ES2410905T3 - 2-(Fenil o heterociclo)-1H-fenantro[9,10-d]imidazoles como inhibidores de la MPGES-1 - Google Patents

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Richard Frenette
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Marc Gagnon
Andre Giroux
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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que: Y1 es H o está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C1-4-C(O)-O-CH2-, en los que la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C(O)- y (4) alquilo C1-4-O-C(O)-;R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) benciloy (6) piridilo; pudiendo estar cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridiloopcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en:OH, F, Cl, Br y I; J está seleccionado del grupo que consiste en -C(X2)- y -N-, K está seleccionado del grupo que consiste en -C(X3)- y -N-, L está seleccionado del grupo que consiste en -C(X4)- y -N-, y M está seleccionado del grupo que consiste en -C(X5)- y -N-, con la condición de que al menos uno de J, K, L o M sea distinto a -N-; X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl;(5) Br; (6) I; (7) -OH; (8) -N3; (9) alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en los que uno o más de los átomos dehidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor ydicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; (10)alcoxi C1-4; (11) NR9R10-C(O)-alquilo C1-4-O-; (12) alquilo C1-4-S(O)k-; (13) NO2; (14) cicloalquilo C3-6, (15)cicloalcoxi C3-6; (16) fenilo, (17) carboxi y (18) alquilo C1-4-O-C(O)-.

Description

2-(Fenil o heterociclo)-1H-fenantro[9,10-d]imidazoles como inhibidores de la MPGES-1
Antecedentes de la invención
La modulación del metabolismo de las prostaglandinas está en el centro de las terapias antiinflamatorias actuales. Los AINE y los inhibidores de la COX-2 bloquean la actividad de las ciclooxigenasas y su capacidad de convertir el ácido araquidónico (AA) en la prostaglandina (PG) H2. La PGH2 se puede metabolizar a continuación por la prostaglandina sintasa terminal en las correspondientes PG biológicamente activas, concretamente PGI2, tromboxano (Tx) A2, PGD2, PGF2α y PGE2. Una combinación de estrategias farmacológicas, genéticas y de anticuerpos neutralizantes demuestra la importancia de la PGE2 en la inflamación. En muchos aspectos, la alteración de la señalización dependiente de PGE2 en modelos animales de inflamación puede ser tan eficaz como el tratamiento con AINE o inhibidores de la COX-2. La conversión de PGH2 en PGE2 mediante las prostaglandina E sintasas (PGES) puede, por consiguiente, representar una etapa fundamental en la propagación de los estímulos inflamatorios.
La prostaglandina E sintasa 1 microsomal (mPGES-1) es una PGES inducible tras la exposición a estímulos proinflamatorios. La mPGES-1 se induce en la periferia y en el SNC cuando se produce inflamación y representa, por consiguiente, una diana novedosa para los trastornos inflamatorios agudos y crónicos. La justificación para el desarrollo de inhibidores específicos de la mPGES-1 se basa en la hipótesis de que la utilidad terapéutica de los AINE y los inhibidores de la COX-2 se debería en gran parte a la inhibición de la PGE2 proinflamatoria, mientras que el perfil de efectos secundarios se debería en gran medida a la inhibición de otras prostaglandinas.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores selectivos de la enzima prostaglandina E sintasa 1 microsomal y, por lo tanto, serían útiles para el tratamiento del dolor y la inflamación en una variedad de enfermedades o afecciones, tales como artrosis, artritis reumatoide y dolor agudo o crónico. Además, inhibiendo selectivamente la PGE2 proinflamatoria, se cree que los compuestos de la invención tendrían un menor potencial de efectos secundarios asociados a la inhibición de otras prostaglandinas por los antiinflamatorios no esteroideos convencionales, tales como toxicidad gastrointestinal y renal.
Resumen de la invención
La invención abarca compuestos novedosos de Fórmula I
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son inhibidores de la enzima prostaglandina E sintasa 1 microsomal (mPGES-1) y, por consiguiente, son útiles para tratar el dolor y/o la inflamación en diversas enfermedades o afecciones, tales como artrosis, artritis reumatoide y dolor agudo o crónico. También abarca procedimientos de tratamiento de las enfermedades o afecciones mediadas por la enzima mPGES1 y las composiciones farmacéuticas.
Descripción detallada de la invención
La invención abarca un género de compuestos representados por la Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
Y1 es H o está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C1-4-C(O)O-CH2-, en donde la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C(O)-y (4) alquilo C1-4-O-C(O)-;
R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) bencilo y (6) piridilo; pudiendo estar cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I;
J está seleccionado del grupo que consiste en -C(X2)-y -N-,
K está seleccionado del grupo que consiste en -C(X3)-y -N-,
L está seleccionado del grupo que consiste en -C(X4)-y -N-, y
M está seleccionado del grupo que consiste en -C(X5)-y -N-,
con la condición de que al menos uno de J, K, L o M sea distinto a -N-;
X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl;
(5)
Br; (6) I; (7) -OH; (8) -N3; (9) alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en losl que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
(10)
alcoxi C1-4; (11) NR9R10-C(O)-alquilo C1-4-O-; (12) alquilo C1-4-S(O)k-; (13) NO2; (14) cicloalquilo C3-6, (15) cicloalcoxi C3-6; (16) fenilo, (17) carboxi y (18) alquilo C1-4-O-C(O)-;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) F;
(3)
Cl; (4) Br; (5) I; (6) -CN; (7) alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, en losl que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y en losl que dicho alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -OH, metoxi, R11-O-C(O)-, ciclopropilo, piridilo y fenilo; (8) cicloalquilo C3-6; (9) R12-O-; (10) R13-S(O)k-, (11) R14-S(O)k-N(R15)-; (12) R16-C(O)-; (13) R17-N(R18)-; (14) R19-N(R20)-C(O)-;
(15)
R21-N(R22)-S(O)k-; (16) R23-C(O)-N(R24)-; (17) Z-C≡C;
(18)
-(CH3)C=N-OH o -(CH3)C=N-OCH3 y (19) fenilo, naftilo, piridilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo o furilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, alquilo C1-4, fenilo, metilsulfonilo, metilsulfonilamino, R25-O-C(O)-y R26-N(R27)-, estando dicho alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halo e hidroxi;
cada Z está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-6, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y en donde
alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de: hidroxi, metoxi, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirrolilo, R28-N(R29)-y R30-O-C(O)-; (3) -(CH3)C=N-OH o -(CH3)C=N-OCH3; (4) R31-C(O)-; (5) fenilo; (6) piridilo o el N-óxido del mismo; (7) cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con hidroxi; (8) tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido con hidroxi y (9) un heterociclo aromático de cinco elementos que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados de O, N o S y opcionalmente
sustituido con metilo;
cada R9, R10, R15, R24 y R32 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1) H y (2) alquilo C1-4; cada R11, R12, R13, R14, R16, R23, R25, R30 y R31 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:
(1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo, (5) bencilo y (6) piridilo; pudiendo estar cada dicho alquilo C14, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I;
cada R17, R18, R19, R20, R21, R22, R26, R27, R28 y R29 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-6; (3) alcoxi C1-6; (4) OH y (5) bencilo o 1-feniletilo y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R26 y R27 y R28 y R29 pueden unirse entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5 o 6 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o dos átomos independientemente seleccionados de -O-, -S(O)k-y -N(R32)-;
y cada k es independientemente 0, 1 ó 2.
Dentro de este género, la invención abarca un subgénero de compuestos representados por la Fórmula A
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Dentro de este subgénero, la invención abarca una clase de compuestos de Fórmula A en la que:
X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl; (5) Br y
(6) I.
Dentro de este subgénero, la invención también abarca una clase de compuestos de Fórmula A en la que X2, X3y X4 son H y X5 es diferente de H. Dentro de esta clase, la invención abarca una subclase de compuestos de Fórmula A en la que X5 es -CN.
Dentro de este subgénero, la invención también abarca una clase de compuestos de Fórmula A en la que al menos uno de R1 o R8 es diferente de H.
Dentro de este subgénero, la invención también abarca una clase de compuestos de Fórmula A en la que al menos uno de R2 o R7 es diferente de H.
Dentro de este subgénero, la invención también abarca una clase de compuestos de Fórmula A en la que al menos uno de R4 o R5 es diferente de H.
Dentro de este subgénero, la invención también abarca una clase de compuestos de Fórmula A en la que: al menos uno de R3 o R6 es diferente de H y R1, R2, R4, R5, R7 y R8 son H. Dentro de esta clase, la invención abarca una subclase de compuestos de Fórmula A en la que R3 y R6 son diferentes a H. Dentro de esta subclase, la invención abarca compuestos de Fórmula A en la que: uno de R3 o R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F,Cl, Br y I y el otro de R3o R6 es Z-C≡C. También dentro de esta clase, la invención abarca una subclase de compuestos de Fórmula A en la que: R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, -CO2i-Pr, -CO2CH3, -SO2CF3, 3-piridilo, acetilo,
con la condición de que al menos uno de R3 o R6 sea diferente de H. Dentro del género previamente descrito, la invención abarca un subgénero de compuestos de Fórmula B:
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Dentro de este subgénero, la invención abarca una clase de compuestos de Fórmula B en la que: uno de R3 o R6 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y I; y el otro de R3 o R6 es Z-C≡C.
Dentro del género previamente descrito, la invención abarca un subgénero de compuestos de Fórmula I de acuerdo con la Fórmula C
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y2 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C1-4-C(O)-O-CH2, en los que la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C(O)-y (4) alquilo C1-4-O-C(O)-y
R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) bencilo
5 y (6) piridilo; en el que cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I.
Los usos de la invención incluyen una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10 La invención también abarca un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la prostaglandina E sintasa 1 microsomal en un paciente humano que necesita dicho tratamiento que comprende la administración a dicho paciente de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad o trastorno mediado por la prostaglandina E sintasa 1 microsomal, en particular: dolor agudo o crónico, artrosis, artritis reumatoide, bursitis, espondilitis anquilosante y dismenorrea primaria.
15 Los siguientes compuestos ilustran la invención. Estos compuestos se sintetizaron siguiendo los esquemas y ejemplos descritos a continuación.
Ej
R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
1
Cl Br CH CH CH CF H
2
H H CH CH CH CH H
3
CN CH CH CH CF H
4
Cl CH CH CH CF H
5
Cl H CH CH CH CF H
6
CN H CH CH CH CF H
7
CN CH CH CH CF H
8
Cl CH CH CH CF H
9
Br Br CH CH CH CF H
10
H H CH CH CH CCl H
11
H H CH CH CH CCN H
12
Br CH CH CH CF H
(continuación)
Ej
R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
13
CH CH CH CF H
14
Cl CH CH CH CF H
15
I CH CH CH CF H
16
H H CH CH CH CBr H
17
H H CH CH CH CF H
18
H H CH N CH CCl H
19
3-piridilo 3-piridilo CH CH CH CF H
20
Cl CH CH CH CF H
21
Cl CH CH CH CF H
22
Br CH CH CH CF H
23
Cl H CH N CH CCN H
24
H H CH N CH CCN H
25
Cl H CH CH CH CCN H
26
H H CH N CH CH H
27
Br CH CH CH CF H
28
Br CH CH CH CF H
29
CH CH CH CF H
30
CH CH CH CF H
31
H H N CH CH N H
32
H H N CH CH CH H
33
Br CH CH CH CF H
34
I I CH CH CH CF H
35
Br CH CH CH CF H
36
Br Cl CH CH CH CCN H
(continuación)
Ej
R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
37
Cl CH CH CH CBr H
38
Cl CH CH CH CCN H
39
I I CH CH CH CCN H
40
Cl CH CH CH CCN H
41
Cl CH CH CH CCN H
42
I CH CH CH CCN H
43
CH CH CH CCN H
44
H H CH CH CH CCN CO2Et
45
H H CH CH CH CCN
46
Cl CH CH CH CCN H
47
Cl CH CH CH CCN H
48
Cl CH CH CH CCN H
49
Cl CH CH CH CCN H
50
Cl CH CH CH CCN H
51
Cl CH CH CH CCN H
52
Cl CH CH CH CCN H
53
Cl CH CH CH CCN H
54
Cl CH CH CH CCN H
55
Cl CH CH CH CCN H
(continuación)
Ej
R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
56
Cl CH CH CH CCN H
57
Cl CH CH CH CCN H
58
Cl CH CH CH CCN H
59
H H CH CH CH CCN
60
H H CH CH CH CCN H2PO4CH2
61
Cl CH CH CH CCN H
62
Cl SO2CH3 CH CH CH CCN H
63
Cl CH CH CH CCN H
64
Br H CH CH CH CCN H
65
Cl CH CH CH CCN H
66
I H CH CH CH CCN H
67
CN H CH CH CH CCN H
68
ciclopropilo Cl CH CH CH CCN H
69
CH CH CH CCN H
70
Cl F CH CH CH CCN H
71
Cl CH CH CH CCN H
72
Cl CH CH CH CCN H
73
vinilo H CH CH CH CCN H
74
etilo H CH CH CH CCN H
75
ciclopropilo H CH CH CH CCN H
76
Cl CH CH CH CBr H
77
Cl CH CH CH CCN H
(continuación)
Ej
R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
78
Cl SO2CF3 CH CH CH CCN H
79
H CH CH CH CCN H
80
Cl CH CH CH CCN H
81
Br CH CH CH CCN H
82
Cl CH CH CH CCN H
83
CH CH CH CCN H
84
CH CH CH CCN H
85
Cl CH CH CH CCN H
86
Cl CH CH CH CCN H
87
Br CH CH CH CCN H
88
CH CH CH CCN H
89
CN CH CH CH CCN H
90
CO2CH3 CH CH CH CCN H
91
Cl CH CH CH CCN H
92
Cl CN CH CH CH CCN H
93
Cl CH CH CH CCN H
94
Br CH CH CH CCN H
95
Cl CH CH CH CCN H
96
CH CH CH CCN H
97
Cl CH CH CH CCN H
(continuación)
Ej
R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
98
Br CH CH CH CCl H
99
Br CH CH CH CCl H
100
Cl CO2i-Pr CH CH CH CCN H
101
Cl CH CH CH CF H
102
Br CH CH CH CCN H
103
Cl CH CH CH CCN H
104
Br CH CH CH CCN H
105
Cl CH CH CH CCl H
106
Br CH CH CH CCN H
107
Cl CH CH CH CCl H
108
Cl CH CH CH CCN H
109
Br CH CH CH CCN H
110
Cl CH CH CH CCl H
111
CH CH CH CCN H
112
Br CH CH CH CCN H
113
CH CH CH CCN H
114
Et CH CH CH CCN H
115
CH CH CH CCN H
(continuación)
Ej
R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
116
Br CH CH CH CCN H
117
Cl CH CH CH CCN H
118
Br CH3 CH CH CH CCN H
119
CH3 CH CH CH CCN H
120
CH3 CH CH CH CCN H
121
Cl CH CH CH CCN H
122
H CH CH CH CCN H
123
Cl CH CH CH CCN H
La invención incluye, según corresponda, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados. Para los fines de esta memoria descriptiva, el encabezamiento "R3/R6" significa que el sustituyente indicado en esa columna está sustituido en la posición representada por R3 o R6. En la columna adyacente, el encabezamiento "R6/R3" significa que el sustituyente indicado está sustituido en la posición R3 o R6 no
5 sustituida en la columna anterior. Por ejemplo, el Ejemplo 6 representa R3=CN y R6=H o R3=H y R6=CN, representando ambos tautómeros.
El término "halógeno" o "halo" incluye F, Cl, Br y I.
El término "alquilo" significa estructuras lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Así, por ejemplo, alquilo C1-6 incluye metilo, etilo, propilo, 2-propilo, s-butilo y t
10 butilo, butilo, pentilo, hexilo y 1,1-dimetiletilo.
El término "alquenilo" significa estructuras lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, del número indicado de átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, en donde el hidrógeno puede estar sustituido por un doble enlace carbono-carbono adicional. Alquenilo C2-6, por ejemplo, incluye etenilo, propenilo, 1-metiletenilo, butenilo y similares.
15 El término "alquinilo" significa estructuras lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, del número indicado de átomos de carbono, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Alquinilo C3-6, por ejemplo, incluye propenilo, 1-metiletenilo, butenilo y similares.
El término "alcoxi" significa grupos alcoxi de una configuración lineal, ramificada o cíclica que tiene el número indicado de átomos de carbono. Alcoxi C1-6, por ejemplo, incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.
20 El término "cicloalquilo" significa estructuras monocíclicas, bicíclicas o tricíclicas, opcionalmente combinadas con estructuras lineales o ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclododecilmetilo, 2-etil-1-biciclo[4.4.0]decilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo y similares.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener un centro asimétrico y, por lo tanto, pueden
25 existir como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. La presente invención incluye todos estos posibles estereoisómeros como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, mezclas racémicas de los mismos, así como mezclas de diastereoisómeros. La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en determinadas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de Fórmula I y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los pares diastereoisómeros de los enantiómeros se pueden separar mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada en un disolvente apropiado y el par de enantiómeros así obtenidos se pueden separar en estereoisómeros individuales mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de una base o ácido ópticamente activo como un agente de resolución o en una columna de HPLC quiral. Además, cualquier enantiómero o diastereoisómero de un compuesto de la Fórmula general I se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica utilizando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos y, salvo que se especifique otra cosa, se pretende que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir con diferentes puntos de unión del hidrógeno, denominados tautómeros. El compuesto de Fórmula I existe en las siguientes formas tautómeras:
Los tautómeros individuales, así como la mezcla de los mismos están abarcados dentro de la Fórmula I.
La presente invención incluye dentro de su ámbito, profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención, los cuales son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente divulgado o con un compuesto que puede no divulgarse específicamente, pero el cual se convierte en el compuesto especificado in vivo tras la administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas al introducir los compuestos de esta invención en el medio biológico. Ejemplos de profármacos de la invención son los compuestos de Fórmula C.
La expresión "tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E sintasa 1 microsomal" significa tratar o prevenir cualquier enfermedad o trastorno que sea ventajosamente tratado o prevenido mediante la inhibición de la enzima prostaglandina E sintasa 1 microsomal (mPGES-1). El término incluye el alivio del dolor, fiebre e inflamación en varios trastornos, incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de espalda y dolor de cuello, dismenorrea, cefalea, migraña (tratamiento agudo y profiláctico), dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades articulares degenerativas (artrosis), gota y espondilitis anquilosante, síndromes de dolor agudo, subagudo y musculoesquelético crónico, tales como bursitis, quemaduras, lesiones y dolor posterior a procedimientos quirúrgicos y dentales, así como tratamiento de anticipación del dolor quirúrgico. Además, el término incluye la inhibición celular de transformaciones neoplásicas y las metástasis de tumores y, por consiguiente, el tratamiento del cáncer. El término también incluye el tratamiento de la endometriosis y la enfermedad de Parkinson, así como el tratamiento de los trastornos proliferativos mediados por la mPGES-1, tales como los que pueden suceder en la retinopatía diabética y la angiogénesis tumorales. El término "tratamiento" abarca no sólo el tratamiento de un paciente para aliviar al paciente de los signos y síntomas de la enfermedad o trastorno, sino también el tratamiento profiláctico de un paciente asintomático para prevenir la aparición o progresión de la enfermedad o trastorno.
La expresión "cantidades que son eficaces para tratar" se pretende que signifique esa cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. El término también abarca la cantidad de un fármaco que prevendrá o reducirá el riesgo de aparición del acontecimiento biológico o médico que se pretende evitar en un tejido, un sistema, animal o ser humano por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. A continuación se describen los niveles de dosis adecuados del compuesto de Fórmula I usado en la presente invención como se describe a continuación. El compuesto se puede administrar en un régimen de una vez o dos veces al día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula I como un principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros componentes terapéuticos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales preparadas a partir de bases que dan lugar a sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc, y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, Netilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos que dan lugar a sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, adípico, aspártico, 1,5-naftalenodisulfónico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, 1,2etanodisulfónico, etanosulfónico, etilendiaminotetraacético, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, yodhídrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, 2naftalenosulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, piválico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenosulfónico, undecanoico, 10-undecenoico y similares.
En virtud de la actividad inhibitoria de la mPGES-1 de los compuestos de la presente invención, los compuestos de Fórmula I son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de diversos trastornos incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de espalda y cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña (tratamiento agudo y profiláctico), dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis), gota y espondilitis anquilosante, síndromes musculoesqueléticos dolorosos agudos, subagudos y crónicos, tales como bursitis, quemaduras, lesiones, y dolor después de procedimientos quirúrgicos y dentales, así como el tratamiento preventivo del dolor quirúrgico. Además, tal compuesto puede inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y el crecimiento tumoral metastásico y, por lo tanto, puede ser utilizado en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de Fórmula I también pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de la endometriosis y la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de Fórmula I también inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides mediante la prevención de la síntesis de prostanoides contráctiles y, por lo tanto, pueden ser de uso en el tratamiento de la dismenorrea, el parto prematuro y el asma.
En virtud de su inhibición selectiva de la enzima mPGES-1, los compuestos de Fórmula I serán útiles como una alternativa a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) convencionales, particularmente cuando tales fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados, tales como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o antecedentes recurrentes de lesiones gastrointestinales, hemorragia GI, trastornos de la coagulación incluyendo anemia, tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos (incluidas los relacionados con la función plaquetaria reducida o alterada), enfermedad renal (por ejemplo, alteración de la función renal), los anteriores a la cirugía o en pacientes que toman anticoagulantes y aquellos susceptibles al asma inducida por AINE.
Del mismo modo, los compuestos de Fórmula I serán útiles como un sustituto parcial o completo para los AINE convencionales en preparaciones en las que se coadministran actualmente con otros agentes o componentes. Por lo tanto, en otros aspectos, la invención abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades mediadas mPGES-1, tales como se define anteriormente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica del compuesto de Fórmula I como se define anteriormente y uno o más componentes, tales como otro agente para aliviar el dolor incluyendo paracetamol o fenacetina, los analgésicos opioides, tales como la codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfina, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina; un potenciador incluyendo cafeína, un antagonista de H2, aluminio o hidróxido de magnesio; simeticona, un descongestionante incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximatazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina, un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético; un sedante
o un antihistamínico no sedante y un inhibidor de la bomba de protones, tales como omeprazol. Para el tratamiento o la prevención de la migraña, la invención también abarca la co-administración con un agonista de 5-HT, tales como rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán y naratriptán. Además la invención abarca un procedimiento de tratamiento de las enfermedades mediadas por mPGES-1 que comprenden: la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz terapéuticamente no tóxica del compuesto de Fórmula I, opcionalmente coadministrado con uno o más de dichos componentes que se han enumerado inmediatamente antes.
Como se ha indicado anteriormente, las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades mediadas por mPGES-1 como se ha definido puede incluir opcionalmente uno o más componentes que se enumeran más arriba.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos para disolver, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Se puede usar, por ejemplo, un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo
o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante la técnica descrita en la patente US-4.256.108; US
4.166.452 y US-4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los principios activos se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como sorbitol de polioxietileno monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, polietileno monooleato de sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo, o n-propilo, phidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las formulaciones líquidas incluyen el uso de sistemas de administración de fármacos auto-emulsionantes y la tecnología NanoCrystal®. También se pueden utilizar complejos de inclusión de ciclodextrina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura
o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante, tal como ácido ascórbico
Polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietileno monooleato de sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa
inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se pueden usar en la preparación de inyectables.
Los compuestos de Fórmula I también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de la Fórmula I. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá colutorios y gárgaras).
En las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden utilizar potenciadores de la absorción, tales como Tween 80, Tween 20, Vitamina E TPGS (d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato) y Gelucire®.
Los niveles de administración del orden de desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente o alternativamente desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, la inflamación puede ser tratada eficazmente mediante la administración de desde aproximadamente 0,01 hasta 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o alternativamente desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 3,5 g por paciente por día, preferentemente desde 2,5 mg hasta 1 g por paciente por día.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales vehículos para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral de ser humanos puede contener desde 0,5 mg hasta 5 g de principio activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo que puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un principio activo, generalmente, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg. También se pueden emplear cantidades de dosis de 4 mg, 8 mg, 18 mg, 20 mg, 36 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg y 640 mg. La siguiente tabla ilustra formulaciones que se pueden emplear para la presente invención
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad particular a tratar.
Procedimientos de síntesis
Los compuestos de Fórmula I de la presente invención se pueden preparar de acuerdo a las rutas sintéticas descritas en los siguientes Esquemas 1 y 4 y siguiendo los procedimientos descritos en la presente memoria. El imidazol de Fórmula I se puede preparar en una secuencia de varios pasos a partir de la fenantrenoquinona requerida i. El fenantreno imidazol iii se obtiene mediante el tratamiento de la fenantrenoquinona i y un aldehído ii apropiadamente sustituido con un reactivo, tal como NH4OAc o NH4HCO3 en un disolvente, tal como ácido acético. El tratamiento del imidazol iii con CuCN en un disolvente, tal como DMF o DMSO produce el mono o bis-nitrilo (M = CCN) Ia. La interconversión posterior de grupos funcionales se puede hacer en cualquiera de las posiciones R1 a R8. Por ejemplo, si uno o más de los sustituyentes R1 a R8 son igual a Cl, Br o I y si M es diferente de CBr o CI, Ia podría ser convertido en Ib colocando Ia en presencia de un alquinilo monosustituido, un estanano, un ácido borónico, un borano o un borato en condiciones que promuevan la reacción de acoplamiento, tales como calentamiento en presencia de un catalizador, tal como Pd (PPh3)4 y CuI, en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o diisopropilamina y en un disolvente adecuado, tal como THF, DMF o DME. Este último paso ejemplificado, o cualquier otra transformación del grupo funcional apropiada, pueden repetirse iterativamente en R1 a R8.
Esquema 1
La fenantrenoquinona i se puede preparar de acuerdo con las secuencias señaladas en el Esquema 2 y 3. La desprotonación de la sal de fosfonio iv (Esquema 2) en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o metóxido 5 de sodio, en un disolvente tal como DMF seguido de la adición del aldehído v produce el estilbeno vi como una mezcla de los isómeros E y Z. La ciclación intramolecular de esta mezcla cuando se expone a la luz UV en presencia de un agente oxidante, tal como yodo y un depurador de ácido, tal como óxido de propileno, en un disolvente adecuado, tal como ciclohexano produce el fenantreno vii. Este fenantreno viia se puede oxidar directamente con un agente oxidante, tal como CrO3, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, para proporcionar la 10 fenantrenoquinona i, u opcionalmente, el fenantreno viia podría seguir procesándose para obtener el fenantreno viib mediante la interconversión apropiada de cualquiera del grupo funcional R1 a R8, tal como la transmetalación con un reactivo organometálico, tal como butil litio, en un disolvente adecuado, tal como THF, seguido por la adición de un electrófilo, tal como yodo o dióxido de carbono. Alternativamente (Esquema 3), el ácido fenilacético viii puede condensarse con el aldehído ix en presencia de una base, tal como carbonato de potasio y en presencia de 15 anhídrido acético para proporcionar el nitroestilbeno x. Este nitro arilo x se reduce a continuación con un agente reductor apropiado, tal como hierro o sulfato de hierro, en presencia de hidróxido de amonio en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, para producir la amina xi. La diazotización de esta amina xi con nitrito de sodio en presencia de hidróxido acuoso, tal como hidróxido de sodio, seguido de acidificación con un ácido, tal como ácido sulfúrico y ácido sulfámico y la ciclación en presencia de un catalizador, tal como cobre o un ferroceno, genera el
20 ácido fenantreno carboxílico xii. Este fenantreno puede ser oxidado y simultáneamente descarboxilado utilizando un agente oxidante apropiado, tal como trióxido de cromo en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, para proporcionar la fenantrenoquinona i.
Esquema 2 Esquema 3
Como se muestra en el Esquema 4, la protección del halofenantreno xiii con un grupo protector adecuado, tal como 2-(trimetilsilil)etoximetilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico o diisopropiletilamina, en un disolvente 5 adecuado, tal como DMF o cloruro de metileno, proporciona el fenantreno imidazol protegido xiv. Este fenantreno imidazol xiv a continuación, se carbonila con monóxido de carbono en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 y en presencia de una base, tal como trietilamina, en una mezcla de un disolvente alcohólico, tal como metanol y DMF, o cualquier otro disolvente orgánico adecuado. El tratamiento del éster xv con un reactivo nucleófilo, tal como un reactivo de organolitio, organocerio o de Grignard en un disolvente orgánico, tal como éter, THF o 10 cloruro de metileno (reactivo de Grignard), proporciona el alcohol terciario xvi. La eliminación del grupo protector de imidazol, por ejemplo, mediante el tratamiento de xvi con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o en presencia de una fuente de fluoruro, tal como TBAF, en un disolvente orgánico tal como THF, da el imidazol sin protección xvii. El tratamiento de este fenantreno imidazol xvii con CuCN en un disolvente, tal como DMF o DMSO, produce el mono o bis-nitrilo (M = CCN) Id. La posterior interconversión del grupo funcional se puede hacer en cualquiera de las 15 posiciones R1 a R8. Por ejemplo, si uno o más de los sustituyentes R1 a R8 es igual a Cl, Br o I y si M es diferente de CBr o CI, Id podría convertirse en Ie colocando Id en presencia de un alquinilo monosustituido, un estanano, un ácido borónico, un borano o un borato en condiciones que promueven la reacción de acoplamiento, tales como calentamiento en presencia de un catalizador tal como Pd (PPh3)4 y CuI y en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o diisopropilamina, en un disolvente adecuado, tal como THE, DMF o DME. Este último paso 20 ejemplificado, o cualquier otra transformación del grupo funcional apropiada, pueden repetirse iterativamente en R1 a
R8 .
Esquema 4
La amina secundaria de imidazol puede sustituirse como se describe en el Esquema 5 por tratamiento de un fenantreno imidazol apropiadamente funcionalizado I con un reactivo, tal como un agente acilante o un agente alquilante, tal como yoduro de metilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como DMF.
Esquema 5
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos:
Ejemplo 14
2-[9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbutil-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]-3-fluorobenzonitrilo
Etapa 1: 6,9-dibromo-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol
A una solución de 30 g (82 mmol) de 3,6-dibromofenantreno-9,10-diona (Bhatt, Tetrahedron, 1963, 20, 803) en 1,0 l de ácido acético se añadieron 25,9 g (328 mmoles) de NH4HCO3 seguido por 26 g (164 mmol) de 2-fluoro-6clorobenzaldehído. La solución se agitó durante la noche a 130°C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 2,5 l de agua. La mezcla se filtró, se lavó con agua seguido de hexano y éter dietílico. El sólido resultante se sometió a reflujo en 1,0 l de tolueno con un aparato Dean-Stark y se eliminaron aproximadamente 100 ml de agua durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, cristalizó un sólido de color beige en la solución. Este sólido se filtró, se lavó con tolueno y se bombeó a presión reducida para dar 32 g (80%) de 6,9-dibromo-2-(2cloro-6-fluorofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol.
Etapa 2: 2-(6-bromo-9-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)-3-fluorobenzonitrilo
A una solución de DMF (10 ml) de 3,0 g de 6,9-dibromo-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-fenantro [9,10-d]imidazol de la Etapa 1, se añadió 587 mg de CuCN y la solución se agitó durante la noche a 130°C. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido por la adición de hidróxido de amonio acuoso y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de 30% a 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 500 mg de 2-(6-bromo-9-cloro-1H-fenantro [9,10-d]imidazol-2-il)-3-fluorobenzonitrilo
Etapa 3: 2-[9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbutil-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]-3-fluorobenzonitrilo
A una solución de DMF (2 ml) de 2-(6-bromo-9-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)-3-fluorobenzonitrilo (320 mg) de la Etapa 2 se añadieron 5 ml de trietilamina, 0,1 ml de 2-metil-3-butin-2-ol, 20 mg de CuI y 82 mg de Pd (PPh3)4. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80°C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de 30% a 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 85 mg de 2-[9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbutil-1in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]-3-fluorobenzonitrilo. RMN de 1H (Acetona-d6): δ 8,89 (s, 2H), 8,71 (sa, 1H), 8,51 (sa, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,88-8,72 (m, 4H), 4,55 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
Ejemplo 25
2-(6-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
Etapa 1: 1-(3-fenantril)etanona oxima
En 200 ml de etanol absoluto se combinó una mezcla de 50 g (0,23 moles) de 1-(3-fenantrilo) etanona y 40 g de clorhidrato de hidroxilamina. La solución se calentó a reflujo seguido de la adición de 70 ml de piridina. Después de 3 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la solución se sometió a evaporación. Se añadió una mezcla de hielo/agua al residuo y la mezcla se agitó durante 1 h. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar, después de recristalización en éter dietílico, 32 g de 1-(3-fenantrilo)etanona oxima
Etapa 2: 3-fenantrilamina
A 385 g de ácido polifosfórico a 100°C, se añadió 32 g (0,14 moles) de 1-(3-fenantrilo)etanona oxima de la Etapa 1 durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de agua/hielo. Se agitó durante 30 minutos, se filtró y se lavó con agua. Este sólido blanco se colocó a continuación en 500 ml de metanol y 40 ml de HCl concentrado. La reacción se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se añadió una mezcla de acetato de etilo/agua al residuo y la solución resultante se alcalinizó con KOH 10 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para dar 25 g de 3-fenantrilamina como un sólido de color beige.
Etapa 3: 3-clorofenantreno
Se secó CuCl2 (21 g) a alto vacío a 115°C durante 90 minutos y a continuación se enfrió a 65°C seguido de la adición de 250 ml de acetonitrilo seco y 26 g de nitrito de t-butilo. La 3-fenantrilamina (25 g) de la Etapa 2 se añadió durante 30 minutos como una solución en 100 ml de acetonitrilo. La reacción se agitó durante 45 minutos a 65°C, se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido por la adición de 1 l de HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando hexano como eluyente para proporcionar un sólido blanco que se recristalizó en hexano para producir 14,4 g de 3-clorofenantreno como un sólido blanco.
Etapa 4: 3-clorofenantreno-9,10-diona
A una solución de 12,5 g (58,7 mmol) de 3-clorofenantreno de la Etapa 3 en 350 ml de ácido acético se añadieron 23,5 g (0,23 moles) de CrO3. La reacción se agitó durante 2 horas a 100°C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 2 l de agua. La suspensión se agitó 1 h, se filtró y se lavó con agua. El residuo se secó a alto vacío para dar 12,5 g (88%) de 3-clorofenantreno-9,10-diona
Etapa 5: 6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol
Este imidazol se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Etapa 1, pero sustituyendo el 3clorofenantreno-9,10-diona por 3,6-dibromofenantreno-9,10-diona y sustituyendo 2,6-dibromobenzaldehído por 2fluoro-6-clorobenzaldehído para dar 27 g de 6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro [9,10-d]imidazol en forma de un sólido de color blanco
Etapa 6: 2-(6-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
A una solución de DMF (300 ml) de 32 g (65,7 mmoles) de 6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d] Imidazol de la Etapa 5 se añadió 14,7 g de CuCN. La reacción se agitó durante la noche a 80°C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de 1,5 l de agua, 1,5 l de acetato de etilo y 200 ml de hidróxido de amonio concentrado y se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de amonio al 10%, agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se lavó en tolueno (2 x 200 ml) y acetato de etilo (1 l). El sólido obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en 5 porciones utilizando un gradiente de 60% a 80% a 100% de acetato de etilo/hexano para dar 19,9 g de 2-(6-cloro-1Hfenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo como un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): δ 14,32 (s, 1H), 9,0-8,9 (m, 2H), 8,55-8,45 (m, 4H), 7,99 (t, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,72 (t, 1H).
Ejemplo 36
2-(6-bromo-9-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
Etapa1: 1-bromo-4-[2-(4-clorofenil)vinil]benceno
A una solución de bromuro de (4-bromobencilo)trifenilfosfonio (396 g, 0,77 mol) en 2,5 l de DMF a 0°C, se añadió 37 g (0,92 moles) de NaH (60% en aceite) en cuatro porciones. La solución se agitó durante 1 hora a 0ºC seguido de la adición de 109 g (0,77 moles) de 4-clorobenzaldehído en dos porciones. Esta mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se inactivó mediante el vertido de la reacción en una mezcla de 5°C de 10 l de agua y 2,5 l de Et2O. La capa acuosa se extrajo con Et2O, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en 1,5 l de ciclohexano y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice (lavado con ciclohexano). Se aislaron 16 g de un isómero cristalizado de la solución como un sólido blanco y después de la evaporación de los compuestos volátiles, se aislaron 166 g del otro isómero 1-bromo-4-[2-(4-clorofenil)vinil)benceno.
Etapa 2: 3-bromo-6-clorofenantreno
Un recipiente de 2 l equipado con una camisa refrigerada por agua interior de pyrex, se cargó con 5,16 g (17 mmol) de 1-bromo-4-[2-(4-clorofenil)vinil] benceno de la Etapa 1, 2 l de ciclohexano, 25 ml de THF, 25 ml de óxido de propileno y 6,7 g (26 mmol) de yodo. La solución en agitación se desgasificó por burbujeo de nitrógeno y se expuso a luz UV durante 24 horas mediante la inserción de una lámpara de mercurio de presión media de 450 W en el interior. La reacción se inactivó con Na2S2O3 al 10% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se lavó en una cantidad mínima de acetato de etilo para dar aproximadamente 5 g de 3-bromo-6-clorofenantreno como un sólido.
Etapa 3: 3-Bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona
A una solución de 3-bromo-6-clorofenantreno de la Etapa 2 (1,71 g, 5,86 mmol) en 35 ml de ácido acético se añadió 2,3 g (23,5 mmol) de CrO3. La mezcla se agitó 2 horas a 100°C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en 300 ml de agua y se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró, se lavó con agua y Et2O y se bombeó a presión reducida para proporcionar 1,67 g de 3-bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona en forma de un sólido.
Etapa 4: 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol
A una solución de 15,5 g de 3-bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona del Paso 3 en 400 ml de ácido acético, se añadieron 74,2 g de acetato de amonio y 19,1 g de 2,6-dibromobenzaldehído. La mezcla se agitó durante la noche a 120°C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó en 4 l de agua y se filtró. El sólido resultante se sometió a reflujo 2 horas en tolueno con un aparato Dean Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró, el sólido se lavó con tolueno y el sólido de color beige resultante se secó a alto vacío para producir 26 g de 9bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol.
Etapa 5: 2-(9-bromo-6-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
A una solución de 26 g de 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d] imidazol de la Etapa 4 en 200 ml de DMF seca, se añadió 14,2 g de CuCN. La reacción se agitó durante la noche a 85°C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió salmuera y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se diluyó en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de amonio al 10%, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para dar 26 g de 2-(9-bromo-6-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo como un sólido. RMN de 1H (Acetona-d6): 9,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,71 (sa, 1H), 8,49 (sa, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,07 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,81 (d, 1H).
Ejemplo 40
2-[9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
Etapa 1: Ácido (2E)-2-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-nitrofenil)acrílico
Un matraz de 2 l equipado con un agitador mecánico se cargó con 183 g de 2-nitro-4-clorobenzaldehído, 212 g de ácido 4-bromofenilacético y 233 ml de anhídrido acético. A esta solución se añadió 82 g de carbonato de potasio y la reacción se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla oscura resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió 1,6 l de agua seguido por 800 ml de HCl al 10%. Se decantó la solución y se recogió en agua/acetato de etilo. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se trituró en EtOH y las aguas madres se trituraron 4 más veces con EtOH para proporcionar 219 g del ácido (2E)-2-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-nitrofenil)acrílico deseado.
Etapa 2: Ácido (2E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-2-(4-bromofenil)acrílico
A una solución a 50°C de 135 g de ácido (2E)-2-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-nitrofenil) acrílico de la Etapa 1 en 1,2 l de ácido acético y 80 ml de agua, se añadieron por partes 98 g de una porción de hierro (polvo) manteniendo la temperatura por debajo de 50°C. La mezcla se agitó 2 horas a 50°C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se filtró a través de un tapón de celite. Se añadió agua (1 l), se separaron las capas y la capa orgánica se lavó 2 veces con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El ácido acético residual se eliminó mediante la adición de 1 l de H2O a la mezcla en bruto, la solución se filtró y se lavó con un 1 l adicional de H2O y finalmente el sólido se secó a alto vacío para proporcionar 130 g de ácido (2E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-2-(4-bromofenil)acrílico.
Etapa 3: 3-Bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona
Esta quinona se puede obtener siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 36, Paso 1 a 3 o usando el siguiente procedimiento: a una solución a 0°C de 118 ml de ácido sulfúrico concentrado en 1,0 l de agua se añadió gota a gota una solución preparada de la siguiente manera: 65 g de ácido (2E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-2-(4bromofenil) acrílico de la Etapa 2 en 1 l de agua, seguido por la adición de 11 g de NaOH, agitación durante 10 minutos a 0°C, adición de NaNO2 (15 g) y agitación de la solución resultante a 0°C durante 20 minutos. Después de 30 minutos, se añadió ácido sulfámico (12,5 g) a esta mezcla y después de que cesó la evolución de gas, se añadieron 1,3 l de acetona y la solución se agitó a 0°C durante 10 minutos. A continuación, esta mezcla se añadió a una solución de ferroceno (6,9 g) en 480 ml de acetona dando como resultado la formación de un precipitado verde. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió agua (2,0 l), el sólido se filtró y se obtuvo el ácido 6-bromo-3clorofenantreno-9-carboxílico y se dejó secar al aire. Este fenantreno crudo se colocó en 2,0 l de ácido acético seguido de la adición de 54 g de CrO3. La reacción se dejó a 110°C y después de agitar durante 1 hora, se añadieron 18 g de CrO3. La reacción se controló por cromatografía en capa fina y se añadieron 18 g de CrO3 cada hora durante 3 horas, donde se observó una conversión del 100% por RMN de 1H. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó en agua (2,0 l), se filtró y se lavó con agua (1,0 l) para dar, después del secado, 37 g de 3-bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona en forma de un amarillo sólido.
Etapa 4: 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol
Este imidazol se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 36, Etapa 4.
Etapa 5: 2-(9-bromo-6-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
Este imidazol se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 36, Etapa 5.
Etapa 6: 2-[9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
A una solución de 13 g de 2-(9-bromo-6-cloro-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo en 240 ml de DMF se
añadió 5,5 ml de 2-metil-3-butin-2-ol, 2,0 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 1,1 g de yoduro de cobre y 5,6 ml de diisopropilamina. La mezcla se agitó a 55°C durante 1 hora y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 ml). Se añadió agua (250 ml) y las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó a continuación sobre gel de sílice usando 50% de hexano/acetato de etilo. El producto se recristalizó a continuación en THF y se trituró en una mezcla de acetato de etilo/éter de etilo caliente para dar 5,4 g de [9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (Acetona-d6): 8,93 (s, 2H), 8,53 (m, 2H), 8,36 (d, 2H), 8,01 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 4,53 (s, 1H), 1,61 (s, 6H).
Ejemplo 60
2-(1-{[dihidroxi(dióxido)fosfino]metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
Etapa 1: 2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol
Este imidazol se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 36, Etapa 4, pero sustituyendo la fenantreno-9,10-diona por el 3-bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona para dar el 2-(2,6-dibromofenil)-1Hfenantro[9,10-d]imidazol
Etapa 2: 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
Este imidazol se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 36, Etapa 5, pero sustituyendo el 2-(2,6dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol para el 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d] imidazol para dar el 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo deseado.
Etapa 3: 2-[1-(clorometil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
Se mezcló el 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo de la Etapa 2 (1 g, 2,91 mmol) con carbonato de cesio (1,14 g, 3,49 mmol) en cloroyodometano (10 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 200 ml de agua, 200 ml de solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, 100 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando 40% de acetato de etilo en hexano para dar 357 mg de 2 -[1-(clorometil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo (31%) más 650 mg de una mezcla de producto y material de partida.
Etapa 4: 2-(1-{[dihidroxi(dióxido)fosfino]metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
El 2-[1-(clorometil)-1H-fenantro [9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo de la Etapa 3 (200 mg, 0,509 mmol) se mezcló con tetrametilamonio di(terc-butil)fosfato (288 mg, 1,02 mmol) en DMF (5 ml) y se calentó a 50°C durante 8 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 15 ml de agua y 35 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10 ml de agua (dos veces), 10 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando 50-70% de acetato de etilo en hexano para dar 221 mg del fosfato protegido (77%). Se disolvieron 155 mg de este sólido en 10% de TFA/tolueno (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante HPLC en fase inversa semi-preparativa usando una columna C 18 y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo 44-49% + 0,2% de TFA durante 8 min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para dar 80 mg del 2-(1-{[dihidroxi(dióxido)fosfino]metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2il)isoftalonitrilo deseado. RMN de 1H (DMSO): 9,05 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,54-8,61 (m, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,06 (t, 1H), 8,70-8,85 (m, 4H), 6,21 (d, 2H).
Ejemplo 87
2-[6-bromo-9-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
Etapa 1: 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol
Una suspensión de di-bromoquinona (38,6 g, 0,1 moles), acetato de amonio (165 g, 2,1 mol) y dibromobenzaldehído (45 g, 0,1 mol) en ácido acético (1,5 l) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó vertiéndola en agua (2,2 l), seguido de agitación durante 2 h. El sólido resultante se filtró y se lavó sucesivamente con agua y hexanos. Los sólidos se calentaron a continuación a reflujo en tolueno (600 ml) con un Dean Stark durante 4 h y después se filtró para proporcionar el 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol en forma de un polvo de color beige (62,3 g, 97%).
Etapa 2: 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol
A una suspensión de 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol de la Etapa 1 (61,8 g, 0,1 moles) en THF (980 ml) a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 10 g, 0,25 moles). La suspensión se agitó a 0ºC durante 15 minutos, seguido de la adición de SEMCl (45 ml, 0,25 moles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, después de lo cual se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se agitó en hexanos/éter dietílico durante 4 h, a continuación se filtró para obtener 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-fenantro [9,10-d]imidazol en forma de un polvo de color beige (71,5 g, 95%).
Etapa 3: 6-bromo-2-(2,6-dibromofenil)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-9-carboxilato de metilo
A una solución de 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol de la Etapa 2 (22,8 g, 30,8 mmol) en DMF (150 ml) y MeOH (150 ml) en un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 1 l, se añadió Pd(OAc)2 (350 mg, 1,5 mmol) y dppf (1,7 g, 3,0 mmol). La mezcla se desgasificó tres veces y se volvió a llenar con monóxido de carbono. A continuación se añadió trietilamina (9,5 ml, 43 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC, bajo una atmósfera de monóxido de carbono, durante 1 h. La reacción se inactivó vertiéndola en agua y acetato de etilo. A continuación se filtró a través de Celite, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (0-5% de acetato de etilo en tolueno) para dar los isómeros del 6bromo-2-(2,6-di-bromofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-9-carboxilato de metilo en forma de sólidos de color beige (9,8 g, 44%)
Etapa 4: 2-[6-bromo-2-(2,6-dibromofenil-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-9-il]propan-2-ol
A una solución a -78ºC de 6-bromo-2-(2,6-dibromofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-fenantro[9,10-d] imidazol-9carboxilato de metilo isomérico de la Etapa 3 (9,9 g, 13,8 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) se añadió bromuro de metil magnesio (3,0 M en Et2O, 33 ml) mediante un embudo de adición. La mezcla se calentó a continuación -40ºC, se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, seguidamente se calentó a entre -30 y -35ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó a -25ºC, se agitó durante 3 h y después se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La reacción se inactivó vertiéndola en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en THF (150 ml) y se enfrió a 0ºC. A continuación se añadió TBAF (1,0 M en THF, 35 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 h, después se inactivó con NH4OAc al 25%, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material obtenido después de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (5-30% de THF en tolueno) se agitó en tolueno durante 5 h y después se filtró para proporcionar 2-[6-bromo-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro [9,10-d]imidazol-9-il]propan-2-ol en forma de un polvo blanco (4,53 g, 56%, 2 etapas).
Etapa 5: 2-[6-bromo-9-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
Se añadió cianuro de cobre (420 mg, 4,7 mmol) a una solución a temperatura ambiente de 2-[6-bromo-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-9-il]propan-2-ol de la Etapa 4 (1,25 g, 2,1 mmoles) en DMF (100 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 h, después de lo cual se vertió en una mezcla de NH4OH y acetato de etilo y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material obtenido después de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (20-80% acetato de etilo en tolueno) se agitó en acetato de etilo y THF durante 2 h y después se filtró para proporcionar 2-[6-bromo-9-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2il]isoftalonitrilo como un sólido amarillo (250 mg, 25%). RMN de 1H δ (ppm) (DMSO con adición de TFA): 9,08 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 8,45-8,39 (4 H, m), 7,99-7,91 (3 H, m), 1,61 (6 H, s).
Ejemplo 88
2-[6-(ciclopropiloetinil)-9-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
Etapa 1: 2-[6-(ciclopropiloetinil)-9-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
Un matraz de fondo redondo que contenía 2-[6-bromo-9-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il] isoftalonitrilo del Ejemplo 87 (1,26 g, 2,62 mmol), Pd (PPh3)4 (190 mg, 0,27 mmol) y yoduro de cobre (100 mg, 0,52 mmol) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos, seguido de la adición de DMF (50 ml), ciclopropil acetileno (1,4 ml, 21 mmol) y di-isopropilamina (560 μl, 4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60-65ºC durante 3,5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla de NH4OH y acetato de etilo y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material obtenido después de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (30-100% acetato de etilo en tolueno) se agitó en tolueno durante 2 horas y después se filtró para proporcionar 2-[6-(ciclopropiloetinil)-9-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo como un sólido amarillo (350 mg). Las aguas madre se combinaron con las fracciones mixtas y se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (3-40% de acetonitrilo en tolueno) para proporcionar 286 mg de bis-nitrilo (rendimiento total 52%). RMN de 1H δ (ppm) (DMSO con adición de TFA): 8,92 (1 H, s), 8,87 (1 H, s), 8,43-8,39 (4 H, m), 7,96 (1 H, t), 7,90 (1 H, d), 7,71 (1 H, d), 1,60 (7 H, s), 0,90 (2 H, t), 0,84 (2 H, d).
Ejemplo 117
2-[9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
Etapa 1: 2-[9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo
A una solución de 9-BBN en THF (24 ml, 12 mmol, 0,5 M) se añadió 2-metil-3-buten-2-ol (345 mg, 4,0 mmol) y la solución resultante se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante toda la noche. En un segundo matraz cargado con PdCl2 (dppf) (324 mg, 0,40 mmol), Cs2CO3 (2,4 g, 8,0 mmol) y Ph3As (124 mg, 0,4 mmol) se añadió 2-(6-bromo9-cloro-1H-fenantro [9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo del Ejemplo 36, DMF (24 ml) y H2O (0,88 ml) y la mezcla se
agitó bajo N2 durante 5 minutos. La mezcla de hidroboración se transfirió a continuación al segundo matraz y la suspensión de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 5 días. Después de tratar con salmuera, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4. Después de retirar el agente de secado por filtración, la solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% EtOAc/hexano) para dar 600 mg de 2-[9-cloro-6-(3hidroxi-3-metilbutil)-1H-fenantro [9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, acetona): δ 13,10 (s a, 1H); 8,94 (s, 1 H); 8,77 (s, 1 H); 8,70-8,60 (m a, 2 H); 8,39 (d, 2 H); 8,03 (t, 1 H); 7,75 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 4,92 (s, 1 H); 3,05 (m, 2 H); 1,95 (m, 2 H) ; 1,33 (s, 6 H).
Ejemplo 123
(±)-2-[9-cloro-6-(3,4-dihidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
Etapa 1: 2-[6-cloro-9-(3-metilbut-3-en-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
A una suspensión agitada de 2-[9-cloro-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo del Ejemplo 40 (120 mg, 0,26 mmol) en benceno (4 ml) se añadió reactivo de Burgess (70 mg, 0,29 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas bajo N2. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc (20 ml). Esta solución de EtOAc se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de retirar el agente de secado por filtración, la solución orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con 50/50 EtOAc/hexano) para dar 90 mg de 2-[6-cloro-9-(3-metilbut-3-en-1-in-1-il)-1Hfenantro [9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrilo como un sólido amarillo.
Etapa 2: (±)-2-[9-cloro-6-(3,4-dihidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo
A una suspensión agitada de 2-[6-cloro-9-(3-metilbut-3-en-1-in-1-il)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrilo de la Etapa 1 (22 mg, 0,05 mmol) en 50/50 t-BuOH/H2O (0,5 ml) se añadió AD-mix-α (70 mg) a 0ºC. La mezcla se dejó en agitación a 0ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción resultante se trató con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 y se agitó durante 10 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Esta solución de EtOAc se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de retirar el agente de secado por filtración, la solución orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con 50/50 de EtOAc/hexano a 95/5 de EtOAc/MeOH) para producir 19 mg de sólido de color amarillo. Este mismo procedimiento se repitió con AD-mix-β para producir otros 19 mg de sólido de color amarillo. Estos dos sólidos de color amarillo se combinaron para dar el ácido 2-[9-cloro-6-(3,4-dihidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1Hfenantro[9,10-d]imidazol-2-il] isoftalonitrilo racémico. RMN de 1H (400 MHz, acetona): δ 8,84 (d, 1 H); 8,80 (s, 1 H); 8,57 (d, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,39 (d, 2 H); 8,03 (t, 1 H); 7,77 (dd, 8,6 Hz, 1 H); 7,71 (dd, 1H); 4,56 (s, 1 H); 4,30 (s, 1 H); 3,67 (c, 2 H) ; 1,56 (s, 3 H).
Ensayos para la determinación de la actividad biológica
Inhibición de la actividad de la prostaglandina E sintasa
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de la actividad de la prostaglandina E sintasa en prostaglandina E sintasas microsomales, células enteras y en ensayos in vivo. Estos ensayos miden la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) usando un inmunoensayo enzimático (EIA) o espectrometría de masas. Las células utilizadas para la preparación microsomal son células CHO-K1 transfectadas transitoriamente con plásmidos que codifican el ADNc de la mPGES-1 humana. Las células utilizadas para los experimentos basados en células son células A549 humanas (que expresan mPGES-1 humana). Se utilizan cobayas para analizar la actividad de compuestos seleccionados in vivo. En todos estos ensayos, el 100% de actividad se define como la producción de PGE2 en las muestras tratadas con vehículo. CI50 y DE50 representan la concentración o la dosis de inhibidor requerida para inhibir la síntesis de PGE2 en un 50% en comparación con el control no inhibido
Ensayo de la prostaglandina E sintasa microsomal
Se prepararon fracciones de prostaglandina E sintasa microsomal a partir de células CHO-K1 transfectadas de forma transitoria con el plásmido que codifica el ADNc de la mPGES-1 humana. Se preparan los microsomas y el ensayo de PGES comienza con la incubación de 5 μg/ml de PGES-1 microsomal con el compuesto DMSO (1% final) 5 durante 20-30 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones enzimáticas se llevan a cabo en KPi 200 mM pH 7,0, EDTA 2 mM y GSH-forma reducida 2,5 mM. La reacción enzimática se inicia a continuación por la adición de 1 μm de sustrato de PGH2 fmal preparado en isopropanol (3,5% final en pocillo de ensayo) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 segundos. La reacción se terminó mediante la adición de SnCl2 en HCl 1N (1 mg/ml final). La medición de la producción de PGE2 en las alícuotas de la reacción enzimática se lleva a cabo por EIA utilizando un
10 kit estándar comercial (Cat #: 901-001 de Assay Designs).
Los datos de este ensayo para los compuestos representativos se muestran en la siguiente tabla. La potencia se expresa como CI50 y el valor indicado es un promedio de al menos n = 3.
Ej.
h-CHO (nM)
1
1,9
5
2,1
8
2
9
1,9
14
1,8
20
13,1
21
12
25
1,3
23
2,1
36
1,2
37
9,9
40
0,9
45
2534
46
1,5
48
0,9
51
4,8
55
1,1
56
1,7
65
1,5
68
1,5
73
1,7
76
3,7
87
1,9
88
1,3
91
1
93
1,2
95
2,4
98
0,9
99
1,2
117
0,7
Ensayo de la prostaglandina E sintasa de células enteras A549
Justificación
Las células enteras proporcionan un entorno celular intacto para el estudio de la permeabilidad celular y la especificidad bioquímica de compuestos anti-inflamatorios, tales como inhibidores de la prostaglandina E sintasa. Para estudiar las actividades inhibidoras de estos compuestos, las células A549 humanas se estimularon con 10 ng/ml de IL-1β humana recombinante durante 24 horas. La producción de PGE2 y PGF2α se mide por EIA al final de la incubación como lecturas de la selectividad y la eficacia contra la producción de PGE2 dependiente de mPGES-1
Procedimientos
Las células humanas A549 expresan específicamente la prostaglandina E sintasa humana-1 microsomal humana e inducen su expresión tras el tratamiento con IL-1β durante 24 horas. Se sembraron 2,5 x 104 células a razón de 100 ul/pocillo (placa de 96 pocillos) y se incubaron durante la noche en condiciones estándar. A continuación se añaden a las células 100 ul de medio de cultivo celular que contiene 10 ng/ml de IL-1β seguido de la adición de FBS 2% que contiene RPMI o FBS 50% que contiene RPMI. A continuación, se añaden 2 μl de fármacos o vehículo (DMSO) y las muestras se mezclan inmediatamente. Las células se incuban durante 24 horas y después de la incubación, se cosechan 175 μl de medio y se ensayan para determinar el contenido de PGE2 y PGF2α por EIA.
Ensayo de la prostaglandina E sintasa de sangre completa humana
Justificación
La sangre completa proporciona un medio rico en proteínas y células para el estudio de la eficacia bioquímica de compuestos anti-inflamatorios, tales como inhibidores de la prostaglandina E sintasa. Para el estudio de las actividades inhibidoras de estos compuestos, la sangre humana es estimulada con lipopolisacárido (LPS) durante 24 horas para inducir la expresión de mPGES-1. La producción de prostaglandina E2 (PGE2) y tromboxano B2 (TxB2) se mide por EIA al final de la incubación como lecturas de la selectividad y la eficacia contra la producción de PGE2 dependiente de mPGES-1.
Procedimientos
Los ensayos en sangre completa para determinar la actividad de mPGES-1 publicados (Brideau, et al., Inflamm. Res., vol. 45, p. 68, 1996) se realizan como se describe a continuación.
Se recoge sangre venosa recién aislada de voluntarios humanos en tubos heparinizados. Estos sujetos no tienen trastornos inflamatorios aparentes y no han consumido ningún AINE durante al menos 7 días antes de la extracción de la sangre. Se preincuban 250 μl de sangre con 1 ul de vehículo (DMSO) o 1 ul del compuesto de ensayo. A continuación se añade LPS bacterianos en 100 μg/ml (E. coli serotipo 0111:B4 diluido en seroalbúmina bovina 0,1% p/v en solución salina tamponada con fosfato) y las muestras se incuban durante 24 horas a 37°C. La sangre control no estimulada en el tiempo cero (sin LPS) se usa como blanco. Al final de la incubación de 24 horas, la sangre se centrifuga a 3000 rpm durante 10 min a 4°C. El plasma se ensaya para PGE2 y TxB2 utilizando un kit de EIA como se ha indicado anteriormente.
Determinación de la actividad antiinflamatoria in vivo
Justificación
El animal entero proporciona un sistema fisiológico integrado para confirmar la actividad anti-inflamatoria de los compuestos de ensayo caracterizado in vitro. Para determinar la actividad de los inhibidores de la prostaglandina E sintasa in vivo, a los animales se les administraron los compuestos antes o después del estímulo inflamatorio, LPS. Se inyectó LPS en la pata trasera de cobayas y se registraron las mediciones de hiperalgesia 4,5 y/o 6 horas después de la inyección
Procedimientos
Se utilizaron cobayas Hartley machos, con un peso de 200-250 gramos. Se inyectó LPS (30 mg/kg) sub-plantar en la pata trasera izquierda del cobaya para producir hiperalgesia en la pata inyectada. Se midió la temperatura rectal y la latencia de retirada de la pata, una medida de la hipersensibilidad al dolor (hiperalgesia), antes de la inyección de LPS y se utilizan como la línea de base. La latencia de retirada de la pata se determina usando el instrumento de hiperalgesia térmica (Ugo Basile Corp.). Durante esta determinación, los animales se colocan en una caja de plexiglax de 20,3 cm x 20,3 cm situada sobre una base de vidrio. Se dirige hacia la parte inferior de la pata trasera una luz suave (223 mW/cm2) de luz infrarroja. Se registra el tiempo que tarda el animal en retirar su pata (indicación de que siente el dolor causado por el calor). La luz infrarroja se apaga de inmediato cuando el animal retira la pata de la zona. La luz también se apaga automáticamente cuando el tiempo llega a 20 segundos.
Paradigma de predosificación:
Los compuestos de ensayo se administran por vía oral a razón de 5 ml/kg usando una aguja de alimentación de calibre 18. Se inyecta LPS (serotipo 0111:B4, 10 μg) o solución salina al 0,9% en la región plantar de la pata trasera izquierda en un volumen de 100 μl usando una aguja de calibre 26 una hora después de la administración del
5 compuesto. La temperatura rectal y la latencia de retirada de la pata por el calor se registran 4,5 horas después de la administración de LPS. Los animales son sacrificados después de las mediciones utilizando CO2 y se recogen muestras de la médula espinal lumbar, la pata trasera y sangre.
Paradigma de inversión:
La retirada de la pata por calor de cada animal se determina antes y 3 horas después de la inyección sub-plantar de
10 LPS. Los animales que recibieron LPS y no muestran una disminución de la latencia de retirada en el punto temporal de 3 horas se eliminarán de estudio y se sacrifican. Los compuestos de ensayo se administran p.o. a razón de 5 ml/kg inmediatamente después de la medición de retirada de la pata por calor. La latencia de retirada por calor se registra 1,5 y 3 horas después de la administración del compuesto (4,5 y 6 horas después de la administración de LPS). Después de la lectura final, los animales son sacrificados usando CO2 y se recogieron muestras de médula
15 espinal lumbar y sangre para la determinación de las prostaglandinas por espectrometría de masas y la concentración de fármaco, respectivamente.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la Fórmula I
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
    Y1 es H o está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C1-4-C(O)O-CH2-, en los que la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C(O)-y (4) alquilo C1-4-O-C(O)-; R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) bencilo y (6) piridilo; pudiendo estar cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I; J está seleccionado del grupo que consiste en -C(X2)-y -N-, K está seleccionado del grupo que consiste en -C(X3)-y -N-, L está seleccionado del grupo que consiste en -C(X4)-y -N-, y M está seleccionado del grupo que consiste en -C(X5)-y -N-, con la condición de que al menos uno de J, K, L o M sea distinto a -N-; X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl;
    (5)
    Br; (6) I; (7) -OH; (8) -N3; (9) alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en los que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; (10) alcoxi C1-4; (11) NR9R10-C(O)-alquilo C1-4-O-; (12) alquilo C1-4-S(O)k-; (13) NO2; (14) cicloalquilo C3-6, (15) cicloalcoxi C3-6; (16) fenilo, (17) carboxi y (18) alquilo C1-4-O-C(O)-; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) F;
    (3)
    Cl; (4) Br; (5) I; (6) -CN; (7) alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, en los que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y en los que dicho alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -OH, metoxi, R11-O-C(O)-, ciclopropilo, piridilo y fenilo; (8) cicloalquilo C3-6; (9) R12-O-; (10) R13-S(O)k-, (11) R14-S(O)k-N(R15)-; (12) R16-C(O)-; (13) R17-N(R18)-; (14) R19-N(R20)-C(O)-;
    (15)
    R21-N(R22)-S(O)k-; (16) R23-C(O)-N(R24)-; (17) Z-C≡C;
    (18)
    -(CH3)C=N-OH o -(CH3)C=N-OCH3 y (19) fenilo, naftilo, piridilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo o furilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, alquilo C1-4, fenilo, metilsulfonilo, metilsulfonilamino, R25-O-C(O)-y R26-N(R27)-, estando dicho alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halo e hidroxi; cada Z está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-6, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de: hidroxi, metoxi, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirrolilo, R28-N(R29)-y R30-O-C(O)-; (3) -(CH3)C=N-OH o (CH3)C=N-OCH3; (4) R31-C(O)-; (5) fenilo; (6) piridilo o el N-óxido del mismo; (7) cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con hidroxi; (8) tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido con hidroxi y (9) un heterociclo aromático de cinco miembros que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados de O, N o S y opcionalmente sustituido con metilo; cada R9, R10, R15, R24 y R32 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1) H y (2) alquilo C1-4; cada R11, R12, R13, R14, R16, R23, R25, R30 y R31 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:
    (1)
    H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo, (5) bencilo y (6) piridilo; pudiendo estar cada dicho alquilo C14, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I;
    cada R17, R18, R19, R20, R21, R22, R26, R27, R28 y R29 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-6; (3) alcoxi C1-6; (4) OH y (5) bencilo o 1-feniletilo y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R26 y R27 y R28 y R29 pueden ser unidos entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5 o 6 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o dos átomos independientemente seleccionados de -O-, -S(O)k-y -N(R32)-; y cada k es independientemente 0, 1 ó 2.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de acuerdo con la Fórmula A
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que: X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl;
    (5) Br; y (6) I.
    15 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X2, X3 y X4 son H y X5 es diferente de H.
  4. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X5 es -CN.
  5. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos uno de R1 o R8 es diferente de H.
  6. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos uno de R2 o R7 es diferente de H.
  7. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos uno de R4 o R5 es diferente de H.
    20 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
    al menos uno de R3 o R6 es diferente de H; y R1, R2, R4, R5, R7 y R8 son H.
  8. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R3 y R6 son ambos diferentes de H.
  9. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que:
    25 uno de R3 o R6 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y I; y el otro de R3 o R6es Z-C≡C.
  10. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que: R3 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, -CO2i-Pr, -CO2CH3, -SO2CF3, 3-piridilo, acetilo
    con la condición de que al menos uno de R3 o R6 sea diferente de H. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de acuerdo con la Fórmula B:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  11. 14.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que:
    uno de R3 o R6 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y I; y el otro de R3 o R6 es Z-C≡C.
  12. 15.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula C
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    10 Y2 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C 1-4-C(O)-O-CH2-, en los que la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C(O)-y (4) alquilo C1-4-O-C(O)-; y R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) bencilo y (6) piridilo; en los que cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en:
    15 OH, F, Cl, Br y I.
  13. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de la siguiente tabla:
    Ej
    R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
    1
    Cl Br CH CH CH CF H
    2
    H H CH CH CH CH H
    3
    CN CH CH CH CF H
    4
    Cl CH CH CH CF H
    5
    Cl H CH CH CH CF H
    6
    CN H CH CH CH CF H
    7
    CN CH CH CH CF H
    8
    Cl CH CH CH CF H
    9
    Br Br CH CH CH CF H
    10
    H H CH CH CH CCl H
    11
    H H CH CH CH CCN H
    12
    Br CH CH CH CF H
    13
    CH CH CH CF H
    14
    Cl CH CH CH CF H
    15
    I CH CH CH CF H
    16
    H H CH CH CH CBr H
    17
    H H CH CH CH CF H
    18
    H H CH N CH CCl H
    19
    3-piridilo 3-piridilo CH CH CH CF H
    20
    Cl CH CH CH CF H
    21
    Cl CH CH CH CF H
    22
    Br CH CH CH CF H
    23
    Cl H CH N CH CCN H
    24
    H H CH N CH CCN H
    25
    Cl H CH CH CH CCN H
    26
    H H CH N CH CH H
    (continuación)
    Ej
    R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
    27
    Br CH CH CH CF H
    28
    Br CH CH CH CF H
    29
    CH CH CH CF H
    30
    CH CH CH CF H
    31
    H H N CH CH N H
    32
    H H N CH CH CH H
    33
    Br CH CH CH CF H
    34
    I I CH CH CH CF H
    35
    Br CH CH CH CF H
    36
    Br Cl CH CH CH CCN H
    37
    Cl CH CH CH CBr H
    38
    Cl CH CH CH CCN H
    39
    I I CH CH CH CCN H
    40
    Cl CH CH CH CCN H
    41
    Cl CH CH CH CCN H
    42
    I CH CH CH CCN H
    43
    CH CH CH CCN H
    44
    H H CH CH CH CCN CO2Et
    45
    H H CH CH CH CCN
    46
    Cl CH CH CH CCN H
    47
    Cl CH CH CH CCN H
    (continuación)
    Ej
    R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
    48
    Cl CH CH CH CCN H
    49
    Cl CH CH CH CCN H
    50
    Cl CH CH CH CCN H
    51
    Cl CH CH CH CCN H
    52
    Cl CH CH CH CCN H
    53
    Cl CH CH CH CCN H
    54
    Cl CH CH CH CCN H
    55
    Cl CH CH CH CCN H
    56
    Cl CH CH CH CCN H
    57
    Cl CH CH CH CCN H
    58
    Cl CH CH CH CCN H
    59
    H H CH CH CH CCN
    60
    H H CH CH CH CCN H2PO4CH2
    61
    Cl CH CH CH CCN H
    62
    Cl SO2CH3 CH CH CH CCN H
    63
    Cl CH CH CH CCN H
    64
    Br H CH CH CH CCN H
    65
    Cl CH CH CH CCN H
    66
    I H CH CH CH CCN H
    67
    CN H CH CH CH CCN H
    (continuación)
    Ej
    R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
    68
    ciclopropilo Cl CH CH CH CCN H
    69
    CH CH CH CCN H
    70
    Cl F CH CH CH CCN H
    71
    Cl CH CH CH CCN H
    72
    Cl CH CH CH CCN H
    73
    vinilo H CH CH CH CCN H
    74
    etilo H CH CH CH CCN H
    75
    ciclopropilo H CH CH CH CCN H
    76
    Cl CH CH CH CBr H
    77
    Cl CH CH CH CCN H
    78
    Cl SO2CF3 CH CH CH CCN H
    79
    H CH CH CH CCN H
    80
    Cl CH CH CH CCN H
    81
    Br CH CH CH CCN H
    82
    Cl CH CH CH CCN H
    83
    CH CH CH CCN H
    84
    CH CH CH CCN H
    85
    Cl CH CH CH CCN H
    86
    Cl CH CH CH CCN H
    87
    Br CH CH CH CCN H
    88
    CH CH CH CCN H
    89
    CN CH CH CH CCN H
    (continuación)
    Ej
    R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
    90
    CO2CH3 CH CH CH CCN H
    91
    Cl CH CH CH CCN H
    92
    Cl CN CH CH CH CCN H
    93
    Cl CH CH CH CCN H
    94
    Br CH CH CH CCN H
    95
    Cl CH CH CH CCN H
    96
    CH CH CH CCN H
    97
    Cl CH CH CH CCN H
    98
    Br CH CH CH CCl H
    99
    Br CH CH CH CCl H
    100
    Cl CO2i-Pr CH CH CH CCN H
    101
    Cl CH CH CH CF H
    102
    Br CH CH CH CCN H
    103
    Cl CH CH CH CCN H
    104
    Br CH CH CH CCN H
    105
    Cl CH CH CH CCl H
    106
    Br CH CH CH CCN H
    107
    Cl CH CH CH CCl H
    108
    Cl CH CH CH CCN H
    (continuación)
    Ej
    R3/R6 R6/R3 J K L M Y1
    109
    Br CH CH CH CCN H
    110
    Cl CH CH CH CCl H
    111
    CH CH CH CCN H
    112
    Br CH CH CH CCN H
    113
    CH CH CH CCN H
    114
    Et CH CH CH CCN H
    115
    CH CH CH CCN H
    116
    Br CH CH CH CCN H
    117
    Cl CH CH CH CCN H
    118
    Br CH3 CH CH CH CCN H
    119
    CH3 CH CH CH CCN H
    120
    CH3 CH CH CH CCN H
    121
    Cl CH CH CH CCN H
    122
    H CH CH CH CCN H
    123
    Cl CH CH CH CCN H
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
  14. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicación previa en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 18.
    Un compuesto de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la prostaglandina E sintasa 1 microsomal en un paciente humano que necesita dicho tratamiento.
  16. 19.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo o crónico, artrosis, artritis reumatoide, bursitis, espondilitis anquilosante y dismenorrea primaria.
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
US8445630B2 (en) 2005-03-14 2013-05-21 Basf Se Polymers
DE102005037734B4 (de) * 2005-08-10 2018-02-08 Merck Patent Gmbh Elektrolumineszierende Polymere, ihre Verwendung und bifunktionelle monomere Verbindungen
EP1954134B1 (en) * 2005-11-23 2011-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a 2-phenyl-1h-phenantrho[9,10-d]imidazole derivative
EP1954653A4 (en) * 2005-11-23 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme METHOD FOR PRODUCING AN AMORPHANT SOLID FOR WATER-INSOLUBLE PHARMACEUTICALS
JP2009527508A (ja) * 2006-02-24 2009-07-30 メルク フロスト カナダ リミテツド ２−（フェニル又は複素環）−１ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
DK2007752T3 (da) 2006-03-31 2010-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-2-yl-pyrimidiner og -pyraziner som modulatorer af histamin H4-receptoren
EP2019675A4 (en) * 2006-05-02 2011-03-02 Merck Frosst Canada Ltd METHODS FOR TREATING OR PREVENTING NEOPLASIA
JP2009537460A (ja) * 2006-05-18 2009-10-29 メルク フロスト カナダ リミテツド ｍＰＧＥＳ−１阻害剤としてのフェナントレン誘導体
CA2657231A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Ciba Holding Inc. Novel electroluminescent polymers for electronic applications
WO2008084218A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzazole derivatives for the treatment of inflammations
EP2125752B1 (en) * 2007-03-29 2015-08-12 Basf Se Heterocyclic bridged biphenyls
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
GB201006846D0 (en) 2010-04-23 2010-06-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8586604B2 (en) * 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
TW201305178A (zh) 2010-10-29 2013-02-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物
CN102101819B (zh) * 2010-12-06 2013-02-13 周玉莲 一种3-卤化菲的制备方法
BR112014003496B1 (pt) * 2011-08-18 2022-02-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd Derivado heterocíclico, usos do mesmo e composição farmacêutica
WO2013038308A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2013072825A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors
AR089939A1 (es) 2012-02-09 2014-10-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa COMPUESTOS BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE mPGES-1
WO2013153535A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
CN105025898B (zh) 2013-03-06 2018-01-23 詹森药业有限公司 组胺h4受体的苯并咪唑‑2‑基嘧啶调节剂
WO2014167444A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2015059618A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
KR102298990B1 (ko) * 2014-03-17 2021-09-06 에스케이머티리얼즈제이엔씨 주식회사 전자 수송 재료 및 이것을 사용한 유기 전계발광 소자
TR201906040T4 (tr) 2014-08-01 2019-05-21 Glenmark Pharmaceuticals Sa Bir mPGES-1 inhibitörü içeren nanopartikülat formülasyon.
US11672787B2 (en) 2017-11-22 2023-06-13 Khondrion Ip B.V. Compounds as mPGES-1 inhibitors
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
KR20220085796A (ko) 2019-10-18 2022-06-22 포티 세븐, 인코포레이티드 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료
CN114599392A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 四十七公司 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
KR20220131918A (ko) 2019-12-24 2022-09-29 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
IL297327A (en) 2020-05-01 2022-12-01 Gilead Sciences Inc 4,2-deoxypyrimidine compounds that inhibit cd73
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0846689B1 (en) * 1996-12-09 2004-01-14 Pfizer Inc. Benzimidazole compounds
JP3256513B2 (ja) * 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
HN2001000224A (es) * 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005316091B2 (en) 2011-12-01
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CA2591724A1 (en) 2006-06-22
CN101119973B (zh) 2011-08-03

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