CN115869399B - 一种药物组合物和药物制剂及其在治疗非小细胞肺癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明申请是关于一种药物组合物和药物制剂及其在治疗非小细胞肺癌中的应用，所述药物组合物包括LAG‑3单抗和赛帕利单抗，该组合物对比LAG‑3单抗或赛帕利单抗的单药治疗均有显著的抑制非小细胞肺癌肿瘤生长的效果。
Description
技术领域
本发明申请型涉及医药技术领域，具体涉及一种药物组合物和药物制剂及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，晚期恶性肿瘤患者生存期短，生活质量差，采用药物治疗是大多数晚期肿瘤患者的主要治疗方法。近10年来，肿瘤免疫治疗获得巨大突破。与传统化疗药物直接杀灭或抑制肿瘤细胞的作用机制不同，肿瘤免疫治疗是通过提高机体免疫系统功能与活性，通过人体自身免疫系统对肿瘤细胞进行识别和杀伤，因此其更符合人体本身功能，不良反应更小。
LAG-3(l ymphocyte act i vat i on gene 3，LAG3)属于免疫球蛋白超家族，由胞外区、跨膜区和胞质区三个部分组成，其主要表达在活化的T淋巴细胞、部分自然杀伤细胞等表面，负向调控机体免疫功能。LAG-3与CD4分子约有20％的同源性，两者共同的配体都为主要组织相容性复合体I I类分子(Majorh i stocompat i b i l ity comp l ex c lass I I，MHC I I)。目前最新研究发现FGL1(F i br i nogen-l i ke Prote i n 1，纤维蛋白原类蛋白1)也是LAG-3主要配体分子。LAG-3的其他配体还包括LSECt i n和Ga l ecti n-3，均可能与免疫微环境中的免疫功能抑制相关。目前LAG-3已成为潜在的肿瘤免疫治疗靶点，并为肿瘤免疫治疗提供了除CTLA-4，PD-1之外又一可能途径。
目前已有多家国外制药企业正在进行抗LAG-3单抗的临床试验，包括BMS、Novarti s、Regeneron、Immuntep等。2016年BMS公布了一项LAG-3抗体(BMS-986016)治疗血液学及实体瘤的临床研究结果，在89例患者接受单药治疗后(爬坡剂量从20mg-800mg/人)，未出现药物相关严重不良反应，单用800mg未达MTD。2018年诺华公布了其研发的LAG-3抗体(LAG-525)治疗119例实体瘤的临床研究结果(爬坡剂量从1-15mg/kg)，治疗相关不良反应以一二级多见(包括疲劳、腹泻、恶心)，单用15mg/kg未达MTD。2018年默克研发的LAG-3抗体(MK-4280)公布的临床试验结果显示，18例患者接受单药治疗后，治疗相关不良反应主要为疲劳和关节痛(爬坡剂量从7mg-700mg/人)，单用700mg未达MTD。以上结果均提示LAG-3单抗具备较好安全性。
LAG-3和PD-L1/PD-1均能负向调节T细胞的功能。多种肿瘤组织(包括乳腺癌，非小细胞肺癌，肺癌等1400余例)的测序结果显示，PD-L1基因的高表达和与LAG-3基因呈正相关性，提示肿瘤患者中该两种基因存在同时表达现象，此外也有研究发现，在非小细胞肺癌患者中T I L细胞表面高表达PD-1蛋白，与LAG-3蛋白的表达呈正相关性；这两种负向调节T细胞功能蛋白(LAG-3和PD-L1/PD-1)的共表达，可协同抑制T细胞功能，从而导致患者预后较差。这些研究结果都提示同时靶向PD-1/PD-L1和LAG3作为治疗手段的可行性及潜在协同疗效。目前已有多项LAG-3单抗联用PD-L1/PD-1单抗正在开展临床试验研究。2018年6月ASCO中也报道了诺华研发的LAG-3抗体(LAG-525)联合Sparta l i zumab(PD-1单抗)治疗实体瘤的临床研究结果，121例患者经联合用药后出现11例PR和1例CR(ORR为9.9％)。2021年6月ASCO报道了eft i l agimod a l pha LAG-3抗体联合pembro l i zumab一线治疗转移性非小细胞肺癌的I I期研究结果，36例患者经联合用药后13例PR和2例PR(ORR为42％)，中位PFS为8.2个月。2021年6月ASCO也报道了BMS-986016(Re l at l imab)LAG-3抗体联合Nivo l umab对比Nivo l umab一线治疗晚期恶性黑色素瘤的I I I期结果，Re l at l imab+Nivo l umab组中位PFS(10.1个月[95％CI，6.4～15.7])明显长于Nivo l umab组(4.6个月[95％CI，3.4～5.6]；HR 0.75[95％CI，0.6～0.9]；P＝0.0055)。此复方制剂已于2022年3月被FDA批准上市。
可见，LAG-3单抗联用PD-L1/PD-1单抗是新的研究热点，但研发阶段尚为初期，其在用药安全性、药效以及适应症方面的研究，还存在诸多空白。
发明内容
为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本发明申请提供一种药物组合物和药物制剂及其在治疗非小细胞肺癌中的应用。
本发明申请第一方面提供了一种药物组合物，包括：LAG-3单抗和赛帕利单抗。
进一步的，所述LAG-3单抗为GLS-012。
进一步的，所述LAG-3单抗和赛帕利单抗的摩尔浓度比为19.6:1。
本发明申请第二方面提供了一种药物制剂，包括上述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
进一步的，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、脂质体、胶束、缓释制剂或控释制剂。
上述药物制剂均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物制剂还可包括药学上可接受的载体和/或辅料。
上述载体和/或辅料可包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
本发明申请第三方面提供了上述的药物组合物或上述的药物制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明申请。
本发明的有益技术效果：
本发明提供了一种LAG-3联合赛帕利单抗治疗非小细胞肺癌的药物组合物，该组合物对比LAG-3单抗或赛帕利单抗均有显著的抑制非小细胞肺癌肿瘤生长的效果。
附图说明
图1为本发明申请药效试验各组小鼠体重变化
图2为本发明申请中药效试验各组小鼠肿瘤体积变化曲线
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本发明申请的可选实施方式。虽然附图中显示了本发明申请的可选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明申请而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明申请更加透彻和完整，并且能够将本发明申请的范围完整地传达给本领域的技术人员。
在本发明申请使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明申请。在本发明申请和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
以下结合附图对本发明申请药物组合物和药物制剂及其在治疗非小细胞肺癌中的应用进行详细说明，具体如下：
一种药物组合物，包括：LAG-3单抗和赛帕利单抗。
在本发明的一种实施方式中，所述LAG-3单抗为GLS-012。
重组全人抗LAG-3单克隆抗体注射液(研发代号：GLS-012)是我公司自主研发的1类生物新药，具有完全自主产权，其中“抗人LAG-3单克隆抗体及其制备方法和用途(专利号：ZL201910146172.2)”发明专利已授权。
GLS-012是一种I gG4单克隆抗体，其完整分子量约为145kDa，重链分子量约为49kDa，轻链分子量约为23kDa。本品与细胞表面的人LAG-3有强结合能力，可阻断淋巴细胞表面该靶点与配体Ga l ect i n-3、LSECt i n、MHC-I I以及FGL-1等的结合，增强I FN-γ、I L-2的分泌和CD4+T细胞的功能，从而激活体内免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能。本产品的研发对于恶性肿瘤治疗领域有着非常重要的意义。
在本发明的一种实施方式中，所述LAG-3单抗和赛帕利单抗的摩尔浓度比为19.6:1。LAG-3单抗20mg/kg+赛帕利单抗1mg/kg，20*145：1*148＝19.6:1
一种药物制剂，包括上述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
在本发明的一种实施方式中，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、脂质体、胶束、缓释制剂或控释制剂。
上述的药物组合物或上述的药物制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
效果验证：
试验方法：将RPMI-1640重悬的人PBMC细胞以5×106个/0.2mL浓度，0.2mL/只体积通过尾静脉注射的方式注射入B-NDG小鼠体内。PBMC注射14天后，将PBS重悬的H358细胞以5×106个/0.1mL浓度，0.1mL/只体积接种于B-NDG雌性小鼠的右侧皮下。当平均肿瘤体积达到约110mm3时，根据小鼠肿瘤体积、hCD45％值(≥10％)和体重大小选择合适的小鼠入组，平均分配到4个实验组中，G1：hIgG4(20mg/kg)、G2：Anti-human PD-1(赛帕利单抗1mg/kg)组、G3：Anti-human LAG-3(GLS-012,20mg/kg)组、G4：Anti-human LAG-3+(20mg/kg)+Anti-human PD-1(1mg/kg)组，每组8只。腹腔注射，每3天给药1次，连续给药8次，末次给药5天后结束实验。给药和观察期间每周测量2次小鼠体重和肿瘤体积，并记录测量值。计算肿瘤体积生长抑制率。
表1受试物对免疫重建非小细胞肺癌H358模型鼠的抑瘤作用
注：a：平均数±标准误；
b：给药组肿瘤体积与hIgG4对照组肿瘤体积在分组给药第25天统计学比较，T-test分析，*P<0.05。
结果：
1)试验中动物体重如图1所示，各组小鼠给药后状态良好，正常摄食饮水，体重大体稳定，无停药和死亡。
2)试验肿瘤体积结果如表1和图2所示，首次给药后25天，G1组平均肿瘤体积为2250±167mm3；G2组平均肿瘤体积1554±316mm3，肿瘤体积生长抑制率TGITV为32.3％；G3组平均肿瘤体积1958±265mm3，肿瘤体积生长抑制率TGITV为13.3％；G4组平均肿瘤体积941±176mm3，肿瘤体积生长抑制率TGITV为61.1％。与G1对照组相比，G4组具有显著的抑制作用(P＝0.0003)。
3)试验结果提示：两药单用时对此模型肿瘤生长无明显抑制作用，联合用药后对肿瘤生长有显著的抑制作用(P<0.005)。
以上已经描述了本发明申请的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
Claims (4)
1.一种治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，由GLS-012和赛帕利单抗组成，且GLS-012和赛帕利单抗的摩尔浓度比为19.6:1。
2.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1所述的组合物和药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、脂质体、胶束、缓释制剂或控释制剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物或者是权利要求2-3中任一项所述的药物制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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