KR102381684B1

KR102381684B1 - 피부암 치료

Info

Publication number: KR102381684B1
Application number: KR1020167035592A
Authority: KR
Inventors: 베리트 요한센; 아스트리드 율룸스트뢰 페우어헤름
Original assignee: 아벡신 에이에스
Priority date: 2014-05-27
Filing date: 2015-05-26
Publication date: 2022-03-31
Also published as: CN106458877A; EP3148519A1; WO2015181135A1; AU2015266114B2; US20170119694A1; KR20170005116A; AU2015266114A1; GB201409363D0; EP3148519B1; CA2949233A1; US10085953B2; CA2949233C

Abstract

기저 세포 암종과 같은 피부암의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
R-L-CO-X
상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단으로 임의로 차단된 C₁₀ _-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 비-공액 이중 결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 브릿지를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 주쇄에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고;
X는 전자 구인성 기이다.

Description

피부암 치료{SKIN CANCER TREATMENT}

본 발명은 기저 세포 암종과 같은 피부암의 치료를 위한 특정 불포화 장쇄 케톤의 용도 및 특히 이러한 치료에서 카보닐 작용기에 대한 전자 구인성 치환체 알파를 갖는 케톤에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 환자에게, 이상적으로는 국소 투여함을 포함하여 환자에서 피부암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

기저 세포 암종은 표피의 기저 줄기 세포에서 유래하는 흔한 비-흑색종 피부암이다. 두경부의 일광-노출 영역이 가장 흔히 관련된 부위이다. 기저 세포 암종(BCC)은 대개 백인에서 발병하며 피부가 검은 인종에서는 매우 희귀하다. BCC는 유럽, 오스트레일리아 및 USA에서 가장 흔한 암이며 전 세계적으로 발병률 증가를 보이고 있다. 가장 유의적인 병인론적 요소는 유전적 소인 및 자외선(UV)에의 노출인 것으로 보인다.

현재 수술 및 방사선요법이 BCC에 가장 효과적인 치료인 것으로 보이며, 수술이 가장 낮은 실패율을 보인다. 수술과 비교하여 다른 치료 양식, 예를 들면, 국소 화학요법(이미퀴모드(Imiquimod) 및 플루오로아실(Fluoroacil) 5% 크림)의 유효성의 증거는 단지 제한적이다. 따라서, 본 발명자들은 이러한 병태에 대한 대체 및/또는 병용 치료를 찾고 있다.

아라키도닐 캐스케이드를 표적으로 하는 비스테로이드 소염 약물(NSAIDS)로의 치료가 암 진행을 감소시킬 수 있는 것으로 관찰되었다(문헌 참조; [Johannesdottir, S.A., et al., Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of skin cancer: a population-based case-control study. Cancer, 2012. 118(19): p. 4768-76]; [Gonzalez-Periz, A. and J. Claria, New approaches to the modulation of the cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase pathways. Curr Top Med Chem, 2007. 7(3): p. 297-309]).

본 발명자들은 세포질 포스포리파제 A2 IVa족 (cPLA2α) 효소가 기저 세포 암종 및 기타 관련 암들의 발병에 관련될 수 있다고 상정하였다.

포스포리파제 A2 효소는 가수분해에 의해 막 인지질의 sn2 위치로부터 불포화 지방산을 방출시키는 리파제의 군이다. 일단 방출되면, 지방산은 다양한 효소들에 의해 생물학적으로 중요한 신호전달 분자로 전환된다. 세포질 IVaPLA2족 (cPLA2α)이 염증에 있어서 중심이 되며; 이것은 전염증성 사이토킨 및 유사분열 성장 인자와 같은 자극에 대한 반응으로 인산화에 의해 및 세포내 칼슘에 의해 활성화된다. cPLA2α는 시험관내에서 AA-함유 아릴 쇄에 대해 선택적이며, AA-유래된 에이코사노이드 생산에 있어서 중심 효소로 간주된다. 아라키도네이트의 방출은 프로스타글란딘과 같은 에이코사노이드의 합성을 야기하는 아라키도네이트 캐스케이드를 개시한다. 에이코사노이드는 각종 생리학적 과정에 있어 중요하며 염증에 있어 중심적인 역할을 한다. 상승된 수준의 아라키돈산, 에이코사노이드 및 기타의 생활성 지질 매개인자가 염증성 피부병에서 보고되어 있다.

본 발명자들은 또한 만성 염증성 미세환경이 개시, 성장, 혈관형성, 침습 및 전이를 비롯한 악성 종양의 진행을 촉진시키는 암의 특징으로서 현재 인식되고 있음을 깨닫고 있다.

전염증성 매개인자들 중에서, 이들의 특이 수용체 및 경로를 갖는, 혈소판 활성 인자, 리소포스파티드산, 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 지질 오토코이드가 암 개시 및 진행에 결정적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 따라서, 생활성 지질이 염증과 암 사이의 연결을 나타낼 수 있다.

따라서, 아라키돈산 및 리소인지질 방출 및 이용 가능성에 대한 제한 인자인 cPLA2α 효소의 억제가, 기저 세포 암종 및 기타의 관련 암들에서, LTB4 및 PGE2와 같은 생활성 지질의 감소된 생산으로 인한 일탈적인 암 기저 세포 활성을 촉진시키는 염증 사례를 감소시키는데 잠재력을 갖는 것이 가능하다.

홀메이데(Holmeide) 및 스카테볼(Skattebol)이 몇몇 구조적으로 상이한 화합물들이 시험관내에서 cPLA2α의 억제제로서 보고되었음을 2000년도에 보고하였다(문헌 참조; [Journal of the chemical society-Perkin transactions, 2000. 1(14): p. 2271-2276]). 시험된 화합물들은 대략 (all-Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산(EPA) 및 (all-Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(DHA)을 기반으로 하였다.

최근 공보에서 본 발명자들은 시험관내 표적 효능의 퍼킨 트랜섹션 논문 조사(Perkins transactions paper finding)를 입증하였으며 더욱이 혈관간막 및 활막 세포 둘 다에서 강력한 세포 항염증 효과를 보여주었다(문헌 참조; [Huwiler, A., et al., British Journal of Pharmacology, 2012. 167(8): p. 1691-1701]; [Sommerfelt, R.M., et al., Cytosolic Phospholipase A2 Regulates TNF-Induced Production of Joint Destructive Effectors in Synoviocytes. PLoS ONE, 2013. 8(12): p. e83555]).

그러나, 암의 치료는 복잡하며 당업계의 숙련가는 암을 성공적으로 표적화하기 위해서는 단지 cPLA2 억제 이상을 필요로 한다는 것을 인지하고 있다.

다면발현 표피 성장 인자(EGF) 및 이의 수용체(EGFR, HER2, HER3, HER4)가 다양한 고형 종양에서 중심 역할을 하는 것으로 인지되고 있으며 EGF 경로가 암 치료에서 흔히 표적화된다. 표피에서, EGFR은 주로 기저 층에서 발현되며, 정상 피부에 비해 기저-세포 암종에서 증가된 발현을 갖는다. 더욱이, G-단백질 연결 수용체(GPCR)에 결합하는 생활성 지질에 의한 EGFR 수용체 전사촉진의 현상이 EGFR 의존적 발암 사례의 복잡성을 더한다.

cPLA2α, 아라키도네이트 캐스케이드 및 EGF/EGFR 사이의 연관성이 몇몇 모델 시스템 및 암 유형; 예를 들면, 사람 경부 암종 HeLa 세포에서, 폐 상피 세포에서, 신장에서 및 편평 세포 암종 각질세포에서 기술되어 있다(문헌 참조; [Matsuzawa, Y., et al., J Pharmacol Sci, 2009. 111(2): p. 182-92]; [Liu, M., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2007. 37(5): p. 578-88]; [Alexander, L.D., et al., Kidney International, 2006. 69(10): p. 1823-32]; [Johnson, F.M., et al., Journal of Experimental Therapeutics and Oncology, 2004. 4(4): p. 317-25]).

요약된 바와 같이, EGFR 및 COX/LOX는 BCC를 비롯한 암에서 용인된 치료 표적이다. 그러나, 암에서 이러한 일탈적인 신호전달 사례를 조정하고 정상화하려는 노력으로 공통의 상호작용인자 효소 cPLA2α를 표적화하는 것의 효과에 대한 보고는 없다. 따라서, 여기서 생화학은 복잡하고 예측할 수 없다.

본 발명자들은 놀랍게도 다음을 밝혀내었다:

1) EGF가 시간-의존적인 방식으로 각질세포에서 cPLA2α를 활성화시킨다;

2) EGF-유도된 cPLA2α 활성은 특정 불포화 케톤의 사용에 의해 용량-의존적인 방식으로 중지된다;

3) 본원에 정의된 AVX001과 같은 불포화 케톤의 사용은 EGF-매개된 각질세포 증식을 감소시켜, BCC 및 기타 관련된 암들에서 cPLA2α를 표적화하는 근거를 나타낸다.

본 발명에서 사용하기 위해 제안된 화합물들이 이전에, 예를 들면, 제EP-A-1469859호에 개시된 바 있지만, 피부 병태이지만 피부암의 한 형태는 아닌 건선의 치료에서만 개시되었다. 건선은 표피에서의 T-세포 축적, 염증 및 각질세포의 과다증식을 특징으로 하는 피부의 자가면역 유도된 만성 질환이다.

건선은 BCC와는 매우 상이한 생화학/면역학을 갖는다. 화합물은 또한, 제WO2010/139482호에서, 사구체신염의 치료를 위해 또는 제WO2012/028688호에서 류마티스 관절염의 치료를 위해 제안되었다. 다시, 이러한 사용은 본 출원과는 크게 동떨어져 있다.

본 발명자들은 이하에서 본 발명의 화합물이 cPLA2 억제에 제한되지 않는 일련의 귀중한 생화학적 과정을 통해 피부암의 치료에 있어서 효용을 가짐을 실험적으로 보여주었다. 다중 생화학적 과정들에 영향을 미치는 이들 화합물의 능력은 이들로 하여금 피부암 치료에 매력적이게 한다.

따라서, 하나의 측면에서 보면 본 발명은 기저 세포 암종과 같은 피부암의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:

[화학식 I]

R-L-CO-X

상기 식에서,

R은 S, O, N, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단으로 임의로 차단된 C₁₀ _-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 비-공액 이중 결합을 포함하고;

L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 브릿지를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 주쇄에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고;

X는 전자 구인성 기이다.

또 다른 측면에서 보면 본 발명은 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 피부암의 치료를 필요로 하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여함을 포함하는, 기저 세포 암종과 같은 피부암을 치료하는 방법을 제공한다:

[화학식 I]

R-L-CO-X

상기 식에서,

X는 전자 구인성 기이다.

또 다른 측면에서 보면 본 발명은 기저 세포 암종과 같은 피부암을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서 보면 본 발명은 기저 세포 암종과 같은 암의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:

[화학식 I]

R-L-CO-X

상기 식에서,

X는 전자 구인성 기이다.

상세한 설명

본 발명은 피부암, 예를 들면, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 관련 병태의 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도를 포함한다. 이러한 관련 병태들은 특히 기저 세포가 적극적인 역할을 하는 암일 수 있다.

암

본 발명은 피부암, 예를 들면, 편평 세포 암종 및 특히 기저 세포 암종을 표적화한다. BCC는 표피의 가장 깊은 층을 형성하는 피부의 기저 세포에서 일어나는 조절되지 않는 비정상적인 성장 또는 병변이다. BCC는 종종 아물지 않은 상처, 붉은 패치, 분홍색 종양(pink growth), 빛나는 혹, 또는 흉터처럼 보인다. 보통 누적되는 UV 노출 및 강렬하고 간헐적인 UV 노출의 조합에 의해 야기되므로, BCC는 성장하도록 허락된다면 매우 흉해질 수 있지만, 원래의 종양 부위 너머로 거의 확산(전이)되지 않는다. 단지 대단히 드문 경우에서 BCC가 신체의 다른 부분으로 확산되어 생명을 위협할 수 있게 된다.

매년 US에서 추정하여 2.8 백만 사례의 BCC가 진단되므로 이것이 모든 암의 가장 흔히 발생하는 형태가 된다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 단독으로, 서로 혼합되어 또는 다른 BCC 치료법, 예를 들면, 방사선요법과 조합하여, 이러한 통상적이지만 위험한 병태의 치료에 대한 가능한 새로운 경로를 제공한다는 것을 깨달았다.

본 발명의 화합물

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 의존한다:

[화학식 I]

R-L-CO-X

상기 식에서,

X는 전자 구인성 기이다.

기 R은 바람직하게는 5 내지 9개의 이중 결합, 바람직하게는 5 또는 8개의 이중 결합, 예를 들면, 5 내지 7개의 이중 결합, 예를 들면, 5 또는 6개의 이중 결합을 포함한다. 이러한 결합은 비-공액되어야 한다. 이중 결합이 카보닐 작용기와 공액되지 않는 것이 또한 바람직하다.

기 R에 존재하는 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있지만, 존재하는 이중 결합의 대부분(즉, 적어도 50%)이 시스 배열인 것이 바람직하다. 추가의 유리한 실시형태에서 기 R의 이중 결합 모두는 시스 배열이거나 모든 이중 결합은 트랜스 배열일 수 있는 카보닐 기에 가장 가까운 이중 결합을 제외하고는 시스 배열이다.

기 R은 10 내지 24개의 탄소 원자, 바람직하게는 12 내지 20개의 탄소 원자, 특히 17 내지 19개의 탄소 원자를 가질 수 있다.

R 기가 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로원자단으로 차단될 수 있지만, 이것은 바람직하지 않으며 R 기 주쇄는 바람직하게는 단지 탄소 원자만을 함유한다.

R 기는, 예를 들면, 할로, C_l _-6 알킬, 예를 들면, 메틸, C₁ _-6 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 치환체를 지닐 수 있다. 존재한다면, 치환체는 바람직하게는 비극성이고 작으며, 예를 들면, 메틸 기이다. 그러나, R 기가 치환되지 않는 것이 바람직하다.

R 기는 바람직하게는 선형이다. 이것은 바람직하게는 장쇄 지방산 또는 에스테르와 같은 천연 공급원으로부터 유도된다. 특히, R 기는 AA, EPA 또는 DHA로부터 유도될 수 있다.

따라서, 또 다른 측면에서 보면 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 사용한다:

[화학식 I]

R-L-CO-X

상기 식에서,

R은 C₁₀ _-24 치환되지 않은 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 비공액 이중 결합을 포함하고;

X는 전자 구인성 기이다. 이상적으로, R은 선형이다. 따라서, R은 바람직하게는 C₁₀ _-24 폴리알킬렌 쇄이다.

연결 기 L은 R 기와 카보닐 사이에 1 내지 5개의 주쇄 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 주쇄 원자의 브릿지 기를 제공한다. 링커의 주쇄에서의 원자는 탄소 및/또는 헤테로원자, 예를 들면, N, O, S, SO 또는 SO₂일 수 있다. 원자들이 환의 일부를 형성하지 않아야 하며, 연결 기의 주쇄 원자는 측쇄로, 예를 들면, C₁ _-6 알킬, 옥소, 알콕시, 또는 할로와 같은 기로 치환될 수 있다.

연결 기의 바람직한 성분은 연결 기를 형성하기 위해 임의의 (화학적으로 의미있는) 순서로 서로 조합될 수 있는 -CH₂-, -CH(C₁ _- ₆알킬)-, -N(C₁ _- ₆알킬)-, -NH-, -S-, -O-, -CH=CH-, -CO-, -SO-, -SO₂-이다. 따라서, 2개의 메틸렌 기 및 -S- 기를 사용함으로써 링커 -SCH₂CH₂-가 형성된다. 링커의 적어도 하나의 성분이 주쇄에 헤테로원자를 제공한다는 것을 인지할 것이다.

연결 기 L은 주쇄에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. R 기에 부착된 연결 기의 제1 주쇄 원자가 헤테로원자 또는 헤테로원자단인 것이 또한 바람직하다.

연결 기 L이 주쇄에 적어도 하나의 -CH₂- 결합을 함유하는 것이 매우 바람직하다. 이상적으로 카보닐에 인접한 연결 기의 원자는 -CH₂-이다.

기 R 또는 기 L(L 기의 크기에 따라)이 카보닐에 대해 α, β, γ 또는 δ, 바람직하게는 카보닐의 β 또는 γ에 위치한 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 제공하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 헤테로원자는 O, N 또는 S이거나 SO와 같은 황 유도체이다.

따라서, 매우 바람직한 연결 기 L은 -NH₂CH₂, -NH(Me)CH₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, 또는 -COCH₂-이다.

연결 기는 환을 포함하지 않아야 한다.

매우 바람직한 연결 기 L은 SCH₂, NHCH₂, 및 N(Me)CH₂이다.

기 X는 전자 구인성 기이다. 이와 관련하여 적합한 기는 O-C₁ _-6 알킬, CN, OCO₂-C_1-6 알킬, 페닐, CHal₃, CHal₂H, CHalH₂를 포함하고, 여기서, Hal은 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소를 나타낸다.

바람직한 실시형태에서 전자 구인성 기는 CHal₃, 특히 CF₃이다.

따라서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물이다:

[화학식 I']

R-Y1-Y2-CO-X

상기 식에서,

R 및 X는 상기 정의된 바와 같고;

Y1은 O, S, NH, N(C₁ _-6-알킬), SO 및 SO₂로부터 선택되고;

Y2는 (CH₂)_n 또는 CH(C₁ _-6 알킬)이고;

여기서, n은 1 내지 3, 바람직하게는 1이다.

본 발명에서 사용하기에 매우 바람직한 화합물은 아래에 도시되어 있다:

여기서, X는 CF₃과 같이 상기 정의된 바와 같다.

하기 화합물들이 본 발명에서 사용하기에 매우 바람직하다:

X= CF₃ = AVX001;

X= CF₃ = AVX002.

가능한 경우, 본 발명의 화합물은 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르 형태, 특히 염 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이러한 어떠한 형태도 사용되지 않는다.

전형적으로, 약제학적으로 허용되는 염은 목적하는 산을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있으며, 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들면, 염산과 같은 산의 수용액을 화학식 I의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고 생성된 혼합물을 건조될 때까지 증발(동결건조)시켜 산 부가염을 고체로서 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면 이소프로판올과 같은 알콜에 용해시킬 수 있고, 산을 동일한 용매 또는 다른 적합한 용매에서 첨가할 수 있다. 그후, 생성된 산 부가염을 직접, 또는 디이소프로필 에테르 또는 헥산과 같은 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 침전시키고, 여과에 의해 단리할 수 있다.

적합한 부가염은 무독성 염을 형성하는 무기 또는 유기 산으로부터 형성되며, 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 인산수소, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 석시네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴 설포네이트(예를 들면, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트) 및 이세티오네이트이다. 대표적인 예는 트리플루오로아세테이트 및 포르메이트 염, 예를 들면 비스 또는 트리스 트리플루오로아세테이트 염 및 모노 또는 디포르메이트 염, 특히 트리스 또는 비스 트리플루오로아세테이트 염 및 모노포르메이트 염을 포함한다.

추가의 매우 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 설포늄 염이다. 이러한 화합물에서, 분자의 주쇄에서, 예를 들면, 링커 기에서의 황 원자는 작용화되어 C₁ _-6-알킬 기를 지니게 된다. 이것은 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸 요오다이드와의 반응을 통해 달성될 수 있다. 할라이드 이온은 염의 짝이온을 형성한다.

따라서, 추가의 바람직한 실시형태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 설포늄 염을 제공한다. 바람직하게는 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다:

[화학식 VI]

RS(C_1-6알킬)CH₂-COX⁺Z^-

상기 식에서,

R 및 X는 상기 정의된 바와 같고;

Z는 짝이온, 예를 들면, 할라이드이고;

예를 들면, 상기 화합물은

이다.

화학식 I의 화합물은 공지된 화학적 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 화합물 아라키돈산(AA), EPA(all-Z-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산) 또는 DHA(all-Z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산)로부터 합성을 시작하는 것이 통상적이다. 이러한 화합물의 산 작용기에서, 예를 들면 -COCF₃ 기로의 전환은, 예를 들면, 카복실산을 이의 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고 이를 피리딘의 존재하에서 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 용이하게 달성될 수 있다.

헤테로원자를 탄소 쇄에 도입하는 것 또한 용이하게 달성된다. 통상적으로, 예를 들면, 출발 산을 알콜로 환원시키고, 필요하다면, 상응하는 티올로 전환시킨다. 그후, 친핵성 티올을 BrCH₂COCF₃과 같은 기와 반응시켜 카보닐 및 전자 구인성 화학종을 도입할 수 있다. 완전한 합성 프로토콜은 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, 2271-2276] 또는 [J. Immunol., 1998, 161, 3421]에서 찾아볼 수 있다.

분자의 주쇄가 질소 원자를 함유하는 경우, 대안적인 합성이 필요하다. 다불포화 알콜의 형성은 상기 퍼킨 트랜스 논문(Perkin Trans paper)에 제공된 프로토콜을 사용하여 달성될 수 있다. 그후, 예를 들면, 프탈이미드를 사용한 알콜 -OH에서 -NH₂로의 전환에 이은 하이드라진 반응이, 트리플루오로프로필렌옥사이드(TFPO)와의 반응 및 케톤으로의 하이드록실의 산화에 의해 -NH₂CH₂COCF₃ 기의 형성을 허용한다. 이 반응은 아래에 나타내어져 있다.

질소의 메틸화는 N-BOC 기의 형성 및, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄으로의 환원에 의해 이 반응 전에 수행될 수 있다. TFPO와의 반응 및 산화가 링커 NMe-CH₂를 생산한다.

본 발명의 화합물은, 그중에서도, 주로 피부암의 치료에 사용하기 위해 제안된다.

"치료하다" 또는 "치료"란 다음 중의 적어도 하나를 의미한다:

(i) 포유동물에서 발병하는 질환의 임상 증상들의 출현을 방지하거나 또는 지연시킴;

(ii) 질환을 억제함, 즉, 질환의 발병 또는 이의 재발 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지하거나, 감소시키거나 지연시킴; 또는

(iii) 질환의 임상적 또는 준임상적 증상들 중의 하나 이상을 완화시키거나 약화시킴.

치료되는 대상체에 대한 이점은 통계적으로 유의적이거나 환자 또는 의사가 인지할 수 있는 정도이다. 일반적으로 숙련가는 언제 "치료"가 일어나는지를 인지할 수 있다. 본 발명의 화합물이 예방적으로 보다는 치료적으로, 즉, 규명된 병태를 치료하는데 사용되는 경우 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물이 예방적으로 보다는 치료적으로 사용되는 경우 더욱 효과적일 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의의 동물 대상체, 특히 포유동물, 더욱 특히 사람 또는 질환에 대한 모델로서 역할을 하는 동물(예를 들면, 마우스, 원숭이 등)에게 사용될 수 있다.

질환을 치료하기 위해 유효량의 활성제를 환자에게 투여할 필요가 있다. "치료학적 유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 동물에게 투여되는 경우 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 대상체의 연령, 체중, 건강상태 및 반응성에 따라 다를 것이며 궁극적으로는 담당의의 재량에 달렸을 것이다.

본 발명에 따라 암을 치료하기 위해서는 화학식 I의 화합물을 특정한 간격으로 재적용해야 한다. 적합한 투여 섭생은 의사에 의해 처방될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물을 벌크 물질로서 투여하는 것이 가능하지만, 활성제는, 예를 들면, 제제가 의도된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 관련하여 선택된 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 있는 약제학적 제형으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다.

용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체의 조합물을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 담체는 당업계에 익히 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 또한 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 및/또는 가용화제(들) 등을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 다른 활성 성분들, 예를 들면, 피부암의 치료를 위한 기타의 약물을 함유할 수 있다.

따라서, 본 발명의 활성제는 스테로이드 또는 차단 물질(예를 들면, 산화아연)과 조합될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 경피, 설하, 국소, 임플란트, 비내 또는 장내 투여된(또는 다른 점막 투여된) 현탁액, 캡슐제 또는 정제의 형태일 수 있으며, 이것은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제형화될 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 나노입자 제형으로서 제형화될 수 있다.

그러나, 암의 치료를 위해, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여되거나, 피부암을 위해 이상적으로는 국소 투여될 것이다. 따라서, 화합물은 연고, 크림, 고약 또는 겔의 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 활성 물질의 용적당 0.01 내지 99중량%를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 당업계에 공지된 방법들에 의해 결정될 수 있다. 치료학적 유효량은 환자의 연령 및 일반적인 생리학적 상태, 투여 경로 및 사용되는 약제학적 제형에 따라 좌우될 것이다. 치료 용량은 일반적으로 약 10 내지 2000 mg/일, 바람직하게는 약 30 내지 1500 mg/일일 것이다. 예를 들면, 50 내지 500 mg/일, 50 내지 300 mg/일, 100 내지 200 mg/일을 비롯한 다른 범위들이 사용될 수 있다.

투여는 1일 1회, 1일 2회, 또는 더 자주 이루어질 수 있고, 질환 또는 장애의 유지 기간 동안 감소될 수 있으며, 예를 들면, 매일 또는 1일 2회 대신에 2일에 한 번 또는 삼일에 한 번일 수 있다. 용량 및 투여 빈도는 당업계의 숙련가에게 공지된 급성 기간(accute phase)의 적어도 하나 이상의, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 임상 증상의 감소 또는 부재를 갖는, 차도 기간(remission phase)의 유지를 확인시켜 주는 임상 증상에 따라 좌우될 것이다.

본 발명의 화합물은 상기 목적을 위해 알려진 기타의 약제들과 조합하여 암을 치료하는데 사용될 수 있으며 이것이 본 발명의 추가의 측면을 형성한다. 특히, 이미퀴모드, 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 에리벳지(Erivedge: 상표)(비스모데깁)와의 배합물이 고려된다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 방사선요법, 한랭요법, 광선요법, 레이저 요법 또는 방사선 치료법과 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 다음의 비제한적인 예 및 도면을 참조하여 아래에 추가로 기재되어 있다.

도 1a 및 1b는, AVX001이 각질세포에서 EGF-유도된 cPLA2α 활성화 및 AA/OA 방출을 감소시킴을 보여주며, 이는 cPLA2α 억제가 상피 과다증식 및 암에 대한 유망한 치료 전략임을 시사한다. EGF는 면역블롯팅(A)에 의해 및 cPLA2α 시험관내 활성 검정(B)에 의해 나타내어지는 바와 같이 사람 각질세포에서 cPLA2α를 활성화시킨다.
도 2a 및 2b는, AVX001이 각질세포에서 EGF-유도된 cPLA2α 활성화 및 AA/OA 방출을 감소시킴을 보여주며, 이는 cPLA2α 억제가 상피 과다증식 및 암에 대한 유망한 치료 전략임을 시사한다. 도 2a에서, 아라키돈산 방출 검정은, EGF가 각질세포에서 1 시간의 EGF 자극 후 AA 방출을 약 35%까지 증가시키며 이러한 증가가 플루오로케톤 AVX001(A) 및 AVX002(B)에 의해 완전히 없어짐을 보여준다. # p<0.04 vs. 비처리 대조군, ***p<0.01, **p<0.02, *p<0.05. 나타낸 결과는 하나의 대표적인 실험으로부터의 평균 ± SD이며, 각 실험은 삼중으로 수행되었다(n=3). 이는 cPLA2α 억제가 상피 과다증식 및 암에 대한 유망한 치료 전략임을 나타낸다.
도 3a 및 3b는, EGF가 융합후(post-confluent) 각질세포를 활성화시키고 G1/G2-M기를 희생하면서 더 많은 세포들을 S기로 안내함을 보여준다. cPLA2α 억제제 AVX001로의 처리는 S기로의 이러한 진입에 대응하고 휴지 각질세포를 G1기에 제한시킬 수 있다. 융합후 세포를 방법 부분에 기재된 바와 같이 혈청이 부족한 상태에서 배양하고, AVX001(5 μM)로 2 시간 동안 전처리하고 EGF(100 ng/ml)로 24 시간 동안 자극하였다.
도 3a에서, EGF는 융합후 각질세포를 활성화시키고 G1/G2-M기를 희생하면서 더 많은 세포들을 S기로 안내한다. cPLA2a 억제제 AVX001로의 처리는 S기로의 이러한 진입에 대응하고 휴지 각질세포를 G1기에 제한시킬 수 있다. 융합후 세포를 방법 부분에 기재된 바와 같이 혈청이 부족한 상태에서 배양하고, AVX001(5 μM)로 2 시간 동안 전처리하고 EGF(100 ng/ml)로 24 시간 동안 자극하였다. 나타낸 결과는 6회의 독립적인 실험에 대해 평균 ± SD이다.
도 3b에서, EGF는 융합후 각질세포를 활성화시키고 G1/G2-M기를 희생하면서 더 많은 세포들을 S기로 안내한다. 히스토그램은 비처리 세포(A), EGF로 처리된 세포(B) 및 EGF와 5 μM AVX001 둘 다로 처리된 세포(C)에 대한 세포 위상 분포를 보여준다. cPLA2a 억제제 AVX001로의 처리는 S기로의 이러한 진입에 대응하고 휴지 각질세포를 G1기에 제한시킬 수 있다. 융합후 세포를 방법 부분에 기재된 바와 같이 혈청이 부족한 상태에서 배양하고, AVX001(5 μM)로 2 시간 동안 전처리하고 EGF(100 ng/ml)로 24 시간 동안 자극하였다. 수행된 6회의 독립적인 실험으로부터 각 처리군에 대해 하나의 대표적인 히스토그램이 나타내어져 있다.
도 4는 S, G2, M 및 G1의 주기를 보여준다.

실시예

하기 화합물들이 실험에서 사용되었다:

AVX001

X = CF₃;

X= CF₃ = AVX002.

재료

재조합 사람 표피 성장 인자(EGF)는 알앤디 시스템스(R&D systems) 제품이었다. 인산염-완충 염수 용액(PBS)은 옥소이드(Oxoid) 제품이었다. 표지된 [5,6,8,9,11,12,14,15-³H]-아라키돈산, L-α-1-팔미토일-2-아라키도닐-[아라키도닐-1-¹⁴C]-포스파티딜콜린 및 액체 신틸레이션 칵테일 울티마 골드는 엔이엔 퍼킨 엘머(NEN Perkin Elmer) 제품이었다. 둘베코 개질된 이글 배지(DMEM), 태아 소 혈청(FBS), 지방산-비함유 소 혈청 알부민(fBSA), 디메틸-설폭사이드(DMSO), 겐타마이신, L-글루타민, RNase, 프로피듐 요오다이드(PI) 및 브로모엔올 락톤(BEL) 및 디티오트레이톨(DTT)은 모두 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 제품이었다. 류펩틴 및 펩스타틴은 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals) 제품이었다. PGE2 ELISA 키트는 카이만 케미칼스(Cayman Chemicals) 제품이었다. 포스포-cPLA2(Ser505) 항체는 셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signal Technology) 제품이었다. α-튜불린 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology) 제품이었다. 다클론 염소 항-마우스 면역글로불린 호스 라디쉬 퍼옥시다제-접합 이차 항체는 다코(Dako) 제품이었다. 하이본드(Hybond)-C 니트로셀룰로스 막은 지이 헬쓰케어(GE Healthcare) 제품이었다. NuPAGE 겔 시스템(10% 비스-트리스 겔)은 인비트로겐(Invitrogen) 제품이었다. 수퍼시그날(등록상표) 웨스트 펨토 맥시멈 센시비티(SuperSignal® West Femto Maximum Sensivity) 기질은 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) 제품이었다. 플루오로케톤 AVX001 및 AVX002는 홀메이데 및 스카테볼(상기 기재)에 따라 합성하고 특성화하였으며 인거 레이둔 아우크루스트( Inger Reidun Aukrust) 박사 및 마르셀 샌드버그(Marcel Sandberg) 박사(노르웨이 소재의 신테티카 에이에스(Synthetica AS))에 의해 친절하게 제공되어 있다. 두 가지 화합물 모두를 산화를 최소화시키기 위해 아르곤 가스하에 에탄올 중의 20 mM 스톡 용액으로서 -80℃에서 저장하였다.

세포 배양

자발적으로 불멸화된 피부 각질세포 세포주 HaCaT(독일 국립 암 연구소의 하이델베르크(N.　Fusenig, Heidelberg) 교수에 의해 친절하게 제공됨)[1]를 가습 대기 중에서 37℃, 5% CO₂에서 10% (v/v) FBS, 0.3　mg/ml 글루타민, 및 0.1　mg/ml 겐타마이신이 보충된 DMEM 중에서 배양하였다. 방출 검정, 유동 세포계측법 세포 주기 분석 및 시험관내 cPLA2α 활성 검정을 위해, 세포를 각각 48 웰 트레이에서 또는 6 웰 트레이에서 성장시켰다. 세포를 융합후 2일째까지 배양하고; DMEM/0.5% FBS에서 밤새 혈청이 부족한 상태에서 배양하고 융합후 3일째에 확실히 분화하도록 가공하였다[2]. 실험은 DMEM/0.5% FBS 중에서 수행하였다. 유도제가 없는 비처리 세포를 비자극된 대조군을 위해 포함시켰다. 억제제가 적용되는 경우, 세포를 EGF(100 ng/mL)로 자극하기 전에 2 시간 동안 전처리하였다.

cPLA2α 효소 시험관내 활성 검정

자극된 HaCaT 각질세포로부터의 용해물을 비칸터(Wijkander) 등[3]에 의해 기재되어 약간 수정된 시험관내 활성 검정에서 cPLA2α 효소에 대한 공급원으로서 사용하였다. HaCaT 각질세포를 1 및 2시간 동안 EGF(100 ng/ml)로 자극하기 전에 밤새 혈청이 부족한 상태에서 배양하였다. 세포를 용해시키고, 200 ㎍의 총 단백질을 참조 문헌 [4] 내지 [7]에 기재된 바와 같이 cPLA2α 활성에 대해 분석하였다. 브로모엔올 락톤(BEL)(25 μM) 및 디티오트레이톨(DTT)(2.36 mM)을 모든 반응에 포함시켜 iPLA2 및 sPLA2의 활성을 억제시켰다[7].

면역블롯팅

AVX001 및 AVX002 억제제의 존재 또는 부재하에서 지시된 시간 동안 EGF(100 ng/ml)를 처리한 후, 세포를 PBS 중에서 세척하고 50 mM 트리스(pH 7.5), 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.5% 트리톤-X-100, 2 mM EDTA, 40 mM β-글리세로-포스페이트, 100 mM NaF, 200 μM Na₃VO₄, 10 ㎍ 류펩틴, 1 μM 펩스타틴 및 1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드를 함유하는 완충액에서 용해시켰다. 용해물을 원심분리에 의해 제거하고, SDS-PAGE로 분리하고 인비트로겐으로부터의 NuPAGE 겔 시스템(10% 비스-트리스 겔)을 사용하여 하이본드-C 니트로셀룰로스 막(지이 헬쓰케어)으로 전기영동에 의해 이동시켰다. 막을 목적하는 항체와 4℃에서 밤새 항온처리하기 전에 0.1% 트윈(Tween) 20 및 5% 무지분유를 함유하는 트리스-완충 염수 중에서 실온에서 1 시간 동안 차단하였다. 20% 트윈 20을 함유하는 트리스-완충 염수로 3회 세척한 후, 면역반응성 단백질을 호스라디쉬 퍼옥시다제-접합 이차 항체(실온에서 1 시간) 및 수퍼시그날(등록상표) 웨스트 펨토 맥시멈 센시비티 기질에 의해 검출하였다. 블롯을 바이오래드 이미지 랩(BioRad Image Lab) 소프트웨어에 의해 분석하고, 표적 단백질 밴드 강도를 α-튜불린에 대해 정규화하였다.

[ ³ H]- 아라키돈산 방출 검정

융합후 2일째에, HaCaT를 18 시간 동안 DMEM/0.5% FBS 중에서 ³H-AA(0.4 μCi/ml)로 표지하였다. 표지화 후, 편입되지 않은 방사능을 제거하기 위해 세포를 지방산 무함유 BSA(2 mg/ml)(fBSA)를 함유하는 인산염-완충 염수(PBS)로 2회 세척하였다. 자극 후, 상청액을 원심분리(13000 rpm, 10 분)에 의해 박리된 세포를 제거하였다. 세포로부터의 ³H-AA의 방출은 LS 6500 다목적 신틸레이션 계수기, 베크만 코울터(Beckman coulter)에서 액체 신틸레이션 계수에 의해 평가하였다. 액체 신틸레이션 계수에 의해 세포 중의 편입된 ³H-AA를 측정하기 위해 부착 세포를 1 M NaOH에 용해시켰다. 결과는 세포에 편입된 총 ³H-AA에 대한 상청액 중의 방출된 ³H-AA로서 제공된다.

유동 세포계측법에 의한 세포 주기 위상 분석

AVX001(1 내지 5 μM)의 존재 또는 부재하에 EGF(100 ng/ml)로 24　시간 처리한 후, 세포를 일상적인 트립신 박리(trypsin detachment)에 의해 수거하고, 빙냉 메탄올(-20℃, 100%)로 15　분 동안 재현탁시켰다. 메탄올-고정된 세포를 1.5　ml PI(50 ㎍/ml)에서 핵산 염색하기 전에 재현탁시키고 2　ml RNase(200 ㎍/ml)와 함께 45　분 동안 항온처리하였다. 실온에서 15　분 항온처리한 후, 세포 주기 위상 분포를 분석된 샘플당 20,000개 세포로 하여 베크만 코울티어 갈리오스(Beckman Coultier Gallios) 유동 세포계측기를 사용하여 분석하였다. 데이터 분석을 위해 소프트웨어 칼루자(Kaluza) 1.1을 사용하였다.

결과

융합후 각질세포에서 EGF 유도된 cPLA2 α 효소 활성은 cPLA2 α 억제제 AVX001에 의해 없어진다.

전염증성 자극에 대한 반응으로, cPLA2α는 Ser⁵⁰⁵에서 인산화에 의해 활성화될 수 있다. 표피 성장 호르몬 EGF가 각질세포에서 cPLA2α를 활성화시킬 수 있는지를 조사하기 위해, 본 발명자들은 먼저 cPLA2α가 EGF에 대한 반응으로 인산화되었는지를 평가하기 위한 면역블롯팅을 수행하였다. cPLA2α는 비처리 휴지 각질세포에서는 인산화되지 않은 반면, EGF는 20분 자극에서 피크에 도달하는 신속하고 시간-의존적인 Ser⁵⁰⁵ 인산화 주기를 야기한다(도 1a). EGF에 대한 반응으로 인산화된 cPLA2α의 증가는 EGF가 cPLA2α를 활성화시킴을 나타낸다. 본 발명자들은 다음으로 cPLA2α의 공급원으로서 HaCaT 각질세포로부터의 세포 용해물을 사용하여 시험관내 cPLA2α 활성 검정에 의해 이러한 관찰을 확인하고 싶었다. 여기서, 본 발명자들은 EGF-자극된 세포의 용해물이 TLC 크로마토그래피에 의해 가시화되는 포스파티딜콜린으로부터의 ¹⁴C-AA의 증가된 가수분해 및 방출에 의해 나타내어지는 바와 같이 비처리 세포에 비해 cPLA2α의 활성에 있어서 약 30% 증가를 나타낸다는 것을 발견하였다(도 1b). 증가된 AA 가수분해는 EGF 자극 1 시간 후 가장 현저하다가 자극 4 시간 후에는 완전히 감소되었다. AA의 가수분해에 있어서의 이러한 시간-의존적 증가는 cPLA2α Ser⁵⁰⁵인산화에 있어서의 검출된 이전의 상승과 일치하며, EGF가 융합후 HaCaT 각질세포에서 cPLA2α를 활성화시킴을 확인시켜 준다. EGF가 cPLA2α를 활성화시키는 것으로 나타났으므로, 플루오로케톤 AVX001이 AA-가수분해를 억제하는지를 확립하는 것이 흥미로웠다. 사실상, AVX001은 0.3 μM에서도 AA-가수분해를 명백히 억제시켰다(도 1b). 따라서, cPLA2α가 표피의 각질세포와 같은 상피 세포에서 EGF/EGFR 신호전달 경로에 참여하는 것으로 보인다.

EGF 유도된 각질세포 AA 방출은 AVX001 및 AVX002 cPLA2 α 억제제에 의해 효율적으로 억제된다.

EGF/EGFR 신호전달 경로에서의 cPLA2α의 관련을 평가하는데 있어서의 다음 단계는, EGF가 각질세포에서 AA 방출을 유도하는지를 실험하는 것이었으며; 이때 AA는 몇몇 유사분열 생활성 지질을 위한 중요한 전구물질이다. 초기 실험은 이상적인 실험 조건을 추론하기 위해 수행하였다(결과는 나타내지 않음). 요약하면, 본 발명자들은 EGF가 시간- 및 용량-의존적인 방식으로 AA 방출을 유도함을 발견하였으며; 증가는 20 분 후에 눈에 띄다가, 60 분에 피크에 도달하고(전형적으로 35% 증가를 유도함), 90 분 후에 정상으로 다시 감소되었으며, 이것은 1 시간 자극이 AA-방출을 조사하기에 이상적인 EGF 노출 시간이었음을 나타낸다. ¹⁴C-올레산의 방출에 대해서는 상당한 효과가 관찰되지 않았으며, 이것은 다른 PLA2 이소타입(sPLA2, iPLA2)은 EGF에 의해 활성화되거나 억제되지 않음을 보여준다. EGF의 용량에 관해서는, 10 내지 50 ng/ml에서는 거의 효과가 나타나지 않았으며, 100 내지 200 ng/ml에서 차이가 없었고, 따라서 100 ng/ml가 후속 실험을 위해 선택되었다. EGF 처리를 위한 최적의 용량 및 시간을 확립하였으므로, 본 발명의 목표는 EGF-유도된 AA-방출에 대한 cPLA2α 억제제 AVX001 및 AVX002의 효과를 조사하는 것이었다. 본 발명자들은 AVX001 및 AVX002가 AA-방출을 용량-의존적 방식으로 기저 방출 아래로 감소시킴을 발견하였으며, 이는 약 300 nM 내지 1 μM 범위의 추정된 IC₅₀ 값으로 억제제 둘 다에 대한 매우 강한 억제 효능을 나타낸다(도 2).

EGF 는 cPLA2 α 억제제 AVX001 에 의해 대응될 수 있는 세포 주기 위상 분포에 있어서의 이동을 유도한다.

EGF가 각질세포에서 cPLA2α를 활성화시키는 것으로 나타났으므로, 본 발명자들은 다음으로 이것이 유사분열 사례와 관련될 수 있는지를 규명하고자 하였다. DNA-프로피듐 요오다이드 염색 유동 세포계측법 분석에 의해 본 발명자들은 EGF에 대한 반응으로 융합후 세포의 일부가 세포 주기로 재-진입하고; EGF 처리 24 시간 후 더 적은 세포들이 G1/G2-M기에서 발견되고 더 많은 세포들이 S-기에 있음을 관찰하였다(도 3a 및 3b). 휴지기에서 활성, DNA-합성기로의 이러한 이동은 대부분의 세포들을 G1기에 제한시킬 수 있는 cPLA2α 억제제 AVX001에 의해 부분적으로 역전되었다.

참조 문헌

1. Boukamp, P., et al., Normal keratinization in a spontaneously immortalized aneuploid human keratinocyte cell line . J. Cell Biol., 1988. 106(3): p. 761-771.

2. Jorgensen, K.M., et al., Platelet activating factor stimulates arachidonic acid release in differentiated keratinocytes via arachidonyl non -selective phospholipase A2. Arch Dermatol Res, 2010. 302(3): p. 221-7.

3. Wijkander, J. and R. Sundler, An 100- kDa arachidonate - mobilizing phospholipase A2 in mouse spleen and the macrophage cell line J774 . European Journal of Biochemistry, 1991. 202(3): p. 873-880.

4. Anthonsen, M.W., et al., Atypical λ/ι PKC Conveys 5-Lipoxygenase/Leukotriene B4- mediated Cross - talk between phospholipase A2s Regulating NF -κB Activation in Response to Tumor Necrosis Factor -α and Interleukin-1β. J Biol Chem, 2001. 276(38): p. 35344-35351.

5. Huwiler, A., et al., The ω3- polyunsaturated fatty acid derivatives AVX001 and AVX002 directly inhibit cytosolic phospholipase A2 and suppress prostaglandin E2 formation in mesangial cells . Br J Pharmacol, 2012. 168(8): p. 1691-1701.

6. Wijkander, J. and R. Sundler, An 100- kDa arachidonate - mobilizing phospholipase A2 in mouse spleen and the macrophage cell line J774 . Eur J Biochem, 1991. 202(3): p. 873-880.

7. Lucas, K.K. and E.A. Dennis, Distinguishing phospholipase A2 types in biological samples by employing group - specific assays in the presence of inhibitors. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2005. 77(1-4): p. 235-248.

Claims

하기 화학식 I'의 화합물을 포함하는 편평 세포 암종 또는 기저 세포 암종 치료용 조성물:
[화학식 I']
R-S-CH₂-CO-CF₃
상기 식에서,
R은 비치환된 선형 C_10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 4개 이상의 비-공액 이중 결합을 포함한다.
제 1 항에 있어서,
상기 탄화수소 기 R이 5 내지 7개의 이중 결합을 갖는, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 탄화수소 기 R에서 이중 결합이 카보닐 기와 공액되지 않는, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 탄화수소 기 R에서 모든 이중 결합이 시스 배열이거나, 상기 탄화수소 기에서 모든 이중 결합이 카보닐에 가장 가까운 이중 결합을 제외하고는 시스 배열인, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 R 기가 17 내지 19개의 탄소 원자를 포함하는, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 화학식 I'의 화합물이 하기 화학식을 갖는, 조성물:

상기 식에서,
X는 CF₃이다.
제 1 항에 있어서,
기저 세포 암종 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 조성물이 경구 투여되거나 국소 투여되는, 조성물.
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