ES2347241T3 - Variantes de inmunoglobulina y sus utilizaciones. - Google Patents
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Abstract
Anticuerpo CD20 anti-humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo, donde el anticuerpo comprende la secuencia VH de SEC ID No. 8 mostrada en la figura 1B (2H7.v16) y la secuencia VL de SEC ID No. 2 mostrada en la figura 1A (2H7.v16).
Description
Variantes de inmunoglobulina y sus
utilizaciones.
La presente invención se refiere a anticuerpos
anti-CD-20 y su utilización en el
tratamiento de enfermedades relacionadas con las células B.
Los linfocitos son una de las diversas
poblaciones de glóbulos blancos; reconocen específicamente y
responden a antígenos extraños. Las tres clases principales de
linfocitos son los linfocitos B (células B), linfocitos T (células
T) y células "asesinas" naturales (NK). Los linfocitos B son
las células responsables para la producción de anticuerpos y
proporcionan inmunidad humoral. Las células B maduran en la médula
ósea y dejan la médula expresando un anticuerpo de unión a antígeno
en su superficie celular. Cuando una célula B intacta se encuentra
primero con el antígeno por el que su anticuerpo unido a membrana es
específico, la célula empieza a dividirse rápidamente y su
progenie a diferenciarse en células B de memoria y células efectoras
denominadas "células plasmáticas". Las células B de memoria
presentan un tiempo de vida más largo y continua para expresar el
anticuerpo unido a membrana con la misma especificidad que la célula
parental original. Las células plasmática no producen anticuerpo
unido a membrana, sino que en cambio producen la forma secretada
del anticuerpo. Los anticuerpos secretados son las moléculas
efectoras principales de la inmunidad humoral.
El antígeno CD20 (también denominado antígeno de
diferenciación limitado a linfocitos B humanos, Bp35) es una
proteína transmembrana hidrofóbica con un peso molecular de
aproximadamente 35 kD situada en pre-linfocitos B y
linfocitos B maduros (Valentine et al. J. Biol. Chem.
264(19):11282-11287 (1989); y Einfeld et
al. EMBO J. 7(3):711-717 (1988)). El
antígeno también se expresa en más del 90% de los linfomas no de
Hodgkin (NHL) de células B (Anderson et al. Blood
63(6): 1424-1433 (1984)), pero no se
encuentra en células madre hematopoyéticas,
pro-células B, células plasmáticas normales u otros
tejidos normales. (Tedder et al. J. Immunol.
135(2):973-979 (1985)). Se cree que D20
regula una etapa o etapas tempranas en el proceso de activación para
el inicio del ciclo celular y la diferenciación (Tedder et
al., supra) y posiblemente funciona como canal de iones
de calcio (Tedder et al. J. Cell. Biochem. 14D:195
(1990)).
Dada la expresión de Cd20 en linfomas de células
B, este antígeno ha sido una diana terapéutica útil para tratar
dichos linfomas. Hay más de 300.000 personas en los Estados Unidos
con NHL de células B y se diagnostican cada año más de 56.000
nuevos casos. Por ejemplo, el anticuerpo rituximab (RITUXAN®) que es
un anticuerpo monoclonal murino/humano quimérico diseñado
genéticamente dirigido contra el antígeno CD20 humano (disponible
comercialmente de Genentech, Inc., South San Francisco, California,
U.S.) se utiliza para el tratamiento de pacientes con un linfoma
no de Hodgkin de células B, positivas de CD20, de grado bajo o
folicular recidivante o refractario. Rituximab es el anticuerpo
referido como "C2B8" en la Patente de Estados Unidos No.
5,736,137 concedida el 7 de abril de 1998 (Anderson et al.)
y en la Patente de Estados Unidos No. 5,776,456. El mecanismo in
vitro de estudios de acción han demostrado que el RITUXAN® se
une al complemento humano y lisa líneas de células B linfoides a
través de la citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) (Reff
et al. Blood 83(2):435-445 (1994)).
Adicionalmente, tiene una actividad significativa en pruebas para la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Los
estudios preclínicos in vivo han mostrado que el RITUXAN®
reduce las células B de la sangre periférica, nódulos linfáticos y
médula ósea de monos cynomolgus, presumiblemente a través de
complemento y procesos mediados por células (Reff et al.
Blood 83(2):435-445 (1994)). Otros
anticuerpos anti-CD20 indicados para el tratamiento
de NHL incluyen el anticuerpo murino Zovalin^{TM} que está unida
al radioisótopo, Ytrio-90 (IDEC Pharmaceuticals,
San Diego, CA), Bexxar^{TM} que es otro anticuerpo totalmente
murino conjugado a I-131 (Corixa, WA).
Una limitación principal en la utilización de
anticuerpos murinos en terapia humana es la respuesta del
anticuerpo anti-ratón humano (HAMA) (véase, por
ejemplo, Miller, R.A. et al. "Monoclonal antibody
therapeutic trials in seven patients with T-cell
lymphoma" Blood, 62:988-995, 1983; and Schroff,
R.W., et al. "Human anti-murine
immunoglobulin response in patients receiving monoclonal antibody
therapy" Cancer Res. 45:879-885, 1985). El
documento US 5 576 195 describe un anticuerpo
anti-CD20 quimérico con CDRs representadas como SEC
ID Nos. 4, 5, 6 y 10, 11 y 12 tal como se describen aquí. Incluso
las moléculas quiméricas, donde los dominios variables (V) de
anticuerpos de roedores se fusionan a regiones constantes (C)
humanas son capaces de producir una respuesta inmune significativa
(HACA, anticuerpos humano anti-quimérico) (Neuberger
et aL Nature (Lond.), 314:268-270, 1985).
Una estrategia potente para superar estas limitaciones en el uso
clínico de anticuerpos monoclonales es la "humanización" del
anticuerpo murino o anticuerpo de una especie no humana (Jones et
al. Nature (Lond), 321:522-525,1986; Riechman
et al., Nature (Lond), 332:323-327,
1988).
De este modo, es ventajoso producir anticuerpos
terapéuticos para el antígeno CD20 que crean una antigenicidad
mínima o nula cuando se administran a los pacientes, especialmente
para el tratamiento crónico. La presente invención satisface ésta y
otras necesidades. La presente invención proporciona anticuerpos
anti-CD20 que superan las limitaciones de las
composiciones terapéuticas actuales y ofrece ventajas adicionales
que serán evidentes a partir de la descripción detallada
siguiente.
La presente invención proporciona anticuerpos de
unión a CD20 anti-humanos o fragmentos funcionales
de los mismos tal como se establece en la reivindicación 1, y se
refiere a su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con
células B. Estos anticuerpos son anticuerpos monoclonales. Los
anticuerpos anti-CD20 descritos aquí pueden
comprender además cambios en los residuos de aminoácidos en la
región Fc que conducen a una función efectora mejorada incluyendo
una función CDC y/o ADCC mejoradas y la eliminación de las células B
(también se refiere aquí como reducción de células B). Los
anticuerpos anti-CD20 de la invención incluyen
aquellos que tienen cambios específicos que mejoran la estabilidad.
Las variantes 2H7 humanizadas con mayor estabilidad se describen en
el ejemplo 6 siguiente. En la presente invención se describen
variantes deficientes en fucosa con una función ADCC mejorada in
vivo están descritos aquí.
En una realización preferida de todas de las
composiciones de anticuerpos y los métodos de uso de la presente
invención, el anticuerpo de unión CD20 humanizado es 2H7.v16 que
tiene la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada y ligera de
SEC ID NO. 21 y 22 respectivamente, tal como se muestra en la
Figura 6 y la Figura 7. Cuando se hace referencia a las secuencias
de polipéptido en las Figuras 6, 7 y 8, debe entenderse que los
primeros 19 o aproximadamente 19 aminoácidos que forman la secuencia
señal secretora no están presentes en el polipéptido maduro. La
región V de otras variantes basada en la versión 16 tendrá las
secuencias de aminoácidos de v16 excepto de las posiciones de las
sustituciones de aminoácidos que se indican en la descripción. A
menos que se indique lo contrario, las variantes 2H7 tendrán la
misma cadena L que la de v16.
La presente invención proporciona un anticuerpo
humanizado que se une a CD20 humano o un fragmento de unión a
antígeno del mismo tal como se establece en las reivindicaciones,
donde el anticuerpo es efectivo para reducir la células B de
primate in vivo. En una realización, las células B de primate
son de mono Cynomolgus y de humano.
El anticuerpo de la presente invención comprende
la secuencia V_{H} de SEC ID NO.8 de v16, tal como se muestra en
la Figura 1B y la secuencia V_{L} de SEC ID NO.2 de v16, tal como
se muestra en la Figura 1A.
En otras realizaciones, el anticuerpo humanizado
es 2H7 v.31 que tiene la secuencia de aminoácidos de la cadena
pesada y ligera de SEC ID NO. 21 y 23, respectivamente, tal como se
muestra en la Figura 6 y la Figura 8; 2H7 v.31 que tiene la
secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de SEC ID NO.23 tal
como se muestra en la Figura 8.
En realizaciones separadas, el anticuerpo de
cualquiera de las realizaciones anteriores comprende además por lo
menos una sustitución de aminoácido en la región Fc que mejora la
actividad CDC y/o ADCC del anticuerpo parental u original, del que
derivaba, siendo v.16 el anticuerpo parental con el que se compara
en la mayoría de los casos, y Rituxan en otros casos. Uno de dichos
anticuerpos con la actividad mejorada comprende la sustitución
triple de Alanina de S298A/E333A/K334A en la región Fc. Un
anticuerpo que tiene la sustitución S298A/E333A/K334A es 2H7.v31 que
tiene la secuencia de aminoácido de la cadena pesada de SEC ID
NO.23.
En otra realización, el anticuerpo comprende
además por lo menos una sustitución de aminoácido en la región Fc
que disminuye la actividad CDC en comparación con el anticuerpo
parental del cual derivó que es v16 en la mayoría de los casos. Uno
de dichos anticuerpos con menor actividad CDC en comparación con v16
comprende por lo menos la sustitución K322A en la cadena H. La
comparación de la actividad ADCC y CDC se puede se puede analizar
tal como se describe en los ejemplos.
En una realización preferida, los anticuerpos de
la invención son anticuerpos de longitud completa, donde la región
V_{H} está unida a la región constante de la cadena pesada de IgG
humana. En realizaciones preferidas, la IgG es IgG1 o IgG3
humana.
En una realización, el anticuerpo de unión a
CD20 se conjuga con un agente citotóxico. En realizaciones
preferidas, el agente citotóxico es una toxina o un isótopo
radioactivo.
En una realización, los anticuerpos de la
invención para el uso en fines de diagnóstico o terapéutico se
producen en células CHO.
También se proporciona una composición que
comprende un anticuerpo de cualquiera de las realizaciones
anteriores y un portador. En una realización, el portador es un
portador farmacéuticamente aceptable. Se pueden proporcionar estas
composiciones en un artículo de fabricación o un kit.
La invención también proporciona una formulación
líquida que comprende un anticuerpo 2H7 humanizado a 20 mg/ml de
anticuerpo, 10 mM de sulfato de histidina a pH 5,8, 60 mg/ml de
sacarosa (6%), 0,2 mg/ml de polisorbato 20 (0,02%).
La invención también proporciona un ácido
nucleico aislado que codifica cualquiera de los anticuerpos
descritos aquí, incluyendo un vector de expresión para expresar el
anticuerpo.
Otro aspecto de la invención son células huésped
que comprenden los ácidos nucleicos anteriores, y las células
huésped que producen los anticuerpos. En una realización preferida
de éstas últimas, la célula huésped es una célula CHO. Se
proporciona un método de producción de estos anticuerpos,
comprendiendo el método cultivar la célula huésped que produce el
anticuerpo y recuperar el anticuerpo del cultivo celular.
Todavía otro aspecto de la invención es un
artículo de la fabricación que comprende un envase y una
composición contenida dentro, donde la composición comprende un
anticuerpo de cualquiera de las realizaciones anteriores. Para el
uso en el tratamiento de NHL, el artículo de fabricación comprende
además un prospecto que indica que la composición se usa para
tratar un linfoma no de Hodgkin.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a un método de inducción de apoptosis en células B in vivo,
que comprende poner en contacto células B con el anticuerpo de
cualquiera de las realizaciones anteriores, matando así las células
B.
La invención también se refiere a los métodos de
tratamiento de las enfermedades descritas aquí mediante la
administración de un anticuerpo de unión a CD20 o un fragmento
funcional del mismo a un mamífero, tal como un paciente humano que
padece la enfermedad. En un método para tratar una enfermedad
autoinmune o un cáncer positivo de CD20 el anticuerpo puede ser
2H7v.16 que tiene la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada y
ligera de SEC ID NO.21 y 22, respectivamente, tal como se muestra en
la Figura 6 y la Figura 7. De este modo un método de tratamiento de
un cáncer positivo de CD20 puede comprender la administración a un
paciente que padece de cáncer de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un anticuerpo de unión a CD20 de la invención. El
cáncer positivo de CD20 puede ser un linfoma o leucemia de células
B, incluyendo linfoma no de Hodgkin (NHL) o enfermedad de Hodgkin
predominante de linfocito (LPHD), leucemia linfocítica crónica (CLL)
o SLL. En un método de tratamiento de linfoma o leucemia de célula
B, se puede administrar el anticuerpo en una dosis en el intervalo
de aproximadamente 275-375 mg/m^{2}. El método de
tratamiento puede comprender además la administración al paciente
de, por lo menos, un agente quimioterapéutico, donde para el linfoma
no de Hodgkin (NHL), el agente quimioterapéutico se selecciona del
grupo que consiste de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y
prednisolona.
Un método de tratamiento de una enfermedad
autoinmune puede comprender la administración a un paciente que
padece la enfermedad autoinmune de una cantidad terapéuticamente
efectiva del anticuerpo humanizado que se une a CD20 de cualquiera
de las reivindicaciones anteriores. La enfermedad autoinmune se
selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis
reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistemático (SLE), la
enfermedad de Wegener, enfermedad intestinal inflamatoria, púrpura
trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopénica
trombótica (TTP), trombocitopenia autoinmune, esclerosis múltiple,
psoriasis, nefropatía de IgA, polineuropatía de IgM, miastenia
gravis, vasculitis, diabetes mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome
de Sjorgen y glomerulonefritis. Cuando la enfermedad autoinmune es
artritis reumatoide, se puede administrar el anticuerpo
conjuntamente con un segundo agente terapéutico que es
preferiblemente metotrexato.
En estos métodos de tratamiento se puede
administrar los anticuerpos de unión a CD20 solos o conjuntamente
con un segundo agente terapéutico, tal como un segundo anticuerpo, o
un agente quimioterapéutico o un agente inmunosupresor. El segundo
anticuerpo puede ser uno que se une a CD20 o un antígeno de célula B
diferente, o un antígeno de célula T o NK. En una realización, el
segundo anticuerpo es un anticuerpo anti-CD20
radiomarcado. En otras realizaciones, el anticuerpo de unión a CD20
se conjuga con un agente citotóxico, incluyendo una toxina o un
isótopo radioactivo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
método de tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada del
grupo que consiste en dermatomiositis, granulomatosis de Wegener,
ANCA, anemia aplásica, anemia hemolítica autoinmune (AIHA),
deficiencia del factor VIII, hemofilia A, neutropenia autoinmune,
síndrome de Castleman, síndrome de Goodpasture, rechazo del
trasplante de órgano sólido, enfermedad de huésped contra injerto
(GVHD), mediada por IgM, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP),
tiroiditis de Hashimoto, hepatitis autoinmune, neumonía
intersticial linfática (HIV), bronquiolitis obliterante (no
trasplante) vs. NSIP, síndrome de Guillain-Barre,
vasculitis de vasos grandes, artritis de células gigantes (de
Takayasu), vasculitis de vasos medianos, enfermedad de Kawasaki,
poliarteritis nodosa, que comprende la administración a un paciente
que padece la enfermedad de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un anticuerpo de unión a CD20. En una realización de este método,
el anticuerpo de unión a Cd20 es Rituxan®.
En la presente invención se describe un ácido
nucleico aislado que comprende la secuencia de nucleótidos de SEC ID
NO.:24 del CD20 del mono Cinomolgus (tal como se muestra en la
Figura 19).
Un ácido nucleico aislado puede comprender una
secuencia que codifica un polipéptido con sustituciones de
aminoácidos conservativos mostradas en la Figura 20. Un vector puede
comprender el ácido nucleico anterior, incluyendo un vector de
expresión para expresarse en una célula huésped. Una célula huésped
puede comprender el vector. También se describe un polipéptido
aislado que comprende la secuencia de aminoácidos [SEC ID NO.25;
Fig. 20] del CD20 de mono Cinomolgus.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1A es una alineación de secuencias que
compara las secuencias de aminoácidos del dominio variable de la
cadena ligera (V_{L}) de cada uno de 2H7 murino (SEC ID No. 1),
variante 2H7.v.16 humanizado (SEC ID NO.2), y subgrupo I de la
cadena ligera de kappa humano(SEC ID NO.3). Las CDRs de
V_{L} de 2H7 y hu2H7.v16 son las siguientes: CDR1 (SEC ID NO.4),
CDR2 (SEC ID NO.5) y CDR3 (SEC ID NO.6).
La Figura 1B es la alineación de secuencias que
compara las secuencias V_{H} de 2H7 murino (SEC ID No. 7),
variante 2H7.v.16 humanizado (SEC ID NO.8), y la secuencia consenso
humana de subgrupo III de la cadena pesada (SEC ID NO.9). Las CDRs
de V_{H} de 2H7 y hu2H7.v16 son las siguientes: CDR1 (SEC ID
NO.10), CDR2 (SEC ID NO.11) y CDR3 (SEC ID NO.12).
En la Figura 1A y la Figura 1B, las CDR1, CDR2 y
CDR3 en cada cadena se incluyen entre paréntesis, flanqueadas por
las regiones armazón ("framework"), FR1-FR4,
tal como se indica. 2H7 se refiere al anticuerpo 2H7 murino. Los
asteriscos entre dos filas de secuencias indican las posiciones que
son diferentes entre las dos secuencias. La numeración de residuos
es según Kabat et al., Sequences of Immunological Interest.
5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health,
Bethesda, Md. (1991) con inserciones mostradas como a, b, c, d y
e.
La Figura 2 muestra la secuencia de fagémido
pVX4 (SEC ID NO.13) que se usa para la construcción de los plásmidos
Fab 2H7 (véase el Ejemplo 1), así como las secuencias de
aminoácidos de la cadena L (SEC ID NO.14) y de la cadena H (SEC ID
NO.15) del Fab para el anticuerpo humanizado
anti-IFN-a injertado con CDR.
La Figura 3 muestra la secuencia del plásmido de
expresión que codifica el Fab 2H7.v6.8 quimérico (SEC ID NO.16). Se
muestran las secuencias de aminoácidos de la cadena L (SEC ID NO.17)
y de la cadena H (SEC ID NO.18).
La Figura 4 muestra la secuencia del plásmido
pDR1 (SEC ID NO.19; 5391 pb) para la expresión de las cadenas
ligeras de inmunoglobulina tal como se describe en el Ejemplo 1.
pDR1 contiene secuencias que codifican un anticuerpo irrelevante,
la cadena ligera de un anticuerpo anti-CD3
humanizado (Shalaby et al., J. Exp. Med. 175:
217-225 (1992)), los codones de inicio y parada que
se indican en negrita y subrayados.
La Figura 5 muestra la secuencia de plásmido
pDR2 (SEC ID NO.20; 6135 pb) para la expresión de las cadenas
pesadas de inmunoglobulina tal como se describe en el Ejemplo 1.
pDR2 contiene secuencias que codifican un anticuerpo irrelevante,
la cadena pesada de un anticuerpo anti-CD3
humanizado (Shalaby et al., supra), los codones de
inicio y parada que se indican en negrita y subrayados.
La Figura 6 muestra la secuencia de aminoácidos
de la cadena L completa de 2H7.v16 (SEC ID NO.21). Los primeros 19
aminoácidos antes de DIQ son la secuencia señal secretora no
presente en la cadena de polipéptido maduro.
La Figura 7 muestra la secuencia de aminoácidos
de la cadena H completa de 2H7.v16 (SEC ID NO.22). Los primeros 19
aminoácidos antes de EVQ son la secuencia de señal secretora no
presente en la cadena de polipéptido maduro. Alineando la secuencia
V_{H} en la Figura 1B (SEC ID NO.8) con la secuencia de la cadena
H completa, la región constante \gamma1 humana es de la posición
de aminoácido 114-471 en SEC ID NO.22.
La Figura 8 muestra la secuencia de aminoácidos
de la cadena H completa de 2H7.v31 (SEC ID NO.23). Los primeros 19
aminoácidos antes de EVQ son la secuencia señal secretora no
presente en la cadena de polipéptido maduro. La cadena L es la
misma que para 2H7.v16 (véase la Figura 6).
La Figura 9 muestra la estabilidad relativa de
las variantes de IgG 2H7.v16 y 2H7.v73. Los resultados de los
ensayos se normalizaron hasta los valores anteriores de la
incubación y se indicaron como porcentaje restante después de la
incubación.
La Figura 10 es un diagrama de flujo que resume
los cambios de aminoácidos del 2H7 murino para un subconjunto de
versiones humanizadas hasta v75.
La Figura 11 es un resumen del recuento absoluto
promedio de células B [CD3-/CD40+] en todos grupos (el estudio de
2H7 y el estudio de Rituxan combinados), tal como se describe en el
Ejemplo 10.
La Figura 12 muestra los resultados de un ensayo
de ADCC representativo de las variantes 2H7 deficientes en fucosa
tal como se describe en el Ejemplo 11.
La Figura 13 muestra los resultados de la
tinción de Anexina V representada en función de la concentración de
anticuerpo. Las células Ramos se trataron con un anticuerpo de
control IgG irrelevante (Herceptin®; círculos), Rituximab
(cuadrados), o rhuMAb 2H7.v16 (triángulos) en presencia de un
anticuerpo secundario reticulante y se analizaron mediante FACS.
Las Figuras 13-15 se describen en el Ejemplo 13.
La Figura 14 muestra los resultados de la doble
tinción de Anexina V y yoduro de propidio representada en función
de la concentración de anticuerpo. Las células Ramos se trataron con
un anticuerpo de control IgG1 irrelevante (Herceptia®; círculos),
Rituximab (cuadrados), o rhuMAb 2H7.v16 (triángulos) en presencia de
un anticuerpo secundario reticulado y se analizaron mediante
FACS.
La Figura 15 muestra los recuentos (por 10 s) de
las células no reticuladas vivas que están determinadas como una
función de la concentración de anticuerpo. Las células Ramos se
trataron con un anticuerpo de control IgG1 irrelevante (Herceptia®;
círculos), Rituximab (cuadrados), o rhuMAb 2H7.v16 (triángulos) en
la presencia de un anticuerpo secundario reticulante y se
analizaron mediante FACS.
Las Figuras 16, 17, 18 muestran la inhibición
del crecimiento de las células tumorales Raji en un ratón desnudo,
tal como se describe en el Ejemplo 14. Los animales se trataron cada
semana (tal como se indica mediante las flechas verticales; n=8
ratones por grupo) durante 6 semanas con PBS (control) o con
Rituxan® o rhuMAb 2H7.v16 a 5 mg/kg (Figura 16), 0,5 mg/kg (Figura
17) ó 0,05 mg/kg (Figura 18).
La Figura 19 muestra las secuencias de
aminoácidos (SEC ID NO.25) y de nucleótidos (SEC ID NO.24) del CD20
del mono Cynomolgus, tal como se describe en el Ejemplo 15.
La Figura 20 muestra la secuencia de aminoácidos
para CD20 del mono cynomolgus. Los residuos que difieren de CD20
humano están subrayados y los residuos humanos están indicados
directamente debajo de los residuos de mono. El supuesto dominio
extracelular de CD20 de mono está en negrita.
La Figura 21 muestra los resultados de las
células de mono Cynomolgus que expresan CD20 que se une a hu2H7.v16,
.v31 y Rituxan, tal como se describe en el Ejemplo 15. Los
anticuerpos se ensayaron por la capacidad de unirse y desplazar 2H7
murino conjugado con FITC que se une a CD20 de cinomolgus.
La Figura 22 muestra un esquema del escalado de
la dosis para un ensayo clínico de la fase I/II de artritis
reumatoide.
La Figura 23 muestra el vector para expresar
2H7.v16 en células CHO.
El antígeno "CD20" en una fosfoproteína
trans-membrana no glicosilada con un peso molecular
de aproximadamente 35 kD que se encuentra en la superficie de más
del 90% de las células B de la sangre periférica u órganos
linfoides. CD20 se expresa durante el desarrollo temprano de
pre-células B y permanece hasta la diferenciación
de células plasmáticas; no se encuentra en células madre humanas, ni
en células progenitoras linfoides ni en células plasmáticas
normales. CD20 está presente tanto en células B normales como en
células B tumorales. Otros nombres para CD20 en la literatura
incluyen "antígeno de diferenciación limitado a linfocitos B" y
"Bp35". El antígeno CD20 se describe, por ejemplo, en Clark
and Ledbetter, Adv, Can. Res. 52:81-149 (1989) y
Valentine et al. J. Biol. Chem.
264(19):11282-11287 (1989).
El término "anticuerpo" se usa en el más
sentido más amplio y cubre especialmente anticuerpos monoclonales
(incluyendo anticuerpos monoclonales de longitud completa),
anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos
biespecíficos), y fragmentos de anticuerpos, siempre que muestren la
actividad biológica o función deseada.
La actividad biológica de los anticuerpos de
unión a CD20 y anticuerpos de unión a CD20 humanizados de la
presente invención incluirán por lo menos la unión del anticuerpo a
CD20 humano, más preferiblemente la unión a CD20 humano y otro CD20
primate (incluyendo mono cynomolgus, mono Rhesus, chimpancés). Los
anticuerpos se unirían a CD20 con un valor K_{d} no superior a 1
x 10^{-8}, preferiblemente un valor K_{d} no superior a
aproximadamente 1 x 10^{-9}, y serían capaz de eliminar o reducir
las células B in vivo, preferiblemente en, por lo menos, un
20% cuando se compara con el control negativo apropiado que no se
trata con dicho anticuerpo. La reducción de las células B puede ser
el resultado de uno o más de ADCC, CDC, apoptosis, u otro mecanismo.
En algunas realizaciones del tratamiento de la enfermedad de la
presente invención, se pueden desear mecanismos o funciones
efectoras sobre otros y se prefieren ciertas variantes de 2H7
humanizado para conseguir estas funciones biológicas, tales como
ADCC.
"Los fragmentos de anticuerpos" comprenden
una porción de un anticuerpo de longitud completa, generalmente la
región variable o de unión a antígeno del mismo. Ejemplos de los
fragmentos de anticuerpo incluyen Fab, Fab', F(ab')_{2} y
fragmentos Fv; diacuerpos, anticuerpos lineales, moléculas de
anticuerpos de cadena única; y anticuerpos multiespecíficos
formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
"Fv" es el fragmento de anticuerpo mínimo
que contiene un sitio completo de unión y reconocimiento del
antígeno. Este fragmento consiste en un dímero de un dominio de
región variable de una cadena ligera y una pesada en asociación
estrecha no covalente. A partir del plegamiento de estos dos
dominios aparecen seis bucles hipervariables (3 bucles de cada
cadena L y H) que contribuyen los residuos de aminoácidos para la
unión a antígeno y confieren al anticuerpo especificidad de unión a
antígeno. Sin embargo, incluso un único dominio variable (o la
mitad de un Fv que comprende sólo tres CDRs específicas para un
antígeno) tiene la capacidad de reconocer y unirse a antígeno,
aunque a una afinidad inferior que el sitio de unión completo.
El término "anticuerpo monoclonal", tal
como se usa aquí, se refiere a un anticuerpo obtenido de una
populación de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los
anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos
excepto de posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes
en cantidades minoritarias. Los anticuerpos monoclonales son
altamente específicos siendo dirigidos contra un sitio antigénico
único. Además, a diferencia de las preparaciones convencionales de
anticuerpos (policlonales) que habitualmente incluyen anticuerpos
diferentes dirigidos contra determinantes diferentes (epítopos),
cada anticuerpo monoclonal está dirigido contra un determinante
único en el antígeno. El modificador "monoclonal" indica el
carácter del anticuerpo al obtenerse a partir de una población
sustancialmente homogénea de anticuerpos y no debe interpretarse
que requiere la producción del anticuerpo mediante cualquier método
particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a usar de
acuerdo con la presente invención se pueden producir mediante el
método de hibridoma descrito por primera vez por Kohler et
al., Nature 256:495 (1975), o pueden producirse mediante métodos
de ADN recombinante (véase, por ejemplo, la Patente de Estados
Unidos No.4.816.567). Los "anticuerpos monoclonales" también
pueden aislarse de las bibliotecas de anticuerpos en fagos usando
las técnicas descritas en Clackson et al., Nature
352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol.
Bio. 222:581-597 (1991), por ejemplo.
El "fragmento funcional" de los anticuerpos
de unión a CD20 de la invención son aquellos fragmentos que
mantienen la unión a CD20 con sustancialmente la misma afinidad que
la molécula de longitud completa intacta de la cual se derivan y
muestran actividad biológica incluyendo la reducción de las células
B medida mediante ensayos in vivo o in vitro, tales
como los descritos aquí.
El término "variable" se refiere al hecho
de que ciertas partes de los dominios variables difieren
extensamente en la secuencia entre los anticuerpos. El dominio V
media en la unión a antígeno y define la especificidad de un
anticuerpo particular por su antígeno particular. Sin embargo, la
variabilidad no está distribuida uniformemente a lo largo del tramo
de 110 aminoácidos de los dominios variables. En cambio, las
regiones V consisten en tramos relativamente invariantes denominadas
regiones armazón ("Framework") (FRs) de 15-30
aminoácidos separados por regiones más cortas de variabilidad
extrema denominados "regiones hipervariables" que tienen cada
una de 9 a 12 aminoácidos de largo. Los dominios variables de las
cadenas pesada y ligera nativas comprenden cada uno cuatro regiones
FR, que adoptan mayoritariamente una configuración en lámina
\beta, conectadas por tres regiones hipervariables, que forman
bucles de conexión y en algunos casos forman parte de la estructura
en lámina \beta. Las regiones hipervariables en cada cadena se
mantienen juntas en estrecha proximidad por medio de las regiones
FR y, con las regiones hipervariables de la otra cadena, contribuyen
a la formación del sitio de unión al antígeno de los anticuerpos
(véase Kabat et al., NIH Publ. No. 91-3242,
vol. I, páginas 647-669 (1991)). Los dominios
constantes no están implicados directamente en la unión de un
anticuerpo con el antígeno, pero presentan diversas funciones
efectoras, tal como la participación del anticuerpo en la
citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC).
El término "región hipervariable", cuando
se utiliza aquí, se refiere a los residuos de aminoácidos de un
anticuerpo que son responsables de la unión al antígeno. La región
hipervariable comprende generalmente residuos de aminoácidos de una
"región determinante de la complementariedad" o "CDR" (por
ejemplo, alrededor de aproximadamente los residuos
24-34 (L1), 50-56 (L2) y
89-97 (L3) en el V_{L} y alrededor de
aproximadamente 31-35B (H1), 50-65
(H2) y 95-102 (H3) en el V_{H}; Kabat et
al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª ed.,
Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD.
[1991]) y/o los residuos de un "bucle hipervariable" (por
ejemplo, los residuos 26-32 (L1),
50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el
V_{L} y 26-32 (H1), 52A-55 (H2) y
96-101 (H3) en el V_{H}; Clothia y Lesk, J. Mol.
Biol. 196:901-917 [1987]).
Tal como se hace referencia aquí, la
"secuencia consenso" o secuencia consenso del dominio V es una
secuencia artificial derivada de una comparación de las secuencias
de aminoácidos de secuencias de regiones variables de
inmunoglobulina humana conocidas. En base a estas comparaciones, se
prepararon las secuencias de ácidos nucleicos recombinantes que
codifican los aminoácidos del dominio V que son un consenso de las
secuencias derivadas de los dominios V del subgrupo III de la
cadena \kappa humana y la cadena H humana. La secuencia consenso
V no tiene ninguna especificidad o afinidad de unión al anticuerpo
conocida.
Los anticuerpos "quiméricos"
(inmunoglobulinas) tienen una parte de la cadena pesada y/o ligera
idéntica con u homóloga a las secuencias correspondientes en
anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a
una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto
de cadena o cadenas es idéntica con u homóloga a las secuencias
correspondientes en anticuerpos derivados de otras especies o que
pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como
fragmentos de dichos anticuerpos, siempre y cuando muestren la
actividad biológica deseada (véase, Patente de Estados Unidos No.
4.816.567; y Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 81: 6851-6855 (1984)). El anticuerpo humanizado
tal como se utiliza aquí es un subgrupo de anticuerpos
quiméricos.
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no
humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que
contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no
humana. Para la mayor parte, los anticuerpos humanizados son
inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor o aceptor) en que los
residuos de una región hipervariable del receptor se sustituyen por
residuos de una región hipervariable de una especie no humana
(anticuerpo dador), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano
que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En
algunos casos, los residuos de la región armazón ("framework")
(FR) Fv de la inmunoglobulina humana se sustituyen por los
correspondientes residuos no humanos. Además, los anticuerpos
humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran ni en
el anticuerpo receptor ni en el anticuerpo dador. Estas
modificaciones se realizan para refinar adicionalmente la acción
del anticuerpo, tal como la afinidad de unión. En general, el
anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de por lo
menos uno, y habitualmente dos, dominios variables, en que todos o
sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a
aquellos de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente
todas las regiones FR son aquellas de una secuencia de
inmunoglobulina humana, aunque las regiones Fr pueden incluir una o
más sustituciones de aminoácidos que mejoran la afinidad de unión.
La cantidad de estas sustituciones de aminoácidos en la FR es
habitualmente no superior a 6 en la cadena H y en la cadena L, no
más de 3. El anticuerpo humanizado también comprenderá opcionalmente
por lo menos una parte de una región constante (Fc) de
inmunoglobulina, habitualmente la de una inmunoglobulina humana.
Para más detalles, véase Jones et al., Nature, 321:
522-525 (1986), Reichmann et al.,
Nature 332: 323-329 (1988); y Presta,
Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596
(1992).
Las "funciones efectoras" de anticuerpo se
refieren a aquellas actividades biológicas atribuibles a la región
Fc (una región Fc de secuencia nativa o una región Fc de una
variante en la secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo y varían
con el isotipo del anticuerpo. Ejemplos de funciones efectoras de
anticuerpo incluyen: la unión a C1q y la citotoxicidad dependiente
de complemento; la unión a receptor de Fc; citotoxicidad mediada
por célula dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis;
subregulación de los receptores de la superficie celular (por
ejemplo, receptor de células B); y la activación de células B.
"Citotoxicidad mediada por células dependiente
de anticuerpo" o "ADCC" se refieren a una forma de
citotoxicidad en que la Ig secretada unida a receptores de Fc
(FcRs) presentes en ciertas células citotóxicas (por ejemplo,
células asesinas ("killer") naturales (NK), neutrófilos, y
macrófagos) permite que estas células efectoras citotóxicas se unan
específicamente a una célula diana que porta el antígeno y,
posteriormente, destruyan la célula diana con citotoxinas. Los
anticuerpos "arman" las células citotóxicas y son absolutamente
necesarias para dicha destrucción. Las células primarias para
mediar la ADCC, las células NK, expresan Fc\gammaRIII solo,
mientras que los monocitos expresan Fc\gammaRI, Fc\gammaRII y
Fc\gammaRIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas se
resume en la tabla 3 en la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev.
Immunol., 9:457-92 (1991). Para determinar la
actividad de ADCC de una molécula de interés, se puede realizar un
ensayo ADCC in vitro, tal como el descrito en las patentes
de Estados Unidos 5.500.362 ó 5.821.337. Células efectoras útiles
para estos ensayos incluyen células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) y células asesinas naturales (NK).
Alternativamente, o adicionalmente, la actividad de ADCC de la
molécula de interés se puede determinar in vivo, por ejemplo
en un modelo animal, tal como el descrito en Clynes et al.
PNAS (USA), 95:652-656 (1998).
Los términos "receptor Fc" y "FcR" se
usan para describir un receptor que se une a la región Fc de un
anticuerpo. La FcR preferida es una FcR humana de secuencia nativa.
Además, una FcR preferida es aquella que se une a un anticuerpo IgG
(un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases
Fc\gammaRI, Fc\gammaRII, y Fc\gammaRIII, incluyendo variantes
alélicas y formas alternativamente empalmadas ("spliced") de
estos receptores. Los receptores Fc\gammaRII incluyen
Fc\gammaRIIA (un "receptor de activación") y Fc\gammaRIIB
(un "receptor de inhibición"), que tienen secuencias de
aminoácidos similares que difieren principalmente en sus dominios
citoplásmicos. El receptor de activación Fc\gammaRIIA contiene un
motivo de activación del inmunoreceptor basado en tirosina (ITAM)
en su dominio citoplásmico. El receptor de inhibición Fc\gammaRIIB
contiene un motivo de inhibición del inmunoreceptor basado en
tirosina (ITIM) en su dominio citoplásmico (revisado en Daëron,
Annu. Rev. Immunol., 15:203-234 (1997)). Los FcRs se
revisan en Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol.,
9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods,
4:25-34 (1994); y de Haas et al., J. Lab.
Clin. Med., 126:330-41 (1995). Otros FcRs,
incluyendo los que se identifiquen en el futuro, están comprendidos
por el término "FcR" aquí. El término también incluye el
receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de
IgGs maternas al feto (Guyer et al., J. Immunol., 117:587
(1976); y Kim et al., J. Immunol., 24:249 (1994)).
WO00/42072(Presta) describe variantes de
anticuerpos con una mejor o menor unión a FcRs. Véase, también,
Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2):
6591-6604 (2001).
"Células efectoras humanas" son leucocitos
que expresan uno o más FcRs y realizan funciones efectoras.
Preferiblemente, las células expresan por lo menos Fc\gammaRIII y
realizan la función efectora ADCC. Ejemplos de leucocitos humanos
que median la ADCC incluyen células mononucleares de sangre
periférica (PBMC), células asesinas naturales (NK), monocitos,
células T citotóxicas y neutrófilos; prefiriéndose las células PBMCs
y NK. Las células efectoras se pueden aislar de una fuente nativa,
por ejemplo, de sangre.
"Citotoxicidad dependiente del complemento"
o "CDC" se refieren a la lisis de una célula diana en presencia
del complemento. La activación del mecanismo de complemento clásico
se inicia mediante la unión del primer componente del sistema de
complemento (C1q) a anticuerpos (de la subclase apropiada) que están
unidos a su antígeno afín. Para determinar la activación del
complemento se puede realizar un ensayo CDC, por ejemplo tal como
se describe en Gazzano-Santoro et al., J.
Immunol. Methods, 202:163 (1996).
Las variantes de polipéptido con secuencias de
aminoácidos de la región Fc alteradas y una capacidad mayor o menor
de unión de C1q se describen en la Patente de Estados Unidos No.
6,194,551B1 y WO99/51642. Véase, también, Idusogie et al. J.
Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
El sitio de N-glicosilación en
IgG es en Asn297 en el dominio CH2. La presente invención también
proporciona composiciones de un anticuerpo humanizado que se une a
CD20 que tiene una región Fc, donde aproximadamente el
80-100% (y preferiblemente aproximadamente
90-99%) del anticuerpo en la composición comprende
una estructura central de carbohidratos madura que carece de
fucosa, unida a la región Fc de la glucoproteína. Dichas
composiciones mostraron en la presente invención que muestran una
mejora sorprendente en la unión Fc\gammaRIIIA(F158), que
no es eficaz como Fc\gammaRIIIA (V158) en la interacción con IgG
humana. De este modo, se anticipa que las composiciones de la
presente invención son superiores a las composiciones de anticuerpo
anti-CD20 descritas previamente, especialmente para
la terapia de pacientes humanos que expresan Fc\gammaRMA (F158).
Fc\gammaRIIIA (F158) es más común que Fc\gammaRIIIA (V158) en
africanos, americanos y caucásicos sanos normales. Véase,
Lehrnbecher et al. Blood 94:4220 (1999). La presente
solicitud demuestra además que el incremento sinérgico en la unión
de Fc\gammaRIII y/o función ADCC que resulta de la combinación de
las variaciones de glicosilación de la presente invención con la
modificación o modificaciones en la secuencia de aminoácidos en la
región Fc de la glicoproteína.
Un anticuerpo "aislado" es aquel que ha
sido identificado y separado y/o recuperado de un componente de su
ambiente natural. Los componentes contaminantes de su ambiente
natural son materiales que interferirían con su uso diagnóstico o
terapéutico para el anticuerpo y puede incluir enzimas, hormonas y
otros solutos proteicos o no proteicos. En realizaciones
preferentes, el anticuerpo se purificará (1) en más del 95% en peso
según se determina por el procedimiento de Lowry y más
preferiblemente en más del 99% en peso (2) hasta un grado
suficiente para obtener al menos 15 residuos del
N-terminal o de la secuencia interna de aminoácidos
mediante el uso de un secuenciador de copa rotatoria o, (3) hasta
homogeneidad mediante separación en SDS-PAGE en
condiciones reductoras o no reductoras utilizando azul de Coomassie
o preferentemente con tinción de plata. El anticuerpo aislado
incluye el anticuerpo in situ sin células recombinantes, ya
que no estará presente por lo menos un componente del medio natural
del anticuerpo. Normalmente, sin embargo, el anticuerpo aislado se
preparará mediante por lo menos una etapa de purificación.
Una molécula de ácido nucleico "aislada" es
una molécula de ácido nucleico que se identifica y separa de por lo
menos una molécula de ácido nucleico contaminante con la que está
normalmente asociada en el medio natural del ácido nucleico que
codifica el anticuerpo. Una molécula de ácido nucleico aislada es
diferente de la que está en la forma o tal como se establece en la
naturaleza. Las moléculas de ácido nucleico aisladas se diferencian
por tanto de la molécula de ácido nucleico tal como existe en
células naturales. Sin embargo, una molécula de ácido nucleico
aislada incluye una molécula de ácido nucleico contenida en células
que normalmente expresan el anticuerpo cuando, por ejemplo, la
molécula de ácido nucleico se encuentra en una localización
cromosómica diferente de la de las células naturales.
La expresión "secuencias de control" se
refiere a secuencias de ADN necesarias para la expresión de una
secuencia codificante vinculada operativamente a un organismo
huésped en particular. Las secuencias de control que son adecuadas
para procariotas, por ejemplo, incluyen un promotor, opcionalmente
una secuencia operativa, y un sitio de unión a ribosomas. Se sabe
que las células eucariotas utilizan promotores, señales de
poliadenilación y potenciadores.
El ácido nucleico se halla "unido
operativamente" cuando se coloca en una relación funcional con
otra secuencia de ácidos nucleicos. Por ejemplo, el ADN de una
presecuencia o una secuencia líder secretora se halla unido
operativamente al ADN para un polipéptido si se expresa como una
preproteína que participa en la secreción del polipéptido; un
promotor o un potenciador se halla unido operativamente a una
secuencia codificante si influye en la transcripción de la
secuencia: o un sitio de unión a ribosomas se halla unido
operativamente a una secuencia codificante si está posicionado de
tal modo que facilita la traducción. Generalmente, "unido
operativamente" significa que las secuencias de ADN que están
unidas son contiguas y, en el caso de una secuencia líder
secretora, contiguas y en fase de lectura. No obstante, los
potenciadores no tienen que ser contiguos. La unión se lleva a cabo
mediante ligación en sitios de restricción adecuados. Si tales
sitios no existen, los adaptadores o enlazadores de
oligonucleótidos sintéticos se utilizan según la práctica
convencional.
"Vector" incluye vectores lanzadera y de
expresión. Habitualmente, la construcción de plásmido también
incluirá un origen de replicación (por ejemplo, el origen de
replicación ColE1) y un marcador seleccionable (por ejemplo,
resistencia a ampicilina o tetraciclina) para la replicación y
selección, respectivamente, de los plásmidos en bacterias. Un
"vector de expresión" se refiere a un vector que contiene las
secuencias de control o elementos reguladores necesarios para la
expresión de los anticuerpos, incluyendo fragmento de anticuerpo de
la invención en células bacterianas o eucariotas. Los vectores
adecuados se describen a continuación.
La célula que produce un anticuerpo de unión a
CD20 humanizado de la presente invención incluirá las células
huésped bacterianas y eucariotas en las que se ha introducido el
ácido nucleico que codifica los anticuerpos. Las células huésped
adecuadas se describen a continuación.
La palabra "marcador" cuando se utiliza
aquí se refiere a un compuesto o composición detectable que se
conjuga directamente o indirectamente al anticuerpo. El marcador
puede ser detectable por sí mismo (por ejemplo, marcadores
radioisótopos o marcadores fluorescentes) o, en el caso de un
marcador enzimático, puede catalizar la alteración química de un
compuesto o composición sustrato que es detectable.
Una "enfermedad autoimmune" de la presente
invención es una enfermedad o trastorno no maligno que surge de
(auto)antígenos y/o tejidos del propio individuo y dirigidos
contra los mismos. Tal como se utiliza aquí, "la reducción de
células B" se refiere a la reducción en el nivel de células B en
un animal o un ser humano después del tratamiento con fármacos o
anticuerpos, en comparación con el nivel de células B antes del
tratamiento. Los niveles de células B se miden utilizando ensayos
conocidos, tales como los descritos en los Ejemplos Experimentales.
La reducción de células B puede ser completa o parcial. En una
realización, la reducción de células B que expresan CD20 es de por
lo menos el 25%. Sin limitarse por ningún mecanismo, entre los
posibles mecanismos de reducción de células B se incluyen ADCC,
CDC, apoptosis, modulación del flujo de calcio o una combinación de
dos o más de los anteriores.
El término "agente citotóxico" tal como se
utiliza en la presente invención se refiere a una sustancia que
inhibe o previene la función de las células y/o provoca la
destrucción de las células. El término pretende incluir isótopos
radioactivos (por ejemplo, I^{131}, I^{124}, Y^{90} y
Re^{186}), agentes quimioterapéuticos y toxinas, tales como
toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico,
vegetal o animal o fragmentos de los mismos.
Un "agente quimioterapéutico" es un
compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos
de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alcalizantes o
alquilantes, tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN^{TM});
sulfonatos de alquilo, tales como busulfan, improsulfan y
piposulfan; aziridinas, tales como benzodopa, carboquona,
meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, incluyendo
altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida,
trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas de
nitrógeno, tales como clorambucilo, clomafazina, colofosfamida,
estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de
mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina,
trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas, tales como
carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina,
ranimustina; antibióticos, tales como aclacinomisinas,
actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina,
caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina,
cromomicins, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina,
6-diazo-5-oxo-L-norleucina,
doxorubicina (Adriamicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina,
marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina,
olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina,
rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina,
ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos
tales como metotrexato y 5-fluorouracilo
(5-FU); análogos de ácido fólico tales como
denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de
purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina,
tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como
ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur,
citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina,
floxuridina, 5-FU; andrógenos, tales como
calusterona, propnionato de dromostanolona, epitiostanol,
mepitiostana, testolactona; anti-adrenales tales
como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; restituidor de ácido
fólico tales como, ácido frolínico; aceglatona; glicósido de
aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo;
bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona;
elfornitina; acetato de eliptinio, etoglúcido; nitrato de galio;
hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona;
mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicin; ácido
podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®;
razoxana; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico;
triaziquona; 2,2',2''-triclorotrietilamina; uretano;
vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol;
pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C");
tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®,
Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) y
doxetaxel (TAXOTERE®, Rhône-Poulenc Rorer,
Antony, Francia); clorambucil; gemcitabina;
6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos
de platino tales como cisplatino y carboplatin; platino; etopósido
(VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona;
vincristina; vinblastina; vinorelbina; navelbina; novantrona;
tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato;
CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000;
difluorometilornitina (DMFO); ácido retinoico; esperamicinas;
capecitabina; y sales, ácidos o derivados de cualquiera de los
anteriores farmacéuticamente aceptables. También se incluyen en
esta definición agentes anti-hormonales que actúan
para regular o inhibir la acción hormonal en tumores, tales como
anti-estrógenos, incluyendo por ejemplo tamoxifeno,
raloxifeno, 4(5)-imidazolas que inhiben
aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno,
queoxifeno, LY117018, onapristona, y toremifeno (Fareston);
anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida,
bicalutamida, leuprolida, y goserelina; otros agentes
quimioterapéuticos, tales como prednisolona. Se incluyen sales,
ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores
farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
"Tratar" o "tratamiento" o
"alivio" se refieren tanto a un tratamiento terapéutico como
medidas profilácticas o preventivas, donde el objetivo es prevenir
o ralentizar (disminuir) el estado patológico o trastorno objetivo.
Un sujeto es "tratado" de manera satisfactoria para un cáncer
positivo de CD20 o una enfermedad autoinmune si, después de recibir
una cantidad terapéutica de un anticuerpo de unión a CD20 según los
métodos de la presente invención, el sujeto muestra una reducción
observable y/o medible o ausencia de uno o más signos y síntomas de
la enfermedad particular. Por ejemplo, para el cáncer, la reducción
en el número de células cancerosas o ausencia de las células
cancerosas; la reducción en el tamaño del tumor; la inhibición (es
decir, ralentizar en cierto grado y preferiblemente parar) la
metástasis del tumor, la inhibición en cierto grado del crecimiento
tumoral; el incremento en la longitud de la remisión y/o el alivio
en cierto grado, de uno o más de los síntomas asociados con el
cáncer específico; la morbidad y mortalidad reducida, y la mejora en
la calidad de vida. La reducción de los signos o síntomas de una
enfermedad también puede ser sentida por el paciente. El
tratamiento puede conseguir una respuesta completa, definida como
la desaparición de todos los signos del cáncer, o una respuesta
parcial, en la que se disminuye el tamaño de tumor, preferiblemente
en más de un 50 por ciento, más preferiblemente en más de un 75%.
Se considera también que un paciente está tratado si el paciente
experimenta estabilidad en la enfermedad. En una realización
preferida, los pacientes con cáncer aún se encuentran la libre
progresión en el cáncer después de un año, preferiblemente después
de 15 meses. Estos parámetros para valorar el tratamiento exitoso y
la mejora en la enfermedad son fácilmente medibles mediante
procedimientos de rutina familiares para un médico con los
conocimientos apropiados.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se
refiere a una cantidad de un anticuerpo o un fármaco eficaz para
"tratar" una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso
del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco se
refiere a una cantidad de un anticuerpo o un fármaco eficaz para
"tratar" una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso
del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede
reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del
tumor; inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y
preferiblemente parar) la infiltración de las células cancerosas en
los órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en cierto
grado y preferiblemente parar) la metástasis tumoral; inhibir, en
cierto grado, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierto grado
uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Véase la
definición anterior de "tratamiento".
Administración "crónica" se refiere a la
administración del agente o agentes en un modo continuo en
oposición de a un modo agudo, para mantener el efecto terapéutico
inicial (actividad) durante un periodo de tiempo extendido.
Administración "intermitente" es el tratamiento que no se
realiza consecutivamente sin interrupción, sino que es cíclico por
naturaleza.
La presente invención proporciona anticuerpos
humanizados descritos en las reivindicaciones.
En un anticuerpo de longitud completa, el
anticuerpo de unión a CD20 humanizado de la invención comprenderá
un dominio V humanizado unido a un dominio C de una inmunoglobulina
humana. En una realización preferida, la región C de cadena H es de
la IgG humana, preferiblemente IgG1 o IgG3. El dominio C de la
cadena L es preferiblemente de la cadena \kappa humana.
A menos que se indique lo contrario, una versión
del anticuerpo 2H7 humanizado de la presente invención tendrá las
secuencias de los dominios V y C de la cadena L 2H7.v16 L (Fig. 6,
SEC ID NO. 21) y la cadena H (FIG 7., SEC ID NO. 22), excepto en
las posiciones de las sustituciones o cambios de aminoácidos
indicados en los ejemplos experimentales a continuación.
Los anticuerpos de unión a CD20 humanizados se
unirán a por lo menos CD20 humano y preferiblemente se unirán a
otro CD20 de primate, tal como el de monos, incluyendo monos
cynomolgus y rhesus, y chimpancés. La secuencia del CD20 de mono
cynomolgus se describe en el Ejemplo 15 y la figura 19.
La actividad biológica de los anticuerpos de
unión a CD20 humanizados de la presente invención incluirá por lo
menos la unión de anticuerpo a CD20 humano, más preferiblemente la
unión a CD20 humano y de primate (incluyendo mono cynomolgus, mono
rhesus, chimpancés) con un valor de Kd no superior a 1 x 10^{-8},
preferiblemente un valor de Kd no superior a aproximadamente 1 x
10^{-9}, incluso más preferiblemente un valor de Kd no superior a
aproximadamente 1 x 10^{-10}, y que sea capaz de eliminar o
reducir células B in vitro o in vivo, preferiblemente
en por lo menos un 20% cuando se compara con el nivel base o el
control negativo apropiado que no es tratado con dicho
anticuerpo.
El nivel deseado de reducción de células B
dependerá de la enfermedad. Para el tratamiento de un cáncer
positivo de CD20, puede ser deseable maximizar la reducción de las
células B que son la diana de los anticuerpos
anti-CD20 de la invención. De este modo, para el
tratamiento de un neoplasma de células B positivo de CD20, es
deseable que la reducción de células B sea suficiente para por lo
menos evitar la progresión de la enfermedad que se puede valorar
por el médico entendido, por ejemplo, mediante el seguimiento del
crecimiento tumoral (tamaño), la proliferación del tipo de célula
cancerosa, metástasis, otros signos y síntomas del cáncer
particular. Preferiblemente, la reducción de células B es
suficiente para evitar la progresión de la enfermedad durante por
lo menos 2 meses, más preferiblemente 3 meses, incluso más
preferiblemente 4 meses, más preferiblemente 5 meses, incluso más
preferiblemente 6 o más meses. En realizaciones incluso más
preferidas, la reducción de células B es suficiente para aumentar
el tiempo de remisión en por lo menos 6 meses, más preferiblemente
9 meses, más preferiblemente un año, más preferiblemente 2 años, más
preferiblemente 3 años, incluso más preferiblemente 5 o más años.
En la realización más preferida, la reducción de células B es
suficiente para centrar la enfermedad. En realizaciones preferidas,
la reducción de células B en un paciente con cáncer es por lo menos
de aproximadamente un 75%, y más preferiblemente 80%, 85%, 90%,
95%, 99% e incluso 100% del nivel base antes del tratamiento.
Para el tratamiento de una enfermedad
autoimmune, puede ser deseable modular el grado de reducción de
células B dependiendo de la enfermedad y/o la gravedad de la
condición en el paciente individual, mediante el ajuste de la
dosis de anticuerpo que se une a CD20. De este modo, la reducción de
células B puede pero no tiene que ser completa. O, se puede desear
la reducción total de células B en un tratamiento inicial, pero en
tratamientos posteriores, la dosis se puede ajustar para conseguir
sólo una reducción parcial. En una realización, la reducción de
células B es por lo menos del 20%, es decir, un 80% o menos de
células B positivas en CD20 en comparación con el nivel base antes
del tratamiento. En otras realizaciones, la reducción de células B
es del 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% o superior. Preferiblemente, la
reducción de células B es suficiente para detener la progresión de
la enfermedad, más preferiblemente para aliviar los signos y
síntomas de la enfermedad particular en tratamiento, incluso más
preferiblemente para curar la enfermedad.
Los anticuerpos de unión a CD20 biespecíficos
son anticuerpos en los que un brazo del anticuerpo tiene una cadena
H y L humanizada del anticuerpo de unión a CD20 humanizado de la
invención, y el otro brazo tiene una especificidad de unión de la
región V por un segundo antígeno. El segundo antígeno se selecciona
del grupo que consiste en CD3, CD64, CD32A, CD16, NKG2D u otros
ligandos de activación de NK.
En comparación con Rituxan (rituximab), v16
muestra aproximadamente de 2 a 5 veces una mayor potencia ADCC,
3-4 veces menor CDC que Rituxan.
Los anticuerpos monoclonales se pueden producir
utilizando el método del hibridoma descrito por primera vez por
Kohler et al., Nature 256:495 (1975) o se pueden
producir mediante métodos de ADN recombinante (Patente de Estados
Unidos No. 4.816.567).
En el método del hibridoma, un ratón u otro
animal huésped apropiado, tal como un hámster, se inmunizan como se
ha descrito anteriormente para conseguir linfocitos que producen o
son capaces de producir anticuerpos que se unirán específicamente a
la proteína utilizada para la inmunización. Alternativamente, los
linfocitos se pueden inmunizar in vitro. Después de la
inmunización, los linfocitos se aíslan y se fusionan a continuación
con una línea celular de mieloma utilizando un agente de fusión
adecuado, tal como polietilenglicol, para formar una célula de
hibridoma (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and
Practice, páginas 59-103 (Academia Press.
1986)).
Las células de hibridoma preparadas de esta
manera se siembran y se desarrollan en un medio de cultivo adecuado
que contiene preferiblemente una o más sustancias que inhiben el
crecimiento o la supervivencia de las células de mieloma parentales
no fusionadas (también referidas como compañero de fusión). Por
ejemplo, si las células de mieloma parentales carecen de la enzima
hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT o HPRT), el
medio de cultivo selectivo para los hibridomas incluirá
habitualmente hipoxantina, aminopterina y timidina (medio HAT),
cuyas sustancias evitan el crecimiento de células deficientes de
HGPRT.
Las células de mieloma de compañero de fusión
preferidas son aquellas que se fusionan de manera eficaz,
contribuyen a una producción estable a un nivel elevado de
anticuerpo por las células seleccionadas productoras de los
anticuerpos, y son sensibles a un medio selectivo que se selecciona
contra las células parentales no fusionadas. Entre las líneas de
células de mieloma preferidas están las líneas de mieloma murinas,
tales como las derivadas de tumores de ratón
MOPC-21 y MPC-11 disponibles en el
Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California USA,
y las células SP-2 y derivadas, por ejemplo células
X63-Ag8-653, disponibles en la
American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, Estados
Unidos. También se han descrito líneas de células de mieloma humano
y de heteromieloma de ratón-humano para la
producción de anticuerpos monoclonales humanos (Kozbor, J.
Immunol. 133: 3001 (1984); y Brodeur et al.,
Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,
páginas 51-63 (Marcel Dekker, Inc., Nueva York,
1987)).
Se analiza el medio de cultivo en el que crecen
las células de hibridoma para la producción de anticuerpos
monoclonales dirigidos contra el antígeno. Preferiblemente, la
especificidad de unión de anticuerpos monoclonales producidos por
células de hibridoma se determina mediante la inmunoprecipitación o
mediante un ensayo de unión in vitro, tal como
radioinmunoensayo (RIA) o ensayo inmunoabsorbente unido a enzima
(ELISA).
La afinidad de unión del anticuerpo monoclonal
se puede determinar, por ejemplo, mediante análisis Scatchard de
Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980).
Después de identificar las células de hibridoma
que producen anticuerpos de la especificidad, afinidad y/o
actividad deseadas, los clones se pueden subclonar mediante
procedimientos de dilución limitante y se pueden desarrollar
mediante métodos estándar (Goding, Monoclonal Antibodies:
Principles and Practice, páginas 59-103
(Academia Press, 1986)). Entre los medios de cultivo adecuados para
este objetivo se incluyen, por ejemplo, medio D-MEM
o medio RPM1-1640. Además, las células de hibridoma
se pueden desarrollar in vivo como tumores ascíticos en un
animal, por ejemplo, mediante inyección i.p. de las células en los
ratones.
Los anticuerpos monoclonales secretados por los
subclones se separan de forma adecuada del medio de cultivo, fluido
ascítico, o suero mediante procedimientos de purificación de
anticuerpos convencionales, tales como, por ejemplo, cromatografía
de afinidad (por ejemplo, utilizando proteína A o proteína
G-Sefarosa) o cromatografía de intercambio iónico,
cromatografía de hidroxilapatita, electroforesis en gel, diálisis,
etc.
El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales
se aísla fácilmente y se secuencia utilizando procedimientos
convencionales (por ejemplo, utilizando sondas de oligonucleótidos
que son capaces de unirse específicamente a genes que codifican las
cadenas pesada y ligera de anticuerpos murinos). Las células de
hibridoma sirven como una fuente preferida de dicho ADN. Una vez
aislado, el ADN se puede colocar en vectores de expresión, que a
continuación se transfectan en células huésped, tales como células
E. coli, células COS de simios, células de ovario de hámster
chino (CHO), o células de mieloma que de ningún otro modo producen
la proteína anticuerpo, para obtener la síntesis de anticuerpos
monoclonales en las células huésped recombinantes. Entre los
artículos de revisión sobre la expresión recombinante en bacterias
de ADN que codifican el anticuerpo se incluyen Skerra et
al., Curr. Opinión in Immunol., 5:256-262
(1993) y Plückthun, Immunol Revs.,
130:151-188 (1992).
En una realización adicional, los anticuerpos o
fragmentos de anticuerpos monoclonales se pueden aislar de
bibliotecas de anticuerpos en fagos generados utilizando las
técnicas descritas en McCafferty et al., Nature, 348:
552-554 (1990). Clackson et al.,
Nature, 352: 624-628 (1991) y Marks et
al, J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)
describen el aislamiento de anticuerpos murinos y humanos,
respectivamente, utilizando bibliotecas de fagos. Las posteriores
publicaciones describen la producción de anticuerpos humanos de
afinidad elevada (rango de nM) mediante intercambio de cadenas
(Marks et al., Biol. Technology,
10:779-783 (1992)), así como la infección
combinatoria y la recombinación in vivo como estrategia para
construir bibliotecas de fagos muy grandes (Waterhouse et
al., Nuc. Acids. Res., 21: 2265-2266
(1993)). De este modo, estas técnicas son alternativas viables a
las técnicas convencionales de hibridomas de anticuerpos
monoclonales para el aislamiento de anticuerpos monoclonales.
El ADN que codifica el anticuerpo se puede
modificar para producir polipéptidos anticuerpo quiméricos o de
fusión, por ejemplo, mediante la sustitución de las secuencias de
los dominios constantes de cadena pesada y ligera (C_{H} y
C_{L}) humanos por las secuencias murinas homólogas (Patente de
Estados Unidos No. 4.816.567; Morrison et al. Proc. Natl
Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)), o mediante la fusión de la
secuencia codificante de inmunoglobulina con toda o parte de la
secuencia codificante de un polipéptido que no es inmunoglobulina
(polipéptido heterólogo). Las secuencias de polipéptidos que no son
inmunoglobulinas se pueden sustituir por los dominios constantes de
un anticuerpo o se sustituyen por los dominios variables de un sitio
de combinación a antígeno de un anticuerpo para crear un anticuerpo
divalente quimérico que comprende un sitio de combinación a
antígeno que tiene especificidad por un antígeno y otro sitio de
combinación a antígeno que tiene especificidad por un antígeno
diferente.
Los métodos para humanizar anticuerpos no
humanos se han descrito en la técnica. Preferiblemente, un
anticuerpo humanizado tiene uno o más residuos de aminoácidos
introducidos en el mismo a partir de una fuente que es no humana.
Estos residuos de aminoácidos no humanos se denominan frecuentemente
como residuos "importados", que habitualmente se obtienen de
un dominio variable "importado". La humanización se puede
realizar esencialmente siguiendo el método de Winter y
colaboradores (Jones et al., Nature, 321:
522-525 (1986); Riechmann et al.,
Nature, 332: 323-327 (1988); Verhoeyen et
al., Science, 239: 1534-1536 (1988)),
mediante la sustitución de secuencias de la región hipervariable
por las secuencias correspondientes de un anticuerpo humano. Por
consiguiente, dichos anticuerpos "humanizados" son anticuerpos
quiméricos (Patente de Estados Unidos No. 4.816.567) en los que
sustancialmente menos de un dominio variable humano intacto se ha
sustituido por la secuencia correspondiente de una especie no
humana. En la práctica, los anticuerpos humanizados son
habitualmente anticuerpos humanos en los que algunos residuos de la
región hipervariable y posiblemente algunos residuos de FR se
sustituyen por residuos de sitios análogos en anticuerpos de
roedores.
La elección de dominios variables humanos, tanto
ligeros como pesados, para utilizar en la fabricación de los
anticuerpos humanizados es muy importante para reducir la
antigenicidad y la respuesta HAMA (anticuerpo
anti-ratón de humano) cuando el anticuerpo pretende
utilizarse para uso terapéutico humano. Según el método denominado
"mejor-ajuste", la secuencia del dominio
variable de un anticuerpo de roedor se criba frente a toda la
biblioteca de secuencias de dominios variables humanos conocidos. Se
identifica el dominio V humano de la secuencia humana que está más
próximo a la del roedor y se acepta la región de armazón (FR) humana
en el mismo para el anticuerpo humanizado (Sims et al.,
J. Immunol., 151: 2296 (1993); Chothia et al., J.
Mol. Biol., 196: 901 (1987)). Otro método utiliza una región de
armazón particular derivada de la secuencia consenso de todos los
anticuerpos humanos de un subgrupo particular de cadenas ligeras o
pesadas. La misma región de armazón se puede utilizar para varios
anticuerpos humanizados diferentes (Carter et al., Proc.
Natl Acad. Sci. USA, 89: 4285 (1992); Presta et al.,
J. Immnol., 151: 2623 (1993)).
Es también importante que los anticuerpos se
humanicen manteniendo una afinidad de unión elevada por el antígeno
y otras propiedades biológicas favorables. Para conseguir este
objetivo, según un método preferido, los anticuerpos humanizados se
preparan mediante un proceso de análisis de las secuencias
parentales y varios productos humanizados conceptuales utilizando
modelos tridimensionales de las secuencias parentales y humanizadas.
Los modelos tridimensionales de inmunoglobulinas están disponibles
normalmente y son familiares para los expertos en la materia.
Existen programas informáticos que muestran y visualizan probables
estructuras conformacionales tridimensionales de secuencias de
inmunoglobulinas candidatas seleccionadas. La observación de estas
visualizaciones permite el análisis de la probable función de los
residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina
candidata, es decir, el análisis de residuos que influyen en la
capacidad de la inmunoglobulina candidata para unirse a su
antígeno. De esta manera, los residuos de FR se pueden seleccionar y
combinar a partir de secuencias receptoras e importadas, de manera
que se consigue la característica del anticuerpo deseado, tal como
una mayor afinidad para el antígeno o antígenos diana. En general,
los residuos de la región hipervariable están directamente y más
sustancialmente implicados en la influencia sobre la unión al
antígeno.
El anticuerpo humanizado puede ser un fragmento
de anticuerpo, tal como Fab, que está conjugado opcionalmente con
uno o más agentes citotóxicos con el fin de generar un
inmunoconjugado. Alternativamente, el anticuerpo humanizado puede
ser un anticuerpo de longitud completa, tal como un anticuerpo IgG1
de longitud completa.
Como alternativa a la humanización, se pueden
generar anticuerpos humanos. Por ejemplo, ahora es posible producir
animales transgénicos no humanos (por ejemplo ratones) que son
capaces, tras inmunización, de producir un repertorio completo de
anticuerpos humanos en ausencia de producción de inmunoglobulina
endógena. Por ejemplo, se ha descrito que la eliminación
homocigótica del gen de la región de unión (J_{H}) de la cadena
pesada del anticuerpo en ratones mutantes quiméricos y en la línea
germinal da lugar a la inhibición completa de la producción de
anticuerpos endógenos. La transferencia del grupo de genes de
inmunoglobulina de línea germinal humana en dichos ratones mutantes
en la línea germinal dará lugar a la producción de anticuerpos
humanos tras la estimulación con antígenos. Ver, por ejemplo
Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90,
2551-255 (1993); Jakobovits et al., Nature
362, 255-258 (1993); Bruggermann et al., Year
in Immuno., 7: 33 (1993); y las Patentes de Estados Unidos
5.545.806, 5.569.825 y 5.591.669 (todas de GenPharm); 5.547.807; y
WO 97/17852.
Alternativamente, la tecnología de expresión de
fagos (McCafferty et al., Nature 348, 552-553
[1990]) se puede utilizar para producir anticuerpos y fragmentos de
anticuerpos humanos in vitro, a partir de repertorios de
genes de dominio variable (V) de inmunoglobulina de donantes no
inmunizados. Según esta técnica, los genes del dominio V de
anticuerpo se clonan en el marco en un gen de proteína de
recubrimiento principal o secundario de un bacteriófago
filamentoso, tal como M13 o fd, y se expresan como fragmentos de
anticuerpos funcionales sobre la superficie de la partícula del
fago. Debido a que la partícula filamentosa contiene una copia de
ADN de cadena sencilla del genoma del fago, las selecciones basadas
en las propiedades funcionales del anticuerpo también dan lugar a
la selección del gen que codifica el anticuerpo que presenta esas
propiedades. De este modo, el fago mimetiza algunas de las
propiedades de la célula B. La expresión en fagos se puede realizar
en una variedad de formatos; para su revisión ver, por ejemplo,
Johnson, Kevin S. y Chiswell, David J., Current Opinion in
Structural Biology 3, 564-571 (1993). Se pueden usar
varias fuentes de segmentos de genes V para la expresión en fagos.
Clackson et al., Nature 352, 624-628 (1991)
aislaron un conjunto diverso de anticuerpos de
anti-oxazolona a partir de una pequeña biblioteca
combinatoria aleatoria de genes V derivados de bazos de ratones
inmunizados. Se puede construir un repertorio de genes V a partir de
donantes humanos no inmunizados y se pueden aislar anticuerpos para
un conjunto diverso de antígenos (incluyendo
auto-antígenos) esencialmente siguiendo las
técnicas descritas por Marks et al., J. Mol. Biol. 222,
581-597 (1991), o Griffith et al., EMBO J.
12, 725-734 (1993). Véase también las Patentes de
Estados Unidos Nos. 5.565.332 y 5.573.905.
Tal como se ha descrito anteriormente, también
se pueden generar anticuerpos humanos por células B activadas in
vivo (véase las Patentes de Estados Unidos 5.567.610 y
5.229.275).
En ciertas circunstancias, existen ventajas al
utilizar fragmentos de anticuerpos, en lugar de anticuerpos
completos. El menor tamaño de los fragmentos permite una depuración
rápida y puede conducir a un mejor acceso a los tumores
sólidos.
Se han desarrollado varias técnicas para la
producción de fragmentos de anticuerpos. Habitualmente, estos
fragmentos se derivaban mediante la digestión proteolítica de
anticuerpos intactos (véase, por ejemplo, Morimoto et al.,
Journal of Biochemical and Biophysical Methods
24:107-117 (1992) y Brennan et al., Science
229:81 (1985)). Sin embargo, estos fragmentos se pueden producir
actualmente directamente mediante células huésped recombinantes.
Los fragmentos de anticuerpos Fab, Fv y ScFv se pueden todos
expresar en y secretarse de E. coli, permitiendo así la
producción simple de grandes cantidades de estos fragmentos. Los
fragmentos de anticuerpos se pueden aislar a partir de las
bibliotecas de anticuerpos en fagos descritas anteriormente.
Alternativamente, los fragmentos Fab'-SH se pueden
recuperar directamente de E coli y pueden acoplarse
químicamente para formar fragmentos F(ab')_{2} (Carter
et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)).
Según otra estrategia, los fragmentos F(Ab')_{2} se pueden
aislar directamente del cultivo de células huésped recombinantes.
Los fragmentos Fab y F(ab')_{2} con una mayor vida media
in vivo que comprenden residuos de epítopo de unión a
receptor salvaje se describen en la Patente de Estados Unidos No.
5.869.046. Otras técnicas para la producción de fragmentos de
anticuerpos serán evidentes para el técnico de la materia. En otras
realizaciones, el anticuerpo de elección es un fragmento Fv de
cadena sencilla (scFv). Véase WO 93/16185; Patente de Estados
Unidos No. 5.571.894; y Patente de Estados Unidos No. 5.587.458. Fv
y sFv son las únicas especies con sitios de combinación intactos
carentes de regiones constantes; de este modo, son adecuadas para
una unión no específica reducida durante el uso in vivo. Las
proteínas de fusión con sFv se pueden construir para producir la
fusión de una proteína efectora en el extremo amino o carboxi de un
sFv. Véase, Antibody Engineering, ed. Borrebaeck, supra. El
fragmento de anticuerpo también puede ser un "anticuerpo
lineal", por ejemplo, tal como se describe en la Patente de
Estados Unidos No. 5.641.870, por ejemplo. Dichos fragmentos de
anticuerpos lineales pueden ser monoespecíficos o
biespecíficos.
Los anticuerpos biespecíficos son anticuerpos
que tienen especificidades de unión con por lo menos dos epítopos
diferentes. Los anticuerpos biespecíficos de ejemplo se pueden unir
a dos epítopos diferentes de la proteína CD20. Otros de dichos
anticuerpos pueden combinar un sitio de unión a CD20 con un sitio de
unión para otra proteína. Alternativamente, un brazo
anti-CD20 puede combinarse con un brazo que se une a
una molécula inductora en un leucocito, tal como una molécula
receptora de células T (por ejemplo, CD3) o receptores Fc para IgG
(FC\gammaR), tales como FC\gammaRI (CD64), FC\gammaRII (CD32)
y FC\gammaRIII (CD16) o NKG2D u otro ligando de activación de
células NK con el fin de centrar y localizar los mecanismos de
defensa celulares en la célula que expresa CD20. Estos anticuerpos
biespecíficos también se pueden utilizar para localizar agentes
citotóxicos en células que expresan CD20. Estos anticuerpos poseen
un brazo de unión a CD20 y un brazo que se une al agente citotóxico
(por ejemplo, saporina,
anti-interferón-\alpha, alcaloide
vinca, cadena A de ricina, metotrexato o hapteno con isótopo
radioactivo). Los anticuerpos biespecíficos se pueden preparar como
anticuerpos de longitud completa o fragmentos de anticuerpos (por
ejemplo, anticuerpos biespecíficos F(ab')_{2}).
WO 96/16673 describe un anticuerpo biespecífico
anti-ErbB2/anti-Fc\gammaRIII y la
Patente de Estados Unidos
5.837.234 describe un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/anti-Fc\gammaRI. En WO98/02463 se muestra un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/Fc\alpha. La Patente de Estados Unidos No. 5.821.337 describe un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/anti-CD3.
5.837.234 describe un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/anti-Fc\gammaRI. En WO98/02463 se muestra un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/Fc\alpha. La Patente de Estados Unidos No. 5.821.337 describe un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/anti-CD3.
Los procedimientos para realizar anticuerpos
biespecíficos son conocidos en la técnica. La producción habitual
de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la
coexpresión de dos pares de cadena pesada-cadena
ligera de inmunoglobulina, donde las dos cadenas tienen diferentes
especificidades (Milstein et al., Nature,
305:537-539 (1983)). Debido a la variedad aleatoria
de cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina, estos hibridomas
(cuadromas) producen una mezcla potencial de 10 moléculas de
anticuerpos diferentes, de las cuales sólo una tiene la estructura
biespecífica correcta. La purificación de la molécula correcta, que
se realiza habitualmente mediante etapas de cromatografía de
afinidad, es bastante incómoda y los rendimientos de producto son
bajos. En WO 93/08829 y en Traunecker et al., EMBO J.,
10:3655-3659 (1991) se describen procesos
similares.
Según una estrategia diferente, los dominios
variables de anticuerpos con las especificidades de unión deseadas
(sitios de combinación anticuerpo-antígeno) se
fusionan a secuencias del dominio constante de inmunoglobulina. La
fusión se produce preferiblemente con un dominio constante de cadena
pesada de Ig, que comprende por lo menos parte de las regiones
bisagra, C_{H}2 y C_{H}3. Se prefiere que la primera región
constante de cadena pesada (C_{H}1) contenga el sitio necesario
para la unión a cadena ligera, presente en por lo menos una de las
fusiones. Los ADNs que codifican las fusiones de la cadena pesada de
inmunoglobulina y, si se desea, la cadena ligera de
inmunoglobulina, se insertan en vectores de expresión separados y se
cotransfectan en una célula huésped adecuada. Esto proporciona una
mayor flexibilidad en el ajuste de las proporciones mutuas de los
tres fragmentos de polipéptido en realizaciones cuando las
proporciones desiguales de las tres cadenas de polipéptido
utilizadas en la construcción proporcionan el rendimiento óptimo del
anticuerpo biespecífico deseado. Sin embargo, es posible insertar
las secuencias codificantes de dos o las tres cadenas de polipéptido
en un único vector de expresión cuando la expresión de por lo menos
dos cadenas de polipéptido en proporciones iguales da lugar a
rendimientos elevados o cuando las proporciones no tienen un efecto
significativo en el rendimiento de la combinación de cadenas
deseadas.
En una realización preferida de esta estrategia,
los anticuerpos biespecíficos están compuestos de una cadena pesada
de inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de unión en
un brazo, y una pareja de cadena pesada-cadena
ligera de inmunoglobulina híbrida (que proporciona una segunda
especificidad de unión) en el otro brazo. Se observó que esta
estructura asimétrica facilita la separación del compuesto
biespecífico deseado de combinaciones de cadenas de
inmunoglobulinas no deseadas, ya que la presencia de una cadena
ligera de inmunoglobulina en sólo una mitad de la molécula
biespecífica proporciona una manera sencilla de separación. Esta
estrategia se describe en WO 94/04690. Para más detalles sobre la
generación de anticuerpos biespecíficos véase, por ejemplo, Suresh
et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986).
Según otra estrategia descrita en la Patente de
Estados Unidos No. 5.731.168, se puede diseñar la interfase entre
una pareja de moléculas de anticuerpos para maximizar el porcentaje
de heterodímeros que se recuperan de cultivos de células
recombinantes. La interfase preferida comprende por lo menos una
parte del dominio C_{H}3. En este método, una o más cadenas
laterales de aminoácidos pequeños de la interfase de la primera
molécula de anticuerpo se sustituyen por cadenas laterales más
grandes (por ejemplo, tirosina o triptófano). Se crean
"cavidades" compensatorias de tamaño idéntico o similar a la
cadena o cadenas laterales grandes en la interfase de la segunda
molécula de anticuerpo mediante la sustitución de cadenas laterales
de aminoácidos grandes por más pequeñas (por ejemplo, alanina o
treonina). Esto proporciona un mecanismo para aumentar el
rendimiento del heterodímero sobre otros productos finales no
deseados, tales como homodímeros.
Entre los anticuerpos biespecíficos se incluyen
anticuerpos reticulados o "heteroconjugados". Por ejemplo, uno
de los anticuerpos en el heteroconjugado se puede acoplar a avidina,
y el otro a biotina. Dichos anticuerpos se han propuesto, por
ejemplo, para dirigir las células del sistema inmune a células no
deseadas (Patente de Estados Unidos No. 4.676.980) y para el
tratamiento de la infección por VIH (WO 91/00360, WO 92/200373 y EP
03089). Los anticuerpos heteroconjugados se pueden fabricar
utilizando cualquier método de reticulación conveniente. Los
agentes de reticulación adecuados son bien conocidos en la técnica y
se describen en la Patente de Estados Unidos No. 4.676.980 junto
con un grupo de técnicas de reticulación.
Las técnicas para generar anticuerpos
biespecíficos a partir de fragmentos de anticuerpos también se han
descrito en la literatura. Por ejemplo, se pueden preparar
anticuerpos biespecíficos utilizando enlaces químicos. Brennan
et al., Science, 229: 81 (1985) describen un
procedimiento en el que anticuerpos intactos se descomponen
proteolíticamente para generar fragmentos F(ab')_{2}. Estos
fragmentos se reducen en presencia del agente complejante de
ditiol, arsenito sódico, para estabilizar los ditioles vecinales y
evitar la formación de enlaces disulfuro intermoleculares. A
continuación, los fragmentos Fab' generados se convierten en
derivados de tionitrobenzoato (TNB). Uno de los derivados de
Fab'-TNB se reconvierte a continuación en
Fab'-tiol mediante la reducción con
mercaptoetilamina y se mezcla con una cantidad equimolar del otro
derivado de Fab'-TNB para formar el anticuerpo
biespecífico. Los anticuerpos biespecíficos producidos se pueden
utilizar como agentes para la inmovilización selectiva de
enzimas.
El reciente progreso ha facilitado la
recuperación directa de fragmentos Fab'-SH de E.
coli., que se pueden acoplar químicamente para formar
anticuerpos biespecíficos. Shalaby et al., J. Exp.
Med, 175: 217-225 (1992) describen la
producción de una molécula de anticuerpo biespecífico
F(ab')_{2} completamente humanizada. Cada fragmento de
Fab' se secretó por separado de E. coli y se sometió a un
acoplamiento químico dirigido in vitro para formar el
anticuerpo biespecífico. El anticuerpo biespecífico formado de esta
manera era capaz de unirse a células que sobreexpresaban el
receptor ErbB2 y células T humanas normales, así como de
desencadenar la actividad lítica de linfocitos citotóxicos humanos
contra dianas de tumores de mama humanos.
Se han descrito también varias técnicas para
fabricar y aislar fragmentos de anticuerpos biespecíficos
directamente de cultivos de células recombinantes. Por ejemplo, se
han producido anticuerpos biespecíficos utilizando cremalleras de
leucina. Kostelny et al., J. Immunol. 148(5):
1547-1553 (1992). Los péptidos cremallera de
leucina de las proteínas Fos y Jun se unieron a las partes de Fab'
de dos anticuerpos diferentes mediante fusión génica. Los
homodímeros de anticuerpos se redujeron en la región bisagra para
formar monómeros y, a continuación, se reoxidaron para formar los
heterodímeros de anticuerpos. Este procedimiento también se puede
utilizar para la producción de homodímeros de anticuerpos. La
tecnología de "diabody" descrita por Hollinger et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448
(1993) ha proporcionado un mecanismo alternativo para fabricar
fragmentos de anticuerpos biespecíficos. Los fragmentos comprenden
un V_{H} conectado a un V_{L} mediante un enlazador que es
demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos
dominios en la misma cadena. Por consiguiente, los dominios V_{H}
y V_{L} de un fragmento se fuerzan a emparejarse con los dominios
V_{L} y V_{H} complementarios de otro fragmento, formando así
dos sitios de unión a antígeno. También se ha descrito otra
estrategia para fabricar fragmentos de anticuerpos biespecíficos
mediante la utilización de dímeros de Fv de cadena sencilla (sFv).
Véase Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994).
Se consideran los anticuerpos con más de dos
valencias. Por ejemplo, se pueden preparar anticuerpos
triespecíficos. Tutt et al., J. Immunol. 147:60
(1991).
Un anticuerpo multivalente se puede internalizar
(y/o catabolizar) más rápido que un anticuerpo bivalente por una
célula que expresa un antígeno al que se unen los anticuerpos. Los
anticuerpos de la presente invención pueden ser anticuerpos
multivalentes (que son diferentes de los de la clase IgM) con tres o
más sitios de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpos
tetravalentes), que se pueden producir fácilmente mediante expresión
recombinante de ácido nucleico que codifica las cadenas
polipeptídicas del anticuerpo. El anticuerpo multivalente puede
comprender un dominio de dimerización y tres o más sitios de unión a
antígeno. El dominio de dimerización preferido comprende (o
consiste en) una región Fc o una región bisagra. En este escenario,
el anticuerpo comprenderá una región Fc y tres o más sitios de
unión a antígeno amino terminales a la región Fc. El anticuerpo
multivalente preferido de la presente invención comprende (o
consiste en) tres a aproximadamente ocho, pero preferiblemente
cuatro, sitios de unión a antígeno. El anticuerpo multivalente
comprende por lo menos una cadena polipeptídica (y preferiblemente
dos cadenas polipeptídicas), donde la cadena o cadenas
polipeptídicas comprenden dos o más dominios variables. Por
ejemplo, la cadena o cadenas polipeptídicas pueden comprender
VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc,
donde VD1 es un primer dominio variable, VD2 es un segundo dominio
variable, Fc es una cadena polipeptídica de una región Fc, X1 y X2
representan un aminoácido o un polipéptido, y n es 0 ó 1. Por
ejemplo, la cadena o cadenas polipeptídicas pueden comprender:
VH-CH1-enlazador
flexible-VH-CH1-cadena
de región Fc; o
VH-CH1-VH-CH1-cadena
de región Fc. El anticuerpo multivalente de la presente invención
comprende preferiblemente además por lo menos dos (y
preferiblemente cuatro) polipéptidos del dominio variable de cadena
ligera. El anticuerpo multivalente de la presente invención puede
comprender, por ejemplo, de aproximadamente dos a aproximadamente
ocho polipéptidos del dominio variable de cadena ligera. Los
polipéptidos del dominio variable de cadena ligera contemplados
aquí comprenden un dominio variable de cadena ligera y,
opcionalmente, además, comprenden un dominio CL.
Se contempla la modificación o modificaciones en
la secuencia de aminoácidos de los anticuerpos de unión a CD20
descritos en la presente invención. Por ejemplo, puede ser deseable
mejorar la afinidad de unión y/u otras propiedades biológicas del
anticuerpo. Las variantes en la secuencia de aminoácidos del
anticuerpo anti-CD20 se preparan mediante la
introducción de cambios apropiados de nucleótidos en el ácido
nucleico del anticuerpo anti-CD20 o mediante
síntesis peptídica. Dichas modificaciones incluyen, por ejemplo,
deleciones y/o inserciones y/o sustituciones de residuos en las
secuencias de aminoácidos del anticuerpo anti-CD20.
Cualquier combinación de deleción, inserción y sustitución se
realiza hasta llegar a la construcción final, siempre que la
construcción final posea las características deseadas. Los cambios
de aminoácidos también pueden alterar procesos
post-traduccionales del anticuerpo
anti-CD20, tales como el cambio del número o
posición de sitios de glicosilación.
Un procedimiento útil para la identificación de
ciertos residuos o regiones del anticuerpo anti-CD20
que son posiciones preferidas para la mutagénesis se denomina
"mutagénesis por rastreo de alanina", tal como se describe por
Cunningham y Wells Science, 244: 1081-1085 (1989).
Aquí, se identifican un residuo o grupo de residuos diana (por
ejemplo, residuos cargados, tales como arg, asp, his, lys y glu) y
se sustituyen por un aminoácido neutro o cargado negativamente (más
preferiblemente alanina o polialanina) para influir en la
interacción de los aminoácidos con el antígeno CD20. Aquellas
posiciones de aminoácidos que demuestran una sensibilidad funcional
a las sustituciones se refinan a continuación mediante la
introducción de variantes adicionales u otras en los sitios de
sustitución o para los mismos. De este modo, mientras que el sitio
para la introducción de una variación de secuencia de aminoácidos
está predeterminada, la naturaleza de la mutación per se no
necesita estar predeterminada. Por ejemplo, para analizar la acción
de una mutación en un sitio determinado, se realiza la mutagénesis
de rastreo de alanina o aleatorio en el codón o región diana y se
criban las variantes de anticuerpo anti-CD20
expresadas por la actividad deseada.
Las inserciones en la secuencia de aminoácidos
incluyen fusiones amino y/o carboxi terminales que varían de
longitud desde un residuo a polipéptidos que contienen cien o más
residuos, así como inserciones intrasecuencias de residuos de
aminoácidos individuales o múltiples. Entre los ejemplos de
inserciones terminales se incluyen un anticuerpo
anti-CD20 con un residuo metionilo N terminal o el
anticuerpo fusionado a un polipéptido citotóxico. Otras variantes
insercionales de la molécula de anticuerpo anti-CD20
incluyen la fusión al N o C terminal del anticuerpo
anti-CD20 a una enzima (por ejemplo, ADEPT) o un
polipéptido que aumenta la vida media del anticuerpo en el
suero.
Otro tipo de variante es una variante de
sustitución de aminoácidos. Estas variantes tienen por lo menos un
residuo de aminoácido en la molécula de anticuerpo
anti-CD20 sustituida por un residuo diferente. Los
sitios de mayor interés para la mutagénesis sustitucional incluyen
las regiones hipervariables, pero también se contemplan
alteraciones en la FR. Las sustituciones conservativas se muestran
en la Tabla siguiente bajo el encabezamiento de "sustituciones
preferidas". Si dichas sustituciones dan lugar a un cambio en la
actividad biológica, entonces se pueden introducir cambios más
sustanciales, denominados "ejemplos de sustituciones", en la
Tabla o tal como se describe posteriormente en referencia a clases
de aminoácidos, y cribar los productos.
Las modificaciones sustanciales en las
propiedades biológicas del anticuerpo se realizan mediante la
selección de substituciones que difieren significativamente en su
efecto de mantener (a) la estructura del esqueleto del polipéptido
en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación de
hélice o lámina, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el
sitio diana, o (c) el volumen de la cadena lateral. Los residuos
naturales se dividen en grupos basados en propiedades comunes de la
cadena lateral:
- (1)
- hidrofóbico: norleucina, met, ala, val, leu, ile;
- (2)
- hidrofílico neutro: cys, ser, thr;
- (3)
- ácido: asp, glu;
- (4)
- básico: asn, gln, his, lys, arg;
- (5)
- residuos que influyen en la orientación de la cadena: gly, pro; y
- (6)
- aromáticos: trp, tyr, phe.
Las sustituciones no conservativas implicarán el
intercambio de un miembro de una de estas clases por otra
clase.
También se puede sustituir, generalmente por
serina, cualquier residuo de cisteína no implicado en el
mantenimiento de la conformación correcta del anticuerpo
anti-CD20 para mejorar la estabilidad oxidativa de
la molécula y evitar la reticulación aberrante. En cambio, se pueden
añadir el enlace o enlaces de cisteína al anticuerpo para mejorar
su estabilidad (particularmente cuando el anticuerpo es un fragmento
de anticuerpo, tal como un fragmento Fv).
Un tipo particularmente preferido de variante
por sustitución implica la sustitución de uno o más residuos de la
región hipervariable de un anticuerpo parental (por ejemplo, un
anticuerpo humanizado o humano). En general, la variante o
variantes resultantes seleccionadas para el desarrollo posterior
tendrán propiedades biológicas mejoradas en relación al anticuerpo
parental del cual se generan. Una manera conveniente para generar
dichas variantes por sustitución implica la maduración por afinidad
utilizando la expresión en fagos. Brevemente, se mutan varios
sitios de la región hipervariable (por ejemplo, 6-7
sitios) para generar todas las posibles sustituciones amino en cada
sitio. Las variantes de anticuerpo generadas de esta manera se
expresan de manera monovalente a partir de partículas de fagos
filamentosos como fusiones al producto del gen III de M13
empaquetados en cada partícula. A continuación, las variantes
expresadas en el fago se criban por su actividad biológica (por
ejemplo, afinidad de unión) tal como se describe en la presente
invención. Con el fin de identificar los sitios candidatos de la
región hipervariable para la modificación, se puede aplicar la
mutagénesis por rastreo de alanina para identificar residuos de la
región hipervariable que contribuyen significativamente a la unión
a antígeno. Alternativamente, o adicionalmente, puede ser
beneficioso analizar una estructura del cristal del complejo
antígeno-anticuerpo para identificar los puntos de
contacto entre el anticuerpo y el CD20 humano. Dichos residuos de
contacto y residuos próximos son candidatos para la sustitución
según las técnicas elaboradas en la presente invención. Una vez se
generan dichas variantes, el panel de variantes se somete a cribado
tal como se describe en la presente invención y se pueden
seleccionar anticuerpos con propiedades superiores en uno o más
ensayos relevantes para un desarrollo posterior.
Otro tipo de variante de aminoácido del
anticuerpo altera el patrón de glicosilación original del
anticuerpo. Por alteración se entiende la eliminación de uno o más
grupos carbohidratos hallados en el anticuerpo, y/o la adición de
uno o más sitios de glicosilación que no están presentes en el
anticuerpo.
La glicosilación de anticuerpos es habitualmente
por unión a N u O. La unión a N se refiere a la unión del grupo
carbohidrato a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Las
secuencias de tripéptido
asparagina-X-serina y
asparagina-X-treonina, donde X es
cualquier aminoácido excepto prolina, son las secuencias de
reconocimiento para la unión enzimática del grupo carbohidrato a la
cadena lateral de asparagina. De este modo, la presencia de
cualquiera de estas secuencias de tripéptido en un polipéptido crea
un potencial sitio de glicosilación. La glicosilación por unión a O
se refiere a la unión de uno de los azúcares
N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa a un
hidroxiaminoácido, más habitualmente serina o treonina, aunque
también se pueden utilizar 5-hidroxiprolina o
5-hidroxilisina.
La adición de sitios de glicosilación al
anticuerpo se realiza de manera conveniente mediante la alteración
de la secuencia de aminoácidos, de manera que contenga una o más de
las secuencias tripéptido descritas anteriormente (para sitios de
glicosilación unidos a N). La alteración también se puede realizar
mediante la adición o sustitución por uno o más residuos de serina
o treonina a la secuencia del anticuerpo original (para sitios de
glicosilación unidos a O).
Las moléculas de ácido nucleico que codifican
las variantes en la secuencia de aminoácidos del anticuerpo
anti-CD20 se preparan mediante una serie de
procedimientos conocidos en la técnica. Estos procedimientos
incluyen, pero no se limitan a, el aislamiento de una fuente
natural (en el caso de variantes en las secuencias de aminoácidos
naturales) o la preparación por mutagénesis mediada por
oligonucleótidos (o dirigida de sitio), la mutagénesis de PCR y la
mutagénesis de cassette de una variante preparada anteriormente o
una versión no variante del anticuerpo
anti-CD20.
Puede ser deseable modificar el anticuerpo de la
invención con respecto a la función efectora, por ejemplo, para
aumentar la citotoxicidad mediada por células dependiente de
antígeno (ADCC) y/o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC)
del anticuerpo. Esto se puede conseguir mediante la introducción de
una o más sustituciones de aminoácidos en una región Fc del
anticuerpo. Alternativamente o adicionalmente, el residuo o
residuos de cisteína se pueden introducir en la región Fc,
permitiendo así la formación de enlaces disulfuro entre cadenas en
esta región. El anticuerpo homodimérico generado de esta manera
puede tener una capacidad de internalización mejorada y/o una mayor
citólisis mediada por complemento y citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo (ADCC). Véase Caron et al., J.
Exp. Med. 176: 1191-195 (1992) y Schopes, B. J.
Immunol. 148: 2918-2922 (1992). Los anticuerpos
homodiméricos con mayor actividad antitumoral también se pueden
preparar utilizando reticuladores heterobifuncionales tal como se
describe en Wolff et al. Cancer Research 53:
2560-2565 (1993). Alternativamente, se puede
diseñar un anticuerpo que tenga regiones Fc duales y puede tener por
tanto una mayor capacidad de lisis de complemento y ADCC. Véase
Stevenson et al. anti-Cancer Drug Design 3:
219-230 (1989).
Para incrementar la vida media del anticuerpo en
el suero, se puede incorporar un epítopo de unión a receptor
salvaje en el anticuerpo (especialmente un fragmento de anticuerpo)
tal como se describe en la Patente de Estados Unidos 5.739.277, por
ejemplo. Tal como se utiliza aquí, el término "epítopo de unión a
receptor salvaje" se refiere a un epítopo de la región Fc de una
molécula IgG (por ejemplo, IgG_{1}, IgG_{2}, IgG_{3} o
IgG_{4}) que es responsable del incremento en la vida media de la
molécula IgG en el suero in vivo.
Se contemplan en la presente invención otras
modificaciones del anticuerpo. Por ejemplo, el anticuerpo se puede
unir a uno de un conjunto de polímeros no proteináceos, por ejemplo,
polietilenglicol, polipropilenglicol, polioxialquilenos o
copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol. El anticuerpo
también se puede introducir en microcápsulas preparadas, por
ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización
entre fases (por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de
gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacrilato),
respectivamente), en sistemas de liberación de fármacos coloidales
(por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones,
nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas
se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16^{a}
Edición, Osol, A. Ed. (1980).
Los anticuerpos con ciertas características
biológicas se pueden seleccionar tal como se describe en los
Ejemplos Experimentales
Los efectos inhibidores del crecimiento de un
anticuerpo anti-CD20 de la invención se pueden
valorar mediante los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo,
utilizando células que expresan CD20 endógenamente o tras la
transfección con el gen de CD20. Por ejemplo, las líneas de células
tumorales y las células transfectadas con CD20 se pueden tratar con
un anticuerpo monoclonal anti-CD20 de la invención a
varias concentraciones durante unos días (por ejemplo,
2-7 días) y se pueden teñir con violeta cristal o
MTT o analizarse mediante algún otro ensayo colorimétrico. Otro
método de medición de la proliferación sería mediante la comparación
de la captación de ^{3}H-timidina por las células
tratadas en presencia o ausencia de un anticuerpo
anti-CD20 de la invención. Después del tratamiento
con anticuerpos, las células se recogen y se cuantifica la cantidad
de radioactividad incorporada en el ADN en un contador de centelleo.
Los controles positivos apropiados incluyen el tratamiento de una
línea celular seleccionada con un anticuerpo inhibidor del
crecimiento conocido por inhibir el crecimiento de esa línea
celular.
Para seleccionar anticuerpos que inducen la
muerte celular, se puede evaluar la pérdida de integridad de la
membrana indicada mediante, por ejemplo, la captación de yoduro de
propidio (PI), azul de tripano o 7AAD en relación al control. Se
puede realizar un ensayo de captación de PI en ausencia de
complemento y células efectoras inmunes. Las células tumorales que
expresan CD20 se incuban con medio solo o medio que contiene el
anticuerpo monoclonal apropiado a, por ejemplo, aproximadamente 10
\mug/ml. Las células se incuban durante un periodo de 3 días.
Tras cada tratamiento, las células se lavan y se fraccionan en tubos
12x 75 de tapón colador de 35 mm (1 ml por tubo, 3 tubos por grupo
de tratamiento) para la extracción de grupos de células. A
continuación, los tubos reciben PI (10 \mug/ml). Las muestras se
pueden analizar utilizando un citómetro de flujo FACSCAN® y el
software FACSCONVERT® CellQuest (Becton Dickinson). Los anticuerpos
que inducen estadísticamente niveles significativos de la muerte
celular determinada mediante la captación de PI se pueden
seleccionar como anticuerpos inductores de la muerte celular.
Para cribar anticuerpos que se unen a un epítopo
en CD20 unido por un anticuerpo de interés, se puede realizar un
ensayo de bloqueo cruzado de rutina, tal como el descrito en
Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed
Harlow and David Lane (1988). Este ensayo se puede utilizar para
determinar si un anticuerpo de análisis se une al mismo sitio o
epítopo que un anticuerpo anti-CD20 de la invención.
Alternativa o adicionalmente, la localización del epítopo se
realiza mediante métodos conocidos en el sector. Por ejemplo, la
secuencia del anticuerpo se puede mutagenizar mediante, por ejemplo,
rastreo de alanina, para identificar residuos de contacto. El
anticuerpo mutante se analiza inicialmente por su unión con
anticuerpo policlonal para asegurar el pliegue correcto. En un
método diferente, se pueden utilizar péptidos correspondientes a
diferentes regiones de CD20 en ensayos de competición con los
anticuerpos de análisis o con un anticuerpo de análisis y un
anticuerpo con un epítopo caracterizado o conocido.
La presente invención también proporciona ácido
nucleico aislado que codifica un anticuerpo de unión a CD20
humanizado, vectores y células huésped que comprenden el ácido
nucleico, y técnicas recombinantes para la producción del
anticuerpo.
Para la producción recombinante del anticuerpo,
el ácido nucleico que lo codifica se aísla y se inserta en un
vector replicable para la clonación posterior (amplificación del
ADN) o para la expresión. El ADN que codifica el anticuerpo
monoclonal se aísla fácilmente y se secuencia utilizando
procedimientos convencionales (por ejemplo, utilizando sondas de
oligonucleótidos que son capaces de unirse específicamente a genes
que codifican las cadenas pesada y ligera del anticuerpo). Hay
muchos vectores disponibles. Entre los componentes del vector se
incluyen generalmente, pero no se limitan a, uno o más de los
siguientes: una secuencia señal, un origen de replicación, uno o
más genes marcadores, un elemento potenciador, un promotor, y una
secuencia de terminación de la transcripción.
El anticuerpo de unión a CD20 de la presente
invención se puede producir recombinantemente no sólo directamente,
sino también como un polipéptido de fusión con un polipéptido
heterólogo, que es preferiblemente una secuencia señal u otro
polipéptido que tiene un sitio de división específica en el extremo
N-terminal de la proteína o polipéptido maduros. La
secuencia señal heteróloga seleccionada preferiblemente es la que
es reconocida y procesada (es decir, dividida por una peptidasa
señal) por la célula huésped. Para células huésped procariotas que
no reconocen y procesan la secuencia señal del anticuerpo de unión a
CD20 nativo, la secuencia señal se sustituye por una secuencia
señal procariota seleccionada, por ejemplo, del grupo de la
fosfatasa alcalina, penicilinasa, Ipp, o secuencias líderes de
enterotoxina II estables térmicamente. Para la secreción en
levaduras, la secuencia señal nativa se puede sustituir por, por
ejemplo, la secuencia líder de la invertasa de levadura, la
secuencia líder de factor \alpha (incluyendo secuencias líderes de
factor \alpha de Saccharomyces y Kluyveromyces) o
secuencia líder de fosfatasa ácida, la secuencia líder de
glucoamilasa de C albicans o la señal descrita en WO
90/13646. En la expresión de células de mamíferos, se disponen las
secuencias señal de mamíferos, así como las secuencias líderes
secretoras víricas, por ejemplo, la señal gD de herpes simplex.
El ADN para dicha región de precursor está
ligado en el marco de lectura a ADN que codifica el anticuerpo de
unión a CD20.
Los vectores de expresión y clonación contienen
una secuencia de ácidos nucleicos que permite que el vector se
replique en una o más células huésped seleccionadas. Generalmente,
en los vectores de clonación, esta secuencia es la que permite que
el vector se replique independientemente del ADN cromosómico del
huésped, e incluye orígenes de replicación o secuencias de
replicación autónomas. Dichas secuencias son bien conocidas para un
conjunto de bacterias, levaduras y virus. El origen de la
replicación del plásmido pBR322 es adecuado para la mayoría de
bacterias Gram-negativas, el origen del plásmido
2\mu es adecuado para las levaduras, y varios orígenes víricos
(SV40, polioma, adenovirus, VSV o BPV) son útiles para vectores de
clonación en células de mamíferos. Generalmente, el componente del
origen de replicación no es necesario para vectores de expresión de
mamíferos (el origen de SV40 se puede utilizar habitualmente sólo
porque contiene el promotor temprano).
Los vectores de expresión y clonación pueden
contener un gen de selección, también denominado un marcador
seleccionable. Los genes de selección habituales codifican proteínas
que (a) confieren resistencia a antibióticos u otras toxinas, por
ejemplo, ampicilina, neomicina, metotrexato o tetraciclina, (b)
complementan deficiencias auxotróficas, o (c) suministran
nutrientes críticos no disponibles del medio complejo, por ejemplo,
el gen que codifica D-alanina racemasa para
Bacilli.
Un ejemplo de un esquema de selección utiliza un
fármaco para detener el crecimiento de una célula huésped. Las
células que se transforman de forma satisfactoria con un gen
heterólogo producen una proteína que confiere resistencia al
fármaco y sobreviven de esta manera al régimen de selección. Algunos
ejemplos de dicha selección dominante utilizan los fármacos
neomicina, ácido micofenólico e higromicina.
Otro ejemplo de marcadores seleccionables
adecuados para células de mamíferos son los que permiten la
identificación de células competentes para captar el ácido nucleico
del anticuerpo de unión a CD20, tal como DHFR, timidina quinasa,
metalotioneina-I y -II, preferiblemente genes de
metalotioneina de primate, adenosina desaminasa, ornitina
descarboxilasa, etc.
Por ejemplo, las células transformadas con el
gen de selección de DHFR se identificaron por primera vez mediante
el cultivo de todos los transformantes en un medio de cultivo que
contiene metotrexato (Mtx), un antagonista competitivo de DHFR. Una
célula huésped apropiada cuando se utiliza la DHFR de tipo salvaje
es la línea celular de ovario de hámster chino (CHO) deficiente en
la actividad de DHFR (por ejemplo, ATCC
CRL-9096).
Alternativamente, se pueden seleccionar células
huésped (particularmente huéspedes de tipo salvaje que contienen
DHFR endógena) transformadas o cotransformadas con secuencias de ADN
que codifican el anticuerpo de unión a CD20, proteína DHFR de tipo
salvaje y otro marcador seleccionable, tal como aminoglicósido
3'-fosfotransferasa (APH), mediante el crecimiento
celular en medio que contiene un agente de selección para el
marcador seleccionable, tal como un antibiótico aminoglicosídico,
por ejemplo, kanamicina, neomicina, o G418. Véase la Patente de
Estados Unidos No. 4.965.199.
Un gen de selección adecuado para su utilización
en levaduras es el gen trp1 presente en el plásmido de
levaduras YRp7 (Stinchcomb et al. Nature, 282:39
(1979)). El gen trp1 proporciona un marcador de selección
para una cepa mutante de levadura que carece de la capacidad de
crecer en triptófano, por ejemplo, ATCC No. 44076 o
PEP4-1. Jones, Genetics, 85:12 (1977). La
presencia de la lesión en trp1 en el genoma de células
huésped de levadura proporciona entonces un medio eficaz para la
detección de la transformación mediante el crecimiento en ausencia
de triptófano. De forma similar, las cepas de levadura deficientes
de Leu-2 (ATCC 20.622 ó 38.626) se
complementan mediante plásmidos conocidos que llevan el gen
Leu2.
Además, se pueden utilizar los vectores
derivados del plásmido circular de 1,6 \mum pKD1 para la
transformación de levaduras Kluyveromyces. Alternativamente,
se describió un sistema de expresión para una producción a gran
escala de quimosina recombinante de ternera para K. lactis.
Van der Berg, Biol. Technology, 8:135 (1990). También se han
descrito vectores de expresión multicopia estables para la secreción
de albúminas de suero humanos recombinantes maduras mediante cepas
industriales de Kluyveromyces. Fleer et al., Biol.
Technology, 9:968-975 (1991).
Los vectores de expresión y clonación contienen
habitualmente un promotor que es reconocido por el organismo
huésped y está unido operativamente al ácido nucleico que codifica
el anticuerpo de unión a CD20. Entre los promotores adecuados para
la utilización con huéspedes procariotas se incluyen el promotor
phoA, sistemas de promotores
\beta-lactamasa y lactosa, promotor de fosfatasa
alcalina, un sistema de promotores de triptófano (trp), y
promotores híbridos, tales como el promotor tac. Sin embargo, son
adecuados otros promotores bacterianos conocidos. Los promotores
para la utilización en sistemas bacterianos también contendrán una
secuencia Shine-Dalgarno (S.D.) unida
operativamente al ADN que codifica el anticuerpo de unión a
CD20.
Se conocen secuencias de promotores para
eucariotas. Prácticamente, todos los genes eucariotas tienen una
región rica en AT localizada aproximadamente 25 a 30 bases en
dirección 5' desde el sitio en el que se inicia la transcripción.
Otra secuencia encontrada de 70 a 80 bases en dirección 5' desde el
inicio de la transcripción de muchos genes es una región CNCAAT en
la que N puede ser cualquier nucleótido. En el extremo 3' de la
mayoría de genes eucariotas es una secuencia AATAAA que pueden ser
la señal para la adición de la cola poli A al extremo 3' de la
secuencia codificante. Todas estas secuencias se insertan de manera
adecuada en vectores de expresión eucariotas.
Entre los ejemplos de secuencias promotoras
adecuadas para la utilización en huéspedes de levadura se incluyen
los promotores para 3-fosfoglicerato quinasa u otras
enzimas glicolíticas, tales como enolasa,
gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa, hexoquinasa, piruvato descarboxilasa,
fosfofructoquinasa,
glucosa-6-fosfato isomerasa,
3-fosfoglicerato mutasa, piruvato quinasa,
triosafosfato isomerasa, fosfoglucosa isomerasa, y glucoquinasa.
Otros promotores de levadura, que son promotores
inducibles que tienen la ventaja adicional de transcripción
controlada por las condiciones de crecimiento, son las regiones de
promotor para la alcohol deshidrogenada 2, isocitocromo C,
fosfatasa ácida, enzimas degradativas asociadas con el metabolismo
del nitrógeno, metalotioneina,
gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa, y enzimas responsables de la utilización de maltosa
y galactosa. Los vectores y promotores adecuados para la
utilización en la expresión en levaduras se describen adicionalmente
en EP 73.657. Los potenciadores de la levadura también se utilizan
de forma ventajosa con promotores de levadura.
La transcripción de anticuerpos de unión a CD20
de vectores en células huésped de mamíferos se controla, por
ejemplo, mediante promotores obtenidos de los genomas de virus,
tales como el virus del polioma, virus de la viruela aviar,
adenovirus (tal como Adenovirus 2), virus de papiloma bovino, virus
de sarcoma aviario, citomegalovirus, un retrovirus, virus de la
hepatitis B y más preferiblemente Virus del Simio 40 (SV40), de
promotores de mamífero heterólogos, por ejemplo, el promotor de
actina o un promotor de inmunoglobulina, de promotores de choque
térmico, siempre y cuando dichos promotores sean compatibles con los
sistemas de células huésped.
Los promotores tempranos y tardíos del virus
SV40 se obtienen convenientemente como un fragmento de restricción
de SV40 que también contiene el origen de replicación vírico SV40.
El promotor temprano inmediato del citomegalovirus humano se
obtiene convenientemente como un fragmento de restricción HindIII E.
En la Patente de Estados Unidos No. 4.419.446 se describe un
sistema para expresar ADN en huéspedes de mamíferos que utiliza el
virus de papiloma bovino como un vector. En la Patente de Estados
Unidos No. 4.601.978 se describe una modificación de este sistema.
Véase también Reyes et al., Nature, 297:
598-601 (1982) en la expresión de ADNc de
\beta-interferón humano en células de ratón bajo
el control de un promotor de timidina quinasa del virus de herpes
simplex. Alternativamente, se puede utilizar como promotor la
repetición terminal larga del virus de sarcoma de Rous.
La transcripción de un ADN que codifica el
anticuerpo de unión a CD20 de la presente invención por eucariotas
superiores se incrementa frecuentemente mediante la inserción de una
secuencia potenciadora en el vector. Actualmente, se conocen muchas
secuencias potenciadoras de genes de mamíferos (globina, elastasa,
albúmina, \alpha-fetoproteína e insulina).
Habitualmente, sin embargo, se utilizará un potenciador de un virus
de células eucariotas. Entre los ejemplos se incluyen el potenciador
de SV40 en la cara tardía del origen de replicación (pb
100-270), el potenciador del promotor temprano de
citomegalovirus, el potenciador de polioma en la cara tardía del
origen de replicación, y potenciadores de adenovirus. Véase también
Yaniv. Nature 297:17-18 (1982) en elementos
de potenciación para la activación de promotores eucariotas. El
potenciador se puede empalmar en el vector en la posición 5' ó 3'
con respecto a la secuencia codificante del anticuerpo de unión a
CD20, pero se localiza preferiblemente en un sitio 5' con respecto
al promotor.
Los vectores de expresión utilizados en las
células huésped eucariotas (levadura, hongo, insecto, planta,
animal, humano o células nucleadas de otros organismos
multicelulares) también contendrán las secuencias necesarias para
la terminación de la transcripción y para estabilizar el ARNm.
Dichas secuencias están disponibles habitualmente de las regiones
no traducidas 5', y alguna vez desde 3', de ADNs o ADNcs eucariotas
o víricos. Estas regiones contienen segmentos de nucleótidos
transcritos como fragmentos poliadenilados en la parte no traducida
del ARNm que codifica el anticuerpo de unión a CD20. Un componente
de terminación de la transcripción útil es la región de
poliadenilación de la hormona de crecimiento bovino. Véase WO
94/11026 y el vector de expresión descrito en la misma.
Entre las células huésped adecuadas para la
clonación o expresión del ADN en los vectores de la presente
invención se incluyen células procariotas, de levadura, o eucariotas
superiores descritas anteriormente. Entre las procariotas adecuadas
para este objetivo se incluyen eubacterias, tales como organismos
Gram-negativo o Gram-positivo, por
ejemplo, Enterobacteriaceae, tal como Escherichia, por
ejemplo, E. coli, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus,
Salmonella, por ejemplo, Salmonella typhimurium,
Serratia, por ejemplo, Serratia marcescans, y
Shigella, así como Bacilli, tal como B.
subtilis y B. licheniformis (por ejemplo, B.
licheniformis 41P descrito en DD 266.710 publicada el 12 de
abril de 1989), Pseudomonas, tal como P. aeruginosa,
y Streptomyces. Un huésped de clonación de E. coli
preferido es E. coli 294 (ATCC 31.446), aunque son adecuadas
otras cepas tales como E. coli B. E. coli X1776 (ATCC
31.537) y E. coli W3110 (ATCC 27.325). Estos ejemplos son
ilustrativos en lugar de limitantes.
El anticuerpo de longitud completa, fragmentos
de anticuerpo y proteínas de fusión de anticuerpos se pueden
producir en bacterias, en particular cuando no son necesarias la
glicosilación y la función efectora de Fc, tal como cuando el
anticuerpo terapéutico se conjuga a un agente citotóxico (por
ejemplo, una toxina) y el inmunoconjugado por sí mismo muestra
eficacia en la destrucción de la célula tumoral. Los anticuerpos de
longitud completa presentan una vida media mayor en la circulación.
La producción en E. coli es más rápida y más rentable. Para
la expresión de fragmentos de anticuerpo y polipéptidos en
bacterias, véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos
5,648,237 (Carter et. al.), la Patente de Estados Unidos
5,789,199 (Joly et al.), y la Patente de Estados Unidos
5,840,523 (Simmons et al.) que describen la región de
iniciación de la traducción (TIR) y las secuencias señal para
optimizar la expresión y secreción. Después de la expresión, se
aísla el anticuerpo de la pasta celular de E: coli en una
fracción soluble y se puede purificar a través de, por ejemplo, una
columna de proteína A o G, dependiendo del isotipo. La purificación
final se puede llevar a cabo de forma similar al proceso para
purificar el anticuerpo expresado en, por ejemplo, células CHO.
Además de los procariotas, los microbios
eucariotas, tales como hongos o levaduras filamentosas, son
huéspedes de clonación o expresión adecuados para vectores que
codifican el anticuerpo de unión a CD20. El Saccharomyces
cerevisiae, o la levadura habitual del panadero, es el más
habitualmente utilizado entre los microorganismos de huéspedes
eucariotas inferiores. Sin embargo, un grupo de otros géneros,
especies y cepas están disponibles habitualmente y son útiles en la
presente invención, tales como Schizosaccharomyces pombe;
huéspedes de Kluyveromyces, tales como, por ejemplo, K.
lactis, K. fragilis (ATCC 12.424), K. bulgaricus (ATCC
16.045), K. wickeramii (ATCC 24.178), K. waltii (ATCC
56.500), K. drosophilarum (ATCC 36.906), K.
thermotolerans y K. marxianus; yarrowia (EP
402.226); Pichia pastoris (EP 183.070; Candida;
Trichoderma reesta (EP 244.234); Neurospora crassa;
Schwanmomyces, tales como Schwanniomyces
occidentalis; y hongos filamentosos, tales como, por ejemplo,
Neurospora, Penicillium, Tolypocladium y huéspedes de
Aspergillus, tales como A. nidulans y A.
Níger.
Las células huésped adecuadas para la expresión
de anticuerpo de unión a CD20 glicosilado se derivan de organismos
multicelulares. Entre los ejemplos de células de invertebrados se
incluyen células vegetales y de insectos. Se han modificado
numerosas cepas baculovíricas y variantes y las correspondientes
células huéspedes de insecto permisivas de huéspedes, tales como
Spodoptera frugiperda (oruga), Aedes aegypti
(mosquito), Aedes albopictus (mosquito), Droshophila
melanogaster (mosca de la fruta), y Bombyx mori. Una
serie de cepas víricas para la transfección están públicamente
disponibles, por ejemplo, la variante L-1 de
Autographa californica NPV y la cepa Bm-5 de
Bombyx mori NPV, y dichos virus se pueden utilizar como el
virus del presente documento según la presente invención,
particularmente para la transfección de células de Spodoptera
frugiperda.
Los cultivos de células vegetales de algodón,
maíz, patata, soja, petunia, tomate y tabaco también se pueden
utilizar como huéspedes.
Sin embargo, el mayor interés ha estado en las
células de vertebrados, y la propagación de células de vertebrados
en un cultivo (cultivo de tejidos) se ha convertido en un
procedimiento rutinario. Entre los ejemplos de líneas celulares de
huéspedes mamíferos útiles están la línea CV1 de riñón de mono
transformada por SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); línea
de riñón de embrión humano (células 293 ó 293 subclonadas para el
crecimiento en cultivo de suspensión, Graham et al., J.
Gen Virol., 36:59 (1977)); células de riñón de hámster bebé
(BHK, ATCC CCL 10; células de ovario de hámster chino/-DHFR (CHO.
Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216
(1980)); células de sertoli de ratón (TM4, Mather, Biol.
Reprod., 23:243-251 (1980)); células de riñón
de mono (CV1 ATCC CCL 70); células de riñón de mono verde africano
(VERO-76, ATCC CRL-1587); células
de carcinoma cervical humano (HELA, ATCC CCL2); células de riñón
canino (MDCK, ATCC CCL34); células de hígado de rata búfalo (BRL
3A, ATCC CRL 1442); células de pulmón humano (W138, ATCC CCL 75);
células de hígado humano (Hep G2, HB 8065); tumor mamario de ratón
(MMT 060562, ATCC CCL51); células TRI (Mather et al.,
Annals N.Y. Acad Sci. 383: 44-68 (1982));
células MRC 5; células FS4 y una línea de hepatoma humano (Hep
G2).
Las células huésped se transforman con los
vectores de expresión o clonación descritos anteriormente para la
producción del anticuerpo de unión a CD20 y se cultivan en un medio
con nutrientes habituales modificado según sea apropiado para
inducir promotores, seleccionar transformantes, o amplificar los
genes que codifican las secuencias deseadas.
Las células huésped utilizadas para producir el
anticuerpo de unión a CD20 de la presente invención se puede
cultivar en una serie de medios. Los medios comercialmente
disponibles, tales como F10 de Ham (Sigma), Medio Mínimo Esencial
(MEM, Sigma), RPMI-1640 (Sigma), y Medio Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM, Sigma) son adecuados para el cultivo
de células huésped. Además, cualquiera de los medios descritos en
Ham et al., Meth. Enz. 58: 44 (1979), Barnes et
al., Anal. Biochem. 102: 255 (1980), Patentes de Estados
Unidos Nos. 4.767.704; 4.657.866; 4.927.762; 4.560.655 ó 5.122.469;
WO 90/03430; WO 87/00195 o la Patente de Estados Unidos Re. 30.985
se pueden utilizar como medios de cultivo para las células huésped.
Cualquiera de estos medios se puede suplementar según sea necesario
con hormonas y/u otros factores de crecimiento (tales como
insulina, transferrina, o factor de crecimiento epidérmico), sales
(tales como cloruro sódico, calcio, magnesio y fosfato), soluciones
tampón (tales como HEPES), nucleótidos (tales como adenosina y
timidina), antibióticos (tales como el fármaco GENTAMYCIN^{TM}),
elementos traza (definidos como compuestos inorgánicos presentes
habitualmente en concentraciones finales a nivel micromolar), y
glucosa o una fuente de energía equivalente. Cualquier otro
suplemento necesario se puede también incluir en concentraciones
apropiadas que serían conocidas por los expertos en la materia. Las
condiciones de cultivo, tales como la temperatura, pH y similares,
son las utilizadas previamente con la célula huésped seleccionada
para la expresión y serán obvias para un técnico habitual.
Cuando se utilizan técnicas recombinantes, el
anticuerpo se puede producir intracelularmente, en el espacio
periplásmico, o se secreta directamente en el medio. Si el
anticuerpo se produce intracelularmente, como primera etapa, la
debris particulada, ya sea células huésped o fragmentos lisados, se
elimina, por ejemplo, mediante centrifugación o ultrafiltración.
Carter et al., Biol Technology
10:163-167 (1992) describen un procedimiento para
aislar anticuerpos que se secretan al espacio periplásmico de E.
coli. Brevemente, se descongela la pasta celular en presencia
de acetato sódico (pH 3,5), EDTA y fluoruro de fenilmetilsulfonilo
(PMSF) durante aproximadamente 30 minutos. La debris celular se
puede eliminar mediante centrifugación. Cuando el anticuerpo se
secreta al medio, los sobrenadantes de dichos sistemas de expresión
se concentran generalmente en primer lugar utilizando un filtro de
concentración de proteínas disponible comercialmente, por ejemplo,
una unidad de filtración Amicon o Millipore Pellicon. Se puede
incluir un inhibidor de proteasas tal como PMSF en cualquiera de
las etapas anteriores para inhibir la proteólisis y se pueden
incluir antibióticos para evitar el crecimiento de contaminantes
accidentales.
La composición de anticuerpos preparada a partir
de células se puede purificar utilizando, por ejemplo,
cromatografía de hidroxilapatito, electroforesis en gel, diálisis, y
cromatografía de afinidad, siendo ésta última la técnica de
purificación preferida. La idoneidad de la proteína A como ligando
de afinidad depende de la especie y el isótopo de cualquier dominio
Fc de inmunoglobulina que está presente en el anticuerpo. La
proteína A se puede utilizar para purificar anticuerpos que están
basados en cadenas pesadas humanas \gamma1, \gamma2 o \gamma4
(Lindmark et al., J. Immunol Meth
62:1-13 (1983)). La proteína G se recomienda para
todos los isótopos de ratón y para \gamma3 humanas (Guss et
al., EMBO J. 5:1567-1575 (1986)). La matriz a
la que se une el ligando de afinidad es frecuentemente agarosa, pero
se disponen de otras matrices. Las matrices mecánicamente estables,
tales como el vidrio de poro controlado o
poli(estirenodivinil)benceno permite mayores
velocidades de flujo y tiempos de procesado más cortos que los que
se pueden conseguir con agarosa. Cuando el anticuerpo comprende un
dominio C_{H}3, la resina Bakerbond ABX^{TM} (J.T. Baker
Philipsburg, NJ) es útil para la purificación. Otras técnicas para
la purificación de proteínas, tales como el fraccionamiento en una
columna de intercambio iónico, precipitación con etanol, HPLC de
fase inversa, cromatografía en sílice, cromatografía en
heparina-Sefarosa^{TM}, cromatografía en una
resina de intercambio de anión o catión (tal como una columna de
ácido poliaspártico), cromatoenfoque, SDS-PAGE y
precipitación con sulfato amónico también están disponibles
dependiendo del anticuerpo a recuperar.
Tras cualquier etapa o etapas de purificación
preliminar, la mezcla que comprende el anticuerpo de interés y los
contaminantes se pueden someter a una cromatografía de interacción
hidrofóbica a pH bajo utilizando un tampón de elución a un pH entre
aproximadamente 2,5 y 4,5, preferiblemente a concentraciones de
sales bajas (por ejemplo, sal de aproximadamente
0-0,25 M).
El anticuerpo se puede conjugar a un agente
citotóxico, tal como una toxina o un isótopo radioactivo. En
ciertas realizaciones, la toxina es caliqueamicina, son preferibles
un maitansinoide, una dolastatina, auristatina E y análogos o
derivado de los mismos.
Los fármacos/toxinas preferidos incluyen agentes
que dañan el AND, inhibidores de la polimerización o
despolimerización de microtúbulos y antimetabolitos. Las clases
preferidas de agentes citotóxicos incluyen, por ejemplo, los
inhibidores de enzimas, tales como inhibidores de dihidrofolato
reductasa e inhibidores de timidilato sintasa, intercaladores de
ADN, inhibidores de topoisomerasa, la familia de fármacos de
antraciclina, los fármacos vinca, las mitomicinas, las bleomicinas,
los nucleósidos citotóxicos, la familia de fármacos de pteridina,
diinenas, la podofilotoxinas e inductores de la diferenciación. Los
miembros particularmente útiles de estas clases incluyen, por
ejemplo, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato,
5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina,
citosina arabinósido, melfalan, leurosina, leurosideina,
actinomicina, daunorubicina, doxorrubicina,
N-(5,5-diacetoxipentil) doxorrubicina,
morfolino-doxorrubicina,
1-(2-cloroetil)-1,2-dimetanosulfonol
hidrazida, N^{8}-acetil espermidina,
aminopterina, metopterina, esperamicina, mitomicina C, mitomicin A,
actinomicina, bleomicina, carminomicina, aminopterina,
talisomicina, podofilotoxina y derivados de podofilotoxina, tales
como etopósido o fosfato de etopósido, vinblastina, viacristina,
vindesina, taxol, taxótero, ácido retinoico, ácido butírico,
N^{8}-acetil espermidina, camptotecina,
caliqueamicina, briostatinas, cefalostatinas, ansamitocina,
actosina, maitansinoides, tales como DM-1,
maitansina, maitansinol,
N-desmetil-4,5-desepoximaitansinol,
C-19-decloromaitansinol,
C-20-hidroximaitansinol,
C-20-emetoximaitansinol,
C-9-SH maitensinol,
C-14-alcoximetilmaitansinol,
C-14-hidroxi o
acetiloximetilmaitansinol,
C-15-hidroxi/acetiloximaitansinol,
C-15-metoximaitansinol,
C-18-N-demetilmaitansinol
y 4,5-desoximaitansinol, auristatinas, tales como
auristatina E, M, PHE y PE; dolostatinas, tales como dolostatina A,
dolostatina B, dolostatina C, dolostatina D, dolostatina E
(20-epi y 11-epi), dolostatina G,
dolostatina H, dolostatina I, dolostatina 1, dolostatina 2,
dolostatina 3, dolostatina 4, dolostatina 5, dolostatina 6,
dolostatina 7, dolostatina 8, dolostatina 9, dolostatina 10,
deo-dolostatina 10, dolostatina 11, dolostatina 12,
dolostatin 13, dolostatina 14, dolostatina 15, dolostatina 16,
dolostatina 17, y dolostatina 18; cefalostatinas, tales como
cefalostatina 1, cefalostatina 2, cefalostatina 3, cefalostatina 4,
cefalostatina 5, cefalostatina 6, cefalostatina 7,
25'-epi-cefalostatina 7,
20-epi-cefalostatina 7,
cefalostatina 8, cefalostatina 9, cefalostatina 10, cefalostatina
11, cefalostatina 12, cefalostatina 13, cefalostatina 14,
cefalostatina 15, cefalostatina 16, cefalostatina 17, cefalostatina
18, y cefalostatina 19.
Los maitansinoides son inhibidores mitotóticos
que actúan inhibiendo la polimerización de tubulina. La maitansina
se aisló por primera vez del arbusto Maytenus serrata del
África del este (Patente de Estados Unidos No. 3,896,111).
Posteriormente, se descubrió que ciertos microbios también producen
maitansinoides, tales como maitansinol y ésteres de
C-3 maitansinol (Patente de Estados Unidos No.
(4,151,042). El maitansinol sintético y derivados y análogos del
mismo se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos
Nos. 4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814;
4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946;
4,315,929; 4,317,821; 4,322,348;
4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; y 4,371,533.
4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; y 4,371,533.
Se han conjugado maitansina y maitansinoides a
anticuerpos que se unen específicamente a antígenos de células
tumorales. Los inmunoconjugados que contienen maitansinoides y su
uso terapéutico se describen, por ejemplo, en las Patentes de
Estados Unidos Nos. 5,208,020, 5,416,064 y la Patente Europea EP 0
425 235 B1. Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:
8618-8623 (1996) describieron inmunoconjugados que
comprenden un maitansinoide designado como DM1 unido al anticuerpo
monoclonal C242 dirigido contra el cáncer colorectal humano. Se
observó que el conjugado era altamente citotóxico hacia las células
del cáncer de colon cultivadas y mostró actividad antitumoral en un
ensayo de crecimiento de tumores in vivo. Chari et
al., Cancer Research 52: 127-131 (1992)
describen inmunoconjugados en los que se conjugó un maitansinoide a
través de un enlace disulfuro al anticuerpo murino A7 que se une a
un antígeno en líneas celulares de cáncer de colon humano, o a otro
anticuerpo monoclonal murino TA.1 que se une al oncogén
HER-2/neu.
Existen muchos grupos enlazadores conocidos en
la técnica para fabricar conjugados
anticuerpo-maitansinoide, incluyendo, por ejemplo,
los descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,208,020 o
Patente EP 0 425 235 B1, y Chari et al., Cancer Research 52:
127-131 (1992). Los grupos enlazadores incluyen
grupos disulfuro, grupos tioéter, grupos lábiles a ácidos, grupos
fotolábiles, grupos lábiles a peptidasa o grupos lábiles a
esterasa, tal como se describe en las patentes identificadas
anteriormente, siendo preferidos los grupos disulfuro y
tioéter.
Los conjugados del anticuerpo y el maitansinoide
se pueden fabricar utilizando una variedad de agentes de
acoplamiento de proteínas bifuncionales, tales como
N-succinimidil-3-(2-piridilditio)
propionato (SPDP),
succinimidil-4-(N-maleimidometil)
ciclohexano-1-carboxilato,
iminotiolano (IT), derivados bifuncionales de imidoésteres (tales
como, dimetil adipimidato HCl), ésteres activos (tales como
disuccinimidil suberato), aldehídos (tales como glutaraldehído),
compuestos bis-azido (tales como bis
(p-azidobenzoil) hexanodiamina), derivados de
bis-diazonio (tales como,
bis-(p-diazoniobenzoil)-etilendiamina),
diisocianatos (tales como toluen 2,6-diisocianato),
y compuestos de flúor bis-activos (tales como
1,5-difluoro-2,4-dinitrobenceno).
Los agentes de acoplamiento particularmente preferidos incluyen
N-succinimidil-3-(2-piridilditio)
propionato (SPDP) (Carlsson et al., Biochem. J. 173:
723-737 [1978]), y
N-succinimidil-4-(2-piridiltio)pentanoato
(SPP) para proporcionar un enlace disulfuro. [0160] El enlazador se
puede unir a la molécula de maitansinoide en varias posiciones,
dependiendo del tipo de enlace. Por ejemplo, un enlace éster puede
estar formado por la reacción con un grupo hidroxilo utilizando
técnicas de acoplamiento convencionales. La reacción puede tener
lugar en la posición C-3 que tiene un grupo
hidroxilo, la posición C-14 modificada con
hidroximetilo, la posición C-15 modificada con un
grupo hidroxilo, y la posición C-20 que tiene un
grupo hidroxilo. En una realización preferida, el enlace se forma
en la posición C-3 de maitansinol o un análogo
de
maitansinol.
maitansinol.
Otro inmunoconjugado de interés comprende un
anticuerpo de unión a CD20 conjugado a una o más moléculas de
caliqueamicina. La familia de antibióticos de caliqueamicina es
capaz de producir roturas de ADN de doble cadena a concentraciones
subpicomolares. Para la preparación de conjugados de la familia de
caliqueamicina, véase las Patentes de Estados Unidos Nos.
5,712,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,767,285; 5,770,701; 5,770,710;
5,773,001; y 5,877,296 (todas de la American Cyanamid Company).
Entre los análogos estructurales de caliqueamicina que se pueden
utilizar se incluyen, pero sin limitación, \gamma_{1}^{1},
\alpha_{2}^{1}, \alpha_{3}^{1},
N-acetil-\gamma_{1}^{1}, PSAG,
y \theta_{1}^{1} (Hinman et al, CancerRes 53:
3336-3342 (1993); Lode et al., Cancer
Research 58: 2925-2928 (1998) y las patentes de
Estados Unidos mencionadas anteriormente de American Cyanamid).
Otro fármaco antitumoral al que el anticuerpo se puede conjugar es
QFA, un antifolato. Tanto la caliqueamicina como QFA tienen sitios
intracelulares de acción y no atraviesan fácilmente la membrana
plasmática. Por lo tanto, la captación celular de estos agentes a
través de la internalización mediada por anticuerpos aumenta
ampliamente sus efectos citotóxicos.
Para la destrucción selectiva del tumor, el
anticuerpo puede comprender un átomo altamente radioactivo. Existe
un conjunto de isótopos radioactivos disponibles para la producción
de anticuerpos anti-CD20 radioconjugados. Algunos
ejemplos incluyen At^{211}, I^{131}, I^{125}, Y^{90},
Re^{186}, Re^{188}, Sm^{153}, Bi^{212}, P^{32},
Pb^{212} e isótopos radioactivos de Lu. Cuando se utiliza el
conjugado para el diagnóstico, puede comprender un átomo
radioactivo para estudios centellográficos, por ejemplo tc^{99m} o
I^{123}, o un marcador de spin para la obtención de imágenes por
resonancia magnética nuclear (RMN) (también conocida como imagen
por resonancia magnética, mri), tal como yodo-123,
de nuevo, yodo-131, indio-111,
fluor-19, carbono-13,
nitrógeno-15, oxígeno-17, gadolinio,
manganeso o hierro.
Los radiomarcadores u otros marcadores se pueden
incorporar en el conjugado de varias maneras conocidas. Por
ejemplo, el péptido se puede biosintetizar o se puede sintetizar
mediante la síntesis química de aminoácidos utilizando precursores
de aminoácidos adecuados que implican, por ejemplo,
fluor-19 en lugar de hidrógeno. Los marcadores,
tales como, tc^{99m} o I^{123}, Re^{186}, Re^{188} e
In^{111} se pueden unir mediante un residuo de cisteína en el
péptido. El ytrio-90 se puede unir mediante un
residuo de lisina. El método de IODOGEN (Fraker et al (1978)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 80:49-57) se puede
utilizar para incorporar yodo-123. "Monoclonal
antibodies in Immunoscintigraphy" (Chatal, CRC Press 1989)
describe otros métodos en detalle.
Los conjugados del anticuerpo y el agente
citotóxico se pueden fabricar utilizando un conjunto de agentes
bifuncionales acopladores de proteínas, tales como
N-succinimidil-3-(2-piridilditiol)propionato
(SPDP),
succinimidil-4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxilato,
iminotiolano (IT), derivados bifuncionales de imidoésteres (tales
como dimetil adipimidato HCl), ésteres activos (tales como
disuccinimidil suberato), aldehídos (tales como glutaraldehído),
compuestos bis-azido (tales como
bis(p-azidobenzoil)hexanodiamina),
derivados de bis-diazonio (tales como
bis-(p-diazoniobenzoil)-etilendiamina),
diisocianatos (tales como toluen 2,6-diisocianato)
y compuestos de flúor bis-activos (tales como
1,5-difluoro-2,4-dinitrobenceno).
Por ejemplo, se puede preparar una inmunotoxina de ricina tal y
como se describe en Vitetta et al., Science, 238: 1098
(1987). El ácido
1-isotiocianatobencil-3-metildietilen
triaminopentaacético (MX-DTPA) marcado con carbono
14 es un ejemplo de agente quelante para la conjugación de
radionucleótidos al anticuerpo. Véase WO94/11026. El enlazador
puede ser un "enlazador separable" que facilita la liberación
del fármaco citotóxico en la célula. Por ejemplo, se puede utilizar
un enlazador lábil en ácido, un enlazador sensible a peptidasa, un
enlazador fotolábil, un enlazador dimetilo o un enlazador que
contiene disulfuro (Chari et al. Cancer Research 52:
127-131; Patente de Estados Unidos No.
5,208,020).
Los anticuerpos de unión a CD20 de la presente
invención son útiles para tratar un conjunto de enfermedades
malignas y no malignas, incluyendo enfermedades autoinmunes y
patologías relacionadas, y los cánceres positivos en CD20
incluyendo linfomas y leucemias de células B. Las células madre
(progenitores de células B) en la médula ósea carecen del antígeno
CD20, permitiendo que las células B sanas se regeneren después del
tratamiento y vuelvan a niveles normales en varios meses.
Las enfermedades autoinmunes o patologías
relacionadas con el sistema autoinmune incluyen artritis (artritis
reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, artritis
psoriática), psoriasis, dermatitis incluyendo dermatitis atópica;
urticaria autoinmune crónica, polimiositis/dermatomiositis,
necrólisis epidérmica tóxica, escleroderma sistémica y esclerosis,
respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria de intestino (IBD)
(enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), síndrome de insuficiencia
respiratoria, síndrome de insuficiencia respiratoria adulta (ARDS),
meningitis, rinitis alérgica, encefalitis, uveitis, colitis,
glomerulonefritis, patologías alérgicas, eczema, asma, patologías
que implican la infiltración de células T y respuestas inflamatorias
crónicas, aterosclerosis, miocarditis autoinmune, deficiencia de
adhesión a leucocitos, lupus eritematoso sistémico (SLE), lupus
(incluyendo nefritis, no renal, discoide, alopecia), diabetes de
inicio juvenil, esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica,
respuestas inmunes asociadas con una hipersensibilidad aguda y
retrasada mediada por citoquinas y linfocitos T, tuberculosis,
sarcoidosis, granulomatosis incluyendo granulomatosis de Wegener,
agranulocitosis, vasculitis (incluyendo ANCA), anemia aplástica,
anemia positive de Coombs, anemia de Diamond Blackfan, anemia
hemolítica inmune incluyendo anemia hemolítica autoinmune (AIHA),
anemia perniciosa, aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA),
deficiencia del Factor VIII, hemofilia a, neutropenia autoinmune,
pancitopenia, leucopenia, enfermedades que implican diapedesis de
leucocitos, trastornos inflamatorios del SNC, síndrome de lesión
orgánica múltiple, miastenia gravia, enfermedades mediadas por el
complejo antígeno-anticuerpo, enfermead de la
membrana basal anti-glomerular, síndrome del
anticuerpo anti-fosfolípido, neuritis alérgica,
enfermedad de Becher, síndrome de Castleman, síndrome de
Goodpasture, síndrome miasténico de Lambert-Eaton,
síndrome de Reynaud, síndrome de Sjorgen, síndrome de
Stevens-Johnson, rechazo del transplante de órganos
sólidos (incluyendo el pretratamiento para títulos elevados de
anticuerpo ractivos en panel, depósitos de IgA en tejidos, etc),
enfermedad de injerto frente a huésped (GVHD), penfigoide bulloso,
penfigus (incluyendo vulgaris, foliatis), poliendocrinopatías
autoinmunes, enfermedad de Reiter, síndrome de la persona rígica,
arteritis de células gigantes, nefritis compleja inmune, nefropatía
de IgA, polineuropatías de IgM o neuropatía mediada por IgM,
púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopénica
trombótica (TTP), trombocitopenia autoinmune, enfermedad autoinmune
de los testículos y ovario incluyendo orquitis autoinmune y
ooforitis, hipotiroidismo primario; enfermedades endocrinos
autonimunes incluyend tiroiditis autoinmune, tiroiditis crónica
(tiroiditis de Hsahimoto), tiroiditis subaguda, hipotiroidismo
idiopático, enfermedad de Addison, enfermedad de Grave, síndromes
poliglandulares autoinmunes (o síndromes de endocrinopatía
poliglandular), diabetes tipo I también referido como diabetes
mellitus dependiente de insulina (IDDM) y síndrome de Sheehan;
hepatitis autoinmune, penumonitis intersticial linfoide (HIV),
bronquiolitis obliterans (no transplante) vs. NSIP, síndrome de
Guillain-Barre, Vasculitis de Vaso Grande
(incluyendo polimialgia reumática y arteritis de célula gigante (de
Takayasu), vasculitis de vaso medio (incluyendo la enfermedad de
Kawasaki y la poliarteritis nodosa), espondilitis anquilosante,
enfermedad de erger (nefropatía de IgA), Glomerulonefritis
Rápidamente Progresiva, Cirrosis Biliar Primaria, esprúe celíaco
(enteropatía de gluten), crioglobulinemia, ALS, enfermedad de
arterias coronarias.
Los cánceres positivos en CD20 son aquellos que
comprenden una proliferación anormal de células que expresan CD20
en la superficie celular. Los neoplasmas de células B positivos en
CD20 incluyen la enfermedad de Hodgkin positivo de CD20, incluyendo
la enfermedad de Hodgkin predominante de linfocitos (LPHD); linfoma
no de Hodgkin (NHL); linfomas de células foliculares centrales
(FCC); leucemia linfocítica aguda (ALL); leucemia linfocítica
crónica (CLL); leucemia de célula pilosa. El linfoma no de Hodgkin
incluye el linfoma no de Hodgkin (NHL) de grado bajo/folicular,
linfoma linfocítico pequeño (SLL), NHL de grado
intermedio/folicular, NHL difuso de grado intermedio, NHL
inmunoblástico de grado elevado, NHL linfoblástico de grado elevado,
NHL de célula no dividida pequeña de grado elevado, NHL de
enfermedad voluminosa, linfoma linfocítico plasmacitoide, linfoma
de células de manto, linfoma relacionado con el SIDA y
macroglobulinemia de Waldenstrom. También se contempla el
tratamiento de recaídas de estos cánceres. LPHD es un tipo de
enfermedad de Hodgkin que tiende frecuentemente a la recaída a
pesar de los tratamientos de radiación o quimioterapia y se
caracteriza por células malignas positivas de CD20. CLL es uno de
los cuatro tipos principales de leucemia. Un cáncer de células B
maduras denominadas linfocitos, CLL es manifiesta por la
acumulación progresiva de células en la sangre, médula ósea y
tejidos linfáticos.
En realizaciones específicas, los anticuerpos de
unión a CD20 humanizados y los fragmentos funcionales de los mismos
son para su uso en el tratamiento del linfoma no de Hodgkin (NHL),
enfermedad de Hodgkin predominante de linfocitos (LPHD), linfoma
linfocítico pequeño (SLL), leucemia linfocítica crónica, artritis
reumatoide y artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso
sistémico (SLE) incluyendo nefritis de lupus, enfermedad de
Wegener, enfermedad de intestino inflamado, púrpura trombocitopénica
idiopática (ITP), púrpura trombicitopénica trombótica (ITP),
trombocitopenia autoinmune, esclerosis múltiple, psoriasis,
nefropatía de IgA, polineuropatías de IgM, miastenia gravis,
vasculitis, diabetes mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome de
Sjorgen y glomerulonefritis.
Los anticuerpos de unión a CD20 humanizados o
fragmentos funcionales de los mismos son útiles como tratamiento
con un único agente en, por ejemplo, NHL de células B positivo de
CD20 de grado bajo o folicular recidivante o refractario o se
pueden suministrar a pacientes conjuntamente con otros fármacos un
régimen con múltiples fármaco.
El linfoma indolente es una enfermedad incurable
de crecimiento lento en la que el paciente medio sobrevive entre
seis y diez años después de numerosos periodos de remisión y
recaída. En una realización, los anticuerpos de unión a CD20
humanizados o fragmentos funcionales de los mismos se utilizan para
tratar el NHL indolente.
Los parámetros para evaluar la eficacia o éxito
del tratamiento del neoplasma será conocidos por el médico experto
en la enfermedad apropiada. En general, el médico experto buscará la
reducción en los signos y síntomas de la enfermedad específica. Los
parámetros pueden incluir el tiempo para la progresión de la
enfermedad, el tiempo de remisión, y la enfermedad estable.
Las siguientes referencias describen linfomas y
CLL, sus diagnósticos, tratamiento y procedimientos médicos
estándar para la medición de la eficacia del tratamiento.
Las siguientes referencias describen linfomas y
CLL, sus diagnósticos, tratamiento y procedimientos médicos
estándar para la medición de la eficacia del tratamiento. Canellos
GP, Lister, TA, Sklar JL: The Lymphomas. W.B. Saunders Company,
Philadelphia, 1998; van Besien K y Cabanillas, F: Clinical
Manifestations, Staging and Treatment of
Non-Hodgkin's Lymphoma, Chap. 70, pp
1293-1338, en: Hematology, Basic Principles and
Practice, 3rd ed. Hoffman et al. (editors). Churchill
Livingstone, Philadelphia, 2000; and Rai, K and Patel, D:Chronic
Lymphocytic Leukemia, Chap. 72, pp 1350-1362, en:
Hematology, Basic Principles and Practice, 3rd ed. Hoffman et
al. (editors). Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000.
Los parámetros para evaluar la eficacia o el
éxito del tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedad
relacionada con el sistema autoinmune son conocidos por el médico
experto en la enfermedad apropiada. En general, el médico experto
buscará la reducción en los signos y síntomas de la enfermedad
específica. Los siguientes se muestran a modo de ejemplo.
En una realización, los anticuerpos de la
presente invención son útiles para tratar la artritis reumatoide.
La RA se caracteriza por la inflamación de múltiples articulaciones,
pérdida de cartílago y la erosión ósea que conduce a la destrucción
de la articulación y en último término a una reducción en la función
de la articulación. Adicionalmente, dado que RA es una enfermedad
sistémica, puede tener efectos en otros tejidos, tales como los
pulmones, ojos y médula ósea. Menos de un 50 por ciento de los
pacientes que han padecido RA durante más de 10 años pueden
continuar trabajando o actuando de formal normal en el día a
día.
Los anticuerpos se pueden utilizar como una
terapia de primera línea en pacientes con RA precoz (es decir,
metotrexato (MTX) original) y como monoterapia o en combinación con,
por ejemplo, MTX o ciclofosfamida. O, los anticuerpos se pueden
utilizar en el tratamiento como terapia de segunda línea para
pacientes que eran refractarios de DMARD y/o MTX, y como
monoterapia o en combinación con, por ejemplo, MTX. Los anticuerpos
de unión a CD20 humanizados son útiles para prevenir y controlar el
daño en las articulaciones, retrasar el daño estructural, disminuir
el dolor asociado con la inflamación en RA, y reducir en general los
signos y síntomas en RA de moderada a severa. El paciente con RA se
puede tratar con el anticuerpo CD20 humanizado antes de, después de
o junto con el tratamiento con otros fármacos utilizados en el
tratamiento de RA (véase la terapia de combinación a continuación).
En una realización, los pacientes en los que no había tenido éxito
los fármacos antireumáticos que modifican la enfermedad y/o no
tuvieron una respuesta inadecuada al metotrexato solo se tratan con
un anticuerpo de unión a CD20 humanizado de la presente invención.
En una realización de este tratamiento, los pacientes se encuentran
en un régimen de tratamiento de 17 días que reciben el anticuerpo
de unión a CD20 humanizado solo (1 g de perfusiones iv en los días 1
y 15); anticuerpo de unión a CD20 más ciclofosfamida (750 mg de
infusión iv en los días 3 y 17); o anticuerpo de unión a CD20 más
metotexato.
Un método de evaluación de la eficacia del
tratamiento en RA se basa en el criterio de la American College of
Rheumatology (ACR), que mide el porcentaje de mejora en
articulaciones blandas e hinchadas, entre otras cosas. El paciente
con RA se puede valorar en, por ejemplo, ACR 20 (mejora de un 20 por
ciento) en comparación con el tratamiento sin anticuerpo (por
ejemplo, línea base antes del tratamiento) o tratamiento con
placebo. Otras maneras de evaluar la eficacia del tratamiento con
anticuerpo incluyen la valoración con rayos X, tal como la
valoración con rayos X Sharp utilizada para valorar el daño
estructural, tal como la erosión ósea y el estrechamiento del
espacio de las articulaciones. Los pacientes también se pueden
evaluar por la prevención o mejora en la discapacidad en base a la
valoración según el Cuestionario de Valoración de la Salud [HAQ],
valoración AIMs, SF-36 en periodos de tiempo durante
o después del tratamiento. El criterio de ACR20 puede incluir la
mejora del 20% tanto en el recuento de articulaciones blandas como
en el recuento de articulaciones hinchadas más un 20% de mejora en
al menos 3 de 5 de las mediciones adicionales:
1. valoración del dolor del paciente mediante la
escala análoga visual (VAS),
2. valoración global del paciente de la
actividad de la enfermedad (VAS),
3. valoración global del médico de la actividad
de la enfermedad (VAS),
4. discapacidad autovalorada por el paciente
medida por el Cuestionario de Valoración de la Salud, y
5. reactivos de fase aguda, CRP o ESR.
La ACR 50 y 70 se definen de manera análoga.
Preferiblemente, el paciente se administra una cantidad de un
anticuerpo de unión a CD20 de la invención eficaz para conseguir por
los menos una valoración de ACR 20, preferiblemente por lo menos
ACR 30, más preferiblemente por lo menos ACR 50, incluso más
preferiblemente por lo menos ACR 70, lo más preferible por lo menos
ACR 75 y superior.
La artritis psoriática tiene características
radiográficas únicas y distintas. Para la artritis psoriática, la
erosión de las articulaciones y el estrechamiento del espacio de las
articulaciones se pueden evaluar mediante la evaluación Sharp
también. Los anticuerpos de unión a CD20 humanizados de la invención
se pueden utilizar para evitar el daño de unión, así como reducir
los signos y síntomas de la enfermedad del trastorno.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un método de tratamiento del Lupus o SLE mediante la
administración al paciente que padece de SLE, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de unión a CD20 humanizado
de la invención. Las valoraciones SLEDAI proporcionan una
cuantificación numérica de la actividad de la enfermedad. SLEDAI es
un índice ponderado de 24 parámetros clínicos y de laboratorio
conocidos por correlacionarse con la actividad de la enfermedad, con
un intervalo numérico de 0-103. Véase, Bryan Gescuk
& John Davis, "Novel therapeutic agent for systemic lupus
erythematosus" en Current Opinion in Rheumatology 2002,
14:515-521. Se cree que los anticuerpos para ADN de
doble cadena provocan exacerbaciones renales y otras
manifestaciones del lupus. Los pacientes que se someten a un
tratamiento con anticuerpos se pueden monitorizar durante tiempo
hasta la exacerbación renal, que se define como un incremento
reproducible significativo en creatinina de suero, proteína en
orina o sangre en orina. Alternativamente o adicionalmente, se
pueden monitorizar los pacientes por los niveles de anticuerpos
antinucleares y anticuerpos para ADN de doble cadena. Los
tratamientos para SLE incluyen una dosis elevada de corticosteroides
y/o ciclofosfamida (HDCC).
Las espondiloartropatías son un grupo de
trastornos de las articulaciones, incluyendo la espondilitis
anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Crohn. El éxito
del tratamiento se puede determinar herramientas que miden la
valoración global validad del médico y el paciente.
Se utilizan varios medicamentos para tratar la
psoriasis; el tratamiento difiere directamente en relación con la
gravedad de la enfermedad. Los pacientes con una forma más suave de
psoriasis utilizan habitualmente tratamientos tópicos, tales como
esteroides tópicos, antralina, calcipotrieno, clobetasol y
tazaroteno, para tratar la enfermedad, mientras que los pacientes
con una psoriasis moderada y severa tiene más posibilidades de
utilizar terapias sistémicas (metotrexato, retinoides, cicloporina,
PUVA y UVB). También se utilizan alquitranes ("tars"). Estas
terapias presentan una combinación de cuestiones de seguridad,
regímenes consumidores de tiempo o procesos inconvenientes de
tratamiento. Además, algunos requieren un equipamiento caro y un
espacio en la oficina. Las medicaciones sistémicas pueden producir
efectos secundarios serios, incluyendo hipertensión,
hiperlipidemia, supresión de la médula ósea, enfermedad hepática, y
trastorno gastrointestinal. Además, el uso de fototerapia puede
aumentar la incidencia de los cánceres de piel. Además del
inconveniente y la incomodidad asociada con el uso de terapias
locales, la fototerapia y los tratamientos sistémicos requieren
ciclar los pacientes con y sin terapia y monitorizar el riesgo
vital debido a sus efectos secundarios.
La eficacia del tratamiento para la psoriasis se
valora monitorizando los cambios en los signos clínicos y los
síntomas de la enfermedad incluyendo cambios de en la Valoración
Global del Médico (Physician's Global Assessment (PGA)) y las
valoraciones del Índice del Área y Gravedad de la Psoriasis
(Psoriasis Area and Severity Index (PASI)), Valoración de los
Síntomas de la Psoriasis (PSA) (Psoriasis Symptom Assessment (PSA)),
en comparación con la condición base. El paciente se puede analizar
periódicamente a lo largo del tratamiento en la escala análoga
visual para indicar el grado de picor experimentado en puntos de
tiempo específicos.
Los pacientes pueden experimentar una reacción
de infusión o síntomas relacionados con la infusión con su primera
infusión de un anticuerpo terapéutico. Estos síntomas varían en
gravedad y en general son reversibles con intervención médica.
Estos síntomas incluyen, pero sin limitación, fiebre de tipo gripe,
resfriados/temblores, náusea, urticaria, dolor de cabeza,
broncoespasmos, angioedema. Sería deseable para los métodos de
tratamiento de la enfermedad de la presente invención minimizar las
reacciones de infusión. De este modo, otro aspecto de la invención
se refiere a un método de tratamiento de las enfermedades descritas
mediante la administración de un anticuerpo de unión a CD20
humanizado, en el que el anticuerpo tiene una citotoxicidad
dependiente de complemento reducida o nula y da lugar a síntomas
relacionados con la infusión reducidos en comparación con el
tratamiento con Rituxan®. En una realización, el anticuerpo de unión
a CD20 humanizado es 2H7.v116.
Dependiendo de la indicación a tratar y los
factores relevantes para la dosificación con los que un técnico en
la materia estará familiarizado, los anticuerpos de la invención se
administrarán en una dosis que es eficaz para el tratamiento de esa
indicación a la vez que se minimizan la toxicidad y los efectos
secundarios. Para el tratamiento de un cáncer positivo de CD20 o
una enfermedad autoinmune, la dosis terapéuticamente eficaz estará
en el intervalo de aproximadamente 250 mg/m^{2} a aproximadamente
400 mg/m^{2} ó 500 mg/m^{2}, preferiblemente aproximadamente
250-375 mg/m^{2}. En una realización, el intervalo
de la dosis es de 275-375 mg/m^{2}. En una
realización del tratamiento de un neoplasma de células B positivas
en CD20, el anticuerpo se administra en un intervalo de
300-575 mg/m^{2}. Para el tratamiento de pacientes
que padecen de linfoma de células B, tales como el linfoma no de
Hodgkin, los anticuerpos anti-CD20 y los anticuerpos
anti-CD20 humanizados de la invención pueden ser
para un paciente humano a una dosis de 10 mg/kg ó 375 mg/m^{2}.
Para el tratamiento de NHL, un régimen de dosificación sería
administrar una dosis de la composición de anticuerpos, una dosis
de 10 mg/kg en la primera semana de tratamiento, seguido de un
intervalo de dos semanas, entonces se administra una segunda dosis
de la misma cantidad de anticuerpo. En general, los pacientes con
NHL reciben dicho tratamiento una vez durante un año, pero tras la
recurrencia del linfoma, se puede repetir dicho tratamiento. En otro
régimen de dosificación, los pacientes tratados con NHL de grado
bajo reciben cuatro semanas de una versión de 2H7 humanizado,
preferiblemente v16 (375 mg/m^{2} semanalmente) seguido en la
semana cinco por tres tratamientos adicionales del anticuerpos más
quimioterapia CHOP estándar (ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina y prednisona) o CVP (ciclofosfamida, vincristina,
prednisona), que se administró cada tres semanas durante tres
ciclos.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide,
en una realización, el intervalo de dosis para el anticuerpo
humanizado es de 125 mg/m^{2} (equivalente a aproximadamente 200
mg/dosis) a 600 mg/m^{2}, administrado en dos dosis, por ejemplo,
la primera dosis de 200 mg se administra en el día uno seguido de
una segunda dosis de 200 mg en el día 15. En realizaciones
diferentes, la dosis es 250 mg/dosis, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350
mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg,
575 mg, 600 mg.
En el tratamiento de la enfermedad, los
anticuerpos de unión a CD20 se pueden administrar al paciente de
forma crónica o de forma intermitente, según se determine por el
médico experto en la enfermedad.
El paciente administrado con un fármaco mediante
infusión intravenosa o subcutáneamente puede experimentar efectos
adversos, tales como fiebre, resfriados, sensación de quemazón,
astenia y dolor de cabeza. Para aliviar o minimizar dichos efectos
adversos, el paciente puede recibir una dosis o variad dosis de
acondicionamiento inicial del anticuerpo seguido de una dosis
terapéutica. La dosis o varias dosis de acondicionamiento serán
inferiores que la dosis terapéutica para acondicionar el paciente
para tolerar dosis más elevadas.
Los anticuerpos de unión a CD20 son para la
administración a un paciente humano según métodos conocidos, tales
como administración intravenosa, por ejemplo, como bolo o mediante
infusión continua durante un periodo de tiempo, mediante rutas
subcutáneas, intramuscular, intraperitoneal, intracerobroespinal,
intra-articular, intrasinovial, intratecal, o por
inhalación, generalmente mediante administración intravenosa o
subcutánea.
Un anticuerpo humanizado puede ser para la
administración mediante infusión intravenosa con una solución de
cloruro sódico al 0,9% como vehículo de infusión.
En el tratamiento de neoplasmas de células B
descritos anteriormente, el paciente se puede tratar con los
anticuerpos de unión a CD20 de la presente invención conjuntamente
con uno o más agentes terapéuticos, tales como un agente
quimioterapéutico en un régimen de multifármacos. El anticuerpo de
unión a CD20 se puede administrar de manera conjunta,
secuencialmente o de manera alternativa con el agente
quimioterapéutico, o después de la falta de respuesta con otra
terapia. La quimioterapia estándar para el tratamiento de linfomas
puede incluir ciclofosfamida, citarabina, melfalán y mitoxantrona
más melfalán. CHOP es uno de los regímenes de quimioterapia más
habituales para tratar el linfoma no de Hodgkin. Los siguientes son
los fármacos utilizados en el régimen CHOP: ciclofosfamida (nombres
comerciales citoxano, neosar); adriamicina
(doxorrubicina/hidroxidoxorrubicina); vincristina (Oncovin); y
prednisolona (algunas veces denominada Deltasona u Orasona). Un
anticuerpo de unión a CD20 puede ser para la administración a un
paciente con necesidad de la combinación con uno o más de los
siguientes agentes quimioterapéuticos de doxorrubicina,
ciclofosfamida, vincristina y prednisolona. Un paciente que padece
de un linfoma (tal como un linfoma no de Hodgkin) se puede tratar
con anticuerpo anti-CD20 de la presente invención
conjuntamente con terapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina y prednisona). Un paciente con cáncer se puede tratar
con un anticuerpo de unión a CD20 humanizado de la presente
invención en combinación con quimioterapia CVP (ciclofosfamida,
vincristina y prednisona). Un paciente que padece de NHI positivo
de CD20 se puede tratar con 2H7.v16 humanizado conjuntamente con
CVP. En el tratamiento de CLL, se puede admsnistrar un anticuerpo
de unión a CD20 conjuntamente con quimioterapia con uno o ambos de
fludarabina y citoxano.
En el tratamiento de las enfermedad autoinmunes
o patologías relacionadas con el sistema autoinmune descritas
anteriormente, el paciente se puede tratar con los anticuerpos de
unión a CD20 de la presente invención conjuntamente con un segundo
agente terapéutico, tal como un agente inmunosupresor, tal como en
un régimen con multi fármacos. El anticuerpo de unión a CD20 se
puede administrar conjuntamente, secuencialmente o de manera
alternativa con el agente inmunosupresor o tras una falta de
respuesta con otra terapia. El agente inmunosupresor se puede
administrar en las misma dosis o inferiores que las indicadas en la
técnica. El agente inmunosupresor adjunto preferido dependerá de
muchos factores, incluyendo el tipo de trastorno en tratamiento, así
como el historial del paciente.
"Agente inmunosupresor" tal como se utiliza
aquí para la terapia adjunta se refiere a sustancias que actúan
para suprimir o enmascarar el sistema inmune de un paciente. Dichos
agentes incluirían sustancias que suprimen la producción de
citoquinas, desfavorecen o suprimen la expresión de autoantígenos, o
enmascaran los antígenos MHC. Entre los ejemplos de dichos agentes
se incluyen esteroides, tales como glucocorticosteroides, por
ejemplo, prednisona, metilprednisolona, y dexametasona; pirimidinas
2-amino-6-aril-5-sustituidas
(véase la Patente de Estados Unidos No. 4,665,077), azatioprina (o
ciclofosfamida, si existe una reacción adversa a azatioprina);
bromocriptina; glutaraldehído (que enmascara los antígenos MHC, tal
como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4,120,649);
anticuerpos anti-idiotípicos para antígenos MHC y
fragmentos MHC, ciclosporina A; citoquina o antagonistas receptores
de citoquinas, incluyendo anticuerpos
anti-interferón-\gamma, -\beta,
o -\alpha; anticuerpos
anti-factor-\alpha de necrosis
tumoral; anticuerpos
anti-factor-\beta de necrosis
tumoral; anticuerpos
anti-interleuquina-2 y anticuerpos
anti-receptor IL-2; anticuerpos
anti-L3T4; globulinas heterólogas
anti-linfocitos; anticuerpos pan-T,
preferiblemente anticuerpos anti-CD3 o
anti-CD4/CD4a; péptido soluble que contiene un
dominio de unión a LFA-3 (WO 90/08187 publicada
7/26/90); estreptoquinasa; TGF-\beta;
estreptodornasa; ARN o ADN del huésped; FK506;
RS-61443; desoxiespergualina; rapamicina; receptor
de células T (Patente de Estados Unidos No. 5,114,721); fragmentos
de receptores de células T (Offner et al., Science
251:430-432 (1991); WO 90/11294; y WO 91/01133); y
anticuerpos de receptores de células T (EP 340,109), tal como
T10B9.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide,
el paciente se puede tratar con un anticuerpo CD20 de la invención
conjuntamente con alguna o más de los siguientes fármacos: DMARDS
(fármacos antireumatoides que modifican la enfermedad (por ejemplo,
metotrexato), NSAI o NSAID (fármacos antiinflamatorios no
esteroidales), HUMIRA^{TM} (adalimumab; Abbott Laboratories),
ARAVA ® (leflunomida), REMICADE® (infliximab; Centocor Inc., of
Malvern, Pa), ENBREL (etanercept; Immunex, WA), inhibidores
COX-2, DMARDs utilizados habitualmente en RA son
hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida,
etanercept, infliximab, azatioprina, D-penicilamina,
Gold (oral), Gold (intramuscular), minociclina, ciclosporina,
inmunoadsorción de proteína A de Estafilococo. Adalimumab es un
anticuerpo monoclonal humano que se une a TNF\alpha. Infliximab es
un anticuerpo monoclonal quimérico que se une a TNF\alpha.
Etanercept es una proteína de fusión a "inmunoadhesina" que
consiste en la parte de unión de ligando extracelular del receptor
del factor de necrosis tumoral de 75 kD (p75) humano unida a la
parte Fc de una IgG1 humana. Para el tratamiento convencional de RA,
véase, por ejemplo, "Guidelines for the management of rheumatoid
arthritis" Arthritis & Rheumatism 46(2):
328-346 (Febrero, 2002). En una realización
específica, el paciente de RA se trata con un anticuerpo CD20 de la
invención conjuntamente con metotrexato (MTX). Una dosis de ejemplo
de MTX es aproximadamente 7,5-25 mg/kg/semana. MTX
se puede administrar oralmente y
subcutáneamente.
subcutáneamente.
Para el tratamiento de la espondilitis
anquilosante, la arthritis psoriática y la enfermedad de Crohn, el
paciente se puede tratar con un anticuerpo de unión a CD20 de la
invención conjuntamente con, por ejemplo, Remicade® (infliximab; de
Centocor Inc., of Malvern, Pa.), ENBREL (etanercept; Immunex,
WA).
Los tratamientos para SLE incluyen
corticosteroides de dosis elevada y/o ciclofosfamida (HDCC).
Para el tratamiento de la psoriasis, se puede
administrar a los pacientes un anticuerpo de unión a CD20
conjuntamente con tratamientos tópicos, tales como esteroides
tópicos, antralina, calcipotrieno, clobetasol y tazaroteno, o con
metotrexato, retinoides, ciclosporina, terapias PUVA y UVB. Una
paciente con psoriasis se puede tratar con el anticuerpo de unión a
CD20 se manera secuencial o conjunta con ciclosporina.
Las formulaciones terapéuticas de los
anticuerpos de unión a CD20 según la presente invención se preparan
para su almacenamiento mezclando un anticuerpo que tiene el grado
deseado de pureza con portadores, excipientes o estabilizantes
farmacéuticamente aceptables opcionales (Remington's Pharmaceutical
Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)), en forma de
formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Los portadores,
excipientes o estabilizantes aceptables no son tóxicos para los
receptores en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen
tampones, tales como fosfato, citrato u otros ácidos orgánicos;
antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes
(tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio; cloruro de
hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol,
butil o bencil alcohol; alquil parabens, tales como metil o propil
paraben; catecol; resorcinol; ciclohexanol;
3-pentanol; y m-cresol);
polipéptidos de peso molecular bajo (menos de aproximadamente 10
residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o
inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tales como
polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina,
asparagina, histidina, argnina o lisina; monosacáridos,
disacáridos, y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o
dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA, azúcares, tales como
sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contrapones formadores de
sales, tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos
de Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos,
tales como TWEEN^{TM}, PLURONICS^{TM} o polietilenglicol
(PEG).
En WO98/56418 se describen formulaciones de
anticuerpo anti-CD20 de ejemplo. Otra formulación es
una formulación multidosis líquida que comprende el anticuerpo
anti-CD20 a 40 mg/mL, acetato 25 mM, trehalosa 150
mM, alcohol bencílico al 0,9%, polisorbato 20 al 0,02% a pH 5,0 que
tiene una vida de almacenamiento mínimo de dos años a
2-8ºC. Otra formulación anti-CD20 de
interés comprende 10 mg/mL de anticuerpo en cloruro de sodio 9,0
mg/mL, citrato sódico dihidratado 7,35 mg/mL, polisorbato 80 0,7
mg/mL y Agua estéril para la Inyección, pH 6,5. Otra formulación
farmacéutica acuosa comprende acetato de sodio 10-30
mM de aproximadamente pH 4,8 a aproximadamente pH 5,5,
preferiblemente a pH 5,5, polisorbato como tensoactivo en una
cantidad de aproximadamente 0,01-0,1% v/v,
trehalosa en una cantidad de aproximadamente 2-105
p/v, y bencil alcohol como conservante (U.S. 6,171,586). Las
formulaciones liofilizadas adaptadas para la administración
subcutánea se describen en WO97/04801. Dichas formulaciones
liofilizadas se pueden reconstituir con un diluyente adecuado hasta
una concentración elevada de proteína y la formulación
reconstituida se puede administrar subcutáneamente al mamífero para
ser tratado en la presente invención.
Una formulación para el anticuerpo humanizado es
un anticuerpo a 12-14 mg/mL en histidina 10 mM,
sacarosa al 6%, polisorbato 20 al 0,02%, pH 5,8.
Un anticuerpo de la presente invención y en
particular 2H7.v16 se puede formular a 20 mg/mL de anticuerpo en
sulfato de histidina 10 mM, sacarosa 60 mg/ml, polisorbato 20 0,2
mg/ml y Agua Estéril para Inyección a pH 5,8.
La formulación de la presente invención puede
contener también más de un compuesto activo según sea necesario
para la indicación particular a tratar, preferiblemente aquellas con
actividades complementarias que no afectan de manera adversa entre
si. Por ejemplo, puede ser deseable proporcionar además un agente
citotóxico, agente quimioterapéutico, citoquina o agente
inmunosupresor (por ejemplo, uno que actúe en células T, tales como
ciclosporina o un anticuerpo que se une a células T, por ejemplo,
uno que se una a LFA-1). La cantidad eficaz de
dichos otros agentes depende de la cantidad de anticuerpo presente
en la formulación, del tipo de enfermedad o trastorno o
tratamiento, y otros factores descritos anteriormente. Éstos se
utilizan en general en las mismas dosis y con las rutas de
administración tal como se describen aquí o aproximadamente de un 1
a un 99% de las dosis utilizadas hasta ahora.
Los principios activos también pueden estar
contenidos en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante
técnicas de coacervación o mediante polimerización entre fases, por
ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y
microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, en
sistemas de liberación de fármacos coloidales (por ejemplo,
liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas
y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se describen
en Remington's Pharmaceutical Sciences 16^{a} Edición,
Osol, A. Ed. (1980).
Se pueden preparar preparaciones de liberación
controlada. Entre los ejemplos adecuados de preparaciones de
liberación controlada se incluyen matrices semipermeables de
polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el antagonista, cuyas
matrices están en forma de artículos conformados, por ejemplo,
películas o microcápsulas. Entre los ejemplos de matrices de
liberación controlada se incluyen poliésteres, hidrogeles (por
ejemplo,
poli(2-hidroxietil-metacrilato)
o poli(vinilalcohol)), poliláctidos (Patente de Estados
Unidos No. 3.773.919), copolímeros de ácido
L-glutámico y
\gamma-etil-L-glutamato,
copolímeros de etileno-acetato de vinilo no
degradables, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico
degradables, tales como el LUPRON DEPOT^{TM} (microesferas
inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido
glicólico y acetato de leuprolide) y ácido
poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las formulaciones a utilizar para la
administración in vivo deben ser estériles. Esto se consigue
fácilmente mediante la filtración a través de membranas de
filtración estériles.
Otra realización de la presente invención es un
artículo de fabricación tal como se establece en las
reivindicaciones que contiene materiales útiles para el tratamiento
de enfermedades autoinmunes y patologías relacionadas y cánceres
positivos de CD20, tales como linfoma no de Hodgkin. El artículo de
fabricación comprende un recipiente y una etiqueta o prospecto en
el recipiente o asociado con el mismo. Entre los recipientes
adecuados se incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas,
etc. Los recipientes pueden estar formados de una variedad de
materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene una
composición que es eficaz para el tratamiento de la enfermedad y
puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente
puede ser una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un
tapón penetrable por una aguja de inyección hipodérmica). Por lo
menos un agente activo en la composición es un anticuerpo de unión a
CD20 de la invención. La etiqueta o prospecto indica que la
composición se utiliza para el tratamiento de la patología
particular. La etiqueta o prospecto comprenderán también
instrucciones para administrar la composición de anticuerpos al
paciente. El prospecto se refiere a instrucciones incluidas
habitualmente en envases comerciales de productos terapéuticos, que
contienen la información sobre las indicaciones, utilización, dosis,
administración, contraindicaciones y/o avisos sobre el uso de
dichos productos terapéuticos. En una realización, la etiqueta o
prospecto indica que la composición se utiliza para el tratamiento
del linfoma de no Hodgkin.
Adicionalmente, el artículo de fabricación puede
comprender además un segundo recipiente que comprende un tampón
farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para
inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución
de Ringer y solución de dextrosa. Se pueden incluir otros materiales
deseables desde un punto de vista comercial y del usuario,
incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y
jeringas.
Los kits son útiles para varios objetivos, por
ejemplo, ensayos para eliminar células B, como control positivo
para ensayos de apoptosis, para la purificación o
inmunoprecipitación de CD20 de las células. Para el aislamiento y
purificación de CD20, el kit puede contener un anticuerpo
anti-CD20 acoplado a partículas (por ejemplo,
partículas de sefarosa). Los kits se pueden disponer para que
contengan los anticuerpos para la detección y cuantificación de
CD20 in vitro, por ejemplo, en un ELISA o una transferencia
Western. Como con el artículo de fabricación, el kit comprende un
recipiente y una etiqueta o prospecto en el recipiente o asociado
con el mismo. El recipiente contiene una composición que comprende
por lo menos un anticuerpo anti-CD20 de la
invención. Se pueden incluir recipientes adicionales que contengan,
por ejemplo, diluyentes y tampones, anticuerpos de control. La
etiqueta o prospecto puede proporcionar la descripción de la
composición, así como las instrucciones para el uso in vitro
o de diagnóstico
pretendido.
pretendido.
En la figura 19 se muestra un ácido nucleico
aislado que comprende la secuencia de nucleótidos de la SEC ID No.
24 del CD20 de mono Cynomolgus. El ácido nucleico puede ser ADNc. Un
ácido nucleico que codifica el CD20 de mono puede ser un vector de
expresión para la expresión en una célula huésped. La secuencia de
nucleótidos de SEC Id No. 24 en el vector de expresión se puede unir
operativamente a una secuencia control de expresión, tal como un
promotor o promotor y potenciador. La secuencia de control de la
expresión puede ser la secuencia nativa asociada normalmente con el
gen de CD20 de Cynomolgus, o heterólogo al gen. También se describe
un polipéptido aislado que comprende la secuencia de aminoácidos
[SEC ID NO. 25; Fig. 19 & 20] del CD20 de mono Cynomolgus, así
como células huésped que contienen el ácido nucleico de CD20 de
Cynomolgus. Las células huésped pueden ser células eucariotas, por
ejemplo, células CHO. También se contemplan proteínas de fusión que
comprenden la secuencia de aminoácidos de CD20 de Cynomolgus de
fragmentos de la secuencia
Ejemplo
1
La humanización del anticuerpo CD20
anti-humano murino, 2H7 (también referido aquí como
m2H7, m por murino), se llevó a cabo en una serie de etapas de
mutagénesis dirigida de sitio. Las secuencias de la región variable
del anticuerpo 2H7 murino y el 2H7 quimérico con la V de ratón V y H
de humano se han descrito en, por ejemplo las patentes de Estados
Unidos 5.846.818 y 6.204.023. Los residuos CDR de 2H7 se
identificaron mediante la comparación de la secuencia de
aminoácidos de los dominios variables de 2H7 murino (descritos en
U.S. 5.846.818) con las secuencias de anticuerpos conocidos (Kabal
et al., Sequences of proteins of immunological interest,
Ed.5. Public Health Service, National Institutes of Health,
Bethesda, MD (1991)). Las regiones CDR para las cadenas pesadas y
ligeras se definieron basándose en la hipervariabilidad de la
secuencia (Kabat et al., supra) y se muestran en la
Figura 1A y la Figura 1B, respectivamente. Usando oligonucleótidos
sintéticos (Tabla 1), se usó la mutagénesis dirigida del sitio
(Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. 82:488-492 (1985))
para introducir las seis regiones de CDR de 2H7 murino en un armazón
Fab humano completo que corresponde a una secuencia consenso
V_{K}I, V_{H}III (subgrupo I de kappa V_{L}, subgrupo III de
V_{H}) contenida en el plásmido pVX4 (Figura 2).
Se utilizó el fagémido pVX4 (Fig. 2) para la
mutagénesis, así como para la expresión de F(ab) en E.
coli. En base al fagémido pb0720, un derivado de pB0475
(Cunningham et al., Science 243: 1330-1336
(1989)), pVX4 contiene un fragmento de ADN que codifica un
anticuerpo humanizado
anti-IFN-\alpha (interferón
\alpha) con una cadena ligera I del subgrupo \kappa de consenso
humano (V_{L} \kappal-C_{L}) y una cadena
pesada de subgrupo III de consenso humano
(V_{H}III-C_{H}I). pVX4 también tiene un
promotor de fosfatasa alcalina y una secuencia de
Shine-Dalgamo ambos derivados de otro plásmido
basado en pUC119 descrito previamente, pAK2 (Carter et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 89: 4285 (1992)). Se introdujo un
único sitio de restricción Spel entre el ADN que codifica las
cadenas pesadas y ligeras de F(ab). Los primeros 23
aminoácidos en ambas cadenas ligera y pesada
anti-IFN-\alpha son la secuencia
señal de secreción StII (Chang et al., Gene 55:
189-196 (1987)).
Para construir la versión de intercambio de CDR
de 2H7 (2H7.v2), se realizó la mutagénesis dirigida de sitio en una
plantilla que contenía desoxiuridina de pVX4; las seis CDRs de
anti-IFN-\alpha se cambiaron a
los CDRs de 2H7 murinos. La molécula resultante se refiere como la
versión 2 de 2H7 humanizado (2H7.v2), o la "versión de
intercambio de CDR" de 2H7; contiene los residuos de CDR de m2H7
con los residuos FR de consenso humanos mostrados en las Figuras 1A
y 1B. Se utilizaron 2H7.v2 humanizados en la humanización
posterior.
La Tabla 1 muestra la secuencia de
oligonucleótidos utilizada para crear cada uno de las CDRs de 2H7
murino (m2H7) en las cadenas L y H. por ejemplo, se utilizó el
oligonucleótido de CDR-H1 para recrear la CDR1 de
la cadena H de m2H7. CDR-H1, CDR-H2
y CDR-H3 se refieren a las CDR1, CDR2 y CDR3 de la
cadena H, respectivamente; de forma similar,
CDR-L1, CDR-L2 y
CDR-L3 se refieren a cada una de las CDRs de la
cadena L. Las sustituciones en CDR-H2 se realizaron
en dos etapas con dos oligonucleótidos, CDR-H2A y
CDR-H2B.
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Para la comparación de las construcciones
humanizadas, se construyó un plásmido que expresaba un Fab 2H7
quimérico (que contiene los dominios V_{H} y V_{L} murinos, y
los dominios CH_{1} y C_{L} humanos) mediante la mutagénesis
dirigida de sitio (Kunkel, supra) usando oligonucleótidos
sintéticos para introducir los residuos de armazón murinos en
2H7.v2. La secuencia de la construcción de plásmido resultante para
la expresión del Fab quimérico conocido como 2H7.v6.8, se muestra
en la Figura 3. Cada cadena codificada del Fab contiene una
secuencia señal de secreción StlI de 23 aminoácidos tal como se
describe para pVX4 (Figura 2) anteriormente.
En base a la comparación de secuencias de los
residuos de armazón de 2H7 murino con el armazón de consenso
V_{\kappa}I,V_{H}III humano (Figuras 1A y 1B) y los anticuerpos
humanizados previamente (Carter et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. EE.UU. 89: 4585-4289 (1992)), se introdujeron
algunas mutaciones en el armazón en la construcción de Fab de
2H7.v2 mediante mutagénesis dirigida de sitio. Estas mutaciones dan
lugar a un cambio de ciertos residuos de armazón consenso humano
con respecto a los encontrados en el armazón de 2H7 murino, en los
sitios que podrían afectar a las conformaciones de CDR o los
contactos con antígeno. La versión 3 contenía V_{H}(R71V,
N73K), la versión 4 contenía V_{H}(R71V), la versión 5
contenía V_{H}(R71V, N73K) y V_{L}(L46P) y la
versión 6 contenía V_{H}(R71V, N73K) y V_{L}(L46P,
L47W).
Las versiones de Fab quimérico y humanizado del
anticuerpo m2H7 se expresaron con E. coli y se purificaron
de la siguiente manera. Los plásmidos se transformaron en la cepa de
E. coli XL-1 Blue (Stratagene, San Diego,
CA) para la preparación de ADN de cadena única y doble. Para cada
variante, se secuenciaron completamente tanto las cadenas ligera
como pesada usando el método de didesoxinucleótidos (Sequenase, U.S.
Biochemical Corp.). Los plásmidos se transformaron en la cepa de
E. coli 16C9, un derivado de MM294, se emplacaron en placas
LB que contenían 5 \mug/ml de carbenicilina, y se seleccionó una
única colonia para la expresión de proteína. La única colonia
creció en 5 ml de LB-100 \mug/ml de carbenicilina
durante 5-8 horas a 37ºC. Se añadió el cultivo de 5
ml a 500 ml de AP5-100 \mug/ml de carbenicilina y
se dejó crecer durante 16 horas en un matraz de agitación con
deflectores de 4L a 37ºC. El medio de AP5 consiste en: 1,5 g de
glucosa, 11,0 de Hycase SF, 0,6 g de extracto de levadura
(certificada), 0,19 g de MgSO_{4} anhidro, 1,07 g de NH_{4}Cl,
3,73 g de KCl, 1,2 g de NaCl, 120 ml de trietanolamina 1 M, pH 7,4
hasta 1L de agua y, después, se filtró de forma estéril a través de
un filtro Sealkeen de 0,1 \mum.
Las células se cultivaron mediante
centrifugación en una botella para centrífuga de 1L (Nalgane) a
3000xg y se extrajo el sobrenadante. Después de congelar durante 1
hora, el pélet se volvió a suspender en 25 ml de MES 10 mM - EDTA
10 Mm frío, pH 5,0 (tampón A). Se añadieron 250 \mul de PMSF 0,1M
(Sigma) para inhibir la proteólisis y se añadieron 3,5 ml de
lisozima de clara de huevo de gallina de 10 mg/ml (Sigma) de
solución madre para ayudar a la lisis de la pared celular de la
bacteria. Después de agitar suavemente en hielo durante 1 hora, la
muestra se centrifugó a 40.000xg durante 15 minutos. Se llevó el
sobrenadante a 50 ml con tampón A y se cargó en una columna de DEAE
de 2 ml equilibrada con tampón A. A continuación, se aplicó un
flujo continuo a una columna de proteína G-Sepharose
CL-4B (Pharmacia) (0,5 ml de volumen de lecho)
equilibrada con tampón A. Se lavó la columna con 10 ml de tampón A y
se eluyó con 3 ml de glicina 0,3 M, pH 3,0 en 1,25 ml de Tris 1 M,
pH 8,0. Se cambió el tampón del F(ab) a PBS utilizando un
Centricon-30 (Amicon) y se concentró hasta un
volumen final de 0,5 ml. Se desarrollaron los geles
SDS-PAGE de todos los F(ab)s para
establecer la pureza y se verificó el peso molecular de cada
variante usando espectrometría de masas por electrospray.
En los ensayos de unión ELISA basados en células
(descritos abajo), la unión de Fabs, incluyendo Fab de 2H7
quimérico, con CD20 era difícil de detectar. Por lo tanto, las
versiones de Fab de 2H7 se reformaron como anticuerpos de IgG1 de
longitud completa para ensayos y posterior mutagénesis.
Los plásmidos para la expresión de IgGs de
longitud completa se construyeron mediante la subclonación de los
dominios V_{H} y V_{L} de Fab de 2H7 quimérico (v6.8), así como
las versiones 2 a 6 de Fab humanizado en los vectores pRK descritos
previamente para la expresión en células de mamífero (Gorman et
al.; DNA Prot. Eng. Tech. 2:3-10 (1990)). En
resumen, cada construcción Fab se digirió con EcoRV y
BlpI para escindir un fragmento V_{L}, que se clonó en los
sitios EcoRV/BlpI del plásmido pDR1 (Fig. 4) para la
expresión de la cadena ligera completa (dominios
V_{L}-C_{L}). Adicionalmente cada construcción
de Fab se digirió con PvuII y ApaI para escindir un
fragmento V_{H} que se clonó en los sitios
PvuII/ApaI del plásmido pDR2 (Fig.5) para la
expresión de la cadena pesada completa (dominios
VH-CH_{1}-región
bisagra-CH_{2}-CH_{3}). Para
cada variante de IgG, se realizaron transfecciones transitorias
mediante la contrasfección de un plásmido que expresa la cadena
ligera y un plásmido que expresa la cadena pesada en una línea de
células de riñón embrionario humano transformadas por adenovirus,
293 (Graham et al., J. Gen. Virol., 36:59-74,
(1977)). En resumen, se separaron las células 293 en el día previo
a la transfección, y se emplacaron en un medio que contenía suero.
Al día siguiente, se añadió ADN de doble cadena preparado como un
precipitado con fosfato cálcico, seguido por ADN pAdVAntage^{TM}
(Promega, Madison, WI) y las células se incubaron durante la noche a
37ºC. Las células se cultivaron en el medio sin suero y se
recogieron 4 días después. Los anticuerpos se purificaron de los
sobrenadantes de cultivo usando la proteína
A-Sepharose CL-4B, a continuación se
intercambió el tampón por succinato de sodio 10 mM, NaCl 140 mM, pH
6.0 y se concentró usando un Centricon-10 (Amicon).
Las concentraciones de proteína se determinaron mediante análisis
cuantitativo de aminoácidos.
Para medir las afinidades de unión relativas con
el antígeno CD20, se desarrolló un ensayo ELISA basado en células.
Las células WIL2-S de linfoblastoides B humanas
(ATCC CRL 8885, American Type Culture Collection, Rockville, MD) se
crecieron en RPMI 1640 suplementado con L-glutamina
2 mM, HEPES 20 mM, pH 7,2 y suero bovino fetal inactivado por calor
al 10% en un incubador de CO_{2} al 5% humidificado. Las células
se lavaron con PBS que contenía FBS al 1% (tampón de ensayo) y se
sembraron a razón de 250-300.000 células/pocillo en
placas de base redonda de 96 pocillos (Nunc, Roskilde, Dinamarca).
Se añadieron a las placas muestras patrón diluidas en serie dos
veces (15,6-1000 ng/ml de IgG quimérico de 2H7 v6.8)
y muestras diluidas en serie tres veces (2,7-2000
ng/ml) en tampón de ensayo. Las placas se hundieron en hielo y se
incubaron durante 45 minutos. Para extraer el anticuerpo no unido,
se añadieron 0,1 mL de tampón de ensayo a los pocillos. Las placas
se centrifugaron y se extrajeron los sobrenadantes. Las células se
lavaron dos veces más con 0,2 mL de tampón de ensayo. Se detectó el
anticuerpo unido a las placas mediante la adición de anticuerpo Fc
anti-humano de cabra conjugado con peroxidasa
(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) a las placas. Después de
una incubación de 45 minutos, las células se lavaron tal como se ha
descrito anteriormente. El sustrato de TMB
(3,3',5,5'-tetrametil bencidina; Kirkegaard &
Perry Laboratories, Gaithersburg, MD) se añadió a las placas. La
reacción se paró añadiendo ácido fosfórico 1M. Las curvas de
valoración se ajustaron con un programa de ajuste de curvas por
regresión no lineal de cuatro parámetros (KaleidaGraph, Synergy
software, Reading, PA). Se determinaron la absorbancia en el punto
medio de la curva de valoración (medio-OD) y su
correspondiente concentración del patrón. A continuación, se
determinó la concentración de cada variante en este
medio-OD, y se dividió la concentración del patrón
por la de cada variante. Por lo tanto, los valores son una
proporción de la unión de cada variante en relación con el patrón.
Las desviaciones estándar en la afinidad relativa (concentración
equivalente) eran generalmente +/- 10% entre experimentos.
Tal como se muestra en la Tabla 2, la unión de
la variante de intercambio de CDR (v.2) se redujo mucho en
comparación con 2H7 quimérico (v.6.8). Sin embargo, las versiones 3
a 6 mostraron una unión mejorada. Para determinar el número mínimo
de mutaciones que podrían necesitarse para restaurar la afinidad de
unión con la de 2H7 quimérico, se construyeron mutaciones
adicionales y combinaciones de mutaciones mediante la mutagénesis
dirigida de sitio para producir las variantes 7 a 17 tal como se
indica en la Tabla 2. En particular, éstas incluyen las mutaciones
de V_{H} A49G, F67A, I69L, N73K y L78A; y mutaciones de V_{L}
M4L, M33I y F71Y. Las versiones 16 y 17 mostraron las mejores
afinidades de unión relativas, 2 veces la de la versión quimérica,
sin diferencia significativa (s.d. = +/- 10%) entre las dos. Para
minimizar el número de mutaciones, se eligió por tanto la versión
16, que tiene sólo 4 mutaciones de los residuos de armazón humano a
los residuos de armazón murino (Tabla 2), como la forma humanizada
para la caracterización adicional.
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Ejemplo
2
Las sustituciones de alanina (Cunningham &
Wells, Science 244: 1081-1085 (1989)) se realizaron
en 2H7.v16 o 2H7.v17 para examinar las contribuciones de las
cadenas laterales individuales del anticuerpo en la unión con CD20.
Los variantes de IgG se expresaron en células 293 a partir de
vectores pDR1 y pDR2, se purificaron y se analizaron por la
afinidad de unión relativa tal como se ha descrito anteriormente.
Algunas sustituciones de alanina dieron lugar a disminuciones
significativas en la unión relativa con CD20 en células
WIL-2S (Tabla 4).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
3
También se analizaron sustituciones de residuos
adicionales y las combinaciones de sustituciones en posiciones de
CDR que se identificaron como importantes mediante rastreo de Ala.
Varias variantes de combinación, en particular v.96, parecieron
unirse más fuertemente que v.16.
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Ejemplo
4
Las sustituciones de los residuos adicionales en
las posiciones del armazón que se cambiaron durante la humanización
también se analizaron en el 2H7.v16 base. En particular, las
sustituciones en el armazón alternativas que no se encontraron en
el 2H7 parental murino ni en el armazón de consenso humano se
fabricaron en V_{L} (P46) y V_{H} (G49, V71 y K73).
Estas sustituciones condujeron en general a
pocos cambios en la unión relativa (tabla 6), indicando que existe
cierta flexibilidad en los residuos del armazón en estas
posiciones.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
5
Debido a que 2H7 puede mediar en la lisis de
células B a través de tanto la citotoxicidad dependiente de
complemento (CDC) como la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo (ADCC), se buscó producir variantes de 2H7.v16
humanizado con mejor actividad CDC y ADCC. Se han descrito
mutaciones de ciertos residuos en las regiones Fc de otros
anticuerpos se han descrito (Idusogie et al., J. Immunol.
166:2571-2575 (200 1)) para mejorar la CDC a través
de una mayor unión con el componente complemento Clq. También se han
descrito mutaciones (Shields et aL, J. Biol. Chem.
276:6591-6604 (2001); Presta et al., Biochem.
Soc. Trans. 30:487-490 (2002)) para mejorar ADCC a
través de una mayor unión de IgG a receptores de Fc\gamma
activantes y una menor unión de IgG a receptores Fc\gamma
inhibidores. En particular, se han identificado tres mutaciones para
mejorar las actividades CDC y ADCC: S298A/E333A/K334A (también
referidos aquí como mutante o variante de triple Ala; la numeración
en la región Fc es según el sistema de numeración EU; Kabat et
al., supra) tal como se ha descrito (Idusogie et
al., supra (2001); Shields et al.,
supra).
supra).
Con el fin de aumentar la actividad de CDC y
ADCC de 2H7, se construyó un mutante de triple Ala de la Fc de 2H7.
La variante humanizada del anticuerpo anti-Her2 4d5
se produjo con las mutaciones S298A/E333A/K334A y se conoce como
4D5Fc110 (es decir, IgG anti-p185HER2
(S298A/E333A/K334A); Shields et al., supra). Se
digirió un plásmido, p4D5Fc110 que codificaba el anticuerpo
4D5Fc110 (Shields et al., supra) con ApaI y
HindIII, y el fragmento de Fc (que contenía las mutaciones
S298A/E333A/K334A) se unió en los sitios ApaI/HindIII
del vector pDR2-v162 de la cadena pesada de H7,
para producir pDR2-v31. La secuencia de aminoácidos
de la cadena H completa de la versión 31 se muestra en la figura 8.
La cadena L es la misma que la de la v.16.
Aunque los dominios constantes de la región Fc
de los anticuerpos IgG1 se conservan relativamente en una especie
determinada, existen variaciones alélicas (revisadas por Lefranc y
Lefranc, en The human IgG subclasses: molecular analysis of
structure, function, and regulation, pp. 43-78, F.
Shakib (ed.), Pergammon Press, Oxford (1990)).
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Ejemplo
6
Para el desarrollo como proteínas terapéuticas,
es deseable elegir variantes que permanecen estables con respecto a
la oxidación, desamidación u otros procesos que pueden afectar a la
calidad del producto en un tampón de formulación adecuada. En
2H7.v16, se identificaron varios residuos como posibles fuentes de
inestabilidad: VL (M32) y VH (M34, N100). Por tanto, se
introdujeron mutaciones en estos sitios por la comparación con
v16.
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Para analizar los efectos de las mutaciones de
estabilidad en la velocidad de degradación de la proteína, se
formularon 2H7.v16 y 2H7.v73 a 12-14 mg/mL en
histidina 10 mM, sacarosa al 6%, polisorbato 20 al 0,02%, pH 5,8 y
se incubaron a 40ºC durante 16 días. Las muestras incubadas se
analizaron a continuación por los cambios en las variantes de carga
mediante cromatografía de intercambio iónico, agregación y
segmentación mediante cromatografía por exclusión de tamaño, y
unión relativa mediante análisis en un ensayo basado en células
(WIL2-S).
Los resultados (figura 9) muestran que 2H7 v.73
tiene una mayor estabilidad en comparación con 2H7 v.16 con
respecto a pérdidas en la fracción del pico principal mediante
cromatografía de intercambio iónico bajo condiciones de estabilidad
aceleradas. No se observaron diferencias significativas con respecto
a la agregación, fragmentación o afinidad de unión.
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Ejemplo
7
Se determinaron las constantes de disociación de
equilibrio (K_{d}) para la unión de las variantes de IgG 2H7 a
células WIL2-S utilizando IgG 2H7 radiomarcada. Las
variantes de IgG 2H7 se produjeron en células CHO. Se utilizaron
Rituxan® (fuente para todos los experimentos es Genentech, S. San
Francisco, CA) y 2H7 murino (BD PharMingen, San Diego, CA) para la
comparación con variantes humanizadas. También está disponible el
anticuerpo 2H7 murino de otras fuentes, por ejemplo, eBioscience, y
Calbiochem (ambas de San Diego, CA), Accurate Chemical &
Scientific Corp., (Westbury, NY), Ancell (Bayport, MN), y
Vinci-Biochem (Vinci, Italia). Se realizaron todas
las diluciones en tampón de ensayo de unión (medio DMEM que contenía
albúmina de suero bovino al 1%, HEPES 25 mM pH 7,2, y azida sódica
al 0,01%). Se dispensaron alícuotas (0,025 mL) de
^{125}I-2H7.v16 (yodado con lactoperoxidasa) a
una concentración de 0,8 nM en pocillos de una placa de microensayo
de 96 pocillos de fondo en V, y se añadieron diluciones en serie
(0,05 mL) de anticuerpo frío y se mezclaron. A continuación, se
añadieron células WIL2-S (60.000 células en 0,025
mL). Se selló la placa y se incubó a temperatura ambiente durante
24 h, a continuación se centrifugó durante 15 min a 3.500 RPM. A
continuación, se aspiró el sobrenadante y se lavó y se centrifugó
el pélet celular. Se aspiró otra vez el sobrenadante, y se
disolvieron los pélets en NaOH 1N y se transfirieron a tubos para
el recuento gamma. Se utilizaron los datos para el análisis
Scatchard (Munson y Rodbard, Anal. Biochem.
107:220-239 (1980)) utilizando el programa Ligand
(McPherson, Comput. Programs Biomed. 17: 107-114
(1983)). Los resultados, mostrados en la Tabla 9, indican que las
variantes de 2H7 humanizado tenían una afinidad de unión a CD20
similar en comparación con 2H7 murino, y afinidad de unión similar a
Rituxan®. Se espera que 2H7.v31 tendrá una K_{d} muy similar a
v.16 sobre la base de la unión mostrada en la Tabla 7 anterior.
Ejemplo
8
Se analizaron las variantes de IgG 2H7 por su
capacidad de mediar lisis dependiente de complemento de células
WIL2-S, una línea de células B linfoblastoides que
expresa CD20, esencialmente tal y como se ha descrito (Idusogie
et al., J. Immunol. 164:4178-4184 (2000);
Idusogie et al., J. Immunol. 166:2571-2575
(2001)). Se diluyeron 1:3 en serie los anticuerpos a partir de una
solución madre 0,1 mg/mL. Se añadió una alícuota de 0,05 mL de cada
dilución a una placa de cultivo tisular de 96 pocillos que contenía
0,05 mL de una solución de complemento humano normal (Quidel, San
Diego, CA). A esta mezcla, se añadieron 50.000 células
WIL2-S en un volumen de 0,05 mL. Después de la
incubación durante 2 h a 37ºC, se añadieron 0,05 mL de una solución
de azul de Alamar (Accumed International, Westlake, OH), y se
continuó con incubación durante unas 18 h adicionales a 37ºC. A
continuación, se extrajeron las cubiertas de las placas y se
agitaron durante 15 min a temperatura ambiente en un agitador
orbital. Se leyeron las unidades fluorescentes relativas (RFU)
utilizando un filtro de excitación de 530 nm y un filtro de emisión
de 590 nm. Se calculó una EC_{50} mediante el ajuste de RFU como
una función de concentración para cada anticuerpo utilizando
software de KaleidaGraph.
Los resultados (Tabla 10) muestran una mejora
sorprendente en CDC por los anticuerpos 2H7 humanizados, con una
potencia relativa similar a Rituxan® para v.73, 3 veces más potente
que Rituxan® para v.75, y 3 veces más débil que Rituxan® para
v.16.
Ejemplo
9
Se analizaron variantes de IgG 2H7 por su
capacidad de mediar la lisis de células
Natural-Killer (célula NK) de células
WIL2-S, una línea de células B linfoblastoides que
expresan CD20, esencialmente tal y como se ha descrito (Shields
et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604 (2001))
utilizando una lectura de lactato deshidrogenasa (LDH). Las células
NK se prepararon a partir de 100 mL de sangre heparinizada, diluida
con 100 mL de PBS (solución salina tamponada con fosfato), obtenida
de donantes humanos normales que habían sido isotipadas para
Fc\gammaRIII, también conocidos como CD16 (Koene et al.,
Blood 90:1109-1114 (1997)). En este experimento, las
células NK eran de donantes humanos heterozigóticos para CD16
(F158/V158). La sangre diluida se puso en capas sobre 15 mL de
medio de separación de linfocitos (ICN Biochemical, Aurora, Ohio) y
se centrifugó durante 20 minutos a 2000 RPM. Se dispensaron los
glóbulos blancos en la interfase entre capas en 4 tubos limpios de
50 ml, que se llenaron con medio RPMI que contenía suero de ternero
fetal al 15%. Se centrifugaron los tubos durante 5 minutos a 1400
RPM y se descartó el sobrenadante. Se resuspendieron los pélets en
tampón MACS (BSA al 0,5%, EDTA 2 mM), y se purificaron las células
NK utilizando partículas (Kit de Aislamiento de Células NK,
130-046-502) según el protocolo del
fabricante (Miltenyi Biotech,). Se diluyeron las células NK en
tampón MACS a 2x10^{6} células/ml.
Se añadieron diluciones en serie de anticuerpo
(0,05 mL) en medio de ensayo (F12/DMEM 50:50 sin glicina, tampón
HEPES 1 mM pH 7,2, Penicilina/Estreptomicina (100 unidades/mL;
Gibco), glutamina, y suero bovino fetal inactivado por calor al 1%)
a una placa de cultivo tisular de base redonda de 96 pocillos. Se
diluyeron células WIL2-S en tampón de ensayo hasta
una concentración de 4 x 10^{5}/mL. Se mezclaron las células
WIL2-S (0,05 mL por pocillo) con anticuerpo diluido
en la placa de 96 pocillos y se incubaron durante 30 minutos a
temperatura ambiente para permitir la unión de anticuerpo con CD20
(opsonización).
Se inició la reacción ADCC mediante la adición
de 0,1 mL de células NK a cada pocillo. En pocillos de control, se
añadió Triton X-100 al 2%. A continuación, se incubó
la placa durante 4 h a 37ºC. Se midieron los niveles de LDH
liberada utilizando un kit de detección de citotoxicidad (LDH)
(Kit#1644793, Roche Diagnostics, Indianapolis, Indiana.) siguiendo
las instrucciones de los fabricantes. Se añadieron 0,1 mL de
revelador de LDH a cada pocillo, seguido de mezclado durante 10 s.
A continuación, se cubrió la placa con papel de aluminio y se
incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 15 minutos. A
continuación, se leyó la densidad óptica a 490 nm y se utilizó para
calcular el % de lisis mediante la división por el total de LDH
medido en pocillos de control. Se representó la lisis en función de
la concentración de anticuerpos, y se utilizó un ajuste de curva de
4 parámetros (KaleidaGraph) para determinar las concentraciones de
EC_{50}.
Los resultados mostraron que los anticuerpos 2H7
humanizados fueron activos en ADCC, con una potencia relativa 20
veces mayor que Rituxan® para v.31 y v.75, 5 veces más potente que
Rituxan® para v.16, y casi 4 veces más alta que Rituxan® para
v.73.
Se llevaron a cabo ensayos de ADCC adicionales
para comparar variantes de combinación de 2H7 con Rituxan®. Los
resultados de estos ensayos indicaron que 2H7.v114 y 2H7.v115 tienen
una potencia de ADCC >10 veces aumentada en comparación con
Rituxan® (Tabla 12).
Ejemplo
10
Las variantes de 2H7, producidas por la
transfección transitoria de células CHO, se evaluaron en monos
cynomolgus (Macaca fascicularis) machos normales con el
objetivo de evaluar sus actividades in vivo. Otros
anticuerpos anti-CD20, tales como C2B8 (Rituxan®)
han demostrado la capacidad de reducir las células B en primates
normales (Reff et al., Blood 83: 435-445
(1994)).
En un estudio, se compararon variantes de 2H7
humanizado. En un estudio paralelo, también se evaluó el Rituxan®
en monos cynomolgus. Se utilizaron cuatro monos en cada uno de los
cinco grupos de dosis: (1) vehículo, (2) hu2H7.v16 0,05 mg/kg, (3)
hu2H7.v16 10 mg/kg, (4) hu2H7.v31 0,05 mg/kg, y (5) hu2H7.v31 10
mg/kg. Se administraron anticuerpos de manera intravenosa a una
concentración de 0, 0,2, ó 20 mg/mL, durante un total de dos dosis,
una en el día 1 del estudio, y otra en el día 8. El primer día de la
administración de la dosis se designa como el día 1 y el día previo
se designa como día -1; el primer día de recuperación (para 2
animales en cada grupo) se designa como día 11. Se recogieron
muestras de sangre en los días -19, -12, 1 (antes de la
dosificación), y a las 6 h, 24 h y 72 h después de la primera dosis.
Se tomaron muestras adicionales en el día 8 (antes de la
dosificación), el día 10 (antes del sacrificio de 2 animales/grupo),
y en los días 36 y 37 (para animales de recuperación).
Se determinaron las concentraciones de células B
periféricas mediante un procedimiento FACS que contó las células
CD3-/CD40+. Se obtuvo el porcentaje de células B
CD3-CD40+ del total de linfocitos en muestras de
mono mediante la siguiente estrategia de "gating". Se marcó la
población de linfocito en el dispersigrama de dispersión
directa/dispersión lateral para definir la Región 1 (R1). Utilizando
los casos en R1, se mostraron trazos punteados de intensidad de
fluorescencia para marcadores de CD40 y CD3. Se utilizaron controles
de isotipo marcados fluorescentemente para determinar los puntos
de corte respectivos para la positividad de CD40 y CD3.
Los resultados indicaron que tanto 2H7.v16 como
2H7.v31 fueron capaces de producir el reducción completo de células
B periféricas en la dosis de 10 mg/kg y el reducción parcial de
células B periféricas en la dosis de 0,05 mg/kg (Fig. 11). La
evolución con el tiempo y el grado de reducción de células B medida
durante las primeras 72 h de la administración de la dosis fueron
similares para los dos anticuerpos. El análisis posterior de los
animales de recuperación indicó que los animales tratados con
2H7.v31 1 mostraron un reducción prolongado de células B en
comparación con los dosificados con 2H7.v16. En particular, los
animales de recuperación tratados con 2H7.v16 10 mg/kg, las células
B mostraron una recuperación sustancial de células B en algunos
momentos entre la toma de muestras en el Día 10 y en el Día 36. No
obstante, para los animales de recuperación tratados con 2H7.v31 10
mg/kg, las células B no mostraron recuperación hasta algún momento
entre el Día 36 y el Día 67 (Fig. 11). Esto sugiere una mayor
duración del reducción completo durante aproximadamente un mes para
2H7.v31 en comparación con 2H7.v16.
No se observó toxicidad en el estudio con monos
a bajas o altas dosis y la patología a simple vista era normal. En
otros estudios, se toleró bien v16 hasta la mayor dosis evaluada de
(100 mg/kgx2 = 1200 mg/m^{2} x2) siguiendo la administración i.v.
de 2 dosis administradas con 2 semanas de diferencia en estos
monos.
Los datos en monos Cynomolgus con 2H7.v16 frente
a Rituxan® sugiere que una reducción de 5 veces en la actividad de
CDC no afecta de manera adversa a la potencia. Un anticuerpo con
actividad ADCC potente pero actividad CDC reducida puede tener un
perfil de seguridad más favorable con relación a las primeras
reacciones de infusión que con mayor actividad CDC.
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Ejemplo
11
Las células HEK293 y CHO normales añaden fucosa
a oligosacárido de IgG hasta un grado elevado
(97-98%). Las IgG de suero también estaban
altamente glicosiladas.
Se utilizaron DP 12, una línea celular de CHO de
dihidrofolato reductasa negativo (DHFR^{-}) que es competente con
la fucosilación, y Lec13, una línea celular que es deficiente en
fucosilación de proteínas, para producir anticuerpos para este
estudio. Se obtuvo la línea celular de CHO
Pro-Lec13.6a (Lec13) de la Catedrática Pamela
Stanley del Albert Einstein College of Medicine de Yeshiva
University. Las líneas parentales son Pro- (auxótrofo de prolina) y
Gat- (auxótrofo de glicina, adenosina y timidina). La línea celular
CHODP12 es un derivado de la línea celular CHO-Kl
(ATCC #CCL-61), que es deficiente en dihidrofolato
reductasa, y tiene una necesidad reducida por insulina. Se
transfectaron las líneas celulares con ADNc utilizando el
procedimiento Superfect (Qiagen, Valencia, CA). Se realizó la
selección de las células Lec13 que expresan anticuerpos
transfectados utilizando dihidrocloruro de puromicina (Calbiochem,
San Diego, CA) a 10 (\mug/ml en medio de cultivo que contenía:
Medio MEM Alpha con L-glutamina, ribonucleósidos y
desoxiribonucleósidos (GIBCO-BRL, Gaithersburg,
MD), complementado con FBS inactivado al 10% (GIBCO), HEPES 10 mM, y
1X de penicilina/estreptomicina (GIBCO). De forma similar, se
seleccionaron las células CHO en medio de cultivo que contenía Ham
F12 sin GHT: DMEM bajo en glucosa sin glicina con
NaHCO3 complementado con FBS al 5% (GIBCO), HEPES 10 mM, L-glutamina 2 mM, IX GHT (glicina, hipoxantina, timidina), y IX penicilina/estreptomicina.
NaHCO3 complementado con FBS al 5% (GIBCO), HEPES 10 mM, L-glutamina 2 mM, IX GHT (glicina, hipoxantina, timidina), y IX penicilina/estreptomicina.
Las colonias se formaron en dos o tres semanas y
se agruparon por su expansión y expresión proteica. Se sembraron
los grupos de células inicialmente a 3 x 10^{6} células/placa de
10 cm para expresión de proteínas en lotes pequeños. Se
convirtieron las células en medios sin suero una vez crecieron hasta
una confluencia del 90-95% y después de
3-5 días se recogieron los sobrenadantes celulares y
se evaluaron en un ELISA de IgG con Fc y de IgG intacto para
estimar los niveles de expresión de proteína. Se sembraron las
células Lec13 y CHO a aproximadamente 8 x 10^{6} células/placa de
15 cm un día antes de convertir en medio de producción PS24,
complementado con insulina humana recombinante 10 mg/L y elementos
traza 1 mg/L.
Las células Lec13 y la células DP12
permanecieron en un medio de producción sin suero durante
3-5 días. Se recogieron los sobrenadantes y se
aclararon mediante centrifugación en tubos cónicos de 150 ml para
eliminar células y restos celulares. Se añadieron los inhibidores
de proteasa PMSF y aprotinina (Sigma, St Louis, MO) y se
concentraron los sobrenadantes 5 veces en células removidas
utilizando filtros MWC030 (Amicon, Beverly, MA) antes de la
purificación inmediata utilizando cromatografía de proteína G
(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)). Se cambió el tampón
de todas las proteínas con solución salina tamponada con fosfato
(PBS) utilizando concentradores Centripriep-30
(Amicon) y se analizaron mediante electroforesis en gel de
poliacrilamida-SDS. Se determinaron las
concentraciones de proteína utilizando A280 y se verificaron
utilizando análisis de composición de aminoácidos.
Se transfectaron las células CHO con vectores
que expresan 2H7v16, 2H7v.31 humanizados y se seleccionaron tal y
como se ha descrito. El anticuerpo 2H7v.16 retiene la región Fc de
tipo salvaje mientras que v.31 (ver Ejemplo 5, Tabla 7 anterior)
tiene una región Fc donde se hicieron 3 cambios de aminoácidos
(S298A, E333A, K334A) que dan lugar a mayor afinidad para el
receptor Fc\gammaRIIIa (Shields et al. J. Biol. Chem. 276
(9):6591-6604 (2001)). Después de la transfección y
la selección, se aislaron las colonias individuales de células y se
evaluaron por su nivel de expresión de proteínas y las mayores
productoras fueron sometidas a selección con metotrexato para
seleccionar células que habían amplificado el número de copias de
plásmido y que por tanto produjeron mayores niveles de anticuerpo.
Se dejaron crecer las células, se transfirieron a medio sin suero
durante un periodo de 7 días, a continuación se recogió el medio, se
cargó en una columna de proteína A y se eluyó el anticuerpo
utilizando técnicas estándar. Se determinó la concentración final
del anticuerpo utilizando un Elisa que mide el anticuerpo intacto.
Se cambió el tampón de todas las proteínas con solución salina
tamponada con fosfato (PBS) utilizando concentradores
Centripriep-30 (Amicon) y se analizaron mediante
electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS.
Análisis espectral de masas a
tiempo-de-vuelo con
ionización/desorción Láser asistida por matriz de oligosacáridos
unidos a asparagina: Se liberaron oligosacáridos unidos a N de
glicoproteínas recombinantes utilizando el procedimiento de Papac
et al., Glycobiology 8, 445-454 (1998). En
resumen, se condicionaron los pocillos de una placa de
microtitulación recubierta de PVDF de 96 pocillos (Millipore,
Bedford, MA) con 100 \mul de metanol que se condujo a través de
las membranas de PDVF mediante la aplicación de vacío al colector
de vacío Millipore Multiscreen. Se lavaron las membranas de PVDF
condicionadas con 3 X 250 \mul de agua. Entre todos los pasos de
lavado se drenaron completamente los pocillos mediante la aplicación
de vacío moderado al colector. Se lavaron las membranas con tampón
de reducción y carboximetilación (RCM) consistente en clorhidrato
de guanidina 6 M, Tris 360 mM, EDTA 2 mM, pH 8,6. Se aplicaron
muestras de glicoproteína (50 \mug) a pocillos individuales, se
condujeron de nuevo a través de las membranas de PVDF mediante vacío
moderado y se lavaron los pocillos con 2 x 50 \mul de tampón RCM.
Se redujeron las muestras inmovilizadas mediante la adición de 50
\mul de una solución de ditiotreitol (DTT) 0,1 M a cada pocillo y
la incubación de la placa de microtitulación a 37ºC durante 1 hora.
Se extrajo el DTT mediante vacío y se lavaron los pocillos con 4 x
250 \mul de agua. Se carboximetilaron los residuos de cisteína
mediante la adición de 50 \mul de una solución de ácido
yodoacético (LAA) 0,1 M que se preparó recientemente en NaOH 1 M y
se diluyó hasta 0,1 M con tampón RCM. Se llevó a cabo la
carboximetilación mediante la incubación durante 30 min en la
oscuridad a temperatura ambiente. Se aplicó vacío a la placa para
eliminar la solución de IAA y se lavaron los pocillos con 4 x 250
\mul de agua purificada. Se bloquearon las membranas de PVDF
mediante la adición de 100 \mul de solución de PVP360
(polivinilpirrolidina 360,000 MW) al 1% (Sigma) e incubación durante
1 hora a temperatura ambiente. Se extrajo la solución de
PVP-360 mediante vacío moderado y se lavaron los
pocillos con 4 x 250 \mul de agua. Se añadió a cada pocillo la
solución digerida con PNGasa F (New England Biolabs, Beverly, MA),
25 \mul de una solución 25 Unidades/ml en acetato de Tris 10 mM,
pH 8,4, y la digestión se siguió durante 3 horas a 37ºC. Después de
la digestión, se transfireron las muestras en tubos Eppendorf de 500
\mul y se añadió a cada muestra 2,5 \mul de una solución de
ácido acético 1,5 M. Se incubaron las muestras acidificadas durante
3 horas a temperatura ambiente para convertir los oligosacáridos de
glicosilaminas a la forma hidroxilo. Antes del análisis espectral
de masa MALDI-TOF, se desalaron los oligosacáridos
liberados utilizando un lecho de 0,7 ml de resina de intecambio
catiónico (resina AG50W-X8 en forma de hidrógeno)
(Bio-Rad, Hercules, CA), en empaquetaron en
emulsión en tubos de reacción compactos (US Biochemical, Cleveland,
OH).
Para el análisis espectral de masa
MALDI-TOF de la muestras en el modo positivo, se
aplicaron los oligosacáridos desalados (alícuotas de 0,5 \mul) al
objetivo sin marca con 0,5 \mul de la matriz de ácido 2,5
dihidroxibenzoico (sDHB) que se preparó mediante la disolución de 2
mg de ácido 2,5-dihidroxibenzoico con 0,1 mg de
ácido 5-metoxisilicílico en 1 ml de etanol/cloruro
sódico 10 mM 1:1 (v/v). Se secó la mezcla de muestra/matriz mediante
vacío. Para el análisis en modo negativo, se aplicaron los
oligosacáridos unidos a N desalados (alícuotas de 0,5 \mul) al
objetivo sin marca junto con 0,5 \mul de matriz de
2',4',6'-trihidroxiacetofenona (THAP) preparada en
tampón de 1:3 (v/v) de acetonitrilo/citrato de amonio 13,3 mM. Se
secó en vacío la mezcla muestra/matriz y a continuación se dejó que
absorbiera humedad atmosférica antes del análisis. Se analizaron
oligosacáridos liberados mediante MALDI-TOF en un
espectrómetro de masas PerSeptive BioSystems
Voyager-DE. Se operó el espectrómetro de masa a 20
kV en el modo positivo o negativo con la configuración lineal y
utilizando extracción retrasada. Se adquirieron datos utilizando
una potencia de láser de 1300 y en el modo de suma de datos (240
rastreos) para mejorar la señal ante el ruido. Se calibró el
instrumento con una mezcla de oligosacáridos estándar y se
"suavizaron" los datos utilizando un algoritmo
Savitsky-Golay de 19 puntos antes de que se
asignaran las masas. Se llevó a cabo la integración de los datos
espectrales de las masas utilizando el paquete de software de
análisis de datos Caesar 7.0 (SciBridge Software).
Se realizaron los ensayos ADCC tal y como se
describe en el ejemplo 9. La proporción de NK con respecto a
células diana (WIL2-S) fue de 4 a 1, se realizaron
ensayos durante 4 horas, y se midió la toxicidad al igual que antes
utilizando el ensayo de lactosa deshidrogenasa. Se opsonizaron
células diana con las concentraciones de anticuerpo indicadas
durante 30 minutos antes de la adición de células NK. El anticuerpo
Rituxan® utilizado era de Genentech (S. San Francisco, CA). La
Figura 12 muestra los resultados de un ensayo de ADCC
representativo.
Los resultados muestran que los anticuerpos
subfucosilados median la muerte de células diana de células NK de
manera más eficaz que los anticuerpos con un complemento completo de
fucosa. El anticuerpo subfucosilado, 2H7v.31, es el más eficaz en
la mediación de la muerte de célula diana. Este anticuerpo es eficaz
a concentraciones más bajas y es capaz de mediar la muerte de un
mayor porcentaje de células diana a mayores concentraciones que
otros anticuerpos. La actividad de los anticuerpos es la siguiente:
2H7 v31 derivado de Lec13> 2H7v16 derivado de Lec13> 2H7v31
derivado de Dp12> 2H7v16 derivado de Dp12> o=a Rituxan. Las
alteraciones de proteína y carbohidrato son aditivas. La
comparación del carbohidrato encontrado en IgG nativa de la IgG
producida por Lec13 y producida por CHO no mostró diferencias
apreciables en el grado de galactosilación y por lo tanto los
resultados pueden atribuirse únicamente a la presencia/ausencia de
fucosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Este ejemplo describe la actividad ADCC in
vivo de las variantes de 2H7 humanizados deficientes en fucosa
incluyendo v.16 y v.31 producidas en Lecl3 en comparación con
homólogos fucosilados normales producidos en DP12, en ratones que
expresan CD16 humano [FcR\gammaIII] y CD20 humano.
Se generaron ratones transgénicos CD20 humanos a
partir de ADN de BAC CD20 humano (Invitrogen, Carlsbad, CA). Se
cribaron los ratones en base al análisis FACS de expresión de CD20
humano. A continuación se cruzaron los ratones HuCD20 Tg con
ratones huCD16Tg^{+}mCD16^{-/-} para generar ratones
huCD20Tg^{+}huCD16Tg^{+}mCD16^{-/-}.
Se administran de diez a 100 \mug de cada una
de las variantes de 2H7 o Rituxan®) a ratones
huCD20Tg^{+}huCD16
Tg^{+}mCD16^{-/-} mediante inyecciones intraperitoneales. Se aplicará una cantidad equivalente de anticuerpos con isotipo emparejado de forma similar al grupo de control negativo de animales.
Tg^{+}mCD16^{-/-} mediante inyecciones intraperitoneales. Se aplicará una cantidad equivalente de anticuerpos con isotipo emparejado de forma similar al grupo de control negativo de animales.
Se preparan linfocitos de ratón de sangre
completa, bazo, nódulos linfáticos y médula ósea según el protocolo
estándar descrito en "Current Protocols in Immunology, editado por
John Coligan, Ada Kruisbeek, David Margulies, Ethan Shevach y
Warren Strober, 1994".
Se lavan y se resuspenden medio millón de
células en 100 \mul de tampón de FACS, que es solución salina
tamponada con fosfato con BSA al 1%, que contiene 5 \mul de
anticuerpo de tinción o control. Todos los anticuerpos de tinción,
incluyendo los controles de isotipo, se obtienen de PharMingen, San
Diego, CA. Se calcula la expresión de CD20 humano mediante la
tinción con Rituxan® junto con anticuerpo secundario de IgG1
anti-humano conjugado con FITC. Se realiza el
análisis FACS utilizando FACScan y Cell Quest (Becton Dickinson
Immunocytometry Systems, San Jose, CA). Se definen todos los
linfocitos en las dispersiones de luz directa y lateral, mientras
que todos los linfocitos B se definen con la expresión de B220 en la
superficie celular.
Se calculan el reducción y la recuperación de
células B mediante el análisis del recuento de células B
periféricas y el análisis de células B hCD20+ mediante FACS en el
bazo, nódulo linfático y médula ósea en una base diaria durante la
primera semana después de la inyección y a partir de entonces en una
base semanal. Se monitorizan los niveles séricos del anticuerpo
variante de 2H7 inyectado.
Los resultados de este ensayo in vivo
confirma los descubrimientos in vitro en la actividad de ADCC
incrementada y el mayor reducción de células B de variantes de 2H7
deficientes en fucosa sobre los homólogos de glicosilación de tipo
salvaje (en cuanto a la fucosilación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se ha observado que los anticuerpos
anti-CD20 que incluyen Rituxan® inducen la
apoptosis in vitro cuando reticulan mediante un anticuerpo
secundario o mediante medios químicos (Shan et al., Blood
9:1644-1652 (1998); Byrd et al., Blood
99:1038-43 (2002); Pederson et al., Blood
99:1314-19 (2002)). Cuando se reticularon
químicamente, los dímeros de 2H7 murino indujeron la apoptosis de
células de Daudi (Ghetie et al., Proc Natl Acad Sci USA
94:7509-14 (1997)). La reticulación con un
anticuerpo secundario también indujo la apoptosis con el anticuerpo
2H7 murino (Shan et al., 1998). Se cree que estas actividades
son relevantes fisiológicamente porque varios mecanismos podrían
conducir a la reticulación de anticuerpos anti-CD20
unidos a CD20 de superficie celular in vivo.
Se compararon RhuMAb 2H7.v16 [2H7 v16
humanizado; RhuMAb significa anticuerpo monoclonal humano
recombinante] y Rituxan® en ensayos de apoptosis in vitro
utilizando un anticuerpo secundario de reticulación. Se utilizaron
células Ramos (CRL-1596, ATCC, Manassas, VA), una
línea celular de linfocitos B humanos que expresan CD20, para medir
la capacidad de los anticuerpos monoclonales
anti-CD20 rhuMAb 2H7.v16 y Rituximab frente a un
anticuerpo de control negativo, Trastuzumab (Herceptin®, Genentech,
South San Francisco, CA), para inducir la apoptosis medida a través
de la tinción con Anexina V y la exclusión de colorante de yoduro de
propidio (Vybrant® Apoptosis Assay Kit, Molecular Probes, Seattle,
WA). Se cultivaron las células Ramos en medio
RPMI-1640 (Gibco, Rockville, MD) que contenía suero
bovino fetal al 10% (Biosource International, Camarillo, CA) y
L-glutamina 2 mM (Grbco). Antes de ensayarse, se
lavaron dos veces las células en medios nuevos y a continuación se
ajustaron a una concentración celular de 2 X 10^{6} por mL. Se
añadieron las células (150 \muL) en placas de ensayo de 96
pocillos (Becton Dickinson, Palo Alto, CA) que contenían 150 \muL
de una cantidad predeterminada de IgG1 de control, rhuMAb 2H7.v16,
o Rituximab, junto con Fc anti-humano de cabra
F(ab)'2 (Pierce Biotechnology, Rockford, IL). Las
concentraciones finales de IgG fueron 100, 10, 1,0, 0,1, 0,01 y
0,001 nM, y se fijó la concentración de anticuerpo Fc
anti-humano de cabra F(ab)'2 a dos veces la
concentración de anticuerpo de muestra respectiva. Se preparó cada
dilución por triplicado. Después de una incubación de 24 horas a
37ºC, se lavaron las células dos veces con PBS y a continuación se
tiñeron con Anexina V y yoduro de propidio según las
recomendaciones del fabricante. Se analizaron los patrones de
tinción de las células Ramos mediante citometría de flujo
utilizando un citrómetro de flujo FACscan (Becton Dickinson, San
Jose, CA), y se recogieron los datos en periodos de 10 segundos. Se
redujeron los datos utilizando el software Cellquest Pro (Becton
Dickinson). Se contaron y representaron utilizando software
KaleidaGraph (Synergy Software, Reading, PA) las células Ramos que
fueron positivas para (1) tinción de Anexina V, (2) doble tinción de
Anexina V y yoduro de propidio, y (3) el conjunto de células vivas
no teñidas, se contaron y se
plotted.
plotted.
Tanto rhuMAb 2H7.v16 como Rituximab indujeron la
apoptosis de las células Ramos cuando se reticularon con Fc
anti-humano y en comparación con un anticuerpo de
control IgG1 irrelevante (Figuras 13-15). La
actividad apoptótica de (rhuMAb 2H7) fue ligeramente más baja que
la de Rituximab. A concentraciones de 10 nM de rhuMAb 2H7
reticulado, Rituximab, y anticuerpo IgG1 de control, las fracciones
de células teñidas de Anexina V fueron 18,5, 16,5, 2,5%,
respectivamente, las fracciones de células doblemente marcadas
fueron 29, 38, y 16%, y el conjunto de células vivas contadas por
cada 10 segundos fueron 5200, 3100, y 8600.
Estos datos in vitro demuestran que la
apoptosis es un mecanismo potencial para el reducción de células B
in vivo. La reticulación in vivo de rhuMAb 2H7 o
Rituximab unidos a CD20 en la superficie celular puede suceder a
través de Fc\gammaR en las superficies de células efectoras
inmunes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se evaluó la capacidad de rhuMAb 2H7.v16 de
inhibir el crecimiento de las células B humanas de Raji, una línea
celular de linfoma (ATCC CCL 86), en ratones desnudos Balb/c
(atímicos). Las células de Raji expresan CD20 y se ha descrito que
crecen en ratones desnudos, produciendo enfermedad metastásica; se
inhibe el crecimiento de tumor mediante Rituxan® (Clynes et
al., Nature Medicine 6, 443-446 (2000)). Se
dividieron cincuenta y seis ratones desnudos Balb/c de
8-10 semanas de vida en 7 grupos (A--G) con cada
grupo consistente en 8 ratones. En el día 0, cada ratón recibió una
inyección subcutánea de 5 x 10^{6} células de linfoma B de Raji en
el costado. Empezando en el día 0, cada ratón recibió 100 uL de la
solución de control negativo (PBS; solución salina tamponada con
fosfato), Rituxan® o 2H7.v16. La dosis dependía del peso y la
liberación del fármaco fue intravenosa a través de la vena de la
cola. Los ratones del grupo A recibieron PBS. Los ratones de los
grupos B-D recibieron Rituxan® a 5,0 mg/kg, 0,5
mg/kg, y 0,05 mg/kg respectivamente. Los ratones de los grupos
E-G recibieron 2H7 v.16 a 5,0 mg/kg, 0,5 mg/kg, y
0,05 mg/kg respectivamente. Se repitieron las inyecciones cada
semana durante 6 semanas. En intervalos semanales durante el
tratamiento, se inspeccionó cada ratón por la presencia de tumores
palpables en el lugar de inyección, y se midió y registró el volumen
de los tumores cuando estaban presentes. Se realizó una inspección
final en la semana 8 (después de un intervalo de dos semanas sin
tratamientos).
Los resultados de este estudio mostraron que
tanto rhuMAb 2H7.v16 como Rituxan® y fueron efectivos en la
inhibición subcutánea del crecimiento tumoral de células Raji en
ratones desnudos (Figs. 16-18). Se observó
crecimiento tumoral en el grupo de control con PBS empezando a las 4
semanas. No obstante, no se observó crecimiento tumoral en grupos
tratados con Rituxan® o 2H7.v16 a 5 mg/kg o 0,5 mg/kg durante las 8
semanas de duración del estudio. En los grupos de tratamiento de
dosis baja de 0,05 mg/kg, se observaron tumores en un animal en el
grupo de 2H7 y en un animal en el grupo de Rituxan® (Fig. 18).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se determinó la secuencia de ADN de CD20 para
mono cynomolgus (Macaca fascicularis) sobre el aislamiento de ADNc
que codifica CD20 de una biblioteca de ADNc de bazo de mono
cynomolgus. Se utilizó un sistema de plásmidos SUPERSCRIPT^{TM}
para la síntesis de ADNc y la clonación de plásmidos
(Cat#18248-013, Invitrogen, Carlsbad, CA) con
ligeras modificaciones para construir la biblioteca. Se ligó la
biblioteca de ADNc en un vector pRK5E utilizando sitios de
restricción Xho I y Not I. Se aisló el ARNm del tejido del bazo
((California Regional Research Primate Center, Davis, CA). Se
diseñaron cebadores para amplificar el ADNc que codifica CD20 en
base a secuencias no codificantes de CD20 humano. Se utilizaron el
cebador de la región N-terminal
5'-AGTTTTGAGAGCAAAATG-3' y el
cebador de la región C-terminal
5'-AAGCTATGAACACTAATG-3' para clonar
mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) el ADNc que
codifica el CD20 de mono cynomolgus. Se llevó a cabo la reacción PCR
utilizando Platinum Taq DNA Polymerase High Fidelity según la
recomendación de los fabricantes (Gibco, Rockville, MD). Se
subclonó el producto de PCR en pCR ®2.1-TOPO ®
Vector (Invitrogen) y se transformó en E. coli azul
XL-1 (Stratagene. La Jolla, CA). Se aisló ADN
plasmídico que contenía productos de PCR ligados a partir de clones
individuales y se secuenció.
En la Figura 19 se muestra la secuencia de
aminoácidos para CD20 de mono cynomolgus. La Figura 20 muestra una
comparación de CD20 de mono cynomolgus y humano. El CD20 de mono
cynomolgus es un 97,3% similar al CD20 humano con 8 diferencias. El
dominio extracelular contiene un cambio en V157A, mientras que los 7
residuos restantes pueden encontrarse en las regiones
citoplasmática o transmembrana.
Se evaluaron anticuerpos dirigidos contra CD20
humano por su capacidad para unirse y desplazar unión de 2H7 murino
conjugado con FITC a células de mono cynomolgus que expresan CD20.
Se extrajeron veinte mililitros de sangre de 2 macacos cangrejeros
(California Regional Research Primate Center, Davis, CA) en heparina
sódica y se enviaron directamente a Genentech Inc.. En el mismo
día, se agruparon las muestras de sangre y se diluyeron 1:1
mediante la adición de 40 ml de solución salina tamponada con
fosfato (PBS). Se dispusieron en capas 20 ml de sangre diluida en 4
x 20 ml de Ficoll-Paque ^{TM}Plus (Amersham
Biosciences, Uppsala, Sweden) en tubos cónicos de 50 ml
(Cat#352098, Falcon, Franklin Lakes, NJ) y se centrifugó a 1300 rpm
durante 30 minutos a temperatura ambiente en una centrífuga Sorval
7. (Dupont, Newtown, CT). Se aisló la capa de PBMC y se lavó en
PBS. Se lisaron los glóbulos rojos en una solución de NaCl al 0,2%,
se restableció hasta isotonicidad con un volumen equivalente de una
solución de NaCl al 1,6%, y se centrifugaron durante 10 minutos a
1000 RPM. Se resuspendió el pélet de PBMC en RPMI 1640 (Gibco,
Rockville, MD) que contenía suero bovino fetal (FBS) al 5% y se
dispuso en una placa de cultivo de tejido de 10 cm durante 1 hora a
37ºC. Se extrajeron las poblaciones de células B y T no adherentes
mediante aspiración, se centrifugaron y se contaron. Se recuperaron
un total de 2,4 x 10^{7} células. Se distribuyeron las PBMC
resuspendidas en veinte tubos de cultivo de 12 x 75 mm (Cat#352053,
Falcon), con cada tubo conteniendo 1 x 10^{6} células en un
volumen de 0,25 ml. Se dividieron los tubos en cuatro grupos de
cinco tubos. A cada grupo se le añadió medio (RPMI1640, FBS al 5%),
cantidades tituladas de anticuerpo IgG_{1} humano de control,
Rituxan®, 2H7.v16, o 2H7.v31. La concentración final de cada
anticuerpo fue 30, 10, 3,3 y 1,1 nM. Además, cada tubo también
recibió 20 \mul de CD20 anti-humano conjugado con
Isotiocianato de Fluoresceína (FITC) (Cat#555622, BD Biosciences,
San Diego, CA). Se mezclaron suavemente las células, se incubaron
durante 1 hora en hielo y se lavaron a continuación dos veces en PBS
frío. Se analizó la tinción de la superficie celular en un Epic
XL-MCL (Coulter, Miami, FL), la media geométrica
derivada se representó (KaleidaGraph^{TM}, "Synergy Software"
Reading, PA) frente a concentraciones de anticuerpo.
Los datos mostrados en la Figura 21 mostraron
que 2H7 v.16 y 2H7 v.31 desplazaron competitivamente la unión de
2H7 murino con FITC a células de mono cynomolgus. Además, Rituxan®
también desplazó la unión de 2H7 murino con FITC demostrando de
esta manera que tanto 2H7 como Rituxan® se unen a un epítopo
solapante en CD20. Además, los datos muestran que el valor de
IC_{50} para v.16, 2H7 v.31 y Rituxan son similares y disminuyen
en el intervalo de 4-6 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Estudio ciego de la fase I/II multicentro
controlado por placebo de tipo aleatorio de la seguridad de las
dosis en escala de PRO70769 (rhuMAb 2H7) en sujetos con artritis
reumatoide de moderada a severa que reciben las dosis estables de
metotrexato concomitante.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo principal de este estudio es evaluar
la seguridad y tolerabilidad de la dosis intravenosas (IV) en
escala de PR070769 (rhuMAb 2H7) en sujetos con artritis reumatoide
(R.A.) de moderada a severa.
\vskip1.000000\baselineskip
Este es un estudio ciego de de la fase I/II
multicentro controlado por placebo de tipo aleatorio y el estudio
ciego de investigador y sujeto de la seguridad de las dosis en
escala de PRO70769 en combinación con MTX en sujetos con RA de
moderada a severa. El estudio consiste en una fase de escalado de la
dosis y una segunda fase con la inscripción de un mayor número de
sujetos. El Sponsor permanecerá sin mezclar para la signación de
tratamiento.
Se inscribirán los sujetos con una RA de
moderada a severa en los que no habían tenido éxito de uno a cinco
fármacos antireumatoides que modifican la enfermedad o agentes
biológicos que actualmente presentan respuestas clínicas
insatisfactorias al tratamiento con MTX.
Se requerirá que los sujetos reciban MTX en el
intervalo de 10-25 mg semanales durante por lo menos
12 semanas antes de la entrada en el estudio y tengan una dosis
estable durante por lo menos 4 semanas antes de recibir su dosis
inicial del fármaco de estudio (PRO70769 o placebo). Los sujetos
también pueden recibir dosis estables de corticosteroides orales
(hasta 10 mg diarios o el equivalente de prednisona) y dosis
estables de fármacos anti-inflamatorios no
esteroidales (NSAIDs). Los sujetos recibirán dos perfusiones IV de
PRO70769 o placebo equivalente en la dosis indicada en los días 1 y
15 según el siguiente plan de escalado de la dosis (véase la Figura
22).
El escalado de la dosis tendrá lugar según un
criterio específico (véase (Reglas de Escalado de Dosis) y después
de la revisión de los datos de seguridad por un comité interno de
revisión de los datos de seguridad y la valoración de la toxicidad
aguda 72 horas después de la segunda infusión en el último sujeto
tratado en cada cohorte. Después de la fase de escalado de la
dosis, se eligieron al azar 40 sujetos adicionales (32 activos y 8
placebos) para cada uno de los siguientes niveles de dosis: 2x50 mg,
2x200 mg, 2x500 mg, y 2x1000 mg, si los niveles de dosis se
demuestran que son tolerables durante la fase del escalado de dosis.
Aproximadamente 205 sujetos se inscribieron en el
estudio.
estudio.
Los recuentos de células B se obtendrán y
registrarán (para valoraciones del estudio, véase la sección 4.5 y
el Apéndice A-1). Los recuentos de células B se
evaluarán utilizando citometría de flujo en un periodo de
seguimiento de 48 semanas más allá de la evaluación de la eficacia
de 6 meses. El reducción de células B no se considerará una
toxicidad limitante de la dosis (DLC), sino más bien el resultado
farmacodinámico esperado del tratamiento con PRO70769.
En un subestudio opcional, se obtendrá sangre
para análisis de suero y ARN, así como muestras de orina de sujetos
en varios puntos de tiempo (véase la Sección 3.3.3). Estas muestras
se pueden utilizar para identificar biomarcadores que pueden ser
predictivos de la respuesta al tratamiento con PRO70769 en sujetos
con una Ra de moderada a severa.
La medición del resultado primario para este
estudio es la seguridad y la tolerabilidad de PRO70769 en sujetos
con RA de moderada a severa.
Los cohortes de sujetos recibirán dos
perfusiones IV de PR070769 o placebo equivalentes a la dosis
indicada en los días 1 y 15 según el siguiente plan de escala:
- 10 mg PRO70769 o placebo equivalente: 4
sujetos con fármaco activo, 1 control
- 50 mg PRO70769 o placebo equivalente: 8
sujetos con fármaco activo, 2 control
- 200 mg PRO70769 or o placebo equivalente: 8
sujetos con fármaco activo, 2 control
- 500 mg PRO70769 o placebo equivalente: 8
sujetos con fármaco activo, 2 control
- 1000 mg PRO70769 o placebo equivalente: 8
sujetos con fármaco activo, 2 control
La eficacia de PRO70769 se medirá mediante las
respuestas de ACR. El porcentaje de sujetos que consiguen una
respuesta ACR20, ACR50, y ACR70 se resumirán mediante el grupo de
tratamiento y se generarán intervalos de confianza del 95% para
cada grupo. Los componentes de estas respuestas y sus cambios de la
línea base se resumirán mediante el tratamiento y la visita.
Los datos anteriores demostraron el éxito en la
producción de anticuerpos de unión a CD20 humanizados, en
particular variantes de anticuerpos 2H7 humanizados, que mantenían e
incluso aumentaban sus propiedades biológicas. Los anticuerpos 2H7
humanizados de la presente invención se unieron a CD20 con
afinidades similares a las del donante murino y los anticuerpos 2H7
quiméricos eran eficaces para eliminar células B en un primate,
conduciendo al reducción de células B. Ciertas variantes mostraron
una mayor ADCC sobre un anticuerpo anti-CD20
quimérico utilizado actualmente para tratar NHL, favoreciendo la
utilización de dosis inferiores del anticuerpo terapéutico en
pacientes. Adicionalmente, aunque puede ser necesario administrar un
anticuerpo quimérico que tiene residuos FR murinos en una dosis
eficaz para conseguir el reducción completo de las células B para
obviar la respuestas de un anticuerpo con el mismo, los presentes
anticuerpos humanizados se pueden administrar en dosis que
consiguen el reducción pacial o completo de células B y para
diferentes duraciones de tiempo, según se desee para la enfermedad
y paciente particulares. Además, estos anticuerpos demostraron una
estabilidad en solución. Estas propiedades de los anticuerpos 2H7
humanizados los hace ideales para su uso como agentes
inmunoterapéuticos en el tratamiento de cánceres positivos en Cd20 y
enfermedades autoinmunes; no se espera que estos anticuerpos sean
inmunogénicos o serán al menos menos inmunogénicos que los
anticuerpos anti-CD20 totalmente murinos o
quiméricos en pacientes humanos.
La práctica de la presente invención utilizará,
a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de
biología molecular y similares, que se encuentran en la técnica
habitual. Dichas técnicas se explican completamente en la
literatura. Véase, por ejemplo, Molecular Cloning: A Laboratory
Manual. (J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Laboratory,
Cold Spring Harbor, N.Y.,1989); Current Protocols in Molecular
Biology (F. Ausubel et al., eds., 1987 actualizado);
Essential Molecular Biology (T. Brown ed., IRL Press 1991); Gene
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Immunochemistry in Practice, 3rd edition, A. Johnstone & R.
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Borrebaeck, ed., Oxford University Press, 1995); y la serie Annual
Review of Immunology; the series Advances in Immunology.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al
respecto.
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Claims (68)
1. Anticuerpo CD20 anti-humano o
un fragmento de unión a antígeno del mismo, donde el anticuerpo
comprende la secuencia VH de SEC ID No. 8 mostrada en la figura 1B
(2H7.v16) y la secuencia VL de SEC ID No. 2 mostrada en la figura
1A (2H7.v16).
2. Anticuerpo según la reivindicación 1, donde
la región VH está unida a una región constante de cadena de IgG
humana.
3. Anticuerpo según la reivindicación 2, donde
la IgG humana es IgG1 o IgG3.
4. Anticuerpo según la reivindicación 1, donde
el anticuerpo comprende la secuencia de aminoácidos de cadena
ligera y pesada de la SEC ID No. 21 mostrada en las figuras 6 y 22 y
en la figura 7, respectivamente.
5. Anticuerpo según la reivindicación 1, donde
el anticuerpo comprende la secuencia de aminoácidos de cadena
ligera y pesada de la SEC Id No. 21 mostrada en las figuras 6 y 23 y
en la figura 8, respectivamente.
6. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
según la reivindicación 1, donde el anticuerpo o fragmento de
anticuerpo es eficaz para reducir las células B de primate in
vivo y las células B de primate son de humano y mono
Cynomolgus.
7. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores conjugado a un
agente citotóxico.
8. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
según la reivindicación 7, donde el agente citotóxico es un isótopo
radioactivo o una toxina.
9. Anticuerpo CD20 anti-humano o
un fragmento de unión a antígeno del mismo, cuyo anticuerpo o
fragmento de unión a antígeno se produce mediante un método de
expresión de un ácido nucleico que codifica un anticuerpo o un
fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en una célula huésped y la
recuperación de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
producidos a partir del cultivo de células huésped.
10. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
de la reivindicación 9, donde la célula huésped es una célula
CHO.
CHO.
11. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, donde el ácido
nucleico codifica el anticuerpo que comprende la secuencia de
aminoácidos de la cadena ligera o pesada de SEC ID NO. 21 mostrada
en las figuras 6 y 22 y en la Figura 7, respectivamente.
12. Composición que comprende el anticuerpo o
fragmento de unión a antígeno de cualquiera según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, y un portador.
13. Composición de la reivindicación 12, donde
el anticuerpo comprende la secuencia de aminoácidos de la cadena
ligera o pesada de SEC ID NO. 21 mostrada en las Figuras 6 y 22 y en
la Figura 7, respectivamente, y el portador es un portador
farmacéuticamente aceptable.
14. Artículo de fabricación que comprende un
recipiente y una composición contenida en el mismo, donde la
composición comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
según cualquiera de las reivindicaciones de
1-11.
15. Artículo de fabricación de la reivindicación
14, que comprende además un prospecto que indica que la composición
se puede utilizar para tratar el linfoma no de Hodgkin o artritis
reumatoide.
16. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para su uso en
un método de inducción de apoptosis en células B in vivo, un
método de tratamiento de un cáncer positivo de CD20 en un paciente,
o un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune en un
paciente.
17. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 16, donde el cáncer positivo de
CD20 es un linfoma o leucemia de células B.
18. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 17, donde el cáncer positivo de
CD20 es un linfoma no de Hodgkin (NHL) o enfermedad de Hodgkin
predominante de linfocitos (LPHD).
19. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 16, donde el cáncer es leucemia
linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño.
\newpage
20. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según una de las reivindicaciones 16 a 19, donde el
anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la administración
para tratar un cáncer positivo de CD20 en un paciente en un
intervalo de dosis de aproximadamente 275-375
mg/m^{2}.
21. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según una de las reivindicaciones 16 a 19, donde el
anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la administración
para tratar un cáncer positivo de CD20 en un paciente en un
intervalo de dosis entre aproximadamente 250 mg/m^{2} y
aproximadamente 500 mg/m^{2}.
22. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según una de las reivindicaciones 16 a 21, donde el
anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para administrar al
paciente para tratar un cáncer positivo de CD20 con por lo menos un
agente quimioterapéutico.
23. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 22, donde el cáncer es un
linfoma no de Hodgkin (NHL) y el agente quimioterapéutico se
selecciona del grupo que consiste en doxorrubicina, ciclofosfamida,
vincristina, prednisolona y CHOP.
24. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 20, donde el anticuerpo o
fragmento de unión a antígeno es para la administración para tratar
un cáncer positivo de CD20 en un paciente en por lo menos dos dosis
de 375 mg/m^{2} por dosis.
25. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 24, donde las dos dosis tienen
dos semanas de diferencia.
26. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 16, donde la enfermedad
autoinmune se selecciona del grupo que consiste en artritis
reumatoide, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso
sistémico (SLE), nefritis de lupus, colitis ulcerosa, enfermedad de
Wegener, enfermedad intestinal inflamatoria, púrpura
trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopénica
trombótica (TTP), trombocitopenia autoinmune, esclerosis múltiple,
psoriasis, nefropatía de IgA, polineuropatías de IgM, miastenia
gravis, vasculitis, vasculitis ANCA, rechazo de transplante de
órganos sólidos, enfermedad de injerto contra huésped, diabetes
mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome de Sjorgen y
glomerulonefritis.
27. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 26, donde la enfermedad
autoinmune es artritis reumatoide.
28. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 27, donde el paciente padece de
artritis reumatoide de moderada a severa y el tratamiento con por lo
menos un fármaco antireumático modificador de la enfermedad no fue
satisfactorio.
29. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 27, donde el anticuerpo o
fragmento de unión a antígeno es para la administración al paciente
para tratar la enfermedad autoinmune con un segundo agente
terapéutico.
30. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 29, donde el segundo agente
terapéutico es un agente inmunosupresor.
31. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 30, donde el agente
inmunosupresor es metotrexato.
32. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 27, donde el anticuerpo de
unión a CD20 o fragmento de unión a antígeno comprende la secuencia
de aminoácidos de la cadena ligera y pesada de SEC ID No. 21
mostrada en las figuras 6 y 22 y en la figura 7, respectivamente, y
donde el anticuerpo es para la administración para tratar una
enfermedad autoinmune en una dosis seleccionada entre 2x50 mg, 2x
200 mg y 2x500 mg.
33. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno
para su uso según la reivindicación 32, donde el anticuerpo o
fragmento de unión a antígeno es para la administración mediante
infusión intravenosa.
34. Anticuerpo para su uso según la
reivindicación 32, donde el anticuerpo o fragmento de unión a
antígeno es para la administración mediante administración
subcutánea.
35. Ácido nucleico aislado que codifica el
anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5.
36. Vector de expresión que codifica el
anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5.
37. Célula huésped que comprende un ácido
nucleico según la reivindicación 35.
38. Célula huésped según la reivindicación 37
que produce un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del
mismo, donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno se une a
CD20 humano.
39. Célula huésped según la reivindicación 38
que es una célula CHO.
40. Método de producción de un anticuerpo o
fragmento de unión a antígeno del mismo, donde el anticuerpo o
fragmento de unión a antígeno se une a CD20 humano, que comprende
cultivar la célula huésped según la reivindicación 38 o la
reivindicación 39 y recuperar el anticuerpo del cultivo celular.
41. Formulación líquida que comprende un
anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo a 20 mg/mL,
sulfato de histidina 10 mM a pH 5,8, sacarosa 60 mg/ml, y
polisorbato 20 0,2 mg/ml, donde el anticuerpo tiene la secuencia de
aminoácidos de cadena ligera y pesada de SEC ID No. 21 mostrada en
las figuras 6 y 22 y mostrada en la figura 7, respectivamente.
42. Anticuerpo para su uso según la
reivindicación 26, donde el anticuerpo de unión a CD20 comprende la
secuencia de aminoácidos de la cadena ligera y cadena pesada de la
SEC ID No. 21 mostrada en las figuras 6 y 22 y en la figura 7,
respectivamente.
43. Anticuerpo para su uso según la
reivindicación 42, donde la enfermedad autoinmune es el lupus
eritematoso sistémico (SLE) o nefritis de lupus.
44. Anticuerpo para su uso según la
reivindicación 42, donde la enfermedad autoinmune es colitis
ulcerosa.
45. Anticuerpo para su uso según la
reivindicación 42, donde la enfermedad autoinmune es vasculitis
ANCA.
46. Anticuerpo para su uso según la
reivindicación 42, donde la enfermedad autoinmune es el rechazo del
transplante de órganos sólidos o la enfermedad de injerto contra
huésped.
47. Anticuerpo para su uso según la
reivindicación 42, donde el anticuerpo es para la administración
mediante infusión intravenosa.
48. Anticuerpo para su uso según la
reivindicación 42, donde el anticuerpo o fragmento de unión a
anticuerpo es para la administración mediante administración
subcutánea.
49. Utilización del anticuerpo de unión a CD20 o
fragmento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la
fabricación de un medicamento para tratar un cáncer positivo de CD20
en un paciente.
50. Utilización según la reivindicación 49,
donde el cáncer positivo de CD20 es un linfoma o leucemia de células
B.
51. Utilización según la reivindicación 49,
donde el cáncer positivo de CD20 es el linfoma no de Hodgkin (NHL)
o enfermedad de Hodgkin predominante de linfocitos (LPHD).
52. Utilización según la reivindicación 50,
donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica o linfoma
linfocítico pequeño.
53. Utilización según la reivindicación 49,
donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la
administración para tratar un cáncer positivo de CD20 en un paciente
en una intervalo de dosis de aproximadamente
275-375 mg/m^{2}.
54. Utilización según la reivindicación 49,
donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la
administración para tratar un cáncer positivo de CD20 en un paciente
en una intervalo de dosis de aproximadamente 250 mg/m^{2} a
aproximadamente 500 mg/m^{2}.
55. Utilización según la reivindicación 53,
donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la
administración para tratar un cáncer positivo de CD20 en un paciente
en por lo menos dos dosis de 375 mg/m^{2} por dosis.
56. Utilización según la reivindicación 55,
donde las dos dosis están separadas dos semanas.
57. Utilización según la reivindicación 49,
donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la
administración al paciente para tratar un cáncer positivo de CD20
con por lo menos un agente quimioterapéutico.
58. Utilización según la reivindicación 57,
donde el cáncer es linfoma no de Hodgkin (NHL) y el agente
quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en
doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, y
CHOP.
59. Utilización del anticuerpo de unión a CD20 o
fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad autoinmune en un paciente.
60. Utilización según la reivindicación 59,
donde la enfermedad autoimmune se selecciona del grupo que consiste
en arthritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, lupus
eritematoso sistémico (SLE), nefritis de lupus, colitis ulcerosa,
enfermedad de Wegener, enfermedad de intestino inflamado, púrpura
trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopéncia
trombótica (TTP), trombocitopenia autoinmune, esclerosis múltiple,
psoriasis, nefropatía de IgA, polineuropatías de IgM, miastenia
gravis, vasculitis, vasculitis ANCA, rechazo del transplante de
órganos sólidos, enfermedad de injerto contra huésped, diabetes
mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome de Sjorgen y
glomerulonefritis.
61. Utilización según la reivindicación 60,
donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.
62. Utilización según la reivindicación 61,
donde el paciente padece de arthritis reumatoide de moderada a
severa y el tratamiento con por lo menos un fármaco antireumático
modificador de la enfermedad no fue satisfactorio.
63. Utilización según la reivindicación 61,
donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la
administración al paciente para tratar la enfermedad autoinmune con
un segundo agente terapéutico.
64. Utilización según la reivindicación 63,
donde el segundo agente terapéutico es un agente inmunosupresor.
65. Utilización según la reivindicación 64,
donde el agente inmunosupresor es metotrexato.
66. Utilización según al reivindicación 61,
donde el anticuerpo de unión a CD20 o fragmento de unión a antígeno
comprende la secuencia de aminoácidos de cadena ligera y cadena
pesada de la SEC ID No. 21 mostrada en las figuras 6 y 22 y
mostrada en la figura 7, respectivamente, y donde el anticuerpo es
para la administración para tratar una enfermedad autoinmune en una
dosis seleccionada entre 2x50 mg, 2x 200 mg y 2x500 mg.
67. Utilización según la reivindicación 66,
donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la
administración mediante infusión intravenosa.
68. Utilización según la reivindicación 66,
donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno es para la
administración mediante inyección subcutánea.
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