KR20220131918A - 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 - Google Patents

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KR20220131918A
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마이 아라이
료코 나카이
히로카주 마츠모토
캐서린 퓨
에릭 후
후안 게레로
예세 야콥센
조나단 윌리엄 메들리
지에 수
라테시 라드
리나 파텔
미하엘 그라우페
칭밍 저
스티븐 홀름보
데츠야 고바야시
윌 왓킨스
야사민 모아자미
수에트 씨. 영
줄리안 에이. 코델리
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Abstract

본 발명은 고형 종양을 포함한 암 및 바이러스 감염, 예컨대 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 및 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다:

Description

다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 그 전체 내용이 본 명세서에 포함되는, 2019년 12월 24일자로 출원된 일본 출원 제2019-232938호 및 2020년 8월 11일자로 출원된 일본 출원 제2020-135810호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
다이아실글리세롤(DAG)은 신호 전달 분자의 2차 메신저로 알려져 있으며, 세포 증식, 분화 및/또는 대사에 중요한 역할을 한다(문헌[Carrasco, S., Merida, I. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 27-36]). DAG의 세포내 농도 및 국소화는 엄격하게 제어되고, 다이아실글리세롤 키나제(DGK)는 이들을 제어하는 효소 중 하나이다. DGK는 포스포릴기를 DAG로 전이하여 포스파티드산(PA)을 합성하는 효소이다. 10종의 인간 아이소자임(α, β, γ, δ, ε, ζ, η, θ, ι, κ)이 알려져 있다(문헌[Joshi, R.P., Koretzky,G.A. Int. J. Mol. Sci., 2013, 14, 6649-6673]). 각각의 아이소자임은 국소화되고, 다양한 단백질 및/또는 다양한 세포형과 회합하는 것으로 여겨진다. DGK는 암, 면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 당뇨병을 비롯한 다수의 질환의 병인에 관여하는 것으로 보고되어 있다(문헌[Sakane, F., et al. Front. Cell Dev. Biol., 2016, 4, 82]).
DGKα는 가능한 암 치료 연구를 포함하여, 연구 대상이었다. 예를 들어, 교모세포종 세포의 증식에 대한 억제 활성은 DGKα를 표적으로 하는 RNA 간섭으로 인한 녹다운의 결과로서 보고되었다(문헌[Dominguez, C.L., et al. Cancer Discov., 2013, 782-797]). 3차원 세포 배양에서 인간 결장암 세포주에 대한 억제 효과도 보고되었으며, DGKα의 녹다운도 마우스 모델에서 종양 증식을 억제하는 것으로 보고되었다(문헌[Torres-Ayuso, P., et al. Oncotarget, 2014, 5, 9710-9726]). DGKα의 억제는 WO 2007/114239에 개시되어 있다. 따라서, DGKα에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 DGKα가 증식에 관여하는 암 치료와 같은 치료에 유용할 수 있다.
최근에, 암 면역요법이 잠재적인 암 치료제로 주목받고 있다. 항 CTLA-4(세포독성 T 림프구 항원 4) 항체, 항 PD-1(프로그램사 수용체 1) 항체, 항 PD-L1(프로그램사 리간드 1) 항체 등과 같은 면역 체크포인트 저해제가 투여될 수 있으며, 항종양 면역 반응이 환자에서 촉진될 수 있다. 일부 면역 체크포인트 저해제가 이미 항종양 치료제로 승인되었다. 그러나, 항종양 효과는 종종 몇몇 환자에 제한된다. 또한, 일부 환자는 억제제에 내성을 갖게 된다(문헌[Spranger,S., Gajewski, T.F., Nat. Rev. Cancer., 2018, 18, 139-147]).
DGKα는 T 세포에서 발현되어, T 세포 수용체(TCR)의 신호전달을 매개하고, T 세포 활성화에 역할을 하는 것으로 여겨진다(문헌[Joshi et al.(상기와 같음)] 및 문헌[Merida,I. et al., Adv. Biol. Regul., 2017, 63, 22-31]). T 세포가 아네르기(anergy)와 같은 면역 무반응 상태에 있는 경우, DGKα의 발현이 증가될 수 있으며, DGKα의 과발현은 아네르기 상태를 유발하는 것으로 보고되었다(문헌[Zha,Y. et al., Nat.Immunol., 2006, 7, 1166-1173]). 또한, T 세포의 활성화는 RNA 간섭에 의한 T 세포의 DGKα 녹다운의 결과로 보고되었다(문헌[Avila-Flores, A., et al. Immunol.Cell. Biol., 2017, 95, 549-563]). 따라서, DGKα를 조절하는 활성을 갖는 화합물은 면역 또는 염증성 질환과 같은 T 세포와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
최근에 CAR(키메라 항원 수용체) T 세포 요법도 유망한 암 면역 요법으로 주목받고 있다. DGKα 결핍 CAR T 세포는 고형암에 대해 높은 이펙터 기능 및 항종양 효과가 있는 것으로 보고되었다(문헌[Riese, M.J. et al. Cancer Res., 2013, 73, 3566-3577; Jung, I.Y., et al. Cancer Res., 2018, 78, 4692-4703]). 따라서, DGKα에 대한 억제 효과가 있는 화합물의 사용은 CAR T 세포 요법을 보완할 수 있다.
그러나, 예를 들어, 바람직한 약제학적 및 치료적 특성을 갖는 DGKα 억제제가 여전히 필요하다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I-1)
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 카르복시기, 포르밀기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 니트로소기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 알케닐기, 임의로 치환된 알키닐기, 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 치환된 알콕시기, 임의로 치환된 알킬아미노기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 헤테로아릴기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 아실아미노기, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클로기 또는 임의로 치환된 알킬설포닐아미노기이고;
R5는 수소 원자, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 알키닐기 또는 임의로 치환된 아릴기이며;
R6는 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 헤테로아릴기이거나, R5 및 R6는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 아릴 고리가 융합되어 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클로 고리를 형성할 수 있고, 융합 고리는 치환될 수 있다 (단, 상기 화합물은,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이 아님).
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00008
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), -S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2j로 임의로 치환되거나;
R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R2d는 독립적으로 -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -OR2d1, -SR2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)S(O)2R2d2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN 또는 -OH이며;
각각의 R2j는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), -S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R3a)(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(NR6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), -P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되고, 알키닐은 1 내지 4개의 R6j로 임의로 치환되며;
각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6k로 임의로 치환되며;
각각의 R6k는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -SF5, -N(R6e1)S(O)2(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -Si(R6e1)(R6e2)(R6e3), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되고, 알킬은 1 내지 3개의 R6m으로 임의로 치환되며;
각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6n으로 임의로 치환되며;
각각의 R6n은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -SR6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)2R6n1, -S(O)2N(R6n1)(R6n2) 또는 -N(R6n1)S(O)2(R6n2)이고;
각각의 R6n1, R6n2 및 R6n3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고;
각각의 R6m은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, -OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=NR6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -SR6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, -S(O)2N(R6m1)(R6m2) 또는 -N(R6m3)S(O)2(R6m2)이고;
각각의 R6m1, R6m2 및 R6m3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고;
R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고;
R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
각각의 R6j는 독립적으로 C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, -OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2 , -C(=NR6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, -OR6j1 , -SR6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(NR6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), -S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며;
각각의 R6j1, R6j2 및 R6j3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고;
각각의 R6p는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, -S(O)R6p1, -S(NR6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2) 또는 -N(R6p1)S(O)2(R6p2)이며;
각각의 R6p1, R6p2 및 R6p3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이거나;
R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -OH, -NH2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 20원 고리이며;
각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 18원 고리이되;
단, R5 및 R6는 모두 C1-4 알킬이 아니고; R5가 수소인 경우, R6는 아이소프로필 또는 2-Me로 치환된 페닐이 아니다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법을 제공한다:
Figure pct00009
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), -S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2j로 임의로 치환되거나;
R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R2d는 독립적으로 -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -OR2d1, -SR2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)S(O)2R2d2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN 또는 -OH이며;
각각의 R2j는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), -S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R3a)(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(NR6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), -P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되고, 알키닐은 1 내지 4개의 R6j로 임의로 치환되며;
각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6k로 임의로 치환되며;
각각의 R6k는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -SF5, -N(R6e1)S(O)2(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -Si(R6e1)(R6e2)(R6e3), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되고, 알킬은 1 내지 3개의 R6m으로 임의로 치환되며;
각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6n으로 임의로 치환되며;
각각의 R6n은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -SR6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)2R6n1, -S(O)2N(R6n1)(R6n2) 또는 -N(R6n1)S(O)2(R6n2)이고;
각각의 R6n1, R6n2 및 R6n3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R6m은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, -OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=NR6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -SR6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, -S(O)2N(R6m1)(R6m2) 또는 -N(R6 m3)S(O)2(R6m2)이고;
각각의 R6m1, R6m2 및 R6m3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고;
R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
각각의 R6j는 독립적으로 C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, -OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2 , -C(=NR6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, -OR6j1 , -SR6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(NR6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), -S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며;
각각의 R6j1, R6j2 및 R6j3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고;
각각의 R6p는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, -S(O)R6p1, -S(NR6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2) 또는 -N(R6p1)S(O)2(R6p2)이며;
각각의 R6p1, R6p2 및 R6p3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이거나;
R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -OH, -NH2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 20원 고리이며;
각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 18원 고리이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
I. 정의
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 18개의 탄소 원자(즉, C1-18 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가질 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 알킬기에는 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 옥타데실이 포함된다.
"알킬렌"은 표시된 탄소 원자수를 갖고, 2개 이상의 다른 기를 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 라디칼, 즉, 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌에 연결된 두 부분은 알킬렌기의 동일한 원자 또는 다른 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n- (여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)의 2가 라디칼일 수 있다. 대표적인 알킬렌기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 아이소프로필렌, 부틸렌, 아이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬렌기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6 및 C6와 같은 임의의 탄소수를 포함할 수 있다. 알케닐기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐기의 예로는 비닐 (에테닐), 프로페닐, 아이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 아이소부테닐, 부타다이에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 아이소펜테닐, 1,3-펜타다이에닐, 1,4-펜타다이에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사다이에닐, 1,4-헥사다이에닐, 1,5-헥사다이에닐, 2,4-헥사다이에닐 또는 1,3,5-헥사트라이에닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 탄소수, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6 및 C6를 포함할 수 있다. 알키닐기의 예로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 부타다이이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 아이소펜티닐, 1,3-펜타다이이닐, 1,4-펜타다이이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사다이이닐, 1,4-헥사다이이닐, 1,5-헥사다이이닐, 2,4-헥사다이이닐 또는 1,3,5-헥사트라이이닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알콕시"는 알킬기를 부착점에 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다: 알킬-O-. 알킬기에서와 같이, 알콕시기는 임의의 적절한 탄소 원자수, 예컨대 C1-6를 가질 수 있다. 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 알콕시기는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 알콕시기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 알킬기가 2가가 되도록 화합물의 나머지 부분에 연결되는 알킬기에 연결된 알콕시기를 지칭한다. 알콕시알킬은 임의의 적절한 탄소수, 예컨대 2 내지 6 (C2-6 알콕시알킬), 2 내지 5 (C2-5 알콕시알킬), 2 내지 4 (C2-4 알콕시알킬), 또는 2 내지 3 (C2-3 알콕시알킬)을 가질 수 있다. 탄소수는 알콕시기와 알킬기의 총 탄소수를 의미한다. 예를 들어, C6 알콕시알킬은 부틸 (C4 알킬)에 연결된 에톡시 (C2 알콕시) 및 아이소프로필 (C3 알킬)에 연결된 n-프로폭시 (C3 알콕시)를 지칭한다. 알콕시 및 알킬은 알킬이 2가인 경우에 상기에 정의한 바와 같으며, 메톡시메틸 (CH3OCH2-), 메톡시에틸 (CH3OCH2CH2-) 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"아미노알킬"은 알킬기가 2가가 되도록 화합물의 나머지 부분에 연결되는 알킬기에 연결된 아미노기를 지칭한다. 아미노기는 비치환된 아미노 (-NH2), 또는 알킬기로 치환된 것, 예를 들어 일치환 아미노 (예를 들어, -NHCH3) 또는 이치환 아미노 (예를 들어, -N(CH3)2)일 수 있다. 아미노알킬은 임의의 적절한 탄소수, 예컨대 1 내지 8 (C1-8 아미노알킬), 1 내지 6 (C1-6 아미노알킬), 2 내지 6 (C2-6 아미노알킬), 2 내지 4 (C2-4 아미노알킬), 또는 2 내지 3 (C2-3 아미노알킬)을 가질 수 있다. 탄소수는 아미노기와 알킬기의 총 탄소수를 의미한다. 예를 들어, C6 아미노알킬은 부틸 (C4 알킬)에 연결된 -N(CH3)2 (C2 아미노) 및 아이소프로필 (C3 알킬)에 연결된 -NHCH2CH2CH3 (C3 아미노)를 지칭한다. 알킬은 알킬이 2가인 경우에 상기에 정의한 바와 같다. 아미노알킬은 아미노메틸 (H2NCH2-), 메틸아미노메틸 (CH3NHCH2-), 다이메틸아미노메틸 ((CH3)2NCH2-), 다이메틸아미노에틸 ((CH3)2NCH2CH2-) 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시-알콕시"는 화합물의 나머지 부분에 연결된 제2 알콕시기에 연결된 알콕시기를 지칭한다. 알콕시는 상기에 정의한 바와 같으며, 메톡시-메톡시 (CH3OCH2O-), 메톡시-에톡시 (CH3OCH2CH2O-) 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 요오도 (-I) 를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로 치환기로 독립적으로 치환된, 본 명세서에 정의한 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, C1-4 할로알킬은 C1-4 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로 치환기로 치환된 C1-4 알킬이다. 할로알킬기의 예로는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 1,1,1-트라이플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"할로알콕시"는 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다. 알킬기에서와 같이, 할로알콕시기는 임의의 적절한 탄소 원자수, 예컨대 C1-6를 가질 수 있다. 알콕시기는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐, 예를 들어 플루오르로 치환되는 경우, 화합물은 과치환(per-substituted), 예를 들어 퍼플루오르화된다. 할로알콕시는 트라이플루오로메톡시, 2,2,2,-트라이플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"은 3 내지 20개의 환형 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 예를 들어 3 내지 12개의 환형 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환형 원자, 3 내지 8개의 환형 원자, 3 내지 6개의 환형 원자, 3 내지 5개의 환형 원자, 또는 3 내지 4개의 환형 원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 모든 탄소 고리를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 다중 축합 포화 및 부분 불포화 모든 탄소 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 카르보사이클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 사이클로알킬은 바이사이클릭 카르보사이클 (예를 들어, 6 내지 12개의 환형 탄소 원자를 갖는 바이사이클릭 카르보사이클, 예컨대 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 바이사이클로[2.1.1]헥산) 및 폴리사이클릭 카르보사이클 (예를 들어, 20개 이하의 환형 탄소 원자를 갖는 트라이사이클릭 및 테트라사이클릭 카르보사이클)과 같은 멀티사이클릭 카르보사이클을 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1- 사이클로헥스-2-에닐 및 1-사이클로헥스-3-에닐을 포함한다.
"알킬-사이클로알킬"은 알킬 성분 및 사이클로알킬 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 사이클로알킬 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 사이클로알킬 성분 및 부착점에 연결하기 위해 알킬 성분이 적어도 2가인 알킬렌이라는 점을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같다. 어떤 경우에는, 알킬 성분이 존재하지 않을 수 있다. 알킬 성분은 임의의 탄소수, 예컨대 C1-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 성분은 본 명세서 내에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬-사이클로알킬기의 예로는 메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸 및 메틸-사이클로헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 단일 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리 또는 고리에 하나 이상의 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 환형 헤테로원자)를 갖는 다중 고리계 - 상기 다중 고리계는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 적어도 비방향족 고리를 포함함 - 를 지칭한다. 다중 고리계는 또한 다른 방향족 고리 및 비방향족 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 환형 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환형 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환형 원자, 3 내지 8개의 환형 원자, 3 내지 6개의 환형 원자, 3 내지 5개의 환형 원자, 4 내지 6개의 환형 원자, 또는 4 내지 5개의 환형 원자를 갖는다. 따라서, 상기 용어는 1 내지 6개의 환형 탄소 원자 및 고리에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 헤테로원자는 임의로 산화되어, -N(-OH)-, =N(-O-)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-를 형성할 수 있다. 다중 축합 고리(예를 들어, 바이사이클릭 헤테로사이클릴)계의 고리는, 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란(에폭사이드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴누클리딘, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
헤테로사이클로알킬 고리는 또한 2개, 3개 또는 그 이상의 고리를 갖는 9원 내지 15원 융합 고리 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 여기서 하나 이상의 고리는 아릴 고리이고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 고리이다. 대표적인 융합 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬은 하기 구조에 나타낸 바와 같이, 인돌린 (다이하이드로인돌), 아이소인돌린 (다이하이드로아이소인돌), 인다졸린 (다이하이드로인다졸), 벤조[d]이미다졸, 다이하이드로퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로벤조푸란, 다이하이드로아이소벤조푸란, 벤조[d][1,3]다이옥솔, 다이하이드로벤조[b]다이옥신, 다이하이드로벤조[d]옥사졸, 다이하이드로벤조[b]티오펜, 다이하이드로아이소벤조[c]티오펜, 다이하이드로벤조[d]티아졸, 다이하이드로벤조[c]아이소티아졸 및 벤조[b][1,4]티아진을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
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융합 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬은 또한 하기 구조로 나타낼 수 있다:
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상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이며, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 -NH-, -O- 또는 -S-이며, 점선 원은 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리를 나타낸다. 융합 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬은 임의로 치환된다.
"알킬-헤테로사이클로알킬"은 알킬 성분 및 헤테로사이클로알킬 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 헤테로사이클로알킬 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 헤테로사이클로알킬 성분 및 부착점에 연결하기 위해 알킬 성분이 적어도 2가인 알킬렌이라는 점을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같다. 알킬 성분은 임의의 탄소수, 예컨대 C0-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 알킬 성분이 존재하지 않을 수 있다. 헤테로사이클로알킬 성분은 상기에 정의된 바와 같다. 알킬-헤테로사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 단일 모든 탄소 방향족 고리, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 모든 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한, 9 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 9 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합 고리계는 다중 축합 고리계의 임의의 카르보사이클 부분에서 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 옥소기로 임의로 치환된다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 특정 원자 범위 구성원의 아릴 (예를 들어, 6원 내지 10원 아릴)이 언급될 때, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것임을 또한 이해해야 한다. 예를 들어, 6원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"알킬-아릴은 알킬 성분 및 아릴 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 아릴 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 아릴 성분 및 부착점에 연결하기 위해 알킬 성분이 적어도 2가인 알킬렌이라는 점을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같다. 알킬 성분은 임의의 탄소수, 예컨대 C0-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 알킬 성분이 존재하지 않을 수 있다. 아릴 성분은 상기에 정의된 바와 같다. 알킬-아릴기의 예로는 벤질 및 에틸-벤젠을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬-아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 고리에 탄소 이외의 하나 이상의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하며, 다중 축합 고리계는 하기에 추가로 설명된다. 따라서, "헤테로아릴"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 고리가 방향족이면 산화 형태로 존재할 수도 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기는 헤테로아릴 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐을 형성함), 헤테로사이클 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐을 형성함), 카르보사이클 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성함) 및 아릴 (예를 들어, 인다졸릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어, 다중 축합 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 1 내지 20개의 탄소 원자와 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합 고리계는 축합 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) 옥소기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계에 대한 부착점은 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계의 임의의 적절한 원자에 있을 수 있음을 이해해야 한다. 또한 특정 원자 범위 구성원의 헤테로아릴 (예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴)이 언급될 때, 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 5원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함할 것이고, 10원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온 및 트라이아졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"알킬-헤테로아릴"은 알킬 성분 및 헤테로아릴 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 헤테로아릴 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 헤테로아릴 성분 및 부착점에 연결하기 위해 알킬 성분이 적어도 2가인 알킬렌이라는 점을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같다. 알킬 성분은 임의의 탄소수, 예컨대 C0-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 알킬 성분이 존재하지 않을 수 있다. 헤테로아릴 성분은 본 명세서 내에 정의된 바와 같다. 알킬-헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"본 발명의 화합물"은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하며, 예를 들어 본 발명의 화합물은 실시예의 화합물을 포함한 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 및 (IIc-8)의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해해야 함을 의미한다.
"약제학적 유효량"은 원하는 치료적 또는 약제학적 결과를 제공하는 제제 또는 이의 조합 중의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 미국식품의약국(United States Food and Drug Administration)이 인간이나 가축에 사용할 수 있는 것으로 승인된 임의의 애주번트, 담체, 부형제, 유동촉진제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "치료" 또는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 결과는 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 질환 또는 병태와 관련된 증상 악화의 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로부터 기인하는 하나 이상의 증상의 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발생을 늦추거나 정지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키고, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 개선하는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본 명세서에 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때 질환에 대한 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 포함하여, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환, 및 그 중증도 및 치료할 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 소정 범위의 양을 포함할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉, 원하는 치료 평가변수(endpoint)를 달성하기 위해 단회 용량 또는 다회 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 병용 화합물의 적절한 용량은 화합물의 복합 작용(예를 들어, 상가 또는 상승 효과)으로 인해 임의로 낮아질 수 있다.
"투여"는 대상에 대한 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 비강 또는 피하 투여, 척추강내 투여 또는 서방성 장치, 예를 들어 미삼투압 펌프의 이식을 지칭한다. 투여 빈도, 투여량 및 다른 인자 등을 지정하는 스케줄에 따라 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "병용투여"는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량을 투여하기 전후에 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 추가의 치료제의 투여 후 수 초, 수 분 또는 수 시간 이내에 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(예를 들어, 1 내지 12 시간) 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(예를 들어, 1 내지 12 시간) 후에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제의 병용투여는 일반적으로 본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 각 제제의 치료적 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다.
"대상"은 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 대상은 인간이다.
"질환" 또는 "병태"는 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상의 존재 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 질환은 자가면역질환, 염증성 질환, 암, 감염성 질환 (예를 들어, 바이러스 감염), 대사성 질환, 발달 장애, 심혈관 질환, 간질환, 장질환, 내분비질환, 신경계 질환 또는 기타 질환일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 질환은 암 (예를 들어, 폐암, 난소암, 골육종, 방광암, 자궁경부암, 간암, 신장암, 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포암 (Merkel cell carcinoma)), 고환암, 백혈병, 림프종, 두경부암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 신경아세포종)이다.
"암"은 백혈병, 림프종, 흑색종, 신경내분비 종양, 상피성 악성 종양 및 육종을 포함하여, 포유동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 림프종, 육종, 방광암, 골육종, 뇌종양, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 허셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 선관암, 소엽암, 원발성, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암 (예를 들어, 간세포암), 폐암 (예를 들어, 비소세포폐암, 편평상피형 폐암, 선암, 대세포폐암, 소세포폐암, 카르시노이드, 육종), 다형성 교아종, 신경교종, 흑색종, 전립선암, 거세저항성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교아세포종, 난소암, 폐암, 편평상피암 (예를 들어, 두부, 경부 또는 식도), 대장암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, B 세포 림프종 또는 다발성 골수종을 포함한다.
추가의 예는 갑상선암, 내분비계암, 뇌종양, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 식도암, 간암, 신장암, 폐암, 비소세포폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 또는 수아세포종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 신경교종, 다형성 교아종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판혈증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 방광암, 전암성 피부병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경아세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 췌장 내분비선 또는 외분비선 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질암종, 흑색종, 대장암, 갑상선 유두암, 간세포암, 유두 파제트병, 엽상 종양, 소엽암, 선관암, 췌장 성상세포암, 간 성상세포암 또는 전립선암을 포함한다
"백혈병"은 광범위하게 조혈 장기의 진행성 악성 질환을 말하며, 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 백혈구 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질환의 지속기간 및 특성 - 급성 또는 만성; (2) 관련된 세포의 유형; 골수성 (골수형성), 림프성 (림프형성) 또는 단구성; 및 (3) 혈액에서의 비정상 세포 수의 증가 또는 비증가 - 백혈성 또는 비백혈성 (아백혈성)에 따라 임상적으로 분류된다. 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은 예를 들어, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 비백혈성 백혈병, 백혈구병성 백혈병 (leukocythemic leukemia), 호염기구성 백혈병, 아세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 피부 백혈병, 태아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병 (Gross' leukemia), 유모세포 백혈병, 조혈세포성 백혈병, 혈구아세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 백혈구 감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프행성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프육종 세포성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 거핵구성 백혈병, 소골수아구성 백혈병, 단구성 백혈병, 골수아구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수단구성 백혈병, 네겔리 백혈병 (Naegeli leukemia), 형질세포성 백혈병, 다발성 골수종, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리더 (Rieder) 세포 백혈병, 실링 백혈병 (Schilling's leukemia), 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
"육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성되고, 일반적으로 섬유상 또는 균질 물질에 매립된 밀집 세포로 구성된 종양을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메시 육종 (Abemethy's sarcoma), 지방성 육종, 지방육종, 포상연부육종, 에나멜 상피섬유육종 (ameloblastic sarcoma), 포도상육종, 녹색종 육종, 융모암, 태아성 육종, 빌름스 종양 육종 (Wilms' tumor sarcoma), 자궁내막육종, 간질육종, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 근막육종, 섬유아세포성 육종, 거대세포육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종 (Hodgkin's sarcoma), 특발성 다발성 색소성 출혈성 육종, B 세포의 면역아세포 육종, 림프종, T 세포의 면역아세포 육종, 옌센 육종 (Jensen's sarcoma), 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 쿠퍼 세포 육종 (Kupffer cell sarcoma), 혈관육종, 백혈구 육종, 악성 간엽종 육종, 방골성 육종, 망상적혈구 육종, 라우스육종 (Rous sarcoma), 장액성 낭포성 육종 (serocystic sarcoma), 활막 육종 또는 모세혈관 확장성 육종을 포함한다.
"흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌 세포계에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 간주된다. 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들어, 말단성 흑자성 흑색종, 멜라닌 결핍성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클로우드만 흑색종 (Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 하딩-파시 흑색종 (Harding-Passey melanoma), 소아 흑색종, 악성 흑자형 흑색종, 악성 흑색종, 결절형 흑색종, 조갑하 흑색종 또는 표재확대형 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침윤하여 전이를 유발하는 성향을 나타내는 상피 세포로 구성된 악성 신생물을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 예를 들어, 갑상선 수질암, 가족성 갑상선 수질암, 세엽세포암, 선방세포암, 선낭종성암, 선양낭포암, 선암종 (carcinoma adenomatosum), 부신피질암, 폐포상피암, 폐포세포암, 기저세포암, 기저세포암종, 유기저세포암, 기저편평세포암, 세기관지폐포암, 세기관지암, 기관지암, 대뇌모양 암종 (cerebriform carcinoma), 담관세포암, 융모암, 콜로이드암, 면포암, 자궁체부암, 체모양 암 (cribriform carcinoma), 흉부갑옷암, 피부암, 원주암 (cylindrical carcinoma), 원주세포암, 선관암, 유관암, 경성암 (carcinoma durum), 태생기암, 뇌양암, 유표피암, 선양상피암, 외장성 암 (exophytic carcinoma), 궤양성 암, 섬유성 암, 젤라틴형 암, 교양암, 거대세포암, 거대세포성 암, 선암, 과립막세포암, 모상암, 혈액성 암, 간세포암, 휘틀세포암 (Hurthle cell carcinoma), 히알린암, 유부신암, 태생성 암, 상피내암, 표피내암, 상피내암종, 크롬페쳐암 (Krompecher's carcinoma), 컬키츠키 세포암 (Kulchitzky-cell carcinoma), 대세포암, 수정체 암, 수정체성 암, 지방종성 암, 소엽암, 림프상피암, 수양암, 수질성 암, 흑색암, 연성 암 (carcinoma molle), 점액암, 점액분비성 암, 점액세포암, 점막표피양 암, 점액질암, 점막암, 점액종성 암, 상인두암, 귀리세포암, 골화성 암, 유골암, 유두암, 문맥주위암, 전침윤암, 유극세포암, 반액성 암 (pultaceous carcinoma), 신세포암, 예비세포암, 육종성 암, 슈나이더암 (schneiderian carcinoma), 경성암, 음낭암, 인환세포암, 단순암, 소세포암, 솔라노이드암 (solanoid carcinoma), 회전타원체세포암, 방추세포암, 해면질 암, 편평상피암, 편평상피세포암, 스트링암 (string carcinoma), 혈관확장성 암, 모세혈관확장성 암, 이행세포암, 결절성 암, 관상선암, 결절상 암, 사마귀양 암 또는 융모상 암을 포함한다.
"전이", "전이성" 및 "전이성 암"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하나의 기관 또는 다른 비인접 기관 또는 신체 부위로부터 증식성 질환 또는 장애, 예를 들어 암의 확산을 지칭한다. 암은 최초 발생 부위, 예를 들어 유방에서 발생하며, 이 부위는 원발성 종양, 예를 들어 원발성 유방암으로 지칭된다. 원발성 종양 또는 최초 발생 부위의 일부 암 세포는 국소 영역에서 주변 정상 조직을 침투 및 침윤하는 능력 및/또는 계를 통해 체내의 다른 부위 및 조직으로 순환하는 림프계 또는 혈관계의 벽을 침투하는 능력을 획득한다. 원발성 종양의 암 세포로부터 형성된 제2의 임상적으로 검출 가능한 종양은 전이성 또는 2차 종양으로 지칭된다. 암 세포가 전이될 때, 전이성 종양 및 이의 세포는 원발 종양의 것과 유사한 것으로 추정된다. 따라서, 폐암이 유방으로 전이되면, 유방 부위의 2차 종양은 비정상적인 유방 세포가 아닌 비정상적인 폐 세포로 구성된다. 유방의 2차 종양은 전이성 폐암으로 지칭된다. 따라서, 전이성 암이라는 어구는 대상이 원발성 종양을 가지고 있거나 가졌고, 하나 이상의 2차 종양을 갖는 질환을 지칭한다. 비전이성 암 또는 전이성이 아닌 암을 갖는 대상이라는 어구는 대상이 원발성 종양을 갖지만 하나 이상의 2차 종양을 갖지 않는 질환을 지칭한다. 예를 들어, 전이성 폐암은 원발성 폐 종양의 병력이 있거나, 예를 들어 유방의 2차 위치 또는 다수의 위치에 하나 이상의 2차 종양을 갖는 대상의 질환을 지칭한다.
질환 (예를 들어, 당뇨병, 암 (예를 들어, 전립선암, 신장암, 전이성 암, 흑색종, 거세저항성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교아세포종, 난소암, 폐암, 편평상피암 (예를 들어, 두부, 경부 또는 식도), 대장암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, B 세포 림프종 또는 다발성 골수종))과 관련된 물질 또는 물질 활성 또는 기능과 관련하여 용어 "관련된" 또는 "~와 관련된"은 질환 (예를 들어, 폐암, 난소암, 골육종, 방광암, 자궁경부암, 간암, 신장암, 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포암), 고환암, 백혈병, 림프종, 두경부암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 신경아세포종)이 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전체 또는 부분적으로) 유발되거나, 상기 질환의 증상이 그에 의해 (전체 또는 부분적으로) 유발됨을 의미한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 적절한 경우 유리 염기로서 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 유리 염기 형태의 비독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 염산염, 황산염, 탄산염, 인산염 등의 무기산염과 푸마르산염, 말레인산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속, 마그네슘 또는 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속, 저급 알킬 아민 또는 저급 알코올 아민과 같은 유기 아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴과 같은 염기성 아미노산과의 염 또는 암모늄염도 포함된다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 화합물을 무기 또는 유기 산과 접촉시킴으로써 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠-포스페이트, 다이하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적절한 약제학적으로 허용가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 나타나 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"의 예는 또한 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 염기 부가염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이 포함된다.
또한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 이성질체 또는 이의 혼합물이 제공되며, 여기서 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자는 중수소 원자 또는 D로 치환될 수 있고, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수이다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 이에 따라 포유동물에게 투여될 때 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 이성질체 또는 이의 혼합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 익히 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 또한 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래의 기법은 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 이의 키랄형으로 표시되는 경우, 실시 형태는 특정 부분입체 이성질체적으로 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지 않지만 존재하는 경우, 실시 형태는 특정 부분입체 이성질체적으로 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 스칼레미(scalemic) 혼합물에 관한 것임이 이해된다. 본 명세서에 사용되는 "스칼레미 혼합물"은 1:1 이외의 비율의 입체 이성질체의 혼합물이다.
"라세미체"는 거울상 이성질체의 혼합물을 지칭한다. 혼합물은 동일하거나 동일하지 않은 양의 각각의 거울상 이성질체를 포함할 수 있다.
"입체 이성질체" 및 "입체 이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환을 갖는 이중 결합을 갖는 경우에 입체 이성질체로 존재할 수 있으므로, 개별 입체 이성질체 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 설명은 개별 입체 이성질체 및 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, 문헌[Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
"호변 이성질체"는 양성자의 위치가 다른 화합물의 대체 형태, 예컨대 에놀-케토 및 이민-에나민 호변 이성질체, 또는 고리 -NH- 및 고리 =N- (예컨대, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸) 둘 다에 부착된 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴기의 호변 이성질체를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통해 그려진 파선은 기의 부착점을 나타낸다. 점선은 임의의 결합을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 기재된 순서나 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점에 의해 방향성이 표시되거나 암시되지 않는다. 예를 들어, 기 "-SO2CH2-"는 "-CH2SO2-"와 동등하며, 둘 다 어느 방향으로든 연결될 수 있다. 유사하게, "아릴알킬" 기는 예를 들어, 기의 아릴 또는 알킬 부분에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 접두어 "Cu-v" 또는 (Cu-Cv)는 뒤따르는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 둘 다 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용의 결과를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
본 명세서에 사용되는 "전구약물"은 인체에 투여될 때 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 모 약물로 전환되는 약물의 유도체를 지칭한다.
II. 화합물
본 발명은 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 및 (IIc-8), 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I-1)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00027
(I-1).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 카르복시기, 포르밀기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 니트로소기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 알케닐기, 임의로 치환된 알키닐기, 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 치환된 알콕시기, 임의로 치환된 알킬아미노기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 헤테로아릴기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 아실아미노기, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클로기 또는 임의로 치환된 알킬설포닐아미노기이고;
R5가 수소 원자, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 알키닐기 또는 임의로 치환된 아릴기이며;
R6가 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 헤테로아릴기이거나, R5 및 R6가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 아릴 고리가 융합되어 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클로 고리를 형성할 수 있고, 융합 고리가 치환될 수 있는 화합물이되;
단, 상기 화합물은,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이 아니다.
화학식 (I-1)의 화합물에서의 R1 내지 R4의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 예컨대 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 포함하며; 하이드록시기; 카르복시기; 포르밀기; 시아노기; 아미노기; 니트로기; 니트로소기; 임의로 치환된 알킬기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-6 알킬기) 또는 임의로 치환된 아랄킬기가 예시된다. 또한, 치환된 알킬기의 치환기에는 하이드록시기, 메톡시기, 다이메틸아미노기, 모르폴리노기, 4-메틸피페라진-1-일기 및 피페리딘-1-일기를 포함하며; 임의로 치환된 알케닐기 (예를 들어, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 예컨대 비닐기, 알릴기, 아이소프로페닐기, 부테닐기, 아이소부테닐기 등), 임의로 치환된 알키닐기 (예를 들어, 임의로 치환된 C2-6 알키닐기, 예컨대 에티닐기, 1-프로피닐기 및 프로파르길기)가 예시되고, 아미노기, 사이클로프로필기, 하이드록시기, 페닐기 등이 치환된 알키닐기의 치환기에 포함된다. 또한, 아미노기는 아미노 보호기, 임의로 치환된 사이클로알킬기 (예를 들어, 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬기가 예시됨), 임의로 치환된 알콕시기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-6 알콕시기), 임의로 치환된 알킬아미노기 (예를 들어, 모노-C1-6 알킬아미노기, 다이-C1-6 알킬아미노기가 예시되고, 하이드록시기, 메톡시기 등이 치환된 알킬아미노기의 치환기에 포함됨), 임의로 치환된 아실아미노기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-4 지방족 아실아미노기 또는 아릴아실아미노기가 예시되고, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 또는 피리딜카르보닐아미노기가 포함됨), 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-4 알콕시카르보닐기), 임의로 치환된 아실기 (알킬 또는 아릴 치환된 카르보닐기가 예시되고, 예를 들어, 아세틸기 또는 벤조일가 포함됨), 임의로 치환된 카르바모일기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-4 알킬카르바모일기), 임의로 치환된 우레이도기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-4 알킬우레이도기), 임의로 치환된 아릴기 (예를 들어, 임의로 치환된 페닐기), 임의로 치환된 포화 헤테로사이클로기 (예를 들어, 임의로 치환된 모르폴리닐기, 4-메틸피페라진-1-일기, 피페리딘-1-일기 또는 피롤리디닐기), 임의로 치환된 헤테로아릴기 (예를 들어, 임의로 치환된 피리딜기, 티에닐기 또는 푸라닐기), 임의로 치환된 티오알킬기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-4 티오알킬기), 임의로 치환된 알킬설포닐기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-4 알킬설포닐기), 임의로 치환된 알킬설포닐아미노기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-4 알킬설포닐아미노기) 등에 의해 보호될 수 있다.
화학식 (I-1)의 화합물에서의 R5의 예로는 수소 원자, 임의로 치환된 알킬기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-6 알킬기가 예시됨) 및 C3-6 사이클로알킬기를 포함하며, 하이드록시기, 메톡시기, 페닐기 등이 치환된 알킬기의 치환기로서 포함된다. 또한, 하이드록시기는 후술하는 OH 보호기, 임의로 치환된 알키닐기 (예를 들어, 임의로 치환된 C2-6 알키닐기가 예시됨), 임의로 치환된 아릴기 (임의로 치환된 페닐기가 예시됨) 등에 의해 보호될 수 있다.
화학식 (I-1)의 화합물에서의 R6의 예로는 임의로 치환된 알킬기 (예를 들어, 임의로 치환된 C1-6 알킬기가 예시됨) 및 C3-6 사이클로알킬기를 포함하며, 하이드록시기, 메톡시기, 페닐기 등이 치환된 알킬기의 치환기로서 포함된다. 또한, 하이드록시기는 후술하는 OH 보호기, 임의로 치환된 알키닐기, 임의로 치환된 아릴기 (예를 들어, 페닐기 및 바이페닐기 등이 예시됨) 및 할로겐 원자에 의해 보호될 수 있으며, 하이드록시기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, C1-4 알킬기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 메톡시카르보닐기, 사이클로프로필기, 포르밀기, 플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기, 아세틸아미노기, 페닐기, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클로기 등이 이들 기의 치환기로서 포함된다. 또한, 하이드록시기는 후술하는 OH 보호기 및 임의로 치환된 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기 또는 티에닐기가 포함됨) 등에 의해 보호될 수 있다.
화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물에서의 질소 원자와 함께 R5 및 R6a에 의해 형성되고 아릴 고리 (예를 들어, 페닐기)가 융합되어 있는 질소 함유 5원 내지 8원 포화 헤테로사이클로 고리의 예는 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사진, 테트라하이드로벤조아제핀, 헥사하이드로벤조아조신 등을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00034
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), -S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2j로 임의로 치환되거나;
R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R2d는 독립적으로 -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -OR2d1, -SR2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)S(O)2R2d2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN 또는 -OH이며;
각각의 R2j는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), -S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R3a)(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(NR6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), -P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되고, 알키닐은 1 내지 4개의 R6j로 임의로 치환되며;
각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6k로 임의로 치환되며;
각각의 R6k는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -SF5, -N(R6e1)S(O)2(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -Si(R6e1)(R6e2)(R6e3), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되고, 알킬은 1 내지 3개의 R6m으로 임의로 치환되며;
각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6n으로 임의로 치환되며;
각각의 R6n은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -SR6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)2R6n1, -S(O)2N(R6n1)(R6n2) 또는 -N(R6n1)S(O)2(R6n2)이고;
각각의 R6n1, R6n2 및 R6n3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R6m은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, -OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=NR6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -SR6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, -S(O)2N(R6m1)(R6m2) 또는 -N(R6m3)S(O)2(R6m2)이고;
각각의 R6m1, R6m2 및 R6m3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고;
R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
각각의 R6j는 독립적으로 C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, -OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2 , -C(=NR6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, -OR6j1 , -SR6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(NR6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), -S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며;
각각의 R6j1, R6j2 및 R6j3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고;
각각의 R6p는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, -S(O)R6p1, -S(NR6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2) 또는 -N(R6p1)S(O)2(R6p2)이며;
각각의 R6p1, R6p2 및 R6p3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이거나;
R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -OH, -NH2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 20원 고리이며;
각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 18원 고리이되;
단, R5 및 R6는 모두 C1-4 알킬이 아니고; R5가 수소인 경우, R6는 아이소프로필 또는 2-Me로 치환된 페닐이 아니다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00035
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
각각의 R2d는 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되거나;
R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2,
-C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(O)2R6e1,
-S(O)2N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)2(R6e2), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되며;
각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이며;
R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2) 또는 -N(R6h1)S(O)2(R6h2)이고;
각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN 또는 -OH이고;
각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 고리이며;
각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 고리이되, 단, R5 및 R6는 모두 C1-4 알킬이 아니고; R5가 수소인 경우, R6는 아이소프로필 또는 2-Me로 치환된 페닐이 아니다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬이 R5a로 임의로 치환되며; R6가 C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴이 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되거나; R5 및 R6a가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소, Me, -OMe, F 또는 Cl인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소 또는 F인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 F인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되는 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되는 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-6 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 페닐이 1개의 R2f 기로 임의로 치환되는 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C2-6 알콕시알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 C2-3 알콕시알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소 또는 Me인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2d가 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬 또는 C6-12 아릴인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2d가 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-8 사이클로알킬 또는 페닐인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2d1 및 R2d2가 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 -C(O)O(C1-4 알킬)인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2d1 및 R2d2가 독립적으로 수소 또는 -C(O)O(C1-4 알킬)인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2d1 및 R2d2가 독립적으로 수소 또는 -C(O)OtBu인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2d1 및 R2d2가 수소인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2f가 독립적으로 C1-6 알콕시 또는 할로겐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2f가 독립적으로 C1-3 알콕시 또는 할로겐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R2f가 독립적으로 -OMe 또는 F인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고; 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬 또는 C1-6 할로알킬이며; 각각의 R2d가 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴이고; 각각의 R2d1 및 R2d2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며; 각각의 R2f가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고; 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C2-6 알콕시알킬이며; 각각의 R2d가 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬 또는 C6-12 아릴이고; 각각의 R2d1 및 R2d2가 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 -C(O)O-(C1-4 알킬)이며; 각각의 R2f가 독립적으로 C1-6 알콕시 또는 할로겐인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-6 사이클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 페닐이 1개의 R2f 기로 임의로 치환되고; 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 C2-3 알콕시알킬이며; 각각의 R2d가 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이고; 각각의 R2d1 및 R2d2가 독립적으로 수소 또는 -C(O)O-(C1-4 알킬)이며; 각각의 R2f가 독립적으로 C1-3 알콕시 또는 할로겐인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, Me, Et, iPr, -CH=CH2, -CH=CHMe, -C(Me)=CH2, -CMe=CHMe, -CH=C(Me)2, -CH=CHEt, -C≡CH, -C≡C-Me, -C≡C-Et, -C≡C-tBu, -C≡C-CH2OH, -C≡C-CMe2(OH), -C≡C-CH2NH2, -C≡C-CH2NHC(O)OtBu, -C≡C-CMe2(SO2Me), -CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH3, -OMe, -OEt, -OCH2CH=CH2, -CH2OMe, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CH2COOEt, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -NHCOMe, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OMe, -NHSO2Me, -OH, -NH-N=CH-OEt, -NH2-NH2, SMe, SO2Me, 사이클로프로필,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
.
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, Me, Et, iPr, -CH=CH2, -C(Me)=CH2, -C≡C-Me, -C≡C-tBu, -C≡C-CH2OH, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-CH2NHC(O)OtBu, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -NHCOMe, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OMe, -NHSO2Me, -OH, 사이클로프로필,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
.
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C2-6 알콕시알킬이며; 각각의 R3d가 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬 또는 C6-12 아릴이고; 각각의 R3d1 및 R3d2가 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 -C(O)O-(C1-4 알킬)이며; 각각의 R3f가 독립적으로 C1-6 알콕시 또는 할로겐인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 R3a 및 R3b가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), 또는 각각 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 R3a 및 R3b가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, Me, Et, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, -CF3, -CN, -NO2, -COOMe, -CONH2, -NH2, -NHSO2Me 또는
Figure pct00075
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 R3a 및 R3b가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b) 또는 헤테로아릴인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), 또는 각각 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 R3a 및 R3b가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, C1-3 알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, Me, Et, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, -CN, -NO2, -COOMe, -CONH2, -NH2, -NHSO2Me 또는
Figure pct00076
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고; 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C2-6 알콕시알킬이며; 각각의 R2d가 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬 또는 C6-12 아릴이고; 각각의 R2f가 독립적으로 C1-6 알콕시 또는 할로겐이며; 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 고리이고; R3가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되며; 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-6 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 페닐이 1개의 R2f 기로 임의로 치환되고; 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 C2-3 알콕시알킬이며; 각각의 R2d가 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이고; 각각의 R2f가 독립적으로 C1-3 알콕시 또는 할로겐이며; R3가 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b) 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R3a 및 R3b가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이며; 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리이고; 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, F 또는 Cl인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 F인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 Cl인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, Me, Et, iPr, -CH=CH2, -C(Me)=CH2, -C≡C-Me, -C≡C-tBu, -C≡C-CH2OH, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-CH2NHC(O)OtBu, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -NHCOMe, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OMe, -NHSO2Me, -OH, 사이클로프로필,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
.
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
이고;
R3가 수소, Me, Et, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, -CN, -NO2, -COOMe, -CONH2, -NH2, -NHSO2Me 또는
Figure pct00094
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, F 또는 Cl인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 F인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4가 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4가 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4가 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4가 수소, Me, F, Cl 또는 Br인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4가 수소, F 또는 Cl인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4가 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4가 F인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1 및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1 및 R3가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2 및 R3가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1, R2 및 R3가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1, R2 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1, R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2, R3 및 R4가 각각 수소인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소이고; R2가 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; R3가 수소, C1-3 알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며; R4가 수소 또는 할로겐이고; R7이 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소이고; R2가 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; R3가 수소, C1-3 알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며; R4가 수소이고; R7이 수소인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소이고; R2가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되며; 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C2-6 알콕시알킬이고; 각각의 R2d가 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬 또는 C6-12 아릴이며; 각각의 R2f가 독립적으로 C1-6 알콕시 또는 할로겐이고; 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 고리이며; R3가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐이 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴이 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고; 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리이며; R4가 수소인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소 또는 F이고; R2가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고; R3가 수소, C1-6 알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며; R4가 수소, F 또는 Cl인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소이고; R2가 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고; R3가 수소, C1-6 알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며; R4가 수소인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소이고; R2가 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; R3가 수소, C1-3 알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며; R4가 수소인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소이고; R2가 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a 또는 헤테로아릴이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; R3가 수소이고; R4가 수소이며; 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬이 R5a로 임의로 치환되며; R5a가 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고; R5a1, R5a2 및 R5a3가 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며; 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 고리이며; 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 알킬이 R5a로 임의로 치환되며; R5a가 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고; R5a1, R5a2 및 R5a3가 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며, 여기서 R5a1 및 R5a2가 상이하고; 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-3 알콕시알킬, C1-3 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 알킬-C3-8 사이클로알킬, 페닐, C1-3 알킬-페닐 또는 C1-3 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 알킬이 R5a로 임의로 치환되며; R5a가 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고; R5a1, R5a2 및 R5a3가 각각 독립적으로 Me 또는 tBu이며, 여기서 R5a1 및 R5a2가 상이하고; 헤테로사이클로알킬이 N 또는 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 Me, Et, nPr, nBu, -CH2CMe3, -CH2C≡CMe, -CH2CH2C≡CH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OSi(Me)2(tBu), CF3, -CH2CF2H, -CH2CF3,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬이 R5a로 임의로 치환되며; R5a가 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고; R5a1, R5a2 및 R5a3가 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며; 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 고리이고; 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 알킬이 R5a로 임의로 치환되며; R5a가 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고; R5a1, R5a2 및 R5a3가 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며, 여기서 R5a1 및 R5a2가 상이하고; 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-3 알콕시알킬, C1-3 알킬-C3-8 사이클로알킬, 페닐, C1-3 알킬-페닐 또는 C1-3 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 알킬이 R5a로 임의로 치환되며; R5a가 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고; R5a1, R5a2 및 R5a3가 각각 독립적으로 Me 또는 tBu이며, 여기서 R5a1 및 R5a2가 상이하고; 헤테로사이클로알킬이 N 또는 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 Me, Et, nPr, nBu, -CH2CMe3, -CH2C≡CMe, -CH2CH2C≡CH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OSi(Me)2(tBu),
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
또는
Figure pct00108
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5a1, R5a2 및 R5a3가 각각 독립적으로 C1-4 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5a1 및 R5a2가 각각 Me 또는 tBu인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5a1 및 R5a2가 상이한 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가 각각 1 또는 2개의 R6a로 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 다이벤조푸릴인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가 페닐, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며, 각각 1 또는 2개의 R6a로 임의로 치환되는 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가 각각 1 또는 2개의 R6a로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가 1 또는 2개의 R6a로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐 또는 피리딜인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
또는
Figure pct00118
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가
Figure pct00119
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가
Figure pct00122
Figure pct00123
또는
Figure pct00124
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R7이 수소, Me, Et, OMe, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2NMe2, Cl, CHF2, OH, NH2, SMe 또는
Figure pct00125
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R7이 수소, Me, -CH2OMe, CHF2 또는 NH2인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R7이 수소, Me, Et, OMe, -CH2NMe2, Cl, OH, NH2, SMe 또는
Figure pct00126
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R7이 수소 또는 Me인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1) 또는 (IIc-2)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R7이 수소인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R7이 Me인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I-1)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00127
(I-1).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00128
(IIa)
(상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3임). 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 0인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 1인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 3인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00129
(Ia)
(상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3임). 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 0인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 1인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 3인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (IIa-1)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00130
(IIa-1).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ia-1)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00131
(Ia-1).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C6 알킬기 (예를 들어, 메틸기 및 에틸기), 임의로 치환된 C2-C6 알케닐기, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐기 (예를 들어, 1-프로피닐기; 할로겐 원자, 하이드록시기 및 메톡시기 등은 이들 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기의 치환기로서 예시됨), 임의로 치환된 C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자가 치환기로서 예시됨), C3-C6 사이클로알킬기(예를 들어, 사이클로프로필기 및 사이클로헥실기), 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메톡시카르보닐기, 카르복시기, 카르바모일기, 포르밀기, 5원 또는 6원 포화 환상 아미노기 (모르폴리노기, 피롤리딜기, 피페리딜기가 예시됨), 5원 또는 6원 헤테로아릴기 (푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 메틸피라졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기 등이 예시됨), 페닐기, 치환된 페닐기 (치환기의 예로는 C1-C6 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, 할로겐 원자, 메톡시기, 트라이플루오로메틸기, 아세틸아미노기 등이 포함됨) 등인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OR6b, C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬이 R6f로 임의로 치환되는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OR6b, C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬이 R6f로 임의로 치환되고; 각각의 R6b 및 R6c가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; 각각의 R6e가 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OR6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)2(R6e2)이고; 각각의 R6e1 및 R6e2가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; R6f가 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고; R6f1, R6f2 및 R6f3가 각각 독립적으로 C1-6 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OR6b, C3-8 사이클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 각각 1 내지 2개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬이 R6f로 임의로 치환되고; 각각의 R6b 및 R6c가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이며; 각각의 R6e가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -N(R6e1)C(O)R6e2, -OR6e1이고; 각각의 R6e1 및 R6e2가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; R6f가 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고; R6f1, R6f2 및 R6f3가 각각 독립적으로 Me 또는 tBu인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b 및 R6c가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b 및 R6c가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b 및 R6c가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b 및 R6c가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b 및 R6c가 독립적으로 수소 또는 Me인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b, R6c 및 R6d가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b, R6c 및 R6d가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b, R6c 및 R6d가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b, R6c 및 R6d가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6b, R6c 및 R6d가 독립적으로 수소 또는 Me인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e가 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기 (메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기가 예시됨), C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기), C3-C6 사이클로알킬기, 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르바모일기, 포르밀기, 아세틸아미노기 등인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e가 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OR6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)2(R6e2)이고; 각각의 R6e1 및 R6e2가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -N(R6e1)C(O)R6e2, -OR6e1이고; 각각 R6e1 및 R6e2가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, -N(R6e1)C(O)R6e2 또는 -OR6e1이고; 각각의 R6e1 및 R6e2가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6n이 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, =O 또는 -OH이고; 여기서 각각의 R6n1 및 R6n2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 하이드록시알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6n이 C1-6 알킬, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, =O 또는 -OH이고; 여기서 각각의 R6n1 및 R6n2가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6n이 독립적으로 Me 또는 CO2tBu인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6h가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고; 여기서 각각의 R6h1 및 R6h2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6h가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -N(R6h1)(R6h2), =O 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 R6h1 및 R6h2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 하이드록시알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6h가 독립적으로 Me, -CH2OH, -CH2NHMe, OMe, NH2, CF3, CN, -(CO)Me, -(CO)tBu, -(CO)-CH2OH, CO2Me, CO2tBu, =O 또는
Figure pct00132
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6m이 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, -OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=NR6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -SR6m1, -S(O)R6m1, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1 또는 -S(O)2N(R6m1)(R6m2)이고; 여기서, 각각의 R6m1 및 R6m2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6m이 독립적으로 C1-6 할로알킬, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH 또는 -S(O)2R6m1이고; 여기서, 각각의 R6m1 및 R6m2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6m이 독립적으로 OH, CF3, CN, CO2H, CONH2, NMe2, SO2Me 또는
Figure pct00133
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e가 독립적으로 Me, Et, iPr, tBu, -CH2OH, -C(OH)Me2, -OMe, -OEt, -OCH2CH2CH3, -CH2OMe, -OCH2CH2NMe2, F, Cl, Br, CHF2, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2CF3, OCF3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)CF3, CN, -C(O)Me, -C(O)tBu, CO2H, CO2Me, CO2tBu, C(O)NH2, =O, OH, NH2, NMe2, -NMeCH2CH2OMe, -NHC(O)Me, -NHC(O)tBu, -NHCO2tBu, SO2Me, SO2Et, SO2(iPr), SO2(iBu), SO2CF3, -CH2SO2Me, SO(N=H)Me, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, -SO2NHCH2CH2OH, -NHSO2Me, SF5, -POMe2,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
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Figure pct00138
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Figure pct00139
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Figure pct00140
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Figure pct00144
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Figure pct00145
,
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Figure pct00149
,
Figure pct00150
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Figure pct00151
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Figure pct00152
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Figure pct00153
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Figure pct00154
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Figure pct00155
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Figure pct00160
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Figure pct00161
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Figure pct00162
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Figure pct00163
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Figure pct00164
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Figure pct00165
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Figure pct00166
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Figure pct00168
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Figure pct00169
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Figure pct00170
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Figure pct00171
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Figure pct00172
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Figure pct00173
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Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
또는
Figure pct00177
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e가 Me, Et, iPr, tBu, -CH2OH, -C(OH)Me2, -OMe, -OEt, -OCH2CH2CH3, -CH2OMe, -OCH2CH2NMe2, F, Cl, Br, CHF2, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2CF3, OCF3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)CF3, CN, -C(O)Me, -C(O)tBu, CO2H, CO2Me, CO2tBu, C(O)NH2, =O, OH, NH2, NMe2, -NMeCH2CH2OMe, -NHC(O)Me, -NHC(O)tBu, -NHCO2tBu, SO2Me, SO2Et, SO2(iPr), SO2(iBu), SO2CF3, -CH2SO2Me, SO(N=H)Me, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, -SO2NHCH2CH2OH, -NHSO2Me, SF5, -POMe2,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
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Figure pct00184
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Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e가 독립적으로 Me, Et, tBu, -OMe, F, Cl, -CF3, -NHC(O)Me 또는 -OH인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 R6n으로 임의로 치환되는 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 R6n으로 임의로 치환되는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6j가 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, -OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2 , -N(R6j1)(R6j2), =O, -OR6j1 , -S(O)2R6j1, -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되고; 각각의 R6j1, R6j2 및 R6j3가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6j가 독립적으로 OH, OMe, CH2OMe, F, CHF2, CF3, CN, NH2, NH(CO)CF3, NH(CO)OtBu, SO2Me, Si(iPr)3,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
또는
Figure pct00242
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6j가 독립적으로 OH, OMe, F, CHF2, CF3, NH2, NH(CO)OtBu, SO2Me, Si(iPr)3,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
또는
Figure pct00255
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6p가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, -S(O)R6p1, -S(NR6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2) 또는 -N(R6p1)S(O)2(R6p2)이고; 여기서, 각각의 R6p1, R6p2 및 R6p3가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6p가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, -S(O)R6p1, -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2) 또는 -N(R6p1)S(O)2(R6p2)이고; 여기서, 각각의 R6p1 및 R6p2가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6p가 독립적으로 Me, Et, iPr, F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, CF2CH3, CH2CF3, =O 또는 OH인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6p가 독립적으로 Me, Cl, CF3, =O 또는 OH인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 독립적으로
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00370
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00430
,
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,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00443
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00453
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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Figure pct00510
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,
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또는
Figure pct00513
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 독립적으로
Figure pct00514
,
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,
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,
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,
Figure pct00615
,
Figure pct00616
,
Figure pct00617
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00727
,
Figure pct00728
,
Figure pct00729
,
Figure pct00730
,
Figure pct00731
,
Figure pct00732
,
Figure pct00733
,
Figure pct00734
,
Figure pct00735
,
Figure pct00736
,
Figure pct00737
,
Figure pct00738
,
Figure pct00739
,
Figure pct00740
,
Figure pct00741
,
Figure pct00742
,.
Figure pct00743
,
Figure pct00744
,
Figure pct00745
,
Figure pct00746
또는
Figure pct00747
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 독립적으로 Me, Et, -C≡CMe, -OMe, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OSi(Me)2(tBu), F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -CONH2, -NH2, -OH, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐,
Figure pct00748
,
Figure pct00749
,
Figure pct00750
,
Figure pct00751
,
Figure pct00752
,
Figure pct00753
,
Figure pct00754
,
Figure pct00755
,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00760
,
Figure pct00761
,
Figure pct00762
,
Figure pct00763
,
Figure pct00764
,
Figure pct00765
,
Figure pct00766
,
Figure pct00767
또는
Figure pct00768
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, 페닐, C1-6 알킬-페닐 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고; R6가 1 또는 2개의 R6a로 임의로 치환되는 페닐이며; 각각의 R6a가 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OR6b 또는 페닐이고, 여기서 페닐이 1 또는 2개의 R6e로 임의로 치환되며; R6b 및 R6c가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고; 각각의 R6e가 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -N(R6e1)C(O)R6e2 또는 -OR6e1이며; 각각의 R6e1 및 R6e2가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고; 헤테로사이클로알킬이 N 또는 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa) 또는 (IIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5가 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-3 알콕시알킬, C1-3 알킬-C3-8 사이클로알킬, 페닐, C1-3 알킬-페닐 또는 C1-3 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고; R6가 R6a로 임의로 치환되는 페닐이며; R6a가 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OH 또는 페닐이고, 여기서 페닐이 R6e로 임의로 치환되며; R6b 및 R6c가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; R6e가 C1-6 알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -N(R6e1)C(O)R6e2 또는 -OR6e1이며; R6e1 및 R6e2가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; 헤테로사이클로알킬이 N 또는 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00769
(Ib)
(상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3임). 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 m이 0인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 m이 1인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 m이 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 m이 3인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가
Figure pct00770
,
Figure pct00771
,
Figure pct00772
,
Figure pct00773
,
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또는
Figure pct01103
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가
Figure pct01104
,
Figure pct01105
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Figure pct01169
,
Figure pct01170
,
Figure pct01171
,
Figure pct01172
,
Figure pct01173
,
Figure pct01174
,
Figure pct01175
,
Figure pct01176
,
Figure pct01177
,
Figure pct01178
,
Figure pct01179
,
Figure pct01180
,
Figure pct01181
,
Figure pct01182
,
Figure pct01183
,
Figure pct01184
,
Figure pct01185
,
Figure pct01186
,
Figure pct01187
,
Figure pct01188
,
Figure pct01189
,
Figure pct01190
,
Figure pct01191
,
Figure pct01192
,
Figure pct01193
,
Figure pct01194
,
Figure pct01195
,
Figure pct01196
,
Figure pct01197
,
Figure pct01198
,
Figure pct01199
,
Figure pct01200
,
Figure pct01201
,
Figure pct01202
,
Figure pct01203
,
Figure pct01204
,
Figure pct01205
,
Figure pct01206
,
Figure pct01207
,
Figure pct01208
,
Figure pct01209
,
Figure pct01210
,
Figure pct01211
,
Figure pct01212
,
Figure pct01213
,
Figure pct01214
,
Figure pct01215
,
Figure pct01216
,
Figure pct01217
,
Figure pct01218
,
Figure pct01219
,
Figure pct01220
,
Figure pct01221
,
Figure pct01222
,
Figure pct01223
,
Figure pct01224
,
Figure pct01225
,
Figure pct01226
,
Figure pct01227
,
Figure pct01228
,
Figure pct01229
,
Figure pct01230
,
Figure pct01231
,
Figure pct01232
,
Figure pct01233
,
Figure pct01234
,
Figure pct01235
,
Figure pct01236
,
Figure pct01237
,
Figure pct01238
,
Figure pct01239
,
Figure pct01240
,
Figure pct01241
,
Figure pct01242
,
Figure pct01243
,
Figure pct01244
,
Figure pct01245
,
Figure pct01246
,
Figure pct01247
,
Figure pct01248
,
Figure pct01249
,
Figure pct01250
,
Figure pct01251
,
Figure pct01252
,
Figure pct01253
,
Figure pct01254
,
Figure pct01255
,
Figure pct01256
,
Figure pct01257
,
Figure pct01258
,
Figure pct01259
,
Figure pct01260
,
Figure pct01261
,
Figure pct01262
,
Figure pct01263
,
Figure pct01264
,
Figure pct01265
,
Figure pct01266
,
Figure pct01267
,
Figure pct01268
,
Figure pct01269
,
Figure pct01270
,
Figure pct01271
,
Figure pct01272
,
Figure pct01273
,
Figure pct01274
,
Figure pct01275
,
Figure pct01276
,
Figure pct01277
,
Figure pct01278
,
Figure pct01279
,
Figure pct01280
,
Figure pct01281
,
Figure pct01282
,
Figure pct01283
,
Figure pct01284
,
Figure pct01285
,
Figure pct01286
,
Figure pct01287
,
Figure pct01288
,
Figure pct01289
,
Figure pct01290
,
Figure pct01291
,
Figure pct01292
,
Figure pct01293
,
Figure pct01294
,
Figure pct01295
,
Figure pct01296
,
Figure pct01297
,
Figure pct01298
,
Figure pct01299
,
Figure pct01300
,
Figure pct01301
,
Figure pct01302
,
Figure pct01303
,
Figure pct01304
,
Figure pct01305
,
Figure pct01306
,
Figure pct01307
,
Figure pct01308
,
Figure pct01309
,
Figure pct01310
,
Figure pct01311
,
Figure pct01312
,
Figure pct01313
,
Figure pct01314
,
Figure pct01315
,
Figure pct01316
,
Figure pct01317
,
Figure pct01318
,
Figure pct01319
,
Figure pct01320
,
Figure pct01321
,
Figure pct01322
,
Figure pct01323
,
Figure pct01324
,
Figure pct01325
,
Figure pct01326
,
Figure pct01327
,
Figure pct01328
,
Figure pct01329
,
Figure pct01330
,
Figure pct01331
,
Figure pct01332
,
Figure pct01333
,
Figure pct01334
,
Figure pct01335
,
Figure pct01336
,
Figure pct01337
,
Figure pct01338
,
Figure pct01339
,
Figure pct01340
,
Figure pct01341
,
Figure pct01342
,
Figure pct01343
,
Figure pct01344
,
Figure pct01345
,
Figure pct01346
,
Figure pct01347
,
Figure pct01348
,
Figure pct01349
,
Figure pct01350
,
Figure pct01351
,
Figure pct01352
,
Figure pct01353
,
Figure pct01354
,
Figure pct01355
,
Figure pct01356
,
Figure pct01357
,
Figure pct01358
,
Figure pct01359
,
Figure pct01360
,
Figure pct01361
,
Figure pct01362
,
Figure pct01363
,
Figure pct01364
,
Figure pct01365
,
Figure pct01366
,
Figure pct01367
,
Figure pct01368
,
Figure pct01369
,
Figure pct01370
,
Figure pct01371
,
Figure pct01372
,
Figure pct01373
,
Figure pct01374
,
Figure pct01375
,
Figure pct01376
,
Figure pct01377
,
Figure pct01378
,
Figure pct01379
,
Figure pct01380
,
Figure pct01381
,
Figure pct01382
,
Figure pct01383
,
Figure pct01384
,
Figure pct01385
,
Figure pct01386
,
Figure pct01387
,
Figure pct01388
,
Figure pct01389
,
Figure pct01390
,
Figure pct01391
,
Figure pct01392
,
Figure pct01393
,
Figure pct01394
,
Figure pct01395
,
Figure pct01396
,
Figure pct01397
,
Figure pct01398
,
Figure pct01399
,
Figure pct01400
또는
Figure pct01401
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R6가
Figure pct01402
,
Figure pct01403
,
Figure pct01404
,
Figure pct01405
,
Figure pct01406
,
Figure pct01407
,
Figure pct01408
,
Figure pct01409
,
Figure pct01410
,
Figure pct01411
,
Figure pct01412
,
Figure pct01413
,
Figure pct01414
,
Figure pct01415
,
Figure pct01416
,
Figure pct01417
,
Figure pct01418
,
Figure pct01419
,
Figure pct01420
,
Figure pct01421
,
Figure pct01422
,
Figure pct01423
,
Figure pct01424
,
Figure pct01425
,
Figure pct01426
,
Figure pct01427
,
Figure pct01428
,
Figure pct01429
,
Figure pct01430
,
Figure pct01431
,
Figure pct01432
,
Figure pct01433
,
Figure pct01434
,
Figure pct01435
,
Figure pct01436
,
Figure pct01437
,
Figure pct01438
,
Figure pct01439
,
Figure pct01440
,
Figure pct01441
,
Figure pct01442
,
Figure pct01443
,
Figure pct01444
,
Figure pct01445
,
Figure pct01446
,
Figure pct01447
,
Figure pct01448
,
Figure pct01449
,
Figure pct01450
,
Figure pct01451
,
Figure pct01452
,
Figure pct01453
,
Figure pct01454
,
Figure pct01455
,
Figure pct01456
,
Figure pct01457
,
Figure pct01458
,
Figure pct01459
,
Figure pct01460
,
Figure pct01461
,
Figure pct01462
,
Figure pct01463
,
Figure pct01464
,
Figure pct01465
,
Figure pct01466
,
Figure pct01467
,
Figure pct01468
,
Figure pct01469
,
Figure pct01470
,
Figure pct01471
또는
Figure pct01472
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R5 및 R6가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께,
Figure pct01473
,
Figure pct01474
,
Figure pct01475
,
Figure pct01476
,
Figure pct01477
,
Figure pct01478
,
Figure pct01479
,
Figure pct01480
,
Figure pct01481
,
Figure pct01482
,
Figure pct01483
,
Figure pct01484
,
Figure pct01485
,
Figure pct01486
,
Figure pct01487
,
Figure pct01488
,
Figure pct01489
,
Figure pct01490
,
Figure pct01491
,
Figure pct01492
,
Figure pct01493
,
Figure pct01494
,
Figure pct01495
,
Figure pct01496
,
Figure pct01497
,
Figure pct01498
,
Figure pct01499
,
Figure pct01500
,
Figure pct01501
,
Figure pct01502
,
Figure pct01503
,
Figure pct01504
,
Figure pct01505
,
Figure pct01506
,
Figure pct01507
,
Figure pct01508
,
Figure pct01509
,
Figure pct01510
,
Figure pct01511
,
Figure pct01512
,
Figure pct01513
,
Figure pct01514
,
Figure pct01515
,
Figure pct01516
,
Figure pct01517
,
Figure pct01518
,
Figure pct01519
,
Figure pct01520
,
Figure pct01521
,
Figure pct01522
,
Figure pct01523
,
Figure pct01524
,
Figure pct01525
,
Figure pct01526
,
Figure pct01527
,
Figure pct01528
,
Figure pct01529
,
Figure pct01530
또는
Figure pct01531
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct01532
(Ic)
상기 식에서, 고리 A는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 임의로 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 치환되며; n은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고; n이 0, 1 또는 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 0인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 1인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 1개의 추가의 헤테로원자 O를 갖는 6원 헤테로사이클로알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (IIc)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct01533
(IIc)
상기 식에서, 고리 A는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 임의로 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 치환되며; n은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고; n이 0, 1 또는 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 0인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 1인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 1개의 추가의 헤테로원자 O를 갖는 6원 헤테로사이클로알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic) (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소 또는 할로겐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic) (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소 또는 F인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic) (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4가 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic) (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R4는 수소, Me 또는 F인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (IIc-1)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct01534
(IIc-1)
상기 식에서, 고리 A는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 임의로 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 치환되며; n은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고; n이 0, 1 또는 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 0인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 1인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 n이 2인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고리 A가 1개의 추가의 헤테로원자 O를 갖는 6원 헤테로사이클로알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01535
가
Figure pct01536
,
Figure pct01537
,
Figure pct01538
,
Figure pct01539
,
Figure pct01540
또는
Figure pct01541
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6g가 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6g가 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6g가 독립적으로 메틸인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01542
가
Figure pct01543
,
Figure pct01544
,
Figure pct01545
,
Figure pct01546
,
Figure pct01547
,
Figure pct01548
,
Figure pct01549
,
Figure pct01550
,
Figure pct01551
,
Figure pct01552
,
Figure pct01553
,
Figure pct01554
,
Figure pct01555
,
Figure pct01556
,
Figure pct01557
,
Figure pct01558
,
Figure pct01559
,
Figure pct01560
,
Figure pct01561
,
Figure pct01562
,
Figure pct01563
,
Figure pct01564
,
Figure pct01565
,
Figure pct01566
,
Figure pct01567
,
Figure pct01568
,
Figure pct01569
,
Figure pct01570
,
Figure pct01571
,
Figure pct01572
,
Figure pct01573
,
Figure pct01574
,
Figure pct01575
,
Figure pct01576
,
Figure pct01577
,
Figure pct01578
,
Figure pct01579
,
Figure pct01580
,
Figure pct01581
,
Figure pct01582
,
Figure pct01583
,
Figure pct01584
,
Figure pct01585
,
Figure pct01586
,
Figure pct01587
,
Figure pct01588
,
Figure pct01589
,
Figure pct01590
,
Figure pct01591
,
Figure pct01592
,
Figure pct01593
,
Figure pct01594
,
Figure pct01595
또는
Figure pct01596
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01597
가
Figure pct01598
,
Figure pct01599
,
Figure pct01600
,
Figure pct01601
,
Figure pct01602
,
Figure pct01603
,
Figure pct01604
,
Figure pct01605
,
Figure pct01606
,
Figure pct01607
,
Figure pct01608
,
Figure pct01609
,
Figure pct01610
,
Figure pct01611
,
Figure pct01612
,
Figure pct01613
,
Figure pct01614
또는
Figure pct01615
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01616
가
Figure pct01617
,
Figure pct01618
,
Figure pct01619
,
Figure pct01620
또는
Figure pct01621
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01622
가
Figure pct01623
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01624
가
Figure pct01625
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01626
가
Figure pct01627
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (IIc-2)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct01628
(IIc-2)
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01629
가
Figure pct01630
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa) 또는 (IIc)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01631
(IIc-3),
Figure pct01632
(IIc-4),
Figure pct01633
(IIc-5),
Figure pct01634
(IIc-6),
Figure pct01635
(IIc-7) 또는
Figure pct01636
(IIc-8)의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식 (IIc-3)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식 (IIc-4)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식 (IIc-5)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식 (IIc-6)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식 (IIc-7)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (IIc)의 화합물은 화학식 (IIc-8)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고; R2가 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐 또는 -CN이며; R3가 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고; R4가 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R6a가 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 알키닐이 1 내지 3개의 R6j로 임의로 치환되며; 각각의 R6j가 독립적으로 C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며; 각각의 R6p가 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 또는 -CN이고; R7이 수소, C1-3 알킬, C2-3 알콕시알킬, C1-3 할로알킬 또는 -NH2인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고; R2가 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐 또는 -CN이며; R3가 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고; R4가 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R6a가 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 알키닐이 1 내지 3개의 R6j로 임의로 치환되며; 각각의 R6j가 독립적으로 C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며; 각각의 R6p가 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 또는 -CN이고; R7이 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R1이 수소 또는 F이고; R2가 수소, F 또는 Cl이며; R3가 수소 또는 F이고; R4가 수소 또는 F이며; 각각의 R6a가 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 알키닐이 1 내지 3개의 R6j로 임의로 치환되며; 각각의 R6j가 독립적으로 C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며; 각각의 R6p가 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 또는 -CN이고; R7이 수소 또는 Me인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐 또는 -CN이고; R3가 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R6a가 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 알키닐이 1 내지 3개의 R6j로 임의로 치환되며; 각각의 R6j가 독립적으로 C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며; 각각의 R6p가 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 또는 -CN이고; R7이 수소 또는 C1-3 알킬이며;
Figure pct01637
가
Figure pct01638
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, 할로겐 또는 -CN인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R2가 수소, F 또는 Cl인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 R3가 수소, F 또는 Cl인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 독립적으로 C2-3 알키닐 또는 할로겐이고, 여기서 알키닐이 1 내지 3개의 R6j로 임의로 치환되는 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6a가 1개의 R6j로 치환되는
Figure pct01639
인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6j가 독립적으로 C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -CN, C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6j가 독립적으로 할로겐, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 1 내지 2개의 R6p로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6j가 독립적으로 할로겐, C1-3 할로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬이 1개의 R6p로 임의로 치환되는 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6j가 독립적으로 F, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 또는 사이클로프로필이고, 여기서 사이클로프로필이 1개의 R6p로 임의로 치환되는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6p가 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬 또는 -CN인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 R6p가 독립적으로 Me, Et, CH2OH, F, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 또는 -CN인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ic), (IIc) 또는 (IIc-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct01640
가
Figure pct01641
,
Figure pct01642
,
Figure pct01643
,
Figure pct01644
,
Figure pct01645
,
Figure pct01646
,
Figure pct01647
,
Figure pct01648
또는
Figure pct01649
의 구조를 갖는 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 헤테로사이클로알킬이 N 또는 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 헤테로아릴이 각각 N인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리이고; 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1I, 표 1J, 표 2A, 표 2B, 표 2C, 표 2D, 표 2E, 표 2F, 표 2G, 표 2H, 표 2I, 표 2J, 표 2K, 표 2L, 표 3A, 표 3B, 표 3C, 표 3D, 표 3E, 표 3F, 표 3G, 표 3H, 표 3I, 표 3J 또는 표 3K의 화합물의 구조를 갖는 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 표 3F, 표 3H, 표 3I, 표 3J 또는 표 3K의 화합물의 구조를 갖는 화합물이다.
[표 1A]
Figure pct01650
Figure pct01651
[표 1B]
Figure pct01652
Figure pct01653
[표 1C]
Figure pct01654
Figure pct01655
[표 1D]
Figure pct01656
Figure pct01657
[표 1E]
Figure pct01658
Figure pct01659
[표 1F]
Figure pct01660
Figure pct01661
[표 1G]
Figure pct01662
Figure pct01663
[표 1H]
Figure pct01664
Figure pct01665
[표 1I]
Figure pct01666
Figure pct01667
[표 1J]
Figure pct01668
Figure pct01669
[표 2A]
Figure pct01670
Figure pct01671
Figure pct01672
[표 2B]
Figure pct01673
Figure pct01674
Figure pct01675
[표 2C]
Figure pct01676
Figure pct01677
Figure pct01678
[표 2D]
Figure pct01679
Figure pct01680
Figure pct01681
[표 2E]
Figure pct01682
Figure pct01683
Figure pct01684
[표 2F]
Figure pct01685
Figure pct01686
Figure pct01687
[표 2G]
Figure pct01688
Figure pct01689
Figure pct01690
[표 2H]
Figure pct01691
Figure pct01692
Figure pct01693
[표 2I]
Figure pct01694
Figure pct01695
Figure pct01696
[표 2J]
Figure pct01697
Figure pct01698
Figure pct01699
[표 2K]
Figure pct01700
Figure pct01701
Figure pct01702
[표 2L]
Figure pct01703
Figure pct01704
[표 3A]
Figure pct01705
Figure pct01706
Figure pct01707
[표 3B]
Figure pct01708
Figure pct01709
[표 3C]
Figure pct01710
Figure pct01711
[표 3D]
Figure pct01712
Figure pct01713
[표 3E]
Figure pct01714
Figure pct01715
Figure pct01716
[표 3F]
Figure pct01717
Figure pct01718
Figure pct01719
[표 3G]
Figure pct01720
Figure pct01721
Figure pct01722
[표 3H]
Figure pct01723
Figure pct01724
Figure pct01725
[표 3I]
Figure pct01726
Figure pct01727
Figure pct01728
[표 3J]
Figure pct01729
Figure pct01730
Figure pct01731
[표 3K]
Figure pct01732
Figure pct01733
Figure pct01734
[표 1A-1]
Figure pct01735
또한, 선행 기술에 비해 신규하고 자명하지 않은 정도인 본 명세서에 기재된 화합물의 생체내 대사산물은 본 발명의 범위 내에 해당한다. 이러한 대사산물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테화 등으로부터 생길 수 있다. 따라서, 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 신규하고 자명하지 않은 화합물이 포함된다. 이러한 대사산물은 전형적으로 방사성 표지된(예를 들어, 14C 또는3H) 화합물을 제조하고, 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/㎏ 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 이를 비경구적으로 투여하고, 충분한 시간(통상적으로 약 30초 내지 약 30시간) 동안 대사가 일어나게 하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환산물을 분리하여 확인된다. 이러한 대사산물은 표지되므로 쉽게 분리된다(나머지는 대사산물에 살아남은 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리됨). 대사산물의 구조는 종래의 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방법으로 수행된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 DGK 아이소형, 예를 들어 β, γ, δ, ε, ζ, η, θ, ι 및/또는 κ에 비해 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 선택성은 상응하는 생화학 분석에서의 상대적인 값, 예를 들어 DGK 아이소형을 억제하는 활성에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 DGKβ, DGKγ, DGKδ, DGKε, DGKζ, DGKη, DGKθ, DGKι 및/또는 DGKκ에 대한 활성을 포함하고, 여기서 IC50는 생화학 분석에서 약 30 μM 초과이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKβ, DGKγ, DGKδ, DGKε, DGKζ, DGKη, DGKθ, DGKι 및/또는 DGKκ를 포함하는 하나 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 이상의 다른 DGK 아이소형과 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKβ 및/또는 DGKγ와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKβ와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKγ와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKδ와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKε과 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKζ와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKη와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKθ와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKι와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKκ와 비교하여, 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다.
III. 약제학적 제제
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 약제학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제도 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 임의의 적절한 추가의 치료제 또는 병용 요법, 예컨대 본 명세서에 기재된 제제 및 요법이 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 및 항암제인 추가의 치료제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 치료제가 독립적으로 항종양제, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법 또는 절제요법인 약제학적 조성물이다. 일부 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 치료제가 독립적으로 리툭산, 독소루비신, 젬시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 또는 이필리무맙인 약제학적 조성물이다. 일부 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 치료제가 PD-1/PD-L1 억제제인 약제학적 조성물이다. 일부 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 치료제가 백신인 약제학적 조성물이다.
일부 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 치료제가 자연 살해(NK) 세포, NK-T 세포, T 세포, 사이토카인 유도 살해(CIK) 세포, 마크로파지(MAC) 세포, 종양 침윤 림프구(TIL) 및 수지상 세포(DC)와 같은 하나 이상의 면역 세포 집단을 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 치료제가 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 치료제가 면역요법, 면역자극 요법, 사이토카인 요법, 케모카인 요법, 세포 요법, 유전자 요법 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 및 바이러스 감염에 대하여 효과적인 제제인 추가의 치료제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 HIV이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스이다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 및 백신을 포함하는 추가의 치료제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 암을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 HIV 또는 B형 간염 감염증을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 통상적인 관행에 따라 선택될 수 있는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 유동촉진제, 충전제, 결합제 등을 포함할 수 있다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조될 수 있고, 예를 들어 경구 투여 이외의 전달을 위한 경우 등장성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 제제는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 기재된 것과 같은 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들어, 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제, 에컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 상기 제제의 pH는 약 3 내지 약 11, 예를 들어 약 7 내지 약 10의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 단독으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 약제학적 제제로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 수의학적 및/또는 인간 사용을 위한 제제는 하나 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분, 예컨대 본 명세서에 논의된 추가의 치료 성분과 함께, 하나 이상의 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 담체(들)는 상기 제제의 다른 성분과 상용성이고, 이의 수용자에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용가능한"이다.
일부 실시 형태에서, 상기 제제는 상술한 투여 경로에 적합한 제제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 제제는 단위 투여 형태로 제시된다. 제제는 약학 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 포함하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 결합시킨 다음에, 일부 실시 형태에서, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제제는 각각, 소정량의 활성 성분, 예컨대 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 함유하는 캡슐, 카세(cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 활성 성분은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여된다.
정제는 예를 들어, 압축 또는 성형에 의해, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압축 정제는 예를 들어, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적절한 기계로 압축하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 예를 들어, 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 활성 성분의 혼합물을 적절한 기계로 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 정제는 이로부터 활성 성분의 지속 방출 또는 방출 제어를 제공하도록 제형화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염의 경우, 상기 제제는 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물을 예를 들어, 약 0.075 내지 약 20% w/w (약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w 등과 같이 약 0.1% w/w의 증분으로 약 0.1% 내지 약 20% 범위의 활성 성분(들) 포함), 예컨대 약 0.2 내지 약 15% w/w 및 약 0.5 내지 약 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제제화되는 경우, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 수중유형 크림 기제로 크림으로 제제화될 수 있다.
필요에 따라, 크림 기제의 수상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 일부 실시 형태에서, 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 촉진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 경피 침투 촉진제의 예로는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 들 수 있다.
에멀젼의 유성상은 공지된 방법으로 기지 성분으로 구성될 수 있다. 유상이 단지 유화제(일명 에멀전트(emulgent)로 알려짐)를 포함할 수 있지만, 예를 들어 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 친수성 유화제가 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 일부 실시 형태에서, 에멀젼은 오일 및 지방 둘 다를 포함한다. 함께, 안정제(들)를 갖거나 갖지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
제제에 사용하기에 적합한 에멀전트 및 유화 안정제로는 예를 들어, 트윈(Tween)® 60, 스판(Span)® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 들 수 있다.
상기 제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 특성을 달성하는 것에 기초한다. 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적절한 농도를 갖는 기름기가 없고, 얼룩이 없고, 물로 지워지는 제품일 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 다이-아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 다이에스테르, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이는 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 유동 파라핀 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 복합제를 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 용액, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구용 제제가 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파타이드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 들 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일, 또는 유동 파라핀과 같은 광유 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 개시된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 수중유형 에멀젼 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스 오일, 광유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제로는 천연 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, 천연 포스파타이드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 들 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 무균 주사용 또는 정맥내 투여 제제, 예컨대 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상술한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사용 또는 정맥내 투여 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-다이올 중의 용액을 포함할 수 있거나, 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 생리식염액이 있다. 또한, 무균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용될 수 있다. 이런 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함한 임의의 무자극성 고정유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산을 마찬가지로 주사제의 제조에서 사용할 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 인간 경구 투여용 서방성 제제는 전체 조성물 중 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합되는 약 1 내지 약 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적절한 양의 주입이 일어날 수 있도록 용액 1 밀리리터당 약 3 내지 약 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈의 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적절한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해되거나 현탁되는 점안약을 포함한다. 활성 성분은 이러한 제제 중에 약 0.5 내지 약 20%, 예컨대 약 0.5 내지 약 10%, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
구강 내 국소 투여에 적합한 제제는 예를 들어, 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 풍미 있는 기제 중의 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중의 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille); 및 적절한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 기제에 의한 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는 예를 들어, 약 0.1 내지 약 500 마이크론 범위, 예컨대 약 0.5, 약 1, 약 30, 약 35 마이크론 등의 입도를 갖고, 이는 폐포낭에 도달하기 위해 비강을 통한 신속한 흡입 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적절한 제제로는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 들 수 있다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 후술하는 바와 같이 지금까지 암 치료에 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 흡입가능한 조성물은 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 흡입가능한 조성물은 암 치료에 적합하다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 인산염을 포함한 무기산염이다. 예를 들어, 이러한 염은 다른 염에 비해 폐 염증을 덜 유발할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 흡입가능한 조성물은 약 1 내지 약 5 μm 사이의 공기 동력학적 중앙 입자 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간으로 전달된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 분무기, 가압식 정량 분무 흡입기(pMDI) 또는 드라이 파우더 흡입기(DPI)를 사용하여 에어로졸 전달용으로 제제화된다.
분무기의 비제한적 예로는 분무, 제트, 초음파, 가압, 진동 다공성 플레이트 또는 적응 에어로졸 전달 기술을 사용하는 분무기를 포함하는 동등한 분무기를 포함한다(문헌[Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10]). 제트 분무기는 공기 압력을 이용하여 액체 용액을 에어로졸 액적으로 분해한다. 초음파 분무기는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단하는 압전성 결정에 의해 작동한다. 가압 분무 시스템은 작은 기공을 통해 압력 하에 용액을 강제로 에어로졸 액적을 생성하게 한다. 진동 다공성 플레이트 장치는 신속한 진동을 이용하여 액체 스트림을 적절한 액적 크기로 전단한다.
일부 실시 형태에서, 분무용 제제는 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물의 제제를 필요한 MMAD의 입자로 에어로졸화할 수 있는 분무기를 사용하여, 주로 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간으로 전달된다. 최적의 치료 효과를 제공하고 상기도 및 전신 부작용을 피하기 위해, 대부분의 에어로졸 입자는 약 5 μm보다 큰 MMAD를 갖지 않아야 한다. 에어로졸에 MMAD가 약 5 μm보다 큰 많은 수의 입자가 함유되어 있으면, 입자가 상기도에 침착되어 하기도의 염증 및 기관지 수축 부위로 전달되는 약물의 양이 감소한다. 에어로졸의 MMAD가 약 1 μm보다 작으면, 입자가 어떤 경우에는 흡입 공기에 부유 상태로 남아 있을 수 있으며 이후에 호기(expiration) 중에 방출될 수 있다.
본 명세서의 방법에 따라 제제화되고 전달될 때, 분무용 에어로졸 제제는 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물의 치료학적 유효 용량을 암 부위와 같은 치료 표적에 전달한다. 투여되는 약물의 양은 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물의 치료학적 유효 용량의 전달 효율을 반영하도록 조정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 분무, 제트, 가압, 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 분무기와 수성 에어로졸 제제의 조합은 분무기에 따라, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물의 투여된 용량의 기도로의 약 20 내지 약 90%, 예를 들어 약 70% 전달을 허용한다. 일부 실시 형태에서, 활성 화합물의 약 30 내지 약 50%가 전달된다. 예를 들어, 활성 화합물의 약 70 내지 약 90%가 전달될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 건조 흡입가능한 분말로서 전달된다. 화합물은 드라이 파우더 흡입기 또는 정량 흡입기를 사용하여 화합물의 미립자를 기관지내 공간으로 효과적으로 전달하기 위해 건조 분말 제제로서 기관지내 투여된다. DPI에 의한 전달을 위해, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 밀링 분무 건조, 임계 유체 가공 또는 용액으로부터의 침전에 의해 주로 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자로 가공된다. 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자 크기를 생성할 수 있는 매체 밀링, 제트 밀링 및 분무 건조 장치 및 절차는 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 실시 형태에서, 부형제를 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물에 첨가하고, 그 후에 필요한 크기의 입자로 가공한다. 일부 실시 형태에서, 부형제를 필요한 크기의 입자와 블렌딩하여, 예를 들어 부형제로서의 락토스를 사용함으로써 약물 입자의 분산을 보조한다.
입자 크기는 당업계에 잘 알려진 장치를 사용하여 측정된다. 예를 들어, 다단계 앤더슨(Anderson) 케스케이드 임팩터 또는 다른 적절한 방법, 예컨대 정량 및 드라이 파우더 흡입기 내의 에어로졸용 특징화 장치로서 미국 약전 601장 내에 구체적으로 인용된 것들이 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 드라이 파우더 흡입기 또는 다른 드라이 파우더 분산 장치와 같은 장치를 이용하여 건조 분말로서 전달될 수 있다. 드라이 파우더 흡입기 및 장치의 비제한적인 예는 US5,458,135; US5,740,794; US5775320; US5,785,049; US3,906,950; US4,013,075; US4,069,819; US4,995,385; US5,522,385; US4,668,218; US4,667,668; US4,805,811 및 US5,388,572에 개시된 것들을 포함한다. 드라이 파우더 흡입기의 2가지 주요 디자인이 존재한다. 한 가지 디자인은 약물 저장소가 장치 내에 배치되어 환자가 소정량의1 회분의 약물을 흡입 챔버에 추가하는 계량 장치이다. 두번째 디자인은 각각의 개별 용량을 별도의 용기로 제작한 공장 계량 장치이다. 두 시스템은 모두 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD의 소형 입자로의 약물의 제제화에 의존하고, 종종 락토스(이에 한정되지 않음)와 같은 대형 부형제 입자와의 공동 제제화를 포함한다. 약물 분말을 흡입 챔버에 넣고(장치 계량에 의해, 또는 공장 계량된 투여량의 파손에 의해), 환자의 흡기류는 분말을 장치에서 구강 내로 가속화한다. 분말 경로의 비층류 특성은 부형제-약물 집합체를 분해시키고, 대형 부형제 입자의 덩어리는 목구멍 속에 매복되는 반면, 소형 약물 입자는 폐 깊숙이 참착된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 기재된 바와 같은 드라이 파우더 흡입기의 각 유형을 이용하여, 임의의 부형제를 제외하고는 건조 분말의 MMAD가 주로 1 μm 내지 약 5 μm의 범위인 건조 분말로서 전달된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 정량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 정량 흡입기 및 장치의 비제한적인 예는 US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361,306 및 US6,116,234에 개시된 것들을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정량 흡입기를 사용하여, 임의의 부형제를 제외하고는 건조 분말의 MMAD가 주로 1 μm 내지 약 5 μm의 범위인 건조 분말로서 전달된다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 그러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 증류수의 첨가만이 필요한 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 단위 투여 제제는 활성 성분을, 본 명세서에 상술한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할 용량 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것을 포함한다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도, 제제가 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
추가로, 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물이 제공된다.
수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 다르게는 불활성이거나 수의학 업계에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분의 방출을 제어하고 조절하여 보다 적은 빈도의 투여를 가능하게 하거나, 주어진 활성 성분의 약물 동태 또는 독성 프로파일을 개선하는, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 방출 제어 약제학적 제제 ("방출 제어 제제")를 제공하는데 사용된다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료할 상태의 특성, 독성, 전달 방법 및 약제학적 제제에 따라 달라지며, 임상의에 의해 통상적인 용량 증가 연구를 사용하여 결정될 수 있다. 이는 1일 당 체중 1 ㎏ 당 약 0.0001 내지 약 100 mg; 전형적으로 1일 당 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 10 mg; 보다 전형적으로 1일 당 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 5 mg; 가장 전형적으로 1일 당 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 내지 약 0.5 mg일 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 약 70 ㎏ 체중의 성인 인간에 대한 1일 후보 용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 5 mg 내지 약 500 mg의 범위일 수 있고, 단회 또는 다회 용량의 형태를 취할 수 있다.
IV. 투여 경로
하나 이상의 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물 (본 명세서에서 활성 성분으로서 지칭됨)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 점이다.
본 발명의 화합물 (본 명세서에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 점이다.
본 발명의 화합물은 원하는 기간 동안 또는 지속 시간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 개인의 일생 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
본 발명의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 유효량으로 개체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
화합물은 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여와 같은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료적 유효량은 일당 약 0.00001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 예컨대 일당 약 0.0001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.05 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 0.5 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 일당 약 30 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 화합물)으로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다. 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475 또는 약 500 mg이다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450 또는 약 500 mg이다. 단회 용량은 시간, 일, 또는 주 단위로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단회 용량은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 16시간마다 1회 또는 약 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일마다 1회, 또는 약 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 약 1주, 약 2주, 약 3주마다 1회, 또는 4주마다 1 회 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단회 용량은 약 매주 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 약 매월 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95 또는 약 100 mg이다.
본 발명의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 수 있으며, 예를 들어 일당 1회 또는 일당 2회 또는 그 이상일 수 있다. 화합물의 투여는 질환 또는 병태를 치료하는 데 필요한 기간 동안 계속된다. 예를 들어, 화합물은 약 20일 내지 약 180일간, 또는 예를 들어, 약 20일 내지 약 90일간, 또는 예를 들어, 약 30일 내지 약 60일간 암에 걸린 인간에게 투여될 수 있다.
투여는 환자가 본 발명의 화합물의 1일 용량을 투여받는 수일간 이상에 이어, 환자가 화합물의 1일 용량을 투여받지 않는 수일간 이상으로 간헐적일 수 있다. 예를 들어, 환자는 격일, 또는 주당 3회 용량의 화합물을 투여받을 수 있다. 다시 예로서, 환자는 화합물의 용량을 약 1 내지 약 14일간 매일 투여받고, 이어서 환자는 화합물의 용량을 약 7 내지 약 21일간 투여받지 않고, 이어서 환자는 화합물의 1일 용량을 후속 기간 동안(예를 들어, 약 1 내지 14일간) 다시 투여받을 수 있다. 화합물의 투여에 이은 화합물의 비투여의 교대 기간은 환자를 치료하기 위해 임상적으로 필요에 따라 반복될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 병용하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 병용하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 2종의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 3종의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 4종의 추가의 치료제와 병용된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물이 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 경우, 조성물의 성분은 동시 또는 순차적 요법으로 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 환자에 대한 동시 투여를 위한 단위 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 1종 이상의 추가의 치료제와 병용된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 동시투여된다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 난수용성 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 그러면 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결국 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 폴리머의 비와 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사 제제는 또한 생체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다.
V. 병용 요법
본 발명의 화합물 및 본 명세서에 제공된 조성물은 또한 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 다른 활성 치료제는 필요에 따라, 항암제 또는 항바이러스제, 예를 들어 항 HIV 또는 항 B형 간염 바이러스제일 수 있다.
A. 병용 요법
1. 암
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들어, 억제성 면역 체크포인트 차단제 또는 억제제, 자극성 면역 체크포인트 자극제, 작용제 또는 활성화제, 화학치료제, 항암제, 방사선치료제, 항종양제, 항증식제, 혈관신생 저해제, 항염증제, 면역치료제, 치료용 항원 결합 분자(임의의 포맷의 단일특이적 및 다중특이적 항체 및 이의 단편(예를 들어, DARTs®, Duobodies®, BiTEs®, BiKEs, TriKEs, XmAbs®, TandAbs®, scFvs, Fabs, Fab 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 이중특이적 항체, 비면역글로불린 항체 모방체(예를 들어, 아드넥틴, 아피바디 분자, 아필린, 아피머, 아피틴, 알파바디, 안티칼린, 펩티드 앱타머, 아르마딜로 반복 단백질(ARM), 아트리머, 아비머, 설계된 안키린 반복 단백질(DARPins®), 피노머, 노틴, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디, 및 나노CLAMP를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 항체-약물 접합체(ADC), 항체-펩티드 접합체), 종양용해성 바이러스, 유전자 변형제 또는 편집제, 예를 들어, T 세포 면역치료제, NK 세포 면역치료제 또는 대식세포 면역치료제를 비롯한 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 세포, 조작된 T 세포 수용체(TCR-T)를 포함하는 세포, 또는 이들의 임의의 조합과 병용된다.
예시적인 표적
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는, 아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1 유전자(ABL, 예컨대 ABL1), 아세틸-CoA 카르복실라제(예컨대 ACC1/2), 활성화된 CDC 키나제(ACK, 예컨대 ACK1), 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체(예컨대 A2BR, A2aR, A3aR), 아데닐레이트 사이클라제, ADP 리보실 사이클라제-1, 부신피질자극 호르몬 수용체(ACTH), 에어로라이신, AKT1 유전자, Alk-5 단백질 키나제, 알칼라인 포스파타제, 알파 1 아드레날린 수용체, 알파 2 아드레날린 수용체, 알파-케토글루타레이트 데하이드로게나제(KGDH), 아미노펩티다제 N, AMP 활성화 단백질 키나제, 역형성 림프종 키나제(ALK, 예컨대 ALK1), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴(예컨대 리간드-1, 리간드-2), 안지오텐시노겐(AGT) 유전자, 뮤린 흉선종 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(AKT) 단백질 키나제(예컨대 AKT1, AKT2, AKT3), 아포지질단백질 A-I(APOA1) 유전자, 아폽토시스 유도 인자, 아폽토시스 단백질(예컨대 1, 2), 아폽토시스 신호-조절 키나제(ASK, 예컨대 ASK1), 아르기나제(I), 아르기닌 데이미나제, 아로마타제, 아스테로이드 호몰로그 1(ASTE1) 유전자, 모세혈관확장성 운동실조증 및 Rad 3 관련(ATR) 세린/트레오닌 단백질 키나제, 오로라 단백질 키나제(예컨대 1, 2), Axl 티로신 키나제 수용체, 4-1BB 리간드(CD137L), 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5(BIRC5) 유전자, 바시긴, B-세포 림프종 2(BCL2) 유전자, Bcl2 결합 성분 3, Bcl2 단백질, BCL2L11 유전자, BCR(브레이크포인트 클러스터 영역) 단백질 및 유전자, 베타 아드레날린 수용체, 베타-카테닌, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 항원 CD20, B-림프구 세포 부착 분자, B-림프구 자극제 리간드, 골 형성 단백질-10 리간드, 골 형성 단백질-9 리간드 조절제, 브라키우리 단백질, 브라디키닌 수용체, B-Raf 원-종양유전자(BRAF), Brc-Abl 티로신 키나제, 브로모도메인 및 외부 도메인(BET) 브로모도메인 함유 단백질(예컨대 BRD2, BRD3, BRD4), 브루톤 티로신 키나제(BTK), 칼모둘린, 칼모둘린-의존적 단백질 키나제(CaMK, 예컨대 CAMKII), 암 고환 항원 2, 암 고환 항원 NY-ESO-1, 암/고환 항원 1B(CTAG1) 유전자, 칸나비노이드 수용체(예컨대 CB1, CB2), 탄산무수화효소, 카제인 키나제(CK, 예컨대 CKI, CKII), 카스파제(예컨대 카스파제-3, 카스파제-7, 카스파제-9), 카스파제 8 아폽토시스-관련 시스테인 펩티다제 CASP8-FADD-유사 조절제, 카스파제 동원 도메인 단백질-15, 카텝신 G, CCR5 유전자, CDK-활성화 키나제(CAK), 체크포인트 키나제(예컨대 CHK1, CHK2), 케모카인(C-C 모티프) 수용체(예컨대 CCR2, CCR4, CCR5, CCR8), 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체(예컨대 CXCR1, CXCR2, CXCR3, 및 CXCR4), 케모카인 CC21 리간드, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체, 융모성 고나도트로핀, c-Kit(티로신-단백질 키나제 Kit 또는 CD117), CISH(사이토카인-유도성 SH2-함유 단백질), 클라우딘(예컨대 6, 18), 분화 클러스터(CD), 예컨대 CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 리간드 수용체, CD40 리간드, CD40LG 유전자, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e(CEACAM6), CD70 유전자, CD74, CD79, CD79b, CD79B 유전자, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 항원; 클러스테린 (CLU) 유전자, 클러스테린, c-Met (간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)), 보체 C3, 연결 조직 성장 인자, COP9 시그널로솜 서브유닛 5, cSF-1 (콜로니 자극 인자 1 수용체), CSF2 유전자, CTLA-4 (세포독성 T 림프구 단백질 4) 수용체, C형 렉틴 도메인 단백질 9A (CLEC9A), 사이클린 D1, 사이클린 G1, 사이클린 의존성 키나제 (CDK, 예컨대 CDK1, CDK12, CDK1B, CDK2-9), 사이클로옥시게나제 (예컨대, COX1, COX2), CYP2B1 유전자, 시스테인 팔미토일트랜스퍼라제 포큐파인, 사이토크롬 P450 11B2, 사이토크롬 P450 17, 사이토크롬 P450 17A1, 사이토크롬 P450 2D6, 사이토크롬 P450 3A4, 사이토크롬 P450 환원효소, 사이토카인 신호전달-1, 사이토카인 신호전달-3, 세포질 아이소시트르산 탈수소효소, 사이토신 데아미나제, 사이토신 DNA 메틸트랜스퍼라제, 세포독성 T 림프구 단백질-4, DDR2 유전자, DEAD-박스 헬리카제 6 (DDX6), 사멸 수용체 5(DR5, TRAILR2), 사멸 수용체 4 (DR4, TRAILR1), 델타 유사 단백질 리간드(예컨대, 3, 4), 데옥시리보뉴클레아제, 탈유비퀴틴화 효소 (DUB), 딕코프(Dickkopf)-1 리간드, 디하이드로폴산 환원요소 (DHFR), 다이하이드로피리미딘 탈수소효소, 다이펩티딜 펩티다제 IV, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR, 예컨대 DDR1), 다이아실글리세롤 키나제 제타 (DGKZ), DNA 결합 단백질 (예컨대, HU-베타), DNA 의존성 단백질 키나제, DNA 자이라제, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 폴리마라제 (예컨대, 알파), DNA 프리마제, dUTP 피로포스파타제, L-도파크롬 토토머라제, E3 유비퀴틴-단백질 리가제 (예컨대, RNF128, CBL-B), 극피동물 미소관 유사 단백질 4, EGFR 티로신 키나제 수용체, 엘라스타제, 연장 인자 1 알파 2, 연장 인자 2, 엔도글린, 엔도뉴클레아제, 소포체 아미노펩티다제 (ERAP, 예컨대, ERAP 1, ERAP2), 엔도플라스민, 엔도시알린, 엔도스타틴, 엔도텔린 (예컨대, ET-A, ET-B), Zeste 호모로그 2의 인핸서 (EZH2), 에프린 (EPH) 티로신 키나제(예컨대, Epha3, Ephb4), 에프린 B2 리간드, 표피 성장 인자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자, 에피젠, 상피세포 접착 분자 (EpCAM), Erb-b2 (v-erb-b2조류 적아구성 백혈병 바이러스 암유전자 호모로그 2) 티로신 키나제 수용체, Erb-b3 티로신 키나제 수용체, Erb-b4 티로신 키나제 수용체, E-셀렉틴, 에스트라다이올 17 베타 탈수소효소, 에스트로겐 수용체 (예컨대, 알파, 베타), 에스트로겐 관련 수용체, 진핵생물 번역 개시 인자 5A(EIF5A) 유전자, 엑스포틴 1, 세포외 신호 관련 키나제(예컨대, 1, 2), 세포외 신호 조절 키나제 (ERK), 저산소 유도 인자 프롤릴 하이드록실라제 (HIF-PH 또는 EGLN), 인자 (예컨대, Xa, VIIa), 파르네소이드 x 수용체(FXR), Fas 리간드, 지방산 합성효소(FASN), 페리틴, FGF-2 리간드, FGF-5 리간드, 섬유아세포 성장 인자(FGF, 예컨대 FGF1, FGF2, FGF4), 피브로넥틴, 초점 접착 키나제(FAK, 예를 들어 FAK2), 엽산 가수분해효소 전립선 특이적 막항원 1(FOLH1), 엽산 수용체 (예컨대, 알파), 엽산염, 엽산 수송체 1, FYN 티로신 키나제, 쌍을 이룬 염기성 아미노산 절단효소 (FURIN), 베타-글루쿠로니다제, 갈락토실트랜스퍼라제, 갈렉틴-3, 강글리오사이드 GD2, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 유도 TNFR 관련 단백질 GITR 수용체, 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 글루타미나제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 글리코겐 합성효소 키나제(GSK, 예컨대 3-베타), 글리피칸 3(GPC3), 성선자극호르몬 방출 호르몬(GNRH), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 수용체, 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF) 리간드, 성장 인자 수용체 결합 단백질 2(GRB2), Grp78(78 kDa 글루코스 조절 단백질) 칼슘 결합 단백질, 분자 샤페론 groEL2 유전자, 헴 옥시게나제 1(HO1), 헴 옥시게나제 2(HO2), 열 충격 단백질(예컨대, 27, 70, 90 알파, 베타), 열 충격 단백질 유전자, 내열성 장독소 수용체, 헤지호그 단백질, 헤파라나제, 간세포 성장 인자, HERV -H LTR 연관 단백질 2, 헥소스 키나제, 히스타민 H2 수용체, 히스톤 메틸트랜스퍼라제(DOT1L), 히스톤 데아세틸라제(HDAC, 예컨대 1, 2, 3, 6, 10, 11), 히스톤 H1, 히스톤 H3, HLA 클래스 I 항원 (A-2 알파), HLA 클래스 II 항원, HLA 클래스 I 항원 알파 G(HLA-G), 비고전적 HLA, 호메오박스 단백질 NANOG, HSPB1 유전자, 인간 백혈구 항원(HLA), 인간 유두종 바이러스(예컨대, E6, E7) 단백질, 히알루론산, 히알루로니다제, 저산소 유도 인자-1 알파(HIF1α), 임프린팅 모성 발현 전사체(H19) 유전자, 미토겐 활성화 단백질 키나제 1(MAP4K1), 티로신-단백질 키나제 HCK, I-카파-B 키나제(IKK, 예컨대 IKKbe), IL-1 알파, IL-1 베타, IL -12, IL-12 유전자, IL-15, IL-17, IL-2 유전자, IL-2 수용체 알파 서브유닛, IL-2, IL-3 수용체, IL-4, IL-6, IL-7, IL -8, 면역글로불린(예컨대, G, G1, G2, K, M), 면역글로불린 Fc 수용체, 면역글로불린 감마 Fc 수용체(예컨대, I, III, IIIA), 인돌아민 2,3-다이옥시게나제(IDO, 예컨대 IDO1 및 IDO2), 인돌아민 피롤 2,3-다이옥시게나제 1 억제제, 인슐린 수용체, 인슐린 유사 성장 인자(예컨대, 1, 2), 인테그린 알파-4/베타-1, 인테그린 알파-4/베타-7, 인테그린 알파-5/베타-1, 인테그린 알파-V/베타-3, 인테그린 알파-V/베타-5, 인테그린 알파-V/베타-6, 세포간 접착 분자 1(ICAM-1), 인터페론(예컨대, 알파, 알파 2, 베타, 감마), 흑색종 2에 없는 인터페론 유도 단백질(AIM2), 인터페론 I형 수용체, 인터루킨 1 리간드, 인터루킨 13 수용체 알파 2, 인터루킨 2 리간드, 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4), 인터루킨-2, 인터루킨-29 리간드, 인터루킨 35(IL-35), 아이소시트르산 탈수소효소(예컨대, IDH1, IDH2), 야누스 키나제(JAK, 예컨대 JAK1, JAK2), Jun N 말단 키나제, 칼리크레인 관련 펩티다제 3(KLK3) 유전자, 킬러 세포 Ig 유사 수용체, 키나제 인서트 도메인 수용체(KDR), 키네신 유사 단백질 KIF11, 키르스텐 래트 육종 바이러스 발암 유전자 호모로그(KRAS) 유전자, 키스펩틴(KiSS-1) 수용체, KIT 유전자, v-kit 하디-주커만(Hardy-Zuckerman) 4 고양이 육종 바이러스 발암 유전자 호모로그(KIT) 티로신 키나제, 락토페린, 라노스테롤-14 데메틸라제, LDL 수용체 관련 단백질-1, 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 서브패밀리 B 멤버 1(ILT2), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 서브패밀리 B 멤버 2(ILT4), 류코트리엔 A4 가수분해효소, 리스테리오라이신, L-셀렉틴, 황체형성 호르몬 수용체, 리아제, 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG-3), 림프구 항원 75, 림프구 기능 항원-3 수용체, 림프구 특이적 단백질 티로신 키나제(LCK), 림포택틴, Lyn(Lck/Yes 신형) 티로신 키나제, 라이신 데메틸라제(예컨대, KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), 리소포스파티데이트-1 수용체, 리소좀 관련 막 단백질 패밀리(LAMP) 유전자, 리실 옥시다제 호모로그 2, 리실 옥시다제 단백질(LOX), 5-리폭시게나제(5-LOX), 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1), 간세포 성장 인자 수용체 (MET) 유전자, 대식세포 콜로니 자극 인자 (MCSF) 리간드, 대식세포 유주 저지 인자, MAGEC1 유전자, MAGEC2 유전자, 주요 볼트 단백질(Major vault protein), MAPK 활성화 단백질 키나제 (예컨대, MK2), Mas 관련 G 단백질 연결 수용체, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP, 예컨대 MMP2, MMP9), Mcl-1 분화 단백질, Mdm2 p53 결합 단백질, Mdm4 단백질, 멜란-A(MART-1) 흑색종 항원, 멜라닌 세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌 세포 자극 호르몬 리간드, 흑색종 항원 패밀리 A3(MAGEA3) 유전자, 흑색종 관련 항원(예컨대, 1, 2, 3, 6), 막 구리 아민 산화효소, 메조텔린, MET 티로신 키나제, 대사형 글루탐산 수용체 1, 금속 환원효소(Metalloreductase) STEAP1(전립선 1의 6 막관통 상피 항원), 메타스틴, 메티오닌 아미노펩티다제-2, 메틸트랜스퍼라제, 미토콘드리아 3 케토아실 CoA 티올라제, 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), 미토겐 활성화 단백질 키나제(MEK, 예컨대 MEK1, MEK2), mTOR(라파마이신의 기계적 표적(세린/트레오닌 키나제)), mTOR 복합체(예컨대, 1,2), 뮤신(예컨대, 1, 5A, 16), mut T 호모로그(MTH, 예컨대 MTH1), Myc 원종양 유전자 단백질, 골수 세포 백혈병 1(MCL1) 유전자, 미리스토일화 알라닌이 풍부한 단백질 키나제 C 기질(MARCKS) 단백질, NAD ADP 리보실트랜스퍼라제, 나트륨 이뇨 펩티드 수용체 C, 신경 세포 접착 분자 1, 뉴로키닌 1(NK1) 수용체, 뉴로키닌 수용체, 뉴로필린 2, NF 카파 B 활성화 단백질, NIMA 관련 키나제 9(NEK9), 산화질소 합성효소, NK 세포 수용체, NK3 수용체, NKG2 A B 활성화 NK 수용체, NLRP3(NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3) 조절제, 노르아드레날린 수송체, 노치(Notch)(예컨대, 노치-2 수용체, 노치-3 수용체, 노치-4 수용체), 핵 적혈구 2 관련 인자 2, 핵 인자(NF) 카파 B, 뉴클레올린, 뉴클레오포스민, 뉴클레오포스민 미분화 림프종 키나제(NPM) -ALK), 2 옥소글루타레이트 탈수소효소, 2,5-올리고아데닐산 합성효소, O-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제, 오피오이드 수용체(예컨대, 델타), 오르니틴 데카르복실라제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 고아 핵 호르몬 수용체 NR4A1, 오스테오칼신, 파골세포 분화 인자, 오스테오폰틴, OX-40(종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 4 TNFRSF4 또는 CD134) 수용체, P3 단백질, p38 키나제, p38 MAP 키나제, p53 종양 억제 단백질, 부갑상선 호르몬 리간드, 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR, 예컨대 알파, 델타, 감마), P-당단백질(예컨대, 1), 포스파타제 및 텐신 호모로그(PTEN), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K), 포스포이노시티드-3 키나제(PI3K, 예컨대 알파, 델타, 감마), 포스포릴라제 키나제(PK), PKN3 유전자, 태반성장인자, 혈소판유래성장인자(PDGF, 예컨대 알파, 베타), 혈소판유래성장인자(PDGF, 예컨대 알파, 베타), 다제 내성 수송체, 플렉신 B1, PLK1 유전자, 폴로 유사 키나제(PLK), 폴로 유사 키나제 1, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP, 예컨대 PARP1, PARP2 및 PARP3, PARP7, 및 모노-PARP), 흑색종에서 선택적으로 발현된 항원(PRAME) 유전자, 프레닐 결합 단백질(PrPB), 예상 전사 인자 PML, 프로게스테론 수용체, 프로그램 세포사 1(PD-1), 프로그램 세포사 리간드 1 억제제(PD-L1), 프로사포신(PSAP) 유전자, 프로스타노이드 수용체(EP4), 프로스타글란딘 E2 합성효소, 전립선 특이 항원, 전립선 산성 포스파타제, 프로테아좀, 단백질 E7, 단백질 파르네실트랜스퍼라제, 단백질 키나제(PK, 예컨대 A, B, C), 단백질 티로신 키나제, 단백질 티로신 포스파타제 베타, 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제(PIM, 예컨대 PIM -1, PIM-2, PIM-3), P-셀렉틴, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제, 퓨린 수용체 P2X 리간드 개구 이온 채널 7(P2X7), 피루브산 탈수소효소(PDH), 피루브산 탈수소효소 키나제, 피루브산 키나제(PYK), 5- 알파-환원효소, Raf 단백질 키나제(예컨대, 1, B), RAF1 유전자, Ras 유전자, Ras GTPase, RET 유전자, Ret 티로신 키나제 수용체, 망막모세포종 관련 단백질, 레티노산 수용체(예컨대, 감마), 레티노이드 X 수용체, Rheb(뇌에 풍부한 Ras 호모로그) GTPase, Rho(Ras 호모로그) 관련 단백질 키나제 2, 리보뉴클레아제, 리보뉴클레오티드 환원효소(예컨대, M2 서브유닛), 리보솜 단백질 S6 키나제, RNA 폴리머라제(예컨대, I, II), Ron(Recepteur d'Origine Nantais) 티로신 키나제, ROS1(ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나제) 유전자, Ros1 티로신 키나제, Runt 관련 전사 인자 3, 감마-세크레타제, S100 칼슘 결합 단백질 A9, Sarco 소포체 칼슘 ATPase, 카스파제의 제2 미토콘드리아 유래 활성화제(SMAC) 단백질, 분비형 프리즐드(secreted frizzled) 관련 단백질-2, 분비형 포스포리파제 A2, 세마포린-4D, 세린 프로테아제, 세린/트레오닌 키나제(STK), 세린/트레오닌-단백질 키나제(TBK, 예컨대 TBK1), 신호 전달 및 전사(STAT, 예컨대 STAT -1, STAT-3, STAT-5), 신호 전달 림프구 활성화 분자(SLAM) 패밀리 멤버 7, 전립선의 6 막관통 상피 항원(STEAP) 유전자, SL 사이토카인 리간드, 평활화(SMO) 수용체, 요오드화나트륨 공수송체, 인산나트륨 공수송체 2B, 소마토스타틴 수용체(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5), 소닉 헤지호그(Sonic hedgehog) 단백질, SOS(Son of sevenless), 특이 단백질 1(Sp1) 전사 인자, 스핑고미엘린 합성효소, 스핑고신 키나제(예컨대, 1, 2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1, 비장 티로신 키나제(SYK), SRC 유전자, Src 티로신 키나제, 스타빌린-1(STAB1)), STAT3 유전자, 스테로이드 설파타제, 인터페론 유전자 자극제(STING) 수용체, 인터페론 유전자 자극제 단백질, 간질 세포 유래 인자 1 리간드, SUMO(작은 유비퀴틴 유사 조절제), 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 사이토카인 신호전달 조절인자의 억제제(SOCS), 서바이빈 단백질, 시냅신 3, 신데칸-1, 시누클레인 알파, T 세포 표면 당단백질 CD28, 탱크 결합 키나제(TBK), TATA 박스 결합 단백질 관련 인자 RNA 폴리머라제 I 서브유닛 B(TAF1B) 유전자, T 세포 CD3 당단백질 제타 사슬, T 세포 분화 항원 CD6, T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유-3(TIM-3), T 세포 표면 당단백질 CD8, Tec 단백질 티로신 키나제, Tek 티로신 키나제 수용체, 텔로머라제, 텔로머라제 역전사효소(TERT) 유전자, 테나신, 3' 리페어 엑소뉴클레아제 1(TREX1), 3' 리페어 엑소뉴클레아제 2(TREX2), 트롬보포이에틴 수용체, 티미딘 키나제, 티미딘 포스포릴라제, 티미딜산 합성효소, 티모신(예컨대, 알파 1), 갑상선 호르몬 수용체, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 조직 인자, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드, TNFR1 관련 사멸 도메인 단백질, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL) 수용체, TNFSF11 유전자, TNFSF9 유전자, 톨 유사 수용체(TLR, 예컨대 1-13), 토포아이소머라제(예컨대, I, II, III), 전사인자, 트랜스퍼라제, 트랜스페린(TF), 형질전환 성장인자 알파(TGFα), 형질전환 성장 인자 베타(TGFβ) 및 이의 아이소형, TGF 베타 2 리간드, 형질전환 성장 인자 TGF-β 수용체 키나제, 트랜스글루타미나제, 전좌 관련 단백질, 막관통 당단백질 NMB, Trop-2 칼슘 신호전달물질, 영양막 당단백질(TPBG) 유전자, 영양막 당단백질, 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 수용체(예컨대, TrkA, TrkB, TrkC), 트립토판 2,3-다이옥시게나제(TDO), 트립토판 5-하이드록실라제, 튜불린, 종양 괴사 인자(TNF, 예컨대 알파, 베타), 종양 괴사 인자 13C 수용체, 종양 진행 유전자좌 2(TPL2), 종양 단백질 53(TP53) 유전자, 종양 억제 후보 2(TUSC2) 유전자, 종양 특이적 신생항원, 티로시나제, 티로신 하이드록실라제, 티로신 키나제(TK), 티로신 키나제 수용체, 면역글로불린 유사 및 EGF 유사 도메인이 있는 티로신 키나제(TIE) 수용체, 티로신 단백질 키나제 ABL1 억제제, 유비퀴틴, 유비퀴틴 카르복실 가수분해효소 아이소자임 L5, 유비퀴틴 티오에스테라제-14, 유비퀴틴 결합 효소 E2I(UBE2I, UBC9), 유비퀴틴 특이적 처리 프로테아제 7 (USP7), 우레아제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화인자, 우테로글로빈, 바닐로이드 VR1, 혈관 세포 접착 단백질 1, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자(VISTA), VEGF-1 수용체, VEGF-2 수용체, VEGF-3 수용체, VEGF-A, VEGF-B, 비멘틴, 비타민 D3 수용체, 원종양유전자 티로신-단백질 키나제, Mer(Mer 티로신 키나제 수용체 조절제), YAP(Yes 관련 단백질 조절제), Wee-1 단백질 키나제, 베르너 증후군 RecQ 유사 헬리카제(WRN), 윌름즈 종양(Wilms' tumor) 항원 1, 윌름즈 종양 단백질, 전사 조절 단백질 1(TAZ)을 함유하는 WW 도메인, 아폽토시스 단백질의 X-연결 억제제, 아연 핑거 단백질 전사 인자 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 표적(예를 들어, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드)의 저해제, 작용제, 길항제, 리간드, 조절제, 자극제, 차단제, 활성화제 또는 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적인 작용 메커니즘
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 이들의 작용 메커니즘에 의해, 예를 들어, 하기 군으로 분류될 수 있다:
항대사물질/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 사이타라빈, CPX-351(리포좀 사이타라빈, 다우노루비신), 및 TAS-118;
알파 1 아드레날린 수용체/알파 2 아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 페녹시벤즈아민 하이드로클로라이드 (주사용, 크롬친화세포종);
안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 닐루타미드;
항-카드헤린 항체, 예컨대 HKT-288;
항-류신-풍부 반복체 함유 15(LRRC15) 항체, 예컨대 ABBV-085, ARGX-110;
안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여체;
안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대 AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100(프렉시게베르센), IONIS-STAT3-2.5Rx;
항-안지오포이에틴(ANG)-2 항체, 예컨대 MEDI3617 및 LY3127804;
항-ANG-1/ANG-2 항체, 예컨대 AMG-780;
항-CSF1R 항체, 예컨대 에막투주맙, LY3022855, AMG-820, FPA-008(카비랄리주맙);
항-엔도글린 항체, 예컨대 TRC105(카로툭시맙);
항-ERBB 항체, 예컨대 CDX-3379, HLX-02, 세리반투맙;
항-HER2 항체, 예컨대 헤르셉틴(HERCEPTIN)®(트라스투주맙), 트라스투주맙 바이오시밀러, 마르게툭시맙, MEDI4276, BAT-8001, 페르투주맙(Perjeta), RG6264, ZW25(세포외 도메인 2 및 4를 표적화하는 이중특이적 HER2-지향 항체; 문헌[Cancer Discov. 2019 Jan;9(1):8; PMID: 30504239]);
항-HLA-DR 항체, 예컨대 IMMU-114;
항-IL-3 항체, 예컨대 JNJ-56022473;
항-TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 18(TNFRSF18, GITR; NCBI 유전자 번호 8784) 항체, 예컨대 MK-4166, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323; 및, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 2017/096179호, 제WO 2017/096276호, 제WO 2017/096189호; 및 제WO 2018/089628호에 기재된 것들;
항-EphA3 항체, 예컨대 KB-004;
항-CD37 항체, 예컨대 오틀레르투주맙(TRU-016);
항-FGFR-3 항체, 예컨대 LY3076226, B-701;
항-FGFR-2 항체, 예컨대 GAL-F2;
항-C5 항체, 예컨대 ALXN-1210;
항-EpCAM 항체, 예컨대 VB4-845;
항-CEA 항체, 예컨대 RG-7813;
항-CD66C 항체, 예컨대 BAY-1834942, NEO-201 (CEACAM 5/6);
항-GD2 항체, 예컨대 APN-301;
항-인터류킨-17(IL-17) 항체, 예컨대 CJM-112;
항-인터류킨-1 베타 항체, 예컨대 카나키누맙(ACZ885), VPM087;
항-탄산무수화효소 9(CA9, CAIX) 항체, 예컨대 TX-250;
항-CD38 항체, 예컨대 이사툭시맙, MOR-202, TAK-079;
항-CD38-아테누카인, 예컨대 TAK573;
항-뮤신 1(MUC1) 항체, 예컨대 가티포투주맙, Mab-AR-20.5;
항-CD33 항체, 예컨대 IMGN-779;
항-KMA 항체, 예컨대 MDX-1097;
항-CD55 항체, 예컨대 PAT-SC1;
항-c-Met 항체, 예컨대 ABBV-399;
항-PSMA 항체, 예컨대 ATL-101;
항-CD100 항체, 예컨대 VX-15;
항-EPHA3 항체, 예컨대 피바투주맙;
항-APRIL 항체, 예컨대 BION-1301;
항-섬유아세포 활성화 단백질(FAP)/IL-2R 항체, 예컨대 RG7461;
항-섬유아세포 활성화 단백질(FAP)/TRAIL-R2 항체, 예컨대 RG7386;
항-푸코실-GM1 항체, 예컨대 BMS-986012;
항-IL-8(인터류킨-8) 항체, 예컨대 휴맥스-인플람(HuMax-Inflam);
항-마이오스타틴 저해제, 예컨대 란도그로주맙;
항-델타-유사 단백질 리간드 3(DDL3) 항체, 예컨대 로발피투주맙 테시린;
항-DLL4(델타 유사 리간드 4) 항체, 예컨대 뎀시주맙;
항-클러스테린 항체, 예컨대 AB-16B5;
항-에프린-A4(EFNA4) 항체, 예컨대 PF-06647263;
항-RANKL 항체, 예컨대 데노수맙;
항-메조텔린 항체, 예컨대 BMS-986148, 항-MSLN-MMAE;
항-인산나트륨 공수송체 2B (NaP2B) 항체, 예컨대 리파스투주맙;
항-TGFb 항체, 예컨대 SAR439459;
항-형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타) 항체, 예컨대 ABBV-151, LY3022859, NIS793, XOMA 089;
퓨린 유사체, 폴레이트 길항제(예컨대, 프랄라트렉세이트), 클라드리빈, 펜토스타틴, 플루다라빈, 및 관련 억제제;
천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미소관 붕괴인자, 예컨대 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈(NAVELBINE®), 및 에피포도필로톡신(에토포시드, 테니포시드)을 포함하는 항증식제/항유사분열제;
DNA 손상제, 예컨대 악티노마이신, 암사크린, 부설판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드(사이톡산(CYTOXAN)®), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, DEBDOX, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메르클로레타민, 미토마이신 C, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 및 트라이에틸렌티오포스포르아미드;
DNA-저메틸화제, 예컨대 구아데시타빈(SGI-110), ASTX727;
항생제, 예컨대 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신);
L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 스스로 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 제거하는 L-아스파라기나제와 같은 효소;
Bcl-2를 표적화하는 DNAi 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PNT2258; 잠복성 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 활성화하거나 재활성화하는 제제, 예컨대 파노비노스타트 및 로미뎁신;
아스파라기나제 자극제, 예컨대 크리산타스파제(에르위나제(Erwinase)®) 및 GRASPA(ERY-001, ERY-ASP), 칼라스파가제 페골, 페가스파가제;
pan-Trk, ROS1, 및 ALK 억제제, 예컨대 엔트렉티닙, TPX-0005;
역형성 림프종 키나제(ALK) 억제제, 예컨대 알렉티닙, 세리티닙, 알레센자(RG7853), 알룬브릭(ALUNBRIG)® (브리가티닙);
항증식성/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 사이클로포스파미드 및 유사체(예를 들어, 멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴) 및 유사체, 스트렙토조신, 및 트라이아젠(예를 들어, 다카르바진);
항증식성/항유사분열 항대사물질, 예컨대 폴산 유사체(메토트렉세이트);
백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴, 옥실로플라티님, 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 및 아미노글루테티미드;
호르몬, 호르몬 유사체(예를 들어, 에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 및 닐루타미드), 및 아로마타제 억제제(예를 들어, 레트로졸 및 아나스트로졸);
항혈소판제; 항응고제, 예컨대 헤파린, 합성 헤파린 염, 및 트롬빈의 다른 억제제;
섬유소 용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 유로키나제, 아스피린, 다이피리다몰, 티클로피딘, 및 클로피도그렐;
항이동제; 항분비제(예를 들어, 브레벨딘);
면역억제제, 예컨대 타크롤리무스, 시롤리무스, 아자티오프린, 및 마이코페놀레이트;
성장 인자 억제제, 및 혈관 내피 성장 인자 억제제;
섬유아세포 성장 인자 억제제, 예컨대 FPA14;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 염산메트포르민;
ADP 리보실 사이클라제-1 억제제, 예컨대 다라투무맙 (다잘렉스(DARZALEX)®);
카스파제 모집 도메인 단백질-15 자극제, 예컨대 미파무르티드(리포소말);
CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 MK-7690(비크리비록);
CDC7 단백질 키나제 억제제, 예컨대 TAK-931;
콜레스테롤 측쇄 절단 효소 억제제, 예컨대 ODM-209;
다이하이드로피리미딘 탈수소효소/오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 예컨대 세페손(테가푸르 + 기메라실 + 오테라실칼륨);
DNA 폴리머라제/리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 예컨대 클로파라빈;
DNA 간섭 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PNT2258, AZD-9150;
에스트로겐 수용체 조절제, 예컨대 바제독시펜;
에스트로겐 수용체 작용제/프로게스테론 수용체 길항제, 예컨대 TRI-CYCLEN LO (노르에틴드론 + 에티닐 에스트라디올);
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파 조절제, 예컨대 FH-MCVA2TCR;
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파/MART-1 흑색종 항원 조절제, 예컨대 MART-1 F5 TCR 조작된 PBMC;
인간 과립구 콜로니 자극 인자, 예컨대 PF-06881894;
GNRH 수용체 작용제, 예컨대 류프로렐린 아세테이트, 류프로렐린 아세테이트 서방성 데포(ATRIGEL), 트립토렐린 파모에이트, 고세렐린 아세테이트;
GNRH 수용체 길항제, 예컨대 엘라골릭스, 렐루골릭스, 데가렐릭스;
엔도플라스민 조절제, 예컨대 안로티닙;
H+ K+ ATPase 억제제, 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸;
ICAM-1/CD55 조절제, 예컨대 카바탁 (V-937);
IL-15/ IL-12 조절제, 예컨대 SAR441000;
인터류킨 23A 억제제, 예컨대 구셀쿠맙;
라이신 특이적 히스톤 데메틸라제 1 억제제, 예컨대 CC-90011;
IL-12 Mrna, 예컨대 MEDI1191;
RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100;
NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200 및 IR-103.
프로게스테론 수용체 작용제, 예컨대 레보노르게스트렐;
단백질 세레블론 조절제, 예컨대 CC-92480, CC-90009;
단백질 세레블론 조절제/DNA 결합 단백질 이카로스 억제제/아연 핑거 결합 단백질 아이올로스 억제제, 예컨대 이베르도마이드;
레티노이드 X 수용체 조절제, 예컨대 알리트레티노인, 벡사로텐 (경구 제제);
RIP-1 키나제 억제제, 예컨대 GSK-3145095;
선택적 에스트로겐 수용체 분해제, 예컨대 AZD9833;
SUMO 억제제, 예컨대 TAK-981;
트롬보포이에틴 수용체 작용제, 예컨대 엘트롬보팩;
갑상선 호르몬 수용체 작용제, 예컨대 레보티록신 나트륨;
TNF 작용제, 예컨대 타소네르민;
티로신 포스파타제 기질 1 억제제, 예컨대 CC-95251;
HER2 억제제, 예컨대 네라티닙, 투카티닙(ONT-380);
EGFR/ErbB2/Ephb4 억제제, 예컨대 테세바티닙;
EGFR/HER2 억제제, 예컨대 TAK-788;
EGFR 패밀리 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 DZD-9008;
EGFR/ErbB-2 억제제, 예컨대 발리티닙;
돌연변이 선택적 EGFR 억제제, 예컨대 PF-06747775, EGF816(나자르티닙), ASP8273, ACEA-0010, BI-1482694;
epha2 억제제, 예컨대 MM-310;
폴리콤 단백질(EED) 억제제, 예컨대 MAK683;
DHFR 억제제/엽산 수송체 1 조절제/엽산 수용체 길항제, 예컨대 프랄라트렉세이트;
DHFR/GAR 트랜스포밀라제/티미딜산 합성효소/트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 페메트렉시드이나트륨;
p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 랄리메티닙;
PRMT 억제제, 예컨대 MS203, PF-06939999, GSK3368715, GSK3326595;
스핑고신 키나제2(SK2) 억제제, 예컨대 오파가닙;
핵 적혈구 2-관련 인자 2 자극제, 예컨대 오마벨록솔론(RTA-408);
트로포미오신 수용체 키나제(TRK) 억제제, 예컨대 LOXO-195, ONO-7579;
뮤신 1 억제제, 예컨대 GO-203-2C;
MARCKS 단백질 억제제, 예컨대 BIO-11006;
엽산 길항제, 예컨대 아르폴리틱소린;
갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02;
인산화 P68 억제제, 예컨대 RX-5902;
CD95/TNF 조절제, 예컨대 오프라너진 오바데노벡;
pan-PIM 키나제 억제제, 예컨대 INCB-053914;
IL-12 유전자 자극제, 예컨대 EGEN-001, 타보키노진 텔세플라스미드;
열 충격 단백질 HSP90 억제제, 예컨대 TAS-116, PEN-866;
VEGF/HGF 길항제, 예컨대 MP-0250;
VEGF 리간드 억제제, 예컨대 베바시주맙 바이오시밀러;
VEGF 수용체 길항제/VEGF 리간드 억제제, 예컨대 라무시루맙;
VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3 수용체 길항제, 예컨대 프루퀸티닙;
VEGF-1/VEGF-2 수용체 조절제, 예컨대 HLA-A2402/HLA-A0201 구속성 에피토프 펩티드 백신;
태반 성장 인자 리간드 억제제/VEGF-A 리간드 억제제, 예컨대 애플리버셉트;
SYK 티로신 키나제/JAK 티로신 키나제 억제제, 예컨대 ASN-002;
Trk 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 라로트렉티닙 설페이트;
JAK3/JAK1/TBK1 키나제 억제제, 예컨대 CS-12912;
IL-24 길항제, 예컨대 AD-IL24;
NLRP3(NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3) 조절제, 예컨대 BMS-986299;
RIG-I 작용제, 예컨대 RGT-100;
에어로라이신 자극제, 예컨대 톱사라이신;
P-당단백질 1 억제제, 예컨대 HM-30181A;
CSF-1 길항제, 예컨대 ARRY-382, BLZ-945;
CCR8 억제제, 예컨대 I-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310;
항-메소텔린 항체, 예컨대 SEL-403;
티미딘 키나제 자극제, 예컨대 아글라티마진 베사데노벡;
폴로 유사 키나제 1 억제제, 예컨대 PCM-075, 온반서팁;
NAE 억제제, 예컨대 페보네디스타트(MLN-4924), TAS-4464;
다면발현성 경로 조절제, 예컨대 아바도미드(CC-122);
아밀로이드 단백질 결합 단백질-1 억제제/유비퀴틴 리가제 조절제, 예컨대 페보네디스타트;
FoxM1 억제제, 예컨대 티오스트렙톤;
UBA1 억제제, 예컨대 TAK-243;
Src 티로신 키나제 억제제, 예컨대 VAL-201;
VDAC/HK 억제제, 예컨대 VDA-1102;
Elf4a 억제제, 예컨대 로히니팁, eFT226;
TP53 유전자 자극제, 예컨대 ad-p53;
레티노산 수용체 작용제, 예컨대 트레티노인;
레티노산 수용체 알파 (RARα) 억제제, 예컨대 SY-1425;
SIRT3 억제제, 예컨대 YC8-02;
간질 세포 유래 인자 1 리간드 억제제, 예컨대 올랍테세드 페골(NOX-A12);
IL-4 수용체 조절제, 예컨대 MDNA-55;
아르기나제-I 자극제, 예컨대 페그질아르기나제;
토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸 하이드로클로라이드, 오니바이드;
토포아이소머라제 I 억제제/ 저산소 유도 인자-1 알파 억제제, 예컨대 PEG-SN38 (피르테칸 페골);
저산소 유도 인자-1 알파 억제제, 예컨대 PT-2977, PT-2385;
CD122 (IL-2 수용체) 작용제, 예컨대 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 페길화 IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형 변이체(예를 들어, THOR-707);
TLR7/TLR8 작용제, 예컨대 NKTR-262;
TLR7 작용제, 예컨대 DS-0509, GS-9620, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드);
p53 종양 억제 단백질 자극제, 예컨대 케베트린;
Mdm4/Mdm2 p53-결합 단백질 억제제, 예컨대 ALRN-6924;
키네신 스핀들 단백질(KSP) 억제제, 예컨대 필라네십(ARRY-520);
CD80-fc 융합 단백질 억제제, 예컨대 FPT-155;
메닌 및 혼합 계통 백혈병(MLL) 억제제, 예컨대 KO-539;
간 x 수용체 작용제, 예컨대 RGX-104;
IL-10 작용제, 예컨대 페길로데카킨 (AM-0010);
VEGFR/PDGFR 억제제, 예컨대 보롤라닙;
IRAK4 억제제, 예컨대 CA-4948;
항-TLR-2 항체, 예컨대 OPN-305;
칼모듈린 조절제, 예컨대 CBP-501;
글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 렐라코릴란트(CORT-125134);
카스파제의 제2 미토콘드리아 유래 활성화제(SMAC) 단백질 억제제, 예컨대 BI-891065;
락토페린 조절제, 예컨대 LTX-315;
KIT 원종양유전자, 수용체 티로신 키나제(KIT) 억제제, 예컨대 PLX-9486;
혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파(PDGFRA)/KIT 원종양유전자, 수용체 티로신 키나제(KIT) 돌연변이체-특이적 길항제/억제제, 예컨대 BLU-285, DCC-2618;
엑스포르틴 1 억제제, 예컨대 엘타넥소르;
CHST15 유전자 억제제, 예컨대 STNM-01;
소마토스타틴 수용체 길항제, 예컨대 OPS-201;
CEBPA 유전자 자극제, 예컨대 MTL-501;
DKK3 유전자 조절제, 예컨대 MTG-201;
케모카인(CXCR1/CXCR2) 억제제, 예컨대 SX-682;
p70s6k 억제제, 예컨대 MSC2363318A;
메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 억제제, 예컨대 M8891, APL-1202;
아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제 5 억제제, 예컨대 GSK-3326595;
CD71 조절제, 예컨대 CX-2029 (ABBV-2029);
ATM(모세혈관확장성 운동실조증) 억제제, 예컨대 AZD0156, AZD1390;
CHK1 억제제, 예컨대 GDC-0575, LY2606368(프렉사세르팁), SRA737, RG7741 (CHK1/2);
CXCR4 길항제, 예컨대 BL-8040, LY2510924, 부릭사포르(TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO, 플레릭사포르;
EXH2 억제제, 예컨대 GSK2816126;
KDM1 억제제, 예컨대 ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;
CXCR2 길항제, 예컨대 AZD-5069;
GM-CSF 항체, 예컨대 렌질루맙;
DNA 의존성 단백질 키나제 억제제, 예컨대 MSC2490484A(네디세르팁), VX-984, AsiDNA(DT-01); 단백질 키나제 C(PKC) 억제제, 예컨대 LXS-196, 소트라스타우린;
선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제(SERD), 예컨대 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex)®), RG6046, RG6047, RG6171, 엘라세스트란트(RAD-1901), SAR439859 및 AZD9496;
선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제(SERCA), 예컨대 H3B-6545;
선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM), 예컨대 GTX-024, 다롤루타미드;
형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타) 키나제 길항제, 예컨대 갈루니세르팁, LY3200882; WO 2019/103203에 기재된 TGF-베타 억제제;
TGF 베타 수용체 1 억제제, 예컨대 PF-06952229;
이중특이적 항체, 예컨대 ABT-165 (DLL4/VEGF), MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) 바누시주맙 (안지오포이에틴/VEGF), PF-06671008 (카드헤린/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), 플로테투주맙 (CD123/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA-4), KN-046 (PD-1/CTLA-4), MEDI-5752 (CTLA-4/PD-1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA-4), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), MGD-009 (CD3/B7H3), AGEN1223, IMCgp100 (CD3/gp100), AGEN-1423, ATOR-1015 (CTLA-4/OX40), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1), 파리시맙 (VEGF-A/ANG-2), FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP), XmAb-13676 (CD3/CD20), TAK-252 (PD-1/OX40L), TG-1801 (CD19/CD47), XmAb-18087 (SSTR2/CD3), 카투막소맙 (CD3/EpCAM), SAR-156597 (IL4/IL13), EMB-01 (EGFR/cMET), REGN-4018 (MUC16/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), 나비시시주맙 (DLL4/VEGF), GRB-1302 (CD3/Erbb2), 바누시주맙 (VEGF-A/ANG-2), GRB-1342 (CD38/CD3), GEM-333 (CD3/CD33), IMM-0306 (CD47/CD20), RG6076, MEDI5752 (PD-1/CTLA-4), LY3164530 (MET/EGFR);
알파-케토글루타레이트 데하이드로게나제(KGDH) 억제제, 예컨대 CPI-613;
XPO1 억제제, 예컨대 셀리넥소르(KPT-330);
아이소시트르산 탈수소효소 2 (IDH2) 억제제, 예컨대 에나시데닙 (AG-221);
IDH1 억제제, 예컨대 AG-120, 및 AG-881(IDH1 및 IDH2), IDH-305, BAY-1436032;
IDH1 유전자 억제제, 예컨대 아이보시데닙;
인터류킨-3 수용체(IL-3R) 조절제, 예컨대 SL-401;
아르기닌 데이미나제 자극제, 예컨대 페그아르기미나제(ADI-PEG-20);
클라우딘-18 억제제, 예컨대 클라우딕시맙;
β-카테닌 억제제, 예컨대 CWP-291;
케모카인 수용체 2(CCR) 억제제, 예컨대 PF-04136309, CCX-872, BMS-813160(CCR2/CCR5);
티미딜산 합성효소 억제제, 예컨대 ONX-0801;
ALK/ROS1 억제제, 예컨대 롤라티닙;
탄키라제 억제제, 예컨대 G007-LK;
Mdm2 p53-결합 단백질 억제제, 예컨대 CMG-097, HDM-201; c-PIM 억제제, 예컨대 PIM447;
스핑고신 키나제-2(SK2) 억제제, 예컨대 옐리바(Yeliva)®(ABC294640);
DNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 사파시타빈;
세포 주기/미소관 억제제, 예컨대 에리불린 메실레이트;
c-MET 억제제, 예컨대 AMG-337, 사볼리티닙, 티반티닙(ARQ-197), 캅마티닙, 및 테포티닙, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618(OMO-1), 메레스티닙, HQP-8361;
c-Met/VEGFR 억제제, 예컨대 BMS-817378, TAS-115;
c-Met/RON 억제제, 예컨대 BMS-777607;
BCR/ABL 억제제, 예컨대 레바스티닙, 애시미닙, 포나티닙(이클루식(ICLUSIG)®);
MNK1/MNK2 억제제, 예컨대 eFT-508;
사이토크롬 P450 11B2/사이토크롬 P450 17/AKT 단백질 키나제 억제제, 예컨대 LAE-201;
사이토크롬 P450 3A4 자극제, 예컨대 미토탄;
라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1) 억제제, 예컨대 CC-90011;
CSF1R/KIT 및 FLT3 억제제, 예컨대 펙시다르티닙(PLX3397);
Flt3 티로신 키나제 /Kit 티로신 키나제 억제제 및 PDGF 수용체 길항제, 예컨대 퀴자르티닙 다이하이드로클로라이드;
키나제 억제제, 예컨대 반데타닙;
E 셀렉틴 길항제, 예컨대 GMI-1271;
분화 유도제, 예컨대 트레티노인;
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 예컨대 오시메르티닙(AZD-9291), 세툭시맙;
토포아이소머라제 억제제, 예컨대 아드리아마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 다우노솜(DaunoXome), 카엘릭스(Caelyx), 에니포사이드, 에피루비신, 에토포사이드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398(리포좀 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙(ACEA-0010), 이로풀벤(MGI-114);
코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론;
성장 인자 신호 전달 키나제 억제제;
뉴클레오시드 유사체, 예컨대 DFP-10917;
Axl 억제제, 예컨대 BGB-324(벰센티닙), SLC-0211;
Axl/Flt3 억제제, 예컨대 길테리티닙;
ABBV-744, BRD2(NCBI 유전자 번호 6046), BRD3(NCBI 유전자 번호 8019), BRD4(NCBI 유전자 번호 23476), 및 브로모도메인 고환-특이적 단백질(BRDT; NCBI 유전자 번호 676)을 포함하는 브로모도메인 및 말단외(extraterminal) 모티프(BET) 단백질의 억제제, 예컨대 INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762(몰리브레십), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, CC-95775, 미베브레십, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, GS-5829;
PARP 억제제, 예컨대 올라파립(MK7339), 루카파립, 벨리파립, 탈라조파립, ABT-767, BGB-290, 플루졸레팔리(SHR-3162), 니라파립(JNJ-64091742), 벤다무스틴 하이드로클로라이드;
PARP/탄키라제 억제제, 예컨대 2X-121(e-7499);
IMP-4297, SC-10914, IDX-1197, HWH-340, CK-102, 심미파립;
프로테아좀 억제제, 예컨대 익사조밉(닌라로(NINLARO)®), 카르필조밉(키프롤리스(Kyprolis)®), 마리조밉, 보르테조밉;
글루타미나제 억제제, 예컨대 CB-839(텔라글레나스타트), 비스-2-(5-페닐아세트아미도-1,3,4-티아다이아졸-2-일)에틸 설파이드(BPTES);
미토콘드리아 복합체 I 억제제, 예컨대 메트포르민, 펜포르민;
백신, 예컨대 펩티드 백신 TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, 넬리페피무트-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, 갈린페피무트-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131, 펩티드 서브유닛 백신 (급성 림프아구성 백혈병, University Children's Hospital Tuebingen); 박테리아 벡터 백신, 예컨대 CRS-207/GVAX, 악살리모진 필로리스박(ADXS11-001); 아데노바이러스 벡터 백신, 예컨대 나도파라진 피라데노벡; 자가 Gp96 백신; 수지상 세포 백신, 예컨대 CVactm, 타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, 로카풀덴셀-T(AGS-003), DCVAC, CVactm, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, ADXS31-142, 자가 수지상 세포 백신(전이성 악성 흑색종, 피내/정맥내, Universitatsklinikum Erlangen); 종양용해성 백신, 예컨대 탈리모겐 라헤르파레프벡, 펙사스티모겐 데바시렙벡, GL-ONC1, MG1-MA3, 파르보바이러스 H-1, ProstAtak, 에나데노투시레브, MG1MA3, ASN-002(TG-1042); 치료 백신, 예컨대 CVAC-301, CMP-001, CreaVax-BC, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; 종양 세포 백신, 예컨대 Vigil®(IND-14205), Oncoquest-L 백신; 생 약독화된 재조합 혈청형 1 폴리오바이러스 백신, 예컨대 PVS-RIPO; 아다글록사드 시몰레닌; MEDI-0457; DPV-001 종양-유래 자가포식소체 농축 암 백신; RNA 백신, 예컨대 CV-9209, LV-305; DNA 백신, 예컨대 MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; p53을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 백신, 예컨대 MVA-p53; DPX-서비백; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; GI-4000; IO-103; 신생항원 펩티드 백신, 예컨대 AGEN-2017, GEN-010, NeoVax, RG-6180, GEN-009, PGV-001(TLR-3 작용제), GRANITE-001, NEO-PV-01; 열 충격 단백질을 표적으로 하는 펩티드 백신, 예컨대 포스포신박스(PhosphoSynVax)™; 비테스펜(Vitespen) (HSPPC-96-C), 알독소루비신을 함유하는 NANT 대장암 백신, 자가 종양세포 백신 + 전신성 CpG-B + IFN-알파 (암), IO-120 + IO-103 (PD-L1/PD-L2 백신), HB-201, HB-202, HB-301, TheraT®* 기반 백신;
TLR-3 작용제/인터페론 유도제, 예컨대 폴리-ICLC(NSC-301463);
STAT-3 억제제, 예컨대 나파부카신(BBI-608);
ATPase p97 억제제, 예컨대 CB-5083;
평활화(SMO) 수용체 억제제, 예컨대 오돔조(Odomzo)®(소니데깁, 구: LDE-225), LEQ506, 비스모데깁(GDC-0449), BMS-833923, 글라스데깁(PF-04449913), LY2940680, 및 이트라코나졸;
인터페론 알파 리간드 조절제, 예컨대 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a 바이오시밀러(Biogenomics), 로페그인터페론 알파-2b(AOP-2014, P-1101, PEG IFN 알파-2b), 멀티페론(Alfanative, Viragen), 인터페론 알파 1b, 로페론-A(칸페론, Ro-25-3036), 인터페론 알파-2a 팔로우-온 바이오로직(Biosidus)(Inmutag, Inter 2A), 인터페론 알파-2b 팔로우-온 바이오로직(Biosidus-바이오페론, 시토페론, 가나파르, Beijing Kawin Technology - 카페론), 알파페론, 페그인터페론 알파-1b, 페그인터페론 알파-2b 팔로우-온 바이오로직(Amega), 재조합 인간 인터페론 알파-1b, 재조합 인간 인터페론 알파-2a, 재조합 인간 인터페론 알파-2b, 벨투주맙-IFN 알파 2b 접합체, 다이나박스(SD-101), 및 인터페론 알파-n1(후모페론, SM-10500, 수미페론);
인터페론 감마 리간드 조절제, 예컨대 인터페론 감마(OH-6000, 오감마(Ogamma) 100);
IL-6 수용체 조절제, 예컨대 토실리주맙, AS-101(CB-06-02, IVX-Q-101);
열 충격 단백질 억제제/IL-6 수용체 길항제, 예컨대 실툭시맙;
텔로머라제 조절제, 예컨대 테르토모티드(GV-1001, HR-2802, 리아백스(Riavax)) 및 이메텔스타트(GRN-163, JNJ-63935937);
DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 테모졸로미드(CCRG-81045), 데시타빈, 구아데시타빈(S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001, 및 아자시티딘(CC-486);
DNA 자이라제 억제제, 예컨대 픽산트론 및 소부족산;
DNA 자이라제 억제제/토포아이소머라제 II 억제제, 예컨대 암루비신;
Bcl-2 패밀리 단백질 억제제, 예컨대 ABT-263, 베네토클락스(ABT-199), ABT-737, RG7601 및 AT-101;
Bcl-2/Bcl-XL 억제제, 예컨대 나비토클락스;
노치 억제제, 예컨대 LY3039478(크레니가세스타트), 타렉스투맙(항-노치2/3), BMS-906024;
히알루로니다제 자극제, 예컨대 PEGPH-20;
Erbb2 티로신 키나제 수용체 억제제/히알루로니다제 자극제, 예컨대 헤르셉틴 하이렉타(Herceptin Hylecta);
Wnt 경로 억제제, 예컨대 SM-04755, PRI-724, WNT-974;
감마-세크레타제 억제제, 예컨대 PF-03084014, MK-0752, RO-4929097;
Grb-2(성장 인자 수용체 결합 단백질-2) 억제제, 예컨대 BP1001;
TRAIL 경로-유도 화합물, 예컨대 ONC201, ABBV-621;
TRAIL 조절제, 예컨대 SCB-313;
초점 접착 키나제 억제제, 예컨대 VS-4718, 데팍티닙, GSK2256098;
헤지호그 억제제, 예컨대 사리데깁, 소니데깁(LDE225), 글라스데깁;
오로라 키나제 억제제, 예컨대 알리세르팁(MLN-8237), 및 AZD-2811, AMG-900, 바라세르팁, ENMD-2076;
HSPB1 조절제(열 충격 단백질 27, HSP27), 예컨대 브리부딘, 아파토르센;
ATR 억제제, 예컨대 BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970(베르조세르팁) 및 VX-970;
Hsp90 억제제, 예컨대 AUY922, 오날레스핍(AT13387), SNX-2112, SNX5422;
뮤린 더블 미닛(mdm2) 종양유전자 억제제, 예컨대 DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201, 및 이다사누틀린(RG7388);
CD137 작용제, 예컨대 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373, ADG-106, BT-7480;
STING 작용제, 예컨대 ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, GSK3745417;
FGFR 억제제, 예컨대 FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, Debio-1347;
지방산 합성효소(FASN) 억제제, 예컨대 TVB-2640;
항원 CD19 억제제, 예컨대 MOR208, MEDI-551, AFM-11, 이네빌리주맙;
CD44 결합제, 예컨대 A6;
단백질 포스파타제 2A(PP2A) 억제제, 예컨대 LB-100;
CYP17 억제제, 예컨대 세비테로넬(VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, 아비라테론 아세테이트;
RXR 작용제, 예컨대 IRX4204;
헤지호그/평활화(hh/Smo) 길항제, 예컨대 탈라데깁, 파티데깁, 비스모데깁;
보체 C3 조절제, 예컨대 임프라임(Imprime) PGG;
IL-15 작용제, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985 및 hetIL-15;
EZH2(Zeste 호몰로그 2의 인핸서) 억제제, 예컨대 타제메토스타트, CPI-1205, GSK-2816126, PF-06821497;
종양용해성 바이러스, 예컨대 펠라레오렙, CG-0070, MV-NIS 요법, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, 타사데노투레브(DNX-2401), 보시마진 아미레트로렙벡, RP-1, CVA21, 셀리비어, LOAd-703, OBP-301, 임리직(IMLYGIC)®;
DOT1L(히스톤 메틸트랜스퍼라제) 억제제, 예컨대 피노메토스타트(EPZ-5676);
독소, 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 아데닐레이트 사이클라제 독소, 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제;
DNA 플라스미드, 예컨대 BC-819;
PLK 1, 2, 및 3의 PLK 억제제, 예컨대 볼라세르팁(PLK1);
WEE1 억제제, 예컨대 AZD-1775(아다보세르팁); Rho 키나제(ROCK) 억제제, 예컨대 AT13148, KD025;
아폽토시스 단백질의 억제(IAP) 억제제, 예컨대 ASTX660, debio-1143, 비리나판트, APG-1387, LCL-161;
RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 루르비넥테딘(PM-1183), CX-5461;
튜불린 억제제, 예컨대 PM-184, BAL-101553(리사반불린), 및 OXI-4503, 플루오라파신(AC-0001), 플리나불린, 빈플루닌;
톨 유사 수용체 4(TLR-4) 작용제, 예컨대 G100, GSK1795091, 및 PEPA-10;
연장 인자 1 알파 2 억제제, 예컨대 플리티뎁신;
연장 인자 2 억제제/인터류킨-2 리간드/NAD ADP 리보실트랜스퍼라제 자극제, 예컨대 데닐류킨 디프티톡스;
CD95 억제제, 예컨대 APG-101, APO-010, 아수네르셉트;
WT1 억제제, 예컨대 DSP-7888;
스플라이싱 인자 3B 서브유닛1(SF3B1) 억제제, 예컨대 H3B-8800;
레티노이드 Z 수용체 감마(RORγ) 작용제, 예컨대 LYC-55716; 및
미생물체 조절제, 예컨대 SER-401, EDP-1503, MRx-0518.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 골수 세포 백혈병 서열 1(MCL1) 아폽토시스 조절제(NCBI 유전자 번호 4170); 미토겐-활성화 단백질 키나제 1(MAP4K1)(또한 조혈 전구체 키나제 1(HPK1)로도 불림, NCBI 유전자 번호 11184); 다이아실글리세롤 키나제 알파(DGKA, DAGK, DAGK1, 또는 DGK-알파; NCBI 유전자 번호 1606); 5'-뉴클레오티다제 엑토(NT5E 또는 CD73; NCBI 유전자 번호 4907); 엑토뉴클레오시드 트라이포스페이트 다이포스포하이드롤라제 1(ENTPD1 또는 CD39; NCBI 유전자 번호 593); 형질전환 성장 인자 베타 1(TGFB1 또는 TGFβ; NCBI 유전자 번호 7040); 헴 옥시게나제 1(HMOX1, HO-1 또는 HO1; NCBI 유전자 번호 3162); 헴 옥시게나제 2(HMOX2, HO-2 또는 HO2; NCBI 유전자 번호 3163); 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA 또는 VEGF; NCBI 유전자 번호 7422); erb-b2 수용체 티로신 키나제 2(ERBB2, HER2, HER2/neu, 또는 CD340; NCBI 유전자 번호 2064), 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ERBB, ERBB1, 또는 HER1; NCBI 유전자 번호 1956); ALK 수용체 티로신 키나제(ALK, CD246; NCBI 유전자 번호 238); 폴리(ADP-리보스) 중합효소 1(PARP1; NCBI 유전자 번호 142); 폴리(ADP-리보스) 중합효소 2(PARP2; NCBI 유전자 번호 10038); TCDD 유도성 폴리(ADP-리보스) 중합효소(TIPARP, PARP7; NCBI 유전자 번호 25976); 사이클린 의존성 키나제 4(CDK4; NCBI 유전자 번호 1019); 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6; NCBI 유전자 번호 1021); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 14(TNFRSF14, HVEM, CD270; NCBI 유전자 번호 8764); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT; NCBI 유전자 번호 201633); X-연결 아폽토시스 억제제(XIAP, BIRC4, IAP-3; NCBI 유전자 번호 331); 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 2(BIRC2, cIAP1; NCBI 유전자 번호 329); 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 3(BIRC3, cIAP2; NCBI 유전자 번호 330); 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5(BIRC5, 서바이빙; NCBI 유전자 번호 332); C-C 모티프 케모카인 수용체 2(CCR2, CD192; NCBI 유전자 번호 729230); C-C 모티프 케모카인 수용체 5(CCR5, CD195; NCBI 유전자 번호 1234); C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8, CDw198; NCBI 유전자 번호 1237); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 2(CXCR2, CD182; NCBI 유전자 번호 3579); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 3(CXCR3, CD182, CD183; NCBI 유전자 번호 2833); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4(CXCR4, CD184; NCBI 유전자 번호 7852); 아르기나제(ARG1(NCBI 유전자 번호 383), ARG2(NCBI 유전자 번호 384)), 탄산무수화효소(CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632)), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743), 분비 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 신타제(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536), 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240) 및/또는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053); 분비 포스포리파제 A2(예를 들어, PLA2G1B(NCBI 유전자 번호 5319); PLA2G7(NCBI 유전자 번호 7941), PLA2G3(NCBI 유전자 번호 50487), PLA2G2A(NCBI 유전자 번호 5320); PLA2G4A(NCBI 유전자 번호 5321); PLA2G12A (NCBI 유전자 번호 81579); PLA2G12B (NCBI 유전자 번호 84647); PLA2G10 (NCBI 유전자 번호 8399); PLA2G5 (NCBI 유전자 번호 5322); PLA2G2D (NCBI 유전자 번호 26279); PLA2G15(NCBI 유전자 번호 23659)); 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620); 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 2(IDO2; NCBI 유전자 번호 169355); 저산소 유도 인자 1 서브유닛 알파(HIF1A; NCBI 유전자 번호 3091); 안지오포이에틴 1(ANGPT1; NCBI 유전자 번호 284); 내피 TEK 티로신 키나제(TIE-2, TEK, CD202B; NCBI 유전자 번호 7010); 야누스 키나제 1(JAK1; NCBI 유전자 번호 3716); 카테닌 베타 1(CTNNB1; NCBI 유전자 번호 1499); 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9; NCBI 유전자 번호 9734) 및/또는 5'-3' 엑소리보뉴클레아제 1(XRN1; NCBI 유전자 번호 54464)의 억제제 또는 길항제를 포함하는 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 동시투여된다.
TCR 신호전달 조절제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 T 세포 수용체(TCR) 신호전달 조절제의 하나 이상의 작용제 또는 길항제와 조합된다. TCR을 통한 T 세포의 활성화는 흉선세포 발생 및 이펙터 T 세포 기능에 필수적이다. TCR 활성화는 사이토카인 생산, 세포 생존, 증식 및 분화 조절을 통해 궁극적으로 세포 운명을 결정하는 신호 전달 캐스케이드를 촉진한다. TCR 신호전달 조절제의 예로는 CD2(분화 클러스터 2, LFA-2, T11, LFA-3 수용체), CD3(분화 클러스터 3), CD4(분화 클러스터 4), CD8(분화 클러스터 8), CD28(분화 클러스터 28), CD45 (PTPRC, B220, GP180), LAT (T 세포 활성화를 위한 링커, LAT1), Lck, LFA-1(ITGB2, CD18, LAD, LCAMB), Src, Zap-70, SLP-76, DGK알파, CBL-b, CISH, HPK1을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 분화 클러스터 3(CD3)의 작용제의 예로는 MGD015를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 억제는 T-세포 또는 NK 세포 활성화를 양성으로 조절하고 종양 미세환경 내에서 암 세포의 면역 탈출을 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크 포인트의 활성화 또는 자극은 암 치료제에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증대시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 일부 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예로는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 단백질 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련 단백질(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD-1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형간염바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM-3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG-3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(CD223); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD274 (PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련 단백질(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG-3, CD223); A형간염바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM-3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착분자(PVR, CD155). 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 NK세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94). 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7). 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 CD47(IAP, MER6, OA3; NCBI 유전자 번호 961; UniProt Q08722) 억제제와 조합된다. CD47 억제제의 예로는 항-CD47 mAb(Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb(CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체(Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, ALX-148, TTI-621, RRx-001, DSP-107, VT-1021, TTI-621, TTI-622 및 IMM-02 SGN-CD47M을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 항-CD47 항체의 예로는 IBI-188, TJC-4, SHR-1603, HLX-24, LQ-001, IMC-002, ZL-1201, IMM-01, B6H12, GenSci-059, TAY-018, PT-240, 1F8-GMCSF, SY-102, KD-015를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD47 억제제는 CD47을 표적으로 하는 이중특이적 항체이다. CD47을 표적으로 하는 이중특이적 항체의 예에는 IBI-322(CD47/PD-L1), IMM-0306(CD47/CD20), TJ-L1C4(CD47/PD-L1), HX-009(CD47/PD-1), PMC-122(CD47/PD-L1), PT-217(CD47/DLL3), IMM-26011(CD47/FLT3), IMM-0207(CD47/VEGF), IMM-2902(CD47/HER2), BH29xx(CD47/PD-L1), IMM-03(CD47/CD20), IMM-2502(CD47/PD-L1), HMBD-004B(CD47/BCMA), 및 HMBD-004A(CD47/CD33)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD47 표적화제는 특허 공개 번호 WO199727873, WO199940940, WO2002092784, WO2005044857, WO2009046541, WO2010070047, WO2011143624, WO2012170250, WO2013109752, WO2013119714, WO2014087248, WO2015191861, WO2016022971, WO2016023040, WO2016024021, WO2016081423, WO2016109415, WO2016141328, WO2016188449, WO2017027422, WO2017049251, WO2017053423, WO2017121771, WO2017194634, WO2017196793, WO2017215585, WO2018075857, WO2018075960, WO2018089508, WO2018095428, WO2018137705, WO2018233575, WO2019027903, WO2019034895, WO2019042119, WO2019042285, WO2019042470, WO2019086573, WO2019108733, WO2019138367, WO2019144895, WO2019157843, WO2019179366, WO2019184912, WO2019185717, WO2019201236, WO2019238012, WO2019241732, WO2020019135, WO2020036977, WO2020043188 또는 WO2020009725에 기재된 것이다.
일부 실시 형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 저해제를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 억제제의 예에는, 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, HBM-4003뿐 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함된다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1)의 억제제/항체의 예로는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMG-404, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티스렐리주맙), GEN-1046 (PD-L1/4-1BB), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 게놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155, KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라, 다중특이적 억제제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/ CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), RO-7247669(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1) MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM-3/PDL1), RG7769(PD-1/TIM-3) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1), GNS-1480(PD-L1/EGFR), RG-7446(티센트릭, 아테졸리주맙), ABBV-181, 니볼루맙(옵디보(OPDIVO)®, BMS-936558, MDX-1106), 펨브롤리주맙(키트루다(KEYTRUDA)®, MK-3477, SCH-900475, 람브롤리주맙, CAS 등록 번호 1374853-91-4), 피딜리주맙, PF-06801591, BGB-A317(티슬렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, REGN-2810(세미플리맙), AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, AK-105, PD1-PIK, BAT-1306, BMS-936559, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 두르발루맙(MEDI-4736), 아벨루맙, CK-301, (MSB0010718C), MEDI-0680, CX-072, CBT-502, PDR-001(스파르탈리주맙), PDR001 + 타핀라(Tafinlar)® + 메키니스트(Mekinist)®, MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155, KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450 및 MDX1105-01; 및 예를 들어, 국제 특허 공개 WO2018195321, WO2020014643, WO2019160882 및 WO2018195321에 기재된 것들도 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 PVRIG 억제제의 예로는 COM-701을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 TIGIT 억제제의 예로는 BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307, COM-902를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 TIM-3 억제제의 예로는 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390, RO-7121661 (PD-1/TIM-3), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), RG7769 (PD-1/TIM-3)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 LAG-3 억제제의 예로는 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385, TSR-033, MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
항-살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1; KIR; NCBI 유전자 번호 3811) 모노클로날 항체의 예, 예컨대 리릴루맙(IPH-2102), IPH-4102.
병용투여될 수 있는 항-NKG2a 항체의 예로는 모날리주맙을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 항-VISTA 항체의 예로는 HMBD-002, CA-170 (PD-L1/VISTA)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 항-CD70 항체의 예로는 AMG-172를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 항-CD20 항체의 예로는 오비누투주맙, IGN-002, PF-05280586를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 항-ICOS 항체의 예로는 JTX-2011, GSK3359609을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 ICOS 작용제의 예로는 ICOS-L.COMP(문헌[Gariepy, J. et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (May 9-13, San Diego) 2019, Abst 71.5])를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
TNF 수용체 수퍼패밀리 ( TNFRSF ) 멤버 작용제 또는 활성화제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 10b(TNFRSF10B, DR5, TRAILR2) 항체의 예로는 예컨대, DS-8273, CTB-006, INBRX-109, GEN-1029을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5 (CD40) 항체의 예로는 RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428, ABBV-927, JNJ-64457107을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(varlilumab)(CDX-1127)이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예에는, 비제한적으로, 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106이 포함된다.
일부 실시 형태에서는, 항-TNFRSF17(BCMA) 항체 GSK-2857916이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 공동으로 표적화하는 항체, 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는, 예를 들어 WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
병용투여될 수 있는 항-TRAILR1, 항-TRAILR2, 항-TRAILR3, 항-TRAILR4 항체의 예로는 ABBV-621을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 TNFRSF 패밀리 멤버를 표적화하는 이중특이적 항체는 PRS-343(CD-137/HER2), AFM26(BCMA/CD16A), AFM-13(CD16/CD30), REGN-1979(CD20/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), INHIBRX-105(4-1BB/PDL1), FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP), XmAb-13676(CD3/CD20), RG-7828(CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA), 및 IMM-0306(CD47/CD20), AMG-424(CD38.CD3)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아데노신 생성 및 신호전달
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 A1R, A2AR, A2BR, A3R, CD73, CD39, CD26의작용제 또는 길항제와 조합된다.
아데노신 A3 수용체(A3R) 작용제의 예, 예컨대 나모데노손(CF102).
A2aR/A2bR 길항제의 예, 예컨대 AB928.
항-CD73 항체의 예의 예, 예컨대 MEDI-9447(올레클루맙), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, NZV-930, CPI-006.
CD73 억제제의 예, 예컨대 AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708; 및 국제 특허 공개 WO19173692호에 기재된 것.
CD39/CD73 억제제의 예, 예컨대 PBF-1662.
항-CD39 항체의 예, 예컨대 TTX-030.
아데노신 A2A 수용체 길항제의 예, 예컨대 CPI-444, AZD-4635, 프레라데난트, PBF-509.
아데노신 데아미나제 억제제의 예, 예컨대 펜토스타틴, 클라드리빈.
c-kit 표적화제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 c-kit(PBT, SCFR, CD117, MASTC; NCBI 유전자 번호 3815; Uniprot - P10721) 억제제와 조합된다.
c-kit 억제제의 예로는 이마티닙 메실레이트, JSP-191, BLU-263, CD117-ADC, AZD3229(c-kit/PDGFR 억제제), 텔라티닙(c-kit/PDGF/VEGF2 억제제), 퀴자르티닙 다이하이드로클로라이드(FLT3/c-kit), 펙시다티닙 하이드로클로라이드(CSF1R/FLT3/c-kit), 아바프리티닙(PDGFR/c-Kit 억제제), 보롤라닙(멀티키나제 VEGF/PDGFR/c-kit 억제제) 및 리프레티닙(c-kit/PDGFRα 억제제)을 포함한다.
c-kit 멀티키나제 억제제의 예로는 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 렌바티닙 메실레이트, 카보잔티닙 말레이트, AL-8326, ZLJ-33, KBP-7018, 수니티닙 말레이트, 파조파닙 유도체, AGX-73, 레바스티닙, NMS-088, 루시타닙 하이드로클로라이드, 미도스타우린, 세디라닙, 도비티닙, 시트라바티닙, 티보자닙, 마시티닙, 레고라페닙, HQP-1351, 카보잔티닙, 포나티닙 및 파미티닙 L-말레이트를 포함한다. 항-c-kit 항체의 예로는 CDX-0158, CDX-0159 및 FSI-174를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-c-kit 표적화제는 특허 공개 번호 WO199203459, WO199221766, WO2004080462, WO2005020921, WO2006009755, WO2007078034, WO2007092403, WO2007127317, WO2008005877, WO2012154480, WO2014100620, WO2014039714, WO2015134536, WO2017167182, WO2018112136, WO2018112140, WO2019155067, WO2020076105, 및 특허 출원 번호 PCT/US2019/063091에 기재된 것이다.
SIRPα 표적화제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 SIRPα (NCBI 유전자 번호 140885; UniProt P78324) 억제제와 조합된다.
SIRPα 억제제의 예, 예컨대 AL-008, RRx-001 및 CTX-5861.
항-SIRPα-항체의 예, 예컨대 FSI-189, ES-004, BI765063, ADU1805 및 CC-95251.
일부 실시 형태에서, SIRPα 표적화제는 WO200140307, WO2002092784, WO2007133811, WO2009046541, WO2010083253, WO2011076781, WO2013056352, WO2015138600, WO2016179399, WO2016205042, WO2017178653, WO2018026600, WO2018057669, WO2018107058, WO2018190719, WO2018210793, WO2019023347, WO2019042470, WO2019175218, WO2019183266, WO2020013170 또는 WO2020068752에 기재된 것이다.
이중특이적 T 세포 인게이저 ( engager )
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이중특이적 T 세포 인게이저(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 항-CD3 이중특이적 항체 또는 BiTE는 AMG-160 (PSMA/CD3), AMG-212 (PSMA/CD3), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), AMG-427 (FLT3/CD3), AMG-562 (CD19/CD3), AMG-596 (EGFRvIII/CD3), AMG-673 (CD33/CD3), AMG-701 (BCMA/CD3), AMG-757 (DLL3/CD3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), AMG-211 (CEA/CD3), BLINCYTO® (CD19/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3), huGD2-BsAb (CD3/GD2), PF-06671008 (카드헤린/CD3), APVO436 (CD123/CD3), ERY974, 플로테투주맙 (CD123/CD3), GEM333 (CD3/CD33), GEMoab (CD3/PSCA), REGN-1979 (CD20/CD3), REGN-5678 (PSMA/CD28), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), MGD-009 (CD3/B7H3), IMCgp100 (CD3/gp100), XmAb-14045 (CD123/CD3), XmAb-13676 (CD3/CD20), XmAb-18087 (SSTR2/CD3), 카투막소맙 (CD3/EpCAM), REGN-4018 (MUC16/CD3), RG6026, RG6076, RG6194, RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), GRB-1302 (CD3/Erbb2), GRB-1342 (CD38/CD3), GEM-333 (CD3/CD33), PF-06863135 (BCMA/CD3), SAR440234 (CD3/CDw123)를 포함한다. 적절한 경우, 항-CD3 결합 이중특이적 분자는 Fc를 갖거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중-특이적 T-세포 인게이저는 CD3 및, 예를 들어, CD19(예를 들어, 블리나투모맙); CD33(예를 들어, AMG330); CEA(예를 들어, MEDI-565); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(ROR1)(문헌[Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) May 17;6(7):e1326437]); PD-L1(문헌[Horn, et al., Oncotarget. 2017 Aug 3;8(35):57964-57980]); 및 EGFRvIII(문헌[Yang, et al., Cancer Lett. 2017 Sep 10;403:224-230])을 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양-관련 항원을 표적화한다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK) 세포 인게이저
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체 (NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 항-CD16 이중특이적 항체, BiKE, 또는 TriKE는 AFM26(BCMA/CD16A) 및 AFM-13(CD16/CD30)을 포함한다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 갖거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK-세포 인게이저는 CD16 및, 예를 들어, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, EGFR, EpCAM, 강글리오사이드 GD2, HER2/neu, HLA 클래스 II, 및 FOLR1을 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 종양-관련 항원을 표적화한다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다.
MCL1 아폽토시스 조절제, BCL2 패밀리 멤버(MCL1) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 MCL1 아폽토시스 조절제, BCL2 패밀리 멤버(MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; mcl1/EAT; NCBI 유전자 번호 4170) 억제제와 조합된다. MCL1 억제제의 예는 AMG-176, AMG-397, S-64315, 및 AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, 및 제WO2018183418호, 제WO2016033486호, 및 제WO2017147410호에 기재된 것들을 포함한다.
조혈 전구체 키나제 1(HPK1) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1(MAP4K1, HPK1; NCBI 유전자 번호 11184) 억제제와 조합된다. 조혈 전구체 키나제 1(HPK1) 억제제의 예는 WO-2018183956, WO-2018183964, WO-2018167147, WO-2018183964, WO-2016205942, WO-2018049214, WO-2018049200, WO-2018049191, WO-2018102366, WO-2018049152, WO2020092528, WO2020092621 및 WO-2016090300에 기재된 것들을 제한 없이 포함한다.
아폽토시스 신호-조절 키나제(ASK) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 ASK 억제제, 예를 들어, 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 5(MAP3K5; ASK1, MAPKKK5, MEKK5; NCBI 유전자 번호 4217) 억제제와 조합된다. ASK1 억제제의 예는 제WO 2011/008709호(Gilead Sciences) 및 제WO 2013/112741호(Gilead Sciences)에 기재된 것들을 제한 없이 포함한다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 브루톤 티로신 키나제(BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; NCBI 유전자 번호 695) 억제제와 조합된다. BTK 억제제의 예로는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙(임브루비카(Imbruvica)), M-2951(에보브루티닙), M7583, 티라브루티닙(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(CC-292), TAK-020, 베카브루티닙, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315, 칼퀸스(Calquence) + AZD6738, 칼퀸스 + 단바티르센을 제한없이 포함한다.
사이클린 의존성 키나제(CDK) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 사이클린 의존성 키나제 1(CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; NCBI 유전자 번호 983); 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2, CDKN2; p33(CDK2); NCBI 유전자 번호 1017); 사이클린 의존성 키나제 3(CDK3,; NCBI 유전자 번호 1018); 사이클린 의존성 키나제 4(CDK4, CMM3; PSK-J3; NCBI 유전자 번호 1019); 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6, MCPH12; PLSTIRE; NCBI 유전자 번호 1021); 사이클린 의존성 키나제 7(CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; NCBI 유전자 번호 1022); 사이클린 의존성 키나제 9(CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; NCBI 유전자 번호 1025) 억제제와 조합된다. CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7, 및/또는 9의 억제제는 아베마시클립, 알보시딥(HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, 디나시클립, 이브란세, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, 밀시클립, 트릴라시클립, PF-06873600, AZD4573 및 TG-02를 제한 없이 포함한다.
디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나제 1(DDR1, CAK, CD167, DDR, EDDR1, HGK2, MCK10, NEP, NTRK4, PTK3, PTK3A, RTK6, TRKE; NCBI 유전자 번호 780); 및/또는 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나제 2(DDR2, MIG20a, NTRKR3, TKT, TYRO10, WRCN; NCBI 유전자 번호 4921) 억제제와 조합된다. DDR 억제제의 예는 다사티닙, 및 제WO 2014/047624호(Gilead Sciences), 제US 2009-0142345호(Takeda Pharmaceutical), 제US 2011-0287011호(Oncomed Pharmaceuticals), 제WO2013/027802호(Chugai Pharmaceutical), 및 제WO 2013/034933호(Imperial Innovations)에 개시된 것들을 제한 없이 포함한다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734) 억제제와 조합된다. HDAC 억제제의 예는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055(HBI-8000), CUDC-907(피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트(JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, SHP-141, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트, 엔티노스타트, 로미뎁신, 투시디노스타트를 제한 없이 포함한다.
인돌아민-피롤-2,3-다이옥시게나제(IDO1) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620) 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예에는, 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916이 포함된다.
야누스 키나제(JAK) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 야누스 키나제 1(JAK1, JAK1A, JAK1B, JTK3; NCBI 유전자 번호 3716); 야누스 키나제 2(JAK2, JTK10, THCYT3; NCBI 유전자 번호 3717); 및/또는 야누스 키나제 3(JAK3, JAK-3, JAK3_HUMAN, JAKL, L-JAK, LJAK; NCBI 유전자 번호 3718) 억제제와 조합된다. JAK 억제제의 예는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙(GLPG0634), 간도티닙(LY2784544), INCB039110(이타시티닙), 레스타우르티닙, 모멜로티닙(CYT0387), NS-018, 파크리티닙(SB1518), 페피시티닙(ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙(구: 타소시티닙), INCB052793, 및 XL019를 제한 없이 포함한다.
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 매트릭스 메탈로펩티다제(MMP)의 억제제, 예를 들어, MMP1(NCBI 유전자 번호 4312), MMP2(NCBI 유전자 번호 4313), MMP3(NCBI 유전자 번호 4314), MMP7(NCBI 유전자 번호 4316), MMP8(NCBI 유전자 번호 4317), MMP9(NCBI 유전자 번호 4318); MMP10 (NCBI 유전자 번호 4319); MMP11 (NCBI 유전자 번호 4320); MMP12(NCBI 유전자 번호 4321), MMP13(NCBI 유전자 번호 4322), MMP14(NCBI 유전자 번호 4323), MMP15(NCBI 유전자 번호 4324), MMP16(NCBI 유전자 번호 4325), MMP17(NCBI 유전자 번호 4326), MMP19(NCBI 유전자 번호 4327), MMP20(NCBI 유전자 번호 9313), MMP21(NCBI 유전자 번호 118856), MMP24(NCBI 유전자 번호 10893), MMP25(NCBI 유전자 번호 64386), MMP26(NCBI 유전자 번호 56547), MMP27(NCBI 유전자 번호 64066), 및/또는 MMP28(NCBI 유전자 번호 79148)의 억제제와 조합된다. MMP9 억제제의 예는 마리마스타트(BB-2516), 시페마스타트(Ro 32-3555), GS-5745(안데칼릭시맙), 및 제WO 2012/027721호(Gilead Biologics)에 기재된 것들을 제한 없이 포함한다.
RAS 및 RAS 경로 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 KRAS 원종양유전자, GTPase(KRAS; NS로도 알려짐; NS3; CFC2; RALD; K-Ras; KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS; C-K-RAS; K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2; NCBI 유전자 번호 3845); NRAS 원종양유전자, GTPase(NRAS; NS6로도 알려짐; CMNS; NCMS; ALPS4; N-ras; NRAS1; NCBI 유전자 번호 4893); HRas 원종양유전자, GTPase(HRAS; CTLO로도 알려짐; KRAS; HAMSV; HRAS1; KRAS2; RASH1; RASK2; Ki-Ras; p21ras; C-H-RAS; c-K-ras; H-RASIDX; c-Ki-ras; C-BAS/HAS; C-HA-RAS1; NCBI 유전자 번호 3265) 억제제와 조합된다. Ras 억제제는 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 전사 억제제) 또는 폴리펩티드(예를 들어, GTPase 효소 억제제) 수준에서 Ras를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 억제제는 Ras 경로 내의 하나 이상의 단백질을 표적화하며, 예를 들어, EGFR, Ras, Raf(A-Raf, B-Raf, C-Raf), MEK(MEK1, MEK2), ERK, PI3K, AKT, 및 mTOR 중 하나 이상을 억제한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 KRAS 억제제와 조합된다. KRAS 억제제의 예로는 AMG-510, COTI-219, MRTX-1257, ARS-3248, ARS-853, WDB-178, BI-3406, BI-1701963, ARS-1620(G12C), SML-8-73-1(G12C), 화합물 3144 (G12D), Kobe0065/2602(Ras GTP), RT11, MRTX-849 (G12C) 및 K-Ras(G12D) 선택적 억제 펩티드 (KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2) (서열 번호 108) 및 KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2) (서열 번호 109)를 포함함)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 KRAS mRNA 억제제와 조합된다. 예시적인 KRAS mRNA 억제제는 항-KRAS U1 어댑터, AZD-4785, siG12D-LODER™, 및 siG12D 엑소좀을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 MEK 억제제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 MEK 억제제는 비니메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, RG-7304, 셀루메티닙, 트라메티닙, 셀루메티닙을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 AKT 억제제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 AKT 억제제는 RG7440, MK-2206, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, AZD5363 및 ARQ-092, 카피바세르팁, 트리시리빈, ABTL-0812(PI3K/Akt/mTOR)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Raf 억제제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 Raf 억제제는 BGB-283(Raf/EGFR), HM-95573, LXH-254, LY-3009120, RG7304, TAK-580, 다브라페닙, 베무라페닙, 엔코라페닙(LGX818), PLX8394, RAF-265(Raf/VEGFR), ASN-003(Raf/PI3K)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 ERK 억제제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ERK 억제제는 LTT-462, LY-3214996, MK-8353, 라복세르티닙, GDC-0994 및 울릭세르티닙을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 PI3K 억제제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는 이델랄리십(자이델릭(Zydelig)®), 알펠리십, 부팔리십, 피크틸리십을 포함한다. 병용투여될 수 있는 예시적인 PI3K/mTOR 억제제는 닥톨리십, 오미팔리십, 복스탈리십, 게다톨리십, GSK2141795, RG6114를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 mTOR 억제제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 mTOR 억제제는 사파니세르팁, 비스투세르팁(AZD2014), ME-344, 시롤리무스(경구 나노 비결정질 제제, 암), TYME-88(mTOR/사이토크롬 P450 3A4)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CDKN2A 돌연변이를 갖는 Ras-유도 암(예를 들어, NSCLC)은 MEK 억제제 셀루메티닙 및 CDK4/6 억제제 팔보시클립의 동시투여에 의해 억제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1;408:130-137]을 참조한다. 또한, K-RAS 및 돌연변이체 N-RAS는 비가역적 ERBB1/2/4 억제제 네라티닙에 의해 감소될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1;19(2):132-137]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 RAS 억제제와 조합된다. RAS 억제제의 에로는 NEO-100, 리고세르팁을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 EGFR의 길항제, 예컨대 AMG-595, 네시투무맙, ABBV-221, 데파툭시주맙 마포도틴(ABT-414), 토무조툭시맙, ABT-806, 벡티빅스, 모도툭시맙, RM-1929과 조합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 비수용체 11형(PTPN11; BPTP3, CFC, JMML, METCDS, NS1, PTP-1D, PTP2C, SH-PTP2, SH-PTP3, SHP2; NCBI 유전자 번호 5781) 억제제와 조합된다. SHP2 억제제의 예는 TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630, SAR442720, 및 WO2018172984 및 WO2017211303에 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 미토겐 활성화 단백질 키나제 7(MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; NCBI 유전자 번호 5609) 억제제와 조합된다. MEK 억제제의 예는 안트로퀴노놀, 비니메티닙, CK-127, 코비메티닙(GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙(AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙(GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003, 레파메티닙, TAK-733, CI-1040, RG7421을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛, 예를 들어, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛 알파(PIK3CA, CLAPO, CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, PI3K-알파, p110-알파; NCBI 유전자 번호 5290); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛 베타(PIK3CB, P110BETA, PI3K, PI3KBETA, PIK3C1; NCBI 유전자 번호 5291); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛 감마(PIK3CG, PI3CG, PI3K, PI3K감마, PIK3, p110감마, p120-PI3K; 유전자 번호 5494); 및/또는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 서브유닛 델타(PIK3CD, APDS, IMD14, P110DELTA, PI3K, p110D, NCBI 유전자 번호 5293) 억제제와 조합된다. 일부 실시 형태에서, PI3K 억제제는 pan-PI3K 억제제이다. PI3K 억제제의 예는, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부팔리십(BKM120), BYL719(알펠리십), CH5132799, 코판리십(BAY 80-6946), 두벨리십, GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델랄리십(Zydelig®), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, RP6530, SRX3177, 타셀리십, TG100115, TGR-1202(움브랄리십), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147(SAR245408), XL499, XL756, 워트만닌, ZSTK474, 및 제WO 2005/113556호(ICOS), 제WO 2013/052699호(Gilead Calistoga), 제WO 2013/116562호(Gilead Calistoga), 제WO 2014/100765호(Gilead Calistoga), 제WO 2014/100767호(Gilead Calistoga), 및 제WO 2014/201409호(Gilead Sciences)에 기재된 화합물들을 제한 없이 포함한다.
미토겐 활성화 단백질 키나제(MEK) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 7(MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; NCBI 유전자 번호 5609) 억제제와 조합된다. MEK 억제제의 예는 안트로퀴노놀, 비니메티닙, 코비메티닙(GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙(AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙(GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003, 레파메티닙을 포함한다.
비장 티로신 키나제(SYK) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비장 관련 티로신 키나제(SYK, p72-Syk, 유전자 번호 6850) 억제제와 조합된다. SYK 억제제의 예는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙(PRT-062607), 엔토스플레티닙, 포스타마티닙(R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙(R406), 및 제US 8450321호(Gilead Connecticut)에 기재된 것들 및 제U.S. 2015/0175616호에 기재된 것들을 제한 없이 포함한다.
톨 유사 수용체(TLR) 작용제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예에는, 비제한적으로, DS-0509, GS-9620, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262이다. 병용투여될 수 있는 TLR8 작용제의 예에는, 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 TLR9 작용제는 AST-008, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 및 PUL-042를 제한 없이 포함한다. TLR3 작용제의 예에는, 린타톨리모드(rintatolimod), 폴리-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다.
TLR8 억제제의 예로는 E-6887, IMO-8400, IMO-9200 및 VTX-763를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
TLR8 작용제의 예로는 MCT-465, 모톨리모드, GS-9688 및 VTX-1463를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
TLR9 억제제의 예에는 AST-008, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601, 및 PUL-042가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
NKTR-262, IMO-4200, MEDI-9197(텔라톨리모드), 레시퀴모드와 같은 TLR7/TLR8 작용제의 예.
TLR 작용제의 예로는 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 치료제는 인터페론 유전자 자극제(STING)이다. 일부 실시 형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 다이-AMP로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
인돌아민-피롤-2,3-다이옥시게나제(IDO1) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620) 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예에는, 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 치료제는 작은 유기 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 치료제는 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제 또는 활성화제, 또는 인터페론 유전자 자극제(STING)이다. 일부 실시 형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 다이-AMP로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
티로신-키나제 억제제(TKI)
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 티로신 키나제 억제제(TKI)와 조합된다. TKI는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 대한 수용체를 표적화할 수 있다. TKI의 예는 악시티닙, 아파티닙, ARQ-087(데라잔티닙), asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다코미티닙, 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙(ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙, 이마티닙, KX2-391(Src), 라파티닙, 레스타우르티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, ODM-203, 올무티닙, 오시메르티닙(AZD-9291), 파조파닙, 포나티닙, 포지오티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 로실레티닙, 설파티닙(HMPL-012), 수니티닙, 파미티닙 L-말레이트, (MAC-4), 티보자닙, TH-4000, 티보자닙, 및 MEDI-575(항-PDGFR 항체), TAK-659, 카보잔티닙을 제한 없이 포함한다.
화학치료제 (표준 치료)
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화학치료제 또는 항종양제와 조합된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "화학치료제" 또는 "화학치료"(또는 화학치료제를 이용한 치료의 경우에 "화학요법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성(예를 들어, 비-펩티드성) 화학적 화합물을 포함하고자 한다. 화학치료제의 예는, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN®); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판, 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파, 및 우레데파; 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아미드, 트라이에틸렌티오포스포르아미드, 및 트라이메틸올로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토제닌, 예를 들어, 불라타신 및 불라타시논; 합성 아날로그 토포테칸을 포함한, 캄토테신; 브라이오스타틴, 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토피신, 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8;돌라스타틴; 합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI를 포함한 듀오카르마이신; 엘레우테로빈; 5-아자시티딘; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 사이클로포스파미드, 글루포스파미드, 에보포스파미드, 벤다무스틴, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 감마II 및 칼리키아마이신 파이I1), 다이네마이신 A를 포함한 다이네마이신, 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트, 에스페라마이신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 크로모프로테인 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르니노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 클라드리빈, 펜토스타틴, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤; 항-부신 작용제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 방사선치료제, 예컨대 라듐-223; 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A, 및 안구이딘; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀(TAXOL®), 아브락산, 도세탁셀(TAXOTERE®), 카바지탁셀, BIND-014, 테세탁셀; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴, NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 에닐우라실; 암사크린(amsacrine); 헤스트라부실; 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지퀀(diaziquone); 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에포틸론; 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난(lentinan); 류코보린; 로니다민(lonidamine); 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론; 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진(procarbazine); 다당류-K(PSK); 라족산; 리족신; 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄; 테누아존산(tenuazonic acid); 트라벡테딘, 트리아지쿠온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에밀아민; 우레탄; 빈데신(vindesine); 다카르바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 클로람부실; 젬시타빈(GEMZAR®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴(vinblastine); 백금; 에토포시드(etoposide)(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 반크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론(novantrone); 테니포시드(teniposide); 에다트렉세이트; 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 크세올로다; 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 토포이소머라아제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DFMO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; NUC-1031; FOLFOX(폴린산, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴); FOLFIRI(폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸); FOLFOXIRI(폴린산, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸), FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 옥살리플라틴), 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 그러한 제제는 항체 또는 본 명세서에 기재된 임의의 표적화제 상에 접합되어 항체-약물 접합체(ADC) 또는 표적화 약물 접합체를 생성할 수 있다.
항-호르몬제
또한 "화학치료제"의 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 효소 아로마타제의 억제제, 항-안드로겐, 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체가 포함된다.
항-에스트로겐 및 SERM의 예는, 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEXTM을 포함함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(FARESTON®)을 포함한다.
효소 아로마타제의 억제제는 부신에서 에스트로겐 생성을 조절한다. 예는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(MEGACE®), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸(RIVISOR®), 레트로졸(FEMARA®), 및 아나스트로졸(ARIMIDEX®)을 포함한다.
항안드로겐의 예에는 아팔루타미드, 아비라테론, 엔잘루타미드, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린, ODM-201, APC-100, ODM-204가 포함된다.
예시적인 프로게스테론 수용체 길항제는 오나프리스톤을 포함한다.
혈관신생 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 혈관신생 저해제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 혈관신생 저해제는 레티노이드 산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, 레고라페닙, 네쿠파라닙, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀(nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 설페이트(클루페인), 설페이트화 키틴 유도체(퀸 크랩(queen crab) 껍질로부터 제조됨), 설페이트화 다당류 펩티도글리칸 복합체(sp-pg), 스타우로스포린, 프롤린 유사체를 포함하는 매트릭스 대사 조절제, 예컨대 1-아제티딘-2-카르복실산(LACA), 시스하이드록시프롤린, d,I-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-다이피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 거대글로불린-혈청, 메탈로프로테이나제-3의 치킨 억제제(chicken inhibitor)(ChIMP-3), 키모스타틴, 베타-사이클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신, 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 다이소듐, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 다이소듐 또는 "CCA", 탈리도미드, 혈관신생억제성 스테로이드, 카르복시 아미노이미다졸, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 BB-94, S100A9의 억제제, 예컨대 타스퀴니모드를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 다른 혈관신생 저해제는 항체, 예를 들어 이러한 혈관신생성 성장 인자, 즉, 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 아이소폼, VEGF-C, HGF/SF, 및 Ang-1/Ang-2에 대한 모노클로날 항체를 포함한다.
항섬유화제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 항섬유화제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 항섬유화제는 베타-아미노프로프리오니트릴(BAPN)과 같은 화합물뿐만 아니라, 라이실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 비정상적인 침착과 관련된 질환 및 병태의 치료에서의 이들의 용도에 관한 제US 4965288호 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위한 LOX를 저해하는 화합물에 관한 제US 4997854호에 개시된 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 예시적인 저해제는 2-아이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민과 같은 화합물에 관한 US 4943593, US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, 2-(1-나프틸옥시메틸)-3-플루오로알릴아민에 관한 US 5252608, 및 US 2004-0248871에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
예시적인 항섬유화제는 또한 라이실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐기와 반응하는 1차 아민, 더욱 특히 카르보닐과의 결합 후에 공명에 의해 안정화된 생성물을 생성하는 것, 예컨대 다음과 같은 1차 아민을 포함한다: 에틸렌디아민, 하이드라진, 페닐하이드라진, 및 이들의 유도체; 세미카르바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴, 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트라이플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤.
다른 항섬유화제는 세포에 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이팅제이다. 예시적인 화합물은 라이실 옥시다제에 의한 라이실 및 하이드록시라이실 잔기의 산화적 탈아민화로부터 유래하는 알데히드 유도체를 차단하는 간접 저해제를 포함한다. 예에는 티오아민, 특히 D-페니실라민, 및 이의 유사체, 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)다이티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)다이티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-다이메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)다이티오)부탄 설푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 설파네이트, 및 소듐-4-메르캅토부탄설피네이트 트라이하이드레이트가 포함된다.
항염증제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 항염증제와 조합된다. 예시적인 항염증제는 아르기나제(ARG1(NCBI 유전자 번호 383), ARG2(NCBI 유전자 번호 384)), 탄산무수화효소(CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632)), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743), 분비 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 신타제(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536), 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240), 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053), 및/또는 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 8(MAP3K8, TPL2; NCBI 유전자 번호 1326) 중 하나 이상의 억제제를 제한 없이 포함한다. 일부 실시 형태에서, 억제제는 이중 억제제, 예를 들어, COX-2/COX-1, COX-2/SEH, COX-2/CA, COX-2/5-LOX의 이중 억제제이다.
병용투여될 수 있는 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742)의 억제제의 예는 모페졸락, GLY-230, 및 TRK-700을 제한 없이 포함한다.
병용투여될 수 있는 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743)의 억제제의 예는 디클로페낙, 멜록시캄, 파레콕십, 에토리콕십, AP-101, 셀레콕십, AXS-06, 디클로페낙 포타슘, DRGT-46, AAT-076, 메이수오슐리, 루미라콕십, 멜록시캄, 발데콕십, 잘토프로펜, 니메술리드, 아니트라자펜, 아프리콕십, 시미콕십, 데라콕십, 플루미졸, 피로콕십, 마바콕십, NS-398, 파미코그렐, 파레콕십, 로베나콕십, 로페콕십, 루테카르핀, 틸마콕십, 및 잘토프로펜을 제한 없이 포함한다. 병용투여될 수 있는 이중 COX1/COX2 억제제의 예는 HP-5000, 로르녹시캄, 케토롤락 트로메타민, 브롬페낙 소듐, ATB-346, HP-5000을 제한 없이 포함한다. 병용투여될 수 있는 이중 COX-2/탄산무수화효소(CA) 억제제의 예는 폴마콕십 및 임레콕십을 제한 없이 포함한다.
병용투여될 수 있는 분비 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 신타제(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536)의 억제제의 예는 LY3023703, GRC 27864, 및 제WO2015158204호, 제WO2013024898호, 제WO2006063466호, 제WO2007059610호, 제WO2007124589호, 제WO2010100249호, 제WO2010034796호, 제WO2010034797호, 제WO2012022793호, 제WO2012076673호, 제WO2012076672호, 제WO2010034798호, 제WO2010034799호, 제WO2012022792호, 제WO2009103778호, 제WO2011048004호, 제WO2012087771호, 제WO2012161965호, 제WO2013118071호, 제WO2013072825호, 제WO2014167444호, 제WO2009138376호, 제WO2011023812호, 제WO2012110860호, 제WO2013153535호, 제WO2009130242호, 제WO2009146696호, 제WO2013186692호, 제WO2015059618호, 제WO2016069376호, 제WO2016069374호, 제WO2009117985호, 제WO2009064250호, 제WO2009064251호, 제WO2009082347호, 제WO2009117987호, 및 제WO2008071173호에 기재된 화합물들을 제한 없이 포함한다. 메트포르민은 COX2/PGE2/STAT3 축을 억제하는 것으로 추가로 확인되었으며, 병용투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32]; 및 문헌[Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46]을 참조한다.
병용투여될 수 있는 탄산무수화효소(예를 들어, CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632) 중 하나 이상)의 억제제의 예는 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 도르졸라미드, 조니사미드, 브린졸라미드, 및 디클로르펜아미드를 제한 없이 포함한다. 병용투여될 수 있는 이중 COX-2/CA1/CA2 억제제는 CG100649를 포함한다.
병용투여될 수 있는 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240)의 억제제의 예는 메클로페나메이트 소듐, 질류톤을 제한 없이 포함한다.
병용투여될 수 있는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053)의 억제제의 예는 제WO2015148954호에 기재된 화합물을 제한 없이 포함한다. 병용투여될 수 있는 COX-2/SEH의 이중 억제제는 WO2012082647에 기재된 화합물을 포함한다. 병용투여될 수 있는 SEH 및 지방산 아미드 하이드롤라제(FAAH; NCBI 유전자 번호 2166)의 이중 억제제는 제WO2017160861호에 기재된 화합물들을 포함한다.
병용투여될 수 있는 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 8(MAP3K8, 종양 진행 유전자좌-2, TPL2; NCBI 유전자 번호 1326)의 억제제의 예는 GS-4875, GS-5290, BHM-078 및, 예를 들어, 제WO2006124944호, 제WO2006124692호, 제WO2014064215호, 제WO2018005435호, 문헌[Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70]; 문헌[Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35]; 문헌[Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8]; 문헌[Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42]; 및 문헌[Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61]에 기재된 것들을 제한 없이 포함한다.
종양 산소화제(Tumor Oxygenation Agent)
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 종양 산소화 또는 재산화를 촉진하거나 증가시키거나, 종양 저산소증을 예방하거나 감소시키는 제제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 제제는, 예를 들어, 저산소 유도 인자-1 알파(HIF-1α) 억제제, 예컨대 PT-2977, PT-2385; VEGF 억제제, 예컨대 베바시주맙, IMC-3C5, GNR-011, 타니비루맙, LYN-00101, ABT-165; 및/또는 제WO 2007/137767호, 제WO 2007/139791호, 제WO 2014/107171호, 및 제WO 2016/149562호에 기재된 산소 담체 단백질(예를 들어, 헴 산화질소 및/또는 산소 결합 단백질(HNOX)), 예컨대 OMX-302 및 HNOX 단백질을 포함한다.
면역치료제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 면역치료제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 면역치료제는 아바고보맙, ABP-980, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 에미베투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 팔레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙(YERVOY®, MDX-010, BMS-734016, 및 MDX-101), 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 목세투모맙, 나프투모맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, OBI-833, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파수도톡스, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙(Cyramza®), 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사말리주맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 심투주맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우빌리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 및 3F8을 제한 없이 포함한다. 리툭시맙은 변연부 림프종, WM, CLL 및 소형 림프구성 림프종을 포함한 무통성 B-세포 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 리툭시맙과 화학요법제의 조합이 특히 효과적이다.
예시된 치료 항체는 추가로 방사성 동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90(90Y-클리바투주맙), 또는 요오드-131로 표지되거나 이와 조합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 면역치료제는 항체-약물 접합체(ADC)이다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ADC는 상기 및 본 명세서에 열거된 단백질 또는 항원을 표적화하는 약물-접합 항체, 이의 단편, 또는 항체 모방체를 제한 없이 포함한다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ADC는 겜투주맙, 브렌툭시맙, 트라스투주맙, 이노투주맙, 글렘바투무맙, 아네투맙, 미르베툭시맙, 데파툭시주맙, 로발피투주맙, 바다스툭시맙, 라베투주맙, 사시투주맙, 리파스투주맙, 인두사투맙, 폴라트주맙, 피나투주맙, 콜툭시맙, 인다툭시맙, 밀라투주맙, 로발피투주맙, ABBV-399, AGS-16C3F, ASG-22ME, AGS67E, AMG172, AMG575, BAY1129980, BAY1187982, BAY94-9343, GSK2857916, Humax-TF-ADC, IMGN289, IMGN529, IMGN853, LOP628, PCA062, MDX-1203(BMS936561), MEDI-547, PF-06263507, PF-06647020, PF-06647263, PF-06664178, RG7450, RG7458, RG7598, SAR566658, SGN-CD19A, SGN-CD33A, SGN-CD70A, SGN-LIV1A, 및 SYD985를 제한 없이 포함한다. 병용투여될 수 있는 ADC는, 예를 들어 문헌[Lambert, et al., Adv Ther (2017) 34:1015-1035] 및 문헌[de Goeij, Current Opinion in Immunology (2016) 40:14-23]에 기재되어 있다.
약물-접합 항체, 이의 단편, 또는 항체 모방체에 접합될 수 있는 예시적인 치료제(예를 들어, 항암제 또는 항신생물제)는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 칼리키아마이신, 안사미토신, 메이탄신 또는 이의 유사체(예를 들어, 메르탄신/엠탄신(DM1), 라브탄신/소라브탄신(DM4)), 안트라실린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 피롤로벤조다이아제핀(PBD) DNA 가교결합제 SC-DR002(D6.5), 듀오카르마이신, 미소관 억제제(MTI)(예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론), 피롤로벤조다이아제핀(PBD) 또는 이의 이량체, 듀오카르마이신(A, B1, B2, C1, C2, D, SA, CC-1065), 및 본 명세서에 기재된 다른 항암제 또는 항신생물제를 제한 없이 포함한다.
암 유전자 요법 및 세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 암 유전자 요법 및 세포 요법과 조합된다. 암 유전자 요법 및 세포 요법은 돌연변이화되거나 변경된 유전자를 대체하기 위한 정상 유전자의 암 세포 내로의 삽입; 돌연변이화된 유전자를 사일런싱하기 위한 유전자 변형; 암 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; (환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하여 암 세포에 대한 면역 반응을 향상시키거나, 환자의 자체 면역계(T 세포 또는 자연 살해 세포)를 활성화하여 암 세포를 살해하거나, 암 세포를 발견하고 살해하도록 설계된 면역 세포의 주입을 포함함); 세포 활성을 변형시켜 암에 대한 내인성 면역 반응을 추가로 변경시키는 유전적 접근법을 포함한다.
세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 세포 요법과 조합된다. 예시적인 세포 요법은 하나 이상의 면역 세포 집단의 동시투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 자연 살해(NK) 세포, NK-T 세포, T 세포, 감마 델타 T 세포, B 세포, 사이토카인 유도 살해(CIK) 세포, 마크로파지(MAC) 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), 과립구, 선천성 림프구 세포, 거핵구, 단핵구, 대식세포, 혈소판, 흉선세포, 골수 세포 및/또는 수지상 세포(DC)이다. 일부 실시 형태에서, 세포 요법은 T 세포 요법, 예를 들어, 알파/베타 TCR T 세포, 감마/델타 TCR T 세포, 조절 T(Treg) 세포, 및/또는 TRuC™ T 세포의 집단을 병용투여하는 단계를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 세포 요법은 NK 세포 요법, 예를 들어, NK-92 세포를 병용투여하는 단계를 수반한다. 적절한 바와 같이, 세포 요법은 대상에 대해 자가, 동계, 또는 동종이계인 세포의 병용투여를 수반할 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR) TCR을 발현하도록 조작된 면역 세포의 병용투여를 수반한다. 특정 실시 형태에서, 면역 세포 집단은 CAR을 발현하도록 조작되며, 여기서 CAR은 종양 항원 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 면역 세포의 집단은 종양 세포의 표면 상에 제시된 종양 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된 T 세포 수용체(TCR)를 발현하도록 조작된다. 일 실시형태에서, 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR) TCR을 발현하도록 조작된 면역 세포는 T 세포이다. 또 다른 실시형태에서, 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR) TCR을 발현하도록 조작된 면역 세포는 NK 세포이다.
CAR의 구조와 관련하여, 일부 실시 형태에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포내 도메인은 1차 신호전달 도메인, 공동자극 도메인, 또는 1차 신호전달 도메인과 공동자극 도메인 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 공통 FcR 감마(FCERIG), FcR 베타(Fc 엡실론 Rlb), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10 및 DAP12 4-1BB/CD137, 활성화 NK 세포 수용체, 면역글로불린 단백질, B7-H3, BAFFR, BLAME(SLAMF8), BTLA, CD100(SEMA4D), CD103, CD160(BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276(B7-H3), CD28, CD29, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8알파, CD8베타, CD96(Tactile), CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CDS, CEACAM1, CRT AM, 사이토카인 수용체, DAP-10, DNAM1(CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM(LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig 알파(CD79a), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, 유도성 T 세포 공자극인자(ICOS), 인테그린, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGB1, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, CD83과 결합하는 리간드, LIGHT, LIGHT, LTBR, Ly9(CD229), Ly108, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1; CD1-1a/CD18), MHC 클래스 1 분자, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80(KLRF1), OX-40, PAG/Cbp, 예정사-1(PD-1), PSGL1, SELPLG(CD162), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM 단백질), SLAM(SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4(CD244; 2B4), SLAMF6(NTB-A, SLAMF7, SLP-76, TNF 수용체 단백질, TNFR2, TNFSF14, 톨 리간드 수용체, TRANCE/RANKL, VLA1 또는 VLA-6 또는 이들의 단편, 절단부 또는 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단백질의 기능성 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 공동자극 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), MYD88, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1A(NCBI Gene ID: 909), CD1B(NCBI Gene ID: 910), CD1C(NCBI Gene ID: 911), CD1D(NCBI Gene ID: 912), CD1E(NCBI Gene ID: 913), ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2(CD18, LFA-1), ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 및 NKG2D로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단백질의 기능성 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD45, CD4, CD5, CD7, CD8 알파, CD8 베타, CD9, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD16, CD18, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), CD19, CD19a, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1A, CD1B, CD1C, CD1D, CD1E, ITGAE, CD103, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, CD29, ITGB2(LFA-1, CD18), ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(TACTILE), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D 및 NKG2C 활성화 NK 세포 수용체, 면역글로불린 단백질, BTLA, CD247, CD276(B7-H3), CD30, CD84, CDS, 사이토카인 수용체, Fc 감마 수용체, GADS, ICAM-1, Ig 알파(CD79a), 인테그린, LAT, CD83과 결합하는 리간드, LIGHT, MHC 클래스 1 분자, PAG/Cbp, TNFSF14, 톨 리간드 수용체, TRANCE/RANKL 또는 이들의 단편, 절단부 또는 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래된 막관통 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은 힌지 도메인을 포함한다. 힌지 도메인은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8.알파., CD8.베타., CD11a(ITGAL), CD11b(ITGAM), CD11c(ITGAX), CD11d(ITGAD), CD18(ITGB2), CD19 (B4), CD27(TNFRSF7), CD28, CD28T, CD29(ITGB1), CD30(TNFRSF8), CD40(TNFRSF5), CD48(SLAMF2), CD49a(ITGA1), CD49d(ITGA4), CD49f(ITGA6), CD66a(CEACAM1), CD66b(CEACAM8), CD66c(CEACAM6), CD66d(CEACAM3), CD66e(CEACAM5), CD69(CLEC2), CD79A(B-세포 항원 수용체 복합체-관련 알파 사슬), CD79B(B-세포 항원 수용체 복합체-관련 베타 사슬), CD84(SLAMF5), CD96(Tactile), CD100(SEMA4D), CD103(ITGAE), CD134 (OX40), CD137(4-1BB), CD150(SLAMF1), CD158A(KIR2DL1), CD158B1(KIR2DL2), CD158B2(KIR2DL3), CD158C(KIR3DP1), CD158D(KIRDL4), CD158F1(KIR2DL5A), CD158F2(KIR2DL5B), CD158K(KIR3DL2), CD160(BY55), CD162(SELPLG), CD226(DNAM1), CD229(SLAMF3), CD244(SLAMF4), CD247(CD3-제타), CD258(LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270(TNFSF14), CD272(BTLA), CD276(B7-H3), CD279(PD-1), CD314(NKG2D), CD319(SLAMF7), CD335(NK-p46), CD336(NK-p44), CD337(NK-p30), CD352(SLAMF6), CD353(SLAMF8), CD355(CRTAM), CD357(TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동자극인자(ICOS), LFA-1(CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80(KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS(GrpL), SLP-76(LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, MHC 클래스 2 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체 또는 톨 리간드 수용체, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM 또는 이들의 단편 또는 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 면역요법, 면역자극 요법, 사이토카인 요법, 케모카인 요법, 세포 요법, 유전자 요법, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 면역요법은 하나 이상의 표적 또는 종양 관련 항원(TAA)에 대한 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 항체 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체, CD3 표적화 다중특이적 분자, CD16 표적화 다중특이적 분자, 또는 비면역글로불린 항원 결합 도메인 또는 항체 모방 단백질을 동시투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 TCR 또는 CAR 항원 결합 도메인 또는 면역치료제(예를 들어, 단일특이적 또는 다중-특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항체 모방체)는 종양-관련 항원(TAA)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 종양-관련 항원은 CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319, 및 19A24로도 지칭됨); C형 렉틴-유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECLI); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvlll); 강글리오사이드 G2(GD2); 강글리오사이드 GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); 강글리오사이드 GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer); GM-CSF 수용체; TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 17(TNFRSF17, BCMA); B 림프구 세포 접착 분자; Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GaINAcu-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(RORI); 종양-관련 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아항원(CEA); 상피 세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); HLA 클래스 I 항원 A-2 알파; HLA 항원; 루이스(Y)항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계-특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 델타 유사 3(DLL3); 폴레이트 수용체 알파; 폴레이트 수용체 베타, GDNF 알파 4 수용체, 수용체 티로신-단백질 키나제, ERBB2 (Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 관련(MUC1); APRIL 수용체; ADP 리보실 사이클라제-1; Ephb4 티로신 키나제 수용체, DCAMKL1 세린 트레오닌 키나제, 아스파르테이트 베타-하이드록실라제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제; 전립선산 포스파타제(PAP); 연장 인자 2 돌연변이형(ELF2M); 에프린 B2; 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산무수화효소 IX(CAIX); 프로테아좀(프로좀, 마크로파인) 서브유닛, 베타 타입, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100); 브레이크포인트 클러스터 영역(BCR) 및 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(Abl)(bcr-abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질; 티로시나제; 에프린 타입-A 수용체 2(EphA2); 에프린 타입-A 수용체 3 (EphA3), 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자(sLe); 트랜스글루타미나제5(TGS5); 고분자량-흑색종 관련 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오사이드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타;종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련(TEM7R); 전립선의 6개 막관통 상피 항원 I(STEAP1); 클라우딘 6(CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질-결합 수용체 클래스 C 그룹 5, 멤버 D(GPRCSD); IL-15 수용체(IL-15); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1(PLAC1); 글로보H 글리코세라마이드의 헥사사카라이드 부분(GloboH); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 우로플라킨 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린 수용체 베타 3(ADRB3); 파넥신 3(PANX3); G 단백질-결합 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(ORS IE2); TCR 감마 교대 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름즈 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-la); 흑색종 관련 항원 1(MAGE-A1); 흑색종 관련 항원 3(MAGE-A3); 흑색종 관련 항원 4(MAGE-A4); T 세포 수용체 베타 2 사슬 C; 염색체 12p 상에 위치한, ETS 전위-변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 멤버 1A(XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MADCT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53, (p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 서비빈; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포에 의해 인식되는 흑색종 항원 1(MelanA 또는 MARTI); 래트 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT); 육종 전위 브레이크포인트(sarcoma translocation breakpoint); 아폽토시스의 흑색종 저해제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V(NA17); 쌍을 이룬 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린-A1; 사이클린 B1;v-myc 조류 골수세포종 바이러스 종양유전자 신경아세포종 유래 호몰로그(MYCN); Ras 호몰로그 패밀리 멤버 C(RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2(TRP-2); 사이토크롬 P450 1B1(CYP IBI); CCCTC-결합 인자(아연 핑거 단백질)-유사(BORIS(Brother of the Regulator of Imprinted Sites)), T 세포에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 3(SART3); 쌍을 이룬 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(OY-TES I); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); 키나제 고정 단백질 4(AKAP-4); 펩티도글리칸 인식 단백질, 활막육종, X 절단점 2(SSX2); 당화 최종산물에 대한 수용체(RAG-I); 신장 유비쿼터스 1(RUI); 신장 유비쿼터스 2(RU2); 레구마인; 인간 유두종 바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7(HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 열 충격 단백질 70-2 돌연변이형(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIRI); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 멤버 2(LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 멤버 f(CD300LF); C-타입 렉틴 도메인 패밀리 12 멤버 A(CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2(BST2); 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사를 함유하는 EGF-유사 모듈 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸-2(GPC2); 글리피칸-3(GPC3); Fc 수용체-유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1(IGLL1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 표적은 MHC에 제시된 종양 관련 항원의 에피토프이다.
일부 실시 형태에서, 종양 항원은 CD150, 5T4, ActRIIA, B7, TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 17(TNFRSF17, BCMA), CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B 피브로넥틴, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, 조합형 HER1-HER2, 조합형 HER2-HER3, HERV-K, HIV-1 외피 당단백질 gp120, HIV-1 외피 당단백질 gp41, HLA-DR, HLA 클래스 I 항원 알파 G, HM1.24, K-Ras GTPase, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R알파, IL-13R-알파2, IL-2, IL-22R-알파, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, L1-세포 부착 분자, 루이스 Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, NKG2C 리간드, NKG2D 리간드, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-R1(DR4), TRAIL-R2(DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, G-단백질 결합 수용체, 알파태아단백질(AFP), 혈관형성 인자, 외인성 동족 결합 분자(ExoCBM), 종양유전자 생성물, 항-폴레이트 수용체, c-Met, 암태아성 항원(CEA), 사이클린(D 1), 에프린 B2, 상피 종양 항원, 에스트로겐 수용체, 태아 아세틸콜린 e 수용체, 폴레이트 결합 단백질, gp100, B형 간염 표면 항원, 엡스타인-바 핵항원 1, 잠복 막 단백질 1, 분비 단백질 BARF1, P2X7 퓨린 수용체, 신데칸-1, 카파 사슬, 카파 경쇄, kdr, 람다 사슬, 리빈, 흑색종-관련 항원, 메소텔린, 마우스 더블 미닛 2 호몰로그(MDM2), 뮤신 16(MUC16), 돌연변이화 p53, 돌연변이화 ras, 괴사 항원, 종양태아 항원, ROR2, 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, tEGFR, 테나신, P2-마이크로지오불린, Fc 수용체-유사 5(FcRL5)로부터 선택된다.
세포 요법의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: AMG-119, 알겐판투셀-L, ALOFISEL®, 시풀류셀-T, (BPX-501) 리보겐레클레우셀 US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, 활성화된 동종 자연 살해 세포 CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 조혈 줄기세포, 이밀레클레우셀(Imilecleucel)-T, 발탈류셀-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, FT-1050-처리 골수 줄기 세포 요법, CD4CARNK-92 세포, SNK-01, NEXI-001, CryoStim, AlloStim, 렌티바이러스 형질도입된 huCART-메조 세포, CART-22 세포, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T 세포, 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502,CMD-601,CMD-602, CSG-005, LAAP T-세포 요법, PD-1 넉아웃 T 세포 요법(식도암/NSCLC), 항-MUC1 CAR T-세포 요법(식도암/NSCLC), 항-MUC1 CAR T-세포 요법 + PD-1 넉아웃 T 세포 요법(식도암/NSCLC), 항-KRAS G12D mTCR PBL, 항-CD123 CAR T-세포 요법, 항-돌연변이된 신생항원 TCR T-세포 요법, 종양 용해물/MUC1/서바이빈 PepTivator-로딩된 수지상 세포 백신, 자가 수지상 세포 백신(전이성 악성 흑색종, 피내/정맥내), 항-LeY-scFv-CD28-제타 CAR T-세포, PRGN-3005, iC9-GD2-CAR-IL-15 T-세포, HSC-100, ATL-DC-101, MIDRIX4-LUNG, MIDRIXNEO, FCR-001, PLX 줄기 세포 요법, MDR-101, GeniusVac-Mel4, 일릭사덴셀, 동종이계 중간엽 줄기 세포 요법, 로미엘로셀 L, CYNK-001, ProTrans, ECT-100, MSCTRAIL, 딜라누비셀, FT-516, ASTVAC-2, E-CEL UVEC, CK-0801, 동종이계 알파/베타 CD3+ T 세포 및 CD19+ B 세포 고갈 줄기 세포(혈액 질환, TBX-1400, HLCN-061, 제대 유래 Hu-PHEC 세포(혈액암/재생불량성 빈혈), AP-011, 압세트(apceth)-201, 압세트-301, SENTI-101, 줄기 세포 요법(췌장암), ICOVIR15-cBiTE, CD33HSC/CD33 CAR-T, PLX-Immune, SUBCUVAX, CRISPR 동종이계 감마-델타 T-세포 기반 유전자 요법(암), 생체외 CRISPR 동종이계 건강한 공여자 NK-세포 기반 유전자 요법(암), 생체외 동종이계 유도 다능성 줄기 세포-유래 NK-세포 기반 유전자 요법(고형 종양) 및 항-CD20 CAR T-세포 요법(비호지킨 림프종).
종양을 표적화하기 위한 추가의 제제는,
알파-태아단백질, 예컨대 ET-1402 및 AFP-TCR;
안트락스 독소 수용체 1, 예컨대 항-TEM8 CAR T-세포 요법;
TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 17(TNFRSF17, BCMA), 예컨대 bb-2121(ide-cel), bb-21217, JCARH125, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, ET-140, P-BCMA-101, AUTO-2 (APRIL-CAR), JNJ-68284528;
항-CLL-1 항체, 예컨대 KITE-796; 예를 들어, PCT/US2017/025573 참조;
항-PD-L1-CAR 탱크 세포 요법, 예컨대 KD-045;
항-PD-L1 t-haNK, 예컨대 PD-L1 t-haNK;
항-CD45 항체, 예컨대 131I-BC8(로맙-B);
항-HER3 항체, 예컨대 LJM716, GSK2849330;
항-CD52 항체, 예컨대 알렘투주맙;
APRIL 수용체 조절제, 예컨대 항-BCMA CAR T 세포 요법, Descartes-011;
ADP 리보실 사이클라제-1/APRIL 수용체 조절제, 예컨대 이중 항-BCMA/항-CD38 CAR T 세포 요법; CART-ddBCMA;
B7 호몰로그 6, 예컨대 CAR-NKp30 및 CAR-B7H6;
B-림프구 항원CD19, 예컨대 TBI-1501, CTL-119 huCART-19 T 세포, l iso-cel, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), 악시캅타진 실로류셀(KTE-C19, 예스카타(Yescarta)®), KTE-X19, US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T 티사겐렉류셀-T(CTL019), WO2012079000, WO2017049166, CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt 발현 T 세포, CD19/4-1BBL로 보강된 CAR T 세포 요법, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, CD19CAR-28-제타 T 세포, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01, IM19 CAR-T, TC-110; 항-CD19 CAR T 세포 요법(B 세포 급성 림프아구성 백혈병, Universiti Kebangsaan Malaysia); 항-CD19 CAR T 세포 요법(급성 림프아구성 백혈병/비호지킨 림프종, University Hospital Heidelberg), 항-CD19 CAR T 세포 요법(침묵된 IL-6 발현, 암, Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology), MB-CART2019.1(CD19/CD20), GC-197 (CD19/CD7), CLIC-1901, ET-019003, 항-CD19-STAR-T 세포, AVA-001, BCMA-CD19 cCAR(CD19/APRIL), ICG-134, ICG-132(CD19/CD20), CTA-101, WZTL-002, 이중 항-CD19/항-CD20 CAR T 세포(만성 림프구성 백혈병/B 세포 림프종), HY-001, ET-019002, YTB-323, GC-012(CD19/APRIL), GC-022(CD19/CD22), CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt 발현 Tn/mem; UCAR-011, ICTCAR-014, GC-007F, PTG-01, CC-97540;
동종 항-CD19 CART 세포, 예컨대 GC-007G;
CD20 CAR을 발현하는 동종 T 세포, 예컨대 LB-1905;
APRIL 수용체 조절제; SLAM 패밀리 멤버 7 조절제, BCMA-CS1 cCAR;
자가 수지상 세포 종양 항원(ADCTA), 예컨대 ADCTA-SSI-G;
B-림프구 항원 CD20, 예컨대 ACTR707 ATTCK-20, PBCAR-20A;
B-림프구 항원 CD19/B-림프구 항원 22, 예컨대 TC-310;
B-림프구 항원 22 세포 접착, 예컨대 UCART-22, JCAR-018 WO2016090190;
NY-ESO-1 조절제, 예컨대 GSK-3377794, TBI-1301, GSK3537142;
탄산무수화효소, 예컨대 DC-Ad-GMCAIX;
카스파제 9 자멸 유전자, 예컨대 CaspaCIDe DLI, BPX-501;
CCR5, 예컨대 SB-728;
CCR5 유전자 억제제/TAT 유전자/TRIM5 유전자 자극제, 예컨대 렌티바이러스 벡터 CCR5 shRNA/TRIM5알파/TAR 데코이 형질도입(decoy-transduced) 자가 CD34 양성 조혈 전구세포;
CDw123, 예컨대 MB-102, IM-23, JEZ-567, UCART-123;
CD4, 예컨대 ICG-122;
CD5 조절제, 예컨대 CD5.28z CART 세포;
항-CD22, 예컨대 항-CD22 CART;
항-CD30, 예컨대 TT-11;
CD33, 예컨대 CIK-CAR.CD33, CD33CART;
이중 항-CD33/항-CLL1, 예컨대 LB-1910;
CD38, 예컨대 T-007, UCART-38;
CD40 리간드, 예컨대 BPX-201, MEDI5083;
CD56, 예컨대 동종 CD56 양성 CD3 음성 자연 살해 세포(골수성 악성 종양);
CD19/CD7 조절제, 예컨대 GC-197;
T 세포 항원 CD7 조절제, 예컨대 항-CD7 CAR T 세포 요법 (CD7 양성 혈액 악성 종양);
CD123 조절제, 예컨대 UniCAR02-T-CD123;
항-CD276, 예컨대 항-CD276 CART;
CEACAM 단백질 5 조절제, 예컨대 MG7-CART;
클라우딘 6, 예컨대 CSG-002;
클라우딘 18.2, 예컨대 LB-1904;
클로로톡신, 예컨대 CLTX-CART;
EBV 표적화형, 예컨대 CMD-003;
MUC16EGFR, 예컨대 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포;
엔도뉴클레아제, 예컨대 PGN-514, PGN-201;
엡스타인-바 바이러스 특이적 T-림프구, 예컨대 TT-10;
엡스타인-바 핵항원 1/잠복 막 단백질 1/분비 단백질 BARF1 조절제, 예컨대 TT-10X;
Erbb2, 예컨대 CST-102, CIDeCAR;
강글리오사이드(GD2), 예컨대 4SCAR-GD2;
감마 델타 T 세포, 예컨대 ICS-200;
폴레이트 하이드롤라제 1(FOLH1, 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, PSMA; NCBI 유전자 번호 2346), 예컨대 CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFβRDN, P-PSMA-101;
글리피칸-3(GPC3), 예컨대 TT-16, GLYCAR;
헤모글로빈, 예컨대 PGN-236;
간세포 성장 인자 수용체, 예컨대 항-cMet RNA CAR T;
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파 조절제, 예컨대 FH-MCVA2TCR;
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파/흑색종 관련 항원 4 조절제, 예컨대 ADP-A2M4CD8;
HLA 항원 조절제, 예컨대 FIT-001, NeoTCR-P1;
인간 유두종 바이러스 E7 단백질, 예컨대 KITE-439; 예를 들어, PCT/US2015/033129 참조;
ICAM-1 조절제, 예컨대 AIC-100;
면역글로불린 감마 Fc 수용체 III, 예컨대 ACTR087;
IL-12, 예컨대 DC-RTS-IL-12;
IL-12 작용제/뮤신 16, 예컨대 JCAR-020;
IL-13 알파 2, 예컨대 MB-101;
IL-15 수용체 작용제, 예컨대 PRGN-3006, ALT-803; 인터류킨-15/Fc 융합 단백질 (예를 들어, XmAb24306); 재조합 인터류킨-15(예를 들어, AM0015, NIZ-985); 페길화 IL-15(예를 들어, NKTR-255);
IL-2, 예컨대 CST-101;
인터페론 알파 리간드, 예컨대 자가 종양 세포 백신 + 전신성 CpG-B + IFN-알파(암);
K-Ras GTPase, 예컨대 항-KRAS G12V mTCR 세포 요법;
신경 세포 부착 분자 L1 L1CAM(CD171), 예컨대 JCAR-023;
잠복 막 단백질 1/잠복 막 단백질 2, 예컨대 Ad5f35-LMPd1-2-형질도입 자가 수지상 세포;
MART-1 흑색종 항원 조절제, 예컨대 MART-1 F5 TCR 조작된 PBMC;
흑색종 관련 항원 10, 예컨대 MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR;
흑색종 관련 항원 3/ 흑색종 관련 항원 6(MAGE A3/A6), 예컨대 KITE-718(예를 들어, PCT/US2013/059608 참조);
메소텔린, 예컨대 CSG-MESO, TC-210;
뮤신 1 조절제, 예컨대 ICTCAR-052, Tn MUC-1 CAR-T, ICTCAR-053;
항-MICA/MICB, 예컨대 CYAD-02;
NKG2D, 예컨대 NKR-2;
Ntrkr1 티로신 키나제 수용체, 예컨대 JCAR-024;
PRAMET 세포 수용체, 예컨대 BPX-701;
전립선 줄기 세포 항원 조절제, 예컨대 MB-105;
라운드어바웃(Roundabout) 호몰로그 1 조절제, 예컨대 ATCG-427;
펩티도글리칸 인식 단백질 조절제, 예컨대 Tag-7 유전자 변형 자가 종양 세포 백신;
PSMA, 예컨대 PSMA-CAR T 세포 요법(렌티바이러스 벡터, 거세 저항성 전립선암);
SLAM 패밀리 멤버 7 조절제, 예컨대 IC9-Luc90-CD828Z;
TGF 베타 수용체 조절제, 예컨대 DNR.NPC T 세포;
T-림프구, 예컨대 TT-12;
T-림프구 자극제, 예컨대 ATL-001;
TSH 수용체 조절제, 예컨대 ICTCAR-051;
종양 침윤 림프구, 예컨대 LN-144, LN-145; 및/또는
윌름즈 종양 단백질, 예컨대 JTCR-016, WT1-CTL을 제한 없이 포함한다.
fms 관련 수용체 티로신 키나제 3(FLT3) 작용제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 fms 관련 수용체 티로신 키나제 3(FLT3); FLK2; STK1; CD135; FLK-2; NCBI 유전자 번호 2322) 작용제와 조합된다. FLT3 작용제의 예는 CDX-301 및 GS-3583을 포함한다.
MCL1 아폽토시스 조절제, BCL2 패밀리 멤버(MCL1) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 MCL1 아폽토시스 조절제, BCL2 패밀리 멤버(MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; mcl1/EAT; NCBI 유전자 번호 4170) 억제제와 조합된다. MCL1 억제제의 예는 AMG-176, AMG-397, S-64315, 및 AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, 및 WO2018183418, WO2016033486, WO2019222112 및 WO2017147410에 기재된 것들을 포함한다.
사이토카인 유도성 SH2 함유 단백질(CISH) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 사이토카인 유도성 SH2 함유 단백질(CISH; CIS; G18; SOCS; CIS-1; BACTS2; NCBI 유전자 번호 1154) 억제제와 조합된다. CISH 억제제의 예는 WO2017100861호, WO2018075664호 및 WO2019213610호에 기재된 것을 포함한다.
유전자 편집제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 유전자 편집제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 유전자 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템(예를 들어, ARCUS), 및 호밍 메가뉴클레아제 시스템을 제한 없이 포함한다.
표적이 지정되지 않은 기타 약물
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 인간 면역글로불린(10% 액체 제제), 쿠비트루(Cuvitru)(인간 면역글로불린(20% 용액)), 레보폴리네이트 이나트륨, IMSA-101, BMS-986288, IMUNO BGC Moreau RJ, R-OKY-034F, GP-2250, AR-23, 칼슘 레보폴리네이트, 포르피머 나트륨, RG6160, ABBV-155, CC-99282, 카무스틴 함유 폴리페프로산 20(polifeprosan 20 with carmustine), 베레겐(Veregen), 가독세테이트 이나트륨, 가도부트롤, 가도테레이트 메글루민, 가도테리돌, 99mTc-세스타미비, 포말리도마이드, 파시바닐 또는 발루비신과 조합된다.
2. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 치료제일 수 있다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포), 잠복 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조절제, 단백질 다이설파이드 이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 길항제, 뉴클레오단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로시클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린(nonintegrin) 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.
3. B형 간염 바이러스
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 하용가능한 염은 HBV 복합제, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조절제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 코어 항원(HBcAg) 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 억제제, 사이클로필린 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi, 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, STING 작용제, 항-HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 유전자 요법 및 세포 요법, 유전자 편집제, CAR-T 세포 요법, TCR-T 세포 요법, 및 다른 HBV 약물로부터 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 하용가능한 염은 화학치료제, 면역조절제, 면역치료제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이성 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대, DARPins®, 항-pMHC TCR 유사 항체, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체(ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제(예컨대 CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 엔도뉴클레아제, 호밍 메가뉴클레아제(예를 들어, ARCUS), 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법, 예컨대 CAR-T(키메라 항원 수용체 T 세포), 및 TCR-T(조작된 T 세포 수용체) 제제 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 3-다이옥시게나제(IDO) 억제제, 아폴리포단백질 A1 조절제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 작용제 및 조절제, B형 간염 코어 항원(HBcAg)을 표적으로 하는 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조절제, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 사이클로필린 억제제, 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조절제, 후성유전적 변형제, 파네소이드 X 수용체 작용제, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조절제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조절제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 역전사효소 억제제, 히알루로니다제 억제제, 아폽토시스 단백질 패밀리 단백질(IAP) 억제제, IL-2 작용제, IL-7 작용제, 면역조절제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 라이신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM1 억제제, KDM5 억제제, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 서브패밀리 G 멤버 1 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 억제제, 림포톡신 베타 수용체 활성화제, Axl 조절제, B7-H3 조절제, B7-H4 조절제, CD160 조절제, CD161 조절제, CD27 조절제, CD47 조절제, CD70 조절제, GITR 조절제, HEVEM 조절제, ICOS 조절제, Mer 조절제, NKG2A 조절제, NKG2D 조절제, OX40 조절제, SIRPalpha 조절제, TIGIT 조절제, Tim-4 조절제, Tyro 조절제, Na+-타우로콜레이트 공수송 폴리펩티드(NTCP) 억제제, 자연 살해 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조절제, OX-40 수용체 작용제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 펩티딜프롤릴 아이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K) 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, 역전사효소 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 자극제(STING) 작용제, NOD1 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T 세포 표면 당단백질 CD8 조절제, 티모신 작용제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 작용제, TLR-7 작용제, TLR-9 작용제, TLR9 작용제 또는 유전자 자극제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 바이러스 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 및 이들의 조합과 조합된다.
B. 예시된 병용 요법
1. 암
림프종 또는 백혈병 병용 요법
일부 화학요법제는 림프종 또는 백혈병을 치료하기에 적합하다. 이들 제제는 알데스류킨, 알보시딥, 아미포스틴 트라이하이드레이트, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 삼산화비소, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 베타 알레틴, BMS-345541, 보르테조밉(벨케이드(VELCADE)®, PS-341), 브리오스타틴 1, 부설판, 캄파트-1H, 카르보플라틴, 카르필조밉(키프롤리스(Kyprolis)®), 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, CC-5103, 클로람부실, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 커큐민, CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 사이타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, DT-PACE(덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 및 에토포시드), 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베롤리무스(RAD001), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 미톡산트론), FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 리툭시맙), 펜레티니드, 필그라스팀, 플라보피리돌, 플루다라빈, FR(플루다라빈 및 리툭시맙), 겔다나마이신(17 AAG), 하이퍼CVAD(과분할 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 및 사이타라빈), ICE(이포스파미드, 카르보플라틴, 및 에토포시드), 이포스파미드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 인터페론 알파-2b, 익사베필론, 레날리도마이드(레블리미드(REVLIMID)®, CC-5013), 포말리도마이드(포말리스트(POMALYST)®/임노비드(IMNOVID)®), 림포카인-활성화 살해 세포, MCP(미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오바토클락스(GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, Omr-IgG-am(WNIG, Omrix), 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립(PD0332991), 페그필그라스팀, 페길화 리포좀 독소루비신 하이드로클로라이드, 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, R-CHOP(리툭시맙 및 CHOP), R-CVP(리툭시맙 및 CVP), R-FCM(리툭시맙 및 FCM), R-ICE(리툭시맙 및 ICE), 및 R MCP(리툭시맙 및 MCP), R-로스코비틴(셀리시클립, CYC202), 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 설폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스(CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 다이타르트레이트, SAHA(수베라닐로하이드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드, 및 하이드록삼산), 베무라페닙(젤보라프(Zelboraf)®), 베네토클락스(ABT-199)를 포함한다.
하나의 변형된 접근법은, 모노클로날 항체가 방사성 동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90, 및 요오드-131과 조합되는 방사면역요법이다. 병용 요법의 예는 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®), 및 BEXXAR®과 CHOP를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
전술한 요법은 줄기 세포 이식 또는 치료로 보충되거나 이와 조합될 수 있다. 치료 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원을 동반한 골수 절제, 시험관내-처리 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상의 수술, 방사선 요법, 및 비골수제거형 동종이계 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
비호지킨 림프종 병용 요법
특히 B 세포 기원의 비호지킨 림프종(NHL)의 치료는 모노클로날 항체, 표준 화학요법 접근법(예를 들어, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 미톡산트론), MCP(미톡산트론, 클로람부실, 프레드니솔론), 모두 임의로 리툭시맙(R) 등을 포함함), 방사면역요법, 및 이들의 조합, 특히 화학요법과 항체 요법의 통합을 사용하는 것을 포함한다.
NHL/B-세포 암의 치료를 위한 비접합된 모노클로날 항체의 예에는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드(항-TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74가 포함된다.
NHL/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험적 항체 제제의 예에는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙이 포함된다.
NHL/B-세포 암에 대한 화학요법의 표준 요법의 예는 CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP(리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), R-FCM, R-CVP, 및 R MCP를 포함한다.
NHL/B-세포 암에 대한 방사면역요법의 예는 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®) 및 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®)을 포함한다.
외투 세포 림프종 병용 요법
외투 세포 림프종(MCL)에 대한 치료적 치료는 CHOP, 하이퍼CVAD, 및 FCM과 같은 병용 화학요법을 포함한다. 이러한 요법은 또한 병용 요법인 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성하기 위해 모노클로날 항체인 리툭시맙으로 보완될 수 있다. 임의의 전술한 요법은 MCL을 치료하기 위하여 줄기 세포 이식 또는 ICE와 조합될 수 있다.
MCL을 치료하는 대안적인 접근법은 면역요법이다. 일 면역요법은 리툭시맙과 같은 모노클로날 항체를 사용한다. 다른 것은 개별 환자의 종양의 유전적 구성에 기초하는 GTOP-99와 같은 암 백신을 사용한다.
MCL을 치료하기 위한 변형된 접근법은 방사면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®)과 같은 방사성 동위원소 입자와 조합된다. 다른 예에서, BEXXAR®는 CHOP와 함께 순차적 치료에 사용된다.
MCL을 치료하기 위한 다른 접근법은 고용량 화학요법과 결합된 자가 줄기 세포 이식, 보르테조밉(VELCADE® 또는 PS-341)과 같은 프로테아좀 억제제를 투여하는 것, 또는 특히 리툭시맙과 조합하여 탈리도미드와 같은 항혈관형성제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 치료 접근법은, 다른 화학치료제와 조합하여, Bcl-2 단백질의 분해를 유발하고 화학요법에 대한 암 세포 감도를 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센을 투여하는 것이다.
추가의 치료 접근법은 세포 성장의 저해 및 심지어 세포 사멸을 유발할 수 있는 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 비제한적인 예는 RITUXAN®, VELCADE®, 또는 다른 화학치료제와 조합된 시롤리무스, 템시롤리무스(TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309(비미랄리십), 복스탈리십, GSK-2126458, 및 템시롤리무스이다.
MCL에 대한 다른 최근의 요법이 개시되었다. 그러한 예는 플라보피리돌, 팔보시클립(PD0332991), R-로스코비틴(셀리시실립, CYC202), 스티릴 설폰, 오바토클락스(GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL 사멸 수용체 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스(TORISEL®, CCl-779), 에베롤리무스(RAD001), BMS-345541, 커큐민, SAHA, 탈리도미드, 레날리도미드(REVLIMID®, CC-5013), 및 겔다나마이신(17 AAG)을 포함한다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 병용 요법
발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 알데스류킨, 알렘투주맙, 알보시딥, 아미포스틴 트라이하이드레이트, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 삼산화비소, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 베타 알레틴, 보르테조밉(VELCADE®), 브리오스타틴 1, 부설판, 캄파트-1H, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, CC-5103, 시스플라틴, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 사이타라빈, 데니류킨 디피톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 하이드로클로라이드, DT-PACE, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에프라투주맙(hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 에토포시드, 에베롤리무스, 펜레티니드, 필그라스팀, 플루다라빈, 이브루티닙, 이포스파미드, 인듐-111 모노클로날 항체 MN-14, 요오드-131 토시투모맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 익사베필론, 림포카인-활성화 살해 세포, 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모노클로날 항체 CD19(예컨대 티사겐렉류셀-T, CART-19, CTL-019), 모노클로날 항체 CD20, 모텍사핀 가돌리늄, 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페그필그라스팀, 페길화 리포좀 독소루비신 하이드로클로라이드, 펜토스타틴, 페리포신, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트(VIAGRA®), 심바스타틴, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 탈리도미드, 치료 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 토시투모맙, 울로쿠플루맙, 벨투주맙, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 다이타르트레이트, 보리노스타트, WT1 126-134 펩티드 백신, WT-1 유사체 펩티드 백신, 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄, 이트륨-90 인간화 에프라투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
WM을 치료하기 위해 사용되는 치료 절차의 예는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원을 동반한 골수 절제, 시험관내-처리 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상의 수술, 방사선 요법, 및 비골수제거형 동종이계 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 거대 B-세포 림프종 병용 요법
미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, WM에 대해 열거된 다수의 제제, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 ICE와 R ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 병용 요법
만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하기 위해 사용되는 치료제의 예는 클로람부실, 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙, WM에 대해 열거된 다수의 제제, 및 하기 통상의 병용 치료법을 포함하는 병용 화학요법 및 화학면역요법을 포함한다: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR, 및 FR.
골수섬유증 병용 요법
골수섬유증 억제제는 헤지호그 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제 및 티로신 키나제 억제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 헤지호그 억제제의 비제한적인 예에는 사리데깁 및 비스모데깁이 있다. HDAC 저해제의 예에는 프라시노스타트 및 파노비노스타트가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 티로신 키나제 억제제의 비제한적인 예는 레스타우르티닙, 보수티닙, 이마티닙, 라도티닙 및 카보잔티닙이다.
과증식성 장애 병용 요법
젬시타빈, nab-파클리탁셀, 및 젬시타빈/nab-파클리탁셀은 과증식성 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제 및/또는 PI3Kδ 억제제와 함께 사용될 수 있다.
방광암 병용 요법
방광암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 아테졸리주맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 플루오로우라실(5-FU), 젬시타빈, 이도스파미드, 인터페론 알파-2b, 메토트렉세이트, 미토마이신, nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 티오테파, 빈블라스틴, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
유방암 병용 요법
유방암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 알부민-결합 파클리탁셀, 아나스트로졸, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 젬시타빈, 익사베필론, 라파티닙, 레트로졸, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 파클리탁셀, 페길화 리포좀 독소루비신, 페르투주맙, 타목시펜, 토레미펜, 트라스투주맙, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
삼중 음성 유방암 병용 요법
삼중 음성 유방암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 파클리탁셀, 및 이들의 조합을 포함한다.
대장암 병용 요법
대장암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 베바시주맙, 카페시타빈, 세툭시맙, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파니투무맙, ziv-아플리베르셉트, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
거세 저항성 전립선암 병용 요법
거세 저항성 전립선암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 아비라테론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 엔잘루타미드, 프레드니손, 시풀류셀-T, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
식도 및 식도위 접합부 암 병용 요법
식도 및 식도위 접합부암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
위암 병용 요법
위암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
두경부암 병용 요법
두경부암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 아파티닙, 블레오마이신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 도세탁셀, 플루오로우라실, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
간담도암 병용 요법
간담도암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 카페시타빈, 시스플라틴, 플루오로피리미딘, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 옥살리플라틴, 소라페닙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
간세포 암종 병용 요법
간세포 암종을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 카페시타빈, 독소루비신, 젬시타빈, 소라페닙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
비소세포 폐암 병용 요법
비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 아파티닙, 알부민-결합 파클리탁셀, 알렉티닙, 베바시주맙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 크리조티닙, 다브라페닙, 도세탁셀, 에를로티닙, 에토포시드, 젬시타빈, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 라무시루맙, 트라메티닙, 트라스투주맙, 반데타닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
소세포 폐암 병용 요법
소세포 폐암(SCLC)을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 벤다무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 젬시타빈, 이필리무맙, 이리노테칸, 니볼루맙, 파클리탁셀, 테모졸로미드, 토포테칸, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
흑색종 병용 요법
흑색종 암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 알부민 결합 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 코비엠티닙, 다브라페닙, 다크라바진, IL-2, 이마티닙, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 니트로소우레아, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 필리무맙, 테모졸로미드, 트라메티닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
난소암 병용 요법
난소암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 5-플루오로우라실, 알부민 결합 파클리탁셀, 알트레타민, 아나스트로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 엑세메스탄, 젬시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 레트로졸, 류프롤리드 아세테이트, 리포좀 독소루비신, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉세드, 타목시펜, 토포테칸, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
췌장암 병용 요법
췌장암을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 5-플루오로우라실, 알부민-결합 파클리탁셀, 카페시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 에를로티닙, 플루오로피리미딘, 젬시타빈, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
신장 세포 암종 병용 요법
신장 세포 암종을 치료하기 위해 사용되는 치료제는 악시티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 레반티닙, 니볼루맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
혈청 반감기 연장 Fc 돌연변이
일부 실시 형태에서, 지시된 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 항원 결합 분자의 증가된 혈청 반감기를 촉진하는 아미노산 변형을 포함한다. 항체의 반감기를 증가시키는 돌연변이가 기재되어 있다. 일 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 위치 252(EU 넘버링)에서의 메티오닌 대 티로신 치환, 위치254(EU 넘버링)에서의 세린 대 트레오닌 치환 및 위치 256(EU 넘버링)에서의 트레오닌 대 글루탐산 치환을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제7,658,921호를 참조한다. "YTE 돌연변이체"로 지정되는 이러한 타입의 돌연변이체는 동일한 항체의 야생형 버전에 비해 4-배 증가된 반감기를 나타낸다(문헌[Dall'Acqua, et al., J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006)]; 문헌[Robbie, et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013)]). 특정 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 위치 251 내지 257, 285 내지 290, 308 내지 314, 385 내지 389 및 428 내지 436(EU 넘버링)의 아미노산 잔기의 1, 2, 3개, 또는 그 초과의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함한다. 대안적으로, M428L 및 N434S("LS") 치환은 다중-특이적 항원 결합 분자의 약동학적 반감기를 증가시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 M428L 및 N434S 치환(EU 넘버링)을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 T250Q 및 M428L(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 H433K 및 N434F(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다.
이펙터 증강 Fc 돌연변이
일부 실시 형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 이펙터 활성을 증가시키는, 예를 들어 개선된 FcγIIIa 결합 및 증가된 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 갖는, 번역후 및/또는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역에 DE 변형(즉, EU 넘버링에 의한 S239D 및 I332E)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역에 DEL 변형(즉, EU 넘버링에 의한 S239D, I332E 및 A330L)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역에 DEA 변형(즉, EU 넘버링에 의한 S239D, I332E 및 G236A)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역에 DEAL 변형(즉, EU 넘버링에 의한 S239D, I332E, G236A 및 A330L)을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제7,317,091호; 제7,662,925호; 제8,039,592호; 제8,093,357호; 제8,093,359호; 제8,383,109호; 제8,388,955호; 제8,735,545호; 제8,858,937호; 제8,937,158호; 제9,040,041호; 제9,353,187호; 제10,184,000호; 및 제10,584,176호를 참조한다. 이펙터 활성을 증가시키는, 예를 들어 개선된 FcγIIIa 결합 및 증가된 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 갖는 추가의 아미노산 변형은 제1 Fc 도메인 상의 (EU 넘버링) F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L; S298A/E333A/K334A; 또는 L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A 및 제2 Fc 도메인 상의 D270E/K326D/A330M/K334E를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. C1q 결합 및 보체-의존성 세포독성(CDC)을 증가시키는 아미노산 돌연변이는 비제한적으로(EU 넘버링) S267E/H268F/S324T 또는 K326W/E333S를 포함한다. 이펙터 활성을 향상시키는 Fc 영역 돌연변이는 예를 들어, 문헌[Wang, et al., Protein Cell (2018) 9(1): 63-73]; 및 문헌[Saunders, Front Immunol. (2019) 10:1296]에 검토되어 있다.
다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 변형된 글리코실화를 가지며, 이는 예를 들어, 번역 후 또는 유전자 조작을 통해 도입될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 존재하는 글리코실화 부위에서 비푸코실화(afucosylation)된다. 대부분의 승인된 모노클로날 항체는 IgG1 동종형이며, 여기서 2개의 N-연결된 이안테나형(biantennary) 복합형 올리고당이 Fc 영역에 결합된다. Fc 영역은 FCγR 패밀리의 백혈구 수용체와의 상호작용을 통해 ADCC의 이펙터 기능을 발휘한다. 탈푸코실화된 모노클로날 항체는 항체의 Fc 영역에 있는 올리고당이 어떠한 푸코스 당 단위도 갖지 않도록 조작된 모노클로날 항체다.
2. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 HIV 복합제와 조합된다. 본 발명의 제제와 함께 이용될 수 있는 복합제의 예에는 하기가 포함된다: ATRIPLA®(에파비렌즈(efavirenz), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate) 및 엠트리시타빈(emtricitabine)); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 다루나비어(darunavir), 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 및 라미부딘; 테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어; COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비어 및 리토나비어); TRIUMEQ®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); BIKTARVY(빅테그라비어(bictegravir) + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라페나미드), DOVATO, TRIZIVIR®(아바카비어 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어 및 코비시스타트; 돌루테그라비어 및 릴피비린; 돌루테그라비어 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비어 및 라미부딘; 도라비린(doravirine), 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실; 돌루테그라비어 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비어 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비어, 라미부딘 + 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비어 + 리토나비어, 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘, 로피나비어 + 리토나비어 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비어 + 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비어, 리토나비어, 지도부딘 및 라미부딘; 카보테그라비어(cabotegravir) + 릴피비린; 엘피다(엘설파비린; VM-1500; VM-1500A).
본 발명의 제제와 조합될 수 있는, HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예에는 아세만난, 알리스포리비어, BanLec, 데페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-Mn, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-다이카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040(PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 임뮤글로, 및 VIR-576이 포함된다.
HIV 프로테아제 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 HIV 프로테아제 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV 프로테아제 저해제의 예에는, 암프레나비어(amprenavir), 아타자나비어, 브레카나비어(brecanavir), 다루나비어, 포스암프레나비어, 포스암프레나비어 칼슘, 인디나비어(indinavir), 인디나비어 설페이트, 로피나비어, 넬피나비어, 넬피나비어 메실레이트, 리토나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 티프라나비어(tipranavir), DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607 및 TMC-310911이 포함된다.
HIV 역전사효소 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제의 예에는, 다피비린(dapivirine), 델라비르딘(delavirdine), 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린(etravirine), 렌티난(lentinan), 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005 및 엘설파비린(VM-1500)이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제의 예에는, 아데포비어(adefovir), 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 아즈부딘(azvudine), 엠트리시타빈, 테노포비어, 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신(didanosine), ddl), 아바카비어, 아바카비어 설페이트, 알로부딘(alovudine), 아프리시타빈(apricitabine), 센사부딘(censavudine), 디다노신, 엘부시타빈(elvucitabine), 페스티나비어(festinavir), 포살부딘 티독실(fosalvudine tidoxil), CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실(fozivudine tidoxil), 라미부딘, 포스파지드(phosphazid), 스타부딘, 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘, 로바포비어 에탈라페나미드(rovafovir etalafenamide)(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-8583, VM-2500 및 KP-1461이 포함된다.
HIV 인테그라제 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 HIV 인테그라제 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV 인테그라제 저해제의 예에는, 엘비테그라비어, 커큐민, 커큐민 유도체, 키코르산, 키코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀴닌산, 3,5-디카페오일퀴닌산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴 유도체, 랄테그라비어, 돌루테그라비어, JTK-351, 빅테그라비어, AVX-15567, 카보테그라비어(지속 작용성 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 저해제, ledgin, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T-169, VM-3500 및 카보테그라비어가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 HIV 비촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제(NCINI)와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV 비촉매 부위 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)의 예에는, CX-05045, CX-05168 및 CX-14442가 포함된다.
HIV 침입 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 HIV 침입 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV 침입(융합) 저해제의 예에는, 세니크리비록(cenicriviroc), CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제 및 CXCR4 저해제가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 CCR5 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 CCR5 저해제의 예에는, 아플라비록(aplaviroc), 비크리비록(vicriviroc), 마라비록(maraviroc), 세니크리비록, 레론리맙(leronlimab)(PRO-140), 아답타비어(adaptavir)(RAP-101), 니페비록(nifeviroc)(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 gp41 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 gp41 저해제의 예에는, 알부비르티드(albuvirtide), 엔푸비르티드(enfuvirtide), BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터(biobetter), 엔푸비르티드 바이오시밀러(biosimilar), HIV-1 융합 저해제 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드(sifuvirtide)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 CD4 부착 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 CD4 부착 저해제의 예에는, 이발리주맙(ibalizumab) 및 CADA 유사체가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 gp120 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 gp120 저해제의 예에는, Radha-108(레셉톨(receptol)) 3B3-PE38, BanLec, 벤토나이트 기반 나노약물, 포스템사비어 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 CXCR4 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 CXCR4 저해제의 예에는, 플레릭사포르(plerixafor), ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 HIV 성숙 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV 성숙 저해제의 예에는, BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232가 포함된다.
잠복 역전제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 잠복 역전제(LRA)와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 잠복 역전제의 예에는, 톨유사 수용체(TLR) 작용제(TLR7 작용제, 예를 들어 GS-9620 포함), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 프로테아좀 억제제, 예컨대 벨케이드(velcade), 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제, 이오노마이신, IAP 길항제(아폽토시스 단백질 저해제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방체(TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406 포함), PMA, SAHA(수베르아닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), NIZ-985, IL-15 조절 항체(IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 작용제 포함), JQ1, 디설피람(disulfiram), 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제(예컨대, 라가졸(largazole) 유사체, APH-0812 및 GSK-343가 포함된다. PKC 활성화제의 예에는, 인돌락탐, 프로스트라틴(prostratin), 인게놀(ingenol) B 및 DAG-락톤이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734) 억제제와 조합된다. HDAC 억제제의 예에는, 비제한적으로, 아벡시노스타트(abexinostat), ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트(belinostat), CKD-581, CS-055(HBI-8000), CUDC-907(피메피노스타트(fimepinostat)), 엔티노스타트(entinostat), 기비노스타트(givinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 프라시노스타트(pracinostat), 퀴시노스타트(quisinostat)(JNJ-26481585), 레스미노스타트(resminostat), 리콜리노스타트(ricolinostat), 로미뎁신(romidepsin), SHP-141, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트(vorinostat), 티노스타무스틴(tinostamustine), 레메티노스타트(remetinostat), 엔티노스타트가 포함된다.
캡시드 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 캡시드 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 캡시드 저해제의 예에는, 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 파괴 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제(예컨대, 아조디카르본아미드), HIV p24 캡시드 단백질 저해제, GS-6207, GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈, 및 특허(GSK WO2019/087016)에 기재된 화합물이 포함된다.
면역 체크포인트 조절제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 저해는 T세포 또는 NK세포 활성화를 긍정적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 탈출을 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료체에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증가시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 일부 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에 검토되어 있음).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예에는 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 단백질 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련 단백질(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형간염바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(CD223); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련 단백질(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG3, CD223); A형간염바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1). 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착분자(PVR, CD155). 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94). 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7). 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시 형태에서, CTLA4의 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예에는, 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함된다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예에는, 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티스렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 작용제 또는 활성화제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예에는, 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(varlilumab)(CDX-1127)이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예에는, 비제한적으로, 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 공동으로 표적화하는 항체, 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는, 예를 들어 WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK) 세포 인게이저
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체 (NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 갖거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK세포 인게이저는 CD16과 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 HIV 관련 항원을 표적으로 한다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이적 NK세포 인게이저(TRiKE)의 예에는, OXS-3550 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe가 포함된다.
인돌아민-피롤-2,3-다이옥시게나제(IDO1) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620) 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예에는, 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916이 포함된다.
톨 유사 수용체(TLR) 작용제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예에는, 비제한적으로, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001이다. 병용투여될 수 있는 TLR8 작용제의 예에는, 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 TLR9 작용제의 예에는, 비제한적으로, AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042가 포함된다. TLR3 작용제의 예에는, 린타톨리모드(rintatolimod), 폴리-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다. TLR4 작용제의 예에는, G-100 및 GSK-1795091이 포함된다.
STING 작용제, RIG-I 및 NOD2 조절제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시 형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 다이-AMP로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200, 및 IR-103와 조합된다.
LAG-3 및 TIM-3 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 항 LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합된다.
인터류킨 작용제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 인터류킨 작용제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제와 조합된다. IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 페길화 IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페갈데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(페길화 Il-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809; IL-7의 예로는 CYT-107을 포함한다.
본 발명의 제제와 조합될 수 있는 추가의 면역 기반 치료제의 예에는, 하기가 포함된다: 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; peg화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; Flt3 작용제; 게폰(gepon); 노름페론(normferon), peg인터페론 알파-2a, peg인터페론 알파-2b, RPI-MN.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 PI3K 억제제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부팔리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라라리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소노리십, 타세리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474가 포함된다.
알파-4/베타-7 길항제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 알파-4/베타-7 길항제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예에는, PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙(abrilumab), 에트롤리주맙(etrolizumab), 카로테그라스트 메틸(carotegrast methyl) 및 베돌리주맙(vedolizumab)이 포함된다.
HIV 표적화 항체
본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질의 예에는, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, bNAb(광범위 중화 HIV-1 항체), TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적으로 하는 것들, 항체 동원 분자 표적화 HIV, 항-CD63 단클론 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-Nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타 유래 항-CD18 항체, 낙타 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41 기반 HIV 치료용 항체, 인간 재조합 mAb(PGT-121), 이발리주맙, Immuglo, MB-66이 포함된다.
다양한 bNAb가 당업계에 알려져 있으며, 본 발명에 사용될 수 있다. 예로는 항체 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195, 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10- 847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369, 및 10-1074GM을 비롯하여, 미국 특허 제8673307호, 제9,493,549호, 제9,783,594호, WO2014/063059, WO2012/158948, WO2015/117008, PCT/US2015/41272 및 WO2017/096221에 기재된 것들이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 추가의 예는 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04(이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(이는 외측 도메인 글리칸에 결합함); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176, 및 8ANC131(이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)을 포함한다.
병용 요법에서 제2 치료제로 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체는 예를 들어, 미국 특허 제8,673,307호; 제9,493,549호; 제9,783,594호; 및 WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152; WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 예로는 문헌[Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795]; 문헌[Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64]; 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 및 LN01(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함))을 포함한다.
추가의 항체의 예에는, 바비툭시맙(bavituximab), UB-421, BF520.1, CH01, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270.1, DH270.6, D1D2, 10-1074-LS, GS-9722, DH411-2, BG18, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010(이필리무맙), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010(이필리무맙), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41.01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, ACS202, VRC34 및 VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01이 포함된다.
HIV 이중특이적 및 삼중특이적 항체의 예에는, MGD014, B12BiTe, TMB-이중특이적, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01이 포함된다.
생체 내 전달 bnab의 예에는 AAV8-VRC07; 항-HIV 항체 VRC01을 인코딩하는 mRNA; 및 3BNC117을 인코딩하는 조작된 B-세포가 포함된다(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301]).
약동학적 인핸서
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 약동학적 인핸서와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 약동학적 인핸서의 예에는, 코비시스타트 및 리토나비어가 포함된다.
추가의 치료제
본 발명의 제제와 조합될 수 있는 추가의 치료제의 예에는 WO 2004/096286(Gilead Sciences), WO 2006/015261(Gilead Sciences), WO 2006/110157(Gilead Sciences), WO 2012/003497(Gilead Sciences), WO 2012/003498(Gilead Sciences), WO 2012/145728(Gilead Sciences), WO 2013/006738(Gilead Sciences), WO 2013/159064(Gilead Sciences), WO 2014/100323(Gilead Sciences), US 2013/0165489(University of Pennsylvania), US 2014/0221378(Japan Tobacco), US 2014/0221380(Japan Tobacco), WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792(Pharma Resources), US 20140221356(Gilead Sciences), US 20100143301(Gilead Sciences) 및 WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물들이 포함된다.
HIV 백신
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 HIV 백신과 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV 백신의 예에는, 하기가 포함된다: 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4 유래 펩티드 백신, 백신 조합물, 아데노바이러스 벡터 백신(아데노바이러스 벡터, 예컨대 Ad5, Ad26 또는 Ad35), 유인원 아데노바이러스(침팬지, 고릴라, 레서스, 즉, rhAd), 아데노연관바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신(예를 들어, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), 콕사키바이러스 기반 백신, 장바이러스 기반 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 렌티바이러스 벡터 기반 백신, 아레나바이러스 백신(예컨대, LCMV, 피킨데), 2분할 또는 3분할 아레나바이러스 기반 백신, 홍역바이러스 기반 백신, 플라비바이러스 벡터 기반 백신, 담배모자이크바이러스 벡터 기반 백신, 대상포진바이러스 기반 백신, 인간 파라인플루엔자바이러스 3(PIV3) 기반 백신, 폭스바이러스 기반 백신(변형된 백시니아바이러스 안카라(MVA), 오르토폭스바이러스 유래 NYVAC 및 조류폭스바이러스 유래 ALVAC(카나리폭스바이러스(canarypox virus)) 균주); 계두바이러스 기반 백신, 랍도바이러스 기반 백신, 예컨대 VSV 및 마라바바이러스; 재조합 인간 CMV(rhCMV) 기반 백신, 알파바이러스 기반 백신, 예컨대 셈리키 삼림 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염바이러스 및 신드비스바이러스; (문헌[Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16] 참조); LNP 제형화된 mRNA 기반 치료용 백신; LNP 제형화된 자가 복제 RNA/자가 증폭 RNA 백신.
백신의 예에는, 하기가 포함된다: rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체성 gp120 HIV-1 서브타입 C 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 다중분기군 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env 분기군C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스 유사 입자 백신(예컨대, 유사비리온 백신), CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU 기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩티드 백신, 수지상세포 백신(예컨대, DermaVir), gag 기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 아쥬반트), i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 다중분기군 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71 결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이형 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60mer 기반 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag(C) DNA 백신, gp120(A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV-1 백신(GLA-SE 보조 백신), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, 아레나바이러스 벡터 기반 백신(Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV-1 백신 요법, UBI HIV gp120, mRNA 기반 예방용 백신, 및 TBL-1203HI.
산아제한(피임제) 병용요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 산아제한 또는 피임제 요법과 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 산아제한(피임제)에 사용되는 치료제에는, 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 데소게스트렐(desogestrel), 디에노게스트(dienogest), 드로스피레논(drospirenone), 에스트라디올 발레레이트(estradiol valerate), 에티닐 에스트라디올, 에티노디올(ethynodiol), 에토노게스트렐(etonogestrel), 레보메폴레이트(levomefolate), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 리네스트레놀(lynestrenol), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 메스트라놀(mestranol), 미페프리스톤(mifepristone), 미소프로스톨(misoprostol), 노메게스트롤 아세테이트(nomegestrol acetate), 노렐게스트로민(norelgestromin), 노레틴드론(norethindrone), 노레티노드렐(noretynodrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 오르멜록시펜(ormeloxifene), 세게스테르손 아세테이트(segestersone acetate), 울리프리스탈 아세테이트(ulipristal acetate), 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하기에서 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다: ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); BIKTARVY(빅테그라비어 + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라페나미드), 아데포비어; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비어; 테노포비어 디소프록실; 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 알라페나미드; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비어; 랄테그라비어 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비어 및 리토나비어); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비어 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 및 코비시스타트; 다루나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어; 아타자나비어 설페이트; 돌루테그라비어; 엘비테그라비어; 리토나비어; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 라미부딘; 프로라스틴; 포스암프레나비어; 포스암프레나비어 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비어; 넬피나비어 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비어; 인디나비어 설페이트; 테노포비어 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비어; 사퀴나비어 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비어; 암프레나비어; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비어; 및 아바카비어 설페이트.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제와 조합된다. 또 다른 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은, 적어도 1종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 인테그라제 저해제 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은, 2종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 또는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 또는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 및 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 및 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제 및 제2의 추가의 치료제와 조합되며, 제2 추가의 치료제는 엠트리시타빈이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은 사이프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노르엘게스트로민, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제(피임제)와 조합된다.
유전자 요법 및 세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 유전자 또는 세포 요법과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 요법에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전자 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 또는 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포 활성을 변경시키는 유전자 접근법. 수지상세포 요법의 예에는, AGS-004가 포함된다. CCR5 유전자 편집제에는, SB-728T가 포함된다. CCR5 유전자 억제제에는, Cal-1이 포함된다. 일부 실시 형태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4 양성 T 세포는 1종 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 AGT-103-형질도입된 자가 T-세포 요법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법과 병용투여된다.
유전자 편집제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 유전자 편집제, 예를 들어 HIV 표적화 유전자 편집제와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 아연 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 호밍 엔도뉴클레아제 복합체 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템에는, 비제한적으로, EBT-101이 포함된다.
CAR-T세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단과 병용투여될 수 있으며, 여기서 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원에는, HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4 유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역이 포함된다. 면역 이펙터 세포는 T세포 또는 NK세포이다. 일부 실시 형태에서, T세포는 CD4+ T세포, CD8+ T세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예는 VC-CAR-T, CMV-N6-CART, 항-CD4 CART-세포 요법, CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T-세포, CD4 CAR 및 C46 펩티드를 발현하도록 유전자 조작된 자가 조혈 줄기 세포를 포함한다.
TCR-T세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 TCR-T 세포 집단과 조합된다. TCR-T세포는 바이러스 감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된 것이다(예를 들어, ImmTAV).
B세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 광범위 중화 항체, 예컨대 3BNC117을 발현하도록 유전자 조작된 B 세포 집단과 조합된다(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019]).
3. B형 간염 바이러스
HBV 치료용 다른 약물의 예로는 알파-하이드록시트로폴론, 암독소비어, 안트로퀴노놀, 베타-하이드록시사이토신 뉴클레오시드, ARB-199, CCC-0975, ccc-R08, 엘부시타빈, 에제티미브, 사이클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), HH-003, 헤팔라티드, JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, Ka Shu Ning, 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, QL-007소포스부비어, 레디파스비어, UB-551, 및 ZH-2N, 및 제US20150210682호(Roche), 제US 2016/0122344호(Roche), 제WO2015173164호, 제WO2016023877호, 제US2015252057A호(Roche), 제WO16128335A1호(Roche), 제WO16120186A1호(Roche), 제US2016237090A호(Roche), 제WO16107833A1호(Roche), 제WO16107832A1호(Roche), 제US2016176899A호(Roche), 제WO16102438A1호(Roche), 제WO16012470A1호(Roche), 제US2016220586A호(Roche), 및 제US2015031687A호(Roche)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 백신과 치료 백신 둘 모두를 포함한다. HBV 예방 백신의 예에는 백셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M(LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CV-HBV-001, 테트라베이(Tetrabhay), B형 간염 예방 백신(Advax Super D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, 재조합 B형 간염 백신(근육내, Kangtai Biological Products), 재조합 B형 간염 백신(Hansenual polymorpha yeast, 근육내, Hualan Biological Engineering), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 빔뮤겐(Bimmugen), CARG-101, 유포라박(Euforavac), 유트라박(Eutravac), 안릭스(anrix)-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스(Infanrix)-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타비오박신(Pentabio Vaksin) DTP-HB-Hib, 콤박(Comvac) 4, 트윈릭스(Twinrix), 유박스(Euvax)-B, 트리탄릭스(Tritanrix) HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스(Comvax), DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, Yi Tai, 헤베르비오박(Heberbiovac) HB, 트리박(Trivac) HB, 게르박스(GerVax), DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리베(Bilive), 헤파박스-진(Hepavax-Gene), 수퍼박스(SUPERVAX), 콤박5, 샨박(Shanvac)-B, 헤브술린(Hebsulin), 레콤비박스(Recombivax) HB, 레박(Revac) B mcf, 레박 B+, 펜드릭스(Fendrix), DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인판릭스 HeXa, YS-HBV-001 및 DTaP-rHB-Hib 백신이 포함된다.
HBV 치료 백신의 예에는 HBsAG-HBIG 복합체, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB(정맥내), ABX-203, 테트라베이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신(엡실론PA-44), Hepatrol-07, NASVAC(NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2(HepTcell), NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, Mega-CD40L-면역증강 백신, HepB-v, RG7944(INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신(HBV 감염, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050, VVX-001, GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV + MVA-HBV +Hbc-HBs/AS01B-4), VBI-2601, VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh 프라임 및 MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh 부스트), MVA-BN 및 Lm HBV가 포함된다. HBV 아레나바이러스 백신은, 예를 들어, 제WO2017076988호 및 제WO2017198726호에 기재되어 있다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제
HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예에는 아데포비어(HEPSERA ®), 엠트리시타빈(EMTRIVA®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(VIREAD ®), 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디피복실, 테노포비어 디피복실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 테노포비어 엑살리덱스, 베시포비어, 엔테카비어(BARACLUDE®), 엔테카비어 말레에이트, 텔비부딘(TYZEKA®), 필로실로비어, 프라데포비어, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비어, 푸솔린, 메타카비어, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비어 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234가 포함된다.
면역조절제
면역조절제의 예에는 린타톨리모드, 이미돌 하이드로클로라이드, 인가론, 더마비어, 플라퀘닐(하이드록시클로로퀸), 프로류킨, 하이드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), JNJ-440, WF-10, AB-452, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민(PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559, GS-9688, RO-7011785, RG-7854, RO-6871765, AIC-649, 및 IR-103이 포함된다.
톨유사 수용체(TLR) 작용제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793), TLR11, TLR12 및 TLR13의 작용제와 조합된다.
TLR3 조절제의 예에는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON ®, 아폭심, RIBOXXIM ®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1이 포함된다.
TLR4 작용제의 예에는, G-100 및 GSK-1795091이 포함된다.
병용투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예에는, 비제한적으로, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다.
병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001이다.
병용투여될 수 있는 TLR8 작용제의 예에는, 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, 셀간톨리모드(GS-9688), VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, ZG-170607, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics), 미국 특허 제9670205호(Gilead Sciences, Inc.), US20160289229(Gilead Sciences, Inc.), WO2017/048727(Gilead Sciences, Inc.), US20180065938(Gilead Sciences, Inc.), 및 US20180086755(Gilead Sciences, Inc.)에 개시된 화합물이 포함된다.
병용투여될 수 있는 TLR9 작용제의 예에는, 비제한적으로, AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042가 포함된다.
TLR7, TLR8 및 TLR9 조절제의 예에는 WO2017047769(Teika Seiyaku), WO2015014815(Janssen), WO2018045150(Gilead Sciences Inc), WO2018045144(Gilead Sciences Inc), WO2015162075(Roche), WO2017034986(University of Kansas), WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), WO2016091698(Roche), WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals), WO2016180743(Roche), WO2018089695(Dynavax Technologies), WO2016055553(Roche), WO2015168279(Novartis), WO2016107536(Medshine Discovery), WO2018086593(Livo(Shanghai) Pharmaceutical), WO2017106607(Merck), WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma), WO2016023511(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017046112(Roche), WO2018078149(Roche), WO2017040233(3M Co), WO2016141092(Gilead Sciences), WO2018049089(BristolMyers Squibb), WO2015057655(Eisai Co Ltd), WO2017001307(Roche), WO2018005586(BristolMyers Squibb), WO201704023(3M Co), WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(India)), WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals), WO2018047081(Novartis), WO2016142250(Roche), WO2015168269(Novartis), WO201804163(Roche), WO2018038877(3M Co), WO2015057659(Eisai Co Ltd), WO2017202704(Roche), WO2018026620(BristolMyers Squibb), WO2016029077(Janus Biotherapeutics), WO201803143(Merck), WO2016096778(Roche), WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech), US09884866(University of Minnesota), WO2017219931(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical), WO2018002319(Janssen Sciences), WO2017216054(Roche), WO2017202703(Roche), WO2017184735(IFM Therapeutics), WO2017184746(IFM Therapeutics), WO2015088045(Takeda Pharmaceutical), WO2017038909(Takeda Pharmaceutical), WO2015095780(University of Kansas), WO2015023958(University of Kansas)에 개시된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제와 병용투여된다.
인터페론 알파 수용체 리간드
인터페론 알파 수용체 리간드의 예에는 인터페론 알파-2b(INTRON A®), 페길화 인터페론 알파-2a(PEGASYS®), 페길화 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b(HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-인터페론 알파-2a(YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron(인터페론 감마), rSIFN-co(재조합 초복합 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b(YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b(PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag(Inferon), MULTIFERON®, 인터페론 알파-n1(HUMOFERON®), 인터페론 베타-1a(AVONEX®), Shaferon, 인터페론 알파-2b(Axxo), Alfaferone, 인터페론 알파-2b(BioGeneric Pharma), 인터페론-알파 2(CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, 인터페론 알파-2b(IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, 인터페론 알파 2b(Zydus-Cadila), 인터페론 알파 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, 인터페론 알파-2b(Amega), 인터페론 알파-2b(Virchow), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a(재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), PEG-IFN-알파, rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b(Amega), 페그인터페론 알파-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, 인터페론 알파-2b(Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216, 및 Interapo(Interapa)가 포함된다.
히알루로니다제 억제제
히알루로니다제 억제제의 예에는 아스토드리머가 포함된다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제
HBsAg 억제제의 예에는 AK-074, HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031, REP-006, 및 REP-9AC'이 포함된다.
HBsAg 분비 억제제의 예에는 BM601, GST-HG-131, AB-452가 포함된다.
세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제
세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제의 예에는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, 프로바디(Probody) mAb, 트레멜리무맙, 및 JHL-1155가 포함된다.
사이클로필린 저해제
사이클로필린 저해제의 예에는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184(Gilead Sciences), US20140030221(Gilead Sciences), US20130344030(Gilead Sciences), 및 US20130344029(Gilead Sciences)에 개시된 화합물들이 포함된다.
HBV 바이러스 침입 억제제
HBV 바이러스 침입 억제제의 예에는 미르클루덱스 B가 포함된다.
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예에는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, 및 RG-6004가 포함된다.
짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi
siRNA의 예에는 TKM-HBV(TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467, AB-729, DCR-HBVS, RG-6084(PD-L1), RG-6217, ALN-HBV-02, JNJ-3989(ARO-HBV), STSG-0002, ALG-010133, ALG-ASO, LUNAR-HBV 및 DCR-HBVS(DCR-S219)가 포함된다.
DNA-유도 RNA 간섭(ddRNAi)의 예에는 BB-HB-331이 포함된다.
엔도뉴클레아제 조절제
엔도뉴클레아제 조절제의 예에는 PGN-514가 포함된다.
리보뉴클레오티드 환원효소 저해제
리보뉴클레오티드 환원효소 저해제의 예에는 트리미독스가 포함된다.
비뉴클레오시드 역전사효소 저해제
비뉴클레오시드 역전사효소 저해제((NNRTI)의 예에는 WO2018118826(Merck), WO2018080903(Merck), WO2018119013(Merck), WO2017100108(Idenix), WO2017027434(Merck), WO2017007701(Merck), WO2008005555(Gilead)에 개시된 화합물들이 포함된다.
HBV 복제 저해제
B형 간염 바이러스 복제 저해제의 예에는 GP-31502, 아이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 Xingantie가 포함된다.
공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제
cccDNA 억제제의 예에는 BSBI-25, ccc-R08 및 CHR-101이 포함된다.
파르네소이드 X 수용체 작용제
파르네소이드 X 수용체 작용제의 예에는 예를 들어, EYP-001, GS-9674, EDP-305, MET-409, 트로피펙소르, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 및 GS-8670이 포함된다.
추가의 HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예에는 렌베르비맙(GC-1102), XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, VIR-3434 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법제(B형 간염 바이러스 감염, Humabs BioMed)가 포함된다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예에는 주텍트라, Shang Sheng Gan Di, 우만 빅(Uman Big, B형 간염 과면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티베, 니울리바, CT-P24, B형 간염 면역글로불린(정맥내, pH4, HBV 감염, Shanghai RAAS Blood Products), 및 포벱타(BT-088)가 포함된다.
완전 인간 모노클로날 항체의 예에는 HBC-34가 포함된다.
HBV 바이러스 펩티드/주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I(pMHC) 복합체에 대한 항체는 예를 들어, 문헌[Sastry, et al., J Virol. 2011 Mar;85(5):1935-42] 및 WO2011062562에 기재되어 있다.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예에는 프로파게르마늄이 포함된다.
티모신 작용제
티모신 작용제의 예에는 티말파신 및 재조합 티모신 알파 1(GeneScience)이 포함된다.
사이토카인
사이토카인의 예에는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2(IL-2, Immunex), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 및 셀모류킨이 포함된다.
인터류킨 작용제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 인터류킨 작용제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제와 조합된다. IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 페길화 IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페갈데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(페길화 Il-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809; IL-7의 예로는 CYT-107을 포함한다.
핵단백질 조절제
핵단백질 조절제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제 중 어느 하나일 수 있다. 핵단백질 조절제의 예에는 GS-4882, AB-423, AT-130, ALG-001075, ALG-001024, ALG-000184, EDP-514, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, ARB-168786, ARB-880, ARB-1820, GST-HG-141, JNJ-379, JNJ-632, RG-7907, GST-HG-141, HEC-72702, KL-060332, AB-506, ABI-H0731, ABI-H3733, JNJ-440, ABI-H2158, CB-HBV-001 및 DVR-23이 포함된다.
캡시드 저해제의 예에는 US20140275167(Novira Therapeutics), US20130251673(Novira Therapeutics), US20140343032(Roche), WO2014037480(Roche), US20130267517(Roche), WO2014131847(Janssen), WO2014033176(Janssen), WO2014033170(Janssen), WO2014033167(Janssen), WO2015/059212(Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281(Janssen), WO2014184365(Janssen), WO2014184350(Janssen), WO2014161888(Janssen), WO2013096744(Novira), US20150225355(Novira), US20140178337(Novira), US20150315159(Novira), US20150197533(Novira), US20150274652(Novira), US20150259324(Novira), US20150132258(Novira), US9181288(Novira), WO2014184350(Janssen), WO2013144129(Roche), WO2017198744(Roche), US 20170334882(Novira), US 20170334898(Roche), WO2017202798(Roche), WO2017214395(Enanta), WO2018001944(Roche), WO2018001952(Roche), WO2018005881(Novira), WO2018005883(Novira), WO2018011100(Roche), WO2018011160(Roche), WO2018011162(Roche), WO2018011163(Roche), WO2018036941(Roche), WO2018043747(Kyoto Univ), US20180065929(Janssen), WO2016168619(Indiana University), WO2016195982(The Penn State Foundation), WO2017001655(Janssen), WO2017048950(Assembly Biosciences), WO2017048954(Assembly Biosciences), WO2017048962(Assembly Biosciences), US20170121328(Novira), US20170121329(Novira)에 개시된 화합물들이 포함된다.
전사 저해제의 예에는 WO2017013046(Roche), WO2017016960(Roche), WO2017017042(Roche), WO2017017043(Roche), WO2017061466(Toyoma chemicals), WO2016177655(Roche), WO2016161268(Enanta), WO2017001853(Redex Pharma), WO2017211791(Roche), WO2017216685(Novartis), WO2017216686(Novartis), WO2018019297(Gin㎏o Pharma), WO2018022282(Newave Pharma), US20180030053(Novartis), WO2018045911(Zhejiang Pharma)에 개시된 화합물들이 포함된다.
STING 작용제, RIG-I 및 NOD2 조절제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시 형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, STINGVAX, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 다이-AMP로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200, 및 IR-103와 조합된다.
STING 작용제의 예에는 WO 2018065360("Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany), WO 2018009466(Aduro Biotech), WO 2017186711(InvivoGen), WO 2017161349(Immune Sensor), WO 2017106740(Aduro Biotech), US 20170158724(Glaxo Smithkiline), WO 2017075477(Aduro Biotech), US 20170044206(Merck), WO 2014179760(University of California), WO2018098203(Janssen), WO2018118665(Merck), WO2018118664(Merck), WO2018100558(Takeda), WO2018067423(Merck), WO2018060323(Boehringer)에 개시된 화합물들이 포함된다.
레티노산 유도성 유전자 1 자극제
레티노산 유도성 유전자 1 자극제의 예에는 이나리기비어 소프록실(SB-9200), SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, ORI-7170, 및 RGT-100이 포함된다.
NOD2 자극제
NOD2 자극제의 예에는 이나리기비어 소프록실(SB-9200)이 포함된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예에는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파르리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401이 포함된다.
면역 체크포인트 조절제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 억제는 T세포 또는 NK세포 활성화를 적극적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 탈출을 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료체에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증가시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 일부 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에 검토되어 있음).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예에는 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 단백질 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련 단백질(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형간염바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(CD223); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 T세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련 단백질(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG3, CD223); A형간염바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1). 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착분자(PVR, CD155). 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 NK세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94). 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7). 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시 형태에서, CTLA4의 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예에는, 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함된다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예에는, 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, ALN-PDL, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-108, BGB-A317(티스렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), GB-226, AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, PDR-001, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, RO-6084 (PD-L1 안티센스 올리고뉴클레오티드), STI-1110, GX-P2, RG-7446, mDX-400, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), MEDI-0680, 엔바폴리맙(KN-035), KD-033, KY-1003, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, MSB-0010718C, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1), GNS-1480 (표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그램 세포사 리간드 1 억제제), M-7824(PD-L1/TGF-β 이작용성 융합 단백질), 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다.
PD-1 저해제의 예에는 WO2017112730(Incyte Corp), WO2017087777(Incyte Corp), WO2017017624, WO2014151634(BristolMyers Squibb Co), WO201317322(BristolMyers Squibb Co), WO2018119286(Incyte Corp), WO2018119266(Incyte Corp), WO2018119263(Incyte Corp), WO2018119236(Incyte Corp), WO2018119221(Incyte Corp), WO2018118848(BristolMyers Squibb Co), WO20161266460(BristolMyers Squibb Co), WO2017087678(BristolMyers Squibb Co), WO2016149351(BristolMyers Squibb Co), WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015179615(Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), WO2017066227(BristolMyers Squibb Co), WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142835(Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), WO2016142833(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018085750(BristolMyers Squibb Co), WO2015033303(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017205464(Incyte Corp), WO2016019232(3M Co; Individual; Texas A&M University System), WO2015160641(BristolMyers Squibb Co), WO2017079669(Incyte Corp), WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015034820(BristolMyers Squibb Co), WO2018073754(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016077518(Bristol Myers Squibb Co), WO2016057624(BristolMyers Squibb Co), WO2018044783(Incyte Corp), WO2016100608(BristolMyers Squibb Co), WO2016100285(BristolMyers Squibb Co), WO2016039749(BristolMyers Squibb Co), WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd), WO2016142894(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015134605(BristolMyers Squibb Co), WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018051254(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017222976(Incyte Corp), WO2017070089(Incyte Corp), WO2018044963(BristolMyers Squibb Co), WO2013144704(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018013789(Incyte Corp), WO2017176608(BristolMyers Squibb Co), WO2018009505(BristolMyers Squibb Co), WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015119944(Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), WO2017192961(Incyte Corp), WO2017106634(Incyte Corp), WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2012168944(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018026971(Arising International)에 개시된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 작용제 또는 활성화제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, IBI-101 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예에는, 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(varlilumab)(CDX-1127)이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예에는, 비제한적으로, 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 공동으로 표적화하는 항체, 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는, 예를 들어 WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
인돌아민-피롤-2,3-다이옥시게나제(IDO1) 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620) 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예에는 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트, 레스미노스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), SBLK-200802, BMS-986205, 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916, 및 US20100015178(Incyte), US2016137652(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738(Flexus Biosciences, Inc.) 및 WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)에 개시된 화합물들이 포함된다.
LAG-3 및 TIM-3 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 항 LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합된다.
본 발명의 제제와 조합될 수 있는 추가의 면역 기반 치료제의 예에는, 하기가 포함된다: 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; 페그인터페론 알파; 인터페론 감마; Flt3 작용제; 게폰(gepon); 노름페론(normferon), 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, RPI-MN.
아폽토시스 단백질 패밀리 단백질 억제제(IAP)
IAP 억제제의 예에는 APG-1387이 포함된다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예에는 NL-004 및 페길화된 티모신 알파-1이 포함된다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제
BTK 저해제의 예에는 ABBV-105, 아칼라브루티닙(ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015(Ono Pharmaceutical), US20130079327(Ono Pharmaceutical), 및 US20130217880(Ono Pharmaceutical)에 개시된 화합물들이 포함된다.
KDM 억제제
KDM5 억제제의 예에는 WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195(Epitherapeutics), US20140371214(Epitherapeutics), US20160102096(Epitherapeutics), US20140194469(Quanticel), US20140171432, US20140213591(Quanticel), US20160039808(Quanticel), US20140275084(Quanticel) 및 WO2014164708(Quanticel)에 개시된 화합물들이 포함된다.
KDM1 억제제의 예에는 US9186337B2(Oryzon Genomics)에 개시된 화합물, GSK-2879552, RG-6016 및 ORY-2001이 포함된다.
아르기나제 저해제
아르기나제 저해제의 예에는 CB-1158, C-201 및 레스미노스타트가 포함된다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK) 세포 인게이저
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체 (NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 갖거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK세포 인게이저는 CD16과 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 HBV 관련 항원을 표적으로 한다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다.
장기 작용 치료
장시간 작용형 엔테카비어(피하 침착물), 장시간 작용형 테노포비어(TFD 및 TAF) 임플란트(장치) 또는 피하 침착물. 장시간 작용형 엔테카비어의 일례는 문헌[Exploration of long-acting implant formulations of hepatitis B drug entecavir., Eur J Pharm Sci. 2019 Aug 1;136:104958]에 기재되어 있다.
유전자 요법 및 세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 유전자 또는 세포 요법과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 요법에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전자 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 또는 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포 활성을 변경시키는 유전자 접근법.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템(예를 들어, ARCUS 시스템); 예를 들어, 표적 절단을 통한 cccDNA 제거, 및 B형 간염 바이러스(HBV) 바이러스 유전자 중 하나 이상을 변경시키는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자를 변경(예를 들어, 녹아웃(knocking out) 및/또는 녹다운(knocking down))하는 것은 (1) PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) Precore, Core, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질(HBs 항원 및 HBsAg로도 알려짐), 중합효소 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능(HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 간섭하는 것, 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 하나 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다.
간 표적 항-HBV 유전자 요법(ARCUS 기술 사용) 또는 CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술 또는 EBT-106(LNP 전달 CRISPR/CasX 뉴클레아제)와 같은 유전자 요법의 예.
CAR-T 세포 요법
CAR-T 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HBV 항원-결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항원 결합 도메인은 본 명세서에 개시된 도메인이다. 일부 실시 형태에서, 항원 결합 도메인은 본 명세서에 개시된 도메인 이외의 것이다. 일부 실시 형태에서, 항원은 HBsAg(HbsAg-CART)이다. 면역 이펙터 세포는 T세포 또는 NK세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HBV에 지향된 CART의 예는 문헌[Cytotherapy. 2018 May;20(5):697-705. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.02]에 기재되어 있다.
TCR-T 세포 요법
TCR T 세포 요법은 HBV-특이적 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 포함한다. TCR-T 세포는 바이러스-감염 세포의 표면 상에 제시된 HBV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된다. HBV에 지향된 TCR의 예는 문헌[Wisskirchen, K. et al. T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection. J Clin Invest. 2019;129(7):2932-2945]에 기재되어 있다.
TCR-T 세포 요법은 HBV 표면 항원(HBsAg) 특이적 TCR을 발현하는 T 세포를 포함한다.
TCR-T 세포 요법은 HBV의 치료에 지향된 TCR-T 요법, 예컨대 LTCR-H2-1을 포함한다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제; 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제; 및 HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNAs, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이성 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARPins®, 항-pMHC TCR-유사 항체, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 미국 출원 공개 제2010/0143301호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2011/0098248호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2009/0047249호(Gilead Sciences), 미국 특허 제8722054호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0045849호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 미국 출원 공개 제2008/0234251호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2008/0306050호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2010/0029585호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2011/0092485호(Ventirx Pharma), 제US2011/0118235호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0082658호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0219615호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0066432호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0088085호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0275167호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2013/0251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0030221호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344030호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344029호(Gilead Sciences), 제US20140275167호(Novira Therapeutics), 제US20130251673호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2014/0343032호(Roche), 제WO2014037480호(Roche), 미국 출원 공개 제2013/0267517호(Roche), 제WO2014131847호(Janssen), 제WO2014033176호(Janssen), 제WO2014033170호(Janssen), 제WO2014033167호(Janssen), 제WO2015/059212호(Janssen), 제WO2015118057호(Janssen), 제WO2015011281호(Janssen), 제WO2014184365호(Janssen), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2014161888호(Janssen), 제WO2013096744호(Novira), 제US20150225355호(Novira), 제US20140178337호(Novira), 제US20150315159호(Novira), 제US20150197533호(Novira), 제US20150274652호(Novira), 제US20150259324호(Novira), 제US20150132258호(Novira), 제US9181288호(Novira), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2013144129호(Roche), 제US20100015178호(Incyte), 제US2016137652호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2014073738호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2015188085호(Flexus Biosciences, Inc.), 미국 출원 공개 제2014/0330015호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0079327호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0217880호(Ono pharmaceutical), 제WO2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140371195호(Epitherapeutics) 및 제US20140371214호(Epitherapeutics), 제US20160102096호(Epitherapeutics), 제US20140194469호(Quanticel), 제US20140171432호, 제US20140213591호(Quanticel), 제US20160039808호(Quanticel), 제US20140275084호(Quanticel), 제WO2014164708호(Quanticel), 제US9186337B2호(Oryzon Genomics)에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 이들의 조합과 병용된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 5 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 5 내지 10; 5 내지 15; 5 내지 20; 5 내지 25; 25 내지 30; 20 내지 30; 15 내지 30; 또는 10 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 10 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 25 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 제제는, 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100 내지 150; 100 내지 200; 100 내지 250; 100 내지 300; 100 내지 350; 150 내지 200; 150 내지 250; 150 내지 300; 150 내지 350; 150 내지 400; 200 내지 250; 200내지 300; 200 내지 350; 200 내지 400; 250 내지 350; 250 내지 400; 350 내지 400 또는 300 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 300 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 250 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 150 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 제제는, 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
VI. 치료 방법
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법을 제공한다:
Figure pct01736
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), -S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2j로 임의로 치환되거나;
R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R2d는 독립적으로 -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -OR2d1, -SR2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)S(O)2R2d2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN 또는 -OH이며;
각각의 R2j는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), -S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R3a)(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(NR6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), -P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되고, 알키닐은 1 내지 4개의 R6j로 임의로 치환되며;
각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6k로 임의로 치환되며;
각각의 R6k는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -SF5, -N(R6e1)S(O)2(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -Si(R6e1)(R6e2)(R6e3), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되고, 알킬은 1 내지 3개의 R6m으로 임의로 치환되며;
각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6n으로 임의로 치환되며;
각각의 R6n은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -SR6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)2R6n1, -S(O)2N(R6n1)(R6n2) 또는 -N(R6n1)S(O)2(R6n2)이고;
각각의 R6n1, R6n2 및 R6n3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
각각의 R6m은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, -OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=NR6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -SR6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, -S(O)2N(R6m1)(R6m2) 또는 -N(R6m3)S(O)2(R6m2)이고;
각각의 R6m1, R6m2 및 R6m3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고;
R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
각각의 R6j는 독립적으로 C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, -OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2 , -C(=NR6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, -OR6j1 , -SR6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(NR6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), -S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며;
각각의 R6j1, R6j2 및 R6j3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고;
각각의 R6p는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, -S(O)R6p1, -S(NR6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2) 또는 -N(R6p1)S(O)2(R6p2)이며;
각각의 R6p1, R6p2 및 R6p3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이거나;
R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -OH, -NH2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 20원 고리이며;
각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 18원 고리이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법을 제공한다:
Figure pct01737
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a,
-C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b),
-N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a,
-S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b),
-P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴,
C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴,
C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
각각의 R2d는 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R2d1 및 R2d2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되거나;
R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)2(R6e2), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되며;
각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이며;
R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2) 또는 -N(R6h1)S(O)2(R6h2)이고;
각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN 또는 -OH이고;
각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 고리이며;
각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 고리이다.
일부 실시 형태에서, DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법은 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1I, 표 1J, 표 2A, 표 2B, 표 2C, 표 2D, 표 2E, 표 2F, 표 2G, 표 2H, 표 2I, 표 2J, 표 2K, 표 2L, 표 3A, 표 3B, 표 3C, 표 3D, 표 3E, 표 3F, 표 3G, 표 3H, 표 3I, 표 3J 또는 표 3K의 화합물의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법은 표 3F, 표 3H, 표 3I, 표 3J 또는 표 3K의 화합물의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 상기 암은 췌장암, 방광암, 대장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌종양, 골육종, 연부조직 육종, 비소세포폐암, 소세포폐암 또는 결장암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL), 외투세포 림프종(MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia, WM), T 세포 림프종, B 세포 림프종 또는 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시 형태에서, 상기 암은 뇌(신경교종), 교아세포종, 성상세포종, 다형성 교아종, 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 카우덴병(Cowden disease), 레르미트 뒤클로스병(Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암, 도관 선암, 선편평상피암, 선방세포암, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종 또는 갑상선암이다.
일부 실시 형태에서, 상기 암은 고형 종양, 혈액암 또는 전이성 병변이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 육종, 섬유아세포성 육종, 상피성 악성 종양 또는 선암이다. 일부 실시 형태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 상기 암은 폐암, 흑색종, 신장암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 대장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 유모 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 활성화 B 세포 유사(ABC) 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 배중심 B 세포(GCB) 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 재발성 비호지킨 림프종, 난치성 비호지킨 림프종, 재발성 여포성 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종 또는 절외성 변연대 림프종이다.
일부 실시 형태에서, 상기 암은 상피 종양(예를 들어, 암종, 편평세포암, 기저세포암, 편평상피내 신생물), 선관 종양(예를 들어, 선암, 선종, 선근종), 중간엽 또는 연부조직 종양(예를 들어, 육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 섬유육종, 피부섬유육종, 신경섬유육종, 섬유 조직구종, 혈관육종, 혈관점액종, 평활근종, 연골종, 연골육종, 포상 연부 육종, 상피양 혈관내피종, 스피츠 종양(Spitz tumor), 활막 육종) 또는 림프종이다.
일부 실시 형태에서, 상기 암은 골(예를 들어, 에나멜상피종, 동맥류성 골 낭종, 혈관육종, 연골아세포종, 연골종, 연골점액양 섬유종, 연골육종, 척삭종, 탈분화된 연골육종, 내연골종, 상피양 혈관내피종, 골의 섬유성 이형성, 골의 거대 세포 종양, 혈관종 및 관련 병변, 골아세포종, 골연골종, 골육종, 유골 골종, 골종, 골막 연골종, 데스모이드 종양(Desmoid tumor), 유잉 육종(Ewing sarcoma)); 구순 및 구강(예를 들어, 치원성 법랑아세포종, 구강 백반증, 구강 편평세포암, 원발성 구강 점막 흑색종); 타액선(예를 들어, 다형성 타액선 선종, 타액선 선양 낭포암, 타액선 점막표피양 암종, 타액선 와르틴 종양(Warthin's tumor)); 식도(예를 들어, 바레트 식도(Barrett's esophagus), 이형성 및 선암); 위를 포함하는 위장관(예를 들어, 위선암, 원발성 위 림프종, 위장관 기질 종양(GIST), 전이성 침착물, 위 유암종, 위 육종, 신경내분비 암종, 위 원발성 편평 세포 암종, 위 선극세포종), 장 및 평활근(예를 들어, 정맥내 평활근종증), 결장(예를 들어, 결장직장 선암), 직장, 항문; 췌장(예를 들어, 장액성 신생물, 예컨대 소낭성 또는 거대낭성 장액성 낭포선종, 고형 장액성 낭포선종, VHL(Von Hippel-Landau) 관련 장액성 낭포성 신생물, 장액성 낭포선암, 점액성 낭포성 신생물(MCN), 췌관내 유두상점액종양(IPMN), 췌관내 종양세포형 유두상 신생물(IOPN), 관내 관상 신생물, 낭포성 선포 신생물, 예컨대 선포 세포 낭선종, 선포 세포 낭선암종, 췌장 선암종, 침습성 췌관 선암종, 예컨대 관상 선암종, 선편평세포 암종, 콜로이드 암종, 수질성 암종, 간세포양 암종, 반지 세포 암종, 미분화 암종, 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종, 선포 세포 암종, 신경내분비 신생물, 신경내분비 미세선종, 신경내분비 종양(NET), 신경내분비 암종(NEC), 예컨대 소세포 또는 대세포 NEC, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 세로토닌-생성 NET, 소마토스타틴종, VIP종, 고형-가유두상 신생물(SPN), 췌장아세포종); 담낭(예를 들어, 담낭 및 간외 담관의 암종, 간내 담도암종); 신경-내분비(예를 들어, 부신 피질 암종, 유암종 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 선종); 갑상선(예를 들어, 역형성(미분화) 암종, 수질성 암종, 종양세포형 종양, 유두상 암종, 선암종); 간(예를 들어, 선종, 간세포암과 담관세포암의 혼합형(combined hepatocellular and cholangiocarcinoma), 섬유층판암, 간아종, 간세포암, 간엽 종양, 중첩 기질 상피 종양, 미분화암, 간세포암, 간내담관암, 담관낭포선암, 유상피형 혈관내피종, 혈관육종, 태아성 육종, 횡문근육종, 단발성 섬유성 종양, 기형종, 난황낭종양, 암육종, 횡문근양 종양); 신장(예를 들어, ALK-재배열된 신장 세포 암종, 난염성 신장 세포 암종, 투명 세포 신장 세포 암종, 투명 세포 육종, 후신 선종, 후신 선섬유종, 점액성 관상 및 방추 세포 암종, 신종, 신아세포종(윌름즈 종양), 유두상 선종, 유두상 신장 세포 암종, 신장 종양세포종, 신장 세포 암종, 석시네이트 데하이드로게나제-결핍 신장 세포 암종, 집합관 암종); 유방(예를 들어, 침윤성 유관암, 예컨대 제한 없이, 선방 세포 암종, 선양 낭포성 암종, 아포크린 암종, 사상형 암종, 글리코겐-풍부/투명 세포, 염증성 암종, 지질-풍부 암종, 수질 암종, 화생성 암종, 미세유두상 암종, 점액성 암종, 신경내분비 암종, 종양세포형 암종, 유두상 암종, 피지선 암종, 분비성 유방 암종, 관상 암종, 소엽 암종, 예컨대 제한 없이, 다형성 암종, 인장 고리 세포 암종, 복막(예를 들어, 중피종, 원발성 복막암)); 여성 성 기관 조직, 예컨대 난소(예를 들어, 융모막암종, 상피 종양, 생식 세포 종양, 성삭-기질 종양), 나팔관(예를 들어, 장액성 선암종, 점액성 선암종, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 미분화 암종, 뮐러 종양, 선육종, 평활근육종, 기형종, 생식 세포 종양, 융모막암종, 영양아세포 종양), 자궁(예를 들어, 자궁경부의 암종, 자궁내막 폴립, 자궁내막 과다형성, 상피내 암종(EIC), 자궁내막 암종(예를 들어, 자궁내막암종, 장액성 암종, 투명 세포 암종, 점액성 암종, 편평 세포 암종, 이행 암종, 소세포 암종, 미분화 암종, 중간엽 신생물), 평활근종(예를 들어, 자궁내막 기질 결절, 평활근육종, 자궁내막 기질 육종(ESS), 중간엽 종양), 혼합 상피 및 중간엽 종양(예를 들어, 선섬유종, 암섬유종, 선육종, 암육종(악성 혼합 중배엽 육종-MMMT)), 자궁내막 기질 종양, 자궁내막 악성 뮐러 혼합 종양, 임신성 영양모세포 종양(부분 포상기태, 완전 포상기태, 침습성 포상기태, 태반부 종양)), 음문, 질; 남성 성 기관 조직, 예컨대 전립선, 고환(예를 들어, 생식 세포 종양, 정모세포 고환종), 음경; 방광(예를 들어, 편평 세포 암종, 요로상피 암종, 방광 요로상피 암종); 뇌(예를 들어, 신경교종(예를 들어, 성상세포종, 예컨대 비-침윤성, 저등급, 역형성, 신경교아세포종; 희소돌기아교세포종, 뇌실막세포종), 수막종, 신경절교종, 신경초종(신경집종), 두개인두종, 척색종, 비호지킨 림프종, 뇌하수체 종양); 눈(예를 들어, 망막종, 망막아세포종, 안구 흑색종, 후방 포도막 흑색종, 홍채 과오종); 두경부(예를 들어, 비인두 암종, 내림프낭 종양(ELST), 표피양 암종, 후두암, 예컨대 편평 세포 암종(SCC)(예를 들어, 성문 암종, 성문상부 암종, 성문하부 암종, 경성문 암종), 상피내 암종, 우췌상, 방추 세포, 및 기저양 SCC, 미분화 암종, 후두 선암종, 선양 낭포성 암종, 신경내분비 암종, 후두 육종), 두경부 부신경절종(예를 들어, 경동맥체, 경정맥고실(jugulotympanic), 미주신경); 흉선(예를 들어, 흉선종); 심장(예를 들어, 심장 점액종); 폐(예를 들어, 소세포 암종(SCLC), 비-소세포 폐 암종(NSCLC), 예컨대 편평 세포 암종(SCC), 선암종, 및 대세포 암종, 유암종(정형 또는 비정형), 암육종, 폐 아세포종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 흉막폐 아세포종); 림프(예를 들어, 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 엡스타인-바 바이러스(EBV) 관련 림프증식성 질환, 예컨대 B 세포 림프종 및 T 세포 림프종(예를 들어, 버킷 림프종, 대세포형 B 세포 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투세포 림프종, 무통성 B 세포 림프종, 저악성 B 세포 림프종, 섬유소 관련 미만성 대세포형 림프종; 원발성 삼출액 림프종; 형질아세포성 림프종; 결절외 NK/T 세포 림프종, 비성; 말초 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 혈관면역아세포성 T 세포 림프종; 여포성 T 세포 림프종; 전신 T 세포 림프종), 림프관평활근종증); 중추신경계(CNS)(예를 들어, 신경교종, 예컨대 성상세포성 종양(예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 모양점액성 성상세포종, 뇌실막하 거대 세포 성상세포종, 다형성 잔토성상세포종, 미만성 성상세포종, 원섬유성 성상세포종, 팽대세포성 성상세포종, 원형질성 성상세포종, 역형성 성상세포종, 신경교아세포종(예를 들어, 거대 세포 신경교아세포종, 신경교육종, 신경교아세포종 다형성), 및 대뇌 신경교종증), 핍지교 종양(예를 들어, 핍지교종, 역형성 핍지교종), 핍지교성상세포 종양(oligoastrocytic tumor)(예를 들어, 핍지교성상세포종, 역형성 핍지교성상세포종), 뇌실막 종양(예를 들어, 뇌실막하세포종, 점액유두상 뇌실막세포종, 뇌실막세포종(예를 들어, 세포성, 유두상, 투명 세포, 띠뇌실막세포성), 역형성 뇌실막세포종), 시신경교종, 및 비-신경교종(예를 들어, 맥락막총 종양, 신경원 및 혼합 신경원-신경교 종양, 송과체 부위 종양, 배아 종양, 수아세포종, 수막 종양, 원발성 CNS 림프종, 생식 세포 종양, 뇌하수체 선종, 두개 및 척추주변 신경 종양, 스텔라 영역(stellar region) 종양), 신경섬유종, 수막종, 말초 신경초 종양, 말초 신경아세포 종양(신경아세포종, 신경절아세포종, 신경절세포종을 포함하나 이에 한정되지 않음), 19번 삼염색체성 뇌실막세포종); 신경내분비 조직(예를 들어, 부신경절 시스템, 예컨대 부신 수질(크롬친화세포종) 및 추가-부신 부신경절((추가-부신) 부신경절종)); 피부(예를 들어, 투명 세포 한선종, 피부 양성 섬유 조직구종, 원주종, 한선종, 흑색종(피부 흑색종, 점막 흑색종을 포함함), 모기질종, 스피츠 종양); 및 연부조직(예를 들어, 공격성 혈관점액종, 폐포횡문근육종, 포상 연부 육종, 혈관섬유종, 혈관종양 섬유성 조직구종, 활막 육종, 이상성 활막 육종, 투명 세포 육종, 융기성 피부섬유육종, 데스모이드형 섬유종증, 소원형세포 종양, 데스모플라스틱 소원형세포 종양, 탄력섬유종, 배아 횡문근육종, 유잉 종양/원시 신경외배엽 종양(PNET), 골격외 점액성 연골육종, 골외성 골육종, 척추주변 육종, 염증성 근섬유아세포 종양, 지방아세포종, 지방종, 연골양 지방종, 지방육종 / 악성 지방종성 종양, 지방육종, 점액성 지방육종, 섬유점액성 육종, 림프관평활근종, 악성 근상피종, 연부의 악성 흑색종, 근상피 암종, 근상피종, 점액염증성 섬유아세포성 육종, 미분화 육종, 주위세포종, 횡문근육종, 비횡문근육종 연부조직 육종(NRSTS), 연조직 평활근육종, 미분화 육종, 고분화 지방육종)으로 이루어진 군으로부터 선택된 조직 또는 기관 내의, 또는 이들로부터 발생하는 고형 종양이다.
일부 실시 형태에서, 상기 암은 흑색종, 위암, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비소세포폐암(NSCLC), 직장선암, 대장암, 신세포암, 난소암, 전립선암, 구강 편평상피암(SCC), 두경부 편평상피암(HNSCC), 요로상피 방광암, 교아세포종(GBM), 수막종, 부신암 또는 자궁내막암이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 1종 이상의 추가의 치료제를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 추가의 치료제는 병용 요법에 대해 상술한 임의의 치료제를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 독립적으로 항종양제, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법 또는 절제요법이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 독립적으로 리툭산, 독소루비신, 젬시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 또는 이필리무맙이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하며, 추가의 치료제는 PD-1/PD-L1 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 항종양제는 항미소관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생물질제제, 토포아이소머라제 II 억제제, 대사길항물질, 토포아이소머라제 I 억제제, 호르몬 또는 호르몬 유사체, 신호변환경로 억제제, 비수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역치료제, 프로아폽토시스 제제(proapoptotic agent), 세포 주기 신호전달 억제제, 프로테아좀 억제제, 암 대사 억제제, 항-PD-L1제, PD-1 길항제, 면역조절제, STING 조절 화합물, CD39 억제제, A2a 및 A2a 아데노신 길항제, TLR4 길항제, ICOS 항체 또는 OX40이다.
일부 실시 형태에서, 상기 화합물 약제학적 조성물은 핀(fins) 관련 티로신 키나제 3(FLT3; CD 135) 수용체, 톨 유사 수용체(TLR) 또는 인터페론 유전자 자극제(STING) 수용체의 활성화제 또는 작용제를 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, TLR 작용제 또는 활성화제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 및 TLR9 작용제이다.
일부 실시 형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-l, SR-8291, 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 환상 GAMP(cGAMP) 및 환상 다이-AMP이다.
일부 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 단백질 티로신 포스파타제, 비수용체 11형(PTPN11 또는 SHP2), 골수 세포 백혈병 서열 1(MCL1) 아폽토시스 조절제; 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1(MAP4K1)(조혈 전구체 키나제 1(HPK1)로도 지칭됨); 다이아실글리세롤 키나제 알파(DGKA, DAGK, DAGK1, 또는 DGK-알파); 5'-뉴클레오티다제 엑토(NT5E 또는 CD73); 형질전환 성장 인자 베타 1(TGFB1 또는 TGF); 헴 옥시게나제 1(HMOX1, HO-l 또는 HOl); 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA 또는 VEGF); erb-b2 수용체 티로신 키나제 2(ERBB2 HER2, HER2/neu 또는 CD340); 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ERBB, ERBB1 또는 HER1); ALK 수용체 티로신 키나제(ALK, CD246); 폴리(ADP-리보스) 중합효소 1(PARP1 또는 PARP); 사이클린 의존성 키나제 4(CDK4); 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6); C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8, CDwl98); CD274 분자(CD274, PDL1 또는 PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1 또는 PD-l); 및/또는 세포독성 T 림프구관련 단백질 4(CTLA4, CTLA-4, CD 152)의 억제제 또는 길항제를 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 억제제는 항원 결합 분자, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시 형태에서, MCL1의 억제제는 AMG-176, AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A1210477, UMI-77 또는 JKY-5-037이다.
일부 실시 형태에서, PTPN11 또는 SHP2의 억제제는 TN0155(SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 및 RMC-4630이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 화학치료제, 항종양제, 방사선치료제, 또는 체크포인트 표적화제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항종양제 또는 화학치료제는 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 사이타라빈), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀), 백금 배위 착물(시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 다이사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴), 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 억제제(예를 들어, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 페메트렉세드), 토포아이소머라제 억제제(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398(리포좀 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙(ACEA-0010), 이로풀벤(MGI-114)), 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드(예를 들어, 사이클로포스파미드, 클로르메틴, 우라무스틴 또는 우라실 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판)) 또는 이들의 혼합물이다.
일부 실시 형태에서, 체크포인트 표적화제는 길항제 항-PD-l 항체, 길항제 항-PD- Ll 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAMl 항체, 작용제 항-GITR 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 작용제 항-CD 137 항체 또는 작용제 항-OX40 항체이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하나 이상의 세포 요법을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포 요법은 자연 살해(NK) 세포, NK-T 세포, T 세포, 사이토카인-유도 살해(CIK) 세포, 마크로파지(MAC) 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), 및/또는 수지상 세포(DC)의 집단 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포 요법은 T 세포 요법, 예를 들어, 알파/베타 TCR T 세포, 감마/델타 TCR T 세포, 조절 T(Treg) 세포, 및/또는 TRuC™ T 세포의 집단을 병용투여하는 단계를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 세포 요법은 NK 세포 요법, 예를 들어, NK-92 세포를 병용투여하는 단계를 수반한다. 세포 요법은 대상에 대해 자가, 동계 또는 동종이계인 세포의 병용투여를 수반할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 세포 집단은 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체, CD3-표적화 다중특이적 분자, CD16-표적화 다중특이적 분자, 비면역글로불린 항원 결합 분자, 또는 항체 모방 단백질을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 면역요법, 면역자극 요법, 사이토카인 요법, 케모카인 요법, 세포 요법, 유전자 요법, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 면역요법은 하나 이상의 표적 또는 종양 관련 항원(TAA)에 대한 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 항체 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체, CD3 표적화 다중특이적 분자, CD16 표적화 다중특이적 분자, 또는 비면역글로불린 항원 결합 도메인 또는 항체 모방 단백질을 동시투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 1종 이상 추가의 치료제와 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 백신을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상에서의 암 치료를 위한 의약의 제조 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 암 전이의 억제를 필요로 하는 대상에서의 암 전이를 억제하기 위한 의약의 제조 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도는 대상에서의 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도는 대상에서의 암 전이를 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도는 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 요법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 암 치료를 필요로 하는 대상에서의 암 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 암 전이의 억제를 필요로 하는 대상에서의 암 전이를 억제하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
VII. 합성 방법
약어: 특정 약어 및 두문자어가 실험 세부 사항을 설명하는 데 사용된다. 이들 중 대부분이 당업자에 의해 이해될 것이지만, 표 4는 많은 이러한 약어 및 두문자어의 목록을 포함한다.
[표 4]
Figure pct01738
일반적인 합성 반응 도식
본 발명의 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 예를 들어, 하기 반응 도식에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 저작물, 예컨대 문헌[T. W.Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 보호기에는 아미노 보호기로서 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부틸옥시카르보닐기 및/또는 하이드록시 보호기로서 tert-부틸메틸실릴기 등이 포함된다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
이제, 실시 형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 본 명세서에서 이의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고 반응 도식을 통해 궁극적으로 원하는 치환기가 전달되도록 출발 물질을 적절하게 선택하여, 원하는 생성물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 하기 반응 도식에 나타낸 변환이 특정 펜던트기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적인 반응 도식에 도시된 각 반응은 달리 명시되지 않는 한, 약 0℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 실행될 수 있다. 하기 반응 도식에 개시된 각각의 가변 부위는 본 발명에 의해 제공되는 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물의 모든 작용기에 적용가능하다.
실시 형태는 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
일반적인 합성 반응 도식 1
Figure pct01739
화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 일반적인 합성 반응 도식 1에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상술한 바와 같다.
일반적인 합성 반응 도식 1에 따라, 화학식 (1-a)의 화합물은 용매 중에서 화학식 (1-b)의 화합물과 반응하여, 화학식 (1-c)의 화합물을 생성할 수 있다. DMF와 같은 임의의 적절한 비반응성 용매가 본 반응에 사용될 수 있음이 고려된다. 본 반응은 원하는 양의 화학식 (1-c)의 화합물을 생성하기에 적합한 시간 및 온도에서, 예를 들어 실온 내지 100℃ 범위의 온도 및 수 분 내지 수 시간 범위의 시간에서, 예를 들어 실온에서 1시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 (1-a)의 화합물은 구입하거나, 문헌[J.Med.Chem.2014,57,5141-5156]에 기재된 방법 또는 유사한 방법과 같은 당업자에게 공지된 방법을 통해 용이하게 합성될 수 있다. 화학식 (1-b)의 화합물은 시판 중이거나, 공지된 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 (1-c)의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 알코올 중의 하이드라진과 배합되어, 화학식 (1-d)의 화합물을 생성할 수 있다. 적절한 용매는 비반응성 용매를 포함할 수 있으며, 반응은 원하는 양의 화학식 (1-d)의 화합물을 생성하기에 적합한 시간 및 온도에서, 예를 들어 실온 내지 100℃ 범위의 온도 및 수 분 내지 수 시간 범위의 시간에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 50℃ 미만의 온도에서 1시간 동안 에탄올 용매 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (1-d)의 화합물은 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물의 원하는 양을 생성하기에 적합한 시간 및 온도에서 1 내지 5 당량의 오르토포름산트라이에틸을 화학식 (1-d)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1-d)의 화합물은 실온 내지 120℃ 범위의 온도, 예를 들어 100℃의 온도에서 수 분 내지 수 일, 예컨대 1분 내지 1시간 동안 오르토포름산트라이에틸과 반응할 수 있다.
일반적인 합성 반응 도식 2
화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 또한 일반적인 합성 반응 도식 2에 따라 제조될 수 있으며:
Figure pct01740
여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일반적인 합성 반응 도식 2에 따라, 화학식 (2-a)의 화합물은 적절한 비반응성 용매, 예컨대 알코올 중에서 하이드라진과 배합될 수 있다. 반응은 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 원하는 양의 화학식 (2-b)의 화합물을 생성하기에 충분한 시간, 예를 들어 수 분 내지 수 시간 범위에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (2-b)의 화합물은 실온 내지 50℃의 온도에서 1시간 동안 적절하게 생성될 수 있다. 화학식 (2-a)의 화합물은 시판될 수 있거나, 공지된 방법을 통해, 예를 들어 화학식 (1-a)의 화합물을 적절한 용매 중에서 염기와 반응시킴으로써 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 (2-b)의 화합물은 적절한 반응 조건 하에 1 내지 5몰 당량의 오르토포름산트라이에틸과 배합되어, 화학식 (2-c)의 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (2-c)의 화합물을 생성하는 반응은 실온 내지 120℃ 범위의 온도에서 수 분 내지 수 일 범위의 시간에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 원하는 양의 화학식 (2-c)의 화합물은 100℃의 반응 온도에서 1분 내지 1시간 동안 생성될 수 있다.
화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 염기의 존재 하에 용매 중에서 1 내지 5몰 당량의 탈수 축합제를 사용하여 화학식 (2-c)의 화합물을 1 내지 5몰 당량의 화학식 (1-b)의 화합물과 반응시킴으로써, 일반적인 합성 반응 도식 2에 따라 얻어질 수 있다. 반응에서 반응성이 아닌 용매를 포함하여 임의의 적절한 용매가 사용될 수 있다. 본 반응에 적합한 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, NMP, DMF 등을 포함한다. 예를 들어, BOP 시약과 같은 포스포늄계 탈수 축합제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 적절한 탈수 축합제가 당업자에게 공지되어 있다. 본 반응에 적합한 예시적인 염기는 예를 들어, 탄산세슘과 같은 무기 염기, 또는 트라이에틸아민과 같은 유기 아민을 포함한다.
반응은 예를 들어, 아세토니트릴 용매를 사용하여, 수분 내지 수일간 실온 내지 120℃의 온도에서, 예컨대 50℃에서 1분 내지 1시간 동안 탈수 축합제로서 1 내지 5 몰 당량의 BroP(브로모트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 시약 및 염기로서 1 내지 5 당량의 DBU를 사용하여 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (2-c)의 화합물의 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물로의 전환은 탈수 축합제를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (2-c)의 화합물은 강염기 존재 하에 용매 중에서 1 내지 5몰 당량의 화학식 (1-b)의 화합물과 반응할 수 있다. 에테르계 용매, 또는 예를 들어 THF와 같은 임의의 비반응성 용매가 반응에 적합한 것으로 고려된다. 적절한 강염기의 비제한적인 예는 n-BuLi와 같은 유기 염기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 1 내지 5 몰 당량의 LDA가 사용될 수 있다. 반응은 -100℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 수 분 내지 수일간 수행될 수 있다. 예를 들어, 원하는 양의 화학식 (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) 또는 (IIc-8)의 화합물은 -78℃의 온도에서 1 내지 20시간 동안 본 반응을 수행함으로써 생성될 수 있다.
또한, 원하는 위치에 원하는 작용기를 갖는 본 발명의 화합물은 상기 방법의 적절한 조합에 의해, 또는 유기 합성에서 일반적으로 수행되는 절차(예를 들어, 아미노기의 알킬화 반응, 알킬티오기의 설폭사이드기 또는 설폰기로의 산화 반응, 알콕시기의 하이드록시기로의 전환 반응, 또는 이들의 역전환 반응)에 의해 제조될 수 있다.
VIII. 실시예
개시된 화합물을 합성하는데 유용한 일반적으로 알려진 화학 합성 반응 도식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참고자료가 이용가능하다(예를 들어, 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조).
본 명세서에 기재된 화합물은 크로마토그래프 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 비롯한 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함하여 임의의 적절한 고정상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979]; 및 문헌[Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
표준 기기 방법을 사용하여 화합물을 특성화하였다. 화합물의 동정은 수소 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR) 및 질량스펙트럼(MS)으로 수행하였다. 1H-NMR은 달리 명시되지 않는 한, 400 ㎒에서 측정되었다. 경우에 따라서는, 교환성 수소는 화합물 및 측정 조건에 따라 명확하게 관찰될 수 없었다. 본 명세서에 사용되는 표기 br. 또는 브로드(broad)는 브로드 신호를 지칭한다. HPLC 분취용 크로마토그래피는 달리 명시되지 않는 한, 용리제로서 물/메탄올(포름산 함유)을 사용하는 구배 모드에서 시판용 ODS 컬럼에 의해 수행되었다.
본 명세서에 제공된 실시예는 본 명세서에 개시된 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본 명세서에 설명된 개별 단계가 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물의 개별 배치가 조합된 후에, 다음 합성 단계에서 수행될 수 있음을 이해해야 한다.
하기 실시예의 설명에서, 특정 실시 형태가 기술된다. 이들 실시 형태는 당업자가 본 발명의 특정 실시예를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 다른 실시 형태가 이용될 수 있고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서 논리적인 다른 변경이 이루어질 수 있다. 따라서, 이하의 설명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응 도식 및 하기 특정 실시예에 기재되어 있다.
A. 중간체
중간체 1. 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct01741
(단계 1) 2-클로로퀴나졸린-4(1 H )-온의 합성
Figure pct01742
0℃에서 THF (50 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (5.0 g, 25.12 mmol)의 교반 용액에, 1M NaOH 용액 (50 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 pH 약 6으로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 181.08 [M+H]+.
(단계 2) 2-하이드라지닐퀴나졸린-4(1 H )-온의 합성
Figure pct01743
실온에서 EtOH (80 mL) 중의 2-클로로퀴나졸린-4(1H)-온 (4.0 g, 22.22 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 수화물 (3.33 g, 66.66 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 석유 에테르로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 177.13 [M+H]+.
(단계 3) [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (중간체 2)의 합성
Figure pct01744
2-하이드라지닐퀴나졸린-4(1H)-온 (4.0 g, 22.22 mmol)과 포름산 (80 mL)의 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 잔류물을 에탄올 및 n-헥산으로 세정하였다. 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 10 : 0 - 4 : 6)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 187.05 [M+H]+.
(단계 4) 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (1.0 g, 5.37 mmol)과 옥시염화인 (20 mL)의 혼합물을 6시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 잔류물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 204.93 [M+H]+.
중간체 2. [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온
Figure pct01745
[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (중간체 2)을 대안적으로 하기 경로에 따라 합성될 수 있다.
(단계 1) 2-클로로-4(3H)-퀴나졸리논의 합성
Figure pct01746
2M NaOH 용액 (60 mL, 60 mmol) 및 THF (60 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (5 g, 25.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, AcOH로 pH 5로 조절하였다. 침전된 고체를 수집하고, 물, EtOH로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 181.06 [M+H]+.
(단계 2) 2-클로로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3 H )-온의 합성
Figure pct01747
DMF (50 mL) 중의 2-클로로-4(3H)-퀴나졸리논 (3.9g, 21.60 mmol), SEM-Cl (4.21 ml, 23.76 mmol) 및 K2CO3 (3.58 g, 25.9 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(단계 3) 2-하이드라지닐-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3 H )-온의 합성
Figure pct01748
하이드라진 수화물 (0.5 mL, 15.93 mmol)과 EtOH (2 mL)의 혼합물 중의 2-클로로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (170 mg, 0.547 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 307.18 [M+H]+.
(단계 4) 4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5(4 H )-온의 합성
Figure pct01749
트라이에톡시메탄 (3 mL) 중의 얻어진 2-하이드라지닐-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 100 : 0 - 0 : 100)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 5) [1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5(4 H )-온의 합성
4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (187 mg, 0.591 mmol)과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (2 mL, 0.591 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 187.11 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.80 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.0 ㎐, 1H).
중간체 3. 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct01750
(단계 1) 7-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct01751
2-아미노-4-브로모벤조산 (20 g, 92.59 mmol)과 우레아 (55.55 g, 925.92 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 수집하여, 빙초산으로 트리튜레이션(trituration)하고, 석유 에테르로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 241.06 [M+H]+.
(단계 2) 7-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린의 합성
Figure pct01752
0℃에서 옥시염화인 (74 mL, 791.67 mmol) 중의 7-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (19 g, 79.17 mmol)의 교반 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (19.6 mL, 118.75 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 수집하여, 냉수로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 277.08 [M+H]+.
(단계 3) 7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct01753
0℃에서 THF (200 mL) 중의 7-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (22.0 g, 79.71 mmol)의 교반 용액에, 1M NaOH (191 mL, 191.30 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙초산으로 pH 약 5로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 259.17 [M+H]+.
(단계 4) 7-브로모-2-클로로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct01754
0℃에서 DMF (150 mL) 중의 7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (14.5 g, 56.20 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (8.53 g, 61.82 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (10.96 mL g, 61.82 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 5) 7-브로모-2-하이드라지닐-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct01755
0℃에서 EtOH (150 mL) 중의 7-브로모-2-클로로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (15 g, 38.66 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 (386 mL, 386.60 mmol, THF 중의 1.0 M)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 385.40 [M+H]+.
(단계 6) 8-브로모-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온의 합성
Figure pct01756
7-브로모-2-하이드라지닐-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (17 g, 44.27 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (43.74 mL, 265.62 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 397.35 [M+H+2, 동위원소 질량]+.
(단계 7) 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5(4 H )-온의 합성
Figure pct01757
실온에서 메탄올 (15 mL) 중의 8-브로모-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (1.5 g, 5.1 mmol)의 교반 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 265.27 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 12.88 (br. s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 8.4 ㎐, 1H).
8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
옥시염화인 (15 mL) 중의 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (2.0 g, 7.57 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 2회 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다: LCMS(m/z) 283.20 [M+H]+.
중간체 4. 8 -니트로- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5(4H)-온
Figure pct01758
(단계 1) 7- 니트로퀴나졸린 -2,4( 1H,3H )- 다이온의 합성
Figure pct01759
2-아미노-4-니트로벤조산 (10 g, 54.94 mmol)과 우레아 (32.96 g, 549.45 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 10분간 교반하였다. 얻어진 고체를 수집하여, 빙초산으로 트리튜레이션하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 208.14 [M+H]+.
(단계 2) 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린의 합성
Figure pct01760
0℃에서 옥시염화인 (48 mL, 497.58 mmol) 중의 7-니트로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (10.3 g, 49.76 mmol)의 교반 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (13 mL, 74.64 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 크러시드 아이스로 켄칭하여, 10분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 244.11 [M+H]+.
(단계 3) 2-클로로-7-니트로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct01761
0℃에서 THF (5 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린 (20 g, 82.3 mmol)의 교반 용액에, 1M NaOH 용액 (197 mL, 197.53 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 아세트산으로 pH 약 5로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 226.21 [M+H]+.
(단계 4) 2-클로로-7-니트로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct01762
0℃에서 DMF (160 mL) 중의 2-클로로-7-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (15.6 g, 69.33 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (10.54 g, 76.27 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (13.52 mL, 76.27 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 356.42 [M+H]+.
(단계 5) 2-하이드라지닐-7-니트로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-퀴나졸린-4(3 H )-온의 합성
Figure pct01763
0℃에서 EtOH (100 mL) 중의 2-클로로-7-니트로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 5 (조제, 10 g, 28.17 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 (281 mL, 281.69 mmol, THF 중의 1.0 M)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 352.53 [M+H]+.
(단계 6) 8-니트로-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4 H )-온의 합성
Figure pct01764
2-하이드라지닐-7-니트로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (조제, 12.0 g, 34.19 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (34.15 mL, 205.13 mmol, 6.0 eq.)의 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 잔류물을 다이에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 362.40 [M+H]+.
(단계 7) 8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온의 합성
실온에서 MeOH (60 mL) 중의 8-니트로-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (6.3 g, 24.14 mmol)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (6.09 mL, 43.45 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 잔류물을 다이에틸 에테르, n-펜탄으로 연속적으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: LCMS(m/z) 231.9 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ = 13.10 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 2.0, 9.0 ㎐, 1H).
중간체 5. 5,8-다이클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린
Figure pct01765
(단계 1) 7-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct01766
2-아미노-4-클로로벤조산 (10 g, 58.48 mmol)과 우레아 (35.09 g, 584.79 mmol)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 빙냉수로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: LCMS(m/z) 197.13 [M+H]+.
(단계 2) 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린의 합성
Figure pct01767
0℃에서 옥시염화인 (43.39 mL, 464.28 mmol) 중의 7-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (9.1 g, 46.43 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (12.14 mL, 69.64 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 얻어진 고체를 여과하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 3) 2,7-다이클로로퀴나졸린-4(3 H )-온의 합성
Figure pct01768
0℃에서 THF (100 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (10 g, 43.10 mmol)의 용액에, 1M NaOH 용액 (103.45 mL, 103.45 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아세트산으로 pH 약 5로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하여, 물, 석유 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 215.09 [M+H]+.
(단계 4) 2,7-다이클로로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3 H )-온의 합성
Figure pct01769
0℃에서 DMF (90 mL) 중의 2,7-다이클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (8.6 g, 40 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (6.07 g, 44 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (7.80 mL, 44 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 빙수, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 345.33 [M+H]+.
(단계 5) 7-클로로-2-하이드라지닐-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct01770
0℃에서 EtOH (50 mL) 중의 2,7-다이클로로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (5 g, 14.53 mmol)의 용액에, 하이드라진 (145 mL, 145.35 mmol, THF 중의 1.0 M)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 341.37 [M+H]+.
(단계 6) 8-클로로-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온의 합성
Figure pct01771
7-클로로-2-하이드라지닐-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (4.9 g, 14.41 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (14.39 mL, 86.47 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시키고, 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 351.42 [M+H]+.
(단계 7) 8-클로로-4-(하이드록시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온의 합성
Figure pct01772
0℃에서 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 8-클로로-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 7 (2.18 g, 6.23 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (5.72 mL, 74.74 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 증발시켰다. 얻어진 고체를 다이에틸 에테르로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 8) 8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온의 합성
Figure pct01773
0℃에서 MeOH (20 mL) 중의 8-클로로-4-(하이드록시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (1.8 g, 7.2 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (2.02 mL, 14.4 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시키고, 증발시켰다. 얻어진 고체를 다이에틸 에테르로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 221.21 [M+H]+.
(단계 9) 5,8-다이클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린의 합성
옥시염화인 (15 mL) 중의 8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (1.2 g, 5.45 mmol)을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 239.17 [M+H]+.
B. 실시예
실시예 1. N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01774
(단계 1) 2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
N-메틸 아닐린 (59.2 mg, 0.553 mmol) 및 수산화나트륨(20 mg, 0.500 mmol)을 2,4-다이클로로퀴나졸린(100 mg, 0.502 mmol)의 DMF 용액 (5 ml)에 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 반응 용액에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 아세트산에틸=1:0 내지 4:1)로 정제하여, 2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민을 얻었다: 1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.11 (ddd, J = 8.4, 4.8, 3.5 ㎐, 1H), 6.83 (dt, J = 8.6, 1.0 ㎐, 1H), 3.56); LCMS(m/z) 270.13 [M+H]+.
(단계 2) 2-하이드라질-N-메틸-7-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민(135 mmol, 0.500 mmol) 및 하이드라진 일수화물 (75 mg, 1.50 mmol)의 에탄올 용액 (3 ml)을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 2-하이드라질-N-메틸-7-페닐퀴나졸린-4-아민을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 266.13 [M+H]+.
(단계 3) N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라질-N-메틸-7-페닐퀴나졸린-4-아민 (78 mg, 0.294 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (1 ml)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=1:0 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H-NMR 400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 7H), 3.32 (s, 3H).; LCMS(m/z) 276.1 [M+H]+.
실시예 2. N -(3- 클로로페닐 )-N- 메틸 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct01775
(단계 1) 2-하이드라질-퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
2-클로로퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.277 mmol) 및 하이드라진 일수화물(41.6 mg, 0.831 mmol)의 에탄올 용액 (2 ml)을 50℃로 가열하여, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 2-하이드라질-퀴나졸린-4(3H)-온을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.08 - 6.85 (m, 4H); LCMS(m/z) 177.11 [M+H]+.
(단계 2) [1,2,4]-트라이아졸로-[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온의 합성
2-하이드라질-퀴나졸린-4(3H)-온(1.26 g, 7.15 mmol)과 오르토포름산트라이에틸(10 ml)의 혼합물을 80℃로 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=1:0 내지 20:1)로 정제하여, [1,2,4]-트라이아졸로-[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 12.80 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.0 ㎐, 1H); LCMS(m/z) 187.16 [M+H]+.
(단계 3) N-(3-클로로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
0℃에서 LDA(0.147 ml, 0.293 mmol)를 [1,2,4]-트라이아졸로-[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온(30 mg, 0.147 mmol)의 THF 용액(2 ml)에 첨가하여, 30분간 교반하였다. 3-클로로-N-메틸아닐린(31.1 mg, 0.22 mmol)의 THF 용액(31 ml)을 이 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 반응 용액에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.66 (s, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.5, 6.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 5H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.13 [M+H]+.
실시예 3. N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01776
(단계 1) 2-클로로-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01777
DMF (2.5 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.502 mmol)의 용액에, 아닐린 (46.8 mg, 0.502 mmol) 및 수산화나트륨 (20.1 mg, 0.502 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 256.09 [M+H]+.
(단계 2) N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
톨루엔 (1.37 mL) 중의 얻어진 2-클로로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (70 mg, 0.274 mmol)과 포르모하이드라자이드 (32.9 mg, 0.548 mmol)의 혼합물을 2.5일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 MeOH/AcOEt로 희석하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 증발시켜, 잔류 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 현탁시켜, 얻어진 고체를 수집하고, 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H); LCMS(m/z) 262.2 [M+H]+.
실시예 4. 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct01778
(단계 1) 2-클로로-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴나졸린의 합성
Figure pct01779
DMF (2.5 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (150 mg, 0.615 mmol)의 용액에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (66.9 mg, 0.502 mmol) 및 수소화나트륨 (22.1 mg, 0.553 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 296.08 [M+H]+.
(단계 2) 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
톨루엔 (0.84 mL) 중의 얻어진 2-클로로-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴나졸린 (50 mg, 0.172 mmol)과 포르모하이드라자이드 (20.3 mg, 0.338 mmol)의 혼합물을 2.5일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 MeOH/AcOEt로 희석하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 3.92 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H). LCMS(m/z) 302.2 [M+H]+.
실시예 5. N-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01780
(단계 1) 2-클로로-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01781
DMF (2.5 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.502 mmol)의 용액에, 4-메톡시-N-메틸아닐린 (68.9 mg, 0.502 mmol) 및 수산화나트륨 (20.1 mg, 0.502 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 300.08 [M+H]+.
(단계 2) N-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
톨루엔 (1.18 mL) 중의 얻어진 2-클로로-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (71 mg, 0.237 mmol)과 포르모하이드라자이드 (21.3 mg, 0.355 mmol)의 혼합물을 2일간 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH/AcOEt로 희석하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.38 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.10 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (d, J = 2.6 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 306.2 [M+H]+.
실시예 6. N-(2-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01782
(단계 1) 2-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01783
DMF (2.5 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.502 mmol)의 현탁액에, 2-플루오로-N-메틸아닐린 (62.9 mg, 0.502 mmol) 및 수산화나트륨 (20.1 mg, 0.502 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 10 : 0 - 6 : 4)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 288.13 [M+H]+.
(단계 2) N-(2-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
톨루엔 (0.82 mL) 중의 2-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (47 mg, 0.163 mmol)과 포르모하이드라자이드 (19.62 mg, 0.327 mmol)의 혼합물을 2일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 MeOH/AcOEt로 희석하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시켜, 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 6H), 3.63 (s, 3H). LCMS(m/z) 294.2 [M+H]+.
실시예 7. N,N-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01784
(단계 1) 2-클로로-N,N-다이메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01785
DMF (2.01 ml) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (80 mg, 0.402 mmol)의 현탁액에, 다이메틸아민 (18.12 mg, 0.402 mmol) 및 수산화나트륨 (16.08 mg, 0.402 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 208.10 [M+H]+.
(단계 2) N,N-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
톨루엔 (2 mL) 중의 2-클로로-N,N-다이메틸퀴나졸린-4-아민 (83 mg, 0.4 mmol)과 포르모하이드라자이드 (48 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 2일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 MeOH/AcOEt에 용해시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시켜, 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 3.40 (s, 6H). LCMS(m/z) 214.1 [M+H]+.
실시예 8. 7-메톡시-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01786
(단계 1) 2-클로로-6-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01787
2-프로판올 (2.1 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴나졸린 (100 mg, 0.437 mmol)의 현탁액에, N-메틸아닐린 (46.8 mg, 0.437 mmol) 및 NaOH (15.62 mg, 0.428 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS(m/z) 309.09 [M+H]+.
(단계 2) 7-메톡시-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
톨루엔 (0.5 mL) 중의 2-클로로-6-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (70 mg, 0.234 mmol)과 포르모하이드라자이드 (28.0 mg, 0.467 mmol)의 혼합물을 2일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 MeOH/AcOEt로 희석하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시켜, 증발시키고, 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). LCMS(m/z) 306.2 [M+H]+.
실시예 9. N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01788
실온에서 NMP (1 mL) 중의 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (50 mg, 0.269 mmol)과 DBU (0.061 mL, 0.403 mmol)의 혼합물에, BOP (143 mg, 0.322 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에, 실온에서 3-메톡시-N-메틸아닐린 (47.9 mg, 0.349 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 실온에서 3시간 동안, 이어서 55℃에서 하룻밤 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 prep-LCMS (산성 조건)로 정제하여, 조생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 100 : 0 - 0 : 100, 이어서 MeOH)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 6.93 (t, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). LCMS(m/z) 306.1 [M+H]+.
실시예 10. 9-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01789
(단계 1) 2-클로로-8-플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01790
2-프로판올 (2.7 mL) 중의 2,4-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린 (120 mg, 0.553 mmol)의 현탁액에, N-메틸아닐린 (59.3 mg, 0.553 mmol) 및 수산화나트륨 (23 mg, 0.55 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하여, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 288.08 [M+H]+.
(단계 2) 8-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01791
EtOH (1.1 mL) 중의 2-클로로-8-플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (63 mg, 0.219 mmol)과 하이드라진 수화물 (54.8 mg, 1.095 mmol)의 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 284.18 [M+H]+.
(단계 3) 9-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
8-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (61 mg, 조제)과 트라이에톡시메탄 (17.26 mg, 0.116 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 소량의 AcOH를 반응 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.25 (t, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.5 ㎐, 2H), 3.66 (d, J = 1.9 ㎐, 3H). LCMS(m/z) 294.1 [M+H]+.
실시예 11. 8-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01792
(단계 1) 2,7-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01793
DMF (1.1 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (513 mg, 2.197 mmol)의 현탁액에, N-메틸아닐린 (235 mg, 2.197 mmol) 및 수산화나트륨 (111 mg, 2.78 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 305.1 [M+H]+.
(단계 2) 7-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01794
EtOH (11 mL) 중의 2,7-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (572 mg, 2.2 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.11 g, 2.2 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 300.13 [M+H]+.
(단계 3) 8-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
7-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (659 mg, 2.2 mmol)과 트라이에톡시메탄 (324 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.45 - 9.40 (m, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.13 (m, 5H), 3.65 (s, 3H). LCMS(m/z) 310.0 [M+H]+.
실시예 12. 9-메톡시-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01795
(단계 1) 2-클로로-8-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01796
DMF (2.2 mL) 중의 2,4-다이클로로-8-메톡시퀴나졸린 (100 mg, 0.437 mmol)의 현탁액에, N-메틸아닐린 (46.8 mg, 0.437 mmol) 및 수산화나트륨 (17.46 mg, 0.437 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 300.18 [M+H]+.
(단계 2) 2-하이드라지닐-8-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01797
EtOH (2.2 mL) 중의 2-클로로-8-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (131 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (43.8 mg, 0.874 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 296.18 [M+H]+.
(단계 3) 9-메톡시-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-8-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (119 mg, 조제), 트라이에톡시메탄 (259 mg, 1.748 mmol) 및 1 방울의 아세트산 (12.04 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1 구배)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.51 (s, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 6H), 7.08 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). LCMS(m/z) 306.1 [M+H]+.
실시예 13. N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01798
(단계 1) 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01799
DMF (0.25 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.502 mmol)의 현탁액에, N-메틸-4-플루오로아닐린 (62.9 mg, 0.502 mmol) 및 수산화나트륨 (20.1 mg, 0.502 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 288.03 [M+H]+.
(단계 2) N-(4-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01800
EtOH (1.2 mL) 중의 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (68 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (23.66 mg, 0.473 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(단계 3) N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
N-(4-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (51 mg, 조제), 트라이에톡시메탄 (175 mg, 1.182 mmol) 및 아세트산 (12.04 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 3.63 (s, 3H). LCMS(m/z) 294.1 [M+H]+.
실시예 14. 6-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01801
(단계 1) 2,5-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01802
2-프로판올 (2.1 mL) 중의 2,4,5-트라이클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.428 mmol)의 현탁액에, N-메틸아닐린 (45.9 mg, 0.428 mmol) 및 진한 HCl (37%, 15.62 mg, 0.428 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 2-프로판올로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 304.08 [M+H]+.
(단계 2) 5-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01803
EtOH (1 mL) 중의 2,5-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (61 mg, 0.201 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (20.08 mg, 0.401 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 300.08 [M+H]+.
(단계 3) 6-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
5-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (54 mg, 조제), 트라이에톡시메탄 (29.7 mg, 0.201 mmol) 및 1 방울의 아세트산 (12.04 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 3.68 (s, 3H). LCMS(m/z) 310.1 [M+H]+.
실시예 15. N-에틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01804
(단계 1) 2-클로로-N-에틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01805
DMF (5 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (200 mg, 1.005 mmol)의 용액에, N-메틸아닐린 (121 mg, 1.005 mmol) 및 수산화나트륨 (40.2 mg, 1.005 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(단계 2) 2-하이드라지닐-N-에틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01806
EtOH (3.7 mL) 중의 2-클로로-N-에틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (210 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (37 mg, 0.74 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 280.18 [M+H]+.
(단계 3) N-에틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-N-에틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (185 mg, 조제), 트라이에톡시메탄 (110 mg, 0.740 mmol) 및 아세트산 (12.04 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.04 (m, 3H), 4.25 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
실시예 16. N,9-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01807
(단계 1) 8-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct01808
물 (5 mL) 중의 2-아미노-3-메틸벤조산 (500 mg, 3.31 mmol)의 현탁액에, 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하여, 현탁액을 35℃로 가열하였다. 물 (0.5 mL) 중의 시안산칼륨 (268 mg, 3.31 mmol)의 새로 제조된 용액을 현탁액에 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하여 NaOH (8 g)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하여, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 177.11 [M+H]+.
(단계 2) 2,4-다이클로로-8-메틸퀴나졸린의 합성
Figure pct01809
8-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (120 mg, 0.68 mmol)과 포스포릴 트라이클로라이드 (1521 mg, 9.92 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 213.10 [M+H]+.
(단계 3) 2-클로로-N,8-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01810
DMF (2.35 mL) 중의 2,4-다이클로로-8-메틸퀴나졸린 (100 mg, 0.469 mmol)의 현탁액에, N-메틸아닐린 (50.3 mg, 0.469 mmol) 및 수산화나트륨 (18.77 mg, 0.469 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 284.8 [M+H]+.
(단계 4) 2-하이드라지닐-N,8-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01811
EtOH (1.2 mL) 중의 2-클로로-N,8-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (69 mg, 0.243 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (24.35 mg, 0.486 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 280.18 [M+H]+.
(단계 5) N,9-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-N,8-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (54 mg, 0.192 mmol)과 트라이에톡시메탄 (108 mg, 0.729 mmol)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (q, J = 8.3, 7.4 ㎐, 2H), 7.17 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.62 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 2.82 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.1 [M+H]+.
실시예 17. N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01812
실온에서 NMP (2 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (70 mg, 0.376 mmol), BOP (183 mg, 0.414 mmol) 및 DBU (0.068 ml, 0.451 mmol)의 용액에, 3-플루오로-N-메틸아닐린 (51.8 mg, 0.414 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 4H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 3.56 (s, 3H). LCMS(m/z) 294.1 [M+H]+.
실시예 18. 6-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01813
(단계 1) 2-클로로-5-플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01814
2-프로판올 (2.3 mL) 중의 2,4-다이클로로-5-플루오로퀴나졸린 (100 mg, 0.461 mmol)의 현탁액에, N-메틸아닐린 (49.4 mg, 0.461 mmol) 및 1 방울의 진한 HCl (37%)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 288.08 [M+H]+.
(단계 2) 5-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01815
에탄올 (0.75 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (43 mg, 0.149 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (11.22 mg, 0.224 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(단계 3) 6-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
5-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (39 mg, 조제), 트라이에톡시메탄 (111 mg, 0.747 mmol) 및 아세트산 (12.04 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.83 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 11.6, 8.3 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 295.1 [M+H]+.
실시예 19. N - 메틸 - N,8 - 다이페닐 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct01816
다이옥산 (0.8 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (50 mg, 0.161 mmol), 페닐보론산 (49.2 mg, 0.404 mmol), 플루오르화세슘 (73.6 mg, 0.484 mmol) 및 비스[다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(0) (11 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안, 이어서 120℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0-9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 5H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H). LCMS(m/z) 352.1 [M+H]+.
실시예 20. 8 - 메톡시 -N- 메틸 -N-페닐- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct01817
(단계 1) 2-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01818
DMF (7 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-메톡시퀴나졸린 (100 mg, 0.44 mmol)의 용액에, N-메틸아닐린 (46.7 mg, 0.44 mmol) 및 수산화나트륨 (18.4 mmol, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 300.08 [M+H]+.
(단계 2) 2-하이드라지닐-7-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01819
EtOH (1.7 mL) 중의 2-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (92 mg, 0.340 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (17.01 mg, 0.340 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 296.18 [M+H]+.
(단계 3) 8-메톡시-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-7-메톡시-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (67 mg, 조제), 트라이에톡시메탄 (201 mg, 1.359 mmol) 및 아세트산 (12.04 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.81 (dd, J = 9.3, 2.5 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). LCMS(m/z) 306.1 [M+H]+.
실시예 21. 7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01820
(단계 1) 2-클로로-6-플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01821
실온에서 DMF (10 mL) 중의 N-메틸아닐린 (148 mg, 1.382 mmol) 및 NaH (60.8 mg, 1.521 mmol)의 용액에, 2,4-다이클로로-6-플루오로퀴나졸린 (300 mg, 1.382 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 288.08 [M+H]+.
(단계 2) 6-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01822
실온에서 EtOH (5 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (398 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (1 mL, 20.61 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 원하는 생성물을 얻어, 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(단계 3) 7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
6-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (42 mg, 조제)과 트라이에톡시메탄 (3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.2, 4.9 ㎐, 1H), 7.75 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 10.5, 2.8 ㎐, 1H), 3.54 (s, 3H). LCMS(m/z) 294.2 [M+H]+.
실시예 22. N-메틸-N-(피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01823
(단계 1) 2-클로로- N -메틸- N -(피리딘-2-일)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01824
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.5 g, 2.51 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.150 g, 3.77 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 N-메틸피리딘-2-아민 (0.407 g, 3.77 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, AcOEt: 석유 에테르=3:7 - 1:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 2) N -메틸- N -(피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (2 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴나졸린-4-아민 (0.1 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에, 포르모하이드라자이드 (0.044 g, 0.74 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 48시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.22 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.2, 7.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 7.4, 4.9, 0.9 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 277.2 [M+H]+.
실시예 23. N-메틸-N-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01825
(단계 1) 2-클로로 -N -메틸- N -(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01826
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.5 g, 2.51 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.150 g, 3.77 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 N-메틸피리딘-3-아민 (0.407 g, 3.77 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, AcOEt: 석유 에테르=3:7 - 1:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 2) N- 메틸- N -(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (4 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-N-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (0.120 g, 0.44 mmol)의 교반 용액에, 포르모하이드라자이드 (0.053 g, 0.88 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 48시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.4 ㎐, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 4.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 277.2 [M+H]+.
실시예 24. N-메틸-N-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01827
(단계 1) 2-클로로- N- 메틸- N -(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01828
실온에서 DMF (10 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.5 g, 2.51 mmol)의 교반 용액에, 수산화나트륨 (0.1 g, 2.51 mmol) 및 N-메틸피리딘-4-아민 (0.271 g, 2.51 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 2) N- 메틸- N -(피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (5 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-N-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 (0.250 g, 0.92 mmol)의 교반 용액에, 포르모하이드라자이드 (0.111 g, 1.85 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 48시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.57 - 8.29 (m, 3H), 7.92 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 277.2 [M+H]+.
실시예 25. N-(2-클로로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01829
실온에서 아세토니트릴 (1 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.269 mmol), 브로모트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BrOP) (125 mg, 0.322 mmol) 및 DBU (49.1 mg, 0.322 mmol)의 용액에, 2-클로로-N-메틸아닐린 (41.8 mg, 0.295 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 1.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.2 [M+H]+.
실시예 26. N-(2-시아노페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01830
실온에서 아세토니트릴 (2 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (80 mg, 0.430 mmol), BrOP (200 mg, 0.516 mmol) 및 DBU (79 mg, 0.516 mmol)의 용액에, 2-시아노-N-메틸아닐린 (56.8 mg, 0.430 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에, 잔류물을 분취용 LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 5.2, 3.4 ㎐, 1H), 7.54 (td, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (td, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 301.2 [M+H]+.
실시예 27. N-(2-브로모페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01831
실온에서 아세토니트릴 (1 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.269 mmol), BrOP (125 mg, 0.322 mmol) 및 DBU (49.1 mg, 0.322 mmol)의 용액에, 2-브로모-N-메틸아닐린 (50 mg, 0.269 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에, 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 7.6, 1.6 ㎐, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 355.6 [M+H]+.
실시예 28. 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01832
(단계 1) 7-브로모-2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01833
실온에서 DMF (30 mL) 중의 N-메틸아닐린 (0.327 mL, 3.02 mmol) 및 NaH (121 mg, 3.02 mmol)의 용액에, 7-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (800 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 347.98 [M+H]+.
(단계 2) 7-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01834
EtOH (5 mL) 중의 얻어진 7-브로모-2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 및 하이드라진 수화물 (2 mL)을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 344.08 [M+H]+.
(단계 3) 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
EtOH (20 mL) 중의 얻어진 7-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 및 트라이에톡시메탄 (5 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.29 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 6.95 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.51 (d, J = 2.2 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 355.0 [M+H]+.
실시예 29. N,8-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01835
(단계 1) 7-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct01836
물 (5mL) 중의 2-아미노-4-메틸벤조산 (500 mg, 3.31 mmol)의 현탁액에, 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하여, 현탁액을 35℃로 가열하였다. 물 (0.5 mL) 중의 시안산칼륨 (268 mg, 3.31 mmol)의 새로 제조된 용액을 현탁액에 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하여 NaOH (8 g)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하여, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 177.11 [M+H]+.
(단계 2) 2,4-다이클로로-7-메틸퀴나졸린의 합성
Figure pct01837
7-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (100 mg, 0.568 mmol)과 포스포릴 트라이클로라이드 (435 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 213.05 [M+H]+.
(단계 3) 2-클로로-N,7-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01838
DMF (2.3 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-메틸퀴나졸린 (100 mg, 0.47 mmol)의 용액에, N-메틸아닐린 (55.3 mg, 0.516 mmol) 및 수산화나트륨 (18.77 mg, 0.469 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, H2O 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 284.8 [M+H]+.
(단계 4) 2-하이드라지닐-N,7-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01839
EtOH (1.25 mL) 중의 2-클로로-N,7-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (71 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (25.05 mg, 0.5 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 280.18 [M+H]+.
(단계 5) N,8-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-N,7-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (68 mg, 조제), 트라이에톡시메탄 (111 mg, 0.751 mmol) 및 1 방울의 아세트산 (12.04 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
실시예 30. 8-사이클로프로필-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01840
다이옥산/물 (0.28 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (30.0 mg, 0.141 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (1.583 mg, 5.65 μmol) 및 사이클로프로필보론산 (12.13 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.9, 4.4 ㎐, 1H), 6.84 (dt, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 2H), 0.87 (dt, J = 7.0, 4.7 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 316.0 [M+H]+.
실시예 31. N-메틸-N-페닐-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01841
다이옥산/물 (0.28 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (30.0 mg, 0.141 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (1.583 mg, 5.65 μmol) 및 피리딘-4-일보론산 (17.35 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 4H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 353.2 [M+H]+.
실시예 32. N-(2-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01842
실온에서 아세토니트릴 (1 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (32 mg, 0.172 mmol), BrOP (73.3 mg, 0.189 mmol) 및 DBU (28.7 mg, 0.189 mmol)의 용액에, 2-요오도-N-메틸아닐린 (40 mg, 0.172 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.0 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 3.56 (s, 3H); LCMS(m/z) 402.1 [M+H]+.
실시예 33. N-메틸-N-(o-톨릴)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01843
실온에서 아세토니트릴 (2 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.269 mmol), BrOP (115 mg, 0.295 mmol) 및 DBU (45 mg, 0.295 mmol)의 용액에, N,2-다이메틸아닐린 (32.5 mg, 0.269 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.17 (dt, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
실시예 34. N- 메틸 -N-(m- 톨릴 )- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5- 아민
Figure pct01844
실온에서 아세토니트릴 (2 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.269 mmol), BrOP (115 mg, 0.295 mmol) 및 DBU (45.0 mg, 0.295 mmol)의 용액에, N,3-다이메틸아닐린 (32.5 mg, 0.269 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.33 (d, J = 0.8 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
실시예 35. 7-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01845
(단계 1) 2,6-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01846
실온에서 DMF (10 mL) 중의 N-메틸아닐린 (138 mg, 1.285 mmol) 및 NaH (56.5 mg, 1.413 mmol)의 용액에, 2,4,6-트라이클로로퀴나졸린 (300 mg, 1.285 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 304.03 [M+H]+.
(단계 2) 6-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01847
실온에서 EtOH (5 mL) 중의 2,6-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (117 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 300.08 [M+H]+.
(단계 3) 7-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
트라이에톡시메탄 (5 mL) 중의 조제의 6-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 100 : 0 - 0 : 100, 이어서 MeOH)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.3 ㎐, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 3.55 (s, 3H). LCMS(m/z) 310.1 [M+H]+.
실시예 36. N,7-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01848
(단계 1) 2-클로로-N,6-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01849
실온에서 DMF (10 mL) 중의 N-메틸아닐린 (151 mg, 1.408 mmol) 및 NaH (61.9 mg, 1.549 mmol)의 용액에, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린 (300 mg, 1.408 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하여, AcOEt로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(단계 2) 2-하이드라지닐-N,6-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01850
EtOH (5 mL) 중의 2-클로로-N,6-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (123 mg, 0.43 mmol)과 하이드라진 수화물 (2 mL)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 280.18 [M+H]+.
(단계 3) N,7-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
EtOH (5 mL) 중의 2-하이드라지닐-N,6-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (89 mg, 조제) 및 트라이에톡시메탄 (5 mL)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
실시예 37. N-메틸-N-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01851
다이옥산 (0.4 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (30 mg, 0.085 mmol), 프로프-1-인 (8.48 mg, 0.212 mmol), 트라이에틸아민 (8.57 mg, 0.085 mmol), Pd(OAc)2 (3.80 mg, 0.017 mmol), 트라이페닐포스핀 (19.99 mg, 0.076 mmol) 및 요오드화구리(I) (3.23 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LCMS(m/z) 314.2 [M+H]+.
실시예 38. 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-올
Figure pct01852
실온에서 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 8-메톡시-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 20) (20 mg, 0.066 mmol)의 용액에, 트라이브로모보란 (0.197 mL, 0.197 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 100 : 0 - 90 : 10)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.1 ㎐, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2, 2.4 ㎐, 1H), 3.50 (s, 3H); LCMS(m/z) 292.2 [M+H]+.
실시예 39. N-페닐-N-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01853
(단계 1) 2-클로로- N -페닐- N -프로필퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01854
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (0.12 g, 3.01 mmol)의 용액에, N-프로필아닐린 (0.339 g, 2.51 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.5 g, 2.51 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 298.14 (M+H).
(단계 2) 2-하이드라지닐- N- 페닐- N -프로필퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01855
실온에서 EtOH (5 mL) 중의 2-클로로-N-페닐-N-프로필퀴나졸린-4-아민 (조제, 0.2 g, 0.67 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 수화물 (0.067 g, 1.34 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 294.09 (M+H).
(단계 3) N -페닐- N -프로필-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-N-페닐-N-프로필퀴나졸린-4-아민 (조제, 0.15 g, 0.51 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (3 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 5H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 1.74 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 304.18 [M+H]+.
실시예 40. N-벤질-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01856
0℃에서 THF (1 mL) 중의 N-벤질아닐린 (0.018 g, 0.098 mmol)의 용액에, LDA (0.1 mL, 0.2 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.02 g, 0.098 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.55 - 7.05 (m, 13H), 5.40 (s, 2H); LCMS(m/z) 352.2 [M+H]+.
실시예 41. N-(사이클로프로필메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01857
(단계 1) N -(사이클로프로필메틸)아닐린의 합성
Figure pct01858
실온에서 EtOH (20 mL) 중의 아닐린 (2.0 g, 21.47 mmol)의 용액에, 사이클로프로판카르브알데히드 (3.01 g, 42.95 mmol) 및 촉매량의 아세트산을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (9.10 g, 42.95 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 10% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 148.31 (M+H).
(단계 2) N -(사이클로프로필메틸)- N -페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
0℃에서 THF (1 mL) 중의 N-(사이클로프로필메틸)아닐린 (조제, 0.014 g, 0.098 mmol)의 용액에, LDA (0.15 mL, 0.20 mmol, THF 중의 1.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.02 g, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 100% 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 3.96 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), 0.20 - 0.09 (m, 2H); LCMS(m/z) 316.4 [M+H]+.
실시예 42. 4 -( [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct01859
(단계 1) 4-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-3,4-다이하이드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct01860
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (0.120 g, 3.01 mmol)의 교반 용액에, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.339 g, 2.51 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.5 g, 2.51 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 298.11 (M+H).
(단계 2) 4-(2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-3,4-다이하이드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct01861
실온에서 EtOH (10 mL) 중의 4-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.3 g, 1.01 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.101 mL, 2.02 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 n-펜탄 및 다이에틸 에테르로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 294.18 (M+H).
(단계 3) 4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3 -a ]퀴나졸린-5-일)-3,4-다이하이드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
4-(2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (조제, 0.2 g, 0.68 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (0.3 g, 2.05 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하여, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.4, 5.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.41 (dd, J = 5.2, 3.7 ㎐, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 304.2.
실시예 43. N,N-다이페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01862
(단계 1) 2-클로로- N,N -다이페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01863
0℃에서 DMF (20 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (1.0 g, 5.02 mmol)의 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.241 g, 6.03 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 다이페닐아민 (0.849 g, 5.02 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 332.15 (M+H).
(단계 2) 2-하이드라지닐- N,N -다이페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01864
실온에서 EtOH (10 mL) 중의 2-클로로-N,N-다이페닐퀴나졸린-4-아민 (0.3 g, 0.90 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.090 g, 1.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 328.23 (M+H).
(단계 3) N,N-다이페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-N,N-다이페닐퀴나졸린-4-아민 (0.3 g, 0.91 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (0.407 g, 2.75 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 7.29 - 7.10 (m, 6H); LCMS(m/z) 338.3 [M+H]+.
실시예 44. N-메틸-N-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01865
(단계 1) 2-클로로-N-메틸-N-(티오펜-3-일)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01866
0℃에서 DMF (3 mL) 중의 N-메틸티오펜-3-아민 (0.051 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.018 g, 0.45 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.09 g, 0.45 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/ 다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: LCMS(m/z) 276.07 [M+H]+.
(단계 2) N-메틸-N-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (3 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-N-(티오펜-3-일)퀴나졸린-4-아민 (0.030 g, 0.11 mmol)의 교반 용액에, 포르모하이드라자이드 (0.013 g, 0.22 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 72시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 3.2, 1.5 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 282.1 [M+H]+.
실시예 45. 8-(푸란-2-일)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01867
다이옥산/물 (0.42 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (30 mg, 0.085 mmol), K3PO4 (17.98 mg, 0.085 mmol), Pd(OAc)2 (3.80 mg, 0.017 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (4.75 mg, 0.017 mmol) 및 푸란-2-일보론산 (23.69 mg, 0.212 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.0.
실시예 46. N-메틸-N-페닐-8-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01868
다이옥산/물 (0.28 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (30.0 mg, 0.141 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (3.17 mg, 0.011 mmol) 및 (1H-피라졸-4-일)보론산 (15.79 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.48 - 7.25 (m, 7H), 7.20 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.2 [M+H]+.
실시예 47. N-메틸-N-페닐-8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01869
다이옥산/물 (0.28 ml) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (23.97 mg, 0.113 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (3.17 mg, 0.011 mmol) 및 티오펜-2-일보론산 (18.06 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 3.7, 1.1 ㎐, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 5.1, 3.7 ㎐, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 358.2 [M+H]+.
실시예 48. 4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)페놀
Figure pct01870
실온에서 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 N-(4-메톡시페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 5) (15 mg, 0.049 mmol)의 용액에, BBr3 (0.147 mL, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 3.46 (s, 3H); LCMS(m/z) 292.2 [M+H]+.
실시예 49. 2-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)페놀
Figure pct01871
(단계 1) 2-클로로-N-(2-메톡시페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01872
DMF (2.5 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.502 mmol)의 현탁액에, 2-메톡시-N-메틸아닐린 (68.9 mg, 0.502 mmol) 및 수산화나트륨 (20.1 mg, 0.502 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 300.18 (M+H).
(단계 2) N-(2-메톡시페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct01873
톨루엔 (1 mL) 중의 2-클로로-N-(2-메톡시페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (59 mg, 조제)과 포르모하이드라자이드 (23.64 mg, 0.394 mmol)의 혼합물을 3일간 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH/AcOEt에 용해시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시켜, 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 306.13 (M+H).
(단계 3) 2-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)페놀의 합성
실온에서 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 N-(2-메톡시페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (15 mg, 0.049 mmol)의 용액에, BBr3 (0.147 mL, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.1 ㎐, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H), 6.82 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 3.41 (s, 3H); LCMS(m/z) 292.2 [M+H]+.
실시예 50. 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)페놀
Figure pct01874
실온에서 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 9) (10 mg, 0.033 mmol)의 용액에, BBr3 (0.098 mL, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.42 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.67 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 292.2 [M+H]+.
실시예 51. N- 부틸- N -페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01875
0℃에서 THF (10 mL) 중의 N-부틸아닐린 (0.036 g, 0.24 mmol)의 용액에, LDA (0.24 mL, 0.49 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.05 g, 0.24 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 5H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 9.4, 7.5, 3.6 ㎐, 2H), 1.38 (h, J = 7.4 ㎐, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 318.2 [M+H]+.
실시예 52. N-(2-메톡시에틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01876
(단계 1) N -(2-메톡시에틸)아닐린의 합성
Figure pct01877
실온에서 N-메틸 2 피롤리돈 (10 mL)중의 아닐린 (1.0 g, 10.74 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (1.48 g, 10.74 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.18 g, 8.59 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 20% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 152.13 (M+H).
(단계 2) N -(2-메톡시에틸)- N -페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 THF (1 mL) 중의 N-(2-메톡시에틸)아닐린 (0.014 g, 0.098 mmol)의 용액에, LDA (0.1 mL, 0.20 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 실온에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.02 g, 0.098 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 8.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 5.5, 3.0 ㎐, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 4.24 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.69 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.26 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.1 [M+H]+.
실시예 53. N-(사이클로헥실메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01878
(단계 1) N- (사이클로헥실메틸)아닐린의 합성
Figure pct01879
0℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중의 아닐린 (2.0 g, 21.47 mmol)과 사이클로헥산카르브알데히드 (2.59 mL, 21.47 mmol)의 혼합물에, 아세트산 (5 mL, 85.9 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (13.66 g, 64.42 mmol)를 첨가한 다음에, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 190.12 (M+H).
(단계 2) 2-클로로 -N -(사이클로헥실메틸)- N -페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01880
0℃에서 DMF (5 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.525 g, 2.64 mmol)과 N-(사이클로헥실메틸)아닐린 (0.501 g, 2.64 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (0.211 g, 5.28 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 352.32 (M+H).
(단계 3) N -(사이클로헥실메틸)-2-하이드라지닐- N -페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01881
실온에서 EtOH (5 mL) 중의 2-클로로-N-(사이클로헥실메틸)-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.24 g, 0.68 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 수화물 (0.068 g, 1.36 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 348.22 (M+H).
(단계 4) N-(사이클로헥실메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
N-(사이클로헥실메틸)-2-하이드라지닐-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.215 g, 0.62 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (2 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 7H), 3.94 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.91 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 1.80 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.13 (q, J = 10.8 ㎐, 5H); LCMS(m/z) 358.3 [M+H]+.
실시예 54. N-네오펜틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01882
(단계 1) N- 네오펜틸아닐린의 합성
Figure pct01883
0℃에서 아세토니트릴 (10 mL) 중의 아닐린 (0.5 g, 5.37 mmol)의 용액에, 피발알데히드 (0.508 g, 5.91 mmol) 및 아세트산 (1.288 g, 21.48 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.27 g, 10.74 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 164.09 (M+H).
(단계 2) N -네오펜틸- N -페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
0℃에서 THF (2 mL) 중의 N-네오펜틸아닐린 (0.024 g, 0.15 mmol)의 용액에, LDA (0.09 mL, 0.18 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.025 g, 0.12 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 0.98 (s, 9H); LCMS(m/z) 332.2 [M+H]+.
실시예 55. N-(부트-2-인-1-일)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01884
(단계 1) N -(부트-2-인-1-일)아닐린의 합성
Figure pct01885
실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중의 아닐린 (0.3 g, 3.22 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (0.445 g, 3.22 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 실온에서 1-브로모부트-2-인 (0.385 g, 2.90 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 30% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 146.09 [M+H]+.
(단계 2) N- (부트-2-인-1-일)-2-클로로- N -페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01886
0℃에서 DMF (5 mL) 중의 N-(부트-2-인-1-일)아닐린 (0.131 g, 0.9 mmol)의 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.036 g, 0.90 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온에서 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.180 g, 0.90 mmol)을 첨가한 다음에, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수 용액으로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 25% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 308.23 [M+H]+.
(단계 3) N -(부트-2-인-1-일)- N -페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (4 mL) 중의 N-(부트-2-인-1-일)-2-클로로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.07 g, 0.23 mmol)의 교반 용액에, 포르모하이드라자이드 (0.027 g, 0.46 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 5H), 4.80 (q, J = 2.3 ㎐, 2H), 1.71 (t, J = 2.3 ㎐, 3H). LCMS(m/z) 314.1 [M+H]+.
실시예 56. N -(부트-3-인-1-일)- N- 페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01887
(단계 1) N -(부트-3-인-1-일)아닐린의 합성
Figure pct01888
실온에서 아세토니트릴 (5 mL) 중의 아닐린 (0.5 g, 5.38 mmol)의 교반 용액에, 4-브로모부트-1-인 (0.643 g, 4.84 mmol) 및 탄산칼륨 (0.742 g, 5.38 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 146.09 [M+H]+.
(단계 2) N -(부트-3-인-1-일)- N- 페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
0℃에서 THF (2 mL) 중의 N-(부트-3-인-1-일)아닐린 (0.021 g, 0.15 mmol)의 용액에, LDA (0.09 mL, 0.18 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.025 g, 0.12 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 6.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.15 (m, 7H), 4.20 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.91 (t, J = 2.6 ㎐, 1H), 2.66 (td, J = 7.5, 2.7 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 314.2 [M+H]+.
실시예 57. N-메틸-N-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01889
(단계 1) 2-클로로-N-메틸-N-(티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01890
0℃에서 DMF (4 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.280 g, 1.40 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.056 g, 1.40 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 N-메틸티오펜-2-아민 하이드로클로라이드 (0.209 g, 1.40 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 15% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 276.04 [M+H]+.
(단계 2) N-메틸-N-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (4 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-N-(티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민 (0.06 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에, 포르모하이드라자이드 (0.026 g, 0.44 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 환류 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 MeOH/THF로 희석하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt로 희석하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 282.1 [M+H]+.
실시예 58. 2-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤조산
Figure pct01891
실온에서 아세토니트릴 (10.0 ml) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (600 mg, 3.22 mmol), BrOP (1376 mg, 3.55 mmol) 및 DBU (589 mg, 3.87 mmol)의 용액에, 메틸 2-(메틸아미노)벤조에이트 (0.518 mL, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 8.04 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.81 (q, J = 8.3, 7.9 ㎐, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.2 [M+H]+.
실시예 59. N - 메틸 -8-니트로-N-페닐- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct01892
(단계 1) 7-니트로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct01893
NMP (10 mL) 중의 2-아미노-4-니트로벤조산 (3.34 g, 18.3 mmol)과 우레아 (3.30 g, 55 mmol)의 혼합물을 160℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물로 희석하였다. 얻어진 침전물을 수집하고, 물, EtOH로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 206.01 [M-H]+.
(단계 2) 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린의 합성
Figure pct01894
7-니트로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (500 mg, 2.414 mmol)과 포스포릴 트라이클로라이드 (10 mL, 2.414 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다(MeOH로 켄칭함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 서서히 부었다. 얻어진 고체를 수집하여, 건조시켰다. 얻어진 고체를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(단계 3) 2- 클로로 -N- 메틸 -7-니트로-N- 페닐퀴나졸린 -4- 아민의 합성
Figure pct01895
DMF (30.7 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린 (1.5 g, 6.15 mmol)의 용액에, N-메틸아닐린 (0.659 g, 6.15 mmol) 및 수소화나트륨 (0.148 g, 6.15 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 315.03 [M+H]+.
(단계 4) 2-하이드라지닐-N-메틸-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01896
에탄올 (19.06 mL) 중의 얻어진 2-클로로-N-메틸-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (1.2 g, 3.81 mmol) 및 하이드라진 수화물 (0.191 g, 3.81 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 311.08 [M+H]+.
(단계 5) N-메틸-8-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-N-메틸-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (800 mg, 2.58 mmol)과 트라이에톡시메탄 (10 mL, 2.58 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 9.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.56 (s, 3H); LCMS(m/z) 321.2.
실시예 60. N-(2,6-다이플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01897
실온에서 아세토니트릴 (2 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.269 mmol), BrOP (115 mg, 0.295 mmol) 및 DBU (82 mg, 0.537 mmol)의 용액에, 2,6-다이플루오로-N-메틸아닐린 하이드로클로라이드 (48.2 mg, 0.269 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에, 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.4, 0.8 ㎐, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (tt, J = 8.0, 6.4 ㎐, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 312.1 [M+H]+.
실시예 61. 5-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct01898
(단계 1) 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -벤조[ b ]아제핀의 합성
Figure pct01899
실온에서 DMF (10 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.15 g, 0.75 mmol)과 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 (0.11 g, 0.75 mmol)의 교반 혼합물에, 수산화나트륨 (0.060 g, 1.5 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 310.13 (M+H).
(단계 2) 1-(2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -벤조[ b ]아제핀의 합성
Figure pct01900
실온에서 EtOH (10 mL) 중의 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 (조제, 0.1 g, 0.32 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 수화물 (0.032 g, 0.65 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 306.21 (M+H).
(단계 3) 5-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ b ]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린의 합성
1-(2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 (0.1 g, 0.33 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (0.145 g, 0.99 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.29 - 7.03 (m, 3H), 6.89 (ddd, J = 29.0, 8.1, 1.3 ㎐, 2H), 4.44 - 3.57 (m, 2H), 3.01 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.91 - 1.59 (m, 4H); LCMS(m/z) 316.2 [M+H]+.
실시예 62. 7-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01901
(단계 1) 6-브로모-2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01902
실온에서 DMF (1.8 mL) 중의 N-메틸아닐린 (38.6 mg, 0.360 mmol) 및 NaH (14.39 mg, 0.360 mmol)의 용액에, 6-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.360 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 348.27 [M+H]+.
(단계 2) 6-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01903
EtOH (3 mL) 중의 얻어진 6-브로모-2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (134 mg, 0.384 mmol) 및 하이드라진 수화물 (38.5 mg, 0.769 mmol)을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 조물질을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 346.10 [M+H]+.
(단계 3) 7-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
얻어진 6-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (136 mg, 0.158 mmol) 및 트라이에톡시메탄 (3 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.42 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 6H), 4.99 - 4.77 (m, 3H); LCMS(m/z) 354.1 [M+H]+.
실시예 63. N-메틸-N-페닐-8-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01904
다이옥산/물 (0.28 ml) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (23.97 mg, 0.113 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (3.17 mg, 0.011 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (17.35 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.54 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.21 (m, 4H), 3.64 (d, J = 3.3 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 353.2 [M+H]+.
실시예 64. 8-요오도-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01905
(단계 1) 8-(하이드록시아미노)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct01906
EtOH (3 mL) 중의 N-메틸-8-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 59) (30 mg, 0.094 mmol)과 Pd/C (30 mg, 0.282 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 베드를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 2) 8-요오도-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 THF (1 mL) 중의 8-(하이드록시아미노)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (25 mg, 0.082 mmol) 및 다이요오도메탄 (0.033 ml, 0.408 mmol)의 용액에, tert-부틸 나이트라이트 (0.041 ml, 0.343 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 401.7 [M+H]+.
실시예 65. N -(4- 브로모페닐 )-N- 메틸 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct01907
DMF (0.55 mL) 중의 N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 1) (30 mg, 0.109 mmol)의 용액에, NBS (5.82 mg, 0.033 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 다른 NBS (5.82 mg, 0.033mmol)를 첨가하여, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 1.0 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.3.
실시예 66. N-5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct01908
에탄올 (6.7 mL) 중의 N-메틸-8-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 59) (429 mg, 1.339 mmol) 및 Pd/C (20 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 3.47 (s, 3H); LCMS(m/z) 291.2 [M+H]+.
실시예 67. N,6-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01909
(단계 1) 5-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct01910
물 (10 mL) 중의 2-아미노-6-메틸벤조산 (1.5 g, 9.92 mmol)의 현탁액에, 아세트산 (1 mL)을 첨가하여, 현탁액을 35℃로 가열하였다. 물 (2 mL) 중의 시안산칼륨 (2.012 g, 24.81 mmol)의 새로 제조된 용액을 현탁액에 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하여 NaOH (20 g)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하여, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 177.16 [M+H]+.
(단계 2) 2,4-다이클로로-5-메틸퀴나졸린의 합성
Figure pct01911
N,N-다이메틸아닐린 (0.5 mL, 1.703 mmol) 및 POCl3 (3 mL) 중의 5-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (300 mg, 1.703 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 100 : 0 - 80 : 20)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 3) 2-클로로-N,5-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01912
실온에서 DMF (5 mL) 중의 N-메틸아닐린 (58.1 mg, 0.542 mmol)과 수소화나트륨 (21.68 mg, 0.542 mmol)의 혼합물에, 2,4-다이클로로-5-메틸퀴나졸린 (105 mg, 0.493 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, NH4Cl(aq) 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 100 : 0 - 90 : 10)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 284.8 [M+H]+.
(단계 4) 2-하이드라지닐-N,5-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01913
하이드라진 수화물 (1 mL) 및 EtOH (2 mL) 중의 2-클로로-N,5-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (80 mg, 0.282 mmol)의 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 280.23 [M+H]+.
(단계 5) N,6-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
트라이에톡시메탄 (1 mL) 중의 조제의 2-하이드라지닐-N,5-다이메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 95 : 5)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 추가로 prep LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.2, 1.3, 0.7 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
실시예 68. N-(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)아세트아미드
Figure pct01914
DMA (1 mL) 중의 N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민 (실시예 66) (50 mg, 0.172 mmol) 및 염화아세틸 (0.037 mL, 0.517 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 95 : 5)로 정제하고, 추가로 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 (tt, J = 7.6, 2.1 ㎐, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LCMS(m/z) 333.2 [M+H]+.
실시예 69. N5,N8-다이메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct01915
실온에서 CH3CN (2 mL) 중의 N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민 (실시예 66) (50 mg, 0.172 mmol) 및 AcOH (0.039 mL, 0.689 mmol)의 용액에, 포름알데히드 (0.021 mL, 0.775 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에, 실온에서 NaCNBH4 (64.9 mg, 1.033 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.98 (q, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.38 (dd, J = 9.3, 2.3 ㎐, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 305.0 [M+H]+.
실시예 70. N-메틸-N-(p-톨릴)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01916
실온에서 아세토니트릴 (1 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.269 mmol), BrOP (115 mg, 0.295 mmol) 및 DBU (49.1 mg, 0.322 mmol)의 용액에, N,4-다이메틸아닐린 (35.8 mg, 0.295 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에, 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
실시예 71. N-(4-클로로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01917
실온에서 아세토니트릴 (2 mL) 중의 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.269 mmol), BrOP (115 mg, 0.295 mmol) 및 DBU (49.1 mg, 0.322 mmol)의 용액에, 4-클로로-N-메틸아닐린 (41.8 mg, 0.295 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에, 혼합물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.5 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 8.5, 1.4, 0.5 ㎐, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.0 [M+H]+.
실시예 72. 8-(푸란-3-일)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01918
다이옥산/물 (0.21 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (15 mg, 0.042 mmol), K3PO4 (27.0 mg, 0.127 mmol), Pd(OAc)2 (1.901 mg, 8.47 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.375 mg, 8.47 μmol) 및 3-푸릴보론산 (13.68 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.54 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.35 - 7.14 (m, 5H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.0 [M+H]+.
실시예 73. N-메틸-N-페닐-8-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01919
다이옥산/물 (0.21 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (15 mg, 0.042 mmol), K3PO4 (27.0 mg, 0.127 mmol), Pd(OAc)2 (1.901 mg, 8.47 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.375 mg, 8.47 μmol) 및 티오펜-3-일보론산 (13.55 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 2.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 358.1 [M+H]+.
실시예 74. N-메틸-N-페닐-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01920
다이옥산/물 (0.21 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (15 mg, 0.042 mmol), K3PO4 (27.0 mg, 0.127 mmol), Pd(OAc)2 (1.901 mg, 8.47 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.375 mg, 8.47 μmol) 및 (1H-피라졸-3-일)보론산 (11.85 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 6.97 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.0 [M+H]+.
실시예 75. N-메틸-N-페닐-7-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01921
다이옥산/물 (0.21 mL) 중의 7-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 62) (15 mg, 0.042 mmol), K3PO4 (27.0 mg, 0.127 mmol), Pd(OAc)2 (1.901 mg, 8.47 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.375 mg, 8.47 μmol) 및 피리딘-4-일보론산 (13.01 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.49 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 353.2 [M+H]+.
실시예 76. N5,N8,N8-트라이메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct01922
실온에서 DMF (2 mL) 중의 N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민 (실시예 66) (30 mg, 0.103 mmol)과 NaH (12.4 mg, 0.310 mmol)의 혼합물에, MeI (0.039 mL, 0.620 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 6.52 (dd, J = 9.5, 2.6 ㎐, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (s, 6H); LCMS(m/z) 319.0 [M+H]+.
실시예 77. N-(사이클로부틸메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01923
(단계 1) N- (사이클로부틸메틸)아닐린의 합성
Figure pct01924
0℃에서 MeOH (10 mL) 중의 아닐린 (0.2 g, 2.15 mmol)과 사이클로부탄카르브알데히드 (0.180 g, 2.15 mmol)의 혼합물에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.25 mL, 12.90 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.338 g, 5.38 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 162.08 (M+H).
(단계 2) 2-클로로 -N -(사이클로부틸메틸)- N -페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01925
0℃에서 DMF (2 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.09 g, 0.45 mmol)과 N-(사이클로부틸메틸)아닐린 (0.073 g, 0.45 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (0.036 g, 0.90 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 324.13 (M+H).
(단계 3) N -(사이클로부틸메틸)-2-하이드라지닐- N -페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01926
실온에서 EtOH (2 mL) 중의 2-클로로-N-(사이클로부틸메틸)-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.045 g, 0.14 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.014 g, 0.28 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 320.21 (M+H).
(단계 4) N -(사이클로부틸메틸)- N -페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
N-(사이클로부틸메틸)-2-하이드라지닐-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.045 g, 0.14 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (1 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 7H), 4.13 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 4H); LCMS(m/z) 330.2 [M+H]+.
실시예 78. N- 페닐- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01927
(단계 1) N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)아닐린의 합성
Figure pct01928
실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (0.4 g, 3.28 mmol)과 페닐보론산 (0.754 g, 6.56 mmol)의 혼합물에, 아세트산구리 (0.595 g, 3.28 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.92 mL, 6.55 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과액을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 25% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 192.18 [M+H]+.
(단계 2) 2-클로로- N -페닐- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01929
0℃에서 DMF (6 mL) 중의 N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아닐린 (0.240 g, 1.26 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (0.050 g, 1.26 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온에서 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.250 g, 1.26 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음에, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 25% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 354.18 [M+H]+.
(단계 3) N- 페닐- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (5 mL) 중의 2-클로로-N-페닐-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민 (0.1 g, 0.28 mmol)의 교반 용액에, 포르모하이드라자이드 (0.034 g, 0.56 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 7H), 3.99 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 3H), 2.16 (ddd, J = 12.0, 9.2, 5.5 ㎐, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H); LCMS(m/z) 360.2 [M+H]+.
실시예 79. 5-(3,4,5,6-테트라하이드로벤조[b]아조신-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct01930
(단계 1) 3,4,5,6-테트라하이드로벤조[b]아조신-2(1H)-온의 합성
Figure pct01931
실온에서 진한 HCl (40 mL) 중의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (4 g, 25 mmol)의 용액에, 아지드화나트륨 (6.5 g, 100 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켜, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 50% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 176.13 [M+H]+.
(단계 2) 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[b]아조신의 합성
Figure pct01932
0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 3,4,5,6-테트라하이드로벤조[b]아조신-2(1H)-온 (1.2 g, 6.85 mmol)의 교반 용액에, LDA (13.7 mL, 13.71 mmol, THF 중의 1.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 162.06 [M+H]+.
(단계 3) 5-(3,4,5,6-테트라하이드로벤조[b]아조신-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
0℃에서 THF (10 mL) 중의 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[b]아조신 (0.024 g, 0.15 mmol)의 용액에, LDA (0.17 mL, 0.17 mmol, THF 중의 1.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.03 g, 0.15 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.6, 3.3, 1.4 ㎐, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.61 (d, J = 7.0 ㎐, 4H); LCMS(m/z) 330.2 [M+H]+.
실시예 80. N-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01933
(단계 1) N -(2-(( tert- 부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아닐린의 합성
Figure pct01934
실온에서 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(페닐아미노)에탄-1-올 (0.2 g, 1.46 mmol)의 용액에, tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (0.219 g, 1.46 mmol) 및 이미다졸 (0.099 g, 1.46 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 20% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 252.50 (M+H).
(단계 2) N -(2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)- N -페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
0℃에서 THF (2 mL) 중의 N-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)아닐린 (0.024 g, 0.098 mmol)의 용액에, LDA (0.1 mL, 0.2 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.02 g, 0.098 mmol)을 첨가한 다음에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 3% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 6.6, 2.1 ㎐, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.95 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.06 (s, 6H); LCMS(m/z) 420.2 [M+H]+.
실시예 81. N- 메틸- N -(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01935
0℃에서 THF (5 mL) 중의 N-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.052 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에, LDA (0.22 mL, 0.44 mmol, 1.5 eq., THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.067g, 0.29 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 6.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 344.1 [M+H]+.
실시예 82. N-메틸-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01936
(단계 1) N -메틸-3-(트라이플루오로메톡시)아닐린의 합성
Figure pct01937
0℃에서 MeOH (10 mL) 중의 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (1.0 g, 5.64 mmol)의 교반 용액에, 37% 포름알데히드 (0.254 g, 8.47 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 (1.52 g, 28.22 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.214 g, 5.64 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 192.11(M+H).
(단계 2) N -메틸- N -(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
0℃에서 THF (10 mL) 중의 N-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (0.188 g, 0.98 mmol)의 교반 용액에, LDA (0.27 mL, 0.54 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.1 g, 0.49 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 1% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 5.5, 3.0 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (ddt, J = 8.3, 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 360.1 [M+H]+.
실시예 83. (3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)페닐)메탄올
Figure pct01938
0℃에서 THF (4 mL) 중의 N-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 104) (0.06 g, 0.14 mmol)의 용액에, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.041 g, 0.16 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 조화합물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.23 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.53 (s, 3H); LCMS(m/z) 306.2 [M+H]+.
실시예 84. N-메틸-N-페닐-8-(1H-피롤-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01939
다이옥산/물 (0.21 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (15 mg, 0.042 mmol), K3PO4 (27.0 mg, 0.127 mmol), Pd(OAc)2 (1.901 mg, 8.47 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.375 mg, 8.47 μmol) 및 tert-부틸 2-(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 (22.34 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 3.6, 1.4 ㎐, 1H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 341.0 [M+H]+.
실시예 85. N-(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄설폰아미드
Figure pct01940
N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민 (실시예 66) (40 mg, 0.138 mmol), 트라이에틸아민 (0.192 mL, 1.378 mmol) 및 염화메탄설포닐 (1,2-다이클로로에탄 중의 6M, 2 mL)의 혼합물을 70℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DMA (2 mL)에 용해시키고, 염화메탄설포닐 (1,2-다이클로로에탄 중의 6M, 2 mL)을 실온에서 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-LCMS로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (dt, J = 8.2, 1.8 ㎐, 3H), 7.13 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.85 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); LCMS(m/z) 369.3 [M+H]+.
실시예 86. N-메틸-N-페닐-8-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01941
DMF (282 μL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K2CO3 (15.61 mg, 0.113 mmol), Pd(dba)3 (0.011 mmol) 및 피페리딘 (5.77 mg, 0.068 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 0-20%)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 4H), 6.93 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 6.58 (dd, J = 9.6, 2.6 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 6.2, 4.0 ㎐, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 6H); LCMS(m/z) 359.2 [M+H]+.
실시예 87. 메틸 5-( 메틸(페닐)아미노 )- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -8-카르복실레이트
Figure pct01942
DMA/MeOH (1:1, 0.14 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (10 mg, 0.028 mmol), Mo(CO)6 (7.45 mg, 0.028 mmol), Pd(OAc)2 (1.268 mg, 0.0056 mmol) 및 Pd(dppf)2 (0.0056 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 함유한 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.74 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); LCMS(m/z) 334.2 [M+H]+.
실시예 88. N-메틸-N-(3-니트로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01943
(단계 1) 2-클로로- N -메틸- N -(3-니트로페닐)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01944
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 N-메틸-3-니트로벤젠아민 (0.382 g, 2.51 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.120 g, 3.01 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.5 g, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 315.10 (M+H).
(단계 2) N- 메틸 -N -(3-니트로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (4 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-N-(3-니트로페닐)퀴나졸린-4-아민 (0.1 g, 0.32 mmol)의 교반 용액에, 포름 하이드라자이드 (0.038 g, 0.63 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 72시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 세정하고, prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.19 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 321.1 [M+H]+.
실시예 89. N-(3-(메톡시메틸)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01945
0℃에서 DMF (2 mL) 중의 (3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)페닐)메탄올 (실시예 83) (0.03 g, 0.098 mmol)의 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.005 g, 0.12 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 0℃에서 요오드화메틸 (0.007 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 7.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.20 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.2 [M+H]+.
실시예 90. N-(3-(플루오로메틸)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01946
-78℃에서 다이클로로메탄 (4 mL) 중의 (3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)페닐)메탄올 (실시예 83) (0.05 g, 0.16 mmol)의 용액에, 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드 (0.04 mL, 0.33 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하여, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.4, 1.7 ㎐, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 5.37 (d, J = 47.5 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 308.1 [M+H]+.
실시예 91. N-(3-에틸페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01947
0℃에서 THF (3 mL) 중의 3-에틸-N-메틸아닐린 (0.066 g, 0.49 mmol)의 교반 용액에, LDA (0.18 mL, 0.37 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.05 g, 0.24 mmol)을 0℃에서 용액에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.43 - 8.23 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 304.2 [M+H]+.
실시예 92. 8-(사이클로프로필에티닐)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01948
다이옥산 (0.4 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), 프로프-1-인 (0.02 mL, 2 mmol, 0.1 M THF 용액), 트라이에틸아민 (22.85 mg, 0.226 mmol), Pd(OAc)2 (3.80 mg, 0.017 mmol), 트라이페닐포스핀 (19.99 mg, 0.076 mmol) 및 요오드화구리(I) (3.23 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 0.48 - 0.35 (m, 2H), 0.20 - 0.10 (m, 2H); LCMS(m/z) 340.3 [M+H]+.
실시예 93. 9-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01949
(단계 1) 2,8-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01950
DMF (2.1 mL) 중의 2,4,8-트라이클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.428 mmol)의 용액에, N-메틸아닐린 (45.9 mg, 0.428 mmol) 및 수산화나트륨 (17.13 mg, 0.428 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 303.98 [M-H]+.
(단계 2) 8-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01951
EtOH (1 mL) 중의 2,8-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (61 mg, 0.201 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (20.08 mg, 0.401 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 300.13 [M+H]+.
(단계 3) 9-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
8-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (53 mg, 0.177 mmol)과 트라이에톡시메탄 (52 mg, 0.354 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1), 이어서 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 10.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.40 - 7.13 (m, 5H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.1 [M+H]+.
실시예 94. 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴
Figure pct01952
DMF (423 μL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (30 mg, 0.085 mmol)의 용액에, 시안화아연 (19.89 mg, 0.169 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (19.57 mg, 0.017 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 7H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 301.2 [M+H]+.
실시예 95. N-메틸-N-페닐-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01953
(단계 1) 7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct01954
2-아미노-4-클로로벤조산 (5 g, 29.1 mmol)과 우레아 (6.13 g, 102 mmol)의 혼합물을 200℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물로 희석하였다. 얻어진 고체를 수집하고, 수세하여, 물 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 2) 2,4-다이클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린의 합성
Figure pct01955
7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (500 mg, 2.17 mmol)과 포스포릴 트라이클로라이드 (833 mg, 5.43 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 빙수를 잔류물에 첨가하여, 얻어진 고체를 수집하고, 수세하여, 원하는 생성물을 얻었다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(단계 3) 2-클로로-N-메틸-N-페닐-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01956
DMF (2.4 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 (130 mg, 조제)의 용액에, 수소화나트륨 (11.68 mg, 0.487 mmol) 및 N-메틸아닐린 (52.2 mg, 0.487 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 338.03 [M+H]+.
(단계 4) 2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01957
EtOH (2.5 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-N-페닐-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (171 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (50.7 mg, 1.013 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 334.13 [M+H]+.
(단계 5) N-메틸-N-페닐-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (162 mg, 조제)과 트라이에톡시메탄 (224 mg, 1.519 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1) 및 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.70 (s, 1H), 8.75 (dt, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 344.2 [M+H]+.
실시예 96. N-메틸-N-페닐-8-(프로프-1-엔-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01958
다이옥산/물 (0.35 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (25 mg, 0.071 mmol), K3PO4 (17.98 mg, 0.085 mmol), Pd(OAc)2 (7.92 mg, 0.035 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (19.79 mg, 0.071 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (11.86 mg, 0.071 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 67℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.54 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 7H), 5.65 - 5.64 (m, 1H), 5.33 - 5.32 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 1.5, 0.8 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 316.2 [M+H]+.
실시예 97. 8-(2-플루오로페닐)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01959
다이옥산/물 (0.28 ml) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (23.97 mg, 0.113 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (3.17 mg, 0.011 mmol) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (15.80 mg, 0.113 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.49 (s, 1H), 8.31 (q, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.56 (td, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 7H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
실시예 98. 8-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01960
다이옥산/물 (0.28 ml) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (23.97 mg, 0.113 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (3.17 mg, 0.011 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (19.75 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
실시예 99. 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴
Figure pct01961
다이옥산/물 (0.35 mL) 중의 7-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 62) (20 mg, 0.056 mmol), 시안화아연 (13.26 mg, 0.113 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (13.05 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 301.2.
실시예 100. N-(3-브로모페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01962
(단계 1) N -(3-브로모페닐)-2-클로로- N -메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01963
0℃에서 DMF (15 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (1.0 g, 5.02 mmol) 및 3-브로모-N-메틸아닐린 (0.96 mL, 7.54 mmol)의 교반 혼합물에, 수산화나트륨 (0.402 g, 10.05 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 19% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 348.34 (M+H).
(단계 2) N -(3-브로모페닐)- N -메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 톨루엔 (3 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-2-클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (0.1 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에, 포름 하이드라자이드 (0.034 g, 0.57 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 78시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 세정하고, prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 6.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 (dt, J = 7.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.31 (ddt, J = 8.8, 4.0, 2.4 ㎐, 4H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.1 [M+H]+.
실시예 101. N -(3-요오도페닐)- N -메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3 -a ]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01964
0℃에서 THF (5 mL) 중의 3-요오도-N-메틸아닐린 (0.228 g, 0.98 mmol)의 교반 용액에, LDA (0.36 mL, 0.73 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.1 g, 0.49 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 5.5, 3.1 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.59 (dt, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.30 (dq, J = 4.8, 1.6, 1.1 ㎐, 3H), 7.14 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.53 (s, 3H); LCMS(m/z) 402.0 [M+H]+.
실시예 102. N 1-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)- N 1-메틸벤젠-1,3-다이아민
Figure pct01965
실온에서 EtOH/물 (20 mL, 1:1) 중의 N-메틸-N-(3-니트로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 88) (0.350 g, 1.09 mmol)의 교반 용액에, 아연 (0.715 g, 10.94 mmol) 및 NH4Cl (0.585 g, 10.94 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 1H), 6.51 - 6.35 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); LCMS(m/z) 291.2 [M+H]+.
실시예 103. 메틸 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤조에이트
Figure pct01966
(단계 1) 메틸-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조에이트 (2)의 합성
Figure pct01967
실온에서 THF/물 (60 mL, 5:1) 중의 메틸-3-아미노벤조에이트 (10 g, 66.14 mmol)의 교반 용액에, 중탄산나트륨 (11.11 g, 132.27 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (14.42 g, 66.14 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 조화합물을 18% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 252.11 [M+H]+.
(단계 2) 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)벤조에이트의 합성
Figure pct01968
0℃에서 DMF (120 mL) 중의 메틸-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조에이트 (12.3 g, 48.96 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (1.95 g, 48.96 mmol) 및 요오드화메틸 (3.65 mL, 58.76 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 266.21 [M+H]+.
(단계 3) 메틸 3-(메틸아미노)벤조에이트의 합성
Figure pct01969
0℃에서 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)벤조에이트 (2.0 g, 7.55 mmol)의 교반 용액에, 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 4N HCl을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켜, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 166.46 [M+H]+.
(단계 4) 메틸 3-((2-클로로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)벤조에이트의 합성
Figure pct01970
0℃에서 DMF (6 mL) 중의 메틸 3-(메틸아미노)벤조에이트 (조제, 0.249 g, 1.50 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.048 g, 1.21 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.2 g, 1.0 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 328.18 [M+H]+.
(단계 5) 메틸 3-((2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)벤조에이트의 합성
Figure pct01971
실온에서 에탄올 (2 mL) 중의 메틸 3-((2-클로로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)벤조에이트 (0.04 g, 0.12 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 수화물 (0.006 mL, 0.12 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 석유 에테르로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS: 324.19 (M+H).
(단계 6) 메틸 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤조에이트의 합성
메틸 3-((2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)벤조에이트 (0.035 g, 0.11 mmol)와 오르토포름산트라이에틸 (2 mL)의 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.94 - 7.66 (m, 3H), 7.70 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 334.2 [M+H]+.
실시예 104. N-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01972
(단계 1) 3-(((tert-부틸다이메틸실릴))옥시)메틸)아닐린의 합성
Figure pct01973
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 (3-아미노페닐)메탄올 (1.0 g, 8.12 mmol)의 용액에, 이미다졸 (0.828 g, 12.18 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 0℃에서 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (1.34 g, 8.93 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 15% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 238.57 (M+H).
(단계 2) 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-N-메틸아닐린의 합성
Figure pct01974
0℃에서 MeOH (10 mL) 중의 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)아닐린 (0.5 g, 2.11 mmol)의 교반 용액에, 37% 포름알데히드 (0.28 mL, 3.16 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 (0.228 g, 4.22 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열한 후에, 실온에서 수소화붕소나트륨 (0.159 g, 4.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 30% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS: 252.72 (M+H).
(단계 3) N-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
0℃에서 THF (6 mL) 중의 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-N-메틸아닐린 (0.22 g, 0.88 mmol)의 교반 용액에, LDA (0.65 mL, 1.31 mmol, THF 중의 2.0 M)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.214 g, 1.05 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 30% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.66 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.79 (ddt, J = 8.4, 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.36 (dt, J = 24.6, 7.8 ㎐, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 5H), 4.55 (d, J = 87.9 ㎐, 2H), 3.54 (d, J = 4.4 ㎐, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 9H), -0.05 (d, J = 5.8 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 420.2 [M+H]+.
실시예 105. N-(3-사이클로프로필페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01975
실온에서 톨루엔과 물의 혼합물 (7.5 mL, 4:1) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (0.140 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에, 사이클로프로필보론산 (0.060 g, 0.70 mmol) 및 인산칼륨 (0.222 g, 1.05 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈산소화한 후에, 실온에서 트라이사이클로헥실포스핀 (0.019 g, 0.07 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (0.004 g, 0.02 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 7.08 - 6.84 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 1H), 1.00 - 0.79 (m, 2H), 0.71 - 0.54 (m, 2H); LCMS(m/z) 316.2 [M+H]+.
실시예 106. N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01976
1,4-다이옥산/물 (4 mL, 1:1) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (0.02 g, 0.05 mmol), 탄산나트륨 (0.011 g, 0.11 mmol) 및 페닐보론산 (0.008 g, 0.07 mmol)의 교반 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈산소화한 후에, 실온에서 트라이페닐포스핀 (0.0026 g, 0.009 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (0.0005 g, 0.002 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산에틸/ 석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.51 - 7.13 (m, 7H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 352.2 [M+H]+.
실시예 107. N-메틸-N-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01977
실온에서 1,4-다이옥산 (6 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (0.1 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에, 피롤리딘 (0.03 mL, 0.37 mmol) 및 NatOBu (0.048 g, 0.49 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈산소화하였다. 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettphosPd-G1, 0.04 g, 0.05 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐 (RuPhos, 0.035 g, 0.07 mmol)을 실온에서 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.45 - 8.12 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.59 - 6.10 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 4H), 2.11 - 1.78 (m, 4H); LCMS(m/z) 345.3 [M+H]+.
실시예 108. N-메틸-N-(3-모르폴리노페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01978
실온에서 1,4-다이옥산 (6 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (0.1 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에, 모르폴린 (0.032 g, 0.37 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (0.048 g, 0.49 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈산소화한 후에, 실온에서 클로로[2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettphosPd-G1, 0.04 g, 0.05 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐 (RuPhos, 0.035 g, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 4H); LCMS(m/z) 361.2 [M+H]+.
실시예 109. N-메틸-N-(3-(프로프-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01979
실온에서 1,4-다이옥산 (3 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (0.03 g, 0.07 mmol)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈산소화한 후에, 실온에서 아세트산팔라듐(II) (0.003 g, 0.01 mmol), 트라이페닐포스핀 (0.018 g, 0.07 mmol) 및 요오드화구리 (0.003 g, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 프로프-1-인 가스로 10분간 퍼징한 다음에, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1시간 처리하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.5, 6.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); LCMS(m/z) 314.2 [M+H]+.
실시예 110. N-메틸-N-페닐-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01980
BuOH (0.71 ml) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (50 mg, 0.141 mmol), K3PO4 (47.5 mg, 0.423 mmol), Pd(PPh3)4 (32.6 mg, 0.028 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (43.5 mg, 0.282 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.07 (m, 5H), 6.80 (dd, J = 17.6, 10.9 ㎐, 1H), 6.06 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 5.51 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 302.2 [M+H]+.
실시예 111. 8-아이소프로필-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01981
EtOH (0.32 mL) 중의 N-메틸-N-페닐-8-(프로프-1-엔-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 96) (20 mg, 0.063 mmol)의 용액에, Pd/C (7 mg, 0.066 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.12 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 8.9, 1.7 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (m, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 318.2 [M+H]+.
실시예 112. 8-에틸-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01982
EtOH (0.33 mL) 중의 N-메틸-N-페닐-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 110) (20 mg, 0.066 mmol)의 용액에, Pd/C (7 mg)를 첨가하여, 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.11 (m, 4H), 7.00 (dq, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 1.26 (td, J = 7.7, 0.8 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 304.2 [M+H]+.
실시예 113. N-메틸-N-페닐-8-(페닐에티닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01983
아세토니트릴 (0.21 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (15 mg, 0.042 mmol), 에티닐벤젠 (6.49 mg, 0.064 mmol) 및 요오드화구리(I) (8.07 mg, 0.042 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 0-20%) 및 prep-HPLC (일반적인 조건)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.6, 0.6 ㎐, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.33 - 7.13 (m, 5H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 376.3 [M+H]+.
실시예 114. 8-(2-메톡시페닐)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01984
다이옥산/물 (0.28 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (36.0 mg, 0.169 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (3.17 mg, 0.011 mmol) 및 (2-메톡시페닐)보론산 (21.45 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.01 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.20 (m, 6H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z)382.3 [M+H]+.
실시예 115. 3-(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)프로프-2-인-1-올
Figure pct01985
(단계 1) N-메틸-N-페닐-8-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에티닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct01986
DMF (0.21 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (15 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf) (6.20 mg, 8.47 μmol), 트라이에틸아민 (17.14 mg, 0.169 mmol), 2-(프로프-2-인-1-일옥시)테트라하이드로-2H-피란 (17.81 mg, 0.127 mmol) 및 요오드화구리(I) (1.613 mg, 8.47 μmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 414.28 [M+H]+.
(단계 2) 3-(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)프로프-2-인-1-올의 합성
N-메틸-N-페닐-8-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에티닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (12 mg, 0.029 mmol) 및 2N HCl aq. (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH aq.로 중화시키고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 8 : 2)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.51 (td, J = 10.8, 9.5, 4.3 ㎐, 3H), 7.34 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 330.2 [M+H]+.
실시예 116. 8-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01987
다이옥산/물 (0.28 ml) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (23.97 mg, 0.113 mmol), Pd(OAc)2 (2.54 mg, 0.011 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (3.17 mg, 0.011 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (19.75 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 8H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (tdd, J = 8.3, 2.6, 1.1 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
실시예 117. 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드
Figure pct01988
아세톤/물 (1:1, 0.83 mL) 중의 N-메틸-N-페닐-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 110) (50 mg, 0.166 mmol)의 용액에, 산화오스뮴(VIII) (8.44 mg, 0.033 mmol) 및 과요오드산나트륨 (42.6 mg, 0.199 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.49 (s, 1H), 7.44 (td, J = 6.9, 6.5, 1.6 ㎐, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 6H), 5.61 (s, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 304.2 [M+H]+.
실시예 118. 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르복실산
Figure pct01989
5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴 (실시예 94) (50 mg, 0.166 mmol)과 황산 (2 mL, 0.166 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4N NaOH aq.로 중화시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. DMSO를 혼합물에 첨가하여, 얻어진 고체를 여과하였다. 여과액을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 6H), 3.69 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.2 [M+H]+.
실시예 119. N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01990
(단계 1) N-(바이페닐-3-일)-2-클로로-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01991
DMF (0.62 mL) 중의 N-메틸바이페닐-4-아민 (22.9 mg, 0.125 mmol)의 용액에, 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린 (30.5 mg, 0.125 mmol) 및 수소화나트륨 (3 mg, 0.125 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 391.18 [M+H]+.
(단계 2) N-(바이페닐-3-일)-2-하이드라지닐-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01992
EtOH (0.78 mL) 중의 N-(바이페닐-3-일)-2-클로로-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민 (조제, 61 mg, 0.156 mmol)과 하이드라진 수화물 (15.63 mg, 0.312 mmol)의 혼합물을 실온 내지 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 387.23 [M+H]+.
(단계 3) N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
N-(바이페닐-3-일)-2-하이드라지닐-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민 (조제, 62 mg, 0.160 mmol)과 트라이에톡시메탄 (71.3 mg, 0.481 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.66 - 7.33 (m, 9H), 7.17 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 397.3 [M+H]+.
실시예 120. N-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01993
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (13.08 mg, 0.093 mmol), K3PO4 (23.81 mg, 0.112 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 7.48 μmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 7.48 μmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 5H), 7.32 (dq, J = 1.5, 0.9 ㎐, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
실시예 121. N-(3-(푸란-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01994
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.10 mg, 0.0075 mmol) 및 푸란-2-일보론산 (6.27 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.01 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 0.8 ㎐, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.8 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.2 [M+H]+.
실시예 122. 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤즈알데히드
Figure pct01995
실온에서 다이클로로메탄 (6 mL) 중의 (3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)페닐)메탄올 (실시예 83) (0.06 g, 0.19 mmol)의 교반 용액에, 산화망간(IV) (0.173 g, 1.97 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.41 - 8.17 (m, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 3H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 304.1 [M+H]+.
실시예 123. 7-에틸-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct01996
(단계 1) 6-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct01997
2-아미노-5-브로모벤조산 (2.0 g, 9.26 mmol)과 우레아 (5.5 g, 92.59 mmol)의 교반 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 5분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 빙초산으로 트리튜레이션하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 241.07 [M+H]+.
(단계 2) 6-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린의 합성
Figure pct01998
0℃에서 옥시염화인 (6.62 mL, 70.83 mmol) 중의 6-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (1.7 g, 7.08 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.85 mL, 10.62 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하여, 얻어진 고체를 수집하였다. 고체를 다이클로로메탄에 용해시켜, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 277.15 [M+H]+.
(단계 3) 6-브로모-2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct01999
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 N-메틸아닐린 (0.2 mL, 1.81 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (0.072 g, 1.81 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 6-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (0.5 g, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 15% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 348.27 [M+H]+.
(단계 4) 6-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02000
실온에서 EtOH (15 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (1 g, 2.87 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.28 mL, 5.74 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 346.10 [M+H]+.
(단계 5) 7-브로모- N -메틸- N -페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02001
6-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.9 g, 2.62 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (1.3 mL, 7.87 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하여, 수분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 다이에틸 에테르로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 354.13 [M+H]+.
(단계 6) 7-에틸-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 1,4-다이옥산/물 (5 mL, 4:1) 중의 7-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.05 g, 0.14 mmol)의 용액에, 에틸보론산 (0.026 g, 0.35 mmol) 및 인산칼륨 (0.090 g, 0.42 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈산소화한 후에, 실온에서 트라이사이클로헥실포스핀 (0.04 g, 0.14 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.006 g, 0.03 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.2 ㎐, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.05 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.38 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 0.79 (t, J = 7.6 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 304.3 [M+H]+.
실시예 124. N-메틸-7-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02002
(단계 1) 6-니트로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct02003
2-아미노-5-니트로벤조산 (4.0 g, 21.98 mmol)과 우레아 (13.18 g, 219.78 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 5분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 빙초산으로 트리튜레이션하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 208.06 [M+H]+.
(단계 2) 2,4-다이클로로-6-니트로퀴나졸린의 합성
Figure pct02004
0℃에서 옥시염화인 (6.94 mL, 72.46 mmol) 중의 6-니트로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (1.5 g, 7.24 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.89 mL, 10.87 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 3) 2-클로로- N- 메틸-6-니트로- N -페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02005
0℃에서 DMF (8 mL) 중의 N-메틸아닐린 (0.132 g, 1.23 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (0.050 g, 1.23 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 2,4-다이클로로-6-니트로퀴나졸린 (0.3 g, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 빙수, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 20% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 315.15 [M+H]+.
(단계 4) 2-하이드라지닐- N -메틸-6-니트로- N- 페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02006
실온에서 EtOH (10 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-6-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 4 (0.38 g, 1.21 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.12 mL, 2.42 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 311.01 [M+H]+.
(단계 5) N-메틸-7-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
2-하이드라지닐-N-메틸-6-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.3 g, 0.97 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (1 mL, 5.80 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하여, 수분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조화합물을 다이에틸 에테르로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.1, 2.4 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 321.1 [M+H]+.
실시예 125. 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르복스아미드
Figure pct02007
(단계 1) 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르보니트릴의 합성
Figure pct02008
실온에서 DMF (4 mL) 중의 7-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.1 g, 0.28 mmol)의 용액에, 시안화아연 (0.166 g, 1.42 mmol) 및 아연 분말 (0.055 g, 0.84 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈산소화한 후에, 실온에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.065 g, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 301.31 [M+H]+.
(단계 2) 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르복스아미드의 합성
0℃에서 MeOH (5 mL) 중의 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르보니트릴 (0.1 g, 0.33 mmol)의 용액에, 염화니켈(ii) 육수화물 (0.031 g, 0.13 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (0.177 g, 4.66 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하여, 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 319.3 [M+H]+.
실시예 126. N5-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02009
EtOH (0.29 ml) 중의 N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 119) (23 mg, 0.058 mmol)의 용액에, Pd/C (6.17 mg)를 첨가하여, 혼합물을 H2 분위기 하에 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.19 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 5H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 6.9, 1.3 ㎐, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.8, 2.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 367.3 [M+H]+.
실시예 127. N-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02010
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), 피리딘-4-일보론산 (4.60 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (7.94 mg, 0.037 mmol), Pd(OAc)2 (8.39 mg, 0.037 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (10.48 mg, 0.037 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 353.3 [M+H]+.
실시예 128. N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-8-브로모-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02011
(단계 1) N-(바이페닐-3-일)-7-브로모-2-클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02012
DMF (5 mL) 중의 7-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (291 mg, 1.049 mmol)의 용액에, N-메틸바이페닐-4-아민 (183 mg, 0.999 mmol) 및 수소화나트륨 (23.96 mg, 0.999 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 424.13 [M+H]+.
(단계 2) N-(바이페닐-3-일)-7-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02013
EtOH (3.6 mL) 중의 N-(바이페닐-3-일)-7-브로모-2-클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (310 mg, 조제)과 하이드라진 수화물 (73.1 mg, 1.460 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 420.18 [M+H]+.
(단계 3) N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-8-브로모-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
N-(바이페닐-3-일)-7-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (256 mg, 조제)과 트라이에톡시메탄 (89 mg, 0.603 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 8H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 432.2/433.2 [M+H]+.
실시예 129. 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤즈아미드
Figure pct02014
(단계 1) 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤조산의 합성
Figure pct02015
실온에서 THF/물 (4 mL, 1:1) 중의 메틸 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤조에이트 (실시예 103) (0.065 g, 0.19 mmol)의 교반 용액에, 수산화리튬 일수화물 (0.025 g, 0.58 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 묽은 HCl로 산성화시켜, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 320.19 (M+H).
(단계 2) 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤즈아미드의 합성
실온에서 DMF (1 mL) 중의 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)벤조산 (0.040 g, 0.12 mmol)의 교반 용액에, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드헥사플루오로포스페이트 (0.095 g, 0.25 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.043 mL, 0.25 mmol)을 첨가한 후에, 0℃에서 메탄올 (12 mL) 중의 7N 암모니아를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.47 - 8.23 (m, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (brs, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 319.3 [M+H]+.
실시예 130. (5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린 -7-일)메탄올
Figure pct02016
(단계 1) N-메틸-N-페닐-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02017
실온에서 n-부탄올 (10 mL) 중의 7-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.5 g, 1.41 mmol)의 교반 용액에, 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.48 mL, 2.82 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈산소화한 후에, 실온에서 칼륨 tert-부톡사이드 (0.475 g, 4.23 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.325 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 5% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 302.21 [M+H]+.
(단계 2) 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르브알데히드의 합성
Figure pct02018
0℃에서 아세토니트릴/물 (15 mL, 2:1) 중의 N-메틸-N-페닐-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.5 g, 1.66 mmol)의 용액에, 과요오드산나트륨 (0.426 g, 1.99 mmol) 및 오스뮴산(VI)칼륨 이수화물 (0.122 g, 0.33 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 304.12 [M+H]+.
(단계 3) (5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-7-일)메탄올의 합성
0℃에서 MeOH (10 mL) 중의 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르브알데히드 (조제, 0.480 g, 1.58 mmol)의 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.120 g, 3.17 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하여, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 5.13 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 306.1 [M+H]+.
실시예 131. N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,7-다이아민
Figure pct02019
실온에서 MeOH (10 mL) 중의 N-메틸-7-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 124) (0.2 g, 0.62 mmol)의 용액에, Pd/ C (0.04 g)를 첨가하여, 혼합물을 H2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 291.1 [M+H]+.
실시예 132. N -(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-7-일)메탄설폰아미드
Figure pct02020
0℃에서 THF (5 mL) 중의 N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,7-다이아민 (실시예 131) (0.08 g, 0.27 mmol)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (0.058 mL, 0.41 mmol) 및 염화메탄설포닐 (0.032 mL, 0.41 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.94 (brs, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.4 ㎐, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LCMS(m/z) 369.1 [M+H]+.
실시예 133. N-(2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02021
다이옥산/물 (0.20 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 7.48 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 7.48 μmol) 및 (1H-피라졸-4-일)보론산 (6.28 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 4H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
실시예 134. N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02022
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (4-메톡시페닐)보론산 (8.52 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 5H), 7.33 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 382.3 [M+H]+.
실시예 135. N-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02023
다이옥산/물 (0.20 ml) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (6.95 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.07 (dt, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.01 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.2, 2.8, 1.0 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 382.3 [M+H]+.
실시예 136. 7-(메톡시메틸)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02024
0℃에서 DMF (5 mL) 중의 (5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-일)메탄올 (실시예 130) (0.150 g, 0.49 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.023 g, 0.59 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음에, 0℃에서 요오드화메틸 (0.036 mL, 0.59 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.4 [M+H]+.
실시예 137. N-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02025
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (6.95 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 7.0, 2.2 ㎐, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 353.3 [M+H]+.
실시예 138. N -(3-(1H- 피라졸 -4-일)페닐)-N- 메틸 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct02026
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (1H-피라졸-4-일)보론산 (6.28 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.90 - 7.74 (m, 3H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.7, 0.5 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 2.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.03 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.2 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.3 [M+H]+.
실시예 139. (5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02027
MeOH (1.48 mL) 중의 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (실시예 117) (89 mg, 0.293 mmol)의 용액에, NaBH4 (22.20 mg, 0.587 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 306.2 [M+H]+.
실시예 140. N-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02028
다이옥산/물 (0.20 ml) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (11.67 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 13.9, 0.8 ㎐, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 6.8, 2.1 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 356.3 [M+H]+.
실시예 141. N-메틸-N-(3-(티오펜-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02029
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol) 및 티오펜-3-일보론산 (7.18 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 5.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.07 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 358.2 [M+H]+.
실시예 142. 메틸 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르복실레이트
Figure pct02030
(단계 1) 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-7-카르복실산의 합성
Figure pct02031
실온에서 DMF (6 mL) 중의 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르브알데히드 (0.2 g, 0.66 mmol)의 교반 용액에, 옥손 (0.405 g, 1.32 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS: 320.23 (M+H).
(단계 2) 메틸 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르복실레이트의 합성
실온에서 MeOH (6 mL) 중의 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르복실산 (0.15 g, 0.47 mmol)의 용액에, MeOH (1 mL) 중의 4N HCl을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 334.3 [M+H]+.
실시예 143. 6-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02032
(단계 1) 5-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct02033
2-아미노-6-브로모벤조산 (5 g, 23.14 mmol)과 우레아 (13.88 g, 231.37 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 수집하고, 고체를 빙초산으로 트리튜레이션하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 241.02 [M+H]+.
(단계 2) 5-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린의 합성
Figure pct02034
0℃에서 옥시염화인 (13 mL, 133.33 mmol) 중의 5-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (조제, 3.2 g, 13.33 mmol)의 교반 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.48 mL, 19.99 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 277.11 [M+H]+.
(단계 3) 5-브로모-2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02035
0℃에서 DMF (25 mL) 중의 N-메틸아닐린 (0.892 g, 8.33 mmol)의 교반 혼합물에, 수산화나트륨 (0.333 g, 8.33 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 5-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (조제, 2.3 g, 8.33 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 348.15 [M+H]+.
(단계 4) 5-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02036
실온에서 EtOH (6 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.5 g, 1.44 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 수화물 (0.14 mL g, 2.87 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 344.36 [M+H]+.
(단계 5) 6-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
5-브로모-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.5 g, 1.45 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (1.45 mL, 8.72 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하여, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 5% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 추가로 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 3.51 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.27/356.25 [M+H]+.
실시예 144. 8-(메톡시메틸)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02037
DMF (0.25 mL) 중의 (5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올 (실시예 139) (15 mg, 0.049 mmol)의 용액에, 요오도메탄 (8.37 mg, 0.059 mmol) 및 수소화나트륨 (1.415 mg, 0.059 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.2 [M+H]+.
실시예 145. N-메틸-N-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02038
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (6.95 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (td, J = 2.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.55 (ddd, J = 3.9, 2.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.30 - 6.19 (m, 1H), 3.61 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.3 [M+H]+.
실시예 146. N-(3-(1H-피롤-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02039
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)보론산 (11.83 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.51 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (td, J = 2.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.56 (ddd, J = 3.9, 2.7, 1.4 ㎐, 1H), 6.21 (dt, J = 3.5, 2.5 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 341.3 [M+H]+.
실시예 147. 3 -( [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5- 일(메틸)아미노 )벤조니트릴
Figure pct02040
DMF (0.25 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (20 mg, 0.050 mmol), 시안화아연(II) (11.71 mg, 0.100 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (11.52 mg, 0.010 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음에, 시안화아연(II) (11.71 mg, 0.100 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (11.52 mg, 0.010 mmol)를 첨가하여, 마이크로파 반응기에서 80℃에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 1.1 ㎐, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 6.2, 2.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 301.2 / 302.2 [M+H]+.
실시예 148. N-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02041
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (2-메톡시페닐)보론산 (8.52 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.82 (dt, J = 8.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.98 (td, J = 7.5, 1.1 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 382.3 [M+H]+.
실시예 149. tert-부틸 (3-(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)프로프-2-인-1-일)카르바메이트
Figure pct02042
아세토니트릴 (0.42 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (30 mg, 0.085 mmol), Pd(dppf)2Cl (12.39 mg, 0.017 mmol), 트라이에틸아민 (25.7 mg, 0.254 mmol), tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (26.3 mg, 0.169 mmol) 및 요오드화구리(I) (3.23 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 여과액을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.7, 1.5 ㎐, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LCMS(m/z) 429.4 [M+H]+.
실시예 150. 8 -(3- 아미노프로프 -1-인-1-일)-N- 메틸 -N-페닐- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct02043
tert-부틸 (3-(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)프로프-2-인-1-일)카르바메이트 (실시예 149) (25 mg, 0.058 mmol)와 TFA (5 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 4N HCl (5 mL)을 잔류물에 첨가하여, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LCMS(m/z) 329.2 [M+H]+.
실시예 151. N-메틸-N-(4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02044
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 (10.65 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.42 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 5H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.3 [M+H]+.
실시예 152. N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02045
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 p-톨릴보론산 (7.62 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS(m/z) 366.3 [M+H]+.
실시예 153. N-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02046
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 (10.65 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H-NMR (메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.06 (tdd, J = 8.5, 2.6, 0.9 ㎐, 1H), 6.93 (dt, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.76 (dt, J = 10.3, 2.1 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
실시예 154. N8-(2-메톡시에틸)-N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02047
아세토니트릴 (0.28 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol)의 용액에, 2-메톡시에탄-1-아민 (4.24 mg, 0.056 mmol), K2CO3 (7.80 mg, 0.056 mmol), Pd(dba)3 (0.056 mmol) 및 (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀) (32.7 mg, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하고, 추가로 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.40 (ddd, J = 9.3, 2.4, 0.7 ㎐, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 5H), 3.41 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.37 (s, 3H); LCMS(m/z) 349.3 [M+H]+.
실시예 155. 3'-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-올
Figure pct02048
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (4-하이드록시페닐)보론산 (7.74 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 368.3 [M+H]+.
실시예 156. N -(4'- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-N- 메틸 - [1,2,4]트라이졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct02049
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (4-클로로페닐)보론산 (8.77 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.26 - 8.08 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.1 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 386.3 [M+H]+.
실시예 157. 2-((5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)아미노)에탄올
Figure pct02050
아세토니트릴 (0.42 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol)의 용액에, 2-아미노에탄-1-올 (6.21 mg, 0.102 mmol), K2CO3 (17.56 mg, 0.127 mmol) 및 Pd(dba)3 (0.085 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하고, 추가로 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.31 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.39 (dd, J = 9.3, 2.3 ㎐, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.37 (d, J = 5.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 335.3 [M+H]+.
실시예 158. 3'-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-2-올
Figure pct02051
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (2-하이드록시페닐)보론산 (7.74 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.05 (m, 4H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 368.3 [M+H]+.
실시예 159. N-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02052
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (11.67 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 4H), 7.33 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 356.3 [M+H]+.
실시예 160. N - 메틸 -N-(2'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)- [1,2,4]트라이아로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct02053
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 o-톨릴보론산 (7.62 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.1 ㎐, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (t, J = 1.9 ㎐, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LCMS(m/z) 366.3 [M+H]+.
실시예 161. N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02054
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (4-(tert-부틸)페닐)보론산 (9.98 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 4.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 6H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LCMS(m/z) 408.3.
실시예 162. N-(3'-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
Figure pct02055
다이옥산/물 (0.2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (15 mg, 0.037 mmol), K3PO4 (15.87 mg, 0.075 mmol), Pd(OAc)2 (1.679 mg, 0.0075 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.097 mg, 0.0075 mmol) 및 (4-아세트아미도페닐)보론산 (9.98 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 100 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (ddd, J = 10.8, 5.8, 3.2 ㎐, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS(m/z) 409.3.
실시예 163. N5-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02056
(단계 1) 2-클로로-N-(3-요오도페닐)-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02057
DMF (8.2 mL) 중의 2-클로로-7-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (400 mg, 1.639 mmol)의 용액에, 3-요오도-N-메틸아닐린 (382 mg, 1.639 mmol) 및 수소화나트륨 (39.3 mg, 1.639 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 440.99 [M+H]+.
(단계 2) 2-하이드라지닐-N-(3-요오도페닐)-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02058
EtOH (2.9 mL) 중의 2-클로로-N-(3-요오도페닐)-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민 (조제, 256 mg, 0.581 mmol)과 하이드라진 수화물 (58.2 mg, 1.162 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 437.03 [M+H]+.
(단계 3) N-(3-요오도페닐)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02059
2-하이드라지닐-N-(3-요오도페닐)-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민 (208 mg, 0.477 mmol)과 트라이에톡시메탄 (5 mL, 0.477 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 447.04 [M+H]+.
(단계 4) N-(4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-N- 메틸 -8-니트로- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민의 합성
Figure pct02060
다이옥산/물 (0.56 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (50 mg, 0.112 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (6.28 mg, 0.022 mmol), K3PO4 (47.6 mg, 0.224 mmol), Pd(OAc)2 (5.03 mg, 0.022 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (23.52 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 415.18 [M+H]+.
(단계 5) N5-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성
EtOH (0.43 mL) 중의 N-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (조제, 36 mg)과 Pd/C (10 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 2.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.36 (dd, J = 9.1, 2.3 ㎐, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 385.3.
실시예 164. N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-니트로so-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02061
EtOH (0.5 mL) 중의 N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 179, 단계 1, 41.0 mg, 조제)의 용액에, Pd/C (6 mg)를 첨가하여, 현탁액을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.21 (dt, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 6.14 (m, 3H), 5.96 - 5.90 (m, 3H), 5.86 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.2 ㎐, 1H), 5.79 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 5.68 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.09 (dd, J = 9.3, 2.3 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 395.3.
실시예 165. N-(3-사이클로헥실페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02062
(단계 1) N-(3-사이클로헥세닐페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02063
다이옥산/물 (0.25 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (20 mg, 0.050 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.80 mg, 0.010 mmol), K3PO4 (21.16 mg, 0.100 mmol), Pd(OAc)2 (2.238 mg, 0.010 mmol) 및 사이클로헥스-1-엔-1-일보론산 (9.42 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 356.18(M+H).
(단계 2) N-(3-사이클로헥실페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
EtOH (0.436 mL) 중의 N-(3-사이클로헥세닐페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (조제, 31 mg, 0.087 mmol)의 용액에, Pd/C (5 mg)를 첨가하여, 혼합물을 H2 분위기 하에 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.04 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.45 (tt, J = 8.2, 3.6 ㎐, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 6H), 1.37 - 1.28 (m, 4H); LCMS(m/z) 358.3.
실시예 166. N-(4'-에틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02064
다이옥산/물 (0.25 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 101) (20 mg, 0.050 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (2.80 mg, 0.010 mmol), K3PO4 (21.16 mg, 0.100 mmol), Pd(OAc)2 (2.238 mg, 0.010 mmol) 및 (4-에틸페닐)보론산 (11.21 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 ㎐, 3H); LCMS (m/z) 380.3.
실시예 167. N5-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02065
(단계 1) N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02066
다이옥산/물 (0.45 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 6 (40 mg, 0.090 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (5.03 mg, 0.018 mmol), K3PO4 (38.1 mg, 0.179 mmol), Pd(OAc)2 (4.03 mg, 0.018 mmol) 및 (4-메톡시페닐)보론산 (20.43 mg, 0.134 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 427.18 [M+H]+.
(단계 2) N5-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성
EtOH (0.28 mL) 중의 N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (조제, 24 mg)의 용액에, Pd/C (5 mg)를 첨가하여, 혼합물을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (s, 3H). LCMS(m/z) 397.3.
실시예 168. N-(3'-((8-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
Figure pct02067
(단계 1) N-(3'-( 메틸(8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-a] 퀴나졸린 -5-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드의 합성
Figure pct02068
다이옥산/물 (0.45 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (40 mg, 0.090 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (5.03 mg, 0.018 mmol), K3PO4 (38.1 mg, 0.179 mmol), Pd(OAc)2 (4.03 mg, 0.018 mmol) 및 (4-아세트아미도페닐)보론산 (24.07 mg, 0.134 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 454.19 [M+H]+.
(단계 2) N-(3'-((8-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드의 합성
EtOH (0.33 mL) 중의 N-(3'-(메틸(8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 (30 mg, 조제)의 용액에, Pd/C (5 mg)를 첨가하여, 혼합물을 H2 분위기 하에 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.16 (s, 1H), 7.67 - 7.37 (m, 7H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LCMS(m/z) 424.3.
실시예 169. N5-(3-플루오로페닐)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02069
(단계 1) 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02070
DMF (2.1 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에, 3-플루오로-N-메틸아닐린 (51.3 mg, 0.41 mmol) 및 수소화나트륨 (9.83 mg, 0.41 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 332.8 [M+H]+.
(단계 2) N-(3-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02071
EtOH (1.7 mL) 중의 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민 (조제, 114 mg, 0.343 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (17.15 mg, 0.343 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 328.9 [M+H]+.
(단계 3) N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02072
N-(3-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸-7-니트로퀴나졸린-4-아민 (조제, 101 mg, 0.308 mmol)과 트라이에톡시메탄 (3 mL, 0.308 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 339.08 [M+H]+.
(단계 4) N5-(3-플루오로페닐)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성
EtOH (0.98 mL) 중의 N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (66 mg, 0.195 mmol)의 용액에, Pd/C (10 mg)를 첨가하여, 현탁액을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.15 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.35 (td, J = 8.2, 6.5 ㎐, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 5H), 6.42 (dt, J = 9.4, 2.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J = 1.3 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 309.1.
실시예 170. N5-에틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02073
(단계 1) 2-클로로-N-에틸-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02074
DMF (4.1 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린 (200 mg, 0.820 mmol)의 용액에, N-에틸아닐린 (99 mg, 0.820 mmol) 및 수소화나트륨 (19.67 mg, 0.820 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 329.08 [M+H]+.
(단계 2) N-에틸-2-하이드라지닐-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02075
EtOH (2.6 mL) 중의 2-클로로-N-에틸-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (조제, 171 mg, 0.52 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (65.1 mg, 1.3 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 325.08 [M+H]+.
(단계 3) N-에틸-8-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02076
N-에틸-2-하이드라지닐-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (147 mg, 0.453 mmol)과 트라이에톡시메탄 (5 mL, 0.453 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 335.03 [M+H]+.
(단계 4) N5-에틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성
EtOH (1.5 mL) 중의 N-에틸-8-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (102 mg, 0.305 mmol)의 용액에, Pd/C (15 mg)를 첨가하여, 현탁액을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.00 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.36 - 6.25 (m, 1H), 3.72 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 305.2.
실시예 171. 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02077
(단계 1) 2-클로로-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-니트로퀴나졸린의 합성
Figure pct02078
DMF (3.1 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린 (500 mg, 2.049 mmol)의 용액에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (273 mg, 2.049 mmol) 및 수소화나트륨 (49.2 mg, 2.049 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 341.03 [M+H]+.
(단계 2) 4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-하이드라지닐-7-니트로퀴나졸린의 합성
Figure pct02079
EtOH (6.8 mL) 중의 2-클로로-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-니트로퀴나졸린 (462 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (136 mg, 2.71 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 337.08 [M+H]+.
(단계 3) 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
Figure pct02080
4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-하이드라지닐-7-니트로퀴나졸린 (387 mg, 1.151 mmol)과 트라이에톡시메탄 (171 mg, 1.151 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하였다. LCMS(m/z) 347.13 [M+H]+.
(단계 4) 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민의 합성
EtOH (0.87 mL) 중의 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (60 mg, 0.173 mmol)과 Pd/C (5 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.14 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 6.45 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 3.86 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.02 (q, J = 6.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 317.2.
실시예 172. 8-브로모-N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02081
(단계 1) N,4'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민의 합성
Figure pct02082
실온에서 1,4-다이옥산/물 (30 mL, 5:1) 중의 3-요오도-N-메틸아닐린 (2.0 g, 8.58 mmol) 및 p-톨릴보론산 (2.33 g, 17.16 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨 (1.82 g, 171.7 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.630 g, 0.86 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 2) 8-브로모-N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 MeOH (4 mL) 중의 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.06 g, 0.21 mmol) 및 N,4'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.063 g, 0.32 mmol)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (0.06 mL, 0.42 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하여, 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 추가로 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS(m/z) 444.28/446.26.
실시예 173. 8-브로모-N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02083
(단계 1) 3-요오도-N-메틸아닐린의 합성
Figure pct02084
실온에서 메탄올 (150 mL) 중의 3-요오도아닐린 (10 g, 45.66 mmol)의 교반 용액에, 37% 포름알데히드 용액 (5.55 mL, 68.49 mmol)을 첨가한 후에, 나트륨 메톡사이드 (4.93 g, 91.32 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에, 수소화붕소나트륨 (3.45 g, 91.32 mmol)을 실온에서 용액에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 234.08 [M+H]+.
(단계 2) 4'-메톡시- N -메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민의 합성
Figure pct02085
실온에서1,4-다이옥산/물 (30 mL, 5:1) 중의 3-요오도-N-메틸아닐린 (2 g, 8.58 mmol)의 교반 용액에, (4-메톡시페닐)보론산 (2.61 g, 17.17 mmol), 탄산나트륨 (1.82 g, 171.7 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.630 g, 0.86 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 15% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 214.36 [M+H]+.
(단계 3) 8-브로모-N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 MeOH (2 mL) 중의 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.04 g, 0.14 mmol)의 교반 용액에, 4'-메톡시-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.039 g, 0.18 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.03 mL, 0.21 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 3H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.7 ㎐, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (d, J = 2.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 460.19/462.20.
실시예 174. N-(3'-((8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
Figure pct02086
(단계 1) N-(3'-(메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드의 합성
Figure pct02087
실온에서 1,4-다이옥산/물 (30 mL, 5:1) 중의 3-요오도-N-메틸아닐린 (2.0 g, 8.58 mmol) 및 (4-아세트아미도페닐)보론산 (3.07 g, 17.16 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨 (1.82 g, 171.7 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈가스한 후에, 실온에서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.630 g, 0.86 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 20% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 241.17 [M+H]+.
(단계 2) N-(3'-((8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드의 합성
실온에서 MeOH (6 mL) 중의 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.110 g, 0.39 mmol)의 교반 용액에, N-(3'-(메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 (0.140 g, 0.58 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.109 mL, 0.78 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 6H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 4.8 ㎐, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LCMS(m/z) 486.8/488.8.
실시예 175. 8-클로로-N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02088
실온에서 DMF (5 mL) 중의 5,8-다이클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.1 g, 0.42 mmol)의 교반 용액에, 4'-메톡시-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.134 g, 0.63 mmol) 및 수산화나트륨 (0.34 g, 0.84 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 6% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (dt, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 416.3.
실시예 176. 8-클로로-N-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02089
실온에서 DMF (10 mL) 중의 5,8-다이클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.150 g, 0.63 mmol)의 교반 용액에, 4'-클로로-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.178 g, 0.82 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.18 mL, 1.26 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 6% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (dt, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.2.
실시예 177. 8-브로모-N-에틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02090
(단계 1) 7-브로모-2-클로로-N-에틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02091
DMF (5.4 mL) 중의 7-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (300 mg, 1.079 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (25.9 mg, 1.079 mmol) 및 N-에틸아닐린 (131 mg, 1.079 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 363.7 [M+H]+.
(단계 2) 7-브로모-N-에틸-2-하이드라지닐-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02092
EtOH (3.2 ml) 중의 7-브로모-2-클로로-N-에틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (234 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (64.6 mg, 1.290 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 359.8 [M+H]+.
(단계 3) 8-브로모-N-에틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
7-브로모-N-에틸-2-하이드라지닐-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (198 mg, 조제)과 트라이에톡시메탄 (7 mL, 0.553 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 ㎐, 3H), 7.02 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 368.0/380.1.
실시예 178. N5-(사이클로프로필메틸)-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02093
(단계 1) 2-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02094
DMF (5.1 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-니트로퀴나졸린 (250 mg, 1.024 mmol)의 용액에, N-(사이클로프로필메틸)아닐린 (151 mg, 1.024 mmol) 및 수소화나트륨 (24.58 mg, 1.024 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 355.18 [M+H]+.
(단계 2) N-(사이클로프로필메틸)-2-하이드라지닐-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02095
EtOH (4.3 mL) 중의 2-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (302 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (42.6 mg, 0.851 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 351.18 [M+H]+.
(단계 3) N-(사이클로프로필메틸)-8-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02096
N-(사이클로프로필메틸)-2-하이드라지닐-7-니트로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (238 mg, 조제)과 트라이에톡시메탄 (7 mL, 0.679 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 361.13 [M+H]+.
(단계 4) N5-( 사이클로프로필메틸 )-N5-페닐- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5,8-다이아민의 합성
EtOH (3.1 mL) 중의 N-(사이클로프로필메틸)-8-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (212 mg, 0.588 mmol)의 용액에, Pd/C (10 mg)를 첨가하여, 현탁액을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.23 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.42 - 6.22 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.29 - 1.02 (m, 1H), 0.43 - 0.37 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H); LCMS(m/z) 331.1.
실시예 179. N5-메틸-N5-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02097
(단계 1) N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02098
다이옥산/물 (0.56 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-N-메틸-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (50 mg, 0.112 mmol), Pd(OAc)2 (5.03 mg, 0.022 mmol), K3PO4 (47.6 mg, 0.224 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (6.28 mg, 0.022 mmol) 및 p-톨릴보론산 (18.28 mg, 0.134 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 411.1 [M+H]+.
(단계 2) N5-메틸-N5-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성
EtOH (0.55 mL) 중의 N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (45 mg, 0.110 mmol)의 용액에, Pd/C (5 mg)를 첨가하여, 현탁액을 H2 분위기 하에 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 80 : 20)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.17 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.41 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LCMS(m/z) 381.2.
실시예 180. (5-(에틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02099
(단계 1) N-에틸-N-페닐-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02100
다이옥산/물 (4.1 mL) 중의 8-브로모-N-에틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 177) (300 mg, 0.815 mmol), K3PO4 (346 mg, 1.629 mmol), Pd(OAc)2 (36.6 mg, 0.163 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (188 mg, 1.222 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (45.7 mg, 0.163 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 316.08 [M+H]+.
(단계 2) 5-(에틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드의 합성
Figure pct02101
아세톤/물 (1:1, 1.6 mL) 중의 N-에틸-N-페닐-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (100 mg, 0.317 mmol)의 용액에, 산화오스뮴(VIII) (8.1 mg, 0.032 mmol) 및 과요오드산나트륨 (81 mg, 0.317 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 318.03 [M+H]+.
(단계 3) (5-(에틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올의 합성
MeOH (1.5 mL) 중의 5-(에틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (98 mg, 0.31 mmol)의 용액에, NaBH4 (12.90 mg, 0.341 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.42 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.35 (s, 1H), 1.36 - 1.32 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 320.1.
실시예 181. N-에틸-8-(메톡시메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02102
DMF (0.78 mL) 중의 (5-(에틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올 (실시예 180) (50 mg, 0.157 mmol)의 용액에, 요오도메탄 (24.44 mg, 0.172 mmol) 및 수소화나트륨 (4.51 mg, 0.188 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 1.7 ㎐, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 334.1.
실시예 182. 7,8-다이플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02103
(단계 1) 6,7-다이플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct02104
NMP (5 mL) 중의 2-아미노-4,5-다이플루오로벤조산 (1 g, 5.78 mmol)과 우레아 (0.520 g, 8.66 mmol)의 혼합물을 150℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어, 얻어진 고체를 수집하였다. 조고체를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 199.19 [M+H]+.
(단계 2) 2,4-다이클로로-6,7-다이플루오로퀴나졸린의 합성
Figure pct02105
6,7-다이플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (1.26 g, 6.36 mmol)과 포스포릴 트라이클로라이드 (10 mL, 6.36 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 서서히 부었다. 얻어진 고체를 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. 조고체를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 235.09 [M+H]+.
(단계 3) 2-클로로-6,7-다이플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02106
DMF (9.57 mL) 중의 얻어진 2,4-다이클로로-6, 7-다이플루오로퀴나졸린 (450 mg, 1.915 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (46.0 mg, 1.915 mmol) 및 N-메틸아닐린 (215 mg, 2.011 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 306.03 [M+H]+.
(단계 4) 6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02107
실온에서 하이드라진 수화물 (0.035 g, 0.697 mmol)을 에탄올 (11.6 mL) 중의 얻어진 2-클로로-6,7-다이플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.71 g, 2.32 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 1 및 2시간 후에, 추가 부분의 하이드라진 수화물 (0.035 g x 2, 1.394 mmol)을 용액에 서서히 첨가하고, 1시간 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석한 다음에, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 302.10 [M+H]+.
(단계 5) 7,8-다이플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
얻어진 6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (0.65 g, 2.16 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (7 mL, 2.18 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 10.5, 7.0 ㎐, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 12.1, 8.2 ㎐, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 312.1.
실시예 183. N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-(프로프-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02108
실온에서 1,4-다이옥산 (6 mL) 중의 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.150 g, 0.34 mmol)의 탈가스된 교반 용액에, 트라이에틸아민 (0.047 mL, 0.34 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈가스한 후에, 실온에서 트라이페닐포스핀 (0.080 g, 0.30 mmol), 요오드화구리 (0.013 g, 0.07 mmol), Pd(OAc)2 (0.015 g, 0.07 mmol) 및 1-프로핀 (0.13 mL, 1.69 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 밀봉관에서 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 추가로 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 404.2.
실시예 184. N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-(프로프-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02109
실온에서 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 8-브로모-N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 173) (0.1 g, 0.22 mmol)의 탈가스된 교반 용액에, 트라이페닐포스핀 (0.051 g, 0.19 mmol), 트라이에틸아민 (0.03 mL, 0.22 mmol), 요오드화구리 (0.008 g, 0.04 mmol), 아세트산팔라듐 (0.010 g, 0.04 mmol) 및 1-프로핀 (0.13 mL, 2.18 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.2.
실시예 185. 8-브로모-N-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02110
(단계 1) 7-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성
Figure pct02111
2-아미노-4-브로모벤조산 (20.0 g, 92.59 mmol)과 우레아 (55.55 g, 925.92 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 빙초산으로 트리튜레이션하였다. 얻어진 고체를 수집하고, 석유 에테르로 세정하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 241.06 [M+H]+.
(단계 2) 7-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린의 합성
Figure pct02112
0℃에서 옥시염화인 (74 mL, 791.67 mmol) 중의 7-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (19.0 g, 79.17 mmol)의 교반 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (19.6 mL, 118.75 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 냉수로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 조제의 상태로서 얻었다. LCMS(m/z) 279.06 [M+H]+.
(단계 3) 7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct02113
0℃에서 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 7-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (조제, 22.0 g, 79.71 mmol, 조제)의 교반 용액에, 1M 수산화나트륨 (191 mL, 191.30 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙초산으로 pH 약 5로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 259.17 [M+H]+.
(단계 4) 7-브로모-2-클로로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct02114
0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드 (150 mL) 중의 7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (14.5 g, 56.20 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (8.53 g, 61.82 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (10.96 mL, 61.82 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 5) 7-브로모-2-하이드라지닐-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pct02115
0℃에서 에탄올 (150 mL) 중의 7-브로모-2-클로로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (15.0 g, 38.66 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 (386 mL, 386.60 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1.0 M)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 385.44 [M+H]+.
(단계 6) 8-브로모-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (26)의 합성
Figure pct02116
7-브로모-2-하이드라지닐-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (조제, 17 g, 44.27 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (43.74 mL, 265.62 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 397.35 [M+H]+.
(단계 7) 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온의 합성
Figure pct02117
실온에서 메탄올 (15 mL) 중의 8-브로모-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (1.5 g, 5.10 mmol)의 교반 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 265.27 [M+H]+.
(단계 8) 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
Figure pct02118
옥시염화인 (15 mL) 중의 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (2.0 g, 7.57 mmol)의 혼합물을 환류 조건 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 톨루엔에 용해시키고, 2회 증발시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 283.20 [M+H]+.
(단계 9) 8-브로모-N-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
실온에서 N,N-다이메틸포름아미드 (5 mL) 중의 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.1 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에, 4'-클로로-N-메틸바이페닐-3-아민 (0.115 g, 0.53 mmol) 및 탄산칼륨 (0.028 g, 0.71 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (dt, J = 7.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 464.32/466.34.
실시예 186. 8 - 브로모 -N-(4'-( tert -부틸)-[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-N- 메틸 -[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02119
(단계 1) 4'-(tert-부틸)-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민의 합성
Figure pct02120
실온에서 1,4-다이옥산/물 (20 mL, 3:1) 중의 3-요오도-N-메틸벤젠아민 (0.8 g, 3.43 mmol)의 교반 용액에, (4-(tert-부틸)페닐)보론산 (1.22 g, 6.87 mmol), 탄산나트륨 (0.728 g, 6.87 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.250 g, 0.34 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 15% 아세트산에틸/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 240.23 [M+H]+.
(단계 2) 8-브로모-N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.5 g, 1.77 mmol)의 교반 용액에, 4'-(tert-부틸)-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.635 g, 2.66 mmol) 및 탄산칼륨 (0.489 g, 3.54 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 486.14/488.14.
실시예 187. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02121
0℃에서 DMF (6 mL) 중의 N,4'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.124 g, 0.63 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (0.116 g, 0.84 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 실온에서 5,8-다이클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.1 g, 0.42 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS(m/z) 400.2.
실시예 188. N-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
Figure pct02122
0℃에서 DMF (5 mL) 중의 N-(3'-(메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 (0.151 g, 0.63 mmol)의 교반 용액에, 수산화나트륨 (0.033 g, 0.84 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 실온에서 5,8-다이클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.1 g, 0.42 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 6H), 7.45 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 443.4.
실시예 189. (5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02123
(단계 1) 7-브로모-2-클로로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02124
DMF (8.1 mL) 중의 7-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (450 mg, 1.619 mmol)의 용액에, 3-플루오로-N-메틸아닐린 (203 mg, 1.619 mmol) 및 수소화나트륨 (38.9 mg, 1.619 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 367.98 [M+H]+.
(단계 2) 7-브로모-N-(3-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02125
EtOH (5.3 mL) 중의 7-브로모-2-클로로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (387 mg, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (52.8 mg, 1.056 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 363.18 [M+H]+.
(단계 3) 8-브로모-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02126
7-브로모-N-(3-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 조제)과 트라이에톡시메탄 (10 mL, 0.828 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 373.13 [M+H]+.
(단계 4) N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02127
8-브로모-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (232 mg, 0.623 mmol), K3PO4 (265 mg, 1.247 mmol), Pd(OAc)2 (28.0 mg, 0.125 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (144 mg, 0.935 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (35.0 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 319.9 [M+H]+.
(단계 5) 5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드의 합성
Figure pct02128
아세톤/물 (1:1, 2 mL) 중의 N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (128 mg, 0.401 mmol)의 용액에, 산화오스뮴(VIII) (BuOH 중의 0.2 N, 0.4 mL, 0.080 mmol) 및 과요오드산나트륨 (103 mg, 0.481 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 322.08 [M+H]+.
(단계 6) (5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올의 합성
MeOH (2 mL) 중의 5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (조제, 129 mg, 0.4 mmol)의 용액에, NaBH4 (16.65 mg, 0.440 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 324.1.
실시예 190. 5-((4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드
Figure pct02129
0℃에서 THF/물 (9 mL, 2:1) 중의 N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 192) (0.150 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에, 과요오드산나트륨 (0.235 g, 1.10 mmol) 및 오스뮴산칼륨(VI) 이수화물 (0.007 g, 0.02 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 8% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 5H), 7.44 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 410.2.
실시예 191. N -(4'-( tert- 부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -메틸-8-(프로프-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02130
실온에서 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 8-브로모-N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 186) (0.1 g, 0.21 mmol)의 탈가스된 용액에, 트라이페닐포스핀 (0.048 g, 0.18 mmol), 트라이에틸아민 (0.029 mL, 0.21 mmol), 요오드화구리 (0.0078 g, 0.04 mmol), 아세트산팔라듐 (0.009 g, 0.04 mmol) 및 1-프로핀 (0.06 mL, 1.03 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 4H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 446.3.
실시예 192. N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02131
실온에서 t-부탄올 (5 mL) 중의 8-브로모-N-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 173) (0.1 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.048 g, 0.43 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025 g, 0.02 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.05 g, 0.33 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.53 (dt, J = 7.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 17.6, 10.9 ㎐, 1H), 6.16 (d, J = 17.6 ㎐, 1H), 5.54 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 408.2.
실시예 193. N-(3'-(메틸(8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
Figure pct02132
실온에서 DMF (6 mL) 중의 N-(3'-((8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 (실시예 174) (0.2 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에, 탄산세슘 (0.267 g, 0.82 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈가스한 후에, 실온에서 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.029 g, 0.04 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.127 g, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉관에서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 수분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 5H), 7.55 (dt, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J = 17.6, 11.0 ㎐, 1H), 6.16 (d, J = 17.6 ㎐, 1H), 5.54 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 435.1.
실시예 194. N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02133
실온에서 t-부탄올 (5 mL) 중의 8-브로모-N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 186) (0.1 g, 0.21 mmol)의 교반 용액에, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.046 g, 0.41 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.024 g, 0.02 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.048 g, 0.31 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 17.6, 11.0 ㎐, 1H), 6.16 (d, J = 17.6 ㎐, 1H), 5.54 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 434.3.
실시예 195. N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02134
실온에서 DMF (5 mL) 중의 5,8-다이클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (0.1 g, 0.42 mmol)의 교반 용액에, 4'-(tert-부틸)-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.150 g, 0.63 mmol) 및 탄산칼륨 (0.115 g, 0.84 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 8% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.3 ㎐, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 442.2.
실시예 196. 8-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02135
아세톤/물 (1:1, 2 mL) 중의 N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (128 mg, 0.401 mmol)의 용액에, 산화오스뮴(VIII) (BuOH 중의 0.2 N, 0.4 mL, 0.080 mmol) 및 과요오드산나트륨 (103 mg, 0.481 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 3H); LCMS(m/z) 322.1.
실시예 197. (5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02136
(단계 1) 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
Figure pct02137
다이옥산/물 (7.9 mL) 중의 8-브로모-5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (실시예 205) (600 mg, 1.578 mmol), K3PO4 (670 mg, 3.16 mmol), Pd(OAc)2 (70.9 mg, 0.316 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (365 mg, 2.367 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (89 mg, 0.316 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 328.13 [M+H]+.
(단계 2) 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드의 합성
Figure pct02138
아세톤/물 (1:1, 9.6 mL) 중의 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (630 mg)의 용액에, 산화오스뮴(VIII) (98 mg, 0.385 mmol) 및 과요오드산나트륨 (823 mg, 3.85 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 조제의 상태로서 얻었다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 330.08 [M+H]+.
(단계 3) (5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올의 합성
DMF (10 mL) 중의 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (조제, 680 mg, 2.065 mmol)의 용액에, NaBH4 (86 mg, 2.271 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.05 (tt, J = 7.5, 1.0 ㎐, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.93 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.15 (p, J = 6.7 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 332.1.
실시예 198. 5-(메틸(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드
Figure pct02139
0℃에서 THF/물 (15 mL, 2:1) 중의 N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 204) (0.550 g, 1.40 mmol)의 교반 용액에, 과요오드산나트륨 (0.903 g, 4.22 mmol) 및 오스뮴산칼륨(VI) 이수화물 (0.026 g, 0.07 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하여, 수분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.56 (dt, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 ㎐, 3H), 7.46 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS(m/z) 394.4.
실시예 199. N-(3'-((8-포르밀-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
Figure pct02140
0℃에서 THF/물 (6 mL, 2:1) 중의 N-(3'-(메틸(8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 (실시예 193) (0.080 g, 0.18 mmol)의 교반 용액에, 과요오드산나트륨 (0.118 g, 0.55 mmol) 및 오스뮴산칼륨(VI) 이수화물 (0.003 g, 0.009 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 수분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 8% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 7H), 7.45 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 437.2.
실시예 200. N-(3'-(메틸(8-(프로프-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
Figure pct02141
실온에서 1,4-다이옥산 (8 mL) 중의 N-(3'-((8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 (실시예 174) (0.2 g, 0.41 mmol)의 탈가스된 교반 용액에, 트라이에틸아민 (0.057 mL, 0.41 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈가스한 후에, 실온에서 트라이페닐포스핀 (0.097 g, 0.37 mmol), 요오드화구리 (0.015 g, 0.08 mmol), 아세트산팔라듐 (0.018 g, 0.07 mmol) 및 1-프로핀 (0.15 mL, 2.06 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 밀봉관에서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 추가로 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.01 (brs, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 6H), 7.44 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 447.2.
실시예 201. (5-(메틸(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02142
0℃에서 THF (10 mL) 중의 5-(메틸(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (실시예 198) (0.370 g, 0.94 mmol)의 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.071 g, 1.88 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하여, 수분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.8, 1.5 ㎐, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS(m/z) 396.4.
실시예 202. (5-((4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02143
0℃에서 THF/물 (5 mL, 1:1) 중의 5-((4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (실시예 190) (0.1 g, 0.24 mmol)의 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.018 g, 0.49 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 8% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 5.50 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 412.5.
실시예 203. N-(3'-((8-(하이드록시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
Figure pct02144
0℃에서 THF (6 mL) 중의 N-(3'-((8-포르밀-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 (실시예 199) (0.220 g, 0.50 mmol)의 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.038 g, 1.01 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 수분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 5.49 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 439.2.
실시예 204. N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02145
실온에서 t-부탄올 (10 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 172) (0.3 g, 0.68 mmol)의 교반 용액에, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.228 g, 2.03 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈가스한 후에, 실온에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.156 g, 0.13 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.208 g, 1.35 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 밀봉관에서 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 17.6, 11.0 ㎐, 1H), 6.15 (d, J = 17.6 ㎐, 1H), 5.54 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS(m/z) 392.3.
실시예 205. 8-브로모-5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02146
(단계 1) 7-브로모-2-클로로-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴나졸린의 합성
Figure pct02147
DMF (36 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린 (2 g, 7.20 mmol)의 용액에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.958 g, 7.20 mmol) 및 수소화나트륨 (0.173 g, 7.20 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 376.03 [M+H]+.
(단계 2) 7-브로모-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-하이드라지닐퀴나졸린의 합성
Figure pct02148
EtOH (16.28 mL) 중의 7-브로모-2-클로로-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴나졸린 (1.22 g, 3.26 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.326 g, 6.51 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 370.08 [M+H]+.
(단계 3) 8-브로모-5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
7-브로모-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-하이드라지닐퀴나졸린 (조제, 1.1 g, 2.97 mmol)과 트라이에톡시메탄 (15 mL, 2.97 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.01 (td, J = 7.4, 1.3 ㎐, 1H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.08 (q, J = 6.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 380.1/382.1.
실시예 206. 7-플루오로-N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02149
(단계 1) 8-아지도-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02150
DMSO (321 μL) 중의 7,8-다이플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 182) (20 mg, 0.064 mmol)의 용액에, 아지드화나트륨 (20.68 mg, 0.318 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 336.14 [M+H]+.
(단계 2) 7-플루오로-N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성
에탄올 (1.2 mL) 중의 얻어진 8-아지도-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (80 mg, 0.239 mmol)과 Pd/C (10 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 2일간 60℃로 가열하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3: MeOH = 0-15%)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 6.65 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); LCMS(m/z) 309.1.
실시예 207. N5-에틸-7-플루오로-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02151
(단계 1) 2-클로로- N -에틸-6,7-다이플루오로- N -페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02152
DMF (23.4 mL) 중의 2,4-다이클로로-6,7-다이플루오로퀴나졸린 (1.1 g, 4.68 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (0.112 g, 4.68 mmol) 및 N-메틸아닐린 (0.567 g, 4.68 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 320.14 [M+H]+.
(단계 2) N-에틸-6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02153
실온에서 하이드라진 수화물 (0.038 g, 0.760 mmol)을 에탄올 (12.67 mL) 중의 2-클로로-N-에틸-6,7-다이플루오로-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (조제, 0.81 g, 2.53 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 1 및 2시간 후에, 추가 부분의 하이드라진 수화물 (0.038 g x 2, 1.520 mmol)을 용액에 서서히 첨가하고, 1시간 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 316.14 [M+H]+.
(단계 3) N-에틸-7,8-다이플루오로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02154
N-에틸-6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (조제, 0.69 g, 2.188 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (10 mL, 2.188 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 326.14 [M+H]+.
(단계 4) 8-아지도-N-에틸-7-플루오로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02155
DMSO (6148 μL) 중의 N-에틸-7,8-다이플루오로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (조제, 400 mg, 1.23 mmol)의 용액에, 아지드화나트륨 (84 mg, 1.291 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 349.14 [M+H]+.
(단계 5) N5-에틸-7-플루오로-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성
에탄올 (6.6 mL) 중의 8-아지도-N-에틸-7-플루오로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (조제, 0.46 g, 1.321 mmol)과 Pd/C (30 mg)의 혼합물을 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.17 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 13.5, 1.3 ㎐, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 323.1.
실시예 208. 7-플루오로-N5-(3-플루오로페닐)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02156
(단계 1) 2-클로로-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02157
DMF (22.3 mL) 중의 2,4-다이클로로-6, 7-다이플루오로퀴나졸린 (1.05 g, 4.47 mmol)의 용액에, 3-플루오로-N-메틸아닐린 (0.559 g, 4.47 mmol) 및 수소화나트륨 (0.107 g, 4.47 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석한 다음에, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 324.04 [M+H]+.
(단계 2) 6,7- 다이플루오로 -N-(3- 플루오로페닐 )-2- 하이드라지닐 -N- 메틸퀴나졸린 -4-아민의 합성
Figure pct02158
실온에서 하이드라진 수화물 (0.118 g, 2.354 mmol)을 에탄올 (39.2 mL) 중의 2-클로로-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (조제, 2.54 g, 7.85 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 1 및 2시간 후에, 추가 부분의 하이드라진 수화물 (0.118 g x 4.708 mmol)을 용액에 서서히 첨가하고, 1시간 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 320.14 [M+H]+.
(단계 3) 7,8-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02159
6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (조제, 0.51 g, 1.597 mmol)과 트라이에톡시메탄 (5 mL, 1.597 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 0-15%)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 330.09 [M+H]+.
(단계 4) 8-아지도-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02160
DMSO (2.94 mL) 중의 7,8-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.29 g, 0.881 mmol)의 용액에, 아지드화나트륨 (0.057 g, 0.881 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석한 다음에, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(단계 5) 7-플루오로-N5-(3-플루오로페닐)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성
에탄올 (4.54 mL) 중의 8-아지도-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (조제, 0.32 g, 0.908 mmol)의 용액에, Pd/C (30 mg)를 첨가하여, 현탁액을 H2 가스 분위기 하에 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10:0 - 9:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.2, 6.8 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.19 (dt, J = 10.8, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 6.67 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 327.1.
실시예 209. (5-((4'-클로로- [1,1'- 바이페닐 ]-3-일)( 메틸 )아미노)- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -8-일)메탄올
Figure pct02161
0℃에서 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 5-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (실시예 211) (0.1 g, 0.24 mmol)의 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.018 g, 0.48 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 얻었다. 조화합물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 화합물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 5.50 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 416.4.
실시예 210. N-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02162
실온에서 t-부탄올 (5 mL) 중의 8-브로모-N-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 185) (0.2 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.096 g, 0.86 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.049 g, 0.04 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.099 g, 0.65 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.58 (dt, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 17.6, 10.9 ㎐, 1H), 6.16 (d, J = 17.6 ㎐, 1H), 5.54 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 412.4.
실시예 211. 5-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드
Figure pct02163
0℃에서 테트라하이드로푸란/물 (13 mL, 10:3)의 혼합물 중의 N-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 210) (0.140 g, 0.34 mmol)의 교반 용액에, 과요오드산나트륨 (0.218 g, 1.02 mmol) 및 오스뮴산칼륨(VI) 이수화물 (0.006 g, 0.02 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 조잔류물을 얻었다. 잔류물을 6% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.0 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 414.4.
실시예 212. 5-((4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드
Figure pct02164
0℃에서 THF/물 (20 mL, 2:1) 중의 N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 194) (0.360 g, 0.83 mmol)의 교반 용액에, 과요오드산나트륨 (0.533 g, 2.49 mmol) 및 오스뮴산칼륨(VI) 이수화물 (0.015 g, 0.04 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조고체를 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LCMS(m/z) 436.3.
실시예 213. (5-((4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02165
0℃에서 THF/물 (5 mL, 1:1) 중의 5-((4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (실시예 212) (0.09 g, 0.21 mmol)의 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.015 g, 0.41 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.49 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 438.5.
실시예 214. N-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-8-(프로프-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02166
실온에서 1,4-다이옥산 (3 mL) 중의 8-브로모-N-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 185) (0.1 g, 0.21 mmol)의 탈가스된 교반 용액에, 트라이페닐포스핀 (0.051 g, 0.19 mmol), 트라이에틸아민 (0.03 mL, 0.21 mmol), 요오드화구리 (0.008 g, 0.04 mmol), 아세트산팔라듐 (0.010 g, 0.04 mmol) 및 1-프로핀 (0.13 mL, 2.16 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 7.57 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 ㎐, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 424.4.
실시예 215. 8-브로모-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02167
아세토니트릴 (1 mL) 중의 7-플루오로-N5-메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민 (실시예 206) (25 mg, 0.081 mmol)의 용액에, 브롬화구리(II) (49.1 mg, 0.220 mmol) 및 tert-부틸 나이트라이트 (24.75 mg, 0.240 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 0-15%)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)로 정제하고, 수집된 분획을 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.33 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 374.1/375.2.
실시예 216. 7-플루오로-5-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02168
(단계 1) 메틸 3-(4-플루오로-2-니트로페닐)아크릴레이트의 합성
Figure pct02169
MeOH (6.4 mL) 중의 4-플루오로-2-니트로아닐린 (200 mg, 1.281 mmol), 메틸 아크릴레이트 (132 mg, 1.537 mmol), tert부틸 나이트라이트 (145 mg, 1.409 mmol) 및 Pd(OAc)2 (57.5 mg, 0.256 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 2) 7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
Figure pct02170
MeOH (3.6 mL) 중의 메틸 3-(4-플루오로-2-니트로페닐)아크릴레이트 (163 mg, 0.724 mmol)와 Pd(OAc)2 (163 mg, 0.724 mmol)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 166.14 [M+H]+.
(단계 3) 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 합성
Figure pct02171
THF (2.9 mL) 중의 7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (97 mg, 0.587 mmol)과 THF 중의 BH3 (0.2 M 용액) (12.19 mg, 0.881 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.85 (ddt, J = 8.4, 6.6, 1.0 ㎐, 1H), 6.27 (td, J = 8.5, 2.6 ㎐, 1H), 6.15 (dd, J = 10.8, 2.6 ㎐, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H).
(단계 4) 2-클로로-6,7-다이플루오로-4-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴나졸린의 합성
Figure pct02172
DMF (18.93 ml) 중의 2,4-다이클로로-6,7-다이플루오로퀴나졸린 (0.89 g, 3.79 mmol)의 용액에, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.573 g, 3.79 mmol) 및 수소화나트륨 (0.091 g, 3.79 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 350.14 [M+H]+.
(단계 5) 6,7-다이플루오로-4-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-하이드라지닐퀴나졸린의 합성
Figure pct02173
EtOH (5 mL) 중의 2-클로로-6,7-다이플루오로-4-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴나졸린 (0.35 g, 조제)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.015 g, 0.3 mmol)을 서서히 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 0.5 및 1시간 후에, 추가 부분의 하이드라진 수화물 (0.015 g x 2, 0.6 mmol)을 용액에 서서히 첨가하고, 1시간 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 346.14 [M+H]+.
(단계 6) 7,8-다이플루오로-5-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
Figure pct02174
6,7-다이플루오로-4-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-하이드라지닐퀴나졸린 (0.21 g, 조제) 및 트라이에톡시메탄 (10 mL, 0.608 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 356.0 [M+H]+.
(단계 7) 8-아지도-7-플루오로-5-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
Figure pct02175
DMSO (0.35 mL) 중의 7,8-다이플루오로-5-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.141 mmol) 및 아지드화나트륨 (4.57 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 379.19 [M+H]+.
(단계 8) 7-플루오로-5-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민의 합성
EtOH (0.16 mL) 중의 8-아지도-7-플루오로-5-(7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (12mg, 0.032 mmol) 및 Pd/C (3 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.23 (ddt, J = 8.4, 6.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 6.72 (td, J = 8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.12 (p, J = 6.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 353.3.
실시예 217. 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02176
(단계 1) 2-클로로-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로퀴나졸린의 합성
Figure pct02177
DMF (23.4 mL) 중의 2,4-다이클로로-6,7-다이플루오로퀴나졸린 (1.1 g, 4.68 mmol)의 용액에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.623 g, 4.68 mmol) 및 수소화나트륨 (0.112 g, 4.68 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 332.19 [M+H]+.
(단계 2) 4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린의 합성
Figure pct02178
EtOH (5.28 mL) 중의 2-클로로-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로퀴나졸린 (0.35 g, 1.055 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.017 g, 0.351 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 0.5 및 1시간 후에, 추가 부분의 하이드라진 수화물 (0.017 g x 2, 0.7 mmol)을 용액에 서서히 첨가하고, 1시간 동안 연속 교반하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 328.14 [M+H]+.
(단계 3) 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7,8-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
Figure pct02179
4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린 (0.21 g, 조제)과 트라이에톡시메탄 (3 mL, 0.642 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 338.18 [M+H]+.
(단계 4) 8-아지도-5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
Figure pct02180
DMSO (0.92 mL) 중의 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7,8-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (62 mg, 0.184 mmol)과 아지드화나트륨 (12.55 mg, 0.193 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 361.19 [M+H]+.
(단계 5) 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민의 합성
EtOH (0.71 mL) 중의 8-아지도-5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (51 mg, 조제)과 Pd/C (5 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 Pd/C를 제거한 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 85 : 15)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.23 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.13 (t, J = 6.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 335.2.
실시예 218. 8-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02181
(단계 1) 2-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02182
2-프로판올 (2.3 mL) 중의 2,4-다이클로로-7-플루오로퀴나졸린 (100 mg, 0.461 mmol)의 현탁액에, N-메틸아닐린 (49.4 mg, 0.461 mmol) 및 진한 HCl (37%, 15.62 mg, 0.428 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, 헥산 : AcOEt = 10 : 0 - 6 : 4)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: LCMS(m/z) 288.08 [M+H]+.
(단계 2) 7-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02183
2-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (25 mg, 0.087 mmol)에 하이드라진 수화물 (21.75 mg, 0.434 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(단계 3) 8-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
7-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (12 mg, 0.042 mmol)과 트라이에톡시메탄 (18.83 mg, 0.127 mmol)의 혼합물을 20분간 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 9 : 1)로 직접 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.42 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 6H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 294.1.
실시예 219. 8-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02184
아세토니트릴 (0.28 mL) 중의 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) (20 mg, 0.056 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8.26 mg, 0.011 mmol), 트라이에틸아민 (17.14 mg, 0.169 mmol), 3,3-다이메틸부트-1-인 (11.60 mg, 0.141 mmol) 및 요오드화구리(I) (2.151 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 Bond Elut SCX 카트리지(Agilent)를 사용하여 고상 추출(MeOH로 세정한 다음에, MeOH 중의 NH3로 용리함)하여, 수집된 분획을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 7.55 (m, 7H), 7.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (m, 9H); LCMS(m/z) 356.2.
실시예 220. 7-플루오로-5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르복실산
Figure pct02185
(단계 1) 8-브로모-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02186
아세토니트릴 (4.8 mL) 중의 7-플루오로-N5-(3-플루오로페닐)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민 (실시예 208) (315 mg, 0.965 mmol)의 용액에, tert-부틸 나이트라이트 (149 mg, 1.448 mmol) 및 브롬화구리(II) (237 mg, 1.062 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, AcOEt 및 MeOH로 연속적으로 세정하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 390.09 / 392.09 [M+H]+.
(단계 2) 7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02187
다이옥산/물 (1:1, 2.3 mL) 중의 8-브로모-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (200 mg, 조제), K3PO4 (109 mg, 0.513 mmol), Pd(OAc)2 (115 mg, 0.513 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (118 mg, 0.769 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (28.7 mg, 0.103 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 8 : 2)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
(단계 3) 7-플루오로-5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르복실산의 합성
Figure pct02188
아세톤/물 (1:1, 0.74 mL, 비율=1:1) 중의 7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (50 mg, 0.148 mmol), 산화오스뮴(VIII) (BuOH 중의 0.2 M, 0.15 mL, 0.030 mmol) 및 과요오드산나트륨 (79 mg, 0.371 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si 컬럼, CHCl3 : MeOH = 10 : 0 - 8 : 2)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 6.8 ㎐, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.96 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 356.2.
실시예 221. 7-플루오로-N5,N8-다이메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02189
실시예 182 (7.1 mg, 23 μmol)와 메틸아민 용액 (메탄올 중의 9.8 M, 1.5 mL, 15 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110℃로 가열하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 6.9 ㎐, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 6.46 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.7 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 323.3.
실시예 222. 7-플루오로-N5,N8,N8-트라이메틸-N5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02190
실시예 222를 메틸아민 대신에 다이메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 221과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 6.9 ㎐, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 6.46 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (d, J = 2.4 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 337.3.
실시예 223. 7-플루오로-8-메톡시-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02191
실시예 223을 메틸아민 용액 (메탄올 중의 9.8 M) 대신에 암모니아 용액 (메탄올 중의 7.0 M)을 사용하여, 실시예 221과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 6.70 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 324.3.
실시예 224. 7-플루오로-8-메톡시-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02192
수산화나트륨 수용액 (2.0 M, 3.0 mL, 6.0 mmol)을 다이메틸 설폭사이드 (3.0 mL) 중의 실시예 182 (64.5 mg, 0.207 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 90℃로 가열하였다. 1시간 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 6.79 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.52 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.3.
실시예 225. 8-에톡시-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02193
요오도에탄 (9.1 μL, 110 μmol)을 아세톤 (0.5 mL) 중의 탄산칼륨 (15.6 mg, 0.113 mmol)과 실시예 224 (7.00 mg, 22.6 μmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 50℃로 가열하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 ㎐, 3H), 6.76 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 338.3.
실시예 226. 8-(알릴옥시)-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02194
실시예 226을 요오드화에틸 대신에 3-브로모프로프-1-엔을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 225와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 5H), 6.72 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 6.12 (ddt, J = 17.4, 10.8, 5.6 ㎐, 1H), 5.52 (dt, J = 17.3, 1.6 ㎐, 1H), 5.38 (dt, J = 10.5, 1.4 ㎐, 1H), 4.87 (dt, J = 5.7, 1.4 ㎐, 2H), 3.61 (d, J = 9.7 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 350.3.
실시예 227. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02195
1,4-다이옥산 (0.5 mL) 중의 실시예 308 (9.5 mg, 24.4 μmol), (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 (6.05 mg, 37.1 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1.73 mg, 2.4 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 122 μL, 244 μmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 - 8.24 (m, 2H), 7.80 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.68 (q, J = 4.0, 2.2 ㎐, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 22.1, 8.2 ㎐, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 2H), 0.83 (dt, J = 6.6, 4.3 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 427.3.
실시예 228. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(5-메틸피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02196
실시예 228을 (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하여, 실시예 227과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.56 (dd, J = 29.8, 8.4 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); LCMS(m/z) 401.3.
화합물 229-1을 실시예 413의 제1 단계에 기재된 절차에 따라 상응하는 브로마이드 실시예 308로부터 제조하였다.
실시예 229. 8 - 클로로 -N-(3-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 ) 피라진 -2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02197
단계 1: 1,4-다이옥산 (3.0 mL) 중의 화합물 229-1 (50.0 mg, 11.5 μmol), 5-브로모피라진-2-카르브알데히드 (258 mg, 1.38 mmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판;다이사이클로헥실-[3-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판 (43.0 mg, 27.3 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 1.1 mL, 2.3 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 90분 후에, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (15 mL) 및 물 (15 mL)로 연속적으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (15 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (다이클로로메탄 중의 0% 내지 100% 메탄올) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 229-2를 얻었다.
단계 2: 다이메틸아민 용액 (테트라하이드로푸란 중의 2.0 M, 140 μL, 290 μmol)을 다이클로로메탄 (1.5 mL) 중의 빙초산 (16.3 μL, 289 μmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (61.2 mg, 289 μmol) 및 화합물 229-2 (15.0 mg, 36.1 μmol)의 격렬하게 교반하는 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 10분 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 9.37 - 9.19 (m, 1H), 8.89 - 8.69 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 - 8.14 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (s, 6H); LCMS(m/z) 445.2.
실시예 230. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(5-(모르폴리노메틸)피라진-2-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02198
실시예 230을 다이메틸아민 용액 대신에 순수한 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 229와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 9.37 - 9.15 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.35 - 8.13 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (s, 2H); LCMS(m/z) 487.3.
실시예 231. 2-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피라진-2-일)프로판-2-올
Figure pct02199
단계 1: 브로모(메틸)마그네슘 (다이에틸 에테르 중의 3.0 M, 2.9 mL, 8.7 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (12.1 mL) 중의 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (화합물 231-1, 500 mg, 2.90 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 시린지로 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 염산 수용액 (2.0 M, 18 mL, 36 mmol)으로 켄칭한 다음에, 아세트산에틸 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (30 mL)로 린스하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0% 내지 30% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 231-2를 얻었다.
단계 2: 2-(5-클로로피라진-2-일)프로판-2-올 (24.2 mg, 140 μmol)을 1,4-다이옥산 (1.0 mL) 중의 화합물 229-1 (12.2 mg, 28.9 mmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판;다이사이클로헥실-[3-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판 (4.4 mg, 2.8 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 70.0 μL, 140 μmol)을 함유하는 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밀봉하여, 60℃로 가열하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 20분 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 (15 mL) 및 물 (15 mL)로 연속적으로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.53 (s, 1H), 8.99 (d, J = 34.1 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 - 7.12 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); LCMS(m/z) 446.3.
실시예 232. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산
Figure pct02200
실시예 232를 (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 227과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.23 - 8.05 (m, 2H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 430.3.
실시예 233. 2-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판산
Figure pct02201
실시예 233을 (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 2-(4-브로모페닐)-2-메틸-프로판산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 227과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.36 (dd, J = 19.1, 5.0 ㎐, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); LCMS(m/z) 472.4.
실시예 234. 2-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct02202
암모니아 용액 (테트라하이드로푸란 중의 0.4 M, 700 μL, 300 μmol)을 다이클로로메탄 (1.3 mL) 중의 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (26.4 mg, 138 μmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (33.7 mg, 275 μmol) 및 실시예 233 (13.0 mg, 27.5 μmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 40℃로 가열하였다. 2시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 471.3.
실시예 235. 2-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct02203
실시예 235를 (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 [4-(1-시아노-1-메틸-에틸)페닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 227과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 5H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); LCMS(m/z) 453.3.
실시예 236. 8-클로로-N-(3'-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02204
실시예 236을 (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 [3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 227과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.81 (d, J = 18.6 ㎐, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 484.3.
실시예 237. 8-클로로-N-(3'-플루오로-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02205
실시예 237을 (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 [3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 227과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.76 - 7.49 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.0, 3.2 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 4.5 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 472.3.
실시예 238. 8-클로로-N-(3'-클로로-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02206
실시예 238을 (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 [3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 227과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 20.9, 8.3 ㎐, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 488.3.
실시예 239. N-(3',4'-비스(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02207
실시예 239를 (5-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 [3,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 227과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.99 (s, 2H), 7.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 522.3.
실시예 240. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02208
수소화나트륨 (4.3 mg, 190 μmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드 (0.5 mL) 중의 실시예 286 (5.00 mg, 12.4 μmol)과 2,2,2-트라이플루오로에탄올 (13.3 μL, 185 μmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하였다. 50분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.96 (s, 2H); LCMS(m/z) 485.3.
실시예 241. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02209
실시예 241을 2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 240과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 ㎐, 2H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.88 (p, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.5 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 499.3.
실시예 242. 4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-2-사이클로프로필부트-3-인-2-올
Figure pct02210
2-사이클로프로필부트-3-인-2-올 (중량 기준 75% 순도, 44 μL, 240 μmol)을 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.5 mL) 중의 실시예 308 (18.5 mg, 47.6 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (12.2 mg, 16.7 μmol), 트라이에틸아민 (166 μL, 1.19 mmol) 및 브롬화아연 (53.6 mg, 238 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하여, 110℃로 가열하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 - 7.22 (m, 5H), 3.68 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 2H), 0.49 (q, J = 5.5, 4.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 418.1.
실시예 243. N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02211
5-클로로-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (화합물 243-2)의 합성: 8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5(4H)-온 (중간체 4, 1.0 g, 4.33 mmol)과 포스포릴 트라이클로라이드 (13.3 g, 86 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 실온에서 DMF (5 ml) 중의 조제의 5-클로로-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (50 mg, 0.20 mmol)의 용액에, N-메틸나프탈렌-1-아민 (22 mg, 0.14 mmol) 및 수소화나트륨 (5.6 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95%(0.1% TFA 함유) 15분) 하에 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.83 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.45 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H); LCMS(m/z) 371.3.
실시예 244. N-메틸-N-(나프탈렌-2-일)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02212
실시예 244를 N-메틸나프탈렌-1-아민 대신에 N-메틸나프탈렌-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 243과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.34 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 3.91 (s, 3H); LCMS(m/z) 371.3.
실시예 245. N-(2,2-다이플루오로에틸)-8-니트로-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02213
실시예 245를 N-메틸나프탈렌-1-아민 대신에 N-(2,2-다이플루오로에틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 243과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.42 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H); LCMS(m/z) 371.3.
실시예 246. N-메틸-N-(8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)벤조[d]티아졸-2-아민
Figure pct02214
실시예 246을 N-메틸나프탈렌-1-아민 대신에 N-메틸벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 243과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.42 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 3.90 (s, 3H); LCMS(m/z) 378.2.
실시예 247. N-메틸-N-(8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)벤조[d]티아졸-2-아민
Figure pct02215
실시예 247을 N-메틸나프탈렌-1-아민 대신에 N,1-다이메틸-1H-인다졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 243과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 3H); LCMS(m/z) 375.2.
실시예 248. 1-(5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)프로판-1-올
Figure pct02216
플라스크를 배기시키고, 질소를 공급하였다. THF (6 mL) 및 5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드 (실시예 117, 25 mg, 0.082 mmol)를 용액으로 첨가한 후에, 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 유지하였다. 그 다음에 EtMgBr (1.0 M, 0.082 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 추가로 실온에서 24시간 동안 교반한 다음에, 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)에 적용하여, 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 7.3, 5.4 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 334.3.
실시예 249. 7,8-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02217
2-클로로-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 249-2)의 합성: DMF (20 ml) 중의 2,4-다이클로로-6,7-다이플루오로퀴나졸린 (화합물 249-1, 3 g, 12.8 mmol)의 용액에, 3-플루오로-N-메틸아닐린 (1.76 g, 14 mmol) 및 수소화나트륨 (587 mg, 14.7 mmol)을 첨가한 다음에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 여과하였다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 249-3)의 합성: 실온에서 하이드라진 수화물 (0.018 g, 0.23 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중의 조제의 2-클로로-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 249-2, 254 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 희석한 다음에, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
7,8-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 조제의 6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 249-3) (340 mg, 1.06 mmol)과 트라이에톡시메탄 (789 mg, 5.32 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.3, 6.6 ㎐, 1H), 7.40 (td, J = 8.2, 6.3 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 11.2, 8.0 ㎐, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 330.3.
실시예 250. 8-클로로-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02218
8-아지도-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 250-2)의 합성: DMSO (10 ml) 중의 7,8-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 249, 2.4 g, 7.71 mmol)의 용액에, 아지드화나트륨 (2.5 g, 38.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음에, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
7-플루오로-N5-(3-플루오로페닐)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민 (화합물 250-3)의 합성: 에탄올 (5 ml) 중의 조제의 8-아지도-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (2) (0.6 g, 1.7 mmol)의 용액에, Pd/C를 첨가하여, 현탁액을 수소 가스 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 다음 단계에 사용하였다.
8-클로로-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 0℃에서 물 (2ml) 중의 아질산나트륨 (23.3 mg, 0.33 mmol)의 용액을 염산 (37% w/v, 4 ml) 중의 7-플루오로-N5-(3-플루오로페닐)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민 (100 mg, 0.306 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 염산 (37% w/v, 2 ml) 중의 염화구리(I) (48 mg, 0.33 mmol)의 교반 비등 용액에 조금씩 첨가하였다. 교반 혼합물을 추가로 15분간 비등시키고, 하룻밤 동안 냉각시켰다. 물을 첨가하여, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 에테레이트 추출물을 물, 10% w/v 수산화나트륨 용액으로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.54 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 8.7 ㎐, 2H), 6.89 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 2.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 346.
실시예 251. (7-플루오로-5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02219
DMF (5 mL) 중의 메틸티오메틸 p-톨릴 설폰 (131 mg, 0.6 mmol)의 용액에, 60% 수소화나트륨 (24 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 7,8-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 249, 100 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응을 실온에서 24시간 동안 수행하고, 5 ml의 10% HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물에 DCM 및 물을 첨가하였다. 그 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 3H), 6.80 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.2.
실시예 252. 8-클로로-N-(3-(6-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02220
N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 252-2)의 합성: DMF (20 ml) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (1 g, 4.28 mmol)의 용액에, 3-플루오로-N-메틸아닐린 (837 mg, 4.5 mmol) 및 수소화나트륨 (965 mg, 24.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 여과하였다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 252-3)의 합성: 하이드라진 수화물 (2.8 g, 56.4 mmol)을 에탄올 (6 ml) 및 THF (1 ml) 중의 조제의 N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (252-2) (800 mg, 2.1 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후에, DCM에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 252-4)의 합성: 조제의 N-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (252-3) (550 mg, 1.45 mmol)과 트라이에톡시메탄 (3.2 g, 21 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 헥산을 반응 혼합물에 첨가하여, 조생성물을 침전시키고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
8-클로로-N-(3-(6-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 1,4-다이옥산 (5 ml) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (252-4, 20 mg, 0.05 mmol) 및 2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (15 mg, 0.056 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol) 및 2 ml의 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 10분간 교반하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.74 (d, J = 24.2 ㎐, 3H), 7.64 - 7.34 (m, 2H), 7.26-7.3 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.06 (t, J = 18.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 451.4.
실시예 253. tert-부틸 4-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct02221
실시예 253을 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 6.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.01 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 12.5 ㎐, 7H), 3.65 (dd, J = 6.8, 3.6 ㎐, 4H), 1.49 (d, J = 20.5 ㎐, 9H); LCMS(m/z) 571.3.
실시예 254. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-(티아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02222
실시예 254를 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 - 7.92 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.22 (q, J = 9.5 ㎐, 3H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 469.3.
실시예 255. N -(3-(1H-피롤로 [3,2-b]피리딘 -6-일)페닐)-8- 클로로 -N- 메틸 -[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02223
실시예 255를 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.56 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H); LCMS(m/z) 426.2.
실시예 256. 8-클로로-N-(3'-메톡시-4'-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02224
실시예 256을 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (dt, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 4.93 (t, J = 7.7 ㎐, 4H), 4.50 (tt, J = 7.2, 5.6 ㎐, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.31 (d, J = 1.5 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 556.4.
실시예 257. 8-클로로-N-(4'-(1,1-다이플루오로에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02225
실시예 257을 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 ㎐, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.97 (d, J = 36.2 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 450.3.
실시예 258. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02226
DCM (5 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 253, 20 mg, 0.05 mmol)의 용액에, TFA (2 ml)를 첨가한 후에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 감압 하에 증발시킨 다음에, 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.21 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (s, 8H); LCMS(m/z) 471.3.
실시예 259. 2-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct02227
실시예 259를 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 2.3, 0.7 ㎐, 1H), 8.59 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.75 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.67 (s, 5H); LCMS(m/z) 445.3.
실시예 260. 2-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct02228
실시예 260을 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (dt, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.93 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.50 (tt, J = 7.2, 5.6 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H); LCMS(m/z) 403.3.
실시예 261. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02229
실시예 261을 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 6.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 12.5 ㎐, 7H), 3.65 (dd, J = 6.8, 3.6 ㎐, 4H); LCMS(m/z) 473.2.
실시예 262. N-(3-브로모페닐)-8-클로로-6-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02230
7-클로로-5-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (화합물 262-2)의 합성: 아세트산 (20 ml)에 용해된 2-아미노-4-클로로-6-플루오로벤조산 (5.0 g, 26.4 mmol)의 용액에, 물 10 ml에 용해된 KOCN (3.2 g, 39.6 mmol)을 첨가한 후에, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 다른 부분의 KOCN (640 mg, 7.9 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 5시간 더 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 혼합물에 서서히 첨가하고, 고체를 여과하였다.
2,4,7-트라이클로로-5-플루오로퀴나졸린 (화합물 262-3)의 합성: 7-클로로-5-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (화합물 262-2, 1.3 g, 6.06 mmol), 포스포릴 트라이클로라이드 (2.3 g, 15.1 mmol) 및 DIPEA (2.2 ml, 12.12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피 Hex:EtOAc 1:2로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시키고, 다음 단계에 사용하였다.
N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 262-4)의 합성: DMF 중의 3-브로모-N-메틸아닐린 (160 mg, 0.86 mmol) 및 수소화나트륨 (109 mg, 2.7 mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이러한 혼합물에 2,4,7-트라이클로로-5-플루오로퀴나졸린 (화합물 262-3, 173 mg, 0.68 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 혼합물에 첨가하고, 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 다음 단계에 사용하였다.
N-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 262-5)의 합성: 실온에서 하이드라진 수화물 (1 g, 20.2 mmol)을 에탄올 6 ml 및 THF 1 ml 중의 조제의 N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 262-4) (300 mg, 0.74 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, DCM에 용해시킨 다음에, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 조제의 N-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 262-5) (200 mg, 0.5 mmol)과 트라이에톡시메탄 (1.4 g, 10 mmol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 감압 하에 증발시킨 다음에, 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 11.0, 1.9 ㎐, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 408.2.
실시예 263. N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-6-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02231
실시예 263을 화합물 252-4 대신에 실시예 262를 사용하고, 2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 (4-(tert-부틸)페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.35 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.
실시예 264. N-(6-(4-(tert-부틸)페닐)피리딘-2-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02232
6-(4-(tert-부틸)페닐)-N-메틸피리딘-2-아민 (화합물 264-2)을 제조하는 합성 경로는 실시예 252의 제조에 사용된 것과 유사하였다.
N-(6-(4-(tert-부틸)페닐)피리딘-2-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 264-4)의 합성: -20℃에서 THF (5 ml) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (173 mg, 0.68 mmol)의 용액에, 6-(4-(tert-부틸)페닐)-N-메틸피리딘-2-아민 (160 mg, 0.86 mmol) 및 THF 중의 LiHMDS (1M, 0.3 ml, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 혼합물에 첨가하고, 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 고체를 다음 단계에 사용하였다.
화합물 264-5 및 표제 화합물을 제조하는 합성 경로는 실시예 252의 제조에 기재된 것과 유사하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 15.3, 8.0 ㎐, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 443.4.
실시예 265. 6-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-4-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct02233
실시예 265를 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 3H); LCMS(m/z) 474.4.
실시예 266. 6'-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct02234
실시예 266을 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.78 - 1.53 (m, 4H); LCMS(m/z) 467.2.
실시예 267. 3-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)다이벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온
Figure pct02235
실시예 267을 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 519.4.
실시예 268. 8-클로로-N-(3-(6-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-3-일)페닐)-6-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02236
실시예 268을 실시예 252와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 23.4, 9.8 ㎐, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.17 - 1.78 (m, 3H); LCMS(m/z) 469.4.
실시예 269. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02237
실온에서 THF (5 ml) 중의 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 258, 20 mg, 0.04 mmol) 및 옥세탄-3-온 (10 mg, 0.15 mmol)의 용액에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (40 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 혼합물에 첨가하고, 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.58 - 8.36 (m, 2H), 8.02 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.56 (m, 3H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.93 (d, J = 7.7 ㎐, 4H), 4.40 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30 (s, 8H); LCMS(m/z) 527.3.
실시예 270. 1 -(4-(5-(3-((8- 클로로 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,2-다이메틸프로판-1-온
Figure pct02238
피리딘 (5 ml) 중의 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 258, 20 mg, 0.04 mmol) 및 피발산 무수물 (10 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음에, 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 2.5 ㎐, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.88 (d, J = 10.9 ㎐, 7H), 3.74 (dd, J = 6.7, 3.9 ㎐, 4H), 1.34 (s, 9H); LCMS(m/z) 555.4.
실시예 271. 1-(4-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,2-다이메틸프로판-1-온
Figure pct02239
실시예 271을 실시예 270의 제조와 유사한 절차로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 8H); LCMS(m/z) 529.4.
실시예 272. 8-클로로-N-(6-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피리딘-2-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02240
N-(6-브로모피리딘-2-일)-2,7-다이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 272-2)의 합성: -20℃에서 THF (5 ml) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (280 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 6-브로모-N-메틸피리딘-2-아민 (234 mg, 1.25 mmol) 및 THF 중의 LiHMDS (1.0 M, 1.6 ml, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 혼합물에 첨가하고, 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 272-3 및 272-4의 합성은 실시예 249를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성되었다.
8-클로로-N-(6-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피리딘-2-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성의 최종 단계를 실시예 252에 기재된 유사한 절차를 통해 달성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.87 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.04 - 1.76 (m, 3H); LCMS(m/z) 451.4.
실시예 273. 8-클로로-N-메틸-N-(6-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02241
실시예 273을 실시예 272에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.57 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.13 (m, 1H), 3.99 - 3.68 (m, 11H); LCMS(m/z) 474.4.
실시예 274. 8-클로로-N-메틸-N-(6-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02242
실시예 274를 실시예 272에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.4 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.17 - 6.95 (m, 9H), 3.14 (s, 6H); LCMS(m/z) 465.3.
실시예 275. 8-클로로-N-(6'-(1,1-다이플루오로에틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02243
실시예 275를 실시예 272에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 6.74 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.24 - 1.73 (m, 3H); LCMS(m/z) 452.3.
실시예 276. 8-클로로-N-(6-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02244
실시예 276을 실시예 272에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 - 7.01 (m, 6H), 3.90 (s, 3H); LCMS(m/z) 421.3.
실시예 277. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(옥세탄-3-일에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02245
교반 막대를 구비한 바이알에, N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 50 mg, 0.13 mmol), 3-에티닐옥세탄 (21 mg, 0.26 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (0.9 mg, 0.0013 mmol) 및 CuI (1.2 mg, 0.0064 mmol)를 주입하였다. 그 다음에, 바이알에 DMF (2.0 mL) 및 DIPEA (0.045 mL, 0.26 mmol)를 주입하고, 현탁액을 5분간 질소로 버블링하였다. 반응물을 24시간 동안 100℃로 가열하고, 이 시점에서 LC/MS는 불완전한 전환을 나타냈다. 추가 부분의 알킨, Pd, CuI 및 DIPEA를 첨가하여, 반응물을 추가로 24시간 동안 가열하였다. LC/MS는 거의 완전한 전환을 나타내었으며, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 여과액을 잔류물로 증발시켜, 헵탄 중의 3:1 EtOAc:EtOH를 사용하여 순상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 조생성물을 추가로 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.23 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.77 (dd, J = 8.5, 5.4 ㎐, 2H), 4.58 (dd, J = 7.1, 5.4 ㎐, 2H), 4.12 (ddd, J = 15.6, 8.5, 7.1 ㎐, 1H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 390.1.
실시예 278. 8-클로로-N-(4'-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02246
교반 막대를 구비한 바이알에, N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 30 mg, 0.077 mmol), N,N-다이메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]에탄아민 (45 mg, 0.15 mmol) 및 (dtbpf)PdCl2 (2.7 mg, 0.004 mmol)를 주입하였다. 그 다음에, 바이알을 질소로 플러싱하고, 다이옥산 (1.0 mL) 및 질소 스파징된 2M Na2CO3 수용액 (0.2 mL)을 주입하였다. 반응물을 50℃로 가온시키고, LC/MS로 모니터링하였다. 일단 완료되면(약 18시간), 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 그 다음에 여과액을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.34 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (q, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 473.2.
실시예 279. tert-부틸 4-((3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct02247
실시예 279를 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 5H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 585.2.
실시예 280. 1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다졸리딘-2-온
Figure pct02248
실시예 280을 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.61 (s, 4H), 7.51 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 9.3, 6.6 ㎐, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 2H); LCMS(m/z) 470.1.
실시예 281. 1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
Figure pct02249
교반 날개를 구비한 마이크로파 반응 바이알 (0.5-2 mL)에, 1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온 (15 mg, 0.064 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (20 mg, 0.077 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (4.5 mg, 0.0064 mmol) 및 KOAc (19 mg, 0.19 mmol)를 주입하였다. 그 다음에, 바이알을 질소로 플러싱하여, 다이옥산 (1.0 mL)을 주입하였다. LC/MS를 통해 중간체 보로네이트로의 완전한 전환이 관찰될 때까지(전형적으로 45 내지 90분), 반응물을 120℃로 조사하였다 (바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator)). 그 후에, N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (25 mg, 0.064 mmol) 및 질소 스파징된 2M Na2CO3 수용액 (0.16 mL)을 첨가하고, LC/MS를 통해 완전한 전환이 관찰될 때까지(전형적으로 15 내지 60분), 반응물을 100℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 3H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.95 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.61 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H); LCMS(m/z) 469.1.
실시예 282. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-(피페리딘-4-일옥시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02250
DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 279, 98 mg, 0.15 mL)의 용액에, TFA (0.23 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응물을 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 15.3, 6.3 ㎐, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 485.2.
실시예 283. 3-((3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)에티닐)옥세탄-3-올
Figure pct02251
실시예 283을 실시예 277에 대해 기재된 절차와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.23 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.57 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
실시예 284. 1-(4-((3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct02252
DCM (0.75 mL) 중의 8-클로로-N-메틸-N-[3-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 282, 10 mg, 0.017 mmol)의 현탁액을 무수 아세트산 (0.017 mmol)으로 처리하여, 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후에, 트라이에틸아민 (0.002 mL, 0.017 mmol)을 첨가하여, 용액을 1시간 더 교반하고, 이 시점에서 LC/MS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H); LCMS(m/z) 527.2.
실시예 285. 8 - 클로로 -N- 메틸 -N-(4'-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 )-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02253
DCM (1.0 mL) 중의 8-클로로-N-메틸-N-[3-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 282, 15 mg, 0.025 mmol)의 현탁액을 포름알데히드 (0.005 mL, 0.063 mmol)로 처리하여, 주위 온도에서 5분간 교반하였다. 그 후에, Na(OAc)3BH (5.8 mg, 0.028 mmol)를 첨가하여, 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다 제2 부분의 보로하이드라이드를 첨가하고, 반응물을 추가로 45분간 교반하여 완전한 전환에 영향을 미쳤다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.49 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.81 - 4.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.32 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 10.1, 4.8 ㎐, 3H), 2.26 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 2.07 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 1.95 (t, J = 13.4 ㎐, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H); LCMS(m/z) 499.2.
실시예 286. 8-클로로-N-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02254
실시예 286을 실시예 278에 대해 기재된 절차와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.28 (td, J = 8.2, 2.7 ㎐, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 405.1.
실시예 287. 5-((3-브로모페닐)(메틸)아미노)-8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1(2H)-온
Figure pct02255
THF (4 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-하이드라지노-N-메틸-퀴나졸린-4-아민 (216 mg, 0.46 mmol) 및 카르보닐다이이미다졸 (CDI, 89 mg, 0.55 mmol)의 용액을 주위 온도에서 90분간 교반하였다. 이어서, 용액을 증발시키고, 얻어진 잔류물을 10% MeOH/DCM을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 일부를 prep-HPLC로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.45 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.0/404.0.
실시예 288. 5-((4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1(2H)-온
Figure pct02256
교반 막대를 구비한 바이알에, 5-(3-브로모-N-메틸-아닐리노)-8-클로로-2H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1-온 (실시예 287, 36 mg, 0.079 mmol), 4-tert-부틸페닐보론산 (15 mg, 0.083 mmol) 및 Pd(PPh3)Cl2 (5.5 mg, 0.008 mmol)를 주입하였다. 그 다음에, 바이알을 질소로 플러싱하고, 다이옥산 (1.0 mL) 및 질소 스파징된 2M Na2CO3 수용액 (0.08 mL)을 주입하였다. 반응물을 18시간 동안 100℃로 가열하고, 이 시점에서 LC/MS는 부분 전환을 나타냈다. 추가 부분의 보론산, 촉매 및 염기를 첨가하여, 반응물을 추가로 4.5시간 동안 가열하고, 이 시점에서 LC/MS는 거의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 7.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LCMS(m/z) 458.2.
실시예 289. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02257
DMF (0.5 mL) 중의 8-클로로-N-[3-(6-플루오로-3-피리딜)페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 286, 16.5 mg, 0.037 mmol)의 용액을 피롤리딘 (0.005 mL, 0.055 mmol)으로 처리하여, 반응물을 80℃로 가온시켰다. 18시간 후에, LC/MS는 부분 전환을 나타냈다. 피롤리딘 (0.002 mL, 0.028 mmol)을 첨가하여, 반응물을 추가로 5시간 동안 가열하였다. 그 다음에 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염수로 1회 세정하였다. 이어서, 유기상을 셀라이트 플러그를 통해 여과하여, 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 4H); LCMS(m/z) 456.1.
실시예 290. 1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
Figure pct02258
실시예 290을 실시예 281에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 4H), 7.52 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS(m/z) 484.2.
실시예 291. 8-클로로-N-(3-(6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02259
DMSO (0.75 mL) 중의 8-클로로-N-[3-(6-플루오로-3-피리딜)페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 286, 20 mg, 0.045 mmol)의 용액을 NaHCO3 (19 mg, 0.22 mmol) 및 4-메톡시-피페리딘 (0.009 mL, 0.078 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 3.5시간 동안 100℃ 및 추가로 18시간 동안 130℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응물을 여과하고, prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.95 (dt, J = 13.4, 4.8 ㎐, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H); LCMS(m/z) 500.2.
실시예 292. 5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)인돌린-2-온
Figure pct02260
실시예 292를 실시예 278에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.69 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); LCMS(m/z) 441.1.
실시예 293. tert-부틸 (3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)카르바메이트
Figure pct02261
실시예 293을 실시예 278에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.69 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LCMS(m/z) 501.2.
실시예 294. 1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-2-온
Figure pct02262
실시예 294를 실시예 281에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 4H); LCMS(m/z) 483.2.
실시예 295. 1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리드2-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
Figure pct02263
실시예 295를 실시예 278에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 2.1 ㎐, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 3.77 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.42 (p, J = 6.9 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 505.1.
실시예 296. 3-((3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온
Figure pct02264
실시예 296을 실시예 277에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 5H), 7.21 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H); LCMS(m/z) 447.1.
실시예 297. 8-클로로-N-(3-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02265
실시예 297을 실시예 291에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.74 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (s, 3H); LCMS(m/z) 474.2.
실시예 298. 1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-2-온
Figure pct02266
실시예 298을 실시예 281에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.6 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 4.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 455.1.
실시예 299. 5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct02267
실시예 299를 실시예 278에 대해 기재된 일반적인 경로에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.6 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 4.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 455.1.
실시예 300. tert-부틸 6-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct02268
벤질 N-(3-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트의 합성: 톨루엔 (13 mL) 중의 3-브로모-N-메틸아닐린 (500 mg, 2.7 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (743 mg, 5.4 mmol) 및 클로로포름산벤질 (0.66 mL, 4.7 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 1회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 여과하여, 증발시키고, 얻어진 잔류물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 순상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. ES/MS m/z: 322.0/320.1.
Figure pct02269
tert-부틸 6-[3-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: 교반 막대를 구비한 바이알에, tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (650 mg, 3.3 mmol), RuPhos Pd Gen 4 (93 mg, 0.11 mmol), RuPhos (98 mg, 0.22 mmol) 및 Cs2CO3 (1780 mg, 5.5 mmol)를 주입하였다. 그 다음에 바이알을 질소로 플러싱하고, 벤질 N-(3-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트 (700 mg, 2.2 mmol)를 tert-아밀 알코올 (8 mL)의 용액으로서 주입하였다. 반응물을 2.5시간 동안 100℃로 가온시킨 후에, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 생성물을 EtOAc로 용리한 다음에, 여과액을 증발시켰다. 조물질을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 순상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 정제된 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.31 (d, J = 3.7 ㎐, 5H), 7.17 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.63 (dt, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); ES/MS m/z: 438.4.
Figure pct02270
tert-부틸 6-[3-(메틸아미노)페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: 10% Pd/C (100 mg)를 질소 플러싱된 바이알에 첨가하여, EtOH (5 mL)로 습윤시켰다. 이어서, tert-부틸 6-[3-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (809 mg, 1.66 mmol) 및 EtOH (37 mL)를 첨가하였다. 헤드스페이스를 질소로 퍼징한 다음에, 벌룬을 통해 수소 가스를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 빠르게 교반한 후에, 촉매를 여과하였다. 여과액을 증발시켜, 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 6.85 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.91 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 5.64 (ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 5.56 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.42 (q, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.83 (s, 4H), 1.38 (s, 9H); ES/MS m/z: 304.3.
Figure pct02271
tert-부틸 6-[3-[(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: DMF (2.0 m) 중의 tert-부틸 6-[3-(메틸아미노)페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (239 mg, 0.79 mmol) 및 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (184 mg, 0.79 mmol)의 용액을 DIPEA (0.34 mL, 2.0 mmol)로 처리하여, 50℃로 가온시켰다. 45분 후에, 반응물을 냉각시켜, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하여, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 40% EtOAc/헥산을 사용하여 순상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 3.51 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); ES/MS m/z: 502.2/500.3.
Figure pct02272
tert-부틸 6-[3-[(7-클로로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: EtOH (14 ml) 및 THF (6.9 ml) 중의 tert-부틸 6-[3-[(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (331 mg, 0.63 mmol)의 용액을 하이드라진 수화물 (0.31 mL, 6.3 mmol)로 처리하였다. 이것을 주위 온도에서 90분간 교반한 다음에, 21시간 동안 50℃로 가온시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 헵탄으로 트리튜레이션하여, 생성물을 얻었다: ES/MS m/z: 496.4.
Figure pct02273
tert-부틸 6-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: tert-부틸 6-[3-[(7-클로로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (312 mg, 0.63 mmol)를 오르토포름산트라이에틸 (5.0 mL, 30 mmol)에 현탁시키고, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 80% (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄을 사용하여 순상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다. 소량을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.58 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 506.2.
실시예 301. N-(3-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02274
DCM (3.0 mL) 중의 tert-부틸 6-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (실시예 300, 80 mg, 0.14 mmol)의 용액을 85% 인산 수용액 (0.029 mL, 0.43 mmol)으로 처리하여, 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후에, 반응물을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 6.43 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 ㎐, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.53 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
실시예 302. (6-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)(사이클로프로필)메탄온
Figure pct02275
DCM (1.0 mL) 중의 8-클로로-N-[3-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 301, 13 mg, 0.023 mmol)의 현탁액을 사이클로프로판카르복실산 클로라이드 (0.003 mL, 0.028 mmol) 및 TEA (0.010 mL, 0.068 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 80분간 교반한 다음에, 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.48 - 6.46 (m, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 4H); LCMS(m/z) 474.2.
실시예 303. 8-클로로-N-(3-(6-(사이클로프로필설포닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02276
DCM (1.2 mL) 중의 8-클로로-N-[3-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 301, 15 mg, 0.026 mmol)의 현탁액을 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.003 mL, 0.031 mmol) 및 TEA (0.011 mL, 0.078 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 90분간 교반한 다음에, 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.58 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H); LCMS(m/z) 510.2.
실시예 304. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02277
ACN (1.0 mL) 중의 8-클로로-N-[3-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (13 mg, 0.022 mmol)의 용액을 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (0.004 mL, 0.026 mmol) 및 DIPEA (0.011 mL, 0.066 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음에, 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 6.49 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.66 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.23 (q, J = 9.8 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 488.1.
실시예 305. 8-(부트-1-인-1-일)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02278
8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28, 10.0 mg, 28.2 μmol), 부트-1-인 (36.7 mg, 678 μmol), 트라이에틸아민 (100 μL, 717 μmol), 요오드화구리(I) (5.4 mg, 28 μmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (9.1 mg, 19 μmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (5.2 mg, 5.7 μmol) 및 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 75℃로 가열하였다. 4시간 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 7H), 7.19 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.49 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 328.3.
실시예 306. ( E)-N- 메틸 -N-페닐-8-( 프로프 -1-엔-1-일)- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct02279
8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28, 10.0 mg, 28.2 μmol), 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 (16.7 mg, 113 μmol), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (4.4 mg, 5.7 μmol) 및 1,4-다이옥산 (0.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 10분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.73 (dq, J = 15.6, 6.6 ㎐, 1H), 6.57 (dd, J = 15.9, 1.9 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 6.6, 1.6 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 316.3.
실시예 307. 8-에티닐-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02280
실시예 307을 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 대신에 칼륨 에티닐트라이플루오로보레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 306과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 8H), 4.07 (s, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 300.3.
실시예 308. N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02281
단계 1: 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중의 60% wt 분산액, 382 mg, 9.97 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (30 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (화합물 308-1, 1.94 g, 8.31 mmol) 및 3-브로모-N-메틸아닐린 (1.11 mL, 8.72 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 60분 후에, 수소화나트륨 (광유 중의 60% wt 분산액, 260 mg, 6.79 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL), 염수 (5100 mL) 및 얼음 (75 g)의 혼합물에 부어, 얻어진 현탁액을 모든 얼음이 녹을 때까지 격렬하게 와류시켰다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 빙냉수 (2 × 25 mL) 및 헥산 (25 mL)으로 연속적으로 세정하여, 화합물 308-2를 얻었다.
단계 2: 실온에서 하이드라진 일수화물 (3.22 mL, 66.5 mmol)을 에탄올 (60 mL) 및 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중의 308-2 (3.18 g, 8.31 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 35분 후에, 하이드라진 일수화물 (6.00 mL, 123 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 19시간 후에, 물 (100 mL), 염수 (100 mL), 아세트산에틸 (150 mL) 및 테트라하이드로푸란 (75 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 2상 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸 (200 mL)과 테트라하이드로푸란 (100 mL)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (235 mL)과 염수 (115 mL)의 혼합물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 308-3을 얻었다.
단계 3: 화합물 308-3 (3.15 g, 8.31 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (60 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 120℃로 가열하였다. 212분 후에, 얻어진 혼합물을 150℃로 가열하였다. 90분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 현탁액의 부피가 약 10 mL가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 헥산 (70 mL)을 첨가하여, 얻어진 조물질을 트리튜레이션하였다. 얻어진 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 20분 후에, 얻어진 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 헥산과 다이에틸 에테르의 혼합물 (4:1 v:v, 60 mL) 및 헥산 (75 mL)으로 연속적으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.63 (q, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 3.54 (s, 3H); LCMS(m/z) 388.1.
실시예 309. (E)-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-8-(프로프-1-엔-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02282
실시예 309를 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28) 대신에 8-브로모-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 215)을 사용하고, 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 대신에 칼륨 에티닐트라이플루오로보레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 306과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.55 (td, J = 8.2, 6.5 ㎐, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (tdd, J = 8.4, 2.5, 0.9 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 6.86 (dq, J = 15.9, 6.7 ㎐, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 6.7, 1.7 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 352.3.
실시예 310. (Z)-N-메틸-N-페닐-8-(프로프-1-엔-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02283
실시예 310을 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 대신에 시스-1-프로펜-1-일보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 306과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 1.6 ㎐, 1H), 6.56 (dd, J = 11.7, 2.0 ㎐, 1H), 6.09 (dq, J = 11.7, 7.3 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 7.3, 1.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 316.3.
실시예 311. (E)-8-(부트-2-엔-2-일)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02284
실시예 311을 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 대신에 칼륨 (2Z)-2-부텐-2-일트라이플루오로보레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 306과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.29 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.11 (t, J = 1.3 ㎐, 3H), 1.86 (dq, J = 6.9, 1.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 330.3.
실시예 312. 8-클로로-N-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02285
실시예 308 (5.0 mg, 13 μmol), (4-아이소프로필페닐)보론산 (8.4 mg, 52 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1.9 mg, 2.6 μmol), 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 97 μL, 190 μmol) 및 1,4-다이옥산 (0.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 (dt, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.08 - 2.75 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 428.3.
실시예 313. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02286
실시예 313을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4-사이클로프로필페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.67 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.63 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 2H); LCMS(m/z) 426.3.
실시예 314. 8-클로로-N-(4'-(다이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02287
실시예 314를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 [4-(다이플루오로메틸)페닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 13.3, 7.8 ㎐, 3H), 7.58 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 6.95 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 436.3.
실시예 315. 8-클로로-N-메틸-N-(2',4',6'-트라이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02288
실시예 315를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (2,4,6-트라이메틸페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.16 (dt, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.88 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 6H); LCMS(m/z) 428.3.
실시예 316. N-메틸-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02289
실시예 316을 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 306과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 1.6 ㎐, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.97 (d, J = 1.5 ㎐, 3H), 1.96 (d, J = 1.4 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 330.3.
실시예 317. N-(3-(6-(tert-부틸)피리딘-3-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02290
실시예 317을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 5-브로모-2-tert-부틸-피리딘을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.6 ㎐, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 443.3.
실시예 318. N-(3-(5-(tert-부틸)피리딘-2-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02291
실시예 318을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 5-tert-부틸-2-클로로-피리딘을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.15 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LCMS(m/z) 443.3.
실시예 319. N-(3-(5-(tert-부틸)피리미딘-2-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02292
실시예 319를 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 2-브로모-5-tert-부틸-피리미딘을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 3H), 7.64 - 7.41 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 320. N-(3-(2-(tert-부틸)피리미딘-5-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02293
실시예 320을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 5-브로모-2-tert-부틸-피리미딘을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 321. N-(3-(6-(tert-부틸)피리다진-3-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02294
실시예 321을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 3-브로모-6-tert-부틸-피리다진을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 322. N-(3-(5-(tert-부틸)피라진-2-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02295
실시예 322를 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 2-tert-부틸-5-클로로-피라진을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (dt, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 323. (E)-8-(부트-1-엔-1-일)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02296
실시예 323을 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 대신에 [(E)-부트-1-에닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 306과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.77 (dt, J = 16.0, 6.6 ㎐, 1H), 6.55 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (pd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 330.3.
실시예 324. 8-(부트-1-인-1-일)-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02297
실시예 324를 8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 대신에 8-브로모-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 215)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 305와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.55 (td, J = 8.1, 6.5 ㎐, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 364.3.
실시예 325. 8-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02298
실시예 325를 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 대신에 사이클로펜텐-1-일보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 306과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.37 - 8.19 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 2H); LCMS(m/z) 342.3.
실시예 326. 8-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02299
실시예 326을 칼륨 트랜스-1-프로페닐트라이플루오로보레이트 대신에 사이클로헥센-1-일보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 306과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.54 (td, J = 4.1, 2.1 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H); LCMS(m/z) 356.3.
실시예 327. N-메틸-8-(메틸설포닐)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02300
8-브로모-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 28, 10.0 mg, 28.2 μmol), 나트륨 메탄설피네이트 (28.8 mg, 282 μmol), 요오드화구리(I) (53.8 mg, 282 μmol) 및 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 140℃로 가열하였다. 60분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.3.
실시예 328. N-(3-브로모페닐)-8-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02301
실시예 308 (10.0 mg, 25.7 μmol), 4-(tert-부틸)-1H-이미다졸 (9.6 mg, 77 μmol), 요오드화구리(I) (2.5 mg, 13 μmol), 탄산칼륨 (17.9 mg, 129 μmol), L-프롤린 (3.0 mg, 26 μmol) 및 다이메틸설폭사이드 (0.7 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 혼합물을 120℃로 가열하였다. 13.5시간 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.58 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.53 (dt, J = 6.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); LCMS(m/z) 476.3.
실시예 329. 8-클로로-N-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02302
실시예 329를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.27 (dt, J = 7.3, 1.9 ㎐, 1H), 6.13 (tt, J = 3.9, 1.7 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.51 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.95 (s, 6H); LCMS(m/z) 476.3.
실시예 330. N-(4'-(tert-부틸)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02303
실시예 330을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 4-(tert-부틸)-2-메틸페닐 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.61 - 7.14 (m, 8H), 7.08 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); LCMS(m/z) 456.4.
실시예 331. N-(4'-(tert-부틸)-2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02304
실시예 331을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 4-(tert-부틸)-2-클로로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 6H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); LCMS(m/z) 476.3.
실시예 332. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02305
실시예 332를 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 5-브로모-2-메틸피리딘을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); LCMS(m/z) 401.2.
실시예 333. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02306
실시예 333를 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 2-브로모-5-메틸피리딘을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LCMS(m/z) 401.2.
실시예 334. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(5-메틸피라진-2-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02307
실시예 334를 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 2-브로모-5-메틸피라진을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); LCMS(m/z) 402.2.
실시예 335. 8-클로로-N-(3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02308
실시예 335를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 2-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 2.5 ㎐, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 6.6 ㎐, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 3.79 (d, J = 2.8 ㎐, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 427.3.
실시예 336. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02309
실시예 336을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 2-브로모-5-사이클로프로필피리딘을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.03 - 1.52 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 427.3.
실시예 337. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02310
단계 1: 실시예 308 (300 mg, 772 μmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (216 mg, 849 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (28.2 mg, 38.6 μmol), 아세트산칼륨 (379 mg, 3.86 mmol) 및 1,4-다이옥산 (10 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔 (12 g) 및 아세트산에틸 (75 mL)을 연속적으로 첨가하여, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (다이클로로메탄 중의 0 내지 15% 메탄올) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 337-1을 얻었다.
단계 2: 화합물 313-1 (60.0 mg, 138 μmol), 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 (41.1 mg, 207 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (10.1 mg, 13.8 μmol), 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 689 μL, 1.38 mmol) 및 1,4-다이옥산 (0.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 120℃로 가열하였다. 35분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 4H); LCMS(m/z) 428.3.
실시예 338. N-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02311
실시예 338을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (3-tert-부틸페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.65 (dt, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS(m/z) 442.3.
실시예 339. 8 - 클로로 -N-(3-(5-(4,5- 다이하이드로 -1H-이미다졸-2-일)-6- 메톡시피리딘 -2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02312
단계 1: 6-클로로-3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘 (500 mg, 2.36 mmol), 헥사메틸다이주석 (967 mg, 2.95 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (86.4 mg, 118 μmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 교반 혼합물을 115℃로 가열하였다. 17시간 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 100% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 339-1을 얻었다.
단계 2: 실시예 308 (10.0 mg, 25.7 μmol), 339-1 (13.1 mg, 38.6 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (3.8 mg, 5.2 μmol), 플루오르화세슘 (39.1 mg, 257 μmol) 및 1,4-다이옥산 (1.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 105℃로 가열하였다. 7분 후에, 얻어진 혼합물을 120℃로 가열하였다. 3시간 후에, 얻어진 혼합물을 80℃로 냉각시켰다. 13시간 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 추출하여, 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.99 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.11 (s, 4H), 3.88 (s, 3H); LCMS(m/z) 485.3.
실시예 340. 8-클로로-N-(3-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02313
실시예 340을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 3-브로모-6-사이클로프로필피리다진을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.88 - 6.99 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 1.33 - 0.94 (m, 4H); LCMS(m/z) 428.3.
실시예 341. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02314
실시예 341을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 2-브로모-5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.50 - 2.19 (m, 1H), 1.41 - 0.79 (m, 4H); LCMS(m/z) 418.2.
실시예 342. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필-1,3,4-thiadiazol-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02315
실시예 342를 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 2-브로모-5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.02 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.92 (dt, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.54 (tt, J = 8.3, 4.9 ㎐, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H); LCMS(m/z) 434.2.
실시예 343. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-((메틸설포닐)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02316
실시예 343을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 1-브로모-4-((메틸설포닐)메틸)벤젠을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 - 7.42 (m, 8H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.88 (s, 3H); LCMS(m/z) 478.2.
실시예 344. 5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct02317
실시예 344를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1,3-다이온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.95 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.25 (m, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 455.3.
실시예 345. 2-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판-2-올
Figure pct02318
실시예 345를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8, 0.7 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.39 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.56 (s, 6H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 346. tert-부틸 4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct02319
실시예 346을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 ㎐, 9H); LCMS(m/z) 491.2.
실시예 347. 8-클로로-N-(2-클로로-4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02320
실시예 347을 실시예 308 대신에 화합물 349-3을 사용하고, (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4-사이클로프로필페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.30 - 1.80 (m, 1H), 1.18 - 0.58 (m, 4H); LCMS(m/z) 460.3.
실시예 348. 8-클로로-N-(4-클로로-4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02321
실시예 348을 실시예 308 대신에 화합물 349-2를 사용하고, (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4-사이클로프로필페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.28 - 1.79 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.80 - 0.61 (m, 2H); LCMS(m/z) 460.3.
실시예 349. 8-클로로-N-(6-클로로-4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02322
단계 1: 0℃에서 2-클로로-1,3-비스(메톡시카르보닐)구아니딘 (10.8 mg, 51.5 μmol)을 아세토니트릴 (0.8 mL) 및 클로로포름 (0.5 mL) 중의 실시예 308 (20.0 mg, 51.5 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 25분 후에, 염화수소 용액 (1,4-다이옥산 중의 4.0 M, 12.9 μL, 52 μmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 95분 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 349-1, 349-2 및 349-3을 얻었다.
단계 2: 실시예 349를 실시예 308 대신에 화합물 349-1을 사용하고, (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4-사이클로프로필페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.5 ㎐, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.60 (m, 2H); LCMS(m/z) 460.3.
실시예 350. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02323
실온에서 트라이플루오로아세트산 (1.0 mL)을 다이클로로메탄 (2.0 mL) 중의 실시예 346 (61.5 mg, 125 μmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.43 (dt, J = 7.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.23 (dt, J = 3.9, 2.1 ㎐, 1H), 3.85 (q, J = 2.8 ㎐, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 391.2.
실시예 351. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02324
실온에서 염화메탄설포닐 (5.0 μL, 64 μmol)을 다이클로로메탄 (0.5 mL) 중의 실시예 350 (5.0 mg, 13 μmol)과 트라이에틸아민 (35.7 μL, 256 μmol)의 교반 혼합물에 시린지를 통해 첨가하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 3.91 (q, J = 2.9 ㎐, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 2H); LCMS(m/z) 469.3.
실시예 352. 8-클로로-N-(3-(1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02325
실온에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (54.0 mg, 256 μmol)를 다이클로로메탄 (0.5 mL) 중의 실시예 350 (5.0 mg, 13 μmol), 아세톤 (18.9 μL, 256 μmol), 트라이에틸아민 (17.8 μL, 128 μmol) 및 아세트산 (7.3 μL, 128 μmol)의 교반 혼합물에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 45℃로 가열하였다. 150분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.28 - 6.20 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 433.2.
실시예 353. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02326
실시예 353을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 455.3.
실시예 354. 8-클로로-N-(3-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02327
실시예 354를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.94 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (dt, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 55.3 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H); LCMS(m/z) 437.3.
실시예 355. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct02328
실시예 355를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 9.11 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 4H), 7.43 - 7.18 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 497.3.
실시예 356. 1-(4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온
Figure pct02329
실온에서 무수 아세트산 (9.6 μL, 100 μmol)을 다이클로로메탄 (0.5 mL) 중의 실시예 350 (4.0 mg, 10 μmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (28.5 μL, 164 μmol)의 교반 혼합물에 시린지를 통해 첨가하였다. 10분 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 6.28 - 6.14 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 3H); LCMS(m/z) 433.3.
실시예 357. 1-(4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2,2-다이메틸프로판-1-온
Figure pct02330
실온에서 피발산 무수물 (12.6 μL, 62.1 μmol)을 다이클로로메탄 (0.5 mL) 중의 실시예 350 (4.0 mg, 10 μmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (28.5 μL, 164 μmol)의 교반 혼합물에 시린지를 통해 첨가하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.25 (tt, J = 3.5, 1.6 ㎐, 1H), 4.21 (q, J = 3.0 ㎐, 2H), 3.82 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.54 (dt, J = 7.9, 3.9 ㎐, 2H), 1.26 (s, 9H); LCMS(m/z) 475.3.
실시예 358. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(1-((1-메틸사이클로프로필)설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02331
실온에서 1-메틸사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드 (16.0 mg, 104 μmol)를 다이클로로메탄 (0.5 mL) 중의 실시예 350 (4.0 mg, 10 μmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (28.5 μL, 164 μmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 23분 후에, 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 6.28 - 6.16 (m, 1H), 4.04 (q, J = 3.0 ㎐, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.91 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 509.3.
실시예 359. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(1-((트라이플루오로메틸)설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02332
-78℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (2.6 μL, 15 μmol)을 다이클로로메탄 (0.5 mL) 중의 실시예 350 (4.0 mg, 10 μmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (28.5 μL, 164 μmol)의 교반 혼합물에 시린지를 통해 첨가하였다. 10분 후에, 물 (0.1 mL)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 6.32 - 6.16 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 - 2.61 (m, 2H); LCMS(m/z) 523.2.
실시예 360. N-메틸-8-(메틸설포닐)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02333
실시예 308 (5.0 mg, 13 μmol), (2-시아노-4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 (4.2 mg, 19 μmol), 플루오르화세슘 (19.5 mg, 129 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1.0 mg, 1.4 μmol) 및 1,4-다이옥산의 격렬하게 교반된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 14분 후에, 얻어진 혼합물을 120℃로 가열하였다. 50분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 9.13 (s, 1H), 8.36 - 8.17 (m, 2H), 8.17 - 7.99 (m, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 479.3.
실시예 361. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02334
실시예 361을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.2 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
실시예 362. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-4-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-2-카르보니트릴
Figure pct02335
실시예 362를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 5-사이클로프로필-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 9.11 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 4H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.25 - 0.94 (m, 2H), 0.80 (dt, J = 6.8, 4.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 451.3.
실시예 363. (E)-8-클로로-N-(3-(3,3-다이메틸부트-1-엔-1-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02336
실시예 363을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 [(E)-3,3-다이메틸부트-1-에닐]보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.16 (dt, J = 7.4, 1.8 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 6.35 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.10 (s, 9H); LCMS(m/z) 392.3.
실시예 364. 1,8-다이클로로-N-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02337
단계 1: 화합물 308-3 (1.00 g, 2.64 mmol), 이황화탄소 (1.36 mL, 22.7 mmol) 및 피리딘 (13.6 mL, 169 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 17시간 후에, 얻어진 혼합물을 얼음 (75 g), 물 (25 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (40 mL)의 혼합물에 부어, 얻어진 현탁액을 모든 얼음이 녹을 때까지 와류시켰다. 얻어진 현탁액을 여과하여, 필터 케이크를 물 (50 mL) 및 헥산 (30 mL)으로 연속적으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 364-1을 얻었다.
단계 2: 화합물 364-1 (98.0 mg, 233 μmol)과 포스포릴 트라이클로라이드 (2.3 mL)의 교반 혼합물을 110℃로 가열하였다. 19분 후에, 얻어진 혼합물을 120℃로 가열하였다. 17시간 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 364-2를 얻었다.
단계 3: 화합물 364-2 (21.2 mg, 50.1 μmol), (4-사이클로프로필페닐)보론산 (16.2 mg, 100 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (3.7 mg, 5.0 μmol), 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 250 μL, 500 μmol) 및 1,4-다이옥산 (0.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 25분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 (0.4 mL)을 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.78 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (dt, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.78 - 0.68 (m, 2H); LCMS(m/z) 460.3.
실시예 365. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02338
실시예 365를 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 5H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 ㎐, 2H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
실시예 366. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메톡시-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02339
단계 1: 실온에서 수산화나트륨 수용액 (2.0 M, 360 μL, 720 μmol)을 에탄올 (9.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 중의 화합물 364-1 (316 mg, 631 μmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오도메탄 (78.8 μL, 1.26 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 90분 후에, 시트르산 (200 mg), 물 (60 mL), 아세트산에틸 (120 mL) 및 염수 (40 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 100% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 366-1을 얻었다.
단계 2: 실온에서 3-클로로벤조퍼옥소산 (77% wt, 6.0 mg, 27 μmol)을 메탄올 (1.0 mL) 중의 화합물 366-1 (5.0 mg, 12 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 25분 후에, 3-클로로벤조퍼옥소산 (77% wt, 8.0 mg, 36 μmol)을 첨가하였다. 29분 후에, 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하였다. 80분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트라이에틸아민 (16.0 μL, 115 μmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 2분 후에, 나트륨 메톡사이드 용액 (메탄올 중의 25% wt, 78.9 μL, 350 μmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 35분 후에, 포화 염화암모늄 수용액 (1.0 mL) 및 아세트산에틸 (50 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 물 (25 mL), 및 물과 염수의 혼합물 (1:1 v:v, 25 mL)로 연속적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-다이옥산 (0.5 mL)에 용해시켜, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. (4-사이클로프로필페닐)보론산 (2.8 mg, 17 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (.8 mg, 1 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 58 μL, 120 μmol)을 연속적으로 첨가하여, 얻어진 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 (0.1 mL)을 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.33 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 6H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.3.
실시예 367. 1-클로로-N5-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02340
화합물 364-2 (20.0 mg, 47.3 μmol), 아지드화나트륨 (38.3 mg, 589 μmol) 및 다이메틸설폭사이드 (0.7 mL)의 교반 혼합물을 80℃로 가열하였다. 44분 후에, 얻어진 혼합물을 95℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (33.8 μL, 591 μmol), 트라이메틸포스핀 용액 (테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 615 μL, 620 μmol) 및 물 (0.5 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 75분 후에, 아세트산에틸 (30 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 물 (50 mL), 및 물과 염수의 혼합물 (6:1 v:v, 50 mL)로 연속적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-다이옥산 (1.3 mL)에 용해시켜, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. (4-사이클로프로필페닐)보론산 (15.3 mg, 94.5 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (2.1 mg, 2.8 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 180 μL, 360 μmol)을 연속적으로 첨가하여, 얻어진 혼합물을 100℃로 가열하였다. 35분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 (0.1 mL)을 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.50 (dd, J = 9.3, 2.2 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 3H), 0.72 (dt, J = 6.6, 4.5 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 441.3.
실시예 368. 4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02341
단계 1: 1-메틸피롤리딘-2-온 (2.0 mL) 중의 실시예 308 (38.6 mg, 99.3 μmol), 트라이메틸((트라이부틸스타닐)에티닐)실란 (55.5 μL, 149 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (7.3 mg, 9.9 μmol)의 교반 혼합물을 110℃로 가열하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (2.0 mL) 및 탄산칼륨 (207 mg, 1.49 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 368-1을 얻었다.
단계 2: -20℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액 (테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 150 μL, 150 μmol)을 테트라하이드로푸란 (1.0 mL) 중의 화합물 368-1 (5.0 mg, 15 μmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 10분 후에, 1,1,1-트라이플루오로아세톤 (26.8 μL, 300 μmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 10분 후에, 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)을 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 5.96 (br-s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.68 (d, J = 1.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 446.3.
실시예 369. 1-((3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)에티닐)사이클로부탄-1-올
Figure pct02342
실시예 369를 1,1,1-트라이플루오로아세톤 대신에 사이클로부탄온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 368과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.50 - 1.69 (m, 8H); LCMS(m/z) 446.3.
실시예 370. 1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올
Figure pct02343
실시예 370을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 6H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 5.92 (br-s, 1H), 5.27 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 484.3.
실시예 371. 8-클로로-N-(3-(3-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02344
실시예 371을 화합물 364-2 대신에 실시예 308을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 3-메톡시-3-메틸부트-1-인을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 376과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); LCMS(m/z) 406.2.
실시예 372. 4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-1,1-다이플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02345
실시예 372를 화합물 364-2 대신에 실시예 308을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1,1-다이플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 376과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 6H), 5.84 (t, J = 56.3 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.54 (t, J = 1.6 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 428.3.
실시예 373. (R)-4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-1-플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02346
단계 1: (S)-(2-메틸옥시란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트 (4.00 g, 16.9 mmol)와 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 (6.87 mL, 42.2 mmol)의 교반된 불균질 혼합물을 80℃로 가열하였다. 혼합물이 균질해진 후에, 혼합물을 120℃로 가열하였다. 90분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 중탄산나트륨 수용액 (1.0 M)을 합한 유기층에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 15분 후에, 얻어진 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 20% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 373-1을 얻었다.
단계 2: -78℃에서 트라이에틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 (3.82 mL, 16.9 mmol)를 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 화합물 373-1 (2.90 g, 11.3 mmol)과 2,6-루티딘 (3.94 mL, 33.8 mmol)의 교반 혼합물에 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 60분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 유기층을 중탄산나트륨 수용액 (1.0 M, 50 mL)으로 세정하였다. 수층을 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하여, 합한 유기층을 아세트산 수용액 (20% v, 50 mL)으로 세정하고, 수층을 다이클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 10% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 373-2를 얻었다.
단계 3: -78℃에서 수소화다이아이소부틸알루미늄 용액 (헥산 중의 1.0 M, 23.6 mL, 24 mmol)을 다이클로로메탄 (30 mL) 및 헥산 (10 mL) 중의 화합물 373-2 (3.48 g, 9.37 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 적가하였다. 60분 후에, 포화 주석산칼륨나트륨 수용액 (50 mL)을 서서히 첨가하여, 얻어진 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 45분 후에, 셀라이트®를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 여과액의 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 10% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 373-3을 얻었다.
단계 4: 실온에서 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (1.76 g, 4.16 mmol)을 다이클로로메탄 (15 mL) 중의 화합물 373-3 (840 mg, 3.78 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 90분 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 헥산 (10 mL)으로 트리튜레이션하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 헥산으로 추출하였다. 합한 여과액을 물 (10 mL) 및 중탄산나트륨 수용액 (1.0 M)으로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 373-4를 얻었다.
단계 5: 실온에서 톨루엔 (6 mL) 중의 사브롬화탄소 (3.76 g, 11.3 mmol)의 용액을 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물 373-4 (832 mg, 3.78 mmol)와 트라이페닐포스핀 (5.94 g, 22.7 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 90분 후에, 얻어진 불균일 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 헥산으로 추출하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 용해시켜, 얻어진 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 헥산 (100 mL)으로 추출하여, 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 373-5를 얻었다.
단계 6: 0℃에서 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (다이에틸 에테르 중의 3.0 M, 3.80 mL, 11 mmol)을 2-메틸테트라하이드로푸란 (12 mL) 중의 화합물 373-5 (1.10 g, 2.92 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 적가하였다. 2시간 후에, 염화암모늄 수용액 (4.0 M, 20 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (10 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출하여, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (펜탄) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 373-6을 얻었다.
단계 7: 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.9 mL) 중의 실시예 308 (5.0 mg, 13 μmol), 화합물 373-6 (8.4 mg, 39 μmol), 브롬화아연(II) (14.5 mg, 64.3 μmol), 트라이에틸아민 (35.9 μL, 257 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (2.8 mg, 3.9 μmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 (69.2 μL, 425 μmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 20분 후에, 붕산 (40.0 mg, 647 μmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (tdd, J = 8.9, 4.3, 1.8 ㎐, 3H), 4.36 (d, J = 47.6 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (d, J = 2.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 410.3.
실시예 374. (S)-4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-1-플루오로-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02347
실시예 374를 (S)-(2-메틸옥시란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트 대신에 (R)-(2-메틸옥시란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 373과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 4.36 (d, J = 47.6 ㎐, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (d, J = 2.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 410.3.
실시예 375. 3-((3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)에티닐)테트라하이드로푸란-3-올
Figure pct02348
1-메틸피롤리딘-2-온 (0.9 mL) 중의 실시예 308 (5.0 mg, 13 μmol), 3-((트라이메틸실릴)에티닐)테트라하이드로푸란-3-올 (10 mg, 54.3 μmol), 브롬화아연(II) (14.5 mg, 64.3 μmol), 트라이에틸아민 (35.9 μL, 257 μmol), 플루오르화세슘 (19.7 mg, 130 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (2.8 mg, 3.9 μmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 혼합물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 6H), 4.10 - 3.64 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 2H); LCMS(m/z) 420.3.
실시예 376. 4-(3-((1,8-다이클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02349
화합물 364-2 (10.0 mg, 23.6 μmol), 2-메틸부트-3-인-2-올 (6.9 μL, 71 μmol), 브롬화아연(II) (26.6 mg, 118 μmol), 트라이에틸아민 (65.9 μL, 473 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (5.2 mg, 7.1 μmol) 및 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.9 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 426.2.
실시예 377. 1,8-다이클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02350
화합물 364-2 (14.0 mg, 33.1 μmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (10.1 mg, 39.7 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (3.6 mg, 5.0 μmol), 아세트산칼륨 (32.5 mg, 331 mmol) 및 1,4-다이옥산 (1.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 115℃로 가열하였다. 10분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (4.2 mg, 17 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1.8 mg, 2.5 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 125℃로 가열하였다. 47분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 (32.9 mg, 165 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (2.4 mg, 3.3 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 165 μL, 330 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃로 가열하였다. 40분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.91 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.09 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 - 1.88 (m, 1H), 1.18 - 0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 462.3.
실시예 378. 1-((3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)에티닐)-3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-올
Figure pct02351
0℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액 (테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 193 μL, 190 μmol)을 테트라하이드로푸란 (0.5 mL) 중의 1-에티닐-3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-올 (8.5 mg, 64 μmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 10분 후에, 염화트라이부틸주석 (41.9 μL, 154 μmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 1분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 25분 후에, 다이에틸 에테르 (30 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 연속적으로 첨가하고, 유기층을 물 (20 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.9 mL)에 용해시켜, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실시예 308 (5.0 mg, 13 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (2.8 mg, 3.9 μmol)을 연속적으로 첨가하여, 얻어진 혼합물을 120℃로 가열하였다. 25분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.69 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.1.
실시예 379. 8-클로로-N-(7-사이클로프로필다이벤조[b,d]푸란-4-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02352
단계 1: 4-사이클로프로필-2-플루오로-1-요오도벤젠 (250 mg, 954 μmol), (3-클로로-2-하이드록시페닐)보론산 (164 mg, 954 μmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (33.1 mg, 28.6 μmol), 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 1.43 mL, 2.9 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (2.4 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 75℃로 가열하였다. 16시간 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 (60 mL) 및 시트르산 수용액 (10% wt, 5 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 물과 염수의 혼합물 (2:1 v:v, 50 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 20% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 379-1을 얻었다.
단계 2: N,N-다이메틸포름아미드 (5.0 mL) 중의 화합물 379-1 (240 mg, 914 μml)과 탄산칼륨 (158 mg, 1.13 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 69분 후에, 얻어진 혼합물을 140℃로 가열하였다. 125분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 (20 mL), 다이에틸 에테르 (100 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 물 (2 × 100 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 5% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 379-2를 얻었다.
단계 3: tert-부틸 알코올 (1.0 mL) 중의 화합물 379-2 (100 mg, 412 μmol), 메틸아민 용액 (테트라하이드로푸란 중의 2.0 M, 412 μL, 820 μmol), 나트륨 tert-부톡사이드 용액 (테트라하이드로푸란 중의 2.0 M, 278 μL, 560 μmol) 및 [(2-다이-사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'- 트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-(메틸아미노)-1,1' -바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (19.0 mg, 20.6 μmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 65℃로 가열하였다. 15분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL) 및 아세트산에틸 (60 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 물과 염수의 혼합물 (1:1 v:v, 50 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 20% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 379-3을 얻었다.
단계 4: 0℃에서 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액 (테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 62.1 μL, 120 μmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (0.3 mL) 중의 화합물 379-3 (27.0 mg, 113 μmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 5초 후에, N,N-다이메틸포름아미드 (0.7 mL) 및 테트라하이드로푸란 (0.3 mL) 중의 중간체 5 (13.4 mg, 56.5 μmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 1분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15분 후에, 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.2.
실시예 380. N-메틸-8-(메틸설포닐)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02353
단계 1: -78℃에서 n-부틸 리튬 용액 (헵탄 중의 2.2 M, 1.27 mL, 2.8 mmol)을 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 중의 tert-부틸 (2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트 (252 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 1분간에 걸쳐서 첨가하여, 얻어진 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 15분 후에, 염화트라이부틸주석 (747 μL, 2.75 μmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 90분 후에, 다이에틸 에테르 (50 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 물 (30 mL), 및 물과 염수의 혼합물 (1:1 v:v, 30 mL)로 연속적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 380-1을 얻었다.
단계 2: 실시예 380을 화합물 385-3 대신에 화합물 380-1을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 385와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.39 (s, 9H); LCMS(m/z) 491.3.
실시예 381. N-메틸-8-(메틸설포닐)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02354
실시예 381을 실시예 380을 출발물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 350과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.71 (s, 6H); LCMS(m/z) 391.2.
실시예 382. N-메틸-8-(메틸설포닐)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02355
실시예 382를 화합물 364-2 대신에 실시예 308을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 376과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS(m/z) 422.2.
실시예 383. N-메틸-8-(메틸설포닐)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02356
단계 1: 0℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (257 μL, 1.53 mmol)을 다이클로로메탄 (3.0 mL) 중의 4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)페놀 (122 mg, 763 μmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (532 μL, 3.05 mmol)의 교반 혼합물에 시린지를 통해 3분간에 걸쳐서 첨가하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 실리카 겔 (헥산) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 383-1을 얻었다.
단계 2: 실시예 383을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 화합물 383-1을 사용하여, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 5H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.10 (s, 6H); LCMS(m/z) 452.3.
실시예 384. N-메틸-8-(메틸설포닐)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02357
단계 1: 5-브로모-2-요오도피리딘 (500 mg, 1.76 mmol), 트라이사이클로[1.1.1.01,3]펜탄 용액 (다이에틸 에테르 중의 0.77 M, 4.55 mL, 3.5 mmol), [4,4'-비스(1,1-다이메틸에틸)-2,2'-바이피리딘-N1,N1']비스[3,5-다이플루오로-2-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트 (49.4 mg, 44.0 μmol) 및 트라이메틸아세토니트릴 (11.7 mL)의 혼합물을 3회의 동결-해동-펌프 사이클 (감압은 -78℃에서만 적용됨)을 통해 탈가스하여, 아르곤 분위기 하에 두고, 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물에 16시간 동안 청색광을 조사하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (다이클로로메탄) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 384-1을 얻었다.
단계 2: -78℃에서 트라이에틸보란 용액 (헥산 중의 1.0 M, 80.4 μL, 80 μmol)을 테트라하이드로푸란 중의 화합물 384-1 (281 mg, 804 μmol)과 트라이부틸스탄난 (237 μL, 884 μmol)의 교반 혼합물에 시린지를 통해 첨가하였다 . 15분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 격렬하게 교반하여, 공기 중에 개방하였다. 120분 후에, 티오황산나트륨 수용액 (1.0 M, 5 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL) 및 물 (30 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 수층을 다이에틸 에테르 (60 mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 90% 다이클로로메탄) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 384-2를 얻었다.
단계 3: 실시예 384를 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 화합물 384-2를 사용하여, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.64 (dt, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.16 (s, 6H); LCMS(m/z) 453.3.
실시예 385. N-메틸-8-(메틸설포닐)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02358
단계 1: 실온에서 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (573 mg, 2.99 mmol)를 다이클로로메탄 (2.5 mL) 중의 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (223 mg, 1.99 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 1-하이드록시벤조트라이아졸 (53.8 mg, 398 μmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (389 mg, 3.98 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.21 mL, 6.97 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 63시간 후에, 얻어진 혼합물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 65% 다이에틸 에테르) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 385-1을 얻었다.
단계 2: -78℃에서 수소화다이아이소부틸알루미늄 용액 (다이클로로메탄 중의 1.0 M, 2.32 mL, 2.3 mmol)을 다이클로로메탄 (3.0 mL) 중의 화합물 385-1 (266 mg, 1.72 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 2분간에 걸쳐서 첨가하였다. 85분 후에, 얻어진 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 17분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 수소화다이아이소부틸알루미늄 용액 (다이클로로메탄 중의 1.0 M, 1.80 mL, 1.8 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 273분 후에, 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (2.0 mL) 및 염화수소 수용액 (2.0 M, 3.0 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물 (15 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄 (25 mL)으로 추출하였다. 합한 여과액을 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (25 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 트라이페닐포스핀 (3.69 g, 14.1 mmol)을 여과액에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 사브롬화탄소 (2.28 g, 6.87 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 12시간 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에 약 60 mL의 부피로 농축시켰다. 혼합물을 헥산과 다이에틸 에테르의 혼합물 (10:1 v:v, 60 mL)로 완전히 트리튜레이션하여, 여과하였다. 필터 케이크를 헥산 (60 mL)으로 추출하여, 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 385-2를 얻었다.
단계 3: -78℃에서 n-부틸 리튬 용액 (헵탄 중의 2.7 M, 83.5 μL, 230 μmol)을 테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 중의 화합물 385-2 (7.1 mg, 28.2 μmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 1분간에 걸쳐서 첨가하였다. 60분 후에, 얻어진 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 45분 후에, 염화트라이부틸주석 (61.2 μL, 225 μmol)을 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 45분 후에, 다이에틸 에테르 (40 mL), 헥산 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 세정하여, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 385-3을 얻었다.
단계 4: 실시예 308 (5.0 mg, 13 μmol), 화합물 385-3 (16.0 mg, 41.9 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (2.8 mg, 3.9 μmol) 및 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.9 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 12분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 부분적으로 정제된 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 100% 아세트산에틸 / 다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 또한 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.13 (s, 6H); LCMS(m/z) 400.2.
실시예 386. N-(4'-(tert-부틸)-4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02359
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 6.9, 3.3, 1.2 ㎐, 2H), 7.68 - 7.28 (m, 7H), 3.81 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.
실시예 387. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02360
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.86 - 7.34 (m, 7H), 7.16 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.94 (tt, J = 8.7, 4.2 ㎐, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 2H), 0.72 (dt, J = 6.6, 4.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 444.4.
실시예 388. 8-클로로-N-(4'-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02361
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 10.5, 7.3, 3.1 ㎐, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 3H), 6.82 (t, J = 56.2 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
실시예 389. 8-클로로-N-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02362
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.88 - 7.59 (m, 3H), 7.54 - 7.23 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 417.3.
실시예 390. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02363
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.62 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.1.
실시예 391. 5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct02364
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 6.8, 1.6 ㎐, 2H), 7.75 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); LCMS(m/z) 413.3.
실시예 392. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02365
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 1H), 7.85 - 7.60 (m, 3H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.96 (d, J = 3.1 ㎐, 3H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 464.3.
실시예 393. 8-클로로-N-(5-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02366
표제 화합물을 실시예 413에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 2H), 8.43 - 8.18 (m, 2H), 7.70 - 7.31 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (ddd, J = 8.0, 5.3, 3.1 ㎐, 1H), 1.23 - 0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 446.3.
실시예 394. N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02367
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 7.4, 2.5 ㎐, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.5 ㎐, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 3H), 3.33 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.3.
실시예 395. N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02368
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.2.
실시예 396. N-(4'-(tert-부틸)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02369
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 7.37 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.
실시예 397. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02370
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.86 - 7.34 (m, 7H), 7.16 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.94 (tt, J = 8.7, 4.2 ㎐, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 2H), 0.72 (dt, J = 6.6, 4.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 444.4.
실시예 398. 8-클로로-N-(4'-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02371
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 - 7.38 (m, 9H), 6.84 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
실시예 399. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02372
표제 화합물을 실시예 413에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 2.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 8.0, 4.9 ㎐, 1H), 1.14 (ddt, J = 15.1, 5.0, 2.7 ㎐, 4H); LCMS(m/z) 446.3.
실시예 400. N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02373
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 6.0, 2.6 ㎐, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.2.
실시예 401. N-(4'-(tert-부틸)-6-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02374
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.70 - 7.08 (m, 9H), 3.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.
실시예 402. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-6-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02375
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.84 - 7.05 (m, 9H), 3.70 (d, J = 3.5 ㎐, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.10 - 0.66 (m, 4H); LCMS(m/z) 444.4.
실시예 403. 8-클로로-N-(4'-(다이플루오로메틸)-6-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02376
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 - 7.30 (m, 9H), 6.83 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
실시예 404. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-4-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02377
표제 화합물을 실시예 413에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 2.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 1H), 7.61 - 7.26 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.24 (tt, J = 7.9, 5.0 ㎐, 1H), 1.14 (tt, J = 7.8, 2.8 ㎐, 4H); LCMS(m/z) 446.3.
실시예 405. N-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄설폰아미드
Figure pct02378
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (dt, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 3H), 7.51 - 7.23 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LCMS(m/z) 479.3.
실시예 406. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복스아미드
Figure pct02379
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.81 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 17.1, 8.3 ㎐, 3H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H); LCMS(m/z) 429.3.
실시예 407. 8-클로로-N-(3-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02380
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.64 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS(m/z) 408.3.
실시예 408. N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸- [1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민
Figure pct02381
단계 1: 0℃에서 DMF (5 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (400 mg, 1.71 mmol) 및 3-브로모-5-플루오로-N-메틸아닐린 (447 mg, 2.19 mmol, 1.28 equiv.)의 용액에, 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 51 mg, 2.19 mmol, 1.28 equiv.)을 한 번에 첨가하였다. 빙욕을 제거하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 물질을 여과에 의해 수집하여, 물, 헥산 및 헥산/에테르 (2:1)로 세정하여, 모든 불순물을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 고 진공 하에 건조시켜, N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2,7-다이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민을 얻었다.
단계 2: THF (15 mL)/에탄올 (10 mL) 중의 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2,7-다이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (1.71 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (1.7 ml, 34.3 mmol, 20 equiv.)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반되도록 두었다. 완료 시에, 아세트산에틸 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸 (x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 조물질 (1.71 mmol)에 오르토포름산트라이에틸 (12 ml, 74.3 mmol, 43.4 equiv.)을 첨가하여, 혼합물을 100℃로 가열하고, 30분간 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 최소 부피 (<1 ml)로 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 트리튜레이션하여, 수분간 초음파 처리하였다. 잔류물을 여과에 의해 수집하여, 헥산: 에테르 (5:1)로 세정하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.37 (t, J = 9.1 ㎐, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.2.
실시예 409. N-(4'-(tert-부틸)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02382
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 (실시예 408, 25 mg, 61.5 μmol), (4-tert-부틸페닐) 보론산 (11 mg, 61.5 μmol, 1.0 equiv.)을 다이메틸포름아미드 (1 ml) 및 물 (0.1 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (21 mg, 154 μmol, 2.5 equiv.) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (14 mg, 12.3 μmol, 20 mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음에, 84℃로 가열하였다. 완료 시에, 아세트산에틸 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.13 (dt, J = 9.5, 2.1 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.
실시예 410. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02383
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 14.6, 8.7 ㎐, 3H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 2H), 0.78 - 0.62 (m, 2H); LCMS(m/z) 444.4.
실시예 411. 8-클로로-N-(4'-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02384
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 4H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 6.82 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
실시예 412. 8-클로로-N-(3'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02385
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (s, 3H); LCMS(m/z) 482.2.
실시예 413. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-5-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02386
1,4-다이옥산 (2 ml) 중의 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 408, 60 mg, 148 μmol)과 비스(피나콜라토)다이보론 (41 mg, 162 μmol, 1.1 equiv.)의 혼합물에, 아세트산칼륨 (72 mg, 738 μmol, 5.0 equiv.), 비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드 (5.4 mg, 7.38 μmol, 5 mol%)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음에, 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (250 mg) 및 아세트산에틸을 첨가하여, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 컬럼에 건식 로딩하고, 0 내지 20% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하여, 8-클로로-N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 페닐)-N-메틸-[1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민과 이의 상응하는 보론산의 혼합물을 얻었다.
1,4-다이옥산 (1 ml) 및 물 (0.1 ml) 중의 상기 혼합물 (148 μmol)에, 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 (44 mg, 221δμmol, 1.5 equiv.), 탄산칼륨 (72 mg, 516 μmol, 3.5 equiv.) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (12 mg, 14.8 μmol, 10 mol%)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음에, 120℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 짧은 셀라이트® 베드를 통해 여과하여, 셀라이트®를 아세트산에틸로 린스하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (3 ml) 및 트라이플루오로아세트산 (0.2 ml)에 용해시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.54 (dd, J = 1.7, 0.7 ㎐, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.49 - 7.24 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.23 (tt, J = 8.0, 4.9 ㎐, 1H), 1.12 (ddt, J = 14.5, 5.0, 2.7 ㎐, 4H); LCMS(m/z) 446.3.
실시예 414. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드
Figure pct02387
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 4H), 7.69 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 465.3.
실시예 415. 8-클로로-N-(3-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02388
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 1.9, 0.6 ㎐, 1H), 8.27 (dd, J = 9.6, 2.4 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 2.4, 0.7 ㎐, 1H), 7.77 (dt, J = 3.2, 1.9 ㎐, 2H), 7.67 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (s, 6H); LCMS(m/z) 430.3.
실시예 416. (3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)(모르폴리노)메탄온
Figure pct02389
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 4H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.38 (m, 8H); LCMS(m/z) 499.3.
실시예 417. 8-클로로-5-(5-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02390
표제 화합물을 실시예 498에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.17 - 6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.25 (q, J = 6.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 354.3.
실시예 418. 9-브로모-5-(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02391
표제 화합물을 실시예 498에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.18 - 6.95 (m, 3H), 4.50-4.29 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 2H); LCMS(m/z) 430.4.
실시예 419. 8-클로로-5-(1,1a,2,7b-테트라하이드로-3H-사이클로프로파[c]퀴놀린-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02392
표제 화합물을 실시예 498에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.04 (td, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 5.12 (dd, J = 12.6, 1.7 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 12.7, 2.0 ㎐, 1H), 2.32 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.16 (dp, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 1.31 - 1.13 (m, 2H); LCMS(m/z) 348.3.
실시예 420. 8-클로로-N-(5-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02393
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 3H); LCMS(m/z) 482.3.
실시예 421. 4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02394
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 (20 mg, 49.2 μmol), 2-메틸부트-3-인-2-올 (12 mg, 148 μmol, 3.0 equiv.)을 N-메틸-2-피롤리돈 (1 ml)에 용해시켰다. 브롬화아연 (55 mg, 246 μmol, 5.0 equiv.), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐 (II) 다이클로라이드 (11 mg, 14.8 μmol, 30 mol%) 및 트라이에틸아민 (0.14 ml, 984 μmol, 20.0 equiv.)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); LCMS(m/z) 410.2.
실시예 422. N-(4'-(tert-부틸)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02395
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.79 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 ㎐, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 6H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 10.3, 2.7 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.4.
실시예 423. N-(4'-사이클로프로필-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02396
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.80 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 ㎐, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 10.3, 2.7 ㎐, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.79 - 0.68 (m, 2H); LCMS(m/z) 428.3.
실시예 424. N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02397
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.33 (m, 8H), 6.88 (dd, J = 10.6, 2.7 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 426.3.
실시예 425. N-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02398
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.94 - 7.38 (m, 9H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.82 - 0.67 (m, 2H); LCMS(m/z) 410.4.
실시예 426. N-(3-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02399
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 9.3, 4.7 ㎐, 1H), 7.83 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 10.2, 2.7 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); LCMS(m/z) 392.4.
실시예 427. N-(3-(사이클로프로필에티닐)-5-플루오로페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02400
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.82 (ddd, J = 10.0, 7.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 10.2, 2.7 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 0.91 (dt, J = 8.2, 3.3 ㎐, 2H), 0.85 - 0.66 (m, 2H); LCMS(m/z) 376.3.
실시예 428. N-(3-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02401
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.37 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 10.5, 2.7 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LCMS(m/z) 374.3.
실시예 429. N-(3-(사이클로프로필에티닐)페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02402
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.32 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 10.5, 2.7 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (ddd, J = 8.2, 5.0, 3.3 ㎐, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.76 (dt, J = 4.9, 3.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 358.3.
실시예 430. N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02403
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.65 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 2.2 ㎐, 2H), 7.38 (dt, J = 9.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 10.0, 2.7 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 390.2.
실시예 431. N-(3-브로모페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02404
표제 화합물을 실시예 409에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.82 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 ㎐, 1H), 7.74 (tq, J = 3.1, 1.8 ㎐, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 10.3, 2.7 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H); LCMS(m/z) 372.2.
실시예 432. N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02405
7-클로로-6-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성: 2-아미노-4-클로로-5-플루오로벤조산 (10g, 51.7 mmol)을 AcOH (100 ml)에 용해시키고, 물 (100 ml) 중의 시안산칼륨 (8.7 g, 103 mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 실온에서 24시간 동안 교빈한 후에, 물 (500 ml)을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하였다. 얻어진 물질을 MeOH (500 ml)에 현탁시키고, 3 N NaOH (110 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 6N HCl로 약 3의 pH로 조절하였다. 얻어진 물질을 여과에 의해 수집하여, 물 (100 ml)로 세정하고, 고 진공 하에 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: MS (m/z) 215.0 [M+H]+.
실온에서 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로퀴나졸린의 합성: 7-클로로-6-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (1 g, 4.66 mmol)과 DIPEA (1.51 mL, 8.68 mmol)의 혼합물에, 염화포스포릴 (3.25 mL, 34.9 mmol)을 적가하여, 혼합물을 5분간 교반한 다음에, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 크러시드 아이스에 조심스럽게 부어, 현탁액이 형성될 때까지 격렬하게 교반하였다. 이러한 혼합물에 DCM을 첨가하여, 분액 깔때기에 옮겼다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하여, 합한 유기층을 10% 시트르산(aq) 용액으로 세정하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 감압 하에 건조시켜, 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로퀴나졸린을 얻었다: MS (m/z) 252.4 [M+H]+.
N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-6-플루오로-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성: 실온에서 DMF (5.0 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로퀴나졸린 (860 mg, 3.42 mmol) 및 3-브로모-N-메틸아닐린 (636 mg, 3.42mmol)의 용액에, DIPEA (1.52 mL, 8.55 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 물에 부어, 분액 깔때기에 옮기고, EA (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 잔류물을 헵탄에 현탁시켜, 여과하고, 추가로 진공 중에서 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: MS (m/z) 402.0 [M+H]+.
(E)-N-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-플루오로-2-하이드라조노-N-메틸-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 THF (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-6-플루오로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (1470 mg, 3.67 mmol)의 용액에, 하이드라진 (1470 mg, 39.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 진공 중에서 건조시켜, 생성물을 얻었다: MS (m/z) 398.0 [M+H]+.
N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: (E)-N-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-플루오로-2-하이드라조노-N-메틸-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민 (1400 mg, 3.53 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (6.27 g, 42.4 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하였다. 얻어진 물질을 여과에 의해 수집하여, 헵탄 : 에테르 (1:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 화합물 432-1을 얻었다.
N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 다이옥산 (1.0 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 432-1, 25.0 mg, 0.062 mmol)의 용액에, (4-(tert-부틸)페닐)보론산 (24.2 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (2.16 mg, 1.9 μmmol) 및 2 M Na2CO3(aq) 용액 (0.154 mL, 0.307mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 가스로 퍼징하여, 20분간 80℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 4.3, 2.3 ㎐, 2H), 7.59 (dd, J = 8.2, 4.6 ㎐, 3H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 6.99 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.2.
실시예 433. 8-클로로-7-플루오로-N-[3-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02406
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 2-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 출발물질로 하여, 실시예 432의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.55 (dt, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 490.1.
실시예 434. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-[3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02407
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 (트라이플루오로메틸)페닐]보론산을 출발물질로 하여, 실시예 432의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 7H), 7.62 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 472.1.
실시예 435. 8 - 클로로 -7- 플루오로 -N- 메틸 -N-[3-[6-( 트라이플루오로메틸 )-3-피리딜]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02408
다이옥산 (2 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 432-1, 25 mg, 0.062 mmol)의 용액에, [6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]보론산 (24.6 mg, 0.13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.54 mg, 3.07 μmol) 및 2 M Na2CO3(aq) 용액 (0.154 mL, 0.307mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소로 퍼징하고, 20분간 80℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.84 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 473.1.
실시예 436. 8-클로로-N-[3-(6-사이클로프로필-3-피리딜)페닐]-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02409
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 (6-사이클로프로필-3-피리딜)보론산을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 17.8, 7.9 ㎐, 2H), 7.04 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 2.14 (dd, J = 8.6, 4.1 ㎐, 1H), 1.00 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.95 (dd, J = 5.0, 2.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 445.1.
실시예 437. 3-클로로-4-[3-[(8-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]벤조니트릴
Figure pct02410
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 (2-클로로-4-시아노-페닐)보론산을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다 . 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.76 - 7.53 (m, 3H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.05 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 463.0.
실시예 438. N-[3-(6-아미노-3-피리딜)페닐]-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02411
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.73 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 16.9, 9.9 ㎐, 2H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.1.
실시예 439. N-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02412
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 421.1.
실시예 440. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-[3-(4-프로폭시페닐)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02413
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 (4-프로폭시페닐)보론산을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 3.48 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 462.1.
실시예 441. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02414
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 [4-(트라이플루오로메톡시)페닐]보론산을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (q, J = 7.2, 6.5 ㎐, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.03 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 488.1.
실시예 442. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-[3-[6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딜]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02415
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 [6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딜]보론산을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 12.0, 9.7 ㎐, 2H), 5.03 (q, J = 9.1 ㎐, 2H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 503.1.
실시예 443. 8-클로로-7-플루오로-N-[3-(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02416
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 (5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)보론산을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 11.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 453.1.
실시예 444. 8-클로로-N-[3-(6-에톡시-3-피리딜)페닐]-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02417
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 2.2 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 449.1.
실시예 445. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-[3-(4-메틸설포닐페닐)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02418
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 (4-메틸설포닐페닐)보론산을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 4H), 7.86 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.81 (dt, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.24 (s, 3H); LCMS(m/z) 482.2.
실시예 446. 8-클로로-N-[3-[6-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02419
2,7-다이클로로-6-플루오로-N-(3-요오도페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성: 실온에서 DMF (5.0 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로퀴나졸린 (760 mg, 3.02 mmol) 및 3-요오도-N-메틸아닐린 (704 mg, 3.02 mmol)의 용액에, DIPEA (1.35 mL, 7.56 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 물에 부어, 분액 깔때기에 옮기고, EA (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 잔류물을 헵탄에 현탁시켜, 여과하고, 추가로 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다: MS (m/z) 449.0 [M+H]+.
(E)-N-(3-요오도페닐)-7-클로로-6-플루오로-2-하이드라조노-N-메틸-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 THF (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 2,7-다이클로로-6-플루오로-N-(3-요오도페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (653 mg, 1.46 mmol)의 용액에, 하이드라진 (503 mg, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 진공 중에서 건조시켜, 생성물을 얻었다: MS (m/z) 444.0 [M+H]+.
N-(3-요오도페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 446-1)의 합성: (E)-N-(3-요오도페닐)-7-클로로-6-플루오로-2-하이드라조노-N-메틸-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민 (647 mg, 1.46 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (2.59 g, 17.5 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하였다. 얻어진 물질을 여과에 의해 수집하여, 헵탄:에테르 (1:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다: MS (m/z) 454.0 [M+H]+.
표제 화합물을 N-(3-요오도페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 2-(다이플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 6.80 (m, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 455.1.
실시예 447. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-[3-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02420
DMF (2 mL) 중의 N-(3-요오도페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 446-1, 25 mg, 0.055 mmol)의 용액에, 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 (5.3 mg, 0.07 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.55 mg, 2.2 μmol), CuI (0.3 mg, 0.03 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.7 mL, 5.51 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소로 퍼징하고, 10분간 84℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA (20 mL)와 물 (20 mL)에 분배하고, 유기물을 분리하여, Na2SO4로 건조시켰다. 얻어진 물질을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 6.9, 1.8 ㎐, 2H), 6.97 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.92 (q, J = 3.9 ㎐, 2H), 0.77 - 0.57 (m, 2H); LCMS(m/z) 406.1.
실시예 448. 4-[3-[(8-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-2-메틸-부트-3-인-2-올
Figure pct02421
표제 화합물을 N-(3-요오도페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 446-1) 및 2-메틸부트-3-인-2-올을 출발물질로 하여, 실시예 447의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.97 (dd, J = 10.8, 1.6 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LCMS(m/z) 410.1.
실시예 449. 1-[2-[3-[(8-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]에티닐]사이클로프로판올
Figure pct02422
표제 화합물을 N-(3-요오도페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 446-1) 및 1-에티닐사이클로프로판올을 출발물질로 하여, 실시예 447의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.98 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 0.97 (dd, J = 3.3, 2.1 ㎐, 2H), 0.94 (dd, J = 3.2, 2.2 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 408.1.
실시예 450. 8-클로로-N-[3-(2-사이클로프로필에티닐)페닐]-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02423
표제 화합물을 N-(3-요오도페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 446-1) 및 에티닐사이클로프로판을 출발물질로 하여, 실시예 447의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.97 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.52 (tt, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.72 (dq, J = 5.0, 3.9 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 392.1.
실시예 451. 8-클로로-N-[3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)페닐]-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02424
표제 화합물을 N-(3-요오도페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 446-1) 및 2-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라진을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (td, J = 8.2, 4.2 ㎐, 1H), 1.07 (dt, J = 8.0, 3.1 ㎐, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H); LCMS(m/z) 446.1.
실시예 452. 8-클로로-N-에틸-N-[3-(4-메틸설포닐페닐)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02425
표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 (4-메틸설포닐페닐)보론산을 출발물질로 하여, 실시예 455의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 4H), 7.83 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.26 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 478.1.
실시예 453. 4-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-에틸-아미노]페닐]-2-메틸-부트-3-인-2-올
Figure pct02426
DMF (2 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 455-1, 25 mg, 0.62 mmol)의 용액에, 2-메틸부트-3-인-2-올 (52 mg, 0.06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5.13 mg, 6.2 μmol), 다이브로모징크 (70 mg, 0.31 mmol) 및 Et3N (0.173 mL, 1.24 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소로 퍼징하고, 10분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 물에 부어, 분액 깔때기에 옮기고, EA (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.37 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.16 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.23 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
실시예 454. 8-클로로-7-플루오로-N-[3-(5-메톡시피라진-2-일)페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02427
표제 화합물을 N-(3-요오도페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라진을 출발물질로 하여, 실시예 435의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.95 - 8.73 (m, 2H), 8.37 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.13 - 7.98 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.13 - 6.91 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 436.1.
실시예 455. 8 - 클로로 -N-[3-[6-( 다이플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]페닐]-N-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02428
N-(3-브로모페닐)-2,6,7-트라이클로로-N-에틸-퀴나졸린-4-아민의 합성: 실온에서 DMF (5.0 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (1000 mg, 4.28 mmol) 및 3-브로모-N-에틸아닐린 (998 mg, 4.99 mmol)의 용액에, DIPEA (1.91 mL, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 물에 부어, 분액 깔때기에 옮기고, EA (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 0 내지 30% EA를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: MS (m/z) 398.0 [M+H]+.
N-(3-브로모페닐)-7-클로로-N-에틸-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 THF (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-N-에틸-퀴나졸린-4-아민 (511 mg, 1.29 mmol)의 용액에, 하이드라진 (412 mg, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 물에 부어, 분액 깔때기에 옮기고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다: MS (m/z) 393.0 [M+H]+.
N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 455-1)의 합성: N-(3-브로모페닐)-7-클로로-N-에틸-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민 (450 mg, 1.15 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (2.04 g, 13.8 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 물질을 여과에 의해 수집하여, 헵탄:에테르 (1:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: MS (m/z) 403.0 [M+H]+.
다이옥산 (2 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (25 mg, 0.062 mmol)의 용액에, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (15.8 mg, 0.06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.57 mg, 3.1 μmol) 및 2 M Na2CO3(aq) 용액 (0.154 mL, 0.307mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소로 퍼징하고, 20분간 80℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 16.7, 8.0 ㎐, 2H), 7.61 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.00 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.27 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 451.1.
실시예 456. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02429
표제 화합물을 실시예 11에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 6.90 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.54 (s, 3H); LCMS(m/z) 328.1.
실시예 457. 5-(4-( tert -부틸)페닐)- N -(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)- N -메틸티아졸-2-아민
Figure pct02430
-20℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (124 mg, 0.526 mmol) 및 5-브로모-N-메틸티아졸-2-아민 하이드로클로라이드 (130.0 mg, 0.565 mmol)의 용액에, 테트라하이드로푸란 중의 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 1몰 용액 (1.55 mL, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 다이클로로메탄과 물에 분배하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 추출하여, 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 186 mg의 5-브로모-N-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-N-메틸티아졸-2-아민을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 넘겼다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.02 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 4.08 (s, 3H).
테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 및 에탄올 (0.8 mL) 중의 5-브로모-N-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-N-메틸티아졸-2-아민 (186 mg, 0.477 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.25 mL, 5.14 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조제의 5-브로모-N-(7-클로로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-N-메틸티아졸-2-아민을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 넘겼다.
조제의 5-브로모-N-(7-클로로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-N-메틸티아졸-2-아민 (최대 0.477 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (2.00 mL, 12.0 mmol)의 현탁액을 100℃에서 90분간 교반하고, 이 시점에서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산을 첨가하여 고체를 침전시켜, 이를 헥산으로 트리튜레이션하여 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 아세트산에틸:헥산)로 정제하여, 5-브로모-N-(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-N-메틸티아졸-2-아민을 얻었다.
다이옥산 (1 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (0.1 mL) 중의 5-브로모-N-(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-N-메틸티아졸-2-아민 (24.0 mg, 0.0607 mmol), (4-tert-부틸페닐)보론산 (22.0 mg, 0.124 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (11.0 mg, 0.0153 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안, 이어서 120℃에서 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, N,N-다이메틸포름아미드에 용해시켜, 시린지 필터를 통과시키고, 분취용 HPLC (수중의 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충액)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LCMS(m/z) 449.3.
실시예 458. 2 -(4-( tert -부틸)페닐)- N -(8- 클로로 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-일)- N -메틸티아졸-5-아민
Figure pct02431
-20℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (34 mg, 0.114 mmol) 및 2-(4-(tert-부틸)페닐)-N-메틸티아졸-5-아민 (35.7 mg, 0.145 mmol)의 용액에, 테트라하이드로푸란 중의 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 1몰 용액 (0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 30분간 교반한 다음에, 다이클로로메탄과 물에 분배하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 추출하여, 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 아세트산에틸:헥산)로 정제하여, 2-(4-(tert-부틸)페닐)-N-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-N-메틸티아졸-5-아민을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.96 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.59 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
테트라하이드로푸란 (1.6 mL) 및 에탄올 (0.8 mL) 중의 2-(4-(tert-부틸)페닐)-N-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-N-메틸티아졸-5-아민 (28 mg, 0.063 mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.05 mL, 1.03 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이 시점에서 추가의 하이드라진 수화물 (0.05 mL, 1.03 mmol)을 첨가하여, 18시간 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조제의 2-(4-(tert-부틸)페닐)-N-(7-클로로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-N-메틸티아졸-5-아민을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 넘겼다.
조제의 2-(4-(tert-부틸)페닐)-N-(7-클로로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-N-메틸티아졸-5-아민 (최대 0.063 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (1.00 mL, 6.0 mmol)의 현탁액을 100℃에서 90분간 교반하고, 이 시점에서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산을 첨가하여 물질을 침전시켜, 이를 헥산으로 트리튜레이션하여 여과에 의해 수집하였다. 조물질을 분취용 HPLC (수중의 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충액)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.10 (dd, J = 12.2, 7.2 ㎐, 2H), 9.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 3.30 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 449.3.
실시예 459. N-(3-브로모페닐)-7,8-다이플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02432
단계 1: 메틸 4,5-다이플루오로-2-우레이도-벤조에이트의 합성: 메틸 2-아미노-4,5-다이플루오로-벤조에이트 (52.2 g, 273 mmol)를 아세트산 (350 mL)에 용해시키고, 물 (150 mL) 중의 시안산칼륨 (46.2 g, 547 mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 실온에서 20시간, 이어서 60oC에서 2시간 교반한 후에, 물 350 mL를 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하였다. 침전물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 6,7-다이플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-다이온의 합성: 메탄올 (500 mL) 중의 상기에 얻어진 물질의 현탁액에, 109 mL의 3N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 20시간 동안 격렬하게 교반하였다. 165 mL의 2N HCl 수용액을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하여, pH를 약 3으로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 물 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 2개의 배치(batch)를 합해, 동결건조기에서 24시간 동안 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 10.3, 8.5 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 11.1, 6.6 ㎐, 1H).
단계 3: 2,4-다이클로로-6,7-다이플루오로-퀴나졸린의 합성: 6,7-다이플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-다이온 (9.4 g, 47.4 mmol)을 1.0 리터의 2구 둥근 바닥 플라스크의 톨루엔 (150 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 POCl3 (10.2 mL, 109 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음에, 55oC로 가온시켰다. 트라이프로필아민 (19 mL, 99.6 mmol)을 첨가하였다. 55oC에서 10분간 교반한 후에, 혼합물을 4시간 동안 105oC로 가열하였다. 실온으로 냉각 시에, 용액을 교반하면서 물 300 mL(1N HCl 수용액 2 mL 함유)에 서서히 부은 다음에, 톨루엔 (200 ml)으로 희석하였다. 30분간 교반한 후에, 수층을 제거하였다. 유기층 (래그층(rag layer) 포함)을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (50 mL) 및 물 (40 mL)로 세정하였다. 여과액의 두 층을 분리하여, 유기층을 pH > 3이 될 때까지 물 (200 mL x 2) 및 염수 (200 mL)로 세정하였다. MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.05 (dd, J = 9.4, 8.0 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 9.9, 7.2 ㎐, 1H).
단계 4: N-(3-브로모페닐)-2-클로로-6,7-다이플루오로-N-메틸-퀴나졸린-4-아민의 합성: 0oC에서 DMF (50 mL) 중의 3-브로모-N-메틸아닐린 (1.6 mL, 12.5 mmol) 및 2,4-다이클로로-6,7-다이플루오로-퀴나졸린 (2.68 g, 11.4 mmol)의 용액에, NaH (60% 순도) (547 mg, 13.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 포화 NH4Cl 수용액 (40 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (150 mL)로 희석하여, 물 (100 mL)로 세정하였다. 수층과 유기층 사이에 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. 유기층을 추가로 염수 (50 ml)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헥산 중의 0 내지 35% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. 생성물의 2개의 배치를 합하였다: [M+H]+= 384.2.
단계 5: N-(3-브로모페닐)-6,7-다이플루오로-2-하이드라지노-N-메틸-퀴나졸린-4-아민의 합성: 단계 4의 얻어진 생성물 (1.94 g, 5.0 mmol)을 EtOH (21 mL) 및 THF (5 mL)에 첨가하였다. 하이드라진 일수화물 (7.5 ml, 150 mmol)을 여러 부분으로 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 용액을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. [M+H]+= 380.2.
단계 6: 상기의 얻어진 조물질에, 오르토포름산트라이에틸 (4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc (100 mL)를 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 용액을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 DCM 중의 0 내지 10% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 10.5, 7.0 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.55 (m,1H), 7.39 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 11.8, 8.1 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 390.2.
실시예 460. N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-7,8-다이플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02433
N-(3-브로모페닐)-7,8-다이플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 459, 100 mg, 0.256 mmol), (4-tert-부틸페닐)보론산 (91 mg, 0.51 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 26 μmol)의 혼합물에, DME (3mL) 및 2M 탄산나트륨 수용액 (0.26 mL)을 첨가하였다. 질소로 수회 탈가스하고, 재충전한 후에, 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 2개의 층을 분리하여, 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 헥산 중의 60 내지 100% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.36 (s,1H), 8.32 - 8.20 (m, 1H), 7.64 (dt, J = 7.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 6H), 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.4.
실시예 461. 7,8-다이플루오로-N-메틸-N-(4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02434
실시예 461을 실시예 460에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 10.2, 7.0 ㎐, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 5H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 11.8, 8.1 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 456.3.
실시예 462. N5-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-7-플루오로-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02435
단계 1: 8-아지도-N-[3-(4-tert-부틸페닐)페닐]-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: DMSO (3 mL) 중의 N-[3-(4-tert-부틸페닐)페닐]-7,8-다이플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 460, 175 g, 0.40 mmol), 아지드화나트륨 (129 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 90oC로 가열하였다. 혼합물에 EtOAc (100 mL)를 첨가하여, 용액을 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. [M+H]+= 467.1.
단계 2: N5-[3-(4-tert-부틸페닐)페닐]-7-플루오로-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민의 합성: 단계 1의 생성물에, EtOH/EtOAc (3/3mL) 및 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (가스 백)로 수회 탈가스하고, 재충전하였다. 그 다음에, 수소 하에 하룻밤 동안 교반하였다. Pd/C를 제거하였다. 여과액을 농축시키고, DCM 중의 5 내지 10% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.09 (s,1H), 7.59 (dt, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.3 ㎐, 2H), 7.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 13.1, 1.3 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS(m/z) 441.4.
실시예 463. 7-플루오로-N5-메틸-N5-(4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02436
실시예 463을 실시예 461을 출발물질로 하여, 실시예 462에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.14 (s, 1H), 7.68 (s, 3H), 7.62 (d, J = 3.7 ㎐, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H); LCMS(m/z) 453.3.
실시예 464. 7-플루오로-N5-메틸-N5-(4'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5,8-다이아민
Figure pct02437
실시예 464를 실시예 465를 출발물질로 하여, 실시예 462에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.63 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.78 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 469.3.
실시예 465. 7,8-다이플루오로-N-메틸-N-(4'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02438
실시예 465를 실시예 460에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 9.7, 7.7 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.97 (dd, J = 11.7, 7.7 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 472.3.
실시예 466. (5-((4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02439
단계 1: N-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-7-플루오로-N-메틸-8-((메틸티오)(토실)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: N-[3-(4-tert-부틸페닐)페닐]-7,8-다이플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 460, 167 mg, 0.38 mmol) 및 1-메틸-4-메틸설파닐메틸설포닐)벤젠 (163 mg, 0.75 mmol)을 DMF (6 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (60%, 45 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 포화 NH4Cl 용액에 부어, EtOAc (100 ml)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜, 농축시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 80 내지 100% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: [M+H]+= 640.1.
단계 2: 5-((4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르브알데히드의 합성: 상기 단계 1의 생성물을 20 ml의 반응 튜브의 MeOH (4 mL)에 용해시키고, 진한 HCl(12 N)(1 mL)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉시켜, 18시간 동안 90oC로 가열하였다. THF (5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 농축시켰다. THF 첨가 및 증발을 4회 반복하여, 원하는 알데히드를 얻었다: [M+H]+= 454.4.
단계 3: N-[3-(4-tert-부틸페닐)페닐]-7,8-다이플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 상기에서 얻어진 단계 2의 생성물을 THF (6 mL) 및 물 (0.2 mL)에 용해시켰다. 5 eq의 NaBH4를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 5 mL의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 DCM/EtOH (5/1, 30 mLx2)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 6.81 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 456.4.
실시예 467. 3-[7-플루오로-5-(3-플루오로-N-메틸-아닐리노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일]프로판-1-올
Figure pct02440
단계 1: 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-우레이도-벤조에이트의 합성: 메틸 2-아미노-4-브로모-5-플루오로-벤조에이트 (20.0 g, 79.0 mmol)를 아세트산 (200 mL)에 용해시키고, 물 (40 mL) 중의 시안산칼륨 (13.4 g, 158 mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 실온에서 20시간, 이어서 60oC에서 2시간 교반한 후에, 물 250 mL를 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 물질을 여과에 의해 수집하여, 수세하였다. 다음 단계에 그대로 사용하였다. [M+H]+= 290.77.
단계 2: 7-브로모-6-플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-다이온의 합성: 메탄올 (300 mL) 중의 상기에서 얻어진 단계 1의 생성물의 현탁액에, 95 mL의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 49 mL의 2N HCl 수용액을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하여, pH를 약 3으로 조절하였다. 물질을 여과에 의해 수집한 다음에, 물 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 2개의 배치를 합해, 진공 오븐에서 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 7.77 (d, J = 34.5, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 ㎐, 1H).
단계 3: 7-브로모-2,4-다이클로로-6-플루오로-퀴나졸린의 합성: 7-브로모-6-플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-다이온 (6.4 g, 24.7 mmol)을 1 리터의 2구 둥근 바닥 플라스크의 톨루엔 (100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 POCl3 (5.3 mL, 56.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음에, 55oC로 가온시켰다. 트라이프로필아민 (9.9 mL, 51.9 mmol)을 첨가하였다. 55oC에서 10분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 5시간 동안 105oC로 가열하였다. 실온으로 냉각 시에, 용액을 교반하면서 물 200 mL(1N HCl 수용액 2 mL 함유)에 서서히 부은 다음에, 톨루엔 (200 ml)으로 희석하였다. 30분간 교반한 후에, 수층을 제거하였다. 유기층 (래그층 포함)을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (50 mL) 및 물 (40 mL)로 세정하였다. 여과액의 두 층을 분리하여, 유기층을 pH > 3이 될 때까지 물 (200 mL x 2) 및 염수 (200 mL)로 세정하였다. MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.33 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 ㎐, 1H).
단계 4: 7-브로모-2-클로로-6-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-퀴나졸린-4-아민의 합성: 0oC에서 DMF (78 mL) 중의 3-플루오로-N-메틸아닐린 (1.76 mL, 15.6 mmol) 및 7-브로모-2,4-다이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 (4.2 g, 14.2 mmol)의 용액에, NaH (60% 순도) (738 mg, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 포화 NH4Cl 수용액 (40 mL)으로 켄칭하고, AcOEt (200 mL)로 희석하여, 물 (100 mL)로 세정하였다. 유기층을 추가로 염수 (50 ml)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 재충전하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여, 원하는 생성물을 얻었다. 여과액을 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. 생성물의 2개의 배치를 합하였다: [M+H]+= 384.3.
단계 5: 7-브로모-N-(3-플루오로페닐)-6-플루오로-2-하이드라지노-N-메틸-퀴나졸린-4-아민의 합성: 단계 4의 생성물 (3.8 g, 5.0 mmol)을 EtOH (44 mL) 및 THF (11 mL)에 첨가하였다. 하이드라진 일수화물 (7.5 ml)을 여러 부분으로 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이는 LC/MS에 기초하여 원하는 생성물이었다. 여과액을 EtOAc로 희석하여, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 침전물 배치와 합해, 정제없이 다음 단계에 사용하였다. [M+H]+= 380.2.
단계 6: 8-브로모-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 상기에서 얻어진 단계 5의 얻어진 생성물에, 오르토포름산트라이에틸 (33 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc (100 mL)를 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 용액을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 DCM 중의 5 내지 10% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. [M+H]+= 390.2.
단계 7: 에틸 3-[7-플루오로-5-(3-플루오로-N-메틸-아닐리노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일]프로파노에이트의 합성: 8-브로모-7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (90 mg, 0.23 mmol), Pd(dba)2 (13 mg, 0.023 mmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-tert-부틸포스피노)페로센 (16 mg, 0.023 mmol)을 100 mL 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 수회 탈가스하고, 재충전한 후에, THF (4 mL)를 첨가하고, 이어서 브로모-(3-에톡시-3-옥소-프로필)아연 시약 (THF 중의 0.5 M, 0.92 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하여, 반응이 완료되었다. 10 mL의 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 60 mL의 EtOAc 및 20 mL의 물을 첨가하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 건조시키고, 농축시켜, 조물질을 EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 에스테르를 얻었다: [M+H]+= 412.3.
단계 8: THF (4 mL) 중의 상기에서 얻어진 에스테르 (36 mg, 0.088 mmol)에, LiBH4 (4 mg, 0.18 mmol) 및 0.2 mL의 MeOH를첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 10 mL의 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 60 mL의 EtOAc로 희석하고, 물 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜, 농축시키고, 조물질을 RP-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 11.4, 8.6 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H); LCMS(m/z) 370.3.
실시예 468. 8 - 클로로 -N- 메틸 -N-[3-[4-[2-( 트라이플루오로메틸 ) 옥세탄 -2-일]페닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02441
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-2-(트라이플루오로메틸)옥세탄의 합성: DMSO (40 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드 (3.30 g, 29.3 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드 (6.45 g, 29.3 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. DMSO (10 mL) 중의 4-브로모-트라이플루오로아세토페논 (2.6 g, 9.76 mmol)의 용액을 반응물에 적가하여, 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 다이에틸 에테르와 염수에 분배하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 한 번 더 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상응하는 트라이플루오로메틸 옥세탄을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.89 (m, 1H).
단계 2: (4-(2-(트라이플루오로메틸)옥세탄-2-일)페닐)보론산의 합성: -78℃에서 THF (15 mL) 중의 상기 단계 1의 트라이플루오로메틸 옥세탄 (1.5 g, 5.07 mmol)에, 헥산 중의 1.6M 부틸리튬 (3.5 mL, 5.58 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 트라이메틸보레이트 (0.87 mL, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후에, THF를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 추출하여, 비극성 불순물을 제거하였다. 수층을 산성화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 추가로 헥산 중의 20 내지 80% EtOAc를 사용하여 컬럼으로 정제하여, 원하는 페닐보론산을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 19.5, 10.0 ㎐, 1H).
N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 80 mg, 0.20 mmol), [4-[2-(트라이플루오로메틸)옥세탄-2-일]페닐]보론산 (76 mg, 0.31 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.02 mmol)를 다이옥산 (3 mL)에 첨가하여, 2M 탄산나트륨 수용액 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 수회 탈가스하고, 재충전하였다. 혼합물을 90분간 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 2개의 층을 분리하여, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜, 농축시켰다. 조물질을 헥산 중의 80 내지 100% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H); LCMS(m/z) 510.3.
실시예 469. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02442
실시예 469를 상응하는 보론산 또는 에스테르를 사용하여 실시예 468에 대해 기재된 방법을 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 8.55 - 8.43 (m, 1H), 7.77 (dt, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.41 (m,1H), 7.33 (t, J = 1.5 ㎐, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.12 - 1.10 (m, 1H); LCMS(m/z) 494.3.
실시예 470. N-(3-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02443
실시예 470을 상응하는 보론산 또는 에스테르를 사용하여 실시예 468에 대해 기재된 방법을 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); LCMS(m/z) 432.3.
실시예 471. 8-클로로-N-메틸-N-[3-(3-메틸-3-메틸설포닐-부트-1-이닐)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인의 합성
Figure pct02444
DMF (25 mL) 중의 나트륨 메탄설피네이트 (8.96 g, 83.4 mmol), 요오드화구리(I) (1.39 g, 7.3 mmol)의 교반 현탁액에, 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (8.2 mL, 73.1 mmol)을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20시간 동안 40oC로 가열하였다. 실온으로 냉각 시에, 반응 혼합물을 EtOAc (300 ml)로 희석하여, 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세정하고, 건조시켜, 농축시켰다. 조물질을 헥산 중의 10 내지 60% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.06 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 1.69 (s, 6H).
Figure pct02445
DMF (2 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 30 mg, 0.077 mmol), 3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인 (23 mg, 0.154 mmol), DIPEA (27 uL, 0.154 mmol), CuI (3 mg, 0.015 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5.4 mg, 8 umol)의 혼합물을 질소로 수회 탈가스하고, 재충전한 다음에, 하룻밤 동안 100oC로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 및 염수로 세정하고, 건조시켜, 농축시켰다. 조물질을 헥산 중의 20 내지 100% (EtOAc/EtOH 3/1)를 사용하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (dt, J = 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.71 (s, 6H); LCMS(m/z) 454.1.
실시예 472. 8-클로로-N-(3-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02446
실시예 472를 실시예 308 및 상응하는 알킨을 사용하여, 실시예 471에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.33 (dt, J = 5.7, 2.1 ㎐, 3H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); LCMS(m/z) 390.3.
실시예 473. N-메틸-8-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-N-(3-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02447
실시예 473을 실시예 471에 기재된 소노가시라 반응 (Sonogashira reaction)의 추가의 생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.69 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m,1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 1.80 (s, 6H), 1.67 (s, 6H); LCMS(m/z) 564.1.
실시예 474. N-메틸-N-(3-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)페닐)-8-(메틸설포닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02448
실시예 474를 실시예 471에 기재된 소노가시라 반응의 추가의 생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.84 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.48 (dt, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.71 (s, 6H); LCMS(m/z) 498.1.
실시예 475. 5-(메틸(4'-(2-(트라이플루오로메틸)옥세탄-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴
Figure pct02449
8-클로로-N-메틸-N-[3-[4-[2-(트라이플루오로메틸)옥세탄-2-일]페닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 468, 18 mg, 0.035mmol), K4Fe(CN)6.3H2O (4 mg, 9 umol), Pd(OAc)2 (1 mg, 4 umol), XPhos (3 mg, 7 umol), K2CO3 (1 mg, 9 umol)를 THF/물 (1 mL/1 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 수회 탈가스하고, 재충전하였다. 10시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 2개의 층을 분리하여, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜, 농축시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 50 내지 100% EtOH/ EtOAc (1/3)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H); LCMS(m/z) 510.3.
실시예 476. N-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피발아미드
Figure pct02450
실시예 476을 실시예 308 및 상응하는 보론산 또는 에스테르를 사용하여, 실시예 468에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 (m,1H), 7.73 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LCMS(m/z) 485.4.
실시예 477. 4-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02451
실시예 477을 실시예 308 및 상응하는 알킨을 사용하여, 실시예 471에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 1.2 ㎐,1H), 3.78 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LCMS(m/z) 392.2.
실시예 478. 8-클로로-N-(3-((4-클로로페닐)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02452
실시예 478을 실시예 308 및 상응하는 알킨을 사용하여, 실시예 471에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 479. 8-클로로-N-메틸-N-(3-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02453
실시예 479를 실시예 308 및 상응하는 알킨을 사용하여, 실시예 471에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.23 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 3.2 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 442.3.
실시예 480. 4-(3-((8-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02454
실시예 480을 실시예 308 및 상응하는 알킨을 사용하여, 실시예 471에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 ㎐,1H), 3.79 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.54 (s, 6H); LCMS(m/z) 440.3.
실시예 481. 1-((3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)에티닐)사이클로펜탄-1-올
Figure pct02455
실시예 481을 실시예 308 및 상응하는 알킨을 사용하여, 실시예 471에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.48 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 5H), 1.65 (s, 2H), 1.21 (m, 1H); LCMS(m/z) 418.2.
실시예 482. N -(3-((8- 클로로 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-일)(메틸)아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct02456
실시예 482를 아닐린 및 3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)벤조산 대신에, tert-부틸 (3-아미노페닐)(메틸)카르바메이트 및 벤조산을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 2.1 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 429.1.
실시예 483. 3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-N-페닐벤즈아미드
Figure pct02457
단계 1: tert-부틸 N-(3-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트: DCM 중의 3-브로모-N-메틸-아닐린 (4.00 g, 21.5 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (5.16 g, 23.6 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (12 mL, 86.0 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (5.25 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음에, 물에 부어, 아세트산에틸로 2회 추출하였다 (각각, 약 150 mL). 유기층을 합해, 0.5 N HCl, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 10% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, tert-부틸 N-(3-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트를 얻었다.
단계 2: 3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]벤조산: THF (50 mL) 중의 tert-부틸 N-(3-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트 (1.25 g, 4.37 mmol)의 용액을 15분간 질소로 스파징하고, -78℃로 냉각시킨 다음에, n-BuLi (3.49 mL, 2.50 M, 8.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이산화탄소를 반응 혼합물을 통해 버블링하고, 용액을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물이 실온에 도달하면, 이산화탄소의 첨가를 중단하고, 용액을 물에 부었다. 얻어진 수성 혼합물을 1 N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들고, 다이클로로메탄으로 세정하였다. 그 다음에, 수층을 1 N HCl로 pH 3으로 산성화하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다 (각각, 약 75 mL). 유기층을 합해, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 10 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]벤조산을 얻었다.
단계 3: 3-(메틸아미노)-N-페닐-벤즈아미드: DMF (1 mL) 중의 3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]벤조산 (62.8 mg, 0.250 mmol) 및 아닐린 (34.2 μL, 0.375 mmol)의 용액에, HATU (190 mg, 0.500 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (131 μL, 0.750 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음에, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 1 N HCl로 세정한 다음에, 물, 이어서 염수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 다이클로로메탄 (4 mL)에 용해시킨 다음에, 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 교반한 다음에, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 중탄산나트륨 수용액, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 3-(메틸아미노)-N-페닐-벤즈아미드를 얻었다.
단계 4: N-[3-[(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]페닐]벤즈아미드: DMF (0.5 mL) 중의 N-[3-(메틸아미노)페닐]벤즈아미드 (15 mg, 66.3 μmol) 및 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (23.2 mg, 99.4 μmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (29 μL, 0.166 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 40℃로 가열한 다음에, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 이어서 염수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, N-[3-[(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]페닐]벤즈아미드를 얻었다.
단계 5: N-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]벤즈아미드: 에탄올 (2.2 mL) 및 THF (1.2 mL) 중의 N-[3-[(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]페닐]벤즈아미드 (17.6 mg, 39.5 μmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (19.2 μL, 0.395 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 그 다음에, 조물질을 오르토포름산트라이에틸 (0.66 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 429.1.
실시예 484. 8-클로로-N-(3-(5-(다이플루오로메틸)푸란-2-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02458
tert-부틸 N-[3-(5-포르밀-2-푸릴)페닐]-N-메틸-카르바메이트: 1,4-다이옥산 (19 mL) 중의 tert-부틸 N-(3-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트 (560 mg, 1.96 mmol) 및 (5-포르밀-2-푸릴)보론산 (411 mg, 2.94 mmol)의 용액에, 탄산나트륨 수용액 (9.8 mL, 2 N, 19.6 mmol) 및 XPhos Pd G3 (73.6 mg, 97.8 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세트산에틸로 희석하여, 물, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, tert-부틸 N-[3-(5-포르밀-2-푸릴)페닐]-N-메틸-카르바메이트를 얻었다.
3-[5-(다이플루오로메틸)-2-푸릴]-N-메틸-아닐린: DCM (4 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(5-포르밀-2-푸릴)페닐]-N-메틸-카르바메이트 (150 mg, 0.498 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음에, 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하여, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조물질을 DCM (4 mL)에 용해시킨 후에, 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드 (0.257 mL, 1.95 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음에, 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 3-[5-(다이플루오로메틸)-2-푸릴]-N-메틸-아닐린을 얻었다.
실시예 484를 3-(메틸아미노)-N-페닐-벤즈아미드 대신에 3-[5-(다이플루오로메틸)-2-푸릴]-N-메틸-아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 대해 기재된 방법에 의해 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.29 - 6.98 (m, 4H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 426.1.
실시예 485. 3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-N-메틸-N-페닐벤즈아미드
Figure pct02459
실시예 485를 아닐린 대신에 N-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 6.85 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); LCMS(m/z) 443.1.
실시예 486. N-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct02460
N-메틸-N-[3-(메틸아미노)페닐]벤즈아미드: DMF (2 mL) 중의 벤조산 (100 mg, 0.819 mmol) 및 N,N'-다이메틸벤젠-1,3-다이아민 (0.210 mL, 1.64 mmol)의 용액에, HATU (544 mg, 1.43 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.374 mL, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음에, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 1 N HCl로 세정한 다음에, 물, 이어서 염수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, N-메틸-N-[3-(메틸아미노)페닐]벤즈아미드를 얻었다.
실시예 486을 3-(메틸아미노)-N-페닐벤즈아미드 대신에 N-메틸-N-[3-(메틸아미노)페닐]벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 9H), 7.15 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 2.1 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); LCMS(m/z) 443.1.
실시예 487. 8 - 클로로 -N- 메틸 -N-(3-(5-( 모르폴리노메틸 )푸란-2-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02461
2,7-다이클로로-N-메틸-N-[3-[5-(모르폴리노메틸)-2-푸릴]페닐]퀴나졸린-4-아민: 1,2-다이클로로에탄 (1.5 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(5-포르밀-2-푸릴)페닐]-N-메틸-카르바메이트 (40 mg, 0.133 mmol), 모르폴린 (23 μL, 0.265 mmol) 및 아세트산 (38 μL)의 용액에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (56.3 mg, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하여, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조물질을 DCM (4 mL)에 용해시킨 다음에, 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하여, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조물질을 DMF (1.5 mL) 중에서 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (46.6 mg, 0.200 mmol)과 배합한 다음에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (58 μL, 0.333 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열한 다음에, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 2,7-다이클로로-N-메틸-N-[3-[5-(모르폴리노메틸)-2-푸릴]페닐]퀴나졸린-4-아민을 얻었다.
실시예 487을 N-[3-[(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]페닐]벤즈아미드 대신에 2,7-다이클로로-N-메틸-N-[3-[5-(모르폴리노메틸)-2-푸릴]페닐]퀴나졸린-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.37 - 3.03 (m, 4H); LCMS(m/z) 475.1.
실시예 488. [5-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-2-푸릴]메탄올
Figure pct02462
5-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]푸란-2-카르브알데히드: 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 100 mg, 0.257 mmol) 및 (5-포르밀-2-푸릴)보론산 (39.6 mg, 0.283 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2 (21.3 mg, 25.7 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (0.643 mL, 2 M, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세트산에틸로 희석하여, 물, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 5-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]푸란-2-카르브알데히드를 얻었다.
[5-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-2-푸릴]메탄올: 0℃에서 에탄올 (5 mL) 중의 5-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]푸란-2-카르브알데히드 (45 mg, 0.111 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (5 mg, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 20분 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조물질을 아세트산에틸에 용해시켜, 물, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 6.40 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
실시예 489. 8-클로로-N-[3-[5-(메톡시메틸)-2-푸릴]페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02463
8-클로로-N-[3-[5-(메톡시메틸)-2-푸릴]페닐]-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민: 0℃에서 DMSO (2 mL) 중의 [5-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-2-푸릴]메탄올 (25 mg, 61.6 μmol) 및 요오도메탄 (37.5 μL, 0.616 mmol)의 용액에, NaH (3.4 mg, 광유 중의 60 wt%, 92.4 μmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 아세트산에틸로 희석하여, 물, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.1.
실시예 490. 8-클로로-N-(6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02464
6-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-N-메틸-피라진-2-아민: 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-피라진-2-아민 (57.3 mg, 0.399 mmol) 및 (6-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 (50 mg, 0.307 mmol)의 용액에, Pd(PPh3)4 (35.5 mg, 30.7 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (0.46 mL, 2 N, 0.920 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 90℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 6-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-N-메틸-피라진-2-아민을 얻었다.
실시예 490을 3-(메틸아미노)-N-페닐-벤즈아미드 대신에 6-(6-사이클로프로필-3-피리딜)-N-메틸-피라진-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.96 - 8.89 (m, 2H), 8.73 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 4H); LCMS(m/z) 429.1.
실시예 491. 8-클로로-N-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02465
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸피라진-2-아민을 6-클로로-N-메틸피라진-2-아민 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 490에 대해 기재된 스즈키 커플링 (Suzuki coupling) 절차에 따라 제조하였다. 실시예 491을 3-(메틸아미노)-N-페닐-벤즈아미드 대신에 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸피라진-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 6.1, 1.9 ㎐, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 0.7 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); LCMS(m/z) 419.1.
실시예 492. 8 - 클로로 -N-(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)피리미딘-4-일)-N- 메틸 -[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02466
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-4-아민을 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 490에 대해 기재된 스즈키 커플링 절차에 따라 제조하였다. 실시예 492를 3-(메틸아미노)-N-페닐-벤즈아미드 대신에 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 0.7 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 419.1.
실시예 493. 8-클로로-N-(6-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02467
6-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸피라진-2-아민을 (6-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 대신에 2-(다이플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 490의 방법에 따라 제조하였다. 실시예 493을 3-(메틸아미노)-N-페닐-벤즈아미드 대신에 6-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸피라진-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 439.1.
실시예 494. 8-클로로-N-(2-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02468
2-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-4-아민을 (6-사이클로프로필-3-피리딜)보론산 및 6-클로로-N-메틸-피라진-2-아민 대신에 2-(다이플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 및 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 490의 방법에 따라 제조하였다. 실시예 494를 3-(메틸아미노)-N-페닐-벤즈아미드 대신에 2-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 2H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 439.1.
실시예 495. 8 - 클로로 -N-(6-(6-( 다이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 피라진 -2-일)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02469
7-클로로-6-플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-다이온: 물 (40 mL) 중의 시안산칼륨 (8.74 g, 103 mmol)의 용액을 아세트산 (200 mL) 중의 2-아미노-4-클로로-5-플루오로-벤조산 (10 g, 51.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음에, 물 (500 mL)에 부었다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하여, MeOH (300 mL)에 첨가한 후에, 수산화나트륨 수용액 (25.8 mL, 4 M, 103 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 1N HCl로 pH 3으로 산성화하여, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조시켜, 7-클로로-6-플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-다이온을 얻었다.
2,4,7-트라이클로로-6-플루오로-퀴나졸린: 7-클로로-6-플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-다이온 (1 g, 4.66 mmol)을 POCl3 (3.25 mL, 35 mmol)에 용해시킨 다음에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.51 mL, 8.68 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 물 (500 mL)에 조심스럽게 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집한 다음에, 다이클로로메탄에 용해시켜, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 그 다음에, 얻어진 조물질을 추가로 진공 중에서 건조시켜, 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로-퀴나졸린을 얻었다.
실시예 495를 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 및 N-[3-(메틸아미노)페닐]벤즈아미드 대신에, 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 및 6-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸피라진-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 457.1.
실시예 496. 8-클로로-N-(2-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02470
실시예 496을 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 및 N-[3-(메틸아미노)페닐]벤즈아미드 대신에, 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 및 2-(6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 483의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.01 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.17 - 6.85 (m, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 457.1.
실시예 497. 7,8-다이플루오로-N,1-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02471
단계 1: 6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민의 제조: 에탄올 (4 mL) 및 THF (1 mL) 중의 2-클로로-6,7-다이플루오로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (174.7 mg, 0.571 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 하이드라진 수화물 (1092 mg, 38.1 eq)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과액을 수집하여, 6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민을 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H13F2N5에 대한 계산치: 302.11 (M+1), 실측치: 302.20 (M+1).
단계 2: 7,8-다이플루오로-N,1-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 제조: 오르토포름산트라이에틸 (80.0 mg, 0.498 mmol, 5 equiv.) 중의 6,7-다이플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (30.0 mg, 0.0996 mmol)의 용액을 교반하고, 19시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과액을 수집하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.19 (dd, J = 11.5, 7.1 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.29 (dd, J = 7.7, 5.3 ㎐, 3H), 7.15 (dd, J = 12.0, 8.5 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); LCMS(m/z) 326.2.
실시예 498. 1-(7-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀
Figure pct02472
단계 1: 1-(7-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀의 제조: 7-브로모-2,4-다이클로로-6-플루오로퀴나졸린 (500 mg, 1.69 mmol), 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤자제핀 (249 mg, 1.69 mmol, 1 equiv.)을 실온에서 3시간 동안 DMF (5 mL) 중의 수소화나트륨 (155.4 mg, 4.1 mmol, 2.4 equiv.)으로 처리하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가한 후에, EtOAc (30 mL, x3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여, 조생성물을 얻었다. 이것을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H17BrFN5에 대한 계산치: 406.00 (M-1+1), 408.00 (M+1+1), 실측치: 406.19 (M-1+1), 408.14 (M+1+1).
단계 2: 1-(7-브로모-6-플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀의 제조: 에탄올 (15 mL) 및 THF (4 mL) 중의 1-(7-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 (506 mg, 단계 1)을 55℃에서 16시간 동안 하이드라진 수화물 (1675 mg, 27 eq.)로 처리하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하여, 전체를 EtOAc (30 mL, x3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 1-(7-브로모-6-플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 얻었다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H17BrFN5에 대한 계산치: 402.07 (M-1+1), 404.06 (M+1+1), 실측치: 402.23 (M-1+1), 404.19 (M+1+1).
단계 3: 8-브로모-7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 제조: 오르토포름산트라이에틸 (427 mg, 2.88 mmol, 5 eq) 중의 1-(7-브로모-6-플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 (단계 1)의 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.54 (td, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 6.60 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.03 (d, J = 5.9 ㎐, 3H), 2.44 - 1.25 (m, 4H); LCMS(m/z) 412.2/414.2.
실시예 499. 8-브로모-1-에틸-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02473
실시예 499를 1,1,1-트라이에톡시에탄 대신에 1,1,1-트라이메톡시프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 500과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 7.0 ㎐, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 ㎐, 3H), 7.04 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.34 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 400.3/402.2.
실시예 500. 8-브로모-7-플루오로-N,1-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02474
1,1,1-트라이에톡시에탄 (74.1 mg, 0.457 mmol, 8.3 equiv.) 중의 7-브로모-6-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (20.0 mg, 0.0552 mmol)의 용액을 교반하고, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과액을 수집하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.47 (s, 3H); LCMS(m/z) 386.2/388.1.
실시예 501. 8-브로모-7-플루오로-1-아이소프로필-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02475
실시예 501을 1,1,1-트라이에톡시에탄 대신에 1,1,1-트라이메톡시-2-메틸프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 500과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.1 ㎐, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.06 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.82 (p, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 414.2/416.2.
실시예 502. (7-플루오로-1-메틸-5-(메틸(페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02476
DMF (2 mL) 중의 7,8-다이플루오로-N,1-다이메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 497, 15.0 mg, 0.0461 mmol) 및 1-메틸-4-(메틸설파닐메틸설포닐)벤젠 (MT 설폰, 20 mg, 0.092 mmol, 2 equiv.)의 용액을 실온에서 1시간 동안 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 10 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18 컬럼, 5% 내지 100% 구배 아세토니트릴/물 (0.1% TFA 함유))에 직접 주입하여, 7-플루오로-N,1-다이메틸-8-((메틸티오)(토실)메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H24FN5O2S2에 대한 계산치: 522.14 (M+1), 실측치: 522.02 (M+1).
7-플루오로-N,1-다이메틸-8-((메틸티오)(토실)메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 MeOH (3 mL) 및 12N HCl (1 mL)에 용해시키고, 교반하여, 16.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물에 THF (20 mL)를 첨가하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이것을 3회 반복하여 시스템으로부터 MeOH를 제거하였다 (알데히드 및 이의 수화물은 LCMS에 의해 관찰되었음). 잔류물을 THF (2 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 수소화붕소나트륨 (과량)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하여, 전체를 EtOAc (30 mL, x3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 수층을 약 2 mL까지 농축시켰다. 수층을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.46 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.80 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 338.3.
실시예 503. 7-플루오로-N-메틸-N-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02477
8-브로모-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (20 mg, 0.539 mmol), 트라이메틸(프로프-2-이닐)실란 (12.1 mg, 0.108 mmol, 2 equiv.), DIPEA (13.9 mg, 0.108 mmol, 2 equiv.), CuI (2.1 mg, 0.108 mmol, 0.2 equiv.) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (3.8 mg, 0.0539 mmol, 0.1 equiv.)를 질소 분위기 하에 DMF (2 mL) 중에서 1시간 동안 80℃로, 1시간 동안 100℃로, 이어서 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 여과 후에, 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 6.68 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LCMS(m/z) 332.2.
실시예 504. 7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02478
단계 1: 8-아지도-7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 제조: 8-브로모-7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (실시예 498, 30.0 mg, 0.728 mmol)을 100℃에서 60분간 DMSO (1 mL) 중에서 아지드화나트륨 (23.8 mg, 0.366 mmol, 5 equiv.)으로 처리하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가한 다음에, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여, 조생성물을 얻었다. 이것을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다. 8-아지도-7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H15FN8에 대한 계산치: 375.14 (M+1), 실측치: 375.02 (M+1).
단계 2: 7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민의 제조: 8-아지도-7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (35.5 mg, 0.0948 mmol)을 수소 분위기 하에 실온에서 30분간 THF (2 mL) 중에서 10% 팔라듐 탄소 (15.2 mg)로 처리하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.25 (s, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.27 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.13 (s, 0H), 2.95 (s, 2H), 1.97 (d, J = 29.4 ㎐, 4H), 1.63 (s, 2H); LCMS(m/z) 349.2.
실시예 505. 8-클로로-7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02479
7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 (실시예 504, 15.7 mg, 0.0451 mmol)을 12N HCl (1 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 용액에 물 (1 mL) 중의 아질산나트륨 (4.7 mg, 0.0676 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 12N HCl (1 mL) 중의 Cu(I)Cl (6.6 mg, 0.0676 mmol, 1.5 equiv.)의 용액을 첨가하였다. 그 다음에, 반응 온도를 100℃로 증가시켜, 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.52 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (td, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 6.55 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.06 (d, J = 19.6 ㎐, 4H), 1.68 (s, 1H); LCMS(m/z) 350.4.
실시예 506. 8 - 브로모 -5-(7- 브로모 -3,4- 다이하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02480
표제 화합물을 실시예 498에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 5.9 ㎐, 2H), 7.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.15 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.93 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.16 (p, J = 6.7 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 478.1.
실시예 507. 7-플루오로-8-(프로프-1-인-1-일)-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02481
8-브로모-7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (실시예 498, 38.2 mg, 0.0929 mmol), 트라이메틸(프로프-2-이닐)실란 (20.9 mg, 0.186 mmol, 2 equiv.), DIPEA (24.0 mg, 0.186 mmol, 2 equiv.), CuI (3.5 mg, 0.186 mmol, 0.2 equiv.) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (6.5 mg, 0.0539 mmol, 0.1 equiv.)를 질소 분위기 하에 DMF (2 mL) 중에서 15.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 1.2 ㎐, 1H), 6.43 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (br s, 2H), 1.67 (br s, 1H), 1.30 (br d, J = 5.1 ㎐, 1H); LCMS(m/z) 372.3.
실시예 508. 5-(7-(4-(tert-부틸)페닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02482
실시예 508을 p-톨릴보론산 대신에 (4-(tert-부틸)페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.27 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.19 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.30 (s, 9H); LCMS(m/z) 467.4.
실시예 509. 5-(7-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02483
표제 화합물을 실시예 504에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.12 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.13 (p, J = 6.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 413.2/415.2.
실시예 510. 7-플루오로-5-(7-(p-톨릴)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02484
5-(7-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 (실시예 509, 7.2 mg, 0.0174 mmol), p-톨릴보론산 (4.7 mg, 0.0348 mmol, 2 equiv.), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (4.0 mg, 0.00348 mmol, 0.2 equiv.) 및 2M-Na2CO3 (0.5 mL)를 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산 (2 mL) 중에서 30분간 100℃로 가열하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후에, 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 0% 내지 20% MeOH/CH2Cl2)로 다시 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.27 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 2H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.90 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (p, J = 6.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 425.3.
실시예 511. 5-(7-(4-(tert-부틸)페닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-8-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02485
5-(7-(4-(tert-부틸)페닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 (실시예 508, 5.0 mg, 0.0107 mmol)을 12N HCl (1 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 용액에 물 (1 mL) 중의 아질산나트륨 (1.1 mg, 0.0161 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하여, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 12N HCl (1 mL) 중의 Cu(I)Cl (1.6 mg, 0.0161 mmol, 1.5 equiv.)의 용액을 첨가하였다. 그 다음에, 반응 온도를 100℃로 증가시키고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하여, 전체를 EtOAc (30 mL, x3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여, 조혼합물을 얻었다. 조혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.20 (m, 6H), 4.25 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.00 (dd, J = 8.1, 4.9 ㎐, 2H), 2.20 (q, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.29 (s, 9H); LCMS(m/z) 486.4.
실시예 512. 7-플루오로-8-(메틸티오)-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02486
DMF (2 mL) 중의 8-브로모-7-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (실시예 498) 및 1-메틸-4-(메틸설파닐메틸설포닐)벤젠 (MT 설폰, 15.7 mg, 0.0728 mmol, 2 equiv.)을 실온에서 1.5시간 동안 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 10 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 직접 주입하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.46 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.04 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.02 - 1.71 (m, 4H), 1.28 (d, J = 19.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 380.3.
실시예 513. 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02487
표제 화합물을 실시예 504에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 4.10 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.17 (p, J = 6.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 413.2/415.2.
실시예 514. 7-플루오로-5-(5-(p-톨릴)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02488
실시예 514를 실시예 509 대신에 실시예 513을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.83 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.74 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H); LCMS(m/z) 425.4.
실시예 515. 7-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02489
실시예 515를 실시예 509 및 p-톨릴보론산 대신에, 실시예 513 및 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.25 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.4 ㎐, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 ㎐, 3H), 2.80 (t, J = 6.4 ㎐, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 4H); LCMS(m/z) 429.3.
실시예 516. 7-플루오로-5-(5-(4-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02490
실시예 516을 실시예 509 및 p-톨릴보론산 대신에 실시예 513 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 4.12 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H); LCMS(m/z) 519.4.
실시예 517. 5-(5-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02491
실시예 517을 에티닐사이클로프로판 대신에 3,3-다이메틸부트-1-인을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 522의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.24 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.14 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.36 (s, 9H); LCMS(m/z) 415.4.
실시예 518. (R)-7-플루오로-5-(2-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02492
표제 화합물을 실시예 504에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.33 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.13 (td, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 5.00 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.53 (dq, J = 13.3, 6.5 ㎐, 1H), 1.64 (ddt, J = 13.7, 8.5, 5.8 ㎐, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 349.2.
실시예 519. (R)-8-클로로-7-플루오로-5-(2-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02493
표제 화합물을 실시예 505에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.60 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 ㎐, 4H); LCMS(m/z) 368.2.
실시예 520. 7-플루오로-5-(2-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02494
표제 화합물을 실시예 504에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS(m/z) 349.3.
실시예 521. 8-클로로-7-플루오로-5-(2-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02495
표제 화합물을 실시예 505에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.1 ㎐, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 5.17 (dt, J = 7.8, 6.2 ㎐, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (ddt, J = 13.3, 8.0, 5.4 ㎐, 1H), 1.62 (ddt, J = 12.7, 9.6, 6.1 ㎐, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 368.2.
실시예 522. 5-(5-(사이클로프로필에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02496
5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 (실시예 513, 35.0 mg, 0.0847 mmol), 에티닐사이클로프로판 (56.0 mg, 0.847 mmol, 10 equiv.), DIPEA (219.0 mg, 1.69 mmol, 20 equiv.), 브롬화아연 (191.0 mg, 0.847 mmol, 10 equiv.) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (6.3 mg, 0.00847 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 분위기 하에 NMP (2 mL) 중에서 30분간 100℃로, 1시간 동안 120℃로, 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.03 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.15 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.56 (tt, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 0.95 (dt, J = 8.2, 3.2 ㎐, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 399.3.
실시예 523. 5-(5-(사이클로프로필에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02497
5-(5-(사이클로프로필에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 (실시예 522, 6.5 mg, 0.0163 mmol), 염화구리(I) (2.4 mg, 0.0245 mmol, 1.5 equiv.)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 아세토니트릴 (0.5 mL) 중의 tert-부틸 나이트라이트 (2.5 mg, 0.0245 mmol, 1.5 equiv.)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 40분 후에 반응이 완료되지 않았기 때문에, 추가의 시약을 첨가하였다 [염화구리(I) (4.8 mg, 3.0 equiv.) 및 tert-부틸 나이트라이트 (5.0 mg, 3.0 equiv.)]. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 4.19 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.18 (quin, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.57 (tt, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 418.3.
실시예 524. 5-(5-사이클로프로필-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민
Figure pct02498
5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 (실시예 513, 35.0 mg, 0.0847 mmol), 사이클로프로필보론산 (43.6 mg, 0.508 mmol, 6 equiv.), 다이아세톡시팔라듐 (3.8 mg, 0.0169 mmol, 0.2 equiv.), 트라이사이클로헥실포스판 (19 mg, 0.0678 mmol, 0.8 equiv.) 및 다이포타시오옥시포스포릴옥시포타슘 (dipotassiooxyphosphoryloxypotassium; 162 mg, 0.762 mmol, 9 equiv.)을 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에서 21시간 동안 100℃로 가열하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 4.15 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.18 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.06 (ddd, J = 13.9, 8.6, 5.4 ㎐, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 2H), 0.80 - 0.63 (m, 2H); LCMS(m/z) 375.2.
실시예 525. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-모르폴리노-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02499
다이옥산 (1.0 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 35.0 mg, 0.090 mmol)의 용액에, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (26.0 mg, 0.09 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.72 mg, 4.5 μmmol) 및 2 M Na2CO3(aq) 용액 (47.7 mg, 0.450 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소 가스로 퍼징하고, 15분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 4H); LCMS(m/z) 471.1.
실시예 526. 1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct02500
실시예 526을 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 3H), 7.56 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 5H), 7.26 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H); LCMS(m/z) 451.1.
실시예 527. (1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)메탄올
Figure pct02501
(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로필)메탄올의 합성: 교반 막대를 구비한 마이크로파 바이알에, (1-(4-브로모페닐)사이클로프로필)메탄올 (60.0 mg, 0.264 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (80.5 mg, 0.317 mmol), PdCl2(PPh3)2 (9.27 mg, 0.013 mmol), KOAc (77.8 mg, 0.793 mmol) 및 다이옥산 (1 mL)을 주입하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 밀봉하여, 혼합물을 120℃에서 45분간 조사하였다. 그 다음에 혼합물을 EA로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (m/z) 297.1 [M+Na]+.
(1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)메탄올의 합성: 다이옥산 (2.6 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 103 mg, 0.264 mmol)의 용액에, (1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로필)메탄올 (72.4 mg, 0.264 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10.9 mg, 0.013 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) 용액 (140 mg, 1.32 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소로 퍼징한 다음에, 10분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.24 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.2.
실시예 528. ( R )-8-클로로- N -메틸- N -(4'-(3-(트라이플루오로메틸)모르폴리노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02502
(R)-4-(4-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)모르폴린의 합성: 톨루엔 (1.00 mL) 중의 1,4-다이브로모벤젠 (200 mg, 0.848 mmol), (R)-3-(트라이플루오로메틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (171 mg, 0.890 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (204 mg, 2.12 mmol) 및 Pd2(dba)3 (38.8 mg, 0.042 mmol)의 용액을 질소 가스로 퍼징하고, 30분간 90℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 EA로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 헥산 중의 0 내지 100% EA로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. MS (m/z) 310.1 [M+H] +.
(R)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)모르폴린의 합성: 교반 막대를 구비한 마이크로파 바이알에, (R)-4-(4-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)모르폴린 (30.0 mg, 0.097 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (29.5 mg, 0.116 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3.40 mg, 0.0048 mmol), KOAc (28.5 mg, 0.290 mmol) 및 다이옥산 (1 mL)을 주입하였다. 바이알을 질소 가스로 퍼징하고, 밀봉하여, 반응 혼합물을 120℃에서 45분간 조사하였다. 그 다음에 혼합물을 EA로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (m/z) 358.2 [M+H] +.
(R)-8-클로로-N-메틸-N-(4'-(3-(트라이플루오로메틸)모르폴리노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 마이크로파 바이알에, N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (37.6 mg, 0.097 mmol), (R)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)모르폴린 (34.6 mg, 0.097 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3.40 mg, 0.0048 mmol), 2 M Na2CO3(aq) 용액 (51.3 mg, 0.484 mmol) 및 다이옥산 (1.0 mL)을 주입하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하여, 100℃에서 1시간 동안 조사하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 539.2.
실시예 529. 7,8-다이클로로- N -메틸- N -(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02503
7,8-다이클로로-N-메틸-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 표제 화합물을 실시예 530 및 [6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]보론산을 출발물질로 하여, 실시예 528의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 489.
실시예 530. N -(3- 브로모페닐 )-7,8- 다이클로로 - N - 메틸 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-아민
Figure pct02504
6,7-다이클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성: 우레아 (2.86 g, 47.6 mmol)와 2-아미노-4,5-다이클로로벤조산 (1.00 g, 4.76 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 100℃로 냉각하고, 물을 첨가하여 물질을 현탁시키고, 추가로 10분간 연속 가열하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 플라스크에 옮겼다. 0.5 N NaOH (aq) 용액을 현탁액이 형성될 때까지 첨가하여, 혼합물을 10분간 100℃로 가열하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, pH를 HCl (conc)로 pH 2로 조절하여, 혼합물을 여과하였다. 얻어진 잔류물을 물:MeOH (1:1) (60 mL)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 생성물을 얻었다: MS (m/z) 230.9 [M+H]+.
2,4,6,7-테트라클로로퀴나졸린의 합성: 실온에서 6,7-다이클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (467 mg, 1.98 mmol)과 DIPEA (538 mg, 4.16 mmol)의 혼합물에, 염화포스포릴 (3.84 g, 25.1 mmol)을 적가하여, 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 3시간 동안 107℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 크러시드 아이스에 조심스럽게 부어, 현탁액이 형성될 때까지 격렬하게 교반하였다. 이러한 혼합물에 DCM을 첨가하여, 분액 깔때기에 옮겼다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하여, 합한 유기층을 10% 시트르산 용액 (aq)으로 세정하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 원하는 중간체를 얻었다.
N-(3-브로모페닐)-2,6,7-트라이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 DMF (4.0 mL) 중의 2,4,6,7-테트라클로로퀴나졸린 (451 mg, 1.68 mmol) 및 3-브로모-N-메틸아닐린 (329 mg, 1.77 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (148 mg, 3.87 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 냉수욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 0℃로 냉각시켜, 포화 NH4Cl(aq) 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 분액 깔때기에 옮기고, EA (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 헵탄에 현탁시키고, 여과하고, 추가로 진공 중에서 건조시켜, 표시된 중간체를 얻었다: MS (m/z) 416.1 [M+H]+.
(E)-N-(3-브로모페닐)-6,7-다이클로로-2-하이드라조노-N-메틸-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민의 합성: THF (5.60 mL) 및 에탄올 (9.40 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-2,6,7-트라이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (236 mg, 0.565 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (141 mg, 2.81 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시키고, 진공 중에서 건조시켜, 중간체를 얻었다. MS (m/z) 414.1 [M+H]+.
N-(3-브로모페닐)-7,8-다이클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: (E)-N-(3-브로모페닐)-6,7-다이클로로-2-하이드라조노-N-메틸-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민 (234 mg, 0.566 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (1.65 g, 11.1 mmol)의 용액을 30분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 물질을 여과에 의해 수집하여, 헵탄:에테르 (3:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 부분적으로 정제된 생성물을 얻었다. 조물질을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 422.1.
실시예 531. 8-클로로-N-(4'-(사이클로프로필설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02505
실시예 531을 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.05 (d, J = 10.0 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 490.1.
실시예 532. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-((트라이플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02506
실시예 532를 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H); LCMS(m/z) 518.1.
실시예 533. ( S )-8-클로로-N-메틸-N-(4'-(3-(트라이플루오로메틸)모르폴리노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02507
(S)-8-클로로-N-메틸-N-(4'-(3-(트라이플루오로메틸)모르폴리노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 표제 화합물을 (S)-3-(트라이플루오로메틸)모르폴린을 출발물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 528의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.98 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (td, J = 12.9, 12.5, 6.6 ㎐, 1H), 3.31 (d, J = 16.0 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 540.2.
실시예 534. N-(4'-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02508
실시예 534를 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.33 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.61 (s, 3H); LCMS(m/z) 547.1.
실시예 535. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)- N -(1-메틸사이클로부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드
Figure pct02509
4-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)벤젠설폰아미드의 합성: 실온에서 불활성 분위기 하에 DCM (3.10 mL) 중의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.783 mmol), 1-메틸사이클로부탄아민 (80.0 mg, 0.939 mmol)의 현탁액에, DIPEA (202 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 0 내지 25% EA로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 설폰아미드를 얻었다. MS (m/z) 303.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 2.16 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).
N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드의 합성: 4-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)벤젠설폰아미드 (52.0 mg, 0.171 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (52.1 mg, 0.205 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.79 mg, 0.0034 mmol), KOAc (50.3 mg, 0.513 mmol) 및 다이옥산 (1.10 mL)의 용액을 질소로 퍼징하고, 90분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (m/z) 352.2 [M+H]+.
3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-N-(1-메틸사이클로부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드의 합성: 다이옥산 (0.7 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 30.0 mg, 0.077 mmol)의 용액에, N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 (29.8 mg, 0.085 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.19 mg, 3.90 μmol) 및 2 M Na2CO3(aq) 용액 (40.9 mg, 0.386 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소로 퍼징한 다음에, 10분간 87℃로 가열하였다. 완료 시에, EA를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 5H), 7.77 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 3H); LCMS(m/z) 533.1.
실시예 536. 7,8-다이클로로-N-메틸-N-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02510
7,8-다이클로로-N-메틸-N-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 표제 화합물을 실시예 530 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 출발물질로 하여, 실시예 528의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.24 (s, 3H); LCMS(m/z) 498.
실시예 537. N -(4'-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로- N -메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02511
N-(4'-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 표제 화합물을 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 출발물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 528의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 9.0, 2.3 ㎐, 2H), 4.71 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 483.2.
실시예 538. 8-클로로-N-(4'-(아이소부틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02512
8-클로로-N-(4'-(아이소부틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 표제 화합물을 실시예 525의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 506.1.
실시예 539. 8 - 클로로 -N-(4'-(1-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 ) 사이클로프로필 )-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02513
1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로필)-N,N-다이메틸메탄아민의 합성: THF (6.0 mL) 중의 1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카르브알데히드 (176 mg, 0.782 mmol)의 용액에, THF 중의 다이메틸아민 용액 (2M, 0.938 mmol), 빙초산 (56.3 mg, 0.938 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (199 mg, 0.938 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하여, EA로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 원하는 아민을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 3.44 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 ㎐, 6H), 1.02 (m, 4H); MS (m/z) 254.1 [M+H]+.
8-클로로-N-(4'-(1-((다이메틸아미노)메틸)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 표제 화합물을 1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로필)-N,N-다이메틸메탄아민을 출발물질로 하여, 실시예 535의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.87 (brs, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 4H), 7.55 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.03 (m, 4H); LCMS(m/z) 483.1.
실시예 540. 8-클로로-N-(4'-(아이소프로필설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02514
8-클로로-N-(4'-(아이소프로필설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 표제 화합물을 실시예 525의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 2.1 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 492.1.
실시예 541. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02515
실시예 541을 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.85 (q, J = 11.4 ㎐, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 469.1.
실시예 542. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-N,N-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드
Figure pct02516
실시예 542를 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (s, 6H); LCMS(m/z) 493.1.
실시예 543. 8-클로로-N-(4'-((사이클로프로필메틸)설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02517
실시예 543을 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (s, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.45 (q, J = 6.0, 5.3 ㎐, 2H), 0.13 (d, J = 6.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 504.1.
실시예 544. 8-클로로-N-(4'-(에틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02518
실시예 544를 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.00 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H); LCMS(m/z) 478.1.
실시예 545. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02519
실시예 545를 실시예 525의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.62 - 8.61 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 ㎐, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.50 (m, 2H); LCMS(m/z) 548.1.
실시예 546. 1-(3'-((8-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct02520
표제 화합물을 실시예 525에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.00 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H); LCMS(m/z) 469.1.
실시예 547. 1-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct02521
1-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴의 합성: 표제 화합물을 1-(5-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴을 출발물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 527의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.64 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 5.7 ㎐, 2H), 7.46 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (q, J = 4.9, 4.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 452.1.
실시예 548. N -(4'-(1-( 아미노메틸 ) 사이클로프로필 )-[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02522
tert-부틸-4-브로모페네틸카르바메이트 (중간체 548-1)의 합성: 0℃에서 DCM (7.0 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)에탄아민 (300 mg, 1.33 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (161 mg, 1.59 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (347 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켜, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조생성물을 헥산 중의 0 내지 100% EA로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 카르바메이트를 얻었다. MS (m/z) 350.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.87 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.16 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.83 (t, J = 3.1 ㎐, 2H), 0.69 (q, J = 4.4 ㎐, 2H).
tert-부틸 ((1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2 일)페닐)사이클로프로필)메틸)카르바메이트 (중간체 548-2)의 합성: 교반 막대를 구비한 마이크로파 바이알에, tert-부틸-4-브로모페네틸카르바메이트 (50.0 mg, 0.153 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (46.7 mg, 0.184 mmol), PdCl2(PPh3)2 (11.9 mg, 0.017 mmol), KOAc (45.1 mg, 0.460 mmol) 및 다이옥산 (2.0 mL)을 주입하였다. 바이알을 질소 가스로 퍼징하고, 밀봉하여, 반응 혼합물을 120℃에서 45분간 조사하였다. 그 다음에 혼합물을 EA로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (m/z) 396.3 [M+Na]+.
tert-부틸 ((1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)메틸)카르바메이트 (중간체 548-3)의 합성: 다이옥산 (1.7 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 308, 59.0 mg, 0.152 mmol)의 용액에, tert-부틸 ((1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2 일)페닐)사이클로프로필)메틸)카르바메이트 (57.8 mg, 0.155 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6.28 mg, 7.59 μmol) 및 2 M Na2CO3(aq) 용액 (80.4 mg, 0.759 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소로 퍼징한 다음에, 20분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 헥산 중의 0 내지 100% EA, 이어서 EA 중의 0 내지 35% MeOH로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 중간체를 얻었다. MS (m/z) 554.2 [M+H]+.
실온에서 DCM (1.4 mL) 중의 tert-부틸 ((1-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)메틸)카르바메이트 (77.0 mg, 0.139 mmol)의 용액에, TFA (347 mg, 6.94 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 20분간 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조잔류물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.73 (brs, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.55 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 ㎐, 3H), 7.35 (dd, J = 9.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H); LCMS(m/z) 455.2.
실시예 549. N-메틸-8-((메틸아미노)메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02523
티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (0.39 ml, 1.45 mmol)를 메탄올 (0.14 ml, 1.9 mmol) 중의 2M 다이메틸아민의 시판용 용액에 적가한 다음에, 알데히드 실시예 117 (200 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반한 후에, 수소화붕소나트륨 (48 mg, 1.3 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 추가의 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 얻어진 무기 침전물을 여과하여, 다이에틸 에테르로 세정하고, 수성 여과액을 다이에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, N-메틸-8-((메틸아미노)메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d+) δ 9.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 319.2.
실시예 550. N-메틸-8-(모르폴리노메틸)-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02524
표제 화합물을 실시예 549에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.52 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.81 (d, J = 7.2 ㎐, 4H), 3.27 - 3.13 (m, 4H); LCMS(m/z) 375.1.
실시예 551. 8-((다이메틸아미노)메틸)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02525
표제 화합물을 실시예 549에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.51 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.46 (dd, J = 24.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.8, 5.2 ㎐, 1H), 4.43 (d, J = 43.9 ㎐, 2H), 3.82 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 2.92 (s, 3H); LCMS(m/z) 333.2.
실시예 552. 7-플루오로-N-메틸-N-(4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02526
표제 화합물을 실시예 465의 합성 시에 조생성물 혼합물로부터 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.09 (s, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 9H), 7.53 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 598.4.
실시예 553. 에틸 (E)-N-(5-((3-브로모페닐)(메틸)아미노)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)포르모하이드라조네이트
Figure pct02527
표제 화합물을 실시예 459의 합성 시에 조생성물 혼합물로부터 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.76 - 8.61 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.88 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 458.2.
실시예 554. 1-((다이메틸아미노)메틸)-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02528
2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (554-2)의 합성: DMF (20 ml) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린 (중간체 554-1, 4 g, 20.1 mmol)의 용액에, N-메틸아닐린 (2.58 g, 24.1 mmol) 및 수소화나트륨 (965 mg, 24.1 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (554-3)의 합성: 하이드라진 수화물 (817 mg, 16.3 mmol)을 에탄올과 THF 2:1 용액 (10 ml) 중의 조제의 2-클로로-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (중간체 554-2, 2.2 g, 8.16 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 60oC로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석한 다음에, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 (1.7 g, 10.9 mmol) 및 조제의 2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 (중간체 554-3, 20 mg, 0.08 mmol)의 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음에, THF (2 ml) 중의 2N 다이메틸 아민의 용액에 용해시켜, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음에, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (s, 6H); LCMS(m/z) 333.2.
실시예 555. 8-브로모-1-사이클로프로필-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02529
실시예 555를 1,1,1-트라이에톡시에탄 대신에 트라이메톡시메틸사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 500과 유사한 방법으로 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H17BrFN5에 대한 계산치: 412.05 (M-1+1), 414.05 (M+1+1), 실측치: 412.22 (M-1+1), 414.17 (M+1+1).
실시예 556. 7-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-8-하이드라지닐-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02530
하이드라진 수화물 (304 mg, 6 mmol)을 에탄올과 THF 2:1의 용액 (5 ml) 중의 조제의 7,8-다이플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 249, 20 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 100oC로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석한 다음에, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음에, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.33 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.43 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.06 (tt, J = 8.9, 4.0 ㎐, 3H), 6.78 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.1.
실시예 557. 에틸 3-(7-플루오로-5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)프로파노에이트
Figure pct02531
표제 화합물을 실시예 467의 합성의 단계 7에서 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 412.3.
실시예 558. (3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)다이메틸포스핀 옥사이드
Figure pct02532
표제 화합물을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 (4-브로모페닐)다이메틸포스핀 옥사이드를 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.95 - 7.73 (m, 5H), 7.70 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.71 (d, J = 13.3 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 462.2.
실시예 559. (3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)(이미노)(메틸)-l6-설파논
Figure pct02533
표제 화합물을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 (4-브로모페닐)(이미노)(메틸)-λ6-설파논을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.79 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 463.2.
실시예 560. 2-(tert-부틸)-5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘 1-옥사이드
Figure pct02534
표제 화합물을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 5-브로모-2-(tert-부틸)피리딘 1-옥사이드를 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.82 - 7.43 (m, 7H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); LCMS(m/z) 459.3.
실시예 561. 5 -( tert -부틸)-2-(3-((8- 클로로 - [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘 1- 옥사이드
Figure pct02535
실온에서 3-클로로벤조퍼옥소산 (77% wt, 109 mg, 485 μmol)을 다이클로로메탄 (0.5 mL) 중의 5-(tert-부틸)-2-클로로피리딘 (30.0 mg, 177 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 19시간 후에, 얻어진 혼합물을 실리카 겔 (헥산) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 561-1을 얻었다.
표제 화합물을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 중간체 561-1을 사용하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 459.3.
실시예 563. 8-클로로-N-(3-((5-((다이메틸아미노)메틸)피라진-2-일)옥시)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02536
표제 화합물을 실시예 229의 합성에서 조생성물 혼합물로부터 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (s, 6H); LCMS(m/z) 461.3.
실시예 564. 8-클로로-N-메틸-N-(3-((5-(모르폴리노메틸)피라진-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02537
표제 화합물을 실시예 230의 합성에서 조생성물 혼합물로부터 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.56 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (m, 4H); LCMS(m/z) 503.3.
실시예 565. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-5-메톡시-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-바이페닐]-3-카르보니트릴
Figure pct02538
표제 화합물을 실시예 252에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (dt, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 4.93 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 6H); LCMS(m/z) 541.3.
실시예 566. 8-클로로-N-메틸-N-(4'-(펜타플루오로-l6-설파닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02539
표제 화합물을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 3.2 ㎐, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 3.75 (s, 3H); LCMS(m/z) 512.3.
실시예 567. N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-메틸-1-(메틸티오)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02540
표제 화합물을 중간체 366-1에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.64 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.59 (td, J = 1.8, 0.9 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); LCMS(m/z) 434.3.
실시예 569. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-1-(메틸티오)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02541
표제 화합물을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4-사이클로프로필페닐)보론산을 사용하고, 실시예 308 대신에 중간체 366-1을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.62 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H); LCMS(m/z) 472.3.
실시예 570. N-(4'-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02542
표제 화합물을 실시예 535에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.33 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.61 (s, 3H); LCMS(m/z) 547.1.
실시예 571. 1-(4-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct02543
DMF (5 ml) 중의 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 258, 20 mg, 0.04 mmol), DIPEA (52.2 mg, 0.4 mmol), 아세트산 (7 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (32 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 증발시킨 다음에, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (ACN/물 15-95% (0.1% TFA 함유) 15분)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.32 - 8.19 (m, 2H), 7.85 - 7.63 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 9.1, 1.9 ㎐, 2H), 7.29 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 8H), 2.18 (s, 3H); LCMS(m/z) 513.4.
실시예 572. 1-(4-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure pct02544
표제 화합물을 실시예 571을 제조하는데 사용된 것과 유사한 절차에 의해 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 - 8.15 (m, 2H), 7.86 - 7.61 (m, 3H), 7.52 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 3H), 4.31 (s, 3H), 3.99 - 3.56 (m, 11H); LCMS(m/z) 529.5.
실시예 573. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-(펜타플루오로-l6-설파닐)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02545
표제 화합물을 2-브로모-5-사이클로프로필피라진 대신에 5-브로모-2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 337과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.88 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 513.3.
실시예 574. 8-클로로-N5-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1,5-다이아민
Figure pct02546
표제 화합물을 실시예 367에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H); LCMS(m/z) 441.3.
실시예 575. 6-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)-1-메톡시-4-(메톡시메틸)-2-메틸헥스-5-인-2,4-다이올
Figure pct02547
표제 화합물을 중간체 364-2 대신에 실시예 308을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-메톡시-4-(메톡시메틸)-2-메틸헥스-5-인-2,4-다이올을 사용하여, 실시예 376과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.62 - 7.19 (m, 6H), 4.10 - 3.21 (m, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 510.2.
실시예 576. 3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드
Figure pct02548
표제 화합물을 실시예 525에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.85 (s, 3H), 7.76 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 509.1.
실시예 577. 4-(1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02549
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에, 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, J = 9.4, 4.5 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 9.3, 2.9 ㎐, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.53 (s, 6H); LCMS(m/z) 417.7[M+H]+.
실시예 578. 5-(5-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02550
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-(다이플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, J = 9.4, 4.5 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 9.3, 2.9 ㎐, 1H), 5.83 (t, J = 55.4 ㎐, 1H), 4.00 (t, J = 5.8 ㎐, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.29 (dq, J = 7.8, 2.7 ㎐, 4H); LCMS(m/z) 469.6[M+H]+.
실시예 579. 7-플루오로-1-메틸-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02551
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.45 (dd, J = 9.4, 4.5 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 2.9 ㎐, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.11 (p, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.57 (s, 6H). LCMS(m/z) 469.6[M+H]+.
실시예 580. 7-플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02552
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.45 (dd, J = 9.4, 4.5 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.4, 7.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.9 ㎐, 1H), 4.02 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.10 (p, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). LCMS(m/z) 467.7[M+H]+.
실시예 581. 4-(1-(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02553
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에, 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 9.2, 8.2, 2.8 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.8 ㎐, 1H), 4.17 - 3.88 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.09 (dd, J = 11.3, 5.4 ㎐, 2H), 1.54 (s, 6H). LCMS(m/z) 403.6[M+H]+.
실시예 582. 5-(5-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02554
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-(다이플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (td, J = 8.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 9.4, 2.8 ㎐, 1H), 5.83 (t, J = 55.5 ㎐, 1H), 4.00 (dd, J = 6.7, 4.8 ㎐, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 4H); LCMS(m/z) 435.7[M+H]+.
실시예 583. 7-플루오로-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02555
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 584와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 9.2, 4.6 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (td, J = 8.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 9.4, 2.8 ㎐, 1H), 4.02 (dd, J = 6.8, 4.6 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.57 (s, 6H); LCMS(m/z) 455.6[M+H]+.
실시예 584. 7-플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02556
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 585과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 9.2, 4.6 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (ddd, J = 9.1, 8.2, 2.8 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.8 ㎐, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.63 - 1.36 (m, 4H); LCMS(m/z) 453.6[M+H]+.
실시예 585. 5-(5-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02557
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-(다이플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.00 (td, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.2 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.81 (t, J = 55.6 ㎐, 1H), 4.26-3.96 (m, 2H), 3.0-2.7(m, 5H), 2.29 - 1.80 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 4H); LCMS(m/z) 448.3[M+H]+.
실시예 586. 5-(5-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02558
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-(다이플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 7.86 (td, J = 8.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.81 (t, J = 55.6 ㎐, 1H), 3.96 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.99 (d, J = 5.7 ㎐, 5H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.26 (dt, J = 10.1, 2.8 ㎐, 4H). LCMS(m/z) 448.3[M+H]+.
실시예 587. N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02559
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 대신에 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 591과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.95 (td, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.76 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 6.91 (m, 2H), 6.80 - 6.36 (m, 1H), 4.89 - 4.62 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.23 (tt, J = 8.1, 4.7 ㎐, 1H), 1.18 - 1.00 (m, 2H), 0.96 (dt, J = 4.6, 3.0 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 491.1[M+H]+.
실시예 588. 7-플루오로-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02560
화합물 588-1 (5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린)을 7-브로모-2,4-다이클로로-6-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-다이클로로-6-플루오로퀴나졸린을 사용하고, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 498과 유사한 방법으로 합성하였다.
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.6 ㎐, 1H), 7.92 (ddd, J = 9.2, 8.3, 2.8 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.5, 2.8 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.97 (dd, J = 6.7, 4.6 ㎐, 2H), 2.95 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.04 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.89 - 0.78 (m, 2H); LCMS(m/z) 399.1[M+H]+.
실시예 589. N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02561
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-아민 대신에 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 사용하고, 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 421과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.98 - 8.80 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 6.8, 3.8 ㎐, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H). LCMS(m/z) 494.1[M+H]+.
실시예 590. N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-5-플루오로페닐)-N-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02562
표제 화합물을 2,4-다이클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 대신에 2,4-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 591과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.91 (ddd, J = 9.8, 2.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.25 (td, J = 8.1, 4.1 ㎐, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 2H); LCMS(m/z) 480.1[M+H]+.
실시예 591. N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-5-플루오로페닐)-N-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02563
(단계 1) N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-클로로-N-메틸-7 (트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (화합물 591-1)의 합성. IPA (7.00 mL) 중의 3-브로모-5-플루오로-N-메틸-아닐린 (0 mL, 4.90 mmol)과 2,4-다이클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 (1309 mg, 4.90 mmol)의 혼합물에, 염산 (37.0%, 483 mg, 4.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하자 마자, 고체를 여과하여, 2 mL의 냉각 IPA로 세정하였다. 여과액을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. LCMS(m/z) 434.28 [M+H]+.
(단계 2) N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (화합물 591-2)의 합성. N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민을 N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-N-메틸퀴나졸린-4-아민 (화합물 308-2) 대신에 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-클로로-N-메틸-7 (트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 308-3과 유사한 방법으로 합성하였다. LCMS(m/z) 430.32.1[M+H]+.
(단계 3) N-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-N- 메틸 -8-( 트라이플루오로메틸 )-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 591- 3)의 합성. 화합물 591-3을 N-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-하이드라지닐-N-메틸퀴나졸린-4-아민 대신에 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-하이드라지닐-N-메틸-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 308-3과 유사한 방법으로 합성하였다. LCMS(m/z) 440.31[M+H]+.
(단계 4) N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-5-플루오로페닐)-N-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 591-4)의 합성. 화합물 591-4를 8-클로로-7-플루오로-N-(3-요오도페닐)-N-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 대신에 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)페닐)-7-플루오로-N-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (실시예 595)과 유사한 방법으로 합성하였다. LCMS(m/z) 480.1[M+H]+.
실시예 592. 8-클로로-N-(3-플루오로-5-((1-아이소프로필사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02564
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 8.06 - 7.83 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 10.0, 2.2 ㎐, 1H), 7.35 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.30 (dt, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 10.2, 2.7 ㎐, 1H), 5.75 (t, J = 55.5 ㎐, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.35 - 1.03 (m, 8H); LCMS(m/z) 434.1.
실시예 593. N-(3-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-N-에틸-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02565
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.91 (ddd, J = 9.2, 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (dt, J = 10.0, 2.3 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 10.2, 2.7 ㎐, 1H), 5.75 (t, J = 55.5 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.41 - 0.88 (m, 7H); LCMS(m/z) 440.1.
실시예 594. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-5-플루오로페닐)-N-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02566
1-플루오로-3-요오도-5-아이소티오시아나토벤젠의 합성. 아세톤 (100 mL) 중의 3-플루오로-5-요오도-아닐린 (4.0g, 16.9 mmol) 및 탄산나트륨 (2.68g, 25.3 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 빙욕에서 교반하였다 티오포스겐 (1.94 mL, 25.3 mmol)을 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 빙욕에서 추가로 30분간 교반한 후에, 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 에, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비하여, 잔류 티오포스겐을 제거하고, 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 594를 1-요오도-3-아이소티오시아나토-벤젠 대신에 1-플루오로-3-요오도-5-아이소티오시아나토벤젠을 사용하고, 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 대신에 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 595와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.69 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.18 - 7.94 (m, 3H), 7.76 - 7.54 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H); LCMS(m/z) 500.1[M+H]+.
실시예 595. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)페닐)-7-플루오로-N-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02567
(단계 1) 2,7-다이클로로-6-플루오로-N-(3-요오도페닐)-N-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (화합물 595-1)의 합성. MeCN (12.0 mL) 중의 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 (393 mg, 1.56 mmol), 1-요오도-3-아이소티오시아나토-벤젠 (400 mg, 1.53 mmol) 및 플루오르화은(I) (972 mg, 7.66 mmol)의 혼합물을 70℃에서 30분간 격렬하게 교반하였다. 100 mL의 DCM에 부어, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0% 내지 75% 다이클로로메탄) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 595-1을 얻었다. LCMS(m/z) 502.17 [M+H]+.
(단계 2) 7-클로로-6-플루오로-2-하이드라지닐-N-(3-요오도페닐)-N-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (화합물 595-2)의 합성. EtOH (2.61 mL) 및 THF (1.74 mL) 중의 2,7-다이클로로-6-플루오로-N-(3-요오도페닐)-N-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (388 mg, 0.773 mmol)의 혼합물에, 하이드라진 (50.0%, 0.241 mL, 3.86 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 격렬하게 교반하였다. 물 (5 mL), THF (40 mL) 및 EtOAc (80 mL)를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 4:1 물:염수 (2 x 75 mL)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF:톨루엔과 공비하여, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 498.15 [M+H]+.
(단계 3) 8-클로로-7-플루오로-N-(3-요오도페닐)-N-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (화합물 595-3)의 합성. 다이에톡시메톡시에탄 (6.17 mL, 37.1 mmol) 중의 N-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-플루오로-2-하이드라지노-N-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (385 mg, 0.854 mmol)의 혼합물을 160℃에서 60분간 격렬하게 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중의 0% 내지 20% EtOAc) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 595-3을 얻었다. LCMS(m/z) 507.90 [M+H]+.
(단계 4) 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)페닐)-7-플루오로-N-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성. 8-클로로-7-플루오로-N-(3-요오도페닐)-N-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (30.0 mg, 0.0591 mmol)의 용액에, 트라이부틸-(5-사이클로프로필피라진-2-일)스탄난 (27.3 mg, 0.0668 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (6.83 mg, 0.00591 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 연속적으로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.15 (dt, J = 7.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.24 (tt, J = 8.1, 4.7 ㎐, 1H), 1.11-1.04 (m, 2H), 1.04 - 0.90 (m, 2H). LCMS(m/z) 500.10 [M+H]+.
실시예 596. 3-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-1,1-다이사이클로프로필-프로프-2-인-1-올
Figure pct02568
1,1-다이사이클로프로필프로프-2-인-1-올 (중량 기준 순도 52%, 20 μL, 61 μmol)을 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.5 mL) 중의 실시예 308 (7.0 mg, 18 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (4.6 mg, 6.3 μmol), 트라이에틸아민 (63 μL, 450 μmol) 및 브롬화아연 (20.3 mg, 90.1 μmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하여, 110℃로 가열하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하였다. 아세트산에틸 (10 mL), 물 (5 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.47 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 2H), 0.59 - 0.40 (m, 6H); LCMS(m/z) 444.1.
실시예 597. 4-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-2-(1-메틸사이클로프로필)부트-3-인-2-올
Figure pct02569
실시예 597을 1,1-다이사이클로프로필프로프-2-인-1-올 대신에 2-(1-메틸사이클로프로필)부트-3-인-2-올을 사용하여, 실시예 596과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.47 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.35 (dt, J = 3.9, 2.0 ㎐, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 2H), 0.29 (q, J = 2.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 432.2.
실시예 598. 4-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]-2-사이클로부틸-부트-3-인-2-올
Figure pct02570
실시예 598을 1,1-다이사이클로프로필프로프-2-인-1-올 대신에 2-사이클로부틸부트-3-인-2-올을 사용하여, 실시예 596과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (q, J = 8.2 ㎐, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 2H); LCMS(m/z) 432.2.
실시예 599. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(2-플루오로-3-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02571
tert-부틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트의 합성: 3-브로모-2-플루오로-아닐린 (0.0105 mol)을 바이알에 첨가한 후에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (0.0210 mol)를 첨가하여, 7시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산 중의 15% EtOAc)로 정제하였다: MS (m/z) 290.129 [M+H]+.
tert-부틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)(2,2-다이플루오로에틸)카르바메이트의 합성: tert-부틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트 (0.00276 mol)를 바이알에 첨가하고, DMF (9.5 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60%, 0.00551 mol)을 용액에 첨가하여, 30분간 교반하였다. 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (0.00331 mol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물에 부어, EtOAc로 추출하여, 물, 염수로 세정하고, 농축시켜, 탈보호를 위해 다음 단계로 넘겼다. MS (m/z) 354.163 [M+H]+.
3-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)-2-플루오로아닐린의 합성: tert-부틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)(2,2-다이플루오로에틸)카르바메이트 (0.00270 mol)를 DCM (12mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 (99%, 5mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하고, 농축시켜, EtOAc에 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 표제 아닐린을 얻었다. MS (m/z) 254.242 [M+H]+.
Figure pct02572
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 DMF (3.0 mL) 중의 3-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)-2-플루오로-아닐린 (0.92 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (1.01 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 (1.01 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 NH4Cl (aq) 용액으로 켄칭하여, 고체가 부서질 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여, 헥산:다이에틸 에테르 4:1의 혼합물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 추가의 정제없이 사용하였다: MS (m/z) 434.391 [M+H]+.
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-아민의 합성: THF (3.5 mL) 및 에탄올 (3.5 mL) 중의 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-퀴나졸린-4-아민 (0.658 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (7.9 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 EA로 희석하고, 물로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 430.198 [M+H]+.
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민 (0.604 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (22.5 mmol)의 용액을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헥산:다이에틸 에테르 (4:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 443.307 [M+H]+.
N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(2-플루오로-3-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: DMF (0.70 mL) 중의 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.0606 mmol), 브롬화아연 (0.303 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (0.00303 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.303 mmol)의 용액을 5분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-인 (0.00728 mol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 9.2, 4.9 ㎐, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.69 (td, J = 8.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.86 (dd, J = 10.1, 2.7 ㎐, 1H), 6.60 (tt, J = 55.9, 4.2 ㎐, 1H), 4.48 (td, J = 13.8, 4.2 ㎐, 2H), 1.48 (s, 6H); MS (m/z) 497.969 [M+H]+.
실시예 600. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(2-플루오로-3-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02573
Figure pct02574
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 DMF (3.0 mL) 중의 3-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)-2-플루오로-아닐린 (0.92 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (1.01 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 (1.01 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 NH4Cl (aq) 용액으로 켄칭하여, 고체가 부서질 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여, 헥산:다이에틸 에테르 4:1의 혼합물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (m/z) 434.391 [M+H]+.
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-아민의 합성: THF (3.5 mL) 및 에탄올 (3.5 mL) 중의 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-퀴나졸린-4-아민 (0.658 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (7.9 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 EA로 희석하고, 물로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 430.198 [M+H]+.
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민 (0.818 mmol) 및 오르토아세트산트라이에틸 (27.5 mmol)의 용액을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헥산:다이에틸 에테르 (4:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 457.52 [M+H]+.
N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-[3-[2-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-2-플루오로-페닐]-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: DMF (0.70 mL) 중의 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.0550 mmol), 브롬화아연 (0.275 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (0.00275 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.275 mmol)의 용액을 5분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에 1-(다이플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판 (0.00660 mol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J = 9.4, 4.7 ㎐, 1H), 7.87 (ddd, J = 9.4, 7.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.68 (td, J = 8.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J = 10.0, 2.9 ㎐, 1H), 6.76 - 6.44 (m, 1H), 5.74 (t, J = 55.4 ㎐, 1H), 4.50 (td, J = 13.9, 4.1 ㎐, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 4H); MS (m/z) 491.866 [M+H]+.
실시예 601. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02575
표제 화합물을 실시예 599에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.91 (ddd, J = 9.2, 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.9, 2.8 ㎐, 1H), 6.73 - 6.39 (m, 1H), 4.58 (td, J = 14.3, 4.0 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); MS (m/z) 458.175 [M+H]+.
실시예 602. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02576
표제 화합물을 트라이에틸오르토아세테이트 대신에 오르토포름산트라이에틸을 사용하여, 실시예 603에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 5.2 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 11.9, 8.3 ㎐, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.72 - 6.36 (m, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); MS (m/z) 458.2 [M+H]+.
실시예 603. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-[3-플루오로-5-(3-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)페닐]-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02577
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 DMF (3.0 mL) 중의 3-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로아닐린 (1.97 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (2.36 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-5-플루오로-퀴나졸린 (1.97 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 NH4Cl (aq) 용액으로 켄칭하여, 고체가 부서질 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여, 헥산:다이에틸 에테르 4:1의 혼합물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (m/z) 436.340 [M+H]+.
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-아민의 합성: THF (3.5 mL) 및 에탄올 (3.5 mL) 중의 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-퀴나졸린-4-아민 (1.27 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (15.2 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 EA로 희석하고, 물로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 433.134 [M+H]+.
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-아민 (0.604 mmol) 및 오르토아세트산트라이에틸 (22.5 mmol)의 용액을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 수집하였다. MS (m/z) 457.360 [M+H]+.
N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-[3-플루오로-5-(3-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)페닐]-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: DMF (0.70 mL) 중의 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.00568 mmol), 브롬화아연 (0.284 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (0.00284 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.284 mmol)을 5분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 3-메톡시-3-메틸-부트-1-인 (0.170 mol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.98 (q, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.70 - 6.35 (m, 1H), 4.65 (t, J = 14.1 ㎐, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); MS (m/z) 472.2 [M+H]+.
실시예 604. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02578
표제 화합물을 실시예 600에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (dd, J = 9.5, 4.6 ㎐, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 9.8, 2.9 ㎐, 1H), 6.75 - 6.37 (m, 1H), 4.60 (td, J = 14.5, 14.0, 3.6 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); MS (m/z) 472.2 [M+H]+.
실시예 605. 1-(다이플루오로메틸)-7-플루오로-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02579
표제 화합물을 실시예 713에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) 8.21 (dd, J = 9.3, 4.5 ㎐, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J = 51.4 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.5, 2.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.08 (p, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.80 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); MS (m/z) 448.2 [M+H]+.
실시예 606. N-에틸-6,7-다이플루오로-N-[3-플루오로-5-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02580
Figure pct02581
2-클로로-N-에틸-5,6-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-요오도페닐)퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 DMF (3.0 mL) 중의 N-에틸-3-플루오로-5-요오도아닐린 (1.40 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (1.53 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-5,6-다이플루오로퀴나졸린 (1.28 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 NH4Cl (aq) 용액으로 켄칭하여, 고체가 부서질 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여, 헥산:다이에틸 에테르 4:1의 혼합물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (m/z) 466.285 [M+H]+.
N-에틸-5,6-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-요오도페닐)-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-아민의 합성: THF (3.5 mL) 및 에탄올 (3.5 mL) 중의 N-(3-요오도-5-플루오로페닐)-2-클로로-N-에틸-5,6-다이플루오로퀴나졸린-4-아민 (0.597 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (5.97 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 EA로 희석하고, 물로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 461.688 [M+H]+.
N-에틸-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: N-(3-요오도-5-플루오로페닐)-N-에틸-5,6-다이플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-아민 (0.603 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (7.24 mmol)의 용액을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 수집하였다. MS (m/z) 471.728 [M+H]+.
N-에틸-6,7-다이플루오로-N-[3-플루오로-5-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: DMF (0.70 mL) 중의 N-(3-요오도-5-플루오로페닐)-N-에틸-6,7-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (0.107 mmol), 브롬화아연 (0.533 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (0.0107 mmol) 및 트라이에틸아민 (2.13 mmol)을 5분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 (0.6398 mol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 10.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.14 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (t, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.92 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.72 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); MS (m/z) 422.1 [M+H]+.
실시예 607. 4-(3-((6,7-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(에틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02582
표제 화합물을 실시예 606에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.16 (q, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.18 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.23 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); MS (m/z) 426.1 [M+H]+.
실시예 608. N-에틸-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02583
표제 화합물을 실시예 606에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); MS (m/z) 476.1 [M+H]+.
실시예 609. 8-클로로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02584
(단계 1) N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드의 합성
Figure pct02585
DCM (150 mL) 중의 5-브로모피리딘-3-아민 (5.00 g, 28.9 mmol) 및 HOBt 수화물 (4.87 g, 31.8 mmol)의 용액을 TFA (2.21 mL, 28.9 mmol), 이어서 DIPEA (5.54 mL, 31.8 mmol) 및 EDC 하이드로클로라이드 (6.09 g, 31.8 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. HCl (1 M) 수용액을 교반하면서 첨가하여, 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과액 층을 분리하여, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 268.9 [M+H]+.
(단계 2) 5-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct02586
N2 하에 THF (21 mL) 중의 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드 (2.17 g, 8.07 mmol)의 용액을 BH3
Figure pct02587
THF (20.2 mL, THF 중의 1.0 M 용액, 20.2 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (20 mL)를 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류시킨 다음에, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 55% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 255.3 [M+H]+.
(단계 3) N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,7-다이클로로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02588
0℃에서 DMF (2.0 mL) 중의 5-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-아민 (353 mg, 1.38 mmol)의 용액을 NaH (광유 중의 60% 분산액, 63.6 mg, 1.66 mmol)로 처리하였다. 30분간 교반한 후에, 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (323 mg, 1.38 mmol)을 한 번에 첨가하여, 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 더 세정한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 251.3 [M+H]+.
(단계 4) N-(5-브로모피리딘-3-일)-7-클로로-2-하이드라지닐-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-4-아민의 합성
Figure pct02589
THF (2.0 mL) 및 EtOH (2.0 mL) 중의 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,7-다이클로로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-4-아민 (279 mg, 617 umol)의 용액을 하이드라진 (192 uL, 3.09 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, EtOAc로 희석하고, 4:1 물/염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 PhMe와 동시증발시켜 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 447.4 [M+H]+.
(단계 5) N-(5-브로모피리딘-3-일)-8-클로로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02590
오르토포름산트라이에틸 (3.23 mL, 19.4 mmol) 중의 N-(5-브로모피리딘-3-일)-7-클로로-2-하이드라지닐-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-4-아민 (200 mg, 447 umol)의 현탁액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 457.4 [M+H]+.
(단계 6) 8-클로로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
Figure pct02591
DMF (2.0 mL) 중의 N-(5-브로모피리딘-3-일)-8-클로로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (30 mg, 66 umol), 브롬화아연 (74 mg, 328 umol), Pd(dppf)Cl2 (9.3 mg, 13 umol) 및 트라이에틸아민 (183 uL, 1.31 mmol)의 현탁액을 N2로 1분간 스파징한 다음에, 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 (13 mg, 98 umol)을 첨가하였다. 바이알을 신속하게 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 5분간 격렬하게 교반한 다음에, 즉시 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 4:1 물/염수로 희석한 다음에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액 층을 분리하여, 유기층을 4:1 물/염수, 이어서 염수로 2회 더 세정하였다. 그 다음에, 유기층을 진공 중에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.14 (q, J = 9.2 ㎐, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 4H); LCMS(m/z) 511.1 [M+H]+.
실시예 610. 5-((3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴
(단계 1) 4-((3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-클로로퀴나졸린-7-카르보니트릴의 합성
Figure pct02592
2-프로판올 (3.0 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린-7-카르보니트릴 (483 mg, 2.17 mmol) 및 3-브로모-5-플루오로-N-메틸아닐린 (400 mg, 1.96 mmol)의 현탁액에, 진한 HCl (37%, 164 uL, 1.96 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 2-프로판올로 세정하여, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 391.3 [M+H]+.
(단계 2) 4-((3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-하이드라지닐퀴나졸린-7-카르보니트릴의 합성
Figure pct02593
THF (3 mL) 및 EtOH (5 mL) 중의 4-((3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-클로로퀴나졸린-7-카르보니트릴 (181 mg, 0.462mmol)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.294 mL, 9.24 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(m/z) 387.3 [M+H]+.
(단계 3) 5-((3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴의 합성
Figure pct02594
4-((3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-하이드라지닐퀴나졸린-7-카르보니트릴 (179 mg, 0.462 mmol)과 오르토포름산트라이에틸 (4.0 mL, 24 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc; 0 내지 40%), 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. LCMS(m/z) 397.2 [M+H]+.
(단계 4) 5-((3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴의 합성
Figure pct02595
NMP (2.0 mL) 중의 5-((3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴 (30 mg, 60 umol), 브롬화아연 (68 mg, 302 umol), Pd(dppf)Cl2 (8.6 mg, 12 umol) 및 트라이에틸아민 (169 uL, 1.21 mmol)의 현탁액을 N2로 1분간 스파징한 다음에, 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 (32 mg, 24 umol)을 첨가하였다. 바이알을 신속하게 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 20분간 격렬하게 교반한 다음에, 즉시 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (극성 용매로서 4:1 EtOAc/MeOH의 예비 혼합된 용액 0 내지 20%, 비극성 용매로서 DCM 포함)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합해, 진공 중에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 추가로 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.44 (dt, J = 10.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 4H); LCMS(m/z) 451.1 [M+H]+.
실시예 611. 5-((3-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-카르보니트릴
Figure pct02596
표제 화합물을 실시예 610에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.35 (dt, J = 10.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.28 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LCMS(m/z) 451.1 [M+H]+.
실시예 612. N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(2-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02597
Figure pct02598
N-(2-브로모피리딘-4-일)-2,2-다이플루오로아세트아미드의 합성: 아르곤 하에 무수 THF (20 mL) 중의 2-브로모피리딘-4-아민 (9.1 g, 52.6 mmol)의 용액에, TEA (8.36 mL, 57.9 mmol)를 첨가하고, 2,2-다이플루오로아세트산 무수물 (10.1 g, 57.9 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부어, 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화한 후에, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다.
2-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)피리딘-4-아민의 합성: 질소 분위기 하에 0℃에서 THF 중의 LiAIH4 용액 (1 M, 52.6 mmol)을 THF (40 ml) 중의 2,2-다이플루오로아세트산 무수물 (12 g, 47.8 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 10분 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 시간 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 수상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 (헥산: 아세트산에틸 3:1) 상에서컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)피리딘-4-아민을 얻었다.
Figure pct02599
N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민의 합성: -20℃에서 THF (5 ml) 중의 2,4-다이클로로-5-플루오로퀴나졸린 (500 mg, 2.3 mmol)의 용액에, 2-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)피리딘-4-아민 (573 mg, 2.42 mmol) 및 THF 중의 LiHMDS (1.0 M, 2.53 ml, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 혼합물에 첨가하고, 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라지닐퀴나졸린-4-아민 및 N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 이들 화합물의 합성은 트라이에톡시메탄 대신에 1,1,1-트라이에톡시에탄을 사용하여, 실시예 249를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성되었다.
Figure pct02600
N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(2-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (19.0 mg, 0.044 mmol), 3,3-다이메틸부트-1-인 (3.9 mg, 0.048 mmol, 1.1 equiv.), TEA (0.1 ml, 0.86 mmol, 20 equiv.), 브롬화아연 (41.3 mg, 0.2 mmol, 5 equiv.) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (9.15 mg, 0.013 mmol, 0.3 equiv.)을 DMF (2 mL) 중에서 10분간 100℃로 가열하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(2-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.30 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17.8 ㎐, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.33 (t, J = 55.1 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 1.38 - 1.13 (m, 9H). LCMS(m/z) 439.18.
실시예 613. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-N-(2-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02601
표제 화합물을 N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민과의 커플링 단계에서 3,3-다이메틸부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 612의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.40 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.16 (td, J = 8.5, 5.6 ㎐, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.42 (tt, J = 54.8, 3.5 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 14.8 ㎐, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (q, J = 4.3 ㎐, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H). LCMS(m/z) 437.16.
실시예 614. 4-(4-((2,2-다이플루오로에틸)(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)피리딘-2-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02602
표제 화합물을 N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민과의 커플링 단계에서 3,3-다이메틸부트-1-인 대신에 2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 612의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.41 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.17 (td, J = 8.5, 5.6 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.43 (tt, J = 54.9, 3.5 ㎐, 1H), 4.84 - 4.65 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS(m/z) 441.16.
실시예 615. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-N-(2-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02603
표제 화합물을 N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민과의 커플링 단계에서 3,3-다이메틸부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 612의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.39 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.15 (td, J = 8.5, 5.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.45 (ddd, J = 12.0, 8.4, 0.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 6.9, 2.7 ㎐, 1H), 6.42 (tt, J = 54.9, 3.6 ㎐, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.60 - 1.37 (m, 4H). LCMS(m/z) 491.22.
실시예 616. N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(2-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02604
N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 상기 화합물의 합성을 실시예 249를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다.
Figure pct02605
표제 화합물을 최종 커플링 단계에서 N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 대신에, N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 612의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.90 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.18 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.44 (tt, J = 54.9, 3.5 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 14.9 ㎐, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 425.17.
실시예 617. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(2-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02606
표제 화합물을 최종 커플링 단계에서 N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 대신에, N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 616의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.16 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.46 (ddd, J = 12.1, 8.8, 1.3 ㎐, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.42 (tt, J = 54.7, 3.4 ㎐, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (q, J = 4.3 ㎐, 2H), 0.88 (q, J = 4.3 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 423.17.
실시예 618. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(2-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02607
표제 화합물을 최종 커플링 단계에서 N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 대신에, N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 616의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.86 (s, 1H), 8.34 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 8.15 (td, J = 8.4, 5.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 2H), 6.43 (tt, J = 55.0, 3.6 ㎐, 1H), 4.83 - 4.67 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 4H); LCMS(m/z) 477.15.
실시예 619. 4-(4-((2,2-다이플루오로에틸)(6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)피리딘-2-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02608
표제 화합물을 최종 커플링 단계에서 N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 대신에, N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 616의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.87 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 14.3, 7.7 ㎐, 2H), 8.15 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 6.63 - 6.23 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 1.56 (s, 6H); LCMS(m/z) 427.18.
실시예 620. 6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02609
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)옥세탄-3-카르복스아미드 (화합물 620-1)의 합성: 화합물 620-1의 합성을 2,2-다이플루오로아세트산 무수물 대신에 옥세탄-3-카르복실산 무수물을 사용하여, 실시예 612에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다.
표제 화합물의 합성은 실시예 612를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성되었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.16 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.92 (td, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 3.4 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 11.8, 8.3 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.62 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 4.50 (d, J = 6.8 ㎐,21H), 3.68 (dt, J = 13.2, 5.3 ㎐, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.46 - 1.22 (m, 4H); LCMS(m/z) 514.22.
실시예 621. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02610
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2-다이플루오로아세트아미드 (화합물 621-1)의 합성: 화합물 621-1의 합성을 2-브로모피리딘-4-아민 대신에 5-브로모피리딘-3-아민을 사용하여, 실시예 42-1을 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다.
화합물 621-2, 621-3, 621-4, 621-5 및 실시예 621의 합성은 실시예 616을 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성되었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.73 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 7.9, 2.1 ㎐, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.09 (td, J = 8.4, 5.1 ㎐, 1H), 7.92 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 12.0, 8.2 ㎐, 1H), 6.72 - 6.31 (m, 1H), 4.72 (td, J = 13.6, 4.0 ㎐, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (d, J = 19.4 ㎐, 2H). LCMS(m/z) 477.25.
실시예 622. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-1-메틸-N-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02611
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로퀴나졸린-4-아민 (화합물 622-1)의 합성: 화합물 622-1의 합성을 2,4-다이클로로-5-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-다이클로로-6-플루오로퀴나졸린을 사용하여, 실시예 612-4를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다.
화합물 622-2, 622-3 및 실시예 622의 합성을 실시예 612를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.55 - 8.31 (m, 2H), 7.91 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.71 (ddd, J = 9.6, 7.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9.5, 2.9 ㎐, 1H), 6.68 - 6.31 (m, 1H), 4.60 (td, J = 14.2, 4.1 ㎐, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.56 - 1.31 (m, 4H); LCMS(m/z) 491.23.
실시예 623. 8-클로로-N-메틸-N-(2-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02612
화합물 623-1, 623-2, 623-3 및 실시예 623의 합성을 실시예 616를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.86 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9.5 ㎐, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (dtt, J = 5.7, 2.8, 1.5 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 443.15.
실시예 624. 8-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02613
화합물 624-1, 624-2 및 624-3의 합성을 실시예 261을 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다.
표제 화합물의 합성을 실시예 612를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.77 (s, 1H), 8.52 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 11.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.50 - 7.12 (m, 3H), 6.47 (tt, J = 55.7, 4.0 ㎐, 1H), 4.73 (td, J = 13.4, 4.0 ㎐, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H). LCMS(m/z) 528.2.
실시예 625. 8-클로로-N-메틸-N-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02614
표제 화합물의 합성을 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민 대신에 5-브로모-N-메틸피리딘-3-아민을 사용하여, 실시예 612를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.65 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (q, J = 4.4, 3.9 ㎐, 2H), 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 443.00.
실시예 626. 8-클로로-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02615
표제 화합물의 합성을 3-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로아닐린 대신에 3-브로모-5-플루오로-N-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 624를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 절차를 통해 달성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.95 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 1.9 ㎐, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.70 (dt, J = 9.6, 2.3 ㎐, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 2H); LCMS(m/z) 478.00.
실시예 627. 1-[4-[3-[(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-메틸-아미노]페닐]페닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct02616
1-(4-브로모페닐)-4,4-다이메틸피롤리딘-2-온의 합성: 교반 막대를 구비한 바이알에, 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온 (150 mg, 1.3 mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠 (450 mg, 1.6 mmol), CuI (76 mg, 0.4 mmol) 및 CsF (503 mg, 3.3 mmol)를 주입하였다. 그 다음에, 바이알을 질소로 플러싱하여, 무수 EtOAc (5.0 mL) 및 DMEDA (70 mg, 0.8 mmol)를 주입하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LC/MS는 브로모 및 요오도 생성물의 약 3:1 혼합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 35% EtOAc/헥산을 사용하여 순상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 브로모 및 요오도 생성물의 3:1 혼합물인 물질을 얻었다.
Figure pct02617
4,4-다이메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온의 합성: 다이옥산 (7.3 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-4,4-다이메틸피롤리딘-2-온과 1-(4-요오도페닐)-4,4-다이메틸피롤리딘-2-온의 3:1 혼합물 (155 mg)을 함유하는 용액을 질소 스트림을 통해 탈가스하였다. 이것에 비스(피나콜라토)다이보론 (221 mg, 0.87 mmol), (dppf)PdCl2 (41 mg, 0.06 mmol) 및 KOAc (171 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LC/MS는 브로마이드의 부분 전환을 나타내었다. (dppf)PdCl2 (41 mg, 0.06 mmol), B2pin2 (221 mg, 0.87 mmol) 및 KOAc (171 mg, 1.7 mmol)를 첨가하여, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC/MS는 불완전한 전환을 나타내므로, 추가의 (dppf)PdCl2 (41 mg, 0.06 mmol), B2pin2 (221 mg, 0.87 mmol) 및 KOAc (171 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 추가로 60시간 동안 교반하였다. LC/MS는 완전한 전환을 나타내었으며, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 여과액을 증발시키고, 60% EtOAc/Hex를 사용하여 순상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다: ES/MS m/z: 316.2.
Figure pct02618
표제 화합물을 실시예 277에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 6H), 7.55 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.17 (s, 6H); ES/MS m/z: 497.2.
실시예 628. (8-클로로-5-((4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1-일)메탄올
Figure pct02619
단계 1: 화합물 252-3 (210 mg, 555 μmol)과 에틸 플루오로아세테이트 (6.00 mL, 62.1 mmol)의 교반 혼합물을 마이크로파 반응기에서 220℃로 가열하였다. 11시간 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 100% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 628-1과 628-2의 혼합물을 얻었다.
단계 2: 628-1 및 628-2 (30 mg), (4-사이클로프로필페닐)보론산 (13.3 mg, 82.0 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (5.6 mg, 7.7 μmol), 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 360 μL, 720 μmol) 및 1,4-다이옥산 (1.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 (0.1 mL)을 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.63 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 5H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.13 - 1.88 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.3.
실시예 629. 8-클로로-N-(3-(5-사이클로프로필피라진-2-일)페닐)-1-(다이플루오로메틸)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02620
화합물 252-3 (500 mg, 1.32 mmol)과 에틸 다이플루오로아세테이트 (5.00 mL, 47.5 mmol)의 교반 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃로 가열하였다. 15분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 (10 mL)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 마이크로파 반응기에서 180℃로 가열하였다. 17.5분 후에, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 중의 탄산나트륨 (10 g) 용액에 부었다. 수층을 아세트산에틸 (100 mL)로 추출하고, 유기층을 물 (50 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 80% 아세트산에틸) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 629-1을 얻었다.
Figure pct02621
표제 화합물을 화합물 364-2 대신에 화합물 629-1을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 376의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.92 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.14 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (dt, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 52.0 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.30 - 2.01 (m, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 478.3.
실시예 630. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(다이플루오로메틸)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02622
표제 화합물을 실시예 308 및 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에, 화합물 629-1 및 (4-사이클로프로필페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 312의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 - 7.45 (m, 6H), 7.61 (t, J = 51.8 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H); LCMS(m/z) 476.3.
실시예 631. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(다이플루오로메틸)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02623
화합물 631-1을 오르토포름산트라이에틸 대신에 오르토아세트산트라이에틸을 사용하여, 실시예 252와 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct02624
표제 화합물을 화합물 364-2 대신에 화합물 631-1을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 376의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.92 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.29 - 1.98 (m, 1H), 1.14 - 1.00 (m, 4H); LCMS(m/z) 442.3.
실시예 632. 8-클로로-N-(4'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N,1-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02625
표제 화합물을 (4-아이소프로필페닐)보론산 대신에 (4-사이클로프로필페닐)보론산을 사용하고, 실시예 308 대신에 화합물 631-1을 사용하여, 실시예 312의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 8.28 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.77 - 0.66 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.3.
실시예 633. (R)-8-클로로-N-메틸-N-(3-(6-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02626
표제 화합물을 (±)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올 대신에 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 240의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.6, 0.7 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 0.7 ㎐, 1H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 499.3.
실시예 634. N-(3-(5-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리딘-2-일)페닐)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02627
표제 화합물을 5-브로모-2-요오도피리딘 대신에 2-클로로-5-요오도피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 384의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 2.3, 0.9 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.17 (s, 6H); LCMS(m/z) 453.3.
실시예 635. 8-클로로-N-메틸-N-(3-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02628
표제 화합물을 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 대신에 3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로판알을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 385의 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 636. 5-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02629
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.21 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.02 (td, J = 8.5, 5.3 ㎐, 1H), 7.33 (q, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 2H), 4.44 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.38 - 2.09 (m, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 484.4.
실시예 637. 4-(5-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02630
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.22 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.02 (q, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 6.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 11.5, 8.3 ㎐, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 4.46 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.28 (b, 2H), 1.63 (s, 6H); LCMS(m/z) 432.3.
실시예 638. 5-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02631
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.22 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.02 (td, J = 8.5, 5.3 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 5.5, 3.8 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 11.5, 8.3 ㎐, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 4.46 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.28 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.58 - 1.26 (m, 4H); LCMS(m/z) 482.3.
실시예 639. 9-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-5-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02632
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.20 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.00 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 6.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 11.5, 8.3 ㎐, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 2H), 5.75 (t, J = 56.7 ㎐, 1H), 4.44 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 4H); LCMS(m/z) 464.4.
실시예 640. 9-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02633
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.20 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.5, 5.3 ㎐, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 2H), 6.83 - 6.66 (m, 2H), 4.42 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS(m/z) 430.3.
실시예 641. 9-플루오로-1-메틸-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02634
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.85 (ddd, J = 13.1, 7.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.99 (d, J = 14.2 ㎐, 3H), 2.24 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.59 (s, 6H); LCMS(m/z) 468.4.
실시예 642. 4-(1-(9-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02635
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.99 (d, J = 14.1 ㎐, 3H), 2.23 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.64 (s, 6H); LCMS(m/z) 416.3.
실시예 643. 5-(5-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-9-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02636
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.85 (ddd, J = 13.1, 7.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 5.71 (t, J = 56.5 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.13 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.99 (d, J = 14.2 ㎐, 3H), 2.23 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.39 - 1.09 (m, 4H); LCMS(m/z) 448.4.
실시예 644. 5-(5-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-9-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02637
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.84 (ddd, J = 13.1, 6.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.99 (d, J = 14.2 ㎐, 3H), 2.24 (q, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 414.4.
실시예 645. 5-(6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02638
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.22 (ddd, J = 9.6, 3.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (td, J = 9.4, 7.9 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 7.0, 2.3 ㎐, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 6H); LCMS(m/z) 502.4.
실시예 646. 5-(6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02639
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.22 (ddd, J = 9.5, 3.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.07 - 7.86 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 6.9, 2.5 ㎐, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.55 - 1.28 (m, 4H); LCMS(m/z) 500.4.
실시예 647. 5-(6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02640
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.22 (ddd, J = 9.5, 3.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.98 (td, J = 9.4, 7.9 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 7.4, 2.0 ㎐, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 5.77 (t, J = 56.7 ㎐, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.39 - 1.14 (m, 4H); LCMS(m/z) 482.4.
실시예 648. 5-(6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02641
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.21 (ddd, J = 9.5, 3.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 9.4, 7.9 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 6.78 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.71 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.36 - 2.15 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS(m/z) 448.4.
실시예 649. 5-(6,7-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02642
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.20 (ddd, J = 9.4, 4.0, 1.8 ㎐, 1H), 8.02 (td, J = 9.4, 7.6 ㎐, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.59 (s, 6H); LCMS(m/z) 488.3.
실시예 650. 5-(6,7-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02643
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.00 (q, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.36 (t, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.38 - 2.14 (m, 2H), 1.54 - 1.26 (m, 4H); LCMS(m/z) 486.3.
실시예 651. 5-(6,7-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02644
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.18 (ddd, J = 9.2, 4.0, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 (td, J = 9.4, 7.6 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.8 ㎐, 1H), 6.87 - 6.64 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.34 - 2.13 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LCMS(m/z) 434.3.
실시예 652. 9-플루오로-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02645
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.47 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.88 (ddd, J = 11.5, 7.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.24 (p, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 6H); LCMS(m/z) 454.4.
실시예 653. 4-(1-(9-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02646
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.47 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.23 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.23 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.64 (s, 6H); LCMS(m/z) 402.3.
실시예 654. 9-플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02647
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.37 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.41 (td, J = 8.2, 5.0 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.84 - 6.67 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.21 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 4H); LCMS(m/z) 452.3.
실시예 655. 5-(5-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-9-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02648
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.46 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.87 (ddd, J = 11.5, 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.22 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 400.5.
실시예 656. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-1-메틸-N-(3-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02649
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.26 (ddd, J = 9.4, 3.9, 1.8 ㎐, 1H), 8.01 (q, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 4H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 4.67 (td, J = 13.6, 4.1 ㎐, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.47 - 1.20 (m, 4H); LCMS(m/z) 508.3.
실시예 657. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-1-메틸-N-(3-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02650
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.16 (ddd, J = 9.5, 3.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.88 (td, J = 9.4, 7.8 ㎐, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 7.5, 2.2 ㎐, 1H), 6.49 (tt, J = 56.1, 4.1 ㎐, 1H), 4.59 (td, J = 13.6, 4.1 ㎐, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.49 (s, 6H); LCMS(m/z) 510.3.
실시예 658. N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(3-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02651
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.16 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.88 (q, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 3H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.74 - 6.26 (m, 1H), 4.76 - 4.49 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LCMS(m/z) 456.3.
실시예 659. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-1-메틸-N-(3-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02652
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.26 (ddd, J = 9.4, 3.9, 1.8 ㎐, 1H), 8.01 (q, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 4H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 4.67 (td, J = 13.6, 4.1 ㎐, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.47 - 1.20 (m, 4H); LCMS(m/z) 508.3.
실시예 660. N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02653
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.27 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.06 (td, J = 8.5, 5.3 ㎐, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 5H), 6.66 - 6.23 (m, 1H), 5.74 (t, J = 56.7 ㎐, 1H), 4.67 (td, J = 13.5, 4.1 ㎐, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t, J = 1.1 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 474.3.
실시예 661. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-N-(3-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02654
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.27 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.07 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 5H), 6.47 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 4.68 (td, J = 13.5, 4.1 ㎐, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 6H); LCMS(m/z) 492.3.
실시예 662. N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02655
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.06 (td, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 7.44 - 7.13 (m, 5H), 6.75 - 6.24 (m, 1H), 5.75 (t, J = 56.7 ㎐, 1H), 4.68 (td, J = 13.5, 4.1 ㎐, 2H), 1.33 (t, J = 1.1 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 460.3.
실시예 663. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02656
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.06 (td, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 7.47 - 7.15 (m, 5H), 6.49 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 4.68 (td, J = 13.5, 4.1 ㎐, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 6H); LCMS(m/z) 478.3.
실시예 664. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02657
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.05 (td, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 7.47 - 7.12 (m, 5H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 4.67 (td, J = 13.5, 4.1 ㎐, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 4H); LCMS(m/z) 476.3.
실시예 665. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02658
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.67 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.05 (td, J = 8.4, 5.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 5H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 5.63 (t, J = 56.5 ㎐, 1H), 4.66 (td, J = 13.5, 4.1 ㎐, 2H), 1.23 - 1.03 (m, 4H); LCMS(m/z) 458.3.
실시예 666. 5-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02659
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.9, 7.4, 2.9 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 5.5, 3.9 ㎐, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 10.2, 2.8 ㎐, 1H), 4.40 (b, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.26 (b, 2H), 1.56 - 1.25 (m, 4H); LCMS(m/z) 482.4.
실시예 667. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02660
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.56 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.1, 7.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.25 (dt, J = 9.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 9.9, 2.7 ㎐, 1H), 6.75 - 6.39 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 2H), 1.52 (s, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
실시예 668. N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-7,9-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02661
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.47 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 3H), 6.88 (dt, J = 9.7, 2.0 ㎐, 1H), 6.55 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 5.78 (t, J = 56.6 ㎐, 1H), 4.62 (td, J = 13.5, 4.2 ㎐, 2H), 1.36 (d, J = 1.1 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
실시예 669. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7,9-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02662
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.36 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 11.2, 8.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (ddd, J = 9.6, 2.6, 1.6 ㎐, 1H), 6.75 - 6.30 (m, 1H), 4.55 (td, J = 13.7, 4.2 ㎐, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.97 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.79 - 0.65 (m, 2H); LCMS(m/z) 458.3.
실시예 670. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7,9-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02663
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.37 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 11.2, 8.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.3 ㎐, 1H), 6.92 (dt, J = 9.6, 2.0 ㎐, 1H), 6.56 (tt, J = 56.3, 4.2 ㎐, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 1.49 - 1.23 (m, 4H); LCMS(m/z) 512.3.
실시예 671. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02664
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.65 (s, 1H), 8.22 (ddd, J = 9.3, 4.0, 1.8 ㎐, 1H), 8.02 (td, J = 9.4, 7.6 ㎐, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 (td, J = 4.6, 2.3 ㎐, 1H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 4.66 (td, J = 13.6, 4.1 ㎐, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
실시예 672. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02665
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.08 (td, J = 8.4, 5.0 ㎐, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.9, 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.2 ㎐, 1H), 6.50 (tt, J = 55.9, 4.0 ㎐, 1H), 4.69 (td, J = 13.7, 4.1 ㎐, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
실시예 673. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02666
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.25 (ddd, J = 9.4, 4.0, 1.8 ㎐, 1H), 8.05 (td, J = 9.3, 7.6 ㎐, 1H), 7.49 - 7.20 (m, 4H), 6.49 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 4.68 (td, J = 13.6, 4.1 ㎐, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.29 (dq, J = 3.3, 1.7 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 494.2.
실시예 674. N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02667
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.07 (td, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 11.7, 8.3 ㎐, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 8.9, 2.4, 1.3 ㎐, 1H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 5.74 (t, J = 56.6 ㎐, 1H), 4.68 (td, J = 13.6, 4.0 ㎐, 2H), 1.32 (t, J = 1.1 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 478.3.
실시예 675. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피라진-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02668
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),8.29 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.09 (td, J = 8.3, 5.2 ㎐, 1H), 7.32 (ddd, J = 12.3, 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 6.56 (tt, J = 56.2, 4.1 ㎐, 1H), 4.92-4.79 (m, 2H), 1.56 - 1.27 (m, 4H); LCMS(m/z) 478.2.
실시예 676. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02669
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.07 (td, J = 8.3, 4.9 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 11.8, 8.3 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 ㎐, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 1.8 ㎐, 1H), 6.74 - 6.24 (m, 1H), 4.67 (td, J = 13.5, 4.0 ㎐, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.93 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.76 - 0.59 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.3.
실시예 677. 4-(3-((2,2-다이플루오로에틸)(6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02670
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.67 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.05 (td, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 11.8, 8.2 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 7.04 (dd, J = 8.9, 1.8 ㎐, 1H), 6.49 (t, J = 55.9 ㎐, 1H), 4.67 (td, J = 13.6, 4.0 ㎐, 2H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 444.2.
실시예 678. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02671
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.07 (td, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 11.8, 8.3 ㎐, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 6.64 - 6.22 (m, 1H), 4.68 (td, J = 13.6, 4.0 ㎐, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 2H); LCMS(m/z) 494.3.
실시예 679. N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(3-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02672
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.07 (td, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 11.8, 8.2 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 2H), 7.07 (dt, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.0 ㎐, 1H), 5.63 (t, J = 56.5 ㎐, 1H), 4.68 (td, J = 13.6, 4.1 ㎐, 2H), 1.28 - 1.01 (m, 4H); LCMS(m/z) 476.3.
실시예 680. N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02673
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 10.2, 2.7 ㎐, 1H), 5.78 (t, J = 56.6 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.36 (d, J = 1.2 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 428.3.
실시예 681. N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02674
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.71 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.86 (ddd, J = 9.3, 7.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 10.0, 2.7 ㎐, 1H), 6.79 - 6.35 (m, 1H), 5.78 (t, J = 56.6 ㎐, 1H), 4.63 (td, J = 13.4, 4.2 ㎐, 2H), 1.36 (d, J = 1.2 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 478.3.
실시예 682. 7-플루오로-N,1-다이메틸-N-(6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피라진-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02675
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 - 8.47 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (ddd, J = 9.4, 7.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1, 2.9 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.57 - 1.30 (m, 4H); LCMS(m/z) 442.3.
실시예 683. 8-클로로-N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02676
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 4H), 6.52 (tt, J = 56.0, 4.2 ㎐, 1H), 5.77 (t, J = 56.6 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 4.2 ㎐, 2H), 1.35 (t, J = 1.1 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 494.3.
실시예 684. 8-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02677
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.43 - 7.08 (m, 4H), 6.76 - 6.23 (m, 1H), 4.60 (td, J = 13.4, 4.2 ㎐, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.97 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.84 - 0.61 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.3.
실시예 685. 8-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02678
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.69 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 4H), 6.74 - 6.27 (m, 1H), 4.62 (td, J = 13.4, 4.2 ㎐, 2H), 1.52 - 1.22 (m, 4H); LCMS(m/z) 510.3.
실시예 686. 8-클로로-N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02679
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.63 - 8.38 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 4H), 5.77 (t, J = 56.6 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.35 (d, J = 1.2 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 687. 8-클로로-N-(3-((1-에틸사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02680
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 1.45 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.94 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.79 - 0.61 (m, 2H); LCMS(m/z) 420.3.
실시예 688. 8-클로로-N-(3-((1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02681
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 4H), 5.64 (t, J = 56.4 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.32 - 1.06 (m, 4H); LCMS(m/z) 442.3.
실시예 689. 8-클로로-N-(3-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02682
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LCMS(m/z) 408.4.
실시예 690. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02683
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.71 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.86 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.50 - 7.22 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 10.0, 2.7 ㎐, 1H), 6.54 (tt, J = 56.0, 4.2 ㎐, 1H), 4.63 (td, J = 13.4, 4.2 ㎐, 2H), 1.51 - 1.25 (m, 4H); LCMS(m/z) 494.3.
실시예 691. 7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02684
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.65 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.3, 7.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 10.1, 2.7 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.50 - 1.24 (m, 4H); LCMS(m/z) 444.3.
실시예 692. 8-클로로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02685
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.47 - 7.21 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.32 (dtd, J = 6.0, 3.9, 1.4 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 460.3.
실시예 693. 2-(3'-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
Figure pct02686
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.70 - 7.29 (m, 8H), 7.26 (dt, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 3.98 - 3.72 (m, 5H), 3.48 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.65 - 2.45 (m, 2H); LCMS(m/z) 523.2.
실시예 694. 4-(3-((8-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02687
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LCMS(m/z) 428.2.
실시예 695. N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-8-클로로-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02688
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.64 - 7.30 (m, 3H), 7.12 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 424.2.
실시예 696. 5-(8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀
Figure pct02689
표제 화합물을 실시예 421에 기재된 바와 같은 최종 커플링 반응으로, 실시예 261에 기재된 바와 같은 코어 구조의 제조에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.42 (ddd, J = 21.0, 8.2, 2.0 ㎐, 2H), 7.14 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 2H), 4.36 (b, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.23 (b, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS(m/z) 432.4.
실시예 697. 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02690
6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤자제핀의 합성: 0℃에서 DMA (5.0 mL) 중의 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤자제핀 (521 mg, 2.3 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (177 mg, 4.61 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-5-플루오로퀴나졸린 (500 mg, 2.3 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 물 (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (2 x 50 ml (각각))로 추출하였다. 유기물을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 0 내지 40% 아세트산에틸을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 적절한 분획을 합해, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. (MS (m/z) 407.2 [M+H]+.
[4-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤자제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진의 합성: THF (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤자제핀 (200 mg, 0.492 mmol)의 용액에, 무수 하이드라진 (158 mg, 4.92 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물, 이어서 염수로 세정하였다. 얻어진 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 403.2 [M+H]+.
5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤자제핀-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: [4-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤자제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진 (75 mg, 0.186 mmol) 및 오르토아세트산트라이에틸 (0.9 g, 5.62 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헵탄으로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 427.2 [M+H]+.
4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤자제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올의 합성: DMF (2 mL) 중의 5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤자제핀-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (25.9 mg, 0.0606 mmol), 브롬화아연 (68.3 mg, 0.303 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (2.5 mg, 0.00303 mmol) 및 트라이에틸아민 (61 mg, 0.6 mmol)의 용액을 2분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 2-메틸부트-3-인-2-올 (10 mg, 0.121 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.93 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.44 (d, J = 164.0 ㎐, 6H), 2.99 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.52 (s, 6H); MS (m/z) 430.2 [M+H]+.
실시예 698. (R)-4-(3-((2,2-다이플루오로에틸)(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)부트-3-인-2-올
Figure pct02691
표제 화합물을 실시예 704에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 8.1 ㎐, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.74 - 6.32 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.53 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 444.1.
실시예 699. N-(3-(사이클로프로필에티닐)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02692
표제 화합물을 실시예 704에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.97 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 8.2 ㎐, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 9.1, 1.9 ㎐, 1H), 6.77 - 6.11 (m, 1H), 4.74 - 4.49 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.49 (ddd, J = 13.3, 8.6, 5.0 ㎐, 1H), 0.86 (dt, J = 8.2, 3.3 ㎐, 2H), 0.79 - 0.58 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.1.
실시예 700. 5-(5-(사이클로프로필에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02693
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.10 (q, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.62 (td, J = 8.4, 4.3 ㎐, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 398.1.
실시예 701. 6-플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1-아민
Figure pct02694
표제 화합물을 실시예 704에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.09 - 7.84 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.9, 8.4 ㎐, 2H), 7.20 (dd, J = 7.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.66 - 1.24 (m, 4H); LCMS(m/z) 467.2.
실시예 702. 7-플루오로-1-메틸-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02695
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 7.87 (td, J = 8.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.97 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.10 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.11 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.71 (m, 2H); LCMS(m/z) 412.2.
실시예 703. 6-플루오로-1-메틸-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02696
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.99 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 11.8, 8.2 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.87 (bs, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (bs, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.80 (d, J = 5.2 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 412.2.
실시예 704. 4-(3-((2,2-다이플루오로에틸)(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02697
N-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 DMF (2.0 mL) 중의 3-브로모-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-아닐린 (300 mg, 1.38 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (63 mg, 1.66 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-5-플루오로-퀴나졸린 (300 mg, 1.38 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (2 x 20 ml (각각))로 추출하였다. 유기물을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 0 내지 40% 아세트산에틸을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 적절한 분획을 합해, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. (MS (m/z) 435.6 [M+H]+.
N-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민의 합성: THF (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중의 N-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-클로로-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 0.69 mmol)의 용액에, 무수 하이드라진 (221 mg, 6.90 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물, 이어서 염수로 세정하였다. 얻어진 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 431.2 [M+H]+.
N-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: N-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민 (106 mg, 0.246 mmol) 및 오르토아세트산트라이에틸 (0.9 g, 5.62 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헵탄으로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 455.2 [M+H]+.
4-[3-[2,2-다이플루오로에틸-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노]-5-플루오로-페닐]-2-메틸-부트-3-인-2-올의 합성: DMF (2 mL) 중의 N-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (30 mg, 0.066 mmol), 브롬화아연 (74.4mg, 0.33 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (2.73 mg, 0.00330 mmol) 및 트라이에틸아민 (134 mg, 1.32 mmol)의 용액을 2분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 2-메틸부트-3-인-2-올 (16.7 mg, 0.198 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.97 (td, J = 8.5, 5.4 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 11.9, 8.3 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.53 (tt, J = 55.8, 3.9 ㎐, 1H), 4.63 (td, J = 14.6, 3.9 ㎐, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.42 (s, 6H); MS (m/z) 458.1 [M+H]+.
실시예 705. 4-(3-((2,2-다이플루오로에틸)(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02698
표제 화합물을 실시예 704에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 7.84 (td, J = 8.8, 2.9 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 9.8, 2.9 ㎐, 1H), 6.56 (tt, J = 55.7, 4.1 ㎐, 1H), 4.58 (td, J = 14.4, 4.0 ㎐, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS(m/z) 458.1.
실시예 706. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02699
표제 화합물을 실시예 704에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.97 (q, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 8.3 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.74 - 6.28 (m, 1H), 4.61 (td, J = 14.7, 3.8 ㎐, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.90 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 2H); LCMS(m/z) 454.2.
실시예 707. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02700
표제 화합물을 실시예 704에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 7.84 (td, J = 8.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 9.8, 2.9 ㎐, 1H), 6.74 - 6.27 (m, 1H), 4.57 (td, J = 14.4, 4.0 ㎐, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.73 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 454.2.
실시예 708. N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02701
표제 화합물을 실시예 704에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.98 (td, J = 8.3, 5.2 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 12.0, 8.3 ㎐, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.80 - 6.26 (m, 1H), 4.65 (td, J = 14.7, 3.8 ㎐, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); LCMS(m/z) 510.1.
실시예 709. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02702
표제 화합물을 실시예 704에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.97 (q, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 11.9, 8.3 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.53 (tt, J = 55.6, 4.0 ㎐, 1H), 4.75 - 4.36 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.53 - 1.15 (m, 4H); LCMS(m/z) 508.1.
실시예 710. 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02703
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.99 (td, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 11.8, 8.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.00 (s, 5H), 2.07 (s, 2H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 416.2.
실시예 711. 5-(5-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02704
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.2 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.09 (t, J = 56.4 ㎐, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.37 (s, 6H); LCMS(m/z) 450.2.
실시예 712. 5-(5-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02705
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 7.87 (ddd, J = 10.5, 7.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.09 (t, J = 56.4 ㎐, 1H), 3.97 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.00 (d, J = 6.5 ㎐, 5H), 2.16 - 1.93 (m, 2H), 1.38 (s, 6H); LCMS(m/z) 450.2.
실시예 713. 1-(다이플루오로메틸)-7-플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02706
5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-(다이플루오로메틸)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: 2,2-다이플루오로아세테이트 (978 mg, 5.62 mmol)를 [4-(5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진 (170 mg, 0.438 mmol)에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 10분간 50℃로 가열하였다. 그 후에, THF (2 mL)를 첨가하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 15분간 150℃로 가열하였다. 그 다음에, 조혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 용리액으로서 헥산 중의 아세트산에틸 (0 내지 70%)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합해, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다.
1-(다이플루오로메틸)-7-플루오로-5-[5-[2-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: DMF (2 mL) 중의 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-(다이플루오로메틸)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (30 mg, 0.0669 mmol), 브롬화아연 (76.4 mg, 0.34 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (5.53 mg, 0.00669 mmol) 및 트라이에틸아민 (135 mg, 1.34 mmol)을 2분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 (72 mg, 0.535 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 9.4, 4.5 ㎐, 1H), 8.05 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.5, 2.9 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.10 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.49 (t, J = 3.3 ㎐, 2H), 1.43 (d, J = 5.1 ㎐, 3H); MS (m/z) 502.1 [M+H]+.
실시예 714. 4-(6,7-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-8-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct02707
표제 화합물을 실시예 724에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.5, 4.1 ㎐, 1H), 8.24 (q, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 17.8, 7.9 ㎐, 2H), 6.73 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.78 - 3.82 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 2H); LCMS(m/z) 472.1.
실시예 715. 6-플루오로-1-메틸-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02708
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.99 (td, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 12.0, 8.2 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.55 (s, 6H); LCMS(m/z) 468.2.
실시예 716. 6-플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02709
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.8, 8.2 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.47 - 3.52 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.29 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 4H); LCMS(m/z) 466.2.
실시예 717. 6-플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02710
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.06 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 12.0, 8.2 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 2H); LCMS(m/z) 454.1.
실시예 718. 7-플루오로-1-메틸-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02711
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 9.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.00 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.01 (d, J = 11.0 ㎐, 5H), 2.12 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.56 (s, 6H); LCMS(m/z) 468.2.
실시예 719. 7-플루오로-1-메틸-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02712
4-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (화합물 719-1)의 합성: 0℃에서 DMA (2.0 mL) 중의 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (195 mg, 0.92 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (70 mg, 1.84 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-6-플루오로퀴나졸린 (200 mg, 0.92 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (2 x 20 ml (각각))로 추출하였다. 유기물을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 0 내지 40% 아세트산에틸을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 적절한 분획을 합해, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. (MS (m/z) 393.2 [M+H]+.
[4-(5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진 (화합물 719-2)의 합성: THF (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중의 4-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (185 mg, 0.47 mmol)의 용액에, 무수 하이드라진 (151 mg, 4.71 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물, 이어서 염수로 세정하였다. 얻어진 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 390.4 [M+H]+.
5-(4-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (화합물 719-3)의 합성: [4-(5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진 (400 mg, 1.03 mmol) 및 오르토아세트산트라이에틸 (0.9 g, 5.62 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키자 마자, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조잔류물을 얻었다. 이러한 잔류물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헵탄으로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 412.4, 414.3 [M+H]+.
7-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: DMF (2 mL) 중의 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (26.4 mg, 0.0641 mmol), 브롬화아연 (72.2 mg, 0.32 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (5.3 mg, 0.00641 mmol) 및 트라이에틸아민 (130 mg, 1.28 mmol)의 용액을 2분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 (53 mg, 0.396 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 조잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.3, 7.8, 2.9 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 9.5, 2.9 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.00 (d, J = 10.3 ㎐, 5H), 2.11 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 4H); MS (m/z) 466.2 [M+H]+.
실시예 720. 4-(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-8-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct02713
표제 화합물을 실시예 724에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.85 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.54 (dd, J = 9.2, 4.6 ㎐, 1H), 8.01 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.90 (dt, J = 9.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.13 (dt, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.01 (dt, J = 8.2, 1.6 ㎐, 1H), 6.74 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.51 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H); LCMS(m/z) 454.1.
실시예 721. 4-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-8-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct02714
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (dd, J = 9.2, 4.6 ㎐, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 6.73 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.51 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 4.08 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 468.1.
실시예 722. 4-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-8-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct02715
8-브로모-4-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3-다이하이드로-1,4-벤족사진의 합성: [4-(8-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-6-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진 (350 mg, 0.897 mmol) 및 오르토아세트산트라이에틸 (0.9 g, 5.62 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헵탄으로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 414.4, 416.3 [M+H]+.
4-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-8-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-이닐)-2,3-다이하이드로-1,4-벤족사진의 합성: DMF (2 mL) 중의 8-브로모-4-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3-다이하이드로-1,4-벤족사진 (31.1 mg, 0.0751 mmol), 브롬화아연 (84.6 mg, 0.376 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (6.2mg, 0.00751 mmol) 및 트라이에틸아민 (152 mg, 1.50 mmol)의 용액을 2분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-인 (63 mg, 0.464 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (dd, J = 9.3, 4.5 ㎐, 1H), 7.93 (ddd, J = 16.8, 8.8, 2.9 ㎐, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H), 6.73 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.52 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); MS (m/z) 470.2 [M+H]+.
실시예 723. 4-(4-(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02716
표제 화합물을 실시예 724에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 9.1, 4.7 ㎐, 1H), 7.98 (td, J = 8.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 9.4, 2.8 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.48 (t, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.48 (s, 6H); LCMS(m/z) 404.1.
실시예 724. 4-(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-8-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
Figure pct02717
8-브로모-4-(2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진의 합성: 0℃에서 DMA (2.0 mL) 중의 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진 (569 mg, 0.27 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (212mg, 0.55 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-6-플루오로퀴나졸린 (600 mg, 0.27 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (2 x 20 ml (각각))로 추출하였다. 유기물을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 0 내지 40% 아세트산에틸을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 적절한 분획을 합해, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 395.2[M+H]+.
[4-(8-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-6-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진의 합성: THF (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 8-브로모-4-(2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (790 mg, 2.0 mmol)의 용액에, 무수 하이드라진 (642 mg, 20.0 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물, 이어서 염수로 세정하였다. 얻어진 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 391.5, 393.5 [M+H]+.
8-브로모-4-(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진의 합성: [4-(8-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-6-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진 (350 mg, 0.897 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (0.8 g, 5.62 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헵탄으로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 399.7, 401.2 [M+H]+.
4-(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-8-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진의 합성: DMF (2 mL) 중의 8-브로모-4-(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (30.1 mg, 0.0751 mmol), 브롬화아연 (84.6 mg, 0.376 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (6.2 mg, 0.00751 mmol) 및 트라이에틸아민 (152 mg, 1.50 mmol)의 용액을 2분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-인 (63 mg, 0.464 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.99 (td, J = 8.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 9.5, 2.8 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 6.73 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.08 (t, J = 4.3 ㎐, 2H), 1.52 (s, 6H); MS (m/z) 456.1 [M+H]+.
실시예 725. 6-플루오로-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02718
표제 화합물을 실시예 730에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 11.9, 8.2 ㎐, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 4.13 - 3.66 (m, 2H), 3.04 - 2.76 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.79 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 398.1.
실시예 726. 4-(1-(6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02719
표제 화합물을 실시예 730에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 12.0, 8.2 ㎐, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.77 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.05 - 2.78 (m, 2H), 2.24 - 1.95 (m, 2H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 402.1.
실시예 727. 6-플루오로-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02720
표제 화합물을 실시예 730에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.03 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 12.0, 8.2 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.06 - 6.82 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 2.92 (tt, J = 15.2, 7.7 ㎐, 2H), 2.22 - 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 6H); LCMS(m/z) 454.2.
실시예 728. 6-플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02721
표제 화합물을 실시예 730에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.02 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 12.0, 8.2 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.01 - 6.74 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.67 - 1.26 (m, 4H); LCMS(m/z) 452.1.
실시예 729. 7-플루오로-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02722
표제 화합물을 실시예 730에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.95 (td, J = 8.6, 2.8 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 3.98 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.11 (p, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.55 (s, 6H); LCMS(m/z) 454.2.
실시예 730. 7 - 플루오로 -5-(5-((1-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ) 에티닐 )-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02723
5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: [4-(5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진 (300 mg, 0.77 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (1.4 g, 9.3 mmol)의 용액을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헵탄으로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 400.8 [M+H]+.
7-플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: DMF (2 mL) 중의 5-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (30 mg, 0.0753 mmol), 브롬화아연 (84.8 mg, 0.377 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (6.23 mg, 0.00753 mmol) 및 트라이에틸아민 (152 mg, 1.51 mmol)의 용액을 2분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 (80.8 mg, 0.603 mol)을 첨가하여, 혼합물을 10분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 8.08 - 7.79 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 9.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 3.98 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.10 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.50 (td, J = 6.2, 2.0 ㎐, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 452.1.
실시예 731. 7-플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02724
표제 화합물을 실시예 453에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.01 (dt, J = 9.1, 1.7 ㎐, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.42 - 1.06 (m, 6H), 0.90 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.85 - 0.63 (m, 2H); LCMS(m/z) 404.1.
실시예 732. N-에틸-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02725
표제 화합물을 실시예 453에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 9.2, 1.7 ㎐, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.43 (dt, J = 6.5, 3.3 ㎐, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 458.1.
실시예 733. 6-플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02726
표제 화합물을 실시예 453에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 7.09 (dt, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); LCMS(m/z) 446.1.
실시예 734. 6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02727
표제 화합물을 실시예 453에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.12 (dt, J = 9.0, 1.7 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.43 (dt, J = 6.6, 3.5 ㎐, 2H), 1.36 (dt, J = 8.5, 5.7 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 444.1.
실시예 735. 6,7-다이플루오로-N-메틸-N-(3-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02728
표제 화합물을 실시예 453에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.28 (ddd, J = 9.3, 4.3, 1.4 ㎐, 1H), 8.15 (td, J = 9.6, 7.7 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.42 (h, J = 3.3, 2.8 ㎐, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H); LCMS(m/z) 444.1.
실시예 736. 6,7-다이플루오로-N-메틸-N-(3-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02729
표제 화합물을 실시예 453에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 1H), 8.15 (q, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.33 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 6.6 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 6.8, 1.8 ㎐, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.90 (q, J = 3.9 ㎐, 2H), 0.76 - 0.58 (m, 2H); LCMS(m/z) 390.1.
실시예 737. N-(3-(3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-6,7-다이플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02730
표제 화합물을 실시예 453에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 8.15 (q, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.16 (ddt, J = 9.3, 8.0, 1.5 ㎐, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LCMS(m/z) 392.1.
실시예 738. 6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02731
표제 화합물을 실시예 453에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 9.3, 4.4, 1.4 ㎐, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 8.8, 1.8 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.56 - 1.21 (m, 4H); LCMS(m/z) 462.1.
실시예 739. 6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02732
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 9.2, 4.4, 1.5 ㎐, 1H), 8.18 (td, J = 9.6, 7.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 6.94 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.91 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.72 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 408.1.
실시예 740. N-에틸-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02733
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 8.06 - 7.72 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 10.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 10.1, 2.8 ㎐, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.25 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 460.2.
실시예 741. N-메틸-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02734
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.92 (ddd, J = 9.1, 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 7.65 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 10.0, 2.8 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); LCMS(m/z) 446.1.
실시예 742. N-에틸-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02735
표제 화합물을 실시예 447에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.88 - 9.78 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.93 (td, J = 8.6, 2.8 ㎐, 1H), 7.46 (dt, J = 9.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 10.1, 2.8 ㎐, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 458.1.
실시예 743. N-에틸-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02736
표제 화합물을 실시예 447에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.1, 4.8 ㎐, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 10.1, 2.8 ㎐, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.93 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.74 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 404.2.
실시예 744. N -에틸-7- 플루오로 -1- 메틸 -N-[3-[2-(1- 메틸사이클로프로필 ) 에티닐 ]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02737
2-클로로-N-에틸-6-플루오로-N-(3-요오도페닐)퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 DMF (5.0 mL) 중의 N-에틸-3-요오도아닐린 (752 mg, 3.04 mmol)의 용액에, 2,4-다이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 (700 mg, 3.23 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필아민 (1042 mg, 8.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 물 (100 mL)에 부어, 아세트산에틸 (2 x 50 ml (각각))로 추출하였다. 유기물을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과하여, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 428.6 [M+H]+.
N-에틸-6-플루오로-2-하이드라지노-N-(3-요오도페닐)퀴나졸린-4-아민의 합성: THF (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 2-클로로-N-에틸-6-플루오로-N-(3-요오도페닐)퀴나졸린-4-아민 (1132 mg, 2.65 mmol)의 용액에, 무수 하이드라진 (914 mg, 28.5 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 아세트산에틸로 희석하고, 수세하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 425.5 [M+H]+.
N-에틸-7-플루오로-N-(3-요오도페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: N-에틸-6-플루오로-2-하이드라지노-N-(3-요오도페닐)퀴나졸린-4-아민 (450 mg, 1.06 mmol) 및 오르토아세트산트라이에틸 (1.9 g, 11.7 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헵탄으로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 얻었다. MS (m/z) 448.2 [M+H]+.
N-에틸-7-플루오로-1-메틸-N-[3-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: DMF (2 mL) 중의 N-에틸-7-플루오로-N-(3-요오도페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (25 mg, 0.0559 mmol)의 용액에, 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 (5.6 mg, 0.07 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.57 mg, 2.2 μmol), CuI (0.3 mg, 0.002 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.2 mL, 1.12 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소로 퍼징하고, 10분간 84℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 EA (20 mL)와 물 (20 mL)에 분배하고, 유기물을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 9.4, 4.7 ㎐, 1H), 7.83 (ddd, J = 10.1, 7.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 10.3, 2.9 ㎐, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.92 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.73 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); MS (m/z) 400.1 [M+H]+.
실시예 745. N-에틸-7-플루오로-N-(3-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02738
표제 화합물을 실시예 447에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 9.2, 4.9 ㎐, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 10.5, 2.8 ㎐, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.93 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.73 (q, J = 4.0 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 386.2.
실시예 746. N-에틸-7-플루오로-N-(3-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02739
표제 화합물을 실시예 447에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.23 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 424.1.
실시예 747. 2,2,2-트라이플루오로-N-[3-[7-플루오로-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-1,1-다이메틸-프로프-2-이닐]아세트아미드
Figure pct02740
단계 1: tert-부틸 N-[3-[7-플루오로-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-1,1-다이메틸-프로프-2-이닐]카르바메이트의 합성: 5-(5-브로모-7-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (90 mg, 209δμmol), tert-부틸 N-(1,1-다이메틸프로프-2-이닐)카르바메이트 (153 mg, 837 μmol)를 N-메틸-2-피롤리돈 (2 ml)에 용해시켰다. 브롬화아연 (236 mg, 1050 μmol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (17 mg, 21 μmol) 및 트라이에틸아민 (0.44 ml, 3140 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1분간 N2로 버블링한 후에, 14분간 105℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 2,2,2-트라이플루오로-N-[3-[7-플루오로-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-1,1-다이메틸-프로프-2-이닐]아세트아미드의 합성: 상기로부터 얻어진 조잔류물에, DCM (4 ml)을 첨가하고, 0oC로 냉각시켰다. TFA (2 ml)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 수회 DCM과 동시증발시켜 농축 건조시켰다. 조잔류물에 DCM (4 ml)을 첨가한 후에, 0oC에서 트라이에틸아민 (0.23 ml, 1.67 mmol) 및 염화아세트산 (0.06 ml, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물 (1 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 및 염수로 세정하고, 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 조물질을 DCM 중의 0 내지 15% MeOH를 사용하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하여, 농축시켰다. 추가로 역상 HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.48 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.79 (s, 6H); LCMS(m/z) 529.4.
실시예 748. 7-플루오로-5-(7-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02741
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.52 (dd, J = 9.4, 4.4 ㎐, 1H), 7.90 (ddd, J = 9.4, 7.5, 2.8 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 9.3, 2.9 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 6.85 (dd, J = 10.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.60 (s, 6H); LCMS(m/z) 486.4.
실시예 749. 7-플루오로-5-(7-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02742
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.52 (dd, J = 9.4, 4.4 ㎐, 1H), 7.90 (ddd, J = 9.4, 7.5, 2.9 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 9.3, 2.8 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 9.9, 2.5 ㎐, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.22 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H); LCMS(m/z) 484.4.
실시예 750. 7-플루오로-5-(7-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02743
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.72 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.6 ㎐, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9.4, 2.7 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 9.9, 2.5 ㎐, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.08 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.22 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.60 (s, 6H); LCMS(m/z) 472.4.
실시예 751. 5-(5-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02744
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 9.30 (s, 1H), 8.26 (dt, J = 8.7, 4.4 ㎐, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 2.8 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 2.6 ㎐, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 5.87 (t, J = 56.6 ㎐, 1H), 4.10 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.18 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.44 (s, 6H); LCMS(m/z) 454.4.
실시예 752. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02745
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.01 (td, J = 9.4, 7.6 ㎐, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.46 (tt, J = 55.9, 4.0 ㎐, 1H), 4.64 (td, J = 13.7, 4.0 ㎐, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 2H); LCMS(m/z) 458.3.
실시예 753. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02746
표제 화합물을 실시예 276에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.69 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.06 (td, J = 9.4, 7.6 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.49 (tt, J = 55.9, 4.0 ㎐, 1H), 4.68 (td, J = 13.7, 4.0 ㎐, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.30 (m, 2H); LCMS(m/z) 512.3.
실시예 754. N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02747
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.70 (s, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.07 (q, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (dt, J = 9.0, 1.8 ㎐, 1H), 6.49 (tt, J = 56.0, 4.0 ㎐, 1H), 5.76 (t, J = 56.6 ㎐, 1H), 4.68 (td, J = 13.7, 4.0 ㎐, 2H), 1.34 (s, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
실시예 755. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02748
표제 화합물을 실시예 421에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.70 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.07 (td, J = 9.4, 7.6 ㎐, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.49 (tt, J = 55.8, 4.0 ㎐, 1H), 4.69 (td, J = 13.7, 4.0 ㎐, 2H), 1.49 (s, 6H); LCMS(m/z) 514.3.
실시예 756. (7-플루오로-5-(메틸(3-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-일)메탄올
Figure pct02749
표제 화합물을 실시예 276에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.49 (dt, J = 6.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.4.
실시예 757. 1-((3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)에티닐)사이클로헥산-1-올
Figure pct02750
표제 화합물을 실시예 276에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 5H), 1.37 - 1.26 (m, 1H); LCMS(m/z) 432.2.
실시예 758. 8-클로로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02751
단계 1: 0℃에서 무수 트라이플루오로아세트산을 THF (40 mL) 중의 3-플루오로-5-요오도-아닐린 (2 g, 8.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 45분간 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 그 다음에 조물질을 THF (40 mL)에 용해시킨 후에, BH3·THF (16.9 mL, THF 중의 1M, 16.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 16시간 동안 65℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 보란을 MeOH (8 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 3-플루오로-5-요오도-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아닐린을 얻었다.
단계 2: 0℃에서 DMF (5 mL) 중의 NaH (71 mg, 1.86 mmol)의 현탁액에, DMF (2.5 mL) 중의 3-플루오로-5-요오도-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아닐린 (370 mg, 1.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 30분간 교반한 후에, DMF (5 mL) 중의 용액으로서 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 (487 mg, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 (2x) 및 염수로 세정한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 2,7-다이클로로-N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-4-아민을 얻었다.
단계 3: 하이드라진 (0.255 mL, 8.14 mmol)을 THF (3 mL) 및 EtOH (6 mL) 중의 2,7-다이클로로-N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-4-아민 (420 mg, 0.814 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 40℃로 가열한 후에, 감압 하에 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
오르토아세트산트라이에틸 (5 mL) 중의 7-클로로-N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-2-하이드라지노-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-4-아민 (200 mg, 0.391 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 120℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% v/v 아세트산에틸로 용리함)로 정제하여, 8-클로로-N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-1-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 얻었다.
단계 4: DMF (1 mL) 중의 8-클로로-N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-1-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (31.8 mg, 0.059 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물 (4.9 mg, 0.006 mmol) 및 다이브로모징크 (67 mg, 0.297 mmol)의 현탁액에, 트라이에틸아민 (0.166 mL, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소로 5분간 스파징한 후에, 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 (0.01 mL, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 10분간 80℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸로 희석하였다. 그 다음에, 유기층을 물, 이어서 염수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. HPLC에 의한 분리 및 동결건조로, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 5.11 (q, J = 9.2 ㎐, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 542.
실시예 759. 8-클로로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02752
표제 화합물을 단계 3에서 오르토아세트산트라이에틸 대신에 오르토포름산트라이에틸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 758에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.11 (q, J = 9.2 ㎐, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H); LCMS(m/z) 528.1.
실시예 760. 7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02753
표제 화합물을 단계 2에서 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린 대신에 2,4-다이클로로-6-플루오로퀴나졸린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 759에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.94 (td, J = 8.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 9.7, 2.8 ㎐, 1H), 5.11 (q, J = 9.2 ㎐, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 4H); LCMS(m/z) 512.1.
실시예 761. 7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02754
표제 화합물을 실시예 426에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.1, 8.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.46 (dt, J = 10.0, 2.2 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 10.1, 2.8 ㎐, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.41 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
실시예 762. 8-클로로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-(3-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02755
표제 화합물을 단계 2에서 3-플루오로-5-요오도-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아닐린 대신에 3-요오도-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 759에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 5.08 (q, J = 9.2 ㎐, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 510.1.
실시예 763. 8-클로로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-(3-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02756
표제 화합물을 단계 4에서 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 759에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.06 (q, J = 9.2 ㎐, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 3.9 ㎐, 2H), 0.73 (dd, 2H); LCMS(m/z) 456.1.
실시예 764. 8-클로로-N-메틸-N-(6-(4-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)피라진-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02757
N-(6-브로모피라진-2-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 3-요오도-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아닐린 대신에 6-브로모-N-메틸피라진-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 759에 대해 기재된 바와 같은 8-클로로-N-(3-플루오로-5-요오도페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 제조 방법에 따라 제조하였다.
1,4-다이옥산 (0.75 mL) 중의 N-(6-브로모피라진-2-일)-8-클로로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (30 mg, 77 μmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란 (18.7 mg, 60 μmol)의 용액에, Pd(PPh3)4 (4.5 mg, 3.8 μmol) 및 탄산나트륨 수용액 (0.115 mL, 2 N, 230 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 90℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 prep HPLC로 정제하여, 적절한 분획을 동결건조시켜, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H); LCMS(m/z) 496.1.
실시예 765. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-(6-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피라진-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02758
표제 화합물을 실시예 495에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.05 (q, J = 9.1 ㎐, 2H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 505.1.
실시예 766. 8-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-(6-(4-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)피라진-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02759
표제 화합물을 실시예 495에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.74 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 2H); LCMS(m/z) 514.1.
실시예 767. 6,7-다이플루오로-1-(메톡시메틸)-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02760
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.29 (dd, J = 9.3, 3.7 ㎐, 1H), 8.06 (q, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.21 (br s, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (d, J = 5.8 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 514.4.
실시예 768. 7-플루오로-5-(6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02761
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.3, 7.4, 2.7 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 7.9, 1.2 ㎐, 1H), 6.56 (dd, J = 10.7, 2.7 ㎐, 1H), 5.31 (br s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 2.95 (br s, 1H), 2.15 (br s, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.66 (br s, 1H), 1.48 (q, J = 4.2, 3.2 ㎐, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 466.4.
실시예 769. 6,7-다이플루오로-1-메틸-5-(6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02762
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.20 (ddd, J = 9.5, 4.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.96 (td, J = 9.4, 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.2 ㎐, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.37 - 1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 498.4.
실시예 770. 6,7-다이플루오로-1-메틸-5-(6-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02763
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.21 (ddd, J = 9.5, 4.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.96 (td, J = 9.4, 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 5.08 (br s, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.25-1.55 (br s, 4H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 500.4.
실시예 771. 5-(5-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02764
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.26 (ddd, J = 9.7, 3.9, 1.8 ㎐, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.84 (t, J = 56.7 ㎐, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.25-2.85 (br s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.42 (d, J = 1.2 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 468.3.
실시예 772. 5-(5-((1-(1,1-다이플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02765
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.32 - 8.20 (m, 1H), 8.04 (q, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.19 (br s, 2H), 315 - 3.00 (br s, 2H), 3.08 (br s, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.15 (dq, J = 4.9, 3.3, 2.6 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 480.3.
실시예 773. 6,7-다이플루오로-5-(6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02766
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 8.18 (ddd, J = 9.3, 4.1, 1.9 ㎐, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 3.71 - 3.35 (m, 2H), 1.94 (d, J = 6.8 ㎐, 5H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 2H); LCMS(m/z) 484.3.
실시예 774. 6,7-다이플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02767
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.11 (ddd, J = 9.4, 3.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.84 (td, J = 9.4, 7.8 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 6.88 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.03 (m, 5H), 2.31 - 2.02 (br s, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 4H); LCMS(m/z) 484.3.
실시예 775. 6,7-다이플루오로-5-(6-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02768
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.56 - 9.29 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 - 7.69 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.97 (q, J = 9.9, 8.7 ㎐, 1H), 6.76 - 6.59 (m, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 1H), 4.36 (d, J = 189.5 ㎐, 1H), 3.18 (s, 1H), 1.98 (d, J = 72.6 ㎐, 5H), 1.65 - 1.51 (m, 6H); LCMS(m/z) 486.3.
실시예 776. 8-클로로-7-플루오로-1-(메톡시메틸)-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02769
표제 화합물을 1,1,1-트라이에톡시에탄 및 7-브로모-6-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 대신에, 1,1,1,2-테트라메톡시에탄 및 [7-클로로-6-플루오로-4-[5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-이닐)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]퀴나졸린-2-일]하이드라진을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 500과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.22 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 532.4.
실시예 777. 5-(5-((1-(1,1-다이플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02770
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1H), 8.10 (ddd, J = 9.2, 4.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.86 (td, J = 9.4, 7.6 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.89 (t, J = 17.9 ㎐, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (ddq, J = 4.8, 3.1, 2.0 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 466.3.
실시예 778. 6,7-다이플루오로-1-메틸-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02771
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 (ddd, J = 9.6, 3.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.88 (td, J = 9.5, 8.0 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.48 - 1.88 (br s, 2H), 1.57 (s, 6H); LCMS(m/z) 486.3.
실시예 779. 6,7-다이플루오로-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02772
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.24 (ddd, J = 9.3, 4.1, 1.8 ㎐, 1H), 8.08 (td, J = 9.4, 7.6 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.18 (br s, J = 20.9 ㎐, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 472.3.
실시예 780. 8-클로로-7-플루오로-1-메틸-5-(6-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02773
표제 화합물을 7-브로모-6-플루오로-2-하이드라지닐-N-메틸-N-페닐퀴나졸린-4-아민 대신에, [7-클로로-6-플루오로-4-[6-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-이닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤자제핀-1-일]퀴나졸린-2-일]하이드라진을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 500과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.42 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 5.25 (br s, 1H), 3.48 (br s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.94 (s, 4H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 516.4.
실시예 781. 8-클로로-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02774
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.09 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.22 (p, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 470.4.
실시예 782. 8-클로로-5-(5-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02775
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 5.83 (t, J = 56.7 ㎐, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.07 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.19 (p, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.42 (d, J = 1.1 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 452.4.
실시예 783. 8-클로로-7-플루오로-5-(5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02776
표제 화합물을 5-(5-(사이클로프로필에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 대신에, 7-플루오로-5-[5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-이닐)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 523과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.04 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.18 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.55 (s, 6H); LCMS(m/z) 488.4.
실시예 784. 8-클로로-5-(5-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02777
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.75 (t, J = 56.8 ㎐, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.18 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.41 (d, J = 1.2 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 470.3.
실시예 785. 8-클로로-N-(3-(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02778
표제 화합물을 실시예 522에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 3H), 7.43 (ddd, J = 9.1, 5.6, 2.5 ㎐, 2H), 7.22 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.77 (t, J = 56.7 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (d, J = 1.2 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 426.3.
실시예 786. 8-클로로-7-플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02779
표제 화합물을 5-(5-(사이클로프로필에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 대신에, 5-[5-[2-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 523과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.67 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.21 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.48 (q, J = 5.0, 4.3 ㎐, 2H), 1.38 (s, 2H); LCMS(m/z) 486.2.
실시예 787. 8-클로로-7-플루오로-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02780
표제 화합물을 5-(5-(사이클로프로필에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민 대신에, 7-플루오로-5-[5-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-8-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 523과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 4.20 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.19 (p, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.04 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 432.3.
실시예 788. N-(3-(사이클로프로필에티닐)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02781
표제 화합물을 실시예 690에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 10.0, 4.3 ㎐, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.08 (d, J = 16.7 ㎐, 2H), 6.95 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.68 - 6.35 (m, 1H), 4.61 (td, J = 15.6, 15.0, 3.7 ㎐, 2H), 2.99 (d, J = 3.6 ㎐, 3H), 1.50 (ddd, J = 13.5, 8.6, 5.3 ㎐, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.70 (dt, J = 6.9, 3.4 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 458.2.
실시예 789. 1-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-3-메틸펜트-1-인-3-올
Figure pct02782
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.3 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.69 (tt, J = 13.3, 6.2 ㎐, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 430.2.
실시예 790. 1-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-4-메틸펜트-1-인-3-올
Figure pct02783
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.5 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7, 8.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.99 - 3.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.86 (dq, J = 13.1, 6.7 ㎐, 1H), 1.01 (dd, J = 10.8, 6.7 ㎐, 6H); LCMS(m/z) 430.2.
실시예 791. 1-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)펜트-1-인-3-올
Figure pct02784
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.3 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 416.2.
실시예 792. 6,7-다이플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02785
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 9.5, 3.8 ㎐, 1H), 8.09 (q, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.82 (d, J = 19.2 ㎐, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 4H); LCMS(m/z) 498.2.
실시예 793. N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(3-((1-(1,1-다이플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02786
표제 화합물을 실시예 690에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 9.5, 3.5 ㎐, 1H), 8.07 (q, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.53 (tt, J = 55.9, 3.8 ㎐, 1H), 4.63 (t, J = 16.0 ㎐, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.79 (t, J = 18.5 ㎐, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 4H); LCMS(m/z) 522.1.
실시예 794. 6,8-다이플루오로-1-메틸-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02787
표제 화합물을 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여, 실시예 795에 대해 기재된 일반 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 11.8, 9.3 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.03 - 3.72 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.38 - 1.96 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.79 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 430.2.
실시예 795. 6,8-다이플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02788
2-아미노-4,6-다이플루오로벤즈아미드의 합성: THF (86.0 mL) 중의 2-아미노-4,6-다이플루오로벤조산 (1.5 g, 8.66 mmol), 트라이에틸아민 (3.5 g, 34.7 mmol), EDCI.HCl (3.3 g, 17.3 mmol) 및 HOBt (2.9 g, 21.7 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, NH4OH 용액 (5.6 g, 477 mmol, 61.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하여, 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 헥산 중의 0 내지 100% EA로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 172.8 [M+H]+.
5,7-다이플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 합성: 0℃에서 다이옥산 (1.1 mL) 중의 2-아미노-4,6-다이플루오로벤즈아미드 (492 mg, 2.86 mmol)의 용액에, DIPEA (924 mg, 7.14 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 5분간 교반한 후에, 트라이포스겐 (1.2 g, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하여, 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 생성물을 DCM으로 트리튜리이션하고, 여과하여, 사용 전에 진공 중에서 건조시켰다. MS (m/z) 199.2 [M+H]+.
2,4-다이클로로-5,7-다이플루오로퀴나졸린의 합성: 실온에서 5,7-다이플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (236 mg, 1.17 mmol)과 DIPEA (317 mg, 2.45 mmol)의 혼합물에, 염화포스포릴 (2.1 g, 14.0 mmol)을 적가하여, 혼합물을 실온에서 5분간 연속 교반한 다음에, 1시간 동안 107℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 크러시드 아이스에 조심스럽게 부어, 고체가 부서질 때까지 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하여, 수세한 다음에, DCM에 용해시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 추가의 정제없이 사용하였다.
4-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-5,7-다이플루오로퀴나졸린의 합성: 0℃에서 DMF (1.0 mL) 중의 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (247 mg, 1.17 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (58.1 mg, 1.52 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-5,7-다이플루오로퀴나졸린 (274 mg, 1.17 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 NH4Cl (aq) 용액으로 켄칭하여, 고체가 부서질 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여, 헥산:다이에틸 에테르 4:1의 혼합물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (m/z) 410.4 [M+H]+.
(E)-4-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5,7-다이플루오로-2-하이드라조노-1,2-다이하이드로퀴나졸린의 합성: THF (10.0 mL) 및 에탄올 (5.00 mL) 중의 4-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-5,7-다이플루오로퀴나졸린 (330 mg, 0.804 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (644 mg, 20.1 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 EA로 희석하고, 물로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 406.3 [M+H]+.
Figure pct02789
5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,8-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: (E)-N-(3-브로모페닐)-6,7-다이클로로-2-하이드라조노-N-메틸-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민 (124 mg, 0.305 mmol) 및 오르토아세트산트라이에틸 (1.98 g, 12.2 mmol)의 용액을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헥산:에테르 (4:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z) 430.3 [M+H]+.
6,8-다이플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: DMF (0.6 mL) 중의 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,8-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (20.9 mg, 0.0486 mmol), 브롬화아연 (54.7 mg, 0.243 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (1.79 mg, 0.00243 mmol) 및 트라이에틸아민 (98.3 mg, 0.972 mmol)의 용액을 5분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 (16.3 mg, 0.121 mol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 4H); MS (m/z) 484.1 [M+H]+.
실시예 796. N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(3-((1-에틸사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02790
표제 화합물을 실시예 690에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 9.5, 3.6 ㎐, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 6.52 (tt, J = 56.0, 3.7 ㎐, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.40 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H); LCMS(m/z) 486.2.
실시예 797. 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸부트-3-인니트릴
Figure pct02791
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.6, 8.4 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.98 2.82 (m, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.77 (s, 6H); LCMS(m/z) 425.2.
실시예 798. 6,8-다이플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02792
(E)-4-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5,7-다이플루오로-2-하이드라조노-1,2-다이하이드로퀴나졸린을 실시예 795에 기재된 바와 같이 제조하였다.
5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,8-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: (E)-4-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5,7-다이플루오로-2-하이드라지닐리덴-1,2-다이하이드로퀴나졸린 (75.8 mg, 0.197 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (1.1 g, 7.46 mmol)의 용액을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헥산:다이에틸 에테르 (4:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 416.3 [M+H]+.
6,8-다이플루오로-5-(5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성: DMF (0.60 mL) 중의 5-(5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,8-다이플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린 (21.6 mg, 0.0519 mmol), 브롬화아연 (58.4 mg, 0.259 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (3.83 mg, 0.00519 mmol) 및 트라이에틸아민 (105 mg, 1.04 mmol)의 용액을 5분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판 (23.4 mg, 0.156 mol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 14.2, 8.3 ㎐, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 4H); LCMS(m/z) 470.1.
실시예 799. 5-(5-((1-에틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02793
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (dt, J = 8.5, 4.3 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.47 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 426.2.
실시예 800. 6-플루오로-5-(5-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02794
표제 화합물을 실시예 719에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.36 (t, J = 11.9 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 48.5 ㎐, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 4H); LCMS(m/z) 430.2.
실시예 801. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부트-1-인-1-일)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02795
표제 화합물을 실시예 690에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (q, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (dt, J = 10.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.53 (tt, J = 55.7, 3.8 ㎐, 1H), 4.64 (td, J = 15.3, 14.9, 3.5 ㎐, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); LCMS(m/z) 528.1.
실시예 802. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02796
표제 화합물을 실시예 690에 대해 기재된 절차에 따라 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 9.2, 3.7 ㎐, 1H), 8.08 (q, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 14.6 ㎐, 2H), 6.52 (tt, J = 56.1, 4.2 ㎐, 1H), 4.62 (t, J = 15.3 ㎐, 2H), 4.33 (d, J = 48.5 ㎐, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 490.1.
실시예 803. 4-(3-(사이클로프로필(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02797
2-(3-브로모-5-플루오로페녹시)-N-사이클로프로필아세트아미드의 합성: 실온에서 톨루엔 (7.0 mL) 중의 K2CO3 (2.59 g, 18.7 mol)의 교반 용액에, 3-브로모-4-플루오로페놀 (3.58 g, 18.7 mol) 및 2-클로로-N-사이클로프로필아세트아미드 (1.00 g, 7.49 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 18시간 동안 105℃로 가열하였다. 완료 시에, 용매를 감압 하에 제거하여, 혼합물을 DCM에 용해시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (m/z) 288.3 [M+H]+.
3-브로모-N-사이클로프로필-5-플루오로아닐린의 합성: NMP (9.30 mL) 및 톨루엔 (37.0 mL) 중의 KOH (841 mg, 15.0 mmol)의 용액에, 2-(3-브로모-5-플루오로페녹시)-N-사이클로프로필아세트아미드 (2.16 g, 7.50 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 헥산 중의 0 내지 50% EA로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 최종 생성물을 얻었다. MS (m/z) 230.4 [M+H]+.
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-클로로-N-사이클로프로필-6-플루오로퀴나졸린-4-아민의 합성: 0℃에서 DMF (2.0 mL) 중의 3-브로모-N-사이클로프로필-5-플루오로아닐린 (318 mg, 1.38 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액) (68.9 mg, 1.80 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-6-플루오로-퀴나졸린 (300 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 빙수욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 NH4Cl (aq) 용액으로 켄칭하여, 고체가 부서질 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여, 헥산:다이에틸 에테르 4:1의 혼합물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (m/z) 410.4 [M+H]+.
(E)-N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-사이클로프로필-6-플루오로-2-하이드라조노-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민의 합성: THF (10.0 mL) 및 에탄올 (5.00 mL) 중의 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-클로로-N-사이클로프로필-6-플루오로퀴나졸린-4-아민 (427 mg, 1.04 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (833 mg, 26.0 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 EA로 희석하고, 물로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 406.5 [M+H]+.
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-사이클로프로필-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: (E)-N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-사이클로프로필-6-플루오로-2-하이드라조노-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민 (232 mg, 0.571 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (3.39 g, 22.8 mmol)의 용액을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 헥산:다이에틸 에테르 (4:1)로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z) 416.3 [M+H]+.
4-(3-(사이클로프로필(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올의 합성: DMF (0.60 mL) 중의 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-사이클로프로필-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 (24.5 mg, 0.0589 mmol), 브롬화아연 (66.3 mg, 0.294 mmol), (1,1'-)비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 다이클로라이드 (2.17 mg, 0.00294 mmol) 및 트라이에틸아민 (119 mg, 1.18 mmol)의 용액을 5분간 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음에, 2-메틸부트-3-인-2-올 (14.9 mg, 0.177 mol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl (aq)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 7.97 (td, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 9.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.01 (q, J = 6.7 ㎐, 2H), 0.86 (q, J = 8.4, 6.4 ㎐, 2H); MS (m/z) 420.1 [M+H]+.
실시예 804. 4-(3-(사이클로프로필(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02798
표제 화합물을 실시예 803의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 7.97 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 9.7, 2.3 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (q, J = 6.4, 5.8 ㎐, 2H), 0.92 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.73 (q, J = 4.0 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 416.1.
실시예 805. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02799
표제 화합물을 실시예 690의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 9.6, 3.5 ㎐, 1H), 8.08 (q, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.52 (tt, J = 55.9, 3.7 ㎐, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.92 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.73 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 472.1.
실시예 806. 4-(3-((6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(2,2-다이플루오로에틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct02800
표제 화합물을 실시예 690의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (dd, J = 9.3, 3.8 ㎐, 1H), 8.08 (q, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.53 (tt, J = 56.0, 3.8 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 15.3 ㎐, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS(m/z) 476.1.
실시예 807. N-(2,2-다이플루오로에틸)-6,7-다이플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02801
표제 화합물을 실시예 690의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (dd, J = 9.4, 3.6 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.53 (tt, J = 55.9, 3.6 ㎐, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H); LCMS(m/z) 526.1.
실시예 808. 5-(5-((1-에틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02802
표제 화합물을 실시예 719의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J = 9.4, 4.5 ㎐, 1H), 7.89 (ddd, J = 10.1, 7.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.00 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.11 (p, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.48 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.97 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.80 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 426.2.
실시예 809. 5-(5-(3-사이클로프로필-3-메틸부트-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02803
표제 화합물을 실시예 719의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.96 - 0.90 (m, 1H), 0.44 (d, J = 5.1 ㎐, 4H); LCMS(m/z) 458.2.
실시예 810. 5-(5-((1-에틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-다이플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02804
표제 화합물을 실시예 719의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.27 - 3.82 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.16 - 1.89 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.96 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.78 (q, J = 4.1 ㎐, 2H); LCMS(m/z) 444.2.
실시예 811. 8-클로로-N-(3-(3-사이클로프로필-3-메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02805
표제 화합물을 실시예 421의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.70 - 6.38 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.90 (s, 1H), 0.37 (m, 4H); LCMS(m/z) 484.1.
실시예 812. 5-(5-((1-에틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02806
표제 화합물을 실시예 719의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 11.8, 8.3 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.88 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.04 - 2.76 (m, 2H), 2.15 - 1.91 (m, 2H), 1.47 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.96 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 412.2.
실시예 813. 5-(5-((1-플루오로메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct02807
표제 화합물을 실시예 719의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 11.9, 8.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 4H); LCMS(m/z) 416.1.
실시예 814. N-(3-(3-사이클로프로필-3-메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02808
표제 화합물을 실시예 690의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 17.2, 2.7 ㎐, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 9.9, 2.7 ㎐, 1H), 6.72 - 6.40 (m, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.92 - 0.85 (m, 1H), 0.43 - 0.31 (m, 4H); LCMS(m/z) 468.2.
실시예 815. 4-(3-((2,2-다이플루오로에틸)(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)-2,2-다이메틸부트-3-인니트릴
Figure pct02809
표제 화합물을 실시예 690의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.85 - 9.75 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.91 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 9.9 ㎐, 2H), 7.29 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 6.57 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 4.58 (t, J = 15.0 ㎐, 2H), 1.69 (s, 6H); LCMS(m/z) 453.1.
실시예 816. 4-(3-((2,2-다이플루오로에틸)(7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)-2,2-다이메틸부트-3-인니트릴
Figure pct02810
표제 화합물을 실시예 690의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.92 (td, J = 8.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 2.7 ㎐, 1H), 6.55 (tt, J = 56.0, 3.9 ㎐, 1H), 4.56 (td, J = 14.4, 3.7 ㎐, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 4H); LCMS(m/z) 458.1.
실시예 817. N-(3-((1-에틸사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02811
표제 화합물을 실시예 690의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.38 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 10.1, 2.7 ㎐, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.40 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.03 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.90 (q, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H); LCMS(m/z) 404.1.
실시예 818. 8-클로로-N-(3-(3-사이클로프로필-3-메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02812
표제 화합물을 실시예 447의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 0.88 (tt, J = 7.8, 5.6 ㎐, 1H), 0.39 - 0.33 (m, 4H); LCMS(m/z) 434.1.
실시예 819. 8-클로로-N-(3-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02813
표제 화합물을 실시예 447의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.21 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 48.5 ㎐, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 4H); LCMS(m/z) 406.1.
실시예 820. 8-클로로-N-에틸-N-(3-((1-에틸사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02814
표제 화합물을 실시예 447의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.34 (dt, J = 10.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.16 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.40 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.02 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H); LCMS(m/z) 434.1.
실시예 821. 8-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-N-(3-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02815
3-브로모-N-(사이클로프로필메틸) 아닐린의 합성: 실온에서 DCM (4.20 mL) 중의 사이클로프로판알데히드 (204 mg, 2.91 mmol) 및 3-브로모아닐린 (500 mg, 2.91 mmol)의 용액에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.30 g, 6.13 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (버블링 관찰됨)으로 켄칭하여, 혼합물을 분액 깔때기에 옮기고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 헥산 중의 0 내지 30% EA로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 227.9 [M+H]+.
N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-N-(사이클로프로필메틸)퀴나졸린-4-아민의 합성: 이러한 중간체를 3-브로모-N-(사이클로프로필메틸)아닐린 및 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린을 사용하여, 실시예 803에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
(E)-N-(3-브로모페닐)-7-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-2-하이드라조노-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민의 합성: 이러한 중간체를 N-(3-브로모페닐)-2,7-다이클로로-N-(사이클로프로필메틸)퀴나졸린-4-아민을 사용하여, 실시예 803에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 이러한 중간체를 (E)-N-(3-브로모페닐)-7-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-2-하이드라조노-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-아민을 사용하여, 실시예 803에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
8-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-N-(3-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성: 표제 화합물을 N-(3-브로모페닐)-8-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민 및 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여, 실시예 803에 기재된 방법을 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.97 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.91 (q, J = 3.9 ㎐, 2H), 0.72 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.42 - 0.36 (m, 2H), 0.12 (m, 2H); MS (m/z) 428.1 [M+H]+.
실시예 822. 8-클로로-N-(3-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)에티닐)페닐)-7-플루오로-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct02816
표제 화합물을 실시예 447의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 6.98 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.00 (q, J = 9.1 ㎐, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H); LCMS(m/z) 442.2.
실시예 823. 1-(5-(3-((8-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct02817
표제 화합물을 실시예 527의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.81 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.4 ㎐, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H); LCMS(m/z) 470.1.
실시예 824. 1-(5-(3-((8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(메틸)아미노)페닐)피리딘-2-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴
Figure pct02818
표제 화합물을 실시예 527의 제조와 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H); LCMS(m/z) 466.1.
실시예 825. 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct02819
단계 1: 6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀의 제조: 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀 (300 mg, 1.32 mmol)을 실온에서 20분간 THF (10 mL) 중에서 LHMDS (1.0 M THF 용액 Aldrich, 1.45 mL, 1.45 mmol, 1.1 equiv)로 처리하였다. 반응 혼합물에 2,4-다이클로로-5-플루오로-퀴나졸린 (285 mg, 1.32 mmol, 1 equiv.)을 첨가하여, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 워크업 (work-up) 절차없이 다음 단계에 적용하였다.
단계 2: [4-(6-브로모-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진의 제조: 에탄올 (2 mL) 및 THF (4 mL) 중의 6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 (단계 1로부터)을 함유하는 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 하이드라진 수화물 (1912 mg, 38.2 mmol, 27 eq)로 처리하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하여, 전체를 EtOAc (30 mL, x3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, [4-(6-브로모-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진을 얻었다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H15BrFN5O에 대한 계산치: 404.04 (M-1+1), 406.04 (M+1+1), 실측치: 404.29 (M-1+1), 406.20 (M+1+1).
단계 3: 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀의 제조: 오르토아세트산트라이에틸 (552 mg, 3.40 mmol, 5 eq) 중의 [4-(6-브로모-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진 (275 mg, 0.68 mol, 단계 2로부터)의 용액을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 헥산 (5 mL)을 첨가하여, 침전물을 형성하였다. 침전물을 글래스 필터를 통한 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 12.3, 8.4 ㎐, 1H), 6.91 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.20 (br s, 4H), 4.06 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H); LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H15BrFN5O에 대한 계산치: 428.04 (M-1+1), 430.04 (M+1+1), 실측치: 428.25 (M-1+1), 430.20 (M+1+1).
실시예 826. 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-이닐)-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct02820
6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 (실시예 825, 11.1 mg, 0.0258 mmol), 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-인 (21.1 mg, 0.155 mmol, 6 equiv.), DIPEA (33.4 mg, 0.258 mmol, 10 equiv.), 브롬화아연 (58.1 mg, 0.258 mmol, 10 equiv.) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (1.91 mg, 0.00258 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 분위기 하에 NMP (0.3 mL) 중에서 40분간 120℃로 가열하였다. 여과 후에, 반응 혼합물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.24 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.04 (td, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.23 (ddd, J = 11.9, 8.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 5.90-5.10 (br s, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H19FN6에 대한 계산치: 484.17 (M+1), 실측치: 484.31 (M+1).
실시예 827. 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-[2-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct02821
표제 화합물을 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 826과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.24 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.04 (td, J = 8.5, 5.4 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 5.40 (br s, 4H), 4.15 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H); LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H19F4N5O에 대한 계산치: 482.15 (M+1), 실측치: 482.36 (M+1).
실시예 828. 6-[2-[1-(1,1-다이플루오로에틸)사이클로프로필]에티닐]-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct02822
표제 화합물을 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-인 대신에 1-(1,1-다이플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 826과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.24 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.03 (td, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.22 (ddd, J = 11.9, 8.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 5.44 (br s, 4H), 4.14 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.89 (t, J = 18.0 ㎐, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (tq, J = 5.0, 3.3, 2.4 ㎐, 2H); LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H22F3N5O에 대한 계산치: 478.18 (M+1), 실측치: 478.38 (M+1).
실시예 829. 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct02823
표제 화합물을 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸-부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 826과 유사한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.23 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.03 (td, J = 8.5, 5.4 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 11.7, 8.3 ㎐, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.46 (br s, 4H), 4.13 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.04 (q, J = 4.1 ㎐, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 2H); LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H22FN5O에 대한 계산치: 428.18 (M+1), 실측치: 428.29 (M+1).
실시예 830. 생물학적 활성
DGKα 활성의 측정
DMSO 중의 시험 화합물의 10 mM 용액을 DMSO로 10가지 농도 레벨 (0.0001 mM, 0.0003 mM, 0.001 mM, 0.003 mM, 0.01 mM, 0.03 mM, 0.1 mM, 0.3 mM, 1 mM, 3 mM)로 추가로 희석하고, 각각을 분석 완충액으로 25배 희석하여, 약물 용액 (4% DMSO 용액)을 얻었다.
각 농도의 약물 용액을 각 웰에 첨가하여, 최종 부피가 20μL가 되게 하였다. 키나제 억제 활성을 QSS Assist ADP-GloTM 분석 키트 (BTN- DGKα; Carna Biosciences,Inc., No.12-403-20N)를 사용하여 평가하였다.
키나제 활성을 ADP-GloTM 키나제 분석 (Promega Corporation)를 이용하여 측정하였다. 키트가 제공하는 10 μL의 ADP-GloTM 시약 (10 mM Mg 첨가)을 각 웰에 첨가하여, 25℃에서 40분간 인큐베이션하였다. 그 다음에, 20 μL의 키나제 검출 시약 (Kinase Detection Reagent)을 첨가하여, 25℃에서 40분간 인큐베이션하였다. 각 웰의 루시페라제 활성을 마이크로플레이트 리더 (EnVision, perkinElmer, inc.)를 사용하여 측정하였다.
억제 활성의 평가
IC50 값을 각 농도에서의 발광강도와 시험 화합물 농도 (대수값)로부터 측정한 억제율(%)의 회귀 분석을 통해 계산하며, 여기서 화합물 없이 효소가 첨가된 그룹의 강도를 100%로 설정하고, 효소도 화합물도 없는 강도를 0%로 설정하였다.
DGKα 활성에 대한 예시적인 화합물의 억제 효과가 하기 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
Figure pct02824
Figure pct02825
Figure pct02826
DGKα 생화학적 활성 분석
대안적으로, 인간 DGKα의 효소 활성을 화합물의 존재 또는 부재 하에, 기질로서 18:1 다이아실글리세롤 (DAG), 16:0-18:1 PS (POPS) 및 옥틸글루코사이드를 함유하는 미셀을 사용하여, 생화학적 분석에서 모니터링하였다. DGKα 활성은 DAG 및 ATP를 포스파티드산 (PA) 및 ADP로 전환시켰다. ADP의 레벨은 ADP-Glo 키나제 분석 (Promega)을 이용하여 생물발광에 의해 모니터링되며, DGKα 활성을 나타내었다.
다양한 농도의 DMSO에 용해된 시험 화합물 10 나노리터를 Labcyte Echo 기기를 사용하여 384-웰 저용량 비결합 서비스 백색 플레이트 (low volume nonbinding service white plate, Corning #3824)에 분배하였다. 분석 완충액 (50 mM MOPS [3-(N-모르폴리노) 프로판설폰산] 중의 5 μL, pH 7.2; 0.0025% 트리톤 (Triton) X-100; 1 mM 다이티오트레이톨; 5 mM MgCl2, 200 μM ATP) 중의 재조합 DGKα (Carna Biosciences)를 화합물 함유 플레이트에 첨가하여, 25℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 그 다음에, DGK ALPHA 분석 완충액에 희석된 기질 용액 (1.7 mM 1,2-다이올레오일-sn-글리세롤[18:1 DAG], 13.5 mM 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린[16:0 -18:1 PS](POPS), 2 μM CaCl2, 100 mM 옥틸글루코사이드 (OG), 1 mM DTT 중의 5 μL)(Carna Biosciences에서 입수함)을 첨가하여, 반응을 일으켰다. 최종 농도는 1 nM DGKα, 100 μM ATP, 1 μM 염화칼슘, 0.85 mM 1,2-다이올레오일-sn-글리세롤 (18:1 DAG), 6.75 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린 (16:0-18:1 PS) (POPS), 1 μM CaCl2, 50 mM 옥틸글루코사이드 (OG) 및 5 mM MgCl2이었다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 키트가 제공하는 ADP-Glo 시약 (10 μL, 10 mM Mg 첨가)을 각 웰에 첨가하여, 25℃에서 40분간 인큐베이션하였다. 그 다음에, 20 μL의 키나제 검출 시약을 첨가하여, 25℃에서 40분간 인큐베이션하였다. 각 웰의 루시페라제 활성을 Envision 플레이트 리더 (PerkinElmer)에서 발광을 통해 측정하였다.
데이터를 최대 억제 (50 μM의 키나제 억제제 CU3) 및 비억제 (DMSO) 대조군에 기초하여 정규화하였다. 최소 제곱 곡선 피팅을 4개의 파라미터 가변 기울기 비선형 회귀 모델을 사용하여 수행하였다. IC50는 최대 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도로 정의되었다. 여러 실험의 IC50 값을 기하 평균으로 평균화하여, 표준 편차를 계산하였다.
예시적인 생화학적 데이터가 하기 표 6에 나타나 있다.
[표 6]
Figure pct02827
Figure pct02828
Figure pct02829
Figure pct02830
Figure pct02831
Figure pct02832
Figure pct02833
Figure pct02834
Figure pct02835
Jurkat NFκB-루시페라제 분석
화합물의 활성을 세포 기반 NFκB 리포터 분석에서 시험하였다. NFκB 리포터 요소의 전사 제어 하에 루시페라제 리포터 작제물을 안정적으로 발현하는 Jurkat 세포를 항-CD3 항체로 활성화시키고, 루시페라제 레벨을 생물발광 리드아웃 (readout)으로 측정하였다. 생물발광 레벨의 증가는 화합물에 의한 DGKα 억제 후에 T 세포 활성화 증강을 나타냈다.
평평한 바닥 폴리스티렌 플레이트 (384-웰, 조직 배양 처리)를 5 ug/ml 항-CD3 항체 (클론 (clone) OKT3, Biolegend)가 보충된 인산 완충 생리식염수 용액 20 ul/웰로 4℃에서 하룻밤 동안 코팅하였다. 그 다음 날에, 과잉 항체를 Biotek EL406 기기를 사용하여 100 ul/웰의 분석 배지 (10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI)로 5회 세척하여, 각 웰에 20 ul의 잔류량을 남겼다. Jurkat NFκB-루시페라제 세포 (Promega #)를 채취하여, 분석 배지에서 1 백만 세포/ml로 희석하였다. 다양한 농도의 DMSO에 용해된 시험 화합물 60 나노리터를 Labcyte Echo 기기를 사용하여 384-웰 v자형 바닥 폴리프로필렌 플레이트 (Greiner)에 분배하였다. 이어서 Jurkat NFκB-루시페라제 세포를 함유하는 배지 30 마이크로리터를 Biotek MicroFlo 기기를 사용하여 화합물 함유 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 배지/세포/화합물 혼합물을 Bravo 기기로 혼합하여, 20 ul/웰의 혼합물을 항-CD3 코팅된 플레이트에 옮겼다. 그 다음에, 분석 혼합물을 37℃에서 2.5시간 동안 인큐베이션한 후에, 25℃에서 30분간 평형화하였다. 이어서, 40 마이크로리터의 One-Glo Ex (Promega)를 분석 혼합물에 첨가하여, 7분 후에 Envision 플레이트 리더에서 루시페라제 활성을 리딩하였다.
생물발광 데이터를 최대 증강 (화합물 1 마이크로몰) 및 기본 활성화 (DMSO) 대조군에 기초하여 정규화하였다. 최소 제곱 곡선 피팅을 4개의 파라미터 가변 기울기 비선형 회귀 모델을 사용하여 수행하였다. EC50는 최대 NFκB 루시페라제 신호의 50%를 생성하는데 필요한 화합물의 농도로 정의된다. 여러 실험의 EC50 값을 기하 평균으로 평균화하여, 표준 편차를 계산하였다.
예시적인 세포 데이터가 하기 표 7에 나타나 있다.
[표 7]
Figure pct02836
Figure pct02837
Figure pct02838
Figure pct02839
Figure pct02840
Figure pct02841
Figure pct02842
Figure pct02843
Figure pct02844
전술한 발명은 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예로서 어느 정도 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 제공된 각각의 참고문헌은, 마치 각각의 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로 전체적으로 참고로 포함된다. 본 출원과 본 명세서에 제공된 참고문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선할 것이다.

Claims (138)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct02845

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), -S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2j로 임의로 치환되거나;
    R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    각각의 R2d는 독립적으로 -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -OR2d1, -SR2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)S(O)2R2d2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
    각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN 또는 -OH이며;
    각각의 R2j는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), -S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R3a)(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
    R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
    각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
    각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
    각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(NR6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), -P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되고, 알키닐은 1 내지 4개의 R6j로 임의로 치환되며;
    각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6k로 임의로 치환되며;
    각각의 R6k는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
    각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -SF5, -N(R6e1)S(O)2(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -Si(R6e1)(R6e2)(R6e3), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되고, 알킬은 1 내지 3개의 R6m으로 임의로 치환되며;
    각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6n으로 임의로 치환되며;
    각각의 R6n은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -SR6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)2R6n1, -S(O)2N(R6n1)(R6n2) 또는 -N(R6n1)S(O)2(R6n2)이고;
    각각의 R6n1, R6n2 및 R6n3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
    각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
    각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
    각각의 R6m은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, -OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=NR6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -SR6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, -S(O)2N(R6m1)(R6m2) 또는 -N(R6m3)S(O)2(R6m2)이고;
    각각의 R6m1, R6m2 및 R6m3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
    R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고;
    R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    각각의 R6j는 독립적으로 C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, -OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2 , -C(=NR6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, -OR6j1 , -SR6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(NR6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), -S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며;
    각각의 R6j1, R6j2 및 R6j3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고;
    각각의 R6p는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, -S(O)R6p1, -S(NR6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2) 또는 -N(R6p1)S(O)2(R6p2)이며;
    각각의 R6p1, R6p2 및 R6p3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이거나;
    R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
    R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -OH, -NH2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
    각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 20원 고리이며;
    각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 18원 고리이되;
    단, R5 및 R6는 모두 C1-4 알킬이 아니고;
    R5가 수소인 경우, R6는 아이소프로필 또는 2-Me로 치환된 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
    R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
    각각의 R2d는 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
    각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
    R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
    각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
    각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
    각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되거나;
    R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
    각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)2(R6e2), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되며;
    각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이며;
    R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
    각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2) 또는 -N(R6h1)S(O)2(R6h2)이고;
    각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R7은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN 또는 -OH이고;
    각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 고리이며;
    각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 고리이되;
    단, R5 및 R6는 모두 C1-4 알킬이 아니고;
    R5가 수소인 경우, R6는 아이소프로필 또는 2-Me로 치환된 페닐이 아닌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R6는 C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되거나;
    R5 및 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, Me, -OMe, F 또는 Cl인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
    각각의 R2d는 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴이고;
    각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
    각각의 R2f는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C2-6 알콕시알킬이며;
    각각의 R2d는 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-10 사이클로알킬 또는 C6-12 아릴이고;
    각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 -C(O)O-(C1-4 알킬)이며;
    각각의 R2f는 독립적으로 C1-6 알콕시 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), C3-6 사이클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1개의 R2d 기로 임의로 치환되며, 각각의 페닐은 1개의 R2f 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 C2-3 알콕시알킬이며;
    각각의 R2d는 독립적으로 -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이고;
    각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소 또는 -C(O)O-(C1-4 알킬)이며;
    각각의 R2f는 독립적으로 C1-3 알콕시 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, Me, Et, iPr, -CH=CH2, -CH=CHMe, -C(Me)=CH2, -CMe=CHMe, -CH=C(Me)2, -CH=CHEt, -C≡CH, -C≡C-Me, -C≡C-Et, -C≡C-tBu, -C≡C-CH2OH, -C≡C-CMe2(OH), -C≡C-CH2NH2, -C≡C-CH2NHC(O)OtBu, -C≡C-CMe2(SO2Me), -CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH3, -OMe, -OEt, -OCH2CH=CH2, -CH2OMe, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CH2COOEt, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -NHCOMe, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OMe, -NHSO2Me, -OH, -NH-N=CH-OEt, -NH2-NH2, SMe, SO2Me, 사이클로프로필,
    Figure pct02846
    ,
    Figure pct02847
    ,
    Figure pct02848
    ,
    Figure pct02849
    .
    Figure pct02850
    ,
    Figure pct02851
    ,
    Figure pct02852
    ,
    Figure pct02853
    ,
    Figure pct02854
    ,
    Figure pct02855
    ,
    Figure pct02856
    ,
    Figure pct02857
    ,
    Figure pct02858
    ,
    Figure pct02859
    ,
    Figure pct02860
    ,
    Figure pct02861
    ,
    Figure pct02862
    ,
    Figure pct02863
    ,
    Figure pct02864
    ,
    Figure pct02865
    ,
    Figure pct02866
    또는
    Figure pct02867
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C2-6 알콕시알킬이며;
    각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬 또는 C6-12 아릴이고;
    각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 -C(O)O-(C1-4 알킬)이며;
    각각의 R3f는 독립적으로 C1-6 알콕시 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), 또는 각각 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소, Me, Et, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, -CF3, -CN, -NO2, -COOMe, -CONH2, -NH2, -NHSO2Me 또는
    Figure pct02868
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), 또는 각각 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소, Me, Et, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, -CN, -NO2, -COOMe, -CONH2, -NH2, -NHSO2Me 또는
    Figure pct02869
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, Me, F, Cl 또는 Br인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R3는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며;
    R4는 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-6 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -OR2a, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R3는 수소이며;
    R4는 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며;
    헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 고리이고;
    헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며, 여기서 R5a1 및 R5a2는 상이하고;
    헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-3 알콕시알킬, C1-3 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 알킬-C3-8 사이클로알킬, 페닐, C1-3 알킬-페닐 또는 C1-3 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 Me 또는 tBu이며, 여기서 R5a1 및 R5a2는 상이하고;
    헤테로사이클로알킬은 N 또는 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 Me, Et, nPr, nBu, -CH2CMe3, -CH2C≡CMe, -CH2CH2C≡CH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OSi(Me)2(tBu), CF3, -CH2CF2H, -CH2CF3,
    Figure pct02870
    ,
    Figure pct02871
    ,
    Figure pct02872
    ,
    Figure pct02873
    ,
    Figure pct02874
    ,
    Figure pct02875
    ,
    Figure pct02876
    또는
    Figure pct02877
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며;
    헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 고리이고;
    헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며, 여기서 R5a1 및 R5a2는 상이하고;
    헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-3 알콕시알킬, C1-3 알킬-C3-8 사이클로알킬, 페닐, C1-3 알킬-페닐 또는 C1-3 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 Me 또는 tBu이며, 여기서 R5a1 및 R5a2는 상이하고;
    헤테로사이클로알킬은 N 또는 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 Me, Et, nPr, nBu, -CH2CMe3, -CH2C≡CMe, -CH2CH2C≡CH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OSi(Me)2(tBu),
    Figure pct02878
    ,
    Figure pct02879
    ,
    Figure pct02880
    ,
    Figure pct02881
    ,
    Figure pct02882
    또는
    Figure pct02883
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6는 페닐, 나프틸, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 다이벤조푸릴이며, 각각 1 또는 2개의 R6a로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6는 페닐, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이며, 각각 1 또는 2개의 R6a로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이며, 각각 1 또는 2개의 R6a로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R6는
    Figure pct02884

    Figure pct02885

    Figure pct02886
    또는
    Figure pct02887

    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R6는
    Figure pct02888

    Figure pct02889
    또는
    Figure pct02890
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, Me, Et, OMe, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2NMe2, Cl, CHF2, OH, NH2, SMe 또는
    Figure pct02891
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, Me, Et, OMe, -CH2NMe2, Cl, OH, NH2, SMe 또는
    Figure pct02892
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct02893

    상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-1)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct02894
    .
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa-1)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct02895
    .
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OR6b, C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되고;
    각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OR6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)2(R6e2)이고;
    각각의 R6e1 및 R6e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고;
    R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6a는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OR6b, C3-8 사이클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 2개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되고;
    각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이며;
    각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -N(R6e1)C(O)R6e2, -OR6e1이고;
    각각의 R6e1 및 R6e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고;
    R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 Me 또는 tBu인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, -N(R6e1)C(O)R6e2 또는 -OR6e1이고;
    각각의 R6e1 및 R6e2는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6n은 독립적으로 Me 또는 CO2tBu인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6h는 독립적으로 Me, -CH2OH, -CH2NHMe, OMe, NH2, CF3, CN, -(CO)Me, -(CO)tBu, -(CO)-CH2OH, CO2Me, CO2tBu, =O 또는
    Figure pct02896
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6m은 독립적으로 OH, CF3, CN, CO2H, CONH2, NMe2, SO2Me 또는
    Figure pct02897
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6e는 독립적으로 Me, Et, iPr, tBu, -CH2OH, -C(OH)Me2, -OMe, -OEt, -OCH2CH2CH3, -CH2OMe, -OCH2CH2NMe2, F, Cl, Br, CHF2, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2CF3, OCF3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)CF3, CN, -C(O)Me, -C(O)tBu, CO2H, CO2Me, CO2tBu, C(O)NH2, =O, OH, NH2, NMe2, -NMeCH2CH2OMe, -NHC(O)Me, -NHC(O)tBu, -NHCO2tBu, SO2Me, SO2Et, SO2(iPr), SO2(iBu), SO2CF3, -CH2SO2Me, SO(N=H)Me, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, -SO2NHCH2CH2OH, -NHSO2Me, SF5, -POMe2,
    Figure pct02898
    ,
    Figure pct02899
    ,
    Figure pct02900
    ,
    Figure pct02901
    ,
    Figure pct02902
    ,
    Figure pct02903
    ,
    Figure pct02904
    ,
    Figure pct02905
    ,
    Figure pct02906
    ,
    Figure pct02907
    ,
    Figure pct02908
    ,
    Figure pct02909
    ,
    Figure pct02910
    ,
    Figure pct02911
    ,
    Figure pct02912
    ,
    Figure pct02913
    ,
    Figure pct02914
    ,
    Figure pct02915
    ,
    Figure pct02916
    ,
    Figure pct02917
    ,
    Figure pct02918
    ,
    Figure pct02919
    ,
    Figure pct02920
    ,
    Figure pct02921
    ,
    Figure pct02922
    ,
    Figure pct02923
    ,
    Figure pct02924
    ,
    Figure pct02925
    ,
    Figure pct02926
    ,
    Figure pct02927
    ,
    Figure pct02928
    ,
    Figure pct02929
    ,
    Figure pct02930
    ,
    Figure pct02931
    ,
    Figure pct02932
    ,
    Figure pct02933
    ,
    Figure pct02934
    ,
    Figure pct02935
    ,
    Figure pct02936
    ,
    Figure pct02937
    ,
    Figure pct02938
    ,
    Figure pct02939
    ,
    Figure pct02940
    또는
    Figure pct02941
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6e는 독립적으로 Me, Et, iPr, tBu, -CH2OH, -C(OH)Me2, -OMe, -OEt, -OCH2CH2CH3, -CH2OMe, -OCH2CH2NMe2, F, Cl, Br, CHF2, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2CF3, OCF3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)CF3, CN, -C(O)Me, -C(O)tBu, CO2H, CO2Me, CO2tBu, C(O)NH2, =O, OH, NH2, NMe2, -NMeCH2CH2OMe, -NHC(O)Me, -NHC(O)tBu, -NHCO2tBu, SO2Me, SO2Et, SO2(iPr), SO2(iBu), SO2CF3, -CH2SO2Me, SO(N=H)Me, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, -SO2NHCH2CH2OH, -NHSO2Me, SF5, -POMe2,
    Figure pct02942
    ,
    Figure pct02943
    ,
    Figure pct02944
    ,
    Figure pct02945
    ,
    Figure pct02946
    ,
    Figure pct02947
    ,
    Figure pct02948
    ,
    Figure pct02949
    ,
    Figure pct02950
    ,
    Figure pct02951
    ,
    Figure pct02952
    ,
    Figure pct02953
    ,
    Figure pct02954
    ,
    Figure pct02955
    ,
    Figure pct02956
    ,
    Figure pct02957
    ,
    Figure pct02958
    ,
    Figure pct02959
    ,
    Figure pct02960
    ,
    Figure pct02961
    ,
    Figure pct02962
    ,
    Figure pct02963
    ,
    Figure pct02964
    ,
    Figure pct02965
    ,
    Figure pct02966
    ,
    Figure pct02967
    ,
    Figure pct02968
    ,
    Figure pct02969
    ,
    Figure pct02970
    ,
    Figure pct02971
    ,
    Figure pct02972
    ,
    Figure pct02973
    ,
    Figure pct02974
    ,
    Figure pct02975
    ,
    Figure pct02976
    ,
    Figure pct02977
    ,
    Figure pct02978
    ,
    Figure pct02979
    ,
    Figure pct02980
    ,
    Figure pct02981
    ,
    Figure pct02982
    또는
    Figure pct02983
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6e는 독립적으로 Me, Et, tBu, -OMe, F, Cl, -CF3, -NHC(O)Me 또는 -OH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6j는 독립적으로 OH, OMe, CH2OMe, F, CHF2, CF3, CN, NH2, NH(CO)CF3, NH(CO)OtBu, SO2Me, Si(iPr)3,
    Figure pct02984
    ,
    Figure pct02985
    ,
    Figure pct02986
    ,
    Figure pct02987
    ,
    Figure pct02988
    ,
    Figure pct02989
    ,
    Figure pct02990
    ,
    Figure pct02991
    ,
    Figure pct02992
    ,
    Figure pct02993
    ,
    Figure pct02994
    ,
    Figure pct02995
    ,
    Figure pct02996
    ,
    Figure pct02997
    ,
    Figure pct02998
    ,
    Figure pct02999
    ,
    Figure pct03000
    ,
    Figure pct03001
    ,
    Figure pct03002
    ,
    Figure pct03003
    ,
    Figure pct03004
    ,
    Figure pct03005
    또는
    Figure pct03006
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6j는 독립적으로 OH, OMe, F, CHF2, CF3, NH2, NH(CO)OtBu, SO2Me, Si(iPr)3,
    Figure pct03007
    ,
    Figure pct03008
    ,
    Figure pct03009
    ,
    Figure pct03010
    ,
    Figure pct03011
    ,
    Figure pct03012
    ,
    Figure pct03013
    ,
    Figure pct03014
    ,
    Figure pct03015
    ,
    Figure pct03016
    ,
    Figure pct03017
    ,
    Figure pct03018
    , 또는
    Figure pct03019
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6p는 독립적으로 Me, Et, iPr, F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, CF2CH3, CH2CF3, =O 또는 OH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  55. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6p는 독립적으로 Me, Cl, CF3, =O 또는 OH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6a는 독립적으로
    Figure pct03020
    ,
    Figure pct03021
    ,
    Figure pct03022
    ,
    Figure pct03023
    ,
    Figure pct03024
    ,
    Figure pct03025
    ,
    Figure pct03026
    ,
    Figure pct03027
    ,
    Figure pct03028
    ,
    Figure pct03029
    ,
    Figure pct03030
    ,
    Figure pct03031
    ,
    Figure pct03032
    ,
    Figure pct03033
    ,
    Figure pct03034
    ,
    Figure pct03035
    ,
    Figure pct03036
    ,
    Figure pct03037
    ,
    Figure pct03038
    ,
    Figure pct03039
    ,
    Figure pct03040
    ,
    Figure pct03041
    ,
    Figure pct03042
    ,
    Figure pct03043
    ,
    Figure pct03044
    ,
    Figure pct03045
    ,
    Figure pct03046
    ,
    Figure pct03047
    ,
    Figure pct03048
    ,
    Figure pct03049
    ,
    Figure pct03050
    ,
    Figure pct03051
    ,
    Figure pct03052
    ,
    Figure pct03053
    ,
    Figure pct03054
    ,
    Figure pct03055
    ,
    Figure pct03056
    ,
    Figure pct03057
    ,
    Figure pct03058
    ,
    Figure pct03059
    ,
    Figure pct03060
    ,
    Figure pct03061
    ,
    Figure pct03062
    ,
    Figure pct03063
    ,
    Figure pct03064
    ,
    Figure pct03065
    ,
    Figure pct03066
    ,
    Figure pct03067
    ,
    Figure pct03068
    ,
    Figure pct03069
    ,
    Figure pct03070
    ,
    Figure pct03071
    ,
    Figure pct03072
    ,
    Figure pct03073
    ,
    Figure pct03074
    ,
    Figure pct03075
    ,
    Figure pct03076
    ,
    Figure pct03077
    ,
    Figure pct03078
    ,
    Figure pct03079
    ,
    Figure pct03080
    ,
    Figure pct03081
    ,
    Figure pct03082
    ,
    Figure pct03083
    ,
    Figure pct03084
    ,
    Figure pct03085
    ,
    Figure pct03086
    ,
    Figure pct03087
    ,
    Figure pct03088
    ,
    Figure pct03089
    ,
    Figure pct03090
    ,
    Figure pct03091
    ,
    Figure pct03092
    ,
    Figure pct03093
    ,
    Figure pct03094
    ,
    Figure pct03095
    ,
    Figure pct03096
    ,
    Figure pct03097
    ,
    Figure pct03098
    ,
    Figure pct03099
    ,
    Figure pct03100
    ,
    Figure pct03101
    ,
    Figure pct03102
    ,
    Figure pct03103
    ,
    Figure pct03104
    ,
    Figure pct03105
    ,
    Figure pct03106
    ,
    Figure pct03107
    ,
    Figure pct03108
    ,
    Figure pct03109
    ,
    Figure pct03110
    ,
    Figure pct03111
    ,
    Figure pct03112
    ,
    Figure pct03113
    ,
    Figure pct03114
    ,
    Figure pct03115
    ,
    Figure pct03116
    ,
    Figure pct03117
    ,
    Figure pct03118
    ,
    Figure pct03119
    ,
    Figure pct03120
    ,
    Figure pct03121
    ,
    Figure pct03122
    ,
    Figure pct03123
    ,
    Figure pct03124
    ,
    Figure pct03125
    ,
    Figure pct03126
    ,
    Figure pct03127
    ,
    Figure pct03128
    ,
    Figure pct03129
    ,
    Figure pct03130
    ,
    Figure pct03131
    ,
    Figure pct03132
    ,
    Figure pct03133
    ,
    Figure pct03134
    ,
    Figure pct03135
    ,
    Figure pct03136
    ,
    Figure pct03137
    ,
    Figure pct03138
    ,
    Figure pct03139
    ,
    Figure pct03140
    ,
    Figure pct03141
    ,
    Figure pct03142
    ,
    Figure pct03143
    ,
    Figure pct03144
    ,
    Figure pct03145
    ,
    Figure pct03146
    ,
    Figure pct03147
    ,
    Figure pct03148
    ,
    Figure pct03149
    ,
    Figure pct03150
    ,
    Figure pct03151
    ,
    Figure pct03152
    ,
    Figure pct03153
    ,
    Figure pct03154
    ,
    Figure pct03155
    ,
    Figure pct03156
    ,
    Figure pct03157
    ,
    Figure pct03158
    ,
    Figure pct03159
    ,
    Figure pct03160
    ,
    Figure pct03161
    ,
    Figure pct03162
    ,
    Figure pct03163
    ,
    Figure pct03164
    ,
    Figure pct03165
    ,
    Figure pct03166
    ,
    Figure pct03167
    ,
    Figure pct03168
    ,
    Figure pct03169
    ,
    Figure pct03170
    ,
    Figure pct03171
    ,
    Figure pct03172
    ,
    Figure pct03173
    ,
    Figure pct03174
    ,
    Figure pct03175
    ,
    Figure pct03176
    ,
    Figure pct03177
    ,
    Figure pct03178
    ,
    Figure pct03179
    ,
    Figure pct03180
    ,
    Figure pct03181
    ,
    Figure pct03182
    ,
    Figure pct03183
    ,
    Figure pct03184
    ,
    Figure pct03185
    ,
    Figure pct03186
    ,
    Figure pct03187
    ,
    Figure pct03188
    ,
    Figure pct03189
    ,
    Figure pct03190
    ,
    Figure pct03191
    ,
    Figure pct03192
    ,
    Figure pct03193
    ,
    Figure pct03194
    ,
    Figure pct03195
    ,
    Figure pct03196
    ,
    Figure pct03197
    ,
    Figure pct03198
    ,
    Figure pct03199
    ,
    Figure pct03200
    ,
    Figure pct03201
    ,
    Figure pct03202
    ,
    Figure pct03203
    ,
    Figure pct03204
    ,
    Figure pct03205
    ,
    Figure pct03206
    ,
    Figure pct03207
    ,
    Figure pct03208
    ,
    Figure pct03209
    ,
    Figure pct03210
    ,
    Figure pct03211
    ,
    Figure pct03212
    ,
    Figure pct03213
    ,
    Figure pct03214
    ,
    Figure pct03215
    ,
    Figure pct03216
    ,
    Figure pct03217
    ,
    Figure pct03218
    ,
    Figure pct03219
    ,
    Figure pct03220
    ,
    Figure pct03221
    ,
    Figure pct03222
    ,
    Figure pct03223
    ,
    Figure pct03224
    ,
    Figure pct03225
    ,
    Figure pct03226
    ,
    Figure pct03227
    ,
    Figure pct03228
    ,
    Figure pct03229
    ,
    Figure pct03230
    ,
    Figure pct03231
    ,
    Figure pct03232
    ,
    Figure pct03233
    ,
    Figure pct03234
    ,
    Figure pct03235
    ,
    Figure pct03236
    ,
    Figure pct03237
    ,
    Figure pct03238
    ,
    Figure pct03239
    ,
    Figure pct03240
    ,
    Figure pct03241
    ,
    Figure pct03242
    ,
    Figure pct03243
    ,
    Figure pct03244
    ,
    Figure pct03245
    ,
    Figure pct03246
    ,
    Figure pct03247
    ,
    Figure pct03248
    ,
    Figure pct03249
    ,
    Figure pct03250
    ,
    Figure pct03251
    ,
    Figure pct03252
    ,
    Figure pct03253
    ,
    Figure pct03254
    ,
    Figure pct03255
    ,
    Figure pct03256
    ,
    Figure pct03257
    ,
    Figure pct03258
    ,
    Figure pct03259
    ,
    Figure pct03260
    ,
    Figure pct03261
    ,
    Figure pct03262
    ,
    Figure pct03263
    ,
    Figure pct03264
    ,
    Figure pct03265
    ,
    Figure pct03266
    ,
    Figure pct03267
    ,
    Figure pct03268
    ,
    Figure pct03269
    ,
    Figure pct03270
    ,
    Figure pct03271
    ,
    Figure pct03272
    ,.
    Figure pct03273
    ,
    Figure pct03274
    ,
    Figure pct03275
    ,
    Figure pct03276
    또는
    Figure pct03277
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6a는 독립적으로 Me, Et, -C≡CMe, -OMe, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OSi(Me)2(tBu), F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -CONH2, -NH2, -OH, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐,
    Figure pct03278
    ,
    Figure pct03279
    ,
    Figure pct03280
    ,
    Figure pct03281
    ,
    Figure pct03282
    ,
    Figure pct03283
    ,
    Figure pct03284
    ,
    Figure pct03285
    ,
    Figure pct03286
    ,
    Figure pct03287
    ,
    Figure pct03288
    ,
    Figure pct03289
    ,
    Figure pct03290
    ,
    Figure pct03291
    ,
    Figure pct03292
    ,
    Figure pct03293
    ,
    Figure pct03294
    ,
    Figure pct03295
    ,
    Figure pct03296
    ,
    Figure pct03297
    ,
    Figure pct03298
    ,
    Figure pct03299
    ,
    Figure pct03300
    ,
    Figure pct03301
    ,
    Figure pct03302
    또는
    Figure pct03303
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C2-3 알콕시알킬, C1-3 알킬-C3-8 사이클로알킬, 페닐, C1-3 알킬-페닐 또는 C1-3 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
    R6는 R6a로 임의로 치환되는 페닐이며;
    R6a는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OH 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 R6e로 임의로 치환되며;
    R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R6e는 C1-6 알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -N(R6e1)C(O)R6e2 또는 -OR6e1이며;
    R6e1 및 R6e2는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    헤테로사이클로알킬은 N 또는 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ib)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03304

    상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  60. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R6는
    Figure pct03305
    ,
    Figure pct03306
    ,
    Figure pct03307
    ,
    Figure pct03308
    ,
    Figure pct03309
    ,
    Figure pct03310
    ,
    Figure pct03311
    ,
    Figure pct03312
    ,
    Figure pct03313
    ,
    Figure pct03314
    ,
    Figure pct03315
    ,
    Figure pct03316
    ,
    Figure pct03317
    ,
    Figure pct03318
    ,
    Figure pct03319
    ,
    Figure pct03320
    ,
    Figure pct03321
    ,
    Figure pct03322
    ,
    Figure pct03323
    ,
    Figure pct03324
    ,
    Figure pct03325
    ,
    Figure pct03326
    ,
    Figure pct03327
    ,
    Figure pct03328
    ,
    Figure pct03329
    ,
    Figure pct03330
    ,
    Figure pct03331
    ,
    Figure pct03332
    ,
    Figure pct03333
    ,
    Figure pct03334
    ,
    Figure pct03335
    ,
    Figure pct03336
    ,
    Figure pct03337
    ,
    Figure pct03338
    ,
    Figure pct03339
    ,
    Figure pct03340
    ,
    Figure pct03341
    ,
    Figure pct03342
    ,
    Figure pct03343
    ,
    Figure pct03344
    ,
    Figure pct03345
    ,
    Figure pct03346
    ,
    Figure pct03347
    ,
    Figure pct03348
    ,
    Figure pct03349
    ,
    Figure pct03350
    ,
    Figure pct03351
    ,
    Figure pct03352
    ,
    Figure pct03353
    ,
    Figure pct03354
    ,
    Figure pct03355
    ,
    Figure pct03356
    ,
    Figure pct03357
    ,
    Figure pct03358
    ,
    Figure pct03359
    ,
    Figure pct03360
    ,
    Figure pct03361
    ,
    Figure pct03362
    ,
    Figure pct03363
    ,
    Figure pct03364
    ,
    Figure pct03365
    ,
    Figure pct03366
    ,
    Figure pct03367
    ,
    Figure pct03368
    ,
    Figure pct03369
    ,
    Figure pct03370
    ,
    Figure pct03371
    ,
    Figure pct03372
    ,
    Figure pct03373
    ,
    Figure pct03374
    ,
    Figure pct03375
    ,
    Figure pct03376
    ,
    Figure pct03377
    ,
    Figure pct03378
    ,
    Figure pct03379
    ,
    Figure pct03380
    ,
    Figure pct03381
    ,
    Figure pct03382
    ,
    Figure pct03383
    ,
    Figure pct03384
    ,
    Figure pct03385
    ,
    Figure pct03386
    ,
    Figure pct03387
    ,
    Figure pct03388
    ,
    Figure pct03389
    ,
    Figure pct03390
    ,
    Figure pct03391
    ,
    Figure pct03392
    ,
    Figure pct03393
    ,
    Figure pct03394
    ,
    Figure pct03395
    ,
    Figure pct03396
    ,
    Figure pct03397
    ,
    Figure pct03398
    ,
    Figure pct03399
    ,
    Figure pct03400
    ,
    Figure pct03401
    ,
    Figure pct03402
    ,
    Figure pct03403
    ,
    Figure pct03404
    ,
    Figure pct03405
    ,
    Figure pct03406
    ,
    Figure pct03407
    ,
    Figure pct03408
    ,
    Figure pct03409
    ,
    Figure pct03410
    ,
    Figure pct03411
    ,
    Figure pct03412
    ,
    Figure pct03413
    ,
    Figure pct03414
    ,
    Figure pct03415
    ,
    Figure pct03416
    ,
    Figure pct03417
    ,
    Figure pct03418
    ,
    Figure pct03419
    ,
    Figure pct03420
    ,
    Figure pct03421
    ,
    Figure pct03422
    ,
    Figure pct03423
    ,
    Figure pct03424
    ,
    Figure pct03425
    ,
    Figure pct03426
    ,
    Figure pct03427
    ,
    Figure pct03428
    ,
    Figure pct03429
    ,
    Figure pct03430
    ,
    Figure pct03431
    ,
    Figure pct03432
    ,
    Figure pct03433
    ,
    Figure pct03434
    ,
    Figure pct03435
    ,
    Figure pct03436
    ,
    Figure pct03437
    ,
    Figure pct03438
    ,
    Figure pct03439
    ,
    Figure pct03440
    ,
    Figure pct03441
    ,
    Figure pct03442
    ,
    Figure pct03443
    ,
    Figure pct03444
    ,
    Figure pct03445
    ,
    Figure pct03446
    ,
    Figure pct03447
    ,
    Figure pct03448
    ,
    Figure pct03449
    ,
    Figure pct03450
    ,
    Figure pct03451
    ,
    Figure pct03452
    ,
    Figure pct03453
    ,
    Figure pct03454
    ,
    Figure pct03455
    ,
    Figure pct03456
    ,
    Figure pct03457
    ,
    Figure pct03458
    ,
    Figure pct03459
    ,
    Figure pct03460
    ,
    Figure pct03461
    ,
    Figure pct03462
    ,
    Figure pct03463
    ,
    Figure pct03464
    ,
    Figure pct03465
    ,
    Figure pct03466
    ,
    Figure pct03467
    ,
    Figure pct03468
    ,
    Figure pct03469
    ,
    Figure pct03470
    ,
    Figure pct03471
    ,
    Figure pct03472
    ,
    Figure pct03473
    ,
    Figure pct03474
    ,
    Figure pct03475
    ,
    Figure pct03476
    ,
    Figure pct03477
    ,
    Figure pct03478
    ,
    Figure pct03479
    ,
    Figure pct03480
    ,
    Figure pct03481
    ,
    Figure pct03482
    ,
    Figure pct03483
    ,
    Figure pct03484
    ,
    Figure pct03485
    ,
    Figure pct03486
    ,
    Figure pct03487
    ,
    Figure pct03488
    ,
    Figure pct03489
    ,
    Figure pct03490
    ,
    Figure pct03491
    ,
    Figure pct03492
    ,
    Figure pct03493
    ,
    Figure pct03494
    ,
    Figure pct03495
    ,
    Figure pct03496
    ,
    Figure pct03497
    ,
    Figure pct03498
    ,
    Figure pct03499
    ,
    Figure pct03500
    ,
    Figure pct03501
    ,
    Figure pct03502
    ,
    Figure pct03503
    ,
    Figure pct03504
    ,
    Figure pct03505
    ,
    Figure pct03506
    ,
    Figure pct03507
    ,
    Figure pct03508
    ,
    Figure pct03509
    ,
    Figure pct03510
    ,
    Figure pct03511
    ,
    Figure pct03512
    ,
    Figure pct03513
    ,
    Figure pct03514
    ,
    Figure pct03515
    ,
    Figure pct03516
    ,
    Figure pct03517
    ,
    Figure pct03518
    ,
    Figure pct03519
    ,
    Figure pct03520
    ,
    Figure pct03521
    ,
    Figure pct03522
    ,
    Figure pct03523
    ,
    Figure pct03524
    ,
    Figure pct03525
    ,
    Figure pct03526
    ,
    Figure pct03527
    ,
    Figure pct03528
    ,
    Figure pct03529
    ,
    Figure pct03530
    ,
    Figure pct03531
    ,
    Figure pct03532
    ,
    Figure pct03533
    ,
    Figure pct03534
    ,
    Figure pct03535
    ,
    Figure pct03536
    ,
    Figure pct03537
    ,
    Figure pct03538
    ,
    Figure pct03539
    ,
    Figure pct03540
    ,
    Figure pct03541
    ,
    Figure pct03542
    ,
    Figure pct03543
    ,
    Figure pct03544
    ,
    Figure pct03545
    ,
    Figure pct03546
    ,
    Figure pct03547
    ,
    Figure pct03548
    ,
    Figure pct03549
    ,
    Figure pct03550
    ,
    Figure pct03551
    ,
    Figure pct03552
    ,
    Figure pct03553
    ,
    Figure pct03554
    ,
    Figure pct03555
    ,
    Figure pct03556
    ,
    Figure pct03557
    ,
    Figure pct03558
    ,
    Figure pct03559
    ,
    Figure pct03560
    ,
    Figure pct03561
    ,
    Figure pct03562
    ,
    Figure pct03563
    ,
    Figure pct03564
    ,
    Figure pct03565
    ,
    Figure pct03566
    ,
    Figure pct03567
    ,
    Figure pct03568
    ,
    Figure pct03569
    ,
    Figure pct03570
    ,
    Figure pct03571
    ,
    Figure pct03572
    ,
    Figure pct03573
    ,
    Figure pct03574
    ,
    Figure pct03575
    ,
    Figure pct03576
    ,
    Figure pct03577
    ,
    Figure pct03578
    ,
    Figure pct03579
    ,
    Figure pct03580
    ,
    Figure pct03581
    ,
    Figure pct03582
    ,
    Figure pct03583
    ,
    Figure pct03584
    ,
    Figure pct03585
    ,
    Figure pct03586
    ,
    Figure pct03587
    ,
    Figure pct03588
    ,
    Figure pct03589
    ,
    Figure pct03590
    ,
    Figure pct03591
    ,
    Figure pct03592
    ,
    Figure pct03593
    ,
    Figure pct03594
    ,
    Figure pct03595
    ,
    Figure pct03596
    ,
    Figure pct03597
    ,
    Figure pct03598
    ,
    Figure pct03599
    ,
    Figure pct03600
    ,
    Figure pct03601
    ,
    Figure pct03602
    ,
    Figure pct03603
    ,
    Figure pct03604
    ,
    Figure pct03605
    ,
    Figure pct03606
    ,
    Figure pct03607
    ,
    Figure pct03608
    ,
    Figure pct03609
    ,
    Figure pct03610
    ,
    Figure pct03611
    ,
    Figure pct03612
    ,
    Figure pct03613
    ,
    Figure pct03614
    ,
    Figure pct03615
    ,
    Figure pct03616
    ,
    Figure pct03617
    ,
    Figure pct03618
    ,
    Figure pct03619
    ,
    Figure pct03620
    ,
    Figure pct03621
    ,
    Figure pct03622
    ,
    Figure pct03623
    ,
    Figure pct03624
    ,
    Figure pct03625
    ,
    Figure pct03626
    ,
    Figure pct03627
    ,
    Figure pct03628
    ,
    Figure pct03629
    ,
    Figure pct03630
    ,
    Figure pct03631
    ,
    Figure pct03632
    ,
    Figure pct03633
    ,
    Figure pct03634
    ,
    Figure pct03635
    ,
    Figure pct03636
    ,
    Figure pct03637
    또는
    Figure pct03638
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  61. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R6는
    Figure pct03639
    ,
    Figure pct03640
    ,
    Figure pct03641
    ,
    Figure pct03642
    ,
    Figure pct03643
    ,
    Figure pct03644
    ,
    Figure pct03645
    ,
    Figure pct03646
    ,
    Figure pct03647
    ,
    Figure pct03648
    ,
    Figure pct03649
    ,
    Figure pct03650
    ,
    Figure pct03651
    ,
    Figure pct03652
    ,
    Figure pct03653
    ,
    Figure pct03654
    ,
    Figure pct03655
    ,
    Figure pct03656
    ,
    Figure pct03657
    ,
    Figure pct03658
    ,
    Figure pct03659
    ,
    Figure pct03660
    ,
    Figure pct03661
    ,
    Figure pct03662
    ,
    Figure pct03663
    ,
    Figure pct03664
    ,
    Figure pct03665
    ,
    Figure pct03666
    ,
    Figure pct03667
    ,
    Figure pct03668
    ,
    Figure pct03669
    ,
    Figure pct03670
    ,
    Figure pct03671
    ,
    Figure pct03672
    ,
    Figure pct03673
    ,
    Figure pct03674
    ,
    Figure pct03675
    ,
    Figure pct03676
    ,
    Figure pct03677
    ,
    Figure pct03678
    ,
    Figure pct03679
    ,
    Figure pct03680
    ,
    Figure pct03681
    ,
    Figure pct03682
    ,
    Figure pct03683
    ,
    Figure pct03684
    ,
    Figure pct03685
    ,
    Figure pct03686
    ,
    Figure pct03687
    ,
    Figure pct03688
    ,
    Figure pct03689
    ,
    Figure pct03690
    ,
    Figure pct03691
    ,
    Figure pct03692
    ,
    Figure pct03693
    ,
    Figure pct03694
    ,
    Figure pct03695
    ,
    Figure pct03696
    ,
    Figure pct03697
    ,
    Figure pct03698
    ,
    Figure pct03699
    ,
    Figure pct03700
    ,
    Figure pct03701
    ,
    Figure pct03702
    ,
    Figure pct03703
    ,
    Figure pct03704
    ,
    Figure pct03705
    ,
    Figure pct03706
    ,
    Figure pct03707
    ,
    Figure pct03708
    또는
    Figure pct03709
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  62. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03710

    상기 식에서,
    고리 A는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 임의로 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 치환되며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  63. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6g는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  64. 제1항 내지 제24항, 제33항 내지 제35항, 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIc)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03711

    상기 식에서,
    고리 A는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 임의로 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 치환되며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  65. 제64항에 있어서,
    R1은 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐 또는 -CN이며;
    R3는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이며;
    각각의 R6a는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 알키닐은 1 내지 3개의 R6j로 임의로 치환되며;
    각각의 R6j는 독립적으로 C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며;
    각각의 R6p는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 또는 -CN이고;
    R7은 수소, C1-3 알킬, C2-3 알콕시알킬, C1-3 할로알킬 또는 -NH2인 화합물.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서,
    R1은 수소 또는 할로겐인 화합물.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 F인 화합물.
  68. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐인 화합물.
  69. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소, Me 또는 F인 화합물.
  70. 제1항 내지 제24항, 제33항 내지 제35항, 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIc-1)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03712

    상기 식에서,
    고리 A는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 임의로 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 치환되며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  71. 제62항, 및 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct03713
    는
    Figure pct03714
    ,
    Figure pct03715
    ,
    Figure pct03716
    ,
    Figure pct03717
    ,
    Figure pct03718
    또는
    Figure pct03719
    의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  72. 제1항 내지 제24항, 제33항 내지 제35항, 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIc-2)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03720

    상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이다.
  73. 제1항 내지 제24항, 및 제62항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct03721
    는
    Figure pct03722
    ,
    Figure pct03723
    ,
    Figure pct03724
    ,
    Figure pct03725
    ,
    Figure pct03726
    ,
    Figure pct03727
    ,
    Figure pct03728
    ,
    Figure pct03729
    ,
    Figure pct03730
    ,
    Figure pct03731
    ,
    Figure pct03732
    ,
    Figure pct03733
    ,
    Figure pct03734
    ,
    Figure pct03735
    ,
    Figure pct03736
    ,
    Figure pct03737
    ,
    Figure pct03738
    ,
    Figure pct03739
    ,
    Figure pct03740
    ,
    Figure pct03741
    ,
    Figure pct03742
    ,
    Figure pct03743
    ,
    Figure pct03744
    ,
    Figure pct03745
    ,
    Figure pct03746
    ,
    Figure pct03747
    ,
    Figure pct03748
    ,
    Figure pct03749
    ,
    Figure pct03750
    ,
    Figure pct03751
    ,
    Figure pct03752
    ,
    Figure pct03753
    ,
    Figure pct03754
    ,
    Figure pct03755
    ,
    Figure pct03756
    ,
    Figure pct03757
    ,
    Figure pct03758
    ,
    Figure pct03759
    ,
    Figure pct03760
    ,
    Figure pct03761
    ,
    Figure pct03762
    ,
    Figure pct03763
    ,
    Figure pct03764
    ,
    Figure pct03765
    ,
    Figure pct03766
    ,
    Figure pct03767
    ,
    Figure pct03768
    ,
    Figure pct03769
    ,
    Figure pct03770
    ,
    Figure pct03771
    ,
    Figure pct03772
    ,
    Figure pct03773
    ,
    Figure pct03774
    또는
    Figure pct03775
    의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  74. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct03776
    는
    Figure pct03777
    ,
    Figure pct03778
    ,
    Figure pct03779
    ,
    Figure pct03780
    ,
    Figure pct03781
    ,
    Figure pct03782
    ,
    Figure pct03783
    ,
    Figure pct03784
    ,
    Figure pct03785
    ,
    Figure pct03786
    ,
    Figure pct03787
    ,
    Figure pct03788
    ,
    Figure pct03789
    ,
    Figure pct03790
    ,
    Figure pct03791
    ,
    Figure pct03792
    ,
    Figure pct03793
    또는
    Figure pct03794
    의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  75. 제64항 또는 제70항에 있어서,
    R2는 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐 또는 -CN이고;
    R3는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이며;
    각각의 R6a는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 알키닐은 1 내지 3개의 R6j로 임의로 치환되며;
    각각의 R6j는 독립적으로 C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -CN, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며;
    각각의 R6p는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 또는 -CN이고;
    R7은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
    Figure pct03795
    는
    Figure pct03796
    의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  76. 제75항에 있어서, R2는 수소, 할로겐 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, R2는 수소, F 또는 Cl인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소, F 또는 Cl인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  79. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6a는 독립적으로 C2-3 알키닐 또는 할로겐이고, 여기서 알키닐은 1 내지 3개의 R6j로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  80. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6a는 1개의 R6j로 치환된
    Figure pct03797
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  81. 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6j는 독립적으로 C2-3 알콕시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬, -CN, C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  82. 제75항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6j는 독립적으로 할로겐, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 R6p로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  83. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6j는 독립적으로 할로겐, C1-3 할로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬은 1개의 R6p로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  84. 제75항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6j는 독립적으로 F, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 또는 사이클로프로필이고, 여기서 사이클로프로필은 1개의 R6p로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  85. 제75항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6p는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, 할로겐, C1-3 할로알킬 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  86. 제75항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6p는 독립적으로 Me, Et, CH2OH, F, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  87. 제75항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct03798
    는
    Figure pct03799
    ,
    Figure pct03800
    ,
    Figure pct03801
    ,
    Figure pct03802
    ,
    Figure pct03803
    ,
    Figure pct03804
    ,
    Figure pct03805
    ,
    Figure pct03806
    또는
    Figure pct03807
    의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  88. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1I, 표 1J, 표 2A, 표 2B, 표 2C, 표 2D, 표 2E, 표 2F, 표 2G, 표 2H, 표 2I, 표 2J, 표 2K, 표 2L, 표 3A, 표 3B, 표 3C, 표 3D, 표 3E, 표 3F, 표 3G, 표 3H, 표 3I, 표 3J 또는 표 3K의 화합물의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03808
    .
  90. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct03809
    .
  91. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03810
    .
  92. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct03811
    .
  93. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03812
    .
  94. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct03813
    .
  95. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03814
    .
  96. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct03815
    .
  97. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03816
    .
  98. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct03817
    .
  99. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct03818
    .
  100. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct03819
    .
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  102. 제101항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  103. 제102항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 항종양제, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법 또는 절제요법인 약제학적 조성물.
  104. 제102항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 리툭산, 독소루비신, 젬시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 또는 이필리무맙인 약제학적 조성물.
  105. 제102항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 PD-1/PD-L1 억제제인 약제학적 조성물.
  106. 제102항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 백신인 약제학적 조성물.
  107. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  108. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  109. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법.
  110. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 암을 치료하는 방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 방광암, 대장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌종양, 골육종, 연부조직 육종, 비소세포폐암, 소세포폐암 또는 결장암인 방법.
  112. 제110항에 있어서, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL), 외투세포 림프종(MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia, WM), T 세포 림프종, B 세포 림프종 또는 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL)인 방법.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 상기 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 항종양제, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법 또는 절제요법인 방법.
  115. 제113항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 리툭산, 독소루비신, 젬시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 또는 이필리무맙인 방법.
  116. 제113항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 PD-1/PD-L1 억제제인 방법.
  117. 제113항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 자연 살해(NK) 세포, NK-T 세포, T 세포, 사이토카인 유도 살해(CIK) 세포, 마크로파지(MAC) 세포, 종양 침윤 림프구(TIL) 및 수지상 세포(DC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 면역 세포 집단을 포함하는 방법.
  118. 제113항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 알파/베타 TCR T 세포, 감마/델타 TCR T 세포, 조절 T(Treg) 세포, 및 TRuC™ T 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 T 세포 집단을 포함하는 방법.
  119. 제113항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 NK-92 세포 집단을 포함하는 방법.
  120. 제117항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역 세포 집단은 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 방법.
  121. 제117항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 의도된 수용자에 대해 동종이계인 방법.
  122. 제113항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 면역요법, 면역자극 요법, 사이토카인 요법, 케모카인 요법, 세포 요법, 유전자 요법 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
  123. 제122항에 있어서, 면역요법은 하나 이상의 표적 또는 종양 관련 항원(TAA)에 대한 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 항체 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체, CD3 표적화 다중특이적 분자, CD16 표적화 다중특이적 분자, 또는 비면역글로불린 항원 결합 도메인 또는 항체 모방 단백질을 병용투여하는 것을 포함하는 방법.
  124. 제113항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 백신을 포함하는 방법.
  125. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 방법.
  127. 제126항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 백신을 포함하는 방법.
  128. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 암 치료를 필요로 하는 대상에서의 암 치료를 위한 의약의 제조 방법.
  129. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 암 전이의 억제를 필요로 하는 대상에서의 암 전이를 억제하기 위한 의약의 제조 방법.
  130. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조 방법.
  131. 대상에서의 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  132. 대상에서의 암 전이를 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  133. 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  134. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료를 필요로 하는 대상에서의 암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  135. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 암 전이의 억제를 필요로 하는 대상에서의 암 전이를 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  136. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  137. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  138. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 DGKα의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 DGKα를 억제하는 방법:
    Figure pct03820

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), -S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R2f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2h 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2j로 임의로 치환되거나;
    R2a, R2b 및 R2c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    각각의 R2d는 독립적으로 -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -OR2d1, -SR2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)S(O)2R2d2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
    각각의 R2d1 및 R2d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    각각의 R2e, R2f, R2g 및 R2h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN 또는 -OH이며;
    각각의 R2j는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -OR3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), -S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R3a)(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며, 여기서 각각의 알케닐 또는 알키닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3d 기로 임의로 치환되고, 각각의 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3e 기로 임의로 치환되며, 각각의 아릴은 1 내지 3개의 R3f 기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3g 기로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3h 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나;
    R3a, R3b 및 R3c는 동일한 원자에 부착된 경우에, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
    각각의 R3d는 독립적으로 -N(R3d1)(R3d2), -OR3d1, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R3d1 및 R3d2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)O-(C1-6 알킬)이며;
    각각의 R3e, R3f, R3g 및 R3h는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬은 R5a로 임의로 치환되며;
    R5a는 -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3)이고;
    R5a1, R5a2 및 R5a3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    R6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6a로 임의로 치환되며;
    각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -OR6b, -SR6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(NR6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), -P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6e로 임의로 치환되며, 알킬은 R6f로 임의로 치환되고, 알키닐은 1 내지 4개의 R6j로 임의로 치환되며;
    각각의 R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6k로 임의로 치환되며;
    각각의 R6k는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
    각각의 R6e는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, -OR6e1, -SR6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -SF5, -N(R6e1)S(O)2(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -Si(R6e1)(R6e2)(R6e3), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬-C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R6h로 임의로 치환되고, 알킬은 1 내지 3개의 R6m으로 임의로 치환되며;
    각각의 R6e1, R6e2 및 R6e3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6n으로 임의로 치환되며;
    각각의 R6n은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -SR6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)2R6n1, -S(O)2N(R6n1)(R6n2) 또는 -N(R6n1)S(O)2(R6n2)이고;
    각각의 R6n1, R6n2 및 R6n3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
    각각의 R6h는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -SR6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
    각각의 R6h1, R6h2 및 R6h3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
    각각의 R6m은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, -OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=NR6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -SR6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, -S(O)2N(R6m1)(R6m2) 또는 -N(R6m3)S(O)2(R6m2)이고;
    각각의 R6m1, R6m2 및 R6m3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이며;
    R6f는 -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3)이고;
    R6f1, R6f2 및 R6f3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    각각의 R6j는 독립적으로 C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, -OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2 , -C(=NR6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, -OR6j1 , -SR6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(NR6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), -S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), C3-10 사이클로알킬, C6-12 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6p로 임의로 치환되며;
    각각의 R6j1, R6j2 및 R6j3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이고;
    각각의 R6p는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, -S(O)R6p1, -S(NR6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2) 또는 -N(R6p1)S(O)2(R6p2)이며;
    각각의 R6p1, R6p2 및 R6p3는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-(헤테로아릴)이거나;
    R5 및 1개의 R6a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R6g로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 또는 -CN이며;
    R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, -OH, -NH2, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-(헤테로사이클로알킬)이고;
    각각의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 20원 고리이며;
    각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 18원 고리이다.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112218672B (zh) * 2018-06-06 2022-12-06 泰尔茂株式会社 穿刺系统
WO2022271684A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) * 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) * 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN113952341A (zh) * 2021-10-21 2022-01-21 中国人民解放军海军军医大学 小分子化合物CB-5083在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
WO2023186060A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 InventisBio Co., Ltd. Kinase inhibitors, preparation methods and uses thereof
WO2023184327A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 InventisBio Co., Ltd. Kinase inhibitors, preparation methods and uses thereof
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2023239768A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds

Family Cites Families (328)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (ko) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
US20030125519A1 (en) 1990-08-27 2003-07-03 Peter Besmer Ligand for the c-kit receptor and methods of use thereof
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
DE4205148A1 (de) 1991-05-25 1993-01-21 Boehringer Mannheim Gmbh Monoklonale antikoerper gegen c-kit
JP3230056B2 (ja) 1991-07-02 2001-11-19 インヘイル・インコーポレーテッド 薬剤のエーロゾル化服用量を形成する装置
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5646154A (en) * 1992-10-07 1997-07-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions for inhibiting the formation of tumor necrosis factor
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
WO1997027873A1 (en) 1996-01-30 1997-08-07 Brigham & Women's Hospital, Inc. Antibodies for modulating cd47-mediated neutrophil transmigration
CA2226962A1 (en) 1998-02-16 1999-08-16 Marie Sarfati Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
EP1244707A1 (de) 1999-11-30 2002-10-02 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Antikörper gegen signal-regulator-proteine
US7658921B2 (en) 2000-12-12 2010-02-09 Medimmune, Llc Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
US7282556B2 (en) 2001-05-15 2007-10-16 Emory University Polynucleotides and polypeptides relating to the modulation of SIRPα-CD47
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US7662925B2 (en) 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
WO2005044857A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ヒト化抗cd47抗体
CA2566609C (en) 2004-05-13 2012-06-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
US7442716B2 (en) 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
ES2410905T3 (es) 2004-12-17 2013-07-03 Merck Canada Inc. 2-(Fenil o heterociclo)-1H-fenantro[9,10-d]imidazoles como inhibidores de la MPGES-1
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
BRPI0611521A2 (pt) 2005-05-18 2010-09-14 Wyeth Corp inibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila de quìnase tpl2 e métodos de fabricação e uso dos mesmos
CN101223143A (zh) 2005-05-18 2008-07-16 惠氏公司 作为tpl2激酶抑制剂的3-氰基喹啉以及其制备和应用方法
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
AU2006299429B2 (en) 2005-10-03 2012-02-23 Xencor, Inc. Fc variants with optimized Fc receptor binding properties
KR100788161B1 (ko) 2006-01-06 2007-12-21 (주)아모레퍼시픽 벤즈이미다졸 아민 유도체 또는 아미노퀴놀린 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물
TW200740776A (en) 2006-02-06 2007-11-01 Osi Pharm Inc N-phenylbenzotriazolyl c-kit inhibitors
JP5422204B2 (ja) 2006-03-30 2014-02-19 国立大学法人 千葉大学 ＤＧＫα阻害剤を含有する抗癌剤
TWI395754B (zh) 2006-04-24 2013-05-11 Amgen Inc 人類化之ｃ-ｋｉｔ抗體
EP2019675A4 (en) 2006-05-02 2011-03-02 Merck Frosst Canada Ltd METHODS FOR TREATING OR PREVENTING NEOPLASIA
EP2027151A2 (en) 2006-05-15 2009-02-25 Viral Logic Systems Technology Corp. Cd47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
BRPI0711901A2 (pt) 2006-05-22 2012-03-06 The Regents Of The University Of California Composições e métodos para a liberação de oxigênio
ITMI20061053A1 (it) 2006-05-30 2007-11-30 Manuli Rubber Ind Spa Raccordo per tubi flessibili per applicazioni oleodinamiche,industriali e aria condizionata,avente caratteristiche di tenuta migliorate.
US20090281115A1 (en) 2006-06-30 2009-11-12 Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University Inhibitors of c-kit and uses thereof
WO2008011045A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Cytovia, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-7H-[1,2,4]TRIAZOLO[3,4-b][1,3,4]THIADIAZINES AND ANALOGS AS ACTIVATORS OF CASPASES AND INDUCERS OF APOPTOSIS AND THE USE THEREOF
BRPI0717773A2 (pt) * 2006-10-19 2013-11-05 Signal Pharm Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir câncer, uma condição inflamatória, uma condição imunológica ou uma condição metabólica, e para inibir uma quinase em uma célula que expressa a dita quinase
DE102006058450A1 (de) 2006-12-12 2008-06-19 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Zubereitungen zur Hemmung der Prostaglandin E2 Synthese
US7968544B2 (en) 2007-06-29 2011-06-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
WO2009046541A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 University Health Network MODULATION OF SIRPα - CD47 INTERACTION FOR INCREASING HUMAN HEMATOPOIETIC STEM CELL ENGRAFTMENT AND COMPOUNDS THEREFOR
TW200930369A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
TW200930368A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
CN101918365B (zh) 2007-11-16 2013-10-09 吉联亚科学股份有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
US20090163586A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205
US20100324086A1 (en) 2008-02-19 2010-12-23 Novasaid Ab Compounds and methods
WO2009117987A2 (de) 2008-03-26 2009-10-01 Universität Tübingen Verwendung von boswelliasäuren und synthetischen boswelliasäurederivaten zur hemmung der mikrosomalen prostaglandin e2 synthase und des cathepsin g
WO2009126624A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
WO2009130242A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Novasaid Ab Low molecular weight derivatives and use thereof in treatment of prostaglandin e synthase related diseases
EP2119705A1 (en) 2008-05-14 2009-11-18 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. 3-Aminocarbozole compound, pharmaceutical composition containing it and preparation method therefor
DE102008027331A1 (de) 2008-06-07 2009-12-10 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Verwendung von Indol-3-carbonsäureestern zur Hemmung der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase
DE102008015432A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Verwendung von Pirinixinsäure-Derivaten zur Hemmung der Prostaglandin E2 Synthese
CA2732437C (en) 2008-08-01 2017-11-21 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
US8652843B2 (en) 2008-08-12 2014-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. DDR1-binding agents and methods of use thereof
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
MX2011006621A (es) 2008-12-19 2011-07-12 Novartis Ag Polipeptidos solubles para uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
WO2010083253A2 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Viral Logic Systems Technology Corp. Cd47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8673307B1 (en) 2009-03-09 2014-03-18 The Rockefeller University HIV-1 anti-core neutralizing antibodies that target a conformational epitope within the ALPHA5-helix of GP120
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
DK2467377T3 (en) 2009-08-18 2017-04-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS
AU2010284241B2 (en) 2009-08-18 2016-11-10 Array Biopharma, Inc. Substituted benzoazepines as Toll-like receptor modulators
WO2011023812A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Novasaid Ab Microsomal prostaglandin e synthase-1 (mpges1) inhibitors
NO2491035T3 (ko) 2009-10-22 2018-01-27
JP5579862B2 (ja) 2009-10-23 2014-08-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ミクロソームプロスタグランジンｅ２シンターゼ−１のインヒビター
CA2785139A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Novartis Ag Tetravalent cd47-antibody constant region fusion protein for use in therapy
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
EP4349868A2 (en) 2010-05-14 2024-04-10 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Humanized and chimeric monoclonal antibodies to cd47
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
MA34397B1 (fr) 2010-07-02 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Dérivés d'acide napht-2-ylacétique dans le traitement du sida
EP2588455B1 (en) 2010-07-02 2018-04-04 Gilead Sciences, Inc. 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
NZ606880A (en) 2010-08-27 2015-01-30 Gilead Biologics Inc Antibodies to matrix metalloproteinase 9
RU2587061C2 (ru) 2010-10-01 2016-06-10 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения аллергических заболеваний
US20120219615A1 (en) 2010-10-01 2012-08-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Therapeutic Use of a TLR Agonist and Combination Therapy
EP3305798A1 (en) 2010-12-09 2018-04-11 The Trustees of The University of Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2012082647A2 (en) 2010-12-13 2012-06-21 The Regents Of The University Of California PYRAZOLE INHIBITORS OF COX-2 AND sEH
AR084174A1 (es) 2010-12-21 2013-04-24 Lilly Co Eli Compuestos de imidazol-2-benzamida utiles para el tratamiento de osteoartritis y una composicion farmaceutica
PL2663550T4 (pl) 2011-01-12 2017-07-31 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora toll-podobnego
PL2663555T4 (pl) 2011-01-12 2017-08-31 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora toll-podobnego
WO2012110860A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
RS60191B1 (sr) 2011-04-08 2020-06-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
UA111841C2 (uk) 2011-04-21 2016-06-24 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Сполуки бензотіазолу та їх фармацевтичне застосування
WO2012154312A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use
AR086044A1 (es) 2011-05-12 2013-11-13 Imclone Llc Anticuerpos que se unen especificamente a un dominio extracelular de c-kit y usos de los mismos
CN103797029B (zh) 2011-05-17 2016-08-17 洛克菲勒大学 人类免疫缺陷病毒中和抗体及其使用方法
SI2709989T1 (en) 2011-05-18 2018-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
AR086254A1 (es) 2011-05-26 2013-11-27 Lilly Co Eli Derivados de imidazol utiles para el tratamiento de artritis
WO2012170250A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Radiation Control Technologies, Inc. Morpholino oligonucleotides capable of inhibiting cd47-mediated cellular damage and uses thereof
PT2729448E (pt) 2011-07-06 2015-12-02 Gilead Sciences Inc Compostos para o tratamento de vih
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
US9493549B2 (en) 2011-07-25 2016-11-15 The Rockefeller University Antibodies directed toward the HIV-1 GP120 CD4 binding site with increased potency and breadth
BR112014003496B1 (pt) 2011-08-18 2022-02-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd Derivado heterocíclico, usos do mesmo e composição farmacêutica
US9550835B2 (en) 2011-08-23 2017-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-DDR1 antibody having anti-tumor activity
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
WO2013052699A2 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
WO2013056352A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 University Health Network Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers
WO2013072825A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors
CN108676091B (zh) 2011-12-08 2022-04-01 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) Hiv-1的中和抗体及其用途
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2013109752A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University High affinity sirp-alpha reagents
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
PL2812443T3 (pl) 2012-02-06 2020-01-31 Inhibrx, Inc. Przeciwciała CD47 i sposoby ich zastosowania
JP6283320B2 (ja) 2012-02-08 2018-02-21 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染の治療のためのピペリジノ−ピリミジン誘導体
AR089939A1 (es) 2012-02-09 2014-10-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa COMPUESTOS BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE mPGES-1
US20150044137A1 (en) 2012-03-23 2015-02-12 The United States of America, as represented by the Secretary, Dep. of Health Care Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use
WO2013153535A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
PE20141558A1 (es) 2012-04-20 2014-11-06 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
BR112015002524B1 (pt) 2012-08-10 2021-11-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de alquilpirimidina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2881322A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2014047624A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-ddr1 antibodies
TR201807076T4 (tr) 2012-10-10 2018-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Viral enfeksiyonların ve diğer hastalıkların tedavisine yönelik pirolo[3,2-d]pirimidin derivatları.
JP6461804B2 (ja) 2012-10-18 2019-01-30 ザ ロックフェラー ユニバーシティー 広域中和抗ｈｉｖ抗体
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
PT2925782T (pt) 2012-12-03 2020-04-22 Novimmune Sa Anticorpos anti-cd47 e métodos de utilização destes
CN104955847A (zh) 2012-12-04 2015-09-30 马里兰州大学(巴尔的摩) HIV-1 Env结合抗体、融合蛋白及其使用方法
BR112015013431A2 (pt) 2012-12-12 2017-11-14 Vasculox Inc anticorpos monoclonais ou respectivos fragmentos ligantes de antígenos, composição farmacêutica, e usos de anticorpo monoclonal ou respectivo fragmento ligante de antígenos
PT2941426T (pt) 2012-12-21 2018-07-18 Gilead Calistoga Llc Quinazolinonas aminoalquis de pirimidina substituída como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
DK3067358T3 (da) 2012-12-21 2019-11-04 Gilead Sciences Inc Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
ES2685568T3 (es) 2012-12-21 2018-10-10 Gilead Calistoga Llc Inhibidores de la isoquinolinona o quinazolinona fosfatidilinositol 3-quinasa
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2940019B1 (en) 2012-12-27 2018-03-28 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
WO2014107171A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Omniox, Inc. Polymeric forms of h-nox proteins
KR102300861B1 (ko) 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014167444A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
SI3008053T1 (en) 2013-06-14 2018-06-29 Gilead Calistoga Llc PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINATE INHIBITORS
CA2923090C (en) 2013-09-11 2018-08-21 Poxel Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection
US20160244510A1 (en) 2013-09-27 2016-08-25 Duke University Human monoclonal antibodies
WO2015051241A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015059618A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
EA201691261A1 (ru) 2014-01-30 2016-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита b
WO2015117008A2 (en) 2014-01-31 2015-08-06 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-hiv antibodies and epitope therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA030115B9 (ru) 2014-03-07 2018-09-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 6-конденсированные гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
US10081680B2 (en) 2014-03-11 2018-09-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Anti-SIRP-alpha antibodies and bispecific macrophage enhancing antibodies
ES2871027T3 (es) 2014-03-27 2021-10-28 Eicosis Llc Inhibidores potentes de la epóxido hidrolasa soluble
RU2752275C2 (ru) 2014-04-10 2021-07-26 Сиэтл Чилдрен'С Хоспитал (Дба Сиэтл Чилдрен'С Ресёрч Инститьют) Способ и композиции для клеточной иммунотерапии
MX368504B (es) 2014-04-14 2019-10-04 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivados de amidas y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, método de preparación de los mismos y aplicación médica de los mismos.
JP6568106B2 (ja) 2014-05-13 2019-08-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規ジヒドロキノリジノン類
EP3154962B1 (en) * 2014-06-13 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016014484A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 The Rockefeller University Combination of broadly neutralizing hiv antibodies and viral inducers
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
WO2016022971A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sirp alpha-antibody fusion proteins
TWI759810B (zh) 2014-08-08 2022-04-01 美商Ａｌｘ腫瘤技術股份有限公司 信號調節蛋白α(signal-regulatory proteinα, SIRP-α)變體構築物及其用途
BR112017002970B1 (pt) 2014-08-14 2023-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novas piridazonas e triazinonas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
PL3180363T3 (pl) 2014-08-15 2020-02-28 Merck Patent Gmbh Białka fuzyjne immunoglobulin sirp-alfa
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
JO3474B1 (ar) 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
JO3581B1 (ar) 2014-10-29 2020-07-05 Lilly Co Eli مركبات ميثيل-بيبيريدين جديدة مفيدة لتثبيط إنزيم سينثاز -1 بروستاجلاندين e2 ميكروسومي
AR102361A1 (es) 2014-10-29 2017-02-22 Lilly Co Eli Compuestos de metil-quinolina útiles para inhibir la sintasa-1 de prostaglandina microsomal e2
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
JP6857603B2 (ja) 2014-11-18 2021-04-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 抗ｃｄ１４７抗体、方法及び使用
CN107206025A (zh) 2014-12-03 2017-09-26 朱诺治疗学股份有限公司 用于过继细胞治疗的方法和组合物
WO2016090300A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
JP6821568B2 (ja) 2014-12-15 2021-01-27 ベリカム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療用細胞のコントロールされた排除方法
AR103222A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
SG11201705310TA (en) 2014-12-30 2017-07-28 Celgene Corp Anti-cd47 antibodies and uses thereof
JP6506845B2 (ja) 2014-12-30 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
CN107109497A (zh) 2014-12-31 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 通过实时PCR从细胞裂解物定量HBV cccDNA的高通量新方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107208102B (zh) 2015-01-27 2021-07-06 豪夫迈·罗氏有限公司 重组hbv cccdna、其产生方法及其用途
CN107207505B (zh) 2015-02-11 2018-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物
WO2016141328A2 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody therapeutics that bind cd47
BR112017019862A2 (pt) 2015-03-17 2018-05-29 Omniox Inc modulação de imunidade de tumor através de liberaçâo de o2 mediada por proteína
US11071783B2 (en) 2015-03-19 2021-07-27 Duke University HIV-1 neutralizing antibodies and uses thereof
US10562960B2 (en) 2015-03-20 2020-02-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to gp120 and their use
WO2016179399A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University High affinity cd47 analogs
MY189692A (en) 2015-05-07 2022-02-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
CN104804093A (zh) 2015-05-27 2015-07-29 江苏春申堂药业有限公司 一种针对cd47的单域抗体
EP3303586A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
WO2016205042A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University SIRPα AGONIST ANTIBODY
KR20240000617A (ko) 2015-06-25 2024-01-02 유니버시티 헬스 네트워크 Hpk1 억제제 및 이의 사용 방법
SG10201912905VA (en) 2015-08-07 2020-02-27 Alx Oncology Inc Constructs having a sirp-alpha domain or variant thereof
US10772962B2 (en) * 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017049166A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
NZ740686A (en) 2015-09-18 2021-12-24 Arch Oncology Inc Therapeutic cd47 antibodies
CA2999277A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Surface Oncology, Inc. Anti-cd47 antibodies and methods of use
SI3371316T1 (sl) 2015-11-04 2023-02-28 Hookipa Biotech Gmbh Cepivo proti virusu hepatitisa B
MX2018006477A (es) 2015-12-02 2018-09-03 Agenus Inc Anticuerpos y metodos de uso de estos.
WO2017096276A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
CA3007022A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
WO2017096221A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 The Rockefeller University Bispecific anti-hiv broadly neutralizing antibodies
MA43389A (fr) 2015-12-02 2021-05-12 Agenus Inc Anticorps anti-ox40 et leurs procédés d'utilisation
CA3006963A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
EP3827838B1 (en) 2015-12-16 2023-06-07 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research Inhibition of cytokine-induced sh2 protein in nk cells
CN114716552B (zh) 2016-01-11 2024-05-24 四十七公司 人源化、小鼠或嵌合抗cd47单克隆抗体
CN107022027B (zh) 2016-02-02 2022-03-08 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 Hiv-1广谱中和抗体及其用途
CN107033241B (zh) 2016-02-03 2022-03-08 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 Hiv-1广谱中和抗体及其用途
US11306107B2 (en) 2016-02-25 2022-04-19 Amgen Inc. Compounds that inhibit MCL-1 protein
WO2017160861A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 The Regents Of The University Of California Inhibitors for soluble epoxide hydrolase (seh) and fatty acid amide hydrolase (faah)
CN107286077B (zh) 2016-04-01 2021-04-02 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种选择性的c-kit激酶抑制剂
AU2017248626B2 (en) 2016-04-14 2024-05-09 Ose Immunotherapeutics New anti-SIRPa antibodies and their therapeutic applications
WO2017196793A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Celgene Corporation Cd47 antibodies and methods of use thereof
EP3243522A1 (en) 2016-05-10 2017-11-15 Université Pierre et Marie Curie (Paris 6) Agonist agents of cd47 inducing programmed cell death and their use in the treatments of diseases associated with defects in programmed cell death
AU2017266738B2 (en) 2016-05-18 2023-10-12 Hookipa Biotech Gmbh Tri-segmented Pichinde viruses as vaccine vectors
KR20230109185A (ko) 2016-06-07 2023-07-19 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CN106084052B (zh) 2016-06-17 2019-12-27 长春金赛药业股份有限公司 抗cd47单克隆抗体及其应用
AU2017289158C1 (en) 2016-06-30 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as Cot modulators and methods of use thereof
JP7369620B2 (ja) 2016-08-03 2023-10-26 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー マクロファージ上のＦｃ受容体結合の破壊による抗ＳｌＲＰα抗体療法の効果増強
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
AR109596A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos pirazolopiridina y sus usos
JOP20190009A1 (ar) 2016-09-21 2019-01-27 Alx Oncology Inc أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها
EP3529359B1 (en) 2016-10-18 2023-12-13 Regents of the University of Minnesota Tumor infiltrating lymphocytes for use in therapy
BR112019008010A2 (pt) 2016-10-20 2019-07-09 I Mab anticorpo monoclonal isolado ou fragmento imunologicamente ativo do mesmo, anticorpo monoclonal biespecífico isolado, composição farmacêutica, método para tratamento de uma doença em um sujeito humano em necessidade do mesmo, proteína de fusão, epítopo imunodominante codificado pelo gene cd47, e, molécula biológica
WO2018075960A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Tioma Therapeutics, Inc. Therapeutic cd47 antibodies
EP3538557A4 (en) 2016-11-08 2020-11-18 Ablexis, LLC ANTI-CD47 ANTIBODIES
AU2017359467A1 (en) 2016-11-09 2019-05-02 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies, anti-GITR antibodies, and methods of use thereof
TW201819413A (zh) 2016-11-28 2018-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 Ｃｄ４７抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
US11180482B2 (en) 2016-11-30 2021-11-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) inhibitors
CN118027200A (zh) 2016-12-09 2024-05-14 艾利妥 抗SIRPα抗体及其使用方法
KR20190092538A (ko) 2016-12-15 2019-08-07 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 C-kit 억제제로서의 벤즈이미다졸 화합물
CA3047106A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-kit inhibitors
EP3574009A4 (en) 2017-01-26 2020-11-25 Zlip Holding Limited CD47 ANTIGEN BINDING UNIT AND ITS USES
WO2018167147A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Azaindoles as inhibitors of hpk1
JP6878615B2 (ja) 2017-03-23 2021-05-26 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドＪａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体
KR20190136028A (ko) 2017-03-30 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hpk1 억제제로서의 나프티리딘
JP7129420B6 (ja) 2017-03-30 2024-02-02 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
AU2018252546A1 (en) 2017-04-13 2019-10-10 Sairopa B.V. Anti-SIRPα antibodies
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11274159B2 (en) 2017-05-16 2022-03-15 Byondis B.V. Anti-SIRPα antibodies
CN109096395B (zh) 2017-06-20 2022-06-24 华兰生物工程股份有限公司 阻断型cd47纳米抗体及其用途
WO2019005883A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 University Of Virginia Patent Foundation COMPOSITIONS AND USES THEREOF
JP7122370B2 (ja) 2017-07-26 2022-08-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｓｉｒｐ－アルファ抗体及び関連方法
US11401329B2 (en) 2017-08-02 2022-08-02 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-CD47 antibodies and uses thereof
SG11202001425TA (en) 2017-08-18 2020-03-30 Ultrahuman Four Ltd Binding agents
CN109422811A (zh) 2017-08-29 2019-03-05 信达生物制药(苏州)有限公司 抗cd47抗体及其用途
CN108503708B (zh) 2017-09-01 2021-07-30 北京智仁美博生物科技有限公司 抗人cd47抗体及其用途
CN109422726B (zh) 2017-09-04 2022-10-28 华东理工大学 CD47/SIRPα的阻断剂及其应用
WO2019087016A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in hiv therapy
JP2021500926A (ja) 2017-11-01 2021-01-14 ハミングバード・バイオサイエンス・ホールディングス・プライベート・リミテッド Ｃｄ４７抗原結合分子
KR102436084B1 (ko) 2017-11-24 2022-08-25 주식회사 젬백스앤카엘 신규 펩티드 및 이를 포함한 조성물
MX2020005463A (es) 2017-12-01 2020-09-07 Seattle Genetics Inc Anticuerpos anti grupo de diferenciacion 47 (anti-cd47) y sus usos para tratar cancer.
EP3737401A4 (en) 2018-01-12 2021-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AS CD47 SIGNALING PATHWAY INHIBITORS
AU2019212674A1 (en) 2018-01-24 2020-09-03 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Anti-CD47 antibodies that do not cause significant red blood cell agglutination
GB201802201D0 (en) 2018-02-09 2018-03-28 Ultrahuman Five Ltd Binding agents
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CN110144009B (zh) 2018-02-14 2020-01-21 上海洛启生物医药技术有限公司 Cd47单域抗体及其用途
BR112020017382A2 (pt) 2018-03-09 2021-01-26 Agenus Inc. anticorpos anti-cd73 e métodos de uso dos mesmos
AU2019233577A1 (en) 2018-03-13 2020-09-03 Ose Immunotherapeutics Use of anti-human SIRPa v1 antibodies and method for producing anti-SIRPa v1 antibodies
WO2019179366A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-cd47 antibodies
US11292850B2 (en) 2018-03-21 2022-04-05 ALX Oncology Inc. Antibodies against signal-regulatory protein α and methods of use
CN110305212A (zh) 2018-03-27 2019-10-08 信达生物制药(苏州)有限公司 抗cd47抗体及其用途
GB201804860D0 (en) 2018-03-27 2018-05-09 Ultrahuman Two Ltd CD47 Binding agents
CN110386984B (zh) 2018-04-17 2022-04-22 杭州尚健生物技术有限公司 结合cd47蛋白的融合蛋白及其应用
US20210230548A1 (en) 2018-05-03 2021-07-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Natural killer cells engineered to express chimeric antigen receptors with immune checkpoint blockade
CA3099152C (en) 2018-05-14 2023-10-24 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
CN110577597B (zh) 2018-06-11 2021-10-22 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种阻断CD47和SIRPα相互作用的抗体
CN112566662A (zh) 2018-06-15 2021-03-26 阿库鲁斯生物科学公司 针对cd47的阻断抗体及其使用方法
EP3814347B1 (en) 2018-06-27 2023-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Naphthyridinone compounds useful as t cell activators
SI3814348T1 (sl) 2018-06-27 2023-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane naftiridinonske spojine, uporabne kot aktivatorji t celic
WO2020009725A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Trican Biotechnology Co., Ltd Human anti-cd47 antibodies and uses thereof
CN112673023B (zh) 2018-07-10 2023-09-12 国立大学法人神户大学 抗SIRPα抗体
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020019135A1 (zh) 2018-07-23 2020-01-30 中国科学院微生物研究所 一种抗cd47抗体及其应用
CN112805029A (zh) 2018-08-13 2021-05-14 安驰肿瘤公司 治疗性cd47抗体
EP3845561A4 (en) 2018-08-31 2022-07-06 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. ANTI-CD47 ANTIBODIES AND ITS USE
CN113166245A (zh) 2018-09-27 2021-07-23 细胞基因公司 SIRPα结合蛋白及其使用方法
KR20200040407A (ko) 2018-10-10 2020-04-20 주식회사 노벨티노빌리티 신규 항-c-KIT 항체
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
US20230062100A1 (en) 2019-11-28 2023-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
KR20220122637A (ko) 2019-11-28 2022-09-02 바이엘 악티엔게젤샤프트 면역 활성화를 위한 dgk알파 억제제로서의 치환된 아미노퀴놀론
EP4065584A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
BR112022009631A2 (pt) 2019-12-19 2022-08-09 Bristol Myers Squibb Co Combinações de inibidores de dgk e antagonistas do ponto de checagem
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
WO2021133752A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators
CN115175907A (zh) 2019-12-23 2022-10-11 百时美施贵宝公司 可用作t细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
WO2021133748A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators
EP4081516A1 (en) 2019-12-23 2022-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
AR120896A1 (es) 2019-12-25 2022-03-30 Astellas Pharma Inc COMPUESTO DE PIRIDAZINIL-TIAZOLCARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE DGKz
MX2022013388A (es) 2020-04-24 2022-11-30 Bayer Ag Aminotiazoles sustituidos como inhibidores de dgkzeta para la activacion inmune.
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
WO2022133083A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds

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