CN112472803A - 抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用 - Google Patents

抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗PD‑1抗体和抗CTLA‑4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用，所述组合包括1～4mg/kg的抗PD‑1抗体和1～4mg/kg的抗CTLA‑4抗体。

Description

抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的 应用
技术领域
本发明涉及用于治疗个体中的肾癌的方法，其包括向所述个体施用作为抗程序性死亡-1(PD-1)抗体的抗癌剂与抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抗体的抗癌剂的组合。
背景技术
人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，从而产生潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人(2006)Science 314:268-74)。包含T和B淋巴细胞的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以对不同肿瘤抗原作出响应。此外，所述免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆组分。适应性免疫系统的所有这些属性的成功利用将使免疫疗法在所有癌症治疗模式中是独特的。
PD-1是由活化T和B细胞表达的关键的免疫检查点受体，并介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，所述家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，它们在抗原呈递细胞上以及许多人类癌症中表达，并且已经表明在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。
CTLA-4(细胞毒性T细胞相关蛋白-4)表达在Treg和激活的T细胞上，与CD28共享B7分子配体，CTLA-4与B7结合可抑制B7与CD28的结合，起到中断T细胞激活的作用，参与免疫反应的负调节。靶向CTLA-4的抑制剂可阻断CTLA-4与B7结合，阻止T细胞抑制信号产生，增强特异性抗肿瘤的免疫反应。
现阶段临床研究表明免疫检查点抑制剂联合治疗能够克服CTLA-4以及PD-1/PD-L1抑制剂单一治疗的局限性。Ipilimumab与Nivolumab联合治疗转移性黑色素瘤患者的I期临床试验数据显示两种药物结合治疗与序贯治疗方式相比，前者ORR(Objective ResponseRate，客观缓解率)远高于后者(53％VS.20％)。在治疗转移性肾细胞癌患者的I期临床研究中同样表明两种药物联合治疗优于序贯治疗。此外，免疫联合治疗也能够阻断其他免疫检查点信号通路例如LAG-3、TIM-3以及VISTA。这些免疫联合治疗研究在抑制肾癌患者体内肿瘤的发生发展起到关键作用。
虽然目前的单药治疗在某些肿瘤中已取得很好的效果，但是效率仍然较低。要治愈肿瘤仍是一个艰难的任务。首先，肿瘤是高度异质性的，这种多样性不仅存在不同肿瘤和不同病人之间，也存在同一个肿瘤内。其次，肿瘤已经进化出了多种多样的机制来逃避免疫系统的监视。所以，单一疗法很难同时克服肿瘤的异质性和各类免疫抑制机制。而组合治疗策略则可以发挥以下作用：1)增强抗原呈递和T细胞引发；2)扩充分化记忆性T细胞；3)提高抗肿瘤T细胞功能；4)增强肿瘤的CTL介导的裂解细胞；5)减少肿瘤相关的免疫抑制；6)减少免疫细胞群。所以同时靶向肿瘤免疫逃避的关键机制将是治疗肿瘤的一个主要选择。比如，同时阻断CTLA4和PD-1可以获得更好的疗效，在专利文献CN201580023210(公开号CN106255510A)中，CTLA4和PD-1抗体联合使用治疗肾癌，但此专利文献中只是对抑制剂的用量及用药时间上做了大致的研究，但癌症联合抗体治疗药物研究比较单一。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合的新的给药方式和最佳给药剂量。本发明的另一目的在于提供年龄、肥胖、菌群对药物治疗癌症的影响，使癌症联合抗体治疗药物的研究评价更全面。
在此，本发明提供抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用。
较佳地，所述抗PD-1抗体是nivolumab和/或pembrolizumab，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗和/或Tremelimumab。
较佳地，所述抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合是nivolumab和伊匹单抗的组合，或者pembrolizumab和伊匹单抗的组合。
较佳地，所述肾癌是肾细胞癌。
较佳地，所述组合包括独立的第一子组合和第二子组合，其中，所述第一子组合包括：
约1mg/kg抗PD-1抗体和约3mg/kg抗CTLA-4抗体；或
约1.5mg/kg抗PD-1抗体和约2.5mg/kg抗CTLA-4抗体；或
约2.5mg/kg抗PD-1抗体和约1.5mg/kg抗CTLA-4抗体；或
约3mg/kg抗PD-1抗体和约1mg/kg抗CTLA-4抗体；
所述第二子组合包括独立的约2mg/kg抗PD-1抗体、约3mg/kg抗PD-1抗体、约3mg/kg抗PD-1抗体、以及多个约4mg/kg抗PD-1抗体。
较佳地，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合的施用方法包括：依次施用第一子组合和第二子组合。
较佳地，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合的施用方法包括：
(a)诱导阶段，其包括以3周时间间隔施用4剂抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体，剂量如下：
(i)约1mg/kg抗PD-1抗体和约3mg/kg抗CTLA-4抗体；
(ii)约1.5mg/kg抗PD-1抗体和约2.5mg/kg抗CTLA-4抗体；
(iii)约2.5mg/kg抗PD-1抗体和约1.5mg/kg抗CTLA-4抗体；或
(iv)约3mg/kg抗PD-1抗体和约1mg/kg抗CTLA-4抗体；和
(b)维持阶段，其包括第1周以2mg/kg施用抗PD-1抗体，第2周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，第3周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，之后每1周以约4mg/kg的剂量重复施用抗PD-1抗体。
一些实施方式中，所述药物的施用对象的体重影响所述药物的吸收及代谢。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，肥胖施用对象的器脏损伤超出控制范围，体重正常施用对象的器脏损伤在控制范围内。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，施用对象的耗食量随体重的增加而减少。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，施用对象的血浆中药物浓度随施用对象体重的增加而增加。
一些实施方式中，所述药物的施用对象的年龄影响所述药物的吸收及代谢。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，年龄较小的施用对象的肿瘤体积增长抑制效果优于年龄较大的施用对象的肿瘤体积增长抑制效果。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，施用对象的耗食量随年龄的增加而减少。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，施用对象的血浆中药物浓度随施用年龄的增加而增加。
一些实施方式中，所述药物的施用对象的微生物群影响所述药物的吸收及代谢。
一些实施方式中，脆弱拟杆菌和阿克曼氏菌能够促进肿瘤体积的抑制效果，是有益菌。
一些实施方式中，微生物群影响施用对象的耗食量。
一些实施方式中，施用对象的血浆中药物浓度在有益菌的作用下代谢加快。
本公开将年龄、肥胖、微生物群三个真实维度的引入，将使得实验小鼠模型对于癌症联合抗体治疗药物的评价更加符合免疫作用规律和实际情况，为肾癌靶点联合抗体治疗药物研制的进一步完善提供强有力的支撑。
附图说明
图1示出不同的抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合对肿瘤生长的抑制效果。
图2示出小鼠体重对肿瘤体积的影响。
图3示出小鼠年龄对肿瘤体积的影响。
图4示出菌群对肿瘤体积的影响。
具体实施方式
本发明涉及抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用。
术语定义
“组合”或“与……组合”不意指疗法或治疗剂必须在相同的时间施用和/或配制在一起以递送，不过这些递送方法亦处于本文所述的范围内。组合中的治疗剂可以与一个或多个其他额外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。治疗剂或治疗性方案可以按任意顺序施用。通常而言，每种药剂将按确定用于该药剂的剂量和/或按确定用于该药剂的时间方案施用。这种组合中所用的额外治疗剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中分别施用。
术语“治疗”指减少或减轻疾病(例如，增殖性疾病)的进展、严重程度和/或持续时间或改善疾病的一种或多种症状(优选地，一种或多种可察觉症状)，其因施用一种或多种疗法所致。在具体实施方案中，术语“治疗”指改善增殖性疾病的至少一个可度量的身体参数，如肿瘤生长，所述身体参数不必然地由患者可辨识。在其他实施方案中，术语“治疗”指在身体上(例如通过稳定可察觉症状)、生理上(例如通过稳定身体参数)或这两方抑制增殖性疾病的进展。在其他实施方案中，术语“治疗”指减少或稳定肿瘤尺寸或癌细胞计数。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的任何各种方法和递送系统将包含治疗剂的组合物身体引入个体。抗PD-1抗体和/或抗CTLA-4抗体的优选施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文中所用的短语“肠胃外施用”是指除了肠内和局部施用以外的施用模式，通常通过注射，并且包括，但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、病灶内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。其他肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。施用也可以进行，例如，一次，多次和/或在一个或多个延长时段内。
“个体”(“施用对象”)包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于，脊椎动物诸如非人灵长类、绵羊、狗，和啮齿类诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，个体是人。术语“个体”和“患者”在本文中可互换使用。
“约”和“大约”应当通常意指鉴于测量的性质或精度，所测量的量的可接受误差程度。示例性误差程度在所给出的值或值范围的20％范围内，一般在其10％范围内，更一般在其5％范围内。
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图和下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
一些实施方式中，抗PD-1抗体是nivolumab(纳武单抗纳武单抗)、pembrolizumab(派姆单抗)中的至少一种。
一些实施方式中，抗CTLA-4抗体是ipilimumab(伊匹单抗)、Tremelimumab中的至少一种。
一实施方式中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合是pembrolizumab和伊匹单抗的组合。
一尤其优选的实施方式中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合是nivolumab和伊匹单抗的组合。nivolumab和伊匹单抗之间存在协同相互作用，即该组合在抑制肿瘤生长中的作用明显大于每种治疗剂单独表现出的抑制水平的总和。
一些实施方式中，肾癌例如是肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌(CCRCC)或非透明细胞肾细胞癌(nccRCC))。
对于抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体的组合，在某些实施方案中，施用方法包括：(a)诱导阶段，其包括以3周时间间隔施用4剂抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体，剂量如下：(i)约1mg/kg抗PD-1抗体和约3mg/kg抗CTLA-4抗体；(ii)约1.5mg/kg抗PD-1抗体和约2.5mg/kg抗CTLA-4抗体；或(iii)约2.5mg/kg抗PD-1抗体和约1.5mg/kg抗CTLA-4抗体；(iv)约3mg/kg抗PD-1抗体和约1mg/kg抗CTLA-4抗体；和(b)维持阶段，其包括第1周以2mg/kg施用抗PD-1抗体，第2周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，第3周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，之后每1周以约4mg/kg的剂量重复施用抗PD-1抗体。
一些实施方式中，施用对象的年龄、肥胖、微生物群会影响药物的治疗效果。
过于肥胖的施用对象，在相同用药剂量的情况下，肾脏及其它脾脏损伤严重，而体重在正常范围内的肾脏及其它脾脏损伤在控制范围之内。
一些实施方式中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合更适于体重正常的施用对象。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，给药后施用对象的耗食量受到影响，肥胖施用对象的耗食量下降，体重较小的施用对象的耗食量增加。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，血浆中药物浓度随体重的增加而增加。
一些实施方式中，对于年龄较小的施用对象，与年龄较大的施用对象相比，在相同用药剂量的情况下，对肿瘤体积的增长产生较好的抑制效果。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，给药后施用对象的耗食量受到影响，年龄较大的施用对象的耗食量下降，体重较小的施用对象耗食量增加。
一些实施方式中，在相同用药剂量的情况下，血浆中药物浓度随年龄的增加而增加。在相同用药剂量的情况下，对年龄较大的施药对象有很好的治疗效果，血液中药物浓度越高，治疗效果较为明显。
一些实施方式中，施用对象感染的菌群影响治疗效果。脆弱拟杆菌、阿克曼氏菌在肿瘤体积的抑制效果中起到了积极的作用，可作为有益菌。在相同剂量的药物作用下，感染脆弱拟杆菌和/或阿克曼氏菌对肿瘤起到了很好的抑制。
一些实施方式中，给药后感染了脆弱拟杆菌的施用对象以及感染了阿克曼氏菌的施用对象的耗食量增加，而感染了大肠杆菌的施用对象的耗食量增加减少。
一些实施方式中，施用对象的血浆中药物浓度在有益菌的作用下代谢越快。代谢越快，吸收效果越好，在治疗效果上面有显著的提高。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
在小鼠模型中用抗PD-1与CTLA-4治疗肾癌
材料和方法
动物
在所有研究中都使用雌性8-12周龄SCID小鼠。将小鼠饲养于无菌微隔离笼中，并随意施用无菌食物和水，除非另有规定
药剂：抗PD-1抗体是nivolumab或pembrolizumab；CTLA-4抗体伊匹单抗或Tremelimumab。
功效研究
皮下(SC)植入肾肿瘤细胞(RCC)：采用左侧腋下注射的方法，建立鼠肾癌小鼠皮下移植瘤模型。当平均肿瘤体积达到约150mm3时，将小鼠以6只为一组随机分组。每日一次口服施用媒介物(对照)、伊匹单抗(CTLA-4)(4mg/kg)或Tremelimumab(CTLA-4)(4mg/kg)及其组合物，持续14天。每5天以4mg/kg尾静脉注射施用PD-1(Nivolumab或pembrolizumab)，总共4次治疗(Q4Dx4)。每5测量一次肿瘤，并将肿瘤体积计算为长度x(宽度2/2)。协同作用被定义为超过最高单药剂的量，即：如果组合的抗肿瘤效果显著高于用单一疗法观察到的效果，则该组合被认为是协同的。
结果：用抗PD-1与伊匹单抗或Tremelimumab作为单一疗法或组合疗法治疗对植入的RCC小鼠肿瘤的中值体积的影响显示于图1中。nivolumab单一疗法显示在该小鼠RCC模型中到治疗结束时(第45天)有对肿瘤生长产生一定的抑制(TGI)的活性。当作为单一疗法施用时，抗伊匹单抗或Tremelimumab在该模型中无活性，但抗PD-1与抗伊匹单抗的组合产生显著的抗肿瘤活性，导致肿瘤生长的显著延迟，直到植入后45天监测结束时(图1)。在相同模型的两次独立研究中观察到的这些结果显示小鼠RCC肿瘤模型中的nivolumab小鼠与伊匹单抗之间的协同相互作用，因为该组合在抑制肿瘤生长中的作用明显大于每种治疗剂单独表现出的抑制水平的总和。
实施例2
以体重150g、300g、450个分三组，每6只(RCC)小鼠为一组，其用药方法包括：(a)诱导阶段，其包括以3周时间间隔施用4剂抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体，剂量如下：1mg/kg抗PD-1抗体和3mg/kg抗CTLA-4抗体；(ii)1.5mg/kg抗PD-1抗体和2.5mg/kg抗CTLA-4抗体；或(iii)2.5mg/kg抗PD-1抗体和1.5mg/kg抗CTLA-4抗体；(iv)3mg/kg抗PD-1抗体和1mg/kg抗CTLA-4抗体；和(b)维持阶段，其包括第1周以2mg/kg施用抗PD-1抗体，第2周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，第3周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，之后每1周以4mg/kg的剂量重复施用抗PD-1抗体。
结果：对肥胖小鼠的肿瘤采取相同的治疗方法，则没有产生出相同治疗效果。过于肥胖的小鼠，在相同用药剂量的情况下，肾脏及其它脾脏损伤严重，而体重在正常范围内的肾脏及其它脾脏损伤在控制范围之内；由图2结果显示，体重对RCC小鼠的肿瘤体积的影响不是太大，但对器脏损伤对有很大的影响。由表1显示，给药后小鼠的耗食量受到影响，肥胖小鼠的耗食量反而下降，体重较小的小鼠耗食量反而增加。由表2显示，血浆中药物浓度随体重的增加而增加。可见体重对药物的吸收及代谢是有很大关系的。
表1.动物耗食量均值总结-g/只
Figure BDA0002199207720000081
表2.用药后的血液中药物浓度
Figure BDA0002199207720000082
Figure BDA0002199207720000091
实施例3
以小鼠年龄6周、10周、14周分三组，每6只(RCC)小鼠为一组，其用药方法包括：(a)诱导阶段，其包括以3周时间间隔施用4剂抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体，剂量如下：(i)1mg/kg抗PD-1抗体和3mg/kg抗CTLA-4抗体；(ii)1.5mg/kg抗PD-1抗体和2.5mg/kg抗CTLA-4抗体；或(iii)2.5mg/kg抗PD-1抗体和1.5mg/kg抗CTLA-4抗体；(iv)3mg/kg抗PD-1抗体和1mg/kg抗CTLA-4抗体；和(b)维持阶段，其包括第1周以2mg/kg施用抗PD-1抗体，第2周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，第3周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，之后每1周以4mg/kg的剂量重复施用抗PD-1抗体。
结果：对年龄不同的小鼠，肿瘤采取相同的治疗方法，则没有产生出相同治疗效果。对于年龄较小的小鼠，在相同用药剂量的情况下，产生的肿瘤体积的增长产生较好的抑制效果(见图3)；由表3显示，给药后小鼠的耗食量受到影响，年龄较大的小鼠的耗食量反而下降，体重较小的小鼠耗食量反而增加。由表4显示，血浆中药物浓度随年龄的增加而增加。可见小鼠的年龄对药物的吸收及代谢是有很大关系的。
表3.动物耗食量均值总结-g/只
Figure BDA0002199207720000092
Figure BDA0002199207720000101
表4.用药后的血液中药物浓度
Figure BDA0002199207720000102
Figure BDA0002199207720000111
实施例4
以小鼠感染大肠杆菌、脆弱拟杆菌、阿克曼氏菌三种菌分为三个组，每6只(RCC)小鼠为一组，其用药方法包括：(a)诱导阶段，其包括以3周时间间隔施用4剂抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体，剂量如下：(i)1mg/kg抗PD-1抗体和3mg/kg抗CTLA-4抗体；(ii)1.5mg/kg抗PD-1抗体和2.5mg/kg抗CTLA-4抗体；或(iii)2.5mg/kg抗PD-1抗体和1.5mg/kg抗CTLA-4抗体；(iv)3mg/kg抗PD-1抗体和1mg/kg抗CTLA-4抗体；和(b)维持阶段，其包括第1周以2mg/kg施用抗PD-1抗体，第2周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，第3周以3mg/kg施用抗PD-1抗体，之后每1周以4mg/kg的剂量重复施用抗PD-1抗体。
结果：对感染不同菌的RCC小鼠的肿瘤采取相同的治疗方法，则没有产生出相同治疗效果。脆弱拟杆菌和阿克曼氏菌在肿瘤体积的抑制效果中起到了积极的作用(效果见图4)；由表5显示，给药后小鼠的耗食量受到影响。表6显示血浆中药物浓度在有益菌的作用下代谢越快。可见菌群对药物的吸收及代谢是有很大关系的。
表5.动物耗食量均值总结-g/只
Figure BDA0002199207720000112
表6.用药后的血液中药物浓度
Figure BDA0002199207720000113
Figure BDA0002199207720000121
综上，个体的年龄、肥胖、微生物群对肿瘤的抑制效果及药物的吸收代谢起到不同的影响。
本公开提供了一种新的给药方式，在肾癌方面达到了很好的治疗效果。为肾癌患者带来福音。同时，本发明还研究了年龄、肥胖、菌群对药物治疗癌症的影响，提供了一种新的研究思维。

Claims (4)

1.抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用，其特征在于，所述组合包括1～4mg/kg的抗PD-1抗体和1～4mg/kg的抗CTLA-4抗体。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗PD-1抗体是nivolumab和/或pembrolizumab，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗和/或Tremelimumab。
3.根据权利要求或2所述的应用，其特征在于，所述抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合是nivolumab和伊匹单抗的组合，或者pembrolizumab和伊匹单抗的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述组合包括独立的第一子组合和第二子组合，其中，所述第一子组合包括：
1mg/kg抗PD-1抗体和3 mg/kg抗CTLA-4抗体；或
1.5 mg/kg抗PD-1抗体和2.5 mg/kg抗CTLA-4抗体；或
2.5 mg/kg抗PD-1抗体和1.5 mg/kg抗CTLA-4抗体；或
3mg/kg抗PD-1抗体和1 mg/kg抗CTLA-4抗体；
所述第二子组合包括独立的2mg/kg抗PD-1抗体、3mg/kg抗PD-1抗体、3mg/kg抗PD-1抗体、以及多个4 mg/kg抗PD-1抗体。
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WO2023134209A1 (zh) * 2022-01-12 2023-07-20 广州知易生物科技有限公司 脆弱拟杆菌和免疫检查点抑制剂的新应用

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