KR102607101B1 - Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용 - Google Patents
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Abstract
CD47에 특이적으로 결합하는 항원 결합 유닛이 본원에서 개시된다. 상기 항원 결합 유닛을 암호화하는 다중 핵산, 상기 다중 핵산을 포함하는 벡터, 및 상기 벡터를 포함하는 하이브리도마 및 숙주 세포가 본원에서 더 개시된다. CD47-발현 세포의 식균작용을 유도하는 방법이 본원에서 더 제공된다.
Description
교차-참조
본 출원은 2017년 1월 26일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2017/072738의 우선권을 주장하며, 그 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
참조에 의한 통합
이 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 개개의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타난 것과 같은 정도로 본원에 참조로 포함된다.
CD47은 대식세포 및 다른 골수 세포에서 발현되는 막관통 수용체인 SIRPα를 통해 억제 신호를 전달함으로써 작용하는 대식세포 식균작용(phagocytosis)을 통제하는 핵심 분자이다. CD47은 편재적으로 발현되고 대식세포 식균작용를 방지하기 위한 "자가 마커(marker of self)"의 역할을 한다. 면역학적 박멸을 회피하기 위해 동일한 메커니즘이 암세포에 의해 이용된다. 사실상, CD47 발현은 유방, 결장, 간, 방광, 뇌, 난소, 신장, 전립선 암종, 흑색종(melanoma)과 같은 고체 종양, 및 AML, ALL, CLL, CML, DLBL, FL, MCL, MM 등과 같은 혈액암을 포함한, 다수의 인간 암에서 증가한다. CD47은 골수 세포, 예컨대 대식세포 상의 억제 막관통 수용체인 SIRPα와 상호작용한다. CD47/SIRPα 상호작용은 양방향 신호전달을 유도하여, 대식세포에 의한 식균작용의 억제를 포함한, 상이한 세포-대-세포 반응을 일으킨다. 그러므로, 이 상호작용의 붕괴는 이 억제를 제거할 수 있으며, 이로 인해 식균작용을 유도한다. 이러한 상호작용을 방해하는 기존의 작용제는 많은 문제점을 가지고 있다. 그것들 중에서도, CD47에 대하여 더 낮은 친화도 및/또는 선택성, 뿐만 아니라 원치않는 적혈구 응집 반응를 유도할 높은 경향이 있다.
대안의 CD47-결합제에 대한 상당한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이 요구를 해결하고 관련 이점을 제공한다.
경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항원 결합 유닛이 본원에서 개시되는데, 항원 결합 유닛은 (a) CD47에 특이적으로 결합하고; (b) CD47에 결합시 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하고; (c) 상기 항원 결합 유닛의 1.5 ng/ml 내지 30 ug/ml의 농도 범위에서 적혈구와 혼합될 때 실질적인 적혈구 응집 반응(hemagglutination)을 유도할 수 있는 능력이 없다. 일부 양태에서, CD47로의 항원 결합 유닛의 결합은 대식세포에서 발현되는 SIRPα로의 CD47의 결합을 방지한다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 서열 번호:240-241의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도한다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 서열 번호:242-243의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도한다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 서열 번호:244-245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도한다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 CD47을 발현하는 세포를 활용한 시험관 내(in vitro) 결합 분석으로 분석할 때, 서열 번호:240-241의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 CD47에 대하여 더 높은 결합 친화도를 나타낸다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 CD47을 발현하는 세포를 활용한 시험관 내 결합 분석으로 분석할 때, 서열 번호:242-243의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 CD47에 대하여 더 높은 결합 친화도를 나타낸다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 CD47을 발현하는 세포를 활용한 시험관 내 결합 분석으로 분석할 때, 서열 번호:244-245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 CD47에 대하여 더 높은 결합 친화도를 나타낸다. 일부 양태에서, 적혈구를 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 서열 번호:240-241의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 1배 더 작다. 일부 양태에서, 적혈구를 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 서열 번호:242-243의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 1배 더 작다. 일부 양태에서, 적혈구를 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 서열 번호:244-245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 1배 더 작다. 일부 양태에서, 경쇄 CDR은 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고; 중쇄 CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하며; 상기 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 각각 서열 번호: 1-22 및 162-190으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖고; 상기 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3은 각각 서열 번호: 23-44 및 191-237로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 경쇄 CDR은 다음 LC-CDR 서열 조합 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: a) 서열 번호:4, 서열 번호:8, 및 서열 번호:21; b) 서열 번호:5, 서열 번호:10, 및 서열 번호:16; c) 서열 번호:6, 서열 번호:9, 및 서열 번호:17; d) 서열 번호:2, 서열 번호:12, 및 서열 번호:20; e) 서열 번호:7, 서열 번호:11, 및 서열 번호:15; f) 서열 번호:1, 서열 번호:13, 및 서열 번호:22; g) 서열 번호:3, 서열 번호:14, 및 서열 번호:19; h) 서열 번호:169, 서열 번호:173, 및 서열 번호:180; i) 서열 번호:168, 서열 번호:173, 및 서열 번호:181; k) 서열 번호:165, 서열 번호:177, 및 서열 번호:182; l) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:183; m) 서열 번호:163, 서열 번호:172, 및 서열 번호:184; n) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:185; o) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:186; p) 서열 번호:163, 서열 번호:170, 및 서열 번호:187; q) 서열 번호:163, 서열 번호:174, 및 서열 번호:187; r) 서열 번호:164, 서열 번호:175, 및 서열 번호:187; s) 서열 번호:162, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; t) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; u) 서열 번호:164, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; v) 서열 번호:163, 서열 번호:179, 및 서열 번호:187; w) 서열 번호:166, 서열 번호:176, 및 서열 번호:188; x) 서열 번호:167, 서열 번호:171, 및 서열 번호:189; 및 y) 서열 번호:167, 서열 번호:171, 및 서열 번호:190. 일부 양태에서, 상기 중쇄 CDR은 다음 HC-CDR 서열 조합 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: a) 서열 번호:25, 서열 번호:32, 및 서열 번호:38; b) 서열 번호:28, 서열 번호:35, 및 서열 번호:39; c) 서열 번호:24, 서열 번호:34, 및 서열 번호:40; d) 서열 번호:29, 서열 번호:33, 및 서열 번호:43; e) 서열 번호:27, 서열 번호:30, 및 서열 번호:42; f) 서열 번호:23, 서열 번호:36, 및 서열 번호:41; g) 서열 번호:26, 서열 번호:31, 및 서열 번호:44; h) 서열 번호:191, 서열 번호:207, 및 서열 번호:226; i) 서열 번호:192, 서열 번호:222, 및 서열 번호:237; j) 서열 번호:193, 서열 번호:219, 및 서열 번호:233; k) 서열 번호:194, 서열 번호:220, 및 서열 번호:228; l) 서열 번호:195, 서열 번호:221, 및 서열 번호:229; m) 서열 번호:196, 서열 번호:214, 및 서열 번호:225; n) 서열 번호:197, 서열 번호:212, 및 서열 번호:232; o) 서열 번호:197, 서열 번호:213, 및 서열 번호:232; p) 서열 번호:198, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; q) 서열 번호:198, 서열 번호:208, 및 서열 번호:234; r) 서열 번호:198, 서열 번호:210, 및 서열 번호:234; s) 서열 번호:199, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; t) 서열 번호:200, 서열 번호:222, 및 서열 번호:230; u) 서열 번호:201, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; v) 서열 번호:201, 서열 번호:216, 및 서열 번호:224; w) 서열 번호:202, 서열 번호:210, 및 서열 번호:234; x) 서열 번호:203, 서열 번호:218, 및 서열 번호:227; y) 서열 번호:204, 서열 번호:211, 및 서열 번호:224; z) 서열 번호:204, 서열 번호:217, 및 서열 번호:224; aa) 서열 번호:204, 서열 번호:214, 및 서열 번호:225; bb) 서열 번호:204, 서열 번호:215, 및 서열 번호:235; cc) 서열 번호:204, 서열 번호:214, 및 서열 번호:236; dd) 서열 번호:205, 서열 번호:209, 및 서열 번호:224; ee) 서열 번호:205, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; ff) 서열 번호:205, 서열 번호:223, 및 서열 번호:231; 및 gg) 서열 번호:206, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 단클론성 항체, 인간화된 항체, 또는 키메라 항체이다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 sFc, Fv, Fab, 또는 (Fab)2이다. 일부 양태에서, 청구항의 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호:240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 의해 인식되는 에피토프로의 결합에 대하여 경쟁한다.
경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항원 결합 유닛이 본원에서 개시되는데, 항원 결합 유닛은 (a) 참조 항원 결합 유닛보다 더 높은 결합 친화도로 CD47에 특이적으로 결합하고 SIRPα로의 CD47의 결합을 방지하고 (b) 항원 결합 유닛의 1.5 ng/ml 내지 30 ug/ml의 농도 범위에서 적혈구와 혼합될 때, 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없으며, 참조 항원 결합은 1) 서열 번호:240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 경쇄 CDR은 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고; 중쇄 CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하며; 상기 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 각각 서열 번호: 1-22, 및 162-190으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖고; 상기 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3은 각각 서열 번호: 23-44 및 191-237로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 경쇄 CDR은 다음 LC-CDR 서열 조합 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: a) 서열 번호:4, 서열 번호:8, 및 서열 번호:21; b) 서열 번호:5, 서열 번호:10, 및 서열 번호:16; c) 서열 번호:6, 서열 번호:9, 및 서열 번호:17; d) 서열 번호:2, 서열 번호:12, 및 서열 번호:20; e) 서열 번호:7, 서열 번호:11, 및 서열 번호:15; f) 서열 번호:1, 서열 번호:13, 및 서열 번호:22; g) 서열 번호:3, 서열 번호:14, 및 서열 번호:19; h) 서열 번호:169, 서열 번호:173, 및 서열 번호:180; i) 서열 번호:168, 서열 번호:173, 및 서열 번호:181; k) 서열 번호:165, 서열 번호:177, 및 서열 번호:182; l) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:183; m) 서열 번호:163, 서열 번호:172, 및 서열 번호:184; n) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:185; o) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:186; p) 서열 번호:163, 서열 번호:170, 및 서열 번호:187; q) 서열 번호:163, 서열 번호:174, 및 서열 번호:187; r) 서열 번호:164, 서열 번호:175, 및 서열 번호:187; s) 서열 번호:162, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; t) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; u) 서열 번호:164, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; v) 서열 번호:163, 서열 번호:179, 및 서열 번호:187; w) 서열 번호:166, 서열 번호:176, 및 서열 번호:188; x) 서열 번호:167, 서열 번호:171, 및 서열 번호:189; 및 y) 서열 번호:167, 서열 번호:171, 및 서열 번호:190. 일부 양태에서, 상기 중쇄 CDR은 다음 HC-CDR 서열 조합 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: a) 서열 번호:25, 서열 번호:32, 및 서열 번호:38; b) 서열 번호:28, 서열 번호:35, 및 서열 번호:39; c) 서열 번호:24, 서열 번호:34, 및 서열 번호:40; d) 서열 번호:29, 서열 번호:33, 및 서열 번호:43; e) 서열 번호:27, 서열 번호:30, 및 서열 번호:42; f) 서열 번호:23, 서열 번호:36, 및 서열 번호:41; g) 서열 번호:26, 서열 번호:31, 및 서열 번호:44; h) 서열 번호:191, 서열 번호:207, 및 서열 번호:226; i) 서열 번호:192, 서열 번호:222, 및 서열 번호:237; j) 서열 번호:193, 서열 번호:219, 및 서열 번호:233; k) 서열 번호:194, 서열 번호:220, 및 서열 번호:228; l) 서열 번호:195, 서열 번호:221, 및 서열 번호:229; m) 서열 번호:196, 서열 번호:214, 및 서열 번호:225; n) 서열 번호:197, 서열 번호:212, 및 서열 번호:232; o) 서열 번호:197, 서열 번호:213, 및 서열 번호:232; p) 서열 번호:198, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; q) 서열 번호:198, 서열 번호:208, 및 서열 번호:234; r) 서열 번호:198, 서열 번호:210, 및 서열 번호:234; s) 서열 번호:199, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; t) 서열 번호:200, 서열 번호:222, 및 서열 번호:230; u) 서열 번호:201, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; v) 서열 번호:201, 서열 번호:216, 및 서열 번호:224; w) 서열 번호:202, 서열 번호:210, 및 서열 번호:234; x) 서열 번호:203, 서열 번호:218, 및 서열 번호:227; y) 서열 번호:204, 서열 번호:211, 및 서열 번호:224; z) 서열 번호:204, 서열 번호:217, 및 서열 번호:224; aa) 서열 번호:204, 서열 번호:214, 및 서열 번호:225; bb) 서열 번호:204, 서열 번호:215, 및 서열 번호:235; cc) 서열 번호:204, 서열 번호:214, 및 서열 번호:236; dd) 서열 번호:205, 서열 번호:209, 및 서열 번호:224; ee) 서열 번호:205, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; ff) 서열 번호:205, 서열 번호:223, 및 서열 번호:231; 및 gg) 서열 번호:206, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 단클론성 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 또는 이중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 sFc, Fv, Fab, 또는 (Fab)2이다.
경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항원 결합 유닛이 본원에서 개시되는데, 항원 결합 유닛은 (a) CD47에 특이적으로 결합하고; (b) 참조 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47에 결합시 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하며, 참조 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호:240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 서열 번호:240-241의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도한다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 서열 번호:242-243의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도한다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 서열 번호:244-245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도한다. 일부 양태에서, 경쇄 CDR은 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고; 중쇄 CDR은 중쇄 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하며; 상기 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 각각 서열 번호: 1-22, 및 162-190으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖고; 상기 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3은 각각 서열 번호: 23-44 및 191-237로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 경쇄 CDR은 다음 LC-CDR 서열 조합 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: a) 서열 번호:4, 서열 번호:8, 및 서열 번호:21; b) 서열 번호:5, 서열 번호:10, 및 서열 번호:16; c) 서열 번호:6, 서열 번호:9, 및 서열 번호:17; d) 서열 번호:2, 서열 번호:12, 및 서열 번호:20; e) 서열 번호:7, 서열 번호:11, 및 서열 번호:15; f) 서열 번호:1, 서열 번호:13, 및 서열 번호:22; g) 서열 번호:3, 서열 번호:14, 및 서열 번호:19; h) 서열 번호:169, 서열 번호:173, 및 서열 번호:180; i) 서열 번호:168, 서열 번호:173, 및 서열 번호:181; k) 서열 번호:165, 서열 번호:177, 및 서열 번호:182; l) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:183; m) 서열 번호:163, 서열 번호:172, 및 서열 번호:184; n) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:185; o) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:186; p) 서열 번호:163, 서열 번호:170, 및 서열 번호:187; q) 서열 번호:163, 서열 번호:174, 및 서열 번호:187; r) 서열 번호:164, 서열 번호:175, 및 서열 번호:187; s) 서열 번호:162, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; t) 서열 번호:163, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; u) 서열 번호:164, 서열 번호:178, 및 서열 번호:187; v) 서열 번호:163, 서열 번호:179, 및 서열 번호:187; w) 서열 번호:166, 서열 번호:176, 및 서열 번호:188; x) 서열 번호:167, 서열 번호:171, 및 서열 번호:189; 및 y) 서열 번호:167, 서열 번호:171, 및 서열 번호:190. 일부 양태에서, 상기 중쇄 CDR은 다음 HC-CDR 서열 조합 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: a) 서열 번호:25, 서열 번호:32, 및 서열 번호:38; b) 서열 번호:28, 서열 번호:35, 및 서열 번호:39; c) 서열 번호:24, 서열 번호:34, 및 서열 번호:40; d) 서열 번호:29, 서열 번호:33, 및 서열 번호:43; e) 서열 번호:27, 서열 번호:30, 및 서열 번호:42; f) 서열 번호:23, 서열 번호:36, 및 서열 번호:41; g) 서열 번호:26, 서열 번호:31, 및 서열 번호:44; h) 서열 번호:191, 서열 번호:207, 및 서열 번호:226; i) 서열 번호:192, 서열 번호:222, 및 서열 번호:237; j) 서열 번호:193, 서열 번호:219, 및 서열 번호:233; k) 서열 번호:194, 서열 번호:220, 및 서열 번호:228; l) 서열 번호:195, 서열 번호:221, 및 서열 번호:229; m) 서열 번호:196, 서열 번호:214, 및 서열 번호:225; n) 서열 번호:197, 서열 번호:212, 및 서열 번호:232; o) 서열 번호:197, 서열 번호:213, 및 서열 번호:232; p) 서열 번호:198, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; q) 서열 번호:198, 서열 번호:208, 및 서열 번호:234; r) 서열 번호:198, 서열 번호:210, 및 서열 번호:234; s) 서열 번호:199, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; t) 서열 번호:200, 서열 번호:222, 및 서열 번호:230; u) 서열 번호:201, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; v) 서열 번호:201, 서열 번호:216, 및 서열 번호:224; w) 서열 번호:202, 서열 번호:210, 및 서열 번호:234; x) 서열 번호:203, 서열 번호:218, 및 서열 번호:227; y) 서열 번호:204, 서열 번호:211, 및 서열 번호:224; z) 서열 번호:204, 서열 번호:217, 및 서열 번호:224; aa) 서열 번호:204, 서열 번호:214, 및 서열 번호:225; bb) 서열 번호:204, 서열 번호:215, 및 서열 번호:235; cc) 서열 번호:204, 서열 번호:214, 및 서열 번호:236; dd) 서열 번호:205, 서열 번호:209, 및 서열 번호:224; ee) 서열 번호:205, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224; ff) 서열 번호:205, 서열 번호:223, 및 서열 번호:231; 및 gg) 서열 번호:206, 서열 번호:210, 및 서열 번호:224. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 단클론성 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 또는 이중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 sFc, Fv, Fab, 또는 (Fab)2이다.
경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항원 결합 유닛이 본원에서 개시되는데, 경쇄 CDR은 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고; 중쇄 CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하며, 상기 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 각각 서열 번호: 1-22, 및 162-190으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대하여 적어도 80% 서열 상동성을 공유하는 서열을 포함하고, 상기 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 각각 서열 번호: 23-44 및 191-237로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대하여 적어도 80% 서열 상동성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 경쇄 CDR 및 상기 중쇄 CDR은 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 LC-CDR 및 HC-CDR을 포함한다: a) 서열 번호:54 및 서열 번호:55; b) 서열 번호:65 및 서열 번호:63; c) 서열 번호:58 및 서열 번호:64; d) 서열 번호:68 및 서열 번호:60; e) 서열 번호:66 및 서열 번호:61; f) 서열 번호:57 및 서열 번호:62; g) 서열 번호:56 및 서열 번호:59; h) 서열 번호:85 및 서열 번호:86; i) 서열 번호:87 및 서열 번호:88; j) 서열 번호:89 및 서열 번호:90; k) 서열 번호:91 및 서열 번호:92; l) 서열 번호:93 및 서열 번호:94; m) 서열 번호:95 및 서열 번호:96; n) 서열 번호:97 및 서열 번호:98; o) 서열 번호:99 및 서열 번호:100; p) 서열 번호:101 및 서열 번호:102; q) 서열 번호:103 및 서열 번호:104; r) 서열 번호:105 및 서열 번호:106; s) 서열 번호:107 및 서열 번호:108; t) 서열 번호:109 및 서열 번호:110; u) 서열 번호:111 및 서열 번호:112; v) 서열 번호:113 및 서열 번호:114; w) 서열 번호:115 및 서열 번호:116; x) 서열 번호:117 및 서열 번호:118; y) 서열 번호:119 및 서열 번호:120; z) 서열 번호:121 및 서열 번호:122; aa) 서열 번호:123 및 서열 번호:124; bb) 서열 번호:125 및 서열 번호:126; cc) 서열 번호:127 및 서열 번호:128; dd) 서열 번호:129 및 서열 번호:130; ee) 서열 번호:131 및 서열 번호:132; ff) 서열 번호:133 및 서열 번호:134; gg) 서열 번호:135 및 서열 번호:136; hh) 서열 번호:137 및 서열 번호:138; ii) 서열 번호:139 및 서열 번호:140; jj) 서열 번호:141 및 서열 번호:142; kk) 서열 번호:143 및 서열 번호:144; ll) 서열 번호:145 및 서열 번호:146; mm) 서열 번호:147 및 서열 번호:148; nn) 서열 번호:238 및 서열 번호:239; oo) 서열 번호:47 및 서열 번호:70; pp) 서열 번호:49 및 서열 번호:73; qq) 서열 번호:71 및 서열 번호:51; rr) 서열 번호:50 및 서열 번호:74; ss) 서열 번호:45 및 서열 번호:53; tt) 서열 번호:67 및 서열 번호:72; uu) 서열 번호:69 및 서열 번호:52; vv) 서열 번호:46 및 서열 번호:77; ww) 서열 번호:46 및 서열 번호:78; xx) 서열 번호:46 및 서열 번호:79; yy) 서열 번호:48 및 서열 번호:75; zz) 서열 번호:48 및 서열 번호:76; - aaa) 서열 번호:48 및 서열 번호:80, 및 bbb) 표 1에서 나열된 임의의 서열 쌍. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 단클론성 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 또는 이중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 sFc, Fv, 또는 Fab이다.
본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에서 개시된다.
본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나를 암호화하는 단리된 핵산이 본원에서 개시된다.
본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터가 본원에서 개시된다.
본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나를 발현하는 숙주 세포가 본원에서 개시된다.
본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포가 본원에서 개시된다.
본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나를 생산하는 방법이 본원에서 개시되며, 항원 결합 유닛을 발현하는데 적합한 조건 하에서 본원에서 개시된 숙주 세포 중 어느 것을 배양하는 단계; 및 숙주 세포에 의해 발현된 상기 항원 결합 유닛을 단리시키는 단계를 포함한다.
CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하는 방법이 본원에서 개시되며, 상기 방법은 세포와 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, CD47을 발현하는 세포의 식균작용은 적어도 5% 효율로 일어난다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 큰 적혈구 응집 반응을 유발하지 않는다. 일부 양태에서, 세포는 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 비-림프종(non-lymphoma) 및 비-백혈병(non-leukemia) 암세포이다.
인간 대상체에서 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하는 방법이 본원에서 개시되며, 상기 방법은 인간 대상체에게 본원에서 개시된 약학적 조성물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, CD47을 발현하는 세포의 식균작용은 적어도 5% 효율로 일어난다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 큰 적혈구 응집 반응을 유발하지 않는다. 일부 양태에서, 세포는 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 비-림프종 및 비-백혈병 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 혈액학적 암세포 또는 고체 종양 세포이다.
필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 개시되며, 상기 방법은 대상체에게 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 치료 항체를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 양태에서, 치료 항체는 항-CD20 항체이다. 일부 양태에서, 암을 치료하는 것은 종양 부피를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 종양 부피는 서열 번호:240 및 241, 또는 서열 번호: 242 및 243, 또는 서열 번호: 244 및 245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 감소된다.
필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 개시되며, 상기 방법은 대상체에게 본원에서 개시된 약학적 조성물 중 어느 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 암은 혈액학적 암 또는 고체 종양이다. 일부 양태에서, 방법은 치료 항체를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 양태에서, 치료 항체는 항-CD20 항체이다. 일부 양태에서, 암을 치료하는 것은 종양 부피를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 종양 부피는 서열 번호:240 및 241, 또는 서열 번호: 242 및 243, 또는 서열 번호: 244 및 245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 감소된다.
도 1은 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 2A-2B는 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 3A-3B는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 4는 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 5는 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 6은 예시의 적혈구 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 7A-7B는 예시의 적혈구 응집 반응 실험의 데이터를 도시한다.
도 8는 예시의 적혈구 응집 반응 실험의 데이터를 도시한다.
도 9는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 10은 예시의 항체 중화 실험의 데이터를 도시한다.
도 11은 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 12A, 12B, 및 12C는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 13A, 13B, 13C, 및 13D는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 14A-14B는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 15A는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 15B 및 15C는 예시의 차단 실험의 데이터를 도시한다.
도 16A는 예시의 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 16B는 예시의 차단 분석의 데이터를 도시한다.
도 17은 예시의 적혈구 응집 반응 분석의 데이터를 도시한다.
도 18은 예시의 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 19A, 19B, 및 19C는 예시의 식균작용 분석의 데이터를 도시한다.
도 20A, 20B, 20C, 및 20D는 예시의 적혈구 및 혈소판 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 21은 예시의 이종 이식 실험의 데이터를 도시한다.
도 22A는 예시의 차단 분석의 데이터를 도시한다.
도 22B는 예시의 RBC 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 22C는 예시의 혈소판 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 22D는 예시의 적혈구 응집 반응 분석의 데이터를 도시한다.
도 23은 예시의 이종 이식 실험의 데이터를 도시한다.
도 24는 예시의 이종 이식 실험의 데이터를 도시한다.
도 2A-2B는 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 3A-3B는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 4는 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 5는 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 6은 예시의 적혈구 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 7A-7B는 예시의 적혈구 응집 반응 실험의 데이터를 도시한다.
도 8는 예시의 적혈구 응집 반응 실험의 데이터를 도시한다.
도 9는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 10은 예시의 항체 중화 실험의 데이터를 도시한다.
도 11은 예시의 식균작용 실험의 데이터를 도시한다.
도 12A, 12B, 및 12C는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 13A, 13B, 13C, 및 13D는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 14A-14B는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 15A는 예시의 항체 결합 실험의 데이터를 도시한다.
도 15B 및 15C는 예시의 차단 실험의 데이터를 도시한다.
도 16A는 예시의 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 16B는 예시의 차단 분석의 데이터를 도시한다.
도 17은 예시의 적혈구 응집 반응 분석의 데이터를 도시한다.
도 18은 예시의 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 19A, 19B, 및 19C는 예시의 식균작용 분석의 데이터를 도시한다.
도 20A, 20B, 20C, 및 20D는 예시의 적혈구 및 혈소판 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 21은 예시의 이종 이식 실험의 데이터를 도시한다.
도 22A는 예시의 차단 분석의 데이터를 도시한다.
도 22B는 예시의 RBC 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 22C는 예시의 혈소판 결합 분석의 데이터를 도시한다.
도 22D는 예시의 적혈구 응집 반응 분석의 데이터를 도시한다.
도 23은 예시의 이종 이식 실험의 데이터를 도시한다.
도 24는 예시의 이종 이식 실험의 데이터를 도시한다.
본 발명의 바람직한 구체예가 본원에 나타나고 기술되어 있지만, 이러한 구체예들이 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 많은 변화, 변경, 및 치환이 이제 당업자에게 일어날 것이다. 본원에서 기술된 본 발명의 구체예들에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 다음 청구항들은 본 발명의 범위를 한정하고 이로 인해 이 청구항의 범위 내에 있는 방법과 구조 및 그 동등물이 포함되는 것으로 의도된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상기 범위의 상한과 하한 사이에서, 문맥상 분명하게 달리 지시되지 않는 한, 하한의 단위의 10분의 1까지의 각각의 사이 값 및 상기 범위 내 임의의 다른 언급된 값 또는 사이 값이 본 발명 내에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있고 또한 언급된 범위에서 임의의 특별히 배제된 한계에 따라 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 상기 포함된 한계 중 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
용어 "폴리펩타이드", "펩타이드", 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 폴리머를 나타내기 위해 본원에서 교체 가능하게 사용된다. 폴리머는 선형, 환형, 또는 분지형일 수도 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수도 있고, 비-아미노산에 의해 중단될 수도 있다. 용어는 또한, 예를 들어, 황산화, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 요오드화, 메틸화, 산화, 단백질 가수분해 처리, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 단백질로의 전달-RNA 매개된 아미노산 추가, 예컨대 아르기닐화, 유비퀴틴화, 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 라벨링 구성요소와의 컨쥬게이션을 통해 변형된 아미노산 폴리머를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산을 말하며, 글리신과 D 또는 L 광학 이성질체 모두, 그리고 아미노산 유사체 및 펩타이드 모방체(peptidomimetics)를 포함한다. 지정된 단백질"로부터 유래된" 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열은 폴리펩타이드의 기원을 말한다. 바람직하게는, 폴리펩타이드는 서열에서 암호화된 폴리펩타이드, 또는 적어도 10-20개의 아미노산, 또는 적어도 20-30개의 아미노산, 또는 적어도 30-50개의 아미노산으로 구성된 그 일부와 근본적으로 동일한, 또는 서열에서 암호화된 폴리펩타이드로 면역학적으로 확인 가능한 아미노산 서열을 갖는다. 이 용어는 또한 지정된 핵산 서열로부터 발현된 폴리펩타이드를 포함한다.
용어 "항원 결합 유닛"은 본원에서 사용된 바와 같이 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉, 항원에 특이적으로 결합하는 (항원"과 면역 반응하는") 항원-결합 부위를 함유하는 분자를 말한다. 또한 무척추동물 및 척추동물을 포함한 다양한 종 기원들의 면역글로불린 분자가 용어 "항원 결합 유닛" 내에 포함된다. 구조적으로, 가장 단순한 자연 발생 항체 (예를 들어, IgG)는 네 개의 폴리펩타이드 사슬, 이황화 결합에 의해 서로 연결된 두 개의 중쇄 (H) 및 두 개의 경쇄 (L)를 포함한다. 면역글로불린은 여러 유형의 분자, 예컨대 IgD, IgG, IgA, IgM 및 IgE를 포함하는 분자의 큰 패밀리를 나타낸다. 용어 "면역글로불린 분자"는, 예를 들어, 하이브리드 항체(hybrid antibody), 또는 변화된 항체, 및 이것들의 단편을 포함한다. 항체의 항원 결합 기능은 자연 발생 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 이 단편들은 통틀어 "항원-결합 유닛"이라고 불린다. 또한 에피토프에 적합하고 에피토프를 인식하는 특정 형상을 가진 임의의 폴리펩타이드 사슬-함유 분자 구조가 용어 "항원 결합 유닛" 내에 포함되는데, 하나 이상의 비-공유 결합 상호작용은 분자 구조와 에피토프 간의 복합체를 안정화시킨다.
항원 결합 유닛은 폴리펩타이드 또는 다른 물질을 포함한 다른 참조 항원에 결합하는 것보다 더 큰 친화도 또는 결합력으로 결합하는 경우에 항원"에 특이적으로 결합하거나" 또는 항원"과 면역반응한다".
"항원"은 본원에서 사용된 바와 같이 항원 결합 유닛에 의해 인식되고 특이적으로 결합되는 물질을 의미한다. 항원은 펩타이드, 단백질, 당단백질, 다당류, 및 지질; 이것들의 일부 및 이것들의 조합을 포함할 수 있다. 비-제한적인 예시의 항원은 인간, 쥐, 및 이것들의 다른 상동체의 CD47을 포함한다. 또 다른 예시의 항원은 인간, 쥐, 및 이것들의 다른 상동체의 SIRPα이다.
"키메라" 단백질은 자연에서 발생하는 것과는 다른 서열 내 위치의 영역을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 함유한다. 영역은 일반적으로 별도의 단백질에 존재할 수 있으며 융합 폴리펩타이드에서 함께 모이게 되거나; 또는 일반적으로 동일한 단백질에 존재할 수도 있지만 융합 폴리펩타이드에서 새로운 배열로 배치된다. 키메라 단백질은, 예를 들어, 화학적 합성에 의해, 또는 펩타이드 영역이 원하는 관계로 암호화되는 폴리뉴클레오타이드를 생성하고 번역함으로써 생성될 수도 있다.
"도메인"은 단백질 또는 펩타이드의 다른 일부와 물리적으로 또는 기능적으로 구별되는 단백질의 일부를 말한다. 물리적으로 정의된 도메인은 예외적으로 소수성 또는 친수성인 상기 아미노산 서열, 예컨대 막-관련 또는 세포질-관련된 상기 서열을 포함한다. 도메인은 또한, 예를 들어, 유전자 복제(gene duplication)를 일으키는 내부 상동성에 의해 정의될 수도 있다. 기능적으로 정의된 도메인은 별개의 생물학적 기능(들)을 갖는다. 예를 들어, 수용체의 리간드-결합 도메인은 리간드에 결합하는 도메인이다. 항원-결합 도메인은 항원에 결합하는 항원-결합 유닛 또는 항체의 일부를 말한다. 기능적으로 정의된 도메인은 인접한 아미노산 서열에 의해 암호화될 필요는 없다. 기능적으로 정의된 도메인은 하나 이상의 물리적으로 정의된 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 수용체는 일반적으로 세포 외 리간드-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포 내 효과기 도메인으로 나누어진다.
"숙주 세포"는 대상 벡터에 대한 수령체가 될 수 있거나 수령체인 개개의 세포 또는 세포 배양물을 포함한다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함한다. 자손은 자연적인, 돌발적인, 또는 의도적인 돌연변이로 인해 원래의 모체 세포와 (형태학적으로 또는 전체 DNA 보체의 게놈이) 완전히 동일할 필요는 없다. 숙주 세포는 생체 내에서(in vivo) 본 발명의 벡터로 트랜스펙션된 세포를 포함한다. "숙주 세포"는 재조합 벡터 또는 다른 전달 폴리뉴클레오타이드에 대한 수령체로서 사용될 수 있거나, 사용된 단세포 독립체(entity)로서 배양된 원핵 세포, 진핵 세포, 또는 세포주를 나타낼 수 있으며, 트랜스펙션된 원래 세포의 자손을 포함한다. 단일 세포의 자손은 자연적인, 돌발적인, 또는 의도적인 돌연변이로 인해 반드시 원래의 모체와 형태적으로 또는 전체 DNA 보체의 게놈이 완전히 동일하지 않을 수도 있다.
"세포주" 또는 "세포 배양물"은 시험관 내에서 키워지고 유지된 박테리아, 식물, 곤충 또는 고등 진핵 세포를 나타낸다. 세포의 후손은 모체 세포와 완전히 동일하지 않을 수도 있다 (형태적으로, 유전자형으로, 또는 표현형으로).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 폴리뉴클레오타이드, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 항체, 또는 이것들의 단편이 일반적으로 자연에서 회합된 구성요소, 세포 및 다른 것들로부터 분리되는 것을 의미한다. 당업자에게 명백한 것처럼, 비-자연 발생 폴리뉴클레오타이드, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 항체, 또는 이것의 단편은 자연 발생 대응물과 구별하기 위해 "단리"를 필요로 하지 않는다. 이에 더하여, "농축된", "분리된" 또는 "희석된" 폴리뉴클레오타이드, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 항체, 또는 이것들의 단편은 부피 당 분자의 농도 또는 수가 자연 발생 대응물보다 "농축된" 것에서 더 높거나 "분리된" 것에서 더 낮다는 점에서 자연 발생 대응물과 분리될 수 있다. 풍부화는 용액 부피 당 중량과 같이, 절대적인 기준으로 측정될 수 있거나, 또는 공급 혼합물에 존재하는 제2의 잠재적 방해 물질에 관하여 측정될 수 있다. 본 발명의 구체예의 증가하는 풍부화가 점점 더 바람직하다. 따라서, 예를 들어, 2배 풍부화가 바람직하고, 10배 풍부화가 더 바람직하고, 100배 풍부화가 더 바람직하고, 1000배 풍부화가 더 바람직하다. 물질은 또한 인공 조립의 과정, 예컨대 화학적 합성 또는 재조합 발현에 의해 단리된 상태로 제공될 수 있다.
"결합된" 및 "융합된" 또는 "융합"은 본원에서 교체 가능하게 사용된다. 이 용어들은 화학적 컨쥬게이션 또는 재조합 수단을 포함한 어떠한 수단에 의해서든 둘 이상의 화학적 요소 또는 구성요소의 결합을 말한다. "프레임 내(in-frame) 융합"은 원래의 ORF의 올바른 리딩 프레임을 유지하는 방식으로 연속적이고 더 긴 ORF를 형성하기 위한 둘 이상의 오픈 리딩 프레임 (open reading frame: ORF)의 결합을 말한다. 따라서, 결과의 재조합 융합 단백질은 원래의 ORF에 의해 암호화된 폴리펩타이드에 상응하는 둘 이상의 세그먼트를 함유하는 단일 단백질이다 (이 세그먼트는 보통 자연에서는 그렇게 결합되지 않는다). 따라서 리딩 프레임은 융합된 세그먼트 전반에 걸쳐 연속적이지만, 세그먼트는, 예를 들어, 프레임 내 링커 서열 (예를 들어, "플렉손(flexon)")에 의해 물리적으로 또는 공간적으로 분리될 수 있다.
폴리펩타이드의 맥락에서, "서열"은 폴리펩타이드 아미노 말단에서 카르복실 말단 방향의 아미노산 순서이며 서열 내에서 서로 인접한 잔기는 폴리펩타이드의 1차 구조에서 인접하다. 서열은 또한 한 방향 또는 양 방향으로 추가적인 잔기를 포함하는 것으로 알려져 있는 폴리펩타이드의 일부의 선형 서열일 수도 있다.
"이종성"은 비교되는 독립체의 나머지와 유전자형으로 별개인 독립체로부터 유래된 것을 의미한다. 예를 들어, 고유한 암호화 서열로부터 제거되고 고유한 서열 이외의 암호화 서열에 작동 가능하게 결합된 프로모터가 이종성 프로모터이다. 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드에 적용되는 용어 "이종성"은 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드가 비교되는 독립체의 나머지와 유전자형으로 별개인 독립체로부터 유래된 것을 의미한다. 예를 들어, 이종성 폴리뉴클레오타이드 또는 항원은 상이한 종 기원, 상이한 세포 유형, 및 별개의 개체의 동일한 세포 유형으로부터 유래될 수도 있다.
용어 "폴리뉴클레오타이드", "핵산", "뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드"는 교체 가능하게 사용된다. 그것들은, 데옥시리보뉴클레오타이드이거나 또는 리보뉴클레오타이드인 것에 관계없이, 임의의 길이의 폴리머 형태의 뉴클레오타이드, 또는 이것들의 유사체를 말한다. 폴리뉴클레오타이드는 어떠한 3차원 구조를 가질 수도 있고, 알려진 또는 알려지지 않은 어떠한 기능을 수행할 수도 있다. 다음은 폴리뉴클레오타이드의 비-제한적 예이다: 유전자 또는 유전자 단편암호화 또는 비-암호화 영역, 결합 분석으로부터 정의된 유전자좌(loci) (유전자좌(locus)), 엑손, 인트론, 메신저 RNA (mRNA), 전달 RNA, 리보솜 RNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지형 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브, 프라이머, 올리고뉴클레오타이드, 또는 합성된 DNA. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수도 있다. 존재하는 경우에, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 폴리머의 조립 전에 또는 후에 전달될 수도 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 구성요소에 의해 중단될 수도 있다. 폴리뉴클레오타이드는 폴리머화 이후에, 예컨대 라벨링 구성요소로의 컨쥬게이션에 의해 더 변형될 수도 있다.
폴리뉴클레오타이드에 적용된 "재조합"은 폴리뉴클레오타이드가 다양한 조합의 클로닝, 제한, 및/또는 결찰 단계, 및 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오타이드와는 별개의 구조체를 발생시키는 다른 과정의 생성물이라는 것을 의미한다.
용어 "유전자" 또는 "유전자 단편"은 본원에서 교체 가능하게 사용된다. 그것들은 전사되고 번역된 후 특정 단백질을 암호화할 수 있는 적어도 하나의 오픈 리딩 프레임을 함유하는 폴리뉴클레오타이드를 말한다. 유전자 또는 유전자 단편은 폴리뉴클레오타이드가 적어도 하나의 오픈 리딩 프레임을 함유하는 한, 게놈, cDNA, 또는 합성된 것일 수도 있으며, 이것은 전체 암호화 영역 또는 그 세그먼트를 커버할 수 있다.
"작동 가능하게 결합된(operably linked)" 또는 "작동 가능하게 결합된(operatively linked)"은 기술된 구성요소들이 의도된 방식으로 기능하도록 허용하는 관계에 있는 병치를 말한다. 예를 들어, 프로모터 서열은 프로모터 서열이 암호화 서열의 전사를 촉진하는 경우 암호화 서열에 작동 가능하게 결합된다.
"융합 유전자"는 함께 결합되는 적어도 두 개의 이종성 폴리뉴클레오타이드로 구성된 유전자이다.
유전자 "데이터베이스"는 뉴클레오타이드 및 펩타이드 서열을 포함한 서열의 컬렉션을 나타내는 일련의 저장된 데이터를 나타내며, 이것은 차례로 생물학적 표준 물질의 컬렉션을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "발현"은 폴리뉴클레오타이드가 mRNA로 전사되는 과정 및/또는 전사된 mRNA (전사물이라고도 불림)가 그 이후 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질로 번역되는 과정을 말한다. 전사물 및 암호화된 폴리펩타이드는 통틀어 유전자 생성물이라고 불린다. 폴리뉴클레오타이드가 게놈 DNA로부터 유래되면, 발현은 진핵 세포에서의 mRNA 스플라이싱을 포함할 수도 있다.
"벡터"는 핵산 분자인데, 바람직하게는 자가 복제하며, 숙주 세포로 및/또는 숙주 세포 사이에 삽입된 핵산 분자를 전달한다. 용어는 주로 세포로의 DNA 또는 RNA의 삽입, 주로 DNA 또는 RNA의 복제를 위해 기능하는 벡터의 복제, 및 DNA 또는 RNA의 전사 및/또는 번역을 위해 가능하는 벡터의 발현을 위해 기능하는 벡터를 포함한다. 또한 상기 기능 중 하나 초과를 제공하는 벡터가 포함된다. "발현 벡터"는, 적절한 숙주 세포로 도입될 때, 폴리펩타이드(들)로 전사되고 번역될 수 있는 폴리뉴클레오타이드이다. "발현 시스템"은 보통 원하는 발현 생성물을 수득하기 위해 기능할 수 있는 발현 벡터로 구성된 적합한 숙주 세포를 나타낼 수 있다.
용어 "생물학적 샘플"은 유기체로부터 얻어진 다양한 샘플 유형을 포함하고 진단 또는 모니터링 분석에 사용될 수 있다. 용어는 생물학적 기원의 혈액 및 다른 액체 샘플, 고체 조직 샘플, 예컨대 생검 표본 또는 조직 배양물 또는 그것들로부터 유래된 세포 및 그 자손을 포함한다. 용어는 시약으로 처리, 가용화, 또는 특정 구성요소의 풍부화와 같이, 조달 후 임의의 방식으로 조작된 샘플을 포함한다. 용어는 임상 샘플을 포함하고, 또한 세포 배양물 내 세포, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈청, 혈장, 생물학적 유체, 및 조직 샘플을 포함한다.
용어 "치료", "치료하는", "치료하다" 등은 본원에서 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 말한다. 효과는 질환 또는 그 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지하는 측면에서 예방적일 수도 있고 및/또는 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치유의 측면에서 치료적일 수도 있다. "치료"는 본원에서 사용된 바와 같이 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 인간 및 다른 유인원을 포함한 영장류, 특히 인간에서 질환의 어떠한 치료도 커버할 수 있으며, (a) 질환 또는 증상에 취약하지만, 아직 그것에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 증상 발생의 방지; (b) 질환 증상의 억제; (c) 질환 달발의 억제; (d) 질환 증상의 완화; (e) 질환 또는 증상의 퇴행 유발; 또는 이것들의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "수령체", "개체", "대상체", "숙주", 및 "환자"는 본원에서 교체 가능하게 사용될 수 있으며 진단, 치료, 또는 요법이 요구되는 임의의 포유류 대상체, 특히 인간을 말한다.
용어 "암", "신생물", "종양", 및 "암종"은 본원에서 교체 가능하게 사용되어 상대적으로 자율적인 성장을 나타내며, 이로써 세포 증식 제어의 상당한 손실을 특징으로 하는 비정상적인 성장 표현형을 나타내는 세포를 말한다. 일반적으로, 본 출원에서 검출 또는 치료를 위해 관심있는 세포는 전암성 (예를 들어, 양성), 악성, 전이 전, 전이성, 및 비-전이성 세포를 포함한다. "정상 세포"의 맥락에서 사용된 용어 "정상"은 형질전환되지 않은 표현형의 세포 또는 검사되는 조직 유형의 비-형질전환된 세포의 형태를 나타내는 세포를 나타낸다. "암성 표현형"은 일반적으로 암성 세포의 특징인 다양한 생물학적 현상 중 임의의 것을 나타내며, 이 현상은 암의 유형에 따라 다를 수 있다. 암성 표현형은 일반적으로, 예를 들어, 세포 성장 또는 증식 (예를 들어, 제어되지 않는 성장 또는 증식), 세포 주기의 조절, 세포 이동성, 세포-세포 상호작용, 또는 전이, 등의 이상에 의해 확인된다.
포식세포(phagocytic cell) 또는 포식세포(phagocyte)는 교체 가능한 용어이며 식균작용할 수 있는 세포를 말한다. 포식세포의 비-제한적 범주는 대식세포, 단핵 세포 (예를 들어, 조직구 및 단핵구), 다형핵 백혈구 (예를 들어, 호중구), 및 수지상세포를 포함한다.
조성물
한 구체예에서, 본 개시물은 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항원 결합 유닛을 제공하는데, 항원 결합 유닛은 (a) 특이적으로 CD47에 결합하고; (b) CD47에 결합시 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하고; (c) 본원에서 개시된 항원 결합 유닛의 약 1.5 ng/ml 내지 약 30 ug/ml의 범위의 농도 범위에서 적혈구와 혼합될 때 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없다.
또 다른 구체예에서, 본 개시물은 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항원 결합 유닛을 제공하는데, 항원 결합 유닛은 (a) 참조 항원 결합 유닛보다 더 높은 결합 친화도로 CD47에 특이적으로 결합하고 SIRPα로의 CD47의 결합을 방지하고 (b) 상기 항원 결합 유닛의 약 1.5 ng/ml 내지 약 30 ug/ml의 농도 범위에서 적혈구와 혼합될 때 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없으며, 참조 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 개시물은 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항원 결합 유닛을 제공하는데, 항원 결합 유닛은 (a) CD47에 특이적으로 결합하고; (b) 참조 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47에 결합시 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하며, 참조 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 개시물은 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항원 결합 유닛을 제공하는데, 경쇄 CDR은 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고; 및 중쇄 CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하며, 상기 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 각각 서열 번호: 1-22, 및 162-190으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대하여 적어도 80% 서열 상동성을 공유하는 서열을 포함하고, 상기 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 각각 서열 번호: 23-44 및 191-237로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대하여 적어도 80% 서열 상동성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 참조 항원 결합 유닛에 의해 인식되는 에피토프로의 결합에 대하여 경쟁할 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 유닛은 참조 항원 결합에 의해 인식되는 에피토프로의 결합에 대하여 경쟁할 수 있으며 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는다. 선택 항체의 에피토프 비닝(binning)은 상업화된 항-CD47 차단 항체와 함께 CD47-발현 CHO 세포를 사용하여 실행되었다. 간략히 말하면, 유동 세포 분석법을 사용하여 7개의 중화 CD47 항체 및 두 개의 참조 항체 (positive 1 및 positive 2)가 분석되었고 CD47을 발현하는 CHO 세포로의 경쟁적 결합에 따라 분류되었다. 비오티닐화된 항체가 먼저 90% 결합에 대한 농도를 계산하는데 사용된 다음, 9개의 CD47 항체가 단계 희석되어 사전 결정된 90% 결합 농도에서 비오티닐화된 항체 중 하나와 혼합되었다. SA-APC는 비오티닐화된 항체 결합의 결합을 검출하는데 사용되었다. 모든 항체가 서로 및 대조군과 비교되었다. 결합의 변화를 나타내지 않은 항체는 동일한 군으로 분류되었다. 세포 표면 결합의 변화를 나타낸 항체는 별도의 군으로 분류되었다. CD47을 발현하는 CHO에서 세 개의 결합 프로파일이 확인되었고 6개의 히트(hit)는 아래와 같이 세 개의 군으로 분류되었다. 한 군은 ABU1, ABU6, 및 positive 1로 이루어져 있다. 두 번째 군은 ABU4, ABU5, 및 positive 1으로 이루어졌다. 세 번째 군은 ABU2, ABU3, positive 1, 및 positive 2로 이루어졌다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 경쇄 CDR을 포함한다. 경쇄 CDR은 항원 결합 유닛의 경쇄의 상보적 결정 영역일 수 있다. 경쇄 CDR은 아미노산 잔기의 연속적인 서열, 또는 비-상보적 결정 영역, 예컨대 프레임워크 영역에 의해 분리되고, 선택적으로는 이것에 의해 플랭킹된 아미노산 잔기의 둘 이상의 인접한 서열을 포함할 수 있다. 어떤 예에서, 경쇄 CDR은 경쇄 CDR-1, CDR-2, 등으로 불릴 수 있는 둘 이상의 경쇄 CDR을 포함한다. 유리한 예에서, 경쇄 CDR은 각각 경쇄 CDR-1, 경쇄 CDR-2, 및 경쇄 CDR-3으로 불릴 수 있는 세 개의 경쇄 CDR을 포함한다. 어떤 예에서, 공통 경쇄에 존재하는 CDR의 군은 통틀어 경쇄 CDR이라고 불릴 수 있다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 중쇄 CDR을 포함한다. 중쇄 CDR은 항원 결합 유닛의 중쇄의 상보적 결정 영역일 수 있다. 중쇄 CDR은 아미노산 잔기의 연속적인 서열, 또는 비-상보적 결정 영역, 예컨대 프레임워크 영역에 의해 분리되고, 선택적으로는 이것에 의해 플랭킹된 아미노산 잔기의 둘 이상의 인접한 서열을 포함할 수 있다. 어떤 예에서, 중쇄 CDR은 중쇄 CDR-1, CDR-2, 등으로 불릴 수 있는 둘 이상의 중쇄 CDR을 포함한다. 유리한 예에서, 중쇄 CDR은 각각 중쇄 CDR-1, 중쇄 CDR-2, 및 중쇄 CDR-3으로 불릴 수 있는 세 개의 중쇄 CDR을 포함하고, 어떤 예에서, 공통 중쇄에 존재하는 CDR의 군은 통틀어 중쇄 CDR이라고 불릴 수 있다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 대상 항원 결합 유닛은 특이적으로 CD47에 결합한다. CD47은 본원에서 사용된 바와 같이 공지된 CD47 서열의 오쏠로그(orthologue), 상동체, 코돈-최적화된 형태, 절단된 형태, 단편화된 형태, 돌연변이된 형태, 또는 임의의 다른 공지된 유도체 형태를 나타낼 수 있다. 예를 들어, CD47은 인간 CD47일 수 있으며, 이것은 GenBank 등록 번호 CEJ95640으로 표시되고 서열 번호:81의 서열을 포함한다. CD47은 쥐 CD47일 수 있으며, 이것은 GenBank 등록 번호 BAA25401.1로 표시되고 서열 번호:82의 서열을 포함한다. 어떤 맥락에서는, CD47은 인테그린-회합 단백질 (Integrin-Associated Protein: IAP)로도 불린다. 인간 IAP는 GenBank 등록 번호 CAA80977.1로 표시되고, 서열 번호:83의 서열을 포함한다. 쥐 IAP는 GenBank 등록 번호 ADQ12919.1로 표시되고, 서열 번호:84의 서열을 포함한다. 추가적으로, CD47은 서열 번호: 81-84 중 어느 하나에 대하여 적어도 50% 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. CD47은 서열 번호: 81-84 중 어느 하나에 대하여 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 99% 초과의 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다.
결합 특이성은 상보적 결정 영역, 또는 CDR, 예컨대 경쇄 CDR 또는 중쇄 CDR에 의해 결정될 수 있다. 많은 경우에, 결합 특이성은 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR에 의해 결정된다. 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR의 특정 조합은 다른 참조 항원에 비해 CD47에 대하여 더 큰 친화도 및/또는 특이성을 부여하는 특정 결합 포켓을 제공한다.
본원에서 개시된 구체예의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 참조 항원 결합 유닛보다 더 높은 결합 친화도로 CD47에 특이적으로 결합한다. 이러한 참조 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
CD47로의 항원 결합 유닛의 결합은 해당 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 특성화되거나 발현될 수 있다. 예를 들어, 결합은 항원 결합 유닛과 항원 사이의 상호작용의 강도인 결합 친화도에 의해 특성화될 수 있다. 결합 친화도는 해당 분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 시험관 내 결합 분석에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 개시된 항원 결합 유닛의 결합 친화도는 CD47을 발현하는 세포를 활용한 시험관 내 결합 분석으로 분석할 때 결정될 수 있다. 대상 항원 결합 유닛의 결합 친화도는 항체와 그것의 각각의 항원 간의 평형 해리 상수인 Kd로 표현될 수 있다. 어떤 경우에, 본원에서 개시된 항원 결합 유닛은 약 10 μM 내지 약 1 fM의 범위 내의 Kd로 CD47에 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 항원 결합 유닛은 약 10 μl, 1 μM, 0.1 μM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM, 10 pM, 1 pM, 0.1 pM, 10 fM, 1 fM, 0.1 fM, 또는 0.1 fM 미만의 Kd로 CD47에 특이적으로 결합할 수 있다. 어떤 예에서, 대상 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는 참조 항원 결합 유닛에 비해 CD47에 대하여 더 높은 결합 친화도를 나타낸다.
본원에서 개시된 구체예의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 SIRPα로의 CD47의 결합을 감소시키거나 또는 방지하며 이로 인해 SIRPα를 발현하는 대식세포에 의한 식균작용을 유도한다. 전형적으로, 이러한 식균작용은 CD47로의 항원 결합 유닛의 결합시 유도된다.
일부 양태에서, 대상 항원 결합 유닛은 참조 항원 결합 유닛보다 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도한다. 이러한 참조 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 가질 수 있다. 식균작용은 해당 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 정성적으로 평가될 수 있다. 어떤 경우에, 식균작용의 정도는 대식세포의 집단 중에서도 식균작용을 수행한 대식세포 (포식세포로도 불림)의 수에 의해 결정된다. 예를 들어, 100개의 대식세포 당 포식세포의 수가 결정될 수 있으며 이로써 식균작용의 정도가 퍼센트 또는 식균 지수로 표현될 수 있다.
CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하는 것은 본원에서 개시된 항원 결합 유닛의 존재시 이들 세포의 식균작용의 수준의 증가로 증명될 수 있다. 어떤 예에서, 이러한 세포의 식균작용의 수준은 조성물의 부재시 관찰된 식균작용의 수준에 비해 적어도 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 200%, 500%, 1000%, 또는 1000% 초과만큼 증가된다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없다. 어떤 경우에, 항원 결합 유닛은 상기 항원 결합 유닛의 약 1.5 ng/ml 내지 약 30 μg/ml의 농도 범위에서 적혈구와 혼합될 때 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없다. 예를 들어, 대상 항원 결합 유닛은 항원 결합 유닛이 상기 항원 결합 유닛의 약 0.1 ng/mL, 1 ng/mL, 5 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL, 20 ng/mL, 25 ng/mL, 30 ng/mL, 35 ng/mL, 40 ng/mL, 45 ng/mL, 50 ng/mL, 55 ng/mL, 60 ng/mL, 65 ng/mL, 70 ng/mL, 75 ng/mL, 80 ng/mL, 85 ng/mL, 90 ng/mL, 100 ng/mL, 150 ng/mL, 200 ng/mL, 250 ng/mL, 300 ng/mL, 350 ng/mL, 400 ng/mL, 450 ng/mL, 500 ng/mL, 550 ng/mL, 600 ng/mL, 650 ng/mL, 700 ng/mL, 750 ng/mL, 800 ng/mL, 850 ng/mL, 900 ng/mL, 950 ng/mL, 1 μg/ml, 1.5 μg/ml, 2 μg/ml, 3 μg/ml, 4 μg/ml, 5 μg/ml, 10 μg/ml, 15 μg/ml, 20 μg/ml, 25 μg/ml, 30 μg/ml 또는 그 이상의 농도에 있을 때, 적혈구와 혼합될 때 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없다. 다른 예에서, 항원 결합 유닛 농도는 1.5 ng/mL 미만일 수 있다. 다른 예에서, 항원 결합 유닛 농도는 30 μg/ml 초과일 수 있다.
어떤 경우에, 적혈구를 대상 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는 참조 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 1배 미만이다. 어떤 경우에, 적혈구를 대상 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는 참조 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 1배 미만, 적어도 2배 미만, 적어도 3배 미만, 적어도 4배 미만, 적어도 5배 미만, 적어도 6배 미만, 적어도 7배 미만, 적어도 8배 미만, 적어도 9배 미만, 또는 적어도 10배 미만이다. 어떤 경우에, 적혈구를 대상 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는 참조 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 10배 미만보다 더 크다.
어떤 경우에, 적혈구 응집 반응의 증거는 비-침강(non-settlement) RBC의 존재에 의해 입증된다. 헤이즈(haze) 대신에 점상 빨간색 도트(dot)이 나타나는 경우 실질적인 적혈구 응집 반응이 없음을 나타낸다.
일부 양태에서, 적혈구 응집 반응은 정량화되어 적혈구 응집 반응 지수로 표현될 수 있다. 적혈구 응집 반응 지수는 대상 항원 결합 유닛의 존재 또는 부재시 적혈구 펠릿의 면적으로 정량화될 수 있다. 예를 들어, 적혈구 펠릿의 직경은 수동으로 또는 Image J와 같은 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 결정될 수 있다. 컴퓨터 소프트웨어를 사용할 때, 적혈구 펠릿의 면적은 펠릿이 차지하는 픽셀의 수를 계수함으로써 결정될 수 있다. 어떤 경우에, 면적은 수동으로 또는 엑셀과 같은 소프트웨어를 사용하여 계산될 수 있다. 그 다음에 면적은 대조군 데이터 세트에 대하여 표준화되고 최대 적혈구 응집 반응 지수의 퍼센트로 표현될 수 있다. 이러한 예에서, 대상 항원 결합 유닛은 약 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150% 또는 그 이상의 최대 적혈구 응집 반응 지수를 유도할 수 있다. 어떤 예에서, 대상 항원 결합 유닛은 100% 미만의 최대 적혈구 응집 반응 지수를 유도한다. 예를 들어, 대상 항원 결합 유닛은 약 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 미만, 또는 그 이하의 최대 적혈구 응집 반응 지수를 유도할 수 있다.
일부 양태에서, 대상 항원 결합 유닛은 항원 결합 유닛이 적혈구 (RBC)의 용액에 추가될 때 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없으며, 여기서 RBC는 PBS와 같은 적합한 버퍼에서 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20% 초과의 RBC를 구성한다. 어떤 예에서, 용액은 PBS와 같은 적합한 버퍼에서 20% 초과의 RBC로 이루어진다.
일부 양태에서, 대상 항원 결합 유닛은 RBC를 함유하는 용액에서 RBC의 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없으며, 항원 결합 유닛은 약 100 μg/mL 내지 약 1 pg/mL의 농도로 존재한다. 예를 들어, 항원 결합 유닛 농도가 적어도 약 0.1 ng/mL, 0.2 ng/mL, 0.3 ng/mL, 0.4 ng/mL, 0.5 ng/mL, 0.6 ng/mL, 0.7 ng/mL, 0.8 ng/mL, 0.9 ng/mL, 1 ng/mL, 2 ng/mL, 3 ng/mL, 4 ng/mL, 5 ng/mL, 6 ng/mL, 7 ng/mL, 8 ng/mL, 9 ng/mL, 10 ng/mL, 20 ng/mL, 30 ng/mL, 40 ng/mL, 50 ng/mL, 60 ng/mL, 70 ng/mL, 80 ng/mL, 90 ng/mL, 100 ng/mL, 0.1 μg/mL, 0.2 μg/mL, 0.3 μg/mL, 0.4 μg/mL, 0.5 μg/mL, 0.6 μg/mL, 0.7 μg/mL, 0.8 μg/mL, 0.9 μg/mL, 1 μg/mL, 2 μg/mL, 3 μg/mL, 4 μg/mL, 5 μg/mL, 6 μg/mL, 7 μg/mL, 8 μg/mL, 9 μg/mL, 10 μg/mL, 20 μg/mL, 30 μg/mL, 40 μg/mL, 50 μg/mL, 60 μg/mL, 70 μg/mL, 80 μg/mL, 90 μg/mL, 100 μg/mL, 또는 그 이상일 때 실질적인 적혈구 응집 반응이 없음이 관찰된다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 항원 결합 유닛이 적혈구에 추가되어 약 10분 내지 약 10시간 동안 인큐베이션된 후 실질적인 적혈구 응집 반응을 유도할 수 있는 능력이 없다. 예를 들어, 실질적인 적혈구 응집 반응은 약 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 2.5 hr, 3 hr, 3.5 hr, 4 hr, 4.5 hr, 5 hr, 5.5 hr, 6 hr, 6.5 hr, 7 hr, 7.5 hr, 8 hr, 8.5 hr, 9 hr, 9.5 hr, 10 hr, 또는 10 hr 초과의 인큐베이션시간 이후에는 관찰되지 않는다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함한다. 대상 항원 결합 유닛은 표 1에서 나열된 임의의 LC-CDR 또는 HC-CDR을 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로, 대상 항원 결합 유닛은 표 1에서 나열된 LC-CDR 또는 HC-CDR 중 어느 것에 대하여 적어도 60% 동일성을 갖는 LC-CDR 또는 HC-CDR을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 대상 LC-CDR 또는 HC-CDR은 표 1에서 나열된 서열 번호 중 어느 것에 대해서도 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 그 이상의 서열 동일성을 나타낼 수 있다.
어떤 경우에, 경쇄 (LC) CDR은 경쇄 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고; 중쇄 (HC) CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함한다. 어떤 예에서, 상기 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 각각 서열 번호: 1-22, 및 162-190으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는다. 어떤 예에서, 상기 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3은 각각 서열 번호: 23-44 및 191-237로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는다. 어떤 예에서, 상기 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 각각 서열 번호: 1-22 및 162-190로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖고 상기 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3은 각각 서열 번호: 23-44 및 191-237로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 경쇄 CDR을 포함하며 상기 경쇄 (LC) CDR은 세 개의 LC-CDR, 즉 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3의 조합을 포함한다. 세 개의 LC-CDR의 조합은 표 2에서 나열된 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 중쇄 CDR을 포함하며 상기 중쇄 (HC) CDR은 세 개의 HC-CDR, 즉 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3의 조합을 포함한다. 세 개의 HC-CDR의 조합은 표 3에서 나열된 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하며, 상기 경쇄 CDR 및 상기 중쇄 CDR은 각각 표 2에서 나열된 LC-CDR의 임의의 조합 및 표 3에서 나열된 HC-CDR의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 LC-CDR 및 HC-CDR을 포함한다.
일부 양태에서, 대상 항원 결합 유닛은 단클론성 항원 결합 유닛, 다클론성 항원 결합 유닛, 인간화된 항원 결합 유닛, 키메라 항원 결합 유닛, 1가 항원 결합 유닛, 다원자가 항원 결합 유닛, 이중특이적 항원 결합 유닛, 또는 이것들의 임의의 조합이다. 항원 결합 유닛은, 제한되는 것은 아니지만, sFC, Fv, ccFv, Fab', F(ab')2, 및 Fd를 포함한 다양한 포맷을 취할 수 있다. 이러한 항체 결합 유닛은 리신, 펩신, 파파인, 또는 다른 프로테아제 분열에 의해 전체 면역글로불린으로부터 생성될 수 있다.
이에 더하여, 항원 결합 유닛은 재조합 면역글로불린 기술을 활용하여 디자인될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용을 위한 "Fv" 면역글로불린은 펩타이드 링커를 통해 가변 경쇄 영역을 가변 중쇄 영역에 결합시킴으로써 생산될 수 있다. 예를 들어, 펩타이드 링커는 다수의 글리신 또는 알파 헬릭스(alpha helix) 또는 베타 시트(beta sheet) 모티프(motif)를 형성하지 않는 또 다른 서열일 수 있다. 미국 특허 번호 6,147,203 (전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 기술된 바와 같이 VH 및 VL 영역 사이에서 이황화 결합을 안정화시키는 단계를 포함하는 Fv가 또한 제조될 수 있다. 상기 항원 결합 유닛 중 어느 것도 본 발명에서 활용될 수 있다. 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 두 개의 중쇄와 쌍을 형성한 두 개의 경쇄를 갖는 전체 면역글로불린일 수 있다.
항원-결합 유닛은 경쇄 폴리펩타이드 및 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 헤테로멀티머일 수 있다. 항원 결합 유닛의 예는 (i) 미국 특허 번호 6,833,441 (전문이 본원에 포함됨)에서 개시된 헤테로다이머화 서열에 의해 안정화된 ccFv 단편; (ii) 본원에서 개시된 바와 같이 적어도 하나의 ccFv 단편을 포함하는 임의의 다른 1가 및 다원자가 분자; (iii) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편; (iv) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (v) 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (vi) F(ab')2 단편, 힌지(hinge) 영역에서 이황화 브릿지에 의해 결합된 두 개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; 및 vii) 디아바디를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다클론성 항체는 표준 프로토콜에 의해 생산 동물을 항원성 조성물로 주사함으로써 발생될 수 있다. 예를 들어, Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988 참조. 전체 단백질, 또는 단백질의 큰 부분을 활용할 때, 항체는 생산 동물을 단백질 및 적합한 보조제 (예를 들어, 프로인트(Freund's), 프로인트 완전(Freund's complete), 수중유(oil-in-water) 에멀젼, 등)로 면역화함으로써 발생될 수 있다. 더 작은 펩타이드가 활용될 때, 펩타이드를 더 큰 분자에 컨쥬게이션하여 면역자극 컨쥬게이트를 제조하는 것이 유리하다. 이러한 사용에 상업적으로 이용 가능한, 일반적으로 활용되는 컨쥬게이트 단백질은 소 혈청 알부민 (BSA) 및 키홀 림펫 헤모시아닌 (keyhole limpet hemocyanin: KLH)을 포함한다. 특정 에피토프에 대한 항체를 발생시키기 위해서, 전체 서열로부터 유래된 펩타이드가 활용될 수 있다. 대안으로, 단백질 표적의 상대적으로 짧은 펩타이드 부분에 대한 항체를 생성하기 위해서, 폴리펩타이드가 담체 단백질, 예컨대 옵라부민, BSA 또는 KLH에 연결되면 우수한 면역 반응이 유도될 수도 있다.
다클론성 또는 단클론성 항원 결합 유닛 또는 항체는 인간 면역글로불린을 생산하도록 유전적으로 변화된 동물로부터 생산될 수 있다. 트랜스제닉(transgenic) 동물은 처음에 동물의 천연 항체를 생산하지 않는 "넉아웃(knock-out)" 동물을 생산하고 동물을 인간 항체 유전자좌로 안정하게 형질전환함으로써 (예를 들어, 인간 인공 염색체의 사용에 의해) 생산될 수 있다. 이러한 경우에, 단지 인간 항체만이 동물에 의해 제조된다. 이러한 동물을 생성하고 그것으로부터 항체를 유도하기 위한 기술은 미국 특허 번호 6,162,963 및 6,150,584 (전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있다. 이러한 항체는 인간 이종 발생 항체로도 불릴 수 있다.
대안으로, 항원 결합 유닛은 인간 가변 영역을 함유하는 파지 라이브러리로부터 생산될 수 있다. 미국 특허 번호 6,174,708 (전문이 본원에 참조로 포함됨) 참조.
본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 하이브리도마(hybridoma)에 의해 생산된다. 예를 들어, 본원에서 개시된 항원 결합 유닛은 표 1에서 나열된 항원 결합 유닛 중 하나를 발현하는 하이브리도마로 이루어진 군으로부터 선택된 하이브리도마에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 하이브리도마는 참조 번호 [참조 번호를 입력하세요]로 [날짜]에 기탁된 임의의 하이브리도마일 수 있다.
단클론성 항원 결합 유닛 또는 단클론성 항체에 대하여, 하이브리도마는 자극된 면역 세포, 예컨대 접종된 동물의 비장의 세포를 단리시킴으로써 형성될 수도 있다. 이 세포들은 세포 배양시 무한정 복제하며, 이로 인해 불멸의 면역글로불린-분비 세포주를 생산할 수 있는 불멸화된 세포, 예컨대 골수종(myeloma) 세포 또는 형질전환된 세포에 융합될 수 있다. 활용된 불멸 세포주는 특정 영양소의 활용에 필요한 효소가 결핍되도록 선택될 수 있다. 많은 이러한 세포주 (예컨대 골수종)가 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 티미딘 키나아제 (TK) 또는 하이폭산틴-구아닌 포스포리복실 트랜스퍼라아제 (HGPRT)를 포함한다. 이들 결핍은, 예를 들어, 하이폭산틴 아미노프테린티미딘 배지 (HAT)에서 성장할 수 있는 능력에 따라 융합된 세포에 대한 선택을 허용한다.
이에 더하여, 항원 결합 유닛은 유전적 조작에 의해 생산될 수 있다. 인간에 투여될 때 더 적은 면역 반응을 생산하는 인간화된, 키메라, 또는 이종 발생 인간 항원 결합 유닛이 본 발명에서 유용하다.
본원에서 개시된 항원 결합 유닛은 인간에서 원치않는 면역 반응, 예를 들어, 과민성 쇼크(anaphylactic shock)를 유도하려는 성향의 감소를 나타낼 수 있고, 또한 면역 반응 (예를 들어, 인간-항-쥐-항체 "HAMA" 반응)을 프라이밍(priming)하기 위한 성향의 감소를 나타낼 수 있으며 이것은 항체 치료제 또는 이미지화제로의 반복된 투약을 방지할 것이다. 이러한 항원 결합 유닛은 인간화된, 키메라, 또는 이종 발생 인간 항원 결합 유닛을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
키메라 항원 결합 유닛 또는 키메라 항체는 대부분 인간 도메인을 가진 항체를 생산하기 위해, 예를 들어, 재조합 수단에 의해 쥐 (또는 다른 동물-유래된) 하이브리도마 클론으로부터 얻어진 쥐 가변 경쇄 및 중쇄 영역 (VK 및 VH)을 인간 불변 경쇄 및 중쇄 영역과 조합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 키메라 항체의 생산은 해당 분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 수단에 의해 달성될 수도 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,659 (전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있음).
비-인간 (예를 들어, 설치류 또는 영장류) 항체에 적용된 용어 "인간화된"은 하이브리드 면역글로불린, 면역글로불린 사슬 또는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소한의 서열을 함유하는 이것들의 단편이다. 대부분의 경우에, 인간화된 항체는 인간 면역글로불린 (수령체 항체)이며 여기서 수령체의 상보성 결정 영역 (CDR)의 잔기가 원하는 특이성, 친화도 및 용량을 가진 비-인간 종, 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 영장류의 CDR의 잔기로 대체된다 (공여체 항체). 어떤 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화된 항체는 수령체 항체, 뿐만 아니라 유입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수도 있다. 인간 신체로 도입될 때 항체 성능을 더 개선 및 최적화하고 면역원성을 최소화하도록 이들 변형이 이루어진다. 어떤 예에서, 인간화된 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 두 개의 가변 도메인 중 실질적으로 모두를 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 면역글로불린에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 인간화된 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것의 적어도 일부 (Fc)를 포함할 수도 있다.
인간화된 항체는 인간-유사 면역글로불린 도메인을 함유하고, 동물-유래된 항체의 상보성-결정 영역만을 포함하도록 조작될 수 있다. 이것은 단클론성 항원 결합 유닛 또는 단클론성 항체의 가변 영역의 초가변 루프의 서열을 조심스럽게 검사하고, 그것들을 인간 항원 결합 유닛 또는 인간 항체 사슬의 구조에 맞춤으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,187,287 (전문이 본원에 참조로 포함됨) 참조.
비-인간 항체를 인간화하는 방법은 해당 분야에 널리 공지되어 있다. "인간화된" 항체는 인간 면역글로불린과 더 유사해지도록 서열의 적어도 일부가 그것의 초기 형태로부터 변경된 항체이다. 어떤 버전에서는, 중쇄 (H) 및 경쇄 (L) 불변 영역 (C)이 인간 서열로 대체된다. 이것은 가변 (V) 영역 및 이종성 면역글로불린 C 영역을 포함하는 융합 폴리펩타이드일 수 있다. 어떤 버전에서는, 상보적 결정 영역 (CDR)이 비-인간 항체 서열을 포함하는 한편, V 프레임워크 영역이 또한 인간 서열로 전환되었다. 예를 들어, EP 0329400 참조. 어떤 버전에서는, V 영역이 인간 및 마우스 V 영역의 공통 서열을 디자인하고, 공통 서열 사이에서 상이한 CDR 외부의 잔기를 전환함으로써 인간화된다.
원칙적으로, 인간화된 항체의 프레임워크 서열은 CDR 이식에 대한 주형의 역할을 할 수 있다; 하지만, 이러한 프레임워크로의 직선형 CDR 대체는 항원에 대한 결합 친화도의 상당한 손실을 유도할 수 있다는 것이 입증되었다. Glaser et al. (1992) J. Immunol . 149:2606; Tempest et al. (1992) Biotechnology 9:266; 및 Shalaby et al. (1992) J. Exp . Med . 17:217. 인간 항체 (HuAb)가 원래의 쥐 항체 (muAb)에 더 상동성일수록, 인간 프레임워크가 친화도를 감소시킬 수 있는 쥐 CDR에 왜곡을 도입할 가능성이 적다. 항체 서열 데이터베이스에 대한 서열 상동성 검색에 기초하여, HuAb IC4는 muM4TS.22에 대하여 양호한 프레임워크 상동성을 제공하지만, 다른 고도로 상동성인 HuAb, 특히 인간 부분군 I의 카파 L 사슬 또는 인간 부분군 III의 H 사슬이 또한 적합할 것이다. Kabat et al. (1987). ENCAD (Levitt et al. (1983) J. Mol . Biol . 168:595)와 같은 다양한 컴퓨터 프로그램이 V 영역에 대하여 이상적인 서열을 예측하는데 이용 가능하다. 따라서 본 발명은 상이한 가변 (V) 영역을 가진 HuAb를 포함한다. 적합한 V 영역 서열을 결정하고 이들 서열을 최적화하는 것은 해당 분야의 기술 범위 내에 있다. 면역원성이 감소된 항체를 얻는 방법은 또한 미국 특허 번호 5,270,202 및 EP 699,755에 기술되어 있다.
인간화된 항체는 모체 및 인간화된 서열의 3차원 모델을 사용하는 모체 서열 및 다양한 개념적 인간화된 생성물의 분석 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델은 당업자에게 친숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체구조를 예시하고 나타내는 컴퓨터 프로그램이 이용 가능하다. 이들 디스플레이의 점검은 후보 면역글로불린 서열의 기능에서 잔기의 가능한 역할의 분석, 즉, 후보 면역글로불린이 항원에 결합할 수 있는 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 허용한다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 공통 서열 및 유입 서열로부터 선택되고 조합되어 표적 항원(들)에 대하여 증가된 친화도와 같이 원하는 항체 특성이 달성될 수 있다.
대상 항원 결합 유닛의 인간화 과정은 다음과 같을 수 있다. 최적-적합(best-fit) 생식계열 수용체 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 이식을 위한 인간 항체 생식계열의 상동성, 기본 구조 및 물리적 성질에 기초하여 선택된다. 이식된 hVH/VL에 대한 mVH/VL의 컴퓨터 모델링이 수행되고 원형(prototype) 인간화된 항체 서열이 생성된다. 모델링이 프레임워크 역-돌연변이에 대한 필요성을 나타내는 경우, 표시된 FW 변화를 갖는 제2 변이체가 생성된다. 선택된 생식계열 프레임워크 및 쥐 CDR을 암호화하는 DNA 단편이 합성된다. 합성된 DNA 단편은 IgG 발현 벡터로 서브클로닝되고 서열은 DNA 시퀀싱(sequencing)에 의해 확인된다. 인간화된 항체는 293F와 같은 세포에서 발현되고 단백질은, 예를 들어, MDM 식균작용 분석 및 항원 결합 분석에서 테스트된다. 인간화된 항원 결합 유닛은 표적 항원을 발현하는 세포에서, 예를 들어, FACS에 의해, 항원 결합 친화도에 있어서 모체 항원 결합 유닛과 비교된다. 친화도가 모체 항원 결합 유닛보다 2배 미만보다 더 크면, 제2 라운드의 인간화된 변이체가 생성되고 상기 기술된 바와 같이 테스트될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 항원 결합 유닛은 "1가" 또는 "다원자가"일 수 있다. 전자가 항원-결합 유닛 당 하나의 결합 부위를 갖는 반면, 후자는 동일한 또는 상이한 종류의 하나 이상의 항원에 결합할 수 있는 다수의 결합 부위를 함유한다. 결합 부위의 수에 따라, 항원 결합 유닛은 2가 (두 개의 항원-결합 부위를 가짐), 3가 (세 개의 항원-결합 부위를 가짐), 4가 (네 개의 항원-결합 부위를 가짐), 등일 수도 있다.
다원자가 항원 결합 유닛은 그것들의 결합 특이성에 기초하여 추가로 분류될 수 있다. "단일특이적" 항원 결합 유닛은 동일한 종류의 하나 이상의 항원에 결합할 수 있는 분자이다. "다중특이적" 항원 결합 유닛은 적어도 두 개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 가진 분자이다. 이러한 분자는 보통 두 개의 별개의 항원 (즉, 이중특이적 항원 결합 유닛)에만 결합하는 한편, 추가적인 특이성을 가진 항체, 예컨대 삼중특이적 항체는 본원에서 사용될 때 이 표현에 포함된다. 이 개시물은 다중특이적 항원 결합 유닛을 더 제공한다. 다중특이적 항원 결합 유닛은 적어도 두 개의 별개의 항원에 결합할 수 있는 다원자가 분자이다. 바람직한 다중특이적 항원 결합 유닛은 각각 두 개 및 세 개의 별개의 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 이중특이적 및 삼중특이적 분자이다.
본원에서 개시된 구체예의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 이중특이적 항원 결합 유닛이며, 항원 결합 유닛은 CD47 및 제2 항원에 특이적으로 결합한다. 어떤 예에서, 제2 항원은 CD47이 아니다. 어떤 예에서, 제2 항원은 PD1 또는 PD-L1이다. 어떤 예에서, 제2 항원은 CTLA-4, OX40, OX40L, 4-1BB (CD137), CD40, CD40L, ICOS, CD70, CD27, GITR, GITRL, TL1A, TNFRSF25, VISTA, TIM-3, LAG-3, TIGIT, CD112, CD112R, CD226, CD96, B7-H3, B7-H4, CD48, CD244, CD200R, CD200, HVEM, BTLA, CD160, LIGHT, HHLA2, TMIGD2, BTNL2, CD39, CD73, NKG2A, NKG2D, MICA/B, KIR2DL-1, KIR2DL-2, KIR2DL-3, 및 KIR3DL2를 포함하는 다른 면역 체크포인트(checkpoint) 분자이다. 어떤 예에서, 제2 항원은 EGFR이다. 어떤 예에서, 제2 항원은 CD19, CD20, CD22, CD33, CD44, CD52, CD79b, CD96, CD97, CD99, CD123, CD138, CD155, CD171, PTHR2, HAVCR2, 또는 다른 공지된 암세포 마커이다. 적합한 제2 항원의 추가적인 예는, 제한되는 것은 아니지만, FcγRI, CD 15, p185 HER2, HER3, FcγRIII (CD16), CD3, 악성 B-세포 (1D10), p97, 클라우딘18.2, OVCAR-3, 글리피칸-3, 메소테린, L-D1 (결장 암종), Trop2, 멜라닌 세포 자극 호르몬 유사체, ErbB2, CAMA1, MoV18, CAIX (카르복시-안히드라아제-IX), DCC, UNC5A, MET, TrkC, TrkA, RET, ALK, 신경 세포 부착 분자 (NCAM), 폴레이트 결합 단백질 (FBP), GD2, GD3, EpCAM, EGP-40, VEGFR2, MUC-1, MUC-16, STEAP1 (전립선의 여섯 개의 막관통 상피 항원), PSMA, PSCA (전립선 줄기 세포 항원), GPC-3, LMP-1, DNAM-1 (DNAX 보조 분자(accessory molecule)-1), 팬(pan) 암종 관련 항원 (AMOC-31), 사포린, Id-1, CD7, CD38, CD30, CD44v7/8, CEA, 리신 A 사슬, 인터페론-α (IFN-α), 하이브리도마 이디오타입(idiotype), 빈카 알칼로이드(빈카 알칼로이드), 알칼리성 포스파타아제, 피브린, 조직 플라스미노겐 활성체 (tPA), 유로키나아제-형 플라스미노겐 활성체 (uPA), 저밀도 지질단백질 (LDL), Fc 수용체 (예를 들어, FcγRI, FcγRII 또는 FcγRIII), 단순 헤르페스 바이러스 (herpes simplex virus: HSV), T-세포 수용체, 인플루엔자, FcγR, HIV, EOTUBE, DPTA, 합텐, 토끼 IgG, 페리틴, 홀스 래디쉬(horse radish) 퍼옥시다아제 (HRP), 호르몬, 소마토스타틴, 물질 P, FITC, 및 베타-갈락토시다아제를 포함한다. 다른 적합한 제2 항원은, 제한되는 것은 아니지만, 종양 세포 항원, 세포 독성 촉발 분자, 독소, 섬유소 용해제, 세포 표면 수용체, 전염병 표적, 백신 보조제, 진단제, 검출 분자, 및 리포터 분자를 포함한다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 벡터
일부 구체예에서, 본 개시물은 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 것을 암호화하는 단리된 핵산을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물은 본원에서 개시된 임의의 항원 결합 유닛을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 본원에서 개시된 항원 결합 유닛의 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 암호화하는 단리된 핵산을 제공한다.
대상 항원 결합 유닛은 재조합 DNA 기술, 합성 화학 기술, 또는 이것들의 조합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하여, 항원 결합 유닛의 원하는 구성요소를 암호화하는 서열은 전형적으로 조립되고 해당 분야에 공지된 표준 분자적 기술을 사용하여 발현 벡터로 클로닝된다. 이들 서열은 원하는 단백질 서열을 암호화하는 다른 벡터로부터, 각각의 주형 핵산을 사용한 PCR-생성된 단편으로부터, 또는 원하는 서열을 암호화하는 합성 올리고뉴클레오타이드의 조립에 의해 조립될 수도 있다. 발현 시스템은 적합한 세포를 관심있는 항원 결합 유닛을 포함한 발현 벡터로 트랜스펙션함으로써 생성될 수 있다.
기존의 항체의 경쇄 또는 중쇄의 다양한 영역에 상응하는 뉴클레오타이드 서열은, 제한되는 것은 아니지만, 혼성체화, PCR, 및 DNA 시퀀싱을 포함한 통상적인 기술을 사용하여 쉽게 얻어지고 시퀀싱될 수 있다. 단클론성 항체를 생산하는 하이브리도마 세포는 항체 뉴클레오타이드 서열의 바람직한 공급원의 역할을 한다. 다수의 단클론성 항체를 생산하는 다수의 하이브리도마 세포는 공공 또는 개인 저장소로부터 얻어질 수도 있다. 가장 큰 기탁 기관은 American Type Culture Collection (atcc.org)이며, 이것은 잘 특성화된 하이브리도마 세포주의 다양한 컬렉션을 제공한다. 대안으로, 항체 뉴클레오타이드는 면역화된 또는 비-면역화된 설치류 또는 인간으로부터 얻어질 수 있고, 비장과 같은 기관 및 말초 혈액 림프구를 형성한다. 항체 뉴클레오타이드를 추출하고 합성하는데 적용 가능한 특정 기술은 Orlandi et al.(1989) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A 86: 3833-3837; Larrick et al. (1989) Biochem . Biophys . Res. Commun . 160:1250-1255; Sastry et al. (1989) Proc . Natl . Acad . Sci ., U.S.A . 86: 5728-5732; 및 미국 특허 번호 5,969,108에 기술되어 있다.
항원 결합 유닛을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 또한, 예를 들어, 상동성 비-인간 서열 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 대한 암호화 서열을 치환함으로써 변형될 수 있다. 상기 방식으로, 원래의 항원 결합 유닛의 결합 특이성을 보유한 키메라 항체가 제조된다.
또한 본 발명에서 구현된 폴리뉴클레오타이드는 예시된 폴리펩타이드의 기능적 동등물 및 그것의 단편을 암호화하는 것들을 포함하는 것으로 이해된다. 기능적으로 동등한 폴리펩타이드는 이렇게 암호화된 폴리펩타이드의 성질을 향상시키거나, 감소시키거나 또는 크게 영향을 미치지 않는 것들을 포함한다. 기능적 동등물은 보존적 아미노산 치환을 갖는 폴리펩타이드, 융합체를 포함한 유사체, 및 돌연변이일 수도 있다.
유전 암호의 퇴화로 인해, 항원 결합 유닛 암호화 서열, 뿐만 아니라 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 벡터의 구성에 적합한 서열의 뉴클레오타이드에 상당한 변화가 있을 수 있다. 서열 변이체는 변형된 DNA 또는 아미노산 서열, 하나 이상의 치환, 결실, 또는 추가, 원하는 항원-결합 활성을 보유하기 위한 순 효과를 가질 수도 있다. 예를 들어, 암호화 영역에서 암호화된 아미노산을 변화시키지 않거나 보존적 변화를 초래하는 다양한 치환이 이루어질 수 있다. 이들 치환은 본 발명에 포함된다. 보존적 아미노산 치환은 다음 군 내에서의 치환을 포함한다: 글리신, 알라닌; 발린, 이소류신, 류신; 아스파르트산, 글루탐산; 아스파라긴, 글루타민; 세린, 트레오닌; 리신, 아르기닌; 및 페닐알라닌, 티로신. 보존적 치환이 생산될 폴리펩타이드에 함유되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 효과적으로 변화시키는 한편, 치환은 생산될 결과의 항원 결합 유닛의 항원-결합 활성을 방해할 것으로 예상되지 않는다. 암호화된 아미노산 잔기를 변화시키지 않는 뉴클레오타이드 치환은 상이한 시스템에서의 유전자 발현을 최적화하는데 유용하다. 적합한 치환이 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 발현 시스템에서의 바람직한 코톤 사용을 반영하기 위해서 이루어진다.
원하는 경우, 재조합 폴리뉴클레오타이드는 유전자 생성물의 발현의 검출 및 정제를 용이하게 하는 이종성 서열을 포함할 수도 있다. 이러한 서열의 예는 해당 분야에 공지되어 있고 리포터 단백질, 예컨대 β-갈락토시다아제, β-락타마아제, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제 (CAT), 루시퍼라아제, 녹색 형광 단백질 (GFP) 및 이것들의 유도체를 암호화하는 것들을 포함한다. 정제를 용이하게 하는 다른 이종성 서열은 Myc, HA (인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌으로부터 유도됨), His-6, FLAG, 또는 면역글로불린의 Fc 부분, 글루타티온 S-트랜스퍼라아제 (GST), 및 말토오스-결합 단백질 (MBP)과 같은 에피토프를 암호화할 수도 있다.
본원에서 개시된 폴리뉴클레오타이드는 상기 기술된 다양한 화학적으로 기능적인 모이어티에 컨쥬게이션될 수 있다. 일반적으로 이용되는 모이어티는 검출 가능한 신호를 생산할 수 있는 라벨, 신호 펩타이드, 면역 반응성을 향상시키는 작용제, 고체 지지체로의 결합을 용이하게 하는 작용제, 백신 담체, 생체반응 개질제, 상자성 라벨 및 약물을 포함한다. 모이어티는 재조합에 의해 또는 해당 분야에 공지된 다른 수단에 의해 공유 결합된 폴리튜클레오타이드일 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 추가적인 서열, 예컨대 동일한 전사 유닛 내의 추가적인 암호화 서열, 제어 요소, 예컨대 프로모터, 리보솜 결합 부위, 및 폴리아데닐화 부위, 동일한 또는 상이한 프로모터의 제어 하에 있는 추가적인 전사 유닛, 숙주 세포의 클로닝, 발현, 및 형질전환을 허용하는 서열, 및 본 발명의 구체예를 제공하기에 바람직할 수 있는 임의의 이러한 구조체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 구현된 폴리뉴클레오타이드는 화학적 합성, 재조합 클로닝 방법, PCR, 또는 이것들의 임의의 조합을 사용하여 얻어질 수 있다. 화학적 폴리뉴클레오타이드 합성 방법은 해당 분야에 널리 공지되어 있으며 본원에서 상세히 기술될 필요는 없다. 당업자는 DNA 합성기를 이용하거나 상업적 서비스로부터 주문하여 원하는 폴리뉴클레오타이드를 얻기 위해 본원에서 제공된 서열 데이터를 사용할 수 있다.
원하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드는 복제 및 증폭에 적합한 숙주 세포로 차례로 도입될 수 있는 적합한 벡터에 삽입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 중 하나 이상을 포함하는 다양한 벡터를 포함한다. 또한 본원에서 개시된 항원 결합 유닛을 암호화하는 적어도 하나의 벡터를 포함하는 발현 벡터의 선택 가능한 라이브러리가 제공된다.
본 발명의 벡터는 일반적으로 항원 결합 유닛을 발현하는데 필요한 전사 또는 번역 제어 서열을 포함한다. 적합한 전사 또는 번역 제어 서열은 복제 기원, 프로모터, 인핸서, 억제 물질 결합 영역, 전사 개시 부위, 리보솜 결합 부위, 전사 개시 부위, 그리고 전사 및 번역에 대한 종결 부위를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
프로모터의 선택은 벡터가 도입되는 숙주 세포에 크게 의존적일 것이다. 또한 보통 원하는 경쇄 또는 중쇄 유전자와 관련된 프로모터를 활용하는 것이 가능하며, 단 이러한 제어 서열은 숙주 세포 시스템과 호환 가능하다. 세포-특이적 또는 조직-특이적 프로모터가 또한 사용될 수 있다. 다양한 조직 특이적 프로모터가 당업자에 의해 기술되고 이용되었다. 선택적인 동물 세포에서 작동 가능한 예시의 프로모터는 간세포-특이적 프로모터 및 심근 특이적 프로모터를 포함한다. 수령체 세포 유형의 선택에 따라, 당업자는 본 발명의 발현 벡터의 구성에 적용 가능한 다른 적합한 세포-특이적 또는 조직-특이적 프로모터를 알고 있을 것이다.
공지된 분자적 클로닝 또는 유전자 조작 기술을 사용하여, 적절한 전사 제어 서열, 인핸서, 종결자, 또는 해당 분야에 공지된 임의의 다른 유전적 요소가 선택적으로 추가로 본 발명에 따라 발현될 온전한 선택 가능 융합 유전자와의 작동 가능한 관계로 통합될 수 있다. 상기 기술된 요소에 더하여, 벡터는 선택 가능 마커 (예를 들어, 벡터로 형질전환된 숙주 세포의 생존 또는 성장에 필요한 단백질을 암호화하는 유전자)를 함유할 수도 있지만, 이러한 마커 유전자는 숙주 세포에 동시-도입된 또 다른 폴리뉴클레오타이드 서열 상에서 운반될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 벡터는 여러 특이적인 용도를 갖는다. 그것들은, 예를 들어, 발현 시스템에서 항원 결합 유닛의 생산에 유용하다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는 프라이머로서 원하는 폴리뉴클레오타이드의 증폭에 영향을 주는데 유용하다. 게다가, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 또한 백신, 진단제, 및 약물을 포함한 약학적 조성물에서 유용하다.
본 발명의 숙주 세포는, 그 중에서도, 대상 폴리뉴클레오타이드, 벡터의 저장소로, 또는 항원 결합 특이성을 기반으로 원하는 항원 결합 유닛을 생산하고 스크리닝하기 위한 비히클(vehicle)로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 원하는 항원과 면역 반응성인 항원 결합 유닛을 확인하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 다음 단계를 수반할 수 있다: (a) 항원 결합 유닛의 유전적으로 다양한 라이브러리를 제조하는 단계로서, 라이브러리는 적어도 하나의 대상 항원 결합 유닛을 포함하는 단계; (b) 항원 결합 유닛의 라이브러리를 원하는 항원과 접촉시키는 단계; (c) 항원 결합 유닛과 항원 사이에서 특이적 결합을 검출하며, 이로 인해 원하는 항원과 면역 반응성인 항원 결합 유닛을 확인하는 단계.
항원 결합 유닛이 원하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력은 해당 분야에서 잘 확립된 다양한 과정에 의해 테스트될 수 있다. Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York; Gherardi et al. (1990) J. Immunol . Meth . 126:61-68 참조. 전형적으로, 원하는 결합 특이성을 나타내는 항원 결합 유닛은 면역분석에 의해, 예를 들어, 라벨링된 항원 결합 유닛을 고체 지지체 또는 기질에 고정된 항원과 반응시킴으로써 직접적으로 검출될 수 있다. 일반적으로, 항원이 부착된 기질은 면역분석 동안에 낮은 수준의 비-특이적 결합을 나타내는 재료로 제작된다. 예시의 고체 지지체는 다음 유형의 재료 중 하나 이상으로 제조된다: 플라스틱 폴리머, 유리, 셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 반-도전성 재료, 및 금속. 어떤 예에서, 기질은 페트리 디쉬, 크로마토그래피 비드, 마그네틱 비드, 등이다.
이러한 고체상 분석을 위해서, 미반응 항원 결합 유닛은 세척하여 제거된다. 하지만, 액체상 분석에서, 미반응 항원 결합 유닛은 일부 다른 분리 기술, 예컨대 여과 또는 크로마토그래피에 의해 제거된다. 라벨링된 항원 결합 유닛에 항원을 결합시킨 후, 결합된 라벨의 양이 결정된다. 이 기술의 변형은 경쟁적 분석이며, 항원은 원래의 결합 분자로의 포화도로 결합된다. 대상 항원 결합 유닛의 집단이 복합체로 도입될 때, 더 높은 결합 친화도를 나타내는 것들만이 경쟁할 수 있으며, 따라서 항원에 결합된 채로 유지될 것이다.
대안으로, 주어진 항원에 대한 특이적 결합은 세포 분류에 의해 평가될 수 있는데, 분류될 세포에서 원하는 항원을 제공한 다음, 검출 가능한 작용제에 결합된 항원 결합 유닛으로 표적 세포를 라벨링한 후 이어서, 세포 분별 장치에서 라벨링되지 않은 세포로부터 라벨링된 세포를 분리하는 것을 수반한다. 정교한 세포 분리 방법은 형광-활성화된 세포 분류 (FACS)이다. 미세한 흐름으로 한 줄로 이동하는 세포들은 레이져 빔을 통과하고, 형광 라벨링된 항원 결합 유닛에 의해 결합된 각각의 세포의 형광성이 측정된다.
용출된 항원 결합 유닛의 후속 분석은 경쇄 및 중쇄의 아미노산 서열을 설명하기 위해단백질 시퀀싱을 수반할 수도 있다. 추측된 아미노산 서열에 기초하여, 항체 폴리펩타이드를 암호화하는 cDNA는 PCR을 포함한 재조합 클로닝 방법, 라이브러리 스크리닝, 기존 핵산 데이터베이스에서 상동성 검색, 또는 이것들의 임의의 조합에 의해 얻어질 수 있다. 흔히 이용되는 데이터베이스는 GenBank, EMBL, DDBJ, PDB, SWISS-PROT, EST, STS, GSS, 및 HTGS를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
항원 결합 유닛의 라이브러리가 파지 또는 박테리아 입자에서 나타날 때, 바람직하게는 친화도 크로마토그래피를 사용하여 선택이 수행된다. 방법은 전형적으로 파지 항원 결합 유닛의 라이브러리를 항원 코팅된 플레이트, 컬럼 매트릭스, 세포 또는 용액 중의 비오티닐화된 항원에 결합시킨 후 캡쳐하는 것으로 진행된다. 고체상에 결합된 파지 또는 박테리아는 세척된 후 가용성 합텐, 산 또는 알칼리에 의해 용출된다. 대안으로, 항원의 농도를 증가시키는 것은 친화도 매트릭스로부터 항원 결합 유닛을 해리시키는데 사용될 수 있다. 항원에 대하여 극도로 높은 친화도 또는 결합력을 가진 특정 항원 결합 유닛에 대해서, 효율적인 용출에는 WO 92/01047에 기술된 바와 같이 높은 pH 또는 가벼운 환원 용액이 필요할 수도 있다.
선택 효율은 세척 중의 해리 동역학, 및 단일 파지 또는 박테리아 상의 다수의 항원 결합 유닛이 동시에 고체 지지체 상의 항원에 결합할 수 있는지를 포함하여, 여러 인자들의 조합에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 빠른 해리 동역학 (및 약한 결합 친화도)을 가진 항체는 짧은 세척, 다원자가 디스플레이 및 고체 지지체에서 항원의 높은 코팅 밀도를 사용하여 유지될 수 있다. 반대로, 느린 해리 동역학 (및 양호한 결합 친화도)을 가진 항원 결합 유닛의 선택은 긴 세척, 1가 파지, 및 항원의 낮은 코팅 밀도를 사용함으로써 선호될 수 있다.
원하는 경우, 항원 결합 유닛의 라이브러리는 무관한 항원에 대하여 미리 선택되어 원치않는 항원 결합 유닛을 대응-선택할 수 있다. 라이브러리는 또한, 예를 들어, 항-이디오타입 항원 결합 유닛을 단리시키기 위해 관련된 항원에 대하여 미리 선택될 수도 있다.
본 발명의 숙주 세포
일부 구체예에서, 본 개시물은 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나를 발현하는 숙주 세포를 제공한다. 대상 숙주 세포는 전형적으로 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 하나를 암호화하는 핵산을 포함한다.
본 발명은 상기 기술된 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 또는 벡터 라이브러리로 트랜스펙션된 숙주 세포를 제공한다. 벡터는 전기천공법, 미세 투사물 충격(microprojectile bombardment); 리포펙션, 감염 (벡터가 감염원에 결합된 경우), 칼슘 클로라이드, 루비듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, DEAE-덱스트란, 또는 다른 물질을 이용한 트랜스펙션을 포함한, 많은 적절한 수단 중 어느 것에 의해서도 적합한 원핵 세포 또는 진핵 세포로 도입될 수 있다. 벡터를 도입하기 위한 수단의 선택은 종종 숙주 세포의 특징에 따라 다를 것이다.
대부분의 동물 세포에 대해, 상기 언급된 방법 중 어느 것도 벡터 전달에 적합하다. 바람직한 동물 세포는 외인성으로 도입된 유전자 생성물을 대량으로, 예를 들어, 밀리그램 수준으로 발현할 수 있는 척추동물 세포, 바람직하게는 포유류 세포이다. 바람직한 세포의 비-제한적 예는 NIH3T3 세포, COS, HeLa, 및 CHO 세포이다.
적합한 숙주 세포로 도입되면, 항원 결합 유닛의 발현은 해당 분야에 공지된 임의의 핵산 또는 단백질 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 전사된 경쇄 CDR 또는 중쇄 CDR, 또는 항원 결합 유닛의 mRNA의 존재는 항원 결합 유닛 폴리뉴클레오타이드의 임의의 영역에 상보적인 프로브를 사용하여, 통상적인 혼성체화 분석 (예를 들어, 노던 블롯 분석), 증폭 과정 (예를 들어, RT-PCR), SAGE (미국 특허 번호 5,695,937), 및 배열-기반 기술 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,405,783, 5,412,087 및 5,445,934)에 의해 검출되고 및/또는 정량화될 수 있다.
벡터의 발현은 또한 발현된 항원 결합 유닛을 검사함으로써 결정될 수 있다. 해당 분야에서 다양한 기술이 단백질 분석에 이용 가능하다. 그것들은 방사선면역분석, ELISA (효소 결합된 면역방사계측 분석), "샌드위치(sandwich)" 면역분석, 면역방사계측 분석, 제자리(in situ) 면역분석 (예를 들어, 콜로이드 금, 효소 또는 방사성 동위원소 라벨 사용), 웨스턴 블롯 분석, 면역침강 분석, 면역형광 분석, 및 SDS-PAGE를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
항원-결합 유닛의 제조
일부 구체예에서, 본 개시물은 본원에서 개시된 임의의 항원 결합 유닛을 생산하는 방법을 제공하며, 방법은 항원 결합 유닛를 발현하는데 적합한 조건 하에 항원 결합 유닛을 발현하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 숙주 세포에 의해 발현된 항원 결합 유닛을 단리시키는 단계를 포함한다.
발현된 항원 결합 유닛은 해당 분야에 공지된 다양한 단백질 정제 기술을 사용하여 단리될 수 있다. 일반적으로, 항원 결합 유닛은 분비된 폴리펩타이드로서 배양 배지로부터 단리되지만, 신호 펩타이드 없이 직접 생산될 때, 숙주 세포 용해물 또는 박테리아 주변세포질로부터 회수될 수 있다. 항원 결합 유닛이 막-결합되면, 그것들은 당업자에 의해 일반적으로 이요되는 적합한 세제 용액에 의해 가용화될 수 있다. 회수된 항원 결합 유닛은 염 침강 (예를 들어, 암모늄 설페이트로), 이온 교환 크로마토그래피 (예를 들어, 중성 pH에서 실행되고 증가하는 이온 강도의 단계 구배로 용출된 양이온 또는 음이온 교환 컬럼에서), 겔 여과 크로마토그래피 (겔 여과 HPLC 포함), 및 태그-친화도 컬럼, 또는 친화도 레진, 예컨대 단백질 A, 단백질 G, 하이드록시아파타이트, 및 항-면역글로불린 상에서의 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수도 있다.
이에 더하여, 화학적 링커, 검출 가능 모이어티, 예컨대 형광 염료, 효소, 기질, 화학발광 모이어티, 특이적 결합 모이어티, 예컨대 스트렙타비딘, 아비딘, 또는 비오틴, 또는 약물 컨쥬게이트가 추가된, 유도체화된 면역글로불린이 본 발명의 방법 및 조성물에 활용될 수 있다.
추가적으로 화학적으로 기능적인 모이어티에 컨쥬게이션된 항원 결합 유닛이 본원에서 개시된다. 전형적으로, 모이어티는 검출 가능한 신호를 생산할 수 있는 라벨이다. 이들 컨쥬게이션된 항원 결합 유닛은, 예를 들어, 검출 시스템, 예컨대 종양 크기의 정량, 및 전이성 병소의 이미지화 및 종양 이미지화에서 유용하다. 이러한 라벨은 해당 분야에 공지되어 있으며, 방사성 동위원소, 효소, 형광 화합물, 화학발광 화합물, 생체발광 화합물 기질 보조인자 및 억제자를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 라벨의 사용을 교시하는 특허의 예로서, 미국 특허 번호 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 및 4,366,241 참조. 모이어티는 2차 시약, 예컨대 2차 항체, 단백질 A, 또는 비오틴-아비딘 복합체를 통해 항원 결합 유닛에 공유 결합되거나, 항원 결합 유닛에 재조합으로 결합되거나, 또는 컨쥬게이션될 수 있다.
다른 기능적 모이어티는 신호 펩타이드, 면역 반응성을 향상시키는 작용제, 고체 지지체, 백신 담체, 생체반응 개질제, 상자성 라벨 및 약물로의 결합을 용이하게 하는 작용제를 포함한다. 신호 펩타이드는 세포막, 보통 진핵 세포의 소포체, 및 박테리아의 내막 또는 내막과 외막 모두를 통해 새로 합성된 단백질을 향하는 짧은 아미노산 서열이다. 신호 펩타이드는 폴리펩타이드의 N-말단 부분 또는 폴리펩타이드의 C-말단 부분에 있을 수 있으며, 폴리펩타이드의 생합성 및 세포로부터의 분비 사이에서 효소에 의해 제거될 수 있다. 이러한 펩타이드는 항원 결합 유닛으로 통합되어 합성된 분자의 분비를 허용할 수 있다.
면역 반응성을 향상시키는 작용제는 박테리아 초항원을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 고체 지지체로의 결합을 용이하게 하는 작용제는 비오틴 또는 아비딘을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 면역원 담체는 임의의 생리학적으로 허용 가능한 버퍼를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 생체반응 개질제는 사이토카인, 특히 종양 괴사 인자 (TNF), 인터류킨-2, 인터류킨-4, 과립 대식세포 콜로니 자극 인자 및 γ-인터페론을 포함한다.
적합한 약물 모이어티는 항신생물제를 포함한다. 비-제한적 예는 방사성 동위원소, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신 설페이트, 아드리아마이신, 블레오마이신 설페이트, 카르보플라틴, 씨스플라틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 두아노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 에토포시드, 플루오로우라실, 로무스틴, 메클로로레타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 펜토스타틴, 피포브로만, 프로카르바제 하이드로클로라이드, 스트렙토조토신, 탁솔, 티오구아닌, 및 우라실 머스타드를 포함한다.
항원 결합 유닛을 포함한 면역독소는 재조합 수단에 의해 생산될 수 있다. 다양한 면역독소의 생산은 해당 분야에 널리 공지되어 있으며, 방법은, 예를 들어, "Monoclonal Antibody-toxin Conjugates: Aiming the Magic Bullet," Thorpe et al. (1982) Monoclonal Antibodies in Clinical Medicine, Academic Press, pp. 168-190; Vitatta (1987) Science 238:1098-1104; alc Winter and Milstein (1991) Nature 349:293-299에서 발견될 수 있다. 적합한 독소는 리신, 방사성 핵종, 미국자리공(pokeweed) 항바이러스 단백질, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소 A, 디프테리아(diphtheria) 독소, 리신 A 사슬, 균류 독소, 예컨대 레스트릭토신 및 포스포리파아제 효소를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, "Chimeric Toxins," Olsnes and Pihl, Pharmac . Ther . 15:355-381 (1981); 및 "Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy," eds. Baldwin and Byers, pp. 159-179, 224-266, Academic Press (1985) 참조.
화학적으로 기능적인 모이어티는 재조합에 의해, 예를 들어, 항원 결합 유닛 및 기능적 모이어티를 암호화하는 융합 유전자를 생성함으로써 제조될 수 있다. 대안으로, 항원 결합 유닛은 잘 확립된 다양한 화학적인 과정 중 어느 것에 의해서도 모이어티에 화학적으로 결합될 수 있다. 예를 들어, 모이어티가 단백질일 때, 결합은 헤테로이기능적인 가교제, 예를 들어, SPDP, 카르보디이미드 글루타르알데하이드, 등에 의해 이루어질 수 있다. 모이어티는 2차 시약, 예컨대 2차 항체, 단백질 A, 또는 비오틴-아비딘 복합체를 통해 공유 결합되거나, 컨쥬게이션될 수 있다. 상자성 모이어티 및 항체로의 컨쥬게이션은 해당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, Miltenyi et al. (1990) Cytometry 11:231-238 참조.
사용 및 치료 방법
CD47-특이적 항원 결합 유닛 및 그것을 포함하는 약학적 조성물은, 제한되는 것은 아니지만, 치료 및 진단을 포함한 다양한 용도를 발견하였다.
한 구체예에서, 본 개시물은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 것을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 개시물은 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD47을 발현하는 세포를 본원에서 개시된 임의의 항원 결합 유닛과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 세포는 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 비-림프종 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 비-백혈병 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 비-림프종 및 비-백혈병 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 혈액암 세포이다. 혈액암은 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 및 골수종을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 백혈병의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 급성 림프성 백혈병 (acute lymphocytic leukemia: ALL); 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML); 만성 림프성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia: CLL); 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia: CML); 골수 증식성 장애/신생물 (myeloproliferative disorder/neoplasm: MPDS); 및 골수이형성 증후군(myelodysplasia syndrome)을 포함한다. 림프종의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 무통성 및 공격형 비-호지킨 림프종(indolent and aggressive non-Hodgkin's lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 및 여포성 림프종(follicular lymphoma) (소세포 및 대세포)을 포함한다. 골수종의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 다발성 골수종 (multiple myeloma: MM), 거대 세포 골수종(giant cell myeloma), 중쇄 골수종, 및 경쇄 또는 벤스-존스 골수종(Bence-Jones myeloma)을 포함한다. 고체 종양은, 예를 들어, 유방 종양, 난소 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결장직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 평활근육종(leiomyosarcoma), 신경교종(glioma), 교아세포종(glioblastoma), 뇌 종양, 식도 종양, 위 종양, 간 종양, 및 신장 종양을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 개시물은 인간 대상체에서 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 본원에서 개시된 임의의 항원 결합 유닛을 포함하는 약학적 조성물을 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 세포는 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 비-림프종 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 비-백혈병 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 비-림프종 및 비-백혈병 암세포이다. 일부 양태에서, 세포는 혈액암 세포이다. 혈액암은 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 백혈병의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 급성 림프성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 만성 골수성 백혈병 (CML); 골수 증식성 장애/신생물 (MPDS); 및 골수이형성 증후군을 포함한다. 림프종의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 호지킨 림프종, 무통성 및 공격형 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 및 여포성 림프종 (소세포 및 대세포)을 포함한다. 골수종의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 다발성 골수종 (MM), 거대 세포 골수종, 중쇄 골수종, 및 경쇄 또는 벤스-존스 골수종을 포함한다. 고체 종양은, 예를 들어, 유방 종양, 난소 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결장직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 평활근육종, 신경교종, 교아세포종, 뇌 종양, 식도 종양, 위 종양, 간 종양, 및 신장 종양을 포함한다.
본원에서 개시된 바와 같이 식균작용을 유도하는 방법의 일부 양태에서, CD47을 발현하는 세포의 식균작용은 1% 내지 100%의 범위 내의 효율로 발생한다. 어떤 예에서, 식균작용은 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 효율로 발생한다. 어떤 예에서, 식균작용은 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 효율로 발생한다. 본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 참조 항원 결합 유닛보다 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도한다. 이러한 참조 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245, 또는 임의의 다른 공지된 항-CD47 항원 결합 유닛에서 나타난 아미노산 서열을 가질 수 있다. 식균작용의 정도는 해당 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 어떤 경우에, 식균작용의 정도는 대식세포의 집단 중에서 식균작용을 수행한 대식세포 (포식세포라고 불림)의 수에 의해 결정된다. 예를 들어, 100개의 대식세포 당 포식세포의 수가 결정될 수 있으며 이로 인해 식균작용의 정도는 퍼센트 또는 식균 지수로 표현될 수 있다.
본원에서 개시된 바와 같이 식균작용을 유도하는 방법의 일부 양태에서, 상기 방법에 사용된 항원 결합 유닛은 큰 적혈구 응집 반응을 유발하지 않는다. 어떤 경우에, 상기 방법에서 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 것을 사용하여 유도된 적혈구 응집 반응은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는 참조 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 1배 미만이다. 어떤 경우에, 적혈구를 대상 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는 참조 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 1배 미만, 적어도 2배 미만, 적어도 3배 미만, 적어도 4배 미만, 적어도 5배 미만, 적어도 6배 미만, 적어도 7배 미만, 적어도 8배 미만, 적어도 9배 미만, 또는 적어도 10배 미만이다. 어떤 경우에, 적혈구를 대상 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245에서 나타난 아미노산 서열을 갖는 참조 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 10배 미만보다 더 크다.
일부 구체예에서, 본 개시물은 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 방법은 필요로 하는 대상체에게 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 것의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 암은 비-림프종 암이다. 일부 양태에서, 암은 비-백혈병 암이다. 일부 양태에서, 암은 비-림프종 및 비-백혈병 암이다. 일부 양태에서, 세포는 혈액암 세포이다. 혈액암은 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 백혈병의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 급성 림프성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 만성 골수성 백혈병 (CML); 골수 증식성 장애/신생물 (MPDS); 및 골수이형성 증후군을 포함한다. 림프종의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 호지킨 림프종, 무통성 및 공격형 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 및 여포성 림프종 (소세포 및 대세포)을 포함한다. 골수종의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 다발성 골수종 (MM), 거대 세포 골수종, 중쇄 골수종, 및 경쇄 또는 벤스-존스 골수종을 포함한다. 고체 종양은, 예를 들어, 유방 종양, 난소 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결장직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 평활근육종, 신경교종, 교아세포종, 뇌 종양, 식도 종양, 위 종양, 간 종양, 및 신장 종양을 포함한다. 대부분의 경우에, 유효량은 해당 분야에 널리 공지된 테스트 방법을 통해 경험적으로 결정된다.
일부 구체예에서, 본 개시물은 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 방법은 필요로 하는 대상체에게 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 본원에서 개시된 항원 결합 유닛 중 어느 것을 포함하는 제약의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 암은 비-림프종 암이다. 일부 양태에서, 암은 비-백혈병 암이다. 일부 양태에서, 암은 비-림프종 및 비-백혈병 암이다. 일부 양태에서, 세포는 혈액암 세포이다. 혈액암은 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 백혈병의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 급성 림프성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 만성 골수성 백혈병 (CML); 골수 증식성 장애/신생물 (MPDS); 및 골수이형성 증후군을 포함한다. 림프종의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 호지킨 림프종, 무통성 및 공격형 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 및 여포성 림프종 (소세포 및 대세포)을 포함한다. 골수종의 특정 형태는, 비-제한적 예로서, 다발성 골수종 (MM), 거대 세포 골수종, 중쇄 골수종, 및 경쇄 또는 벤스-존스 골수종을 포함한다. 고체 종양은, 예를 들어, 유방 종양, 난소 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결장직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 평활근육종, 신경교종, 교아세포종, 뇌 종양, 식도 종양, 위 종양, 간 종양, 및 신장 종양을 포함한다. 대부분의 경우에, 유효량은 해당 분야에 널리 공지된 테스트 방법을 통해 경험적으로 결정된다.
본 발명의 방법에 의한 치료를 위해 관심있는 암은 백혈병; 급성 백혈병, 예컨대 T-ALL, B-ALL, AML, 등; 림프종 (호지킨 및 비-호지킨); 육종; 흑색종; 선종(adenomas); 난소 암종, 유방 암종, 췌장 암종, 결장 암종, 편평세포 암종, 이행세포 암종, 등, 저산소(hypoxic) 종양, 입, 목구멍, 후두, 및 폐의 편평세포 암종, 비뇨생식기 암, 예컨대 자궁경부암 및 방광암, 조혈성 암, 두경부 암, 및 신경계, 예컨대 신경교종, 성상세포종(astrocytoma), 수막종(meningioma), 등, 양성 병변, 예컨대 유두종(papilloma), 등을 포함하는 고체 조직의 암종을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
암의 치료는, 제한되는 것은 아니지만, 암세포의 증식을 감소시키고, 암성 세포가 되고 있는 비-암성 세포의 발생률을 감소시키는 것을 포함하여, 암세포의 성장을 감소시킴으로써 증명될 수 있다. 암세포 성장의 감소가 달성되었는지 여부는, 제한되는 것은 아니지만, [3H]-티미딘 통합; 일정 기간에 걸친 세포 수의 계수; AML과 관련된 마커의 검출 및/또는 측정, 등을 포함한, 임의의 공지된 분석을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 물질, 또는 특정량의 물질이 암을 치료하는데 효과적인지는, 제한되는 것은 아니지만, 생검, 대비 방사선 사진 연구, CAT 스캔, 개체의 혈액에서 암과 관련된 종양 마커의 검출을 포함한, 암에 대하여 공지된 다양한 진단적 분석 중 어느 것을 사용해서도 평가될 수 있다. 물질은 전신으로 또는 국소적으로, 보통은 전신으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 암의 치료는 감소된 종양 부피로 증명될 수 있다. 종양 부피는 해당 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 종양 부피는 캘리퍼스를 사용하여 종양을 층정함으로써 결정될 수 있다. 이러한 경우에, 종양의 2개의 치수가 측정될 수 있고 종양 부피는 식 V = 0.5 a x b2를 사용하여 결정될 수 있는데, 여기서 a 및 b는 제1 및 제2 직경이다. 어떤 경우에, 제1 직경은 긴 직경 또는 두 직경 중 더 큰 것이다. 어떤 경우에, 제2 직경은 더 짧은 직경 또는 두 직경 중 더 작은 것이다.
일부 양태에서, 암의 치료는 감소된 종양 부피로 증명될 수 있다. 어떤 경우에, 종양 부피는 1% 내지 100%의 범위 이내의 퍼센트만큼 감소된다. 어떤 예에서, 종양 부피는 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%만큼 감소된다. 어떤 예에서, 종양 부피는 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%만큼 감소된다. 본원에서 개시된 구체예 중 어느 것의 일부 양태에서, 항원 결합 유닛은 참조 항원 결합 유닛보다 더 큰 정도로 종양 부피를 감소시킬 수 있다. 이러한 참조 항원 결합 유닛은 1) 서열 번호: 240-241, 2) 서열 번호:242-243, 또는 3) 서열 번호:244-245, 또는 임의의 다른 공지된 항-CD47 항원 결합 유닛에서 나타난 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 양태에서, 참조 항원 결합 유닛과 비교하여 대상 항원 결합 유닛의 효과의 비교는 항-종양 효과를 계산함으로써 결정될 수 있다. 이러한 경우에, 종양 부피는 상기 기술된 바와 같이 측정될 수 있다. 대안으로, 종양 크기의 상이한 파라미터 또는 종양의 다른 적절한 특성이 결정되거나 측정될 수 있다. 종양 부피와 같이 정량화 가능한 특성으로 작업할 때, 항-종양 효과는 다음 식을 사용하여 결정될 수 있다: T/C (여기서 T는 처리군에 대하여 선택된 측정치 (예를 들어, 종양 부피)이고 C는 대조군에 대하여 선택된 측정치 (예를 들어, 종양 부피)이다. 항-종양 효과는 임의의 원하는 기간에 걸쳐 결정될 수 있고 임의의 원하는 샘플 수의 평균치를 사용하여 결정될 수 있다. 항-종양 효과는 수치 또는 퍼센트로 표현될 수 있다. 어떤 예에서, 항-종양 효과는 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%일 수 있다. 어떤 예에서, 항-종양 효과는 많아야 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%일 수 있다. 어떤 예에서, 항-종양 효과는 적어도 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%일 수 있다.
본원에서 개시된 조성물, 예를 들어, 항원 결합 유닛 및 약학적 조성물은 임의의 의학적으로 적절한 과정, 예를 들어, 혈관내 (정맥내, 동맥내, 모세혈관내) 투여, 림프절로의 주사, 등을 사용하여 투여될 수 있다. 혈관내 주사는 정맥내 또는 동맥내 주사에 의한 것일 수도 있다. 특정 환자에게 주어질 조성물의 유효량은 다양한 인자에 따라 달라질 것이며, 이것들 다수는 환자마다 상이할 것이고 경험적으로 결정될 수 있다. 조성물의 투약량은 결정된 치료 양생법, 투여 경로, 치료제의 성질, 치료제에 대한 종양의 민감도, 등에 따라 다를 것이다.
LD50 동물 데이터, 및 본원에서 개시된 항원 결합 유닛에 이용 가능한 다른 정보를 활용하여, 임상의는 투여 경로에 따라 개체에 대한 최대 안전 용량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 치료적 조성물이 투여되는 체액이 더 큰 것을 고려해볼 때, 정맥내로 투여되는 용량은 국소적으로 투여되는 용량보다 더 클 수도 있다. 유사하게, 신체로부터 신속하게 제거되는 조성물은 치료 농도를 유지하기 위해 더 큰 용량으로, 또는 반복된 용량으로 투여될 수도 있다. 통상의 지식을 활용하여, 능숙한 임상의가 특정 조성물의 투약량을 최적화할 수 있을 것이다.
일부 양태에서, 암 치료 방법이 제공되는데, 방법은 필요로 하는 대상체에게 대상 항원 결합 유닛을 포함하는 상기 언급된 약학적 조성물 중 어느 것의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 백혈병, 유방암, 전립선암, 췌장암, 비-소세포 폐암 또는 암종을 포함한 폐암, 간암, 난소암, 방광암, 두경부암, 결장직장암, 피부암, 뇌 종양, 또는 간세포 암종 (HCC)이다. 특정 양태에서, 암은 백혈병이다. 암은 고체 종양일 수 있다. 암은 혼합 계통 백혈병 (Mixed Lineage Leukemia: MLL), 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병 (Acute myelogenous leukemia: AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소형 림프구성 림프종 (small lymphocytic lymphoma: SLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 단핵구성 백혈병 (Acute monocytic leukemia: AML), 모세포 백혈병, 및/또는 기타 백혈병; 골수 증식성 장애/신생물 (MPDS), 거대 세포 골수종, 중쇄 골수종, 경쇄 또는 벤스-존스 골수종, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종일 수 있다. 암은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 모든 하위 유형과 같은 림프종일 수 있다.
본 개시물은 또한 다른 경로, 또는 동일한 경로의 다른 구성요소, 또는 중첩되는 표적 효소 세트를 조절하는 것으로 알려져 있는 작용제가 대상 항원 결합 유닛 또는 대상 항원 결합 유닛을 포함하는 약학적 조성물과 조합으로 사용되는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 한 양태에서, 이러한 요법은 시너지 효과 또는 추가적인 치료 효과를 제공하기 위해서 본 개시물의 하나 이상의 항원 결합 유닛과 화학치료제, 치료 항체, 및 방사선 처리의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
원하는 경우, 대상 항원 결합 유닛은 Notch 억제자 및/또는 c-Myb 억제자와 조합으로 사용될 수 있다. 원하는 경우, 본 개시물의 항원 결합 유닛 또는 약학적 조성물은 MLL-WDR5 억제자 및/또는 Dot11 억제자와 조합으로 사용될 수 있다.
많은 화학치료제가 현재 해당 분야에 공지되어 있으며 대상 항원 결합 유닛과 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학치료제는 체세포 분열 억제자, 알킬화제, 항-대사성 물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제자, 세포 주기 억제자, 효소, 토포이소머라제 억제자, 생체 반응 개질제, 항-호르몬제, 혈관 신생 억제자, 및 항-안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
비-제한적 예는 화학치료제, 세포독성제, 및 비-펩타이드 소분자, 예컨대 Gleevec® (이마티닙 메실레이트), Velcade® (보르테조밉), Casodex (비칼루타미드), Iressa® (제피티닙), 및 Adriamycin, 뿐만 아니라 화학치료제의 숙주이다. 화학치료제의 비-제한적 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로스포스파미드 (CYTOXANTM); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보퀀, 메투레도파, 및 유레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜아민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥시드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 액티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리체아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, CasodexTM, 클로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사성물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스유리딘, 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀀; 엘포미틴; 엘리프티닙 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK.RTM.; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지퀀; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁세인, 예를 들어, 파클리탁셀 (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 도세탁셀 (TAXOTERETM, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 레티노산; 에스페르아미신; 카페시타빈; 및 상기 언급된 것들 중 어느 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한 항-에스트로겐제, 예를 들어, 타목시펜, (NolvadexTM), 라록시펜, 아로마타아제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (Fareston); 및 항-안드로겐제, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 씨스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캄토테신-11 (CPT-11); 토포이소머라제 억제자 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO)과 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제가 적합한 화학치료 세포 컨디셔너(conditioner)로서 포함된다. 원하는 경우, 본 개시물의 항원 결합 유닛 또는 약학적 조성물은 일반적으로 처방되는 항암제, 예컨대 Herceptin®, 아바스틴®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, 아바고보맙, 아크리딘 카르복스아미드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데하이드 티오세미카르바존, 아모나피드, 안트라세네디온, 항-CD22 면역독소, 항신생물제, 종양형성 방지 허브, 아파지퀀, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 설폭시민, CBV (화학요법), 칼리쿨린, 세포 주기 비특이적 항신생물제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 데포틸론, 에리불린, 에베롤리무스, 엑사테칸, 엑시술린드, 페루기놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학요법 양생법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카르바졸, 이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도미드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로미드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파리브, 오르타탁셀, PAC-1, 파우파우, 픽산트론, 프로테아솜 억제자, 레베카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포르아미드 A, 사파시타빈, 스탠포드 V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 유라무스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126 또는 조수퀴다르와 조합으로 사용될 수 있다.
본 개시물은 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과증식성 장애를 치료하기 위한 방사선 요법과 조합하여 본원에서 제공된 대상 항원 결합 유닛 또는 약학적 조성물을 사용하는 방법과 더 관련이 있다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술은 해당 분야에 기술되어 있으며, 이들 기술은 본원에서 개시된 조합 요법에서 사용될 수 있다.
방사선 요법은, 제한되는 것이 아니라, 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트(implant) 방사선, 정위적 방사선 수술, 전신 방사선 요법, 방사선 요법 및 영구적 또는 일시적 조직내 근접치료(brachytherapy)를 포함하는 여러 방법 중 하나, 또는 방법들의 조합을 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "근접치료"는 종양 또는 다른 증식성 조직 질환 부위 또는 그 근처에서 신체로 삽입된 공간적으로 국한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 말한다. 용어는, 제한되는 것이 아니라, 방사성 동위원소 (예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에 대한 노출을 포함하는 것을 의도된다. 본 개시물의 세포 컨디셔너로서 사용에 적합한 방사선 공급원은 고체 및 액체 모두를 포함한다. 비-제한적 예로서, 방사선 공급원은 고체 공급원으로서 방사성 핵종, 예컨대 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 공급원으로서 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 다른 치료용 광선을 방출하는 다른 방사성 핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 임의의 방사성 핵종(들)의 용액, 예를 들어, I-125 또는 I-131의 용액으로부터 만들어진 유체일 수 있거나, 또는 방사성 유체는 고체 방사성 핵종, 예컨대 Au-198, Y-90의 미립자를 함유하는 적합한 유체의 슬러리(slurry)를 사용하여 생산될 수 있다. 더욱이, 방사성 핵종(들)은 겔 또는 방사성 미소구체에서 구현될 수 있다.
본 개시물의 항원 결합 유닛 또는 약학적 조성물은 혈관 신생 방지제, 신호 전달 억제자, 증식방지제, 당 분해 억제자, 또는 자가포식(autophagy) 억제자로부터 선택된 하나 이상의 물질의 양과 조합으로 사용될 수 있다.
혈관 신생 방지제, 예컨대 MMP-2 (메트릭스-메탈로프로테이나아제 2) 억제자, MMP-9 (메트릭스-메탈로프로테이나아제 9) 억제자, 및 COX-11 (사이클로옥시게나아제 11) 억제자는 본 개시물의 항원 결합 유닛 및 본원에서 기술된 약학적 조성물과 함께 사용될 수 있다. 혈관 신생 방지제는, 예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 소라페닙, 수니티닙, 및 베바시쥬맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제자의 예는 CELEBREXTM (알레콕십), 발데콕십, 및 로페콕십을 포함한다. 유용한 메트릭스 메탈로프로테이나아제 억제자의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일에 공개), WO 96/27583 (1996년 3월 7일에 공개), 유럽 특허 출원 번호 97304971.1 (1997년 7월 8일에 공개), 유럽 특허 출원 번호 99308617.2 (1999년 10월 29일에 출원), WO 98/07697 (1998년 2월 26일에 공개), WO 98/03516 (1998년 1월 29일에 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일에 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일에 공개), WO 98/33768 (1998년 8월 6일에 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일에 공개), 유럽 특허 공보 606,046 (1994년 7월 13일에 공개), 유럽 특허 공보 931,788 (1999년 7월 28일에 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일에 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일에 공개), WO 99/52889 (1999년 10월 21일에 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일에 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113 (1998년 7월 21일에 출원), 유럽 특허 출원 번호 99302232.1 (1999년 3월 25일에 출원), 영국 특허 출원 번호 9912961.1 (1999년 6월 3일에 출원), 미국 가출원 번호 60/148,464 (1999년 8월 12일에 출원됨), 미국 특허 5,863,949 (1999년 1원 26일에 발행), 미국 특허 5,861, 510 (1999년 1월 19일에 발행), 및 유럽 특허 공보 780,386 (1997년 6월 25일 공개)에 기술되어 있다 (이것들 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제자는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 없거나 전혀 없는 것들이다. 다른 메트릭스-메탈로프로테이나아제 (예를 들어, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-ll, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이 더 바람직하다. 본 개시물에서 유용한 MMP 억제자의 일부 특정 예는 AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830이다.
자가포식 억제자는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil™), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복스아미드 리보시드 (AICAR), 오카다산, 2형 또는 1형의 단백질 포스파타아제를 억제하는 자가포식-저해 조류 독소, cAMP 유사체, 및 cAMP 수준을 향상시키는 약물, 예컨대 아데노신, LY204002, N6-메르캅토퓨린 리보시드, 및 빈블라스틴을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이에 더하여, 제한되는 것은 아니지만, ATG5 (자가포식과 관련이 있음)를 포함하는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스(antisense) 또는 siRNA가 또한 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 기술된 항원 결합 유닛 및 약학적 조성물은 윤활제로도 알려진 액체 또는 고체 조직 장벽과 함께 제제화되거나 투여된다. 조직 장벽의 예는 다당류, 폴리글리칸, 세프라필름(seprafilm), 인터시드(interceed) 및 히알루론산을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 대상 항원 결합 유닛과 함께 투여되는 의약은 흡입에 의해 유용하게 전달되는 임의의 적합한 약물, 예를 들어, 진통제, 예를 들어, 코데인, 디하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 조제물, 예를 들어, 딜티아젬; 항알레르기 물질, 예를 들어, 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염제, 예를 들어, 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민제, 예를 들어, 메타피릴렌; 항염증제, 예를 들어, 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제, 예를 들어, 노스카핀; 기관지 확장제, 예를 들어, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐레프린, 페닐프로파놀아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들어, 아밀로리드; 항콜린제, 예를 들어, 이프라트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 호르몬, 예를 들어, 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니솔론; 잔틴, 예를 들어, 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료 단백질 및 펩타이드, 예를 들어, 인슐린 또는 글루카곤을 포함한다. 적절한 경우, 의약은 의약의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위해 염의 형태로 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염으로서) 또는 에스터로서 (예를 들어, 하급 알킬 에스터) 또는 용제로서 (예를 들어, 하이드레이트) 사용된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
조합 요법에 유용한 다른 예시의 치료제는 상기 기술된 작용제, 방사선 요법, 호르몬 안타고니스트(antagonist), 호르몬 및 그것들의 방출 인자, 갑상선 및 항갑상선제, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신 피질 자극 호르몬; 부신 피질 스테로이드 및 그것들의 합성 유사체; 부신 피질 호르몬의 합성 및 작용의 억제자, 인슐린, 경구 혈당 강하제, 및 내분비 췌장의 약리학, 석회화 및 골 교체율(bone turnover)에 영향을 미치는 작용제: 칼슘, 포스페이트, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민, 예컨대 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K, 및 E, 성장 인자, 사이토카인, 케모카인, 무스카린 수용체 아고니스트(agonist) 및 안타고니스트; 항콜린에스터라아제 작용제; 신경근 접합부 및/또는 자율신경절에서 작용하는 작용제; 카테콜아민, 교감신경작용제, 및 아드레날린 작용 수용체 아고니스트 또는 안타고니스트; 및 5-하이드록시트립타민 (5-HT, 세로토닌) 수용체 아고니스트 및 안타고니스트를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
치료제는 또한 통증 및 염증을 위한 작용제, 예컨대 히스타민 및 히스타민 안타고니스트, 브라디키닌 및 브라디키닌 안타고니스트, 5-하이드록시트립타민 (세로토닌), 막 인지질의 선택적 가수분해 생성물의 생체 내 변환에 의해 생성된 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 항-염증제, 해열진통제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 작용제, 유도성 사이클로옥시게나아제의 선택적 억제자, 유도성 사이클로옥시게나아제-2의 선택적 억제자, 오타코이드, 파라크린 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액 및 세포 면역 반응에 수반되는 상호작용을 매개하는 사이토카인, 지질-유래 오타코이드, 에이코사노이드, β-아드레날린 작용성 아고니스트, 이프라트로퓸, 글루코코르티코이드, 메틸잔틴, 나트륨 채널 차단 물질, 오피오이드 수용체 아고니스트, 칼슘 채널 차단 물질, 막 안정화제 및 류코트리엔 억제자를 포함할 수 있다.
본원에서 고려되는 추가적인 치료제는 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장 보존에 영향을 미치는 작용제, 레닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 작용제, 혈압 강하제, 안지오텐신 전환 효소 억제자, β-아드레날린 작용성 수용체 안타고니스트, 과콜레스테롤혈증 치료제, 및 이상지질혈증(dyslipidemia) 치료제를 포함한다.
고려되는 다른 치료제는 위 산성 제어에 사용되는 작용제, 위 궤양(peptic ulcer) 치료제, 위식도 역류 질환 치료제, 위장 운동 촉진제, 제토제, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)에 사용되는 작용제, 설사에 사용되는 작용제, 변비에 사용되는 작용제, 염증성 장 질환에 사용되는 작용제, 쓸개 질환에 사용되는 작용제, 췌장 질환에 사용되는 작용제, 원충 감염을 치료하는데 사용되는 치료제, 말라리아(Malaria), 아메바성 감염(Amebiasis), 편모충증(Giardiasis), 질 트리코모나스증(Trichomoniasis), 트리파노소마증(Trypanosomiasis), 및/또는 리슈마니아증(Leishmaniasis)을 치료하는데 사용되는 약물, 및/또는 기생충증(helminthiasis)의 화학요법에 사용되는 약물을 포함한다. 다른 치료제는 항미생물제, 설폰아미드, 트리메토프림-설파메톡사졸 퀴놀론, 및 요로 감염증(urinary tract infection)용 작용제, 페니실린, 세팔로스포린, 등, β-락탐 항생제, 아미노글리코시드를 포마하는 작용제, 단백질 합성 억제자, 폐결핵(tuberculosis), 조형결핵균 복합 질환(mycobacterium avium complex disease), 및 나병(leprosy)의 화학요법에 사용되는 약물, 항진균제, 비레트로바이러스제 및 항레트로바이러스제를 포함한 항바이러스제를 포함한다.
본 개시물의 항원 결합 유닛과 조합될 수 있는 치료 항체의 예는 항-수용체 티로신 키나아제 항체 (세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투쥬맙), 항 CD20 항체 (리툭시맙, 토시투모맙), 및 알렘투쥬맙, 베바시쥬맙, 및 젬투쥬맙과 같은 다른 항체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 면역조절에 사용되는 치료제, 예컨대 면역 조절 물질, 면역 저해제, 톨레로겐, 및 면역 자극 물질이 본원의 방법에 의해 고려된다. 이에 더하여, 혈액 및 혈액-형성 기관에서 작용하는 치료제, 조혈성 작용제, 성장 인자, 미네랄, 및 비타민, 응고 방지제, 혈전 용해제, 및 항혈소판제.
신장 암종을 치료하기 위해서, 본 개시물의 항원 결합 유닛을 소라페닙 및/또는 아바스틴과 조합할 수도 있다. 자궁 내막 장애를 치료하기 위해서, 본 개시물의 항원 결합 유닛을 독소루비신, 탁소테레 (탁솔), 및/또는 씨스플라틴 (카르보플라틴)과 조합할 수도 있다. 난소암을 치료하기 위해서, 본 개시물의 항원 결합 유닛을 씨스플라틴 (카르보플라틴), 탁소테레, 독소루비신, 토포테칸, 및/또는 타목시펜과 조합할 수도 있다. 유방암을 치료하기 위해서, 본 개시물의 항원 결합 유닛을 탁소테레 (탁솔), 젬시타빈 (카페시타빈), 타목시펜, 레트로졸, 타르세바, 라파티닙, PD0325901, 아바스틴, 헤르셉틴, OSI-906, 및/또는 OSI-930과 조합할 수도 있다. 폐암을 치료하기 위해서, 본 개시물의 항원 결합 유닛을 탁소테레 (탁솔), 젬시타빈, 씨스플라틴, 페메트렉세드, 타르세바, PD0325901, 및/또는 아바스틴과 조합할 수도 있다.
본 개시물의 항원 결합 유닛과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman 또는 Physician's Desk Reference (모두 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 발견된다.
본원에서 기술된 항원 결합 유닛은 치료되는 병태에 따라 본원에서 개시된 작용제 또는 다른 적합한 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서 본 개시물의 하나 이상의 항원 결합 유닛은 상기 기술된 바와 같이 다른 작용제와 동시-투여될 것이다. 조합 요법으로 사용될 때, 본원에서 기술된 항원 결합 유닛은 제2 작용제와 동시에 또는 별개로 투여된다. 조합된 이러한 투여는 동일한 투약 형태의 두 개의 작용제의 동시 투여, 별도의 투약 형태의 동시 투여, 및 별도의 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에서 기술된 항원 결합 유닛 및 상기 기술된 작용제 중 어느 것도 동일한 투약 형태로 함께 제제화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안으로, 본 개시물의 항원 결합 유닛 및 상기 기술된 작용제 중 어느 것은 동시에 투여될 수 있으며, 작용제는 별도의 제제로 존재한다. 또 다른 대안으로, 본 개시물의 항원 결합 유닛이 투여된 직후 상기 기술된 작용제 중 어느 것이 투여되거나, 또는 그 반대도 가능하다. 별도의 투여 프로토콜의 일부 구체예에서, 본 개시물의 항원 결합 유닛 및 상기 기술된 작용제 중 어느 것도 몇 분 간격으로, 또는 몇시간 간격으로, 또는 며칠 간격으로 투여된다.
본 발명에 따르는 항원 결합 유닛, 폴리뉴클레오타이드, 벡터 및 숙주 세포의 개발 및 사용의 추가의 예시는 하기 실시예 섹션에서 제공된다. 실시예는 당업자에게 가이드로서 제공되며, 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 다양한 구체예를 예시할 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 이 실시예는, 본원에서 기술된 방법과 함께, 현재 바람직한 구체예를 나타내고, 예시이며, 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 의도되는 것은 아니다. 청구범위에 의해 한정된 바와 같이 본 발명의 사상 내에 포함되는 변화 및 다른 사용이 당업자에게 일어날 것이다.
실시예
1. 항원 결합 유닛 생성 및 스크리닝
두 개의 상이한 마우스 계통 (Balb/c 및 C57/BL6)을 면역화에 사용하여 항-CD47 단클론성 항체를 생성하였다. CD47의 재조합 단편, 서열 번호: 161을 293F 세포에서 발현시켜 면역화에 사용하였다. 일련의 또는 최종의 혈액 샘플의 혈청을 특정 항체의 존재에 대하여 분석하였다. 혈청 역가 데이터를 사용하여 하이브리도마 융합체에 대해 마우스를 선택하였다.
최고의 반응 동물의 비장으로부터 단일 세포 현탁액을 제조하였고 분주하기 전 골수종 세포와 전기-융합시키고 96 웰 플레이트에서 배양하였다. 그 다음 상층액을 스크리닝하기 전 7일 동안 하이브리도마를 선택 배지에서 배양하였다.
생산된 항원 결합 유닛은 ELISA에 의한 CD47 단백질로의 하이브리도마 상층액의 결합, 유동 세포 분석법을 사용한 인간 CD47을 발현하는 Raji 세포, 및 중화 ELISA의 조합을 특징으로 한다. 항원 결합 유닛은 추가로 CD47-SIRPα 상호작용 분석에서 그것들의 차단 효능을 특징으로 한다. "Positive 1"이라고 불리는, 상업화된 항-CD47 mAb를 양성 대조군으로 사용하였고 희석된 면역 이전 혈청을 음성 참조로 사용하였다.
단클론성 하이브리도마 세포주를 얻기 위해 서브클로닝을 수행하였다.
실시예
2. 대식세포 식균작용 분석
시험관 내 기능적 활성을 확인하기 위해 선택 항체 히트를 대식세포 식균작용 분석에서 평가하였다. 인간 단핵구 유래된 대식세포 (MDM)를 형광 염료 CSFE로 라벨링된 표적 종양 세포 HL-60과 동시-배양하였다. 2시간 인큐베이션 후 Cellomics로 식균작용을 분석하였다. 종양 세포를 함유하는 대식세포의 퍼센트를 계산하고 식균작용 지수로 표현하였다. 한 대표적인 실험의 결과가 도 1에서 나타난다. 도 1에서, 항체는 mL 당 3 밀리그램의 농도로 존재하고; 흰색 화살표는 식균작용된 AML 세포의 예를 나타내고; 인간 전골수구성 백혈병(promyelocytic leukemia) HL-60 세포를 녹색으로 라벨링하고; 인간 대식세포를 빨간색으로 라벨링한다.
이 분석을 위해서, 인간 단핵구를 CD14 Miltenyi 세포 단리 비드를 이용하여 인간 PBMC로부터 정제하였다. 정제된 CD14+ 단핵구를 M-CSF (100 ng/ml)의 존재 하에 T75 플라스크에서 7-10일 동안 배양하였다. 단핵구 유래된 대식세포를 해리 버퍼에서 5분 동안 인큐베이션한 후 이어서, 조심스럽게 긁어서 수확하였다. 그 다음에, M2 세포를 PKH26 (빨간색)로 라벨링하고, 1x104개 대식세포를 평평한 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트에서 10% FBS를 함유하는 IMDM 중에서 24시간 동안 평판배양하였고, 추가 2시간 인큐베이션 동안 배지를 무혈청 배지로 대체하였다. 5x104개 CFSE-라벨링된 HL-60 세포를 표시된 항체의 존재 하에 웰에 2시간 동안 추가하였다. 웰을 IMDM으로 3회 세척하고 세포를 2% PFA로 고정하였다. 이어서 형광-라벨링된 세포를 Cellomics 장치에서 분석하였다.
100개의 대식세포 당 포식세포의 수를 계산하여 식균작용 지수를 결정하였고, 데이터를 Office Excel에서 계산하였고 Prism5에서 그래프로 나타냈으며, 도 2A-2B에서 나타난 바와 같다. 표 4에서 나타난 바와 같이, EC50을 최대 식균작용 지수의 퍼센트를 기준으로 계산하였다.
실시예
3. CD47 결합 분석
선택 항체 (ABU-#) 및 키메라 항체 (C-ABU-#)에 대한 항체의 결합 친화도를 ELISA 또는 유동 세포 분석법을 사용하여 CD47을 발현하는 CHO 세포 및 Jurkat 세포 모두를 사용하여 측정하였다. 항원 결합 유닛의 단백질 결합 동역학을 Biacore T100 (GE Healthcare)을 사용한 SPR에 의해 연구하였다. 상업적으로 이용 가능한 참조 항체를 대조군으로 사용하였다.
ELISA-기반 결합 분석을 위해서, 1 μg/mL 농도의 인간 SIRPA (Novoprotein, Cat#C385)를 96-하프-웰 플레이트의 바닥에 4℃에서 밤새도록 코팅하였다. PBST (0.05% tween-20 (Sangon, Cat#9005-64-5)이 들어있는 PBS)로 3회 세척 후 PBS (DOUBLE HELIX, Cat#P10033) 중의 3% 탈지 분유로 실온에서 1시간 동안 차단을 실행하였다. 단계 희석된 인간 CD47 단백질 (Novoprotein, Cat#CG18)을 웰에 추가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였고; PBST로 3회 세척한 후, 결합된 CD47 단백질을 인간 IgG-Fc에 대한 HRP-컨쥬게이션된 염소 다클론성 2차 항체 (Abcam, Cat#ab98624)로 검출한 다음 3회 PBS 세척 후 TMB 기질 (Biopanda, Cat#TMB-S-003)로 현상한 후 이어서 OD450을 측정하였다. 결합 곡선 (CD47 농도에 대한 OD450)을 GraphPad Prism으로 분석하고 CD47 중화 연구를 위해 EC90을 계산하였다. 결합 결과는 하기 표 5에서 도시된다.
항체 교차-반응성을 상이한 종의 CD47을 발현하는 세포를 사용하여 유동 세포 분석법으로 연구하였다. 게먹이 원숭이(Cynomolgus monkey) 적혈구를 원숭이 교차 반응성에 사용하였다. 마우스 CD47을 발현하는 CHO 세포를 마우스 교차 반응성 연구에 사용하였다. 유동 세포 분석법-기반 결합 분석을 위해서, 인간 SIRPa 발현 CHO 세포주를 생성하였고 CD47-Fc 단백질 (Novoprotein, Cat#CG18) 또는 비오틴 라벨링된 폴리히스티딘 태그된(tagged) CD47 단백질 (Novoprotein, Cat#321)의 결합으로 SIRPa 발현을 평가하였다. 간략히 말하면, 인간 SIRPα 발현 CHO 세포를 트립신-EDTA 해리 버퍼로 해리시켰고 FACS 버퍼 (2% FBS가 들어있는 PBS 버퍼)로 3회 세척하였다. 세포를 96 웰 플레이트에서 평판배양하였고 세포를 스핀 다운시켰다(spin down). 단계 희석된 CD47 단백질 (쥐 항체에 대하여 Fc 태그된 단백질 및 키메라/인간화된 항체에 대하여 비오틴 라벨링된 폴리히스티딘 태그된 CD47 단백질)을 사용하여 세포를 재현탁시키고 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음 상기 비-결합 단백질을 세척한 후 APC 라벨링된 항-인간 Fc 항체로 염색하였다. 4도에서 1시간 인큐베이션 및 3회 세척 후, 세포를 Guava HL6T 장치에서 분석하고 데이터를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 1 μg/mL의 농도로 96-하프-웰 플레이트의 바닥에 4℃에서 밤새도록 코팅하였다. 결합 곡선 (CD47에 대한 평균 형광 강도)을 GraphPad Prism으로 분석하였고 CD47 중화 연구를 위해 EC90을 계산하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 3A 및 3B에서 도시된다.
실시예
4. 중화 ELISA
선택 항체의 중화 효과를 SIRPα 코팅된 플레이트를 사용하여 ELISA로 분석하였다. 간략히 말하면, SIRPα 단백질을 미세역가 플레이트 상에 코팅하였고 CD47-hFc 단백질을 단계 희석하여 추가하여 상응하는 EC90을 확립하였다. 선택 항체를 단계 희석하고 상응하는 EC90 농도로 hCD47-hFc 융합 단백질과 혼합하였고, 그것들의 용량 의존적 차단 효과를 CD47-hFc에 대한 HRP 라벨링된 항-hIgG 항체로 검출하였다.
간략히 말하면, 1 μg/mL 농도의 인간 SIRPA (Novoprotein, Cat#C385)를 96-하프-웰 플레이트의 바닥에 4℃에서 밤새도록 코팅하였다. PBS (DOUBLE HELIX, Cat#P10033) 중의 3% 탈지 분유로 실온에서 1시간 동안 차단을 실행하였다. 동시에, 2.5 μg/mL의 인간 CD47 (Novoprotein, Cat#CG18) 12.5 μL를 하이브리도마 상층액 또는 항-CD47 항체 구배 (양성 대조군으로 "Positive 1" (eBioscience, Cat#14-0479) 및 음성 대조군으로 "Negative 1" (eBioscience, Cat#14-0478))와 함께 실온에서 1시간 동안 사전-인큐베이션한 다음, 실온에서 1시간 동안 각각의 차단된 웰에 도포하였다. 차단 효과를 인간 IgG-Fc에 대한 HRP-컨쥬게이션된 염소 다클론성 2차 항체 (Abcam, Cat#ab98624)로 검출한 다음 PBST로 3회 세척 후 TMB 기질 (Biopanda, Cat#TMB-S-003)로 현상한 후 이어서 OD450을 측정하였다. 중화 활성 (항체 농도에 대한 OD450)을 GraphPad Prism으로 분석하고 평가를 위해 IC50을 계산하였다.
선택 항체의 중화 효과를 또한 유동 세포 분석법으로 분석하였다. 인간 SIRPa 발현 CHO 세포주를 생성하고 SIRPa 발현을 CD47 단백질 결합으로 평가하였다. 간략히 말하면, 인간 SIRPa 발현 CHO 세포를 트립신-EDTA 해리 버퍼로 해리시키고 FACS 버퍼 (2% FBS가 들어있는 PBS 버퍼)로 3회 세척하였다. 세포를 96 웰 플레이트에서 평판배양하고 세포를 스핀 다운시켰다. 2.5 μg/mL의 인간 CD47-Fc 또는 비오티닐화된 CD47 단백질 25 μL를 하이브리도마 상층액 또는 항-CD47 항체 구배 (양성 대조군으로 B6H12 (eBioscience, Cat#14-0479) 및 음성 대조군으로 2D3 (eBioscience, Cat#14-0478))와 함께 실온에서 1시간 동안 사전-인큐베이션한 다음, 세포 펠릿을 재현탁하고 4도에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 상기 비-결합된 단백질을 세척한 후 APC 라벨링된 항-인간 Fc 항체 또는 APC-스트렙타비딘으로 염색하였다. 4도에서 1시간 인큐베이션 및 3회 세척 후, 세포를 Guava HL6T 장치에서 분석하고 데이터를 Flowjo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 중화 활성 (항체 농도에 대한 평균 형광 강도)를 GraphPad Prism으로 분석하고 평가를 위해 IC50을 계산하였다. 예시의 중화 ELISA 실험의 결과는 표 6에서 요약된다.
실시예
5. 항-CD47 항체-의존적 식균작용
시험관 내 식균작용에 대한 선택 항체의 용량 의존적 효과를 수행하여 EC50을 얻었다.
인간 단핵구를 CD14 Miltenyi 세포 단리 비드를 이용하여 인간 PBMC로부터 정제하였다. 정제된 CD14+ 단핵구를 M-CSF (100 ng/ml)의 존재 하에 T75 플라스크에서 7-10일 동안 배양하였다. 단핵구 유래된 대식세포를 해리 버퍼 중에서 5분 동안 인큐베이션하여 수확한 후 이어서, 조심스럽게 긁어냈다. 그 다음에, M2 세포를 PKH26 (빨간색)으로 라벨링하고, 1x104 대식세포를 평평한 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트에서 10% FBS를 함유하는 IMDM 중에서 24시간 동안 평판배양하고, 배지를 추가 2시간 인큐베이션 동안 무혈청 배지로 대체하였다. 5x104개 CFSE-라벨링된 HL-60 세포를 표시된 항체의 존재 하에 2시간 동안 웰에 추가하였다. 웰을 IMDM으로 3회 세척하고 세포를 2% PFA로 고정하였다. 이어서 형광-라벨링된 세포를 Cellomics 장치에서 분석하였다.
100개 대식세포 당 포식세포의 수를 계산하여 식균작용 지수를 결정하였고, 데이터를 Office Excel에서 계산하였고 Prism5에서 그래프로 나타냈다. EC50을 최대 식균작용 지수의 퍼센트 기준으로 계산하였다.
HL60 세포주 세포를 사용한 예시의 식균작용 실험의 데이터는 도 4에서 도시된다. EC50을 계산하고 표 7에서 요약하였다. DLD-1 인간 결장 암세포주를 사용한 예시의 식균작용 실험의 데이터는 도 5에서 도시된다.
실시예
6. CD47 히트 항체의
에피토프
비닝
이들 히트의 에피토프 비닝을 서열 번호: 240 및 서열 번호: 241을 포함한 상업적 항-CD47 차단 항체 Positive 1, 서열 번호: 242 및 서열 번호: 243을 포함한 벤치마크 유사체 항체 Positive 2, 뿐만 아니라 서열 번호: 244 및 서열 번호: 245를 포함한 유사체 항체 Positive 3과 함께 CD47-발현 CHO 세포를 사용하여 실행하였다. Positive 1은 또한 서열 번호: 149-154를 포함하였다. Positive 2는 또한 서열 번호: 155-160을 포함하였다. 간략히 말하면, 유동 세포 분석법을 사용하여 7개의 중화 CD47 항체 및 3개의 참조 항체를 분석하고 CD47을 발현하는 CHO 세포로의 경쟁적 결합에 따라 분류하였다. 먼저 비오티닐화된 항체를 사용하여 90% 결합에 대한 농도를 계산한 다음, CD47 항체를 단계 희석하고 사전 결정된 90% 결합 농도로 비오티닐화된 항체 중 하나와 혼합하였다. SA-APC를 사용하여 비오티닐화된 항체 결합의 결합을 검출하였다. 디자인된 실험으로서, 라벨링된 항체의 결합은 동일한 빈(bin)의 Ab에 의해 영향을 받고 한 군으로 분류되어야 한다. 라벨링된 항체의 결합이 영향을 받지 않으면, 상기 테스트 항체는 동일한 빈 내에 있지 않고 별개의 군으로 특성화된다. CD47을 발현하는 CHO에서 세 개의 결합 프로파일을 확인하였고 여섯 개의 히트를 하기 표 8에서 나타난 두 개의 군으로 분류하였다. ABU4 및 ABU5는 하나의 에피토프 결합 군에 속하지만, positive 3을 포함한 다른 것은 상이한 군에 속한다. Positive 1은 세포 상에서 두 군의 결합을 방해한다.
실시예
7. 적혈구 결합 및 적혈구 응집 반응 분석
CD47은 적혈구에서 특히 높은 발현으로 편재하여 발현된다. 인간 적혈구 상에서 결합 친화도를 평가하기 위해, 여러 공여체의 RBC를 사용하여 RBC 결합 분석을 수행하였다. 예시의 실험의 결합 곡선 및 EC50은 도 6에서 도시된다.
또한 적혈구 응집 반응 분석에서 선택 항체를 테스트하여 강력한 적혈구 응집 반응 효과를 나타내는 항체를 확인하였다. 테스트될 항체를 PBS 중에서 표시된 농도로 희석하였고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하는 동안에 단계 희석된 항체의 90 ul를 V-바닥 배양 플레이트에 추가하였다. 그 다음 인간 적혈구 (RBC) 10 uL를 PBS 중에서 10% 최종 농도로 추가하였다. RBC를 항체와 함께 37℃에서 인큐베이션하였고 2-4시간에 헤마글루티닌을 관찰할 수 있을 것이다. 헤마글루티닌의 증거는 비-침강 RBC의 존재로 입증되며, 적혈구 응집되지 않은 RBC의 점상 빨간색 도트와 비교되어 헤이즈로 나타난다.
적혈구 응집 반응 지수를 mAb의 존재 또는 부재 하에서의 RBC 펠릿 면적으로 정량화하고, RBC 펠릿의 직경을 ImageJ 소프트웨어로 픽셀 단위로 결정한 다음, 면적을 엑셀에서 계산하였다. 계산된 데이터를 아이소타입 IgG에 대하여 표준화하였다. 지수에 대한 로그 농도를 Prism 5에서 플롯팅(plot)하였고 도 7A-7B에서 도시된다.
예시의 실험의 이미지는 도 8에서 도시된다. 인간 적혈구의 상당한 적혈구 응집 반응의 유도는 웰에서 헤이즈 출현으로 입증될 것이다. 도 8에서, 아이소타입 muIgG1은 음성 대조군의 역할을 하고; 점선은 블랭크(blank) 대조군을 표시하고; 양성 적혈구 응집 반응 대조군은 파란색 원이고; 음성 적혈구 응집 반응 대조군은 노란색 원이다.
실시예
8.
키메라
항-CD47 항체의 특성화
키메라 항체를 생성하기 위해, 선택된 항원 결합 유닛을 뽑아서 확장시키고 V-영역 서열을 회수하였다. V 영역을 합성하고 벡터에 서브클로닝하여 인간 IgG4 (S228P) 키메라를 얻었다. S228P은 Aalberse RC and Schuurman J (2002) IgG4 breaking the rules. Immunology 105:9-19 (전문이 본원에 포함됨)에 기술된 바와 같이 IgG4가 분할되는 아미노산 위치를 말한다. 인간 1gG4 서열을 선택된 항체의 경쇄 가변 영역 서열 및 중쇄 가변 영역 서열의 C-말단에 클로닝하였다. 키메라 hIgG4 항체를 293F 세포에서 발현시키고 기능적인 검증을 위해 인간 IgG4 포맷으로 정제하였다. IgG4 영역 대신에 IgG1 불변 영역을 가진 키메라 항체를 또한 생성하였다.
키메라 항체의 결합 친화도를 CD47-발현 세포주를 이용한 유동 세포 분석법으로 측정하였다. 예시의 실험의 결과는 도 9에서 도시된다.
선택 키메라 항체의 중화 효과를 CD47을 발현하는 세포를 사용하여 분석하였다. 간략히 말하면, 인간 키메라 IgG4 항체를 희석하고 비오티닐화된 인간 CD47 단백질과 혼합하였다. C-ABU1, C-ABU2, 및 C-ABU 4에 대한 용량-의존적 SIRPα 결합-차단 효과를 검출하였다. 예시의 실험의 결과는 도 10에서 도시된다.
선택 키메라 항체를 상기 기술된 바와 같이 수행된 DLD-1 세포 식균작용 분석에서 추가로 특성화하였다. 예시의 실험의 결과는 도 11에서 도시되고, 별표는 던네트 테스트(Dunnett's test) 후 일원(one-way) ANOVA로 계산된 p 값에 기초한 통계적 유의성을 나타낸다.
실시예
9. 추가적인 항-CD47
Fab의
파지 선택
다음 파지-기반 방법을 사용하여 항-CD47 Fab를 생성하였다. 면역화된 마우스의 비장의 전체 RNA를 제조하였다. 올리고(dT) 프라이밍된 역전사 이후, 항체 가변 영역 VL 및 VH를 PCR로 증폭시켰다. 이어서 쥐 VL 및 VH 영역을 각각 경쇄 및 중쇄의 인간 불변 영역 CL 및 CH1에 융합시켰다. 키메라 경쇄 및 중쇄 단편의 조합을 파지미드(phagemid) 벡터 pComb3X에 클로닝하였고 파지에 나타난 쥐/인간 Fab 라이브러리를 발생시켰다.
이어서 생성된 파지 라이브러리를 항-CD47 특이적 Fab에 대하여 스크리닝하였다. 스트렙타비딘으로 컨쥬게이션된 Dynabead를 먼저 3% BSA를 함유하는 PBS로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 차단하였다. 대략 1 μL 차단된 Dynabead를 감소하는 양의 비오티닐화된 CD47-Fc (각각 라운드 1, 2, 및 3에 대하여 100nM, 50nM 및 25nM)와 함께 30분 동안 인큐베이션하여 항원을 캡쳐하였다. 파지 라이브러리를 3% BSA를 함유하는 PBS에서 30분 동안 또 다른 대략 1 μL 차단된 Dynabead에 사전 흡착시킨 후 이어서, 3% BSA를 함유하는 PBS 중의 대략 1 μg/mL 인간 Fc 단편으로 고갈시켰다. 이어서 고갈된 파지 라이브러리를 항원 코팅된 Dynabead와 실온에서 1시간 동안 조심스럽게 위아래로 회전시키면서 혼합하였다. 이어서 Dynabead를 자기 분리기를 사용하여 0.05% Tween-20을 함유하는 1mL PBS로 세척하였다 (각각 라운드 1, 2 및 3에 대하여 5, 10 및 15회). 결합된 파지를 500 μL 용출 버퍼와 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후 이어서, 50 μL 중화 버퍼로 중화하여 용출시켰다. 용출된 파지를 대장균(E. coli) TG1 세포의 감염으로 구제하였고 다음 스크리닝 라운드를 위해 파지 라이브러리를 제조하였다.
선택 Fab를 다양한 ELISA 분석으로 특성화하였다. 가용성 Fab 단편을 유도하고 주변세포질 분획을 다음 방법에 의해 제조하였다. 제3 스크리닝 라운드에서 개개의 클론을 아가 플레이트로부터 뽑아서 2YT를 함유하는 미세역가 플레이트에서 밤새도록 배양하였다. 각각의 밤샘 배양물 5 μL를 2YT 150 μL, 2% 글루코스, 50 μg/mL 카르베니실린을 함유하는 미세역가 플레이트에 전달하고, 37℃에서 3시간 동안 키웠다. 이소프로필티오갈락토시드 (IPTG)를 최종 농도 1 mM로 각 웰에 추가하였다. 25℃에서 흔들면서 밤새 키운 다음, 플레이트를 스핀 다운시키고, 상층액을 직접 결합 ELISA에 사용하였다. 주변세포질 분획 제조를 위해서, 세포 펠릿을 재현탁시키고 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 이들 주변세포질 분획을 유동 세포 분석법 및 차단 ELISA 분석으로 특이성을 테스트하는데 사용하였다.
개개의 클론으로부터 가용성 Fab 단편의 대규모 유도를 50 μg /ml 카르베니실린 및 2% 글루코스를 함유하는 2YT에서 50 ml 규모로 수행하였다. 37℃에서 0.9의 OD600으로 성장시킨 후, IPTG를 1 mM의 최종 농도로 추가하였다. 25℃에서 밤새도록 키운 다음, 세포 펠릿을 수확하고 주변세포질 분획을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다.
상기 기술된, 모아진 대규모 주변세포질 분획을 제조사의 지시에 따라 1 mL Ni-레진 위로 통과시켰다. 컬럼을 버퍼로 세척하고 버퍼를 적용하여 단백질을 용출시켰다. 용출된 단백질을 여과하여 버퍼를 PBS로 교체하였다. 이어서 정제된 Fab를 비-환원성 조건, 뿐만 아니라 환원성 조건 하에서 SDS-PAGE로 분석하였고 분광 광도계로 농도를 결정하였다.
선택 Fab를 ELISA로 스크리닝하였다. 미세역가 플레이트를 PBS 중의 1 μg /ml의 농로의 인간 CD47-Fc로 섭씨 4도에서 밤새도록 코팅하고, PBS/0.05% Tween 20로 3회 세척하고, PBS/3% 탈지 분유로 실온에서 1시간 동안 차단한 다음, 실온에서 1시간 동안 개개의 클론의 상층액 50 μL와 함께 인큐베이션하였다. PBS/0.05% Tween 20으로 3회 세척 후, HRP 컨쥬게이션된 항-인간 IgG F(ab)2 특이적의 1:5000 희석액 50 μL를 추가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. PBS/0.05% Tween 20으로 3회 세척 후, 발색을 위해 TMB 기질 50 μL를 추가하였다. HCl 50 μL를 추가하여 반응을 중간시켰고, OD450을 미세역가 플레이트 판독기에서 측정하였다.
각 클론의 SIRPa와의 CD47의 상호작용의 차단 활성을 억제 ELISA로 수행하였다. 미세역가 플레이트를 PBS 중의 1 μg /ml의 농도의 인간 SIRPa로 4℃에서 밤새도록 코팅하고, PBS/0.05% Tween 20으로 3회 세척하고, PBS/3% 탈지 분유로 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 각 클론의 주변세포질 분획 50 μL를 인간 CD47 대략 1 μL와 혼합하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 이어서, 미세역가 플레이트의 차단된 웰에 혼합물 50 μL를 추가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였으며 다음 단계들은 상기 언급된 것들과 정확하게 동일하다.
인간 SIRPa로 안정하게 트랜스펙션된 CHO 세포를 세포 해리 버퍼를 사용하여 분리하였다. 10^5 세포를 함유한 앨리쿼트 200 μL를 U-바닥 96-웰 플레이트의 웰에 분배하였다. FACS 버퍼 (PBS 중의 2% FBS)로 3회 세척한 후, 세포를 재현탁하기 위해, 0.07 μg/mL의 비오티닐화된 CD47을 FACS 버퍼에서 단계 희석된 농도의 Fab 존재 하에 추가하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 FACS 버퍼로 3회 세척한 후 이어서, 4℃에서 30분 동안 1:1000 희석된 APC-라벨링된 SA (Invitrogen)와 함께 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 결합을 Guava HL6T 장치에서 측정하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 12A 및 표 9에서 나타난다.
인간 SIRPa로 안정하게 트랜스펙션된 CHO 세포를 세포 해리 버퍼를 사용하여 분리하였다. 10^4 세포를 함유한 앨리쿼트 200 μL를
U-바닥 96-웰 플레이트의 웰에 분배하였다. FACS 버퍼 (PBS 중의 2% FBS)로 3회 세척한 후, 세포를 재현탁하기 위해, 0.07 μg/mL의 His-태그된 CD47을 FACS 버퍼에서 단계 희석된 농도의 Fab 존재 하에 추가하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
그 다음에, 세포를 FACS 버퍼로 3회 세척한 후 이어서, 4℃에서 30분 동안 1:1000 희석된 항-His-APC (GenScript #A01802)와 함께 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 결합을 Guava HL6T 장치에서 측정하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 12B-C 및 표 10에서 나타난다.
선택 Fab를 또한 세포-결합 분석으로 특성화하였다. 10^5 HL60 세포 또는 DLD1 세포를 함유하는 앨리쿼트 200 μL를 U-바닥 96-웰 플레이트의 웰에 분배하였다. FACS 버퍼 (PBS 중의 2% FBS)로 3회 세척 후, 세포를 FACS 버퍼에서 단계 희석된 농도의 Fab 또는 IgG에 재현탁하고 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 FACS 버퍼로 3회 세척한 후 이어서, 4℃에서 30분 동안 각각 대략 3배 희석된 APC-라벨링된 항-인간 (Fab)2 특이적 항체 또는 APC-라벨링된 염소 항-인간 IgG와 함께 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 결합을 Guava HL6T 장치에서 측정하였다. HL60 세포 및 Fab를 사용한 예시의 실험의 데이터는 도 13A 및 표 11에서 나타난다. DLD1 세포 및 Fab를 사용한 예시의 실험의 데이터는 도 13B 및 표 12에서 나타난다. DLD1 세포 및 IgG를 사용한 추가적인 실험은 도 13C 및 13D 그리고 표 13에서 나타난다.
선택 Fab의 키메라 버전을 생성하고 ELISA 분석하였다. CD47을 발현하는, FcRn 차단된 DLD1 세포를 앨리쿼트하고 대략 10^4 세포를 U-바닥 96-웰 플레이트의 웰로 분배하였다. FACS 버퍼 (PBS 중의 2% FBS)로 3회 세척 후, 세포를 재현탁하기 위해 100nM의 비오티닐화된 SIRPα Fc를 FACS 버퍼에서 단계 희석된 농도의 Fab의 존재 하에 추가하였고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 FACS 버퍼로 3회 세척한 후 이어서, 희석된 APC-라벨링된 SA (Invitrogen)와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 결합을 Guava HL6T 장치에서 측정하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 14A 및 14B 그리고 표 14에서 나타난다.
실시예
10. 항-CD47 항체의 인간화
구조 모델링을 사용하여 항체 서열을 프로파일링하여 가장 잘 매치되는 생식계열 및 역돌연변이 부위를 확인하였다. 최적화된 돌연변이를 합성하고 ELISA에 의해 결정된 결합 친화도에 대한 재조합 항체를 생산하였다. 이식 및 역돌연변이 후, 인간화된 항체의 친화도가 유지되거나 개선되었으며 (도 15A), H-ABU2는 돌연변이 유발 라이브러리의 FACS 스크리닝에 의해 더 친화도-성숙화되어 상응하는 키메라 모체 항체에 비해 항원에 더 잘 결합할 수 있는, 어떤 경우에는, 최대 10배 결합할 수 있는 클론이 선택되었다.
선택 친화도 성숙화된 인간화된 항체를 앞서 기술된 바와 같이 차단 실험으로 추가로 특성화하였다. Raji 세포를 사용한 예시의 실험의 데이터는 도 15B-15C 및 표 15에서 도시된다.
인간화된 항체의 또 다른 세트를 앞서 기술된 바와 같이 결합 분석으로 분석하였다. 수행된 결합 분석을 CD47 코팅된 플레이트를 사용하는, 실시예 3에서 기술된 것들과 유사한 ELISA 결합 EC50 연구였다. 예시의 실험의 데이터는 도 16A 및 표 16에서 도시된다. 이들 항체의 군을 앞서 기술된 바와 같이 Raji 세포를 사용한 SIRP-알파 차단 실험으로 추가로 특성화하였다. 차단 분석을 실시예 4에서 기술된 것과 유사하게 수행하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 16B 및 표 17에서 도시된다.
선택 쥐, 키메라, 및 인간화된 항체를 앞서 기술된 바와 같이 적혈구 응집 반응 분석하였다. 간략히 말하면, 10%의 최종 혈액 농도를 위해 전혈을 추가하기 전에 단클론성 항체를 단계 희석하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 2-4시간 후, 적혈구 응집 반응 효과를 스캐너로 검사하였다.
선택 쥐, 키메라, 및 인간화된 항체를 또한 적혈구 및 혈소판 결합 분석하였다. 인간화된 항체 중에서, 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는 H-ABU 2-G1, 및 인간 IgG4 불변 영역을 포함하는 H-ABU 2-G4가 있다. 혈액을 DPBS로 1:100 희석하였다. 단클론성 항체를 10 μg/mL에서 시작하여 단계희석하였고 1:2의 부피비 (항체 20 μl 및 희석된 혈액 40 μl)로 희석된 혈액에 추가하였다. 혼합물을 섭씨 40도에서 30분 동안 인큐베이션한 다음 DPBS로 2회 세척하였다. 이어서 혈소판 결합을 위해 2차 항체, 즉, APC-항-인간 또는 APB-항-마우스 단클론성 항체 (각각 Jackson Immuno Research 315-606-046 또는 109-605-088), 및 FITC 라벨링된 항-인간 CD61 (BD, 555753)를 추가하였다. 2차 항체를 추가한 후, 혼합물을 섭씨 4도에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 DPBS로 2회 세척하고 유동 세포 분석법을 사용하여 결합 친화도를 평가하였다.
선택 인간화된 항체를 앞서 기술된 바와 같이 적혈구 응집 반응 분석을 사용하여 분석하였다. 두 개의 상이한 공여체의 샘플을 사용한 예시의 실험의 데이터 및 나열된 농도의 표시된 항체 또는 대조군은 도 17에서 도시된다. 적혈구 응집 반응 분석을 실시예 7에서 기술된 것과 유사하게 수행하였다. 상기 기술된 바와 같이, 헤이즈한 후광의 출현이 없는 혈액 세포의 별개의 점상은 상당한 적혈구 응집 반응이 일어나지 않았음을 나타낸다. 인간화된 항체 중 다수는 큰 적혈구 응집 반응 효과를 나타내지 않았다.
그 다음, 원숭이 교차-반응성을 테스트하기 위해 선택 항체를 CD47을 발현하는 게먹이 원숭이 적혈구를 사용한 결합 분석을 사용하여 테스트하였다. 실시예 3에서 기술된 것과 유사하게 분석을 수행하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 18에서 도시된다. 이 예에서, IgG의 두 가지 변화를 가진 항체를 테스트하였다. 즉, 사용된 IgG4는 두 개의 상이한 Fc 감마 수용체 변이체, S228P 돌연변이를 가진 IgG4 (서열 번호: 37), 또는 S228P 및 L235E 돌연변이 모두를 가진 IgG (서열 번호:18) 중 하나이다. Positive-3-IgG4-PE 항체는 서열 번호: 305 및 서열 번호: 306을 포함한다. Positive-3-IgG4-P 항체는 서열 번호: 307 및 서열 번호: 308을 포함한다.
선택 항체를 앞서 기술된 바와 같이 식균작용 분석을 사용하여 테스트하였다. 이들 분석을 실시예 5에서 기술된 것들과 유사하게 수행하였다. DLD-1 세포, CCRF-CEM 세포, 또는 Raji 세포를 이들 실험에 사용하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 19A-19C에 도시된다.
선택 항체를 앞서 기술된 바와 같이 결합 분석을 사용하여 더 테스트하였다. 항체를 RBC (도 20A 및 20B) 또는 혈소판 (도 20C 또는 20D)로의 결합 수준에 대하여 테스트하였다. 이 예에서, IgG의 두 가지 변화를 가진 항체를 테스트하였다. 즉, 사용된 IgG4는 두 개의 상이한 Fc 감마 수용체 변이체, S228P 돌연변이를 가진 IgG4 (서열 번호: 37), 또는 S228P 및 L235E 돌연변이 모두를 가진 IgG (서열 번호:18) 중 하나였다.
실시예
11. 생체 내
CDX
모델
및 인간화된
항체의 생체 내 항-종양 활성
Raji 세포를 시험관 내에서 공기 중에 5% CO2의 대기에서 37℃에서 10% 열 비활성화된 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI-1640 배지에서의 배양물로서 유지하였다. 종양 세포를 일상적으로 주 2회 계대배양하였다. 지수 성장기에서 성장하는 세포를 수확하고 정양 접종에 대하여 계수하였다. 각각의 마우스를 종양 발달을 위해 우측면에 PBS 0.1 ml 중의 Raji 종양 세포 (3 x 106)로 피하로 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 113 mm3에 도달했을 때 종양 접종 후 제8 일에 치료를 시작하였다. 각 군은 7 또는 8마리의 종양-함유 마우스로 이루어져 있다.
일상적으로 모니터링할 때, 동물을 정상적인 행동, 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비 (눈으로만), 체중 증가/손실 (체중을 주 2회 측정함), 눈/털 매팅(matting) 및 프로토콜에서 언급된 다른 비정상적인 효과에 대한 종양 성장 및 치료의 임의의 효과에 대하여 매일 체크하였다. 사망 및 관찰된 임상적 징후를 각 부분집합 내 동물의 수를 기반으로 기록하였다.
종양 크기를 캘리퍼스를 사용하여 2개의 치수로 주 2회 측정하였고, 부피를 식 V = 0.5 a x b2를 사용하여 mm3 단위로 표현하였으며, 여기서 a 및 b는 각각 종양의 길고 짧은 직경이다. 이어서 종양을 T/C 값의 계산에 사용하였다. T/C 값 (퍼센트)은 항종양 효과의 표시이고; T 및 C는 각각 특정 일의 처리군과 대조군의 평균 부피이다.
일원 ANOVA를 수행하여 군들 간의 종양 부피를 비교하였고, 유의한 F-통계 (오차 분산에 대한 치료 분산의 비)를 얻었을 때 군들 간의 비교를 Games-Howell 테스트로 수행하였다. 모든 데이터를 Graphpad5.0을 사용하여 분석하였다. P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
선택 인간화된 항체를 상기 기술된 바와 같이 생체 내에서 테스트하여 종양 크기에 대한 효과를 결정하였다. 간략히 말하면, 대략 3백만 개의 Raji 세포를 NOD/SCID 마우스에 피하로 이식하였다. 항-CD47 항체의 투약량은 주 3회 10 mpk, i.p.였다. 종양 부피가 100 mm3에 도달했을 때 항체 주입을 시작하였다. 예시의 실험에 대한 데이터는 도 21에서 도시된다.
실시예
12:
IgG4P
및
IgG4PE
형태의 비교
선택 인간화된 항체를 IgG의 2개의 변화 중 하나를 포함하는 변이체를 테스트하여 추가로 특성화하였다. 즉, 사용된 IgG4는 2개의 상이한 Fc 감마 수용체 변이체, S228P 돌연변이를 가진 IgG4 (서열 번호: 37, P 변이체), 또는 S228P 및 L235E 돌연변이 모두를 가진 IgG (서열 번호:18, PE 변이체) 중 하나였다. 도 22A는 일반적으로 앞서 기술된 바와 같이 수행된, Raji 세포를 사용한 예시의 차단 분석의 데이터를 도시한다. 도 22B 및 23C는 일반적으로 앞서 기술된 바와 같이 수행된 예시의 RBC 및 혈소판 결합 분석 각각의 데이터를 도시한다. 도 22D는 일반적으로 앞서 기술된 바와 같이 수행된 예시의 적혈구 응집 반응 분석의 데이터를 도시한다. 상기 기술된 바와 같이, 헤이즈한 후광의 출현이 없는 혈액 세포의 별개의 점상은 상당한 적혈구 응집 반응이 일어나지 않았음을 나타낸다.
실시예
13. 인간화된 항체의 특성화 및 항-종양 활성 및 조합 요법
선택 인간화된 항체를 상기 기술된 바와 같이 생체 내에서 테스트하여 종양 크기에 대한 효과를 결정하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 23에서 도시된다. 이종 이식 실험을 일반적으로 실시예 10에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 간략히 말하면, 대략 3백만 개의 Raji 세포를 NOD/SCID 마우스에 피하로 이식하였다. 항-CD47 항체의 투약량은 주 3회 10 mpk, i.p.였다. 종양 부피가 100 mm3에 도달했을 때 분석을 시작하였다. 이 예에서, 항체를 상이한 IgG를 가진 2개의 변화 항-CD47 항체와 함께 테스트하였다. 즉, 사용된 IgG4는 두 개의 상이한 Fc 감마 수용체 변이체, S228P 돌연변이를 가진 IgG4 (서열 번호: 37), 또는 S228P 및 L235E 돌연변이 모두를 가진 IgG (서열 번호:18) 중 하나였다.
선택 항체를 항-CD20 항체와 조합으로 이종 이식 실험에 사용하여 앞서 상기 기술된 바와 같이 종양 크기에 대한 효과를 결정하였다. 3백만 개의 Raji 세포를 NOD/SCID 마우스에 피하로 이식하였다. 종양 부피가 100 mm3에 도달했을 때, C-ABU 1 항체, 항-CD20 또는 둘의 조합을 10 mg/kg으로 격일마다 복강내로 주사하였고 종양 크기를 기록하였다. C-ABU 1 및 항-CD20의 조합은 종양의 진행을 크게 방지하였다. 예시의 실험의 데이터는 도 24에서 요약된다. 표 18에서 요약된 바와 같이 각각의 항체 또는 대조군이 투여되었다. 항-CD20 및 항-CD47 항체의 투약량은 주 3회 10 mpk, i.p.였다. 종양 부피가 100 mm3에 도달했을 때 분석을 시작하였다. 이 예에서, 항체를 상이한 IgG를 가진 2개의 변화 항-CD47 항체와 함께 테스트하였다. 즉, 사용된 IgG4는 두 개의 상이한 Fc 감마 수용체 변이체, S228P 돌연변이를 가진 IgG4 (서열 번호: 37), 또는 S228P 및 L235E 돌연변이 모두를 가진 IgG (서열 번호:18) 중 하나였다. 이 분석에 사용된 항-CD20은 인간 IgG1 포맷으로 되어있다.
본 발명의 바람직한 구체예가 본원에서 나타나고 기술되었지만, 이러한 구체예가 단지 예의 방식으로 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 많은 변경, 변화, 및 치환이 이제 당업자에게 일어날 수 있다. 본원에서 기술된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수도 있다는 것을 이해해야 한다. 다음 청구항들은 본 발명의 범위를 한정하고 이로 인해 이 청구항의 범위 내에 있는 방법과 구조 및 그 동등물이 포함되는 것으로 의도된다.
서열 목록
SEQUENCE LISTING
<110> ZAI LAB (SHANGHAI) CO., LTD.
ZLIP HOLDING LIMITED
<120> CD47 ANTIGEN BINDING UNIT AND USES THEREOF
<130> 51750-701.602
<140> PCT/CN2018/074318
<141> 2018-01-26
<150> PCT/CN2017/072738
<151> 2017-01-26
<160> 313
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
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Ala
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Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr Leu Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr Leu Ser
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Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
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Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
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Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr Val Ser
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Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
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<211> 7
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Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
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Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
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Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser
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Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Asp
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Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr
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Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
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<400> 17
Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 18
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Leu Gln His Gly Glu Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 23
Asp Phe Tyr Ile Asn
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Asp Thr Tyr Met His
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Asp Tyr Gly Met Ala
1 5
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<211> 5
<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Gly Tyr Tyr Met Asn
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Asn Tyr Trp Ile Ala
1 5
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<211> 5
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Asn Tyr Trp Met Asn
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Asn Tyr Trp Met Gln
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Asp Phe Tyr Pro Gly Asn Thr Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Thr
<210> 31
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 31
Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ala
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 32
Phe Ile Ser Asn Leu Ala Lys Arg Ile Tyr Tyr Val Asp Thr Val Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Arg Ile Asp Pro Ala Lys Asp Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 35
Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 36
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 36
Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 37
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 38
Ala Tyr Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr
1 5
<210> 39
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 39
Gly Gly Lys Gly Gly Phe Gly Tyr
1 5
<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 40
Gly His Tyr Gly Ser Ser Tyr Val Val Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 41
Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Arg Gly Arg Gly Gly Ser Ser Tyr
1 5
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 43
Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 44
Tyr Asp Gly Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 45
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Trp Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln His Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Gly Glu Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 48
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 49
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Cys Val
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Ala Phe Ile Ser Asn Leu Ala Lys Arg Ile Tyr Tyr Val Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Tyr Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Lys Asp Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Leu Asp Thr Ser Ser Asn Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Tyr Gly Ser Ser Tyr Val Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Tyr Asp Gly Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
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<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Cys Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Leu Ala Lys Arg Ile Tyr Tyr Val Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Tyr Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Trp Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln His Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Gly Glu Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
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<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Asn Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Tyr Asp Gly Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gln Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Lys Arg Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Phe Tyr Pro Gly Asn Thr Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 62
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Phe Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Gly Lys Gly Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Lys Asp Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Leu Asp Thr Ser Ser Asn Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Tyr Gly Ser Ser Tyr Val Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 65
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 66
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ala Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ala Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Asn Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 70
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 71
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
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Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 72
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Lys Arg Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Phe Tyr Pro Gly Asn Thr Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 73
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Phe Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Asp Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Gly Gly Gly Lys Gly Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 74
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 74
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gln Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe
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Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 75
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 75
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 76
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
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Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 77
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe
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Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 78
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 79
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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<210> 80
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 80
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 81
<211> 293
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
210 215 220
Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Glu
290
<210> 82
<211> 324
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 82
Met Trp Pro Leu Ala Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Cys Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Ser Asn Val Asn Ser Ile Glu Phe Thr Ser
20 25 30
Cys Asn Glu Thr Val Val Ile Pro Cys Ile Val Arg Asn Val Glu Ala
35 40 45
Gln Ser Thr Glu Glu Met Phe Val Lys Trp Lys Leu Asn Lys Ser Tyr
50 55 60
Ile Phe Ile Tyr Asp Gly Asn Lys Asn Ser Thr Thr Thr Asp Gln Asn
65 70 75 80
Phe Thr Ser Ala Lys Ile Ser Val Ser Asp Leu Ile Asn Gly Ile Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Arg Asp Ala Met Val Gly Asn Tyr Thr Cys
100 105 110
Glu Val Thr Glu Leu Ser Arg Glu Gly Lys Thr Val Ile Glu Leu Lys
115 120 125
Asn Arg Thr Ala Phe Asn Thr Asp Gln Gly Ser Ala Cys Ser Tyr Glu
130 135 140
Glu Glu Lys Gly Gly Cys Lys Leu Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu
145 150 155 160
Lys Ile Leu Ile Val Ile Phe Pro Ile Leu Ala Ile Leu Leu Phe Trp
165 170 175
Gly Lys Phe Gly Ile Leu Thr Leu Lys Tyr Lys Ser Ser His Thr Asn
180 185 190
Lys Arg Ile Ile Leu Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Leu Thr Val Ile
195 200 205
Val Val Val Gly Ala Ile Leu Leu Ile Pro Gly Glu Lys Pro Val Lys
210 215 220
Asn Ala Ser Gly Leu Gly Leu Ile Val Ile Ser Thr Gly Ile Leu Ile
225 230 235 240
Leu Leu Gln Tyr Asn Val Phe Met Thr Ala Phe Gly Met Thr Ser Phe
245 250 255
Thr Ile Ala Ile Leu Ile Thr Gln Val Leu Gly Tyr Val Leu Ala Leu
260 265 270
Val Gly Leu Cys Leu Cys Ile Met Ala Cys Glu Pro Val His Gly Pro
275 280 285
Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gly Ile Ile Ala Leu Ala Glu Leu Leu Gly
290 295 300
Leu Val Tyr Met Lys Phe Val Ala Ser Asn Gln Arg Thr Ile Gln Pro
305 310 315 320
Pro Arg Asn Arg
<210> 83
<211> 305
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
210 215 220
Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Ala Ser Asn Gln Lys Thr Ile Gln Pro Pro Arg Asn
290 295 300
Asn
305
<210> 84
<211> 303
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 84
Met Trp Pro Leu Ala Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Cys Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Ser Asn Val Asn Ser Ile Glu Phe Thr Ser
20 25 30
Cys Asn Glu Thr Val Val Ile Pro Cys Ile Val Arg Asn Val Glu Ala
35 40 45
Gln Ser Thr Glu Glu Met Phe Val Lys Trp Lys Leu Asn Lys Ser Tyr
50 55 60
Ile Phe Ile Tyr Asp Gly Asn Lys Asn Ser Thr Thr Thr Asp Gln Asn
65 70 75 80
Phe Thr Ser Ala Lys Ile Ser Val Ser Asp Leu Ile Asn Gly Ile Ala
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Ser Leu Lys Met Asp Lys Arg Asp Ala Met Val Gly Asn Tyr Thr Cys
100 105 110
Glu Val Thr Glu Leu Ser Arg Glu Gly Lys Thr Val Ile Glu Leu Lys
115 120 125
Asn Arg Thr Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Lys Ile Leu Ile Val
130 135 140
Ile Phe Pro Ile Leu Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Lys Phe Gly Ile
145 150 155 160
Leu Thr Leu Lys Tyr Lys Ser Ser His Thr Asn Lys Arg Ile Ile Leu
165 170 175
Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Leu Thr Val Ile Val Val Val Gly Ala
180 185 190
Ile Leu Leu Ile Pro Gly Glu Lys Pro Val Lys Asn Ala Ser Gly Leu
195 200 205
Gly Leu Ile Val Val Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu Gln Tyr Asn
210 215 220
Val Phe Met Thr Ala Phe Gly Met Thr Ser Phe Thr Ile Ala Ile Leu
225 230 235 240
Ile Thr Gln Val Leu Gly Tyr Val Leu Ala Leu Val Gly Leu Cys Leu
245 250 255
Cys Ile Met Ala Cys Glu Pro Val His Gly Pro Leu Leu Ile Ser Gly
260 265 270
Leu Gly Ile Ile Ala Leu Ala Glu Leu Leu Gly Leu Val Tyr Met Lys
275 280 285
Phe Val Ala Ser Asn Gln Arg Thr Ile Gln Pro Pro Arg Asn Arg
290 295 300
<210> 85
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Lys Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 86
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 87
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 87
Asp Ile Lys Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 88
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Thr Leu Ile Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 89
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 89
Asp Ile Gln Met Met Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 90
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 90
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Thr Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 91
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 91
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Lys Ala Asn Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 92
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 92
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 93
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 93
Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Arg Ile Asn Thr Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Ala Pro Leu
85 90 95
Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 94
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 95
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 95
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 96
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 96
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ala His Tyr Ser Glu Glu Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 97
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 97
Asp Ile Gln Ile Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 98
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Gly Met Ala Ile Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Leu His Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 99
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 99
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 100
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 101
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 101
Arg His Cys Phe Asn Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
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100 105
<210> 102
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Arg Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
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<210> 103
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 103
Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Gly Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Ile Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 104
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 105
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Asn Ser Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Val Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Asp Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Asn
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Pro Arg Gly Lys Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser
1 5 10 15
Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 111
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 112
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 113
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Thr Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 114
Arg Gly Pro Thr Ala Ala Thr Trp Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 115
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 115
Asp Ile Gln Met Met Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 116
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 117
Asp Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Ser Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Val Val Pro Asn Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Thr Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 119
Asp Ile Gln Met Met Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 120
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Ala His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 121
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 121
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 122
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 123
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 123
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 124
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Ser Glu Lys Phe
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Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
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Val Ser Ala
115
<210> 125
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 125
Asp Ile Lys Ile Asn Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
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Tyr Lys Ala Lys Thr Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
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Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Val Ser Ser
115
<210> 127
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 127
Gly Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
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100 105
<210> 128
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 128
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Val Ser Ser
115
<210> 129
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 129
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asp Asn Ile Tyr Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 130
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 131
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 131
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 132
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu His Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 133
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 133
Asp Ile Lys Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 134
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 134
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Ser Phe Thr Ser Asp
20 25 30
His Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Thr Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 135
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 135
Ser Thr Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 136
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 136
Glu Val Lys Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Asp Asp Gly Tyr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 137
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 137
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 138
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 138
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 139
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 139
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Phe Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Leu Lys Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 140
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 140
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 141
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 141
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 142
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 142
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Gly Gly Asp Ser His Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 143
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 143
Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Phe Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 144
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 144
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 145
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 145
Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Leu Ser Ser Met Ala Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Ser Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 146
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Ala Trp Asp Tyr Gly Ser Ser Trp Asp Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 147
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 147
Asp Ile Gln Met Met Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Gln Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 148
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 148
Arg Gly Pro Thr Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Arg Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 149
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 149
Gly Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 150
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 150
Thr Ile Thr Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 151
Ser Leu Ala Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 152
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 152
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asp Tyr Leu His
1 5 10
<210> 153
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 153
Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 154
Gln Asn Gly His Gly Phe Pro Arg Thr
1 5
<210> 155
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 155
Asn Tyr Asn Met His
1 5
<210> 156
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 156
Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 157
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 157
Gly Gly Tyr Arg Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 158
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 158
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
<210> 159
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 159
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 160
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 161
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 161
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro
130 135
<210> 162
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 162
Asp Asn Ile Tyr Ser Tyr
1 5
<210> 163
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 163
Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
1 5
<210> 164
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 164
Glu Asn Val Tyr Ser Tyr
1 5
<210> 165
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 165
Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe
1 5 10
<210> 166
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 166
Gln Asn Ile Asn Val Trp
1 5
<210> 167
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 167
Ser Ser Val Ser Tyr
1 5
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 168
Thr Gly Ala Val Ser Thr Ser Asn Tyr
1 5
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 169
Thr Gly Ala Val Thr Thr Asn Asn Tyr
1 5
<210> 170
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 170
Ala Ala Thr
1
<210> 171
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 171
Asp Thr Ser
1
<210> 172
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 172
Gly Ala Lys
1
<210> 173
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 173
Gly Thr Asn
1
<210> 174
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 174
Lys Ala Lys
1
<210> 175
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 175
Lys Ala Asn
1
<210> 176
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 176
Lys Ala Ser
1
<210> 177
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 177
Leu Ala Ser
1
<210> 178
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 178
Asn Ala Lys
1
<210> 179
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 179
Asn Ala Gln
1
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 180
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Leu Val
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 181
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
1 5
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 182
Leu His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 183
Gln His His Tyr Gly Ala Pro Leu Ser
1 5
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 184
Gln His His Tyr Gly Ile Pro Leu Thr
1 5
<210> 185
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 185
Gln His His Tyr Gly Asn Ser Leu Thr
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 186
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu Ala
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 187
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 188
Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 189
Gln Gln Trp Ser Gly Asn Ser Pro Thr
1 5
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 190
Gln Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 191
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 191
Ala Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr Leu
1 5
<210> 192
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 192
Gly Asp Ser Phe Thr Ser Asp His
1 5
<210> 193
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 193
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala
1 5
<210> 194
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 194
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Gly
1 5
<210> 195
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 195
Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr
1 5
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 196
Gly Tyr Pro Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 197
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 197
Gly Tyr Ser Phe Ile Ser Tyr Trp
1 5
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 198
Gly Tyr Ser Phe Ile Thr Tyr Trp
1 5
<210> 199
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 199
Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr Trp
1 5
<210> 200
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 200
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr His
1 5
<210> 201
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 201
Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr Trp
1 5
<210> 202
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 202
Gly Tyr Ser Phe Val Thr Tyr Trp
1 5
<210> 203
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 203
Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 204
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 204
Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr Trp
1 5
<210> 205
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 205
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 206
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 206
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp
1 5
<210> 207
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 207
Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 208
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 208
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Asp Ser
1 5
<210> 209
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 209
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ala
1 5
<210> 210
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 210
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser
1 5
<210> 211
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 211
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 212
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Asn
1 5
<210> 213
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 213
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 214
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 214
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 215
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 215
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 216
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 216
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Ala
1 5
<210> 217
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 217
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Ser
1 5
<210> 218
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 218
Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 219
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 219
Ile Arg Ser Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr
1 5 10
<210> 220
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 220
Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile
1 5
<210> 221
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 221
Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 222
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 222
Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 223
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 223
Val Val Pro Asn Asn Asp Gly Thr
1 5
<210> 224
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 224
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr
1 5
<210> 225
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 225
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Tyr
1 5
<210> 226
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 226
Ala Arg Gly Asp Gly Tyr Gly Ser Leu Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 227
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 227
Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Val
<210> 228
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 228
Ala Arg Pro Asp Asp Gly Tyr Tyr Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 229
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 229
Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Leu Asp Ser
1 5 10
<210> 230
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 230
Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Leu His Ser
1 5 10
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 231
Ala Val Thr Tyr Phe Ala Tyr
1 5
<210> 232
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 232
Thr Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr
1 5
<210> 233
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 233
Val Arg Ala Trp Asp Tyr Gly Ser Ser Trp Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 234
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 234
Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr
1 5
<210> 235
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 235
Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Tyr
1 5
<210> 236
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 236
Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Tyr
1 5
<210> 237
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 237
Val Thr Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 238
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 238
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 239
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 239
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Asp Ser His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 240
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 240
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asp Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 241
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 241
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Gly Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 242
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 242
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Met Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 243
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 243
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr His Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 244
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 244
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Thr Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Arg Ser Met Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Asn Ala Ala Tyr Gly Ser Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val
115
<210> 245
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 245
Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile His Arg Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys His Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 246
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Thr Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 247
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 247
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ile
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Asp Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 248
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 248
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 249
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 249
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 250
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 250
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Asp Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 251
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 251
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 252
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 253
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 254
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 255
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 256
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 256
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 257
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 258
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 259
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Thr
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Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 260
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 261
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 261
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 262
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 263
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 263
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 264
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 264
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Tyr Leu Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Glu Glu Arg Gly Phe Ala Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 265
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 265
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Val Arg Asp Ser Gly Val
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Lys
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 266
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Ser
20 25 30
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100 105 110
<210> 267
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 267
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Ser Ser
20 25 30
Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
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Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 268
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 268
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Ser
20 25 30
Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Val Arg Asp Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
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Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe
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Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 269
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 269
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Ser
20 25 30
Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Val Arg Asp Ser Gly Val Pro
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100 105 110
<210> 270
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 270
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
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Lys
<210> 271
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 271
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val Ser Ser
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<210> 272
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 272
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Ser
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Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val Pro
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Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe
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100 105 110
<210> 273
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 273
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
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Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Lys
<210> 274
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 274
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Lys
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Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Lys
<210> 275
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 275
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
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Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Lys
<210> 276
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 276
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Ser
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Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
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<210> 277
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 277
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Thr Ser
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100 105 110
<210> 278
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 278
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ser Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr His Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 279
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 279
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ser Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 280
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 280
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Ser
20 25 30
Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Val Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 281
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 281
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Thr Ser
20 25 30
Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 282
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 282
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Asn
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr His Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 283
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 283
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Lys
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Val Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 284
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 284
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Ser Ser
20 25 30
Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Val Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 285
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 285
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Asn
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Val Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr His Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 286
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 286
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Val Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr His Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 287
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 287
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 288
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 289
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 290
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 290
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 291
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 291
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Gly Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 292
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 292
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 293
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 293
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 294
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 294
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 295
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 295
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 296
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 296
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ser Pro Met Ile Thr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 297
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 297
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 298
Asp Ile Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 299
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 299
Asp Ile Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 300
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 300
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Leu His Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 301
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 301
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Leu His Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 302
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 302
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Leu His Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 303
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 303
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Leu Tyr Leu His Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 304
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 304
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 305
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 305
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Thr Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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165 170 175
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275 280 285
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 313
His His His His His His
1 5
Claims (56)
- 가변 경쇄 영역 및 가변 중쇄 영역을 포함하는 항원 결합 유닛으로서, 항원 결합 유닛은 CD47에 특이적으로 결합하고;
가변 경쇄 영역은 상보적 결정 영역 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, 가변 중쇄 영역은 상보적 결정 영역 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하며;
LC-CDR1은 서열 번호: 2의 서열을 가지고, LC-CDR2는 서열 번호: 12의 서열을 가지며, LC-CDR3은 서열 번호: 20의 서열을 가지고;
HC-CDR1은 서열번호: 29의 서열을 가지고, HC-CDR2는 서열 번호: 33의 서열을 가지며, HC-CDR3는 서열 번호: 43의 서열을 가지는, 항원 결합 유닛. - 제1 항에 있어서, CD47로의 항원 결합 유닛의 결합은 대식세포에서 발현되는 SIRPα로의 CD47의 결합을 방지하는 것을 특징으로 하는 항원 결합 유닛.
- 제1 항에 있어서, (i) 항원 결합 유닛은 서열 번호:240 및 241, 또는 서열 번호:242 및 243, 또는 서열 번호:244 및 245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 CD47을 발현하는 세포의 식균작용을 유도하고; (ii) 항원 결합 유닛은 CD47을 발현하는 세포를 활용한 시험관 내 결합 분석으로 분석할 때, 서열 번호:240 및 241, 또는 서열 번호:242 및 243, 또는 서열 번호:244 및 245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 CD47에 대하여 더 높은 결합 친화도를 나타내고; 및/또는 (iii) 적혈구를 항원 결합 유닛과 접촉시킬 때 유도된 적혈구 응집 반응은 서열 번호:240 및 241, 또는 서열 번호:242 및 243, 또는 서열 번호:244 및 245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 의해 유도된 것에 비해 적어도 1배 미만인 것을 특징으로 하는 항원 결합 유닛.
- 제1 항에 있어서, 서열 번호: 291 및 296, 또는 서열 번호: 291 및 293의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 유닛.
- 제1 항에 있어서, 항원 결합 유닛은 단클론성 항체, 인간화된 항체, 또는 키메라 항체인 것을 특징으로 하는 항원 결합 유닛.
- 제1 항에 있어서, 항원 결합 유닛은 sFc, Fv, Fab, 또는 (Fab)2인 것을 특징으로 하는 항원 결합 유닛.
- 제1 항에 있어서, 항원 결합 유닛은 (i) 서열 번호:240 및 241, (ii) 서열 번호:242 및 243, 또는 (iii) 서열 번호:244 및 245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 의해 인식되는 에피토프로의 결합에 대하여 경쟁하는 것을 특징으로 하는 항원 결합 유닛.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항의 항원 결합 유닛을 암호화하는 단리된 핵산.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항의 항원 결합 유닛을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항의 항원 결합 유닛을 발현하는 단리된 숙주 세포.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항의 항원 결합 유닛을 포함하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제11 항에 있어서, 암은 혈액암 또는 고체 종양인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제11 항에 있어서, 암을 치료하는 것은 종양 부피를 감소시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제11 항에 있어서, 치료 항체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제14 항에 있어서, 치료 항체는 항-CD20 항체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제13 항에 있어서, 종양 부피는 서열 번호:240 및 241, 또는 서열 번호: 242 및 243, 또는 서열 번호: 244 및 245의 아미노산 서열을 갖는 항원 결합 유닛에 비해 더 큰 정도로 감소되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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