KR20200090818A - Mpges-1 억제제로서의 신규 화합물 - Google Patents

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요하네스 알베르투스 마리아 스메이틴크
줄리엔 데이비드 비야스
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콘드리온 아이피 비.브이.
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Abstract

본 발명은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상의 예방 또는 억제를 위한 치료에 사용하기 위한 2-하이드록시-2-메틸-4-(3,5,6-트리메틸 -1,4- 벤조퀴논-2-일)-부탄산의 아미드-유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 효소 mPGES-1 활성의 억제 및/또는 발현의 억제가 유익한 염증성 질환, 통각 수용성 통증, 자가 면역 질환, 호흡 장애, 발열, 암, 염증 관련 식욕 부진, 알츠하이머 병 및 심혈관 질환 등과 같은 질병 및 컨디션을 치료하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

MPGES-1 억제제로서의 신규 화합물
본 발명은 인간 및 수의학적 의약 및 화장품 분야에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 염증성 질환, 통각수용기성 통증, 자가면역 질환, 호흡 장애, 열, 암, 염증 관련 식욕부진, 알츠하이머 병 및 심혈관 질환과 같이 효소 mPGES-1 활성 및/또는 발현의 억제가 유익한 컨디션의 치료를 위한 2-하이드록시-2-메틸-4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)-부탄산의 아미드-유도체에 관한 것이다.+
프로스타글란딘(PG)은 생리학적 및 항상성 기능을 유지하면서 염증성 및 통각수용성 반응(nociceptive response)과 같은 병리학적 반응을 유도하는 중요한 지질 매개체(mediator)이다(Miller, 2006). 프로스타글란딘은 포스포리파제 A2(PLA2)의 작용에 의해 세포막으로부터 방출되는 아라키돈산(AA)으로부터 합성된다. 시클로옥시게나제 아형(isoform) 1 및 2(COX-1 및 COX-2) 효소는 각각 비스-산소화(bis-oxygenation) 및 과산화 반응에 의해 AA를 프로스타글란딘 G2(PGG2)로, 이어서 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 대사한다. PGH2는 4가지 주요 생체활성 프로스타글란딘 PGD2, PGI2, PGE2 및 PGF2α와 세포- 및 조직-특이적 신타아제 및 아이소머라제에 의해 합성되는 프로스타노이드 트롬복산 A2(TXA2)의 공통 전구체이다(도 1). 프로스타글란딘은 염증 반응의 생성에 중요한 역할을 한다(Ricciotti and FitzGerald, 2011). 이들의 생합성은 염증이 생긴 조직에서 크게 증가하고 급성 염증의 주요 징후(cardinal sign)의 발달에 기여한다. 프로스타노이드 중 PGE2는 염증성 통증 신호 처리에 가장 큰 영향을 미친다(Nakanishi and Rosenberg, 2013). PGE2는 막 효소 (mPGES-1, mPGES-2) 또는 세포액 효소(cytosolic)(cPGES)의 3가지 상이한 PGE2 신타아제에 의해 합성된다(Hara 등., 2010). 이들 PGE 신타아제 중에서, cPGES 및 mPGES-2는 다양한 기관 및 조직에서 구성적으로(constitutively) 발현되는 반면, COX-2와 같은 mPGES-1은 다양한 염증성 자극에 반응하여 상향 조절된다(Ikeda-Matsuo 등, 2005; Riendeau 등, 2005; Smith 등, 2011). 염증 또는 통각 유발(nociception trigger)에 후속하여, mPGES-1 및 COX-2는 말초(PNS) 및 중추신경계(CNS)에서 유도되어 PGE2의 생성 및 만성 통증의 발생에 기여한다(Zeilhofer, 2007). 현재 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID)는 프로스타글란딘 합성에서 상류 COX 효소를 표적으로 한다. COX-1/2 비-선택적 억제제 또는 COX-2 선택적 억제제(Coxibs)는 염증성 통증 징후(indications)에 가장 일반적으로 처방되는 약물이다. NSAID의 두 클래스는 모두 심각한 심혈관 및 위장관 부작용(adverse events)과 관련이 있다(Norberg 등, 2013a). COX-1 효소는 대부분의 조직에서 구성적으로 발현되며 위장-보호(gastro-protective) 작용을 한다; 따라서 COX-1 억제제는 위 손상을 유발할 수 있다. 염증 조직에서 주로 발현 되기는 하지만, COX-2 선택적 억제제는 심혈관 부작용 및 고혈압과 관련이 있다. 연구 결과에 따르면 이러한 효과는 COX-2-매개 프로스타사이클린(PGI2) 합성 억제에 기인한 것으로 나타났다(Catella-Lawson 등; Mcadam 등, 1999; Hui 등, 2010). 실제로, PGI2는 혈관 확장(dilatation), 혈소판-응집 억제 및 심장 보호에 중요한 역할을 한다. mPGES-1은 염증성 자극에 의해 강력하게 상향-조절되고 전-염증성, 전-통각(pro-nociceptive) 및 전혈관형성성(proangiogenic) PGE2의 생성에 기여한다. 다운스트림 효소 mPGES-1을 표적으로 하는 것은 최근 현재의 NSAID 또는 Coxibs보다 안전한 대안으로 나타났다(Samuelsson 등, 2007; Koeberle and Werz, 2009, 2015a; Chen 등, 2015). 실제로, 업스트림 효소인 COX-1 및 COX-2와 반대로, mPGES-1의 억제는 다른 프로스타글란딘의 합성 및 기능을 감소시키지 않으면서 염증-유도성 PGE2를 선택적으로 차단한다. 따라서, mPGES-1을 표적하는 것은 NSAID에 의한 프로스타글란딘 합성의 비-선택적 억제 또는 COX-1 자체의 억제에 귀책할 수 있는 부작용을 감소시킬 것이다(Norberg 등, 2013b; Koeberle and Werz, 2015b). mPGES-1은 정상 조직에서 약하게 발현되고 염증이 있는 조직에서 상향 조절되므로 표적에 미치는 부작용 경향이 적다. mPGES-1 결여로 조작된 마우스는 생존 가능하며 어떠한 비정상적인 표현형도 나타내지 않는다. 이들은 부종, 식욕 부진 또는 열과 같은 염증과 관련된 증상이 감소되고 또한 통증에 대한 감수성이 감소한 것으로 나타났다(Kamei 등, 2004; Hara 등, 2010). 이러한 데이터는 염증-관련 질환에 대한 약물 표적으로서 mPGES-1의 유효성을 입증한다. 나아가, 이들의 발현이 관절염, 통풍, 장질환(bowl disease) 및 치주염을 앓고 있는 환자 및 알츠하이머 병, 근위축성측색경화증, 파킨슨 병, 뇌 허혈, 간질, 뇌암 및 다발성 경화증을 갖는 환자의 염증 조직에서 과발현되는 것으로 보고되었다(Fahmi, 2004; Westman 등, 2004; Kojima 등, 2005; Chaudhry 등, 2008; Miyagishi 등, 2012; Akitake 등, 2013; Kats 등, 2013; Takeuchi 등, 2013; Ikeda-Matsuo, 2017). mPGES-1은 또한 많은 암에서 과발현되며, 이들의 억제는 다양한 전-임상 모델에서 암에 대한 효과적인 치료인 것으로 보고되었다(Larsson 등; Seo 등; Yoshimatsu 등; Hanaka 등, 2009; Beales and Ogunwobi, 2010; Nakanishi 등, 2010; Larsson and Jakobsson, 2015; Sasaki 등, 2015; Kim 등, 2016; Ramanan and Doble, 2017). 전반적으로, mPGES-1 및 mPGES-1 유래 PGE2는 염증성 질환, 통각수용성 통증, 자가-면역 질환, 호흡 장애, 열, 암, 염증 관련 질환 식욕부진, 알츠하이머 병 및 심혈관 질환 및 컨디션의 큰 패널(panel)의 병-메커니즘에서의 역할에 기인한다. 따라서, mPGES-1의 억제제는 상기 언급된 모든 질환 및 컨디션의 치료에 효과적인 옵션으로 나타난다.
WO 2006/063466, WO 2007/059610, WO 2008/058514, WO 2008/071173, WO 2009/130242, WO 2009/146696, WO 2010/034796, WO 2010/100249, WO 2010/127152, WO 2011/023812 WO 2012/055995, WO 2012/076672, WO 2012/110860, WO 2013/038308 WO 2013/072825, WO 2013/118071, WO 2013/153535 및 WO 2015/158204에는 mPGES-1의 억제제인 것으로 언급된 수많은 화합물이 개시되어 있다.
WO2014/011047 및 WO2017/060432는 미토콘드리아 기능장애(dysfunctional)와 관련된 미토콘드리아 장애 및/또는 컨디션의 치료 또는 예방을 위한 2-하이드록시 -2-메틸-4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)-부탄산의 아미드-유도체를 개시한다.
그러나, 안전성, 효능 및/또는 (경구)생체이용률 프로파일이 개선된 추가의 mPGES-1-억제 화합물에 대한 기술이 당업계에 여전히 필요하다. 본 출원은 mPGES-1의 억제제로서 작용하는 추가의 화합물에 관한 것이며, 따라서 효소 mPGES-1 활성및/또는 발현의 억제가 유리할 수 있는 컨디션의 치료에 유용하며, 예를 들어 다양한 질환 또는 컨디션에서의 염증 및 통증의 예방 또는 억제를 포함한다.
일 견지로, 본 발명은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상(symptoms)을 예방 또는 억제하기 위한 치료에 사용하기 위한, 일반 구조식(I)로 표현되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I)
여기서,
-T는 코어(core) 크로마닐 또는 크로마닐 퀴논 골격(framework) 및 2-위치에서 치환된 카르복실산 부(moiety, 모이어티)를 갖는 수용성 비타민 E 유도체이고, 여기서 T는 아미드 부를 형성하는 것과 같이, 카르복실산 부을 통해 질소에 연결되고;
-L은 아미드 질소 원자와 원위(distal) 질소 원자 사이의 링커이고, 1 내지 10 임의로 치환된, 탄소, 질소 및 산소로부터 선택된 백본(backbone) 원자를 포함하며;
-N*는 구조식(IIa) 또는 (IIb)로 표시되며
Figure pct00002
Figure pct00003
(IIa) (IIb)
-R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H), C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이의 제2 링커를 형성하거나, 또는 R1은 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 결합되고 및/또는 R2는 사이클릭 구조에서 링커 L 백본 원자와 결합되고;
-R3은 수소(H), C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐로부터 선택되며, 여기서 알킬 또는 알케닐 부는 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 부 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있거나, 또는 원위 질소 원자가 이민 부의 일부인 경우 R3는 부존재하며; 및
-R4는 수소(H) 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있고;
-X는 음이온, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 음이온이다.
상기 견지의 특정 구현으로, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 제공하며, 이때 상기 화합물은 구조식(VI)로 표현된다:
Figure pct00004
(VI)
여기서 N*은 -NR3 또는 -N+R3R4X-이고, 여기서 T, X, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 견지의 바람직한 구현으로, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 제공하며, 이때 상기 T는 구조식(IIIa) 또는 (IIIb)로 표현된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
(IIIa) (IIIb)
여기서 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 부이고, 바람직하게는 각각의 R7은 메틸이다.
상기 견지의 바람직한 구현으로, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 제공하며, 이때 상기 화합물은 하기 구조식(VIIb)로 표현된다:
Figure pct00007
(VIIb)
여기서
각각의 R7은 메틸이고;
N*은 -NR3 또는 -N+R3R4X-이고;
X는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Cl-이고;
R3은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소이고; 그리고
R4는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소이다.
상기 견지의 바람직한 구현으로, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 제공하며, 이때 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상은 적어도 염증, 통증, 부종, 열, 혈관형성(angiogenesis) 및 식욕 부진 중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게 상기 화합물은 하기의 그룹으로부터 선택된 질환 또는 컨디션의 치료에 있어서 향상된 mPGES-1의 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상을 예방 또는 억제하는데 사용된다:
a) 급성 및 만성 염증; 피부염, 습진, 건선, 화상(bums), 여드름(acne vulgaris), 화농성한선염, 및 조직 외상과 같은 피부 질환; 염증성 장질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 게실염, 과민성 장질환(IBS), 소화성 궤양, 방광염, (만성) 전립선염, 췌장염 또는 신장염과 같은 내장 질환; 인플루엔자, 비염, 인후염, 편도선염, 결막염, 홍채염, 공막염, 이염 및 포도막염과 같은 귀, 코, 구강 및 인후 질환; 바이러스 및 박테리아 감염; 염증 관련 식욕 부진; 알레르기; 골반 염증성 질환; 재관류 손상; 이식 거부; 건염, 혈관염 및 정맥염;
b) 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 통각수용기성 통증, 통각 과민, 중추적 감작과 관련된 통증, 이질통 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 외상 통증, 치통 또는 수술 통증, 수술 후 통증, 분만 통증, 출산 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개(central mediated) 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초신경손상 화학요법(chemotherapy) 통증 및 암 통증;
c) 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍, 류마티스 열, 활액낭염, 전신홍반루푸스(SLE) 및 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환;
d) 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 유육종증(sarcoidosis) 및 폐 섬유증과 같은 호흡 장애 또는 폐 질환;
e) 뇌암, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종, 림프종, 백혈병, 피부 T-세포 림프종 및 피부 B-세포 림프종과 같은 암;
f) 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 당뇨 합병증;
g) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭경화증과 같은 신경 퇴행성 장애; 및
h) 죽상 동맥경화증, 혈전증, 뇌졸중 및 관상 동맥성 심장병과 같은 심혈관 질환.
상기 견지의 바람직한 구현으로, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 제공하며, 이때 투여되는 일일 총 용량은 약 5 내지 2000mg, 바람직하게는 약 20 내지 800mg, 더욱 바람직하게 총 일일 용량은 약 30 내지 400mg 범위 사이이며, 가장 바람직하게 총 일일 용량은 약 150 내지 250 mg의 범위이다, 바람직하게, 상기 화합물은 경구 투여된다. 바람직하게, 상기 화합물은 고체 형태 또는 액체 형태로 투여되며, 바람직하게 상기 화합물은 투여 전에 수용액과 혼합되며, 더욱 바람직하게 상기 수용액은 등장성 수용액이고, 더욱 바람직하게 상기 등장성 수용액은 식염수이다. 바람직하게, 상기 화합물은 적어도 1일 2회, 바람직하게 상기 화합물은 1일 2 회 투여되며, 더욱 바람직하게 상기 화합물은 2 개의 유사하거나 동일한 용량으로 1일 2 회 투여된다, 바람직하게, 상기 2회 투여 사이의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간이다. 바람직하게, 치료될 대상은 영장류이고, 이때 더욱 바람직하게 상기 대상은 인간이다.
두 번째 견지로, 본 발명은 상기 정의된 화합물의 유효량을 상기 질환 또는 컨디션을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 또는 컨디션을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 견지의 바람직한 구현으로, 본 발명은 상술한 방법을 제공하며, 이때 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 또는 컨디션은 a) 급성 및 만성 염증; 피부염, 습진, 화상(bums), 여드름(acne vulgaris), 화농성한선염, 및 조직 외상과 같은 피부 질환; 궤양성 대장염, 게실염, 과민성 장질환(IBS), 소화성 궤양, 방광염, (만성) 전립선염 또는 신장염과 같은 내장 질환; 인플루엔자, 비염, 인후염, 편도선염, 결막염, 홍채염, 공막염, 이염 및 포도막염과 같은 귀, 코, 구강 및 인후 질환; 바이러스 및 박테리아 감염; 염증 관련 식욕 부진; 알레르기; 골반 염증성 질환; 이식 거부; 건염, 혈관염 및 정맥염; b) 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 통각수용기성 통증, 통각 과민, 중추적 감작과 관련된 통증, 이질통 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 외상 통증, 치통 또는 수술 통증, 수술 후 통증, 분만 통증, 출산 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개(central mediated) 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초신경손상 화학요법(chemotherapy) 통증 및 암 통증; c) 강직성 척추염, 통풍, 류마티스 열, 활액낭염; 및 d) 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 당뇨 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 2-하이드록시-2-메틸-4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)-부 탄산의 아미드-유도체와 같은 본 발명의 화합물이 mPGES-1의 발현 및 이의 효소 활성을 차단함으로써 다른 프로스타글란딘의 수준에 영향을 미치지 않으면서, mPGES-1-유도된 PGE2의 수준을 효과적이고 선택적으로 감소시킬 수 있음의 발견에 관한 것이다. 따라서, 상기 화합물은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개 및/또는 증가된 수준의 PGE2에 의해 매개되는 증상을 예방 또는 억제하기 위한 치료로 유용하다.
도 1. 프로스타글란딘의 합성 경로 및 표적화 전략.
도 2. 비히클 또는 1μg/mL 리포폴리사카라이드(LPS)에 24시간 노출된 RAW 264.7 쥐 대식세포의 상청액에서 프로스타글란딘 (PG) PGE2 (A), PGD2 (B) 및 6-케토 PGF1a (C)의 수준 (A-C), 비히클에 대해 정규화됨.
(D-F) 비히클 또는 1μg/mL LPS, 단독(100%로 설정됨) 또는 증가된 농도의 화합물 I-IVb-X(일반 구조 (I)의 화합물 여기서 T는 S,R-배위(configuration)에서, 일반 구조(IVb)이고, 여기서 하기를 적용한 화합물에 따른: L = L19; R1 = H; R2- R2'= L3; R3 = H; KH로 지시됨)과의 조합에 24시간 노출된 RAW 264.7 쥐 대식세포의 상청액 (D), 비-선택적 COX 억제제 인도메타신 (E) 또는 COX-2 억제제 셀레콕시브(F)에서 PGE2, PGD2 및 6- 케토 PGF1a 의 수준.
도 3. (A-B) 비히클, 1μg/mL LPS 또는 1μg/mL 인터루킨-1β(IL-1β)에 24시간 동안 노출된 1차 피부 섬유모세포 상청액에서 PGE2(A) 및 PGD2 (B)의 수준, 비히클에서 정규화됨.
(C-D) 1μg/mL LPS(C) 또는 1μg/mL IL-1β (D) 단독(100%로 설정됨) 또는 증가된 농도의 화합물 I-IVb-X(KH로 지시됨)과의 조합에 24시간 동안 노출된 1차 피부 섬유모세포 상청액에서 PGE2 및 PGD2의 수준.
도 4. (A) 24시간 동안 비히클 또는 1㎍/mL LPS에 단독으로 또는 증가된 농도의 화합물 I-IVb-X와의 조합(KH로 표시)에 노출된 RAW 264.7 쥐 대식세포에서 mPGES-1, COX-2, cPGES, mPGES-2 및 COX-1 효소의 웨스턴 블롯 분석. (B-F) 액틴을 로딩 레퍼런스(A)로 하고, 비히클 처리된 세포에 대해 정규화된, mPGES-1 (B), COX-2 (C), mPGES-2 (D), cPGES (E) 및 COX-1 (F) 효소의 수준의 정량분석.
도 5. 24시간 동안 비히클, 1㎍/mL LPS 단독 노출 또는 증가하는 농도의 화합물 I-IVb-X와 조합(KH로 표시)하여 노출된 RAW 264.7 쥐 대식세포에서 mPGES-1 (A), COX-2 (B), cPGES (C), mPGES-2 (D) 및 COX-1 (E) 효소의 RNA 수준의 qPCR에 의한 정량분석.
도 6. mPGES-1 발현을 증가시키기 위해 LPS 1㎍/mL로 24시간 동안 처리된 RAW 264.7 세포의 마이크로솜 분획에 의한 PGH2의 PGE2로의 전환으로서 mPGES-1 활성을 분석하였다. 마이크로솜 분획을 농도가 증가하는 시험할 화합물, 또는 3μM의 공지된 mPGES-1 억제제 MK866 또는 PF9184에 양성 대조군으로 노출시켰다. 비히클 처리된 마이크로솜 샘플(100 %)에서 PGE2 수준을 표준화하였다. (A) 화합물 I-IVb-X; (B) 화합물 I-IVb-AE; (C) 화합물 I-IVb-A-HCl; (D) 화합물 I-IVb-I.
본 발명은 2-하이드록시-2-메틸-4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)-부 탄산의 아미드-유도체와 같은 본 발명의 화합물이 mPGES-1의 발현 및 이의 효소 활성을 차단함으로써 다른 프로스타글란딘의 수준에 영향을 미치지 않으면서, mPGES-1-유도된 PGE2의 수준을 효과적이고 선택적으로 감소시킬 수 있음의 발견에 관한 것이다. 따라서, 상기 화합물은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개 및/또는 증가된 수준의 PGE2에 의해 매개되는 증상을 예방 또는 억제하기 위한 치료로 유용하다.
따라서, 제1 측면으로, 본 발명은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상을 치료, 예방 또는 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 유효량의 하기 정의된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 유효량은 바람직하게는 하기에 정의된 바와 같은 양이다.
택일적으로, 본 발명은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상을, 바람직하게는 본 발명에 정의된 바와 같은 유효량의 화합물을 투여함에 의해, 치료, 예방 또는 억제하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본원에 기재된 의학적 용도는 본원에 언급된 컨디션(들)의 치료를 위한 의약 (예를 들어, 유효량의 화합물의 투여에 의해)으로 사용하기 위해 본원에 정의된 바와 같은 화합물로 제제화되지만, 동등하게 i) 대상에게 상기 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 사용하여 언급된 컨디션을 치료하는 방법으로서, ii) 언급된 컨디션(들)을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물로서, 여기서 바람직하게 상기 화합물은 유효량으로 투여되고, iii) 바람직하게는 유효량을 투여함으로써, 언급된 컨디션(들)의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도로서 제제화될 수 있다. 이러한 의학적 용도는 모두 본 발명에 의해 예상된다.
본 발명의 화합물은 일반 구조식(I)에 의해 정의될 수 있다:
Figure pct00008
(I)
여기서,
-T는 코어(core) 크로마닐 또는 크로마닐 퀴논 골격(framework) 및 2-위치에서 치환된 카르복실산 부(moiety)를 갖는 수용성 비타민 E 유도체이고, 여기서 T는 아미드 부를 형성하는 것과 같이, 카르복실산 부을 통해 질소에 연결되고;
-L은 아미드 질소 원자와 원위(distal) 질소 원자 사이의 링커이고, 임의로 치환된, 탄소, 질소 및 산소로부터 선택된 1 내지 10의 백본(backbone) 원자를 포함하며;
-N*는 구조식(IIa) 또는 (IIb)로 표시되며
Figure pct00009
Figure pct00010
(IIa) (IIb)
-R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H), C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이의 제2 링커를 형성하거나, 또는 R1은 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 결합되고 및/또는 R2는 사이클릭 구조에서 링커 L 백본 원자와 결합되고;
-R3은 수소(H), C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐로부터 선택되며, 여기서 알킬 또는 알케닐 부는 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 부 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있거나, 또는 원위 질소 원자가 이민 부의 일부인 경우 R3는 부존재하며; 또는 임의로 R3은 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 연결되며; 및
-R4는 수소(H) 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있고;
-X는 음이온, 바람직하게는 약하적으로 허용되는 음이온이다.
구조식(I)에 따른 화합물은 적어도 2개의 질소 원자를 포함하고; "아미드 질소 원자"라고도 지칭되는, T가 연결된 질소 원자, 및 "원위 질소 원자"라고도 지칭되는, N* 부(moiety)의 질소 원자이다. 원위 질소 원자와 인접 백본 원자 사이의 공유 결합이 단일 결합인 경우, N*은 아미노 부 일 수 있고, 또는 상기 원위 질소 원자와 인접 백본 원자 사이의 공유 결합이 이중 결합인 경우, 이민 부의 일부일 수있다. 원위 질소 원자는 중성 또는 양이온성일 수 있다. N*이 중성인 경우, 본 발명에 따른 화합물은 또한 일반 구조식(Ia)으로 지칭 될 수 있다. N*이 양이온인 경우, 본 발명에 따른 화합물은 또한 일반 구조식(Ib)로 지칭 될 수 있다.
Figure pct00011
Figure pct00012
(Ia) (Ib)
T는 수용성 비타민 E 유도체이며, 여기서 상기 크로마닐 또는 크로마닐 퀴논 골격(framework)은 2-위치에서 카르복실 산으로 치환된다. 비타민 E의 2-카르복시 변이형(variant)은 또한 TroloxTM(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산)으로도 알려져 있다. 수용성 비타민 E 유도체는 당업계에 공지되어 있으며 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라알킬-2-카르복시-크로마닐(일반 구조식(IIIa), 또한 "폐쇄 형"이라고도 지칭됨) 및 이의 산화된 형태 2-(3-히드록시-3-알킬-4-옥소부틸)-3,5,6-트리알킬시클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(일반 구조식(IIIb), 또한“개방형”이라고도 지칭됨)을 포함한다. 본 발명자들은 일반 구조식(IIIb)에 따른 개방형은 일반 구조식(IIIa)에 따른 폐쇄형이 투여될 때 이의 대사산물로서 발견됨을 발견 하였다. P4 세포주(cell line)를 화합물 I-IVa-X(일반 구조식(I)의 화합물로, 여기서 T는 S,R-배위(configuration)에서, 일반 구조식(IVa)이고, 그리고 여기서 하기를 적용한 화합물 X에 따른 화합물: L = L19; R1 = H; R2-R2'= L3; R3 = H)로 24시간 처리 후, 약 48% (± 10%)의 폐쇄된 화합물이 개방형으로 변환되었다. 배지에서만 인큐베이션 되는 경우 동일한 기간 동안 약 15% (± 3%)가 변환되었다. 이러한 변환은 또한 Beyrath 등의 DOI: 10.1038/s41598-018-24900-3, 및 Koene 등의 DOI: 10.1186/s13023-017-0715-0에 개시되어있다. 바람직한 크로마닐 골격은 6-하이드 록시크로만 골격이다. 바람직한 크로마닐 퀴논 골격은 2-(3-히드록시알킬)-시클로 헥사-2,5-디엔-1,4-디온이며, 여기서 바람직하게 3-히드록시 알킬은 3-히드록시 부틸, 보다 바람직하게는 일반 구조식(IIIb)에 포함된 것과 같은 4-옥소-3-히드록시부틸이다.
폐쇄형의 2- 위치는 카복실산(또는 본 발명의 분자에서와 같이, 아미드) 및 R7 부를 갖는 옥산 고리에서의 위치이고, 이는 IUPAC 명명법과 같이 당해 기술 분야에 알려진 명명 규칙에 따른 2-위치이다. 개방형의 경우, 동일한 탄소 원자가 2-위치로 의도되므로, 아래의 일반 구조식(IIIb)에 나타낸 바와 같이 하이드록실 부 및 R7 부를 갖는 탄소 원자가 참조된다. 이 위치는 또한 퀴논으로 치환된 알킬 부의 3-위치로 볼 수 있다. 따라서, T는 수용성 비타민 E 유도체이며, 여기서 크로마닐 골격은 2-위치에서 카르복실 산으로 치환되거나, 또는 크로마닐 퀴논 골격은 3-하이드록시알킬 부의 3-위치에서 카르복실산으로 치환되며, 이는 차례로(in turn) 사이클로헥사-2,5-디엔-1,4- 디온의 2' 위치로 치환된다.
Figure pct00013
Figure pct00014
(IIIa) (IIIb)
여기에서, 각 경우의 R7은 할로겐, 알킬, 아미노, 니트로 또는 -NHCO-알킬로부터 독립적으로 선택된다. R7에 대한 바람직한 옵션은 할로겐 및 알킬이고, 가장 바람직하게는 알킬이다. R7의 맥락에서, 상기 할로겐은 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 염소이다. 알킬과 관련하여 바람직하게는 C1-C6 알킬 부, 바람직하게는 C1-C6 알킬 부, 가장 바람직하게는 메틸이다. R7의 맥락에서, 아미노는 바람직하게는 -NH2이다. R7의 맥락에서, -NHCO-알킬은 바람직하게는 -NHCOMe이다. 바람직하게, 각각의 R7은 동일한 치환기이다. 가장 바람직하게, R7은 메틸이다. 바람직한 구현으로, T는 구조식(IVa) 또는 (IVb)로 표시된다. 환원하면, 구조(IVa)는 구조(IIIa)의 바람직한 구현이고, 구조(IVb)는 구조(IIIb)의 바람직한 구현이다.
Figure pct00015
Figure pct00016
(IVa) (IVb)
바람직한 구현에서, T는 구조식 IIIa 또는 IIIb, 바람직하게는 구조식 IVa 또는 IVb로 표시된다. 보다 바람직한 구현에서, T는 구조식(IIIa), 바람직하게는 구조식(IVa)로 표시된다. 보다 바람직한 구현에서, T는 구조식(IIIb), 바람직하게는 구조식(IVb)로 표시된다.
일반 구조식(I)로 정의된 화합물은 적어도 하나의 키랄 탄소 원자(입체 중심), 즉 T의 2-위치의 원자(예를 들어, 구조식(IIIa)의 옥산 고리 또는 구조식(IIIa)의 부탄산 부)를 포함한다. 2-위치에서 탄소 원자의 R-배위를 갖는 화합물 S-배위를 갖는 화합물뿐만 아니라, 상이한 입체이성질체의 혼합물 또한 본 발명에 포함된다. 이러한 혼합물은 거울상이성질체 과잉(enantiomeric excess)에서 하나의 배위를 갖거나 또는 라세믹일 수 있다. 하나 이상의 추가 입체중심이 본 발명에 따른 화합물, 예를 들어 링커 L에 존재할 때, 각각은 독립적으로 S-배위, R-배위, 또는 두 배위의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 혼합물은 거울상이성질체 과잉 내의 하나의 배위를 가질 수 있거나 라세믹일 수 있다. 추가적인 입체 중심이 존재하는 경우, 일반 구조식(I)의 화합물의 모든 부분입체이성질체(diastereomer)는 각각의 가능한 비율로 본 발명에 포함된다.
바람직한 구현에서, log(Pow)로 표시되는 본 발명의 화합물의 물에서의 용해도는 2.0 내지 5.0 사이, 바람직하게는 2.5 내지 4.5, 보다 바람직하게는 3.0 내지 4.0 log(Pow)이다. 1-옥탄올과 물 사이의 분배 계수의 로그인 Log(Pow)는 잘 알려진 수용성의 척도이다. 3 내지 4 사이의 Log(Pow) 값을 갖는 화합물은 수용액 또는 현탁액의 제조를 위한 충분한 수용해도 및 세포막을 통한 화합물의 효율적인 수송을 보장하기에 충분한 친유성 사이에서 이상적으로 균형을 이룬다. 당업자는 3 내지 4의 Log(Pow) 값을 갖는 화합물을 수득하기 위해 본원에 정의된 바와 같은 L, R1, R2, R3, R4 및 X의 조합을 결정하는 방법을 이해할 것이다. 화합물의 Log(Pow) 값을 정의하기 위한 적합한 시험은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 진탕-플라스크 방법, ITIES, 액적 방법 또는 HPLC 사용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. QSPR 알고리즘을 사용하여 화합물의 Log(Pow)를 예측할 수도 있다.
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 (H), C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다가 하기에 기재된 바와 같이 시클릭 구조에 매립된다. 바람직하게는, R1은 H 또는 C1-C2알킬이거나 또는 R1과 R2는 함께 결합되어 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이에 제2 링커를 형성하거나, 또는 R1은 고리 구조에서 링커 L의 백본 원자와 결합되고, 보다 바람직하게 R1은 H 또는 C1-C2 알킬이고, 더욱 더 바람직하게 R1은 H 또는 메틸(Me)이며, 가장 바람직하게 R1은 H이다. 바람직하게, R2는 H 또는 C1-C2 알킬이거나 또는 R1과 R2는 함께 연결되어 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이의 제2 링커를 형성하거나, 또는 R2는 사이 클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 연결되고, 보다 바람직하게 R2는 H, C1-C2 알킬이거나 또는 사이클릭 구조에서 L링커의 백본 원자와 연결되며, 더욱 더 바람직하게 R2는 H, 메틸(Me)이거나 또는 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 결합된다. 일 구현에서, R2는 H, 메틸(Me), 바람직하게 R2는 H이다. 특히 바람직한 구현에서, R2는 아래에 추가로 정의된 바와 같이, 사이클릭 구조의 링커 L의 백본 원자와 연결되며, 바람직하게는 포화 사이클릭 구조, 가장 바람직하게는 피페리딘 고리이다.
일 구현에서, 아미드 질소 원자는 제2 링커를 통해 원위 질소 원자에 연결된다. 이 제2 링커는 아미드 질소 원자상의 R1 및 원위 질소 원자상의 R2를 함께 결합함으로써 정의된다. 따라서, 상기 아미드 질소 원자, 원위 질소 원자, 제1 링커 및 제2 링커는 함께 시클릭 구조, 바람직하게는 4 내지 10원 시클릭 구조, 보다 바람직하게는 5 내지 8원 시클릭 구조, 가장 바람직하게는 6원 시클릭 구조를 형성한다. 바람직한 구현에서, 상기 제2 링커는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 브리지(bridge), 가장 바람직하게는 -CH2-CH2- 브리지이며, 여기서 2개 또는 3개, 바람직하게는 2개의 탄소 원자가 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이에 존재한다.
다른 구현예에서, 아미드 질소 원자는 제2 링커를 통해 링커의 백본 원자에 연결되어, 이에 따라 사이클릭 구조, 바람직하게는 4-10원 사이클릭 구조, 보다 바람직하게는 5-8원 사이클릭 구조, 가장 바람직하게는 6원 시클릭 구조를 형성한다. 이와 관련하여 질소 원자가 연결된 링커의 백본 원자는 아미드 질소 원자 상의 R1과 함께 연결된 치환기 R1'을 갖는다. 따라서, 아미드 질소 원자와 상기 원자 함유(bearing) R1' 사이에 위치한 제1 링커의 일부인 아미드 질소 원자, 백본 원자 함유 R1' 및 제2 링커는 함께 시클릭(환형) 구조를 형성한다. 이 구현에서, 원위 질소 원자는 이러한 환형 구조에 포함되지 않고, 대신 링커의 골격의 일부만 포함된다. 바람직한 구현에서, 아미드 질소 원자와 링커의 백본 원자 사이의 이러한 연결은 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 브리지이고, 가장 바람직하게는 -CH2-CH2- 브리지이며, 여기서 2개 또는 3개 바람직하게는, 2개의 탄소 원자가 아미드 질소 원자와 링커의 백본 원자 사이에 존재한다. 가장 바람직하게는, 아미드 질소 원자를 함유하는 시클릭 구조는 완전 포화 고리, 바람직하게는 피페리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페라진고리, 이미다졸리딘 고리, 피라졸리딘 고리 및 아제판 고리로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 피페라진 고리, 피페리딘 고리 또는 피롤리딘 고리이며, 가장 바람직하게는 피페리딘 고리이다.
다른 구현에서, 원위 질소 원자는 제2 링커를 통해 링커의 백본 원자에 연결되어 사이클릭 구조, 바람직하게는 4-10원 사이클릭 구조, 보다 바람직하게는 5-8 원 사이클릭 구조를 형성하며, 가장 바람직하게는 6원 시클릭 구조이다. 이와 관련하여 질소 원자가 연결된 링커의 백본 원자는 치환기 R2'를 가지며, 이는 말단 질소 원자에서 R2와 함께 결합된다. 따라서, 원위 질소 원자와 상기 원자 함유 R2'사이에 위치된 제1 링커의 일부인 원위 질소 원자, 백본 원자 함유 R2' 및 제2 링커는 함께 환형 구조를 형성한다. 이 구현예에서, 아미드 질소 원자는 이 환형 구조에 포함되지 않고, 대신 링커의 백본의 일부만 포함된다. 바람직한 구현에서, 원위 질소 원자와 링커의 백본 원자 사이의 이러한 연결은 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 브리지이고, 가장 바람직하게는 -CH2-CH2- 브리지이며, 여기서 2개 또는 3개 바람직하게는 2개의 탄소 원자가 원위 질소 원자와 링커의 백본 원자 사이에 존재한다. 가장 바람직하게는, 원위 질소 원자를 함유하는 시클릭 구조는 완전 포화 고리, 바람직하게는 피페리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페라진 고리, 이미다졸리딘 고리, 피라졸리딘 고리 및 아제판 고리로부터 선택되고,보다 바람직하게는 피페리딘 고리 또는 피롤리딘 고리, 가장 바람직하게는 피페리딘 고리이다. 아미드 질소 원자상의 R1과 링커상의 R1' 치환기 사이 및 원위 질소 원자 상의 R2와 링커상의 R2'치환기 사이에 연결이 존재할 수도 있다.
다른 구현에서, 원위 질소 원자는 제2 및 제3 링커를 통해 링커의 백본 원자에 연결되어 이환식 구조, 바람직하게는 6 내지 12원의 환형 구조, 보다 바람직하게는 비시클로옥탄-유사 구조, 가장 바람직하게는 [2.2.2]비시클로옥탄-유사 구조와 같은 6 내지 9원의 환형 구조를 형성한다. 이와 관련하여 질소 원자가 연결된 링커의 백본 원자는 원위 질소 원자 상에서 각각 R2 및 R3과 함께 연결된 치환기 R2'및 R3'을 갖는다. 따라서, 원위 질소 원자, 원위 질소 원자와 상기 원자 함유 R2'사이에 위치한 제1 링커의 일부, 백본 원자 함유 R2' 및 제2 링커는 함께 이환 구조의 하나의 사이클, 및 원위 질소 원자와 상기 원자 함유 R3'사이에 위치하는 제1 링커의 일부를 형성하며, 제3 링커는 이환식 구조의 제2 사이클을 형성한다. 이 구현예에서, 상기 아미드 질소 원자는 이러한 이환식 구조에 포함되지 않고, 대신 링커의 백본의 일부만 포함된다. 바람직한 구현예에서, 원위 질소 원자와 링커의 백본 원자 사이의 이러한 연결은 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 브리지, 가장 바람직하게는 -CH2-CH2- 브리지이며, 여기서 2개 또는 3개, 바람직하게는 2개의 탄소 원자가 원위 질소 원자와 링커의 백본 원자 사이에 존재한다. 가장 바람직하게는, 원위 질소 원자를 함유하는 시클릭 구조는 완전히 포화된 구조이다.
상기 언급된 R2에 대한 가능성 중에서, 원위 질소 원자는 상기 정의된 바와 같이 제2 링커를 통해 링커의 백본 원자에 연결되는 것이 가장 바람직하며, 여기서 R2는 R2'와 결합 된다.
원위 질소 원자가 이민 부의 일부인 경우, 상기 링커 L은 원위 질소 원자와 링커의 인접한 백본 원자 사이에 위치한 적어도 하나의 이중 결합을 포함하거나, 또는 R2는 원위 질소 원자와 R2의 인접한 원자(즉, R2 = C1-C6 알케닐) 사이에 위치한 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 이러한 경우, R3는 존재하지 않는다. 원위 질소 원자가 이민 부의 일부인 경우, 여기서 이중 결합이 원위 질소 원자와 링커의 인접한 백본 원자 사이에 위치하는 경우, 본 발명의 화합물은 구조식(Ic)로 나타낼 수 있다.
Figure pct00017
(Ic)
원위 질소 원자가 이민 부의 일부인 경우가 구조(Ic)에 있을 때, 이는 양이온성 또는 중성일 수 있다. R3이 존재하지 않는 구조식 (IIa) 및 (IIb)에 의해 정의 된 N*에 대해 동일한 옵션이 적용된다. 원위 질소 원자가 중성이고 이민 부의 일부인 경우, 여기서 이중 결합이 원위 질소 원자와 링커의 인접한 백본 원자 사이에 위치하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 또한 일반 구조식(Id)으로 언급될 수 있다. 원위 질소 원자가 양이온성이고 이민 부의 일부인 경우, 여기서 이중 결합이 원위 질소 원자와 링커의 인접한 백본 원자 사이에 위치하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 또한 일반 구조식(Ie)로 언급될 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
(Id) (Ie)
본 발명의 맥락에서, 이민 부의 일부인 원위 질소는 원위 질소 원자가 헤테로 방향족 고리, 특히 피롤 고리, 피리딘 고리 또는 이미다졸 고리의 일부인 경우를 포함하며, 이 경우 이중 결합은 원위 질소 원자와 인접한 탄소 원자 사이의 링커 또는 R2에서 형식적으로 존재한다. 이민 부를 포함하는 바람직한 부는 구아니딘, 아미딘 및 피리딘을 포함한다. 구아니딘 및 아미딘의 경우, 질소 원자 중 하나가 링커 L을 통해 아미드 질소 원자와의 연결을 형성하도록 치환된다. 피리딘의 경우, 탄소 원자 중 하나가 치환된다. 원위 질소 원자가 아민 부의 일부인 경우, 이는 2 개의 단일 결합을 통해 링커 및 R2에 연결되고, R3이 존재한다. 원위 질소 원자는 아민 부의 일부, 즉 R1, R2, R3 및 임의로 R4 각각에 3개 또는 4개의 단일 결합을 갖는 것이 바람직하다.
R3이 존재하는 경우, R3은 수소(H), C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐로부터 선택되며, 여기서 알킬 또는 알케닐 부는 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실기 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있고, 바람직하게 R3은 H, C1-C6 알킬이고, 보다 바람직하게 R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고, 더욱 더 바람직하게 R3은 H 또는 C1-C2 알킬이며, 여기서 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실기로 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있다. 할로겐 원자는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드 (I) 및 아스타틴(At)을 포함하고, 바람직하게 할로겐 원자는 불소(F)이다. 바람직한 알콕시 부는 메톡시 및 에톡시를 포함한다. 할로알콕시 부에서, 알콕시 부의 적어도 하나의 수소 원자는 할로겐 원자, 바람직하게는 F로 대체된다. 알킬 부에 대한 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 알콕시 부이다. R3에 적합한 부는 바람직하게는 H, 메틸(Me), 트리플루오로메틸(-CF3), 에틸(Et), 이소프로필(iPr), 시클로프로필(-cPr), 메틸렌시클로프로필 (-CH2cPr), n-프로필(n-Pr), 2,2,2-트리플루오로에틸(-CH2CF3), 2-하이드록시-에틸(-CH2CH2OH) 및 메톡시메틸(-CH2OCH3)을 포함하고, 더욱 바람직하게 R3는 H 또는 메틸(Me)이고, 가장 바람직하게 R3은H이다. 택일적으로, R3은 바람직하게는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있고, 보다 바람직하게 R3은 C1-C2 알킬이며, 여기서 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있다.
원위 질소 원자가 양이온 형태인 경우, 이는 3가 질소 원자의 양성자화 또는 알킬화, 바람직하게는 양성자화 또는 메틸화로부터 형식적으로(formally) 유래한다. 3가 질소 원자는 바람직하게는 1차, 2차 또는 3차 아민 부 또는 1차 또는 2차 이민 부이다. 양이온성 원위 질소 원자의 반대 이온(X)은 음으로 하전된 이온, 바람직하게는 1가의 음으로 하전된 이온, 보다 바람직하게는 하기에 나타낸 음이온이다. 본 발명의 화합물의 합성은 아민 또는 이민 질소 원자의 양성자화 또는 알킬화를 포함할 필요는 없다. 양이온성 원위 질소 원자는 또한 다른 경로를 통해 형성 될 수 있다. 이와 같이, 양이온성 원위 질소 원자는 단지 "형식적으로(formally)" 아민 또는 이민 질소 원자의 양성자화 또는 알킬화로부터 유래된다.
R4는 양이온성 원위 질소 원자 상의 치환기이며, 이는 아민 또는 이민 부의 형식적인 양성자화 또는 알킬화로부터 유래된다. 따라서, 본 구현예에 따른 화합물은 양이온성 질소 원자 및 X의 존재의 관점에서, 염, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이다. 약학적으로 허용되는 염은 인간 및/또는 동물에게 약물 또는 약제로서 투여되기에 적합한 염이다. 본 발명에 따른 화합물의 아민 또는 이민 부의 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 산(양성자화제) 또는 알킬화제로 화합물을 형식적으로 처리함으로써 유래된다. 적합한 산은 유기산 또는 무기산을 포함한다. 무기산의 예로는 염산(HCl), 브롬화 수소산 (HBr), 요오드화 수소산 (HI), 황산 (H2SO4), 질산 (HNO3), 트리플루오로 아세트산 (TFAH 또는 CF3CO2H) 및 인산 (H3PO4)을 포함하나 이제 제한되지 않는다. 유기산의 예에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 설폰산 및 살리실산이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 예시된 산을 사용하여 염을 형식적으로 제조하는 경우, R4는 수소이고, 산의 유형은 반대이온 X를 결정한다. 대안적으로, 염은 알킬화제로의 형식적인 처리에 의해 형성될 수 있다. 적합한 알킬화제는 C1-C6 알킬 할라이드(예를 들어, 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 요오드화 프로필, 염화 부틸, 불화 부틸, 브롬화 부틸와 같은), 디메틸 설페이트, 디메틸 카보네이트, 메틸 트리 플레이트, 메틸 플루오로설포네이트, 메틸 클로로설포네이트, 메틸 메탄설포네이트 및 메틸 벤젠설포네이트가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 염은 상술한 바와 같이, 비-염 화합물을 산 또는 알킬화제로 실제 처리하거나, 또는 당업계에 공지되고 및/또는 하기에 추가로 예시된 다른 수단을 통해 제조될 수 있다.
R4는 수소(H) 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있으며, 바람직하게 R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며, 여기서 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 부로 치환되고, 더욱 바람직하게 R4는 H 또는 C1-C2 알킬이고, 여기서 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있다. 할로겐 원자는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I) 및 아스타틴(At)을 포함하고, 바람직하게 할로겐 원자는 불소(F)이다. 바람직한 알콕시 부는 메톡시 및 에톡시를 포함한다. 할로알콕시 부에서, 알콕시 부의 적어도 하나의 수소 원자는 할로겐 원자, 바람직하게는 F로 대체된다. R4에 적합한 부는 바람직하게는 H, 메틸(Me), 트리플루오로 메틸(-CF3), 에틸(Et), 이소프로필(iPr), 시클로프로필(-cPr), 메틸렌 시클로프로필 (-CH2cPr), n-프로필 (n-Pr), 2,2,2-트리플루오로에틸(-CH2CF3), 메톡시메틸(-CH2OCH3)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 훨씬 더 바람직하게 R4는 H 또는 메틸(Me)이고, 가장 바람직하게 R4는 H이다.
X는 임의의 음이온, 바람직하게는 생리학적 또는 약학적으로 허용되는 음이온, 보다 바람직하게는 1가 음이온일 수 있다. X는 바람직하게는 F, Cl, Br, I, HSO4, NO3, TFA (CF3CO2), 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 벤조에이트,신나메이트, 만델레이트, 설포네이트 및 살리 실레이트로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, X는 Cl, I, TFA 또는 포르메이트이고, 더욱 바람직하게는 Cl, I, TFA 또는 포르메이트이고, 더욱 더 바람직하게 X는 Cl 또는 포르메이트이고, 가장 바람직하게는 X는 Cl이다. 양이온성 질소 원자가 형식적인 양성자로부터 유래하는 경우, 이 양성자는 바람직하게는 염화수소(HCl), 트리플루오로 아세트산(TFAH 또는 CF3CO2H) 또는 포름산 (HCOOH), 보다 바람직하게는 HCl 또는 포름산으로 달성된다. 형식적(formal) 메틸화는 바람직하게는 요오드화 메틸(MeI)로 달성된다. 따라서, 바람직한 구현예에서, X가 I- 일 때 R4 = Me이고, X가 Cl-, TFA- 또는 포르 메이트일 때 R4 = H이다.
아미드 질소 원자를 원위 질소 원자에 연결하기 위한 적절한 링커 L은 바람직하게는 1 내지 10 개의 임의로 치환된 백본 원자를 포함하고, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개의 임의로 치환된 백본 원자를 포함하는 링커이다. 따라서 L은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 임의로 치환된 백본 원자를 포함할 수 있다. 링커 L은 탄소, 질소 및 산소로부터 선택된 1 내지 10 개의 임의로 치환된 백본 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 여기에서, 백본 원자는 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이의 최단 사슬을 구성하는 원자이다. 백본은 선형 구조일 수 있지만, 백본(일부)은 또한 환형 구조의 일부일 수 있다. 백본이 환형 구조인 경우, 백본은 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이의 최단 사슬로 정의된다. 일 구현예에서, 백본 원자 중 하나는 치환기 R5를 포함하고, 백본 원자 중 하나는 치환기 R5'를 포함하고, 바람직하게는 2개의 상이한 백본 원자는 치환기 R5 및 R5'를 포함하고, 여기서 R5 및 R5'는 환형 구조를 형성하도록 연결되며, 바람직하게는 4원 내지 10원 환형 구조, 더욱 바람직하게는 5원 내지 8원 환형 구조, 가장 바람직하게는 6원 환형 구조이다. 이 구현예에서, 아미드 질소 원자 및 원위 질소 원자는 환형 구조에 포함되지 않고, 대신 링커의 백본의 일부만 포함된다. 바람직한 구현예에서, R5 및 R5' 치환기를 함유하는, 링커의 백본 원자(들) 사이의 이러한 연결은 -(CH2)n- 브리지이고, 여기서 n = 1 - 6, 바람직하게는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 브리지이고, 여기서, 1 내지 6개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자가 링커의 치환된 백본 원자(들) 사이에 존재한다.
바람직한 구현예에서, 백본 원자는 탄소, 질소 및 산소, 바람직하게는 탄소 및 질소로부터 선택된다. 이러한 바람직한 구현예에 따른 이러한 백본은 Cn - mNm으로 정의될 수 있으며, 여기서 n은 백본의 총 원자 수를 나타내고 m은 백본의 질소 원자 수를 나타낸다. n과 m은 각각 음수가 아닌 정수이다. 적합한 링커는 n = 1-10 및 m = 0-4, 바람직하게는 n = 2-7 및 m = 0-3, 더욱 바람직하게는 n = 4-7 및 m = 0-2를 갖는다. 특히 바람직한 링커는 Cn - mNm로 정의되는 백본을 가지며, 여기서, n = 2이고, m = 0 (C2); n = 5 및 m = 1 (C4N); n = 3 및 m = 0 (C3); n = 4 및 m = 1 (C3N); n = 7 및 m = 2 (C5N2); n = 4 및 m = 0 (C4); n = 6 및 m = 1 (C5N); 또는 n = 5 및 m = 0 (C5)이다. 가장 바람직하게는, 모든 골격 원자는 탄소 원자(m = 0)이다.
원자가 요건을 충족시키기 위해, 링커의 탄소 및 질소 골격 원자는 수소 원자를 지닐 수 있거나, 치환될 수 있거나, 또는 당업자에게 이해되는 바와 같이 인접한 백본 원자 사이에 이중 또는 삼중 결합이 존재할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 수소는 치환기로 간주되지 않는다. 링커에서 산소 원자가 백본 원자로서 존재할 때마다, 당업자는 산소 백본원자가 수소 원자, 치환기 또는 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않는다는 것을 이해할 것이다. 삼중 결합은 백본의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 수소 원자 및/또는 치환기와 함께 백본 원자는 링커를 구성한다. 본 발명의 맥락에서, "임의로 치환된"은 (백본) 원자가 하나 이상의 치환기를 가질 수 있거나, 또는 치환기를 갖지 않고 대신 충분한 수소 원자가 존재하여 상기 (백본)원자의 원자가 요건을 충족시킬 수 있음을 나타내는 데 사용된다.
적합한 치환기는 할로겐, NH2, NHR6, N(R6)2, NHNH2, N3, NHC(= O)R6, NHC(= O)NHR6, NHC(=O)NH2, NHC(=O)OR6, OH, OR6, OC(=O)R6, R6(예를 들어, 알킬, 시클로알킬), 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, OC(=O)OR6, OC(=O)NHR6, O(SO2)R6, O(SO2)OH, O(PO2)OH, SH, SR6, C(=O)R6, 알킬-NH2, 알킬-OH, 알킬-SH, C(=O)CF3, C(= O)OR6, C(=O)OH, C(=O)H, C(=O)OR6, C(=O)NH2, C(=O)NMe2, C(=O)N(R6)2, C(=S)NH2, C(=S)SH, CN, NC, CNO, ONC, OCN, SCN, SNC, CNS, S(=O)R6, S(=O)2R6, S(=O)2(OH), P(=O)(OH)2 또는 P(=O)(OH)(OR6)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 탄소 백본 원자와 같이, 2 이상의 나머지 원자가를 갖는 원자는, 예컨대 옥소(=O), 이미노(=NH 또는 =NR6), 티옥소(=S), 알킬리덴(=CH2 또는 =CHR6 또는 =C (R6)2)과 같은 이중 결합된 치환기를 포함할 수 있다. 여기서, 각각의 R6은 독립적으로 알킬 부, 바람직하게는 C1-C6 알킬 부, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬 부이다. R6에서, 하나 이상의 CH2 부는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH 중 하나로 대체될 수 및/또는 하나 이상의 CH 부는 N으로 대체될 수 있다. 나아가, 동일한 원자 또는 상이한 원자 상의 2개의 치환기는 결합되어 고리형 구조를 형성할 수 있다. 단일 백본 원자 상의 2 개의 치환기가 환형 구조에서 연결되는 경우, 이 환형 구조는 스피로 접합을 통해 백본에 연결된 것으로 간주 될 수 있다. 상이한 골격 원자상의 2 개의 치환기가 환형 구조로 연결되는 경우, 이 환형 구조의 일부는 백본(일부)이고, 상기 백본은 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이에서 가장 짧은 원자의 사슬인 것으로 간주된다. 이와 같이 형성된 환형 구조는 모두 탄소일 수 있거나 0 내지 3개의 헤테로 원자(예를 들어, N, O, S 및/또는 P)를 포함할 수 있고, 0 내지 3개의 이중 결합을 포함할 수 있다. 이들 환형 구조의 모든 원자는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 환형 구조의 예는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로 아릴이다. 하기에 추가로 나타낸 바와 같이, 환형 구조는 또한 백본 원자 상의 하나의 치환기를 아미드 질소 원자상의 R1 또는 원위 질소 원자 상의 R2와 결합시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "알킬"은 명시된 탄소 원자 수를 갖거나, 만약 수를 지정하지 않은 경우, 바람직하게는 12개까지의 탄소 원자를 갖는, 직쇄, 분지 쇄, 시클릭 기(group) 및 이들의 조합을 포함하는 포화 지방족 기를 지칭한다. "직쇄 알킬" 또는 "선형 알킬" 기는 환형 또는 분지형이 아닌, 일반적으로 "n-알킬" 기로 지정된 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 하나의 서브 세트는 C1-C6 알킬이고, 여기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 다른 알킬기(여기서, C1-C6 알킬기는 C1-C6 알킬기의 임의의 원자가를 통해 부착 될 수 있다)과 같은 그룹을 포함한다.
일 구현예에서, 백본 원자는 R6, 카르복시, 옥소 및 1 차 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나 또는 백본 원자는 R1과 결합하여 4-10원 환형 구조를 형성할 수 있고 및/또는 백본 원자는 R2와 결합하여 4-10원 환형 구조를 형성하거나, 또는 2개의 백본 원자가 결합하여 환형 구조를 형성할 수 있으며, 여기서 R6은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 R6은 C1-C6 알킬이고, 더욱 바람직하게는 C1-C2 알킬이다. 백본 원자의 바람직한 치환기는 알킬, 예컨대 메틸(Me 또는 -CH3), 카르복실 (-C(=O)OH), 옥소(=O) 및 1차 아미 (-NH2)이다.
바람직한 링커 L은 이하에서 L1 내지 L28로 식별된다. L1 내지 L26이 보다 바람직하다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
여기서, L1 내지 L28에 대한 각각의 구조의 좌측에 있는 점선의 결합(dashed bond)은 링커와 아미드 질소 원자 사이의 결합을 나타내며, 그리고 L1 내지 L28에 대한 각각의 구조의 우측에 있는 점선의 결합은 링커와 원위 질소 원자 사이의 결합을 나타낸다.
R1'의 각각의 발생은 링커와 아미드 질소 원자 사이의 제2 링커의 연결을 나타내며, 여기서 R1'은 제2 링커를 통해 R1과 연결되어, 4 내지 10-원 사이클릭 구조, 바람직하게는 5 내지 8-원 사이클릭 구조, 가장 바람직하게는 6-원 사이클릭 구조를 형성하며, 이는 아미드 질소 원자, 링커의 백본의 1 내지 4 원자, 및 R1 및 R1'을 결합하는 브릿지를 구성하는 1 내지 4 원자로 구성된다. 마찬가지로, R2'의 각각의 발생은 링커와 양이온성 질소 원자 사이의 제2 링커의 연결을 나타내며, 여기서 R2'는 제2 링커를 통해 R2와 연결되어 4 내지 10-원 사이클릭 구조, 바람직하게 5 내지 8-원 사이클릭 구조, 가장 바람직하게는 6-원 사이클릭 구조를 형성하며, 이는 양이온성 질소 원자, 링커 백본의 1 내지 4 원자, 및 R2 및 R2'를 연결하는 브릿지를 구성하는 1 내지 4 원자로 구성된다. 마찬가지로, R5 및 R5'의 각각의 발생은 R5를 지니는(bearing) 링커의 하나의 백본 원자와 R5'를 지니는 링커의 또 다른 백본 원자 사이의 제2 링커의 연결을 나타내며, 여기서 R5'는 제2 링커를 통해 R5와 결합되어, 4 내지 10-원 사이클릭 구조, 바람직하게는 5 내지 8-원 사이클릭 구조, 가장 바람직하게는 6-원 사이클릭 구조를 형성하며, 이는 링커의 백본의 2-5 원자와 R5와 R5'를 연결하는 브릿지를 구성하는 1-5 원자로 구성된다. 따라서, 링커 L10, L22, L23, L24 및 L25에서, R1'은 제2 링커, 바람직하게 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 브릿지, 더욱 바람직하게는 -CH2-CH2- 브릿지를 통해 R1에 결합된다. 따라서, 링커 L10을 포함하는 화합물에서, R1'및 R1이 -CH2-CH2- 브릿지를 통해 연결되는 경우, 아미드 질소 원자는 6-원 사이클릭 구조로 끼워지며, 이는 아미드 질소 원자, 링커 백본의 2 개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자, 및 R1과 R1'의 브릿지를 구성하는 2개 이상의 탄소 원자로 구성된다. 링커 L10의 백본에서 아미드 질소 원자와 중심 질소 원자 사이의 이러한 -CH2-CH2- 브릿지는 L1으로 표시될 수 있다. 마찬가지로, 링커 L18, L19 및 L21에서, R2'는 제2 링커, 바람직하게 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 브릿지, 더욱 바람직하게 -CH2-CH2-CH2- 브릿지를 통해 R2에 결합된다. 마찬가지로, 링커 L20 및 L26에서, R5'는 제2 링커, 바람직하게는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 브릿지, 더욱 바람직하게 -CH2-CH2- 브릿지를 통해 R5에 결합된다.
링커 L26은 이치환된(disubstituted) 사이클로알킬 모이어티, 바람직하게는 이치환된 사이클로헥실 모이어티를 포함하며, 따라서 시스-형 또는 트랜스-형 중 하나, 바람직하게는 트랜스-형으로 존재할 수 있다.
링커 L27은 바이사이클릭 사이클로알킬 모이어티, 바람직하게 바이사이클릭 사이클로옥틸 모이어티를 포함한다. L=L27인 경우, L, R2 및 R3이 함께 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 포함하는 것이 매우 바람직하다. 가장 바람직하게 L27은 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(azabicyclo[2.2.2]octane)과 같은 아자바이사이클로옥탄에 포함된다.
링커 L11, L12, L13, L14, L15, L18 (R2-R2'가 -C(O)-가 아닌 한), L19(R2-R2'가 -CH2-가 아닌 한), L20(R5-R5'가 -CH2-가 아닌 한), L21(R2-R2'가 -CH2-CH2-가 아닌 한), L22(R1-R1'가 -CH2-CH2-가 아닌 한), L23(R1-R1'가 -CH2-CH2-가 아닌 한), L24 (R1-R1'이 -CH2-가 아닌 한) 및 L25(R1-R1'이 -CH2-가 아닌 한)는 추가적인 입체 중심을 포함한다. 이러한 링커의 구조에서 지시될 때, 상기 입체 이성질체는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도된다. 앞서 추가로 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물에 존재하는 각각의 입체 중심은 각각의 입체 이성질체 형태, S 또는 R중 하나로, 또는 임의의 비율의 두 이성질체의 혼합물로서 독립적으로 존재할 수 있다. T의 2-위치에 이미 존재하는 입체 중심을 고려하면, 이들 링커를 갖는 화합물은 (R,R); (S,R); (R,S); 또는 (S,S)를 가질 수 있다. 설명 전체에 걸쳐, 배위(configuration)의 제1 지정자(designator)(R 또는 S)는 T의 2-위치에 대한 것이고, 이의 제2 지정자는 본 발명에 따른 화합물에 존재할 수 있는 추가적인 입체 중심의 구성을 정의한다. L23의 경우, 상기 표에서 "Me"로 표시되는 메틸기는 바람직하게 (S)이다.
바람직한 구현예에서 링커는, 특히 바람직한 링커는 L5, L8, L11, L12, L16, L17, L19, L21, L26, L27 및 L28이다. 특히 바람직한 링커는 L5, L8, L11, L12, L16, L17, L19, L21 및 L26이다. 더욱 더 바람직한 링커는 L11, L16, L19 및 L26이고, 그리고 가장 바람직하게는 링커는 L19이다. 바람직하게, L19는 R2-R2'=L1 또는 L3, 가장 바람직하게는 R2-R2'=L3과 조합된다. 바람직하게, L21은 R2-R2'=L1 또는 L3, 가장 바람직하게는 R2-R2'=L1과 조합된다. 바람직하게, L26은 R5-R5'=L1 또는 L3, 더욱 바람직하게 R5-R5'=L1과 조합되며, 가장 바람직하게 여기서 사이클로헥실은 트랜스-1,4-이치환 된다. 링커 L19와 R2-R2'=L3 및 R3=H, Me, Et, iPr, CH2OCH3 또는 CH2CF3의 조합이 특히 바람직하고, 더욱 바람직하게 R3 =Me, Et, iPr 또는 CH2CF3, 가장 바람직하게 R3=H이다.
N*이 구조 (IIa)에 따른 경우, 링커 L은 1 내지 5개의 임의로 치환된 백본 원자를 함유하고 및/또는 링커 L은 탄소 이외에 적어도 하나의 백본 원자를 함유하는 것이 바람직하다. N*이 구조 (IIa)에 따른 경우, 원위 질소 원자가, R2가 R2'와 결합된 제2 링커를 통해 링커의 백본 원자에 연결되는 것이 특히 바람직하며, 여기서 이렇게 형성된 사이클릭 구조는 더욱 바람직하게 피페리딘 고리, 피롤리딘 고리, 이미다졸리딘 고리, 피라졸리딘 고리 또는 아제판 고리의 사이클릭 구조이고, 가장 바람직하게는 피페리딘 고리이고 및/또는 적어도 하나의 백본 원자는 카복실산 모이어티로 치환된다. N*이 구조 (IIa)에 따른 경우, L은 L2, L4-L21, L23, L25, L26, L27 및 L28 중 어느 하나 인 것이 바람직하고, L은 L2, L4-L21, L23, L25 및 L26 중 어느 하나 인 것이 특히 바람직하며, 더욱 바람직하게는 L5, L8, L11, L12, L16, L17, L19, L21 및 L26 중 하나이다. N*이 구조 (IIb)에 따른 경우, R4는 H 또는 Me인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게 R4는 H이고, X는 Cl, I, TFA 또는 포르메이트이고, 더욱 더 바람직하게 X는 Cl 또는 포르메이트이며, 가장 바람직하게 X는 Cl이다. N*이 구조 (IIb)에 따른 경우, 링커 L은 3 내지 10개의 백본 원자, 또는 2개의 백본 원자를 포함하며, 이 중 하나는 제2 링커를 통해 원위 질소 원자에 연결된다. N*이 구조 (IIb)에 따른 경우, L은 L2-L28 중 어느 하나인 것이 바람직하고, L은 L2-L26 중 어느 하나인 것이 특히 바람직하고, 더욱 바람직하게는 L5, L8, L11, L12, L16, L17, L19, L21 및 L26 중 하나이다.
일 구현예에서, 링커 L은 L1이고, R1 및 R2는 제2 링커 L1을 통해 사이클릭 구조로 함께 결합되어, 2개의 링커, 아미드 질소 원자 및 원위 질소 원자로부터 총 4개의 탄소 원자를 포함하는 6-원 피페라진 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 링커 L은 L19이고, R2 및 R2'는 제2 링커 L3을 통해 사이클릭 구조로 함께 결합되어, 링커 및 원위 질소 원자로부터 총 5개의 탄소 원자를 포함하는 6-원 피페리덴 고리를 형성한다.
바람직한 구현예에서, 화합물은 일반 구조 (I)로 표시되며, 여기서:
- L은 아미드 질소 원자 및 원위 질소 원자 사이의 링커이며;
- N*은 구조 (IIa)에 따르며;
- T는 구조 (IIIa) 또는 (IIIb)에 따르며, 여기서 R7은 C1 - C6 알킬 모이어티이며;
- R1은 수소(H), C1 - C6 알킬 또는 C1 - C6 알케닐로부터 선택되거나, 또는 R1은 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 결합되며;
- R2-는 링커 L의 백본 원자와 결합하여 피페리딘 고리, 피롤리딘 고리, 이미다졸리딘 고리, 피라졸리딘 고리 또는 아제판 고리로부터 선택되는 사이클릭 구조를 형성하며; 그리고
- R3는 수소(H), C1 - C6 알킬 또는 C1 - C6 알케닐로부터 선택되며, 여기서 알킬 또는 알케닐 모이어티는 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 모이어티 또는 (할로)알콕시 모이어티로 치환될 수 있거나, 또는 원위 질소 원자가 이민 모이어티의 일부인 경우 R3는 존재하지 않는다.
대안적인 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 일반 구조 (I)로 표시되며, 여기서
- L은 3-10개의 백본 원자를 포함하는 아미드 질소 원자 및 원위 질소 원자 사이의 링커이거나, 또는 2개의 백본 원자를 포함하며 이 중 하나는 제2 링커를 통해 원위 질소 원자와 연결되며;
- N*은 구조 (IIb)에 따르며;
- T는 구조 (IIIa) 또는 (IIIB)에 따르며, 여기서 R7은 C1 - C6 알킬 모이어티이며;
- R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H), C1 - C6 알킬 또는 C1 - C6 알케닐로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 아미드 질소 원자 및 원위 질소 원자 사이의 제2 링커를 형성하거나, 또는 R1은 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 결합되고 그리고/또는 R2-는 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 결합되며;
- R3는 수소(H), C1 - C6 알킬 또는 C1 - C6 알케닐로부터 선택되며, 여기서 알킬 또는 알케닐 모이어티는 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 모이어티 또는 (할로)알콕시 모이어티로 치환될 수 있거나, 또는 원위 질소 원자가 이민 모이어티의 일부인 경우 R3는 존재하지 않으며;
- R4는 수소(H) 또는 C1 - C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 모이어티로 치환될 수 있으며; 그리고
- X는 음이온, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 음이온이다.
본 발명과 관련하여 특히 바람직한 화합물은 하기 구조 (VI)-(IX)에 의해 식별된다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (VI)로 표시되며:
Figure pct00023
(VI)
여기서, R2는 제2 링커를 통해 백본 원자와 결합하여 사이클릭 구조를 형성하여, N*은 -NR3 또는 -N+R3R4 X-이다. 여기서, R3, R4, X 및 T는 앞서 정의된 바와 같다. 바람직하게 T는 구조 (IIIa) 또는 (IIIb)에 따르며, 더욱 바람직하게는 구조 (Iva) 또는 (IVb)에 따르며, 가장 바람직하게는 구조 (IIIa) 또는 (IVa)에 따른다. 구조 (VI)에 따른 화합물에서, T의 2-위치에 있는 탄소 원자는 R-배위 또는 S-배위일 수 있으며, 바람직하게는 S-배위다. 마찬가지로 피페리딘 고리의 2-위치에 있는 탄소 원자는 R-배위 또는 S-배위일 수 있으며, 바람직하게는 R-배위다. 따라서, 구조 (VI)에 따른 화합물의 배열은 (R,R); (S,R); (R,S); 또는 (S,S), 바람직하게는 (S,R)일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (VIIa) 또는 (VIIb)로 표시되며:
Figure pct00024
Figure pct00025
(VIIa) (VIIb)
여기서, R2는 제2 링커를 통해 백본 원자와 결합하여 사이클릭 구조를 형성하여, N*은 -NR3 또는 -N+R3R4 X-이다. 여기서, R3, R4, X 및 T는 앞서 정의된 바와 같다. 구조 (VIIa) 또는 (VIIb)에 따른 화합물에서, R7은 바림직하게 메틸이다. 구조 (VIIa) 또는 (VIIb)에 따른 화합물에서, T의 2-위치에 있는 탄소 원자는 R-배위 또는 S-배위일 수 있으며, 바람직하게는 S-배위다. 마찬가지로 피페리딘 고리의 2-위치에 있는 탄소 원자는 R-배위 또는 S-배위일 수 있으며, 바람직하게는 R-배위다. 따라서, 구조 (VIIa) 또는 (VIIb)에 따른 화합물의 배열은 (R,R); (S,R); (R,S); 또는 (S,S), 바람직하게는 (S,R)일 수 있다. 일 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (VIIa)로 표시된다. 대안적인 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (VIIb)로 표시된다. 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명은 앞서 설명된 바와 같은 사용을 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 구조 (VIIa)로 표시되며, 여기서 각각 R7은 메틸이며; N*은 -NR3 또는 -N+R3R4 X-이며; X는 앞서 정의된 바와 같고 바람직하게는 Cl-이며; R3는 앞서 정의된 바와 같고 바람직하게는 수소이며; 그리고 R4는 앞서 정의된 바와 같고 바람직하게는 수소이다. 이러한 화합물은 S,R 배열이 되는 것이 더욱 더 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 (VIIIa) 또는 (VIIIb)로 표시되며:
Figure pct00026
Figure pct00027
(VIIIa) (VIIIb)
여기서, R2는 제2 링커를 통해 백본 원자와 결합되어 사이클릭 구조를 형성하며 그리고 N*는-N+R3R4 X-이다. 여기서, R3, R4 및 X는 앞서 정의된 바와 같다. 구조 (VIIIa) 또는 (VIIIb)에 따른 화합물에서, R3는 바람직하게 H 또는 C1 - C2 알킬이며, 가장 바람직하게 R3는 H이다. 구조 (VIIIa) 또는 (VIIIb)에 따른 화합물에서, R4는 바람직하게 H 또는 C1-C2 알킬이며, 가장 바람직하게 R4는 H이다. 구조 (VIIIa) 또는 (VIIIb)에 따른 화합물에서, X는 바람직하게 Cl, I, TFA 또는 포르메이트이며, 가장 바람직하게 X는 Cl이다. 구조 (VIIIa) 또는 (VIIIb)에 따른 화합물에서, T의 2-위치에 있는 탄소 원자는 R-배위 또는 S-배위일 수 있으며, 바람직하게는 S-배위다. 마찬가지로 피페리딘 고리의 2-위치에 있는 탄소 원자는 R-배위 또는 S-배위일 수 있으며, 바람직하게는 R-배위다. 따라서, 구조 (VIIIa) 또는 (VIIIb)에 따른 화합물의 배열은 (R,R); (S,R); (R,S); 또는 (S,S), 바람직하게는 (S,R)일 수 있다. 일 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (VIIIa)로 표시된다. 대안적인 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (VIIIb)로 표시된다.
바람직한 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (IXa) 또는 (IXb)로 표시되며:
Figure pct00028
Figure pct00029
(IXa) (IXb)
여기서, R2는 제2 링커를 통해 백본 원자와 결합되어 사이클릭 구조를 형성하며 그리고 N*는 -NR3이다. 여기서, R3는 앞서 정의된 바와 같다. 구조 (VIIIa) 또는 (VIIIb)에 따른 화합물에서, R3는 바람직하게 H 또는 C1 - C2 알킬이며, 가장 바람직하게 R3는 H이다. 구조 (IXa) 또는 (IXb)에 따른 화합물에서, T의 2-위치에 있는 탄소 원자는 R-배위 또는 S-배위일 수 있으며, 바람직하게는 S-배위다. 마찬가지로 피페리딘 고리의 2-위치에 있는 탄소 원자는 R-배위 또는 S-배위일 수 있으며, 바람직하게는 R-배위다. 따라서, 구조 (IXa) 또는 (IXb)에 따른 화합물의 배열은 (R,R); (S,R); (R,S); 또는 (S,S), 바람직하게는 (S,R)일 수 있다. 일 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (IXa)로 표시된다. 대안적인 구현예에서, 일반 구조 (I)의 화합물은 구조 (IXb)로 표시된다.
바람직한 구현예에서, 화합물은 일반 구조 (I)에 따르며, 여기서 T는 구조 (IVa) 또는 (IVb)로 표시되며, N*은 구조 (IIa) 또는 구조 (IIb)로 표시되며, 여기서 R4=H이고 X=Cl이며, 그리고 여기서:
(A) L=L1, R1-R2=L1, R3=H;
(B) L=L1, R1=H, R2=H, R3=H;
(C) L=L2, R1=H, R2=H, R3=H;
(D) L=L3, R1=H, R2=H, R3=H;
(E) L=L4, R1=H, R2=H, R3=없음;
(F) L=L5, R1=H, R2=H, R3=없음;
(G) L=L6, R1=H, R2=H, R3=없음;
(H) L=L3, R1=H, R2=Me, R3=Me;
(I) L=L1, R1=H, R2=Me, R3=Me;
(J) L=L7, R1=H, R2=H, R3=없음;
(K) L=L8, R1=H, R2=H, R3=없음;
(L) L=L9, R1=H, R2=H, R3=없음;
(M) L=L10, R1-R1'=L1, R2=H, R3=없음;
(N) L=L11, R1=H, R2=H, R3=H;
(O) L=L12, R1=H, R2=H, R3=없음;
(P) L=L13, R1=H, R2=H, R3=H;
(Q) L=L14, R1=H, R2=H, R3=H;
(R) L=L15, R1=H, R2=H, R3=H;
(S) L=L11, R1=H, R2=Me, R3=Me
(T) L=L16, R1=H, R2=H, R3=H;
(U) L=L17, R1=H, R2=H, R3=H;
(V) L=L16, R1=H, R2=Me, R3=Me;
(W) L=L18, R1=H, R2-R2'=L3, R3=H;
(X) L=L19, R1=H, R2-R2'=L3, R3=H;
(Y) L=L20, R1=H, R2=H, R5-R5'=L3, R3=없음;
(Z) L=L21, R1=H, R2-R2'=L1, R3=H;
(AA) L=L22, R1-R1'=L1, R2=H, R3=H;
(AB) L=L23, R1-R1'=L1, R2=H, R3=H;
(AC) L=L24, R1-R1'=L3, R2=H, R3=H;
(AD) L=L25, R1-R1'=L3, R2=H, R3=없음;
(AE) L=L26, R1=H, R2=H, R5-R5'=L1, R3=H.
(AF) L=L19, R1=H, R2-R2'=L3, R3=Me;
(AG) L=L19, R1=H, R2-R2'=L1, R3=H;
(AH) L=L21, R1=H, R2-R2'=L1, R3=Me;
(AI) L=L27, R1=H, R2-R2'=-CH2-, R3-R3'=L1, R4=H, X=Cl;
(AJ) L=L28, R1=H, R2=H, R3=H, R4=H, X=Cl이다.
따라서, 구조 (I)에 따른 화합물은 앞서 정의된 화합물 A-AJ, 더욱 바람직하게는 앞서 정의된 화합물 A-AH로부터 선택되며, 더욱 더 바람직하게는 일반 구조 (IVb)에 기초한 화합물 A-AJ로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 일반 구조 (IVb)에 기초한 화합물 A-AH로부터 선택된다. 특히 바람직한 화합물은 F, K, N, O, U, V, T, X, Z, AE, AF, AG, AH, AI 및 AJ로부터 선택되며, 더욱 바람직한 화합물은 F, K, N, O, U, V, T, X, Z, AE, AF, AG 및 AH로부터 선택되며, 더욱 더 바람직하게는 N, T, X 및 AE, 가장 바람직하게는 X이다. 여기서, N*은 바람직하게 구조 (IIb)로 표시되며, 여기서 R4=H 이고 X=Cl이며, 그리고 화합물은 바람직하게는 일반 구조 (IVb)이다.
화합물 F는 R-배위, S-배위 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 F는 R- 및 S-거울상 이성질체의 혼합물, 더욱 바람직하게는 라세미 혼합물이다. 화합물 K는 R-배위, S-배위 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 K는 R- 및 S-거울상 이성질체의 혼합물, 더욱 바람직하게는 라세미 혼합물이다. 화합물 N은 R,R-배위, R,S-배위, S,R-배위, S,S-배위 또는 이들의 임의의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 N은 R,R-배위 또는 S,R-배위를 가지며, 가장 바람직하게는 R,R-배위를 가진다. 화합물 O는 R,R-배위, R,S-배위, S,R-배위, S,S-배위 또는 이들의 임의의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 O는 R,S- 및 S,S-부분이성질체의 혼합물이며, 더욱 바람직하게는 약 1/1(mol/mol) 혼합물이다. 화합물 U는 R-배위, S-배위 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있고, 바람직하게 화합물 U는 R-배위 또는 S-배위를 갖는다. 화합물 V는 R-배위, S-배위 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있고, 바람직하게는 화합물 V는 R-배위를 갖는다. 화합물 T는 R-배위, S-배위 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있고, 바람직하게는 화합물 T는 R-배위 또는 S-배위, 가장 바람직하게는 R-배위를 갖는다. 화합물 X는 R,R-배위, R,S-배위, S,R-배위, S,S-배위 또는 이들의 임의의 혼합물을 가질 수 있고, 바람직하게 화합물 X는 R,S-배위 또는 S,R-배위를 가지며, 가장 바람직하게는 S, R-배위를 갖는다. 화합물 Z는 R-배위, S-배위 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 Z는 R- 및 S-거울상 이성질체의 혼합물, 더욱 바람직하게는 라세미 혼합물이다. 화합물 AE는 R,트랜스-배위, R,시스-배위, S,트랜스-배위, S,시스-배위 또는 이들의 임의의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 AE는 R,트랜스-배위 또는 S,트랜스-배위, 가장 바람직하게 R,트랜스-배위를 갖는다. 화합물 AF는 R,R-배위, R,S-배위, S,R-배위, S,S-배위 또는 이들의 임의의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 AF는 S,R-배위를 갖는다. 화합물 AG는 R,R-배위, R,S-배위, S,R-배위, S,S-배위 또는 이들의 임의의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 AG는 S,S-배위 또는 S,R-배위를 갖는다. 화합물 AH는 R-배위, S-배위 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 AH는 S-배위를 갖는다. 여기서, 배열의 제1 지정자(R 또는 S)는 T의 2-위치에 대한 것이며, 본 발명에 따른 화합물에 추가적인 입체 중심이 존재하는 경우, 이의 제2 지정자는 이의 배위를 정의한다. 화합물 AJ는 R,R-배위, R,S-배위, S,R-배위, S,S-배위 또는 이들의 혼합물을 가질 수 있으며, 바람직하게 화합물 AJ는 S,R-배위 또는 R,R-배위, 또는 이들의 혼합물을 가지며, 가장 바람직하게 화합물 AJ는 R,R-배위를 갖는다.
매우 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE), R-배위의 화합물 AJ(R-AJ) 및 임의의 배열의 화합물 X를 포함한다. 가장 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X를 포함하며, 가장 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 이러한 가장 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X이며, 그리고 임의로 화합물 AJ, 바람직하게는 R,R-AJ이며, 여기서 N*은 구조 (IIb)로 표시되며, 여기서 R4=H이고 X=Cl이며, 더욱 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이며, 여기서 N*은 구조 (IIb)로 표시되며, 여기서 R4=H이고 X=Cl이다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 이러한 가장 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X이며, 그리고 임의로 화합물 AJ, 바람직하게는 R,R-AJ이며, 여기서 N*은 구조 (IIa)로 표시되며, 가장 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이며, 여기서 N*은 구조 (IIa)로 표시된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 이러한 가장 바람직한 화합물은 R,R-배00위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X이며, 그리고 선택적으로 화합물 AJ, 바람직하게는 R,R-AJ이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIa)이며, 가장 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIa)이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 이러한 가장 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X이며, 그리고 선택적으로 화합물 AJ, 바람직하게는 R,R-AJ이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIa)이며, 여기서 N*은 구조 (IIb)로 표시되며, 여기서 R4=H이고, X=Cl이며, 가장 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIa)이고 여기서 N*은 구조 (IIb)로 표시되며, 여기서 R4=H이고, X=Cl이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 이러한 가장 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X이며, 그리고 선택적으로 화합물 AJ, 바람직하게는 R,R-AJ이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIa)이며, 여기서 N*은 구조 (IIa)로 표시되며, 가장 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIa)이고 여기서 N*은 구조 (IIa)로 표시된다.
바람직한 일 구현예에서, 또 본 발명에 따른 이러한 가장 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X이며, 그리고 임의로 화합물 AJ, 바람직하게는 R,R-AJ이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIb)이며, 가장 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIb)이다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 본 발명에 따른 이러한 가장 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X이며, 그리고 임의로 화합물 AJ, 바람직하게는 R,R-AJ이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIb)이며, 여기서 N*은 구조 (IIb)로 표시되며, 여기서 R4=H이고, X=Cl이며, 가장 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이며, 여기서 화합물은 구조 (IIb)이고 여기서 N*은 구조 (IIb)로 표시되며, 여기서 R4=H이고, X=Cl이다.
매우 바람직한 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 이러한 가장 바람직한 화합물은 R,R-배위의 화합물 N(R,R-N), R-배위의 화합물 T(R-T), R,트랜스-배위의 화합물 AE(R,trans-AE) 및 임의의 배열의 화합물 X이며, 그리고 임의로 화합물 AJ, 바람직하게는 R,R-AJ이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIb)이며, 여기서 N*은 구조 (IIa)로 표시되며, 가장 바람직하게 본 발명에 따른 화합물은 S,R-배위의 화합물 X(S,R-X)이며, 여기서 화합물은 구조 (IIIb)이고 여기서 N*은 구조 (IIa)로 표시된다.
개방 배위(open configuration)의 화합물(크로마닐 퀴논 골격, 바람직하게는 일반 구조(IIIb) 포함)은 폐쇄 배위의 화합물보다 더 강력한 mPGES-1 억제제인 것으로 밝혀졌다(크로마닐 골격, 바람직하게는 일반 구조(IIIa) 포함). 그러나, 폐쇄 배위의 화합물은 개방 배위의 화합물보다 더 높은 경구 생체이용률을 보여주었다.
본 발명은 또한 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 시스/트랜스(E/Z) 이성질체를 포함하는 화합물의 모든 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 본 발명은 또한 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 임의의 비율의 입체 이성질체 및/또는 기하 이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적 mPGES-1 억제제이며 그렇게 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "선택적 mPGES-1 억제제"는 세포 또는 대상체에서 mPGES-1의 (향상된) 발현 및/또는 기능적 활성을 억제 또는 저해할 수 있으나, 사이클로옥시게나제, 특히 COX-2의 발현에 대하여 임의의 또는 유의적인 억제 영향을 갖지 않는 물질을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 프로스타글란딘의 수준, 예를 들어 PGD2, 6-케토 PGF1a 및 PGI2와 같은 프로스타글란딘의 수준에 영향을 주지 않으면 서 PGE2의 수준을 선택적으로 감소시킬 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 선택적 mPGES-1 억제제가 시클로옥시게나제의 발현/활성에 유의하지 않은 영향을 미치거나 또는 영향을 미치지 않기 때문에, 세포 또는 대상체에서 프로스타글란딘 항상성을 비교적 안정한 방식으로 유지하여 mPGES-1의 과발현과 관련이 있는 질환 또는 증상을 완화시킴과 동시에 심혈 관계 이벤트(cardiovascular events) 및 위 손상(gastric damage)과 같은 COX-1/2 억제에 의해 유발되는 부작용으로 인한 위험을 감소시킬 수 있을 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성의 치료 또는 예방, 및/또는 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성과 관련된 증상의 치료, 예방 및/또는 억제를 위한 방법에 사용될 수 있다. mPGES-1의 이러한 향상 또는 증가된 활성은 일반적으로 mPGES-1 효소의 유도된 발현 결과, 즉 mPGES-1의 과발현이며, 그리고 따라서 증가된 수준의 PGE2를 생성할 것이다. 향상된 mPGES-1 활성, mPGES-1의 과발현 및 증가된 수준의 PGE2는 따라서 본원에서 정상, 예를 들어 비-염증 컨디션, 대상, 장기, 조직 또는 세포에 상응하는 것 보다 높은 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락에서, 효소의 활성은 바람직하게는 시간 단위 당 촉매화되는(catalyzed)량과 관련되는 것이다. 본 발명의 맥락에서, 효소의 발현량은 바람직하게는 주어진 순간에 존재하는, 바람직하게는 시간 단위 당 세포에서 생성되는 효소 분자의 양에 관련된 것이다.
따라서 본 발명의 화합물은 염증의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 용어 "염증"은 국소 또는 전신 보호 반응을 특징으로 하는 임의의 컨디션을 포함하는 것으로 당해 기술분야의 숙련자에게 이해될 것이며, 이는 신체적 외상, 감염, 이하 언급된 것과 같은 만성 질환 및/또는 외부 자극에 대한 화학적 및/또는 생리적 반응(예를 들어, 알레르기 반응의 일부)에 의해 유발될 수 있다. 해로운 작용제 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 격리시키는 역할을 할 수 있는 임의의 이러한 반응은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상, 예를 들어 열, 부종, 통증, 발적, 혈관 확장 및/또는 혈류 증가에 의해 드러날 수 있다.
용어 "염증"은 또한 임의의 염증성 질환, 장애 또는 컨디션 그 자체, 이와 연관된 염증성 요소(component)를 갖는 임의의 컨디션 및/또는 그 중에서도 급성, 만성, 궤양성, 특이성(specific), 알레르기성, 병원체에 의한 감염, 과민성으로 인한 면역 반응, 이물질 침입, 신체 상해 및 괴사성 염증을 포함하는 증상으로써 염증에 의해 특징지어지는 임의의 컨디션, 및 당업계의 숙련자에게 알려진 그 외 다른 형태의 염증을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 용어는 또한 본 발명의 목적에 대해, 염증성 통증, 통증(pain generally) 및/또는 열을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성과 관련된 증상을 치료, 예방 또는 억제하는 방법에 사용되며, 증상은 적어도 하나 이상의 염증, 통증, 부종, 열, 혈관 형성 및 식욕 부진을 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 화합물은 mPGES-1과 관련된, PGES-1 개입(향상된 발현 및/또는 활성) 질환의 증상 또는 컨디션, 및 진통, 항염증, 항-혈관 형성 세포 증식 억제(anti-angiogenic cytostatic) 및/또는 해열 작용에 기초하여 상기 화합물의 효과가 예상되는 질환 또는 컨디션을 치료, 예방 또는 억제하는 방법에 사용된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 컨디션의 치료에서 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상을 예방 또는 억제하는데 사용된다: a) 급성 및 만성 염증; 피부염, 습진, 건선, 화상(bums), 여드름(acne vulgaris), 화농성한선염, 및 조직 외상과 같은 피부 질환; 염증성 장질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 게실염, 과민성 장질환(IBS), 소화성 궤양, 방광염, (만성) 전립선염, 췌장염 또는 신장염과 같은 내장 질환; 인플루엔자, 비염, 인후염, 편도선염, 결막염, 홍채염, 공막염, 이염 및 포도막염과 같은 귀, 코, 구강 및 인후 질환; 바이러스 및 박테리아 감염; 염증 관련 식욕 부진; 알레르기; 골반 염증성 질환; 재관류 손상; 이식 거부; 건염, 혈관염 및 정맥염; b) 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 통각수용기성 통증, 통각 과민, 중추적 감작과 관련된 통증, 이질통 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 외상 통증, 치통 또는 수술 통증, 수술 후 통증, 분만 통증, 출산 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개(central mediated) 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초신경손상 화학요법(chemotherapy) 통증 및 암 통증; c) 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍, 류마티스 열, 활액낭염, 전신홍반루푸스(SLE) 및 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환; d) 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 유육종증(sarcoidosis) 및 폐 섬유증과 같은 호흡 장애 또는 폐 질환; e) 뇌암, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종, 림프종, 백혈병, 피부 T-세포 림프종 및 피부 B-세포 림프종과 같은 암; f) 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 당뇨 합병증; g) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭경화증과 같은 신경 퇴행성 장애; 및 h) 죽상 동맥경화증, 혈전증, 뇌졸중 및 관상 동맥성 심장병과 같은 심혈관 질환.
다른 구현예에서, 본 발명은 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 컨디션을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 방법은 질병 또는 컨디션을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 이와 6관련된 질환 또는 컨디션은 바람직하게는 a) 급성 및 만성 염증; 피부염, 습진, 화상(bums), 여드름(acne vulgaris), 화농성한선염, 및 조직 외상과 같은 피부 질환; 궤양성 대장염, 게실염, 과민성 장질환(IBS), 소화성 궤양, 방광염, (만성) 전립선염 또는 신장염과 같은 내장 질환; 인플루엔자, 비염, 인후염, 편도선염, 결막염, 홍채염, 공막염, 이염 및 포도막염과 같은 귀, 코, 구강 및 인후 질환; 바이러스 및 박테리아 감염; 염증 관련 식욕 부진; 알레르기; 골반 염증성 질환; 이식 거부; 건염, 혈관염 및 정맥염; b) 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 통각수용기성 통증, 통각 과민, 중추적 감작과 관련된 통증, 이질통 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 외상 통증, 치통 또는 수술 통증, 수술 후 통증, 분만 통증, 출산 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개(central mediated) 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초신경손상 화학요법(chemotherapy) 통증 및 암 통증; c) 강직성 척추염, 통풍, 류마티스 열, 활액낭염; 및 d) 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 당뇨 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화합물의 "유효량"은 대상에게 투여될 때 병의 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하거나, 병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나, 또는 병의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 병의 징후(manifestation)를 억제하거나, 또는 병의 부작용의 징후를 억제하기에 충분한 화합물의 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여에 의해 제공될 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 "유효량"은 활성 성분이 투여되는 숙주 및 특정 투여 무드(mood)에 따라 다양할 것이다. 선택된 단위 투여량은 일반적으로 혈액에서 원하는 최종 농도의 화합물을 제공하기 위해 제조되고 투여된다.
바람직하게 성인에 대한, 유효량(즉, 효과적인 총 1일 투여량)은 본 명세서에서 약 5 내지 2000mg, 또는 약 10 내지 1000mg, 또는 약 20 내지 800mg, 또는 약 30 내지 800mg 또는 약 30 내지 700mg, 또는 약 20 내지 700mg 또는 약 20 내지 600mg, 또는 약 30 내지 600mg, 또는 약 30 내지 500mg, 약 30 내지 450mg 또는 약 30 내지 400mg, 또는 약 30 내지 350mg 또는 약 30 내지 300mg 또는 약 50 내지 600mg, 또는 약 50 내지 500mg, 또는 약 50 내지 450mg, 또는 약 50 내지 400mg 또는 약 50 내지 300mg, 또는 약 50 내지 250mg, 또는 약 100 내지 250mg 또는 약 150 내지 250mg의 총 1일 투여량으로 정의된다. 가장 바람직한 구현예에서, 유효량은 약 200mg이다.
대안적으로, 바람직하게 성인에 대한, 화합물의 유효량은 바람직하게 몸무게 kg 당 투여된다. 그러므로 바람직하게 성인에 대한, 총 1일 투여량은 약 0.05 내지 약 40mg/kg, 약 0.1 내지 약 20mg/kg, 약 0.2mg/kg 내지 약 15mg/kg, 또는 약 0.3mg/kg 내지 약 15mg/kg 또는 약 0.4mg/kg 내지 약 15mg/kg 또는 약 0.5mg/kg 내지 약 14mg/kg 또는 약 0.3mg/kg 내지 약 14mg/kg 또는 약 0.3mg/kg 내지 약 13mg/kg 또는 약 0.5mg/kg 내지 약 13mg/kg 또는 약 0.5mg/kg 내지 약 11mg/kg이다.
아동에 대한 총 1일 투여량은 바람직하게 최고 200mg이다. 더욱 바람직하게 총 1일 투여량은 약 5 내지 200mg, 약 10 내지 200mg, 약 20 내지 200mg 약 30 내지 200mg 약 40 내지 200mg, 또는 약 50 내지 200mg이다. 바람직하게 아동에 대한 총 1일 투여량은 약 5 내지 150mg, 약 10 내지 150mg, 약 20 내지 150mg 약 30 내지 150mg 약 40 내지 150mg, 또는 약 50 내지 150mg이다. 더욱 바람직하게 총 1일 투여량은 약 5 내지 100mg, 약 10 내지 100mg, 약 20 내지 100mg 약 30 내지 100mg 약 40 내지 100mg, 또는 약 50 내지 100mg이다. 더욱 더 바람직하게 총 1일 투여량은 약 5 내지 75mg, 약 10 내지 75mg, 약 20 내지 75mg 약 30 내지 75mg 약 40 내지 75mg, 또는 약 50 내지 75mg이다.
사용될 수 있는 투여량의 대안적인 예는 약 0.1μg/kg 내지 약 300mg/kg, 또는 약 1.0μg/kg 내지 약 40mg/kg 몸무게 내, 또는 약 1.0μg/kg 내지 약 20mg/kg 몸무게의 내, 또는 약 1.0μg/kg 내지 약 10mg/kg 몸무게 내, 또는 약 10.0μg/kg 내지 약 10mg/kg 몸무게 내, 또는 약 100μg/kg 내지 약 10mg/kg 몸무게 내, 또는 약 1.0mg/kg 내지 약 10mg/kg 몸무게 내, 또는 약 10mg/kg 내지 약 100mg/kg 몸무게 내, 또는 약 50mg/kg 내지 약 150mg/kg 몸무게 내, 또는 약 100mg/kg 내지 약 200mg/kg 몸무게 내, 또는 약 150mg/kg 내지 약 250mg/kg 몸무게 내, 또는 약 200mg/kg 내지 약 300mg/kg 몸무게 내, 또는 약 250mg/kg 내지 약 300mg/kg 몸무게 내 투여량 범위의 본 발명의 화합물의 유효량이다. 사용될 수 있는 다른 투여량은 약 0.01mg/kg 몸무게, 약 0.1mg/kg 몸무게, 약 1mg/kg 몸무게, 약 10mg/kg 몸무게, 약 20mg/kg 몸무게, 약 30mg/kg 몸무게, 약 40mg/kg 몸무게, 약 50mg/kg 몸무게, 약 75mg/kg 몸무게, 약 100mg/kg 몸무게, 약 125mg/kg 몸무게, 약 150mg/kg 몸무게, 약 175mg/kg 몸무게, 약 200mg/kg 몸무게, 약 225mg/kg 몸무게, 약 250mg/kg 몸무게, 약 275mg/kg 몸무게, 또는 약 300mg/kg 몸무게다.
본 발명의 화합물은 1일 1회 투여량으로 투여될 수 있으며, 또는 총 1일 투여량은 투여량을 하루에 둘, 셋 또는 네 번으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "대상", "개체", 또는 "환자"는 개별적인 유기체, 바람직하게 척추동물, 더욱 바람직하게는 포유동물, 더욱 더 바람직하게는 영장류이고 가장 바람직하게는 인간으로 이해된다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 용량은 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적합하다. 그런 이유로, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 유효량의 투여에 의해 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성과 관련된 증상을 치료, 예방 또는 억제하는 데 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이며, 여기서 치료받는 대상은 영장류이며, 여기서 바람직하게 대상은 인간이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 구현예에서, 인간은 성인, 예를 들어 18세 이상인 사람이다. 또한, 평균 체중은 국가마다 다른 것으로 알려져 있지만, 성인의 평균 체중은 62kg인 것으로 이해된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 성인의 평균 체중은 약 50-90kg 사이이다. 본 명세서에 정의된 유효 용량은 평균 체중을 갖는 대상에 국한되지 않는 것으로 이해된다. 바람직하게, 대상은 18.0 내지 40.0kg/m2의 BMI(Body Mass Index), 더욱 바람직하게는 18.0 내지 30.0kg/m2의 BMI를 갖는다.
대안적으로, 치료될 대상은 아동, 예를 들어 17세 이하인 사람이다. 또한, 치료될 대상은 출생과 사춘기 사이 또는 사춘기와 성인 사이의 사람일 수 있다. 본 명세서에서 사춘기는 10-11세의 여성과 11-12세의 남성에서 시작된다는 것으로 이해된다. 또한, 치료될 대상은 신생아(출생 후 28일), 아기(infant)(0-1세), 유아(toddler)(1-3세), 미취학 아동(3-5세); 학령기 아동(school-aged child)(5-12세) 또는 청소년(13-18세)일 수 있다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한(즉, 유효한 총 1일 투여량의 투여에 의해 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 관련된 증상을 치료, 예방, 또는 억제하는 데 사용되기 위한) 화합물은 조성물로 투여될 수 있다.
상기 설명된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물은 의약 또는 화장품 제제로서 또는 다양한 다른 매체, 예를 들어 의료 식품 및 식이 보충제를 포함한, 인간 또는 동물을 위한 식품으로서 제조될 수 있다. "의료 식품"은 독특한 영양 요구량이 존재하는 병 또는 컨디션의 특정 식이 관리를 위한 제품이다. 예로서, 그러나 제한 없이, 의료 식품은 공급 튜브를 통해 공급되는 비타민 및 미네랄 제제(장 투여로 지칭됨)를 포함할 수 있다. "식이 보충제"는 인간의 식이를 보충하기 위한 것이며 통상적으로 알약(pill), 캡슐, 및 타블렛 등의 제제의 형태로 제공되는 제품을 의미한다. 예로서, 그러나 제한 없이, 식이 보충제는 다음 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 비타민, 미네랄, 허브, 식물성 약품(botanicals); 아미노산, 총 식이 섭취량을 증가시킴으로써 식이를 보충하기 위한 식이 물질, 및 전술한 것 중 임의의 것의 농축물, 대사산물, 구성성분, 추출물 또는 조합물. 식이 보충제는, 식품 바(food bar), 음료, 분말, 시리얼, 요리된 음식, 식품 첨가제 및 캔디; 또는 뇌 건강을 증진 시키거나 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성과 관련된 신경 퇴행성 질환의 진행을 예방 또는 중단시키도록 설계된 다른 기능성 식품을 포함하나 이에 제한되지는 않는 식품에 또한 혼입될 수 있다.
따라서 본 발명의 조성물은 식품을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 섭취될 수 있는 다른 생리학적으로 허용되는 물질과 배합될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 본 명세서에 설명된 바와 같이 사용하기 위한 조성물은 식품의 (개별) 투여와 조합하여 경구 투여될 수 있다.
조성물은 단독으로 또는 다른 약제 또는 화장품제와 조합하여 투여될 수 있고 이의 생리학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 특히, 본 명세서에 기재된 화합물은 첨가제, 예를 들어 약학적으로 또는 생리학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 및 비히클(vehicles)을 사용한 제제화에 의해 약학 또는 화장품 조성물로서 제제화될 수 있다. 적합한 약학적으로 또는 생리학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및 비히클은, 예를 들어, 인산칼슘(calcium phosphate), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 활석(talc), 모노사카라이드(monosaccharides), 디사카라이드(disaccharides), 전분(starch), 젤라틴(gelatin), 셀룰로스(cellulose), 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스(sodium carboxymethyl cellulose), 덱스트로스(dextrose), 히드록시프로필-P-시클로덱스트린(hydroxypropyl-P-cyclodextrin), 폴리비닐피롤리디논(polyvinylpyrrolidinone), 저 용융 왁스(low melting waxes), 이온 교환 수지 등, 뿐만아니라 이의 임의의 둘 이상의 조합과 같은 가공제(processing agents) 및 약물 전달 조정인자(drug delivery modifiers) 및 인핸서를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 본 명세서에 참조로 포함된 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences, " Mack Pub. Co., New Jersey (1991)], 및 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy, "Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003), 21st　edition (2005) and 22nd　edition (2012)]에 설명되어 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물을 함유하는 약학 또는 화장품 조성물은, 예를 들어, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 포함하여, 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 화합물은 고체 형태 또는 액체 형태로 투여된다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 타블렛, 알약, 분말, 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스, 또는 전분과 같은 적어도 1종의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 타블렛, 및 알약의 경우에, 제형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 장용(enteric) 코팅으로 타블렛 및 알약을 추가적으로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 당업계에서 일반적으로 사용되는 물 또는 식염수와 같은 불활성 희석제를 함유하는, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르(elixirs)를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 보조제(adjuvants)를 또한 포함할 수 있다.
액체 담체는 통상적으로 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 제조하는데 사용된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 실시에서 사용하기 위해 고려되는 액체 담체/액체 제형은, 예를 들어, 물, 식염수, 약학적으로 허용 가능한 유기 용매(들), 약학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방 등, 뿐만아니라 그의 둘 이상의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 투여 전에 수용액과 혼합된다. 수용액은 투여에 적합하여야 하고 이러한 수용액은 당업계에 널리 공지되어 있다. 투여를 위한 수용액의 적합성은 투여 경로에 따라 달라질 수 있다는 것이 당업계에 추가로 공지되어 있다.
바람직한 구현예에서, 수용액은 등장성 수용액이다. 등장성 수용액은 바람직하게 혈장에 거의 (또는 완전히) 등장성이다. 더욱 더 바람직한 구현예에서, 등장성 수용액은 식염수이다.
액체 담체는 가용화제, 유화제, 영양소, 완충제, 방부제, 현탁제, 증점제, 점도 조절제, 안정제, 향미제 등과 같은 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 바람직한 향미제는 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드와 같은 감미제이다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어, 에탄올과 같은 1가 알콜, 및 글리콜과 같은 다가 알콜을 포함한다. 적합한 오일은, 예를 들어, 대두유, 코코넛유, 올리브유, 홍화유, 면실유 등을 포함한다.
비경구 투여를 위해, 담체는 또한 에틸올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 등과 같은 유성 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 또한 마이크로입자, 마이크로캡슐, 리포좀 캡슐화제(liposomal encapsulates) 등의 형태뿐만 아니라 이의 임의의 둘 이상의 조합일 수 있다.
확산 제어 매트릭스 시스템 또는 침식성(erodible) 시스템과 같은 시간-방출, 지속 방출 또는 제어 방출 전달 시스템이, 예를 들어 문헌 [Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 and Ron and Langer, "Erodible Systems", pp. 199-224, in "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992]에 기재된 바와 같이, 사용될 수 있다. 예를 들어 매트릭스는, 예를 들어, 가수분해 또는 효소적 절단에 의해, 예를 들어, 프로테아제에 의해, 계내(in situ) 및 생체내(in vivo)에서 자발적으로 분해될 수 있는 생분해성 물질일 수 있다. 전달 시스템은, 예를 들어 히드로겔 형태의, 예를 들어, 자연 발생 또는 합성 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 절단 가능한 연결을 가진 예시적인 중합체는 폴리에스테르(polyesters), 폴리오르토에스테르(polyorthoesters), 폴리무수물(polyanhydrides), 폴리사카라이드(polysaccharides), 폴리(포스포에스테르)(poly(phosphoesters)), 폴리아미드(polyamides), 폴리우레탄(polyurethanes), 폴리(이미도카보네이트)(poly(imidocarbonates)) 및 폴리(포스파젠)(poly(phosphazenes))을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되는 단일- 또는 다중라멜라(multilamellar) 수화된 액체 크리스탈에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비-독성의, 생리학적으로 허용되는, 및 대사 가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물에 추가하여, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 모두의, 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)(phosphatidyl cholines (lecithins))이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., p. 33 et seq (1976)] 참조.
약학 또는 화장품 조성물은 단위 용량 제제를 포함할 수 있으며, 여기서 단위 용량은 본 명세서에 정의된 바와 같은 장애 또는 컨디션의 치료 또는 억제 효과를 갖기에 충분한 용량이다. 단위 용량은 본 명세서에 정의된 바와 같은 장애 또는 컨디션의 치료 또는 억제 효과를 갖기 위해 단일 용량으로서 충분할 수 있다. 대안적으로, 단위 용량은 본 명세서에 정의된 바와 같은 장애 또는 컨디션의 치료 또는 억제의 과정에서 주기적으로 투여되는 용량일 수 있다. 치료의 과정 동안에, 본 발명의 화합물의 원하는 수준이 유지되는 것을 확신할 수 있도록 본 발명의 대상 조성물의 농도를 모니터링할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 유효한 총 1일 용량의 투여에 의해 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 이와 관련된 증상을 치료, 예방 또는 억제하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이며, 여기서 바람직하게 화합물은 5일 이내에 혈액 정상 상태 수준에 도달된다. 보다 바람직하게는 정상 상태 수준은 4일 이내에, 더욱더 바람직하게는 3일 내에 도달하며, 가장 바람직하게는 정상 상태 수준은 최초 번째 투여 후 2일 이내에 도달된다.
정상(steady) 상태는 앞서 정의된 바와 같은 화합물의 전체 섭취가 그의 제거와 (대략) 동적 평형상태인 것으로 본 명세서에서 이해된다. 정상 상태 동안에, 화합물의 혈장 수준은 바람직하게는 유효 치료적 범위 내에서 유지된다. 달리 말하면, 혈액 내 화합물의 수준은 최소 치료 유효 농도와 최대 치료 유효 농도 사이에서 유지된다. 최소 농도 미만에서, 화합물은 효과적인 것으로 간주되기에 충분한 치료 효과를 갖지 않는다. 최대 농도를 초과하면, 부작용이 증가하여 결국 독성을 야기한다.
치료 동안에 유효 치료적 범위를 유지하기 위해, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물의 평균 혈장 농도(Cav)는 약 10ng/ml 내지 약 20000ng/ml, 또는 약 20ng/ml 내지 약 10000ng/ml, 또는 약 30ng/ml 내지 약 5000ng/ml 사이, 또는 약 30ng/ml 내지 약 4000ng/ml 사이, 또는 약 30ng/ml 내지 약 3000ng/ml 사이, 또는 약 30ng/ml 내지 약 2000ng/ml 사이, 또는 약 30ng/ml 내지 약 1000ng/ml, 또는 약 50ng/ml 내지 약 5000ng/ml 사이, 또는 약 100ng/ml 내지 약 5000ng/ml 사이, 또는 약 50ng/ml 내지 약 4000ng/ml 사이, 또는 약 50ng/ml 내지 약 3000ng/ml 사이, 또는 약 50ng/ml 내지 약 2000ng/ml 사이, 또는 약 50ng/ml 내지 약 1000ng/ml 사이로 유지된다. 더 바람직한 구현예에서, 화합물의 평균 혈장 농도는 약 50ng/ml - 500ng/ml 또는 100ng/ml - 500ng/ml 사이로 유지된다.
평균 혈장 농도는 당업계에 공지된 임의의 통상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 그러나 바람직한 구현예에서, 혈장 농도는 단백질 침전에 의해 인간 혈장으로부터 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물을 추출한 후, 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분석법 (Liquid Chromatography - Tandem Mass Spectrometry, LC-MS/MS)에 의해 결정된다. 화합물의 농도는 후속적으로 교정 표준(calibration standards)을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 화합물은 대사될 수 있고, 대사되지 않은 화합물 대신에, 또는 대사되지 않은 화합물에 더하여, 대사된 화합물의 유효 치료적 범위는 치료 동안에 유지될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 대사된 화합물의 평균 혈장 농도(Cav)는 약 5ng/ml to 약 5000ng/ml 사이, 또는 약 10ng/ml 내지 약 2000ng/ml, 또는 약 20 ng/ml 내지 약 1000 ng/ml, 또는 약 20ng/ml 내지 약 800ng/ml 사이, 또는 약 20ng/ml 내지 약 600ng/ml 사이, 또는 약 20ng/ml 내지 약 400ng/ml 사이, 또는 약 20ng/ml 내지 약 200ng/ml, 또는 약 30ng/ml 내지 약 1000ng/ml 사이, 또는 약 50ng/ml 내지 약 1000ng/ml 사이, 또는 약 30ng/ml 내지 약 800ng/ml 사이, 또는 약 30ng/ml 내지 약 600ng/ml 사이, 또는 약 30 ng/ml 내지 약 400ng/ml 사이, 또는 약 30ng/ml 내지 약 200ng/ml 사이로 유지된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 화합물의 평균 혈장 농도는 약 40ng/ml - 500ng/ml 또는 50ng/ml - 200ng/ml 사이로 유지된다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물의 투여 동안에 또는 후에, 최대 혈장 농도(Cmax)는 약 20000ng/ml 미만 또는 10000ng/ml 미만 또는 5000ng/ml 미만 또는 약 4000ng/ml 미만 또는 약 3000ng/ml 미만 또는 약 2000ng/ml 미만 또는 약 1000ng/ml 미만으로 유지된다. 가장 바람직한 구현예에서, 최대 혈장 농도는 약 500ng/ml 미만으로 유지된다.
유사하게는, 대사된 화합물의 최대 혈장 농도는 약 5000ng/ml, 또는 2000ng/ml, 또는 1000ng/ml 미만, 또는 약 800ng/ml 미만 또는 약 600ng/ml 미만 또는 약 400ng/ml 미만으로 유지된다. 가장 바람직한 구현예에서, 대사된 화합물의 최대 혈장 농도는 약 250ng/ml 미만으로 유지된다.
치료 동안에 유효 범위를 유지하기 위해, 화합물은 1일 1회, 또는 2, 3, 4 또는 5일마다 1회 투여될 수 있다. 그러나 바람직하게, 화합물은 적어도 1일 1회 투여될 수 있다. 그런 이유로 바람직한 구현예에서, 본 발명은 유효 총 1일 용량의 투여에 의해 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 관련된 증상을 치료, 예방, 또는 억제하는데 사용하기 위한 앞서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이고, 여기서 유효 용량은 앞서 본 명세서에 정의되어 있다. 총 1일 용량은 1일 1회 용량으로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 적어도 1일 2회 투여된다. 그런 이유로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여될 수 있다. 이와 같이, 총 1일 용량은 수회 용량(단위)에 걸쳐 분할되어 본 명세서에 정의된 바와 같이 총 1일 용량의 투여를 초래할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 화합물은 1일 2회 투여된다. 용어 "1일 2회", "비드(bid)" 및 "하루 두번(bis in die)"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있음이 추가로 이해된다.
바람직한 구현예에서, 총 1일 용량은 하루에 수회 용량에 걸쳐 분할된다. 이들 개별 용량은 양이 상이할 수 있다. 예를 들어, 각각의 총 1일 용량의 경우, 제1 용량은 제2 용량보다 더 많은 양의 화합물을 가질 수 있거나 그 반대일 수 있다. 그러나 바람직하게, 화합물은 유사하거나 동일한 용량으로 투여된다. 따라서 가장 바람직한 구현예에서, 화합물은 두 개의 유사하거나 동일한 용량으로 1일 2회 투여된다.
본 발명의 추가적인 바람직한 구현예에서, 앞서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물의 총 1일 용량은 적어도 2회의 개별 용량으로 투여된다. 적어도 2회의 개별 용량의 투여 사이의 간격은 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 시간이고, 바람직하게 적어도 2회의 개별 용량 사이의 간격은 적어도 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 시간이고 더욱 바람직하게 적어도 2회의 개별 용량 사이의 간격은 적어도 약 8, 9, 10, 11 또는 12 시간이다.
조성물은 다수의 방법 중 임의의 방법으로 환자에게 예방(prophylaxis) 또는 치료로서 본 명세서에 정의된 바와 같은 유효 총 1일 용량으로 투여될 수 있다. 특히, 투여 방법은 개별 대상, 병의 컨디션 또는 단계, 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 기초하여 달라질 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 원하는 대로 통상적인 비독성의 약학적으로 또는 생리학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 장내, 경구, 비경구, 설하(sublingually), 흡입(예를 들어 미스트 또는 스프레이로)에 의해, 직장으로, 또는 국소로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 모드는 경구, 피하, 경피(transdermal), 경점막(transmucosal), 이온 영동(iontophoretic), 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 비강내(예를 들어 비강 점막을 통해), 경막하(subdural), 직장, 위장 투여 등, 및 특정한 또는 영향을 받는 기관 또는 조직에 직접 투여를 포함한다. 중추 신경계로 전달하기 위해, 척추 및 경막 외(epidural) 투여, 또는 뇌실(cerebral ventricles)로의 투여가 사용될 수 있다. 국소 투여는 경피 패치 또는 이온 영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 또한 수반할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내(intrasternal) 주사, 또는 인퓨젼(infusion) 기술을 포함한다.
화합물은 원하는 투여 경로에 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 및 비히클과 혼합된다. 경구 투여는 바람직한 투여 경로이고, 경구 투여에 적합한 제제가 바람직한 제제이다. 대안적으로, 화합물은 위 또는 경피 튜브를 통한 공급에 의해 투여될 수 있다.
그런 이유로, 바람직한 구현예에서 본 발명은 유효 총 1일 용량의 투여, 여기서 화합물은 경구 투여에 의해 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 관련된 증상을 치료, 예방, 또는 억제하는데 사용하기 위한 앞서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
경구 경로는 바람직한 투여 수단이고 (적어도 성인의 경우) 바람직하게 사용되는 제형은 고체 경구 제형이다. 고체 경구 제형의 분류는 주로 타블렛 및 캡슐로 이루어지지만, 다른 형태가 당업계에 공지되어 있고 동등하게 적합할 수 있다. 고체 경구 제형으로서 사용되는 경우, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물은 예를 들어 즉시 방출 타블렛(또는 캡슐 등) 또는 지속 방출 타블렛(또는 캡슐 등)의 형태로 투여될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 임의의 적합한 즉시 방출 또는 지속 방출 고체 제형이 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위해 설명된 화합물은 고체 형태로, 액체 형태로, 에어로졸 형태로, 또는 타블렛, 알약, 분말 혼합물, 캡슐, 과립, 주사제(injectables), 크림, 용액, 좌약(suppositories), 관장(enemas), 결장 세척(colonic irrigations), 에멀젼, 분산액, 식품 프리믹스의 형태, 및 기타 적합한 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 리포좀 제제로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 전구 약물로서 투여될 수 있으며, 여기서 전구 약물은 치료 대상에서 치료적으로 유효한 형태로 변환된다. 추가적인 투여 방법은 당업계에 공지되어 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어, 프로필렌 글리콜의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 사용된다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은, 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이어서 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출하는, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서에 설명된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 유일한 활성 약제(또는 화장품제)로서 투여될 수 있지만, 장애의 치료 또는 억제에 사용되는 하나 이상의 다른 제제(agents)와 조합하여 또한 사용될 수 있다.
추가적인 활성제가 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 추가적인 활성제는 일반적으로 본 명세서에 참조로 포함되는, 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR) 53rd Edition (1999)]에 명시된 바와 같은 치료량으로, 또는 당업자에게 공지된 바와 같은 치료적으로 유용한 양으로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료 활성제는 권장되는 최대 임상 투여량 또는 더 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 활성 화합물의 투여량 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 원하는 치료 반응을 획득하도록 달라질 수 있다. 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에 제공되는 별도의 조성물로 제제화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
본 명세서 및 이의 청구범위에서, 동사 "포함하는" 및 이의 활용은 이의 비제한적인 의미로 사용되어 단어 뒤의 항목이 포함됨을 의미하나, 특별히 언급되지 않은 항목은 배제되지 않는다. 또한, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 요소에 대한 언급은 문맥상 요소 중 하나 및 그리고 오로지 하나가 존재하도록 요구하지 않는 한, 하나를 초과하는 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서 부정 관사 "a" 또는 "an"은 대개 "적어도 하나"를 의미한다.
숫자 값(예를 들어, 약 10)과 관련하여 사용될 때 단어 "약" 또는 "대략"은 바람직하게 값이 주어진 값(10의)의 0.1 % 이상 또는 이하의 값일 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 문헌의 참고문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 단지 예시적 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
방법과 재료
화학 물질 및 항체
cPGES, mPGES-1 및 mPGES-2에 대한 항체는 Cayman Chemicals에서 구입하였다. COX-1, COX-2 및 액틴에 대한 항체는 각각 R&D 시스템, Thermo Fisher Scientific 및 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. COX 억제제, 셀레콕시브 및 인도메타신 및 리포폴리사카라이드는 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다. mPGES-1 억제제, MK866 및 PF9184 및 PGH2는 Cayman Chemicals로부터 구입하였다. IL-1β는 Cell Signaling Technologies에서 구입하였다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 WO2014/011047 또는 WO2017/060432에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Raw 264.7 세포 배양
RAW264.7 세포(Sigma-Aldrich, St-Louis)를 10% FBS(Greiner Bio-one) 및 항생제(100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토 마이신)를 함유하는 DMEM(Thermo Fisher Scientific)에서 37℃의 5% CO2의 습기 대기(humidified atmosphere) 하에서 유지하였다. 세포를 80% 밀집도(confluence)로 성장시키고, 스크랩핑한(scraped) 다음 실험 전 6-24 시간 동안 96-웰 플레이트(2x104 세포/웰) 또는 6-웰 플레이트(4x105 세포/웰)에서 배양하였다.
인간의 1차 피부 섬유아세포 배양
세포를 M199, 100 IU/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토 마이신(# 30-002-CI, Corning) 및 10% FBS (#758093, Greiner Bio-one)을 함유하는 HEPES(Thermo Fischer Scientific)에서 37℃의 5% CO2의 습기 대기 하에서 유지하였다. 세포가 계대 수(passage number) 20에 도달할 때까지 4-5일마다 트립신 처리에 의해 세포를 계대시킨 후, 버렸다. 세포를 80% 밀집도로 성장시키고, 트립신처리 한 다음, 실험 24 시간 전에 96-웰 플레이트(4x103 세포/웰)에서 배양 하였다.
프로스타글란딘 정량분석
배양 배지에서의 PGE2, PGD2 및 6- 케토-PGF1α의 농도는 각각 PGE2 고감도 EIA 키트(Enzo Life Science), 프로스타글란딘 D2-MOX ELISA 키트(Cayman Chemicals) 및 6-케토 프로스타글란딘 F1α ELISA 키트(Cayman Chemicals)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 효소-결합 면역 흡수 검정(ELISA)에 의해 결정되었다. 각 웰로부터 배양 배지 샘플(100 ㎕)을 수집하고 분석 완충액으로 희석하였다. 각 프로스타노이드의 값을 표준 곡선을 사용하여 계산하고 도면의 범례에 표시된 대로 정규화하였다.
웨스턴 블롯 분석
처리 후 세포를 스크랩핑(scrapping)하여 수확하고 방사선면역침전 분석 완충액(50mM Tris-HCl pH8.0, 150mM NaCl, 0.2 % Triton, 1x 프로테아제 억제제 및 0.1mg/ml DNAse)에 용해시켰다. 샘플의 단백질 농도는 브래드포드 분석에 의해 결정되었다. 각 샘플의 동일한 양의 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 의해 분리하고 PVDF 막으로 전기-전달하였다. 막을 오디세이 차단 완충액(Li-Cor) 내에서 1시간 동안 실온에서 차단한 다음, mPGES-1(1 : 200 희석), mPGES-2(1 : 200 희석), cPGES (1 : 200 희석), COX-1 (1 : 250 희석), COX-2 (1 : 500 희석), 또는 β-액틴 (1 : 10000 희석)에 대한 1차 항체와 함께 TBST 중 4 ℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. TBST로 막을 3회 세척한 후, 2차 항체(염소 항-토끼 IgG(H + L) 2차 항체, Alexa Fluor 488 또는 염소 항-마우스 IgG(H + L) 2차 항체, Alexa Fluor 647, Thermo Fisher Scientific)을 실온에서 1시간 동안 1 : 10000 희석으로 첨가하였다. 오디세이 적외선 이미징 시스템 (Li-Cor)을 사용하여 블롯의 형광 스캐닝을 수행하였다.
마이크로솜 PGES 활성
PGES 활성은 PGH2에서 PGE2로의 전환의 평가에 의해 측정되었다. 간단히 말하면, 1㎍/mL LPS와의 24시간 인큐베이션 후, 세포를 수확하고 300㎕의 1M 트리스 -HCl(pH 8.0)에서 초음파 처리(각각 1분 간격으로 10 초씩 3 회)하여 용해시켰다. 4℃에서 10분 동안 12,000g에서 용해물의 원심분리 후, 상청액을 수집하고, 4℃에서 1시간 동안 100,000g에서 추가로 원심분리하였다. 펠렛(마이크로솜 막)을 100 μl의 0.1M 트리스-HCl, pH 8.0(단백질 분해 효소 억제제를 함유함)에 재현탁시키고 마이크로솜 PGES 활성을 측정하였다. PGES 활성의 측정을 위해, 50μg의 단백질에 상응하는 각각의 샘플의 분취액을 시험 화합물이 존재 또는 부존재하는, 2 mM 글루타티온(Sigma-Aldrich) 및 14μM 인도메타신을 함유하는 0.1 ml의 1M Tris-HCl에서 24℃에서 60초 동안 2μg의 PGH2와 함께 배양하였다. 100 mM FeCl2를 첨가하여 반응을 종결하고 20-25℃에서 15분 동안 추가로 배양하였다. 반응 혼합물을 원심 분리한 후, 상청액 중의 PGE2 농도를 제조사의 지시에 따라 PGE2 고감도 EIA 키트 (Enzo Life Science)로 측정하였다.
qRT-PCR에 의한 RNA 정량
1㎍/mL LPS로 6시간 처리한 후, 시험한 화합물의 부존재 또는 존재하에 트리 졸 시약(Thermo Fisher Scientific)에 의해 세포로부터 총 RNA를 분리하였다. RNA는 제1 가닥 cDNA 합성 키트(Thermo Fisher Scientific)에 의해 cDNA로 전사되었다. cDNA를 95℃에서 10분 동안 변성시켰다. COX-1, COX-2, mPGES-1, mPGES-2, cPGES 및 PPIA에 대한 특이 DNA 단편을 95℃에서 60초, 60 ℃에서 15초 동안 40 회 사이클에 대해 SYBR Green(Roche Life Science) Cycler로 PCR에 의해 증폭시켰다. COX1에 사용된 올리고 뉴클레오티드 프라이머는 5'-GATTGTACTCGCACGGGCTAC-3'(정방향) 및 5'-GGATAAGGTTGGACCGCACT-3'(역방향), COX2의 경우 5'-AGGACTCTGCTCACGAAGGA-3'(정방향) 및 5'-TGACATGGATTGGAACAGCA-3' (역방향) mPGES-1의 경우 5'-AGCA CACTGCTGGTCATCAA-3'(정방향) 및 5'-CTCCACATCTGGGTCACTCC-3'(역방향), mPGES-2의 경우 5'-GCTGGGGCTGTACCACAC-3'(정방향) 및 5' -GATTCACCTCCACCACCTGA-3 '(역방향), cPGES의 경우 5'-GGTAGAGACCGCCGGAGT-3'(정방향) 및 5'-TCGTACCACTTTGCAGAAGCA-3'(역방향), PPIA의 경우 5'-AGGGTGGTGACTTTACACGC-3'(정방향) 및 5' -GATGCCAGGACCTGTATGCT-3'(역방향)였다. PCR 증폭은 또한 음성 대조군으로서 cDNA가 없는 샘플에서 수행되었다. COX-1, COX-2, mPGES-1, mPGES-2 및 cPGES의 상대 유전자 발현은 비히클 및 처리 군에서의 발현을 비교하는 △△ CT 방법에 의해 결정되었다. PPIA는 참조 유전자로 사용되었다.
결과
화합물 I-IVb-X는 PGE2의 수준을 선택적으로 감소시킴.
RAW 264.7 대식세포는 염증 자극 LPS 단독으로 또는 증가하는 농도의 화합물 I-IVb-X(일반 구조(I)의 화합물, 여기서 T는 일반 구조(IVb)의 S,R-배위이고, 그리고 여기서 다음이 적용된 화합물 X에 따름: L = L19; R1 = H; R2-R2'= L3; R3 = H), NSAID 인도메타신 또는 Coxib Celecoxib과의 조합으로 처리되었다. 24시간 인큐베이션 후, ELISA에 의해 세포 상청액에서 PGE2, PGD2 및 6- 케토 PGF1a의 수준을 정량 하였다. 예상대로, LPS는 3개의 프로스타글란딘(도 2A-C)의 생산을 효율적으로 유도했으며(Ikeda-Matsuo et al., 2005), 두 가지 COX 억제제인 인도메타신과 Celecoxib에 의해 용량-의존적으로 감소될 수 있었다(도 2E-F). 예기치 않게 화합물 I-IVb-X는 용량-의존적으로 PGE2의 수준을 감소시킬 수 있지만, PGI2의 대체물로 일반적으로 측정되는 PGI2의 안정적인 대사 산물인 다른 두 가지 프로스타글란딘 PGD2 및 6-케토 PGF1a에는 영향을 미치지 않았다(도 2D). 인간 1차 피부 섬유아세포에서 화합물 I-IVb-X를 사용하여 유사한 결과를 얻었다. 염증성 자극 LPS 또는 IL-1β와 함께 섬유아세포를 24시간 배양 후, 상청액에서 PGE2 및 PGD2 수준이 강하게 증가하였다(도 3A & B). 화합물 I-IVb-X는 LPS(도 3C) 또는 IL-1β(도 3D)로 처리 된 세포의 상청액에서 PGD2가 아닌 PGE2의 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있었다.
화합물 I-IVb-X는 mPGES-1 효소의 발현을 선택적으로 감소시킴.
RAW 264.7 대식세포를 염증 자극 LPS 단독으로 또는 증가하는 농도의 화합물 I-IVb-X와 조합하여 처리하였다. 24시간 인큐베이션 후, 세포에서 mPGES-1, mPGES-2, cPGES, COX-1 및 COX-2 단백질 및 RNA의 수준을 각각 웨스턴 블랏 또는 qPCR에 의해 정량화하였다. 예상한 바와 같이, LPS는 단백질(도 4A-C) 및 RNA(도 5A & B) 수준에서 2 개의 유도성 효소 mPGES-1 및 COX-2의 발현을 효과적으로 유도하는 반면, 구성적으로 발현된 효소 mPGES-2, cPGES 및 COX-1에서 단백질(도 4A, D-F) 및 RNA (도 5 CE) 수준에는 영향을 미치지 않았다. 화합물 I-IVb-X는 mPGES-1 단백질 (도 4B) 및 RNA (도 5A)의 LPS-유도된 발현을 용량-의존적으로 감소시킬 수 있지만, COX-2 발현에 영향을 미치지 않았다(도 4C & 5B). 화합물 I-IVb-X는 다른 3개의 구성 효소 mPGES-2, cPGES 및 COX-1에 영향을 미치지 않았다(도 4 D-F 및 도 5 C-E). 이들 결과는 화합물 I-IVb-X가 염증성 자극 LPS에 의해 유도된 mPGES-1 효소의 발현을 선택적으로 억제할 수 있으며, 이는 오직 PGE2를 감소시키고 다른 프로스타글란딘을 감소시키지 않는 이의 선택성을 설명한다.
화합물 I-IVb-X는 mPGES-1 효소 활성을 억제.
RAW 264.7 대식세포를 염증 자극 LPS로 처리하여 mPGES-1의 발현을 증가시켰다. 24시간 인큐베이션 후, 마이크로솜을 단리하고 증가하는 농도의 화합물 I-IVb-X 또는 단일 농도의 상기 기재된 mPGES-1 억제제 MK866 및 PF9184에 30분 동안 노출시켰다. 이어서, PGH2에서 PGE2로의 전환으로서 mPGES-1의 활성을 마이크로솜 분획에서 분석하였다. 그 결과는 화합물 I-IVb-X 또는 2개의 양성 대조군 MK866 및 PF9184로 처리된 정제된 마이크로솜에서 mPGES-1 활성이 감소되었음을 보여준다 (도 6A).
실시예 2 - mPGES -1 효소 활성의 억제
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 추가 화합물을 시험하였다. 표 1은 상응하는 IC50 값과 함께 시험된 화합물의 개요를 제공한다. 도 6B, 6C 및 6D는 I-IVb-AE, I-IVb-A-HCl 및 I-IVb-1 각각에 대해 상응하는 억제 곡선을 보여준다.
mPGES-1 효소 활성을 억제하는 예시적인 화합물
화합물 레퍼런스 구조 화학식 I에 있어서 : IC 50
(x10 -6 )
I-IVb-N
Figure pct00030
 T = IVb, N* = IIaL = L11, R1 = H,
R2 = H, R3 = H		 0,01041
I-IVb-AE
Figure pct00031
 T = IVb, N* = IIaL = L26, R1 = H,
R2 = H,
R5-R5' = L1,
R3 = H		 0,01799
I-IVb-AB-HCl
Figure pct00032
 T = IVb, N* = IIbL = L23,
R1-R1' = L1,
R2 = H, R3 = H
R4 = H, X = Cl		 0,2381
I-IVb-X
Figure pct00033
 T = IVb, N* = IIaL = L19, R1 = H, R2-R2' = L3,
R3 = H		 0,4579
I-IVb-AI-HCl
Figure pct00034
 T = IVb, N* = IIbL = L27, R1 = H,
R2-R2' = -CH2-, R3-R3' = L1, R4 = H, X = Cl		 0,7262
I-IVb-A-HCl
Figure pct00035
 T = IVb, N* = IIbL = L1, R1-R2 = L1, R3 = H, R4 = H,
X = Cl		 1,024
I-IVb-AJ-HCl
Figure pct00036
 T = IVb, N* = IIbL = L28, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = H, X = Cl 1,05
I-IVb-I
Figure pct00037
 T = IVb, N* = IIaL = L1, R1 = H,
R2 = Me, R3 = Me		 1,118
레퍼런스
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Claims (14)

  1. 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상(symptom)을 예방 또는 억제하기 위한 치료에 사용하기 위한, 일반 구조식(I)로 표현되는 화합물:
    Figure pct00039
    (I)
    여기서,
    -T는 코어(core) 크로마닐 또는 크로마닐 퀴논 골격(framework) 및 2-위치에 치환된 카르복실산 부(moiety)를 갖는 수용성 비타민 E 유도체이고, 여기서 T는 아미드 부를 형성하는 것과 같이, 카르복실산 부을 통해 질소에 연결되고;
    -L은 아미드 질소 원자와 원위(distal) 질소 원자 사이의 링커이고, 1 내지 10의, 임의로 치환된, 탄소, 질소 및 산소로부터 선택된 백본(backbone) 원자를 포함하며;
    -N*는 구조식(IIa) 또는 (IIb)로 표시되며
    Figure pct00040
    Figure pct00041

    (IIa) (IIb)
    -R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H), C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 아미드 질소 원자와 원위 질소 원자 사이의 제2 링커를 형성하거나, 또는 R1은 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 결합되고 및/또는 R2는 사이클릭 구조에서 링커 L 백본 원자와 결합되고;
    -R3은 수소(H), C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐로부터 선택되며, 여기서 알킬 또는 알케닐 부는 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 부 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있거나, 또는 원위 질소 원자가 이민 부의 일부인 경우 R3는 부존재하며; 또는 임의로 R3은 사이클릭 구조에서 링커 L의 백본 원자와 연결되며; 및
    -R4는 수소(H) 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 부는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로)알콕시 부로 치환될 수 있고;
    -X는 음이온, 바람직하게는 약하적으로 허용되는 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식(VI)로 표현되는, 화합물:
    Figure pct00042

    (VI)
    여기서 N*은 -NR3 또는 -N+R3R4X-이고, 여기서 T, X, R3 및 R4는 제1항에 정의 된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 여기서 T가 구조식(IIIa) 또는 (IIIb)로 표현되는, 화합물:
    Figure pct00043
    Figure pct00044

    (IIIa) (IIIb)
    여기서 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 부이고, 바람직하게는 각각의 R7은 메틸이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식(VIIb)로 표현되는 화합물:
    Figure pct00045

    (VIIb)
    여기서
    각각의 R7은 메틸이고;
    N*은 -NR3 또는 -N+R3R4X-이고;
    X는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Cl-이고;
    R3은 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소이고; 그리고
    R4는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상은 적어도 염증, 통증, 부종, 열, 혈관형성(angiogenesis) 및 식욕 부진 중 하나 이상을 포함하는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 컨디션의 치료에 있어서 향상된 mPGES-1의 발현 또는 활성에 의해 매개되는 증상을 예방 또는 억제하는데 사용되는, 화합물:
    a) 급성 및 만성 염증; 피부염, 습진, 건선, 화상(bums), 여드름(acne vulgaris), 화농성한선염, 및 조직 외상과 같은 피부 질환; 염증성 장질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 게실염, 과민성 장질환(IBS), 소화성 궤양, 방광염, (만성) 전립선염, 췌장염 또는 신장염과 같은 내장 질환; 인플루엔자, 비염, 인후염, 편도선염, 결막염, 홍채염, 공막염, 이염 및 포도막염과 같은 귀, 코, 구강 및 인후 질환; 바이러스 및 박테리아 감염; 염증 관련 식욕 부진; 알레르기; 골반 염증성 질환; 재관류 손상; 이식 거부; 건염, 혈관염 및 정맥염;
    b) 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 통각수용기성 통증, 통각 과민, 중추적 감작과 관련된 통증, 이질통 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 외상 통증, 치통 또는 수술 통증, 수술 후 통증, 분만 통증, 출산 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개(central mediated) 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초신경손상 화학요법(chemotherapy) 통증 및 암 통증;
    c) 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍, 류마티스 열, 활액낭염, 전신홍반루푸스(SLE) 및 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환;
    d) 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 유육종증(sarcoidosis) 및 폐 섬유증과 같은 호흡 장애 또는 폐 질환;
    e) 뇌암, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종, 림프종, 백혈병, 피부 T-세포 림프종 및 피부 B-세포 림프종과 같은 암;
    f) 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 당뇨 합병증;
    g) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭경화증과 같은 신경 퇴행성 장애; 및
    h) 죽상 동맥경화증, 혈전증, 뇌졸중 및 관상 동맥성 심장병과 같은 심혈관 질환.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 일일 총 용량은 약 5 내지 2000mg, 바람직하게는 약 20 내지 800mg, 더욱 바람직하게 총 일일 용량은 약 30 내지 400mg 범위 사이이며, 가장 바람직하게 총 일일 용량은 약 150 내지 250 mg의 범위인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 경구 투여되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 고체 형태 또는 액체 형태로 투여되며, 바람직하게 상기 화합물은 투여 전에 수용액과 혼합되며, 더욱 바람직하게 상기 수용액은 등장성 수용액이고, 더욱 바람직하게 상기 등장성 수용액은 식염수인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 1일 2회, 바람직하게 상기 화합물은 1일 2 회 투여되며, 더욱 바람직하게 상기 화합물은 2 개의 유사하거나 동일한 용량으로 1일 2 회 투여되는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 2회 투여 사이의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 시간인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료될 대상은 영장류이고, 바람직하게 상기 대상은 인간인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 유효량을 상기 질환 또는 컨디션을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 또는 컨디션을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 향상된 mPGES-1 발현 또는 활성에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 또는 컨디션은 a) 급성 및 만성 염증; 피부염, 습진, 화상(bums), 여드름(acne vulgaris), 화농성한선염, 및 조직 외상과 같은 피부 질환; 궤양성 대장염, 게실염, 과민성 장질환(IBS), 소화성 궤양, 방광염, (만성) 전립선염 또는 신장염과 같은 내장 질환; 인플루엔자, 비염, 인후염, 편도선염, 결막염, 홍채염, 공막염, 이염 및 포도막염과 같은 귀, 코, 구강 및 인후 질환; 바이러스 및 박테리아 감염; 염증 관련 식욕 부진; 알레르기; 골반 염증성 질환; 이식 거부; 건염, 혈관염 및 정맥염; b) 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 통각수용기성 통증, 통각 과민, 중추적 감작과 관련된 통증, 이질통 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 외상 통증, 치통 또는 수술 통증, 수술 후 통증, 분만 통증, 출산 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개(central mediated) 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초신경손상 화학요법(chemotherapy) 통증 및 암 통증; c) 강직성 척추염, 통풍, 류마티스 열, 활액낭염; 및 d) 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 당뇨 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.



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