JP6273212B2 - Cd47抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
[先行技術文献]
[非特許文献]
[非特許文献1]Chan et al., 2009 Proc Natl Acad Sci USA, 106(33): 14016-21
本発明は、CD47、特にヒトCD47を認識し及びこれに結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明の抗体は、CD47発現、活性及び/又はシグナリングを例えばブロック、阻害、減少、拮抗(ないしアンタゴナイズ、antagonizing)、中和、又はその他干渉するという調節(modulate)することを可能にし、そしてこれらの抗体は、本願において、赤血球(erythrocyte)とも称されるヒト赤血球(human red blood cells)の有意のレベルの赤血球凝集を引き起こさない。しかしながら、本発明の抗体の細胞表面上のCD47に結合し、及び細胞のクランピング現象(cellular clumping phenomenon)を引き起こさない能力は、赤血球に限定されない。本発明の抗体は、CD47陽性細胞のクランピングを促進することがない仕方でCD47に一意的に(uniquely)結合する。本発明の抗体及びその誘導体は、例えば、CD47及びSIRPα(シグナル制御タンパク質α、signal-regulatory-protein α)の間の相互作用をブロック、阻害、減少、拮抗、中和又はその他干渉するという調節ができ、そしてこれらの抗体は、ヒト赤血球の有意のレベルの赤血球凝集を引き起こさない。本願で提供される抗体は、「CD47抗体」として総合的に(collectively)称される。本発明のCD47抗体はヒト赤血球の赤血球凝集を引き起こす、従来の(existing)CD47抗体を超える重要な改良である(例えば、Kikuchi Y, Uno S, Yoshimura Y et al. A bivalent single-chain Fv fragment against CD47 induces apoptosis for leukemic cells. Biochem Biophys Res Commun 2004; 315: 912-8を参照)。例えば、本発明のCD47抗体は、以下に詳細に記載されるように、従来のCD47抗体であるB6H12、BRC126、及びCC2C6(これらのそれぞれは、SIRPαをブロックするが、RBCの赤血球凝集を引き起こす)を超える重要な改良である。本願発明の完全(full)IgG CD47抗体(例えば、表1に提示されるものを含む2A1及びそのヒト化誘導体)は、有意のレベルで細胞を凝集させない。例えば、本発明のCD47抗体は、赤血球(RBCs)を赤血球凝集しない。SIRPαをブロックし、そして、有意のレベルの凝集を引き起こさない完全IgG形式の第一のCD47抗体が本願に記載される。
本願で提供される抗体は、CD47(例えば、ヒトCD47)に結合し又はその他それと相互作用する際に、完全に又は部分的にCD47発現又は活性を減少させ又はその他調節する。抗体とヒトCD47ポリペプチド及び/又はペプチドの間の相互作用に際し、CD47の生物学的な機能の減少又は調節は完全であり、十分であり、又は部分的である。本願に記載される抗体との相互作用(例えば結合)の不在下でのCD47発現又は活性のレベルと比較して、少なくとも95%だけ、例えば、96%、97%、98%、99%又は100%だけ、抗体存在下でCD47発現又は活性のレベルが減少する場合、抗体はCD47発現又は活性を完全に阻害すると考えられる。本願に記載されるCD47抗体との結合の不在下でのCD47発現又は活性のレベルと比較して、少なくとも50%だけ、例えば、55%、60%、75%、80%、85%又は90%だけCD47抗体の存在下でのCD47発現又は活性のレベルが減少する場合、CD47抗体はCD47発現又は活性を十分に阻害すると考えられる。本願に記載される抗体との相互作用(例えば結合)の不在下でのCD47発現又は活性のレベルと比較して、95%未満だけ、例えば、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、85%又は90%だけ抗体の存在下でのCD47発現又は活性のレベルが減少する場合、抗体はCD47発現又は活性を部分的に阻害すると考えられる。
本発明は以下の好ましい実施形態も有する。
[形態1]
CD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、当該抗体が、投与後に細胞の有意のレベルの凝集を引き起こさないことを特徴とする、CD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
[形態2]
当該抗体はキメラ、ヒト化、又は完全ヒト抗体であることを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態3]
当該CD47がヒトのCD47であることを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態4]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47がシグナル制御タンパク質α(SIRPα)と相互作用することを妨げることを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態5]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47発現細胞のマクロファージ媒介食作用を促進することを特徴とする形態4に記載の抗体。
[形態6]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、IgG1アイソタイプ、IgG2アイソタイプ、IgG3アイソタイプ、及びIgG4アイソタイプからなる群から選択されるIgGアイソタイプであることを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態7]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:5−30からなる群から選択される可変重(VH)鎖領域を含むことを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態8]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:31−47からなる群から選択される可変軽(VL)鎖領域を含むことを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態9]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:5−30の内の任意の1つで提示されるVH領域及び、SEQ ID番号:31−47の内の任意の1つで提示されるVL領域を含むことを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態10]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:31、32、35、40、41、42、43、44、及び47の内の任意の1つで提示されるVL領域と対になるSEQ ID番号:5、7、8、11、12、15−17、20−22及び27−30の内の任意の1つで提示されるVH領域を含むことを特徴とする形態9に記載の抗体。
[形態11]
当該抗体が、表1に列挙される組み合わせから選択されるVH鎖領域及びVL鎖領域の組み合わせを含むことを特徴とする形態9に記載の抗体。
[形態12]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:50、SEQ ID番号:57、SEQ ID番号:58、SEQ ID番号:59、SEQ ID番号:60、SEQ ID番号:61、SEQ ID番号:62、SEQ ID番号:63、SEQ ID番号:64、SEQ ID番号:65、又はSEQ ID番号:66に規定されるVH相補性決定領域1(CDR1)配列、SEQ ID番号:51、SEQ ID番号:72、SEQ ID番号:73、SEQ ID番号:74、SEQ ID番号:75、又はSEQ ID番号:76に規定されるVH CDR2配列、SEQ ID番号:52又は、SEQ ID番号:77に規定されるVH CDR3配列、SEQ ID番号:53、SEQ ID番号:67、又はSEQ ID番号:68に規定されるVL CDR1配列、SEQ ID番号:54、SEQ ID番号:69、SEQ ID番号:70、又はSEQ ID番号:71に規定されるVL CDR2配列及びSEQ ID番号:55に規定されるVL CDR3配列を含むことを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態13]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:50に規定されるVH CDR1配列、SEQ ID番号:51に規定されるVH CDR2配列、SEQ ID番号:52に規定されるVH CDR3配列、SEQ ID番号:53に規定されるVL CDR1配列、SEQ ID番号:54に規定されるVL CDR2配列及びSEQ ID番号:55に規定されるVL CDR3配列を含むことを特徴とする形態12に記載の抗体。
[形態14]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:50に規定されるVH CDR1配列、SEQ ID番号:72に規定されるVH CDR2配列、SEQ ID番号:52に規定されるVH CDR3配列、SEQ ID番号:53に規定されるVL CDR1配列、SEQ ID番号:71に規定されるVL CDR2配列及びSEQ ID番号:55に規定されるVL CDR3配列を含むことを特徴とする形態12に記載の抗体。
[形態15]
頭部が側面へ配向するように当該抗体はCD47に結合し、当該抗体のVH鎖は、CD47発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体のVL鎖は、CD47上のSIRPα結合部位を塞ぐことを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態16]
頭部が側面へ配向するように当該抗体はCD47に結合し、当該抗体のVL鎖は、CD47発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体のVH鎖は、CD47上のSIRPα結合部位を塞ぐことを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態17]
当該抗体がCD47上の不連続なエピトープに結合することを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態18]
当該抗体がSEQ ID番号:56を含むCD47ループに結合することを特徴とする形態17に記載の抗体。
[形態19]
SEQ ID番号:147に従って番号付けされた場合、当該不連続なエピトープが、CD47のアミノ酸残基Y37、K39、K41、K43、G44、R45、D46、D51、H90、N93、E97、T99、E104、又はE106を含むことを特徴とする形態17に記載の抗体。
[形態20]
当該抗体が、投与後に、赤血球の有意のレベルの赤血球凝集を引き起こさないことを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態21]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、IgG4P及びIgGPEから選択されるIgGアイソタイプであることを特徴とする形態1に記載の抗体。
[形態22]
単離された抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、当該抗体が、CD47がSIRPαと相互作用することを妨げるために形態1から21の内のいずれかの抗体と競合することを特徴とする単離された抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
[形態23]
SEQ ID番号:147に従って番号付けされた場合、CD47のアミノ酸残基Y37、K39、K41、K43、G44、R45、D46、D51、H90、N93、E97、T99、E104、及びE106を含むポリペプチド。
[形態24]
形態1に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント及び担体を含む医薬的な組成物。
[形態25]
癌の兆候又は他の腫瘍性状態を緩和する方法であって、当該方法は、形態1に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントを、それが必要な対象に、当該対象において癌の兆候又は他の腫瘍性状態を緩和するのに十分な量で投与することを含む方法。
[形態26]
当該対象がヒトであることを特徴とする形態25に記載の方法。
[形態27]
当該抗体が、キメラ、ヒト化、又は完全ヒト抗体であることを特徴とする形態25に記載の方法。
[形態28]
当該CD47がヒトのCD47であることを特徴とする形態25に記載の方法。
[形態29]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47がSIRPαと相互作用することを妨げることを特徴とする形態25に記載の方法。
[形態30]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、IgG1アイソタイプ、IgG2アイソタイプ、IgG3アイソタイプ、及びIgG4アイソタイプからなる群から選択されるIgGアイソタイプであることを特徴とする形態25に記載の方法。
[形態31]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、IgG4P及びIgGPEから選択されるIgGアイソタイプであることを特徴とする形態25に記載の方法。
[形態32]
化学療法を行うことを更に含む形態25に記載の方法。
[形態33]
前記化学療法が、放射線療法であることを特徴とする形態32に記載の方法。
また、本発明は以下のさらに好ましい実施形態も有する。
[形態34]
CD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、当該抗体は、投与後に細胞の有意のレベルの凝集を引き起こさないことを特徴とする、CD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが好ましい。
[形態35]
当該抗体はキメラ、ヒト化、又は完全ヒト抗体であることを特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態36]
当該CD47がヒトのCD47であることを特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態37]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47がシグナル制御タンパク質α(SIRPα)と相互作用することを妨げること;又は、
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47発現細胞のマクロファージ媒介食作用を促進すること
を特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態38]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、IgG1アイソタイプ、IgG2アイソタイプ、IgG3アイソタイプ、及びIgG4アイソタイプからなる群から選択されるIgGアイソタイプであること
を特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態39]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:5−30からなる群から選択される可変重(VH)鎖領域、及び/又は、SEQ ID番号:31−47からなる群から選択される可変軽(VL)鎖領域を含むこと
を特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態40]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:31、32、35、40、41、42、43、44、及び47の内の任意の1つで提示されるVL領域と対になるSEQ ID番号:5、7、8、11、12、15−17、20−22及び27−30の内の任意の1つで提示されるVH領域を含む;又は、
当該抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが、表1に列挙される組み合わせから選択されるVH鎖領域及びVL鎖領域の組み合わせを含むこと
を特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態41]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:50、SEQID番号:57、SEQ ID番号:58、SEQ ID番号:59、SEQ ID番号:60、SEQ ID番号:61、SEQ ID番号:62、SEQ ID番号:63、SEQ ID番号:64、SEQ ID番号:65、又はSEQ ID番号:66に規定されるVH相補性決定領域1(CDR1)配列、SEQ ID番号:51、SEQ ID番号:72、SEQ ID番号:73、SEQ ID番号:74、SEQ ID番号:75、又はSEQ ID番号:76に規定されるVH CDR2配列、SEQ ID番号:52又は、SEQ ID番号:77に規定されるVH CDR3配列、SEQ ID番号:53、SEQ ID番号:67、又はSEQ ID番号:68に規定されるVL CDR1配列、SEQ ID番号:54、SEQ ID番号:69、SEQ ID番号:70、又はSEQ ID番号:71に規定されるVL CDR2配列、及びSEQ ID番号:55に規定されるVL CDR3配列
を含むことを特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態42]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:50に規定されるVH CDR1配列、SEQ ID番号:51に規定されるVH CDR2配列、SEQ ID番号:52に規定されるVH CDR3配列、SEQ ID番号:53に規定されるVL CDR1配列、SEQ ID番号:54に規定されるVL CDR2配列、及びSEQ ID番号:55に規定されるVL CDR3配列
を含むことを特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態43]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、SEQ ID番号:50に規定されるVH CDR1配列、SEQ ID番号:72に規定されるVH CDR2配列、SEQ ID番号:52に規定されるVH CDR3配列、SEQ ID番号:53に規定されるVL CDR1配列、SEQ ID番号:71に規定されるVL CDR2配列及びSEQ ID番号:55に規定されるVL CDR3配列
を含むことを特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態44]
頭部が側面へ配向するように当該抗体はCD47に結合し、当該抗体のVH鎖は、CD47発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体のVL鎖は、CD47上のSIRPα結合部位を塞ぐこと;又は、
当該抗体のVL鎖は、CD47発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体のVH鎖は、CD47上のSIRPα結合部位を塞ぐこと
を特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態45]
当該抗体がCD47上の不連続なエピトープに結合することを特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態46]
当該抗体がSEQ ID番号:56を含むCD47ループに結合すること;又は、
SEQ ID番号:147に従って番号付けされた場合、当該不連続なエピトープが、CD47のアミノ酸残基Y37、K39、K41、K43、G44、R45、D46、D51、H90、N93、E97、T99、E104、又はE106を含むこと
を特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態47]
当該抗体が、投与後に、赤血球の有意のレベルの赤血球凝集を引き起こさないことを特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態48]
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、IgG4P及びIgGPEから選択されるIgGアイソタイプであることを特徴とする抗体又は免疫学的に活性なフラグメントが好ましい。
[形態49]
単離された抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、当該抗体が、CD47がSIRPαと相互作用することを妨げるために形態に係る抗体と競合することを特徴とする単離された抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが好ましい。
[形態50]
SEQ ID番号:147に従って番号付けされた場合、CD47のアミノ酸残基Y37、K39、K41、K43、G44、R45、D46、D51、H90、N93、E97、T99、E104、及びE106を含むポリペプチドが好ましい。
[形態51]
形態に係る抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント及び担体を含む医薬的な組成物が好ましい。
[形態52]
癌の兆候又は他の腫瘍性状態を緩和するのに使用するための形態に係る抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントを含む医薬的な組成物が好ましい。
[形態53]
前記緩和が、必要とする対象に、当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントを投与し及び化学療法を行うことにより行われることを特徴とする医薬的な組成物が好ましい。
[形態54]
前記化学療法が放射線療法であることを特徴とする医薬的な組成物が好ましい。
本発明は、ヒトCD47を含むCD47に特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。これらの抗体は、本願においてCD47抗体と集合的に称される。
格別に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学的及び技術的な用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するべきである。更には、格別に文脈により要求されない限り、単数の用語は複数の場合を含むものとし、そして複数の用語は単数の場合を含むものとする。一般的に、本願に記載される細胞及び組織培養、分子生物学及び、タンパク質及びオリゴ又はポリヌクレオチド化学及び、ハイブリダイゼーションと関連して利用される用語(ないし命名法、nomenclatures)、及びそれらの技術は、その技術分野で良く知られ、そして一般的に使用される。標準的な技術は、組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養及び形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)に関して使用される。酵素学的な反応及び精製技術は、製造者の仕様書に従って行われ、又はその技術分野で一般的に行われるように、又は本願に記載されるように行われる。前述の技術及び手順は、その技術分野で良く知られる従来の方法に従って一般的に行われ、そして、本明細書を通して引用されそして議論される、様々な一般的なそしてより専門的な参考文献に記載されるように行われる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第二版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照する。本願に記載される分析化学、有機合成化学、並びに医薬の及び医薬的な化学に関連して利用される用語(ないし命名法)、及びそれらの研究室手順と技術は、その技術分野で良く知られ、及び一般的に使用されるものである。標準的な技術は、化学的な合成、化学的なアッセイ、医薬的な調製、製剤化、及び輸送、及び患者の治療に関して使用される。
本発明のモノクローナル抗体は、CD47に結合し、CD47へのSIRPαの結合を阻害し、CD47−SIRPα媒介シグナリングを減少させ、食作用を促進し、及び、腫瘍成長及び/又は転移を阻害する能力を有する。例えば、実施例において本願に記載される細胞アッセイを用いて阻害は決定される。
表1
本発明のモノクローナル抗体のスクリーニングは、例えば、CD47媒介性シグナリング及び/又はCD47/SIRPα媒介性シグナリングを測定すること、及び、テストモノクローナル抗体がCD47媒介性シグナリング及び/又はCD47/SIRPα媒介性シグナリングを、調節、ブロック、阻害、減少、拮抗(アンタゴナイズ)、中和又は干渉できるか否かを決定することによっても実行され得る。これらのアッセイは、競合的結合アッセイを含むことができる。さらに、これらのアッセイは、生物学的読出情報(biologic readout)、例えば、実施例9(図9)に記載されるように、マクロファージによるCD47発現細胞の食作用(ファゴサイトーシス)を促進する能力、を測定することができる。
本発明のモノクローナル抗体は、完全ヒト型抗体又はヒト化抗体を含む。これらの抗体は、投与された免疫グロブリンに対するヒトの免疫応答を発生させないため、ヒトへの投与に適する。
本発明に記載の治療物質(entities)の投与は、改善された転写、送達、耐性、及び同様のものを提供するために、適切な担体、賦形剤、及び製剤へ組み込まれる他の薬剤と一緒に投与されるだろう。多数の適切な製剤を、全ての薬剤師に知られている処方書(Remington’s Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)), 特にその中のBlaug, Seymour,による第87章)に見出すことができる。例えば、これらの製剤は、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性又はアニオン性の)を含む小胞(Lipofectin(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、油中水及び水中油エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、及びカーボワックスを含む半固体混合物を含む。上述の混合物のいずれかは、本発明に記載の処置及び治療に適切であり得るが、ただし、製剤中の有効成分は製剤によって失活せず、製剤は生理学的に両立でき、かつ、投与経路を許容可能である。Baldrick P. “Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.” Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. “Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.” Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000), Charman WN “Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.” J Pharm Sci. 89(8):967-78 (2000), Powell et al. “Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998) 及び薬剤師に良く知られている製剤、賦形剤及び担体に関連した更なる情報に関するそれらの中の引用文献も参照。
本発明の抗体(本願において「活性化合物」とも称される)、及びその誘導体、フラグメント、アナログ及びホモログは、投与に適する医薬組成物へ組み込まれ得る。そのような組成物の調製に関する原則及び考察、並びに、構成要素の選択のガイダンスは、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences: The Science And Practice Of Pharmacy 19th ed. (Alfonso R. Gennaro, et al., editors) Mack Pub. Co., Easton, Pa.: 1995; Drug Absorption Enhancement: Concepts, Possibilities, Limitations, And Trends, Harwood Academic Publishers, Langhorne, Pa., 1994;及び Peptide And Protein Drug Delivery (Advances In Parenteral Sciences, Vol. 4), 1991, M. Dekker, New Yorkにおいて提供される。
本発明に従って、及び、CD47に関して本願において生成されかつ特徴付けられた抗体の活性に基づいて、抗体モイエティを越えた他の治療上のモダリティの設計が促進される。そのようなモダリティは、二重特異性抗体などの先進的(advanced)抗体療法剤、イムノトキシン、及び放射標識療法剤、ペプチド療法剤、遺伝子治療、特に細胞内抗体、アンチセンス療法剤及び小分子の生成を含むがそれらに限定されない。
本発明は、調節因子、すなわち、CD47とSIRPαの結合を調節又は干渉する候補化合物、テスト化合物又は薬剤(例えば、ペプチド、ペプチド模倣物、小分子又は他の薬剤)、又は、CD47及び/又はCD47−SIRPαのシグナリング機能を調節又は干渉する候補化合物、テスト化合物又は薬剤、を同定する方法(本願において「スクリーニングアッセイ」とも称される)を提供する。異常なCD47及び/又はCD47−SIRPαの発現、活性及び/又はシグナリングに関連した疾患を処置することに有用な化合物を同定する方法も提供される。スクリーニング方法は、既知のもの、本発明の技術分野において使用されているもの、又は本願に記載のものを含むことができる。例えば、CD47はマイクロタイタープレートに固定され得るし、そして、SIRPαの存在下で候補又はテスト化合物(例えば、CD47抗体)と一緒にインキュベートされ得る。その後に、結合したSIRPαは二次抗体を使用して検出され得るし、そして、吸光度はプレートリーダー上で検出され得る。
本発明のCD47MAbsは、診断用及び予防用の製剤に使用される。1つの実施形態において、本発明のCD47MAbは、1以上の上述の病気(例えば、癌又は他の腫瘍性の状態など(これらに限定されない))を発生するリスクを有する患者へ投与される。上述の癌又は他の腫瘍性の状態の1以上の患者徴候又は器官徴候は、遺伝子型、血清又は生化学マーカーを使用して決定され得る。
CD47抗体は、CD47−IgV(免疫グロビン様可変型)を示す組み換えタンパク質でマウスを免疫化して、複数サイトで改変急速免疫化法を実行することによって生成した(Kilpatrick et al. (1997) Rapid development of affinity matured monoclonal antibodies using RIMMS. Hybridoma 16, 381-389)。更に、免疫化した群の半数のマウスには、抗マウスGITRアゴニスト抗体、DTA−1の単回注射を受けさせた。免疫化スケジュールの後に、全てのマウス(DTA−1処置した及び未処置の)からリンパ節を収集してバラバラにし、それによってB細胞の単離及びその後のマウス骨髄腫細胞系統への融合ができるようにした。ハイブリドーマ上清を、ELISA及びフローサイトメトリーによって(図1A)、Daudi(ATCC#CCL−213)細胞のCD47への結合に関してスクリーニングした。ハイブリドーマ上清は、CD47−SIRPα相互作用をブロックする能力に関しても解析した(図1B)。組み換えCD47をMedisorp(NUNC)マイクロタイタープレートに固定し、その後、ヒトIgGのFcドメインに融合した組み換えヒトSIRPα−ECDの存在下でハイブリドーマ上清と一緒にインキュベートした。HRPコンジュゲート型抗ヒトIgG Fc特異的二次抗体(Jackson Immuno Research)を使用し、プレートリーダーにおいて検出される吸光度650nmで、結合したSIRPαを検出した。
本発明のネズミCD47抗体の例は、図2に示される。SIRPαブロッキングCD47抗体の親和性ランキング付けを、ラージ細胞(ATCC#CCL−86)(図2A)及びCCRF−CEM細胞(ATCC#CCL−119)(図2B)に対するフローサイトメトリーによって実行した。結合したCD47抗体をFITCコンジュゲート型抗マウスIgG二次抗体(Jackson ImmunoResearch)を使用して検出した。本発明の技術分野において知られるCD47抗体(B6H12)をポジティブコントロールとして含ませた(例えば、米国特許5,057,604号参照)。図2Bにおいて、B6H12及び2D3(商業的に入手可能な非SIRPαブロッキング抗体)の両方と、本願において生成した抗体とを比較した。本発明の抗体は、B6H12及び2D3抗体と比較して、内来性(細胞表面)形状のCD47に対するより高い親和性を示す。
CD47抗体によるSIRPαブロッキングの力価を、組み換えHisタグ−CD47IgVをMedisorpマイクロタイタープレートに固定したELISAによって測定した。ヒトIgGのFcドメインに融合した組み換えSIRPαの結合を、漸増するCD47抗体の存在下でモニタした。結合したSIRPαを、HRPコンジュゲート型抗ヒトIgG(Fc特異的)二次抗体(Jackson ImmunoResearch)を使用して測定した。本発明の抗体は、B6H12抗体と比較して、増強されたSIRPαブロッキングの力価を示す。図3Aは、ELISAベースのSIRPαブロッキングアッセイの代表的なデータを示す。
SIRPαブロッキングCD47抗体を、細胞のクラスタリング(CD47ポジティブな細胞の間のホモタイプ相互作用として知られている)を誘導するそれらの能力について解析した。Daudi及びラージ細胞をCD47発現細胞系統の候補として使用した。検査した抗体の中で、本発明の2A1抗体のみが、CD47発現細胞のホモタイプ相互作用を引き起こさないSIRPαブロッキング抗体であった。
ホモタイプ相互作用の一例は、RBCの凝集によって表わされる赤血球凝集である。CD47抗体は、ヒトRBCの沈降(settling)を防止する抗体の能力によって観察されるRBC凝集についてスクリーニングした。予想されなかったことに、2A1抗体は、赤血球凝集を引き起こすことができないが、その一方で高い親和性とSIRPαをブロックする能力を有するという点で、他のCD47抗体の中でユニークであることが分かった。減少した赤血球凝集を示す他の抗体は、SIRPαのCD47への結合をブロックしなかった。
EVQLRQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTDYYMYWVKQSRVRSLAWIGRINPYTGATGYDQNFKDKASLIVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARGRNRYDGWFAYWGQGTLVTV(SEQID番号:78)
EIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLDQEDIATYFCQQGNALPPTFGGGTNLEIK(SEQID番号:79)
QIQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYYIHWVKQRPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNERFKGKATLTVATSSSTAYMQLSSLTSEDTAVYFCARREEDYFDYWGQGTLVTV(SEQID番号:80)
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLTWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPLTFGAGTKLEIK(SEQID番号:81)
カニクイザル(cyno)のCD47に対して結合するネズミ2A1の能力を評価した。B6H12抗体は、cynoCD47と交差反応性であることが以前に報告されており、アッセイ中ではcynoCD47の存在に関するポジティブコントロールとして使用した。カニクイザルCD47に対する2A1の結合を測定する実験は、カニクイザルB細胞及びヒト細胞のCD47に対する2A1の結合を比較するように設計され、ここではラージ細胞系統をヒトのCD47ポジティブな細胞として使用した。カニクイザルの末梢血液単核細胞(PBMCs)を、ficoll-paque勾配遠心分離によって、カニクイザルの全血から単離した。カニクイザル及びヒトB細胞(ラージ)を10μg/mLのヒトCD20抗体オファツムマブ(Arzerra)でラベルし、ネズミCD47抗体2A1又はB6H12の希釈シリーズと反応させた。ヒトCD20抗体でラベルされたB細胞はDyLite649にコンジュゲートしたポリクローナル抗ヒト抗体で検出し、その一方で、CD47ネズミ抗体はDyLite488にコンジュゲートしたポリクローナル抗マウス抗体で検出した。細胞はフローサイトメトリーによって解析した。先ずFSC及びSSCによって生細胞をゲートオンし、次にFL4ポジティブ(CD20ポジティブ)な細胞をゲートオンし、そして、最後にFL1(CD47ポジティブ)の中央値を測定した。データは、各濃度におけるシグナルを各細胞集団に対する各抗体の最大シグナルで除算することによって規格化した。図5に示す規格化後の結果は、2A1がcynoCD47と交差反応すること、及びヒトCD47と比較して同等の親和性を有することを示す。上記の結果と整合して、B6H12は、ラージ及びカニクイザルB細胞の両方の細胞表面CD47に関して、本発明の抗体と比較してより低い親和性を有した。
ネズミ2A1抗体の重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)の配列を同定するために、リボ核酸(RNA)をハイブリドーマから単離し、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(Phusion RT-PCR Kit Thermo Scientific)において利用して、ファーストストランドcDNAを生成した。VH及びVL両方のネズミ抗体リーダ配列の完全レパートリーをカバーする変性プライマーセットを、PCRにおいて使用した。ここでは、ファーストストランドcDNAは、鋳型としての役割を果たした。
表2
ネズミ2A1CD47抗体をヒト化して、ヒト患者に投与されたときの免疫原性のポテンシャル(潜在的可能性)を低減させた。2A1のVH及びVL領域の配列を、IMGTデータバンク内のヒト抗体配列と比較した。その後、タンパク質データバンク(PDB)内で最も密接に関連したヒト化抗体及びヒト抗体の既知の構造を使用して2A1のVH領域及びVL領域の構造モデルを作成した。2A1抗体の重鎖及び軽鎖両方の3つの相補性決定領域(CDR)を固定し、ネズミのフレームワーク(複数)をCDRの適切な向きを維持している可能性が最も高い多数のヒトフレームワークで置き換えた。各ヒト化2A1変異体に対応する構築物を遺伝子合成によって作製し、適切な分泌配列、ならびにヒトIgG1及びIgカッパ(κ)定常領域を含むベクターにインフレームでクローン化した。種々のヒト化重鎖及び軽鎖の組み合わせを293Freestyle細胞(Life Technologies)に共形質導入し、結果として生じた抗体をプロテイン−Aクロマトグラフィによって細胞培養上清から精製した。
表3
表4
CD47は、腫瘍細胞でアップレギュレートされる細胞表面受容体であり、またその天然のリガンドSIRPαとの相互作用を介して免疫回避に寄与すると考えられる。CD47とマクロファージのSIRPαとのライゲーションは、食細胞活性の減少をもたらす。以下に詳細に記載するように、2A1抗体及びそのバリエーションの、CD47結合及びSIRPαブロッキング活性は、ヒトマクロファージの存在下での腫瘍細胞食作用を促進するか否かが決定された。
ネズミCD47抗体の抗腫瘍活性を、ラージリンパ腫モデルで評価した。ラージ細胞をNOD/SCIDマウスの皮下に移植し、5つの群に無作為にグループ分けした(各群あたり10匹のマウス、0日目)。群1:ビヒクル(バッファのみ);群2:B6H12(ポジティブコントロール);群3:1B4;群4:2A1;及び群5:9E4。各抗体又はビヒクル(バッファのみ)での処置は、腫瘍が触知可能な時(50mm3、13日目)に開始し、それらの腫瘍の体積が約1500mm3に到着した時にマウスを安楽死させた。腫瘍の体積は、1週間あたりに3回測定した。抗体は、3週間にわたって、1週間あたりに3回、200μgずつ静脈内に(IV)に投与した(マウスあたりに合計9回の投与)。処置は、13日目に開始し、そして及び32日目に終えた。
CD47は、6つのサイトにおいて高度にグリコシル化された単一の細胞外IgV(免疫グロビン様可変型)ドメインを有する5回膜貫通型タンパク質である。CD47−IgVドメインの構造は、SIRPαのIgVドメイン(その天然のリガンド)との複合体(complex)において解明されている(タンパク質データバンク(PDB)引用番号2JJS; Hatherley et al., 2008 Mol Cell, 25;31(2): 266-77(図11A))。この構造は、CD47のN末端のピログルタミン酸を含む頂端エピトープ(apical epitope)上のCD47−IgVに対して結合するSIRPα−IgVを示す。この構造は、どのように細胞表面膜貫通型タンパク質の両者が、頭と頭が向き合う配向で隣接する細胞と有効に(productively)相互作用するかを十分に説明する。B6H12のFabとの複合体におけるCD47−IgVのX線結晶学的構造は、図11Bに示される。明瞭化のために、Fabの定常領域(CH1及びCL)は図中で省略されており、FV(VH及びVL)のみが示されている。これは、頂端結合部位を示しており、細胞膜から非常に離れた末端部の表面上にこの抗体が位置することを示した(図11B)。B6H12によるSIRPαブロッキングのメカニズムはこの構造から明らかである。配向を示す目的で、細胞膜の相対位置は、図11において、破線(dashed line)で示される。
なお本発明は、以下のようにも記載される。
(付記1)
ヒトCD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、細胞の有意のレベルの凝集を引き起こさず、下記の可変重(VH)鎖又は可変軽(VL)鎖の相補性決定領域(CDR)を含む抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント:
i.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列、
ii.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号67を有するVL−CDR1配列、配列番号69を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列、
iii.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号67を有するVL−CDR1配列、配列番号70を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
iv.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
v.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号72を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号71を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
vi.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号72を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
vii.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号72を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号71を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
viii.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号76を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
ix.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号76を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号71を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
x.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号77を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
xi.配列番号57を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
xii.配列番号60を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
xiii.配列番号61を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列;配列番号52を有するVH−CDR3配列;配列番号53を有するVL−CDR1配列;配列番号54を有するVL−CDR2配列;配列番号55を有するVL−CDR3配列;又は
xiv.配列番号62を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列。
(付記2)
ヒトCD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、細胞の有意のレベルの凝集を引き起こさず、下記の可変重(VH)鎖又は可変軽(VL)鎖を含む抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント:
i.配列番号5を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号31を有するVL鎖領域の配列;
ii.配列番号5を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号32を有するVL鎖領域の配列;
iii.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号33を有するVL鎖領域の配列;
iv.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号34を有するVL鎖領域の配列;
v.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
vi.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号36を有するVL鎖領域の配列;
vii.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号37を有するVL鎖領域の配列;
viii.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号38を有するVL鎖領域の配列;
ix.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号39を有するVL鎖領域の配列;
x.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号43を有するVL鎖領域の配列;
xi.配列番号8を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号39を有するVL鎖領域の配列;
xii.配列番号11を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号42を有するVL鎖領域の配列;
xiii.配列番号11を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号43を有するVL鎖領域の配列;
xiv.配列番号11を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号44を有するVL鎖領域の配列;
xv.配列番号11を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号47を有するVL鎖領域の配列;
xvi.配列番号15を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号43を有するVL鎖領域の配列;
xvii.配列番号15を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号44を有するVL鎖領域の配列;
xviii.配列番号16を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xiv.配列番号17を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xx.配列番号20を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxi.配列番号21を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxii.配列番号22を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxiii.配列番号27を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxiv.配列番号28を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxv.配列番号29を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;又は
xxvi.配列番号30を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列。
(付記3)
ヒトCD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、細胞の有意のレベルの凝集を引き起こさず、下記の可変重(VH)鎖又は可変軽(VL)鎖の相補性決定領域(CDR)を含む抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント:
i.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号5を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号31を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
ii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号5を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号32を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
iii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号33を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
iv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号34を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
v.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
vi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号36を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
vii.H−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号37を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
viii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号38を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
ix.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号39を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
x.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号43を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号8を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号39を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号11を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号42を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xiii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号11を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号43を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xiv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号11を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号44を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号11を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号47を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xvi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号15を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号43を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xvii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号15を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号44を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xviii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号16を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xix.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号17を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xx.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号20を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xxi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号21を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xxii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号22を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xxiii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号27を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xxiv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号28を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号29を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;又は
xvi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号30を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む。
(付記4)
当該抗体はキメラ又はヒト化抗体であることを特徴とする付記1〜3のいずれか1つに記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。
(付記5)
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47がシグナル制御タンパク質α(SIRPα)と相互作用することを妨げること;又は、
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47発現細胞のマクロファージ媒介食作用を促進すること
を特徴とする付記1〜4のいずれか1つに記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。
(付記6)
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、IgG1アイソタイプ、IgG2アイソタイプ、IgG3アイソタイプ、及びIgG4アイソタイプからなる群から選択されるIgGアイソタイプであること
を特徴とする付記1〜5のいずれか1つに記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。
(付記7)
頭部が側面へ配向するように当該抗体はCD47に結合し、当該抗体のVH鎖は、CD47発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体のVL鎖は、CD47上のSIRPα結合部位を塞ぐこと;又は、
当該抗体のVL鎖は、CD47発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体のVH鎖は、CD47上のSIRPα結合部位を塞ぐこと
を特徴とする付記1〜6のいずれか1つに記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。
(付記8)
当該抗体がCD47上の不連続なエピトープに結合することを特徴とする付記1〜7のいずれか1つに記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。
(付記9)
単離された抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ヒトCD47への結合に関して付記1〜8のいずれか1つに記載の抗体と競合することを特徴とする単離された抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
(付記10)
付記1〜9のいずれか1つに記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント及び担体を含む医薬的な組成物。
(付記11)
対象における癌の兆候又は他の腫瘍性状態を緩和するのに使用するための付記1〜9のいずれか1つに記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントを含む医薬的な組成物。
(付記12)
前記緩和が、必要とする対象に、当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントを投与し及び化学療法を行うことにより行われることを特徴とする付記11に記載の医薬的な組成物。
(付記13)
前記化学療法が放射線療法であることを特徴とする付記12に記載の医薬的な組成物。
(付記14)
当該対象がヒトであることを特徴とする付記11に記載の医薬的な組成物。
Claims (14)
- ヒトCD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、細胞の有意のレベルの凝集を引き起こさず、下記の可変重(VH)鎖又は可変軽(VL)鎖の相補性決定領域(CDR)を含む抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント:
i.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列、
ii.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号67を有するVL−CDR1配列、配列番号69を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列、
iii.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号67を有するVL−CDR1配列、配列番号70を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
iv.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
v.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号72を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号71を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
vi.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号72を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
vii.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号72を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号71を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
viii.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号76を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
ix.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号76を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号68を有するVL−CDR1配列、配列番号71を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
x.配列番号50を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号77を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
xi.配列番号57を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
xii.配列番号60を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列;
xiii.配列番号61を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列;配列番号52を有するVH−CDR3配列;配列番号53を有するVL−CDR1配列;配列番号54を有するVL−CDR2配列;配列番号55を有するVL−CDR3配列;又は
xiv.配列番号62を有するVH−CDR1配列、配列番号51を有するVH−CDR2配列、配列番号52を有するVH−CDR3配列、配列番号53を有するVL−CDR1配列、配列番号54を有するVL−CDR2配列、配列番号55を有するVL−CDR3配列。 - ヒトCD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、細胞の有意のレベルの凝集を引き起こさず、下記の可変重(VH)鎖又は可変軽(VL)鎖を含む抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント:
i.配列番号5を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号31を有するVL鎖領域の配列;
ii.配列番号5を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号32を有するVL鎖領域の配列;
iii.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号33を有するVL鎖領域の配列;
iv.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号34を有するVL鎖領域の配列;
v.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
vi.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号36を有するVL鎖領域の配列;
vii.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号37を有するVL鎖領域の配列;
viii.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号38を有するVL鎖領域の配列;
ix.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号39を有するVL鎖領域の配列;
x.配列番号7を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号43を有するVL鎖領域の配列;
xi.配列番号8を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号39を有するVL鎖領域の配列;
xii.配列番号11を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号42を有するVL鎖領域の配列;
xiii.配列番号11を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号43を有するVL鎖領域の配列;
xiv.配列番号11を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号44を有するVL鎖領域の配列;
xv.配列番号11を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号47を有するVL鎖領域の配列;
xvi.配列番号15を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号43を有するVL鎖領域の配列;
xvii.配列番号15を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号44を有するVL鎖領域の配列;
xviii.配列番号16を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xiv.配列番号17を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xx.配列番号20を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxi.配列番号21を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxii.配列番号22を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxiii.配列番号27を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxiv.配列番号28を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;
xxv.配列番号29を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列;又は
xxvi.配列番号30を有するVH鎖領域の配列、及び配列番号35を有するVL鎖領域の配列。 - ヒトCD47に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、細胞の有意のレベルの凝集を引き起こさず、下記の可変重(VH)鎖又は可変軽(VL)鎖の相補性決定領域(CDR)を含む抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント:
i.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号5を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号31を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
ii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号5を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号32を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
iii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号33を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
iv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号34を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
v.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
vi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号36を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
vii.H−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号37を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
viii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号38を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
ix.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号39を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
x.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号7を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号43を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号8を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号39を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号11を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号42を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xiii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号11を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号43を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xiv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号11を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号44を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号11を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号47を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xvi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号15を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号43を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xvii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号15を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号44を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xviii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号16を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xix.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号17を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xx.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号20を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xxi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号21を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xxii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号22を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xxiii.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号27を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xxiv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号28を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;
xv.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号29を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む;又は
xvi.VH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3が、それぞれ、配列番号30を有するVH鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含み、かつ、VL−CDR1、VL−CDR2及びVL−CDR3が、それぞれ、配列番号35を有するVL鎖領域内のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む。 - 当該抗体はキメラ又はヒト化抗体であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。
- 当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47がシグナル制御タンパク質α(SIRPα)と相互作用することを妨げること;又は、
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、CD47発現細胞のマクロファージ媒介食作用を促進すること
を特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。 - 当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、IgG1アイソタイプ、IgG2アイソタイプ、IgG3アイソタイプ、及びIgG4アイソタイプからなる群から選択されるIgGアイソタイプであること
を特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。 - 頭部が側面へ配向するように当該抗体はCD47に結合し、当該抗体のVH鎖は、CD47発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体のVL鎖は、CD47上のSIRPα結合部位を塞ぐこと;又は、
当該抗体のVL鎖は、CD47発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体のVH鎖は、CD47上のSIRPα結合部位を塞ぐこと
を特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。 - 当該抗体がCD47上の不連続なエピトープに結合することを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体又は免疫学的に活性なフラグメント。
- 単離された抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ヒトCD47への結合に関して請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体と競合することを特徴とする単離された抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント及び担体を含む医薬的な組成物。
- 対象における癌の兆候又は他の腫瘍性状態を緩和するのに使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントを含む医薬的な組成物。
- 前記緩和が、必要とする対象に、当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントを投与し及び化学療法を行うことにより行われることを特徴とする請求項11に記載の医薬的な組成物。
- 前記化学療法が放射線療法であることを特徴とする請求項12に記載の医薬的な組成物。
- 当該対象がヒトであることを特徴とする請求項11に記載の医薬的な組成物。
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