JP7405484B2 - うつ病及び片頭痛の治療に使用される新規化合物 - Google Patents

うつ病及び片頭痛の治療に使用される新規化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7405484B2
JP7405484B2 JP2020526089A JP2020526089A JP7405484B2 JP 7405484 B2 JP7405484 B2 JP 7405484B2 JP 2020526089 A JP2020526089 A JP 2020526089A JP 2020526089 A JP2020526089 A JP 2020526089A JP 7405484 B2 JP7405484 B2 JP 7405484B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
chr
nhc
compound
migraine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020526089A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021504305A (ja
Inventor
ヨハネス アルベルトゥス マリア スメイティンク,
ジュリアン デーヴィッド ベイラス,
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Khondrion IP BV
Original Assignee
Khondrion IP BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Khondrion IP BV filed Critical Khondrion IP BV
Publication of JP2021504305A publication Critical patent/JP2021504305A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7405484B2 publication Critical patent/JP7405484B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/3533,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355Tocopherols, e.g. vitamin E
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452Piperidinium derivatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、ヒト及び獣医学の分野に関する。本発明は、気分障害、頭痛及び/又は片頭痛を治療するための、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸のアミド誘導体に特に関する。本発明の化合物は、気分障害、頭痛及び/又は片頭痛を患っている任意の対象を治療するために使用できるが、ミトコンドリア疾患を患っている患者において気分障害、頭痛及び/又は片頭痛を治療するために特定的に使用できる。
慢性及び反復性の出現を伴う日常生活に支障を来す(disabling)再発型の頭痛である片頭痛は、最も複雑な神経障害の1つである(Goadsby et al.2002)。片頭痛は、世界中で最も日常生活に支障を来す障害の1つであり続けている。片頭痛は、重症の拍動痛又は脈動感を通常は頭の片側だけに引き起こすことがある、重篤な衰弱性で通常は一側性形態の反復性頭痛である。嘔気、嘔吐、並びに光(光線恐怖)、音(音声恐怖)及び臭い(臭気恐怖)に対する極度の敏感性、不眠、並びにうつ病を、多くの場合に伴っている。片頭痛発作は、治療しないと著しい疼痛を数時間から3日間にわたって引き起こすことがあり、疼痛が日常生活に支障を来すほど重症になりうる。片頭痛の治療管理は、主に非特異的な医学的治療に依存しており、適用される治療レジメンへの低い患者アドヒアランス(patient adherence)によって影響を受けている。片頭痛は、個人の生活の質の有意な低減及び社会に対する高いレベルの経済的負担に関連する。片頭痛には、群発性頭痛及び血管性頭痛が含まれ、時には嘔吐性頭痛(sick headache)又はヒスタミン性頭痛と呼ばれることもある。あまり一般的ではないが、他の片頭痛型も存在し、前兆遷延性片頭痛(migraine with prolonged aura);頭痛を伴わない片頭痛の前兆;突発性前兆を伴う片頭痛(migraine with acute onset aura);眩暈、歩行摂動(gait perturbation)及び/又は意識喪失に関連しうる脳底動脈型片頭痛;眼球麻痺、複視及び/又は眼瞼下垂に関連する眼筋麻痺性片頭痛;網膜性片頭痛;並びに不全片麻痺又は片麻痺に関連する家族性片麻痺性片頭痛が含まれる。片頭痛管理のための薬理学的介入は、2つの一般的戦略に分類することができる。急性治療は、発作が始まったときに停止させるために使用される療法である。予防的治療は、発作の回数を低減するため、疼痛の強度を減らすため及び将来の発作発現を予防するために使用される療法である。現在の治療選択肢は、多くの場合、有効性が欠如しており、様々な副作用を誘発し、したがって片頭痛の治療のための高い治療力を有する新たな薬理学的手法の開発に対する高い要求が依然として存在する(Kalra and Elliott,2007;Ahmed,2012;Obermann and Holle,2016)。
気分障害は、いくつかの最も一般的な精神病である。いくつかの気分障害の例には、大うつ病性障害、双極性障害、季節性感情障害、気分循環性障害、月経前不快気分障害、持続性うつ病性障害(気分変調症)、重篤気分調節症、医学的疾病に関連するうつ病、物質使用又は投薬により誘発されるうつ病が含まれる。うつ病及び不安は、一般的な気分障害であり、多くの場合に同時発生しうる。うつ病は、精神的状態と身体的状態の両方が劇的に低下することによって特徴づけられる心理的障害である。これらの障害は、心理療法及び抗うつ薬などの投薬によって治療することができる。残念なことに、現在の投薬では、完全な効果を達成するために数週間から数か月間かかり、その間、患者は症状に苦しみ続け、危険な状態にあり続けることになる。更に、これらの投薬の副作用の範囲は不快感から命を脅かすものになる可能性があり、例えば、自殺、敵意、さらには殺人行動の危険性が増す可能性がある。したがって、抗うつ薬及び抗不安薬の効果の数時間又は数日以内の急速な発現を有し、かつ持続性である薬理学的治療が望まれる。
多重交差試験(multiple cross-sectional studies)は、片頭痛が多くの場合にうつ病と同時発生することを一貫して観察している(Ashina et al.,2012;Fuller-Thomson et al.,2013;Yang et al.,2016)。例えば、ミトコンドリア疾患を患っている患者のうちの大きな割合が、片頭痛及びうつ病などの気分障害を患っている(Kraya et al.2017;Verhaak et al.2016;Koene et al.2009;Bansal & Kuhad 2016;Vollono et al.2017)。
国際公開第2014/011047号及び国際公開第2017/060432号は、ミトコンドリア障害及び/又はミトコンドリア機能不全に関連する状態を治療又は予防するための、KH176を含む、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸のアミド誘導体を開示する。近年の臨床試験KHENERGY(clinicaltrials.gov identifier NCT02909400)では、本発明の試験薬物KH176は、ミトコンドリアDNAに突然変異を有するミトコンドリア疾患の患者において、うつ病の症状を有意に低減したことを示した。加えて、片頭痛を以前に慢性的に患っていた、KHENERGY試験に参加した患者は、全て、KH176治療期間にわたって片頭痛事象の強度及び回数の低減を報告した。
これらに基づいて、本発明の目的は、気分障害、頭痛及び/又は片頭痛を患っている対象の新規治療方法を提供することである。
本発明は、一般構造(I):
Figure 0007405484000001

[式中、
Tは、コアクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークを有する及び2位で置換されているカルボン酸部分を有する水溶性ビタミンE誘導体であり、Tは、アミド部分を形成するように、カルボン酸部分を介して窒素に接続し、
Lは、炭素、窒素及び酸素から選択される1~10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
は、構造(IIa)又は(IIb)で表され、
Figure 0007405484000002

及びRは、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR及びRは、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
は、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルから選択され、前記アルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はRは、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、又は任意選択で、Rは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
は、水素(H)又はC~Cアルキルから選択され、アルキル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである]により表される、
a)気分障害、並びにb)頭痛及び/又は片頭痛のうちの少なくとも1つに関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される化合物に関係する。
好ましくは、化合物は、式(VI):
Figure 0007405484000003

[式中、Nは、-NR又は-Nであり、ここでT、X、R及びRは上記に定義されたとおりである]により表される。
本発明の化合物において、好ましくは、Tは、構造(IIIa)又は(IIIb):
Figure 0007405484000004

[式中、Rは、個々にC~Cアルキル部分であり、好ましくは、それぞれのRはメチルである]により表される。
第1の態様において、本発明の化合物は、気分障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用され、好ましくは、気分障害はうつ病を含む。好ましくは、治療において、本発明のこの態様による化合物の使用は、好ましくはベックうつ病指標(Beck Depression Index)を使用して決定すると、気分障害の少なくとも1つの症状を排除する、その重症度を低減する及び/又は発生の頻度を低減する。好ましくは、気分障害の症状には、感情鈍麻、永続的な悲嘆感、絶望感又は無力感、低い自尊心、不全感、過度な罪悪感、死にたい気持ち、日常の活動又は以前は楽しんだ活動への興味喪失、対人関係の困難性、睡眠障害、食欲又は体重の変化、エネルギー減退、集中力欠如、意思決定能力の減衰、自殺念慮又は未遂、頻繁な身体的愁訴、家出又は家出の脅迫、失敗又は拒絶に対する過敏性、被刺激性、敵意又は攻撃性のうちの少なくとも1つが含まれる。本発明のこの態様の1つの実施形態において、治療は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びこれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤の投与を更に含む。
第2の態様において、本発明の化合物は、頭痛及び/又は片頭痛に関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用され、ここで好ましくは、頭痛は緊張型頭痛を含み、片頭痛は、普通型片頭痛、典型的片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳幹性前兆を伴う片頭痛、網膜性片頭痛、反復性片頭痛及び慢性片頭痛を含む。好ましくは、治療において、本発明のこの態様による化合物の使用は、緊張型頭痛及び/又は片頭痛の少なくとも1つの症状を排除し、その重症度を低減し及び/又は発生の頻度を低減し、症状には、好ましくは、(中等から重症の)頭痛、並びに前兆、霧視、嘔気、嘔吐、せん妄、鼻閉、下痢、耳鳴、多尿、蒼白、発汗、頭皮若しくは顔面の局所浮腫、頭皮圧痛、こめかみの静脈若しくは動脈隆起、頸部の硬直及び圧痛、集中力及び気分の障害、四肢の冷感及び湿感(cold and moist feeling in appendages)、及び光、音又は臭いに対する敏感性を含む関連する症状のうちの少なくとも1つが含まれる。本発明のこの態様の1つの実施形態において、治療は、予防的片頭痛投薬、鎮痛薬、トリプタン及びエルゴタミンからなる群から選択される追加の活性剤の投与を更に含む。
本発明の両方の態様に従って使用される化合物は、約5~2000mg、好ましくは約20~800mgの範囲の総1日用量で投与され、より好ましくは、総1日用量は約30~400mgの間の範囲であり、最も好ましくは、総1日用量は約150~250mgの範囲である。
本発明の両方の態様に従って使用される化合物は、好ましくは経口投与される。より好ましくは、化合物は固体形態又は液体形態で投与され、好ましくは、化合物は投与前に水溶液と混合され、より好ましくは、水溶液は等張水溶液であり、更により好ましくは、等張水溶液は食塩水である。本発明の両方の態様に従って使用される化合物は、好ましくは少なくとも1日に2回投与され、好ましくは、化合物は、1日2回投与され、より好ましくは、化合物は、2つの同様の又は等しい用量で1日2回投与される。好ましくは、2回の投与の間隔は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12時間である。
本発明の両方の態様に従って使用される化合物は、霊長類である対象の治療に好ましく使用され、より好ましくは、対象はヒトである。治療される対象は、ミトコンドリア疾患を患っている患者でありうる又は対象は、トコンドリア疾患を患っていない患者であり、特に、m.3243A>G関連ミトコンドリア疾患を患っている患者ではないことがありうる。
本発明は、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸又は2-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3,5,6-トリメチル-1,4-ベンゾキノン-2-イル)-ブタン酸のアミド誘導体などの本発明の化合物が、気分障害の症状を有効に抑制することができるばかりでなく、頭痛及び片頭痛の発生を低減することもできるという発見に基づいている。本発明の化合物のこれらの効果は、m.3243A>G関連ミトコンドリア疾患を患っている患者のプラセボ対照交差試験において試験した本発明の化合物のKHENERGY第II相臨床試験(www.clinicaltrials.gov:NCT02909400)によって最初に観察された。しかし、本発明者たちは、本発明の化合物が、それを必要とする対象において気分障害の症状を抑制するばかりでなく、頭痛及び片頭痛の発生を低減することも予測しており、対象は、必ずしもm.3243A>G関連ミトコンドリア疾患を患っている患者である必要はない。
第1の態様において、したがって本発明は、気分障害に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の1つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。有効量は、好ましくは、本明細書下記に定義される量である。
或いは、本発明は、好ましくは有効用量の本明細書下記に定義される化合物を投与することによって、気分障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書下記に定義される本発明の化合物に関係する。
第2の態様において、したがって本発明は、頭痛及び片頭痛の少なくとも1つに関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の1つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。有効量は、好ましくは、本明細書下記に定義される量である。
或いは、本発明は、好ましくは有効用量の本明細書下記に定義される化合物を投与することによって、頭痛及び片頭痛の少なくとも1つに関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書下記に定義される本発明の化合物に関係する。
本明細書に記載される医学的使用は、記述された状態(複数可)の治療(例えば、有効量の化合物の投与による)のための医薬として使用するための本明細書に定義されている化合物として処方されるが、i)有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、本明細書に定義されている化合物を使用して、記述された状態(複数可)を治療する方法、ii)記述された状態(複数可)を治療する医薬の製造に使用するための、本明細書に定義されている化合物(ここで、好ましくは、化合物は有効量で投与される)、及びiii)好ましくは有効量を投与することによる、記述された状態(複数可)を治療するための本明細書に定義されている化合物の使用としても等しく処方されうる。そのような医学的使用は、本発明において全て想定されている。
本発明の化合物を一般構造(I)によって特定することができる。
Figure 0007405484000005

ここで、
Tは、コアクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークを有する及び2位で置換されているカルボン酸部分を有する水溶性ビタミンE誘導体であり、ここでTは、アミド部分を形成するように、カルボン酸部分を介して窒素に接続し、
Lは、炭素、窒素及び酸素から選択される1~10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
は、構造(IIa)又は(IIb)で表され、
Figure 0007405484000006

及びRは、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR及びRは、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
は、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はRは、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
は、水素(H)又はC~Cアルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
構造(I)による化合物は、少なくとも2個の窒素原子を含み、Tが接続している窒素原子は、「アミド窒素原子」とも呼ばれ、N部分の窒素原子は、「遠位窒素原子」とも呼ばれる。Nは、遠位窒素原子と隣接主鎖原子との間の共有結合が単結合である場合、アミノ部分であってもよく、又は遠位窒素原子と隣接主鎖原子との間の共有結合が二重結合である場合、イミン部分の一部であってもよい。遠位窒素原子は、中性又はカチオン性でありうる。Nが中性である場合、本発明による化合物は、一般構造(Ia)によっても参照されうる。Nがカチオン性である場合、本発明による化合物は、一般構造(Ib)によっても参照されうる。
Figure 0007405484000007
Tは、水溶性ビタミンE誘導体であり、ここでクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークは、2位でカルボン酸によって置換されている。ビタミンEの2-カルボキシバリアントは、トロロクス(Trolox)(商標)(6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸)としても知られている。水溶性ビタミンE誘導体は当該技術において知られており、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラアルキル-2-カルボキシ-クロマニル(一般構造(IIIa)、「閉鎖型」とも呼ばれる)及びその酸化形態2-(3-ヒドロキシ-3-アルキル-4-オキソブチル)-3,5,6-トリアルキルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン(一般構造(IIIb)、「開放型」とも呼ばれる)が含まれる。本発明者たちは、一般構造(IIIb)による開放型が一般構造(IIIa)による閉鎖型の代謝産物として見出されることを、後者が投与されたときに見出した。化合物I-IVa-X(一般構造(I)の化合物、式中、Tは、S,R配置の一般構造(IVa)のものであり、化合物Xとしては、以下が適用される:L=L19;R=H;R-R2’=L;R=H)によるP4細胞株の24時間の処理の後に、約48%(±10%)の閉鎖化合物が開放型に変換された。約15%(±3%)が、培地のみにおいて同じ時間にわたってインキュベートした場合に変換された。そのような変換は、Beyrath et al.,DOI:10.1038/s41598-018-24900-3及びKoene et al.,DOI:10.1186/s13023-017-0715-0においても開示されている。好ましいクロマニルフレームワークは、6-ヒドロキシクロマンフレームワークである。好ましいクロマニルキノンフレームワークは、2-(3-ヒドロキシアルキル)-シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンであり、ここで好ましくは、3-ヒドロキシアルキルは、3-ヒドロキシブチル、より好ましくは、一般構造(IIIb)に含まれる4-オキソ-3-ヒドロキシブチルである。
閉鎖型の2位は、カルボン酸を有するオキサン環における位置(又は本発明の分子の場合ではアミド)及びR部分であり、IUPAC命名法など当該技術に既知の命名規則による2位である。開放型では、同じ炭素原子が2位に意図されており、それによって、ヒドロキシ部分を有する炭素原子及び下記の一般構造(IIIb)に示されるR部分が参照される。この位置は、キノンに置換されているアルキル部分の3位として見ることもできる。したがって、Tは水溶性ビタミンE誘導体であり、ここで、クロマニルフレームワークは、2位でカルボン酸により置換されている、又はクロマニルキノンフレームワークは、3ヒドロキシアルキル部分の3位でカルボン酸により置換されており、次に、シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンの2’位に置換されている。
Figure 0007405484000008

ここで、Rのそれぞれの出現は、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ又は-NHCO-アルキルから個別に選択される。Rの好ましい選択肢は、ハロゲン及びアルキル、最も好ましくはアルキルである。Rの文脈において、ハロゲンは、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくは塩素である。アルキルの文脈において、好ましくはC~Cアルキル部分、好ましくはC~Cアルキル部分、最も好ましくはメチルである。Rの文脈において、アミノは、好ましくは-NHである。Rの文脈において、-NHCO-アルキルは、好ましくは-NHCOMeである。好ましくは、それぞれのRは、同じ置換基である。最も好ましくは、Rはメチルである。好ましい実施形態において、Tは構造(IVa)又は(IVb)により表される。換言すると、構造(IVa)は、構造(IIIa)の好ましい実施形態であり、構造(IVb)は、構造(IIIb)の好ましい実施形態である。
Figure 0007405484000009
好ましい実施形態において、Tは、構造IIIa又はIIIb、好ましくは構造IVa又はIVbにより表される。より好ましい実施形態において、Tは、構造(IIIa)、好ましくは構造(IVa)により表される。代替的に好ましい実施形態において、Tは、構造(IIIb)、好ましくは構造(IVb)により表される。
一般構造(I)により特定されている化合物は、少なくとも1個のキラル炭素原子(立体中心)、すなわち、T(例えば、構造(IIIa)のオキサン環又は構造(IIIa)のブタン酸部分)の2位に原子を含む。2位の炭素原子のS配置を有する化合物及びR配置を有する化合物の両方が本発明に包含され、並びに異なる立体異性体の混合物も包含される。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。1つ又は複数の追加の立体中心が本発明の化合物、例えばリンカーLに存在するときは、いつでも、それぞれS配置、R配置又は両方の配置の混合物として個別に存在しうる。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。追加の立体中心が存在する場合、一般構造(I)の化合物の全てのジアステレオマーは、それぞれ可能な比によって本発明に包含される。
好ましい実施形態において、本発明の化合物の水における溶解度は、log(Pow)により表され、2.0~5.0、好ましくは2.5~4.5、より好ましくは3.0~4.0である。log(Pow)は、1-オクタノールと水との分配係数の対数であり、水溶性の周知の尺度である。3~4のlog(Pow)値を有する化合物は、水溶液又は水性懸濁液の調製物における十分な水溶性及び細胞膜を横切る化合物の効率的な輸送を確実にする十分な親油性が理想的に平衡している。当業者は、本明細書に定義されているL、R、R、R、R及びXのどのような組み合わせが3~4のlog(Pow)値を有する化合物をもたらすかを決定する方法を理解している。化合物のlog(Pow)値を確定する適切な検査は、当業者に良く知られており、フラスコ振とう法、ITIES、小滴法又はHPLCの使用が含まれるが、これらに限定されない。化合物のlog(Pow)は、QSPRアルゴリズムを使用して予測することもできる。
及びRは、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR及びRの一方若しくは両方は、本明細書下記に記載されている環状構造に包埋されている。好ましくは、Rは、H若しくはC~Cアルキルであり、又はR及びRは、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、より好ましくは、RはH又はC~Cアルキルであり、更により好ましくは、RはH又はメチル(Me)であり、最も好ましくは、RはHである。好ましくは、Rは、H若しくはC~Cアルキルであり、又はR及びRは、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、より好ましくは、RはH、C~Cアルキルであり、又は環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、更により好ましくは、RはH、メチル(Me)であり、又は環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合している。1つの実施形態において、RはH、メチル(Me)であり、好ましくは、RはHである。とりわけ好ましい実施形態において、Rは、下記に更に定義されている環状構造、好ましくは飽和環状構造、最も好ましくはピペリジン環におけるリンカーLの主鎖原子と結合している。
1つの実施形態において、アミド窒素原子は、第2のリンカーを介して遠位窒素原子と接続している。この第2のリンカーは、アミド窒素のRと遠位窒素原子のRとを一緒に結合することによって画定される。このように、アミド窒素原子、遠位窒素原子、第1のリンカー及び第2のリンカーが一緒になって、環状構造、好ましくは4員~10員環状構造、より好ましくは5員~8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成する。好ましい実施形態において、第2のリンカーは、-CH-CH-又は-CH-CH-CH-架橋、最も好ましくは-CH-CH-架橋であり、2又は3個、好ましくは2個の炭素原子が、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間に存在する。
別の実施形態において、アミド窒素原子は、第2のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは4員~10員環状構造、より好ましくは5員~8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基R1’を有し、これはアミド窒素原子においてRと一緒に結合している。このように、アミド窒素原子、アミド窒素原子とR1’を有する原子との間に配置された第1のリンカーの一部、R1’を有する主鎖原子、及び第2のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子の間にあるこの接続は、-CH-CH-又は-CH-CH-CH-架橋、最も好ましくは-CH-CH-架橋であり、2又は3個、好ましくは2個の炭素原子が、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、アミド窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペラジン環、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。
別の実施形態において、遠位窒素原子は、第2のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは4員~10員環状構造、より好ましくは5員~8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基R2’を有し、これは遠位窒素原子においてRと一緒に結合している。このように、遠位窒素原子、遠位窒素原子とR2’を有する原子との間に配置された第1のリンカーの一部、R2’を有する主鎖原子、及び第2のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、この遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との接続は、-CH-CH-又は-CH-CH-CH-架橋、最も好ましくは-CH-CH-架橋であり、2又は3個、好ましくは2個の炭素原子が、遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、遠位窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。アミド窒素原子のRとリンカーのR1’置換基との間、及び遠位窒素原子のRとリンカーのR2’置換基との間に、接続が存在することも可能である。
別の実施形態において、遠位窒素原子は、第2及び第3のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって二環式構造、好ましくは6員~12員環状構造、より好ましくはビシクロオクタン様構造などの6員~9員環状構造、最も好ましくは[2.2.2]ビシクロオクタン様構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基R2’及びR3’を有し、これらは遠位窒素原子においてR及びRとそれぞれ一緒に結合している。このように、遠位窒素原子、遠位窒素原子とR2’を有する原子との間に配置された第1のリンカーの一部、R2’を有する主鎖原子及び第2のリンカーが、二環式構造の1つの環を一緒に形成し、遠位窒素原子とR3’を有する原子との間に配置された第1のリンカーの一部及び第3のリンカーが、二環式構造の第2の環を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子は、この二環式構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、この遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との接続は、-CH-、-CH-CH-又は-CH-CH-CH-架橋、最も好ましくは-CH-CH-架橋であり、2又は3個、好ましくは2個の炭素原子が、遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、遠位窒素原子を含有する環状構造は、完全飽和構造である。
について上述された可能性のうち、遠位窒素原子が第2のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続することが最も好ましく、ここでRは、本明細書上記に更に定義されたR2’と結合している。
遠位窒素原子がイミン部分の一部である場合、リンカーLは、遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている少なくとも1つの二重結合を含む、又はRは、遠位窒素原子とRの隣接原子との間に配置されている少なくとも1つの二重結合を含む(すなわち、R=C~Cアルケニルである)。そのような場合において、Rは不在である。遠位窒素原子がイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明の化合物は構造(Ic)によって表すことができる。
Figure 0007405484000010
遠位窒素原子がイミン部分の一部であり、構造(Ic)にある場合、遠位窒素原子はカチオン性又は中性のいずれかでありうる。Rが不在である構造(IIa)及び(IIb)により定義されるNにも同じ選択肢が当てはまる。遠位窒素原子が、中性及びイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明による化合物は一般構造(Id)によっても参照されうる。遠位窒素原子が、カチオン性及びイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明による化合物は一般構造(Ie)によっても参照されうる。
Figure 0007405484000011
本発明の文脈において、遠位窒素がイミン部分の一部であることは、遠位窒素原子が複素環式芳香族環、特に、ピロール環、ピリジン環又はイミダゾール環の一部である場合を含み、この場合、二重結合は、リンカー又はRのいずれかにおいて、遠位窒素原子と隣接炭素原子の間に公式に存在する。イミン部分を含む好ましい部分には、グアニジン、アミジン及びピリジンが含まれる。グアニジン及びアミジンでは、窒素原子のうちの1個が置換され、リンカーLを介してアミド窒素原子と接続を形成する。ピリジンでは、炭素原子のうちの1個が置換されている。遠位窒素原子がアミン部分の一部である場合、遠位窒素原子は2つの単結合を介してリンカーとRに接続しており、Rが存在する。遠位窒素原子はアミン部分の一部であること、すなわち、R、R、R及び任意選択でRのそれぞれに3又は4つの単結合を有することが好ましい。
が存在する場合、Rは、水素(H)、C~Cアルキル又はC~Cアルケニルから選択され、ここでアルキル又はアルケニル部分は、1個又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシル基又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、RはH、C~Cアルキルであり、より好ましくは、RはH又はC~Cアルキルであり、更により好ましくは、RはH又はC~Cアルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシル基又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素(F)、塩素(CL)、臭素(Br)、ヨウ素(I)及びアスタチン(At)が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素(F)である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも1個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはFに置き換えられている。アルキル部分の好ましい置換基は、ハロゲン原子及びアルコキシ部分である。Rの適切な部分には、H、メチル(Me)、トリフルオロメチル(-CF)、エチル(Et)、イソプロピル(iPr)、シクロプロピル(-cPr)、メチレンシクロプロピル(-CHcPr)、n-プロピル(n-Pr)、2,2,2-トリフルオロエチル(-CHCF)、2-ヒドロキシ-エチル(-CHCHOH)及びメトキシメチル(-CHOCH)が含まれ、好ましくは、これらに限定され、より好ましくは、RはH又はメチル(Me)であり、最も好ましくは、RはHである。或いは、Rは、好ましくはC~Cアルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、RはC~Cアルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよい。
遠位窒素原子がカチオン性形態である場合、遠位窒素原子は、三価窒素原子のプロトン化又はアルキル化、好ましくはプロトン化又はメチル化によって公式に生じる。三価窒素原子は、好ましくは、一級、二級若しくは三級のどちらかのアミン部分又は一級若しくは二級のどちらかのイミン部分である。カチオン性遠位窒素原子の対イオン(X)は、負荷電イオン、好ましくは一価負荷電イオン、より好ましくは、本明細書下記に示されているアニオンである。本発明の化合物の合成は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化を必ずしも包含する必要はない。カチオン性遠位窒素原子は、異なる経路を介して形成することもできる。このように、カチオン性遠位窒素原子は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化によって単に「公式に」生じるだけである。
は、アミン又はイミン部分の公式のプロトン化又はアルキル化によって生じるカチオン性遠位窒素原子における置換基である。したがって、この実施形態の化合物は、カチオン性窒素原子及びXの存在を考慮すると、塩であり、好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、薬物又は医薬品としてヒト及び/又は動物に投与することに適している塩である。本発明の化合物のアミン又はイミン部分の薬学的に許容される塩は、当業者知られており、酸(プロトン化剤)又はアルキル化剤による化合物の公式の処理によって生じる。適切な酸には、有機酸又は無機酸が含まれる。無機酸の例には、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、ヨウ化水素酸(HI)、硫酸(HSO)、硝酸(HNO)、トリフルオロ酢酸(TFAH又はCFCOH)及びリン酸(HPO)が含まれるが、これらに限定されない。有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸及びサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。ここで例示されている酸が塩を公式に調製するために使用されるとき、Rは水素であり、酸の種類が対イオンXを決定する。或いは、塩を、アルキル化剤による公式な処理によって形成することができる。適切なアルキル化剤には、C~Cハロゲン化アルキル(ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、フッ化ブチル、臭化ブチルなど)、硫化ジメチル、炭酸ジメチル、メチルトリフレート、フルオロスルホン酸メチル、クロロ硫酸メチル、メタンスルホン酸メチル及びベンゼンスルホン酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。塩は、上記に示された酸若しくはアルキル化剤を用いた、又は当該技術において既知である及び/若しくは下記に更に例示されている他の方法を介した、非塩化合物の実際の処理によって調製されうる。
は、水素(H)又はC~Cアルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、RはH又はC~Cアルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、RはH又はC~Cアルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素(F)、塩素(CL)、臭素(Br)、ヨウ素(I)及びアスタチン(At)が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素(F)である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも1個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはFに置き換えられている。Rの適切な部分には、H、メチル(Me)、トリフルオロメチル(-CF)、エチル(Et)、イソプロピル(iPr)、シクロプロピル(-cPr)、メチレンシクロプロピル(-CHcPr)、n-プロピル(n-Pr)、2,2,2-トリフルオロエチル(-CHCF)、メトキシメチル(-CHOCH)が含まれ、好ましくは、これらに限定される。更により好ましくは、RはH又はメチル(Me)であり、最も好ましくは、RはHである。
Xは、任意のアニオン、好ましくは生理学的又は薬学的に許容されるアニオン、より好ましくは一価アニオンでありうる。Xは、好ましくは、F、Cl、Br、I、HSO、NO、TFA(CFCO)、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、スルホン酸塩及びサリチル酸塩から選択される。Xは、Cl、I、TFA又はギ酸塩であるのが好ましく、より好ましくは、Cl、I、TFA又はギ酸塩であり、更により好ましくは、XはCl又はギ酸塩であり、最も好ましくは、XはClである。カチオン性窒素原子が公式のプロトン化から生じる場合、このプロトン化は、塩化水素(HCl)、トリフルオロ酢酸(TFAH若しくはCFCOH)又はギ酸(HCOOH)を用いて、より好ましくはHCl又はギ酸を用いて好ましく達成される。公式のメチル化は、ヨウ化メチル(MeI)を用いて好ましく達成される。したがって、好ましい実施形態において、X=Iの場合は、R=Meであり、X=Cl、TFA又はギ酸塩の場合は、R=Hである。
アミド窒素原子を遠位窒素原子と接続させる適切なリンカーLは、好ましくは1~10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、より好ましくは1~8個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むリンカーである。このように、Lは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むことができる。リンカーLは、炭素、窒素及び酸素から選択される1~10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むことが好ましい。ここで、主鎖原子は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖を構成する原子である。主鎖は、線状構造でありうるが、主鎖(の一部)は、環状構造の一部であってもよい。主鎖が環状構造の一部である場合、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖と定義される。1つの実施形態において、主鎖原子のうちの1個は置換基Rを含み、主鎖原子のうちの1個は置換基R5’を含み、好ましくは、2個の異なる主鎖原子は、置換基R及びR5’を含み、ここでR及びR5’は、結合して環状構造、好ましくは4員~10員環状構造、より好ましくは5員~8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子及び遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、R及びR5’置換基を有するリンカーの主鎖原子(複数可)の間にあるこの接続は、-(CH-架橋であり、ここでn=1~6であり、好ましくは-CH-CH-又は-CH-CH-CH-架橋であり、ここで1~6個、好ましくは2又は3個の炭素原子が、リンカーの置換主鎖原子(複数可)の間に存在する。
好ましい実施形態において、主鎖原子は、炭素、窒素及び酸素から、好ましくは炭素及び窒素から選択される。この好ましい実施形態による、そのような主鎖は、Cn~mと特定されることがあり、ここで、nは主鎖における原子の総数を示し、mは主鎖における窒素原子の数を示す。n及びmは、それぞれ非負整数である。適切なリンカーは、n=1~10及びm=0~4、好ましくはn=2~7及びm=0~3、より好ましくはn=4~7及びm=0~2を有する。とりわけ好ましいリンカーは、Cn~mと特定される主鎖を有し、ここで、n=2及びm=0(C)、n=5及びm=1(CN)、n=3及びm=0(C)、n=4及びm=1(CN)、n=7及びm=2(C)、n=4及びm=0(C)、n=6及びm=1(CN)、又はn=5及びm=0(C)である。最も好ましくは、全ての主鎖原子は炭素原子(m=0)である。
これらの原子価要件を満たすため、リンカーの炭素及び窒素主鎖原子は、水素原子を有していてもよく、置換されていてもよく、又は二重若しくは三重結合が隣接主鎖原子の間に存在していてもよく、これらのことは当業者に理解されよう。本発明の文脈において、水素は、置換基とは考慮されていない。酸素原子がリンカーに主鎖原子として存在する場合は、いつでも、当業者は、酸素主鎖原子が水素原子、置換基又は二重若しくは三重結合を有さないことを理解している。三重結合が、主鎖の2個の炭素原子の間に存在することもある。主鎖原子は、水素原子及び/又は置換基と一緒になって、リンカーを構成する。本発明の文脈において、「任意選択で置換されている」は、(主鎖)原子が1つ若しくは複数の置換基を有していてもよいこと又は置換基を有さなくてもよく、この(主鎖)原子の原子価要件を満たすために、十分な水素原子が代わりに存在していてもよいことを示すために、使用される。
適切な置換基には、ハロゲン、NH、NHR、N(R、NHNH、N、NHC(=O)R、NHC(=O)NHR、NHC(=O)NH、NHC(=O)OR、OH、OR、OC(=O)R、R(例えば、アルキル、シクロアルキル)、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、OC(=O)OR、OC(=O)NHR、O(SO)R、O(SO)OH、O(PO)OH、SH、SR、C(=O)R、アルキル-NH、アルキル-OH、アルキル-SH、C(=O)CF、C(=O)OR、C(=O)OH、C(=O)H、C(=O)OR、C(=O)NH、C(=O)NMe、C(=O)N(R、C(=S)NH C(=S)SH、CN、NC、CNO、ONC、OCN、SCN、SNC、CNS、S(=O)R、S(=O)、S(=O)(OH)、P(=O)(OH)又はP(=O)(OH)(OR)が含まれるが、これらに限定されない。炭素主鎖原子などの2又はそれ以上の残りの原子価を有する原子は、オキソ(=O)、イミノ(=NH又は=NR)、チオキソ(=S)、アルキリデン(=CH又は=CHR又は=C(R)などの二重結合置換基を有していてもよい。ここで、それぞれのRは、独立してアルキル部分、好ましくはC~Cアルキル部分、より好ましくはC~Cアルキル部分である。Rの範囲内では、1つ若しくは複数のCH部分は、O、S若しくはNHのうちの1個により、それぞれ独立して置き換られていてもよく、及び/又は1つ若しくは複数のCH部分は、Nに置き換えられていてもよい。加えて、同じ原子又は異なる原子における2つの置換基が結合して、環状構造を形成してもよい。単一の主鎖原子における2つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造は、スピロ接合部を介して主鎖に接続されていると考慮されうる。異なる主鎖原子における2つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造の一部は、主鎖(の一部)であり、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短の原子鎖と考慮される。このように形成された環状構造は、全て炭素でありうる、又は0~3個のヘテロ原子(例えば、N、O、S及び/若しくはP)を含んでいてもよく、0~3つの二重結合を含んでいてもよい。これらの環状構造における全ての原子は、任意選択で置換されうる。適切な環状構造の例は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロヘテロアルキル、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。下記に更に示されているように、環状構造は、主鎖原子の1つの置換基をアミド窒素原子のRと又は遠位窒素原子のRと結合させることによっても形成されうる。
本発明の文脈において、用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を指し、直鎖、分枝鎖、環状基及びこれらの組み合わせを含み、炭素原子の特定数を有し、数が特定されない場合は、好ましくは12個までの炭素原子を有する。「直鎖アルキル」又は「線状アルキル」基は、環状でもなく、分枝されてもいないアルキル基を指し、一般的に「n-アルキル」基と示される。アルキル基の1つのサブセットはC~Cアルキルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、n-ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1~6個の炭素原子を含有する他の任意のアルキルなどの基が含まれ、ここでC~Cアルキル基は、C~Cアルキル基の任意の原子価によって結合されうる。
1つの実施形態において、主鎖原子は、R、カルボキシ、オキソ及び第一級アミノからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により任意選択で置換され、又は主鎖原子は、Rと結合して4員~10員環状構造を形成してもよく、及び/又は主鎖原子は、Rと結合して4員~10員環状構造を形成してもよく、又は2個の主鎖原子は、結合して環状構造を形成してもよく、ここでRは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Rは、C~Cアルキル、より好ましくはC~Cアルキルである。主鎖原子の好ましい置換基は、メチル(Me又は-CH)、カルボキシル(-C(=O)OH)、オキソ(=O)及び一級アミノ(-NH)などのアルキルである。
好ましいリンカーLは、本明細書下記にL~L28として特定されている。L~L26がより好ましい。
Figure 0007405484000012

Figure 0007405484000013

Figure 0007405484000014

ここで、L~L28におけるそれぞれの構造の左側にある破線結合は、リンカーとアミド窒素原子との間の結合を示すこと及びL~L28におけるそれぞれの構造の右側にある破線結合は、リンカーと遠位窒素原子との結合を示すことが好ましい。
1’のそれぞれの出現は、リンカーとアミド窒素原子との間にある第2のリンカーによる接続を表し、ここでR1’は、第2のリンカーを介してRと結合し、これによって4員~10員環状構造、好ましくは5員~8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成し、これは、アミド窒素原子、リンカーの1~4個の主鎖原子及びRとR1’が結合した架橋を構成する1~4個の原子から構築されている。同様に、R2’のそれぞれの出現は、リンカーとカチオン性窒素原子との間にある第2のリンカーによる接続を表し、ここでR2’は、第2のリンカーを介してRと結合し、これによって4員~10員環状構造、好ましくは5員~8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成し、これは、カチオン性窒素原子、リンカーの1~4個の主鎖原子及びRとR2’が結合した架橋を構成する1~4個の原子から構築されている。同様に、R及びR5’のそれぞれの出現は、Rを有するリンカーの1個の主鎖原子とR5’を有するリンカーの別の主鎖原子との間にある第2のリンカーによる接続を表し、ここでR5’は、第2のリンカーを介してRと結合し、これによって4員~10員環状構造、好ましくは5員~8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成し、これは、リンカーの2~5個の主鎖原子及びRとR5’が結合した架橋を構成する1~5個の原子から構築されている。このように、リンカーL10、L22、L23、L24及びL25において、R1’は、第2のリンカー、好ましくは-CH-CH-又は-CH-CH-CH-架橋、より好ましくは-CH-CH-架橋を介して、Rに結合している。このように、R1’とRが-CH-CH-架橋を介して結合している、リンカーL10を含む化合物において、アミド窒素原子は、6員環状構造に包埋されており、6員環状構造はアミド窒素原子、リンカーの主鎖の2個の炭素原子及び1個の窒素原子、並びに、RとR1’の架橋を構成する更に2個の炭素原子から構築されている。アミド窒素原子とリンカーL10の主鎖の中央窒素原子との間にある、この-CH-CH-架橋を、Lと表すことができる。同様に、リンカーL18、L19及びL21において、R2’は、第2のリンカー、好ましくは-CH-CH-又は-CH-CH-CH-架橋、より好ましくは-CH-CH-CH-架橋を介して、Rに結合している。同様に、リンカーL20及びL26において、R5’は、第2のリンカー、好ましくは-CH-CH-又は-CH-CH-CH-架橋、より好ましくは-CH-CH-架橋を介して、Rに結合している。
リンカーL26は、二置換シクロアルキル部分、好ましくは二置換シクロヘキシル部分を含み、したがって、シス形態又はトランス形態のどちらか、好ましくはトランス形態で生じうる。
リンカーL27は、二環式シクロアルキル部分、好ましくは二環式シクロオクチル部分を含む。L=L27である場合、L、R及びRが一緒になって、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子を含むことが極めて好ましい。最も好ましくは、L27は、アザビシクロオクタン、例えばアザビシクロ[2.2.2]オクタンに含まれる。
リンカーL11、L12、L13、L14、L15、L18(R-R2’が-CH(O)-ではない限り)、L19(R-R2’が-CH-ではない限り)、L20(R-R5’が-CH-ではない限り)、L21(R-R2’が-CH-CH-ではない限り)、L22(R-R1’が-CH-CH-ではない限り)、L23(R-R1’が-CH-CH-ではない限り)、L24(R-R1’が-CH-ではない限り)及びL25(R-R1’が-CH-ではない限り)は、追加の立体中心を含む。上記の立体中心は、これらのリンカーの構造に示されるとき、例示的であることを意味し、制限的であることを意味しない。上記に更に示されたように、本発明の化合物に存在するそれぞれの立体中心は、それぞれS若しくはRの立体異性体形態又は両方の異性体の任意の比の混合物として、個別に存在しうる。Tの2位に既に存在する立体中心の観点から、これらのリンカーを有する化合物は、(R,R)、(S,R)、(R,S)又は(S,S)でありうる。本記載の全体を通して、配置の第1の指示符号(R又はS)は、Tの2位についてのものであり、配置の第2の指示符号は、本発明による化合物に存在しうる追加の立体中心の配置を定義する。L23では、上記表において「Me」と示されるメチル基は、好ましくは(S)である。
好ましい実施形態において、リンカーは、とりわけ好ましいリンカーは、L、L、L11、L12、L16、L17、L19、L21、L26、L27及びL28である。とりわけ好ましいリンカーは、L、L、L11、L12、L16、L17、L19、L21及びL26である。更により好ましいリンカーは、L11、L16、L19及びL26であり、最も好ましいリンカーは、L19である。L19は、R-R2’=L又はLと組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、R-R2’=Lと組み合わされる。L21は、R-R2’=L又はLと組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、R-R2’=Lと組み合わされる。L26は、R-R5’=L又はLと組み合わされるのが好ましく、より好ましくは、R-R5’=Lと組み合わされ、最も好ましくは、シクロヘキシルはトランス-1,4-二置換されている。リンカーL19と、R-R2’=L及びR=H、Me、Et、iPr、CHOCH又はCHCFとの組み合わせ、より好ましくは、R=Me、Et、iPr又はCHCFとの組み合わせ、最も好ましくは、R=Hとの組み合わせが、とりわけ好ましい。
が構造(IIa)によるものである場合、リンカーLは1~5個の任意選択で置換されている主鎖原子を含有すること、及び/又はリンカーLは炭素以外に少なくとも1個の主鎖原子を含有することが、好ましい。Nが構造(IIa)によるものである場合、遠位窒素原子は第2のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続していることがとりわけ好ましく、ここでRはR2’と結合しており、より好ましくは、このようにして形成された環状構造は、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環若しくはアゼパン環、最も好ましくはピペリジン環であり、及び/又は主鎖原子のうちの少なくとも1個は、カルボン酸部分で置換されている。Nが構造(IIa)によるものである場合、Lは、L、L~L21、L23、L25、L26、L27及びL28のうちのいずれか1つであることが好ましく、Lは、L、L~L21、L23、L25及びL26のうちの1つであることが、とりわけ好ましく、より好ましくは、L、L、L11、L12、L16、L17、L19、L21及びL26のうちの1つである。Nが構造(IIb)によるものである場合、Rは、H又はMeであり、より好ましくは、RはHであり、Xは、Cl、I、TFA又はギ酸であり、更により好ましくは、XはCl又はギ酸であり、最も好ましくは、XはClであることが好ましい。Nが構造(IIb)によるものである場合、リンカーLは、3~10個の主鎖原子又は2個の主鎖原子を含有すること、そのうちの1個は、第2のリンカーを介して遠位窒素原子と接続していることが好ましい。Nが構造(IIb)によるものである場合、Lは、L、L~L21、L23、L25、L26、L27及びL28のうちのいずれか1つであり、L~L26のうちのいずれか1つ、より好ましくは、L、L、L11、L12、L16、L17、L19、L21及びL26のうちの1つであることが、とりわけ好ましい。
1つの実施形態では、リンカーLはLであり、R及びRは、環状構造において第2のリンカーLを介して一緒に結合し、それによって、2つのリンカー、アミド窒素原子及び遠位窒素原子からの合計4個の炭素原子を含む6員ピペラジン環を形成する。1つの実施形態では、リンカーLはL19であり、R及びR’は、環状構造において第2のリンカーLを介して一緒に結合し、それによって、リンカー及び遠位窒素原子からの合計5個の炭素原子を含む6員ピペリジン環を形成する。
好ましい実施形態において、化合物は、一般構造(I)により表され、ここで、
Lは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
は、構造(IIa)によるものであり、
Tは、構造(IIa)又は(IIb)によるものであり、ここでRはC~Cアルキル部分であり、
は、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルから選択され、又はRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
はリンカーLの主鎖原子と結合して、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環又はアゼパン環から選択される環状構造を形成し、
は、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はRは、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在である。
代替的に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般構造(I)により表され、ここで、
Lは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、3~10個の主鎖原子又は2個の主鎖原子を含み、そのうちの1個は、第2にリンカーを介して遠位窒素原子と接続しており、
は、構造(IIb)によるものであり、
Tは、構造(IIIa)又は(IIIb)によるものでありあり、ここでRは、C~Cアルキル部分であり、
及びRは、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR及びRは、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはRは、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
は、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はRは、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
は、水素(H)又はC~Cアルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
本発明の文脈において特に好ましい化合物は、構造(VI)~(IX)によって本明細書下記に特定されている。したがって、好ましい実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(VI)によって表される。
Figure 0007405484000015

ここで、Rは、第2のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、したがってNは、-NR又は-Nである。ここで、R、R及びXは上記に定義されたとおりである。好ましくは、Tは、構造(IIIa)又は(IIIb)によるもの、より好ましくは構造(IVa)又は(IVb)によるもの、最も好ましくは構造(IIIa)又は(IVa)によるものである。構造(VI)による化合物において、Tの2位にある炭素原子は、R配置のものであっても、S配置のものであってもよく、好ましくはS配置のものである。同様に、ピペリジン環の2位にある炭素原子は、R配置のものであっても、S配置のものであってもよく、好ましくはR配置のものである。したがって、構造(VI)による化合物の配置は、(R,R)、(S,R)、(R,S)又は(S,S)であってもよく、好ましくは(S,R)である。
好ましい実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(VIIa)又は(VIIb)によって表される。
Figure 0007405484000016

ここで、Rは、第2のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、したがってNは、-NR又は-Nである。ここで、R、R、X及びRは上記に定義されたとおりである。構造(VIIa)又は(VIIb)による化合物において、Rは、好ましくはメチルである。構造(VIIa)又は(VIIb)による化合物において、Tの2位にある炭素原子は、R配置のものであっても、S配置のものであってもよく、好ましくはS配置のものである。同様に、ピペリジン環の2位にある炭素原子は、R配置のものであっても、S配置のものであってもよく、好ましくはR配置のものである。したがって、構造(VIIa)又は(VIIb)による化合物の配置は、(R,R)、(S,R)、(R,S)又は(S,S)であってもよく、好ましくは(S,R)である。1つの実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(VIIa)によって表される。代替的な実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(VIIb)によって表される。極めて好ましい実施形態において、本発明は上記に記載された使用のための化合物を提供し、化合物は構造(VIIa)により表され、ここで、それぞれのRはメチルであり、Nは-NR又は-Nであり、Xは上記に定義されたとおりであり、好ましくはClであり、Rは上記に定義されたとおりであり、好ましくは水素であり、Rは上記に定義されたとおりであり、好ましくは水素である。この化合物はS,R配置のものであることが、更により好ましい。
好ましい実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(VIIIa)又は(VIIIb)によって表される。
Figure 0007405484000017

ここで、Rは、第2のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、Nは-Nである。ここで、R、R及びXは上記に定義されたとおりである。構造(VIIIa)又は(VIIIb)による化合物において、Rは、好ましくはH又はC~Cアルキルであり、最も好ましくは、RはHである。構造(VIIIa)又は(VIIIb)による化合物において、Rは、好ましくはH又はC~Cアルキルであり、最も好ましくは、RはHである。構造(VIIIa)又は(VIIIb)による化合物において、Xは、好ましくはCl、I、TFA又はギ酸塩であり、最も好ましくは、XはClである。構造(VIIIa)又は(VIIIb)による化合物において、Tの2位にある炭素原子は、R配置のものであっても、S配置のものであってもよく、好ましくはS配置のものである。同様に、ピペリジン環の2位にある炭素原子は、R配置のものであっても、S配置のものであってもよく、好ましくはR配置のものである。したがって、構造(VIIIa)又は(VIIIb)による化合物の配置は、(R,R)、(S,R)、(R,S)又は(S,S)であってもよく、好ましくは(S,R)である。1つの実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(VIIIa)によって表される。代替的な実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(VIIIb)によって表される。
好ましい実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(IXa)又は(IXb)によって表される。
Figure 0007405484000018

ここで、Rは、第2のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、Nは-NRである。ここで、Rは上記に定義されたとおりである。構造(VIIIa)又は(VIIIb)による化合物において、Rは、好ましくはH又はC~Cアルキルであり、最も好ましくは、RはHである。構造(IXa)又は(IXb)による化合物において、Tの2位にある炭素原子は、R配置のものであっても、S配置のものであってもよく、好ましくはS配置のものである。同様に、ピペリジン環の2位にある炭素原子は、R配置のものであっても、S配置のものであってもよく、好ましくはR配置のものである。したがって、構造(IXa)又は(IXb)による化合物の配置は、(R,R)、(S,R)、(R,S)又は(S,S)であってもよく、好ましくは(S,R)である。1つの実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(IXa)によって表される。代替的な実施形態において、一般構造(I)の化合物は構造(IXb)によって表される。
好ましい実施形態において、化合物は一般構造(I)によるものであり、ここで、Tは構造(IVa)又は(IVb)により表され、Nは構造(IIa)又は構造(IIb)により表され、R=Hであり、X=Clであり、
(A)L=Lであり、R-R=Lであり、R=Hである。
(B)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(C)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(D)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(E)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=不在である。
(F)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=不在である。
(G)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=不在である。
(H)L=Lであり、R=Hであり、R=Meであり、R=Meである。
(I)L=Lであり、R=Hであり、R=Meであり、R=Meである。
(J)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=不在である。
(K)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=不在である。
(L)L=Lであり、R=Hであり、R=Hであり、R=不在である。
(M)L=L10であり、R-R1’=Lであり、R=Hであり、R=不在である。
(N)L=L11であり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(O)L=L12であり、R=Hであり、R=Hであり、R=不在である。
(P)L=L13であり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(Q)L=L14であり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(R)L=L15であり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(S)L=L11であり、R=Hであり、R=Meであり、R=Meである。
(T)L=L16であり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(U)L=L17であり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hである。
(V)L=L16であり、R=Hであり、R=Meであり、R=Meである。
(W)L=L18であり、R=Hであり、R-R2’=Lであり、R=Hである。
(X)L=L19であり、R=Hであり、R-R2’=Lであり、R=Hである。
(Y)L=L20であり、R=Hであり、R=Hであり、R-R5’=Lであり、R=不在である。
(Z)L=L21であり、R=Hであり、R-R2’=Lであり、R=Hである。
(AA)L=L22であり、R-R1’=Lであり、R=Hであり、R=Hである。
(AB)L=L23であり、R-R1’=Lであり、R=Hであり、R=Hである。
(AC)L=L24であり、R-R1’=Lであり、R=Hであり、R=Hである。
(AD)L=L25であり、R-R1’=Lであり、R=Hであり、R=不在である。
(AE)L=L26であり、R=Hであり、R=Hであり、R-R5’=Lであり、R=Hである。
(AF)L=L19であり、R=Hであり、R-R2’=Lであり、R=Meである。
(AG)L=L19であり、R=Hであり、R-R2’=Lであり、R=Hである。
(AH)L=L21であり、R=Hであり、R-R2’=Lであり、R=Meである。
(AI)L=L27であり、R=Hであり、R-R2’=-CH-であり、R-R3’=Lであり、R=Hであり、X=Clである。
(AJ)L=L28であり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hであり、R=Hであり、X=Clである。
したがって、構造(I)による化合物は、上記に定義された化合物A~AJから、より好ましくは上記に定義された化合物A~AHから、更により好ましくは一般構造(IVb)に基づいた化合物A~AJから、最も好ましくは一般構造(IVb)に基づいた化合物A~AHから選択されることが好ましい。とりわけ好ましい化合物は、F、K、N、O、U、V、T、X、Z、AE、AF、AG、AH、AI及びAJから選択され、より好ましい化合物は、F、K、N、O、U、V、T、X、Z、AE、AF、AG及びAHから、更により好ましくはN、T、X及びAE、最も好ましくはXから選択される。ここでNは、好ましくは、R=Hであり、X=Clである構造(IIb)により表され、化合物は、好ましくは一般構造(IVb)のものである。
化合物Fは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物FはR及びS鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Kは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物KはR及びS鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Nは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物NはR,R配置又はS,R配置を有し、最も好ましくはR,R配置を有する。化合物Oは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物OはR,S及びS,Sジアステレオマーの混合物であり、より好ましくは、約1/1(モル/モル)混合物である。化合物Uは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物UはR配置又はS配置を有する。化合物Vは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物VはR配置を有する。化合物Tは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物TはR配置又はS配置を有し、最も好ましくはR配置を有する。化合物Xは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物XはR,S配置又はS,R配置を有し、最も好ましくはS,R配置を有する。化合物Zは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ZはR及びS鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物AEは、Rトランス配置、Rシス配置、Sトランス配置、Sシス配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物AEはRトランス配置又はSトランス配置を有し、最も好ましくはRトランス配置を有する。化合物AFは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物AFはS,R配置を有する。化合物AGは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物AGはS,S配置又はS,R配置を有する。化合物AHは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有してしていてもよく、好ましくは、化合物AHはS配置を有する。ここで、配置の第1の指示符号(R又はS)は、Tの2位についてのものであり、追加の立体中心が本発明の化合物に存在する場合、その第2の指示符号が配置を定義する。化合物AJは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物AJはS,R配置若しくはR,R配置又はこれらの混合物を有し、最も好ましくは、化合物AJはR,R配置を有する。
極めて好ましい化合物には、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)、R配置の化合物AJ(R-AJ)及び任意の配置の化合物Xが含まれる。最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物Xを含み、最も好ましくは、本発明の化合物はS,R配置の化合物X(S,R-X)である。1つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物X、並びに、好ましくはR,R-AJである任意選択の化合物AJであり、ここでNは、R=Hであり、X=Clである構造(IIb)により表され、より好ましくは、本発明の化合物は、S,R配置の化合物X(S,R-X)であり、ここでNは、R=Hであり、X=Clである構造(IIb)により表される。1つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物X、並びに、好ましくはR,R-AJである任意選択の化合物AJであり、ここでNは構造(IIa)により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、S,R配置の化合物X(S,R-X)であり、ここでNは構造(IIa)により表される。
1つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物X、並びに、好ましくはR,R-AJである任意選択の化合物AJであり、ここで化合物は構造(IIIb)のものであり、最も好ましくは、本発明の化合物は、S,R配置の化合物X(S,R-X)であり、ここで化合物は構造(IIIb)のものである。
1つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物X、並びに、好ましくはR,R-AJである任意選択の化合物AJであり、ここで化合物は構造(IIIb)のものであり、Nは、R=Hであり、X=Clである構造(IIb)により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、S,R配置の化合物X(S,R-X)であり、ここで化合物は構造(IIb)のものであり、Nは、R=Hであり、X=Clである構造(IIb)により表される。
別の実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物X、並びに、好ましくはR,R-AJである任意選択の化合物AJであり、ここで化合物は構造(IIIb)のものであり、Nは構造(IIa)により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、S,R配置の化合物X(S,R-X)であり、ここで化合物は構造(IIIb)のものであり、Nは構造(IIa)により表される。
1つの好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物X、並びに、好ましくはR,R-AJである任意選択の化合物AJであり、ここで化合物は構造(IIIa)のものであり、最も好ましくは、本発明の化合物は、S,R配置の化合物X(S,R-X)であり、ここで化合物は構造(IIIa)のものである。
1つ極めて好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物X、並びに、好ましくはR,R-AJである任意選択の化合物AJであり、ここで化合物は、構造(IIIa)のものであり、Nは、R=Hであり、X=Clである構造(IIb)により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、S,R配置の化合物X(S,R-X)であり、ここで化合物は構造(IIIa)のものであり、Nは、R=Hであり、X=Clである構造(IIb)により表される。
別の極めて好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R-N)、R配置の化合物T(R-T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス-AE)及び任意の配置の化合物X、並びに、好ましくはR,R-AJである任意選択の化合物AJであり、ここで化合物は構造(IIIa)のものであり、Nは構造(IIa)により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、S,R配置の化合物X(S,R-X)であり、ここで化合物は構造(IIIa)のものであり、Nは構造(IIa)により表される。
本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体及びシス/トランス(E/Z)異性体が含まれる、化合物の全ての立体異性体及び幾何異性体も含む。本発明は、ラセミ混合物が含まれるが、これに限定されない、立体異性体及び/又は幾何異性体の任意の比による混合物も含む。
本発明に従って使用される化合物は、国際公開第2014/011047号及び国際公開第2017/060432号に記載されたように調製することができる。
本発明によると、上記に記載された化合物は、
a)気分障害、並びに
b)頭痛及び/又は片頭痛
のうちの少なくとも1つに関連する症状の治療、予防又は抑制に使用されるものである。
したがって、上記に記載された化合物は、気分障害、頭痛及び片頭痛うちの少なくとも1つに関連する症状の治療、予防又は抑制に使用されるものである。
上記に記述されたように、第1の態様において、したがって本発明は、気分障害に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の1つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。この態様の好ましい実施形態において、気分障害はうつ病を含む。
うつ病などの気分障害は、対象がそのような障害の、ある特定の症状を示すときに診断されうる。気分障害の症状には、感情鈍麻、永続的な悲嘆感、絶望感又は無力感、低い自尊心、不全感、過度な罪悪感、死にたい気持ち、日常の活動又は以前は楽しんだ活動への興味喪失、対人関係の困難性、睡眠障害、食欲又は体重の変化、エネルギー減退、集中力欠如、意思決定能力の減衰、自殺念慮又は未遂、頻繁な身体的愁訴(例えば、頭痛、腹痛及び疲労)、家出又は家出の脅迫、失敗又は拒絶に対する過敏性、被刺激性、敵意及び攻撃性が含まれうる。
したがって、本発明による気分障害の治療は、示された症状、又は対象に依存した若しくは気分障害の診断を行う医療従事者に依存した他の症状のいずれかの頻度又は重症度を排除又は低減することを含んでもよい。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、気分障害の少なくとも1つの症状を示す対象を、本明細書上記に定義された本発明の化合物を単独で、又は本明細書に記載された1つ若しくは複数の追加の活性剤と組み合わせて、症状の頻度又は重症度を排除又は低減するのに有効な量で対象に投与することによって治療することを含む。特定の実施態様において、気分障害はうつ病である。他の実施形態において、本発明は、上記に提示された気分障害の特定の症状のいずれか1つの頻度又は重症度を排除又は低減することを特定的に記載してもよい。
特定の実施形態において、方法は、うつ病の特定の症状の頻度又は重症度を排除又は低減することを含む。そのような実施形態において、方法は、本明細書上記に定義された本発明の化合物を単独で、又は本明細書に記載された1つ若しくは複数の追加の活性剤と組み合わせて、対象に投与することを含むことができる。方法の有効性は、治療を受けた対象の分析によって、治療を受けた対象による自己申告によって、又は治療を受けた対象を評価した後に医療従事者により提供された有効な治療の診断によって確立されうる。好ましい実施形態において、方法の有効性は、ベックうつ病指標(BDI)及び/又は病院の不安及びうつ病尺度(Hospital Anxiety and Depression Scale)(HADS)を使用して決定され、BDIは、好ましくはBDI-IIである(Beck et al.,1996,J Personality Assessment.67:588-97)。
別の実施形態において、本発明による気分障害の治療は、気分障害の治療のために1つ又は複数の追加の活性剤を投与すること又は使用することを更に含むことができる。そのような追加の活性剤は、本発明の化合物の投与と同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。好ましくは、追加の活性剤は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びこれらの組合せから選択される。
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、既知のもの又はノルアドレナリン再取り込み阻害剤でもあり、シナプス間隙からシナプス前ニューロン終末へのノルエピネフリンの再取り込みを阻害することによって、中枢神経系においてノルエピネフリンのレベルを上昇させるように一般に機能する。ノルエピネフリンは、神経伝達物質として機能し、多くの状態に影響を与えることが知られている、カテコールアミン及びフェニルエチルアミンである。用語「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」は、中枢神経系においてノルエピネフリンの再取り込みを阻害することが典型的に認識されている任意の化合物を含む。本発明に従って有用なノルエピネフリン再取り込み阻害剤の非限定例には、アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、ラダファキシン(radafaxine)及びこれらの組み合わせが含まれる。
本発明に従って有用な特定の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の非限定例には、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、セルトラリン及びこれらの組み合わせが含まれる。
三環系抗うつ薬は、抗うつ活性を呈する及び縮合三環構造を含む化学式を有する任意の化合物を含むことが記載されうる抗うつ化合物の部類である。本発明に従って使用される例示的な三環系抗うつ薬には、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
モノアミンオキシダーゼ阻害剤には、モノアミン化合物を典型的には脱アミノ化によって分解するように機能する、脳及び肝臓に一般に見出される酵素であるモノアミンオキシダーゼの活性を阻害することにより作用することが理解される化合物の部類が含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害化合物には2つのアイソフォームがあり、MAO-A及びMAO-Bである。MAO-Aアイソフォームは、神経伝達物質(例えば、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、ノルエピネフリン及びドーパミン)として典型的に生じるモノアミンを優先的に脱アミノ化する。したがって、モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、抗うつ薬として、並びに広場恐怖及び社交不安などの他の社交障害の治療のために歴史的に処方されてきた。MAO-Bアイソフォームは、フェニルエチルアミン及び微量アミンを優先的に脱アミノ化する。ドーパミンは、両方のアイソフォームにより等しく脱アミノ化される。モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、可逆的であっても、非可逆的であってもよく、特定のアイソフォームに選択的であってもよい。例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤のモクロベミド(マネリックス(Manerix)又はオーロリックス(Aurorix)としても知られている)は、MAO-BよりMAO-Aに対しておよそ3倍多くの選択性があることが知られている。モノアミンオキシダーゼ阻害剤であると一般に認識される任意の化合物が、本発明にとって有用でありうる。本発明の化合物と組み合わせることに有用なモノアミンオキシダーゼ阻害剤の非限定例には、以下が含まれる:イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ハルマラ、ブロファロミン、ベンモキシン(benmoxin)、5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン、5-メトキシ-α-メチルトリプタミン及びこれらの組み合わせ。
上記に記載されたように、第2の態様において、したがって本発明は、頭痛及び片頭痛の少なくとも1つに関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の1つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
頭痛は、頭皮、顔面、前頭部又は頸部などの頭部における疼痛である。頭痛は、原発性頭痛又は二次性頭痛でありうる。原発性頭痛は、別の状態によって引き起こされない頭痛である。反対に、二次性頭痛は、疾病、感染、傷害、卒中又は他の異常などの疾患又は医学的状態に起因する。したがって、二次性頭痛では、基礎的障害の症状として頭痛を生じる基礎的障害が存在する。
緊張型頭痛は、最も一般的な種類の原発性頭痛であり、緊張型頭痛は、全ての頭痛の約90%を占める。緊張型頭痛は、前頭部において、後頭部及び後頸部において、又は両方の領域において、多くの場合に経験される。頭部が万力に挟まれているような締め付け感があると説明されている。肩部又は頸部の痛みが一般的である。嘔気は、緊張型頭痛では一般的ではない。1つの実施形態において、したがって本発明は、頭痛に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に関係し、頭痛は緊張型頭痛を含む。
更なる実施形態において、本発明による頭痛の治療は、頭痛の治療のために1つ又は複数の追加の活性剤を投与すること又は使用することを更に含むことができる。そのような追加の活性剤は、本発明の化合物の投与と同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。治療における追加の活性剤は、鎮痛薬、例えば、例えばジクロフェナク及びイブプロフェンを含む非ステロイド抗炎症薬(NSAIDS)、又はパラセタモール及びアスピリン、並びにこれらと、例えばカフェインとの組み合わせである。
片頭痛は、一側性又は両側性でありうる反復性頭痛である。片頭痛は、前駆症状を伴って又は伴うことなく生じうる。片頭痛の前兆は、眩暈、耳鳴、暗点、光線恐怖又は視覚閃輝(visual scintillation)(例えば、輝くジグザグ線)などの神経症状から構成されうる。前兆を伴わない片頭痛は、最も一般的であり、全ての片頭痛の80%超を占める。推定して人口の10~20%が片頭痛を患っている。したがって、片頭痛は、中等から重症の一側性拍動頭痛を典型的に含む。片頭痛の又は片頭痛に関連する他の症状には、前兆、霧視、嘔気、嘔吐、せん妄、鼻閉、下痢、耳鳴、多尿、蒼白、発汗、頭皮若しくは顔面の局所浮腫、頭皮圧痛、こめかみの静脈若しくは動脈隆起、頸部の硬直及び圧痛、集中力及び気分の障害、四肢の冷感及び湿感、並びに光、音又は臭いに対する敏感性が含まれるが、これらに限定されない。
1つの実施形態において、したがって本発明は、片頭痛に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に関連し、片頭痛は、普通型片頭痛、典型的片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳幹性前兆を伴う片頭痛、網膜性片頭痛、反復性片頭痛及び慢性片頭痛を含む。患者が、毎月15日以上、少なくとも3か月間にわたってたびたび頭痛を経験すると、患者は慢性又は反復性片頭痛患者であると理解される。
好ましい実施形態において、本発明による治療は、片頭痛の(又は片頭痛に関連する)少なくとも1つの症状を排除し、その重症度を低減し、及び/又は発生の頻度を低減し、好ましくは、片頭痛の(又は片頭痛に関連する)症状は上記に定義されたとおりである。
更なる実施形態において、本発明による片頭痛の治療は、片頭痛の治療のために1つ又は複数の追加の活性剤を投与すること又は使用することを更に含むことができる。そのような追加の活性剤は、本発明の化合物の投与と同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。治療における追加の活性剤は、予防的片頭痛投薬、例えば、トピラマート、ジバルプロエクス/バルプロ酸ナトリウム、プロプラノロール又はメトプロロールでありうる。更に、追加の活性剤は、鎮痛薬、トリプタン又はエルゴタミンでありうる。好ましい鎮痛薬は、例えばジクロフェナク及びイブプロフェンを含むNSAIDS、パラセタモール及びアスピリン、並びにこれらと、例えばカフェインとの組み合わせである。好ましいトリプタンは、例えば、スマトリプタン(例えば、ナプロキセンとの組み合わせ)である。エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンは、適切なエルゴタミンの例である。
化合物の「有効量」は、対象に投与されたとき、疾患の1つ若しくは複数の症状を低減若しくは排除する、又は疾患の1つ若しくは複数の症状の進行を遅らせる、又は疾患の1つ若しくは複数の症状の重篤度を低減する、又は疾患の出現を抑制する、又は疾患の有害な徴候の出現を抑制するのに十分な化合物の量である。有効量を1回又は複数回の投与で与えることができる。
担体材料と組み合わせて単一剤形を生じることができる「有効量」は、活性成分が投与される宿主及び特定の投与様式に応じて変わる。選択される単位投与量は、化合物の望ましい最終血中濃度を提供するように、通常作られ、投与される。
好ましくは成人の有効量(すなわち、有効総1日用量)は、約5~2000mg、又は約10~1000mg、又は約20~800mg、又は約30~800mg、又は約30~700mg、又は約20~700mg、又は約20~600mg、又は約30~600mg、又は約30~500mg、約30~450mg、又は約30~400mg、又は約30~350mg、又は約30~300mg、又は約50~600mg、又は約50~500mg、又は約50~450mg、又は約50~400mg、約50~300mg、又は約50~250mg、又は約100~250mg、又は約150~250mgの総1日用量と本明細書に定義される。最も好ましい実施形態において、有効量は約200mgである。
或いは、好ましくは成人のための化合物の有効量は、好ましくは体重(kg)に従って投与される。したがって、好ましくは成人の総1日用量は、約0.05~約40mg/kg、約0.1~約20mg/kg、約0.2mg/kg~約15mg/kg、又は約0.3mg/kg~約15mg/kg、又は約0.4mg/kg~約15mg/kg、又は約0.5mg/kg~約14mg/kg、又は約0.3mg/kg~約14mg/kg、又は約0.3mg/kg~約13mg/kg、又は約0.5mg/kg~約13mg/kg、又は約0.5mg/kg~約11mg/kgである。
小児の総1日用量は、好ましくは最大で200mgである。より好ましくは、総1日用量は、約5~200mg、約10~200mg、約20~200mg、約30~200mg、約40~200mg又は約50~200mgである。好ましくは、小児の総1日用量は、約5~150mg、約10~150mg、約20~150mg、約30~150mg、約40~150mg又は約50~150mgである。より好ましくは、総1日用量は、約5~100mg、約10~100mg、約20~100mg、約30~100mg、約40~100mg又は約50~100mgである。更により好ましくは、総1日用量は、約5~75mg、約10~75mg、約20~75mg、約30~75mg、約40~75mg又は約50~75mgである。
使用することができる投与量の代替例は、約0.1μg/kg~約300mg/kgの投与量範囲内、又は約1.0μg/kg~約40mg/kg体重の範囲内、又は約1.0μg/kg~約20mg/kg体重の範囲内、又は約1.0μg/kg~約10mg/kg体重の範囲内、又は約10.0μg/kg~約10mg/kg体重の範囲内、又は約100μg/kg~約10mg/kg体重の範囲内、又は約1.0mg/kg~約10mg/kg体重の範囲内、又は約10mg/kg~約100mg/kg体重の範囲内、又は約50mg/kg~約150mg/kg体重の範囲内、又は約100mg/kg~約200mg/kg体重の範囲内、又は約150mg/kg~約250mg/kg体重の範囲内、又は約200mg/kg~約300mg/kg体重の範囲内、又は約250mg/kg~約300mg/kg体重の範囲内の本発明の化合物の有効量である。使用することができる他の投与量は、約0.01mg/kg体重、約0.1mg/kg体重、約1mg/kg体重、約10mg/kg体重、約20mg/kg体重、約30mg/kg体重、約40mg/kg体重、約50mg/kg体重、約75mg/kg体重、約100mg/kg体重、約125mg/kg体重、約150mg/kg体重、約175mg/kg体重、約200mg/kg体重、約225mg/kg体重、約250mg/kg体重、約275mg/kg体重、又は約300mg/kg体重である。
本発明の化合物は、単回1日用量で投与されうる、又は総1日投与量は、1日に2、3又は4回に分けた投与量で投与されうる。
本発明の好ましい実施形態において、「対象」、「個体」又は「患者」は、個別の生命体、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、更により好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトであることが理解される。
本明細書に定義されている用量は、好ましくはヒトへの投与に適したものである。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に定義されている有効用量を投与することによって、気分障害、頭痛及び片頭痛に関連する症状の治療、予防又は抑制に使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、治療される対象は霊長類であり、好ましくは、対象はヒトである。
本発明の更に好ましい実施形態において、ヒトは成人、例えば18歳以上の人間である。加えて、成人の平均体重は62kgであるが、平均体重は国によって変わることが知られている。本発明の別の実施形態において、成人の平均体重は、したがって約50~90kgの間である。本明細書に定義されている有効用量は平均体重を有する対象に限定されないことが、本明細書において理解される。好ましくは、対象は18.0~40.0kg/mの間のBMI(肥満度指数)、より好ましくは18.0~30.0kg/mの間のBMIを有する。
或いは、治療される対象は、小児、例えば17歳以下の人間である。加えて、治療される対象は、誕生から思春期の間、又は思春期から成人期の間の人間でありうる。思春期は、女性では10~11歳から始まり、男性では11~12歳から始まることが本明細書において理解される。更に、治療される対象は新生児(産後最初の28日間)、乳幼児(0~1歳)、幼児(1~3歳)、未就学児童(3~5歳)、学齢児童(5~12歳)又は青年(13~18歳)でありうる。
1つの実施形態において、本発明は、本明細書下記に定義されているミトコンドリア障害を患っている(ヒト)対象に本明細書に定義されている有効用量を投与することによって、気分障害、頭痛及び片頭痛に関連する症状の治療、予防又は抑制に使用される、本明細書上記に定義された化合物に関し、一方、別の実施形態において、治療される対象は、そのようなミトコンドリア疾患の患者を患っている(ヒト)対象ではない。より詳細には、治療される対象は、m.3243A>G関連ミトコンドリア疾患を患っている(ヒト)対象である又はではない。
ミトコンドリア障害は、好ましくは、酸化的リン酸化機能が影響を受けているミトコンドリア障害であることが本明細書において理解されるが、これに限らない。酸化的リン酸化機能が影響を受けている好ましいミトコンドリア障害は、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、神経性薄弱運動失調網膜色素変性症(neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa)(NARP)、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中(MELAS)、リー症候群、リー様症候群、優性視神経萎縮症(DOA)、カーンズセイヤー症候群(KSS)、母系遺伝性糖尿病及び難聴(MIDD)、アルパースフッテンロッハー症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、ピアソン症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症(Mitochondrial Neuro-Gastro-Intestinal Encephalopathy)(MNGIE)、Sengers症候群、3-メチルグルタコン酸尿症、感音難聴、脳症及び神経放射線学知見のリー様症候群(3-methylglutaconic aciduria, sensorineural deafness, encephalopathy and neuro-radiological findings of Leigh-like syndrome)(MEGDEL)、SURF1リー症候群、筋疾患、ミトコンドリア筋疾患、心筋症及び脳筋症、並びに単独の又は組み合わされた酸化リン酸化障害からなる群から選択される障害である。
ミトコンドリア疾患は、核DNA(nDNA)及び/又はミトコンドリアDNA(mDNA)における特異的突然変異に関連しうる。本発明の好ましい実施態様において、したがってミトコンドリア障害若しくは疾患、又はミトコンドリア機能不全に関連する状態は、核DNA及び/又はミトコンドリアDNAにおける1個又は数個の特異的突然変異に関連する。そのような原因遺伝子の非限定例は、MT-ND1(mtDNA遺伝子)、NDUFS1(nDNA遺伝子)、POLG(nDNA遺伝子)、MT-TL1(mtDNA遺伝子)及びC10ORF2(nDNA遺伝子)である(Niyazov et al,Mol.Syndromol(2016)7(3):122-137)。本発明の更に好ましい実施態様において、ミトコンドリア障害は、MT-TL1(ミトコンドリアコード化tRNAロイシン1)遺伝子の突然変異に関連する。より好ましくは、MT-TL1遺伝子における突然変異は、m.3243A>G、m.3271T>C及びm.3251A>Gのうちの少なくとも1つである。最も好ましい実施形態において、ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアtRNA(Leu)遺伝子のm.3243A>G突然変異に関連する。
本明細書に定義されているように使用される(すなわち、有効総1日用量の投与によって、気分障害、頭痛及び片頭痛に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される)化合物は、組成物として投与されうる。
上記に記載された化合物を含む組成物は、医薬若しくは美容調合剤として、又は医療食及び栄養補助食品を含む、ヒト若しくは動物用の食品などの様々な他の媒体に調製されうる。「医療食」は、特有の栄養要件が存在する疾患又は状態のために、特別の食事管理が意図される製品である。例として、医療食には、栄養管を介して供給される(経腸投与と呼ばれる)ビタミン及びミネラル製剤が含まれうるが、これらに限定されない。「栄養補助食品」は、ヒトの食事を補充することが意図され、かつ丸剤、カプセル剤及び錠剤などの製剤で典型的に提供される製品を意味する。例として、「栄養補助食品」には、以下の成分:ビタミン、ミネラル、ハーブ、生薬、アミノ酸、総食事摂取量を増加することにより食事を補充することが意図される食事物質(dietary substance)、濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物又は前記のいずれかの組み合わせのうちの1つ以上が含まれうるが、これらに限定されない。栄養補助食品を、フードバー(food bar)、飲料、粉末、シリアル、調理済食品、食品添加物及びキャンディー、或いは脳の健康を促進するように又は気分障害、頭痛及び片頭痛の進行を予防する若しくは停止させるように設計された他の機能性食品が含まれるが、これらに限定されない食品に組み込むこともできる。
したがって本組成物は、食品が含まれるが、これに限定されない、摂取されうる他の生理学的に許容される材料と混合されうる。追加的又は代替的に、本明細書に記載されているように使用される組成物は、食品の投与と組合せて(別々に)経口投与されうる。
組成物を、単独で又は他の医薬品若しくは美容剤と組み合わせて投与することができ、生理学的に許容されるその担体と組み合わせることができる。特に、本明細書に記載されている化合物は、薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルなどの添加剤と共に処方することによって、医薬又は美容組成物として処方されうる。適切な薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-P-シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ロウ、イオン交換樹脂など、またこれらの任意の2又は3つの組み合わせなどの、加工剤、並びに薬物送達調節及び増強剤が含まれる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)及び“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003),21stedition(2005)and22ndedition(2012)に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明に従って使用される化合物を含有する医薬又は美容組成物は、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤を含む、意図される投与方法に適した任意の形態でありうる。好ましい実施形態において、化合物は、固体形態又は液体形態で投与される。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれうる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、また、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合において、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。加えて錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製されうる。
経口投与用の液体剤形には、水又は食塩水などの当該技術に慣用的に使用されている不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及エリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、また、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、シクロデキストリン、並びに甘味剤、香味剤及び芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
液体担体は、液剤、懸濁剤及び乳剤の調製に典型的に使用される。好ましい実施形態において、本発明の実施のために使用されることが考慮される液体担体/液体剤形には、例えば、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒(複数可)、薬学的に許容される油脂など、またこれらの2つ又は複数の混合物が含まれる。好ましい実施形態において、本明細書に定義されているように使用される化合物は、投与の前に水溶液と混合される。水溶液は、投与に適しているべきであり、そのような水溶液は当該技術において良く知られている。投与のための水溶液の適合性は投与経路に応じたものでありうることが、当該技術において更に知られている。
好ましい実施形態において、水溶液は等張水溶液である。等張水溶液は、好ましくは、血漿に対してほとんど(又は完全に)等張性である。更により好ましい実施形態において、等張水溶液は食塩水である。
液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤、香料などの他の適切な薬学的に許容される添加剤を含有することができる。好ましい香料は、単糖及び/又は二糖などの甘味料である。適切な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール及びグリコールなどの多価アルコールが含まれる。適切な油には、例えば、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが含まれる。
非経口投与では、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルでもありうる。本発明で使用される組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化物など、またこれらの任意の2つ又はそれ以上の組み合わせの形態でもありうる。
例えば、Lee,“Diffusion-Controlled Matrix Systems”,pp.155-198及びRon and Langer,“Erodible Systems”,pp.199-224,in“Treatise on Controlled Drug Delivery”,A.Kydonieus Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York 1992に記載されているように、拡散制御マトリックス系又は浸食系などの徐放、持続放出又は制御放出送達系を使用してもよい。例えばこのマトリックスは、例えば加水分解によって又は例えばプロテアーゼによる酵素切断によって、インサイツ及びインビボにおいて自然に分解されうる生体分解性材料でありうる。送達系は、例えば、ヒドロゲルの形態の、例えば、天然に生じる又は合成のポリマー又はコポリマーでありうる。切断可能な連結を有する例示的なポリマーには、ポリエスエル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリ(リン酸エステル)、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ(イミドカーボネート)及びポリ(ホスファゼン)が含まれる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術に知られているように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単又は多層水和液晶から形成される。リポソームを形成することができる非毒性の生理学的に許容される代謝可能な任意の脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本明細書に定義されている化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は、当該技術において知られている。例えば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.,p.33 et seq(1976)を参照すること。
医薬又は美容組成物は、単位用量製剤で構成され得、単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制効果を有するのに十分な用量である。単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制効果を有する単一用量として十分でありうる。或いは、単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制の過程において、周期的に投与される用量でありうる。治療の過程において、本組成物の濃度は、本発明の化合物の望ましいレベルが維持されることを確実にするためモニターされうる。
好ましい実施形態において、本発明は、有効総1日用量を投与して、気分障害、頭痛及び片頭痛に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書に定義されている化合物に関係し、好ましくは、化合物は5日以内に血中定常状態のレベルに到達する。より好ましくは、定常状態のレベルは、4日以内、更により好ましくは3日以内に到達し、最も好ましくは、定常状態のレベルは、最初の投与後の2日以内に到達する。
定常状態とは上記に定義された化合物の総摂取量が排出量と(ほぼ)動的平衡であるということが、本明細書において理解される。定常状態である間、化合物の血漿レベルは、好ましくは有効治療範囲内に維持される。言い換えると、化合物の血中レベルは、最小治療有効濃度と最大治療有効濃度の間に維持される。最小濃度を下回ると、化合物は有効であると考慮される十分な治療効果を有さない。最大濃度を上回ると、副作用が増加して、最終的に毒性をもたらす。
治療中に有効治療範囲を維持するため、本明細書に定義されている化合物の平均血漿濃度(Cav)は、約10ng/ml~約20000ng/mlの間、又は約20ng/ml~約10000ng/ml、又は約30ng/ml~約5000ng/ml、又は約30ng/ml~約4000ng/mlの間、又は約30ng/ml~約3000ng/mlの間、又は約30ng/ml~約2000ng/mlの間、又は約30ng/ml~約1000ng/ml、又は約50ng/ml~約5000ng/mlの間、又は約100ng/ml~約5000ng/mlの間、又は約50ng/ml~約4000ng/mlの間、又は約50ng/ml~約3000ng/mlの間、又は約50ng/ml~約2000ng/mlの間、又は約50ng/ml~約1000ng/mlの間に維持される。より好ましい実施形態において、化合物の平均血漿濃度は、約50ng/ml~500ng/ml又は100ng/ml~500ng/mlの間に維持される。
平均血漿濃度は、当該技術に既知の任意の従来の方法を使用して決定することができる。しかし、好ましい実施形態において、血漿濃度は、本明細書に定義されている化合物を、タンパク質沈殿、続いて液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分析(LC-MS/MS)によって、ヒト血漿から抽出することにより決定される。化合物の濃度は、較正標準を使用して、後で決定してもよい。
本明細書に定義されている化合物を代謝させることができ、非代謝化合物の代わりに又は非代謝化合物に加えて、代謝化合物の有効治療範囲を治療中に維持することができる。本発明の好ましい実施形態において、代謝化合物の平均血漿濃度(Cav)は、約5ng/ml~約5000ng/mlの間、又は約10ng/ml~約2000ng/ml、又は約20ng/ml~約1000ng/ml、又は約20ng/ml~約800ng/mlの間、又は約20ng/ml~約600ng/mlの間、又は約20ng/ml~約400ng/mlの間、又は約20ng/ml~約200ng/ml、又は約30ng/ml~約1000ng/mlの間、又は約50ng/ml~約1000ng/mlの間、又は約30ng/ml~約800ng/mlの間、又は約30ng/ml~約600ng/mlの間、又は30ng/ml~約400ng/mlの間、又は約30ng/ml~約200ng/mlの間に維持される。より好ましい実施形態において、化合物の平均血漿濃度は、約40ng/ml~500ng/ml又は50ng/ml~200ng/mlの間に維持される。
本明細書に定義されている化合物の投与の最中又は後、最大血漿濃度(Cmax)は、約20000ng/ml未満、又は10000ng/ml未満、又は5000ng/ml未満、又は約4000ng/ml、又は約3000ng/ml未満、又は約2000ng/ml未満、又は約1000ng/ml未満に留まる。最も好ましい実施形態において、最大血漿濃度は、約500ng/ml未満に留まる。
同様に、代謝化合物の最大血漿濃度は、約5000ng/ml未満、又は2000ng/ml、又は1000ng/ml、又は約800ng/ml未満、又は約600ng/ml未満、又は約400ng/ml未満に留まる。最も好ましい実施形態において、代謝化合物の血漿濃度は、約250ng/ml未満に留まる。
治療中に有効範囲を維持するため、化合物は、1日1回、又は2日、3日、4日若しくは5日毎に1回、投与されうる。しかし好ましくは、化合物は、少なくとも1日1回投与されうる。したがって好ましい実施形態において、本発明は、有効総1日用量を投与して、気分障害、頭痛及び片頭痛に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、有効用量は本明細書上記に定義されたとおりである。総1日用量は、単回1日用量で投与されうる。或いは、化合物は少なくとも1日2回投与される。したがって、本明細書に定義されている化合物を、1日に1回、2回、3回、4回又は5回投与することができる。このように、総1日用量をいくつかの用量(単位)に分けることができ、本明細書に定義されている総1日用量の投与をもたらすことができる。好ましい実施形態において、化合物は1日2回投与される。用語「1日2回(twice daily)」、「1日2回(bid)」及び「1日2回(bis in die)」は、本明細書において交換可能に使用されうることが更に理解される。
好ましい実施形態において、総1日用量は、1日毎にいくつかの用量に分割される。これらの別々の用量は量が異なっていてもよい。例えば、それぞれの総1日用量では、第1の用量が第2の用量より大きな量の化合物を有していてもよく、その逆も可能である。しかし好ましくは、化合物は、同様の又は等しい用量で投与される。したがって最も好ましい実施形態において、化合物は2つの同様の又は等しい用量で1日2回投与される。
本発明の更に好ましい実施形態において、本明細書上記に定義された化合物の総1日用量は、少なくとも2つの別々の用量で投与される。少なくとも2つの別々の用量の投与間隔は、少なくとも約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12時間であり、好ましくは、少なくとも2つの別々の用量の間隔は、少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11又は12時間であり、より好ましくは、少なくとも2つの別々の用量の間隔は、少なくとも約8、9、10、11又は12時間である。
組成物は、多数の方法のいずれかによって患者に予防又は治療として、本明細書に定義されている有効総1日用量により投与されうる。特に、投与方法は、個別の対象、疾患の状態又は病期、並びに当業者に明白な他の要因に基づいて変わりうる。
本明細書に定義されているように使用される化合物は、望ましい場合に従来の非毒性の薬学的又は生理学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位投与製剤により、経腸的、経口的、非経口的、舌下的、吸入(霧若しくは噴霧)により、直腸内又は局所的に投与されうる。例えば、適切な投与様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内(例えば、鼻粘膜経由)、硬膜下、直腸内、胃腸内など及び特定の又は影響を受けた臓器又は組織への直接的なものが含まれる。中枢神経系への送達には、脊髄及び硬膜外投与、又は脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮パッチ剤又はイオン導入装置などの経皮投与の使用を伴うこともある。非経口という用語には、本明細書において使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術が含まれる。
化合物は、望ましい投与経路に適した薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤が好ましい製剤である。或いは、化合物は、胃管又は経皮管を介した補給によって投与されうる。
したがって、好ましい実施形態において、本発明は、有効総1日用量を投与して、気分障害、頭痛及び片頭痛に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、化合物は経口投与される。
経口経路は投与の好ましい手段であり、(少なくとも成人にとって)使用される剤形は、好ましくは固体経口剤形である。固体経口剤形の部類は、主に錠剤及びカプセル剤から構成されるが、他の形態も当該技術において知られており、等しく適切でありうる。固体経口剤形として使用される場合、本明細書に定義されている化合物は、例えば、即時放出錠剤(若しくは、カプセル剤など)又は持続放出錠剤(若しくは、カプセル剤など)の形態で投与されうる。任意の適切な即時放出又は持続放出固体剤形を本発明の文脈で使用することができ、このことは当業者に明白である。
本明細書に記載された使用のために記載されている化合物を固体形態、液体形態、エアロゾル形態、又は錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、プレミックス食品の形態、及び他の適切な形態で投与することができる。化合物をリポソーム製剤で投与することもできる。化合物をプロドラッグとして投与することもでき、プロドラッグは、治療を受ける対象において形質転換を受けて、治療的に有効な形態になる。追加の投与方法は、当該技術において知られている。
注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する既知の技能に従って処方されうる。滅菌注射用調合剤は、また、例えばプロピレングリコール中の液剤のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁液であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ-又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸には、注射剤の調製における用途が見出される。
薬物の直腸内投与用の坐剤は、薬物を、室温で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、その結果直腸で融解して薬物を放出する、ココアバター及びプロピレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されうる。
本明細書に記載された使用のための化合物を単一の活性医薬品(又は美容)剤として投与することができるが、これらを、障害の治療又は抑制に使用される1つ又は複数の他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。
追加の活性剤が本発明の化合物と組み合わせて使用されるとき、追加の活性剤は、参照として本明細書に組み込まれるPhysicians’Desk Reference(PDR)53rd Edition(1999)に指示されているような治療量、又は当業者に既知の治療上有効な量により一般に用いることができる。本発明の化合物及び他の治療活性剤を、推奨される最大臨床投与量又はそれより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重篤度及び患者の応答に応じて望ましい治療応答を得るために変わりうる。他の治療剤と組み合わせて投与されるとき、治療剤を、同時若しくは異なる時点で与えられる別々の組成物として処方することができる、又は治療剤を単一組成物として与えることができる。
本文書中及び特許請求の範囲において、動詞「含む」及びその活用型は、この語の後ろに続く項目が含まれることを意味するが、特定的に記述されない項目が除外されないことも意味する、非限定的な意味で使用される。加えて、不定冠詞「a」又は「an」による要素の参照は、文脈から唯一の要素が明白に必要とされることがない限り、1つを超える要素が存在する可能性を除外しない。したがって不定冠詞「a」又は「an」は、通常「少なくとも1つ」を意味する。
単語「約」又は「およそ」は、数値に関連して使用される場合(例えば、約10)、好ましくは、値が所定の値(10)から0.1%多い又は少ない値でありうることを意味する。
本明細書に引用されている全ての特許及び参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本発明を以下の実施例により更に記載するが、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
参考文献
Ahmed, F. (2012). Headache disorders: differentiatingand managing the common subtypes. Br. J. Pain 6: 124-32.
Ashina, S., et al., (2012). Depression andrisk of transformation of episodic to chronic migraine. J. Headache Pain 13:615-624.
Bansal, Y., and Kuhad, A. (2016).Mitochondrial Dysfunction in Depression. Curr. Neuropharmacol. 14: 610-618.
Fuller-Thomson, E., et al., (2013).Depress. Res. Treat. 2013: 1-10.
Goadsby, P.J., Lipton, R.B., and Ferrari,M.D. (2002). Migraine - Current Understanding and Treatment. N. Engl. J. Med. 346: 257-270.
Janssen, M.C.H. et al., 2018, Clin. Pharm. Ther. DOI: 10.1002/cpt.1197
Kalra, A.A., and Elliott, D. (2007). Acutemigraine: Current treatment and emerging therapies. Ther. Clin. Risk Manag. 3:449-59.
Koene, S., et al., (2009). Major depressionin adolescent children consecutively diagnosed with mitochondrial disorder. J.Affect. Disord. 114: 327-332.
Kraya, T., et al., (2017). Prevalence ofHeadache in Patients With Mitochondrial Disease: A Cross-Sectional Study.Headache J. Head Face Pain.
Obermann, M., and Holle, D. (2016). Recentadvances in the management of migraine. F1000Research 5:2726.
Verhaak, C., Laat, P. De, Koene, S., Tibosch,M., Rodenburg, R., Groot, I. De, et al. Quality oflife, fatigue and mental health in patients with the m.3243A > G mutationand its correlates with genetic characteristics and disease manifestation.
Vollono, C., Primiano, G., Marca, G. Della,Losurdo, A., and Servidei, S. (2017). Migraine in mitochondrial disorders:Prevalence and characteristics. Cephalalgia 33310241772356.
Yang, Y., et al., (2016). FamilialAggregation of Migraine and Depression: Insights From a Large Australian TwinSample. Twin Res. Hum. Genet. 19: 312-21.
実施例1
Khenergy試験
Khenergy試験(clinicaltrial.gov identifier NCT02909400)は、二重盲検無作為化プラセボ対照単一施設二方向交差試験であった。確認されたミトコンドリアDNA tRNALeu(UUR)m.3243A>G突然変異を有し、ミトコンドリア疾患の臨床徴候を有している20人の患者を、2群(活性剤又は最初にプラセボ)に無作為化した。選別期間及び研修の後、それぞれの群は2回の28日間の投与期間を有し、その間に少なくとも28日間の休薬期間を設けた。これらの状況下で(すなわち、投与期間の間)、患者は100mgのKH176(治療A)を1日2回又はマッチングプラセボ(matching placebo)(治療B)を1日2回、28日間にわたって受けた。臨床評価を、ベースラインの前の研修期間において、ベースラインにおいて、及びそれぞれの治療相(A及びB)での投与の4週間後において1回実施した。評価、入院及び食事の時点に関する試験状態及び状況を、それぞれの評価期間で標準化した。更に、ミトコンドリア機能のバイオマーカーの評価、薬物動態及び特定の安全性評価を毎週実施した。試験結果は公開されている(Janssen,Koene,De Laat,et al.,2018)。
うつ病に対するKH176の効果
ミトコンドリアDNAに突然変異m.3243A>Gを有する患者のうつ病症状に対するKH176の効果を、Khenergy第2相臨床試験(clinicaltrial.gov identifier NCT02909400)においてベックうつ病質問票(Beck Depression Inventory)II(BDI)スコア、及び病院の不安及びうつ病尺度(HADS)により評価した。ベックうつ病質問票は、KH176とプラセボ治療期間の総スコアにおいて統計的な差異を示した(効果量(effect size)-2.9(95%CI、-5.7~-0.13);P=0.04)及び感情下位尺度(affective subscale)(効果量-1.1(95%CI、-1.7~0.4);P=0.004)。この観察は、病院の不安及びうつ病尺度における肯定的な傾向によって支持された(効果量-1.9(95%CI、-3.6~-0.2);P=0.03)。
Figure 0007405484000019
片頭痛に対するKH176の効果
Khenergy第2相臨床試験の2人の患者は、KH176による治療期間に片頭痛事象の頻度の減少を自発的に報告した(試験を非盲検にする前に報告した)。第3の患者は、KH176治療期間よりも多くの片頭痛をプラセボ治療期間において有したことを振り返って報告した。試験に含まれた他の患者は全て片頭痛を有さず、KH176が、慢性片頭痛を患っている3人の患者のうちの3人において片頭痛に対して肯定的な効果を有したことが明らかになった。
Khenergy試験における患者の報告
患者A:「何年間も重症の頭痛が毎日、片頭痛が週に2回あった。疼痛及び片頭痛の投薬を毎日使用した。KH176を開始した3日後には頭痛がなくなってしまい、KH176を摂取した4週間にわたって頭痛がなくなり、投薬をやめた。残念なことに、KH176を停止した3日後に、片頭痛が以前と同じ重症度でぶり返した。」
患者B:「常に、週に4回、休日であっても片頭痛があった。KH176期間では頭痛及び片頭痛は少なく、週に0~2回であった。投薬を停止した後は、片頭痛が今までにないほどぶり返した。」
患者C:「振り返ってみると、この患者はプラセボ群では片頭痛をより多く報告していた。」

Claims (19)

  1. 一般構造(Ia)、(Ib)、(Id)又は(Ie):
    Figure 0007405484000020

    [式中、
    Tは、構造(IIIa)又は(IIIb):
    Figure 0007405484000021

    [式中、Rは、個々にC~Cアルキル部分である]により表され、
    Lは、-(CH-、-(CHNHC(O)CH-、-(CH-、-(CHNHC(NH)=、-(CHNHC(O)CHNHC(NH)=、-(CHNHC(NH)=、-(CHNHC(Me)=、-(CHNHC(O)CHNHC(Me)=、-(CHNHC(Me)=、-(CHNR1’C(NH)=、-C(COH)(CH-、-C(COH)(CHNHC(NH)=、-C(COH)CH-、-C(COH)(CH-、-C(COH)(CH-、-(CH-、-(CH-、-CHR2’C(O)-、-CHR2’CH-、-CHRCHNR5’C(Me)=、-CHR2’(CH-、-(CHCHR1’-、-(CHCHR1’NHC(O)C(Me)-、-CHCHR1’-、-CHCHR1’NHC(Me)=、-CHR(CHCHR5’-、-CHR’CHR’(CH-、及び-CR=CH-CH=CR’-CH-から選択される、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
    1’は第2のリンカーを介してRと結合し、R2’は第2のリンカーを介してRと結合し、R3’は第2のリンカーを介してRと結合し、R5’は第2のリンカーを介してRと結合しており、前記第2のリンカーは-(CH-又は-(CH-であり、
    及びRは、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルからそれぞれ独立して選択され、RとRとが一緒に結合しもよく
    は、水素(H)、C~Cアルキル若しくはC~Cアルケニルから選択され、前記アルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、
    は、水素(H)又はC~Cアルキルから選択され、前記アルキル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、
    Xは、アニオンである]により表される化合物を含む医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、うつ病又は片頭痛の治療又は防のための、医薬組成物。
  2. 前記化合物が、構造(VI):
    Figure 0007405484000022

    [式中、Nは、-NR-又は-N-であり、T、X、R及びRは請求項1に定義されたとおりである]により表される、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. それぞれのRはメチルである、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。
  4. Tが構造(IVa)又は(IVb)により表され、
    Figure 0007405484000023

    =Hであり、X=Clであり、
    L、R、R、及びRは、下記の(1)~(36)のいずれかである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    (1)L=-(CH-、R-R=-(CH-、R=H
    (2)L=-(CH-、R=H、R=H、R=H
    (3)L=-(CHNHC(O)CH-、R=H、R=H、R=H
    (4)L=-(CH-、R=H、R=H、R=H
    (5)L=-(CHNHC(NH)=、R=H、R=H、R=不在
    (6)L=-(CHNHC(O)CHNHC(NH)=、R=H、R=H、R=不在
    (7)L=-(CHNHC(NH)=、R=H、R=H、R=不在
    (8)L=-(CH-、R=H、R=Me、R=Me
    (9)L=-(CH-、R=H、R=Me、R=Me
    (10)L=-(CHNHC(Me)=、R=H、R=H、R=不在
    (11)L=-(CHNHC(O)CHNHC(Me)=、R=H、R=H、R=不在
    (12)L=-(CHNHC(Me)=、R=H、R=H、R=不在
    (13)L=-(CHNR1’C(NH)=、R-R1’=-(CH-、R=H、R=不在
    (14)L=-C(COH)(CH-、R=H、R=H、R=H
    (15)L=-C(COH)(CHNHC(NH)=、R=H、R=H、R=不在
    (16)L=-C(COH)CH-、R=H、R=H、R=H
    (17)L=-C(COH)(CH-、R=H、R=H、R=H
    (18)L=-C(COH)(CH-、R=H、R=H、R=H
    (19)L=-C(COH)(CH-、R=H、R=Me、R=Me
    (20)L=-(CH-、R=H、R=H、R=H
    (21)L=-(CH-、R=H、R=H、R=H
    (22)L=-(CH-、R=H、R=Me、R=Me
    (23)L=-CHR2’C(O)-、R=H、R-R2’=-(CH-、R=H
    (24)L=-CHR2’CH-、R=H、R-R2’=-(CH-、R=H
    (25)L=-CHRCHNR5’C(Me)=、R=H、R=H、R-R5’=-(CH-、R=不在
    (26)L=-CHR2’(CH-、R=H、R-R2’=-(CH-、R=H
    (27)L=-(CHCHR1’-、R-R1’=-(CH-、R=H、R=H
    (28)L=-(CHCHR1’NHC(O)C(Me)-、R-R1’=-(CH-、R=H、R=H
    (29)L=-CHCHR1’-、R-R1’=-(CH-、R=H、R=H
    (30)L=-CHCHR1’NHC(Me)=、R-R1’=-(CH-、R=H、R=不在
    (31)L=-CHR(CHCHR5’-、R=H、R=H、R-R5’=-(CH-、R=H
    (32)L=CHR2’CH、R=H、R-R2’=-(CH-、R=Me
    (33)L=CHR2’CH、R=H、R-R2’=-(CH-、R=H
    (34)L=-CHR2’(CH-、R=H、R-R2’=-(CH-、R=Me
    (35)L=-CHR’CHR’(CH-、R=H、R-R’=-CH-、R-R’=-(CH-、R=H、X=Cl
    (36)L=-CR=CH-CH=CR’-CH-、R-R’=-CH=CH-、R=H、R=H、R=H、R=H、X=Cl
  5. つ病の治療又は予防のための医薬組成物である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記治療が、前記うつ病の少なくとも1つの症状を排除する、その重症度を低減する及び/又は発生の頻度を低減する、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 発生の頻度がベックうつ病指標を使用して決定される、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 前記治療が、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びこれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤の投与を更に含む、請求項5~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 記片頭痛が、普通型片頭痛、典型的片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳幹性前兆を伴う片頭痛、網膜性片頭痛、反復性片頭痛及び慢性片頭痛を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記治療が、片頭痛の少なくとも1つの症状を排除し、その重症度を低減し、及び又は発生の頻度を低減する、請求項1~4及び9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記治療が、予防的片頭痛投薬、鎮痛薬、トリプタン及びエルゴタミンからなる群から選択される追加の活性剤の投与を更に含む、請求項1~4、9及び10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記化合物の投与される総1日用量が、5~2000mgの範囲である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物が経口投与される、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物が固体形態又は液体形態で投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物が投与前に水溶液と混合される、請求項13に記載の医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物が少なくとも1日に2回投与される、請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 2回の投与の間隔が、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12時間である、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 治療される対象が霊長類である、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 治療される対象がミトコンドリア疾患を患っている患者である、請求項18に記載の医薬組成物。
JP2020526089A 2017-11-22 2018-11-22 うつ病及び片頭痛の治療に使用される新規化合物 Active JP7405484B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17203136 2017-11-22
EP17203136.1 2017-11-22
PCT/EP2018/082143 WO2019101825A1 (en) 2017-11-22 2018-11-22 Novel compounds for use in treating depression and migraine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021504305A JP2021504305A (ja) 2021-02-15
JP7405484B2 true JP7405484B2 (ja) 2023-12-26

Family

ID=60569579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020526089A Active JP7405484B2 (ja) 2017-11-22 2018-11-22 うつ病及び片頭痛の治療に使用される新規化合物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11357767B2 (ja)
EP (1) EP3713563A1 (ja)
JP (1) JP7405484B2 (ja)
KR (1) KR20200090816A (ja)
CN (1) CN111372582A (ja)
AU (1) AU2018371152B2 (ja)
BR (1) BR112020010207A2 (ja)
CA (1) CA3079481A1 (ja)
IL (1) IL274822B2 (ja)
SG (1) SG11202003806WA (ja)
WO (1) WO2019101825A1 (ja)
ZA (1) ZA202002101B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102660473B1 (ko) * 2017-04-05 2024-04-24 콘드리온 아이피 비.브이. 미토콘드리아 질환의 신규 치료
CA3079483A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Khondrion Ip B.V. Compounds as mpges-1 inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001048784A (ja) 1999-08-11 2001-02-20 Takeda Chem Ind Ltd ミトコンドリア機能賦活剤
JP2008255059A (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Cosmo Oil Co Ltd ミトコンドリア障害脳疾患治療剤及び診断剤
JP2014513099A (ja) 2011-04-26 2014-05-29 レトロトップ、 インコーポレイテッド 損なわれたエネルギー処理障害およびミトコンドリア欠損症
JP2015522067A (ja) 2012-07-12 2015-08-03 コンドリオン アイピー ビー.ブイ.Khondrion Ip B.V. ミトコンドリア病を治療するためのクロマニル誘導体
WO2017060432A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Khondrion Ip B.V. Novel compounds for treating mitochondrial disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090281112A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Adatanserin and metabolites thereof for treatment of attention deficit disorder, anxiety, depression, sexual dysfunction, and other disorders
US9388156B2 (en) * 2012-07-12 2016-07-12 Khondiron IP B.V. Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001048784A (ja) 1999-08-11 2001-02-20 Takeda Chem Ind Ltd ミトコンドリア機能賦活剤
JP2008255059A (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Cosmo Oil Co Ltd ミトコンドリア障害脳疾患治療剤及び診断剤
JP2014513099A (ja) 2011-04-26 2014-05-29 レトロトップ、 インコーポレイテッド 損なわれたエネルギー処理障害およびミトコンドリア欠損症
JP2015522067A (ja) 2012-07-12 2015-08-03 コンドリオン アイピー ビー.ブイ.Khondrion Ip B.V. ミトコンドリア病を治療するためのクロマニル誘導体
WO2017060432A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Khondrion Ip B.V. Novel compounds for treating mitochondrial disease

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019101825A1 (en) 2019-05-31
AU2018371152A1 (en) 2020-06-04
EP3713563A1 (en) 2020-09-30
CN111372582A (zh) 2020-07-03
ZA202002101B (en) 2021-04-28
SG11202003806WA (en) 2020-06-29
CA3079481A1 (en) 2019-05-31
JP2021504305A (ja) 2021-02-15
US20200289491A1 (en) 2020-09-17
KR20200090816A (ko) 2020-07-29
RU2020120239A (ru) 2021-12-22
US11357767B2 (en) 2022-06-14
US20220273636A1 (en) 2022-09-01
IL274822B2 (en) 2024-03-01
AU2018371152B2 (en) 2024-02-08
IL274822B1 (en) 2023-11-01
BR112020010207A2 (pt) 2020-10-13
IL274822A (en) 2020-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101675046B (zh) 治疗剂
US20200179336A1 (en) Methods of treating neurological and psychiatric disorders
US20220273636A1 (en) Novel compounds for use in treating depression and migraine
JP2023171776A (ja) 成人における焦点てんかんの処置のための合成経皮的カンナビジオール
EP1745786B1 (fr) Composés neuroprotecteurs et compositions pharmaceutiques les comprenant
JP7429942B2 (ja) テトラヒドロ-n,n-ジメチル-2,2-ジフェニル-3-フランメタンアミン(anavex2-73)のエナンチオマーならびにシグマ1レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用
US20230285373A1 (en) Betahistine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a monoamine oxidase inhibitor, for use in the treatment or prevention of one or more symptoms of vertigo in a subject
CA2816595A1 (en) Combination therapy for the treatment of depression and other non-infectious diseases
CN113710319A (zh) 用于治疗焦虑相关病症的组合物和方法
JP2024009799A (ja) mPGES-1阻害剤としての化合物
MX2010013312A (es) Tratamientos novedoos.
JP2004525905A (ja) 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物
US9987244B2 (en) Methods of treating ototoxicity
JP2004533415A (ja) 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物
EP3606522B1 (en) Novel treatment of mitochondrial diseases
JP2008517901A (ja) 経口で有効なカンナビノイド類似体
RU2795169C2 (ru) Новые соединения для применения для лечения депрессии и мигрени
JP2019521117A (ja) 中枢神経系障害の治療のための安息香酸リチウムの使用
NZ258591A (en) Use of idazoxan and derivatives thereof in a medicament for treating parkinsons disease
WO2021154631A1 (en) Combination drug therapies for cns disorders
CA3076180A1 (en) Benzoic acid or a salt and derivative thereof for use in preventing or treating depression
KR20010029658A (ko) 뇌의 아세틸콜린 방출 증강제

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200714

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200710

RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20200710

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211118

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221220

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230314

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230522

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230725

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231025

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231114

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231208

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7405484

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150