JP2008524121A - ｍＰＧＥＳ−１阻害剤としての２−（フェニルまたはヘテロ環式）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール - Google Patents

ｍＰＧＥＳ−１阻害剤としての２−（フェニルまたはヘテロ環式）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ：
Figure 2008524121

を有する新規化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。これらの化合物はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であり、よって骨関節症、関節リウマチ、及び急性または慢性疼痛のような各種疾患または状態に由来する痛み及び／または炎症を治療するのに有用である。ｍＰＧＥＳ−１酵素により媒介される疾患または状態の治療方法及び医薬組成物も包含されている。

Description

プロスタグランジン代謝のモジュレーションは現在の抗炎症治療の中心にある。ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤はシクロオキシゲナーゼの活性及びそのアラキドン酸（ＡＡ）をプロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ２に変換する能力を阻止する。ＰＧＨ−１２はその後末端プロスタグランジンシンターゼにより対応の生物学的に活性なＰＧ類、すなわちＰＧＩ２、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α及びＰＧＥ２に代謝され得る。薬理学的、遺伝的及び中和抗体アプローチの組合せは炎症におけるＰＧＥ２の重要性を示している。多くの点で、炎症の動物モデルにおいてＰＧＥ２依存性シグナル伝達を破壊することはＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤を用いた治療と同じくらい有効であり得る。従って、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は炎症刺激の伝搬におけるきわめて重要なステップとなる。
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）は炎症誘発性刺激に曝された後の誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は炎症により末梢及びＣＮＳにおいて誘導され、よって急性及び慢性の炎症性疾患の新規標的となる。特定のｍＰＧＥＳ−１阻害剤の開発は、ＮＳＡＩＤ及びＣｏｘ−２阻害剤の治療有用性は炎症誘発性ＰＧＥ２の阻害に大きく起因し、副作用プロフィールは他のプロスタグランジンの阻害に大きく起因するという仮説を中心に展開されている。
本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害剤であり、よって各種疾患または状態（例えば、骨関節症、関節リウマチ、及び急性または慢性疼痛）の治療に有用である新規化合物に関する。更に、本発明の化合物は、炎症誘発性ＰＧＥ２を選択的に阻害することにより、慣用されている非ステロイド系抗炎症剤による他のプロスタグランジンの抑制に関連する副作用（例えば、胃腸管及び腎臓毒性）を減らし得る。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2008524121
 を有する新規化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。これらの化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であり、よって各種疾患または状態（例えば、骨関節症、関節リウマチ、及び急性または慢性疼痛）に由来する痛み及び／または炎症の治療に有用である。ｍＰＧＥＳ−１酵素が媒介する疾患または状態の治療方法及び医薬組成物も包含する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2008524121
 ［式中、
Ｊは−Ｃ（Ｘ２）−及び−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｋは−Ｃ（Ｘ３）−及び−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｌは−Ｃ（Ｘ４）−及び−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｍは−Ｃ（Ｘ５）−及び−Ｎ−からなる群から選択され、ただしＪ、Ｋ、ＬまたはＭの少なくとも１つは−Ｎ−以外であり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は独立して（１）Ｈ、（２）−ＣＮ、（３）Ｆ、（４）Ｃｌ、（５）Ｂｒ、（６）Ｉ、（７）−ＯＨ、（８）−Ｎ３、（９）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（ここで、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい）、（１０）Ｃ１−４アルコキシ、（１１）ＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、（１２）Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、（１３）−ＮＯ２、（１４）Ｃ３−６シクロアルキル、（１５）Ｃ３−６シクロアルコキシ、（１６）フェニル、（１７）カルボキシ、及び（１８）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して（１）Ｈ、（２）Ｆ、（３）Ｃｌ、（４）Ｂｒ、（５）Ｉ、（６）−ＣＮ、（７）Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル（ここで、前記したＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルに結合している水素原子の１個以上がフッ素原子で置換されていてもよく、前記したＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルは場合により−ＯＨ、メトキシ、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピリジル及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、（８）Ｃ３−６シクロアルキル、（９）Ｒ１２−Ｏ−、（１０）Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｋ−、（１１）Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ１５）−、（１２）Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−、（１３）Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１８）−、（１４）Ｒ１９−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−、（１５）Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）ｋ、（１６）Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−、（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ、（１８）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び（１９）フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニルまたはフリル（ここで、これらの各々は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ２６−Ｎ（Ｒ２７）−からなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
各Ｚは独立して（１）Ｈ、（２）Ｃ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上がフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ２８−Ｎ（Ｒ２９）−及びＲ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、（３）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３、（４）Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−、（５）フェニル、（６）ピリジルまたはそのＮ−オキシド、（７）場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（８）場合によりヒドロキシで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び（９）Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個の原子を含有し、場合によりメチルで置換されていてもよい５員の芳香族ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ２４及びＲ３２は各々独立して（１）Ｈ及び（２）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３０及びＲ３１は各々独立して（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ３−６シクロアルキル、（４）フェニル、（５）ベンジル、及び（６）ピリジルからなる群から選択され、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は各々独立して（１）Ｈ、（２）Ｃ１−６アルキル、（３）Ｃ１−６アルコキシ、（４）ＯＨ、及び（５）ベンジルまたは１−フェニルエチルからなる群から選択され；
Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２６とＲ２７、及びＲ２８とＲ２９はこれらが結合している窒素原子と一緒に結合して、５〜６個の炭素原子、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−及び−Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択される１〜２個の原子を含有する単環式環を形成し得；
各ｋは独立して０、１または２である］
で表される化合物の属またはそのプロドラッグ、または前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容され得る塩を包含する。
この属内で、本発明は、式Ａ：
Figure 2008524121
 で表される化合物の亜属またはそのプロドラッグ、または前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容され得る塩を包含する。
この亜属内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が独立して（１）Ｈ、（２）−ＣＮ、（３）Ｆ、（４）Ｃｌ、（５）Ｂｒ、及び（６）Ｉからなる群から選択される）を有する化合物のクラスを包含する。
この亜属内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＨであり、Ｘ５がＨ以外である）を有する化合物のクラスをも包含する。このクラスには、本発明は、式Ａ（式中、Ｘ５が−ＣＮである）を有する化合物のサブクラスをも包含する。
この亜属内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｒ１またはＲ８の少なくとも１つがＨ以外である）を有する化合物のクラスをも包含する。
この亜属内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｒ２またはＲ７の少なくとも１つがＨ以外である）を有する化合物のクラスをも包含する。
この亜属内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つがＨ以外である）を有する化合物のクラスをも包含する。
この亜属内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｒ３またはＲ６の少なくとも１つがＨ以外であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がＨである）を有する化合物のクラスをも包含する。このクラス内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｒ３及びＲ６の両方がＨ以外である）を有する化合物のサブクラスをも包含する。このサブクラス内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｒ３またはＲ６の１つが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、Ｒ３またはＲ６の他方がＺ−Ｃ≡Ｃである）を有する化合物を包含する。このクラス内で、本発明は、式Ａ（式中、Ｒ３及びＲ６が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、−ＣＯ２ｉ−Ｐｒ、ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、３−ピリジル、アセチル、
Figure 2008524121
Figure 2008524121
Figure 2008524121
からなる群から選択され、ただしＲ３またはＲ６の少なくとも１つはＨ以外である）を有する化合物のサブクラスをも包含する。
上記した属内で、本発明は、式Ｂ：
Figure 2008524121
 を有する化合物の亜属またはそのプロドラッグ、或いは前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容され得る塩を包含する。この亜属内で、本発明は、式Ｂ（式中、Ｒ３またはＲ６の１つが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂ及びＩからなる群から選択され、Ｒ３またはＲ６の他方がＺ−Ｃ≡Ｃである）を有する化合物のクラスを包含する。
上記した属内で、本発明は、式Ｃ：
Figure 2008524121
 ［式中、
Ｙｌは：（１）Ｃ１−６アルキル、（２）ＰＯ４−Ｃ１−４アルキル−、（３）Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（ここで、前記Ｃ１−４アルキル部分は場合によりＲ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい）、及び（４）Ｃ１−４アルキル−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ３３は（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ３−６シクロアルキル、（４）フェニル、（５）ベンジル、及び（６）ピリジルからなる群から選択され、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合により各々ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
に従う式Ｉを有する化合物の亜属またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。
本発明はまた、式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせて含む医薬組成物も包含する。
本発明はまた、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１媒介疾患または状態の治療を要するヒト患者に対して請求項１に記載の化合物をミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１媒介疾患または状態を治療するのに有効な量投与することを含む前記患者における前記疾患または状態の治療方法をも包含する。この実施態様内で、疾患または状態が急性または慢性疼痛、骨関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎及び一次性月経困難症からなる群から選択される上記方法が包含される。
下記化合物は本発明を例示する。これらの化合物は下記するスキーム及び実施例に従って合成した。
Figure 2008524121
Figure 2008524121
Figure 2008524121
Figure 2008524121
Figure 2008524121
Figure 2008524121
Figure 2008524121
Figure 2008524121
適切ならば、本発明は上記化合物の医薬的に許容され得る塩を含む。本明細書中、項目“Ｒ３／Ｒ６”は、列中で指定されている置換基がＲ３またはＲ６のいずれかで表される位置で置換されていることを意味する。隣の列中の項目“Ｒ６／Ｒ３”は指定されている置換基が前列で置換されていないＲ３またはＲ６の位置で置換されていることを意味する。例えば、実施例６はＲ３＝ＣＮ且つＲ６＝Ｈ、またはＲ３＝Ｈ且つＲ６＝ＣＮであり、いずれも互変異性体であることを表す。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状構造、及びその組み合わせを意味する。よって、Ｃ１−６アルキルの例にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及び１，１−ジメチルエチルが含まれる。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素が追加の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい指定数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状構造、及びその組み合わせを意味する。Ｃ２−６アルケニルの例にはエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等が含まれる。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、指定数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状構造、及びその組み合わせを意味する。Ｃ３−６アルキニルの例にはプロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等が含まれる。
用語「アルコキシ」は、指定数の炭素原子を有する直鎖状、分岐状または環状配置を有するアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシの例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、場合により直鎖鎖または分岐状構造と組み合わされた単環式、二環式または三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル等が含まれる。
本明細書中に記載されている化合物は不斉中心を含み得、よってエナンチオマーとして存在し得る。本発明化合物が２個以上の不斉中心を含む場合には、更にジアステレオマーとしても存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割エナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物としてのすべての可能な立体異性体を含む。上記式Ｉは特定の位置での明確な立体化学なしに示されている。本発明は、式Ｉを有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を含む。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適当な溶媒からの分別結晶により分離され得、こうして得られるエナンチオマー対は慣用の手段により、例えば分割剤として光学的に活性な酸または塩基により、或いはキラルＨＰＬＣカラムを用いて個々の立体異性体に分離され得る。更に、一般式Ｉを有する化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体特異的合成により得られ得る。
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含有し、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは、互変異性体と称される異なる水素結合ポイントを有して存在し得る。式Ｉを有する化合物は以下の互変異性体で存在し得る：
Figure 2008524121
 各互変異性体及びその混合物が式Ｉの範疇に入る。
本発明は、その範囲内に本発明化合物のプロドラッグを含む。通常、前記プロドラッグは、インビボで容易に所要の化合物に変換され得る本発明化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されていないが患者に投与後インビボで具体的に開示されている化合物に変換する化合物を用いる本明細書中に挙げられている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の一般的方法は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に導入すると生ずる活性種を含む。本発明のプロドラッグの例は式Ｃを有する化合物である。
用語「ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１媒介疾患または状態」は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素を阻害することにより有利に治療または予防される疾患または状態を治療または予防することを意味する。この用語は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する症状、感冒、腰痛、頸痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防的治療）、歯痛、捻挫及び筋ちがい、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節症）、痛風及び強直性脊椎炎を含めた関節炎、急性、亜急性及び慢性筋骨格痛症状（例えば、滑液包炎、熱傷、損傷、及び手術及び歯科処置後の疼痛）、及び手術痛の予防的治療を含めた各種状態の痛み、発熱及び炎症の緩和を含む。加えて、この用語は細胞悪性転換及び転移性腫瘍増殖の抑制、よって癌の治療を含む。この用語は、子宮内膜症及びパーキンソン病の治療及び糖尿病性網膜症及び腫瘍血管新生で起こり得るようなｍＰＧＥＳ−１媒介増殖性疾患の治療をも含む。用語「治療する」は、疾患または状態の兆候及び症状を緩和するために患者を治療すること及び疾患または状態の発症または進行を予防するために無症候患者を予防的に治療することを含む。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医者または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または医薬品の量を意味すると意図される。この用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医師、医者または他の臨床家が予防しようとしている生物学的または医学的事象の発生を予防またはそのリスクを減ずる医薬の量をも含む。本発明において使用される式Ｉを有する化合物の適当な用量レベルを下記する。前記化合物を１日１回または２回のレジメンで投与してもよい。
本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み、医薬的に許容され得る担体及び場合により他の治療成分をも含み得る。用語「医薬的に許容され得る塩」には、非毒性の医薬的に許容され得る塩を生ずる無機塩基及び有機塩基を含めた塩基から製造される塩が含まれる。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級，第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェィン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
本発明化合物が塩基性のとき、塩は医薬的に許容され得る塩を生ずる無機酸及び有機酸を含めた酸から製造され得る。前記酸には酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン酸等が含まれる。
本発明化合物のｍＰＧＥＳ−ｌ阻害活性に基づいて、式Ｉを有する化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する症状、感冒、腰痛、頸痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防治療）、歯痛、捻挫及び筋ちがい、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節症）、痛風及び強直性脊椎炎を含めた関節炎、急性、亜急性及び慢性筋骨格痛症状（例えば、滑液包炎、熱傷、外傷、及び手術及び歯科処置後の疼痛）、及び術痛の予防処置を含めた各種状態の痛み、発熱及び炎症を緩和するために有用である。加えて、前記化合物は細胞悪性転換及び転移性腫瘍増殖を抑制し得、よって癌の治療に使用され得る。式Ｉを有する化合物は子宮内膜症及びパーキンソン病の治療または予防にも有用であり得る。
また、式Ｉを有する化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによりプロスタノイド誘発平滑筋収縮をも抑制し、よって月経困難症、早産及び喘息の治療に使用され得る。
ｍＰＧＥＳ−１酵素の選択的阻害に基づいて、式Ｉを有する化合物は慣用の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）に対する代替薬として、特に消化性潰瘍、胃炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸病巣の再発の病歴を有する患者；ＧＩ出血、凝血障害、例えば低プロトロンビン血症、血友病、または（血小板機能の低下または障害に関連する問題を含めた）他の出血の問題のような貧血を有する患者；腎臓疾患（例えば、低下した腎臓機能）を有する患者；手術前または抗凝固薬を服用している患者；及びＮＳＡＩＤ誘発喘息に感受性の患者のような非ステロイド系抗炎症剤が禁忌である場合に有用であることが判明している。
また、式Ｉを有する化合物は、現在他の薬物または成分と一緒に投与されている製剤において慣用のＮＳＡＩＤに対する完全または部分的置換物として有用である。よって、更なる態様で、本発明は非毒性治療有効量の上に定義した式Ｉを有する化合物及び１つ以上の成分、例えば別の疼痛緩和薬、例えばアセトアミノフェンまたはフェナセチン；オピオイド鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、リボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルヒネ、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン；増強薬、例えばカフェイン；Ｈ２アンタゴニスト；水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；シメチコン；うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシエフェドリン；抗組織剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；鎮痛または非鎮痛抗ヒスタミン薬；及びプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾールを含む上記したｍＰＧＥＳ−１媒介疾患を治療するための医薬組成物を包含する。本発明は、偏頭痛の治療または予防のための５−ＨＴアゴニスト（例えば、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン及びナラトリプタン）との同時投与をも包含する。加えて、本発明は、ｍＰＧＥＳ−１媒介疾患の治療を要する患者に対して非毒性治療有効量の式Ｉを有する化合物を場合により直前にリストした成分の１つ以上と同時投与することを含むｍＰＧＥＳ−１媒介疾患の治療方法をも包含する。
上記したように、上記ｍＰＧＥＳ−１媒介疾患を治療するための医薬組成物は場合により上にリストした成分を１つ以上含有し得る。
活性成分を含有する医薬組成物は経口用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤）であり得る。経口用組成物は、医薬組成物の当業者に公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含有し得る。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有する。前記賦形剤の例は不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたり作用が持続するように公知技術によりコーティングを被せてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）を使用し得る。制御放出のために浸透性治療用錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によりコーティングを被せてもよい。
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液を製造するのに適している賦形剤と混合して活性成分を含有している。前記賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散／湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプトデカエチレン−オキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液剤は、１つ以上の保存料（例えば、安息香酸エチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ）、１つ以上の着色料、１つ以上の着香料及び１つ以上の甘味料（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含有し得る。
液体製剤は自己乳化性薬物デリバリーシステム及びＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）テクノロジーの使用を含む。シクロデキストリン封入複合剤も使用され得る。
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有してもよい。口に合う経口製剤を提供するために上記したような甘味料及び着香料を添加してもよい。前記組成物は抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより保存され得る。
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適している分散性散剤及び顆粒剤は分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を有している。適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色料を存在させてもよい。
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョン剤の形態でもあり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはその混合物であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するホスファチシド（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョン剤に甘味料及び着香料を含有させてもよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤に粘滑薬、保存料、着香料及び着色料を含有させてもよい。医薬組成物は滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は上に挙げた適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能な製剤は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒として水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が注射剤の調製に使用される。
式Ｉを有する化合物は、薬物の直腸内投与用座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。前記懸濁剤はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
局所使用する場合、式Ｉを有する化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用される（本明細書中、局所投与はマウスウォッシュ及びうがい薬を含む）。
本発明の医薬組成物は、吸収強化剤（例えば、トゥイーン８０、トゥイーン２０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））を使用してもよい。
上記した状態の治療には約０．０１〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日または約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日のオーダーの用量レベルが有用である。例えば、炎症は約０．０１〜５０ｍｇの化合物／ｋｇ体重／日または約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日、好ましくは２．５ｍｇ〜１ｇ／患者／日を投与することにより効果的に治療され得る。
１回剤形を形成するように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主及び具体的投与モードに応じて変更する。例えば、ヒトに経口投与しようとする製剤は０．５ｍｇ〜５ｇの活性化合物を組成物の全量の約５〜約９５％の範囲であり得る適当な有利な量の担体材料とコンパウンドして含み得る。単位剤形は通常約１〜約５００ｍｇ、一般的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ，５００ｍｇ，６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含む。４ｍｇ、８ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇの用量も使用され得る。本発明のために使用され得る製剤を下表に例示する。
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベルは年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄率、薬物の組み合わせ及び治療を受ける特定疾患の重症度を含めた各種要因に依存することは理解される。
合成方法
本発明の式Ｉを有する化合物は、以下のスキーム１〜４に概説する合成ルート及び本明細書中に記載されている方法に従って製造され得る。式Ｉを有するイミダゾールは、必要なフェナントレンキノンｉから複数ステップで製造され得る。フェナントレンイミダゾールｉｉｉは、フェナントレンキノンｉ及び適切に置換されているアルデヒドｉｉを溶媒（例えば、酢酸）中試薬（例えば、ＮＨ４ＯＡｃまたはＮＨ４ＨＣＯ３）で処理することにより得られる。イミダゾールｉｉｉを溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）中ＣｕＣＮで処理すると、モノ−またはビス−ニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉａが生ずる。その後官能基はＲ１〜Ｒ８位置の任意の位置で変換され得る。例えば、Ｒ１〜Ｒ８置換基の１個以上がＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＭがＣＢｒまたはＣＩとは異なるならば、クロスカップリング反応を促進する条件（例えば、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＥ）中触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＣｕＩ）の存在下及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルアミン）の存在下で加熱）下でＩａをモノ置換アルキニル、スタンナン、ボロン酸、ボランまたはボロネートの存在下に置くことによりＩａはｌｂに変換され得る。この最後に例示したステップまたは他の適当な官能基変換はＲ１〜Ｒ８で繰り返され得る。
Figure 2008524121
フェナントレンキノンｉは、スキーム２及び３に概説されているシーケンスに従って製造され得る。ホスホニウム塩ｉｖ（スキーム２）を溶媒（例えば、ＤＭＦ）中塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド）の存在下で脱保護した後、アルデヒドｖを添加すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物としてスチルベンｖｉが生ずる。この混合物を適当な溶媒（例えば、シクロヘキサン）中ＵＶ光の照射下、酸化剤（例えば、ヨウ素）及び酸スカベンジャー（例えば、プロピルレンオキシド）の存在下で分子内環化すると、フェナントレンｖｉｉが生ずる。このフェナントレンｖｉｉａを適当な溶媒（例えば、酢酸）中酸化剤（例えば、ＣｒＯ３）を用いて直接酸化すると、フェナントレンキノンｉが生じ得る。または、場合によりフェナントレンｖｉｉａは更に、官能基Ｒ１〜Ｒ８の適当な転換により、例えば適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中有機金属試薬（例えば、ブチルリチウム）を用いて金属交換反応にかけた後求電子試薬（例えば、ヨウ素または二酸化炭素）を添加することによりフェナントレンｖｉｉｂに加工され得る。或いは（スキーム３）、フェニル酢酸ｖｉｉｉを塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下及び無水酢酸の存在下でアルデヒドｉｘと縮合させるとニトロスチルベンｘが生じ得る。次いで、このニトロアリールｘを適当な溶媒（例えば、酢酸）中水酸化アンモニウムの存在下で適当な還元剤（例えば、鉄または硫酸鉄）を用いて還元すると、アミンｘｉが生ずる。このアミンｘｉを水性水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化した後、酸（例えば、硫酸及びスルファミン酸）を用いて酸化し、触媒（例えば、銅またはフェロセン）の存在下で環化すると、フェナントレンカルボン酸ｘｉｉが生ずる。このフェナントレンを適当な溶媒（例えば、酢酸）中適当な酸化剤（例えば、三酸化クロム）を用いて酸化と同時に脱カルボキシル化すると、フェナントレンキノンｉが生ずる。
Figure 2008524121
Figure 2008524121
スキーム４に示すように、ハロフェナントレンｘｉｉｉを適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で適当な保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）で保護すると、保護フェナントレンイミダゾールｘｉｖが生ずる。次いで、このフェナントレンイミダゾールｘｉｖをアルコール性溶媒の混合物（例えば、メタノール及びＤＭＦ）または他の適当な有機溶媒中触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下及び塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で一酸化炭素を用いてカルボニル化する。エステルｘｖを有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦまたはジクロロメタン）中求核試薬（例えば、有機リチウム、有機セリウム）またはグリニヤール試薬を用いて処理すると、第３級アルコールｘｖｉが生ずる。イミダゾール保護基を例えばｘｖｉを有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中無機酸（例えば、塩酸）を用いてまたはフッ素源（例えば、ＴＢＡＦ）の存在下で処理することにより除去すると、非保護イミダゾールｘｖｉｉが生ずる。このフェナントレンイミダゾールｘｖｉｉを溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）中ＣｕＣＮで処理すると、モノ−またはビス−ニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉｄが生ずる。その後官能基はＲ１〜Ｒ８位置のいずれかで変換され得る。例えば、Ｒ１〜Ｒ８置換基の１個以上がＣＩ、ＢｒまたはＩであり、ＭがＣＢｒまたはＣＩと異なるならば、クロスカップリング反応を促進する条件（例えば、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＥ）中触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＣｕＩ）の存在下及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルアミン）の存在下で加熱）下でＩｄをモノ置換アルキニル、スタンナン、ボロン酸、ボランまたはボロネートの存在下に置くことによりＩｄはｌｅに変換され得る。
Figure 2008524121
イミダゾール第２級アミンは、スキーム５に記載されているように適当に官能化されているフェナントレンイミダゾールＩを適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で試薬（例えば、アシル化剤、またはヨウ化メチルのようなアルキル化剤）で処理することにより置換され得る。
Figure 2008524121
本発明を下記非限定的実施例により説明する。
実施例１４
２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
３，６−ジブロモフェナントレン−９，１０−ジオン（Ｂｈａｔｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０：８０３（１９６３））（３０ｇ，８２ミリモル）を酢酸（１．０Ｌ）中に含む溶液にＮＨ４ＨＣＯ３（２５．９ｇ，３２８ミリモル）及び２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド（２６ｇ，１６４ミリモル）を順次添加した。溶液を１３０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水（２．５Ｌ）に注いだ。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いでヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄した。生じた固体をディーン・スターク装置を用いてトルエン（１．０Ｌ）中で還流し、約１００ｍＬの水を３時間かけて除去した。室温に冷却すると、ベージュ色固体が溶液から晶出した。この固体を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下でポンピングして、３２ｇ（８０％）の６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを得た。
ステップ２：２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
ステップ１からの６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（３．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（５８７ｍｇ）を添加し、溶液を１３０℃で一晩撹拌した。溶液を室温まで冷却した後、水性水酸化アンモニウム及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を３０％→５０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇの２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリルを得た。
ステップ３：２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル
ステップ２からの２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（３２０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５ｍＬ）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．１ｍＬ）、Ｃｕｌ（２０ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ）を添加した。生じた混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を３０％→５０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇの２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．８８−８．７２（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。
実施例２５
２−（６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム
無水エタノール（２００ｍＬ）中で１−（３−フェナントリル）エタノン（５０ｇ，０．２３モル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｇ）の混合物を合わせた。溶液を還流加熱した後、ピリジン（７０ｍＬ）を添加した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、溶液を回転蒸発させた。残渣に氷／水の混合物を添加し、混合物を１時間撹拌した。生じたオフホワイト色固体を濾過し、水で洗浄し、風乾し、ジエチルエーテル中で再結晶して、３２ｇの１−（３−フェナントリル）エタノンオキシムを得た。
ステップ２：３−フェナントリルアミン
ポリリン酸（３８５ｇ）に１００℃でステップ１からの１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム（３２ｇ，０．１４モル）を３０分間かけて添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した後、水／氷を添加した。３０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。次いで、この白色路固体をメタノール（５００ｍＬ）及び濃ＨＣ１（４０ｍＬ）中に入れた。反応物を一晩還流し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣に酢酸エチル／水の混合物を添加し、生じた溶液を１０Ｎ ＫＯＨで塩基性とした。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、２５ｇの３−フェナントリルアミンをベージュ色固体として得た。
ステップ３：３−クロロフェナントレン
ＣｕＣｌ２（２１ｇ）を高真空下１１５℃で９０分間乾燥させた後、６５℃まで冷却し、乾燥アセトニトリル（２５０ｍＬ）及び亜硝酸ｔ−ブチル（２６ｇ）を添加した。ステップ２からの３−フェナントリルアミン（２５ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液として３０分間かけて添加した。反応物を６５℃で４５分間撹拌し、室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）を添加した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が生じた。この固体をヘキサンから再結晶して、１４．４ｇの３−クロロフェナントレンを白色固体として得た。
ステップ４：３−クロロフェナントレン−９，ｌ０−ジオン
ステップ３からの３−クロロフェナントレン（１２．５ｇ，５８．７ミリモル）を酢酸（３５０ｍＬ）中に含む溶液にＣｒＯ３（２３．５ｇ，０．２３モル）を添加した。反応物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（２Ｌ）に注いだ。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。残渣を高真空下で乾燥して、１２．５ｇ（８８％）の３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオンを得た。
ステップ５：６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、３，６−ジブロモフェナントレン−９，１０−ジオンを３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオンに代え、２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒドを２，６−ジブロモベンズアルデヒドに代えて実施例１４のステップ１に記載されている手順に従って製造して、２７ｇの６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールをオフホワイト色固体として得た。
ステップ６：２−（６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
ステップ５からの６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（３２ｇ，６５．７ミリモル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（１４．７ｇ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水（１．５Ｌ）、酢酸エチル（１．５Ｌ）及び濃水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）の混合物に注ぎ、室温で１時間撹拌した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％ 水酸化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をトルエン（２×２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１Ｌ）でスウィッシュした。得られた固体を６０％→８０％→１００％ 酢酸エチル／ヘキサンで５回に分けてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１９．９ｇの２−（６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリルを淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １４．３２（ｓ，１Ｈ），９．０−８．９（ｍ，２Ｈ），８，５５−８．４５（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ）。
実施例３６
２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼン
臭化（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウム（３９６ｇ，０．７モル）をＤＭＦ（２．５Ｌ）中に含む溶液に０℃でＮａＨ（油中６０％）（３７ｇ，０．９２モル）を４回に分けて添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（１０９ｇ，０．７７モル）を２回に分けて添加した。この混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、反応物を水（１０Ｌ）とＥｔ２Ｏ（２．５Ｌ）の５℃混合物に注ぐことによりクエンチした。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサン（１．５Ｌ）中に溶解し、シリカゲルパッドを介して濾過した（シクロヘキサンで洗浄）。１６ｇの１つの異性体が溶液から白色固体として晶出し、揮発物を蒸発させた後、１６６ｇの他の異性体１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼンが単離された。
ステップ２：３−ブロモ−６−クロロフェナントレン
パイレックス（登録商標）内側水冷ジャケットを備えた２Ｌ容量の容器にステップ１からの１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼン（５．１６ｇ，１７ミリモル）、シクロヘキサン（２Ｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、プロピレンオキシド（２５ｍＬ）及びヨウ素（６．７ｇ，２６ミリモル）を充填した。溶液を撹拌しながら窒素を通気することにより脱ガスし、内側に４５０Ｗ中圧水銀ランプを装入することによりＵＶ光に２４時間曝した。反応物を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を最小量の酢酸エチル中でスウィッシュして、約５ｇの３−ブロモ−６−クロロフェナントレンを固体として得た。
ステップ３：３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン
ステップ２からの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン（１．７１ｇ，５．８６ミリモル）を酢酸（３５ｍＬ）中に含む溶液にＣｒＯ３（２．３ｇ，２３．５ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下でポンピングして、１．６７ｇの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオンを固体として得た。
ステップ４：９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
ステップ３からの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン（１５．５ｇ）を酢酸（４００ｍＬ）中に含む溶液に酢酸アンモニウム（７４．２ｇ）及び２，６−ジブロモベンズアルデヒド（１９．１ｇ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水（４Ｌ）で希釈し、濾過した。生じた固体をディーン・スターク装置においてトルエン中で２時間還流した。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、生じたベージュ色固体を高真空下で乾燥して、２６ｇの９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−ｌＨ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを得た。
ステップ５：２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
ステップ４からの９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（２６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液にＣｕＣＮ（１４．２ｇ）を添加した。反応物を８５℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、ブラインを添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％ 水酸化アンモニウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、２６ｇの２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリルを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ）。
実施例４０
２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アクリル酸
攪拌機を備えた２Ｌ容量のフラスコに２−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド（１８３ｇ）、４−ブロモフェニル酢酸（２１２ｇ）及び無水酢酸（２３３ｍＬ）を充填した。この溶液に炭酸カリウム（８２ｇ）を添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。生じた暗色混合物を室温まで冷却し、水（１．６Ｌ）及び１０％ ＨＣｌ（８００ｍＬ）を順次添加した。溶液をデカントし、水／酢酸エチルに排出した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ中で摩砕し、母液をＥｔＯＨでもう４回摩砕して、２１９ｇの所望の（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アクリル酸を得た。
ステップ２：（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）アクリル酸
ステップ１からの（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アクリル酸（１３５ｇ）を酢酸（１．２Ｌ）及び水（８０ｍＬ）中に含む５０℃溶液に、温度を５０℃以下に維持しながら鉄粉（９８ｇ）を少しずつ添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、セライトプラグを介して濾過した。水（１Ｌ）を添加し、層を分離し、有機層を水、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。粗な混合物にＨ２Ｏ（１Ｌ）を添加することにより残留酢酸を除去し、溶液を濾過し、追加のＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、最後に固体を高真空下で乾燥して、１３０ｇの（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）アクリル酸を得た。
ステップ３：３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン
このキノンは実施例３６のステップ１〜３に記載されている手順に従って、または以下の手順を用いることにより得ることができる。濃硫酸（１１８ｍＬ）を水（１．０Ｌ）中に含む０℃溶液に、ステップ２からの（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）アクリル酸（６５ｇ）を水（１Ｌ）中に含む溶液を添加し、次いでＮａＯＨ（１１ｇ）を添加し、０℃で１０分間撹拌し、ＮａＮＯ２（１５ｇ）を添加し、生じた溶液を０℃で２０分間撹拌して調製した溶液を滴下した。３０分後、この混合物にスルファミン酸（１２．５ｇ）を添加し、ガスの発生が止まったらアセトン（１．３Ｌ）を添加し、溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物をフェロセン（６．９ｇ）をアセトン（４８０ｍＬ）中に含む溶液に添加すると、緑色沈澱が形成された。２０分間撹拌した後、水（２．０Ｌ）を添加し、固体を濾過し、６−ブロモ−３−クロロフェナントレン−９−カルボン酸を得、風乾した。この粗なフェナントレンを酢酸（２．０Ｌ）中に入れた後ＣｒＯ３（５４ｇ）を添加した。反応物を１１０℃で放置し、１時間撹拌した後ＣｒＯ３（１８ｇ）を添加した。反応物をＴＬＣによりモニターし、ＣｒＯ３（１８ｇ）を３時間毎に添加した。１Ｈ ＮＭＲにより１００％の変換が観察された。混合物を室温まで冷却し、水（２．０Ｌ）で希釈し、濾過し、水（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させた後、３７ｇの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，ｌ０−ジオンを黄色固体として得た。
ステップ４：９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、実施例３６のステップ４に記載されている手順に従って得た。
ステップ５：２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
このイミダゾールは、実施例３６のステップ５に記載されている手順に従って得た。
ステップ６：２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル（１３ｇ）をＤＭＦ（２４０ｍＬ）中に含む溶液に２−メチル−３−ブチン−２−オール（５．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ）、ヨウ化銅（１．１ｇ）及びジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ）を添加する。混合物を５５℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈する。水（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去する。次いで、粗な混合物をシリカゲルで５０％ ヘキサン／酢酸エチルを用いて精製する。次いで、生成物をＴＨＦ中で再結晶し、高温の酢酸エチル／エーテル混合物中で摩砕して、５．４ｇの［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリルを明黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．９３（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。
実施例６０
２−（１−｛［ジヒドロキシ（ジオキシド）ホスフィノ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオンをフェナントレン−９，１０−ジオンに代えて実施例３６のステップ４に記載されている手順に従って２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを得た。
ステップ２：２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールに代えて２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールに代えて実施例３６のステップ５に記載されている手順を用いて所望の２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリルを得た。
ステップ３：２−［１−（クロロメチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
ステップ２からの２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル（１ｇ，２．９１ミリモル）をクロロヨードメタン（１０ｍＬ）中で炭酸セシウム（１．１４ｇ，３．４９ミリモル）と混合した。混合物を８０℃に一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗な固体を４０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５７ｍｇの２−［１−（クロロメチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル（３１％）及び６５０ｍｇの生成物と出発物質の混合物を得た。
ステップ４：２−（１−｛［ジヒドロキシ（ジオキシド）ホスフィノ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
ステップ３からの２−［１−（クロロメチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル（２００ｍｇ，０．５０９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でジ（ｔｅｒｔ−ブチル）リン酸テトラメチルアンモニウム（２８８ｍｇ，１．０２ミリモル）と混合し、５０℃で８時間加熱した。室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（３５ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ×２）、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗な固体を５０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２１ｍｇの保護ホスフェート（７７％）を得た。この固体の１５５ｍｇを１０％ ＴＦＡ／トルエン（３ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた粗な生成物をＣ１８カラムで、８分間で４４→４９％ アセトニトリル＋０．２％ ＴＦＡで勾配溶離する半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、８０ｍｇの所望の２−（１−｛［ジヒドロキシ（ジオキシド）ホスフィノ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．０５（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），８．５４−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），８．７０−８．８５（ｍ，４Ｈ），６．２１（ｄ，２Ｈ）。
実施例８７
２−［６−ブロモ−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
ジブロモキノン（３８．６ｇ，０．１モル）、酢酸アンモニウム（１６５ｇ，２．１モル）及びジブロモベンズルデヒド（４５ｇ，０．１モル）を酢酸（１．５Ｌ）中に含む懸濁液を１６時間還流加熱した。水（２．２Ｌ）に注ぎ、２時間攪拌することにより反応混合物をクエンチした。生じた固体を濾過し、水及びヘキサンで順次濯いだ。次いで、固体をディーン・スターク装置においてトルエン（６００ｍＬ）中で４時間還流加熱した後、濾過して、所望の６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールをベージュ色粉末（６２．３ｇ，９７％）として得た。
ステップ２：６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
ステップ１からの６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（６１．８ｇ，０．１モル）をＴＨＦ（９８０ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１０ｇ，０．２５モル）を添加した。懸濁液を０℃で１５分間攪拌した後、ＳＥＭＣｌ（４５ｍＬ，０．２５モル）を添加した。混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した後、水に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をヘキサン／ジエチルエーテル中で４時間スウィッシュした後、濾過して、６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールをベージュ色粉末（７１．５ｇ，９５％）として得た。
ステップ３：６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−ｌ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−カルボン酸メチル
１Ｌ容量の３首丸底フラスコ中のステップ２からの６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（２２．８ｇ，３０．８ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に含む溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ，１．５ミリモル）及びｄｐｐｆ（１．７ｇ，３．０ミリモル）を添加した。混合物を３回脱ガスし、一酸化炭素を逆充填した。次いで、トリエチルアミン（９．５ｍＬ，４３ミリモル）を添加し、反応混合物を一酸化炭素雰囲気下６０℃で１時間加熱した。水及び酢酸エチルに注ぐことにより反応物をクエンチした。次いで、セライトを介して濾過し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ 酢酸エチル／トルエン）により精製して、所望の６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−９−カルボン酸メチルの異性体をベージュ色固体（９．８ｇ，４４％）として得た。
ステップ４：２−［６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−９−イル］プロパン−２−オール
ステップ３からの異性体６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−カルボン酸メチル（９．９ｇ，１３．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に含む−７８℃の溶液に滴下漏斗を介して臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，３３ｍＬ）を添加した。混合物を−４０℃に加温した後、この温度で０．５時間攪拌し、次いで−３０〜３５℃に加温し、この温度で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を−２５℃に加温し、３時間攪拌した後、０℃で１．５時間攪拌した。水及び酢酸エチルに注ぐことにより反応物をクエンチした。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３５ｍＬ）を添加し、混合物を１７時間還流加熱した後、２５％ ＮＨ４ＯＡｃでクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ ＴＨＦ／トルエン）により精製後得た物質をトルエン中で５時間スウィッシュした後、濾過して、２−［６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−９−イル］プロパン−２−オールを白色粉末（４．５３ｇ，５６％，２ステップ）として得た。
ステップ５：２−［６−ブロモ−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
ステップ４からの２−［６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−９−イル］プロパン−２−オール（１．２５ｇ，２．１ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に室温でシアン化銅（４２０ｍｇ，４．７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後ＮＨ４ＯＨと酢酸エチルの混合物に注ぎ、１時間攪拌した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％ 酢酸エチル／トルエン）により精製した後得た物質を酢酸エチル及びＴＨＦ中で２時間スウィッシュした後、濾過して、２−［６−ブロモ−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリルを黄色固体（２５０ｍｇ，２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：９．０８（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），８．４５−８．３９（４Ｈ，ｍ），７．９９−７．９１（３Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｓ）。
実施例８８
２−［６−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：２−［６−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
実施例８７からの２−［６−ブロモ−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル（１．２６ｇ，２．６２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ，０．２７ミリモル）及びヨウ化銅（１００ｍｇ，０．５２ミリモル）を収容している丸底フラスコに窒素を１５分間パージした後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、シクロプロピルアセチレン（１．４ｍＬ，２１ミリモル）及びジイソプロピルアミン（５６０μＬ，４ミリモル）を添加した。生じた混合物を６０〜６５℃で３．５時間加熱し、室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨと酢酸エチルの混合物に注ぎ、１時間攪拌した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ 酢酸エチル／トルエン）により精製後得た物質をトルエン中で２時間スウィッシュした後、濾過して、２−［６−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，ｌ０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリルを黄色固体（３５０ｍｇ）として得た。母液を混合分画と合わせ、シリカフラッシュシリカクロマトグラフィー（３〜４０％ アセトニトリル／トルエン）により再精製して、２８６ｍｇのビス−ニトリル（総収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ） δ（ｐｐｍ）：８．９２（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．４３−８．３９（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｔ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），１．６０（７Ｈ，ｓ），０．９０（２Ｈ，ｔ），０．８４（２Ｈ，ｄ）。
実施例１１７
２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２４ｍｌ，１２ミリモル，０．５Ｍ）に２−メチル−３−ブテン−２−オール（３４５ｍｇ，４．０ミリモル）を添加し、生じた溶液をＮ２下室温で一晩攪拌した。ＰｄＣ１２（ｄｐｐｆ）（３２４ｍｇ，０．４０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ，８．０ミリモル）及びＰｈ３Ａｓ（１２４ｍｇ，０．４ミリモル）を充填している第２のフラスコに、実施例３６からの２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル）イソフタロニトリル、ＤＭＦ（２４ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．８８ｍｌ）を添加し、混合物をＮ２下で５分間攪拌した。次いで、臭化水素化混合物を第２のフラスコに移し、生じた反応懸濁液をＮ２下室温で５日間攪拌した。ブラインで処理し後、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去した後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６００ｍｇの２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリルを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）：δ １３，１０（ｓ ｂｒ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６０（ｍ ｂｒ，２Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。
実施例１２３
（±）−２−［９−クロロ−６−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−ｌ−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
Figure 2008524121
ステップ１：２−［６−クロロ−９−（３−メチルブタ−３−エン−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
実施例４０からの２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−ｌ−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル（１２０ｍｇ，０．２６ミリモル）をベンゼン（４ｍＬ）中に含む懸濁液を攪拌し、ここにバージェス試薬（７０ｍｇ，０．２９ミリモル）を添加し、Ｎ２下で２時間還流した。生じた反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。このＥｔＯＡｃ溶液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０／５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製して、９０ｍｇの２−［６−クロロ−９−（３−メチルブタ−３−エン−ｌ−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリルを黄色固体として得た。
ステップ２：（±）−２−［９−クロロ−６−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−ｌ−イン−ｌ−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル
ステップ１からの２−［６−クロロ−９−（３−メチルブタ−３−エン−ｌ−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリル（２２ｍｇ，０．０５ミリモル）を５０／５０ ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に含む懸濁液を攪拌し、ここに０℃でＡＤ−ｍｉｘ−α（７０ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で２４時間攪拌した。生じた反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、１０分間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０／５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜９５／５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離）により精製して、１９ｍｇの黄色固体を得た。この同一手順をＡＤ−ｍｉｘ−βを用いて繰り返して、更に１９ｍｇの黄色固体を得た。これら２つの黄色固体を合わせて、ラセミ体２−［９−クロロ−６−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾル−２−イル］イソフタロニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）：δ ８．８４（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
生物学的活性を測定するためのアッセイ
プロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害
化合物をミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ、全細胞及びインビボアッセイにおいてプロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害剤として試験する。これらのアッセイは酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）または質量分析を用いてプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成を測定する。ミクロソーム調製のために使用される細胞は、ヒトｍＰＧＥＳ−１ ｃＤＮＡをコード化するプラスミドを一過性にトランスフェントしたＣＨＯ−Ｋ１細胞である。細胞ベース実験のために使用される細胞は、（ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現する）ヒトＡ５４９である。インビボで選択化合物の活性を試験するためにはモルモットを使用する。これらのアッセイのすべてにおいて、１００％活性はビヒクル処理サンプルにおけるＰＧＥ２産生と規定される。ＩＣ５０及びＥＤ５０は非抑制コントロールと比較してＰＧＥ２合成を５０％抑制するのに必要な阻害剤の濃度または用量を表す。
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
プロスタグランジンＥシンターゼミクロソーム分画は、ヒトｍＰＧＥＳ−１ ｃＤＮＡをコード化するプラスミドを一過性にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製する。次いで、ミクロソームを調製し、５μｇ／ｍｌのミクロソームＰＧＥＳ−１を化合物またはＤＭＳＯ（最終１％）と室温で２０〜３０分間インキュベートすることによりＰＧＥＳアッセイを開始する。酵素反応は２００ｍＭ ＫＰｉ（ｐＨ７．０）、２ｍＭ ＥＤＴＡ及び２．５ｍＭ 還元型ＧＳＨ中で実施する。次いで、イソプロパノール（アッセイウェル中最終３．５％）中で調製した１μＭ 最終ＰＧＨ２基質を添加することにより酵素反応を開始し、室温で３０秒間インキュベートする。１Ｎ ＨＣ１中ＳｎＣ１２（最終ｌｍｇ／ｍｌ）を添加することにより反応を停止する。酵素反応アリコートにおけるＰＧＥ２産生の測定は一般的な市販キット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓのカタログ番号：９０１−００１）を用いてＥＩＡにより実施する。
代表的化合物に対するこのアッセイからのデータを下表に示す。力価をＩＣ５０として表示し、示した値は少なくともｎ＝３の平均である。
Figure 2008524121
ヒトＡ５４９全細胞プロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
（原理）
全細胞は、プロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤のような抗炎症性化合物の細胞浸透性及び生化学的特異性を研究するための無傷な細胞環境を与える。これらの化合物の阻害活性を研究するために、ヒトＡ５４９細胞を１０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＩＬ−１βを用いて２４時間刺激する。ＰＧＥ２及びＰＧＦ２αの産生は、インキュベーション後にＥＩＡによりｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２産生に対する選択性及び有効性の表示値として測定する。
（方法）
ヒトＡ５４９細胞は、ヒトミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１を特異的に発現し、１Ｌ−１βで２４時間処理後その発現を誘導する。２．５×１０４細胞を１００ｕｌ／ウェル（９６ウェルプレート）に接種し、標準条件下で一晩インキュベートする。次いで、細胞に１００ｕｌのＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍｌ）を含有する細胞培地を添加した後、２％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩまたは５０％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩを添加する。次いで、２μ１の薬物またはビヒクル（ＤＭＳＧ）を添加し、サンプルを直ぐに混合する。細胞を２４時間インキュベートし、インキュベーション後１７５μｌの培地を集め、ＥＩＡによりＰＧＥ２及びＰＧＦ２α含量についてアッセイする。
ヒト全血プロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
（原理）
全血はプロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤のような抗炎症性化合物の生化学的効果の研究のためのタンパク質及び細胞リッチ環境を与える。これらの化合物の阻害活性を研究するために、ヒト血液をリポポリサッカライド（ＬＰＳ）で２４時間刺激してｍＰＧＥＳ−１発現を誘導する。インキュベーション後にプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）及びトロンボキサンＢ２（Ｔ×Ｂ２）の産生をＥＩＡによりｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２産生に対する選択性及び有効性についての表示値として測定する。
（方法）
報告されている（Ｂｒｉｄｅａｕら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４５：６８（１９９６））ｍＰＧＥＳ−１活性についてのヒト全血アッセイは下記するように実施する。
ヒトボランティアからの新しく単離した静脈血をヘパリン処理したチューブに集める。これらの被験者は明らかな炎症状態を持たず、採血前少なくとも７日間ＮＳＡＩＤを服用していない。２５０μ１の血液を１ｕｌのビヒクル（ＤＭＳＯ）または１ｕｌの試験化合物とプレインキュベートする。次いで、１００μｇ／ｍｌの細菌性ＬＰＳ（リン酸緩衝生理食塩液中０．１％（ｗ／ｖ） ウシ血清アルブミンで希釈した大腸菌血清型０１１１：Ｂ４）を添加し、サンプルを３７℃で２４時間インキュベートする。時間０での非刺激コントロール血液（ＬＰＳなし）をブランクとして使用する。２４時間のインキュベーション後に血液を４℃で３０００ｒｐｍで１０分間遠心する。血漿を上記したＥＩＡキットを用いてＰＧＥ２及びＴｘＢ２についてアッセイする。
抗炎症性活性のインビボ測定
（原理）
全動物はインビトロで特性評価した試験化合物の抗炎症活性を確認するための統合生理学的系を与える。インビボでプロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤の活性を調べるために、動物に炎症刺激ＬＰＳの前または後に化合物を投与する。ＬＰＳはモルモットの後肢に注射し、注射から４．５及び／または６時間後に痛覚過敏測定値を記録する。
（方法）
体重２００〜２５０ｇの雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを使用した。ＬＰＳ（３０ｍｇ／ｋｇ）をモルモットの左後肢の足底下に注射して、注射した足に痛覚過敏を生じさせる。直腸温度及び痛みに対する過敏性（痛覚過敏）の尺度の足引込め潜時をＬＰＳ注射前に測定し、ベースラインとして使用する。足引込め潜時は熱痛覚過敏器具（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ Ｃｏｒｐ．）を用いて測定する。この測定中、動物をガラスベースの上の８”×８”プレキシガラス保持箱に入れる。適度（２２３ｍＷ／ｃｍ２）の赤外光を後肢の下側に当てる。動物がその肢を外すのに要した時間（熱により引き起こされる痛みを感ずる指標）を記録する。動物がその肢をその領域から引込めたとき直ちに赤外光を切る。時間が２０秒になったときも光を自動的に切る。
（予備投与パラダイム）
試験化合物を１８ゲージ栄養補給針を用いて５ｍｌ／ｋｇで経口投与する。化合物投与から１時間後、ＬＰＳ（血清型０１１１：Ｂ４，１０μｇ）または０．９％ 生理食塩液を１００μ１の容量で２６ゲージ針を用いて左後肢の足底域に注射する。ＬＰＳ投与から４．５時間に直腸温度及び熱的足引込め潜時(thermal paw withdrawal latency)を測定する。測定後動物をＣＯ２を用いて安楽死させ、腰髄、後肢及び血液サンプルを採取する。
（逆転パラダイム）
各動物の熱的足引込めをＬＰＳを足底下注射前及びその３時間後に測定する。ＬＰＳを投与されたが、３時間の時点で引込み潜時の減少を示さない動物は研究から外し、安楽死させる。熱的足引込め測定の直後に試験化合物を５ｍｌ／ｋｇで経口投与する。化合物投与から１．５及び３時間後に（ＬＰＳ投与から４．５及び６時間後に）に熱的引込め潜時を測定する。最終測定後、動物をＣＯ２を用いて安楽死させ、腰髄及び血液サンプルをそれぞれ質量分析及び薬物レベルによるプロスタグランジン測定のために採取する。

Claims (19)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008524121
     ［式中、
    Ｊは−Ｃ（Ｘ２）−及び−Ｎ−からなる群から選択され、
    Ｋは−Ｃ（Ｘ３）−及び−Ｎ−からなる群から選択され、
    Ｌは−Ｃ（Ｘ４）−及び−Ｎ−からなる群から選択され、
    Ｍは−Ｃ（Ｘ５）−及び−Ｎ−からなる群から選択され、ただしＪ、Ｋ、ＬまたはＭの少なくとも１つは−Ｎ−以外であり；
    Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は独立して（１）Ｈ、（２）−ＣＮ、（３）Ｆ、（４）Ｃｌ、（５）Ｂｒ、（６）Ｉ、（７）−ＯＨ、（８）−Ｎ３、（９）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（ここで、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい）、（１０）Ｃ１−４アルコキシ、（１１）ＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、（１２）Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、（１３）−ＮＯ２、（１４）Ｃ３−６シクロアルキル、（１５）Ｃ３−６シクロアルコキシ、（１６）フェニル、（１７）カルボキシ、及び（１８）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して（１）Ｈ、（２）Ｆ、（３）Ｃｌ、（４）Ｂｒ、（５）Ｉ、（６）−ＣＮ、（７）Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル（ここで、前記したＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルに結合している水素原子の１個以上がフッ素原子で置換されていてもよく、前記したＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルは場合により−ＯＨ、メトキシ、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピリジル及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、（８）Ｃ３−６シクロアルキル、（９）Ｒ１２−Ｏ−、（１０）Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｋ−、（１１）Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ１５）−、（１２）Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−、（１３）Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１８）−、（１４）Ｒ１９−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−、（１５）Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）ｋ、（１６）Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ、（１８）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び（１９）フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニルまたはフリル（ここで、これらの各々は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ２６−Ｎ（Ｒ２７）−からなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    各Ｚは独立して（１）Ｈ、（２）Ｃ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上がフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ２８−Ｎ（Ｒ２９）−及びＲ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、（３）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３、（４）Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−、（５）フェニル、（６）ピリジルまたはそのＮ−オキシド、（７）場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（８）場合によりヒドロキシで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び（９）Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個の原子を含有し、場合によりメチルで置換されていてもよい５員の芳香族ヘテロ環からなる群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ２４及びＲ３２は各々独立して（１）Ｈ及び（２）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３０及びＲ３１は各々独立して（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ３−６シクロアルキル、（４）フェニル、（５）ベンジル、及び（６）ピリジルからなる群から選択され、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は各々独立して（１）Ｈ、（２）Ｃ１−６アルキル、（３）Ｃ１−６アルコキシ、（４）ＯＨ、及び（５）ベンジルまたは１−フェニルエチルからなる群から選択され；
    Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２６とＲ２７、及びＲ２８とＲ２９はこれらが結合している窒素原子と一緒に結合して、５〜６個の炭素原子、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−及び−Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択される１〜２個の原子を含有する単環式環を形成し得；
    各ｋは独立して０、１または２である］
    で表される化合物またはそのプロドラッグ、或いは前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容され得る塩。
  2. 式Ａ：
    Figure 2008524121
     を有する請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグ、或いは前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容され得る塩。
  3. Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は独立して（１）Ｈ、（２）−ＣＮ、（３）Ｆ、（４）Ｃｌ、（５）Ｂｒ、及び（６）Ｉからなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はＨであり、Ｘ５はＨ以外である請求項２に記載の化合物。
  5. Ｘ５は−ＣＮである請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１またはＲ８の少なくとも１つはＨ以外である請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ２またはＲ７の少なくとも１つはＨ以外である請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つはＨ以外である請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ３またはＲ６の少なくとも１つはＨ以外であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はＨである請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ３及びＲ６は共にＨ以外である請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ３またはＲ６の１つはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から独立して選択され、Ｒ３またはＲ６の他方はＺ−Ｃ≡Ｃである請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ３及びＲ６は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、−ＣＯ２ｉ−Ｐｒ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、３−ピリジル、アセチル、
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    からなる群から選択され、ただしＲ３またはＲ６の少なくとも１つはＨ以外である請求項９に記載の化合物。
  13. 式Ｂ：
    Figure 2008524121
     を有する請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグ、或いは前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容され得る塩。
  14. Ｒ３またはＲ６の１つは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、Ｒ３またはＲ６の他方はＺ−Ｃ≡Ｃである請求項１３に記載の化合物。
  15. 式Ｃ：
    Figure 2008524121
     ［式中、
    Ｙ１は（１）Ｃ１−６アルキル、（２）ＰＯ４−Ｃ１−４アルキル−、（３）Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（ここで、前記Ｃ１−４アルキル部分は場合によりＲ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい）、及び（４）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
    Ｒ３３は（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ３−６シクロアルキル、（４）フェニル、（５）ベンジル、及び（６）ピリジルからなる群から選択され、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルの各々は場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
    を有する請求項１に記載の化合物のプロドラッグまたはその医薬的に許容され得る塩。
  16. 下表：
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    Figure 2008524121
    から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  17. 請求項１に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせて含む医薬組成物。
  18. ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１媒介疾患または状態の治療を要するヒト患者に対して請求項１に記載の化合物をミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１媒介疾患または状態の治療に有効な量を投与することを含む前記患者における前記疾患または状態の治療方法。
  19. 疾患または状態は急性または慢性疼痛、骨関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎及び一次性月経困難症からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
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