JP2019529555A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(i) 式(I)の化合物
R−L−CO−CF3 (I)
(式中、Rは、非置換直鎖C10〜24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも4個の非共役二重結合を含み、
Lは、R基とカルボニルCOとの間に2〜5個の原子の橋かけを形成する連結基であり、ここで、Lは、前記連結基の骨格にS、SO、SO2の少なくとも1つを含む)
又はその塩と、
(ii) ポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤と、
(iii) 任意に、トリグリセリドと、
(iv) 緩衝剤、キレート剤および/または脂質溶解性抗酸化剤と
を含む、水性エマルジョン状の組成物を提供する。
(i) 式(I)の化合物
R−L−CO−CF3 (I)
(式中、Rは、直鎖C10〜24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも4個の非共役二重結合を含み、
Lは、R基とカルボニルCOとの間に2〜5個の原子の橋かけを形成する連結基であり、ここで、Lは、前記連結基の骨格にS、SO、SO2の少なくとも1つを含む)
又はその塩と、
(ii) ポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤と、
(iii) トリグリセリドと、
(iv) 緩衝剤および/またはキレート剤と
を含む、水中油型エマルジョン状の組成物を提供する。
(i) 式(I)の化合物
R−L−CO−CF3 (I)
(式中、Rは、直鎖C10〜24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも4個の非共役二重結合を含み、
Lは、R基とカルボニルCOとの間に2〜5個の原子の橋かけを形成する連結基であり、ここで、Lは、前記連結基の骨格にS、SO、SO2の少なくとも1つを含む)
又はその塩と、
(ii) ポリソルベート界面活性剤と、
(iii) トリグリセリドと、
(iv) 緩衝剤と
を含む、水中油型エマルジョン状の組成物を提供する。
「本発明の化合物」という用語は、式(I)の活性剤またはその塩もしくは溶媒和物、特に、本明細書に定義している化合物AまたはBに関する。
前記エマルジョンは、式(I)の化合物を少なくとも1つ含む。
好ましくは、本発明のエマルジョンに存在する式(I)の化合物は、1種類のみである。
(式中、Rは前記定義の通りであり、且つ
Y1は、S、SOまたはSO2から選択される。)
本発明において使用する非常に好ましい化合物を以下に示す。
本発明のエマルジョンは、ポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤を含む。界面活性剤の適切な濃度は、1mLのエマルジョン中、界面活性剤0.1〜100mg、例えば0.1〜25mgなど、好ましくはエマルジョン1mlあたり0.2〜20mg、例えば0.5〜15mgなど、特に1〜12mgである。
本発明の組成物は、界面活性剤の他に、1種以上のトリグリセリド、好ましくは1種のトリグリセリドを含み得る。トリグリセリド成分は、理想的には、本発明の化合物を溶解し、界面活性剤の存在下で水性環境においてミセルの形成を促進するように作用する。
(i) 1〜20mg/mlの上述の式(I)の化合物と、
(ii) 1〜20mg/mlのポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤と、任意に、
(iii) 1〜20mg/mlのトリグリセリドと
であり得る。
(i) 1〜10mg/mlの上述の式(I)の化合物と、
(ii) 1〜10mg/mlのポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)と、
(iii) 1〜10mg/mlのトリグリセリド(例えば、MCT油)と
であり得る。
本発明のエマルジョンは、緩衝剤、脂溶性抗酸化剤および/またはキレート剤を含む。好ましくは、本発明のエマルジョンは、緩衝剤および/またはキレート剤を含む。理想的には、エマルジョンは、緩衝剤を含む。
約0.1mg〜約10mgのMCT油と、
緩衝剤(例えば、クエン酸緩衝液)と
を含む水性エマルジョン状の医薬組成物を提供する。
好ましい一実施形態において、本発明のエマルジョンは、ナノエマルジョンである。ナノエマルジョンは、分散油相および連続水相を含む。分散相の粒子は、1〜1000nm未満、好ましくは5〜200nmの平均粒径を有する。粒径は、常法により、例えば、顕微鏡法(TEM、SEM、AFM)、光散乱技術(光子相関分光法(PCS))などにより、測定することができる。
本発明の組成物中に存在する化合物は、様々な副生成物に分解し得る。安定性試験において、本発明者らは、特に注目すべき副生成物が、本発明の化合物から誘導されるスルホキシドおよびチオール化合物であることを特定した。副生成物の生成は、本明細書に記載のエマルジョンである化合物の製剤により減少させることができる。
本発明の組成物は、患者への投与に適している。エマルジョンを投与するために、この組成物は、エマルジョンを保持する容器において提供してもよい。この容器は、組成物の投与に関する説明書と共にキットの一部であってもよい。投与経路が皮下、筋肉内または静脈内などの非経口である場合、容器は所定量の製剤を含む投与装置(例えば、プレフィルドシリンジ)であってもよい。
本発明のエマルジョンは、乾癬、糸球体腎炎、ループス腎炎、糖尿病性腎症、関節リウマチ、皮膚炎および皮膚癌などの癌を含む炎症性疾患もしくは増殖性症状の治療または予防に使用するために提案されている。特に、本発明のエマルジョンは、糖尿病性腎症および関節リウマチなどの関節炎を含む炎症性疾患もしくは増殖性症状の治療または予防に使用するために提案されている。
(i).疾病を抑制すること、すなわち、疾病の発症またはその再発またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは亜臨床症状を阻止、軽減あるいは遅延させること、または
(ii).疾病の1つ以上の臨床症状もしくは亜臨床症状を緩和または減弱させること。
実験において、以下の化合物を使用する。
[安定性試験]
安定性試験のために製剤を二つずつ調製した。
a:2mg/mlのMCT油および2mg/mlのポリソルベート80を用いて化合物Bをクエン酸ナトリウム10mM(pH7)中で可溶化する。充填工程の一環として、サンプルをアルゴンで飽和させ、10mlの凍結安定性ポリマーバイアルに充填する。
成分:ナノエマルジョン1mlにつき化合物B2mg:MCT油2mg/mlおよびP80 2mg/mlおよびクエン酸緩衝液10mM
1.化合物B 791mg
2.MCT油 750mg
3.ポリソルベート80 750mg
4.クエン酸ナトリウム緩衝液 10mM、pH7、375mlにする量
成分1および2を、周囲温度にて容器内で混合し、アルゴンでフラッシュする。成分3を、混合しながら添加する。この混合物を、水浴中で80〜85℃に加熱する。頻繁に混合/撹拌しながら、成分4を60〜80℃でゆっくり添加する。この生成物を、濾過滅菌し、アルゴンでパージし、10mlのバイアルに充填した。バイアルを、封止する前にアルゴンでフラッシュする。バイアルを、−20℃で凍結させた。
使用した方法は、UV検出を用いたRP−HPLC法である。条件は、以下にまとめている。
さらなる製剤を調製した。
AY12−01:化合物B 1.0mg/ml 静脈注射(「ミセル」:P80 5mg/ml MCT油 5mg/ml Na−EDTA 5mM pH7)
AY12−02:化合物B 2.0mg/ml 皮下注射(「ミセル」:P80 10mg/ml MCT油 10mg/ml Na−EDTA 5mM pH7)
AY12−03:化合物B 5.0mg/ml 皮下注射(「ミセル」:P80 25mg/ml MCT油 25mg/ml Na−EDTA 5mM pH7)
これらの材料は、比較例に照らしてテストされている。
AY12−04:化合物B 2.0mg/ml 皮下注射(純MCT油中)
AY12−05:化合物B 5.0mg/ml 皮下注射(純MCT油中)
AY12−06:化合物B 2.5mg/ml 腹腔内注射(純DMSO中)
そのデータは、表5に記載されている。
[バックグラウンド]
コラーゲン誘発関節炎(CIA)は、前臨床研究で一般的に使用される関節炎モデルである。このモデルでは、フロイント完全アジュバントに乳化したII型コラーゲン(軟骨成分)を高反応系DBA/1マウス系統(またはラットやサルなどの他の種)に注射することによりこの疾病を引き起こさせる。コラーゲンの導入により、耐性が破壊され、関節に対する免疫媒介性の炎症性発作が誘発され、これは、関節炎指数スコアに基づいて標準的な疾病パラメータを評価することにより測定することができる(関節炎の動物モデル:予防と治療のための革新的なツール(Animal models for arthritis: innovative tools for prevention and treatment)、Ann Rheum Dis. 2011年8月;70(8):1357-62)。
以下の化合物が使用される:
7〜10週齢のオスのDBA/1マウスを、中国の北京バイタルリバー研究所(Beijing Vital River laboratories)から入手した(試験開始時の平均体重:18〜25g)。動物は、12時間の明/12時間の暗のサイクルで、温度23±2℃、湿度40〜70%に設定された動物室に収容した。SPF(血清病原体不在)マウス成長飼育飼料(Beijing KeaoXieli feed Co. LTD)を、試験中の生存期間を通して自由に与えた。水は自由に摂取できた。
[群]
40匹の雄DBA/1マウスを4群に分け、下記の計画に従って処置した。
雄DBA/1マウス(偽群を除く)において、尾基部に等容量のウシII型コラーゲン溶液(2mg/ml)とフロイント完全アジュバント(FCA)とを含む0.1mlのエマジョンを用いて免疫することによりCIAを誘発した。最初の注射は0日目に行い、追加免疫としての2回目の注射は21日目に行った。処置は2回目のコラーゲン注射の1時間前に開始し、少なくとも21日間継続した。
マウスにおけるCIAは、2人の盲検観察者が容量測定法により足の腫脹を測定し、評価した。関節炎の発症は、下記のように0(腫脹なし)〜4(重度の腫脹および紅斑)の範囲の臨床スコアを用いて、4本の足すべてを紅斑および腫脹の重症度について点数化することにより観察した結果、得られた最大関節炎指数(AI)スコアは16(4本足×足1本あたりの最大スコア)であった(J Med Chem. 2014年9月25日;57(18):7523-35、Kokotos等)。
第1群:コラーゲンを投与していない7匹のマウスを、溶媒DMSO(毎日)で3週間処置した。
第2群:11匹のマウスをコラーゲンで誘発し、溶媒DMSO(毎日)で3週間処置した。
第3群:11匹のマウスをコラーゲンで誘発し、化合物B(5mg/kg、毎日)で3週間処置した。
第4群:11匹のマウスをコラーゲンで誘発し、化合物B(10mg/kg、毎日)で3週間処置した。
動物の体調および臨床徴候(もしあれば)を、個々の動物について、処置開始前に1回と、試験期間中毎日1回記録した。毎日、同一の時間間隔で観察を行った。体重測定も、対応する群への割り当ての日と、その後関節炎評価の各日に行った。
データは、平均値±標準偏差として提示した。結果の統計解析は、独立サンプルt検定により行った。p<0.05の値を、有意と見なした。
[CIAマウスモデルにおける体重に対する化合物Bの効果]
32日目から実験の終わりまで、偽マウスと比較して、CIA対照マウスにおいて体重の有意な減少が観察された(p<0.005)。CIAが進行するにつれて、このような体重の減少、すなわち削痩は、このモデルに典型的である。溶媒で処置したCIA群と比較して、34日目および39〜43日目に化合物Bの5mg/kg群(p<0.05〜0.005)および25日目および32〜43日目に化合物Bの10mg/kg群(p<0.05〜0.005)の体重減少が有意に抑制された(表7)。
CII免疫マウスにおいて、32日目までにCIA発生率100%が観察され、最大AIの4.18が、免疫後43日目に観察された。全群のAIおよび発生率は、27日目から43日目まで経時的に増加した。
以下の化合物が使用される。
2mg/mlの化合物B、2mg/mlのMCT油(Lipoid社)、2mg/mlのポリソルベート80(Fluka社)および10mMのクエン酸ナトリウム緩衝液(pH7)を含有するナノエマルジョンにおいて、化合物Bを皮下投与用に処方した。最終溶液を濾過滅菌し、アルゴン5.0AGAで飽和させた後10mlチューブに分注し、さらに使用するまで−20℃で保存した。化合物BおよびMCT油を含まない別個のポリソルベート80およびクエン酸ナトリウム緩衝液をベースとする溶媒溶液も調製し、滅菌し、分注し、保存し、STZ動物試験で使用する皮下溶媒コントロールとした。
5〜6週齢のオスのSprague−Dawley(SD)ラットを、米国テキサス州ヒューストンのHarlan Laboratoriesから入手した(試験開始時の平均体重:125〜135g)。動物は、12時間の明/12時間の暗のサイクルで、温度23±2℃、湿度40〜70%に設定された動物室に収容した。Labdiet 5001(PMI Nutrition International)を、試験中の生存期間を通して自由に与えた。水は自由に摂取できた。
以下の用具を使用した。
ケミストリー:
血糖:ReliOn Ultima血糖測定器および試験紙
尿蛋白:Bradfordアッセイキット:Quick Startc Bradford色素試薬およびBSAのスタンダードセット。カタログ番号500−0205(Bio-Rad Laboratories、Inc.米国カリフォルニア州ヘラクレス)。Quick Startは、アルカリ性銅酒石酸溶液およびフォリン試薬とのタンパク質の反応に基づく比色アッセイである。
免疫組織化学:
ImmPRESS HRP抗マウスIgG、ラット吸着(ペルオキシダーゼ)ポリマー検出キット(Rat adsorbed (Peroxidase) Polymer Detection Kit)、MP−7422(Vector Laboratories, Inc.、カリフォルニア州バーリンゲーム(Burlingame))。
クエンチングする内因性ペルオキシダーゼ活性:0.3%H2O2
ペルオキシダーゼ(HRP)基質キット、3,3’−ジアミノベンジジンキット、SK−4100
病理組織学的分析は、DP−71デジタルカメラを備えたOlympus BX51研究用顕微鏡を用いて行った。Image−Pro Plusソフトウェアをコンピューター支援画像解析に使用した。
50匹のオスのSprague−Dawley SDラットを、10匹のラットの5つの群に分け、下記の計画に従って処置した。
0.4〜0.45mlのクエン酸緩衝液中50mg/kgの用量で、ストレプトゾトシン(STZ)(S0130、Sigma Aldrich Corporation、米国ミズーリ州セントルイス)の尾静脈注射により、ラットにおいてDNを誘発した(偽群−第1群を除く)。偽対照には、STZを含まないクエン酸緩衝液における同様の注射をした。注射は0日目に行った。処置は3日目に開始し、最高6週間続けた。
上記の表9は、試験の処置スケジュールをまとめている。全体として、3つの異なる用量(2、4および6mg/kg)の化合物Bを、糖尿病誘発後6週間、皮下(SC)投与した。溶媒対照は、第1群(STZの投与を受けていない動物)および第2群(STZの投与を受けた動物)に、6週間毎日投与した。以下に説明するように、定期的に尿および血液を採取し、複数の生化学的分析を可能にした。
この試験の過程を通して全ての群の動物に対し、以下の評価を行った。
臨床徴候:処置の開始前に1回および試験期間中1日1回、個々の動物について全ての臨床的徴候を記録した。観察は、毎日同じ時間間隔で行った。
体重:各動物の体重は、その対応する群への割り当ての日と、その後、投与量調整のため各被験物の注射前に毎回測定した。
臨床化学評価
血糖:無菌の25G針を用いて新たに突き刺した尾の先端から一滴の血液を採取することにより、0、1、2、4および6週の時点で血糖を測定した。血糖測定は、直ちに直接試験紙分析により行った。
尿蛋白:0、2、3、4、5および6週の時点で、ラットを尿採取のために代謝ケージに入れた。尿蛋白は、7〜16mlの範囲の12時間の空隙容量で測定した。当技術分野における標準的技法に対応するように、12時間の尿蛋白値(mgで表示)は全て24時間に外挿した。
尿中アルブミン:尿中アルブミンの測定は、0週目および6週目の時点で採取したサンプルに対して行った。尿蛋白データと同様に、アルブミン値は、当技術分野における標準的技法に対応するように24時間に外挿した。
尿中クレアチニン:尿中クレアチニンの測定は、0週目および6週目の時点で採取したサンプルに対して行った。尿中クレアチニンのデータを用いてタンパク質とアルブミンの比率を求め、当技術分野における標準的技法に対応するように、ミリグラムクレアチニン:グラムタンパク質またはアルブミン(mg/g)として表した。
安楽死:予定されていたテスト期間が終了した動物は、標準的な倫理指針に従って二酸化炭素で処置した。以下に詳述するように、全ての動物を病理学者の監督下で剖検に供した。屠殺した動物のスコアは、実験全体を通した実験終了までの平均群スコアの計算に含めた。
剖検:終了日、最後の投与の約5時間後に屠殺した。動物の肉眼的検査を全ての屠殺動物について実施し、全ての異常を記録した。
腎臓組織採取:血液採取直後に、左右の腎臓を摘出し、厚さ3〜4mmの冠状切片に切断した。腎臓の中央切片は、後の埋め込みおよび通常の組織学的評価のためにホルマリンに入れた。いくつかの切片をアルミホイルストリップ上に置き、液体窒素中に浸漬することにより急速冷凍し、後の免疫組織化学的評価のために気密保存バイアルに入れた。全てのサンプルは、分析するまで−80℃で凍結させた。以下の分析を行った。
糸球体α−SMA染色(糸球体メサンギウム活性化領域に関して):凍結腎臓切片を切断し、標準的な免疫組織化学法を用いてモノクローナル一次抗体(クローン1A4、Sigma Chemical Co、ミズーリ州セントルイス)を使用し、α−SMAについてバッチ染色した。ペルオキシダーゼ結合二次抗体は、製造者の説明書(Vector Laboratories、Inc.、カリフォルニア州バーリンゲーム)に従いImmPressポリマー検出試薬を用いて検出した。第3群(STZ+化合物B[2mg/kg]sc)は、分析から省いた。
糸球体フィブロネクチン染色(糸球体基質の領域に関して):凍結腎臓切片を切断し、モノクローナル一次抗体(クローンIST−9)AbCam(マサチューセッツ州ケンブリッジ)と、Probetexで実施した標準免疫組織化学法を用いて、フィブロネクチン染色のためにバッチ染色した(添付の標準操作手順書参照)。第3群(STZ+化合物B[2mg/kg]sc)は、分析から省いた。
α−SMAおよびフィブロネクチン染色:
α−SMA:(メサンギウム細胞活性化面積):糸球体α−SMA染色を画像解析により評価した。10倍の対物倍率で25個の無作為の糸球体のデジタル画像を撮影した。糸球体染色の総面積は、糸球体領域を捕捉するImage−Pro画像処理ソフトの追跡ツールを使用し、コンピューター支援画像分析により測定した。画像を分割し、グレースケールに変換した後疑似着色し、背景(青)および陽性染色(赤)領域を表し、α−SMA陽性メサンギウム細胞を表す面積パーセントを定量した。データをエクセルのスプレッドシートに保存し、平均染色面積を算出し、統計学的に分析した。
血糖:試験開始時の平均血糖は、127mg/dl(120〜131mg/dlの範囲)であった。ラット#11(第2群)、21、31および32(第4群)ならびに41(第5群)を除き、STZの投与を受けた全ラットは、実験開始時に糖尿病(血糖>200mg/dl)になった。これらのラットのうち、#11のみが、残りの試験で200mg/dlを超える値まで進行した。残りのラットのほとんどは、2週間の時点で高血糖症を発症した。しかしながら、2週間の始めにグルコース測定値が上昇したにもかかわらず、一部のラット(群間で分散)では糖尿病の状態は持続しなかった。4週間および6週間で、残りの動物全てのグルコース値は、200mg/dlを超えていた。メーターの測定感度が、最高500mg/dlであるため、これらの値の中には、過小評価となっている場合もある。各群の平均血糖値を下記の要約表に示す。
偽溶媒(第1群)ラットは、予想通り、徐々に体重が増加した。STZで処置した全動物は、各群の平均体重測定値に基づいて偽物と比較して成長不良であった。試験期間中の動物の健康は非常に良好に見え、化合物B処置群については毒性または死亡は観察されなかった。
糸球体α−SMA染色(メサンギウム細胞活性化)
基底糸球体メサンギウム細胞のα−SMA染色は、糖尿病性腎症を含むいくつかの腎臓病における活性化により増強される。偽対照(第1群)は、メサンギウムのα−SMAが最も少なく、染色の平均面積は、糸球体面積の2.1%であった。溶媒処置したSTZ対照(第2群)は、最高レベルのメサンギウムのα−SMA染色を示し、糸球体面積の4.6%に達した。化合物Bによる処置は、STZ関連メサンギウム細胞活性化を鈍化し、全ての処置群におけるα−SMA染色は、STZ−溶媒対照に比べ少なかった(表13)。
基質蓄積の指標として使用される糸球体フィブロネクチン染色は、α−SMAについて観察されたものと同様の傾向を示した。α−SMAと同様に、糸球体メサンギウムFn染色は、糖尿病性腎症を含む腎臓病における活性化により増強される。偽対照(第1群)における基底Fn発現は、糸球体面積の平均18.2%であった。溶媒処置STZ対照(第2群)は、高レベルのメサンギウムFn染色を示し、糸球体面積の22.8%に達した。化合物Bでの処置により、溶媒対照と比較してFn発現の有意な減少がもたらされた(表14)。
Claims (24)
- 水性エマルジョン状の組成物であって、
(i) 式(I)の化合物
R−L−CO−CF3 (I)
(式中、Rは、非置換直鎖C10〜24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも4個の非共役二重結合を含み、
Lは、R基とカルボニルCOとの間に2〜5個の原子の橋かけを形成する連結基であり、ここで、Lは、前記連結基の骨格にS、SO、SO2の少なくとも1つを含む)
又はその塩と、
(ii) ポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤と、
(iii) 任意に、トリグリセリドと、
(iv) 緩衝剤、キレート剤および/または脂質溶解性抗酸化剤と
を含む、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、
(i) 式(I)の化合物
R−L−CO−CF3 (I)
(式中、Rは、直鎖C10〜24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも4個の非共役二重結合を含み、
Lは、R基とカルボニルCOとの間に2〜5個の原子の橋かけを形成する連結基であり、ここで、Lは、前記連結基の骨格にS、SO、SO2の少なくとも1つを含む)
又はその塩と、
(ii) ポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤と、
(iii) トリグリセリドと、
(iv) 緩衝剤および/またはキレート剤と
を含む、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、
(ii) ポリソルベート界面活性剤と、
(iv) 緩衝剤と
を含む、組成物。 - ポリソルベート、例えばポリソルベート80など、を含む、請求項1〜3に記載の組成物。
- MCT油を含む、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、クエン酸緩衝液である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
- 前記製剤が、等張性である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
- 前記製剤のpHが、約6.0〜9.0である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物が、式(I')の化合物である、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
R−Y1−CH2−CO−CF3 (I')
(式中、Rは前記定義の通りであり、且つ
Y1は、S、SOまたはSO2から選択され、好ましくは、
- (i)1〜20mg/mlの上述の式(I)の化合物と、
(ii)1〜20mg/mlのポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤と、
(iii) 1〜20mg/mlのトリグリセリドと
を含む、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。 - (i)1〜10mg/mlの上述の式(I)の化合物と、
(ii)1〜10mg/mlのポリソルベートおよび/またはポロキサマー界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)と、
(iii) 1〜10mg/mlのトリグリセリド(例えば、MCT油)と
を含む、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。 - 前記製剤が、約−20℃の温度で少なくとも18カ月間安定している、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
- 更に、キレート剤もしくは抗酸化剤または両方を含む、先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物を保持する容器と、任意に、前記組成物の使用説明書とを含む製品。
- 空気を置換するための不活性ガスをさらに含む、請求項14に記載の製品。
- 約2mgの化合物Bと、
約2mgのポリソルベート80と、
約2mgのMCT油と、
約10mmolのクエン酸緩衝液と
を含む、エマルジョン状の医薬組成物。 - 請求項11に記載の医薬組成物を保持する容器と、任意に、前記製剤の使用説明書とを含む製品。
- 約1mg〜約500mgの下記式の化合物
約0.1mg〜約10mgのポリソルベート80と、
約0.1mg〜約10mgのMCT油と、
緩衝剤と
を含むエマルジョン状の医薬組成物。 - 炎症性もしくは増殖性症状を治療または予防する方法であって、前記治療または予防を必要とする動物、好ましくは哺乳動物(例えば、ヒト)に、請求項1〜13に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 動物への前記製剤の非経口投与を含む、請求項19に記載の方法。
- 動物への前記製剤の静脈内(i.v.)、筋肉内(i.m.)または皮下(s.c.)投与を含む、請求項19に記載の方法。
- 動物における炎症性もしくは増殖性症状の治療または予防に使用する薬剤の製造における、請求項1〜13に記載のエマルジョンの使用。
- 動物における炎症性もしくは増殖性症状の治療または予防に使用する、請求項1〜13に記載の組成物。
- 炎症性疾患または増殖性症状が、糖尿病性腎症または関節炎、例えば関節リウマチなど、である、請求項23に記載の如く使用する組成物。
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