CN115087488A - 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途 - Google Patents

与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途 Download PDF

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Abstract

本文提供了涉及抗体和融合蛋白及它们的用途的各种实施方案。一些实施方案包括结合CCR8的抗体。一些实施方案包括结合CCR8的融合蛋白。此类抗体和融合蛋白可以用于治疗例如癌症的方法中。

Description

与CCR8结合的抗体和融合蛋白及其用途
交叉引用声明
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年2月14日提交的美国临时申请62/976,869和2020年12月23日提交的美国临时申请63/130,157的优先权。这两个临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
序列表
本申请包含序列表，该序列表已以ASCII格式以电子方式提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2021年2月7日，名称为119835-0178_SL.txt，并且大小为157KB。
技术领域
提供了与CCR8结合的抗体和融合蛋白。还提供了包括施用此类抗体和/或融合蛋白的治疗方法。
背景技术
趋化因子(C-C基序)受体8(CCR8)属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。CCR8主要在肿瘤调节T(Treg)细胞上表达，Treg细胞是在肿瘤微环境中发现的一类免疫抑制细胞。
仍然需要用于治疗癌症和其他疾病及障碍的结合CCR8的抗体和融合蛋白。
发明内容
本公开描述了结合人CCR8的分离的抗体，其中所述抗体包含：
a)含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的LCDR3；
b)含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR3；
c)含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的LCDR3；
d)含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的LCDR3；或
e)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3；或
f)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
本申请还描述了分离的抗体，其中所述抗体包含：
a)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3；或
b)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，所述抗体包含：
a)含有与SEQ ID NO:68或74的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有与SEQ ID NO:69或75的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或
b)含有与SEQ ID NO:92或96的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有与SEQ ID NO:93或97的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一些实施方案中，所述抗体包含：
a)含有SEQ ID NO:68或74的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有SEQ ID NO:69或75的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或
b)含有SEQ ID NO:92或96的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有SEQ ID NO:93或97的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是全长抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG1或IgG3抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含：
a)含有与SEQ ID NO:70或76的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链(HC)，和含有与SEQ ID NO:71或77的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链(LC)；或
b)含有与SEQ ID NO:94或98的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链(HC)，和含有与SEQ ID NO:95或99的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链(LC)。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:70或76的氨基酸序列的重链(HC)和含有SEQ ID NO:71或77的氨基酸序列的轻链(LC)；或含有SEQ ID NO:94或98的氨基酸序列的重链(HC)，和含有SEQ ID NO:95或99的氨基酸序列的轻链(LC)。
在一些实施方案中，所述抗体包含至少一个增强细胞杀伤的修饰。在一些实施方案中，所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是无岩藻糖基化。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是在选自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334和P396的一个或多个位置处的一个或多个重链恒定区突变。在一些实施方案中，所述一个或多个重链恒定区突变是选自S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E和P396L的一个或多个突变。在一些实施方案中，所述一个或多个重链恒定区突变选自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A和D270E/K326D/A330M/K334E。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是半乳糖基化。
在一些实施方案中，抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75pM、或小于50pM、或小于25pM的亲和力(KD)(如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)结合人CCR8。在一些实施方案中，抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75、或小于50pM、或小于25pM的细胞上亲和力(KD)结合人CCR8，如通过例如动力学排阻测定法(即KinExA)确定。
本公开还描述了编码抗体的分离的核酸。在一些实施方案中，载体包含分离的核酸。在一些实施方案中，宿主细胞包含核酸或载体。在一些实施方案中，宿主细胞表达抗体。在一些实施方案中，宿主细胞被工程化以产生无岩藻糖基化抗体。
在一些实施方案中，产生结合CCR8的抗体的方法包括在适合用于表达所述抗体的条件下培养宿主细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述抗体。
在一些实施方案中，融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。在一些实施方案中，Fc区是IgG1或IgG3Fc区。在一些实施方案中，Fc区包含SEQID NO:4的氨基酸序列。
在一些实施方案中，Fc区包含至少一个增强细胞杀伤的修饰。在一些实施方案中，所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是无岩藻糖基化。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是在选自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334和P396的一个或多个位置处的一个或多个Fc区突变。在一些实施方案中，所述一个或多个Fc区突变是选自S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E和P396L的一个或多个突变。在一些实施方案中，所述一个或多个Fc区突变选自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A和D270E/K326D/A330M/K334E。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是半乳糖基化。在一些实施方案中，融合蛋白包含CCL1或其活性片段。在一些实施方案中，CCL1或其活性片段包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或SEQ ID NO:2的氨基酸24-96。在一些实施方案中，融合蛋白包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或SEQ ID NO:1的氨基酸24-316。在一些实施方案中，融合蛋白包含MC148或其活性片段。在一些实施方案中，MC148或其活性片段包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，融合蛋白包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
在一些实施方案中，分离的核酸编码融合蛋白。在一些实施方案中，载体包含分离的核酸。在一些实施方案中，宿主细胞包含核酸或载体。在一些实施方案中，宿主细胞表达融合蛋白。在一些实施方案中，宿主细胞被工程化以产生无岩藻糖基化抗体。
在一些实施方案中，产生融合蛋白的方法包括在适合用于表达融合蛋白的条件下培养宿主细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述融合蛋白。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的本文提供的抗体(例如，7-B16、1-K17等)。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的本文提供的与CCR8结合的融合蛋白。
在一些实施方案中，癌症包含肿瘤浸润性Treg细胞。在一些实施方案中，癌症包含表达CCR8的细胞(如通过例如免疫组织化学、荧光活化细胞分选(FACS)、基因表达分析(诸如Q-PCR或RT-PCR)、Western印迹、ELISA等所确定)。在一些实施方案中，表达CCR8的细胞是Treg细胞。在一些实施方案中，Treg细胞是T细胞亚群，该T细胞亚群是免疫抑制性的并且通常抑制或下调效应T细胞的诱导和增殖。在一些实施方案中，Treg细胞表达CD4、FOXP3和CD25(IL-2受体α链)。在一些实施方案中，CCR8在Treg细胞的表面上以少于10,000个拷贝/细胞表达，这可以通过例如荧光活化细胞分选(FACS)和流式细胞术来确定。在一些实施方案中，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg在细胞表面上表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。在一些实施方案中，从肿瘤获得的样品中5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。
在一些实施方案中，癌症包含表达CCR8的细胞(如通过例如免疫组织化学、荧光活化细胞分选(FACS)、基因表达分析(诸如Q-PCR或RT-PCR)、Western印迹、ELISA等所确定)。在一些实施方案中，表达CCR8的细胞是Treg细胞。在一些实施方案中，Treg细胞是T细胞亚群，该T细胞亚群是免疫抑制性的并且通常抑制或下调效应T细胞的诱导和增殖。在一些实施方案中，Treg细胞表达CD4、FOXP3和CD25(IL-2受体α链)。在一些实施方案中，癌症是实体癌症。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。在一些实施方案中，治疗实体癌症的方法包括向患有实体癌症的受试者施用有效量的结合人CCR8(例如，7-B16、1-K17等)的抗体。在一些实施方案中，抗体抑制CCL1与CCR8的结合。在一些实施方案中，癌症是血液癌症。在一些实施方案中，治疗血液癌症的方法包括向患有血液癌症的受试者施用有效量的结合人CCR8的抗体。在一些实施方案中，抗体抑制CCL1与CCR8的结合。在一些实施方案中，血液癌症表达CCR8。在一些实施方案中，受试者先前已接受检查点抑制剂(CPI)治疗，并且任选地其中所述癌症对所述CPI具有抗性。在一些实施方案中，癌症是难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)疗法具有抗性。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、西米普利单抗(cemiplimab-rwlc)和赛帕利单抗(zimberelimab)；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗(tiragolumab)、维博利单抗(vibostolimab)、度纳利单抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。
在一些实施方案中，选择患有实体癌症的受试者来用结合人CCR8的抗体治疗的方法包括检测来自受试者的样品中的CCR8表达。在一些实施方案中，方法还包括施用有效量的结合人CCR8的抗体。
在一些实施方案中，选择患有血液癌症的受试者来用结合人CCR8的抗体治疗的方法包括检测来自受试者的样品中的CCR8表达。在一些实施方案中，方法还包括施用有效量的结合人CCR8的抗体。
在一些实施方案中，治疗血液癌症的方法包括向患有血液癌症的受试者施用有效量的本文提供的与CCR8结合的融合蛋白。在一些实施方案中，选择患有血液癌症的受试者来用融合蛋白治疗的方法包括检测来自受试者的样品中的CCR8表达，该融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。在一些实施方案中，方法还包括施用有效量的融合蛋白，该融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。在一些实施方案中，血液癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
在一个方面，本公开提供了结合人CCR8的分离的抗体，其中所述抗体包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:86或SEQ ID NO:86的含有1个、2个或3个突变的变体，并且其中所述抗体结合人CCR8并具有ADCC活性。在一些实施方案中，突变是取代(例如保守和/或非保守取代)、缺失或插入。在一些实施方案中，所述1个、2个或3个突变位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1-4、6、7或12中的至少一个氨基酸位置。在一些实施方案中，取代是保守取代。在一些实施方案中，保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1、4或12。在一些实施方案中，取代是非保守取代。在一些实施方案中，非保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置7。在一些实施方案中，所述抗体在HCDR3中包含至少2个取代。在一些实施方案中，所述至少2个取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1-4、6、7或12中的至少一个氨基酸位置。在一些实施方案中，所述至少2个取代是保守取代。在一些实施方案中，至少一个保守取代位于SEQID NO:86的氨基酸位置1、4或12。在一些实施方案中，所述至少2个取代是非保守取代。在一些实施方案中，至少一个非保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置7。在一些实施方案中，当存在多于一个取代突变时，所述突变包含保守取代和非保守取代。在另一个方面，本公开提供了结合人CCR8的分离的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:86至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的HCDR3，并且其中所述抗体结合人CCR8并具有ADCC活性。在一些实施方案中，HCDR3包含选自SEQ ID NO:86和SEQ IDNO:104-119中任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:84或SEQ ID NO:123的HCDR1。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:85或SEQ IDNO:124的HCDR2。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:87或SEQ ID NO:120的LCDR1。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:88或SEQ ID NO:121的LCDR2。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:122的LCDR3。在一些实施方案中，ADCC活性包括小于200ng/ml、175ng/ml、150ng/ml、125ng/ml、100ng/ml、75ng/ml、50ng/ml、25ng/ml、20ng/ml、15ng/ml、10ng/ml、9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml或1ng/ml的EC50值，如通过基于ADCC报告子作用机制(MOA)的生物测定所测量的。在一些实施方案中，ADCC活性比7-B16抗体更有效。在一些实施方案中，ADCC活性至少与7-B16抗体一样有效。在一些实施方案中，抗体对人CCR8的KD等于或低于7-B16抗体(例如，如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)。在一些实施方案中，抗体对人CCR8的细胞上KD等于或低于7-B16抗体(例如，如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)。在一些实施方案中，所述抗体包含至少一个增强细胞杀伤的修饰。在一些实施方案中，所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是无岩藻糖基化。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是在选自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334和P396的一个或多个位置处的一个或多个重链恒定区突变。在一些实施方案中，所述一个或多个重链恒定区突变是选自S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E和P396L的一个或多个突变。在一些实施方案中，所述一个或多个重链恒定区突变选自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A和D270E/K326D/A330M/K334E。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是半乳糖基化。在一些实施方案中，抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75pM、或小于50pM、或小于25pM的亲和力(KD)(如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)结合人CCR8。在一些实施方案中，抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75、或小于50pM、或小于25pM的细胞上亲和力(KD)结合人CCR8，如通过例如动力学排阻测定法(即KinExA)确定。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是人或人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是全长抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG1或IgG3抗体。
本公开还提供了本文所述的任一方面或实施方案的用于治疗癌症的分离的抗体或融合蛋白。在一些实施方案中，癌症是血液癌症或实体癌症/实体瘤。在一些实施方案中，癌症表达CCR8。在一些实施方案中，血液癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。在一些实施方案中，治疗方法还可以包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂(例如，其他抗癌剂)。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂选自抗Trop-2抗体(例如，沙西妥珠单抗戈维替康(sacituzumab govitecan)、SKB-264、JS-108(DAC-002)、达托波坦单抗德鲁替康(datopotamab deruxtecan)、BAT-8003)、抗CD47抗体或CD47阻断剂(例如，莫洛利单抗(magrolimab)、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、来佐利单抗(lemzoparlimab)、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗体(例如，GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如，GS-3583)、抗PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武单抗、赛帕利单抗)、小分子PD-L1抑制剂(例如，GS-4224)、抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)、小分子MCL1抑制剂(例如，GS-9716)、小分子HPK1抑制剂(例如，GS-6451)、HPK1降解剂(PROTAC；例如，ARV-766)、小分子DGKa抑制剂、小分子CD73抑制剂(例如，AB680)、抗CD73抗体(例如，奥来鲁单抗(oleclumab))、双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂(例如，依曲地南(etrumadenant)(AB928))、抗TIGIT抗体(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308)、抗TREM1抗体(例如，PY159)、抗TREM2抗体(例如，PY314)、TGFβ-捕获剂(例如，bintrafusp alpha(bintrafusp alpha)、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗体(例如，SRK-181)和CAR-T细胞疗法(例如，阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)、布瑞基奥仑赛(brexucabtagene autoleucel)、替沙仑赛(tisagenlecleucel))。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂选自沙西妥珠单抗戈维替康-hziy(sacituzumab govitecan-hziy)、莫洛利单抗、GS-0189、GS-3583、赛帕利单抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、依曲地南(AB928)、度纳利单抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、阿基仑赛和布瑞基奥仑赛。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂的施用与所述抗体的施用同时进行，而在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂的施用在所述抗体的施用之前或之后进行。在一些实施方案中，癌症是难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)疗法具有抗性。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。
本公开还提供了编码本文所述的任一方面或实施方案的抗体的核酸。
本公开还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用根据本文所述的任一方面或实施方案的抗体。在一些实施方案中，癌症是血液癌症或实体癌症/实体瘤。在一些实施方案中，癌症表达CCR8。在一些实施方案中，血液癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。在一些实施方案中，治疗方法还可以包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂(例如，其他抗癌剂)。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂的施用与所述抗体的施用同时进行，而在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂的施用在所述抗体的施用之前或之后进行。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂选自抗Trop-2抗体(例如，沙西妥珠单抗戈维替康、SKB-264、JS-108(DAC-002)、达托波坦单抗德鲁替康、BAT-8003)、抗CD47抗体或CD47阻断剂(例如，莫洛利单抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、来佐利单抗、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗体(例如，GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如，GS-3583)、抗PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武单抗、赛帕利单抗)、小分子PD-L1抑制剂(例如，GS-4224)、抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)、小分子MCL1抑制剂(例如，GS-9716)、小分子HPK1抑制剂(例如，GS-6451)、HPK1降解剂(PROTAC；例如，ARV-766)、小分子DGKa抑制剂、小分子CD73抑制剂(例如，AB680)、抗CD73抗体(例如，奥来鲁单抗)、双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂(例如，依曲地南(AB928))、抗TIGIT抗体(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308)、抗TREM1抗体(例如，PY159)、抗TREM2抗体(例如，PY314)、TGFβ-捕获剂(例如，bintrafusp alpha、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗体(例如，SRK-181)和CAR-T细胞疗法(例如，阿基仑赛、布瑞基奥仑赛、替沙仑赛)。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂选自沙西妥珠单抗戈维替康-hziy、莫洛利单抗、GS-0189、GS-3583、赛帕利单抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、依曲地南(AB928)、度纳利单抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、阿基仑赛和布瑞基奥仑赛。
本公开还提供了治疗癌症的用途，所述用途包括向患有癌症的受试者施用根据本文所述的任一方面或实施方案的抗体。在一些实施方案中，癌症是血液癌症或实体癌症/实体瘤。在一些实施方案中，癌症表达CCR8。在一些实施方案中，血液癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。在一些实施方案中，治疗方法还可以包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂(例如，其他抗癌剂)。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂的施用与所述抗体的施用同时进行，而在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂的施用在所述抗体的施用之前或之后进行。在一些实施方案中，癌症是难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)疗法具有抗性。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。
本公开还提供了治疗难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)有抗性的癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用根据前述方面或实施方案中任一项所述的分离的抗体或根据前述方面或实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述受试者先前已经用化学疗法或CPI疗法进行治疗而对所述化学疗法或CPI疗法无响应。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。在一些实施方案中，癌症是血液癌症或实体癌症。在一些实施方案中，癌症表达CCR8。在一些实施方案中，癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。在一些实施方案中，所述方法还可以包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂选自抗Trop-2抗体(例如，沙西妥珠单抗戈维替康、SKB-264、JS-108(DAC-002)、达托波坦单抗德鲁替康、BAT-8003)、抗CD47抗体或CD47阻断剂(例如，莫洛利单抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、来佐利单抗、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗体(例如，GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如，GS-3583)、抗PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武单抗、赛帕利单抗)、小分子PD-L1抑制剂(例如，GS-4224)、抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)、小分子MCL1抑制剂(例如，GS-9716)、小分子HPK1抑制剂(例如，GS-6451)、HPK1降解剂(PROTAC；例如，ARV-766)、小分子DGKa抑制剂、小分子CD73抑制剂(例如，AB680)、抗CD73抗体(例如，奥来鲁单抗)、双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂(例如，依曲地南(AB928))、抗TIGIT抗体(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308)、抗TREM1抗体(例如，PY159)、抗TREM2抗体(例如，PY314)、TGFβ-捕获剂(例如，bintrafusp alpha、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗体(例如，SRK-181)和CAR-T细胞疗法(例如，阿基仑赛、布瑞基奥仑赛、替沙仑赛)。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂选自沙西妥珠单抗戈维替康-hziy、莫洛利单抗、GS-0189、GS-3583、赛帕利单抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、依曲地南(AB928)、度纳利单抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、阿基仑赛和布瑞基奥仑赛。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂的施用与所述抗体的施用同时进行。在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂的施用在所述抗体的施用之前或之后进行。
附图说明
图1显示了通过微阵列确定的CCR8 mRNA表达水平的散点图。y轴上是通过荧光强度(AU)测量的CCR8基因表达。x轴代表白血病亚型或健康骨髓。对于x轴上的各个组，直线代表该白血病亚型的中值CCR8表达水平。所示的白血病亚型包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(TALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(BALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)。
图2显示了示出通过RNA测序确定的CCR8 mRNA表达水平的箱线图。y轴上是如通过对数变换的每百万个的转录物数(TPM)测量的CCR8基因表达。x轴上是淋巴瘤亚型、白血病亚型或健康血液或组织。
图3A和图3B显示了人肿瘤浸润性(TIL)Treg优先表达CCR8，但在每个细胞基础上具有低受体数。显示了例示性流式细胞术图(对肿瘤T CD4+细胞进行门控)(A)和定量图(B)。
图4A-图4B显示了抗CCR8单克隆抗体与表达人CCR8的CHO-S细胞(A)和表达CCR4的CHO-S细胞(B)的结合。
图5显示了使用DiscoverX测定(Eurofins)的抗CCR8嵌合抗体的拮抗剂活性。
图6显示了使用ADCC报告子生物测定(Promega)的某些抗CCR8嵌合抗体的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
图7A-图7B显示了人IgG1抗CCR8抗体的无岩藻糖基化是杀伤表达低水平CCR8的靶细胞所必需的。抗人CCR8克隆1K17的滴定的人IgG1(A)和无岩藻糖基化的人IgG1(B)版本的ADCC报告子活性的倍数变化。CHO靶细胞表达300,000个(黑色实心圆)或10,000个(白色实心圆)细胞表面人CCR8分子/细胞。
图8A-图8C显示了抗小鼠CCR8mAb的Fc效应子功能是体内有效杀伤肿瘤浸润性(TIL)Treg所必需的。Fc活性(小鼠IgG2a，白色实心圆)抗小鼠CCR8 mIgG2a抗体能够在小鼠MC38同源模型中体内耗尽TIL Treg，而Fc无活性(小鼠IgG1，黑色实心圆)抗小鼠CCR8mIgG1抗体则不能。例示性流式细胞术图(对肿瘤T CD4+细胞进行门控)(A)和定量图((B)和(C))显示了注射200μg所示抗体后三天TIL Treg的频率(n＝4)。
图9A-图9B显示，Fc活性(小鼠IgG2a，白色实心圆)抗小鼠CCR8 mIgG2a抗体在MC38同源小鼠模型中减少肿瘤生长(A)并增加存活率(B)，而Fc无活性(小鼠IgG1，黑色实心圆)抗小鼠CCR8 mIgG1抗体则不能。显示了在用同种型对照、Fc活性(小鼠IgG2a)或Fc无活性(小鼠IgG1)抗小鼠CCR8抗体(n＝10-15)进行治疗性治疗后MC38小鼠的肿瘤生长曲线(A)和存活曲线(B)。
图10显示了与正常健康血液相比CCR8 mRNA在各种血液恶性肿瘤中的表达。*指示FDR调节的p值为<0.05的癌症类型。N指示癌症类型中的样品数。所示的癌症包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性髓样白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(ATCL)、肝脾T细胞淋巴瘤(HTCL)、未另外指明的外周T细胞淋巴瘤(PTCL NOS)、伯基特淋巴瘤(BL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、滤泡性淋巴瘤(FL)、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(TLLL)、结节外NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、急性淋巴细胞白血病/急性髓样白血病(ALL、AML)、组织细胞淋巴瘤(HL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。
图11显示了使用ADCC报告子生物测定(Promega)确定的抗CCR8嵌合抗体7-B16的CDR H3变体的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
具体实施方式
提供了结合CCR8的抗体。还提供了能够形成结合CCR8的抗体的抗体重链和轻链。另外，提供了包含一个或多个特定互补决定区(CDR)的抗体、重链和轻链。提供了编码抗CCR8抗体的多核苷酸。还提供了编码抗体重链或轻链的多核苷酸。提供了生产和/或纯化抗CCR8抗体的方法。还提供了包含CCL1或MC148和Fc区的融合蛋白。还提供了编码此类融合蛋白的多核苷酸。提供了生产和/或纯化所述融合蛋白的方法。提供了使用所述抗体和/或融合蛋白的治疗方法。此类方法包括但不限于治疗癌症的方法。提供了检测CCR8的方法。此类方法包括鉴定可能受益于用本文提供的抗体或融合蛋白治疗的个体的方法，监测用本文提供的抗体或融合蛋白治疗个体的方法，和改善本文提供的抗体或融合蛋白在个体中的治疗功效的方法。
本文所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
本文所引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公开和Genbank登录号以引用方式并入本文，就如同每个单独的参考文献被具体且单独地指出全文以引用方式并入。
本文所描述或提及的技术和程序通常是由本领域技术人员使用常规方法学充分理解和常用的，例如以下参考文献中所描述的广泛利用的方法学：Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel等人编辑,(2003))；系列METHODS IN ENZYMOLOGY(Academic Press,Inc.):PCR 2:A PRACTICAL APPROACH(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编辑(1995))，Harlow和Lane编辑(1988)ANTIBODIES,ALABORATORY MANUAL，以及ANIMAL CELL CULTURE(R.I.Freshney编辑(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编辑,1984)；Methodsin Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编辑,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney编辑,1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell编辑,1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook ofExperimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑)；Gene Transfer Vectorsfor Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编辑,1987)；PCR:The Polymerase ChainReaction(Mullis等人编辑,1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人编辑,1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编辑,IRL Press,1988-1989)；MonoclonalAntibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编辑,Oxford UniversityPress,2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane，Cold SpringHarbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编辑,HarwoodAcademic Publishers,1995)；以及Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人编辑,J.B.Lippincott Company,1993)；以及它们的更新版本。
I.定义
除非另有定义，否则结合本公开使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求或明确指出，单数术语应包括复数并且复数术语应包括单数。对于各种来源或参考文献之间的任何定义冲突，以本文提供的定义为准。
应理解，本文所述的本发明的实施方案包括“由…组成”和/或“基本上由…组成”实施方案。除非另有指示，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。本文中术语“或”的使用并不意味着暗示替代物是互斥的。
除非本领域技术人员明确说明或理解，否则在本申请中，“或”的使用意指“和/或”。在多个从属权利要求的上下文中，“或”的使用指多于一个在前的独立或从属权利要求。
如本领域技术人员所理解的，本文中提及“约”值或参数包括(并且描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
术语“核酸分子”、“核酸”和“多核苷酸”可以互换使用，并且是指核苷酸的聚合物。此类核苷酸聚合物可以含有天然和/或非天然核苷酸，并且包括但不限于DNA、RNA和PNA。“核酸序列”是指包含核酸分子或多核苷酸的线性核苷酸序列。
术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物，并且不限于最小长度。此类氨基酸残基聚合物可以含有天然或非天然氨基酸残基，并且包括但不限于氨基酸残基的肽、寡肽、二聚体、三聚体和多聚体。该定义涵盖全长蛋白质及其片段两者。该术语还包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。此外，为了本公开的目的，“多肽”是指包含对天然序列的修饰(诸如缺失、添加和取代(通常在性质上是保守的))的蛋白质，只要该蛋白质保持所需的活性即可。这些修饰可以是有意的(如通过定点诱变)，也可以是偶然的，诸如通过产生蛋白质的宿主的突变或由于PCR扩增引起的错误。
如本文所用的“CCR8”和“C-C趋化因子受体类型8”和“趋化因子受体8”是指由细胞中CCR8的表达和加工产生的任何天然CCR8。除非另有指示，否则该术语包括来自任何脊椎动物来源的CCR8，该脊椎动物包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人和食蟹猴)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语还包括CCR8的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCR8蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:101(UniProt标识符P51685)所示。示例性小鼠CCR8蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:102(UniProt标识符P56484)所示。示例性食蟹猴CCR8蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:103(UniProt标识符G7NYJ2)所示。
如本文所用的“CCL1”和“C-C基序趋化因子1”是指由细胞中CCR1的表达和加工产生的任何天然CCR1。除非另有指示，否则该术语包括来自任何脊椎动物来源的CCR1，该脊椎动物包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人和食蟹猴)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语还包括CCR1的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCR1蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:2(UniProt标识符P22362.1)所示。示例性的成熟CCR1蛋白包含SEQ ID NO:2的氨基酸24-96。
如本文所用的“MC148”是指由细胞中MC148的表达和加工产生的任何天然MC148。除非另有指示，否则该术语包括来自任何病毒来源的MC148，该病毒来源包括传染性软疣病毒(亚型1或亚型2)。该术语还包括MC148的天然存在的变体，例如截短的变体或等位基因变体。示例性MC148蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:6(UniProt标识符Q98314.1的氨基酸25-104)所示。
如本文所用，“7-B16抗体”应理解为与CCR8结合并且包含以下的任何抗体：(i)含有SEQ ID NO:82的重链和含有SEQ ID NO:83的轻链，(ii)含有SEQ ID NO:80的重链可变区和含有SEQ ID NO:81的轻链可变区，或(iii)分别含有SEQ ID NO:84、85和86的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别含有SEQ ID NO:87、88和89的LCDR1、LCDR2和LCDR3；以及任何前述(i)、(ii)或(iii)的嵌合、人或人源化版本。在一些实施方案中，“7-B16抗体”可以用于具体指包含SEQ ID NO:82的重链和SEQ ID NO:83的轻链的抗体。
术语“特异性地结合”抗原或表位是本领域熟知的术语，并且确定此类特异性结合的方法也是本领域熟知的。如果分子与特定细胞或物质比其与替代的细胞或物质更频繁地、更快速地、以更长的持续时间和/或以更大的亲和力发生反应或缔合，则称该分子表现出“特异性结合”或“优先结合”。如果抗体与靶标比其与其他物质以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合，则该抗体“特异性地结合”或“优先地结合”该靶标。例如，特异性或优先地结合CCR8表位的抗体是与其结合其他CCR8表位或非CCR8表位相比以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合该表位的抗体。通过阅读该定义还应理解，例如，特异性或优先地结合第一靶标的抗体(或部分或表位)可以或可以不特异性或优先结合第二靶标。因此，“特异性结合”或“优先结合”不一定需要(尽管其可以包括)排他性结合。通常，但不是必须地，提及结合就意指优先结合。“特异性”是指结合蛋白选择性地结合抗原的能力。
如本文所用，“基本上纯的”是指至少50％纯(即，不含污染物)、更优选至少90％纯、更优选至少95％纯、还更优选至少98％纯以及最优选至少99％纯的物质。
如本文所用，术语“表位”是指抗原结合分子(例如，抗体、抗体片段或含有抗体结合区的支架蛋白)所结合的靶分子(例如，抗原，诸如蛋白质、核酸、碳水化合物或脂质)上的位点。表位通常包括分子的化学活性表面基团诸如氨基酸、多肽或糖侧链，并且具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以由靶分子的连续残基和/或并列的非连续残基(例如，氨基酸、核苷酸、糖、脂质部分)两者形成。由连续残基(例如，氨基酸、核苷酸、糖、脂质部分)形成的表位通常在暴露于变性溶剂时保留，然而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。表位可以包括但不限于至少3个、至少5个或8-10个残基(例如，氨基酸或核苷酸)。在一些示例中，表位的长度少于20个残基(例如，氨基酸或核苷酸)、少于15个残基或少于12个残基。如果两种抗体表现出与抗原的竞争性结合，则它们可以结合抗原内的相同表位。在一些实施方案中，可以通过距抗原结合分子上的CDR残基的某个最小距离来鉴定表位。在一些实施方案中，表位可以通过上述距离鉴定，并且进一步限于参与抗体残基和抗原残基之间的键(例如氢键)的那些残基。表位也可以通过各种扫描来鉴定，例如，丙氨酸或精氨酸扫描可以指示抗原结合分子可与之发生相互作用的一个或多个残基。除非明确指出，作为表位的一组残基不排除其他残基是特定抗体的表位的一部分。相反，这样的组的存在指定表位的最小系列(或种类组)。因此，在一些实施方案中，鉴定为表位的一组残基指定与抗原相关的最小表位，而不是抗原上的表位的唯一残基列表。
“非线性表位”或“构象表位”包含对该表位具有特异性的抗体所结合的抗原蛋白内的非连续多肽、氨基酸和/或糖。在一些实施方案中，所述残基中的至少一个将与表位的其他所关注残基不邻接；然而，所述残基中的一个或多个也可以与其他残基邻接。
“线性表位”包含对该表位具有特异性的抗体所结合的抗原蛋白内的连续多肽、氨基酸和/或糖。应注意，在一些实施方案中，不是线性表位内的每一个残基都需要与抗体直接结合(或参与键)。在一些实施方案中，线性表位可以来自用有效地由线性表位的序列组成的肽的免疫，或来自与蛋白质的其余部分相对分离的蛋白质的结构部分(使得抗体可以至少首先地只是与该序列部分相互作用)。
本文中的术语“抗体”以最广泛的意义使用并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性(诸如双特异性T细胞衔接物)和三特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。
术语抗体包括但不限于能够结合抗原的片段，诸如Fv、单链Fv(scFv)、Fab、Fab’、双scFv、sdAb(单结构域抗体)和(Fab’)2(包括化学连接的F(ab’)2)。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段(称为“Fab”片段，每个片段具有单个抗原结合位点)，以及残余的“Fc”片段(其名称反映了易于结晶的能力)。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原的F(ab’)2片段。术语抗体还包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体和各种物种(诸如小鼠、人、食蟹猴等)的抗体。此外，对于本文提供的所有抗体构建体，也考虑具有来自其他生物体的序列的变体。因此，如果公开了抗体的人版本，本领域技术人员将理解如何将基于人序列的抗体转化为小鼠、大鼠、猫、狗、马等序列。抗体片段还包括单链scFv、串联双scFv、双抗体、串联三sdcFv、微小抗体等的任一取向。抗体片段还包括纳米抗体(sdAb，一种具有单个单体结构域(诸如一对重链可变结构域)而不具有轻链的抗体)。在一些实施方案中，抗体片段可以被称为是特定物种的(例如，人scFv或小鼠scFv)。这表示至少部分非CDR区的序列，而不是构建体的来源。
术语“单克隆抗体”是指基本上同质的抗体群体的抗体，即，构成该群体的单个抗体是相同的，除了可能以少量存在的可能的天然存在的突变。单克隆抗体具有高度特异性的，针对单个抗原位点。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，单克隆抗体样品可以结合抗原上的相同表位。修饰语“单克隆”指示从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不应被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，单克隆抗体可以通过Kohler和Milstein,1975,Nature 256:495首次描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组DNA方法(诸如美国专利号4,816,567中所述的)制备。单克隆抗体也可以从使用例如McCafferty等人,1990,Nature 348:552-554中描述的技术产生的噬菌体文库中分离。
术语“CDR”表示本领域技术人员通过至少一种鉴定方式定义的互补决定区。在一些实施方案中，CDR可以根据任何Chothia编号方案、Kabat编号方案、Kabat和Chothia的组合、AbM定义、Contact定义和/或Kabat、Chothia、AbM和/或Contact定义的组合来定义。示例性的CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)出现在L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基31-35B、H2的氨基酸残基50-65和H3的氨基酸残基95-102。(Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))。AbM定义可以包括例如在L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基H26-H35B、H2的氨基酸残基50-58和H3的氨基酸残基95-102处的CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)。Contact定义可以包括例如在L1的氨基酸残基30-36、L2的氨基酸残基46-55、L3的氨基酸残基89-96、H1的氨基酸残基30-35、H2的氨基酸残基47-58和H3的氨基酸残基93-101处的CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)。Chothia定义可以包括例如在L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基26-32…34、H2的氨基酸残基52-56和H3的氨基酸残基95-102处的CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)。也可以提供如任何一个或多个附图中所示的CDR。除了VH中的CDR1之外，CDR通常包含形成高变环的氨基酸残基。抗体内的各种CDR可以通过其适当的数目和链类型来命名，包括但不限于：a)CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；b)CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2和CDRH3；c)LCDR-1、LCDR-2、LCDR-3、HCDR-1、HCDR-2和HCDR-3；或d)LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3；等等。本文使用的术语“CDR”还涵盖HVR或“高变区”，包括高变环。示例性高变环发生在氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)。(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)。)
如本文所用的术语“重链可变区”是指包含至少三个重链CDR的区域。在一些实施方案中，重链可变区包括三个CDR以及至少FR2和FR3。在一些实施方案中，重链可变区包含至少重链HCDR1、框架(FR)2、HCDR2、FR3和HCDR3。在一些实施方案中，重链可变区还包含FR1的至少一部分和/或FR4的至少一部分。
如本文所用的术语“重链恒定区”是指包含至少三个重链恒定区CH1、CH2和CH3的区域。当然，除非另外指明，否则结构域内的非功能改变缺失和改变涵盖在术语“重链恒定区”的范围内。非限制性的示例性重链恒定区包括γ、δ和α。非限制性的示例性重链恒定区还包括ε和μ。每个重链恒定区对应于一个抗体同种型。例如，包含γ恒定区的抗体是IgG抗体，包含δ恒定区的抗体是IgD抗体，并且包含α恒定区的抗体是IgA抗体。此外，包含μ恒定区的抗体是IgM抗体，并且包含ε恒定区的抗体是IgE抗体。某些同种型还可以细分为亚类。例如，IgG抗体包括但不限于IgG1(包含γ1恒定区)、IgG2(包含γ2恒定区)、IgG3(包含γ3恒定区)和IgG4(包含γ4恒定区)抗体；IgA抗体包括但不限于IgA1(包含α1恒定区)和IgA2(包含α2恒定区)抗体；并且IgM抗体包括但不限于IgM1和IgM2。
如本文所用的术语“重链”是指包含至少一个重链可变区、具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施方案中，重链包含重链恒定区的至少一部分。如本文所用的术语“全长重链”是指包含重链可变区和重链恒定区、具有或不具有前导序列的多肽。
如本文所用的术语“轻链可变区”是指包含至少三个轻链CDR的区域。在一些实施方案中，轻链可变区包含三个CDR以及至少FR2和FR3。在一些实施方案中，轻链可变区包含至少轻链LCDR1、框架(FR)2、LCDR2、FR3和LCDR3。例如，轻链可变区可以包含轻链CDR1、框架(FR)2、CDR2、FR3和CDR3。在一些实施方案中，轻链可变区还包含FR1的至少一部分和/或FR4的至少一部分。
如本文所用的术语“轻链恒定区”是指包含轻链恒定结构域CL的区域。非限制性的示例性轻链恒定区包括λ和κ。当然，除非另外指明，否则结构域内的非功能改变缺失和改变涵盖在术语“轻链恒定区”的范围内。
如本文所用的术语“轻链”是指包含至少一个轻链可变区、具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施方案中，轻链包含轻链恒定区的至少一部分。如本文所用的术语“全长轻链”是指包含轻链可变区和轻链恒定区、具有或不具有前导序列的多肽。
用于本文目的的“受体人框架”是包含如下文所定义的衍生人免疫球蛋白框架或人共有框架的轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架。衍生自人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或该受体人框架可以含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中，氨基酸变化的数目是10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、3个或更少或2个或更少。在一些实施方案中，VL受体人框架在序列上与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列相同。
“亲和力”是指在分子(例如抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以由解离常数(KD)表示。可以通过本领域已知的常规方法(例如，ELISA KD、KinExA、生物层干涉测量法(BLI)和/或表面等离子体共振设备(诸如
Figure BDA0003782433990000241
设备)，包括本文所述的那些)来测量亲和力。
如本文所用的术语“KD”是指抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
在一些实施方案中，通过表面等离子体共振测定使用
Figure BDA0003782433990000242
-2000或
Figure BDA0003782433990000243
-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)用约10个应答单位(RU)的固定化抗原CM5芯片在25℃测量抗体的“KD”、“Kd”、“Kd”或“Kd值”。简言之，根据供应商的说明书，用N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物传感器芯片(CM5，BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM乙酸钠(pH 4.8)稀释至5μg/ml(约0.2μM)，然后以5μL/分钟的流速注射以实现大约10个应答单位(RU)的偶联蛋白。在注射抗原后，注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。对于动力学测量，在25℃以大约25μL/分钟的流速在具有0.05％TWEEN-20TM表面活性剂(PBST)的PBS中注射多肽(例如全长抗体)的连续稀释液。使用简单的一对一Langmuir结合模型(
Figure BDA0003782433990000251
评估软件3.2版)通过同时拟合缔合和解离传感图来计算缔合速率(kon)和解离速率(koff)。将平衡解离常数(Kd)计算为koff/kon比率。参见例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果通过上述表面等离子体共振测定结合速率超过106M-1s-1，则结合速率可以通过使用荧光淬灭技术来确定，该荧光淬灭技术在递增浓度的抗原存在下测量在pH 7.2的PBS中的20nM抗-抗原抗体在25℃的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的增加或减小，如在分光计(诸如配备有停流的分光光度计(Aviv Instruments)或具有搅拌比色皿的8000-系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic))中所测量。
在一些实施方案中，所述两个值(例如Kd值)之间的差值基本上相同，例如随着参考/比较值而变化小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％和/或小于约10％。
在一些实施方案中，所述两个值(例如Kd值)之间的差值基本上不同，例如，随着参考/比较分子的值而变化大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％和/或大于约50％。
“表面等离子体共振”表示一种光学现象，其允许通过例如使用BIAcoreTM系统(BIAcore International AB(GE Healthcare集团的公司)，Uppsala,Sweden和Piscataway,N.J.)检测生物传感器矩阵内蛋白质浓度的变化来分析实时生物特异性相互作用。对于进一步的描述，参见Jonsson等人(1993)Ann.Biol.Clin.51:19-26。
“生物层干涉测量法”是指分析从生物传感器尖端上的固定蛋白质层和内部参考层反射的光的干涉图案的光学分析技术。与生物传感器尖端结合的分子数量的变化引起可实时测量的干涉图案的偏移。用于生物层干涉测量法的非限制性示例性设备是ForteBio
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RED96系统(Pall Corporation)。参见例如Abdiche等人,2008,Anal.Biochem.377:209-277。
如本文所用的术语“kon”是指抗体与抗原缔合的速率常数。具体而言，速率常数(kon和koff)和平衡解离常数使用IgG(二价)与单价CCR8抗原来测量。“Kon”、“kon”、“缔合速率常数”或“ka”在本文中可互换使用。该值指示结合蛋白与其靶抗原的结合速率或在抗体和抗原之间形成复合物的速率，如以下等式所示：抗体(“Ab”)+抗原(“Ag”)→Ab-Ag。
如本文所用的术语“koff”是指抗体从抗体/抗原复合物解离的速率常数。koff也表示为“Koff”或“解离速率常数”。该值指示抗体从其靶抗原的解离速率或Ab-Ag复合物随时间而分离成游离抗体和抗原的解离速率，如以下等式所示：
Ab+Ag←Ab-Ag。
术语“生物活性”是指分子的任何一种或多种生物学特性(无论是体内发现的天然存在的，还是通过重组手段提供的或使能的)。生物学特性包括但不限于结合细胞因子、诱导细胞增殖、抑制细胞生长、诱导其他细胞因子、诱导细胞凋亡和酶活性。在一些实施方案中，CCR8的生物活性包括抗凋亡活性、细胞趋化性、免疫抑制功能和使细胞向各种细胞分化途径极化的能力。
“亲和力成熟的”抗体是指与不具有改变的亲本抗体相比在一个或多个CDR中具有一个或多个改变的抗体，此类改变导致所述抗体对抗原的亲和力改善。
如本文所用的“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分源自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分的至少一部分源自不同来源或物种的抗体。在一些实施方案中，嵌合抗体是指包含来自第一物种(诸如小鼠、大鼠、食蟹猴等)的至少一个可变区和来自第二物种(诸如人、食蟹猴等)的至少一个恒定区的抗体。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个小鼠可变区和至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个食蟹猴可变区和至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的所有可变区均来自第一物种，嵌合抗体的所有恒定区均来自第二物种。如上所述，嵌合构建体也可以是功能片段。
如本文所用的“人源化抗体”是指其中非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸已被来自人可变区的对应氨基酸替代的抗体。在一些实施方案中，人源化抗体包含至少一个人恒定区或其片段。在一些实施方案中，人源化抗体是抗体片段，诸如Fab、scFv、(Fab')2等。术语人源化还表示作为含有非人免疫球蛋白最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(诸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其他抗原结合子序列)的非人(例如鼠)抗体形式。人源化抗体包括人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自该受体的互补决定区(CDR)的残基被来自非人物种(诸如小鼠、大鼠或兔)(供体抗体)的具有所需特异性、亲和力和能力的CDR的残基取代。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基被对应的非人残基替代。此外，人源化抗体可以包含既不存在于受体抗体中也不存在于输入的CDR或框架序列中的残基，但包含所述残基是为了进一步改进和优化抗体性能。一般来讲，人源化抗体可以包含至少一个、通常两个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部的CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR区，并且全部或基本上全部的框架(FR)区是人免疫球蛋白共有序列的框架区。在一些实施方案中，人源化抗体还可以包含免疫球蛋白恒定区或结构域(Fc)(通常是人免疫球蛋白的恒定区或结构域)的至少一部分。人源化抗体的其他形式具有相对于原始抗体改变的一个或多个CDR(CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2和/或CDR H3)，其也被称为“从”来自原始抗体的一个或多个CDR“衍生”的一个或多个CDR。可以理解，人源化序列可以通过其一级序列来鉴定，并且不一定表示产生抗体的过程。
如本文所用的“CDR移植抗体”是指其中第一(非人)物种的一个或多个互补决定区(CDR)已经移植到第二(人)物种的框架区(FR)上的人源化抗体。
如本文所用的“人抗体”涵盖在人中产生的抗体、在包含人免疫球蛋白基因的非人动物(诸如
Figure BDA0003782433990000271
小鼠)中产生的抗体和使用离体方法(诸如噬菌体展示)选择的抗体(Vaughan等人,1996,Nature Biotechnology,14:309-314；Sheets等人,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95:6157-6162；Hoogenboom和Winter,1991,J.Mol.Biol.,227:381；Marks等人,1991,J.Mol.Biol.,222:581)，其中该抗体组库(antibody repertoire)基于人免疫球蛋白序列。术语“人抗体”表示作为人序列的序列属。因此，该术语不是指产生抗体的方法，而是指相关序列的属。
“功能性Fc区”具有天然序列Fc区的“效应子功能”。示例性“效应子功能”包括Fc受体结合；C1q结合；CDC；ADCC；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体；BCR)的下调等。此类效应子功能通常需要Fc区与结合结构域(例如，抗体可变结构域)组合，并且可以使用各种测定来评估。
“天然序列Fc区”包含与天然存在的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1Fc区(非A和A同种异型)；天然序列人IgG2Fc区；天然序列人IgG3Fc区；和天然序列人IgG4Fc区以及它们的天然存在的变体。
“变体Fc区”包含由于至少一个氨基酸修饰而与天然序列Fc区的氨基酸序列不同的氨基酸序列。在一些实施方案中，“变体Fc区”包含由于至少一个氨基酸修饰而与天然序列Fc区的氨基酸序列不同但保留天然序列Fc区的至少一个效应子功能的氨基酸序列。在一些实施方案中，变体Fc区与天然序列Fc区或亲本多肽的Fc区相比具有至少一个氨基酸取代，例如，在天然序列Fc区或亲本多肽的Fc区中约1个至约10个氨基酸取代、优选约1个至约5个氨基酸取代。在一些实施方案中，本文的变体Fc区将与天然序列Fc区和/或亲本多肽的Fc区具有至少约80％的序列同一性，与其具有至少约90％的序列同一性，与其具有至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。
“Fc受体”或“FcR”描述与抗体的Fc区结合的受体。在一些实施方案中，FcγR是天然人FcR。在一些实施方案中，FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体)，并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括那些受体的等位基因变体和选择性剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有主要在其胞质结构域不同的类似氨基酸序列。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见例如Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcR在例如Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)；Capel等人,Immunomethods 4:25-34(1994)；以及de Haas等人,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)中进行了综述。本文术语“FcR”涵盖其他FcR，包括将来待鉴定的那些FcR。
术语“Fc受体”或“FcR”还包括新生儿受体FcRn，其负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)以及Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))和免疫球蛋白稳态的调节。测量与FcRn的结合的方法是已知的(参见例如Ghetie和Ward.,Immunol.Today 18(12):592-598(1997)；Ghetie等人,Nature Biotechnology,15(7):637-640(1997)；Hinton等人,J.Biol.Chem.279(8):6213-6216(2004)；WO 2004/92219(Hinton等人)。
“效应子功能”是指随抗体同种型而变化的可归因于抗体Fc区的生物活性。抗体效应子功能的示例包括：Clq结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；和B细胞活化。
“人效应细胞”是表达一种或多种FcR并执行效应子功能的白细胞。在一些实施方案中，细胞至少表达FcγRIII并执行ADCC效应子功能。介导ADCC的人白细胞的示例包括外周血单核细胞(PBMC)、天然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞。效应细胞可以分离自天然来源，例如分离自血液。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞毒性形式，其中分泌的Ig与某些细胞毒性细胞(例如，NK细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的Fc受体(FcR)结合，使得这些细胞毒性效应细胞能够特异性地结合携带抗原的靶细胞，随后用细胞毒素杀伤靶细胞。用于介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。FcR在造血细胞上的表达总结在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)的第464页的表3中。为了评估所关注的分子的ADCC活性，可以执行体外ADCC测定，诸如美国专利号5,500,362或5,821,337或美国专利号6,737,056(Presta)中所述的测定。可用于此类测定的效应细胞包括PBMC和NK细胞。另选地或除此之外，所关注的分子的ADCC活性可以在体内(例如在动物模型中(诸如Clynes等人Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95:652-656(1998)中公开的动物模型中))进行评估。具有改变的Fc区氨基酸序列(具有变体Fc区的多肽)和增加或降低的ADCC活性的附加多肽变体描述于例如美国专利号7,923,538和美国专利号7,994,290中。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”是指在补体存在下裂解靶细胞。经典补体途径的活化通过补体系统(C1q)的第一组分与结合至与其同源抗原结合的(适当亚类的)抗体的结合而引发。为了评估补体活化，可以执行CDC测定，例如如Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996)中所述。具有改变的Fc区氨基酸序列的多肽变体(具有变体Fc区的多肽)和增加或降低的C1q结合能力描述于例如美国专利号6,194,551B1、美国专利号7,923,538、美国专利号7,994,290和WO 1999/51642中。还参见例如Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.164:4178-4184(2000)。
具有“改变的”FcR结合亲和力或ADCC活性的多肽变体是与亲本多肽相比或与包含天然序列Fc区的多肽相比具有增强或减弱的FcR结合活性和/或ADCC活性的多肽变体。“显示出”与FcR“增加的结合”的多肽变体以比亲本多肽更高的亲和力结合至少一种FcR。“显示出”与FcR“降低的结合”的多肽变体以比亲本多肽更低的亲和力结合至少一种FcR。与天然序列IgG Fc区相比，显示与FcR降低的结合的此类变体可以具有很少或不具有明显的与FcR的结合，例如与天然序列IgG Fc区相比与FcR的0-20％结合。
与亲本抗体相比“在人效应细胞存在下更有效地介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)”的多肽变体是当测定中所使用的多肽变体和亲本抗体的量实质上相同时，在体外或在体内更有效地介导ADCC的多肽变体。通常，此类变体将使用如本文所公开的体外ADCC测定鉴定，但也考虑用于确定例如在动物模型等中的ADCC活性的其他测定或方法。
如本文所用，术语“基本上类似”或“基本上相同”表示在两个或更多个数值之间的足够高程度的相似性，使得本领域技术人员将认为在所述两个或更多个值之间的差异在由所述值测量的生物学特征的上下文内具有很少或没有生物学和/或统计学显著性。在一些实施方案中，两个或更多个基本上相似的值相差不超过约5％、10％、15％、20％、25％或50％中的任一者。
如本文所用，短语“基本上不同”表示在两个数值之间的足够高程度的差异，使得本领域技术人员将认为在所述两个值之间的差异在由所述值测量的生物学特征的上下文内具有统计学显著性。在一些实施方案中，两个基本上不同的数值相差大于约10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一者。
如本文所用的短语“显著降低”表示在数值和参考数值之间的足够高程度的降低，使得本领域技术人员将认为在所述两个值之间的差异在由所述值测量的生物学特征的上下文内具有统计学显著性。在一些实施方案中，与参考值相比，显著降低的数值被降低了大于约10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一者。
术语“前导序列”是指位于促进多肽从哺乳动物细胞中分泌的多肽N末端的氨基酸残基序列。前导序列可以在多肽从哺乳动物细胞输出时被切割，从而形成成熟蛋白质。前导序列可以是天然的或合成的，并且它们可以与它们所连接的蛋白质异源或同源。
“天然序列”多肽包含与天然存在的多肽具有相同氨基酸序列的多肽。因此，天然序列多肽可以具有来自任何哺乳动物的天然存在的多肽的氨基酸序列。这样的天然序列多肽可以从自然界分离或者可以通过重组或合成方法产生。术语“天然序列”多肽具体地涵盖多肽的天然存在的截短形式或分泌形式(例如胞外结构域序列)、多肽的天然存在的变体形式(例如替代剪接形式)和多肽的天然存在的等位基因变体。
多肽“变体”意指这样的生物活性多肽，其在比对序列并且如果需要引入缺口以获得最大百分比的序列同一性并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分之后与天然序列多肽具有至少约80％的氨基酸序列同一性。此类变体包括例如其中在多肽的N末端或C末端添加或缺失一个或多个氨基酸残基的多肽。在一些实施方案中，变体将具有至少约80％的氨基酸序列同一性。在一些实施方案中，变体将具有至少约90％的氨基酸序列同一性。在一些实施方案中，变体与天然序列多肽具有至少约95％的氨基酸序列同一性。
如本文所用，关于肽、多肽或抗体序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性”被定义为在比对序列并且如果需要引入缺口以获得最大百分比的序列同一性并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分之后候选序列中与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术内的各种方式实现，例如使用公众可获得的计算机软件诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括在被比较的序列的全长上实现最大比对所必需的任何算法。
氨基酸取代可以包括但不限于多肽中的一个氨基酸被另一种氨基酸替代。示例性保守取代显示于表1中。可以将氨基酸取代引入所关注的抗体中，并且筛选具有所需活性(例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC)的产物。
表1
原始残基 示例性取代
Ala(A) Val；Leu；Ile
Arg(R) Lys；Gln；Asn
Asn(N) Gln；His；Asp、Lys；Arg
Asp(D) Glu；Asn
Cys(C) Ser；Ala
Gln(Q) Asn；Glu
Glu(E) Asp；Gln
Gly(G) Ala
His(H) Asn；Gln；Lys；Arg
Ile(I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸
Leu(L) 正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe
Lys(K) Arg；Gln；Asn
Met(M) Leu；Phe；Ile
Phe(F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr
Pro(P) Ala
Ser(S) Thr
Thr(T) Val；Ser
Trp(W) Tyr；Phe
Tyr(Y) Trp；Phe；Thr；Ser
Val(V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸
氨基酸可以根据共同的侧链特质进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代将需要将这些类别之一的成员转换成另一类。
术语“载体”用于描述可以被工程化以含有克隆的多核苷酸或可以在宿主细胞中增殖的多核苷酸的多核苷酸。载体可以包括以下元件中的一个或多个：复制起点、一个或多个调节所关注多肽的表达的调控序列(例如，启动子和/或增强子)、和/或一个或多个选择标记基因(例如，抗生素抗性基因和可以用于比色测定的基因，例如β半乳糖苷酶)。术语“表达载体”是指用于在宿主细胞中表达所关注多肽的载体。
“宿主细胞”是指可以是或已经是载体或分离的多核苷酸的受体的细胞。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。示例性真核细胞包括哺乳动物细胞，诸如灵长类或非灵长类动物细胞；真菌细胞，诸如酵母；植物细胞；和昆虫细胞。非限制性的示例性哺乳动物细胞包括但不限于NSO细胞、
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细胞(Crucell)以及293和CHO细胞，以及它们的衍生物，诸如分别为293-6E和DG44细胞。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，并且该后代可能由于天然的、偶然的或故意的突变不一定与原始亲本细胞完全相同(在形态学或基因组DNA互补上)。宿主细胞包括体内用本文提供的多核苷酸转染的细胞。
如本文所用，术语“分离的”是指已与通常在自然界中存在的或产生的至少一些组分分离的分子。例如，当多肽与产生它的细胞的至少一些组分分离时，该多肽被称为“分离的”。当多肽在表达后由细胞分泌时，从产生它的细胞中物理地分离含有多肽的上清液被认为是“分离”多肽。类似地，当多核苷酸不是其通常在自然界中存在的较大多核苷酸(例如在DNA多核苷酸的情况下基因组DNA或线粒体DNA)的一部分，或者与产生它的细胞的至少一些组分分离(例如在RNA多核苷酸的情况下)时，将该多核苷酸称为“分离的”。因此，包含在宿主细胞内的载体中的DNA多核苷酸可以被称为“分离的”。
术语“个体”或“受试者”在本文中可互换使用，指动物；例如，哺乳动物。在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物的方法，该哺乳动物包括但不限于人、啮齿动物、猿、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、猪、绵羊、羊羚、哺乳动物实验室动物、哺乳动物农场动物、哺乳动物运动动物和哺乳动物宠物。在一些示例中，“个体”或“受试者”是指需要治疗疾病或障碍的个体或受试者。在一些实施方案中，接受治疗的受试者可以是患者，指定该受试者已被鉴定为患有与治疗相关的障碍或处于患上该障碍的足够风险的事实。
如本文所用的“疾病”或“障碍”是指需要和/或期望治疗的病症。
如本文所用，“癌症”和“肿瘤”是指动物中任何异常的细胞或组织生长或增殖的可互换术语。如本文所用，术语“癌症”和“肿瘤”涵盖实体癌症和血液/淋巴癌，并且还涵盖恶性、恶变前和良性生长，诸如发育异常。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体的非限制性示例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、垂体癌、食管癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer/renal cancer)、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管上皮癌、胆囊癌、胃癌、黑色素瘤、间皮瘤和各种类型的头颈癌。在一些实施方案中，血液/淋巴癌被称为“血液癌症”。非限制性示例性血液癌症包括B细胞和T细胞混合白血病、B细胞淋巴瘤、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性障碍、外周T细胞淋巴瘤、T细胞白血病、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CLL/SLL、成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(TALL)、T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(TLLL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(ATCL)、肝脾T细胞淋巴瘤(HTCL)、未另外指明的外周T细胞淋巴瘤(PTCL NOS)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、结节外NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、急性淋巴细胞白血病/急性髓样白血病(ALL、AML)、组织细胞淋巴瘤(HL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、B细胞急性淋巴细胞白血病和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
如本文所用，“治疗”是用于获得有益或期望的临床结果的方法。如本文所用的“治疗”涵盖用于哺乳动物(包括人)疾病的治疗剂的任何施用或应用。出于本公开的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于以下中的任何一者或多者：减轻一种或多种症状、减轻疾病程度、预防或延迟疾病的传播(例如转移，例如转移至肺或淋巴结)、预防或延迟疾病的复发、延迟或减缓疾病进展、改善疾病状态、抑制疾病或疾病进展、抑制或减缓疾病或其进展、阻止其发展和缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还涵盖减少增殖性疾病的病理学后果。本文提供的方法涵盖这些治疗方面中的任何一者或多者。与上述一致，术语治疗不需要100％去除障碍的所有方面。
“改善”意指与不施用抗CCR8抗体相比一种或多种症状的减轻或改善。“改善”还包括缩短或减少症状的持续时间。
在癌症的上下文中，术语“治疗”包括以下中的任何一者或全部：抑制癌细胞生长、抑制癌细胞复制、减轻总体肿瘤负荷和改善疾病相关的一种或多种症状。
如本文所用，术语“调节T细胞”(也称为“Treg”或“Treg细胞”或“抑制性T细胞”)是免疫抑制的并且通常抑制或下调效应T细胞的诱导和增殖的T细胞亚群。Treg表达CD4、FOXP3和CD25(IL-2受体α链)。基于Foxp3和细胞表面分子CD25和CD45RA的表达水平，将人Foxp3+CD4+T细胞分成三个亚级分。Foxp3hiCD45RA-CD25hi和Foxp3loCD45RA+CD25lo表型对应于抑制性Treg细胞，然而Foxp3loCD45RA-CD25lo级分标记没有抑制活性的活化T效应(Teff)细胞。此外，与健康受试者中的Treg细胞相比，来自癌症患者的Treg细胞的特征通常在于趋化因子受体诸如CCR4、CXCR4和CCR5的独特表达谱，其促进它们响应于来自肿瘤微环境的对应趋化因子配体而迁移到肿瘤中。参见例如Liu等人,FEBS J.(2016)283(14):2731-48，以及Miyara等人,Immunity(2009)30,899–911。
“常规T细胞”或“Tconv”是通常呈CD4阳性(即CD4+)的T细胞群，但其与Treg的区别在于Tconv通常呈FoxP3阴性(即FoxP3-)。
术语“生物样品”意指来自活物或以前为活物的物质的量。此类物质包括但不限于血液(例如全血)、血浆、血清、尿、羊水、滑液、内皮细胞、白细胞、单核细胞、其他细胞、器官、组织、骨髓、淋巴结和脾。
术语“对照”是指已知不含有分析物(“阴性对照”)或含有分析物(“阳性对照”)的组合物。阳性对照可包含已知浓度的分析物。“对照”、“阳性对照”和“校准品”在本文中可互换使用，是指包含已知浓度的分析物的组合物。“阳性对照”可以用于建立测定性能特征，并且是试剂(例如分析物)完整性的有用指示剂。
“预定截止值”和“预定水平”通常是指用于通过将测定结果与预定截止值/水平进行比较来评估诊断/预后/治疗功效结果的测定截止值，其中所述预定截止值/水平已经与各种临床参数(例如，疾病严重性、进展/非进展/改善等)关联或相关。虽然本公开可以提供示例性的预定水平，但是众所周知，截止值可以根据免疫测定(例如，所使用的抗体等)的性质而变化。进一步地，将本文的公开内容适用于其他免疫测定以基于本公开获得那些其他免疫测定的免疫测定特异性截止值在本领域普通技术人员的技能范围内。虽然预定截止值/水平的精确值可在测定之间变化，但如本文所述的相关性(如果有的话)通常可适用。
术语“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibit)”是指任何表型特征的降低或停止或该特征的发生率、程度或可能性的降低或停止。“降低”或“抑制”是指与参照相比降低、减少或阻止活性、功能和/或量。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”意指引起20％或更大的总体减少的能力。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”意指引起50％或更大的总体减少的能力。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”意指引起75％、85％、90％、95％或更大的总体减少的能力。在一些实施方案中，相对于相同时间段内的对照剂量(诸如安慰剂)，上述量在一段时间内被抑制或降低。如本文所用的“参考”是指用于比较目的的任何样品、标准品或水平。可以从健康和/或非疾病样品获得参考。在一些示例中，参考可以从未治疗的样品获得。在一些示例中，从受试者个体的非患病和未治疗的样品获得参考。在一些实施方案中，参考从不是受试者或患者的一个或多个健康个体获得。
如本文所用，“延迟疾病的发展”意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定、压制和/或推迟疾病(诸如癌症)的发展。该延迟可具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或待治疗的个体。对本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延迟实际上可涵盖预防，因为个体没有发展疾病。例如，可以延迟晚期癌症，诸如转移的发展。
如本文所用，“预防”包括提供关于受试者中疾病的发生或复发的预防，所述受试者可能易患所述疾病但尚未被诊断患有所述疾病。除非另外指明，否则术语“减少”、“抑制”或“预防”不表示或要求在所有时间内完全预防。
如本文所用，“抑制”功能或活性是指当与除了所关注的条件或参数以外在其他方面相同的条件相比或另选地与另一种条件相比时降低功能或活性。例如，与不存在抗体的情况下肿瘤生长的速率相比，抑制肿瘤生长的抗体降低肿瘤生长的速率。
物质/分子、激动剂或拮抗剂的“治疗有效量”可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素以及物质/分子、激动剂或拮抗剂在个体中引起期望的应答的能力而变化。治疗有效量也是治疗有益作用胜过物质/分子、激动剂或拮抗剂的任何毒性或有害作用的量。治疗有效量可以在一次或多次施用中递送。治疗有效量是指在必要的剂量下和时间段内有效实现期望的治疗和/或预防结果的量。
预防有效量是指在一定剂量下且在必要的时间段内有效达到期望的预防结果的量。典型地，但不是必须地，由于在疾病之前或在疾病的早期阶段在受试者中使用预防剂量，预防有效量将小于治疗有效量。
术语“药物制剂”和“药物组合物”是指以允许活性成分的生物活性有效的形式存在并且不含有对将施用该制剂的受试者具有不可接受的毒性的附加组分的制剂。此类制剂可以是无菌的。
“药学上可接受的载剂”是指与治疗剂一起使用的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料、制剂助剂或本领域中常规的载剂，它们共同构成用于向受试者施用的“药物组合物”。药学上可接受的载剂在使用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且与制剂的其他成分相容。药学上可接受的载剂适合于所使用的制剂。
“无菌”制剂是无菌的或基本上不含活微生物及其孢子。
术语“IDO抑制剂”是指能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的活性并由此逆转IDO介导的免疫抑制的药剂。IDO抑制剂可以抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制剂可以是可逆或不可逆的IDO抑制剂。“可逆IDO抑制剂”是在催化位点或在非催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物，“不可逆IDO抑制剂”是通过与酶形成共价键不可逆地抑制IDO酶活性的化合物。非限制性的示例性IDO抑制剂包括Indoximod(New Link Genetics)、INCB024360(Incyte Corp.)、1-甲基-D-色氨酸(New Link Genetics)和GDC-0919(Genentech,Inc.)。
“嵌合抗原受体T细胞疗法”或“CAR-T疗法”是指包含经遗传修饰以表达识别由肿瘤细胞表达的抗原的受体的T细胞的治疗剂。抗原可以是由肿瘤特异性地表达的抗原或由癌细胞和健康组织两者表达的抗原。在一些实施方案中，CAR-T疗法是过继性CAR-T疗法，其中将患者T细胞除去并修饰以表达嵌合抗原受体，然后返回至该患者。参见例如Dai等人,2016,J Natl Cancer Inst,108(7):djv439,doi:10.1093/jnci/djv439；Gill等人,2015,Blood Rev,pii:S0268-960X(15)00080-6,doi:10.1016/j.blre.2015.10.003；Gill等人,2015,Immunol Rev,263(1):68-89.doi:10.1111/imr.12243。
“与”一种或多种另外的治疗剂“组合”施用包括以任何顺序同时(并行)和连续或依次施用。
术语“同时”在本文中用于指两种或更多种治疗剂的施用，其中至少部分施用在时间上重叠或者其中一种治疗剂的施用落入相对于另一种治疗剂的施用的短时间段内。例如，两种或更多种治疗剂以不超过约指定分钟数的时间间隔施用。
术语“依次”在本文中用于指两种或更多种治疗剂的施用，其中一种或多种药剂的施用在中断一种或多种其他药剂的施用之后继续，或者其中一种或多种药剂的施用在一种或多种其他药剂的施用之前开始。例如，两种或更多种治疗剂的施用以超过约指定分钟数的时间间隔施用。
如本文所用，“结合”是指除一种治疗形式之外还施用另一种治疗形式。因此，“结合”是指在向个体施用其他治疗形式之前、期间或之后施用一种治疗形式。
术语“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于适应症、用法、剂量、施用、联合治疗、禁忌症的信息和/或关于使用此类治疗产品的警告。
“制品”是包含至少一种试剂的任何制品(例如，包装或容器)或试剂盒，所述试剂例如为用于治疗疾病或障碍(例如，癌症)的药物或用于特异性地检测本文所述的生物标志物的探针。在一些实施方案中，该制品或试剂盒作为用于执行本文所述的方法的单元来推广、分发或销售。
术语“标记”和“可检测标记”意指与抗体或其分析物连接使得特异性结合对的成员之间的反应(例如结合)可检测的部分。特异性结合对的标记成员被称为“可检测标记的”。因此，术语“标记的结合蛋白”是指掺入了提供结合蛋白的鉴定的标记的蛋白质。在一些实施方案中，标记是可以产生可通过视觉或仪器手段检测的信号的可检测标志物，例如掺入放射性标记的氨基酸或连接至可以通过标记的抗生物素蛋白(例如，含有可通过光学或比色方法检测的荧光标志物或酶活性的链霉抗生物素)检测的生物素基部分的多肽。多肽的标记的示例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如，3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm)；色原、荧光标记(例如，FITC、罗丹明、镧系元素磷光体)、酶标记(例如，辣根过氧化物酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)；化学发光标志物；生物素基团；由第二报告子识别的预定多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)；和磁性剂，诸如钆螯合物。通常用于免疫测定的标记的代表性示例包括产生光的部分(例如吖啶鎓化合物)和产生荧光的部分(例如荧光素)。在这点上，该部分本身可以不被可检测地标记，但可以在与另一部分反应时变得可检测。
术语“缀合物”是指与第二化学部分(诸如治疗剂或细胞毒性剂)化学连接的抗体。术语“药剂”包括化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子或由生物材料制成的提取物。在一些实施方案中、治疗剂或细胞毒性剂包括但不限于百日咳毒素、紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素及它们的类似物或同源物。当用于免疫测定的上下文中时，缀合物抗体可以是用作检测抗体的可检测标记的抗体。
II.抗CCR8抗体
提供了针对CCR8的新抗体。抗CCR8抗体包括但不限于人源化抗体、嵌合抗体、小鼠抗体、人抗体和包含本文所论述的重链和/或轻链CDR的抗体。在一些实施方案中，提供了结合CCR8的分离的抗体。在一些实施方案中，提供了结合CCR8的单克隆抗体。在一些实施方案中，抗CCR8抗体是拮抗剂抗CCR8抗体。在一些实施方案中，本文提供的抗CCR8抗体抑制CCR8与CCL1的结合。在一些实施方案中，施用本文所述的抗CCR8抗体减少受试者的癌症中的浸润性Treg细胞。在一些实施方案中，施用本文的抗CCR8抗体治疗表达CCR8的血液癌症。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的CDR：(a)含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的CDR：(a)含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的CDR：(a)含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的CDR：(a)含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的CDR：(a)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ IDNO:63的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQID NO:65的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的CDR：(a)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一条含有重链可变区和至少一部分重链恒定区的重链和至少一条含有轻链可变区和至少一部分轻链恒定区的轻链。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含两条重链和两条轻链，其中每条重链包含重链可变区和至少一部分重链恒定区，其中每条轻链包含轻链可变区和至少一部分轻链恒定区。如本文所用，单链Fv(scFv)或包含例如含有全部六个CDR(三个重链CDR和三个轻链CDR)的单条多肽链的任何其他抗体都被认为具有重链和轻链。在一些实施方案中，重链是包含三个重链CDR的抗CCR8抗体的区域。在一些实施方案中，轻链是包含三个轻链CDR的抗CCR8抗体的区域。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含六个CDR，它们包括(a)含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含六个CDR，它们包括(a)含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含六个CDR，它们包括(a)含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含六个CDR，它们包括(a)含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含六个CDR，它们包括(a)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ IDNO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含六个CDR，它们包括(a)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ IDNO:86的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ IDNO:88的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含如上文所述的六个CDR并且结合CCR8。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含如上文所述的六个CDR、结合CCR8并且抑制CCR8与CCL1的结合。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含如上文所述的六个CDR、结合CCR8并且增强受试者的免疫应答，和/或在向受试者施用抗体后增加受试者中T细胞的活化。
在一些实施方案中，提供了与本文所述的抗CCR8抗体竞争结合CCR8的抗CCR8抗体。在一些实施方案中，可以制备和/或使用与本文提供的任何抗体竞争结合的抗体。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VL CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LCDR1；(b)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VL CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCDR1；(b)含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VL CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的LCDR1；(b)含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的LCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VL CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的LCDR1；(b)含有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的LCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VL CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1；(b)含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VL CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1；(b)含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，本文提供的六个CDR中的任一个都可以作为子部分与本文提供的其他CDR中的任一个组合，使得构建体中总共有六个CDR。因此，在一些实施方案中，来自第一抗体的两个CDR(例如HCDR1和HCDR2)可以与来自第二抗体的四个CDR(HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)组合。在一些实施方案中，可以替代在一个或多个CDR中的两个或更少的残基以获得其变体。在一些实施方案中，可以替代在1个、2个、3个、4个、5个或6个CDR中的两个或更少的残基。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含(I)VH结构域，该VH结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HCDR3；和(II)VL结构域，该VL结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VLCDR序列：(d)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含(I)VH结构域，该VH结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR3；和(II)VL结构域，该VL结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VLCDR序列：(d)含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含(I)VH结构域，该VH结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HCDR3；和(II)VL结构域，该VL结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VLCDR序列：(d)含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含(I)VH结构域，该VH结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR3；和(II)VL结构域，该VL结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VLCDR序列：(d)含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含(I)VH结构域，该VH结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3；和(II)VL结构域，该VL结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VL CDR序列：(d)含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含(I)VH结构域，该VH结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VH CDR序列：(a)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3；和(II)VL结构域，该VL结构域包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下的VLCDR序列：(d)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含与SEQ ID NO:68或74的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(VH)序列。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CCR8抗体保留了结合CCR8的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:68或74中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR之外的区域(即，在FR中)。任选地，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:68或74中的VH序列，包括该序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，VH包含：(a)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含与SEQ ID NO:92或96的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(VH)序列。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CCR8抗体保留了结合CCR8的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:92或96中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR之外的区域(即，在FR中)。任选地，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:92或96中的VH序列，包括该序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，VH包含：(a)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中，提供了抗CCR8抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:69或75的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(VL)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CCR8抗体保留了结合CCR8的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:69或75中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR之外的区域(即，在FR中)。任选地，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:69或75中的VL序列，包括该序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，VL包含：(a)含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1；(b)含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，提供了抗CCR8抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:93或97的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(VL)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CCR8抗体保留了结合CCR8的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:93或97中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR之外的区域(即，在FR中)。任选地，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:93或97中的VL序列，包括该序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，VL包含：(a)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1；(b)含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2；和(c)含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含与SEQ ID NO:68或74的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(VH)序列和与SEQ ID NO:69或75的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(VL)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，并且具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但是包含该序列的抗CCR8抗体保留结合CCR8的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:68或74中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:69或75中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR之外的区域(即，在FR中)。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含：(a)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ IDNO:64的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:68或74中的VH序列，包括一个或两个序列的翻译后修饰，并且包含SEQ ID NO:69或75中的VL序列，包括一个或两个序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含与SEQ ID NO:92或96的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(VH)序列和与SEQ ID NO:93或97的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(VL)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，并且具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但是包含该序列的抗CCR8抗体保留结合CCR8的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:92或96中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:93或97中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR之外的区域(即，在FR中)。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含：(a)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:92或96中的VH序列，包括一个或两个序列的翻译后修饰，并且包含SEQ ID NO:93或97中的VL序列，包括一个或两个序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含如本文提供的任何实施方案中的VH和如本文提供的任何实施方案中的VL。在一些实施方案中，抗体包含分别在SEQ ID NO:68或74和SEQID NO:69或75中的VH和VL序列，包括那些序列的翻译后修饰。在一些实施方案中，抗体包含分别在SEQ ID NO:92或96和SEQ ID NO:93或97中的VH和VL序列，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，提供了抗CCR8抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:70或76的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链(HC)。任选地，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:70或76中的HC序列，包括翻译后修饰。
在一些实施方案中，提供了抗CCR8抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:94或98的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的HC。任选地，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:94或98中的HC序列，包括翻译后修饰。
在一些实施方案中，提供了抗CCR8抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:71或77的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链(LC)。任选地，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:71或77中的LC序列，包括翻译后修饰。
在一些实施方案中，提供了抗CCR8抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:95或99的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的LC。任选地，抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:95或99中的LC序列，包括翻译后修饰。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含如本文提供的任何实施方案中的HC和如本文提供的任何实施方案中的LC。在一些实施方案中，抗体包含分别在SEQ ID NO:70或76和SEQID NO:71或77中的HC和LC序列，包括那些序列的翻译后修饰。在一些实施方案中，抗体包含分别在SEQ ID NO:94或98和SEQ ID NO:95或99中的HC和LC序列，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，提供了与本文提供的抗CCR8抗体竞争结合CCR8的抗体。在一些实施方案中，抗体与本文提供的抗CCR8抗体竞争结合CCR8上的表位。
在一些实施方案中，竞争测定可以用于鉴定与本文所述的抗CCR8抗体(诸如1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16和/或19-O07)竞争结合CCR8的单克隆抗体。竞争测定可以用于确定两种抗体是否通过识别相同或空间上重叠的表位而结合相同表位，或一种抗体竞争性抑制另一种抗体与抗原的结合。在一些实施方案中，这样的竞争抗体结合与由本文所述抗体结合的表位相同的表位。示例性竞争测定包括但不限于常规测定，诸如以下文献中提供的那些：Harlow和Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual第14章(Cold SpringHarbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.)。在Morris(1996)“Epitope MappingProtocols,”于Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press,Totowa,N.J.)中提供了用于对抗体所结合的表位作图的详细示例性方法。在一些实施方案中，如果两种抗体各自阻断另一种抗体50％或更多的结合，则称该两种抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，与本文所述的抗CCR8抗体竞争的抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施方案中，提供了与如本文所述的嵌合、人源化或人抗CCR8抗体竞争的抗体。
另外，本公开还提供了上文所公开的抗体的变体，诸如7-B16抗体的变体。例如，在一些实施方案中，本公开提供了结合人CCR8的分离的抗体，其中所述抗体包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:86或SEQ ID NO:86的含有1个、2个或3个突变的变体，并且其中所述抗体结合人CCR8并具有ADCC活性。在一些实施方案中，突变是取代(例如保守或非保守取代)、缺失或插入。在一些实施方案中，所述1个、2个或3个突变位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1-4、6、7或12中的至少一个氨基酸位置。在一些实施方案中，取代是保守取代。在一些实施方案中，保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1、4或12。在一些实施方案中，取代是非保守取代。在一些实施方案中，非保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置7。在一些实施方案中，所述抗体在HCDR3中包含至少2个取代。在一些实施方案中，所述至少2个取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1-4、6、7或12中的至少一个氨基酸位置。在一些实施方案中，所述至少2个取代是保守取代。在一些实施方案中，至少一个保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1、4或12。在一些实施方案中，所述至少2个取代是非保守取代。在一些实施方案中，至少一个非保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置7。在一些实施方案中，当存在多于一个取代突变时，所述突变包含保守取代和非保守取代。在一些实施方案中，本公开提供了结合人CCR8的分离的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:86至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的HCDR3，并且其中所述抗体结合人CCR8并具有ADCC活性。在一些实施方案中，HCDR3包含选自SEQ ID NO:86和SEQ ID NO:104-119中任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:84或SEQ IDNO:123的HCDR1。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:85或SEQ ID NO:124的HCDR2。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:87或SEQ ID NO:120的LCDR1。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:88或SEQ ID NO:121的LCDR2。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:122的LCDR3。在一些实施方案中，ADCC活性包括小于200ng/ml、175ng/ml、150ng/ml、125ng/ml、100ng/ml、75ng/ml、50ng/ml、25ng/ml、20ng/ml、15ng/ml、10ng/ml、9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml或1ng/ml的EC50值，如通过基于ADCC报告子作用机制(MOA)的生物测定(诸如下面实施例7中公开的Promega报告子测定)所测量。在一些实施方案中，ADCC活性比7-B16抗体更有效。在一些实施方案中，ADCC活性至少与7-B16抗体一样有效。在一些实施方案中，抗体对人CCR8的KD等于或低于7-B16抗体(例如，如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)。在一些实施方案中，抗体对人CCR8的细胞上KD等于或低于7-B16抗体(例如，如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)。在一些实施方案中，所述抗体包含至少一个增强细胞杀伤的修饰。在一些实施方案中，所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是无岩藻糖基化。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是在选自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334和P396的一个或多个位置处的一个或多个重链恒定区突变。在一些实施方案中，所述一个或多个重链恒定区突变是选自S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E和P396L的一个或多个突变。在一些实施方案中，所述一个或多个重链恒定区突变选自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A和D270E/K326D/A330M/K334E。在一些实施方案中，所述至少一个修饰是半乳糖基化。在一些实施方案中，抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75pM、或小于50pM、或小于25pM的亲和力(KD)(如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)结合人CCR8。在一些实施方案中，抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75、或小于50pM、或小于25pM的细胞上亲和力(KD)结合人CCR8，如通过例如动力学排阻测定法(即KinExA)确定。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是人或人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是全长抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG1或IgG3抗体。此类变体可以用于治疗癌症(包括血液癌症和实体瘤两者)的方法中。
在一些实施方案中，提供了与本文提供的抗体所结合的任何一个或多个表位结合的抗体。在一些实施方案中，提供了结合并重叠本发明抗体所结合的表位的抗体。在一些实施方案中，提供了与至少一种本文提供的抗体竞争的抗体。在一些实施方案中，提供了与至少两种本文提供的抗体竞争的抗体。在一些实施方案中，提供了与至少三种本文提供的抗体竞争的抗体。在一些实施方案中，抗体结合的表位与本文实施例中所述的抗体结合的表位重叠。在一些实施方案中，整个表位被竞争抗体结合和/或阻断。在一些实施方案中，表位的一部分被竞争抗体结合和/或阻断。在一些实施方案中，竞争抗体的互补位与本文提供的抗体的表位的至少一部分结合。在一些实施方案中，竞争抗体的互补位结合靶标，并且竞争抗体的结构的不同部分阻断本文提供的抗体的表位的至少一部分。
示例性嵌合抗体
在一些实施方案中，本文提供的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利号4,816,567；以及Morrison等人,(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))中。在一个示例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物诸如猴的可变区)和人恒定区。在另一个示例中，嵌合抗体是其中类别或亚类已经从亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
非限制性的示例性嵌合抗体包括包含选自例如本文公开的抗体1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16和19-O07的抗体的重链可变区和/或轻链可变区的嵌合抗体。附加非限制性的示例性嵌合抗体包括包含选自如本文所公开的抗体1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16和19-O07的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3的嵌合抗体。在一些实施方案中，嵌合抗CCR8抗体包含上文所述的可变区并且结合CCR8。在一些实施方案中，嵌合抗CCR8抗体包含上文所述的可变区，结合CCR8并且抑制CCR8与CCL1的结合。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含上文所述的可变区，结合CCR8并且增强受试者的免疫应答，和/或在向受试者施用抗体后增加受试者中T细胞的活化。在一些实施方案中，施用本文所述的抗CCR8抗体刺激受试者中免疫细胞的活性，减少免疫细胞的下调或增加T细胞应答。
在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG、IgD和IgE的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
如上文所述，效应子功能是否合乎需要可能取决于意图用于抗体的特定治疗方法。因此，在一些实施方案中，当需要效应子功能时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的嵌合抗CCR8抗体。在一些实施方案中，当不需要效应子功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的嵌合抗CCR8抗体。在一些实施方案中，需要增强的效应子功能。
示例性人源化抗体
在一些实施方案中，提供了结合CCR8的人源化抗体。人源化抗体可用作治疗分子，因为人源化抗体如与非人抗体相比降低或消除人免疫应答，这可能导致对抗体治疗剂的免疫应答(诸如人抗小鼠抗体(HAMA)应答)和降低的治疗剂效力。
在一些实施方案中，嵌合抗体是人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以降低对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中CDR(或其部分)源自非人抗体，而FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一些FR残基被非人抗体(例如，CDR残基所来源的抗体)的对应残基取代，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法综述于例如Almagro和Fransson,(2008)Front.Biosci.13:1619-1633中，并且进一步描述于例如Riechmann等人,(1988)Nature332:323-329；Queen等人,(1989)Proc.Natl Acad.Sci.USA 86:10029-10033；美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人,(2005)Methods 36:25-34；Padlan,(1991)Mol.Immunol.28:489-498(描述“表面重塑”)；Dall'Acqua等人,(2005)Methods 36:43-60(描述“FR改组”)；以及Osbourn等人,(2005)Methods 36:61-68和Klimka等人,(2000)Br.J.Cancer,83:252-260(描述了对FR改组的“指导性选择”方法)中。
可以用于人源化的人框架区包括但不仅限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见例如Sims等人(1993)J.Immunol.151:2296)；从轻链可变区或重链可变区的特定亚组的人抗体共有序列衍生的框架区(参见例如Carter等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285；和Presta等人(1993)J.Immunol,151:2623)；人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见例如Almagro和Fransson,(2008)Front.Biosci.13:1619-1633)；以及衍生自筛选FR文库的框架区(参见例如Baca等人,(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684和Rosok等人,(1996)J.Biol.Chem.271:22611-22618)。
在一些实施方案中，人源化抗CCR8抗体包含与SEQ ID NO:68或74的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(VH)序列和与SEQ ID NO:69或75的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(VL)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，并且具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但是包含该序列的抗CCR8抗体保留结合CCR8的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:68或74中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，在SEQID NO:69或75中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR之外的区域(即，在FR中)。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含：(a)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗体具有ADCC活性。在一些实施方案中，ADCC活性包括小于200ng/ml、175ng/ml、150ng/ml、125ng/ml、100ng/ml、75ng/ml、50ng/ml、25ng/ml、20ng/ml、15ng/ml、10ng/ml、9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml或1ng/ml的EC50值，如通过基于ADCC报告子作用机制(MOA)的生物测定所测量的。在一些实施方案中，ADCC活性比7-B16抗体更有效。在一些实施方案中，ADCC活性至少与7-B16抗体一样有效。在一些实施方案中，抗体对人CCR8的KD等于或低于7-B16抗体(例如，如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)。在一些实施方案中，抗体对人CCR8的细胞上KD等于或低于7-B16抗体(例如，如通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定)。
在一些实施方案中，人源化抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:68或74中的VH序列，包括一个或两个序列的翻译后修饰，并且包含SEQ ID NO:69或75中的VL序列，包括一个或两个序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，人源化抗CCR8抗体包含与SEQ ID NO:92或96的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变结构域(VH)序列和与SEQ ID NO:93或97的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变结构域(VL)。在一些实施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，并且具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但是包含该序列的抗CCR8抗体保留结合CCR8的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:92或96中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，在SEQID NO:93或97中总共有1个至10个氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸)已被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR之外的区域(即，在FR中)。在一些实施方案中，抗CCR8抗体包含：(a)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1；(b)含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2；(c)含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3；(d)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1；(e)含有SEQ IDNO:88的氨基酸序列的LCDR2；和(f)含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，人源化抗CCR8抗体包含SEQ ID NO:92或96中的VH序列，包括一个或两个序列的翻译后修饰，并且包含SEQ ID NO:93或97中的VL序列，包括一个或两个序列的翻译后修饰。
示例性的人源化抗CCR8抗体包括与本文所述的抗体或其片段竞争结合CCR8的抗体。因此，在一些实施方案中，提供了与选自抗体1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16和19-O07的抗体或其片段竞争结合CCR8的人源化抗CCR8抗体。在一些实施方案中，人源化抗CCR8抗体与本文所述的抗体竞争结合CCR8并且抑制CCR8与CCL1的结合。在一些实施方案中，人源化抗CCR8抗体与本文所述的抗体竞争结合CCR8。
示例性人抗体
在一些实施方案中，本文提供的抗CCR8抗体是人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体一般描述于van Dijk和van de Winkel,(2001)Curr.Opin.Pharmacol.5:368-374以及Lonberg,(2008)Curr.Opin.Immunol.20:450-459中。在一些实施方案中，人抗体不是天然存在的抗体。在一些实施方案中，人抗体是单克隆抗体；因此，在一些实施方案中，一组中的每种人抗体都可以结合抗原上的相同表位。
可以通过将免疫原施用于转基因动物来制备人抗体，所述转基因动物已经被修饰以响应于抗原攻击产生完整人抗体或具有人可变区的完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座，其替代内源性免疫球蛋白基因座或者其存在于染色体外或随机整合到动物染色体中。在此类转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已经失活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg,(2005)Nat.Biotech.23:1117-1125。还参见例如描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584；描述
Figure BDA0003782433990000581
技术的美国专利号5,770,429；描述K-M
Figure BDA0003782433990000582
技术的美国专利号7,041,870以及描述
Figure BDA0003782433990000583
技术的美国专利申请公开号US 2007/0061900。来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区可以进一步被修饰，例如通过与不同的人恒定区组合。
也可以通过基于杂交瘤的方法制备人抗体。已经描述了用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系。(参见例如Kozbor(1984)J.Immunol,133:3001；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；以及Boerner等人,(1991)J.Immunol.,147:86)。通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也描述于Li等人,(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562中。附加方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述从杂交瘤细胞系生产人IgM单克隆抗体)和Ni,(2006)Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(描述人-人杂交瘤)中所述的那些。在Vollmers和Brandlein,(2005)Histologyand Histopathology,20(3):927-937(2005)以及Vollmers和Brandlein,(2005)Methodsand Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-191中还描述了人杂交瘤技术(三源杂交瘤(Trioma)技术)。
也可以通过分离选自人来源的噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来产生人抗体。此类可变结构域序列然后可以与所需的人恒定结构域组合。下文描述了从抗体文库中选择人抗体的技术。
可以通过筛选组合文库中具有一种或多种所需活性的抗体来分离抗体。例如，本领域已知用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库中具有所需结合特征的抗体的多种方法。此类方法综述于例如Hoogenboom等人，于Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人编辑,Human Press,Totowa,NJ,2001)中，并且进一步描述于例如McCafferty等人,(1990)Nature 348:552-554；Clackson等人,(1991)Nature 352:624-628；Marks等人,(1992)J.Mol.Biol 222:581-597；Marks和Bradbury，于Methods in MolecularBiology 248:161-175(Lo编辑,Human Press,Totowa,NJ,2003)；Sidhu等人,(2004)J.Mol.Biol.338(2):299-310；Lee等人,(2004)J.Mol.Biol.340(5):1073-1093；Fellouse,(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472；以及Lee等人,(2004)J.Immunol.Methods284(1-2):119-132和PCT公开WO 99/10494中。
在某些噬菌体展示方法中，VH和VL基因组库通过聚合酶链反应(PCR)单独克隆，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以筛选该文库中的抗原结合噬菌体，如Winter等人,(1994)Ann.Rev.Immunol.,12:433-455所述。噬菌体通常展示抗体片段，作为单链Fv(scFv)片段或作为Fab片段。来自免疫来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而不需要构建杂交瘤。另选地，可以(例如，从人)克隆原初组库以提供针对广泛的非自身和自身抗原的单一抗体来源而不进行任何免疫，如Griffiths等人,(1993)EMBO J12:725-734所述。最后，也可以通过从干细胞克隆未重排的V基因区段并使用含有随机序列以编码高度可变CDR3区和实现体外重排的PCR引物来合成制备天然文库，如Hoogenboom和Winter(1992),J.Mol.Biol,227:381-388所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括例如：美国专利号5,750,373和美国专利公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
在一些实施方案中，人抗CCR8抗体结合CCR8并抑制CCR8与CCL1的结合。
示例性人抗CCR8抗体还包括与本文所述的人抗体或其片段竞争结合CCR8的抗体。因此，在一些实施方案中，提供了与选自抗体1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16和19-O07的抗体或其片段竞争结合CCR8的人抗CCR8抗体。在一些实施方案中，人抗CCR8抗体与本文所述的抗体竞争结合CCR8并且抑制CCR8与CCL1的结合。
在一些实施方案中，提供嵌合人抗CCR8抗体，其中所述抗体包含来自结合CCR8的人抗体的可变区和来自不同人抗体的恒定区。在一些实施方案中，提供了嵌合人抗CCR8抗体，其中所述抗体包含来自结合CCR8的人抗体的CDR和来自不同人抗体的框架区。在一些实施方案中，抗体不是天然存在的人抗体。
在一些实施方案中，人抗CCR8抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG、IgD和IgE的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
在一些实施方案中，当需要效应子功能时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的人抗CCR8抗体。在一些实施方案中，当不需要效应子功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的人抗CCR8抗体。
如本文所述，术语“人抗体”表示抗体构建体的可能序列的属，而不是抗体的来源。
II.融合蛋白
在一些实施方案中，本文所述的融合蛋白包含CCL1或CCL1的活性片段。如本文所用，CCL1的“活性片段”是指结合CCR8的CCL1片段。本领域普通技术人员可以鉴定结合CCR8的CCL1活性片段。在一些实施方案中，CCL1活性片段以这样的亲和力结合CCR8，该亲合力为天然CCL1对CCR8的亲和力的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％强。为了避免疑问，为1nM亲和力的至少50％强的亲和力为2nM或更小。本领域普通技术人员可以确定CCL1活性片段对CCR8的亲和力，并将其与天然CCL1对CCR8的亲和力进行比较。在一些实施方案中，本文所述的融合蛋白包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:2的氨基酸24-96。
在一些实施方案中，包含CCL1或其活性片段的融合蛋白包含Fc区，诸如本文提供的Fc区。在一些实施方案中，Fc区包含至少一个增强细胞杀伤的修饰。在一些此类实施方案中，所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。本文提供了增强细胞杀伤的非限制性示例性修饰，并且包括例如无岩藻糖基化。
在一些实施方案中，本文所述的融合蛋白包含MC148或MC148的活性片段。如本文所用，MC148的“活性片段”是指结合CCR8的MC148片段。本领域普通技术人员可以鉴定结合CCR8的MC148活性片段。在一些实施方案中，MC148活性片段以这样的亲和力结合CCR8，该亲合力为天然MC148对CCR8的亲和力的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％强。为了避免疑问，为1nM亲和力的至少50％强的亲和力为2nM或更小。本领域普通技术人员可以确定MC148活性片段对CCR8的亲和力，并将其与天然MC148对CCR8的亲和力进行比较。在一些实施方案中，本文所述的融合蛋白包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:2的氨基酸24-96。
在一些实施方案中，包含MC148或其活性片段的融合蛋白包含Fc区，诸如本文提供的Fc区。在一些实施方案中，Fc区包含至少一个增强细胞杀伤的修饰。在一些此类实施方案中，所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。本文提供了增强细胞杀伤的非限制性示例性修饰，并且包括例如无岩藻糖基化。
III.示例性抗体恒定区和Fc区
在一些实施方案中，本文所述的抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG、IgD和IgE的同种型。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，当需要效应子功能时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的抗CCR8抗体。在一些实施方案中，当不需要效应子功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的抗CCR8抗体。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG1重链恒定区。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG1恒定区和人κ轻链。
在一些实施方案中，本文所述的融合蛋白包含一个或多个人Fc区。在一些实施方案中，Fc区具有选自IgA、IgG、IgD和IgE的同种型。在一些实施方案中，本文所述的融合蛋白包含人Fc区。在一些实施方案中，当需要效应子功能时，选择包含人IgG1Fc区或人IgG3Fc区的融合蛋白。在一些实施方案中，当不需要效应子功能时，选择包含人IgG4或IgG2Fc区的融合蛋白。
在整个本说明书和权利要求书中，除非明确说明或本领域技术人员已知，否则免疫球蛋白重链中残基的编号是如Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)中的EU索引编号，该文献以引用方式明确并入本文。“Kabat中的EU索引”是指人IgG1EU抗体的残基编号。
如上文所述，效应子功能是否合乎需要可能取决于意图用于抗体的特定治疗方法。因此，在一些实施方案中，当需要效应子功能时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的抗CCR8抗体。在一些实施方案中，当需要效应子功能时，选择包含人IgG1Fc区或人IgG3Fc区的融合蛋白。
在一些实施方案中，抗体或融合蛋白包含与野生型IgG Fc区的Fc区相比具有至少一个氨基酸取代的变体Fc区。在一些实施方案中，变体Fc区与野生型Fc区相比具有两个或更多个氨基酸取代。在一些实施方案中，变体Fc区与野生型Fc区相比具有三个或更多个氨基酸取代。在一些实施方案中，变体Fc区具有至少一个、两个或三个或更多个本文所述的Fc区氨基酸取代。在一些实施方案中，本文的变体Fc区将与天然序列Fc区和/或与亲本多肽的Fc区具有至少约80％同源性。在一些实施方案中，本文的变体Fc区将与天然序列Fc区和/或与亲本多肽的Fc区具有至少约90％同源性。在一些实施方案中，本文的变体Fc区将与天然序列Fc区和/或与亲本多肽的Fc区具有至少约95％同源性。在一些实施方案中，重链恒定区或Fc区缺少C末端赖氨酸(K)残基。在一些此类实施方案中，重链恒定区或Fc区可以被称为“desK”。在一些实施方案中，缺少C末端赖氨酸的重链恒定区或Fc区是IgG，诸如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
在一些实施方案中，改变本文提供的抗体或融合蛋白以增加或减少抗体被糖基化的程度。通过改变氨基酸序列以便产生或去除一个或多个糖基化位点，可以方便地实现抗体糖基化位点的添加或缺失。
可以改变与Fc区连接的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含分支的双触角寡糖，其通常通过N-连接至Fc区CH2结构域的Asn297来连接。参见例如Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可以包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸以及与在双触角寡糖结构的“茎”中的GlcNAc连接的岩藻糖。在一些实施方案中，可以对抗体或融合蛋白中的寡糖进行修饰以便产生具有某些改进特性的抗体变体。
在一些实施方案中，提供了抗体或融合蛋白变体，其具有缺少(直接或间接地)连接到Fc区的岩藻糖(即，无岩藻糖基化)的碳水化合物结构。例如，此类变体中岩藻糖的量可以是1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的量通过计算相对于连接至Asn297的所有糖结构(例如，复合物、杂合体和高甘露糖结构)的总和在Asn297处糖链中岩藻糖的平均量来确定，如通过MALDI-TOF质谱法所测量，如例如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中约位置297处的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可以位于位置297上游或下游约±3个氨基酸处，即，位于位置294和300之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。参见例如美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.)；US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。与“脱岩藻糖基化的”或“缺乏岩藻糖的”抗体变体相关的出版物的示例包括：US 2003/0157108；WO2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生脱岩藻糖基化抗体的细胞系的示例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec13CHO细胞(Ripka等人,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请号US 2003/0157108 A1，Presta,L；和WO 2004/056312 A1，Adams等人，特别是在实施例11中)，以及敲除细胞系(诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8敲除CHO细胞)(参见例如Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；和WO2003/085107)。
抗体和融合蛋白变体还具有二分寡糖，例如其中连接至抗体Fc区的双触角寡糖由GlcNAc二分。此类抗体或融合蛋白变体可以具有降低的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类变体的示例描述于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)、美国专利号6,602,684(Umana等人)和US 2005/0123546(Umana等人)中。还提供了在连接至Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的变体。此类变体可以具有改善的CDC功能。此类变体描述于例如WO1997/30087(Patel等人)、WO 1998/58964(Raju,S.)和WO 1999/22764(Raju,S.)中。
抗体或Fc区变体具有增加ADCC活性的Fc突变。在一些实施方案中，抗体或Fc区变体包含增强FcγRIIIa结合和/或降低FcγRIIIb结合的一个或多个突变。可以在选自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334和P396的一个或多个氨基酸位置处进行非限制性示例性的此类突变。非限制性示例性突变包括L234Y、L235Q、G236W、S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E和P396L。在一些实施方案中，抗体或Fc区变体包含突变F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L。参见例如Stavenhagen等人,2007,CancerRes.67:8882-8890。在一些实施方案中，抗体或Fc区变体包含突变S239D/I332E或S239D/I332E/A330L。参见例如Lazar等人,2006,PNAS USA,103:4005-4010。在一些实施方案中，抗体或Fc区变体包含突变S298A/E333A/K334A。参见例如Shields等人,2001,J.Biol.Chem.,276:6591-6604。在一些实施方案中，抗体或Fc区变体包含突变L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A或突变D270E/K326D/A330M/K334E，或者一个重链恒定区或Fc包含突变L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A并且另一个重链恒定区或Fc包含突变D270E/K326D/A330M/K334E。参见例如Mimoto等人,2013,MAbs,5:229-236。
抗体和Fc区变体也具有氨基末端前导延伸。例如，氨基末端前导序列的一个或多个氨基酸残基存在于抗体的任何一条或多条重链或轻链的氨基末端。示例性氨基末端前导延伸包含存在于抗体变体的一条或两条轻链上的三个氨基酸残基VHS或由其组成。
可以在例如向其施用具有变体Fc区的多肽的转基因小鼠、人或非人灵长类动物中测定人FcRn高亲和力结合多肽的体内或血清半衰期。还参见例如Petkova等人International Immunology 18(12):1759-1769(2006)。
在一些实施方案中，抗体或Fc区变体在人效应细胞的存在下比亲本抗体更有效地介导ADCC。在一些实施方案中，当测定中使用的多肽变体和亲本抗体或Fc区的量基本上相同时，抗体或Fc区变体在体外介导ADCC方面实质上更有效。在一些实施方案中，当测定中使用的多肽变体和亲本抗体或Fc区的量基本上相同时，抗体或Fc区变体在体内介导ADCC方面实质上更有效。通常，此类变体将使用如本文所公开的体外ADCC测定鉴定，但也考虑用于确定例如在动物模型等中的ADCC活性的其他测定或方法。
IV.示例性缀合物
在一些实施方案中，本文提供的抗体或融合蛋白缀合至另一分子。在一些实施方案中，附加分子可以是可检测的标志物，诸如标记。在一些实施方案中，附加分子可以是治疗性分子，诸如细胞毒性剂。在一些实施方案中，标记和/或细胞毒性剂可以缀合至本文提供的抗体或融合蛋白。如本文所用，标记是促进抗体或融合蛋白的检测和/或促进抗体或融合蛋白所结合的分子的检测的部分。非限制性示例性标记包括但不限于放射性同位素、荧光基团、酶基团、化学发光基团、生物素、表位标签、金属结合标签等。本领域技术人员可以根据具体应用选择合适的标记。
如本文所用，细胞毒性剂是降低一种或多种细胞的增殖能力的部分。当例如因为细胞经历细胞凋亡或以其他方式死亡，细胞无法通过细胞周期和/或无法分裂，细胞分化等，细胞变得不太能够增殖时，细胞具有降低的增殖能力。非限制性示例性细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素、毒素和化学治疗剂。本领域技术人员可以根据预期应用选择合适的细胞毒性剂。在一些实施方案中，细胞毒性剂是抗代谢药、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环霉素、毒素或凋亡剂中的至少一种。
在一些实施方案中，使用体外化学方法将标记和/或细胞毒性剂缀合至本文提供的抗体或融合蛋白。非限制性示例性化学缀合方法是本领域已知的，并且包括可从以下供应商商购获得的服务、方法和/或试剂：例如Thermo Scientific Life Science ResearchProduces(以前为Pierce；Rockford,Ill.)、Prozyme(Hayward,Calif.)、SACRI AntibodyServices(Calgary,Canada)、AbD Serotec(Raleigh,N.C.)等。在一些实施方案中，当标记和/或细胞毒性剂是多肽时，标记和/或细胞毒性剂可以从具有至少一条抗体链或融合蛋白的相同表达载体表达以产生包含与抗体或融合蛋白融合的标记和/或细胞毒性剂的多肽。本领域技术人员可以根据预期应用选择将标记和/或细胞毒性剂与抗体或融合蛋白缀合的合适方法。
在一些实施方案中，缀合可以是共价的。在一些实施方案中，缀合可以是非共价的。在一些实施方案中，缀合可以经由特异性结合相互作用进行，例如通过结合第二抗体进行。
包含药物(或药物衍生物)和如本文所公开的抗体或融合蛋白的缀合物的示例性实施方案可以具有通式1：
Mab-[接头]-药物 (式1)
其中所述接头是可切割的或不可切割的接头，Mab是本文所公开的抗体或融合蛋白，并且药物是任何药物或细胞毒性剂。
在一些实施方案中，缀合物可以包含通式2：
MAb-[L2]-[L1]-[AA]m-[A′]-药物 (式2)
其中MAb是本文所公开的抗体或融合蛋白；L2是包含抗体偶联部分和一个或多个乙炔(或叠氮化物)基团的交联剂的组分；L1包含限定的PEG，其在一个末端具有与L2中的乙炔(或叠氮化物)部分互补的叠氮化物(或乙炔)并且在另一个末端具有反应性基团诸如羧酸或羟基基团；AA是L-氨基酸；m是值为0、1、2、3或4的整数；并且A′为附加的间隔子，其选自以下基团：乙醇胺、4-羟基苄醇、4-氨基苄醇或经取代或未经取代的乙二胺。‘AA’的L氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。如果A′基团含有羟基，则其分别以碳酸酯或氨基甲酸酯的形式连接至药物的羟基基团或氨基基团上。
在式2的一些实施方案中，A′是衍生自L-氨基酸的经取代的乙醇胺，其中氨基酸的羧酸基团被羟甲基部分替代。A′可以衍生自以下L-氨基酸中的任一种：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
在这样的式2的实施方案的缀合物的示例中，m是0，A′是L-缬氨醇，并且药物由SN-38例示。所得结构示于式3中。
Figure BDA0003782433990000671
在式2的该实施方案的缀合物的另一个示例中，m是1并且由衍生的L-赖氨酸表示，A′是L-缬氨醇，并且药物由SN-38例示。结构如式4所示。
Figure BDA0003782433990000672
在该实施方案中，首先使用赖氨酸氨基基团的正交保护基在氨基酸诸如赖氨酸的羧酸与缬氨醇的氨基基团之间形成酰胺键。除去赖氨酸的N-末端上的保护基，保持赖氨酸侧链上的保护基完整，并将N-末端与在另一端具有叠氮化物(或乙炔)的限定的PEG上的羧基基团偶联。然后将缬氨醇的羟基基团连接至10-羟基-保护的SN-38的20-氯甲酸酯衍生物上，并将该中间体偶联至携带靶向载体结合部分以及参与点击环加成化学的互补乙炔(或叠氮化物)基团的L2组分。最后，除去在赖氨酸侧链和SN-38两者上的保护基得到该实施例的产物，如式3所示。
虽然不希望受理论束缚，但在细胞内蛋白水解之后产生的小MW SN-38产物(即缬氨醇-SN-38碳酸酯)具有通过涉及缬氨醇的氨基和碳酸酯的羰基的分子内环化而释放完整SN-38的附加途径。
在另一个实施方案中，通式2的A′为A-OH，其中A-OH为可折叠部分，诸如4-氨基苄醇或在苄基位置被C1-C10烷基基团取代的经取代的4-氨基苄醇，并且后者经由其氨基基团连接至L-氨基酸或包含至多四个L-氨基酸部分的多肽；其中N-末端与终止于靶向部分结合基团的交联剂连接。
下面给出这样的实施方案的示例，其中通式(2)的A′的A-OH实施方案衍生自经取代的4-氨基苄醇，并且‘AA’由通式(2)中m＝1的单个L-氨基酸组成，并且药物以SN-38例示。该结构如下所表示(式5，称为MAb-CLX-SN-38)。AA的单个氨基酸选自以下L-氨基酸中的任一种：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。4-氨基苄醇部分(A′的A-OH实施方案)上的取代基R是氢或选自C1-C10烷基基团的烷基基团。
Figure BDA0003782433990000681
式5的MAb-CLX-SN-38的实施方案，其中单个氨基酸AA是L-赖氨酸并且R═H，并且药物由SN-38例示(式6；称为MAb-CL2A-SN-38)。
Figure BDA0003782433990000691
在含10-羟基的喜树碱诸如SN-38的上下文中，其他实施方案是可能的。在SN-38作为药物的示例中，药物的更具反应性的10-羟基基团被衍生化，而20-羟基基团不受影响。在通式2中，A′是经取代的乙二胺。该实施方案的示例由下面的式‘7’表示，其中SN-38的酚羟基用经取代的乙二胺衍生为氨基甲酸酯，二胺的其他胺用4-氨基苄醇衍生为氨基甲酸酯，并且后者的氨基基团连接至Phe-Lys二肽。在该结构(式7)中，R和R′独立地为氢或甲基。当R═R′＝甲基时，其被称为MAb-CL17-SN-38或MAb-CL2E-SN-38。
Figure BDA0003782433990000701
在一些实施方案中，AA包含可被细胞内肽酶切割的多肽部分，诸如二肽、三肽或四肽。示例是：Ala-Leu、Leu-Ala-Leu和Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:129；Trouet等人,1982)。
在一些实施方案中，缀合物的L1组分含有具有1-30个重复单体单元的限定的聚乙二醇(PEG)间隔子。在另一个实施方案中，PEG是具有1-12个重复单体单元的限定的PEG。PEG的引入可以涉及使用可商购获得的异双功能化PEG衍生物。异双官能PEG可以含有叠氮化物或乙炔基团。含有8个重复单体单元的异双官能的限定PEG的示例(其中“NHS”为琥珀酰亚胺)在下式8中给出：
Figure BDA0003782433990000702
在一些实施方案中，L2具有在2-40个、但优选2-20个以及更优选2-5个范围内的多个乙炔(或叠氮化物)基团和单个靶向载体结合部分。
含有多个药物分子和单个靶向载体结合部分的抗体的代表性SN-38缀合物如下所示。该结构的‘L2’组分与2个乙炔基团附接，导致连接两个叠氮化物附接的SN-38分子。与MAb的键合表示为琥珀酰亚胺。
Figure BDA0003782433990000711
其中R残基为：
Figure BDA0003782433990000712
在一些实施方案中，当双功能药物含有硫醇反应性部分作为抗体结合基团时，使用硫醇化试剂在抗体的赖氨酸基团上产生抗体上的硫醇。通过修饰MAb的赖氨酸基团将硫醇基团引入到抗体上的方法是本领域熟知的(Wong，Chemistry of protein conjugationand cross-linking，CRC Press，Inc.，Boca Raton，Fla.(1991)，第20-22页)。另选地，使用还原剂诸如二硫苏糖醇(DTT)将抗体上的链间二硫键温和还原(Willner等人，Bioconjugate Chem.4：521-527(1993))可以在抗体上产生7至10个硫醇；其优点是在远离抗原结合区的MAb链间区中掺入多个药物部分。
在一些实施方案中，化学治疗部分选自由以下组成的组：多柔比星(DOX)、表柔比星、吗啉代多柔比星(吗啉代-DOX)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-DOX)、2-吡咯啉基-多柔比星(2-PDOX)、CPT、10-羟基喜树碱、SN-38、拓扑替康(topotecan)、勒托替康(lurtotecan)、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、紫杉烷、格尔德霉素、安沙霉素和埃博霉素。在另一个实施方案中，化学治疗部分是SN-38。优选地，在一些实施方案的缀合物中，靶向部分与至少一个化学治疗部分；优选1个至约12个化学治疗部分；最优选约6个至约12个化学治疗部分连接。
此外，在一些实施方案中，接头组分‘L2’包含硫醇基团，其与在所述靶向部分的一个或多个赖氨酸侧链氨基基团处引入的硫醇反应性残基反应。在此类情况下，可以通过本领域充分描述的方法用硫醇反应性基团诸如马来酰亚胺、乙烯基砜、溴乙酰胺或碘乙酰胺预衍生化抗体。
示例性前导序列
为了使一些分泌蛋白大量地表达和分泌，可能需要来自异源蛋白的前导序列。在一些实施方案中，使用异源前导序列可能是有利的，因为当在分泌过程期间在ER中去除前导序列时，所得成熟多肽可以保持不变。添加异源前导序列可用于表达和分泌一些蛋白质。
例如在由新加坡国立大学生物化学系(Department of Biochemistry,NationalUniversity of Singapore)维护的在线前导序列数据库(Leader Sequence Database)中描述了某些示例性前导序列的序列。参见Choo等人,BMC Bioinformatics,6:249(2005)；以及PCT公开号WO 2006/081430。
V.多肽表达和生产
编码抗体或融合蛋白的核酸分子
本文提供了包含编码抗CCR8抗体的一条或多条链的多核苷酸的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子包含编码抗CCR8抗体的重链或轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，核酸分子包含编码抗CCR8抗体的重链的多核苷酸和编码轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，第一核酸分子包含编码重链的第一多核苷酸，并且第二核酸分子包含编码轻链的第二多核苷酸。
在一些实施方案中，重链和轻链由一个核酸分子表达或由两个单独的核酸分子表达为两个单独的多肽。在一些实施方案中，诸如当抗体是scFv时，单一多核苷酸编码包含连接在一起的重链和轻链两者的单个多肽。
在一些实施方案中，编码抗CCR8抗体的重链或轻链的多核苷酸包含编码至少一个本文提供的CDR的核苷酸序列。在一些实施方案中，编码抗CCR8抗体的重链或轻链的多核苷酸包含编码至少3个本文提供的CDR的核苷酸序列。在一些实施方案中，编码抗CCR8抗体的重链或轻链的多核苷酸包含编码至少6个本文提供的CDR的核苷酸序列。在一些实施方案中，编码抗CCR8抗体的重链或轻链的多核苷酸包含编码前导序列的核苷酸序列，该前导序列在翻译时位于重链或轻链的N末端。如上文所论述，前导序列可以是天然重链或轻链前导序列，或者可以是另一种异源前导序列。
本文提供了包含编码融合蛋白的多核苷酸的核酸分子。在一些实施方案中，编码融合蛋白的多核苷酸包含编码前导序列的核苷酸序列，该前导序列在翻译时位于该融合蛋白的N末端。前导序列可以是天然前导序列，或者可以是另一种异源前导序列。
在一些实施方案中，核酸是编码本文序列表中的抗体和融合蛋白的任何氨基酸序列的核酸。在一些实施方案中，核酸是与编码本文序列表中的抗体和融合蛋白的任何氨基酸序列的核酸具有至少80％同一性(例如至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的核酸。在一些实施方案中，核酸是与本文提供的任何一个或多个核酸序列杂交的核酸。在一些实施方案中，杂交在温和条件下进行。在一些实施方案中，杂交在高度严格条件下进行，诸如：在65℃至少约6X SSC和1％SDS，在约42℃用在0.1X SSC中的约20％(v/v)甲酰胺第一次洗涤10分钟，随后在65℃用0.2X SSC和0.1％SDS洗涤。
可以使用本领域常规的重组DNA技术构建核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是适合用于在所选宿主细胞中表达的表达载体。
提供了包含编码抗CCR8重链和/或抗CCR8轻链的多核苷酸的载体。还提供了包含编码抗CCR8重链和/或抗CCR8轻链的多核苷酸的载体。此类载体包括但不限于DNA载体、噬菌体载体、病毒载体、逆转录病毒载体等。在一些实施方案中，载体包含编码重链的第一多核苷酸序列和编码轻链的第二多核苷酸序列。在一些实施方案中，重链和轻链从载体表达为两个单独的多肽。在一些实施方案中，重链和轻链表达为单个多肽的一部分，例如当抗体是scFv时。
在一些实施方案中，第一载体包含编码重链的多核苷酸，并且第二载体包含编码轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，第一载体和第二载体以相似的量(诸如相似的摩尔量或相似的质量)转染到宿主细胞中。在一些实施方案中，将摩尔比或质量比在5:1和1:5之间的第一载体和第二载体转染到宿主细胞中。在一些实施方案中，使用质量比在1:1和1:5之间的编码重链的载体和编码轻链的载体。在一些实施方案中，使用质量比为1:2的编码重链的载体和编码轻链的载体。
提供了包含编码融合蛋白的多核苷酸的载体。此类载体包括但不限于DNA载体、噬菌体载体、病毒载体、逆转录病毒载体等。
在一些实施方案中，选择针对多肽在CHO或CHO衍生细胞中或在NSO细胞中的表达而优化的载体。示例性的此类抗体描述于例如Running Deer等人,Biotechnol.Prog.20:880-889(2004)中。
宿主细胞
在一些实施方案中，本文提供的抗体或融合蛋白可以在原核细胞诸如细菌细胞中表达；或在真核细胞诸如真菌细胞(诸如酵母)、植物细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞中表达。这种表达可以例如根据本领域已知的方法进行。可以用于表达多肽的示例性真核细胞包括但不限于COS细胞，包括COS 7细胞；293细胞，包括293-6E细胞；CHO细胞，包括CHO-S、DG44；Lec13 CHO细胞和FUT8CHO细胞；
Figure BDA0003782433990000741
细胞(Crucell)；以及NSO细胞。在一些实施方案中，本文提供的抗体或融合蛋白可以在酵母中表达。参见例如美国公开号US 2006/0270045 A1。在一些实施方案中，特定真核宿主细胞基于其对本文提供的抗体或融合蛋白进行所需翻译后修饰的能力来进行选择。例如，在一些实施方案中，CHO细胞产生的多肽比在293细胞中产生的相同多肽具有更高水平的唾液酸化。
将一种或多种核酸引入所需宿主细胞中可以通过任何方法实现，所述方法包括但不限于磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染等。非限制性示例性方法描述于例如Sambrook等人,Molecular Cloning,A LaboratoryManual，第3版.Cold Spring Harbor Laboratory Press(2001)中。可以根据任何合适的方法在所需宿主细胞中瞬时或稳定转染核酸。
还提供了包含本文所述的任何多核苷酸或载体的宿主细胞。在一些实施方案中，提供了包含抗体或融合蛋白的宿主细胞。任何能够过表达异源DNA的宿主细胞都可以用于分离编码所关注的抗体、多肽或蛋白质的基因。哺乳动物宿主细胞的非限制性示例包括但不限于COS、HeLa和CHO细胞。还参见PCT公开号WO 87/04462。合适的非哺乳动物宿主细胞包括原核生物(诸如大肠杆菌(E.coli)或枯草芽胞杆菌(B.subtillis))和酵母(诸如酿酒酵母(S.cerevisae)、粟酒裂殖酵母(S.pombe)；或乳酸克鲁维酵母(K.lactis))。
多肽的纯化
可以通过任何合适的方法纯化本文提供的抗体和融合蛋白。此类方法包括但不限于使用亲和基质或疏水相互作用层析。合适的亲和配体包括ROR1ECD和结合抗体恒定区的配体。例如，蛋白A、蛋白G、蛋白A/G或抗体亲和柱可以用于结合恒定区或Fc区并纯化抗体或融合蛋白。疏水相互作用层析(例如丁基或苯基柱)也可以适用于纯化一些多肽。离子交换色谱(例如阴离子交换色谱和/或阳离子交换色谱)也可以适用于纯化一些多肽。混合模式色谱(例如反相/阴离子交换、反相/阳离子交换、亲水相互作用/阴离子交换、亲水相互作用/阳离子交换等)也可以适用于纯化一些多肽。纯化多肽的许多方法是本领域已知的。
多肽的无细胞生产
在一些实施方案中，在无细胞系统中生产抗体或融合蛋白。非限制性的示例性无细胞系统描述于例如Sitaraman等人,Methods Mol.Biol.498:229-44(2009)；Spirin,Trends Biotechnol.22:538-45(2004)；Endo等人,Biotechnol.Adv.21:695-713(2003)中。
组合物
在一些实施方案中，提供了通过上文所述的方法制备的抗体或融合蛋白。在一些实施方案中，在宿主细胞中制备抗体或融合蛋白。在一些实施方案中，在无细胞系统中制备抗体或融合蛋白。在一些实施方案中，抗体或融合蛋白是纯化的。在一些实施方案中，提供了包含抗体或融合蛋白的细胞培养基。在一些实施方案中，提供了包含抗体或融合蛋白的宿主细胞培养液。
在一些实施方案中，提供了包含通过上文所述的方法制备的抗体或融合蛋白的组合物。在一些实施方案中，该组合物包含在宿主细胞中制备的抗体或融合蛋白。在一些实施方案中，该组合物包含在无细胞系统中制备的抗体或融合蛋白。在一些实施方案中，该组合物包含纯化的抗体或融合蛋白。
在一些实施方案中，提供了包含浓度大于约以下中任一者的抗体或融合蛋白的组合物：10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL或250mg/mL。
VI.治疗组合物和方法
使用抗体或融合蛋白治疗疾病的方法
提供了抗体(例如，7-B16、1-K17等)和融合蛋白以及包含抗体和融合蛋白的组合物，用于人或动物的治疗方法中。本文还提供了所公开的抗体和融合蛋白的药物和治疗用途。还提供了治疗疾病的方法和药物/治疗用途，包括施用本文提供的抗体和融合蛋白。可以用本文提供的抗体和融合蛋白治疗的非限制性示例性疾病包括但不限于癌症。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法(或所公开的抗体或融合蛋白的治疗/药物用途)包括向患有癌症的受试者施用有效量的本文提供的抗体(例如，7-B16、1-K17等)或融合蛋白。在一些实施方案中，癌症是实体癌症。在一些实施方案中，癌症是血液(即，液体)癌症。在一些实施方案中，癌症包含肿瘤浸润性Treg细胞。在一些实施方案中，受试者已经接受既往检查点抑制剂疗法(CPI)或患有CPI抗性或难治性癌症，因为许多患有CPI抗性或难治性癌症的受试者将呈现出肿瘤内Treg的水平升高。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。在一些实施方案中，癌症包含表达CCR8的细胞(例如表达CCR8的Treg)。CCR8的表达可以通过例如免疫组织化学、荧光活化细胞分选(FACS)、基因表达分析(诸如Q-PCR或RT-PCR)、Western印迹、ELISA或其他已知的在基因或蛋白质水平上评估表达的方法来确定。在一些实施方案中，表达CCR8的细胞是Treg细胞(例如，肿瘤内Treg)，并且在一些实施方案中，此类肿瘤内Treg的CCR8表达水平相对于外周Treg升高。在一些实施方案中，CCR8在Treg细胞的表面上以少于10,000个拷贝/细胞表达，这可以通过例如荧光活化细胞分选(FACS)和流式细胞术来确定。在一些实施方案中，癌症包含表达CCR8的肿瘤细胞。在一些实施方案中，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg在细胞表面上表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。
在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。在一些实施方案中，癌症可以是转移性的。在一些实施方案中，当癌症是乳腺癌时，该乳腺癌是三阴性乳腺癌(即，TNBC)。在一些实施方案中，当癌症是乳腺癌时，该乳腺癌是转移性TNBC。
在一些实施方案中，治疗具有表达CCR8的肿瘤浸润性Treg的实体癌症的方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的本文提供的抗体(例如，7-B16、1-K17等)或融合蛋白。在一些实施方案中，肿瘤浸润性Treg以相对于外周Treg的CCR8表达水平升高的水平表达CCR8。CCR8的表达可以通过例如免疫组织化学、荧光活化细胞分选(FACS)、基因表达分析(诸如Q-PCR或RT-PCR)、Western印迹、ELISA或其他已知的在基因或蛋白质水平上评估表达的方法来确定。在一些实施方案中，实体癌症可以选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。
在一些实施方案中，治疗血液癌症的方法(或治疗/药物用途)包括向患有血液癌症的受试者施用有效量的结合人CCR8的抗体(例如，7-B16、1-K17等)。在一些实施方案中，抗体抑制CCL1与CCR8的结合。在一些实施方案中，血液癌症表达CCR8。在一些实施方案中，受试者已经接受既往检查点抑制剂疗法(CPI)或患有CPI抗性或难治性癌症，因为许多患有CPI抗性或难治性癌症的受试者将呈现出表达CCR8的Treg的水平升高。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。在一些实施方案中，血液癌症包含表达CCR8的细胞(例如表达CCR8的Treg)。在一些实施方案中，表达CCR8的细胞是Treg细胞。在一些实施方案中，血液癌症可以是转移性的。
在一些实施方案中，选择患有血液癌症的受试者来用结合人CCR8的抗体治疗的方法或用途包括检测来自受试者的样品中的CCR8表达。在一些实施方案中，方法或用途还包括施用有效量的结合人CCR8的抗体。
在一些实施方案中，治疗血液癌症的方法(或治疗/药物用途)包括向患有血液癌症的受试者施用有效量的融合蛋白。在一些实施方案中，选择患有血液癌症的受试者来用融合蛋白治疗的方法包括检测来自受试者的样品中的CCR8表达，该融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。在一些实施方案中，方法还包括施用有效量的融合蛋白，该融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。在一些实施方案中，血液癌症表达CCR8。在一些实施方案中，受试者已经接受既往检查点抑制剂疗法(CPI)或患有CPI抗性或难治性癌症，因为许多患有CPI抗性或难治性癌症的受试者将呈现出表达CCR8的Treg的水平升高。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。在一些实施方案中，血液癌症包含表达CCR8的细胞(例如表达CCR8的Treg)。在一些实施方案中，表达CCR8的细胞是Treg细胞。在一些实施方案中，Treg以少于10,000个拷贝/细胞表达CCR8，这可以通过例如荧光活化细胞分选(FACS)和流式细胞术来确定。在一些实施方案中，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg在细胞表面上表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。在一些实施方案中，从肿瘤获得的样品中5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。在一些实施方案中，血液癌症可以是转移性的。
在一些实施方案中，血液癌症是B细胞和T细胞混合白血病、B细胞淋巴瘤、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性障碍、外周T细胞淋巴瘤、T细胞白血病、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CLL/SLL、成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(TALL)、T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(TLLL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(ATCL)、肝脾T细胞淋巴瘤(HTCL)、未另外指明的外周T细胞淋巴瘤(PTCL NOS)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、结节外NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、急性淋巴细胞白血病/急性髓样白血病(ALL、AML)、组织细胞淋巴瘤(HL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、B细胞急性淋巴细胞白血病或间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
在一些实施方案中，血液癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，治疗实体癌症的方法(或治疗/药物用途)包括向患有实体癌症的受试者施用有效量的结合人CCR8的抗体(例如，7-B16、1-K17等)。在一些实施方案中，抗体抑制CCL1与CCR8的结合。在一些实施方案中，实体癌症(或肿瘤浸润性Treg)表达CCR8。在一些实施方案中，实体癌症包含肿瘤内Treg。在一些实施方案中，肿瘤内Treg相对于外周Treg具有升高的CCR8表达水平。在一些实施方案中，CCR8以少于10,000个拷贝/细胞(例如，如果整个Treg群体具有低Treg表达)在肿瘤内Treg细胞的表面上表达，这可以通过例如荧光活化细胞分选(FACS)和流式细胞术来确定。在一些实施方案中，肿瘤内Treg包含以少于10,000个拷贝/细胞表达CCR8的Treg(称为具有低CCR8表达的Treg亚群)。在一些实施方案中，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg在细胞表面上表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。在一些实施方案中，从肿瘤获得的样品中5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。在一些实施方案中，受试者已经接受既往检查点抑制剂疗法(CPI)或患有CPI抗性或难治性癌症，因为许多患有CPI抗性或难治性癌症的受试者将呈现出肿瘤内Treg的水平升高。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。在一些实施方案中，肿瘤内Treg是耗尽的。Treg的耗尽可能是所公开抗体具有的ADCC和/或CDC活性的结果。
在一些实施方案中，选择患有实体癌症的受试者来用结合人CCR8的抗体治疗的方法或用途包括检测来自受试者的样品中的CCR8表达。在一些实施方案中，在样品中的肿瘤浸润性Treg群体中检测CCR8表达。在一些实施方案中，肿瘤浸润性Treg以少于10,000个拷贝/细胞表达CCR8，这可以通过例如荧光活化细胞分选(FACS)和流式细胞术来确定。在一些实施方案中，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg在细胞表面上表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。在一些实施方案中，方法或用途还包括施用有效量的结合人CCR8的抗体。
在一些实施方案中，治疗实体癌症的方法(或治疗/药物用途)包括向患有实体癌症的受试者施用有效量的融合蛋白。在一些实施方案中，选择患有实体癌症的受试者来用融合蛋白治疗的方法包括检测来自受试者的样品中的CCR8表达，该融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。在一些实施方案中，方法还包括施用有效量的融合蛋白，该融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。在一些实施方案中，实体癌症表达CCR8。在一些实施方案中，受试者已经接受既往检查点抑制剂疗法(CPI)或患有CPI抗性或难治性癌症，因为许多患有CPI抗性或难治性癌症的受试者将呈现出表达CCR8的Treg的水平升高。在一些实施方案中，所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。在一些实施方案中，所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。在一些实施方案中，实体癌症包含表达CCR8的细胞(例如表达CCR8的Treg)。在一些实施方案中，表达CCR8的细胞是Treg细胞。在一些实施方案中，Treg以少于10,000个拷贝/细胞表达CCR8(如通过例如FACS和流式细胞术所确定)，并且可以是肿瘤浸润性Treg。在一些实施方案中，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的肿瘤浸润性Treg在细胞表面上表达少于10,000个拷贝的CCR8/细胞。在一些实施方案中，血液癌症可以是转移性的。
在一些实施方案中，实体癌症可以选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。在一些实施方案中，实体癌症可以是转移性的。在一些实施方案中，当实体癌症是乳腺癌时，该乳腺癌是三阴性乳腺癌(即，TNBC)。在一些实施方案中，当实体癌症是乳腺癌时，该乳腺癌是转移性TNBC。
在任何前述方法或用途的一些实施方案中，所施用的抗体(例如，7-B16、1-K17等)或融合蛋白可能由于所公开的抗体和融合蛋白的ADCC和/或CDC特性而耗尽受试者中的Treg。
抗体或融合蛋白可以根据需要施用于受试者。施用频率的确定可以由本领域技术人员诸如主治医师基于对所治疗的病症、所治疗的受试者的年龄、所治疗的病症的严重程度、所治疗的受试者的一般健康状况等的考虑来进行。在一些实施方案中，将有效剂量的抗体或融合蛋白向受试者施用一次或多次。在一些实施方案中，将有效剂量的抗体或融合蛋白每月一次、每月少于一次(例如每两个月一次或每三个月一次)施用于受试者。在一些实施方案中，小于每月一次(例如每三周一次、每两周一次或每周一次)施用有效剂量的抗体或融合蛋白。将有效剂量的抗体或融合蛋白向受试者施用至少一次。在一些实施方案中，可以将有效剂量的抗体或融合蛋白施用多次，包括持续至少一个月、至少六个月或至少一年的时段。
在一些实施方案中，以有效治疗(包括预防)癌症的量施用药物组合物。治疗有效量通常取决于所治疗的受试者的体重、他或她的身体或健康状况、所治疗病症的范围或所治疗的受试者的年龄。通常，可以将抗体和融合蛋白以每个剂量约10μg/kg体重至约100mg/kg体重范围内的量施用。在一些实施方案中，可以将抗体和融合蛋白以每个剂量约50μg/kg体重至约5mg/kg体重范围内的量施用。在一些实施方案中，可以将抗体和融合蛋白以每个剂量约100μg/kg体重至约10mg/kg体重范围内的量施用。在一些实施方案中，可以将抗体和融合蛋白以每个剂量约100μg/kg体重至约20mg/kg体重范围内的量施用。在一些实施方案中，可以将抗体和融合蛋白以每个剂量约0.5mg/kg体重至约20mg/kg体重范围内的量施用。
药物组合物
在一些实施方案中，包含本文提供的抗体和融合蛋白的组合物以具有多种药学上可接受的载剂的制剂提供(参见例如Gennaro,Remington:The Science and Practice ofPharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,第20版(2003)；Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版,LippencottWilliams and Wilkins(2004)；Kibbe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版,Pharmaceutical Press(2000))。可获得各种药学上可接受的载剂，其包括媒介物、佐剂和稀释剂。此外，还可获得各种药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等。非限制性示例性载剂包括盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其组合。
在一些实施方案中，提供了包含抗体或融合蛋白的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含人源化抗体。在一些实施方案中，药物组合物包含在如本文所述的宿主细胞或无细胞系统中制备的抗体或融合蛋白。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载剂。
在一些实施方案中，以有效治疗(包括预防)癌症的量施用药物组合物。治疗有效量通常取决于所治疗的受试者的体重、他或她的身体或健康状况、所治疗病症的范围或所治疗的受试者的年龄。
施用途径
在一些实施方案中，本文提供的抗体和/或融合蛋白可以通过各种途径体内施用，这些途径包括但不限于静脉内、动脉内、肠胃外、肿瘤内、腹膜内或皮下。可以根据预期应用选择适当的制剂和施用途径。
联合疗法
本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)可以单独施用或与其他治疗模式一起施用。它们可以在其他治疗模式之前、基本上与其他治疗模式同时和/或在其他治疗模式之后提供，所述其他治疗模式例如手术、化学疗法、放射疗法或生物制剂(诸如另一种治疗性抗体)的施用。在一些实施方案中，本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)与另一种抗癌剂联合施用。在一些实施方案中，本文提供的抗体和/或融合蛋白与放射疗法诸如消融或非消融放射疗法联合施用。
在一些实施方案中，抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)与第二治疗剂同时给予。例如，将两种或更多种治疗剂以不超过约60分钟，诸如不超过约30分钟、15分钟、10分钟、5分钟或1分钟中任一者的时间间隔施用。在一些实施方案中，将抗体和/或融合蛋白与第二治疗剂顺序施用。例如，两种或更多种治疗剂的施用以超过约15分钟(诸如约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟或60分钟、1天、2天、3天、1周、2周或1个月或更长时间)的时间间隔施用。
在一些实施方案中，将抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)与第二种治疗方法一起施用用于治疗。因此，本文提供的抗体的施用可以与另一种治疗系统组合。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)与抗PD-1或抗PD-L1疗法一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体(例如阿替利珠单抗)一起施用。
在一些实施方案中，本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)与抗ICOS疗法一起施用。在一些实施方案中，本文提供的抗体和/或融合蛋白与结合诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)的抗体一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与结合ICOS的分离的抗体一起施用，其中所述抗ICOS抗体是CD4+T细胞(诸如CD4+T效应(Teff)细胞)的激动剂。在一些实施方案中，结合ICOS的抗体是CD4+T细胞(诸如CD4+Teff细胞)的激动剂并且耗尽T调节(Treg)细胞。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)与激动剂抗OX40抗体(诸如Medi6469，MedImmune；MOXR0916/RG7888，Roche)一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与抗CTLA4抗体(诸如伊匹单抗，
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BMS)一起施用。
在一些实施方案中，附加治疗剂是化学治疗剂。可以与本文提供的抗体和/或融合蛋白组合的示例性化学治疗剂包括但不限于卡培他滨、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、表柔比星、艾立布林、5-FU、吉西他滨、伊立替康、伊沙匹隆、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、纳布-紫杉醇、
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(蛋白结合的紫杉醇)、培美曲塞、长春瑞滨和长春新碱。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与至少一种激酶抑制剂一起施用。非限制性示例性激酶抑制剂包括埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、克唑替尼(crizotinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、维莫非尼(vemurafenib)和考比替尼(cobimetanib)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是IDO抑制剂。非限制性示例性IDO抑制剂描述于例如US 2016/0060237；和US 2015/0352206中。非限制性的示例性IDO抑制剂包括Indoximod(New Link Genetics)、INCB024360(Incyte Corp)、1-甲基-D-色氨酸(New LinkGenetics)和GDC-0919(Genentech)。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与免疫修饰药物(IMiD)组合施用。非限制性示例性IMiD包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。
在一些实施方案中，附加治疗剂是癌症疫苗。已经研究了癌症疫苗作为抗原转移和树突细胞活化的潜在方法。特别地，与免疫检查点或共刺激途径的激动剂组合的疫苗接种已经显示克服耐受性和产生增加的抗肿瘤应答的证据。已经测试了使用不同方法促进针对肿瘤的免疫应答的一系列癌症疫苗(参见例如Emens LA,Expert Opin Emerg Drugs 13(2):295–308(2008))。已经设计了增强B细胞、T细胞或专职性抗原呈递细胞对肿瘤的应答的方法。示例性的癌症疫苗类型包括但不限于采用靶向不同肿瘤抗原的基于肽的疫苗，其可以作为肽/蛋白质或作为遗传工程化DNA载体、病毒、细菌等递送；和细胞生物学方法，例如用于针对不太明确的靶标开发癌症疫苗，包括但不限于从患者来源的树突细胞、自体肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物、同种异体肿瘤细胞等开发的疫苗。
因此，在某些实施方案中，本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)可以与癌症疫苗组合使用。示例性癌症疫苗包括但不限于树突细胞疫苗、溶瘤病毒、肿瘤细胞疫苗等。在一些实施方案中，此类疫苗增强抗肿瘤应答。可以与本文提供的抗体和/或融合蛋白组合使用的癌症疫苗的示例包括但不限于MAGE3疫苗(例如，用于黑色素瘤和膀胱癌)、MUC1疫苗(例如，用于乳腺癌)、EGFRv3(诸如Rindopepimut，例如，用于脑癌，包括多形性胶质母细胞瘤)或ALVAC-CEA(例如，用于CEA+癌症)。
非限制性示例性癌症疫苗还包括Sipuleucel-T，其源自包括抗原呈递细胞的自体外周血单核细胞(PBMC)(参见例如Kantoff PW等人,N Engl J Med 363:411-22(2010))。在Sipuleucel-T产生中，用PA2024(一种前列腺酸磷酸酶(前列腺抗原)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(免疫细胞活化剂)的重组融合蛋白)离体活化患者的PBMC。候选癌症疫苗的另一种方法是产生针对肿瘤组织诸如黑色素瘤中突变的特异性肽的免疫应答(参见例如Carreno BM等人,Science 348:6236(2015))。在一些实施方案中，此类突变肽可以被称为新抗原。作为在肿瘤疫苗中使用新抗原的非限制性示例，肿瘤中预测结合主要组织相容性复合物蛋白HLA-A*02:01的新抗原被鉴定用于患有癌症诸如黑色素瘤的个体患者。来自患者的树突细胞离体成熟，然后与新抗原孵育。然后将活化的树突细胞施用于患者。在一些实施方案中，在施用癌症疫苗后，可检测到针对新抗原的稳健的T细胞免疫。
在一些此类实施方案中，使用新抗原开发癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗是DNA疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗是包含癌症抗原的工程化病毒，诸如PROSTVAC(加伐瑞膜级(rilimogene galvacirepvec)/格福瑞莫基(rilimogene glafolivec))。在一些实施方案中，癌症疫苗包含工程化肿瘤细胞，诸如GVAX，其是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(参见例如Nemunaitis,2005,Expert Rev Vaccines,4:259-74)。
在一些实施方案中，本文所述的抗体和/或融合蛋白在癌症疫苗之前、同时和/或之后施用。在一些实施方案中，将使用新抗原开发的癌症疫苗与本文所述的抗体和/或融合蛋白组合使用。在一些此类实施方案中，该组合用于治疗具有高突变负荷的癌症，诸如黑色素瘤、肺癌、膀胱癌或结肠直肠癌。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T疗法)组合施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)与一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种)附加治疗剂一起施用。在一些实施方案中，该附加治疗剂包括例如抑制性免疫检查点阻滞剂或抑制剂、刺激性免疫检查点刺激剂、激动剂或活化剂、化学治疗剂、抗癌剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫治疗剂、治疗性抗原结合分子(例如，呈任何形式的单特异性和多特异性抗体或其片段，诸如
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BiKE、TriKE、
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scFv、Fab、Fab衍生物)、双特异性抗体、非免疫球蛋白抗体模拟物(例如包括adnectin、亲和体、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白(ARM)、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白
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fynomer、knottin、Kunitz结构域肽、单抗体和nanoCLAMP)、抗体-药物缀合物(ADC)、抗体-肽缀合物)、溶瘤病毒、基因修饰剂或基因编辑器、包含嵌合抗原受体(CAR)的细胞(例如包括T细胞免疫治疗剂、NK细胞免疫治疗剂或巨噬细胞免疫治疗剂)、包含工程化T细胞受体(TCR-T)的细胞，或它们的组合。
例示性靶标
在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂包括例如靶标(例如，多肽或多核苷酸)的抑制剂(inhibitor)、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或抑制因子(suppressor)，所述靶标诸如：2'-5'-寡腺苷酸合成酶(OAS1；NCBI基因ID：4938)；5'-3'外切核糖核酸酶1(XRN1；NCBI基因ID：54464)；5'-外切核苷酸酶(NT5E，CD73；NCBI基因ID：4907)；ABL原癌基因1，非受体酪氨酸激酶(ABL1、BCR-ABL、c-ABL、v-ABL；NCBI基因ID：25)；黑色素瘤缺乏因子2(AIM2；NCBI基因ID：9447)；乙酰辅酶A酰基转移酶2(ACAA2；NCBI基因ID：10499)；酸性磷酸酶3(ACP3；NCBI基因ID：55)；腺苷脱氨酶(ADA、ADA1；NCBI基因ID：100)；腺苷受体(例如，ADORA1(A1)、ADORA2A(A2a、A2AR)、ADORA2B(A2b、A2BR)、ADORA3(A3)；NCBI基因ID：134、135、136、137)；AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT1、AKT、PKB；NCBI基因ID：207)；丙氨酰氨肽酶(膜)(ANPEP、CD13；NCBI基因ID：290)；ALK受体酪氨酸激酶(ALK、CD242；NCBI基因ID：238)；α甲胎蛋白(AFP；NCBI基因ID：174)；含铜胺氧化酶(例如，AOC1(DAO1)、AOC2、AOC3(VAP1)；NCBI基因ID：26、314、8639)；雄激素受体(AR；NCBI基因ID：367)；血管生成素(ANGPT1、ANGPT2；NCBI基因ID：284、285)；血管收缩素II受体1型(AGTR1；NCBI基因ID：185)；血管紧张素原(AGT；NCBI基因ID：183)；载脂蛋白A1(APOA1；NCBI基因ID：335)；线粒体相关凋亡诱导因子1(AIFM1、AIF；NCBI基因ID：9131)；花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5；NCBI基因ID：240)；天冬酰胺酶(ASPG；NCBI基因ID：374569)；星状同系物1(ASTE1；NCBI基因ID：28990)；ATM丝氨酸/苏氨酸激酶(ATM；NCBI基因ID：472)；ATP结合盒亚家族B成员1(ABCB1、CD243、GP170；NCBI基因ID：5243)；ATP依赖性Clp蛋白酶(CLPP；NCBI基因ID：8192)；ATR丝氨酸/苏氨酸激酶(ATR；NCBI基因ID：545)；AXL受体酪氨酸激酶(AXL；NCBI基因ID：558)；B和T淋巴细胞相关(BTLA、CD272；NCBI基因ID：151888)；含有杆状病毒IAP重复的蛋白质(BIRC2(cIAP1)、BIRC3(cIAP2)、XIAP(BIRC4、IAP3)、BIRC5(存活素)；NCBI基因ID：329、330、331、332)；basigin(Ok血型)(BSG，CD147；NCBI基因ID：682)；B细胞淋巴瘤2(BCL2；NCBI基因ID：596)；BCL2结合组分3(BBC3、PUMA；NCBI基因ID：27113)；BCL2样(例如，BCL2L1(Bcl-x)、BCL2L2(BIM)；Bcl-x；NCBI基因ID：598、10018)；β3-肾上腺素能受体(ADRB3；NCBI基因ID：155)；骨γ-羧基谷氨酸蛋白(BGLAP；NCBI基因ID：632)；骨形态发生蛋白-10配体(BMP10；NCBI基因ID：27302)；缓激肽受体(例如，BDKRB1、BDKRB2；NCBI基因ID：623、624)；B-RAF(BRAF；NCBI基因ID：273)；断点簇区域(BCR；NCBI基因ID：613)；含布罗莫结构域和外部结构域(BET)布罗莫结构域的蛋白质(例如，BRD2、BRD3、BRD4、BRDT；NCBI基因ID：6046、8019、23476、676)；布鲁顿酪氨酸激酶(BTK；NCBI基因ID：695)；钙粘着蛋白(例如，CDH3(p-钙粘着蛋白)、CDH6(k-钙粘着蛋白)；NCBI基因ID：1001、1004)；癌症/睾丸抗原(例如，CTAG1A、CTAG1B、CTAG2；NCBI基因ID：1485、30848、246100)；大麻素受体(例如，CNR1(CB1)、CNR2(CB2)；NCBI基因ID：1268、1269)；碳水化合物磺基转移酶15(CHST15；NCBI基因ID：51363)；碳酸酐酶(例如，CA1、CA2、CA3、CA4、CA5A、CA5B、CA6、CA7、CA8、CA9、CA10、CA11、CA12、CA13、CA14；NCBI基因ID：759、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、11238、23632、56934、377677)；癌胚抗原相关细胞粘附分子(例如，CEACAM3(CD66d)、CEACAM5(CD66e)、CEACAM6(CD66c)；NCBI基因ID：1048、1084、4680)；酪蛋白激酶(例如，CSNK1A1(CK1)、CSNK2A1(CK2)；NCBI基因ID：1452、1457)；半胱天冬酶(例如，CASP3、CASP7、CASP8；NCBI基因ID：836、840、841、864)；连环蛋白β1(CTNNB1；NCBI基因ID：1499)；组织蛋白酶G(CTSG；NCBI基因ID：1511)；Cbl原癌基因B(CBLB、Cbl-b；NCBI基因ID：868)；C-C基序趋化因子配体21(CCL21；NCBI基因ID：6366)；C-C基序趋化因子受体2(CCR2；NCBI基因ID：729230)；C-C基序趋化因子受体(例如，CCR3(CD193)、CCR4(CD194)、CCR5(CD195)、CCR8(CDw198)；NCBI基因ID：1232、1233、1234、1237)；CCAAT增强子结合蛋白α(CEBPA、CEBP；NCBI基因ID：1050)；细胞粘附分子1(CADM1；NCBI基因ID：23705)；细胞分裂周期7(CDC7；NCBI基因ID：8317)；细胞通讯网络因子2(CCN2；NCBI基因ID：1490)；cereblon(CRBN；NCBI基因ID：51185)；检查点激酶(例如，CHEK1(CHK1)、CHEK2(CHK2)；NCBI基因ID：1111、11200)；缩胆囊素B受体(CCKBR；、NCBI基因ID：887)；绒毛膜生长催乳激素1(CSH1；NCBI基因ID：1442)；封闭蛋白(例如，CLDN6、CLDN18；NCBI基因ID：9074、51208)；分化簇标志物(例如，CD1A、CD1C、CD1D、CD1E、CD2、CD3α(TRA)、CDβ(TRB)、CDγ(TRG)、CDδ(TRD)、CD4、CD8A、CD8B、CD19、CD20(MS4A1)、CD22、CD24、CD25(IL2RA、TCGFR)、CD28、CD33(SIGLEC3)、CD37、CD38、CD39(ENTPD1)、CD40(TNFRSF5)、CD44(MIC4、PGP1)、CD47(IAP)、CD48(BLAST1)、CD52、CD55(DAF)、CD58(LFA3)、CD74、CD79a、CD79b、CD80(B7-1)、CD84、CD86(B7-2)、CD96(TACTILE)、CD99(MIC2)、CD115(CSF1R)、CD116(GMCSFR、CSF2RA)、CD122(IL2RB)、CD123(IL3RA)、CD128(IL8R1)、CD132(IL2RG)、CD135(FLT3)、CD137(TNFRSF9、4-1BB)、CD142(TF、TFA)、CD152(CTLA4)、CD160、CD182(IL8R2)、CD193(CCR3)、CD194(CCR4)、CD195(CCR5)、CD207、CD221(IGF1R)、CD222(IGF2R)、CD223(LAG3)、CD226(DNAM1)、CD244、CD247、CD248、CD276(B7-H3)、CD331(FGFR1)、CD332(FGFR2)、CD333(FGFR3)、CD334(FGFR4)；NCBI基因ID：909、911、912、913、914、919、920、923、925、926、930、931、933、940、941、942、945、951、952、953、958、960、961、962、965、972、973、974、1043、1232、1233、1234、1237、1436、1438、1493、1604、2152、2260、2261、2263、2322、3480、3482、3559、3560、3561、3563、3577、3579、3604、3902、4267、6955、6957、6964、6965、8832、10666、11126、50489、51744、80381、100133941)；丛生蛋白(CLU；NCBI基因ID：1191)；凝血因子(例如，F7、FXA；NCBI基因ID：2155、2159)；胶原IV型α链(例如，COL4A1、COL4A2、COL4A3、COL4A4、COL4A5；NCBI基因ID：1282、1284、1285、1286、1287)；胶原凝集素亚家族成员10(COLEC10；NCBI基因ID：10584)；集落刺激因子(例如，CSF1(MCSF)、CSF2(GMCSF)、CSF3(GCSF)；NCBI基因ID：1435、1437、1440)；补体因子(例如，C3、C5；NCBI基因ID：718、727)；COP9信号小体亚基5(COPS5；NCBI基因ID：10987)；C型凝集素结构域家族成员(例如，CLEC4C(CD303)、CLEC9A(CD370)、CLEC12A(CD371)；CD371；NCBI基因ID：160364、170482、283420)；C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12；NCBI基因ID：6387)；C-X-C基序趋化因子受体(CXCR1(IL8R1、CD128)、CXCR2(IL8R2、CD182)、CXCR3(CD182、CD183、IP-10R)、CXCR4(CD184)；NCBI基因ID：2833、3577、3579、7852)；细胞周期蛋白D1(CCND1、BCL1；NCBI基因ID：595)；细胞周期蛋白依赖性激酶(例如，CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK12；NCBI基因ID：983、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1024、1025、8558、51755；细胞周期蛋白G1(CCNG1；NCBI基因ID：900)；细胞色素P450家族成员(例如，CYP2D6、CYP3A4、CYP11A1、CYP11B2、CYP17A1、CYP19A1、CYP51A1；NCBI基因ID：1565、1576、1583、1585、1586、1588、1595)；细胞色素p450氧化还原酶(POR；NCBI基因ID：5447)；细胞因子诱导型含SH2的蛋白(CISH；NCBI基因ID：1154)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493)；DEAD盒解旋酶(例如，DDX5、DDX6、DDX58；NCBI基因ID：1655、1656、23586)；δ样经典Notch配体(例如，DLL3、DLL4；NCBI基因ID：10683、54567)；Diablo IAP结合线粒体蛋白(DIABLO、SMAC；NCBI基因ID：56616)；二酰甘油激酶(例如，DGKA、DGKZ；NCBI基因ID：1606、8525)；dickkopf WNT信号传导途径抑制剂(例如，DKK1、DKK3；NCBI基因ID：22943、27122)；二氢叶酸还原酶(DHFR；NCBI基因ID：1719)；二氢嘧啶脱氢酶(DPYD；NCBI基因ID：1806)；二肽基肽酶4(DPP4；NCBI基因ID：1803)；盘状结构域受体酪氨酸激酶(例如，DDR1(CD167)、DDR2；CD167；NCBI基因ID：780、4921)；DNA依赖性蛋白激酶(PRKDC；NCBI基因ID：5591)；DNA拓扑异构酶(例如，TOP1、TOP2A、TOP2B、TOP3A、TOP3B；NCBI基因ID：7150、7153、7155、7156、8940)；多巴色素互变异构酶(DCT；NCBI基因ID：1638)；多巴胺受体D2(DRD2；NCBI基因ID：1318)；DOT1样组蛋白赖氨酸甲基转移酶(DOT1L；NCBI基因ID：84444)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3(ENPP3、CD203c；NCBI基因ID：5169)；EMAP样4(EML4；NCBI基因ID：27436)；内皮糖蛋白(ENG；NCBI基因ID：2022)；内质网氨肽酶(例如，ERAP1、ERAP2；NCBI基因ID：51752、64167)；zeste同源物增强子2多梳抑制复合物2亚基(EZH2；NCBI基因ID：2146)；肝配蛋白(ephrin)受体(例如，EPHA1、EPHA2EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA7、EPHB4；NCBI基因ID：1969、2041、2042、2043、2044、2045、2050)；肝配蛋白(例如，EFNA1、EFNA4、EFNB2；NCBI基因ID：1942、1945、1948)；表皮生长因子受体(例如，ERBB1(HER1、EGFR)、ERBB1变体III(EGFRvIII)、ERBB2(HER2、NEU、CD340)、ERBB3(HER3)、ERBB4(HER4)；NCBI基因ID：1956、2064、2065、2066)；上皮细胞粘附分子(EPCAM；NCBI基因ID：4072)；上皮丝裂原(EPGN；NCBI基因ID：255324)；真核翻译延伸因子(例如，EEF1A2、EEF2；NCBI基因ID：1917、1938)；真核翻译起始因子(例如，EIF4A1、EIF5A；NCBI基因ID：1973、1984)；输出蛋白-1(XPO1；NCBI基因ID：7514)；法尼醇X受体(NR1H4、FXR；NCBI基因ID：9971)；Fas配体(FASLG、FASL、CD95L、CD178、TNFSF6；NCBI基因ID：356)；脂肪酸酰胺水解酶(FAAH；NCBI基因ID：2166)；脂肪酸合酶(FASN；FAS；NCBI基因ID：2194)；Ig受体的Fc片段(例如，FCER1A、FCGRT、FCGR3A(CD16)；NCBI基因ID：2205、2214、2217)；Fc受体样5(FCRL5、CD307；NCBI基因ID：83416)；成纤维细胞活化蛋白α(FAP；NCBI基因ID：2191)；成纤维细胞生长因子受体(例如，FGFR1(CD331)、FGFR2(CD332)、FGFR3(CD333)、FGFR4(CD334)；NCBI基因ID：2260、2261、2263、2264)；成纤维细胞生长因子(例如，FGF1(FGFα)、FGF2(FGFβ)、FGF4、FGF5；NCBI基因ID：2246、2247、2249、2250)；纤连蛋白1(FN1、MSF；NCBI基因ID：2335)；fms相关受体酪氨酸激酶(例如，FLT1(VEGFR1)、FLT3(STK1、CD135)、FLT4(VEGFR2)；NCBI基因ID：2321、2322、2324)；fms相关受体酪氨酸激酶3配体(FLT3LG；NCBI基因ID：2323)；粘着斑激酶2(PTK2、FAK1；NCBI基因ID：5747)；叶酸水解酶1(FOLH1、PSMA；NCBI基因ID：2346)；叶酸受体1(FOLR1；NCBI基因ID：2348)；叉头盒蛋白M1(FOXM1；NCBI基因ID：2305)；弗林蛋白酶(FURIN、PACE；NCBI基因ID：5045)；FYN酪氨酸激酶(FYN、SYN；NCBI基因ID：2534)；半乳凝素(例如，LGALS3、LGALS8(PCTA1)、LGALS9；NCBI基因ID：3958、3964、3965)；糖皮质激素受体(NR3C1、GR；NCBI基因ID：2908)；葡糖醛酸糖苷酶β(GUSB；NCBI基因ID：2990)；谷氨酸代谢型受体1(GRM1；NCBI基因ID：2911)；谷氨酰胺酶(GLS；NCBI基因ID：2744)；谷胱甘肽S-转移酶Pi(GSTP1；NCBI基因ID：2950)；糖原合酶激酶3β(GSK3B；NCBI基因ID：2932)；磷脂酰肌醇聚糖3(GPC3；NCBI基因ID：2719)；促性腺激素释放激素1(GNRH1；NCBI基因ID：2796)；促性腺激素释放激素受体(GNRHR；NCBI基因ID：2798)；GPNMB糖蛋白nmb(GPNMB、骨活素(osteoactivin)；NCBI基因ID：10457)；生长分化因子2(GDF2、BMP9；NCBI基因ID：2658)；生长因子受体结合蛋白2(GRB2、ASH；NCBI基因ID：2885)；鸟苷酸环化酶2C(GUCY2C、STAR、MECIL、MUCIL，NCBI基因ID：2984)；H19印记基因母系表达转录物(H19；NCBI基因ID：283120)；HCK原癌基因Src家族酪氨酸激酶(HCK；NCBI基因ID：3055)；热休克蛋白(例如，HSPA5(HSP70、BIP、GRP78)、HSPB1(HSP27)、HSP90B1(GP96)；NCBI基因ID：3309、3315、7184)；血红素加氧酶(例如，HMOX1(HO1)、HMOX2(HO1)；NCBI基因ID：3162、3163)；类肝素酶(HPSE；NCBI基因ID：10855)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIM3、CD366；NCBI基因ID：84868)；肝细胞生长因子(HGF；NCBI基因ID：3082)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7-H7；NCBI基因ID：11148)；组胺受体H2(HRH2；NCBI基因ID：3274)；组蛋白脱乙酰酶(例如，HDAC1、HDAC7、HDAC9；NCBI基因ID：3065、9734、51564)；HRas原癌基因GTP酶(HRAS；NCBI基因ID：3265)；低氧诱导因子(例如，HIF1A、HIF2A(EPAS1)；NCBI基因ID：2034、3091)；I-κ-B激酶(IKKβ；NCBI基因ID：3551、3553)；IKAROS家族锌指(IKZF1(LYF1)、IKZF3；NCBI基因ID：10320、22806)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11；NCBI基因ID：152404)；吲哚胺2,3-双加氧酶(例如，IDO1、IDO2；NCBI基因ID：3620、169355)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7-H2；NCBI基因ID：23308)；胰岛素样生长因子受体(例如，IGF1R、IGF2R；NCBI基因ID：3480、3482)；胰岛素样生长因子(例如，IGF1、IGF2；NCBI基因ID：3479、3481)；胰岛素受体(INSR、CD220；NCBI基因ID：3643)；整联蛋白亚基(例如，ITGA5(CD49e)、ITGAV(CD51)、ITGB1(CD29)、ITGB2(CD18、LFA1、MAC1)、ITGB7；NCBI基因ID：3678、3685、3688、3695、3698)；细胞间粘附分子1(ICAM1、CD54；NCBI基因ID：3383)；白介素1受体相关激酶4(IRAK4；NCBI基因ID：51135)；白介素受体(例如，IL2RA(TCGFR、CD25)、IL2RB(CD122)、IL2RG(CD132)、IL3RA、IL6R、IL13RA2(CD213A2)、IL22RA1；NCBI基因ID：3598、3559、3560、3561、3563、3570、58985)；白介素(例如，IL1A、IL1B、IL2、IL3、IL6(HGF)、IL7、IL8(CXCL8)、IL10(TGIF)、IL12A、IL12B、IL15、IL17A(CTLA8)、IL23A、IL24、IL-29(IFNL1)；NCBI基因ID：3552、3553、3558、3562、3565、3569、3574、3586、3592、3593、3600、3605、11009、51561、282618)；异柠檬酸脱氢酶(NADP(+)1)(例如，IDH1、IDH2；NCBI基因ID：3417、3418)；Janus激酶(例如，JAK1、JAK2、JAK3；NCBI基因ID：3716、3717、3718)；激肽释放酶相关肽酶3(KLK3；NCBI基因ID：354)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体Ig结构域和长胞质尾(例如，KIR2DL1(CD158A)、KIR2DL2(CD158B1)、KIR2DL3(CD158B)、KIR2DL4(CD158D)、KIR2DL5A(CD158F)、KIR2DL5B、KIR3DL1(CD158E1)、KIR3DL2(CD158K)、KIR3DP1(CD158c)、KIR2DS2(CD158J)；NCBI基因ID：3802、3803、3804、3805、3811、3812、57292、553128、548594、100132285)；杀伤细胞凝集素样受体(例如，KLRC1(CD159A)、KLRC2(CD159c)、KLRC3、KLRRC4、KLRD1(CD94)、KLRG1、KLRK1(NKG2D、CD314)；NCBI基因ID：3821、3822、3823、3824、8302、10219、22914)；激酶插入结构域受体(KDR、CD309、VEGFR2；NCBI基因ID：3791)；驱动蛋白家族成员11(KIF11；NCBI基因ID：3832)；KiSS-1转移抑制因子(KISS1；NCBI基因ID：3814)；KIT原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT，C-KIT，CD117；NCBI基因ID：3815)；KRAS原癌基因GTP酶(KRAS；NCBI基因ID：3845)；乳转铁蛋白(LTF；NCBI基因ID：4057)；LCK原癌基因Src家族酪氨酸激酶(LCK；NCBI基因ID：3932)；LDL受体相关蛋白1(LRP1、CD91、IGFBP3R；NCBI基因ID：4035)；含富亮氨酸重复蛋白15(LRRC15；NCBI基因ID：131578)；白细胞免疫球蛋白样受体(例如，LILRB1(ILT2、CD85J)、LILRB2(ILT4、CD85D)；NCBI基因ID：10288、10859)；白三烯A4水解酶(LTA4H；NCBI基因ID：4048)；用于活化T细胞的接头(LAT；NCBI基因ID：27040)；促黄体激素/绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR；NCBI基因ID：3973)；含LY6/PLAUR结构域蛋白3(LYPD3；NCBI基因ID：27076)；淋巴细胞活化基因3(LAG3；CD223；NCBI基因ID：3902)；淋巴细胞抗原(例如，LY9(CD229)、LY75(CD205)；NCBI基因ID：4063、17076)；LYN原癌基因Src家族酪氨酸激酶(LYN；NCBI基因ID：4067)；淋巴细胞胞质蛋白2(LCP2；NCBI基因ID：3937)；赖氨酸脱甲基酶1A(KDM1A；NCBI基因ID：23028)；溶血磷脂酸受体1(LPAR1、EDG2、LPA1、GPR26；NCBI基因ID：1902)；赖氨酰氧化酶(LOX；NCBI基因ID：4015)；赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2；NCBI基因ID：4017)；巨噬细胞迁移抑制因子(MIF、GIF；NCBI基因ID：4282)；巨噬细胞刺激因子1受体(MST1R、CD136；NCBI基因ID：4486)；MAGE家族成员(例如，MAGEA1、MAGEA2、MAGEA2B、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA5、MAGEA6、MAGEA10、MAGEA11、MAGEC1、MAGEC2、MAGED1、MAGED2；NCBI基因ID：4100、4101、4102、4103、4104、4105、4109、4110、9500、9947、10916、51438、266740)；主要组织相容性复合物(例如，HLA-A、HLA-E、HLA-F、HLA-G；NCBI基因ID：3105、3133、3134、3135)；主穹窿蛋白(MVP、VAULT1；NCBI基因ID：9961)；MALT1副半胱天冬酶(paracaspase)(MALT1；NCBI基因ID：10892)；MAPK活化蛋白激酶2(MAPKAPK2；NCBI基因ID：9261)；MAPK相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，MKNK1、MKNK2；NCBI基因ID：2872、8569)；基质金属肽酶(例如，MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP19、MMP20、MMP21、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28；NCBI基因ID：4312、4313、4314、4316、4317、4318、4319、4320、4321、4322、4323、4324、4325、4326、4327、9313、10893、56547、64066、64386、79148、118856)；MCL1凋亡调节因子，BCL2家族成员(MCL1；NCBI基因ID：4170)；MDM2原癌基因(MDM2；NCBI基因ID：4193)；p53的MDM4调节因子(MDM4；BMFS6；NCBI基因ID：4194)；雷帕霉素激酶的机制性靶标(MTOR、FRAP1；NCBI基因ID：2475)；黑素-A(MLANA；NCBI基因ID：2315)；黑皮质素受体(MC1R、MC2R；NCBI基因ID：4157、4148)；MER原癌基因酪氨酸激酶(MERTK；NCBI基因ID：10461)；间皮素(MSLN；NCBI基因ID：10232)；MET原癌基因受体酪氨酸激酶(MET、c-Met、HGFR；NCBI基因ID：4233)；甲硫氨酰氨肽酶2(METAP2、MAP2；NCBI基因ID：10988)；MHC I类多肽相关序列(例如，MICA、MICB；NCBI基因ID：4277、100507436)；丝裂原活化蛋白激酶(例如，MAPK1(ERK2)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MAPK9(JNK2)、MAPK10(JNK3)、MAPK11(p38β)、MAPK12；NCBI基因ID：5594、5595、5599、5600、5601、5602、819251)；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(例如，MAP3K5(ASK1)、MAP3K8(TPL2、AURA2)；NCBI基因ID：4217、1326)；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184)；丝裂原活化蛋白激酶激酶(例如，MAP2K1(MEK1)、MAP2K2(MEK2)、MAP2K7(MEK7)；NCBI基因ID：5604、5605、5609)；MPL原癌基因血小板生成素受体(MPL；NCBI基因ID：4352)；粘蛋白(例如，MUC1(包括其剪接变体(例如，包括MUC1/A、C、D、X、Y、Z和REP))、MUC5AC、MUC16(CA125)；NCBI基因ID：4582、4586、94025)；MYC原癌基因bHLH转录因子(MYC；NCBI基因ID：4609)；肌肉生长抑制素(MSTN，GDF8；NCBI基因ID：2660)；肉豆蔻酰化的富丙氨酸蛋白激酶C底物(MARCKS；NCBI基因ID：4082)；利钠肽受体3(NPR3；NCBI基因ID：4883)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7-H6；NCBI基因ID：374383)；necdin，MAGE家族成员(NDN；NCBI基因ID：4692)；nectin细胞粘附分子(例如，NECTIN2(CD112、PVRL2)、NECTIN4(PVRL4)；NCBI基因ID：5819、81607)；神经细胞粘附分子1(NCAM1、CD56；NCBI基因ID：4684)；神经纤毛蛋白(例如，NRP1(CD304、VEGF165R)、NRP2(VEGF165R2)；NCBI基因ID：8828、8829)；神经营养受体酪氨酸激酶(例如，NTRK1(TRKA)、NTRK2(TRKB)、NTRK3(TRKC)；NCBI基因ID：4914、4915、4916)；NFKB活化蛋白(NKAP；NCBI基因ID：79576)；NIMA相关激酶9(NEK9；NCBI基因ID：91754)；含NLR家族热蛋白结构域蛋白3(NLRP3、NALP3；NCBI基因ID：114548)；notch受体(例如，NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4；NCBI基因ID：4851、4853、4854、4855)；NRAS原癌基因GTP酶(NRAS；NCBI基因ID：4893)；核因子κB(NFKB1、NFKB2；NCBI基因ID：4790、4791)；红细胞衍生核因子2样蛋白2(NFE2L2；NRF2；NCBI基因ID：4780)；核受体亚家族4组A成员1(NR4A1；NCBI基因ID：3164)；核仁素(NCL；NCBI基因ID：4691)；核磷蛋白1(NPM1；NCBI基因ID：4869)；含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2；NCBI基因ID：64127)；nudix水解酶1(NUDT1；NCBI基因ID：4521)；O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT；NCBI基因ID：4255)；阿片样物质受体δ1(OPRD1；NCBI基因ID：4985)；鸟氨酸脱羧酶1(ODC1；NCBI基因ID：4953)；酮戊二酸脱氢酶(OGDH；NCBI基因ID：4967)；甲状旁腺激素(PTH；NCBI基因ID：5741)；PD-L1(CD274；NCBI基因ID：29126)；骨膜蛋白(POSTN；NCBI基因ID：10631)；过氧化物酶体增殖物活化受体(例如，PPARA(PPARα)、PPARD(PPARδ)、PPARG(PPARγ)；NCBI基因ID：5465、5467、5468)；磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN；NCBI基因ID：5728)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PIK3CA(PI3Kα)、PIK3B(PI3Kβ)、PIK3D(PI3Kδ)、PIK3CG(PI3Kγ)；NCBI基因ID：5290、5291、5293、5294)；磷脂酶(例如，PLA2G1B、PLA2G2A、PLA2G2D、PLA2G3、PLA2G4A、PLA2G5、PLA2G7、PLA2G10、PLA2G12A、PLA2G12B、PLA2G15；NCBI基因ID：5319、5320、5321、5322、7941、8399、50487、23659、26279、81579、84647)；Pim原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，PIM1、PIM2、PIM3；NCBI基因ID：5292、11040、415116)；胎盘生长因子(PGF；NCBI基因ID：5228)；纤溶酶原活化剂，尿激酶(PLAU、u-PA、ATF；NCBI基因ID：5328)；血小板衍生生长因子受体(例如，PDGFRA(CD140A、PDGFR2)、FDGFRB(CD140B、PDGFR1)；NCBI基因ID：5156、5159)；plexin B1(PLXNB1；NCBI基因ID：5364)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155；NCBI基因ID：5817)；polo样激酶1(PLK1；NCBI基因ID：5347)；聚(ADP-核糖)聚合酶(例如，PARP1、PARP2、PARP3；NCBI基因ID：142、10038、10039)；多梳蛋白EED(EED；NCBI基因ID：8726)；豪猪O-酰基转移酶(PORCN；NCBI基因ID：64840)；PRAME核受体转录调节因子(PRAME；NCBI基因ID：23532)；前黑素体蛋白(PMEL；NCBI基因ID：6490)；孕酮受体(PGR；NCBI基因ID：5241)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133)；程序性细胞死亡蛋白1配体2(PDCD1LG2、CD273、PD-L2；NCBI基因ID：80380)；prominin 1(PROM1、CD133；NCBI基因ID：8842)；前髓细胞性白血病(PML；NCBI基因ID：5371)；鞘脂活化蛋白原(prosaposin)(PSAP；NCBI基因ID：5660)；前列腺素E受体4(PTGER4；NCBI基因ID：5734)；前列腺素E合酶(PTGES；NCBI基因ID：9536)；前列腺素-内过氧化物合酶(PTGS1(COX1)、PTGS2(COX2)；NCBI基因ID：5742、5743)；蛋白酶体20S亚基β9(PSMB9；NCBI基因ID：5698)；蛋白质精氨酸甲基转移酶(例如，PRMT1、PRMT5；NCBI基因ID：3276、10419)；蛋白激酶N3(PKN3；NCBI基因ID：29941)；蛋白磷酸酶2A(PPP2CA；NCBI基因ID：5515)；蛋白酪氨酸激酶7(无活性)(PTK7；NCBI基因ID：5754)；蛋白酪氨酸磷酸酶受体(PTPRB(PTPB)、PTPRC(CD45R)；NCBI基因ID：5787、5788)；前胸腺素α(PTMA；NCBI基因ID：5757)；嘌呤核苷磷酸化酶(PNP；NCBI基因ID：4860)；嘌呤能受体P2X7(P2RX7；NCBI基因ID：5027)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037)；Raf-1原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶(RAF1、c-Raf；NCBI基因ID：5894)；RAR相关孤儿受体γ(RORC；NCBI基因ID：6097)；ras同源物家族成员C(RHOC)；NCBI基因ID：389)；mTORC1结合的Ras同源物(RHEB；NCBI基因ID：6009)；RB转录辅阻遏物1(RB1；NCBI基因ID：5925)；受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1；NCBI基因ID：8737)；ret原癌基因(RET；NCBI基因ID：5979)；视黄酸早期转录物(例如，RAET1E、RAET1G、RAET1L；NCBI基因ID：135250、154064、353091)；视黄酸受体α(例如，RARA、RARG；NCBI基因ID：5914、5916)；类视黄醇X受体(例如，RXRA、RXRB、RXRG；NCBI基因ID：6256、6257、6258)；含Rho相关卷曲螺旋的蛋白激酶(例如，ROCK1、ROCK2；NCBI基因ID：6093、9475)；核糖体蛋白S6激酶B1(RPS6KB1、S6K-β1；NCBI基因ID：6198)；环指蛋白128(RNF128、GRAIL；NCBI基因ID：79589)；ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶(ROS1；NCBI基因ID：6098)；环岛导向受体4(ROBO4；NCBI基因ID：54538)；RUNX家族转录因子3(RUNX3；NCBI基因ID：864)；S100钙结合蛋白A9(S100A9；NCBI基因ID：6280)；分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2；NCBI基因ID：6423)；分泌型磷蛋白1(SPP1；NCBI基因ID：6696)；分泌性珠蛋白家族1A成员1(SCGB1A1；NCBI基因ID：7356)；选择素(例如，SELE、SELL(CD62L)、SELP(CD62)；NCBI基因ID：6401、6402、6403)；信号素4D(SEMA4D；CD100；NCBI基因ID：10507)；唾液酸结合Ig样凝集素(SIGLEC9(CD329)、SIGLEC10；NCBI基因ID：27180、89790)；信号调节蛋白α(SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885)；信号转导子和转录活化剂(例如，STAT1、STAT3、STAT5A、STAT5B；NCBI基因ID：6772、6774、6776、6777)；sirtuin-3(SIRT3；NCBI基因ID：23410)；信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员(例如，SLAMF1(CD150)、SLAMF6(CD352)、SLAMF7(CD319)、SLAMF8(CD353)、SLAMF9；NCBI基因ID：56833、57823、89886、114836)；SLIT和NTRK样家族成员6(SLITRK6；NCBI基因ID：84189)；平滑的卷曲类别受体(SMO；NCBI基因ID：6608)；可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2；NCBI基因ID：2053)；溶质载体家族成员(例如，SLC3A2(CD98)、SLC5A5、SLC6A2、SLC10A3、SLC34A2、SLC39A6、SLC43A2(LAT4)、SLC44A4；NCBI基因ID：6520、6528、6530、8273、10568、25800、80736、124935)；生长抑素受体(例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5；NCBI基因ID：6751、6752、6753、6754、6755)；sonic hedgehog信号分子(SHH；NCBI基因ID：6469)；Sp1转录因子(SP1；NCBI基因ID：6667)；鞘氨醇激酶(例如，SPHK1、SPHK2；NCBI基因ID：8877、56848)；鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1、CD363；NCBI基因ID：1901)；脾相关酪氨酸激酶(SYK；NCBI基因ID：6850)；剪接因子3B因子1(SF3B1；NCBI基因ID：23451)；SRC原癌基因非受体酪氨酸激酶(SRC；NCBI基因ID：6714)；stabilin 1(STAB1、CLEVER-1；NCBI基因ID：23166)；STEAP家族成员1(STEAP1；NCBI基因ID：26872)；类固醇硫酸酯酶(STS；NCBI基因ID：412)；干扰素反应刺激因子cGAMP相互作用因子1(STING1；NCBI基因ID：340061)；超氧化物歧化酶1(SOD1、ALS1；NCBI基因ID：6647)；细胞因子信号传导抑制因子(SOCS1(CISH1)、SOCS3(CISH3)；NCBI基因ID：8651、9021)；突触蛋白3(SYN3；NCBI基因ID：8224)；多配体聚糖1(SDC1、CD138、多配体聚糖；NCBI基因ID：6382)；突触核蛋白α(SNCA、PARK1；NCBI基因ID：6622)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4(TIMD4、SMUCKLER；NCBI基因ID：91937)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；速激肽受体(例如，TACR1、TACR3；NCBI基因ID：6869、6870)；TANK结合激酶1(TBK1；NCBI基因ID：29110)；端锚聚合酶(TNKS；NCBI基因ID：8658)；TATA-盒结合蛋白相关因子，RNA聚合酶I亚基B(TAF1B；NCBI基因ID：9014)；T盒转录因子T(TBXT；NCBI基因ID：6862)；TCDD诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PAPR7；NCBI基因ID：25976)；tec蛋白酪氨酸激酶(TEC；NCBI基因ID：7006)；TEK受体酪氨酸激酶(TEK、CD202B、TIE2；NCBI基因ID：7010)；端粒酶逆转录酶(TERT；NCBI基因ID：7015)；生腱蛋白C(TNC；NCBI基因ID：3371)；三种主要修复核酸外切酶(例如，TREX1、TREX2；NCBI基因ID：11277、11219)；血栓调节蛋白(THBD、CD141；NCBI基因ID：7056)；胸苷激酶(例如，TK1、TK2；NCBI基因ID：7083、7084)；胸苷磷酸化酶(TYMP；NCBI基因ID：1890)；胸苷酸合酶(TYMS；NCBI基因ID：7298)；甲状腺激素受体(THRA、THRB；NCBI基因ID：7606、7608)；促甲状腺激素受体(TSHR；NCBI基因ID：7253)；TNF超家族成员(例如，TNFSF4(OX40L、CD252)、TNFSF5(CD40L)、TNFSF7(CD70)、TNFSF8(CD153、CD30L)、TNFSF9(4-1BB-L、CD137L)、TNFSF10(TRAIL、CD253、APO2L)、TNFSF11(CD254、RANKL2、TRANCE)、TNFSF13(APRIL、CD256、TRAIL2)、TNFSF13b(BAFF、BLYS、CD257)、TNFSF14(CD258、LIGHT)、TNFSF18(GITRL)；NCBI基因ID：944、959、970、7292、8600、8740、8741、8743、8744、8995)；Toll样受体(例如，TLR1(CD281)、TLR2(CD282)、TLR3(CD283)、TLR4(CD284)、TLR5、TLR6(CD286)、TLR7、TLR8(CD288)、TLR9(CD289)、TLR10(CD290)；NCBI基因ID：7096、7097、7098、7099、10333、51284、51311、54106、81793)；转铁蛋白(TF；NCBI基因ID：7018)；转铁蛋白受体(TFRC、CD71；NCBI基因ID：7037)；转化生长因子(例如，TGFA、TGFB1；NCBI基因ID：7039、7040)；转化生长因子受体(例如，TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3；NCBI基因ID：7046、7048、7049)；转化蛋白E7(E7；NCBI基因ID：1489079)；转谷氨酰胺酶5(TGM5；NCBI基因ID：9333)；瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(TRPV1、VR1；NCBI基因ID：7442)；含跨膜和免疫球蛋白结构域蛋白2(TMIGD2、CD28H、IGPR1；NCBI基因ID：126259)；在骨髓细胞上表达的触发受体(例如，TREM1(CD354)、TREM2；NCBI基因ID：54209、54210)；trophinin(TRO、MAGED3；NCBI基因ID：7216)；滋养层糖蛋白(TPBG；NCBI基因ID：7162)；色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2；NCBI基因ID：6999)；色氨酸羟化酶(例如，TPH1、TPH2；NCBI基因ID：7166、121278)；肿瘤相关钙信号转导子2(TACSTD2、TROP2；NCBI基因ID：4070)；肿瘤坏死因子(TNF；NCBI基因ID：7124)；肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员(例如，TNFRSF1A(CD120a)、TNFRSF1B(CD120b)、TNFRSF4(OX40)、TNFRSF5(CD40)、TNFRSF6(CD95、FAS受体)、TNFRSF7(CD27)、TNFRSF8(CD30)、TNFRSF9(CD137、4-1BB)、TNFRSF10A(CD261)、TNFRSF10B(TRAIL、DR5、CD262)、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B(OPG)、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFR13C(CD268、BAFFR)、TNFRSF14(CD270、LIGHTR)、TNFRSF16、TNFRSF17(CD269、BCMA)、TNFRSF18(GITR、CD357)、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25；NCBI基因ID：355、608、939、943、958、3604、4804、4982、7132、7133、7293、8718、8764、8784、8792、8793、8794、8795、8797、23495、27242、51330、55504)；肿瘤蛋白p53(TP53；NCBI基因ID：7157)；肿瘤抑制因子2，线粒体钙调节因子(TUSC2；NCBI基因ID：11334)；TYRO3蛋白酪氨酸激酶(TYRO3；BYK；NCBI基因ID：7301)；酪氨酸酶(TYR；NCBI基因ID：7299)；酪氨酸羟化酶(TH；NCBI基因ID：7054)；具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶1(例如，TIE1、TIE1；NCBI基因ID：7075)；酪氨酸-蛋白磷酸酶非受体型11(PTPN11、SHP2；NCBI基因ID：5781)；泛素偶联酶E2I(UBE2I、UBC9；NCBI基因ID：7329)；泛素C末端水解酶L5(UCHL5；NCBI基因ID：51377)；泛素特异性肽酶7(USP7；NCBI基因ID：7874)；泛素样修饰剂活化酶1(UBA1；NCBI基因ID：7317)；UL16结合蛋白(例如，ULBP1、ULBP2、ULBP3；NCBI基因ID：79465、80328、80328)；含缬酪肽的蛋白质(VCP、CDC48；NCBI基因ID：7415)；血管细胞粘附分子1(VCAM1、CD106；NCBI基因ID：7412)；血管内皮生长因子(例如，VEGFA、VEGFB；NCBI基因ID：7422、7423)；波形蛋白(VIM；NCBI基因ID：7431)；维生素D受体(VDR；NCBI基因ID：7421)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7-H4；NCBI基因ID：79679)；V-set免疫调节受体(VSIR、VISTA、B7-H5；NCBI基因ID：64115)；WEE1G2检查点激酶(WEE1；NCBI基因ID：7465)；WRN RecQ样解旋酶(WRN；RECQ3；NCBI基因ID：7486)；WT1转录因子(WT1；NCBI基因ID：7490)；含WW结构域的转录调节因子1(WWTR1；TAZ；NCBI基因ID：25937)；X-C基序趋化因子配体1(XCL1、ATAC；NCBI基因ID：6375)；X-C基序趋化因子受体1(XCR1、GPR5、CCXCR1；NCBI基因ID：2829)；Yes1相关转录调节因子(YAP1；NCBI基因ID：10413)；ζ链相关蛋白激酶70(ZAP70；NCBI基因ID：7535)。
在一些实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂包括例如以下项的抑制剂或拮抗剂：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(PTPN11或SHP2；NCBI基因ID：5781)；髓样细胞白血病序列1(MCL1)细胞凋亡调节因子(NCBI基因ID：4170)；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1)(也称为造血祖细胞激酶1(HPK1)，NCBI基因ID：11184)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，包括催化亚基α(PIK3CA；NCBI基因ID：5290)、催化亚基β(PIK3CB；NCBI基因ID：5291)、催化亚基γ(PIK3CG；NCBI基因ID：5294)和催化亚基δ(PIK3CD；NCBI基因ID：5293)、二酰基甘油激酶α((DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α；NCBI基因ID：1606)；5'-胞外核苷酸酶(NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907)；胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1(ENTPD1或CD39；NCBI基因ID：593)；转化生长因子β1(TGFB1或TGFβ；NCBI基因ID：7040)；血红素加氧酶1(HMOX1、HO-1或HO1；NCBI基因ID：3162)；血红素加氧酶2(HMOX2、HO-2或HO2；NCBI基因ID：3163)；血管内皮生长因子A(VEGFA或VEGF；NCBI基因ID：7422)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340；NCBI基因ID：2064)、表皮生长因子受体(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1；NCBI基因ID：1956)；ALK受体酪氨酸激酶(ALK、CD246；NCBI基因ID：238)；聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1；NCBI基因ID：142)；聚(ADP-核糖)聚合酶2(PARP2；NCBI基因ID：10038)；TCDD诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976)；细胞周期素依赖性激酶4(CDK4；NCBI基因ID：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(CDK6；NCBI基因ID：1021)；TNF受体超家族成员14(TNFRSF14、HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；X连锁的细胞凋亡抑制剂(XIAP、BIRC4、IAP-3；NCBI基因ID：331)；含杆状病毒IAP重复序列的2(BIRC2、cIAP1；NCBI基因ID：329)；含杆状病毒IAP重复序列的3(BIRC3、cIAP2；NCBI基因ID：330)；含杆状病毒IAP重复序列的5(BIRC5、生存素；NCBI基因ID：332)；C-C基序趋化因子受体2(CCR2、CD192；NCBI基因ID：729230)；C-C基序趋化因子受体5(CCR5、CD195；NCBI基因ID：1234)；C-C基序趋化因子受体8(CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237)；C-X-C基序趋化因子受体2((CXCR2、CD182；NCBI基因ID：3579)；C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3、CD182、CD183；NCBI基因ID：2833)；C-X-C基序趋化因子受体4((CXCR4、CD184；NCBI基因ID：7852)；细胞因子诱导型含SH2的蛋白(CISH；NCBI基因ID：1154)；精氨酸酶(ARG1(NCBI基因ID：383)、ARG2(NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)和/或可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)；分泌型磷脂酶A2(例如，PLA2G1B(NCBI基因ID：5319)；PLA2G7(NCBI基因ID：7941)、PLA2G3(NCBI基因ID：50487)、PLA2G2A(NCBI基因ID：5320)；PLA2G4A(NCBI基因ID：5321)；PLA2G12A(NCBI基因ID：81579)；PLA2G12B(NCBI基因ID：84647)；PLA2G10(NCBI基因ID：8399)；PLA2G5(NCBI基因ID：5322)；PLA2G2D(NCBI基因ID：26279)；PLA2G15(NCBI基因ID：23659))；吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)；吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2；NCBI基因ID：169355)；低氧诱导因子1亚基α(HIF1A；NCBI基因ID：3091)；血管生成素1(ANGPT1；NCBI基因ID：284)；内皮TEK酪氨酸激酶(TIE-2、TEK、CD202B；NCBI基因ID：7010)；Janus激酶1(JAK1；NCBI基因ID：3716)；连环蛋白β1(CTNNB1；NCBI基因ID：1499)；组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9；NCBI基因ID：9734)、5'-3'外切核糖核酸酶1(XRN1；NCBI基因ID：54464)、或WRN RecQ样解旋酶(WRN；NCBI基因ID：7486)。
例示性作用机制
免疫检查点调节剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂一起施用。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可以正向调节T细胞或NK细胞活化并防止肿瘤微环境内癌细胞的免疫逃逸。刺激性免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的效果。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110中综述)。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64–75以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688中综述)。
免疫检查点蛋白或受体的示例包括CD27(NCBI基因ID：939)、CD70(NCBI基因ID：970)；CD40(NCBI基因ID：958)、CD40LG(NCBI基因ID：959)；CD47(NCBI基因ID：961)、SIRPA(NCBI基因ID：140885)；CD48(SLAMF2；NCBI基因ID：962)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID：126259)、CD84(LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID：8832)、CD96(NCBI基因ID：10225)、CD160(NCBI基因ID：11126)、MS4A1(CD20；NCBI基因ID：931)、CD244(SLAMF4；NCBI基因ID：51744)；CD276(B7H3；NCBI基因ID：80381)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID：64115)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID：152404)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID：374383)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7；NCBI基因ID：11148)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID：23308)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID：7292)；TNFRSF8(CD30；NCBI基因ID：943)、TNFSF8(CD30L；NCBI基因ID：944)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID：8797)、TNFRSF9(CD137；NCBI基因ID：3604)、TNFSF9(CD137L；NCBI基因ID：8744)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10(TRAIL；NCBI基因ID：8743)；TNFRSF14(HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)、TNFSF14(HVEML；NCBI基因ID：8740)；CD272(B和T淋巴细胞相关((BTLA)；NCBI基因ID：151888)；TNFRSF17(BCMA、CD269；NCBI基因ID：608)、TNFSF13B(BAFF；NCBI基因ID：10673)；TNFRSF18(GITR；NCBI基因ID：8784)、TNFSF18(GITRL；NCBI基因ID：8995)；MHC I类多肽相关序列A(MICA；NCBI基因ID：100507436)；MHC I类多肽相关序列B(MICB；NCBI基因ID：4277)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID：29126)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1；NCBI基因ID：5133)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493)；CD80(B7-1；NCBI基因ID：941)、CD28(NCBI基因ID：940)；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112；NCBI基因ID：5819)；CD226(DNAM-1；NCBI基因ID：10666)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155；NCBI基因ID：5817)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(TIMD4；TIM4；NCBI基因ID：91937)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3；NCBI基因ID：84868)；半乳凝素9(LGALS9；NCBI基因ID：3965)；淋巴细胞活化基因3(LAG3、CD223；NCBI基因ID：3902)；信号传导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID：6504)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3；NCBI基因ID：4063)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352；NCBI基因ID：114836)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319；NCBI基因ID：57823)；UL16结合蛋白1(ULBP1；NCBI基因ID：80329)；UL16结合蛋白2(ULBP2；NCBI基因ID：80328)；UL16结合蛋白3(ULBP3；NCBI基因ID：79465)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4；NCBI基因ID：135250)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5；NCBI基因ID：353091)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6；NCBI基因ID：154064)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1；NCBI基因ID：3811，例如利瑞鲁单抗(IPH-2102、IPH-4102))；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID：3821)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID：22914)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID：3822)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID：3823)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID：8302)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1；NCBI基因ID：3802)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2；NCBI基因ID：3803)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3；NCBI基因ID：3804)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1；NCBI基因ID：3824)；杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1；NCBI基因ID：10219)；唾液酸结合Ig样凝集素7(SIGLEC7；NCBI基因ID：27036)；以及唾液酸结合Ig样凝集素9(SIGLEC9；NCBI基因ID：27180)。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂一起施用。示例性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂一起施用。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂一起施用。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)；杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1)；唾液酸结合Ig样凝集素7(SIGLEC7)；以及唾液酸结合Ig样凝集素9(SIGLEC9)。在一些实施方案中，本文提供的抗体和/或融合蛋白与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂一起施用。示例性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64–75；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54；以及Chiossone等人,Nat RevImmunol.(2018)18(11):671-688。
在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、CTLA4或TIGIT的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、CTLA4或TIGIT的有机小分子抑制剂。
可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂的示例包括帕博利珠单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、AGEN2034(巴替利单抗)、赛帕利单抗，以及双特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
可以共同施用的TIGIT抑制剂的示例包括替瑞利尤单抗(RG-6058)、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、度纳利单抗(AB154)、AB308、BMS-986207、AGEN-1307、COM-902或艾替利单抗(etigilimab)。
TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂一起施用，例如以下中一种或多种的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。
可以共同施用的示例抗TNFRSF4(OX40)抗体包括MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。
可以共同施用的示例抗TNFRSF5(CD40)抗体包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。
在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。
可以共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。
在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF17(BCMA)抗体GSK-2857916。
可以共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。
可以共同施用的靶向TNFRSF家族成员的双特异性抗体包括PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、AFM-13(CD16/CD30)、REGN-1979(CD20/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、INHIBRX-105(4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP)、XmAb-13676(CD3/CD20)、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)和IMM-0306(CD47/CD20)。
双特异性T细胞衔接物
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与双特异性T细胞衔接物(例如，不具有Fc)或抗CD3双特异性抗体(例如，具有Fc)一起施用。可以共同施用的例示性抗CD3双特异性抗体或BiTE包括JNJ-64052781(CD19/CD3)、AMG-211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)、PF-06671008(钙粘蛋白/CD3)、APVO436(CD123/CD3)、氟妥珠单抗(CD123/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/heme)、AMG-757(DLL3-CD3)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)、IMCgp100(CD3/gp100)、XmAb-14045(CD123/CD3)、XmAb-13676(CD3/CD20)、XmAb-18087(SSTR2/CD3)、卡妥索单抗(CD3/EpCAM)、REGN-4018(MUC16/CD3)、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、GRB-1302(CD3/Erbb2)、GRB-1342(CD38/CD3)、GEM-333(CD3/CD33)。视情况而定，抗CD3结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性T细胞衔接物靶向CD3和如本文所述的肿瘤相关抗原，包括例如CD19(例如，博纳吐单抗)；CD33(例如，AMG330)；CEA(例如，MEDI-565)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)(Gohil等人,Oncoimmunology.2017年5月17日；6(7):e1326437)；PD-L1(Horn等人,Oncotarget.2017年8月3日；8(35):57964-57980)；以及EGFRvIII(Yang等人,CancerLett.2017年9月10日；403:224-230)。
双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)一起施用：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。可以共同施用的例示性抗CD16双特异性抗体、BiKE或TriKE包括AFM26(BCMA/CD16A)和AFM-13(CD16/CD30)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和如本文所述的一种或多种肿瘤相关抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神经节苷脂GD2、HER2/neu、HLA II类和FOLR1。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人,Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54。
MCL1细胞凋亡调节因子，BCL2家族成员(MCL1)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与以下物质的抑制剂一起施用：MCL1凋亡调节因子，BCL2家族成员(MCL1，TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170)。MCL1抑制剂的示例包括AMG-176、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、GS-9716以及WO2018183418、WO2016033486和WO2017147410中所述的那些。
SHP2抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781)。SHP2抑制剂的示例包括TNO155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630以及WO2018172984和WO2017211303中所述的那些。
造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184)。造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的示例包括但不限于WO2020092621、WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018183964、WO2016205942、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152和WO2016090300中所述的那些。
细胞凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：ASK抑制剂(例如，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217)。ASK1抑制剂的示例包括WO2011008709(GileadSciences)和WO 2013112741(Gilead Sciences)中所述的那些。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：布鲁顿酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)。BTK抑制剂的示例包括(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib)(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(ibrutinib)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib)(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12和TAS-5315。
分化簇47(CD47)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：CD47(IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961)。CD47抑制剂的示例包括抗CD47mAb(Vx-1004)、抗人CD47mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗体或CD47阻断剂(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938和TTI-621。在一些实施方案中，CD47抑制剂是莫洛利单抗。
SIRPα靶向剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质一起施用：SIRPα靶向剂(NCBI基因ID：140885；UniProt P78324)组合。SIRPα靶向剂的示例包括SIRPα抑制剂(诸如AL-008、RRx-001和CTX-5861)和抗SIRPα抗体(诸如FSI-189(GS-0189)、ES-004、BI765063、ADU1805和CC-95251)。使用的另外的SIRPα靶向剂例如在以下文献中描述：WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170和WO2020068752。
细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983)；细胞周期素依赖性激酶2(CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017)；细胞周期素依赖性激酶3(CDK3；NCBI基因ID：1018)；细胞周期素依赖性激酶4(CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021)；细胞周期素依赖性激酶7(CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022)或细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025)。CDK 1、2、3、4、6、7和/或9的抑制剂包括阿贝西利(abemaciclib)、阿沃西地(alvocidib)(HMR-1275，夫拉平度(flavopiridol))、AT-7519、迪那西利(dinaciclib)、爱博新(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西利(palbociclib)、瑞博西利(ribociclib)、利戈替布(rigosertib)、selinexor、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米尔西利(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)和TG-02。
盘状结构域受体(DDR)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下激酶的抑制剂组合：盘状结构域受体酪氨酸激酶1(DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780)；以及/或者盘状结构域受体酪氨酸激酶2(DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921)。DDR抑制剂的示例包括达沙替尼(dasatinib)以及WO2014/047624(Gilead Sciences)、US 2009-0142345(TakedaPharmaceutical)、US 2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO2013/027802(ChugaiPharmaceutical)和WO2013/034933(Imperial Innovations)中所公开的那些。
靶向E3连接酶配体缀合物
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与靶向E3连接酶配体缀合物一起施用。此类缀合物具有靶蛋白结合部分和E3连接酶结合部分(例如，细胞凋亡蛋白的抑制剂(IAP)(例如，XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce和生存素)E3泛素连接酶结合部分、Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶(VHL)结合部分、cereblon E3泛素连接酶结合部分、小鼠双分钟2同源物(MDM2)E3泛素连接酶结合部分)，并且可以用于例如经由泛素途径促进或增加靶向蛋白的降解。在一些实施方案中，靶向E3连接酶配体缀合物包含：靶向或结合本文所述的蛋白质的靶向或结合部分，以及E3连接酶配体或结合部分。在一些实施方案中，靶向E3连接酶配体缀合物包含靶向或结合选自以下项的蛋白质的靶向或结合部分：Cbl原癌基因B(CBLB；Cbl-b、Nbla00127、RNF56；NCBI基因ID：868)和低氧诱导因子1亚基α(HIF1A；NCBI基因ID：3091)。在一些实施方案中，靶向E3连接酶配体缀合物包含激酶抑制剂(例如，小分子激酶抑制剂，例如BTK和E3连接酶配体或结合部分的小分子激酶抑制剂)。参见例如WO2018098280。在一些实施方案中，靶向E3连接酶配体缀合物包含：靶向或结合白介素-1(IL-1)受体相关激酶-4(IRAK-4)；迅速加速性纤维肉瘤(RAF，诸如c-RAF、A-RAF和/或B-RAF)、c-Met/p38或BRD蛋白的结合部分；以及E3连接酶配体或结合部分。参见例如WO2019099926、WO2018226542、WO2018119448、WO2018223909、WO2019079701。可以共同施用的另外的靶向E3连接酶配体缀合物例如在WO2018237026、WO2019084026、WO2019084030、WO2019067733、WO2019043217、WO2019043208和WO2018144649中有描述。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与组蛋白脱乙酰酶的抑制剂一起施用，所述组蛋白脱乙酰酶例如为组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)。HDAC抑制剂的示例包括艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)和恩替司他(entinostat)。
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与以下物质的抑制剂一起施用：吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)。IDO1抑制剂的示例包括BLV-0801、艾卡哚司他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他(resminostat)、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455和LY-3381916。
Janus激酶(JAK)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下激酶的抑制剂一起施用：Janus激酶1(JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716)；Janus激酶2(JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717)；以及/或者Janus激酶3(JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718)。JAK抑制剂的示例包括AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、菲卓替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、甘地替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110(伊他替尼(itacitinib))、来他替尼(lestaurtinib)、莫米替尼(momelotinib)(CYT0387)、NS-018、帕克替尼(pacritinib)(SB1518)、培非替尼(peficitinib)(ASP015K)、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)(以前称为tasocitinib)、INCB052793和XL019。
赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：LOXL蛋白，例如LOXL1(NCBI基因ID：4016)、LOXL2(NCBI基因ID：4017)、LOXL3(NCBI基因ID：84695)、LOXL4(NCBI基因ID：84171)和/或LOX(NCBI基因ID：4015)。LOXL2抑制剂的示例包括WO 2009017833(Arresto Biosciences)、WO 2009035791(ArrestoBiosciences)和WO 2011097513(Gilead Biologics)中所述的抗体。
基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂一起施用，所述抑制剂例如以下项的抑制剂：MMP1(NCBI基因ID：4312)、MMP2(NCBI基因ID：4313)、MMP3(NCBI基因ID：4314)、MMP7(NCBI基因ID：4316)、MMP8(NCBI基因ID：4317)、MMP9(NCBI基因ID：4318)、MMP10(NCBI基因ID：4319)、MMP11(NCBI基因ID：4320)；MMP12(NCBI基因ID：4321)、MMP13(NCBI基因ID：4322)、MMP14(NCBI基因ID：4323)、MMP15(NCBI基因ID：4324)、MMP16(NCBI基因ID：4325)、MMP17(NCBI基因ID：4326)、MMP19(NCBI基因ID：4327)、MMP20(NCBI基因ID：9313)、MMP21(NCBI基因ID：118856)、MMP24(NCBI基因ID：10893)、MMP25(NCBI基因ID：64386)、MMP26(NCBI基因ID：56547)、MMP27(NCBI基因ID：64066)和/或MMP28(NCBI基因ID：79148)。MMP9抑制剂的示例包括马立马司他(BB-2516)、西马司他(Ro 32-3555)、GS-5745(安德卡利昔单抗)以及WO 2012027721(GileadBiologics)中所述的那些。
RAS和RAS途径抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：KRAS原癌基因GTP酶(KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845)；NRAS原癌基因GTP酶(NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893)或HRAS原癌基因GTP酶(HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265)。Ras抑制剂可以在多核苷酸(例如，转录抑制剂)或多肽(例如，GTP酶抑制剂)水平上抑制Ras。在一些实施方案中，抑制剂靶向Ras途径中的一种或多种蛋白质，例如抑制EGFR、Ras、Raf(A-Raf、B-Raf、C-Raf)、MEK(MEK1、MEK2)、ERK、PI3K、AKT和mTOR中的一种或多种。可以共同施用的例示性K-Ras抑制剂包括ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(Ras GTP)、RT11、MRTX-849(G12C)和K-Ras(G12D)-选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)(SEQ ID NO:126)和KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)(SEQ ID NO:127)。例示性KRAS mRNA抑制剂包括抗KRAS U1适配物、AZD-4785、siG12D-LODERTM和siG12D外泌体。可以共同施用的例示性MEK抑制剂包括比美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、PD-0325901、匹马赛替尼(pimasertib)、RG-7304、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼以及下文和本文所述的那些。可以共同施用的例示性Raf二聚体抑制剂包括BGB-283、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304和TAK-580。可以共同施用的例示性ERK抑制剂包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉伏替尼(ravoxertinib)和乌利替尼(ulixertinib)。可以共同施用的例示性Ras GTP酶抑制剂包括利戈替布。可以共同施用的例示性PI3K抑制剂包括艾德利西布
Figure BDA0003782433990001181
阿博利西布、布帕利西布和吡替西布(pictilisib)。可以共同施用的例示性PI3K/mTOR抑制剂包括达托利西布、奥米帕西布和沃塔西布。在一些实施方案中，具有CDKN2A突变的Ras驱动的癌症(例如，NSCLC)可以通过共同施用MEK抑制剂司美替尼和CDK4/6抑制剂帕博西利来抑制。参见例如Zhou等人,Cancer Lett.2017年11月1日；408:130-137。而且，K-RAS和突变体N-RAS可以通过不可逆的ERBB1/2/4抑制剂来那替尼来降低。参见例如Booth等人,Cancer BiolTher.2018年2月1日；19(2):132-137。
丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：丝裂原活化蛋白激酶激酶7(MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609)。MEK抑制剂的示例包括安卓奎诺尔(antroquinonol)、比美替尼、考比替尼(GDC-0973，XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(GSK1120212)、优普色替(uprosertib)+曲美替尼、PD-0325901、匹马赛替尼、LTT462、AS703988、CC-90003和瑞法替尼(refametinib)。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基，例如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基β(PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ(PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494)；以及/或者磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293)。在一些实施方案中，PI3K抑制剂是泛PI3K抑制剂。PI3K抑制剂的示例包括ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕利西布(BKM120)、BYL719(阿博利西布)、CH5132799、科潘利西布(BAY 80-6946)、杜韦利西布、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾德利西布
Figure BDA0003782433990001191
INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞格替尼、RP5090、RP6530、SRX3177、塔塞利西布、TG100115、TGR-1202(恩布拉西布(umbralisib))、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青霉素、ZSTK474，以及在WO2005113556(ICOS)、WO 2013/052699(GileadCalistoga)、WO2013116562(Gilead Calistoga)、WO2014100765(Gilead Calistoga)、WO2014100767(Gilead Calistoga)和WO2014201409(Gilead Sciences)中所述的化合物。
脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与以下物质的抑制剂一起施用：脾相关酪氨酸激酶(SYK、p72-Syk，基因ID：6850)。SYK抑制剂的示例包括6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、赛度替尼(cerdulatinib)(PRT-062607)、依托司替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib)(R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、他马替尼(tamatinib)(R406)，以及在US8450321(Gilead Connecticut)和US20150175616中所述的那些。
Toll样受体(TLR)激动剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与toll样受体(TLR)的激动剂一起施用，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括DS-0509、GS-9620(维沙莫特)、维沙莫特类似物、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795，以及US20100143301(GileadSciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014056953(Janssen)、WO2014076221(Janssen)、WO2014128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(ArrayBiopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262。可以共同施用的示例TLR8激动剂包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(VentirxPharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(NoviraTherapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例TLR9激动剂包括AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(leftolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、
Figure BDA0003782433990001211
Apoxxim、
Figure BDA0003782433990001212
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一起施用。TKI可靶向表皮生长因子受体(EGFR)以及成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体。TKI的示例包括但不限于阿法替尼、ARQ-087(德拉赞替尼)、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、西地尼布、克伦奥尼布、达克替尼、达沙替尼、多韦替尼、E-6201、厄达替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉瑞替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391(Src)、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥希替尼(AZD-9291)、帕纳替尼、波齐替尼、奎扎替尼、拉多替尼、罗西替尼、索凡替尼(HMPL-012)、舒尼替尼、L-苹果酸法米替尼(MAC-4)、替沃尼布、TH-4000和MEDI-575(抗PDGFR抗体)。
化学治疗剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与化学治疗剂或抗肿瘤剂一起施用。
如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学疗剂”(或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意在涵盖可用于治疗癌症的任何非蛋白质性(例如非肽性)化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺
Figure BDA0003782433990001221
烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺(trimemylolomelamine)；内脂，例如布拉酸和布拉它辛酮；喜树碱，包括合成类似物拓扑替康；苔藓虫素、愈伤组织抑制素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；念珠藻素，尤其是念珠藻素1和念珠藻素8；尾海兔素；倍癌霉素，包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮杂胞苷；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化二氯甲基二乙胺、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γII和卡奇霉素phiI1)、达尼霉素(包括达尼霉素A)、双膦酸盐(诸如氯膦酸盐)、埃斯帕米霉素、新抑癌素发色团和相关的发色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、喷司他汀、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放射性治疗剂，诸如镭-223；单端孢霉烯，尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine)；紫杉烷类，诸如紫杉醇
Figure BDA0003782433990001231
白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、多西他赛
Figure BDA0003782433990001232
卡巴他赛、BIND-014、替司他赛；铂类似物，诸如顺铂和卡铂、NC-6004纳米铂；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西尔(hestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elformthine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-K(PSK)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；曲贝替定、三亚胺醌；2,2',2”-三氯三甲胺；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨
Figure BDA0003782433990001233
6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨
Figure BDA0003782433990001241
诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；昔洛达(xeoloda)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视色素，诸如视黄酸；卡培他滨；NUC-1031；FOLFOX(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂)；FOLFIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康)；FOLFOXIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)、FOLFIRINOX(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。此类试剂可以缀合到抗体或本文所述的任何靶向剂上，以形成抗体-药物缀合物(ADC)或靶向药物缀合物。
抗激素剂
“化学治疗剂”的定义中还包括抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂、抗雄激素以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其用于调节或抑制激素对肿瘤的作用。
抗雌激素和SERM的示例包括他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬
Figure BDA0003782433990001242
芳香酶的抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。示例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮
Figure BDA0003782433990001243
依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏氯唑
Figure BDA0003782433990001246
来曲唑
Figure BDA0003782433990001244
和阿那曲唑
Figure BDA0003782433990001245
抗雄激素的示例包括阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、加来特龙、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。
孕酮受体拮抗剂的示例包括奥那司酮。
抗血管生成剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与抗血管生成剂一起施用。可以共同施用的抗血管生成剂包括类视色素酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、
Figure BDA0003782433990001247
瑞格拉非尼、尼古帕尼、舒拉明、角鲨胺、金属蛋白酶1的组织抑制剂、金属蛋白酶2的组织抑制剂、血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂1、血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂2、软骨来源的抑制剂、紫杉醇(纳布-紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳质衍生物(由皇后蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括脯氨酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-甲酸(LACA)、顺式羟脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈延胡索酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白-血清、鸡金属蛋白酶3抑制剂(ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸酯、依泊霉素、烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗血纤维蛋白溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯邻氨基苯甲酸二钠或“CCA”、沙利度胺、抗血管生成甾族化合物、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂诸如BB-94、S100A9抑制剂诸如他喹莫德。其他抗血管新生剂包括抗体、优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。
抗纤维化剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与抗纤维化剂一起施用。可以共同施用的抗纤维化剂包括(例如，7-B16)化合物诸如β氨基丙腈(BAPN)，以及在US4965288中所公开的涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症中的用途和在US4997854中所公开的涉及抑制LOX以治疗各种病理纤维化状态的化合物的化合物，所述专利以引用方式并入本文。另外的示例性抑制剂在涉及诸如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺的化合物的US4943593、涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺的US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、以及US 20040248871中进行了描述，这些专利以引用方式并入本文。
示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基基团反应的伯胺，并且更具体地，与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，诸如以下伯胺：乙二胺、肼、苯肼以及它们的衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈，诸如BAPN或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤代胺，诸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对卤代苄胺；以及硒高半胱氨酸内酯。
其他抗纤维化剂是渗入或不渗入细胞的铜螯合剂。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基氧化脱氨基的醛衍生物。示例包括硫醇胺(特别是D-青霉胺)及其类似物，诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、p-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((p-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫代)丁烷硫酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸盐和4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。
抗炎剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与抗炎剂一起施用。示例抗炎剂包括但不限于以下项中的一种或多种的抑制剂：精氨酸酶(ARG1(NCBI基因ID：383)、ARG2(NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)、可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326)。在一些实施方案中，抑制剂是双抑制剂，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX的双抑制剂。
可以共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)的抑制剂的示例包括莫苯唑酸、GLY-230和TRK-700。
可以共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)的抑制剂的示例包括双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、AP-101、塞来昔布、AXS-06、双氯芬酸钾、DRGT-46、AAT-076、美索舒利、罗美昔布、美洛昔康、伐地昔布、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟鲁咪唑、非罗昔布、马伐昔布、NS-398、帕米格雷、帕瑞昔布、罗贝昔布、罗非昔布、吴茱萸次碱、替莫昔布和扎托洛芬。可以共同施用的双COX1/COX2抑制剂的示例包括HP-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、ATB-346、HP-5000。可以共同施用的双COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制剂的示例包括波马昔布和艾瑞昔布。
可以共同施用的分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)的抑制剂的示例包括LY3023703、GRC 27864，以及WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987和WO2008071173中所述的化合物。还发现二甲双胍可抑制COX2/PGE2/STAT3轴，并且可以共同施用二甲双胍。参见例如Tong等人,Cancer Lett.(2017)389:23-32；以及Liu等人,Oncotarget.(2016)7(19):28235-46。
可以共同施用的碳酸酐酶(例如，CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632)中的一种或多种)的抑制剂的示例包括乙酰唑胺、甲醋唑胺、多佐胺、唑尼沙胺、布林佐胺和二氯苯磺胺。可以共同施用的双COX-2/CA1/CA2抑制剂包括CG100649。
可以共同施用的花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)的抑制剂的示例包括甲氯芬那酸钠、齐留通(zileuton)。
可以共同施用的可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)的双抑制剂包括WO2015148954中所述的化合物。可以共同施用的COX-2/SEH的双抑制剂包括WO2012082647中所述的化合物。可以共同施用的SEH和脂肪酸酰胺水解酶(FAAH；NCBI基因ID：2166)的双抑制剂包括WO2017160861中所述的化合物。
可以共同施用的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8、肿瘤进展基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326)的抑制剂的示例包括GS-4875、GS-5290、BHM-078，以及以下文献中所述的那些：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435；Teli等人,JEnzyme Inhib Med Chem.(2012)27(4):558-70；Gangwall等人,Curr Top Med Chem.(2013)13(9):1015-35；Wu等人,Bioorg Med Chem Lett.(2009)19(13):3485-8；Kaila等人,Bioorg Med Chem.(2007)15(19):6425-42；以及Hu等人,Bioorg Med Chem Lett.(2011)21(16):4758-61。
肿瘤氧合剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与促进或增加肿瘤氧合或再氧合或者预防或减少肿瘤缺氧的药剂一起施用。可以共同施用的例示性药剂包括例如低氧诱导因子1α(HIF-1α)抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制剂，诸如贝伐单抗(bevasizumab)、IMC-3C5、GNR-011、替尼比鲁单抗、LYN-00101、ABT-165；以及/或者氧载体蛋白(例如，血红素一氧化氮和/或氧结合蛋白(HNOX))，诸如WO2007137767、WO2007139791、WO2014107171和WO2016149562中所述的OMX-302和HNOX蛋白。
免疫治疗剂
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与免疫治疗剂一起施用。可以共同施用的示例性免疫治疗剂包括阿巴伏单抗(abagovomab)、AB308、ABP-980、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿麦妥单抗(amatuximab)、安那莫单抗(anatumomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿替利珠单抗、巴威单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、比瓦妥珠单抗(bivatuzumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠单抗(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、克利妥珠单抗(clivatuzumab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛珠单抗(dalotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、地莫单抗(detumomab)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、度纳利单抗(domvanalimab)、曲齐妥单抗(drozitumab)、度利戈妥单抗(duligotumab)、杜西格单抗(dusigitumab)、埃克莫昔单抗(ecromeximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、依米妥单抗(emibetuzumab)、恩司昔单抗(ensituximab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法妥珠单抗(farletuzumab)、非拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、弗兰妥他单抗(flanvotumab)、氟妥昔单抗(futuximab)、加尼单抗(ganitumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉妥昔单抗(girentuximab)、格伦巴单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈单抗(igovomab)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、英达妥昔单抗(indatuximab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(
Figure BDA0003782433990001291
MDX-010、BMS-734016和MDX-101)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛尔妥珠单抗(lorvotuzumab)、卢卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉妥珠(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、莫西妥单抗(moxetumomab)、那普妥莫单抗(naptumomab)、那呐妥单抗(narnatumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、OBI-833、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥纳妥珠单抗(onartuzumab)、奥珀妥珠单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨妥珠单抗(parsatuzumab)、假单康(pasudotox)、帕曲妥单抗(patritumab)、培妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥莫单抗(pintumomab)、普林木单抗(pritumumab)、雷克图玛单抗(racotumomab)、雷曲妥单抗(radretumab)、雷莫卢单抗(ramucirumab)
Figure BDA0003782433990001301
利妥木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、萨马利珠单抗(samalizumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、索洛他单抗(solitomab)、辛妥珠单抗(simtuzumab)、塔卡珠单抗(tacatuzumab)、塔普妥单抗(taplitumomab)、特那妥单抗(tenatumomab)、替妥木单抗(teprotumumab)、替加妥珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、土考妥珠单抗(tucotuzumab)、乌布妥昔单抗(ubilituximab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、沃瑟妥珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)和3F8。利妥昔单抗可用于治疗惰性B细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗和化学治疗剂的组合是特别有效的。
可进一步对例示的治疗抗体进行标记，或将其与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90(90Y-克利妥珠单抗)或碘-131)组合。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗体-药物缀合物(ADC)。可以共同施用的例示性ADC包括但不限于药物缀合的抗体、其片段或靶向上文和本文列出的蛋白质或抗原的抗体模拟物。可以共同施用的示例ADC包括吉妥单抗、本妥昔单抗、曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、格伦巴单抗、阿奈妥单抗、米韦妥昔单抗、迪妥昔珠单抗、罗伐匹妥单抗、伐达妥昔单抗、拉贝珠单抗、沙西妥珠单抗(例如，沙西妥珠单抗戈维替康)、利法妥珠单抗、英度妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、罗伐匹妥单抗、ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN529、IMGN853、LOP628、PCA062、MDX-1203(BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A和SYD985。可以共同施用的ADC例如在Lambert等人,Adv Ther(2017)34:1015–1035以及de Goeij,CurrentOpinion in Immunology(2016)40:14–23中描述。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与沙西妥珠单抗戈维替康一起施用。
可以与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的例示性治疗剂(例如，抗癌剂或抗肿瘤剂)包括但不限于一甲基瑞奥西汀E(MMAE)、一甲基瑞奥西汀F(MMAF)、卡奇霉素、安丝菌素、美登素或其类似物(例如，美坦新(mertansine)/恩坦新(emtansine)(DM1)、瑞维坦新(ravtansine)/索维坦新(soravtansine)(DM4))、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)、吡咯并苯二氮杂卓(PBD)DNA交联剂SC-DR002(D6.5)、倍癌霉素、微管抑制剂(MTI)(例如，紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素)、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)或其二聚体、倍癌霉素(A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065)以及本文所述的其他抗癌剂或抗肿瘤剂。在一些实施方案中，与药物缀合的抗体缀合的治疗剂是拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱类似物，诸如伊立替康或其活性代谢物SN38)。在一些实施方案中，可以与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的治疗剂(例如，抗癌或抗肿瘤剂)包括免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，缀合的免疫检查点抑制剂是CD274(PDL1、PD-L1)、程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)或CTLA4的缀合小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的缀合小分子抑制剂选自由GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181组成的组。在一些实施方案中，CTLA4的缀合小分子抑制剂包括BPI-002。
癌症基因疗法和细胞疗法
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与癌症基因疗法和细胞疗法一起施用。癌症基因疗法和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以替换突变或改变的基因；沉默突变基因的遗传修饰；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或找到并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答的遗传方法。
细胞疗法
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与一种或多种细胞疗法一起施用。例示性细胞疗法包括但不限于共同施用自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和/或树突细胞(DC)的群体中的一种或多种。在一些实施方案中，细胞疗法需要T细胞疗法，例如共同施用α/βTCR T细胞、γ/δTCR T细胞、调节T(Treg)细胞和/或TRuCTM T细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要NK细胞疗法，例如共同施用NK-92细胞。视情况而定，细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。
在一些实施方案中，细胞疗法需要共同施用包含嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在此类疗法中，免疫效应细胞群经工程化以表达CAR，其中CAR包含肿瘤抗原结合结构域。在T细胞疗法中，T细胞受体(TCR)经工程化以靶向在肿瘤细胞的表面上呈递的肿瘤衍生肽。
就CAR的结构而言，在一些实施方案中，CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域。在一些实施方案中，胞内结构域包含初级信号结构域、共刺激结构域或初级信号结构域和共刺激结构域两者。在一些实施方案中，初级信号结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能信号结构域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、常见FcRγ(FCERIG)、FcRβ(FcεRlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10和DAP12。
在一些实施方案中，共刺激结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能结构域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFI)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A(NCBI基因ID：909)、CD1B(NCBI基因ID：910)、CD1C(NCBI基因ID：911)、CD1D(NCBI基因ID：912)、CD1E(NCBI基因ID：913)、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2(CD18、LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D。
在一些实施方案中，跨膜结构域包含选自由以下项组成的组的蛋白质的跨膜结构域：T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2(LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D和NKG2C。
在一些实施方案中，TCR或CAR抗原结合结构域或本文所述的免疫治疗剂(例如，单特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段或抗体模拟物)结合肿瘤相关抗原(TAA)。在一些实施方案中，肿瘤相关的抗原选自由以下项组成的组：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRvlll)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神经节苷脂GM3(αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(RORI)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(Testisin或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；δ样3(DLL3)；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶、ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(Prosome、Macropain)亚基β型9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由裂点簇区(BCR)和Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abl)(bcr-abl)组成的癌基因融合蛋白；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸化Lewis粘附分子(sLe)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量黑色素瘤相关抗原(HMWMAA)；邻乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标志物7相关(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I(STEAP1)；封闭蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRCSD)；染色体X开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺的六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿母细胞蛋白(uroplakin)2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9(LY6K)；嗅觉受体51E2(ORS IE2)；TCRγ交替阅读框蛋白(TARP)；Wilms肿瘤蛋白(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-la)；黑色素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员1A(XAGE1)；促血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑色素瘤癌睾丸抗原-1(MADCT-1)；黑色素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；prostein；生存素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳凝素8)、被T细胞1识别的黑色素瘤抗原(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；黑色素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶、丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡糖胺转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期素B1；v-myc禽骨髓细胞瘤病毒癌基因成神经细胞瘤衍生的同源物(MYCN)；ras同源物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 1B1(CYP IBI)；CCCTC结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物兄弟因子)、被T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对盒蛋白Pax-5(PAX5)；前顶体素结合蛋白sp32(OY-TES I)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X断点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-I)；肾遍在蛋白1(RUI)；肾遍在蛋白2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRI)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有粘蛋白样激素受体样的EGF样模块2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。在一些实施方案中，靶标是在MHC中呈递的肿瘤相关抗原的表位。
在一些实施方案中，肿瘤抗原选自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纤连蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、HER1-HER2的组合、HER2-HER3的组合、HERV-K、HIV-1包膜糖蛋白gp120、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-细胞粘附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配体、NKG2D配体、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶联受体、α-胎甲球蛋白(AFP)、血管生成因子、外源同源结合分子(ExoCBM)、癌基因产物、抗叶酸受体、c-Met、癌胚抗原(CEA)、细胞周期素(D1)、肝配蛋白B2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙型肝炎表面抗原、k链、k轻链、kdr、λ链、活素、黑色素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双分钟2同源物(MDM2)、粘蛋白16(MUC16)、突变p53、突变ras、坏死抗原、癌胚胎抗原、ROR2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-Microgiobuiin、Fc受体样5(FcRL5)。
在一些实施方案中，抗原结合结构域与在主要组织相容性复合物(MHC)分子中呈递的靶标或肿瘤相关抗原(TAA)的表位结合。在一些实施方案中，TAA是癌症睾丸抗原。在一些实施方案中，癌症睾丸抗原选自由以下项组成的组：精子头粒蛋白结合蛋白(ACRBP；CT23、OY-TES-1、SP32；NCBI基因ID：84519)、α胎儿蛋白(AFP；AFPD、FETA、HPAFP；NCBI基因ID：174)；A激酶锚定蛋白4(AKAP4；AKAP 82、AKAP-4、AKAP82、CT99、FSC1、HI、PRKA4、hAKAP82、p82；NCBI基因ID：8852)、含ATP酶家族AAA结构域的2(ATAD2；ANCCA、CT137、PRO2000；NCBI基因ID：29028)、着丝粒支架1(KNL1；AF15Q14、CASC5、CT29、D40、MCPH4、PPP1R55、Spc7、hKNL-1、hSpc105；NCBI基因ID：57082)、中心体蛋白55(CEP55；C10orf3、CT111、MARCH、URCC6；NCBI基因ID：55165)、癌症/睾丸抗原1A(CTAG1A；ESO1；CT6.1；LAGE-2；LAGE2A；NY-ESO-1；NCBI基因ID：246100)、癌症/睾丸抗原1B(CTAG1B；CT6.1、CTAG、CTAG1、ESO1、LAGE-2、LAGE2B、NY-ESO-1；NCBI基因ID：1485)、癌症/睾丸抗原2(CTAG2；CAMEL、CT2、CT6.2、CT6.2a、CT6.2b、ESO2、LAGE-1、LAGE2B；NCBI基因ID：30848)、CCCTC-结合因子样(CTCFL；BORIS、CT27、CTCF-T、HMGB1L1、dJ579F20.2；NCBI基因ID：140690)、连环蛋白α2(CTNNA2；CAP-R、CAPR、CDCBM9、CT114、CTNR；NCBI基因ID：1496)、癌症/睾丸抗原83(CT83；CXorf61、KK-LC-1、KKLC1；NCBI基因ID：203413)、细胞周期素A1(CCNA1；CT146；NCBI基因ID：8900)、DEAD-盒解旋酶43(DDX43；CT13、HAGE；NCBI基因ID：55510)、发育多能性相关2(DPPA2；CT100、ECAT15-2、PESCRG1；NCBI基因ID：151871)、胎儿和成人睾丸表达的1(FATE1；CT43、FATE；NCBI基因ID：89885)、FMR1邻居(FMR1NB；CT37、NY-SAR-35、NYSAR35；NCBI基因ID：158521)、含HORMA结构域的1(HORMAD1；CT46、NOHMA；NCBI基因ID：84072)、胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白3(IGF2BP3；CT98、IMP-3、IMP3、KOC、KOC1、VICKZ3；NCBI基因ID：10643)、亮氨酸拉链蛋白4(LUZP4；CT-28、CT-8、CT28、HOM-TES-85；NCBI基因ID：51213)、淋巴细胞抗原6家族成员K(LY6K；CT97、HSJ001348、URLC10、ly-6K；NCBI基因ID：54742)、漩涡精子发生转座子沉默子(MAEL；CT128、SPATA35；NCBI基因ID：84944)、MAGE家族成员A1(MAGEA1；CT1.1、MAGE1；NCBI基因ID：4100)；MAGE家族成员A3(MAGEA3；CT1.3、HIP8、HYPD、MAGE3、MAGEA6；NCBI基因ID：4102)；MAGE家族成员A4(MAGEA4；CT1.4、MAGE-41、MAGE-X2、MAGE4、MAGE4A、MAGE4B；NCBI基因ID：4103)；MAGE家族成员A11(MAGEA11；CT1.11、MAGE-11、MAGE11、MAGEA-11；NCBI基因ID：4110)；MAGE家族成员C1(MAGEC1；CT7、CT7.1；NCBI基因ID：9947)；MAGE家族成员C2(MAGEC2；CT10、HCA587、MAGEE1；NCBI基因ID：51438)；MAGE家族成员D1(MAGED1；DLXIN-1、NRAGE；NCBI基因ID：9500)；MAGE家族成员D2(MAGED2；11B6、BARTS5、BCG-1、BCG1、HCA10、MAGE-D2；NCBI基因ID：10916)、驱动蛋白家族成员20B(KIF20B；CT90、KRMP1、MPHOSPH1、MPP-1、MPP1；NCBI基因ID：9585)、NDC80着丝粒复合物的NUF2组分((NUF2；CDCA1、CT106、NUF2R；NCBI基因ID：83540)、核RNA输出因子2(NXF2；CT39、TAPL-2、TCP11X2；NCBI基因ID：56001)、含PAS结构域的阻遏蛋白1(PASD1；CT63、CT64、OXTES1；NCBI基因ID：139135)、PDZ结合激酶(PBK；CT84、HEL164、Nori-3、SPK、TOPK；NCBI基因ID：55872)、piwi样RNA介导的基因沉默2(PIWIL2；CT80、HILI、PIWIL1L、mili；NCBI基因ID：55124)、黑色素瘤中优先表达的抗原(PRAME；CT130、MAPE、OIP-4、OIP4；NCBI基因ID：23532)、精子相关抗原9(SPAG9；CT89、HLC-6、HLC4、HLC6、JIP-4、JIP4、JLP、PHET、PIG6；NCBI基因ID：9043)、与细胞核相关的精子蛋白X连锁的家族成员A1(SPANXA1；CT11.1、CT11.3、NAP-X、SPAN-X、SPAN-Xa、SPAN-Xb、SPANX、SPANX-A；NCBI基因ID：30014)、SPANX家族成员A2(SPANXA2；CT11.1、CT11.3、SPANX、SPANX-A、SPANX-C、SPANXA、SPANXC；NCBI基因ID：728712)、SPANX家族成员C(SPANXC；CT11.3、CTp11、SPANX-C、SPANX-E、SPANXE；NCBI基因ID：64663)、SPANX家族成员D(SPANXD；CT11.3、CT11.4、SPANX-C、SPANX-D、SPANX-E、SPANXC、SPANXE、dJ171K16.1；NCBI基因ID：64648)、SSX家族成员1(SSX1；CT5.1、SSRC；NCBI基因ID：6756)、SSX家族成员2(SSX2；CT5.2、CT5.2A、HD21、HOM-MEL-40、SSX；NCBI基因ID：6757)、联会丝复合体蛋白3(SYCP3；COR1、RPRGL4、SCP3、SPGF4；NCBI基因ID：50511)、睾丸表达的14细胞间桥形成因子(TEX14；CT113、SPGF23；NCBI基因ID：56155)、转录因子Dp家族成员3(TFDP3；CT30、DP4、HCA661；NCBI基因ID：51270)、丝氨酸蛋白酶50(PRSS50；CT20、TSP50；NCBI基因ID：29122)、TTK蛋白激酶(TTK；CT96、ESK、MPH1、MPS1、MPS1L1、PYT；NCBI基因ID：7272)和锌指蛋白165(ZNF165；CT53、LD65、ZSCAN7；NCBI基因ID：7718)。与在主要组织相容性复合物(MHC)分子中呈递的癌症睾丸抗原的表位结合的T细胞受体(TCR)和TCR样抗体是本领域已知的并且可以用于本文所描述的异源二聚体中。与瘤形成相关的癌症睾丸抗原例如在Gibbs等人,Trends Cancer；2018年10月；4(10):701-712和CT数据库网站cta.lncc.br/index.php中汇总。与在MHC中呈递的NY-ESO-1的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在以下文中描述：Stewart-Jones等人,Proc Natl Acad Sci USA.2009年4月7日；106(14):5784-8；WO2005113595、WO2006031221、WO2010106431、WO2016177339、WO2016210365、WO2017044661、WO2017076308、WO2017109496、WO2018132739、WO2019084538、WO2019162043、WO2020086158和WO2020086647。与在MHC中呈递的PRAME的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2011062634、WO2016142783、WO2016191246、WO2018172533、WO2018234319和WO2019109821中描述。与在MHC中呈递的MAGE表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2007032255、WO2012054825、WO2013039889、WO2013041865、WO2014118236、WO2016055785、WO2017174822、WO2017174823、WO2017174824、WO2017175006、WO2018097951、WO2018170338、WO2018225732和WO2019204683中描述。与在MHC中呈递的α胎儿蛋白(AFP)的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2015011450中描述。与在MHC中呈递的SSX2的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2020063488中描述。与在MHC中呈递的KK-LC-1(CT83)的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2017189254中描述。
细胞疗法的示例包括Algenpantucel-L、Sipuleucel-T、芮孚仑赛(rivogenlecleucel)(BPX-501)US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞、Imilecleucel-T、baltaleucel-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050处理的骨髓干细胞疗法、CD4CARNK-92细胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒转导的huCART-meso细胞、CART-22细胞、EGFRt/19-28z/4-1BBLCAR T细胞、自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502,CMD-601、CMD-602、CSG-005。
在一些实施方案中，一种或多种附加共同施用治疗剂可以根据它们的作用机制分类成例如以下组：
·靶向腺苷脱氨酶的药剂，诸如喷司他丁或克拉屈滨；
·靶向AKT1的药剂，诸如GSK2141795；
·靶向ATM的药剂，诸如AZD1390；
·靶向MET的药剂，诸如赛沃替尼(savolitinib)、卡马替尼(capmatinib)、特泊替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、JNJ-38877618(OMO-1)、美乐替尼(merestinib)、HQP-8361、BMS-817378或TAS-115；
·靶向丝裂原活化蛋白激酶的药剂，诸如安卓奎诺尔、比美替尼、考比替尼、司美替尼、曲美替尼、优普色替、米达美替尼(mirdametinib)(PD-0325901)、匹马赛替尼、瑞法替尼、或在以下文献中所公开的化合物：WO2011008709、WO2013112741、WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Zhou等人,Cancer Lett.2017年11月1日,408:130-137；Teli等人,J Enzyme Inhib Med Chem.(2012)27(4):558-70；Gangwall等人,Curr Top Med Chem.(2013)13(9):1015-35；Wu等人,Bioorg Med Chem Lett.(2009)19(13):3485-8；Kaila等人,Bioorg Med Chem.(2007)15(19):6425-42；或Hu等人,BioorgMed Chem Lett.(2011)21(16):4758-61；
·靶向MAP4K1的药剂，诸如在WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018183964、WO2016205942、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152、WO2020092528、WO2020092621或WO2016090300中所公开的化合物；
·靶向胸苷激酶的药剂，诸如贝阿马基(aglatimagene besadenovec(ProstAtak、PancAtak、GliAtak、GMCI或AdV-tk)；
·靶向雄激素受体的药剂，诸如依诺波沙(enobosarm)(GTX-024)或达洛鲁胺(darolutamide)；
·靶向CD47的药剂，诸如RRx-001、DSP-107、VT-1021、IMM-02、SGN-CD47M、SIRPa-Fc-CD40L(SL-172154)或莫洛利单抗；
·靶向白介素途径的药剂，诸如培吉白介素(Pegilodecakin)(AM-0010)(聚乙二醇化IL10)、CA-4948(IRAK4)；
·靶向分化簇标志物的药剂，诸如A6、AD-IL24、奈拉替尼、妥卡替尼(ONT 380)、莫博替尼(mobocertinib)(TAK-788)、特伐替尼(tesevatinib)、曲妥珠单抗
Figure BDA0003782433990001411
曲妥珠单抗生物类似物(HLX-02)、玛格妥昔单抗(margetuximab)、BAT-8001、培妥珠单抗(Perjeta)、培非司亭(pegfilgrastim)、RG6264、泽尼达妥单抗(zanidatamab)(ZW25)、cavatak、AIC-100、他拉福司(tagraxofusp)(SL-401)、HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗、达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、索拉非尼、甲磺酸乐伐替尼(lenvatinib mesylate)、卜欧尼基(ofranergene obadenovec)、苹果酸卡博替尼(cabozantinib malate)、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)、帕唑帕尼衍生物(pazopanib derivatives)、AGX-73、瑞巴替尼(rebastinib)、NMS-088、德立替尼盐酸盐(lucitanib hydrochloride)、米哚妥林、西地尼布(cediranib)、度维替尼、司曲替尼(sitravatinib)、替沃扎尼(tivozanib)、马赛替尼(masitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、二甲磺酸奥雷巴替尼(olverembatinib dimesylate)(HQP-1351)、卡博替尼、泊那替尼和L-苹果酸法米替尼(famitinib L-malate)、CX-2029(ABBV-2029)、SCB-313、CA-170、COM-701、CDX-301、GS-3583、asunercept(APG-101)、APO-010、或在以下文献中所公开的化合物：WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386、WO199203459、WO199221766、WO2004080462、WO2005020921、WO2006009755、WO2007078034、WO2007092403、WO2007127317、WO2008005877、WO2012154480、WO2014100620、WO2014039714、WO2015134536、WO2017167182、WO2018112136、WO2018112140、WO2019155067、WO2020076105、PCT/US2019/063091、WO19173692、WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、WO2018089628、WO2017096179、WO2018089628、WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、WO2018195321、WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、WO2020068752、CancerDiscov.2019年1月9日(1):8；或Gariepy J.等人，第106届美国免疫学家协会年会(AAI)(2019年5月9日至13日，San Diego，摘要71.5)；
·靶向细胞色素P450家族成员的药剂，诸如来曲唑、阿那曲唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮
Figure BDA0003782433990001421
依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑
Figure BDA0003782433990001422
来曲唑
Figure BDA0003782433990001423
或阿那曲唑
Figure BDA0003782433990001424
·靶向DKK3的药剂，诸如MTG-201；
·靶向EEF1A2的药剂，诸如普利肽新；
·靶向EIF4A1的药剂，诸如劳拉替尼(rohinitib)；
·靶向内皮糖蛋白的药剂，诸如TRC105(卡罗妥昔单抗(carotuximab))；
·靶向EGFR的药剂，诸如奈拉替尼、妥卡替尼(ONT-380)、特伐替尼、莫博替尼(TAK-788)、DZD-9008、varlitinib、艾维替尼(abivertinib)(ACEA-0010)、EGF816(那扎替尼(nazartinib))、奥莫替尼(olmutinib)(BI-1482694)、奥希替尼(AZD-9291)、AMG-596、利非尼布(lifirafenib)(BGB-283)、帕尼单抗注射一(vectibix)或在以下文献中所公开的化合物：Booth等人,Cancer Biol Ther.2018年2月1日；19(2):132-137；
·靶向输出蛋白1的药剂，诸如艾他尼索(eltanexor)；
·靶向脂肪酸酰胺水解酶的药剂，诸如在WO2017160861中所公开的化合物；
·靶向热休克蛋白90β家族成员1的药剂，诸如安罗替尼(anlotinib)；
·靶向白介素的药剂，诸如SAR441000；
·靶向乳转铁蛋白的药剂，诸如鲁特米肽(ruxotemitide)(LTX-315)；
·靶向赖氨酰氧化酶的药剂，诸如在US4965288、US4997854、US4943593、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608或US20040248871中所公开的化合物；
·靶向MAGE家族成员的药剂，诸如KITE-718、MAGE-A10C796T或MAGE-A10 TCR；
·靶向基质金属肽酶9的药剂，诸如在WO2012027721中所公开的化合物；
·靶向MCL1的药剂，诸如他普托克拉(tapotoclax)(AMG-176)、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、或在WO2018183418、WO2016033486或WO2017147410中所公开的化合物；
·靶向MDM2的药剂，诸如ALRN-6924,CMG-097，单甲苯磺酸米拉地坦一水合物(milademetan monotosylate monohydrate)(DS-3032b)或AMG-232；
·靶向MDM4的药剂，诸如ALRN-6924；
·靶向黑素A的药剂，诸如MART-1F5TCR工程化PBMC；
·靶向间皮素的药剂，诸如CSG-MESO或TC-210；
·靶向METAP2的药剂，诸如M8891或APL-1202；
·靶向NLRP3的药剂，诸如BMS-986299；
·靶向酮戊二酸脱氢酶的药剂，诸如德韦米司他(devimistat)(CPI-613)；
·靶向胎盘生长因子的药剂，诸如阿柏西普；
·靶向孕酮受体的药剂，诸如TRI-CYCLEN LO(炔诺酮+乙炔基雌二醇)；
·靶向前列腺素E合酶的药剂，诸如GRC 27864或在以下文献中所公开的化合物：WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987、WO2008071173，或Tong等人,Cancer Lett.(2017)389:23-32；Liu等人,Oncotarget.(2016)7(19):28235-46；
·靶向信号调节蛋白α的药剂，诸如CC-95251、GS-0189(FSI-189)、ES-004、BI765063、ADU1805、AL-008、BAT-6030、APX-700、CTX-5861或RRx-001；
·靶向SLC10A3的药剂，诸如在WO2015148954、WO2012082647或WO2017160861中所公开的化合物；
·靶向转化生长因子α的药剂，诸如在WO2019103203中所公开的化合物；
·靶向肿瘤蛋白p53的药剂，诸如kevetrin(刺激剂)；
·靶向血管内皮生长因子A的药剂，诸如阿柏西普；
·靶向血管内皮生长因子受体的药剂，诸如呋喹替尼(fruquintinib)或MP0250；
·靶向VISTA的药剂，诸如CA-170或HMBD-002；
·靶向WEE1的药剂，诸如阿达色替(adavosertib)(AZD-1775)；
·靶向ABL1的小分子抑制剂，诸如伊马替尼、瑞巴替尼、asciminib或泊那替尼
Figure BDA0003782433990001451
·靶向腺苷受体的小分子拮抗剂，诸如CPI-444、AZD-4635、普瑞丁奈或PBF-509；
·靶向雄激素受体的小分子拮抗剂，诸如阿帕鲁胺、恩杂鲁胺、氟他胺、加来特龙、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100或ODM-204；
·靶向花生四烯酸5-脂氧合酶的小分子抑制剂，诸如甲氯灭酸钠或齐留通；
·靶向ATR丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如BAY-937、塞拉色替(ceralasertib)(AZD6738)、AZD6783、VX-803或VX-970(柏唑色替(berzosertib))；
·靶向AXL受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如bemcentinib(BGB-324)、SLC-0211或吉瑞替尼(Axl/Flt3)；
·靶向布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的小分子抑制剂，诸如(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、泽布替尼(BGB-3111)、CB988、泊塞替尼(HM71224)、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼)、替拉鲁替尼(ONO-4059)、利扎布替尼(PRN-1008)、司培替尼(CC-292)、维卡布替尼、ARQ-531(MK-1026)、SHR-1459、DTRMWXHS-12或TAS-5315；
·靶向神经营养受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如拉罗替尼、恩曲替尼或塞利曲替尼(selitrectinib)(LOXO-195)；
·靶向ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如恩曲替尼、瑞波替尼(repotrectinib)(TPX-0005)或劳拉替尼；
·靶向脾相关酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如谷沙昔替尼(gusacitinib)(ASN-002)、6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、cerdulatinib、恩托替尼(entospletinib)、福他替尼二钠(R788、R406)、HMPL-523、NVP-QAB 205AA、R112、或在US8450321或US20150175616中所公开的化合物；
·靶向SRC原癌基因非受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如VAL-201、特班布林(tirbanibulin)(KX2-391)或马来酸伊格替尼(ilginatinib maleate)(NS-018)；
·靶向B细胞淋巴瘤2的小分子抑制剂，诸如喹托司特(navitoclax)(ABT-263)、维奈克拉(venetoclax)(ABT-199、RG-7601)或AT-101(棉酚)；
·靶向断点簇区域的小分子抑制剂，诸如RG-7304；
·靶向含布罗莫结构域和外部结构域(BET)布罗莫结构域的蛋白质的小分子抑制剂，诸如ABBV-744、INCB-054329、INCB057643、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、NHWD-870、ODM-207、ZBC246、ZEN3694、CC-95775(FT-1101)、米维布塞(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610或GS-5829；
·靶向碳水化合物磺基转移酶15的小分子抑制剂，诸如STNM-01；
·靶向碳酸酐酶的小分子抑制剂，诸如帕马考昔(polmacoxib)、乙酰唑胺或醋甲唑胺；
·靶向连环蛋白β1的小分子抑制剂，诸如CWP-291或PRI-724；
·靶向C-C基序趋化因子受体的小分子拮抗剂，诸如CCX-872、BMS-813160(CCR2/CCR5)或MK-7690(维立韦罗)；
·靶向细胞分裂周期7的小分子抑制剂，诸如simurosertib水合物(TAK931)；
·靶向cereblon的小分子抑制剂，诸如阿伐度胺(avadomide)(CC-122)、CC-92480、CC-90009或伊贝度胺(iberdomide)；
·靶向检查点激酶1的小分子抑制剂，诸如SRA737；
·靶向分化簇标志物的小分子抑制剂，诸如PBF-1662、BLZ-945、培米替尼(pemigatinib)(INCB-054828)、BAY-1163877(罗加替尼(rogaratinib))、AZD4547、FGF-401(罗布替尼(roblitinib))、奎扎替尼(quizartinib)二盐酸盐、SX-682、AZD-5069、PLX-9486、阿伐替尼(avapritinib)(BLU-285)、瑞派替尼(ripretinib)(DCC-2618)、甲磺酸伊马替尼、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229、替拉替尼、伏罗尼布(vorolanib)、GO-203-2C、AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708、HM-30181A、motixafortide(BL-8040)、LY2510924、布利沙福(burixafor)(TG-0054)、X4P-002、马伏沙福(mavorixafor)(X4P-001-IO)、普乐沙福、CTX-5861或REGN-5678(PSMA/CD28)；
·靶向补体成分的小分子抑制剂，诸如Imprime PGG(BiotheraPharmaceuticals)；
·靶向C-X-C基序趋化因子配体(例如，CXCL12)的小分子抑制剂，诸如培奥拉特塞(olaptesed pegol)(NOX-A12)；
·靶向细胞周期蛋白依赖性激酶的小分子抑制剂，诸如帕博西利；
·靶向细胞色素P450家族的小分子抑制剂，诸如ODM-209,LAE-201、塞维罗奈(seviteronel)(VT-464)、CFG920、阿比特龙或乙酸阿比特龙；
·靶向DEAD盒解旋酶5的小分子抑制剂，诸如supinoxin(RX-5902)；
·靶向diablo IAP结合线粒体蛋白的小分子抑制剂，诸如BI-891065；
·靶向二氢叶酸还原酶的小分子抑制剂，诸如普拉曲沙或培美曲塞二钠；
·靶向DNA依赖性蛋白激酶的小分子抑制剂，诸如MSC2490484A(nedisertib)、VX-984、AsiDNA(DT-01)、LXS-196或索曲妥林；
·靶向丝裂原活化蛋白激酶的小分子抑制剂，诸如雷利替尼(ralimetinib)、RG-7304、GS-4875或GS-5290；
·靶向MARCKS的小分子抑制剂，诸如BIO-11006；
·靶向RIPK1的小分子抑制剂，诸如GSK-3145094；
·靶向含Rho相关卷曲螺旋的蛋白激酶的小分子抑制剂，诸如AT13148或KD025；
·靶向DNA拓扑异构酶的小分子抑制剂，诸如伊立替康、培戈非替康(firtecanpegol)或氨柔比星；
·靶向多巴胺受体D2的小分子抑制剂，诸如ONC-201；
·靶向DOT1样组蛋白赖氨酸甲基转移酶的小分子抑制剂，诸如匹诺司他(pinometostat)(EPZ-5676)；
·靶向EZH2的小分子抑制剂，诸如他泽司他(tazemetostat)、CPI-1205或PF-06821497；
·靶向脂肪酸合酶的小分子抑制剂，诸如TVB-2640(Sagimet Biosciences)；
·靶向成纤维细胞生长因子的小分子抑制剂，诸如贝玛妥珠单抗(bemarituzumab)(FPA144)；
·靶向粘着斑激酶2的小分子抑制剂，诸如VS-4718、地法替尼(defactinib)或GSK2256098；
·靶向叶酸受体1的小分子抑制剂，诸如普拉曲沙；
·靶向FOXM1的小分子抑制剂，诸如硫链丝菌肽；
·靶向半乳凝素3的小分子抑制剂，诸如贝匹斯汀(belapectin)(GR-MD-02)；
·靶向糖皮质激素受体的小分子拮抗剂，诸如瑞拉可兰(relacorilant)(CORT-125134)；
·靶向谷氨酰胺酶的小分子抑制剂包括但不限于CB-839(替拉格司他(telaglenastat))或双-2-(5-苯基乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙硫醚(BPTES)；
·靶向GNRHR的小分子抑制剂，诸如艾拉戈克、瑞格列克(relugolix)或地加瑞克；
·靶向EPAS1的小分子抑制剂，诸如贝组替凡(belzutifan)(PT-2977(Merck&Co.))；
·靶向IDO的小分子抑制剂，诸如艾卡哚司他、林罗司他(linrodostat)(F-001287)、PF-06840003、瑞米司他、林罗司他(BMS-986205)、EOS-200271或KHK-2455；
·靶向异柠檬酸脱氢酶(NADP(+))的小分子抑制剂，诸如限于艾伏尼布(ivosidenib)(AG-120)、伏昔尼布(vorasidenib)(AG-881)(IDH1和IDH2)、IDH-305或恩西地平(enasidenib)(AG-221)；
·靶向Janus激酶的小分子抑制剂，诸如ZD-1480、巴瑞克替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、伊他替尼(itacitinib)(INCB039110)、莫洛替尼(momelotinib)(CYT0387)、培非替尼(peficitinib)(ASP015K)、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、INCB052793、ZD-1480、巴瑞替尼(baricitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、甘地替尼(gandotinib)(LY2784544)、来妥替尼(lestaurtinib)(FLT3/JAK2/TRKA)、莫洛替尼(CYT0387)、马来酸伊格替尼(NS-018)、帕克替尼(pacritinib)(SB1518)(JAK2/IRAK-1/CSF1R/Flt3)或鲁索替尼；
·靶向KRAS的小分子抑制剂，诸如索托拉西布(sotorasib)(AMG-510)、COTI-219、ARS-3248、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065、Kobe/2602、(Ras GTP)、RT11或阿达格拉西布(adagrasib)(MRTX-849)；
·靶向赖氨酸脱甲基酶1A的小分子抑制剂，诸如CC-90011；
·靶向MAPK相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如托米色替(tomivosertib)(eFT-508)；
·靶向雷帕霉素激酶(mTOR)的机制性靶标的小分子抑制剂，诸如达托利塞(dactolisib)、奥米利塞(omipalisib)、伏他利塞(voxtalisib)、吉达利塞(gedatolisib)、GSK2141795、inavolisib(RG6114)、沙帕色替(sapanisertib)、ME-344、西罗莫司(口服纳米无定形制剂，癌症)、外消旋酪氨酸(TYME-88(mTOR/细胞色素P450 3A4))、西罗莫司、坦西莫司(
Figure BDA0003782433990001501
CCI-779)、CC-115、昂那色替(onatasertib)(CC-223)、SF-1126、PQR-309(比米利塞(bimiralisib))、伏他利塞或GSK-2126458；
·靶向notch受体的小分子抑制剂，诸如AL-101(BMS-906024)；
·靶向磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基的小分子抑制剂，诸如ASN-003、inavolisib(RG6114)、阿博利西布、吡替西布(pictilisib)或艾德利西布
Figure BDA0003782433990001502
·靶向polo样激酶1的小分子抑制剂，诸如伏拉塞替(volasertib)或昂凡色替(onvansertib)；
·靶向聚(ADP-核糖)聚合酶的小分子抑制剂，诸如奥拉帕尼(MK7339)、芦卡帕尼(rucaparib)、维利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、ABT-767、帕米帕尼(BGB-290)、氟唑帕利(fluazolepali)(SHR-3162)、尼拉帕尼(JNJ-64091742)、stenoparib(2X-121(e-7499))、西米帕尼(simmiparib)、IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340或CK-102；
·靶向多梳蛋白EED的小分子抑制剂，诸如MAK683；
·靶向豪猪O-酰基转移酶的小分子抑制剂，诸如WNT-974；
·靶向孕酮受体的小分子拮抗剂，诸如奥那司酮；
·靶向前列腺素-内过氧化物合酶的小分子抑制剂，诸如HP-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、奥萘普塞(otenaproxesul)(ATB-346)、莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、TRK-700、双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞考昔、依托考昔、塞来考昔、AXS-06、双氯芬酸钾、再配制的塞来考昔(DRGT-46)、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、鲁米考昔、美洛昔康、伐地考昔、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟咪唑、非罗考昔、马伐考昔、帕米格雷、帕瑞考昔、罗贝考昔、罗非昔布、吴茱萸次碱、替马考昔、扎托洛芬或艾瑞昔布(imrecoxib)；
·靶向蛋白质精氨酸N甲基转移酶的小分子抑制剂，诸如MS203、PF-06939999、GSK3368715或GSK3326595；
·靶向PTPN11的小分子抑制剂，诸如TNO155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630(SAR442720)或在WO2018172984或WO2017211303中所公开的化合物；
·靶向Raf-1原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如RG-7304；
·靶向视黄酸受体的小分子拮抗剂，诸如他米巴罗汀(SY-1425)；
·靶向核糖体蛋白S6激酶B1的小分子抑制剂，诸如MSC2363318A；
·靶向S100钙结合蛋白A9的小分子抑制剂，诸如他喹莫德；
·靶向选择素E的小分子抑制剂，诸如uproleselan钠(GMI-1271)；
·靶向SF3B1的小分子抑制剂，诸如H3B-8800；
·靶向Sirtuin-3的小分子抑制剂，诸如YC8-02；
·靶向SMO的小分子抑制剂，诸如索尼德吉(sonidegib)(
Figure BDA0003782433990001511
以前称为LDE-225)、维莫德吉(vismodegib)(GDC-0449)、格拉斯吉布(glasdegib)(PF-04449913)、伊曲康唑、帕替德吉(patidegib)或他拉德吉(taladegib)；
·靶向生长抑素受体的小分子拮抗剂，诸如OPS-201；
·靶向鞘氨醇激酶2的小分子抑制剂，诸如奥帕尼布(opaganib)(
Figure BDA0003782433990001512
ABC294640)；
·靶向STAT3的小分子抑制剂，诸如那布卡辛(napabucasin)(BBI-608)；
·靶向端锚聚合酶的小分子抑制剂，诸如G007-LK或stenoparib(2X-121(e-7499))；
·靶向TFGBR1的小分子抑制剂，诸如galunisertib、PF-06952229；
·靶向胸苷酸合酶的小分子抑制剂，诸如艾地曲塞(idetrexed)(ONX-0801)；
·靶向肿瘤蛋白p53的小分子抑制剂，诸如CMG-097；
·靶向含缬酪肽的蛋白质的小分子抑制剂，诸如CB-5083；
·靶向WT1的小分子抑制剂，诸如ombipepimut-S(DSP-7888)；
·靶向腺苷受体的小分子激动剂，诸如AB928或那莫诺生(namodenoson)(CF102)；
·靶向天冬酰胺酶的小分子激动剂，诸如克瑞他酶(crisantaspase)
Figure BDA0003782433990001522
GRASPA(ERY-001、ERY-ASP)、培戈卡门冬酶(calaspargase pegol)或培门冬酶；
·靶向CCAAT增强子结合蛋白α的小分子激动剂，诸如MTL-501；
·靶向分化簇标志物的小分子激动剂，诸如白介素2受体亚基γ、艾曲泊帕、雷他莫德、聚ICLC(NSC-301463)、Riboxxon、Apoxxim、
Figure BDA0003782433990001521
MCT-465、MCT-475、G100、PEPA-10、依托奈明α(eftozanermin alfa)(ABBV-621)、E-6887、莫托莫德(motolimod)、瑞喹莫德、塞兰托莫德(selgantolimod)(GS-9688)、VTX-1463、NKTR-262、AST-008、CMP-001、考托莫德(cobitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601、BB-006、IMO-8400、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、来菲托莫德(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003或PUL-042；
·靶向细胞色素P450家族的小分子激动剂，诸如米托坦；
·靶向DExD/H盒解旋酶58的小分子激动剂，诸如RGT-100；
·靶向GNRHR的小分子激动剂，诸如醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林缓释贮库(ATRIGEL)、双羟萘酸曲普瑞林或醋酸戈舍瑞林；
·靶向GRB2的小分子激动剂，诸如普瑞柏生(prexigebersen)(BP1001)；
·靶向NFE2L2的小分子激动剂，诸如奥马索龙(omaveloxolone)(RTA-408)；
·靶向NOD2的小分子激动剂，诸如米法莫肽(脂质体)；
·靶向PD-L1的小分子激动剂，诸如CA-170、GS-4224、GS-4416、拉泽替尼(GNS-1480；PD-L1/EGFR)；
·靶向孕酮受体的小分子激动剂，诸如诺孕酯+炔雌醇(Tri-Cyclen)或左炔诺孕酮；
·靶向RAR相关孤儿受体γ的小分子激动剂，诸如辛特罗格(LYC-55716)；
·靶向视黄酸受体的小分子激动剂，诸如维甲酸；
·靶向STING1的小分子激动剂，诸如ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、环状-GAMP(cGAMP)或环状-二-AMP；
·靶向甲状腺激素受体β的小分子激动剂，诸如左甲状腺素钠；
·靶向TLR7的小分子激动剂，诸如BDB-001、DSP-0509、维沙莫德(versatolimod)(GS-9620)、LHC-165、咪喹莫德(TMX-101)、瑞喹莫德、MCT-465、RG-7854、NKTR-262、或在US20100143301、US20110098248、US20090047249、US20140045849、US20140073642、WO2014056953、WO2014076221、WO2014128189、US20140350031、WO2014023813、US20080234251、US20080306050、US20100029585、US20110092485、US20110118235、US20120082658、US20120219615、US20140066432、US20140088085、US20140275167或US20130251673中所公开的化合物；
·靶向肿瘤坏死因子的小分子激动剂，诸如他索纳明；
·靶向KRAS的抑制性肽，诸如KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)或KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)；
·靶向AKT1的反义药剂，诸如RX-0201；
·靶向雄激素受体的反义药剂，诸如IONIS-AR-2.5Rx；
·靶向含杆状病毒IAP重复的蛋白5的反义药剂，诸如EZN-3042；
·靶向GRB2的反义药剂，诸如普瑞柏生(prexigebersen)；
·靶向热休克蛋白27的反义药剂，诸如apatorsen；
·靶向KRAS的反义药剂，诸如抗KRAS U1衔接物、siG12D-LODERTM或siG12D外来体；
·靶向STAT3的反义药剂，诸如丹伐特生(danvatirsen)(IONIS-STAT3-2.5Rx)；
·靶向C-C基序趋化因子受体的基因疗法，诸如SB-728-T；
·靶向白介素的基因疗法，诸如EGENE-001、tavokinogene telseplasmid、诺格白介素α(nogapendekin alfa)(ALT-803)、NKTR-255、NIZ-985(hetIL-15)或MDNA-55；
·靶向CD47的抗体，诸如CC-90002、莫洛利单抗(magrolimab)(Hu5F9-G4)、AO-176(Vx-1004)、IBI-188、来佐利单抗(lemzoparlimab)(TJC-4)、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015、ALX-148、AK-117、TTI-621、TTI-622、或在WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188、WO2020009725中所公开的化合物；
·靶向claudin 18的抗体，诸如claudiximab；
·靶向分化簇标志物的抗体，诸如坦昔妥单抗(tafasitamab)(MOR208；MorphoSysAG)、伊奈利珠单抗(Inebilizumab)(MEDI-551)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、IGN-002、利妥昔单抗生物类似物(PF-05280586)、伐立鲁单抗(varlilumab)(CDX-1127)、AFM-13(CD16/CD30)、AMG330、奥特妥珠单抗(otlertuzumab)(TRU-016)、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、菲泽妥单抗(felzartamab)(MOR-202)、TAK-079、TAK573、达雷木单抗(daratumumab)
Figure BDA0003782433990001551
TTX-030、塞鲁单抗(selicrelumab)(RG7876)、APX-005M、ABBV-428、ABBV-927、米佐利单抗(mitazalimab)(JNJ-64457107)、仑兹鲁单抗(lenziluma)、阿仑单抗(alemtuzuma)、依米妥珠单抗(emactuzumab)、AMG-820、FPA-008(卡比利珠单抗(cabiralizumab))、PRS-343(CD-137/Her2)、AFM-13(CD16/CD30)、贝兰他单抗莫福汀(belantamab mafodotin)(GSK-2857916)、AFM26(BCMA/CD16A)、欣洛奇芙普α(simlukafusp alfa)(RG7461)、乌瑞芦单抗(urelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab)(PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、PRS-343(CD-137/HER2)、FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP)、雷莫芦单抗、CDX-0158、CDX-0159和FSI-174、瑞拉利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、弗安利单抗(fianlimab)(REGN-3767)、INCAGN2385、安沙利单抗(encelimab)(TSR-033)、atipotuzumab、BrevaRex(Mab-AR-20.5)、MEDI-9447(奥来鲁单抗(oleclumab))、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006、PAT-SC1、利瑞鲁单抗(lirilumab)(IPH-2102)、拉可妥单抗(lacutamab)(IPH-4102)、莫那利珠单抗(monalizumab)、BAY-1834942、NEO-201(CEACAM 5/6)、碘(131I)艾妥单抗(apamistamab)(131I-BC8(lomab-B))、MEDI0562(tavolixizumab)、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、地舒单抗(denosumab)、BION-1301、MK-4166、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029、派比奈单抗(pepinemab)(VX-15)、沃普利单抗(vopratelimab)(JTX-2011)、GSK3359609、考伯利单抗(cobolimab)(TSR-022)、MBG-453、INCAGN-2390、或在WO 2017096179、WO2017096276、WO2017096189或WO2018089628中所公开的化合物；
·靶向丛生蛋白的抗体，诸如AB-16B5；
·靶向补体成分的抗体，诸如瑞利珠单抗(ravulizumab)(ALXN-1210)；
·靶向CTLA4的抗体，诸如伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、泽弗利单抗(AGEN1884)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、伊匹单抗生物类似物(CS-1002)、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、KN-044、CG-0161、BPI-002或HBM-4003；
·靶向C-X-C基序趋化因子配体的抗体，诸如BMS-986253(HuMax-Inflam)；
·靶向δ样经典Notch配体4的抗体，诸如登赛珠单抗(demcizumab)；
·靶向EPH受体A3的抗体，诸如fibatuzumab(KB-004)；
·靶向表皮生长因子受体的抗体，诸如莫妥昔单抗(modotuximab)、沙西妥昔单抗(cetuximab sarotalocan)(RM-1929)、瑟瑞妥单抗(seribantumab)、奈昔木单抗、迪妥昔珠单抗莫福汀(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414)、托木妥昔单抗(tomuzotuximab)、迪妥昔珠单抗(depatuxizumab)(ABT-806)或西妥昔单抗；
·靶向上皮细胞粘附分子的抗体，诸如莫奥妥珠单抗(oportuzumab monatox)(VB4-845)；
·靶向成纤维细胞生长因子的抗体，诸如GAL-F2、B-701(沃凡妥单抗(vofatamab))；
·靶向肝细胞生长因子的抗体，诸如MP-0250；
·靶向白介素的抗体，诸如卡那奴单抗(canakinumab)(ACZ885)、吉伏珠单抗(gevokizumab)(VPM087)、CJM-112、古塞库单抗(guselkumab)、塔妥珠单抗(talacotuzumab)(JNJ-56022473)、司妥昔单抗或托珠单抗；
·靶向LRRC15的抗体，诸如ABBV-085或古妥珠单抗(cusatuzumab)(ARGX-110)；
·靶向间皮素的抗体，诸如BMS-986148、SEL-403或抗MSLN-MMAE；
·靶向MET的抗体，诸如维汀-特立妥珠单抗(telisotuzumab vedotin)(ABBV-399)；
·靶向肌肉生长抑制素的抗体，诸如兰洛珠单抗(landogrozumab)；
·靶向notch受体的抗体，诸如他瑞妥单抗(tarextumab)；
·靶向PD-1的抗体，诸如帕博利珠单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AMG-404、MEDI0680(AMP-514)、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、柯希利单抗(cosibelimab)(CK-301)、萨善利单抗(sasanlimab)(PF-06801591)、BGB-A317(替雷利珠单抗(tislelizumab))、赛帕利单抗(GLS-010(WBP-3055))、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、瑞弗利单抗(retifanlimab)(MGA-012)、BI-754091、巴替利单抗(balstilimab)(AGEN-2034)、JS-001(特瑞普利单抗(toripalimab))、西利单抗(cetrelimab)(JNJ-63723283)、杰诺单抗(genolimzumab)(CBT-501)、LZM-009、帕洛利单抗(prolgolimab)(BCD-100)、洛达利单抗(lodapolimab)(LY-3300054)、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗(camrelizumab))、Sym-021、布格利单抗(budigalimab)(ABBV-181)、BAT-1306、阿维鲁单抗(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、恩沃利单抗(envafolimab)(KN-035)、IBI-308(信迪利单抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、INCB086550、MAX10181、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR-001)、或在WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882或WO2018195321中所公开的化合物；
·靶向TGFB1的抗体，诸如SAR439459、ABBV-151、NIS793、XOMA 089或在WO2019103203中所公开的化合物；
·靶向血管内皮生长因子A的抗体，诸如贝伐单抗、伐努赛珠单抗(vanucizumab)或法瑞西单抗(faricimab)；
·靶向CD47的双特异性抗体，诸如IBI-322(CD47/PD-L1)、IMM-0306(CD47/CD20)、TJ-L1C4(CD47/PD-L1)、HX-009(CD47/PD-1)、PMC-122(CD47/PD-L1)、PT-217,(CD47/DLL3)、IMM-26011(CD47/FLT3)、IMM-0207(CD47/VEGF)、IMM-2902(CD47/HER2)、BH29xx(CD47/PD-L1)、IMM-03(CD47/CD20)、IMM-2502(CD47/PD-L1)、HMBD-004B(CD47/BCMA)、HMBD-004A(CD47/CD33)、TG-1801(NI-1701)或NI-1801；
·靶向PD-1的双特异性抗体，诸如PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、RO-7247669(PD-1/LAG-3)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、RG7769(PD-1/TIM-3)或TAK-252(PD-1/OX40L)；
·靶向PD-L1的双特异性抗体，诸如FS-118(LAG-3/PD-L1)、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、GEN-1046(PD-L1/4-1BB)、bintrafusp alpha(bintrafusp alfa)(M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域))、CDX-527(CD27/PD-L1)或INBRX-105(4-1BB/PDL1)；
·T细胞衔接物(靶向CD3)，诸如AMG-160(PSMA/CD3)、AMG-212(PSMA/CD3)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、AMG-427(FLT3/CD3)、AMG-562(CD19/CD3)、AMG-596(EGFRvIII/CD3)、AMG-673(CD33/CD3)、AMG-701(BCMA/CD3)、AMG-757(DLL3/CD3)、AMG-211(CEA/CD3)、
Figure BDA0003782433990001591
(CD19/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)、huGD2-BsAb(CD3/GD2)、PF-06671008(钙粘着糖蛋白类/CD3)、APVO436(CD123/CD3)、ERY974、伏妥珠单抗(flotetuzumab)(CD123/CD3)、GEM333(CD3/CD33)、GEMoab(CD3/PSCA)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/血红素)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)、IMCgp100(CD3/gp100)、XmAb-14045(CD123/CD3)、XmAb-13676(CD3/CD20)、卡妥索单抗(CD3/EpCAM)、REGN-4018(MUC16/CD3)、RG6026、RG6076、RG6194、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、GRB-1302(CD3/Erbb2)、GRB-1342(CD38/CD3)、GEM-333(CD3/CD33)、PF-06863135(BCMA/CD3)、SAR440234(CD3/CDw123)、JNJ-9383(MGD-015)、博纳吐单抗(blinatumomab)(CD19/CD3)、奥尼妥单抗(odronextamab)(REGN-1979(CD20xCD3))、帕拉莫妥单抗(plamotamab)(XmAb-13676(CD3/CD20))、莫妥珠单抗(mosunetuzumab)(RG-7828(CD20/CD3))、AMG-424(CD38/CD3)、泰妥单抗(tidutamab)(XmAb-18087(SSTR2/CD3))或度妥昔珠单抗(duvortuxizumab)(JNJ-64052781)(CD19/CD3)；
·靶向fms相关受体酪氨酸激酶的疫苗，诸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗；
·靶向热休克蛋白27的疫苗，诸如PSV-AML(PhosphoSynVax)；
·靶向PD-L1的疫苗，诸如IO-120+IO-103(PD-L1/PD-L2疫苗)或IO-103；
·靶向肿瘤蛋白p53的疫苗，诸如MVA-p53；
·靶向WT1的疫苗，诸如WT-1类似物肽疫苗(WT1-CTL)；
·靶向含杆状病毒IAP重复的蛋白5的细胞疗法，诸如肿瘤裂解物/MUC1/存活素PepTivator负载树突细胞疫苗；
·靶向碳酸酐酶的细胞疗法，诸如DC-Ad-GMCAIX；
·靶向C-C基序趋化因子受体的细胞疗法，诸如CCR5-SBC-728-HSPC；
·靶向分化簇标志物的细胞疗法包括但不限于CD19-ARTEMIS、TBI-1501、CTL-119huCART-19T细胞、l iso-cel、利基迈仑赛(lisocabtagene maraleucel)(JCAR-017)、阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)(KTE-C19，
Figure BDA0003782433990001601
)、阿基仑赛(KTE-X19)、US7741465、US6319494、UCART-19、他贝仑赛(tabelecleucel)(EBV-CTL)、T替沙仑赛(tisagenlecleucel)-T(CTL019)、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的T细胞、CD19/4-1BBL装甲的CAR T细胞疗法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζT细胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110、抗CD19 CAR T细胞疗法(B细胞急性淋巴细胞白血病，马来西亚国立大学(Universiti Kebangsaan Malaysia))、抗CD19 CAR T细胞疗法(急性淋巴细胞白血病/非霍奇金淋巴瘤，德国海德堡大学附属医院(University HospitalHeidelberg))、抗CD19 CAR T细胞疗法(沉默的IL-6表达，癌症，上海优卡迪生物医药科技有限公司(Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology))、MB-CART2019.1(CD19/CD20)、GC-197(CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T细胞、AVA-001、BCMA-CD19cCAR(CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132(CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、双重抗CD19/抗CD20CAR T细胞(慢性淋巴细胞白血病/B细胞淋巴瘤)、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012(CD19/APRIL)、GC-022(CD19/CD22)、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的Tn/mem、UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540、GC-007G、TC-310、GC-197、替沙仑赛-T、CART-19、替沙仑赛(CTL-019))、抗CD20CAR T细胞疗法(非霍奇金淋巴瘤)、MB-CART2019.1(CD19/CD20)、WZTL-002双重抗CD19/抗CD20CAR-T细胞、ICG-132(CD19/CD20)、ACTR707ATTCK-20、PBCAR-20A、LB-1905、CIK-CAR.CD33、CD33CART、双重抗BCMA/抗CD38CART细胞疗法、CART-ddBCMA、MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123、PD-1敲除T细胞疗法(食管癌/NSCLC)、ICTCAR-052、Tn MUC-1CAR-T、ICTCAR-053、PD-1敲除T细胞疗法(食管癌/NSCLC)、AUTO-2、抗BCMA CAR T细胞疗法、Descartes-011、抗BCMA/抗CD38CAR T细胞疗法、CART-ddBCMA、BCMA-CS1cCAR、CYAD-01(NKG2D LIGAND MODULATOR)、KD-045、PD-L1t-haNK、BCMA-CS1cCAR、MEDI5083、抗CD276CART或在WO2012079000或WO2017049166中所公开的疗法；
·靶向叶酸水解酶1的细胞疗法，诸如CIK-CAR.PSMA或CART-PSMA-TGFβRDN；
·靶向GSTP1的细胞疗法，诸如CPG3-CAR(GLYCAR)；
·靶向HLA-A的细胞疗法，诸如FH-MCVA2TCR或NeoTCR-P1；
·靶向白介素的细胞疗法，诸如CST-101；
·靶向KRAS的细胞疗法，诸如抗KRAS G12D mTCR PBL；
·靶向MET的细胞疗法，诸如抗cMet RNA CAR T；
·靶向MUC16的细胞疗法，诸如JCAR-020；
·靶向PD-1的细胞疗法，诸如PD-1敲除T细胞疗法(食管癌/NSCLC)；
·靶向PRAME的细胞疗法，诸如BPX-701；
·靶向转化蛋白E7的细胞疗法，诸如KITE-439；
·靶向WT1的细胞疗法，诸如WT1-CTL、ASP-7517或JTCR-016；
例示的联合疗法
淋巴瘤或白血病联合疗法
一些化学治疗剂适用于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿沃西地(alvocidib)、三水合阿米福司汀、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β阿理新(beta alethine)、BMS-345541、硼替佐米
Figure BDA0003782433990001621
硼替佐米(
Figure BDA0003782433990001622
PS-341)、苔藓抑素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡铂、卡非佐米
Figure BDA0003782433990001623
卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素(denileukin diftitox)、地塞米松、多西他赛、尾海兔素10、多柔比星、盐酸多柔比星、DT-PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、恩扎妥林、阿法依泊汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、芬维A胺、非格司亭、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、FR(氟达拉滨和利妥昔单抗)、格尔德霉素(17AAG)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺(
Figure BDA0003782433990001624
CC-5013)、淋巴因子活化杀伤细胞、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)、奥利默森(oblimersen)、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am(WNIG，Omrix)、奥沙利铂、紫杉醇、帕布昔利布(PD0332991)、乙二醇化非格司亭、乙二醇化脂质体盐酸多柔比星、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、R-CHOP(利妥昔单抗和CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗和CVP)、R-FCM(利妥昔单抗和FCM)、R-ICE(利妥昔单抗和ICE)和R-MCP(利妥昔单抗和MCP)、罗斯科维汀(R-roscovitine)(塞利西利布(seliciclib)，CYC202)、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素(tanespimycin)、替西罗莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、维莫非尼
Figure BDA0003782433990001625
维奈托克(ABT-199)。
一种改良方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90和碘-131)组合。联合疗法的示例包括但不限于碘-131托西莫单抗
Figure BDA0003782433990001631
钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0003782433990001632
和
Figure BDA0003782433990001633
与CHOP。
可将上述疗法用干细胞移植或治疗补充或者与干细胞移植或治疗组合。治疗程序包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非清髓性异基因造血干细胞移植。
非霍奇金淋巴瘤联合疗法
非霍奇金淋巴瘤(NHL)(尤其是B细胞来源的那些)的治疗包括使用单克隆抗体、标准化学疗法方法(例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥、泼尼松龙)，所有任选地包括利妥昔单抗(R)等)、放射免疫疗法以及它们的组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。
用于治疗NHL/B细胞癌症的未缀合单克隆抗体的示例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、鲁米昔单抗(lumiliximab)、抗TNF相关细胞凋亡诱导配体(抗TRAIL)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、SGN-40和抗CD74。
用于治疗NHL/B细胞癌症的实验抗体药剂的示例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁米昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)和贝伐珠单抗。
NHL/B细胞癌症的化学疗法的标准方案的示例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、R-FCM、R-CVP和R MCP。
NHL/B细胞癌症的放射免疫疗法的示例包括钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0003782433990001634
和碘-131托西莫单抗
Figure BDA0003782433990001635
套细胞淋巴瘤联合疗法
套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性治疗包括组合化学疗法，诸如CHOP、hyperCVAD和FCM。这些方案也可以用单克隆抗体利妥昔单抗补充以形成联合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。上述疗法中的任一种可与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。
治疗MCL的替代方法是免疫疗法。一种免疫疗法使用单克隆抗体如利妥昔单抗。另一种使用癌症疫苗，诸如GTOP-99，这些癌症疫苗基于个体患者肿瘤的基因构成。
治疗MCL的改良方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如碘-131托西莫单抗
Figure BDA0003782433990001641
和钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0003782433990001642
组合。在另一个示例中，
Figure BDA0003782433990001643
用于与CHOP顺序治疗。
治疗MCL的其他方法包括自体干细胞移植联合高剂量化学疗法、施用蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(
Figure BDA0003782433990001644
或PS-341)或施用抗血管生成剂诸如沙利度胺，尤其是与利妥昔单抗组合。
另一种治疗方法是与其他化学治疗剂组合施用导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化学疗法(诸如奥利默森)的敏感性的药物。
另一种治疗方法包括施用可以导致对细胞生长的抑制甚至细胞死亡的mTOR抑制剂。非限制性示例为西罗莫司、替西罗莫司(
Figure BDA0003782433990001645
CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309(比拉利西布(bimiralisib))、沃塔西布(voxtalisib)、GSK-2126458以及与
Figure BDA0003782433990001646
或其他化学治疗剂组合的替西罗莫司。
已经公开了其他最近的MCL疗法。此类示例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-罗斯科维汀(塞利西利布、CYC202)、苯乙烯基砜、奥巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4和DR5抗体、替西罗莫司(
Figure BDA0003782433990001647
CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙利度胺、来那度胺(
Figure BDA0003782433990001648
CC-5013)和格尔德霉素(17AAG)。
华氏巨球蛋白血症联合疗法
用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的治疗剂包括阿地白介素、阿仑单抗、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤来源的HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β-阿理新、硼替佐米
Figure BDA0003782433990001651
苔藓虫素1、布舒凡、坎帕斯-1H、卡铂、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他塞、尾海兔素10、盐酸多柔比星、DT-PACE、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗(hLL2-抗-CD22人源化抗体)、依托泊苷、依维莫司、芬维A胺、非格司亭、氟达拉滨、依鲁替尼、异磷酰胺、铟-111单克隆抗体MN-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体CD19(诸如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019)、单克隆抗体CD20、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥利默森、醋酸奥曲肽、Ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、派瑞弗辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非
Figure BDA0003782433990001652
辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、托西莫单抗、优库路单抗(ulocuplumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、伏立诺他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1类似肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗以及它们的任何组合。
用于治疗WM的治疗程序的示例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、干细胞支持下进行骨髓消融、经体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非骨髓消融性同种异体造血干细胞移植。
弥漫性大B细胞淋巴瘤联合疗法
用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对WM列出的许多药剂，以及它们的任何组合，诸如ICE和RICE。
慢性淋巴细胞白血病联合疗法
用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗剂的示例包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对WM列出的许多药剂以及组合化学疗法和化学免疫疗法，包括以下常见组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR和FR。
乳腺癌联合疗法
用于治疗乳腺癌的治疗剂包括白蛋白结合的紫杉醇、阿那曲唑、阿替利珠单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕妥珠单抗、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨以及它们的任何组合。
三阴性乳腺癌联合疗法
用于治疗三阴性乳腺癌的治疗剂包括阿替利珠单抗、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、紫杉醇以及它们的组合。
结直肠癌联合疗法
用于治疗结肠直肠癌的治疗剂包括贝伐珠单抗、卡培他滨、西妥昔单抗(cetuximab)、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、帕尼单抗(panitumumab)、阿柏西普以及它们的任何组合。
食管和食管胃连接癌联合疗法
用于治疗食管和食管胃连接部癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗(ramucirumab)、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。
胃癌联合疗法
用于治疗胃癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。
头颈癌联合疗法
用于治疗头颈癌的治疗剂包括阿法替尼、博来霉素、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、长春瑞滨以及它们的任何组合。
非小细胞肺癌联合疗法
用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗剂包括阿法替尼、白蛋白结合的紫杉醇、艾乐替尼、阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、贝伐珠单抗、卡博替尼、卡铂、顺铂、克唑替尼、达拉菲尼、多西他赛、埃罗替尼、依托泊苷、吉西他滨、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、凡德他尼、维莫非尼、长春花碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。
小细胞肺癌联合疗法
用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的治疗剂包括阿替利珠单抗、苯达莫司汀、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、伊匹单抗(ipillimumab)、伊立替康、纳武单抗、紫杉醇、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。
卵巢癌联合疗法
用于治疗卵巢癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、贝伐珠单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、依西美坦、吉西他滨、异磷酰胺、伊立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、美法仑、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、他莫昔芬、拓扑替康、长春瑞滨以及它们的任何组合。
另外的示例性联合疗法
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与一种或多种治疗剂一起施用，所述治疗剂选自Trop-2结合剂、CD47拮抗剂、SIRPα拮抗剂、FLT3R激动剂、PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、MCL1抑制剂、CCR8结合剂、HPK1拮抗剂、DGKa抑制剂、CD73抑制剂、腺苷受体拮抗剂、TIGIT拮抗剂、TREM1结合剂、TREM2结合剂、TGFβ(例如，TGFβ1或TGFβ3)结合剂和CAR-T细胞疗法。
在一些实施方案中，本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与一种或多种治疗剂一起施用，所述一种或多种治疗剂选自抗Trop-2抗体(例如，沙西妥珠单抗戈维替康、SKB-264、JS-108(DAC-002)、达托波坦单抗德鲁替康、BAT-8003)、抗CD47抗体或CD47阻断剂(例如，莫洛利单抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、来佐利单抗、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗体(例如，GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如，GS-3583)、抗PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武单抗、赛帕利单抗)、小分子PD-L1抑制剂(例如，GS-4224)、抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)、小分子MCL1抑制剂(例如，GS-9716)、小分子HPK1抑制剂(例如，GS-6451)、HPK1降解剂(PROTAC；例如，ARV-766)、小分子DGKa抑制剂、小分子CD73抑制剂(例如，AB680)、抗CD73抗体(例如，奥来鲁单抗)、双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂(例如，依曲地南(AB928))、抗TIGIT抗体(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308)、抗TREM1抗体(例如，PY159)、抗TREM2抗体(例如，PY314)、TGFβ-捕获剂(例如，bintrafusp alpha、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗体(例如，SRK-181)和CAR-T细胞疗法(例如，阿基仑赛、布瑞基奥仑赛、替沙仑赛)。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与抗PD-1抗体和小分子PD-L1抑制剂或抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)和抗TIGIT抗体一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与抗PD-1抗体和双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与抗PD-1抗体、小分子CD73抑制剂和双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与一种或多种治疗剂一起施用，所述一种或多种治疗剂选自沙西妥珠单抗戈维替康-hziy、莫洛利单抗、GS-0189、GS-3583、赛帕利单抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、依曲地南(AB928)、度纳利单抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、阿基仑赛和布瑞基奥仑赛。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与沙西妥珠单抗戈维替康-hziy一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与莫洛利单抗一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与赛帕利单抗一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与赛帕利单抗和度纳利单抗一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与赛帕利单抗和依曲地南(AB928)一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与选自赛帕利单抗、AB680和依曲地南(AB928)的一种或多种治疗剂一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与阿基仑赛和布瑞基奥仑赛一起施用。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与FLT3R激动剂一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与FLT3配体一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与FLT3L-Fc融合蛋白(例如，如WO2020263830中所述)一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与GS-3583或CDX-301一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16)与GS-3583一起施用。
诊断用途
本文提供了使用抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)、多肽和多核苷酸来检测、诊断和监测与CCR8表达(相对于正常样品增加或减少，和/或不适当的表达，诸如在正常缺乏表位表达的组织和/或细胞中存在表达)相关的疾病、障碍或病症的方法。本文提供了确定患者是否将响应用本文提供的抗体和/或融合蛋白治疗的方法。
在一些实施方案中，所述方法包括使用抗CCR8抗体检测患者是否具有表达CCR8的细胞。在一些实施方案中，检测方法包括将样品与抗体、多肽或多核苷酸接触，并且确定结合水平是否不同于参考或比较样品(诸如对照)的结合水平。在一些实施方案中，所述方法可用于确定本文所述的抗体或多肽是否是对受试者的适当治疗。
在一些实施方案中，使细胞或细胞/组织裂解物与抗CCR8抗体接触并确定抗体与细胞之间的结合。当与相同组织类型的参考细胞相比，测试细胞显示结合活性时，其可以指示受试者将受益于用本文提供的抗体和/或融合蛋白的治疗。在一些实施方案中，测试细胞来自人组织。在一些实施方案中，测试细胞来自人血。
可以使用本领域已知的用于检测特异性抗体-抗原结合的各种方法。可以进行的示例性免疫测定包括荧光偏振免疫测定(FPIA)、荧光免疫测定(FIA)、酶免疫测定(EIA)、浊度抑制免疫测定(NIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。指示剂部分或标记基团可以连接至主题抗体上，并且被选择以便满足该方法的各种用途的需要，所述需要通常由测定设备的可用性和相容的免疫测定程序来决定。适当的标记包括但不限于放射性核素(例如125I、131I、35S、3H或32P)、酶(例如，碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、荧光素酶或β半乳糖苷酶)、荧光部分或蛋白质(例如，荧光素、罗丹明、藻红蛋白、GFP或BFP)或发光部分(例如，由Quantum Dot Corporation(Palo Alto,Calif.)提供的QdotTM纳米颗粒)。用于进行上述各种免疫测定的一般技术是本领域普通技术人员已知的。
为了诊断的目的，包括抗体的多肽可以用可检测部分进行标记，所述可检测部分包括但不限于放射性同位素、荧光标记和本领域已知的各种酶-底物标记。将标记与抗体缀合的方法是本领域已知的。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体不需要被标记，并且其存在可以使用与第一抗CCR8抗体结合的第二标记抗体来检测。
在一些实施方案中，抗CCR8抗体可以用于任何已知的测定方法，诸如竞争性结合测定、直接和间接夹心测定和免疫沉淀测定。Zola,Monoclonal Antibodies:A Manual ofTechniques，第147-158页(CRC Press,Inc.1987)。
抗CCR8抗体和多肽也可以用于体内诊断测定，诸如体内成像。通常，将抗体或多肽用放射性核素(诸如111In、99Tc、14C、131I、125I、3H或任何其他放射性核素标记，包括本文概述的那些)标记，使得所关注的细胞或组织可以使用免疫闪烁成像术定位。
使用本领域熟知的技术，抗体也可以用作病理学中的染色试剂。
在一些实施方案中，将第一抗体用于诊断，而将第二抗体用作治疗剂。在一些实施方案中，第一抗体和第二抗体是不同的。在一些实施方案中，第一抗体来自非人，而治疗剂来自人。在一些实施方案中，第一抗体和第二抗体可以通过与分开的表位结合而两者同时结合到抗原上。
VII.试剂盒/制品
本文还提供了用于本文所述的任何方法中的试剂盒、药物、组合物和单位剂型。
试剂盒可以包括一个或多个包含本文提供的抗体和/或融合蛋白(例如，7-B16、1-K17等)或单位剂型和/或制品的容器。在一些实施方案中，提供了单位剂量，其中所述单位剂量含有预定量的组合物，所述组合物包含本文提供的抗体和/或融合蛋白，具有或不具有一种或多种附加药剂。在一些实施方案中，在用于注射的一次性预填充注射器中提供这样的单位剂量。在一些实施方案中，包含在单位剂量中的组合物可以包含盐水、蔗糖等；缓冲剂，诸如磷酸盐等；和/或在稳定和有效的pH范围内配制。在一些实施方案中，可以将组合物作为冻干粉末提供，所述冻干粉末可在添加适当液体(例如无菌水)时重构。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种抑制蛋白质聚集的物质，包括但不限于蔗糖和精氨酸。在一些实施方案中，组合物包含肝素和/或蛋白聚糖。
在一些实施方案中，单位剂量中使用的抗体和/或融合蛋白的量可以是本文提供的用于所述各种方法和/或组合物的任何量。
在一些实施方案中，试剂盒还包含用于根据本文所述的任何方法治疗癌症的说明书。试剂盒还可以包括选择适合于治疗的个体的说明书。试剂盒中提供的说明书通常是在标签或包装插页(例如，包含在试剂盒中的纸片)上的书面说明书，但机器可读说明书(例如，在磁或光存储盘上携带的说明书)也是可接受的。在一些实施方案中，试剂盒还包含另一种治疗剂。
试剂盒采用合适的包装。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶、罐、柔性包装(例如，密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。试剂盒可以任选地提供附加组分，诸如缓冲剂和解释信息。因此，本申请还提供了制品，其包括小瓶(诸如密封小瓶)、瓶、罐、柔性包装等。
实施例
以下讨论的实施例旨在纯粹是对本发明的示例，不应被视为以任何方式限制本发明。实施例不旨在表示以下实验是所进行的全部或唯一的实验。尽管已努力确保所用数值(例如，量、温度等)的准确性，但是应当说明存在一些实验误差和偏差。除非另有指示，否则份为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。
实施例1：人肿瘤中CCR8 mRNA表达的评估
CCR8 mRNA在多种人类肿瘤中的表达使用Gene Expression Omnibus数据库中可公开获得的在系列登录号GSE13204下的数据来确定，并且通过Bloodspot访问(参见Bagger等人,Nucleic Acids Research 44(D1):D917-924(2016)；Haferlach,Torsten等人,Journal of Clinical Oncology 28:2529-37(2010)；以及Kohlmann,A.等人,BritishJournal of Haematology 142,802-807(2008))。发现10％的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)患者的CCR8mRNA水平高于在健康骨髓中观察到的最大值(图1)。
也从获自OmicSoft OncoLand Hematology(来自多项研究的血液相关癌症的数据集的集合，包括Gene Expression Omnibus数据库和Multiple Myeloma Genomics Portal(MMGP))的RNA测序数据确定了CCR8mRNA表达水平。数据从原发性患者样品、异种移植物或细胞系产生。CCR8在这些样品中的表达表明，与正常对照相比，该数据库中的某些血液恶性肿瘤具有升高的表达水平，包括儿童T细胞急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等等(图2)。
实施例2：CCR8表达特异于实体瘤中的Treg。
如下所述通过流式细胞术确定CCR8在肿瘤浸润性Treg和常规T细胞(Tconv)上的表达。用细胞滤过器机械地分离人肿瘤活检以获得单细胞悬液。将抗人CCR8抗体(BDBiosciences，克隆#433H)或同种型匹配的对照用于流式细胞术分析。使用来自bangsLaboratories,Inc的珠(Quantum Simply Cellular anti IgG)通过定量流式细胞术并且按照制造商的说明书确定在肿瘤浸润性Treg和Tconv细胞的细胞表面上的CCR8表达的密度。
如图3A所示，CCR8优先在乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肺癌和卵巢癌的肿瘤中的肿瘤浸润性Treg细胞上表达。如图3B所示，与Tconv细胞相比，在细胞表面上的CCR8密度在肿瘤浸润性Treg细胞中更高，即使低，也在2,000-8,000个CCR8受体/细胞的范围内。
实施例3：小鼠抗huCCR8抗体的产生
通过用一种或多种以下抗原免疫近交小鼠BALB/C、CD1、B6/129、B6/SJL、NZB/NZW、JIL-E品系产生抗CCR8单克隆抗体：1)编码人CCR8的质粒DNA，或2)表达人CCR8的3T12细胞系。
通过尾静脉水流动力学注射进行质粒DNA免疫。通过腹膜内(i.p.)注射丝裂霉素C处理的过表达人CCR8的3T12细胞进行细胞免疫。用过表达CCR8的细胞系免疫动物群组，随后进行DNA加强免疫，如下所述。每2-14天将200μl制备的抗原注射到小鼠的腹膜腔或皮下或脚垫中。向产生抗CCR8滴度的动物给予静脉内注射10×106个过表达CCR8的3T12细胞。收获淋巴结和/或脾，并将分离的淋巴结细胞和/或脾细胞用于杂交瘤制备。
为了选择产生CCR8结合抗体的动物，通过流式细胞术测试来自免疫动物的血清，以确定与过表达人CCR8的CHO-S细胞系的结合，而非与亲本CHO-S细胞系的结合。简言之，通过将表达人CCR8的CHO-S细胞与系列稀释(1:4)的血清样品一起孵育来评估多克隆血清的结合。然后洗涤细胞，并且用藻红蛋白(PE)标记的物种特异性抗Fc IgG抗体检测结合。使用BD Fortessa流式细胞仪(Becton Dickinson,San Jose,CA)进行流式细胞术分析。将产生最高滴度的抗CCR8抗体的小鼠用于融合。如下文所述进行融合。通过流式细胞术测试杂交瘤上清液的抗CCR8活性。
从小鼠分离的脾细胞和/或淋巴细胞通过电融合与小鼠骨髓瘤细胞系融合。简言之，将来自免疫小鼠的脾细胞的单细胞悬浮液与相等数量的IgG非分泌小鼠骨髓瘤细胞融合。将细胞以大约2×104个/孔铺板在384孔平底微量滴定板中，随后在含有l x次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷(HAT)培养基的选择性培养基中孵育约两周。一至两周后，将细胞在其中HAT被替换为次黄嘌呤和胸苷(HT)培养基的培养基中培养。细胞铺板后大约10-14天，首先筛选来自各个孔的上清液是否含有小鼠IgG。然后，接着通过流式细胞术筛选评分为呈小鼠IgG抗体阳性的上清液中的抗CCR8IgG抗体。然后通过有限稀释使分泌抗CCR8抗体的杂交瘤经历亚克隆过程。在体外培养稳定的亚克隆，以通过流式细胞术确定与人CCR8的结合。将所确认的阳性克隆按比例放大以在组织培养基中产生少量抗体用于进一步表征。通过蛋白A柱色谱法纯化来自杂交瘤上清液的单克隆抗体。
实施例4：筛选与人CCR8和人CCR4结合的抗CCR8抗体
通过流式细胞术使用过表达人CCR8的细胞系和亲本CHO-S细胞系筛选与人CCR8特异性地结合的抗体。还通过流式细胞术测试了特异性地结合人CCR8的抗体与CCR4的结合。如图4A-图4B所示，抗体1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16和19-O07结合表达人CCR8的CHO-S细胞(4A)，但不结合表达人CCR4的CHO-S细胞(4B)或未转染的CHO-S细胞。
将抗体1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16和19-O07测序并重新格式化为人IgG1主链用于进一步表征。
也证实了嵌合抗体和人源化抗体与CCR8而非CCR4的结合。
实施例5：筛选通过抗CCR8嵌合抗体的CCL1阻断
CCL1与表面表达的CCR8的结合诱导下游信号传导，并且用抗CCR8抗体阻断CCR8可能抑制该信号传导途径。因此，在基于细胞的测定(DiscoverX Bioassay(Eurofins))中筛选嵌合形式的抗CCR8抗体抑制配体-受体相互作用的能力，以鉴定CCR8信号转导的拮抗剂。
简言之，将来自
Figure BDA0003782433990001742
β抑制蛋白eXpress GPCR测定试剂盒(Eurofins)的5000个PathHunter eXpressβ抑制蛋白GPCR细胞铺板在96孔测定板的每个孔中并在37℃、5％CO2中培养。孵育48小时后，将每种嵌合抗体连续稀释并添加到测定板的指定行中，并在37℃孵育30分钟。然后添加13.7nM人CCL1并将其在37℃孵育90分钟。然后将工作检测溶液添加到测定板的所有孔中，并将测定板在室温下在黑暗中孵育1小时。将测定板在标准发光板读数器上以0.1至1秒/孔读取(对于光电倍增管读数器)或读取5-10秒(对于成像仪)。使用GraphPad Prism软件绘制数据以获得IC50值并总结于图5和表2中。
表2：嵌合抗CCR8抗体的IC50
Figure BDA0003782433990001741
Figure BDA0003782433990001751
如图5和表2所示，抗体显示不同水平的拮抗作用。抗体1-K17和7-B16在DiscoverX测定中是最有效的拮抗剂。
实施例6：通过流式细胞术和ELISA确定抗CCR8抗体的表位分仓(epitope binning)
使用流式细胞术方法以串联形式将针对人CCR8的抗体亚组进行表位分仓。简言之，将一组抗体生物素化。将过表达人CCR8的细胞在4℃与10μg/mL的非生物素化抗体一起孵育1小时，然后在不洗涤的情况下以10μg/mL添加生物素化抗体。再孵育1小时后，将细胞洗涤三次，然后用链霉抗生物素-藻红蛋白(PE-strep)二抗染色30分钟。通过流式细胞术检测PE来确定结合竞争。将响应值归一化为单个抗体的最大结合的％。分仓结果如表3A所示，并且使用过表达人CCR8的脂质颗粒通过连续形式ELISA方法确认(表3B)。
表3A：通过FACS分析的表位分仓
FACS 7-B16 1-K16 1-K17 19-O07 6-B09
7-B16 41 14 18 148 175
1-K16 88 31 32 149 167
1-K17 14 12 11 28 102
19-O07 108 109 91 54 39
6-B09 89 102 94 32 44
表3B：通过ELISA分析的表位分仓
Figure BDA0003782433990001752
Figure BDA0003782433990001761
如表3A和图3B所示，7-B16、1-K16和1-K17在相同的表位仓中，并且19-O07和6-B09在相同的表位仓中。7-B16和1-K16显示单向结合。
实施例7：筛选抗CCR8嵌合抗体的ADCC功能
使用来自Promega的ADCC报告子生物测定试剂盒确定人IgG1嵌合体和人源化版本的抗CCR8的效应子功能。简言之，将表达人CCR8的CHO-S细胞以106个细胞/mL的浓度重悬于预热的测定缓冲液(37℃)中。将25,000个细胞在96孔平的透明底板中与系列稀释的抗CCR8抗体混合，然后在37℃、5％CO2下孵育1小时。将Promega生物测定效应细胞以与靶细胞的不同比率添加到各个孔中，并在37℃5％CO2下再孵育6小时。孵育后，将测定板在台面上的箔下平衡至室温15分钟。将预混合的Bio-Glo荧光素酶测定底物添加到每个孔中并在室温下孵育5分钟。在底物添加的30分钟内在Bio-Tek读板器上读取测定板。使用GraphPad Prism软件绘制数据以产生单个抗体的EC50值。
结果显示在图6和表4中，示出了每种测试抗体的ADCC功能的EC50值。人IgG1嵌合1-K17和7-B16显示出有效的ADCC活性。
表4：嵌合抗CCR8抗体的ADCC功能的EC50值
mAb克隆 EC50(ng/mL)
1-K17 6.182
7-B16 6.912
13-E16 54.880
实施例8：抗体1-K17和7-B16的亲和力表征
在Sapidyne Instruments公司通过动力学排阻测定法(KinExA)确定嵌合抗体1-K17和7-B16的亲和力。为了确定平衡解离常数(Kd)，在1-K17或7-B16或阴性对照mAb的背景中滴定表达人CCR8的CHO-S细胞。将样品在37℃轻轻摇动2.5小时以达到平衡。孵育后，离心细胞，并且去除1-K17或7-B16或阴性对照mAb的游离部分而不干扰细胞沉淀物；将用生物素化山羊抗人IgG包被的PMMA珠用于从表达1-K17或7-B16或阴性对照mAb和人CCR8的CHO-S细胞的平衡样品中捕获游离1-K17或7-B16或阴性对照mAb的一部分。用荧光标记的检测抗体检测捕获的1-K17或7-B16或阴性对照mAb。将荧光信号转化为与平衡样品中的游离1-K17或7-B16或阴性对照mAb的量成正比的电压信号。
为了确定结合速率(kon)，将相同的固定化生物素化山羊抗人IgG-PMMA柱用作动力学实验的捕获试剂。在平衡前测量样品中的游离1-K17或7-B16或阴性对照mAb的量，产生监测样品向平衡移动时游离1-K17或7-B16或阴性对照mAb减少的数据点。
在Sapidyne Instruments公司使用KinExA Pro软件进行数据分析以产生Kd和kon。基于以下等式计算解离速率(koff)。
koff＝Kd×kon
如表5所示，两种抗体都显示出18-220pM范围内的高亲和力。
表5：通过KinExA确定的抗CCR8抗体的细胞上亲和力
抗体参考 Ka[1/(M.s)] Kd[1/s] K<sub>D</sub>[M]
1-K17.hG1嵌合体 7.81×10<sup>6</sup> 1.44×10<sup>-4</sup> 0.18×10<sup>-10</sup>
7-B16.hG1嵌合体 6.08×10<sup>6</sup> 1.34×10<sup>-3</sup> 2.20×10<sup>-10</sup>
实施例9：抗体1-K17和7-B16的人源化和热点校正
抗体1-K17和7-B16通过将前导抗体的CDR移植到所选人IgG种系框架中而被人源化。基于两种框架(FR)内的序列相似性来选择人种系IGHV、IGKV、IGHJ和IGKJ。亲本抗体和所选种系总结在表6中。为了保持经典的环结构和链界面，将人种系框架中的某些残基回复突变成对应的小鼠残基(表6中的粗体)。
计算机预测暗示了1-K17和7-B16的CDR中的高风险序列倾向。例如，在人源化1-K17的CDR-H2区中存在NG基序。评价了重链的N55位置的三个倾向性突变，以观察VH中的潜在脱酰胺位点是否可以被去除而不影响活性。选择残基取代N55Q以消除重链中潜在的脱酰胺位点(N55)并掺入人源化序列中。在1-K17的CDR-L1区中，存在可能对脱酰胺作用敏感的NG和NT基序。选择残基取代G34A和N35Q以消除轻链中潜在的脱酰胺位点(N33和N35)并掺入人源化序列中。测试了与人源化1-K17轻链相同的突变设计以去除7-B16CDR-L1中潜在的脱酰胺倾向性，而且还测试了M56L突变以去除CDR-L2中的氧化倾向性。序列总结于表6中。
Figure BDA0003782433990001791
Figure BDA0003782433990001801
确认所有优化的抗体均与表达人CCR8的CHO-S结合。抗体1-K17和7-B16的人源化版本的亲和力常数显示于表7中。
表7.通过KinExA测定所确定的抗CCR8抗体的细胞上亲和力
抗体参考 Kon(M<sup>-1</sup>s<sup>-1</sup>) Koff(s<sup>-1</sup>) K<sub>D</sub>[M]
人源化1-K17.015 9.78×10<sup>6</sup> 1.42×10<sup>-4</sup> 14.5×10<sup>-12</sup>
人源化1-K17.044 8.29×10<sup>6</sup> 6.67×10<sup>-5</sup> 8.05×10<sup>-12</sup>
人源化7-B16.001 4.99×10<sup>6</sup> 7.93×10<sup>-5</sup> 15.9×10<sup>-12</sup>
人源化7-B16.033 5.25×10<sup>6</sup> 3.91×10<sup>-4</sup> 74.6×10<sup>-12</sup>
实施例10：抗体无岩藻糖基化的分析
使用Promega ADCC报告子生物测定试剂盒根据制造商建议评价人IgG1和抗人CCR8克隆1K17的无岩藻糖基化人IgG1版本的ADCC报告子活性。将在细胞表面上过表达300,000个或10,000个人CCR8分子的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用作靶细胞，效应细胞与靶细胞的比率为3:1。
IK17 hIgG1抗体未触发表达低密度CCR8的细胞的ADCC(图7A)。相反，用IK17hIgG1无岩藻糖基化抗体处理在表达高水平和低水平CCR8的细胞中均产生了更大的Fc介导的ADCC(图7B)。因此，抗人CCR8 IgG1抗体的无岩藻糖基化提高了针对表达低水平CCR8的细胞的ADCC活性。如本文所论述，发现肿瘤浸润性Treg表达低水平的CCR8，并因此无岩藻糖基化的抗CCR8抗体可以提供针对表达CCR8的肿瘤浸润性Treg的有效ADCC活性，而非岩藻糖基化抗体则不。
实施例11：抗体的体内分析
与mIgG2a同种型对照相比，在肿瘤模型中评估抗CCR8 mIgG2a和mIgG1抗体。用2.5×10e5个MC38细胞接种57Bl6小鼠。每个治疗组包括4只在第0天具有已建立的肿瘤(100mm3)的动物。在第0天向动物腹膜内(i.p.)注射一次200μg的上述抗小鼠CCR8或同种型对照抗体(即，抗小鼠CCR8 mIgG2a或抗小鼠CCR8 mIgG1或小鼠IgG2a同种型对照)，并且三天后收集肿瘤用于流式细胞术分析。
如图8A-图8C中所示，肿瘤浸润性Treg的比例在抗CCR8 mIgG2a组中降低，但在其他组中则不。
还评估了抗体的治疗功效。向在第0天具有建立的肿瘤(100mm3)的小鼠每周两次腹膜内(i.p)注射200μg的上述抗小鼠CCR8或同种型对照抗体(即，抗小鼠CCR8 mIgG2a或抗小鼠CCR8 mIgG1或小鼠IgG2a同种型对照)，在第0天、第3天、第7天、第10天、第14天和第17天各一次。每个治疗组包括10-15只动物，并且用卡尺仪器测量肿瘤生长。
图9A-图9B显示抗小鼠CCR8单克隆抗体的Fc效应子功能驱动治疗功效。在该MC38同源模型中，Fc活性(小鼠IgG2a)而非Fc无活性(小鼠IgG1)抗小鼠CCR8抗体降低了肿瘤生长并促进了小鼠存活。
实施例12：血液学癌症中的CCR8 mRNA表达
构建了全转录组测序(“RNAseq”)研究的数据库，以探索针对白血病和淋巴瘤的多项研究中的CCR8表达。针对关键词“leukemia”(白血病)和“lymphoma”(淋巴瘤)选择数据集，并从recount2进行下载(Collado-Torres等人,Nature biotechnology 35.4(2017):319-321)。该数据库包括来自跨22种癌症类型的98项研究的2,679份样品。数据集包括来自原发性患者样品、细胞系和异种移植物的样品。来源包括骨髓、外周血和其他组织来源。将mRNA表达水平转化为每百万个的转录物数(TPM)，在样品之间进行分位数归一化以调整在研究和样品之间的总表达差异并进行log2变换。省略了具有大量非表达基因的数据集或具有不完整元数据的数据集。评估在癌症类型之间的CCR8，以及与正常健康血液相比的对数倍数变化。
如图10所示，在单侧t检验中，当校正错误发现率时，以下适应症与正常血液相比具有显著的CCR8上调(调整的p值<0.05)：皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(TLLL)和T急性淋巴细胞白血病(TALL)。间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的标称p值显著，但FDR校正后不显著。
实施例13：筛选7-B16的变体
产生并筛选了不同类别的7-B16变体以确立结合亲和力和活性。第一类别包括7-B16的CDR H3中的单取代突变。第二类别包括7-B16的CDR H3中的两个或三个取代突变。第三类别包括其中7-B16的CDR H1、H2、L1、L2或L3被来自本文所公开的其他抗体之一的对应CDR交换的变体。
第一类别的变体(CDR H3中有单取代突变)包括其中重链CDR3(即，CDR H3)的每个氨基酸残基被丙氨酸残基迭代取代的变体。评估这些突变体的ADCC活性(EC50和诱导倍数两者)、octet反应和CCR8结合。
根据上文实施例7中使用的相同方法评估ADCC活性。简言之，使用来自Promega的ADCC报告子生物测定试剂盒确定人IgG1嵌合体和人源化版本的抗CCR8的效应子功能。将表达人CCR8的CHO-S细胞以106个细胞/mL的浓度重悬于预热的测定缓冲液(37℃)中。将25,000个细胞在96孔平的透明底板中与系列稀释的抗CCR8抗体混合，然后在37℃、5％CO2下孵育1小时。将Promega生物测定效应细胞以与靶细胞的不同比率添加到各个孔中，并在37℃5％CO2下再孵育6小时。孵育后，将测定板在台面上的箔下平衡至室温15分钟。将预混合的Bio-Glo荧光素酶测定底物添加到每个孔中并在室温下孵育5分钟。在底物添加的30分钟内在Bio-Tek读板器上读取测定板。
根据实施例4中使用的相同方法使用流式细胞术确定CCR8结合。简言之，通过流式细胞术使用过表达人CCR8的细胞系和亲本CHO-S细胞系筛选与人CCR8特异性地结合的抗体。还通过流式细胞术测试了特异性地结合人CCR8的抗体与CCR4的结合。
最后，为了理解7-B16的互补位，产生了CDR-H3丙氨酸扫描变体。7-B16的CDR-H3丙氨酸扫描变体与CCR8的结合通过ForteBio Octet使用与麦芽糖结合蛋白(CCR8-NT.MBP，其完整序列以SEQ ID NO:128提供)融合的N末端肽(aa 1-35)来确定。SEQ ID NO:128(即CCR8-NT.MBP)的氨基酸406-440代表CCR8蛋白的氨基酸1-35，并且在该序列中，以粗体斜体显示的所有酪氨酸残基可以被硫酸化：MDYTLDLSVTTVTDYYYPDIFSSPCDAELIQTNGK(SEQ IDNO:128的氨基酸406-440)。SEQ ID NO:128的氨基酸1-364代表麦芽糖结合蛋白。
对于该评估，在AHC生物传感器上捕获10μg/ml的7-B16丙氨酸扫描变体。将300nMCCR8-NT.MBP用作分析物以确定变体与CCR8的结合。将变体与CCR8-NT.MBP的结合记录为Octet反应(nM移位)。
这些测定的结果总结于下表8和图11中。
表8–7-B16的CDR H3变体的评估
Figure BDA0003782433990001841
选择变体7B16.002、7B16.008和7B16.013用于组合变体，其在下文更详细地论述。
第二类别和第三类别(分别在CDR H3中的两个或三个取代突变或者CDR交换的)变体显示于下表9中。
表9–另外的7-B16抗体变体
Figure BDA0003782433990001842
Figure BDA0003782433990001851
根据针对表8中公开的CDR H3单取代变体所描述的相同方法评估表9中所示的另外的7-B16变体的octet反应和CCR8结合。结果如下文所示。具体地，表10显示了如通过流式细胞术确定的Octet反应和与CHO CCR8的结合。
表10–另外的7B16变体的评估
Figure BDA0003782433990001852
如表10所示，任何丙氨酸组合突变体的Octet反应都没有显著变化。然而，在CDR交换的变体H1、H3、L1和L3中存在结合损失，并且对于CDR交换的变体L1存在结合的适度降低。
还将根据针对表8中公开的CDR H3单取代变体所描述的相同方法评估表9中所示的另外的7B16变体的ADCC活性(EC50和诱导倍数两者)。预期这些变体也将具有相似的ADCC活性。
*****
在不脱离本公开的精神或基本特征的情况下，可以按其他特定形式实施本公开。因此，前述实施方案在所有方面都被认为是例示性的而不是对本公开的限制。因此，本公开的范围由所附权利要求而不是由前面的描述来指示，并且因此，落入权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变都旨在包含在本文中。
某些序列的表格
Figure BDA0003782433990001871
Figure BDA0003782433990001881
Figure BDA0003782433990001891
Figure BDA0003782433990001901
Figure BDA0003782433990001911
Figure BDA0003782433990001921
Figure BDA0003782433990001931
Figure BDA0003782433990001941
Figure BDA0003782433990001951
Figure BDA0003782433990001961
Figure BDA0003782433990001971
Figure BDA0003782433990001981
序列表
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<120> 与CCR8结合的抗体和融合蛋白及其用途
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<210> 1
<211> 339
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 1
Met Gln Ile Ile Thr Thr Ala Leu Val Cys Leu Leu Leu Ala Gly Met
1 5 10 15
Trp Pro Glu Asp Val Asp Ser Lys Ser Met Gln Val Pro Phe Ser Arg
20 25 30
Cys Cys Phe Ser Phe Ala Glu Gln Glu Ile Pro Leu Arg Ala Ile Leu
35 40 45
Cys Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Ile Cys Ser Asn Glu Gly Leu Ile Phe
50 55 60
Lys Leu Lys Arg Gly Lys Glu Ala Cys Ala Leu Asp Thr Val Gly Trp
65 70 75 80
Val Gln Arg His Arg Lys Met Leu Arg His Cys Pro Ser Lys Arg Lys
85 90 95
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
100 105 110
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
115 120 125
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
130 135 140
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
145 150 155 160
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
165 170 175
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
180 185 190
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
195 200 205
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
210 215 220
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
225 230 235 240
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
245 250 255
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
260 265 270
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
275 280 285
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
290 295 300
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
305 310 315 320
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Gly Glu
325 330 335
Pro Glu Ala
<210> 2
<211> 96
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
Met Gln Ile Ile Thr Thr Ala Leu Val Cys Leu Leu Leu Ala Gly Met
1 5 10 15
Trp Pro Glu Asp Val Asp Ser Lys Ser Met Gln Val Pro Phe Ser Arg
20 25 30
Cys Cys Phe Ser Phe Ala Glu Gln Glu Ile Pro Leu Arg Ala Ile Leu
35 40 45
Cys Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Ile Cys Ser Asn Glu Gly Leu Ile Phe
50 55 60
Lys Leu Lys Arg Gly Lys Glu Ala Cys Ala Leu Asp Thr Val Gly Trp
65 70 75 80
Val Gln Arg His Arg Lys Met Leu Arg His Cys Pro Ser Lys Arg Lys
85 90 95
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 3
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 4
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 4
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Ser Gly Glu Pro Glu Ala
225 230
<210> 5
<211> 322
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 5
Leu Ala Arg Arg Lys Cys Cys Leu Asn Pro Thr Asn Arg Pro Ile Pro
1 5 10 15
Asn Pro Leu Leu Gln Asp Leu Ser Arg Val Asp Tyr Gln Ala Ile Gly
20 25 30
His Asp Cys Gly Arg Glu Ala Phe Arg Val Thr Leu Gln Asp Gly Arg
35 40 45
Gln Gly Cys Val Ser Val Gly Asn Lys Ser Leu Leu Asp Trp Leu Arg
50 55 60
Gly His Lys Asp Leu Cys Pro Gln Ile Trp Ser Gly Cys Glu Ser Leu
65 70 75 80
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
85 90 95
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
100 105 110
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
115 120 125
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
130 135 140
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
145 150 155 160
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
165 170 175
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
180 185 190
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
195 200 205
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
210 215 220
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
225 230 235 240
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
245 250 255
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
260 265 270
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
275 280 285
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
290 295 300
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Gly Glu Pro
305 310 315 320
Glu Ala
<210> 6
<211> 80
<212> PRT
<213> 传染性软疣（Molluscum contagiosum）病毒
<400> 6
Leu Ala Arg Arg Lys Cys Cys Leu Asn Pro Thr Asn Arg Pro Ile Pro
1 5 10 15
Asn Pro Leu Leu Gln Asp Leu Ser Arg Val Asp Tyr Gln Ala Ile Gly
20 25 30
His Asp Cys Gly Arg Glu Ala Phe Arg Val Thr Leu Gln Asp Gly Arg
35 40 45
Gln Gly Cys Val Ser Val Gly Asn Lys Ser Leu Leu Asp Trp Leu Arg
50 55 60
Gly His Lys Asp Leu Cys Pro Gln Ile Trp Ser Gly Cys Glu Ser Leu
65 70 75 80
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 7
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 8
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Asp Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 9
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 9
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 10
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Asp Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Pro Arg Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr
385 390 395 400
Asn Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
405 410 415
Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
420 425 430
His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 11
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
145 150 155 160
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
195 200 205
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 12
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 12
Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn Ala Met Asn
1 5 10
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 13
Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val
<210> 14
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 14
Val Arg Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Asp Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 15
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 15
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 16
Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 17
Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 18
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Asp Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly
450
<210> 19
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 19
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 20
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 20
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ala Arg Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Gly Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Ser Ile Arg Tyr Asp Glu Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 21
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 21
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ile Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 22
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 22
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ala Arg Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Gly Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Ser Ile Arg Tyr Asp Glu Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser
145 150 155 160
Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu
165 170 175
Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser
180 185 190
Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln
260 265 270
Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu
290 295 300
Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro
340 345 350
Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr
355 360 365
Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys
370 375 380
Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val
405 410 415
Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn
420 425 430
His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
435 440
<210> 23
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 23
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ile Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 24
Gly Phe Ser Leu Ala Arg Tyr Asp Ile Ser
1 5 10
<210> 25
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 25
Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met Ser Arg Leu Ser Ile Ser
1 5 10 15
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 26
Val Ser Ile Arg Tyr Asp Glu Thr Tyr
1 5
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 27
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ile Tyr Met His
1 5 10
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 28
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 29
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 30
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 30
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ala Arg Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Gly Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Ser Ile Arg Tyr Asp Glu Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 31
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 31
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ile Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 32
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Asn
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu His Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Asp Ser His Tyr Tyr Val Ser Thr Tyr Val Gly Leu
100 105 110
Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125
<210> 33
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 33
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Arg Lys
100 105
<210> 34
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Asn
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu His Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Asp Ser His Tyr Tyr Val Ser Thr Tyr Val Gly Leu
100 105 110
Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
130 135 140
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
180 185 190
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
195 200 205
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
210 215 220
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
275 280 285
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
290 295 300
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
325 330 335
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
340 345 350
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
370 375 380
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
405 410 415
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
420 425 430
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
435 440 445
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
450 455
<210> 35
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 35
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Arg Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 36
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 36
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Asn Ala Met Asn
1 5 10
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 37
Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val
<210> 38
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 38
Val Arg Asp Ser His Tyr Tyr Val Ser Thr Tyr Val Gly Leu Ala
1 5 10 15
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 39
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 40
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 40
Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 41
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 42
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Asn
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu His Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Asp Ser His Tyr Tyr Val Ser Thr Tyr Val Gly Leu
100 105 110
Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
165 170 175
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
180 185 190
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
195 200 205
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
210 215 220
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
355 360 365
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
<210> 43
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 43
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
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Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
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Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Arg Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 44
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 44
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Val Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asn Thr
20 25 30
Gln Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
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Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Phe Asp Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 45
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly
85 90 95
Thr Arg Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 46
<211> 521
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 46
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Val Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asn Thr
20 25 30
Gln Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Gly Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Asp Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Ala Pro
115 120 125
Ser Val Tyr Pro Leu Val Pro Gly Cys Ser Asp Thr Ser Gly Ser Ser
130 135 140
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Lys Trp Asn Tyr Gly Ala Leu Ser Ser Gly Val Arg Thr Val Ser
165 170 175
Ser Val Leu Gln Ser Gly Phe Tyr Ser Leu Ser Ser Leu Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Ile Cys Asn Val Ala His
195 200 205
Pro Ala Ser Lys Thr Glu Leu Ile Lys Arg Ile Glu Pro Arg Ile Pro
210 215 220
Lys Pro Ser Thr Pro Pro Gly Ser Ser Cys Pro Pro Gly Asn Ile Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu
245 250 255
Met Ile Ser Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Glu Asp Asp Pro Asp Val His Val Ser Trp Phe Val Asp Asn Lys Glu
275 280 285
Val His Thr Ala Trp Thr Gln Pro Arg Glu Ala Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Phe Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Arg
305 310 315 320
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Arg Ala Gln Thr Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Arg Glu Gln Met Ser Lys Lys Lys Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Thr Asn Phe Phe Ser Glu Ala Ile Ser Val
370 375 380
Glu Trp Glu Arg Asn Gly Glu Leu Glu Gln Asp Tyr Lys Asn Thr Pro
385 390 395 400
Pro Ile Leu Asp Ser Asp Gly Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Thr Asp Ser Trp Leu Gln Gly Glu Ile Phe Thr Cys Ser Val
420 425 430
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435 440 445
Ser Pro Glu Leu Glu Leu Asn Glu Thr Cys Ala Glu Ala Gln Asp Gly
450 455 460
Glu Leu Asp Gly Leu Trp Thr Thr Ile Thr Ile Phe Ile Ser Leu Phe
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Leu Leu Ser Val Cys Tyr Ser Ala Ser Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
485 490 495
Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Gln Val Lys Gln Thr Ala Ile Pro Asp
500 505 510
Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
515 520
<210> 47
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 47
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly
85 90 95
Thr Arg Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
145 150 155 160
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
195 200 205
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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Gly Phe Asn Ile Lys Asn Thr Gln Met His
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 49
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 50
Ala Arg Phe Asp Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 51
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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Val Gln Gly Thr Arg Phe Pro Trp Thr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 54
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Val Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asn Thr
20 25 30
Gln Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Gly Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Asp Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
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Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
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Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
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Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
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Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly
450
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 55
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
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Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly
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Thr Arg Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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115
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 57
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 58
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Gly Thr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser
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Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Glu Ser
165 170 175
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Pro Arg
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Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys
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Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
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Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val
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Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe
260 265 270
Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu
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Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala
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Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg
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Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met
340 345 350
Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro
355 360 365
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Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn Gly Ser Tyr Phe Val
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Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr
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Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu
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Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
435 440
<210> 59
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 59
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
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Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
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Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
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Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<210> 60
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 61
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 61
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln
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<211> 10
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 62
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1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 64
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 65
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 66
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Lys Gly Gly Thr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Leu Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
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385 390 395 400
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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<210> 67
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 67
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
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<210> 68
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 69
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
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275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 71
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 71
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Ala Gln Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 72
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 72
Ala Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln
1 5 10
<210> 73
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 73
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Ala Gln Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 74
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 74
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Ala Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Lys Gly Gly Thr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 75
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 75
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Ala Ala Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Ala Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Gly Thr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 77
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
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Asn Ala Ala Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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Ala Ile Tyr Pro Gly Ala Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln
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<211> 16
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 79
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Ala Ala Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
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<211> 121
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
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Tyr Cys Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 81
<211> 112
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 81
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Glu Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ile Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
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Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 82
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
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Ser Ser Pro Arg Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro
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Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly
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Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
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Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu
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Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
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Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr
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Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
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His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
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<210> 83
<211> 219
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 83
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Glu Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ile Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
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Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
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Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
195 200 205
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 84
<211> 10
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
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Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn
1 5 10
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 85
Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 86
<211> 12
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 86
Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val
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<211> 16
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 87
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 88
Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 89
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 89
Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 90
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
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Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
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Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
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Tyr Cys Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly
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Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
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275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
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385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 91
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 91
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Glu Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ile Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
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Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 92
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 92
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 93
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 94
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 95
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 95
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 96
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 96
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 97
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 97
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 98
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 99
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 99
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 100
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 100
Gly Phe Thr Phe Ala Thr Tyr Ala Met Asn
1 5 10
<210> 101
<211> 355
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 101
Met Asp Tyr Thr Leu Asp Leu Ser Val Thr Thr Val Thr Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Pro Asp Ile Phe Ser Ser Pro Cys Asp Ala Glu Leu Ile Gln Thr
20 25 30
Asn Gly Lys Leu Leu Leu Ala Val Phe Tyr Cys Leu Leu Phe Val Phe
35 40 45
Ser Leu Leu Gly Asn Ser Leu Val Ile Leu Val Leu Val Val Cys Lys
50 55 60
Lys Leu Arg Ser Ile Thr Asp Val Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ser
65 70 75 80
Asp Leu Leu Phe Val Phe Ser Phe Pro Phe Gln Thr Tyr Tyr Leu Leu
85 90 95
Asp Gln Trp Val Phe Gly Thr Val Met Cys Lys Val Val Ser Gly Phe
100 105 110
Tyr Tyr Ile Gly Phe Tyr Ser Ser Met Phe Phe Ile Thr Leu Met Ser
115 120 125
Val Asp Arg Tyr Leu Ala Val Val His Ala Val Tyr Ala Leu Lys Val
130 135 140
Arg Thr Ile Arg Met Gly Thr Thr Leu Cys Leu Ala Val Trp Leu Thr
145 150 155 160
Ala Ile Met Ala Thr Ile Pro Leu Leu Val Phe Tyr Gln Val Ala Ser
165 170 175
Glu Asp Gly Val Leu Gln Cys Tyr Ser Phe Tyr Asn Gln Gln Thr Leu
180 185 190
Lys Trp Lys Ile Phe Thr Asn Phe Lys Met Asn Ile Leu Gly Leu Leu
195 200 205
Ile Pro Phe Thr Ile Phe Met Phe Cys Tyr Ile Lys Ile Leu His Gln
210 215 220
Leu Lys Arg Cys Gln Asn His Asn Lys Thr Lys Ala Ile Arg Leu Val
225 230 235 240
Leu Ile Val Val Ile Ala Ser Leu Leu Phe Trp Val Pro Phe Asn Val
245 250 255
Val Leu Phe Leu Thr Ser Leu His Ser Met His Ile Leu Asp Gly Cys
260 265 270
Ser Ile Ser Gln Gln Leu Thr Tyr Ala Thr His Val Thr Glu Ile Ile
275 280 285
Ser Phe Thr His Cys Cys Val Asn Pro Val Ile Tyr Ala Phe Val Gly
290 295 300
Glu Lys Phe Lys Lys His Leu Ser Glu Ile Phe Gln Lys Ser Cys Ser
305 310 315 320
Gln Ile Phe Asn Tyr Leu Gly Arg Gln Met Pro Arg Glu Ser Cys Glu
325 330 335
Lys Ser Ser Ser Cys Gln Gln His Ser Ser Arg Ser Ser Ser Val Asp
340 345 350
Tyr Ile Leu
355
<210> 102
<211> 353
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 102
Met Asp Tyr Thr Met Glu Pro Asn Val Thr Met Thr Asp Tyr Tyr Pro
1 5 10 15
Asp Phe Phe Thr Ala Pro Cys Asp Ala Glu Phe Leu Leu Arg Gly Ser
20 25 30
Met Leu Tyr Leu Ala Ile Leu Tyr Cys Val Leu Phe Val Leu Gly Leu
35 40 45
Leu Gly Asn Ser Leu Val Ile Leu Val Leu Val Gly Cys Lys Lys Leu
50 55 60
Arg Ser Ile Thr Asp Ile Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Ala Ser Asp Leu
65 70 75 80
Leu Phe Val Leu Ser Ile Pro Phe Gln Thr His Asn Leu Leu Asp Gln
85 90 95
Trp Val Phe Gly Thr Ala Met Cys Lys Val Val Ser Gly Leu Tyr Tyr
100 105 110
Ile Gly Phe Phe Ser Ser Met Phe Phe Ile Thr Leu Met Ser Val Asp
115 120 125
Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Val Tyr Ala Ile Lys Val Arg Thr
130 135 140
Ala Ser Val Gly Thr Ala Leu Ser Leu Thr Val Trp Leu Ala Ala Val
145 150 155 160
Thr Ala Thr Ile Pro Leu Met Val Phe Tyr Gln Val Ala Ser Glu Asp
165 170 175
Gly Met Leu Gln Cys Phe Gln Phe Tyr Glu Glu Gln Ser Leu Arg Trp
180 185 190
Lys Leu Phe Thr His Phe Glu Ile Asn Ala Leu Gly Leu Leu Leu Pro
195 200 205
Phe Ala Ile Leu Leu Phe Cys Tyr Val Arg Ile Leu Gln Gln Leu Arg
210 215 220
Gly Cys Leu Asn His Asn Arg Thr Arg Ala Ile Lys Leu Val Leu Thr
225 230 235 240
Val Val Ile Val Ser Leu Leu Phe Trp Val Pro Phe Asn Val Ala Leu
245 250 255
Phe Leu Thr Ser Leu His Asp Leu His Ile Leu Asp Gly Cys Ala Thr
260 265 270
Arg Gln Arg Leu Ala Leu Ala Ile His Val Thr Glu Val Ile Ser Phe
275 280 285
Thr His Cys Cys Val Asn Pro Val Ile Tyr Ala Phe Ile Gly Glu Lys
290 295 300
Phe Lys Lys His Leu Met Asp Val Phe Gln Lys Ser Cys Ser His Ile
305 310 315 320
Phe Leu Tyr Leu Gly Arg Gln Met Pro Val Gly Ala Leu Glu Arg Gln
325 330 335
Leu Ser Ser Asn Gln Arg Ser Ser His Ser Ser Thr Leu Asp Asp Ile
340 345 350
Leu
<210> 103
<211> 355
<212> PRT
<213> 食蟹猕猴（Macaca fascicularis）
<400> 103
Met Asp Tyr Thr Leu Asp Pro Ser Met Thr Thr Met Thr Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Pro Asp Ser Leu Ser Ser Pro Cys Asp Gly Glu Leu Ile Gln Arg
20 25 30
Asn Asp Lys Leu Leu Leu Ala Val Phe Tyr Cys Leu Leu Phe Val Phe
35 40 45
Ser Leu Leu Gly Asn Ser Leu Val Ile Leu Val Leu Val Val Cys Lys
50 55 60
Lys Leu Arg Asn Ile Thr Asp Ile Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ser
65 70 75 80
Asp Leu Leu Phe Val Phe Ser Phe Pro Phe Gln Thr Tyr Tyr Gln Leu
85 90 95
Asp Gln Trp Val Phe Gly Thr Val Met Cys Lys Val Val Ser Gly Phe
100 105 110
Tyr Tyr Ile Gly Phe Tyr Ser Ser Met Phe Phe Ile Thr Leu Met Ser
115 120 125
Val Asp Arg Tyr Leu Ala Val Val His Ala Val Tyr Ala Ile Lys Val
130 135 140
Arg Thr Ile Arg Met Gly Thr Thr Leu Ser Leu Val Val Trp Leu Thr
145 150 155 160
Ala Ile Met Ala Thr Ile Pro Leu Leu Val Phe Tyr Gln Val Ala Ser
165 170 175
Glu Asp Gly Val Leu Gln Cys Tyr Ser Phe Tyr Asn Gln Gln Thr Leu
180 185 190
Lys Trp Lys Ile Phe Thr Asn Phe Glu Met Asn Ile Leu Gly Leu Leu
195 200 205
Ile Pro Phe Thr Ile Phe Met Phe Cys Tyr Ile Lys Ile Leu His Gln
210 215 220
Leu Lys Arg Cys Gln Asn His Asn Lys Thr Lys Ala Ile Arg Leu Val
225 230 235 240
Leu Ile Val Val Ile Ala Ser Leu Leu Phe Trp Val Pro Phe Asn Val
245 250 255
Val Leu Phe Leu Thr Ser Leu His Ser Met His Ile Leu Asp Gly Cys
260 265 270
Ser Ile Ser Gln Gln Leu Asn Tyr Ala Thr His Val Thr Glu Ile Ile
275 280 285
Ser Phe Thr His Cys Cys Val Asn Pro Val Ile Tyr Ala Phe Val Gly
290 295 300
Glu Lys Phe Lys Lys His Leu Ser Glu Ile Phe Gln Lys Ser Cys Ser
305 310 315 320
His Ile Phe Ile Tyr Leu Gly Arg Gln Met Pro Arg Glu Ser Cys Glu
325 330 335
Lys Ser Ser Ser Cys Gln Gln His Ser Phe Arg Ser Ser Ser Ile Asp
340 345 350
Tyr Ile Leu
355
<210> 104
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 104
Ala Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 105
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 105
Val Ala Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 106
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 106
Val Arg Ala Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 107
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 107
Val Arg Gly Ala Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 108
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 108
Val Arg Gly Leu Ala Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 109
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 109
Val Arg Gly Leu Leu Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 110
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 110
Val Arg Gly Leu Leu Arg Ala Arg Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 111
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 111
Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Ala Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 112
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 112
Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Ala Phe Asp Val
1 5 10
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 113
Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Ala Asp Val
1 5 10
<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 114
Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Ala Val
1 5 10
<210> 115
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 115
Val Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Ala
1 5 10
<210> 116
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 116
Ala Arg Gly Leu Leu Arg Ala Arg Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 117
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 117
Ala Arg Gly Leu Leu Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Ala
1 5 10
<210> 118
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 118
Val Arg Gly Leu Leu Arg Ala Arg Phe Phe Asp Ala
1 5 10
<210> 119
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 119
Ala Arg Gly Leu Leu Arg Ala Arg Phe Phe Asp Ala
1 5 10
<210> 120
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 120
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 121
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 121
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 122
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Phe Val
1 5
<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 123
Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser Ala Met His
1 5 10
<210> 124
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 124
Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 125
Thr Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 126
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 126
Arg Arg Cys Pro Leu Tyr Ile Ser Tyr Asp Pro Val Cys Arg Arg
1 5 10 15
<210> 127
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 127
Arg Arg Arg Arg Cys Pro Leu Tyr Ile Ser Tyr Asp Pro Val Cys Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg
<210> 128
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 128
Glu Glu Gly Lys Leu Val Ile Trp Ile Asn Gly Asp Lys Gly Tyr Asn
1 5 10 15
Gly Leu Ala Glu Val Gly Lys Lys Phe Glu Lys Asp Thr Gly Ile Lys
20 25 30
Val Thr Val Glu His Pro Asp Lys Leu Glu Glu Lys Phe Pro Gln Val
35 40 45
Ala Ala Thr Gly Asp Gly Pro Asp Ile Ile Phe Trp Ala His Asp Arg
50 55 60
Phe Gly Gly Tyr Ala Gln Ser Gly Leu Leu Ala Glu Ile Thr Pro Asp
65 70 75 80
Lys Ala Phe Gln Asp Lys Leu Tyr Pro Phe Thr Trp Asp Ala Val Arg
85 90 95
Tyr Asn Gly Lys Leu Ile Ala Tyr Pro Ile Ala Val Glu Ala Leu Ser
100 105 110
Leu Ile Tyr Asn Lys Asp Leu Leu Pro Asn Pro Pro Lys Thr Trp Glu
115 120 125
Glu Ile Pro Ala Leu Asp Lys Glu Leu Lys Ala Lys Gly Lys Ser Ala
130 135 140
Leu Met Phe Asn Leu Gln Glu Pro Tyr Phe Thr Trp Pro Leu Ile Ala
145 150 155 160
Ala Asp Gly Gly Tyr Ala Phe Lys Tyr Glu Asn Gly Lys Tyr Asp Ile
165 170 175
Lys Asp Val Gly Val Asp Asn Ala Gly Ala Lys Ala Gly Leu Thr Phe
180 185 190
Leu Ile Asp Leu Ile Lys Asn Lys His Met Asn Ala Asp Thr Asp Tyr
195 200 205
Ser Ile Ala Glu Ala Ala Phe Asn Lys Gly Glu Thr Ala Met Thr Ile
210 215 220
Asn Gly Pro Trp Ala Trp Ser Asn Ile Asp Thr Ser Lys Val Asn Tyr
225 230 235 240
Gly Val Thr Val Leu Pro Thr Phe Lys Gly Gln Pro Ser Lys Pro Phe
245 250 255
Val Gly Val Leu Ser Ala Gly Ile Asn Ala Ala Ser Pro Asn Lys Glu
260 265 270
Leu Ala Lys Glu Phe Leu Glu Asn Tyr Leu Leu Thr Asp Glu Gly Leu
275 280 285
Glu Ala Val Asn Lys Asp Lys Pro Leu Gly Ala Val Ala Leu Lys Ser
290 295 300
Tyr Glu Glu Glu Leu Ala Lys Asp Pro Arg Ile Ala Ala Thr Met Glu
305 310 315 320
Asn Ala Gln Lys Gly Glu Ile Met Pro Asn Ile Pro Gln Met Ser Ala
325 330 335
Phe Trp Tyr Ala Val Arg Thr Ala Val Ile Asn Ala Ala Ser Gly Arg
340 345 350
Gln Thr Val Asp Glu Ala Leu Lys Asp Ala Gln Thr Ser Gly Gly Gly
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser His His His
370 375 380
His His His Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Glu Asn
385 390 395 400
Leu Tyr Phe Gln Gly Met Asp Tyr Thr Leu Asp Leu Ser Val Thr Thr
405 410 415
Val Thr Asp Tyr Tyr Tyr Pro Asp Ile Phe Ser Ser Pro Cys Asp Ala
420 425 430
Glu Leu Ile Gln Thr Asn Gly Lys
435 440
<210> 129
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 129
Ala Leu Ala Leu
1

Claims (161)

1.一种结合人CCR8的分离的抗体，其中所述抗体包含：
i)含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的LCDR3；
ii)含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR3；
iii)含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的LCDR3；
iv)含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的LCDR3；或
v)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3；或
vi)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
2.根据权利要求1所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
i)含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:61、72或78的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:62、73或79的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的LCDR3；或
ii)含有SEQ ID NO:84或100的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的LCDR3。
3.根据权利要求2所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
i)含有与SEQ ID NO:68或74的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有与SEQ ID NO:69或75的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或
ii)含有与SEQ ID NO:92或96的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有与SEQ ID NO:93或97的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
i)含有SEQ ID NO:68或74的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有SEQ ID NO:69或75的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或
ii)含有SEQ ID NO:92或96的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有SEQ ID NO:93或97的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是全长抗体。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是IgG1或IgG3抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
i)含有与SEQ ID NO:70或76的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链(HC)，和含有与SEQ ID NO:71或77的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链(LC)；或
ii)含有与SEQ ID NO:94或98的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链(HC)，和含有与SEQ ID NO:95或99的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链(LC)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
i)含有SEQ ID NO:70或76的氨基酸序列的重链(HC)，和含有SEQ ID NO:71或77的氨基酸序列的轻链(LC)；或
ii)含有SEQ ID NO:94或98的氨基酸序列的重链(HC)，和含有SEQ ID NO:95或99的氨基酸序列的轻链(LC)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含增强细胞杀伤的至少一个修饰。
12.根据权利要求11所述的分离的抗体，其中所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的分离的抗体，其中所述至少一个修饰是无岩藻糖基化。
14.根据权利要求11或权利要求12所述的分离的抗体，其中所述至少一个修饰是在选自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334和P396的一个或多个位置处的一个或多个重链恒定区突变。
15.根据权利要求14所述的分离的抗体，其中所述一个或多个重链恒定区突变是选自S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E和P396L的一个或多个突变。
16.根据权利要求14所述的分离的抗体，其中所述一个或多个重链恒定区突变选自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A和D270E/K326D/A330M/K334E。
17.根据权利要求11或权利要求12所述的分离的抗体，其中所述至少一个修饰是半乳糖基化。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75pM、或小于50pM、或小于25pM的亲和力(KD)结合人CCR8。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75、或小于50pM、或小于25pM的细胞上亲和力(KD)结合人CCR8。
20.根据权利要求18或19所述的分离的抗体，其中所述亲和力(KD)通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定。
21.一种分离的核酸，所述分离的核酸编码根据权利要求1至20中任一项所述的抗体。
22.一种载体，所述载体包含根据权利要求21所述的分离的核酸。
23.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求21所述的核酸或根据权利要求22所述的载体。
24.一种宿主细胞，所述宿主细胞表达根据权利要求1至20中任一项所述的抗体。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的宿主细胞，所述宿主细胞被工程化以产生无岩藻糖基化抗体。
26.一种产生结合CCR8的抗体的方法，所述方法包括在适合于表达所述抗体的条件下培养根据权利要求23至25中任一项所述的宿主细胞。
27.根据权利要求26所述的方法，所述方法还包括分离所述抗体。
28.一种融合蛋白，所述融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。
29.根据权利要求28所述的融合蛋白，其中所述Fc区是IgG1或IgG3Fc区。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的融合蛋白，其中所述Fc区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的融合蛋白，其中所述Fc区包含增强细胞杀伤的至少一个修饰。
32.根据权利要求31所述的融合蛋白，其中所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的融合蛋白，其中所述至少一个修饰是无岩藻糖基化。
34.根据权利要求31或权利要求32所述的融合蛋白，其中所述至少一个修饰是在选自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334和P396的一个或多个位置处的一个或多个Fc区突变。
35.根据权利要求34所述的融合蛋白，其中所述一个或多个Fc区突变是选自S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E和P396L的一个或多个突变。
36.根据权利要求34所述的融合蛋白，其中所述一个或多个Fc区突变选自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A和D270E/K326D/A330M/K334E。
37.根据权利要求31或权利要求32所述的融合蛋白，其中所述至少一个修饰是半乳糖基化。
38.根据权利要求28至37中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含CCL1或其活性片段。
39.根据权利要求38所述的融合蛋白，其中所述CCL1或其活性片段包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或SEQ ID NO:2的氨基酸24-96。
40.根据权利要求38或权利要求39所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列或SEQ ID NO:1的氨基酸24-316。
41.根据权利要求28至37中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含MC148或其活性片段。
42.根据权利要求41所述的融合蛋白，其中所述MC148或其活性片段包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含SEQ IDNO:5的氨基酸序列。
44.一种分离的核酸，所述分离的核酸编码根据权利要求28至43中任一项所述的融合蛋白。
45.一种载体，所述载体包含根据权利要求44所述的分离的核酸。
46.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求44所述的核酸或根据权利要求45所述的载体。
47.一种宿主细胞，所述宿主细胞表达根据权利要求28至43中任一项所述的融合蛋白。
48.根据权利要求46或权利要求47所述的宿主细胞，所述宿主细胞被工程化以产生无岩藻糖基化抗体。
49.一种产生融合蛋白的方法，所述方法包括在适合于表达所述融合蛋白的条件下培养根据权利要求46至48中任一项所述的宿主细胞。
50.根据权利要求49所述的方法，所述方法还包括分离所述融合蛋白。
51.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的抗体。
52.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的根据权利要求28至43中任一项所述的融合蛋白。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述受试者先前已接受检查点抑制剂(CPI)的治疗，并且任选地其中所述癌症对所述CPI具有抗性。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述癌症包含肿瘤浸润性Treg细胞。
55.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述癌症包含表达CCR8的细胞。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述表达CCR8的细胞是Treg细胞。
57.根据权利要求56所述的方法，其中CCR8以少于10,000个拷贝/细胞(如通过荧光活化细胞分选(FACS)和/或流式细胞术所确定)在所述Treg细胞的表面上表达。
58.根据权利要求51至57中任一项所述的方法，其中所述癌症包含表达CCR8的肿瘤细胞。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。
60.根据权利要求51至59中任一项所述的方法，其中所述癌症是难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)疗法具有抗性。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；其中所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者其中所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。
63.一种治疗血液癌症的方法，所述方法包括向患有血液癌症的受试者施用有效量的结合人CCR8的抗体。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述受试者先前已接受检查点抑制剂(CPI)的治疗，并且任选地其中所述癌症对所述CPI具有抗性。
65.根据权利要求63或64所述的方法，其中所述抗体抑制CCL1与CCR8的结合。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述血液癌症表达CCR8。
67.根据权利要求63至66中任一项所述的方法，其中所述血液癌症是难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)疗法具有抗性。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；其中所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者其中所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。
70.一种选择患有血液癌症的受试者来用结合人CCR8的抗体治疗的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的样品中的CCR8表达。
71.根据权利要求70所述的方法，所述方法还包括施用有效量的结合人CCR8的抗体。
72.根据权利要求63至71中任一项所述的方法，其中所述结合人CCR8的抗体是根据权利要求1至20中任一项所述的抗体。
73.一种治疗血液癌症的方法，所述方法包括向患有血液癌症的受试者施用有效量的根据权利要求28至43中任一项所述的融合蛋白。
74.一种选择患有血液癌症的受试者来用包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区的融合蛋白治疗的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的样品中的CCR8表达。
75.根据权利要求74所述的方法，所述方法还包括施用有效量的融合蛋白，所述融合蛋白包含(a)CCL1或其活性片段或者MC148或其活性片段和(b)Fc区。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述融合蛋白是根据权利要求28至43中任一项所述的融合蛋白。
77.根据权利要求73至76中任一项所述的方法，其中所述血液癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、或间变性大细胞淋巴瘤。
78.一种结合人CCR8的分离的抗体，其中所述抗体包含HCDR3，所述HCDR3含有SEQ IDNO:86或包含1个、2个或3个突变的SEQ ID NO:86变体，并且其中所述抗体结合人CCR8并且具有ADCC活性。
79.根据权利要求78所述的分离的抗体，其中所述突变选自取代、插入或缺失。
80.根据权利要求78或79所述的分离的抗体，其中所述抗体在HCDR3中包含至少2个取代。
81.根据权利要求78至80中任一项所述的分离的抗体，其中所述1个、2个或3个突变位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1-4、6、7或12中的至少一个中。
82.根据权利要求79至81中任一项所述的分离的抗体，其中所述取代是保守取代。
83.根据权利要求82所述的分离的抗体，其中所述保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置1、4或12。
84.根据权利要求79至81中任一项所述的分离的抗体，其中所述取代是非保守取代。
85.根据权利要求84所述的分离的抗体，其中所述非保守取代位于SEQ ID NO:86的氨基酸位置7。
86.根据权利要求79至81中任一项所述的分离的抗体，其中当存在多于一个取代突变时，所述突变包含保守取代和非保守取代。
87.一种结合人CCR8的分离的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:86至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的HCDR3，并且其中所述抗体结合人CCR8并且具有ADCC活性。
88.根据权利要求78或87所述的分离的抗体，其中所述HCDR3包含选自SEQ ID NO:104-119中任一者的氨基酸序列。
89.根据权利要求78至87中任一项所述的分离的抗体，其中所述HCDR3包含选自SEQ IDNO:86以及SEQ ID NO:104-119中任一者的氨基酸序列。
90.根据权利要求78至89中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ IDNO:84或SEQ ID NO:123的HCDR1。
91.根据权利要求78至90中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ IDNO:85或SEQ ID NO:124的HCDR2。
92.根据权利要求78至91中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ IDNO:87或SEQ ID NO:120的LCDR1。
93.根据权利要求78至92中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ IDNO:88或SEQ ID NO:121的LCDR2。
94.根据权利要求78至93中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ IDNO:89或SEQ ID NO:122的LCDR3。
95.根据权利要求78至94中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH包含与SEQ ID NO:80、92和96中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，所述VL包含与SEQ ID NO:81、93和97中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
96.根据权利要求78至95中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含重链和轻链，所述重链包含与SEQ ID NO:82、90、94和98中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，所述轻链包含与SEQ ID NO:83、91、95和99中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
97.根据权利要求78至96中任一项所述的分离的抗体，其中ADCC活性包括如通过基于ADCC报告子作用机制(MOA)的生物测定所测量的小于200ng/ml、175ng/ml、150ng/ml、125ng/ml、100ng/ml、75ng/ml、50ng/ml、25ng/ml、20ng/ml、15ng/ml、10ng/ml、9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml或1ng/ml的EC50值。
98.根据权利要求78至97中任一项所述的分离的抗体，其中所述ADCC活性比7-B16抗体更有效。
99.根据权利要求78至98中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体对人CCR8的KD等于或低于7-B16抗体。
100.根据权利要求78至99中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体对人CCR8的细胞上KD等于或低于7-B16抗体。
101.根据权利要求99或100所述的分离的抗体，其中所述KD通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定。
102.根据权利要求78至101中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含增强细胞杀伤的至少一个修饰。
103.根据权利要求102所述的分离的抗体，其中所述增强的细胞杀伤是增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
104.根据权利要求102或权利要求103所述的分离的抗体，其中所述至少一个修饰是无岩藻糖基化。
105.根据权利要求102或权利要求103所述的分离的抗体，其中所述至少一个修饰是在选自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334和P396的一个或多个位置处的一个或多个重链恒定区突变。
106.根据权利要求105所述的分离的抗体，其中所述一个或多个重链恒定区突变是选自S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E和P396L的一个或多个突变。
107.根据权利要求105所述的分离的抗体，其中所述一个或多个重链恒定区突变选自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A和D270E/K326D/A330M/K334E。
108.根据权利要求96或权利要求97所述的分离的抗体，其中所述至少一个修饰是半乳糖基化。
109.根据权利要求78至108中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75pM、或小于50pM、或小于25pM的亲和力(KD)结合人CCR8。
110.根据权利要求78至109中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体以小于10nM、或小于5nM、或小于1nM、或小于500pM、或小于250pM、或小于100pM、或小于75、或小于50pM、或小于25pM的细胞上亲和力(KD)结合人CCR8。
111.根据权利要求109或110所述的分离的抗体，其中所述亲和力(KD)通过动力学排阻测定法(即KinExA)确定。
112.根据权利要求78至111中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
113.根据权利要求78至112中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是人抗体或人源化抗体。
114.根据权利要求78至113中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是全长抗体。
115.根据权利要求78至114中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是IgG1或IgG3抗体。
116.一种核酸，所述核酸编码根据权利要求78至115中任一项所述的抗体。
117.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用根据权利要求78至115中任一项所述的抗体。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述癌症是血液癌症或实体癌症。
119.根据权利要求117或118所述的方法，其中所述癌症表达CCR8。
120.根据权利要求117至119中任一项所述的方法，其中所述癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、或间变性大细胞淋巴瘤。
121.根据权利要求117至119中任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。
122.根据权利要求117至121中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自抗Trop-2抗体(例如，沙西妥珠单抗戈维替康、SKB-264、JS-108(DAC-002)、达托波坦单抗德鲁替康、BAT-8003)、抗CD47抗体或CD47阻断剂(例如，莫洛利单抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、来佐利单抗、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗体(例如，GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如，GS-3583)、抗PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武单抗、赛帕利单抗)、小分子PD-L1抑制剂(例如，GS-4224)、抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)、小分子MCL1抑制剂(例如，GS-9716)、小分子HPK1抑制剂(例如，GS-6451)、HPK1降解剂(PROTAC；例如，ARV-766)、小分子DGKa抑制剂、小分子CD73抑制剂(例如，AB680)、抗CD73抗体(例如，奥来鲁单抗)、双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂(例如，依曲地南(AB928))、抗TIGIT抗体(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308)、抗TREM1抗体(例如，PY159)、抗TREM2抗体(例如，PY314)、TGFβ-捕获剂(例如，bintrafusp alpha、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗体(例如，SRK-181)和CAR-T细胞疗法(例如，阿基仑赛、布瑞基奥仑赛、替沙仑赛)。
124.根据权利要求122所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自沙西妥珠单抗戈维替康-hziy、莫洛利单抗、GS-0189、GS-3583、赛帕利单抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、依曲地南(AB928)、度纳利单抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、阿基仑赛和布瑞基奥仑赛。
125.根据权利要求122至124中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂的施用与所述抗体的施用同时进行。
126.根据权利要求122至124中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂的施用在所述抗体的施用之前或之后。
127.根据权利要求117至126中任一项所述的方法，其中所述癌症是难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)疗法具有抗性。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；其中所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者其中所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。
130.根据权利要求1至20或78至115中任一项所述的分离的抗体或根据权利要求28至43中任一项所述的融合蛋白用于治疗癌症的用途。
131.根据权利要求130所述的用途，其中所述癌症是血液癌症或实体瘤。
132.根据权利要求130或131所述的用途，其中所述癌症表达CCR8。
133.根据权利要求130至132中任一项所述的用途，其中所述癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
134.根据权利要求130至132中任一项所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。
135.根据权利要求130至134中任一项所述的用途，还包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。
136.根据权利要求135所述的用途，其中所述一种或多种附加治疗剂的施用与所述抗体的施用同时进行。
137.根据权利要求135所述的用途，其中所述一种或多种附加治疗剂的施用在所述抗体的施用之前或之后。
138.根据权利要求130至137中任一项所述的用途，其中所述癌症是难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)疗法具有抗性。
139.根据权利要求138所述的用途，其中所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。
140.根据权利要求139所述的用途，其中所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；其中所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者其中所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。
141.根据权利要求1至20或78至115中任一项所述的分离的抗体或根据权利要求28至43中任一项所述的融合蛋白，其用于治疗癌症。
142.根据权利要求141所述的分离的抗体或融合蛋白，其中所述癌症是血液癌症或实体瘤。
143.根据权利要求141或142所述的分离的抗体或融合蛋白，其中所述癌症表达CCR8。
144.根据权利要求141至143中任一项所述的分离的抗体或融合蛋白，其中所述癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
145.根据权利要求141至143中任一项所述的分离的抗体或融合蛋白，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。
146.根据权利要求141至145中任一项所述的分离的抗体或融合蛋白，还包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。
147.根据权利要求146所述的分离的抗体或融合蛋白，其中所述一种或多种附加治疗剂的施用与所述抗体的施用同时进行。
148.根据权利要求146所述的分离的抗体或融合蛋白，其中所述一种或多种附加治疗剂的施用在所述抗体的施用之前或之后。
149.根据权利要求141至148中任一项所述的分离的抗体或融合蛋白，其中所述癌症是难治性癌症或对检查点抑制剂(CPI)疗法具有抗性。
150.一种治疗难治性或检查点抑制剂(CPI)抗性癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用根据权利要求1至20或78至115中任一项所述的分离的抗体或根据权利要求28至43中任一项所述的融合蛋白，其中所述受试者先前已经用化学疗法或CPI疗法进行治疗而对所述化学疗法或CPI疗法无响应。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述CPI疗法包含抗PDL1抗体、抗CTLA4抗体或抗TIGIT抗体。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述抗PDL1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、西米普利单抗和赛帕利单抗；其中所述抗CLTA4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗；或者其中所述抗TIGIT抗体选自替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308、BMS-986207和度伐利尤单抗。
153.根据权利要求150至152中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液癌症或实体癌症。
154.根据权利要求150至153中任一项所述的方法，其中所述癌症表达CCR8。
155.根据权利要求150至154中任一项所述的方法，其中所述癌症是T细胞成人急性淋巴细胞白血病、T细胞儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
156.根据权利要求150至154中任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌和胸腺瘤。
157.根据权利要求150至156中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。
158.根据权利要求157所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自抗Trop-2抗体(例如，沙西妥珠单抗戈维替康、SKB-264、JS-108(DAC-002)、达托波坦单抗德鲁替康、BAT-8003)、抗CD47抗体或CD47阻断剂(例如，莫洛利单抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、来佐利单抗、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗体(例如，GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如，GS-3583)、抗PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武单抗、赛帕利单抗)、小分子PD-L1抑制剂(例如，GS-4224)、抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)、小分子MCL1抑制剂(例如，GS-9716)、小分子HPK1抑制剂(例如，GS-6451)、HPK1降解剂(PROTAC；例如，ARV-766)、小分子DGKa抑制剂、小分子CD73抑制剂(例如，AB680)、抗CD73抗体(例如，奥来鲁单抗)、双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂(例如，依曲地南(AB928))、抗TIGIT抗体(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308)、抗TREM1抗体(例如，PY159)、抗TREM2抗体(例如，PY314)、TGFβ-捕获剂(例如，bintrafusp alpha、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗体(例如，SRK-181)和CAR-T细胞疗法(例如，阿基仑赛、布瑞基奥仑赛、替沙仑赛)。
159.根据权利要求157所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自沙西妥珠单抗戈维替康-hziy、莫洛利单抗、GS-0189、GS-3583、赛帕利单抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、依曲地南(AB928)、度纳利单抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、阿基仑赛和布瑞基奥仑赛。
160.根据权利要求157至159中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂的施用与所述抗体的施用同时进行。
161.根据权利要求157至159中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂的施用在所述抗体的施用之前或之后。
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