JP6312659B2 - Pd−1系結合アンタゴニスト及びvegfアンタゴニストを用いた癌の治療方法 - Google Patents

Pd−1系結合アンタゴニスト及びvegfアンタゴニストを用いた癌の治療方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2012年5月31日に出願された米国仮出願第61/653861号の利益を主張し、それは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
配列表
本出願は、EFS−Web経由でASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、その全体が本明細書中で参照することにより援用される。前記ASCIIコピーは、2013年5月28日に作成され、P4926R1WO.txtと命名され、14,285バイトの大きさである。
T細胞に対して二つの別個のシグナルを提供することは、抗原提示細胞(APC)による休止Tリンパ球のリンパ球活性化について広く受け入れられたモデルである。Lafferty et al, Aust. J. Exp. Biol. Med. ScL 53: 27-42 (1975)。このモデルは、さらに非自己及び免疫寛容からの自己の識別を行う。Bretscher et al, Science 169: 1042-1049 (1970); Bretscher, P.A., P.N.A.S. USA 96: 185-190 (1999); Jenkins et al, J. Exp. Med. 165: 302-319 (1987)。一次シグナル、又は抗原特異性シグナルは、主要組織適合性複合体(MHC)に関連して提示された外来抗原ペプチドの認識後、T細胞レセプター(TCR)を通して形質導入される。二次、又は同時刺激シグナルは、抗原提示細胞(APC)上に発現した同時刺激分子によりT細胞に伝達され、これによりT細胞は、クローン性増殖、サイトカイン分泌、及びエフェクター機能を促進させる。Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. 14:233 (1996)。同時刺激を行わないと、T細胞は、抗原刺激に不応性になることがあり、有効な免疫応答を呈さず、さらには消耗するか、又は外来抗原に対して寛容になりうる。
二シグナルモデルでは、T細胞はポジティブ及びネガティブ両方の二次同時刺激シグナルを受け取る。このようなポジティブ及びネガティブシグナルの制御は、免疫寛容を維持し、且つ自己免疫を防ぎながら、宿主の防御免疫応答を最大化するために極めて重要である。ポジティブシグナルがT細胞活性を促進する一方、ネガティブ二次シグナルはT細胞寛容の誘導に必要と考えられる。単純な二シグナルモデルが依然として天然リンパ球の有効な説明を提供する一方、宿主の免疫応答は動的プロセスであり、同時刺激シグナルは抗原にさらされたT細胞にも提供されうる。同時刺激シグナルの操作が、細胞に基づく免疫応答を亢進又は終了させる手段を提供することが示されたことにより、同時刺激のメカニズムには治療的関心が集まっている。最近、抑制性レセプターであるプログラム死1ポリペプチド(PD−1)の発現誘発及び維持と同時にT細胞の機能不全又はアネルギーが発生することが発見された。結果として、プログラム死リガンド1(PD−L1)及びプログラム死リガンド2(PD−L2)といったPD−1との相互作用によりシグナル伝達するPD−1及び他の分子の治療標的は、強い関心を集めている。
PD−L1は、多くの癌において過剰発現され、多くの場合 予後不良に関連付けられる(Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7):813) (Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7):3381)。興味深いことに、正常組織及び末梢血Tリンパ球と比較して、腫瘍湿潤性Tリンパ球の大多数は圧倒的にPD−1を発現し、これは、腫瘍反応性T細胞上におけるPD−1の上方制御が抗腫瘍免疫応答の不全に寄与しうることを示す(Blood 2009 114(8):1537)。これは、PD−1発現T細胞と相互作用するPD−L1発現腫瘍細胞により媒介されたPD−L1シグナル伝達の活用によるものである可能性があり、この結果T細胞の活性が弱まり、免疫監視は回避される(Sharpe et al., Nat Rev 2002) (Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677)。したがって、PD−L1/PD−1相互作用の阻害により、CD8+T細胞媒介の腫瘍の死滅が亢進される。
その直接的リガンド(例えば、PD−L1、PD−L2)を通したPD−1系シグナル伝達の阻害が、癌の治療のためのT細胞免疫(例えば、腫瘍免疫)を亢進させる手段として提案されている。さらに、結合パートナーB7−1に対するPD−L1の結合を阻害することにより、T細胞免疫に対する同様の亢進が観察されている。最適な治療的処置は、PD−1レセプター/リガンドの相互作用の遮断を他の抗癌剤と組み合わせることができる。種々の癌の発現を治療する、安定化させる、予防する、及び/又は遅らせるためのこのような最適な治療法に対する需要が存在する。
本明細書に開示される全ての参照物、刊行物、及び特許出願は、その全体が参考としてここに援用される。
本発明は、VEGFアンタゴニストを含む又は含まない、PD−1系結合アンタゴニストと、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUと、の併用療法について記載する。
本明細書では、個体における癌を治療する又は癌の進行を遅らせる方法であって、個体に対し、有効量のPD−1系結合アンタゴニストと、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUとを投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様では、方法は、VEGFアンタゴニストを投与することをさらに含む。
癌は、メラノーマ、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、血液悪性腫瘍、又は腎細胞癌でありうる。癌は、早期又は末期でありうる。いくつかの実施態様では、治療される被験体はヒトである。
いくつかの実施態様では、治療により、治療の中止後個体における応答が持続する。いくつかの実施態様では、治療により、被験体の完全寛解、部分寛解、又は疾患の安定がもたらされる。
いくつかの実施態様では、PD−1系結合アンタゴニストは、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニスト、又はPD−L2結合アンタゴニストである。いくつかの実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは、PD−1のPD−L1に対する結合、及び/又はPD−1のPD−L2に対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは、抗体(例えば、本明細書に記載される抗体MDX−1106、CT−011、及びMerck3745)、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドである。いくつかの実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは、PD−L1のPD−1に対する結合、及び/又はPD−L1のB7−1に対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは、抗体(例えば、本明細書に記載される抗体YW243.55.S70、及びMDX−1105)、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドである。いくつかの実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2のPD−1に対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン(例えば、本明細書に記載されるAMP−224)、融合タンパク質、又はオリゴペプチドである。
いくつかの実施態様では、VEGFアンタゴニストは、抗体、例えば、モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗VEGF抗体が、ハイブリドーマATCC HB 10709により生成されるモノクローナル抗VEGF抗体A4.6.1と同じエピトープに結合する。抗VEGF抗体は、ヒト化抗体、又はヒト抗体とすることができる。いくつかの実施態様において、抗VEGF抗体はベバシズマブである。いくつかの実施態様では、抗VEGF抗体は、アミノ酸配列:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW
INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP
HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (配列番号22)
を含む重鎖可変領域と、
アミノ酸配列:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF
TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ
GTKVEIKR (配列番号23)
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
別の態様では、個体の癌を治療すること又は癌の進行を遅らせること、或いは癌を有する個体の免疫機能の亢進を目的とした、VEGFアンタゴニストを含む又は含まない、PD−1系結合アンタゴニスト、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUを含むキットが提供される。キットは、PD−1系結合アンタゴニストと、個体の癌を治療するため又は癌の進行を遅らせるため、或いは癌を有する個体の免疫機能を亢進させるために、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUと組み合わせてPD−1系結合アンタゴニストを使用するための指示を含むパッケージ挿入物とを含みうる。キットは、VEGFアンタゴニストと、個体の癌を治療するため又は癌の進行を遅らせるために、或いは癌を有する個体の免疫機能を亢進させるために、PD−1系結合アンタゴニスト、並びにオキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUと組み合わせてVEGFアンタゴニストを使用するための指示を含むパッケージ挿入物とを含みうる。キットは、PD−1系結合アンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストと、個体の癌を治療するため又は癌の進行を遅らせるために、或いは癌を有する個体の免疫機能を亢進させるために、PD−1系結合アンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストを使用するための指示を含むパッケージ挿入物とを含みうる。
抗PD−L1抗体及びFOLFOX併用療法による腫瘍体積の変化を示すグラフである。データは、抗PD−L1抗体又はFOLFOX治療のみと比較した場合の、腫瘍増殖の有意な低減と、抗腫瘍効果の持続を実証している。 図1に示す治療群の体重変化を示すグラフである。 FOLFOX及び抗VEGF抗体と組み合わせた抗PD−L1抗体と比較した場合の、FOLFOXと組み合わせた抗PD−L1抗体による腫瘍体積の変化を示すグラフである。このデータは、FOLFOXと組み合わせた抗PD−L1抗体による治療と比較して、抗VEGF抗体の追加投与が腫瘍成長を有意に低減させ、それにより抗腫瘍効果が持続したことを実証する。 図3に示す治療群の体重変化を示すグラフである。
I.一般的な技術
ここに記載される又は参照とされる技術及び手続は、一般によく理解されており、当業者により従来の方法論を用いて広く採用されている。そのような従来の方法論は、例えば、以下に記載の広く利用されている方法論である:Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach(M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999); Immunobiology(C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies(P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies(M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); and Cancer: Principles and Practice of Oncology(V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)。
II.定義
「PD−1系結合アンタゴニスト」なる用語は、PD−1シグナル伝達系でのシグナル伝達に起因するT細胞機能不全を排除するために、PD−1系結合パートナーとその結合パートナーの一又は複数との相互作用を阻害することにより、結果としてT細胞機能の回復又は亢進をもたらす分子である。本明細書で使用されるPD−1系結合アンタゴニストは、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニスト、及びPD−L2結合アンタゴニストを含む。
「PD−1結合アンタゴニスト」なる用語は、PD−1と、PD−L1、PD−L2といったその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、又は妨害する分子である。いくつかの実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは、PD−1の、その結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、PD−1結合アンタゴニストは、PD−1のPD−L1及び/又はPD−L2に対する結合を阻害する。例えば、PD−1結合アンタゴニストは、抗PD−1抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにPD−1のPD−L1及び/又はPD−L2との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは、PD−1を通したTリンパ球媒介性シグナル伝達上に発現される細胞表面タンパク質により媒介されるか、又はそのようなタンパク質を通したネガティブ同時刺激シグナルを低減させて、機能不全T細胞の非機能不全性を低下させる。いくつかの実施態様において、PD−1結合アンタゴニストは抗PD−1抗体である。特定の態様では、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるMDX−1106である。別の特定の態様では、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるMerck3745である。別の特定の態様では、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるCT−011である。
「PD−L1結合アンタゴニスト」なる用語は、PD−L1と、PD−1、B7−1といったその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、又は妨害する分子である。いくつかの実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストはPD−L1の、その結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、PD−L1結合アンタゴニストは、PD−L1のPD−1及び/又はB7−1に対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストは、抗PD−L1抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにPD−L1の、PD−1、B7−1といったその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストは、PD−L1を通したTリンパ球媒介性シグナル伝達上に発現される細胞表面タンパク質により媒介されるか、又はそのようなタンパク質を通したネガティブ同時刺激シグナルを低減させて、機能不全T細胞の非機能不全性を低下させる。いくつかの実施態様において、PD−L1結合アンタゴニストは抗PD−L1抗体である。特定の態様では、抗PD−L1抗体は、本明細書に記載されるYW243.55.S70である。別の特定の態様では、抗PD−L1抗体は、本明細書に記載されるMDX−1105である。
「PD−L2結合アンタゴニスト」なる用語は、PD−L2と、PD−1といったその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、又は妨害する分子である。いくつかの実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストはPD−L2の、その結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。いくつかの実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2のPD−1に対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストは、抗PD−L2抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにPD−L2の、PD−1といったその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑制、又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2を通したTリンパ球媒介性シグナル伝達上に発現される細胞表面タンパク質により媒介されるか、又はそのようなタンパク質を通したネガティブ同時刺激シグナルを低減させて、機能不全T細胞の機能不全性を低下させる。いくつかの実施態様において、PD−L2結合アンタゴニストはPD−L2イムノアドヘシンである。特定の態様では、PD−L2イムノアドヘシンは、本明細書に記載されるAMP−224である。
「VEGFアンタゴニスト」は、一又は複数のVEGFレセプターへの結合を含むVEGF活性を中和、遮断、阻害、抑制、低減又は妨害することができる分子を指す。VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体及びその抗原結合断片、レセプター分子、並びにVEGFに特異的に結合することにより一又は複数のレセプター、抗VEGFレセプター抗体、及びVEGFレセプターアンタゴニスト、例えばVEGFRチロシンキナーゼの小分子インヒビターに対するその結合を隔離する誘導体を含む。
「VEGF」又は「VEGF−A」なる用語は、165アミノ酸ヒト血管内皮細胞増殖因子と、例えばLeung et al. Science, 246:1306 (1989), and Houck et al. Mol. Endocrin., 5:1806 (1991)によって記載されるような関連の121−、145−、189−、及び206−アミノ酸ヒト血管内皮細胞増殖因子、並びに自然発生の対立遺伝子及びにその処理形態を指すために用いられる。VEGF−Aは、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、VEGF−E、VEGF−F及びPIGFを含む遺伝子ファミリーの一部である。VEGF-Aは、VEGFR-1(Flt-1)及びVEGFR-2(Flk−1/KDR)の二つの高親和性レセプターチロシンキナーゼに主に結合し、後者はVEGF−Aの血管内皮細胞分裂促進シグナルの主な伝達物質である。また、ニューロピリン−1は、ヘパリン結合VEGF−Aアイソフォームのレセプターとして同定されており、血管発生の一役を担っている可能性がある。「VEGF」又は「VEGF−A」なる用語は、マウス、ラット、又は霊長類といった非ヒト種由来のVEGFも指す。時には特定の種由来のVEGFは、ヒトVEGFについてはhVEGF、マウスVEGFについてはmVEGFなどの用語で表される。また、「VEGF」なる用語は、165アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸8〜109、又は1〜109を含むポリペプチドの切断型ないしはその断片を意味する。そのようなVEGF型を指すときは、本明細書では、例えば、「VEGF(8−109)」、「VEGF(1−109)」又は「VEGF165」と表す。「切断した(切断型の)」天然のVEGFのアミノ酸位置は、天然のVEGF配列に示される数で示す。例えば、切断型の天然VEGFのアミノ酸位置17(メチオニン)は、天然のVEGF中の位置17(メチオニン)でもある。切断型の天然VEGFは天然VEGFに匹敵するKDR及びFlt−1レセプター結合親和性を有する。
「抗VEGF抗体」は、十分な親和性及び特異性でVEGFに結合する抗体である。選択された抗体は通常、VEGFに対して結合親和性を有し、例えば、抗体は100nM〜1pMのKd値でhVEGFに結合しうる。抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ(PCT出願国際公開第2005/012359号に記載のビアコアアッセイなど);酵素結合免疫吸着検定法(ELISA);及び拮抗実験(例えば、RIA)により決定されうる。特定の実施態様では、本発明の抗VEGF抗体は、VEGF活性が関与する疾患及び症状を標的とし、干渉する際の治療上の薬剤として有用でありうる。また、抗体は、例えばその治療法としての有効性を評価するために、他の生物活性アッセイの対象となりうる。このようなアッセイは、当技術分野において既知であり、標的抗原及び抗体に意図される用途に応じて決まる。例として、HUVEC阻害アッセイ;腫瘍細胞増殖阻害アッセイ(例えば、国際公開第89/06692号に記載);抗体依存性細胞傷害(ADCC)及び補体媒介細胞毒性(CDC)アッセイ(米国特許第5500362号);及びアゴニスト活性又は造血アッセイ(国際公開第95/27062号参照)が挙げられる。抗VEGF抗体は通常、VEGF−B、又はVEGF−Cなどの他のVEGFホモログにも、PlGF、PDGF又はbFGFなどの他の増殖因子にも結合しないだろう。
「キメラVEGFレセプタータンパク質」は、少なくとも一つがVEGFレセプタータンパク質である少なくとも二つの異なるタンパク質に由来するアミノ酸配列を有するVEGFレセプター分子である。特定の実施態様では、キメラVEGFレセプタータンパク質は、VEGFに結合してVEGFの生物活性を阻害することができる。
「抗血管新生剤」又は「血管新生インヒビター」は、小分子量物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組換えタンパク質、抗体、又はこれらのコンジュゲートないし融合タンパク質を指し、直接又は間接的に、血管新生、脈管形成又は望ましくない血管透過を阻害するものである。抗血管新生剤には、血管新生因子又はそのレセプターに結合してその血管新生活性を遮断する薬剤が含まれると理解されるべきである。例えば、抗血管新生剤は、上述に定義した血管新生剤に対する抗体又は他のアンタゴニスト、例えば、VEGF−A又はVEGF−Aレセプター(例えば、KDRレセプター、又はFlt−1レセプター)に対する抗体、GleevecTM(メシル酸イマシニブ)のような抗PDGFRインヒビターである。抗血管新生剤には、天然血管新生インヒビター、例えばアンジオスタチン、エンドスタチンなども含まれる。例としてKlagsbrun and D'Amore, Annu. Rev. Physiol., 53:217-39 (1991);Streit and Detmar, Oncogene, 22:3172-3179 (2003)(例えば、悪性メラノーマの抗血管新生療法を列挙する表3);Ferrara & Alitalo, Nature Medicine 5: 1359-1364 (1999);Tonini等, Oncogene, 22:6549-6556 (2003)(例えば、既知の抗血管新生因子を列挙する表2);及び、Sato Int. J. Clin. Oncol., 8:200-206 (2003)(例えば、臨床試験で用いられる抗血管新生剤を挙げる表1)を参照のこと。
免疫機能不全に関する「機能不全」なる用語は、抗原刺激に対する免疫が低下した応答性を指す。この用語は、抗原認識が起こりうる消耗及び/又はアネルギー両方の共通要素を含むが、免疫応答を確実にすることは、感染又は腫瘍増殖を制御するために効果的でない。
「T細胞機能の亢進」とは、生物学的機能を持続又は増幅させるように、或いは消耗した又は不活性のT細胞を再生させる又は再活性化するように、T細胞を誘導する、働きかける、又は刺激することを意味する。T細胞機能の亢進の例には、治療介入前の同値と比較した場合の、CD8T細胞由来のγインターフェロンの分泌増加、増殖増大、抗原応答性の上昇(例えば、ウィルス又は病原菌クリアランス)が含まれる。一実施態様では、亢進のレベルは少なくとも50%、或いは60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%である。このような亢進の測定方式は、当業者には既知である。
「T細胞機能不全異常」は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とするT細胞の異常又は状態である。特定の実施態様では、T細胞機能不全異常は、PD−1を通した不適当なシグナル伝達の増大に特に関連付けられる異常である。別の実施態様では、T細胞機能不全異常は、T細胞が不応答性であるか、或いは、サイトカインを分泌する能力、増殖する能力、又は細胞溶解活性を発揮する能力が低下している異常である。特定の態様では、応答性の低下により、イムノゲンを発現する病原菌又は腫瘍の制御の効果がなくなる。T細胞の機能不全を特徴とするT細胞機能不全異常の例には、消散していない急性感染症、慢性感染症、及び腫瘍免疫が含まれる。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療コンセプトとして、このような回避が弱まるとき、腫瘍免疫は「治療され」、腫瘍が認識されて免疫系により攻撃される。腫瘍認識の例には、腫瘍結合、腫瘍縮小、及び腫瘍クリアランスが含まれる。
「免疫原性」は、免疫応答を引き起こす特定の物質の能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍原性を亢進させることは、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを助ける。腫瘍原性の亢進の例には、VEGFアンタゴニストを含む又は含まない、抗PDL抗体オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUによる治療が含まれる。
「応答の持続」は、治療の中止後も腫瘍増殖の低減に対する効果が持続することを指す。例えば、投与フェーズの開始時におけるサイズと比べて、腫瘍サイズが同じであるか、又は小さい。いくつかの実施態様では、応答の持続は、治療期間と少なくとも同じ期間、例えば、治療期間の1.5倍、2.0倍、2.5倍、又は3.0倍の長さを有する。
用語「抗体」は、(免疫グロブリンFc領域を有する完全長抗体を含めた)モノクローナル抗体、ポリエピトープ特異性を持つ抗体組成物、多特異的抗体(例えば、二重特異性抗体,ダイアボディ,及び単鎖分子)、並びに抗体断片(例えば、Fab、F(ab’)、及びFv)を含む。用語「免疫グロブリン」(Ig)は、本明細書中においては、「抗体」と同義的に使用される。
基本的な4鎖抗体単位は、2つの同一軽(L)鎖及び2つの同一重(H)鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である。IgM抗体は、J鎖と呼ばれる付加的なポリペプチドを備えた5つの基本的ヘテロ四量体からなり、よって10の抗原結合部位を含む一方、分泌IgA抗体は、重合して、J鎖と共に多価集合体を形成することができる2−5の基本的4鎖単位を含む。IgGの場合、4鎖単位は一般的に約150000ダルトンである。各L鎖は一つの共有ジスルフィド結合によりH鎖に連結している一方、二つのH鎖はH鎖のアイソタイプに応じて一又は複数のジスルフィド結合により互いに連結されている。また各H及びL鎖は、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有している。各H鎖は、N末端に可変ドメイン(V)と、これに続くα及びγ鎖それぞれに対する三つの定常ドメイン(C)と、μ及びεアイソタイプに対する四つのCドメインを有する。各L鎖は、N末端に可変ドメイン(V)と、これに続く定常ドメイン(C)をその他端に有する。VはVに整列しており、Cは重鎖の第1定常ドメイン(C1)に整列している。特定のアミノ酸残基は軽鎖と重鎖の可変ドメインの界面を形成すると考えられている。VとVは対になって単一の抗原結合部位を形成する。異なったクラスの抗体の構造及び特性について、例えば、Basic and Clinical Immunology, 8版, D. Stites, A. Terr及びT. Parslow編, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 71頁, 6章を参照のこと。任意の脊椎動物種由来のL鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ及びラムダと呼ばれる明確に区別される二つのタイプのうちの一つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン(CH)のアミノ酸配列に基づき、免疫グロブリンは、種々のクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには五つの主要なクラス、すなわち:それぞれα、δ、ε、γ、及びμと命名された重鎖を有するIgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMがある。γ及びαクラスはさらにCH配列及び機能の比較的小さな差異に基づいてサブクラスに分割され、例えばヒトでは、次のサブクラス:IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2を発現する。
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のN末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「VH」及び「VL」とも呼ばれる。これらドメインは、一般に、(同じクラスの他の抗体と比較して)抗体の最も可変の部分であり、抗原結合部位を含有する。
「可変」なる用語は、可変ドメインの所定のセグメントが抗体間で配列の点で広範囲に相違していることを意味する。Vドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を定める。しかしながら、可変性は可変ドメインの全スパンにわたって均一に分布しているのではない。そうではなく、軽鎖及び重鎖可変ドメイン両方の高頻度可変領域(HVR)と呼ばれる三つのセグメントに集中する。可変ドメインのより高度に保持された部分はフレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ四つのFR領域を含み、βシート構造を接続する(場合によってはその一部を形成する)ループ結合を形成する三つのHVRにより連結された、βシート配置を主にとる。各鎖のHVRはFR領域によって極めて近接して一緒に保持され、他の鎖由来のHVRとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)を参照)。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関連しているものではないが、種々のエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞毒性への抗体の関与を示す。
本明細書中で用いる用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、すなわちこの集団を含む個々の抗体は、微量で存在するかも知れない可能な天然に生じる突然変異及び/又は翻訳後修飾(例えば、異性体化、アミド化)を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であって、単一の抗原部位に対するものである。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが、他の免疫グロブリンが混合していないハイブリドーマ培養によって合成される点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の特徴を示し、いずれかの特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は様々な技術によって作製することができ、それらの技術には、例えば、ハイブリドーマ法(例えば、Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongoet al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、組換えDNA法(例えば、米国特許第4816567号参照)、ファージディスプレイ技術(例えば、Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004); 及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004))、並びに、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部又は全部、或るいはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有する動物にヒト又はヒト様抗体を生成する技術(例えば、国際公開第98/24893号;国際公開第96/34096号;国際公開第96/33735号;国際公開第91/10741号;Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993);米国特許第5545807号;同第5545806号;同第5569825号;同第5625126号;同第5633425号;同第5661016号; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)参照)が含まれる。
「ネイキッド抗体」なる用語は、細胞傷害性部分又は放射性標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、又は「全抗体」なる用語は、本明細書では交換可能に使用され、実質的にインタクトな形態の抗体を指し、抗体断片は意味しない。具体的には、全抗体は、Fc領域を含む重鎖及び軽鎖を伴うものを含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)又はそのアミノ酸配列変異体であり得る。いくつかの事例では、インタクトな抗体は、一又は複数のエフェクター機能を有する。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合及び/又は可変領域を含む。抗体断片の例は、Fab、Fab、F(ab及びFv断片、ダイアボディ、直鎖抗体(米国特許第5641870号実施例2;Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]を参照);抗体断片から形成された単鎖抗体分子及び多重特異性抗体を含む。抗体のパパイン消化は、「Fab」断片と呼ばれる二つの同一な抗原結合断片、及び残りの「Fc」断片(名称は容易に結晶化する能力を反映している)を生成した。Fab断片は、H鎖の可変領域ドメイン(V)と一緒のL鎖の全体、及び一方の重鎖の第一の定常ドメイン(C1)からなる。各Fab断片は、抗原結合に関して一価であり、すなわち単一の抗原結合部位を持っている。抗体のペプシン処理は、異なる抗原結合活性を有し、かつ抗原に尚も架橋可能である、二つのジスルフィド結合型Fab断片に大まかに相当するF(ab')2断片を生じる。Fab’断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含むC1ドメインのカルボキシル末端で2〜3の付加残基を有する点がFab断片とは異なる。Fab−SHは、本明細書において、Fab’の一般名称であり、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を持つ。F(ab抗体断片は元々はFab’断片の対として生成されたもので、その間にヒンジシステインを有する。抗体断片の他の化学結合も知られている。
Fc断片は、ジスルフィドにより一緒に保持される、両方のH鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Fc領域における配列によって決定され、その領域はまた、特定の種類の細胞に見出されるFcレセプター(FcR)によって認識される。
「Fv」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この断片は1本の重鎖と1本の軽鎖の可変領域ドメインが、堅固な非共有結合をなした二量体からなる。これら二つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に対する抗原結合特異性を付与する六つの高頻度可変ループ(H及びL鎖から、それぞれ三つのループ)が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン(又は抗原に特異的な三つのHVRのみを含んでなるFvの半分)でさえ、結合部位全体よりは低い親和性であるが、抗原を認識し結合する能力を持つ。
「sFv」又は「scFv」とも略称される「単鎖Fv」は、単一のポリペプチド鎖内に結合したV及びV抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、sFvポリペプチドはV及びVドメイン間にポリペプチドリンカーを更に含み、それはsFVが抗原結合に望まれる構造を形成するのを可能にする。sFvの総説については、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照。
本発明の抗体の「機能性断片」には、インタクトな抗体の抗原結合領域又は可変領域を通常含むインタクトな抗体の一部分、或いはFcR結合能が保持された又は修飾された抗体のFc領域が含まれる。抗体断片の例には、直鎖状抗体、単鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
用語「ダイアボディ(diabodies)」は、鎖内ではなく鎖間でVドメインの対を形成させ、その結果として二価の断片、すなわち2つの抗原−結合部位を有する断片が得られるように、VとVドメインとの間に、短いリンカー(約5−10残基)を持つsFv断片(前の段落を参照)を構築することにより調製される小型の抗体断片を意味する。二重特異性ダイアボディは2つの「交差」sFv断片のヘテロダイマーであり、そこでは2つの抗体のV及びVドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する。ダイアボディは、例えば、EP404097号;国際公開第93/11161号;及びHollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)にさらに詳しく記載されている。
本発明のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び/又は軽鎖の一部分が特定の種に由来する又は特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同であるが、その(それらの)鎖の残部は別の種に由来する又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体(免疫グロブリン)、並びにそのような抗体の断片(但し、それらが所望の生物活性を示すことを条件とする)を含む(米国特許第4816567号;Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))。本明細書で対象とするキメラ抗体にはPRIMATIZED(登録商標)抗体が含まれ、この抗体の抗原結合領域は、例えば対象抗原を用いてマカクザルを免疫化することにより生成される抗体に由来している。本明細書で用いる「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして用いられる。
非ヒト(例えばマウス)抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。一実施態様では、ヒト化抗体は、レシピエントのHVR(後述で定義する)の残基が、マウス、ラット、ウサギ又は所望の特異性、親和性及び/又は能力を有する非ヒト霊長類のような非ヒト種(ドナー抗体)のHVRの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク(「FR」)の残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。更に、ヒト化抗体はレシピエント抗体又はドナー抗体において見いだされない残基を含み得る。これらの修飾は、結合親和性といった抗体の特性をさらに洗練するために作成される場合がある。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインのほぼすべてを含み、このような可変ドメインでは、高頻度可変ループのすべて又はほぼすべては非ヒト免疫グロブリン配列の同ループに対応し、FR領域のすべて又はほぼすべてはヒト免疫グロブリン配列の同領域に対応するが、FR領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体特性を改善する一又は複数の個別FR残基の置換を有し得る。RFにおけるこのようなアミノ酸置換の数は、典型的にH鎖において6以下であり、L鎖では3以下である。ヒト化抗体はまた、任意選択で、免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部(Fc)、典型的には、ヒト免疫グロブリンのそれを含むであろう。更なる詳細については、例えば、Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照されたい。また、例えば、Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994);及び米国特許第 6982321号及び同第7087409号も参照されたい。
「ヒト抗体」は、ヒトによって生産される抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有する抗体、及び/又はここに開示されたヒト抗体を作製する技術のいずれかを使用して製造された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む当技術分野で既知の様々な技術を用いて生産することができる。Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)。ヒトモノクローナル抗体の調製にさらに利用可能なのは、Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)に記載されている方法である。van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)も参照のこと。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を生成するように修飾されているが、その内因性の遺伝子座が機能していないトランスジェニック動物、例えば免疫化キセノマウス(XENOMOUSETM技術に関する米国特許第6075181号及び同第6150584号参照)に対して抗原を投与することにより調製することができる。例えば、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関するLi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) も参照されたい。
本明細書で使用されるとき、用語「高頻度可変領域」、「HVR」、又は「HV」は、配列が高頻度可変である、及び/又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、VHに三つ(H1、H2、H3)、及びVLに三つ(L1、L2、L3)の、六つのHVRを含む。天然抗体では、H3及びL3は六つのHVRという最大の多様性を示し、特にH3は、抗体に良好な特異性を授けるうえで固有の役割を果たしていると考えられる。例えば、Xu et al., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)を参照されたい。実際、重鎖のみから構成される天然発生ラクダ抗体は、軽鎖不在下において機能性且つ安定である。例えば、Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)を参照されたい。
多数のHVRの描写が使用され、ここに含まれる。カバット相補性決定領域(CDR)は配列変化に基づいており、最も一般的に使用されている(Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。Chothiaは、代わりに構造的ループの位置に言及している(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVRは、カバットHVRとChothia構造的ループの間の妥協を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアにより使用される。「接触」HVRは、利用できる複合体結晶構造の解析に基づく。これらのHVRの各々からの残基を以下に記す。
Figure 0006312659
HVRは、次のような「拡大HVR」を含むことができる:VLの24−36又は24−34(L1)、46−56又は50−56(L2)及び89−97又は89−96(L3)と、VHの26−35(H1)、50−65又は49−65(H2)及び93−102、94−102、又は95−102(H3)。可変ドメイン残基には、これら各々を定義するために、Kabat等,上掲に従って番号を付した。
「カバット(Kabat)による可変ドメイン残基番号付け」又は「カバットに記載のアミノ酸位番号付け」なる表現及びその異なる言い回しは、上掲のKabat 等の抗体の編集の軽鎖可変ドメイン又は重鎖可変ドメインに用いられる番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを用いると、実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのFR又はHVRの短縮又はそれらへの挿入に対応して、含まれるアミノ酸が二〜三減るか、又は増える。例えば、重鎖可変ドメインは、重鎖FR残基82の後に挿入された残基(例えばカバットによる残基82a、82b及び82cなど)と、H2の残基52の後の単一のアミノ酸の挿入(カバットによる残基52a)とを含むことができる。残基のカバット番号付けは、「標準の」カバット番号付け配列を用いて抗体の配列の相同領域で整列させることによって与えられる抗体について決定されてもよい。
「フレームワーク」又は「FR」残基は、本明細書で定義されるHVR残基以外の可変ドメイン残基である。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」又は「アクセプターヒトフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンVL又はVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に存在するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般的には、ヒト免疫グロブリンVL又はVH配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからのものである。一般に、配列のサブグループは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5thEd. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)にあるサブグループである。VLの例に含まれるものとして、サブグループは上掲のKabat et al.のサブグループカッパI、カッパII、カッパIII又はカッパIVとすることができる。加えて、VHの場合、サブグループは上掲のKabat et al.のサブグループI、サブグループII、又はサブグループIII又はカッパIVとすることができる。或いは、ヒトコンセンサスフレームワークは上記から取得することができ、様々なヒトフレームワーク配列の収集物に合わせてドナーフレームワーク配列を整列させることにより、ドナーフレームアークに対する相同性に基づいてヒトフレームワーク残基が選択されるときのような特定の残基。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又は既存のアミノ酸配列の変化を含んでもよい。幾つかの実施態様において、既存のアミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。
「VHサブグループIIIコンセンサスフレームワーク」は、上掲のKabatらの可変重鎖サブグループIIIのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施態様において、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列のそれぞれの少なくとも一部又はすべてを含む。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(HC−FR1)(配列番号30)
WVRQAPGKGLEWV (HC−FR2)、(配列番号31)
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(HC−FR3,配列番号32)
WGQGTLVTVSA(HC−FR4)、(配列番号33)
「VLカッパIコンセンサスフレームワーク」は、上掲のKabatらの可変軽鎖サブグループIのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施態様において、VHサブグループIコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列のそれぞれの少なくとも一部又はすべてを含む。DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(LC−FR1)(配列番号34)
WYQQKPGKAPKLLIY(LC−FR2)(配列番号35)
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(LC−FR3)(配列番号36)
FGQGTKVEIKR(LC−FR4)(配列番号37)
例えばFc領域の、特定の位置における「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換又は削除、或いは特定の残基に隣接する少なくとも一つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接する」挿入とは、その一〜二の残基内の挿入を意味する。挿入は、特定の残基へのN末端又はC末端でありうる。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は置換である。
「親和成熟」抗体とは、その改変を有していない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性に改良を生じさせる、その一又は複数のHVRに一又は複数の改変を持つものである。一実施態様では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモル単位の、又は場合によってはピコモル単位の親和性を有する。親和成熟抗体は、当技術分野において既知の方法により生産できる。例えば、Marks他は、Bio/Technology, 10:779-783(1992年)において、VHドメインとVLドメインのシャフリングによる親和成熟を開示している。HVR及び/又はフレームワーク残基のランダムな突然変異誘発は、例えば、Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); and Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)によって記載されている。
本明細書で使用される場合、「〜に特異的に結合する」又は「〜に特異的な」なる表現は、標的抗体間の結合のような測定可能且つ再現可能な相互作用を指し、生体分子を含む分子の不均一集団の存在下における標的の存在を決定する。例えば、標的(エピトープでありうる)に特異的に結合する抗体は、他の標的への結合より高い親和性と結合活性で、さらに容易に、及び/又はさらに長期間にわたり、この標的に結合する。一実施態様では、抗体の、無関係な標的への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定される場合、抗体の標的への結合の約10%未満である。特定の実施態様では、標的に特異的に結合する抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、又は≦0.1nMの解離定数(Kd)を有する。特定の実施態様において、抗体は、異なる種由来のタンパク質の間で保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施態様では、特異的結合は、排他的結合を含むことができるが、必ずしも排他的結合でなくともよい。
本明細書において用いる場合、用語「イムノアドヘシン」は、異種タンパク質(「アドヘシン」)の結合特異性と免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能を兼備する抗体様分子を示す。構造的には、イムノアドヘシンは、所望の結合特異性を持ち、抗体の抗原認識及び結合部位以外である(即ち「異種の」)アミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合体を含む。イムノアドヘシン分子のアドへシン部分は、典型的には少なくともレセプター又はリガンドの結合部位を含む隣接アミノ酸配列である。イムノアドヘシンの免疫グロブリン定常ドメイン配列は、IgG−1、IgG−2(IgG2A及びIgG2Bを含む)、IgG−3又はIgG−4サブタイプ、IgA(IgA−1及びIgA−2を含む)、IgE、IgD又はIgMなどの任意の免疫グロブリンから得ることができる。Ig融合体は、好ましくは、Ig分子内の少なくとも一つの可変領域の、本明細書に記載のポリペプチド又は抗体のドメインによる置換を含む。特に好ましい実施態様において、免疫グロブリン融合体は、IgG1分子の、ヒンジ、CH2及びCH3の領域、或いはヒンジ、CH1、CH2、及びCH3の領域を含む。免疫グロブリン融合体の生産については、1995年6月27日に発行された米国特許第5428130号も参照のこと。例えば、本明細書における併用療法に有用な第2の薬物として有用なイムノアドヘシンには、それぞれPD−L1 ECD−Fc、PD−L2 ECD−Fc、及びPD−1 ECD−Fcのような、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合された、PD−L1又はPD−L2の細胞外又はPD−1結合部分、或いはPD−1の細胞外又はPD−L1又はPD−L2結合部分を含むポリペプチドが含まれる。細胞表面レセプターのIg Fc及びECDのイムノアドヘシンの組み合わせは、ときに可溶性レセプターと称される。
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、互いに共有結合する二つの部分を有するポリペプチドであって、各部分が異なる特性を有するポリペプチドであるポリペプチドを指す。特性は、インビトロ又はインビボ活性のような生物学的特性である。特性は、標的分子への結合、応答の触媒作用などといった単純な化学的又は物理的特性でもよい。二つの部分は単一のペプチド結合又はペプチドリンカーにより直接リンクされてもよいが、互いにリーディングフレーム内でリンクされる。
「PD−1オリゴペプチド」、「PD−L1オリゴペプチド」、又は「PD−L2オリゴペプチド」は、本明細書に記載されるようなレセプター、リガンド、又はシグナル伝達成分をそれぞれ含む、それぞぞれPD−1、PD−L1、又はPD−L2のネガティブ同時刺激ポリペプチドに対して好ましくは特異的に結合するオリゴペプチドである。このようなオリゴペプチドは既知のオリゴペプチド合成手法を用いて化学的に合成することができるか、組換え技術を用いて調製し、精製することができる。このようなオリゴペプチドは通常少なくとも5アミノ酸長であり、或いは少なくとも約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100アミノ酸長以上である。このようなオリゴペプチドは、周知の技術を用いて同定される。これに関して、ポリペプチド標的に特異的に結合できるオリゴペプチドについてオリゴペプチドライブラリをスクリーニングする技術は当技術分野において周知であることに注意されたい(例えば、米国特許第5556762号、同第5750373号、同第4708871号、同第4833092号、同第5223409号、同第5403484号、同第5571689号、同第5663143;国際公開第84/03506号、同第84/03564号;Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985); Geysen et al., in Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla, S. E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378 (1990); Lowman, H.B. et al. Biochemistry, 30:10832 (1991); Clackson, T. et al. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J. D. et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363 (1991), and Smith, G. P., Current Opin. Biotechnol., 2:668 (1991)参照)。
「遮断(ブロック)」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、結合する抗原の生物活性を阻害するか又は低減させるものである。いくつかの実施態様では、遮断抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を、実質的に又は完全に阻害する。例えば、VEGFに特異的なアンタゴニスト抗体は、VEGFに結合し、血管内皮細胞の増殖を誘発する又は血管透過性を誘発するVEGFの能力を阻害する。本発明の抗PD−L1抗体は、PD−1を通したシグナル伝達を遮断することにより、機能不全状態から抗原刺激までT細胞による機能的反応を回復させる。
「アゴニスト」又は活性化抗体は、結合先である抗原によるシグナル伝達を亢進させる又は開始させるものである。いくつかの実施態様では、アゴニスト抗体は、天然リガンドの存在なしで、シグナル伝達を引き起こす又は活性化する。
本明細書中の「Fc領域」なる用語は、天然配列Fc領域及び変異体Fc領域を含む、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変化するかもしれないが、通常、ヒトIgG重鎖Fc領域はCys226の位置又はPro230からのアミノ酸残基からそのカルボキシル末端まで伸長すると定義される。Fc領域のC末端リジン(EU番号付けシステムによれば残基447)は、例えば、抗体の産生又は精製中に、或いは抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え遺伝子操作することによって取り除かれてもよい。したがって、インタクト抗体の成分は、すべてのK447残基が除去された抗体集団、K447残基が除去されていない抗体集団、及びK447残基を有する抗体と有さない抗体の混合を含む抗体集団を含みうる。本発明の抗体に使用するために適切な天然配列Fc領域には、ヒトIgG1、IgG2(IgG2A、IgG2B)、IgG3及びIgG4が含まれる。
「Fcレセプター」又は「FcR」は、抗体のFc領域に結合するレセプターを記載するものである。好適なFcRは、天然配列ヒトFcRである。さらに、好適なFcRは、IgG抗体(γレセプター)に結合し、FcγRI、FcγRII及びFcγRIIIサブクラスのレセプターを含み、これらのレセプターの対立遺伝子変異体及び選択的スプライシング型を含む。FcγRIIレセプターは、FcγRIIA(「活性化レセプター」)及びFcγRIIB(「阻害レセプター」)を含み、それらは、主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性型レセプターFcγRIIAは、細胞質ドメインに免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含んでいる。阻害型レセプターFcγRIIBは、その細胞質ドメインに、免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)を含む。(M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997). FcRs are reviewed in Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); and de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)を参照。)他のFcRは、将来同定されるものを含み、本明細書にて用語「FcR」により網羅される。
また、「Fcレセプター」又は「FcR」なる用語は、胎児への母性IgGsの移動に関与する、新生児レセプターのFcRnを含む。Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976)及びKim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994).FcRnへの結合の測定方法は既知である(例としてGhetie and Ward., Immunol. Today 18(12):592-8(1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology, 15(7):637-40 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279(8):6213-6 (2004); 国際公開第2004/92219 号(Hinton et al.)を参照)。インビボでのヒトFcRnへの結合とヒトFcRn高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えばヒトFcRnを発現するトランスジェニックマウス又は形質転換されたヒト細胞株、或いはFc領域変異形ポリペプチドを投与された霊長類動物においてアッセイすることができる。国際公開第2004/42072号(Presta) にFcRへの結合を向上又は減弱させた抗体変異型が述べられている。例えば、Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)も参照されたい。
本明細書で用いる「実質的に減少した」、又は「実質的に異なる」という句は、当業者が、二つの値の間の差異が、その値(例えばKd値)によって測定される生物学的特性という文脈において、統計学的に有意であると考慮するほど、二つの数値(一般には、一つは分子に関連するもの、他方は参照/比較分子に関連するもの)間の差異が十分に高度であることを意味する。前記2つの値の間の差異は、参照/比較分子の値に応じて、例えば約10%より大きいく、約20%より大きい、約30%より大きい、約40%より大きい、及び/又は約50%より大きい。
本明細書で用いる「実質的に類似」、又は「実質的に同じ」なる用語は、当業者が、二つの値の間の差異が、その値(例えばKd値)によって測定される生物学的特性という文脈において、ほとんど又は全く生物学的及び/又は統計学的有意性がないと考慮するほど、二つの数値(例えば、一つは本発明の抗体に関連するもの、他方は参照/比較抗体に関連するもの)の間の類似性が十分に高度であることを意味する。前記2つの値の間の差異は、参照/比較値に応じて、例えば約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、及び/又は約10%未満である。
本明細書で使用される「担体」は、使用される用量及び濃度でそれにさらされる細胞又は哺乳動物に毒性を有さない、薬学的に受容可能な担体、賦形剤、又は安定剤を含む。多くの場合、生理的に受容可能な担体は、pH緩衝水溶液である。生理的に許容可能な担体の例には、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などのバッファ;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量(およそ10未満の残基)のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、アミノ酸、例として、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン;単糖、二糖及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物、;キレート剤、例えばEDTA;糖アルコール、例えばマンニトール又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEENTM、ポリエチレングリコール(PEG)、及びPLURONICSTMが含まれる。
「パッケージ挿入物」は、薬剤の市販用パッケージに慣例として含まれる、パッケージ中の製品に関する適応症、使用法、用量、投与、禁忌、組み合わせられる他の薬剤に関する情報、及び/又はこのような薬剤の使用に関する警告などを網羅した指示書である。
本明細書で使用される場合、「治療」なる用語は、臨床病理学の経過の間に治療される個体又は細胞の自然の経過を変えるように計画された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患進行の速度を低下させること、疾患状態を改善又は軽減すること、並びに予後の寛解又は改善が含まれる。例えば、癌に関連付けられる一又は複数の症状が緩和又は消去される場合、個体は成功裏に「治療」されたことになる。このような症状の緩和又は消去には、癌細胞の増殖の低減(又は癌細胞の破壊)、疾患に起因する症状の低減、疾患罹患者の生活の質の上昇、疾患を治療するために必要な他の薬剤の用量の減少、疾患の進行が遅くなること、及び/又は個体生存の延長が含まれる。
本明細書において使用される場合、「疾患の進行を遅らせる」とは、疾患(例えば、癌)の発生を延ばす、妨げる、遅くする、遅らせる、安定させる、及び/又は先にすることを意味する。このような遅れは、疾患歴及び/又は治療されている個体に応じて、時間の長さを変えることでありうる。当業者には自明であるように、十分な又は有意な遅れは、実際に、個体が疾患を発症しないという意味で予防を包含する。例えば、転移の発生といった末期癌を遅らせることができる。
「有効量」とは、特定の疾患の測定可能な改善又は予防を達成するために必要な最小濃度である。本明細書において、個体に所望の反応を引き出すための有効量は、病状、年齢、性別、患者の体重、及び抗体の能力といった要因に応じて変わり得る。また、有効量は、治療の毒性又は有害な影響を、治療的に有益な効果が上回るものである。予防的使用の場合、有益な又は所望の結果には、疾患の、リスクを排除又は低減すること、重症度を下げること、或いは開始を遅らせることといった結果が含まれ、疾患の開始には、疾患の生化学的、組織学的、及び/又は行動の症状、その合併症、並びに疾患の進行中に呈される中間の病理学的表現型が含まれる。治療的使用の場合、有益な又は所望の結果には、疾患に起因する一又は複数の症状を低減すること、疾患罹患者の生活の質を向上させること、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量を減らすこと、ターゲッティングによるなどして別の薬剤の効果を亢進させること、疾患の進行を遅らせること、及び/又は延命することといった臨床結果が含まれる。癌又は腫瘍の場合、有効量の薬剤は、癌細胞の数を減少させる、腫瘍の大きさを小さくする、癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害する(即ち、ある程度遅くする、望ましくは止める)、腫瘍の転移を阻害する(即ち、ある程度遅くする、望ましくは止める)、腫瘍の増殖をある程度阻害する、及び/又は疾患に関連する一又は複数の症状をある程度和らげるうえで効果を有しうる。有効量は、一又は複数の投与において投与することができる。本発明の目的のために、有効量の薬剤、化合物、又は医薬組成物は、直接的に又は間接的に、予防的又は治療的処置を達成するために十分な量である。臨床的観点から理解されるように、有効量の薬剤、化合物、又は医薬組成物は、別の薬剤、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されても、達成されなくてもよい。このように、「有効量」は、一又は複数の治療薬を投与するという観点から考慮されてよく、一又は複数の他の薬剤と併せて、所望の結果が達成可能である、又は達成される場合、単一の薬剤が有効量で与えられたと考慮される。
本明細書で使用される場合、「〜と併せて」とは、一の治療様式と別の治療様式との投与を指す。したがって、「〜と併せて」は、個体に対し、一治療様式の投与の後、最中、又は前に、他の治療様式の投与を行うことを指す。
「癌」及び「癌性」なる用語は、一般的に調節されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指す又は表わす。この定義に含まれるのは、良性及び悪性の癌並びに休眠腫瘍又は微小転移巣である。癌の例には、これらに限定するものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病が含まれる。このような癌のさらに詳細な例には、扁平上皮癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃又は腹の癌(消化管癌を含む)、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓又は腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、及び様々な種類の頭部及び頸部の癌、並びにB細胞リンパ腫(低悪性度の/小胞の非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球型(SL)NHL;中悪性度の/小胞のNHL;中悪性度のびまん性NHL;高悪性度の免疫芽球性NHL;高悪性度のリンパ芽球性NHL;高悪性度の小型非開裂性細胞NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症);慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL);ヘアリー細胞白血病;慢性骨髄芽球性白血病;及び移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、並びに母斑症、浮腫(脳腫瘍に関連付けられるものなど)、及びメーグス症候群に関連付けられる異常血管増殖が含まれる。
「転移」とは、身体のその原発部位から他の場所への癌の広がりを意味する。癌細胞は、原発腫瘍から離脱してリンパ管や血管に浸透し、血流を介して循環し、体の他の部分の正常組織中の離れた病巣で増殖する(転移する)ことができる。転移は、局所的であることも、又は離れていることもありうる。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を介して移動し、離れた部位で停止することを条件とした逐次プロセスである。新しい部位で、細胞は血液供給を確立し、そして増殖して生命を脅かす塊を形成することができる。腫瘍細胞内の刺激性と抑制性の両方の分子経路がこの挙動を制御し、離れた部位における腫瘍細胞と宿主細胞間の相互作用も重要である。
「被験体」は哺乳動物を意味し、哺乳動物には、ヒト、或いはウシ、ウマ、イヌ、羊、又はネコのような非ヒトの哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、被験体はヒトである。本明細書では、患者も被験体である。
本明細書で使用される場合、「完全寛解」又は「CR」は、すべての標的病変の消失を指し;「部分寛解」又は「PR」は、基準としてベースライン長径和をとった場合の標的病変の長径和(SLD)の少なくとも30%の低減を指し;「安定した疾患」又は「SD」は、基準として治療開始以来の最小SLDをとった場合の、PRを満たす標的病変の十分な縮小でも、PDを満たすのに十分な増大でもないものを指す。
本明細書で使用される場合、「進行性の疾患」又は「PD」は、基準として治療開始以来最小のSLDをとった場合の、標的病変のSLDの少なくとも20%の増大か、或いは一又は複数の新規病変の存在を指す。
本明細書で使用される場合、「無憎悪生存率」(PFS)は、治療される疾患(例えば、癌)が進行しない治療中及び治療後の期間の長さを指す。無憎悪生存率は、患者が完全寛解又は部分寛解した時間の量、並びに患者の疾患が安定していた時間の量を含む。
本明細書で使用される場合、「全奏効率」(ORR)は、完全寛解(CR)率と部分寛解(PR)率との和を指す。
本明細書で使用される場合、「全奏功」は、グループの中で、特定の期間後生存しそうな個体の割合を指す。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学物質である。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標));スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン(piposulfan);アジリジン類、例えばベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa);アルトレトアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphaoramide)及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類;アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);デルタ−9−テトラヒドロカナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標);βラパチョーネ;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトセシン(合成アナログトポテカン(HYCAMTIN(登録商標)、CPT−11(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標)を含む)、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン(scopolectin)及び9−アミノカンプトテシン;ブリオスタチン;ペメトレキセド;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);テニポシド;クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;ドゥオカルマイシン(合成アナログ、KW−2189及びCB1−TM1を含む);エロイテロビン;パンクラチスタチン;TLK−286;CDP323、経口α−4インテグリンインヒビター;サルコジクチン;スポンギスタチン;クロランブシル、クロロナファジン(chlornaphazine)、チョロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロスレアス(nitrosureas);抗生物質、例えばエネジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(calicheamicin)、特にカリケアマイシンγ1I及びカリケアマイシンωI1(例えばNicolaou et al., Agnew Chem Intl. Ed. Engl. 33:183-186(1994)参照);ダイネマイシン(dynemicin)Aを含むダイネマイシン;エスペラマイシン;並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエネジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン類(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorbicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射剤(DOXIL(登録商標)、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシンCのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin);代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ゲムシタビン(gemcitabine) (GEMZAR(登録商標))、テガフル(tegafur) (UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(capecitabine)(XELODA(登録商標))、エポチロン(epothilone)、及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸アナログ、例えばデノプテリン(denopterin)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate);プリンアナログ、例えばフルダラビン(fludarabine)、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、6−アザウリジン(azauridine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン(enocitabine)、フロキシウリジン(floxuridine)、及びイマチニブ(2−フェニルアミノピリミジン派生物)、並びに他のc−Kitインヒビター;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸リプレニッシャー(replenisher)、例えばフロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン(amsacrine);ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン(bisantrene);エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン(demecolcine);ジアジコン(diaziquone);エルフォルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム(elliptinium);エトグルシド(etoglucid);硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);メイタンシン(maytansine)及びアンサマイトシン類(ansamitocins)のようなメイタンシノイド類(maytansinoids);ミトグアゾン(mitoguazone);ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラクリン(nitracrine);ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン(losoxantron);2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR);ラゾキサン(razoxane);リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン;スピロゲルマニウム(spirogermanium);テニュアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジコン(triaziquone);2,2',2''−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(trichothecenes)(特に、T−2トキシン、ベラキュリンA(verracurin A)、ロリジンA(roridin A)及びアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標));ダカルバジン;マンノムスチン(mannomustine);ミトブロニトール;ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(ABRAXANETM)、及びドキセタキセル(TAXOTERE(登録商標));クロランブシル;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;プラチナアナログ、例えばシスプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン(VELBAN(登録商標);プラチナ;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標);オキサリプラチン;ロイコボビン(leucovovin);ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン(novantrone);エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロナート(ibandronate);トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチロールニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;上述したものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体;並びに上記のうち2以上の組み合わせ、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニソロンの併用療法の略称であるCHOP、及び5−FU及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATINTM)を含む治療法の略称であるFOLFOXが含まれる。
同様にこの定義に含まれるものには、癌の成長を助けるホルモンの作用を調節、低減、遮断又は阻害するように働き、多くの場合全身治療の形態で使用される抗ホルモン剤がある。これらはホルモン類自体でもよい。例には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプター調節物質(SERM)を含み、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン(raloxifene)(EVISTA(登録商標))、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストーン(onapristone)、及びトレミフェン(FARESTON(登録商標));抗プロゲステロン;エストロゲンレセプター下方調節剤(ERD);エストロゲンレセプターアンタゴニスト、例えばフルベストラント(FASLODEX(登録商標));卵巣を抑止又は停止させる機能がある作用剤、例えば酢酸ロイプロリド(LUPRON(登録商標)及びELIGARD(登録商標))等の黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン及びトリプテレリン(tripterelin);抗アンドロゲン、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド;並びに副腎のエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール(MEGASE(登録商標))、エキセメスタン(AROMASIN(登録商標))、フォルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、ボロゾール(RIVISOR(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、及びアナストロゾール(ARIMIDEX(登録商標))が含まれる。加えて、このような化学療法剤の定義には、ビスフォスフォネート、例えばクロドロネート(例えばBONEFOS(登録商標)又はOSTAC(登録商標))、エチドロン酸(DIDROCAL(登録商標))、NE−58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロン酸(AREDIA(登録商標))、チルドロン酸(SKELID(登録商標))、又はリセドロン酸(ACTONEL(登録商標));並びにトロキサシタビン(troxacitabine)(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に接着細胞の増殖に結びつくシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばPKC−α、Raf、及びH−Ras、及び上皮細胞増殖因子レセプター(EGF−R);THERATOPE(登録商標)ワクチン及び遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、及びVAXID(登録商標)ワクチン;トポイソメラーゼ1インヒビター(LURTOTECAN(登録商標));フルベストラントのような抗エストロゲン;イマチニブ又はEXEL−0862(チロシンキナーゼインヒビター)のようなKitインヒビター;GEGRインヒビター、例えばエルロチニブ又はセツキシマブ;抗VEGFインヒビター、例えばベバシズマブ;イリノテカン;rmRH(例えば、ABARELIX(登録商標));ラパチニブ及びラパチニブジトシネート(lapatinib ditosylate)(GW572016としても知られるErbB−2及びEGFR二重チロシンキナーゼ小分子インヒビター);17AAG(熱ショックタンパク質(Hsp)90毒であるゲルダナマイシン誘導体)、及び上記のもののいずれかの製薬的に許容される塩類、酸類又は誘導体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞間メディエーターとして別の細胞上に作用するか、又はタンパク質を生成する細胞上に自己分泌作用を有する一の細胞集団により放出されるタンパク質の総称である。このようなサイトカインの例には、リンホカイン、モノカイン、インターロイキン(「IL」)、例えば、IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−15、L−17A−F、IL−18〜IL−29 (例えばIL−23)、 IL−31(PROLEUKIN(登録商標)rIL−2を含む);腫瘍壊死因子、例えばTNF−α、又はTNF−β、TGF−β1−3;並びに、白血病抑制因子(「LIF」)、毛様体神経栄養因子(「CNTF」)、CNTF様サイトカイン(「CLC」)、カルジオトロフィン(「CT」)、及びキットリガンド(「KL」)を含む他のポリペプチド因子が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ケモカイン」なる用語は、白血球の走化性及び活性を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子(例えば、サイトカイン)を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍形成のプロセスを引き起こす。例示的なケモカインには、IL−8、ネズミ科のケラチノサイト化学誘引物質(KC)のヒト相同体が含まれる。
本明細書及び特許請求の範囲に使用される場合、単数形の「a」、「or」、及び「the」は、文脈から明らに否定されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書中の「約」の値又はパラメーターへの言及は、その値又はパラメーター自体のバリエーションを含む(記載する)。例えば、「約X」との記載には「X」の記載が含まれる。
「薬学的に受容可能な塩」なる語句は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に受容可能な有機もしくは無機の塩をいう。典型的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、メシラート、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(pamoate)(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、並びにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンもしくは他の対イオンのような別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機部分もしくは無機部分であり得る。さらに、薬学的に受容可能な塩は、一を上回る荷電した原子をその構造内に有し得る。多数の荷電した原子がその薬学的に受容可能な塩の一部分である場合、多数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に受容可能な塩は、一又は複数の荷電した原子及び/又は一又は複数の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に受容可能な塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、或いは、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル(pyranosidyl)酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αハイドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えばp−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などの有機酸を用いた遊離塩基の処理により調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン(一次、二次、又は三次)、アルカリ金属水酸化物、或いはアルカリ土類金属水酸化物などの無機又は有機塩基を用いた遊離酸の処理により調製することができる。適切な塩の具体的な例には、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、一次、二次、及び三次アミン、並びに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン、及びピペラジン由来の有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウム由来の無機塩とが含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に受容可能」という表現は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び/又はそれを用いて治療される哺乳動物と、化学的に及び/又は毒物学的に適合しなければならない。
本明細書に記載される本発明の態様及びバリエーションは、態様及びバリエーションを「含む」及び/又は「から本質的になる」を含む。
III.方法
本発明の方法は、癌の治療のために腫瘍免疫原生を増大させるなどの免疫原性の亢進が望ましい状態の治療に用途を見出すことができる。様々な癌を治療することができる、又はそれらの進行を遅らせることができる。
いくつかの実施態様では、個体はメラノーマを有する。メラノーマは、早期又は末期でありうる。いくつかの実施態様では、個体は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期又は末期でありうる。いくつかの実施態様では、個体は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期又は末期でありうる。いくつかの実施態様では、個体は膵臓癌を有する。膵臓癌は、早期又は末期でありうる。いくつかの実施態様では、個体は血液悪性腫瘍を有する。血液悪性腫瘍は、早期又は末期でありうる。いくつかの実施態様では、個体は卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期又は末期でありうる。いくつかの実施態様では、個体は乳癌を有する。乳癌は、早期又は末期でありうる。いくつかの実施態様では、個体は腎細胞癌である。腎細胞癌は、早期又は末期でありうる。
いくつかの実施態様では、治療される被験体はヒトである。
本発明の併用療法は、PD−1系結合アンタゴニストと、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUとを投与することを含む。別の態様では、本発明は、PD−1系結合アンタゴニストと、VEGFアンタゴニスト、及びオキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUとの投与を含む併用療法を提供する。PD−1系結合アンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストは、当技術分野において任意の適切な既知の方式で投与することができる。例えば、PD−1系結合アンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストは、連続して(異なる時点で)、又は同時に(同じ時点で)投与することができる。
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、付加療法を施すことをさらに含む。付加療法は、放射線治療、外科手術(例えば、腫瘍摘出手術及び乳腺切除)、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、ウィルス性治療、RNA治療、免疫療法、骨髄移植、ナノセラピー(nanotherapy)、モノクローナル抗体療法、又は上記の組み合わせでありうる。付加療法は、アジュバント又はネオアジュバント療法の形式でもよい。いくつかの実施態様では、付加療法は、小分子酵素インヒビター又は抗転移薬の投与である。いくつかの実施態様では、付加療法は、副作用制限薬剤(例えば、嘔吐抑制剤のような、治療の副作用の発生及び/又は重症度を抑えることを意図した薬剤)の投与である。いくつかの実施態様では、付加療法は、放射線治療である。いくつかの実施態様では、付加療法は、外科手術である。いくつかの実施態様では、付加療法は、放射線治療と外科手術の組み合わせである。付加療法は、上記の化学療法剤の一又は複数である。
後述するPD−1系結合アンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストのいずれかを、本発明の方法に使用することができる。
PD−1系結合アンタゴニスト
本明細書において提供される、個体の癌を治療する又は癌の進行を遅らせる方法は、個体に対し、有効量のPD−1系結合アンタゴニストを、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUと組み合わせてを投与することを含み、VEGFアンタゴニストの投与は含まれても含まれなくてもよい。例えば、PD−1系結合アンタゴニストは、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニスト、及びPD−L2結合アンタゴニストを含む。
いくつかの実施態様では、PD−1結合アンタゴニストはPD−1の、そのリガンド結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、PD−1リガンド結合パートナーは、PD−L1及び/又はPD−L2である。別の実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストは、PD−L1の、その結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、PD−1結合パートナーは、PD−1及び/又はB7−1である。別の実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2の、その結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、PD−L2結合パートナーはPD−1である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドである。
いくつかの実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは、MDX−1106、Merck3475、及びCT011でからなる群より選択される。いくつかの実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストは、YW243.55.S70及びMDX−1105でからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、PD−L2結合アンタゴニストはAMP−224である。MDX−1105は、BMS−936559としても知られ、国際公開第2007/005874号に記載される抗PD−L1抗体である。抗体YW243.55.S70(配列番号20)は、国際公開第2010/077634A1号に記載される抗PD−L1である。MDX−1106は、MDX−1106−04、ONO−4538又はBMS−936558としても知られ、国際公開第2006/121168号に記載される抗PD−1抗体である。Merck3745は、MK−3475又はSCH−900475としても知られ、国際公開第2009/114335号に記載される抗PD−1抗体である。CT−011は、hBAT又はhBAT−1としても知られ、国際公開第2009/101611号に記載される抗PD−1抗体である。AMP−224は、B7−DCIgとしても知られ、国際公開第2010/027827号及び同第2011/066342号に記載されるPD−L2−Fc融合可溶性レセプターである。
この発明の方法に有用な抗PD−L1抗体、及びその作製方法の実施例が、PCT特許出願国際公開第2010/077634A1号に記載されており、これを参照により本明細書に援用する。
いくつかの実施態様において、PD−1系結合アンタゴニストは抗PD−L1抗体である。いくつかの実施態様では、抗PD−L1抗体は、PD−L1とPD−1との間、及び/又はPD−L1とB7−1との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施態様では、抗PD−L1抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗PD−L1抗体は、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの実施態様では、抗PD−L1抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗PD−L1抗体はヒト抗体である。
本発明に有用な抗PD−L1抗体は、国際公開第2010/077634A1号に記載されるものといったこのような抗体を含有する組成物を含み、VEGFアンタゴニストありで、又はなしで、癌を治療するためにオキサリプラチン、ロイコボリン、5−FUと組み合わせて使用することができる。
一実施態様では、抗PD−L1抗体は、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、ここで:
(a)HVR−H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号1)であり、
(b)HvR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号2)であり、
(c)HVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号3)であり、
さらに、XはD又はGであり;XはS又はLであり;XはT又はSである。
特定の一態様では、XはDであり;XはSであり、XはTである。別の態様では、ポリペプチドは、以下の式に従ってHVR間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列を含む。(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来するものである。さらなる態様では、フレームワーク配列は、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、フレームワーク配列の少なくとも一つは以下である。
HC−FR1:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号4)
HC−FR:WVRQAPGKGLEWV(配列番号5)
HC−FR3:RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号6)
HC−FR4:WGQGTLVTVSA(配列番号7)
またさらなる態様において、重鎖ポリペプチドは、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む可変領域軽鎖とさらに組み合わせられる。
(a)HVR−L1配列:RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号8);
(b)HVR−L2配列:SASX9LX10S(配列番号9);
(c)HVR−L3配列:QQX11X12X13X14PX15T(配列番号10):
さらに、XはD又はVであり;XはV又はIであり;XはS又はNであり;XはA又はFであり;XはV又はLであり;XはF又はTであり;X10はY又はAであり;X11はY、G、F、又はSであり;X12はL、Y、F又はWであり;X13はY、N、A、T、G、F又はIであり;X14はH、V、P、T又はIであり;X15はA、W、R、P又はTである。
またさらなる態様では、XはDであり;XはVであり;XはSであり;XはAであり;XはVであり;XはFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり;X15はAである。またさらなる態様では、軽鎖はさらに、以下の式に従ってHVR間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列を含む。(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)またさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来するものである。またさらなる態様では、フレームワーク配列は、VLカッパIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、フレームワーク配列の少なくとも一つは以下である。
LC−FR1:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号11)
LC−FR2:WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号12)
LC−FR3:GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号13)
LC−FR4:FGQGTKVEIKR(配列番号14)
別の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗PD−L1抗体又は抗原結合断片が提供され、ここで、
(a)重鎖はHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、さらに:
(i)HVR−H1配列はGFTFSX1SWIH(配列番号1)であり、
(ii)HVR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号2)であり、
(iii)HVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号3)であり、
(b)軽鎖はHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含み、さらに:
(i)HVR−L1配列はRASQX4X5X6TX7X8A(配列番号8)であり、
(ii)HVR−L2配列はSASX9LX10S(配列番号9)であり、
(iii)HVR−L3配列はQQX11X12X13X14PX15T(配列番号10)であり、
さらに、XはD又はGであり;XはS又はLであり;XはT又はSであり;XはD又はVであり;XはV又はI;XはS又はNであり;XはA又はFであり;XはV又はLであり;XはF又はTであり;X10はY又はAであり;X11はY、G、F、又はSであり;X12はL、Y、F又はWであり;X13はY、N、A、T、G、F又はIであり;X14はH、V、P、T又はIであり;X15はA、W、R、P又はTである。
特定の態様では、XはDであり;XはSであり、XはTである。別の態様では、XはDであり;XはVであり;XはSであり;XはAであり;XはVであり;XはFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり;X15はAである。また別の態様では、XはDであり;XはSであり、XはTであり、XはDであり;XはVであり;XはSであり;XはAであり;XはVであり;XはFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり、X15はAである。
さらなる態様では、重鎖可変領域は、(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。またさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来するものである。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、KabatサブグループI、II、又はIII配列由来である。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下である。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号4)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号5)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号6)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号7)
またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、KabatカッパI、II、III又はIVサブグループ配列由来である。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、VLカッパIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号11)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号12)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号13)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号14)
またさらなる特定の態様では、抗体はヒト又はマウスの定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4からなる群より選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はIgG1である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3からなる群より選択される。またさらなる態様では、マウス定常領域はIgG2Aである。またさらなる態様では、抗体は低い又は最低限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様では、最低限のエフェクター機能は、「エフェクターなしFc突然変異」又は非グリコシル化に起因している。またさらなる実施態様では、エフェクターなしFc突然変異は、定常領域における置換N297A又はD265A/N297Aである。
また別の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、抗PD−L1抗体が提供され、ここで、
(a)重鎖はさらに、GFTFSDSWIH(配列番号15)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号16)、及びRHWPGGFDY(配列番号3)それぞれに対して少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3をさらに含むか、或いは
(b)軽鎖はさらに、RASQDVSTAVA(配列番号17)、SASFLYS(配列番号18)及びQQYLYHPAT(配列番号19)それぞれに対して少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3
をさらに含む。
特定の態様では、配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%である。別の態様では、重鎖可変領域は、(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来するものである。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループI、II、又はIII配列由来である。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下である。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号4)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号5)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号6)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号7)
またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、カバット カッパI、II、III又はIVサブグループ配列由来である。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、VLカッパIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号11)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号12)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号13)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号14)
またさらなる特定の態様では、抗体はヒト又はマウスの定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4からなる群より選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はIgG1である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3からなる群より選択される。またさらなる態様では、マウス定常領域はIgG2Aである。またさらなる態様では、抗体は低い又は最低限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様では、最低限のエフェクター機能は、「エフェクターなしFc突然変異」又は非グリコシル化に起因している。またさらなる実施態様では、エフェクターなしFc突然変異は、定常領域における置換N297A又はD265A/N297Aである。
またさらなる実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗PD−L1抗体が提供され、ここで、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWIS PYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (配列番号20)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、又は
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (配列番号21)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
特定の態様では、配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%である。別の態様では、重鎖可変領域は、(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来するものである。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループI、II、又はIII配列由来である。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下である。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号4)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号5)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号6)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号7)
またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、カバット カッパI、II、III又はIVサブグループ配列由来である。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、VLカッパIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号11)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号12)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号13)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号14)
またさらなる特定の態様では、抗体はヒト又はマウスの定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4からなる群より選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はIgG1である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3からなる群より選択される。またさらなる態様では、マウス定常領域はIgG2Aである。またさらなる態様では、抗体は低い又は最低限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様では、最低限のエフェクター機能は、原核細胞内の産生に起因している。またさらなる特定の態様では、最低限のエフェクター機能は、「エフェクターなしFc突然変異」又は非グリコシル化に起因している。またさらなる実施態様では、エフェクターなしFc突然変異は、定常領域における置換N297A又はD265A/N297Aである。
またさらなる実施態様では、本発明は、少なくとも一つの薬学的に受容可能な担体と組み合わせた上記抗PD−L1抗体のいずれかを含む組成物を提供する。
またさらなる実施態様では、抗PI−L1抗体の軽鎖又は重鎖可変領域配列をコードする単離された核酸が提供され、ここで、
(a)重鎖はさらに、GFTFSDSWIH(配列番号15)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号16)、及びRHWPGGFDY(配列番号3)それぞれに対して少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3をさらに含み、且つ
(b)軽鎖はさらに、RASQDVSTAVA(配列番号17)、SASFLYS(配列番号18)及びQQYLYHPAT(配列番号19)それぞれに対して少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3
をさらに含む。
特定の態様では、配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%である。一態様では、重鎖可変領域は、(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来するものである。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループI、II、又はIII配列由来である。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下である。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号4)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号5)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号6)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号7)
またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、カバット カッパI、II、III又はIVサブグループ配列由来である。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、VLカッパIコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号11)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号12)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号13)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号14)
またさらなる特定の態様では、抗体はヒト又はマウスの定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4からなる群より選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はIgG1である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3からなる群より選択される。またさらなる態様では、マウス定常領域はIgG2Aである。またさらなる態様では、抗体は低い又は最低限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様では、最低限のエフェクター機能は、原核細胞内の産生に起因している。またさらなる特定の態様では、最低限のエフェクター機能は、「エフェクターなしFc突然変異」又は非グリコシル化に起因している。またさらなる態様では、エフェクターなしFc突然変異は、定常領域における置換N297A又はD265A/N297Aである。
またさらなる態様では、核酸は、先述の抗PD−L1抗体のいずれかをコードする核酸を発現するために適したベクターをさらに含む。またさらなる特定の態様では、ベクターは、核酸の発現に適した宿主細胞をさらに含む。またさらなる特定の態様では、宿主細胞は真核細胞又は原核細胞である。またさらなる態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)のような哺乳動物の細胞である。
抗PD−L1抗体又はその抗原結合断片は、当技術分野において既知の方法、例えば、発現に適した形態の先述の抗PD−L1抗体又は抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含有する宿主細胞を、そのような抗体又は断片の産生に適した条件下で培養し、抗体又は断片を回収するプロセスを用いて作製することができる。
またさらなる実施態様では、本発明は、本明細書において提供される抗PD−L1抗体又はその抗原結合断片と、少なくとも一つの薬学的に受容可能な担体を含む組成物を提供する。
VEGFアンタゴニスト
本発明は、個体の癌を治療する又は癌の進行を遅らせる方法を提供するものであり、この方法は、有効量のPD−1経路アンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストを、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUと共に投与することを含む。いずれかの既知のVEGFアンタゴニストが意図される。
(i)VEGF抗原
抗体の産生に使用されるVEGF抗原は、例えば、所望のエピトープを含むVEGF165分子、並びにVEGFの他のアイソフォーム、又はその断片とすることができる。本発明の抗VEGF抗体を生成するために有用なVEGFの他の形態は当業者には明らかであろう。
ヒトVEGFは、ウシVEGF cDNAをハイブリダイゼーションプローブとして用いて、ヒト細胞から調製されたcDNAライブラリーをまずスクリーニングすることにより取得された。Leung et al. (1989) Science, 246:1306。これにより同定された一のcDNAは、ウシVEGFに対して95%を上回る相同性を有する165アミノ酸タンパク質をコードし;この165アミノ酸タンパク質は、典型的にヒトVEGF(hVEGF)又はVEGF165と呼ばれる。ヒトVEGFのマイトジェン活性は、哺乳動物の宿主細胞のヒトVEGF cDNAを発現することにより確認された。ヒトVEGF cDNAを用いてトランスフェクトされた細胞により条件付けされた培地は、毛細血管内皮細胞の増殖を促進し、一方コントロール細胞は促進しなかった。Lindmark et al(上掲)。
天然源から血管内皮細胞増殖因子を単離及び精製してその後の治療に使用することができたが、VEGF回収の濾胞細胞におけるタンパク質の濃度が比較的低く、労力及び費用両面で高コストであることにより、商業的に無益であった。したがって、組み換えDNA技術によりVEGFをクローン化して発現させるために、さらなる労力をかけた。(例えば、Ferrara, Laboratory Investigation 72:615-618 (1995)、及びその引用文献を参照のこと。)
VEGFは、代替的なRNAスプライシングの結果得られる複数のホモ二量体型(単量体毎に121、145、165、189、及び206アミノ酸)として、様々な組織に発現される。VEGF121は、ヘパリンに結合させない可溶性マイトジェンであり;VEGFの形態が長くなる程漸次高い親和性でヘパリンに結合させる。VEGFヘパリン結合形態は、プラスミンによりカルボキシ端末において切断することで、VEGFの拡散性形態を放出することができる。プラスミン切断後に同定されるカルボキシ端末ペプチドのアミノ酸配列決定は、Arg110−Ala111である。アミノ末端「コア」タンパク質である、ホモ二量体として単離されたVEGF(1−110)は、インタクトなVEGF165ホモ二量体と同様の親和性で、中和モノクローナル抗体(例えば、4.6.1及び3.2E3.1.1と呼ばれる抗体)及びVEGFレセプターの可溶性形態に結合させる。
VEGFに構造的に関連する複数の分子も同定されており、これには胎盤増殖因子(PIGF)、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、及びVEGF−Eが含まれる。Ferrara and Davis-Smyth (1987) Endocr. Rev., supra; Ogawa et al. J. Biological Chem. 273:31273-31281(1998); Meyer et al. EMBO J., 18:363-374(1999)。レセプターチロシンキナーゼ、Flt4(VEGFR−3)が、VEGF−C及びVEGF−Dのレセプターとして同定されている。Joukov et al. EMBO. J. 15:1751(1996); Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:1988-1992(1996); Achen et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:548-553。VEGFCは、リンパ性血管新生の制御に関与していることが示されている。Jeltsch et al. Science276:1423-1425(1997)。
二つのVEGFレセプター、Flt−1(VEGFR−1とも呼ぶ)及びKDR(VEGFR−2とも呼ぶ)が同定されている。Shibuya et al. (1990) Oncogene 8:519-527; de Vries et al. (1992) Science 255:989-991; Terman et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 187:1579-1586。ニューロピリン−1は、選択的なVEGFレセプターであり、ヘパリン結合VEGFアイソフォームに結合できることが示されている(Soker et al. (1998) Cell 92:735-45))。Flt−I及びKDRは共にレセプターチロシンキナーゼ(RTK)のファミリーに属する。RTKは、多様な生物活性を有する膜貫通レセプターの大きなファミリーを含む。現在、少なくとも十九(19)の別個のRTKサブファミリーが同定されている。レセプターチロシンキナーゼ(RTK)ファミリーは、様々な細胞種類の増殖及び分化に極めて重要なレセプターを含む(Yarden and Ullrich (1988) Ann. Rev. Biochem.57:433-478; Ullrich and Schlessinger (1990) Cell61:243-254)。RTKの内因性機能はリガンド結合により活性化され、その結果、レセプター及び複数の細胞基質のリン酸化が起こり、次いで様々な細胞応答が起こる(Ullrich & Schlessinger (1990) Cell61:203-212)。このように、レセプターチロシンキナーゼの媒介によるシグナル伝達は、特定の増殖因子(リガンド)との細胞外相互作用により開始され、その後典型的にはレセプターの二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激及びレセプターのリン酸転移が起こる。これにより、細胞内シグナル伝達分子のための結合部位がつくられ、これは適切な細胞応答を促す一連の細胞性シグナル伝達分子との複合体の形成につながる(例えば、細胞分裂、分化、代謝効果、細胞外微小環境の変化)。Schlessinger and Ullrich (1992) Neuron 9:1-20参照。構造的に、Flt−1及びKDRは共に、細胞外ドメイン内の七つの免疫グロブリン様ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、キナーゼ挿入ドメインにより中断されるコンセンサスチロシンキナーゼ配列とを有する。Matthews et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9026-9030; Terman et al. (1991) Oncogene 6:1677-1683。
(ii)抗VEGF抗体
本発明の方法において有用な抗VEGF抗体は、VEGFに十分な親和性と特異性で結合し、VEGFの生物活性を減少させる又は阻害することができる任意の抗体、又はその抗原結合断片を含む。抗VEGF抗体は通常、VEGF−B、又はVEGF−Cなどの他のVEGFホモログにも、PlGF、PDGF又はbFGFなどの他の増殖因子にも結合しないだろう。
本発明の特定の実施態様では、抗VEGF抗体は、ハイブリドーマATCC HB 10709により産生されるモノクローナル抗VEGF抗体A4.6.1;Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599に従って生成される組み換えヒト化抗VEGFモノクローナル抗体と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体を含むが、これに限定されない。一実施態様では、抗VEGF抗体は、「rhuMAb VEGF」又は「AVASTIN(登録商標)」としても知られる「ベバシズマブ(BV)」である。これは、ヒトVEGFのそのレセプターへの結合を遮断するマウスの抗hVEGFモノクローナル抗体A.4.6.1由来の変異したヒトのIgG1フレームワーク領域と抗原結合性相補性決定領域を含む。フレームワーク領域のほとんどを含め、ベバシズマブのアミノ酸配列のおよそ93%は、ヒトのIgG1に由来し、配列のおよそ7%はマウスの抗体A4.6.1に由来する。
ベバシズマブ及び他のヒト化抗VEGF抗体は、2005年2月26日に発行された米国特許第6884879号にさらに記載されている。さらなる抗体として、国際公開第2005/012359号、同第2005/044853号、及び米国特許出願第60/991302号に記載されているようなG6又はB20シリーズの抗体(例えば、G6−31、B20−4.1)が含まれ、上記特許文献を参照により本明細書に包含することを明記する。さらなる抗体については、米国特許第7060269号、同第6582959号、同第6703020;同第6054297号;国際公開第98/45332号;同第96/30046号;同第94/10202;EP0666868B1;米国特許出願公開第2006009360号、同第20050186208号、同第20030206899号、同第20030190317号、同第20030203409号、及び同第20050112126;並びにPopkov et al., Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004)を参照のこと。他の抗体には、残基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、I91、K10l、E103、及びC104を含む、又は、代わりに、残基F17、Y21、Q22、Y25、D63、I83及びQ89を含む、ヒトVEGF上の機能的エピトープに結合するものが含まれる。
本発明の一実施態様において、抗VEGF抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW
INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP
HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS(配列番号22)、
及び以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF
TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ
GTKVEIKR(配列番号23)
を含む。
いくつかの実施態様において、抗VEGF抗体は、
以下のアミノ酸配列を含むCDRH1:GYTFTNYGMN (配列番号24)、
以下のアミノ酸配列を含むCDRH2:WINTYTGEPTYAADFKR (配列番号25)、
以下のアミノ酸配列を含むCDRH3:YPHYYGSSHWYFDV (配列番号26)、
以下のアミノ酸配列を含むCDRL1:SASQDISNYLN (配列番号27)、
以下のアミノ酸配列を含むCDRL2:FTSSLHS (配列番号28)、及び
以下のアミノ酸配列を含むCDRL3:QQYSTVPWT (配列番号29)
を含む。
本発明に係る「G6シリーズ抗体」は、国際公開第2005/012359号の、図7、図24〜26、及び34〜35のいずれか一つに記載のG6抗体又はG6由来抗体の配列に由来する抗VEGF抗体であり、その全開示は、参照により本明細書に援用される。また、開示全体が参照により本明細書に援用される国際公開第2005/044853号も参照のこと。一実施態様において、G6シリーズ抗体は、残基F17、Y21、Q22、Y25、D63、I83及びQ89を含むヒトVEGF上の機能的なエピトープに結合する。
本発明に係る「B20シリーズ抗体」は、国際公開第2005/012359号の、図27〜29のいずれか一つに記載のB20抗体又はB20由来抗体の配列に由来する抗VEGF抗体であり、その全開示は、参照により本明細書に援用される。また、内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2005/044853号及び米国特許出願第60/991302号も参照されたい。一実施態様では、B20シリーズの抗体は、残基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、I91、K10l、E103、及びC104を含むヒトVEGF上の機能的エピトープに結合する。
本発明による「機能的エピトープ」は、抗体の結合にエネルギー的に貢献する抗原のアミノ酸残基を指す。エネルギー的に貢献する抗原の残基のいずれか一つの突然変異(例えば、アラニン又はホモログの突然変異による野生型VEGFの突然変異)は抗体の結合を破壊することになり、その場合抗体の相対的な親和性の比(IC50突然変異VEGF/IC50野生型VEGF)は5を上回る(国際公開第2005/012359号)の実施例2を参照)。一実施態様では、相対的な親和性の比は、ELISAを発現する溶液結合ファージにより決定される。簡単に説明すると、96ウェルのMaxisorpイムノプレート(NUNC)を、PBS中において濃度2ug/mlの試験対象抗体のFab形態により4℃で一晩コーティングし、PBS、0.5%のBSA、及び0.05%のTween20(PBT)を用いて室温で2時間遮断する。PBT中にhVEGFアラニン点突然変異体(残基8〜109の形態)又は野生型hVEGF(8〜109)を発現するファージを段階希釈したものを、まず、Fabコーティングされたプレート上において室温で15分間インキュベートし、このプレートをPBS、0.05%のTween20(PBST)で洗浄する。PBT中1:5000で希釈された抗M13モノクローナル抗体西洋わさびペルオキシダーゼ(Amersham Pharmacia)コンジュゲートにより結合されたファージを検出し、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TBM、Kirkegaard & Perry Labs, Gaithersburg, MD)基体により約5分間発育し、1.0MのH3PO4を用いてクエンチし、分光光度法により450nmにおいて読み取りを行う。IC50値の比(IC50,ala/IC50,wt)は、結合親和性(相対的結合親和性)の減少の倍数を表す。
(iii)VEGFレセプター分子
最も特徴づけの済んだ二つのVEGFレセプターは、VEGFR1(Flt−1としても知られる)と、VEGFR2(マウスホモログのFLK−1及びKDRとしても知られる)である。各VEGFファミリーメンバーの各レセプターの特異性は様々であるが、VEGF−AはFlt−1及びKDRの両方に結合する。完全長Flt−1レセプターは、七つのIgドメイン、膜貫通ドメインを有する細胞内ドメインと、チロシンキナーゼ活性を有する細胞外ドメインとを含む。細胞外ドメインは、VEGFの結合に関与しており、細胞内ドメインは信号伝達に関与している。
VEGFに特異的に結合するVEGFレセプター分子、又はその断片は、VEGFタンパク質に結合して隔離することで、シグナル伝達することを阻止するために、本発明の方法で使用することができる。特定の実施態様では、VEGFレセプター分子又はそのVEGF結合断片は、sFlt−1といった可溶性の形態である。レセプタードの可溶性形態は、VEGFに結合することにより、標的細胞の表面上に存在する天然レセプターに結合することを防ぐことによって、VEGFタンパク質の生物活性に対する阻害効果を発揮する。さらにはVEGFレセプター融合タンパク質が含まれ、その例を後述する。
キメラVEGFレセプタータンパク質は、少なくとも二つの異なるタンパク質由来のアミノ酸配列を有するレセプター分子であり、タンパク質のうちの少なくとも一つは、VEGFに結合してその生物活性を阻害することのできるVEGFレセプタータンパク質(例えば、flt−1又はKDRレセプター)である。特定の実施態様では、本発明のキメラVEGFレセプタータンパク質は、二つの異なるVEGFレセプターのみに由来するアミノ酸配列からなるが、flt−1及び/又はKDRレセプターの細胞外リガンド結合領域のIg様ドメインのうちの一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、六つ、又は七つすべてを含むアミノ酸配列を他の無関係なタンパク質由来のアミノ酸配列、例えば免疫グロブリン配列にリンクすることができる。Ig様ドメインを組み合わせる他のアミノ酸配列は、当業者であれば容易に分かるであろう。キメラVEGFレセプタータンパク質の例には、例えば、可溶性Flt−1/Fc、KDR/Fc、又はFLt−1/KDR/Fc(VEGFトラップとしても知られる)が含まれる。(例えば、国際公開第97/44453号を参照のこと。)
本発明の可溶性VEGFレセプタータンパク質又はキメラVEGFレセプタータンパク質には、膜貫通ドメインを介して細胞表面に固定されないVEGFレセプタータンパク質が含まれる。したがって、VEGFレセプターの可溶性形態は、キメラレセプタータンパク質を含めて、VEGFに結合して不活性化できる一方、膜貫通ドメインを含まず、したがって通常は分子を発現する細胞の細胞膜に関連付けられることはない。
IV.キット
別の態様では、個体の癌を治療すること又は癌の進行を遅らせること又は癌を有する個体の免疫機能を亢進させることを目的とした、PD−L1系結合アンタゴニスト、及び/又はVEGFアンタゴニストを含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、キットは、PD−1系結合アンタゴニストと、個体の癌を治療するため又は癌の進行を遅らせるため、或いは癌を有する個体の免疫機能を亢進させるために、VEGFアンタゴニストを含む又は含まない、オキサリプラチン、ロイコボリン、5−FUと組み合わせて、PD−1系結合アンタゴニストを使用するための指示を含むパッケージ挿入物とを含む。いくつかの実施態様では、キットは、VEGFアンタゴニストを含む又は含まない、オキサリプラチン、ロイコボリン、5−FUと、個体の癌を治療するため又は癌の進行を遅らせるため、或いは癌を有する個体の免疫機能を亢進させるために、VEGFアンタゴニストを含む又は含まない、オキサリプラチン、ロイコボリン、5−FUと組み合わせてPD−1系結合アンタゴニストを使用するための指示を含むパッケージ挿入物とを含む。いくつかの実施態様では、キットは、PD−1系結合アンタゴニストと、VEGFアンタゴニストを含む又は含まない、オキサリプラチン、ロイコボリン、5−FUと、個体の癌を治療するため又は癌の進行を遅らせるため、或いは癌を有する個体の免疫機能を亢進させるために、PD−1系結合アンタゴニストと、VEGFアンタゴニストを含む又は含まない、オキサリプラチン、ロイコボリン、5−FUとを使用するための指示を含むパッケージ挿入物とを含む。本明細書に記載するPD−1系結合アンタゴニスト及び/又はVEGFアンタゴニストのいずれかを、キットに含めることができる。
限定ではなく、例示を目的として提供される以下の実施例を参照することにより、本発明に対する理解をさらに深めることができる。
実施例1:抗VEGF抗体を含む又は含まないFOLFOXは抗PD−L1の抗腫瘍活性を亢進させた
FOLFOX(オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−フルオロウラシル)が抗PD−L1の抗腫瘍活性を亢進させたかどうかを決定するために、結腸直腸癌のマウスモデルを併用療法により治療した。簡単に説明すると、メスC57BL/6マウスの片側の胸部領域に、HBSSマトリゲル100マイクロリットル中100,000個のMC38マウス結腸直腸細胞を皮下播種した。平均腫瘍体積220mmに達したら、マウスを以下に概要を記載した治療群の一つにランダムに割り付けて、実験0日目とした。治療は実験1日目に開始した。試験期間中、週に2〜3回にわたり、マウスの体重測定と腫瘍の計測を行った。
実験群は以下の通りであった。
1)コントロール(アイソタイプコントロール抗体(抗gp120抗体))、10mg/kg ip、100マイクロリットル、週に3回、3週間にわたり投与。n=10。
2)抗PD−L1抗体、10mg/kg ip、100マイクロリットル、週に3回、3週間にわたり投与。n=10。
3)FOLFOX(下記参照)、週に1回、2週間にわたり投与。n=10。
4)FOLFOX(下記参照)、週に1回、2週間にわたり投与+抗PD−L1抗体、10mg/kg ip、100マイクロリットル、週に3回、3週間にわたり投与。n=10。
5)FOLFOX(下記参照)、週に1回、2週間にわたり投与+抗VEGF抗体、5mg/kg ip、100マイクロリットル、週に2回、3週間にわたり投与。n=10。
6)FOLFOX(下記参照)、週に1回、2週間にわたり投与+抗VEGF抗体、5mg/kg ip、100uL、週に2回、3週間にわたり投与+抗PD−L1抗体、10mg/Kg ip、100マイクロリットル、週に3回、3週間にわたり投与。n=10。
ip=腹腔内
sc=皮下
これらの試験のために、FOLFOXの投与を次のように行った:実験1日目及び実験8日目に、マウスに対し、水15マイクロリットル中5mg/kgのオキサリプラチンをip投与した直後に、水250マイクロリットル中100mg/kgのロイコボリンを投与し(投与時間=0時間)、25mg/kgの5−FUをいp投与した直後に25mg/kgの5FUをsc投与した(投与時間=2時間)。抗PD−L1抗体及び抗gp120抗体を、実験1、3、5、8、10、12、15、17及び19日目に投与した(投与時間=4時間)、抗VEGF抗体を、実験1、4、8、11、15、18日目に投与した(投与時間=6時間)。
腫瘍の増殖及び体重の変化についてマウスをモニタリングした。UltraCalIVキャリパー(モデル54−10−111;Fred V.Fowler Company; Newton, MA)を用いて腫瘍体積を計測した。以下の公式を使用して腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm)=(長さ×幅)×0.5
長さ及び幅の計測値は互いに直交していた。動物の体重はAdventura Pro AV812スケール(Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ)を用いて測定した。体重変化の割合は、次の式を用いて算出した。
体重の変化(%)=[(重量当日−重量0日目)×100
Rのバージョン2.9.2(R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Vienna, Austria)を用いてデータを解析し、nlmeパッケージのバージョン3.1−96(Pinheiro et al. 2009)を用いてR内部に混合モデルを適合させた。PrismのMac用バージョン5.0b(GraphPad Software, Inc.; La Jolla, CA)においてプロッティングを実行した。
混合モデル化法を使用して、経時的に同じ動物由来の腫瘍体積の反復測定を解析した(Pinheiro and Bates 2000)。この方法は、統計的にランダムな欠損(MAR)として分類可能な理由のために、反復測定と、試験終了前の適度なドロップアウトとの両方に対処する。時間及び用量によるlog(体積)の、固定された効果の変化は、時間における自然な三次回帰スプライン基底の主要な効果及び相互作用と、用量における自動決定された自然なスプライン規定との和としてモデル化される。切片及び増加率(傾き)は、動物によってランダムに変動すると思われた。コントロール治療群の割合(%TGI)としての腫瘍増殖阻害は、以下の式を用いて、コントロール治療マウスがまだ試験中である間に、コントロールに対する、一日あたり各治療群に関する近似曲線下面積(AUC)の割合として算出した。
%TGI = 100 ×(1 - AUC用量/AUC溶媒
このような試験のために、完全寛解(CR)を、試験期間中のいずれかの時点で個々の動物の腫瘍体積が検出限界(LOD)を下回った場合と定義づけた。部分寛解(PR)は、試験期間中のいずれかの時点で、個々の動物の腫瘍体積がその初期腫瘍体積の50%減少した場合と定義づけた。全奏効率(ORR)は、完全寛解と部分寛解との合計と定義づけた。腫瘍増殖停止時間5X(TTP5X)は、ある群の適合する腫瘍体積(上述の混合モデル化解析に基づく)が、開始時体積の5倍を超えるのに要した日数を、半日単位で丸めたものと定義し、その群のTTP5Xとして報告した。同じ動物の体重の経時的な反復測定を解析するために、線形混合効果解析も採用した。
抗PD−L1抗体を用いたPD−1系の遮断は、腫瘍増殖を防ぐために、単剤療法として効果的であった。抗PD−L1抗体と、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FU(FOLFOX)との併用療法は腫瘍増殖を有意に阻害し、これによりこの化学療法の組み合わせが抗PD−L1抗体の抗腫瘍活性を亢進させることが示された(図1)。この併用療法への抗VEGFの追加は、この抗腫瘍活性と、さらには治療の中止後の抗腫瘍応答の持続性とをさらに亢進させた(図4)。
実施例2:修飾されたFOLFOX−6を含む又は含まないベバシズマブを有するMPDL3280Aのフェーズ1b試験
本試験の主要な目的は、転移性結腸直腸癌(mCRC)を含む固形腫瘍を有する患者に対し、ベバシズマブ(治療群A)、及びベバシズマブ+FOLFOX(具体的には、修飾したMOLFOX−6、又はmFOLFOX−6;治療群B)と共に投与されたMPDL3280Aの、安全性、薬効薬理、及び予備効能を評価することである。治療群Aは、ベバシズマブ(15mg/kg)と共に10mg/kg(又は単剤のMTD又はMAD)を超えない選択された用量レベル)で、一年間にわたり3週間毎に(q3w)投与されるMPDL3280Aを評価する。転移性疾患のためにオキサリプラチンを投与されない患者は、治療群Bに登録されて、ベバシズマブ及びFOLFOXと共にMPDL3280Aを2週間毎に(q2w)投与される。mFOLFOX−6治療計画の構成は下記のとおりである:オキサリプラチン(85mg/m)を静脈内(IV)投与、それと同時にロイコボリン(400mg/m)を約120分かけてIV投与、その後5−FU(400mg/m)をIVボーラスとして投与し、その後2400mg/mを約46時間かけて継続的IV点滴により投与した。オキサリプラチンは8サイクルまで投与する。治療は一年間継続する。

Claims (39)

  1. 有効量の抗PD−L1抗体を含む、個体における癌を治療するため又は癌の進行を遅らせるための組成物であって、抗VEGF抗体、オキサリプラチン、ロイコボリン及び5−FUと組み合わせて使用するための組成物であり、
    抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域がHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、
    (i)HVR−H1は配列番号15のアミノ酸配列を含み、
    (ii)HVR−H2は配列番号16のアミノ酸配列を含み、および
    (iii)HVR−H3は配列番号3のアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域がHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、
    (iv)HVR−L1は配列番号17のアミノ酸配列を含み、
    (v)HVR−L2は配列番号18のアミノ酸配列を含み、および
    (vi)HVR−L3は配列番号19のアミノ酸配列を含み、
    抗VEGF抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域がCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、
    (i)CDRH1は配列番号24のアミノ酸配列を含み、
    (ii)CDRH2は配列番号25のアミノ酸配列を含み、および
    (iii)CDRH3は配列番号26のアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域がCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含み、
    (iv)CDRL1は配列番号27のアミノ酸配列を含み、
    (v)CDRL2は配列番号28のアミノ酸配列を含み、および
    (vi)CDRL3は配列番号29のアミノ酸配列を含む、
    組成物
  2. 抗PD−L1抗体がモノクローナル抗体である、請求項1に記載の組成物。
  3. 抗PD−L1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)断片からなる群より選択される抗体断片である、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 抗PD−L1抗体がヒト化抗体である、請求項1から3の何れか一項に記載の組成物。
  5. 抗PD−L1抗体がYW243.55.S70である、請求項に記載の組成物。
  6. 抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号20の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有し、
    (b)軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号21の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号20の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも95%の配列同一性を有し、
    (b)軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号21の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号20の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも99%の配列同一性を有し、
    (b)軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号21の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号20の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも99%の配列同一性を有し、
    (b)軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号21の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 抗PD−L1抗体が更にヒトIgG1定常領域を含む、請求項1から9のいずれか一項の何れか一項に記載の組成物。
  11. 抗PD−L1抗体はエフェクターなしFc突然変異を含み、エフェクターなしFc突然変異はN297Aである、請求項10に記載の組成物。
  12. 前記抗VEGF抗体が、ハイブリドーマATCC HB 10709により生成されるモノクローナル抗VEGF抗体A4.6.1と同じエピトープに結合する、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 抗VEGF抗体がヒト化抗体である、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 抗VEGF抗体がベバシズマブである、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 抗VEGF抗体が、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域:
    EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW
    INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP
    HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS(配列番号22)、
    及び以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域:
    DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF
    TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ
    GTKVEIKR(配列番号23)
    を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 治療により、治療中止後個体における応答が持続する、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 個体が、肺癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌からなる群から選択される癌を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 個体が結腸直腸癌を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 抗VEGF抗体、オキサリプラチン、ロイコボリン及び5−FUと組み合わせて個体の癌を治療するために又は癌の進行を遅らせるために使用するための、抗PD−L1抗体を含むキットであり、
    抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域がHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、
    (i)HVR−H1は配列番号15のアミノ酸配列を含み、
    (ii)HVR−H2は配列番号16のアミノ酸配列を含み、および
    (iii)HVR−H3は配列番号3のアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域がHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、
    (iv)HVR−L1は配列番号17のアミノ酸配列を含み、
    (v)HVR−L2は配列番号18のアミノ酸配列を含み、および
    (vi)HVR−L3は配列番号19のアミノ酸配列を含み、
    抗VEGF抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域がCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、
    (i)CDRH1は配列番号24のアミノ酸配列を含み、
    (ii)CDRH2は配列番号25のアミノ酸配列を含み、および
    (iii)CDRH3は配列番号26のアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域がCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含み、
    (iv)CDRL1は配列番号27のアミノ酸配列を含み、
    (v)CDRL2は配列番号28のアミノ酸配列を含み、および
    (vi)CDRL3は配列番号29のアミノ酸配列を含む、
    キット
  20. 更に、当該抗VEGF抗体、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び5−FUを含む、請求項19に記載のキット。
  21. 有効量の抗VEGF抗体を含む、個体における癌を治療するため又は癌の進行を遅らせるための組成物であって、抗PD−L1抗体、オキサリプラチン、ロイコボリン及び5−FUと組み合わせて使用するための組成物であり、
    抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域がHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、
    (i)HVR−H1は配列番号15のアミノ酸配列を含み、
    (ii)HVR−H2は配列番号16のアミノ酸配列を含み、および
    (iii)HVR−H3は配列番号3のアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域がHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、
    (iv)HVR−L1は配列番号17のアミノ酸配列を含み、
    (v)HVR−L2は配列番号18のアミノ酸配列を含み、および
    (vi)HVR−L3は配列番号19のアミノ酸配列を含み、
    抗VEGF抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域がCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、
    (i)CDRH1は配列番号24のアミノ酸配列を含み、
    (ii)CDRH2は配列番号25のアミノ酸配列を含み、および
    (iii)CDRH3は配列番号26のアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域がCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含み、
    (iv)CDRL1は配列番号27のアミノ酸配列を含み、
    (v)CDRL2は配列番号28のアミノ酸配列を含み、および
    (vi)CDRL3は配列番号29のアミノ酸配列を含む、
    組成物
  22. 抗PD−L1抗体がモノクローナル抗体である、請求項21に記載の組成物。
  23. 抗PD−L1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)断片からなる群より選択される抗体断片である、請求項21又は22に記載の組成物。
  24. 抗PD−L1抗体がヒト化抗体である、請求項21から23の何れか一項に記載の組成物。
  25. 抗PD−L1抗体がYW243.55.S70である、請求項21に記載の組成物。
  26. 抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号20の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有し、
    (b)軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号21の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項21から24のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号20の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも95%の配列同一性を有し、
    (b)軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号21の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項21から24のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号20の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも99%の配列同一性を有し、
    (b)軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号21の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項21から24のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号20の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも99%の配列同一性を有し、
    (b)軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号21の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項21から24のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 抗PD−L1抗体が更にヒトIgG1定常領域を含む、請求項21から29の何れか一項に記載の組成物。
  31. 抗PD−L1抗体はエフェクターなしFc突然変異を含み、エフェクターなしFc突然変異はN297Aである、請求項30に記載の組成物。
  32. 前記抗VEGF抗体が、ハイブリドーマATCC HB 10709により生成されるモノクローナル抗VEGF抗体A4.6.1と同じエピトープに結合する、請求項21から31のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 抗VEGF抗体がヒト化抗体である、請求項21から31のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 抗VEGF抗体がベバシズマブである、請求項21から31のいずれか一項に記載の組成物。
  35. 抗VEGF抗体が、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域:
    EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW
    INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP
    HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS(配列番号22)、
    及び以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域:
    DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF
    TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ
    GTKVEIKR(配列番号23)
    を含む、請求項21から31のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 治療により、治療中止後個体における応答が持続する、請求項21から35のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 個体が、肺癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌からなる群から選択される癌を有する、請求項21から36のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 個体が結腸直腸癌を有する、請求項21から36のいずれか一項に記載の組成物。
  39. 抗PD−L1抗体、オキサリプラチン、ロイコボリン及び5−FUと組み合わせて個体の癌を治療するために又は癌の進行を遅らせるために使用するための、抗VEGF抗体を含むキットであり、
    抗PD−L1抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域がHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、
    (i)HVR−H1は配列番号15のアミノ酸配列を含み、
    (ii)HVR−H2は配列番号16のアミノ酸配列を含み、および
    (iii)HVR−H3は配列番号3のアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域がHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、
    (iv)HVR−L1は配列番号17のアミノ酸配列を含み、
    (v)HVR−L2は配列番号18のアミノ酸配列を含み、および
    (vi)HVR−L3は配列番号19のアミノ酸配列を含み、
    抗VEGF抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    (a)重鎖可変領域がCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、
    (i)CDRH1は配列番号24のアミノ酸配列を含み、
    (ii)CDRH2は配列番号25のアミノ酸配列を含み、および
    (iii)CDRH3は配列番号26のアミノ酸配列を含み、
    (b)軽鎖可変領域がCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含み、
    (iv)CDRL1は配列番号27のアミノ酸配列を含み、
    (v)CDRL2は配列番号28のアミノ酸配列を含み、および
    (vi)CDRL3は配列番号29のアミノ酸配列を含む、
    キット
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