CN111788229A - Csf1r结合剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供了与集落刺激因子1受体(CSF1R)特异性结合的抗体分子以及相关核酸分子、载体和宿主细胞。本文还提供了此类抗体分子的医学用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年11月22日提交的英国专利申请第1819045.4号、于2018年6月21日提交的英国专利申请第1810226.9号和于2018年2月28日提交的英国专利申请第1803226.8号的权益，这些英国专利申请中的每一个英国专利申请的公开内容特此通过引用整体并入。
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技术领域
本发明涉及与CSF1R(也被称为集落刺激因子1受体、C-FMS、CD115、CSF-1R、CSFR、FIM2、FMS、HDLS、M-CSF-R)特异性结合的抗体分子及其医学用途。
背景技术
CSF1R是作为免疫球蛋白超家族的成员并且主要在单核谱系的细胞(尤其是巨噬细胞)上表达的细胞表面受体。CSF1R与两种已知的配体CSF1(也被称为M-CSF)和IL-34结合。这些配体与CSF1R的相互作用在单核吞噬细胞(如巨噬细胞和单核细胞)的成熟、存活、增殖和分化中起直接作用。
虽然CSF1R信号传导在非疾病状态中的作用对于单核细胞调节很重要，但其还是肿瘤细胞募集并维持免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的关键机制。实际上，已经显示CSF1R在若干种癌症中的TAM中高度表达。在早期和转移性癌症中，包含巨噬细胞和嗜中性粒细胞的肿瘤内CSF1R+细胞的存在与低存活率相关。因此，拮抗性抗CSF1R mAb有可能充当癌症和免疫性疾病环境中的免疫治疗剂，并可以扩大目前确立的疗法的有效性。
大多数目前经批准的抗体治疗剂均源自经过免疫的啮齿动物。通过将鼠CDR“移植”到人v基因骨架序列中，那些抗体中的许多抗体已经经历了被称为“人源化”的过程(参见Nelson等人,2010,《自然综述：药物发现(Nat Rev Drug Discov)》9:767-774)。此过程通常不准确，并且导致所得抗体的靶结合亲和力降低。为了恢复原始抗体的结合亲和力，通常在所移植v结构域的可变结构域骨架的关键位置处引入鼠残基(也被称为“回复突变”)。
尽管已经显示与具有完全鼠v结构域的抗体相比，通过CDR移植和回复突变进行人源化的抗体在临床上诱导的免疫应答率较低，但使用这种基本移植方法进行人源化的抗体仍具有显著的临床开发风险，因为在所移植CDR环中仍然具有潜在的物理不稳定性和免疫原性基序。如CSF1R抑制剂等靶向抗原呈递免疫细胞上的受体并且药理作用是刺激免疫应答的抗体有高风险引起抗药物抗体应答。患者的这些抗药物抗体应答可能会缩短药物在临床使用期间的半衰期并且降低药物在临床使用期间的效力和安全性。由于蛋白质免疫原性的动物测试通常无法预测人的免疫应答，因此针对治疗用途的抗体工程集中于使经过纯化的蛋白质中的预测的人T细胞表位含量、非人种系氨基酸含量和聚集潜力最小化。
因此，理想的人源化激动性抗CSF1R抗体在v结构域中具有尽可能多的与充分表征的人种系序列的骨架和CDR两者中存在的残基相同的残基。Townsend等人,(2015；《美国国家科学院院刊(PNAS)》112:15354-15359)描述了一种用于产生抗体的方法，其中将源自大鼠、兔和小鼠抗体的CDR移植到优选的人骨架中，然后对所述CDR进行被称为“增强型二元取代(Augmented Binary Substitution)”的人种系化方法。尽管所述方法证明了原始抗体互补位中的基本可塑性，但是即使研究者具有高度准确的抗体-抗原共晶体结构数据，也仍然无法可靠地预测任何给定抗体的CDR环中的哪些单独的残基可以转换成人种系，以及以什么组合进行转换。此外，Townsend等人的研究未解决人种系中在去除开发风险基序可能有益的位置处存在的残基之外加入诱变。这是使所述过程本质上效率低下的技术限制，从而需要对起始抗体序列进行修饰的额外阶段。另外，目前无法准确预测单独的v结构域的蛋白质序列的远端位置中或者甚至配偶体v结构域上的什么修饰可以有助于在维持抗原结合亲和力和特异性的同时去除风险基序。
因此，CDR种系化和开发质量优化是一个复杂的多因素问题，因为应优选地维持或改善分子的多种功能性质，在这种情况下包含：靶结合特异性、CSF1R/CSF1信号传导拮抗作用、与来自人测试物种和动物测试物种(例如，食蟹猴(cynomolgus monkey)，也被称为食蟹猕猴(crab-eating macaque)，即，食蟹猴(Macaca fascicularis)和/或恒河猴(Rhesusmonkey)，即，普通猕猴(Macaca mulatta))两者的CSF1R的亲和力应当尽可能类似，以有助于进行高度准确的临床前安全测试，v结构域生物物理稳定性和/或IgG表达产量对于制造目的应当是最佳的。抗体工程化研究已经表明，关键CDR中甚至单一残基位置的突变都可能对所有这些期望的分子性质具有显著负面影响。
WO2011/140249A2描述了一种被称为“0301”的拮抗性鼠抗CSF1R IgG分子，并且还描述了0301的人源化形式的制备。0301的那些人源化形式是使用经典人源化技术产生的，即，通过将Kabat定义的鼠CDR移植到人重链和轻链骨架序列中，其中人骨架残基中的一些人骨架残基可能被回复突变为对应定位的0301鼠残基。由于上述原因，WO2011/140249A2中描述的0301的这种人源化形式并不理想。
发明内容
本发明提供了多种抗CSF1R抗体及其医学用途。
根据本发明的一个方面，提供了一种抗体分子或其抗原结合部分，所述抗体分子与人CSF1R并且任选地还与食蟹猴CSF1R特异性结合，其中所述抗体分子或抗原结合部分包括具有以下的重链可变区：
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的HCDR1：G-Y/G-T-F-T/S-D/S-N/A/S/H/Y-Y/A-M/I-I/S(SEQ ID NO:13)；
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的HCDR2：M或M的保守取代-G-D/G-I-N/I-P-Y/I-N/F-G-G/T-T/A-T/N-F/Y-N/A-Q-K-F-Q/K-G(SEQ ID NO:14)；以及
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的HCDR3：E或E的保守替代(如D)-D/G/H/S/T/P/V/N/I/Y-P/T/N/E/L/A/D/S-Y/K/R/M/P-F/D/S/T/E/W/M/Y/L/Q/K/G/A/I-S/E/G/R-N/E/Q/G/H/M-L/H/S/Y-Y/W-V-M-D-Y(SEQ ID NO:15)。
在本发明的各方面中，所述抗体分子或抗原结合部分的所述HCDR1可以不包含序列GYTFTDNYMI(SEQ ID NO:16；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体HCDR1)、DINPYNGGTTFNQKFKG(SEQ ID NO:17；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体HCDR2)，和/或所述抗体分子或抗原结合部分的HCDR3可以不包含序列ESPYFSNLYVMDY(SEQID NO:18；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体HCDR3)。
所述抗体分子或抗原结合部分可以进一步包括具有以下的轻链可变区：
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的LCDR1：R-A-S-Q-S-V-S/D/E-Y-D/E/Q-G-D/E-N-Y-L-N/A(SEQ ID NO:19)；
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的LCDR2：A/D-A-S-N/D-L/R-E/A-T(SEQ ID NO:20)；以及
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的LCDR3：Q/H/N-L/Q-S-N/S-E/Q/N-D/W-L-L/S-T(SEQ ID NO:21)。
在本发明的各方面中，所述抗体分子或抗原结合部分的LCDR1可以不包含序列KASQSVDYDGDNYMN(SEQ ID NO:22；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体LCDR1)，和/或所述抗体分子或抗原结合部分的LCDR2可以不包含序列AASNLES(SEQ ID NO:23；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体LCDR2)，和/或所述抗体分子或抗原结合部分的LCDR3可以不包含序列HLSNEDLST(SEQ ID NO:24；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体LCDR3)。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(b)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2、EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(c)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；或者
(d)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNLAT(SEQ ID NO:43)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
VH区氨基酸序列包括：
(a)SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:57或SEQ ID NO:41的HCDR1；
(b)SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:42的HCDR2；以及
(c)SEQ ID NO:33的HCDR3；并且
VL区氨基酸序列包括：
(a')SEQ ID NO:37或SEQ ID NO:40的LCDR1；
(b')SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:60或SEQ ID NO:43的LCDR2；以及
(c')SEQ ID NO:39的LCDR3。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:352或由其组成，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:351或由其组成；
(b)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:354或由其组成，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:353或由其组成；
(c)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:356或由其组成，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:355或由其组成；或者
(d)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:358或由其组成，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:357或由其组成。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，所述VH区包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述VL区包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中
(a)所述HCDR1包括氨基酸序列G-X1-T-F-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1是Y或G，X2是T或S，X3是D或S，X4是N、A、S、H或Y，X5是Y或A，X6是M或I，并且X7是I或S(SEQ ID NO:25)；
(b)所述HCDR2包括氨基酸序列X1-G-X2-I-X3-P-X4-X5-G-X6-X7-X8-X9-X10-Q-K-F-X11-G，其中X1是M或M的保守取代，X2是D或G，X3是N或I，X4是Y或I，X5是N或F，X6是G或T，X7是T或A，X8是T或N，X9是F或Y，X10是N或A，并且X11是Q或K(SEQ ID NO:26)；
(c)所述HCDR3包括氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-V-M-D-Y，其中X1是E或E的保守取代，X2是D、G、H、S、T、P、V、N、I或Y，X3是P、T、N、E、L、A、D或S，X4是Y、K、R、M或P，X5是F、D、S、T、E、W、M、Y、L、Q、K、G、A或I，X6是S、E、G或R，X7是N、E、Q、G、H或M，X8是L、H、S或Y，并且X9是Y或W(SEQ ID NO:27)；
(d)所述LCDR1包括氨基酸序列R-A-S-Q-S-V-X1-Y-X2-G-X3-N-Y-L-X4，其中X1是S、D或E，X2是D、E或Q，X3是D或E，并且X4是N或A(SEQ ID NO:28)；
(e)所述LCDR2包括氨基酸序列X1-A-S-X2-X3-X4-T，其中X1是A或D，X2是D或N，X3是L或R，并且X4是E或A(SEQ ID NO:29)；并且
(f)所述LCDR3包括氨基酸序列X1-X2-S-X3-X4-X5-L-X6-T，其中X1是Q、H或N，X2是L或Q，X3是N或S，X4是E、Q或N，X5是D或W，并且X6是L或S(SEQ ID NO:30)。
在一些方面中，本发明提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYQGENYLA(SEQ ID NO:34)的LCDR1、DASNRAT(SEQ ID NO:35)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(b)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(c)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(d)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNLAT(SEQ ID NO:43)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(e)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGANFAQKFQG(SEQ ID NO:44)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(f)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(g)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGDNYLN(SEQ ID NO:45)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(h)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYII(SEQ ID NO:46)的HCDR1、MGDINPYNGGATYAQKFQG(SEQ ID NO:47)的HCDR2和EPPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:48)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYEGDNYLN(SEQ ID NO:49)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(i)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGATYNQKFQG(SEQ ID NO:51)的HCDR2和EPPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:48)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYEGENYLN(SEQ ID NO:52)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(j)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGENYLN(SEQ ID NO:53)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(k)VH区氨基酸序列包括GYTFTSNYII(SEQ ID NO:54)的HCDR1、MGDINPYNGGTNYAQKFQG(SEQ ID NO:55)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGENYLN(SEQ ID NO:53)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSSEDLLT(SEQ ID NO:56)的LCDR3；
(l)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(m)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(n)VH区氨基酸序列包括GYTFSSSYMI(SEQ ID NO:58)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(o)VH区氨基酸序列包括GYTFSSHYMI(SEQ ID NO:59)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(p)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(q)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(r)VH区氨基酸序列包括GYTFSSSYMI(SEQ ID NO:58)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；或者
(s)VH区氨基酸序列包括GYTFSSHYMI(SEQ ID NO:59)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3。
本文进一步提供一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8；并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12。
本文另外提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(b)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(c)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(d)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(e)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(f)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(g)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(h)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(i)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(j)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(k)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(l)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(m)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(n)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(o)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(p)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(q)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(r)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(s)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(t)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(u)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(v)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(w)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(x)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(y)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(z)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(aa)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(bb)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(cc)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(dd)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(ee)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；或者
(ff)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12。
根据本发明还提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包括与治疗剂连接、融合或缀合的如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分。
在另一方面中，本发明提供了一种核酸分子，所述核酸分子对如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分进行编码。
进一步提供了一种载体，所述载体包括本发明的核酸分子。
还提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包括如本文所定义的本发明的核酸分子或载体。
在另外一方面中，提供了一种产生抗CSF1R抗体和/或其抗原结合部分的方法，所述方法包括：将本发明的宿主细胞在引起所述抗体和/或其抗原结合部分的表达和/或产生的条件下培养；以及从所述宿主细胞或培养物中分离所述抗体和/或抗原结合部分。
在本发明的另一方面中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体。
进一步提供了一种用于增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的免疫缀合物或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体或如本文所定义的本发明的药物组合物。
在另外一方面中，提供了一种用于治疗或预防受试者的癌症的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的免疫缀合物或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体或如本文所定义的本发明的药物组合物。
本文进一步提供了如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的免疫缀合物或如本文所定义的核酸分子或如本文所定义的载体或如本文所定义的药物组合物，其用作药剂。还提供了如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的免疫缀合物或如本文所定义的核酸分子或如本文所定义的载体或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症。
在另一方面中，本发明提供了如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或免疫缀合物或核酸分子或载体以及治疗方法，其用于单独使用、结合第二治疗剂(例如，抗癌剂)依次或同时使用。
在另外一方面中，提供了如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的免疫缀合物或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体或如本文所定义的本发明的药物组合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
本发明还提供了一种用于治疗或预防受试者的传染病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分或如此处所定义的免疫缀合物或如本文所定义的核酸分子或如本文所定义的载体或如本文所定义的药物组合物。
在所有方面中，所述传染病可以选自由以下组成的组：病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病或寄生虫性疾病。
还提供了如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的免疫缀合物或如本文所定义的核酸分子或如本文所定义的载体或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗传染病。
进一步提供了如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的免疫缀合物或如本文所定义的核酸分子或如本文所定义的载体或如本文所定义的药物组合物在制造用于治疗传染病的药剂中的用途。
本发明还提供了一种用于治疗或预防受试者的传染病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分或如此处所定义的免疫缀合物或如本文所定义的核酸分子或如本文所定义的载体或如本文所定义的药物组合物。
本发明还提供了一种用于产生与人CSF1R并且任选地还与食蟹猴和猴CSF1R特异性结合的抗体分子或其抗原结合部分的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将来自非人来源的抗C-CSF1R CDR移植到人v结构域骨架中，以产生人源化抗CSF1R抗体分子或其抗原结合部分；
(2)产生所述人源化抗CSF1R抗体分子或其抗原结合部分的包括所述CDR中的一种或多种突变的克隆的文库；
(3)针对与人CSF1R并且任选地还与食蟹猴和猴CSF1R的结合筛选所述文库；
(4)选择来自筛选步骤(3)的对人CSF1R并且任选地还对食蟹猴和恒河猴CSF1R具有结合特异性的克隆；以及
(5)由选自步骤(4)的克隆产生与人CSF1R并且任选地还与食蟹猴和恒河猴CSF1R特异性结合的抗体分子或其抗原结合部分。
所述方法可以包括另外一个步骤：基于在步骤(4)中选择的克隆(例如，基于在步骤(4)中选择的克隆的CDR中的特定位置处的另外的探索性诱变)产生另外的克隆，以增强人源化和/或最小化人T细胞表位含量和/或改善步骤(5)中产生的抗体分子或其抗原结合部分中的制造性质。
附图说明
图1：文库源性抗CSF1R Fab对人和食蟹猴CSF1R-Fc蛋白的直接结合ELISA。在每一轮中，克隆均源自经过生物素化的人或食蟹猴CSF1R蛋白上的选择噬菌体群体的多个噬菌体选择分支。标准选择编号为R2-R4。“Hammer-Hug”轮编号为R2-H和R3-H。在每一轮选择之后，将文库源性克隆(黑色圆圈)筛选为针对人(h)和食蟹猴(c)CSF1R两者的周质表达的Fab蛋白。每轮的平均值±SD值用黑条表示。
图2A到图2B：CDR残基对到种系的突变的耐受性的分析。分别针对VL(SEQ ID NO:22、23和24)(图2A)和VH(SEQ ID NO:16、17和18)(图2B)结构域示出了由598个独特的scFv克隆构成的ELISA阳性群体的CDR中的鼠氨基酸保留频率的绘图。仅绘制了用于人/鼠残基诱变的那些残基，而未绘制HCDR3中的残基。X轴上的括号中注释的CDR残基与用于移植的人种系(IGKV3-11和IGHV1-69)中存在的CDR残基相同。在两个绘图中，在75％处的灰色虚线表示对人种系替代鼠残基的耐受性的截止值。
图3A到图3B：文库源性和设计IgG4(S228P)克隆与人和食蟹猴CSF1R-Fc蛋白的结合的直接滴定ELISA。在直接结合ELISA中针对人(图3A)和食蟹猴(图3B)CSF1R-Fc蛋白(以nM)滴定呈人IgG4(S228P)形式的mu0301、hu0301、文库源性和设计克隆。
图4：Alphascreen中对IgG4蛋白的表位竞争分析。
在使用Alphascreen技术的表位竞争测定中应用抗CSF1R IgG4(S228P)克隆。在此测定中，通过文库源性(A)和设计(B)IgG在溶液中与mu0301 IgG4(S228P)竞争与人CSF1R蛋白结合来分析文库源性(A)和设计(B)IgG的相对亲和力和其对亲本mu0301表位的保留率。所分析的所有克隆均显示出mu0301与CSF1R结合的强浓度依赖性中和作用。
图5A到图5B：与人和恒河猴CSF1R+HEK-293细胞的流式细胞术结合。检查mu0301、hu0301、前导文库源性和设计IgG在表达人(图5A)和恒河猴(图5B)CSF1R的HEK-293细胞上的特异性结合。在所有克隆中均观察到针对人CSF1R的浓度依赖性结合，其中结合曲线与hu0301克隆的结合曲线重叠或相对于hu0301克隆的结合曲线有所提高。
图6A到图6B：设计去免疫的IgG4(S228P)克隆与人和食蟹猴CSF1R-Fc蛋白的结合的直接滴定ELISA。在直接结合ELISA中针对人(图6A)和食蟹猴(图6B)CSF1R-Fc蛋白(以nM)滴定呈人IgG4(S228P)形式的mu0301、hu0301、同种型和设计克隆。
图7：与人CSF1R+HEK-293细胞的流式细胞术结合。检查呈人IgG4(S228P)形式的mu0301、hu0301、同种型和设计克隆在表达人CSF1R的HEK-293细胞上的特异性结合。在所有克隆中均观察到针对人CSF1R的浓度依赖性结合，其中结合曲线与hu0301克隆的结合曲线重叠。
图8：开发风险ELISA。检查呈人IgG4(S228P)形式的mu0301、hu0301、同种型和设计克隆与带负电的生物分子胰岛素和双链DNA(dsDNA)的非特异性结合。所有前导克隆均显示出1.0的结合评分，这显著低于阴性对照IgG1优特克单抗(Ustekinumab)类似物和贝伐单抗(bevacizumab)类似物的结合评分。已经显示，如在博科西单抗(Bococizumab)类似物和布雷奴单抗(Briakinumab)类似物中所观察到的与人胰岛素或dsDNA的强脱靶结合是治疗性抗体的不良药代动力学的高风险指示。
图9A到图9C：抗CSF1R抗体对原代人单核细胞增殖的影响。使用来自3个单独的人供体的单核细胞群体来检查呈人IgG4(S228P)形式的hu0301、同种型和前导克隆抑制人单核细胞增殖的效力(在MCSF刺激下)。发现所检查的所有克隆均跨所有3个供体具有完全重叠的曲线，从而指示高度类似的生物效力。
图10：IgG的差示扫描量热法(DSC)。呈IgG4(S228P)形式的以下抗体的DSC测定数据：(mAb-1)hu0301、(mAb-2)MH5、(mAb-3)30E06、(mAb-4)MH12和(mAb-5)MH16。
图11A到图11E：强制氧化前后，对来自IgG的胰蛋白酶肽的反相色谱法分析。呈IgG4(S228P)形式的以下抗体的反相色谱图在氧化后表现出显著的肽变化：hu0301(图11A)表现出8种显著的肽变化。MH5(图11B)表现出3种显著的肽变化，30E06(图11C)表现出4种显著的肽变化，MH12(图11D)表现出4种显著的肽变化，并且MH16(图11E)表现出5种显著的肽变化。在每个图中，示出了氧化之前(-H2O2，上方)和氧化之后(+H2O2，下方)的色谱图。每个图中的箭头指示表示经过修饰的肽的峰(氧化后获得、减少或丢失)。
图12：IgG的HIC色谱图。通过HIC分析一组临床单克隆抗体(阿达木单抗(Adalimumab)、本妥昔单抗(Brentuximab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、戈利木单抗(Golimumab)和曲妥珠单抗(Trastuzumab))和呈IgG4(S228P)形式的以下抗体：(mAb-1)hu0301、(mAb-2)MH5、(mAb-3)30E06、(mAb-4)MH12和(mAb-5)MH16。所有抗体在3.5分钟到10.5分钟(从左到右)之间洗脱。
具体实施方式
根据本发明的第一方面，提供了一种抗体分子或其抗原结合部分，所述抗体分子与人CSF1R并且任选地还与食蟹猴CSF1R特异性结合，其中所述抗体分子或抗原结合部分包括具有以下的重链可变区：
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的HCDR1：G-Y/G-T-F-T/S-D/S-N/A/S/H/Y-Y/A-M/I-I/S(SEQ ID NO:13)；
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的HCDR2：M或M的保守取代-G-D/G-I-N/I-P-Y/I-N/F-G-G/T-T/A-T/N-F/Y-N/A-Q-K-F-Q/K-G(SEQ ID NO:14)；以及
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的HCDR3：E或E的保守替代(如D)-D/G/H/S/T/P/V/N/I/Y-P/T/N/E/L/A/D/S-Y/K/R/M/P-F/D/S/T/E/W/M/Y/L/Q/K/G/A/I-S/E/G/R-N/E/Q/G/H/M-L/H/S/Y-Y/W-V-M-D-Y(SEQ ID NO:15)。
在一些方面中，本文所提供的抗CSF1R抗体或抗原结合部分与包括SEQ ID NO:365或366或由其组成的CSF1R蛋白特异性结合。在一些方面中，本文所提供的抗CSF1R抗体或抗原结合部分与具有与SEQ ID NO:365或366至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的氨基酸序列的CSF1R蛋白特异性结合。
在本发明的各方面中，所述抗体分子或抗原结合部分的所述HCDR1可以不包含序列GYTFTDNYMI(SEQ ID NO:16；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体HCDR1)、DINPYNGGTTFNQKFKG(SEQ ID NO:17；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体HCDR2)，和/或所述抗体分子或抗原结合部分的HCDR3可以不包含序列ESPYFSNLYVMDY(SEQID NO:18；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体HCDR3)。
所述抗体分子或抗原结合部分可以进一步包括具有以下的轻链可变区：
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的LCDR1：R-A-S-Q-S-V-S/D/E-Y-D/E/Q-G-D/E-N-Y-L-N/A(SEQ ID NO:19)；
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的LCDR2：A/D-A-S-N/D-L/R-E/A-T(SEQ ID NO:20)；以及
具有遵循以下顺序的氨基酸序列的LCDR3：Q/H/N-L/Q-S-N/S-E/Q/N-D/W-L-L/S-T(SEQ ID NO:21)。
在本发明的各方面中，所述抗体分子或抗原结合部分的LCDR1可以不包含序列KASQSVDYDGDNYMN(SEQ ID NO:22；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体LCDR1)，和/或所述抗体分子或抗原结合部分的LCDR2可以不包含序列AASNLES(SEQ ID NO:23；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体LCDR2)，和/或所述抗体分子或抗原结合部分的LCDR3可以不包含序列HLSNEDLST(SEQ ID NO:24；WO2011/140249A2中公开的0301鼠/人源化抗体LCDR3)。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，所述VH区包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述VL区包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中
(a)所述HCDR1包括氨基酸序列G-X1-T-F-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1是Y或G，X2是T或S，X3是D或S，X4是N、A、S、H或Y，X5是Y或A，X6是M或I，并且X7是I或S(SEQ ID NO:25)；
(b)所述HCDR2包括氨基酸序列X1-G-X2-I-X3-P-X4-X5-G-X6-X7-X8-X9-X10-Q-K-F-X11-G，其中X1是M或M的保守取代，X2是D或G，X3是N或I，X4是Y或I，X5是N或F，X6是G或T，X7是T或A，X8是T或N，X9是F或Y，X10是N或A，并且X11是Q或K(SEQ ID NO:26)；
(c)所述HCDR3包括氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-V-M-D-Y，其中X1是E或E的保守取代(例如，D)，X2是D、G、H、S、T、P、V、N、I或Y，X3是P、T、N、E、L、A、D或S，X4是Y、K、R、M或P，X5是F、D、S、T、E、W、M、Y、L、Q、K、G、A或I，X6是S、E、G或R，X7是N、E、Q、G、H或M，X8是L、H、S或Y，并且X9是Y或W(SEQ ID NO:27；
(d)所述LCDR1包括氨基酸序列R-A-S-Q-S-V-X1-Y-X2-G-X3-N-Y-L-X4，其中X1是S、D或E，X2是D、E或Q，X3是D或E，并且X4是N或A(SEQ ID NO:28)；
(e)所述LCDR2包括氨基酸序列X1-A-S-X2-X3-X4-T，其中X1是A或D，X2是D或N，X3是L或R，并且X4是E或A(SEQ ID NO:29)；并且
(f)所述LCDR3包括氨基酸序列X1-X2-S-X3-X4-X5-L-X6-T，其中X1是Q、H或N，X2是L或Q，X3是N或S，X4是E、Q或N，X5是D或W，并且X6是L或S(SEQ ID NO:30)。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，所述VH区以从氨基端到羧基端的顺序包括FR1-HCDR1-FR2-HCDR2-FR3-HCDR3-FR4，所述VL区以从氨基端到羧基端的顺序包括FR1-LCDR1-FR2-LCDR2-FR3-LCDR3-FR4，其中HCDR1是SEQ ID NO:25，HCDR2是SEQ ID NO:26，HCDR3是SEQ ID NO:27，LCDR1是SEQ ID NO:28，LCDR2是SEQ ID NO:29并且LCDR3是SEQ ID NO:30，其中重链FR1、FR2、FR3和FR4氨基酸序列是SEQ ID NO:105中的重链FR1、FR2、FR3和FR4氨基酸序列(参见表2)并且其中轻链FR1、FR2、FR3和FR4氨基酸序列是SEQ ID NO:108中的轻链FR1、FR2、FR3和FR4氨基酸序列(参见表2)。
如本文详述的，本发明的发明人首次成功使用源自WO2011/140249A2中公开的鼠抗CSF1R抗体0301的CDR序列产生了许多经过优化的抗CSF1R抗体分子。在本发明的实施例中，已经选择了对人CSF1R以及食蟹猴和恒河猴CSF1R两者都具有高度类似的结合特异性和亲和力的这些抗体分子(以有助于进行最准确的灵长类动物毒理学和pk研究)。对如本文所描述的经过优化的抗体分子的进一步细化提高了与CSF1R的人和食蟹猴直系同源物的结合、提高了中和CSF1R信号传导的效力、提高了可变结构域稳定性、提供了高表达产量和/或降低了免疫原性潜力。
在一些方面中，本发明的优选的经过优化的抗CSF1R抗体分子在对应的鼠CDR或其它(如骨架)氨基酸位置处不必具有最大数量的人种系取代。如下文实验部分所详述的，发现就抗CSF1R结合特性和/或其它期望特征而言，“最大程度人源化的”抗体分子不一定是“最大程度优化的”。
本发明涵盖对本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分的氨基酸序列的修饰。例如，本发明包含抗体分子和其对应的抗原结合部分，所述抗原结合部分包括不会显著影响其性质的功能上等同的可变区和CDR，并且还包含活性和/或亲和力增强或降低的变体。例如，可以使氨基酸序列突变以获得对CSF1R具有期望结合亲和力的抗体。设想了包含长度范围为一个残基到含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基端融合物的插入物，以及由单个或多个氨基酸残基构成的序列内插入物。末端插入物的实例包含具有N端甲硫氨酰基残基的抗体分子或与表位标签融合的抗体分子。抗体分子的其它插入变体包含与酶或多肽的抗体的N端或C端连接的融合物，所述融合物增加抗体在血液循环中的半衰期。
本发明的抗体分子或抗原结合部分可以包含经过糖基化的多肽和未经糖基化的多肽以及具有其它转译后修饰(例如用不同的糖进行的糖基化、乙酰化和磷酸化)的多肽。可以例如通过添加、去除或替代一个或多个氨基酸残基以形成或去除糖基化位点来使本发明的抗体分子或抗原结合部分突变，以改变这种转译后修饰。
可以例如通过氨基酸取代来修饰本发明的抗体分子或抗原结合部分，以去除抗体中的潜在蛋白水解位点。
在抗体分子或其抗原结合部分中，HCDR1可以具有以下氨基酸序列：G-Y/G-T-F-T/S-D/S-N/A/S/H/Y-Y/A-M/I-I(SEQ ID NO:61)；HCDR2可以具有以下氨基酸序列：M-G-D-I-N/I-P-Y-N/F-G-G/T-T/A-T/N-F/Y-N/A-Q-K-F-Q-G(SEQ ID NO:62)；并且HCDR3可以具有以下氨基酸序列：E/D-D/G/H/S/T/P/V/N/I/Y-P/T/N/E/L/A/D/S-Y/K/R/M/P-F/D/S/T/E/W/M/Y/L/Q/K/G/A/I-S/E/G/R-N/E/Q/G/H/M-L/H/S/Y-Y/W-V-M-D-Y(SEQ ID NO:63)。
例如，HCDR1可以具有以下氨基酸序列：G-Y-T-F-T/S-S-N/A/S/H/Y-Y-M/I-I/S(SEQ ID NO:64)；HCDR2可以具有以下氨基酸序列：M-G-D-I-N-P-Y-N-G-G/T-T/A-T/N-Y-N/A-Q-K-F-Q-G(SEQ ID NO:65)；并且HCDR3可以具有以下氨基酸序列：E-G/P/D-P-Y-F-S-N-L-Y-V-M-D-Y(SEQ ID NO:66)。
在抗体分子或其抗原结合部分中，LCDR1可以具有以下氨基酸序列：R-A-S-Q-S-V-S/D/E-Y-D/E/Q-G-D/E-N-Y-L-N/A(SEQ ID NO:19)；LCDR2可以具有以下氨基酸序列：A/D-A-S-D/N-L/R-E/A-T(SEQ ID NO:67)；并且LCDR3可以具有以下氨基酸序列：Q/H/N-L/Q-S-N/S-E/Q/N-D-L-L-T(SEQ ID NO:68)。
例如，LCDR1可以具有以下氨基酸序列：R-A-S-Q-S-V-S/E-Y-E/Q-G-D/E-N-Y-L-N/A(SEQ ID NO:69)；LCDR2可以具有以下氨基酸序列：A/D-A-S-D/N-L/R-A-T(SEQ ID NO:70)；并且LCDR3可以具有以下氨基酸序列：Q-L-S-N-E/Q-D-L-L-T(SEQ ID NO:71)。
在本发明的特定实施例中，抗体分子或抗原结合部分可以包括：
(A)氨基酸序列
GYTFSSYYMI(HCDR1；SEQ ID NO:31)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYQGENYLA(LCDR1；SEQ ID NO:34)、DASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:35)和QLSNQDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:36)[克隆MH4]；或者
(B)氨基酸序列
GYTFSSYYMI(HCDR1；SEQ ID NO:31)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH5]；
(C)氨基酸序列
GYTFSSYYMI(HCDR1；SEQ ID NO:31)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLA(LCDR1；SEQ ID NO:40)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNQDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:36)[克隆MH6]；
(D)氨基酸序列
GYTFTSYYMI(HCDR1；SEQ ID NO:41)、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:42)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLA(LCDR1；SEQ ID NO:40)、AASNLAT(LCDR2；SEQ ID NO:43)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆30E6]；
(E)氨基酸序列
GYTFTSYYMI(HCDR1；SEQ ID NO:41)、MGDINPYNGGANFAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:44)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆29D10]；
(F)氨基酸序列
GYTFTSYYMI(HCDR1；SEQ ID NO:41)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆29H09]；
(G)氨基酸序列
GYTFSSYYMI(HCDR1；SEQ ID NO:31)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVEYQGDNYLN(LCDR1；SEQ ID NO:45)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆26B07]；
(H)氨基酸序列
GYTFTSYYII(HCDR1；SEQ ID NO:46)、MGDINPYNGGATYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:47)、EPPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:48)、RASQSVEYEGDNYLN(LCDR1；SEQ ID NO:49)、AASNRAT(LCDR2；NO:38)和QLSNQDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:36)[克隆29B07]；
(I)氨基酸序列
GYTFSSNYMI(HCDR1；SEQ ID NO:50)、MGDINPYNGGATYNQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:51)、EPPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:48)、RASQSVEYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:52)、AASNRAT(LCDR2；NO:38)和QLSNQDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:36)[克隆29A03]；
(J)氨基酸序列
GYTFSSYYMI(HCDR1；SEQ ID NO:31)、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:42)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVEYQGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:53)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNQDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:36)[克隆30D02]；
(K)氨基酸序列
GYTFTSNYII(HCDR1；SEQ ID NO:54)、MGDINPYNGGTNYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:55)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVEYQGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:53)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSSEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:56)[克隆30G02]；
(L)氨基酸序列
GYTFSSNYMI(HCDR1；SEQ ID NO:50)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH10、MH11、MH13、MH26、MH27、MH29]；
(M)氨基酸序列
GYTFSSAYMI(HCDR1；SEQ ID NO:57)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH14、MH15、MH17、MH30、MH31、MH33]；
(N)氨基酸序列
GYTFSSSYMI(HCDR1；SEQ ID NO:58)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH18、MH19、MH21、MH34、MH35、MH37]；
(O)氨基酸序列
GYTFSSHYMI(HCDR1；SEQ ID NO:59)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASNRAT(LCDR2；SEQ ID NO:38)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH22、MH23、MH25、MH38、MH39、MH41]；
(P)氨基酸序列
GYTFSSNYMI(HCDR1；SEQ ID NO:50)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASDRAT(LCDR2；SEQ ID NO:60)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH12、MH28]；
(Q)氨基酸序列
GYTFSSAYMI(HCDR1；SEQ ID NO:57)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASDRAT(LCDR2；SEQ ID NO:60)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH16、MH32]；
(R)氨基酸序列
GYTFSSSYMI(HCDR1；SEQ ID NO:58)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASDRAT(LCDR2；SEQ ID NO:60)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH20、MH36]；或者
(S)氨基酸序列
GYTFSSHYMI(HCDR1；SEQ ID NO:59)、MGDINPYNGGANYAQKFQG(HCDR2；SEQ ID NO:32)、EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)、RASQSVSYEGENYLN(LCDR1；SEQ ID NO:37)、AASDRAT(LCDR2；SEQ ID NO:60)和QLSNEDLLT(LCDR3；SEQ ID NO:39)[克隆MH24、MH40]。
在一些方面中，本发明提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYQGENYLA(SEQ ID NO:34)的LCDR1、DASNRAT(SEQ ID NO:35)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(b)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(c)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(d)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNLAT(SEQ ID NO:43)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(e)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGANFAQKFQG(SEQ ID NO:44)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(f)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(g)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGDNYLN(SEQ ID NO:45)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(h)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYII(SEQ ID NO:46)的HCDR1、MGDINPYNGGATYAQKFQG(SEQ ID NO:47)的HCDR2和EPPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:48)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYEGDNYLN(SEQ ID NO:49)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(i)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGATYNQKFQG(SEQ ID NO:51)的HCDR2和EPPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:48)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYEGENYLN(SEQ ID NO:52)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(j)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGENYLN(SEQ ID NO:53)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(k)VH区氨基酸序列包括GYTFTSNYII(SEQ ID NO:54)的HCDR1、MGDINPYNGGTNYAQKFQG(SEQ ID NO:55)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGENYLN(SEQ ID NO:53)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSSEDLLT(SEQ ID NO:56)的LCDR3；
(l)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(m)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(n)VH区氨基酸序列包括GYTFSSSYMI(SEQ ID NO:58)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(o)VH区氨基酸序列包括GYTFSSHYMI(SEQ ID NO:59)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(p)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(q)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(r)VH区氨基酸序列包括GYTFSSSYMI(SEQ ID NO:58)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；或者
(s)VH区氨基酸序列包括GYTFSSHYMI(SEQ ID NO:59)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3。
在一些实施例中，抗CSF1R抗体或其抗原结合部分包括以下克隆中的任一个克隆的六个CDR以及骨架区(FR)：29D10、29B07、30C11、26B07、29A03、29E11、30G02、30E06、29H09、30D02、MH1、MH2、MH3、MH4、MH5、MH6、MH7、MH8或MH9(参见表4)，与人种系v结构域FR的序列相比，所述FR包括1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、20种、22种、25种、27种、30种、33种或35种免疫原性降低性突变。免疫原性降低性突变可以存在于VH骨架区、VL骨架区或VH骨架区和VL骨架区两者中。例如，免疫原性降低性突变可以存在于VH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3、VL FR4或这些FR的任何组合中。在一些实施例中，免疫原性降低性突变是氨基酸取代、缺失或插入。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中所述VH区包括表11或16中的VH区氨基酸序列中的任一个VH区氨基酸序列，并且所述VL区包括表11或16中的VL区氨基酸序列中的任一个VL区氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8。本文进一步提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ IDNO:11或SEQ ID NO:12。本文还提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8；并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12。
在一些实施例中，本文提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(b)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(c)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(d)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(e)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(f)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(g)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(h)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(i)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(j)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(k)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(l)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(m)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(n)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(o)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(p)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(q)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(r)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(s)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(t)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(u)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(v)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(w)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(x)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(y)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(z)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(aa)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(bb)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(cc)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(dd)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(ee)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；或者
(ff)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列与SEQ ID NO:352至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同，并且VL区氨基酸序列与SEQ ID NO:351至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同；
(b)VH区氨基酸序列与SEQ ID NO:354至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同，并且VL区氨基酸序列与SEQ ID NO:353至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同；
(c)VH区氨基酸序列与SEQ ID NO:356至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同，并且VL区氨基酸序列与SEQ ID NO:355至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同；或者
(d)VH区氨基酸序列与SEQ ID NO:358至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同，并且VL区氨基酸序列与SEQ ID NO:357至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同。在一些方面中，抗CSF1R抗体的CDR氨基酸序列与所列举序列中的CDR氨基酸序列100％相同，而FR氨基酸序列与所列举序列中的FR氨基酸序列小于100％相同。
在一些方面中，可以分离如本文所定义的抗体或抗原结合部分。
如本文所定义的抗体分子或抗原结合部分可以与包括本文所公开的CDR组的抗体或其抗原结合部分交叉竞争与CSF1R结合。在一些实施例中，本发明提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分与本文提供了其序列的抗体或抗原结合部分交叉竞争与CSF1R结合；并且(a)包括完全种系人骨架氨基酸序列；(b)与人CSF1R、食蟹猴CSF1R和恒河猴CSF1R特异性结合；(c)以低于0.66nM的KD与单体食蟹猴CSF1R结合并以低于0.21nM的KD与人CSF1R结合；和/或(d)与食蟹猴CSF1R和恒河猴CSF1R上的功能相同的表位结合。在一些实施例中，本发明提供了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分与本文提供了其序列的抗体或抗原结合部分交叉竞争与CSF1R结合；并且(a)包括完全种系人骨架氨基酸序列；(b)在VH结构域中包括IGHV1-69*01等位基因种系骨架区；(c)在LCDR1序列中不含异构化风险基序；(d)与人CSF1R、食蟹猴CSF1R和恒河猴CSF1R特异性结合；(e)与人CSF1R结合的KD在所述抗体或抗原结合部分与食蟹猴CSF1R结合的KD的3倍内；(f)在VL结构域的骨架3/LCDR3区中不包括人T细胞表位序列；和/或(g)在VH结构域的HCDR-2/骨架3区中不包括人T细胞表位序列；和/或(h)在VH结构域的HCDR1/骨架2区中不包括人T细胞表位序列；和/或(i)在VH结构域的HCDR3/骨架4区中不包括人T细胞表位序列；和/或(j)在VL结构域的骨架2/LCDR2区中不包括人T细胞表位序列；和/或(k)表现出与胰岛素(例如，人胰岛素)和/或双链DNA(dsDNA)进行最小程度的结合或不与其结合；(l)当呈IgG4(S228P)抗体形式时，与抗体hu0301相比，表现出对氧化损伤的敏感性降低；和/或(m)当呈IgG4(S228P)抗体形式时，与抗体hu0301相比，表现出Fab结构域中的热稳定性提高；和/或(n)当呈IgG4(S228P)抗体形式时，与抗体hu0301相比，表现出疏水性物种异质性降低。
在一些实施例中，本发明的抗CSF1R抗体或抗原结合部分以低于2nM的KD与单体食蟹猴CSF1R结合并以低于2nM的KD与人CSF1R结合。在一些实施例中，本发明的抗CSF1R抗体或抗原结合部分以低于1nM的KD与单体食蟹猴CSF1R结合并以低于1nM的KD与人CSF1R结合。
在一些实施例中，可以通过Biacore分析确定抗体或抗原结合部分的KD值。在一些实施例中，抗体或抗原结合部分的EC50值可以通过CSF1R表达性细胞(例如，HEK细胞)的流式细胞术染色来确定。
术语“交叉竞争(cross-compete或cross-competition)”和“交叉阻断(cross-block、cross-blocked或cross-blocking)”在本文中可互换地用于意指抗体或其部分直接或通过变构调节间接干扰本发明的抗CSF1R抗体与靶CSF1R(例如，人CSF1R)结合的能力。可以使用竞争结合测定来确定抗体或其部分能够干扰另一种抗体与靶标结合的程度，并且因此确定是否可以将其说成是根据本发明进行交叉阻断或交叉竞争。结合竞争测定的一个实例是均相时间分辨荧光(HTRF)。一种特别合适的定量交叉竞争测定使用基于FACS或AlphaScreen的方法来测量经过标记的(例如，经过His标记的、经过生物素化的或经过放射性标记的)抗体或其部分和另一种抗体或其部分在其与靶标结合方面之间的竞争。通常，交叉竞争性抗体或其部分是例如这样的抗体或其部分：在交叉竞争测定中将与靶标结合，使得在测定期间并且在存在第二抗体或其部分的情况下，根据本发明的免疫球蛋白单个可变结构域或多肽的所记录替代高达以给定量存在的潜在交叉阻断性抗体或其片段进行的最大理论替代(例如，需要被交叉阻断的冷(例如，未经标记的)抗体或其片段进行的替代)的100％(例如，在基于FACS的竞争测定中)。优选地，交叉竞争性抗体或其部分的所记录替代介于10％与100％之间或介于50％与100％之间。
如本文所定义的抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分可以是热稳定的。在一些情况下，抗体分子或抗原结合部分的热稳定性可以与鼠抗CSF1R抗体0301或hu0301(人源化)的热稳定性基本上相同。在一些情况下，抗体分子或抗原结合部分的热稳定性可以高于鼠抗CSF1R抗体0301或hu0301(人源化)的热稳定性。在一些情况下，抗体分子或抗原结合部分的热稳定性可以低于鼠抗CSF1R抗体0301或hu0301(人源化)的热稳定性。在一些实例中，抗体分子或抗原结合部分的Tm可以为约76℃到约78℃，并且抗体分子或抗原结合部分可以呈IgG4(S228P)形式。在一些方面中，抗体分子或抗原结合部分的Tm可以为约76.6℃到约77.7℃，并且抗体分子或抗原结合部分可以呈IgG4(S228P)形式。抗体分子或其抗原结合部分的熔融温度可以通过差示扫描量热法(DSC)测定来分析。
如本文所定义的抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分可以抗氧化(例如，抗暴露氨基酸残基的氧化)。在一些情况下，与鼠抗CSF1R抗体0301或hu0301(人源化)或包括抗体hu0301(人源化)的可变结构域序列的抗CSF1R抗体相比，抗体分子或抗原结合部分经历的暴露氨基酸残基的氧化可以减少。抗体分子或其抗原结合部分的抗氧化性可以通过向抗体分子或抗原结合部分添加氧化试剂(例如，H2O2)并通过反相(RP)色谱法方法分析由氧化引起的变化来进行分析。
如本文所定义的抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分可以表现出较低的疏水性物种异质性。在一些情况下，与鼠抗CSF1R抗体0301或hu0301(人源化)或包括抗体hu0301(人源化)的可变结构域序列的抗CSF1R抗体相比，抗体分子或抗原结合部分可以表现出降低的疏水性物种异质性。抗体分子或其抗原结合部分的疏水性物种异质性可以通过疏水相互作用色谱法(HIC)方法来进行分析。
在一些实施例中，本文所提供的抗CSFR1抗体分子或抗原结合部分不与胰岛素和/或dsDNA结合或最小程度地与其结合。在一些实施例中，胰岛素是人胰岛素。在一些实施例中，在背景结合外，本文所提供的抗CSFR1抗体分子或抗原结合部分不表现出与胰岛素和/或dsDNA结合。在一些实施例中，与博科西单抗、布雷奴单抗、优特克单抗或贝伐单抗或这些抗体的任何组合所表现出的结合相比，抗CSFR1抗体分子或抗原结合部分表现出与胰岛素和/或dsDNA的结合减少。在一些实施例中，可以通过ELISA确定与胰岛素或dsDNA的结合。
如本文所定义的抗体分子或抗原结合部分可以包括去除转译后修饰(PTM)位点(例如，糖基化位点(N连接的或O连接的)、脱氨位点、磷酸化位点或异构化/片段化位点)的一种或多种取代、缺失和/或插入。
已知超过350种PTM。PTM的关键形式包含(K和R残基的)磷酸化、糖基化(N连接的和O连接的)、sumo化(sumoylation)、棕榈酰化、乙酰化、硫酸盐化、豆蔻酰化、异戊烯化和甲基化。用于鉴定负责特定PTM的推定的氨基酸位点的统计方法在本领域中是众所周知的(参见Zhou等人,2016,《自然-实验室指南(Nature Protocols)》1:1318-1321)。设想了例如通过取代、缺失和/或插入来去除此类位点，然后任选地(实验上和/或理论上)测试(a)结合活性和/或(b)PTM的丧失。
例如，已经鉴定了0301鼠LCDR1(如本文所定义，即，氨基酸序列KASQSVDYDGDNYMN；SEQ ID NO:22)在残基9和10(DG)处具有推定的异构化位点。设想了例如通过D的保守或非保守取代(例如，取代为E、Q、H)来去除本发明的LCDR1中的等同位置处的此位点(如例如在表3和4的克隆30E06和其它克隆中)。
抗体分子或其抗原结合部分可以是人的、人源化的或嵌合的。
抗体分子或其抗原结合部分可以包括已经插入有CDR的一个或多个人可变结构域骨架支架。例如，VH区、VL区或VH区和VL区两者可以包括一个或多个人骨架区氨基酸序列。
抗体分子或其抗原结合部分可以包括已经插入有对应的HCDR序列的IGHV1-69人种系支架。抗体分子或其抗原结合部分可以包括VH区，所述VH区包括已经插入有一组对应的HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列的IGHV1-69人种系支架氨基酸序列。在一些实施例中，本发明的所述抗体分子或其抗原结合部分在VH结构域中包括IGHV1-69*01等位基因种系骨架区。
抗体分子或其抗原结合部分可以包括已经插入有对应的LCDR序列的IGKV3-11人种系支架。抗体分子或其抗原结合部分可以包括VL区，所述VL区包括已经插入有一组对应的LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列的IGKV3-11人种系支架氨基酸序列。
抗体分子或其抗原结合部分可以包括已经插入有对应的HCDR序列的IGHV1-69人种系支架和已经插入有对应的LCDR序列的IGKV3-11人种系支架。抗体分子或其抗原结合部分可以包括VH区和VL区，所述VH区包括已经插入有一组对应的HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列的IGHV1-69人种系支架氨基酸序列，所述VL区包括已经插入有一组对应的LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列的IGKV3-11人种系支架氨基酸序列。HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列可以是表4中的克隆中的任一个克隆的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列(其中所有六个CDR序列均来自同一克隆)。
在一些方面中，抗体分子或其抗原结合部分可以包括免疫球蛋白恒定区。在一些实施例中，所述免疫球蛋白恒定区是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2。在另外的实施例中，所述免疫球蛋白恒定区是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2。所述抗体分子或其抗原结合部分可以包括免疫惰性的恒定区。在一些方面中，抗CSFR1抗体或其抗原结合部分可以包括免疫球蛋白恒定区，所述免疫球蛋白恒定区包括野生型人IgG1恒定区、包括氨基酸取代L234A、L235A和G237A的人IgG1恒定区或包括氨基酸酸取代L234A、L235A、G237A和P331S的人IgG1恒定区。在一些方面中，抗CSFR1抗体可以包括免疫球蛋白恒定区，所述免疫球蛋白恒定区包括表17中的氨基酸序列中的任一个氨基酸序列。表17中的Fc区序列开始于CH1结构域。在一些方面中，抗CSFR1抗体可以包括免疫球蛋白恒定区，所述免疫球蛋白恒定区包括人IgG4、人IgG4(S228P)、人IgG1、人IgG1-3M或人IgG1-4M的Fc区的氨基酸序列。例如，与野生型人IgG4 Fc区相比，人IgG4(S228P)Fc区包括以下取代：S228P。例如，与野生型人IgG1 Fc区相比，人IgG1-3M Fc区包括以下取代：L234A、L235A和G237A，而与野生型人IgG1Fc区相比，人IgG1-4M Fc区包括以下取代：L234A、L235A、G237A和P331S。在一些方面中，免疫球蛋白分子的恒定区中的氨基酸残基的位置是根据EU命名法进行编号的(Ward等人,1995《免疫疗法(Therap.Immunol.)》2:77-94)。在一些方面中，免疫球蛋白恒定区可以包括RDELT(SEQ ID NO:72)基序或REEM(SEQ ID NO:73)基序(在表17中加下划线)。在小于RDELT(SEQ ID NO:72)同种异型的人群体中存在REEM(SEQ ID NO:73)同种异型。在一些方面中，抗CSFR1抗体可以包括免疫球蛋白恒定区，所述免疫球蛋白恒定区包括SEQ ID NO:359-364中的任一个。在一些方面中，抗CSFR1抗体可以包括表4中的克隆中的任一个克隆的六个CDR氨基酸序列和表17中的Fc区氨基酸序列中的任一个Fc区氨基酸序列。在一些方面中，抗CSFR1抗体可以包括免疫球蛋白重链恒定区和免疫球蛋白轻链恒定区，所述免疫球蛋白重链恒定区包含表17中的Fc区氨基酸序列中的任一个Fc区氨基酸序列，所述免疫球蛋白轻链恒定区是κ轻链恒定区或λ轻链恒定区。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区以及重链恒定区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3，并且所述重链恒定区包括SEQ ID NO:359-364中的任一个；
(b)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2、EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3，并且所述重链恒定区包括SEQ ID NO:359-364中的任一个；
(c)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)的HCDR3；VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ IDNO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；并且所述重链恒定区包括SEQ IDNO:359-364中的任一个；或者
(d)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNLAT(SEQ ID NO:43)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；并且所述重链恒定区包括SEQ ID NO:359-364中的任一个。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区、轻链可变(VL)区以及重链恒定区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:352或由其组成，VL区氨基酸序列包括SEQ IDNO:351或由其组成，并且所述重链恒定区包括野生型人IgG4恒定区、包括氨基酸取代S228P的人IgG4恒定区、野生型人IgG1恒定区或包括氨基酸酸取代L234A、L235A和G237A的人IgG1恒定区；
(b)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:354或由其组成，VL区氨基酸序列包括SEQ IDNO:353或由其组成，并且所述重链恒定区包括野生型人IgG4恒定区、包括氨基酸取代S228P的人IgG4恒定区、野生型人IgG1恒定区或包括氨基酸酸取代L234A、L235A和G237A的人IgG1恒定区；
(c)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:356或由其组成，VL区氨基酸序列包括SEQ IDNO:355或由其组成，并且所述重链恒定区包括野生型人IgG4恒定区、包括氨基酸取代S228P的人IgG4恒定区、野生型人IgG1恒定区或包括氨基酸酸取代L234A、L235A和G237A的人IgG1恒定区；或者
(d)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:358或由其组成，VL区氨基酸序列包括SEQ IDNO:357或由其组成，并且所述重链恒定区包括野生型人IgG4恒定区、包括氨基酸取代S228P的人IgG4恒定区、野生型人IgG1恒定区或包括氨基酸酸取代L234A、L235A和G237A的人IgG1恒定区。
在一些方面中，本文公开了一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区以及重链恒定区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:352或由其组成，VL区氨基酸序列包括SEQ IDNO:351或由其组成，并且所述重链恒定区包括SEQ ID NO:359-364中的任一个；
(b)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:354或由其组成，VL区氨基酸序列包括SEQ IDNO:353或由其组成，并且所述重链恒定区包括SEQ ID NO:359-364中的任一个；
(c)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:356或由其组成，VL区氨基酸序列包括SEQ IDNO:355或由其组成，并且所述重链恒定区包括SEQ ID NO:359-364中的任一个；或者
(d)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:358或由其组成，VL区氨基酸序列包括SEQ IDNO:357或由其组成，并且所述重链恒定区包括SEQ ID NO:359-364中的任一个。
在一些方面中，抗CSFR1抗体可以是免疫效应子无效的。在一些方面中，抗CSFR1抗体或其抗原结合部分不诱导免疫效应子功能，并且任选地抑制免疫效应子功能。在一些方面中，抗CSFR1抗体可以缺乏与人FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIIa和FcγRIIIb受体的可测量结合，但是维持与人FcγRIIb受体的结合，并且任选地维持与人FcRn受体的结合。FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIIa和FcγRIIIb是活化性受体的实例。FcγRIIb是抑制性受体的实例。FcRn是再循环性受体的实例。在一些方面中，可以通过
分析来测量抗CSFR1抗体或其抗原结合部分对人Fc受体的结合亲和力。在一些方面中，可以使用均相时间分辨荧光(HTRF)来研究抗CSFR1抗体与人Fc受体的结合。在HTRF的一个实例中，对作为全套Fcγ受体的人IgG1(野生型)进行标记，然后在滴定竞争中使用具有经过工程化的Fc片段的抗体。在一些方面中，可以将CSFR1阳性细胞与人白细胞和抗CSFR1抗体混合，并且可以测量CDC、ADCC和/或ADCP引起的细胞杀伤。在一些方面中，包括人IgG1-3M的Fc区的氨基酸序列(参见表17)的抗CSFR1抗体是效应子无效的。在一些方面中，包括人IgG1-3M的Fc区的氨基酸序列(参见表17)的抗CSFR1抗体不是效应子无效的。
抗体分子或其抗原结合部分可以是Fab片段、F(ab)2片段、Fv片段、四聚体抗体、四价抗体、多特异性抗体(例如，二价抗体)、结构域特异性抗体、单结构域抗体、单克隆抗体或融合蛋白。在一个实施例中，抗体可以是与第一抗原和第二抗原特异性结合的双特异性抗体，其中所述第一抗原是CSF1R并且所述第二抗原不是CSF1R。在例如Holliger和Hudson(2005,《自然生物技术(Nature Biotechnol.)》23(9):1126-1136)。
在本发明的另一方面中，提供了一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包括与治疗剂连接的如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分。
合适的治疗剂的实例包含细胞毒素、放射性同位素、化学治疗剂、免疫调节剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、促凋亡剂、细胞生长抑制酶和细胞溶解酶(例如，RNAse)。另外的治疗剂包含治疗性核酸，如对免疫调节剂、抗血管生成剂、抗增殖剂或促凋亡剂进行编码的基因。这些药物描述语不是互相排斥的，并且因此可以使用一个或多个上述术语来描述治疗剂。
在免疫缀合物中使用的合适的治疗剂的实例包含紫杉烷(taxane)、美登素(maytansine)、CC-1065和倍癌霉素(duocarmycin)、卡利奇霉素(calicheamicin)和其它烯二炔(enediyne)以及澳瑞他汀(auristatin)。其它实例包含抗叶酸类药物(anti-folate)、长春花生物碱(vinca alkaloid)和蒽环类药物(anthracycline)。免疫缀合物中还可以使用植物毒素、其它生物活性蛋白、酶(即，ADEPT)、放射性同位素、光敏剂。另外，可以使用如脂质体或聚合物等二级载剂作为细胞毒性药剂来制备缀合物。合适的细胞毒素包含抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的药剂。代表性细胞毒素包含抗生素、微管蛋白聚合抑制剂、与DNA结合并破坏DNA的烷基化剂以及破坏蛋白质合成或必需细胞蛋白(如蛋白激酶、磷酸酶、拓扑异构酶、酶和周期素)的功能的药剂。
代表性细胞毒素包含但不限于阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、佐柔比星(zorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、卡柔比星(carubicin)、诺加霉素(nogalamycin)、美诺立尔(menogaril)、吡柔比星(pitarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、阿糖孢苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、三氟尿苷(trifluridine)、安西他滨(ancitabine)、依诺他滨(enocitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、去氧氟尿苷(doxifluhdine)、喷司他丁(pentostatin)、溴尿苷(broxuhdine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladhbine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuhdine)、氟达拉滨(fludarabine)、谷氏菌素(gougerotin)、嘌呤霉素(puromycin)、喃氟啶(tegafur)、噻唑呋林(tiazofuhn)、阿霉素(adhamycin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、米托蒽醌、博来霉素(bleomycin)、氮芥(mechlorethamine)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴嗪(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(flurouracils)、依托泊苷(etoposide)、紫杉醇(taxol)、紫杉醇类似物、铂(如顺铂和卡铂)、丝裂霉素(mitomycin)、噻替哌(thiotepa)、紫杉烷、长春新碱、道诺霉素、表柔比星、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、他莫西芬(tamoxifen)、伊达比星、多拉司他汀(dolastatin)/澳瑞他汀、哈米特林(hemiasterlin)、埃斯培拉霉素(esperamicin)和美登醇(maytansinoid)。
合适的免疫调节剂包含阻断激素对肿瘤的作用的抗激素类药物和抑制细胞因子产生、下调自身抗原表达或使MHC抗原隐蔽的免疫抑制剂。
还提供了一种核酸分子，所述核酸分子对如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分进行编码。核酸分子可以对本文所描述的抗CSF1R抗体或其抗原结合部分的(a)VH区氨基酸序列；(b)VL区氨基酸序列；或(c)VH氨基酸序列和VL区氨基酸序列两者进行编码。在一些方面中，可以分离如本文所定义的核酸分子。
进一步提供了一种载体，所述载体包括如本文所定义的本发明的核酸分子。所述载体可以是表达载体。
还提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包括如本文所定义的本发明的核酸分子或载体。所述宿主细胞可以是重组宿主细胞。
在另外一方面中，提供了一种产生抗CSF1R抗体和/或其抗原结合部分的方法，所述方法包括：将本发明的宿主细胞在引起所述抗体和/或其抗原结合部分的表达和/或产生的条件下培养；以及从所述宿主细胞或培养物中分离所述抗体和/或抗原结合部分。
在本发明的另一方面中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体。
进一步提供了一种用于增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的免疫缀合物或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体或如本文所定义的本发明的药物组合物。
在另外一方面中，提供了一种用于治疗或预防受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的免疫缀合物或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体或如本文所定义的本发明的药物组合物。
所述癌症可以例如选自由以下组成的组：胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、支气管癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、脑或中枢神经系统癌、周围神经系统癌、食道癌、宫颈癌、子宫或子宫内膜癌、口腔癌或咽癌、肝癌、肾癌、睾丸癌、胆道癌、小肠或阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤和血液组织癌。在一个实施例中，所述癌症是急性髓性白血病。
本发明还提供了如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的免疫缀合物或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体或如本文所定义的本发明的药物组合物，其用于治疗癌症。
本发明进一步提供了一种用于耗尽肿瘤微环境中的抑制有需要的受试者的T细胞的抗肿瘤活性的免疫抑制性CSF1R+细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的免疫缀合物或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体或如本文所定义的本发明的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供了如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或免疫缀合物或核酸分子或载体以及治疗方法，其用于单独使用、结合第二治疗剂(例如，抗癌剂)依次或同时使用。在一些实施例中，第二治疗剂是检查点抑制剂分子。例如，检查点抑制剂分子可以是抗PD1抗体。
在另外一方面中，提供了如本文所定义的本发明的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的本发明的免疫缀合物或如本文所定义的本发明的核酸分子或如本文所定义的本发明的载体或如本文所定义的本发明的药物组合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
本发明还提供了一种用于治疗或预防受试者的传染病或免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的抗体分子或其抗原结合部分或如本文所定义的免疫缀合物或如本文所定义的核酸分子或如本文所定义的载体或如本文所定义的药物组合物。在一个实施例中，所述免疫性疾病是色素沉着绒毛结节性滑膜炎。在一些实施例中，所述传染病是病毒性的、细菌性的、真菌性的或寄生虫性的。
在一个实施例中，本发明提供了一种包括本文所公开的氨基酸序列的抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其用于进行治疗。
本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂。药学上可接受的赋形剂可以是进入药物组合物中的化合物或化合物组合，所述化合物或化合物组合不会引起二级反应，并且允许例如促进抗CSF1R抗体分子的施用、增加其寿命和/或其在体内的功效或增加其在溶液中的溶解度。这些药学上可接受的媒剂是众所周知的，并且将由本领域的技术人员根据抗CSF1R抗体分子的施用模式进行调整。
在一些实施例中，抗CSF1R抗体分子可以以冻干形式提供，以在施用前复原。例如，冻干的抗体分子可以在施用于个体之前在无菌水中复原并与盐水混合。
抗CSF1R抗体分子通常将以药物组合物的形式施用，所述药物组合物除了抗体分子之外还可以包括至少一种组分。因此，药物组合物除了抗CSF1R抗体分子之外还可以包括药学上可接受的赋形剂、载剂、缓冲剂、稳定剂或本领域的技术人员众所周知的其它材料。此类材料应是无毒的，并且不应干扰抗CSF1R抗体分子的功效。载剂或其它材料的确切性质将取决于施用途径，施用可以通过推注、输注、注射或任何其它合适的途径进行，如下文所讨论的。
对于例如通过注射进行的肠胃外施用，例如，皮下或静脉内施用，包括抗CSF1R抗体分子的药物组合物可以采用不含热原且具有合适的pH、等渗性和稳定性的肠胃外可接受的水溶液的形式。本领域的相关技术人员完全能够使用例如等渗媒剂(如氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringe's Injection)、乳酸化林格氏注射液)制备合适的溶液。可以根据需要使用防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂，包含缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，如抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六甲铵；苯扎氯銨；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3'-戊醇；以及间甲酚)；低分子量多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包含葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；金属络合物(例如，Zn蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
根据要治疗的病状，包括抗CSF1R抗体分子的药物组合物可以单独使用或结合其它治疗同时或依次施用。
如本文所描述的抗CSF1R抗体分子可以在人或动物体的治疗方法中使用，包含预防性(prophylactic或preventative)治疗(例如，在个体的病状发作之前进行以降低个体发生病状的风险、延缓其发作或在发作后减轻其严重程度的治疗)。治疗方法可以包括向有需要的个体施用抗CSF1R抗体分子。
施用通常地以“治疗有效量”进行，所述治疗有效量足以显示对患者的益处。这种益处可以是至少改善至少一种症状。实际施用量以及施用率和施用时程将取决于所治疗疾病的性质和严重程度、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病状、病症的原因、组合物的递送部位、施用方法、施用时间安排以及执业医师已知的其它因素。治疗处方(例如，关于剂量等的决定)由全科医生和其它医师负责，并且可以取决于症状的严重程度和/或所治疗疾病的进展。抗体分子的适当剂量在本领域中是众所周知的(Ledermann J.A.等人,1991,《国际癌症杂志(Int.J.Cancer)》47:659-664；Bagshawe K.D.等人,1991,《抗体、免疫缀合物和放射性药物(Antibody,Immunoconjugates and Radiopharmaceuticals)》4:915-922)。可以使用在本文中或在《医师案头参考(Physician's Desk Reference)》(2003)中指示的针对所施用药剂的类型的具体剂量。抗体分子的治疗有效量或合适剂量可以通过在动物模型中比较其体外活性和体内活性来确定。用于将小鼠和其它试验动物中的有效剂量外推至人的方法是已知的。确切剂量将取决于许多因素，包含抗体是用于预防还是用于治疗、要治疗区域的大小和位置、抗体的确切性质(例如，完整抗体、片段)以及与抗体连接的任何可检测标记物或其它分子的性质。
对于全身性应用，典型的抗体剂量范围为100μg到1g，并且对于局部应用，典型的抗体剂量范围为1μg到1mg。可以在开始时施用较高的负荷剂量，然后施用一个或多个较低的剂量。通常，抗体将是完整抗体，例如，IgG1或IgG4同种型。这是用于成年患者的单次治疗的剂量，所述剂量可以针对儿童和婴儿按比例调整，并且还可以针对其它抗体形式与分子量成比例地调整。根据医生的判断，可以以每天一次、每周两次、每周一次或每月一次的间隔重复治疗。个体的治疗时间表可以取决于抗体组合物的药代动力学和药效学性质、施用途径和所治疗病状的性质。
治疗可以是周期性的，并且施用之间的时段可以是约两周或更长时间，例如，约三周或更长时间、约四周或更长时间、约每月或更长时间一次、约五周或更长时间或约六周或更长时间。例如，可以每两周到四周或每四周到八周进行治疗。可以在外科手术之前和/或之后给予治疗，和/或可以在外科手术治疗或有创手术的解剖部位处直接施用或施加治疗。上文描述了合适的调配物和施用途径。
在一些实施例中，本文所描述的抗CSF1R抗体分子可以以皮下注射剂的形式施用。例如对于长期预防/治疗，可以使用自动注射器施用皮下注射剂。
在一些优选的实施例中，抗CSF1R抗体分子的治疗效果可以持续若干个半衰期，这取决于剂量。例如，抗CSF1R抗体分子的单个剂量的治疗效果可以在个体中持续1个月或更长时间、2个月或更长时间、3个月或更长时间、4个月或更长时间、5个月或更长时间或6个月或更长时间。
本发明还提供了一种用于产生与人CSF1R并且任选地还与食蟹猴和恒河猴CSF1R特异性结合的抗体分子或其抗原结合部分的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将来自非人来源的抗C-CSF1R CDR移植到人v结构域骨架中，以产生人源化抗CSF1R抗体分子或其抗原结合部分；
(2)产生所述人源化抗CSF1R抗体分子或其抗原结合部分的包括所述CDR中的一种或多种突变的克隆的文库；
(3)针对与人CSF1R并且任选地还与食蟹猴和恒河猴CSF1R的结合筛选所述文库；
(4)选择来自筛选步骤(3)的对人CSF1R并且任选地还对食蟹猴和恒河猴CSF1R具有结合特异性的克隆；以及
(5)由选自步骤(4)的克隆产生与人CSF1R并且任选地还与食蟹猴和恒河猴CSF1R特异性结合的抗体分子或其抗原结合部分。
所述方法可以包括另外一个步骤：基于在步骤(4)中选择的克隆(例如，基于在步骤(4)中选择的克隆的CDR中的特定位置处的另外的探索性诱变)产生另外的克隆，以增强人源化和/或最小化人T细胞表位含量和/或改善步骤(5)中产生的抗体分子或其抗原结合部分中的制造性质。
适用于上述方法的细化如下文实例1所述。
如本文所使用的，术语“CSF1R”是指保留CSF1R的至少部分生物活性的集落刺激因子1受体及其变体。如本文所使用的，CSF1R包含天然序列CSF1R的所有物种，包含人、大鼠、鼠和鸡。术语“CSF1R”用于包含人CSF1R的变体、亚型和物种同源物。本发明的抗体可以与来自除了人之外的物种的CSF1R，特别是来自食蟹猴(cynomolgus monkey或Macacafascicularis)和恒河猴(rhesus monkey或Macaca mulatta)的CSF1R交叉反应。在某些实施例中，抗体可以对人CSF1R具有完全特异性，并且可以不表现出非人交叉反应性。
如本文所使用的，在本发明的抗体或“抗CSF1R拮抗剂抗体”(可互换地称为“抗CSF1R抗体”)的上下文中使用的“拮抗剂”是指能够结合CSF1R并抑制CSF1R生物活性和/或由CSF1R信号传导介导的一个或多个下游途径的抗体。抗CSF1R拮抗剂抗体涵盖可以(包含显著地)阻断、拮抗、抑制或降低CSF1R生物活性(包含由CSF1R信号传导(如受体结合和/或诱发对CSF1R的细胞应答)介导的下游途径)的抗体。出于本发明的目的，将明确理解的是，术语“抗CSF1R拮抗剂抗体”涵盖CSF1R本身和CSF1R生物活性(包含但不限于其调节单核细胞活性的能力)或活性或生物活性的后果在任何有意义的程度上都基本上无效、减少或中和的所有术语、标题、功能状态和特性。
如果CSF1R相比于其与其它受体结合以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合，则所述抗体与CSF1R“特异性结合”、“特异性相互作用”、“优先结合”、“结合”或“相互作用”。
“抗体分子”是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个抗原识别位点来与靶标(如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)特异性结合的免疫球蛋白分子。如本文所使用的，术语“抗体分子”不仅涵盖完整的多克隆抗体或单克隆抗体，而且还涵盖任何抗原结合片段(例如，“抗原结合部分”)或其单链、包括抗体的融合蛋白以及包括抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其它经修饰构型，包含例如但不限于scFv、单结构域抗体(例如，鲨鱼抗体和骆驼抗体)、大抗体、微型抗体、胞内抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、v-NAR和双scFv。
“抗体分子”涵盖任何类的抗体，如IgG、IgA或IgM(或其亚类)，并且抗体不需要属于任何特定类。根据重链的恒定区的抗体氨基酸序列，可以将免疫球蛋白归为不同类。存在五大类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类中的几类可以进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类免疫球蛋白的重链恒定区分别被称为α、δ、ε、γ和μ。不同类免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。
如本文所使用的，术语抗体分子的“抗原结合部分”是指完整抗体的保留与CSF1R特异性结合的能力的一个或多个抗体片段。抗体分子的抗原结合功能可以由完整抗体的片段执行。涵盖在抗体分子的术语“抗原结合部分”内的结合片段的实例包含Fab；Fab'；F(ab')2；由VH结构域和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；单结构域抗体(dAb)片段和分离的互补决定区(CDR)。
术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C端区。“Fc区”可以是天然序列Fc区或变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可以变化，但通常将人IgG重链Fc区定义为从位置Cys226处的氨基酸残基或从Pro230延伸到其羧基端。Fc区中的残基的编号为如Kabat中的EU索引的编号。免疫球蛋白的Fc区通常包括两个恒定结构域CH2和CH3。如本领域中已知的，Fc区可以以二聚体形式或单体形式存在。
抗体的“可变区”是指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区中的任一者或两者。如本领域中已知的，重链和轻链的可变区各自由通过三个互补决定区(CDR)(也被称为高变区)连接的四个骨架区(FR)组成，有助于形成抗体的抗原结合位点。当选择位于CDR侧翼的FR时，例如，当人源化或优化抗体时，来自含有同一规范类的CDR序列的抗体的FR是优选的。
本申请中使用的CDR定义组合了在本领域中已经创建的许多不同的、经常是冲突的方案中使用的结构域，所述方案基于免疫球蛋白库分析和在分离方面和抗体与抗原的共晶体方面对抗体进行的结构分析的组合(参见Swindells等人的评论,2016,abYsis：整合的抗体序列和结构管理、分析和预测(abYsis:Integrated Antibody Sequence andStructure-Management,Analysis,and Prediction)《分子生物学杂志(J Mol Biol.)》[PMID:27561707；电子公开2016年8月22日])。本文所使用的CDR定义(“统一”定义)结合了所有此类现有洞悉的经验教训，并包含对潜在介导靶结合互补性的完整残基景观(landscape)进行采样所需的所有适当环位置。
表1示出了如本文所定义的0301鼠抗CSF1R抗体CDR的氨基酸序列(“统一”方案)与用于定义相同CDR的众所周知的替代性系统的比较。
如本文所使用的术语“保守取代”是指将一个氨基酸用不会显著有害地改变功能活性的另一氨基酸替代。“保守取代”的优选实例是将一个氨基酸用在以下BLOSUM 62取代矩阵中的值≥0的另一氨基酸替代(参见Henikoff和Henikoff,1992,《美国国家科学院院刊》89:10915-10919)：
术语“单克隆抗体”(Mab)是指源自单个拷贝或克隆(包含例如任何真核、原核或噬菌体克隆)的抗体或其抗原结合部分，而不是用于产生单克隆抗体的方法。优选地，本发明的单克隆抗体存在于同质或基本上同质的群体中。
“人源化”抗体分子是指作为含有源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其它抗原结合亚序列)的非人(例如，鼠)抗体分子或其抗原结合部分的某种形式。人源化抗体可以是来自接受者的CDR的残基被来自如小鼠、大鼠或兔等具有期望特异性、亲和力和能力的非人物种(供体抗体)的CDR的残基替代的人免疫球蛋白(接受者抗体)。
“人抗体或完全人抗体”是指源自携带人抗体基因的转基因小鼠或人细胞的抗体分子或其抗原结合部分。
术语“嵌合抗体”旨在指代可变区序列源自一个物种并且恒定区序列源自另一个物种的抗体分子或其抗原结合部分，如可变区序列源自小鼠抗体并且恒定区序列源自人抗体的抗体分子。
“抗体-药物缀合物”和“免疫缀合物”是指与CSF1R结合和/或与细胞毒素剂、细胞抑制剂和/或治疗剂缀合的抗体分子或其抗原结合部分，包含抗体衍生物。
本发明的抗体分子或其抗原结合部分可以使用本领域众所周知的技术来产生，例如，重组技术、噬菌体展示技术、合成技术或此类技术的组合或本领域中熟知的其它技术。
术语“分离的分子”(其中分子是例如多肽、多核苷酸或抗体)是这样的分子，所述分子由于其衍生起源或来源而：(1)与在所述分子的天然状态下伴随所述分子的天然缔合的组分不缔合，(2)基本上不含来自同一物种的其它分子，(3)由来自不同物种的细胞表达或(4)在自然界中不存在。因此，化学合成的或在不同于天然来源细胞的细胞系统中表达的分子将与其天然缔合的组分“分离”。还可以通过使用本领域中众所周知的纯化技术进行的分离使分子基本不含天然缔合的组分。分子纯度或同质性可以通过本领域中众所周知的多种手段来测定。例如，多肽样品的纯度可以使用聚丙烯酰胺凝胶电泳来测定，并且可以使用本领域中众所周知的技术将凝胶染色以使多肽可视化。为了某些目的，可以通过使用HPLC或本领域众所周知的其它纯化手段来提供更高分辨率。
术语“表位”是指分子的能够由抗体分子或其抗原结合部分识别并在抗体分子的抗原结合区中的一个或多个抗原结合区处结合的部分。表位可以由一级、二级或三级蛋白质结构的限定区组成，并且包含由抗体的抗原结合区或其抗原结合部分识别的靶标的二级结构单元或结构域的组合。表位可以同样由如氨基酸或糖侧链等分子的限定的化学活性表面分组组成，并且具有特异性三维结构特征以及特异性电荷特性。如本文所使用的术语“抗原表位”定义为多肽的抗体分子可以特异性结合(如通过本领域中众所周知的任何方法所测定的，例如通过常规免疫测定、抗体竞争性结合测定或通过x射线晶体学或相关的结构测定方法(例如，NMR)测定的)的一部分。
术语“结合亲和力”或“KD”是指特定抗原-抗体相互作用的解离速率。KD是解离速率(也被称为“脱离速率(off-rate)(koff)”)与缔合速率或“结合速率(on-rate)(kon)”之比。因此，KD等于koff/kon，并表示为摩尔浓度(M)。因此，KD越小，结合亲和力越强。因此，与1nM的KD相比，1μM的KD指示弱结合亲和力。可以使用本领域中既定的方法来确定抗体的KD值。一种用于确定抗体的KD的方法是使用表面等离子体共振(SPR)，通常使用生物传感器系统，如
系统来确定。
术语“效力”是生物活性的量度，并且可以被指定为IC50或有效抑制在如本文所描述的CSF1R活性测定中测量的50％活性的抗体或抗体药物缀合物相对于抗原CSF1R的浓度。
如本文所使用的短语“有效量”或“治疗有效量”是指实现期望治疗结果所需的量(按剂量，针对时间段以及针对施用方式)。有效量至少是对受试者赋予治疗益处所需的活性剂的最小量，但小于毒性量。
本文中关于本发明的抗体分子的生物活性所使用的术语“抑制”或“中和”意指抗体基本上拮抗、禁止、阻止、抑制、减慢、破坏、消除、停止、减少或逆转例如被抑制的疾病的进展或严重程度的能力，包含但不限于抗体分子相对于CSF1R的生物活性或结合相互作用。
“宿主细胞”包含可以是或已经是用于掺入多核苷酸插入的一个或多个载体的接受者的单个细胞或细胞培养物。宿主细胞包含单个宿主细胞的后代，并且由于天然的、偶然的或故意的突变，后代(在形态学上或基因组DNA互补物上)可能不一定与原始亲本细胞完全相同。宿主细胞包含用本发明的多核苷酸体内转染的细胞。
如本文所使用的，“载体”意指能够在宿主细胞中递送并且优选地表达一个或多个所关注的基因或序列的构建体。载体的实例包含但不限于病毒载体、裸DNA或RNA表达载体、质粒、粘粒或噬菌体载体、与阳离子缩合剂缔合的DNA或RNA表达载体、包封在脂质体中的DNA或RNA表达载体以及某些真核细胞，如生产细胞。
除非另有指示，否则本文所使用的术语“治疗”意指逆转此类术语所适用的病症或病状或此类病症或病状的一种或多种症状、使其缓解、抑制其进展、延迟其进展、延迟其发作或使其得到预防。除非另有指示，否则本文所使用的术语“治疗”是指如上文所定义的治疗动作。术语“治疗”还包含受试者的辅助和新辅助治疗。为避免疑义，本文中对“治疗”的提及包含对治愈性、缓解性和预防性治疗的提及。为避免疑义，本文中对“治疗”的多次提及还包含对治愈性、缓解性和预防性治疗的多次提及。
应理解的是，当在本文中无论何处用语言“包括”来描述实施例时，还提供了根据“由……组成”和/或“主要由……组成”描述的在其它方面类似实施例。
在根据马库什(Markush)组或其它替代方案分组来描述本发明的方面或实施例的情况下，本发明不仅涵盖整体列出的整个组，而且还涵盖所述组的单独的每个成员和主组的所有可能子组，也涵盖缺少组成员中的一或多个组成员的主组。本发明还设想明确地排除所要求保护的发明中的组成员中的任何组成员中的一或多个组成员。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。在发生冲突的情况下，应以本说明书(包含定义)为准。贯穿本说明书和权利要求书，词语“包括(comprise)”或如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”等变体应当被理解为暗示包含所陈述整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。除非上下文另外要求，否则单数术语应包含复数含义，并且复数术语应包含单数含义。术语“例如(e.g.或for example)”之后的任何一或多个实例并不意味着穷举或限制。
除非另有指示，否则本发明的实践将采用在本领域技术范围内的常规分子生物学(包含重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学技术。
现在将参考附图描述本发明的特定非限制性实施例。
实例1：产生经过优化的抗CSF1R治疗性抗体
介绍
在此实例中，成功产生一组经过优化的激动性抗CSF1R抗体。这些抗CSF1R抗体良好表达、生物物理上稳定、高度可溶并且与优选的人种系具有最高的同一性。
材料和方法
CSF1R文库产生和选择
通过大规模寡核苷酸合成和PCR组装CSF1R Fab库。然后，将经过扩增的Fab库通过限制-连接克隆到噬菌粒载体中，转化到大肠杆菌TG-1细胞中，并且基本上如先前详细描述的那样拯救噬菌体库(Finlay等人,2011,《分子生物学方法(Methods Mol Biol.)》681:383-401)。
通过以下来进行噬菌体选择：用经过生物素化的CSF1R靶蛋白(人或食蟹猴)涂覆链霉亲和素磁性微珠，将珠粒用PBS洗涤三次并重新悬浮于pH为7.4的PBS加上5％脱脂乳蛋白中。在第1轮选择中，将这些珠粒以100nM靶蛋白涂覆，之后在随后的三轮中降低抗原浓度。在每一轮中，在重新感染到TG1细胞中之前，使用胰蛋白酶洗脱噬菌体。
周质提取物产生(小规模)
在单独的大肠杆菌克隆中产生可溶性Fab。用异丙基1-硫-β-D-吡喃半乳糖苷诱导对数生长期的大肠杆菌TG1细胞。通过冷冻/解冻循环产生含有可溶性Fab的周质提取物：将细菌细胞团粒在-20℃下冷冻过夜，然后在室温下解冻，并重悬于pH为7.4的PBS中。在室温下振荡并离心后收集含有可溶性Fab的上清液。
IgG表达和纯化
将对前导组抗CSF1R抗体以及mu0301和hu0301的重链和轻链可变结构域进行编码的哺乳动物密码子优化的合成基因克隆到分别包括人IgG4-S228P(在铰链区中含有使铰链稳定的S228P突变的人IgG4)和人Cκ结构域的哺乳动物表达载体中。在哺乳动物表达系统中对含重链和轻链载体进行共转染，然后对IgG进行基于蛋白质A的纯化，在变性和非变性SDS-PAGE上进行定量和QC。
Fab和IgG的直接结合ELISA
初始地，通过结合ELISA评估前导组与重组蛋白的结合和交叉反应性。将人CSF1R人Fc标记的重组蛋白和食蟹猴CSF1R人Fc标记的重组蛋白以1μg/ml涂覆到MaxiSorpTM平底96孔板的表面上。以两倍连续稀释从500nM到0.008nM滴定经过纯化的IgG样品，并允许其与经过涂覆的抗原结合。使用鼠抗c-myc抗体，然后使用与辣根过氧化物酶缀合的驴抗鼠IgG来检测Fab。使用与辣根过氧化物酶缀合的鼠抗人IgG来检测IgG。用3,3',5,5'-四甲基联苯胺底物溶液(TMB)使结合信号可视化，并在450nm下测量吸光度。
IgG抗体的Alphascreen表位竞争测定
在384孔白色微量滴定板(葛莱娜(Greiner))中以25μl最终体积进行AlphaScreen测定(珀金埃尔默(Perkin Elmer))。反应缓冲液含有pH为7.3的1x PBS(Oxoid，目录号BR0014G)和0.05％(v/v)
20(西格玛(Sigma)，目录号P9416)。以三倍连续稀释以500nM最终浓度开始滴定经过纯化的IgG样品，并在室温下与经过生物素化的人CSF1R一起温育20分钟。添加mu0301 IgG和抗人IgG受体珠粒，并将混合物在室温下温育1小时，然后以20μg/ml(最终浓度)添加链霉亲和素供体珠粒，并在室温下温育30分钟。在EnVision多标签读板器(珀金埃尔默)中测量光的发射，并使用EnVision管理器软件进行分析。将值报告为每秒计数(CPS)，并针对串扰进行校正。在GraphPad Prism软件(加利福尼亚州拉贺亚市的GraphPad软件(GraphPad Software,La Jolla,CA))中使用MFI值计算EC50值。
IgG在溶液中对单体人和食蟹猴CSF1R的亲和力的Biacore分析
在Biacore 3000(GE)上用含抗原溶液中通过SPR确定经过纯化的IgG的亲和力(KD)。针对两个通道，按照向导说明，使用胺偶联在pH为4.5的乙酸盐缓冲液中将鼠抗人抗体(CH1特异性)固定在CM5传感器芯片上，达到2000RU的水平。一个通道用于背景信号校正。使用pH为7.4的标准运行缓冲液HBS-EP。通过以20微升/分钟单次注射pH为1.5的10μl 10mM甘氨酸进行再生。以30微升/分钟以50nM注射IgG样品，持续2分钟，然后是60秒的解离速率。以30微升/分钟以两倍连续稀释从100nM到3.1nM注射单体胞外域蛋白(人CSF1R或食蟹猴CSF1R)，持续2分钟，然后是300秒的解离速率。使用Biacore 3000评估(BIA评估)软件分析获得的传感图。通过关于1:1Langmuir结合模型同时拟合缔合相和解离相来计算KD。
IgG的流式细胞术
在FAC中测试经过纯化的IgG与在HEK-293细胞上表达的人和食蟹猴CSF1R的结合。以三倍连续稀释从500nM到0.98nM滴定IgG样品。用与FITC缀合的鼠抗人IgG检测IgG的结合。通过在流式细胞仪(AttuneTM NxT声波聚焦细胞仪，英杰公司(Invitrogen)/赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific))的BL-1通道检测器中检查每样品10000个细胞的平均荧光强度(MFI)来分析结果。
抗体v结构域T细胞表位含量：计算机分析
使用基于鉴定T细胞表位在治疗性抗体和蛋白质中的位置的计算机技术(Abzena有限公司(Abzena,Ltd.))来评估抗体v结构域中的潜在免疫原性。使用iTopeTM来分析与人MHC II类具有杂乱高亲和力结合的肽的关键前导的VL和VH区序列。杂乱高亲和力MHC II类结合性肽被认为与T细胞表位的存在相关，所述T细胞表位是药物蛋白质的临床免疫原性的高风险指示。iTopeTM软件预测肽的氨基酸侧链与34个人MHC II类等位基因的开放端结合凹槽内的特定结合袋(具体地袋位置；p1、p4、p6、p7和p9)之间的有利相互作用。这些等位基因表示世界上最常见的HLA-DR等位基因，而在任何特定种族群体中最普遍存在的等位基因不占任何权重。所述等位基因中有二十个等位基因含有“开放式”p1构型，并且14个含有“封闭式”构型，其中位置83处的甘氨酸被缬氨酸替代。关键结合残基的位置是通过在计算机中产生与跨越测试蛋白质序列重叠八个氨基酸的9mer肽来实现的。此过程以高准确度成功地区分与MHC II类分子结合或不与其结合的肽。
此外，使用TCEDTM(T Cell Epitope DatabaseTM)来搜索与先前通过其它蛋白质序列的体外人T细胞表位作图分析鉴定的T细胞表位的匹配来分析所述序列。TCEDTM用于在由源自不相关的蛋白质和抗体序列肽构成的大型(>10,000个肽)数据库中搜索任何测试序列。
原代人单核细胞增殖测定
从3个健康人供体的外周血中新鲜分离出原代人CD14+单核细胞。在存在或不存在经过滴定的抗CSF1R IgG4-S228P克隆的情况下，用2400IU/ml M-CSF处理单核细胞样品。在5天之后，使用CCK-8试剂对细胞存活/增殖进行定量。在添加CCK-8之后，以1到3小时的间隔读取板，并且将经过媒剂处理的孔的OD450 nm为2到2.5的时间点用于分析。
差示扫描量热法(DSC)分析
使用运行版本1.22软件的MicroCal PEAQ-DSC(英国马尔文的马尔文仪器公司(Malvern Instruments,Malvern,UK))对测试物品的Tm进行分析。将样品以200℃/小时的速率在20到110℃的范围内加热。基于蛋白质浓度对热数据进行归一化。根据加热扫描数据确定蛋白质的Tm。
强制氧化分析
为了对经过消化的IgG进行强制氧化分析：将测试物品在室温下用0.5％H2O2处理2小时。使用SMART DigestTM试剂盒(英国赫默尔亨普斯特德的赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific,Hemel Hempstead,UK))按照制造商的方案用胰蛋白酶消化天然和经过氧化的IgG4(S228P)样品。立即通过反相色谱法分析所得胰蛋白酶肽。使用连接到Dionex Ultimate 3000RS HPLC系统(英国赫默尔亨普斯特德的赛默飞世尔科技公司)的Acquity UPLC CSH C18柱(
1.7μm，2.1mm×150mm)(英国埃尔斯特里的沃特世(Waters,Elstree,UK)进行色谱分离。方法由以下组成：4分钟内从95％缓冲液A(0.1％FA的H2O)到15％缓冲液B(含0.085％FA的75％乙腈)的线性梯度，然后是22分钟内从15％缓冲液B到60％缓冲液B的线性梯度。在整个分析中，流速为0.2毫升/分钟，并且温度维持在40℃。通过在280nm下的UV吸收进行检测。
疏水相互作用色谱法(HIC)分析
使用连接到Dionex Ultimate 3000RS HPLC系统(英国赫默尔亨普斯特德的赛默飞世尔科技公司)的TSKgel Butyl-NPR 4.6mm×35mm HIC柱(英国雷丁的TOSOH生物科技公司(TOSOH Bioscience Ltd.,Reading,UK))进行色谱分离。方法由以下组成：9分钟内从60％缓冲液A(pH为7.0的100mM磷酸钠，2M硫酸铵)到90％缓冲液B(pH为7.0的100mM磷酸钠)的线性梯度。流速为1.2毫升/分钟。通过在280nm下的UV吸收进行检测。
结果和讨论
CDR移植到优选的人种系v基因上
初始地，使用CDR移植将拮抗性鼠抗CSF1R IgG“0301”(mu0301；参见WO2011/140249A2和表2)的CDR引入到人种系免疫球蛋白v结构域骨架序列支架中。为了使工程努力偏向于具有最佳的药物样性质的最终领先的治疗性IgG化合物，选择将亲本抗体的CDR移植到“优选的”种系支架IGHV1-69和IGKV3-11上，已知所述种系支架具有良好溶解性和药物开发特性并在经过表达的人抗体库中高频率使用。已知IGHV1-69种系基因在人群体中具有大量等位基因变体。人免疫库测序研究表明，等位基因IGHV1-69*01是最常表达的，并且因此其被选择为CDR移植物和文库设计的基础的特定等位基因。
在表2中概述了这些支架和所移植CDR的定义。在表2中还示出了鼠抗CSF1R抗体的重链和轻链序列。尽管此CDR移植过程是众所周知的，但是预测给定的一组人v结构域序列是否将充当非人CDR移植的合适受体骨架仍然是个问题。使用不合适的骨架可能导致靶结合功能丧失、蛋白质稳定性问题或者甚至最终IgG的表达受损。因此，后来将IGHV1-69/IGKV3-11种系移植物作为CDR诱变和选择经过改进的克隆的模板。
文库产生和筛选
将经过CDR移植的IGHV1-69/IGKV3-11 v结构域序列组合成Fab噬菌体展示形式，并通过寡核苷酸合成和组装产生诱变文库盒。合成诱变文库，以便不仅对CDR中的人种系残基和鼠残基进行采样，而且对可能有助于潜在地去除LCDR1中在人种系IGKV3-11中不存在的含有高风险的推定的异构化基序“DG”的氨基酸(基序“YDGDN”(SEQ ID NO:74))的突变(例如，D/E/Q)进行采样。这种另外的诱变意味着初始地构建了两个单独的Fab文库，所述文库与同源的成对的经过移植的v结构域组合在重链或轻链v结构域序列中采样突变多样性。将VH和VL文库两者分别连接到噬菌体展示载体中，并通过电穿孔转化到大肠杆菌中，以分别产生1.06×109和8.73×108个独立的克隆。通过对每文库96个克隆进行测序来验证文库构建质量。此测序数据表明，已经以约50％(或者在已经对3个氨基酸进行采样的位置中，33％)的频率对每个变化位置处的鼠或人种系残基进行编码的位置进行了有效采样。使用辅助噬菌体M13拯救文库，并在多个独立的分支中对经过生物素化的人和食蟹猴CSF1R-Fc蛋白进行选择。在首轮选择之后，将由经过突变的VH和VL结构域构成的两个池重组为次级文库，并进行另外三轮标准选择，以及两轮“hammer-hug”。
选择后筛选(图1)和DNA测序表明，存在598个在ELISA中表现出与人和食蟹猴CSF1R进行强结合的人和食蟹猴CSF1R结合性Fab克隆。在这598个克隆中，骨架序列保持完全种系，而在所有CDR中均观察到突变(表3)。基于CDR种系化水平相对于与人和食蟹猴CSF1R-Fc两者的结合的ELISA信号对前导克隆进行排名。然后，将来自此排名的前10个克隆的v结构域亚克隆到IgG表达载体中，以进行如下的进一步测试(表4)。
虽然在直接源自文库选择的前导克隆的所有CDR中都观察到了种系化突变，但仍然可能的是，序列分析可能将进一步的克隆设计成具有最大的人源化。因此，将具有针对人和食蟹猴蛋白质的结合信号的598个序列独特的命中用于分析此功能表征群体的CDR中鼠氨基酸的保留频率。将位置氨基酸保留频率表示为在VL结构域和VH结构域中存在的百分比(分别地，图2A和B)。在一系列组合设计中，将RF<75％的鼠残基视为可能不是靶结合互补位所必需的并且可能对种系化开放的位置(表4)。在VL结构域中，源自0301序列的22个鼠CDR残基中只有10个以>75％的频率保留(图2A)。在VH结构域(不包括CDR-H3)中，CDR-H1和H2中的17个鼠残基中只有8个表现出高于75％的保留频率(图2B)。重要的是，hu0301的LCDR1中的位置9和10处的DG氨基酸基序有很高的风险进行异构化并且引起结构不稳定性。图2A中的数据和表3中示出的序列多样性清楚地表明，此基序可能被具有较高化学稳定性的序列(如EG、QG)替代。
对仅含有RF>75％的那些鼠残基的设计赋予前缀“MH”(MH＝最大程度人源化)。总共产生9个设计VH结构域和3个设计VL结构域(MH1-MH9，表4)。通过基因合成产生MH克隆并且将其(连同上文概述的10个文库源性克隆以及阳性对照物mu0301和hu0301)克隆到人表达载体中以便以IgG4(S228P)形式产生。所有IgG均容易表达且易于从哺乳动物细胞的瞬时转染纯化。
前导IgG特异性和效力特性
然后，以直接滴定ELISA形式测试上文所描述的经过纯化的IgG与人和食蟹猴CSF1R-Fc的结合。此分析表明，若干个文库源性克隆的人和食蟹猴CSF1R结合曲线与mu0301的结合曲线重叠或相对于mu0301的结合曲线有所提高(图3A和B)。值得注意的例外是克隆MH1-3、MH7-9、30C11和29E11，所有这些克隆表现出对CSF1R的两个直系同源物的结合差，从而表明当组合使用时，在这些设计克隆和文库源性克隆中存在的CDR突变对于结合来说是破坏性的。由于直接结合性IgG的ELISA EC50值受亲合力而非真正的1:1结合亲和力的强烈影响，因此转而进行灵敏度更高的溶液相表位竞争和Biacore结合亲和力测定，如下所述。
建立Alphascreen测定，以测试IgG和mu0301在与经过生物素化的单体人CSF1R结合方面的表位竞争。在此测定中，通过IC50值更有效地区分性能最好的文库源性和设计IgG(表5)。尽管大多数克隆相比0301表位表现出对hu0301的竞争相当或有所提高(图4)，但另外两个设计克隆(MH4和MH6)表现出的表位竞争显著降低(比hu0301低2倍以上)。
对所有IgG与溶液相单体人和食蟹猴CSF1R蛋白的结合亲和力进行Biacore分析(表6)。这些分析表明，在Alphascreen中产生最高IC50值的文库源性克隆显示出与人和食蟹猴CSF1R进行最高亲和力的结合。重要的是，与hu0301相比，文库源性克隆30E06、29H09和29D10全都表现出对人和食蟹猴CSF1R的结合亲和力得到出乎意料的提高。重要的是，这些亲和力的提高使这些克隆的人/食蟹猴亲和力部分归一化为<3倍(所有KD值<0.42nM)，而hu0301相反表现出>3倍的差异(人KD-0.21nM，食蟹猴KD-0.66nM)。人与食蟹猴靶直系同源物之间小于3倍的亲和力差异在临床前药物开发分析中高度有益，因为它们可以允许例如猴安全性、PK和PD建模实验的更准确设计和解释。另外，对共享相同重链序列的克隆MH4、MH5和MH6的亲和力的比较突出显示了所选轻链残基对维持靶结合亲和力的影响，包含：LCDR1位置9(D/E/Q)、LCDR2位置1(D/A)和LCDR3位置5(E/Q)。在LCDR3中使用残基Q使对人CSF1R的结合亲和力从0.22nM(MH5克隆)降低到0.88nM(MH6)，尽管在图2A所示的分析中亲本残基E的保留频率仅为60％。在LCDR1中使用残基Q、在LCDR2中使用残基D并且在LCDR3中使用残基Q使对人CSF1R的结合亲和力从0.22nM(克隆MH5)降低到1.9nM(MH4)。这些发现突出显示了在试图最大化单独的克隆的人源化水平时，很难“先验地”决定哪些CDR残基可以或不可以转换为人种系同一性。
在细胞膜处的前导IgG结合特异性的流式细胞术分析
通过流式细胞术分析CSF1R抗体在细胞表面处的浓度依赖性结合。对用人或恒河猴CSF1R瞬时转染的HEK-293细胞进行初始分析。这些分析表明，前导文库源性和设计克隆表现出与膜呈递的人CSF1R进行强浓度依赖性结合，其中结合曲线与hu0301 IgG的结合曲线重叠或相对于hu0301 IgG的结合曲线有所提高(图5A)。对恒河猴CSF1R转染的细胞进行的分析进一步证实，若干个关键的文库源性和设计前导也表现出与hu0301 IgG的结合曲线重叠或相对于hu0301 IgG的结合曲线有所提高的高度类似的结合曲线(图5B)。在未经转染的HEK-293细胞上的任何克隆中，均未观察到结合信号。
抗体v结构域T细胞表位分析
将基于鉴定T细胞表位在治疗性抗体和蛋白质中的位置的计算机技术(Abzena有限公司)用于评估hu0301和前导抗体v结构域两者的免疫原性。用重叠的9mer肽(其中每个肽与最后一个肽重叠8个残基)分析v-结构域序列，针对34种MHC II类同种异型中的每一种对所述肽进行了测试。基于潜在的“拟合”以及与MHC II类分子的相互作用对每个9mer进行评分。由软件计算的肽得分介于0与1之间。突出显示产生高平均结合得分(在iTopeTM评分功能中，>0.55)的肽，并且如果>50％的MHC II类结合性肽(即，34个等位基因中的17个)具有高结合亲和力(得分>0.6)，则此类肽被定义为是被视为有高风险含有CD4+T细胞表位的“高亲和力”MHC II类结合性肽。低亲和力MHC II类结合性肽与大量(>50％)等位基因结合，其中结合得分>0.55(但并不是多数>0.6)。使用TCEDTM对序列进行进一步分析。将序列用于通过BLAST搜索来询问TCEDTM，以便鉴定来自在Abzena有限公司进行的先前体外T细胞表位作图研究中刺激T细胞应答的无关蛋白质/抗体的肽(T细胞表位)之间的任何高序列同源性。
将肽分为以下四类：高亲和力外来(“HAF”-高免疫原性风险)、低亲和力外来(“LAF”-低免疫原性风险)、TCED+(先前在TCEDTM数据库中鉴定的表位)和种系表位(“GE”-具有高MHC II类结合亲和力的人种系肽序列)。由于T细胞耐受性，种系表位9mer肽不太可能具有免疫原性潜力，这已经通过使用广泛的种系肽进行的研究得以验证。重要的是，这种种系v结构域表位(进一步由人抗体恒定区中的类似序列辅助)还竞争在抗原呈递细胞的膜处进行MHC II类占据，从而降低外来肽呈递足以达到T细胞刺激所需的“活化阈值”的风险。因此，高GE含量是抗体治疗剂的临床开发中的一种有益特性。
如表7所示，与hu0301相比，关键前导v结构域表现出肽表位含量的显著有益变化。由于尽管对hu0301的v结构域中包含的鼠CDR残基(表2)中的许多鼠CDR残基进行了种系化，也已经对维持抗CSF1R效力的抗体选择了此处进行的v结构域工程化过程，所以在所有文库源性和设计前导中可以烧蚀hu0301的重链和轻链v结构域中存在的多个表位(表7)。还发现GE表位含量增加(在所有前导中，从8到≥9)，并且在除了克隆30E06之外的所有前导中，TCED+表位含量减少或消除(表7)。重要的是，通过在前导克隆的CDR中存在的种系化突变消除了多个外来表位。例如，在所有前导克隆中通过位置7处的非保守种系化突变H>Q消除hu0301的骨架3/LCDR-3中存在的TCED+和LAF肽“FAVYYCHLS”(SEQ ID NO:75)。类似地，对于除了30E06之外的所有克隆，通过位置7处的种系化突变L>R烧蚀跨越骨架2/LCDR-2序列的TCED+和LAF肽“IYAASNLES”(SEQ ID NO:76)。出人意料的是，未发现所有前导克隆的LCDR-1中存在的稳定突变(替代天冬氨酸残基，其是远离IGKV1-16种系的突变)对所述区中的任何GE、HAF或LAF表位进行编码。因此，突变和重选过程已成功鉴定出LCDR-1中的使开发风险最小化，维持效力并不会增加免疫原性风险的非种系非鼠残基。在hu0301的VH区中，发现肽序列“FKGRVTITA”(SEQ ID NO:77)(跨越HCDR-2和骨架3区)是LAF。在所有前导(表4)中存在的在位置2处的种系化突变K>Q消除了这种风险，并将肽序列转化为GE。
由于文库选择和筛选过程已经鉴定出多个新型CDR序列(表3)，并且对这些序列的分析已经允许定义CDR中的诱变耐受性区(图2A、2B)，所以假设关键前导克隆MH5的CDR区的计算机探索性诱变可以潜在地鉴定所述克隆的可以保留其高功能性并进一步降低其免疫原性风险的新型衍生物。在克隆MH5的VH结构域中，发现HAF表位由在HCDR1中位置Y32(Kabat编号方案)处开始的9-mer肽编码。由于已知此位置对突变具有高耐受性(图2B)，并且此位置处的计算机诱变表明，可以潜在地烧蚀HAF(表8)，因此选择此位置作为要在实验上进行采样的位置(表11)。同样，在克隆MH5的VH结构域中，发现LAF和HAF表位分别在HCDR3/FW4区的位置F99和L100B(Kabat编号方案)处进行编码。由于先前未发现位置F99对突变具有耐受性(图2B)，并且位置Q105处的计算机诱变表明，可以烧蚀位置L100B处的较高风险HAF(表9)，因此仅选择Q105作为要在实验上进行采样的位置(表11)。最后，在克隆MH5的VL结构域中，发现HAF表位由在FW2/LCDR2区中的位置L46和L47(Kabat编号方案)处开始的9-mer肽编码。由于不知道关于这些位置中的任一位置对突变的耐受性的信息，因此在这些位置处并且跨越两个完整的9-mer进行了计算机诱变。此分析表明，可以潜在地烧蚀HAF表位(表10)，其中位置L46、L47和N53被选择为要在实验上进行采样的位置(表11)。
经过去免疫的MH5衍生物-IgG特异性和效力特性
基因合成表11中所描述的设计、MH5源性、去免疫突变VH和VL结构域设计，将其以人IgG4-S228P表达载体形式进行克隆，并将其进行组合以在表12中概述的基质中进行表达和纯化。这些IgG的预测T细胞表位含量最小，如表13所列示的。然后，以直接滴定ELISA形式测试上文所描述的经过纯化的IgG与人和食蟹猴CSF1R-Fc的结合(图6A、6B)。此分析表明，所有克隆均保留了人和食蟹猴CSF1R结合曲线，但是克隆的子集表现出与食蟹猴CSF1R的结合减少(图6A、6B)。在用人CSF1R瞬时转染的HEK-293细胞上，通过流式细胞术分析表现出完全保留与CSF1R的两个直系同源物的结合的抗体在细胞表面处的浓度依赖性结合。所分析的所有克隆均表现出与膜呈递的人CSF1R进行强浓度依赖性结合，其中结合曲线与mu0301和hu0301 IgG的结合曲线重叠(图7)。在未经转染的HEK-293细胞上的任何克隆中，均未观察到结合信号。另外，尽管在所有克隆中均存在显著的另外的诱变，但在针对人胰岛素和dsDNA的“PK风险指示”ELISA测定中未观察到高于背景的结合，这检查了多反应性的潜力(图8)。所有克隆显示出的信号不仅低于阳性对照抗体博科西单抗和布雷奴单抗的信号，而且还低于阴性对照抗体优特克单抗和贝伐单抗的信号。
对所有高性能IgG与溶液相单体人和食蟹猴CSF1R蛋白的结合亲和力进行Biacore分析(表13)。这些分析表明，在ELISA和FACS分析中性能最好的高度去免疫的克隆也显示出对人和食蟹猴CSF1R进行最高亲和力结合。重要的是，对于人和食蟹猴CSF1R两者，多个克隆(如MH12、MH13、MH24和MH16)均维持了处于hu0301的亲和力值的2倍以内的亲和力值，并且保留了<3倍的人/食蟹猴差异。另外，对于CSF1R的两个直系同源物，最大程度去免疫的克隆MH29、MH32和MH40仍维持亚nM范围内的亲和力，从而证明可以在单一克隆中完全优化高效力、低免疫原性和提高的可开发性特性(表14)。一些克隆显示出显著降低(进入nM范围)的亲和力的观察结果也突出显示，当试图最大化单独的克隆的去免疫水平时，很难“先验地”决定哪些CDR残基可以或不可以突变为人种系或非种系同一性。
在由MCSF-CSF1R信号传导驱动的细胞增殖的人离体单核细胞测定中进一步检查前导克隆30E06、MH5、MH12和MH16的生物效力(图9)。在此测定中，使用源自3个单独的人供体的单核细胞测试所有克隆。在所有供体分析中，克隆hu0301、30E06、MH5、MH12和MH16显示出阻断MCSF驱动的细胞增殖的完全重叠的曲线，从而表明每个示例前导克隆中均保留了完整的生物活性。
IgG可开发性分析
将差示扫描量热法(DSC)用于测量蛋白质的作为总体分子结构稳定性的指示的热稳定性。将此方法应用于均呈IgG4(S228P)形式并以10mg/ml的浓度调配到标准样品缓冲液(PBS，100mM L-精氨酸)中的克隆hu0301、30E06、MH5、MH12和MH16。所有所测试的IgG与DSC分析完全相容，从而呈现相当的样品均质性和协同性(图10)。表15中指示了测得的每种抗体的热转变中点(Tm)。所有五种IgG均显示Fab结构域Tm值高于66℃，从而表明所有样品均具有高完整性。然而，出乎意料的是，Fab结构域Tm值跨前导IgG变化很大，其中克隆MH5和30E06显示其Fab结构域中的稳定性最高(Tm值分别为77.7℃和76.6℃)。相比之下，hu0301的稳定性显著更低，Fab Tm值为72.6℃(表15)。MH5和30E06前导抗体的Fab稳定性相比hu0301的Fab稳定性的显著增加是出乎意料的，因为所有抗体的可变结构域骨架区和抗体恒定区的序列几乎相同，并且因此所有提高仅由CDR序列的差异介导。相比之下，高度去免疫的克隆MH12和MH16表现出热稳定性显著降低(Fab Tm分别为66.4和66.9)。此发现说明无法先验地限定可以修饰哪些v结构域残基以在不增加热稳定性风险的同事去除t细胞表位风险。
暴露氨基酸残基(如色氨酸和甲硫氨酸)的氧化是mAb的常见降解途径。重要的是，抗体的CDR中的关键侧链的氧化还可能通过降低靶结合亲和力而潜在地影响其生物活性。氧化是蛋白质储存中通常会随着时间的推移发生的过程，因此实时分析氧化风险的标准实验室方法是在蛋白质中添加氧化试剂。在这项研究中，通过在室温下用含0.5％H2O2的PBS处理2小时来对IgG应用强制氧化。由于氧化可以例如通过增加氧化形式的极性来改变抗体的总体疏水性，因此通过胰蛋白酶消化肽的反相(RP)色谱法来分析强制氧化诱导的潜在变化。在H2O2处理之前和之后对胰蛋白酶肽指纹的RP分析表明，对于克隆hu0301，侧链氧化变化非常显著。对于hu0301，强制氧化导致8种肽的修饰(图11A)。相比之下，克隆30E06、MH5、MH12和MH16显示出显著较少的肽修饰。例如，MH5表现出仅3种肽修饰，所有这些修饰都是微小的(图11B)。克隆30E06、MH12和MH16分别表现4种、4种和5种修饰(图11C、D、E)。与hu0301相比，在所有克隆30E06、MH5、MH12和MH16中观察到的氧化降解潜力的提高都是出乎意料的，因为与hu0301相比，所有前导克隆均未改变其CDR或v基因骨架区中氧化敏感性残基的含量(表2、4、11)。确实，由于实际上发现克隆MH12和MH16的热稳定性不如hu0301的热稳定性(图10)，因此这些提高与总v基因稳定性的提高不相关，而是与氧化敏感性侧链的暴露的不可预测的变化相关。
为了进一步检查前导抗体的独特特性，进行完整IgG HIC色谱法分析。HIC色谱图显示，所有5个前导克隆均在与市售用于临床用途的一组对照抗体的总体范围相同的总体范围内洗脱(图12)，但是在克隆hu0301(3个大峰和3个小峰，广泛分布)、MH12和MH16(3个不同的峰)中观察到多个峰。相比之下，克隆MH5和30E06表现出更均匀的单峰(图12)，从而表明经表达的蛋白质表现出较低的结构异质性。
本文概述的组合分析表明，令人惊讶的是，对这些抗体的多个CDR中的种系和非种系氨基酸两者进行深度采样允许同时优化多个最终分子中的靶结合特异性、免疫原性风险、效力、生物物理稳定性和化学稳定性风险。
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表1：此处所定义的鼠抗CSF1R CDR氨基酸序列(“统一”方案)与替代性定义的比较。
表2：鼠0301抗CSF1R(mu0301)、人源化(hu0301)和种系移植的v结构域的氨基酸序列。
1人种系定义用于移植，基于IMGT系统。2CDR残基以粗体加下划线表示。3序列在骨架中含有加粗斜体的“K”残基，这表示IGHV1-69的非IGHV1-69*01等位基因变体。4用于文库构建的种系移植物，包含用于移植和文库构建的IGHV1-69*01VH种系。如上所述，本稿件中使用的“统一”CDR定义是相比于经典Kabat定义的扩展定义。上文的每个序列按以下顺序示出骨架区(FR)和CDR：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
表3：来自显示与人和食蟹猴CSF1R蛋白结合的Fab克隆的独特CDR。
表4：独特的文库源性和设计CSF1R拮抗性IgG的CDR序列。
表5：抗CSF1R IgG的Alphascreen IC50值。
表6：IgG与人和食蟹猴单体CSF1R的结合的Biacore亲和力值。
表7：通过iTOPETM和TCEDTM预测的v结构域中的人T细胞表位含量。
表8：所提出的抗体MH5的去免疫变化对iTopeTM评分的影响，所述去免疫变化与在Y32(Kabat编号方案)处具有p1锚的VH结构域表位相关联。
深灰色的格子指示存在高亲和力外来T细胞表位，并且浅灰色指示存在低亲和力外来T细胞表位。Δ表明核心9mer肽由种系序列编码。ΔΔ表明核心9mer肽由TCEDTM阴性肽编码。对序列分配SEQ ID NO如下：
| <u>序列</u> | <u>SEQ ID NO</u> |
| YYMIWVRQA | 287 |
| AYMIWVRQA | 288 |
| DYMIWVRQA | 289 |
| GYMIWVRQA | 290 |
| HYMIWVRQA | 291 |
| NYMIWVRQA | 292 |
| SYMIWVRQA | 293 |
| TYMIWVRQA | 294 |
| YDMIWVRQA | 295 |
| YYMGWVRQA | 296 |
| YYMHWVRQA | 297 |
| YYMNWVRQA | 298 |
| YYMSWVRQA | 299 |
| YYMTWVRQA | 300 |
| YYMWWVRQA | 301 |
| YYMYWVRQA | 302 |
表9：所提出的抗体MH5的去免疫变化对iTopeTM评分的影响，所述去免疫变化与位置F99和L100B(Kabat编号方案)处具有p1锚的VH结构域表位相关联。
深灰色的格子指示存在高亲和力外来T细胞表位，并且浅灰色指示存在低亲和力外来T细胞表位。*此位置处的变化影响仅在F99处具有p1锚的MHC配体。**此位置处的变化影响仅在L100B处具有p1锚的MHC配体。a不考虑在此位置中使用甘氨酸进行的突变，以避免引入潜在的脱酰胺化位点。对序列分配SEQ ID NO如下：
| <u>序列</u> | <u>SEQ ID NO</u> |
| FSNLYVMDYWGQ | 303 |
| ASNLYVMDYWGQ | 304 |
| HSNLYVMDYWGQ | 305 |
| TSNLYVMDYWGQ | 306 |
| FSNDYVMDYWGQ | 307 |
| FSNGYVMDYWGQ | 308 |
| FSNRYVMDYWGQ | 309 |
| FSNSYVMDYWGQ | 310 |
| FSNTYVMDYWGQ | 311 |
| FSNWYVMDYWGQ | 312 |
| FSNYYVMDYWGQ | 313 |
| FSNLDVMDYWGQ | 314 |
| FSNLSVMDYWGQ | 315 |
| FSNLWVMDYWGQ | 316 |
| FSNLYDMDYWGQ | 317 |
| FSNLYVDDYWGQ | 318 |
| FSNLYVEDYWGQ | 319 |
| FSNLYVGDYWGQ | 320 |
| FSNLYVHDYWGQ | 321 |
| FSNLYVPDYWGQ | 322 |
| FSNLYVSDYWGQ | 323 |
| FSNLYVTDYWGQ | 324 |
| FSNLYVWDYWGQ | 325 |
| FSNLYVMDYWGK | 326 |
| FSNLYVMDYWGR | 327 |
表10：所提出的抗体MH5的去免疫变化对iTopeTM评分的影响，所述去免疫变化与在位置L46和L47(Kabat编号方案)处具有p1锚的VL结构域表位相关联。
深灰色的格子指示存在高亲和力外来T细胞表位，并且浅灰色指示存在低亲和力外来T细胞表位。*此位置处的变化影响仅在L46处具有p1锚的MHC配体。**此位置处的变化影响仅在L47处具有p1锚的MHC配体。Δ表明核心9mer肽由种系序列编码。对序列分配SEQ IDNO如下：
表11：独特的设计去免疫的CSF1R拮抗性IgG的V结构域序列。
CDR以粗体字体表示。去免疫突变以斜体和下划线字体表示。对V结构域序列分配SEQ ID NO如下：
表12：独特的设计去免疫的CSF1R拮抗性IgG的V结构域序列组合。
表13：通过iTOPETM和TCEDTM预测的v结构域中的人T细胞表位含量。
表14：IgG4与人和食蟹猴单体CSF1R的结合的Biacore亲和力值。
表15：DSC中所选克隆的热转变中点。
na＝转变被Fab遮蔽
表16：抗体可变区氨基酸序列的实例。
抗体MH5轻链可变(VL)区
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSYEGENYLNWYQQKPGQAPRLLIYAASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSPEPEDFAVYYCQLSNEDLLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:351)抗体MH5重链可变(VH)区
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSYYMIWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGGANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPYFSNLYVMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:352)
抗体MH12轻链可变(VL)区
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNYMIWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGGANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPYFSNLYVMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:353)
抗体MH12重链可变(VH)区
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSYEGENYLNWYQQKPGQAPRSLIYAASDRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSPEPEDFAVYYCQLSNEDLLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:354)抗体MH16轻链可变(VL)区
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSAYMIWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGGANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPYFSNLYVMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:355)
抗体MH16重链可变(VH)区
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSYEGENYLNWYQQKPGQAPRSLIYAASDRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSPEPEDFAVYYCQLSNEDLLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:356)抗体30E06轻链可变(VL)区
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSYEGENYLAWYQQKPGQAPRLLIYAASNLATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQLSNEDLLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:357)抗体30E06重链可变(VH)区
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYYMIWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGGTTYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPYFSNLYVMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:358)
表17：抗体Fc区氨基酸序列的实例。
人IgG4野生型
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSLGK(SEQ ID NO:359)
人IgG4(S228P)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSLGK(SEQ ID NO:360)
人IgG1野生型
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:361)
人IgG1-3M
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:362)
人IgG1野生型“REEM”同种异型
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:363)
人IgG1-3M“REEM”同种异型
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:364)
表18：CSFR1氨基酸序列的实例。
人CSF1R序列
MGPGVLLLLLVATAWHGQGIPVIEPSVPELVVKPGATVTLRCVGNGSVEWDGPPSPHWTLYSDGSSSILSTNNATFQNTGTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRVRGRPLMRHTNYSFSPWHGFTIHRAKFIQSQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPAELVRIRGEAAQIVCSASSVDVNFDVFLQHNNTKLAIPQQSDFHNNRYQKVLTLNLDQVDFQHAGNYSCVASNVQGKHSTSMFFRVVESAYLNLSSEQNLIQEVTVGEGLNLKVMVEAYPGLQGFNWTYLGPFSDHQPEPKLANATTKDTYRHTFTLSLPRLKPSEAGRYSFLARNPGGWRALTFELTLRYPPEVSVIWTFINGSGTLLCAASGYPQPNVTWLQCSGHTDRCDEAQVLQVWDDPYPEVLSQEPFHKVTVQSLLTVETLEHNQTYECRAHNSVGSGSWAFIPISAGAHTHPPDEFLFTPVVVACMSIMALLLLLLLLLLYKYKQKPKYQVRWKIIESYEGNSYTFIDPTQLPYNEKWEFPRNNLQFGKTLGAGAFGKVVEATAFGLGKEDAVLKVAVKMLKSTAHADEKEALMSELKIMSHLGQHENIVNLLGACTHGGPVLVITEYCCYGDLLNFLRRKAEAMLGPSLSPGQDPEGGVDYKNIHLEKKYVRRDSGFSSQGVDTYVEMRPVSTSSNDSFSEQDLDKEDGRPLELRDLLHFSSQVAQGMAFLASKNCIHRDVAARNVLLTNGHVAKIGDFGLARDIMNDSNYIVKGNARLPVKWMAPESIFDCVYTVQSDVWSYGILLWEIFSLGLNPYPGILVNSKFYKLVKDGYQMAQPAFAPKNIYSIMQACWALEPTHRPTFQQICSFLQEQAQEDRRERDYTNLPSSSRSGGSGSSSSELEEESSSEHLTCCEQGDIAQPLLQPNNYQFC(SEQ IDNO:365)
食蟹猴CSF1R序列
MGPGVLLLLLVVTAWHGQGIPVIEPSGPELVVKPGETVTLRCVGNGSVEWDGPISPHWTLYSDGPSSVLTTNNATFQNTRTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAKEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRLRGRPLLRHTNYSFSPWHGFIIHRAKFIQGQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPAELVRIRGEAAQIVCSASNIDVDFDVFLQHNTTKLAIPQRSDFHDNRYQKVLTLSLGQVDFQHAGNYSCVASNVQGKHSTSMFFRVVESAYLDLSSEQNLIQEVTVGEGLNLKVMVEAYPGLQGFNWTYLGPFSDHQPEPKLANATTKDTYRHTFTLSLPRLKPSEAGRYSFLARNPGGWRALTFELTLRYPPEVSVIWTSINGSGTLLCAASGYPQPNVTWLQCAGHTDRCDEAQVLQVWVDPHPEVLSQEPFQKVTVQSLLTAETLEHNQTYECRAHNSVGSGSWAFIPISAGARTHPPDEFLFTPVVVACMSVMALLLLLLLLLLYKYKQKPKYQVRWKIIESYEGNSYTFIDPTQLPYNEKWEFPRNNLQFGKTLGAGAFGKVVEATAFGLGKEDAVLKVAVKMLKSTAHADEKEALMSELKIMSHLGQHENIVNLLGACTHGGPVLVITEYCCYGDLLNFLRRKAEAMLGPSLSPGQDPEGGADYKNIHLEKKYVRRDSGFSSQGVDTYVEMRPVSTSSNDSFSEQDLDKEDGRPLELWDLLHFSSQVAQGMAFLASKNCIHRDVAARNVLLTNGHVAKIGDFGLARDIMNDSNYIVKGNARLPVKWMAPESIFDCVYTVQSDVWSYGILLWEIFSLGLNPYPGILVNSKFYKLVKDGYQMAQPAFAPKNIYSIMQACWALEPTHRPTFQQICSLLQEQAQEDRRERDYTNLPSSSRSGGSGSGSSSSSSEPEEESSSEHLACCEQGDIAQPLLQPNNYQFC(SEQID NO:366)
序列表
<110> 超人十二有限公司
<120> CSF1R结合剂
<130> ULTL-001/01WO 332955-2004
<150> GB 1819045.4
<151> 2018-11-22
<150> GB 1810226.9
<151> 2018-06-21
<150> GB 1803226.8
<151> 2018-02-28
<160> 366
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VH
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VH
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VH
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VH
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 5
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VH
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VH
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VH
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VH
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 9
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VL
<400> 9
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu
20 25 30
Gly Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Ser Ala Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 10
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VL
<400> 10
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu
20 25 30
Gly Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Ala Ala Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 11
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VL
<400> 11
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu
20 25 30
Gly Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Ser Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 12
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CSF1R拮抗性IgG VL
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu
20 25 30
Gly Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Tyr或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Thr或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Asp或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Asn、Ala、Ser、His或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Tyr或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Met或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Ile或Ser
<400> 13
Gly Xaa Thr Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 14
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Asp或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Asn或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Tyr或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Asn或Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Gly或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Thr或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是Thr或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是Phe或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是Asn或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa是Gln或Lys
<400> 14
Met Gly Xaa Ile Xaa Pro Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Lys
1 5 10 15
Phe Xaa Gly
<210> 15
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Glu或Glu的保守取代，如Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Asp、Gly、His、Ser、Thr、Pro、Val、Asn、Ile或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Pro、Thr、Asn、Glu、Leu、Ala、Asp或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Tyr、Lys、Arg、Met或Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Phe、Asp、Ser、Thr、Glu、Trp、Met、Tyr、Leu、Gln、Lys、Gly、Ala或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Ser、Glu、Gly或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Asn、Glu、Gln、Gly、His或Met
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Leu、His、Ser或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Tyr或Trp
<400> 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 0301鼠/人源化抗体HCDR1
<400> 16
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 0301鼠/人源化抗体HCDR2
<400> 17
Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 0301鼠/人源化抗体HCDR3
<400> 18
Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Ser、Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Asp、Glu或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa是Asn或Ala
<400> 19
Arg Ala Ser Gln Ser Val Xaa Tyr Xaa Gly Xaa Asn Tyr Leu Xaa
1 5 10 15
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Ala或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Asn或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Leu或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Glu或Ala
<400> 20
Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Thr
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Gln、His或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Leu或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Asn或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Glu、Gln或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Asp或Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Leu或Ser
<400> 21
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Thr
1 5
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 0301鼠/人源化抗体LCDR1
<400> 22
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 0301鼠/人源化抗体LCDR2
<400> 23
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 0301鼠/人源化抗体LCDR3
<400> 24
His Leu Ser Asn Glu Asp Leu Ser Thr
1 5
<210> 25
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Tyr或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Thr或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Asp或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Asn、Ala、Ser、His或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Tyr或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Met或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Ile或Ser
<400> 25
Gly Xaa Thr Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 26
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Met或Met的保守取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Asp或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Asn或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Tyr或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Asn或Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Gly或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Thr或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是Thr或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是Phe或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是Asn或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa是Gln或Lys
<400> 26
Xaa Gly Xaa Ile Xaa Pro Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Lys
1 5 10 15
Phe Xaa Gly
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Glu或Glu的保守取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Asp、Gly、His、Ser、Thr、Pro、Val、Asn、Ile或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Pro、Thr、Asn、Glu、Leu、Ala、Asp或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Tyr、Lys、Arg、Met或Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Phe、Asp、Ser、Thr、Glu、Trp、Met、Tyr、Leu、Gln、Lys、Gly、Ala或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Ser、Glu、Gly或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Asn、Glu、Gln、Gly、His或Met
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Leu、His、Ser或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Tyr或Trp
<400> 27
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 28
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Ser、Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Asp、Glu或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa是Asn或Ala
<400> 28
Arg Ala Ser Gln Ser Val Xaa Tyr Xaa Gly Xaa Asn Tyr Leu Xaa
1 5 10 15
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Ala或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Asp或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Leu或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Glu或Ala
<400> 29
Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Thr
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Gln、His或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Leu或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Asn或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Glu、Gln或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Asp或Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Leu或Ser
<400> 30
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Thr
1 5
<210> 31
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 31
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 32
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 32
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 33
Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 34
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Gln Gly Glu Asn Tyr Leu Ala
1 5 10 15
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR2
<400> 35
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<400> 36
Gln Leu Ser Asn Gln Asp Leu Leu Thr
1 5
<210> 37
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 37
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR2
<400> 38
Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<400> 39
Gln Leu Ser Asn Glu Asp Leu Leu Thr
1 5
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 40
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu Gly Glu Asn Tyr Leu Ala
1 5 10 15
<210> 41
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 41
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 42
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 42
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR2
<400> 43
Ala Ala Ser Asn Leu Ala Thr
1 5
<210> 44
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 44
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Phe Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 45
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 45
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Tyr Gln Gly Asp Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 46
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile Ile
1 5 10
<210> 47
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 47
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 48
Glu Pro Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 49
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 49
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Tyr Glu Gly Asp Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 50
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 51
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 51
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Thr Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 52
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Tyr Glu Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 53
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 53
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Tyr Gln Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 54
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Ile Ile
1 5 10
<210> 55
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 55
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<400> 56
Gln Leu Ser Ser Glu Asp Leu Leu Thr
1 5
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 57
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ala Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 58
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ser Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 59
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser His Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR2
<400> 60
Ala Ala Ser Asp Arg Ala Thr
1 5
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Tyr或Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Thr或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Asp或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Asn、Ala、Ser、His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Tyr或Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Met或Ile
<400> 61
Gly Xaa Thr Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ile
1 5 10
<210> 62
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Asn或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Tyr或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Asn或Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Gly或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Thr或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是Thr或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是Phe或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是Asn或Ala
<400> 62
Met Gly Asp Ile Xaa Pro Tyr Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 63
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Asp、Gly、His、Ser、Thr、Pro、Val、Asn、Ile或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Pro、Thr、Asn、Glu、Leu、Ala、Asp或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Tyr、Lys、Arg、Met或Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Phe、Asp、Ser、Thr、Glu、Trp、Met、Tyr、Leu、Gln、Lys、Gly、Ala或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Ser、Glu、Gly或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Asn、Glu、Gln、Gly、His或Met
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Leu、His、Ser或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Tyr或Trp
<400> 63
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Thr或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Asn、Ala、Ser、His或Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Met或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Ile或Ser
<400> 64
Gly Tyr Thr Phe Xaa Ser Xaa Tyr Xaa Xaa
1 5 10
<210> 65
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Gly或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Thr或Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是Thr或Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是Asn或Ala
<400> 65
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 66
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Gly、Pro或Asp
<400> 66
Glu Xaa Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR2
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Ala或Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Asp或Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Leu或Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Glu或Ala
<400> 67
Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Thr
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Gln、His或Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Leu或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Asn或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Glu、Gln或Asn
<400> 68
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Asp Leu Leu Thr
1 5
<210> 69
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Ser或Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Glu或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Asp或Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa是Asn或Ala
<400> 69
Arg Ala Ser Gln Ser Val Xaa Tyr Xaa Gly Xaa Asn Tyr Leu Xaa
1 5 10 15
<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR2
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Ala或Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Asp或Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Leu或Arg
<400> 70
Xaa Ala Ser Xaa Xaa Ala Thr
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Glu或Gln
<400> 71
Gln Leu Ser Asn Xaa Asp Leu Leu Thr
1 5
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 72
Arg Asp Glu Leu Thr
1 5
<210> 73
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 73
Arg Glu Glu Met
1
<210> 74
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 氨基酸基序
<400> 74
Tyr Asp Gly Asp Asn
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> TCED+和LAF肽
<400> 75
Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Leu Ser
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> TCED+和LAF肽
<400> 76
Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LAF肽
<400> 77
Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala
1 5
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 78
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 79
<211> 5
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 79
Asp Asn Tyr Met Ile
1 5
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 80
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
1 5
<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 81
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met
1 5
<210> 82
<211> 6
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 82
Thr Asp Asn Tyr Met Ile
1 5
<210> 83
<211> 19
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 83
Ile Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Lys Gly
<210> 84
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 84
Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 85
<211> 6
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 85
Asn Pro Tyr Asn Gly Gly
1 5
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 86
Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly
1 5
<210> 87
<211> 16
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 87
Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe Lys Gly
1 5 10 15
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 88
Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 89
Ile Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 90
Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 91
<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 91
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 92
<211> 12
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 92
Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp
1 5 10
<210> 93
<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 93
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 94
<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 94
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 95
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 95
Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr
1 5 10
<210> 96
<211> 12
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 96
Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr
1 5 10
<210> 97
<211> 11
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 97
Asp Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr
1 5 10
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 98
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 99
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu
1 5 10
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 100
His Leu Ser Asn Glu Asp Leu Ser Thr
1 5
<210> 101
<211> 6
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 101
Ser Asn Glu Asp Leu Ser
1 5
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 102
His Leu Ser Asn Glu Asp Leu Ser
1 5
<210> 103
<211> 122
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 103
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 104
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Hu0301-VH IGHV1-69
<400> 104
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 105
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VH-移植物IGHV1-69
<400> 105
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 106
<211> 111
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 106
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 107
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Hu0301-VL IGKV3-11
<400> 107
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 108
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL-移植物IGKV3-11
<400> 108
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 109
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 109
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Asp Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 110
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 110
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu Gly Asp Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 111
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 111
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Tyr Asp Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 112
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 112
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Tyr Gln Gly Asp Asn Tyr Leu Ala
1 5 10 15
<210> 113
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 113
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 114
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 114
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 115
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 115
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Gln Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 116
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 116
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 117
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 117
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Gln Gly Asp Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 118
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 118
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 119
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 119
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Gln Gly Glu Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 120
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 120
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 121
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 121
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 122
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 122
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Asp Gly Glu Asn Tyr Leu Ala
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 123
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1 5 10 15
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<212> PRT
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<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR1
<400> 124
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
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<220>
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
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Gln Leu Ser Ser Gln Asp Leu Leu Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
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His Leu Ser Asn Gln Asp Leu Leu Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
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Gln Gln Ser Asn Gln Asp Leu Leu Thr
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<400> 153
Gln Leu Ser Asn Gln Trp Leu Leu Thr
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<400> 161
Gln Leu Ser Ser Asn Asp Leu Leu Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<400> 162
Gln Leu Ser Asn Asn Asp Leu Ser Thr
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<210> 163
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分LCDR3
<400> 163
Gln Gln Ser Ser Glu Asp Leu Leu Thr
1 5
<210> 164
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 164
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<210> 165
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
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Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Asn Tyr Met Ile
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 167
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn Tyr Ile Ile
1 5 10
<210> 168
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 168
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 170
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn Tyr Ile Ile
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 172
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Ile Ile
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 173
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile Ser
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 174
Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ile
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 184
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 185
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 186
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<210> 187
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 187
Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Ile Ser
1 5 10
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 188
Gly Gly Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 189
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 189
Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Asn Tyr Ile Ser
1 5 10
<210> 190
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 190
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 191
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 191
Gly Gly Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Ile Ile
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<210> 192
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 192
Gly Gly Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Ile Ile
1 5 10
<210> 193
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 193
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 194
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 194
Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 195
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 195
Gly Gly Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile Ser
1 5 10
<210> 196
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 196
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Thr Thr Phe Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 197
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 197
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 198
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 198
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Ala Thr Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 199
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 199
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 200
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 200
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 201
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 201
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Lys Gly
<210> 202
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 202
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Thr Phe Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 203
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 203
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Thr Thr Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 204
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 204
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 205
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 205
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 206
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 206
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 207
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 207
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Ala Asn Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 208
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 208
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Ala Asn Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 209
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 209
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Gly Thr Thr Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 210
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 210
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Thr Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 211
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 211
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 212
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 212
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Ala Thr Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 213
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 213
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Thr Thr Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 214
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 214
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Ala Asn Phe Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 215
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 215
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 216
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 216
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 217
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 217
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 218
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 218
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Ala Thr Phe Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 219
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 219
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 220
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 220
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 221
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 221
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Ala Thr Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 222
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 222
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Thr Asn Phe Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 223
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 223
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 224
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 224
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 225
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 225
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Gly Ala Thr Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 226
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR2
<400> 226
Met Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Thr Thr Asn Phe Ala Gln Lys
1 5 10 15
Phe Gln Gly
<210> 227
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 227
Glu Gly Pro Tyr Phe Gly Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 228
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 228
Glu Ser Asp Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 229
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 229
Glu Val Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 230
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 230
Glu Asp Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 231
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 231
Glu Ser Pro Tyr Thr Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 232
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 232
Glu Pro Pro Tyr Phe Arg Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 233
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 233
Glu Ser Pro Tyr Asp Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 234
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 234
Glu Thr Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 235
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 235
Glu His Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 236
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 236
Glu Ser Pro Tyr Ala Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 237
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 237
Glu Ser Pro Tyr Ile Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 238
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 238
Glu His Pro Tyr Ser Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 239
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 239
Glu Ser Ala Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 240
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 240
Glu Gly Pro Tyr Phe Arg Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 241
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 241
Glu Gly Pro Tyr Phe Glu Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 242
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 242
Glu Ser Pro Tyr His Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 243
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 243
Glu Ser Pro Tyr Arg Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 244
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 244
Glu Ser Pro Tyr Met Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 245
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 245
Glu Gly Pro Lys Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 246
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 246
Glu Ser Leu Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 247
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 247
Glu His Pro Tyr Phe Ser Gln Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 248
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 248
Glu Ser Pro Tyr Gln Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 249
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 249
Glu Ser Glu Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 250
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 250
Glu Asn Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 251
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 251
Glu Ile Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 252
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 252
Glu Pro Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 253
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 253
Glu Ser Ser Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 254
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 254
Glu Ser Pro Tyr Gly Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 255
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 255
Glu Pro Pro Tyr Leu Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 256
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 256
Glu Pro Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Ala Asp Tyr
1 5 10
<210> 257
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 257
Glu Ser Pro Tyr Lys Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 258
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 258
Glu Gly Pro Tyr Arg Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 259
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 259
Glu Ser Pro Arg Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 260
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 260
Glu Ser Pro Met Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 261
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 261
Glu Tyr Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 262
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 262
Glu Gly Pro Tyr Gln Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 263
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 263
Glu Asp Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Trp Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 264
Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Tyr Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 265
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 265
Glu Ser Pro Pro Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 266
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 266
Glu Gly Pro Tyr Leu Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 267
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 267
Glu Ser Asn Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 268
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 268
Glu Gly Pro Tyr Tyr Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 269
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 269
Glu Gly Pro Tyr Met Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 270
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 270
Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Gly Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 271
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 271
Glu Arg Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 272
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 272
Glu Ser Thr Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 273
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 273
Glu Gly Pro Tyr Thr Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 274
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 274
Glu Gly Pro Tyr Asp Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 275
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 275
Glu Pro Pro Tyr Phe Gly Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 276
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 276
Glu Gly Pro Tyr Phe Asp Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 277
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 277
Glu Pro Pro Tyr Phe Ser Asn Ser Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 278
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 278
Glu Gly Pro Tyr Phe Ser His Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 279
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 279
Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Met Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 280
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 280
Glu Pro Pro Tyr Phe Ser Asn His Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 281
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 281
Glu Ser Pro Tyr Trp Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 282
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 282
Glu Gly Pro Tyr Glu Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 283
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 283
Glu Pro Pro Tyr Phe Ser Glu Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 284
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 284
Glu Gly Pro Tyr Ser Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 285
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR3
<400> 285
Asp Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 286
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗CSF1R抗体分子或抗原结合部分HCDR1
<400> 286
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Ile Ile
1 5 10
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 287
Tyr Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 288
Ala Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 289
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 289
Asp Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 290
Gly Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 291
His Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 292
Asn Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 293
Ser Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 294
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 294
Thr Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 295
Tyr Asp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 296
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 296
Tyr Tyr Met Gly Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 297
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 297
Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 298
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 298
Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 299
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 299
Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 300
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 300
Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 301
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 301
Tyr Tyr Met Trp Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 302
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 302
Tyr Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala
1 5
<210> 303
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 303
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 304
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 304
Ala Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 305
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 305
His Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 306
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 306
Thr Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 307
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 307
Phe Ser Asn Asp Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 308
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 308
Phe Ser Asn Gly Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 309
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 309
Phe Ser Asn Arg Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 310
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 310
Phe Ser Asn Ser Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 311
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 311
Phe Ser Asn Thr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 312
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 312
Phe Ser Asn Trp Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 313
Phe Ser Asn Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 314
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 314
Phe Ser Asn Leu Asp Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 315
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 315
Phe Ser Asn Leu Ser Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 316
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 316
Phe Ser Asn Leu Trp Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 317
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 317
Phe Ser Asn Leu Tyr Asp Met Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 318
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 318
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 319
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 319
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Glu Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 320
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 321
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 321
Phe Ser Asn Leu Tyr Val His Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 322
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 322
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 323
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 323
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Ser Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 324
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 324
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Thr Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 325
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 325
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Trp Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 326
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 326
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Lys
1 5 10
<210> 327
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 327
Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Arg
1 5 10
<210> 328
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 328
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 329
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 329
Ala Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 330
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 330
Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 331
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 331
Ser Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 332
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 332
Thr Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 333
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 333
Leu Ala Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 334
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 334
Leu Leu Leu Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 335
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 335
Leu Leu Ile His Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 336
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 336
Leu Leu Ile Lys Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 337
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 337
Leu Leu Ile Ser Ala Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 338
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 338
Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 339
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 339
Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 340
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 340
Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 341
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 341
Leu Leu Ile Tyr Ala Asp Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 342
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 342
Leu Leu Ile Tyr Ala Gly Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 343
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 343
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Asp Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 344
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 344
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Gly Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 345
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 345
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Arg Ala
1 5 10
<210> 346
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 346
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Glu Arg Ala
1 5 10
<210> 347
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 347
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Asp
1 5 10
<210> 348
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 348
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Glu
1 5 10
<210> 349
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 349
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Gly
1 5 10
<210> 350
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体可变区中的T细胞表位
<400> 350
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Pro
1 5 10
<210> 351
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体MH5轻链可变（VL）区
<400> 351
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu
20 25 30
Gly Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 352
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体MH5重链可变（VH）区
<400> 352
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 353
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体MH12轻链可变（VL）区
<400> 353
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 354
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体MH12重链可变（VH）区
<400> 354
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu
20 25 30
Gly Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Ser Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 355
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体MH16轻链可变（VL）区
<400> 355
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 356
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体MH16重链可变（VH）区
<400> 356
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu
20 25 30
Gly Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Ser Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 357
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体30E06轻链可变（VL）区
<400> 357
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Glu
20 25 30
Gly Glu Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 358
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 抗体30E06重链可变（VH）区
<400> 358
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 359
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 359
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 360
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 360
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 361
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 361
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 362
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 362
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 363
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 363
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 364
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 364
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
245 250 255
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
260 265 270
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
275 280 285
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
290 295 300
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
305 310 315 320
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 365
<211> 972
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 365
Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Thr Ala Trp His
1 5 10 15
Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val
35 40 45
Glu Trp Asp Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly
50 55 60
Ser Ser Ser Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala
85 90 95
Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala
100 105 110
Gln Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu
115 120 125
Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg
130 135 140
Gly Arg Pro Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His
145 150 155 160
Gly Phe Thr Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln
165 170 175
Cys Ser Ala Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg
180 185 190
Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val
195 200 205
Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys
210 215 220
Ser Ala Ser Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn
225 230 235 240
Asn Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg
245 250 255
Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His
260 265 270
Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser
275 280 285
Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser
290 295 300
Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn
305 310 315 320
Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp
325 330 335
Thr Tyr Leu Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala
340 345 350
Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu
355 360 365
Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg
370 375 380
Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr
385 390 395 400
Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr
405 410 415
Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu
420 425 430
Gln Cys Ser Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln
435 440 445
Val Trp Asp Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His
450 455 460
Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn
465 470 475 480
Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp
485 490 495
Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu
500 505 510
Phe Leu Phe Thr Pro Val Val Val Ala Cys Met Ser Ile Met Ala Leu
515 520 525
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro
530 535 540
Lys Tyr Gln Val Arg Trp Lys Ile Ile Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser
545 550 555 560
Tyr Thr Phe Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu
565 570 575
Phe Pro Arg Asn Asn Leu Gln Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala
580 585 590
Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp
595 600 605
Ala Val Leu Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala His Ala
610 615 620
Asp Glu Lys Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser His Leu
625 630 635 640
Gly Gln His Glu Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr His Gly
645 650 655
Gly Pro Val Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu
660 665 670
Asn Phe Leu Arg Arg Lys Ala Glu Ala Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser
675 680 685
Pro Gly Gln Asp Pro Glu Gly Gly Val Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu
690 695 700
Glu Lys Lys Tyr Val Arg Arg Asp Ser Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val
705 710 715 720
Asp Thr Tyr Val Glu Met Arg Pro Val Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser
725 730 735
Phe Ser Glu Gln Asp Leu Asp Lys Glu Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu
740 745 750
Arg Asp Leu Leu His Phe Ser Ser Gln Val Ala Gln Gly Met Ala Phe
755 760 765
Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Val Ala Ala Arg Asn Val
770 775 780
Leu Leu Thr Asn Gly His Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala
785 790 795 800
Arg Asp Ile Met Asn Asp Ser Asn Tyr Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg
805 810 815
Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr
820 825 830
Thr Val Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile
835 840 845
Phe Ser Leu Gly Leu Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys
850 855 860
Phe Tyr Lys Leu Val Lys Asp Gly Tyr Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe
865 870 875 880
Ala Pro Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Met Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu
885 890 895
Pro Thr His Arg Pro Thr Phe Gln Gln Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu
900 905 910
Gln Ala Gln Glu Asp Arg Arg Glu Arg Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser
915 920 925
Ser Ser Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu
930 935 940
Glu Ser Ser Ser Glu His Leu Thr Cys Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala
945 950 955 960
Gln Pro Leu Leu Gln Pro Asn Asn Tyr Gln Phe Cys
965 970
<210> 366
<211> 976
<212> PRT
<213> 食蟹猴（Macaca fascicularis）
<400> 366
Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Thr Ala Trp His
1 5 10 15
Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Gly Pro Glu Leu Val Val
20 25 30
Lys Pro Gly Glu Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val
35 40 45
Glu Trp Asp Gly Pro Ile Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly
50 55 60
Pro Ser Ser Val Leu Thr Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Arg
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala
85 90 95
Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala
100 105 110
Lys Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu
115 120 125
Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Leu Arg
130 135 140
Gly Arg Pro Leu Leu Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His
145 150 155 160
Gly Phe Ile Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Gly Gln Asp Tyr Gln
165 170 175
Cys Ser Ala Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg
180 185 190
Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val
195 200 205
Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys
210 215 220
Ser Ala Ser Asn Ile Asp Val Asp Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn
225 230 235 240
Thr Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Arg Ser Asp Phe His Asp Asn Arg
245 250 255
Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Ser Leu Gly Gln Val Asp Phe Gln His
260 265 270
Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser
275 280 285
Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asp Leu Ser
290 295 300
Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn
305 310 315 320
Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp
325 330 335
Thr Tyr Leu Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala
340 345 350
Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu
355 360 365
Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg
370 375 380
Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr
385 390 395 400
Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Ser Ile Asn Gly Ser Gly Thr
405 410 415
Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu
420 425 430
Gln Cys Ala Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln
435 440 445
Val Trp Val Asp Pro His Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe Gln
450 455 460
Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Ala Glu Thr Leu Glu His Asn
465 470 475 480
Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp
485 490 495
Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala Arg Thr His Pro Pro Asp Glu
500 505 510
Phe Leu Phe Thr Pro Val Val Val Ala Cys Met Ser Val Met Ala Leu
515 520 525
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro
530 535 540
Lys Tyr Gln Val Arg Trp Lys Ile Ile Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser
545 550 555 560
Tyr Thr Phe Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu
565 570 575
Phe Pro Arg Asn Asn Leu Gln Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala
580 585 590
Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp
595 600 605
Ala Val Leu Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala His Ala
610 615 620
Asp Glu Lys Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser His Leu
625 630 635 640
Gly Gln His Glu Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr His Gly
645 650 655
Gly Pro Val Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu
660 665 670
Asn Phe Leu Arg Arg Lys Ala Glu Ala Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser
675 680 685
Pro Gly Gln Asp Pro Glu Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu
690 695 700
Glu Lys Lys Tyr Val Arg Arg Asp Ser Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val
705 710 715 720
Asp Thr Tyr Val Glu Met Arg Pro Val Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser
725 730 735
Phe Ser Glu Gln Asp Leu Asp Lys Glu Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu
740 745 750
Trp Asp Leu Leu His Phe Ser Ser Gln Val Ala Gln Gly Met Ala Phe
755 760 765
Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Val Ala Ala Arg Asn Val
770 775 780
Leu Leu Thr Asn Gly His Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala
785 790 795 800
Arg Asp Ile Met Asn Asp Ser Asn Tyr Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg
805 810 815
Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr
820 825 830
Thr Val Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile
835 840 845
Phe Ser Leu Gly Leu Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys
850 855 860
Phe Tyr Lys Leu Val Lys Asp Gly Tyr Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe
865 870 875 880
Ala Pro Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Met Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu
885 890 895
Pro Thr His Arg Pro Thr Phe Gln Gln Ile Cys Ser Leu Leu Gln Glu
900 905 910
Gln Ala Gln Glu Asp Arg Arg Glu Arg Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser
915 920 925
Ser Ser Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser
930 935 940
Glu Pro Glu Glu Glu Ser Ser Ser Glu His Leu Ala Cys Cys Glu Gln
945 950 955 960
Gly Asp Ile Ala Gln Pro Leu Leu Gln Pro Asn Asn Tyr Gln Phe Cys
965 970 975
Claims (40)
1.一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(b)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2、EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(c)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(HCDR3；SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；或者
(d)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNLAT(SEQ ID NO:43)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3。
2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合部分，其中
(a)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:352，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:351；
(b)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:354，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:353；
(c)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:356，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:355；或者
(d)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:358，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:357。
3.一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，所述VH区包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述VL区包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中
(a)所述HCDR1包括氨基酸序列G-X1-T-F-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1是Y或G，X2是T或S，X3是D或S，X4是N、A、S、H或Y，X5是Y或A，X6是M或I，并且X7是I或S(SEQ ID NO:25)；
(b)所述HCDR2包括氨基酸序列X1-G-X2-I-X3-P-X4-X5-G-X6-X7-X8-X9-X10-Q-K-F-X11-G，其中X1是M或M的保守取代，X2是D或G，X3是N或I，X4是Y或I，X5是N或F，X6是G或T，X7是T或A，X8是T或N，X9是F或Y，X10是N或A，并且X11是Q或K(SEQ ID NO:26)；
(c)所述HCDR3包括氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-V-M-D-Y，其中X1是E或E的保守取代，X2是D、G、H、S、T、P、V、N、I或Y，X3是P、T、N、E、L、A、D或S，X4是Y、K、R、M或P，X5是F、D、S、T、E、W、M、Y、L、Q、K、G、A或I，X6是S、E、G或R，X7是N、E、Q、G、H或M，X8是L、H、S或Y，并且X9是Y或W(SEQ ID NO:27)；
(d)所述LCDR1包括氨基酸序列R-A-S-Q-S-V-X1-Y-X2-G-X3-N-Y-L-X4，其中X1是S、D或E，X2是D、E或Q，X3是D或E，并且X4是N或A(SEQ ID NO:28)；
(e)所述LCDR2包括氨基酸序列X1-A-S-X2-X3-X4-T，其中X1是A或D，X2是D或N，X3是L或R，并且X4是E或A(SEQ ID NO:29)；并且
(f)所述LCDR3包括氨基酸序列X1-X2-S-X3-X4-X5-L-X6-T，其中X1是Q、H或N，X2是L或Q，X3是N或S，X4是E、Q或N，X5是D或W，并且X6是L或S(SEQ ID NO:30)。
4.一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中
(a)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYQGENYLA(SEQ ID NO:34)的LCDR1、DASNRAT(SEQ ID NO:35)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(b)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(c)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(d)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLA(SEQ ID NO:40)的LCDR1、AASNLAT(SEQ ID NO:43)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(e)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGANFAQKFQG(SEQ ID NO:44)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(f)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYMI(SEQ ID NO:41)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(g)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGDNYLN(SEQ ID NO:45)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(h)VH区氨基酸序列包括GYTFTSYYII(SEQ ID NO:46)的HCDR1、MGDINPYNGGATYAQKFQG(SEQ ID NO:47)的HCDR2和EPPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:48)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYEGDNYLN(SEQ ID NO:49)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(i)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGATYNQKFQG(SEQ ID NO:51)的HCDR2和EPPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:48)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYEGENYLN(SEQ ID NO:52)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(j)VH区氨基酸序列包括GYTFSSYYMI(SEQ ID NO:31)的HCDR1、MGDINPYNGGTTYAQKFQG(SEQ ID NO:42)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGENYLN(SEQ ID NO:53)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNQDLLT(SEQ ID NO:36)的LCDR3；
(k)VH区氨基酸序列包括GYTFTSNYII(SEQ ID NO:54)的HCDR1、MGDINPYNGGTNYAQKFQG(SEQ ID NO:55)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVEYQGENYLN(SEQ ID NO:53)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSSEDLLT(SEQ ID NO:56)的LCDR3；
(l)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(m)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(n)VH区氨基酸序列包括GYTFSSSYMI(SEQ ID NO:58)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(o)VH区氨基酸序列包括GYTFSSHYMI(SEQ ID NO:59)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASNRAT(SEQ ID NO:38)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(p)VH区氨基酸序列包括GYTFSSNYMI(SEQ ID NO:50)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(q)VH区氨基酸序列包括GYTFSSAYMI(SEQ ID NO:57)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；
(r)VH区氨基酸序列包括GYTFSSSYMI(SEQ ID NO:58)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3；或者
(s)VH区氨基酸序列包括GYTFSSHYMI(SEQ ID NO:59)的HCDR1、MGDINPYNGGANYAQKFQG(SEQ ID NO:32)的HCDR2和EGPYFSNLYVMDY(SEQ ID NO:33)的HCDR3；并且VL区氨基酸序列包括RASQSVSYEGENYLN(SEQ ID NO:37)的LCDR1、AASDRAT(SEQ ID NO:60)的LCDR2和QLSNEDLLT(SEQ ID NO:39)的LCDR3。
5.一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区，其中VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8；并且VL区氨基酸序列包括SEQID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12。
6.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合部分，其中
(a)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(b)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(c)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(d)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:1，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(e)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(f)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(g)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(h)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:2，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(i)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(j)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(k)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(l)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:3，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(m)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(n)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(o)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(p)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:4，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(q)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(r)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(s)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(t)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:5，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(u)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(v)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(w)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(x)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:6，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(y)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(z)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(aa)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；
(bb)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:7，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12；
(cc)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:9；
(dd)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:10；
(ee)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:11；或者
(ff)VH区氨基酸序列包括SEQ ID NO:8，并且VL区氨基酸序列包括SEQ ID NO:12。
7.一种抗CSF1R抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分与根据权利要求1到6中任一项所述的抗体或抗原结合部分交叉竞争与CSF1R结合，并且
(a)包括完全种系人骨架氨基酸序列；
(b)在VH结构域中包括IGHV1-69*01等位基因种系骨架区；
(c)在LCDR1序列中不含异构化风险基序；
(d)与人CSF1R、食蟹猴CSF1R和恒河猴CSF1R特异性结合；和/或
(e)与人CSF1R结合的KD在所述抗体或抗原结合部分与食蟹猴CSF1R结合的KD的3倍之内；
(f)在VL结构域的骨架3/LCDR3区中不包括人T细胞表位序列；和/或
(g)在VH结构域的HCDR-2/骨架3区中不包括人T细胞表位序列；和/或
(h)在VH结构域的HCDR1/骨架2区中不包括人T细胞表位序列；和/或
(i)在VH结构域的HCDR3/骨架4区中不包括人T细胞表位序列；和/或
(j)在VL结构域的骨架2/LCDR2区中不包括人T细胞表位序列；和/或
(k)表现出与胰岛素和/或双链DNA进行最小程度的结合或不与其结合；和/或
(l)当呈IgG4(S228P)抗体形式时，与抗体hu0301相比，表现出对氧化损伤的敏感性降低；和/或
(m)当呈IgG4(S228P)抗体形式时，与抗体hu0301相比，表现出Fab结构域中的热稳定性提高；和/或
(n)当呈IgG4(S228P)抗体形式时，与抗体hu0301相比，表现出疏水性物种异质性降低。
8.根据权利要求1到6中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体是人的、人源化的或嵌合的。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述VH区、所述VL区或所述VH区和所述VL区两者包括一个或多个人骨架区氨基酸序列。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述VH区、所述VL区或所述VH区和所述VL区两者包括已经插入有所述CDR的人可变区骨架支架氨基酸序列。
11.根据权利要求1、3、4和7中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述VH区包括已经插入有HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列的IGHV1-69*01人种系支架氨基酸序列。
12.根据权利要求1、3、4、7和11中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述VL区包括已经插入有LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列的IGKV3-11人种系支架氨基酸序列。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体包括免疫球蛋白恒定区。
14.根据权利要求13所述的抗体或抗原结合部分，其中所述免疫球蛋白恒定区是IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY。
15.根据权利要求14所述的抗体或抗原结合部分，其中所述免疫球蛋白恒定区是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2。
16.根据权利要求13所述的抗体或抗原结合部分，其中所述免疫球蛋白恒定区是免疫惰性的。
17.根据权利要求13所述的抗体或抗原结合部分，其中所述免疫球蛋白恒定区是野生型人IgG4恒定区、包括氨基酸取代S228P的人IgG4恒定区、野生型人IgG1恒定区或包括氨基酸酸取代L234A、L235A和G237A的人IgG1恒定区。
18.根据权利要求13所述的抗体或抗原结合部分，其中所述免疫球蛋白恒定区包括SEQID NO:359-364中的任一个。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分是Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、scFv、单结构域抗体(dAb)、大抗体、微型抗体、胞内抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、v-NAR或双-scFv。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体是单克隆的。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体是四聚体抗体、四价抗体或多特异性抗体。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体是与第一抗原和第二抗原特异性结合的双特异性抗体，其中所述第一抗原是CSF1R并且所述第二抗原不是CSF1R。
23.根据权利要求1到22中任一项所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分与(a)人CSF1R、(b)人CSF1R和食蟹猴CSF1R或(c)人CSF1R、食蟹猴CSF1R和恒河猴CSF1R特异性结合。
24.一种免疫缀合物，其包括与治疗剂连接的根据权利要求1到23中任一项所述的抗体或抗原结合部分。
25.根据权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述治疗剂是细胞毒素、放射性同位素、化学治疗剂、免疫调节剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、促凋亡剂、细胞生长抑制酶、细胞溶解酶、治疗性核酸、抗血管生成剂、抗增殖剂或促凋亡剂。
26.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到23中任一项所述的抗体或抗原结合部分或根据权利要求24或25所述的免疫缀合物以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
27.一种核酸分子，其对根据权利要求1到23中任一项所述的抗体或抗原结合部分的以下进行编码：
(a)VH区氨基酸序列；
(b)VL区氨基酸序列；或
(c)VH氨基酸序列和VL区氨基酸序列两者。
28.一种表达载体，其包括根据权利要求27所述的核酸分子。
29.一种重组宿主细胞，其包括根据权利要求27所述的核酸分子或根据权利要求28所述的表达载体。
30.一种产生抗CSF1R抗体或其抗原结合部分的方法，所述方法包括：
将包括根据权利要求28所述的表达载体的重组宿主细胞在使所述核酸分子得到表达的条件下培养，由此产生所述抗体或抗原结合部分；以及
从所述宿主细胞或培养物中分离所述抗体或抗原结合部分。
31.一种用于增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到23中任一项所述的抗体或抗原结合部分、根据权利要求24或25所述的免疫缀合物或根据权利要求26所述的药物组合物。
32.一种治疗或预防受试者的癌症、传染病或免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到23中任一项所述的抗体或抗原结合部分、根据权利要求24或25所述的免疫缀合物或根据权利要求26所述的药物组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、支气管癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、脑或中枢神经系统癌、周围神经系统癌、食道癌、宫颈癌、子宫或子宫内膜癌、口腔癌或咽癌、肝癌、肾癌、睾丸癌、胆道癌、小肠或阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤或血液组织癌。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述传染病是病毒性的、细菌性的、真菌性的或寄生虫性的。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述免疫性疾病是色素沉着绒毛结节性滑膜炎。
36.根据权利要求1到23中任一项所述的抗体或抗原结合部分、根据权利要求24或25所述的免疫缀合物或根据权利要求26所述的药物组合物，其用于治疗癌症、传染病或免疫性疾病。
37.根据权利要求36所述的供使用的抗体或抗原结合部分、免疫缀合物或药物组合物，其中所述癌症是胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、支气管癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、脑或中枢神经系统癌、周围神经系统癌、食道癌、宫颈癌、子宫或子宫内膜癌、口腔癌或咽癌、肝癌、肾癌、睾丸癌、胆道癌、小肠或阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤或血液组织癌。
38.根据权利要求36所述的供使用的抗体或抗原结合部分、免疫缀合物或药物组合物，其中所述传染病是病毒性的、细菌性的、真菌性的或寄生虫性的。
39.根据权利要求36所述的供使用的抗体或抗原结合部分、免疫缀合物或药物组合物，其中所述免疫性疾病是色素沉着绒毛结节性滑膜炎。
40.根据权利要求1到23中任一项所述的抗体或抗原结合部分、根据权利要求24或25所述的免疫缀合物或根据权利要求26所述的药物组合物，其用作药剂。
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