JP7419238B2 - Pd1結合剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年10月29日に出願された英国特許出願第1817652.9号明細書、2018年10月8日に出願された英国特許出願第1816372.5号明細書、2018年7月10日に出願された英国特許出願第1811302.7号明細書、2018年5月1日に出願された英国特許出願第1807176.1号明細書、および2018年3月8日に出願された英国特許出願第1803745.7号明細書の利益を主張するものであり、それら各開示内容は、その全体で参照により本明細書に援用される。
本明細書とともに電子的に提出される以下のテキストファイルの内容は、その全体で参照により本明細書に援用される:コンピューター読み取り可能な形式の配列表のコピー(ファイルの名称:UHEL_001_01WO_SeqList_ST25.txt、データ記録日:2019年3月7日、ファイルサイズは113,139バイト)。
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR1:G-F-T-F-S-S-Y-Lまたは任意のアミノ酸(例えば、A/D/E/F/G/H/I/N/P/Q/S/T/V/W/Y)-M-S(配列番号26)と、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR2:VまたはV-A-T/N-I-S-G-G-G-A/S-E/N-T/K-Y-Y-P/V-D-S-V-K-Gの保存的置換(配列番号27)と、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR3:Qまたは任意のアミノ酸(例えば、T/L/M/N)-Lまたは任意のアミノ酸(例えば、G/K/M/Q/S/V)-YまたはYの保存的置換(例えば、H)-Yまたは任意のアミノ酸(例えば、A/D/F/G/M-A/D/E/F/I/K/M/S/W)-Fまたは任意のアミノ酸(例えば、A/D/EI/K/M/S/W)-D-Y(配列番号28)と、を伴う重鎖可変領域を含む。
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR1:R-A-S-Q-S-I-S、またはS-Sの保存的置換、またはS-Yの保存的置換、またはY-Lの保存的置換、またはL-N/Tの保存的置換、またはNもしくはTの保存的置換(配列番号32)と、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR2:A/T、またはAもしくはT-A-Sの保存的置換、またはS-S-L-Qの保存的置換または任意のアミノ酸(例えば、A/H)-Sまたは任意のアミノ酸(例えば、D、Y)(配列番号33)と、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR3:Q-Q-Sまたは任意のアミノ酸(例えば、V)-Y-S-Tまたは任意のアミノ酸(例えば、I)-P-Wまたは任意のアミノ酸(例えば、L)-T(配列番号34)と、を伴う軽鎖可変領域をさらに含んでもよい。
(a)HCDR1は、アミノ酸配列G-F-T-F-S-S-Y-X1-M-Sを含み、式中、X1はLまたは任意の他のアミノ酸であり(配列番号26)、
(b)HCDR2は、アミノ酸配列X1-A-X2-I-S-G-G-G-X3-X4-X5-Y-Y-X6-D-S-V-K-Gを含み、式中、X1はV、またはVの保存的置換であり、X2はTまたはNであり、X3はAまたはSであり、X4はEまたはNであり、X5はTまたはKであり、またX6はPまたはVであり(配列番号27)、
(c)HCDR3は、アミノ酸配列X1-X2-X3-X4-X5-D-Yを含み、式中、X1はQまたは任意の他のアミノ酸(例えば、T、L、MまたはN)であり、X2はLまたは任意の他のアミノ酸(例えば、G、K、M、Q、SまたはV)であり、X3はY、またはYの保存的置換(例えば、H)であり、X4はYまたは任意の他のアミノ酸(例えば、A、D、F、G、M、E、I、K、SまたはW)であり、またX5はFまたは任意の他のアミノ酸(例えば、A、D、E、I、K、M、SまたはW)であり(配列番号28)、
(d)LCDR1は、アミノ酸配列R-A-S-Q-S-I-X1-X2-X3-X4-X5を含み、式中、X1はS、またはSの保存的置換であり、X2はS、またはSの保存的置換であり、X3はY、またはYの保存的置換であり、X4はL、またはLの保存的置換であり、またX5はNもしくはT、またはNもしくはTの保存的置換であり(配列番号32)、
(e)LCDR2は、アミノ酸配列X1-A-X2-S-L-X3-X4を含み、式中、X1はAもしくはT、またはAもしくはTの保存的置換であり、X2はS、またはSの保存的置換であり、X3はQまたは任意の他のアミノ酸であり、またX4はSまたは任意の他のアミノ酸であり(配列番号33)、ならびに
(f)LCDR3は、アミノ酸配列Q-Q-X1-Y-S-X2-P-X3-Tを含み、式中、X1はSまたは任意の他のアミノ酸であり、X2はTまたは任意の他のアミノ酸であり、またX3はWまたは任意の他のアミノ酸である(配列番号34)。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(b)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(c)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYFFDY(配列番号45)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(d)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYAFDY(配列番号46)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(e)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSIPWT(配列番号47)のLCDR3を含み、
(f)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQD(配列番号50)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(g)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSIPWT(配列番号47)のLCDR3を含み、
(h)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQD(配列番号50)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(i)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSNTYYVDSVKG(配列番号51)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISTWLN(配列番号52)のLCDR1、AASSLAS(配列番号53)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(j)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLHS(配列番号54)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、または
(k)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含む。
当該VH領域のアミノ酸配列は、
(a)配列番号38のHCDR1と、
(b)配列番号39、配列番号48、配列番号49、または配列番号51のHCDR2と、
(c)配列番号40、配列番号44、配列番号45、または配列番号46のHCDR3とを含み、
当該VL領域のアミノ酸配列は、
(a’)配列番号41または配列番号52のLCDR1と、
(b’)配列番号42、配列番号50、配列番号53、または配列番号54のLCDR2と、
(c’)配列番号43、または配列番号47のLCDR3とを含む。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号1を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号2を含み、
(b)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号3を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号4を含み、
(c)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号5を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号6を含み、
(d)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号7を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号8を含み、
(e)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号9を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号10を含み、または
(f)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号11を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号12を含む。
(1)非ヒト源由来の抗PD1 CDRをヒトv-ドメインフレームワーク内に移植し、ヒト化抗PD1抗体分子またはその抗原結合部分を作製する工程、
(2)CDR中に1つまたは複数の変異を含有する当該ヒト化抗PD1抗体分子またはその抗原結合部分のクローンのライブラリーを作製する工程、
(3)ヒトPD1への結合、および任意でカニクイザルのPD1への結合についても当該ライブラリーをスクリーニングする工程、
(4)スクリーニングする工程(3)から、ヒトPD1に特異的に結合する、および任意でカニクイザルPD1にも特異的に結合するクローンを選択する工程、ならびに
(5)ヒトPD1に特異的に結合し、および任意でカニクイザルPD1にも特異的に結合する抗体分子、またはその抗原結合部分を、工程(4)から選択されたクローンから作製する工程、を含む。
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR1:G-F-T-F-S-S-Y-Lまたは任意のアミノ酸(例えば、A/D/E/F/G/H/I/N/P/Q/S/T/V/W/Y)-M-S(配列番号26)と、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR2:VまたはV-A-T/N-I-S-G-G-G-A/S-E/N-T/K-Y-Y-P/V-D-S-V-K-Gの保存的置換(配列番号27)と、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するHCDR3:Qまたは任意のアミノ酸(例えば、T/L/M/N)-Lまたは任意のアミノ酸(例えば、G/K/M/Q/S/V)-YまたはYの保存的置換(例えば、H)-Yまたは任意のアミノ酸(例えば、A/D/F/G/M-A/D/E/F/I/K/M/S/W)-Fまたは任意のアミノ酸(例えば、A/D/EI/K/M/S/W)-D-Y(配列番号28)と、を伴う重鎖可変領域を含む。
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR1:R-A-S-Q-S-I-S、またはS-Sの保存的置換、またはS-Yの保存的置換、またはY-Lの保存的置換、またはL-N/Tの保存的置換、またはNもしくはTの保存的置換(配列番号32)と、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR2:A/T、またはAもしくはT-A-Sの保存的置換、またはS-S-L-Qの保存的置換または任意のアミノ酸(例えば、A/H)-Sまたは任意のアミノ酸(例えば、D、Y)(配列番号33)と、
以下の順序で配列中にアミノ酸を有するLCDR3:Q-Q-Sまたは任意のアミノ酸(例えば、V)-Y-S-Tまたは任意のアミノ酸(例えば、I)-P-Wまたは任意のアミノ酸(例えば、L)-T(配列番号34)と、を伴う軽鎖可変領域をさらに含んでもよい。
(a)HCDR1は、アミノ酸配列G-F-T-F-S-S-Y-X1-M-Sを含み、式中、X1はLまたは任意の他のアミノ酸(例えば、A、D、E、F、G、H、I、N、P、Q、S、T、V、W、またはY)であり(配列番号26)、
(b)HCDR2は、アミノ酸配列X1-A-X2-I-S-G-G-G-X3-X4-X5-Y-Y-X6-D-S-V-K-Gを含み、式中、X1はV、またはVの保存的置換であり、X2はTまたはNであり、X3はAまたはSであり、X4はEまたはNであり、X5はTまたはKであり、またX6はPまたはVであり(配列番号27)、
(c)HCDR3は、アミノ酸配列X1-X2-X3-X4-X5-D-Yを含み、式中、X1はQまたは任意の他のアミノ酸(例えば、T、L、MまたはN)であり、X2はLまたは任意の他のアミノ酸(例えば、G、K、M、Q、SまたはV)であり、X3はY、またはYの保存的置換(例えば、H)であり、X4はYまたは任意の他のアミノ酸(例えば、A、D、F、G、M、E、I、K、SまたはW)であり、またX5はFまたは任意の他のアミノ酸(例えば、A、D、E、I、K、M、SまたはW)であり(配列番号28)、
(d)LCDR1は、アミノ酸配列R-A-S-Q-S-I-X1-X2-X3-X4-X5を含み、式中、X1はSまたはSの保存的置換であり、X2はSまたはSの保存的置換であり、X3はYまたはYの保存的置換であり、X4はLまたはLの保存的置換であり、またX5はNもしくはTまたはNもしくはTの保存的置換であり(配列番号32)、
(e)LCDR2は、アミノ酸配列X1-A-X2-S-L-X3-X4を含み、式中、X1はAもしくはT、またはAもしくはTの保存的置換であり、X2はS、またはSの保存的置換であり、X3はQまたは任意の他のアミノ酸(例えば、AまたはH)であり、またX4はSまたは任意の他のアミノ酸(例えば、DまたはY)であり(配列番号33)、
(f)LCDR3は、アミノ酸配列Q-Q-X1-Y-S-X2-P-X3-Tを含み、式中、X1はSまたは任意の他のアミノ酸(例えば、V)であり、X2はTまたは任意の他のアミノ酸(例えば、I)であり、またX3はWまたは任意の他のアミノ酸(例えば、L)である(配列番号34)。
(a)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSIPWT(配列番号47;LCDR3)[クローン06D02];または
(b)アミノ酸配列
GFTFSSYAMS(配列番号67;HCDR1)、VATISGGGSNKYYVDSVKG(配列番号68;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISTWLN(配列番号52;LCDR1)、AATSLAS(配列番号69;LCDR2)およびQQSYSIPWT(配列番号47;LCDR3)[クローン08F04];
(c)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGAETYYVDSVKG(配列番号70;HCDR2)、QLYFFDY(配列番号45;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、TASSLQD(配列番号71;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローン11G05];
(d)アミノ酸配列
GFTFSSYAMS(配列番号67;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYYADY(配列番号72;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、TASSLAD(配列番号73;LCDR2)およびQQSYSIPWT(配列番号47;LCDR3)[クローン12E02];
(e)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQD(配列番号50;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローン12H04];
(f)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSNTYYVDSVKG(配列番号51;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISTWLN(配列番号52;LCDR1)、AASSLAS(配列番号53;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローン12B07];
(g)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISSYLN(配列番号74;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローン13G02];
(h)アミノ酸配列
GFTFSSYSMS(配列番号75;HCDR1)、VATISGGGAETYYVDSVKG(配列番号70;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSIPWT(配列番号47;LCDR3)[クローン14C07];
(i)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSNKYYVDSVKG(配列番号68;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSIGTYLN(配列番号76;LCDR1)、AATSLQS(配列番号77;LCDR2)およびQQSYSIPWT(配列番号47;LCDR3)[クローン15C10];
(j)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49;HCDR2)、QLYAFDY(配列番号46;HCDR3)、RASQSIGSYLN(配列番号78;LCDR1)、TASSLQS(配列番号79;LCDR2)およびQQSYSIPWT(配列番号47;LCDR3)[クローン16C07];
(k)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QVYYFDY(配列番号44;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLHS(配列番号54;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローン16H10];
(l)アミノ酸配列
GFTFSSYPMS(配列番号80;HCDR1)、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48;HCDR2)、QLYYYDY(配列番号81;HCDR3)、RASQSISTWLN(配列番号52;LCDR1)、AASSLQY(配列番号82;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローン17B11];
(m)アミノ酸配列
GFTFSSYAMS(配列番号67;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYYADY(配列番号72;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-01(VLドメインはJK4配列を含有する)];
(n)アミノ酸配列
GFTFSSYAMS(配列番号67;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYYADY(配列番号72;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-02(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(o)アミノ酸配列
GFTFSSYAMS(配列番号67;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYYADY(配列番号72;HCDR3)、RASQSISSYLN(配列番号74;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-03(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(p)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QVYYFDY(配列番号44;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-04(VLドメインはJK4配列を含有する)];
(q)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QVYYFDY(配列番号44;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-05(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(r)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QVYYFDY(配列番号44;HCDR3)、RASQSISSYLN(配列番号74;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-06(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(s)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-07(VLドメインはJK4配列を含有する)];
(t)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-08(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(u)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYGFDY(配列番号40;HCDR3)、RASQSISSYLN(配列番号74;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-09(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(v)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYFFDY(配列番号45;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-10(VLドメインはJK4配列を含有する)];
(w)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYFFDY(配列番号45;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-11(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(x)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYFFDY(配列番号45;HCDR3)、RASQSISSYLN(配列番号74;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-12(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(y)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYAFDY(配列番号46;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-13(VLドメインはJK4配列を含有する)];
(z)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYAFDY(配列番号46;HCDR3)、RASQSISSWLN(配列番号41;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-14(VLドメインはJK1配列を含有する)];
(z1)アミノ酸配列
GFTFSSYLMS(配列番号38;HCDR1)、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39;HCDR2)、QLYAFDY(配列番号46;HCDR3)、RASQSISSYLN(配列番号74;LCDR1)、AASSLQS(配列番号42;LCDR2)およびQQSYSTPWT(配列番号43;LCDR3)[クローンIgG1-15(VLドメインはJK1配列を含有する)]。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(b)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(c)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYFFDY(配列番号45)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(d)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYAFDY(配列番号46)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(e)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSIPWT(配列番号47)のLCDR3を含み、
(f)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQD(配列番号50)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(g)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSIPWT(配列番号47)のLCDR3を含み、
(h)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQD(配列番号50)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(i)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSNTYYVDSVKG(配列番号51)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISTWLN(配列番号52)のLCDR1、AASSLAS(配列番号53)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、
(j)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLHS(配列番号54)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、または
(k)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、ならびにVL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含む。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号1を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号2を含み、
(b)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号3を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号4を含み、
(c)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号5を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号6を含み、
(d)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号7を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号8を含み、
(e)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号9を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号10を含み、または
(f)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号11を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号12を含む。
(a)VH領域アミノ酸配列は、配列番号1に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、VL領域アミノ酸配列は、配列番号2に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;
(b)VH領域アミノ酸配列は、配列番号3に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、VL領域アミノ酸配列は、配列番号4に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;
(c)VH領域アミノ酸配列は、配列番号5に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、VL領域アミノ酸配列は、配列番号6に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;
(d)VH領域アミノ酸配列は、配列番号7に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、VL領域アミノ酸配列は、配列番号8に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;
(e)VH領域アミノ酸配列は、配列番号9に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、VL領域アミノ酸配列は、配列番号10に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である;または
(f)VH領域アミノ酸配列は、配列番号11に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、VL領域アミノ酸配列は、配列番号12に対し、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である。一部の態様において、抗PD1抗体のCDRアミノ酸配列は、列挙される配列中のCDRアミノ酸配列に対して100%同一であるが、FRアミノ酸配列は、列挙される配列中のFRアミノ酸配列に対し、100%未満の同一性である。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(b)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(c)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYFFDY(配列番号45)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(d)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQLYAFDY(配列番号46)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(e)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSIPWT(配列番号47)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(f)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQD(配列番号50)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(g)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSIPWT(配列番号47)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(h)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQD(配列番号50)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(i)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSNTYYVDSVKG(配列番号51)のHCDR2、およびQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISTWLN(配列番号52)のLCDR1、AASSLAS(配列番号53)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;
(j)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLHS(配列番号54)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含み;または
(k)VH領域のアミノ酸配列は、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、およびQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、VL領域のアミノ酸配列は、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、およびQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含み、ならびに重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含む。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号1を含有し、または配列番号1からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号2を含有し、または配列番号2からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG4定常領域、S228Pのアミノ酸置換を含有するヒトIgG4定常領域、野生型ヒトIgG2定常領域、野生型ヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、およびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、
(b)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号3を含有し、または配列番号3からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号4を含有し、または配列番号4からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG4定常領域、S228Pのアミノ酸置換を含有するヒトIgG4定常領域、野生型ヒトIgG2定常領域、野生型ヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、およびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、
(c)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号5を含有し、または配列番号5からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号6を含有し、または配列番号6からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG4定常領域、S228Pのアミノ酸置換を含有するヒトIgG4定常領域、野生型ヒトIgG2定常領域、野生型ヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、およびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、
(d)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号7を含有し、または配列番号7からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号8を含有し、または配列番号8からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG4定常領域、S228Pのアミノ酸置換を含有するヒトIgG4定常領域、野生型ヒトIgG2定常領域、野生型ヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、およびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、
(e)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号9を含有し、または配列番号9からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号10を含有し、または配列番号10からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG4定常領域、S228Pのアミノ酸置換を含有するヒトIgG4定常領域、野生型ヒトIgG2定常領域、野生型ヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、およびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有し、または、
(f)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号11を含有し、または配列番号11からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号12を含有し、または配列番号12からなり、および重鎖定常領域は、野生型ヒトIgG4定常領域、S228Pのアミノ酸置換を含有するヒトIgG4定常領域、野生型ヒトIgG2定常領域、野生型ヒトIgG1定常領域、またはL234A、L235A、およびG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域を含有する。
(a)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号1を含有し、または配列番号1からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号2を含有し、または配列番号2からなり、および重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含有する;
(b)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号3を含有し、または配列番号3からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号4を含有し、または配列番号4からなり、および重鎖定常領域は、配列番13~19のいずれか1つを含有する;
(c)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号5を含有し、または配列番号5からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号6を含有し、または配列番号6からなり、重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含有する;
(d)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号7を含有し、または配列番号7からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号8を含有し、または配列番号8からなり、重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含有する;
(e)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号9を含有し、または配列番号9からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号10を含有し、または配列番号10からなり、重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含有する;または
(f)VH領域のアミノ酸配列は、配列番号11を含有し、または配列番号11からなり、VL領域のアミノ酸配列は、配列番号12を含有し、または配列番号12からなり、および重鎖定常領域は、配列番号13~19のいずれか1つを含有する。
(1)非ヒト源由来の抗PD1 CDRをヒトv-ドメインフレームワーク内に移植し、ヒト化抗PD1抗体分子またはその抗原結合部分を作製する工程、
(2)CDR中に1つまたは複数の変異を含有する当該ヒト化抗PD1抗体分子またはその抗原結合部分のクローンのライブラリーを作製する工程、
(3)ヒトPD1への結合について、および任意でカニクイザルのPD1への結合についても当該ライブラリーをスクリーニングする工程、
(4)スクリーニングする工程(3)から、ヒトPD1に特異的に結合する、および任意でカニクイザルPD1にも特異的に結合するクローンを選択する工程、ならびに
(5)ヒトPD1に特異的に結合し、および任意でカニクイザルPD1にも特異的に結合する抗体分子、またはその抗原結合部分を、工程(4)から選択されたクローンから作製する工程、を含む。
イントロダクション
本実施例において、本発明者らは、アゴニスト性の最適化抗PD1抗体のパネルの作製に成功した。これら抗PD1抗体は良好に発現され、生物物理的に安定であり、溶解度が高く、そして好ましいヒト生殖細胞系列に対し最大の同一性を有している。
PD1ライブラリーの作製および選択
PD1 Fabレパートリーは、大量オリゴ合成およびPCRにより組み立てられた。次いで増幅されたFabレパートリーを制限酵素-ライゲーションを介してファージミドベクター内にクローニングし、大腸菌TG-1細胞内に形質転換した。ファージレパートリーは、原則として過去に詳述されるようにレスキューされた(Finlay et al.,2011,Methods Mol Biol 681:383-401)。
個々の大腸菌クローンにおいて、可溶性Fabの産生が行われた。対数増殖期の大腸菌TG1細胞は、1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドイソプロピルを用いて誘導された。可溶性Fabを含有するペリプラズム抽出物は、以下の凍結/融解サイクルにより作製された:細菌細胞沈殿物を一晩、-20℃で凍結させ、その後室温で融解させ、PBS pH7.4中に再懸濁させた。室温で振とうし、遠心分離を行った後に、可溶性Fabを含有する上清を収集した。
大規模産生のために、抗PD1 Fabのパネルを選択した。大腸菌TG1 培養液(500ml)を調製して、上記のような可溶性Fab発現を誘導した。可溶性Fabを含有するペリプラズム抽出物は、上記のような凍結/融解サイクルによって抽出した。可溶性Fabを含有する上清を、1時間後に、室温での天地反転、遠心分離および0.22μmの膜を通る濾過で回収した。可溶性Fabは、His-Trap HPアフィニティカラム(関連したHisタグによる精製用)と、その後の修飾プロテインAまたはCaptureSelect(商標)IgG-CH1アフィニティマトリックスカラムでの精製による2段階の精製手順により精製した。
Mab005バリアントおよびペムブロリズマブアナログを合わせたリードパネル抗PD1抗体の重鎖ならびに軽鎖の可変ドメインをコードする哺乳動物コドン最適化合成遺伝子を、エフェクター機能を無効化したヒトIgG1(「IgG1ヌル(IgG1null)」;正常免疫グロブリンADCC、ADCPおよびCDC機能を無効にする、下方ヒンジ内にL234A、L235A、G237A変異を含有するヒトIgG1)およびヒトCκドメインをそれぞれ含有する、哺乳動物発現ベクターにクローン化した。哺乳動物発現系において、重鎖および軽鎖を含有するベクターの共トランスフェクションを実施し、次いでプロテインA系のIgG精製、定量、ならびに変性SDS-PAGEおよび非変性SDS-PAGE上でQCを行った。
組換えタンパク質に対するリードパネルの結合および交差反応性は、最初に結合ELISAにより評価した。ヒトPD1のヒトFcタグ化組換えタンパク質、およびカニクイザルPD1のヒトFcタグ化組換えタンパク質で、MaxiSorp(商標)平底96ウェルプレートの表面上を1μg/mlでコーティングした。精製されたFabまたはIgGのサンプルは、500nMから始まり0.98nMまでの2倍連続希釈で漸増して、コーティングされた抗原に結合できるようにした。Fabは、マウス抗c-myc抗体、次いで西洋ワサビペルオキシダーゼに結合したロバ抗マウスIgGを使用して検出した。IgGは、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合したマウス抗ヒトIgGを使用して検出した。結合シグナルは、3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン基質溶液(TMB)を用いて可視化され、吸光度は450nmで測定した。
AlphaScreenアッセイ(パーキンエルマー社)は、384ウェルの白色マイクロタイタープレート(グライナー社)において25μlの最終量で実施した。反応緩衝液は、1xPBS pH7.3(Oxoid社、カタログ番号BR0014G)および0.05%(v/v)のTween(登録商標)20(シグマ社、カタログ番号P9416)を含有した。精製したIgGサンプルは、500nMの最終濃度で始まる3倍連続希釈で漸増され、室温で20分間、0.6nMの最終濃度でビオチン化ヒトPD1-His/Aviタグとともにインキュベートした。0.3nMでの親IgGおよび20μg/ml(最終濃度)での抗ヒトIgG1アクセプタービーズを添加し、混合物を室温で1時間インキュベートした。次いで、ストレプトアビジンドナービーズを20μg/ml(最終濃度)で添加し、室温で30分間インキュベートした。発光は、EnVisionマルチラベルプレートリーダー(パーキンエルマー社)において測定され、EnVisionマネージャーソフトウェアを使用して解析した。値は、1秒当たりのカウント数(CPS:Counts Per Second)として報告され、クロストークに対して補正した。EC50値は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社、カリフォルニア州ラホヤ)においてMFI値と、4つのパラメータとを使用して算出された。
精製したIgGのアフィニティ(KD)は、Biacore3000(GE社)上で、抗原溶液を用いてSPRを介して決定した。マウス抗ヒト抗体(CH1特異的)を、2チャンネル用のウィザード指示に従い、pH4.5の酢酸緩衝液中、アミンカップリングを使用してCM5センサーチップ上に2000RUレベルにまで固定した。1つのチャンネルは、バックグラウンドシグナルの補正用に使用した。標準的なランニング緩衝液であるHBS-EP pH7.4を使用した。10μlの10mMグリシンをpH1.5で、20μl/分で単回注入することにより、再生を行った。IgGサンプルは、30μl/分、50nMで2分間注入され、その後、60秒間の解離速度(off-rate)が続いた。単量体抗原(ヒトPD1 HisタグしたまたはカニクイザルPD1 Hisタグ)は、100nMから3.1nMへと希釈する2倍連続希釈で、2分間、30μl/分で注入され、次いで300秒の解離速度が続いた。得られたセンサーグラム(sensorgram)は、ビアコア3000エバリュエーション(BIAevaluation社)ソフトウェアを使用して解析した。KDは、1:1のラングミュア結合モデルに対し、会合相および解離相の同時フィッティングを行うことにより算出した。
精製したIgGを、CHO-K1安定発現株およびCHO-K1野生型細胞上で発現したヒトならびにカニクイザルのPD1に対する結合に関して、FACにおいて試験した。IgGサンプルは、500nMに始まり0.98nMまでの3倍連続希釈で漸増した。IgGの結合は、FITCに結合したマウス抗ヒトIgGを用いて検出した。結果は、フローサイトメーターのBL-1チャンネル検出器(Attune(商標) NxT Acoustic Focusing Cytometer、Invitrogen/ThermoFisher Scientific社)において、1サンプル当たり10000個の細胞の平均蛍光強度(MFI)を検証することにより解析した。
PD1/PD-L1遮断細胞系バイオアッセイ(プロメガ社)を用いて、抗体のPD1/PD-L1相互作用遮断能を測定した。アッセイ前日に、PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞を融解して、細胞回復培地(90%のハムF12/10%のFBS)に移した。96ウェル白色平底アッセイプレート2枚の60個の内側ウェルそれぞれに、1ウェル当たり100μlで、細胞懸濁液を注入した。外側ウェルとアッセイプレートとのそれぞれに細胞回復培地を加えて、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートした。アッセイの当日、サンプルIgGを、アッセイ緩衝液(99%のRPMI 1640/1%のFBS)中で300nMから0.04nMに4倍希釈し、希釈当たり40μlを、PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞を含有するアッセイプレートに添加した。陽性阻害対照には、ヒトPD1抗体AF1086(R&Dシステムズ社)、IgG1ヌル形式でのmAb005およびIgG1ヌル形式でのペムブロリズマブmabアナログを含めた。陰性阻害対照としては、無関係のIgGを含めた。次いでアッセイ緩衝液(99%のRPMI 1640/1%のFBS)中で、PD1エフェクター細胞を融解して、細胞懸濁液を、PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞およびIgG用量設定サンプルを含有するアッセイプレートのウェルに添加した。アッセイプレートを、37℃/5%CO2のインキュベーター内で6時間インキュベートし、5~10分間周囲温度と平衡にし、次いで80μlのBio-Glo(商標)試薬(プロメガ社)を添加した。アッセイプレートを、さらに5~30分間周囲温度でインキュベートし、次いで10分、20分、および30分において発光シグナルを測定した。
インシリコ技術(Abzena社(Abzena,Ltd.))は、治療用抗体および治療用タンパク質中のT細胞エピトープの位置の特定に基づいており、抗体v-ドメイン中の潜在的な免疫原性を評価するために使用した。iTope(商標)を使用して、ヒトMHCクラスIIに対して無差別的な高いアフィニティ結合を有するペプチドに関し、重要なリードのVL配列およびVH配列を解析した。無差別的な高いアフィニティのMHCクラスII結合ペプチドは、薬剤タンパク質の臨床免疫原性に関する高いリスク指標であるT細胞エピトープの存在と相関すると考えられている。iTope(商標)ソフトウェアは、ペプチドのアミノ酸側鎖と、34種のヒトMHCクラスIIアレルの開放末端結合溝(groove)内の特定の結合ポケット(特にポケット位置;p1、p4、p6、p7およびp9)との間の有益な相互作用を予測する。これらアレルは、広く存在する最も普遍的なHLA-DRアレルであり、任意の特定の民族集団で最も多く存在するものによって起こる重み付けはない。当該アレルのうちの20種が、「開いた」p1構造を含有している。そして14種が「閉じた」構造を含有しており、83位のグリシンがバリンで置換されている。重要な結合残基の位置は、被験タンパク質配列にわたり8アミノ酸が重複している9merペプチドのインシリコ生成により取得される。このプロセスによって、MHCクラスII分子に結合する、または結合しないペプチド同士を高い正確性で識別することに成功した。
ヒト細胞膜受容体プロテオームアレイを、Retrogenix社(Retrogenix Ltd.)で実施した。プライマリスクリーン:5μg/mlのIgG1-Mab005(ヒト化)抗体を、4975個のヒト原形質膜タンパク質を個々に発現する1スライド当たりの固定HEK293細胞(14スライドセット、1スライドセット当たりn=2スライド)に対する結合についてスクリーニングした。すべてのトランスフェクション効率が、最小閾値を超えていた。抗体結合は、AF647蛍光二次抗ヒトIgG1抗体を使用して検出した。プライマリーヒット(デュプリケートスポット)は、ImageQuant上で蛍光(AF647およびZsGreen1)を解析することにより特定した。全ヒットをコードするベクターを配列解析して、その正確な正体を確認した。確認/特異性スクリーニング:全ヒットをコードするベクターに加えて、MS4A1(CD20)およびEGFRをコードする対照ベクターが、新しいスライド上にデュプリケートでスポットされ、これを使用して、前述のようにヒトHEK293細胞を逆トランスフェクトした。すべてのトランスフェクション効率が、最小閾値を超えていた。同一の固定スライドを、各被験抗体をそれぞれ5μg/mlで、陰性対照抗体を5μg/mlで、リツキシマブのバイオシミラー(陽性対照)を1μg/mlで、アイソタイプIgG1(Ab00102ヒトIgG1抗フルオレセイン)、または被験分子無し(二次抗体のみ、陰性対照)(1処理あたりn=2スライド)を用いて処理した。スライドは上述のように解析された。フローサイトメトリー確認スクリーニング:ZsGreen1のみをコードする発現ベクター、またはZsGreen1と、PD1、FZD5、KDRまたはULBP2とを、ヒトHEK293細胞にトランスフェクトした。各生存形質移入体を、被験抗体およびアイソタイプコントロール抗体それぞれの1mg/mlおよび5mg/mlと共にインキュベートした。細胞を洗浄し、細胞マイクロアレイスクリーニングで用いられるのと同じAF647抗ヒトIgG Fc検出抗体と共にインキュベートした。細胞を再び洗浄し、Accuriフローサイトメーター(BD社)を用いてフローサイトメトリーで解析した。7AADのLIVE/DEAD染色を用いて、死細胞を除外して、ZsGreen1-陽性細胞(すなわち、トランスフェクト細胞)を解析のために選択した。
被験物質のTmは、MicroCal PEAQ-DSC(Malvern Instruments社、英国モルバーン)ランニングバージョン1.22ソフトウェアを使用して解析した。20~110℃の範囲にわたり200℃/時の速さでサンプルを加熱した。温度データは、タンパク質濃度に基づき正規化された。タンパク質のTmは、加熱スキャンデータから決定された。
以下のインタクトなIgGの強制酸化解析のために:PBS緩衝液中のIgG1ヌルサンプルを、室温で2時間、0.5%のH2O2で処理し、次いでDionex Ultimate 3000RS HPLCシステム(ThermoFisher Scientific社、英国ヘメルヘムステッド)でのRP解析(インタクトな抗体およびサブユニット、トリプシンペプチド)前に-80℃で保存した。インタクトな抗体の還元に関して、DTTを最終濃度0.33Mまで添加して、サンプルを室温で1時間インキュベートし、RPで直ちに解析した。クロマトグラフィー分離は、Dionex Ultimate 3000RS HPLCシステム(ThermoFisher Scientific社、英国へメルヘムステッド)に接続されたPLRP-S 1000、5μm、2.1mm×50mmのカラム(Agilent Technologies社、英国ストックポート)を使用して実施した。この方法は、24分間にわたる、80%緩衝液A(0.02%のTFA、7.5%のアセトニトリルの水溶液)から50%緩衝液B(0.02%のTFA、7.5%のH2Oのアセトニトリル溶液)までの直線勾配で構成された。流速は、0.5mL/分、温度は解析中、70℃で維持された。検出は、280nmのUV吸収により実施された。
HIC解析に関して、クロマトグラフィーによる分離は、Dionex Ultimate 3000RS HPLCシステム(ThermoFisher Scientific社、英国へメルヘムステッド)に接続されたTSKgel Butyl-NPR 4.6mm×35mm HICカラム(TOSOH Bioscience Ltd.社、英国レディング)を使用して実施した。この方法は、9分間にわたる60%緩衝液A(100mMリン酸ナトリウム、pH7.0、2M硫酸アンモニウム)から90%緩衝液B(100mMリン酸ナトリウム、pH7.0)までの直線勾配で構成された。流速は、1.2mL/分であった。検出は、280nmのUV吸収により実施された。
好ましいヒト生殖細胞系列v-遺伝子へのCDR移植
アゴニストマウス抗PD1 IgG MAb005のCDR(mVH/mVL、国際公開第2015/085847A1号および表2を参照のこと)を、CDR移植法を使用して、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリンのv-ドメインフレームワーク配列スキャホールドに最初に導入した。最適な薬剤様性能を有する最終リード治療用IgG化合物に向けて、遺伝子操作の努力を傾けるために、親抗体のCDRを、「好ましい」生殖細胞系列スキャホールドのIGHV3-7およびIGKV1-39に移植することを選択した。それらスキャホールドは、良好な溶解性および薬剤開発クオリティを有することが知られており、発現されたヒト抗体レパートリーにおいて高頻度に使用されている。
CDRが移植されたIGHV3-7/IGKV1-39のv-ドメイン配列を、Fabファージディスプレイ形式に組み込み、突然変異誘導ライブラリーカセットを、オリゴ合成およびアセンブリにより作製した。最終Fabライブラリーをファージディスプレイベクター内にライゲートし、エレクトロポレーション法を介して大腸菌内に形質転換して、1.3×109個の独立したクローンを生成した。ライブラリーの構造品質は、96個のクローンを配列解析することにより検証された。この配列解析データにより、マウスまたはヒトいずれかの生殖細胞系列の各相違位置の残基をコードする位置を、効率的におよそ50%の頻度でサンプリングされたことが示された。ライブラリーは、ヘルパーファージM13を使用してレスキューされ、選択はビオチン化されたヒトおよびカニクイザルのPD1-Fcタンパク質に対し、複数の別個のブランチにおいて実施された。
次いで上述の精製IgGを、直接力価測定ELISA形式において、ヒトおよびカニクイザルのPD1-Fcへの結合に関して試験した。この解析により、いくつかのライブラリー由来クローンが、ヒトおよびカニクイザルのPD1結合プロファイルと、IgG1-Mab005(ヒト化)と類似したEC50値(2倍以内)またはIgG1-Mab005(ヒト化)よりも改善したEC50値とを有することを示した(図4AおよびB、表6)。注目すべき例外の1つは、PD1の両オルソログに対して低い結合性を示したクローンIgG1-14C07であり、このクローンのEC50値を決定することを不可能にさせている。同様に、デザインIgGの大半が、IgG1-Mab005(ヒト化)と類似したEC50値(3倍以内)またはIgG1-Mab005(ヒト化)より改善されたEC50値を有した(図5A~D、表7)。しかしながら、クローンIgG1-01、IgG1-02およびIgG1-03は、PD1の1つのまたは両オルソログに対して低い結合性を示した、これは、これらクローンにおけるCDR-H1およびH3の変異が、組合せで用いた場合に結合を崩壊させるということを示している。直接結合IgGのELISAのEC50値は、真の1:1結合アフィニティよりもアビディティに強く影響を受けるため、本発明者らは次に、以下に概要されるように高感度な液相エピトープの競合およびビアコア結合アフィニティ決定を実施した。
PD1に対する抗体を、フローサイトメトリーを介して、細胞表面での濃度依存性結合に関して分析した。最初の解析は、ヒトまたはカニクイザルPD1で安定的にトランスフェクトしたCHO細胞で行った。これら解析では、リードライブラリー由来のクローン(図7A)およびデザインクローン(図7B、7C)が、IgG1-Mab005(ヒト化)と同等またはIgG1-Mab005(ヒト化)よりも改善された有効性で、膜に存在するヒトPD1に対する濃度依存性結合を呈することが示された(図10)。重要なことには、CDR-L1の「W」残基の影響は、IgG1-14がヒトPD1に関してIgG1-15よりも強い結合を示したことから再び観察された(図7C)。カニクイザルPD1 CHO細胞で行った解析では、さらに、いくつかのライブラリー由来(図8A)およびデザイナーリード(図8B)が、IgG1-Mab005(ヒト化)と比較してカニクイザルPD1に対する有意に改善された結合を呈することが確認された(表10)。非トランスフェクトCHO細胞においては、最も高い濃度であっても、いずれのクローンでも結合シグナルは観察されなかった。
細胞系PD1/PD-L1遮断レポーターアッセイでは、全ての被験クローンが、PD1の濃度依存性アンタゴニズムを呈した。重要なことには、複数のクローン(IgG1-06D02、IgG1-12H04、IgG1-16H10、IgG1-05、IgG1-08、IgG1-11およびIgG1-14を含む)が、IgG1-Mab005(ヒト化)と比較して、PD1遮断において改善された有効性を呈した(表11)。さらには、クローンIgG1-06D02およびIgG1-16H10は、IgG1-Mab005(ヒト化)及びIgG4ニボルマブアナログよりも高い、アッセイにおいて最大のシグナルを呈した(図9)。
インシリコ技術(Abzena,Ltd.社)は、治療用抗体および治療用タンパク質中のT細胞エピトープの位置の特定に基づいており、Mab005およびリード抗体のv-ドメイン両方の免疫原性の評価に使用した。v-ドメイン配列の解析は、重複する9merペプチド(各々が最後のペプチドと8残基重複する)を用いて実施され、34種のMHCクラスIIアロタイプの各々に対して試験した。各9merを、MHCクラスII分子との潜在的な「適合」および相互作用に基づいてスコア化した。ソフトウェアにより算出されるペプチドスコアは、0~1の間である。高い平均結合スコアを出したペプチド(iTope(商標)スコアリング機能において>0.55)が強調された。MHCクラスII結合ペプチドの>50%(すなわち34種のアレルのうちの17種)が高い結合アフィニティ(スコア>0.6)を有する場合、そうしたペプチドは、「高アフィニティ」MHCクラスII結合ペプチドとして規定され、CD4+T細胞エピトープを含有するリスクが高いとみなされる。低アフィニティMHCクラスII結合ペプチドは、多くのアレル(>50%)に、>0.55の結合スコア(しかし大部分は>0.6ではない)で結合する。配列のさらなる解析は、TCED(商標)を使用して実施された。この配列を使用して、BLASTサーチによりTCED(商標)をデータ検索し、過去にAbzena Ltd.社で実施されたインビトロT細胞エピトープマッピング研究でT細胞反応を刺激した非関連タンパク質/抗体由来のペプチド(T細胞エピトープ)間で任意の高い配列相同性を特定した。
早期臨床試験において、Mab005のヒト化形態が、例えば血管腫等である、ヒト患者における異常な毒性が報告されたが、これは他の抗PD1療法または抗PD-L1療法では見られていない。これらの報告は、ヒト化Mab005が、他の抗PD1抗体に存在しなかった、固有の「非特異的な」結合特性を有する可能性を示唆している。血管腫は、過剰な血管の集合により形成される良性の腫瘍であり、しばしば皮膚で発達するが、それらはまた肝臓や他の器官で発達可能である。発明者らは、Mab005は、血管発生または組織分化と関連する未確認かつ予測不可能受容体と結合する可能性があると仮定した。この可能性を検証するために、4975個の固有のヒト細胞膜受容体を発現する細胞の高密度アレイの使用に基づくインビトロ技術(Retrogenix,Ltd.社)を使用して、IgG1-Mab005(ヒト化)での非特異的(off-target)な結合の特異性をスクリーニングした。この受容体アレイ結合スクリーニングにより、IgG1-Mab005(ヒト化)が膜発現PD1への強い結合を示すこと、しかし以下の4種の潜在的な非特異的結合の特異性も有することが特定された:FZD5(Frizzledクラス受容体5)、ULBP2(UL16結合タンパク質2)、EphB6およびKDR(VEGFR2としても知られる)。血管腫は、例えばVEGFR2等である血管生物学関連受容体において変異を有する患者において自然発生することが知られており、また例えばラムシルマブ(抗VEGFR2)等である、癌治療用血管標的薬剤の使用において、報告されている副作用がある。さらに、FZD5は、血管腫発症に関連するWnt経路シグナル伝達受容体であるため、これら受容体のうちのいずれかの機能を調節することは、血管生物学を調節することのようである。さらに、ULBP2は、ナチュラルキラー細胞活性化受容体NKG2D用であることがわかっているリガンドであるため、抗PD1での癌治療中のこのタンパク質への結合の結果は不明である。
IgG1-Mab005(ヒト化)におけるVEGFR2反応性が、受容体を活性化することが可能であるかどうかを検証するために、ヒトVEGFR2受容体アッセイを用いて、天然のVEGF反応エレメントNFAT(プロメガ社)の制御下での、ルシフェラーゼ発現の誘導を調べた。このアッセイにおいて、IgG1-Mab005(ヒト化)およびmVH/mVL Mab005-IgG1の両方が、VEGFR2シグナル伝達の強い濃度依存性活性を示し(nM領域にある)、IgG1-Mab005(ヒト化)はmVH/mVL Mab005-IgG1よりも強力であった(図18)。しかしながら、IgG1-Mab005(ヒト化)の活性化能は、有意に、組換えヒトVEGF-163のものよりも低かった(図18)。重要なことには、クローンMAB04、MAB08、06D02および12H04のそれぞれがまた、このアッセイで解析されたが、1μMの高さの濃度であっても、観測可能な活性化シグナルは現れなかった。実際には、リードIgGクローンに関して、最大濃度でのシグナルは、アイソタイプコントロールIgG1で観察されたシグナルよりも少なかった(図18)。
示差走査熱量測定(DSC)を使用して、全体的な分子構造の安定性の指標としてのタンパク質の熱的安定性を測定する。試験されたすべてのIgG1ヌルタンパク質が、DSC解析と完全に適合可能であり、同等のサンプル均一性および協同性を示した(図19)。各抗体に対し測定された温度遷移中点(Tm:thermal transition midpoints)を表13に示す。5個すべてのIgGが、CH2ドメインと同様に、72.2℃から72.4℃のTm1値を示し、すべてのサンプルが高い完全性を有していたことが示唆された。しかしながら、予期せずに、全てのリードIgG(IgG1-05、IgG1-08、IgG1-06D02およびIgG1-12H04)が、それらのFabドメインで極めて高い安定性を示し、Tm2の値は90.8℃から92.2℃の範囲であった(表13)。対照的に、Mab005-IgG1(ヒト化)は、有意に低いFab安定性であり、Tm値は83.8℃であった(表13)。すべての抗体の可変ドメインフレームワーク領域および抗体定常領域が、同一の配列であり、したがってすべての改善が、CDR配列の差異によってのみ介在されたという点から、Mab005-IgG1(ヒト化)よりもリード抗体に関する、Fab安定性の大幅な上昇は予想外であった。
RP解析では、インタクトなIgG形式(表14)または還元されたIgG形式(表15)のいずれにおける、クローンIgG1-05、IgG1-08、IgG1-06D02およびIgG1-12H04のいずれに関しても、保持時間の変化は観察されず、これは側鎖において有意な酸化は生じなかったことを示唆する。対照的に、Mab005-IgG1(ヒト化)のH2O2処理により、インタクトなIgG(表14)のカラム保持時間の約0.6分の減少が、また還元された軽鎖(表15)では約0.8分の減少が観察され、これは露出アミノ酸の酸化が、抗体軽鎖内で特異的に生じていたことを示唆した。H2O2処理の前後における、トリプシンペプチドフィンガープリントのRP解析もまた、Mab005-IgG1(ヒト化)ではないすべてのIgGでは、側鎖の酸化による変化は最小限であったことを示した。Mab005-IgG1(ヒト化)では、強制酸化後の5つのペプチドの欠如または還元に次いで、6つのさらなるペプチドが出現した(図20A)。対照的にクローンIgG1-05、IgG1-08、IgG1-06D02およびIgG1-12H04は、有意に少ないペプチドが同時の欠如を示した。例えば、IgG1-06D02は、H2O2処理後に、ちょうど2つのトリプシンペプチドの欠如と、2つのさらなるピークの出現を示した(図20B)。
Claims (34)
- 抗PD1抗体又はその抗原結合部分であって、当該抗体又は抗原結合部分は、重鎖可変(VH)領域及び軽鎖可変(VL)領域を含有し、
(a)VH領域のアミノ酸配列が、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、及びQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列が、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、及びQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含むか、
(b)VH領域のアミノ酸配列が、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、及びQVYYFDY(配列番号44)のHCDR3を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列が、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、及びQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含むか、
(c)VH領域のアミノ酸配列が、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、及びQLYFFDY(配列番号45)のHCDR3を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列が、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、及びQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含むか、
(d)VH領域のアミノ酸配列が、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSEKYYVDSVKG(配列番号39)のHCDR2、及びQLYAFDY(配列番号46)のHCDR3を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列が、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、及びQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含むか、
(e)VH領域のアミノ酸配列が、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGSETYYVDSVKG(配列番号48)のHCDR2、及びQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列が、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQS(配列番号42)のLCDR2、及びQQSYSIPWT(配列番号47)のLCDR3を含むか、又は
(f)VH領域のアミノ酸配列が、GFTFSSYLMS(配列番号38)のHCDR1、VATISGGGAEKYYVDSVKG(配列番号49)のHCDR2、及びQLYGFDY(配列番号40)のHCDR3を含み、かつ、VL領域のアミノ酸配列が、RASQSISSWLN(配列番号41)のLCDR1、AASSLQD(配列番号50)のLCDR2、及びQQSYSTPWT(配列番号43)のLCDR3を含む、
抗PD1抗体又はその抗原結合部分。 - (a)前記VH領域のアミノ酸配列が配列番号1を含み、かつ、前記VL領域のアミノ酸配列が配列番号2を含むか、
(b)前記VH領域のアミノ酸配列が配列番号3を含み、かつ、前記VL領域のアミノ酸配列が配列番号4を含むか、
(c)前記VH領域のアミノ酸配列が配列番号5を含み、かつ、前記VL領域のアミノ酸配列が配列番号6を含むか、
(d)前記VH領域のアミノ酸配列が配列番号7を含み、かつ、前記VL領域のアミノ酸配列が配列番号8を含むか、
(e)前記VH領域のアミノ酸配列が配列番号9を含み、かつ、前記VL領域のアミノ酸配列が配列番号10を含むか、又は
(f)前記VH領域のアミノ酸配列が配列番号11を含み、かつ、前記VL領域のアミノ酸配列が配列番号12を含む、請求項1記載の抗体又は抗原結合部分。 - 前記抗体が、ヒト化抗体又はキメラ抗体である、請求項1又は2に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記VH領域、前記VL領域、又は前記VH領域と前記VL領域との両方が、1つ又は複数のヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列を含有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記VH領域、前記VL領域、又は前記VH領域と前記VL領域との両方が、前記CDRが挿入されたヒト可変領域フレームワークスキャホールドのアミノ酸配列を含有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記VH領域が、前記HCDR1、HCDR2、及びHCDR3のアミノ酸配列が挿入されたIGHV3-7ヒト生殖細胞系列スキャホールドのアミノ酸配列を含有する、請求項1に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記VL領域が、前記LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のアミノ酸配列が挿入されたIGKV1-39ヒト生殖細胞系列スキャホールドのアミノ酸配列を含有する、請求項1又は6に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は前記抗原結合部分が、免疫グロブリン定常領域を含有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域が、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA又はIgYである、請求項8記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1又はIgA2である、請求項9記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域が、免疫学的に不活性である、請求項8記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域が、野生型ヒトIgG4定常領域、S228Pのアミノ酸置換を含有するヒトIgG4定常領域、野生型ヒトIgG1定常領域、L234A、L235A及びG237Aのアミノ酸置換を含有するヒトIgG1定常領域、又は野生型ヒトIgG2定常領域であり、番号付けが、KabatにあるEUインデックスによる、請求項8記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記免疫グロブリン定常領域が、配列番号13~19のいずれか1つを含有する、請求項8記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分が、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、マキシボディ、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、又はbis-scFvである、請求項1から13のいずれか一項に記載の抗原結合部分。
- 前記抗体又は前記抗原結合部分が、モノクローナルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は前記抗原結合部分が、四量体、四価、又は多特異性である、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は前記抗原結合部分が、第一の抗原及び第二の抗原に特異的に結合する二特異性抗体又は抗原結合部分であり、前記第一の抗原がPD1であり、前記第二の抗原がPD1ではない、請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分が、(a)ヒトPD1に特異的に結合する、又は(b)ヒトPD1及びカニクイザルPD1に特異的に結合する、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分がIgG1形式であり、前記抗原結合部分が、約90℃から約93℃の溶融温度(Tm)である、請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 前記抗体又は抗原結合部分が、ヒト化抗体Mab005の可変ドメイン配列を含有する抗PD1抗体と比較して、露出アミノ酸残基の酸化が減少する、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分。
- 治療剤に結合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分を含有する免疫結合体。
- 前記治療剤が、細胞毒素、放射性同位体、化学療法剤、免疫調節剤、細胞増殖抑制酵素、細胞溶解性酵素、治療用核酸、抗血管新生剤、抗増殖剤、又はアポトーシス促進剤である、請求項21記載の免疫結合体。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、又は請求項21もしくは22に記載の免疫結合体と、薬学的に許容可能な担体と、希釈剤又は賦形剤と、を含有する、医薬組成物。
- 核酸分子であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合部分のVH領域及びVL領域の両方のアミノ酸配列をコードする核酸分子。
- 請求項24に記載の核酸分子を含有する発現ベクター。
- 請求項24に記載の核酸分子、又は請求項25に記載の発現ベクターを含有する組換え宿主細胞。
- 抗PD1抗体又はその抗原結合部分を作製する方法であって、
核酸分子が発現される条件下で、請求項25に記載の発現ベクターを含有する組換え宿主細胞を培養し、それにより抗体又は抗原結合部分を作製することと、
当該宿主細胞又は培養物から、前記抗体又は抗原結合部分を単離することと、
を含む、方法。 - 対象において、免疫反応を強化するために使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、請求項21もしくは22に記載の免疫結合体、又は請求項23に記載の医薬組成物。
- 癌、感染症、又は免疫性疾患の治療における使用のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、請求項21もしくは22に記載の免疫結合体、又は請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、膵臓癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、気管支癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳腫瘍又は中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、食道癌、子宮頸癌、子宮癌又は子宮内膜癌、口腔又は咽頭の癌、肝癌、腎癌、精巣癌、胆管癌、小腸癌又は虫垂癌、唾液腺癌、甲状腺癌、副腎癌、骨肉腫、軟骨肉腫、又は血液組織の癌である、請求項29に記載の使用のための抗体もしくは抗原結合部分、免疫結合体、又は医薬組成物。
- 前記感染症が、ウイルス性、細菌性、真菌性、又は寄生虫性である、請求項29に記載の使用のための抗体もしくは抗原結合部分、免疫結合体、又は医薬組成物。
- 前記感染症が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症である、請求項29に記載の使用のための抗体もしくは抗原結合部分、免疫結合体、又は医薬組成物。
- 癌、感染症、又は免疫疾患の治療における抗体もしくは抗原結合部分、免疫結合体又は医薬組成物の使用は、血管腫を誘発しない、又は最小限の血管腫を誘発する、請求項29に記載の使用のための抗体もしくは抗原結合部分、免疫結合体、又は医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、請求項21もしくは22に記載の免疫結合体、又は請求項23に記載の医薬組成物。
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