CN112472790B - 小白蛋白的抑制剂在制备预防治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途 - Google Patents
小白蛋白的抑制剂在制备预防治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别是涉及小白蛋白的抑制剂在制备预防治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途，所述小白蛋白的抑制剂选自能特异性与小白蛋白结合的物质，或特异性与小白蛋白的靶标结合的物质，所述小白蛋白的抑制剂选自多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。本发明的发明人发现了小白蛋白在肥胖中的功能以及作用机制，并通过设计合成多肽抑制小白蛋白与集落刺激因子1受体的结合，在高脂诱导的肥胖小鼠中起到减重，改善肥胖导致的胰岛素耐受、脂肪肝等症状。为减重和治疗肥胖相关疾病奠定新的理论基础并提供新的药物作用靶点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及小白蛋白的抑制剂在制备预防治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途。
背景技术
肥胖不仅影响人的形体美，更与一系列重大疾病，例如2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、癌症等密切相关，已被世界卫生组织列为威胁人类健康的十大疾病之一。
适应性产热(Adaptive thermogenesis)因其在对抗肥胖以及2型糖尿病中所起到的重要作用而成为目前研究的热点之一。哺乳动物中广泛存在的棕色脂肪组织(Brownadipose tissue)是适应性产热的重要组织。棕色脂肪组织表达解偶联蛋白-1(UCP1)这一位于线粒体内膜上的产热蛋白。UCP1引起线粒体氧化呼吸链的电子传递和ATP产生解偶联作用，从而使储存在脂肪酸等化合物中的能量以热能的形式散发。研究发现，破坏棕色脂肪组织或者敲除UCP1能够在小鼠模型上导致肥胖和糖尿病的发生；相反的，增加棕色脂肪组织的数量或者提高棕色脂肪的活性可以有效地减轻小鼠和人的体重、降低糖尿病的发病几率。因此，棕色脂肪组织的存在提示了一种潜在的有效控制肥胖及其相关疾病的新策略。棕色脂肪组织在人类婴儿身体中含量较高，但随着年龄以及身体质量指数(BMI)的增长而急剧下降，在成人中棕色脂肪组织仅存在于颈部和脊柱两侧等部位，其数量和活性非常有限，限制了以棕色脂肪组织作为治疗肥胖的药物作用靶点的潜力。
近期研究发现，除了棕色脂肪组织外，哺乳动物(包括人类和小鼠)中还存在着一种类似于棕色脂肪组织的米色脂肪组织(Beige adipose tissue)也在适应性产热中起到了至关重要的作用。在冷处理或者G蛋白偶联受体β3AR的激动剂CL316243的处理下，白色脂肪组织中的部分细胞出现线粒体数量的大幅增加、UCP1表达以及能量消耗的大幅提升从而产生米色脂肪组织，这一过程被称为白色脂肪组织的棕色化(Browning)。诱导白色脂肪棕色化能够有效地增加小鼠的能量代谢，从而抑制高脂饮食所诱导的肥胖和胰岛素耐受的发生；相反如果PRDM16这一调控UCP1表达的重要转录激活因子在小鼠中被敲除后，脂肪组织棕色化的发生受到抑制，小鼠表现为更加严重的肥胖和胰岛素耐受。因此对于脂肪组织棕色化发生过程中重要调控机制的研究已成为近期的热点。研究发现，交感神经系统能够通过分泌儿茶酚胺作用于脂肪组织上的G蛋白偶联受体β3AR，从而促进UCP1的表达以及棕色化的发生。此外，脂肪组织内驻留的免疫细胞，例如M1、M2巨噬细胞、嗜中性粒细胞、2型固有淋巴细胞也可以通过分泌相关炎症因子对棕色化的发生起到重要的调控作用。更为重要是，脂肪组织外的其他代谢器官组织可以通过分泌蛋白或者脂肪酸来实现对棕色化的调控。例如，肌肉组织可以通过分泌Irisin(FNDC5的剪切片段)以及Meteorin-like(Metrnl)来诱导脂肪组织棕色化的发生；肝脏可以分泌FGF21作用于脂肪组织并促进脂肪组织棕色化的发生。然而这些分泌蛋白存在分子量较大，合成困难且稳定性较差的问题，因此限制了其在临床上的应用。因此对脂肪组织棕色化发生过程中血液中新的分泌蛋白的鉴定和功能研究将能够为预防、治疗肥胖及其相关疾病提供新的靶点。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供小白蛋白的抑制剂在制备预防治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供小白蛋白的抑制剂在制备预防治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途。
优选的，所述小白蛋白的抑制剂选自能特异性与小白蛋白结合的物质，或与靶标结合后导致小白蛋白不能与靶标分子结合的物质。
优选的，所述小白蛋白的抑制剂选自多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
如上所述，本发明的小白蛋白的抑制剂在制备预防治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途，具有以下有益效果：发明人发现了小白蛋白在肥胖中的功能以及作用机制，并通过设计合成多肽抑制小白蛋白与集落刺激因子1受体(CSF1R)的结合，在高脂诱导的肥胖小鼠中起到减重，改善肥胖导致的胰岛素耐受、脂肪肝等症状。为减重和治疗肥胖相关疾病奠定新的理论基础并提供新的药物作用靶点。
附图说明
图1显示为小鼠的体重变化图。
图2显示为小鼠脂肪肝的情况。
图3显示为小鼠的血液中甘油三酯的含量图。
图4显示为小鼠的胰岛素水平。
图5显示为小鼠的血糖变化曲线。
图6显示为小鼠的脂肪组织产热基因表达情况之一。
图7显示为小鼠的脂肪组织产热基因表达情况之一
图8显示为小鼠脂肪组织中脂肪细胞大小变化。
图中scWAT和BAT分别是指皮下脂肪组织和棕色脂肪组织。
具体实施方式
本发明提供小白蛋白的抑制剂在制备预防、治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途。
所述小白蛋白(Parvalbumin，PVALB)是一种运动后肌肉分泌的蛋白分子。发明人利用基于质谱的iTRAQ/TMT的相对定量蛋白质组分析技术，对小鼠血清中分泌蛋白在不运动和运动过程中的变化进行了鉴定并发现血清中小白蛋白的含量在运动后显著下降。进一步检测发现肥胖小鼠和肥胖病人血清中小白蛋白的含量显著升高，并与人类的BMI、血糖、臀围、腰围呈正相关。进一步的实验证明血清中小白蛋白能够导致脂肪组织炎症反应的发生，从而抑制胰岛素敏感性和棕色化产热的发生，最终导致肥胖的发生。这一过程依赖于小白蛋白与集落刺激因子受体的结合。
所述小白蛋白的抑制剂选自能抑制小白蛋白表达的物质，或特异性与小白蛋白结合的物质，或特异性与小白蛋白的靶标结合的物质。
在一种实施方式中，所述小白蛋白的抑制剂是指能够特异性与小白蛋白结合的物质(例如小白蛋白的抗体)，或者与小白蛋白竞争性结合靶标分子上的结合位点，导致小白蛋白无法与靶标分子上的结合位点结合的物质，或者虽然不能与小白蛋白竞争性结合靶标分子上的位点，但其与靶标分子结合后，导致小白蛋白不能与靶标分子结合的物质。
在一种实施方式中，所述靶标分子选自集落刺激因子受体。
在一种实施方式中，所述集落刺激因子受体选自集落刺激因子1受体(CSF1R)。集落刺激因子1受体(CSF1R)由癌基因c-fms编码。人CSF1R是由972个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，分子量为150kd，其膜外区、跨膜区和细胞内的胞浆区分别由512，25和435个氨基酸残基组成。
所述肥胖导致的疾病选自胰岛素耐受、脂肪肝或高血脂症。
发明人发现小白蛋白作为内源性集落刺激因子1受体(CSF1R)的抑制剂抑制其下游的信号转导，小白蛋白通过结合集落刺激因子1受体(CSF1R)，抑制脂肪组织中的巨噬细胞向M2极化，促进炎症反应的发生，从而抑制了脂肪组织棕色化的发生和全身的能量消耗。所述产品的使用可以逆转小白蛋白的作用，增加能量消耗、减轻体重、缓解肥胖导致的胰岛素耐受、脂肪肝、高血脂症等。
所述产品必然包括小白蛋白的抑制剂，并以小白蛋白的抑制剂作为前述功效的有效成分。
所述产品中，发挥前述功用的有效成分可仅为小白蛋白的抑制剂，亦可包含其他可起到前述功用的分子。
亦即，小白蛋白的抑制剂为所述产品的唯一有效成分或有效成分之一。
所述产品可以为单成分物质，亦可为多成分物质。
所述产品的形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。
所述产品主要针对的对象为哺乳动物。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或人。
所述产品为药物。
所述小白蛋白的抑制剂可以为核酸分子、抗体、多肽、小分子化合物。在一种实施方式中，所述小白蛋白的抑制剂为多肽，所述多肽的氨基酸序列为MREGGRQVLRKTVY(SEQ IDNO.1)。所述多肽通过与小白蛋白竞争性结合集落刺激因子1受体(CSF1R)上的位点，从而抑制小白蛋白与集落刺激因子1受体(CSF1R)结合，最终达到增加能量消耗、减轻体重、缓解肥胖导致的胰岛素耐受、脂肪肝、高血脂症的目的。
本发明提供一种多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
所述多肽通过与小白蛋白竞争性结合集落刺激因子1受体(CSF1R)上的位点，从而抑制小白蛋白与集落刺激因子1受体(CSF1R)结合，最终达到增加能量消耗、减轻体重、缓解肥胖导致的胰岛素耐受、脂肪肝、高血脂症的目的。
对于上述多肽的具体氨基酸序列而言，只要保证能够所述多肽与CSF1R结合后，导致小白蛋白不能与CSF1R结合，则可以将上述多肽的氨基酸序列中的1个或多个氨基酸替换为其他氨基酸，也可在N端或C端添加1个或多个氨基酸。
本发明还提供一种用于预防、治疗肥胖以及肥胖导致的疾病的产品，所述产品包括所述小白蛋白的抑制剂与药学上可接受的药物载体或辅料。
在一种实施方式中，所述小白蛋白的抑制剂选自如SEQ ID NO.1所示的多肽。
所述产品为药物。
“药学上可接受的”是指当分子本体和组合物适当地给予动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。
更进一步的，所述药学上可接受的药物载体包含肠溶衣制剂、胶囊、微球/囊、脂质体、微乳液、复乳液、纳米颗粒、磁颗粒、明胶或凝胶中的一种或一种以上。
更进一步的，药学上可接受的辅料应当与所述有效成分相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物的效果。可作为药学上可接受的载体或辅料的一些物质的具体例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液等。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
本发明中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂、吸入剂等剂型，可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
实施例中所用到的试剂盒/仪器如下：
小鼠胰岛素ELISA Crystal Chem(90080)
小鼠甘油三脂BioAssay Systems(EGTA006)
RNA抽提TRIzol reagent(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)
逆转录FastQuant RT kit(Tiangen,Shanghai,China)
荧光定量PCR SuperReal SYBR Green kit(Tiangen,Shanghai,China)
PCR仪器：Lightcycler 96(Roche,Penzberg,Germany)
实施例中用到的其他试剂均为本领域常用的试剂。
实施例1小鼠肥胖模型的建立以及注射多肽后的体重变化
小鼠肥胖模型的建立：通过给小鼠喂养含60％高脂的食物12周建立肥胖模型。模型建立成功后，进行后续的体重检测以及实施例。
对小鼠进行每天一次、每次5mg/kg的多肽或者生理盐水对照注射，称量小鼠的体重。结果如图1所示，小鼠的体重显著下降。
实施例2检测小鼠脂肪肝的情况
注射多肽7天后，取小鼠肝脏进行石蜡切片，通过油红染色观察脂肪肝的情况。
取材：颈椎脱臼法处死小鼠，打开腹腔，剪取肝组织(或脂肪组织)。切取的组织块不宜太大，以便固定剂穿透，通常以5mm×5mm×2mm或10mm×10mm×2mm为宜。取下所需要的肝组织，切成一小块2～3mm厚。
固定：将切好的组织用生理盐水组织洗一下，立即投入卡诺固定液中固定，固定30～50min。
洗涤：材料经固定后，用50％～70％乙醇冲洗。
脱水：30％、50％、70％、80％、90％各级乙醇溶液脱水各40min，放入95％、100％各两面三刀次，每次20min。
透明：纯酒精、二甲苯等量混合液15min，二甲苯0.5h(或至透明为止)，须换一次二甲苯。
透蜡：放入二甲苯和石蜡各半的混合液15min，再放入石蜡Ⅰ、石蜡Ⅱ透蜡各20～30分钟。
透蜡应在恒温箱内进行，并保持箱内温度在55～60℃左右，注意温度不要过高，以免组织发脆。置于恒温箱0.5h。
包埋：将经过透蜡的组织连同熔化的石蜡，一起倒入容器内，然后立即投入冷水中，使其立刻凝固成蜡块。
切片：
①将已固定和修好的石蜡块台木装在切片机的夹物台上。
②将切片刀固定在刀夹上，刀口向上。
③摇动推动螺旋，使石蜡块与刀口贴近，但不可超过刀口。
④调整石蜡块与刀口之间的角度与位置，刀片与石蜡切片约成15度左右。
⑤调整厚度调节器到所需的切片厚度，一般为4～10微米。
⑥一切调整好后主可以开始切片。此时右手摇动转轮，让蜡块切成蜡带，左手持毛笔将蜡带提起，摇转速度不可太急，通常以40～50r/min。
⑦切成的蜡带到20～30cm长时，右手用另一支毛笔轻轻将蜡带挑起，以免卷曲，并牵引成带，平放在蜡带盒上，靠刀面的一面较光滑，朝下，较皱的一面朝上。
⑧用单面刀片切取蜡片一小段，放在载玻上加水一滴，置于放大镜或显微镜下观察切片是否良好。
⑨切片工作结束后，应将切片刀取下用氯仿擦去刀上沾着的石蜡，把切片机擦拭干净妥为保存。
贴片：
①、取一片清洁的载玻片，滴一滴粘片剂于玻片中央，然后用洗净的手指加以涂抹，便成均匀薄层。
②、滴1～2滴的蒸馏水已涂粘片剂的载玻片上。
③、用小镊子夹取预先用刀片割开的蜡带，放在水面上，注意蜡片光亮平整的一面贴于玻片上，并使之处于稍偏玻片的一端，另一端便于粘贴标签。
④、把玻片摆好片位置，在酒精灯火焰上方适度加热至蜡片舒展。或放置置于预先加热的展片台上(温度保持在40～45℃)。此时蜡片因受热而伸展摊平。并使之处于稍偏玻片的一端，另一端便于粘贴标签。
⑤、展片后把载玻片放在平盘上编好记号置于37℃温箱烘干，一昼夜干燥后即可取出存放于切片盒待染。
油红染色：
1)切片用甲醛―钙固定10分钟；
2)蒸馏水洗；
3)60％异丙醇浸洗；
4)1由红O染液10分钟(染液可回收再利用)；
5)60％异丙醇分色至背景五色；
6)蒸馏水洗；
7)Mayer苏木精复染；
8)自来水洗(蓝化)1～3分钟；
9)蒸馏水洗；
10)甘油明胶封片。
结果如图2所示，肝脏中甘油三酯的含量减少。
实施例3胰岛素和甘油三酯水平检测
注射多肽7天后，杀死小鼠后取小鼠血清通过酶联免疫吸附测定(enzyme linkedimmunosorbent assay，简写ELISA)检测胰岛素和甘油三酯水平，ELISA实验步骤如下：
1.包被过程:
将所用抗原用包被稀释液稀释到适当浓度(一般所需抗原包被量为每孔20-200μg)，每孔抗原加入100μl，置37℃，4h，或4℃，24h；弃去孔中液体.(为避免蒸发，板上应加盖或将板平放在底部有湿纱布的金属湿盒中)
2封闭酶标反应孔:
5％小牛血清置37℃封闭40min.封闭时将封闭液加满各反应孔，并去除各孔中的气泡，封闭结束后用洗涤液满孔洗涤3遍，每遍3min.
洗涤方法:吸干孔内反应液，将洗涤液注满板孔，放置2min略作摇动，吸干孔内液，倾去液体后在吸水纸上拍干。洗涤次数3次
3.加入待检测样品:
检测时一般采用1:50-1:400的稀释度，应采用较大稀释体积进行，一般保证样品吸取量>20μl.将稀释好的样品加入酶标反应孔中，每样品至少加双孔，每孔100μl，置于37℃，40-60min.用洗涤液满孔洗涤3遍，每遍3min.
4.加入酶标抗体:
酶标抗体:根据酶结合物说明书提供的参考工作稀释度进行.37℃，30-60min之间.短于30min往往结果不稳定.每孔加100μl.洗涤同前。
5.加入底物液:
首选TMB-过氧化氢尿素溶液，OPD-过氧化氢底物液系统次之。
底物加入量:每孔100μl，置37℃避光放置3-5分钟，加入终止液显色.
6.终止反应:
每孔加入终止液50μl终止反应，于20min内测定实验结果。
7.结果判断:
OPD显色后采用492nm波长，TMB反应产物检测需要450nm波长。检测时首先进行空白孔系统调零。用测定标本孔的吸收值与一组阴性标本测定孔平均值的比值(P/N)表示，当P/N大于2时作为抗体的效价。
结果如图3所示，血液中甘油三酯的含量减少。如图4所示，胰岛素水平下降。
实施例4胰岛素敏感性测试
注射多肽7天后，小鼠禁食4小时，正常饮水后称体重，测量血糖，腹腔注射胰岛素(1u/kg)，在15分钟，30分钟，60分钟和120分钟分别通过尾尖取血测量血糖，检测胰岛素敏感性。结果如图5所示，胰岛素敏感性升高。
实施例5小鼠的脂肪组织产热基因表达情况
注射多肽7天后，杀死小鼠取脂肪组织抽取RNA，通过逆转录实时荧光定量PCR检测产热基因表达和巨噬细胞相关基因表达，实验步骤如下：
RNA抽提
①取组织加入TRIZOL，室温放置5分钟。
②两相分离每1ml的TRIZOL试剂裂解的样品中加入0.2ml的氯仿，盖紧管盖。手动剧烈振荡管体15秒后，15到30℃孵育2到3分钟。4℃下12000rpm离心15分钟。离心后混合液体将分为下层的红色酚氯仿相，中间层以及无色水相上层。RNA全部被分配于水相中。水相上层的体积大约是匀浆时加入的TRIZOL试剂的60％。
③RNA沉淀将水相上层转移到一干净无RNA酶的离心管中。加等体积异丙醇混合以沉淀其中的RNA，混匀后15到30℃孵育10分钟后，于4℃下12000rpm离心10分钟。此时离心前不可见的RNA沉淀将在管底部和侧壁上形成胶状沉淀块。
④RNA清洗移去上清液，每1mlTRIZOL试剂裂解的样品中加入至少1ml的75％乙醇(75％乙醇用DEPCH2O配制)，清洗RNA沉淀。混匀后，4℃下7000rpm离心5分钟。
⑤RNA干燥小心吸去大部分乙醇溶液，使RNA沉淀在室温空气中干燥5-10分钟。
⑥溶解RNA沉淀溶解RNA时，先加入无RNA酶的水40μl用枪反复吹打几次，使其完全溶解，获得的RNA溶液保存于-80℃待用。
逆转录
反应体系10×King RT Buffe2ul，FQ-RT Primer Mix2ul，FastKing RT EnzymeMix 1ul，RNase Free ddH2O 5ul，42℃孵育30min，95℃孵育3min得到逆转录终溶液即为cDNA溶液，保存于-80℃待用。
实时定量PCR
①从-20℃取出2×SuperReal PreMix Plus，cDNA，放在，放在4℃溶解彻底混匀。将溶解彻底混匀。将干粉状引物用ddH2O稀释为10uM。将之前反转1ug的20ul的cDNA按照1:30的比例稀释作为模板
②反应体系如下：
标准品反应体系1.SYBR Green 1染料10μl；2.阳性模板上游引物F 0.5μl；3.阳性模板下游引物R 0.5μl；4.dNTP 0.5μl 5Taq酶1μl；6.阳性模板DNA 5μl；7.ddH2O 32.5μl总体积50μl轻弹管底将溶液混合，6000rpm短暂离心。
③制备好的阳性标准品和检测样本同时上机，反应条件为：95℃5分钟，然后95℃1分钟，60℃1分钟，72℃1分钟，共40个循环。
用到的引物序列如下表：
结果如图6-7所示，脂肪组织产热基因表达明显升高。
实施例6脂肪细胞大小的检测
注射多肽7天后，取小鼠皮下脂肪组织进行石蜡切片，通过苏木精—伊红染色法(hematoxylin-eosin staining)观察脂肪细胞大小。
染色前的方法同实施例2，苏木精—伊红染色步骤如下：
脱蜡复水：石蜡切片经二甲苯Ⅰ、Ⅱ脱蜡各5～10min，然后放入100％、95％、90％、80％、70％等各级酒精溶液中各3～5min，再放入蒸馏水中3min。
染色：切片放入苏木精中染色约10～30min。染色时间应根据染色剂的成熟程度及室温高低，适当缩短或延长。
水洗：用自来水流水冲洗约15min。
分化：就是将细胞质着的色褪去，使细胞核着色更加鲜明，也称分色。将切片放入1％盐酸乙醇液(盐酸1份+70％乙醇100份)中褪色，见切片变红，颜色较浅即可，约数秒至数十秒钟。
漂洗：切片再放入自来水流水中使其恢复蓝色。低倍镜检查见细胞核呈蓝色、结构清楚；细胞质或结缔组织纤维成分无色为标准。然后放入蒸馏水中漂洗一次。
脱水Ⅰ：切片入50％乙醇→70％乙醇→80％乙醇中各3～5min。
复染：用0.5％伊红乙醇液对比染色2～5min。伊红主要染细胞质，着色浓淡应与苏木精染细胞核的浓淡相配合，如果细胞核染色较浓，细胞质也应浓染，以获得鲜明的对比。
脱水Ⅱ：放入95％乙醇中洗去多余的红色，然后放入无水乙醇中3～5min。最后用吸水纸吸干多余的乙醇。
透明：切片放入二甲苯-乙醇等量混合液中约5min，然后放入纯二甲苯Ⅰ、Ⅱ中各3～5min。二甲苯应尽量保持无水，应经常更换，或用纱布包无水硫酸铜放入染色缸内吸收水分。
封藏：中性树胶封存
切片经染色、脱水、透明后，即可用封藏剂将其封藏起来，目的是永久保存切片，便于镜检。
结果如图8所示，脂肪组织中脂肪细胞的大小减小。
总体结论：对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行每天一次，每次5mg/kg的多肽注射后，显著增强机体能量消耗，降低体重，并缓解肥胖导致的胰岛素耐受，脂肪肝，高血脂症。
本发明通过设计合成多肽抑制小白蛋白(Parvalbumin)与集落刺激因子1受体(CSF1R)的结合能够在高脂诱导的肥胖小鼠中起到减重，改善肥胖导致的胰岛素耐受、脂肪肝等症状。为减重和治疗肥胖相关疾病奠定新的理论基础并提供新的药物作用靶点。
以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。
序列表
<110> 同济大学
<120> 小白蛋白的抑制剂在制备预防治疗肥胖以及肥胖导致的疾病产品中的用途
<160> 43
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Arg Glu Gly Gly Arg Gln Val Leu Arg Lys Thr Val Tyr
1 5 10
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
aggcttccag taccattagg t 21
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
ctgagtgagg caaagctgat tt 22
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
ccctgccatt gttaagacc 19
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
tgctgctgtt cctgttttc 19
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
tgctcttctg tatcgcccag t 21
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
gccgtgttaa ggaatctgct g 21
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
ccaccagcga ggacttcac 19
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
ggaggactct cgtagctcga a 21
<210> 10
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
acaagaagac tcaaatgtgt ttcagttt 28
<210> 11
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
tgcactgtca agaatagaca gttgc 25
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
tgagcttcat gccctcacag 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
tgctgtgaga atagccgtgc 20
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
tgttcctctt aatcctgccc a 21
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
ccaacctgca caagttccct t 21
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
cctgtaaccc cagaactcca 20
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
cagatgagca aaggtgcaaa 20
<210> 18
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
atggaggaga gtgagtacga gt 22
<210> 19
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
cattctgagg ccctgtaacc a 21
<210> 20
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
aaggtgaaga gcatcataac cct 23
<210> 21
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
tcacgccttt cataacacat tcc 23
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
cagcttgctc ccctctacct 20
<210> 23
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 23
tccaacgacc atcgtaagaa aag 23
<210> 24
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 24
ctctgttcag ctattggacg c 21
<210> 25
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 25
cggaatttct gggattcagc ttc 23
<210> 26
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 26
ctccaagcca aagtccttag ag 22
<210> 27
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 27
aggagctgtc attagggaca tc 22
<210> 28
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 28
ctgccctgct gggatgact 19
<210> 29
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 29
catcatatca aagctgggtt ctcc 24
<210> 30
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 30
gacaatgtgg aggagggatc t 21
<210> 31
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 31
ctctaggctg agacggtaca g 21
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 32
gctgctttgc ctacctctcc 20
<210> 33
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 33
tcgagtgaca aacacgactg c 21
<210> 34
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 34
ccactcacct gctgctactc a 21
<210> 35
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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tggtgatcct cttgtagctc tcc 23
<210> 36
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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acggcatgga tctcaaagac 20
<210> 37
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 37
agatagcaaa tcggctgacg 20
<210> 38
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 38
ggtcacagga gaagggacgc c 21
<210> 39
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 39
tgcgaagcac cttggaagcc c 21
<210> 40
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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aggcttcctg tccctactca 20
<210> 41
<211> 20
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cccccacgga cagtttgatt 20
<210> 42
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<212> DNA
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<400> 42
accgaaatgt tgatagcgac ag 22
<210> 43
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 43
acaatgctct gacaaatgcg ta 22
Claims (4)
1.小白蛋白的抑制剂在制备预防、治疗肥胖以及肥胖导致的疾病药物中的用途，其特征在于，小白蛋白的抑制剂逆转小白蛋白对脂肪组织中巨噬细胞向M2极化过程中的抑制；
所述小白蛋白的抑制剂选自能抑制小白蛋白表达的物质、能特异性与小白蛋白结合的物质。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肥胖导致的疾病选自胰岛素耐受、脂肪肝或高血脂症。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述小白蛋白的抑制剂选自核酸分子、抗体、多肽或小分子化合物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述小白蛋白的抑制剂选自多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| CN112472790A CN112472790A (zh) | 2021-03-12 |
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Citations (4)
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| CN101780268A (zh) * | 2008-12-03 | 2010-07-21 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 用于诊断,预防和治疗胰岛素抵抗的方法和试剂 |
| CN103931936A (zh) * | 2014-04-09 | 2014-07-23 | 长沙学院 | 一种淡水鱼小清蛋白过敏原抑制剂 |
| CN111788229A (zh) * | 2018-02-28 | 2020-10-16 | 超人十二有限公司 | Csf1r结合剂 |
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2020
- 2020-12-25 CN CN202011562011.0A patent/CN112472790B/zh active Active
Patent Citations (4)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112472790A (zh) | 2021-03-12 |
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