CN116194142A

CN116194142A - 通过施用pd-1抑制剂治疗癌症疼痛的方法

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Publication number: CN116194142A
Application number: CN202180054362.7A
Authority: CN
Inventors: 陈杰爱; 梅德哈·R·萨萨内; 丹尼斯·P·布里-梅纳德
Original assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2020-09-03
Filing date: 2021-09-02
Publication date: 2023-05-30
Also published as: MX2023002650A; CA3170207A1; JP2023542490A; US20220064304A1; KR20230061499A; AU2021337650A1; IL300975A; AU2021337650A9; EP4208258A1; WO2022051448A1; US11932692B2

Abstract

本公开内容提供了在有此需要的患者中治疗或抑制癌症疼痛的方法，所述方法包括选择患有癌症的患者，并向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(PD‑1)抑制剂。本公开内容还提供了在有此需要的患者中减少镇痛剂使用的方法，所述方法包括选择患有癌症的患者，并向所述患者施用治疗有效量的PD‑1抑制剂，其中所述患者在施用所述PD‑1抑制剂之前正在用背景镇痛疗法进行治疗。在一些实施方案中，所公开的方法同时导致肿瘤消退、疼痛减轻和镇痛疗法使用减少。

Description

通过施用PD-1抑制剂治疗癌症疼痛的方法

技术领域

本公开内容一般地涉及在有此需要的患者中治疗或抑制癌症疼痛的方法，所述方法包括选择患有癌症的患者并向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(PD-1)抑制剂。本公开内容还涉及在有此需要的患者中减少阿片类使用的方法，所述方法包括选择患有癌症的患者，其中所述患者正在用镇痛治疗进行治疗；以及向所述患者施用治疗有效量的PD-1抑制剂。

背景技术

从患者和临床医生二者的角度来看，疼痛是癌症治疗中的一个重要症状。癌症疼痛(其可能由疾病本身或由治疗导致)在患有癌症的人中非常常见。许多癌症患者在经受治疗时经历疼痛，并且几乎所有患者都在癌症的晚期经历疼痛。癌症疼痛可能取决于许多不同的因素，例如疾病的阶段和患者对疼痛的耐受力。癌症疼痛可能源自原发性癌症本身或源自身体中癌症扩散(转移)的其他区域。随着肿瘤生长，它可能会对神经、骨骼或其他器官施加压力，从而导致疼痛。疼痛也可能由骨折、感染或与疾病相关的炎症导致。癌症疼痛不仅可能由癌症对身体某一区域的物理效应导致，而且还可能由可以从癌细胞和/或组织中分泌的化学物质导致。癌症疼痛的类型也可能不同，包括例如急性疼痛、慢性疼痛或爆发性疼痛。癌症疼痛也可能在每次疼痛发作的持续时间、其严重性和其发生频率上不同。

癌症疼痛通常用镇痛剂例如阿片类(例如芬太尼、羟考酮、氢可酮、可待因、吗啡)、非甾体抗炎药(NSAID)、对乙酰氨基酚等来治疗。已知阿片类导致副作用，例如镇静、头晕、恶心、呕吐、便秘、身体依赖性、耐受性和呼吸抑制。此外，阿片类的长期不良后果可能包括心理成瘾和滥用(Benyamin et al.,2008,Pain Physician,11:S105-S120)。因此，重复使用阿片类来减轻癌症疼痛会导致阿片剂滥用、耐受性和依赖性以及其他风险和不需要的副作用。因此，需要用于在患有癌症的患者中治疗或抑制癌症疼痛以及用于在这样的疼痛的治疗中减少镇痛剂使用(例如，阿片类使用)的安全且有效的治疗。

发明内容

在一个方面，所公开的技术涉及治疗或抑制癌症疼痛的方法，所述方法包括：(a)选择患有癌症的患者；以及(b)向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(PD-1)抑制剂。在一些实施方案中，所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，所述皮肤癌是非黑素瘤皮肤癌。在一些实施方案中，所述皮肤癌是皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或基底细胞癌(BCC)。在一些实施方案中，CSCC是转移性CSCC或不可切除的局部晚期CSCC。在一些实施方案中，BCC是局部晚期BCC(laBCC)或转移性BCC。在一些实施方案中，BCC在hedgehog抑制剂(HHI)治疗中进展或者BCC患者对hedgehog抑制剂(HHI)治疗不耐受。在一些实施方案中，如通过EORTC QLQ-C30和SKINDEX-16测量的，患者的机能和生活质量自基线得到改善或维持。在一些实施方案中，患者在施用PD-1抑制剂之前接受镇痛治疗作为背景药物治疗。在一些实施方案中，镇痛治疗选自阿片类、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、对乙酰氨基酚及其组合。在一些实施方案中，镇痛治疗包括阿片类。

在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，施用PD-1抑制剂导致患者减少使用镇痛治疗。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用所述PD-1抑制剂之后1年内将患者接受的镇痛治疗的量减少20％或更多。在一些实施方案中，在施用所述PD-1抑制剂之后1年内疼痛减轻约20％或更多。在一些实施方案中，PD-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，PD-1抑制剂的施用同时导致镇痛剂使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，PD-1抑制剂的施用同时导致阿片类使用减少以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，PD-1抑制剂的施用在患者中减少疼痛，减少对镇痛治疗的需要，促进肿瘤消退，降低肿瘤细胞负荷，降低肿瘤负荷，预防肿瘤复发，和/或提高患者存活。

在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，PD-1抑制剂与第二治疗剂或疗法联合施用，所述第二治疗剂或疗法选自镇痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、放射、手术、癌症疫苗、咪喹莫特、抗病毒剂、光动力学治疗、HHI治疗、PD-L1抑制剂、LAG3抑制剂、CTLA-4抑制剂、GITR激动剂、TIM3抑制剂、BTLA抑制剂、TIGIT抑制剂、CD38抑制剂、CD47抑制剂、IDO抑制剂、CD28激活剂、VEGF拮抗剂、Ang2抑制剂、TGFβ抑制剂、EGFR抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、癌症疫苗、GM-CSF、溶瘤病毒、细胞毒素、化学治疗剂、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、细胞因子、抗体药物偶联物、抗炎药和膳食补充剂。

在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，PD-1抑制剂选自：抗PD-1抗体或其抗原结合片段、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及抗PD-L2抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，PD-1抑制剂为抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(heavy chainvariable region，HCVR)和轻链可变区(light chain variable region，LCVR)，所述重链可变区(HCVR)包含三个重链互补决定区(complementarity determining region，CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述轻链可变区(LCVR)包含三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中：HCDR1具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ IDNO:7的氨基酸序列；并且LCDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述HCVR包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述LCVR包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其中所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。

在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，所述PD-1抑制剂是包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的HCVR的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂是包含与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的LCVR的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂是包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的HCVR和与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的LCVR的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，所述PD-1抑制剂是西米普利单抗(cemiplimab)或其生物学等同物(bioequivalent)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是选自以下的抗PD-1抗体：西米普利单抗、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗、匹地利珠单抗(pidilizumab)、MEDI0608、BI 754091、PF-06801591、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、JNJ-63723283和MCLA-134。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是选自以下的抗PD-L1抗体：REGN3504、阿维单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、MDX-1105、LY3300054、FAZ053、STI-1014、CX-072、KN035和CK-301。

在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，PD-1抑制剂以5mg至1500mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以200mg、250mg、350mg、600mg、700mg或1050mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以1mg/kg患者体重至20mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以1mg/kg患者体重、3mg/kg患者体重或10mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以一个或更多个剂量施用，其中每个剂量在紧接的在前剂量之后两周、三周、四周、五周或六周施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂静脉内、皮下或腹膜内施用。

在另一个方面，所公开的技术涉及药盒，其包含与书面使用说明书组合的程序性死亡1受体(PD-1)抑制剂，所述书面使用说明书用于以治疗有效量的PD-1抑制剂在患有癌症的患者中治疗或抑制癌症疼痛。在一些实施方案中，所述药盒还包括用于以治疗有效量的PD-1抑制剂治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的使用说明书。在一些实施方案中，所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

在另一个方面，所公开的技术涉及减少癌症患者使用镇痛治疗的方法，所述方法包括：(a)选择患有癌症的患者；以及(b)向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(PD-1)抑制剂，其中所述患者在施用PD-1抑制剂之前正在接受镇痛治疗作为背景药物治疗。在一些实施方案中，所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，所述癌症是转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或不可切除的局部晚期CSCC。

在所公开的减少癌症患者使用镇痛治疗的方法的一些实施方案中，所述镇痛治疗选自阿片类、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、对乙酰氨基酚及其组合。在一些实施方案中，所述镇痛治疗包括阿片类。在一些实施方案中，与施用所述PD-1抑制剂之前患者接受的镇痛治疗的量相比，施用所述PD-1抑制剂之后1年内患者接受的镇痛治疗的量减少至少20％。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂的施用同时导致镇痛剂使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂的施用同时导致阿片类使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻、阿片类使用减少以及如使用RECIST标准确定的选自疾病稳定(SD)、部分响应(PR)和完全响应(CR)的肿瘤响应。

在所公开的减少癌症患者使用镇痛治疗的方法的一些实施方案中，所述PD-1抑制剂与第二治疗剂或疗法联合施用，所述第二治疗剂或疗法选自镇痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、放射、手术、癌症疫苗、咪喹莫特、抗病毒剂、光动力学治疗、HHI治疗、PD-L1抑制剂、LAG3抑制剂、CTLA-4抑制剂、GITR激动剂、TIM3抑制剂、BTLA抑制剂、TIGIT抑制剂、CD40抑制剂、CD47抑制剂、IDO抑制剂、CD28激活剂、VEGF拮抗剂、Ang2抑制剂、TGFβ抑制剂、EGFR抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、癌症疫苗、GM-CSF、溶瘤病毒、细胞毒素、化学治疗剂、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、细胞因子、抗体药物偶联物、抗炎药和膳食补充剂。

在所公开的减少癌症患者使用镇痛治疗的方法的一些实施方案中，所述PD-1抑制剂选自抗PD-1抗体或其抗原结合片段、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及抗PD-L2抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂为抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，所述重链可变区(HCVR)包含三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述轻链可变区(LCVR)包含三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中：HCDR1具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ IDNO:4的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

在所公开的减少癌症患者使用镇痛治疗的方法的一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以5mg至1500mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以200mg、250mg、350mg、600mg、700mg或1050mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以1mg/kg患者体重至20mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以1mg/kg患者体重、3mg/kg患者体重或10mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂以一个或更多个剂量施用，其中每个剂量在紧接的在前剂量之后两周、三周、四周、五周或六周施用。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂静脉内、皮下或腹膜内施用。

本公开内容的其他实施方案将由以下详细描述而变得显而易见。

附图说明

图1示出了在涉及本文实施例1中所描述的研究的进行了QLQ-C30疼痛量表的基线和基线后评估的患者中按周期计QLQ-C30疼痛评分自基线的变化。

图2示出了在涉及本文实施例1中所描述的研究的进行了QLQ-C30疼痛量表的基线和基线后评估的患者中阿片类随时间的累积天数。

图3A示出了在本文实施例1中所描述的研究中评估的患者中疼痛评分的首次临床上有意义的改善的时间的Kaplan-Meier(KM)存活分析。图3B示出了在本文实施例1中所描述的研究中评估的患者中首次肿瘤响应时间的KM存活分析。

图4A示出了在本文实施例1中所描述的研究中评估的患者中疼痛评分的首次临床上有意义的劣化的时间的KM存活分析。图4B示出了在本文实施例1中所描述的研究中评估的患者中无进展存活(PFS)时间的KM存活分析。

图5示出了在本文实施例1中所描述的研究中报告全球健康状况(global healthstatus)/HRQoL、机能量表和症状的临床上有意义的改变的患者的比例。

图6A-6D示出了在本文实施例2中所描述的研究中具有基线和至少一个基线后值的全分析集中患者中QLQ-C30的基线评分和自基线的总体变化(MMRM)。图6A示出了QLQ-C30机能量表的基线评分。图6B示出了QLQ-C30症状量表的基线评分。图6C示出了QLQ-C30机能量表的总体最小二乘(LS)均值变化。图6D示出了QLQ-C30症状量表的总体最小二乘(LS)均值变化。相对于基线*P<0.05；

临床上有意义的变化。CI，置信区间；SD，标准差。

图7示出了在本文实施例2中所描述的研究中具有基线和至少一个基线后值的全分析集中患者中按治疗周期计自基线的变化的MMRM分析。

图8示出了在本文实施例2中所描述的研究中在第2周期和第9周期报告QLQ-C30的临床上有意义的改善、临床上有意义的劣化或维持的患者的比例。

图9A示出了基线评分，图9B示出了在本文实施例2中所描述的研究中进行了SKINDEX-16分量表的基线和至少一次基线后评估的全分析集中患者中自基线的总体变化(MMRM)。相对于基线*P<0.05；

临床上有意义的变化。

图10示出了在本文实施例2中所描述的研究中在第2周期和第9周期报告SKINDEX-16的临床上有意义的改善、临床上有意义的劣化或维持的患者的比例。

图11是示出如实施例3中所描述的，与初始分析相比，CR率随时间的图。在第1组初始分析时，进行了预先指定的第2组中期分析。在包括在该预先指定的中期分析中的23名laCSCC患者中，无完全响应。

图12A示出了包括在实施例3中所描述的研究中的患者的响应持续时间(DOR)的KM曲线。图12B示出了包括在实施例3中所描述的研究中的患者的无进展存活(PFS)的KM曲线。图12C示出了包括在实施例3中所描述的研究中的患者的总存活(OS)的KM曲线。

图13A是示出包括在实施例3中所描述的研究中的患者的全球健康状况/生活质量评分的自基线的变化的图。图13B是示出包括在实施例3中所描述的研究中的患者的疼痛评分的自基线的变化的图。*p<0.0001。自基线增加≥10个点被认为是临床上有意义的改善，而自基线减小≥10个点被认为是临床上有意义的劣化。示出了每个周期的第1天的数据。在每个治疗周期的第1天进行问卷调查(治疗周期对于第1组和第2组定义为8周，对于第3组定义为9周)。示出了相应的月份。

图14示出了如实施例3中所描述的，在第6周期和第12周期报告临床上有意义的变化(≥10点变化)的响应患者的比例。在每个治疗周期的第1天进行问卷调查(治疗周期对于第1组和第2组定义为8周，对于第3组定义为9周)。

具体实施方式

应当理解，本公开内容不限于所述的特定方法和实验条件，因为这样的方法和条件可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而非旨在限制，并且本公开内容的范围将仅由所附权利要求书限制。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料都可以用于本公开内容的实践或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。除非另有说明，否则本文提及的所有出版物均在此通过引用整体并入。

本公开内容一般地涉及在癌症患者中治疗或抑制癌症疼痛的方法，所述方法包括选择遭受癌症和疼痛的患者，并向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(PD-1)抑制剂。本公开内容还涉及治疗或抑制肿瘤生长以及治疗或抑制癌症疼痛的方法，所述方法包括选择遭受癌症和疼痛的患者，并向所述患者施用治疗有效量的PD-1抑制剂。在一些实施方案中，本公开内容的方法同时导致肿瘤消退和疼痛减轻—即，其中在大致相同的时间量内实现了这样的益处。在整个本公开内容中，提供了特定抗PD-1抗体的参照以说明代表性的PD-1抑制剂，并且不限制本公开内容的范围。

治疗或抑制癌症疼痛的方法

本公开内容包括治疗或抑制癌症疼痛的方法，所述方法包括选择患有癌症并有此需要的患者；以及向所述患者施用特异性结合PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抗体或其抗原结合片段，或者如本文所述的任何其他“PD-1抑制剂”。

如本文所使用的，关于疼痛的术语“治疗”及其变型等意指缓和或减轻至少一种症状或适应症的严重性，以暂时或永久消除症状的起因，以抑制疼痛，以减少疼痛，和/或以减少对阿片类或其他镇痛剂的需要。疼痛(本文有时称为“癌症疼痛”)可以源自患者的原发性癌症本身或源自患者身体中癌症已扩散(转移)的其他区域。癌症疼痛可能由与癌症相关的损伤、感染或炎症导致。癌症疼痛可能由癌症对患者身体的某一区域的物理效应导致，或者可能由因癌症本身和/或癌症治疗而从癌细胞和/或组织中分泌的化学物质导致。癌症疼痛可以包括急性疼痛、慢性疼痛和/或爆发性疼痛。在相关实施方案中，关于肿瘤生长的术语“治疗”及其变型等意指缓和或减轻至少一种症状或适应症的严重性，以暂时或永久消除症状的起因，以延迟或抑制肿瘤生长，以降低肿瘤细胞负荷或肿瘤负荷，以促进肿瘤消退，以导致肿瘤收缩、坏死和/或消失，以预防肿瘤复发，以防止或抑制转移，以抑制转移性肿瘤生长，以消除对放射或手术的需要，以延长对象的存活时间，和/或导致疾病稳定(SD)、部分响应(PR)或完全响应(CR)(如使用RECIST标准确定的)。在许多实施方案中，术语“肿瘤”、“病变”、“肿瘤病变”、“癌症”和“恶性肿瘤”可互换使用并且指一种或更多种癌生长物。

如本文所使用的，关于治疗或抑制癌症疼痛的表述“有此需要的对象”意指患有癌症并表现出一种或更多种疼痛症状或适应症的人或非人哺乳动物，以及需要其的治疗的人或非人哺乳动物。术语“对象”可以与术语“患者”互换使用。在一些实施方案中，所述表述包括患有疼痛和/或需要疼痛的治疗以及患有实体瘤和/或需要实体瘤的治疗的人类对象，所述实体瘤例如肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌(CSCC和BCC)、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

在相关实施方案中，所述表述包括患有原发性肿瘤或转移性肿瘤(晚期恶性肿瘤)的对象。例如，人类对象可以被诊断患有原发性肿瘤或转移性肿瘤和/或具有一种或更多种症状或适应症，所述症状或适应症包括但不限于疼痛、不明原因的体重减轻、全身无力、持续疲劳、食欲不振、发热、盗汗、骨痛或肌肉痛、气短、腹部肿胀、胸痛/胸口郁闷、脾脏肿大和癌症相关生物标志物水平升高。

患者疼痛的严重性可以使用本领域技术人员已知的标准方法，例如欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)癌症特定30项调查问卷(QLQ-C30)生活质量量表(Osoba et al.,J Clin Oncol.1998；16:139-144)、疼痛强度数值评定量表(Numerical Rating Scale，NRS)评分、Roland Morris功能障碍调查问卷(Roland Morris Disability Questionnaire，RMDQ)总评分或患者疼痛总体评估(Patient Global Assessment，PGA)评分(Mannion et al.,Nat.Clin.Pract.Rheumatol.,2007,3:610-618)评估。可以用于测量疼痛强度的其他方法包括：视觉模拟量表(VAS)、语言评价量表(VRS)和数字评分量表(NRS)(Von Korff et al.,2000,Spine,25:3140-51；Zanoli et al.,2000,Spine 25:3178-85；Haefeli et al.,2006,Eur Spine J,15(Suppl 1):S17-S24；McGuire,1999,INSTRUMENTS FOR HEALTH-CARERESEARCH,528-561(Eds.Frank-Stromborg and Olsen)；Ogon et al.,1996,Pain,64:425-428；Hagg et al.,2003,Eur Spine J,12:12-20；Jensen et al.,1986,Pain,27:117-126)。

EORTC QLQ-C30是肿瘤学中用于评估新癌症治疗的标准仪器之一，并且提供了由癌症患者确定为相关的主要健康相关QoL方面(身体机能、情绪、认知、角色和社会功能、全球QoL)以及症状和毒性的影响的综合评估。评分范围从0到100；功能域的较高评分和症状的较低评分反映较好的结果。自基线起至少10个点绝对值的变化被认为是临床上有意义的(Osoba et al.,J Clin Oncol,1998；16:139-144)。

SKINDEX-16评估了过去一周皮肤病对患者的健康相关QoL的影响，结果以三个分量表(症状、情绪和机能)进行报告。SKINDEX-16是一种针对皮肤病学的测量，其关注疾病负担的特定区域，因为它们与皮肤病相关。分量表上的评分范围从0到100；较低的评分反映疾病的影响较低。变化≥10个点被认为是临床上有意义的(Hansson et al.,Eur JDermatol.,2018；28:775-783)。

在一些实施方案中，所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法导致以下效果中的一种或更多种：减少疼痛、改善生活质量、减少镇痛剂例如阿片类(包括伴随镇痛治疗或背景镇痛治疗)的使用和减少肿瘤细胞。

在某些实施方案中，本公开内容的方法用于患有实体瘤的对象。如本文所使用的，术语“实体瘤”是指通常不含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可以是良性的(不是癌症)或恶性的(癌症)。为了本公开内容的目的，术语“实体瘤”意指恶性实体瘤。该术语包括以形成它们的细胞类型命名的不同类型的实体瘤，即肉瘤、癌和淋巴瘤。然而，该术语不包括白血病。在各种实施方案中，术语“实体瘤”包括由结缔组织或支持组织(例如骨或肌肉)导致的癌症(称为肉瘤)、由身体的腺细胞和衬于身体组织的上皮细胞导致的癌症(称为癌)和淋巴器官例如淋巴结、脾和胸腺的癌症(称为淋巴瘤)。淋巴细胞存在于身体的几乎所有组织中，因此，淋巴瘤可以在多种器官中形成。在某些实施方案中，术语“实体瘤”包括癌症，包括但不限于BCC、CSCC、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食管癌、头颈癌、唾液腺癌和骨髓瘤。在某些实施方案中，术语“实体瘤”包括癌症，包括但不限于肝细胞癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、血管肉瘤、胆管癌、软组织肉瘤、结肠直肠癌、黑素瘤、Merkel细胞癌和多形性成胶质细胞瘤。在某些实施方案中，术语“实体瘤”包括需要治疗的对象中彼此分开定位的多于一个实体瘤病变，例如，2个、多于2个、多于5个、多于10个、多于15个、多于20个或多于25个病变。在某些实施方案中，多于一个病变在同一器官中彼此远离定位。在某些另外的实施方案中，肿瘤病变可以位于不同的器官中。

根据某些实施方案，本公开内容包括用于在癌症患者中治疗或抑制疼痛的方法。在一些实施方案中，所公开的方法减少了患者对阿片类的使用。在一些实施方案中，所公开的方法在患者中减少疼痛的同时治疗或抑制肿瘤生长。

在某些实施方案中，所述方法包括与镇痛治疗联合施用治疗有效量的PD-1抑制剂。镇痛治疗包括但不限于阿片类(例如芬太尼、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、可待因、吗啡、哌替啶、美沙酮)、非甾体抗炎药(NSAID)、对乙酰氨基酚、类固醇及其组合。在一个实施方案中，镇痛治疗包括阿片类。

在某些实施方案中，所述方法包括与镇痛治疗和抗肿瘤治疗联合施用治疗有效量的PD-1抑制剂。抗肿瘤治疗包括但不限于常规抗肿瘤治疗，例如化学治疗、放射、手术和其他抗肿瘤治疗。

根据某些实施方案，本公开内容的方法包括与另外的治疗剂或疗法联合向对象施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)。可以施用另外的治疗剂或疗法以减少疼痛、提高抗肿瘤功效、降低一种或更多种治疗的毒性作用和/或降低一种或更多种治疗的剂量。在各种实施方案中，另外的治疗剂或疗法可以包括以下中的一者或更多者：放射；手术；癌症疫苗；咪喹莫特；抗病毒剂(例如西多福韦)；光动力学治疗；HHI治疗(例如维莫德吉、索尼德吉)；程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂(例如抗PD-L1抗体)；淋巴细胞活化基因3(LAG3)抑制剂(例如抗LAG3抗体)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂(例如伊匹单抗(ipilimumab))；糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂(例如抗GITR抗体)；含T细胞免疫球蛋白和黏蛋白-3(TIM3)的抑制剂；B和T淋巴细胞弱化子(BTLA)抑制剂；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂；CD38抑制剂；CD47抑制剂；吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂；CD28激活剂；血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂[例如，“VEGF-Trap”，例如阿柏西普，或抗VEGF抗体或其抗原结合片段(例如，贝伐珠单抗、或雷珠单抗)或VEGF受体的小分子激酶抑制剂(例如，舒尼替尼、索拉非尼或帕唑帕尼)]、血管生成素2(Ang2)抑制剂；转化生长因子β(TGFβ)抑制剂；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；针对肿瘤特异性抗原的抗体[例如，CA9、CA125、黑素瘤相关抗原3(MAGE3)、癌胚抗原(CEA)、波形蛋白、肿瘤-M2-PK、前列腺特异性抗原(PSA)、黏蛋白-1、MART-1、和CA19-9]；疫苗(例如卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；溶瘤病毒；细胞毒素；化学治疗剂(例如，培美曲塞、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、长春瑞滨和长春新碱)；维莫德吉、索尼德吉；IL-6R抑制剂；IL-4R抑制剂；IL-10抑制剂；细胞因子，例如IL-2、IL-7、IL-12、IL-21和IL-15；抗体药物偶联物；溶瘤病毒；抗炎药例如皮质类固醇；镇痛剂；非甾体抗炎药(NSAID)；阿片类；和膳食补充剂例如抗氧化剂及其组合。

如本文所使用的，表述“与……联合”是指向对象共同施用本文所公开的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)和第二治疗剂或疗法。在一些实施方案中，共同施用是同时进行的。在另一些实施方案中，在另外的治疗剂或疗法之前施用PD-1抑制剂。在另一些实施方案中，在另外的治疗剂或疗法之后施用PD-1抑制剂。

在某些实施方案中，本公开内容包括治疗或抑制疼痛的方法，所述方法包括：(a)选择遭受疼痛的癌症患者，其中所述患者基于以下属性中的一个或更多个来选择：(i)所述患者患有CSCC；(ii)所述患者具有一个或更多个肿瘤病变；(iii)肿瘤是不可切除的；(iv)所述患者不是手术和/或放射治疗的合适候选者；(v)所述患者患有转移性或局部晚期CSCC；(vi)所述患者的东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)表现状态小于或等于1；(vii)所述患者正在进行标准护理疼痛药物治疗(例如阿片类)；(viii)所述患者对于生活质量(QoL)调查问卷表现出高疼痛评分；和(ix)肿瘤包含UV诱导的DNA损伤；以及(b)向有此需要的患者施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)。

在某些实施方案中，本公开内容的方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)，其中所述PD-1抑制剂的施用导致癌症疼痛减轻。在某些实施方案中，与在施用PD-1抑制剂之前患者所经历的疼痛的基线水平相比，疼痛减轻至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或更多。在某些实施方案中，在施用PD-1抑制剂之后2个月、4个月、6个月、8个月、10个月或1年内疼痛减轻至少50％。在某些实施方案中，在施用PD-1抑制剂之后2个月、4个月、6个月、8个月、10个月或1年内疼痛减轻至少60％。在某些实施方案中，在施用PD-1抑制剂之后2个月、4个月、6个月、8个月、10个月或1年内疼痛减轻至少70％。在某些实施方案中，在施用PD-1抑制剂之后2个月、4个月、6个月、8个月、10个月或1年内疼痛减轻至少80％。在某些实施方案中，在施用PD-1抑制剂之后2个月、4个月、6个月、8个月、10个月或1年内疼痛减轻至少90％。如本文所使用的，“PD-1抑制剂的施用”可以指PD-1抑制剂的施用方案(例如，一个或更多个剂量或周期，如本文所述的)的开始。

在某些实施方案中，本公开内容的方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)，其中PD-1抑制剂的施用导致以下中的一者或更多者：(i)治疗或抑制肿瘤生长；(ii)促进肿瘤消退；(iii)降低肿瘤细胞负荷或肿瘤负荷；(iv)预防肿瘤复发；(v)如使用RECIST标准确定的部分响应(PR)或完全响应(CR)；(vi)提高总存活或无进展存活；(vii)与基线相比使患者的疼痛减轻约20％、30％、40％、50％或更多；(viii)导致患者减少使用镇痛治疗；和/或(ix)提高生活质量，如通过QoL调查问卷分析确定的。

在某些实施方案中，本公开内容的方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)，其中PD-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻(例如，减少至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％)和肿瘤细胞的所有迹象的完全消失(“完全响应”)。在某些实施方案中，抗PD-1抗体的施用同时导致癌症疼痛减轻(例如，减少至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％)，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％(“部分响应”)。肿瘤减少可以通过本领域已知的任何方法测量，例如，X射线、正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、细胞学、组织学或分子遗传学分析。如本文所使用的，术语“同时”是指治疗或抑制疼痛的益处与治疗或抑制肿瘤生长的益处同时发生，其中两种类型的益处大致同时实现—例如，在彼此的1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月内。

在某些实施方案中，本公开内容的方法包括选择患有疼痛的癌症患者，并向所述患者施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)，其中与施用“标准护理”(SOC)镇痛治疗(例如，阿片类或NSAID)的患者相比，施用PD-1抑制剂导致患者的总存活(OS)或无进展存活(PFS)提高。在某些实施方案中，与施用任一种或更多种SOC治疗的患者相比，PFS延长至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少1年、至少2年或至少3年。在某些实施方案中，与施用任一种或更多种SOC治疗的患者相比，OS延长至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少1年、至少2年或至少3年。

在某些实施方案中，本公开内容的方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)，其中所述对象是癌症患者，并且施用PD-1抑制剂导致癌症患者对阿片类的使用减少。在某些实施方案中，与未经治疗的对象或施用另一种抗肿瘤治疗的对象相比，阿片类的使用减少至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。在某些实施方案中，在施用第一剂量的PD-1抑制剂之后4个月、6个月、8个月、10个月或1年内，阿片类的使用减少至少20％。在某些实施方案中，在施用第一剂量的PD-1抑制剂之后4个月、6个月、8个月、10个月或1年内，阿片类的使用减少至少30％。在某些实施方案中，在施用第一剂量的PD-1抑制剂之后4个月、6个月、8个月、10个月或1年内，阿片类的使用减少至少40％。在某些实施方案中，在施用第一剂量的PD-1抑制剂之后4个月、6个月、8个月、10个月或1年内，阿片类的使用减少至少50％。

本公开内容还提供了包含如本文所述的用于治疗用途的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)的药盒。药盒通常包括指示药盒内容物的预期用途的标签和使用说明。如本文所使用的，术语“标签”包括在药盒上、药盒中或与药盒一起提供的或者以其他方式随药盒提供的任何书写或记录的材料。因此，本公开内容提供了用于治疗患有癌症并遭受疼痛的对象的药盒，所述药盒包括：(a)治疗有效剂量的PD-1抑制剂抗体；以及(b)用于在本文公开的任何方法中使用PD-1抑制剂的说明。在用于治疗人类患者的某些实施方案中，所述药盒包含本文公开的PD-1抑制剂，例如，西米普利单抗、纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，说明包括施用PD-1抑制剂以治疗或抑制疼痛的说明书。

减少镇痛剂使用的方法

本公开内容包括减少镇痛剂(例如，阿片类)使用的方法，所述方法包括选择遭受疼痛的癌症患者，其中所述患者正在用镇痛治疗(即，作为背景药物治疗)治疗以控制患者的疼痛；以及向所述患者施用特异性结合PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抗体或其抗原结合片段，或如本文所述的任何其他“PD-1抑制剂”。在一些实施方案中，所述方法通过减少患者的疼痛来减少患者对镇痛剂的使用，或者减少对镇痛治疗的需要。通常，镇痛剂使用的减少是作为与施用PD-1抑制剂之前的初始基线使用量和施用PD-1抑制剂之后(例如，在施用方案(例如，一个或更多个剂量或周期，如本文所述的)的开始之后)的时间点的比较而测量的。在一些实施方案中，用PD-1抑制剂治疗的癌症患者接受的镇痛治疗的量小于未用PD-1抑制剂治疗的癌症患者接受的镇痛治疗的量。

在一些实施方案中，所公开的减少镇痛剂使用的方法包括选择患有癌症的患者，其中所述患者正在接受镇痛治疗作为伴随药物治疗或背景药物治疗以控制疼痛；以及向患者施用治疗有效量的PD-1抑制剂。通常，施用镇痛治疗以控制患者的疼痛，例如，在施用PD-1抑制剂之前。在一些实施方案中，镇痛治疗是阿片类。在一些实施方案中，与施用PD-1抑制剂之前患者接受的镇痛治疗的基线量相比，所公开的方法将患者接受的镇痛治疗的量减少20％、30％、40％、50％或更多。如本文所使用的，“PD-1抑制剂的施用”可以指PD-1抑制剂的施用方案(例如，一个或更多个剂量或周期，如本文所述)的开始。在一些实施方案中，在施用PD-1抑制剂之后4个月、6个月、8个月、10个月或1年内，在维持PD-1抑制剂的连续施用方案的同时，镇痛治疗的量减少20％、30％、40％、50％或更多。在一些实施方案中，所公开的减少镇痛剂使用的方法导致癌症疼痛减轻，因为患者在维持PD-1抑制剂的连续施用方案的同时正在接受较少的镇痛治疗。在一个实施方案中，在施用一个或更多个剂量的PD-1抑制剂后消除或取消镇痛治疗的使用。

在一些实施方案中，所公开的方法包括减少选自阿片类、NSAID、对乙酰氨基酚、类固醇及其组合中的一种或更多种的镇痛剂的使用。在一些实施方案中，镇痛剂包括阿片类。在一些实施方案中，阿片类选自芬太尼、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、可待因、吗啡、哌替啶和美沙酮。

在某些实施方案中，本公开内容的方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)，其中PD-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻(例如，减少至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％)，以及肿瘤细胞的所有迹象的完全消失(“完全响应”)。在某些实施方案中，抗PD-1抗体的施用同时导致癌症疼痛减轻(例如，减少至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％)，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％(“部分响应”)。肿瘤减少可以通过本领域已知的任何方法测量，例如，X射线、正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、细胞学、组织学或分子遗传学分析。如本文所使用的，术语“同时”是指治疗或抑制疼痛的益处与治疗或抑制肿瘤生长的益处同时发生，其中两种类型的益处大致同时实现—例如，在彼此的1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月内。

本公开内容还提供了包含如本文所述的用于治疗用途的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)的药盒。药盒通常包括指示药盒内容物的预期用途的标签和使用说明。如本文所使用的，术语“标签”包括在药盒上、药盒中或与药盒一起提供的或者以其他方式随药盒提供的任何书写或记录的材料。因此，本公开内容提供了用于治疗患有癌症和疼痛的对象的药盒，所述药盒包括：(a)治疗有效剂量的PD-1抑制剂抗体；以及(b)用于在本文公开的任何方法中使用PD-1抑制剂的说明。在用于治疗人类患者的某些实施方案中，所述药盒包含本文公开的PD-1抑制剂，例如，西米普利单抗、纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，说明包括施用PD-1抑制剂以治疗或抑制疼痛以及治疗或抑制肿瘤生长的说明书。

PD-1抑制剂

本文公开的方法包括施用治疗有效量的PD-1抑制剂。如本文所使用的，“PD-1抑制剂”是指任何能够抑制、阻断、废除或干扰PD-1的活性或表达的分子。在一些实施方案中，PD-1抑制剂可以是抗体、小分子化合物、核酸、多肽或其功能片段或变体。合适的PD-1抑制剂抗体的非限制性实例包括抗PD-1抗体及其抗原结合片段、抗PD-L1抗体及其抗原结合片段、以及抗PD-L2抗体及其抗原结合片段。合适的PD-1抑制剂的其他非限制性实例包括RNAi分子，例如抗PD-1RNAi分子、抗PD-L1 RNAi和抗PD-L2 RNAi；反义分子，例如抗PD-1反义RNA、抗PD-L1反义RNA和抗PD-L2反义RNA；以及显性失活蛋白，例如显性失活PD-1蛋白、显性失活PD-L1蛋白和显性失活PD-L2蛋白。前述PD-1抑制剂的一些实例在例如US 9308236、US10011656和US 20170290808中描述，其中确定PD-1抑制剂的部分在此通过引用并入。

如本文所使用的，术语“抗体”旨在指包括四条多肽链(通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子(即，“完整抗体分子”)以及其多聚体(例如IgM)或其抗原结合片段。每条重链包括重链可变区(“HCVR”或“VH”)和重链恒定区(包括结构域CH1、CH2和CH3)。每条轻链包括轻链可变区(“LCVR”或“VL”)和轻链恒定区(CL)。VH和VL区可以进一步细分为高变区(称为互补决定区(CDR))，夹杂着更保守的区域(称为框架区(FR))。每个VH和VL包括从氨基端到羧基端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在某些实施方案中，抗体(或其抗原结合片段)的FR可以与人种系序列相同或者可以是天然或人工修饰的。氨基酸共有序列可以基于两个或更多个CDR的并行分析来限定。如本文所使用的，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。

如本文所使用的，术语抗体的“抗原结合片段”、抗体的“抗原结合部分”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、酶法可获得的、合成的或基因工程的多肽或糖蛋白。使用涉及编码抗体可变结构域和任选恒定结构域的DNA的操作和表达的任何合适的标准技术例如蛋白水解消化或重组基因工程技术，抗体的抗原结合片段可以源自例如完整抗体分子。这样的DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或者可以被合成。DNA可以以化学方法或通过使用分子生物学技术进行测序和操作，例如，以将一个或更多个可变和/或恒定结构域排列成合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或删除氨基酸等。

抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模拟抗体高变区(例如，分离的互补决定区(CDR)，例如CDR3肽)的氨基酸残基或限制性FR3-CDR3-FR4肽组成的最小识别单位。其他工程分子例如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小型模块化免疫药物(small modular immunopharmaceutical，SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也包括在如本文所使用的表述“抗原结合片段”中。

抗体的抗原结合片段通常包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常将包含至少一个与一个或更多个构架序列相邻或与其同框的CDR。在具有与V_L结构域相关的V_H结构域的抗原结合片段中，V_H和V_L结构域可以以任何合适的排列相对于彼此定位。例如，可变区可以为二聚的并且包含V_H-V_H、V_H-V_L或V_L-V_L二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可以包含单体V_H或V_L结构域。

在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以包含至少一个与至少一个恒定结构域共价连接的可变结构域。可以在本公开内容的抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)V_H-C_H1；(ii)V_H-C_H2；(iii)V_H-C_H3；(iv)V_H-C_H1-C_H2；(v)V_H-C_H1-C_H2-C_H3；(vi)V_H-C_H2-C_H3；(vii)V_H-C_L；(viii)V_L-C_H1；(ix)V_L-C_H2；(x)V_L-C_H3；(xi)V_L-C_H1-C_H2；(xii)V_L-C_H1-C_H2-C_H3；(xiii)V_L-C_H2-C_H3；和(xiv)V_L-C_L。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括任何以上所列的示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或者可以通过完整或部分铰链区或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如，5个、10个、15个、20个、40个、60个或更多个)氨基酸组成，所述氨基酸导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本公开内容的抗体的抗原结合片段可以包含彼此非共价缔合和/或与一个或更多个单体V_H或V_L结构域(例如，通过二硫键)非共价缔合的任何以上所列的可变结构域和恒定结构域构型的同源二聚体或异源二聚体(或其他多聚体)。

本文公开的方法中使用的抗体可以是人抗体。如本文所使用的，术语“人抗体”是指具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，本公开内容的人抗体可以包含不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机诱变或位点专一诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR，特别是CDR3中。然而，如本文所使用的，术语“人抗体”不旨在包括其中源自另一哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人构架序列上的抗体。

本文公开的方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文所使用的，术语“重组人抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组、组合人抗体文库中分离的抗体(下文进一步描述)、从针对人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)中分离的抗体(参见例如Taylor et al.,1992,Nucl.Acids Res.,20:6287-6295)或者通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，使这样的重组人抗体经受体外诱变(或者，当使用针对人Ig序列转基因的动物时，体内体细胞诱变)，因此重组抗体的V_H和V_L区的氨基酸序列是这样的序列：虽然源自人种系V_H和V_L序列并与之相关，但在体内可能不天然存在于人抗体种系库中。抗PD-1抗体及其抗原结合片段

在一些实施方案中，本文公开的方法中使用的PD-1抑制剂是特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与在生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域公知的并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，如在本公开内容的上下文中使用的“特异性结合”PD-1的抗体包括这样的结合PD-1或其一部分的抗体：如在表面等离子体共振测定中测量的，具有小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或小于约0.5nM的K_D。然而，特异性结合人PD-1的经分离的抗体可能与其他抗原例如来自其他(非人)物种的PD-1分子具有交叉反应性。

根据某些示例性实施方案，抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含含有US 9987500(其在此通过引用整体并入)中所陈述的任何抗PD-1抗体的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)。在某些示例性实施方案中，可以用于本公开内容的上下文中的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施方案，抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在另一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:1的HCVR和含有SEQ IDNO:2的LCVR。在某些实施方案中，本公开内容的方法包括使用抗PD-1抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗PD-1抗体包含含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区的示例性抗体是称为西米普利单抗(也称为REGN2810；

)的完整人抗PD-1抗体。

根据某些示例性实施方案，本公开内容的方法包括使用西米普利单抗或其生物学等同物。如本文所使用的，术语“生物学等同物”是指这样的为药物等效物或药物替代物的抗PD-1抗体或PD-1结合蛋白或其片段：当在类似的实验条件下以相同的摩尔剂量(单剂量或多剂量)施用时，其吸收率和/或吸收程度不显示出与参考抗体(例如，西米普利单抗)的吸收率和/或吸收程度的显著差异。在本公开内容的上下文中，术语“生物学等同物”包括与PD-1结合并且在安全性、纯度和/或效力方面与西米普利单抗没有临床意义上的差异的抗原结合蛋白。

根据本公开内容的某些实施方案，抗人PD-1或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、98％或99％序列同一性的HCVR。

根据本公开内容的某些实施方案，抗人PD-1或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:2具有90％、95％、98％或99％序列同一性的LCVR。

根据本公开内容的某些实施方案，抗人PD-1或其抗原结合片段包含含有具有不多于5个氨基酸替换的SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR。根据本公开内容的某些实施方案，抗人PD-1或其抗原结合片段包含含有具有不多于2个氨基酸替换的SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。

可以通过本领域已知的方法(例如，GAP、BESTFIT和BLAST)测量序列同一性。

本公开内容还包括抗PD-1抗体或其抗原结合片段在治疗癌症的方法中的用途，其中抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含本文公开的具有一个或更多个保守氨基酸替换的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体。例如，本公开内容包括使用相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列，具有拥有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等的保守氨基酸替换的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

可以在本公开内容的方法的上下文中使用的其他抗PD-1抗体或其抗原结合片段包括例如在本领域中被称为和已知为纳武单抗、派姆单抗、MEDI0608、匹地利珠单抗、BI754091、斯巴达珠单抗(也称为PDR001)、卡瑞利珠单抗(也称为SHR-1210)、JNJ-63723283、MCLA-134的抗体，或者在美国专利号6808710、7488802、8008449、8168757、8354509、8609089、8686119、8779105、8900587、和9987500以及WO 2006121168、WO 2009114335中所陈述的任何抗PD-1抗体。所有上述出版物中确定抗PD-1抗体的部分均在此通过引用并入。

在本公开内容的方法的上下文中使用的抗PD-1抗体可以具有pH依赖性结合特性。例如，与中性pH相比，用于本公开内容的方法中的抗PD-1抗体在酸性pH下可以表现出与PD-1的结合减少。或者，与中性pH相比，本发明的抗PD-1抗体在酸性pH下可以表现出增强的与其抗原的结合。表述“酸性pH”包括小于约6.2，例如为约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小的pH值。如本文所使用的，表述“中性pH”意指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。

在某些情况下，“与中性pH相比，在酸性pH下与PD-1的结合减少”根据在酸性pH下与PD-1结合的抗体的K_D值与在中性pH下与PD-1结合的抗体的K_D值的比率(反之亦然)来表示。例如，如果抗体或其抗原结合片段表现出约3.0或更大的酸性/中性K_D比，则出于本公开内容的目的，抗体或其抗原结合片段可以被视为表现出“与中性pH相比，在酸性pH下与PD-1的结合减少”。在某些示例性实施方案中，本公开内容的抗体或抗原结合片段的酸性/中性K_D比可以为约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。

可以例如通过筛选与中性pH相比在酸性pH下与特定抗原的结合减少(或增强)的抗体群体来获得具有pH依赖性结合特性的抗体。此外，在氨基酸水平上对抗原结合结构域进行修饰可以产生具有pH依赖性特性的抗体。例如，通过用组氨酸残基替换抗原结合结构域(例如，CDR内)的一个或更多个氨基酸，可以获得相对于中性pH在酸性pH下具有减少的抗原结合的抗体。如本文所使用的，表述“酸性pH”意指6.0或更低的pH。

抗PD-L1抗体及其抗原结合片段

在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用的PD-1抑制剂是特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段。例如，如在本公开内容的上下文中使用的“特异性结合”PD-L1的抗体包括以约1×10^-8M或更小的K_D(例如，较小的K_D表示更紧密的结合)结合PD-L1或其一部分的抗体。“高亲和力”抗PD-L1抗体是指如通过表面等离子体共振例如BIACORE^TM或溶液亲和ELISA测量的，表示为K_D的对PD-L1的结合亲和力为至少10^-8M(优选地10^-9M，更优选地10^- ¹⁰M，甚至更优选地10^-11M，甚至更优选地10^-12M)的那些mAb。然而，特异性结合人PD-L1的经分离的抗体可能与其他抗原例如来自其他(非人)物种的PD-L1分子具有交叉反应性。

根据某些示例性实施方案，抗PD-Ll抗体或其抗原结合片段包含含有US 9938345(其在此通过引用整体并入)中所陈述的任何抗PD-L1抗体的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)。在某些示例性实施方案中，可以在本公开内容的上下文中使用的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:11的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:12的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。包含SEQ ID NO:11的HCVR和SEQ ID NO:12的LCVR的示例性抗PD-L1抗体是REGN3504。

根据本公开内容的某些实施方案，抗人PD-L1抗体或其抗原结合片段包含与SEQID NO:11具有90％、95％、98％或99％序列同一性的HCVR。根据本公开内容的某些实施方案，抗人PD-L1抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:12具有90％、95％、98％或99％序列同一性的LCVR。

根据本公开内容的某些实施方案，抗人PD-L1抗体或其抗原结合片段包含含有具有不多于5个氨基酸替换的SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HCVR。根据本公开内容的某些实施方案，抗人PD-L1抗体或其抗原结合片段包含含有具有不多于2个氨基酸替换的SEQ IDNO:12的氨基酸序列的LCVR。

本公开内容还包括抗PD-Ll抗体在治疗癌症的方法中的用途，其中所述抗PD-Ll抗体包含本文公开的具有一个或更多个保守氨基酸替换的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体。例如，本公开内容包括使用相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列，具有拥有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等的保守氨基酸替换的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗PD-L1抗体。

可以在本公开内容的方法的上下文中使用的其他抗PD-Ll抗体包括例如在本领域中被称为和已知为MDX-1105、阿替利珠单抗(TECENTRIQ^TM)、德瓦鲁单抗(IMFINZI^TM)、阿维单抗(BAVENCIO^TM)、LY3300054、FAZ053、STI-1014、CX-072、KN035(Zhang et al.,CellDiscovery,3,170004(2017年3月))、CK-301(Gorelik et al.,American Association forCancer Research Annual Meeting(AACR),2016-04-04摘要4606)的抗体，或者在专利公开US 7943743、US 8217149、US 9402899、US 9624298、US 9938345、WO 2007005874、WO2010077634、WO2013181452、WO 2013181634、WO 2016149201、WO 2017034916、或EP3177649中所陈述的任何其他抗PD-L1抗体。所有上述出版物中确定抗PD-L1抗体的部分均在此通过引用并入。

药物组合物和施用

本公开内容提供了包含本文公开的PD-1抑制剂的治疗性药物组合物。这样的药物组合物可以用合适的可药用载体、赋形剂、缓冲剂和提供合适的转移、递送、耐受性等的其他试剂配制。许多合适的制剂可以在所有药物化学家已知的处方集：Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA中找到。这些制剂包括例如散剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂质、包含囊泡的脂质(阳离子或阴离子)(例如LIPOFECTIN^TM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有聚乙二醇的半固体混合物。还参见Powell et al.,"Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA,J Pharm Sci Technol52:238-311(1998)。

PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)的剂量可以根据待施用的对象的年龄和体型、目标疾病、病症、施用途径等而变化。当将本公开内容的PD-1抑制剂用于治疗或抑制癌性疼痛和/或治疗或抑制肿瘤的生长时，以约0.1mg/kg体重至约100mg/kg体重的单剂量施用PD-1抑制剂可以是有利的。根据病症的严重性，可以调整治疗的频率和持续时间。在某些实施方案中，本公开内容的PD-1抑制剂可以作为至少约0.1mg至约1500mg、约1mg至约1200mg、约5mg至约1000mg、或约10mg至约800mg的初始剂量施用。在某些实施方案中，初始剂量之后可以是以可以近似与初始剂量的量相等或小于初始剂量的量的量施用第二或多个后续剂量的PD-1抑制剂，其中后续剂量相隔至少1天至3天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少12周、或至少14周。

各种递送体系是已知的并且可以用于施用本公开内容的药物组合物，例如，包被在脂质体、微粒、微囊中，能够表达突变病毒的重组细胞，受体介导的内吞作用(参见，例如，Wu et al.,(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432)。引入方法包括但不限于皮内、经皮、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和经口途径。所述组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注(bolus injection)施用，通过经由上皮或黏膜皮肤内层(例如，口腔黏膜、直肠和肠黏膜等)吸收施用，并且可以与其他生物活性剂一起施用。药物组合物也可以以囊泡，特别是脂质体(参见，例如，Langer(1990)Science 249:1527-1533)递送。

本文还考虑了使用纳米颗粒来递送本公开内容的PD-1抑制剂。抗体偶联的纳米颗粒可以用于治疗应用和诊断应用二者。Arruebo et al.,2009,“Antibody-conjugatednanoparticles for biomedical applications,”J.Nanomat.,2009卷,文章编号439389,24页详细描述了抗体偶联的纳米颗粒以及制备方法和用途。可以开发纳米颗粒并将其偶联至药物组合物中包含的抗体以靶向细胞。用于药物递送的纳米颗粒也已在例如US 8257740或US8246995中描述。

在某些情况下，药物组合物可以以控制释放体系递送。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料。在又一个实施方案中，可以将控制释放体系放置在组合物的目标附近，因此仅需要全身剂量的一部分。

可注射的制剂可以包括用于静脉内、皮下、颅内、腹膜内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射的制剂可以通过公知的方法制备。

本公开内容的药物组合物可以用标准针和注射器皮下或静脉内递送。此外，关于皮下递送，笔式递送装置容易应用于递送本公开内容的药物组合物。这样的笔式递送装置可以为可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常使用包含药物组合物的可更换药筒。一旦药筒内的所有药物组合物都已被施用并且药筒是空的，就可以容易地丢弃空药筒并用包含药物组合物的新药筒替换。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，一次性笔式递送装置预填充有保存在装置内的储存器中的药物组合物。一旦储存器没有药物组合物，整个装置就被丢弃。

有利地，将上述用于经口或肠胃外使用的药物组合物制备成适合于适合活性成分的剂量的单位剂量的剂型。这样的单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。所含抗体的量通常为每单位剂量的剂型约5mg至约500mg；特别是呈注射剂的形式，优选对于其他剂型，抗体以约5mg至约300mg以及约10mg至约300mg包含在内。

在某些实施方案中，本公开内容提供了包含治疗量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)和可药用载体的药物组合物或制剂。US 20190040137中公开了可以用于本公开内容的上下文中的包含抗PD-1抗体的药物组合物的非限制性实例。

施用方案

在某些实施方案中，本文公开的方法包括以多剂量向有此需要的对象施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)，例如作为特定治疗性给药方案的一部分。例如，治疗性给药方案可包括以以下频率向对象施用一个或更多个剂量的PD-1抑制剂：约每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每天两次、每两天两次、每三天两次、每四天两次、每五天两次、每六天两次、每周两次、每两周两次、每三周两次、每四周两次、每五周两次、每六周两次、每八周两次、每十二周两次、每月两次、每两个月两次、每三个月两次、每四个月两次、每天三次、每两天三次、每三天三次、每四天三次、每五天三次、每六天三次、每周三次、每两周三次、每三周三次、每四周三次、每五周三次、每六周三次、每八周三次、每十二周三次、每月三次、每两个月三次、每三个月三次、每四个月三次或更低频率地，或者根据需要，只要实现治疗性响应即可。在一个实施方案中，每三周施用一次一个或更多个剂量的PD-1抑制剂。

在某些实施方案中，在至少一个治疗周期中施用一个或更多个剂量。根据该方面，所述方法包括向有此需要的对象施用包括施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个剂量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)的至少一个治疗周期。在一个实施方案中，治疗周期包含12个剂量的PD-1抑制剂。在一个实施方案中，治疗周期包含24个剂量的PD-1抑制剂。在一些实施方案中，可以向有此需要的对象施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个治疗周期。

在某些实施方案中，一个或更多个剂量的PD-1抑制剂在紧接着前一剂量之后的1至12周(例如，在紧接着前一剂量之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周)施用。

剂量

根据本文公开的方法施用至对象的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)的量通常是治疗有效量。如本文所使用的，术语“治疗有效量”意指导致以下中的一项或更多项的PD-1抑制剂的量：(a)疼痛的严重性或持续时间降低；(b)抑制疼痛；(c)对镇痛治疗(如阿片类)的使用或需要降低或消除；(d)癌症(例如，肿瘤病变)的症状或适应证的严重性或持续时间降低；(e)抑制肿瘤生长，或提高肿瘤坏死、肿瘤收缩和/或肿瘤消失；(f)肿瘤生长和发育延迟；(g)抑制肿瘤转移；(h)防止肿瘤生长复发；(i)有癌症疼痛的患者的存活提高；或(j)常规抗癌治疗的使用或需求降低(例如，消除对手术的需求或者对化学治疗剂或细胞毒性剂的使用降低或消除)。

在某些实施方案中，治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)可为抗体的约0.05mg至约1500mg、约1mg至约1000mg、约10mg至约850mg、约50mg至约600mg、约75mg至约400mg、或约100mg至约350mg。例如，在不同的实施方案中，PD-1抑制剂的量为约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1010mg、约1020mg、约1030mg、约1040mg、约1050mg、约1060mg、约1070mg、约1080mg、约1090mg、约1200mg、约1210mg、约1220mg、约1230mg、约1240mg、约1250mg、约1260mg、约1270mg、约1280mg、约1290mg、约1300mg、约1310mg、约1320mg、约1330mg、约1340mg、约1350mg、约1360mg、约1370mg、约1380mg、约1390mg、约1400mg、约1410mg、约1420mg、约1430mg、约1440mg、约1450mg、约1460mg、约1470mg、约1480mg、约1490mg、或约1500mg。

单个剂量内所含PD-1抑制剂的量可表示为每千克对象体重抗体的毫克数(即，mg/kg)。在某些实施方案中，本文公开的方法中使用的PD-1抑制剂可以约0.0001mg/kg至约100mg/kg对象体重的剂量施用于对象。在某些实施方案中，抗PD-1抗体可以约0.1mg/kg至约20mg/kg患者体重的剂量施用。在某些实施方案中，本公开内容的方法包括以约1mg/kg至3mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1mg/kg至10mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg患者体重的剂量施用PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)。

在某些实施方案中，每个剂量包含0.1mg/kg至10mg/kg对象体重(例如，0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)。在某些另外的实施方案中，每个剂量包含5mg至600mg的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、45mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的PD-1抑制剂。

实施例

提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本公开内容的方法和组合物的完整公开内容和描述，并且不旨在限制发明人视为其发明的范围。同样，本公开内容不限于本文描述的任何特定的优选实施方案。实际上，在阅读本说明书时，本实施方案的修改和变化对本领域技术人员而言可以是明显的，并且可以在不脱离其精神和范围的情况下进行修改和变化。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应当考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数为按重量计的份数，分子量为平均分子量，温度以摄氏度计，室温为约25℃，并且压力为大气压或接近大气压。

实施例1：西米普利单抗在患有晚期CSCC患者中的临床试验

本实施例描述了向患有不适于手术或放射治疗的侵袭性CSCC的成年患者施用西米普利单抗的2期、非随机、单臂、全球临床试验。该试验的结果证实了疼痛明显减轻的时间与肿瘤响应之间的联系。

西米普利单抗是一种针对PD-1受体高亲和力的、人类的、铰链稳定的IgG4单克隆抗体，能有效阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用。西米普利单抗包括具有SEQ ID NO:9氨基酸序列的重链和具有SEQ IDNO:10氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NOs:1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对；以及分别包含SEQ ID NOs:3-8的重链和轻链CDR序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3)，如本文所述。另参见US9987500。

研究群体

本研究包括193名CSCC患者：患有转移性CSCC(mCSCC)的115名患者、以及患有局部晚期CSCC(laCSCC)的78名患者。

纳入标准：满足以下标准的患者有资格纳入本研究：患有不适于手术或放射治疗的侵袭性CSCC的成年人，其还具有≥1个病变，东部合作肿瘤学组(Eastern CooperativeOncology Group，ECOG)表现状况≤1，以及预期寿命>12周。

治疗组之间的人口统计学特征大致相似，如表1所总结的。大多数患者为男性(n＝161，83.4％)，中位数年龄为72.0(范围，38-96)岁。大多数患者的原发癌位点是头和颈(n＝131，67.9％)。所有患者随访的持续时间中位数为15.7个月(范围：0.6-36.1)；其中第1组为18.5个月(范围：1.1-36.1)，第2组为15.5个月(范围：0.8-35.6)，第3组为17.3个月(范围：0.6-26.3)。接触的持续时间中位数为51.1周(范围，2.0-109.3)，剂量的持续时间中位数为18(范围，1-48)。以西米普利单抗作为一线治疗的患者数为128人(66.3％)。先前进行系统性治疗的患者数为65人(33.7％)。

表1：患者人口统计学和临床特征

研究治疗

将开放标签的西米普利单抗以液体供应在无菌的一次性小瓶中。每个小瓶包含浓度为50mg/mL的西米普利单抗。患者(N＝193)每2周(Q2W)接受静脉注射(IV)西米普利单抗3mg/kg(mCSCC n＝59；第1组)；laCSCC n＝78；第2组))持续12个治疗周期或者每3周(Q3W)350mg(mCSCC n＝56；第3组)持续6个治疗周期。

主要效力终点是客观响应率，定义为完全响应或部分响应的患者比例。

完全响应(CR)：所有目标病变的消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标还是非靶标)的短轴都必须减小至<10mm(<1cm)。

部分响应(PR)：目标病变的直径总和减小至少30％，以基线总和直径作为参照。

收集了关于响应持续时间(DOR)和健康相关生活品质(HRQoL)的数据。

疼痛分析

在基线和每个治疗周期的第1天对患者进行欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)癌症特异性30项问卷(QLQ-C30)生活品质评分。

QLQ-C30包括专门评估疼痛的症状子量表，评分范围为0到100。较低的评分表示较轻的疼痛。

QLQ-C30还包括五个功能域(身体、情绪、社会、角色和认知)、七个其他症状(疲劳、恶心/呕吐、便秘、腹泻、失眠、呼吸困难和食欲减退)，以及总体健康状况/健康相关生活品质和经济困难(Aaronson et al.,JNatl Cancer Inst.1993；85:365-376)。参与者在“完全没有”到“非常”的四级量表上作答，项目使用“过去一周”的回忆期。将所有量表的原始评分线性转换为0到100分，较高的评分反映较高的功能水平和较高的症状负荷水平。

使用混合效应重复测量模型评估具有基线和基线后评估的患者的疼痛评分从基线的变化显著性。该模型包括治疗、访视、治疗-访视相互作用和疼痛评分基线值的固定效应。结果以最小二乘(LS)平均值和标准误差(SE)表示。

疼痛从基线临床上有意义的变化被定义为QLQ-C30上疼痛评分的变化≥10分(Osobaet et al.,J Clin Oncol.1998；16:139-144)。患者内部变化的该阈值使用基于分布的方法确定，该方法考虑了0.5的效应大小(McLeodet et al.,Expert RevPharmacoecon Outcomes Res.2011；11:163-169；Revickiet et al.,J ClinEpidemiol.2008；61:102-109)。

在具有允许至少10分的变化的基线疼痛评分的患者中，使用Kaplan-Meier(KM)生存分析(在退出时进行审查)来估计至QLQ-C30疼痛评分第一次临床上有意义的减少(改善)或增加(劣化)的时间。在研究期间，使用解剖治疗化学(Anatomical TherapeuticChemical，ATC)分类收集伴随疼痛药物使用(剂量、开始日和结束日)数据。特别地，在每个治疗周期评估点分析阿片类，对持续时间进行调整以计算每个患者-年(per patient-year)阿片类的累积天数，使用泊松回归以治疗组为固定因子并且以患者的治疗暴露时间为偏移变量。

至临床响应的时间

临床响应者由实体瘤响应评估标准(Response Evaluation Criteria in SolidTumor，RECIST)完全+部分肿瘤响应(客观响应率)定义。临床非响应者是疾病稳定或进展的那些。使用KM分析来确定到达临床响应的时间和无进展存活(PFS)。

结果

如图1所示，在具有基线和基线后疼痛评估两者的患者中，观察到在疼痛方面在统计学上和临床上有意义的减轻。水平虚线表示临床上有意义的变化的阈值。早在第2周期就观察到了疼痛评分的显著降低，到第3周期时，改善也是临床上有意义的(≥10分)。在第3周期后观察到进一步的改善并维持到第12周期。

临床响应者早在第2周期就报告了疼痛从基线临床上有意义的减轻(P<0.0001)，与临床非响应者形成对比(图1)。在这些临床响应者中，存在进一步的疼痛减轻，该疼痛减轻在连续的治疗周期中持续。相比之下，临床非响应者中从基线的变化显示出大的波动，既无统计学意义也无临床意义。

如图2所示，总人群和临床响应者的疼痛减轻与阿片类止痛药使用无关。临床响应者中阿片类的累积天数显示，随着西米普利单抗治疗周期的增加，阿片类使用率稳步下降。

表3总结了用西米普利单抗治疗的CSCC患者中疼痛的临床上有意义的变化与临床响应之间的关系。“n”值反映了在QLQ-C30疼痛量表上有基线和基线后评估评分的患者数量。

表2：疼痛的变化与临床响应之间的关系

相对于基线P<0.0001；/>

与非响应者相比P<0.0001。

所有患者至第一次临床上有意义的疼痛改善的中位数时间是2.1个月，并且接近于对临床响应者估计的至第一次肿瘤响应的中位数时间2.0个月(表2)。这些结果也描绘在图3A和图3B中，图3A示出了至临床上有意义的疼痛改善的时间，图3B示出了至第一次肿瘤响应的时间。在图3A和3B中，水平虚线(50％存活概率)与曲线交叉的时间点表示响应的中位数时间。

在临床响应者中，至第一次临床上有意义的疼痛改善的中位数时间是2.1个月。第一次肿瘤响应时的疼痛评分从基线的LS平均值(SE)变化在响应者中为-15.2(1.5)，在非响应者中为-3.9(2.1)，产生-11.3(-16.3，-6.3；P<0.0001)的统计学和临床意义上的LS平均值(95％CI)差异。

至疼痛第一次临床上有意义的劣化的中位数时间为14.8个月，接近于无进展存活(PFS)的中位数时间18.4个月(表2)。这些结果也描绘在图4A和图4B中，图4A示出了疼痛评分至第一次临床上有意义的劣化的时间，图4B示出了至PFS的时间。在临床响应者中，至第一次临床上有意义的疼痛劣化的中位数时间是20.6个月(表2)。在图4A和4B中，水平虚线(50％存活概率)与曲线交叉的时间点表示响应的中位数时间。

总响应率(ORR)为46.1％(95％CI：38.9-53.4)；总的来说，16.1％的患者达到CR(表3)。第1组的ORR为50.8％(95％CI：37.5-64.1)，第2组为44.9％(95％CI：33.6-56.6)，第3组为42.9％(95％CI：29.7-56.8)。没有接受过先前抗癌系统性治疗的患者(n＝128)的ORR为48.4％，接受过先前抗癌系统性治疗的患者的ORR(n＝65)为41.5％。

表3提供了DCR、持久DCR、中位数DOR和KM 12个月估计DOR。随着1年的额外随访，中位数DOR没有达到(观察的DOR范围：1.9-34.3个月)。在有响应的患者中，12个月时有持续响应的患者估计比例为87.8％(95％CI：78.5-93.3)。所有患者的估计中位数PFS为18.4个月(95％CI：10.3-24.3)。KM估计的24个月时的无进展概率为44.2％(95％CI：36.1-52.1)。KM估计的24个月时的OS概率为73.3％(95％CI：66.1-79.2)。

表3：对西米普利单抗的肿瘤响应

第1组、第2组和第3组的完全响应(CR)率分别为20.3％、12.8％和16.1％。达到CR的中位数时间为11.2个月。12个月时有持续响应的患者估计比例为87.8％(95％CI：78.5-93.3)，中位数DOR未达到。24个月时的KM估计总生存(OS)概率为73.3％(95％CI：66.1-79.2)，中位数OS未达到。早在4个月时就观察到总体健康状况/HRQoL的改善。至疼痛第一次临床上有意义的改善的KM估计中位数时间总体为2.1(95％CI：2.0-3.7)个月。没有观察到新的安全性问题。

健康相关生活品质：QLQ-C30的基线评分表明通常中等至高水平的功能和中等至低水平的症状负荷。对于总体健康状况/HRQoL，从4个月开始观察到改善，在6个月时观察到从基线统计学上有意义的改善(最小二乘(LS)平均值[标准误差(SE)]变化7.8[1.6]；P<0.0001)。到24个月时，总体健康状况/HRQoL的改善已经达到了临床上有意义的阈值(≥10分的变化)(LS平均值[SE]变化11.1[2.6]；P<0.0001)。在功能量表中，在6个月和24个月时，在情绪功能和社会功能量表方面观察到明显改善。身体功能、角色功能和认知功能没有劣化并相对于基线保持稳定。在症状方面，到6个月时(对于疼痛而言则早在4个月时)，对于疼痛、失眠、食欲减退和便秘的症状也观察到从基线的明显改善。到24个月时，这些症状全部达到了临床上有意义的阈值(≥10分的变化)。在所有的功能量表和症状量表中，在6个月和24个月两者时，临床上有意义的劣化的患者比例通常低。

到12个月时，在所有报告临床上有意义的变化(≥10分的变化)的患者中，大多数患者在总体健康状况/HRQoL(83％)、功能量表(68-85％)和症状(68-95％)方面都经历了临床上有意义的改善或稳定(图5)。总的来说，91％的响应者在24个月时经历了总体健康状况/HRQoL评分方面临床上有意义的改善或稳定，大多数患者在24个月时在所有的功能量表(77-86％)和症状(74-95％)方面显示出持续的改善和稳定。在两个评估时间点，在功能量表方面临床上有意义的劣化的患者比例通常低。

结论

在经西米普利单抗治疗的CSCC患者中，观察到早期和快速的疼痛减轻，并接近于至第一次肿瘤响应的时间(2个月)。疼痛的改善在临床上有意义并在随后的治疗周期中持续。疼痛的临床上有意义的劣化(即恶化)与PFS接近。这些结果表明，疼痛的变化与临床肿瘤响应有关。

接受西米普利单抗的患有晚期CSCC的患者的响应随时间推移而加深，这由与主要分析相比增加的CR率所证明。西米普利单抗的临床响应也导致了可测量的QoL改善。这些最新的DOR和CR结果对以下提供了进一步的证据：西米普利单抗对晚期CSCC的效力超过了对任何晚期实体肿瘤类型观察到的其他免疫检查点抑制剂的效力。

实施例2：西米普利单抗在患有局部晚期基底细胞癌(laBCC)患者中的临床试验

虽然BCC通常手术治疗或用其他局部方式治疗，但一小部分患者发展为laBCC并需要系统性治疗例如用刺猬信号传导通路抑制剂(hedgehog signaling pathwayinhibitors，HHI)。然而，对HHI的不耐受和抗性是常见的。患有BCC的患者报告与疾病相关的症状，包括疼痛、不利影响健康相关生活品质(QoL)、日常功能和情绪状况。西米普利单抗-rwlc是第一个在美国获得完全批准用于患有laBCC的患者的免疫疗法，并且加速批准用于转移性BCC、后HHI或HHI不适合的患者。

本实施例描述了在刺猬抑制剂(HHI)治疗中进展或对刺猬抑制剂(HHI)治疗不耐受的患有laBCC的成年患者施用西米普利单抗的2期临床试验(NCT03132636)。总体响应率(完全+部分)为31.0％，48.8％具有稳定性疾病。在这些患者中评估了健康相关生活品质(QoL)，因为患有laBCC的患者的QoL受损。患者报告的健康相关QoL是临床试验中预定的次要终点。本试验的结果证实了laBCC患者的疼痛的临床上有意义的改善。

方法

为了纳入该西米普利单抗的II期、单臂、多中心、关键性试验，患者必须是成年人(≥18岁)，经组织学确认的BCC诊断，东部合作肿瘤学组(ECOG)表现状况≤1，并且由于疾病进展或对先前HHI治疗不耐受或者在HHI治疗9个月后不好于稳定性疾病而不是进一步HHI治疗的候选者。

患者每3周(Q3W)接受IV西米普利单抗350mg持续至多9个治疗周期。在基线(BL)和每个周期(C)的第1天，患者完成EORTC QLQ-C30(Aaronson et al.,J Natl Cancer Inst,1993；85:365-376)和SKINDEX-16(Chren et al.,J Cutan Med Surg,2001；5:105-110)问卷，评估总体健康状况(GHS)/QoL、功能和laBCC症状(Bottomley et al.,Eur J Cancer,2005；41(12):1697-709；Atherton et al.,Support Care Cancer,2012Aug；20(8):1729-1735)。QLQ-C30评分范围为0到100，GHS/QoL量表和功能域的评分越高，表明结果越好，症状评分越低，表明结果越好。在SKINDEX-16中，较低的评分表明疾病对评估情绪、功能和症状的三个子量表的影响较小。在QLQ-C30和SKINDEX-16中，至少10分的变化被认为在临床上有意义。如果患者提前终止，则在最后一次研究治疗施用后28至42天进行随访评估。

对全分析集进行分析，该全分析集包括被视为有资格进行该研究的所有招募患者。使用混合模型重复测量(MMRM)分析对具有基线和至少一个基线后值的患者在所有量表上估计治疗期间(即，跨越C2至C9)的的最小二乘(LS)平均值(标准误差[SE])变化。对于QLQ-C30和SKINDEX-16的每一者，在这些模型中≥|10|分的变化被认为在临床上有意义。对有从BL开始非缺失数据的患者进行响应者分析以确定临床上有意义的改善或劣化、或在C2和C9时在QLQ-C30和SKINDEX-16上从基线维持(稳定)的比例；对这两种工具而言，10分的阈值被认为是有意义的。维持被定义为既没有临床上有意义的改善也没有临床上有意义的劣化。

结果

本研究招募了总计84名患有laBCC的患者，其中位数年龄为70岁(表4)。大多数患者的原发肿瘤位点是头和颈(89.3％)；60％的患者ECOG为0。

表4：基线时的患者特征(N＝84)

基线QLQ-C30评分显示出中等至高水平的功能和低症状负荷(图6A、6B)。在MMRM分析中，在整个研究期间，从基线的变化显示出GHS/QoL和所有其他量表的维持(变化<10分)，除了疲劳的恶化(LS平均值[SE]变化12.5[3.9]；P<0.05)(图6C、6D)。

QLQ-C30 GHS/QoL评分的变化也表明，在整个研究持续期间，总体健康相关QoL大致维持(图7)。

在响应者分析中，大多数患者报告在C2时在所有功能和症状量表上临床上有意义的改善或维持(图8)。在关键症状疼痛上，31％的患者报告临床上有意义的改善，44％报告维持。C9时的结果与C2时观察到的结果大致一致；大多数患者报告在所有QLQ-C30功能量表和关键症状疼痛上临床上有意义的改善或维持，但疲劳没有(图8)。

在SKINDEX-16上，MMRM分析显示，情绪子量表上从基线的总体变化的临床上有意义的改善(LS平均值[SE]变化-13.2[3.9]；P<0.05)，症状和功能子量表维持(图9A、9B)。响应者分析显示，大多数患者报告在C2时在SKINDEX-16子量表上临床上有意义的改善或维持(图10)。在C9时观察到类似的结果，其中70％至80％的患者报告临床上有意义的改善或维持(图10)。

结论

患者在基线时具有高水平的功能和低症状负荷。西米普利单抗的该关键性临床试验表明，除了在二线环境中为患有laBCC的患者提供显著的抗肿瘤活性外，西米普利单抗还使大多数患者的总体健康相关QoL和功能得到显著的改善或维持。特别是在SKINDEX-16情绪量表上，近60％的患者报告用西米普利单抗得到临床上有意义的改善。患者还报告除疲劳外的低症状负荷的维持。尽管疲劳的高存在，但在整个研究期间，功能状态得到维持。

实施例3：患有晚期CSCC的患者中西米普利单抗的随访分析

本实施例涉及如实施例1中描述的晚期CSCC中西米普利单抗的2期临床试验，并提供了来自研究中包括的三组患者的合并长期数据：第1组(接受3mg/kg Q2W IV持续至多96周的mCSCC患者，n＝59)；第2组(接受3mg/kg Q2W IV持续至多96周的laCSCC患者，n＝78)；以及第3组(接受350mg Q3W IV持续至多54周的mCSCC患者，n＝56)。

在2期数据(NCT02760498)的主要分析中，第1组和第2组表现出显著的抗肿瘤活性，出现了持久响应的证据，以及可接受的安全性谱(Migden et al.,2020；Migden etal.,2018)；第3组的主要分析和第1组的11个月随访数据显示出类似的活性(Rischin etal.,2020)。本实施例中提供的第1组、第2组、第3组的额外合并数据包括最新的响应持续时间(DOR)和完全响应(CR)率，以及西米普利单抗对疼痛控制和QoL的持久性的影响。

背景

CSCC是美国第二最常见的皮肤癌，发病率不断上升(Que et al.,2018)。大多数病例通过完全的手术切除而治愈。(Cranmer et al.,2010；国家综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network)，2020)。然而，少数但相当数量的患者出现或随后发展为不适于治愈性手术或治愈性放射的mCSCC或laCSCC(统称为“晚期CSCC”)，其预后不良(Karia et al.,2014；Weinberg et al.,2007；Schmults et al.,2013)。

晚期CSCC尤其是以头和颈为原发位点的CSCC的治疗可导致生活品质(QoL)下降(Arunachalam et al.,2011；Katz et al.,2003；Rhee et al.,2005)。CSCC的手术可导致相当高的发病率，例如，一些患者需要眼眶摘除(Gerring et al.,2017)，这大大降低了QoL，包括焦虑和抑郁的增加、驾驶困难、幻痛和幻觉(Ye et al.,2015；Kondo et al.,2013)。放射治疗与大量的毒性有关，包括纤维化、淋巴水肿、皮肤坏死和功能障碍(Brooket al.,2020；Stratigos et al.,2015)。此外，疼痛是常见的与QoL的损害相关的症状，尤其是在治愈性手术不是可选项的患有CSCC的患者中(Mills et al.,2012)。

评估

主要效力终点是ORR。次要终点包括DOR、PFS、OS、CR率、安全性和耐受性以及QoL。检查被定义为有响应或稳定性疾病≥105天的患者比例的持久疾病控制率(DCR)。按先前的系统性治疗进行了探索性临床活动分析。

使用EORTC生活品质问卷核心30(QLQ-C30)(Aaronson et al.,1993)来评估西米普利单抗对症状和功能的影响。QLQ-C30包括GHS/QoL、财务影响、功能域(身体、情绪、社会、角色和认知)以及症状(疼痛、疲劳、恶心/呕吐、便秘、腹泻、失眠、呼吸困难和食欲减退)。对于GHS/QoL，该量表包括两个问题(“你如何评价你的总体健康状况？”和“你如何评价你的总体QoL？”)。参与者对过去一周每个量表的影响在从“完全没有”到“非常”的四级量表上作答，将所有量表的原始评分线性转换为0到100分(较高的评分反映较高的功能水平和较高的症状负荷水平)。问卷在每个治疗周期的第1天进行(对于第1组和第2组治疗周期限定为8周，对于第3组为9周)。分析包括西米普利单抗对GHS/QoL、功能状态和症状(包括疼痛)的纵向影响。每个周期或时间的评估相似，因此以周期报告。还对至疼痛第一次临床意义上的改善的时间和至疼痛第一次临床意义上的劣化的时间进行了分析。安全性评估包括治疗伴发不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAE)、实验室检查、生命体征和身体检查。

结果

总的来说，193名患者中有89名对治疗有响应，ORR为46.1％(95％置信区间[CI]：38.9,53.4)；总的来说，16.1％的患者达到CR(参见实施例1，表3)。本分析中第1组、第2组、第3组的CR率分别为20.3％、12.8％和16.1％。随时间推移的CR率(与主要分析相比)示于图11中。在31名完全响应者中，至CR的中位数时间为11.2个月(四分位数范围：7.4-14.8)。所有患者的ORR为54.4％(95％CI：47.1-61.6)；第1组为50.8％(95％CI：37.5-64.1)，第2组为56.4％(95％CI：44.7-67.6)，第3组为55.4％(95％CI：41.5-68.7)。

第1组的CR率从主要分析的6.8％增加到第一次随访分析的16.9％并在该后续的随访分析中增加到20.3％。对于第2组，在中期分析中没有CR，但在主要分析中CR率为12.8％并在该后续分析中没有变化。对于第3组，CR率从主要分析的5.4％增加到该随访分析的16.1％。至CR的中位数时间为11.2个月。

实施例1的表3中提供了DCR、持久DCR、中位数DOR和每个ICR的KM 12个月估计DOR。随着1年的额外随访，中位数DOR没有达到(观察的DOR范围：1.9-34.3个月)。在有响应的患者中，12个月时有持续响应的估计患者比例为87.8％(95％CI：78.5-93.3)(图12A)。所有患者的估计中位数PFS为18.4个月(95％CI：10.3-24.3)。KM估计的24个月时的无进展概率为44.2％(95％CI：36.1-52.1)(图12B)。KM估计的24个月时的OS概率为73.3％(95％CI：66.1-79.2)(图12C)。中位数OS未达到。

生活品质：QLQ-C30的基线评分表明大致中等至高水平的功能和中等至低水平的症状负荷(表5)。对于GHS/QoL，从第2周期开始观察到改善，在第3周期观察到从基线显著的改善(最小二乘(LS)平均值[标准误差(SE)]变化7.8[1.6]；p<0.0001)。到第12周期时，GHS/QoL的改善已经达到了临床上有意义的阈值(≥10分的变化)(LS平均值[SE]变化11.1[2.6]；p<0.0001)(图13A)。在功能量表中，在第3周期和第12周期观察到情绪功能量表和社会功能量表的显著改善(表5)。身体功能、角色功能和认知功能没有劣化，相对于基线保持稳定(表5)。关于症状，到第3周期时(对于疼痛则早在第2周期)，还观察到恶心、疼痛、失眠、食欲减退和便秘的症状从基线的显著改善(表5)(图13A)。这些症状在第12周期时全部达到了临床上有意义的阈值(≥10分的变化)(表5)。在所有功能量表和症状量表中，在第3周期和第12周期两者时，临床上有意义的劣化的患者比例通常低。

表5

*相对于基线，p<0.05以及**相对于基线，p<0.001。

较高的评分反映较好的结果。

较低的评分反映较好的结果。/>

问卷在每个治疗周期的第1天进行(对于第1组和第2组治疗周期限定为8周，对于第3组为9周)。

HRQoL，健康相关生活品质；LS，最小二乘；MMRM，混合效应重复测量模型；QLQ-C30，欧洲癌症研究与治疗组织核心生活品质问卷；SD，标准偏差；SE，标准误差。

疼痛控制的早期发作和持久性：至疼痛第一次临床上有意义的改善的KM估计中位数时间(95％CI)总体为2.1(2.0-3.7)个月。至疼痛第一次临床上有意义的劣化的估计中位数时间(95％CI)总体为14.8(9.2-无法评估[NE])个月。疼痛评分从基线的LS平均值(SE)变化在第3周期时为-11.5(1.9)，在第12周期时为-14.3(3.1)(图13B)。第一次肿瘤响应时疼痛评分从基线的LS平均值变化(SE)在有客观响应的患者中是-15.2(1.5)，在没有客观响应的患者中是-3.86(2.1)。响应者与非响应者的疼痛评分从基线的LS平均值变化(95％CI)的差为-11.3(-16.3至-6.3；p<0.0001)。在有客观响应的患者中，至疼痛第一次临床上有意义的改善的KM估计中位数时间(95％CI)为2.1(1.9-2.1)个月，至疼痛第一次临床上有意义的恶化的KM估计中位数时间(95％CI)为20.6(9.2-NE)个月。

有相当一部分患者从治疗中受益。在报告到第6周期时临床上有意义的变化(≥10分的变化)的所有患者中，大多数患者在GHS/QoL(83％)、功能量表(68-85％)和症状(68-95％)方面经历了临床上有意义的改善或稳定(图14)。总的来说，91％的响应者在第12周期时在GHS/QoL评分方面经历临床上有意义的改善或稳定，大多数患者在第12周期时在所有功能量表(77-86％)和症状(74-95％)方面表现出持续的改善和稳定(图14)。在两个评估的时间点，在功能量表方面临床上有意义的劣化的患者比例通常低(图14)。

安全性。总共有192名(99.5％)患者经历了至少一次无论归因如何的任何级别的TEAE。导致终止的TEAE低(任何等级：n＝19，9.8％；≥3级：n＝14，7.3％)。最常见的TEAE(所有等级)是疲劳(n＝67，34.7％)、腹泻(n＝53，27.5％)和恶心(n＝46，23.8％)。总的来说，94名(48.7％)患者经历了至少一次≥3级的TEAE，无论归因如何。最常见的≥3级TEAE是高血压(n＝9；4.7％)、贫血和蜂窝织炎(各自n＝8；4.1％)。与先前的报告相比，在该长期随访中，没有任何组别报告新的导致死亡的TEAE或治疗相关不良事件(TRAE)。33名(17.1％)患者报告了≥3级TRAE；最常见的是肺炎(n＝5，2.6％)、自身免疫性肝炎(n＝3；1.6％)、贫血、结肠炎和腹泻(各自n＝2；1.0％)。总共有57名患者(29.5％)经历了至少一次任何级别的免疫相关不良事件(immune-related adverse event，irAE)，18名患者(9.3％)经历了至少一次≥3级irAE。最常见的≥3级irAE是肺炎(n＝5，2.6％)、自身免疫性肝炎(n＝2，1.0％)和腹泻(n＝2，1.0％)。

讨论

此处提出的合并分析表明西米普利单抗在CSCC中的响应持久性，随时间推移而增加的CR率，并证实了西米普利单抗在患有晚期CSCC的患者中的显著抗肿瘤活性。估计有87.8％的响应者在12个月时没有进展。在额外随访一年后未达到中位数DOR，本分析加强了西米普利单抗在先前没有广泛接受的护理标准的患者群体中的活性。此外，DOR和OS比先前用其他药剂描述的要长(Osoba et.,1998)。此外，该分析表明，西米普利单抗治疗改善GHS/QoL和疼痛评分。

疼痛是患有晚期CSCC的患者的一个关键问题，尤其是患有无法切除的疾病的患者(Millset al.，2012)。接受西米普利单抗的患有晚期CSCC的患者的平均(标准差)基线疼痛评分29.8(30.4)明显比患有晚期头颈癌的患者报告的(24.9[26.3]；p＜0.05；n＝1,722)和普通人群报告的(20.9[27.6]；p＜0.0001；n＝7,802)要差(Scott et al.，2008)。在此，观察到的临床响应与疼痛改善很好地相关，这积极影响患者QoL。西米普利单抗在第2周期时产生疼痛减轻，从第3周期开始临床上有意义的减轻(≥10分)，一直维持到第12周期。总的来说，至疼痛第一次临床上有意义的改善的KM估计中位数时间(95％CI)为2.1个月，并持续到14.8个月，表明西米普利单抗对疼痛控制的持久性。早在第3周期就观察到GHS/QoL改善，到第12周期时看到临床上有意义的改善。到第6周期时，大多数患者经历在GHS/QoL和功能状态方面的临床上有意义的改善或稳定，同时维持低症状负荷。

对于西米普利单抗没有观察到新的安全性信号或毒性类型。

本分析证实了西米普利单抗的显著临床活性，包括以下发现：与主要分析相比随时间推移而增加的CR率，以及在患有晚期CSCC的患者的关键标志物上基于KM估计的令人印象深刻且增加的DOR。此外，西米普利单抗治疗使疼痛早在第2周期就得到临床上有意义的减轻，维持到第12周期。此外，西米普利单抗的临床响应与疼痛的减轻有关。大多数患者在GHS/QoL、功能和症状方面经历了临床上有意义的改善或维持。

参考文献

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本公开内容的范围不受本文所述的具体实施方案限制。实际上，根据前面的描述和附图，除了本文描述的那些之外，本发明的各种改变对于本领域技术人员来说将变得明显。这种改变旨在落入所附权利要求书的范围内。

序列表

<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

Sanofi Biotechnology

<120> 通过施用PD-1抑制剂治疗癌症疼痛的方法

<130> 10849WO01; 179227.02302

<160> 12

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCVR

<400> 1

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe

20 25 30

Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 2

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCVR

<400> 2

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg

100 105

<210> 3

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR1

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR2

<400> 4

Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr

1 5

<210> 5

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR3

<400> 5

Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 6

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR1

<400> 6

Leu Ser Ile Asn Thr Phe

1 5

<210> 7

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR2

<400> 7

Ala Ala Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR3

<400> 8

Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 9

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HC 1-117; 118-444

<400> 9

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe

20 25 30

Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 10

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LC 1-108; 109-214

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 11

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCVR

<400> 11

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile His Trp His Gly Lys Arg Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys

85 90 95

Val Arg Gly Gly Met Ser Thr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser

115 120

<210> 12

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCVR

<400> 12

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

Claims

1.治疗或抑制癌症疼痛的方法，其包括：

(a)选择患有癌症的患者；以及

(b)向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(PD-1)抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述皮肤癌是非黑素瘤皮肤癌。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述皮肤癌是皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或基底细胞癌(BCC)。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述CSCC是转移性CSCC或不可切除的局部晚期CSCC。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述BCC是局部晚期BCC(laBCC)或转移性BCC。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述BCC已在hedgehog抑制剂(HHI)治疗中进展或者BCC患者对hedgehog抑制剂(HHI)治疗不耐受。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中按照通过EORTC QLQ-C30和SKINDEX-16测量的，所述患者的机能和生活质量自基线得到改善或维持。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述PD-1抑制剂之前接受镇痛治疗。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中向所述患者施用与所述PD-1抑制剂联合的镇痛治疗。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述镇痛治疗选自阿片类、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、对乙酰氨基酚及其组合。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述镇痛治疗包括阿片类。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用导致所述患者减少使用镇痛治疗。

15.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，还包括在施用所述PD-1抑制剂之后1年内将所述患者接受的所述镇痛治疗的量减少20％或更多。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述疼痛在施用所述PD-1抑制剂之后1年内减少约20％或更多。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用同时导致镇痛剂使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用同时导致阿片类使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用在所述患者中减少疼痛，减少对镇痛治疗的需要，促进肿瘤消退，降低肿瘤细胞负荷，降低肿瘤负荷，预防肿瘤复发，和/或提高患者存活。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂与另外的治疗剂或疗法联合施用，所述另外的治疗剂或疗法选自镇痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、放射、手术、癌症疫苗、咪喹莫特、抗病毒剂、光动力学治疗、HHI治疗、PD-L1抑制剂、LAG3抑制剂、CTLA-4抑制剂、GITR激动剂、TIM3抑制剂、BTLA抑制剂、TIGIT抑制剂、CD38抑制剂、CD47抑制剂、IDO抑制剂、CD28激活剂、VEGF拮抗剂、Ang2抑制剂、TGFβ抑制剂、EGFR抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、癌症疫苗、GM-CSF、溶瘤病毒、细胞毒素、化学治疗剂、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、细胞因子、抗体药物偶联物、抗炎药和膳食补充剂。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂选自抗PD-1抗体或其抗原结合片段、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及抗PD-L2抗体或其抗原结合片段。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂为抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，所述重链可变区(HCVR)包含三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述轻链可变区(LCVR)包含三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中：HCDR1具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述HCVR包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述LCVR包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。

27.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ IDNO:1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。

28.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。

29.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其中所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。

30.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。

31.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是包含与SEQ IDNO:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的HCVR的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

32.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是包含与SEQ IDNO:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的LCVR的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

33.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是包含与SEQ IDNO:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的HCVR和与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的LCVR的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

34.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是西米普利单抗或其生物学等同物。

35.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是选自以下的抗PD-1抗体：西米普利单抗、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0608、BI 754091、PF-06801591、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、JNJ-63723283和MCLA-134。

36.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是选自以下的抗PD-L1抗体：REGN3504、阿维单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、MDX-1105、LY3300054、FAZ053、STI-1014、CX-072、KN035和CK-301。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以5mg至1500mg的剂量施用。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以200mg、250mg或350mg的剂量施用。

39.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以1mg/kg患者体重至20mg/kg患者体重的剂量施用。

40.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以1mg/kg患者体重、3mg/kg患者体重或10mg/kg患者体重的剂量施用。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以一个或更多个剂量施用，其中每个剂量每两周、每三周、每四周、每五周或每六周施用。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂静脉内或皮下施用。

43.药盒，其包含与书面使用说明书组合的程序性死亡1受体(PD-1)抑制剂，所述书面使用说明书用于以治疗有效量的所述PD-1抑制剂在患有癌症的患者中治疗或抑制癌症疼痛。

44.根据权利要求43所述的药盒，还包括用于以治疗有效量的所述PD-1抑制剂治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的使用说明书。

45.根据权利要求43或44所述的药盒，其中所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

46.减少癌症患者使用镇痛治疗的方法，其包括：

(a)选择患有癌症的患者，其中所述患者在施用程序性死亡1受体(PD-1)抑制剂之前正在接受镇痛治疗作为背景药物治疗；以及

(b)向所述患者施用治疗有效量的PD-1抑制剂。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

48.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌。

49.根据权利要求46至48中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或不可切除的局部晚期CSCC。

50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法，其中所述镇痛治疗选自阿片类、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、对乙酰氨基酚及其组合。

51.根据权利要求46至50中任一项所述的方法，其中所述镇痛治疗包括阿片类。

52.根据权利要求46至51中任一项所述的方法，其中与施用所述PD-1抑制剂之前所述患者接受的镇痛治疗的量相比，施用所述PD-1抑制剂之后1年内所述患者接受的镇痛治疗的量减少至少20％。

53.根据权利要求46至52中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用同时导致镇痛剂使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。

54.根据权利要求46至53中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用同时导致阿片类使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。

55.根据权利要求46至54中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。

56.根据权利要求46至55中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻、阿片类使用减少以及按照使用RECIST标准确定的选自疾病稳定(SD)、部分响应(PR)和完全响应(CR)的肿瘤响应。

57.根据权利要求46至56中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂与另外的治疗剂或疗法联合施用，所述另外的治疗剂或疗法选自镇痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、放射、手术、癌症疫苗、咪喹莫特、抗病毒剂、光动力学治疗、HHI治疗、PD-L1抑制剂、LAG3抑制剂、CTLA-4抑制剂、GITR激动剂、TIM3抑制剂、BTLA抑制剂、TIGIT抑制剂、CD40抑制剂、CD47抑制剂、IDO抑制剂、CD28激活剂、VEGF拮抗剂、Ang2抑制剂、TGFβ抑制剂、EGFR抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、癌症疫苗、GM-CSF、溶瘤病毒、细胞毒素、化学治疗剂、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、细胞因子、抗体药物偶联物、抗炎药和膳食补充剂。

58.根据权利要求46至57中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂选自抗PD-1抗体或其抗原结合片段、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及抗PD-L2抗体或其抗原结合片段。

59.根据权利要求46至58中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂为抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

60.根据权利要求46至59中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，所述重链可变区(HCVR)包含三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述轻链可变区(LCVR)包含三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中：HCDR1具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

61.根据权利要求46至60中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以5mg至1500mg的剂量施用。

62.根据权利要求46至61中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以200mg、250mg或350mg的剂量施用。

63.根据权利要求46至60中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以1mg/kg患者体重至20mg/kg患者体重的剂量施用。

64.根据权利要求46至60中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以1mg/kg患者体重、3mg/kg患者体重或10mg/kg患者体重的剂量施用。

65.根据权利要求46至64中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以一个或更多个剂量施用，其中每个剂量每两周、每三周、每四周、每五周或每六周施用。

66.根据权利要求46至65中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂静脉内或皮下施用。