JP2022532490A - 癌の治療における有効性の増強のためのｐｄ－１阻害剤とｌａｇ－３阻害剤の組み合わせ - Google Patents

癌の治療における有効性の増強のためのｐｄ－１阻害剤とｌａｇ－３阻害剤の組み合わせ Download PDF

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Abstract

本開示は、癌を治療する方法または癌の成長を阻害する方法であって、癌を有する患者を選択すること、および治療有効量のＬＡＧ－３阻害剤を治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、癌の成長の阻害においてＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片）の有効性を増強する。【選択図】図１

Description

本開示は、一部、ＬＡＧ－３およびＰＤ－１の阻害剤を含む組成物、ならびに癌を治療する方法を提供する。
配列表
配列表の公的な写しは、ＡＳＣＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に本明細書と同時に提出され、当該写しのファイル名は「１０５６８ＷＯ０１＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴ＿ＳＴ２５」であり、２０２０年５月１２日が作成日であり、サイズはおよそ２０キロバイトである。このＡＳＣＩＩフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
腫瘍微小環境におけるプログラム死－１（ＰＤ－１）受容体シグナル伝達は、腫瘍細胞が宿主免疫システムによる免疫監視を逃れるのに鍵となる役割を果たす。ＰＤ－１受容体は、ＰＤ－リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）およびＰＤ－Ｌ２の二つのリガンドを有する。ＰＤ－１シグナル伝達経路の遮断は、複数の腫瘍タイプを有する患者において臨床活性を示しており、ＰＤ－１／ＰＤＬ１シグナル伝達を遮断する抗体治療剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびセミプリマブ）は、例えば、転移性黒色腫および転移性扁平上皮非小細胞肺癌を含む様々な癌の治療が承認されている。
ＰＤ－１と同様に、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）は、Ｔ細胞活性を負に制御する。Ｌａｇ－３（ＣＤ２２３とも呼称される）は、活性化したＣＤ４Ｔ細胞とＣＤ８Ｔ細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、形質細胞様樹状細胞、および制御性Ｔ細胞に発現されている５０３個のアミノ酸の膜貫通型タンパク質受容体である。ＬＡＧ－３は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーである。ＬＡＧ－３の主な機能は、免疫反応を減弱化することである。ＭＨＣクラスＩＩ分子へのＬＡＧ－３結合は、ＬＡＧ－３－発現細胞への陰性シグナルの送達をもたらし、抗原依存性ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞応答を下方制御する。Ｌａｇ－３はまた、Ｔ細胞が増殖し、サイトカインを産生し、標的細胞を溶解する能力を負に制御し、これはＴ細胞の「疲弊」と呼ばれている。Ｌａｇ－３は、Ｔ制御（Ｔｒｅｇ）細胞機能を増強させる役割を果たすことも報告されている（Ｐａｒｄｏｌｌ ２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－２６４）。
ＰＤ－１とＬＡＧ－３の両方が、腫瘍免疫において重要な役割を果たしているため、それらは免疫療法の理想的な標的である。ＬＡＧ－３とＰＤ－１の両方を標的とすること（抗ＰＤ－１抵抗性腫瘍におけるものを含む）は、いくつかの腫瘍タイプにわたる患者において客観的な応答をもたらし得る。
Ｐａｒｄｏｌｌ ２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－２６４
本開示は、癌を治療する方法および腫瘍成長を阻害する方法に関する。
本明細書では、対象における少なくとも一つの症状もしくは徴候を治療する方法、改善する方法、または癌の成長を阻害する方法が、本明細書において提供される。本開示の本態様による方法は、治療有効量の、プログラム死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、治療有効量の、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。
ある特定の実施形態では、それを必要とする対象における癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法が提供される。本開示の本態様による方法は、対象に、治療有効量のそれぞれの（ａ）プログラム死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片；および（ｂ）リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。一部の態様では、１用量以上の抗ＬＡＧ－３抗体は、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される。
一部の態様では、治療は、腫瘍成長の遅延、腫瘍細胞数の低減、腫瘍退縮、生存、部分応答、および完全応答の増加からなる群から選択される治療効果を生じる。一部の態様では、腫瘍成長は、未治療の対象と比較して少なくとも１０日間遅延される。一部の態様では、腫瘍成長は、未治療の対象と比較して少なくとも５０％阻害される。一部の態様では、腫瘍成長は、単独療法としていずれかの抗体を投与された対象と比較して、少なくとも２０％阻害される。
一部の態様では、阻害は、単独療法としてのいずれかの抗体の投与よりも効果的である。
ある特定の実施形態では、対象における少なくとも一つの症状もしくは徴候を治療する方法、改善する方法、または癌の成長を阻害する方法が提供される。ある特定の実施形態では、腫瘍の成長を遅延させる方法または腫瘍再発を予防する方法が提供される。本態様による方法は、１用量以上の治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、１用量以上の治療有効量の、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて、それを必要とする対象に連続して投与することを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体は、処置の第一（「最前」）線（例えば、初回処置または第一の処置）として投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体は、処置の第二線（例えば、再発後および／または第一の処置が失敗した場合を含む、同じ治療または異なる治療を用いた初回処置後）として投与される。
ある特定の実施形態では、癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法が提供される。本態様による方法は、（１）腫瘍を有する患者を選択すること、選択された患者は、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む以前の治療を受けている；ならびに（２）患者に、（ａ）配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇ；および（ｂ）配列番号１１／１２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＬＡＧ－３抗体１、３、１０、２０、もしくは４０ｍｇ／ｋｇまたは１６００ｍｇを投与することを含む。一部の態様では、工程（２）の投与は、３週間に１回、または６週間に１回生じる。一部の態様では、工程（１）の選択は、以下の基準：（ｉ）プラチナベースの療法に不適格、またはプラチナ療法の最終投薬の６ヶ月以内の腫瘍の進行もしくは再発；（ｉｉ）悪性腫瘍の確定診断；（ｉｉｉ）臨床的利益をもたらしそうな利用可能な療法がない腫瘍の進行の提示；（ｉｖ）１回のプラチナ含有レジメン後の疾患の進行／再発；（ｖ）転移性疾患のための２回以下の以前の療法を伴う、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験したステージＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＶ ＮＳＣＬＣ；（ｖｉ）抗血管新生療法の２回以下の前レジメンを受けた、明細胞成分を有する抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した進行したｃｃＲＣＣまたは転移性ｃｃＲＣＣ；（ｖｉｉ）転移性疾患のための２回以下の前レジメンを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した進行した非ブドウ膜黒色腫または転移性非ブドウ膜黒色腫；（ｘｉｉｉ）自己幹細胞移植後に進行したか、または自己幹細胞移植の候補ではない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した再発した／難治性ＤＬＢＣＬ；（ｉｘ）根治選択肢のない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した再発性および／または転移性ＨＮＳＣＣ（ＨＰＶ状態に無関係）；（ｘ）手術が適切でない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した局所進行したＣＳＣＣまたは転移性ＣＳＣＣ；および（ｘｉ）腫瘍組織における≧１％のＬＡＧ－３発現の一つ以上を満たす患者をさらに同定する。腫瘍組織は、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤免疫細胞を含み得る。
ある特定の実施形態では、癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法が提供される。本態様による方法、（１）腫瘍を有する患者を選択すること、選択された患者は、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を用いた以前の治療を受けていない；ならびに（２）患者に、（ａ）配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇ；および（ｂ）配列番号１１／１２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＬＡＧ－３抗体１、３、１０、２０、もしくは４０ｍｇ／ｋｇまたは１６００ｍｇを投与することを含む。一部の態様では、工程（２）の投与は、３週間に１回、または６週間に１回生じる。一部の態様では、工程（１）の選択は、以下の基準：（ｉ）プラチナベースの療法に不適格、またはプラチナ療法の最終投薬の６ヶ月以内の腫瘍の進行もしくは再発を有する；（ｉｉ）悪性腫瘍の確定診断；（ｉｉｉ）臨床的利益をもたらしそうな利用可能な療法がない腫瘍の進行の提示；（ｉｖ）転移性疾患のための以前の療法を伴わない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブのステージＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＶ ＮＳＣＬＣのいずれか；（ｖ）１回のプラチナ含有レジメン後の疾患の進行／再発；（ｖｉ）抗血管新生療法の２回以下の前レジメンを受けた、明細胞成分を有する抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの進行したｃｃＲＣＣまたは転移性ｃｃＲＣＣ；（ｖｉｉ）５回以下の以前の療法ラインを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの転移性ＴＮＢＣ（エストロゲン、プロゲステロン、およびヒト上皮成長因子受容体２陰性）；（ｖｉｉｉ）転移性疾患のための２回以下の前レジメンを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの進行した非ブドウ膜黒色腫または転移性非ブドウ膜黒色腫；（ｉｘ）自己幹細胞移植後に進行したか、または自己幹細胞移植の候補ではない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの再発した／難治性ＤＬＢＣＬ；（ｘ）根治選択肢のない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの再発性ＨＮＳＣＣおよび／または転移性ＨＮＳＣＣ （ＨＰＶ状態に無関係）；（ｘｉ）手術が適切でない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの局所進行したＣＳＣＣまたは転移性ＣＳＣＣ；および（ｘｉｉ）患者が腫瘍組織における≧１％のＬＡＧ－３発現を有する、の一つ以上を満たす患者をさらに同定する。腫瘍組織は、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤免疫細胞を含み得る。
ある特定の実施形態では、癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法が提供される。本態様による方法は、（１）腫瘍を有する患者を選択すること；および（２）患者に、（ａ）配列番号１１／１２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＬＡＧ－３抗体１、３、１０、２０、もしくは４０ｍｇ／ｋｇまたは１６００ｍｇを、単独療法として、約１ヶ月～約１２ヶ月間投与し；次いで、患者に、（ａ）と組み合わせて、（ｂ）配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇをさらに投与することを含む。一部の態様では、工程（２）の投与は、３週間に１回、または６週間に１回生じる。
ある特定の実施形態では、癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法が提供される。本態様による方法は、それを必要とする患者に、（１）配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＰＤ－１抗体を含む初回負荷用量；および配列番号１１／１２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＬＡＧ－３抗体；ならびに（２）１回以上の二次用量、１回以上の二次用量は、直前の投薬の１～４週間後に生じる、を投与することを含む。一部の態様では、方法は、それを必要とする患者に、（３）１回以上の三次用量を投与することをさらに含み、１回以上の三次用量は、直前の投薬の３～１２週間後に生じる。一部の態様では、１回以上の二次用量は、直前の投薬の３週間後に生じる。一部の態様では、１回以上の三次用量は、直前の投薬の３週間または６週間後に生じる。一部の態様では、初回負荷用量は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体５００ｍｇ～１５００ｍｇおよび（ｂ）２０または４０ｍｇ／ｋｇ抗ＬＡＧ－３抗体を含む。一部の態様では、１回以上の二次用量は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇおよび（ｂ）１、３、１０、２０、または４０ｍｇ／ｋｇ抗ＬＡＧ－３抗体を含む。一部の態様では、１回以上の三次用量は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇおよび（ｂ）１、３、１０、２０、または４０ｍｇ／ｋｇ抗ＬＡＧ－３抗体を含む。一部の態様では、初回負荷用量は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体５００ｍｇ～１５００ｍｇおよび（ｂ）抗ＬＡＧ－３抗体５０ｍｇ～８０００ｍｇを含む。一部の態様では、１回以上の二次用量は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇおよび（ｂ）抗ＬＡＧ－３抗体６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、または２０００ｍｇを含む。一部の態様では、１回以上の三次用量は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇおよび（ｂ）抗ＬＡＧ－３抗体６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、または２０００ｍｇを含む。
ある特定の実施形態では、癌または腫瘍は、腎臓癌、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、扁平上皮癌、黒色腫、およびリンパ腫からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、癌または腫瘍は、星状細胞腫、膀胱癌、血液癌、血液癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、腎明細胞癌、結腸直腸癌、マイクロサテライトが中程度の結腸直腸癌、皮膚扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、白血病、肝臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、ミエローマ、鼻咽頭癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、原発および／または再発性癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮癌、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される。一部の態様では、癌は、原発癌である。一部の態様では、癌は、転移性および／または再発性の癌である。
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、０．１～２０ｍｇ／対象の体重１ｋｇを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、０．３、１、３、または１０ｍｇ／対象の体重１ｋｇを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、５０～１５００ｍｇ、例えば、３５０ｍｇを含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、３５０ｍｇを含む。一部の態様では、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体は、５０～１５００ｍｇを含む。
ある特定の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体のそれぞれの用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ、例えば、１、３、１０、２０、３０、または４０ｍｇ／対象の体重１ｋｇを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体のそれぞれの用量は、５０～８０００ｍｇ、例えば、１６００ｍｇを含む。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体の治療有効量は、５０～８０００ｍｇを含む。
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、０．３、１、３、または１０ｍｇ／対象の体重１ｋｇを含み、抗ＬＡＧ－３抗体のそれぞれの用量は、５０ｍｇ～８０００ｍｇを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、１、３、または１０ｍｇ／対象の体重１ｋｇを含み、ＬＡＧ－３抗体のそれぞれの用量は、１００、３００、１０００、１６００、または３０００ｍｇを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、５０～１５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇを含み、抗ＬＡＧ－３抗体のそれぞれの用量は、１００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、または３０００ｍｇを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇを含み、抗ＬＡＧ－３抗体のそれぞれの用量は、１、３、１０、２０、３０、または４０ｍｇ／対象の体重１ｋｇを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体のそれぞれの用量は、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３５０ｍｇを含み、抗ＬＡＧ－３抗体のそれぞれの用量は、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１４００ｍｇまたは１６００ｍｇを含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、静脈内、皮下、または腹腔内投与される。
ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、抗ＬＡＧ－３抗体の前、同時、または後に投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の抗ＬＡＧ－３抗体を、抗ＰＤ－１、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前、同時、または後に投与することを含む。一実施形態では、方法は、抗ＬＡＧ－３抗体を抗ＰＤ－１抗体の前に投与することを含む。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、第一の療法、例えば、数週間または数か月にわたる１～４回の投薬として投与することができ、次いで、抗ＰＤ－１抗体は、併用療法として投与される。一実施形態では、方法は、抗ＰＤ－１抗体を抗ＬＡＧ－３抗体の前に投与することを含む。一実施形態では、方法は、抗ＰＤ－１抗体を、抗ＬＡＧ－３抗体と同じ日に投与することを含む。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、同じ日だが、連続して投与され、抗ＬＡＧ３抗体が最初に投与される。
ある特定の実施形態では、方法は、数ヶ月から数年にわたって複数の治療用量それぞれの抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体を投与することを含む。処置間隔（単独療法または併用療法のいずれにしろ）は、約０．５週間～約１２週間であることができ、すなわち、処置は、約０．５週間～約１２週間、例えば、約１８日間隔て投与される。言い換えると、処置は、直前の投薬の０．５週間～１２週間後に投与される。例えば、一部の態様では、それぞれの用量の抗ＰＤ－１抗体は、直前の投薬の０．５週間～１２週間後に投与される。一部の態様では、それぞれの用量の抗ＬＡＧ－３抗体は、直前の投薬の０．５週間～１２週間後に投与される。ある特定の実施形態では、それぞれの用量の抗ＰＤ－１抗体は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または６週間に１回投与され、それぞれの用量の抗ＬＡＧ－３抗体は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または６週間に１回に投与される。一実施形態では、それぞれの用量の抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回投与され、それぞれの用量の抗ＬＡＧ－３抗体は、３週間に１回投与される。ある特定の実施形態では、患者は、処置を、３週間に１回、数ヶ月から数年の間受けることができ、次いで、処置を６週間毎、数ヶ月から数年の間受けることができる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体の一方または両方は、疾患が進行するまで投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体の一方または両方は、処置に起因する毒性が許容できなくなるまで、投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体は、第三の治療剤または療法と組み合わせて投与される。
一部の態様では、さらなる治療剤または療法は、放射線、手術、化学療法剤、癌ワクチン、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ３８阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体、ＣＤ２８アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＲＥＧＮ１９７９）、ＭＵＣ１６×ＣＤ３二重特異性抗体、無菌化ウシ型結核菌ワクチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒、インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、Ｉｌ－１２、ＩＬ－１５、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）（例えば、抗ＣＤ１９－ＤＭ４ ＡＤＣ、および抗ＤＳ６－ＤＭ４ ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（例えば、ＣＤ１９標的化Ｔ細胞）または他の細胞療法、ならびに抗炎症薬からなる群から選択される。
ある特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖ＣＤＲを含む。本明細書において提供される方法の文脈で使用され得る抗原結合タンパク質の一つのかかるタイプは、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ、ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）としても知られる）などの抗ＰＤ－１抗体である。
ある特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の三つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の実施形態によれば、抗ＬＡＧ－３抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号１２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。本明細書において提供される方法の文脈で使用され得る抗原結合タンパク質の一つのかかるタイプは、ＲＥＧＮ３７６７などの抗ＬＡＧ－３抗体である。
ある特定の実施形態によれば、抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片は、ＨＣＶＲの三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびにＬＣＶＲの三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ＬＡＧ－３阻害剤および任意選択的に薬学的に許容可能な担体と関連してＰＤ－１阻害剤を含む組み合わせが、さらに提供される。例えば、このような組み合わせは、共製剤を含んでもよく、または阻害剤は、別個の組成物中にあることもできる。ＰＤ－１阻害剤および／またはＬＡＧ－３阻害剤は、一部の実施形態では、それぞれ、ＰＤ－１および／またはＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、ＲＥＧＮ２８１０を含む。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、ＲＥＧＮ３７６７を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片は、別個にまたは組み合わせて製剤することができる。したがって、抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片および抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片は、組み合わされ、ヒトを含む、対象における癌を治療するため、または癌の成長を阻害するための医薬の製造において使用することができる。
ある特定の実施形態では、癌は、星状細胞腫、膀胱癌、血液癌、血液癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、腎明細胞癌、結腸直腸癌、マイクロサテライトが中程度の結腸直腸癌、皮膚扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、白血病、肝臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、ミエローマ、鼻咽頭癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、原発および／または再発性癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮癌、またはウィルムス腫瘍である。一部の態様では、癌は、原発癌である。一部の態様では、癌は、転移性および／または再発性の癌である。
ある特定の実施形態では、対象または患者は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、手術、放射線療法または化学療法の一つ以上を含む以前の抗癌療法を受けている。一部の態様では、以前の抗癌療法は、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。ある特定の実施形態では、対象は、以前の療法に抵抗性もしくは不十分な応答性であるか、または以前の療法後に再発している。
ある特定の実施形態では、対象は、以前の抗癌療法を受けていない。
このような組み合わせは、１回以上のさらなる治療剤または療法を任意選択的に含む。
抗体の組み合わせ（例えば、ＲＥＧＮ２８１０／ＲＥＧＮ３７６７）を含む注射用デバイス（例えば、皮下注射針およびシリンジ、自己注射器もしくは事前充填シリンジ）または容器（例えば、バイアル）も、本明細書において提供される。
例えば、非経口、例えば、本開示による注射用デバイスを使用した注射によって、組み合わせの成分を対象の体内に導入する工程を含む、本開示の組み合わせを対象（例えば、癌に罹患しているヒト）に投与する方法が、さらに提供される。
他の実施形態は、後に続く発明を実施するための形態の検討から明らかになるであろう。
図１は、個々の患者の研究フロー図を示す。
図２は、用量漸増スキームおよびコホートを示す研究設計図を示す。
図３Ａおよび図３Ｂは、ＲＥＧＮ３７６７単独療法またはＲＥＧＮ３７６７＋セミプリマブの開始後のＴ細胞サブセット増殖の分析を提供する。 同上。
本発明が、記述される特定の方法および実験条件に限定されず、それはこのような方法および条件が変化する場合があるからであることが理解されるべきである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の言及される数値に関して使用される場合、値が言及された値から１％以下まで変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現には、９９および１０１、ならびに間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語には、四つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互接続した二つの重（Ｈ）鎖および二つの軽（Ｌ）鎖、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む、免疫グロブリン分子が包含される。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３の三つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと省略される）と軽鎖定常領域とを含む。軽鎖定常領域は、一つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域へとさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された三つのＣＤＲと四つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本開示の異なる実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または自然にもしくは人為的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、二つ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義され得る。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などという用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変領域および任意選択的に定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を伴う、タンパク質消化または組換え遺伝子工学技術などの、あらゆる好適な標準的方法を使用する、完全抗体分子に由来してもよい。そのようなＤＮＡは既知であり、かつ／または例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、もしくは合成され得る。ＤＮＡを配列決定し、化学的にまたは分子生物学技法を使用することによって操作して、例えば、一つ以上の可変ドメインおよび／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置するか、またはコドンを導入する、システイン残基を作成する、アミノ酸を修飾、付加、もしくは欠失させるなどが可能である。
抗原結合断片の非限定例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）Ｆｄ断片、（ｉｖ）Ｆｖ断片、（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（ｖｉ）ｄＡｂ断片、および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基、または拘束ＦＲ３‐ＣＤＲ３‐ＦＲ４ペプチドからなる最小認識単位が挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失した抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子もまた、本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という表現に包含される。
抗体の抗原結合断片は、典型的に、少なくとも一つの可変ドメインを含む。可変ドメインはあらゆる大きさであってもよいか、またはアミノ酸組成であってもよく、一般的に一つ以上のフレームワーク配列に隣接するか、またはフレーム内にある少なくとも一つのＣＤＲを含み得る。ＶＬドメインと結合したＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに対して配置され得る。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶＨまたはＶＬドメインを含有してもよい。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも一つの定常ドメインに共有結合された少なくとも一つの可変ドメインを含有してもよい。本開示の抗体の抗原結合断片内で見られ得る可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的な構成には、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１、（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２、（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３、（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ、（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１、（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２、（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３、（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３、および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上で列挙された例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインのいずれの構成において、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接結合されてもよいか、または完全もしくは部分ヒンジまたはリンカー領域により結合されてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子における隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可動性または半可動性連鎖をもたらす、少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個以上）のアミノ酸からなってもよい。さらに、本開示の抗体の抗原結合断片は、互いとの、および／または一つ以上のモノマーＶＨもしくはＶＬドメインとの（例えば、ジスルフィド結合による）非共有会合で、上に列挙される可変ドメイン構成および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」はまた、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合断片は、典型的に、少なくとも二つの異なる可変ドメインを含み、各々の可変ドメインは、別個の抗原、または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットは、当該技術分野で利用可能な常套的な技術を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合断片に関連した使用のために適合され得る。例えば、本開示は、二重特異性抗体の使用を含む方法を含み、免疫グロブリンの一つのアームは、ＰＤ－１もしくはＬＡＧ－３、またはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームは、第二の治療標的に特異的であるか、または治療部分にコンジュゲートされている。本開示に関して使用することのできる例示的な二重特異性のフォーマットとしては、非限定的に、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性のフォーマット（ｄｉａｂｏｄｙ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒｍａｔ）、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合体、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ（Ｑｕａｄｒｏｍａ）、ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）、共通軽鎖（例えば、ノブ・イントゥ・ホールを有する共通軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ（Ｄｕｏｂｏｄｙ）、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性フォーマット（例えば、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１２、ｍＡｂｓ ４：６、１～１１、およびそこで引用される参考文献を、前述のフォーマットの考察のために参照）が挙げられる。二特異性抗体は、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築されてもよい。例えば直交的な化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して、部位特異的抗体－オリゴヌクレオチド結合体を生成し、次いでこれを規定の組成、結合価および構造を有する多量体性複合体へと自己アセンブリさせる。（例えば、Ｋａｚａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：Ｄｅｃ．４，２０１２］を参照されたい）。
本開示の方法で使用される抗体は、ヒト抗体であってもよい。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域および定常領域を有する抗体を含むことを意図する。それにも関わらず、本開示のヒト抗体は、例えばＣＤＲにおいて、特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含み得る（例えば、インビトロでの無作為もしくは部位特異的な突然変異誘発により、またはインビボでの体細胞変異により変異が導入される）。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳類種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植されている抗体を含むようには意図されていない。
本開示の方法において使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。「遺伝子組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子組換え手段によって、調製される、発現する、作成される、または単離されるすべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞（以下で詳述する）中に形質導入された組換え発現ベクターを用いて発現した抗体、組換え体から単離され抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリ（以下で詳述する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照されたい）、または抗体ヒト免疫グロブリン遺伝子配列から他のＤＮＡ配列へスプライスすることを含むあらゆるその他の手段によって調製される、発現する、作成される、もしくは単離される抗体などを含むように意図される。その様な遺伝子組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域および定常領域を有する。ある特定の実施形態では、しかしながら、その様な遺伝子組換えヒト抗体はインビトロでの突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列にトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボでの体細胞の突然変異誘発）に供されるため、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列およびＶＬ配列に由来し、関連する配列である一方で、インビボでのヒト抗体生殖系列レパートリー中には自然に存在し得ない。
本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が、本開示の実施で使用され得るが、例示的な方法および材料をこれから記載する。本明細書に述べたすべての出版物はその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
一般的方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１－４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．でも見られ、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（１巻）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（２巻）、糖コンジュゲートおよびタンパク質発現（３巻）、ならびにバイオインフォマティクス（４巻）について記載している。
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．；ｐｐ．４５－８９、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４－３９１を参照のこと）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の産生、精製、および断片化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、上記参照）。リガンド／受容体の相互作用を特徴付けるための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体が調製され得る（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．１３９－２４３、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５、Ｈｅ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９、Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１－２７３７８、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３、Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－４９９、米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）。
ヒト化の代替方法は、ファージ上に提示されるヒト抗体ライブラリ、またはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９－３１４、Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９、Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．、ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７－３９９）。単鎖抗体およびダイアボディが記載されている（例えば、Ｍａｌｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：２１３－２１８、Ｃｏｎｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：７３４６－７３５０、Ｄｅｓｍｙｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２６２８５－２６２９０、Ｈｕｄｓｏｎ ａｎｄ Ｋｏｒｔｔ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：１７７－１８９、および米国特許第４，９４６，７７８号を参照のこと）。二官能性抗体が提供されている（例えば、Ｍａｃｋ，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：７０２１－７０２５、Ｃａｒｔｅｒ（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：７－１５、Ｖｏｌｋｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １４：８１５－８２３、Ｓｅｇａｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：１－６、Ｂｒｅｎｎａｎ，ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１－８３、Ｒａｓｏ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２７６２３、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５－３６５９、ならびに米国特許第５，９３２，４４８号、同第５，５３２，２１０号、および同第６，１２９，９１４号を参照のこと）。完全ヒト抗体は、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅなどの遺伝子操作されたマウスでも開発され得る。例えば、ＤｅＣｈｉａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｆｕｌｌｙ ＥＳ ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ｅｉｇｈｔ－ｃｅｌｌ ｓｔａｇｅ ｅｍｂｒｙｏ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，４７６：２８５－９４（２０１０）、Ｄｅｃｈｉａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ：ｆｕｌｌｙ ＥＳ ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ Ｆ０－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｍｉｃｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＥＳ ｃｅｌｌｓ ｉｎｔｏ ｅｉｇｈｔ－ｃｅｌｌ－ｓｔａｇｅ ｅｍｂｒｙｏｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，５３０：３１１－２４（２００９）、米国特許第７５７６２５９号、同第７６５９４４２号、または同第７２９４７５４号、およびＵＳ２００８／００７８０００Ａ１を参照のこと。
抗原の精製は、典型的には、抗体の生成に必要とされない。動物は、目的の抗原を有する細胞で免疫化され得る。次いで、脾臓細胞は、免疫化された動物から単離されてもよく、脾臓細胞は、骨髄腫細胞株と融合してハイブリドーマを産生することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２、Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、上記参照、Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７－５１６４を参照のこと）。
抗体は、例えば、小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートされ得る。抗体は、治療、診断、キット、または他の目的に有用であり、例えば、染料、放射性同位体、酵素、または金属、例えば、金コロイドに結合した抗体を含む（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９－１７５、Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１－３８９８、Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４－２８１１、Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３－８８９を参照のこと）。
蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．、Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．、Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．を参照のこと）。例えば、診断試薬として使用するための、核酸プライマーおよびプローブを含む核酸、ポリペプチド、ならびに抗体の修飾に適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）。
免疫系の組織学の標準的な方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．、Ｈｉａｔｔ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，Ｐａ．、Ｌｏｕｉｓ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。
例えば、抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能性ドメイン、グリコシル化部位、および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）、ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖ．）、Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１－７４２、Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２、Ｗｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７－１８１、ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７－２１、ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３－４６９０を参照のこと）。
ＰＤ－１阻害剤
本開示のある特定の例示的な実施形態によれば、方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。「ＰＤ－１」という用語は、ＣＤ２７９としても知られる、プログラム死－１タンパク質、Ｔ細胞共阻害剤を指す。全長ＰＤ－１のアミノ酸配列は、受託番号ＮＰ＿００５００９．２としてＧｅｎＢａｎｋにおいて提供される。ＰＤ－１は、Ｔ細胞共阻害剤ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４／ＩＣＯＳファミリーのメンバーである。ＰＤ－１は、ＩｇＶ様である細胞外Ｎ末端ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびに免疫受容体チロシンベース阻害（ＩＴＩＭ）モチーフおよび免疫受容体チロシンベーススイッチ（ＩＴＳＭ）モチーフを含有する細胞内ドメインを有する２８８個のアミノ酸タンパク質である（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ ２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．）。ＰＤ－１受容体は、ＰＤ－リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）およびＰＤ－Ｌ２の二つのリガンドを有する。
ＰＤ－Ｌ１は、細胞外ＩｇＶ様ドメイン、膜貫通ドメインおよび約３０個のアミノ酸の高度に保存された細胞内ドメインを有する２９０個のアミノ酸タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞、マクロファージ、およびＢ細胞）などの多くの細胞、ならびに造血細胞および非造血細胞（例えば、血管内皮細胞、膵島、および免疫特権部位）上で恒常的に発現される。ＰＤ－Ｌ１はまた、多種多様な腫瘍、ウイルス感染細胞、および自己免疫組織上で発現され、免疫抑制性環境の構成成分である（Ｒｉｂａｓ ２０１２，ＮＥＪＭ ３６６：２５１７－２５１９）。
ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１の一つ以上の生物活性に拮抗する、抗体およびその抗原結合断片、ならびに他の物質（例えば、ペプチドおよび小分子）を含む。ＰＤ－１に特異的に結合する分子は、「抗ＰＤ－１」と称され得る。本開示の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２に結合する抗体またはその抗原結合断片である。
本開示の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、米国特許第９，９８７，５００号に記載される抗体またはその抗原結合断片である。
特定の実施形態によれば、本開示の方法で使用される抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する。「特異的に結合する」などという用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴法などが挙げられる。例えば、本開示の文脈において使用される場合、ＰＤ－１に「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定される、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤを有する、ＰＤ－１またはその部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＰＤ－１分子などの他の抗原に対する交差反応性を有し得る。
本開示のある特定の例示的な実施形態によれば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、米国特許第９，９８７，５００号に記載される抗ＰＤ－１抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
ある特定の例示的な実施形態では、本開示の方法の文脈において使用され得る抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。ある特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む例示的な抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））としても知られる完全ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
ある特定の例示的な実施形態によれば、本開示の方法は、ＲＥＧＮ２８１０、またはその生物学的均等物の使用を含む。本明細書で使用される場合、「生物学的均等物」という用語は、類似の実験条件下で同じモル用量で、単回投与または複数回投与のいずれかで投与されたとき、吸収の速度および／または程度が、ＲＥＧＮ２８１０のものと有意な差を示さない医薬均等物または医薬代替物である抗ＰＤ－１抗体もしくはＰＤ－１結合タンパク質またはその断片を指す。本開示の文脈において、用語は、安全性、純度および／または効力において、ＲＥＲＥＧＮ２８１０と臨床的に意義のある差異を有しない、ＰＤ－１に結合する抗原結合タンパク質を指す。
本開示の方法の文脈において使用され得る他の抗ＰＤ－１抗体は、例えば、ニボルマブ（米国特許第８，００８，４４９号）、ペムブロリズマブ（米国特許第８，３５４，５０９号）、ＭＥＤＩ０６０８（米国特許第８，６０９，０８９号）、ピディリズマブ（米国特許第８，６８６，１１９号）、または米国特許第６，８０８，７１０号、７，４８８，８０２号、８，１６８，７５７号、８，３５４，５０９号、８，７７９，１０５号、もしくは８９００５８７号に記載される抗ＰＤ－１抗体のいずれかとして当該技術分野で言及され、知られている抗体を含む。本開示の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、米国公開第２０１１０００８３６９号、米国公開第２０１３００１７１９９号、米国公開第２０１３００２２５９５号、国際公開第２００６１２１１６８号、国際公開第２００９１１５４３３５号、国際公開第２０１２１４５４９３号、国際公開第２０１３０１４６６８号、国際公開第２００９１０１６１１号、欧州公開第２２６２８３７号、および欧州公開第２５０４０２８号のいずれかに記載される。
本開示の方法の文脈において使用される抗ＰＤ－１抗体は、ｐＨ依存性結合特徴を有し得る。例えば、本開示の方法において使用するための抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＤ－１への結合の低減を示し得る。あるいは、本開示の抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原への結合の増強を示し得る。「酸性ｐＨ」という表現には、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０以下のｐＨ値が含まれる。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現には、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値が含まれる。
ある特定の例では、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでのＰＤ－１への結合の低減」は、中性ｐＨでのＰＤ－１への抗体結合のＫＤ値に対する酸性ｐＨでのＰＤ－１への抗体結合のＫＤ値の比に関して表される。例えば、抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片が、約３．０以上の酸性／中性ＫＤ比を示す場合、本開示の目的のための「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨでＰＤ－１への結合の低減を示すとみなされ得る。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片についての酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０以上であり得る。
ｐＨ依存的結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比べて酸性のｐＨにおいて、特定の抗原との結合減少（または結合増大）に対して抗体の集合をスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、アミノ酸濃度における抗原結合領域の修飾はｐＨ依存的特徴を有する抗体を産生し得る。例えば、抗原結合領域（例えば、ＣＤＲ内）の一つ以上のアミノ酸をヒスチジン残基によって置換することによって、中性ｐＨと比べ酸性ｐＨにおいて減少した抗原結合を有する抗体を得ることができる。本明細書にて使用される場合、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０以下のｐＨを意味する。
ＬＡＧ－３阻害剤
「ＬＡＧ－３」という用語は、ＣＤ２２３としても知られる、免疫チェックポイント受容体またはＴ細胞共阻害剤であるリンパ球活性化遺伝子－３タンパク質を指す。全長ＬＡＧ－３のアミノ酸配列は、受託番号ＮＰ＿００２２７７．４としてＧｅｎＢａｎｋにおいて提供される。ＬＡＧ－３は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーである。ＬＡＧ－３は、四つの細胞外Ｉｇ様ドメインＤ１～Ｄ４を有する５０３個のアミノ酸１型膜貫通型タンパク質であり、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、形質細胞様樹状細胞、および制御性Ｔ細胞上で発現される。ＬＡＧ－３受容体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）に存在するＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する。
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞共阻害剤」という用語は、Ｔ細胞活性化または抑制を介して免疫応答を調節するリガンドおよび／または受容体を指す。「Ｔ細胞共阻害剤」という用語は、Ｔ細胞共シグナル伝達分子としても知られており、これらには、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、ＣＤ－２８、２Ｂ４、ＬＹ１０８、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ９としても知られる）、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１、ＣＤ３０５としても知られる）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られる）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制剤（ＶＩＳＴＡ）およびＣＤ１６０が挙げられるが、これらに限定されない。
ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ－３に特異的に結合し、ＬＡＧ－３の一つ以上の生物活性に拮抗する、抗体およびその抗原結合断片、ならびに他の物質（例えば、ペプチドおよび小分子）を含む。ＬＡＧ－３に特異的に結合する分子は、「抗ＬＡＧ－３」と称され得る。
本開示の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、米国特許第２０１７０１０１４７２号に記載される抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態によれば、本開示の方法で使用される抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する。「特異的に結合する」などという用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴法などが挙げられる。例えば、本開示の文脈において使用される場合、ＬＡＧ－３に「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定される、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤを有する、ＬＡＧ－３またはその部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＬＡＧ－３分子などの他の抗原に対する交差反応性を有し得る。
本開示のある特定の例示的な実施形態によれば、抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片は、米国特許第２０１７０１０１４７２号に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
ある特定の例示的な実施形態では、本開示の方法の文脈において使用され得る抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。ある特定の実施形態によれば、抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片は、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１を含むＨＣＶＲおよび配列番号１２を含むＬＣＶＲを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、抗ＬＡＧ－３抗体の使用を含み、抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む例示的な抗体は、ＲＥＧＮ３７６７としても知られる完全ヒト抗ＬＡＧ－３抗体である。
ある特定の例示的な実施形態によれば、本開示の方法は、ＲＥＧＮ３７６７、またはその生物学的均等物の使用を含む。本明細書で使用される場合、「生物学的均等物」という用語は、類似の実験条件下で同じモル用量で、単回投与または複数回投与のいずれかで投与されたとき、吸収の速度および／または程度が、ＲＥＧＮ３７６７のものと有意な差を示さない医薬均等物または医薬代替物である抗ＬＡＧ－３抗体もしくはＬＡＧ－３結合タンパク質またはその断片を指す。本開示の文脈において、用語は、安全性、純度および／または効力において、ＲＥＧＮ３７６７と臨床的に意義のある差異を有しない、ＬＡＧ－３に結合する抗原結合タンパク質を指す。
本開示の方法の文脈において使用され得る他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、リアルチマブ（米国公開第２０１１０１５０８９２号）、ＬＡＧ５２５（国際公開第２０１７／０３７２０３号）、ＧＳＫ２８３１７８１（米国公開第２０１６／００１７０３７号）、Ｓｙｍ０２２（国際公開第２０１８／０６９５００号）、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５（米国公開第２０１８０１２７４９９号）として当該技術分野で言及され、知られる抗体、または米国特許／公開第５９７６８７７号、第６１４３２７３号、第６１９７５２４号、第８５５１４８１号、第２０１１００７０２３８号、第２０１１０１５０８９２号、第２０１３００９５１１４号、第２０１４００９３５１１号、第２０１４０１２７２２６号、第２０１４０２８６９３５号、ならびに国際公開第９５／３０７５０号、国際公開第９７／０３６９５号、国際公開第９８／５８０５９号、国際公開第２００４／０７８９２８号、国際公開第２００８／１３２６０１号、国際公開第２０１０／０１９５７０号、国際公開第２０１４／００８２１８号、欧州公開第０５１００７９Ｂ１号、欧州公開第０７５８３８３Ｂ１号、欧州公開第０８４３５５７Ｂ１号、欧州公開第０９７７８５６Ｂ１号、欧州公開第１８９７５４８Ｂ２号、欧州公開第２１４２２１０Ａ１号、および欧州公開第２３２０９４０Ｂ１号に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のいずれかを含む。
癌の治療方法または腫瘍増殖の阻害方法
本開示は、対象における少なくとも一つの症状もしくは徴候の重症度を治療するか、改善するか、または低減する方法、または癌の成長を阻害する方法を含む。本態様による方法は、治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、治療有効量の、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」などという用語は、症状を緩和すること、症状の原因を一時的もしくは永続的のいずれかで排除すること、腫瘍の成長を遅らせるかもしくは阻害すること、腫瘍細胞量もしくは腫瘍負荷を低減させること、腫瘍退縮を促進すること、腫瘍の縮小、壊死および／または消失を引き起こすこと、および／または対象の生存期間を延ばすことを意味する。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という表現は、癌の一つ以上の症状または徴候を示すヒトまたは非ヒト哺乳動物、および／または癌と診断され、かつ癌の治療を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。多くの実施形態では、「対象」という用語は、用語「患者」と互換的に使用されてもよい。例えば、ヒト対象は、原発性腫瘍または転移性腫瘍を有し、および／もしくは、リンパ節の肥大、腹部膨満、胸痛／胸部圧迫感、原因不明の体重減少、発熱、寝汗、持続性疲労、食欲不振、脾臓肥大、および痒みを含むが、これらに限定されない一つ以上の症状または徴候を有すると診断され得る。特定の実施形態では、表現は、星状細胞腫、膀胱癌、血液癌、血液癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、腎明細胞癌、結腸直腸癌、マイクロサテライトが中程度の結腸直腸癌、皮膚扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、白血病、肝臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、ミエローマ、鼻咽頭癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、原発および／または再発性癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮癌、またはウィルムス腫瘍を有し、その治療を必要とするヒト対象を含む。ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」という表現には、以前の療法（例えば、放射線、化学療法もしくは手術などの従来の抗癌剤または療法を用いた処置、あるいは抗癌生物製剤を用いた処置）に抵抗性もしくは難治性であるか、または以前の治療によっては適切に制御されない癌を有する患者が含まれる。例えば、表現は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）で処置された対象を含む。表現はまた、例えば、毒性副作用のために、従来の抗癌療法が推奨できない癌を有する対象も含む。例えば、表現は、毒性副作用を伴う、１サイクル以上の化学療法を受けた患者を含む。ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」という表現には、処置されたが、その後再発したか、または転移した癌を有する患者が含まれる。例えば、腫瘍退縮をもたらす一つ以上の抗癌剤を用いた処置を受けている可能性があるが、その後、一つ以上の抗癌剤に抵抗性の癌（例えば、化学療法抵抗性癌）を再発した癌を有する患者は、本明細書において提供される方法を用いて処置される。
表現「それを必要とする対象」はまた、癌を発症するリスクがある対象、例えば、癌の家族歴を有する人、癌の既往歴を有する人、または免疫系が損なわれた人を含む。一部の態様では、対象は、以前の療法に抵抗性もしくは不十分な応答性であるか、または以前の療法後に再発している。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法を使用して、一つ以上の癌関連バイオマーカー（例えば、ＰＤ－Ｌ１、またはＬＡＧ－３）のレベルの上昇を示す患者を処置し得る。例えば、本発明の方法は、治療有効量の抗ＬＡＧ－３抗体を抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて、上昇したレベルのＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を有する患者に投与することを含む。一実施形態では、本方法は、癌組織におけるＬＡＧ－３発現に基づき選択される癌を有する患者において使用され、癌組織は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞を含む。ある特定の実施形態では、本方法を使用して、癌を有する患者が処置され、患者は、癌組織および／または免疫細胞における≧１％のＬＡＧ－３発現に基づき選択される。一実施形態では、本方法は、癌組織におけるＬＡＧ－３発現に基づき選択される癌を有する患者において使用され、癌組織は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞を含む。ある特定の実施形態では、本方法を使用して、癌を有する患者が処置され、患者は、癌組織および／または免疫細胞における≧１％のＬＡＧ－３発現に基づき選択される。癌組織および／または腫瘍関連免疫細胞におけるＬＡＧ－３またはＰＤ－Ｌ１発現を決定する方法は、当該技術分野において周知である。ある特定の実施形態では、腫瘍組織におけるＬＡＧ－３の発現は、当該技術分野で公知の任意のアッセイによって、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイによって、または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ（例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ ２０１７，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌ．１２：８１４－８２３；国際公開第２０１６１２４５５８号または国際公開第２０１６１９１７５１号に記載される）によって決定される。ある特定の実施形態では、ＬＡＧ－３またはＰＤ－Ｌ１の発現は、例えば、インサイツハイブリダイゼーションによって、またはＲＴ－ＰＣＲによって、ＲＮＡ発現を定量することによって決定される。ある特定の実施形態では、ＬＡＧ－３の発現は、例えば、免疫ポジトロン放出断層撮影またはｉＰＥＴ［例えば、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、１２：１３７９（２００７）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５２（８）：１１７１（２０１１）；米国特許公開第２０１８／０２２８９２６号を参照］によって、標識された抗ＬＡＧ－３抗体を用いた画像化によって決定される。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現は、例えば、免疫ポジトロン放出断層撮影またはｉＰＥＴ（米国特許公開第２０１８／０１６１４６４号）によって、標識された抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いて画像化することによって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法は、癌を有する対象において使用される。「腫瘍」、「癌」および「悪性腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用される。癌の例としては、星状細胞腫、膀胱癌、血液癌、血液癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、腎明細胞癌、結腸直腸癌、マイクロサテライトが中程度の結腸直腸癌、皮膚扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、白血病、肝臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、ミエローマ、鼻咽頭癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、原発および／または再発性癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮癌、およびウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。一部の態様では、癌は、原発癌である。一部の態様では、癌は、転移性および／または再発性の癌である。
ある特定の実施形態では、癌または腫瘍は、黒色腫、腎明細胞癌、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌、皮膚扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
ある特定の実施形態によれば、本開示は、腫瘍の成長を治療するか、遅延させるか、または阻害する方法を含む。ある特定の実施形態では、これは、腫瘍退縮を促進する方法を含む。ある特定の実施形態では、これは、腫瘍細胞負荷量を低減するか、または腫瘍負荷量を低減する方法を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、腫瘍再発を予防する方法を含む。本態様による方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて、それを必要とする対象に連続して投与することを含み、それぞれの抗体は、対象に複数の用量で、例えば、特定の治療投与レジメンの一部として投与される。例えば、治療投与レジメンは、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体を対象に、１日に約１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、６週間に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回以下の頻度で投与することを含んでもよい。ある特定の実施形態では、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体は、１用量以上の治療有効量の抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて投与され、１用量以上の抗ＬＡＧ－３抗体は、対象に、１日に約１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、６週間に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回以下の頻度で投与される。
ある特定の実施形態では、本開示は、抹消器官への腫瘍転移または腫瘍浸潤を阻害するか、遅延させるか、または停止させる方法を含む。本態様による方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体をそれを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本開示は、抗腫瘍有効性を増加させるか、または腫瘍阻害を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、いずれかの抗体を単独療法として投与された対象と比較して、例えば、約２０％、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超または８０％超、腫瘍阻害を増加させる方法が提供される。
ある特定の実施形態による、本明細書において提供される方法は、癌を有する対象に、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、治療有効量の抗ＬＡＧ－３抗体を投与する前、同時、または後に投与することを含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の約１日、１日超、２日超、３日超、４日超、５日超、６日超、７日超、または８日超前に投与されてもよい。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体は、互いに同時、または３０分以内、または６０分以内、または２時間以内、または３時間以内、または１日以内に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を癌を有する対象に投与することを含む。特定の実施形態では、癌は、緩徐進行性であるか、または高悪性度である。ある特定の実施形態では、対象は、以前の療法に応答性でないか、または以前の療法後再発している。以前の療法は、手術、放射線、および／もしくは化学療法、またはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、および／もしくは任意の他の抗癌生物製剤を用いた処置を含み得る。
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、抗ＰＤ－１抗体を抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて、それを必要とする対象に「第一線」処置（例えば、初回処置）として投与することを含む。他の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、「第二線」処置（例えば、以前の療法の後）として投与される。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、「第二線」処置として、例えば、化学療法またはリツキシマブを用いた以前の療法後に再発している対象に投与される。
ある特定の実施形態では、本開示の方法を使用して、ＭＲＤ陽性疾患を有する患者が処置される。最小限の残存疾患（ＭＲＤ）は、処置中または処置後の患者に残る少数の癌細胞を指し、患者は、疾患の症状または兆候を示し得るか、または示し得ない。このような残存癌細胞は、除去されない場合、疾患の再発をしばしばもたらす。本開示は、ＭＲＤ検査時に患者における残存癌細胞を阻害する、および／または除去する方法を含む。ＭＲＤは、当該技術分野において公知の方法（例えば、ＭＲＤフローサイトメトリー）に従ってアッセイされてもよい。本開示の本態様による方法は、抗ＰＤ－１抗体を抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。
ある特定の実施形態による、本明細書において提供される方法は、対象に、治療有効量のそれぞれの抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体を第三の治療剤と組み合わせて投与することを含む。第三の治療剤は、例えば、放射線、化学療法、手術、癌ワクチン、ＣＡＲＴ、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＣＤ３阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、Ａｎｇ２阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）］、無菌化ウシ型結核菌ワクチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒、ＣＤ２８アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＲＥＧＮ１９７９）、ＭＵＣ１６×ＣＤ３二重特異性抗体、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９）、ワクチン（例えば、無菌化ウシ型結核菌）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５などのサイトカイン、コルチコステロイドなどの抗炎症薬、ならびに非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される剤であってもよい。
ある特定の実施形態では、抗体は、化学療法剤、放射線または手術を含む療法と組み合わせて投与されてもよい。本明細書で使用される場合、語句「と組み合わせて」は、抗体が、第三の治療薬の投与と同時、直前、または直後に対象に投与されることを意味する。ある特定の実施形態では、第三の治療剤は、抗体との共製剤として投与される。関連する実施形態では、本開示は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて、バックグラウンド抗癌治療計画にある対象に投与することを含む方法を含む。バックグラウンド抗癌治療計画は、例えば、化学療法剤、または放射線の投与コースを含んでもよい。抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、バックグラウンド抗癌治療計画の最初に加えられてもよい。一部の実施形態では、抗体は、「バックグラウンド工程ダウン」スキームの一部として加えられ、バックグラウンド抗癌療法は、経時的に（例えば、段階的様式で）対象から徐々に撤退し、一方、抗体は、対象に、一定用量で、または経時的に漸増用量で、または漸減用量で投与される。
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、治療有効量の抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて投与することを含み、抗体の投与は、腫瘍成長の阻害の増加を導く。ある特定の実施形態では、腫瘍成長は、未処置の対象またはいずれかの抗体を単独療法として投与された対象と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％阻害される。ある特定の実施形態では、対象への抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ－３抗体の投与は、腫瘍退縮、腫瘍縮小および／または消失の増加を導く。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ－３抗体の投与は、腫瘍成長の遅延および発生を導き、例えば、腫瘍成長は、未処置の対象または単独療法としていずれかの抗体を用いて処置された対象と比較して、約３日、３日超、約７日、７日超、少なくとも１０日、１５日超、１ヶ月超、３ヶ月超、６ヶ月超、１年超、２年超、または３年超遅延され得る。ある特定の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、腫瘍再発を予防し、および／または対象の生存の持続時間を増加させ、例えば、未処置の対象またはいずれかの抗体を単独療法として投与される対象より、１５日超、１ヶ月超、３ヶ月超、６ヶ月超、１２ヶ月超、１８ヶ月超、２４ヶ月超、３６ヶ月超、または４８ヶ月超、生存の持続時間を増加させる。ある特定の実施形態では、組み合わせでの抗体の投与は、進行のない生存または全体的な生存を増加させる。ある特定の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、対象における応答および応答の持続時間を、例えば、未処置の対象またはいずれかの抗体を単独療法として受けた対象より、２％超、３％超、４％超、５％超、６％超、７％超、８％超、９％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超または５０％超増加させる。ある特定の実施形態では、癌を有する対象への抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ－３抗体の投与は、腫瘍細胞の全証拠の完全な消失（「完全応答」）を導く。ある特定の実施形態では、癌を有する対象への抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ－３抗体の投与は、腫瘍細胞または腫瘍サイズにおける少なくとも３０％以上の増加（「部分応答」）を導く。ある特定の実施形態では、癌を有する対象への抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ－３抗体の投与は、新たな測定可能な病変を含む腫瘍細胞／病変の完全または部分的消失を導く。腫瘍低減は、当該技術分野において公知の方法のいずれか、例えば、Ｘ線、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、細胞学、組織学、または分子遺伝学的解析によって測定することができる。一部の態様では、患者集団への抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、処置に応答するより多くの患者をもたらし、応答するより多くの患者がいなくても、より長く処置に対して応答する患者をもたらし、および／または療法に応答する患者は、より強い応答を有する。
ある特定の実施形態では、投与された抗体の組み合わせは、患者に安全であるか、または十分に忍容され、単独療法としていずれかの抗体を投与された患者と比較して、重篤な副作用の増加は存在しないか、または許容できる増加が存在する。
併用療法
ある特定の実施形態による、本開示の方法は、対象に、抗ＬＡＧ－３抗体を抗ＰＤ－１抗体を組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、癌を治療するための相加または相乗的活性の抗体を投与することを含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、抗ＬＡＧ－３抗体が、抗ＰＤ－１抗体の前、後、または同時に投与されることを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体の連続または同時投与を含む。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体の「前に」投与されるとき、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の投与の１５０時間超、約１５０時間、約１００時間、約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与されてもよい。抗ＬＡＧ－３抗体の「後」に投与されるとき、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、または７２時間超後に投与されてもよい。抗ＬＡＧ－３抗体と「同時」投与は、抗ＰＤ－１抗体が、対象に、別個の投薬形態で、抗ＬＡＧ－３抗体の投与の５分未満以内（前、後、または同時）、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体注入の完了の５分以内に投与されるか、または対象に、抗ＰＤ－１抗体と抗ＬＡＧ－３抗体の両方を含む単一の合わせた投薬製剤として投与されることを意味する。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体と同日に投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体は、別個の投薬形態だが、互いに８時間以内、例えば、互いに６時間以内、または５時間以内、または４時間以内、または３時間以内、または２時間以内、または６０分以内に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法は、第三の治療剤の投与を含み、第三の治療剤は、抗癌剤である。本明細書で使用される場合、「抗癌剤」とは、細胞毒ならびに代謝拮抗物質、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、抗有糸分裂薬、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン（Ｏ，Ｐ’－（ＤＤＤ））、生物製剤（例えば、抗体およびインターフェロン）ならびに放射性薬剤などの薬剤を含むが、これらに限定されない、癌を治療するのに有用な任意の薬剤を意味する。本明細書で使用される場合、「細胞毒または細胞毒性剤」はまた、化学療法剤を指し、細胞に有害である任意の薬剤を意味する。例としては、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、テモゾラミド、シトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、シスプラチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンビアスチン、コイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアンスラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシンならびにその類似体または相同体が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法は、放射線、手術、癌ワクチン、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＣＤ２０阻害剤、ＣＤ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＣＤ３８阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、別のＴ細胞共阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト（例えば、ＣＤ－２８、２Ｂ４、ＬＹ１０８、ＬＡＩＲ１、ＩＣＯＳ、ＣＤ１６０もしくはＶＩＳＴＡに対する抗体）、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［例えば、アフリベルセプトなどの「ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ」または米国特許第７，０８７，４１１号に記載される他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質、あるいは抗ＶＥＧＦ抗体またはその抗原結合断片（例えば、ベバシズマブ、もしくはラニビズマブ）またはＶＥＧＦ受容体の小分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、もしくはパゾパニブ）］、Ａｎｇ２阻害剤（例えば、ネスバキュマブ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、エルロチニブ、セツキシマブ）、共刺激受容体に対するアゴニスト（例えば、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質に対するアゴニスト）、腫瘍特異的抗原に対する抗体［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）］、ＣＤ２８アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＲＥＧＮ１９７９）、ＭＵＣ１６×ＣＤ３二重特異性抗体、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９）、ワクチン（例えば、無菌化ウシ型結核菌、癌ワクチン）、抗原提示を増加させるためのアジュバント（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒、化学療法剤（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、およびビンクリスチン）、放射線療法、ＩＬ－６Ｒ阻害剤（例えば、サリルマブ）、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５などのサイトカイン、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）（例えば、抗ＣＤ１９－ＤＭ４ ＡＤＣ、および抗ＤＳ６－ＤＭ４ ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（例えば、ＣＤ１９標的化Ｔ細胞）または他の細胞療法、ならびに抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、および非ステロイド抗炎症薬）からなる群から選択される第三の治療剤の投与を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体を、長期持続可能な抗腫瘍応答を生じ、および／または癌を有する患者の生存を増強するための放射線療法／化学療法と組み合わせて投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示の方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体を癌患者に投与する前、同時または後に放射線療法を投与することを含む。例えば、放射線療法は、１用量以上の抗体の投与後に、腫瘍病変に対して１回以上の線量で投与されてもよい。一部の実施形態では、放射線療法を腫瘍性病変に局所投与して、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ－３抗体の全身投与の前または後に、患者の腫瘍の局所免疫原性を増させ（アジュバント作用性放射線照射（ａｄｊｕｖｉｎａｔｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ））、および／または腫瘍細胞を死滅させ（切除性放射線照射（ａｂｌａｔｉｖｅ ｒａｄｉａｔｉｏｎ））てもよい。ある特定の実施形態では、抗体は、放射線療法および化学療法剤と（例えば、テモゾロミドもしくはシクロホスファミド）またはＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）と組み合わせて投与されてもよい。
医薬組成物および投与
抗ＰＤ－１抗体を抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供され、抗体は、別個または合わせた（単一）医薬組成物内に含有される。本開示の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、および適切な輸送、送達、忍容性などをもたらす他の薬剤と共に製剤化されてもよい。数多くの適切な製剤が、すべての薬剤師に既知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．において見出され得る。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡ共役体、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳剤、乳剤カルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１も参照されたい。
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体介在性エンドサイトーシスなど、様々な送達系が既知であり、本開示の医薬組成物を投与するために使用され得る（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照されたい）。投与方法としては、皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路、および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入もしくはボーラス注射によって、上皮もしくは粘膜皮膚内層（ｌｉｎｉｎｇｓ）（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を介した吸収によって投与することができ、かつ他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。
本開示の医薬組成物は、標準的な針およびシリンジで皮下または静脈内に送達され得る。一実施形態では、シリンジは、事前充填シリンジである。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本開示の医薬組成物の送達において、容易に用途を見出す。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能であるか、または使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、概して、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内部の医薬組成物のすべてが投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは、容易に廃棄することができ、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。次に、ペン型送達デバイスは再利用することができる。使い捨てペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、医薬組成物がデバイス内部のリザーバ内に保持された事前に充填された状態で販売される。いったんリザーバの医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
ある特定の状況では、医薬組成物は、制御放出系で送達され得る。一実施形態では、ポンプを使用することができる。別の実施形態では、多量体性材料を使用することができる。Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系を組成物の標的の近傍に配置することができる。したがって全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８を参照されたい）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３によるレビューにおいて検討されている。
注入可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴などのための剤形を含み得る。これらの注射可能な調製物は、公知の方法によって調製されてもよい。例えば、注入可能な調製物は、例えば、注入に従来使用される無菌水性媒体または油性媒体に、上述される抗体またはその塩を溶解、懸濁、または乳化させることによって調製され得る。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースを含有する等張液、および他の助剤などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と併用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが採用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と併用され得る。このようにして調製した注射液は、好ましくは、適切なアンプル中に充填される。
有利に、上述の経口または非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量を適合させるのに適した単位用量で剤形に調製される。単位用量におけるこのような剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが含まれる。
投与レジメン
本開示は、治療応答が達成される限り、対象に抗ＰＤ－１抗体を、１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与頻度またはそれ未満の頻度で投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、治療応答が達成される限り、対象に抗ＬＡＧ－３抗体を、１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与頻度またはそれ未満の頻度で投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療応答が達成される限り、１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１２週間に１回の投与頻度またはそれ未満の頻度での抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。
本開示のある特定の実施形態によると、抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた複数用量の抗ＰＤ－１抗体は、定義された時間コースにわたって対象に投与されてもよい。本開示の本態様による方法は、対象に、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体を１用量以上の抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて連続して投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、抗体の各用量が、例えば所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）によって分離された異なる日のような、異なる時点で対象に投与されることを意味する。本開示は、抗ＰＤ－１抗体の一回開始用量、続いて、１回以上の二次用量の抗ＰＤ－１抗体、任意選択的に、続いて、１回以上の三次用量の抗ＰＤ－１抗体を逐次的に患者に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、方法は、患者に、１回開始用量の抗ＬＡＧ－３抗体、続いて、１回以上の二次用量の抗ＬＡＧ－３抗体、任意選択的に、続いて、１回以上の三次用量の抗ＬＡＧ－３抗体を連続して投与することをさらに含む。
本開示のある特定の実施形態によると、複数用量の抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体は、定義された時間コースにわたって対象に投与されてもよい。本開示の本態様による方法は、対象に、複数用量の抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体を連続して投与することを含む。本明細書で使用される場合、「連続して投与する」とは、抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせたそれぞれの用量の抗ＰＤ－１抗体が、例えば所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）をあけた異なる日など、異なる時点で対象に投与されることを意味する。
本開示のある特定の実施形態によると、複数の用量の抗ＬＡＧ－３抗体は、対象に、数ヶ月または数年間、３または６週間に１回投与することができ、次いで、対象は、抗ＰＤ－１抗体を抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせて、数ヶ月または数年間投与される。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体投薬は、単独療法と併用療法とでは異なる。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体投薬は、単独療法または抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与されるかどうかによらず、同じである。
「初回用量」、「二次用量」および「三次用量」という用語は、投与の時間的順序を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量である（また「ベースライン用量」とも呼称される）、「二次用量」は初回用量の後に投与される用量であり、「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初回投与量、二次用量、および三次用量はすべて、同じ量の抗体（抗ＰＤ－１抗体またはａｎｔｉ－ＬＡＧ－３抗体）を含有してもよい。しかしながら、特定の実施形態では、初回用量、二次用量および／または三次用量に含有される量は、治療経過の間に（例えば適宜調整されて加減され）、互いに異なっている。ある特定の実施形態では、１用量以上（例えば、１、２、３、４、または５）が、治療レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、その後に続く用量が、より低い頻度ベースで投与される（例えば、「維持用量」）。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、癌を有する患者に、負荷用量の約１～２０ｍｇ／ｋｇ、続いて、１回以上の維持用量約３ｍｇ／患者の体重１ｋｇで投与されてもよい。
本開示の一つの例示的な実施形態では、それぞれの二次および／または三次用量は、直前の投薬の１／２～１４（例えば、１／２、１、１１／２、２、２１／２、３、３１／２、４、４１／２、５、５１／２、６、６１／２、７、７１／２、８、８１／２、９、９１／２、１０、１０１／２、１１、１１１／２、１２、１２１／２、１３、１３１／２、１４、１４１／２以上）週間後に投与される。本明細書で使用される場合、「直前の投薬」という句は、一連の複数回投与において、間に用量を挟まずに、一連の中のすぐ次の用量の投与前に患者に投与される、抗ＰＤ－１抗体（および／または抗ＬＡＧ－３抗体）の用量を意味する。
一部の態様による方法は、患者に任意の数の二次用量および／または三次用量の抗ＰＤ－１抗体（および／または抗ＬＡＧ－３抗体）を投与することを含み得る。例えば、ある特定の実施形態では、患者に単一の二次用量のみが投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の二次用量を患者に投与する。同様に、ある特定の実施形態では、患者に単一の三次用量のみが投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の三次用量を患者に投与する。
複数の二次用量を含む実施形態では、それぞれの二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、それぞれの二次用量は、患者に直前の投薬の１～２週間後に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施形態では、それぞれの三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、それぞれの三次用量は、患者に直前の投薬の２～４週間後に投与されてもよい。あるいは、二次用量および／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの過程で変化する可能性がある。投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者のニーズに応じて、医師による治療過程の間に、調節され得る。
ある特定の実施形態では、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ－３抗体は、治療レジメンの開始時に、「導入用量」として、より多い頻度原則（１週間に２回、１週間に１回または２週間に１回）で投与され、続いて、より少ない頻度原則（例えば、４～１２週間に１回）で投与される続く用量（「統合用量」または「維持用量」）で投与される。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体と比べて類似または異なる頻度で別個の投薬で投与される、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体の同時投与が、本明細書において企図される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、抗ＰＤ－１抗体の前、後または同時に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、単一投薬製剤として抗ＰＤ－１抗体と共に投与される。
本開示は、癌を治療するための患者への抗ＬＡＧ－３抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の連続投与を含む方法に関する。一部の実施形態では、本方法は、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体、続いて、１用量以上の抗ＬＡＧ－３抗体を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、１回用量の抗ＰＤ－１抗体、続いて、１回用量の抗ＬＡＧ－３抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、１用量以上の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ－１抗体が投与され、続いて、１用量以上の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ抗ＬＡＧ－３抗体を投与して、癌を有する対象における腫瘍成長を阻害し、および／または腫瘍再発を予防してもよい。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、１用量以上で投与され、続いて、１用量以上の抗ＬＡＧ－３抗体が投与され、これにより、抗腫瘍有効性の増加（例えば、未処置の対象またはいずれかの抗体を単独療法として投与された対象と比較して、腫瘍成長のより大きな阻害、腫瘍再発の予防の増加）がもたらされる。
本開示はまた、癌を治療するための患者への抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＬＡＧ－３抗体の連続投与を含む方法に関する。一部の実施形態では、本方法は、１用量以上の抗ＬＡＧ－３抗体、続いて、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、１回用量の抗ＬＡＧ－３抗体、続いて、１回用量の抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、１用量以上の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ抗ＬＡＧ－３抗体が投与され、続いて、１用量以上の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ－１抗体を投与して、癌を有する対象における腫瘍成長を阻害し、および／または腫瘍再発を予防してもよい。一部の実施形態では、１用量以上の抗ＬＡＧ－３抗体約５０ｍｇ～約８０００ｍｇを投与し、続いて、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体約５０ｍｇ～約１５００ｍｇを投与して、癌を有する対象における腫瘍成長を阻害し、および／または腫瘍再発を予防してもよい。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、１用量以上で投与され、続いて、１用量以上の抗ＰＤ－１抗体が投与され、これにより、抗腫瘍有効性の増加（例えば、未処置の対象またはいずれかの抗体を単独療法として投与された対象と比較して、腫瘍成長のより大きな阻害、腫瘍再発の予防の増加）がもたらされる。
投薬量
本開示の方法により対象に投与される抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ－３抗体の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」は、未処置の対象またはいずれかの抗体を単独療法として投与された対象と比較して、（ａ）癌の重症度または癌の症状の持続時間の低減；（ｂ）腫瘍成長の阻害、または腫瘍壊死の増加、腫瘍縮小および／または腫瘍消失；（ｃ）腫瘍成長および発生の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害または遅延もしくは停止；（ｅ）腫瘍成長の再発の予防；（ｆ）癌を有する対象の生存の増加；ならびに／あるいは（ｇ）従来の抗癌療法の使用または必要の低減（例えば、化学療法剤もしくは細胞毒性剤の使用の低減もしくは排除）の一つ以上の治療効果をもたらすか、または有する抗体（抗ＰＤ－１抗体または抗ＬＡＧ－３抗体）の量を意味する。
抗ＰＤ－１抗体の場合では、治療有効量は、抗ＰＤ－１抗体約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇが投与される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体１０５０ｍｇが投与される。
抗ＬＡＧ－３抗体の場合では、治療有効量は、抗ＬＡＧ－３抗体約１０ｍｇ～約８０００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇであり得る。
個々の用量に含有される抗ＰＤ－１抗体または抗ＬＡＧ－３抗体のいずれかの量は、対象の体重のキログラム当たりのミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表され得る。ある特定の実施形態では、本開示の方法において使用される抗ＰＤ－１抗体または抗ＬＡＧ－３抗体のいずれかは、対象に、約１～約５０ｍｇ／対象の体重１ｋｇの用量で投与され得る。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、約０．１ｍｇ／対象の体重１ｋｇ～約２０ｍｇ／対象の体重１ｋｇの用量で投与され得る。抗ＬＡＧ－３抗体は、約０．１ｍｇ／対象の体重１ｋｇ～約５０ｍｇ／対象の体重１ｋｇの用量で投与され得る。
以下の実施例は、本開示の方法および組成物をどのように作製および使用するかの完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図していない。使用した数字（例えば、量、温度など）に対する正確さを確保するために努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別途示さない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は大気圧でまたは大気圧付近での℃（摂氏）である。実施例に記載される組成物および方法は、本開示の一部を成す。
実施例１：進行した悪性腫瘍を有する患者における抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体の臨床試験
これは、進行した悪性腫瘍を有する患者における単独療法として、およびＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて投与したＲＥＧＮ３７６７の安全性、忍容性、活性、および薬物動態の第Ｉ相ファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）、非盲検、多施設、用量漸増試験である。試験フロー図（個々の患者について）を図１に示し、用量漸増スキームおよびコホートを示す研究設計図を図２に示す。
本実施例において使用する例示的な抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ、ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）としても知られる）である。本実施例において使用する抗ＬＡＧ２抗体は、ＲＥＧＮ３７６７である。
目的
本試験の主要な目的は、リンパ腫を含む進行した悪性腫瘍を有する患者における単独療法として、およびＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて投与したＲＥＧＮ３７６７の拡大のための選択した用量レベルを決定するために、安全性および薬物動態を評価することである。用量拡大相における主要な目的は、奏効率（ＯＲＲ）によって測定される、ＲＥＧＮ３７６７単独およびＲＥＧＮ２８１０との組み合わせ（コホートにより別個に）の予備的抗腫瘍活性を評価することである。
副次的な目的は、（ｉ）固形腫瘍（ＲＥＣＩＳＴ）１．１（固形腫瘍）における応答評価基準またはルガーノ基準（リンパ腫）に基づく奏効率（ＯＲＲ）によって測定される、用量漸増におけるＲＥＧＮ３７６７単独またはＲＥＧＮ２８１０との組み合わせ（コホートにより別個に）の予備的抗腫瘍活性を評価すること；（ｉｉ）固形腫瘍における免疫応答評価基準に基づくＯＲＲ（ｉＲＥＣＩＳＴ）、最良総合効果（ＢＯＲ）、応答の持続時間（ＤＯＲ）、疾患コントロール率、および固形腫瘍における応答評価基準に基づく無増悪生存期間（ＰＦＳ）（ＲＥＣＩＳＴ １．１）、ｉＲＥＣＩＳＴ、およびルガーノ基準によって測定される、用量漸増および拡大におけるＲＥＧＮ３７６７単独およびＲＥＧＮ２８１０との組み合わせ（コホートにより別個に）の予備的抗腫瘍活性を評価すること；（ｉｉｉ）用量漸増相において決定される、それぞれの拡大コホートにおける安全性特性を特徴付けること；（ｉｖ）単独療法としてのＲＥＧＮ３７６７ならびに組み合わせで与えたときのＲＥＧＮ３７６７およびＲＥＧＮ２８１０の薬物動態を特徴付けること；ならびに（ｖ）ＲＥＧＮ３７６７およびＲＥＧＮ２８１０についての抗薬物抗体（ＡＤＡ）によって測定される、免疫原性を評価することを含む。
さらなる目的は、（ｉ）全生存を評価すること；（ｉｉ）腫瘍体積を評価すること；（ｉｉｉ）ＡＤＡによって測定される、ＲＥＧＮ２８１０およびＲＥＧＮ３７６７に対する免疫原性の薬物濃度とのいずれかの関係性を評価すること；（ｉｖ）推定の血清バイオマーカー（サイトカイン、循環腫瘍核酸などを非限定的に含み得る）における薬力学的変化を評価すること；（ｖ）関連する診査バイオマーカーについて薬物動態／薬力学的解析（Ｅ－Ｒ解析）を行うこと；（ｖｉ）循環腫瘍核酸、目的の免疫チェックポイント分子および他のバイオマーカーのＰＢＭＣサブセット分布および拡大、腫瘍ＲＮＡ拡大、腫瘍浸潤リンパ球（ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔ制御性細胞、および組織許容、Ｂ細胞、骨髄由来細胞、ＮＫ細胞などの他のサブタイプなど）の数および分布、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＭＨＣクラスＩＩおよび可能性のある他の免疫モジュレーターまたはそれらのリガンドの発現レベル（メッセンジャーＲＮＡおよび／またはタンパク質）、公知の癌遺伝子および可能性のある腫瘍ネオアンチゲンにおける変異、ならびに腫瘍変異負荷量を非限定的に含み得る、目的のバイオマーカーの臨床応答に対する予測可能性および相関性を評価することを含む。
試験集団
用量漸増相の標的集団は、抗ＬＡＧ－３薬物を用いた以前の療法を受けておらず、標準療法の候補でないか、または臨床的利益をもたらすと予想される利用可能な療法がない進行した悪性腫瘍を有する患者、および不治であり、標準療法への応答に失敗し、標準療法にもかかわらず腫瘍の進行を示した悪性腫瘍を有する患者を含む。
拡大コホートの標的集団は、抗ＬＡＧ－３薬物を用いた以前の療法を受けておらず、かつ以下である、選択した悪性腫瘍を有する患者（表１を参照）を含む：
・ 抗ＰＤ－ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１を用いた療法を以前に受けていないが、抗ＰＤ－１ベースの療法を受ける適切な候補である（コホート１、３、５、６、９、および１１）、または
・ 少なくとも６週間、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ベースの療法を既に我慢したが、その後、その療法で進行したか、または６ヶ月間のその後の安定した応答を含む最善の応答としてのＳＤもしくはＰＲを有していた（コホート２、４、７、１０、１２および１３）か、または
・ 標準療法の候補でなく、または臨床的利益をもたらすと予想される利用可能な療法がなく、ＲＥＧＮ３７６７単独療法が適している（コホート８）、または
・ ＲＥＧＮ３７６７単独療法に適しており、それらの疾患のための承認された抗ＰＤ－１療法にアクセスできない（コホート１４）、または
・ 切除不能または転移性皮膚黒色腫を有し、全身療法を受けない（コホート１５）、または
・ 切除不能または転移性皮膚黒色腫のための以前の全身療法を受けていないが、＞６か月の処置をせず、かつ疾患のない間隔で、ネオアジュバント療法またはアジュバント療法（抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法を含み得る）を受けていた（コホート１６）。
Figure 2022532490000001
選択基準
患者は、本試験の登録に適格であるためには、以下の基準を満たす必要がある。
１．１８歳以上の男性および女性。
２．用量漸増コホート：腫瘍の進行を呈する悪性腫瘍（リンパ腫を含む）の組織学的または細胞学的確定診断を有し、臨床的利益をもたらしそうな利用可能な療法がなく、かつＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を用いて以前に処置されていない患者。これらの患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１またはルガーノ基準に従い測定可能な疾患を必要としない。
３．用量拡大コホート：以下の基準に合致する、ＲＥＣＩＳＴ １．１またはルガーノ基準に従い、測定可能な疾患＋を含む以下の腫瘍のうちの一つの組織学的または細胞学的な確定診断を有する患者：
・ 転移性疾患のための以前の療法を有さないか、または１回のプラチナ含有レジメン後の疾患の進行／再発を有する、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブのステージＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＶ ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）。公知の標的化可能な遺伝子変異または再配列（ＥＧＦＲ変異、ＡＬＫ再配列、ＲＯＳ１再配列）を有する患者は除外される（コホート１）。試験を行うかどうか、および使用する試験方法の決定は、現地の手順またはガイドラインの要件に従う。
・ 転移性疾患のための２回以下の以前の療法を用いた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した＊、ステージＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＶ ＮＳＣＬＣ。公知の標的化可能な遺伝子変異または再配列（ＥＧＦＲ変異、ＡＬＫ再配列、ＲＯＳ１再配列）を有する患者は除外される（コホート２）。試験を行うかどうか、および使用する試験方法の決定は、現地の手順またはガイドラインの要件に従う。
・ 抗血管新生療法の２回以下の前レジメンを受けた、明細胞成分を伴う、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの進行したｃｃＲＣＣまたは転移性ｃｃＲＣＣ（コホート３）。
・ 抗血管新生療法の２回以下の前レジメンを受けた、明細胞成分を伴う、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経験した＊、ｃｃＲＣＣまたは転移性ｃｃＲＣＣ（腎明細胞癌）（コホート４）。
・ ５回以下の以前の療法ラインを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの転移性ＴＮＢＣ（エストロゲン、プロゲステロン、およびヒト上皮成長因子受容体２陰性乳癌）（コホート５）。
・ 転移性疾患のための２回以下の前レジメンを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの進行した非ブドウ膜黒色腫または転移性非ブドウ膜黒色腫＃（コホート６）。
・ 転移性疾患のための２回以下の前レジメンを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経験した＊進行した非ブドウ膜黒色腫または転移性非ブドウ膜黒色腫＃（コホート７）。
・ 自己幹細胞移植後に進行したか、または自己幹細胞移植の候補ではない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの再発したＤＬＢＣＬ／難治性ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）。定義には、ＤＬＢＣＬ形態学を有するＭＹＣ、ＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６再配列（「ダブルヒットもしくはトリプルヒット」）を有する主にＤＬＢＣＬまたは高悪性度Ｂ細胞リンパ腫である複雑な組織学を有する患者が含まれる（コホート８および９）。¶
・ 自己幹細胞移植後に進行したか、または自己幹細胞移植の候補ではない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経験した＊再発したＤＬＢＣＬ／難治性ＤＬＢＣＬ。定義には、ＤＬＢＣＬ形態学を有するＭＹＣ、ＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６再配列（「ダブルヒットもしくはトリプルヒット」）を有する主にＤＬＢＣＬまたは高悪性度Ｂ細胞リンパ腫である複雑な組織学を有する患者が含まれる（コホート１０）。
・ プラチナベースの化学療法を辞退するか、もしくは不適格であるか、またはアジュバント（すなわち、手術後の放射線と共に）、原発性（すなわち、放射線と共に）、再発性、または転移性の設定において、プラチナ療法の最後の投薬の６ヶ月以内の腫瘍の進行または再発を有している、根治選択肢のない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの再発性ＨＮＳＣＣおよび／または転移性ＨＮＳＣＣ（ＨＰＶの状態に無関係）。放射線学上の進行に加えて、臨床進行は許容され、かつ、キャリパー測定に適している少なくともサイズ１０ｍｍの病変（例えば、ＲＥＣＩＳＴ １．１による表在性皮膚病変）、または可視化され、測定により写真により記録され、進行していることが示されている病変の進行として定義される。さらなる詳細については、選択基準［００１５４］を参照のこと（コホート１１）。
・ 根治選択肢のない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経験した＊再発性ＨＮＳＣＣおよび／または転移性ＨＮＳＣＣ（ＨＰＶ状態に無関係）。さらなる詳細については、選択基準［００１５４］を参照のこと（コホート１２）。
・ 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経験した＊局所進行したＣＳＣＣまたは転移性ＣＳＣＣ（皮膚扁平上皮癌）。局所的に進行したＣＳＣＣを有する患者は、手術には適さない。不適切であるとみなされるべき手術の許容可能な理由は、１）≧２回の手術処置後のＣＳＣＣの再発および根治切除の可能性が低いという予測、ならびに／または２）手術から予想される実質的な罹患率もしくは変形の一方または両方である。さらなる詳細については、選択基準［００１５５］を参照のこと（コホート１３）。
・ 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの局所進行したＣＳＣＣまたは転移性ＣＳＣＣ。患者は、進行したＣＳＣＣの処置が承認された抗ＰＤ－１療法にアクセスできない場合がある。局所的に進行したＣＳＣＣを有する患者は、手術には適さない。不適切であるとみなされるべき手術の許容可能な理由は、１）≧２回の手術処置後のＣＳＣＣの再発および根治切除の可能性が低いという予測、ならびに／または２）手術から予想される実質的な罹患率もしくは変形の一方または両方である。さらなる詳細については、選択基準［００１５５］を参照のこと（コホート１４）。
・ 全身処置ナイーブの切除不能な皮膚黒色腫または転移性皮膚黒色腫§。このコホートに登録する前に、コホート６を満たさなければならない（コホート１５）。
・ 黒色腫のための以前のネオアジュバント療法および／またはアジュバント療法を経験したが、切除不能な疾患または転移性疾患のための以前の全身療法の経験のない、切除不能な皮膚黒色腫または転移性皮膚黒色腫§（コホート１６）。
このコホートに適格であるためには、患者は、以下でなければならない：
・ 切除不能な疾患または転移性疾患のための全身療法を受けたことがない
・ ネオアジュバントおよび／またはアジュバント療法を受けていた処置の治療法としては、抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤を含み得るが、これらに限定されない。
・ ネオアジュバントおよび／またはアジュバント処置レジメンを完了した（すなわち、毒性のために中止しなかった）
・ ＞６か月の処置をせず、かつ疾患のない間隔を有していた。
注：
†以前に放射線照射された病変は、進行が、放射線療法後に確認される限り、標的病変として追跡され得る。以前の放射線照射された病変は、少なくとも一つの他の測定可能な標的病変がある場合、非標的病変として追跡され得る。
＊抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経験した患者は、スクリーニングの３ヶ月以内に最新の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の投薬を受けていなければならない（Ｂｌａｓｉｇ，２０１７）。経験した抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、少なくとも６週間にわたって抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法を耐容したか、または耐容しており（すなわち、毒性のために中止しなかった）、（ｉ）抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を用いた療法、もしくは最終投薬の１２週間以内のいずれかでの疾患の進行；または（ｉｉ）抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法の間の６ヶ月間、その後の安定な応答を含む最善の応答（ベースラインから７０％以下の辞退）としてのＳＤもしくはＰＲを有するとして定義される。
＊抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経験した患者は、経験したとみなされるには、少なくとも６週間の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１含有レジメンを有していたはずである。患者が、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を６週間未満受け、かつ毒性および／または疾患の進行を示す処置中の画像化のため中止しなかった場合、彼らは、登録について、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブとみなされ得る。
＃合わせた先端の黒子型黒色腫および粘膜黒色腫は、それぞれのコホートの＜１５％に限定される。
§先端の黒子型黒色腫は、それぞれのコホートの＜１５％に限定される。
¶コホート９の患者は、試験登録前に、８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＲＥＧＮ３７６７（抗ＬＡＧ－３免疫ＰＥＴ［ｉＰＥＴ］抗体）を受けている必要がある。
４．０または１のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ性能状態
５．少なくとも３ヶ月の推定余命
６．以下の適切な器官および骨髄の機能：
・ ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
・ 絶対好中球数≧１．５×１０９／Ｌ
・ 血小板数≧７５×１０９／Ｌ（リンパ腫患者の場合、≧５０×１０９／Ｌ）
・ 血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）または推定糸球体濾過速度＞５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（用量漸増コホート）または推定糸球体濾過速度＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（用量拡大コホート）
・ 総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（注：既知のジルベール症候群を有する患者については、≦３×施設ＵＬＮが許容される）
・ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ（または肝転移の場合、≦５×ＵＬＮ）
・ アルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓もしくは骨転移の場合、≦５．０×ＵＬＮ）
・ カルシウム≦１２．５ｍｇ／ｄＬ。スクリーニング時に≦１２．５ｍｇ／ｄＬまで減少した、ビスホスホネート療法で管理された高カルシウム血症の既往を有する患者が適格である。
７．クリニックビジットおよび試験関連手順を順守する意思があり、可能であること。
８．署名済みのインフォームドコンセントの用意
９．ＨＮＳＣＣを有する患者については、患者は、口腔、中咽頭、喉頭、または下咽頭である原発腫瘍部位を有する。原発が不明の、首の頸部鎖のリンパ節の扁平上皮癌は、ＨＰＶが関連するかどうかの適格な診断である（ｐ１６ ＩＨＣもしくはＨＰＶインサイツハイブリダイゼーションおよび／またはＨＰＶポリメラーゼ連鎖反応［ＰＣＲ］による）。鼻咽頭癌腫を有する患者は除外される。
１０．ＣＳＣＣを有する患者について浸潤性ＣＳＣＣの組織学上の確定診断
腫瘍の原発部位に関する注記：意図は、腫瘍がＵＶ曝露に起因する可能性がある患者を研究することである。扁平上皮癌の原発部位が、乾燥した赤色の唇（朱赤）であった患者は、適格ではない。乾燥した赤色の唇（朱赤）上に拡大した皮膚発毛（無毛でない）唇上に生じる腫瘍を有する患者は、医療モニターとの情報交換および承認後に適格となる場合がある。扁平上皮癌の原発部位が、肛門生殖器領域（陰茎、陰嚢、および肛門周囲領域）である患者は、適格ではない。原発部位が鼻である患者は、原発部位が皮膚であり、鼻粘膜ではなく、皮膚への外向きの拡大を伴うことを明確に確立できる場合のみ適格である。
腫瘍組織学に関する注記：混合組織型（例えば、肉腫様細胞、腺扁平上皮）を有する患者は、概して適格ではない。主な組織型が侵襲性ＣＳＣＣである混合型組織型を有する患者（混合型組織型の最小成分のみを有する）は、医療モニターとの情報交換および承認後に適格となる場合がある。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、本試験から除外される：
１．別の試験で現在受けている処置は、治験薬の研究に参加し、処置を受けたか、試験療法（８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＲＥＧＮ３７６７を除く）の第一の投薬の４週間以内に治験装置を使用したか、試験療法の第一の投薬の３週間以内に承認された全身療法を用いた処置を受けたか、または試験療法の第一の投薬の５半減期以内（いずれか長い方）にいずれかの以前の全身療法を受けている。７日より長い半減期を有するベバシズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、または他の非免疫調節抗体を用いて以前に処置された患者は、少なくとも３０日、最後の処置から経過した場合、許可する。イピリムマブなどの７日より長い半減期を有する免疫調節抗体で以前に処置された患者は、少なくとも３半減期が、最後の処置から経過した場合、許可する。ＣＡＲ－Ｔ細胞などの免疫調節細胞療法で以前に処置された患者は、少なくとも３０日、最後の処置から経過した場合、許可する。
注：適切なコホートに登録した抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した患者については、上記の全身療法について注記した排出期間は、以前の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法に適用しない。以前の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法は、薬物の半減期または承認状態にかかわらず、試験薬の第一の投薬の３週間より前に生じてなければならない。以前の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法は、スクリーニングの３ヶ月未満前に生じなければならない。８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＲＥＧＮ３７６７（抗ＬＡＧ－３免疫－ＰＥＴ［ｉＰＥＴ］抗体）を受けた患者は、投与以降の時間にかかわらず、拡大コホート９で許可する。７日より長い半減期を有するベバシズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、または他の非免疫調節抗体を用いて以前に処置された患者は、少なくとも３０日、最後の処置から経過した場合、スポンサーとの考察後、許可する。イピリムマブなどの７日より長い半減期を有する免疫調節抗体で以前に処置された患者は、少なくとも３半減期が、最後の処置から経過した場合、スポンサーとの考察後、許可する。ＣＡＲ－Ｔ細胞などの細胞療法で以前に処置された患者は、少なくとも３０日、最後の処置から経過した場合、スポンサーとの考察後、許可する。
２．８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＲＥＧＮ３７６７（抗ＬＡＧ－３ ｉＰＥＴ抗体）を除き、任意のＬＡＧ－３標的化生物製剤または小分子を用いた以前の処置。
３．登録前２週間以内の放射線療法で、放射線によるＡＥからベースラインまで回復しなかった。
４．拡大コホートのみ：進行しているか、または可能性のある治癒療法を経験した非黒色腫皮膚癌もしくはインサイツ子宮頸癌腫を除く有効な処置を必要とする別の悪性腫瘍、または登録前少なくとも２年間、決定的な局所管理で有効に処置されているとみなされる任意の他の腫瘍。
５．原発性脳腫瘍および未治療もしくは活性な中枢神経系転移。以前に処置された中枢神経系転移を有する患者は、彼らが安定している（すなわち、試験処置の第一の投薬の前少なくとも６週間画像化することにより、進行の証拠がなく、神経学的症状がベースラインまで戻っている）限り、参加してもよく、中枢神経系転移の新規転移または拡大を示す証拠がなく、患者は、ＲＥＧＮ３７６７／ＲＥＧＮ２８１０の第一の投薬前４週間以内に中枢神経系転移の管理のための全身コルチコステロイドを必要としない。
６．インフォームドコンセントの前年の脳炎、髄膜炎、または管理不能な発作。
７．ｉｒＡＥのリスクを示唆し得る、全身性免疫抑制処置を用いた処置を必要とする重大な自己免疫疾患の進行中または最近（５年以内に）の証拠。以下は除外されない：白斑、回復した小児喘息、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、１型糖尿病、または全身処置を必要としない乾癬。
８．試験薬の第一の投薬前１週間以内のコルチコステロイド療法（＞１０ｍｇのプレドニゾン／１日または均等なもの）。短期間のステロイドを必要とする患者は除外しない。
９．間質性肺疾患、または活性な非感染性肺炎（過去５年間）の既往、または任意の証拠。以前の放射線照射野における放射線肺炎の既往は許容する。
１０．ヒト免疫不全ウイルスによる管理不能な感染、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎感染、または慢性感染に関連するか、もしくは慢性感染をもたらす免疫不全の診断。軽度の癌関連免疫不全（例えば、ガンマグロブリンで処置され、慢性的または再発性感染を伴わない免疫不全）は許容する。
注：
患者は、スクリーニング時にＨＩＶ、ＨＣＶ、およびＨＢＶについて検査する。
感染が管理されたＨＩＶ（自然発生的または安定した抗ウイルスレジメンのいずれかで、検出不能なウイルス量および３５０を超えるＣＤ４カウント）患者は許可する。管理されたＨＩＶ感染を有する患者については、現地の基準に従ってモニタリングを行う。
感染を管理しているＢ型肝炎（ＨｅｐＢｓＡｇ＋）（検出限界未満である血清Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ ＰＣＲ、かつＢ型肝炎のための抗ウイルス療法を受けている）を有する患者は、許容する。管理された感染を有する患者は、ＨＢＶ ＤＮＡの定期的なモニタリングを受けなければならない。患者は、治験研究薬の最終投薬から少なくとも６カ月間、抗ウイルス療法を受け続けなければならない。
Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性（ＨＣＶ Ａｂ＋）であり、管理された感染（自然発生または抗ＨＣＶ療法のコース前に十分なまでの応答のいずれかの、ＰＣＲによる検出不能なＨＣＶ ＲＮＡ）を有する患者は、許可する。
ＨＩＶまたは肝炎を有する患者は、治験開始前、および治験参加期間全体を通して、この疾患を管理する専門医（例えば、感染性疾患または肝臓専門医）によって、その疾患を観察されなければならない。
１１．全身療法を必要とする活性な感染。
１２．試験薬開始計画から３０日以内の生ワクチンの接種。
１３．スクリーニング前４週間以内の大きな外科処置、開放生検、または重大な外傷性損傷。
１４．試験療法の第一の投薬前６ヵ月以内の心筋梗塞。
１５．同種幹細胞移植または固形臓器移植の既往。
１６．試験参加が患者の最善の利益とならない医学的状態。
１７．最新の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１もしくは抗ＣＴＬＡ－４療法の永久的な中止を必要とするか、または試験療法の開始の少なくとも３０日前にベースラインまで回復していない、グレード２以上の処置関連免疫介在性ＡＥを有する患者。
注：ホルモン療法もしくは他の非免疫抑制療法（消散なし）で管理した内分泌免疫介在性ＡＥ、または登録前の消散を伴う、グレード１のｉｒＡＥ投与の任意の器官系。
１８．［除外基準は削除］
１９．研究の要件での参加を妨げる、既知の精神医学的または薬物乱用障害。
２０．試験のプロジェクト持続時間内（スクリーニング訪問から試験薬の最終投薬の１８０日後まで）に、妊娠している女性、授乳中である女性、妊娠を予定している女性、または子供の父親を予定してる男性。
２１．初回処置の開始前、本試験中、および試験薬の最後の投薬後少なくとも６ヶ月間、高度に有効な避妊法を行う意思のない、妊娠可能性のある男性＊または女性＊＊。適切な避妊措置には、スクリーニング前の２回以上の月経サイクルのためのホルモン避妊薬または他の処方避妊薬のみの、エストロゲンとプロゲストゲンとプロゲストゲンの組合せなどの経口避妊薬の安定な使用、子宮内避妊器具、子宮内ホルモン放出システム、両側卵管結束術、精管切除術および性的禁欲が含まれる。＊＊＊
＊血管切除術が記録されている男性には、避妊は必要ない。
＊＊閉経後の女性とは、妊娠可能である見なされないよう、少なくとも１２カ月間、無月経でなければならない。子宮摘出術または卵管結紮術が書面で証明できる女性に対しては、妊娠検査と避妊は要求されない。
＊＊＊性的禁欲とは、試験治療薬と関連するリスクのある全期間中に、異性間性交を慎むこととして規定される場合にのみ、高度に有効な方法とみなされる。性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間、および患者の好ましい通常のライフスタイルに関連して評価される必要がある。
２２．治験実施施設試験チームのメンバーおよび／またはその近親者。
２３．［除外基準は削除］
試験設計
これは、進行した悪性腫瘍を有する患者における単独療法として、およびＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて投与したＲＥＧＮ３７６７の安全性、忍容性、活性、および薬物動態の第Ｉ相ファースト・イン・ヒューマン、非盲検、多施設、用量漸増試験である。単独療法として、およびＲＥＧＮ２８１０との併用療法としてＲＥＧＮ３７６７を用いた１１の用量漸増コホートを計画する。試験フロー図（個々の患者について）を図１に示し、用量漸増スキームおよびコホートを示す研究設計図を図２に示す。
期間
最大２８日間のスクリーニング期間後、患者は、最大１７回の２１日間の処置サイクル（合計で最大５１週間の処置）を受け、その後、２４週間の追跡期間を受ける。それぞれの患者は、２１日毎にＲＥＧＮ３７６７（＋／－ＲＥＧＮ２８１０）を受ける。研究の合計期間は、スクリーニング期間を除き、約７８週間（５４６日）である。しかし、さらに５１週間の処置が、利益を示し続ける患者に利用可能である。
処置は、５１週間の処置期間が完了するまで、または疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または試験中止基準を満たすまで、継続する。５１週間の療法完了後、さらに５１週間、療法を継続してもよい。
応答の評価を、試験薬の投薬の遅延にかかわらず、最初の２４週間、６週間毎に、次いで、その後の２７週間、９週間毎に行う。少なくとも２４週間の処置（少なくとも８回の治療サイクル）後、完全応答（ＣＲ）を確認した患者は、処置を中止し、全ての関連する処置評価を継続することを選択してもよい。同様に、３回の連続的な腫瘍評価のために維持している、安定な疾患（ＳＤ）または部分応答（ＰＲ）で少なくとも２４週間処置した患者は、処置を継続するが、全ての関連する試験評価を継続することを選択してもよい。
ＣＲまたは安定なＰＲもしくはＳＤの中止後６ヶ月以内に進行した患者（試験療法の完了を含む）は、同じ用量（再開サイクル１で）または拡大のため選択した用量（いずれか高い方）で試験処置（関連する試験適格性基準の確認後）を再開することができる。患者は、最大１７回のサイクルの療法を受けることができる。患者が、同じ用量を再開する場合、薬物動態およびバイオマーカー試料を、事象の処置スケジュールの再開に従って収集する。患者が、最初に処置された用量または組み合わせとは異なる用量または組み合わせでの処置を開始する場合、試料および安全性評価が必要であり、患者は、事象の再治療スケジュールに従って開始する。
応答を経験し、その後、進行する患者については、進行時の腫瘍生検が必要である。
最小２用量のＲＥＧＮ３７６７単独療法を許容する用量漸増中の患者、および最小１用量のＲＥＧＮ３７６７単独療法を許容する拡大コホートの患者は、しかしながら、その後、進行性疾患（ＰＤ）を示し、再処置期に入り、合わせたＬＡＧ－３とＰＤ－１妨害によって応答を「救済する」という試みで、ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ～最大用量レベルまたは最大のそのポイント（公知である場合）までＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて許容される固定用量均等物のＲＥＧＮ３７６７を加える選択肢を有する。ＲＥＧＮ２８１０用量の選択は、単独療法から「救済」療法を受けるための再処置との組み合わせへの患者の移行時の、ＲＥＧＮ３７６７との許容可能な組み合わせであることが知られた用量レベルに基づく。拡大コホートでは、最小の１用量のＲＥＧＮ３７６７を許容する単独療法を受けている患者は、拡大（セミプリマブ３５０ｍｇ＋ＲＥＧＮ３７６７ １６００ｍｇ）から選択した併用療法用量を受けるという選択肢を有する。患者は、「救済組み合わせサイクル１」に入り、最大１７サイクルの併用療法を受ける。患者の現在のＲＥＧＮ３７６７単独療法の用量と、ＲＥＧＮ２８１０と組み合わせたＲＥＧＮ３７６７の既知の許容可能な用量の間に相違がある場合、血中のＲＥＧＮ３７６７薬物濃度を、組み合わせで許容可能であるレベルまで減退させ流ための併用療法でのそれぞれの薬物の投与を開始するのに適切な時間を決定する。患者は、スケジュールした訪問を継続するべきである。薬物動態およびバイオマーカー試料を、事象の救済スケジュールに従い、収集する。これらの患者の安全性データの用量評価（用量漸増）期への取り込みを、以下に記載する。
患者は、最長５１週間の処置期間を完了した後（または患者が、継続または救済に入った場合、さらに５１週間の処置終了時に）、追跡に入る。処置を再開または再処置を受ける患者も、それぞれの処置を中止後、追跡処置を受けるべきである。患者は、追跡調査に複数回入ってもよい。
安全性評価を、それぞれの試験薬の投薬訪問時に行う。
１１回の用量漸増コホートを計画する。５用量レベルのＲＥＧＮ３７６７（１、３、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）を、単独療法として調査する。３用量レベルのＲＥＧＮ３７６７（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）を、３ｍｇ／ｋｇのＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて調査する。３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０と組み合わせた１０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７を、許容可能であると決定し、その後の用量レベルのＲＥＧＮ３７６７（１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ、または均等な固定用量）を、ＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて調査する。体重ベース（ｍｇ／ｋｇ単位）と固定した投薬（ｍｇ単位）の両方が、低減する薬物動態個体間変動に関して、広範な試験したモノクローナル抗体療法にわたって類似するので、ＲＥＧＮ３７６７を、用量漸増で、３５０ｍｇの固定用量のセミプリマブと組み合わせて投薬する。ＲＥＧＮ３７６７のＭＴＤに達していないため、４０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（単独療法およびセミプリマブ３５０ｍｇとの組み合わせ）を用いる二つの追加コホートを調査する。登録すべき第一のコホートは、１ｍｇ／ｋｇのＲＥＧＮ３７６７単独療法を受ける。それぞれの追加コホートのその後の登録は、以前のコホートで観察した用量制限毒性（ＤＬＴ）の数によって制限し得る。
広範な許容可能な用量レベルを用量漸増で同定すると、拡大コホートへの登録を開示する。１より多い用量レベルを、拡大コホートで試験してもよい。
選択した用量の確認後、追加の拡大コホートを登録してもよい。固形腫瘍拡大コホートは、サイモンの２段階設計を有し、ＤＬＢＣＬ拡大コホートは、単一（パイロット）段階を有する。患者を、患者の腫瘍タイプ；以前の抗ＰＤ－１／抗プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）療法の有無、その患者のための療法レジメンの妥当性の評価、および割り当てた処置コホートにおける患者スロットの利用可能性に基づいて、特定の処置コホートに割り当てる。安全性の問題が、サイモンの２段階設計またはリンパ腫パイロットコホートの段階１中に、個々の拡大コホートで生じた場合、登録を一時中止してもよい。登録を、同じ用量またはより少ない用量のＲＥＧＮ３７６７で再開してもよい。一時中止を引き起こす安全性問題には、早期または後期の安全事象が含まれ得る。患者を、２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ ＲＥＧＮ３７６７単独療法（単独療法の用量漸増知見から決定した用量）、または固定用量の均等物、またはＲＥＧＮ３７６７とＲＥＧＮ２８１０の組み合わせ（組み合わせ用量漸増知見によって決定すべき用量レベル）で最大５１週間処置する。それぞれの固形腫瘍拡大コホートについての段階２の登録は、最小数の腫瘍応答を、段階１で観察した場合にのみ生じる。
ＲＥＧＮ３７６７およびＲＥＧＮ２８１０について、体重ベースの用量と固定用量の両方を、本試験で試験する。固定投薬と体重ベースの投薬の両方が、低減する薬物動態変動性で同様に挙動するのを示したので、体重ベースの投薬を、適当な固定用量に変換してもよい。したがって、試験設計は、固定用量のＲＥＧＮ３７６７とＲＥＧＮ２８１０の組み合わせの選択をもたらす。
拡大コホートの患者については、処置前生検が必要であり（患者が、別の試験から最近生検を受けていた場合を除く）、患者が、臨床上不安定であるか、またはこの手法を許容できない場合を除き、２９±７日目での処置中の腫瘍生検が必要である。処置中（２９日目）の生検が医学的に適切でない場合、医療モニターとの考察を、２９日目より前に行い、根拠を説明し、文書化しなければならない。
試験コホート
用量漸増コホート
１１回の用量漸増コホートを計画する（図２）。５用量レベルのＲＥＧＮ３７６７（１、３、１０、２０、および４０ｍｇ／ｋｇ）を、単独療法として調査する。３用量レベルのＲＥＧＮ３７６７（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）を、３ｍｇ／ｋｇのＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて調査する。３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０と組み合わせた１０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７を、許容可能であると決定する場合、その後の用量レベルのＲＥＧＮ３７６７（１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）を、ＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて調査する。体重ベース（ｍｇ／ｋｇ単位）と固定した投薬（ｍｇ単位）の両方が、低減する薬物動態個体間変動に関して、広範な試験したモノクローナル抗体療法にわたって類似するので、ＲＥＧＮ３７６７を、用量漸増で、３５０ｍｇの固定用量のＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて投薬する。４０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（または均等な固定用量）（単独療法およびＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇとの組み合わせ）を用いる二つの追加のコホートを調査する。
拡大コホート
疾患特異的コホートを、拡大のための用量レベルの選択後、登録する。拡大コホートの登録開始のタイミングおよび順序を、利用可能なデータに基づき決定する。コホートは、試験中、異なる時点でオープンにしてもよい。固形腫瘍拡大コホートは、サイモンの２段階設計を有し、ＤＬＢＣＬ拡大コホートは、単一（パイロット）段階を有することになる。患者を、患者の腫瘍タイプ；以前の抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１療法の有無、その患者のための療法レジメンの妥当性の評価、および割り当てた処置コホートにおける患者スロットの利用可能性に基づいて、特定の処置コホートに割り当てる。安全性の問題が、サイモンの２段階設計またはリンパ腫パイロットコホートの段階１中に、個々の拡大コホートで生じた場合、登録を一時中止してもよい。登録を、同じ用量またはより少ない用量のＲＥＧＮ３７６７および／またはＲＥＧＮ２８１０で再開してもよい。一時中止を引き起こす安全性問題には、早期または後期の安全事象が含まれ得る。患者を、２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（単独療法の用量漸増知見から選択した用量）単独療法、またはＲＥＧＮ３７６７とＲＥＧＮ２８１０の組み合わせ（組み合わせ用量漸増知見によって決定した用量）で最大５１週間処置する。固定投薬と体重ベースの投薬の両方が、低減する薬物動態個体間変動に関して、広範な試験したモノクローナル抗体療法にわたって類似するので、ＲＥＧＮ３７６７およびＲＥＧＮ２８１０についての体重ベースの投薬を、適当な固定用量に変換してもよい（Ｗａｎｇ，２００９）。固定用量コホートについては、患者を、ＲＥＧＮ３７６７単独療法１６００ｍｇ、またはＲＥＧＮ３７６７とＲＥＧＮ２８１０の組み合わせ（ＲＥＧＮ３７６７ １６００ｍｇとＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ）で処置する。それぞれの固形腫瘍拡大コホートについての段階２の登録は、最小数の腫瘍応答を、段階１で観察した場合に生じる。
体重ベースの投薬と固定投薬の両方が、低減する薬物動態個体間変動に関して、広範な試験したモノクローナル抗体療法にわたって類似するので、拡大コホート８を除くほとんどの拡大コホートで、ＲＥＧＮ３７６７（ｍｇ／ｋｇ単位）およびＲＥＧＮ２８１０についての体重ベースの投薬を、適当な固定用量（ｍｇ単位）に変換してもよい。
単独療法拡大コホート８および１４の患者を、それぞれ、２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７および固定用量均等物１６００ｍｇ（推定患者体重８０ｋｇについての２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７から変換）を用いて、最大５１週間処置する。この体重ベースの用量および固定用量等価物を、用量漸増中に収集した情報に基づき、ならびに拡大コホート８（コホート１４の固定用量について）において単独療法の体重ベースの経験から選択した。用量漸増期では、ＲＥＧＮ３７６７についてＭＴＤには達しておらず、２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７単独療法について、または２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７およびＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇの組み合わせについて、安全性の懸念はなかった。さらに、拡大コホート８では、ＲＥＧＮ３７６７単独療法活性を、２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗで観察した。したがって、用量拡大での新規単独療法コホート（例えば、コホート１４）は、固定用量相当であるＲＥＧＮ３７６７ １６００ｍｇでオープンになる。表２を参照されたい。
段階２の所定のコホートが、成功の基準を満たす場合、次いで、固形腫瘍コホートについて最大４０人の患者までの追加の患者を、コホートに登録してもよい。ＤＬＢＣＬについては、コホートが成功した場合、コホートサイズを、２０人の患者に拡大してもよい。ＤＬＢＣＬ拡大コホート９については、抗ＬＡＧ－３ ｉＰＥＴ試験の登録要件に合致する２０人の患者を登録する。さらに、真の応答率が、観察した応答率より高くなるように、所定の登録コホートの特徴が、ベースラインの臨床データ（例えば、腫瘍サブタイプ）または出ているバイオマーカーデータ（例えば、腫瘍ＰＤ－Ｌ１および／またはＬＡＧ－３発現など）に基づく予測患者集団から変動する場合、追加のコホートが、より定義した選択基準を有するその腫瘍タイプにおいてオープンとなり得る。
Figure 2022532490000002
Figure 2022532490000003
用量漸増規則
従来の３＋３設計の変法（「４＋３」）を、ＲＥＧＮ３７６７単独療法とＲＥＧＮ３７６７＋ＲＥＧＮ２８１０コホートの両方についての全ての用量レベルの評価のため使用した。試験設計の図を、図２に示す。
ＤＬＴの評価期間は、２８日間である。それぞれの用量レベルで最低３人の患者が、患者安全性を維持しながら、第Ｉ相用量漸増の効率を最大にするために、ＤＬＴについて評価可能である必要があるが、患者がＤＬＴについて評価可能である前に中止する場合、４人の患者を、それぞれの用量レベルで登録する。忍容性の規則は、以下のとおりである。
・ 全ての可能性のあるＤＬＴ評価可能な患者が、ＤＬＴなく２８日間のＤＬＴ期間を完了する（３人のうち０人の患者、または４人のうち０人の患者）場合、用量レベルの忍容性を達成したとみなす。
・ ３人の患者が、ＤＬＴを経験することなく、ＤＬＴ期間を完了するが、ＤＬＴ評価期間において４番目の患者が存在する場合、４番目の患者が、ＤＬＴ評価期間を完了するか、またはＤＬＴについて評価可能である前に、療法を中止するときのみ、用量レベルの忍容性を達成したとみなす。
・ ３人または４人のＤＬＴが評価可能な患者のいずれかにおいて１人のＤＬＴが存在する場合、次いで、合計７人の患者について、それぞれ、４人以上または３人以上の患者を登録する。６人の患者において１人のＤＬＴ、または７人の患者に１人のＤＬＴがある場合、用量を、許容可能とみなす。２～７人の評価可能な患者において２人以上のＤＬＴが存在する場合、ＭＴＤを達成する。
・ 許容される最大用量レベルにおいて、安全性をさらに評価するために、合計６～１０人のＤＬＴ評価可能な患者について、さらに３～４人の患者を登録してもよい。６～８人の患者において０～１人のＤＬＴがあるか、または９～１０人の患者において２人のＤＬＴが存在する場合、用量を許容可能とみなす。
安全性をさらに評価するために、任意の用量レベルで、３～４人の追加の患者を登録してもよい。併用療法コホートで処置したこれらの追加の患者は、彼らが、全ての他の適格基準を満たす必要があるが、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法を用いた処置を以前に受けている必要がある。
用量漸増（図２）を、以下の通り進める：
・ １．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（ＤＬ１）が、忍容性であるとみなされる（３～７人の患者）場合、３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（ＤＬ２）で登録を開始する。
・ ＤＬ２において４人の患者の登録後、第一の組み合わせコホート（１．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７＋３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０；ＤＬ３）の登録を開始してもよい。
・ ３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（ＤＬ２）が忍容性であるとみなされると、１０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（ＤＬ４）までの用量漸増を開始してもよい。
・ ３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７＋３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０組み合わせコホート（ＤＬ５）を、ＤＬ２とＤＬ３の両方が忍容性があるとみなされた後にのみ登録する。
・ １０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７＋３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０組み合わせコホート（ＤＬ６）を、ＤＬ４とＤＬ５の両方が忍容性があるとみなされた後にのみ登録する。
・ １０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（ＤＬ４）が忍容性であるとみなされると、２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（ＤＬ７）までの用量漸増を開始してもよい。
組み合わせＭＴＤまたは選択用量を、３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０（ＤＬ３、ＤＬ５およびＤＬ６）を有する三つの組み合わせコホートにおいて同定すると、ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ（固定用量）と組み合わせたＲＥＧＮ３７６７の同定した用量で登録を開始してもよい（ＤＬ８）。その後の組み合わせコホートは、以下の通り、ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇも含む。
・ ２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７＋ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ組み合わせコホート（ＤＬ９）を、ＤＬ８とＤＬ７の両方が忍容性があるとみなされた後にのみ登録する。
・ データの合計に基づき、ＤＬ９を登録した後、拡大まで移行するよう選択した用量レベルを決定してもよい。
・ ２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（ＤＬ７）が忍容性であるとみなされると、４０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７（ＤＬ１０）までの用量漸増を開始してもよい。
・ ４０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７＋ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ組み合わせコホート（ＤＬ１１）を、ＤＬ９とＤＬ１０の両方が忍容性があるとみなされた後にのみ登録する。
・ 複数のコホートが同時にオープンである場合、より少ない数のコホートを優先すべきである。
本試験では、許容する患者内用量漸増はない（再処置または救済の設定を除く）。コホートに登録した開始の患者全員（次の用量コホートについてのスクリーニングを、現在の用量が忍容性であるという確認前に開始してもよい）が、用量を制限する毒性観察期間を完了し、データを考察したら、次のコホートへの漸増を行う。
最初の単独療法コホートでは、登録した最初の４人の患者（すなわち、ＤＬ１における）についての最初の試験薬投与から４８時間を必要とする。例えば、患者１を月曜日に処置した場合、患者２を、水曜日前に治療することができない。予想外の毒性を観察した場合、それぞれのその後の単独療法コホートを、待機期間を置くことなく患者登録することができる。この同じアプローチ（４８時間の待機期間）を、第一の組み合わせコホート（すなわち、ＤＬ３における）の開始登録で利用する。
用量制限毒性
用量漸増の安全性または新規の併用療法の開始の決定のためのＤＬＴ観察期間を、第一の２用量の試験薬（必要に応じて、ＲＥＧＮ２８１０あり、またはなしのＲＥＧＮ３７６７）の安全性および忍容性をモニターすることを意図し、サイクル１の１日目から開始される２８日間と定義する。ＤＬＴについて評価可能であるためには、患者は、少なくとも第一の２用量の試験薬（すなわち、１日目および２２日目）を受け、第一の投与後少なくとも２８日間、第二の投与から少なくとも７日間モニターしなければならないか、またはＤＬＴ期間の完了前に、ＤＬＴを経験する（以下で定義する）。３５日目以降の第二の用量の試験薬の投与の遅延および／または試験薬中止は、試験薬に関連する場合のＤＬＴとみなす。したがって、ＤＬＴ観察期間の持続時間は、第二の投薬を遅延させた患者、および現象がＤＬＴであるかどうかを決定するために、持続期間を評価する必要がある、ＡＥを経験している患者についてより長い。
投与ウィンドウ内で用量２を投与できないこと（試験薬毒性による）に加えて、ＤＬＴ全般を、一般に、以下の試験薬物関連毒性のいずれかと定義する：
非血液学的毒性：
ｏ グレード≧２のぶどう膜炎
ｏ 任意のグレード≧３の非血液学的毒性（無症状のアミラーゼまたはリパーゼ上昇などの臨床上無意味な臨床検査異常を除く）
血液学的毒性：
ｏ ＞７日間継続するグレード４の好中球減少
ｏ グレード４の血小板減少症
ｏ 出血を伴うグレード３の血小板減少症
ｏ グレード≧３の発熱性好中球減少症または感染を記録したグレード≧３の好中球減少症
毒性の頻度、発生までの時間、および重症度、ならびに標準的な医学的管理の成功および投薬中断／遅延を分析して、所定の毒性を、用量漸増目的のためのＤＬＴとみなすべきかどうかを決定する。ＤＬＴの定義を満たすｉｒＡＥと非ｉｒＡＥの両方を、ＤＬＴであるとみなす。
一般的に、ＡＥを、予想外のものとして扱う。抗ＬＡＧ－３抗体（単独または組み合わせでの）でのデータが、公的に利用可能になったとき、ＬＡＧ－３、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１または組み合わせを遮断する他の剤を用いて観察した物と事象の頻度または重症度が異なる可能性を評価するために、このようなＴＥＡＥを原則継続してモニターする。
ＤＬＴの定義を満たしていると思われる処置で生じた有害事象（ＴＥＡＥ）を考察し、ＡＥが、ＤＬＴ定義を満たすかどうかの最終決定は、全ての関連するデータおよび総意の注意深い考察に基づく。
患者が、処置研究に留まり、および／または試験手法に参加し続ける可動かにかかわらず、事象が、ＤＬＴ観察期間中に生じる場合、このような事象は、関与するコホートについてＤＬＴとしてカウントする。
最大忍容用量
ＭＴＤを、６～７人の評価可能な患者のうち２人以上のＤＬＴにより投与を中止する直前の用量レベルとして定義し、単独療法および併用療法について別個に決定する。しかしながら、ＲＥＧＮ２８１０および他のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた単独療法に起因するＡＥの既知の出現により、組み合わせコホートについて、組み合わせ毒性の強度、頻度および新規性を、ＭＴＤの決定および用量レベルで追加の患者を加えるための決定において考慮してもよい。ＤＬＴについて用量漸増を中止しない場合、ＭＴＤを決定しないとみなす。追加の３人の患者を、忍容される最大用量レベルとみなす単独療法および組み合わせコホートのそれぞれに登録する（すなわち、これらのコホートのそれぞれにおいて６～１０人の患者）。ＲＥＲＥＧＮ３７６７単独療法またはＲＥＧＮ２８１０との併用療法についての用量漸増が、ＤＬＴにより１．０ｍｇ／ｋｇで中止される場合、コホートを、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で登録する。ＲＥＧＮ３７６７単独療法または併用療法についての用量漸増が、ＤＬＴにより、３．０、１０、または２０ｍｇ／ｋｇ用量レベルで中止する場合、ＲＥＧＮ３７６７の用量を、新規に登録した患者（それぞれ、単独療法または併用療法コホートにおいて）についての以前に試験した用量レベルまで低減する。単独療法として忍容可能でないＲＥＧＮ３７６７の用量を用いた併用療法を開始することが可能な患者はいない。
追加試験処置
追加の５１週間の試験処置を、以下の患者についての開始の５１週間処置後に提供してもよい：
・ ≧２４週の処置後のＣＲまたは延長したＰＲ／ＳＤにより療法中止となった後の試験中に、ＰＤを発症した患者
・ ≧５１週／１７サイクルの処置完了後の追跡期間中に、ＰＤを発症した患者
・ 単独療法処置中かつ併用療法への移行中に、ＰＤを発症した患者
・ 進行性疾患を伴わない、５１週間／１７サイクルの処置の完了後の処置を継続する決断をした患者。
拡大または推奨第２相の用量のため選択した用量レベル
拡大のため選択した用量レベルは、ＭＴＤ以下であるか、または試験した最大用量であり、単独療法および併用療法コホートについて異なってもよい。拡大のため選択した用量レベルの決定は、安全性およびＰＫデータに基づく。
進行性疾患を有する患者のためのＲＥＧＮ２８１０のＲＥＧＮ３７６７への追加
用量漸増中の最小２用量のＲＥＧＮ３７６７を忍容する単独療法コホートにおける患者、および拡大コホートにおける最小１用量のＲＥＧＮ３７６７を忍容する患者は、しかしながら、その後、ＰＤを示し、合わせたＬＡＧ－３とＰＤ－１妨害によって応答を「救済する」という試みで、ＲＥＧＮ２８１０ ３．０ｍｇ／ｋｇまたは３５０ｍｇ～レベルまたは最大のそのポイント（公知である場合）のＲＥＧＮ２８１０と組み合わせて忍容される最大用量のＲＥＧＮ３７６７を加える選択肢を有する。ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇとの組み合わせＲＥＧＮ３７６７用量レベルが、忍容可能であると見出すと、組み合わせ（「救済」）療法に移行している患者は、ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇとの組み合わせＲＥＧＮ３７６７を受ける。患者の現在のＲＥＧＮ３７６７単独療法の用量と、ＲＥＧＮ２８１０と組み合わせたＲＥＧＮ３７６７の既知の許容可能な用量の間に相違がある場合、血中のＲＥＧＮ３７６７薬物濃度を、組み合わせで許容可能であるレベルまで減退させ流ための併用療法でのそれぞれの薬物の投与を開始するのに適切な時間を決定する。試験薬を投与する適切な時間は、２１日間のＲＥＧＮ３７６７の保存的半減期、または最新の利用可能な半減期を想定した線形ＰＫモデルに基づく。患者は、スケジュールした訪問を継続するべきである。次いで、患者は、最大１７回の追加サイクルの療法を受けることができる。患者は、組み合わせ用量で処置を開始するため、追加の試料および安全性評価が必要である。患者の処置および評価は、事象の救済スケジュールに従う。これらの患者は、ＤＬＴ評価に必要な組み合わせコホートにおける最初の３～４には関与しない。しかしながら、それらの安全性データを、ＭＴＤの決定において評価する。以前にイデラリシブ療法を用いた患者は、ＲＥＧＮ２８１０を用いた救済に適格でない。
処置および評価
単独療法処置スケジュール
ＲＥＧＮ３７６７を、ＩＶ注入により患者外来で投与する。中断が必要な場合、それぞれのコホートについて以下に規定するものよりも長い注入期間は、許容する。計画した単独療法レジメンは、以下を含む：
・ ＤＬ１：５１週間２１日毎の３０分かけた１．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７ ＩＶ注入
・ ＤＬ２：５１週間２１日毎の３０分かけた３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７ ＩＶ注入
・ ＤＬ４：５１週間２１日毎の３０分かけた１０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７ ＩＶ注入
・ ＤＬ７：５１週間２１日毎の３０分かけた２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７ ＩＶ注入
・ ＤＬ１０：５１週間２１日毎の６０分かけた４０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７ ＩＶ注入
・ ＤＬ－１ｍ：５１週間２１日毎の３０分かけた０．３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７ ＩＶ注入（必要に応じて）
・ 拡大コホート８：５１週間２１日毎の３０分かけた２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７ ＩＶ注入
・ 拡大コホート１４：５１週間２１日毎の３０分かけたＲＥＧＮ３７６７ １６００ｍｇＩＶ注入。
組み合わせ処置スケジュール
併用療法については、試験薬投与の順序は、最初にＲＥＧＮ３７６７であり、その後、同日にＲＥＧＮ２８１０である。試験薬物を、ＩＶ注入により患者外来で投与する。中断が必要な場合、それぞれのコホートについて以下に規定するものよりも長い注入期間は、許容する。割り当てるべき計画した組み合わせレジメンは、以下を含む：
・ ＤＬ３：５１週間２１日毎のそれぞれ３０分かけた１．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７および３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０ ＩＶ注入
・ ＤＬ５：５１週間２１日毎のそれぞれ３０分かけた３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７および３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０ ＩＶ注入
・ ＤＬ６：５１週間２１日毎のそれぞれ３０分かけた１０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７および３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０ ＩＶ注入
・ ＤＬ８：５１週間２１日毎の３０分かけた１０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７およびＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ（固定用量）ＩＶ注入
・ ＤＬ９：５１週間２１日毎のそれぞれ３０分かけた２０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７およびＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇＩＶ注入
・ ＤＬ１１：５１週間２１日毎の６０分かけた４０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７および６０分かけたＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ ＩＶ注入
・ ＤＬ－１ｃ：５１週間２１日毎のそれぞれ３０分かけた０．３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ３７６７および３．０ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０ ＩＶ注入（必要に応じて）
・ 組み合わせ療法拡大コホート：５１週間２１日毎のそれぞれ３０分かけたＲＥＧＮ３７６７ １６００ｍｇおよびＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ ＩＶ注入。
禁忌薬
本試験に参加している間、患者は、試験の特定の投薬レジメンによって、単独療法としてまたはＲＥＧＮ２８１０との組み合わせでのＲＥＧＮ３７６７以外の腫瘍の処置のための任意の標準薬剤または治験薬剤を受けることはできない。患者は、試験中生ワクチンを受けてはいけない。患者が、８週間の試験処置を完了すると、焦点対症療法（例えば、放射線）は、腫瘍の局所管理が可能になる場合がある。患者の福祉に必要とみなし、試験薬の評価を妨げない予想する任意の他の医薬を投与してもよい。
コルチコステロイド補充以外の免疫抑制用量（１日当たり＞１０ｍｇのプレドニゾンまたは相当量）を使用する患者は、本試験に適格ではない。患者は、命を脅かす緊急事態および／またはｉｒＡＥを処置する場合を除き、試験を通じていかなる時も、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））などの全身性コルチコステロイドを受けないことを推奨する。
同様に、患者は、命を脅かす緊急事態および／またはｉｒＡＥを処置する場合を除き、試験を通じていかなる時も、他の免疫抑制医薬（例えば、メトトレキサート）を受けないことを推奨する。ｉｒＡＥ、注入関連反応、または命を脅かす緊急事態を処置するのに必要な他の免疫抑制医薬を使用してもよい。免疫抑制薬を必要とする有害事象を、プロトコールに具体的に記載されていない医薬で処置してもよい。
許可される医薬
＞１０ｍｇ／日プレドニゾン相当物であっても、生理的補充用量の全身性コルチコステロイドを許可する。非自己免疫状態の予防（例えば、造影剤アレルギー）または処置（例えば、接触アレルゲンによって引き起こされる遅延型過敏症反応）のための短期間のコルチコステロイドを許可する。
ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト療法（例えば、前立腺癌のため）は、継続してもよく、禁止していない。
骨転移（ビスホスホネート、デノスマブ）の処置は、禁止していない。
安全性手法
有害事象（ＡＥ）は、試験薬を投与した患者における任意の有害な医学的事件であり、試験薬と因果関係を有している場合といない場合がある。したがって、ＡＥは、試験薬と関連するとみなされるかどうかに関わらず、試験薬の使用と時間的に関連する、任意の好ましくない、意図せざる兆候（臨床検査所見異常を含む）、症状、疾患である。また、ＡＥには、試験薬の使用と時間的に関連する、既存の状態の任意の悪化も含む（すなわち、頻度および／または強度における任意の臨床上の意義のある変化）。基礎にある悪性腫瘍の進行は、基礎にある癌の典型的な進行パターン（時間経過、罹患臓器などを含む）と明らかに一致する場合、それは、ＡＥとみなさない。症状が、根底にある悪性腫瘍の進行のみによると決定できないか、または試験下の疾患についての予想した進行パターンに適合しない場合、進行の臨床症状を、ＡＥとして報告してもよい。重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、任意の用量で死をもたらし、命を脅かし、入院を必要とし、持続的もしくは重大な障害をもたらし、および／または重要な医療事象である任意の有害な医療上の出来事である。
患者を、体温、安静時血圧（座位）、脈拍、および呼吸数を含むバイタルサインについてモニタリングする。患者をまた、抗薬物抗体についてモニタリングし、ベースラインからのＥＣＧの変化についてモニタリングし、免疫変化（例えば、リウマチ因子、甲状腺刺激ホルモン、および抗核抗体価およびパターンの変化）についてモニタリングし、凝固変化についてモニタリングし、Ｂ症状の変化についてモニタリングする。
ＲＥＧＮ２８１０（抗ＰＤ－１）は、他のチェックポイント遮断剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４）と共に、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）と呼ばれる固有の毒性セットと関連する。免疫関連ＡＥは、正常な宿主組織に向けられた制御されていない細胞免疫によって引き起こされると考えられる。ｉｒＡＥは、初回投薬後すぐ、または処置の最終投薬後数ヶ月後に生じ得る。早期検出および管理は、重度の薬剤誘発性毒性のリスクを低減する。ＬＡＧ－３はチェックポイント分子でもあるため、ＲＥＲＥＧＮ３７６７などの抗ＬＡＧ－３抗体も、ｉｒＡＥと関連し得る。
ｉｒＡＥの症状（例えば、肺炎）の発症は、微妙であるため、ｉｒＡＥの管理には早期の介入が必要である。
他の手法と同じ訪問時にスケジュールする場合、バイタルサインは、臨床検査評価、薬物動態、または診査試料採取の前に測定しなければならない。
有効性解析
試験適格性を決定する、またはベースライン集団を特徴付ける目的で、試験薬の初回投与前に、以下の手法を行う：身長、血清妊娠検査、胸部Ｘ線（ＣＴを実施したとしても）、脳ＣＴまたはＭＲＩ、保存腫瘍試料収集、ＲＦ、ＡＮＡ、およびトロポニン、ＨＰＶ検査（腫瘍）。胸部Ｘ線は、いずれかのその後の試験中の胸部Ｘ線（例えば、潜在的な肺炎の評価における）のためのベースラインを提供するために必要である。ＨＰＶの状態および将来のＨＰＶ検査のための試料収集は、ＨＮＳＣＣ患者のためのみである。ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎、およびＢ型肝炎を、スクリーニング時に検査する。制御されたＨＢＶ感染を有する患者については、患者を試験中、定期的なモニタリングを行う。管理されたＨＩＶまたはＨＣＶ感染を有する患者については、現地の基準に従ってモニタリングを行う。
主要な有効性解析は、固形腫瘍に関与するコホートについてはＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，２００９）により、ＤＬＢＣＬコホートについてはルガーノ基準（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４）により決定する最良総合効果を含む。このような結果を、それぞれの拡大コホートによる記述統計量を両側９５％信頼区間と共に使用して、要約する。
ＯＲＲを、９５％信頼区間と共に、記述統計量によって要約する。ＢＯＲについて評価できない患者は、非応答者とみなす。
所定の拡大コホートについては、応答者の数が、サイモンの２段階設計で特定した応答者の最小数以上である場合、処置は、有効であるとみなし、さらなる調査の価値がある。
適用可能な拡大コホート内で、タイプＩの誤差は、サイモンの２段階設計によって制御する。複数検査の目的のための有意性レベルを調整することは、拡大コホートに適用できない。これらの拡大コホートについての有効性の統計解析を、別個に行い、報告し、すなわち、それぞれのコホートからの有効性結果および臨床結論は、他のコホートに影響せず、その逆も同様である。
有効性の副次的解析は、ｉＲＥＣＩＳＴ、ＤＯＲ、疾患制御率およびＰＦＳによって測定するＯＲＲを含む。これらの副次的な有効性評価項目を、用量漸増コホートおよび拡大コホートによって記述的に要約する。
有効性手法
腫瘍評価のためのＣＴまたはＭＲＩは、ある特定の時点で行う。ＣＴスキャンまたはＭＲＩの使用を選択したら、可能な限り同じ治療法を使用して、その後の評価を行わなければならない。
腫瘍応答評価を、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１基準（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，２００９）、ルガーノ基準（リンパ腫患者のみ）およびｉｒＲＣ（Ｗｏｌｃｈｏｋ，２００９）によって行う（表３）。
Figure 2022532490000004
注：その時点で疾患の進行の客観的証拠なく、処置中止を必要とする健康状態の全体的な悪化を有する患者を、「症状悪化」として報告すべきである。治療の中止後でさえ、客観的な進行を記録するためのあらゆる努力を払わなければならない。
ＣＳＣＣ患者における応答評価に関する追加のガイダンス：
切除不能な局所領域で進行した基底細胞癌（ＢＣＣ）またはＣＳＣＣを有する患者の一部では、レントゲン写真上で疾患を測定することができない場合がある。放射線学的に測定不可能なＣＳＣＣ病変については、ＢＣＣにおけるビスモデギブの第ＩＩ相試験からのアプローチを用いる（Ｓｅｋｕｌｉｃ，２０１２）。応答を、潰瘍の外部から目に見える寸法もしくはレントゲン写真の寸法（適用可能な場合）における３０％以上の減少または完全な消失（ベースラインで存在する場合）として定義する。残留瘢痕化は、外部から目に見える寸法を測定する場合、含むべきである。応答を、応答の初期決定から少なくとも４週間後に確認しなければならない。進行性疾患を、外部から目に見える寸法またはレントゲン写真の寸法（適用可能な場合）の２０％以上の増加、新規潰瘍、新規病変として定義する（Ｓｅｋｕｌｉｃ，２０１２）。これらの基準は、現在の試験においてレントゲン写真上で測定可能でないＣＳＣＣ病変に適用する。写真画像の中心的な概説を行ってもよい。
リンパ腫を有する患者についての応答評価
リンパ腫を有する患者における疾患の応答を、ルガーノ基準を使用して評価する（Ｃｈｅｓｏｎ ２０１４）（表４）。
Figure 2022532490000005
Figure 2022532490000006
頸部、胸部、腹部、骨盤、肝臓、および脾臓、ならびに任意の他の既知の疾患部位のＣＴまたはＭＲＩスキャンを、ある特定の時点および疾患の進行が疑われる場合の任意の時間で行う。スキャンは、結節位置の記載を含み、６つの最も大きな主要な結節または結節疾患塊を、指標病変として選択し、垂直寸法で測定すべきである。腫瘍病変の評価は、全てのリンパ節、脾臓、および肝臓肥大の２次元直径を含む。すべての測定可能な病変および評価可能な病変を評価し、記録しなければならない。
ＰＥＴスキャンを、指定した時点で行う。ＦＤＧ－ＰＥＴ－ＣＴのスライス厚が≦５ｍｍである場合、ＦＤＧ－ＰＥＴ－ＣＴが可能であり、病変の信頼できる測定値を測定し、記録することができる。
骨髄試料の収集は、リンパ腫を有する患者については任意であり、指定した時時点で行う。
手法および評価
ＲＥＧＮ３７６７単独またはＲＥＧＮ２８１０との組み合わせの安全性および忍容性を、ＡＥの臨床評価ならびにバイタルサイン（体温、血圧、脈拍、および呼吸）、身体検査（完全および限定）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、ならびに標準血液学、化学、および尿検査を含む臨床検査評価を含む臨床評価の反復測定によってモニターする。
血清およびＡＤＡ（抗ＲＥＧＮ３７６７または抗ＲＥＧＮ２８１０）試料における機能的ＲＥＧＮ３７６７および機能的ＲＥＧＮ２８１０を決定するための血液試料を収集する。
血清および血漿試料を、追加のバイオマーカーの分析のために収集する。臨床上活性な疾患または根底にある疾患を、血清、血漿、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、および腫瘍組織で調査する。
抗腫瘍活性を、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、ＣＴおよび磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価する。
ゲノムＤＮＡ試料を、任意の薬理ゲノミクスサブ試験に同意した患者から収集する。
試験評価項目
用量漸増相において、主要な評価項目は安全性であり、ＤＬＴ率、有害事象（ＡＥ；免疫関連を含む）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、死亡、および臨床検査異常（有害事象に関する共通用語基準［ＣＴＣＡＥ］によりグレード３以上）、ならびに薬物動態を含む。用量拡大期では、主要な評価項目は、ＲＥＣＩＳＴ １．１（固形腫瘍）およびルガーノ基準（リンパ腫）に基づく奏効率（ＯＲＲ）である。副次的な評価項目は、ＲＥＣＩＳＴ １．１（固形腫瘍）およびルガーノ基準（リンパ腫）での奏功率（漸増期について）；ＲＥＣＩＳＴ、ｉｒＲＣ、およびルガーノ基準に基づく最良総合奏功（ＢＯＲ）、応答の持続時間（ＤＯＲ）、疾患コントロール率、および無増悪生存期間（ＰＦＳ）；免疫に関連するものを含む、ＡＥ、ＳＡＥ、死亡、および臨床検査異常（ＣＴＣＡＥによりグレード３以上）、ならびに薬物動態およびＡＤＡを含む。
結果
この研究では、例示的な抗ＬＡＧ－３抗体、ＲＥＧＮ３７６７、単独（モノ）または例示的な抗ＰＤ－１抗体、ＲＥＧＮ２８１０；（セミプリマブ－ｒｗｌｃ）との組み合わせの用量漸増試験の最初の安全性、薬物動態（ＰＫ）、および有効性を、進行した悪性腫瘍を有する患者において決定した。
以前の療法で進行した患者および／または療法が、入手可能な臨床的利益を伴わない患者を登録し、用量漸増コホートに登録した大部分の患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１処置を受けていない。患者は、３週間毎（Ｑ３Ｗ）に１、３、１０、または２０ｍｇ／ｋｇの用量でＲＥＧＮ３７６７を受け、≦５１週間Ｑ３Ｗ ＩＶで３ｍｇ／ｋｇまたは３５０ｍｇの用量でＲＥＧＮ２８１０を受けた。単独療法ＲＥＧＮ３７６７からＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）との組み合わせまでのクロスオーバーを、進行時に許可する。ＲＥＧＮ３７６７の薬物動態を評価した。腫瘍測定を、最初の２４週間、６週間毎に、その後は９週間毎に行った。
患者の特徴および傾向：単独療法コホートは、年齢中央値６８歳（２２～８３歳の範囲）で、４人の患者が０の、２３人の患者が１のＥＣＯＧ ＰＳ（ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、化学療法を忍容する患者の能力の尺度）を有する、２７人の患者を含んでいた。併用療法コホートは、年齢中央値６０歳（３０～８３歳の範囲）で、１５人の患者が０の、２７人の患者が１のＥＣＯＧ ＰＳを有する、４２人の患者を含んでいた（表５および表６）。
Figure 2022532490000007
Figure 2022532490000008
表７は、ＲＥＧＮ３７６７への患者の曝露を示す。
Figure 2022532490000009
安全性：単独療法、併用療法で処置した患者および単独療法から併用療法に移行した患者で記録した処置で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を、表８～１０に示す。
Figure 2022532490000010
Figure 2022532490000011
Figure 2022532490000012
ＲＥＧＮ３７６７単独療法で処置した患者または単独療法から併用療法に渡った患者において観察したＤＬＴはなかった。
薬物動態：ＲＥＧＮ３７６７濃度は、用量依存的に増加し、ＲＥＧＮ２８１０との組み合わせによって影響を受けなかった。ＲＥＧＮ３７６７曝露は、２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗと比較して、１６００ｍｇ Ｑ３Ｗで類似する。
有効性：セミプリマブ組み合わせコホートにおいてＲＥＧＮ３７６７用量の増加に伴い、より高いＰＤ－１＋エフェクターメモリーＴ細胞増殖の傾向を観察した（図３）。表１１は、単独療法および組み合わせコホートにおける患者での応答率の予備的評価を示す。
Figure 2022532490000013
小細胞肺癌を有する２人の患者は、部分応答し、患者のうち１人は、持続延長応答（＞１２ヶ月）を示している。胆管癌を有する患者は、セミプリマブ単独療法での進行後、数ヶ月後に腫瘍縮小および安定な疾患を示した。子宮内膜癌を有する患者および皮膚扁平上皮癌を有する別の患者の両方が、部分応答を有していた。部分応答を有する患者は、持続可能な応答を示した（＞１年）。
結論：ＲＥＧＮ２８１０と組み合わせたＲＥＧＮ３７６７の安全性プロファイルは、概して忍容性であった。セミプリマブについて以前に報告したものと比較して、ＲＥＧＮ３７６７単独療法またはＲＥＧＮ３７６７＋セミプリマブでの新規の安全性警告は存在しなかった。ＲＥＧＮ３７６７濃度は、用量依存的に増加し、セミプリマブとの共投与によって影響を受けなかった。ＲＥＧＮ３７６７単独療法について観察した抹消Ｔ細胞に対する薬理学的効果は存在しなかった。予備的データは、ＲＥＧＮ３７６７＋セミプリマブ投薬とＰＤ－１発現メモリーＴ細胞サブセットの生成との間の用量依存性の関連を示唆する。非常に処置が困難な患者集団にもかかわらず、早期有効性シグナルを検出した。単独療法およびセミプリマブとの組み合わせとしてのＲＥＧＮ３７６７ ２０ｍｇ／ｋｇまたは１６００ｍｇの固定用量相当 Ｑ３Ｗを、さらなる評価のため選択した。
用量拡大コホートの結果
これまでの結果は、Ｒ３７６７とセミプリマブの組み合わせについての黒色腫患者における有望な有効性を示す。ＰＤ－（Ｌ）１ナイーブの黒色腫患者についての全体応答は、６６．７％であり、部分応答を、９人のうち６人の患者において観察した。ＰＤ－（Ｌ）１を経験した黒色腫を有する患者集団では、２ＰＲを、１５人の患者（ＯＲＲ １３．３％）で観察した。以下の表１２および１３に示す通り、頭頸部の扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、腎細胞癌、ＮＳＣＬＣおよびＤＬＢＣＬを有するＰＤ－（Ｌ）１ナイーブの患者とＰＤ－（Ｌ）１経験患者の両方において、多数の部分応答も観察した。
Figure 2022532490000014
Figure 2022532490000015
概して、申請時に、ＣＳＣＣおよびＤＬＢＣＬ（未確認の部分応答）を有する患者において応答を観察した。
本開示は、本明細書に記載される特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。実際に、本開示の種々の修飾は、本明細書に記載されるものに加えて、上記の記述および付随する図から、当業者に明らかとなるであろう。そのような変更は、添付される特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。

Claims (55)

  1. 癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、それぞれ治療有効量の（ａ）プログラム死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片；および（ｂ）リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、方法。
  2. 前記抗ＰＤ－１抗体が、５０～１５００ｍｇ含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗ＰＤ－１抗体が、３５０ｍｇ含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記抗ＬＡＧ－３抗体が、０．１ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ～５０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記治療有効量の前記抗ＬＡＧ－３抗体が、５０～８０００ｍｇ含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記抗ＬＡＧ－３抗体が、前記抗ＰＤ－１抗体の前、同時、または後に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記抗ＬＡＧ－３抗体が、前記抗ＰＤ－１抗体の前に投与される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記抗ＬＡＧ－３抗体が、前記抗ＰＤ－１抗体と同日に投与される、請求項６に記載の方法。
  9. １用量以上の前記抗ＬＡＧ－３抗体が、１用量以上の前記抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. それぞれの用量の前記抗ＰＤ－１抗体が、０．３、１、３、または１０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ含む、請求項９に記載の方法。
  11. それぞれの用量の前記抗ＰＤ－１抗体が、３５０ｍｇ含む、請求項９に記載の方法。
  12. それぞれの用量の前記抗ＬＡＧ－３抗体が、０．１ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ～５０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. それぞれの用量の前記抗ＬＡＧ－３抗体が、５０～８０００ｍｇ含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. それぞれの用量の前記抗ＰＤ－１抗体が、１、３または１０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ含み、それぞれの用量の前記抗ＬＡＧ－３抗体が、１、３、１０、２０、３０、または４０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ含む、請求項１２に記載の方法。
  15. それぞれの用量の前記抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３５０ｍｇ含み、それぞれの用量の前記抗ＬＡＧ－３抗体が、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１４００ｍｇ、または１６００ｍｇ含む、請求項１３に記載の方法。
  16. それぞれの用量の前記抗ＰＤ－１抗体が、直前の投薬の０．５週間～１２週間後に投与される、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. それぞれの用量の前記抗ＬＡＧ－３抗体が、直前の投薬の０．５週間～１２週間後に投与される、請求項９～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. それぞれの用量の前記抗ＰＤ－１抗体が、３週間に１回または６週間に１回投与される、請求項９～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. それぞれの用量の前記抗ＬＡＧ－３抗体が、３週間に１回または６週間に１回投与される、請求項９～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記抗体が、静脈内、皮下、または腹腔内投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記癌が、星状細胞腫、膀胱癌、血液癌、血液癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、腎明細胞癌、結腸直腸癌、マイクロサテライトが中程度の結腸直腸癌、皮膚扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、白血病、肝臓癌、平滑筋肉腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、ミエローマ、鼻咽頭癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、原発および／または再発性癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記対象が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、手術、放射線療法または化学療法の一つ以上を含む以前の抗癌療法を受けている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記対象が、以前の療法に対して抵抗性であるか、または反応が不十分であるか、または再発している、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記対象が、以前の抗癌療法を受けていない、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記以前の抗癌療法が、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記治療が、腫瘍成長の遅延、腫瘍細胞数の低減、腫瘍退縮、生存の増加、部分応答、および完全応答からなる群から選択される治療効果を生じさせる、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 腫瘍成長が、未治療の対象と比較して少なくとも１０日遅延される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記腫瘍成長が、未治療の対象と比較して少なくとも５０％阻害される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記腫瘍成長が、いずれかの抗体を単独療法として投与された対象と比較して、少なくとも２０％阻害される、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記対象に、第三の治療剤または療法を投与することをさらに含み、前記第三の治療剤または療法が、放射線、手術、化学療法剤、癌ワクチン、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ３８阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体、無菌化ウシ型結核菌ワクチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒、インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、 ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、抗体薬物コンジュゲート、ＧＩＴＲアゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性抗体、ＭＵＣ１６×ＣＤ３二重特異性抗体、および抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の三つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ＨＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合断片が、ＨＣＶＲの前記重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびにＬＣＶＲの三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１が、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記ＨＣＶＲが、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記阻害が、単独療法としてのいずれかの抗体の投与より効果的である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法であって、
    （１）腫瘍を有する患者を選択することであって、前記選択された患者が、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む以前の治療を受けている、選択すること；および
    （２）前記患者に（ａ）配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇ；および（ｂ）配列番号１１／１２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＬＡＧ－３抗体１、３、１０、２０、もしくは４０ｍｇ／ｋｇまたは１６００ｍｇを投与することを含む、方法。
  39. 工程（２）の前記投与が、３週間に１回、または６週間に１回生じる、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記患者が、以下の基準：
    （ｉ）プラチナベースの療法に不適格、またはプラチナ療法の最終投薬の６ヶ月以内の腫瘍の進行もしくは再発；
    （ｉｉ）悪性腫瘍の確定診断；
    （ｉｉｉ）臨床的利益をもたらしそうな利用可能な療法がない腫瘍の進行の提示；
    （ｉｖ）１回のプラチナ含有レジメン後の疾患の進行／再発；
    （ｖ）転移性疾患のための２回以下の前療法を伴う、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験したステージＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＶ ＮＳＣＬＣ；
    （ｖｉ）抗血管新生療法の２回以下の前レジメンを受けた、明細胞成分を有する抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した進行したｃｃＲＣＣまたは転移性ｃｃＲＣＣ；
    （ｖｉｉ）転移性疾患のための２回以下の前レジメンを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した進行した非ブドウ膜黒色腫または転移性非ブドウ膜黒色腫；
    （ｘｉｉｉ）自己幹細胞移植後に進行したか、または自己幹細胞移植の候補ではない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した再発した／難治性ＤＬＢＣＬ；
    （ｉｘ）根治選択肢のない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した再発性および／または転移性ＨＮＳＣＣ（ＨＰＶ状態に無関係）；
    （ｘ）手術に適さない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験した局所進行したＣＳＣＣまたは転移性ＣＳＣＣ；および
    （ｘｉ）前記患者が、腫瘍組織における≧１％のＬＡＧ－３発現を有し、前記腫瘍組織が、腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞を含む、の一つ以上を有すると選択される、請求項３８に記載の方法。
  41. 癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法であって、
    （１）腫瘍を有する患者を選択することであって、前記選択された患者が、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を用いた以前の治療を受けていない、選択すること；および
    （２）前記患者に（ａ）配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇ；および（ｂ）配列番号１１／１２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＬＡＧ－３抗体１、３、１０、２０、もしくは４０ｍｇ／ｋｇまたは１６００ｍｇを投与することを含む、方法。
  42. 工程（２）の前記投与が、３週間に１回、または６週間に１回生じる、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記患者が、以下の基準：
    （ｉ）プラチナベースの療法に不適格、またはプラチナ療法の最終投薬の６ヶ月以内の腫瘍の進行もしくは再発を有していた；
    （ｉｉ）悪性腫瘍の確定診断；
    （ｉｉｉ）臨床的利益をもたらしそうな利用可能な療法がない腫瘍の進行の提示；
    （ｉｖ）転移性疾患のための前療法を伴わない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブのステージＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、またはＩＶ ＮＳＣＬＣのいずれか；
    （ｖ）１回のプラチナ含有レジメン後の疾患の進行／再発；
    （ｖｉ）抗血管新生療法の２回以下の前レジメンを受けた、明細胞成分を有する抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの進行したｃｃＲＣＣまたは転移性ｃｃＲＣＣ；
    （ｖｉｉ）５回以下の以前の療法ラインを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの転移性ＴＮＢＣ（エストロゲン、プロゲステロン、およびヒト上皮成長因子受容体２陰性）；
    （ｖｉｉｉ）転移性疾患のための２回以下の前レジメンを受けた、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの進行した非ブドウ膜黒色腫または転移性非ブドウ膜黒色腫；
    （ｉｘ）自己幹細胞移植後に進行したか、または自己幹細胞移植の候補ではない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの再発した／難治性ＤＬＢＣＬ；
    （ｘ）根治選択肢のない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの再発性および／または転移性ＨＮＳＣＣ（ＨＰＶ状態に無関係）；
    （ｘｉ）手術に適さない、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブの局所進行したＣＳＣＣまたは転移性ＣＳＣＣ；および
    （ｘｉｉ）前記患者が、腫瘍組織における≧１％のＬＡＧ－３発現を有し、前記腫瘍組織が、腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞を含む、の一つ以上を有すると選択される、請求項４１に記載の方法。
  44. 癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法であって、
    （１）腫瘍を有する患者を選択すること；および
    （２）前記患者に、（ａ）配列番号１１／１２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＬＡＧ－３抗体１、３、１０、２０、または４０ｍｇ／ｋｇを、単独療法として、約１ヶ月～約１２ヶ月間投与し；次いで、前記患者に、（ａ）と組み合わせて、（ｂ）配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇをさらに投与することを含む、方法。
  45. 前記投与工程が、３週間に１回、または６週間に１回生じる、請求項４４に記載の方法。
  46. 癌を治療する方法または腫瘍の成長を阻害する方法であって、それを必要とする患者に
    （１）配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＰＤ－１抗体を含む初回負荷用量；および配列番号１１／１２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＬＡＧ－３抗体；ならびに
    （２）１回以上の二次用量であって、直前の投薬の１～４週間後に生じる、１回以上の二次用量、を投与することを含む、方法。
  47. それを必要とする患者に、
    （３）１回以上の三次用量を投与することをさらに含み、前記１回以上の三次用量が、直前の投薬の３～１２週間後に生じる、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記１回以上の二次用量が、直前の投薬の３週間後に生じる、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記１回以上の三次用量が、直前の投薬の３週間または６週間後に生じる、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記初回負荷用量が、（ａ）抗ＰＤ－１抗体５００ｍｇ～１５００ｍｇおよび（ｂ）２０または４０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む、請求項４６に記載の方法。
  51. 前記１回以上の二次用量が、（ａ）抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇおよび（ｂ）１、３、１０、２０、または４０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む、請求項４６に記載の方法。
  52. 前記１回以上の三次用量が、（ａ）抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇおよび（ｂ）１、３、１０、２０、または４０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む、請求項４７に記載の方法。
  53. 前記初回負荷用量が、（ａ）抗ＰＤ－１抗体５００ｍｇ～１５００ｍｇおよび（ｂ）抗ＬＡＧ－３抗体５０ｍｇ～８０００ｍｇを含む、請求項４６に記載の方法。
  54. 前記１回以上の二次用量が、（ａ）抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇおよび（ｂ）抗ＬＡＧ－３抗体８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇまたは２０００ｍｇを含む、請求項４６に記載の方法。
  55. 前記１回以上の三次用量が、（ａ）抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇおよび（ｂ）抗ＬＡＧ－３抗体８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇまたは２０００ｍｇを含む、請求項４７に記載の方法。
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