも、ドメインFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4を含む。
1つまたは複数のCDRは、分子を抗原結合性タンパク質にするために共有結合的または非共有結合的に分子に組み込まれてもよい。抗原結合性タンパク質は、CDRをより大きなポリペプチド鎖の一部として組み込んでもよく、CDRを別のポリペプチド鎖に共有結合させてもよく、またはCDRを非共有結合的に組み込んでもよい。CDRにより、抗原結合性タンパク質は、目的の特定の抗原に特異的に結合できるようになる。
各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Sequences of Proteins of Immunological
Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH,
NIH Publication no. 91-3242,1991のKabatらの定義に従う。免疫グロブリン鎖の
アミノ酸に対する他のナンバリングシステムには、IMGT.RTM.(international ImMunoGeneTics information system;Lefranc et al, Dev. Comp. Immunol. 29:185-203; 2005)およびAHo(Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol. 309(3):657-670; 2001);Chothia
(Al-Lazikani et al., 1997 Journal of Molecular Biology 273:927-948;C
ontact(Maccallum et al., 1996 Journal of Molecular Biology 262:732-745、およびAho(Honegger and Pluckthun 2001 Journal of Molecular Biology 309:657-670が含まれる。
Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH,
NIH Publication no. 91-3242,1991のKabatらの定義に従う。免疫グロブリン鎖の
アミノ酸に対する他のナンバリングシステムには、IMGT.RTM.(international ImMunoGeneTics information system;Lefranc et al, Dev. Comp. Immunol. 29:185-203; 2005)およびAHo(Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol. 309(3):657-670; 2001);Chothia
(Al-Lazikani et al., 1997 Journal of Molecular Biology 273:927-948;C
ontact(Maccallum et al., 1996 Journal of Molecular Biology 262:732-745、およびAho(Honegger and Pluckthun 2001 Journal of Molecular Biology 309:657-670が含まれる。
本明細書で使用される「抗体(antibody)」および「抗体(antibodies)」ならびに関連する用語は、抗原に特異的に結合するインタクトな免疫グロブリンまたはその抗原結合性部分を指す。抗原結合性部分は、組換えDNA法またはインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的切断によって産生されてもよい。抗原結合性部分には、特に、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ドメイン抗体(dAb)、および相補性決定領域(CDR)断片、一本鎖抗体(scFv)、キメラ抗体、ダイアボディ(diabody)、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tetrabody)、およびポリペプチドに特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが含まれる。
抗体には、組換え的に産生された抗体および抗原結合性部分が含まれる。抗体には、非ヒト、キメラ、ヒト化および完全ヒト抗体が含まれる。抗体には、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性、三重特異性および高次の特異性)が含まれる。抗体には、四量体抗体、軽鎖単量体、重鎖単量体、軽鎖二量体、重鎖二量体が含まれる。抗体には、F(ab’)2断片、Fab’断片およびFab断片が含まれる。抗体には、単一ドメイン抗体、一価抗体、一本鎖抗体、一本鎖可変断片(scFv)、ラクダ化抗体(camelized antibody)、アフィボディ(affibody)、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、抗イディオタイプ抗体(抗Id)、ミニボディ(minibody)が含まれる。抗体には、モノクローナルおよびポリクローナル集団が含まれる。抗体軽鎖および重鎖を含む抗CD38抗体が本明細書に記載される。
本明細書で使用される「抗原結合性ドメイン」、「抗原結合性領域」、または「抗原結合性部位」および他の関連する用語は、抗原と相互作用し、抗原に対する抗原結合性タンパク質の特異性および親和性に寄与するアミノ酸残基(または他の部分)を含有する抗原結合性タンパク質の一部を指す。その抗原に特異的に結合する抗体に関して、これは、そのCDRドメインのうちの少なくとも1つの少なくとも一部を含むことになる。抗CD38抗体由来の抗原結合性ドメインが本明細書に記載される。
用語「特異的結合」、「特異的に結合する」または「特異的に結合すること」および他の関連する用語は、抗体または抗原結合性タンパク質または抗体断片の文脈において本明細書で使用される場合、他の分子または部分と比較して抗原への非共有結合的または共有結合的な優先的結合を指す(例えば、抗体は、他の利用可能な抗原と比較して特定の抗原に特異的に結合する)。一実施形態では、抗体が、10-5Mもしくはそれより少ない、または10-6Mもしくはそれより少ない、または10-7Mもしくはそれより少ない、または10-8Mもしくはそれより少ない、または10-9Mもしくはそれより少ない、または10-10Mもしくはそれより少ない解離定数KDで抗原に結合するならば、抗体は標的抗原に特異的に結合する。CD38を特異的に結合する抗Cd38抗体が本明細書に記載される。
一実施形態では、解離定数(KD)は、BIACORE表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイを使用して測定することができる。表面プラズモン共鳴は、例えばBIACOREシステム(GE HealthcareのBiacore Life Sciences部、Piscataway、NJ)を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによりリアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」および関連する用語は、抗原結合性タンパク質が(例えば、抗体またはその抗原結合性部分が)結合する抗原の一部を指す。エピトープは、抗原結合性タンパク質が結合する2個またはそれより多い抗原の一部を含んでもよい。エピトープは、1個の抗原または2個もしくはそれより多い抗原の非隣接部分を含んでもよい(例えば、抗原の一次配列では隣接しないが、抗原の三次および四次構造の文脈では、抗原結合性タンパク質が結合するのに互いに十分近いアミノ酸残基)。一般的に、抗体の可変領域、特にCDRは、エピトープと相互作用する。CD38ポリペプチド(抗原)のエピトープに結合する抗CD38抗体、およびその抗原結合性タンパク質が本明細書に記載される。
本明細書で使用される「抗体断片」、「抗体部分」、「抗体の抗原結合性断片」、または「抗体の抗原結合性部分」および他の関連する用語は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、これらに限定されないが、Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2;Fd;およびFv断片、ならびにdAb;ダイアボディ;直鎖状抗体;一本鎖抗体分子(例えばscFv);ポリペプチドに特異的抗原結合を付与するのに十分な抗体の少なくとも一部を含有するポリペプチドが挙げられる。抗体の抗原結合性部分は、組換えDNA法またはインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的切断によって産生されてもよい。抗原結合性部分には、特に、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ドメイン抗体(dAb)、および相補性決定領域(CDR)断片、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、および抗体断片に抗原結合性特性を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが含まれる。抗CD38抗体の抗原結合性断片が本明細書に記載される。
用語「Fab」、「Fab断片」および他の関連する用語は、可変軽鎖領域(VL)、定常軽鎖領域(CL)、可変重鎖領域(VH)、および第1の定常領域(CH1)を含む一価の断片を指す。Fabは、抗原に結合することができる。F(ab’)2断片は、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2個のFab’断片を含む二価の断片である。F(ab’)2は、抗原結合能を有する。Fd断片は、VHおよびCH1領域を含む。Fv断片は、VLおよびVH領域を含む。Fvは、抗原に結合することができる。dAb断片は、VHドメイン、VLドメイン、またはVHもしくはVLドメインの抗原結合性断片を有する(米国特許第6,846,634号および第6,696,245号;米国特許出願公開第2002/02512号、第2004/0202995号、第2004/0038291号、第2004/0009507号、第2003/0039958号;ならびにWard et al., Nature 341:544-546,1989)。抗CD38抗体由来の抗原結合
性部分を含むFab断片が本明細書に記載される。
性部分を含むFab断片が本明細書に記載される。
一本鎖抗体(scFv)は、VLおよびVH領域がリンカー(例えば、アミノ酸残基の合成配列)を介して連結されて、連続タンパク質鎖を形成する抗体である。好ましくはリンカーは、タンパク質鎖がそれ自体に折り重なり、一価抗原結合性部位を形成することを可能にするのに十分に長い(例えば、Bird et al., 1988, Science 242:423-26およびHuston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-83を参照のこ
と)。抗CD38抗体由来の抗原結合性部分を含む一本鎖抗体が本明細書に記載される。
と)。抗CD38抗体由来の抗原結合性部分を含む一本鎖抗体が本明細書に記載される。
ダイアボディは、2本のポリペプチド鎖を含む二価の抗体であり、各ポリペプチド鎖は、同じ鎖の2つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎ、故に各ドメインを別のポリペプチド鎖の相補性ドメインと対合させるリンカーによって連結されたVHおよびVLドメインを含む(例えば、Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48、およびPoljak et al., 1994, Structure 2:1121-23を参照のこと)。ダイアボディの2本のポリペプチド鎖が同一であるならば、それらの対合により生じるダイアボディは2つの同一の抗原結合性部位を有することになる。異なる配列を有するポリペプチド鎖は、2つの異なる抗原結合性部位を有するダイアボディを作製するのに使用することができる。同様に、トリボディ(tribody)およびテトラボディは、それぞれ3本および4本のポリペプチド鎖を含み、それぞれ同じであっても異なっていてもよい3つおよび4つの抗原結合性部位を形成する抗体である。ダイアボディ、トリボディ(tribody)およびテトラボディ構築物は、本明細書に記載されている抗CD38抗体のいずれか
由来の抗原結合性部分を使用して調製することができる。
由来の抗原結合性部分を使用して調製することができる。
用語「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する1つまたは複数の可変領域および定常領域を有する抗体を指す。一実施形態では、可変および定常ドメインの全てが、ヒト免疫グロブリン配列(例えば、完全ヒト抗体)に由来する。これらの抗体は様々な方法で調製することができ、組換え方法または、ヒト重鎖および/もしくは軽鎖コード遺伝子に由来する抗体を発現するように遺伝子改変されたマウスの目的の抗原を用いた免疫化を含め、その例が以下に記載されている。完全ヒト抗CD38抗体およびその抗原結合性タンパク質が本明細書に記載される。
「ヒト化」抗体は、ヒト被験体に投与される場合、非ヒト種抗体と比べて免疫応答を誘導する可能性が低い、および/またはより重度でない免疫応答をヒト化抗体が誘導するように、1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、および/または付加によって非ヒト種に由来する抗体の配列とは異なる配列を有する抗体を指す。一実施形態では、非ヒト種抗体の重鎖および/または軽鎖のフレームワークおよび定常ドメイン中のある特定のアミノ酸が、ヒト化抗体を産生するように変異を導入される。別の実施形態では、ヒト抗体由来の定常ドメインが非ヒト種の可変ドメインに融合される。別の実施形態では、ヒト被験体に投与される場合、非ヒト抗体の可能性のある免疫原性を低減するために、非ヒト抗体の1つまたは複数のCDR配列の1つまたは複数のアミノ酸残基が変更される。変更されたアミノ酸残基はいずれも、抗体のその抗原への免疫特異的結合に重要でなく、または抗原へのヒト化抗体の結合が抗原への非ヒト抗体の結合より著しく悪くならないように、行われるアミノ酸配列の変更は保存的変更である。ヒト化抗体の作製方法の例は、米国特許第6,054,297号、第5,886,152号および第5,877,293号に見出すことができる。
本明細書で使用される用語「キメラ抗体」および関連する用語は、第1の抗体由来の1つまたは複数の領域、および1つまたは複数の他の抗体由来の1つまたは複数の領域を含有する抗体を指す。一実施形態では、CDRの1つまたは複数はヒト抗体に由来する。別の実施形態では、CDRの全てがヒト抗体に由来する。別の実施形態では、1つより多いヒト抗体由来のCDRがキメラ抗体において混合され、マッチングされる。例えば、キメラ抗体は、第1のヒト抗体の軽鎖由来のCDR1と、第2のヒト抗体の軽鎖由来のCDR2およびCDR3と、第3の抗体からの重鎖由来のCDRとを含んでもよい。別の例では、CDRは、ヒトおよびマウス、またはヒトおよびウサギ、またはヒトおよびヤギなどの異なる種に由来する。当業者は、他の組合せが可能であることを理解するであろう。
さらに、フレームワーク領域は、同じ抗体のうちの1つ、ヒト抗体などの1つもしくは複数の異なる抗体、またはヒト化抗体に由来してもよい。キメラ抗体の1つの例では、重鎖および/または軽鎖の一部は、特定の種由来の抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一であり、相同であり、またはこれに由来するが、該鎖の残りの部分は、別の種由来の抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一であり、相同であり、またはこれに由来する。また、所望の生物活性(すなわち、標的抗原に特異的に結合する能力)を示すそのような抗体の断片も含まれる。キメラ抗体は、本明細書に記載されている抗CD38抗体の一部から調製することができる。
本明細書で使用される場合、用語「バリアント」ポリペプチドおよびポリペプチドの「バリアント」は、参照ポリペプチド配列と比較して、1つまたは複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列に挿入され、該配列から欠失されおよび/または該配列へと置換により導入されているアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。ポリペプチドバリアントには、融合タンパク質が含まれる。同様に、バリアントポリヌクレオチドは、別のポリヌクレオチド配列と比較して、1つまたは複数のヌクレオチドがヌクレオチド配列に挿入され、該配列から欠失されおよび/または該配列へと置換により導入されているヌクレオチド配列を含む。ポリヌクレオチドバリアントには、融合ポリヌクレオチドが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語ポリペプチドの「誘導体」は、例えば、ポリエチレングリコール、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)などの別の化学的部分へのコンジュゲーション、リン酸化、およびグリコシル化を例えば介して、化学的に改変されているポリペプチド(例えば、抗体)である。特に指示のない限り、用語「抗体」には、2本の完全長重鎖と2本の完全長軽鎖とを含む抗体に加えて、その誘導体、バリアント、断片、およびムテインが含まれ、その例が以下に記載される。
用語「Fc」または「Fc領域」は、本明細書で使用される場合、ヒンジ領域中またはその後で始まり、重鎖のC末端で終わる抗体重鎖定常領域の部分を指す。Fc領域は、CHおよびCH3領域の少なくとも一部を含み、ヒンジ領域の一部を含んでも含まなくてもよい。それぞれが半分のFc領域を有する2本のポリペプチド鎖は、二量体化して完全Fcドメインを形成することができる。Fcドメインは、Fc細胞表面受容体および免疫補体系の一部のタンパク質に結合することができる。Fcドメインは、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADP)、オプソニン化および/または細胞結合を含む、2つまたはそれより多い活性のいずれか1つまたは任意の組合せを含むエフェクター機能を示す。Fcドメインは、FcγRI(例えば、CD64)、FcγRII(例えば、CD32)および/またはFcγRIII(例えば、CD16a)を含むFc受容体に結合することができる。
用語「標識抗体」または関連する用語は、本明細書で使用される場合、非標識である、または検出のための検出可能な標識もしくは部分に連結された抗体およびその抗原結合性部分を指し、検出可能な標識または部分は、放射性、比色、抗原性、酵素性、検出可能なビーズ(磁気または高電子密度(例えば、金)ビーズなど)、ビオチン、ストレプトアビジンまたはプロテインAである。放射性核種、蛍光体(fluorescer)、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤およびリガンド(例えば、ビオチン、ハプテン)を含むがこれらに限定されない様々な標識が用いられ得る。本明細書に記載されている抗CD38抗体はいずれも、非標識であってもよく、または検出可能な標識もしくは部分に連結されてもよい。
本明細書で使用される「同一性パーセント」または「相同性パーセント」および関連する用語は、2つのポリペプチド配列間または2つのポリヌクレオチド配列間の類似性の定量的測定値を指す。2つのポリペプチド配列間の同一性パーセントは、2つのポリペプチド配列のアライメントを最適化するために導入する必要があり得るギャップの数、および各ギャップの長さを考慮した、2つのポリペプチド配列間で共有される、アライメントされた位置における同一のアミノ酸の数の関数である。同様の方法で、2つのポリヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、2つのポリヌクレオチド配列のアライメントを最適化するために導入する必要があり得るギャップの数、および各ギャップの長さを考慮した、2つのポリヌクレオチド配列間で共有される、アライメントされた位置における同一のヌクレオチドの数の関数である。2つのポリペプチド配列間、または2つのポリヌクレオチド配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを使用して達成することができる。例えば、2つのポリペプチド配列または2つのポリヌクレオチド配列の「同一性パーセント」または「相同性パーセント」は、デフォルトパラメータを使用するGAPコンピュータプログラム(GCG Wisconsin Package、version 10.3(Accelrys、San Diego、Calif.)の一部)を使用して配列を比較することによって決定されてもよい。テスト配列に関して「Yと少なくともX%の同一性を有する配列を含む」などの表現は、上記のように配列Yに対してアライメントされる場合、テスト配列が、Yの残基の少なくともX%と同一の残基を含むことを意味する。
一実施形態では、テスト抗体のアミノ酸配列は、本明細書に記載されている抗CD38抗体のいずれか、またはその抗原結合性タンパク質を構成する軽鎖および/または重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列のいずれかと類似し得るが、同一でなくてもよい。テスト抗体とポリペプチドとの間の類似性は、本明細書に記載されている抗CD38抗体のいずれか、またはその抗原結合性タンパク質を構成する軽鎖および/または重鎖ポリペプチドのいずれかに対して、少なくとも95%、または少なくとも96%同一、または少なくとも97%同一、または少なくとも98%同一、または少なくとも99%同一であってもよい。一実施形態では、類似のポリペプチドは、重鎖および/または軽鎖内にアミノ酸置換を含有してもよい。一実施形態では、アミノ酸置換は、1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含む。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、化学的特性(例えば、電荷または疎水性)が類似している側鎖(R基)を有する別のアミノ酸残基によって置換されているものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、実質的にタンパク質の機能特性を変更させることはない。2つまたはそれより多いアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、配列同一性パーセントまたは類似度は、置換の保存的性質を補正するために上方調整され得る。この調整を行う手段は当業者に周知である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Pearson(1994)Methods Mol. Biol. 24:307-331を参照の
こと。化学的特性が類似している側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、以下が挙げられる。(1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン;(2)脂肪族-ヒドロキシル側鎖:セリンおよびスレオニン;(3)アミド含有側鎖:アスパラギンおよびグルタミン;(4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン;(5)塩基性側鎖:リシン、アルギニン、およびヒスチジン;(6)酸性側鎖:アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに(7)硫黄含有側鎖はシステインおよびメチオニンである。
こと。化学的特性が類似している側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、以下が挙げられる。(1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン;(2)脂肪族-ヒドロキシル側鎖:セリンおよびスレオニン;(3)アミド含有側鎖:アスパラギンおよびグルタミン;(4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン;(5)塩基性側鎖:リシン、アルギニン、およびヒスチジン;(6)酸性側鎖:アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに(7)硫黄含有側鎖はシステインおよびメチオニンである。
抗体は、様々な抗原特異性を有する免疫グロブリンを含有する血清または血漿などの供給源から得ることができる。そのような抗体が親和性精製に供される場合、抗体は特定の抗原特異性を濃縮することができる。抗体のそのような濃縮された調製物は、通常、特定の抗原に対して特異的結合活性を有する約10%未満の抗体で作製されている。これらの調製物を数回の親和性精製に供すると、抗原に対して特異的結合活性を有する抗体の割合を増加させることができる。このようにして調製された抗体は、しばしば「単一特異性」であると言及される。単一特異性抗体調製物は、特定の抗原に対して特異的結合活性を有する約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、または99.9%の抗体で構成され得る。抗体は、下記のように組換え核酸技術を使用して産生されてもよい。
本明細書で使用される「ベクター」および関連する用語は、外来遺伝物質(例えば、核酸導入遺伝子)に作動可能に連結することができる核酸分子(例えば、DNAまたはRNA)を指す。ベクターは、外来遺伝物質を細胞(例えば、宿主細胞)に導入するビヒクルとして使用することができる。ベクターは、ベクターに導入遺伝子を挿入するための少なくとも1つの制限エンドヌクレアーゼ認識配列を含んでもよい。ベクターは、抗生物質耐性またはベクター-導入遺伝子構築物を含む宿主細胞の選択に役立つ選択可能な特徴を付与する少なくとも1つの遺伝子配列を含んでもよい。ベクターは、一本鎖または二本鎖核酸分子であってもよい。ベクターは、直鎖状または環状核酸分子であってもよい。ベクターの1つのタイプは「プラスミド」である。プラスミドは、導入遺伝子に連結することができ、宿主細胞中で複製し、導入遺伝子を転写および/または翻訳することができる、直鎖状または環状二本鎖染色体外DNA分子を指す。ウイルスベクターは、典型的には、導入遺伝子に連結することができるウイルスRNAまたはDNA骨格配列を含有する。ウイルス骨格配列は、感染を無効にするが宿主細胞ゲノムへのウイルス骨格および共連結導入遺伝子の挿入を保持するように修飾され得る。ウイルスベクターの例としては、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴、バキュロウイルス、パポバウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルスおよびエプスタインバーウイルスベクターが挙げられる。ある特定のベクターは、これらが導入される宿主細胞中で自律複製することができる(例えば、細菌複製起点を含む細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、これにより宿主ゲノムと一緒に複製される。
「発現ベクター」は、誘導性および/または構成的プロモーターならびにエンハンサーなどの、1つまたは複数の調節配列を含有することができるベクターの1つのタイプである。発現ベクターは、リボソーム結合部位および/またはポリアデニル化部位を含んでもよい。調節配列は、宿主細胞に形質導入される発現ベクターに連結された導入遺伝子の転写、または転写および翻訳を指示する。調節配列は、導入遺伝子の発現のレベル、タイミングおよび/または位置を制御することができる。調節配列は、例えば、導入遺伝子に対するその効果を直接発揮してもよく、または1つもしくは複数他の分子(例えば、調節配列および/または核酸に結合するポリペプチド)の作用を通じて発揮してもよい。調節配列は、ベクターの一部であってもよい。調節配列のさらなる例は、例えば、Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif.およびBaron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-3606に記載されている。発現ベクターは、本明細書に記載されている軽鎖、重鎖または抗CD38抗体のいずれかの少なくとも一部をコードする核酸を含み得る。
ベクターに含有された導入遺伝子配列の機能または発現を可能にするための導入遺伝子とベクターとの間の連結がある場合、導入遺伝子はベクターに「作動可能に連結され」ている。一実施形態では、調節配列が導入遺伝子の発現(例えば、発現のレベル、タイミング、または位置)に影響を与える場合、導入遺伝子は、調節配列に「作動可能に連結され」ている。
本明細書で使用される用語「トランスフェクトされた」もしくは「形質転換された」もしくは「形質導入された」または他の関連する用語は、外因性核酸(例えば、導入遺伝子)が宿主細胞に移入または導入されるプロセスを指す。「トランスフェクトされた」または「形質転換された」または「形質導入された」宿主細胞は、外因性核酸(導入遺伝子)をトランスフェクト、形質転換または形質導入したものである。宿主細胞には、初代被験体細胞およびその子孫が含まれる。本明細書に記載されている軽鎖、重鎖または抗CD38抗体のいずれかの少なくとも一部をコードする外因性核酸が、宿主細胞に導入されてもよい。本明細書に記載されている軽鎖、重鎖または抗CD38抗体のいずれかの少なくとも一部を含む発現ベクターが、宿主細胞に導入されてもよく、宿主細胞は、軽鎖、重鎖または抗CD38抗体の少なくとも一部を含むポリペプチドを発現し得る。
用語「宿主細胞」もしくは「宿主細胞の集団」または関連する用語は、本明細書で使用される場合、外来(外因性または導入遺伝子)核酸が導入されている細胞(またはその集団)を指す。外来核酸は、導入遺伝子に作動可能に連結された発現ベクターを含んでもよく、核酸、および/または外来核酸(導入遺伝子)によってコードされたポリペプチドを発現するのに宿主細胞が使用され得る。宿主細胞(またはその集団)は、培養細胞であってもよく、または被験体から抽出されてもよい。宿主細胞(またはその集団)には、継代数に関係なく初代被験体細胞およびその子孫が含まれる。子孫細胞は、親細胞と比べて同一の遺伝物質を含んでも含んでいなくてもよい。宿主細胞は、子孫細胞を包含する。一実施形態では、宿主細胞は、本明細書に開示されているように、抗体を発現させるための任意の方法で修飾、トランスフェクト、形質導入、形質転換、および/または操作されている任意の細胞(その子孫を含む)を説明する。1つの例では、宿主細胞(またはその集団)は、本明細書に記載されている所望の抗体、またはその抗原結合性部分をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを導入されてもよい。宿主細胞およびその集団は、宿主のゲノムに安定に組み込まれた発現ベクターを含んでもよく、または染色体外発現ベクターを含んでもよい。一実施形態では、宿主細胞およびその集団は、数回の細胞分裂後に存在する、または一時的に存在し、そして数回の細胞分裂後に消失する染色体外ベクターを含んでもよい。
宿主細胞は、原核生物、例えば、E.coliであってもよく、または真核生物、例えば、単細胞真核生物(例えば、酵母または他の真菌)、植物細胞(例えば、タバコまたはトマト植物細胞)、哺乳動物細胞(例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞、また昆虫細胞)もしくはハイブリドーマであってもよい。一実施形態では、宿主細胞に、所望の抗体をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターを導入してもよく、これにより、トランスフェクト/形質転換された宿主細胞による抗体の発現に適した条件下で培養されるトランスフェクト/形質転換された宿主細胞を生成し、必要に応じて、トランスフェクト/形質転換された宿主細胞から抗体を回収(例えば、宿主細胞溶解物からの回収)、または培養培地から回収してもよい。一実施形態では、宿主細胞は、CHO、BHK、NS0、SP2/0、およびYB2/0を含む非ヒト細胞を含む。一実施形態では、宿主細胞は、HEK293、HT-1080、Huh-7およびPER.C6を含むヒト細胞を含む。宿主細胞の例としては、サル腎臓細胞のCOS-7系(ATCC CRL 1651)(Gluzman et al., 1981, Cell 23:175を参照のこと)、L細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞もしくはその派生物、例えばVeggie CHOおよび血清不含有培地で増殖する関連する細胞系(Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31を参照のこと)もしくはDHFRが欠損しているCHO株DX-B11(Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-20を参照のこと)など、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞系、アフリカミドリザル腎臓細胞系CV1に由来するCV1/EBNA細胞系(ATCC CCL 70)(McMahan
et al., 1991, EMBO J. 10:2821を参照のこと)、ヒト胎児腎臓細胞、例えば293、293EBNAまたはMSR293など、ヒト上皮A431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換された霊長類細胞系、正常な二倍体細胞、一次組織のin vitro培養物に由来する細胞系、一次外植片、HL-60、U937、HaKまたはJurkat細胞が挙げられる。一実施形態では、宿主細胞には、Y0、NS0またはSp20などのリンパ球系細胞が含まれる。一実施形態では、宿主細胞は哺乳動物宿主細胞であるが、ヒト宿主細胞ではない。典型的には、宿主細胞は、ポリペプチドコード核酸を形質転換またはトランスフェクトされ得、次いで宿主細胞において発現され得る培養細胞である。句「トランスジェニック宿主細胞」または「組換え宿主細胞」は、発現されるべき核酸を形質転換またはトランスフェクトされている宿主細胞を表すのに使用され得る。宿主細胞はまた、核酸を含むものの、調節配列が核酸と作動可能に連結されるように宿主細胞に導入されない限り、所望のレベルの核酸を発現しない細胞であってもよい。用語宿主細胞は、特定の被験体細胞だけでなく、そのような細胞の子孫または潜在的子孫も指すことが理解される。ある特定の修飾が、例えば変異または環境的影響により後続世代で起こり得るので、そのような子孫は、親細胞と実際に同一でない場合があるが、本明細書で使用される用語の範囲内に依然として含まれる。
et al., 1991, EMBO J. 10:2821を参照のこと)、ヒト胎児腎臓細胞、例えば293、293EBNAまたはMSR293など、ヒト上皮A431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換された霊長類細胞系、正常な二倍体細胞、一次組織のin vitro培養物に由来する細胞系、一次外植片、HL-60、U937、HaKまたはJurkat細胞が挙げられる。一実施形態では、宿主細胞には、Y0、NS0またはSp20などのリンパ球系細胞が含まれる。一実施形態では、宿主細胞は哺乳動物宿主細胞であるが、ヒト宿主細胞ではない。典型的には、宿主細胞は、ポリペプチドコード核酸を形質転換またはトランスフェクトされ得、次いで宿主細胞において発現され得る培養細胞である。句「トランスジェニック宿主細胞」または「組換え宿主細胞」は、発現されるべき核酸を形質転換またはトランスフェクトされている宿主細胞を表すのに使用され得る。宿主細胞はまた、核酸を含むものの、調節配列が核酸と作動可能に連結されるように宿主細胞に導入されない限り、所望のレベルの核酸を発現しない細胞であってもよい。用語宿主細胞は、特定の被験体細胞だけでなく、そのような細胞の子孫または潜在的子孫も指すことが理解される。ある特定の修飾が、例えば変異または環境的影響により後続世代で起こり得るので、そのような子孫は、親細胞と実際に同一でない場合があるが、本明細書で使用される用語の範囲内に依然として含まれる。
本開示のポリペプチド(例えば、抗体および抗原結合性タンパク質)は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して産生され得る。1つの例では、ポリペプチドは、宿主細胞に導入され、発現を促進する条件下で宿主細胞によって発現される組換え発現ベクターに、ポリペプチドをコードする核酸配列(例えば、DNA)を挿入することによる組換え核酸方法によって産生される。
組換え核酸操作の一般的な手法は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 ed., 1989、またはF. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology(Green PublishingおよびWiley-Interscience: New York, 1987)および定期的更新版に記載されている。ポリペプチドをコードする核酸(例えば、DNA)は、哺乳動物、ウイルス、または昆虫遺伝子に由来する1つまたは複数の適切な転写または翻訳調節エレメントを有する発現ベクターに作動可能に連結される。そのような調節エレメントには、転写プロモーター、転写を制御するための必要に応じたオペレーター配列、適切なmRNAリボソーム結合部位をコードする配列、ならびに転写および翻訳の終結を制御する配列が含まれる。発現ベクターは、宿主細胞における複製能を付与する複製起点を含んでもよい。発現ベクターは、トランスジェニック宿主細胞(例えば、形質転換体)の認識を容易にするための選択を付与する遺伝子を含んでもよい。
組換えDNAは、タンパク質の精製に有用であり得る任意のタイプのタンパク質タグ配列もコードすることができる。タンパク質タグの例には、これらに限定されないが、ヒスチジンタグ、FLAGタグ、mycタグ、HAタグ、またはGSTタグが含まれる。細菌、真菌、酵母、および哺乳動物細胞宿主と使用するための妥当なクローニングおよび発現ベクターは、Cloning Vectors: A Laboratory Manual, (Elsevier, N.Y., 1985
)に見出すことができる。
)に見出すことができる。
発現ベクター構築物は、宿主細胞にとって妥当な方法を使用して宿主細胞に導入することができる。電気穿孔;塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、DEAE-デキストラン、または他の物質を用いるトランスフェクション;ウイルストランスフェクション;非ウイルストランスフェクション;微粒子銃;リポフェクション;および感染(例えば、ベクターが感染病原体である場合)を含むがこれらに限定されない、核酸を宿主細胞に導入するための様々な方法が、当技術分野で公知である。適切な宿主細胞には、原核生物、酵母、哺乳動物細胞、または細菌細胞が含まれる。
適切な細菌には、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、E.coliまたはBacillus spp.が含まれる。S.cerevisiaeなどの好ましくはSaccharomyces種由来の酵母も、ポリペプチドの産生に使用され得る。様々な哺乳動物または昆虫細胞培養系も、組換えタンパク質を発現させるのに用いられ得る。昆虫細胞における異種タンパク質の産生のためのバキュロウイルス系は、Luckow and Summers,(Bio/Technology, 6:47, 1988)によって概説されている。適切な哺乳動物宿主細胞
系の例としては、内皮細胞、COS-7サル腎臓細胞、CV-1、L細胞、C127、3T3、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、ヒト胎児腎臓細胞、HeLa、293、293T、およびBHK細胞系が挙げられる。精製ポリペプチドは、組換えタンパク質を発現させるのに適切な宿主/ベクター系を培養して調製される。多くの適用に関して、本明細書に開示されているポリペプチドの小さいサイズの多くが、発現の好ましい方法としてE.coliで発現することになる。タンパク質は、次いで培養培地または細胞抽出物から精製される。軽鎖、重鎖もしくは抗CD38抗体、またはその抗原結合性タンパク質はいずれも、トランスジェニック宿主細胞によって発現され得る。
系の例としては、内皮細胞、COS-7サル腎臓細胞、CV-1、L細胞、C127、3T3、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、ヒト胎児腎臓細胞、HeLa、293、293T、およびBHK細胞系が挙げられる。精製ポリペプチドは、組換えタンパク質を発現させるのに適切な宿主/ベクター系を培養して調製される。多くの適用に関して、本明細書に開示されているポリペプチドの小さいサイズの多くが、発現の好ましい方法としてE.coliで発現することになる。タンパク質は、次いで培養培地または細胞抽出物から精製される。軽鎖、重鎖もしくは抗CD38抗体、またはその抗原結合性タンパク質はいずれも、トランスジェニック宿主細胞によって発現され得る。
本明細書に開示されている抗体および抗原結合性タンパク質はまた、細胞翻訳系を使用して産生することもできる。そのような目的のために、ポリペプチドをコードする核酸は、mRNAを産生するためのin vitro転写を可能にする、および利用される特定の無細胞系(哺乳動物もしくは酵母無細胞翻訳系などの真核生物無細胞翻訳系、または細菌無細胞翻訳系などの原核生物無細胞翻訳系)でのmRNAの無細胞翻訳を可能にするように修飾されなければならない。
本明細書に開示されている様々なポリペプチドのいずれかをコードする核酸は、化学的に合成されてもよい。コドン使用頻度は、細胞における発現を改善するように選択され得る。そのようなコドン使用頻度は、選択される細胞タイプに依存することになる。特殊化されたコドン使用頻度パターンが、E.coliおよび他の細菌、ならびに哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞および昆虫細胞に関して開発されている。例えば、Mayfield et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003 100(2):438-42;Sinclair et al. Protein Expr. Purif. 2002(1):96-105;Connell N D. Curr. Opin. Biotechnol.
2001 12(5):446-9;Makrides et al. Microbiol. Rev. 1996 60(3):512-38;およびSharp et al. Yeast. 1991 7(7):657-78を参照のこと。
2001 12(5):446-9;Makrides et al. Microbiol. Rev. 1996 60(3):512-38;およびSharp et al. Yeast. 1991 7(7):657-78を参照のこと。
本明細書に記載されている抗体および抗原結合性タンパク質はまた、化学合成によって(例えば、Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.に記載されている方法によって)産生することもできる。
タンパク質に対する修飾も、化学合成によってもたらされ得る。
タンパク質に対する修飾も、化学合成によってもたらされ得る。
本明細書に記載されている抗体および抗原結合性タンパク質は、タンパク質化学の分野で一般的に公知のタンパク質の単離/精製方法によって精製することができる。非限定的な例としては、抽出、再結晶、塩析(例えば、硫酸アンモニウムまたは硫酸ナトリウムを用いた)、遠心分離、透析、限外濾過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、ゲル浸透クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、電気泳動、向流分配またはこれらの任意の組合せが含まれる。精製後、ポリペプチドは、濾過および透析を含むがこれらに限定されない当技術分野に公知の様々な方法のいずれかによって、異なる緩衝液に交換および/または濃縮され得る。
本明細書に記載されている精製された抗体および抗原結合性タンパク質は、好ましくは少なくとも65%純粋、少なくとも75%純粋、少なくとも85%純粋、より好ましくは少なくとも95%純粋、および最も好ましくは少なくとも98%純粋である。純度の正確な数値とは関係なく、ポリペプチドは、医薬製品としての使用のために十分に純粋である。本明細書に記載されている軽鎖、重鎖もしくは抗CD38抗体、またはその抗原結合性タンパク質はいずれも、トランスジェニック宿主細胞によって発現され、次いで当技術分野に公知の任意の方法を使用して、約65~98%の純度または高レベルの純度まで精製され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書における抗体および抗原結合性タンパク質は、翻訳後修飾をさらに含んでもよい。例示的な翻訳後タンパク質修飾には、リン酸化、アセチル化、メチル化、ADP-リボシル化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、SUMO化、ビオチン化またはポリペプチド側鎖もしくは疎水性基の付加が含まれる。結果として、修飾されたポリペプチドは、脂質、多糖または単糖、およびリン酸塩などの非アミノ酸エレメントを含有することができる。グリコシル化の好ましい形態は、1つまたは複数のシアル酸部分をポリペプチドにコンジュゲートするシアリル化である。シアル酸部分は、溶解度および血清半減期を改善するが、タンパク質の免疫原性の可能性も低減する。Raju et al. Biochemistry. 2001 31; 40(30):8868-76を参照のこと。
一実施形態では、本明細書に記載されている抗体および抗原結合性タンパク質は、可溶性ポリペプチドになるように修飾されてもよく、これは、非タンパク質性ポリマーに抗体および抗原結合性タンパク質を連結することを含む。一実施形態では、非タンパク質性ポリマーは、米国特許第4,640,835号;第4,496,689号;第4,301,144号;第4,670,417号;第4,791,192号または第4,179,337号に記載されているようにポリエチレングリコール(「PEG」)、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンを含む。
PEGは、市販されている水溶性ポリマーであり、または当技術分野で周知の方法(Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161)に従って、エチレングリコールの開環重合によって調製することができる。用語「PEG」は、サイズまたはPEGの末端の修飾に関係なく任意のポリエチレングリコール分子を包含するのに広く使用され、式:X-O(CH2CH2O)n-CH2CH2OH(1)(ここで、nは20~2300であり、XはHまたは末端修飾、例えば、C1~4アルキルである)によって表すことができる。一実施形態では、PEGは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシで終結する(すなわち、XはHまたはCH3である(「メトキシPEG」))。PEGは、結合反応に必要な化学基をさらに含有してもよく;これは、分子の化学合成から生じ;または、分子の一部の最適な距離のためのスペーサーである。さらに、そのようなPEGは、一緒に連結された1つまたは複数のPEG側鎖からなってもよい。1つより多いPEG鎖を有するPEGは、多分岐型(multiarmed)または分枝型(branched)PEGと呼ばれる。分枝型PEGは、例えば、グリセロール、ペンタエリスリトール(pentaerythriol)、およびソルビトールを含む様々なポリオールにポリエチレンオキシドを付加して調製することができる。例えば、4アーム分枝型PEGは、ペンタエリスリトールおよびエチレンオキシドから調製することができる。分枝型PEGは、例えば、EP-A0473084および米国特許第5,932,462号に記載されている。PEGの1つの形態は、リシンの一級アミノ基を介して連結された2つのPEG側鎖(PEG2)を含む(Monfardini et al., Bioconjugate
Chem. 6(1995) 62-69)。
Chem. 6(1995) 62-69)。
PEG修飾ポリペプチドの血清クリアランス速度は、非修飾抗体および抗原結合性タンパク質結合ポリペプチドのクリアランス速度と比較して、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、またはさらには90%モジュレート(例えば、増加または減少)され得る。PEG修飾抗体および抗原結合性タンパク質は、非修飾ポリペプチドの半減期と比較して増大した半減期(t1/2)を有し得る。PEG修飾ポリペプチドの半減期は、非修飾抗体および抗原結合性タンパク質の半減期と比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、400%または500%、またはさらには1000%増大され得る。一部の実施形態では、タンパク質半減期は、緩衝食塩溶液または血清などのin vitroで決定される。他の実施形態では、タンパク質半減期は、動物の血清または他の体液中のタンパク質の半減期などのin
vivo半減期である。
vivo半減期である。
本開示は、本明細書に記載されている軽鎖、重鎖もしくは抗CD38抗体のいずれか、またはその抗原結合性タンパク質を、薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含む治療組成物を提供する。賦形剤は、担体、安定剤および賦形剤を包含する。薬学的に許容される賦形剤の賦形剤には、例えば不活性希釈剤または充填剤(例えば、スクロースおよびソルビトール)、滑沢剤、流動促進剤、および抗接着剤(antiadhesive)(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク)が含まれる。追加の例としては、緩衝剤、安定化剤、保存料、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤および等張化剤が挙げられる。
治療組成物およびそれを調製するための方法は当技術分野で周知であり、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(20th ed., ed. A. R. Gennaro A R., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.)
に見出される。治療組成物は、非経口投与用に製剤化されてもよく、例えば、賦形剤、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレン(hydrogenated napthalene)を含有することができる。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、本明細書に記載されている抗体(またはその抗原結合性タンパク質)の放出を制御するのに使用することができる。ナノ粒子製剤(例えば、生分解性ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、リポソーム)は、抗体(またはその抗原結合性タンパク質)の体内分布を制御するのに使用することができる。他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入系、およびリポソームが含まれる。製剤中の抗体(またはその抗原結合性タンパク質)の濃度は、投与される薬物の投与量、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて異なる。
に見出される。治療組成物は、非経口投与用に製剤化されてもよく、例えば、賦形剤、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレン(hydrogenated napthalene)を含有することができる。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、本明細書に記載されている抗体(またはその抗原結合性タンパク質)の放出を制御するのに使用することができる。ナノ粒子製剤(例えば、生分解性ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、リポソーム)は、抗体(またはその抗原結合性タンパク質)の体内分布を制御するのに使用することができる。他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入系、およびリポソームが含まれる。製剤中の抗体(またはその抗原結合性タンパク質)の濃度は、投与される薬物の投与量、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて異なる。
抗CD38抗体(またはその抗原結合性部分)はいずれも、医薬品業界で一般に使用されている非毒性の酸付加塩または金属錯体などの薬学的に許容される塩として投与されてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸;タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸;および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸が挙げられる。金属錯体には、亜鉛、鉄などが含まれる。1つの例では、抗体(またはその抗原結合性部分)は、熱安定性を高める酢酸ナトリウムの存在下で製剤化される。
抗CD38抗体(またはその抗原結合性部分)はいずれも、経口使用のために製剤化されてもよく、これには非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が含まれる。経口使用のための製剤はまた、チュアブル錠として、または活性成分が不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとしても提供され得る。
用語「被験体」は、本明細書で使用される場合、脊椎動物、哺乳動物および非哺乳動物を含むヒトおよび非ヒト動物を指す。一実施形態では、被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、サル、類人猿、マウス(murine)(例えば、マウス(mice)およびラット)、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、オオカミ、カエルまたは魚類であってもよい。
用語「投与すること」、「投与された」および文法的変形は、当業者に公知の様々な方法および送達系のいずれかを使用して、被験体に薬剤を物理的に導入することを指す。本明細書に開示されている製剤の例示的な投与経路としては、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路が挙げられる。句「非経口投与」は、本明細書で使用される場合、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにin vivo電気穿孔が含まれる。一部の実施形態では、製剤は、非経口経路以外の経路を介して、例えば経口的に投与される。他の非経口経路以外の経路には、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所投与経路が含まれる。投与はまた、例えば、1回、複数回、および/または1回もしくは複数の長期間にわたって行うこともできる。本明細書に記載されている抗CD38抗体(またはその抗原結合性タンパク質)はいずれも、当技術分野に公知の方法および送達経路を使用して被験体に投与することができる。
用語「有効量」、「治療有効量」もしくは「有効用量」または関連する用語は、互換的に使用されてもよく、被験体に投与された場合、腫瘍またはがん抗原発現に関連する疾患または障害の測定可能な改善または予防をもたらすのに十分な抗体または抗原結合性タンパク質(例えば、本明細書に記載されている抗CD38抗体のいずれかまたはその抗原結合性タンパク質)の量を指す。本明細書に示されている抗体の治療有効量は、単独でまたは組み合わせて使用される場合、抗体および組合せの相対的活性(例えば、細胞増殖の阻害における)に応じて、ならびに処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢および性別、被験体における疾患状態の重症度、投与様式などに応じて異なり、当業者によって容易に決定され得る。
一実施形態では、治療有効量は、処置される被験体および処置される障害のある特定の態様に依存し、公知の手法を使用して当業者によって確認され得る。一般に、ポリペプチドは、1日あたり約0.01g/kg~約50mg/kg、好ましくは1日あたり0.01mg/kg~約30mg/kg、最も好ましくは1日あたり0.1mg/kg~約20mg/kgで投与される。ポリペプチドは、毎日(例えば、毎日1、2、3回、または4回)、または好ましくはより少ない頻度(例えば、毎週、2週間ごと、3週間ごと、毎月、または四半期ごと)で投与され得る。さらに、当技術分野で公知の通り、年齢ならびに体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時期、薬物相互作用、および疾患の重症度に対する調整が必要な場合がある。
本開示は、CD38の発現に関連する疾患を有する被験体を処置するための方法を提供する。疾患は、腫瘍関連抗原を発現するがんまたは腫瘍細胞を含む。一実施形態では、がんまたは腫瘍には、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、頭頚部がん、膀胱がん、皮膚がん、結腸直腸がん、肛門がん、直腸がん、膵臓がん、肺がん(非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む)、平滑筋腫、脳がん、神経膠腫、神経膠芽腫、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、胃がん、結腸がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、外陰がん、喉頭がん、膣がん、骨がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、口腔がん、中咽頭がん、喉頭がん、下咽頭(hypolarynx)がん、唾液腺がん、尿管がん、尿道がん、陰茎がんおよび精巣がんが含まれる。
一実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫およびB細胞リンパ腫を含む血液がんを含む。血液がんには、多発性骨髄腫(MM)、バーキットリンパ腫(BL)を含む非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性Bリンパ球性白血病(B-CLL)、全身性エリテマトーデス(SLE)、急性BおよびTリンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫(HL)、形質細胞性骨髄腫、前駆B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫、形質細胞腫、巨細胞骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンスジョーンズ骨髄腫、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ増殖性障害、免疫調節性障害、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性または免疫細胞関連アミロイドーシス、および意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症が含まれる。
抗CD38抗体は、2016年4月8日に出願された米国特許出願第15/094,384号(その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。本明細書では「親」および/または「野生型」抗体と呼ばれるこの抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する親野生型重鎖と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する親野生型軽鎖とを含む。
本開示は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する親野生型重鎖と、配列番号3の変異体アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含むバリアント抗体を提供する。一部の実施形態では、本開示は、軽鎖の変異体アミノ酸配列が、望ましい軽鎖と望ましくない軽鎖の混合物を含有する軽鎖の不均一な集団の生成を低減または排除する、バリアント配列軽鎖またはバリアント配列軽鎖を含む抗原結合性タンパク質を調製する方法を提供する。対照的に、親野生型軽鎖の調製物の作製は、高レベルの不均一性を有する抗体軽鎖の集団をもたらす。
組換え抗体重鎖および軽鎖は、宿主細胞細胞質での前駆体抗体鎖の発現および宿主細胞膜を横切るトランスロケーションを可能にするために、N末端に分泌シグナルペプチドを含むようにしばしば設計される。トランスロケーションする前駆体抗体鎖は、宿主細胞によって発現されるシグナルペプチドペプチダーゼ酵素によって分泌シグナルペプチドにおいて部位特異的切断を受け、成熟抗体鎖をもたらす。分泌シグナルペプチド中の特異的な部位で切断されている前駆体抗体鎖から成熟抗体鎖の均一な集団を生成して、同じ長さおよび配列を有し、同じN末端およびC末端を含む成熟抗体鎖の集団を得ることが望ましい。しかし、組換え抗体鎖の産生は、異なる鎖長および配列、ならびに異なるN末端および/またはC末端を有する不均一な集団をしばしば生成する。不均一性の1つの供給源は、可変部位での分泌シグナルペプチドまたは抗体鎖のN末端領域の切断から生じ、鎖の短縮および伸長を引き起こす。切断不均一性はまた、分泌シグナルペプチド中および付近で、例えばアスパラギン酸、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニンまたはアスパラギンなどのある特定のアミノ酸で、ペプチド結合の非酵素的分解から生じることも公知である。切断不均一性をもたらすメカニズムに関係なく、不正確な切断は、抗体鎖集団不均一性を引き起こす。切断不均一性は、抗体のその標的抗原への結合を低減する可能性がある。一部の場合では、切断不均一性は抗体鎖の電荷を変化させ、抗体pI(等電点)値の望ましくない変更をもたらし、これにより、発現された抗体鎖の集団における電荷不均一性をもたらす。概して、切断不均一性は、抗体の有効性を低減させ、保管寿命を低減させる可能性があり、均一な製品を一貫して生産することを困難にし、抗体鎖を生物生産にあまり望ましくないまたは適さないようにする可能性がある。
本開示は、宿主細胞発現中に生じる切断不均一性を低減し、これにより軽鎖集団不均一性を低減するように設計される変異アミノ酸配列を有するバリアント抗体軽鎖を提供する。抗体軽鎖は、切断不均一性を低減するために、分泌シグナルペプチドに隣接するそのN末端近くに変異を導入されたアミノ酸配列を含む。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載されている抗体軽鎖のアミノ酸変異は、酵素および/または非酵素的切断事象による切断不均一性を低減すると想定される。
抗体軽鎖の不均一な集団は、望ましい軽鎖と望ましくない軽鎖との混合物を含む。望ましい軽鎖は、正しい長さ、正しいN末端およびC末端アミノ酸残基を有し、配列番号3と100%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、望ましい鎖は、鎖集団における複数または大多数の種である。望ましくない軽鎖は、正しくない長さ(例えば、より長いまたはより短い)、正しくないN末端および/もしくはC末端アミノ酸残基を有し、ならびに/または配列番号3と100%同一でないアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
以下の考察では、増加、減少、および低減が、配列番号2と比較して表される。一部の実施形態では、軽鎖配列変異は、望ましい軽鎖のパーセンテージを増加させ、および望ましくない軽鎖のパーセンテージを減少させる、またはさらには排除することによって、軽鎖の不均一な集団の生成を低減する。
一部の実施形態では、軽鎖配列変異は、軽鎖の調製物中(例えば、軽鎖の集団中)の望ましくない軽鎖のパーセンテージを、約10~30%、または約30~50%、または約50~70%、または約70~90%、または約90~95%、または約95~99%またはそれより高いレベルだけ低減させる。
一部の実施形態では、軽鎖配列変異は、軽鎖の調製物中(例えば、軽鎖の集団中)の望ましい軽鎖のパーセンテージを、約10~30%、または約30~50%、または約50~70%、または約70~90%、または約90~95%、または約95~99%またはそれより高いレベルだけ増加させる。
一実施形態では、軽鎖配列変異は、N末端近くに2個の点変異を含み、具体的には2位のアラニンがセリンと置き換えられ、3位のグリシンがバリンと置き換えられる(配列番号3の2位および3位を参照のこと)。軽鎖配列変異は、変異体軽鎖の調製物が正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有する約98~100%の望ましい軽鎖を含有し、100%の配列を有するように、望ましい軽鎖のパーセンテージを増加させる(図2AおよびB)。
一実施形態では、軽鎖配列変異は、N末端近くに2個の点変異を有する配列番号2のアミノ酸配列を含み、具体的には2位のアラニンがセリンと置き換えられ、3位のグリシンがアラニンと置き換えられる。一実施形態では、変異体軽鎖のN末端は、アミノ酸配列QSALT(配列番号6)を含有する。軽鎖配列変異は、変異体軽鎖の調製物が正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有する約98~100%の望ましい軽鎖を含有し、100%の配列を有するように、望ましい軽鎖のパーセンテージを増加させる(表2)。
本明細書に記載されている軽鎖変異体配列は、切断不均一性の低減を提供することができ、抗体軽鎖の産生および収量を改善する。抗体軽鎖に作動可能に連結される分泌シグナルペプチドのタイプおよび/または配列は重要ではない。
対照的に、親野生型軽鎖(配列番号2)は、望ましくない軽鎖と望ましい軽鎖の不均一な混合物を生じさせる。親野生型軽鎖の調製物は、35~65%もの軽鎖が望ましくない短縮軽鎖である、高いパーセンテージの短縮軽鎖を生成し得る(表2ならびに図2AおよびBを参照のこと)。例えば、親野生型軽鎖の調製物は、約10~30%、または約30~50%、または約50~70%、または約70~90%、または約90~95%、または約95~99%またはそれより高いレベルの望ましくない短縮軽鎖型を含有し得る。
本開示は、配列番号3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体軽鎖の変異体アミノ酸配列に作動可能に連結された分泌シグナルペプチドのアミノ酸配列を含む前駆体ポリペプチドを発現する宿主細胞を提供する。一実施形態では、分泌シグナルペプチドは、小胞体、分泌小胞および/または細胞外空間への前駆体ポリペプチドの移動を指示する。一実施形態では、分泌シグナルペプチドは、宿主細胞からの前駆体ポリペプチドの分泌を媒介する。一実施形態では、分泌シグナルペプチドは、分泌シグナルペプチドの特異的な部位(例えば、所望の切断部位)で酵素的切断の基質として機能して、前駆体ポリペプチドより短い成熟ポリペプチドをもたらす。一実施形態では、切断事象は、正しい長さを有し、および新たなN末端を有する抗体軽鎖をもたらし、配列番号3のアミノ酸配列と100%同一であるアミノ酸配列を含む。変異抗体軽鎖は、重鎖と集合して、その標的抗原CD38に結合する免疫グロブリンを生成し得る。
本開示は、CD38抗原に特異的に結合する抗原結合性タンパク質を形成するように重鎖と集合した変異軽鎖、および該抗原結合性タンパク質をコードする核酸、該核酸を含むベクター、該ベクターを含む宿主細胞、ならびにその使用方法を提供する。
抗体重鎖および軽鎖の宿主細胞発現は、バリアント抗体および親野生型抗体を含む抗体の集団の調製物を作製するのに使用することができる。
宿主細胞は、野生型配列を有する親野生型重鎖を発現することができる。親野生型重鎖の調製物は、約85~99%またはそれより高いレベルの望ましい重鎖配列(例えば、低レベルの重鎖不均一性)を含有し得る。宿主細胞は、野生型配列を有する親野生型配列軽鎖を発現することができる。親野生型軽鎖の調製物は、約40~55%またはそれより高いレベルの望ましくない軽鎖配列(例えば、高レベルの軽鎖不均一性)を含有し得る。
宿主細胞は、野生型配列を有する親野生型重鎖を発現することができる。親野生型重鎖の調製物は、約85~99%またはそれより高いレベルの望ましい重鎖配列(例えば、低レベルの重鎖不均一性)を含有し得る。宿主細胞は、変異体配列を有するバリアント配列軽鎖を発現することができる。バリアント配列軽鎖の調製物は、親野生型軽鎖の調製物と比べて軽鎖不均一性のレベルが低減した、約85~99%またはそれより高いレベルの望ましい軽鎖配列を含有し得る。
本開示は、CD38ポリペプチドに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体を提供する。一実施形態では、抗CD38抗体は、配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性、または少なくとも96%の配列同一性、または少なくとも97%の配列同一性、または少なくとも98%の配列同一性、または少なくとも99%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む;および抗CD38抗体は、配列番号3のアミノ酸配列に対して95%の配列同一性、または少なくとも96%の配列同一性、または少なくとも97%の配列同一性、または少なくとも98%の配列同一性、または少なくとも99%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、抗CD38抗体は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラス抗体を含む。一実施形態では、抗CD38抗体は、IgG1またはIgG4クラス抗体を含む。
一実施形態では、抗CD38抗体、またはその断片は、10-6Mもしくはそれより少ない、10-7Mもしくはそれより少ない、10-8Mもしくはそれより少ない、10-9Mもしくはそれより少ない、または10-10Mもしくはそれより少ない結合親和性(KD)でCD38標的抗原のエピトープに結合する抗原結合性部分を含む(表3を参照のこと)。一実施形態では、CD38抗原は、細胞表面CD38抗原または可溶性CD38抗原を含む。一実施形態では、CD38抗原は、細胞表面CD38抗原の細胞外部分を含む。一実施形態では、CD38抗原は、ヒトまたは非ヒトCD38抗原を含む。一実施形態では、CD38抗原は、ヒトまたは非ヒト細胞によって発現される。一実施形態では、抗CD38抗体は、ヒトB細胞によって発現される、またはヒト多発性骨髄腫細胞によって発現されるヒトCD38に結合する。一実施形態では、抗CD38抗体間、またはその断片間の結合は、表面プラズモン共鳴、フローサイトメトリーおよび/またはELISAを使用して検出および測定することができる。
本開示は、ヒト由来のCD38のエピトープに結合する、またはマウス、ラット、ヤギ、ウサギ、ハムスターおよび/もしくはサル(例えば、カニクイザル)などの非ヒト動物のいずれか1つもしくは任意の組合せ由来のCD38のエピトープ(例えば、相同抗原)と結合することができる(例えば、交差反応性)抗CD38抗体を提供する。一実施形態では、抗CD38抗体は、10-5Mもしくはそれより少ない、または10-6Mもしくはそれより少ない、または10-7Mもしくはそれより少ない、または10-8Mもしくはそれより少ない、または10-9Mもしくはそれより少ない、または10-10Mもしくはそれより少ない結合親和性KDでマウスCD38に結合する。一実施形態では、抗CD38抗体は、10-5Mもしくはそれより少ない、または10-6Mもしくはそれより少ない、または10-7Mもしくはそれより少ない、または10-8Mもしくはそれより少ない、または10-9Mもしくはそれより少ない、または10-10Mもしくはそれより少ない結合親和性KDでカニクイザルCD38に結合する。
本開示は、抗体が重鎖と軽鎖の両方を含み、重鎖/軽鎖可変領域アミノ酸配列が、アミノ酸配列セット配列番号1および3に対して少なくとも95%の配列同一性、または少なくとも96%の配列同一性、または少なくとも97%の配列同一性、または少なくとも98%の配列同一性、または少なくとも99%の配列同一性を有する、CD38に結合する完全ヒト抗体を提供する。
本開示は、重鎖由来の重鎖可変領域と軽鎖由来の可変領域とを含む、Fab完全ヒト抗体断片を提供する。重鎖由来の可変領域の配列は、配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも95%同一、または少なくとも96%同一、または少なくとも97%同一、または少なくとも98%同一、または少なくとも99%同一である。軽鎖由来の可変領域の配列は、配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも95%同一、または少なくとも96%同一、または少なくとも97%同一、または少なくとも98%同一、または少なくとも99%同一である。
本開示は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖/軽鎖可変領域アミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列セット:配列番号1および3のいずれかと少なくとも95%同一、または少なくとも96%同一、または少なくとも97%同一、または少なくとも98%同一、または少なくとも99%同一である、Fab完全ヒト抗体断片を提供する。
本開示は、完全ヒト重鎖由来の可変領域および完全ヒト軽鎖由来の可変領域を有するポリペプチド鎖と、必要に応じて、可変重鎖領域および可変軽鎖領域を連結するリンカーとを含み、可変重鎖領域が、配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性、または少なくとも96%の配列同一性、または少なくとも97%の配列同一性、または少なくとも98%の配列同一性、または少なくとも99%の配列同一性を含む、一本鎖完全ヒト抗体を提供する。可変軽鎖領域は、配列番号3のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性、または少なくとも96%の配列同一性、または少なくとも97%の配列同一性、または少なくとも98%の配列同一性、または少なくとも99%の配列同一性を含む。
本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有するポリペプチド鎖を含み、重鎖/軽鎖可変領域アミノ酸配列セットが、以下のアミノ酸配列セット:配列番号1および3のいずれかと少なくとも95%同一、または少なくとも96%同一、または少なくとも97%同一、または少なくとも98%同一、または少なくとも99%同一である、一本鎖完全ヒト抗体を提供する。
本開示は、薬学的に許容される賦形剤との混合物中に、本明細書に記載されている抗CD38抗体のいずれか、またはその抗原結合性タンパク質を含む治療組成物を提供する。賦形剤は、担体および安定剤を包含する。一実施形態では、治療組成物は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖/軽鎖可変領域アミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列セット:配列番号1および3のいずれかと少なくとも95%同一、または少なくとも96%同一、または少なくとも97%同一、または少なくとも98%同一、または少なくとも99%同一である、抗CD38抗体またはその抗原結合性断片を含む。
本開示は、CD38発現に関連する疾患を有する被験体を処置するための方法であって、本明細書に記載されている完全ヒト抗CD38抗体のいずれか、本明細書に記載されているFab完全ヒト抗CD38抗体のいずれか、および本明細書に記載されている一本鎖ヒト抗CD38抗体のいずれかからなる群より選択される、抗CD38抗体またはその抗原結合性断片を含む治療組成物の有効量を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、CD38発現に関連する疾患は、白血病、リンパ腫、骨髄腫またはB細胞リンパ腫を含む血液がんである。一実施形態では、血液がんには、多発性骨髄腫(MM)、バーキットリンパ腫(BL)を含む非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性Bリンパ球性白血病(B-CLL)、全身性エリテマトーデス(SLE)、急性BおよびTリンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫(HL)、形質細胞性骨髄腫、前駆B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫、形質細胞腫、巨細胞骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンスジョーンズ骨髄腫、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ増殖性障害、免疫調節性障害、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性または免疫細胞関連アミロイドーシス、および意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症が含まれる。
配列表:
表1:
以下の実施例は、例示的であることを意図し、および本開示の実施形態をさらに理解するのに使用されてもよく、本教示の範囲を多少なりとも限定すると解釈されるべきではない。
(実施例1:CD38-A2抗体の変異体軽鎖の合成)
CD38-A2 SV変異体抗体の軽鎖をコードする合成コドン最適化DNA断片を得た。断片は、コードされたN末端近くに2個の点変異を含有し、具体的には2位のアラニンがセリンと置き換えられ、3位のグリシンがバリンと置き換えられた。標準的な制限酵素消化およびライゲーションを使用して、軽鎖をコードする断片をLonza pXC-17.4ベクターにインフレームで挿入し、野生型CD38-A2重鎖をコードする異なる断片をLonza pXC-18.4ベクターにインフレームで挿入した(Lonza
GS System from Lonza,Basel,Switzerland)。標準的な酵素消化およびライゲーションを使用して、pXC-17.4およびpXC18.4ベクターを単一ベクターに融合させ、得られた融合ベクターをE.coli宿主細胞に導入した。
GS System from Lonza,Basel,Switzerland)。標準的な酵素消化およびライゲーションを使用して、pXC-17.4およびpXC18.4ベクターを単一ベクターに融合させ、得られた融合ベクターをE.coli宿主細胞に導入した。
(実施例2:抗CD38抗体由来の変異体軽鎖の液体クロマトグラフィー質量分光光度分析)
還元LC-MS分析を行って、CD38-A2野生型(WT)およびCD38-A2 SVバリアント抗体を比較した。簡単には、16μLの抗体試料(20μg)を4μL 5×Rapid PNGアーゼ緩衝液(カタログ:P0710S;NEB)と混合し、80℃で5分間インキュベートしてジスルフィド結合を還元し、タンパク質を変性させた。0.5μLのRapid PNGアーゼF(カタログ:P0710S;NEB)を次いで添加して、N-グリカンを50℃で15分間遊離させた。5マイクログラムの試料をWaters LC-ESI-MSシステムに注入した。
2.1×150mm BEH 300Å 1.7μm C4カラムを備えるACQUITY UPLC(登録商標)Systemを還元抗体鎖の分離に使用し、カラム温度は80℃であった。12分勾配(25~40%アセトニトリル/0.1%ギ酸、流量0.4mL/分)で抗体をカラムから溶出した。
Waters Xevo G2 TOF MS Systemを、陽イオン、400~4000m/zの範囲の検出による感度モードで実施した。ソースパラメータは以下の通りであった:キャピラリー電圧、3.10kV;サンプリングコーン電圧、40.0V;抽出コーン電圧、3.0V;ソース温度、125℃;脱溶媒和温度、350℃;コーンガス流:10L/時;脱溶媒和ガス流、500L/時。タンパク質ピークを、MassLynx MaxEnt1機能によって以下のパラメータに従ってデコンボリューションした:出力分解能、1.0Da/チャネル;出力質量範囲、還元抗体について20,000~70,000Da;ハーフハイト(half height)での均一ガウス幅、0.75Da;最小強度比、左および右について33%;最大反復数、12。
CD38A2 WTおよびSVバリアントの分子量を、LC-ESI-MSによって測定し、タンパク質IDを確認した。WTおよびSV重鎖分子量は両方とも、理論上の質量とよく一致した。その一方で、N末端軽鎖からの2個のアミノ酸の短縮が、全野生型軽鎖の最大約50%で見出された。SV変異体のLCは、検出可能な短縮を全く示さなかった。
還元CE-SDSを、テスト試料でAgilent Bioanalyzer 2100を使用して製造指示に従って実施した。比率約1:1の2つの軽鎖集団を、CD38-A2野生型の還元CE-SDSで検出した。CD38-A2 SV変異体は、還元CE-SDSで1種類の軽鎖のみを示した。結果は、野生型は軽鎖短縮を受けるというLC-MS分析からの知見と一致している。
質量分析および還元CE-SDS結果は、CD38-A2野生型軽鎖の集団のおよそ50%が短縮された分子であることを示す。
結論として、LC-MSおよびCE-SDS分析によれば、N末端軽鎖短縮がCD38-A2野生型で生じたが、CD38-A2 SVバリアントについては検出できなかった。結果を表2ならびに図1AおよびBならびに2AおよびBにまとめる。軽鎖の2番目および3番目のアミノ酸が、それぞれセリンおよびアラニンであったCD38 A2-SAバリアントについての結果も示す。
表2:
(実施例3:親抗体CD38 A2およびバリアント抗体CD38 A2 SVの比較結合試験)
親抗体CD38 A2およびバリアント抗体CD38 A2 SVの結合動態を、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して測定した。親またはバリアント抗体とhisタグ付きCD38タンパク質との間の動的相互作用を、Biacore T200表面プラズモン共鳴(GE Healthcare)を使用して25℃で測定した。抗ヒト断片結晶性領域(Fc領域)抗体を、標準的なNヒドロキシスクシンイミド/Nエチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(NHS/EDC)カップリング方法を使用して、およそ8000レゾナンスユニット(RU)になるようにCM5センサーチップに固定化した。CD38 A2親抗体またはCD38 A2 SVバリアント抗体(2μg/mL)を、流量10μL/分で60秒間捕捉した。組換えヒトhisタグCD38タンパク質を、0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05%v/v Surfactant P20(HBS EP+)の泳動緩衝液で連続希釈した。全ての測定は、流量30μL/分によりHBS-EP+緩衝液で行った。定常状態親和性モデルを使用して親和性を得た。CD38 A2親抗体およびCD38 A2 SVバリアント抗体のセンサーグラムをそれぞれ図3AおよびBに示し、それらの対応する結合動態を以下の表3に列挙する。
表3:
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、CD38に結合する抗原結合性タンパク質であって、前記重鎖可変領域が配列番号1の配列を含み、前記軽鎖が配列番号3の配列を含む、抗原結合性タンパク質。
(項目2)
配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む、IgGクラスの完全ヒト抗体または抗体Fab断片。
(項目3)
完全ヒト抗体である、項目2に記載の完全ヒト抗体または抗体Fab断片。
(項目4)
Fab断片である、項目2に記載の完全ヒト抗体または抗体Fab断片。
(項目5)
配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む完全ヒト一本鎖抗体である、項目1に記載の抗原結合性タンパク質。
(項目6)
薬学的に許容される賦形剤と、項目1から5のいずれか一項に記載の完全ヒト抗体またはFab断片とを含む医薬組成物。
(項目7)
配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体軽鎖をコードする核酸。
(項目8)
配列番号1のアミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸をさらに含む、項目7に記載の核酸。
(項目9)
項目1から5のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸。
(項目10)
項目7または項目9に記載の核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現ベクター。
(項目11)
配列番号1のアミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸をさらに含む、項目10に記載の発現ベクター。
(項目12)
項目10に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目13)
項目11に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目14)
完全ヒト抗体軽鎖を調製するための方法であって、前記抗体軽鎖を発現するのに適した条件下で、項目10または11に記載の宿主細胞の集団を培養するステップを含む、方法。
(項目15)
発現された前記抗体軽鎖を前記宿主細胞から回収するステップをさらに含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有し、配列番号3の軽鎖可変ドメインに対して100%の配列同一性を有する回収され、発現された前記抗体軽鎖のパーセンテージが90~100%であり、および/または回収され、発現された前記抗体軽鎖の均一性が90~100%である、項目15に記載の方法。
(項目17)
完全ヒト抗体軽鎖を調製するための方法であって、前記抗体軽鎖を発現するのに適した条件下で、項目13に記載の宿主細胞の集団を培養するステップを含む、方法。
(項目18)
発現された前記抗体軽鎖および重鎖を前記宿主細胞から回収するステップをさらに含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有し、配列番号3の軽鎖可変ドメインに対して100%の配列同一性を有する、回収され、発現された前記抗体軽鎖のパーセンテージが90~100%である、項目18に記載の方法。
(項目1)
重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、CD38に結合する抗原結合性タンパク質であって、前記重鎖可変領域が配列番号1の配列を含み、前記軽鎖が配列番号3の配列を含む、抗原結合性タンパク質。
(項目2)
配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む、IgGクラスの完全ヒト抗体または抗体Fab断片。
(項目3)
完全ヒト抗体である、項目2に記載の完全ヒト抗体または抗体Fab断片。
(項目4)
Fab断片である、項目2に記載の完全ヒト抗体または抗体Fab断片。
(項目5)
配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む重鎖と、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む完全ヒト一本鎖抗体である、項目1に記載の抗原結合性タンパク質。
(項目6)
薬学的に許容される賦形剤と、項目1から5のいずれか一項に記載の完全ヒト抗体またはFab断片とを含む医薬組成物。
(項目7)
配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体軽鎖をコードする核酸。
(項目8)
配列番号1のアミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸をさらに含む、項目7に記載の核酸。
(項目9)
項目1から5のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸。
(項目10)
項目7または項目9に記載の核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現ベクター。
(項目11)
配列番号1のアミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする核酸をさらに含む、項目10に記載の発現ベクター。
(項目12)
項目10に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目13)
項目11に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目14)
完全ヒト抗体軽鎖を調製するための方法であって、前記抗体軽鎖を発現するのに適した条件下で、項目10または11に記載の宿主細胞の集団を培養するステップを含む、方法。
(項目15)
発現された前記抗体軽鎖を前記宿主細胞から回収するステップをさらに含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有し、配列番号3の軽鎖可変ドメインに対して100%の配列同一性を有する回収され、発現された前記抗体軽鎖のパーセンテージが90~100%であり、および/または回収され、発現された前記抗体軽鎖の均一性が90~100%である、項目15に記載の方法。
(項目17)
完全ヒト抗体軽鎖を調製するための方法であって、前記抗体軽鎖を発現するのに適した条件下で、項目13に記載の宿主細胞の集団を培養するステップを含む、方法。
(項目18)
発現された前記抗体軽鎖および重鎖を前記宿主細胞から回収するステップをさらに含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
正しい長さ、正しいN末端アミノ酸を有し、配列番号3の軽鎖可変ドメインに対して100%の配列同一性を有する、回収され、発現された前記抗体軽鎖のパーセンテージが90~100%である、項目18に記載の方法。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862687695P | 2018-06-20 | 2018-06-20 | |
US62/687,695 | 2018-06-20 | ||
JP2020570561A JP2021528067A (ja) | 2018-06-20 | 2019-03-08 | Cd38に結合するバリアント抗体 |
PCT/US2019/021417 WO2019245616A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-03-08 | Variant antibody that binds cd38 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020570561A Division JP2021528067A (ja) | 2018-06-20 | 2019-03-08 | Cd38に結合するバリアント抗体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024036508A true JP2024036508A (ja) | 2024-03-15 |
Family
ID=68984328
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020570561A Pending JP2021528067A (ja) | 2018-06-20 | 2019-03-08 | Cd38に結合するバリアント抗体 |
JP2024015704A Pending JP2024036508A (ja) | 2018-06-20 | 2024-02-05 | Cd38に結合するバリアント抗体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020570561A Pending JP2021528067A (ja) | 2018-06-20 | 2019-03-08 | Cd38に結合するバリアント抗体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210130484A1 (ja) |
EP (1) | EP3810655A4 (ja) |
JP (2) | JP2021528067A (ja) |
KR (1) | KR20210022684A (ja) |
CN (1) | CN112313250A (ja) |
AU (1) | AU2019288972A1 (ja) |
CA (1) | CA3103114A1 (ja) |
MX (1) | MX2020014265A (ja) |
SG (1) | SG11202012133TA (ja) |
WO (1) | WO2019245616A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3947465A4 (en) * | 2019-03-29 | 2023-01-04 | Sorrento Therapeutics, Inc. | ANTIBODIES MANIPULATED VARIANTS BINDING TO CD38 |
TW202134280A (zh) | 2019-12-05 | 2021-09-16 | 美商索倫多醫療公司 | 包含抗cd47抗體與腫瘤靶向抗體之組合物及方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006301446B2 (en) * | 2005-10-12 | 2012-06-07 | Morphosys Ag | Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human CD38 |
AU2012212297B2 (en) * | 2011-01-31 | 2016-03-17 | Northwestern University | Injectable thermoresponsive polyelectrolytes |
US10085651B2 (en) * | 2012-03-15 | 2018-10-02 | The Penn State Research Foundation | Methods for predicting and treating necrotizing enterocolitis in neonates |
EP3280443B1 (en) * | 2015-04-08 | 2022-08-24 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody therapeutics that bind cd38 |
WO2017072310A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Medimmune Limited | Prevention of n-terminal truncation in igg light chains |
CA3067311A1 (en) * | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Cd38 antibody drug conjugate |
KR20200076732A (ko) * | 2017-11-03 | 2020-06-29 | 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | Cd38-지시된 키메라 항원 수용체 작제물 |
CA3092993A1 (en) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Dimeric antigen receptors (dar) |
EP3947465A4 (en) * | 2019-03-29 | 2023-01-04 | Sorrento Therapeutics, Inc. | ANTIBODIES MANIPULATED VARIANTS BINDING TO CD38 |
-
2019
- 2019-03-08 EP EP19822721.7A patent/EP3810655A4/en active Pending
- 2019-03-08 AU AU2019288972A patent/AU2019288972A1/en active Pending
- 2019-03-08 SG SG11202012133TA patent/SG11202012133TA/en unknown
- 2019-03-08 KR KR1020217001742A patent/KR20210022684A/ko active Search and Examination
- 2019-03-08 MX MX2020014265A patent/MX2020014265A/es unknown
- 2019-03-08 JP JP2020570561A patent/JP2021528067A/ja active Pending
- 2019-03-08 CA CA3103114A patent/CA3103114A1/en active Pending
- 2019-03-08 WO PCT/US2019/021417 patent/WO2019245616A1/en unknown
- 2019-03-08 CN CN201980041123.0A patent/CN112313250A/zh active Pending
-
2020
- 2020-12-18 US US17/127,766 patent/US20210130484A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-05 JP JP2024015704A patent/JP2024036508A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019288972A1 (en) | 2021-02-04 |
US20210130484A1 (en) | 2021-05-06 |
EP3810655A4 (en) | 2022-03-16 |
WO2019245616A9 (en) | 2020-12-24 |
EP3810655A1 (en) | 2021-04-28 |
CA3103114A1 (en) | 2019-12-26 |
SG11202012133TA (en) | 2021-01-28 |
KR20210022684A (ko) | 2021-03-03 |
CN112313250A (zh) | 2021-02-02 |
WO2019245616A1 (en) | 2019-12-26 |
MX2020014265A (es) | 2021-05-27 |
JP2021528067A (ja) | 2021-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210388097A1 (en) | Antigen Binding Proteins that Bind BCMA | |
JP2024036508A (ja) | Cd38に結合するバリアント抗体 | |
KR20210134321A (ko) | 항-클라우딘 18 항체 및 이의 이용 방법 | |
US20220144966A1 (en) | Engineered Variant Antibodies that Bind CD38 | |
JP2024513239A (ja) | Ror1に結合する抗原結合タンパク質 | |
US20230235059A1 (en) | Anti-pd1 antibodies and uses thereof | |
CN111788229A (zh) | Csf1r结合剂 | |
TW202112813A (zh) | 對lif具有專一性的結合分子及其用途 | |
WO2023150724A2 (en) | Antigen binding proteins that bind b7-h3 | |
KR20220164548A (ko) | Lag3에 결합하는 조작된 항체 | |
EP4069286A2 (en) | Compositions and methods comprising an anti-cd47 antibody in combination with a tumor targeting antibody |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240205 |